11 minute read
Migraine en darm-brein communicatie - Robert van
Migraine en darm-breincommunicatie
Bijna drie miljoen Nederlanders ervaren jaarlijks migraine, wat migraine tot de meest voorkomende hersenziekten maakt. Volgens de Wereld Gezondheidsorganisatie behoort migraine wereldwijd tot de zeven meest invaliderende aandoeningen. De verhouding tussen vrouwen en mannen is drie tot een. Ook komt migraine vaker voor in combinatie met depressie en angststoornissen. De behandeling van migraine bestaat meestal uit een combinatie van ontstekingsremming en specifieke medicinale interventie in de vorm van triptanen. De pathofysiologie van migraine en clusterhoofdpijn is een complexe interactie tussen het zenuwstelsel en immuunsysteem met hierbij een hoofdrol voor specifieke communicatiemoleculen.
Advertisement
Algemeen aanvaard is de betrokkenheid van cholinerge, catecholaminerge en vagale neuronen bij immunologische regulatie. Ook de integratie van het enterische zenuwstelsel bij de regulatie van een gastro-intestinale immuunrespons en betrokkenheid bij stress gerelateerde pathofysiologie is reeds enige tijd onderwerp van wetenschappelijke studies. Daarbij komt onder meer naar voren dat neurotransmitters kunnen fungeren als afweermodulatoren. Zij zijn in staat immunologische signaalfuncties te beïnvloeden door receptormodulatie van specifieke afweercellen. De meeste afweercellen beschikken over receptoren voor de belangrijkste boodschappermoleculen, die in het centrale zenuwstelsel te vinden zijn, zoals glutamaat, gamma-amino boterzuur (GABA), dopamine, acetylcholine en serotonine. Voorts kunnen afweercellen zelf neurotransmitters afgeven voor autocriene of paracriene modulatie.
NEURO-IMMUNOLOGISCHE COMMUNICATIE
Interactie tussen neuronen en afweercellen komt reeds voor in de eerste, embryonale fase van het aangeboren immuunsysteem. Zowel hematopoëtische stamcellen als embryonale stamcellen in het beenmerg stammen af van de neurale buis. Stamcellen afkomstig van het embryonale bindweefsel hebben bijvoorbeeld dezelfde oorsprong als perifere sympathische neuronen
en Schwanncellen. Daarnaast vormen epitheelcellen vanaf de geboorte een fysieke barrière over het gehele lichaamsoppervlak, waarbij ze voortdurend worden bewaakt door een netwerk van strikt gereguleerde afweercellen en neuronen. Exogene pathogenen en allergenen provoceren de snelle afgifte van pro-inflammatoire cytokinen vanuit de epitheelbarrière richting het aangeboren immuunsysteem. Deze wordt gevolgd door een reactie van het adaptieve immuunsysteem. Tegelijkertijd wordt de weefselschade of -provocatie door neuronen waargenomen, die het centrale zenuwstelsel hierover informeren of dichtbij gelegen viscerale organen op efferente wijze stimuleren. Men vermoedt dat deze neuro-immunologische communicatie mogelijk is geëvolueerd om exogene microben, zoals parasieten, te elimineren die buiten bereik vallen van de cellulaire immuniteit. Zo kan de jeuksensatie, veroorzaakt door de aanwezigheid op de huid van een parasiet, zorgen voor een krabreflex, provoceren wormen in de darm de peristaltiek en zorgen microben in de luchtwegen voor een hoestreflex en mucusproductie. In dergelijke omstandigheden worden T-helpercellen type 2 (TH-2) geactiveerd, die in weefsels gevoelszenuwen stimuleren. Deze gezamenlijke neuro-immunologische defensie elimineert indringers middels de secretie van onder meer histamine en IL-4 en de productie van mucus en IgE-antilichamen.
Het lichaam kent tal van voorbeelden van samenwerking tussen neurotransmitters en afweercellen. In de lamina propria van de darmwand bevinden zich bijvoorbeeld macrofagen die cytokinencommunicatie uitwisselen met macrofagen in de musculaire structuren. Adrenerge zenuwbanen uit het centrale zenuwstelsel, die vasoconstrictie stimuleren en de periferie lymfeklieren innerveren, zoals in de milt, oefenen invloed op het immuunsysteem. Omgekeerd kunnen afweercellen signalen afgeven die impact hebben op het centrale zenuwstelsel. Naast de afgifte van cytokinen kunnen perifere afweercellen resideren in de hersenen. In de sub-ventriculaire zone van verouderde hersenen bevinden zich bijvoorbeeld T-cellen die interferon produceren, waarmee ze
de proliferatie van neurale stamcellen onderdrukken. Na een beroerte kunnen regulerende T-cellen (Treg) in het brein accumuleren om neurologisch herstel te versnellen. Tijdens hypothermie heeft men bij zoogdieren voorts vastgesteld dat macrofagen een alternatieve bron vormen van catecholaminen om middels activatie van het sympathische zenuwstelsel de thermogenese te handhaven.
