Nr9

ORGAN TOWARZYSTWA CHIRURGÓW POLSKICH

POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY ROK ZA£O¯ENIA 1893 WRZESIEÑ 2007 • TOM 79 • NR 9

WYDAWCA FUNDACJA POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY

Cz³onkowie Honorowi / Honorary Members Prof. dr Otmar Gedliczka Prof. dr Andrzej Ku³akowski Prof. dr Jan Grochowski Prof. dr Bogdan £azarkiewicz Prof. dr Micha³ Krauss Prof. dr Wac³aw Sitkowski Prof. dr Jan S³owikowski Cz³onkowie / Members Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

dr Jose L. Balibrea (Madrid) dr Krzysztof Bielecki (Warszawa) dr Henning Dralle (Halle) dr Micha³ Drews (Poznañ) dr Maciej Dryjski (Buffalo) dr Stanley Dudrick (Waterbury) dr John W.L. Fielding (Birmingham) dr Stanis³aw G³uszek (Kielce) dr Zygmunt Grzebieniak (Wroc³aw) dr James G. Hoehn (Albany) dr Svante Horsch (Köln) dr Constantine P. Karakousis (Buffalo) dr Martin S. Karpeh Jr (New York) dr Kazimierz Kobus (Polanica) dr Waldemar Kozuschek (Bochum) dr Marek Krawczyk (Warszawa) dr Pawe³ Lampe (Katowice) dr Marco Lanzetta (Milan) dr Keiichi Maruyama (Tokyo)

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

dr Pawe³ Misiuna (Lublin) dr Mychaj³o Paw³owski (Lviv) dr Tadeusz Popiela (Kraków) dr Zbigniew Puchalski (Bia³ystok) dr Franti ek Rehak (Praha) dr Zbigniew Religa (Warszawa) dr Wojciech Rowiñski (Warszawa) dr Maria Siemionow (Cleveland) dr J. Rüdiger Siewert (München) dr Paul H. Sugarbaker (Washington) dr Jacek Szmidt (Warszawa) dr Mieczys³aw Szostek (Warszawa) dr Tadeusz To³³oczko (Warszawa) dr Frank Veith (New York) dr Grzegorz Wallner (Lublin) dr Dov Weissberg (Holon) dr Wojciech Witkiewicz (Wroc³aw) dr Richard Windle (Leicester) dr Stanis³aw Zapalski (Poznañ)

Redaktor Naczelny / Editor-In-Chief Prof. dr Wojciech Noszczyk Zastêpca Redaktora Naczelnego / Deputy Editor-In-Chief Prof. dr Piotr Andziak Sekretarze Redakcji / Assistant Editors Dr med. Marek Hara Dr hab. med. Maciej Kielar Adres redakcji / Editorial Correspondence 00-235 Warszawa, ul. Nowiniarska 1 lok. 28, tel./fax: (022) 635 45 31 i 831 75 24 e-mail: redakcjappch@poczta.fm http://www.ppch.pl Wydawca / Publisher Fundacja Polski Przegl¹d Chirurgiczny Prezes / President: Prof. Wojciech Noszczyk Kolporta¿ / Subscription Grupa Wydawnicza Infor 05-270 Marki, ul. Okólna 40, tel. (022) 761 31 81, fax (022) 761 30 34 ISSN 0032-373X Przygotowanie i druk / Produced and printed by: Invest Druk, 04-186 Warszawa, ul. Szumna 5, tel./fax: (022) 812 75 55

SPIS

TRE CI

Praca redakcyjne Z. Puchalski, J. Stasiewicz: Ostre zapalenie trzustki standardy postêpowania . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1029

Prace oryginalne W. Dyk, P. Wolski, P. Szatkowski, E. Szpakowski, A. Biederman: Zastosowanie g³êbokiej hipotermii i zatrzymania kr¹¿enia w trakcie trombendarterektomii p³ucnej u chorych z zakrzepowo-zatorowym nadci nieniem p³ucnym . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

S. Przywara, G. Wallner, A. D¹browski, T. Skoczylas, J. Wroñski, K. Michalak, R. Zymon: Wp³yw fundoplikacji wykonywanej metod¹ Nissena i Rossettiego na przep³yw krwi w mikrokr¹¿eniu dna ¿o³¹dka . . . . . .

E. Stefaniuk, W. Hryniewicz: Tygecyklina nowy antybiotyk w terapii zaka¿eñ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

J. Wieteska, M. A. Karolczak: ródoperacyjny obraz p³uc u wcze niaków z mas¹ cia³a poni¿ej 1000 g operowanych z powodu przetrwa³ego przewodu têtniczego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

M. Fr¹czek, P. Hevelke, K. Komorzycki, M. Kotulski, P. Kalinowski, B. Górnicka, M. Krawczyk: Rak po³¹czenia prze³ykowo-¿o³¹dkowego a rak ¿o³¹dka implikacje dla taktyki postêpowania chirurgicznego na podstawie analizy w³asnego materia³u. Komentarz: G. Wallner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1037 1046 1057 1069 1079 1096

Spostrze¿enia kliniczne M. M. Jeleñska, K. Bojakowski, J. M¹czewska, L. Królicki, J. Szmidt: Gromadzenie p³ytek krwi w protezie dakronowej wszczepionej choremu z têtniakiem aorty brzusznej: ilo ciowa ocena scyntygraficzna za pomoc¹ p³ytek znakowanych Indem-111 opis przypadku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

T. Mroczek, A. Stebel, E. Malec: Korekcja dwukomorowa po zmodyfikowanej operacji Norwooda . . . . . . .

1096 1102

Prace pogl¹dowe P. H. Sugarbaker: Nab³onkowe nowotwory wyrostka robaczkowego i luzak rzekomy otrzewnej: odrêbne jdnostki kliniczne, odrêbne sposoby leczenia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

„Polski Przegląd Chirurgiczny” jest pismem indeksowanym w Excerpta Medica EMBASE Prenumeratorzy otrzymują 5 punktów edukacyjnych

1107

CONTENTS

Editorial paper Z. Puchalski, J. Stasiewicz: Acute pancreatitis management guidelines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1029

Original papers W. Dyk, P. Wolski, P. Szatkowski, E. Szpakowski, A. Biederman: Deep hypothermic circulatory arrest during pulmonary thrombendarterectomy in patients with chronic thrombembolic pulmonary hypertension S. Przywara, G. Wallner, A. D¹browski, T. Skoczylas, J. Wroñski, K. Michalak, R. Zymon: The impact of Nissen-Rossetti fundoplication on the perfusion in microcirculation of the gastric fundus . . . . . . . . . .

E. Stefaniuk, W. Hryniewicz: Tigecycline a new antibiotic in infections treatment . . . . . . . . . . . . . . . . .

J. Wieteska, M. A. Karolczak: Intraoperative macroscopic lung appearance in premature infants with body weights less than 1000 g undergoing surgical treatment for PDA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

M. Fr¹czek, P. Hevelke, K. Komorzycki, M. Kotulski, P. Kalinowski, B. Górnicka, M. Krawczyk: Esophagogastric junction versus gastric carcinoma: implications for surgical tactics on the basis of own experience.

Commentary: G. Wallner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1037 1046 1057 1069 1079 1096

Case reports M. M. Jeleñska, K. Bojakowski, J. M¹czewska, L. Królicki, J. Szmidt: Blood platelet accumulation in a dacron graft implanted in a patient with abdominal aorta aneurysm: quantitative scintigraphic assessment using Indium-111 labeled platelets . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

T. Mroczek, A. Stebel, E. Malec: Biventricular repair after modified Norwood operation . . . . . . . . . . . . . .

1096 1102

Review papers P. H. Sugarbaker: Appendiceal epithelial neoplasms and pseudomyxoma peritonei, a distinct clinical entity with distinct treatments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

„Polish Journal of Surgery” is indexed in Excerpta Medica EMBASE

1107 723 723 724 724

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 9, 1029–1036

P R A C A R E D A K C Y J N A E D I T O R I A L P A P E R

OSTRE ZAPALENIE TRZUSTKI – STANDARDY POSTĘPOWANIA ACUTE PANCREATITIS – MANAGEMENT GUIDELINES

ZBIGNIEW PUCHALSKI1, JAN STASIEWICZ2 Z Oddziału Chirurgii Wojewódzkiego Szpitala Zespolonego im. J. Śniadeckiego w Białymstoku1 (Department of Surgery, J. Śniadecki Regional Specialistic Hospital in Białystok) Kierownik: dr med. M. Wasielica Z III Oddziału Chorób Wewnętrznych i Gastroenterologii Wojewódzkiego Szpitala Zespolonego im. J. Śniadeckiego w Białymstoku2 (3rd Department of Internal Diseases and Gastrology, J. Śniadecki Regional Specialistic Hospital in Białystok) Kierownik: prof. dr hab. W. Łaszewicz

Badania statystyczne wskazują, że stale zwiększa się częstość występowania ostrego zapalenia trzustki, wskaźniki zgonów zaś nie ulegają zmianom. Analizy brytyjskie, obejmujące lata 1989-2000, wykazują zwiększenie liczby przyjęć do szpitali z powodu ostrego zapalenia trzustki o 43%. Informacje pochodzące z innych krajów europejskich i z USA potwierdzają takie tendencje. Skłania to do częstego przeglądu stanu wiedzy na temat tej choroby, a zwłaszcza do analizy aktualnych standardów diagnostyki i leczenia. Standardy muszą bowiem bezwzględnie obowiązywać zarówno lekarzy pierwszego kontaktu, jak i specjalistów różnych dziedzin (anestezjologów, gastrologów, internistów i chirurgów). Jest to jedyna droga do poprawy wyników leczenia ostrego zapalenia trzustki.

Zadaniem lekarza pierwszego kontaktu, który podejrzewa ostre zapalenie trzustki na podstawie badania podmiotowego i przedmiotowego, jest jak najszybsze skierowanie pacjenta do izby przyjęć szpitala lub na szpitalny oddział ratunkowy. Za błąd należy uznać wykonywanie badań laboratoryjnych i oczekiwanie na ich wyniki w gabinecie lekarza rodzinnego, bowiem opóźnia to zazwyczaj rozpoczęcie właściwej terapii.

Statistical data analysis has demonstrated the increasing incidence of acute pancreatitis cases, while mortality indices have remained constant. British analyses comprising the period between 1989 and 2000 have demonstrated an increased incidence of hospital admissions (by 43%) due to acute pancreatitis. Data obtained from other European countries and the United States of America have further confirmed the above-mentioned tendency. Therefore, the review of publications considering the mentioned disease entity should be often updated, especially data concerning diagnostic and management guidelines. Guidelines should apply to both general practitioners and specialists, including anesthesiologists, gastroenterologists, internists, and surgeons. This is the only method of improving treatment results in cases of acute pancreatitis.

General practitioners (GP) suspecting acute pancreatitis on the basis of medical history and physical examinations should direct such patients to the hospital emergency room (ER).

Malpractice is considered when the GP delays proper management by waiting for laboratory results.

The ER physician admitting such a patient should: (a) diagnose acute pancreatitis, (b) de-

1030

Z. Puchalski, J. Stasiewicz

Na szpitalnym oddziale ratunkowym lekarz ma obowiązek (a) rozpoznać ostre zapalenie trzustki, (b) ustalić jego postać – łagodną lub ciężką wg podziału z Atlanty, jak też (c) rozpoznać postać żółciowopochodną. Wymaga to przeprowadzenia standardowych badań laboratoryjnych i radiologicznych oraz usg narządów jamy brzusznej. Równocześnie należy wdrożyć leczenie, stosując przede wszystkim masywne nawodnienie parenteralne. U chorych wymiotujących konieczne jest stałe zgłębnikowanie żołądka. Po otrzymaniu wyników badań pacjent powinien trafić na oddział intensywnej opieki medycznej (postać ciężka) lub na oddział gastrologii bądź chorób wewnętrznych (postać łagodna).

U części chorych rozróżnienie ciężkiej i łagodnej postaci ostrego zapalenia trzustki może stwarzać trudności. Banks zwraca uwagę na zachowanie się hematokrytu; wartości powyżej 44% przy przyjęciu, jak też niższe, ale nie zmniejszające się podczas pierwszych 24 godzin, świadczą o ciężkiej (martwiczej) postaci choroby. Innym prostym wskaźnikiem jest białko C-reaktywne (CRP). Zwiększenie jego stężenia powyżej 150 mg/l z dużym prawdopodobieństwem wskazuje na zmiany martwicze.

Wcześnie występujące zmiany wielonarządowe: wstrząs, niewydolność nerek, niewydolność oddechowa oraz krwawienie z przewodu pokarmowego towarzyszą martwicy trzustki i rokują szczególnie ciężki przebieg choroby.

Chorzy z łagodną postacią ostrego zapalenia trzustki (zapalenie śródmiąższowe), stanowiący ok. 80% wszystkich chorych, najczęściej nie stwarzają problemu terapeutycznego. Jednak oni także wymagają wnikliwej obserwacji, zwłaszcza podczas pierwszych 72 godzin, bowiem istnieje możliwość opóźnionego rozwinięcia się zmian martwiczych, jak też powstania powikłań miejscowych, głównie w postaci zbiorników płynowych. Należy u tych chorych przeprowadzać kontrolne badania usg co 3-4 dni.

Natomiast chorzy z ciężką postacią zapalenia powinni być poddani pełnemu monitorowaniu podstawowych czynności życiowych.

Za badanie najbardziej użyteczne w ocenie stopnia ciężkości ostrego zapalenia trzustki przyjmuje się dynamiczną tomografię komputerową (TK) z dożylnym wzmocnieniem kontrastowym. Przyjęcie skali wg Balthazara (stopnie ciężkości od A do E) z oznaczeniem wielkości pola martwicy (poniżej 30%, 30-50% oraz powyżej 50%) pozwala na punktową obiekty-

termine whether the patient has the mild or severe form of acute pancreatitis on the basis of the Atlanta classification, (c) and diagnose the biliary form of pancreatitis. Such patients should be subjected to laboratory and radiological examinations, as well as abdominal ultrasonography. Simultaneously, management should be initiated comprising parenteral hydration. Vomiting patients require gastric tube probing. After obtaining laboratory and examination results, the patient should be directed to the Intensive Care Unit (severe form) or department of gastroenterology or internal medicine (mild form).

In some patients, the differentiation between mild and severe forms of acute pancreatitis is difficult. Banks pointed to hematocrit values: numbers exceeding 44% on admission, as well as lower values remaining unchanged during the initial 24-hours were evidence of the severe necrotizing form of acute pancreatitis. C-reactive protein (CRP) is another simple and valuable factor. An increase in CRP exceeding 150 mg/l is evidence of necrosis.

Early multiorgan failure symptoms such as shock, respiratory and kidney insufficiency, as well as digestive tract bleeding accompanying pancreatic necrosis, are prognostically unfavorable.

Patients with the mild form of acute pancreatitis (interstitial pancreatitis) constitute nearly 80% of all patients and usually pose no therapeutic threat. However, they require thorough observation during the initial 72 hours due to the possibility of necrosis and local complications, such as fluid collections. The above-mentioned patients should be subjected to control ultrasound examinations every 3-4 days. On the other hand, patients with the severe form of acute pancreatitis should be subjected to thorough monitoring of basic life support parameters.

Dynamic computer tomography with contrast administration is the most useful examination in the determination of the severity of acute pancreatitis. Balthazar’s classification (severity from A to E) with the evaluation of the necrotic area (<30%, 30-50% and >50%) is an objective determination of the extent of damage. Computer tomography should be performed during the 2-3 day of observation with repeated examinations depending on individual needs. Patient management with acute pancreatitis (conservative or surgical) depends on the

Ostre zapalenie trzustki – standardy postępowania

wizację oceny. Tomografię komputerową należy wykonać w 2-3 dobie obserwacji, powtarzając badanie wg indywidualnych potrzeb. O wyborze sposobu leczenia chorych (zachowawczego lub chirurgicznego) decyduje stwierdzenie zakażenia obszarów martwicy, które można podejrzewać na podstawie objawów klinicznych i badań laboratoryjnych, jednak ostatecznym potwierdzeniem powinno być badanie bakteriologiczne materiału pobranego za pomocą przezskórnej punkcji celowanej.

Odrębną grupę stanowią chorzy z żółciowopochodnym ostrym zapaleniem trzustki. Żółtaczka, zwiększenie aktywności enzymów cholestatycznych oraz przeszkoda w drogach żółciowych, wymagają wykonania endoskopowej cholangiografii wstecznej, ze sfinkterotomią i ewakuacją złogów. Zabieg ten, którego jesteśmy zwolennikami, należy przeprowadzić w ciągu 24-36 godzin.

W celu prognozowania przebiegu ostrego zapalenia trzustki opracowano szereg systemów wieloczynnikowych oraz kilkadziesiąt pojedynczych wskaźników biochemicznych o bardzo zróżnicowanej przydatności klinicznej.

Największe znaczenie ma omówiony już wskaźnik oparty na badaniu TK (Computed Tomography Severity Index – CTSI). Wśród systemów uwzględniających wskaźniki klinicznobiochemiczne stale mają zastosowanie kryteria Ransona, system APACHE II oraz poszerzony o pięć dalszych parametrów system APACHE III. Dołączenie wskaźnika masy ciała (BMI) – do i ponad 30 kg/m2 – zwiększa ich wartość prognostyczną.

Spośród licznych czynników biochemicznych najczęściej bada się CRP, uznane za stosunkowo wczesny i stąd użyteczny marker, metodycznie łatwy do wykonania. Wartościowe są markery pochodzenia trzustkowego, np. peptyd aktywacji trypsynogenu (TAP), peptyd aktywacji prokarbopeptydazy B (CAPAP), białko współistniejące z ostrym zapaleniem trzustki (PAP) i inne. Jednak są one częściej oznaczane w celach badawczych aniżeli w praktyce klinicznej. Podobne zastrzeżenie dotyczy proponowanych jako markery prognostyczne czynników zapalenia; dotychczas tylko CRP i elastaza neutrofilów okazały się użyteczne w klinice. Wśród cytokin zainteresowanie wzbudzają IL-6 i IL8. Wymienione czynniki występują zwykle w drugiej dobie ostrego zapalenia trzustki, tylko stężenie elastazy neutrofilów wzrasta w ciągu pierwszych 24 godzin. Znaczenie prognostycz-

1031

inflammation of necrotic areas, which can be suspected on the basis of clinical symptoms and laboratory examination results. However, final confirmation should be based on bacteriological examinations of collected specimens by means of percutaneous guided puncture.

Patients with the biliary form of acute pancreatitis pose another problem. Jaundice, increased activity of cholestatic enzymes and biliary duct obstruction requires endoscopic retrograde cholangiography with sphincterotomy and deposit evacuation. The above-mentioned procedure should be performed at some point during 24 and 36 hours of observation.

Numerous multifactorial systems and several tens of isolated biochemical parameters have been elaborated to determine the prognosis of disease course. The Computed Tomography Severity Index (CTSI) seems to be of greatest value. The Ranson criteria, APACHE II and APACHE III systems comply with systems considering clinical and biochemical indices. A Body Mass Index (BMI) of = 30 kg/m2 increases their prognostic value.

Of numerous biochemical factors, CRP is the most examined and is considered an early and useful marker. Pancreatic markers are also useful, such as trypsinogen activation peptide (TAP), procarbopeptidase B activation peptide (CAPAP), pancreatic acute protein (PAP), and others. However, the above-mentioned are usually evaluated during scientific investigations and not in clinical practice. Similar reservations concern inflammatory prognostic markers. Only CRP and neutrophil elastase proved useful during clinical practice. IL-6 and IL8 cytokines have aroused significant interest, however their increase is usually observed during the second day of acute pancreatitis. Neutrophil elastase increases during the initial 24 hours of the disease. Adhesive molecules can also be of prognostic value: soluble selectin E, intercellular adhesive molecules (ICAM-1), and von Willebrand’s antigen. The above-mentioned correlate with the severity of acute pancreatitis, especially with concomitant necrosis and inflammation.

Proper management during the initial days of the disease is of significant prognostic value.

This comprises constant monitoring of the water-electrolyte balance, acid-base equilibrium, basic metabolism and hemostasis parameters, circulatory, respiratory and kidney systems, as well as immediate supplementation in case of

1032

Z. Puchalski, J. Stasiewicz

ne mogą mieć również cząsteczki adhezyjne – rozpuszczalna selektyna E oraz cząsteczki adhezji międzykomórkowej (ICAM-1), jak też antygen von Willebranda; korelują one ze stopniem ciężkości ostrego zapalenia trzustki, zwłaszcza przebiegającego z martwicą zakażoną.

Prawidłowe postępowanie w pierwszych dniach choroby ma decydujący wpływ na dalszy jej przebieg. Obejmuje ono stałe monitorowanie chorego w zakresie bilansu wodnoelektrolitowego, równowagi kwasowo-zasadowej, podstawowych wskaźników metabolizmu i hemostazy, układu krążenia, oddechowego i nerek, jak też natychmiastowe wyrównanie stwierdzonych zaburzeń. Ważne jest postępowanie przeciwbólowe. W tym celu podaje się lidokainę; u znacznej części chorych zachodzi konieczność stosowania petydyny, buprenorfiny lub wykonania blokady zewnątrzoponowej odcinka Th4-L1.

Uważamy, że w każdym przypadku ostrego zapalenia trzustki o ciężkim przebiegu należy jak najwcześniej zastosować antybiotyki, głównie w celu zapobiegania zakażeniom bakteryjnym tkanek martwiczych. Wybór antybiotyku jest podyktowany rodzajem flory bakteryjnej oraz zdolnością jego penetracji do trzustki i tkanek otaczających. Za najbardziej skuteczne uważa się karbapenemy (meropenem, imipenem), Tazocin (piperacylina z tazobaktamem) oraz niektóre chinolony (np. cyprofloksaminę); ze względu na współistnienie bakterii beztlenowych, równocześnie stosujemy metronidazol.

Długotrwała antybiotykoterapia stwarza natomiast zagrożenie zakażeniem grzybiczym, którego wystąpienie znacznie pogarsza rokowanie.

W ostatnich latach dużą uwagę zwraca się także na dekontaminację jelit, bowiem bakterie występujące w tkankach martwiczych są głównie pochodzenia jelitowego.

Zasadnicze zmiany nastąpiły też w sposobie żywienia. By nie pogłębiać katabolizmu, całkowicie odstąpiono od długotrwałego głodzenia, wprowadzając pełne żywienie parenteralne, wzbogacone o składniki warunkujące poprawę odpowiedzi immunologicznej organizmu (argininę, nukleotydy RNA). W ostatnim czasie u chorych, u których można założyć zgłębnik poza więzadło dwunastnicze, już w 4-5 dobie ostrego zapalenia trzustki wprowadza się pełne żywienie dojelitowe. Jest ono dobrze tolerowane, spełnia też rolę regulatora procesów odpornościowych w jelicie oraz wpływa korzystnie na funkcjonowanie bariery jelitowej.

observed disturbances. Analgesic management is also important. Patients receive lidocaine, and if required, petidine, buprenorphine or extradural blockade of the Th4-L1 segment.

In every case of severe acute pancreatitis, antibiotics should be introduced immediately to prevent bacterial infections of necrotic tissues. The choice of the antibiotic depends on the bacterial flora and its ability to penetrate the pancreas and surrounding tissues. The most efficient antibiotics include carbapenems (meropenem, imipenem), Tazocin (piperacillin with tazobactam), and selected quinolones (ciprofloxacin). Due to the coexistence of anaerobic bacteria, metronidazole is also administered. Long-term antibiotics therapy is associated with the possibility of fungal infections, which is an unfavorable factor that worsens prognosis. In past years, attention has also been directed towards intestinal decontamination since necrotic tissue bacteria are mostly of intestinal origin.

Nutrition habits have also changed fundamentally. To avoid catabolism, long-term starvation has been abandoned, introducing full parenteral nutrition enriched by components conditioning improvement of the immunological system response (arginine, RNA nucleotides). In patients that have had a duodenal probe introduced past the duodenal ligament, enteral nutrition is initiated on the 4th -5th day of acute pancreatitis. It is a well-tolerated regulator of immunological processes of the intestine and favorably influences functioning of the intestinal barrier.

During the past 30 years, a search for an effective treatment method has been ongoing, which would inhibit the pathogenetic chain of acute pancreatitis. Drugs that proved effective in experimental models, such as protease inhibitors, prostaglandins, dextran, indomethacin, heparin, calcitonin, glucagon, somatostatin, and lexipafant (platelet activating factor antagonist) have proved ineffective during clinical trials. The Japanese therapeutic model is interesting; patients receive low molecular weight protease inhibitors (Nephamostat mesilate – FUT) in combination with an antibiotic (imipenem), directly to the artery that vascularizes the area of pancreatic necrosis.

Treatment during the initial 72 hours for a period of five days reduces the mortality index.

Novel treatment methods used in the management of severe acute pancreatitis include

Ostre zapalenie trzustki – standardy postępowania

Od ponad 30 lat trwają poszukiwania skutecznego sposobu leczenia, które hamowałoby łańcuch patogenetyczny w ostrym zapaleniu trzustki. Leki, które sprawdzały się w modelach doświadczalnych, jak np. inhibitory proteaz, prostaglandyny, dekstran, indometacyna, heparyna, kalcytonina, glukagon, somatostatyna, jak też leksipafant (antagonista czynnika aktywującego płytki krwi), zawodziły w próbach klinicznych. Za interesujący uważamy natomiast japoński model terapeutyczny, w którym podaje się inhibitor proteaz o małej masie cząsteczkowej (Nefamostat mesilate – FUT), łącznie z antybiotykiem (imipenem), bezposrednio do tętnicy unaczyniającej obszar objęty martwicą trzustki. Rozpoczęcie leczenia w ciągu 72 godzin i kontynuowanie przez 5 dni pozwala zmniejszyć wskaźnik śmiertelności.

Nowsze kierunki leczenia ciężkich postaci ostrego zapalenia trzustki obejmują zastosowanie różnych czynników przeciwzapalnych, głównie przeciwciał mono- i poliklonalnych.

Duże zainteresowanie wzbudza też IL-10, wykazano bowiem korzystny wpływ jej syntetycznego agonisty na przebieg doświadczalnego ostrego zapalenia trzustki, zwłaszcza w aspekcie zapobiegania ostrej niewydolności oddechowej.

Klasyfikacja ostrego zapalenia trzustki ustalona w Atlancie definiuje zarówno ocenę kliniczną, jak i patomorfologiczną procesu, tj. od umiarkowanych stanów do ciężkich z miejscowymi i systemowymi powikłaniami – MODS (Zespół Wielonarządowej Niewydolności), jak też w znacznym stopniu określa wskazania do leczenia chirurgicznego. W ostatnich latach okazało się jednak, że nie wszystkie kryteria z Atlanty korelują z ostatecznym charakterem choroby, a wśród stanowiących zapowiedź złego rokowania podkreśla się zaawansowany wiek i otyłość. Uwzględniając fakt, że wśród czynników znacznego ryzyka wywołujących MODS wymienia się rozległą martwicę gruczołu, jak i jej bakteryjne zakażenie, przyjmuje się, że MODS jest odpowiedzialny za śmiertelność nie tylko we wstępnym, ale i odległym okresie z powodu posocznicy. Wieloletnie własne doświadczenia, jak i dane z piśmiennictwa wskazują, że chorzy z ciężką postacią ostrego zapalenia trzustki winni być hospitalizowani na oddziałach intensywnej opieki medycznej z uwzględnieniem postępowania interdyscyplinarnego. Intensywne, zachowawcze leczenie jałowej martwicy jest obecnie ustalonym stan-

1033

the application of different anti-inflammatory factors, mostly mono- and polyclonal antibodies. IL-10 also arouses interest demonstrating its synthetic agonists’ beneficial effect on the course of experimental acute pancreatitis, especially when considering prevention of acute respiratory failure.

The classification of acute pancreatitis established in Atlanta defines, both the clinical and pathomorphological conditions, from medium to severe forms of the disease including local and systemic complications-multiorgan dysfunction syndrome (MODS). Additionally, the classification determines indications towards surgical intervention. However, not all Atlanta criteria correlate with the final character of the disease. Advanced age and obesity are unfavorable prognostic factors. Considering high-risk factors leading towards the development of MODS, one should not forget about extensive glandular necrosis and bacterial inflammation. MODS is responsible for both early and delayed mortality, due to sepsis. Many years of experience, as well as literature data, have demonstrated that patients with severe acute pancreatitis should be hospitalized in intensive care units (ICUs) and be subjected to interdisciplinary management.

Intensive, conservative treatment of aseptic necrosis is the standard method of therapy, considering the administration of proper, pancreas penetrating antibiotics. Surgical intervention should be indicated in the case of aseptic necrosis, when there is evidence of extensive intra- and postglandular lesions that do not respond to conservative treatment and comprise more than 50% of the organ during the course of multiorgan failure. Based on the International Association of Pancreatology (2002) guidelines, wide-spectrum antibiotics reduce the incidence of infection (confirmed by CT), although reduced mortality is not always observed.

Surgical management, based on our own clinical observations should be initiated in the case of infected tissue necrosis. The statement “optimal timing for surgery” remains controversial. Early surgical intervention in the case of infected necrosis renders unfavorable results, including increased mortality, ranging between 21 and 75%. Early removal of necrotic tissues is associated with an increased percentage of complications. Thus, delayed surgical intervention is justified. Based on IAP gu-

1034

Z. Puchalski, J. Stasiewicz

dardem postępowania i polega m.in. na stosowaniu antybiotyków o ustalonej penetracji do trzustki. Jako wyjątkowe wskazanie do operacji w jałowej martwicy trzustki upatruje się rozległe wewnątrz- i poza gruczołowe zmiany nie poddające się leczeniu zachowawczemu, jeżeli obejmują one więcej niż 50% gruczołu oraz gdy występują objawy wielonarządowej niewydolności. Z ustaleń International Association of Pancreatology 2002 wynika, że antybiotyki o szerokim spektrum zmniejszają częstość zakażenia gruczołu (potwierdzonego TK), lecz nie zawsze zmniejszają śmiertelność.

Leczenie chirurgiczne, jak wynika z własnych klinicznych obserwacji, winno mieć miejsce w zakażonej martwicy gruczołu. Dyskusyjnym i niekiedy kontrowersyjnym zagadnieniem jest określenie optimal timing for surgery.

Ostatnio jednoznacznie przyjmuje się, że bardzo wczesna interwencja chirurgiczna w zakażonej martwicy gruczołu przynosi zdecydowanie gorsze wyniki w postaci zwiększonej śmiertelności, która i tak jest bardzo wysoka, wahając się w granicach 21-75%. Wczesne usuwanie tkanek martwiczych łączy się ze wzrostem powikłań i z tego powodu, o ile stan chorych pozwala, odroczony zabieg chirurgiczny jest uzasadniony. Z ustaleń IAP oraz obserwacji innych autorów i własnych wynika, że istotnym wskazaniem do leczenia operacyjnego jest demarkacja trzustkowej i okołotrzustkowej martwicy, z wytworzeniem ropni, wystąpieniem stanów septycznych lub powikłań krwotocznych.

Interwencja chirurgiczna w ciągu 72 godzin, w trakcie intensywnego leczenia zachowawczego, zwiększa śmiertelność do 39%.

Wypada jednak rozważyć i taką ewentualność, że u chorych zmarłych w tym okresie przebieg choroby miał najcięższy charakter z wysokimi wskaźnikami stanu zapalnego. Podjęto w tym celu próby randomizowane, które miały porównać niepomyślne zejścia ciężkich postaci choroby u osób operowanych w ciągu pierwszych 72 godzin lub po 12 dniach; lepsze wyniki uzyskiwano u chorych z operacją odroczoną. Za taką taktyką postępowania chirurgicznego przemawiają też prospektywne badania wskazujące, że zakażenie martwicy następuje w 25% w pierwszym tygodniu choroby, a osiąga 60% w trzecim. Zasadne jest więc, aby w początkowym okresie podejmować intensywne leczenie zachowawcze z pełnym monitorowaniem stanu miejscowego i wszelkich czynności ustroju, a podjęcie decyzji o operacji usta-

idelines and other authors’ observations, a strong indication for surgical intervention consists of pancreatic and peripancreatic necrosis demarcation, development of abscesses, as well as presence of sepsis and hemorrhage complications. Surgical intervention during the initial 72 hours and intensive conservative therapy increases mortality to 39%. One should also consider the fact that deceased patients during the above-mentioned period presented with severe forms of the disease and high inflammatory condition indices. Randomization trials were undertaken, considering the comparison of mortality in case of the severe forms of the disease in patients operated during the initial 72 hours or after 12 days. Better results were obtained in cases of delayed surgery. Prospective examinations also confirmed the above-mentioned tendency demonstrating that the necrotic inflammation occurred in 25% of cases during the first week and 60% after three weeks. Thus, during the initial stage of the disease, intensive conservative treatment should be introduced with complete monitoring of local and general conditions. Surgery should be undertaken in the case of disease exacerbation.

The mean duration from development of acute pancreatitis symptoms to eventual surgical intervention amounted to 21 days.

The application of the appropriate technique considering established surgical indications remains a controversial problem. To date, procedures were aimed at removing nearly all infected necrotic tissues and minimizing the development of further intra-abdominal infections. The following should be mentioned: a) approach to necrotic foci, their removal, primary abdominal cavity closure with drainage, and if necessary surgical intervention ”on demand”; b) closed method–removal of infected necrotic tissue with constant flow drainage; c) semi-closed method with the removal of infected necrotic tissue, packing and planned future laparotomies; d) the “open abdomen” method; e) perilumbar approach enabling repeated and controlled visualization of the inflammatory process; f) recently proposed minimally invasive endoscopic methods enabling necrotic tissue approach-retrocolonic removal of foci and their lavage; g) percutaneous necrosectomy with infected necrosis drainage. Other authors also maintain that the introduction of minimally invasive methods, such as percutaneous drainage under CT-guidance, endosco-

Ostre zapalenie trzustki – standardy postępowania

lić w razie pogorszenia przebiegu choroby. Jako przeciętny okres od początku wystąpienia ostrego zapalenia trzustki do ewentualnej interwencji chirurgicznej podaje się 21 dni.

Otwartym i kontrowersyjnym problemem jest zastosowanie odpowiedniej techniki przy ustalonych wskazaniach do operacji. Dotychczas stosowane zabiegi miały na celu usunięcie w miarę wszystkich zakażonych tkanek martwiczych i zminimalizowanie rozwoju dalszych wewnątrzbrzusznych zakażeń. Należy wymienić najczęstsze: a) dojście do ognisk martwiczych, ich usunięcie, pierwotne zszycie jamy brzusznej z drenowaniem i w razie konieczności operacja „na żądanie”; b) metoda zamknięta – usunięcie zakażonych tkanek martwiczych, drenowanie tych miejsc ze stałym przepływem; c) metoda półzamknięta z usunięciem zmienionych tkanek, utkanie tych przestrzeni (packing) i planowane kolejne laparostomie w celu usuwania dalszych martwiczych tkanek; d) metoda otwarta (open abdomen); e) dojście od strony okołolędźwiowej, gdyż jak wynika z zaleceń tej techniki pozaotrzewnowe wziernikowanie pozwala na powtarzalny kontrolny wgląd w miejsca procesu zapalnego; f) ostatnio proponowane postępowania to małoinwazyjne metody endoskopowego dojścia do zakażonej martwicy – pozaokrężnicze usuwanie ognisk i ich płukanie; g) przezskórna nekrosektomia z drenażem zakażonej martwicy. Inni autorzy podobnie utrzymują, że wprowadzane obecnie małoinwazyjne zabiegi, jak przezskórny drenaż pod kontrolą TK, z założonymi kilkoma drenami, endoskopowa cystogastrostomia, laparoskopowe i pozaotrzewnowe usuwanie tkanek martwiczych znacznie obniżają śmiertelność. Wynikające z tego korzyści to także unikanie dużego brzusznego cięcia, czego następstwem może być przepuklina i/lub jelitowa przetoka, a również zmniejszenie doznań bólowych oraz wyraźne skrócenie czasu intensywnego leczenia.

Z własnych doświadczeń wynika, że wskazania do leczenia chirurgicznego ustalamy na podstawie obrazu klinicznego, badań radiologicznych i biochemicznych, które ujawniają objawy posocznicy, bakteryjnego zakażenia martwicy trzustki i okolicznych tkanek oraz przestrzeni płynowych, narastania płynu w jamie brzusznej i nasilenie niewydolności wielonarządowej. Nasze obserwacje dotyczą ponad 160 chorych operowanych przeciętnie w okresie 2 tyg. od zachorowania. Stosujemy na ogół

1035

pic cystogastrotomy, as well as laparoscopic and retroperitoneal necrotic tissue removal, reduce mortality. Benefits include absence of a large abdominal incision, which might be responsible for the development of a hernia or intestinal fistula, as well as reduced pain symptoms and duration of intensive treatment.

Based on our own experience, indications for surgical management were based on the patients’ clinical condition, radiological and biochemical examinations, bacterial infection of the necrotic pancreas, surrounding tissues and fluid compartments, increased abdominal cavity fluid volume and exacerbation of multiorgan failure. Our observations considered more than 160 patients subjected to surgical intervention during the initial two weeks since the beginning of the disease. The wide approach is usually used with the exposure of necrotic tissues and purulent foci, as well as simultaneous exposure of the lower part of the abdominal cavity. The removal and cleansing of the above-mentioned lesions, as well as introduction of 2-3 drains for continuous lavage proved insufficient, and 25% of such patients required reoperation. The “open abdomen” method is often applied, especially in cases of significant purulent lesions enabling mechanical removal of necrotic tissues and purulent contents every 2-3 days. In spite of intensive perioperative management (antibiotics, enteral and parenteral nutrition), mortality rates are near 30% due to abscess cavity bleeding, respiratory and kidney insufficiency, sepsis and septic shock.

The average treatment duration was 80 days and the most common postoperative complications included pancreatic fistulas and abdominal hernias.

In the case of biliary acute pancreatitis, nearly all authors agree with the need to perform early endoscopic sphincterotomy followed by laparoscopic cholecystectomy. In the case of severe acute pancreatitis, cholecystectomy should be performed after the regression of acute pancreatitis symptoms and improvement of the patients general condition.

Surgical management of severe forms of acute pancreatitis has resulted in significant improvement. We observed changes in former views concerning lack of legitimacy in the case of early surgical intervention after diagnosis of necrotic inflammation. Delayed intervention is considered the method of choice. Following the introduction of minimally invasive proce-

1036

Z. Puchalski, J. Stasiewicz

szerokie dojście w nadbrzuszu z odsłonięciem martwiczo zmienionych tkanek i ognisk ropnych z jednoczesną osłoną niższych części jamy brzusznej. Z uwagi na to, że usunięcie i oczyszczenie tych zmian oraz założenie 2-3 drenów do ciągłego płukania i odprowadzania pozostałych martwiczych ognisk, okazywało się nie wystarczające, u 25% tak operowanych zachodziła konieczność reoperacji. Metodę „otwartego brzucha” stosujemy równie często zwłaszcza przy zaawansowanych zmianach ropnych, pozwala ona na okresowe co 2-3 dni ponowne dojście i mechaniczne oczyszczanie z martwiczych tkanek i treści ropnej. Mimo intensywnego okołooperacyjnego postępowania (antybiotykoterapia, żywienie poza- i dojelitowe) notujemy do 30% zgonów, których przyczyną były krwotoki do jamy ropni, niewydolność nerek i/lub układu oddechowego, posocznica lub wstrząs septyczny. Przeciętny okres leczenia wynosił 80 dni, a wśród powikłań pooperacyjnych dominowały przetoki trzustkowe i przepukliny brzuszne.

W omówionym już żółciopochodnym ostrym zapaleniu trzustki niemal wszyscy są zgodni co do konieczności wczesnej endokopowej sfink-

dures into the treatment of severe forms of acute pancreatitis, we observed decreased mortality associated with surgical interventions during the past decade.

terotomii i wkrótce po tym laparoskopowej cholecystektomii. W ciężkiej postaci zapalenia o tej etiologii, operację usunięcia pęcherzyka żółciowego należy wykonać po ustąpieniu ostrych objawów zapalenia trzustki i poprawie stanu chorego.

W leczeniu chirurgicznym ciężkich postaci ostrego zapalenia trzustki odnotowano istotną poprawę. Pewnej zmianie uległy dotychczasowe poglądy co do braku zasadności wczesnej interwencji chirurgicznej po rozpoznaniu zakażonej martwicy; odroczone postępowanie uznaje się obecnie za właściwe. W związku z wprowadzeniem małoinwazyjnych technik w leczeniu ciężkich postaci ostrego zapalenia trzustki, w ciągu ostatniej dekady notuje się zmniejszenie śmiertelności w następstwie zabiegów chirurgicznych.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Tinto A et al.: Acute and chronic pancreatitis – diseases on the rise: a study of hospital admissions in England 1898/90 – 1999/2000. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 2097-2105.

2. Banks PA: Management of acute pancreatitis.

World Gastroenterol 2005; 10: 16-17.

3. Balthazar EJ et al.: Acute pancreatitis: value of CT in establishing prognosis. Radiology 1990; 174: 331-36.

4. Siemiątkowski A: Cząsteczki adhezyjne i wybrane czynniki układu krzepnięcia jako wykładniki udziału komórek śródbłonkowych w ostrym zapaleniu trzustki u ludzi. Praca habilitacyjna. Wyd. AM w Białymstoku 2003; s. 1-180.

5. Takeda K et al.: Benefit of continuous regional arterial infusion of protease inhibitor and antibiotic in the management of acute necrotizing pancreatitis. Pancreatology 2001; 1: 668-73.

6. Osman MO et al.: IT 9302, a synthetic interleukin 10 agonist, diminishes acute lung injury in rabbits with acute necrotizing pancreatitis. Surgery 1998; 124: 584-92.

7. Beger H et al.: Antibiotic prophylaxis in severe acute pancreatitis. Pancreatology 2005; 5: 1019.

8. Beger H: Treatment of severe acute pancreatitis.

Pancreatology 2007 (w druku).

9. Fernandez-Cruz L et al.: Minimaly invasive surgery of the pancreas in progress. Lungenbecks Arch Surg 2005; 390: 342-54.

10. IAP guidelines for the surgical management of acute pancreatitis. Pancreatology 2003; 3.

11. Cushieri A: Pancreatic necrosis: pathogenesis and endoscopic management. Semin Laparoscop Surg 2002; 9: 54-63.

12. Dudrick SJ et al.: History and evaluation of the management of acute pancreatitis. 62. Zjazd Towarzystwa Chirurgów Polskich. Białystok 2005; dane nieopublikowane – wydruk komputerowy.

13. Isaji S et al.: JPN guidelines for the management of acute pancreatitis: surgical management.

J Hepatobiliary Pancreat Surg 2006; 12: 48-85.

14. Puchalski Z, Wasielica M: Chirurgia trzustki.

Przegląd Piśmiennictwa Chirurgicznego 2006. Red. W. Noszczyk. Wyd. Warszawa 2007; Fundacja Polski Przegląd Chirurgiczny. s. 187-204.

15. Puchalski Z: Postępowanie chirurgiczne w chorobach trzustki. W: Gastroenterologia i Hepatologia Kliniczna Red. S. Konturek. Wyd. PZWL, Warszawa 2006. s. 618-27.

Pracę nadesłano: 5.06.2007 r.

Adres autora: 15-278 Białystok, ul. M. Skłodowskiej-Curie 26

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 9, 1037–1045

P R A C E O R Y G I N A L N E O R I G I N A L P A P E R S

ZASTOSOWANIE GŁĘBOKIEJ HIPOTERMII I ZATRZYMANIA KRĄŻENIA W TRAKCIE TROMBENDARTEREKTOMII PŁUCNEJ U CHORYCH Z ZAKRZEPOWO-ZATOROWYM NADCIŚNIENIEM PŁUCNYM DEEP HYPOTHERMIC CIRCULATORY ARREST DURING PULMONARY THROMBENDARTERECTOMY IN PATIENTS WITH CHRONIC THROMBEMBOLIC PULMONARY HYPERTENSION

WOJCIECH DYK1, PIOTR WOLSKI2, PIOTR SZATKOWSKI2, EUGENIUSZ SZPAKOWSKI1, ANDRZEJ BIEDERMAN1 Z I Kliniki Kardiochirurgii, Instytut Kardiologii w Warszawie1 (1 Department of Cardiac Surgery, Institute of Cardiology in Warsaw) Kierownik: prof. dr hab. A. Biederman Z Zakładu Anestezjologii, Instytut Kardiologii w Warszawie2 Department of Anaesthesiology, Institute of Cardiology in Warsaw) Kierownik: dr n. med. E. Sitkowska-Rysiak st

Zakrzepowo-zatorowe nadciśnienie płucne jest rzadkim powikłaniem ostrego zatoru płucnego. Zwężenie lub niedrożność tętnic płucnych, powstałe w wyniku przebudowy nierozpuszczonego materiału zatorowego jest przyczyną narastającego nadciśnienia płucnego i prowadzi do przeciążenia prawej komory i do jej niewydolności. Leczeniem z wyboru jest trombendarterektomia płucna. Warunkiem ułatwiającym wykonanie operacji jest całkowite zatrzymanie krążenia w czasie usuwania materiału zakrzepowo-zatorowego z tętnic płucnych.

Celem pracy była ocena wczesnych wyników trombendarterektomii płucnej z zastosowaniem głębokiej hipotermii i okresowo całkowitego zatrzymania krążenia u chorych z zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym.

Materiał i metodyka. W okresie od października 1995 do października 2006 r. operowano 70 chorych.

Wszystkich chorych operowano z zastosowaniem zatrzymania krążenia. Jako ochronę ośrodkowego układu nerwowego zastosowano: głęboką hipotermię (18-19°C), farmakoterapię i neuromonitoring. U pięćdziesięciu siedmiu z siedemdziesięciu chorych wykonano doszczętną trombendarterektomię udrażniając powyżej 75% dystalnych odgałęzień tętnicy płucnej.

Wyniki. Średnie ciśnienie w tętnicy płucnej i naczyniowy opór płucny – najważniejsze wskaźniki nadciśnienia płucnego – uległy istotnemu obniżeniu, rzut minutowy serca i wskaźnik rzutu znamiennie wzrosły. Zmarło sześciu chorych, co stanowi 8,6%.

Wnioski. 1. Skuteczna trombendarterektomia przynosi istotną poprawę hemodynamiczną u operowanych chorych. 2. Okresowe całkowite zatrzymanie krążenia w czasie operacji nie powoduje istotnych powikłań neurologicznych. 3. Niecałkowite usunięcie materiału zatorowego może być przyczyną niewydolności serca i zgonu w okresie pooperacyjnym.

Słowa kluczowe: zakrzepowo-zatorowe nadciśnienie płucne, trombendarterektomia płucna, zatrzymanie krążenia w głębokiej hipotermii Chronic thrombembolic pulmonary hypertension is a rare complication of acute pulmonary embolism.

Narrowing or closure of pulmonary arteries is the cause of pulmonary hypertension and results in right

1038

W. Dyk i wsp.

ventricular overload and failure. The treatment of choice is pulmonary thrombendarterectomy. Deep hypothermic circulatory arrest is a very important factor required for complete removal of the thrombembolic material from the pulmonary arteries during the operation.

The aim of the study was the evaluation of the effectiveness of the use of deep hypothermic circulatory arrest during pulmonary thrombendarterectomy in patients with chronic thrombembolic pulmonary hypertension.

Material and methods. Between October 1995 and October 2006 seventy patients were operated on.

All of them were operated on with the use of deep hypothermic circulatory arrest. Deep hypothermia (18-19°C), pharmacotherapy, and neuromonitoring were used as a protection of the central nervous system during circulatory arrest.

Results. In fifty-seven patients out of seventy, complete thrombendarterectomy was performed (more than 75% of branches opened). The average pulmonary artery pressure and pulmonary vascular resistance were decreased, and cardiac output and index were increased. Six patients died (8.6%).

Conclusions. Complete thrombendarterectomy gives significant hemodynamical improvement in patients undergoing the operation. Deep hypothermic circulatory arrest during the operation does not cause significant neurological complications. Incomplete thrombendarterectomy may be the cause of right ventricular failure and death after the operation.

Key words: chronic thrombembolic pulmonary hypertension, pulmonary thrombendarterectomy, deep hypothermic circulatory arrest

Zakrzepowo-zatorowe przewlekłe nadciśnienie płucne jest bardzo rzadkim następstwem ostrego zatoru płucnego. U większości chorych z ostrym zatorem płucnym dochodzi do całkowitego lub prawie całkowitego rozpuszczenia materiału zatorowego i przywrócenia normalnych warunków hemodynamicznych w krążeniu płucnym. U ok. 0,5-2% tych chorych dochodzi do wbudowania materiału zatorowego w ściany naczyń płucnych i do rozwoju przewlekłego nadciśnienia płucnego. Zwężenie lub niedrożność tętnic płucnych, powstałe w wyniku przebudowy nierozpuszczonego materiału zatorowego, jest przyczyną narastającego nadciśnienia płucnego i prowadzi do obciążenia prawej komory i do jej niewydolności. W konsekwencji dochodzi do znacznego ograniczenia wydolności fizycznej, a nawet zgonu chorego.

