CannabisTherapyinVeterinaryMedicine
StephenCital • KatherineKramer • LizHughston • JamesS.Gaynor
Editors
CannabisTherapy inVeterinaryMedicine
ACompleteGuide
Editors
StephenCital VeterinaryCannabinoidAcademy SanJose,CA,USA
HowardHughesMedical Institute/StanfordUniversity PaloAlto,CA,USA
LizHughston VeterinaryCannabinoidAcademy SanJose,CA,USA
VetTechXpert SanJose,CA,USA
KatherineKramer VCACanadaVancouverAnimalWellness Hospital Vancouver,BC,Canada
JamesS.Gaynor PeakPerformanceVeterinaryGroup Breckenridge,CO,USA
ISBN978-3-030-68316-0ISBN978-3-030-68317-7(eBook) https://doi.org/10.1007/978-3-030-68317-7
© TheEditor(s)(ifapplicable)andTheAuthor(s),underexclusivelicensetoSpringerNatureSwitzerland AG2021
Thisworkissubjecttocopyright.AllrightsaresolelyandexclusivelylicensedbythePublisher,whether thewholeorpartofthematerialisconcerned,specificallytherightsoftranslation,reprinting,reuseof illustrations,recitation,broadcasting,reproductiononmicrofilmsorinanyotherphysicalway,and transmissionorinformationstorageandretrieval,electronicadaptation,computersoftware,orby similarordissimilarmethodologynowknownorhereafterdeveloped.
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ThisSpringerimprintispublishedbytheregisteredcompanySpringerNatureSwitzerlandAG. Theregisteredcompanyaddressis:Gewerbestrasse11,6330Cham,Switzerland
Dedicatedtomymother,grandmother,Mary EllenGoldberg,andalltheotherpowerful womeninmylife S.Cital
DedicatedtoAugustWest,whoinitiatedme intotheworldofveterinarycannabis,andto allmypets,clients,andpatientsfromwhomI continuetolearnaboutthemyriadbenefitsof thisplant thankyou.Thisbookwouldnot existwithoutthetirelesseffortsofourlead editor,StephenCital.Thankyou,Stephen,for yourpassion,foryourdedicationtoour profession,andforyourguidancethroughout thisprocess.Youdraggedmekickingand screamingintoeditorshipandIappreciate youmorethanyouknow.Thankyouforallof theopportunitiesyou’vegivenme,andfor alwayshavingmyback L.Hughston
DedicatedtomybelovedAlexandtomy patientsandtheirfamilies,whohavetaughtme somuchaboutmedicine...andlife K.Kramer
Dedicatedtoallmyanimalpatientsand colleaguesfromwhomIhavelearnedsomuch aboutcannabinoidmedicine,andtomyfamily andfriendsfortheirsupportand encouragementduringthepreparationofthis book J.Gaynor
Foreword
CannabinoidTherapyinVeterinaryMedicine:History andPerspective
Asahumanpediatricandadultneurologist,a24-yearstudentofcannabisandthe endocannabinoidsystem(ECS),andthesonandbrotherofveterinarians,Iam delightedtohavetheopportunitytointroducethistimelytomeonveterinary “cannabinology.”
Theendocannabinoidsystemisabasicandfundamentalhomeostaticregulatorof physiology(Russo2011).Itishundredsofmillionsofyearsancient,andhasbeen phylogeneticallywidespread,includingexpressioninallchordatesfromtunicates onward,notablymissingafewmajorcladessuchasinsects(McPartlandetal.2001; McPartland2004),perhapsexplainingwhytheylackasenseofhumor.
Incontrast, Cannabissativa,thecannabisplant,isabout27.8millionyearsold (McPartland2018),dispellingtheanthropomorphicnotionthatitwasplacedon God’sGreenEarthforhumandiversionorveterinaryapplications;rather,itstherapeuticutilityinthoseareasisahappyaccidentofNatureforus,ourpets,and domesticatedworkanimals.
Anexaminationofthetherapeuticuseofcannabisclearlyrevealsthat,priortoits prohibition,ithadalwaysbeenpartoftheveterinarypharmacopeia.ThisisparticularlythecaseinIndia,thearchetypalbaseofcannabismedicine,wheretheancient veterinaryusesdatefromatleastthetwelfthcentury(Dwarakanath1965)andhave persistedintomoderntimes(IndianHempDrugsCommission1894;Russo2005). By1957,cannabiswasstillutilizedtotreatdiarrheainlivestock,asananthelmintic, for “footsoredisease,increasingmilk-flowincows,andpacifyingthem,butalsowas administeredtobullocksasatonic,torelievefatigueandtoimpartstayingpower” (ChopraandChopra1957,p.9).Thelatteruseofcannabisasaphysicalworkaid parallelssimilarclaimsinhumanworkersinJamaica(Dreher1982).
ThesetraditionalusesinIndialeddirectlytoawatershedmomentinthescienti fic investigationofcannabis,asWilliamBrookeO’Shaughnessy,anIrishphysicianin India,appliedtheteachingsofAyurvedicmedicinetothe firstmodernsystematic researchontheplant’stherapeuticproperties(Russo2017).Henotedthenarcotic effectoftheelectuaryformofcannabiscalledmajoonasreportedbyhisinformants andthenproceededtoexperimentondogsandanexpandedmenagerieofother creaturestodifferentiatetheirreactions.Theresultsaffirmedbothsedativeand appetitestimulationeffectsofcannabis,alongwithstaticataxiaathigherdoses (videinfra),allofwhichpassedwithoutnotablesequelaeafterafewhours.He observed: “—whilecarnivorousanimalsand fish,dogs,cats,swine,vultures,crow andadjutants[militaryadministrators],invariablyexhibitedtheintoxicatinginfluenceofthedrug,thegraminivorous[grasseaters],suchasthehorse,deer,monkey, goat,sheep,andcow,experiencebuttrivialeffectsfromanydoseweadministered” (O’Shaughnessy1838–1840,p.363).Theseobservationscompleted, O’Shaughnessypressedforwardwiththerapeuticapplicationsofcannabisinrecalcitranthumanconditionsrangingfromrheumatismtotetanus,choleraconvulsions, andevenrabies.HisteachingsrapidlyspreadtoEurope,wherehispioneeringwork ledtosuccessfultreatmentof4of5tetanuscasesinhorses,providedanantidoteto strychninepoisoning(Ley1843),andsubsequentlysetafoundationforourtherapeuticcannabisknowledgebasethatpersistsafternearlytwocenturies.
Cannabisdevelopedastrongfootholdsubsequentlyinveterinarypracticein Europe,NorthAmerica,andelsewhere.InFrance,theseedoilwasutilizedtotreat chancresindogs’ ears,andasapurgativeincattle(Tabourin1875).InItaly,theoil wassuggestedinveterinarypracticeforcolicandurinarytractpain(Chiapperoand Bassi1879).InScotland,humansuccesswith “Indianhemp” asananalgesic, hypnotic,andantispasmodicequaltoopiumwascitedasevidenceforveterinary application(Dun1880).InSouthAfrica,bowelinflammation,equinecough,and caninechoreawereaddedtotheindications(Gresswelletal.1886).InEngland,the listexpandedtoincludeasthma,convulsions,cough,cystitis,andtetanus(Banham 1887).AcrossthepondinNewYorkatCornellUniversity,besidestetanusand cystitis,cannabiswasadvancedasatreatmenttocontrolexcitementinazoturia (Hassloch1896),currentlyknownasequineexertionalrhabdomyolysis.Atthe UniversityofPennsylvaniainPhiladelphia,E.StantonMuirperformedextensive experimentswithcannabisasasedativeinhorses, findingitquitesafe(Muir1900), aswellasanalgesic,antispasmodic,andhypnotic(Muir1904).IntheVeterinary SchoolofHarvardUniversity,cannabiswasobservedtoleadtosurvivalinhalfthe casesoftetanusinpractice(Winslow1901).
Thesesameindicationsforcannabispersistedintheliteratureovertheensuing decades,withvariousnewobservations.Cannabiswasnotedasapowerfulnarcotic withoutconstipation(Sayre1907),asatreatmentformelancholiainhorseswith pneumonia(Quitman1912),asaliniment(BrumleyandSnook1913),fortherelief ofspasmandnervousirritabilityandanarcoticforequineoperations(Milks1917), forhobblinghorses(Udall1917),andfortreatmentofdeliriumassociatedwith
parturientapoplexy(WinslowandEichhorn1919).Subsequenteditionsofthese veterinarytextbooksrepeatedsimilarobservationsintheUSA(MilksandEichhorn 1936,1940),untiltheAmericanprohibitionof1937stoppedsupply.InEurope, cannabisusagecontinuedabitlongeralongtraditionallines(GreigandBoddie 1942;Ironside1946),addingindicationssuchasvolvulusandenteritis(Greig1939).
Thisextensiveutilizationofcannabisintheveterinarycontextmayhavefallen outofvogueduetopoliticalmisadventures,butsupportiveevidenceremainsnot onlyinthesemolderingtextsbutalsoinpreservedmedicinebottles.Thepersistence ofsuchproductsmanufacturedfordecadesisatestamenttotheirlikelyefficacy:In centuriespast,afarmer ’sgoodmoneywouldnotlikelybespentforsentimental reasons:eitherthemedicineworkedoravaluableanimalwaslost.
Patentmedicinesalsoexistedfordogs,including “SecurityCough,Coldand DistemperRemedy” whichcost$1in1906(equivalentto$28today)containing Cannabisindica: “Willrelievetheworstcough,chillorfever,Influenzaormucous membranesaffectionsoftheanimal’sthroat,nose,eyes,mouthorairpassages” (Wirtshafter2016,p.26).Insomeareasoftheworld,hempseedpersistsas fishbait/ fishfoodandremainsafavoriteseedofsongbirds.
In1938,RobertP.Waltonpublishedthedefinitivetomeoftheeraoncannabis anditsmedicalandveterinaryapplications(Walton1938),citingmanyoftheuses describedabove,justintimefortheinitiationofcannabisprohibition.Healso summarizedandexpandedontheveterinarybioassaysavailabletoassesscannabis potency,mostparticularlyindogs.Agradualsedationwithoutdistresswasaninitial sign,followedbyaprogressivestaticataxiathatforeshadowedlaterknowledgeof cannabinoidreceptordensitydata(videinfra),andeventualsleep.Whensubjects wereexposedtoooftenoratelevateddoses,tolerancetotheintoxicationwas observed.ThesamephenomenonwasobservedlaterbyaGreekveterinarianwriting inFrench(Cardassis1951)whorelatedthecaseofalambthatseeminglydeveloped acompulsiontograzeoncannabispresentedaftereachfeedingwithgaietyandpanic butrepeatingtheexposureitcontinueddevelopingandfatteningnormally.Readers mayquestionhowcannabisplantsinthe fieldwouldbepsychoactiveatall,since mostwouldharbornon-intoxicatingcannabinoidacids,butmodernliquidchromatographytechniquesalwaysshowatleastsomeneutralcannabinoidssuchasTHCin fresh flowermaterial(Lewisetal.2018).