De betrokkenheid van neurogene communicatiemoleculen bij de pathofysiologie van migraine en clusterhoofdpijn is ook onderwerp van wetenschappelijk onderzoek, waarbij zich een aantal kandidaten heeft aangediend.
CGRP
De wetenschappelijke consensus over de pathofysiologie van migraine stoelt op enkele aannames, namelijk dat er sprake is van een functiestoornis bij de prikkelverwerking van het brein én dat ongewenste vasoconstrictie plaats heeft eventueel in opeenvolging van acute vasodilatatie. Daarbij wordt gesproken over de directe betrokkenheid van de trigeminal nuclei caudalis (TNC). Deze kernen liggen aan de basis van de nervus trigeminus ofwel de vijfde hersenzenuw en bevinden zich in de hersenstam. De N.trigeminus bestaat uit drie delen: de nervus opthalmicus, de nervus maxillaris en de nervus mandibularis, die tezamen zorgen voor het zenuwgevoel en de doorbloeding van de hoofdhuid, gezichtshuid en de kauwspieren. De neuronale kernen in de trigeminale ganglia vormen in het brein een bron van Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP). Zowel centrale als perifere neuronen kunnen CGRP produceren. Buiten het centrale zenuwstelsel is CGRP betrokken bij wondgenezing en weefselreparatie, maagzuursecretie, temperatuurregulatie, calciumhuishouding en perifere doorbloeding. Deze neuro-immunologische peptide wordt direct afgegeven op de plaats van stimulatie, waardoor het ter plekke het immuunsysteem beïnvloedt en tegelijkertijd een informatiestroom tot stand brengt naar de rest van het zenuwstelsel. CGRP heeft een modulerende werking op diverse afweercellen die over receptoren voor CGRP beschikken en het draagt bij aan het afremmen van de ontstekingsfase. Het reguleert onder meer de motiliteit en migratie van T-cellen, beïnvloedt de differentiatie van B-cellen, remt de rijping en migratie van dendritische cellen, stimuleert de polarisatie naar Th-2 ten koste van TH-1, remt de afgifte van histamine door mestcellen en stimuleert de afgifte van anti-inflammatoire cytokinen in macrofagen. Onder fysiologische omstandigheden speelt CGRP in de hersenen bovendien een belangrijke rol bij vasculaire homeostase en pijnperceptie. Het eiwitmolecuul is een potente vasodilatator en pijnregulator. Over-activatie van de TNC lijdt tot hyperexcitatie van de N.trigeminus, wat vervolgens leidt tot onder meer lokale dilatatie van bloedvaten in de hersenvliezen. Tijdens die vasodilatatie geven de bloedvaten communicatiemoleculen af die lokale ontsteking veroorzaken. Deze ontsteking activeert zenuwuiteinden rondom de bloedvaten in de hersenvliezen, waardoor een terugkoppeling ontstaat naar de TNC die opnieuw de N.trigeminus activeren. De dominante boodschappers bij deze (re) activatie zijn substance P en CGRP. De genetische expressie van CGRP staat deels onder controle van afweer- gerelateerde moleculen, zoals immunologische stikstofsynthase en TNF-α. Daarbij kunnen ook neurotransmitters fungeren als immunologische communicatiemoleculen, modulerend of stimulerend op zowel de N.trigeminus als het immuunsysteem. Modulatie van die trigeminovasculaire innervatie staat onder invloed van de raphekernen, locus coeruleus, het pons en peri-aquaductal grey (PAG). Opvallend is dat de trigeminale ganglia, raphekernen en het PAG hoge concentraties serotonerge neuronen bevatten.
