La acondroplasia en detalle by Sociedad Colombiana de Pediatría

LA ACONDROPLASIA EN DETALLE Considerando todo el panorama para mejores resultados

La acondroplasia es ocasionada por una mutación en el gen FGFR3, y se presenta en 1 de cada 25.000 nacidos vivos.1,2 CARACTERÍSTICAS FÍSICAS 2,4,6 La acondroplasia es el tipo más común de displasia esquelética, y es la causa de casi el 90 % de los casos de baja talla desproporcionada, o enanismo. Se caracteriza por una alteración en el crecimiento óseo endocondral; es causada por una mutación de ganancia de función, en el gen del receptor 3, del factor de crecimiento de fibroblastos; y se asocia con características físicas específicas.2-5

Macrocefalia, prominencia frontal e hipoplasia de la parte central del rostro

Tronco estrecho

Huesos proximales de los miembros desproporcionadamente cortos

Baja talla

Genu varo

LA TALLA ES UNA MEDIDA - LA SALUD, EL OBJETIVO El crecimiento óseo endocondral alterado puede producir graves complicaciones multisistémicas progresivas.2 La baja talla es a menudo la manifestación visual más inmediata de la acondroplasia. Sin embargo, debido a una alteración en el crecimiento óseo se producen complicaciones que tienen consecuencias futuras, más amplias y delicadas, para la salud, tales como una menor expectativa de vida a causa de la obesidad y problemas cardiovasculares.2,4.6

SISTEMAS AFECTADOS 6,7 OTORRINOLARINGOLÓGICO Otitis media cronica Hipoacusia Problemas dentales Sindrome de apnea del sueño

MÚSCULOESQUELÉTICO Dolor crónico Obesidad Extensión de codo limitada Contractura en flexión de la cadera Genu varo

NEUROLÓGICO Hidrocefalia Estenosis del foramen magno Compresión cérvico-medular Apnea central del sueño Retraso en la adquisición del lenguaje Retraso en la adquisición de habilidades motoras Retraso en la adquisición del cuidado personal COLUMNA Cifosis Estenosis espinal sintomática Hiperlordosis lumbar

Para acceder a la experiencia interactiva completa, por favor visite www.acondroplasia.com.co

FISIOPATOLOGÍA DEL CRECIMIENTO ÓSEO La osificación endocondral, el reemplazo de cartílago por hueso, es un proceso que tiene lugar en el desarrollo del 90% de los huesos 8,9 En los huesos sanos, la vía del péptido natriurético tipo C (CNP) desempeña un papel importante: promueve el crecimiento óseo endocondral al inhibir las señales del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3).10

CRECIMIENTO NORMAL DEL HUESO 11,13 CONDROCITO SIN MUTACIÓN

CARTÍLAGO DE CRECIMIENTO

FGFR3 CNP

ZONA DE RESERVA (O DE REPOSO)

ZONA PROLIFERATIVA

ZONA DE HIPERTROFIA

ZONA DE CALCIFICACIÓN

R3 envía señales para desacelerar el crecimiento óseo. La vía CNP inhibe las señales.

ZONA DE OSIFICACIÓN

EN LA ACONDROPLASIA EL GEN FGFR3 ESTÁ HIPERACTIVO14 Esto afecta el crecimiento óseo en todo el organismo.11,13 A raíz de una mutación de ganancia de función, en el gen FGFR3, se genera un exceso de señales para disminuir la velocidad del crecimiento óseo, que superan a las señales contrarias que, normalmente, se dan por la vía del CNP (Péptido natriurético tipo C), lo que en últimas afecta el crecimiento óseo.4,10

CRECIMIENTO ÓSEO INADECUADO CON ACONDROPLASIA 11,13 CONDROCITO CON LA MUTACIÓN FGFR3

CARTÍLAGO DE CRECIMIENTO ZONA DE RESERVA (O DE REPOSO) ZONA PROLIFERATIVA ZONA DE HIPERTROFIA ZONA DE CALCIFICACIÓN ZONA DE OSIFICACIÓN

CNP

Figuras adaptadas de Xie Y, Zhou S, Chen H et al., 2014.1

FGFR3 CON MUTACIÓN

COMPLICACIONES DE LA ACONDROPLASIA Tenga siempre presentes estas complicaciones para que las familias sepan qué esperar. Alteración de la respiración Afecta >50% de las personas con acondroplasia15

Otitis media Afecta hasta al 70% de los niños 4

Dolor crónico Puede generar pérdida de movilidad16

Genu varo (arqueamiento tibial hacia afuera)

Problemas odontológicos Los dientes apiñados y un maxilar superior angosto pueden ocasionar una mordida cruzada16