Beyondthepatentmedicinesofthepreviousera,manymainstreampharmaceuticalcompaniesincludingUpjohn,Lilly,andSharpandDohmemarketedtheirown productsof Cannabisamericana,aspuriousappellationforahybridspeciesof domesticagriculture(Wirtshafter2016).Thesecompaniestypicallyutilizedcanine subjectstotitratemedicinebatchesandjudgeproductconsistency.UnitedStates Pharmacopoeia(USP)standarddosesweredeveloped(Walton1938)butcannotbe quanti fiedwithcertaintytodaygivenourignoranceoftheoriginalconcentrationsof thepreparations.
Waltonalsodescribedeffectsofcornealanesthesiainrabbits,swayingand decreasedtonusincats,andprofoundandprolongednarcosisinfrogs(Walton 1938).Finally,effectsinmiceincludedcornealanesthesia(analgesia),catalepsy, andhypnosis,providingthreeofthefourcomponentsofthecannabinoidtetrad
(alongwithhypothermia)utilizedtodayinthatspeciesforassayingcannabinoid activityoftestcompounds(Smithetal.1994).Ultimately,Waltonopinedthatlethal dosesinanimalsweremorelikelyattributabletoalcoholcontent,stating, “When consideredintermsoftheminimallyactivedoses,thedrughasanextraordinarily highrangeofsafety” (Walton1938,p.175).
Thelatterstatementissupportedbymorerecentreportsofaccidentalpoisonings withcannabis,particularlyareviewof213cannabistoxicosiscasesafteroral ingestionindogs(Janczyketal.2004).Dosesrangedfrom0.5to90g,withvirtually allthepatientsdemonstratingneurologicaleffectssuchassedation,ataxiaand coordinationimpairment,andemesisinabout5%within3h,andlastingvariable durationsupto4days.Withdecontamination, fluidreplacement,anddiazepam (insomeinstances),alltheanimalscompletelyrecovered,however.
Inall,asidefromtheirincreasedsusceptibilitytoataxia,theeffectsofcannabisin dogsarecloselyrelatedtothoseinhumans.Thisishighlightedbythe findingsofone ofthelandmarkstudiesofcannabinoidreceptorCB1 distributioninthebrainshortly afterthediscoveryoftheendocannabinoidsystem(Herkenhametal.1990). Throughoutmammalianspecies,bindingofcannabinoidligandswasgreatestin thebasalganglia,hippocampus,andthecerebellum,thelatterbeingparticularly prevalentinthecerebellarmolecularlayerindogs,highlightingtheirsensitivityto ataxiaafterexposuretotetrahydrocannabinolwithdosesaslowas0.5mg/kg.Asin humans,apaucityofreceptordensityinlowerbrainstemcentersmediatingcardiovascularandrespiratoryfunctionsexplainstherelativesafetyofcannabisineven extremeoverdoses.Observed Ki valuesandpotenciesofcannabinoidagonistsin testsofcanineataxiaandhumansubjectivereportswerehighlycorrelated, supportingthesimilareffectsofsuchdrugsinthetwospecies.
Consideringthisbriefsurvey,whattrendsandsuggestionsmaybeputforward? Firstly,fromtheearliestmodernscientificstudiesofcannabis,analogousconditions shouldbequiteamenabletocannabistherapeuticsacrossmammalianspecies.An examinationofrecentreviews(NationalAcademiesofSciencesEngineeringand Medicine(U.S.).CommitteeontheHealthEffectsofMarijuana:anEvidence ReviewandResearchAgenda2017;MacCallumandRusso2018),foremost amongtheseindicationswouldbetreatmentofchronicpain,whetherneuropathic orcancer-related,emesisassociatedwithchemotherapy,spasticity,sleepdisorders, andepilepsy,especiallywithcannabidiolintheinstanceofthelatter.However,the possibilitiesdonotendthere.Theweightofhistory,basicresearch,andaconsiderablebodyofanecdotalevidencesupportmanyadditionalindicationsforcannabis inautoimmuneconditions,obesity,neurobehavioraldisorders,degenerativeneurologicalconditions,andobstetricsandgynecology(Russo2002,2016,2018).
Americanfamiliesspent$61.4billionontheirpetsin2011,1%oftotalexpenditures,orabout$500perhousehold(Henderson2013).Thisauthorandmanyofhis cohortsexpendconsiderablymoreinveterinarybillsthanontheirownmedicalcare. Moderntrendsindicatethatcannabishasalargeandincreasinglyimportantroleto playinsuchtreatment.Itisequallyclearthatthedisciplinesofveterinaryandhuman medicinehavevaluableinsightstoshareandthatapropercourseofactionwouldbe acoordinationofbasicandappliedclinicalresearcheffortstoproduceamutual
synergythatwillexpeditetherapeuticadvancesandbringcannabis-basedmedicines ofhighquality,safety,efficacy,andconsistencytoourcompanionanimalsandthe peoplewholovethem.
EthanRusso
References
Banham,G.A.(1887). Tablesofveterinaryposologyandtherapeutics,withweights,measures,etc. fortheuseofstudentsandpractitioners .London:Baillière,Tindall,andCox. Brumley,O.V.,&Snook,J.H.(1913). Bookofveterinaryposologyandprescriptions (Revised ed.).Columbus,OH:R.G.Adams. Cardassis,J.(1951).Intoxicationdeséquidéspar Cannabisindica.RecueildeMedecine Veterinaire,137(Dec),971–973. Chiappero,F.,&Bassi,R.(1879). Compendiodifarmacologiaveterinaria (3rded.).Torino: TipographiaGiulioSpeiranieFigli. Chopra,I.C.,&Chopra,R.W.(1957).TheuseofcannabisdrugsinIndia. BulletinonNarcotics, 9, 4–29.
Dreher,M.C.(1982). Workingmenandganja:MarihuanauseinruralJamaica.Philadelphia: InstitutefortheStudyofHumanIssues.
Dun,F.(1880). Veterinarymedicines:Theiractionsanduses (1stAmericaned.).NewYork: WilliamR.Jenkins.
Dwarakanath,C.(1965).UseofopiumandcannabisinthetraditionalsystemsofmedicineinIndia. BulletinonNarcotics, 17,15–19.
Greig,J.R.(1939). Hoare’sveterinarymateriamedica&therapeutics (5thed.).London:Baillière, TindallandCox.
Greig,J.R.,&Boddie,G.F.(1942). Hoare’sveterinarymateriamedicaandtherapeutics (6thed.). London:Baillière,TindallandCox.
Gresswell,G.,Gresswell,C.,&Gresswell,A.(1886). Theveterinarypharmacopoeia,materia medica,andtherapeutics.London:Baillière,TindallandCox. Hassloch,A.C.(1896). Acompendofveterinarymateriamedicaandtherapeutics.NewYork: WilliamR.Jenkins.
Henderson,S.(2013).Spendingonpets: “Tails” fromtheconsumerexpendituresurvey. Beyondthe Numbers:UnitedStatesBureauofLaborStatistics,2(16),1–6.
Herkenham,M.,Lynn,A.B.,Little,M.D.,Johnson,M.R.,Melvin,L.S.,deCosta,B.R.,&Rice, K.C.(1990).Cannabinoidreceptorlocalizationinbrain. ProceedingsoftheNationalAcademy ofSciencesoftheUSA,87(5),1932–1936. IndianHempDrugsCommission.(1894). ReportoftheIndianHempDrugsCommission,1893–94 Simla:Govt.CentralPrint.Office.
Ironside,W.J.(1946). Banham’sveterinaryposologyandotherinformationfortheusestudents andpractitioners (Reprinteded.).London:Baillière,TindallandCox. Janczyk,P.,Donaldson,C.W.,&Gwaltney,S.(2004).Twohundredandthirteencasesof marijuanatoxicosesindogs. VeterinaryandHumanToxicology,46(1),19–21.
Lewis,M.A.,Russo,E.B.,&Smith,K.M.(2018).PharmacologicalfoundationsofCannabis chemovars. PlantaMedica,84(4),225–233. https://doi.org/10.1055/s-0043-122240 Ley,W.(1843).Observationsonthe Cannabisindica, orIndianhemp. ProvincialMedicalJournal andRetrospectoftheMedicalSciences,5,487–489.
MacCallum,C.A.,&Russo,E.B.(2018).Practicalconsiderationsinmedicalcannabisadministrationanddosing. EuropeanJournalofInternalMedicine,49,12–19. https://doi.org/10.1016/j. ejim.2018.01.004
McPartland,J.,DiMarzo,V.,DePetrocellis,L.,Mercer,A.,&Glass,M.(2001).Cannabinoid receptorsareabsentininsects. TheJournalofComparativeNeurology,436(4),423–429. McPartland,J.M.(2004).Phylogenomicandchemotaxonomicanalysisoftheendocannabinoid system. BrainResearch.BrainResearchReviews,45(1),18–29.
McPartland,J.M.(2018). Cannabis systematicsatthelevelsoffamily,genusandspecies. CannabisandCannabinoidResearch,3(1),203–212. https://doi.org/10.1089/can.2018.0039
Milks,H.J.(1917). Practicalveterinarypharmacologyandtherapeutics.NewYork:MacMillan. Milks,H.J.,&Eichhorn,A.(1936). Practicalveterinarypharmacology,materiamedicaand therapeutics (3rded.).Chicago:AlexanderEger.
Milks,H.J.,&Eichhorn,A.(1940). Practicalveterinarypharmacology,materiamedicaand therapeutics (4thed.).Chicago:AlexanderEger.
Muir,E.S.(1900).Theactionofcertainsomnifacientsonthehorse. JournalofComparative MedicineandVeterinaryArchives (April–May),278–283.
Muir,E.S.(1904). Manualofmateriamedicaandpharmacy (3rded.).Philadelphia:F.A.Davis. NationalAcademiesofSciencesEngineeringandMedicine(U.S.).CommitteeontheHealth EffectsofMarijuana:AnEvidenceReviewandResearchAgenda.(2017). Thehealtheffects ofcannabisandcannabinoids:Thecurrentstateofevidenceandrecommendationsfor research.
O’Shaughnessy,W.B.(1838–1840).OnthepreparationsoftheIndianhemp,orgunjah (Cannabis indica);Theireffectsontheanimalsysteminhealth,andtheirutilityinthetreatmentoftetanus andotherconvulsivediseases. TransactionsoftheMedicalandPhysicalSocietyofBengal,71–102,421–461.
Quitman,E.L.(1912). Synopsisofveterinarymateriamedica,therapeuticsandtoxicology (3rd ed.).Chicago:AlexanderEger.
Russo,E.(2002).Cannabistreatmentsinobstetricsandgynecology:Ahistoricalreview. Journalof CannabisTherapeutics,2(3–4),5–35.
Russo,E.B.(2005).CannabisinIndia:Ancientloreandmodernmedicine.InR.Mechoulam(Ed.), Cannabinoidsastherapeutics (pp.1–22).Basel:BirkhäuserVerlag.
Russo,E.B.(2011).TamingTHC:Potentialcannabissynergyandphytocannabinoid-terpenoid entourageeffects. BritishJournalofPharmacology,163(7),1344–1364. https://doi.org/10. 1111/j.1476-5381.2011.01238.x
Russo,E.B.(2016).Currenttherapeuticcannabiscontroversiesandclinicaltrialdesignissues. FrontiersinPharmacology,7,309. https://doi.org/10.3389/fphar.2016.00309
Russo,E.B.(2017).Historyofcannabisasmedicine:NineteenthcenturyIrishphysiciansand correlationsoftheirobservationstomodernresearch.In:S.Chanda,H.Lata,&M.Elsohly (Eds.), CannabissativaL.:Botanyandbiotechnology (pp.63–78).Cham:Springer.