SEROTONINE
Van serotonine is bekend dat het molecuul een essentiële rol vervult bij regulatie van het slaap-waakritme, de centrale aansturing van pijngevoeligheid, eetlustregulatie, temperatuurregulatie en remming van het seksuele gedrag. In het centrale zenuwstelsel wordt serotonine (5-HT) geproduceerd door neuronen van de raphekernen die zijn gelokaliseerd in de hersenstam. Echter, de centrale productie omhelst slechts tien procent van de totale lichaamsproductie. De meeste serotonineproductie komt tot stand in de enterochromaffine cellen van de tractus gastro-intestinalis (TGI), die korteketenvetzuren als brandstof ontvangen van intestinale bacteriën. Die intestinale 5-HT, waarmee de intestinale peristaltiek wordt gereguleerd alsmede de synthese van stikstofoxide in het endotheel, wordt vervolgens naar de bloedbaan getransporteerd en door afweercellen opgenomen via specifieke serotoninetransportmechanismen, zoals bloedplaatjes. Zij nemen de serotonine, die door enterochromaffine cellen is afgegeven, uit het bloedplasma op, slaan deze op en laten de serotonine op locatie los bij acute of chronische ontsteking. Ten tijde van weefselschade en bloedklontering fungeert 5-HT als vasoconstrictiefactor en als mitotische factor bij weefselreparatie. Tevens kunnen mestcellen, macrofagen en T-cellen, in respons op ontsteking, zelf 5-HT
produceren door de sleutelenzymen tot expressie te brengen die benodigd zijn voor synthese middels tryptofaanhydroxylase (TPH) en afbraak middels mono-amine oxidase (MAO) van 5-HT uit tryptofaan. Geschat wordt dat meer dan 95 procent van het tryptofaan uit de voeding gemetaboliseerd wordt via de IDO- en TDO-route en dat ongeveer twee procent beschikbaar blijft voor conversie via TPH naar serotonine en melatonine. Tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO) is verantwoordelijk voor de systemische metabolisatie van tryptofaan naar het metaboliet kynurenine en wordt geactiveerd door cortisol, prolactine en het aminozuur zelf. De grootste enzymconcentratie bevindt zich in de lever en het enzym is ook te vinden in de hersenen. Het enzym indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) is aangetroffen in bepaalde hersendelen, longen, hart, nieren en darmstelsel en is daar het rate-limiting enzym dat precursor L-tryptofaan omzet in het aminozuur (N-formyl)kynurenine. Chronische stimulatie van IDO of TDO leidt enerzijds tot dalende plasmaconcentraties van tryptofaan en hierdoor verminderde synthese van 5-HT in het centrale zenuwstelsel. Anderzijds is dan sprake van de verhoogde productie van neuro-actieve metabolieten van kynurenine, die fysiologische of toxische effecten kunnen hebben. Men vermoedt dat zestig tot tachtig procent van de hoeveelheid kynurenine in het brein uit de periferie afkomstig is en door de bloed-hersenbarrière wordt getransporteerd, zodra sprake is van systemische inflammatie. Als sprake is van immunologische activiteit die zich beperkt tot de hersenen, wordt kynurenine centraal geproduceerd uit het aanwezige tryptofaan. De dominante metabolieten van kynurenine zijn kynureninezuur en quinolinezuur. Normaliter passeren kynurenine- en quinolinezuur de bloed-hersenbarrière niet. De barrière is wel toegankelijk voor kynurenine, dat door astrocyten kan worden getransformeerd naar kynurinezuur en door microglia-cellen naar quinolinezuur. Kynureninezuur kan fungeren als demper van de glutamaatreceptor N-methyl-D-aspartate (NMDA) en de cholinerge α7-nicotinereceptor. Beide receptoren zijn betrokken bij post- en presynaptische excitatie voornamelijk veroorzaakt door verhoogde calciuminstroom en spelen een rol bij neuronale plasticiteit. Uit onderzoek is gebleken dat lage concentraties van kynureninezuur al kan leiden tot ongeveer 35 procent verminderde aanwezigheid van glutamaat. Via diverse routes kan kynureninezuur tevens ontstekingsmechanismen onderdrukken in het centrale zenuwstelsel. Quinolinezuur kan, onder de meest gunstige omstandigheden, fungeren als precursor voor nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+), dat onontbeerlijk is voor intracellulaire energieproductie. Echter, onder pathofysiologische omstandigheden wordt quinolinezuur in grotere hoeveelheden geproduceerd dan geconverteerd kan worden naar NAD+, waardoor het gaat fungeren als potente agonist van de NMDAreceptor. Dientengevolge remt het de heropname van glutamaat door astrocyten met neurotoxiciteit tot gevolg. Chronische productie van quinolinezuur kan uiteindelijk leiden tot pro-inflammatoire reacties van microgliacellen, vrije radicalenstress, verstoorde functionaliteit van de bloed-hersenbarrière, destabilisatie van cellulaire cytoskeletten, vorming van tau-proteïnen en verstoring van de cellulaire autofagie. Voorts bepaalt de balans tussen quinolinezuur en kynureninezuur de structuur en functie van breindelen, met name de kernen die beschikken over een hoge dichtheid aan NMDA-receptoren, zoals in de hippocampus. Tevens kan de plasmaratio tussen L-tryptofaan en kynurenine worden beschouwd als kenmerk voor immunologische activiteit geassocieerd met het IDO-enzym. Opvallend hierbij is dat vrijwel alle metabolieten die voortkomen uit de inductie van IDO en TDO worden geproduceerd middels downstream enzymen die afhankelijk zijn van pyridoxaal-5-phosfaat (P5P) ofwel biologisch actief vitamine B6. De beschikbaarheid van B6 kan aldus impact hebben op de verhoudingen tussen kynureninezuur, quinolinezuur en NAD+.
