NN_ISTH_2023

ISTH 2023:

AMBICIÓZNĚJŠÍ PROFYLAXE PRO VŠECHNY PACIENTY S HEMOFILIÍ B

V současné době je možné chtít od profylaxe při hemofilii B více než dříve. Proč je to zapotřebí a jak lze takových vyšších cílů dosáhnout? I o tom se hovořilo během nedávného kongresu Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu – ISTH 2023, který proběhl na začátku léta v kanadském Montréalu.

2

3

POKROKY V LÉČBĚ HEMOFILIE B

TERAPEUTICKÉ VÝZVY A NEDOSAŽENÉ KLINICKÉ POTŘEBY

O skutečnosti, že všichni pacienti s hemofilií B, bez

IX (FIX) odvozených z plazmy (70. léta), inaktivaci či

Přibývají důkazy, že nejnižší hladiny faktoru o hodnotách

2 vs. 5). Ukazuje to britská studie THUNDER (Scott et al.,

ohledu na závažnost, mohou profitovat z vysokých

odstranění virů z podávané krve nebo krevních derivátů,

1–3 IU/dl (1–3 %) jsou nedostatečné k úplné prevenci

Haemophilia 2019) vycházející z dat z registru (n = 864).

hladin faktoru IX (FIX), hovořil dětský hematolog

využití koncentrátů aktivovaného protrombinového

krvácení u všech osob s hemofilií. Příležitostná klinická

Z ní vyplynulo, že i přes současné profylaktické režimy

z McMasterovy dětské nemocnice v Hamiltonu profesor

komplexu (aPCC) ke klonování genu pro FIX (80. léta), což

a subklinická krvácení v průběhu života navíc vedou

přetrvává nárůst ABR s věkem. U středně těžké a těžké

Anthony Chan. V úvodu připomněl, že v posledních

umožnilo nástup rekombinantního FIX (rFIX) (90. léta)

k postupné progresi postižení kloubů. Suboptimální

hemofilie A jsou podobné ABR, AJBR i hodnota skóre

letech se počet dostupných možností terapie hemofilie

a recentně příchod rFIX s prodlouženým poločasem

profylaxe je tak příčinou přetrvávajících nenaplněných

zdraví kloubů při hemofilii (HJHS), což vede k podezření,

B významně zvýšil. Během uplynulých devíti dekád se

(EHL rFIX). Další možnosti pak představují nefaktorová či

potřeb v léčbě hemofilie.

že pacienti se středně těžkou formou této nemoci jsou

terapie hemofilie B posunula od transfuze krve (30. léta)

genová terapie, což jsou modality nastupující od druhé

přes podávání celé plazmy (50. léta), koncentrátů faktoru

dekády 21. století.

relativně podléčeni. Výsledky by tak mohla pomoci zlepšit Jak je uvedeno výše, podle guidelines WFH 2020 by

intenzivnější profylaxe, k čemuž je ovšem zapotřebí

u hemofilie B mělo být cílem udržení vyšších hladin

provést další studie.

faktoru po delší dobu. Pacienti s hemofilií B totiž mají i při

NOVÉ GUIDELINES WFH

vyšších hladinách faktoru stále zkušenost s krvácením

Důležitou nenaplněnou potřebu u pacientů s hemofilií

do kloubů. Dokládá to práce, v níž bylo na souboru

představuje i zmírnění bolesti, neboť ta má významný

1456 nemocných s hemofilií B hodnoceno rozložení

vliv na kvalitu života. Ve studii B-HERO-S (Buckner et al.,

průměrného počtu krvácení do kloubů napříč různými

Eur J Haematol 2018) většina dospělých respondentů

úrovněmi aktivity faktoru podle věku (Soucie et al., Blood

s hemofilií hlásila nějaký stupeň bolesti bez ohledu na závažnost nemoci a z nich většina indikovala, že bolest