Russo,E.B.(2018).Cannabistherapeuticsandthefutureofneurology. FrontiersinIntegrative Neuroscience,12,1–11. https://doi.org/10.3389/fnint.2018.00051
Sayre,L.E.(1907). Amanualoforganicmateriamedicaandpharmacognosy (3rded.).Philadelphia:P.Blakiston’s. Smith,P.B.,Compton,D.R.,Welch,S.P.,Razdan,R.K.,Mechoulam,R.,&Martin,B.R.(1994). Thepharmacologicalactivityofanandamide,aputativeendogenouscannabinoid,inmice. JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,270(1),219–227. Tabourin,M.F.(1875). Nouveautraitédematièremédicaledethérapeutiqueetdepharmacie vétérinaires (3rded.).Paris:P.Asselin. Udall,D.H.(1917). Veterinarian’shandbookofmateriamedicaandtherapeutics.NewYork: MacMillan. Walton,R.P.(1938). Marihuana,America’snewdrugproblem.Asociologicquestionwithits basicexplanationdependentonbiologicandmedicalprinciples.Philadelphia:J.B.Lippincott. Winslow,K.(1901). Veterinarymateriamedicaandtherapeutics.NewYork:WilliamR.Jenkins. Winslow,K.,&Eichhorn,A.(1919). Veterinarymateriamedicaandtherapeutics (8thed.). Chicago:AmericanVeterinary. Wirtshafter,D.(2016). Compendium:Thecannabismuseum:Collectionofcannabisartifacts (1st ed.).Athens,OH. www.cannabismuseum.com
AboutthisBook
Thistextwaswrittenasaguideforveterinarypractitionersinterestedintheuseof phytocannabinoidsasatherapyforcompanionanimals.Thepaceatwhichresearch isbeingpublishedonthistopicandamidregulatoryoverhaulsworldwidemadethe publicationofthistextcriticalandtimelytopracticeveterinarymedicinesafelyasit pertainstothetherapeuticuseofthesecompoundsgivenclientinterestandthe surmountingscientificevidencefortheirutility.Duetothespeedatwhichregulatory changesareoccurringinregardtocannabis(hempandmarijuana)andfearof publishingoutofdatematerial,thistextfocusesonthescientificandclinicalaspects ofcannabinoidsinpredominatelydogs,cats,andhorses.Theauthorsofthistext wrotetheirchapterstoofferwhatevidenceexistsontheirrespectiveareaoffocusto helpyoumakeamoreinformedclinicaldecision.Aswithmanythingsinveterinary medicine,wemustbepreparedtoextrapolateinformationfromotherspecies, preclinicalstudies,andanecdotecombinedwithourownclinicaljudgmenttobest careforourpatients.
Contents
1TheEndocannabinoidSystemandEndocannabinoidome ........1 RobertSilver
2ThePharmacologyofCannabinoids ........................17 GregCopas,ErikAmazonas,andSarahBrandon
3Toxicology ............................................61 AhnaBrutlag
4TerpenesandFlavonoids:CannabisEssentialOil ..............85 LizHughstonandMelissaConarton
5CannabinoidsforPainManagement ........................117 CorneliaMosley,JamesGaynor,StephenCital,andJamieBrassard
6CannabinoidsforNeurologicalConditions ...................143 BayeG.Williamson,JoliJarboe,andChristineWeaver
7WellBeing ............................................171 JamiePeyton,KatherineKramer,BrookQuesnell,andStephenCital
8CannabinoidsforGastrointestinalHealth ....................193 MickiMcCabeandStephenCital
9Dermatology:EndocannabinoidsandRelatedN-Acylethanolamines intheSkin ............................................207 VincenzoMiragliottaandChiaraNoli
10CannabinoidsinOncologyandImmuneResponse .............231 Louis-PhilippedeLorimier,TrinaHazzah,ErikAmazonas, andStephenCital
11NutritionalAnalysisofCannabis ...........................271 RobertSilver,JosephWakshalg,SusanWynn,andKatherineKramer xv
ChelseaLuedkeandTrishWilhelm
13ProductSelectionandDosingConsiderations
RobertSilver,SarahSilcox,andDanielleLoughton
Contributors
ErikAmazonas CenterforVeterinaryCannabinoidMedicine,FederalUniversity ofSantaCatarina(UFSC),Curitibanos,SC,Brazil
SarahBrandon CannaCompanion,Seattle,WA,USA
JamieBrassard CanadianAssociationofVeterinaryCannabinoidMedicine,Ajax, ON,Canada
AhnaBrutlag PetPoisonHelplineandSafetyCallInternational,Minneapolis, MN,USA
DepartmentofVeterinaryandBiomedicalSciences,CollegeofVeterinary Medicine,UniversityofMinnesota,St.Paul,MN,USA
MelissaConarton AcademyofPhysicalRehabilitationVeterinaryTechnicians& VeterinaryMedicalCenterofCentralNewYork,EastSyracuse,NY,USA
GregCopas CannaCompanion,Seattle,WA,USA
TrinaHazzah VeterinaryCannabisSociety,LosAngeles,CA,USA
JoliJarboe BushVeterinaryNeurologyService,Frederick,MD,USA
Louis-PhilippedeLorimier CentreVétérinaireRive-Sud,UnedivisionduGroupe Vétéri-MédicInc.,Laval,QC,Canada
DanielleLoughton TurningLeafConsultations,LasVegas,NV,USA
ChelseaLuedke HeritageEquineClinic,Berthoud,CO,USA VetCSLLC,Centennial,CO,USA
MickiMcCabe IntegrativeMedicineDepartment,SchoolofVeterinaryMedicine, LouisianaStateUniversity,BatonRouge,LA,USA
VincenzoMiragliotta DepartmentofVeterinarySciences,UniversityofPisa,Pisa, Italy xvii
CorneliaMosley CanadianAssociationofVeterinaryCannabinoidMedicine, Ajax,ON,Canada
ChiaraNoli ServiziDermatologiciVeterinari,Peverago(CN),Italy
JamiePeyton IntegrativeMedicineService,UCDavisSchoolofVeterinary Medicine,Davis,CA,USA
BrookQuesnell WestVetEmergencyandSpecialtyCenter,GardenCity,ID,USA
EthanRusso CReDOScience,Seattle,WA,USA
SarahSilcox CanadianAssociationofVeterinaryCannabinoidMedicine,Ajax, ON,Canada
RobertSilver CollegeofVeterinaryMedicine,LincolnMemorialUniversity, Harrogate,TN,USA
RxVitamins,Boulder,CO,USA
JosephWakshalg CornellUniversity,Ithaca,NY,USA ElleVetSciences,S.Portland,ME,USA
ChristineWeaver BushVeterinaryNeurologyService,Frederick,MD,USA
TrishWilhelm OperationsforVetCS,Centennial,CO,USA
BayeG.Williamson NeurologyDepartment,MedVetSiliconValley,SanJose, CA,USA
SusanWynn InstinctPetFood,StLouis,MO,USA
TheEndocannabinoidSystem andEndocannabinoidome
RobertSilver
1.1Introduction
The “EndocannabinoidSystem” (ECS)wasnotdiscovereduntilearlyinthe1990s, asaresultofresearchtounderstandtheactionsof Δ9-THC(THC)onthenervous system.SomeofthisworkdeterminedthatTHCworksbybindingtotwoendogenousmembranereceptorsthathadnotbeenidentifiedprior.Theseendogenous membranereceptorswereidentifiedasG-proteincoupledreceptors(GPCR)and namedCannabinoidReceptor1(CB1)andCannabinoidReceptor2(CB2).Afterthe discoveryofthesereceptors,itwasashortpathto findtheendogenousligandsthat pairwiththesereceptors(Panagisetal. 2014).
Theendogenousligandsareendocannabinoids,whicharederivativesof, andmanufacturedfrom,thefattyacidarachidonicacidinthecellularmembrane. Thetwoendocannabinoids,arachidonoylethanolamide(AEA)and 2-arachidonoylglycerol(2-AG)werediscoveredfollowingthediscoveryofthe cannabinoidreceptorsin1992and1995,respectively.Biosyntheticenzymessynthesizetheseendocannabinoidsinthecellmembrane,adhoc,triggeredbyspeci fic stimuli.Degradativeenzymesplayaroleinendocannabinoiddeactivation,with AEAdeactivatedmainlybyfattyacidamidehydrolase(FAAH)and2-AG deactivatedbymonoacyl-glycerollipases(MAGLs)(ZouandKumar 2018;Lu andMackie 2016).
Thedefined classic ECSistheensembleoftheGPCR’sCB1andCB2receptors andendogenousmoleculesinvolvedwithcannabinoidsignalingalongwithcatalyzingandhydrolyzingenzymes: R.Silver(*)
CollegeofVeterinaryMedicine,LincolnMemorialUniversity,Harrogate,TN,USA
RxVitamins,Boulder,CO,USA
e-mail: rsilver@drsilverdvm.com
© TheAuthor(s),underexclusivelicensetoSpringerNatureSwitzerlandAG2021 S.Citaletal.(eds.), CannabisTherapyinVeterinaryMedicine, https://doi.org/10.1007/978-3-030-68317-7_1
1.Primaryendogenousligands,althoughothershavebeendescribed,are endocannabinoidsAEA&2-AG
2.Endogenouscannabinoidreceptors(CB1&CB2)
3.Metabolicenzymesofbiosynthesisandhydrolysis(DAGL;FAAH; MAGL;NAPE)
1.2TheEndogenousLigands
Anandamide(AEA)and2-AGaretheprimaryendogenoustriggerstoactivate cannabinoidreceptorsignaling,butotherendogenousmoleculessuchas palmitoylethanolamine(PEA)andoleoylethanolamide(OEA)alsoexert cannabimimeticeffects(Veilleuxetal. 2019).
AEAand2-AGbindorthostericallytothecannabinoidreceptors.Theyactivate thesereceptorsatthecellularlevel.Unliketheotherneurotransmitters,likenorepinephrineoracetylcholinewhicharehydrophilicandstoredinintracellularvesicles, endocannabinoidligandsarelipophilicandproducedondemandfromarachidonic acidinthecellularmembranewiththehelpoftheirbiosyntheticenzymes.Inthe nervoussystem,bothendocannabinoidsareproducedinthepostsynapticmembrane andtravelretrogradeacrossthesynapticclefttothepresynapticmembranewhere theybindtoCB1orCB2receptorsandmodulatepresynapticneurotransmitter release.Theevidencefor2-AGretrogradetransmissionisgreaterthanforAEA, butthesemechanismshavenotyetfullybeenelucidated(Mechoulametal. 2014).
Thistransient “on-demand” activityofendocannabinoidsguaranteesthat endocannabinoidsignalingistightlycontrolledinthelocalareaofactivityandhas ashortdurationofactivity(Abramovicietal. 2018).