Uważa się, że u chorych z przewlekłą zatorowością płucną i średnim ciśnieniem w tętnicy płucnej >40 mm Hg przeżycie 5-letnie wynosi 30%, a u chorych ze średnim ciśnieniem >50 mm Hg około 10% (1-5).

Objawy choroby nie są charakterystyczne.

Najczęściej stwierdza się duszność wysiłkową i nietolerancję wysiłku, obrzęki, nietypowe bóle w klatce piersiowej, bóle głowy, utraty przytomności (6).

Diagnostyka zatorowo-zakrzepowego nadciśnienia płucnego podporządkowana jest ocenie jego zaawansowania oraz ustaleniu możliwości wykonania zabiegu chirurgicznego. Dla oceny dostępności operacyjnej zmian zakrzepo-

Chronic thrombembolic pulmonary hypertension is very rare consequence of acute pulmonary embolism. In about 0.5-2% of those patients, the thrombotic material in pulmonary artery wall is incorporated and leads to chronic thrombembolic pulmonary hypertension.

Narrowing or closure of pulmonary arteries by thrombotic material leads to the development of pulmonary hypertension and results in right ventricular overload and failure. This leads to significant limitation of exercise capacity and even to the death of the patient. Fiveyear survival of patients with an average pulmonary artery pressure above 40 mm Hg is 30%, but above 50 mm Hg, survival is about 10% (1-5).

The symptoms of chronic thrombembolic pulmonary hypertension are not characteristic.

In most cases it is dyspnea, exercise intolerance, leg oedema, atypical chest pain, headache, and syncope (6).

Pulmonary arteriography and multislice computed tomography are the most important examinations for differential diagnosis and distinguishing the possibility of surgical treatment (2).

Pulmonary thrombendarterectomy (PTE) is the treatment of choice, giving satisfactory results in patients with chronic thrombembolic pulmonary hypertension. The use of circulatory arrest makes the operation considerably easier with good exposure and bloodless field (3). Good cooperation of the surgeon and ana-

Zastosowanie głębokiej hipotermii i zatrzymania krążenia w trombendarterektomii płucnej

wych w tętnicach płucnych konieczne jest wykonanie badań obrazowych – arteriografii płucnej i wielorzędowej tomografii komputerowej (2).

Trombendarterektomia płucna (PTE) jest leczeniem z wyboru przynoszącym zadowalające efekty u chorych z przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym. Właściwy dobór pacjentów, doszczętnie wykonana operacja oraz odpowiednie postępowanie pooperacyjne, pozwalają osiągnąć dobry wynik końcowy. Zastosowanie całkowitego zatrzymania krążenia znacznie ułatwia wykonanie operacji, zapewniając doskonałą widoczność w polu operacyjnym, co umożliwia udrożnienie nawet drobnych gałęzi tętnic płucnych (3). Trombendarterektomia płucna jest zabiegiem wymagającym ścisłej współpracy chirurga anestezjologa ze szczególnym uwzględnieniem protekcji ośrodkowego układu nerwowego i serca w trakcie operacji, zwłaszcza w okresach zatrzymania krążenia (5).

Najważniejsze wskazania do trombendarterektomii płucnej: 1) podwyższony opór płucny >300 dyn/s/cm-5, 2) średnie ciśnienie w tętnicy płucnej >40 mm Hg, 3) obniżona wydolność wysiłkowa (NYHA III i IV), 4) proksymalne położenie zmian zatorowo-zakrzepowych (7).

Jedynymi przeciwwskazaniami do PTE są choroby niezależne od niewydolności oddechowej i zakrzepicy żylnej nieuchronnie prowadzące do zgonu w krótkim czasie (3, 4).

Celem pracy była ocena wczesnych wyników trombendarterektomii płucnej z zastosowaniem głębokiej hipotermii i okresowo całkowitego zatrzymania krążenia u chorych z zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym.

MATERIAŁ I METODYKA Od października 1995 do października 2006 r. operowaliśmy 70 chorych, w tym 48 mężczyzn w wieku od 21 do 77 lat (śr. wiek 51 lat). Średni czas trwania dolegliwości wynosił ok. 2 lat.

Najczęstszym czynnikiem ryzyka była choroba zakrzepowo-zatorowa kończyn dolnych – 49 chorych (tab. 1).

U wszystkich chorych wstępne rozpoznanie postawiono na podstawie badania echokardiograficznego (przez klatkę piersiową i przezprze-

1039

esthesiologist in these operations is especially important during circulatory arrest requiring brain protection (5).

Indications for pulmonary thrombendarterectomy: 1. Pulmonary vascular resistance above 300 dyn/sec/cm-5.

2. Mean pulmonary artery pressure above 40 mm Hg. 3. Exercise capacity (NYHA III and IV).

4. Proximal changes in pulmonary arteries (7).

The contraindications for PTE are other diseases leading to death in a very short time, independent of pulmonary insufficiency and peripheral vein thrombosis (3, 4).

The aim of this work was the evaluation of early results of pulmonary thrombendarterectomy with deep hypothermia and total circulatory arrest in patients with chronic thrombembolic pulmonary hypertension.

MATERIAL AND METHODS 70 patients (48 male) were operated on between October 1995 and October 2006. The age varied from 21 to 77 years of age (average age 51). The average time from first symptoms was about 2 years.

The most common risk factor was peripheral vein thrombosis – 49 patients (tab. 1).

In all patients the initial diagnosis was made on the basis of echocardiography (transthoracal or transoesophageal). Final diagnosis was made with the use of CT and pulmonary arteriography.

Surgical technique All patients were operated on through a median sternotomy and with the use of extracorporal circulation and deep hypothermic circulatory arrest (18-20°C). For complete thrombendarterectomy, the extracorporal circulation was arrested completely at the temperature of 18-19°C. In most cases, a circulation arrest of 20 minutes was sufficient to complete the operation on one side. Once the operation on one side was completed, the extracorporal circulation was restored for 5-10 minutes. After performing thrombendarterectomy of both branches of the pulmonary artery, the warming of the patients started. During rewarming, the necessary additional procedures were performed: aorto-coronary bypass grafts, valvular reconstructive operations or valve replacement,

1040

W. Dyk i wsp.

Tabela 1 Table 1

Czynniki ryzyka / Risk factors Choroba zakrzepowo-zatorowa koñczyn dolnych / peripheral vein thrombosis Zespó³ antyfosfolipidowy / antiphospholipid syndrome Niedawno przebyta operacja / recent operation Uraz / trauma Toczeñ / lupus Terapia hormonalna / hormonal therapy Poród / labour

łykowego). Natomiast kwalifikacja do operacji oparta była na wyniku tomografii komputerowej.

Technika chirurgiczna Wszyscy chorzy byli operowani z dostępu przez pośrodkową sternotomię i z zastosowaniem standardowego krążenia pozaustrojowego oraz głębokiej hipotermii (18-20°C). W celu wykonania dokładnej trombendarterektomii zatrzymywano całkowicie krążenie przy temp.

18-19°C. W ten sposób uzyskiwano bezkrwawe pole operacyjne (brak napływu z tętnic oskrzelowych) pozwalające pod kontrolą wzroku udrożnić gałęzie główne, płatowe, segmentarne i subsegmentarne. W większości przypadków wystarczające było zatrzymanie krążenia na ok. 20 min dla udrożnienia rozgałęzień tętnicy płucnej po jednej stronie. Po udrożnieniu rozgałęzień jednej stronie przywracano na kilkanaście minut krążenie pozaustrojowe. Po wykonaniu trombendarterektomii obu gałęzi tętnicy płucnej rozpoczynano ogrzewanie chorego. W trakcie ogrzewania wykonywano konieczne dodatkowe procedury: pomosty aortalno-wieńcowe, zabiegi naprawcze lub wymianę zastawek oraz zamknięcie przetrwałego otworu owalnego. W trakcie operacji stosowaliśmy początkowo dwie, a następnie trzy metody protekcji ośrodkowego układu nerwowego: hipotermię i farmakoterapię oraz u ostatnio operowanych dziewięciu chorych neuromonitoring.

Znieczulenie Indukcja znieczulenia była przeprowadzana za pomocą fentanylu (0,005 mg/kg), etomidatu (2 mg/kg) oraz pankuronium (0,1 mg/kg).

Podtrzymanie znieczulenia prowadzono za pomocą fentanylu (0,01 mg/kg/h), tiopentalu (1-4 mg/kg/h) oraz pankuronium (0,05 mg/kg/h).

Celem neuroprotekcji chorzy otrzymywali deksawen od początku krążenia pozaustrojowego,

Liczba chorych / Number of patients 49 5 4 4 2 2 1

and closure of persistent foramen ovale. Three methods for protection of the central nervous system were used: deep hypothermia, pharmacotherapy, and in the last nine patients, neuromonitoring.

Anaesthesia Anaesthesia was performed with fentanyl, etomidate, and pancuronium. For protection of the central nervous system, the patients were given dexaven at the beginning of extracorporal circulation and thiopental infusion continued for a few hours after the operation.

Neuromonitoring In nine patients, the brain oxymetria was monitored (rSO2) with the use of NIRS (INVOS Somanetics Corporation, Troy MI). The start of rSO2 measurement was at the moment of the patient’s arrival in the operating theatre and before the anaesthesia. Its value (S) was the relevant point for the nadir rSO2 (N) during the operation. The percentage value N/S gave information about the amount of rSO2 decrease and the amount that had been analyzed.

Extracorporal circulation was performed with the flow adjusted to the body surface area of the patient, temperature, and SvO2 value at the level of 70%. The average systemic pressure was kept at the level of 50-80 mm Hg. Before the circulatory arrest the patient was cooled to 18-20°C. The hemodynamical parameter measurements were performed by the thermodilution method: after the introduction to anaesthesia, before and after extracorporal circulation, and at the ICU every 12 hours. On the basis of cardiac output, cardiac index, and pulmonary and systemic vascular resistance inotropic, vasodilatative, and vasoconstrictive treatment was managed.

Zastosowanie głębokiej hipotermii i zatrzymania krążenia w trombendarterektomii płucnej

ciągły wlew tiopentalu (w dawce jak wyżej) utrzymywany przez kilka godzin po operacji.

Neuromonitoring U dziewięciu chorych monitorowano oksymetrię mózgową (rSO2) za pomocą NIRS (INVOS Somanetics Corporation, Troy MI). Start pomiaru rSO2 odbywał się w momencie wjazdu chorego na salę operacyjną oraz przed podaniem anestezji. Jego wartość (S) stanowiła punkt odniesienia do nadir rSO2 (N) w trakcie zabiegu. Procentowa wartość N/S informowała o wielkości spadku rSO2 i poddana została analizie.

Krążenie pozaustrojowe było prowadzone z przepływem dostosowanym do powierzchni ciała chorego, temperatury oraz do wartości SvO2 na poziomie 70%. Średnie ciśnienie systemowe utrzymywano na poziomie 50-80 mm Hg. Przed zatrzymaniem krążenia chłodzono chorego do 18°C. Pomiary hemodynamiczne wykonywano metodą termodylucji: po indukcji do znieczulenia, przed i po krążeniu pozaustrojowym oraz na oddziale pooperacyjnym co około 12 godzin.

Na podstawie wyników rzutu minutowego serca, wskaźnika rzutu minutowego serca, naczyniowego oporu płucnego i systemowego dobierano i korygowano leczenie środkami inotropowymi, wazodylatacyjnymi i wazokonstrykcyjnymi.

WYNIKI U 66 chorych wykonano obustronną trombendarterektomię płucną, a u 4 tylko prawostronną. Równocześnie w trakcie ogrzewania chorego wykonano dodatkowe niezbędne procedury kardiochirurgiczne (tab. 2).

1041

RESULTS In 66 patients we performed bilateral and in 4 only right-sided pulmonary thrombendarterectomy. Simultaneously during rewarming of the patient the additional necessary cardiosurgical procedures were performed (tab. 2).

Extracorporal circulation time was from 98 to 421 minutes (average – 167 minutes), and crossclamping of the aorta time from 53 to 165 minutes (average – 93 minutes). To perform complete thrombendarterectomy in 66 patients we used deep hypothermic circulatory arrest.

The time of circulation arrest was from 6 to 93 minutes (average – 33 minutes).

In fifty-seven out of seventy-seven patients we performed complete thrombendarterectomy (more than 75% of patent distal branches of the pulmonary artery) (fig. 1).

The mean pulmonary artery pressure and pulmonary vascular resistance – the most important indicators of pulmonary hypertension – decreased to the almost normal level, and cardiac output and cardiac index significantly increased (tab. 3).

Only 3 (4.3%) developed transient neurological complications in the early postoperative period.

Six patients died (8.6%). It should be noted that in the years 1995-2000, four of 20 patients died (20%), but in the years 2001-2006 only two of 50 operated patients died (4%). The results after the year 2000 are comparable to the results of other European centres performing PTE. Three patients died as a result of multiorgan failure, one due to mediastinitis, one because of right ventricular failure in the operating theatre due to incomplete pulmonary thrombendarterectomy, and one due to respi-

Tabela 2. Charakterystyka zabiegów chirurgicznych Table 2. Description of operations

Obustronna trombendarterektomia p³ucna / bilateral pulmonary thrombendarterectomy Prawostronna trombendarterektomia p³ucna / right-sided pulmonary thrombendarterectomy Usuniêcie skrzepliny z prawego przedsionka / right atrial thrombus removal Pomosty aortalno-wieñcowe / aorto-coronary by-pass grafts Zamkniêcie przetrwa³ego otworu owalnego / persistent foramen ovale closure Plastyka zastawki trójdzielnej / tricuspid valve plasty Plastyka zastawki dwudzielnej / mitral valve plasty Wszczepienie protezy zastawki dwudzielnej / mitral valve replacement

Liczba chorych / Number of patients 66 4 4 3 2 1 1 1

1042

W. Dyk i wsp.

Czas krążenia pozaustrojowego konieczny do wykonania operacji wynosił od 98 do 421 min (śr. 167 min), czas zakleszczenia aorty od 53 do 165 min (śr. 93 min). Do wykonania skutecznej trombendarterektomii u 66 chorych zastosowano zatrzymanie krążenia w połączeniu z głęboką hipotermią. Czas zatrzymania krążenia wynosił od 6 do 93 min (śr. 33 min).

U pięćdziesięciu siedmiu z siedemdziesięciu chorych wykonano doszczętną trombendarterektomię udrażniając powyżej 75% dystalnych odgałęzień tętnicy płucnej (ryc. 1). Średnie ciśnienie w tętnicy płucnej i naczyniowy opór płucny – najważniejsze wskaźniki nadciśnienia płucnego – obniżyły się do wartości prawidłowej, rzut minutowy serca i wskaźnik rzutu znamiennie wzrosły (tab. 3).

Ryc. 1. Materiał zatorowy usunięty z tętnic płucnych Fig. 1. Thrombotic material removed from the pulmonary arteries

Tabela 3. Średnie wartości pomiarów hemodynamicznych przed i po operacji Table 3. Hemodynamical data before and after the operation

CO* L/min CI* L/min/m2 PVR* dyn/s/cm-5 MPAP* mm Hg

Przed operacj¹ / Before the operation r. / av. 3,87 r. / av. 2,06 r. / av. 440 r. / av. 46

Po operacji / After the operation r. / av. 6,6* r. / av. 3,49* r. / av. 113* r. / av. 24*

Oddzia³ pooperacyjny / Post operative ward r. / av. 6,45 r. / av. 3,36 r. / av. 139 r. / av. 27

CO – rzut minutowy serca / cardiac output, CI – wskaźnik rzutu minutowego serca / cardiac index, PVR – naczyniowy opór płucny / pulmonary vascular resistance, MPAP – średnie ciśnienie w tętnicy płucnej / mean pulmonary artery pressure * p<0,001

W okresie pooperacyjnym nie obserwowano istotnych zaburzeń ze strony ośrodkowego układu nerwowego.

Zmarło sześciu chorych, co stanowi 8,6%.

Należy zauważyć, że w latach 1995-2000 zmarło czterech z dwudziestu operowanych (20%), a w latach 2001-2006 dwóch, ale na pięćdziesięciu operowanych chorych (4%). Wyniki po roku 2000 są porównywalne z wynikami innych europejskich ośrodków wykonujących PTE. Trzech pacjentów zmarło w wyniku niewydolności wielonarządowej, jeden z powodu zapalenia śródpiersia oraz jeden z powodu niewydolności serca na bloku operacyjnym spowodowanej niecałkowitym udrożnieniem tętnic płucnych i jeden w wyniku niewydolności oddechowej. U trzech z tych chorych trombendarterektomia nie była skuteczna, ponieważ nie udało się udrożnić dostatecznej liczby rozgałęzień tętnicy płucnej.

ratory failure. It should be noted that in three of those patients, complete thrombendarterectomy was not possible.

DISCUSSION Chronic thrombembolic pulmonary hypertension is a rarely recognized disease with very poor prognosis. Pharmacological treatment does not give satisfactory results.

The treatment of choice is pulmonary thrombendarterectomy, with the alternative being lung transplant. The advantage of PTE is a lower death rate, better late results, and the lack of necessity of immunosuppression (1, 2, 6).

Pulmonary thrombendarterectomy is a difficult procedure requiring the involvement of not only the surgeon but the whole operating staff (anaesthesiologist, perfusionist). The re-

Zastosowanie głębokiej hipotermii i zatrzymania krążenia w trombendarterektomii płucnej

OMÓWIENIE Zakrzepowo-zatorowe nadciśnienie płucne jest rzadko rozpoznawaną chorobą o niepomyślnym rokowaniu. Leczenie zachowawcze nie daje zadowalających wyników. Leczeniem z wyboru jest trombendarterektomia płucna, alternatywą dla trombendarterektomii płucnej jest transplantacja płuc. Zaletą PTE jest niższa śmiertelność i lepsze wyniki odległe oraz brak konieczności leczenia immunosupresyjnego (1, 2, 6).

Trombendarterektomia płucna jest zabiegiem trudnym i wymagającym zaangażowania nie tylko chirurga, ale i całego zespołu (anestezjolog, perfuzjonista). Wynik PTE zależny jest od doświadczenia zespołu kardiochirurgicznego, od lokalizacji zmian, jak również od zaawansowania choroby. Wykonywana w początkowym stadium choroby obarczona jest niskim ryzykiem zgonu (2).

Doszczętne usunięcie materiału zatorowego pozwala osiągnąć znaczne i trwałe obniżenie ciśnienia w tętnicy płucnej i naczyniowego oporu płucnego oraz poprawę wydolności fizycznej chorych (8). Materiał zatorowy jest wbudowany w ścianę naczynia. Trombendarterektomia / endarterektomia polega na odnalezieniu właściwej warstwy dla doszczętnego usunięcia materiału zatorowego wbudowanego w ścianę. Usunięcie w nie dość głębokiej warstwie materiału zatorowego nie obniża ciśnienia i oporu płucnego oraz nie zmniejsza obciążenia następczego prawej komory. Wykonanie operacji w zbyt głębokiej warstwie może spowodować perforację tętnicy płucnej (9).

Całkowite zatrzymanie krążenia w trakcie operacji jest konieczne w celu zahamowania stałego napływu krwi do pola operacyjnego w trakcie PTE z nadmiernie rozwiniętych tętnic oskrzelowych (10). W ten sposób uzyskana ekspozycja pozwala na okrężną dysekcję i usunięcie materiału zatorowego z gałęzi głównych, płatowych i segmentowych (9). Okresy zatrzymania krążenia są ograniczone zazwyczaj do 20 min na przemian z okresami reperfuzji. W doświadczonych rękach PTE po każdej stronie tętnicy płucnej może być wykonane w pojedynczych 20-minutowych okresach zatrzymania krążenia. Ważnym czynnikiem zwiększającym ryzyko zgonu pooperacyjnego jest przetrwałe nadciśnienie płucne. Taka sytuacja ma miejsce głównie u chorych, u których wykonana operacja nie była doszczętna z powodu trudności

1043

sult of PTE depends on the experience of the surgical team, on the location of pulmonary artery changes, and also on the progression of disease. The operation performed at the initial stage of disease is connected with a low risk of death (2).

Complete PTE gives a significant and permanent decrease of pulmonary artery pressure and pulmonary vascular resistance and also improvement of exercise capacity in patients (8). The thrombotic material is incorporated in the pulmonary artery wall. Thrombendarterectomy / endarterectomy should be performed in the proper layer of the pulmonary artery wall. The operation which is not performed in the deep enough layer does not decrease the pulmonary artery pressure and pulmonary vascular resistance and right ventricular afterload. However, performing the operation in a layer that is too deep may lead to the perforation of the pulmonary artery (9).

Deep hypothermic circulatory arrest during the operation is necessary to stop the permanent blood inflow from the bronchial arteries (10). That way the obtained exposition allows the round dissection and the removal of thrombotic material incorporated in the main, lobar, and segmental branches of the pulmonary artery (9). The periods of circulatory arrest are usually limited to 20 minutes alternatively with reperfusion. In experienced hands, bilateral PTE may be performed in two 20 minute periods of circulatory arrest. The important factor increasing the perioperative death risk is persistent pulmonary artery pressure. This is usually associated with incomplete PTE due to technical difficulties or distal location of the thrombotic material (11).

Hypothermia is the basic method of protection of the central nervous system (CNS) during circulation arrest (CA). It reduces the metabolism of the CNS (CMRO2) by about 7% for 1°C. During the circulatory arrest at a temperature of 18°C, the CMRO2 is about 34%, and at a temperature of 15°C it is about 17% of the value for normothermia. The decrease of CMRO2 induced by hypothermia increases the reserve of ATP in the neurons, and that way it secures the functioning of the sodium-potassium pump during anoxia (Editor note: Do you mean “anoxia” instead of “anoxemia”? Please revise if needed) and prevents brain oedema.

Therefore it is assumed that the safe circulatory arrest at a temperature of 18°C is up to

1044

W. Dyk i wsp.

technicznych i/lub zmian dystalnych w tętnicach płucnych (11).

Hipotermia jest podstawową metodą ochrony ośrodkowego układu nerwowego w trakcie zatrzymania krążenia (CA). Redukuje metabolizm ośrodkowego układu nerwowego (CMRO2) o ok. 7% na 1°C. W trakcie zatrzymania krążenia w temp. 18°C CMRO2 wynosi ok. 34%, a w temp. 15°C ok. 17% wartości dla normotermii.

Spadek CMRO2 indukowany hipotermią zwiększa zapasy ATP ,w neuronach przez co zabezpiecza funkcjonowanie pompy sodowo-potasowej w trakcie niedotlenienia i zapobiega obrzękowi mózgu. Stąd uważa się, że bezpieczne zatrzymanie krążenia w temp. 18°C wynosi do 30 min. Głębsza hipotermia nieznacznie wydłuża bezpieczny okres niedokrwienia mózgu, natomiast może powodować blokadę aktywności płytek krwi i niebezpieczne zaburzenia krzepnięcia (12).

Zastosowanie tiopentalu i mannitolu oraz steroidów przed i po zatrzymaniu krążenia w hipotermii ma także działanie ochronne dla ośrodkowego układu nerwowego.

Prostą i nieinwazyjną metodą pozwalającą w sposób ciągły śledzić zmiany w oksygenacji kory płatów czołowych jest regionalna oksymetria mózgowa (rSO2) oceniana za pomocą spektroskopii w bliskiej podczerwieni. Za pomocą przyklejonych do okolicy czołowej elektrod urządzenie wysyła fale w bliskiej podczerwieni o dwóch długościach (730 nm i 805 nm). Fale penetrują czaszkę do kory płatów czołowych i są odbierane przez sensor, stąd wielkość rSO2 odpowiada wysyceniu tlenem hemoglobiny we krwi żylnej (ok. 75%) i tętniczej (ok. 25%) w płatach czołowych kory mózgu.

Prowadzone badania kliniczne wskazują, że zachowanie prawidłowych wartości rSO2 powinno wpłynąć zarówno na zmniejszenie liczby i ciężkości powikłań mózgowych, jak i narządowych po operacjach kardiochirurgicznych oraz skrócić czas pobytu na oddziale intensywnej terapii. Metoda ta wydaje się być szczególnie użyteczna u pacjentów z planowanym zatrzymaniem krążenia w głębokiej hipotermii oraz obarczonych zwiększonym ryzykiem powikłań neurologicznych (13, 14). Monitorowanie rSO2 umożliwia: – kontrolę oksygenacji płatów czołowych w trakcie zabiegu, – dostosowanie parametrów krążenia pozaustrojowego w trakcie chłodzenia i ogrzewania chorego do zmieniających się potrzeb me-

30 minutes. Deeper hypothermia insignificantly prolongs the safe period of brain anoxemia but it may cause the blockade of platelet activity and dangerous coagulation disturbances (12).

The infusion of thiopental, mannitol, and steroids before and after circulatory arrest in hypothermia also has a protective function for the central nervous system.

The simple and non-invasive method allowing the permanent observation of the oxygenation of the cerebral cortex is the regional brain oximetry (rSO2) evaluated with the use of spectroscopy in close infrared. With the aid of electrodes connected in the forehead area, the device sends the waves in close infrared of two wavelengths (730 nm and 805 nm). The waves penetrate the scull to the cerebral cortex and are received by the sensor; therefore, the value of rSO2 is dependent an hemoglobin oxygenation in vein blood (about 75%) and arterial blood (about 25%) in the cerebral cortex.

The clinical research confirmed that the maintenance of proper values of rSO2 should cause both the decrease of the amount and seriousness of brain and other organs complications after cardiac operations. They should shorten the time the patient has to spend in the ICU. This method seems to be exceptionally useful in patients with elective deep hypothermic circulatory arrest and in those with increased risk of neurological complications (13, 14). Monitoring of rSO2 allows: – Control of oxygenation of the cerebral cortex during the operation.

– Adjustment of parameters of extracorporal circulation during the cooling and rewarming of the patient to changing metabolic needs and flows in central nervous system.

– Regulation of time of deep hypothermic circulatory arrest.

In our group of patients we did not observe significant neurological complications even though the average time of circulatory arrest was 27 minutes and the longest 93 minutes.

Pulmonary thrombendarterectomy with deep hypothermic circulatory arrest may safely be carried out with considerably low risk of death and with significant improvement of hemodynamical function of the right ventricle and with satisfactory effectiveness, providing the performed operation is complete.

Zastosowanie głębokiej hipotermii i zatrzymania krążenia w trombendarterektomii płucnej

tabolicznych i przepływów w ośrodkowym układzie nerwowym, – regulację czasu trwania zatrzymania krążenia w głębokiej hipotermii.

U operowanych chorych nie obserwowaliśmy istotnych powikłań neurologicznych, mimo że średni czas zatrzymania krążenia wyniósł 27 min, a najdłuższy 93 min.

Trombendarterektomia tętnic płucnych, w połączeniu z zatrzymaniem krążenia w głębokiej hipotermii, może być przeprowadzona bezpiecznie ze względnie niską śmiertelnością, z istotną poprawa funkcji hemodynamicznej prawej komory oraz z satysfakcjonującym efektem pod warunkiem doszczętnie wykonanej operacji.

WNIOSKI 1. Skuteczna trombendarterektomia przynosi istotną poprawę hemodynamiczną u operowanych chorych.

1045

CONCLUSIONS 1. Complete thrombendarterectomy gives significant hemodynamical improvement in patients undergoing the operation.

2. Intermittent deep hypothermic circulatory arrest during the operation does not cause significant neurological complications.

3. Incomplete removal of thrombembolic material may be the cause of heart failure and death in the post operation period.

2. Okresowe całkowite zatrzymanie krążenia w czasie operacji nie powoduje istotnych powikłań neurologicznych.

3. Niecałkowite usunięcie materiału zatorowego może być przyczyną niewydolności serca i zgonu w okresie pooperacyjnym.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Thistlethwaite PA, Madani M, Jamieson SW: Pulmonary thrombendarterectomy surgery. Cardiol Clinic 2004; 22: 467-78.

2. Dartevelle P, Fadel E, Mussot S et al.: Chronic thromboembolic pulmonary hepertension. Eur Respir J 2004; 23: 637-48.

3. Jamieson SW, Kapelanski DP, Sakakibara N et al.: Pulmonary endarterectomy: experience and lessons learned in 1500 cases. Ann Thorac Surg 2003; 76: 1457-64.

4. Biederman A, Dyk W, Torbicki A et al.: Trombendarterektomia tętnic płucnych w leczeniu w leczeniu chorych z nadciśnieniem płucnym w przebiegu przewlekłej zatorowości płucnej. Pol Arch Med Wew 2000; CIV, 5 (11).

5. Ogino H, Ando M, Matsuda H et al.: Japanese single-center experience of surgery for chronic thrombembolic pulmonary hypertension. Ann Thorac Surg 2006; 82: 630-36.

6. Puis L, Vandezande E, Vercaemst L et al.: Pulmonary thrombendarterectomy for chronic thrombembolic pulmonary hypertension. Perfusion 2005; 20: 101-08.

7. Manecke GR, Wilson WC, Auger WR et al.: Chronic thrombembolic pulmonary hypertension and Pulmonary Thrombendarterectomy. Seminars in Cardiotho and Vasc Anesth 2005; 9(3): pp189-204.

Pracę nadesłano: 19.01.2007 r.

Adres autora: 04-628 Warszawa, ul. Alpejska 42

8. Heinrich M, Uder M, Tscholl D et al.: CT Scan Findings in Chronic Thrombembolic Pulmonary Hypertension. Predictors of Hemodynamic Improvement After Pulmonary Thrombendarterectomy.

Chest 2005; 127: 1606-13.

9. Auger WR, Ker KM, Kim NHS et al.: Chronic thrombembolic Pulmonary Hypertension. Cardiol Clin 2004; 22: 453-66.

10. Mellemkjaer S, Ilkjaer LB, Klaaborg KE et al.: Pulmonary endarterectomy for chronic thrombembolic pulmonary hypertension. Ten years experience in Denmark. Scand Cardiovasc J 2006; 40: 4953.

11. Hagl C, Khaladj N, Peters T et al.: Technical advances of pulmonary thrombemboendarterectomy for chronic Thromboembolic pulmonary hypertension. Eur J Cardio-thoracic Surg 2003; 23: 77681.

12. Duebner LF: Effects of ph management during deep hypothermic by-pass on cerebral circulation.

Circulation 2002; 106: 1-103.

13. Edmonds H: Multi-modality neurophysiologic monitoring for cardiac surgery. Heart Surg Forum 2002; 5: 225-28.

14. Edmonds H: Protective effect of neuromonitoring during cardiac surgery. Ann N Y Acad Sci 2005; 1053: 12-19.

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 9, 1046–1056

WPŁYW FUNDOPLIKACJI WYKONYWANEJ METODĄ NISSENA I ROSSETTIEGO NA PRZEPŁYW KRWI W MIKROKRĄŻENIU DNA ŻOŁĄDKA THE IMPACT OF NISSEN-ROSSETTI FUNDOPLICATION ON THE PERFUSION IN MICROCIRCULATION OF THE GASTRIC FUNDUS

STANISŁAW PRZYWARA1,2, GRZEGORZ WALLNER1, ANDRZEJ DĄBROWSKI1, TOMASZ SKOCZYLAS1, JACEK WROŃSKI2, KRZYSZTOF MICHALAK3, ROBERT ZYMON4 Z II Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej AM im. Prof. F. Skubiszewskiego w Lublinie1 (2nd Department of General Surgery, Prof. F. Skubiszewski Medical University in Lublin) Kierownik: prof. dr hab. G. Wallner Z Katedry i Kliniki Chirurgii Naczyń i Angiologii AM im. Prof. F. Skubiszewskiego w Lublinie2 (Department of Vascular Surgery and Angiology, Prof. F. Skubiszewski Medical University in Lublin) Kierownik: prof. dr hab. J. Wroński Z Oddziału Chirurgii Samodzielnego Publicznego Zakładu Opieki Zdrowotnej w Krasnymstawie3 (Department of Surgery, Public Hospital in Krasnystaw) Ordynator: dr K. Michalak Z Oddziału Chirurgii Samodzielnego Publicznego Szpitala Wojewódzkiego, im. Papieża Jana Pawła II w Zamościu4 (Department of Surgery, Pope John Paul the 2nd Public Hospital in Zamość) Ordynator: dr n. med. K. Korneta

Celem pracy była ocena wpływu zabiegu antyrefluksowego fundoplikacji na przepływ krwi w mikrokrążeniu dna żołądka.

Materiał i metodyka. Badaniem objęto ośmiu pacjentów poddanych operacji fundoplikacji metodą Nissena i Rossettiego. Przepływ krwi w mikrokrążeniu dna żołądka był mierzony śródoperacyjnie za pomocą laserowej przepływometrii dopplerowskiej. Silikonową, adhezyjną sondę laserowego przepływomierza dopplerowskiego umieszczano na powierzchni błony surowiczej dna żołądka w ściśle określonej lokalizacji anatomicznej. Przepływ krwi mierzono przed i po zabiegu fundoplikacji bez konieczności podwiązania i przecięcia naczyń żołądkowych krótkich.

Wyniki. U każdego pacjenta po fundoplikacji obserwowano zwiększenie przepływu krwi w mikrokrążeniu dna żołądka w porównaniu do pomiarów przed procedurą. Hiperperfuzja spowodowana była poprzez dwa mechanizmy: wzrost średniego przepływu krwi oraz wzrost amplitudy i częstotliwości zjawiska wazomocji.

Wnioski. Fundoplikacja powoduje powstanie nowych warunków przepływu i dystrybucji krwi w mikrokrążeniu dna żołądka niezależnie od wskazań: jako zabieg antyrefluksowy u chorych z chorobą refluksową czy jako uzupełnienie zabiegu kardiomiotomii u chorych z kurczem wpustu. Prawidłowo przeprowadzony zabieg jej prowadzi do miejscowego przekrwienia. Spadek perfuzji w dnie żołądka po fundoplikacji może świadczyć o jej wykonaniu pod zbyt dużym napięciem. Ocena zmiany perfuzji w mikrokrążeniu dna żołądka po fundoplikacji mogłaby okazać się cennym uzupełnieniem rutynowej kontroli prawidłowego wykonania pierścienia fundoplikacyjnego.

Słowa kluczowe: fundoplikacja, mikroperfuzja, dno żołądka, laserowa przepływometria dopplerowska The aim of the study was to investigate the impact of Nissen-Rossetti fundoplication on the blood flow in the microcirculation of the gastric fundus.

Material and methods. Eight patients undergoing Nissen-Rossetti fundoplication were included in the study. Perfusion in the gastric fundus was measured intraoperatively with laser Doppler flowmetry.

Wpływ fundoplikacji metodą Nissena i Rossettiego na przepływ krwi w dnie żołądka

1047

An adhesive, flat, silicon probe was attached to the serosa in the same anatomical location during every measurement. Microcirculatory blood flow was recorded before and after fundoplication without ligation and division of the short gastric vessels.

Results. In each patient, fundoplication led to increases in resting perfusion. Hyperperfusion was evoked by two mechanisms: increase in average blood flow and increase in vasomotion’s amplitude and frequency.

Conclusions. Fundoplication constitutes a new distribution of blood flow in the microcirculation of the gastric fundus, irrespective of its indication as a treatment of reflux disease or a supplement to cardiomyotomy in patients with achalasia. The procedure, when correctly performed, leads to local reactive hyperemia. Decreases in fundal perfusion suggest that the fundoplication wrap was created under excessive tension and may lead to dysphagia and local ischemia with consequences on motility of the lower esophagus. Thus, the assessment of change in perfusion of the gastric fundus after fundoplication might be a valuable tool in the routine quality control for appropriate performance of the fundoplication wrap.

Key words: fundoplication, microperfusion, gastric fundus, laser Doppler flowmetry

Metoda fundoplikacji Nissena i Rossettiego (bez konieczności podwiązywania i przecięcia naczyń żołądkowych krótkich dna żołądka) jest powszechnie uznanym sposobem chirurgicznego leczenia choroby refluksowej przełyku u chorych, u których nie obserwuje się poprawy po standardowym leczeniu farmakologicznym, oraz jako uzupełniający zabieg antyrefluksowy u chorych operowanych z powodu kurczu wpustu. Uzyskanie w tej metodzie strefy zwiększonego ciśnienia na wysokości dolnego zwieracza przełyku za pomocą mankietu antyrefluksowego wokół przełyku, wymaga częściowego wypreparowania dolnego odcinka przełyku oraz zmobilizowania i pozaprzełykowego przemieszczenia dna żołądka. Zatem zabieg fundoplikacji prowadzi do wytworzenia nowych stosunków anatomicznych w okolicy wpustu żołądka, co ma na celu poprawę czynności i przywrócenie wydolności mechanizmu antyreflukswego, którego najważniejszym elementem jest dolny zwieracz przełyku. Wpływ fundoplikacji na motorykę przełyku jest oczywisty. Natomiast aktualnie w piśmiennictwie światowym brak jest jakichkolwiek doniesień dotyczących jej wpływu na przepływ krwi w mikrokrążeniu dna żołądka.

Celem obecnego pilotażowego badania była obiektywna ocena wpływu fundoplikacji Nissena i Rossettiego na przepływ krwi w mikrokrążeniu dna żoładka.

MATERIAŁ I METODYKA Pomiary wykonano u 8 pacjentów, z objawami refluksu przełykowo-żołądkowego lub kurczu wpustu poddanych operacji fundoplikacji metodą Nissena i Rossettiego. U 6 chorych z chorobą refluksową fundoplikacja stanowiła

The Nissen-Rossetti fundoplication (without ligation and division of the short gastric vessels) is a widely accepted surgical treatment for gastro-esopheageal reflux disease (GERD) in patients who do not respond to standard pharmacological treatment or as a supplement anti-reflux procedure in patients who were operated on for achalasia. Partial mobilization of the lower esophagus and the gastric fundus with its translocation posteriorly to the esophagus are necessary to restore an increased pressure zone by creating an antireflux wrap around the lower esophageal sphincter. The fundoplication constitutes new anatomical condition in the area of the gastric cardia resulting in the improvement of function and competence of the antireflux mechanism, particularly the lower esophageal sphincter, which is the most significant element. The influence of fundoplication on esophageal motility is obvious. However, there is no data in the related literature regarding the impact of fundoplication on blood flow in the microcirculation of the gastric fundus.

The aim of the current pilot study was an objective assessment of the influence of Nissen-Rossetti fundoplication on the microcirculatory blood flow in the gastric fundus.

MATERIAL AND METHODS Measurements were performed in 8 patients, with symptoms of GERD or achalasia, undergoing a Nissen-Rossetti fundoplication.

In 6 GERD patients, fundoplication was the principal therapeutic procedure and in 2 achalasia patients, fundoplication was a part of a standard surgical approach preventing the backflow of gastric contents after cardiomyotomy.

1048

S. Przywara i wsp.

podstawowy element postępowania terapeutycznego, natomiast u 2 chorych z kurczem wpustu była elementem standardowego leczenia uzupełniającego, zabezpieczającego przed zarzucaniem żołądkowo-przełykowym u chorych operowanych z powodu kurczu wpustu.

Wszystkich chorych kwalifikowano do zabiegu fundoplikacji na podstawie wywiadu potwierdzającego typowe objawy, badania endoskopowego, 24-godzinnego monitorowania pH przełyku oraz badania manometrycznego oceniającego efektywność motoryki trzonu i dolnego zwieracza przełyku. W endoskopowej ocenie zapalenia przełyku stosowano klasyfikację Los Angeles. Wśród chorych operowanych z powodu choroby refluksowej u 2 chorych stwierdzono zapalenie przełyku w stopniu A, u 3 chorych w stopniu B i jednego w stopniu C. W każdym przypadku ezofagoskopii pobierano wycinki do badania histopatologicznego. U chorych z kurczem wpustu nie stwierdzono makroskopowych zmian chorobowych w błonie śluzowej przełyku. W pH-metrii pacjentów z chorobą refluksową obserwowano patologiczne zarzucanie żołądkowo-przełykowe. Średnia wartość współczynnika DeMeestera wynosiła 183,4 dla kanału pierwszego i 198,8 dla kanału drugiego. Wyniki pomiarów pH przełyku u chorych z kurczem wpustu były w granicach normy. W badaniach manometrycznych u pacjentów z chorobą refluksową stwierdzono istotne zaburzenia motoryki przełyku z przewagą skurczów segmentalnych (średnia 37,4%). Średnie liczba skurczów mieszanych i symultanicznych wyniosły odpowiednio 30,3 i 32,6%, natomiast średni odsetek propulsywnych skurczów perystaltycznych wynosił tylko 35,5%. W grupie chorych z kurczem wpustu nie stwierdzono prawidłowej perystaltyki trzonu przełyku, z odsetkiem skurczów propulsywnych, nieprzekraczającym 5%, co wskazywało na dużego stopnia upośledzenie motoryki, typowe dla kurczu wpustu. Wydolność dolnego zwieracza przełyku oceniano na podstawie badania manometrii wektorowej i manometrii przepływowej. Wartości ciśnienia spoczynkowego dolnego zwieracza przełyku były zależne od choroby podstawowej i wahały się odpowiednio w granicach 0-15 mm Hg w grupie chorych z chorobą refluksową i 25-45 mm Hg u chorych z kurczem wpustu.

Zabieg fundoplikacji przeprowadzano w sposób klasyczny, metodą otwartą, w znieczuleniu ogólnym, dotchawiczym. U wszystkich 8 pa-

All patients qualified for fundoplication based on typical symptoms, endoscopy, 24-hour esophageal pH monitoring and manometry evaluating the effectiveness of esophageal body motility and the lower esophageal sphincter (LES). During endoscopy, the gross signs of esophagitis with mucosal breaks were evaluated according to the Los Angeles (LA) classification and biopsy was taken for histological assessment. Among GERD patients, there were 2 LA A, 3 LA B and 1 LA C patients. In the achalasia patients, we did not observe any mucosal lesion recognized by endoscopy. The pathological gastro-esophageal reflux was confirmed in 24-hour esophageal pH monitoring in all GERD patients. The mean DeMeester index was 183.4 for channel one and 198.8 for channel two. In 2 achalasia patients, pH monitoring recordings were in the normal range. In GERD patients, manometry testing revealed significant motility abnormalities of the esophagus with predominant segmental contractions (mean 37.4%). The mean ranges of mixed and simultaneous contractions were 30.3% and 32.6%, respectively. Normal esophageal body peristalsis was not found in all achalasia patients with the range of propulsive contractions not exciding 5%, which suggested severe motility dysfunction specific for achalasia. The competence of LES was tested with vector and flow manometry. The values of resting LES pressures were associated with underlying disease and ranged 0-15 mm Hg in GERD patients and 25-45 mm Hg in achalasia patients, respectively.

Fundoplication was performed by open approach in general endotracheal anasthesia. A total (360°) fundoplication by Nissen-Rossetti was conducted in all patients. In all study subjects, there was no need for more extensive mobilization of the gastric fundus with ligation and division of short gastric vassels, which could affect values of the analyzed parameters of the gastric fundus microperfusion. An anterior, 8-10 cm long myotomy of the distal esophagus by modified Heller method was performed in 2 achalasia patients. The antireflux procedure added to cardiomyotomy aimed to prevent gastro-esophageal reflux.

Laser Doppler Flowmeter DRT 4 (Moor Instruments Ltd, England) was used in the study (fig. 1). Laser Doppler flowmetry was developed in the 80 s of the last century by Nilsson (1). The laser light is directed towards the skin

Wpływ fundoplikacji metodą Nissena i Rossettiego na przepływ krwi w dnie żołądka

cjentów wykonano pełną (360°) fundoplikację sposobem Nissena i Rossettiego. W żadnym z 8 analizowanych przypadków nie było wskazań do bardziej radykalnej mobilizacji dna żołądka, wymagającej podwiązania i przecięcia naczyń żołądkowych krótkich, co mogłoby mieć wpływ na zmianę wartości analizowanych parametrów przepływu krwi w mikrokrążeniu dna żołądka. U dwóch chorych z kurczem wpustu wykonano 8-10 cm miotomię przednią dystalnej części przełyku według zmodyfikowanej metody sposobem Hellera. Zabieg antyrefluksowy był uzupełnieniem kardiomiotomii w celu zabezpieczenia przed niepożądanym zarzucaniem żołądkowo przełykowym.

Perfuzję w dnie żołądka oceniano za pomocą laserowego przepływomierza dopplerowskiego DRT3 (ryc. 1), firmy Moor Instruments Ltd (Wielka Brytania). Metodę laserowej przepływometrii opracował Nilsson w latach osiemdziesiątych ubiegłego wieku (1). Monochromatyczna wiązka światła laserowego jest przekazywana do tkanki poprzez sondę światłowodową. Pewna ilość światła ulega odbiciu od powierzchni tkanki, jednak większość wnika w jej głąb, gdzie podlega złożonemu procesowi rozpraszania i absorpcji. Część fotonów ulega zderzeniu z elementami statycznymi tkanki, pozostałe zaś są odbijane od poruszających się elementów morfotycznych krwi – głównie krwinek czerwonych. Zgodnie z efektem Dopplera tylko światło odbite od poruszających się erytrocytów posiada zmienioną częstotliwość w stosunku do częstotliwości światła padającego na tkankę. Ponieważ krwinki czerwone posiadają różną prędkość, odbite od nich fotony tworzą całe spektrum zmienionych częstotliwości.

Częstotliwość światła odbitego od elementów statycznych tkanki pozostaje niezmieniona.

Całość powracającego z tkanki światła jest zbierana przez sondę i przesyłana światłowodem do fotodetektora. Powstający tam proporcjonalny do spektrum częstotliwości fotoprąd podlega następnie filtracji i przetworzeniu w napięcie wyjściowe. Napięcie to odzwierciedla przepływ krwi w mikrokrążeniu tkanki, który jest iloczynem ilości poruszających się erytrocytów w określonej objętości tkanki i ich średniej prędkości. Przepływ krwi w mikrokrążeniu wyrażany jest w tzw. jednostkach arbitralnych (AU).

Jednostki te nie posiadają fizjologicznego odpowiednika w rodzaju ilości mililitrów na określoną objętość tkanki. Urządzenia kalibruje się jednak w standardowym płynie zawierającym

1049

via a glass optical fibre. A fraction of the light is reflected off the skin surface, but the majority enters the tissue where it undergoes a complex process of scattering and absorption. The light scattered back from moving red blood cells undergoes a frequency shift according to the Doppler effect. The laser light backscattered from static elements remains unshifted. The backscattered light, both Doppler shifted and unshifted, is collected by a fibre optic system and directed onto a photodetector. There it is transformed to a photocurrent, which is analyzed in the processor. The output of the processor is a voltage related to the blood flow and represents the number of erythrocytes moving in the specific volume of the tissue. Blood flux is expressed in so called arbitrary units (AU).

AU do not reflect any physiological measure as for instance number of mililiters of blood flowing through certain volumes of the tissue. The flowmeter is calibrated in a standard solution of microspheres moving due to Brown’s movements. Calibration assures repeatability and comparability of measurements conducted by different flowmeters (2). As shown by Lunde (3) and Johnson (4), the laser Doppler flowmetry records blood flow in the whole gastric wall, irrespective of mucosal or serosal positioning of the probe.

A special, silicon, adhesive probe of the laser Doppler flowmeter (fig. 2) was positioned on the serosal surface. The probe was maintained at the same anatomical position during every measurement. Fundus microcirculatory blood flow was recorded before and after fundoplication. Three minute periods of stable

Ryc. 1. Laserowy przepływomierz dopplerowski Fig. 1. Laser Doppler flowmeter

1050

S. Przywara i wsp.

mikrosfery poruszające się ruchami Browna, co zapewnia powtarzalność i porównywalność pomiarów przeprowadzanych przy użyciu tego samego jak i różnych aparatów (2). Jak wykazały badania Lunde’a (3), Johanssona (4), metoda laserowej przepływometrii dopplerowskiej rejestruje przepływ krwi w całej ścianie żołądka bez względu na miejsce przyłożenia sondy dopplerowskiej od strony błony śluzowej czy surowiczej.

Specjalną, silikonową sondę adhezyjną laserowego przepływomierza dopplerowskiego (ryc.

2) umieszczano na powierzchni błony surowiczej, każdorazowo w tym samym miejscu. Rejestrowano spoczynkowy przepływ krwi w mikrokrążeniu dna żołądka przed i po zabiegu fundoplikacji. Do analizy wybierano 3-minutowe okresy przepływu, po stabilizacji zapisu i zaniknięciu artefaktów powstałych podczas pozycjonowania sondy. Przepływ krwi monitorowano z częstotliwością 10 Hz, stałą czasową 1 s i szerokością pasma rejestracji 14,9 kHz, gdyż posiada ono liniową zależność dla wszystkich prędkości krwinek czerwonych spotykanych w mikrokrążeniu.

