Comentarios a la guía de evaluación de inmunogenicidad

Bogotá D.C., 24 de Julio de 2015

Señores Dirección de Medicamentos y Tecnologías en Salud Ministerio de Salud y Protección Social

Asunto: COMENTARIOS A LA GUÍA DE EVALUACIÓN DE INMUNOGENICIDAD DE LOS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS.

Presentamos algunas observaciones y comentarios a la resolución en consulta pública que establecerá la guía de evaluación de inmunogenicidad, en el mismo sentido en el que las organizaciones de la sociedad civil hemos participado en el proceso que terminó con la promulgación del Decreto 1782 de 2014 y en el proceso de su reglamentación.

Habiendo revisado el proyecto de resolución y el texto de la guía queremos transmitir algunas preocupaciones, reiterando que el interés de las organizaciones obedece al afán, consagrado en el decreto, de que la normativa consiga el objetivo de “garantizar la calidad, seguridad y eficacia de todos los medicamentos biológicos que sean sometidos a registro sanitario, sin generar barreras innecesarias a la competencia”. ********* Tal y como se menciona en el texto de la resolución, la evaluación de inmunogenicidad en el marco del Decreto 1782/2014 se aplica para el caso de la evaluación farmacológica de aquellos productos de origen biológico que presenten solicitud de registro sanitario. Tal y como lo precisa el Decreto 1782, la evaluación de inmunogenicidad debe consultar estándares internacionales.

Se diferencia el proceso de evaluación farmacológica para el registro de productos de origen biológico de los denominados de síntesis química en que, en los segundos, la evaluación se realiza solamente para el producto pionero (dicho de otra manera a la “substancia”) generando una norma farmacológica válida para el principio activo, forma farmacéutica y concentración aprobados que es aplicable a todos los productos que la contengan. En contraste, a los productos genéricos de medicamentos de síntesis química solamente se les permite presentar una evaluación farmacéutica.

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La razón histórica de exonerar a los genéricos de la evaluación farmacológica no fue primordialmente la de reducir costos. El argumento fundamental ha sido ético, por cuanto la humanidad y el sector de la salud han aprendido, muchas veces de manera especialmente dolorosa, que no se debe someter a seres humanos a pruebas que buscan generar un conocimiento que ya ha sido razonablemente establecido o, peor aún, con fines de protección comercial. Usamos el término “razonablemente” para expresar que, en las tensiones entre el derecho (la regulación), la economía (las expectativas de ganancia de los inversionistas), la ciencia y la salud pública, aunque especialmente los inversionistas quisieran que la regulación estableciera garantías precisas e inequívocas, la terapéutica es un fenómeno fundamentalmente probabilístico que atiende al hecho de que los seres humanos gozamos de una variabilidad casi infinita desde, prácticamente, cualquier punto de vista.

Recordemos que en el proceso productivo cada tableta o cada ampolla tiene un contenido de principio activo variable que se mueve dentro de parámetros “aceptables” previamente determinados. El peso molecular se mueve en un espectro que empieza con el Cloruro de Sodio y puede terminar, por ahora, en las macromoléculas de origen biológico. Y recordemos que el mismo producto ante un mismo diagnóstico suele ser efectivo en un porcentaje de pacientes, nunca en la totalidad. Todos los atributos de los medicamentos se mueven en un intervalo continuo en el que existen unos extremos y unos puntos de “corte” no siempre fáciles de definir, en donde no es fácil precisar los “saltos intermedios”.

Dado que no se puede establecer una regulación para cada medicamento y para cada parámetro, habría dos maneras de enfrentar, desde una perspectiva regulatoria, esta variabilidad. La primera, la que hemos utilizado hasta antes del debate de los biotecnológicos, consiste en utilizar un único esquema regulatorio con dos rutas diferentes (una para pioneros y otra para genéricos) y resolver las diferencias en el terreno de las especificaciones de cada producto. Es el sentido de las farmacopeas, es el sentido de las pruebas específicas producto a producto.

La otra, para ser extremistas, requeriría una regulación específica para cada tipo de producto, que es en alguna medida en lo que hemos desembocado con el caso de los productos de origen biológico.

La regulación de los medicamentos parte del hecho de que existe una enorme variabilidad en los parámetros que queramos utilizar para su diferenciación.

Parámetros que, tratándose de producción industrial, se refieren al proceso y al producto. Al final, en todos los casos, tanto de síntesis química como de origen biológico, el proceso es el producto.