Theproductionofendocannabinoidsinthepostsynapticmembraneistriggered byanintracellularcalcium(Ca2+)concentrationincreasesecondarytoeithera depolarizationsignal,physiological,orpathologicalstimulus.Theseligandscan alsosignalothercannabinoidreceptor-independentpathways,suchastheTRPV1 andHT51membranereceptorsystems.
Allostericantagonistsornegativeallostericmodulators,alsoknownas “noncompetitive” antagonists,canblockactivationofG-proteinreceptorssuchasCB1& CB2throughbindingtoanallostericsiteonthereceptor.Thisallostericaffinity modulatesthebindingoftheorthostericligand,whichthenblocksfullactivationof thatreceptor(Howlettetal. 2011).
AEAisapartialagonistofCB1andCB2withlessaffinityforCB2thanCB1.On theotherhand,2-AGshowsgreaterpotencyandefficiencyasanagonistforCB1 thanAEAaswellasgreaterpotencythanAEAfortheCB2asanagonist.Bothof theseendocannabinoidshavealsobeenshowntohaveactionswith non-endocannabinoidreceptorsandionchannels.
Polyunsaturatedfattyacidsareknowntodirectlyinfluenceinputinto endocannabinoidsignalingpathways.DietaryintakeofomegafattyacidsisnecessaryfortheregulationofECStone(Lafourcadeetal. 2011).TheECSisintimately involvedintheregulationofmostaspectsofanimalphysiology.TheCB1
cannabinoidreceptoristhemostcommonGPCRinthehumanbrainandmanyother organs.Todate,theseanatomicallocationsfortheCB1receptorincludeheart,blood vessels,liver,lungs,digestivesystem,fat,andspermcells(Mackie 2008).
1.3TheEndogenousReceptors
TheidentificationoftheG-proteincoupledreceptorfamily,aswellasthediscovery oftheendocannabinoidreceptors,wasmadepossibleduetotheadventofchromatographicanalyticaltechnologyinthelate1970stoearly1980s.Morespeci fic examplesofG-proteincoupledreceptorsaretheopioid,muscarinic,cholinergic,and α-adrenergicreceptors,andtheyallholdincommontheabilitytoinhibitthe productionofadenylylcyclase.Thenewlydiscoveredcannabinoidreceptor(CB1) inhibitedthisenzymeaswell,whichidentifieditasamemberofthisfamilyof G-proteincoupledmembranereceptors.Theidentificationseveralyearslaterofthe CB2receptorwasaccomplishedthroughsequencehomology(Elphick 2012).
Eachofthesetwocannabinoidreceptorshasadistinctanduniqueanatomical spatialdistributionwithindividualspeciesvariations.BothCB1andCB2arepresent insomeofthesametissuessimultaneously,althoughprovidingdifferentbutsynergisticeffects.
Generally,theCB1receptorislocatedprimarilyintheCNSbutisalsopresentin muchlowerconcentrationsinmosttissuesandcelltypesperipherally.Todate,the anatomicallocationsidentifiedfortheCB1receptorincludeheart,bloodvessels, liver,lungs,digestivesystem,fat,andspermcells(Mackie 2008).
TheCB2receptorhasthehighestconcentrationsintheimmuneandhematopoieticsystems.IdentificationofCB2receptorswerefoundinthebrain,thegut, myocardium,endothelial,vascularsmoothmuscle,Kupffercell,exocrineandendocrinepancreas,bone,reproductiveorgansandcells,andalsoinvarioustumors (Pacheretal. 2006;Gardner 2013).
CB2receptorsintheimmunesystemcanmodulatethereleaseofcytokines. InhibitionofadenylylcyclaseresultsfromtheactivationoflymphocyteCB2 receptorsbycannabinoids.Inturn,thiswillreducethecellularandhumoral responsestoanimmunechallenge(DePetrocellisetal. 1999).CB1andCB2 receptorsdecreaseadenylylcyclaseactivityanddown-regulatethecAMPpathway. Activationoflymphocytesresultsinmitogen-activatedproteinkinasecascades (MAPK),ionchannelmodulation,andmodi ficationofintracellularcalciumlevels. PotassiumchannelactivationisalsoasignalingmechanismfortheCB2receptor (Grif finetal. 1999;Hoetal. 1999).
1.4TheBiosyntheticandDegradativeMetabolicEnzymes
TheformationofAEAisatwo-stepprocessthatinvolvesaCa2+-dependent N-acyltransferasetransferofarachidonicacidfromphosphatidylcholinetophosphatidylethanolaminetoyieldN-arachidonoylphosphatidylethanolamine(NAPE) whichisthenhydrolyzedbyaNAPE-specificphospholipaseD(NAPE-PLD)into AEA.Thisprocessistheprimarybiosyntheticroute,althoughtherearealternate routesofsynthesisavailabletomanufactureAEA.
Multiplepathwayswithredundantprecursorsindicatetheimportanceofthis endocannabinoidtothephysiologyofhomeostasis.RaphaelMechoulamhas observedthatmostbiochemicalmechanismsinnaturewilluseredundantprecursors andpathways.Mechoulamcallsthis: “Thestinginessofnature.” Heexplainsthat “If natureknowshowtodosomething,chancesareitwilldoitagainwithsmallchanges soitwillnothavetolearnnewthings.” (Gardner 2013).
2-AGisprincipallysynthesizedthroughphospholipaseCβ-mediatedhydrolysis ofphosphatidylinositol-4,5-bisphosphate,witharachidonicacidonthe sn-2 position,toyielddiacylglycerol(DAG).DAGisthenhydrolyzedto2-AGby diacylglycerollipase(DAGL).ItisimportanttonotethatalthoughbothAEAand 2-AGarederivedfromarachidonicacid,theirbiosyntheticpathwaysarenotthe sameasthebiosyntheticpathwaysfortheproductionofeicosanoids(Abramovici etal. 2018).
1.4.1DegradationofEndocannabinoids
Fattyacidamidehydrolase(FAAH)andmonoacylglycerollipase(MAGL)terminatethebindingofAEAand2-AG,respectively,totheendocannabinoidreceptors. FAAHislocalizedprimarilypost-synapticallyandpreferentiallydegradesanandamide;MAGLisprimarilylocalizedpre-synaptically,nearthepresynapticmembrane,anddegrades2-AG.Therapidterminationoftheendocannabinoidsignal guaranteesthatbiologicalactivitiesdependentuponthesesignalsareappropriately regulated.Withprolongedsignalingactivity,suchascanbefoundwiththeuseof exogenouscannabinoids(bothsyntheticandplant-derived),problematicadverse eventsmayoccur(Abramovicietal. 2018).
Locatedontheendoplasmicreticulum(ER),FAAHisinthecytoplasmofthe cell.MAGLisfoundinthecellmembraneandisalsosoluble.Becausethe extracellularspacethatbridgesthesynapticgapandsurroundsallcellsisanaqueous environment,highlylipophilicmolecules(suchastheendocannabinoids)needtobe transportedtothecellularmembraneandintothecytoplasmbyspeci ficmolecules capableofcarryingalipophilicsubstancethroughanaqueousenvironment.The activityofthesedegradativeenzymesisdependentonthetransportoftheirlipophilic substrates(AEAand2-AG)tothecellmembranewhere2-AGcanbedegradedby
MAGLandintotheaqueousenvironmentofthecytoplasmtotheERwhereFAAH candegradeAEA.
1.4.2TransportofEndocannabinoidsforActivation andDegradation
FattyAcidBindingProtein(FABP)isthetransportproteinmoleculeneededtocarry lipophilicmoleculessuchasfattyacidsandendocannabinoidstotheirsitesof activityanddegradation.2-AGusesFABPsforitsretrogradetransporttotheCB1 receptoronthepresynapticmembrane(Deutsch 2016).
FABPsalsohaveanaffinityforthehighlylipophilicphytocannabinoidssuchas CBDandTHCandareresponsiblefortransportingthemtothecannabinoidreceptors.Thismoleculetransportationmechanism,inpart,ishowCBDandTHCcan competeforanandamideuptakebyFABP,andinsodoing,canincreasetheserum half-lifeoftheendocannabinoids.Thisisthemechanismthatdocumentstheability ofCBD/THCtoboostthebody’sendocannabinoidsignaling.FAPBsarealso responsiblefortransportingthephytocannabinoidsintothecell,wheretheycan themselvesbedegradedenzymaticallybyP450cytochromeenzymes(Elmesetal. 2015, 2019).
InbiochemicalstudiesitwasfoundthatCBD,andpotentiallyother phytocannabinoids,canenhanceAEAsignalingindirectlybyinhibitingAEAdegradationcatalyzedbyFAAH.(Lewekeetal. 2012,PapagianniandStevenson 2019).
1.5TheEndocannabinoidome
Thegroupofmoleculesandreceptorsthatcomprisetheclassicendocannabinoid systemarepartofalargerfamilyofsignalingmoleculesandreceptorpromiscuity termedthe “Endocannabinoidome”.Thesearecompoundsthatarenotspecifically partoftheendocannabinoidsystembuthaveacross-signalingeffectwiththeECS. Theyarefoundtoactonseveralreceptortargets(GPR55,GPR18,GPR119,TRPA1, CB1,CB2,TRPV1,TRPA1,opioid,dopamine,andserotonin(5-HT)andglycine receptors)andnon-receptortargetswithintheECS.Theindividualmoleculesofthe endocannabinoidometermed “entouragecompounds” or “endocannabinoid-like molecules” includetheacylethanolamidesdetailedbelow(Ngo, 2019).
Endocannabinoid-likemoleculesthathavenotbeenshowntobindtothecannabinoidreceptorshavebindingaffinitytothenuclearreceptor/transcriptionfactor peroxisomeproliferator-activatedreceptor(PPAR α & γ).Thesemoleculesarefatty acylethanolamidessuchaspalmitoylethanolamide(PEA)andoleoylethanolamide (OEA).Theseendogenousethanolamidescanpotentiateanandamide’seffect throughthecompetitiveinhibitionofFAAH,similarlyseenwithCBD.These
ethanolamideshaveanallostericmodulatoryeffectonanotherreceptorsystem,the transientreceptorpotentialvanilloid(TRPV)channel.Theeffectthesemolecules haveontheendocannabinoidsystemtopotentiatetheactionsorserumlevelsof endocannabinoidshasbeentermedthe “EntourageEffect”.Thedefinitionofthe entourageeffectextendstoincludetheinteractionoftheactivecomponentsof Cannabissativa L.,namely,thephytocannabinoids,terpenes,and flavonoids,and theendocannabinoidsystem(Abramovicietal. 2018).
Mechoulam,inhis2012addresstotheInternationalCannabinoidResearch SocietyinFreiberg,Germany(Gardner 2013),discussedthecriticalrolethatfatty acidsboundtoaminoacids, “FAAA”s,playinintercellularsignaling.TheseFAAAs arefoundinclustersthatincludetheirprecursormoleculesandtheirderivativesand arefoundinlargenumbersinthecentralnervoussystem,especiallyinthebrain. AEAand2-AGarejusttwoofthesetypesofmolecules.Thesetypesofmolecules areconstituentsoftheendocannabinoidome,andMechoulambelievesthesewillbe thesubjectofextensivestudyinthesearchformoleculartherapiesandpharmaceuticalinterventionsinthefuture.