Guidelines Světové hemofilické federace (WFH) pro

EHL rFIX podávanému 1× týdně. Pacientům se středně

Adv 2018). Bylo v ní predikováno, že počet krvácení do

management hemofilie z roku 2020 přicházejí „ve vzrušující

těžkou hemofilií a výchozími hladinami faktoru 1–5 % by

kloubů se bude zmenšovat se stoupající aktivitou faktoru

měla střední až zásadní vliv na jejich každodenní život.

době evoluce diagnostiky a léčby tohoto onemocnění“

tak měla být nabízena profylaxe jako jedincům s těžkou

u hemofilie A i B a že počet kloubních krvácení bude

Pacienti se středně těžkou hemofilií vykazovali nižší

a reflektují, že od publikace 2. vydání (2012) došlo

formou této nemoci (hladina faktoru < 1 %). V obou

nulový při aktivitě faktoru nad 30 %.

hodnotu skóre EQ-5D-5L, a tedy horší zdravotní stav

„k obrovským pokrokům v několika aspektech managementu

případech by mělo být cílem dosažení hladiny 3–5 % či

hemofilie“. K dispozici je řada inovativních léčiv včetně

více. U pediatrických pacientů s těžkou formou se má

U pacientů se středně těžkou hemofilií profylaxe

zdravotní stav popisovala větší část pacientů s mírnou

těch, jež obsahují EHL FIX (respektive EHL FVIII v případě

zahájit profylaxe pomocí rFIX s krátkým poločasem (SHL

v porovnání s léčbou on demand zlepšuje roční míru

či středně těžkou formou nemoci, což rovněž naznačuje

hemofilie A), nefaktorové léčby (např. bispecifické

rFIX) nebo EHL rFIX.

krvácení (ABR; 3 vs. 11) i krvácení do kloubů (AJBR;

významné nenaplněné potřeby v jejich léčbě.

protilátky schopné částečně nahradit funkci chybějícího koagulačního faktoru), ale i modality nacházející se aktuálně v různé fázi vývoje a umožňující mnohem efektivnější hemostázu, než tomu bylo v minulosti.

Profylaxe je u hemofilie vnímána jako důležitá cesta ke změně patologického procesu vedoucího ke krvácení.

Velmi účinné možnosti terapie existují také pro pacienty s inhibitorem, zejména FVIII, ale ve vývoji jsou i modality pro pacienty s inhibitorem FIX. WFH doporučuje, aby byly vyšší hladiny FIX udrženy po delší dobu, zabránilo se krvácení v jakémkoliv čase a pacienti trávili více času s hladinami faktoru v nehemofilickém rozmezí (> 40 %). Jedinci se středně těžkou nebo těžkou hemofilií mohou setrvat v nehemofilickém rozmezí hodnot FIX významně déle díky

než jedinci s mírnou, ale i těžkou hemofilií. Zhoršený

4

5

N9-GP? V SOULADU S AKTUÁLNÍMI GUIDELINES WFH Přednáškou na téma, jak nonakog beta pegol (N9-GP),

2019). Výhodnější farmakokinetický profil N9-GP taktéž

glykopegylovaný rekombinantní FIX s prodlouženým

podporuje ambicióznější profylaxi v souladu s guidelines

poločasem, pomůže zmenšit rezervy v léčbě hemofilie

WFH.

B, a tím zlepšit její výsledky, navázala dr. Stephanie Seremetisová ze společnosti Novo Nordisk.

Z post hoc analýzy studií fáze III PARADIGM 2 a 4 dále vyplývá, že rutinní profylaxe s N9-GP v dávce 40 IU/kg

N9-GP umožňuje ambicióznější profylaxi, a to v souladu

1× týdně má u jedinců s hemofilií B potenciál docílit

s doporučením WFH, aby pacienti 80 % týdne strávili

efektivního managementu krvácení do cílových kloubů.

s hladinami FIX v nehemofilickém rozmezí (> 40 IU/dl;

Z výchozích 20 cílových kloubů byly na konci studie

> 40 %). Studie provedená na souboru 41 dospělých

přítomné 2, což znamená úbytek o 90 %, a v prodloužení

i dětských pacientů s hemofilií B bez inhibitoru FIX

této studie dokonce 0, tj. 100 % cílových kloubů již

prokázala, že N9-GP má potenciál posunout již léčené

dále nebylo klasifikováno jako cílové (Niegrier et al.,

hemofiliky B z těžké či středně těžké formy onemocnění do

Haemophilia 2016).

pásma mírné formy, nebo dokonce do nehemofilického rozmezí po většinu dávkovacích intervalů (Tiede et al., Haemophilia 2017).