Zjawisko wazomocji, czyli spontanicznych zmian średnicy naczyń mikrokrążenia, prowadzących do rytmicznych fluktuacji w przepływie krwi w mikrokrążeniu, jest często obserwowane w różnych tkankach. Jest ono związane z samoistną, rytmiczną kurczliwością mięśni gładkich naczyń mikrokrążenia, szczególnie arterioli, będącą odpowiedzią na zmiany metabolizmu tkanek, jak i samych mięśni gładkich posiadających zmienny potencjał błonowy i tym samym ulegających okresowej depolaryzacji (5). Zjawisko wazomocji oceniano metodą analizy widmowej – spektralnej sygnału laserowo-dopplerowskiego przy użyciu programu DRTSoft (Moor Instruments, Wielka Brytania), stosując moduł szybkiego przekształcenia fourierowskiego. Rozważono pasmo częstotliwości od 0,06 do 0,2 Hz. Powyższy zakres pokrywał najczęściej spotykane częstotliwości wazomocji u ludzi oraz nie podlegał wpływom związanym z oddychaniem. Dla każdego pomiaru uzyskano gęstość widmową dla przyjętego pasma częstotliwości. Odpowiadała ona wartości amplitudy wazomocji wyrażonej w jednostkach AU^Hz. Ze względu na dużą, międzyosobniczą zmienność przepływu spoczynkowego krwi zarówno wartości przepływu spoczynkowego, jak i wartości amplitudy wazomocji przekształco-

Ryc. 2. Silikonowa, adhezyjna sonda laserowego przepływomierza dopplerowskiego Fig. 2. Silicon, adhesive probe of laser Doppler flowmeter

perfusion were chosen for analysis. Artifacts caused by positioning of the probe were excluded from the evaluation. Blood flow was recorded with frequency of 10 Hz, time constant of 1 s and band width of 14.9 kHz, as this range has linear dependency for all velocities of erythrocytes occurring in microcirculation.

The vasomotion phenomenon – spontaneous changes of the diameter of arterioles, leading to rhythmical fluctuations of microcirculatory blood flow, is very often observed in different tissues. Vasomotion is a result of rhythmical contractility of smooth muscles in the wall of arterioles in response to changes of tissue and smooth muscle metabolism. Smooth muscles have fluctuating membrane potential and thus periodically depolarize (5).

Vasomotion was evaluated by spectral analysis of laser Doppler signal with DRTsoft software (Moor Instruments, England), applying the module of fast Fourier transformation. We considered bandwidth from 0.06 to 0.2 Hz. This bandwidth covers the most frequently reported frequencies of vasomotion in humans and is not influenced by respiration. Spectral density was obtained for each measurement and defined bandwidth. The value of spectral density reflected the amplitude of vasomotion expressed in AU^Hz. Due to large interindividual variability of resting perfusion, the values of blood flow and vasomotion’s amplitude were converted to a percentage format. We applied paired t-Student test for statistical analysis. Statistical significance was set at p<0.05.

Wpływ fundoplikacji metodą Nissena i Rossettiego na przepływ krwi w dnie żołądka

no do wartości procentowych. Do analizy statystycznej uzyskanych wyników zastosowano test t-Studenta dla prób powiązanych. Za istotność statystyczną przyjęto wartość p<0,05.

WYNIKI U każdego z pacjentów zabieg fundoplikacji powodował wzrost przepływu spoczynkowego w mikrokrążeniu dna żołądka niezależnie od tego czy był to zabieg podstawowy w chorobie refluksowej, czy też uzupełniający po kardiomiotomii przedniej z powodu kurczu wpustu.

Wzrost ten powodowany był dwoma niezależnymi mechanizmami: wzrostem średniej perfuzji oraz intensyfikacją wazomocji: wzrostem jej amplitudy i częstotliwości (ryc. 3). Wzrost przepływu spoczynkowego w dnie żołądka o 88,9% oraz zwiększenie amplitudy wazomocji

1051

RESULTS In each patient, fundoplication led to an increase in resting perfusion, irrespective of its indication as a treatment for reflux disease or as a supplement to cardiomyotomy in patients with achalasia. Hyperperfusion was evoked by two mechanisms: increasing average blood flow and increasing vasomotion’s amplitude and frequency (fig. 3). The mean 88.9% increase of microcirculatory blood flow was statistically significant (p<0.05). Similiary, we found 125% significant increase in the vasomotion amplitude with 44.6% increase of vasomotion frequency after fundoplication. During intraoperative, experimental attempts to create the antireflux wrap under excessive tension, we observed significant decreases in fundal perfusion. Mentioned above changes were observed also in

Ryc. 3. Oryginalne zapisy przepływu krwi w mikrokrążeniu dna żołądka przed i po zabiegu fundoplikacji Fig. 3. Original recordings of blood flow in the stomach fundus before and after fundoplication

o 125% po fundoplikacji były istotne statystycznie (p<0,05). Częstotliwość wazomocji po zabiegu wzrosła o 44,6%. W trakcie śródoperacyjnych, eksperymentalnych prób nadmiernego napinania mankietu antyrefluksowego obserwowano znaczące spadki perfuzji w dnie żołądka. Wykonanie zabiegu kardiomiotomii przedniej nie miało istotnego znaczenia dla zmian badanych parametrów w ścianie dna żołądka, mierzonych za pomocą laserowej przepływometrii dopplerowskiej.

OMÓWIENIE Laserowa przepływometria dopplerowska zyskuje coraz większe uznanie jako wiarygod-

achalasia patients, irrespective of anterior cardiomyotomy performed over the cardia region.

DISSCUSSION Laser Doppler flowmetry has been gaining popularity as the reliable research and diagnostic tool for measurements of blood flow in microcirculation. Developed by Nilsson (1) in the 80s of the last century, the method is presently applied in many fields of medicine (2): – vascular surgery: assessment of optimal level of amputation, monitoring of thoracic and lumbar sympathectomy and objective evaluation of their results serves as an objective tool to establish indications for re-

1052

S. Przywara i wsp.

na metoda badawcza i diagnostyczna przepływu krwi w mikrokrążeniu. Metoda opracowana została przez Nilssona (1) w latach osiemdziesiątych ubiegłego wieku. Obecnie znajduje zastosowanie w bardzo wielu obszarach medycyny (2): – chirurgia naczyniowa: ocena optymalnego poziomu amputacji kończyny, monitorowanie przebiegu i wyników sympatektomii piersiowej i lędźwiowej, ocena wskazań do reimplantacji tętnicy krezkowej dolnej podczas operacji tętniaków aorty brzusznej; – leczenie oparzeń: ocena stopnia oparzenia i postępów gojenia; – dermatologia: ocena gojenia owrzodzeń; – chirurgia plastyczna: ocena żywotności przeszczepów skórnych; – okulistyka: pomiary przepływu krwi w mikrokrążeniu siatkówki; – farmakologia: badania wpływu leków naczynioaktywnych na mikrokrążenie; – stomatologia: ocena żywotności miazgi zębowej.

Z praktycznych zastosowań laserowej przepływometrii dopplerowskiej w dziedzinie diagnostyki i leczenia chorób przełyku i żołądka należy wymienić: badania fizjologii przepływu krwi w mikrokrążeniu żołądka i przełyku (3, 6, 7), badania wpływu leków na perfuzję błony śluzowej żołądka (8-13), ocenę ukrwienia tuby formowanej z żołądka w celach rekonstrukcji przełyku (14, 15), ocenę ukrwienia łagodnych i złośliwych zmian nowotworowych żołądka i ich marginesu tkankowego (16). Dzięki dostępności różnorodnych sond, możliwa jest ocena perfuzji żołądka i przełyku podczas zabiegów endoskopowych oraz w trakcie otwartych operacji zarówno od strony błony śluzowej, jak i błony surowiczej.

W piśmiennictwie światowym brakuje doniesień dotyczących wpływu fundoplikacji na przepływ krwi w mikrokrążeniu dna żołądka. Badania spoczynkowej perfuzji żołądka w warunkach fizjologicznych, jak i u pacjentów z chorobą refluksową przełyku, wykazały że dno jest najlepiej ukrwionym obszarem żołądka, przy czym u tych ostatnich okolica wpustu wykazuje szczególnie wysoką perfuzję (17, 18, 19).

Wysoka perfuzja dna żołądka wynika ze stosunków anatomicznych drzewa naczyniowego, jak również z funkcji protekcyjnej, jaką ma pełnić zwiększony przepływ krwi w tej okolicy, jak i okolicy dolnego zwieracza przełyku. Z histologicznego punktu widzenia w dnie oraz w trzo-

implantation of the inferior mesenteric artery during surgery of abdominal aortic aneurysms; – burns: evaluation of the burn degree and monitoring of healing; – plastic surgery: evaluation of the vitality of skin flaps; – dermatology: monitoring of the ulcers healing; – ophthalmology: measurements of blood flow in retina; – pharmacology: research of the vasoactive substances; – dentistry: objective assessment of tooth vitality.

Laser Doppler flowmetry is applied in the area of diagnostics and disease treatment for the stomach and esophagus. It is a useful research method in the assessment of perfusion in gastric and esophageal physiology (3, 6, 7), the influence of different medications on gastric blood flow (8-13), the assessment of perfusion of esophageal substitutes used in reconstructive surgery after esophagectomy (14, 15) and finally in the evaluation of the microcirculatory blood supply of benign and malignant tumors of the stomach and their margins (16). A variety of laser Doppler probes enable monitoring of gastric and esophageal blood flow during endoscopic procedures as well as during open surgery. In the latter, probes can be positioned both on the serosal and mucosal surfaces.

There are no reports in the literature dealing with the influence of Nissen-Rossetti fundoplication on microcirculatory blood flow in the gastric fundus. Measurements of the resting perfusion in healthy subjects and GERD patients showed that the gastric fundus has the highest microcirculatory perfusion (17, 18, 19). A high perfusion of the fundus is related to anatomical topography of vascular tree and suggested a protective role of increased blood flow in this area and the lower esophageal sphincter. From a histological point of view, the gastric fundus and body express parietal cells, which are responsible for gastric acid production. Circadian esophageal pH monitoring displayed the occurrence of physiological gastro-esophageal reflux associated with short episodes of exposure of esophageal mucosa to gastric acid. This phenomenon leads to increased perfusion of the esophagus and fundus of the stomach. As a consequence, the concentration of hydrocarbonate buffers in intracellular matrix increases. The

Wpływ fundoplikacji metodą Nissena i Rossettiego na przepływ krwi w dnie żołądka

nie żołądka znajdują się komórki okładzinowe wydzielające kwas solny. Całodobowe monitorowanie pH w świetle przełyku wykazało występowanie fizjologicznego zarzucania żołądkowo-przełykowego, doprowadzającego do krótkotrwałych epizodów ekspozycji błony śluzowej przełyku na kwaśną treść żołądkową. Zjawisko to prowadzi do wzmożenia przepływu krwi w ścianie przełyku i dna żołądka oraz zwiększenia stężenia wodorowęglanowych zespołów buforowych w przestrzeniach międzykomórkowych. Wzrost perfuzji ułatwia usuwanie nadmiaru CO2 oraz odpowiednią podaż tlenu i substancji odżywczych, służących ochronie błony śluzowej w warunkach fizjologicznych, jak i jej regenerację w warunkach patologii (20).

Ochronny wpływ zwiększonej perfuzji w błonie śluzowej żołądka został wielokrotnie potwierdzony w badaniach doświadczalnych. Sato i wsp. (21) i Clarke i Thomson (22) wykazali, że wzrost perfuzji i utlenowania okolicy wrzodu sprzyja jego gojeniu. Guslandi i wsp. (23) z kolei stwierdzili obniżenie przepływu krwi w mikrokrążeniu u chorych z zapaleniem błony śluzowej żołądka.

Eleftheriadis i wsp. (6) wykazali istnienie fizjologicznego, dobowego rytmu w perfuzji żołądka oraz jego zaburzenie u chorych z zapaleniem błony śluzowej żołądka, a u chorych z chorobą wrzodową całkowitą desynchronizację tego rytmu. Nie prowadzono badań porównujących całodobowe zmiany pH z dobowym rytmem przepływu krwi w mikrokrążeniu żołądka. Wydaje się jednak, że rytmy te mogą być od siebie wzajemnie zależne, co przynajmniej w części tłumaczyłoby hiperemiczne reakcje mikrokrążenia okolicy wpustu na dobowe epizody fizjologicznego zarzucania żołądkowoprzełykowego. Co więcej, deregulacja dobowego rytmu perfuzji żołądka u chorych z zapaleniem błony śluzowej i chorobą wrzodową żołądka może zaburzać całodobowe mechanizmy protekcyjne błony śluzowej żołądka, wpustu i części nadwpustowej przełyku.

U każdego pacjenta po fundoplikacji, niezależnie od wskazań klinicznych (choroba refluksowa, kurcz wpustu), obserwowano zwiększenie przepływu krwi w mikrokrążeniu dna żołądka w porównaniu do pomiarów przed zabiegiem antyrefluksowym. Zabieg kardiomiotomii przedniej poprzedzający fundoplikację u chorych z kurczem wpustu nie zmieniał trendu wzrostu perfuzji w mikrokrążeniu dna żołądka związanego z wykonaną fundoplikacją. Hi-

1053

increase in blood flow enables removal of an excess amount of carbon dioxide and assures an appropriate supply of oxygen and nutrients, which play a protective role on the mucosa in physiological conditions and are crucial in regeneration processes (20). The protective role of increased perfusion was confirmed in many experimental studies. Sato (21) and Clarke and Thomson (22) showed that increases in perfusion and oxygenation are favorable for ulcer healing. Guslandi (23) reported that patients with gastritis presented with decreased blood flow in the mucosa of the stomach.

Eleftheriadis (6) described the physiological, circadian rhythm of gastric perfusion. This rhythm was disturbed in patients with gastritis and completely desynchronized in patients with gastric ulcers. There are no publications comparing circadian measurements of pH with day-night rhythm of blood flow in the microcirculation of the stomach. However it seems that both of these rhythms can be interdependent, which could partially explain the hyperemic responses of the microcirculation to physiological episodes of gastro-esophageal reflux.

Moreover, deregulation of the circadian rhythm of gastric perfusion in patients with stomach ulcers may impair circadian, protective mechanisms in the mucosa of the distal esophagus and fundus of stomach.

In each patient, fundoplication, irrespective of underlying disease (GERD or achalasia), led to an increase in resting perfusion when compared to measurements prior to the antireflux procedure. Anterior cardiomyotomy preceding fundoplication in achalasia patients did not affect the tendency for increased perfusion associated with the antireflux wrap creation in the microcirculation of the gastric fundus.

Hyperperfusion was evoked by two mechanisms: increase in average blood flow and increase in vasomotion amplitude and frequency.

Fundoplication constituted new anatomical condition in blood flow and its distribution in the area of the gastric fundus. Properly performed antireflux procedures resulted in a local hyperemic response. The increased perfusion may protect the mucosa against consequences of its exposure to gastric acid. Intensification of vasomotion may have a beneficial effect on esophageal and gastric motility, as shown by Yamaguchi (24). Additionally, it was reported in the literature that increases in the vasomotion amplitude and frequency occurs in

1054

S. Przywara i wsp.

perperfuzja po fundoplikacji spowodowana była poprzez dwa mechanizmy: wzrost średniego przepływu krwi oraz wzrost amplitudy i częstotliwości zjawiska wazomocji. Fundoplikacja prowadziła do powstania nowych warunków przepływu i dystrybucji krwi w mikrokrążeniu dna żołądka. Prawidłowo, w sensie chirurgicznym, przeprowadzony zabieg antyrefluksowy prowadził do miejscowego przekrwienia. Intensyfikacja zjawiska wazomocji może mieć korzystny wpływ na motorykę okolicy wpustu, jak to wykazał w swoich badaniach Yamaguchi (24). W dodatku, z doniesień piśmiennictwa znane jest istotne zwiększenie zarówno amplitudy, jak i częstotliwości wazomocji w warunkach niedokrwienia tkanek (5). Reakcja ta zwiększając całkowity przepływ w mikrokrążeniu spełnia rolę protekcji tkanki przed niedokrwieniem. Obserwowany przez nas wzrost amplitudy i częstotliwości wazomocji, i idący za tym wzrost przepływu krwi w mikrokrążeniu błony śluzowej żołądka, może mieć wpływ ochronny i przyspieszać proces regeneracji błony śluzowej po zabiegu fundoplikacji.

Gdy w trakcie zabiegu eksperymentalnie doprowadzaliśmy do nadmiernego napięcia mankietu antyrefluksowego, wówczas dochodziło do znaczących spadków perfuzji w dnie żołądka. Wydaje się, że spadek perfuzji może świadczyć o wykonaniu fundoplikacji pod zbyt dużym napięciem, co w konsekwencji może prowadzić do zaburzeń o charakterze dysfagii, a także do miejscowego niedokrwienia dna żołądka. To z kolei może wpływać na zaburzenia motoryki i upośledzać proces regeneracji błony śluzowej okolicy wpustu. Zatem pomiary perfuzji z użyciem laserowej przepływometrii dopplerowskiej mogą być pomocne w ocenie prawidłowego napięcia mankietu antryrefluksowego. Metoda ta może być uzupełnieniem dotychczasowych śródoperacyjnych sposobów oceny prawidłowości rekonstrukcji strefy podwyższonego ciśnienia przy wytwarzaniu mankietu antyrefluksowego, takich jak: wytwarzanie mankietu po wprowadzeniu do żołądka zgłębnika 36Ch, palpacyjna ocena napięcia mankietu (możliwość swobodnego wprowadzenia palca lub narzędzia chirurgicznego pod mankiet obok przełyku), czy też konstruowanie mankietu z jednoczesnym wykonywaniem manometrii śródoperacyjnej (20, 25, 26). Spadek przepływu krwi w mikrokrążeniu dna żołądka w czasie konstrukcji mankietu antyrefluksowego może być bezpośrednim wskaza-

ischemic conditions (5). This reaction protects the tissue against ischemia by augmenting total blood flow in the microcirculation. Thus, the observed increase in vasomotion amplitude and frequency results in local hyperemia after fundoplication, protects the mucosa and accelerates the regenerative processes.

When we evoked excessive tension of antireflux wrap experimentally, this maneuver led to a significant drop in fundal perfusion. Therefore, we believe that decreases in perfusion suggest that the wrap was performed under excessive tension, which can lead to dysphagia and localized fundal ischemia. The latter may negatively influence the motility and impair mucosal regeneration in the cardia. Measurements of fundal blood flow with laser Doppler flowmetry could be helpful in estimating whether the antireflux wrap was performed under appropriate tension. This measure could be an alternative option to methods currently applied during fundoplication: creation of a wrap around the 36Ch probe introduced to the stomach or with simultaneous manometric measurements; simple palpation of the wrap (smooth introduction of a finger under the wrap, laterally to the esophagus) (20, 25, 26). A drop in blood perfusion in the gastric fundus microcirculation during the construction of the antireflux wrap might be a direct indication of more extensive mobilization of the gastric fundus, dissection of more spacious window behind the esophagus and finally ligation and division of the short gastric vessels, which may further influence the regional microperfusion.

CONCLUSIONS 1. Nissen-Rossetti fundoplication significantly influences the perfusion in microcirculation of the gastric fundus. Creation of antireflux wrap increases perfusion.

2. Laser Doppler flowmetry could serve not only as an experimental tool in examining pathophysiological pathways regulating gastric and esophageal microcirculatory perfusion, but also may be useful in intraoperative assessment of the appropriateness of antireflux wrap formation.

3. Further studies that involve a larger number of subjects are necessary to confirm the preliminary results of our investigation.

Wpływ fundoplikacji metodą Nissena i Rossettiego na przepływ krwi w dnie żołądka

niem w czasie operacji do bardziej radykalnej mobilizacji dna żołądka, wypreparowania większego „okna pozaprzełykowego” czy w ostateczności do podwiązania i przecięcia naczyń żołądkowych krótkich, mogącego również zmienić warunki perfuzji.

WNIOSKI 1. Zabieg fundoplikacji Nissena i Rossettiego wpływa w istotny sposób na przepływ krwi w mikrokrążeniu dna żołądka. Wytworze-

1055

nie mankietu antyrefluksowego prowadzi do wzrostu perfuzji.

2. Laserowa przepływometria dopplerowska, będąc narzędziem bardzo przydatnym w poznawaniu mechanizmów patofizjologicznych regulujących perfuzję w ścianie żołądka, może również służyć do śródoperacyjnej, obiektywnej oceny napięcia mankietu antyrefluksowego.

3. Przedstawione wyniki badań wymagają dalszej weryfikacji na większej grupie chorych.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Nilsson GE, Tenland T, Oberg PA: Evaluation of laser Doppler flowmeter for measurement of tissue blood flow. IEE Trans Biomed Eng 1980; 27: 12-19.

2. Przywara S: Laserowa dopplerowska przepływometria. Acta Bio-optica et Informatica Medica 1997; 2,3,4 (3): 111-14.

3. Lunde OC, Kvernebo K, Larsen S: Evaluation of endoscopic laser Doppler flowmetry for measurement of human gastric blood flow. Methodologic aspects.

Scand J Gastroenterol 1988; 23(9): 1072-78.

4. Johansson K, Ahn H, Lindhagen J, Lundgren O: Tissue penetration and measuring depth of laser Doppler flowmetry in the gastrointestinal application. Scand J Gastroenterol 1987; 22(9): 1081-88.

5. Intaglietta M: Arteriolar vasomotion: implications for tissue ischemia. Blood Vessels 1991; 28 Suppl 1: 1-7.

6. Eleftheriadis E, Kotzampassi K, Vafiadis M et al.: 24-hr measurement of gastric mucosal perfusion in conscious humans. Hepatogastroenterology 1998; 45(24): 2453.

7. Ahn H, Ivarsson LE, Johansson K et al.: Assessment of gastric blood flow with laser Doppler flowmetry. Scand J Gastroenterol 1988; 23(10): 1203-10.

8. Duranteau J, Sitbon P, Teboul JL: Effects of epinephrine, norepinephrine, or the combination of norepinephrine and dobutamine on gastric mucosa in septic shock. Crit Care Med 1999; 27(5): 893900.

9. Iwao T, Toyonaga A, Shigemori H: Omeprazole administration does not impair gastrointestinal mucosal perfusion, oxygenation, and hexosamine generation. Gastrointest Endosc 1995; 41(5): 497501.

10. Kato S, Hirata T, Kitamura M: Gastric hyperemic response during vagally mediated acid secretion by TRH analog in rats. J Pharmacol Exp Ther 1997; 282(3): 1351-57.

11. Kato S, Hirata T, Takeuchi K: Nitric oxide, prostaglandin, and sensory neurons in gastric mucosal blood flow response during acid secretion in rats.

Gen Pharmacol 1997; 28(4): 513-19.

12. Kato S, Okabe S, Takeuchi K: Pathways mediating pentagastrin-induced mucosal blood flow re-

sponse in rat stomachs. Dig Dis Sci 1996; 41(3): 48591.

13. Kato S, Takeuchi K, Okabe S: Mechanism by which histamine increases gastric mucosal blood flow in the rat. Role of luminal H+. Dig Dis Sci 1993; 38(7): 1224-32.

14. Boyle NH, Pearce A, Hunter D: Intraoperative scanning laser Doppler flowmetry in the assessment of gastric tube perfusion during esophageal resection. J Am Coll Surg 1999; 188(5): 498-502.

15. Przywara S, Wallner G, Dąbrowski A i wsp.: Zastosowanie metody laserowej przepływometrii dopplerowskiej do oceny ukrwienia zespolenia przełykowego u chorych poddawanych operacji rekonstrukcji przełyku. Acta Bio-optica et Informatica Medica 2005; 3-4 (12): 32-34.

16. Schilling MK, Redaelli C, Friess H: Evaluation of laser doppler flowmetry for the study of benign and malignant gastric blood flow in vivo. Gut 1999; 45(3): 341-45.

17. Allen PI, Chesner I, Wheatley K: Human gastric perfusion: evidence for non-uniformity of blood flow.

Br J Surg 1988; 75(8): 741-42.

18. Gana TJ, Soenen GM, Koo J: A controlled study of human resting gastric mucosal blood flow by endoscopic laser-Doppler flowmetry. Gastrointest Endosc 1990; 36(3): 264-67.

19. Johansson K: Regional blood flow and reflux gastritis in the resected stomach. Endoscopy 1994; 26(9): 745-47.

20. Wallner G: Fundoplikacja Nissena-Rossetti’ego w chirurgicznym leczeniu choroby z zarzucania żołądkowo-przełykowego [rozprawa]. Akademia Medyczna, Lublin 1996.

21. Sato N, Kawano S, Tsuji S: Gastric blood flow in ulcer diseases. Scand J Gastroenterol (Suppl) 1995; 208: 14-20.

22. Clarke DL, Thomson SR: Attenuated gastric mucosal blood flow predicts non-healing of benign gastric ulcers. Eur Surg Res 2002; 34(6): 432-36.

23. Guslandi M, Sorghi M, Foppa L: Congestive gastropathy versus chronic gastritis: a comparison of some pathophysiological aspects. Digestion 1993; 54(3): 160-62.

1056

S. Przywara i wsp.

24. Yamaguchi T: Relationship between gastric mucosal hemodynamics and gastric motility. Gastroenterol Jpn 1990; 25(3): 299-305.

25. Misiuna P, Wallner G: Should modified Heller’s cardiomyotomy be combined with antireflux procedure? W: Recent advances in diseases of the esophagus (eds. Nabeya K, Hanaoka T, Nogami H) Springer Verlag, Tokyo 1993: 212-17.

Pracę nadesłano: 4.06.200 7 r.

Adres autora: 20-081 Lublin, ul. Staszica 11

26. Wallner G, Misiuna P, Polkowski W: Clinical evaluation of long term results of cardiomyotomy for achalasia. W: Joint Meeting of Surgery, Gastroenterology and endoscopy (eds. Moreno-Gonzales E, Balibrea JL, Escartin P, Pajares JM., Lygidakis NJ, Hidalgo-Pascual M). International Gastro-Surgical Club Proceedings, Jarpyo Editores Madrid 1994: 135-139.

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 9, 1057–1068

TYGECYKLINA – NOWY ANTYBIOTYK W TERAPII ZAKAŻEŃ TIGECYCLINE – A NEW ANTIBIOTIC IN INFECTIONS TREATMENT

ELŻBIETA STEFANIUK, WALERIA HRYNIEWICZ Z Zakładu Epidemiologii i Mikrobiologii Klinicznej Narodowego Instytutu Leków (d. Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego) w Warszawie (Department of Epidemiology and Clinical Microbiology, National Medicines Insitute (previously National Institute of Public Health) in Warsaw Kierownik: prof. dr hab. W. Hryniewicz

Tygecyklina, lek z nowej grupy antybiotyków – glicylcyklin, charakteryzuje się aktywnością in vitro i in vivo wobec szerokiego spektrum tlenowych i beztlenowych, Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, bakterii wytwarzających różne mechanizmy oporności na leki.

Celem pracy było porównanie aktywności tygecykliny wobec najczęstszych bakteryjnych czynników etiologicznych zakażeń szpitalnych i pozaszpitalnych, w tym zakażeń skóry, tkanki podskórnej i jamy brzusznej.

Materiał i metodyka. W badaniu wzięło udział 10 szerokoprofilowych szpitali z terenu całej Polski.

Dla 539 szczepów bakteryjnych różnych gatunków, izolowanych od pacjentów hospitalizowanych w polskich szpitalach, przeprowadzono testy wrażliwości na leki. Najmniejsze stężenia hamujące (MIC) tygecykliny oznaczono metodą mikrorozcieńczeń w bulionie.

Wyniki. W grupie 50 izolatów S. aureus 10 szczepów, czyli 20%, charakteryzowało się opornością na metycylinę (MRSA) (ang. methicillin-resistant S. aureus). Najniższe wartości MIC90 zaobserwowano dla tygecykliny (0,25 µg/ml), są one równe MIC50 i są identyczne zarówno dla MSSA, jak i MRSA. Zgromadzona kolekcja S. pneumoniae okazała się zróżnicowana pod względem wrażliwości na penicylinę. 22% izolatów (n=11) charakteryzowało się obniżoną wrażliwością na penicylinę. Jednakże, wszystkie 50 szczepów należących do tego gatunku było wrażliwych na lewofloksacynę, wankomycynę i linezolid. Tygecyklina wykazywała wysoką aktywność wobec szczepów S. pneumoniae, wartości MIC90 tygecykliny były dla tej grupy szczepów niższe niż MIC90 pozostałych leków. Zebrane szczepy S. agalactiae były w 100% wrażliwe na wszystkie użyte do badania antybiotyki.

Wniosek. Przedstawione dane sugerują wysoką aktywność tygecykliny wobec wieloopornych patogenów szpitalnych i pozaszpitalnych.

Słowa kluczowe: tygecyklina, patogeny bakteryjne, mechanizmy oporności na leki, zakażenia skóry, tkanki podskórnej i jamy brzusznej Tigecycline, a member of a new class of antimicrobials (glycylcyclines), was shown to have expanded broad spectrum activity against most commonly encountered species responsible for community and hospital acquired infections, including Gram-positive and Gram-negative multidrug resistant bacterial strains.

The aim of the study was to evaluate the activity of tigecycline against resistant bacterial strains commonly associated with nosocomial infections, including skin structure, subcutaneous layer and intra-abdominal infections.

Material and methods. Ten general hospitals from different regions of Poland participated in the study. Antimicrobial susceptibility tests were carried for 539 isolates of different genus/species of bacterial strains isolated from patients hospitalized in hospitals throughout Poland. Minimal inhibitory concentrations (MICs) of tigecycline were determined using the broth dilution method.

Results. Ten strains of 50 S. aureus isolates, i.e. 20%, were methicillin-resistant (MRSA). The lowest MIC90 values observed for tigecycline were (0.25 µg/ml); they were similar to the MIC50 for MSSA and MRSA.

1058

E. Stefaniuk, W. Hryniewicz

S. pneumoniae varied with respect to their susceptibility to penicillin. Twenty two percent of isolates (n=11) had decreased susceptibility to penicillin. However, all 50 strains of this species were susceptible to levofloxacin, vancomycin and linezolid. Tigecycline exhibited high activity against S. pneumoniae strains. Tigecycline MIC90 values for this group of strains were lower than MIC90 of the remaining antibiotics. One hundred percent of collected S. agalactiae strains were susceptible to all investigated antibiotics.

Conclusion. The presented data indicate that tigecycline exhibits excellent inhibitory activity against nosocomial and community pathogens regardless of resistance patterns.

Key words: tigecycline, bacterial pathogens, drug-resistance mechanisms, skin, subcutaneous layer and intra-abdominal infections

Tygecyklina (GAR-936) jest nowym półsyntetycznym antybiotykiem, pierwszym z grupy glicylcyklin. Wykazuje wysoką aktywność wobec szerokiego spektrum drobnoustrojów Gram-dodatnich i Gram-ujemnych zarówno tlenowych, jak i beztlenowych, „typowych” i „atypowych”, najczęstszych czynników etiologicznych zakażeń szpitalnych i pozaszpitalnych, charakteryzujących się różnorodnymi mechanizmami oporności, takich jak metycylinooporne gronkowce, wankomycynooporne enterokoki, wielooporne pneumokoki, czy też pałeczki wytwarzające b-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym tzw. ESBL (ang. extended-spectrum b-lactamase) (1).

Celem pracy było porównanie aktywności tygecykliny wobec najczęstszych bakteryjnych czynników etiologicznych zakażeń szpitalnych i pozaszpitalnych, w tym zakażeń skóry, tkanki podskórnej i jamy brzusznej

Tigecycline is a new semisynthetic antibiotic, the first drug available in a class of glycylcyclines. It exhibits high activity against a wide spectrum of Gram-positive and Gram-negative microorganisms, both “typical” and “atypical” aerobic and anaerobic organisms. It also exhibits high activity against the most common etiological agents of nosocomial and community infections that exhibit various resistance mechanisms such as methicillin-resistant staphyolcoccus (MRSA), vancomycin-resistant enterococcus (VRE), multi-drug resistant pneumococcus or strains producing extended spectrum b-lactamase (ESBL-positive) (1).

The aim of this study was to evaluate the activity of tigecycline against resistant bacterial strains commonly associated with nosocomial infections, including skin structure, subcutaneous layer and intra-abdominal infections.

MATERIAL AND METHODS

MATERIAŁ I METODYKA W badaniu wzięło udział 10 szerokoprofilowych szpitali z terenu całej Polski, posiadających w swojej strukturze laboratoria mikrobiologiczne biorące udział i uzyskujące bardzo dobre wyniki w ogólnopolskim sprawdzianie wiarygodności badań mikrobiologicznych POLMICRO, organizowanym przez Centralny Ośrodek Badań Jakości w Diagnostyce Mikrobiologicznej w Warszawie (2).

Każdy z ośrodków zebrał 55 izolatów klinicznych (po 5 z każdego rodzaju/gatunku) należących do następujących rodzajów/gatunków: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Staphylococcus areus, Enterococcus spp., Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Acinetobacter spp. i Stenotrophomonas maltophilia. Zbiórka izolatów prowadzona była przez Narodowy Instytut Zdrowia

Ten general hospitals from different regions of Poland participated in this study. Each of these hospitals had a microbiology laboratory that participated successfully in the National External Quality Assessment Scheme in Microbiology POLMICRO organized by the Centre of Quality Control in Microbiology in Warsaw (2).

Each center collected 55 clinical isolates (5 from each genus/species) from the following genus/species: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Staphylococcus areus, Enterococcus spp., Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Acinetobacter spp. and Stenotrophomonas maltophilia. The isolates were collected from June to November 2005 and transported to the coordinating laboratory, the National Medicines Institute (previously National Institut of Public Health).

Tygecyklina – nowy antybiotyk w terapii zakażeń

Publicznego (obecnie Narodowy Instytut Leków) od czerwca do listopada 2005 r. Do badania włączono szczepy bakteryjne wyizolowane z materiałów klinicznych od pacjentów powyżej 18 r.ż., zidentyfikowane w lokalnych laboratoriach mikrobiologicznych jako niebudzące wątpliwości czynniki etiologiczne zakażeń. Liczba izolatów z moczu zebrana w danym laboratorium lokalnym nie mogła przekraczać 25% wszystkich zabranych w programie szczepów bakteryjnych. Przyjęto także zasadę, iż od jednego pacjenta należało gromadzić tylko jeden izolat danego gatunku. Do każdego izolatu bakteryjnego laboratorium lokalne dołączało wypełnioną ankietę zawierającą dane demograficzne i dane kliniczne pacjenta, od którego wyizolowano badane szczepy oraz wyniki identyfikacji i wrażliwości na tygecyklinę lub inne leki, dla których wykonano oznaczenie w trakcie opracowywania izolatu dla potrzeb klinicznych.

Identyfikację prowadzono do poziomu gatunku, postępując zgodnie z rutynowymi procedurami. Przesłane do laboratorium koordynującego izolaty bakteryjne były reidentyfikowane przy użyciu standardowych metod. Dla wszystkich izolatów zakwalifikowanych do badania oznaczono wrażliwość na tygecyklinę i wybrane leki przeciwbakteryjne: – S. aureus – na metycylinę (metodą dyfuzyjno-krążkową Kirby-Bauer z cefoksytyną 30 µg), gentamycynę, amikacynę, netylmycynę, ciprofloksacynę, lewofloksacynę, wankomycynę i linezolid; – S. pneumoniae – penicylinę, ceftriakson, imipenem, meropenem, ciprofloksacynę, lewofloksacynę, wankomycynę i linezolid; – S. agalactiae – ampicylinę, ceftriakson, imipenem, meropenem, ciprofloksacynę, lewofloksacynę, wankomycynę i linezolid; – Enterococcus spp. – ampicylinę, ciprofloksacynę, lewofloksacynę, wankomycynę i linezolid, oznaczono obecność fenotypu wysokiej oporności na aminoglikozydy HLAR metodą dyfuzyjno-krążkową z gentamycyną 120 µg i streptomycyną 300 µg; – H. influenzae – ampicylinę, amoksycylinę z kwasem klawulanowym, ceftriakson, impenem, meropenem, ciprofloksacynę, lewofloksacynę; – Enterobacteriaceae: E. coli, Klebsiella spp., Serratia spp. i Enterobacter spp. – amoksycylinę z kwasem klawulanowym, ceftriakson, ceftazydym, cefepim, imipenem, mero-

1059

Only isolates from patients over 18 years of age were included in the study. The number of isolates from urine collected by a single laboratory could not exceed 25% of all the bacterial strains collected. Only one isolate of any bacterial species could be collected from a single patient.

For each bacterial isolate, the local laboratory attached a completed questionnaire containing demographic and clinical data on the patient from whom the isolate was obtained. Results on the identification and susceptibility to tigecycline and other tested antibiotics of the isolate were also recorded on the questionnaire.

In the local laboratory identification was conducted to the species level according to routine procedures. Bacterial isolates that were sent to the coordinating laboratory were reidentified using standard methods. All isolates qualified for the study were tested for susceptibility to tigecycline and selected antimicrobial drugs, outlined below: – S. aureus – methicillin (Kirby-Bauer disk diffusion methods with cefoxitin 30 µg), gentamicin, amikacin, netilmicin, ciprofloxacin, levofloxacin, vancomycin and linezolid; – S. pneumoniae – penicillin, ceftriaxone, imipenem, meropenem, ciprofloxacin, levofloxacin, vancomycin and linezolid; – S. agalactiae – ampicillin, ceftriaxone, imipenem, meropenem, ciprofloxacin, levofloxacin, vancomycin and linezolid; – Enterococcus spp. – ampicillin, ciprofloxacin, levofloxacin, vancomycin and linezolid, presence of high level aminoglycoside resistance (HLAR) phenotype was determined with disk diffusion method with gentamicin 120 µg and streptomicin 300 µg); – H. influenzae – ampicillin, amoxicillin with clavulanic acid, ceftriaxone, imipenem, meropenem, ciprofloxacin, levofloxacin; – Enterobacteriaceae: E. coli, Klebsiella spp., Serratia spp. and Enterobacter spp. – amoxicillin with clavulanic acid, ceftriaxone, ceftazidim, cefepim, imipenem, meropenem, ciprofloxacin, levofloxacin, gentamicin, amikacin and netilmicin; – Acinetobacter spp. – ticarcillin with clavulanic acid, ceftriaxone, ceftazidim, cefepim, imipenem, meropenem, ciprofloxacin, levofloxacin, gentamicin, amikacin and netilmicin; – S. maltophilia – ticarcillin with clavulanic acid, ceftriaxone, ceftazidim, cefepim, ciprofloxacin, levofloxacin, gentamicin, amikacin and netilmicin.

1060

E. Stefaniuk, W. Hryniewicz

penem, ciprofloksacynę, lewofloksacynę, gentamycynę, amikacynę i netylmycynę; – Acinetobacter spp. – tykarcylinę z kwasem klawulanowym, ceftriakson, ceftazydym, cefepim, imipenem, meropenem, cyprofloksacynę, lewofloksacynę, gentamycynę, amikacynę i netylmycynę; – S. maltophilia – tikarcylinę z kwasem klawulanowym, ceftriakson, ceftazydym, cefepim, ciprofloksacynę, lewofloksacynę, gentamycynę, amikacynę i netylmycynę.

Wrażliwość na leki oznaczono zgodnie z zaleceniami Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, d. NCCLS) metodą mikrorozcieńczeń w bulionie, oznaczając ich najmniejsze stężenie hamujące wzrost drobnoustroju – MIC (ang. minimal inhibitory concentration) (3). Na podstawie otrzymanych wartości MIC obliczono MIC50 i MIC90 oznaczające stężenia leków, które hamują wzrost odpowiednio 50% i 90% szczepów bakteryjnych z badanej kolekcji (4). Interpretację kategorii wrażliwości przeprowadzono wg zaleceń CLSI, poza jednym wyjątkiem: w przypadku S. pneumoniae kategorię wrażliwości na ciprofloksacynę ustalono na podstawie zaleceń francuskich (5, 6). Dla tygecykliny interpretacje wrażliwości przeprowadzono na podstawie zaleceń FDA (ang. Food and Drug Administration) z roku 2005 (www.fda.gov/cder/foi/label/2005).

Jako kontrolę jakości wykorzystano odpowiednie szczepy referencyjne z kolekcji ATCC – American Type Culture Colection; E. coli ATCC 25922, E. coli ATCC 35218, K. pneumoniae ATCC 700603, P. aeruginosa ATCC 27853, S. aureus ATCC 29213, S. aureus ATCC 25923, S. aureus ATCC 43300, S. aureus MR3, E. faecalis ATCC 29212, E. faecalis ATCC 51299, S. pneumoniae ATCC 49619 oraz kolekcji Narodowego Instytutu Leków MIKROBANK: E. faecalis 11.001, E. cloacae 10.011, K. pneumoniae 10.021, S. aureus 14.001 (7).

WYNIKI Laboratoria lokalne przesłały na podłożach transportowych 550 izolatów bakteryjnych do laboratorium koordynującego. Odrzucono 11 izolatów klinicznych, które nie spełniały wymaganych kryteriów kolekcji (kolejny izolat od tego samego pacjenta, wiek pacjenta poniżej 18 lat). Ogółem testy lekowrażliwości wykonano dla 50 izolatów każdego rodzaju/gatunku; w przypadku S. maltophilia oznaczono lekowraż-

Drug susceptibility was determined according to recommendations of the Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, previously NCCLS) using broth microdulutions and determination of the minimal inhibitory concentrations of the pathogens (3). MIC50 and MIC90, were determined, corresponding to drug concentration that inhibits growth of 50% and 90%, respectively, of bacterial strains from an examined collection, based on obtained MIC values (4). The susceptibility category was interpreted according to CLSI recommendations, except for one case: for S. pneumoniae, susceptibility category for ciprofloxacin was determined according to the French recommendations (5,6). Susceptibility for tigecycline was interpreted according to FDA (Food and Drug Administration) recommendations (www.fda.gov/ cder/foi/label/2005).

The following reference strains from ATCC, American Type Culture Collection, were used as quality control: E. coli ATCC 25922, E. coli ATCC 35218, K. pneumoniae ATCC 700603, P. aeruginosa ATCC 27853, S. aureus ATCC 29213, S. aureus ATCC 25923, S. aureus ATCC 43300, S. aureus MR3, E. faecalis ATCC 29212, E. faecalis ATCC 51299, S. pneumoniae ATCC 49619 and from the collection of National Medicines Institute MIKROBANK: E. faecalis 11.001, E. cloacae 10.011, K. pneumoniae 10.021, S. aureus 14.001 (7).

RESULTS Local laboratories sent 550 bacterial isolates on transportation media to the coordinating laboratory. Eleven clinical isolates that did not meet the required collection criteria (more then one isolate of the same species from the same patient, patient’s age under 18 years) were rejected. Antimicrobial drug susceptibility testing was performed on 50 isolates of each genus/species; except for S. maltophilia, of which only 39 strains were studied. Details of the collected strains that qualified for the study and the clinical speciments that the strains were isolated from, are presented in tab. 1.

The isolates under study were obtained from various clinical specimens: the highest number (n=165) were isolated from skin and subcutaneous tissue infections, including specimens from surgical site infections, lower respiratory tract specimens (BAL, sputum, bronchial discharge) – 138 strains, blood – 74 stra-

1061

Tygecyklina – nowy antybiotyk w terapii zakażeń

liwość 39 szczepów. Szczegółowa analiza zebranych i zakwalifikowanych do badania szczepów oraz rodzajów materiałów, z których te szczepy zostały wyhodowane, przedstawia tab. 1.

Badane bakterie pochodziły z różnych materiałów klinicznych: najwięcej (165) uzyskano z zakażeń skóry i tkanki podskórnej, w tym materiałów z miejsca operowanego, materiałów z dolnych dróg oddechowych (BAL, plwocina, wydzielina oskrzelowa) – 138 szczepów, krwi – 74 szczepów, górnych dróg oddechowych – 31, moczu – 67, płynów z jam ciała – 32, wymazów z pochwy/kanału szyjki macicy (dla S. agalactiae) – 12 oraz innych – 20. Zgodnie z założeniem, liczba izolatów z moczu stanowiła niewielką część zgromadzonej kolekcji – 12% (n=67).

Wrażliwość na antybiotyki W grupie 50 izolatów S. aureus 10 szczepów, czyli 20%, charakteryzowało się opornością na metycylinę (MRSA) (ang. methicillin-resistant S. aureus). Najniższe wartości MIC90 zaobserwowano dla tygecykliny (0,25 µg/ml), są one równe MIC 50 i są identyczne zarówno dla MSSA, jak i MRSA (tab. 2).

ins, upper respiratory tract – 31, urine – 67, fluids from body cavities – 32, vaginal/cervical smears (for S. agalactiae) – 12 and other – 20.

According to prespecified rules, the number of isolates from urine constitutes only a minor portion of collected specimens (n=67, 12%).

Susceptibility to antibiotics Ten strains from 50 S. aureus isolates, i.e.

20%, were methicillin-resistant (MRSA). The lowest MIC90 values were observed for tigecycline (0.25 µg/ml); they were the same as MIC50 and were identical for MSSA and MRSA (tab. 2).

S. pneumoniae varied with respect to their susceptibility to penicillin. Twenty two percent of isolates (n=11) had decreased susceptibility to penicillin. However, all 50 strains of this species were susceptible to levofloxacin, vancomycin and linezolid. Tigecycline exhibited high activity against S. pneumoniae strains. Tigecycline MIC90 values for this group of strains were lower than the MIC90 of the remaining antibiotics (tab. 2). One hundred percent of collected S. agalactiae strains were susceptible to all investigated antibiotics.

Tabela 1. Pochodzenie izolatów bakteryjnych użytych do badania Table 1. Origin of bacterial isolates used in the study

krew / blood *

z dolnych dróg oddechowych / from lower respiratory tract

z górnych dróg oddechowych / from upper respiratory tract

zaka¿enia miejsca operowanego i innych zaka¿eñ skóry i tkanki podskórnej / surgical site infections and other skin and subcutaneous tissue infections

mocz / urine

wymazy z pochwy / kana³u szyjki macicy / vaginal/cervical smears

p³yny z ja³owych miejsc cia³a / fluids from sterile body sites

inne / others

Materia³y kliniczne / Clinical material

7 10 5 9 9 6 9 3 8 6 2 74

7 25

25 4 21 10 10 15 21 138

12

15

2

2

31

31

17 25

16 9 14 20 24 9 165

10 10

16 5 15 5 3 3 67

12

12

2 3 6

1 6 4

7

3 32

3

6

2

8

1 20

Szczepy bakteryjne / Bacterial strains

Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Streptococcus agalactiae Enterococcus spp.

Haemophilus influenzae Escherichia coli Klebsiella spp.

Serratia spp.

Enterobacter spp.

Acinetobacter spp.

Stenotrophomonas maltophilia Ogó³em / total *

zakażenia inwazyjne / invasive infections

9

MRSA n=10 HLAR n=26

HLAR n=15 HLAR n=11

5 35

ESBL n=10 ESBL n=10 ESBL n=3 ESBL n=5

ESBL n=28

35 6 2

4

4

£0,004 0,008 0,015

15

2

10

8

3

1

13

4

1

4

15

2

3

0,06

0,03

5 5

17

3

10

3

26

2

28

0,12

25 11

10

10

46 36

10

6 6 3 8

23

0,25

28 8 15

5 25 24

3

11 2 3 3

14 16 1

30

51

54

13

1

0,5

1 20

21

11 10

21

2

MIC (µg/ml) / liczba szczepów / number of strains

1

8

1

4

4

4

³16

0,25 0,25 0,015 0,008 0,12

0,5 2 0,25 0,25

1

0,12 1 0,5 0,5

0,5

0,5 0,25 0,03 0,015 0,25

1 2 0,25 0,25

2

0,25 2 2 1

2

91 100 ** 100 **

** ** 98 94

**

100 100 92 100

98

MIC50 MIC90 % W* (µg/ml) (µg/ml)

MIC – minimalne stężenie leku, oznaczone in vitro, przy którym ginie 99,9% komórek bakteryjnych / the minimal drug inhibitory concentration determined in vitro that kills 99.9% bacterial cells; ESBL – b-laktamaza o rozszerzonym spektrum substratowym / extended-spectrum b-lactamase; HLAR – wysoka oporność na aminoglikozydy / high-level aminoglycoside resistance; W – wrażliwość / susceptibility; * interpretacja wrażliwości wg zaleceń FDA z roku 2005 / interpretation of susceptibility according to FDA recommendations from 2005; ** brak zaleceń interpretacyjnych / no interpretation recommendations

Enterobacteriaceae spp. n=200 w tym / including: Escherichia coli n=50 Klebsiella spp. n=50 Enterobacter spp. n=50 Serratia spp. n=50 Pa³eczki niefermentuj¹ce / non-fermenting rods n=89 w tym / including: Acinetobacter spp. n=50 Stenotrophomonas maltophilia n=39 Staphylococcus aureus n=50 Enterococcus spp. n=50 w tym / including: Enterococcus facalis n=34 Enterococcus faecium n=16 Streptococcus pneumoniae n=50 Streptococcus agalactiae n=50 Haemophilus influenzae n=50

Szczepy bakteryjne / liczba / Bacterial strains / number

Liczba szczepów z mechanizmem oporno ci / Number of strains with the resistance mechanism

Tabela 2. Wrażliwość wybranych gatunków bakterii na tygecyklinę Table 2. Susceptibility of selected bacterial species to tigecycline

1062 E. Stefaniuk, W. Hryniewicz

Tygecyklina – nowy antybiotyk w terapii zakażeń

Zgromadzona kolekcja S. pneumoniae okazała się być zróżnicowana pod względem wrażliwości na penicylinę. 22% izolatów (n=11) charakteryzowało się obniżoną wrażliwością na penicylinę. Jednakże, wszystkie 50 szczepów należących do tego gatunku było wrażliwych na lewofloksacynę, wankomycynę i linezolid.