Furtherexamplesofthesemoleculesincludearachidonoylserine(AraS),which canregulatevasoconstrictionandtheeffectsofbraintrauma.Arachidonoylglycine, ontheotherhand,canlowerpainsensations.Oleamideisasleep-inducinglipid,and oleoylserinecanbeusefulforosteoporosis.Oneoftheseentouragecompounds, palmitoylethanolamide(PEA),concentratesinthebrainwheninjured.Thereare hundredsoftheseentouragecompoundsinthebrain,amongothertissues. Mechoulamconcludedthatidentifyingandunderstandingthefunctionsofthe FAAAswillelucidatemechanismsofdiseaseandprovidebothdiagnosticand interventionaltoolsformedicineinthefuture.
1.6EndocannabinoidTone
Gprotein-coupledreceptors(GPCR)respondtoactivationbyanagonist,suchas AEAor2-AG,bystimulationofproteinactivation,inhibitionofadenylylcyclase, activationofmitogen-activatedproteinkinase(MAPK),orregulationofanion channel.Competitiveantagonistscanblocktheactivityoftheseagoniststhrough competitionwithbindingsitesbutfailtoactivatearesponsefromtheGPCR.
Constitutiveactivityoccurswhenareceptorisactivatedwithoutdirectstimulationbyanagonist.Thisresultsfromotherreceptorsthathavebeenstimulatedby theirendogenousagonistsandcanbeeitherautocrine(fromthesamecellasthe GPCR)orparacrine(fromanearbycell)innature.Thesumtotalofthisactivityis consideredtobethe ‘basaltone’ ofatissue.
Allostericornon-competitiveagonistswillblockGPCRsignalingbybindingto anallostericsitewhichblockstheconformationalchangeassociatedwiththe bindingoftheagonistatitsorthostericsite,thusblockingactivationofthat GPCR.TheconstitutiveactivationoftheGPCRcanbeblockedbyaninverse
agonist,which,liketheallostericantagonist,blockstheconstitutiveactivationofthe receptorbytheautocrineorparacrinesignals.
Thesereceptorinteractionscanbequitecomplex,andoftenoverlappingin definitionsandactivity. “Tonic” signalingisthebasalsignaling,speci fictoa giventissueintheabsenceofagonistbinding; “phasic” signalingresultsfromthe directbindingoftheagonistattheorthostericsite.AEAistheendocannabinoidthat regulatesthebasalsynapticsignaling,and2-AGisthephasicsignalingagonist molecule(Matiasetal. 2005).
Theendocannabinoidtone,fromalargerperspective,resultsfromanindividual’s levelofAEAand2-AG,basedontheirsynthesis,degradation,andthespatial densityofendocannabinoidreceptorsinthebody.Thelevelsofthese endocannabinoidsmaintainhomeostasisandregulatepain,metabolism,andnearly everyotherprocessinthebody.Withdecreasedendocannabinoidtone,clinical problemscanresult.
1.6.1ClinicalEndocannabinoidDeficiencySyndrome (CEDS)
• ChronicMigraine
• Fibromyalgia
• IrritableBowelSyndrome(IBS)
• PostTraumaticStressDisorder(PTSD)
Russohaspostulated(2004,2016),andevidenceexiststosupporthishypothesis, thatseveralchronicconditionsmaybeduetodeficienciesinendocannabinoid signaling(Russo 2016a, b):
LikeCEDS,manyotherneurologicaldisordersarerelativetoneurotransmitter deficiencies:
• Acetylcholine(Alzheimer ’sDisease)
• Dopamine(Parkinson’sDisease)
• SerotoninandNorepinephrine(ClinicalDepression)
Itisbeyondthescopeofthischaptertodiscusstheendocannabinoidsystem relativetospeci ficdiseases.However,itisworthwhiletonotethatthesyndromes thathavebeenmostcloselyassociatedwithanendocannabinoiddeficiency(PTSD, ChronicMigraine,Fibromyalgia,IBS)haveobjective findingsthatsupporttheir inclusioninthissyndrome.
Thegenevariantsthatencodeendocannabinoidproduction,activityofECS receptors,andgenevariantsresponsibleforenzymeproductionareonlyjustbeginningtoberesearchedbuthelpexplainpartofthegeneticcomponentofthese diseases.Moreover,theconstitutivetoneorsystemiclevelofendocannabinoidsis affectedbysomepharmaceuticals,suchasNSAIDsandacetaminophen,anddiseases 1TheEndocannabinoidSystemandEndocannabinoidome7
thatcandepleteendocannabinoidlevelsorinterferewithendocannabinoidproduction. HumanpatientswithmutationsinCNR1andDAGLAgenesshowsignsofCEDS. HumanIBSpatientswithmutationsintheCNR1genewerefoundtohavealteredrates ofcolonictransit.ImpairedfearextinctionhasbeenidentifiedwithPTSDpatientswho arehomozygousforaCNR1mutation(Smithetal. 2017;Camillerietal. 2013; Heitlandetal. 2012).
Thesedisordersallhaveincommonmarkedlydecreasedsystemiclevelsof endocannabinoids.Circulatingendocannabinoiddeficienciesarealsoinverselycorrelatedwithanxiety-likebehaviors.ChronicenvironmentalstressorscandownregulateCB1receptorsandreducelevelsofbothAEAand2-AG(Hilletal. 2009).
Asofthispublication,theCEDShasnotbeenidentifiedordefinedinour veterinaryspecies.
1.7TheEvolutionoftheEndocannabinoidSystem
Nearlyallanimals,includingvertebrates(mammals,birds,reptiles,and fish)and invertebrates(seaurchins,leeches,mussels,nematodes,andothers),havebeen foundtohaveendocannabinoidsystems.TheECSisfoundinnearlyallanimals, frommammalstothemoreprimitivephyla.TheearlyemergenceoftheECSinthe phylogenyindicatesitsbiologicalimportance.Anunderstandingoftheroleofthe endocannabinoidsysteminhealthanddiseaseiscrucialfordeveloping pharmacotherapeuticinterventions.
1.7.1InvertebrateEndocannabinoidSystems
TheHydra(H.vulgaris),acnidarianintheclassHydrozoa,isoneofthe firstanimals withaneuralnetwork.TheprimaryfunctionoftheECSinthisprimitiveanimalisto controlitsfeedingresponse(DePetrocellisetal. 1999).SubsequentstudiesidentifiedendocannabinoidreceptorsandthepresenceofaFAAH-likeamidaseintheSea squirtanddeterminedanassociationwithabehavioralresponse(Matiasetal. 2005). Asystematicreviewwasconductedofexistingpublishedresearchdetailingthe presenceofECSreceptorsininvertebrates.Thisliteraturewasemployedinthe identificationofsubgroupsofinvertebratestoconducttritiatedligandbindingassays inthegroupofinvertebratesthathadnotbeenstudiedprior.Sevenspeciesof invertebrateswereexaminedusingatritiatedligandbindingassay.Cannabinoid receptorswereidentifiedinthefollowingspecies:
• Cionaintestinalis Seasquirt(Deuterostomia)
• Lumbricusterrestris Earthworm(Lophotrochozoa)
• Peripatoidesnovae-zealandiae Velvetworm(Onychophora)
• Jasusedwardi Rocklobster(Crustacea),
1TheEndocannabinoidSystemandEndocannabinoidome9
Panagrellusredivivus Beermatnematode(Nematoda)
• Actinothoealbocincta Whitestripedanemone(Cnidaria)
• Tethyaaurantium OrangePuffballsponge(Porifera).
Noevidenceofcannabinoidbindingwasdetectedineithertheseaanemone (A.albocincta)orthesponge(T.aurantium).Intheotherorganismstested,CB1 receptorsweredetected,butCB2receptorswerenotdetected.Theearthworm (L.terrestris),velvetworm(P.novae-zealandiae),andmatnematode (P.redivivus)werecomparedtoastandardCB1orthologinratcerebellartissue andwerefoundtohaveastrongbindingaffinity.
Fromthisdata,itwasconcludedthatcannabinoidreceptorsevolvedinthelast commonancestorofthebilateriansbuthadasecondlossininsectsandotherclades. Cannabinoidreceptorshavebeenidentifiedinseaurchins,leeches,earthworms, hydra,lobster(H.americanus and J.edwardi),andthebeermatnematode (P.redivivus),butnotthenematode(C.elegans)(McPartlandetal. 2006).
Insects(Apismellifera [westernhoneybee]), Drosophilamelanogaster [common fruit fly], Gerrismarginatus [waterstrider], Spodopterafrugiperda [fallarmyworm mothlarva],and Zophobasatratus [darklingbeetle])havenotbeenfoundtocontain cannabinoidreceptors.Noothermammalianneuroreceptorhasbeenfoundtobe lackingininsects.Thisistheonlycaseincomparativeneurobiologythatamammalianneuroreceptorisabsentininsects(Ecdysozoa).Onehypothesisforthis absenceofcannabinoidreceptorsininsectsistheverylowlevelsof endocannabinoidligandsmeasured.However,2-AGhasbeenfoundinmoresignificantamountsthanAEA,andFAAH-likemoleculeswerenotidentifiedinthefruit fly(Drosophilamelanogaster).Historically,cannabisextractshavebeenfoundto createbehavioralchangesininsects,butfromthisstudy,itappearsthiseffectisnot mediatedbyendocannabinoidreceptors.Endocannabinoidreceptorshavebeen identifiedinanimalsphylogeneticallyolderthaninsects,suchastheHydra (McPartlandetal. 2001).
1.7.2VertebrateEndocannabinoidSystems
Studiesoftheendocannabinoidsystemofvertebrateshavefoundevidencethatitis presentinallspecies.Fromtheevidencethattheendocannabinoidsystemexistsin invertebratespeciesasearlyphylogeneticallyastheCnidarians,exceptforinsects, onecaninferthatitiscommontoalllifebecauseofitsvitalroleinmanycrucial biologicalactivities.
Theanatomicalsitesandspatialdensityofcannabinoidreceptorshaveboth interspeciesandintraspeciesdifferencesinvertebratespecies.Forinstance, endocannabinoidreceptorsinhumansaresparseinthebrainstemandmedulla oblongata,whichareresponsibleforthecontrolofvitalautonomicfunctionssuch asrespirationandheartrate.Thisfactiswhycannabishassuchasafeprofilein humans.Thepublishedevidenceindicatesthatcannabismaynothaveassafea
profileforveterinaryspeciessuchasthedog,duetothehighspatialdensityofCB1 receptorsinthedogcerebellumandmedullaoblongata(Deweyetal. 1972).
DifferencesintheproteinsequencesoftheCB2receptorhavebeenidentifiedin thehuman,rat,andcaninereceptors.Thesedifferencesareacuriousoccurrence despitethehighlyconservedstructureoftheCB1receptoramongallmammalian species.EndogenousligandbindingaffinitiesforthecanineCB2receptorare measuredtobeabout30timeslessthanhumanandratCB2receptors(Ndong etal. 2011).