Ukázalo se, že při profylaxi s využitím N9-GP lze docílit vymizení krvácení, s mediánem ročního počtu spontánních krvácení 0, a až 100% řešení krvácení do cílových kloubů. V mezinárodní, randomizované, jednoduše zaslepené studii s N9-GP v souboru 74 již léčených hemofiliků B (aktivita FIX ≤ 2 IU/dl), kteří užívali N9-GP po dobu 52 týdnů v dávce 10 IU/kg nebo 40 IU/kg

VÝHODY POTVRZUJÍ ZJIŠTĚNÍ Z REÁLNÉ PRAXE

1× týdně jako profylaxi nebo podstupovali 28týdenní léčbu on demand, byl v rameni s profylaxí přípravek N9-GP dobře tolerovaný, účinný v léčbě krvácivých epi­

Data z reálné praxe ukazují menší počet krvácení i v případě,

u nichž byla dostupná data po dobu alespoň 6 měsíců před

zod a spojený s nízkou ABR. Profylaxe v dávce 40 IU/kg

kdy jsou pacienti převedeni z jiného přípravku obsahujícího

převedením na N9-GP. V celkovém souboru 42 pacientů,

1× týdně vyřešila krvácení do cílových kloubů u 66,7 %

FIX na N9-GP, a to bez ohledu na to, jaký přípravek pro

jejichž data byla analyzována, mělo 62 % těžkou, 36 %

postižených pacientů a zlepšila kvalitu života související

léčbu hemofilie před N9-GP užívali.

středně těžkou a 2 % mírnou formu onemocnění, 62 %

se zdravím (HR-QoL) (Collins et al., Blood 2014).

dříve užívalo rFIXFc a 38 % dostávalo SHL rFIX. V průběhu Přednášející v této souvislosti zmínila zjištění z Kanadského

sledované doby na profylaxi, jejíž medián trvání činil

Lze tedy konstatovat, že bylo prokázáno, že pro-

registru krvácivých poruch (CBDR) vycházející z údajů

2,3 roku, bylo hlášeno 232 krvácení u 30 pacientů;

fylaxe s N9-GP 1× týdně udržuje hladiny FIX

z 24 center pro léčbu hemofilie napříč Kanadou i přímo od

u 29 % účastníků ovšem nebylo zaznamenáno žádné

v nehemofilickém rozmezí zhruba v 80 % týd-

pacientů (Matino et al., Res Pract Thromb Haemost 2022).

krvácení. Medián celkové roční míry krvácení na N9-GP

ne, a to nejen u dospělých, ale i u adolescentů.

Do této retrospektivní observační studie byla zahrnuta

činil 0,73 u pacientů převedených z rFIXFc (dříve 1,44)

N9-GP rovněž prokázal schopnost dosažení vyšší hladiny

data kanadských pacientů mužského pohlaví s hemofilií

a 2,10 u převedených z SHL rFIX (dříve 6,06). Medián

FIX po delší dobu než jiné, nemodifikované přípravky

B (věk 7–72 let), kteří dostávali N9-GP profylakticky po dobu

celkové roční spotřeby faktoru (v IU/kg) byl v případě

s rFIX (Negrier et al., Blood 2011) i jiné EHL rFIX (rFIXFc;

minimálně 6 měsíců. Aby bylo možné porovnání s účinkem

N9-GP nižší než dříve pří podávání SHL rFIX (2152 vs.

Escuriola Ettingshausen et al., Res Pract Thromb Haemost

dříve užívaných přípravků, účastníky mohli být jen pacienti,

3018) i rFIXFc (1766 vs. 2278).