Hiperlordosis lumbar Genera dolor, deformidad y podría requerir fisioterapia 6

Rigidez del codo Limita el rango de movimiento 4

Obesidad Puede causar hipertensión o cardiopatías 4,19,20

Puede afectar la marcha y la carrera17 Estenosis espinal sintomática Puede causar debilidad de las piernas, incontinencia y dolor crónico16,18

10 X M Á S ALTA

ES COMÚN EL DOLOR DE ESPALDA CRÓNICO16*

Se prevé una tasa de mortalidad por cardiopatías (25–35 años de edad) 10 veces más alta que en la población general 1

REDUCCIÓN DE

10 AÑOS 39% edad 30<40 (n=6)

A B C

50% edad 40<50 (n=2)

70% edad ≥50 (n=2)

en la esperanza media de vida en comparación con la población general

LAS PRINCIPALES COMPLICACIONES A CADA EDAD4,6

A B C

Las complicaciones pueden presentarse en diferentes etapas de la vida. Algunas se resuelven por sí solas mientras que otras quizás requieran tratamientos continuos.

A B C

BEBÉS

A B C

(Nacimiento a menos de 2 años)

INFANTES

(2 a 4 años)

NIÑOS

(5 a 14 años)

ADOLESCENTES (15 a 18 años)

ADULTOS (>18 años)

ESTENOSIS DEL FORAMEN MAGNO* ALTERACIÓN DE LA RESPIRACIÓN (APNEA DEL SUEÑO) A B C

GENU VARO ESTENOSIS ESPINAL SINTOMÁTICA

A B C

DOLOR ÓSEO CRÓNICO HIPERLORDOSIS LUMBAR OTITIS MEDIA CRÓNICA PROBLEMAS ODONTOLÓGICOS RIGIDEZ EN EL CODO

A B C

OBESIDAD IMPACTO PSICOSOCIAL

* La estenosis del foramen magno es una afección esquelética que puede causar compresión cérvico-medular, que a su vez puede ser causante de alteración respiratoria durante el sueño.

UN EQUIPO DE ATENCIÓN COORDINADO Los padres, los cuidadores y los pacientes necesitan un equipo de profesionales de la salud con formación integral para atender adecuadamente estos casos. La acondroplasia produce complicaciones multisistémicas que deben ser tratadas por un equipo multidisciplinario que conozca las mejores prácticas de tratamiento. A fin de garantizar una atención coordinada, es importante que los padres, los cuidadores y los pacientes tengan a un experto de confianza como parte del equipo de apoyo y seguimiento, en el centro de atención.2,6,15,16,21 Neurólogo/ Neurocirujano Dentista/ Ortodoncista

Neumólogo/ Especialista en sueño

Pediatra

Médico genetista PACIENTE

Otorrinolaringólogo/ Audiólogo/ Fonoaudiólogo

Fisioterapeuta/ Terapeuta ocupacional

Nutricionista/ Dietista

Endocrinólogo

Psicólogo/ Psiquiatra

Cirujano ortopédico Especialista en dolor

NUEVAS ESTRATEGIAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA ACONDROPLASIA Las investigaciones en curso sobre las alteraciones en el crecimiento de hueso endocondral han identificado nuevos posibles blancos de tratamiento.2,5,21,22 El tratamiento actual no aborda la causa subyacente de la acondroplasia y se limita al manejo de las complicaciones14. Sin embargo, se han dilucidado varias formas diferentes de abordar la actividad excesiva de FGFR35. La Comisión Europea de medicamentos aprobó recientemente el uso de un análogo de péptido natriurético, tipo C, para niños con acondroplasia.

3 FGF

CNP

NPRB RAS

FGFR3

Inhibidores químicos para reducir la actividad de la tirosina quinasa del FGFR3

Anticuerpos para bloquear la activación de receptores

CNP exógeno para aumentar el antagonismo mediado por CNP de las señales posteriores de la cascada

RNAi para reducir la producción de FGFR3

Inhibidores de Hsp90 para inducir la degradación del receptor activado

Compuestos para interrumpir la señalización nuclear directa de FGFR3

cGMP

1 RAF MEK

ERK 6

NÚCLEO

Síntes

e 4

Degradación Citoplasma

Figura adaptada de Laederich MB, Horton WA. 2010.5

SOBRE BIOMARIN BioMarin está comprometido con el desarrollo de la investigación en el área de enfermedades genéticas huérfanas graves. Se trata de enfermedades que suelen ser difíciles de diagnosticar, generan una debilidad progresiva y carecen o presentan pocas alternativas de tratamiento. Como líder mundial en innovación, al servicio de poblaciones de pacientes con enfermedades de baja incidencia, BioMarin está desarrollando activamente los primeros tratamientos que brindan avances significativos para pacientes que viven con enfermedades graves que ponen en riesgo su vida, tales como la acondroplasia.