1.8Canine
Comparedtohumans,thenumberofCB1receptorsinhindbrainstructuresinthe dogfarexceedthosefoundinthehumananimal.Radioligandstudiesfoundthat largenumbersofcannabinoidreceptorsarelocatedinthecerebellum,brainstem, andmedullaoblongatainthedog(Herkenhametal. 1930). “Staticataxia,” whichis auniqueneurologicalreactiontoTHCinthedog,isexplainedbythishigh concentrationofCBreceptorsinthecerebellum.Staticataxiawas firstdescribed in1899byDixoninhispharmacologicstudyofIndianhempinavarietyofspecies, includinghumans(Dixon 1899).CB1receptorsinsalivaryglands(Dall’Aglioetal. 2010),hairfollicles(Mercatietal. 2012),skin,andthehippocampusindogshave beenalsobeendescribed(Camporaetal. 2012).
1.8.1CannabinoidReceptorSpatialDistributioninaVariety ofTissuesandOrgans
TheanatomicallocalizationoftheCB1receptorinthenormalcaninenervous systemhasbeendeterminedthroughtheuseofimmunohistochemicalanalysis. Nervoussystemsfromhealthydogsat4months,6months,and10-year-olddogs havebeenevaluatedpost-mortem.Neutrophilsofthecerebralcortex,cornu ammonis(CA),dentategyrusofthehippocampus,midbrain,cerebellum,medulla oblongata,andgraymatterofthespinalcordwerefoundtohavestrongimmunoreactivity.DenseCB1expressionwasfoundinthe fibersoftheglobuspallidusand substantianigra.Theseimmunoreactivelocationsweresurroundedbyneuronswith noimmunoreactivity.
Aconsistent findingofpositiveimmunoreactivityinastrocyteswasrecordedin alloftheexaminedregions.Intheperipheralnervoussystem,CB1stainingwas localizedintheneuronsandinthesatellitecellsofthemyelinatingSchwanncells anddorsalrootganglia.
Incomparingtheyoungerdognervoussystemtotheolderdognervoussystem, lowerCB1expressionwasfoundinthebraintissueoftheolderanimal.Thiswasless
thantheexpressionofreceptorimmunohistochemistryfoundinhumanfetaland neonatalbraintissue.Reducedreceptorexpressionhasbeenmeasuredinagedrats, localizedtothecerebellum,cerebralcortex,andbasalganglia,butlessprevalentin thehippocampus.Theolderdoginthisstudywasalsofound,liketheagedrats,to havereducedmeasurementsofCB1receptorexpressioncomparedtotheyounger dogs’ nervoussystemsexamined(Ndongetal. 2011).
Canineclaustrumsampleswereobtainedfromnecropsyspecimensofneurologicallyhealthydogs.TheywereexaminedbyimmunohistochemicalandmorphohistologicalanalysisforCB1receptorsandfattyacidamidehydrolase(FAAH).The resultsofthisanalysisrevealedaspatialdistributionofthisreceptorandenzyme consistentwithpreviousstudiesreportedforotheranimalspecies.TheCB1receptor waslocatedonpresynapticmembranesandtheFAAHwasfoundinthecellular bodyanddendritesoftheneurons(Pironeetal. 2016).
Inanotherstudy,samplesofthecervical(C6–C8)sensorygangliaandrelated spinalcordwereharvestedpost-mortemfromneurologicallyhealthydogs.Immunohistochemicalanalysisofthistissuedetailedthespatialdistributionofthecannabinoidandcannabinoid-relatedreceptors,CB1CB2,GPR55,PPAR α,andTRPV1 inthecervicaldorsalgangliontissueexamined.50%oftheneuronalpopulationhad weaktomoderateCB1immunostainingandTRPV1receptorimmunoreactivity while100%ofthepopulationwaspositiveforCB2.Schwanncells,bloodvessel smoothmusclecells,andpericyte-likecellsalsodemonstratedCB2immunoreactivity.Nearly40%ofcellshadGPR55receptorsinthissameneuronalpopulation. Endothelialcellsand50%ofsatelliteglialcells(SGC)werepositiveforPPAR α. SGCcellswerepositiveforTRPVstaining,butthiswasonlyinolderdogs (Chiocchettietal. 2019).
A30-dayoldcanineembryowasexaminedusingimmunohistochemistryto localizeitsCB1receptors.Immunoreactivitywasidentifiedmainlyinepithelial tissuesandincludedmoststructuresofthecentralandperipheralnervoussystem, innerear,olfactoryepithelium,andrelatedstructures,eyes,andthyroidgland (Pironeetal. 2015).
HomogeneousdistributionofbothCB1andCB2receptorsinclinicallyhealthy dogsandcatsarefoundthroughoutalllayersoftheepidermis.CB1andCB2 receptorsarepresentbothinhealthydogepidermisandindogswithatopicdermatitis(Campora 2012).
Thereisafundamentalanatomicaldifferencebetweenhumanandcanineepidermalarchitecture,withcanineepidermiscontaining2–3nucleatedlayersofcells.In contrast,thehumanepidermiscontains6–7nucleatedlayersofcells.Dogsdiagnosedwithatopicdermatitishaveahyperplasticepidermis.Suprabasalkeratinocytes possessstrongimmunoreactivityforboththeCB1andCB2receptors,whereasbasal keratinocyteshaveshownweakCB1butstongCB2immunoreactivity.Thisisa strongindicationthatthesereceptorsareupregulatedduringepidermalinflammation.AgoniststobothCB1andCB2receptorshavebeenfoundtoreducemastcell degranulation,whichisanimportantstepinthedevelopmentofhypersensitivity reactions.
Inanexvivostudydesignedtolocalizethedistributionofbothcannabinoid receptors,GPR55,andPPARα inthecaninegastrointestinaltract,CB1immunoreactivitywasfoundinthelaminapropriaandepithelialcells.TheCB2receptor immunoreactivitywasobservedinlaminapropriamastcellsandimmunocytes, bloodvessels,andsmoothmusclecells.Thereisnotablefaintreactivityofthe CB2receptorinneuronsandtheglialcellsofthesubmucosalplexus.PPARα receptorimmunoreactivitywaslocatedinbloodvessels,smoothmusclecells,and theglialcellsofthemyentericplexus.GPR55receptorimmunoreactivitywas localizedinthemacrophagesofthelaminapropriaandsmoothmusclecells.A widedistributionofthecannabinoidreceptorensemblewasfoundinseveralcellular typesfromalllayersinthegastrointestinaltractofthedogsevaluatedinthisstudy (Galiazzoetal. 2018).
CanineDegenerativeMyelopathy(DM)isconsideredtobeadiseasemodelfor amyotrophiclateralsclerosis(LouGehrig’sDiseaseorALS).CB2receptorshave beenfoundtoprovideneuroprotectiveeffectsinamutantmousemodelofALAin partbytheirupregulationinthatmodel.Exvivopostmortemspinalcordsofhealthy dogsanddogsconfirmeddiagnosedwithdegenerativemyelopathywereharvested. PCRanalysiswasusedtoexaminetheendocannabinoidgeneexpressionforboththe healthyandaffecteddogs.Nodifferencebetweenthetwogroupswasnotedforthe CB1receptor,confirmedbyimmunostaining.However,dogswithconfirmedDM hadsigni ficantelevationsofCB2receptorlevelsspatiallylocalizedtotheastrocytes, confirmedviaimmunostaining(Fernandez-Traperoetal. 2017).
Currently,studiesareunderwayusingpolymerasechainreaction(PCR)technologytolocalizeandquantifycannabinoidreceptorsincaninetissue,butthatdatais, asyet,unpublished.Early,butlimited, findingsinthisunpublisheddataused immunohistochemistryandcomparedthattoPCRtechnology.Selectivestaining wasverifiedbywesternblottestingfrom35tissuesamplesderivedexvivo,from adultdogspresentedtotheAuburnUniversityCollegeofVeterinaryMedicine SurgeryDepartmentforproceduresrelatedtothetissuessubmitted.
ResultsincludeddarkstainingofCB2receptorsintheendothelialcellmembranesofmosttissuessubmitted.Other findingssawlesssigni ficantstaininglocalizedmicroscopicallytocellmembranesfromcellslocatedinthetissueparenchyma. HighexpressionoftheCB1genewaslocatedinblood,brain,testicles,ovary,and uterus.Therewaslowexpressioninthekidney,lung,liver,andlymphnode.CB2 expressionwaslimitedbuthadhighexpressioninbloodandlymphnodes.This studyconfirmedmanyearlier findingsusingimmunohistochemistry,suchasahigh concentrationofCB1ingreymatterandCB2inbloodandlymphnodes.Unexpected findings,basedonthepriorimmunohistochemicalstudies,werehighquantitiesofCB2inbothmaleandfemalegonadsandlowlevelsofCB2expressionin lungandliver,ascomparedtohumanandmousemodels(Miller 2017).
TheimmunohistochemicaldistributionofCB1andfattyacidhydrolasewereexaminedexvivoinfelineovariesandoviductsharvestedduringspayingofhealthycats duringdiestrus.Theovarieshadprimordial,primary,secondary,tertiary,and pre-ovulatoryfolliclesinadditiontoactivecorporalutea.CB1immunoreactivity wasnotobservedinimmaturefolliclesbutwasseeninthetertiaryfolliclegranulosa cells.StainingforFAAHdistributeddifferentlythanCB1.Itspresencewasdetected inovarianpre-antralfollicles,oocytecytoplasm,andingranulosacellsofallstages offolliculardevelopment,andinthecalcellsofsecondaryandtertiaryfollicles. LutealcellswereimmunoreactiveforbothCB1andFAAH.These findingssuggest thatlate-stagefolliclesandcorporalutea(CL)couldrespondtoendocannabinoidor entouragecompoundintervention.
OviductsexhibitedCB1stainingonlyonciliatedcells,whereasFAAHstaining wasfoundonbothciliatedandnon-ciliatedcells.ItisknownthattheECSinfluences sperm-oviductinteraction.AEAhasbeenfoundtoinhibitbovinespermbindingand inducesspermreleasefromoviductalepithelialcells.Astudyinewestreatedwitha CB1/CB2agonistnegativelyaffectedlutealprogesteronesecretion.Hypothetically, fertilitycouldbereducedbytargetingtheCLwithendocannabinoidsorentourage compounds.PregnantmiceexposedtoanAEAanalogorTHCexperiencedpregnancylosswithembryoretentionintheoviduct.Anotherstudyfoundthatsystemic andlocal(oviduct)AEAlevelspositivelycorrelatedwithectopicpregnancy.
ThisinformationsuggeststhatmodificationoftheECSduringpregnancyby pharmacologicinterventionortheuseofphytocannabinoidsmayadverselyaffect fertilityandpregnancy.Furtherstudiesareindicated,thedatasuggestsitwouldbe wisetoavoiduseofsuchagentsinreproductiveanimals(Pironeetal. 2017).
FelineswithhypersensitivitydermatitiswerefoundtohaveaproliferationofCB receptorsandPPAR-α receptors.Distributionthroughoutthehealthyfelineskinwas mainlyintheepithelialcompartment.InallergiccatsECSreceptorexpression increasedsigni ficantlywiththemainchangesbeingsuprabasalforCB1anddermal forCB2andmarkedexpressionofPPAR-α inhyperplasticepidermisand perivascularinfiltrate(Miragliotta 2018).