Tygecyklina wykazywała wysoką aktywność wobec szczepów S. pneumoniae, wartości MIC90 tygecykliny były dla tej grupy szczepów niższe niż MIC90 pozostałych leków (tab. 2). Zebrane szczepy S. agalactiae były w 100% wrażliwe na wszystkie użyte do badania antybiotyki.

Wśród szczepów należących do rodzaju Enterococcus, u 52% wykryto mechanizm wysokiej oporności na aminoglikozydy tzw. HLAR (E. faecalis – 15 z 34 szczepów, E. faecium – 11 z 16 izolatów). Ponadto, zaobserwowano znaczną różnicę we wrażliwości E. faecalis i E. faecium na pozostałe leki, na korzyść E. faecalis.

Również dla tej grupy szczepów wykazano wysoką aktywność in vitro tygecykliny, przejawiającą się w niskich wartościach MIC50 i MIC90.

Wysoką wrażliwością na zastosowane leki cechowały się również szczepy H. influenzae, izolowane gównie z materiałów z dolnych dróg oddechowych.

Znamienną grupę objętą badaniem stanowiły pałeczki Gram-ujemne z rodziny Enterobacteriaceae (200 szczepów) oraz pałeczki niefermentujące (n=89), wyhodowane z materiałów pochodzących głównie z zakażeń dolnych dróg oddechowych, układu moczowego, zakażeń skóry i tkanki podskórnej, w tym z zakażeń miejsca operowanego. Spośród pałeczek Enterobacteriaceae 14% szczepów (E. coli – 10 izolatów; K. pneumoniae – 9; K. oxytoca – 1, S. marcescens – 5 oraz Enterobacter cloaceae – 3 izolaty) produkowało b-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym, tzw. ESBL. Szczepy E. coli oraz Klebsiella spp. okazały się znacznie bardziej wrażliwe na leki w porównaniu do szczepów Serratia spp. i Enterobacter spp. Niższe były także dla tych szczepów wartości MIC50 i MIC90 tygecykliny i wynosiły od 0,12 do 2 µg/ ml (tab. 2). Wszystkie szczepy ESBL-dodatnie były wrażliwe na tygecyklinę i jedynie cztery Enterobacter cloacae miały podwyższone wartości MIC tygecykliny równe 4 µg/ml.

Spośród wszystkich przebadanych izolatów klinicznych, pałeczki niefermentujące Acinetobacter spp. oraz S. maltophilia wykazywały najwyższą oporność na zastosowane w badaniu leki (MIC90 ³ 256 µg/ml). Odsetek szcze-

1063

Among strains from the genus Enterococcus, 52% were found to have a high level of aminoglycoside resistance (HLAR, E. faecalis – 15 out of 34 strains, E. faecium – 11 out of 16 isolates).

Furthermore, marked differences in E. faecalis and E. faecium susceptibility to the remaining drugs was observed, with a higher susceptibility of E. faecalis. Tigecycline exhibited high in vitro activity also in this group, which was reflected by low MIC50 and MIC90 values. H. influenzae strains, isolated mainly from lower respiratory tract specimens, exhibited high susceptibility to the investigated antibiotics.

Gram-negative rods from Enterobacteriaceae family (n=200) and non-fermenting rods (n=89), which were mainly isolated from infections of lower respiratory tract, urinary tract, skin and subcutaneous tissue infections, including surgical site infections, constituted a significant group in the study. Fourteen percent of Enterobacteriaceae strains (E. coli – 10 isolates; K. pneumoniae – 9; K. oxytoca – 1, S. marcescens – 5 and Enterobacter cloacae – 3 isolates) produced extended spectrum b-lactamase (ESBL). E. coli and Klebsiella spp. proved markedly more susceptible to antibiotics compared to Serratia spp. and Enterobacter spp. MIC50 and MIC90 values for tigecycline were lower for these strains, to ranging and ranging from 0.12 µg/ml to 2 µg/ml (tab. 2). All ESBL-positive strains were susceptible to tigecycline and only four Enterobacter cloacae had increased MIC for tigecycline = 4 mg/ml.

Among all investigated clinical isolates, nonfermenting rods Acinetobacter spp. and S. maltophilia exhibited the highest resistance to antibiotics tested in the study (MIC90 ³ 256 µg/ml).

The percentage of strains susceptible to the majority of drugs was approximately 30%, and to gentamicin only 10.3%. No S. maltophilia isolate was susceptible to ticarcillin with clavulanic acid. Clear multiresistance of S. maltophilia and Acinetobacter spp. (mainly A. baumannii) resulted in low MIC50 and MIC90 values for tigecycline (0,5–2 µg/ml) (tab. 2).

DISCUSSION The increased incidence of infections caused by multidrug-resistant bacterial strains has created a serious threat for patients since the choice of effective antibiotics has become more and more limited. Thus, the search for new effective antimicrobial drugs that would be effective

1064

E. Stefaniuk, W. Hryniewicz

pów wrażliwych na większość leków wynosił około 30%, a na gentamycynę tylko 10,3%. Ani jeden izolat S. maltophilia nie był wrażliwy na tikarcylinę z kwasem klawulanowym. Przy wyraźnie zaznaczonej wielooporności szczepów S. maltophilia i Acinetobacter spp. (głównie A. baumannii), uzyskano niskie wartości MIC50 i MIC90 tygecykliny (od 0,5 do 2 µg/ml) (tab. 2).

OMÓWIENIE Wzrost częstości zakażeń wywoływanych przez wielooporne szczepy bakteryjne, charakteryzujące się obecnością „groźnych” klinicznie mechanizmów oporności na leki, stwarza poważne zagrożenie dla zdrowia i życia pacjentów, bowiem wybór skutecznych antybiotyków ulega coraz większemu ograniczeniu. Wiąże się to także z koniecznością poszukiwania nowych, skutecznych leków przeciwbakteryjnych, które wykazują aktywność w leczeniu zakażeń wywoływanych przez wielooporne bakterie.

Dlatego wprowadzenie na rynek tygecykliny należy przyjąć z zadowoleniem, zwłaszcza w związku z jej aktywnością wobec gatunków bakteryjnych dysponujących mechanizmami oporności na większość dostępnych leków. Do szczególnie niebezpiecznych patogenów bakteryjnych ze względu na mechanizmy oporności należą przede wszystkim gronkowce metycylinooporne (tj. oporne na wszystkie leki b-laktamowe: penicyliny oraz penicyliny z inhibitorami b-laktamaz, cefalosporyny oraz karbapenemy), enterokoki oporne na wysokie stężenia aminoglikozydów oraz oporne na glikopeptydy, pałeczki z rodziny Enterobacteriaceae wytwarzające b-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym oraz wielooporne pałeczki niefermentujące. Właściwa ocena sytuacji epidemiologicznej zakażeń, tj. znajomość etiologii oraz wrażliwości in vitro izolowanych z zakażeń drobnoustrojów, nie jest możliwa bez prowadzenia przeglądowych badań mikrobiologicznych zarówno lokalnych, jak i na szerszą skalę i taką rolę spełnia niniejsze badanie. Badania in vitro pozwalają w dużym stopniu przewidywać skuteczność kliniczną, która musi być potwierdzona w randomizowanych badaniach klinicznych, natomiast po wprowadzeniu leku na rynek stanowią narzędzie monitorowania ich skuteczności.

Tygecyklina jest zarejestrowana przez FDA i EMEA na podstawie skuteczności wykazanej w randomizowanych badaniach klinicznych u

in the treatment of infections caused by multiresistant bacteria has become one of the main medical needs. The launching of tigecycline is welcomed, especially in view of its activity against multi drug resistant bacterial species. In particular, these bacteria include methicillin-resistant Staphylococcus spp. (MRSA), Enterococcus spp. resistant to high aminoglycoside concentrations (HLAR) and resistant to glycopeptides (VRE), Enterobacteriaceae producing extended-spectrum b-lactamase and multiresistant non-fermenting Gram-negative rods. Continuous monitoring of epidemiological situation of infections, i.e. knowledge of etiology and in vitro susceptibility of microorganisms isolated from infections, is necessary for proper therapeutic decisions. In vitro investigations in a significant degree to predict clinical efficacy. Tigecycline has been approved by both FDA and EMEA based on its efficacy demonstrated in randomized clinical studies in patients with skin, subcutaneous tissue and intra-abdominal infections. Postoperative surgical site infection remains still a serious and frequent complications in nearly 3% of all abdominal cavity surgical procedures (8, 9). Annually, surgical site infections occur in over one million patients in the United States, increasing costs of therapy on average 20% and prolonging an average duration of hospitalization at least seven days (10).

In general surgery, surgical procedures of large intestine complicated with septic conditions and intraabdominal septic complications, require early intervention with proper antibacterial therapy, which currently is very difficult due to widespread multi drug-resistant. These infections are often caused by mixed bacterial flora, and thus launching of tigecycline, characterized by broad-spectrum activity both against anaerobes and aerobes, is a therapeutic advance and offers new opportunity to effectively treat infections caused by multiresistant strains, which are the principle cause of nosocomial infections.

In this study, we showed high in vitro tigecycline activity against the most common etiological agents of surgical site infections. In vitro tigecycline activity was also demonstrated in preclinical studies for aerobic and anaerobic pathogens and confirmed in international clinical studies (11, 12, 13). For example, tigecycline MIC90 for methicillin-resistant S. aureus, isolated in multicenter preclinical and clinical studies, was 0.25 µg/ml; similarly, tigecycline MIC90 for E. coli in both studies was 0.5

Tygecyklina – nowy antybiotyk w terapii zakażeń

pacjentów z zakażeniami skóry, tkanki podskórnej i jamy brzusznej. Zakażenie miejsca operowanego stanowi wciąż poważne i częste powikłanie po blisko 3% wszystkich operacji chirurgicznych w obrębie jamy brzusznej (8, 9). W Stanach Zjednoczonych zakażenie miejsca operowanego występuje u ponad miliona pacjentów rocznie, powodując zwiększenie kosztów leczenia średnio o 20% i przedłużając średni okres leczenia szpitalnego o co najmniej siedem dni (10). W chirurgii ogólnej zabiegi na jelicie grubym powikłane stanami septycznymi oraz wewnątrzbrzuszne powikłania septyczne wymagają wczesnego wdrożenia prawidłowego leczenia przeciwbakteryjnego, które w obecnej dobie z powodu rozprzestrzeniania się wielu groźnych, wymienionych powyżej, mechanizmów oporności na leki jest niezwykle trudne.

Zakażenia te często są wywoływane mieszaną florą bakteryjną, dlatego wprowadzenie na rynek tygecykliny, leku o szerokim spektrum działania, stanowi postęp terapeutyczny i dostarcza nam nowych możliwości na skuteczne leczenie zakażeń wywołanych przez szczepy wielooporne, które są główną przyczyną zakażeń szpitalnych. Temu celowi służyło także przedstawione w niniejszej pracy badanie.

W pracy wykazano wysoką aktywność tygecykliny in vitro wobec najczęstszych czynników etiologicznych zakażeń miejsca operowanego.

Aktywność tygecykliny in vitro wykazana w badaniach przedklinicznych dla patogenów tlenowych i beztlenowych znalazła potwierdzenie w międzynarodowych badaniach klinicznych wykazując dobrą skuteczność u chorych (11, 12, 13). I tak, np. MIC90 tygecykliny dla metycylinoopornych S. aureus izolowanych w wieloośrodkowych badaniach przedklinicznych i klinicznych wynosił 0,25 µg/ml; podobnie MIC90 tygecykliny dla E. coli w obu badaniach był równy 0,5 µg/ml; dla Bacteroides fragilis MIC90 = 4 µg/ml. Badania Bradforda i wsp. (11) obejmowały izolaty kliniczne pochodzące od pacjentów z 38 państw Ameryki Północnej, Ameryki Środkowej, Europy Wschodniej, Indii, Południowej Afryki i Australii. Mimo że obserwowano tendencje regionalne we wrażliwości poszczególnych gatunków na tygecyklinę, raportowano dobrą aktywność tygecykliny wobec szerokiego spektrum patogenów, z których większość była hamowana przez tygecyklinę w stężeniu £2 µg/ml. Dla wszystkich Gram-dodatnich patogenów (S. aureus, S. pyogenes, E. faecalis i S. anginosus) wartości MIC50 i MIC90

1065

mg/ml and MIC90 = 4 µg/ml for Bacteroides fragilis. Studies of Bradford et al. (1) included clinical isolates from patients from 38 countries of North America, Central America, Eastern Europe, India, South Africa and Australia.

Despite the fact that regional trends in susceptibility of respective species to tigecycline was noted, good tigecycline activity against a broad spectrum of pathogens was reported and the majority were inhibited by tigecycline concentrations £ 2 µg/ml. MIC50 and MIC90 values for tigecycline for all Gram-positive pathogens (S. aureus, S. pyogenes, E. faecalis and S. anginosus) were almost identical and for pathogens from various regions from all over the world differed with only one dilution; similarly for E. coli, while no differences in MIC50 and MIC90 values for tigecycline were observed for K. pneumoniae isolated from patients from distant regions worldwide. Identical trend towards similar MIC50 and MIC90 values for tigecycline was observed in this study of Polish isolates, which is very important in view of the fact that no difference was also noted for multiresistant strains, eauipped with such resistance mechanism as ESBL, methicillin-resistance, HLAR and vancomycin-resistance.

New reports are coming, documenting successful attempts of treatment infections with tigecycline, in which other antibiotics failed previously. Among all, they refer to the treatment of invasive MRSA infections (12) or treatment of MRSA pneumonia in a patient after liver transplantation, who previously received linezolid therapy (13).

Randomized, double blind clinical trials demonstrated good clinical efficacy of tigecycline. Ellis-Grosse et al. compared tigecycline activity as monotherapy in the treatment of skin and subcutaneous tissue infections with activity of combined vancomycin and aztreonam therapy (14). The demonstrated clinical efficacy was comparable; high clinical efficacy was reflected by low MIC values for isolated pathogens. For the majority of isolates representing Streptococcus pyogenes, S. agalactiae, S. anginosus, E. faecalis (vancomycin-susceptible), E. coli and B. fragilis, the MIC90 for tigecycline was £ 0.5 µg/ml, and for MSSA, the MIC90 for tigecycline was 0.25 µg/ml. In vitro studies confirmed results of tigecycline clinical efficacy in vivo against pathogens responsible for skin and subcutaneous tissue infections, including etiological agents of surgical site infections.

1066

E. Stefaniuk, W. Hryniewicz

tygecykliny były niemal identyczne i różniły się tylko jednym rozcieńczeniem dla patogenów pochodzących z różnych regionów świata; podobnie dla E. coli, natomiast żadnych różnic w MIC50 i MIC90 tygecykliny nie zaobserwowano dla K. pneumoniae izolowanych od pacjentów z odległych miejsc na świecie. Identyczna tendencja zrównania wartości MIC50 i MIC90 tygecykliny została odnotowana w niniejszym badaniu wobec polskich izolatów, co jest tym bardziej istotne, że brak zróżnicowania dotyczył także szczepów wieloopornych dysponujących takimi mechanizmami, jak wytwarzanie ESBL, metycylinooporność, HLAR czy wankomycynooporność.

Pojawiają się nowe doniesienia o podejmowanych pomyślnych próbach leczenia tygecykliną zakażeń, w przypadku których wystąpiło wcześniejsze niepowodzenie terapeutyczne po zastosowaniu innych antybiotyków. Dotyczą one między innymi leczenia inwazyjnego zakażenia MRSA (12), czy też leczenia gronkowcowego (MRSA) zapalenia płuc u chorego po przeszczepieniu wątroby, wcześniej poddanego kuracji linezolidem (13).

Randomizowane prace kliniczne z podwójnie ślepą próbą wykazały dobrą skuteczność kliniczną tygecykliny. I tak, Ellis-Grosse i wsp. porównali aktywność tygecykliny w monoterapii w leczeniu zakażeń skóry i tkanki podskórnej z aktywnością leczenia skojarzonego wankomycyną z aztreonamem (14). Uzyskane wyniki skuteczności klinicznej były porównywalne; wysoka skuteczność kliniczna znalazła odzwierciedlenie w niskich wartościach MIC izolowanych patogenów. Dla większości izolatów reprezentujących Streptococcus pyogenes, S. agalactiae, S. anginosus, E. faecalis (wankomycynowrażliwe), E. coli i B. fragilis, MIC90 tygecykliny £ 0,5 µg/ml, a dla MRSA i MSSA MIC90 tygecykliny = 0,25 µg/ml. Badania in vitro potwierdzily wyniki skuteczności klinicznej tygecykliny in vivo wobec patogenów odpowiedzialnych za zakażenia skóry i tkanki podskórnej, w tym czynników etiologicznych zakażeń miejsca operowanego.

Z kolei Babinchak i wsp. przeprowadzili randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą skuteczności tygecykliny w zakażeniach wewnątrzbrzusznych, które często mają etiologię mieszaną (15). W grupie czynników etiologicznych tych zakażeń znalazły się beztlenowce: B. fragilis, Clostridium perfringens, Peptostretptococcus micros oraz drobnoustroje tlenowe: z

On the other hand, Babinchak et al. conducted a randomized double blind clinical trial that examined tigecycline efficacy in intraabdominal infections, which are often of mixed etiology (15). Etiological agents of these infections included anaerobes: B. fragilis, Clostridium perfringens, Peptostretptococcus micros and aerobes: Enterobacteriaceae, S. aureus (MRSA and MSSA), S. anginosus, E. faecalis (vancomycin-susceptible). E. coli included both ESBLpositive and ESBL-negative strains, but tigecycline activity against this group of isolates was similar to K. pneumoniae. The obtained MIC90 values for tigecycline were 1-2 µg/ml for anaerobic flora and 0.25-1 µg/ml for aerobic flora. Only two isolates of K. pneumoniae and Morganella morganii had an MIC of 8 mg/ml, which according to FDA recommendations means decreased susceptibility. According to FDA recommendations, they should undergo testing in a reference laboratory to confirm the susceptibility phenotype. In our study, we noted a MIC 4 µg/ml, which corresponded to moderate susceptibility, in single isolates of K. pneumoniae, E. cloacae and S. maltophilia.

In this study, a marked number of clinical isolates (n = 243, i.e. 45.1%) were taken from blood and materials from lower and upper respiratory tract infections and had low MIC values for tigecycline. Principle pathogens of lower respiratory tract infections were also examined in vitro by other teams, e.g. Hoban et al. (16) and Betriu et al. (17). In these studies, the tigecycline MIC90 for H. influenzae was 0.25 µg/ml and 2 µg/ml, while the S. pneumoniae MIC was 0.25-0.5 µg/ml. In vitro tigecycline activity against bacterial pathogens of the lower respiratory tract is in the process of clinical verification in phase III clinical trials.

CONCLUSION Tigecycline proved to be a drug of high in vitro activity against a broad spectrum of aerobic Gram-positive and Gram-negative bacterial pathogens responsible for various infections, including skin, subcutaneous tissue infections and surgical site infections, characterized by multiresistance to most antibacterial drugs due to multiple microbial resistence mechanisms..

Tygecyklina – nowy antybiotyk w terapii zakażeń

rodziny Enterobacteriaceae, S. aureus (MRSA i MSSA), S. anginosus, E. faecalis (wankomycynowrażliwe). Wśród E. coli były zarówno szczepy wytwarzające ESBL, jak i szczepy ESBL-ujemne, ale aktywność tygecykliny dla tej grupy izolatów była podobna jak dla K. pneumoniae. Uzyskane wartości MIC90 tygecykliny wynosiły 1-2 µg/ml dla flory beztlenowej i 0,25-1 µg/ml dla bakterii tlenowych. Tylko dwa izolaty K. pneumoniae i Morganella morganii charakteryzowały się MIC=8 µg/ml, co zgodnie z zaleceniami FDA oznacza obniżoną wrażliwość i zgodnie z zaleceniami FDA powinny być poddane badaniom potwierdzającym fenotyp wrażliwości. W naszych badaniach zaobserwowaliśmy wartości MIC=4 µg/ ml oznaczające średnią wrażliwość u pojedynczych izolatów K. pneumoniae, E. cloacae oraz S. maltophilia.

Znaczna liczba (n=243, tj. 45,1%) izolatów klinicznych w badaniu, będącym tematem niniejszej pracy, pochodziła z krwi oraz materiałów z zakażeń dolnych i górnych dróg oddechowych i charakteryzowała się niskimi wartościa-

1067

mi MIC tygecykliny. Główne patogeny zakażeń dolnych dróg oddechowych były także obiektem badań in vitro innych zespołów, m.in. Hobana i wsp. (16) oraz Betriu i wsp. (17). MIC90 tygecykliny dla H. influenzae wynosił odpowiednio w poszczególnych badaniach 0.25 µg/ ml i 2 µg/ml; zaś dla S. pneumoniae MIC 0.250.5 µg/ml. Aktywność in vitro tygecykliny wobec patogenów bakteryjnych dolnych dróg oddechowych jest w trakcie potwierdzeń klinicznych w ramach III fazy badań klinicznych.

PODSUMOWANIE Tygecyklina okazała się lekiem o wysokiej aktywności in vitro wobec szerokiego spektrum tlenowych Gram-dodatnich i Gram-ujemnych drobnoustrojów, odpowiedzialnych za różnego typu zakażenia, w tym zakażenia skóry, tkanki podskórnej i miejsca operowanego, charakteryzujących się wieloopornością na większość leków przeciwbakteryjnych dzięki wytwarzaniu różnorodnych mechanizmów oporności drobnoustrojów.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Stein GE, Craig WA: Tigecycline: a critical analysis. Clin Infect Dis 2006. 43: 518-24.

2. Stefaniuk E, Żurek E, Chmylak B i wsp.: Ogólnopolski Sprawdzian Wiarygodności Badań Mikrobiologicznych – POLMICRO 2005. Diagn Lab 2005; 42: 45-62.

3. Clinical and Laboratory Standards Institute.

Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard – Seventh Edition: M7-A7. 2006. Villanova, PA. 4. European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID). Terminology relating to methods for the determination of susceptibility of bacteria to antimicrobial agents. Eucast Definitive Document E.Def 1.2. Clin Microbiol Infect 2000; 6: 503-508.

5. Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; Sixteenth informational supplement: M100-S16. 2006. Villanova, PA. 6. Comité de l’Antibiogramme de la Société Française de Microbiologie (2005). http:// www.sfm.asso.fr/ 7. Hryniewicz W, Sulikowska A, Szczypa K i wsp.: Rekomendacje doboru testów do oznaczania wrażliwości bakterii na antybiotyki i chemioterapeutyki

– 2006. Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego, 2006.

8. Gorbach SL: Intra-abdominal infections. Clin Infect Dis 1993; 17: 961-65.

9. Krobot K, Yin D, Zhang Q et al.: Effect of inappropriate initial empiric antibiotic therapy on outcome of patients with community-acqiured intraabdominal infections requiring surgery. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23: 682-87.

10. Marshall JC, Innes M: Intensive care unit management of intra-abdominal infection. Crit Care Med 2003; 31: 1137-2228.

11. Bradford PA, Weaver-Sands T, Petersen PJ: In vitro activity of tigecycline against isolates from patients enrolled in phase 3 clinical trials of treatment for complicated skin and skin-structure infections and complicated intra-abdominal infections.

Clin Infect Dis 2005; 41: 315-32.

12. Munoz-Price S, Lolans K, Quinn JP: Four cases of invasive methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections with tigecycline. Scand J Infect Dis 2006; 38: 1081-84.

13. Saner FH, Heuer M, Rath PM et al.: Successful salvage therapy with tigecycline after linezolid failure in a liver transplant recipient with MRSA pneumonia. Liver Transpl 2006; 12: 168992.

1068

E. Stefaniuk, W. Hryniewicz

14. Ellis-Grosse EJ, Babinchak T, Dartois N et al.: The efficacy and safety of tigecycline in the treatment of skin and skin-structure infections: results of doubleblind phase 3 comparison studies with vancomycinaztreonam. Clin Infect Dis 2005; 41: S341-53.

15. Babinchak T, Ellis-Grosse E, Dartois N et al.: The efficacy and safety of tigecycline for the treatment of complicated intra-abdominal infections : analysis of pooled clinical trial data. Clin Infect Dis 2005; 41: 334-67.

Pracę nadesłano: 12.01.2007 r.

Adres autora: 00-725 Warszawa, ul. Chełmska 30/34

16. Hoban DJ, Bouchillon SK, Johnson BM et al.: In vitro activity of tigecycline against 6792 Gramnegative and Gram-positive clinical isolates from the global tigecycline evaluation and surveillance trial (TEST Program), 2004). Diag Microbiol Infect Dis 2005; 52: 215-27.

17. Betriu C, Culebras E, Gómez M et al.: In vitro activity of tigecycline against Bacteroides species. J Antimicrob Chemother 2005; 56: 349-52.

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 9, 1069–1078

ŚRÓDOPERACYJNY OBRAZ PŁUC U WCZEŚNIAKÓW Z MASĄ CIAŁA PONIŻEJ 1000 G OPEROWANYCH Z POWODU PRZETRWAŁEGO PRZEWODU TĘTNICZEGO INTRAOPERATIVE MACROSCOPIC LUNG APPEARANCE IN PREMATURE INFANTS WITH BODY WEIGHTS LESS THAN 1000 G UNDERGOING SURGICAL TREATMENT FOR PDA

JACEK WIETESKA, MACIEJ A. KAROLCZAK Z II Katedry i Kliniki Kardiochirurgii i Chirurgii Ogólnej Dzieci AM w Warszawie (2nd Department of Cardiac and General Pediatric Surgery, Medical University in Warsaw) Kierownik: prof. dr hab. M. A. Karolczak

Celem pracy było zbadanie zależności stwierdzonych śródoperacyjnie makroskopowych zmian lewego płuca od wybranych czynników klinicznych. Do analizowanych czynników zaliczono: wiek ciążowy, masę ciała, wiek operowanego noworodka, rozpoznanie infekcji wewnątrzłonowej i/lub czynnej infekcji u noworodka, leczenie ibuprofenem, śródoperacyjny wymiar przewodu tętniczego.

Materiał i metodyka. Autorzy przedstawiają grupę 126 wcześniaków z masą ciała poniżej 1000 g operowanych z powodu przetrwałego przewodu tętniczego (PDA) w okresie od stycznia 2000 do maja 2006 r. i analizowanych pod kątem makroskopowego, śródoperacyjnego obrazu lewego płuca.

W badanej grupie noworodków średnia wartość masy ciała wynosiła 765,2 g, średnia wartość wieku ciążowego 25,68 Hbd. W zależności od dokonanej śródoperacyjnie oceny płuc noworodki przydzielono do jednej z trzech grup: 0 – prawidłowy obraz płuc lub płuca odcinkowo sztywne z ogniskami rozedmy, 1 – zmiany ograniczone, ogniska ograniczonej niedodny, przekrwienie płuc, 2 – zaawansowane zmiany w tkance płucnej, krwiaki w miąższu płuca, krwawiąca powierzchnia, rozsiana niedodma, płuco przypominające wątrobę.

W pracy dokonano analizy statystycznej zależności stwierdzonych zmian tkanki płucnej (grupy 0, 1, 2) od badanych czynników przez porównanie średnich wartości (lub median) badanego czynnika w analizowanych grupach. W zależności od czynnika stosowano testy Kruskala-Wallisa lub Manna-Whithey’a.

Dodatkowo dla wybranych czynników (występowanie infekcji oraz wymiar PDA) wyznaczono korelację ze stanem płuc testem Spearmana.

Wyniki. U większości operowanych noworodków (54%) stwierdzono zmiany w płucach. Analiza statystyczna nie wykazała zależności zmian w płucach od większości badanych czynników.

Wnioski. 1. Jedynie wymiar PDA³ 4 mm koreluje z rozwojem zaawansowanych zmian tkanki. 2. Wyniki leczenia chirurgicznego PDA w grupie wcześniaków o masie ciała poniżej 1000 g są dobre; w badanej grupie nie stwierdzono śmiertelności okołooperacyjnej Słowa kluczowe: przetrwały przewód tętniczy, ekstremalnie mała urodzeniowa masa ciała, torakotomia, płuca The aim of the study was to assess the relationship between intraoperatively observed macroscopic pathologic findings in the left lung and the chosen clinical factors. The factors analyzed in the study were the following: neonatal gestational age and body weight, the age of the neonate at the time of surgery, the history of intrauterine infection and/or presence of active infection in the neonate, the history of ibuprofen treatment, and intraoperative diameter of the arterial duct.

Material and methods. The authors included a group of 126 preterm infants with body weight less than 1000 g undergoing surgical treatment for PDA in the 2nd Department of Cardiac and General

1070

J. Wieteska, M. A. Karolczak

Pediatric Surgery between January 2000 and May 2006 and analyzed the macroscopic intraoperative left lung appearance.

The average body weight of the neonates who participated in the study was 765.2 g, with the average gestational age 25.68 Hbd. According to the results of intraoperative macroscopic lung assessment, the neonates were classified into one of the following three groups: 0 – normal lungs or partially stiff lungs with emphysema focuses, 1 – limited macroscopic findings, focuses of limited atelectasis, lung congestion, 2 – severe pathologic findings in the pulmonary tissue, pulmonary hematomas, bleeding pulmonary surface, disseminated atelectasis, liver-like pulmonary tissue.

In the study, the statistical analysis of the relationship between pathological pulmonary findings (groups 0, 1, 2) and investigated factors was performed by the comparison of mean values (or median) of the investigated factor in the analyzed groups. The Kruskal-Wallis and the Mann-Whitney tests were used dependent of the analyzed factor. Additionally, for chosen factors (the infection presence and PDA diameter), their relationship with the lung macroscopic appearance was assessed with the use of the Spearman test.

Results. The pathological findings in the lungs were observed in the majority of the neonates (54%).

The statistical analysis did not show any relationship between the pulmonary disorders and the majority of investigated factors.

Conclusions. 1. The authors found that a duct diameter of ³ 4 mm correlates with the development of more severe disorders in the pulmonary tissue. 2. The authors emphasized the good results of surgical treatment of PDA and the lack of death in the perioperative period in that group of patients.

Key words: PDA, ELBW, thoracotomy, lungs

Przetrwały przewód tętniczy (PDA) występuje u większości wcześniaków z ekstremalnie małą masą ciała. Jego częstość występowania jest tym większa, im niższy jest wiek ciążowy i mniejsza masa ciała (1, 2). Wykazano zależność wystąpienia PDA nie tylko od wieku ciążowego noworodka, ale i od współistnienia zaburzeń oddechowych noworodka oraz jego stanu ogólnego (3, 4). Znamienny lewo-prawy przepływ przez przewód tętniczy powoduje przekrwienie płuc, w wyniku czego mogą powstać przesięki do pęcherzyków płucnych. Powoduje to zaburzenia wentylacji pęcherzyków, powstanie ognisk niedodmowo-rozedmowych, zmiany podatności płuc. Zwiększony napływ krwi do krążenia płucnego skutkuje zwiększonym oporem naczyń płucnych, doprowadzając do przekrwienia płuc i powstania zmian krwotocznych w miąższu płuca.

Celem pracy była ocena makroskopowych zmian w płucach u noworodków z masą ciała poniżej 1000 g operowanych z powodu PDA oraz zbadanie zależności stopnia ich zaawansowania od takich czynników, jak: wiek ciążowy, masa ciała, wiek operowanego noworodka, obecność infekcji, stosowanie leczenia farmakologicznego, wielkość przewodu tętniczego Botalla.

Patent ductus arteriosus (PDA) is observed in the majority of premature infants with extremely low body weight. The prevalence of PDA is higher with lower gestational age and lower body weight (1, 2). The relationship was demonstrated between the presence of PDA and not only the newborn gestational age but also the coexistence of respiratory distress and the general health condition of the newborn (3, 4).

Significant left-to-right shunt through the arterial duct causes lung congestion, which can result in alveolar transudation. It can cause impaired alveolar ventilation, the development of atelectasis/emphysema focuses, and lung compliance impairment. Increased pulmonary blood flow results in the elevation of pulmonary resistance, which may lead to pulmonary congestion and the formation of hemorrhagic disorders in the pulmonary tissue.

The aim of the study was to assess the macroscopic lung pathologic findings in newborn infants with body weights less than 1000 g undergoing surgical treatment for PDA and to evaluate the relationship between the severity of these findings and the gestational age, body weight, the age of the newborn at the moment of surgical treatment of PDA, the presence of infection, previous medical treatment, and the diameter of arterial duct.

Przetrwały przewód tętniczy u wcześniaków z masą urodzeniową poniżej 1000 g

MATERIAŁ I METODYKA

1071

MATERIAL AND METHODS

Grupa badana

Analitic group

Analizowano grupę 126 noworodów z masą ciała poniżej 1000 g operowano z powodu przetrwałego przewodu tętniczego w okresie od stycznia 2000 do marca 2006 r. W grupie tej było 67 dziewczynek i 59 chłopców (proporcja 1:1,15). Wiek ciążowy w chwili urodzenia zawierał się w przedziale 22-30 tyg., średnia 25,67±1,73. Masa ciała noworodków w badanej grupie wahała się od 500 do 1000 g, średnia 765,2±147 g. Noworodki były operowane w terminie od 3 do 38 dnia po urodzeniu. Większość (96 dzieci =76%) z nich była w tym czasie wentylowana sztucznie.

126 neonates (67 girls and 59 boys) (proportion 1:1.5) with body weights less than 1000 g undergoing surgical treatment for PDA in our department from January 2000 to March 2006 were analyzed in the study. The gestational ages at the moment of delivery were 22-30 Hbd (average 26.67±1.73). The body weights in the study group were between 500 g and 1000 g (average 765.2 ± 147 g). The surgical treatment of all newborns was performed between the 3rd to 38th days after delivery. The majority of children (96 = 76%) were mechanically ventilated in the intraoperative period.

Kwalifikacja

Qualification to the surgical treatment

Wstępną kwalifikację do operacji przeprowadzali w poszczególnych ośrodkach neonatolodzy na podstawie objawów klinicznych i badania echokardiograficznego. Kwalifikację ostateczną wykonywano bezpośrednio przed zabiegiem opierając się na kryteriach: 1) stwierdzenie drożnego przewodu tętniczego o świetle nie mniejszym niż 1,5 mm, 2) widoczny przepływ w badaniu dopplerowskim lewo-prawy przez przetrwały przewód tętniczy, 3) zwiększona prędkość przepływu krwi w pniu płucnym do 2 m/s, 4) obecny przepływ wsteczny w aorcie zstępującej w okresie rozkurczu.

The preliminary qualification was performed by pediatricians in individual neonatal centers on the basis of clinical symptoms and echocardiographic findings. The final qualification was done directly before surgery with the use of the following criteria: 1. The presence of a patent ductus arteriosus with the diameter not lower than 1.5 mm.

2. Left-to-right flow through the PDA visible in Doppler echocardiography.

3. Increased to 2 m/s blood flow velocity in the MPA. 4. The presence of diastolic backward flow in the descending aorta.

Przebieg operacji

Access to the pleural cavity was achieved with the use of a limited (2-3 cm of length) left postero-lateral thoracotomy through the 3rd or 4th intercostal space. All surgeries were performed by the same operating team. The exact intraoperative assessment of accessible lung, including its pneumatization, consistency, and color, was performed in all cases. Each change in the blood supply, the presence of hematoma, focuses of atelectasis, as well as changes in lung consistency were noticed in the operating protocol. After the arterial duct had been surgically prepared, the measurement of its diameter was performed. Then the duct was closed with 2-0 silk suture. In one case it was closed with surgical vascular clamp because of duct wall damage and bleeding. The arterial blood pressure measurements were performed before and just after surgical ligation. All results were noted in the operating protocol.

Dostęp do jamy opłucnej uzyskiwano z ograniczonej (2-3 cm) lewostronnej torakotomii tylno-bocznej przez 3 lub 4 międzyżebrze. Operował ten sam zespół. Śródoperacyjnie w każdym przypadku dokonano dokładnej oceny dostępnego płuca, stanu jego upowietrznienia, konsystencji i koloru. Wszelkie zmiany ukrwienia, obecność krwiaków, ognisk niedodmy oraz zmiany konsystencji zapisywano w protokole operacyjnym. Po wypreparowaniu przewodu tętniczego dokonywano jego pomiaru. Przewód zamykano pojedynczą podwiązką jedwabną 2-0. W jednym przypadku, z powodu uszkodzenia ściany i krwawienia, przewód tętniczy zamknięto klipsem naczyniowym. Przed i bezpośrednio po podwiązaniu przewodu tętniczego wykonywano pomiar ciśnienia tętniczego.

Wszystkie wyniki notowano w protokole operacyjnym.

Surgical intervention

1072

J. Wieteska, M. A. Karolczak

WYNIKI

RESULTS

W zależności od dokonanej śródoperacyjnie oceny płuc noworodki podzielono na trzy następujące grupy: Grupa 0 – prawidłowy obraz płuc, płuca odcinkowo sztywne z ogniskami rozedmy – 58 (46%) pacjentów.

Grupa 1 – zmiany ograniczone, ogniska ograniczonej niedodmy, przekrwienie płuc – 33 (26% ) pacjentów.

Grupa 2 – zaawansowane zmiany w tkance płucnej, krwiaki w miąższu płuca, krwawiąca powierzchnia, rozsiana niedodma, płuco przypominające wątrobę 35 (28%) pacjentów.

Dokonano statystycznej analizy zależności stwierdzonych zmian tkanki płucnej w każdej grupie noworodków od wybranych czynników: wiek ciążowy, masa ciała, wiek operowanego noworodka. Sprawdzono także czy na stan płuc miało wpływ stosowane leczenie ibuprofenem oraz czy istnieje zależność między wymiarem przetrwałego przewodu tętniczego Botalla a obrazem płuc.

According to the intraoperative macroscopic lung assessment all neonates were divided onto three following groups: Group 0 – normal or partially stiff lungs with emphysema focuses (46%).

Group 1 – limited findings, focuses of limited atelectasis, lung congestion (26%).

Group 2 – severe pathologic findings in the pulmonary tissue, pulmonary hematomas, bleeding pulmonary surface, disseminated atelectasis, liver-like pulmonary tissue (28%).

In all groups the statistical analysis of noted pathological findings in the lungs was performed in correlation with the following factors: gestational age, newborn body weight, and age of the newborn at the time of surgery. The analysis also included the assessment of the relationship between the current lung appearance and the previous treatment with ibuprofen and the duct diameter.

1. Badanie wpływu wieku ciążowego na śródoperacyjny stan płuc Dla oceny wpływu wieku ciążowego na stan płuc policzono średnie wartości wieku ciążowego (Hbd) w grupach utworzonych zgodnie z wynikiem oceny stanu płuc (grupy 0, 1, 2). Nie stwierdzono żadnych istotnych statystycznie różnic między średnimi wartościami wieku ciążowego w grupach utworzonych zgodnie z parametrem oceny stanu płuc (analiza wariancji, p=0,128005). Jednak wyraźniejsza jest różnica między grupami 0 i 1.

2. Badanie wpływu masy ciała na stan płuc Policzono średnie wartości masy ciała w badanych grupach. Wartości te były bardzo zbliżone, nie stwierdzono żadnych statystycznie znamiennych różnic między średnimi wartościami masy ciała w grupach utworzonych zgodnie z parametrem oceny stanu płuc (analiza wariancji, p=0,692031).

3. Badanie wpływu wieku pacjenta w momencie operacji na stan płuc oceniany śródoperacyjnie Policzono średnie wartości wieku i oceniano różnice median dla poszczególnych grup.

1. Correlation between gestational age and intraoperative lung appearance To assess the influence of gestational age on lung condition, the mean value of gestational age in the three groups formed on the basis of lung appearance (0, 1, 2) was calculated.

No statistically significant differences in gestational age in these three groups (variation analysis, p=0.128005) were found.

2. Relationship between newborn body weight and intraoperative lung appearance The mean values of body weight in the investigated groups were calculated. They were similar in all groups. No statistically significant differences between mean values of body weight in these three groups (variation analysis, p=0.692031) were found.

3. Relationship between newborn age at the moment of surgery and intraoperative lung appearance The mean newborn age at the moment of surgery and the median differences were assessed for all groups. The median value in the group with normal lungs was greater than in the other two groups, but the difference was not statistically significant (Kruskal-Wallis test; p=0.8605).

Przetrwały przewód tętniczy u wcześniaków z masą urodzeniową poniżej 1000 g

Wartość mediany dla grupy bez zmian w płucach jest wyższa niż dla grup ze zmianami, ale różnice te nie są statystycznie znamienne, co wykazała analiza statystyczna różnic między medianami we wszystkich grupach określonych parametrem oceny stanu płuc (test Kruskala i Wallisa p=0,8605).

4. Badanie wpływu podawania ibuprofenu na stan płuc W badanej grupie dzieci 33 dostawało ibuprofen, a 86 dzieciom nie podawano tego leku (dla 7 przypadków brak danych). Analiza statystyczna metodą Manna-Whitney’a wykazała, że nie ma istotnych statystycznie różnic stanu płuc u dzieci, którym podawano ibuprofen oraz w grupie dzieci, którym ibuprofenu nie podawano (p= 0,7018).

5. Badanie wpływu infekcji występującej u dziecka na stan płuc W badanej grupie u 46 (39%) dzieci nie stwierdzono żadnej infekcji (grupa A), u 36 (30,5%) dzieci stwierdzono przebytą infekcję płodową (grupa B), a u 36 (30,5%) dzieci stwierdzono infekcję czynną występującą w czasie operacji (grupa C). Dodatkowo w grupie z czynną infekcją u 19 dzieci stwierdzono przebytą infekcję płodową. Analiza korelacji wartości stanu płuc w zależności od stwierdzenia infekcji nie wykazała istotnej statystycznie zależności. R=-0,04317 (p=0,6425). Podobne wyniki uzyskano analizując wartości stanu płuc w poszczególnych grupach podzielonych ze względu na rodzaj infekcji (test Kruskala i Wallisa p=0,4046).

Jeśli zgrupujemy wszystkie infekcje, bez względu na rodzaj w jedną grupę, to analiza statystyczna uzyskanych wyników (test Manna-Whitney’a) nie wykazuje różnic między grupą, która miała infekcję a grupą pacjentów bez stwierdzonych infekcji (p=0,9011).

6. Analiza zależności między stanem płuc a średnicą PDA Dla oceny zależności między stanem płuc a wymiarem PDApoliczono średnie ±SD w grupach z określonym stanem płuc (grupy 0, 1, 2).

Wyniki przedstawiono w tab 1.

Analiza testem Kruskala i Wallisa wykazała, że różnice średnich między grupami nie są istotne statystycznie (p=0,2785). Badanie korelacji między stanem płuc wyrażonym w skali 0-2 a rozmiarem PDA, przeprowadzona testem

1073

4. Relationship between previous ibuprofen treatment and intraoperative lung appearance The history of previous ibuprofen treatment was positive in 33 neonates, negative in 86, and unknown in 7. The statistical analysis with the Mann-Whitney method showed no significant statistical differences between lung appearance and previous treatment with ibuprofen (p=0.7018).

5. Relationship between infection and intraoperative lung appearance 46 (39%) of the patients had no history of infection (group A), 36 (30.5%) had a history of previous intrauterine infection (group B), and 36 (30.5%) had an active infection ongoing during surgery (group C). In addition, a history of previous intrauterine infection was found in 19 children in the group with active infection. There was no statistically significant relationship between lung appearance and affirmed infection (R=-0.04317; p=0.6425). Similar results were noticed in the analysis of lung appearance in the particular groups formed on the basis of the type of infection (Kruskal-Wallis test; p=0.4046).

After grouping all children with infections into one group, the statistical analysis (MannWhitney test) did not show any differences between the patients with and without infections (p=0.9011).

6. Correlation between intraoperative lung appearance and arterial duct diameter To assess the relationship between intraoperative lung appearance and arterial duct diameter, the mean standard deviation (mean SD) was calculated in the groups with different lung appearances (0, 1, 2). The results are shown in tab. 1.

The analysis with the use of the KruskalWallis test showed no significant statistical differences between the values of mean SD (p=0.2785). The relationship between the lung appearance in the 0-2 scale and the duct diameter assessed by the Spearman test was low (R=0.14; p=0.1103).

The results of the analysis of the two groups formed in accordance with the PDA diameter – group I – PDA diameter less than 4 mm, group II – PDA diameter equal or more than 4 mm.

1074

J. Wieteska, M. A. Karolczak Tabela 1 Table 1

φ PDA ³ 4 mm Liczba / number % z wiersza / % of line % z ca³o ci / % of total Liczba / number % z wiersza / % of line % z ca³o ci / % of total Liczba / number % z ca³o ci / % of total

<4 mm

>=4 mm

Ocena p³uc / Ocena p³uc / Ocena p³uc / Wiersz / Lung appearance Lung appearance Lung appearance Line Stage 0 Stage 1 Stage 2 44 21 17 82 53,66% 25,61% 20,73% 34,92% 16,67% 13,49% 65,08% 14 12 18 44 31,82% 27,27% 40,91% 11,11% 9,52% 14,29% 34,92% 58 33 35 126 46,03% 26,19% 27,78%

Spearmana, wykazała słabą korelację między stanem płuc a rozmiarem PDA. (R=0,14, p=0,1103).

Wyniki analizy dla dwóch grup utworzonych według wymiaru PDA – grupa I wymiar PDA mniejszy niż 4 mm, grupa II – wymiar PDA równy i większy niż 4 mm.

Wyniki dla trzystopniowej skali oceny stanu płuc zostały zamieszczone w tab. 1. Widać wyraźnie dwukrotnie wyższy odsetek dzieci ze stanem płuc ocenionym na 2 w grupie o wymiarze PDA >= 4 mm w porównaniu z grupą o mniejszym wymiarze PDA. Odsetek dzieci, u których stwierdzono stan płuc oceniony na 1, jest w obu grupach zbliżony. Wyraźnie (prawie dwukrotnie) mniejszy jest odsetek dzieci z prawidłowym stanem płuc w grupie >= 4 mm.

Analiza statystyczna metodą chi2 wykazała istotne statystycznie różnice między wartościami oceny stanu płuc w grupach (p=0,0274) OMÓWIENIE Przetrwały przewód tętniczy Botalla jest częstą wadą układu krążenia stwierdzaną u noworodków. Szczególną grupę stanowią wcześniaki z ekstremalnie małą masą ciała poniżej 1000 g, u których występowanie drożnego przewodu tętniczego jest oceniane nawet na 60% (5). Przetrwały przewód tętniczy Botalla powoduje zmiany w układzie krążenia. Zwiększony przepływ płucny i powrót krwi z płuc do lewego przedsionka powoduje wzrost obciążenia pracy lewej komory serca, poszerzenie lewego przedsionka, co umożliwia przeciek przez otwór owalny. Znaczący przeciek z aorty do tętnicy płucnej w fazie rozkurczowej zaburza ukrwienie jelit, powoduje zmniejszenie ukrwienia nerek, upośledza przepływ w ośrodkowym układzie nerwowym (wylewy dokomorowe) (7).

The results for the three-degree scale of lung appearance are presented in tab. 1.

It is clearly seen that two times more children with stage 2 lung appearance had a duct diameter ³ 4 mm. The number of children with a lung appearance assessed as stage 1 is similar in the two groups. Almost two times fewer children with normal lungs (stage 0) are in the group with duct diameter ³ 4 mm.

The statistical analysis with chi2 test showed a statistically significant difference between the lung macroscopic appearance and the duct diameter (p=0.0274) DISCUSSION Patent ductus arteriosus is a frequent finding in the cardiovascular system in the newborn children. Premature infants with extremely low body weight are a special group in which the prevalence of patent ductus arteriosus is assessed to be up to 60% (5). The presence of a patent ductus arteriosus causes cardiovascular disturbances. Increased pulmonary blood flow and increased blood return from pulmonary vessels to the left atrium induces increased left ventricle workload and extension of the left atrium allowing for the blood shunt through the foramen ovale. The significant diastolic blood shunt from the aorta to the pulmonary artery disturbs intestinal perfusion (NEC), decreases blood supply to the kidneys, and diminishes blood flow in the central nervous system (intraventricular hemorrhage) (7).