6

7

ZÁVĚR Nonakog beta pegol podle současné evidence umožňuje pacientům s hemofilií B strávit 80 % týdne v nehemofilických hodnotách FIX, dosáhnout 100% rezoluce cílových kloubů a dle dat z reálné praxe též vede ke snížení ABR o 50 % po převedení pacientů z SHL rFIX na N9-GP. Dále bylo prokázáno, že u 12letých a mladších dětí lze docílit ochrany zcela bez výskytu spontánních krvácení.

Eva Srbová redakce proLékaře.cz

Zdroje: 1. Chan A. All patients with haemophilia B regardless of severity can benefit from high FIX levels.

More ambitious prophylaxis for all haemophilia B patients: Why and how? ISTH 2023, Montréal, 2023 Jun 26.

BENEFITY I PRO DĚTSKÉ PACIENTY Nové doporučení WFH také zmiňuje profylaxi s využitím

Odhadovaná průměrná ABR v celé studijní populaci

EHL FIX i pro pediatrické pacienty s hemofilií B. N9-GP

činila 1,44, ve skupině ve věku do 6 let 0,87 a ve skupině

podávaný 1× týdně udržuje vyšší hladiny FIX ve srovnání

7–12letých 1,88. U 22 pacientů, kteří dříve dostávali

s jinými dávkovacími intervaly u dětí. Studie fáze III

profylaxi, se odhadovaná průměrná ABR při podávání

paradigm 5 potvrdila, že profylaxe s využitím N9-GP

N9-GP výrazně snížila (1,38 vs. 2,51).

v dávce 40 IU/kg 1× týdně poskytuje efektivní ochranu a hemostázu s nulovým počtem spontánních krvácení

U žádného pacienta nebyl detekován inhibitor a nebyly

12letým a mladším pacientům, a to s dobrou tolerancí

iden­tifikovány žádné bezpečnostní signály. U 15 pacientů

(Carcao et al., J Thromb Haemost 2016). V tomto souboru

bylo hlášeno 42 krvácení, která musela být léčena. Celková

25 již léčených chlapců s hemofilií B byly díky zmíněné

míra úspěšnosti léčby krvácení pomocí N9-GP dosáhla

profylaxi mediány ABR následující:

92,9 % a většinu krvácení (85,7 %) vyřešila 1 dávka.

 u 6letých a mladších: 0 (0 traumatických krvácení, 0 spontánních krvácení, 0 krvácení do kloubů)  u 7–12letých: 2 (1 traumatické krvácení, 0 spontánních krvácení, 1 krvácení do kloubů)

2. Seremetis S. How Refixia® will help address the unmet needs of haemophilia B, leading to improved treatment outcomes. More ambitious prophylaxis for all haemophilia B patients: Why and how?

ISTH 2023, Montréal, 2023 Jun 26.

3. World Federation of Hemophilia (WFH). Guidelines for management of hemophilia, 3rd edition.

Dostupné na: www1.wfh.org/publications/files/pdf-1863.pdf 4. Center for Disease Control and Prevention. Treatment. Zpráva z registru týkající se mužů s hemofilií v letech 2014–2017. Dostupné na: www.cdc.gov/ncbddd/hemophilia/communitycounts/registry-report-males/ treatment.html 5. Soucie JM et al. The frequency of joint hemorrhages and procedures in nonsevere hemophilia A vs B. Blood Adv 2018; 2 (16): 2136–2144.

6. Scott MJ et al. Treatment regimens and outcomes in severe and moderate haemophilia A in the UK: the THUNDER study. Haemophilia 2019 Mar; 25 (2): 205–212, doi: 10.1111/hae.13616.

7. Buckner TW et al. Impact of hemophilia B on quality of life in affected men, women, and caregivers – assessment of patient-reported outcomes in the B-HERO-S study. Eur J Haematol 2018; 100 (6): 592–602.

8. Tiede A et al. Pharmacokinetics of a novel extended half-life glycoPEGylated factor IX, nonacog beta pegol (N9-GP) in previously treated patients with haemophilia B: results from two phase 3 clinical trials.