1.10Summary
Fromtheresearchpresentedinthischapter,itisclearthattheendocannabinoid systemispresentinnearlyallanimalsandplaysanintegralroleinmaintaining homeostasisforseveralvitalorgansystems.Theendocannabinoidsystemmodulates thenervousandimmunesystemsandotherorgansystemsthroughanelegantand sophisticatedsystemofreceptorsandchemicalsignalingmoleculestorelievepain andinflammation,modulatemetabolismandneurologicfunction,promotehealthy digestiveprocesses,andsupportreproductivefunctionandembryologic
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D i e m i t * b e z e i c h n e t e n u n d w e i t e r e B ä n d e i n
V o r b e r e i t u n g
Als Fortsetzung des vorliegenden Bändchens ist von d e m s e l b e n V e r f a s s e r erschienen:
V o n d e r R e n a i s s a n c e b i s z u r
G e g e n w a r t
Mit zahlr. Abb. 2. Aufl. A. Nat. u. Geistesw. Bd. 318. M. 1.20, geb. M. 1.50
G e s c h i c h t e d e r b i l d e n d e n K ü n s t e
Eine Einführung von Dr. E . C o h n - W i e n e r . Preis ca. M. 4.—
Das Buch will kein historisch geordnetes Nachschlagebuch sein, sondern möglichst viel vom Wesen der Kunst und des Kunstwerkes geben. Es sucht neben dem bloßen Wissen die Freude am Kunstwerk zu vermitteln, erkennen zu lassen, daß hinter dem Werk der Künstler als schöpferische Persönlichkeit steht. Seine Aufgabe, der Selbstbelehrung und als Lehrbuch zu dienen, sucht es nicht zu lösen, indem es durch oberflächliche Behandlung eines verwirrenden Vielerlei „mitzureden“ befähigt, sondern durch eingehende Bildhaftigkeit und Anschaulichkeit anstrebende Besprechung der behandelten Kunstwerke sucht es dem Leser den inneren Gehalt der Kunstepochen so vor Augen zu stellen, daß er auch die Werke, die das Büchlein selbst nicht erwähnen kann, zu verstehen vermag Eine reiche Zahl von Abbildungen darunter auch farbige dient der Anschaulichkeit Die neueste Zeit ist besonders eingehend behandelt worden, weil hier das Bedürfnis am unmittelbarsten ist
W ö r t e r b u c h z u r K u n s t g e s c h i c h t e
Von Dr. E r n s t C o h n - W i e n e r . Gebunden M. 3.—
E l e m e n t a r g e s e t z e d e r b i l d e n d e n K u n s t
Grundlagen einer praktischen Ästhetik von Prof. Dr. H a n s
C o r n e l i u s . 2. Auflage. Mit 245 Abb. und 13 Tafeln. Geh. M. 7. —, geb. M. 8.—
„Es gibt kein Buch, in dem die elementarsten Gesetze künstlerischer Raumgestaltung so klar und anschaulich dargelegt, so überzeugend abgeleitet wären Wir haben hier zum ersten Male eine zusammenfassende, an zahlreichen einfachen Beispielen erläuterte Darstellung der wesentlichsten Bedingungen, von denen namentlich die plastische Gestaltung in Architektur, Plastik und Kunstgewerbe abhängt “
(Z e i t s c h r i f t f ü r Ä s t h e t i k . )
D i e b i l d e n d e n K ü n s t e
Ihre Eigenart und ihr Zusammenhang. Vorlesung von Professor
Dr. K a r l D o e h l e m a n n . Geheftet M. —.80
„Eine tiefgründige Besprechung der bildenden Künste — Malerei, Plastik und Architektur umfassend in durchweg anregender Form. Die Fachwelt wie die gebildeten Stände werden die Schrift mit hoher Befriedigung aufnehmen.“
(W i e n e r B a u i n d u s t r i e - Z t g )
U n s e r V e r h ä l t n i s z u d e n b i l d e n d e n
K ü n s t e n
Von Geh. Hofrat Prof. Dr. A . S c h m a r s o w . Geh. M. 2.—, geb. M. 2.60
„Diese Vorträge bilden den wertvollsten Beitrag zur Literatur über die Kunsterziehungsfrage. Schmarsow entwickelt seine Anschauung über das Verhältnis der Künste zueinander, um zu zeigen, wie jede einzelne einer besonderen Seite der menschlichen Organisation entspreche, wie darum auch alle Künste eng miteinander verknüpft sind, da alle von einem Organismus ausstrahlen.“
(D e u t s c h e L i t e r a t u r z e i t u n g )
P s y c h o l o g i e d e r K u n s t
Darstellung ihrer Grundzüge. V. Dr. R M ü l l e r - F r e i e n f e l s . 2 Bde. I: Die Psychologie d. Kunstgenießens u. Kunstschaffens. II: Die Formen d. Kunstwerks u. d. Psychol. d. Bewertung. Geh. je M. 4.40, in 1 Bd. geb. M. 10.—
„Was diesem Werke Beachtung und Anerkennung erworben hat, ist zum Teil der Umstand, daß es zu den sehr seltenen wissenschaftlichen deutschen Büchern gehört, die auch einen ästhetischen Wert besitzen, aus denen eine Persönlichkeit spricht, die über eine ungewöhnliche Gabe der Synthese verfügt “
(Z e i t s c h r i f t f ü r Ä s t h e t i k . )
Verlag von B. G. Teubner in Leipzig und Berlin
Bau und Leben der bildenden Kunst. Von Dr. Theodor Volbehr Mit 44 Abb. Geh. M. 1.20, geb. M. 1.50
„Im Gegensatz zu den Kompendien und Leitfaden alten Stils, die die ‚Stile’ nach ihren äußeren Merkmalen klassifizieren, sucht der Verfasser von einem neuen Standpunkte aus in das Verständnis des Wesens der bildenden Kunst hineinzuführen. In durchaus allgemein verständlicher Darstellung führt uns das Buch in das Verständnis der Künstlerpersönlichkeit als des für die Kunst entscheidenden Faktors ein. Die Entwicklung eigener Ansichten verleiht dem feinsinnigen Buche hohen Reiz.“
(Z e i t s c h r . f . d . g e w e r b l . U n t e r r . )
Untersuchungen zur Geschichte der Architektur und Plastik des früheren Mittelalters. V. Priv.-Doz. Dr. G. Weise. Mit 22 Abb. i. Text u. 9 Abb. auf 5 Tafeln. Geh. M. 6.—, geb. M. 7.—
Die hier vereinigten Einzeluntersuchungen wollen neue Ergebnisse für die wichtigste Voraussetzung zur Erkenntnis ihres Entwicklungsganges durch eine möglichst genaue Datierung der erhaltenen Werke gewinnen und so für die karolingische und merowingische Zeit eine Vermehrung dieses Materials liefern. In drei Aufsätzen sind die Ergebnisse der von dem Verfasser in jüngster Zeit an verschiedenen karolingischen Denkmälern durchgeführten Grabungen niedergelegt. Eine Reihe kleinerer Aufsätze bringt den Versuch, das heute der Forschung zugängliche Material an karolingischen Denkmälern durch
Rekonstruktion einzelner verschwundener Bauten auf Grund der Quellennachrichten zu bereichern.
Die Renaissancearchitektur in Italien. Von Dr. P.
Frankl. I. Teil. Mit 12 Taf. u. 27 Abb. M. 1.20, geb. M. 1.50
„Ein glänzend geschriebenes Kapitel über die sich an den Namen Brunelleschi knüpfende Stilwandlung leitet den Band ein, der die Darstellung der Renaissancearchitektur von den Florentiner Anfängen bis zu den durch Bramante, Spaventa u. Raffael geschaffenen Höhepunkten führt. Das Bändchen ist den w
beizuzählen.“
(B a u - R u n d s c h a u . )
Michelangelo. Eine Einführung in das Verständnis seiner Werke. Von Prof. Ed. Hildebrandt. Mit 1 Titelbild u. 43 Abb. i. Text. Geh. M. 1.20, geb. M. 1.50
„Dies Buch dürfte zu den besten populären Werken über M. gehören. In überzeugenden, klaren Worten behandelt der Verfasser das übermenschliche Werk dieses großen Meisters, sein Leben und sein Wirken. Bücher wie diese sind dazu geschaffen, tieferes Interesse an der Kunst zu erzeugen.“
(D e r A r c h i t e k t )
Deutsche Baukunst. Von Geh. Reg.-Rat Prof. Dr. Ad. Matthaei. 3 Bände. Bd. I. Deutsche Baukunst im Mittelalter. 3. Aufl. Mit 29 Abb. Bd. II: Deutsche Baukunst seit dem Mittelalter bis zum Ausgang des 18. Jahrhunderts. Mit 62 Abb. und 3 Tafeln. Bd. III: Deutsche Baukunst im 19. Jahrhundert und in der Gegenwart. Mit 35 Abb. Geh. je M. 1.20, geb. je M. 1.50, in 1 Bd. geb. M. 4.50
„... In bündiger, überaus verständlicher Sprache entrollt der Verfasser die Entwicklungsgeschichte der deutschen Baukunst. Das Buch ist so recht geeignet, das zu erfüllen, was der
Verfasser am Schlusse des Buches als Zweck desselben ausspricht: ‚Den Laien Klarheit schaffen über die Fragen der Baukunst und die Künstler auf jene Zeit hinweisen, in der die Baukunst der Ausdruck deutschen Wesens war.’“
(K u n s t u n d H a n d w e r k )
Die Entwicklungsphasen der neueren Baukunst.
Von Dr. Paul Frankl. Mit 50 Abb. im Text u. 24 Abb. auf Tafeln. Geh. M. 6.— geb. M. 7.50
I n h a l t : Problem u. Methode. Die Entwicklungsphasen der Raumform — der Körperform — der Bildform — der Zweckgesinnung. Das Unterscheidende und das Gemeinsame der vier Phasen.
Das Problem, die Architekturstile seit der Renaissance streng zu definieren, wird hier von neuem aufgenommen. Die Methode ist die, daß die vier Elemente der Architektur, Raumform, Körperform, Bildform und Zweckgesinnung für sich untersucht werden und die Stilmerkmale, die für jede der Stilphasen, Renaissance, Barock, Rokoko und Klassizismus, als die entscheidenden gelten sollen, auf die allgemeinste Formulierung gebracht werden. Der gemeinsame Grundzug der ganzen Periode ist die Beziehung zur Antike zunächst und daraus folgend zu einem die Kunst verwissenschaftlichenden Begriff von Richtigkeit, der zuletzt sich ausweitet zu einem Nebeneinander und Nacheinander anerkannter Stilrichtigkeiten im 19. Jahrhundert.
Die Begründung der modernen Ästhetik und Kunstwissenschaft durch Leon Battista Alberti. Eine krit. Darstell. als Beitrag z. Grundleg. d. Kunstwissenschaft. Von Dr W. Flemming. Geh. M. 4.—, geb. M. 5.—
Muß Galilei der Begründer der modernen Naturwissenschaft genannt werden, so darf sein etwas älterer Zeitgenosse L. B. Alberti der Vater der modernen Kunstwissenschaft heißen. Bedeutungsvoller noch als seine Einzelergebnisse ist seine
Methode. Diese herauszuarbeiten, ihre Fruchtbarkeit zu erweisen und also den Weg des Florentiners weiterzuschreiten ist das Ziel dieser Darstellung.