In the accessible literature, the authors mainly assess the results of PDA treatment in relationship to the chosen method of treatment (1, 11). In many studies, the treatment results (efficacy, complications, period of mechanical ventilation, lung compliance) are analyzed in

Przetrwały przewód tętniczy u wcześniaków z masą urodzeniową poniżej 1000 g

Znaczna część prac dostępnych w piśmiennictwie analizuje wyniki leczenia PDA u noworodków w zależności od wyboru metody postępowania (1, 11). Przedmiotem analizy w wielu pracach jest porównanie wyników leczenia – skuteczności, występujących powikłań, długości koniecznej wentylacji, oceny podatności płuc w zależności od czasu stosowanego leczenia (7, 12). Dużą grupę doniesień stanowi analiza porównawcza wyników leczenia zachowawczego indometacyną lub ibuprofenem. (13).

Noworodki z masą poniżej 1000 g są szczególnie narażone na wystąpienie powikłań leczenia farmakologicznego oraz znamiennie częściej wykazują brak efektu jego działania (18, 19). W tej grupie pacjentów leczenie chirurgiczne jest przez niektórych uznane za leczenie z wyboru (14, 15, 17, 18). Cassady i wsp. przedstawili dobre wyniki leczenia operacyjnego i zmniejszenie częstości występowania zaburzenia ukrwienia jelit w grupie wcześniaków z masą ciała poniżej 1000 g operowanych w pierwszej dobie życia (16).

W przedstawionym materiale 86 noworodków było operowanych bez poprzedzającego leczenia farmakologicznego. W 33 przypadkach leczenie operacyjne zastosowano w wyniku braku leczenia ibuprofenem. We wszystkich przypadkach uzyskaliśmy pełne zamknięcie przewodu tętniczego, potwierdzone brakiem przepływu krwi w badaniu echokardiograficznym.

Wzmożony napływ krwi do krążenia płucnego w połączeniu z występującą u wcześniaków wrodzoną niedojrzałością płuc, niedoborem surfaktantu, wrodzoną infekcją, wywołuje znaczące upośledzenie ich funkcji, nasilenie objawów zespołu zaburzeń oddechowych noworodka, wydłużenie czasu wentylacji zastępczej.

Pozostaje ciągle aktualne pytanie: jaki wpływ na powstanie przewlekłych zmian w płucach ma drożny, przetrwały przewód tętniczy?

Trzeba być jednak świadomym faktu, że czynniki predysponujące do rozwoju dysplazji oskrzelowo-płucnej i przetrwałego przewodu tętniczego mogą być wspólne, trudno więc określić w jakim stopniu sam drożny PDA ma wpływ na rozwój dysplazji płuc (7). Niejednoznaczne są doniesienia na temat wpływu PDA na powstanie zaburzeń czynnościowych płuc. Krauss i wsp. nie stwierdzili różnicy w podatności płuc u noworodków z drożnym przewodem tętniczym między 72 a 96 godziną życia. W swoim doniesieniu nie stwierdzają także poprawy podatności płuc u dzieci po leczeniu indometacy-

1075

the aspect of neonatal age at the time of treatment (7, 12). In a large group of studies, a comparative analysis of medical treatment with indomethacin or ibuprofen was performed (13).

Neonates with body weights less than 1000 g are particularly at risk for the development of complications with pharmacologic therapy and significantly more often are resistant to that treatment method (18, 19). In this group of patients, surgical treatment is recognized as the treatment of choice (14, 15, 17, 18). Cassady, (16) showed good results with surgical treatment and decreasing of the rate of NEC in a group of premature infants with body weights less than 1000 g who were undergoing surgery in the first day of life.

In our study, 86 neonates underwent surgical treatment without previous pharmacological treatment. In 33 neonates the surgical treatment was performed after unsuccessful treatment with ibuprofen. In all cases, surgical closure of the arterial duct was entirely successful and confirmed by echocardiography as the lack of blood flow through the duct.

Increased blood flow into the pulmonary circulation in connection with congenital lung immaturity, surfactant deficiency, and congenital infection in the premature infants can lead to significant impairment of lung function, intensification of the symptoms of respiratory distress syndrome of the newborn, and lengthening of the required time of mechanical ventilation.

The question about the relationship between the chronic lung disorders and the presence of patent ductus arteriosus still needs an answer. One must remember that the risk factors for broncho-pulmonary dysplasia and patent ductus arteriosus can be the same; therefore, it can be difficult to determine the impact of PDA on the development of bronchopulmonary dysplasia (7). There is ambiguous literature with regard to the relationship between the presence of PDA and the functional pulmonary impairment. Krauss did not show any differences in lung compliance in the neonates with patent ductus arteriosus in the 72nd – 96th hour of life. He also did not show any improvement in lung compliance in children after indomethacin treatment (20). An improvement in lung compliance was noticed by Yeh and Stefano (8, 21), and that improvement after surgical ligation was also shown

by Gerhardt et Bancalari (22). Naulty (23) demonstrated the improvement in lung compliance in 9 of 11 surgically treated neonates.

1076

J. Wieteska, M. A. Karolczak

ną (20). Poprawę podatności płuc po leczeniu indometacyną wykazali natomiast Yeh i Stefano (8, 21), a po podwiązaniu PDA taką poprawę wykazali Gerhardt i Bancalari (22). Naulty i wsp. stwierdzili poprawę podatności płuc u 9 spośród 11 operowanych noworodków (23).

W przedstawianej przez nas grupie operowanych noworodków w 54% śródoperacyjnie stwierdziliśmy zmiany w płucach o różnym stopniu nasilenia. W dotychczasowych pracach nikt nie przedstawił podobnej oceny, ani nie dokonał analizy wpływu różnych czynników mogących je wywoływać. Zastosowany przez nas 3-stopniowy podział wyglądu tkanki płucnej – mimo że daleki od precyzji – pozwolił nam na analizę stopnia nasilenia zmian w płucach w zależności od badanych czynników. Mimo że przeprowadzona śródoperacyjnie ocena płuc jest metodą subiektywną, to dokonanie jej przez ten sam zespół chirurgów w dużej grupie pacjentów czyni ją zasadną. Na podstawie uzyskanych wyników nie stwierdziliśmy znamiennej zależności stwierdzanych zmian w płucach od takich parametrów, jak: wiek ciążowy, masa ciała, wiek noworodka w momencie operacji.

Nie wykazaliśmy również wpływu ibuprofenu na zakres zmian. W przeprowadzonej analizie nie potwierdziliśmy zależności między zaawansowaniem zmian a faktem przebytej infekcji płodowej lub rozwojem zakażenia u noworodka. Jedynym parametrem badanym, którego wpływ wydaje się znaczący, jest wymiar PDA. Mimo iż przy podziale wszystkich noworodków na 3 grupy analiza testem Kruskala i Wallisa nie wykazała istotnych statystycznie różnic między grupami, to jednak przy podziale na 2 grupy ze zmianami w płucach i bez, wykazano taką zależność. Analiza testem Spearmana wykazała słabą korelację między stanem płuc wyrażonym w skali 0-2 a rozmiarem PDA(R=0,15239, p=0,08846). Dla dwóch grup utworzonych wg wymiaru PDA – grupa I wymiar PDA mniejszy niż 4 mm, grupa II wymiar równy lub większy niż 4 mm, stwierdziliśmy dwukrotnie większy odsetek dzieci z nasilonymi zmianami płuc w tej ostatniej. Wyraźnie mniejszy (prawie dwukrotnie) jest natomiast odsetek dzieci z prawidłowymi płucami w grupie noworodków z PDA ³4 mm.

Można więc przyjąć, że rozmiar PDA jest jednak ważnym parametrem dokonujących się zmian. Wniosek ten koreluje z wynikami pracy Kluckova, który wykazał, że w badaniu echokardiograficznym wykonanym w pierwszych 30

In our study, we found macroscopic lung disorders in different stages of severity in 54% of patients during surgery. In the available literature we have not found any study on that topic and any analysis of their correlation with different factors. Three stages of pulmonary tissue appearance, far from completely precise, permitted us to perform the analysis of the relationship between the intensity of the lung disorder and the investigated factors. Despite the fact that intraoperative assessment is a subjective method, its use in a large group of patients by the same surgical team allows it to be legitimate. In our study, we did not find a significant relationship between macroscopic lung appearance and the following factors: gestational age, body weight, or neonate age at the time of surgery. We also did not demonstrate the influence of ibuprofen treatment on the severity of noticed lung disorders. In the conducted analysis, we did not confirm the correlation between the severity of lung findings and previous intrauterine infection or active neonatal infection. The only significant factor is the diameter of the arterial duct. Although we did not find any statistically significant differences with the use of the Kruskal-Wallis test in three groups formed according to macroscopic lung appearance, we found differences between the two groups with and without lung disorders. The analysis with the use of the Spearman test showed a low correlation between lung appearance (stages 0-2) and arterial duct diameter (R=0.15239; p=0.08846). In two groups formed accordingly to arterial duct diameter (group I – arterial diameter lower than 4 mm, group II – arterial diameter equal or greater than 4 mm), we found in group II two times more children with more severe lung macroscopic findings. However, the number of children with normal lungs in the group with arterial diameter equal or greater than 4 mm is almost two times lower.

Thus we can postulate that the diameter of the arterial duct is an important factor correlating with the development of the observed disorders in the lungs. This conclusion is in agreement with the results of the study performed by Kluckov, who demonstrated that in echocardiography the presence of PDA with a diameter greater than 1.5 mm in first 30 hours of life is the most essential factor of predicting a persisting patent arterial duct (10). We think that besides the factors analyzed in our

Przetrwały przewód tętniczy u wcześniaków z masą urodzeniową poniżej 1000 g

1077

godzinach życia wymiar PDA ³1,5 mm jest najbardziej istotnym parametrem przetrwałego, drożnego PDA (10). Uważamy, że oprócz analizowanych przez nas parametrów na powstanie zmian w płucach ma wpływ szereg innych czynników, takich jak: stopień dojrzałości płuc, czynniki genetyczne, dojrzałość immunologiczna, leczenie surfaktantem, rodzaj i długość stosowanej sztucznej wentylacji. Konieczna jest dalsza odległa ocena wyników leczenia i analiza, czy stwierdzone w czasie operacji zmiany tkanki płucnej wykazują korelację z innymi parametrami zaburzeń funkcji płuc, jak np. długością stosowania wentylacji zastępczej, wymaganym stężeniem tlenu, długością pobytu na OIT. Odległa analiza tej grupy pacjentów pozwoli na sprawdzenie korelacji pomiędzy stwierdzanymi śródoperacyjnie zmianami a rozwojem późnych powikłań płucnych, w tym rozwoju dysplazji okrzelowo-płucnej. Wyniki chirurgicznego leczenia przetrwałego przewodu tętniczego w grupie wcześniaków z masą ciała poniżej 1000 g są bardzo dobre.

study which influence the development of lung disorders, there are many other ones, including lung maturity, genetics, immunological maturity, treatment with surfactant, and type and time of mechanical ventilation. Subsequent long-term assessment of the treatment results and the analysis of the relationship between intraoperatively observed macroscopic lung findings and the other parameters of lung function, including the time of mechanical ventilation, oxygen requirements, and stay in the intensive care unit are necessary. The long-term analysis of that group of patients will allow the relationship between intraoperatively found macroscopic lung disorders and the development of late pulmonary complications, including broncho-pulmonary dysplasia, to be defined. The results of surgical treatment of patent ductus arteriosus in premature infants with body weights lower than 1000 g are very successful.

WNIOSKI

1. The macroscopic pathological findings in lung appearance were found in 54% of surgically treated newborns.

2. It is not possible to demonstrate a correlation between these changes and the majority of factors assessed in our study.

3. An arterial duct with a diameter greater than 4 mm correlates with the development of more severe disorders in the lungs.

4. The study group requires subsequent longterm analysis of the treatment results.

5. The results of surgical treatment of PDA in the group of premature infants under 1000 g are successful with no perioperative mortality.

1. W 54% operowanych noworodków stwierdzono zmiany tkanki płucnej.

2. Nie można stwierdzić statystycznej zależności wystąpienia zmian od większości badanych czynników 3. Wymiar PDA ³4 mm koreluje z rozwojem zaawansowanych zmian tkanki płucnej.

4. Badana grupa noworodków wymaga dalszej odległej analizy wyników leczenia.

5. Wyniki leczenia chirurgicznego PDA w grupie wcześniaków o masie ciała poniżej 1000 g są dobre; w badanej grupie nie stwierdzono śmiertelności okołooperacyjnej.

CONCLUSIONS

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Van Overmeire B, Smets K, Lecoutere D et al.: A comparison of ibuprofen and indomethacin for closure of patent ductus arteriosus. N Engl J Med 2000; 343: 674-81.

2. Pokharel R, Hisano K Yasofuku et al.: Ligation of medically refracted patent ductus arteriosus in an extremely low body weight premature infant; Surgery Today 1998; 1291-93.

3. Knight DB: Patent ductus arteriosus: how important to which babies. Early Develop 1992; 29: 287-92.

4. Evans N, Lyer P: Longitudinal changes in the diameter of the ductus arteriosus in the ventilated preterm infants: correlation with respiratory outcomes.

Arc Dis Child 1995; 72: F156-F161.

5. Wyllie J: Treatment of patent ductus arteriosus.

Seminars in Neonatology 2003; 8: 425-32.

6. Evans N: Patent ductus arteriosus in the neonate. Current paediatrics 2005; 15: 381-89.

7. Knight DB: The treatment of patent ducutus arteriosus in preterm. A review and overview of randomised trials. Semin Neonatol 2001; 6: 63-73.

8. Stefano JL et al.: Closure of the ductus arteriosus with indomethacin in ventilated neonates with respiratory distress syndrom.Effects of pulmonary compliance and ventilation. An Rev Resp Dis 1991; 143: 236-39.

9. Brown ER: Increased risk of bronchopulmonary dysplasia in infants with patent ductus arteriosus.

J Pediatr 1979; 95: 865-66.

1078

J. Wieteska, M. A. Karolczak

10. Kluckov M, Evans N: Early echokardiographic prediction of symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infanst undergoing mechanical ventilation. J Pediatr 1995; 127(5): 774-79.

11. Pezzati M, Vangi V, Biagiotti R et al.: Effects of indomethacin and ibuproffen on mesenteric and renal blood flow in preterm infansts with patent ductus arteriosus. J Pediatr 1999; 135: 733-38.

12. Van Overmeire B, Vanhaesebrouck P, Langhendries JP: Early versus late selective treatment of patent ductus arteriosus in preterm infants with respiratory distress syndrome Ped Res 1998; 43(suppl 2): 200.

13. Gersony WM, Peckham GJ, Ellison RC et al.: Effects of indomethacin in premature infants with patent ductus arteriosus: results of national collaborative study. J Pediatr 1983; 102: 895906.

14. Jaillard S, Larrue B, Rakza T et al.: Consequences of delayed surgical closure of patent ductus arteriosus in very premature infants. Ann Thorac Surg 2006; 81: 231-35.

15. Trus T, Winthrop AL, Pipe S et al.: Optimal management of patent ductus arteriosus in the neonate weighing less than 800 g. J Pediatr Surg 1993; 28: 1137-39.

16. Cassady G, Crouse DT, Kirklin JW et al. A randomized controlled trial of very early prophylactic ligation of the ductus arteriosus in babies who wePracę nadesłano: 12.06.2007 r.

Adres autora: 01-184 Warszawa, ul. Działdowska 1

ighed 1000 g or less at birth. N Engl J Med 1989; 320: 1511-16.

17. Karolczak MA, Bęc L: Wyniki chirurgicznego zamknięcia przetrwałego przewodu tętniczego u noworodków z masą ciała poniżej 1000 g. Pediatria Pol 2001; 11: 483-86.

18. Coster DD, Gorton ME, Grooters RK et al. Surgical closure of the patent ductus arteriosus in the neonatal intensive care unit. Ann Thorac Surg 1989; 48: 386-89.

19. Little DC, Pratt TC, Blalock SE et al.: Patent ductus arteriosus in micropreemies and full term infanst: The relative merits of surgical ligation versus indomethacin treatment. J Pediatr Surg 2003; 38(3): 492-96.

20. Krauss An, Fatica N, Lewis BS et al.: Pulmonary function in preterm infants following treatment with intravenous indomethacin. Am J Dis Child 1989; 143: 78-81.

21. Yeh TF, Thalji A, Luken L et al.: Improved lung compliance following indomethacin therapy in premature infants with persistent ductus arteriosus.

Chest 1981; 80: 698-700.

22. Gerhardt T, Bancalari E: Lung compliance in newborns with patent ductus arteriosus before and after surgical ligation. Biol Neonate 1980; 96: 96-105.

23. Naulty CM, Horn S, Conry J et al.: Improved lung compliance after ligation of patent ductus arteriosus in hyaline membrane disease. J Pediatr 1978; 93: 683-84.

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 9, 1079–1095

RAK POŁĄCZENIA PRZEŁYKOWO-ŻOŁĄDKOWEGO A RAK ŻOŁĄDKA – IMPLIKACJE DLA TAKTYKI POSTĘPOWANIA CHIRURGICZNEGO NA PODSTAWIE ANALIZY WŁASNEGO MATERIAŁU ESOPHAGOGASTRIC JUNCTION VERSUS GASTRIC CARCINOMA – IMPLICATIONS FOR SURGICAL TACTICS ON THE BASIS OF OWN EXPERIENCE MARIUSZ FRĄCZEK1, PIOTR HEVELKE1, KRZYSZTOF KOMORZYCKI1, MARCIN KOTULSKI1, PIOTR KALINOWSKI1, BARBARA GÓRNICKA2, MAREK KRAWCZYK1 Z Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby AM w Warszawie1 (Chair and Department of General, Transplant and Liver Surgery, Medical University in Warsaw) Kierownik: prof. dr hab. M. Krawczyk Z Zakładu Anatomii Patologicznej AM w Warszawie2 (Department of Pathology, Medical University in Warsaw) Kierownik: prof. dr hab. A. Wasiutyński Ocena częstości występowania i wyników leczenia chorych z rakiem połączenia przełykowo-żołądkowego (wpustu żołądka) napotyka na wiele trudności, a dane przedstawiane z poszczególnych ośrodków różnią się znacznie między sobą. Wynikać to może z braku powszechnej akceptacji określenia pojęcia „raka wpustu”, co sprawia iż wyniki dotyczące leczenia tej rosnącej grupy pacjentów rozproszone są pomiędzy dane omawiające leczenie tak raka żołądka, jak i raka przełyku.

Celem pracy było przedstawienie współczesnych poglądów dotyczących etiopatogenezy, patologii i zagadnień terminologicznych guza o umiejscowieniu na pograniczu dwóch narządów i dwóch jam ciała oraz na podstawie analizy własnego materiału wskazanie na implikacje takiej lokalizacji dla wyboru taktyki postępowania.

Materiał i metodyka. Pacjentów podzielono na grupy, w zależności od daty przeprowadzenia operacji resekcyjnej: w latach 1989-1998 i 1999-2005. Jednocześnie w każdej z grup rozpatrywano oddzielnie pacjentów z rakiem wpustu i z nowotworami żołądka o bardziej obwodowym umiejscowieniu. Określano wpływ zmiany taktyki postępowania i rozszerzenia operacji o dostęp przez torakotomię (grupa II) na margines wycięcia guza, liczbę usuniętych, zmienionych przerzutowo węzłów chłonnych oraz odsetek przeżycia w czasie 5-letniej obserwacji pooperacyjnej.

Wyniki. Stwierdzono, że poszerzenie operacji o torakotomię, pomimo zwiększenia odsetka powikłań pooperacyjnych (głównie ze strony układu oddechowego), nie wpływa na zwiększenie śmiertelności okołooperacyjnej. Mimo szerokiego dostępu przez klatkę piersiową nie uzyskano zadowalającego wzrostu częstości osiąganych marginesów w pożądanym zakresie 7 cm dogłowowo od guza, co można przypisać niedoszacowaniu zasięgu choroby tak w badaniach przedoperacyjnych, jak i przez operatorów. Śmiertelność po operacjach z powodu „obwodowego” raka żołądka nie uległa praktycznie obniżeniu podczas 20letniej obserwacji. Ten sam wskaźnik po resekcji guza wpustu uległ widocznej, ale statystycznie nieznamiennej poprawie, a różnica pomiędzy grupami czasowymi wzrastała z czasem trwania obserwacji.

Wnioski. Autorzy postulują potrzebę bardziej wnikliwej oceny zasięgu procesu nowotworowego (co determinuje zakres wycięcia) oraz sugerują potrzebę poszukiwania metod diagnostycznych umożliwiających wyodrębnienie grupy chorych o dobrym rokowaniu, u których rozszerzanie zakresu operacji byłoby usprawiedliwione szansą na dłuższe przeżycie.

Słowa kluczowe: rak połączenia przełykowo-żołądkowego, rak wpustu The exact prevalence and results of treatment of the carcinoma of esophagogastric junction (gastric cardia) are difficult to assess, and the data concerning thereof, presented in different series of patients, are frequently inconsistent. This phenomenon may result from terminological mess, resulting in different comprehension of the sole term “esophagogastric junction”. That can be why the results of treatment of patients with this type of cancer are dispersed in the literature and may be as well found under “esophageal“, as well as “gastric cancer” headings.

1080

M. Frączek i wsp.

The aim of the study was to present the current view of the pathogenesis, pathology and terminological issues concerning this tumor, interesting at least for its localization at the border of two viscera and two body cavities. On the basis of our own material, we also tried to delineate the implications of such a localization to surgical tactics.

Material and methods. The patients with esophagogastric junction and more peripherally located gastric cancer were analysed in two groups, according to the date of resectional surgery performed: From 1989 to 1998 (group I), and from 1999 to 2005 (group II). In each group the patients with esophagogastric junction and peripheral gastric cancer were investigated separately. The influence of more aggressive approach to cardial cancer (additional thoracotomy approach) in group II patients on the cancer free tissue margin, number of metastatic lymph nodes excised, as well as on survival rate during a 5-years follow-up was assessed.

Results. The results show, that the additional thoracotomy, despite the increase in postoperative complications rate (mainly affecting the respiratory system- 19 vs 4.3% at laparotomy alone), did not influence the perioperative motality in our patients (approximately 5% in all subgroups). Despite the additional thoracotomy approach, facilitating the safe lower esophageal resection, the cancer free margins of the excised specimens remained unsatisfactory (the target safe margin value of 7 cm), although some improvement can be noted as compared with group I patients. The interesting finding was, that the survival rates following gastrectomy for ‘peripheral’ gastric carcinoma has been remaining practically unchanged during the 20 years of this study. Survival rates following gastric cardia resection improved in group II patients, but the differences did not reach the statistically significant level. The difference in survival rate was increasing with time in favor of group II patients, its value being triple at 5 years from surgery (18 vs 6%) as compared with group I. Conclusions. We see the need for the development of a method allowing to select the patients with good prognosis, in whom further radicalization of resectional procedures (and subsequent treatment) would be justified by long-term disease-free survival.

Key words: esophagogastric junction carcinoma, gastric cardia carcinoma

Raporty epidemiologiczne informujące o zapadalności na nowotwory górnego odcinka przewodu pokarmowego, pochodzące zwłaszcza z krajów Europy Zachodniej i Ameryki Północnej, wskazują na gwałtownie rosnący odsetek chorych na raka gruczołowego okolicy połączenia przełykowo-żołądkowego (p-ż) (1 , 2 ).

Konsekwencją umiejscowienia nowotworu na granicy dwóch narządów i dwóch jam ciała jest możliwość szerzenia się raka zarówno w kierunku bliższym – na przełyk, jak i w kierunku dalszym – na żołądek, oraz powstawanie przerzutów w węzłach chłonnych śródpiersia i nadbrzusza. Zatem chirurgiczne leczenie raka połączenia przełykowo-żołądkowego wymaga od zespołu operującego przygotowania zarówno w chirurgii klatki piersiowej, jak i jamy brzusznej.

Definicja i klasyfikacja raka połączenia przełykowo-żołądkowego (wpustu) nie jest powszechnie wprowadzona, co utrudnia w warunkach polskich ocenę zarówno skali problemu, jak i wyników leczenia. I tak, analizy wyników i sposobów leczenia chorych na ten nowotwór można znaleźć w publikacjach przedstawiających grupy chorych tak z rakiem przełyku, jak i żołądka.

Definicja, klasyfikacja, etiopatogeneza: Według Światowej Organizacji Zdrowia (2) rak

The exact prevalence and treatment results of esophagogastric junction (gastric cardia) carcinoma are difficult to assess. The data, which has been examined in several series of patients, are frequently inconsistent. This phenomenon is a result of differing meanings of the term, “esophagogastric junction.” Additionally, the results of patient treatment with this type of cancer are dispersed in the literature and can be found under the terms “esophageal” and “gastric cancer.” Here, we present the current view of pathogenesis, pathology and terminological issues relating to this tumor and its localization at the border of two viscera and two body cavities. We will also try to delineate the implications of localization on surgical tactics.

The patients with esophagogastric junction and more peripherally located gastric cancer were analyzed in two groups, according to their date of resectional surgery. From 1989 to 1998 (group I) and from 1999 to 2005 (group II), patients with esophagogastric junction and peripheral gastric cancer were investigated separately. The influence of a more aggressive approach to cardiac cancer (additional thoracotomy approach) in group II patients on the cancer free tissue margin, number of excised metastatic lymph nodes, as well as the 50-year

Rak połączenia przełykowo-żołądkowego a rak żołądka

połączenia przełykowo-żołądkowego oznacza gruczolakoraka obejmującego połączenie przełykowo-żołądkowe, niezależnie od umiejscowienia głównej masy guza. Konieczność spełnienia warunku typu histologicznego, a nie tylko lokalizacji, wiedzie do wniosku, że rak płaskonabłonkowy przełyku naciekający połączenie przełykowo-żołądkowe pozostaje rakiem przełyku, podobnie jak gruczolakorak dolnego odcinka przełyku, który nie nacieka połączenia przełyku z żołądkiem. O ile spełnienie kryterium histologicznego jest oczywiste, o tyle brak jest czytelnej definicji, co precyzyjnie oznacza termin połączenie przełykowo-żołądkowe. Najbardziej rozpowszechniony jest pogląd, iż jest to obszar ograniczony od góry przez linię „Z” (stanowiąc granicę pomiędzy nabłonkiem wielowarstwowym płaskim przełyku i gruczołowym żołądka), od dołu zaś przez linię wyznaczającą początek fałdów żołądkowych.

Termin oznaczający raka wpustu (połączenia p-ż) nie jest nowy. Stein, Feith i Siewert (3 , 4 , 5 ) zdefiniowali gruczolakoraka połączenia przełykowo-żołądkowego jako guz rozwijający się na obszarze 5 cm w kierunku bliższym i dalszym od linii „Z”. Kierując się kryteriami anatomicznymi, w zależności od pierwotnego umiejscowienia guza, wyodrębniono trzy jego typy: I – gruczolakorak dolnego odcinka przełyku naciekający wpust, II – gruczolakorak wywodzący się z obszaru wpustu (prawdziwy rak wpustu), III – gruczolakorak bliższego odcinka żołądka naciekający wpust.

Powyższy podział raków wpustu jest interesujący zwłaszcza w dwóch kategoriach: etiopatogenezy i taktycznych rozwiązań dotyczących leczenia chirurgicznego. W rakach gruczołowych wywodzących się z przełyku (typu I, tzw. rak Barretta) warunkiem wstępnym jest powstanie stanu przednowotworowego – metaplazji jelitowej. Jej rozwój stymulowany jest przede wszystkim przez czynniki zapaleniotwórcze wynikające z refluksu odżołądkowego.

Kolejnym etapem jest powstanie zmiany przednowotworowej (wyraźnie odróżnianej od wymienionego wyżej stanu przednowotworowego) – dysplazji charakteryzującej się występowaniem nieprawidłowości architektonicznych i cytologicznych nabłonka – o małym bądź dużym nasileniu). Rozróżnienie nasilonej dysplazji od raka może być niekiedy niełatwe. W obu tych stanach występują komórki atypowe, a

1081

survival rate. The results show that the additional thoracotomy, despite the increase in postoperative complication rate (mainly affecting the respiratory system- 19 vs 4.3% at laparotomy alone), did not influence the perioperative mortality in our patients (approximately 5% in all subgroups). Despite the additional thoracotomy approach, which facilitated a safe lower esophageal resection, the cancer free margins of the excised specimens remained unsatisfactory (the target safe margin value of 7 cm), although some improvement can be noted as compared to the group I patients. The interesting finding was that the survival rates following gastrectomy for ‘peripheral’ gastric carcinoma has remained practically unchanged in the 20 years of this study. Survival rates following gastric cardia resection improved in group II patients, but the differences did not reach statistically significant levels. The difference in survival rates increased with time in favor of group II patients and its value tripled five years after surgery (18 vs 6%) as compared to group I. We see the need for the development of a method to select patients with good prognosis, in whom further radicalization of resectional procedures (and subsequent treatment) would be justified by long-term diseasefree survival.

Epidemiological reports concerning the incidence of upper gatrointestinal tract cancer, especially from Europe and North America, indicate the growing proportion of patients with adenocarcinoma of the esophagogastric junction (1, 2).

Because the tumor is located on the boundary of two organs and two body cavities, the relative ease of metastatic spread, both in the cranial (esophagus) and caudal (stomach) direction to mediastinal and epigastric lymph nodes. Therefore, surgical treatment of esophagogastric junction cancer requires extensive technical skills and experience in both thoracic and abdominal surgery.

The definition and classification of esophagogastric junction (gastric cardia) cancer are not consistent, which hampers assessment of the disease and the evaluation of treatment results. The data on treatment methods and results can be found in publications under the headings of esophageal and gastric cancer.

Definition, classification, etiopathogenesis: According to the World Health Organization (2), esophagogatric junction carcinoma is defi-

1082

M. Frączek i wsp.

specyficzna „granica histologiczna” przebiega wzdłuż błon podstawnych gruczołów; gdy komórki atypowe ją przekraczają rozpoznajemy raka, jeżeli nie – jest to jeszcze dysplazja (2).

Biorąc pod uwagę przypadkowość przesłanych do badania histologicznego wycinków tkankowych, pobieranych w czasie endoskopii, staje się zrozumiałym zagrożenie, jakie niesie za sobą rozpoznanie dysplazji o dużym nasileniu w obrębie przełyku Barretta.

Powstanie raka typu III stymulują: zakażenie Helicobacter pylori i czynniki dietetyczne.

Dysplazja rozwija się często z pominięciem etapu metaplazji. W odróżnieniu od raka typu I, zapadalność na nowotwory typu III maleje.

Prawdziwy rak wpustu (typ II) wykazuje cechy pośrednie między typem I i III. Podobnie jak w typie III, etap metaplazji często nie występuje. Nowotwór zwykle rozwija się na podłożu refluksu. Podobnie jak w typie I liczba zachorowań na nowotwory typu III wzrasta (2, 6 ).

Celem pracy było przedstawienie istniejących poglądów na temat raka połączenia przełykowo-żołądkowego na tle własnych doświadczeń w leczeniu tego nowotworu, wykazanie odmienności wynikających z lokalizacji raka wpustu w porównaniu do nowotworu umiejscowionego bardziej obwodowo w żołądku, oraz próba przedstawienia optymalnego sposobu postępowania chirurgicznego.

MATERIAŁ I METODYKA W Klinice Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby AM w Warszawie, w latach 1987-2005, leczono operacyjnie 320 chorych z powodu gruczolakoraka żołądka i połączenia przełykowo-żołądkowego typu II i III według klasyfikacji Siewerta.

Ocena przedoperacyjna zaawansowania nowotworu opierała się na analizie wyników badań: endoskopowego, radiologicznego górnego odcinka przewodu pokarmowego z kontrastem barytowym, ultrasonografii jamy brzusznej, tomografii komputerowej, ultrasonografii endoskopowej. Wynik tego ostatniego odgrywał w naszym materiale szczególna rolę u chorych z rakiem wpustu, stanowiąc podstawę oceny wysokości nacieku nowotworu na przełyk (w tym nacieku śródściennego). U chorych, u których stwierdzano zajęcie obwodowego odcinka przełyku, wykonywano dodatkowe badania czynności narządowych i ich ocenę w powiąza-

ned as an epithelial malignant tumor of glandular origin irrespective of the primary tumor location. Planoepithelial esophageal carcinoma infiltrating the cardia and adenocarcinoma of the lower portion of the esophagus that does not infiltrate the esophagogastric junction should be called esophageal carcinoma. The clearcut, precise definition of esophagogastric junction» is still lacking. Prevailing opinion suggests this area is delimited by the “Z”-line (the boundary between the stratified squamous esophageal epithelium and glandular epithelium of the stomach) cranially, and the limit of the beginning of gastric plicae caudally.

The term “carcinoma of the gastric cardia” (esophagogastric junction) is not new. Stein, Feith and Siewert (3, 4, 5) defined gastric cardia tumors as tumors developing 5 centimeters proximally and distally from the „Z”-line”.

According to anatomical criteria, three types of the tumor, depending on its primary location, were described: I – adenocarcinoma of the lower esophagus, infiltrating gastric cardia, II – adenocarcinoma of the esophagogastric junction («true» carcinoma of the cardia), III – adenocarcinoma of the proximal portion of stomach infiltrating cardia.

The abovementioned classification of cardia carcinomas of is interesting with respect to etiopathogenesis and surgical treatment options. . In esophageal adenocarcinoma (type I, so called „Barrett’s carcinoma”), the prerequisite for tumor development is the existence of a precancerous condition – epithelial intestinal metaplasia, which is stimulated by inflammatory factors resulting from gastroesophageal reflux. The next step is the development of a precancerous lesion (clearly distinguished from precancerous condition, mentioned above) – cellular dysplasia, characterized by abnormalities of epithelial cell cytoarchitecture of different intensity. Differentiating between marked dysplasia and carcinoma can be difficult. Both these conditions are characterized by the presence of atypic cells and a specific „histological frontier” runs along the basal membranes of the glands. If atypic cells cross this line, then a carcinoma is diagnosed; if not, dysplasia is present (2). When considering the randomness of biopsy tissue samples acquired during endoscopy, it is clear that the diagnosis of high-grade dysplasia in Barrett’s esophagus.

1083

Rak połączenia przełykowo-żołądkowego a rak żołądka

niu z planowanym zabiegiem otwarcia klatki piersiowej. Dotyczyło to szczególnie oceny wydolności układu oddechowego i krążenia. U chorych, u których stwierdzono niewystarczającą rezerwę czynnościową, umożliwiającą bezpieczne przeprowadzenie przez okres okołooperacyjny, wdrażano nieresekcyjne sposoby leczenia (protezowanie przełyku, chemioterapia) i ci chorzy nie byli rozpatrywani w niniejszym opracowaniu.

Chorych (wyłącznie resekcyjnych) podzielono na dwie główne grupy. Pierwsza grupa obejmowała 187 chorych, leczonych od 1987 do 1998 r. Było wśród nich 62 chorych na raka połączenia p-ż i 125 chorych na raka środkowej i obwodowej części żołądka. Przyjętą metodą postępowania operacyjnego było całkowite wycięcie żołądka, poszerzone u chorych na raka wpustu o resekcję dolnego odcinka przełyku i wycięcie węzłów chłonnych w zakresie D2. Operacje wykonywano z dostępu przez laparotomię.

W zdecydowanej większości przypadków, u chorych na raka wpustu, w celu uzyskania lepszego dostępu do dolnego odcinka przełyku piersiowego przecinano fragment przepony – od rozworu przełykowego w kierunku do wyrostka mieczykowatego (tab. 1).

Obserwacje poczynione w powyższej grupie chorych, wskazujące na niedoszczętność onkologiczną „klasycznej gastrektomii” w raku połączenia przełykowo-żołądkowego, skłoniły autorów do zmiany taktyki postępowania w tych przypadkach.

Drugą grupę stanowiło 94 chorych operowanych w latach 1999-2005. Było wśród nich 39 chorych na raka połączenia p-ż i 55 chorych na raka środkowej i obwodowej części żołądka.

Operując tych chorych przyjęto założenie, że gastrektomia u chorych z rakiem wpustu powinna być poszerzona o resekcję przełyku w

The development of type III carcinoma is favored by Helicobacter pylori infection and dietetic factors. Not infrequently, dysplasia develops without previous metaplastic changes.

The incidence of type III carcinoma decreases.

The «true» carcinoma of gastric cardia (type II) demonstrates intermediate features of types I and III. Similar to type III, the stadium of metaplasia is often absent. The tumor usually develops on the basis of gastroesophageal reflux. Similar to type I, the incidence of type II carcinoma increases (2, 6).

The aim of the study was to present the existing opinions concerning esophagogastric junction carcinoma on the basis of own experience in the treatment of this type of cancer.

We attempted to demonstrate differences between tumors of this location and tumors of more distal portions of the stomach with respect to optimal surgical tactics.

MATERIAL AND METHODS During 1987-2005, in the Department of General, Transplant and Liver Surgery, Medical University in Warsaw, 320 patients were surgically treated for adenocarcinoma of the stomach and esophagogastric junction type II and III, according to Siewert’s classification.

Preoperative assessment was based on the results of upper GI endoscopy, X-ray barium contrast upper GI series, abdominal and endoscopic esophageal sonography. Results of the latter study were of utmost importance in our patients with carcinoma of gastric cardia, which serves as the basis for assessing the extent of neoplastic infiltration of the esophageal wall (including intramural cancer spread).

An additional assessment for patients in whom the lower esophagus was involved was perfor-

Tabela 1. Rodzaje operacji w zależności od umiejscowienia guza żołądka w latach 1987-1998 Table 1. Type of surgery in relation to the location of gastric tumor (1987-1998)

Gastrektomia / gastrectomy Gastrektomia poszerzona o wycinek dolnego prze³yku przez laparotomiê / gastrectomy enlarged by lower esophageal resection (via laparotomy) Resekcja subtotalna / subtotal resection

Rak po³¹czenia p-¿ (typ II i III) / Esophagogastric junction carcinoma (type II and III) 6 54

Rak rodkowej i/lub obwodowej czê ci ¿o³¹dka / Body or peripheral stomach cancer 89 0

2 (bli¿sza / proximal)

36 (dalsza / distal)

Razem / Total 95 54

38

1084

M. Frączek i wsp.

zakresie bezpiecznego co najmniej 6-7 cm marginesu tkanek zdrowych. Naciek nowotworu na przełyk większy niż 4-5 cm nakazywał zatem wycięcie ponad 10 cm dolnego odcinka przełyku, co w naszej opinii, na podstawie przedstawionych poniżej wyników, nie było możliwe bez wykonania torakotomii. Ponadto, otwarcie jamy opłucnej ułatwiało wycięcie węzłów chłonnych z dolnego i częściowo środkowego śródpiersia (tab. 2).

med. These included respiratory and circulatory function tests. Insufficient functional reserve demonstrated during these examinations was the indication for non-resectional treatment (stenting, chemotherapy). These patients were excluded from the present analysis.

The patients (exclusively resectional cases) were analyzed in two main groups. The first consisted of 187 patients, treated from 1987 to 1998. These were 62 patients with esophago-

Tabela 2. Rodzaje operacji w zależności od umiejscowienia guza żołądka w latach 1999-2005 Table 2. Type of surgery in relation to the location of gastric tumor (1999-2005)

Gastrektomia / gastrectomy Gastrektomia poszerzona o wycinek dolnego prze³yku przez laparotomiê / gastrectomy enlarged by lower esophageal resection (via laparotomy) Gastrektomia poszerzona o wycinek dolnego prze³yku przez torakotomiê / gastrectomy enlarged by lower esophageal resection (via thoracotomy) Resekcja subtotalna / subtotal resection Resekcja subtotalna i resekcja dolnego prze³yku przez laparotomiê / subtotal resection + lower esophageal resection (via laparotomy)

Rak po³¹czenia p-¿ (typ II i III) / Esophagogastric junction carcinoma (type II and III)

Preparat operacyjny wyciętego żołądka i części przełyku badano określając typ raka według klasyfikacji Laurena, głębokość naciekania nowotworu, stopień zajęcia węzłów chłonnych i zakres marginesów wycięcia zdrowych tkanek w kierunku bliższym i dalszym od brzegów guza.

U chorych po operacjach z powodu raka żołądka i połączenia przełykowo-żołądkowego prowadzono obserwacje i wykonywano okresowe badania kontrolne w odstępach sześciomiesięcznych. Obejmowały one kompleksową ocenę kliniczną, badania biochemiczne i obrazowe celem monitorowania wyników leczenia, śledzenia ewentualnej wznowy raka i ewentualnie odpowiedniego leczenia substytucyjnego (żelazo, witamina B12, inne pierwiastki śladowe). Podstawowym kryterium oceny skuteczności leczenia był odsetek przeżyć 5-letnich.

Wyniki poddano ocenie statystycznej za pomocą testu Coxa.

16

Rak rodkowej i/lub obwodowej czê ci ¿o³¹dka / Body or peripheral stomach cancer 52 0

21

0

21

3

3 2

2

Razem / Total 52 16

gastric junction cancer and 125 with carcinoma of the body and peripheral portion of the stomach. The accepted method of treatment was total gastric resection, in patients with cardia cancer enlarged by lower esophageal resection and D2 lymphadenectomy. The procedures were performed via laparotomy. In the vast majority of patients with esophagogastric junction carcinoma, the diaphragm was incised from the esophageal hiatus towards the xyphoid to improve the access to the lower esophagus (tab. 1).

The observations made in this group of patients indicated the oncological inadequacy of “classical” gastrectomy in esophagogastric junction carcinoma has led the authors to change tactics in these cases.

The second group consisted of 94 patients were operated on during 1999-2005. These were 39 patients with esophagogastric junction carcinoma and 55 with carcinoma of the body

Rak połączenia przełykowo-żołądkowego a rak żołądka

WYNIKI Ocena preparatu operacyjnego obejmowała analizę typów histologicznych gruczolakoraka według skali Laurena (tab.3).

1085

and peripheral part of the stomach. It was assumed that gastrectomy in cardia cancer patients should be enlarged by lower esophageal resection in the range of a safe, at least 6-7 cm margin of healthy tissues. The infiltration of

Tabela 3. Klasyfikacja gruczolakoraków według skali Laurena Table 3. Type of adenocarcinoma according to Lauren’s classification

1987-1998 Rak rodkowej Rak po³¹czenia p-¿ (typ II i III) / i/lub obwodowej Typ / Type Esophagogastric czê ci ¿o³¹dka / junction ca Stomach cancer (type II and III) n=62 n=125 Jelitowy / intestinal 32 (51,6%) 56 (44,8%) Rozlany / diffuse 19 (30,6%) 51 (40,8%) Mieszany / mixed 10 (16,2%) 14 (11,2%) Trudno okre liæ / difficult to 1 (1,6%) 4 (3,2%) determine

Typ rozlany nowotworu może wskazywać na jego potencjalną wieloogniskowość. Dlatego też ocena histologiczna jest niezwykle ważna przy planowaniu zakresu wycięcia żołądka. Przyjęliśmy (poza szczególnymi przypadkami), że tylko w raku typu jelitowego, umiejscowionego w obwodowym odcinku żołądka, możliwe jest wykonanie resekcji subtotalnej.

Ocena częstości występowania różnych typów histologicznych wskazuje na nieco zwiększający się odsetek nowotworów typu rozlanego w stosunku do typu jelitowego przy umiejscowieniu guza w okolicy połączenia przełykowożołądkowego.

Podstawowym kryterium oceny zaawansowania nowotworu była głębokość nacieku raka.

Analizę dotyczącą zaawansowania gruczolakoraków w zależności od umiejscowienia nowotworu przedstawiono w tab. 4.

W tab. 5 przedstawiono najczęściej zajęte grupy węzłów chłonnych w zależności od lokalizacji raka.

W ocenie radykalności wycięcia uwzględniano wielkość marginesów prawidłowej ściany żołądka i przełyku od brzegów guza w kierunku bliższym i dalszym. Szczegółową ocenę uwzględniającą ocenę marginesów prawidłowej ściany w odcinku bliższym przedstawiono w tab. 6.

Wyniki doraźne wykonanych operacji uwzględniające powikłania pooperacyjne i śmiertelność pooperacyjną przedstawiono w tab. 7 i 8.

1999-2005 Rak po³¹czenia p-¿ Rak rodkowej i/lub (typ II i III) / obwodowej czê ci Esophagogastric ¿o³¹dka / Stomach junction ca cancer n=94 (type II and III) n=39 18 (46,1%) 52 (55,3%) 19 (49%) 39 (41,5%) 1 (2,6%) 1 (1%) 1 (2,6%) 3 (3,2%)

more than 4-5 cm of the esophagus demanded the resection of at least 10-cm portion of the esophagus, which in our opinion was not feasible without performing the thoracotomy. Additionally, the opening of the thoracic cavity enabled lymph node excision localized to the lower and medial mediastinum (tab. 2).

The excised specimen of the stomach and lower esophagus was examined histologically and the Lauren classification type of the tumor was determined in each case. The depth of infiltration, lymph node involvement and margin of healthy tissues proximal and distal to the tumor were also assessed.

Following surgery, the patients were followed on an outpatient basis. Control visits were scheduled every six months (more frequently if necessary). They included a thorough clinical evaluation, biochemical laboratory tests and diagnostic imaging exams to monitor the possible cancer. The patients received supplemental medicine (iron, vitamin B12, trace elements) when necessary. The endpoint for treatment effectiveness was five-year survival.

RESULTS The excised specimen was assessed for the type of adenocarcinoma according to Lauren’s classification (tab. 3).

The diffuse type may suggest potential tumor multifocality. Histological diagnosis is extremely important in planning the extent

1086

M. Frączek i wsp.

Tabela 4. Głębokość nacieku raka Table 4. Depth of cancer infiltration

B³ona luzowa / mucosa B³ona pod luzowa / submucous layer B³ona miê niowa / muscular layer B³ona podsurowicówkowa / subserous layer Surowicówka / serous layer Przechodzi poza b³onê surowicz¹ i nacieka otaczaj¹ce tkanki / crosses the serous layer (infiltration of adjacent tissues) Trudno okre liæ / difficult to establish

1987-1998 Rak po³¹czenia p-¿ Rak rodkowej (typ II i III) / i/lub obwodowej Esophagogastric czê ci ¿o³¹dka / junction ca Stomach cancer (type II and III) n=62 n=125 1 (1,6%) 1 (0,8%) 2 (3,3%) 1 (0,8%)

1999-2005 Rak po³¹czenia p-¿ Rak rodkowej i/lub (typ II i III) / obwodowej czê ci Esophagogastric ¿o³¹dka / Stomach junction ca cancer n=94 (type II and III) n=39 0 0 1 (2,5%) 1 (1%)

5 (8,2%)

8 (6,4%)

4 (10,2%)

8 (8,5%)

6 (9,8%)

7 (5,6%)

6 (15,4%)

20 (21,3%)

21 (33,9%) 21 (33,9%)

59 (47,2%) 42 (34,4%)

18 (46%) 9 (23%)

54 (57,5%) 11 (11,7%)

6 (9,8%)

7 (5,6%)

1 (2,5%)

0

Tabela 5. Odsetek węzłów chłonnych zmienionych przerzutowo w stosunku do wszystkich węzłów znalezionych w preparacie Table 5. The proportion of metastatic lymph nodes in relation to all lymph nodes found in the specimen

1987-1998 Rak po³¹czenia p-¿ Rak rodkowej Grupa wêz³ów ch³onnych / (typ II i III) / i/lub obwodowej Lymph nodes group Esophagogastric czê ci ¿o³¹dka / Stomach cancer junction ca (type II and III) n=62 n=125 Oko³owpustowe lewe / left 5,2 2,6 pericardial Oko³owpustowe prawe / 27,4 5,5 right pericardial Krzywizny mniejszej / lesser 19,9 26,4 curvature Têtnicy ¿o³¹dkowej lewej i 18,4 28,2 pnia trzewnego / left gastric artery and celiac trunk Krzywizny wiêkszej / 4,2 10,2 greater curvature Têtnicy ledzionowej / 12,6 6,4 splenic artery Inne / others 12,3 20,7

Wyniki leczenia chorych na raka żołądka i raka połączenia p-ż w dwóch analizowanych okresach od 1987 do 1998 i od 1999 do 2005 r. przedstawiono na ryc. 1 i 2, zaś zbiorcze przedstawienie graficzne wskaźników przeżycia na ryc. 3.

