Revista Medicina y Salud Pública (MSP)

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LXIV• Año XI • 2018

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BACK ON PROGRESSION

FOR PATIENTS WITH NON-METASTATIC CRPC On ADT With a rapidly rising PSA*

In the SPARTAN study†: ERLEADA™ (apalutamide) + ADT improved median metastasis-free

And no radiographically detectable metastases

(40.5 months vs 16.2 months; HR=0.28; 95% CI: 0.23, 0.35; P<0.0001)

survival (MFS) by 2 YEARS (24.3 months) vs placebo + ADT 1

��INTRODUCING��

• An androgen receptor inhibitor indicated for the treatment of patients with non-metastatic CRPC1 • Once-daily oral dosing with no additional laboratory monitoring requirements 1

*PSA doubling time ≤10 months.

Study Design: SPARTAN was a phase 3, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of patients with non-metastatic CRPC (N=1207). Patients had a PSA doubling time to be ≤10 months and serum testosterone levels <50 ng/dL. All patients in the SPARTAN trial received a concomitant GnRH analog or ha non-metastatic by blinded central imaging review. Patients were randomized 2:1 to receive ERLEADA™ 240 mg orally once daily + ADT or placebo orally once daily + ADT. The primary endpoint was oft 1-3 tissue lesions or enlarged lymph nodes above the iliac bifurcat ADT = androgen-deprivation therapy; CRPC = castration-resistant prostate cancer; GnRH = gonadotropin-releasing hormone; HR = h e Prostate Androgen Receptor Targeting with ARN-509.

3. Smith MR, Saad F, Chowdhury S, et al; for the SPARTAN Investigators.

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†

Please see brief summary of full Prescribing Information for ERLEADA™ on subsequent pages.

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CONTENIDO

Decano de la Escuela de Medicina 110 Nuevo del Recinto de Ciencia Médicas

10

El cáncer gástrico. Una perspectiva global

18

Tratamiento para los pacientes con cáncer colorrectal

59

Nuevo Ministro de Salud de República Dominicana busca darle un enfoque holístico a la salud del país

62

24

El cáncer de páncreas y sus lesiones precursoras

La universidad pública ha sido por años el hogar del Decano de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia

66

Existe una relación entre el cáncer y el sistema inmunológico

35

Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE)

71

La era de agentes biológicos terapéutico en la reumatología

Dominicana entrega la 57 República Presidencia del COMISCA

45

El hogar médico para EII: Nuevo modelo de cuidado integrado para enfermedades inflamatorias del intestino

77

85

Inmunoterapia Artritis Reumatoide: para la cura de la del cáncer patogénesis al tratamiento

50

Diabetes mellitus: Enfermedad cardio metabólica

92

Psoriasis: Condición Autoimune ¿Cómo diagnostiarlo?

Comité Editorial Científico

José Cordero, MD, MPH - Pasado Decano Escuela Graduada Salud Pública Recinto de Ciencias Médicas UPR (Puerto Rico), Olga Rodríguez, MD - Decana Escuela de Medicina de Ponce (Puerto Rico), Vivian Green, LND, MS, PhD, Sub editora y fundadora (Puerto Rico), Ángeles Rodríguez, MD, MPH (Puerto Rico), Simón Carlo, MD (Puerto Rico), Bárbara Rosado, MD (Puerto Rico), Idhaliz Flores PhD (Puerto Rico), Jesús Cruz-Correa, MD, FACOG (Puerto Rico), Rafael Bredy, MD, LicMTo, MBE, MS (Puerto Rico), David Caseida, MD, FACOG, (Puerto Rico), José Capriles, MD, MHSA (Puerto Rico) Joaquín Laboy, MD, FACOG (Puerto Rico), Luis A. Rivera Pomales, MD, MBA, MPH (Puerto Rico), Juan Fernández, MS, PhD (Puerto Rico), Nuria Sebate, MD (Puerto Rico), Pedro Amador, MD, MPH (Puerto Rico), Nydia Cappas, PsyD (Puerto Rico), Luis Franco, MD (Puerto Rico), Federico Montealegre, DVM, PhD, Msc (Puerto Rico), Nydia Ortiz, PsyD (Puerto Rico), José Pons, PhD, FPPR (Puerto Rico), Esdrás Vélez, JD, MPH (Puerto Rico), Diego Zavala, MSc, PhD, (Puerto Rico), Ana Torres-Martín, MD (Puerto Rico), Julio Cádiz, MD, MPH (Puerto Rico), Rafael Gómez-Cuevas (Colombia), José Javier Orengo, PhD(c) (España), Cesar A. Del Rey, MD (Panamá), Pedro Serrano, MD, PhD (España), Luis Serra-Majem, MD, PhD (España), José Ramón Calvo, MD, PhD (España).

COMITÉ EDITORIAL

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7

ENRIQUE VÁZQUEZ QUINTANA MD, FACS Ex-Presidente Colegio de Médicos Cirujanos de Puerto Rico Ex-Secretario Departamento de Salud de Puerto Rico

La lucha y los avances del Hospital de Trauma lo impulsan a buscar la más alta calificación Los eventos traumáticos han acompañado al hombre desde los comienzos de la civilización. Los indios del continente americano, los incas y los aztecas realizaban trepanaciones del cráneo según se ha documentado en cráneos con orificios que confirman las habilidades quirúrgicas de esas civilizaciones.

En otros tiempos los pacientes eran atendidos en hospitales de los municipios y ciudades del país.

Gradualmente y según se iba desarrollando la cirugía se empezaron a tratar en centros especializados.

Inicialmente, eran vistos exclusivamente por cirujanos hasta 1960 que comienzan a surgir especialidades quirúrgicas que vinieron a ayudar en el tratamiento y sobrevivencia de los pacientes traumatizados.

Tras la creación del Centro Médico en 1962 los pacientes de trauma del área metropolitana eran evaluados en la Sala de Emergencias Central y referidos al Hospital Municipal. Y los pacientes del resto de la isla eran referidos al Hospital Universitario. Hasta que, la Unidad de Trauma fue desarrollándose hasta convertirse en el Hospital de Trauma actual.

En la actualidad, el Hospital de Trauma tiene los méritos para recibir una clasificación de Nivel 2 por el Comité de Trauma del Colegio Americano de Cirujanos. Para alcanzar el Nivel 1 se requiere que obtenga su independencia fiscal, su identidad propia y su separación del Centro Médico de Puerto Rico.

El Hospital de Trauma deberá independizarse del

Centro Médico. Esto conlleva legislación y voluntad de cambios administrativos por parte del Secretario de Salud.

Sin embargo, debe mejorar la fase pre-operatoria, operatoria y post-operatoria. El Director Ejecutivo, necesita contratar ortopedas y neurocirujanos que le respondan directamente a él para mejorar los procedimientos operatorios a los accidentados.

También, debe establecer una unidad de rehabilitación.

Entonces pudiera aspirar a alcanzar el Nivel 1.

El Hospital de Trauma debe ser trasladado al Hospital Industrial que tiene un porciento de ocupación de 35%, lo que es muy bajo. Al trasladar 200 camas y 20 camas de intensivo, se resolvería la congestión constante que padece el Centro Médico.

La Unidad de Quemaduras del Hospital Industrial pasaría al Hospital de Trauma y los servicios de esa unidad serían brindados a toda la población no solamente a los obreros que resulten con quemaduras.

La mejor utilización de recursos físicos y profesionales crearía una economía sustantiva.

Además, los obreros accidentados en otras regiones del país preferiblemente deberán ser tratados en los hospitales de distrito cercanos a su residencia. Los servicios en la periferia son menos costosos que en el Hospital de Trauma o Centro Médico.

Estos cambios reducirían el costo de servicios médicos en el país.