Die altdeutschen Maler in Süddeutschland. Von Helene Nemitz. Mit Bilderanhang. Geh. M. 1.20, geb. M. 1.50
Das Bändchen sucht das Verständnis für die Eigenart und Größe der altdeutschen Malerei des 15. Jahrhunderts und so den Sinn für die in ihren Werken sich offenbarende echt deutsche Schönheit zu wecken. Es zeigt, wie das kraftvolle, tiefinnerliche Gefühlsleben jener Zeit kaum irgendwo eine künstlerisch reinere Ausprägung und Verklärung gefunden hat als in den Bildern der Meister Süddeutschlands.
Albrecht Dürer. V Dr R. Wustmann. M. Titelbild u 32 Abb. Geh. M. 1.20, geb. M. 1.50
Eine schlichte und knappe Erzählung des gewaltigen menschlichen und künstlerischen Entwicklungsganges Dürers und eine Darstellung seiner Kunst, in der nacheinander Selbstund Angehörigenbildnisse, die Zeichnungen zur Apokalypse, die Darstellungen von Mann und Weib, das Marienleben, die Stiftungsgemälde, die Radierungen v. Rittertum, Trauer und Heiligkeit sowie die wichtigsten Werke aus der Zeit der Reife behandelt werden.
Niederländische Malerei im 17. Jahrhundert. Von Dr. H. Jantzen. Mit 37 Abb. Geh. M. 1.20, geb. M. 1.50
Gibt eine Einführung in das Verständnis dieser Blütezeit der Malerei, indem es die zahlreichen, dort in immer neuen Stoffgebieten: Historienmalerei, Porträt, Gruppenbild, Sittenbild, Interieur, Landschaft, Seestück, Kirchenstück, Stilleben auftauchenden malerischen Probleme sowie ihre gesetzmäßigen Zusammenhänge darlegt und die einzelnen hervortretenden Künstlerpersönlichkeiten und -gruppen kurz und treffend charakterisiert.
Rembrandt. V. Prof. Dr. P. Schubring. Mit 1 Titelb. u. 49 Abb. Geh. M. 1.20, geb. M. 1.50
Eine lebensvolle Schilderung des menschlichen u. künstl. Entwicklungsganges R’s. Zur Darstellung gelangen seine persönl. Schicksale bis 1642, die Frühzeit, die Zeit bis zu Saskias Tode, die Nachtwache, sein Verhältnis zur Bibel, die Radierungen, Urkundliches über die Zeit nach 1642, die Periode des farbigen Helldunkels, die Gemälde nach der Nachtwache und die Spätzeit. Beigefügt sind die beiden ältesten Biographien Rembrandts.
Der Impressionismus. Von Prof. B. Lazar. Mit 1 farb. Tafel u. 32 Abb. auf Taf. Geh. M. 1.20, geb. 1.50
Betrachtet Werden und Wesen des Impressionismus bis in die jüngste Zeit, mit besonderer Betonung der geschichtlichen Entwicklung und mit Charakterisierung aller großen impressionistischen Maler der Neuzeit.
Die künstlerische Photographie. Entwicklung, Probleme, Bedeutung. V. Dr. W. Warstat. M. Bilderanh. M. 1.20, geb. M. 1.50
Die Natur in der Kunst. Studien eines Naturforschers z. Geschichte d. Malerei. V. Prof. Dr. F. Rosen. M. 120 Abb. n. Zeichn. v. E. Süß u. Photograph. d. Verf. Geb. M. 12.—
Grundzüge der Perspektive nebst Anwendungen. Von Prof. Dr. Karl Doehlemann. Mit 91 Fig. u. 11 Abb. Geh. M. 1.20, geb. M. 1.50
Das für den Selbstunterricht gedachte Bändchen sucht auch dem den mathematischen Dingen Abholden durch die Anschauung die Einsicht in den Vorgang der perspektivischen Abbildung wie das Verständnis der „freien Perspektive“ zu vermitteln. Das Wesentliche und Gesetzmäßige ist hervorgehoben, mit einfachen auch figürlich veranschaulichten
Anwendungsbeispielen belegt, ebenso sind Einzelaufgaben zur Übung beigegeben.
Mathematik und Malerei. Von Oberlehrer Dr. G. Wolff. Mit 18 Fig. und 35 Abb. im Text u. auf 4 Tafeln. Kart. M. 1.60
Die nahen historischen Beziehungen zwischen Malerei und mathematischer Perspektive werden dazu benutzt, um aus formaler Darstellung eines Bildes dessen künstlerischen Wert zu beurteilen. Der 1. Teil entwickelt im engsten Anschluß an die Malerei die Grundlagen der malerischen Perspektive. Der 2. Teil analysiert mit den so gewonnenen Mitteln einzelne perspektivisch besonders lehrreiche Bilder.
Mathematik und Architektur. Von Prof. Dr. K. Doehlemann. Kart. M. —.80
Deutsche Kunsterziehung. Im Auftrage des Deutschen Landesausschusses für den III. Internat. Kongreß zur Förderung des Zeichen- und Kunstunterrichts veröffentl. Mit Schülerzeichn. aus Preußen, Bayern, Sachsen u. Hamburg auf 16 Taf. Ausstattung des Buches v. Prof. P. Behrens. Geb. M. 2.—
I n h a l t : L . P a l l a t : Zeichenunterricht. G . K e r s c h e n s t e i n e r :
Die Entwicklg. d. zeichner. Begabung. P. J e s s e n : Handarbeit u. Kunst. G . P a u l i : Das deutsche Bilderbuch. P. H e r m a n n : Das Wandbild in der Schule. C G ö t z e : Junge Kräfte. A L i c h t w a r k : Die Entwicklung der deutschen Kunstmuseen.
Die Erziehung d. Anschauung. Von Prof. H. E. Timerding. Mit 164 Fig. Geh. M. 4.80, geb. M. 5.60
Wandtafel und Kreide im Elementarunterricht. Gedächtniszeichn. m. erläut. Text von Lehrer Othmer. 25 bunte Taf. mit Erläuterungsheft. In Mappe M. 6.50
Die Technik des Tafelzeichnens. Von Dr. Ernst Weber.
3. Aufl. 40 teils farb. in Kreidetechnik gezeichn. Taf. nebst 1
Erläuterungsheft m. 6 Illustr. In Mappe M. 6.—
Technisches Zeichnen. von Prof. Horstmann, Regierungsu. Gewerbeschulrat. Geh. M. 1.20, geb. M. 1.50
Verlag von B. G. Teubner in Leipzig und Berlin
a s W e s e n d e r d e u t s c h e n K u n s t
Von Geh. Rat Prof. Dr. H . T h o d e . Mit Abb. Geh. M. 1.20, geb. M. 1.50
Eine eingehende Charakteristik der Eigentümlichkeiten deutschen bildenden Schaffens und deren Erklärung aus der Wesensanlage unseres Volkes, die an Einzelbeispielen zeigt, wie in dieser die künstlerischen Anschauungen, die Wahl und Auffassung des Gegenständlichen und die stilistischen Erscheinungen begründet sind, und auf Grund solcher Erkenntnis die Stellung und Bedeutung unserer bildenden Kunst der antiken und der romanischen gegenüber bestimmt.
Von Prof. Dr. R . H a m a n n . Mit 57 ganzseitigen und 200 halbseitigen Abbildungen. In Halbpergament M. 7.—
„H hat eine ausgezeichnete Darstellung des Entwicklungsganges der Malerei während des letzten Jahrhunderts gegeben Meines Wissens gibt es in der ganzen modernen Kunstgeschichtschreibung keine annähernd so vortreffliche Darstellung des Wesens der Malerei seit 1860 bis zum Einbruch des Naturalismus, als sie H. im 6. Kap. seines Werkes gibt. Es ist ein Genuß, sich der meisterhaften Behandlung dieser Epoche ruhig hinzugeben.“
(P r e u ß J a h r b )
D e r L a n d s c h a f t s m a l e r J o h .
A l e x a n d e r T h i e l e
u. seine sächsischen Prospekte. Von Landgerichtsrat Dr. M . S t ü b e l . Text mit 15 Abb. u. 30 Lichtdrucktaf. In Mappe M. 20.—, in Leinwandmappe M. 24.—
Thieles Einfluß hat sich bis auf Richter und dessen Schule erstreckt. Seine Radierungen sind die ersten künstl. deutschen Landschaftsblätter des 18. Jahrh. Das Buch beschäftigt sich mit Thieles Leben und Werken vom kunstund kulturgeschichtl. Standpunkt aus. Im 2. Teil sind auf 30 Lichtdrucktafeln sächsische Prospekte wiedergegeben und ausführlich beschrieben.
D e r S t ä d t e b a u n a c h s e i n e n k ü n s t l e r i s c h e n G r u n d s ä t z e n
Von C a m i l l o S i t t e Ein Beitrag zur Lösung moderner Fragen der Architektur und monumentalen Plastik unter besonderer Beziehung auf Wien. 4. Aufl. Vermehrt um „Großstadtgrün“. Mit 1 Heliogravüre, 114 Illustrationen und Detailplänen. Geh. M. 6.—, geb. M. 7.40
K u n s t u n d K i r c h e
Vorträge aus dem 1913 zu Dresden abgehaltenen Kursus für kirchliche Kunst- und Denkmalspflege. Herausgegeben vom Evang.-luther. Landeskonsistorium. Mit 61 Abbild. auf 32 Tafeln. Geh. M. 4.—, geb. M. 5.—
I n h a l t : Gurlitt: Kunst und Kirche Schmidt: Der sächs Kirchenbau bis auf Georg Bähr Bestelmeyer: Baukünstl Aufgab der ev Kirche in der Gegenwart Gurlitt: Kirchl Denkmalspflege Berling: Die Sonderausstellung kirchl Kleinkunst Högg: Friedhofskunst
D i e R e n a i s s a n c e i n F l o r e n z u n d
R o m
8 Vorträge von Prof. Dr. K . B r a n d i . 4. Aufl. Geh. M. 5.—, geb. M. 6.—
„...
Meisterhaft sind die Erscheinungen von Politik, Gelehrsamkeit, Dichtung, bildender Kunst zum klaren Entwicklungsgebilde geordnet, mit großem Takte die Persönlichkeiten gezeichnet, aus freier Distanz die Ideen der Zeit betrachtet. Die Ausstattung des Buches dürfte zum Geschmackvollsten der neueren deutschen Typographie gehören.“
(H i s t . J a h r b u c h . )
S c h r i f t e n v o n J o h a n n G e o r g , H e r z o g z u S a c h s e n
Streifzüge durch die Kirchen und Klöster Ägyptens. Mit 239 Abb.
Geh. M. 8.—. Tagebuchblätter aus Nordsyrien. Mit 85 Abb. Geh. M. 4.80 Das Katharinenkloster am Sinai. Mit 43 Abb. auf 12 Taf.
Geh. M. 3.20
Verlag von B. G. Teubner in Leipzig und Berlin
*** END OF THE PROJECT GUTENBERG EBOOK DIE
ENTWICKLUNGSGESCHICHTE DER STILE IN DER BILDENDEN KUNST. ERSTER BAND.: VOM ALTERTUM BIS ZUR GOTIK ***
Updated editions will replace the previous one—the old editions will be renamed.
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