Bacteriële modulatie van ons metabolisme

DOOR: ROBERT VAN ESCH

“Vezels behoren tot de belangrijkste voedselcomponenten, daar het grootste deel van de intestinale flora deze verwerkt.” Bacteriële modulatie van ons metabolisme

De groei en differentiatie van bacterieculturen in ons lichaam zijn sterk afhankelijk van het voedselaanbod. Gebrek aan gevarieerde voeding en een verarmde voedingsbodem voor onze gewassen liggen mede aan de basis van verschraling van ons microbioom. De status en samenstelling van de bacteriële flora hebben (in)directe impact op het totale metabolisme en kunnen zich uiten in de kwaliteit van de stofwisseling, neuro-hormonale communicatie en vruchtbaarheid.

Daar wij, biologisch gezien althans, zoogdieren zijn, is moedermelk de eerste voedingsbron waar we mee in aanraking komen. Moedermelk is voor de pasgeborene de primaire bron van voedsel en bevat micro- en macronutriënten, oligosacchariden, essentiële suikers, RNA-moleculen, antistoffen en lichaamsvriendelijke bacterieculturen, waaronder Streptococci, Clostridia, Bacteroides, Bifidobacteriën en Lactobacillen, zoals L.gasseri, L.salivarius en L.fermentum. Met de dagelijkse consumptie van moedermelk ontstaat een setpoint voor de microbiotische en immunologische programmering voor de rest van het leven. De kwaliteit en kwantiteit van moedermelk is sterk afhankelijk van de leefstijl van de moeder. Ook de wijze van geboorte, overgewicht bij de moeder, gebruik van medicatie en lactatieperiode kunnen van invloed zijn op de bacteriële samenstelling van moedermelk. Vrouwen die na vaginale geboorte moedermelk produceren, laten bijvoorbeeld meer Lactobacillus en Bifidobacterium in de moedermelk zien dan vrouwen met een keizersnede; vrouwen met overgewicht vertonen minder diversiteit en Bifidobacterium en meer Staphylococcus dan vrouwen met een normaal gewicht en naarmate vrouwen langer borstvoeding geven neemt het aantal Bifidobacterium en Enterococcus in de moedermelk toe. Aldus kan de kans op een diverse óf op een verarmde microbenpopulatie transgenerationeel bepaald worden. Gedurende het eerste levensjaar doen zich vervolgens meerdere bedreigingen voor die het microbioom kunnen verstoren, waaronder het gebruik van antibiotica en de introductie van andere soorten melk dan moedermelk. De introductie van vast voedsel bij het kind kan eveneens een ijkpunt zijn, waardoor de intestinale flora van samenstelling verandert. Vetten, koolhydraten en eiwitten hebben namelijk elk hun uitwerking op de compositie van de bacteriële flora. En verschraling van de kwaliteit van het voedselaanbod heeft dientengevolge impact op het functioneren van microbioom.

Vezels behoren tot de belangrijkste voedselcomponenten, daar het grootste deel van de intestinale flora deze verwerkt. Voedingsvezels bestaan uit verschillende suikerketens, waarvan de polysacchariden behoren tot de onverteerbare, lange ketens. Suikerketens die ook relatief lang zijn en hierdoor eveneens moeilijk verteerbaar, zijn de fructo-ligosacchariden (FOS). Sommige koolhydraten kunnen niet of slechts gedeeltelijk verteerd worden door de spijsvertering. Wanneer sappen en enzymen tekortschieten, blijken intestinale bacteriën nuttig bij de afbraak van zetmeelrijke en – arme koolhydraatcomplexen. Eenmaal de dunne darm gepasseerd worden oligosacchariden en sommige polysacchariden, zoals inuline, in de dikke darm relatief makkelijk verwerkt door de bacteriën aldaar. Deze bacteriën

beschikken over enzymen, die hen in staat stellen complexe koolhydraten te fermenteren en essentiële voedingsstoffen vrij te maken. Echter, een gebrekkige voorvertering, onevenwichtige flora en/of chronische darmontsteking kunnen bij langdurig bestaan leiden tot moeizame fermentatie van zowel korte als middellange suikerketens (mono- en disacchariden, FOS), die kortweg FODMAP worden genoemd. Een FODMAP-arm voedselaanbod is dan een mogelijk effectieve oplossing voor korte of langere periode.