Wzrost zainteresowania chorymi na raka połączenia p-ż jest wyrazem gwałtownie rosnącej zapadalności na gruczolakoraka o tym umiejscowieniu. Jest to zasadniczą przesłanką dla wypracowania odpowiedniej taktyki klinicz-

1999-2005 Rak po³¹czenia p-¿ Rak rodkowej i/lub (typ II i III) / obwodowej czê ci Esophagogastric ¿o³¹dka / Stomach junction ca cancer n=94 (type II and III) n=39 12,5 5,7 24

3,6

21

31,6

13,8

24,8

5,6

13,5

14,7

6,8

8,4

14

of gastric resection. We adopted (exclusive exceptional cases) the intestinal type tumor located in the peripheral part of the stomach and subtotal resection is justified. The analysis of prevalence of different histological types slightly increases the frequency of diffuse-type adenocarcinoma (as compared with intestinal type) in tumors of the esophagogastric junction.

The essential criterion of cancer advancement assessment was the depth of infiltration.

1087

Rak połączenia przełykowo-żołądkowego a rak żołądka Tabela 6. Marginesy prawidłowej ściany (mm) – linia bliższa Table 6. Margins of normal tissues (mm) – proximal line

1987-1998 Rak po³¹czenia p-¿ Rak rodkowej Zakres wyciêcia / Resection (typ II i III) / i/lub obwodowej margin (mm) Esophagogastric czê ci ¿o³¹dka / junction ca Stomach cancer (type II and III) n=62 n=125 0-10 7 (11,4%) 4 (3,2%) 10-20 12 (19,3%) 6 (4,8%) 20-30 9 (14,5%) 7 (5,6%) 30-40 12 (12,3%) 11 (8,8%) 40-50 6 (9,7%) 9 (7,2%) 50-60 7 (11,4%) 15 (12%) 60-70 7 (11,4%) 31 (24,8%) >70 mm 2 (3,2%) 42 (33,6%)

1999-2005 Rak po³¹czenia p-¿ Rak rodkowej i/lub (typ II i III) / obwodowej czê ci Esophagogastric ¿o³¹dka / Stomach junction ca cancer n=94 (type II and III) n=39 1 (2,6%) 0 4 (10,3%) 2 (2,1%) 2 (5,1%) 5 (5,3%) 9 (23%) 8 (8,5%) 10 (25,6%) 6 (6,4%) 5 (12,8%) 23 (24,5%) 4 (10,3%) 24 (25,5%) 4 (10,3%) 26 (27,6%)

Tabela 7. Śmiertelność pooperacyjna u chorych na raka połączenia przełykowo-żołądkowego Table 7. Postoperative mortality in patients with esophagogastric junction carcinoma

Gastrektomia / gastrectomy Gastrektomia poszerzona o wycinek dolnego prze³yku przez laparotomiê / gastrectomy + lower esophageal resection (via laparotomy) Gastrektomia poszerzona o wycinek dolnego prze³yku przez torakotomiê / gastrectomy + lower esophageal resection (via thoracotomy)

1987-1998 4/95 (4,2%) 3/54 (5,5%)

1999-2005 2/52 (3,8%) 1/16 (6,2%)

Razem / Total 6/147 (4%) 4/70 (5,7%)

1/21 (4,7%)

1/21 (4,7%)

Tabela 8. Powikłania pooperacyjne w grupie chorych operowanych przez laparotomię z rozcięciem rozworu przełykowego przepony vs przez laparotomię i torakotomię Table 8. Postoperative complications in patients undergoing laparotomy with diaphragm incision vs laparotomy + thoracotomy

Rodzaj powik³ania / Complication Zaka¿enie rany / wound infection Krwawienie wymagaj¹ce reoperacji / bleeding requiring reintervention Nieszczelno æ zespolenia / anastomotic leak Kr¹¿eniowo-oddechowe / Respiratory and circulatory

Ryc. 1. Przeżycie chorych z rakiem żołądka Fig. 1. Survival rate of patients with gastric cancer

Operacja przez laparotomiê i torakotomiê / Laparotomy + thoracotomy (n=21) 5 (23%) 0 1 (4,7%) 4 (19%)

Operacja przez laparotomiê / Laparotomy (n=70) 9 (12,8%) 1 (1,4%) 2 (2,8%) 3 (4,3%)

Ryc. 2. Przeżycie chorych z rakiem połączenia przełykowo-żołądkowego Fig. 2. Survival rate of patients with esophagogastric junction cancer

1088

M. Frączek i wsp.

Ryc. 3. Wartości wskaźnika przeżycia w zależności od lokalizacji raka u chorych leczonych w latach 19871998 (znacznik -u-) i 1999-2005 (znacznik ---) Fig. 3. Survival rates in relation to tumor location 1987-1998 (marker -u-) and 1999-2005 (marker ---)

nej służącej rozpoznaniu i leczeniu tego nowotworu. Jednocześnie wiadomo, że wyniki leczenia chorych na raka połączenia przełykowożołądkowego pozostają daleko niezadowalające. W zdecydowanej większości ośrodków do 20% chorych kwalifikowanych do operacji resekcyjnej ma szansę przeżycia 5 lat po operacji (1, 7 , 8 , 9 ). Mimo korzystnych założeń teoretycznych chemioterapia skojarzona z chirurgią zarówno w modelu adiuwancyjnym, jak i neoadiuwancyjnym nie przyniosła oczekiwanej poprawy wyników leczenia (1, 7, 9). Należałoby zatem sądzić, iż poprawy należy upatrywać w stosowaniu bardziej radykalnych metod leczenia chirurgicznego u wybranej grupy chorych z rakiem połączenia przełykowo-żołądkowego.

Histologiczne rozpoznanie nowotworu u analizowanej grupy chorych zawsze wiązało się z ustaleniem typu histologicznego według klasyfikacji opracowanej przez Laurena. Typ rozlany nowotworu może wskazywać na jego potencjalną wieloogniskowość. Dlatego też ocena ta jest ważna w przypadku planowania zakresu wycięcia żołądka. Przyjęliśmy (poza szczególnymi przypadkami), że tylko w raku typu jelitowego możliwe jest wykonanie resekcji subtotalnej. Ocena częstości występowania różnych typów histologicznych u badanej grupy chorych wskazuje na nieco zwiększający się odsetek nowotworów typu rozlanego w stosunku do typu jelitowego przy umiejscowieniu guza w okolicy połączenia przełykowo-żołądkowego.

Analiza wyników badań patologicznych preparatów operacyjnych wskazywała, że parametrem najbardziej przydatnym dla oceny za-

The results of the analysis of tumor advancement are presented in tab. 4.

Table 5 presents the most commonly affected lymph node groups in function of tumor location.

In the assessment of radical excision, the normal stomach and esophageal margins were considered. Details of the cranial (esophageal) margins are presented in tab. 6.

The immediate results of surgery, including postoperative complications and mortality are presented in tab. 7 and 8.

Treatment results of gastric and esophagogastric junction carcinoma during both analyzed periods (1987 – 1998 and 1999 – 2005) are presented in fig. 1 and 2 and the overall results in fig. 3.

Growing interest in esophagogastric junction carcinoma reflects the rapidly growing tumor incidence. This is an essential factor for developing appropriate tactics in the diagnosis and treatment of this cancer type. At the same time, it is well known that treatment results of esophagogastric junction cancer are far from satisfactory. In the great majority of centers, approximately 20% of patients that qualified for resectional surgery survive 5 years (1, 7, 8, 9). Despite solid theoretical ground, chemotherapy combined with surgery (both in adjuvant, and neo-adjuvant models) did not result in the expected improvement of treatment results (1, 7, 9). Therefore, we anticipate that this improvement should follow the more radical surgical treatment in a selected group of patients with esophagogastric junction carcinoma.

Histological diagnosis of the tumor in our patient group was always accompanied by histological type identification, according to Lauren’s classification. The diagnosis of diffuse type may indicate the potential possibility of multifocal location. This information is important when planning the extent of gastric resection. We believe (exceptional cases excluded) that subtotal resection is justified only in intestinal type carcinoma. Analysis of histological tumor types in our material indicates a slight increase in the proportion of different neoplasms in favor of intestinal types located at the esophagogastric junction.

Pathological examination of the excised specimens demonstrated that the most useful parameter in the assessment of cancer advancement was the depth of carcinomatous infiltra-

Rak połączenia przełykowo-żołądkowego a rak żołądka

awansowania nowotworu była głębokość nacieku raka. Zwracał uwagę fakt, że rak wczesny żołądka (T1 – ograniczony do błony śluzowej i podśluzowej), poza pojedynczymi przypadkami nie był rozpoznawany, niezależnie od omawianego okresu. Nowotwór naciekający warstwę mięśniową lub podsurowicówkową (T2) występował u 18% chorych z rakiem wpustu leczonych do 1998 r. i u 25,4% chorych leczonych w latach 1999-2005. Chorzy z guzem wpustu naciekającym na błonę surowiczą (T3) stanowili ponad 52% leczonych do 1998 r. i 83% leczonych od 1999 r. Zmiana kwalifikowana jako T4 (nacieka okoliczne tkanki) występowała u ponad 34% chorych z rakiem połączenia przełykowo-żołądkowego do 1998 r. i u 23% u chorych leczonych w latach 1999-2005. Nie stwierdzono istotnych różnic porównując zaawansowanie nowotworów u chorych na raka wpustu i raka bardziej obwodowych części żołądka.

Większy odsetek powikłań krążeniowo-oddechowych u chorych po torakotomiach (19% przy 4,3% po samej laparotomii) pozostaje immanentnym problemem po tego rodzaju operacjach. Ważnym jest, aby zdawać sobie sprawę z możliwości ich wystąpienia, a jeżeli wystąpią, odpowiednio je leczyć. Odpowiedni dobór chorych, wynikający ze starannej kwalifikacji przedoperacyjnej, pozostaje najbardziej skuteczną metodą prewencji.

W pierwszym z omawianych okresów podjęto próbę analizy wyników leczenia chorych na raka wpustu i raka środkowej i obwodowej części żołądka. Daleko niezadowalające wyniki przeżyć 5-letnich (6% vs 24% odpowiednio dla raka wpustu i raka bardziej obwodowych odcinków żołądka) mogą wynikać ze znacznego zaawansowania choroby nowotworowej w chwili rozpoznania i podjęcia leczenia. Przyczyny tak dużej różnicy nie można jednak wytłumaczyć odmienną biologią guza, a należy jej upatrywać raczej w niedoskonałych metodach leczenia.

Nasuwa się wniosek, że rak wpustu wymaga odmiennej taktyki postępowania chirurgicznego niż rak położony bardziej obwodowo.

Analizowano częstość zajęcia regionalnych węzłów chłonnych u chorych na raka połączenia przełykowo-żołądkowego i raka środkowej i obwodowej części żołądka. W raku wpustu największy odsetek zajętych węzłów chłonnych obserwowano w najbliższych anatomicznie grupach węzłów: okołowpustowych, krzywizny mniejszej, okolicy tętnicy żołądkowej lewej i pnia trzewnego oraz tętnicy śledzionowej. Czę-

1089

tion. It is noteworthy that «early» carcinoma (T1-limited to mucosa and submucosal layer), except in single cases, was not diagnosed, irrespective of the period discussed. The tumor infiltrating muscular or subserous layer (T2) was present in 21% of patients treated before 1999 and in 30% – thereafter. The T3 patients (infiltration of serous layer) constituted 34% and 46%, respectively. Tumor invasion of adjacent tissues (T4 – infiltration of adjacent tissues) was present, respectively, in 34% and 23% of patients. No differences were found between patients with gastric and esophagogastric junction cancer with respect to the depth of tumor infiltration.

A higher incidence of respiratory complications following thoracotomy (19% as compared with 4.3% in patients after laparotomy alone) is highly associated with this approach. The crucial issue is to be aware of the possibility of such complications, which allows their prevention, early diagnosis and appropriate treatment. Careful preoperative assessment is still the most effective method of prevention.

In the first of the analyzed periods, the treatment results of both esophagogastric junction and more peripheral gastric cancers were unsatisfactory. Very low 5-year survival rates (6% and 24%, respectively) could result from the advancement of cancer at the moment of diagnosis and attempt to treat. Such a discrepancy cannot be explained by differences in tumor biology, but rather can be ascribed to the imperfection of therapeutic methods themselves. The tumor located in the gastric cardia requires different tactic of surgical treatment than more peripheral cancer.

In esophagogastric junction cancer, the greatest proportion of metastatic lymph nodes was noted in the anatomically closest lymph nodes groups: pericardial, lesser curvature, left gastric artery, celiac axis and splenic artery nodes. The frequency of lymph node involvement in these groups is an absolute indication for wide lymphatic excision in patients with advanced gastric cancer.

A very important element of analysis was the assessment of surgical excision. Cancer location at the border of esophagus and stomach makes the margin of healthy tissues excision above the tumor (cranially) a crucial aspect of this assessment. In 34% of patients operated on before 1999, this margin averaged 3cm and in slightly more than one third (35.7%) exce-

1090

M. Frączek i wsp.

stość zajęcia poszczególnych grup węzłowych przemawia dobitnie za koniecznością wykonywania szerokiego wycięcia węzłów u chorych na zaawansowanego raka żołądka.

Niezwykle istotnym elementem analiz była radykalność wycięcia chirurgicznego. Swoistość umiejscowienia nowotworu na granicy przełyku i żołądka sprawia, że krytycznym parametrem operacji wykonywanej od strony jamy brzusznej był zakres wycięcia marginesu tkanek zdrowych powyżej guza. U 34% chorych z rakiem wpustu operowanych do 1998 r. margines wycięcia zdrowych tkanek wynosił do 3 cm u 30%, u nieco ponad 1/3 (35,7%) – powyżej 4 cm, z czego jedynie u 3,2% przekraczał 7 cm.

Z oczywistych względów marginesy wycięcia prawidłowej ściany w odcinku bliższym u zdecydowanej większości chorych z rakiem środkowej i obwodowej części żołądka wynosiły ponad 5 cm. Krytyczna analiza powyższych faktów skłoniła autorów do zmiany sposobu operacji wykonywanych po 1999 r. Przyjęto założenie, że u wybranej grupy chorych, wycięcie odpowiedniego marginesu tkanek zdrowych wymaga wykonania dodatkowo torakotomii prawostronnej. Powyższa taktyka zaowocowała wynikami osiągniętymi po 1999 r. Wśród 39 chorych zakwalifikowanych do operacji resekcyjnej u niespełna 18% chorych margines wycięcia wynosił do 3 cm, u prawie 2/3 (59%) ponad 4 cm, u 10,3% pacjentów zaś przekroczono margines 70 mm.

Analizując wykres wskaźnika śmiertelności po operacji resekcji raka wpustu można zauważyć, że linie trendów pomiędzy badanymi seriami pacjentów rozchodzą się w miarę upływu czasu obserwacji, osiągając różnicę ponad 10% na korzyść przeżycia chorych w grupie operowanej w latach 1999-2005. Różnica ta, wyraźnie widoczna na krzywej, nie osiąga jednak znamienności statystycznej, choć wskaźnik przeżycia chorych z drugiej (późniejszej) grupy jest trzykrotnie wyższy (odpowiednio 18 i 6%). Tak duża różnica ujawnia się jednak dopiero po 5 latach obserwacji po operacji. Ciekawy wydaje się fakt, że przeżycie po operacjach raka żołądka praktycznie nie zmieniło się przez blisko 20 lat zbierania materiału do niniejszej pracy – obie krzywe przeżycia są praktycznie idealnie równoległe, a obniżenie śmiertelności w każdym z punktów obserwacji nie przekracza kilku procent. Śmiertelność pooperacyjna u chorych po wycięciach żołądka nie uległa istotnym zmia-

eded 4 cm. Only in single cases (3.2%), the cranial margin of healthy tissues excision was greater than 7 cm. These results persuaded the authors to change the tactic in 1999. The additional right thoracotomy approach is necessary to obtain the required, satisfactory cranial margin. Following adoption of this tactic, the results of surgery improved with respect to healthy tissue margins: the margin of less than 3 cm was obtained in only 18%, in 59% of patients it exceeded 4 cm and in 10.3% of cases – 7 cm.

Analysis of the mortality rate graphs in patients with esophagogastric junction cancer yields interesting results. The trend lines diverge with time of observation reaching greater than a 10 per cent difference in favor of the group operated on during 1999-2005. This difference, however clearly visible on the graph, does not reach statistical significance, although the survival rate of the later-treated group is threefold higher (18 and 6%, respectively). Such an important difference reveals itself after five years of surgery. An interesting fact is that the survival rate following gastric resection for cancer remains practically unchanged during the 20 years observation period– both survival curves are practically parallel and the differences at checkpoints do not exceed a few percentage points.

Postoperative mortality in patients undergoing gastric resection was similar in both periods analyzed and equaled 4%. Mortality following gastric, combined with lower esophageal resection (via thoracotomy), did not change either and averaged 5.7%. In our study, the mortality rate in patients following right-sided thoracotomy did not exceed 5 per cent. This proves that assuming the correct qualification for surgery he surgical approach by laparotomy enlarged by thoracotomy can be safely applied.

DISCUSSION The essential question in the treatment of esophagogastric junction cancer establishes individual surgical tactics based on both tumor advancement and general patient condition.

Despite the undeniable progress in diagnostic imaging techniques used in the preoperative stage, the final decision with respect to the feasibility and extent of resection is made during surgery. The correct assessment requires

Rak połączenia przełykowo-żołądkowego a rak żołądka

nom w obu omawianych okresach i wynosiła około 4%. Nie uległ też istotnej zmianie odsetek chorych zmarłych po operacjach wycięcia żołądka i dolnego przełyku z dostępu przez laparotomię i wynosił średnio 5,7%. Zwraca uwagę fakt, że odsetek chorych zmarłych, u których wykonano torakotomię prawostronną, nie przekroczył 5%. Wynika z tego, że operacja rozszerzona o torakotomię, zakładając odpowiednią kwalifikację chorych, może być operacją bezpieczną.

OMÓWIENIE Zasadniczą kwestią operacji chorego na raka połączenia przełykowo-żołądkowego jest ustalenie indywidualnej taktyki chirurgicznej wynikającej zarówno ze stopnia zaawansowania raka, jak i stanu ogólnego chorego.

Mimo stosowania zaawansowanych technik obrazowania w okresie przedoperacyjnym ostateczna decyzja odnośnie do sposobu resekcji zmiany przebiega śródoperacyjnie. Wymaga to odpowiedniego dostępu chirurgicznego. W klinice autorów od wielu lat stosuje się cięcie pod łukami żebrowymi, ewentualnie uzupełnione cięciem podłużnym do wyrostka mieczykowatego. Po założeniu mechanicznych haków otrzymujemy bardzo dobry dostęp do całego nadbrzusza umożliwiający ocenę zaawansowania zmian w obrębie jamy brzusznej. U każdego chorego na raka wpustu uwalniamy dolny odcinek przełyku piersiowego, starając się ocenić wysokość nacieku nowotworowego w kierunku bliższym. Dokładniejszej oceny można dokonać po rozcięciu przepony – w kierunku do wyrostka mieczykowatego – na przestrzeni kilku centymetrów.

Wyodrębnienie chorych na raka typu I, II i III dało możliwość wręcz dydaktycznego usystematyzowania taktyki chirurgicznej w każdym z typów. Oryginalne opracowania zakładają wykonanie resekcji całego przełyku piersiowego i części żołądka u chorych na raka typu I, przełyku i żołądka, u chorych na raka typu II oraz żołądka i dolnego odcinka przełyku w przypadku guzów typu III (3).

Z praktycznego punktu widzenia wydaje się, że guzy typu I należy z perspektywy rozwiązań chirurgicznych traktować jak raki przełyku z zachowaniem wszelkich zasad przyjętych dla nowotworów przełyku (8, 10 ).

Natomiast rozróżnienie raków typu II i III wydaje się zasadne jedynie w przypadku nowo-

1091

the appropriate surgical approach. In the authors’ department, a bilateral subcostal incision (supplemented by longitudinal incision towards the xyphoid, if needed) has been employed for several years. After placing mechanical retractors, this approach enables good insight into and inspection of the upper abdomen and facilitates the assessment of cancer advancement. In each patient with esophagogastric junction tumor, the extent of lower esophageal infiltration is assessed after its mobilization. If necessary, the diaphragm is sectioned for several centimeters from the esophageal hiatus towards the xyphoid process.

Setting apart the tumor types (I, II i III) created the opportunity to almost didactically systematize surgical tactics for each cancer type.

The original sources forecasted the total thoracic esophagus and partial stomach resection in type I; esophageal and gastric resection in type II and gastric with lower esophageal resection in type III tumors (3).

From the practical point of view, it seems that type I tumors should be considered esophageal tumors and treated as such from the surgical tactics standpoint (8, 10).

Establishing differences between type II and III cancers seems justified only in lessadvanced tumors, as in more advanced lesions total gastrectomy remains a rule. The essential question, in view of the radical procedure, is the extent of cancer infiltration of the lower esophagus. In our opinion, obtaining the desirable margin of healthy tissue in the cranial direction (measured from the upper tumor border) requires excision of 6-7 cm of macroscopically healthy esophagus. Tumors reaching 4 cm and more cranial to the esophagogastric junction can seldom (if ever) be radically and safely excised without performing a thoracotomy. Our results of tumor-free margin examination in the excised specimens (presented in Table 6) prove that changes in the approach policy resulted in increasing free margin values in patients treated during 19992005, as compared with 1987-1998. They remain, however, unsatisfactory compared to our expectations of reaching 6-7 cm margins in the majority of patients. The assumption of reaching these values was realized in only about 20% of cases. These findings clearly demonstrate the tendency of surgeons to underestimate the extent of tumor esophageal infiltration.

1092

M. Frączek i wsp.

tworów mało zaawansowanych. W zmianach zaawansowanych wycięcie całego żołądka pozostaje regułą. Podstawowe pytanie, jakie należy sobie w tej sytuacji zadać, chcąc wykonać operację radykalną, dotyczy zakresu nacieku na przełyk. W naszej opinii, osiągnięcie właściwego marginesu resekcji wymaga wycięcia ok.

6-7 cm zakresu tkanek zdrowych powyżej brzegu guza. Oznacza to, że jeżeli naciek nowotworu na przełyk wynosi 3-4 cm, to istnieje możliwość wykonania radykalnej operacji od strony jamy brzusznej. Wymaga to dodatkowego rozcięcia przepony i wskazane jest stosowanie szwów mechanicznych do wykonania zespolenia przełykowo-jelitowego. Przy nacieku nowotworowym sięgającym powyżej 4 cm od linii wpustu, bezpieczne wykonanie radykalnej operacji bez otwierania klatki piersiowej jest najczęściej bardzo trudne lub niemożliwe. Wyniki określające zakres wycięcia zdrowych tkanek w obrębie przełyku przedstawione w tab. 6 wskazują, że wprowadzenie w życie powyższej zasady skutkuje radykalną zmianą wielkości wyciętych marginesów w latach 1999-2005 w porównaniu do chorych operowanych w latach 1987-1998. Nie sposób jednak nie zauważyć faktu, iż założeniem leczenia było osiągnięcie marginesów ok. 6-7 cm. Obiektywny wynik badania preparatu wskazywał, że u około 2/3 chorych marginesy wynosiły do 5 cm, a jedynie u około 20% zgadzały się z przyjętym, zakładającym co najmniej 6 cm margines wycięcia, planem leczenia (uwzględniono różnice między preparatem utrwalonym i świeżym). Wskazuje to na istotną tendencję niedoszacowania zakresu wycięcia zdrowych tkanek przez zespoły operacyjne.

Wydaje się, że należy dążyć do tego, by znaleźć sposoby przedoperacyjnej oceny zaawansowania nowotworu, gdyż jedynie u pacjentów ze zmianą ograniczoną do wpustu usprawiedliwione wydaje się poszerzanie zakresu postępowania chirurgicznego. Zdaje się to potwierdzać fakt, że pacjenci po operacjach makroskopowo radykalnych również giną z powodu raka wpustu, ale w stosunkowo nielicznych przypadkach dochodzi do miejscowej wznowy procesu loco operationis. Badania w tym kierunku powinny zmierzać do znalezienia takiego sposobu diagnostycznego, który umożliwiłby wykrycie nawet niewielkich skupisk komórek guza poza jego ogniskiem pierwotnym. Być może pozwoliłoby to na uniknięcie poważnej, obciążającej i nierzadko okaleczającej w pewnym stopniu

It seems that identifying better methods of preoperative assessment of tumor advancement, as only in patients with cancer limited to the cardia, is necessary. This may be confirmed by the fact that many patients die following radical resection from cancer, but seldom die from local tumor recurrence. Future research should aim to identify small cancer cell clusters outside of the primary focus. It is anticipated that this could prevent performing serious, expensive and crippling operations in patients, in whom the tumor has already crossed local and regional barriers. However, the limitations of current diagnostic methods prevent clinicians from early diagnosis. It is possible that patient comfort on palliative, symptomatic therapy could be far better than following aggressive surgical treatment, however this issue remains a purely theoretical consideration that requires further clinical study.

CONCLUSIONS 1. Thoracotomy and laparotomy together do not increase perioperative mortality when used for esophagogastric junction cancer resection, as compared to laparotomy alone.

2. Despite extending the procedure by lower esophageal resection via thoracotomy, the tumor-free margins of esophageal excision remained unsatisfactory.

3. The results of gastrectomy for cancer, which are defined as post-resectional survival rates, remained practically unchanged in the authors’ material during the last 20 years.

4. The improvement of treatment results for esophagogastric junction cancer have to be sought in more precise preoperative diagnostic methods of general tumor advancement as well as in more aggressive, wider surgical approach to the esophagus to achieve a desirable 7-cm tumor-free margin.

operacji u tych chorych, u których proces rozrostu złośliwego komórek przekroczył granice lokalne czy regionalne, a jedynie niedoskonałość sposobów diagnostycznych nie pozwala nam tego wykryć. Istnieje prawdopodobieństwo, że komfort przeżycia takich pacjentów przy leczeniu paliatywnym mógłby być zdecy-

Rak połączenia przełykowo-żołądkowego a rak żołądka

dowanie wyższy niż przy agresywnym postępowaniu chirurgicznym. Jest to jednak rozważanie czysto teoretyczne wymagające sprawdzenia w warunkach klinicznych.

WNIOSKI 1. U chorych z rakiem wpustu poddawanych operacji resekcyjnej wykonanie torakotomii nie zwiększa śmiertelności okołooperacyjnej w porównaniu z samą laparotomią.

2. Pomimo rozszerzenia operacji o resekcję dolnego odcinka przełyku drogą torakotomii, osiągnięta poprawa zakresu wycięcia tkanek zdrowych otaczających guz od strony przełyku pozostaje niedostateczna.

1093

3. Pomimo niezaprzeczalnego postępu techniki i wiedzy chirurgicznej oraz onkologicznej wyniki leczenia raka żołądka, określane miarą wskaźnika przeżycia pacjentów po resekcji, w materiale autorów nie uległy praktycznie zmianie w ciągu ostatnich 20 lat.

4. Poprawy wyników leczenia chirurgicznego raka połączenia przełykowo-żołądkowego można upatrywać w wynalezieniu precyzyjniejszych metod oceny przedoperacyjnej zaawansowania ogólnego choroby nowotworowej oraz w wykonywaniu rozleglejszej resekcji przełyku dla uzyskania pożądanego 7-cm marginesu tkanek zdrowych od guza.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Dicken BJ, Bigam DL, Cass C: Gastric Adenocarcinoma: Review and Consideration for Future Direction. Ann Surg 2005; 241: 27-39.

2. Hamilton SR, Aaltonen LA: World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics, Tumours of the Digestive System. IARC Press, Lyon 2000.

3. Siewert JR: Kardiakarcinom: Versuch einer therapeutisch relevanten Klassifikation. Chirurg 1987; 58: 25-32.

4. Siewert JR, Stein HJ, Sendler A: Surgical resection for cancer of the cardia. Semin Surg Oncolog 1999; 17: 125-31.

5. Stein HJ, Feith M, Siewert JR:. Individualized surgical strategies for cancer of the esophagogastric junction. Ann Chir Gynaecol 2000; 89: 191-98.

6. Kakar S, Burgart LJ: Adenocarcinoma of the Esophagus and Gastic Cardia: Two Diseases or One? Pathol Case Rev 2002; 7: 43-47.

7. Frączek M (red.): Chirurgia Nowotworów. AlfaMedica Press; Bielsko-Biała 2003.

8. Frączek M, Krawczyk M: Chirurgia żołądka i dwunastnicy. W: Podstawy Chirurgii. Szmidt J, Gruca Z, Krawczyk M, Kuzdżała J, Lampe P, Polański J (red.). Medycyna Praktyczna. Kraków 2004.

9. Karl RC, Schreiber R, Boulware D: Factors Affecting Morbidity, Mortality, and Survival in Patients Undergoing Ivor Lewis Esophagogastrectomy. Ann Surg 2000; 231(5): 635-43.

10. Souza RF, Spechler SJ: Concepts in the Prevention of Adenocarcinoma of the Distal Esophagus and Proximal Stomach. CA Cancer J Clin 2005; 55: 334-51.

Pracę nadesłano: 22.03.2007 r.

Adres autora: 02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a

KOMENTARZ / COMMENTARY Istnieje kilka istotnych powodów, dla których warto zainteresować czytelników „Polskiego Przeglądu Chirurgicznego” tematyką raka połączenia przełykowo-żołądkowego. Najważniejsze dwa to obserwowana w ostatnich latach systematycznie wzrastająca zapadalnośc na nowotwory tej okolicy oraz złe wyniki leczenia pozostające na niezmienionym poziomie od lat (1).

Wiele kontrowersji związanych z postępowaniem u chorych z rakiem połączenia przełykowo-żołądkowego wynika z trudności w precyzyjnym zdefiniowaniu połączenia przełyku z

There are several reasons in which “The Polish Journal of Surgery” readers should be interested in the problem of esophagogastric junction carcinomas. The two most important include the increased incidence of above-mentioned neoplasms and poor treatment results, which have remained unchanged during the past years (1). Many controversies considering patient management with esophagogastric junction carcinomas might be associated with problems of defining the precise localization of the junction. Currently, the following esophagoga-

1094

M. Frączek i wsp.

żołądkiem. Obecnie stosowane są następujące kryteria definiowania połączenia przełykowożołądkowego: a) kryterium patologiczne – miejsce przejścia rurowatego przełyku w workowaty żołądek – możliwe do oceny po operacyjnym usunięciu guza; b) kryterium radiologiczne – kąt Hisa oraz c) kryterium endoskopowe – proksymalna granica fałdów żołądkowych – możliwe do oceny przed resekcją guza, ale często precyzyjna ocena utrudniona jest z powodu zatarcia tej granicy przez naciek nowotworowy. W zależności od lokalizacji centrum guza w odniesieniu do połączenia przełykowo-żołądkowego, określonego na podstawie powyższych kryteriów, powstała klasyfikacja raków połączenia przełykowo-żołądkowego zaakceptowana w 1997 r. w ramach konsensusu przez Międzynarodowe Towarzystwa Chorób Przełyku i Raka Żołądka (2). Wyróżniono trzy typy raka połączenia przełykowo-żołądkowego: typ I – z centrum guza pomiędzy 1 a 5 cm powyżej anatomicznego połączenia przełyku z żołądkiem, typ II – z centrum guza pomiędzy 1 cm ponad i 2 cm poniżej anatomicznego połączenia przełyku z żołądkiem, typ III – z centrum guza pomiędzy 2 a 5 cm poniżej anatomicznego połączenia przełyku z żołądkiem.

Powszechnie uważa się, że typ I jest rakiem gruczołowym przełyku powstającym na podłożu metaplazji jelitowej, który nacieka połączenie przełykowo-żołądkowe i powinien być leczony analogicznie do raka przełyku. Podobnie, w przypadku raka typu III, panuje dość zgodna opinia o jego pochodzeniu jako raka podwpustowej części żołądka naciekającego połączenie przełykowo-żołądkowe.

Najczęściej zalecanym zabiegiem w tym przypadku jest rozszerzona całkowita resekcja żołądka z przezrozworowym wycięciem dyslalnego odcinka przełyku (3). Najwięcej kontrowersji wzbudza pochodzenie raka typu II oraz najbardziej odpowiedni zakres resekcji. Rak połączenia przełykowo-żołądkowego, podobnie jak inne nowotwory pochodzenia nabłonkowego, szerzy się przez ciągłość, drogą limfatyczną i drogą naczyń krwionośnych. Stwierdzenie przerzutów narządowych zwykle uniemożliwia radykalność onkologiczną. U chorych z rakiem miejscowo zaawansowanym istotne jest zapewnienie doszczętności onkologicznej nie tylko w zakresie wycięcia narządowego (margines proksymalny, dystalny, otoczenia), ale także odpowiedniego zakresu wycięcia układu chłonnego.

U chorych z rakiem połączenia przełykowo-żo-

stric junction criteria are defined: a) pathological criterion- transition from the tubular esophagus to the saccular stomach evaluated after surgical removal of the tumor; b) radiological criterion- His angle, and c) endoscopic criterionproximal border of stomach folds evaluated before tumor resection, although precise evaluation is often difficult, due to neoplastic infiltration. Depending on the localization of the tumor center relative to the esophagogastric junction determined on the basis of the abovementioned criteria the following classification of esophagogastric junction carcinomas was established and accepted by the International Society of Esophageal Diseases and Gastric Cancer in 1997 (2). Three types of esophagogastric junction carcinomas were distinguished: type I- center of the tumor localized 1-5 cm above the anatomical esophagogastric junction; type II- center of the tumor localized 1cm above and 2 cm below the anatomical esophagogastric junction; type III– center of the tumor localized 2-5 cm below the anatomical esophagogastric junction.

It is commonly accepted that type I is considered an esophageal adenocarcinoma that developed on the basis of intestinal metaplasia, which infiltrates the esophagogastric junction and should be treated similarly to esophageal carcinoma. Type III carcinoma originates from the subcardia of the stomach infiltrating the esophagogastric junction.

The most often recommended procedure is extensive total gastrectomy with transhiatal resection of the distal part of the esophagus (3).

Most controversies are associated with the origin of type II carcinoma and the extent of resection. Esophagogastric junction carcinoma, similarly to other epithelial neoplasms spreads by infiltration, as well as the lymphatic and blood systems. The presence of metastasis renders impossible oncological radicality. In case of patients with locally advanced cancer oncological radicality seems essential, not only considering organ removal (proximal and distal margin, surroundings), but also the excision of the lymphatic system. In case of patients with esophagogastric junction carcinomas mediastinal lymph nodes infiltration is diagnosed in nearly 40% of cases (4). Thus, considering the clinical point of view oncological radicality is possible after assuring proper margin resections free of neoplastic cells, as well as a suitable approach for the excision of the mediastinal lym-

Rak połączenia przełykowo-żołądkowego a rak żołądka

łądkowego zajęcie węzłów chłonnych śródpiersia stwierdza się nawet w około 40% przypadków (4). Zatem z punktu widzenia klinicznego dla uzyskania doszczętności onkologicznej, oprócz możliwości zapewnienia odpowiednich marginesów resekcji wolnych od komórek raka, niezmiernie ważny jest odpowiedni dostęp dla usunięcia układu chłonnego śródpiersia.

W długoterminowej obserwacji Huschler i wsp. (5) wykazali, że resekcja gruczolakoraka przełyku z wykonaniem torakotomii przynosi istotne korzyści dla przeżycia chorych w porównaniu z dostępem przezrozworowym. Kolejne doniesienia sugerują także mniejsze ryzyko wznowy raka w sródpiersiu u chorych operowanych z wykorzystaniem torakotomii. Zatem rozszerzenie zabiegu o etap piersiowy u chorych z rakiem połączenia przełykowo-żołądkowego mogłoby przyczynić się do poprawy wciąż niezadowalających wyników leczenia. Pewne informacje pomocne w różnicowaniu typu raka połączenia przełykowo-żołądkowego można uzyskać na podstawie charakterystyki molekularnej gruczolakoraków. Poza wskazaniem typu raka, istotnym jest również określenie w oparciu o diagnostykę molekularną wartości prognostycznej zmian ekspresji onkogenów, genów supresorowych apoptozy czy też ich produktów białkowych (6). Ważne jest określenie wzajemnych korelacji wyników analizy molekularnej i parametrów kliniczno-patologicznych z wykorzystaniem zarówno standardowych metod statystycznych, jak też sieci neuronowych (7). Ma to istotne znaczenie w identyfikacji i kwalifika-

1095

phatic system. Huschler i wsp. (5) demonstrated that the resection of an esophageal adenocarcinoma by means of thoracotomy is beneficial considering patient survival, in comparison to the transhiatal approach. Other publications also demonstrated the decreased risk of mediastinal cancer recurrence in patients subjected to thoracotomy. Thus, the expansion of the surgical procedure in case of esophagogastric junction carcinomas might improve the unsatisfactory treatment results. Differentiation of esophagogastric carcinomas might be based on the molecular characteristics of adenocarcinomas. Apart from indicating the type of cancer, one might be able to determine the prognostic value of oncogene expression changes, apoptosis suppressor genes, as well as their protein products (6). It is important to determine the correlation between molecular analysis and clinico-pathological parameter results using standard statistical methods, and the neural network (7). The above-mentioned is important in the identification and qualification of patients towards optimal therapy, considering patients with esophagogastric junction carcinomas. The presented study is valuable, touching the discussed problem in literature data.

cji chorych do optymalnego wariantu terapii raka połączenia przełykowo-żołądkowego. Artykuł autorów znakomicie wpisuje się w toczącą się w piśmiennictwie dyskusję.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Pohl H, Welch HG: The Role of overdiagnosis and reclassification in the marked increase of esophageal adenocarcinoma incidence. JNCI 2005; 97: 144.

2. Siewert JR, Stein HJ: Classification of carcinoma of the oesophagogastric junction. Br J Surg 1998; 85: 1457-59.

3. Siewert JR, Feith M, Stein HJ: Biologic and Clinical Variations of Adenocarcinoma at the Esophago-Gastric Junction: Relevance of a TopographicAnatomic Subclassification. J Surg Oncol (Seminars) 2005; 90: 13-46.

4. Hulscher JB, van Sandick JW, de Boer AG et al.: Extended transthoracic resection compared with limited transhiatal resection for adenocarcinoma of the esophagus. N Engl J Med 2002; 347: 1662-69.

5. van de Ven C, De Leyn P, Coosemans W et al.: Three-Field lymphadenectomy and pattern of lymph node spread in T3 adenocarcinoma of the distal eso-

phagus and the gastro-esophageal junction. Eur J Cardiothoracic Surg 1999; 15: 769-73.

6. Polkowski WP, Skomra DG, Mielko J et al.: Ecadherin expression as predictive marker of proximal resection line involvement for advanced carcinoma of the gastric cardia. Eur J Surg Oncol 2004; 30: 1084-92.

7. Bollschweiler EH, Monig SP, Hensler K et al.: Artificial neural network for prediction of lymph node metastases in gastric cancer: a phase II diagnostic study. Ann Surg Oncol 2004; 11: 506-11.

Prof. dr hab. Grzegorz Wallner Kierownik II Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej, Gastroenterologicznej i Nowotworów Układu Pokarmowego AM w Lublinie

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 9, 1096–1101

SPOSTRZEŻENIA KLINICZNE CASE REPORTS

GROMADZENIE PŁYTEK KRWI W PROTEZIE DAKRONOWEJ WSZCZEPIONEJ CHOREMU Z TĘTNIAKIEM AORTY BRZUSZNEJ: ILOŚCIOWA OCENA SCYNTYGRAFICZNA ZA POMOCĄ PŁYTEK ZNAKOWANYCH INDEM-111 – OPIS PRZYPADKU* BLOOD PLATELET ACCUMULATION IN A DACRON GRAFT IMPLANTED IN A PATIENT WITH ABDOMINAL AORTA ANEURYSM: QUANTITATIVE SCINTIGRAPHIC ASSESSMENT USING INDIUM-111 LABELED PLATELETS – CASE REPORT

MARIA M. JELEŃSKA1, KRZYSZTOF BOJAKOWSKI1, JOANNA MĄCZEWSKA2, LESZEK KRÓLICKI2, JACEK SZMIDT1 Z Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej, Naczyniowej i Transplantacyjnej AM w Warszawie1 (Department of General, Vascular and Transplant Surgery, Medical University of Warsaw) Kierownik: prof. dr hab. J. Szmidt Z Zakładu Medycyny Nuklearnej AM w Warszawie2 (Department of Nuclear Medicine, Medical University of Warsaw) Kierownik: prof. dr hab. L. Królicki

Przedstawiono opis 80-letniego chorego, u którego w trakcie badań kontrolnych, po operacji naprawczej tętniaka aorty brzusznej, stwierdzono małopłytkowość, której towarzyszyła przewlekła wewnątrznaczyniowa aktywacja krzepnięcia. Aktywacja ta objawiała się zwiększonym stężenie markerów aktywacji krzepnięcia i fibrynolizy (fragment protrombiny F1+2, D-dimer). Po wykluczeniu najczęściej spotykanych przyczyn tej aktywacji za pomocą badań obrazowych i laboratoryjnych, wykazano metodą scyntygraficzną wychwyt autologicznych płytek krwi znakowanych Indem-111 przez dakronową protezę. Powodem przewlekłej małopłytkowości i aktywacji krzepnięcia, w okresie dwuletniej obserwacji, była zatem wszczepiona proteza naczyniowa.

Słowa kluczowe: przewlekła małopłytkowość, tętniak aorty brzusznej, proteza naczyniowa During routine screening after abdominal aorta aneurysm repair, thrombocytopenia accompanied by chronic activation of coagulation was detected in an 80-year old patient. Coagulation activity was assessed by the increased concentration of coagulation and fibrinolysis activation markers (prothrombin fragment F1+2 and D-dimer). After the most common causes of such activation were excluded using imaging and laboratory studies, Indium-111 labeled autologous blood platelet accumulation on a dacron graft was demonstrated using the scintigraphic technique. Thus, the implanted dacron graft was the cause of chronic thrombocytopenia and coagulation activation during the two years of follow up.

Key words: chronic thrombocytopenia, abdominal aorta aneurysm, vascular graft

Obecność tętniaka aorty może być jedną z przyczyn lokalnego (1-5), a niekiedy klinicznie jawnego, uogólnionego śródnaczyniowego ze-

An aortic aneurysm is one of the causes of local (1-5) and sometimes clinically overt, disseminated intravascular coagulation – DIC (6,

* Badania częściowo finansowane przez Akademię Medyczną w Warszawie (1W9/W1) / partially granted by Warsaw Medical University

Gromadzenie płytek krwi w protezie dakronowej u chorego z tętniakiem aorty brzusznej

społu krzepnięcia krwi tzw. DIC (6, 7, 8).

U większości chorych eliminacja tętniaka poprzez operację naprawczą likwiduje wspomniane zaburzenia hemostazy (6, 8, 9). Jednakże u nielicznych pacjentów wzmożona aktywacja krzepnięcia utrzymuje się po wykonaniu operacji naprawczej tętniaka (10, 11). Poniżej przedstawiono chorego, u którego trzy miesiące po operacyjnym leczeniu tętniaka aorty brzusznej (TAB) pojawiła się małopłytkowość, a nasilenie aktywacji krzepnięcia i fibrynolizy w okresie dwuletniej obserwacji było większe niż przed zabiegiem.

WŁASNE SPOSTRZEŻENIE 80-letni pacjent (K.N., nr hist. chor. 47512/ 01) z tętniakiem aorty brzusznej o średnicy 55 mm, obciążony nadciśnieniem tętniczym i chorobą niedokrwienną serca. Został zoperowany metodą klasyczną z zastosowaniem dzianej protezy dakronowej, impregnowanej żelatyną (UniGraft, B. Braun Surgical GmbH). Przeszczep rozwidlony zespolono z aortą brzuszną poniżej tętnic nerkowych i dystalnie z tętnicami biodrowymi wspólnymi z użyciem niewchłanialnych jednowłóknowych szwów. Po operacji wdrożono leczenie kwasem acetylosalicylowym w dawce 75 mg/dobę.

Wyniki badań laboratoryjnych (4) wykonanych w 3, 9 i 24 mies. po operacji naprawczej tętniaka zamieszczono w tab. 1. Czas protrombinowy, APTT, zawartość fibrynogenu i antytrombiny zarówno przed, jak i po operacji, mieściły się w zakresie normy. Natomiast stężenia osoczowych markerów aktywacji krzepnięcia i fibrynolizy (fragment protrombiny F1+2, oraz D-dimer) po operacji utrzymywały się na znacznie wyższym poziomie niż przed operacją na-

1097

7, 8). In the majority of patients, surgical repair of an aneurysm is a definitive DIC treatment (6, 7, 8). However, in some patients, the increased coagulation activation persists after aneurysm repair surgery (10, 11). A patient, who developed thrombocytopenia with enhanced activation of coagulation and fibrinolysis for two years after abdominal aorta aneurysm (AAA) surgical treatment, is presented below.

CASE REPORT An 80-year old man (K.N. medical history number 47512/01) with an AAA of 55 mm in diameter with arterial hypertension and ischemic heart disease in anamnesis underwent a classic surgical procedure using a knitted, gelatin-impregnated dacron graft (UniGraft, B. Braun Surgical GmbH). The bifurcated graft was anastamosed to the abdominal aorta below the renal arteries and with the common iliac arteries with an unabsorbable monofilament suture. After the procedure, therapy with acetylsalicylic acid (75 mg/day) was initiated.

Results of laboratory tests (4) performed 3, 9 and 24 months after surgical repair of the aneurysm are presented in tab. 1. Prothrombin time and APTT, fibrinogen and antithrombin concentrations were all within normal limits before and after surgery. Plasma concentrations of coagulation and fibrinolysis markers (prothrombin fragment F1+2 and D-dimer) were markedly increased after the procedure, as compared to preoperative values. The patient was not on drugs influencing platelet count; however 3 months after the procedure their number decreased by nearly 50% and did not improve in the subsequent two-year followup period (tab. 1).

Tabela 1. Parametry hemostazy u pacjenta z tętniakiem aorty brzusznej przed i po klasycznej operacji naprawczej Table 1. Hemostatic parameters in AAA patients before and after classic open repair

Po operacji / After surgery Przed operacj¹ / 3 mies. / 9 mies. / 24 mies. / Before surgery months months months Czas protrombinowy / prothrombin time (s) 14,2 14,9 15,1 14,6 APTT (s) 36,5 35 35,5 35 Fibrynogen / fibrinogen (mg/dl) 347 415 357 310 Antytrombina / antithrombin (%) 85 105 103 89 D-dimer (ng/ml) 2 931 5 426 6 351 5 710 Fragment protrombiny F1+2 / prothrombin fragment 2,24

5,03 F1+2 (nM) P³ytki krwi / blood platelets (x103/µl) 211 130 114 111 Test

Norma / Normal range 13-18 25-40 220-376 80-120 <500 04-1,1 150-350

1098

M. M. Jeleńska i wsp.

prawczą. Mimo iż pacjent nie zażywał leków wpływających na liczbę płytek krwi, w 3 mies. po operacji zmniejszyła się ona prawie o połowę i stan ten nie uległ poprawie po upływie dwóch lat (tab. 1).

Wykonano szereg badań celem wykrycia przyczyny aktywacji krzepnięcia. Wyniki tomografii komputerowej klatki piersiowej, ultrasonografii jamy brzusznej, echokardiografii, badania rentgenowskiego klatki piersiowej, wlewu doodbytniczego, gastroskopii, nie wykryły odchyleń od normy. Liczba czerwonych i białych krwinek krwi, glukoza, kreatynina, mocznik, białko C-reaktywne (CRP) i swoisty antygen prostaty (PSA) również były w granicach normy. Ponieważ nie znaleziono przyczyny małopłytkowości i aktywacji krzepnięcia, zaczęto podejrzewać, że jest nią wszczepiona proteza naczyniowa.

Bezpośredniego dowodu zużycia płytek krwi w protezie naczyniowej dostarcza badanie scyntygraficzne za pomocą autologicznych płytek krwi znakowanych Indem-111 (12, 13, 14).

Badanie to wykonano u pacjenta po uzyskaniu jego świadomej zgody – zgodnie z wcześniej opisaną procedurą (12). Autologiczne płytki krwi znakowane Indem-111 (Mallinckrodt Medical BV. Holland) o radioaktywności całkowitej około 800 MBq podano dożylnie. Scyntygrafię klatki piersiowej i jamy brzusznej wykonano po 2, 4, 24 oraz 48 godzinach od momentu podania znakowanych płytek przy użyciu dwugłowicowej gamma kamery (Varicam, Izrael) wyposażonej w równoległy, średnio energetyczny kolimator, stosując okno energetyczne o szerokości 20% i energiach 173- i 247-KeV. Do dalszej analizy wykorzystano przednie scyntygramy (ryc. 1a). Analiza ilościowa w obrębie zaznaczonego kwadracikami obszaru zainteresowania (ryc. 1b) została przeprowadzona według opisanej procedury (15), a liczba zliczeń skorygowana o okres półtrwania Indem-111.

Wyniki badań scyntygraficznych pokazały, narastające w czasie odkładanie w protezie znakowanych Indem-111 płytek krwi (ryc. 2). Analiza radioaktywności płytek krwi odłożonych w protezie w porównaniu do serca, aorty, wątroby i śledziony potwierdziła ich akumulację w protezie dakronowej (ryc. 3).