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9

según el registro central de cáncer de puerto rico, durante el periodo de 2011-2015

Entre las

10

malignidades de cáncer más comunes en hombres

Las tasas de supervivencia de CG a cinco años de diagnóstico son un 40% más bajas en EE.UU. y Europa en comparación con Japón

El Cáncer Gástrico:

Una Perspectiva Global Por: Marcia Cruz Correa MD, PhD, AGAF, FASGE. Michelle Cruz-Badía BS Research Assistant and Laboratory Technician at UPR Comprehensive Cancer Center.

María González Pons, PhD Afiliaciones: Universidad de Puerto Rico. Centro Comprensivo de Cáncer, San Juan, PR; Universidad of Puerto Rico, Recinto de Ciencias Médicas, San Juan, P.R.

90%

de los casos de CG no cardíaco en todo el mundo corresponden a las infecciones crónicas con H. pylori

El riesgo promedio de que una persona desarrolle CG en su vida es de aproximadamente

1 en 111

6ta

8va

causa de muerte por cáncer en hombres

causa de muerte por cáncer en mujeres

la 3ra causa de muerte por cáncer a nivel mundial

60%

de los nuevos casos de CG se diagnostican en Asia,

Países con incidencia de CG más común Países con incidencia de CG no tan común

factores de riesgos

El CG tiene un riesgo de

Conservación de alimentos

Disponibilidad de frutas y verduras

Nivel socioeconomico

Ubicación geográfica

2 a 3 veces mayor en hombres que en mujeres

Productor: Carlos Alexis Lugo Diseño: Pablo Bermúde Robayo

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

Carcinogénesis de CG

Progresión de lesiones en estómago según la “Cascada de Correa” 1. La inflamación gástrica prolongada que resulta de la infección crónica por H. pylori causa daño epitelial que conduce a la atrofia gástrica, caracterizada por la pérdida de células parietales y células principales y atrofia glandular. El epitelio gástrico se reemplaza por metaplasia intestinal, seguida de focos de displasia de bajo grado, que luego pueden desarrollar displasia de alto grado que luego puede convertirse en adenocarcinoma.

Mucosa normal

gastritis crónica

gastritis atrófica

cáncer gástrico

Metaplasia intestinal

Displasia

figura 1

Resumen: En este artículo se discute la epidemiología, los factores de riesgo, la carcinogénesis, y la prevención de cáncer gástrico.

Summary: In this article we discuss gastric cancer epidemiology, risk factors, carcinogenesis, and prevention.

Epidemiologia El cáncer gástrico (CG) es el 5to cáncer más común y la 3ra causa de muerte por cáncer a nivel mundial2.

Se estimó que en el 2012 habrían 952,000 nuevos casos de cáncer gástrico a nivel mundial, de las cuales, cerca del 75% de las personas diagnosticadas morirán a causa de 12

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esta enfermedad3. Sin embargo, las tasas de incidencia de CG varían dramáticamente entre los diferentes países, siendo más altas en los países menos desarrollados3. El CG es más común en Asia Oriental, Europa y América del Sur y Central, mientras que las tasas de incidencia más bajas se observan en África y América del

Palabras claves: Cáncer gástrico, Helicobacter pylori, disparidades en cáncer gástrico,metaplasia gastrointestinal, quimio prevención.

Keywords: Gastric cancer, Helicobacter pylori, gastric cancer disparities, gastrointestinal metaplasia, chemoprevention.

Norte4. Según el Registro Central de Cáncer de Puerto Rico, durante el periodo de 2011-2015, el CG estuvo entre las 10 malignidades de cáncer más comunes en hombres.

Durante el mismo periodo, el CG fue la 6ta causa de muerte por cáncer en hombres y la 8va causa de muerte por cáncer en mujeres3.

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

‘‘El cáncer gástrico es el quinto cáncer más común y la tercera causa de muerte por cáncer a nivel mundial. Cerca del 75% de las personas diagnosticadas morirán a causa de esta enfermedad” El riesgo promedio de que una persona desarrolle CG en su vida es de aproximadamente 1 en 111, con un riesgo de 2 a 3 veces mayor en hombres que en mujeres.

Aunque casi el 60% de los nuevos casos de CG se diagnostican en Asia 6 , se han notado mejores resultados de sobrevida entre los individuos asiáticos en comparación con los diagnosticados en los países occidentales7. Las tasas de supervivencia de CG a cinco años de diagnóstico son un 40% más bajas en EE.UU. y Europa en comparación con Japón 8 .

Además, de las disparidades en la incidencia y la mortalidad, también se han observado diferencias en la presentación clínica de la enfermedad y la ubicación anatómica. Las disparidades con respecto a la distribución geográfica del cáncer gástrico se atribuyen principalmente a las diferencias en los factores de riesgo, como los patrones dietéticos, el nivel socioeconómico y la prevalencia de infección con Helicobacter pylori entre las personas afectadas9. Las infecciones crónicas con H. pylori representan alrededor del 90% de los casos de CG non-cardia en todo el mundo10, y por lo tanto, juega un papel importante en las variaciones regionales del CG. Otros factores de riesgos para el CG incluyen la disponibilidad de frutas y verduras frescas y métodos de conservación de alimentos, también aporta a variaciones regionales de la

incidencia esta malignidad11.

Factores de riesgo para el cáncer gástrico Los factores de riesgo para el desarrollo de cáncer gástrico incluyen: sexo masculino, edad avanzada, infección con H. pylori, fumar tabaco, ciertos patrones dietéticos y bajo nivel socioeconómico. Haber sido infectado con H. pylori es uno de los principales factores de riesgo para CG, específicamente CG noncardia (cáncer en todas las áreas del estómago, excepto en la parte superior cerca del estómago) 12, 13.

H. pylori es la infección bacteriana crónica más común en humanos y se cree que induce gastritis en casi todos los individuos expuestos a la bacteria. La gastritis progresa a lo largo de un proceso llamado la "Cascada de Correa", que comienza con gastritis y progresa hasta etapas pre-cancerosas de gastritis atrófica multifocal y metaplasia intestinal; sub-siguientemente la lesión progresa a ser displasia y adenocarcinoma gástrico (Figura 1).

La prevalencia de infección con H. pylori también está influenciada por factores socioeconómicos, demográficos y étnicos14. Entre los adultos de mediana edad, la prevalencia es mayor de 80% en países en desarrollo, en comparación con 20 -50% en los países industrializados15. La prevalencia estimada de H. pylori en EE.UU. es de 30.7% y varía entre los grupos

raciales y/o étnicos: 21% en blancos, 52% en afroamericanos, y 64% en mexicano-estadounidenses16 .

Sin embargo, se han encontrado diferencias marcadas en la incidencia de infecciones con H. pylor i entre ind iv iduos hispanos de diferentes regiones de Centroamérica y Sudamérica14, 17.

En Puerto Rico, la seroprevalencia de H. pylori es de 33.0%, la cual es comparable con la seroprevalencia reportada en EE.UU. Según nuestro estudio, las infecciones con H. pylori son comunes, y se observan tasas más altas de infecciones con H. pylori en individuos que viven en municipios con baja densidad poblacional y aquellos con bajo nivel socioeconómico, representando una disparidad en salud18 . La prevalencia de infecciones con H. Pylori en Puerto Rico puede tener un impacto en la incidencia de neoplasia gástrica y puede contribuir a una disparidad en cuanto a la incidencia de CG entre las personas con bajo nivel socioeconómico en la isla. En adición, cuando se toma en consideración que la población puertorriqueña presentó limitaciones en cuanto al acceso a alimentos y bebidas seguras, falta de agua potable, posible hacinamiento en refugios, malas prácticas higiénicas y limitaciones en cuanto al acceso de asistencia médica tras el huracán María19, todos estos factores podrían afectar la cantidad de personas expuestas a infecciones con H. pylori y con más riesgo Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

13

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

los cuales tenían tasas de sobrevida comparables (~ 19%)23.