SCFA

Uit fermentatie van de complexe koolhydraten ontstaan melkzuur en korteketenvetzuren (SCFA) en gassen, zoals waterstof, koolstofdioxide, methaan en waterstofsulfide. De productie van SCFA bestaat overwegend uit drie metabolieten, namelijk propionzuur of propionaat, boterzuur of butyraat en azijnzuur of acetaat in de verhouding 1:1:3. De meeste anaerobe culturen in de darm produceren acetaat. Propionaat wordt voornamelijk geproduceerd door bacteriën behorende tot de stam der Bacteroidetes, terwijl de productie van butyraat grotendeels voor rekening komt van de stammen Actinobacteria en Firmicutes. De bacteriële productie van SCFA vindt direct plaats uit het beschikbaar komen van pyruvaat en lactaat of indirect met behulp van acetyl-CoA. Een groot gedeelte van de SCFA wordt gelijk na productie geabsorbeerd door de epitheelcellen, die de butyraat als brandstof gebruiken voor genexpressie, differentiatie, proliferatie en apoptose. De lever neemt een aanzienlijk deel van de propionaat tot zich voor gluconeogenese en voor de vorming van ketonen. Een klein deel van de SCFA verdwijnt richting perifere weefsels voor de stofwisseling aldaar. Acetaat is het meest voorkomende korteketenvetzuur in het bloed en speelt in de periferie een hoofdrol als substraat voor vetzuursynthese en cholesterolproductie in de mitochondria. Een bescheiden deel van de propionaat- en butyraatproductie komt uit voort uit eiwitfermentatie. Eiwitfermentatie vindt vooral plaats in het colon descendens. Te veel eiwitfermentatie en overmatige, intestinale metabolisme van aminozuren kan leiden tot de productie van potentieel schadelijke producten zoals fenolische en indolische componenten, amines en ammoniak. In de darmen worden eiwitten normaliter door spijsverteringsenzymen en door proteases en peptidases afkomstig van bacteriën afgebroken tot peptiden en aminozuren. De meest dominante bacteriegroepen betrokken bij de aminozuurfermentatie, zijn de Clostridia, Lactobacillen, Streptococcen en Proteobacteriën.

Mucine

Opvallend is dat mucus eveneens een voedingsbodem kan zijn voor microbiotische culturen. De uit glycanen opgebouwde mucine, die door globletcellen wordt afgegeven, vormt samen met water in de gehele tractus een slijmvlieslaag waarin zich micro-organismen bevinden. Deze mucus bestaat uit twee compartimenten die in het colon een maximale dikte bereiken. De onderlaag (50-200 μm) is nagenoeg steriel, terwijl de bovenlaag (70-150 μm) zorgt voor de mogelijkheid tot aanhechting van bacterieculturen. De mucine is grotendeels opgebouwd uit essentiële suikers, zoals galactosamine, galactose en glucosamine, en vormt glycoproteïnen met behulp van bepaalde aminozuren. De capaciteit van darmbacteriën om de essentiële suikers uit mucine als brandstof te kunnen gebruiken, wordt bepaald door de aanwezigheid van specifieke verteringsenzymen, die glycosiden en polysacchariden afbreken. Sommige bacteriën zijn in staat sacchariden af te breken, terwijl andere zich alleen richten op de vertering van specifieke glycanen. Zo beschikken Bacteroidetes over meer enzymen die glycanen afbreken dan Firmicutes. De afbraak, modulatie en opbouw van mucine en de integriteit van de epitheelwand staan onder controle van specifieke bacteriegroepen. Sommige Bacteroides hebben aantoonbare invloed op de coördinatie van de mucusproductie; de Lactobacillus casei, Ruminococcus gnavus en Bacteroides thetaiotaomicron zijn bijvoorbeeld in staat de afbraak van mucine te sturen. De afbraak van mucine staat grotendeels onder controle van de Akkermansia muciniphila. De A.muciniphila functioneert anaeroob en gebruikt mucine als bron voor zijn behoefte aan energie, koolstof en stikstof. Zij vertegenwoordigt tot drie procent van de totale microbiële gemeenschap in de darm en is de meest dominante mucus afbrekende bacteriesoort in het colon. Tevens heeft men vastgesteld dat A.muciniphila behoort tot de belangrijkste producenten van propionaat. Een vetrijk dieet zorgt voor significante daling van de aanwezigheid van A.muciniphila, terwijl natuurlijke prebiotica het tegenovergestelde doen. Een samenwerking tussen bacteriën die mucine kunnen verteren en bacteriën die dat niet kunnen, levert de gegarandeerde beschikbaarheid van brandstof en bouwstenen aan alle commensale culturen.