Haemophilia 2017; 23 (4): 547–555.

9. Collins PW et al. Recombinant long-acting glycoPEGylated factor IX in hemophilia B: a multinational randomized phase 3 trial. Blood 2014;124 (26): 3880–3886.

10. Negrier C et al. Recombinant long-acting glycoPEGylated factor IX (nonacog beta pegol) in haemophilia B: assessment of target joints in multinational phase 3 clinical trials. Haemophilia 2016; 22: 507–513.

11. Matino D et al. Switching to nonacog beta pegol in hemophilia B: outcomes from a Canadian real-world, multicenter, retrospective study. Res Pract Thromb Haemost 2022; 6: e12661.

12. Carcao M et al. Nonacog beta pegol in previously treated children with hemophilia B: results from an international open-label phase 3 trial. J Thromb Haemost 2016; 14: 1521–1529.

UŽÍVEJTE SI

ŽIVOTA

SCHVÁL ENA I P DĚTI VE VĚKU D RO O 12 LE 1 T

Refixia® přináší dětem výhody, které jim umožňují zůstat aktivní a zdravé:1,2 • Vysoké hladiny FIX s pohodlným dávkováním.1,2 • Prokázaná účinnost při včasném nasazení.1,2 • Účinnost přetrvávající po celé dětství.*1,2 • Nejdelší následné sledování bezpečnosti ze všech FIX s EHL.**1

Refixia® jednou týdně

Jason, 8 let, rád si hraje venku.

Jason má hemofilii B.

EHL, prodloužený poločas; FIX, faktor IX *7–12 let u dříve léčených pacientů (N=13) ** 22 (88 %) pacientů z klinického hodnocení paradigm5 přešlo po 52 týdnech do prodloužené fáze, přičemž 12 z nich užívalo běžnou profylaxi po dobu až 8 let1

Reference: 1. Refixia® Souhrn údajů o přípravku. 2. Carcao M et al. J Thromb Haemost 2016; 14:1521–1529.

Zkrácená informace o léčivém přípravku Refixia® 500 IU, 1 000 IU, 2 000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ▼ Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz SPC, bod 4.8.

Složení: jedna injekční lahvička obsahuje nominálně 500 IU, 1 000 IU nebo 2 000 IU nonakog beta pegolu. Po rekonstituci obsahuje 1 ml přípravku přibližně 125 IU (Refixia® 500 IU), 250 IU (Refixia® 1 000 IU) nebo 500 IU (Refixia® 2 000 IU) nonakog beta pegolu. Indikace: léčba a prevence krvácení u pacientů s hemofilií B (vrozený deficit faktoru IX). Přípravek Refixia® lze použít pro všechny věkové skupiny. Dávkování: léčba má probíhat pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou hemofilie. Rutinní monitorování hladin aktivity faktoru IX za účelem úpravy dávkování není nutné.