Las factores que contribuyen a las disparidades geográficas y raciales y/o étnicas del CG aún no se conocen por completo y pueden deberse a una combinación de factores que incluyen: diferencias en cuanto a acceso a cuidado médico, factores ambientales y/o factores Disparidades raciales y/o étnicas en cáncer gástrico genéticos24. América Latina tiene Aunque el número de muertes una alta incidencia de CG, con por CG ha disminuido a través una concentración mayor de casos de los años, se siguen observando en las regiones montañosas25-27, i mpor t a ntes d i s p a r i d a d e s donde la relación entre mortalidadgeográf icas y raciales en la incidencia es extremadamente alta. incidencia y mortalidad a causa de En los EE.UU., el CG representa esta malignidad. La disminución una gran disparidad de salud a desarrollar neoplasia gástrica luego de este desastre natural. Sin embargo, el efecto del huracán María en la incidencia de H. pylori y un posterior aumento en las tasas de incidencia de CG en la población puertorriqueña debe ser evaluado en estudios epidemiológicos futuros.

EEUU puede variar según el país del cual provengan.

Sin embargo, cuando se evalúan los factores de susceptibilidad a cáncer en los Estados Unidos los hispanos de diferentes poblaciones generalmente se agrupan. El agrupar los pacientes hispanos como una sola categoría nos limita la capacidad de evaluar los factores biológicos, hereditarios y ambientales que inf luyen en el riesgo a desarrollar CG y que pueden variar de acuerdo al subgrupo hispano. Por esta razón, se diseñó un estudio en Puerto Rico para describir y comparar las características epidemiológicas

‘‘El CG durante el periodo 2011-2015, estuvo entre las 10 malignidades de cáncer más comunes, siendo la sexta causa de muerte por cáncer en hombres y la octava causa en mujeres en Puerto Rico” observada en la incidencia de CG se ha producido más en los tumores de tipo non-cardia, que son atribuibles principalmente a infección con H. pylori, el uso del tabaco y a las dietas altas en sodio20.

Se ha observado una incidencia significativamente mayor de CG entre los asiáticos, seguido por negros e hispanos en comparación con los blancos21-23. Curiosamente, la incidencia de CG es similar en todos los grupos raciales y/o étnicos en los Estados Unidos hasta los 60-64 años, donde las tasas de incidencia entre individuos asiáticos aumentan drásticamente. De 1992 a 2009, la sobrevida a 3 años del diagnóstico de CG fue más alta entre asiáticos (26%), seguida por individuos afroamericanos, hispanos y blancos, 14

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donde individuos no caucásicos, incluyendo a los hispanos, tienen tasas de incidencia de CG casi dos veces más altas comparadas a la población caucásica 21, 22. Es importante tomar en consideración esta disparidad en salud en la población hispana en EE.UU. ya que se pronostica que este grupo formará el 25% de la población estadounidense para 2040-2050 y representan una población en riesgo para desarrollar CG, particularmente entre inmigrantes de áreas de alta incidencia, como América Central. Debido a que se han reportado diferencias marcadas en la prevalencia de H. pylori entre los hispanos de diferentes países de Centroamérica y Sudamérica17, 20, el riesgo de CG entre los hispanos de

de los hispanos puertorriqueños diagnosticados con CG. En nuestro estudio se observó que el 60% de los casos totales de CG entre los años 1998-2007 ocurrian en hombres. En este mismo periodo, la mayoría de los tumores fueron diagnosticados en individuos con 60 años o más (80%).

En cuanto a sobrevida, al comparar los periodos del 1998-2002 y 20032007, se observó un aumento leve de 22% a 28% en la sobrevida relativa 5 años luego del diagnóstico (Figura 2). La sobrevivencia relativa a 5 años es mayor en mujeres que en hombres. Durante el periodo 2003-2007 la sobrevida relativa de acuerdo al estadio del tumor fue de 45% para tumores localizados, 19% para tumores regionales, y 7% para tumores avanzados.

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

Figura 3: Clasificación anatómica e histopatológica del cáncer gástrico. A. Clasificación anatómica del CG (cardia vs. non-cardia). B. Clasificación histológica demostrando cáncer gástrico tipo intestinal. C. Imagen demostrando la histología del cáncer gástrico tipo difuso.

Clasificación del cáncer gástrico El CG se clasifica en dos grupos principales: estados tempranos o avanzados. El pronóstico depende en gran medida de la etapa del tumor al momento de diagnóstico. La tasa de supervivencia a 5 años en pacientes con CG temprano se encuentra entre el 85-100%, mientras que para la CG avanzado es de solo 5-20%. El grado de invasión define si el tumor es temprano o avanzado.

El carcinoma gástrico en etapas tempranas se define como tumores malignos limitados a la mucosa o submucosa, independientemente de la invasión de los ganglios linfáticos.

El carcinoma gástrico en etapa avanzada se clasifica de acuerdo con la extensión de la invasión y la apariencia endoscópica (lesiones polipoides, ulceradas con bordes bien definidos, ulceradas con bordes mal definidos o infiltrantes difusas sin evidencia de masa o úlceras).

La ubicación del tumor dicta la clasificación anatómica como cardia o non-cardia (Figura 3).

Los adenocarcinomas presentan diferentes características clínicas y epidemiológicas de acuerdo a su clasificación anatómica. CG localizado en la cardia afecta a poblaciones predominantemente caucásicas y se asocia con la enfer medad por ref lujo gastroesofágico, pero no con infecciones con H. pylori. Los adenocarcinomas en el cardia son agresivos, se caracterizan por su invasión rápida de las paredes gástricas y esofágicas, metastizan a los ganglios linfáticos locales y tienen un mal pronóstico. Debido a su agresividad, la Clasificación Conjunta Americana de Cáncer (AJCC) decidió utilizar el sistema de estadio del cáncer esofágico para todos los CG que surgen en la unión esofagogástrica y cualquier cáncer que surja en los 5 cm proximales del estómago que afecten la unión esofagogástrica. A diferencia de los tumores en la región del cardia, los tumores localizados distales esta región (non-cardia) han disminuido en las últimas décadas. El CG noncardia se asocia con infecciones con H. pylori y comprende más del 60% de todos los casos de GC a nivel mundial.

Clasificación histológica El CG se clasifica como intestinal (con uniones intercelulares) o difuso (sin uniones intercelulares). Los adenocarcinomas de tipo intestinal forman glándulas o túbulos revestidos por epitelio que se asemeja a la mucosa intestinal. Aunque la incidencia de CG de tipo intestinal ha disminuido recientemente, sigue siendo el tipo más frecuente de CG

encontrado en poblaciones con alta incidencia de esta malignidad. Este tipo de CG por lo general ocurre en una proporción de 2 hombres por cada mujer y en individuos entre 55-80 años de edad. Los adenocarcinomas gástricos de tipo difuso son más agresivos y tienen un peor pronóstico. No se ha observado diferencias en incidencia en este tipo de CG entre géneros y generalmente se diagnostican en pacientes más jóvenes (40-60 años de edad). Las células del CG tipo difuso carecen de cohesión e invaden los tejidos de forma independiente o en pequeños grupos. El CG de tipo difuso puede estar asociado a infecciones con H. pylori, con la pérdida de expresión de E-cadherina y hasta la fecha, no se han definido lesiones precancerosas.

Prevención del cáncer gástrico L a pr e venc ión pr i m a r i a tiene como objetivo prevenir la enfermedad antes de que ocurra, evitando así la exposición a factores de riesgo, cambiando las conductas no saludables, y actuando para prevenir el desarrollo de la enfermedad. Los cambios de estilo de vida recomendados para prevenir la CG incluyen limitar la exposición al tabaco y mantener un índice de masa corporal saludable.