“Een gebrekkige voorvertering, onevenwichtige flora en/of chronische darmontsteking kunnen bij langdurig bestaan leiden tot moeizame fermentatie van zowel korte als middellange suikerketens.”

De fermentatie van resistent zetmeel door Firmicutes waardoor acetaat wordt geproduceerd of de productie van lactaat door melkzuurproducenten, zoals Lactobacilli, levert bijvoorbeeld substraat voor andere bacterieculturen, die het vervolgens omzetten in butyraat. Ook de intestinale aanwezigheid van andere componenten dan suikers kan van invloed zijn op de microbiotische stofwisseling in de darm. Zwavelmetabolieten van organische of lichaamsvreemde oorsprong kunnen bijvoorbeeld bacteriën activeren die zwavel afbreken. Evenzo kunnen specifieke bacteriën galzure zouten verwerken, indien deze niet tijdig worden geresorbeerd. De meeste galzure zouten worden in het ileum geresorbeerd en teruggevoerd naar de lever. Slechts een klein deel ontsnapt aan de enterohepatische kringloop en

komt in het colon terecht. De microbiotische culturen aldaar zijn in staat de structuur en eigenschappen van de galvloeistof te veranderen. Diverse bacteriën, waaronder Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium en Lactobacillus, beschikken over hydrolase-enzymen die deconjugatie van galbestanddelen kunnen laten plaatsvinden, waardoor de toxiciteit van galvloeistof afneemt. De galzure zouten zijn op hun beurt in staat invloed uit te oefenen op de samenstelling van de lokale flora, daar ze voor sommige intestinale micro-organismen toxisch kunnen zijn.

Producenten van cofactoren

Naast leverancier van energiesubstraat is het intestinale microbioom een potentiële producent van functionele hoeveelheden aan cofactoren, die een rol spelen bij de stofwisseling van zowel lichaamsvriendelijke micro-organismen als lichaamscellen. Uit studies bij mensen en dieren is de afgelopen decennia gebleken dat bacteriën in de darm in staat zijn tot de productie van vitamine K2 en B-vitaminen. In 2015 hebben wetenschappers middels genetisch onderzoek vastgesteld welke micro-organismen welke soort en mate van vitamineproductie voor hun rekening nemen. Sommige van de 256 onderzochte darmbacteriën blijken in hun genoom de informatie te hebben voor de expressie van de biosynthese van acht B-vitaminen, namelijk biotine, cobalamine (B12), folaat, niacine (B3), panthoteenzuur (B5), pyridoxine (B6), riboflavine (B2) en thiamine. Tevens blijken enkele darmbacteriën helemaal niet in staat tot vitamineproductie. De meest voorkomende productiecapaciteit betreft die voor B2 en B3. Vrijwel alle families van de Bacteroidetes, Fusobacteria en Proteobacteria blijken in staat tot de productie van B2 en biotine, terwijl de potentiële producenten onder de Firmicutes en Actinobacteria respectievelijk slechts de helft en aanzienlijk minder dan de helft betreft. Alle Fusobacteria zijn mogelijke producenten van B12, terwijl dit bij andere stammen beperkt blijft tot minder dan de helft. Onder de Bacteroidetes blijkt meer dan negentig procent een potentiële producent van alle B-vitaminen, uitgezonderd B12. Bij het genetisch onderzoek heeft men ook waargenomen dat sommige organismen elkander genetisch aanvullen, wat mogelijk kan wijzen op cross-feeding of zelfs op afhankelijkheid in het geval van bacteriën die geen potentiële productiecapaciteit bezitten. Op basis van hun bevindingen schatten de wetenschappers dat de darmbacteriën minstens een kwart van de dagelijkse lichaamsbehoefte aan biotine, B12, folaat en niacine kunnen produceren. Het epitheel van het colon blijkt daarbij in staat via speciale transportmechanismen de absorptie van B-vitaminen te laten plaatsvinden richting de bloedbaan.