En los muchos debates previos al decreto, las organizaciones de la sociedad civil expresamos nuestra inconformidad con el carácter categórico con el que se ha pretendido diferenciar a los productos de síntesis química de los de origen biológico, 2 de 6

por considerar que las diferencias, que sin duda existen, estaban siendo magnificadas para conseguir más y más barreras a la entrada de competidores, lo que explicaba y explica la escalada de precios de este tipo de medicamentos.

Esta inconformidad no solamente hacía referencia a los productos competidores, que hemos insistido en denominar como bio- genéricos para contrarrestar la enorme inversión de lobby para el uso del término biosimilar que felizmente ha sido acogido en muy pocas legislaciones en el mundo entero. Hacía referencia también a que la regulación debiera tanto prescindir de barreras innecesarias para el desarrollo de productos innovadores, como contemplar incentivos para su desarrollo.

Aunque nuestra postura no fue acogida y el gobierno optó por una aproximación en la que los productos competidores de origen biológico deben presentar evaluación farmacológica, estableció tres rutas diferentes atendiendo a la complejidad de los productos, su comparabilidad y su potencial inmunogenicidad.

En este contexto la guía de inmunogenicidad, en el marco del Decreto 1782 de 2014 debiera obedecer, desde nuestro punto de vista, a dos enfoques fundamentales que son particularmente importantes en el caso Colombiano y diferentes a los de la regulación de otros países. Estos dos enfoques son, de una parte, la definición del tipo de pruebas, requisitos y procedimientos en cuanto a las potenciales reacciones inmunológicas que debe observar (y presentar para el registro sanitario) quien quiera desarrollar un producto biotecnológico nuevo en Colombia. Lo que en el Decreto 1782 se menciona como ruta del expediente completo y en la tradición regulatoria del Decreto 677 de 1995 se denominaba producto nuevo, es decir, el que requiere de una evaluación farmacológica.

Hoy eso parece ciencia ficción, no porque no exista el conocimiento o la capacidad necesarios, o porque el nivel de inteligencia de los biotecnólogos colombianos sea inferior al de los países desarrollados, sino justamente por cuanto el tipo de pruebas, los requisitos y regulaciones, que quiérase o no actúan como barreras de entrada, no se hacen en el país o se hacen de manera muy incipiente o incompleta.

El segundo enfoque se refiere al tipo de pruebas que debe presentar quien desarrolla un producto competidor y utiliza la ruta de la comparabilidad o la ruta abreviada al solicitar un registro.

Digamos inicialmente que la guía que se encuentra en consulta pública, está diseñada para productos nuevos, pero no para competidores. De hecho la guía menciona de manera explícita que su intención es apoyar el proceso de desarrollo de los productos y no exclusivamente el registro sanitario. Las menciones a las pruebas para la ruta de comparabilidad o la ruta abreviada prácticamente están ausentes. La guía elige el camino de la evaluación caso a caso que deja a los potenciales “solicitantes” en la incertidumbre.

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Eso nos deja la preocupación de que el espíritu del decreto, que apunta a no sacrificar ni calidad, ni seguridad, ni eficacia, pero a no generar barreras innecesarias a la competencia, no se esté consiguiendo. Y nos queda la duda de si el nivel de detalle y el exceso de recurrencia a la casuística esté igualmente consolidando mercados globales para multinacionales farmacéuticas, estrangulando el acceso a medicamentos asequibles y el desarrollo de productos nuevos hechos y desarrollados en Colombia y de competidores.

Extrañamos en la guía al menos una mención explícita al presumible caso en el que, una proteína altamente similar a la de referencia, debiera prescindir de la evaluación de los factores específicos de los pacientes (por su carácter impredecible) y de la enfermedad (por haber sido evaluados previamente) y concentrarse en los referidos al producto mismo. Este caso, que desde una perspectiva de estímulo al acceso a medicamentos y al desarrollo de una industria nacional en biotecnología debiera ser una “puerta de entrada” en la guía, brilla por su ausencia.

En ese sentido concordamos en que, en cualquier caso, en todos los productos de origen biológico, debe realizarse un esfuerzo de gestión del riesgo orientado a hacer seguimiento a la existencia de anticuerpos anti-medicamento. La discusión de si esta gestión del riesgo debiera individualizarse para cada fabricante o ser por el contrario aplicada sin discriminación para todos los productos de un mismo principio activo, en el caso de productos altamente similares que se evalúan mediante la ruta abreviada, a nuestro juicio debiera tener el mismo tratamiento, mientras productos competidores que elijan la ruta del expediente completo probablemente deban manejarse de manera individual.