En términos de dieta, el consumo de frutas y hortalizas frescas uno o más días por semana reduce significativamente el riesgo de CG. La erradicación de la infección con H. pylori es esencial en la prevención del CG23, 24. Individuos de grupos raciales y/o étnicos con alto riesgo de CG deben de ser evaluados para Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

15

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

Cardia

Non - Cardia

la presencia de la infección y recibir detectaron en el 26.9% de los casos.

A las personas con síntomas antibióticos para su erradicación. de GIM se les recomienda una endoscopía de vigilancia cada Metaplasia gastrointestinal 3 años 31. Sin embargo, ya que y quimioprevención Las lesiones gástricas pre- los métodos para erradicar H. cancerosas, como la metaplasia pylori son limitados, se necesitan gastrointestinal (GIM, por sus siglas otros métodos de intervención en inglés) son frecuentes tanto en farmacológica para prevenir el las regiones de alta como de baja desarrollo de CG 16 . El uso de incidencia en el mundo. GIM es el medicamentos anti-inf lamatorios reemplazo de la mucosa gástrica no esteroidales ( NSA I D) y por un epitelio que se parece aspirina se han investigado como histológicamente a la mucosa agentes quimiopreventivos de intestinal y es un evento clave en CG31. La cúrcuma, un polifenol el proceso de la carcinogénesis cualidades antiinf lamatorias y gástrica. La prevalencia de GIM antioxidantes, se ha evaluado en varía según la tasa de infección estudios de celulares como agente por H. pylori en la población28. La de prevención de cáncer gástrico. metaplasia intestinal está presente en Nuestro grupo de investigación aproximadamente el 20% de todas en el Centro Comprensivo de las biopsias gástricas29, un 10% de Cáncer de la UPR y el Recinto los pacientes con GIM desarrollan de Ciencias Médicas, en conjunto CG30. En nuestro estudio evaluando con la Universidad de Vanderbilt la prevalencia de GIM en patologías estamos llevando a cabo un estudio gástricas en Puerto Rico durante el clínico para evaluar la cúrcuma periodo de 2012-2014, se observó como agente de quimioprevención que GIM estaba presente en 10.7% para el CG (número de ensayo de los tejidos analizados. La mayoría clínico: NCT02782949). Ya que de los casos de GIM se observaron más de la mitad de los individuos en biopsias de la incisura angularis y diagnosticados con CG mueren el antro. Infecciones con H. pylori se a causa de esta malignidad, es 16

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importante seguir investigando maneras de prevenir la progresión de lesiones pre-cancerosas como GIM, para así salvar vidas y eliminar las disparidades de salud en cuanto al CG en nuestra población.

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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Tratamiento para los pacientes con cรกncer colorrectal ETAPA IV

Propagaciรณn del cรกncer a otros รณrganos

ETAPA II

ETAPA I

Colonoscopio:

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

El colonoscopio es un tubo largo, delgado y flexible que posee una cámara y una luz en el extremo, utilizado para examinar el interior del intestino grueso.

ETAPA III Por: Karla Amaral, MD Gastroenteróloga⁏ Sección de Gastroenterología del

ETAPA 0

Hospital de Veteranos de San Juan.

Tesorera de la Asociación Puertorriqueña de Gastroenterología.

Palabras Claves: Prevención de cáncer colorrectal, pruebas de detección, pruebas de cernimiento Keywords: Colorectal cancer prevention, diagnostic tests, screening tests

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

EN CIFRAS

5

casos por día son diagnosticados con la este cáncer

Resumen: El cáncer colorrectal es frecuente. En Puerto Rico tiene una alta incidencia. Actualmente, existen múltiples pruebas para la detección temprana de esta malignidad. Es importante conocer los factores de riesgo que hacen a las personas más propensas a padecer este tipo de cáncer. Realizar las pruebas de cernimiento ayuda a su detección temprana. En sus etapas tempranas tiene un buen pronóstico y gran probabilidad de cura.

Introducción: El cáncer colorrectal es uno de los tipos de cáncer más frecuentes en Puerto Rico. Recientemente, se estima que se diagnostican alrededor de 5 casos por día, esto es 1,700 casos cada año. De acuerdo con el Registro Central Nacional de Cáncer de Puerto Rico, el cáncer colorrectal es la segunda causa de cáncer en hombres y mujeres y la principal causa de muerte por cáncer (cuando se combinan hombres y mujeres) en la Isla. Debido a que el pronóstico del cáncer colorrectal detectado en sus etapas tempranas es excelente, actualmente, el enfoque de la clase médica ha sido dirigido hacia la prevención.

1,700 personas

son diagnosticadas anualmente en PR

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

personas pierden la vida anualmente

Abstract: The colorectal cancer is frequent. In Puerto Rico it has a high incidence. Currently there are multiple tests for its early detection. It is important to recognize the risk factors associated with this type of cancer that increase the chances of suffer of it. Screening tests help in its early detection. If diagnosed early it has a good prognosis and high chance of been cure.

colorrectal debemos entender su patogénesis y los factores de riesgo más importantes asociados a este tipo de malignidad.

A lgunos factores de riesgo identificados son: obesidad, poca actividad física, alto consumo de carne roja, fumar, alta ingesta de alcohol, dieta baja en frutas y vegetales. Por otro lado, el uso de aspirina se considera un factor protector.

En cuanto a su patogénesis, actualmente, se han descrito dos mecanismos moleculares que pueden causar cáncer colorrectal. El primero, es la secuencia adenomacarcinoma y el segundo, es un mecanismo molecular asociado al desarrollo de pólipos serrados. En la secuencia adenoma-carcinoma Factores de Riesgo (la mayoría de los cánceres de colon) Para poder hacer una prevención hay una inestabilidad cromosomal efectiva en la detección de cáncer con mutaciones en el gen APC,

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700

seguido por KRAS y posteriormente en p53. Por otro lado, el mecanismo de desarrollo de cáncer de colon secundario a pólipos serrados es por una mutación en el gen KRAS o BRAF que eventualmente producen una inestabilidad microsatelital (microsatellite instability; MSI).

Este último mecanismo es más común en malignidades del lado derecho del colon.

Pruebas para detección tremprana o prevención Actualmente existen diferentes pruebas de detección para el cáncer colorrectal. Estas son: pruebas fecales, radiológicas, endoscópicas y DNA en sangre. Toda prueba fecal, radiológica y DNA positiva debe ser seguida de una colonoscopia.

Las pruebas fecales que tenemos actualmente para detección de cáncer colorrectal son: “fecal

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

50%

de los adultos se someten a evaluaciones para prevenir la enfermedad

90%

de los casos es curable cuando se detecta en etapas tempranas

40 años o más es la edad

para realizarse una prueba de detección de sangre oculta.

Si tiene historial familiar de cáncer de colon debe evaluarse con una colonoscopía

‘‘LA COLONOSCOPIA VIRTUAL O POR TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA PUEDE FALLAR PÓLIPOS DE MENOS DE 5 MM Y LESIONES PLANAS COMO LA MAYORÍA DE LOS PÓLIPOS SERRADOS QUE USUALMENTE SE ENCUENTRAN EN EL LADO DERECHO DEL COLON” immunochemical test (FIT)”, “guaiac-based test” y “stool DNA test”. Las primeras dos son pruebas que detectan sangre que proviene de mucosa ulcerada o pólipos grandes y la última detecta marcadores moleculares. En este renglón, se prefiere la prueba de FIT. Esta es una prueba sensitiva y específica para globina humana, la cual no requiere que el paciente tenga una dieta antes de la prueba y el costo es razonable.

Entre las pruebas endoscópicas tenemos disponible la sigmoidoscopia y la colonoscopia.

La sigmoidoscopia se limita a examinar el tercio izquierdo del colon, por el cual, se puede pasar por alto lesiones del lado derecho.