Neuro-endocriene communicatie

Sommige bacteriën hebben daarnaast de potentie tot de directe of indirecte productie van neurotransmitters. Wetenschappers hebben in vitro waargenomen dat Lactobacillen, Bifidobacterium adolescentis, B.dentium en B.infantis GammaAmino-Boterzuur (GABA) kunnen produceren uit glutamaat. Welke

Neuman H et al. FEMS Microbiology Reviews 39: 509–521, 2015

bacteriecultuur de meeste GABA produceert is sterk afhankelijk van het fermentatieproces en de lokale zuurgraad. De Lactobacillus plantarum, L.paracasei, L.brevis en L.lactis zijn de meest dominante producenten van GABA en worden veelal gebruikt bij voedselfermentatie, zoals het geval is bij soja, kaas en yoghurt. Daarbij faciliteren zij andere bacteriën bij de synthese van butyraat, dat tevens een onmisbare grondstof is voor de productie van GABA. Ook kunnen darmbacteriën, middels de productie van SCFA, in enterochromaffine cellen de genetische expressie moduleren voor de productie van het enzym tryptofaanhydroxylase, dat tryptofaan uit onze voeding omzet in serotonine. Enterochromaffine cellen bevinden zich in de darmwand parallel aan het epitheel en spelen een onmisbare rol bij de intestinale peristaltiek en secretie. Tevens stimuleren ze neurologische communicatie in het enterisch zenuwstelsel (ENS) middels de afgifte van serotonine. Uit diverse studies in vitro en dierstudies blijkt bovendien dat microben zelf kunnen beschikken over basale, enzymatische eigenschappen waarmee neurotransmitters geproduceerd kunnen worden uit substraat. Daarnaast heeft men geconstateerd dat lichaamsvriendelijke micro-organismen beschikken over receptoren voor hormonen en neurotransmitters.

Zo kunnen onder meer E.coli, Staphylococcus epidermidis in interactie zijn met catecholaminen en kunnen Enterococcus, E.coli en Streptococcus van invloed zijn op de beschikbaarheid van serotonine. Bepaalde microben kunnen door productie van SCFA en hun ontstekingsremmende en GABA-verhogende eigenschappen indirect invloed uitoefenen op de productie van cortisol, insuline, leptine en prolactine. Daarnaast heeft men met behulp van biogenetische analyse bij commensale microben waargenomen dat zij beschikken over specifieke genen die coderen voor het enzym hydroxysteroid dehydrogenase, dat nodig is voor de productie van steroidhormonen. Ook is uit experimenten gebleken dat sommige microben androgenen en oestrogenen kunnen metaboliseren en glucocorticoïden kunnen omzetten in androgenen. Sommige darmmicroben beschikken over diverse cortisol producerende enzymen die zij evolutionair hebben ontwikkeld apart van eucaryotische cellen. Vervolgens kan conversie van cortisol naar 11 β-hydroxyandrostenedion plaatsvinden door een gecombineerde werkzaamheid van gastheercellen en microbiële input. De nieuw geproduceerde androgenen functioneren gelijkwaardig aan testosteron door zich te binden aan androgene receptoren en vervullen zo een relevante rol bij (patho)fysiologische processen.

Differentiatie en vruchtbaarheid

Mogelijk kan in het verlengde van de beschreven ontdekkingen gesproken worden over geslachtelijke differentiatie van het microbioom. Het geslachtshormoon oestradiol blijkt bijvoorbeeld in vitro effect te hebben op het gedrag van Candida albicans. Daarnaast blijkt uit cross-sectional onderzoek bij mensen dat volwassen mannen beschikken over relatief meer Bacteroides en Prevotella dan geslachtsrijpe vrouwen. Recent stellen wetenschappers vast dat de aanwezigheid van lokale microbiotische culturen bovendien een rol kan spelen bij de vruchtbaarheid. Een rol van betekenis wordt toegekend aan het lokale milieu van de follikels, het endometrium en de vagina bij de vrouw. In het vochtige compartiment van de follikels zijn Lactobacillus crispatus, L.gasseri, en species van de stammen Actinomyces en Propionibacterium aangetroffen. Uit een studie gedateerd 2013 blijkt dat de presentie van lactobacillen in het microbioom van de follikel een gunstig effect heeft op de embryonale ontwikkeling tijdens in-vitrofertilisatie. Daarbij heeft men geconstateerd dat het milieu in de linkerfollikel meer bacterieculturen telt dan in de rechterfollikel. Mogelijk dat dit verschil verklaard wordt door de asymmetrische doorbloeding van de gonaden, wat hierdoor kan wijzen op een bacteriële transitie via de bloedbaan. Het lokale milieu in de baarmoeder bestaat hoofdzakelijk uit bacteriën afkomstig van drie stammen, namelijk Proteobacteria, Firmicutes and Bacteroidetes. De baarmoeder wordt gekoloniseerd vanuit de flora van de darm en vagina. Als tegenhanger