Profylaxe: 40 IU/kg tělesné hmotnosti jednou týdně. Úpravy dávek a intervaly podávání je možno zvážit na základě dosažených hladin FIX a individuální tendence ke krvácení. Pacienti na profylaxi, kteří dávku vynechají, mají být poučeni, aby si dávku aplikovali ihned po zjištění této skutečnosti a dále pokračovali v obvyklém dávkování jednou týdně. Nesmí se podat dvojnásobná dávka. Léčba v případě potřeby: dávka a trvání substituční terapie závisí na místě a závažnosti krvácení; návod pro stanovení dávky při krvácivých epizodách. Více viz SPC. Chirurgické zákroky: Výše dávky a interval podávání u chirurgických zákroků závisí na daném výkonu a místních postupech. Pediatrická populace: doporučené dávkování u dětí je stejné jako u dospělých (vztaženo na hmotnost). Více viz SPC. Způsob podání: Refixia® se podává intravenózní bolusovou injekcí v průběhu několika minut po rekonstituci prášku na injekci v histidinovém rozpouštědle. Rychlost podávání má být stanovena tak, aby vyhovovala pacientovi, až do maximální rychlosti injekce 4 ml/min. Kontraindikace: hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Známá alergická reakce na křeččí protein. Zvláštní upozornění: při používání přípravku Refixia® se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce alergického typu. Objeví-li se příznaky hypersenzitivity, musí být pacienti poučeni o tom, aby okamžitě přerušili léčbu tímto léčivým přípravkem a kontaktovali svého lékaře. Po opakované léčbě přípravky obsahujícími lidský koagulační faktor IX je třeba sledovat, zda u pacientů nedochází k tvorbě neutralizačních protilátek. Při podávání tohoto přípravku pacientům s onemocněním jater, pacientům po operaci, novorozencům nebo pacientům s rizikem trombózy či DIC má být vzhledem k potenciálnímu riziku trombotických komplikací zavedeno klinické sledování časných známek trombotické a konzumpční koagulopatie pomocí vhodných biologických testů. U pacientů s existujícími kardiovaskulárními rizikovými faktory může substituční terapie FIX zvyšovat kardiovaskulární riziko. Pokud je vyžadováno použití centrálního žilního katétru (CVAD), je nutno zvážit riziko komplikací spojených s jeho použitím včetně lokálních infekcí, bakteriémie a trombózy v místě katétru. Více viz SPC. Významné interakce: nebyly hlášeny žádné interakce přípravků obsahujících lidský koagulační faktor IX (rDNA) s jinými léčivými přípravky. Těhotenství a kojení: s faktorem IX nebyly prováděny žádné reprodukční studie na zvířatech. Z důvodu vzácného výskytu hemofilie B u žen nejsou zkušenosti týkající se použití faktoru IX během těhotenství a kojení k dispozici. Proto může být faktor IX během těhotenství a kojení použit, pouze pokud je to jednoznačně indikováno.

Nežádoucí účinky: časté: inhibice faktoru IX, hypersenzitivita, anafylaktická reakce, nauzea, svědění, vyrážka, únava, reakce v místě vpichu. Méně časté: palpitace, nával horka. Další viz SPC. Balení: jedno balení obsahuje 1 skleněnou injekční lahvičku s práškem, 1 sterilní adaptér injekční lahvičky pro rekonstituci, 1 předplněnou injekční stříkačku obsahující 4 ml histidinového rozpouštědla, 1 nástavec pístu. Uchovávání: uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Doba použitelnosti: Před otevřením: 2 roky. Během doby použitelnosti může být přípravek Refixia® uchováván při teplotě do 30 °C po jedno nepřetržité období nepřesahující 6 měsíců. Jakmile byl přípravek jednou vyjmut z chladničky, nesmí tam již být vrácen zpět. Po rekonstituci: Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 24 hodin při uchovávání v chladničce (2 °C – 8 °C) a 4 hodiny při uchovávání při pokojové teplotě (≤30 °C) chráněné před světlem. Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání před použitím v odpovědnosti uživatele. Normálně nemá být tato doba delší než 4 hodiny při uchovávání při pokojové teplotě (≤30 °C) nebo 24 hodin při uchovávání v chladničce (2 °C – 8 °C), pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Rekonstituovaný léčivý přípravek uchovávejte v injekční lahvičce. Způsob výdeje: vázán na lékařský předpis. Způsob hrazení: přípravek je částečně hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Datum první registrace: 2. června 2017. Datum revize textu: 08/2023. Držitel rozhodnutí o registraci: Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsvaerd, Dánsko. Reg. číslo: Refixia® 500 IU EU/1/17/1193/001, Refixia® 1 000 IU EU/1/17/1193/002, Refixia® 2 000 IU EU/1/17/1193/003. Další informaci získáte z SPC, příbalové informace nebo na adrese firmy Novo Nordisk: Novo Nordisk s.r.o., Karolinská 706/3, 186 00, Praha 8.

novo ® je registrovaná ochranná známka, kterou vlastní společnost Novo Nordisk Health Care AG, a logo býka Apise je registrovanou ochrannou známkou společnosti Novo Nordisk A/S.

© 2023 Novo Nordisk Healthcare AG, Curych, Švýcarsko

CZ23RFX00028