Es por esta razón que usualmente los gastroenterólogos le ofrecen al paciente la colonoscopia.

La colonog raf ía por tomografía computarizada (“CT colonography”), comúnmente conocida como colonoscopia virtual, es una alternativa de cernimiento de cáncer colorrectal. Sin embargo,

este estudio puede fallar pólipos de menos de 5 mm y también lesiones planas como son la mayoría de los pólipos serrados que usualmente se encuentran en el lado derecho del colon. Está recomendada como una alternativa para prueba de cernimiento para cáncer colorrectal por la Asociación Americana de Gastroenterología (AGA), aunque la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y el United States Preventive Services Task Force (USPSTF) no la incluye dentro de sus opciones para cernimiento. Esta prueba también es útil en casos donde la colonoscopia no puede ser completada y en aquellos pacientes en los cuales no se puede hacer la colonoscopia convencional por motivos de riesgos asociados a la sedación entre otros.

Recientemente, la FDA aprobó el uso de una prueba de sangre de DNA, conocida como Septin9, que detecta DNA metilado del gen SEPT19. A pesar de la aprobación de la FDA, todavía hay muchos cuestionamientos y el beneficio en

mortalidad no está claro; por lo cual, no está recomendada para cernimiento de cáncer colorrectal.

Actualmente, la colonoscopia y la prueba de “FIT” son las pruebas más recomendadas para cernimiento de cáncer colorrectal.

Si el paciente rechaza la opción de la colonoscopia se le debe ofrecer la prueba de FIT. Y en segunda opción, pueden considerarse la colonoscopia virtual cada 5 años, la combinación de “FIT-Fecal DNA test”, comercialmente conocida como la prueba de Cologuard, cada 3 años y la sigmoidoscopia entre periodos de 5 a 10 años.

Seg ún las g uías actuales del Coleg io A mer icano de Gast roenterolog ía (ACG) y la Asociación Americana de Gastroenterolog ía (AGA), el cernimiento de cáncer colorrectal debe comenzar a los 50 años de edad en personas de riesgo promedio. En aquellas personas que tienen factores de riesgo o algún historial familiar (un familiar de primera generación diagnosticado a

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MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

‘‘DE ACUERDO CON LA ASOCIACIÓN AMERICANA DE GASTROENTEROLOGÍA, EL CERNIMIENTO DE CÁNCER COLORRECTAL DEBE COMENZAR A LOS 50 AÑOS DE EDAD EN PERSONAS DE RIESGO PROMEDIO” una edad menor de 60 años o dos familiares de primera generación) debe comenzar a los 40 años o 10 años antes de la edad del diagnóstico del familiar, lo primero que ocurra. En Puerto Rico debido al alza en incidencia reflejado en las últimas estadísticas, el Departamento de Salud firmó una orden administrativa en marzo de 2015 para comenzar el cernimiento de cáncer colorrectal a los 40 años con una prueba de sangre oculta (FIT) en personas de riesgo promedio y colonoscopia en aquellos pacientes con factores de riesgo como, por ejemplo, historial familiar de cáncer colorrectal o enfermedad inflamatoria del intestino (Enfermedad de Crohn o Colitis Ulcerativa). Todo paciente con un resultado positivo en la prueba “FIT” debe proceder a hacerse una colonoscopia para descartar la posibilidad de un tumor o pólipo en el colon.

La edad en la cual ya no se debería hacer cernimiento de cáncer colorrectal ha sido tema de discusión.

La literatura resalta que de 76 a 85 años de edad los pacientes deben ser individualizados según sus

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

enfermedades comórbidas ya que los riesgos pueden pesar sobre los beneficios.

Conclusión La prevención de cáncer de colon es importante ya que una detección temprana puede salvar vidas.

Actualmente, tenemos diferentes modalidades para la detección temprana de cáncer colorrectal. La meta es que la mayoría de nuestra población pueda tener acceso a pruebas de cernimiento y de este modo bajar la incidencia de cáncer de colon en nuestra isla. Actualmente, la meta de la Coalición de Cáncer Colorrectal es llegar a un 80% de cernimiento para el 2018. Es tarea de todos hacer esta meta una realidad.

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MSP ARTÍCULO ORIGINAL

Palabras claves: Cáncer de páncreas, quistes de páncreas, endoscopia de ultrasonido, guías clínicas

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Keywords: Pancreatic cancer, pancreatic cysts, endoscopic ultrasound, clinical guidelines

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El cáncer de páncreas y sus lesiones precursoras Por: Priscilla Magno, MD, MSc. Gastroenteróloga Intervencional.

Catedrática Auxiliar, Escuela de Medina-Universidad de Puerto Rico.

Centro Comprensivo de Cáncer de la Universidad de Puerto Rico.

Sección de Gastroenterología-Hospital De Veteranos.

Presidenta del Comité Científico de la Asociación Puertorriqueña de Gastroenterología.

Carlos R. Torres Cintrón, MPH Coordinador Unidad de Análisis y Epidemiología Registro Central de Cáncer de Puerto Rico.

Centro Comprensivo de Cáncer de la Universidad de Puerto Rico.

Resumen: El cáncer de páncreas es una malignidad agresiva y de pobre prognóstico. Actualmente, no se han establecido estrategias efectivas de cernimiento del cáncer pancreático en la población general y sólo aquellos pacientes que logran una detección temprana y tratamiento quirúrgico tienen una mejor sobrevida. En este artículo se presenta la epidemiología del cáncer de páncreas y la descripción de sus lesiones precursoras, en específico los quistes pancreáticos. La educación sobre las lesiones quísticas de páncreas y un referido a tiempo al gastroenterólogo es fundamental para la evaluación y un manejo multidiciplinario por expertos en esta enfermedad.

Abstract: Pancreatic cancer is an aggressive malignancy with a poor survival.

Currently, effective screening strategies have not been established in the general population and only those patients who achieve early detection and surgical treatment have a better survival. In this article, we present the epidemiology of pancreatic cancer and the description of its precursor lesions, specifically pancreatic cysts.

Education about cystic lesions of the pancreas and a timely referral to the gastroenterologist is essential for the evaluation and management by an expert multidisciplinary team.

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E

l cáncer de páncreas es uno de los tumores más agresivos del sistema gastrointestinal. Aun siendo poco frecuente, este cáncer representa la cuarta causa de muerte por cáncer en Estados Unidos con una tasa de sobrevida promedio de 5 años entre el 7% al 8%1.

Según los datos más recientes del Registro Central de Cáncer de Puerto Rico (periodo 20112015), el cáncer de páncreas se diagnostica frecuentemente en hombres (52.1%) y en personas mayores de 65 años (71%) y es la quinta causa de muerte por cáncer en hombres y cuarta causa en mujeres.2 Para los casos de cáncer de páncreas diagnosticados durante el periodo 2008-2012 se encontró una mediana de sobrevida a 3 años en general de 4.3 meses, y 2.9 meses en personas con enfermedad en etapa avanzada. Las causas del pobre pronóstico del cáncer pancreático incluyen un proceso de enfermedad en etapas avanzadas al momento del diagnóstico en la mayoría de los pacientes, la progresión rápida con metástasis a otros órganos y la resistencia a las modalidades terapéuticas convencionales. Se espera que el cáncer de páncreas sea la segunda causa más común de muerte por cáncer en el 2030.1 Más del 90% de los cánceres de páncreas surgen de las células exocrinas del páncreas (células ductales y acinares) y muestran características consistentes con el adenocarcinoma.3-4 El restante 10% lo componen tumores de origen 26

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neuroendocrino (3-5%), linfomas y metástasis, entre otros. El 70% de ellos se originan en la cabeza del páncreas, 5 a 10% en el cuerpo y 10 a 15% en la cola.

La mayoría de los casos de adenocarcinoma de páncreas (ACP) son de naturaleza esporádica, mientras que alrededor de un 10% de los casos se pueden atribuir a factores genéticos.