OMÓWIENIE Przedstawione w pracy badania układu hemostazy wykonane w 3, a następnie 9 i 24 mies.

Several tests were performed to detect the cause of coagulation activation. Results of chest computed tomography, abdominal ultrasound, echocardiography, chest X-ray, contrast barium enema and gastroscopy did not reveal any abnormalities. Red and white blood cell count, glucose, creatinine, urea, C-reactive protein and prostate specific antigen (PSA) were also within normal ranges. We suspected that thrombocytopenia and activation of coagulation were related to the implanted vascular graft since no other causes were identifiable.

Scintigraphic examination using autologous blood platelets labeled with Indium-111 provides direct evidence for blood platelet consumption in the vascular graft (12, 13, 14).

After obtaining informed consent, this study was performed according to the described procedures (12). Indium-111 labeled autologous blood platelets (Mallinckrodt Medical B.V., Holland) with total radioactivity of approximately 800 MBq was administered intravenously. Chest and abdominal scintigrams were performed on a two-headed gamma camera (Varicam, Israel) equipped with a parallel, medium-energy collimator, using an energetic window of 20% width and energies 173- and 247-KeV at 2, 4, 24 and 48 hours after administration of labeled platelets.

Anterior scintigrams were used for further analysis (fig. 1a). Quantitative analysis in the regions of interest (denoted by squares; fig. 1b) was conducted as previously described (15) and the number of counts was corrected for the halflife of Indium-111.

Results of scintigraphic examinations revealed accumulation of Indium-111 labeled platelets in the vascular graft that increased over time (fig. 2). The accumulation of Indium-111 labeled platelets in the dacron graft was also confirmed by the ratios of accumulation of Indium-111 labeled platelets in the graft relative to accumulation in the heart, aorta, liver and spleen (fig. 3).

DISCUSSION Parameters of haemostasis presented in this paper performed 3, 9 and 24 months after AAA surgical repair indicate higher coagulation activation accompanied by thrombocytopenia, as compared to pre-surgery (tab. 1). Scintigrams revealed that blood platelet consumption in the studied patient results from their accumula-

Gromadzenie płytek krwi w protezie dakronowej u chorego z tętniakiem aorty brzusznej

a

1099

b

Ryc. 1. Scyntygram klatki piersiowej i jamy brzusznej (projekcja AP) wykonany 48 godzin po podaniu autologicznych, znakowanych Indem-111 płytek krwi (a). Ten sam scyntygram z zaznaczonymi kwadracikami obszarami zainteresowań, w których dokonywano zliczeń (b) Fig. 1. Chest and abdominal scintigram (AP projection) performed 48 hours after administration of autologous Indium-111 labeled blood platelets (a). The same scintigram with regions of interest denoted by squares (b) 1 – serce / heart, 2 – wątroba / liver, 3 – śledziona / spleen, 4 – aorta / aorta, 5 – proksymalne zespolenie / proximal anastomosis, 6 – proteza naczyniowa / vascular graft, 7 – prawe, dystalne zespolenie / distal right anastomosis, 8 – lewe, dystalne zespolenie / distal left anastomosis

Ryc. 2. Gromadzenie w czasie, znakowanych Indem-111 płytek krwi w protezie naczyniowej. Obliczenia są oparte na liczbie zliczeń otrzymanych w obszarach zainteresowań (patrz ryc. 1b). Proksymalne ; proteza naczyniowa ; prawe, zespolenie ; lewe, dystalne dystalne zespolenie zespolenie Fig. 2. Accumulation over time of Indium-111 labeled blood platelets in the vascular graft. Calculations are based on the number of counts obtained in regions of ; interest (see fig. 1b). Proximal anastomosis vascular graft ; distal right anastomosis ; distal left anastomosis

tion in the knitted dacron graft (fig. 1). It means, that chronic thrombocytopenia and activation of coagulation over two years of followup resulted from the implanted vascular graft.

Our results demonstrate the most significant accumulation of blood platelets in the proximal anastomosis. This effect may be a result of local blood flow disturbances.

The activation of coagulation after a year post- AAA surgical repair and graft implantation (10, 11) has been reported, but the clinical scenario was different from what has been presented in this paper. In the groups of patients analyzed by the authors, the medians levels of coagulation and fibrinolysis activation markers were increased, but to values lower than pre-surgery. However, in the presented case, the concentration of coagulation and fibrinolysis markers after surgery was higher than prior to surgery. Also, the median blood platelet count was slightly increased after the surgical procedure in the previous reports, but it was decreased in our experience.

1100

M. M. Jeleńska i wsp.

Ryc. 3. Gromadzenie płytek krwi znakowanych Indem-111 w protezie w stosunku do gromadzenia w aorcie, wątrobie, sercu i śledzionie. Obliczenia są oparte na liczbie zliczeń otrzymanych w obszarach zainteresowań (patrz ; proteza naczyniowa ; prawe, dystalne zespolenie ; lewe, ryc. 1b). Proksymalne zespolenie dystalne zespolenie Fig. 3. Ratio of accumulation of Indium-111 labeled blood platelets in the graft versus accumulation in the aorta, heart, liver and spleen. Calculations are based on the number of counts obtained in regions of interest (see fig. 1b). ; vascular graft ; distal right anastomosis ; distal left anastomosis Proximal anastomosis

po operacji naprawczej u chorego z TAB wykazały obecność większej niż przed operacją aktywacji krzepnięcia, której towarzyszyło pojawienie się małopłytkowości (tab. 1). Wykonane badanie scyntygraficzne wykazało, że zużycie płytek krwi u badanego pacjenta jest efektem ich akumulacji w dzianej protezie dakronowej (ryc. 1). Powodem przewlekłej małopłytkowości i aktywacji krzepnięcia w okresie dwuletniej obserwacji była zatem wszczepiona proteza naczyniowa. Otrzymane przez nas wyniki pokazują, że największe nagromadzenie płytek krwi w protezie naczyniowej dotyczy zespolenia proksymalnego. Efekt ten – być może – jest wynikiem miejscowego zaburzenia przepływu krwi.

Aktywacja krzepnięcia w kilka do kilkunastu miesięcy po operacji naprawczej TAB i implantacji protezy opisana wcześniej (10, 11) róż-

Scintigrams obtained using Indium-111 labeled autologous blood platelets performed more than a year after AAA surgical repair, which are described in (13, 14), demonstrated blood platelet accumulation in the vascular graft, but determination of platelet number in the peripheral blood was not performed and coagulation and fibrinolysis activation markers were not measured.

Local coagulation activation in K.N. after AAA surgical repair was not accompanied by any clinical symptoms. However, the local activation of coagulation can always be transformed into life-threatening DIC, which has been reported in several AAA patients following vascular graft implantation (16, 17).

Gromadzenie płytek krwi w protezie dakronowej u chorego z tętniakiem aorty brzusznej

ni się nieco od przedstawionego w tej pracy przypadku. W analizowanych przez autorów grupach kilkunastu chorych mediany stężenia markerów aktywacji krzepnięcia i fibrynolizy były zwiększone, ale do wartości niższych niż przed operacją, podczas gdy w omawianym przypadku markery aktywacji krzepnięcia i fibrynolizy osiągnęły wartości większe niż przed operacją. Również, mediana liczby płytek była po operacji nieco zwiększona, natomiast u K.N. zmniejszona.

Badania scyntygraficzne za pomocą autologicznych płytek krwi znakowanych Indem-111 wykonane u kilkunastu pacjentów, w kilka do kilkunastu miesięcy po operacji naprawczej tęt-

1101

niaka aorty brzusznej, wykazały akumulację płytek krwi w protezie naczyniowej (13, 14), ale niestety zabrakło w tych pracach informacji dotyczących liczby płytek w krwi krążącej, oraz stężenia markerów aktywacji krzepnięcia i fibrynolizy.

Opisanej przez nas lokalnej aktywacji krzepnięcia u K.N. po operacji naprawczej TAB nie towarzyszyły objawy kliniczne. Jednakże zawsze istnieje niebezpieczeństwo przekształcenia tej wyrównanej, lokalnej aktywacji krzepnięcia w zagrażający życiu zespół DIC, jak to zostało opisane u kilku chorych z tętniakiem aorty brzusznej po wszczepieniu protezy naczyniowej (16, 17).

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Adam DJ, Ludlam CA, Ruckley V et al.: Coagulation and fibrinolysis in patients undergoing operation for ruptured and nonruptured infrarenal abdominal aortic aneurysms. J Vasc Surg 1999; 30: 641-50.

2. Aramoto H, Shigematsu H, Muto T: Perioperative changes in coagulative and fibrinolytic function during surgical treatment of abdominal aortic aneurysm and arteriosclerosis obliterans. Int J Cardiol 1994; Suppl 47: S55-S63.

3. Balduini CL, Salvini M, Montani N et al.: Activation of the hemostatic process in patients with unruptured aortic aneurysm before and in the first week after surgical repair. Haematologica 1997; 82: 581-83.

4. Jeleńska MM, Szmidt J, Bojakowski K et al.: Compensated activation of coagulation in patients with abdominal aortic aneurysm: effect of heparin treatment prior to elective surgery. Thromb Haemost 2004; 92: 997-1002.

5. Utoh J, Kunitomo R, Hara M et al.: Consumption coagulopathy associated with aneurysms of the abdominal aorta and the bilateral femoral arteries.

J Cardiovasc Surg 2001; 42: 245-48.

6. Aboulafia DM, Aboulafia ED: Aortic aneurysm induced disseminated intravascular coagulation.

Ann Vasc Surg 1996; 10: 396-404.

7. Gibney EJ, Bouchier-Hayes D: Coagulopathy and abdominal aortic aneurism. Eur J Vasc Surg 1990; 4: 557-62.

8. Fisher DF (Jr), Yawn DH, Crawford ES: Preoperative disseminated intravascular coagulation associated with aortic aneurysms. Arch Surg 1983; 118: 1252-55.

9. Rowlands TE, Norfolk D, Homer-Vanniasinkam S: Chronic disseminated intravascular coagulopaPracę nadesłano: 6.06.2007 r.

Adres autora: 02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a

thy cured by abdominal aortic aneurysm repair.

Cardiovascular Surgery 2000; 8: 292-94.

10. Holmberg A, Bergqvist D, Siegbahn A: Coagulation and fibrinolysis after open infrarenal abdominal aortic aneurysm repair in a long-term perspective. Thromb Res 1999; 96: 99-105.

11. Yamazumi K, Ojiro M, Okumura H et al.: An activated state of blood coagulation and fibrinolysis in patients with abdominal aortic aneurysm. Am J Surg 1998; 175: 297-301.

12. Stratton JR, Thiele BL, Ritchie J: Platelet deposition on Dacron aortic bifurcation grafts in man: quantitation with indium-111 platelet imaging. Circulation 1982; 66: 1287-93.

13. Yui T, Uchida T, Matsuda S et al.: Detection of platelet consumtion in aortic graft with 111 In-labeled platelets. Eur J Nuclear Med 1982; 7: 77-79.

14. Wakefield TW, Shulkin BL, Fellows EP et al.: Platelet reactivity in human aortic grafts: a prospective, randomized midterm study of platelet adherence and release products in Dacron and polytetrafluoreethylene conduits. J Vasc Surg 1989; 9: 234-43.

15. Sakakibaras Y, Takeda T, Hori M et al.: Disseminated intravascular coagulation in aortic aneurysms: assessment of consumption site using labeled-platelet scintigraphy. Thorac Cardiovasc Surg 1999; 47: 162-65.

16. Kanda T, Kaneko K, Yamauchi Y et al.: Indium 111-labeled platelets accumulation over abdominal aortic graft with chronic disseminated intravascular coagulation – A case history. Agiology 1993; 4: 420-24.

17. Nakanishi E, Isaka Y, Etani H et al.: Indium111 platelet scintigraphy in patient with chronic disseminated intravascular coagulation. Clin Nucl Med 2000; 8: 588-90.

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 9, 1102–1106

KOREKCJA DWUKOMOROWA PO ZMODYFIKOWANEJ OPERACJI NORWOODA BIVENTRICULAR REPAIR AFTER MODIFIED NORWOOD OPERATION

TOMASZ MROCZEK, ADAM STEBEL, EDWARD MALEC Z Kliniki Kardiochirurgii Dziecięcej CM UJ w Krakowie (Department of Pediatric Cardiac Surgery, Polish-American Children’s Hospital, Collegium Medicum Jagiellonian University in Cracow) Kierownik: prof. dr hab. E. Malec

Noworodki z ciężkim zwężeniem drogi wypływu z lewej komory, zazwyczaj dzięki obecności ubytku przegrody międzykomorowej, mogą mieć prawidłowo wykształconą lewą komorę i zastawkę dwudzielną, co daje możliwość tzw. „korekcji dwukomorowej”. Brak jest jak dotąd jednoznacznej opinii, czy lepsze wyniki przynosi dwukomorowa korekcja tego typu wad w okresie noworodkowym, czy też dwuetapowe leczenie operacyjne. Zastosowanie zespolenia prawa komora-tętnica płucna w operacji Norwooda znacząco zredukowała śmiertelność okołooperacyjną oraz liczbę zgonów pomiędzy kolejnymi etapami leczenia chirurgicznego. Przedstawiamy doświadczenie ośrodka w etapowym leczeniu noworodków z ciężkim zwężeniem drogi wypływu z lewej komory poddanych „korekcji dwukomorowej” z zastosowaniem operacji Norwooda (z zespoleniem prawa komora-tętnica płucna) jako wstępnego leczenia operacyjnego.

Słowa kluczowe: operacja Norwooda, korekcja dwukomorowa Neonates with severe left ventricular outflow tract obstruction (LVOTO) may have a competent left ventricle and mitral valve allowing for biventricular repair (BVR), which can be performed as a primary complete neonatal repair or as a staged procedure. The Norwood procedure, which is characterized by a right ventricle to pulmonary artery (RV-PA) shunt, significantly reduced mortality in this operation. We present our experience with a 2-staged BVR in two neonates with severe LVOTO, in whom we employed the modified Norwood operation (RV-PA shunt) for initial management.

Key words: Norwood operation, biventricular repair

W przypadku ciężkiego zwężenia drogi wypływu z lewej komory (LVOTO) komora lewa jest najczęściej niedorozwinięta. Jednak u 47% dzieci z LVOTO lewa komora, dzięki obecności ubytku przegrody międzykomorowej, może być prawidłowo wykształcona, co pozwala na tzw. dwukomorową korekcję (1). Panuje pogląd, że w takich przypadkach powinno się dążyć do tzw. korekcji dwukomorowej, pomimo istotnego ryzyka okołooperacyjnego.

Opisujemy doświadczenie naszego ośrodka w leczeniu etapowym wad z LVOTO, w którym jako pierwszy etap leczenia zastosowano ope-

Neonates with severe left ventricular outflow tract obstruction (LVOTO) usually have a hypoplastic left ventricle. However, 4-7% of patients with critical LVOTO, usually due to the presence of a ventricular septal defect (VSD), may have an appropriately sized left ventricle and mitral valve allowing for biventricular repair (BVR) (1). The superiority of biventricular in-series circulation over a univentricular palliation has been proven. Therefore, BVR should always be considered the optimal treatment when two well developed ventricles are present.

Korekcja dwukomorowa po zmodyfikowanej operacji Norwooda

rację Norwooda (z zespoleniem prawa komora tętnica płucna). Drugi etap polegał na wytworzeniu dwukomorowej fizjologii krążenia.

WŁASNE SPOSTRZEŻENIA 1. Noworodek 15-dniowy, z masą ciała 3 750 g, z zarośnięciem zastawki aortalnej, niedorozwojem łuku aorty, zwężeniem cieśni aorty (średnica aorty wstępującej 2,5 mm, łuku aorty 4,4 mm, cieśni aorty 3,5 mm), ubytkiem przegrody międzykomorowej o średnicy 9,5 mm, nieprawidłowym odejściu prawej tętnicy podobojczykowej, przetrwałym przewodem tętniczym (ryc. 1), leczony był dwuetapowo. W trakcie pierwszego etapu wykonano operację Norwooda. Łuk aorty zrekonstruowano łatą z homogennej tętnicy płucnej i zespolono z pniem płucnym. W wolnej ścianie prawej ko-

Ryc. 1. Etap I – zmodyfikowana operacja Norwooda.

Zrekonstruowano niedorozwinięty łuk aorty i aortę wstępującą łatą z homograftu płucnego i zespolono proksymalnie z pniem płucnym. Wytworzono otwór w wolnej ścianie prawej komory ok. 10 mm poniżej zastawki płucnej i połączono z tętnicą płucną rurką o średnicy 5 mm. Wycięto fragment przegrody międzyprzedsionkowej Fig. 1. Stage I – the modified Norwood operation.

Aortic arch was reconstructed with a pulmonary homograft patch and proximally anastomosed with the pulmonary (neoaortic) valve. Right ventriculotomy was preformed 10 mm below the pulmonary valve and 5 mm PTFE shunt was placed to accomplish RVPA continuity

1103

We present our experience with the two-staged approach for BVR in neonates with severe LVOTO. We performed the modified Norwood operation with a right ventricle to pulmonary artery (RV-PA) shunt as an initial management, followed by the second stage Rastelli-type BVR with a baffle patch VSD closure, enlargement of the right ventriculotomy and placement of a larger sized RV-PA valved graft.

CASE REPORTS 1. A 15-day old male infant, weighing 3750 g, with aortic atresia, aortic arch hypoplasia, aortic coarctation (measurements as followed: ascending aorta 2.5 mm, aortic arch 4.4 mm, isthmus 3.5 mm), large inlet VSD (9.5 mm), anomalous right subclavian artery and patent ductus arteriosus (PDA) underwent the modified Norwood procedure (fig. 1). Aortic arch was reconstructed with a pulmonary homograft patch and proximally anastomosed with the native pulmonary valve. A right ventriculotomy was performed 10 mm below the pulmonary valve and a 5 mm PolyTetraFluoroEthylene (PTFE) shunt was placed to accomplish RVPA continuity. A fragment of the atrial septum was excised and PDA was ligated and resected. The postoperative course was uneventful and the patient was discharged on postoperative day 15.

At 9 months of age, the patient weighing 9800g underwent a second stage – complete BVR (fig. 2). The RV-PA shunt was removed, right ventriculotomy was enlarged, and left ventricular outflow was baffled through the VSD to the pulmonary (neoaortic) valve with a Dacron patch. A bioprosthetic valved conduit, Contegra® 12 mm, was used to reconstruct the RV-PA blood pathway. The atrial septal defect was sutured. The patient was discharged on postoperative day 15 with good hemodynamics and is doing well after 3 years of follow-up.

2. A 28-day old female infant, weighing 2900 g, with DiGeorge syndrome, interrupted aortic arch type B (Celoria I Patton), LVOTO with severe aortic valve stenosis (bicuspid aortic valve 3.3 mm in diameter), subaortic stenosis, large VSD, and PDA underwent the modified Norwood procedure. The posterior wall of the interrupted aortic arch was reanastomosed directly. The anterior wall was reconstructed with a pulmonary homograft patch and anastomosed proximally to the native pulmonary

1104

T. Mroczek i wsp.

mory wytworzono otwór o średnicy 5 mm, zlokalizowany ok. 10 mm poniżej zastawki płucnej, który następnie połączono z tętnicą płucną naczyniem politetrafluoroetylenowym o średnicy 5 mm. Wycięto fragment przegrody pierwotnej celem uzyskania szerokiej komunikacji międzyprzedsionkowej. Przetrwały przewód tętniczy zamknięto od strony tętnicy płucnej i wycięto. Dziecko w stanie dobrym zostało wypisane do domu w 15 dobie po operacji.

W wieku 9 mies. wykonano u dziecka (masa ciała – 9 800 g) drugi etap operacji (ryc. 2). Wycięto sztuczne naczynie łączące prawą komorę z tętnicą płucną. Powiększono otwór w wolnej ścianie prawej komory do średnicy ok. 12 mm.

Wypływ z lewej komory skierowano przez nierestrykcyjny ubytek przegrody międzykomorowej tunelem z tworzywa sztucznego (dakron) w obrębie prawej komory do zastawki płucnej („neoarty”). Naczynie z zastawką o średnicy 12 mm (Contegra) wszczepiono pomiędzy prawą komorę i tętnicę płucną. Zszyto ubytek przegrody międzyprzedsionkowej. Dziecko wypisano do domu w 15 dobie po operacji w stanie

valve. A right ventriculotomy was performed 10 mm below the pulmonary valve and a 5 mm PTFE shunt was placed to accomplish RV-PA continuity. A fragment of the atrial septum was excised. The PDA was ligated and resected. The postoperative course was complicated by sepsis, but the patient was discharged 2 months later.

At 6 months of age, the patient, who weighed 5100 g, underwent the second stage complete BVR – following a strategy similar to our previous patient. An aortic homograft of 11 mm in diameter was used to re-establish RV-PA continuity. The postoperative course was complicated by chronic bronchopneumonia. The patient was discharged on postoperative day 36 with good hemodynamics and is doing well after 3 years of follow-up.

DISCUSSIONS In neonates with severe LVOTO, but an appropriately sized left ventricle and mitral valve, BVR can be performed as a single stage

Ryc. 2. Etap II – korekcja dwukorowa. Powiększono otwór w prawej komorze. Wytworzono tunel w obrębie prawej komory kierując wypływ z lewej komory przez ubytek przegrody międzykomorowej do zastawki płucnej („neoartalnej“). Wszczepiono naczynie z zastawką pomiędzy otwór w prawej komorze a tętnicę płucną. Zszyto ubytek przegrody międzyprzedsionkowej Fig. 2. Stage II – biventricular repair. The RV-PA shunt was removed. Right ventriculotomy was enlarged and the left ventricular outflow was baffled through the VSD with a Dacron patch to the pulmonary (neoartic) valve.

A valved graft was used to reconstruct the RV-PA blood pathway

Korekcja dwukomorowa po zmodyfikowanej operacji Norwooda

dobrym. Stan dziecka cztery lata po operacji jest dobry.

2. Noworodek 28-dniowy, z masą ciała 2 900 g, ze współistniejącym zespołem DiGeorga oraz przerwanym łukiem aorty (typ B wg Celoria i Paton), ciężkim LVOTO (średnica zastawki aortalnej 3,3 mm), dużym ubytkiem przegrody międzykomorowej i przetrwałym przewodem tętniczym operowany był dwuetapowo.

Jako pierwszy etap wykonano operację Norwooda. Tylną ścianę łuku aorty zespolono bezpośrednio sposobem „koniec do końca”. Przednią ścianę łuku aorty zrekonstruowano łatą z homograftu płucnego i zespolono proksymalnie z pniem płucnym. Przetrwały przewód tętniczy zamknięto od strony tętnicy płucnej i wycięto. Wykonano otwór w ścianie prawej komory i połączono z tętnicą płucną naczyniem politetrafluoroetylenowym o średnicy 5 mm.

Wycięto fragment przegrody pierwotnej celem uzyskania szerokiej komunikacji międzyprzedsionkowej. W okresie pooperacyjnym leczono uogólnione zakażenie. Dziecko wypisano do domu 2 mies. po operacji.

W wieku 6 mies. u dziecka (masa ciała 5 100 g) wykonano drugi etap operacji, podobnie jak u pierwszego pacjenta. Do połączenia prawej komory z tętnicą płucną wykorzystano homograft aortalny o średnicy 12 mm. W okresie pooperacyjnym leczono zapalenie płuc. Dziecko opuściło szpital 36 dni po operacji. Jego stan po czterech latach operacji jest dobry.

OMÓWIENIE Strategia leczenia noworodków z ciężkim zwężeniem drogi wypływu z lewej komory, ale prawidłowo wykształconą lewą komorą, może obejmować leczenie jedno- lub dwuetapowe.

Ohye i wsp. porównali obydwa sposoby leczenia wykazując 73% przeżycie 5-letnie w grupie jednoetapowej i 89% w grupie dwuetapowej (2).

Brak jest jak dotychczas w doniesieniach światowych jednoznacznej opinii co do sposobu leczenia dzieci z taką postacią wrodzonej wady serca. Jednoetapowe leczenie przywraca dwukomorową fizjologię układu krążenia w okresie noworodkowym, likwiduje sinicę, ale związane jest z długim okresem niedokrwienia mięśnia sercowego w czasie operacji, relatywnie dużą wentrykulotomią i koniecznością wszczepienia naczynia o małej średnicy pomiędzy prawą komorę a tętnicę płucną (1, 3). Dlatego prawdopodobieństwo wymiany wszczepionego

1105

complete repair or as a two- staged procedure with an initial Norwood operation followed by a second stage BVR. Ohye and col. reported both approaches in similar patient groups using the Norwood and Rastelli procedures, either concomitantly as a single stage or two- staged repair. Five-year actuarial survival for the staged approach was 89% versus 73% for the primary neonatal repair group (2). It still remains unclear if BVR performed as a primary neonatal repair or as a staged procedure results in better early and late outcomes, thus leaving the issue of optimal surgical management unanswered (2).

A single stage BVR establishes physiological in-series circulation early in life and this avoids difficulties associated with palliated infants whose relative pulmonary and systemic flows are sensitive to minor alterations in vascular resistance (1, 3). On the other hand, extensive myocardial ischemic time, large ventriculotomy, and the growth limitation of implanted RV-PA graft presents an obvious disadvantage to this approach. With neonatal conduit placement, its replacement is expected within 3 to 4 years; therefore, it is likely that these patients will need two operations within their first 3 years of life (4). In low birth weight neonates, implanting a large-valved graft may be almost impossible and cause serious damage to the right ventricle (5).

Two-staged BVR requires shorter myocardial ischemic time during the first stage and allows for more precise reconstruction of the left ventricular outflow tract and implantation of a larger size RV-PA valved graft during the second stage. However, the hemodynamic instability after the Norwood procedure, due to shunt-dependent pulmonary blood flow, is considered a risk factor. The use of an RV-PA shunt, instead of the modified Blalock-Taussig shunt, provides significantly higher hemodynamic stability after the Norwood operation, which we previously demonstrated (6, 7). Additionally, the same ventriculotomy can be used during the following second stage BVR. Objective prognostic criteria for the selection of patients with critical LVOTO suitable for BVR are still lacking, contributing to the subjective and seemingly random selection of eligible patients (4). The Norwood operation is only an initial temporary step that enables eventual BVR with low morbidity and mortality and delays the decision regarding suitabili-

1106

T. Mroczek i wsp.

naczynia jest bardzo duże i wykonuje się je najczęściej w 3-4 roku życia (4). Szczególnie u noworodków z małą masą ciała wszczepienie wystarczająco dużego naczynia pomiędzy prawą komorę a tętnicę płucną jest bardzo ograniczone (5).

Jak dotychczas głównym mankamentem leczenia dwuetapowego była niestabilność hemodynamiczna po klasycznej operacji Norwooda i związana z nią duża śmiertelność. Zastąpienie zespolenia systemowo-płucnego zespoleniem prawa komora-tętnica płucna zmieniło istotnie warunki hemodynamicznie po operacji Norwooda (6, 7). Uzyskano istotne zmniejszenie śmiertelności okołooperacyjnej oraz zmniejszenie ryzyka zgonu pomiędzy etapami leczenia operacyjnego. Zastosowanie dwuetapowego leczenia dzieci z ciężkim zwężeniem drogi wypływu z lewej komory i prawidłowo wykształconą lewą komorą stwarza możliwość krótszego czasu niedokrwienia mięśnia sercowego w czasie pierwszej operacji, precyzyjnego zrekonstruowania drogi wypływu z lewej komory w czasie drugiej operacji oraz wszczepienie pomiędzy prawą komorę a tętnicę płucną naczynia o większej średnicy. Dodatkowo otwór w prawej komorze wykorzystywany jest ponownie w trakcie drugiej operacji.

Brak jest jak dotąd jednoznacznych kryteriów co do sposobu postępowania chirurgicznego jedno- lub dwuetapowego (4). Operacja Norwooda z zespoleniem prawa komora-tętnica płucna może stanowić skuteczny etap lecze-

ty for BVR (7). With time, growth and increased size, candidacy for BVR is better determined allowing for better determination of possible borderline BVR candidates.

We believe our staged BVR with the modified Norwood procedure requires a smaller ventriculotomy and shorter myocardial ischemic time with satisfactory hemodynamic stability in the neonatal period. This procedure allows for the implantation of a valved graft of larger size during the second stage and can be an optimal treatment especially for low birth weight neonates and borderline BVR candidates.

nia wstępnego poprzedzający korekcję dwukomorową. Starsze dzieci łatwiej kwalifikowane są do leczenia dwukomorowego, szczególnie z graniczną wielkością lewej komory.

Doświadczenie naszego ośrodka wykazuje, że leczenia etapowe z operacją Norwooda i zespoleniem prawa komora-tętnica płucna, jako leczenie wstępne, może przynosić bardzo dobre wyniki wczesne i odległe. Skrócenie czasu niedokrwienia mięśnia sercowego w czasie pierwszego etapu, mniejsza wentrykulotomia oraz możliwość wszczepienia naczynia większej średnicy w trakcie drugiej operacji, to główne zalety tego sposobu postępowania, szczególnie u dzieci z niską masą ciała i graniczną wielkością lewej komory.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Austin EH, Jonas RA, Mayer JE et al.: Aortic atresia with normal left ventricle. Single-stage repair in the neonate. J Thorac Cardiovasc Surg 1989; 97: 392-95.

2. Ohye RG, Kagisaki K, Lee LA et al.: Biventricular repair for aortic atresia or hypoplasia and ventricular septal defect. J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 118: 648-54.

3. Gandhi SK, Siewers RD, Pigula FA: Complete surgical repair of aortic atresia with a normal left ventricle. Ann Thorac Surg 2000; 70: 214547.

4. Pearl JM, Cripe LW, Manning PB: Biventricular repair after Norwood palliation. Ann Thorac Surg 2003; 75: 132-37.

Pracę nadesłano: 19.03.2007 r.

Adres autora: 30-663 Kraków, ul. Wielicka 265

5. Malec E, Januszewska K, Kołcz J et al.: Right ventricle-to-pulmonary artery shunt versus modified Blalock-Taussig shunt in the Norwood procedure for hypoplastic left heart syndrome – influence on early and late hemodynamic status. Eur J Cardiothorac Surg 2003; 23: 728-34.

6. Pizarro C, Mroczek T, Norwood W et al.: Right ventricle-pulmonary artery conduit reduces interim mortality after stage I Norwood for hypoplastic left heart syndrome. Ann Thorac Surg 2004; 78: 1959-64.

7. Erez E, Tam VKH, Kanter KR et al.: Successful biventricular repair after initial Norwood operation for interrupted aortic arch with severe left ventricular outflow tract obstruction. Ann Thorac Surg 2001; 71: 1974-77.

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 9, 1107–1124

P R A C E P O G L Ą D O W E R E V I E W P A P E R S

NABŁONKOWE NOWOTWORY WYROSTKA ROBACZKOWEGO I ŚLUZAK RZEKOMY OTRZEWNEJ: ODRĘBNE JEDNOSTKI KLINICZNE, ODRĘBNE SPOSOBY LECZENIA APPENDICEAL EPITHELIAL NEOPLASMS AND PSEUDOMYXOMA PERITONEI, A DISTINCT CLINICAL ENTITY WITH DISTINCT TREATMENTS

PAUL H. SUGARBAKER, MD, FACS, FRCS Z Instytutu Onkologicznego w Waszyngtonie, USA (Washington Cancer Institute, Washington, USA) Dyrektor: P. H. Sugarbaker, MD, FACS, FRCS

Nabłonkowe nowotwory wyrostka robaczkowego stanowią ok. 1% wszystkich nowotworów jelita grubego (1). Każdego roku w USA notuje się ok. 1500 nowych przypadków tej choroby.

Trudności z poprawną identyfikacją zachorowań przynajmniej częściowo wynikają z mnogości określeń stosowanych przez histopatologów w celu opisania tych nowotworów. W tab.

1 zebrano wiele różnych określeń używanych w piśmiennictwie lekarskim w odniesieniu do tych nowotworów. Niestety, pomimo dużego zainteresowania oraz znacznej liczby artyku-

Appendiceal epithelial neoplasms account for approximately 1% of all colorectal cancers (1). Therefore in the United States there are approximately 1500 patients with this condition each year. Confusion over proper identification of this entity arises at least in part because of the redundancy of histologic designations associated with the appendiceal epithelial tumors. Table 1 itemizes the many different designations for these malignancies that occur in the literature. Unfortunately, even though the interest in these tumors is broad-

Tabela 1. Histologiczne określenia używane w piśmiennictwie do opisu pierwotnych guzów oraz rozsiewu do otrzewnej nabłonkowych nowotworów wyrostka robaczkowego Table 1. Multiple histologic designations that are used in the literature to describe the primary tumor and peritoneal dissemination of appendiceal epithelial neoplasms

Rak luzowy (rak koloidowy) / colloid carcinoma Rak z komórek kubkowych / goblet cell carcinoma Torbielakogruczolakorak / cystadenocarcinoma Torbielakogruczolakorak luzowy / mucinous cystadenocarcinoma luzowate zrakowacenie otrzewnej / peritoneal mucinous carcinomatosis (PMCA) Aadenomucinosis peritonealis disseminata (DPAM) / disseminated peritoneal adenomucinosis (DPAM) Gruczolakorak luzowy / mucinous adenocarcinoma (MACA) Nowotwór wyrostka robaczkowego o niskim stopniu z³o liwo ci / low-grade appendiceal mucinous neoplasm (LAMN) luzak rzekomy otrzewnej / pseudomyxoma peritonei (PMP) Zespó³ luzaka rzekomego otrzewnej / pseudomyxoma peritonei syndrome luzak rzekomy jajnika / pseudomyxoma ovarii Guz luzowy wyrostka robaczkowego o niepewnej z³o liwo ci / appendiceal mucinous tumor of uncertain malignant potential Guz luzowy wyrostka robaczkowego o granicznej z³o liwo ci / borderline appendiceal mucinous tumor

1108

P. H. Sugarbaker

łów na ten temat, pochodzących z poważanych ośrodków naukowych, nie opracowano dotychczas uzgodnionego, właściwego nazewnictwa dla tej grupy nowotworów.

Prawdopodobnie najbardziej typowym określeniem odnoszącym się do nabłonkowych nowotworów wyrostka robaczkowego jest „zespół śluzaka rzekomego otrzewnej”. Jednakże choroba ta nie jest dobrze poznana, skutkiem czego chorzy mogą nie otrzymywać właściwego leczenia. Śluzaka rzekomego otrzewnej po raz pierwszy opisał Werth, definiując tę chorobę jako grupę nowotworów złośliwych, których charakterystycznym objawem jest powiększenie obwodu brzucha, obraz naciekania sieci przez nowotwór śluzowy (ang. omental cake) oraz duża objętość śluzowego płynu w jamie otrzewnej z obecnością komórek nowotworu śluzowego (2). Śluzak rzekomy otrzewnej jest zarejestrowany przez National Organization of Rare Disorders jako rzadka choroba o numerze 843 (3).

Sugarbaker i wsp. dokonali analizy dużej liczby przypadków śluzaka rzekomego otrzewnej i stwierdzili, że choroba ta towarzysząca obecności nowotworu wyrostka robaczkowego stanowi odrębną jednostkę kliniczną, którą określa się jako „zespół śluzaka rzekomego otrzewnej” (4). Pierwotny nowotwór wchodzący w skład tego zespołu to gruczolak lub gruczolakorak śluzowy wyrostka robaczkowego.

Choroba ulega progresji wówczas, gdy dochodzi do perforacji ściany wyrostka robaczkowego przez rosnący guz pierwotny. Śluz wraz z komórkami śluzowymi nowotworu przedostaje się do jamy otrzewnej. Śluz służy komórkom nabłonkowym jako nośnik, dzięki któremu rozpraszają się w całej jamie otrzewnej w pewien charakterystyczny sposób. O wymienionej odrębnej jednostce klinicznej można mówić wówczas, gdy za pomocą parametrów klinicznych i histopatologicznych można ją odróżnić od innych przyczyn śluzaka rzekomego otrzewnej.

Każdorazowo należy zróżnicować rozsiew śluzowego nowotworu w jamie otrzewnej wywodzącego się z ogniska pierwotnego położonego poza wyrostkiem robaczkowym od śluzaka rzekomego otrzewnej.

Charakterystyczne cechy kliniczne nabłonkowych nowotworów wyrostka robaczkowego W 9. rewizji International Classification of Disease (ICD-9) z roku 2004 pierwotne nowo-

based and there are a generous number of publications from prominent institutions that concern this subject, no consensus regarding proper nomenclature for these tumors has occurred.

Perhaps the most prominent clinical designation for appendiceal epithelial neoplasms is pseudomyxoma peritonei syndrome. Again, unfortunately this is a poorly understood clinical entity and therefore patients may not receive appropriate treatment. Pseudomyxoma peritonei as originally described by Werth is a group of malignancies whose presentation is characterized by increasing abdominal girth, an omental cake caused by infiltration of this structure by mucinous tumor, and a large volume of mucinous ascites plus mucinous tumor (2). Pseudomyxoma peritonei is a registered rare disease no. 843 by the National Organization of Rare Disorders (3).

In contrast, Sugarbaker and colleagues in working with a large number of cases of pseudomyxoma peritonei recognized that this condition associated with an appendiceal neoplasm present a definite clinical entity which was designated as the pseudomyxoma peritonei syndrome (4). In this disease the primary tumor is an appendiceal adenoma or mucinous adenocarcinoma. The disease progresses as the appendix wall is perforated by the primary tumor and mucus along with mucinous tumor cells are released into the peritoneal cavity.

Using the mucus as a vehicle, the epithelial cells distribute themselves in a characteristic fashion around the peritoneal cavity. A very definite clinical entity occurs which can be both clinically and histopathologically distinguished from the other causes of pseudomyxoma peritonei. Mucinous peritoneal neoplasms with dissemination from a non-appendiceal primary site always need to be distinguished from the pseudomyxoma peritonei.

Unique clinical features of appendiceal epithelial neoplasms In the 9th International Classification of Disease (ICD-9) revised in 2004, primary epithelial neoplasms of the appendix are grouped together with colorectal malignancy. In future revisions appendiceal neoplasms should be a distinct clinical entity because there are profound differences in the natural history and pathology of colorectal cancer as compared to appendiceal neoplasms.

1109

Nabłonkowe nowotwory wyrostka robaczkowego i śluzak rzekomy otrzewnej

twory nabłonkowe wyrostka robaczkowego umieszczono w jednej kategorii z nowotworami jelita grubego. W kolejnych rewizjach tej klasyfikacji nowotwory wyrostka robaczkowego powinny być ujęte jako odrębna jednostka kliniczna, bowiem znacznie różnią się zarówno pod względem przebiegu naturalnego, jak i budowy histologicznej.

Konsekwencją tych różnic są zasadniczo odmienne sposoby leczenia obu chorób. W tab.

2 przedstawiono kliniczne i patologiczne różnice dzielące nowotwory wyrostka robaczkowego i pozostałe nowotwory złośliwe jelita grubego. Obraz kliniczny, budowa histologiczna, sposób naciekania i stopień zróżnicowania, pozwalają traktować obie choroby jako oddzielne jednostki kliniczne i patologiczne.

Przeciętny wiek zachorowania na nowotwory nabłonkowe wyrostka robaczkowego jest niższy (średnia oraz mediana wieku, w którym pojawiają się pierwsze objawy choroby, wynosi 48 lat). Odsetek chorych, u których nie dochodzi do pęknięcia wypełnionego śluzem wyrostka (mucocoele), nie jest znany. Ocenia się jednak, że w chwili rozpoznania u 85% chorych doszło do rozsiewu nowotworu w jamie otrzewnej. Zdecydowana większość tych nowotworów ma budowę śluzową; około 75% przypadków charakteryzuje się minimalną inwazyjnością – dlatego nowotwór raczej szerzy się na powierzchni otrzewnej niż nacieka otrzewną ścienną lub narządy trzewne. Trzeba jednak pamiętać o potencjalnym zróżnicowaniu agresywności – obserwuje się także sygnetowatokomórkowe lub niskozróżnicowane nowotwo-

Consequently, there are profound differences in the approach to treatment of these two distinct disease processes. Table 2 contrasts the clinical and pathologic features of colorectal cancer and appendiceal neoplasms. The clinical presentation, histology, the extent of tumor invasion, and the great difference in tumor differentiation separate colorectal cancer and appendiceal neoplasms as distinct pathological and clinical diseases.

The age of onset of appendiceal epithelial neoplasms is lower with a mean and median age for initial presentation of 48 years. Although the proportion of patients who have an unruptured mucocele is not known, approximately 85% of these patients have peritoneal dissemination at the time of their initial presentation. The great majority of the tumors are of a mucinous histopathologic type. Also, a great majority of appendiceal neoplasms, approximately 75%, are minimally invasive so that they layer out on the peritoneal surfaces rather than invade into parietal peritoneum or visceral structures. However, there is a wide spectrum of aggressiveness and some patients will show signet ring morphology or poorly differentiated cancer with dissecting mucus penetrating deeply through the peritoneal layer of structures of the abdomen and pelvis. Because they usually present with peritoneal dissemination, even the most minimally aggressive of these malignancies should be regarded as a uniformly fatal condition sometimes over several decades unless special treatments are initiated.

Tabela 2. Porównanie klinicznych i patomorfologicznych cech raków jelita grubego i wyrostka robaczkowego Table 2. Contrast of the clinical and pathological features of colorectal cancer and appendiceal neoplasms

Cechy / Feature redni wiek zachorowania (lata) / mean age of onset (years) Rozsiew otrzewnowy w momencie rozpoznania / peritoneal dissemination at onset of disease Gruczolakorak w badaniu histologicznym / adenocarcinoma histology Typ luzowy / mucinous histologic type Ma³oinwazyjny / minimally invasive Rak z komórek sygnetowatych / signet ring adenocarcinoma Gruczolakorakowiak / adenocarcinoid Stopieñ zró¿nicowania gruczolakoraka / differentiation of adenocarcinoma dobrze zró¿nicowany / well-differentiated miernie zró¿nicowany / moderately differentiated s³abo zró¿nicowany / poorly differentiated

68 10%

Wyrostek robaczkowy / Appendix 48 85%

85% 10-15% 1% 1/1000 0%

10% 90% 75% 1/10 2,5%

10% 80% 10%

80% 10% 10%

Jelito grube / Colon

1110

P. H. Sugarbaker

ry produkujące śluz rozwarstwiający tkanki i penetrujące poprzez otrzewną w głąb narządów jamy brzusznej lub miednicy. Ponieważ omawianym nowotworom zazwyczaj towarzyszy rozsiew w jamie otrzewnej, zatem pomimo ich minimalnej agresywności należy traktować je jako chorobę prowadzącą do śmierci (chociaż czasem dopiero po kilkudziesięciu latach) – o ile nie podejmie się specjalnego leczenia.

Kliniczna i histopatologiczna definicja zespołu śluzaka rzekomego otrzewnej Wiele wątpliwości dotyczy jednostki klinicznej określanej jako „śluzak rzekomy otrzewnej”. W 1995 r. Ronnett i wsp. opisali ten nowotwór jako słabo poznaną chorobę charakteryzującą się obecnością śluzowego wodobrzusza oraz wszczepów śluzowych rozlegle zajmujących powierzchnię otrzewnej. Choroba postępuje powoli i odznacza się tendencją do nawrotów po próbach jej chirurgicznego usunięcia.

Większość patologów opisując nowotwory prowadzące ostatecznie do nagromadzenia znacznej ilości śluzu w jamie brzusznej i miednicy używa określenia „śluzak rzekomy otrzewnej” (5).

W przeciwieństwie do niejasno zdefiniowanej jednostki klinicznej, jaką jest śluzak rzekomy otrzewnej, zespół śluzaka rzekomego otrzewnej został precyzyjnie zbadany, a także określono charakteryzujące go odrębne cechy kliniczne i patologiczne (4). Do zespołu śluzaka rzekomego otrzewnej należy przeważająca większość nabłonkowych nowotworów wyrostka robaczkowego, które uległy rozsiewowi (tab.

3). Przede wszystkim pierwotne ognisko nowotworu wchodzącego w skład omawianego zespołu jest umiejscowione w wyrostku robaczkowym. Ponieważ wyrostek robaczkowy ma cienką ścianę i niewielkie światło, nawet mały

Clinical and histopathological definition of the pseudomyxoma peritonei syndrome Confusion still exists regarding the clinical entity, “pseudomyxoma peritonei”. Ronnett in 1995 described it as a poorly understood condition characterized by mucinous ascites and mucinous implants diffusely involving peritoneal surfaces. It is a slowly progressive disease characterized by recurrences after attempts at surgical removal. Most pathologists continue to use pseudomyxoma peritonei to refer to a spectrum of neoplastic conditions that lead to an extensive mucus accumulation within the abdomen and pelvis (5).

In contrast to the poorly defined clinical entity, pseudomyxoma peritonei, the pseudomyxoma peritonei syndrome has been defined and its distinct clinical and pathological features studied (4). The pseudomyxoma peritonei syndrome includes a large majority of the appendiceal epithelial neoplasms that have disseminated beyond the primary site (tab. 3).

First and foremost, a mucinous epithelial malignancy of the appendix is the primary site for this syndrome. Because of the thin wall and narrow lumen of the appendix, even a small histologically benign appearing neoplasm is capable of rupturing the wall of the appendix so that mucus and the epithelial cells contained within the mucus are disseminated into the free peritoneal cavity. Very often, the primary tumor that ruptures is a mucocele (fig.

1). The mucinous tumor distends the wall of the appendix oftentimes causing poorly defined symptoms over several years prior to diagnosis of the syndrome. Either through invasion of the appendiceal wall by dissecting mucus or through continued high intraluminal pressure the wall of the appendix is transgressed by the tumor. This often occurs at the tip

Tabela 3. Kliniczna i patomorfologiczna definicja zespołu śluzaka rzekomego otrzewnej Table 3. Clinical and pathological definition of the pseudomyxoma peritonei syndrome

1.

2.

3.

4.

Gruczolak, zlokalizowany pierwotnie w wyrostku robaczkowowym, powoduj¹cy pêkniêcie jego ciany / an adenoma that has ruptured the wall of the appendix as the primary site Komórki nab³onkowe luzotwórcze wykrywane poza wyrostkiem ró¿nicuj¹ torbiel luzow¹, leczon¹ prost¹ appendektomi¹, od zespo³u luzaka rzekomego otrzewnej / epithelial cells that are identified in mucus outside the appendix. This distinguishes a mucocele cured by simple appendectomy from the pseudomyxoma peritonei syndrome Zespó³ objawów klinicznych wywo³any wewn¹trzotrzewnowym nagromadzeniem luzu i charakterystyczny obraz mikroskopowy nowotworu produkuj¹cego luz / symptoms that occur from the accumulation of copious intraperitoneal mucus and mucinous neoplasm in a characteristic pattern £agodny przebieg choroby, która nieleczona stopniowo postêpuje i nieuchronnie prowadzi do zgonu / an indolent course that is gradually progressive and inevitably leads to death without special treatments

Nabłonkowe nowotwory wyrostka robaczkowego i śluzak rzekomy otrzewnej

guz posiadający mikroskopowe cechy nowotworu niezłośliwego może spowodować pęknięcie wyrostka i uwolnienie śluzu wraz z komórkami nabłonkowymi do wolnej jamy otrzewnej.

Bardzo często pęknięciu ulega torbiel śluzowa (mucocoele) (ryc. 1). Śluzowy guz napina ściany wyrostka robaczkowego powodując pojawienie się niecharakterystycznych dolegliwości utrzymujących się przez kilka lat przed rozpoznaniem wspomnianego zespołu. Wskutek penetracji i rozwarstwiania ściany wyrostka robaczkowego przez śluz, lub wskutek ustawicznego działania dużego ciśnienia, dochodzi do przekroczenia przez nowotwór ściany wyrostka. Przebicie ściany następuje często na wierzchołku wyrostka; powstaje wówczas wylot w kształcie stożka, który stale produkuje śluz i uwalnia komórki nowotworowe.

U niektórych pacjentów pierwotny guz wyrostka robaczkowego odznacza się większą agresywnością i doprowadza do niemal całkowitego zniszczenia narządu, z którego się wywodzi. Wówczas w okolicy podstawy kątnicy i zastawki krętniczo-kątniczej tworzy się kraterowaty twór, śluzowy nowotwór zaś pokrywa całą prawą połowę okrężnicy oraz końcowy fragment jelita krętego (ryc. 2).