Una guía como la que se propone implica el riesgo de una exagerada discrecionalidad de la comisión asesora y del INVIMA mismo, y dado que el INVIMA tiende a escuchar mucho más los reclamos, solicitudes y exigencias de la industria (carece de mecanismos para escuchar a los pacientes y para comunicarse con los médicos) el riesgo que tememos desde la perspectiva de los pacientes es que la discrecionalidad tienda a moverse hacia los intereses de la industria con mayor capacidad de influencia, como sucede en el mundo entero con las autoridades regulatorias.

Finalmente una reflexión sobre la preocupación que nos asiste de que el registro sanitario, originalmente diseñado desde una perspectiva sanitaria pero siempre con implicaciones sobre el mercado de los productos individualmente considerados, esté invirtiendo esa balanza para convertirse en una regulación netamente comercial con implicaciones sanitarias, y que las implicaciones sanitarias y sus fundamentos científicos estén siendo tergiversados, desnaturalizados o deformados para consolidar lo que hoy se conoce como “Acceso a Mercados” desde la perspectiva comercial.

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El registro de medicamentos como responsabilidad del Estado, es el resultado de muchos años de experiencia de lidiar tanto con el hecho de que no existe medicamento sin riesgo, como de que la industria hará todo lo posible por vender un producto una vez que ha hecho gastos para posicionarlo en un mercado. La talidomida o el rofecoxib no fueron escándalos porque no se hubieran hecho las pruebas adecuadas para conocer los riesgos antes de uso comercial. Fueron escándalos por las conductas de la industria de incrementar las ventas después de que ya se conocían los riesgos.

La historia de la regulación está llena de anécdotas de la forma en que hemos aprendido que en algunos casos, pequeños detalles pueden significar grandes consecuencias en eficacia o en seguridad. Hay productos que son más activos o son tóxicos en uno de sus isómeros, en una forma de cristalización, en una sal. Hay productos que no deben utilizarse al desarrollar formulaciones de medicamentos para consumo humano. Hay productos de degradación de los medicamentos o impurezas en los procesos de preparación que requieren ser detectados. La evaluación de eficacia cada vez más escéptica. La evaluación de seguridad cada vez más paranoica.

Durante muchos años la investigación que desembocaba en nuevos medicamentos, estuvo en manos de los científicos. La industria ponía el énfasis en la producción, y como decía el slogan de una empresa de genéricos otrora de capital nacional su papel era el de “poner los hallazgos de la humanidad al servicio de todos”. El papel de las autoridades sanitarias y del registro, era el de asegurar primordialmente, la calidad de los productos.

En algún momento las cosas cambiaron y la investigación paso de ser un esfuerzo científico a ser un brazo del marketing. Desarrollar nuevos productos se convirtió en una inversión de alto riesgo y de alta rentabilidad y el registro, que antes era una suerte de “acuerdo” para utilizar terapéuticamente un producto, pasó a ser un derecho comercial en el que la autoridad señala quien puede fabricar qué, para ser prescrito por quién, en qué condiciones y utilizado en qué patologías.

Pero hemos aprendido que quienes apuntan a mercados de productos pioneros, encuentran en la sofisticación, la meticulosidad, la exageración, un excelente terreno para magnificar las barreras a la entrada.

Entiende uno entonces el que exista una tendencia a la sofisticación de la investigación, de la estadística, de la casuística. El ejercicio de la clínica pierde su carácter personal para ser instrumentalizado en medio de una maraña de autorizaciones, requisitos y procedimientos que finalmente tienen por objeto llegar a una factura. Las autoridades sanitarias, de ser observadores meticulosamente obsesionados por el beneficio de los ciudadanos, han pasado a convertirse en los garantes de los derechos adquiridos y los árbitros entre intereses encontrados.

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Una “aventura” terapéutica entre médicos, pacientes y productores se convirtió en un derecho comercial adquirido y garantizado mediante la regulación. La autonomía médica, fundamentada en el hecho de que no existen enfermedades sino enfermos, paso de ser un ejercicio de responsabilidad a convertirse en un “aprendizaje” de normas, procedimientos, restricciones y autorizaciones.

El sistema de salud colombiano debe corregir muchas cosas en el entramado de roles que atribuye a los reguladores, los productores y los prescriptores. Tememos que la regulación se esté moviendo, en Colombia y en el mundo entero, hacia lo que más se ajusta a los intereses de quienes más capacidad de influencia tienen. El Decreto 1782 de 2014 apareció como un ejercicio de independencia y soberanía que pareciera moverse en el sentido de recuperar la regulación para la ciencia y para la salud. Nos preocupa que la guía de inmunogenicidad pudiera moverse en el sentido contrario.

Cordialmente Francisco Rossi Buenaventura, Director Fundación Ifarma Germán Holguín Zamorano, Director General Misión Salud Juan Manuel Anaya, Consultor Técnico Especializado

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