Enfermedades particulares con un riesgo aumentado de cáncer de páncreas incluyen los síndromes de cáncer hereditario (ej. PeutzJeghers, pancreatitis hereditaria) y el carcinoma pancreático familiar que se define por la presencia de cáncer pancreático en, por lo menos, dos o más familiares de primer grado (padres, hermanos o hijos).

L os ACP evoluciona n a través de lesiones precursoras intraepiteliales no invasivas. Las lesiones precursoras más comunes son la neoplasia intraepitelial pancreática (PanIn), seguida por lesiones quísticas mucinosas como el neoplasma mucinoso papilar intraductal (IPMN) y el neoplasma enquistado mucinoso (MCN). 5 El PanIn es la lesión precursora más importante y frecuente del ACP. Es una lesión sólida, plana o papilar, generalmente menor de 5 milímetros que se desarrolla en los pequeños ductos pancreáticos. Estas lesiones se componen de células columnares a células cuboidales con cantidades variables de mucina y con diversos grados de atipia citológica y morfológica (displasia).

Los PanIN tienen la capacidad de desarrollar una progresión

mor fológ ica g radua l de la neoplasia pancreática intraepitelial a la invasiva acompañada por una acumulación de cambios genéticos en los que se cree que la activación de las mutaciones del gen oncogénico KRAS y la hipermetilación de las regiones promotoras de genes supresores de tumor (p16/CDKN2A, TP53) son las fuerzas impulsoras.6-7 Los PanIn se clasifican en tres grados: PanIn-1A (forma plana) y PanIn1B (forma papilar) son lesiones de bajo grado con mínimos cambios de displasia. Las lesiones PanIn-2 (grado intermedio) demuestran una displasia de leve a moderado (ej. pleomorfismo nuclear, apiñamiento nuclear, y hipercromasia nuclear), frecuentemente papilar y, por último, las lesiones de alto grado (PanIn-3) caracterizadas por displasia severa. La detección temprana de los PanIn presentaría una oportunidad para curar a los pacientes antes de que desarrollen cáncer de páncreas invasivo, pero desafortunadamente éstas se desarrollan sin causar síntomas ni hallazgos detectables por imágenes radiológicas o endoscopia de ultrasonido.

Diferente a los PanIn, los quistes pancreáticos mucinosos son detectados frecuentemente en estudios de imágenes abdominales realizados para la evaluación de condiciones no pancreáticas. La prevalencia reportada de quistes pancreáticos en poblaciones asintomáticas es de 2.4% a 13.5% con una incidencia mayor según aumenta la edad.8 Una investigación

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“UN ESTUDIO RETROSPECTIVO

DE 3,980 PACIENTES CON IPMN REPORTÓ UN RIESGO GENERAL SIGNIFICATIVO DE DESARROLLAR CÁNCER EN UN 2.8%ˮ sobre imágenes de resonancia magnética abdominal ( MR I ) realizadas para indicaciones no pancreáticas en pacientes mayores de 70 años demostró una incidencia de 40% de quistes pancreáticos incidentales.9 L os I PM N son lesiones pequeñas y múltiples que pueden desarrollarse únicamente en las ramas de los ductos pancreáticos laterales, en el ducto pancreático principal o en combinación de ambos denominados I PM N mixtos. 5 El IPMN más común y, de hecho, el quiste pancreático más común, es un IPMN de rama lateral. Por otro lado, el MCN es un tumor relativamente menos común que el IPMN y comprende aproximadamente una cuarta parte de todos los quistes neoplásicos del páncreas reportados en series quirúrgicas grandes.10 Contrario al IPMN, el MCN es una sola lesión quística grande de paredes gruesas y recubiertas de tejido ovárico, que no comunica con el ducto pancreático principal y es exclusivamente diagnosticada en mujeres de mediana edad. Se estima que ambos tipos de quistes sean responsables de aproximadamente un 15% de todos los ACP invasivos demostrando una

mejor sobrevida promedio de 5 años (40-43%).11-12 El riesgo exacto de transformación maligna de los quistes de páncreas permanece desconocido13. Aunque se presume que sea uno bajo, los estudios disponibles que analizan el riesgo de desarrollar malignidad a largo plazo son contradictorios.

Un estudio retrospectivo de 3,980 pacientes con IPMN reportó un riesgo general signif icativo de desarrollar cáncer en un 2.8%.14 Por otro lado, un estudio de metaanálisis con 3,236 pacientes con IPMN encontró un riesgo acumulado significativo de displasia de alto grado o de cáncer en quistes sin características de alto riesgo de un 0.02% a un año, 3.12% a cinco años, y un 7.77% a diez años luego del diagnóstico.15 Mientras que el riesgo acumulado en pacientes con quistes de alto riesgo fue de 1.95% a un año, 9.77% a cinco años, y 24.68% a diez años luego del diagnóstico.

El riesgo de desarrollar displasia de alto grado o cáncer es aún más alto en los IPMN de ducto principal o mixtos (38% a 68%) mientras que los MCN tienen un riesgo de 10%.16-18 Ciertamente, un factor que arroja más incertidumbre sobre los datos es que en la mayoría de los

casos no sabemos cuánto tiempo ha transcurrido desde que se desarrolló el quiste hasta el momento de su diagnóstico clínico. Por lo tanto, se requieren estudios grandes y prospectivos que detallen con mejor exactitud el riesgo acumulado de displasia de alto grado o cáncer de los quistes mucinosos y así, optimizar el manejo actual y las estrategias de vigilancia de los quistes de páncreas.

Existen varias guías clínicas y recomendaciones por expertos en el diagnóstico y manejo de los quistes de páncreas.19-21 Estas guías presentan las características clínicas y morfológicas de los quistes mucinosos asociadas a un mayor riesgo de convertise en un cáncer invasivo. Según las guías publicadas en el 2018 por el Colegio Americano de Gastroenterología, las características que describen un quiste a mayor riesgo de malignidad incluyen síntomas como ictericia y pancreatitis secundaria a la presencia del quiste, elevación del marcador tumoral CA 19-9 en ausencia de una causa benigna que pueda elevarlo, la presencia de un componente sólido asociado al quiste (dentro o adjunto al quiste), un quiste de tamaño mayor de 3 centímetros, aumento en el tamaño del quiste de 3 milímetros o más por año, y quistes asociados a una dilatación del ducto pancreático principal de más de 5 milímetros, cambios en el calibre del ducto principal asociado a atrofia del páncreas, y dilatación focal del ducto pancreático principal concerniente a un IPMN de ducto principal o lesión sólida de páncreas obstructiva.14 Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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“Estudios recientes sobre las resecciones quirúrgicas de quistes de páncreas estimaron una tasa de mortalidad de un 2.1% y morbilidad de un 30%.14ˮ

Estas características morfológicas de alto riesgo pueden ser evaluadas inicialmente de manera no invasiva por un MRI de abdomen dedicado al sistema ductal biliar y pancreático (MRCP). Luego, y según sea indicado, una endoscopia de ultrasonido realizada por un gastroenterólogo entrenado en este procedimiento endoscópico e invasivo, permite una evaluación más detallada y la aspiración del contenido líquido y celular del quiste por medio de la aspiración con aguja fina. Los quistes sin características de alto riesgo son vigilados entonces mediante el MRI/MRCP y la endoscopia de ultrasonido por intérvalos de tiempo según el tamaño del quiste.19 Las guías clínicas enfatizan que las decisiones en el manejo de los quistes deben analizarse con el trasfondo de ciertos factores particulares en cada paciente. Entre estos factores el más importante es la valoración de la expectativa de vida y el riesgo de muerte por otras condiciones médicas versus el riesgo que el quiste represente. Más allá, las guías sugieren no continuar la evaluación o establecer vigilancia de un quiste pancreático en aquellos individuos que no puedan tolerar potencialmente un tratamiento quirúrgico como único tratamiento viable del quiste. Estudios recientes sobre las resecciones quirúrgicas de quistes de páncreas estimaron una tasa de mortalidad de un 2.1% y morbilidad de un 30%.14 Otros 28

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factores que deben considerarse en el manejo son los riesgos y costos que conllevan el análisis de un quiste y su vigilancia posterior (endoscopia de ultrasonido, MRI) y el reconocimiento de la carencia de estudios de costo-efectividad en la vigilancia de los quistes.