Uit onderzoek is gebleken dat 5-HT verschillende signaalroutes van T-cellen stimuleert, afhankelijk van hun rijpingsstadium. Voorts brengen de meeste afweercellen op hun membraan serotoninereceptoren tot expressie. De meeste van deze receptoren hebben impact op de activatie of inhibitie van de afweerrespons. Microgliacellen, mastcellen, macrofagen, monocyten, dendritische cellen, T- en B-lymfocyten brengen alle één of meerdere serotoninereceptoren tot expressie. Van de zeven typen zijn, voor zover bekend, vijf receptoren aangetroffen bij de zenuwuiteinden van de N.trigeminus en aldus mogelijk betrokken bij de pathofysiologie van migraine. Dientengevolge kan serotonine binnen en buiten het centrale zenuwstelsel zowel een ontstekingsremmende als -stimulerende werkzaamheid hebben. Het is aangetoond dat gebruik van serotonineheropnameremmers, zoals SSRI, een afweer reducerende werking kan hebben, waarbij met name een verminderde lymfocytproliferatie en afgenomen cytokineproductie
opvallend zijn. Bij een meta-analyse van data betreffende 827 patiënten met major depressive disorder bleek dat het gebruik van SSRI leidde tot gedaalde serumspiegels van pro-inflammatoire cytokines IL-6, TNF-α, IL-1b en anti-inflammatoire cytokine IL-10.Voorts heeft men bij MS-patiënten waargenomen dat de exogene toediening van 5-HT kan leiden tot de afgenomen cytokineproductie door T-helpercellen type 1 en type 17 en tot toenemende activiteit van overleving afhankelijk zijn van tryptofaan. Het enzym heeft onder meer de potentie tot het activeren van Treg en de onderdrukking van T-lymfocyten en NK-cellen.
De combinatie van verminderde serotoninebeschikbaarheid, immunologische activatie, toegenomen glutamaatactiviteit en oxidatieve stress vormen uiteindelijk een verstorende cocktail die ten laste komt van de breinhomeostase en aan de basis kan liggen van diverse neurogene ziektebeelden, zoals migraine. Zodoende vormt de inductie van IDO- en TDO een brug tussen het immuunsysteem en NMDA-functionaliteit.
GLUTAMAAT
Glutamaat is een afgeleide van het niet-essentiële aminozuur glutaminezuur, dat nauw verwant is aan glutamine. Glutamaat is de meest dominante excitatiefactor in het centrale zenuwstelsel, dat in de meeste synapsen te vinden is. De neurotransmitter speelt een voorname rol bij de synaptische plasticiteit en langetermijnpotentiëring. Dientengevolge is het onder meer betrokken bij de ontwikkeling van cognitieve functies, zoals leren en geheugen. Zowel buiten als binnen het centrale zenuwstelsel kan glutamaat worden geproduceerd uit α-ketoglutaarzuur, dat als metaboliet verschijnt in de citroenzuurcyclus. Alleen in de hersenen kan glutamaat worden gerecycleerd uit de glutaminevoorraad door astrocyten. Deze cyclus bepaalt mede de verhouding tussen glutamaat en GABA in het centrale zenuwstelsel. Via het enzym glutamaatdecarboxylase, dat afhankelijk is van vitamine B6, kan glutamaat geconverteerd worden naar GABA, dat de dominante remmer in het centrale zenuwstelsel is. Die (her) vorming en degradatie van glutamaat is ook onderdeel van het energiemetabolisme in het brein, waarbij het molecuul de citroenzuurcylus wordt ingebracht op het niveau van α-ketoglutaarzuur als een alternatief oxidatiesubstraat. Glutamaat oefent zijn werkzaamheid uit middels specifieke transmembraanreceptoren: AMPA, kainate en NMDA. AMPA en kainate worden beschouwd als non-NMDA-receptoren. NMDA verwijst naar het molecuul N-methyl-Daspartaat dat ook selectief kan binden op de NMDA-receptor, maar niet op de non-NMDA-varianten. De blokkade van NMDA-receptoren wordt mede bepaald door de binding van extracellulair Mg2+ en Zn2+ aan de receptor. Door depolarisatie van de cel wordt de magnesiumblokkade opgeheven, stroomt K+ de cel uit en stromen Ca2+ en Na+ de cel in. Naarmate de instroom van calcium toeneemt, stijgt de kans op neuronale schade.