Referencias: 1. Wynn J, King TM, Gambello MJ, Waller DK, Hecht JT. Mortality in achondroplasia study: A 42-year follow-up. Am J Med Genet Part A. 2007; 143A (21):2502-2511. 2. Ireland PJ, Pacey V, Zankl A, Edwards P, Johnston LM, Savarirayan R. Optimal management of complications associated with achondroplasia. Appl Clin Genet. 2014; 7:117-125. Published online June 24, 2014. 3. Waller DK, Correa A, Vo TM, et al. The population-based prevalence of achondroplasia and thanatophoric dysplasia in selected regions of the US. Am J Med Genet A. 008;146A (18): 2385-2389. 4. Pauli RM. Achondroplasia: a comprehensive clinical review. Orphanet J Rare Dis. [Published online] 2019;14 (1). Disponible en: https://ojrd. biomedcentral.com/articles/10.1186/s13023-018-0972-6#citeas 5. Laederich MB, Horton WA. Achondroplasia: pathogenesis and implications for future treatment. Curr Opin Pediatr. 2010;22(4):516-523. 6. Hoover-Fong J, Scott CI, Jones MC; Committee on Genetics. Health supervision for people with achondroplasia. Am Acad Paediatrics. 2020;145(6):e20201010; DOI: https://doi.org/10.1542/peds.2020-1010 7. Ireland PJ, McGill J, Zankl A, Ware R, Pacey, V, Ault, J. et al. Functional performance in young Australian children with achondroplasia. Dev Med Child Neurol. 2011;53(10):944-950. 8. Berendsen AD, Olsen BR. Bone development. Bone. 2015; 80: 14-18. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bone.2015.04.035 9. Clarke B. Normal bone anatomy and physiology. Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3(Suppl3):S131-S139. DOI: https://doi.org/10.2215/ CJN.04151206 10. Vasques GA, Arnhold IJ, Jorge AA. Role of the natriuretic peptide system in normal growth and growth disorders. Horm Res Paediatr. 2014;82(4):222-229. DOI: https://doi.org/10.1159/000365049 11. Horton WA, Hall JG, Hecht JT. Achondroplasia. Lancet. 2007;370(9582):162-172. 12. Matsushita T, Wilcox WR, Chan YY, Kawanami, A., Bükülmes H, et al. FGFR3 promotes synchondrosis closure and fusion of ossification centers through the MAPK pathway. Hum Mol Genet. 2009;18(2):227-240. 13. Xie Y, Zhou S, Chen H, Du X, Chen L. Recent research on the growth plate: advances in fibroblast growth factor signaling in growth plate development and disorders. J Mol Endocrinol. [Published online] 2014;53(1): T11-T34. DOI: https://doi.org/10.1530/JME-14-0012 14. Ornitz DM, Legeai-Mallet L. Achondroplasia: Development, pathogenesis, and therapy. Dev Dyn. 2017;246(4):291-309. 15. Unger S, Bonafé L, Gouze E. Current care and investigational therapies in achondroplasia. Curr Osteoporos Rep. 2017;15(2):53-60. 16. Hunter AG, Bankier A, Rogers JG, Sillence D, Scott CI Jr. Medical complications of achondroplasia: a multicentre patient review. J Med Genet. 1998;35(9):705-712. 17. Shirley ED, Ain MC. Achondroplasia: manifestations and treatment. J Am Acad Orthop Surg. 2009;17(4):231-241. 18. Ain MC, Abdullah MA, Ting BL, Skolasky RL, Carlisle ES, et al. Progression of low back and lower extremity pain in a cohort of patients with achondroplasia. J Neurosurg Spine. 2010;13(3):335-340. 19. Hecht JT, Hood OJ, Schwartz RJ, Hennessey JC, Bernhardt BA, Horton WA. Obesity in achondroplasia. Am J Med Genet. 1988;31(3):597-602. 20. Fredwall SO, Maanum G, Johansen H, Snekkevik H, Savarirayan R, Lidal IB. Current knowledge of medical complications in adults with achondroplasia: a scoping review. Clin Genet. 2020;97(1):179-197. 21. Wright MJ, Irving MD. Clinical management of achondroplasia. Arch Dis Child. 2012;97(2):129-134. 22. Högler W, Ward LM. New developments in the management of achondroplasia. Wien Med Wochenschr. 2020;170(5-6):104-111.

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