En conclusión, el ACP es una malignidad poco común y de pobre pronóstico. El PanIn es la lesión precursora más importante en los ACP y no produce síntomas ni hallazgos radiológicos. Por otro lado, los quistes mucinosos pancreáticos se diagnostican con mayor frecuencia y de manera incidental. El manejo clínico de los quistes representa un dilema para los gastroenterólogos, dado a que el riesgo exacto de transformación maligna, aunque se presume que sea bajo, permanece sin definirse.

Las guías clínicas disponibles para el manejo de los quistes no disponen de recomendaciones para todos los escenarios clínicos y carecen de datos obtenidos por medio de estudios prospectivos y de costo-efectividad. Por lo cual, es importante que el gastroenterólogo ajuste el manejo de cada paciente de manera individual teniendo en cuenta sus comorbilidades, el riesgo de muerte por otras causas médicas y la capacidad de tolerar una intervención quirúrgica.

Mientras tanto, la continuidad de las investigaciones científicas sobre los mecanismos patológicos del cáncer de páncreas y la progresión

de la enfermedad son fundamentales para la detección temprana, la estratificación de riesgo y la evolución a tratamientos específicos.

“El manejo clínico

de los quistes representa un dilema para los gastroenterólogos, dado a que el riesgo exacto de transformación maligna, aunque se presume que sea bajo, permanece sin definirseˮ

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Indication for Humulin® R U-500

Select Safety Information for Humulin R U-500

Humulin R U-500 is a concentrated human insulin indicated to improve glycemic control in adults and children with diabetes mellitus requiring more than 200 units of insulin per day.

• Limitation of Use: The safety and efficacy of Humulin R U-500 used in combination with other insulins has not been determined. The safety and efficacy of Humulin R U-500 delivered by continuous subcutaneous infusion has not been determined.

•

•

Humulin R U-500 is contraindicated during episodes of hypoglycemia and in patients hypersensitive to Humulin R U-500 or any of its excipients.

• Dosing Errors: Extreme caution must be observed in measuring the dose of Humulin R U-500 because inadvertent overdose may result in serious adverse reaction or life-threatening hypoglycemia.

Please see Important Safety Information and Brief Summary of Prescribing Information on adjacent pages.

Please see Instructions for Use included with the pen.

U-500 helps provide high-dose patients with the power to get back on track.* When you have a patient who injects more than 200 units of insulin a day and glycemic levels continue to rise, it may be time to consider Humulin® R U-500— the only insulin studied in a randomized, controlled clinical trial of these high-dose patients.† Used as insulin monotherapy, U-500 was shown to lower A1C by an average of 1.1%, whether it was injected two or three times a day.1 *Back on track refers to improving glycemic control. † 24-week, open-label, randomized trial to compare the efficacy and safety of 2 dosing regimens (TID, n=162 vs BID, n=163) for U-500 insulin replacing high-dose U-100 insulin (>200 units per day) with or without oral antihyperglycemic drugs in adult patients with uncontrolled type 2 diabetes. These regimens were found to be equivalent for A1C reduction over 24 weeks, and both were efficacious.1 Study conducted with U-100 insulin syringes and Humulin R U-500 vials.

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Select Safety Information for Humulin R U-500, continued If using the Humulin® R U-500 KwikPen®, patients should be counseled to dial and dose the prescribed number of units of insulin (NO dose conversion is required).

• DO NOT transfer Humulin R U-500 from the Humulin R U-500 KwikPen into a syringe for administration. Overdose and severe hypoglycemia can occur.

•

Reference: 1. Hood RC, Arakaki RF, Wysham C, et al. Two treatment approaches for human regular U-500 insulin in patients with type 2 diabetes not achieving adequate glycemic control on high-dose U-100 insulin therapy with or without oral agents: a randomized, titration-to-target clinical trial. Endocr Pract. 2015;21(7):782-793.

Erratum, 2016;22(7):905.

Indication for Humulin® R U-500 • •

Humulin R U-500 is a concentrated human insulin indicated to improve glycemic control in adults and children with diabetes mellitus requiring more than 200 units of insulin per day.

Limitation of Use: The safety and efficacy of Humulin R U-500 used in combination with other insulins has not been determined. The safety and efficacy of Humulin R U-500 delivered by continuous subcutaneous infusion has not been determined.

Important Safety Information for Humulin R U-500 Contraindications • Humulin R U-500 is contraindicated during episodes of hypoglycemia and in patients hypersensitive to Humulin R U-500 or any of its excipients.

Warnings and Precautions • Dosing Errors: Extreme caution must be observed in measuring the dose of Humulin R U-500 because inadvertent overdose may result in serious adverse reaction or life-threatening hypoglycemia.

• Hyperglycemia, Hypoglycemia, or Death Due to Dosing Errors in the Vial Presentation: Medication errors associated with the Humulin R U-500 vial resulting in patients experiencing hyperglycemia, hypoglycemia, or death have been reported.

Dispensing - Instruct patients to always inspect insulin vials to confirm that the correct insulin is dispensed including the correct brand and concentration.

- For the Humulin R U-500 vial, particular attention should be paid to the 20 mL vial size, prominent “U-500” and warning statements on the vial label, and distinctive coloring on the vial and carton.

Prescribing - Dosing errors have occurred when Humulin R U-500 was administered with syringes other than a U-500 insulin syringe. Patients should be prescribed U-500 syringes for use with Humulin R U-500 vials. The dose of Humulin R U-500 should always be expressed in units of insulin.

Administration - Instruct patients to always check the insulin label before each injection.

- Use only a U-500 insulin syringe with Humulin R U-500 to avoid administration errors. Do not use any other type of syringe to administer Humulin R U-500.

Adhere to administration instructions.

- Instruct the patient to inform hospital or emergency department staff of the dose of Humulin R U-500 prescribed.

• If using the Humulin® R U-500 KwikPen®, patients should be counseled to dial and dose the prescribed number of units of insulin (NO dose conversion is required).

• DO NOT transfer Humulin R U-500 from the Humulin R U-500 KwikPen into any syringe for administration. Overdose and severe hypoglycemia can occur.

• Never Share a KwikPen or U-500 Syringe Between Patients, even if the needle is changed. Sharing poses a risk for transmission of blood-borne pathogens.

• Hyperglycemia or Hypoglycemia with Changes in Insulin Regimen: Changes in insulin, manufacturer, type, or method of administration should be made cautiously and only under medical supervision and the frequency of blood glucose monitoring should be increased.

• Hypoglycemia: Hypoglycemia is the most common adverse reaction associated with insulin, including Humulin R U-500. Severe hypoglycemia can cause seizures, may be life-threatening, or cause death. Severe hypoglycemia may develop as long as 18 to 24 hours after an injection of Humulin R U-500.

Hypoglycemia can impair concentration ability and reaction time; this may place an individual and others at risk in situations where these abilities are important, such as driving or operating other machinery.

- Hypoglycemia can happen suddenly and symptoms may differ in each individual and change over time in the same individual.

- Early warning symptoms of hypoglycemia may be less pronounced in patients with longstanding diabetes, in patients with diabetic nerve disease, in patients using medications that block the sympathetic nervous system, or in patients who experience recurrent hypoglycemia.