blijken mannen te beschikken over een zogenoemd seminal fluid microbiome. Deze lokale gemeenschap betreft de microben die zich bevinden in en om de urogenitale zone van de man, inclusief de prostaat. Het summum van dit lokale microbioom manifesteert zich in het sperma, dat enkel en alleen anaerobe bacteriën bevat en wordt gedomineerd door Lactobacillen, Pseudomonas of Prevotella. De dominante aanwezigheid van Prevotella en Pseudomonas wordt geassocieerd met zaad van lage kwaliteit, terwijl sperma dat veel Lactobacillen bevat, geassocieerd wordt met hoge zaadkwaliteit. Mogelijk dat de melkzuurvorming door deze bacteriën een gunstig effect heeft op het metabolisme van de zaadcellen en een antibacterieel effect heeft tegen ongunstige microben tijdens de spermatogenese. Het microbioom van het sperma heeft een lagere biomassa en een hogere diversiteit dan het vaginale microbioom. Het seminal fluid kan het lokale microbioom in de vagina en endometrium behoorlijk veranderen na seksuele gemeenschap. Waarschijnlijk dat deze interactie de uitwisseling tussen baarmoeder en embryo kan beïnvloeden tijdens de innesteling en placentavorming, waarbij Proteobacteriën, Actinobacteriën, Bacteroidetes Tenericutes, Fusobacteriën en Firmicutes als dominante stammen worden aangetroffen.

Conclusies

Ons lichaam wordt blootgesteld aan potentiële bedreigingen die de functionaliteit van het microbioom en de samenstelling van de intestinale flora kunnen verstoren, zoals het gebruik van antibiotica en het gebrek aan moedermelk. Ook de wijze van geboorte, gezondheidsstatus van de moeder, gebruik van medicatie en lactatieperiode kunnen van invloed zijn op de bacteriële samenstelling en manifestatie van het microbioom. Uit de fermentatie en bewerking van voedingsvezels en mucine produceren intestinale bacteriën hun metabolieten, zoals melkzuur en korteketenvetzuren (SCFA). Lactobacillen en bifidobacteriën nemen hierbij een dominantie positie in. Al doende bepaalt de intestinale flora mede het metabolisme en is ze een potentiële producent van functionele hoeveelheden micronutriënten. Voorts spelen microben een rol bij de productie van neurotransmitters en steroïdhormonen en beschikken ze over receptoren voor hormonen en neurotransmitters, waardoor ze systemisch en lokaal van invloed kunnen zijn op de geslachtelijke programmering en vruchtbaarheid.

“Ons lichaam wordt blootgesteld aan potentiële bedreigingen die de functionaliteit van het microbioom en de samenstelling van de intestinale flora kunnen verstoren, zoals het gebruik van antibiotica en het gebrek aan moedermelk.”

Referenties zijn op te vragen bij de redactie.

Robert werkt reeds 15 jaar als zorgverlener samen met de bedrijfsgeneeskunde, fysiotherapie, osteopathie en psychologie. Hij heeft mesologie gestudeerd en zich verder ontwikkeld in de psychoneuro-immunologie en CAM (complementary alternative medicine) met specialisatie fytotherapie. Zijn niet aflatende interesse voor de natuur, fysiologie en samenhang met omgevingsfactoren zoals leefstijl, heeft hem gevormd tot een veelzijdig denker en bevlogen docent van de stichting ReThink. www.rethinkfoundation.nl