Obraz histologiczny guza pierwotnego przedstawia zazwyczaj torbiel śluzową ze zmianami nowotworowymi w nabłonku wyścielają-

Ryc. 2. Pęknięty gruczolakorak śluzowaty wyrostka robaczkowego, który zaciera prawidłową anatomię i powoduje nowotworowe owrzodzenie u podstawy kątnicy i okolicę zastawki krętniczo-kątniczej Fig. 2. Ruptured mucinous adenocarcinoma of the appendix which has obliterated the normal anatomy of the appendix and resulted in a mucinous cancer crater at the base of the cecum and involving the ileocecal valve region

1111

Ryc. 1. Pęknięta torbiel śluzowa wyrostka jako pierwotna lokalizacja zespołu śluzaka rzekomego otrzewnej Fig. 1. Ruptured mucocele of the appendix as the primary tumor site for the pseudomyxoma peritonei syndrome

of the appendix which then opens up producing a cone-shaped source for continued production of mucus and neoplastic cells.

In some patients the primary appendiceal tumor is more invasive and will cause near complete destruction of the primary anatomic site of the disease. In these patients a mucinous cancer forms a crater at the base of the cecum and ileocecal valve region with layering of mucinous cancer over the entire right colon and terminal ileum (fig. 2).

Photomicrographs of the primary tumor will usually show a mucocele which has neoplastic changes of the epithelial lining of the appendix. Study of the degree of differentiation of this primary tumor (dysplastic or malignant mucocele) can provide the pathologist with important information regarding the aggressiveness of the peritoneal surface component of the disease. However, caution must be exercised in that “discordant features” have been reportedly; in this condition the histologic type of the primary tumor and that of the peritoneal surface malignancy are not the same (5).

A controversy still exists regarding the spectrum of histology of the appendiceal neoplasm that should be included within the pseudomyxoma peritonei syndrome. This author believes that all appendiceal epithelial neoplasms that produce copious mucus including the peritoneal mucinous adenocarcinomas should all be included. Intestinal type adenocarcinoma (non-mucinous) of the appendix with perito-

1112

P. H. Sugarbaker

cym wyrostek robaczkowy. Badania dotyczące stopnia różnicowania guza pierwotnego (dysplastyczny lub złośliwy nabłonek torbieli śluzowej) mogą umożliwić patologowi ustalenie agresywności komponentu nowotworu pokrywającego powierzchnię otrzewnej. Jednakże trzeba zachować ostrożność, bowiem opisywano przypadki „niezgodności charakterystyki”; w takich okolicznościach typ histologiczny guza pierwotnego i typ histologiczny komponentu pokrywającego błonę otrzewną nie są takie same (5).

Nadal istnieją wątpliwości odnoszące się do wachlarza typów histologicznych nowotworów wyrostka robaczkowego, które można uznać za element wchodzący w skład zespołu śluzaka rzekomego otrzewnej. Autor niniejszego opracowania sądzi, że częścią składową wspomnianego zespołu mogą być wszystkie nabłonkowe nowotwory wyrostka robaczkowego posiadające zdolność produkcji śluzu (w tym gruczolakoraki śluzowe otrzewnej). O zespole śluzaka rzekomego otrzewnej nie można natomiast mówić w przypadku gruczolakoraka typu jelitowego (nieśluzowego) wyrostka robaczkowego z rozsiewem do otrzewnej.

Wyodrębniono kilka określonych sytuacji klinicznych, w których nie można rozpoznać zespołu śluzaka rzekomego otrzewnej. Nazwą tą nie należy posługiwać się w przypadku śluzowego rozsiewu nowotworowego w otrzewnej pochodzącego z ogniska pierwotnego innego niż wyrostek robaczkowy (tab. 4), pomimo obecności znacznego śluzowego wodobrzusza. Potencjalne ogniska pierwotne zlokalizowane poza wyrostkiem robaczkowym to między innymi nowotwory żołądka, śluzowe nowotwory jelita grubego i jelita cienkiego, nowotwory moczownika, śluzowo-torbielowate nowotwory trzustki lub pęcherzyka żółciowego. Pierwotne śluzowe nowotwory jajnika również nie po-

Tabela 4. Możliwe inne pierwotne umiejscowienia śluzaka otrzewnej poza wyrostkiem robaczkowym Table 4. Non-appendiceal primary sites alleged to cause pseudomyxoma peritonei

Pêcherzyk ¿ó³ciowy / gallbladder Trzustka / pancreas ¯o³¹dek / stomach Okrê¿nica i odbytnica / colon and rectum Jelito cienkie / small bowel Moczownik / urachus Jajniki / ovary Szyjka macicy / cervix

neal dissemination is not included as pseudomyxoma peritonei syndrome.

There are some definite clinical conditions that should not be included as the pseudomyxoma peritonei syndrome (tab. 4). Mucinous carcinomatosis from malignancy other than the appendix that results in a copious mucus ascites should not be designated as pseudomyxoma peritonei syndrome. This would include stomach tumors, mucinous colorectal cancers and small bowel cancers, urachal tumors, cystic mucinous tumors of the pancreas or those of the gallbladder. Also, mucinous neoplasms primary in the ovary should not be categorized as pseudomyxoma peritonei syndrome.

Confusion regarding the primary site of cystic ovarian tumors may occur unless the appendix is resected and carefully studied (6, 7). In order to be included in the designation pseudomyxoma peritonei syndrome, the tumor must arise from within the appendix (fig. 3).

Gross pathology of appendiceal epithelial neoplasms The position of the appendiceal neoplasm within the appendix may have important implications for understanding this disease. The appendiceal malignancies that occur at the orifice of the appendix are usually high-grade intestinal type cancers that behave very similar to colon cancer in their patterns of local extension and dissemination. Consequently, these mucinous neoplasms at the base of the appendix tend to be more aggressive than those that are located at the tip of the appendix. Figure 4 illustrates the mechanism of initial symptoms in cancers located at the base of the appendix.

Gonzalez and Sugarbaker, in a study of appendiceal epithelial neoplasms with positive lymph nodes, found 15 of 25 patients (60%) had an initial symptom of acute appendicitis (8). Appendicitis was the initial symptom of 112 of 476 patients (24%) with negative lymph nodes or no lymph nodes detected within the specimen.

This was a significant difference in the presentation of lymph node positive and lymph node negative appendiceal neoplasms (p=0.0006).

Appendiceal epithelial neoplasms that occur at the tip of the appendix usually produced symptoms that occurred as a result of mucinous ascites accumulating within the abdomen and pelvis (fig. 5). This symptomatology could be increasing abdominal girth seen in 23% of patients or new onset hernia seen in 14% of

Nabłonkowe nowotwory wyrostka robaczkowego i śluzak rzekomy otrzewnej

winny być traktowane jako element zespołu śluzaka rzekomego otrzewnej. Wątpliwości dotyczące lokalizacji pierwotnej nowotworu mogą powstać w przypadku torbielowatych guzów jajników – w celu rozwiania niejasności należy wyciąć i zbadać wyrostek robaczkowy (6, 7).

Warunkiem rozpoznania zespołu śluzaka rzekomego otrzewnej jest pochodzenie guza z wyrostka robaczkowego (ryc. 3).

Charakterystyka makroskopowa nabłonkowych nowotworów wyrostka robaczkowego Położenie nowotworu w obrębie wyrostka robaczkowego może mieć ważne konsekwencje dotyczące patomechanizmu choroby. Nowotwory złośliwe zlokalizowane w okolicy ujścia wyrostka robaczkowego to zazwyczaj wysokozróżnicowane raki typu jelitowego, których przebieg w aspekcie wzrostu i sposobu rozsiewu przypomina raka okrężnicy. Zatem nowotwory wyrostka w tej lokalizacji są zazwyczaj bardziej agresywne niż guzy rozwijające się w okolicy wierzchołka wyrostka. Na ryc. 4 przedstawiono mechanizm powstania początkowych objawów w przypadku guzów położonych u podstawy wyrostka. Gonzalez i Sugarbaker analizując przypadki nabłonkowych nowotworów wy-

Ryc. 3. Obraz mikroskopowy pękniętej torbieli śluzowej wyrostka robaczkowego jako pierwotnej lokalizacji zespołu śluzaka rzekomego otrzewnej.

W warstwie nabłonkowej wyrostka robaczkowego widoczne dysplastyczne komórki. Komórki śluzotwórcze wykrywane są również na powierzchni otrzewnowej wyrostka Fig. 3. Photomicrograph of a ruptured mucocele of the appendix as the primary site of the pseudomyxoma peritonei syndrome. Dysplastic cells are seen at the epithelial surface of the appendix. Also, mucincontaining adenomatous epithelial cells are identified on the peritoneal surface of the appendix

1113

patients. Another symptom seen in 30% of women (20% of both males and females) was an ovarian cystic tumor caused by entrapment of adenomatous epithelial cells within a ruptured corpus hemorrhagicum as a site for adherence of tumor cells (9).

The combination of minimally aggressive neoplastic cells producing copious mucinous fluid and arising from an appendiceal epithelial neoplasm results in a distinctive pattern of dissemination within the peritoneal cavity.

Observations regarding this unique pattern of dissemination were described by Sugarbaker and later documented by a statistical analysis of tumor distribution within the abdomen and pelvis by Carmignani and coworkers (10, 11).

These authors suggested that physical principles and fluid hydrodynamics predominate in controlling the distribution of the mucinous neoplasms. Tumor accumulation by gravity is into the pelvic and right retrohepatic space.

Tumor accumulation within a structure that has the capacity for peritoneal fluid resorption occurs at the greater omentum, lesser omentum, omental appendages, and lymphatic lacunae beneath the right and left hemidiaphragms. Mucinous neoplastic cells recirculating within the peritoneal cavity may become caught within intraperitoneal cul-de-sacs such as the rectovesicle and rectouterine space, omental bursa and subpyloric space, lacunae created by the ligament of Treitz, left paracolic sulcus and inguinal canal.

Ryc. 4. Zapalenie wyrostka robaczkowego spowodowane naciekiem nowotworowym Fig. 4. Appendicitis as the result of an invasive appendiceal neoplasm at the base of the primary anatomic site

1114

P. H. Sugarbaker

rostka robaczkowego z przerzutami do węzłów chłonnych ustalili, że u 15 spośród 25 chorych (60%) początkowym objawem było ostre zapalenie wyrostka robaczkowego (8). Natomiast w przypadkach, w których nie było przerzutów w węzłach chłonnych (lub nie stwierdzono obecności węzłów chłonnych w preparacie) liczba chorych, u których choroba początkowo manifestowała się w postaci ostrego zapalenia wyrostka, wyniosła 112 (w grupie liczącej łącznie 476 osób; 24%). Różnica pod względem sposobu manifestacji choroby w grupie, w której stwierdzono przerzuty w węzłach chłonnych w porównaniu z grupą, w której przerzutów nie było (lub nie stwierdzono obecności węzłów chłonnych w preparacie), była statystycznie istotna (p = 0,0006).

Nowotwory nabłonkowe wyrostka robaczkowego położone w pobliżu jego wierzchołka zazwyczaj powodowały wystąpienie objawów wynikających z nagromadzenia śluzu w jamie brzusznej i miednicy (ryc. 5). Do objawów należy powiększenie obwodu brzucha (23%) i wystąpienie nowej przepukliny (14%). U 30% kobiet choroba manifestowała się pod postacią torbielowatego guza jajnika, który powstaje wskutek uwięzienia nabłonkowych komórek gruczolakowatych w obrębie pękniętego ciałka krwotocznego, stanowiącego miejsce osadzania się komórek guza. (Objaw ten występuje u co piątego chorego – uwzględniając obie płci łącznie) (9).

Połączenie takich cech komórek nowotworowych, jak: minimalna agresywności, wytwarzanie dużych ilości śluzu i pochodzenie z nabłonkowych nowotworów wyrostka robaczkowego skutkuje szczególnym sposobem rozsiewu w jamie otrzewnej. Charakterystyczny sposób rozsiewu opisał Sugarbaker, a statystycznej oceny dystrybucji komórek nowotworu w jamie brzusznej i miednicy dokonali Carmignani i wsp. (10, 11). Autorzy ci twierdzą, że zasadniczą rolę w regulacji dystrybucji nowotworów śluzowych odgrywają zasady fizyki i hydrodynamika płynów. Siła ciążenia powoduje, że komórki guza gromadzą się przede wszystkim w miednicy i prawej przestrzeni zawątrobowej. Ponadto komórki nowotworu zbierają się w obszarach, w których płyn z jamy brzusznej ulega wchłanianiu – w sieci większej i mniejszej, w przyczepkach sieciowych oraz w zatokach chłonnych pod prawą i lewą połową przepony. Śluzowe komórki nowotworowe krążące w jamie otrzewnej mogą ulec uwięzieniu w

In contrast to these sites for mucinous neoplasm accumulation some peritoneal surfaces remain clear of tumor accumulation. The movement by peristalsis of the bowel, especially near continuous peristalsis of the small bowel, spares these structures (fig. 6). Portions of the bowel less mobile because of a lack of mesentery are less spared. The antrum of the stomach and the ileocecal valve region are fixed to the retroperitoneum, and the rectosigmoid colon is fixed within the pelvis causing greater volumes of mucinous neoplasm to accumulate. Tumor that does accumulate on small bowel is often polypoid in nature reflecting the fact that the adenomatous cells have been frequently moved so that a stalk is created (fig. 7) (12).

These patterns of neoplastic progression that control the gross pathology in-vivo can be demonstrated by computerized tomograms of the abdomen and pelvis. In fig. 8 the large accumulation of mucin and mucinous tumor within the pelvis is demonstrated. The large volume tumor migrates into the pelvis as a result of the forces of gravity. In fig. 9 the accumulation of tumor beneath the right and left hemidiaphragm is illustrated. A layering of mucinous tumor and mucinous tumor nodules forms a coating of the diaphragmatic surface of the liver. Also, the diaphragmatic surface of the spleen shows a similar distortion. Another site for copious fluid resorption is the greater omentum. In fig. 10 the greater omentum is infiltrated by a massive tumor accumulation.

The small bowel beneath is compartmentali-

Ryc. 5. Przedziurawienie koniuszka wyrostka robaczkowego przy braku cech zapalenia wywołane śluzowym wodobrzuszem Fig. 5. Perforation of the tip of the appendix in the absence of appendicitis resulting in mucous ascites accumulating within the abdomen and pelvis

Nabłonkowe nowotwory wyrostka robaczkowego i śluzak rzekomy otrzewnej

1115

wewnątrzotrzewnowych zbiornikach (cul-desac), na przykład w zachyłku odbytniczo-pęcherzowym lub odbytniczo-macicznym, torbie sieciowej, przestrzeni pododźwiernikowej, zachyłkach utworzonych przez więzadło Treitza, lewej bruździe przyokrężniczej i kanale pachwinowym.

W przeciwieństwie do wymienionych obszarów gromadzenia się nowotworowych komórek śluzowych, niektóre rejony otrzewnej pozostają od nich wolne. Ruchy perystaltyczne jelit (w szczególności niemal ustawiczna fala perystaltyczna przemierzająca jelito cienkie) powodują, że jelita pozostają wolne od nacieku (ryc. 6).

Części jelita, które wskutek braku krezki są mniej ruchome, w większym stopniu są zajęte przez śluzowy naciek. Część przedodźwiernikowa żołądka oraz zastawka krętniczo-kątnicza to obszary unieruchomione względem przestrzeni zaotrzewnowej, a esica i odbytnica są umocowane do miednicy; w wymienionych częściach jelita gromadzi się duża objętość śluzowego utkania nowotworu. Ta część masy nowotworu, która jednak pokrywa jelito cienkie, ma często polipowaty charakter. Wynika to z faktu, że znajdujące się tam komórki gruczolakowate są ustawicznie przemieszczane, a to z kolei prowadzi do uformowania przez nie szypuły (ryc. 7) (12).

Omówiony wyżej sposób makroskopowy rozprzestrzeniania się nowotworu można uwidocznić za pomocą tomografii komputerowej. Na ryc. 8 przedstawiono nagromadzenie śluzu i

zed by the greater omentum plus mucinous ascites and has been spared of large volume disease.

Figure 11 illustrates that tumor accumulation can occur in dependent sites other than the pelvis. The subpyloric space is the most dependent space within the lesser abdominal

Ryc. 7. Polip śluzakowaty otrzewnej powstały na skutek przemieszczania się komórek nowotworowych na ruchomej powierzchni, w tym przypadku jelita cienkiego Fig. 7. The pseudomyxoma peritonei polyp results from an accumulation of neoplastic cells on a mobile surface such as the small bowel

Ryc. 8. Obraz tomografii komputerowej brzucha uwidoczniający dużą masę nowotworu śluzowego w obrębie miednicy. Znaczna objętość guza przemieszcza się do miednicy wskutek działania siły ciążenia Fig. 8. CT of the abdomen showing a large volume of mucinous neoplasm accumulating within the pelvis.

The large volume of disease at this site is the result of the forces of gravity causing neoplastic cells to accumulate

Ryc. 6. Tkanki wchłaniające płyn z otrzewnej, jak na przykład sieć większa, absorbują komórki nowotworowe wewnątrz swojej struktury. Zespół śluzaka rzekomego otrzewnowego może dawać charakterystyczny obraz „ciastowatej sieci”. Na powierzchni jelita cienkiego widoczny jest brak nacieku nowotworu śluzowego Fig. 6. Structures, such as the greater omentum, which absorb peritoneal fluid draw mucinous neoplastic cells into the structure. The omental cake, the hallmark of the pseudomyxoma peritonei syndrome, may result. Sparing of mucinous neoplasm from accumulation on the small bowel surface is evident

1116

P. H. Sugarbaker

nowotworu śluzowego w miednicy. Znaczna objętość guza przemieszcza się do miednicy wskutek działania siły ciążenia. Na ryc. 9 przedstawiono nagromadzenie komórek guza pod prawą i lewą kopułą przepony. Na przeponowej powierzchni wątroby widoczna jest pokrywająca ją warstwa nowotworu śluzowego (w tym także grudki śluzu). Podobna warstwa pokrywa powierzchnię przeponową śledziony.

Znaczna objętość płynu jest wchłaniania przez sieć większą; na ryc. 10 uwidoczniono masywne nagromadzenie komórek guza w obrębie sieci większej. Znajdujące się poniżej jelito cienkie zostało oddzielone przez zmienioną sieć i śluzowe wodobrzusze; w większości nie jest zajęte przez komórki guza.

Na ryc. 11 przedstawiono przykład wskazujący, że komórki nowotworu mogą gromadzić się w innych obszarach niż miednica. Przestrzeń pododźwiernikowa jest najniżej znajdującą się częścią torby sieciowej i tworzy zbiornik wewnątrzotrzewnowy ograniczony przez przednią powierzchnię trzustki oraz tylną powierzchnię części przedodźwiernikowej żołądka (13). Komórki nowotworu przedostają się do środka poprzez otwór Winslowa i gromadzą się w opisanej wyżej przestrzeni.

Należy objaśnić jeszcze jeden dodatkowy element makroskopowej charakterystyki nowo-

Ryc. 10. W badaniu tomografii komputerowej śródbrzusza uwidoczniono masywne nagromadzenie komórek guza w obrębie sieci większej. Znajdujące się poniżej jelito cienkie zostało oddzielone od okrężnicy wstępującej i zstępującej przez zmienioną sieć i śluzowe wodobrzusze Fig. 10. CT through the mid-abdomen shows massive accumulation of tumor within the tissues of the greater omentum. The small bowel along with portions of the ascending and descending colon are compartmentalized by the massive accumulation of mucinous neoplasm and mucinous ascites within the abdomen

sac. It forms a cul-de-sac whose borders are the anterior surface of the pancreas and the posterior aspect of the antrum of the stomach (13).

Tumor cells enter through the foramen of Winslow and accumulate within this space.

One additional determinate of in-vivo gross pathology needs to be clarified. The surgical management of this disease can have a profound effect upon the distribution of progressive

Ryc. 9. W badaniu tomografii komputerowej nadbrzusza widoczne nagromadzenie masy nowotworu w przestrzeni za wątrobą, pod prawą kopułą przepony i na wątrobie. Podobna warstwa grudkowa nacieku nowotworowego widoczna jest wokół śledziony Fig. 9. CT of the upper abdomen showing accumulation of mucinous neoplasm in the right retrohepatic space and in the space beneath the right hemidiaphragm and the liver. Similar globules of mucinous neoplasm surround the spleen

Ryc. 11. W badaniu tomografii komputerowej uwidoczniono nagromadzenie komórek nowotworowych w okolicy przedodźwiernikowej Fig. 11. CT shows accumulation of mucinous neoplastic cells in the subpyloric space

Nabłonkowe nowotwory wyrostka robaczkowego i śluzak rzekomy otrzewnej

tworu. Leczenie operacyjne może wywierać znaczny wpływ na dystrybucję komórek postępującego nowotworu w jamie brzusznej i miednicy. Wolne komórki śluzowe będą osadzać się na odsłoniętej podczas preparowania powierzchni tkanek i powodować progresję choroby. Zjawisko to określa się jako „uwięzienie komórek nowotworowych”. Przykładem może być pęknięty pęcherzyk Graafa (ciałko krwotoczne), który sprzyja osadzaniu się śluzowych komórek nowotworowych w jajniku. W ten sposób można wyjaśnić częste występowanie u kobiet, u których stwierdzono omawianą chorobę, dużego lito-torbielowatego guza jajnika.

Komórki nowotworu osadzają się również w okolicy ran operacyjnych (np. w miejscach po wprowadzonych trokarach), w obszarze po wyciętej prawej połowie okrężnicy lub na uszkodzonej powierzchni otrzewnej (uszkodzenia powstają w następstwie manipulacji jelitem cienkim). Na ryc. 12 przedstawiono nagromadzenie komórek nowotworu głęboko w miednicy oraz wokół metalowych klipsów wskazujących obszar po wyciętej macicy i jajnikach.

Pomimo usunięcia zmian makroskopowych komórki nowotworu osadziły się w loży po macicy i doszło do progresji choroby. Na ryc.

13 przedstawiono jelito cienkie wraz z krezką u chorego, u którego uprzednio wykonywano wiele rozległych zabiegów zmniejszających masę guza. W tym przypadku nie obserwuje się zjawiska polegającego na pozostaniu jelita cienkiego i jego krezki bez nacieku nowotworu; w całym śródbrzuszu nowotwór rozprzestrzenia się równomiernie, a jelito cienkie nie jest oddzielone od nacieku nowotworu śluzowego, lecz raczej w nim uwięzione.

1117

disease within the abdomen and pelvis. These free-floating mucinous tumor cells will become attached to a raw (sticky) tissue surface, implant at that site and progress. This is referred to as tumor cell entrapment. One example is the ruptured Graafian follicle (corpus hemorrhagicum) that causes mucinous neopla-

Ryc. 12. W badaniu tomografii komputerowej miednicy widoczny guz śluzowy naciekający okolicę klipsów chirurgicznych zaznaczających miejsce pierwotnego cięcia. Komórki nowotworu osadziły się na powierzchni prawidłowej tkanki Fig. 12. CT of the pelvis shows mucinous tumor accumulating in and around surgical clips that mark the anatomic site of a previous surgical dissection.

This is tumor cell entrapment into a raw tissue surface

Budowa histologiczna nabłonkowych nowotworów wyrostka robaczkowego W przeszłości uważano, że obecność nabłonkowego nowotworu wyrostka robaczkowego z rozsiewem w jamie otrzewnej jest chorobą śmiertelną. Jednakże zaobserwowano znaczne różnice pod względem czasu przeżycia chorych, u których postawiono takie rozpoznanie. Na ryc. 14 przedstawiono wykres zawierający krzywe przeżycia osób leczonych w trzech wiodących ośrodkach w USA, u których rozpoznano śluzowe nowotwory złośliwe wyrostka robaczkowego. Dane uzyskane w długotrwałej obserwacji udostępnił Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Massachusetts General Hospital oraz Mayo Clinic. Niewielu chorych udało

Ryc. 13. Obraz tomografii komputerowej śródbrzusza uwidocznia jelito cienkie wraz z krezką wciągnięte w masę nowotworu, który rozprzestrzenia się równomiernie w jamie otrzewnej i miednicy, co sprawia że jelito cienkie nie jest oddzielone od nacieku nowotworu śluzowego, lecz raczej w nim uwięzione Fig. 13. CT through the mid-abdomen showing tumor along with small bowel and small bowel mesentery relatively uniformly distributed throughout the abdomen and pelvis indicating that the bowel is trapped within mucinous tumor masses

1118

P. H. Sugarbaker

Ryc. 14. Wykres przedstawiający przeżywalność chorych z nowotworem nabłonkowym produkującym śluz leczonych w trzech ośrodkach: Massachusetts General Hospital (MGH), Mayo Clinic (MAYO), and Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSK).

Chociaż średni czasu przeżycia jest długi, bardzo niewielu chorych przeżyło 20 lat Fig. 14. Composite graph showing the survival of patients with mucinous epithelial neoplasms treated at the Massachusetts General Hospital (MGH), Mayo Clinic (MAYO), and Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSK). Although the median survival is long, the proportion of patients alive at 20 years is very small

stic cells to adhere to the ovary. This accounts for the frequent occurrence of large cystic ovarian masses as a presenting feature of women with this disease. These tumor cells will also attach at sites of a surgical wound such as a laparoscopic trocar site, a right colectomy resection site, or traumatized peritoneal surfaces as a result of handling of a small bowel by the surgeon. Figure 12 shows tumor accumulation deep in the pelvis in and around the metal clips that mark the anatomic site of a surgical procedure to remove the uterus and ovaries. Although gross disease was removed, tumor has implanted and progressed at the hysterectomy resection site. Figure 13 shows the small bowel and small bowel mesentery in a patient who has had extensive prior debulking procedures. The redistribution of the mucinous tumor away from the small bowel and its mesentery has disappeared. There is now a uniform distribution of tumor throughout the mid-abdomen so that the small bowel is no longer compartmentalized but rather entrapped within masses of mucinous tumor.

Histomorphology of appendiceal epithelial neoplasms

się wyleczyć, chociaż mediana czasu przeżycia waha się w zakresie 5-10 lat; bardzo niewielu chorych przeżyło 20 lat (14, 15, 16).

Ronnett i wsp. badali budowę histologiczną śluzowych nowotworów wyrostka robaczkowego; autorzy ci w dużym stopniu wyjaśnili obserwowane różnice pod względem czasu przeżycia, tłumacząc je obecnością agresywnych i nieagresywnych odmian tych nowotworów (5).

W grupie chorych, których objęto badaniem podjętym przez Ronnetta i wsp., stosowano jednolity sposób leczenia (tj. operacja cytoredukcyjna oraz okołooperacyjna chemioterapia wewnątrzotrzewnowa). Śluzowe nowotwory wyrostka robaczkowego podzielono na następujące grupy: mniej agresywne (adenomucinosis peritonealis disseminata) [disseminated peritoneal adenomucinosis – DPAM] oraz bardziej agresywne nowotwory (śluzotwórczy gruczolakorak otrzewnej) [peritoneal mucinous adenocarcinoma – PMCA]. Yan i wsp. zaproponowali dalszy podział PMCA na nowotwory dobrze zróżnicowane, umiarkowanie zróżnicowane oraz niskozróżnicowane (17). W przypadku analizy z wykorzystaniem kryteriów opracowanych przez Ronnetta i wsp. obejmującej chorych, którzy otrzymywali jednakowe leczenie,

In the past, appendiceal epithelial neoplasms with peritoneal dissemination have been regarded as a lethal condition. However, a great variation in the survival of this group of patients has been observed. Figure 14 shows a composite graph of the survival of these mucinous appendiceal malignancies at 3 prominent institutions in the United States. The Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, the Massachusetts General Hospital, and the Mayo Clinic in Rochester reported the long-term follow-up of their patients. Only a small number of patients are cured of this process even though the median survival is between 5 and 10 years. Few, if any, patients are alive at 20 years (14, 15, 16).

Ronnett and colleagues studied the histomorphology of mucinous appendiceal neoplasms and greatly clarified the differences in survival to be expected in this disease process where there is a wide spectrum of aggressive versus non-aggressive neoplasms (5). In the Ronnett data all patients were treated in a uniform manner with cytoreductive surgery and perioperative intraperitoneal chemotherapy. They separated the mucinous appendiceal neoplasms into three groups: the least aggres-

Nabłonkowe nowotwory wyrostka robaczkowego i śluzak rzekomy otrzewnej

1119

Ryc. 15. Analiza przeżywalności według histologicznych podtypów (kryteria Ronnetta).

Wszystkim pacjentom operacyjnie zmniejszono masę guza i stosowano wewnątrzotrzewnowo chemioterapię w okresie okołooperacyjnym Fig. 15. Survival distribution by the Ronnett Criteria for histologic subtypes of mucinous appendiceal neoplasms. These patients were all treated by cytoreductive surgery plus perioperative intraperitoneal chemotherapy (from Reference 5 with permission)

stwierdzono że wyodrębnione grupy odznaczają się znamiennie odmiennymi czasami przeżycia (ryc. 15).

Opis cech budowy histologicznej różnicujących poszczególne typy śluzowych nowotworów wyrostka robaczkowego opierał się na elementach cytologicznych i strukturalnych. Cechą charakterystyczną DPAM jest wieloogniskowy układ śluzowych guzów przywierających do otrzewnej trzewnej i ściennej, lecz bez jej naciekania. W obrazie mikroskopowym zwraca uwagę, że zmiany znajdujące się na otrzewnej zawierają niewielką ilość niezłośliwego (według kryteriów histologicznych) nabłonka śluzowego z obfitą ilością pozakomórkowego śluzu.

Komórki układały się jednowarstwowo i otaczały skupiska/grudki śluzu. Nie stwierdzono utraty polarności komórki; nie obserwowano również atypii komórkowej. Ważną cechą histologiczną opisywanego nowotworu jest zdolność do wywoływania silnego włóknienia ze szkliwieniem, prowadzącego do oddzielenia skupisk śluzu (ryc. 16 i 17).

Cechą charakterystyczną PMCA jest naciekanie otrzewnej przez ogniska nowotworu; nowotwór odznacza się znaczną ilością tkanki nabłonkowej, a jego komórki mają sygnetowaty wygląd lub tworzą struktury gruczołowe.

Ponadto, większa złożoność struktury oraz aty-

sive neoplasms were designated disseminated peritoneal adenomucinosis (DPAM), the more aggressive were designated peritoneal mucinous adenocarcinoma (PMCA). Yan and colleagues further classified the PMCA group into welldifferentiated, moderately differentiated, and poorly differentiated cancer (17). When survival was assessed using the Ronnett criteria and a uniform treatment plan, these subtypes of mucinous appendiceal neoplasms were associated with statistically different survival (fig. 15).

The histomorphologic description of the subtypes of mucinous appendiceal tumors was based on both architectural and cytologic features. DPAM was characterized by multifocal mucinous tumors adherent to but not invading into visceral and parietal peritoneal surfaces.

Microscopically, the peritoneal lesions contained scant histologically benign mucinous epithelium with abundant extracellular cytoplasm. Cells were in a single layer surrounding pools or globules of mucin. There was no loss of cellular polarity and no atypia. An intense hyalinizing fibrotic reaction that separated pools of mucin was an important histologic feature of this lesion (fig. 16 and 17).

PMCA was characterized by invasive peritoneal lesions composed of abundant epithelium with glandular or signet-ring cell morpho-

1120

P. H. Sugarbaker

Ryc. 16. Adenomucinosis peritonealis disseminata, podtyp nowotworu śluzowego wyrostka robaczkowego (H+E x 10) Fig. 16. Disseminated peritoneal adenomucinosis (DPAM) as a subtype of mucinous appendiceal neoplasm (H+E x 10)

Ryc. 17. Adenomucinosis peritonealis disseminata w dużym powiększeniu (H+E x 100) Fig. 17. High power view of disseminated peritoneal adenomucinosis (DPAM) (H+E x 100)

pia komórkowa uzasadnia rozpoznanie śluzotwórczego raka gruczołowego. Na podstawie wyglądu tkanki nabłonkowej w nowotworach tego typu rozróżnia się trzy stopnie złośliwości histologicznej (w celu dokładniejszego opisu budowy histologicznej guza). W przypadku dobrze zróżnicowanego PMCA gruczolakorak śluzotwórczy był zbudowany przede wszystkim z gruczołów cewkowych składających się z pojedynczej warstwy komórek. Komórki nowotworu charakteryzowały się prawidłową polaryzacją i budową zbliżoną do nabłonka obserwowanego w gruczolaku. Dodatkowo stwierdzono obecność atypii komórkowej i wskazano komponent naciekający (ryc. 18).

Umiarkowanie zróżnicowany gruczolakorak śluzotwórczy odznaczał się pośrednimi cechami, sytuującymi go pomiędzy wysokozróżnicowanym a niskozróżnicowanym nowotworem. W budowie guza stwierdzono lite płaty komórek złośliwych z domieszką układów gruczołowych.

Polaryzacja komórek nowotworu była bardzo nieznaczna lub wcale jej nie obserwowano. Niskozróżnicowany gruczolakorak śluzotwórczy składał się z bardzo nieregularnych struktur gruczołowych lub w ogóle nie stwierdzano różnicowania gruczołowego. Całkowicie zanikła polaryzacja komórek nowotworu. W niektórych przypadkach obserwowano komórki sygnetowate (ryc. 19).

Ronnett i wsp. opisali również trzeci podtyp śluzowego nowotworu wyrostka robaczkowego. Mieszane śluzowe nowotwory wyrostka robaczkowego zawierały ogniska tak zwanej „ra-

logy with sufficient architectural complexity and cytological atypia to warrant a diagnosis of mucinous adenocarcinoma. Mucinous adenocarcinomas were further separated into three grades by evaluating epithelial content of the tumors in order to more completely describe a histological progression. In the welldifferentiated PMCA the mucinous adenocarcinoma was composed of predominantly single layer of tubular glands. The tumor cells were well-polarized similar to epithelium of an adenoma. Atypia of the tumor was present and an invasive component was identified (fig. 18).

Moderately differentiated mucinous adenocarcinoma showed characteristics between

Ryc. 18. Rak otrzewnej wytwarzający śluz – podtyp dobrze zróżnicowany (H+E x 400) Fig. 18. Peritoneal mucinous carcinoma (PMCA) of the well-differentiated subtype (H+E x 400)

Nabłonkowe nowotwory wyrostka robaczkowego i śluzak rzekomy otrzewnej

1121

kowatości śluzowej” w obrębie utkania o budowie przypominającej DPAM (5). Oba rodzaje budowy histologicznej stwierdzono w tym samym przypadku klinicznym. Nowotwory o mieszanym utkaniu odznaczały się przede wszystkim cechami histologicznymi adenomucinosis.

Warunkiem rozpoznania utkania mieszanego jest obecność ognisk gruczolakoraka zajmujących mniej niż 5% pól widzenia (ryc. 20).

Zastrzeżenia odnośnie do podziału na typy histologiczne nowotworów śluzowych wyrostka robaczkowego Kryteria zaproponowane przez Ronnetta w celu oceny rokowania w omawianej grupie chorych są bardzo przydatne jako narzędzie do przewidywania wyników operacji cytoredukcyjnej i chemioterapii wewnątrzotrzewnowej. Jednakże system klasyfikacji histologicznej Ronnetta rodzi problemy podczas próby zastosowania go jako wskaźnika prognostycznego. Po pierwsze, obserwuje się rozbieżności polegające na braku zgodności budowy histologicznej ogniska pierwotnego w wyrostku robaczkowym i ognisk znajdujących się na powierzchni otrzewnej. W oryginalnym artykule Ronnetta i

Ryc. 19. Śluzotwórczy gruczolakorak otrzewnej – podtyp słabo zróżnicowany, widoczne komórki sygnetowate (H+E x 400) Fig. 19. Peritoneal mucinous carcinoma (PMCA) which is poorly differentiated and shows signet ring cells (H+E x 400)

well- and poorly-differentiated adenocarcinoma. It was composed of solid sheets of malignant cells admixed with glandular formations.

The polarity of the tumor cells was minimal or absent. Poorly differentiated mucinous adenocarcinoma was composed of highly irregular glandular structures or lacked glandular differentiation. The polarity of the cancer cells had disappeared completely. In some cases, signetring cells were seen (fig. 19).

Ronnett described a third subtype of mucinous appendiceal neoplasm. The hybrid appendiceal mucinous tumors included foci of mucinous carcinomatosis within a background of DPAM histomorphology (5). These two different histologies were present within the same case material. The hybrid tumors predominantly demonstrate histologic features of adenomucinosis; focal areas of less than 5% of the fields of view of adenocarcinoma are identified in order to be categorized as hybrid (fig. 20).

Caveats in the use of histological subtypes of mucinous appendiceal tumors

Ryc. 20. Rak otrzewnej wytwarzający śluz – podtyp mieszany, widoczne ognisko dobrze zróżnicowanych komórek otoczone przez komórki adenomucinosis peritonealis disseminata (H+E x 100) Fig. 20. Hybrid subtype of mucinous appendiceal neoplasm which shows a focus of well-differentiated adenocarcinoma surrounded by disseminated peritoneal adenomucinosis (H+E x 100)

The Ronnett criteria for assessing prognosis in this group of patients has been of great help in predicting the outcome following cytoreductive surgery with intraperitoneal chemotherapy. However, problems remain in the use of this histological system as a prognostic indicator. First, discordant features occur indicating a lack of consistency between the histopathology of the primary appendiceal neoplasm and the peritoneal surface malignancy. In the original Ronnett et al. report, there were 3 ca-

1122

P. H. Sugarbaker

wsp. opisano 3 przypadki występowania guza pierwotnego typu DPAM oraz guzów wtórnych typu PMCA na powierzchni otrzewnej. W omawianym badaniu odsetek niezgodności wyniósł 2,8% (wśród 109 chorych) (5). W badaniu przedstawionym przez Younga i wsp. z Massachusetts General Hospital u 3 chorych stwierdzono, że ognisko pierwotne miało charakter śluzowego nowotworu wyrostka robaczkowego o niskim stopniu złośliwości histologicznej (lowgrade appendiceal mucinous neoplasm – LAMN), zmiany w otrzewnej zaś odznaczały się typem budowy określanym jako śluzowy rak wyrostka (mucinous appendiceal cancer – MACA). W badaniu Younga i wsp. odsetek niezgodności wynosił 2,9% (wśród 107 chorych) (16). W artykule Yana i wsp. u 2 chorych stwierdzono obecność nowotworu typu DPAM w pierwotnym ognisku w wyrostku robaczkowym oraz nowotworu typu PMCA w zmianach na otrzewnej. U kolejnych 4 chorych stwierdzono utkanie PMCA w wyrostku robaczkowym i utkanie DPAM w zmianach w otrzewnej. Ogółem cytowane badanie obejmowało 46 chorych, a odsetek niezgodności wyniósł 16% (17). Żadna z grup badawczych, które zaobserwowały wspomniane niezgodności, nie określiła miejsca lokalizacji anatomicznej nowotworu, którą można by wykorzystać w celu ustalenia rokowania.

Sugarbaker i wsp. u chorych, u których stwierdzono rozsiew nowotworowy w otrzewnej, analizowali budowę histologiczną guzów znajdujących się na jej powierzchni. Autorzy ci ustalili, że podanie do jamy otrzewnej 5-fluorouracylu i mitomycyny C wywoływało znaczne zmiany budowy histologicznej wspomnianych guzów. Zmiany obserwowano w najbardziej powierzchownie położonej części nowotworu (nie głębiej niż 2 mm od powierzchni). Obserwacja ta potwierdza fakt zmiany budowy mikroskopowej nowotworu w następstwie zastosowania chemioterapeutyków podanych dootrzewnowo (ryc. 21) (18).

Trzeci problem kliniczny, dotyczący rokowania w poszczególnych podtypach budowy histologicznej, dotyczy przejścia od postaci mniej agresywnych histologicznie do bardziej agresywnych; zmiany te zachodzą w miarę upływu czasu, a ponadto zależą od liczby wykonanych operacji. Yan i wsp. ustalili, że u 68% spośród 19 chorych, u których ponowna operacja wykonywana z powodu nowotworu wyrostka robaczkowego nie powiodła się, nastąpiło przej-

ses with DPAM primary tumors and PMCA noted in the peritoneal surface lesions. There were 109 patients in this study for a 2.8% rate of discordance (5). In the study by Young et al. from the Massachusetts General Hospital, there were 3 patients with low-grade appendiceal mucinous neoplasms (LAMN) as a primary tumor and mucinous appendiceal cancer (MACA) in the peritoneal lesions. There were 107 patients in the study showing a 2.9% incidence of discordance (16). In the study of Yan et al., 2 cases showed DPAM in the primary appendiceal cancer with PMCA in the peritoneal lesions. Four cases showed PMCA in the primary lesion and DPAM in the peritoneal lesions. There were 46 patients in this study for a 13% incidence of discordance (17). The anatomic site to determine prognosis has not been clarified by any of the groups describing the discordant features.

Sugarbaker and colleagues studied the histologic appearance of surface tumors in patients with mucinous carcinomatosis. They determined that the 5-fluorouracil and mitomycin C given intraperitoneally induced marked changes in the histological appearance of the carcinomatosis. This finding was limited to the most superficial approximately 2 mm of the peritoneal surface. It suggested a marked change in tumor histology caused by the intraperitoneal chemotherapy (fig. 21) (18).

Ryc. 21. Zmiany w obrębie guzków nowotworu wytwarzającego śluz umiejscowionych na powierzchni otrzewnej wywołane chemioterapią wewnątrzotrzewnową Fig. 21. Changes induced in mucinous tumor nodules at the peritoneal surface by treatment with intraperitoneal chemotherapy

Nabłonkowe nowotwory wyrostka robaczkowego i śluzak rzekomy otrzewnej

ście od mniej do bardziej agresywnego podtypu histologicznego (17). Oczywiście, w przypadku niepowodzenia doszczętnego usunięcia nowotworu i pozostawienia guza, który może dalej się rozwijać, może także wystąpić zmiana w jego strukturze genetycznej.

Mohammed i wsp. wykazali, że chorzy, u których podczas wielokrotnie powtarzanych operacji rozpoznawano utkanie nowotworu typu DPAM, mogą umrzeć wskutek nagłej progresji zmian na powierzchni otrzewnej, mimo że utkanie histologiczne wydaje się mieć cechy niezłośliwe. Wymienieni autorzy opisali 11 przypadków wybranych z grupy obejmującej łącznie 500 (2,2%) chorych, w których stwierdzono szybką i prowadzącą do śmierci progresję nowotworu złośliwego wyrostka robaczkowego o budowie charakterystycznej dla typu DPAM. Wszyscy chorzy zmarli, pomimo wielu reoperacji i mnogich prób zatrzymania postępu choroby z wykorzystaniem leczenia skojarzonego (operacja cytoredukcyjna i chemioterapia wewnątrzotrzewnowa). Chociaż budowa histologiczna wskazywała na powolny przebieg choroby, to faktyczny przebieg kliniczny był szybki i prowadził do śmierci (19).

WNIOSKI Pomimo niewielkich rozmiarów i braku jednoznacznej roli w działaniu przewodu pokarmowego wyrostek robaczkowy odznacza się znacznym ryzykiem występowania nowotworów w jego obrębie. Typy tych nowotworów i sposoby ich rozprzestrzeniania się są zróżnicowane. Odmienności w tym zakresie wymagają specjalistycznej wiedzy i doświadczenia przy podejmowaniu leczenia. Śluzowe nowotwory wyrostka robaczkowego należy traktować jako odrębną jednostkę chorobową o szczególnym przebiegu naturalnym. Mimo że dokonano znacznego postępu pod względem wiedzy na ten temat, to jednak konieczne jest poszerzenie znajomości odmian budowy makroskopowej i histologicznej tej choroby oraz ustalenie chirurgicznych następstw tej wiedzy.

1123

A third clinical caveat in assessing prognosis from the histologic subtypes concerns the transitions seen from less aggressive to more invasive histologic types over time and associated with multiple surgical interventions. Yan and colleagues determined that 68% of 19 patients who failed reoperative treatment of their appendiceal neoplasm demonstrated transition from a less aggressive to a more aggressive histologic subtype (17). Apparently, a continued genetic change can occur in these mucinous neoplasms if the treatment fails to completely eradicate the disease and a further progression of the cancer is allowed to occur.

Mohamed and colleagues showed that some patients who repeatedly showed DPAM histology may succumb to a rapidly progressive peritoneal surface disease despite this benign appearing histology. They studied 11 of 500 cases (2.2%) who had a rapidly fatal progression of DPAM subtype of mucinous appendiceal malignancy. These patients went on to die despite multiple reoperations and multiple attempts to arrest the disease by combinations of cytoreductive surgery combined with intraperitoneal chemotherapy. Although the histologic appearance suggested an indolent disease process, the clinical course was rapidly fatal (19).

CONCLUSIONS Despite its small size and apparent lack of gastrointestinal function, the appendix has a significant cancerous predisposition. The cancer types and patterns of disease dissemination are varied; differences in patterns of dissemination and mucinous epithelial tumor subtypes demand a knowledgeable and experienced approach to the management of this disease. Appendiceal mucinous neoplasms should be considered a distinct disease with a unique natural history. Although much progress has been made, greater knowledge regarding the gross and microscopic pathology of this disease and the surgical implications of these findings are needed.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Fann JI, Vierra M, Fisher D et al.: Pseudomyxoma peritonei. Surg Gynecol Obstet 1993; 177: 44147.

2. Werth R: Klinische and anastomische untersuchungen zur lehre von der bauchgeschwullsten and

der laparotomie. Arch Gynecol Obstet 1884; 84: 10018.

3. Sugarbaker PH: Pseudomyxoma peritonei. The NORD Guide to Rare Diseases. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins; 2003, pp. 412-13.

1124

P. H. Sugarbaker

4. Sugarbaker PH, Ronnett BM, Archer A et al.: Pseudomyxoma peritonei syndrome. Adv Surg 1997; 30: 233-80.

5. Ronnett BM, Zahn CM, Kurman RJ et al.: Disseminated peritoneal adenomucinosis and peritoneal mucinous carcinomatosis: A clinicopathologic analysis of 109 cases with emphasis on distinguishing pathologic features, site of origin, prognosis, and relationship to “pseudomyxoma peritonei.” Am J Surg Pathol 1995; 19: 1390-1408.

6. Ronnett BM, Shmookler BM, Diener-West M et al.: Immunohistochemical evidence supporting the appendiceal origin of pseudomyxoma peritonei in women. Int J Gynecol Pathol 1997; 16: 1-9.

7. Sugarbaker PH: Disseminated appendiceal mucinous tumors and the pseudomyxoma peritonei.

CME J Gyn Oncol 2003; 8: 207-11.

8. Gonzalez-Moreno S, Brun EA, Sugarbaker PH: Lymph node metastases in epithelial malignancies of the appendix with peritoneal dissemination does not reduce survival in patients treated by cytoreductive surgery and perioperative intraperitoneal chemotherapy. Ann Surg Oncol 2005; 12: 72-80.

9. Esquivel J, Sugarbaker PH: Clinical presentation of the pseudomyxoma peritonei syndrome. Br J Surg 2000; 87: 1414-18.

10. Sugarbaker PH: Observations concerning cancer spread within the peritoneal cavity and concepts supporting an ordered pathophysiology. In: Sugarbaker PH, (ed.) Peritoneal carcinomatosis: principles of management. Boston: Kluwer; 1996, pp. 79100.

11. Carmignani P, Sugarbaker TA, Bromley CM et al.: Intraperitoneal cancer dissemination: MechaPracę nadesłano: 7. 05. 2007 r.

Adres autora: Washington Hospital Center 106 Irving St., NW Suite 3900 Washington, DC 20010, USA

nisms of the patterns of spread. Cancer Metastasis Rev 2003; 22: 465-72.

12. Sugarbaker PH, Yan H, Shmookler BM: Pedunculated peritoneal surface polyps in pseudomyxoma peritonei syndrome Histopath 2001; 39: 525-28.

13. Sugarbaker PH: The subpyloric space: an important surgical and radiologic feature in pseudomyxoma peritonei. Eur J Surg Oncol 2002; 28: 443-46.

14. Miner TJ, Shia J, Jaques DP et al.: Long-term survival following treatment of pseudomyxoma peritonei. An analysis of surgical therapy. Ann Surg 2005; 241: 300-08.

15. Gough DB, Donohue JH, Schutt AJ et al.: Pseudomyxoma peritonei: long-term patient survival with an aggressive regional approach. Ann Surg 1994; 219: 112-19.

16. Misdraji J, Yantis RK, Graeme-Cook FM et al.: Appendiceal mucinous neoplasms. A clinopathologic analysis of 107 cases. Am J Surg Pathol 2003; 27: 1089-1103.

17. Yan H, Pestieau SR, Shmookler BM et al.: Histopathologic analysis in 46 patients with pseudomyxoma peritonei syndrome: Failure vs. success with a second-look operation. Mod Pathol 2001; 14: 164-71.

18. Sugarbaker PH, Landy D, Pascal R et al.: Histologic changes induced with 5-fluorouracil and mitomycin C in patients with peritoneal carcinomatosis from cystadenocarcinoma of the colon or appendix. Cancer 1990; 65: 1495-1501.

19. Mohamed F, Gething S, Haiba M et al.: Clinically aggressive pseudomyxoma peritonei: a variant of a histologically indolent process. J Surg Oncol 2004; 86: 10-15.