- The timing of hypoglycemia usually reflects the time-action profile of the administered insulin formulation. As with all insulin preparations, the glucose lowering effect time course of Humulin R U-500 may vary in different individuals or at different times in the same individual and depends on many conditions.

- Patients and caregivers must be educated to recognize and manage hypoglycemia. Self-monitoring of blood glucose plays an essential role in the prevention and management of hypoglycemia. In patients at higher risk for hypoglycemia and patients who have reduced symptomatic awareness of hypoglycemia, increased frequency of blood glucose monitoring is recommended.

• Hypersensitivity and Allergic Reactions: Severe, life-threatening, generalized allergy, including anaphylaxis, can occur with insulin products, including Humulin R U-500. If hypersensitivity reactions occur, discontinue Humulin R U-500; treat per standard of care and monitor until symptoms and signs resolve.

• Hypokalemia: Insulin use can lead to hypokalemia that left untreated may cause respiratory paralysis, ventricular arrhythmia, and death. Use caution in patients who may be at risk for hypokalemia (e.g., patients using potassium-lowering medications, patients taking medications sensitive to serum potassium concentrations).

PP-HM-US-0518

05/2017

©Lilly USA, LLC 2017. All rights reserved.

Important Safety Information for Humulin R U-500, continued Warnings and Precautions, continued • Fluid Retention and Heart Failure with Concomitant Use of PPAR-gamma Agonists: Thiazolidinediones (TZDs), which are PPAR-gamma agonists, can cause dose-related fluid retention, particularly when used in combination with insulin. Fluid retention may lead to or exacerbate heart failure. Observe patients for signs and symptoms of heart failure. If heart failure develops, it should be managed according to current standards of care, and discontinuation or dose reduction of the PPAR-gamma agonist must be considered.

Adverse Reactions • Adverse reactions include hypoglycemia, allergic reactions, lipodystrophy, injection-site reactions, weight gain, peripheral edema, and immunogenicity.

Drug Interactions • Some medications may alter glucose metabolism and may necessitate insulin dose adjustment. Signs of hypoglycemia may be reduced or absent in patients taking antiadrenergic drugs. Particularly close monitoring may be required.

Use in Specific Populations • Pregnancy Category B: While there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women, evidence from published literature suggests that good glycemic control in patients with diabetes during pregnancy provides significant maternal and fetal benefits.

• Pediatric Use: There are no well-controlled studies of use of Humulin R U-500 in children. Standard precautions as applied to use of Humulin R U-500 in adults are appropriate for use in children.

• Geriatric Use: There are no well-controlled studies of use of Humulin R U-500 in geriatric patients. In elderly patients with diabetes, the initial dosing, dose increments, and maintenance dosage should be conservative to avoid hypoglycemia.

• Renal or Hepatic Impairment: Frequent glucose monitoring and insulin dose reduction may be required in patients with renal or hepatic impairment.

Dosage and Administration • Prescribe Humulin R U-500 ONLY to patients who require more than 200 units of insulin per day.

• Humulin R U-500 is available as a KwikPen or a multiple dose vial. Patients using the vial must be prescribed the U-500 insulin syringe to avoid medication errors.

• DO NOT perform dose conversion when using the Humulin R U-500 KwikPen. The dose window of the KwikPen shows the number of units of Humulin R U-500 to be injected and NO dose conversion is required.

• DO NOT perform dose conversion when using a U-500 insulin syringe. The markings on the syringe show the number of units of Humulin R U-500 to be injected.

Each marking represents 5 units of insulin.

• Instruct patients using the vial to use only a U-500 insulin syringe and on how to correctly draw the prescribed dose into the syringe. Confirm that the patient has understood these instructions and can correctly draw the prescribed dose with their syringe.

• Advise the patient to read the Patient Information and Instructions for Use. • Instruct patients to always check the insulin label before administration to confirm the correct insulin product is being used.

• Inspect Humulin R U-500 visually and only use if the solution appears clear and colorless.

• Administer Humulin R U-500 subcutaneously two or three times daily approximately 30 minutes before a meal. Rotate injection sites to reduce the risk of lipodystrophy.

• Individualize the dose of Humulin R U-500 based on metabolic needs , blood glucose monitoring results, and glycemic control goal.

• Do NOT administer Humulin R U-500 intravenously or intramuscularly.

• Do NOT mix Humulin R U-500 with other insulins.

Storage • Protect from heat and light. Do not freeze. Do not use Humulin R U-500 after the expiration date stamped on the label.

• Humulin R U-500 Vials: Unopened vials of Humulin R U-500 should be kept in a refrigerator. Opened (in-use) vials of Humulin R U-500 should be kept in the refrigerator or at room temperature and used within 40 days of opening. Throw away any opened vial after 40 days of use, even if there is insulin left in the vial.

• Humulin R U-500 KwikPen: Unopened Humulin R U-500 KwikPens should be kept in a refrigerator. Opened (in-use) Humulin R U-500 KwikPens should be kept at room temperature and used within 28 days of opening. Do not refrigerate opened KwikPens. Throw away any opened KwikPen after 28 days of use, even if there is insulin left in the pen.

Please see Brief Summary of Prescribing Information on adjacent pages. See Instructions for Use included with the pen.

HM U500 HCP ISI 27SEP2016

Humulin® and KwikPen® are registered trademarks owned or licensed by Eli Lilly and Company, its subsidiaries, or affiliates.

Humulin® R U-500 is available by prescription only.

Humulin R U‑500 (insulin human injection) Brief Summary: Consult the package insert for complete prescribing information.

reactions occur, discontinue Humulin R U‑500; treat per standard of care and monitor until symptoms and signs resolve.

INDICATIONS AND USAGE Humulin® R U‑500 is a concentrated human insulin indicated to improve glycemic control in adults and children with diabetes mellitus requiring more than 200 units of insulin per day.

Limitation of Use: The safety and efficacy of Humulin R U‑500 used in combination with other insulins has not been determined. The safety and efficacy of Humulin R U‑500 delivered by continuous subcutaneous infusion has not been determined.

Hypokalemia: Insulin use can lead to hypokalemia, that left untreated may cause respiratory paralysis, ventricular arrhythmia, and death. Use caution in patients who may be at risk for hypokalemia (e.g., patients using potassium‑lowering medications, patients taking medications sensitive to serum potassium concentrations).

CONTRAINDICATIONS Humulin R U‑500 is contraindicated during episodes of hypoglycemia and in patients hypersensitive to Humulin R U‑500 or any of its excipients.

WARNINGS AND PRECAUTIONS Dosing Errors: Extreme caution must be observed in measuring the dose of Humulin R U‑500 because inadvertent overdose may result in serious adverse reaction or life threatening hypoglycemia.

Hyperglycemia, Hypoglycemia or Death due to Dosing Errors with the Vial Presentation: Medication errors associated with the Humulin R U‑500 vial presentation resulting in patients experiencing hyperglycemia, hypoglycemia or death have been reported. The majority of errors occurred due to errors in dispensing, prescribing or administration. Attention to details at all levels may prevent these errors.

Dispensing • Instruct patients to always inspect insulin vials or pens to confirm that the correct insulin is dispensed including the correct insulin brand and concentration.

• With the Humulin R U‑500 vial, particular attention should be paid to the 20‑mL vial size, prominent “U‑500” and warning statements on the vial label, and distinctive coloring on the vial and carton.

Prescribing • Dosing errors have occurred when Humulin R U‑500 was administered with syringes other than a U‑500 insulin syringe. Patients should be prescribed U‑500 syringes for use with Humulin R U‑500 vials. The dose of Humulin R U‑500 should always be expressed in units of insulin.

Administration • Instruct patients to always check the insulin label before each injection.

• Use only a U‑500 insulin syringe with Humulin R U‑500 to avoid administration errors. Do not use any other type of syringe to administer Humulin R U‑500. Adhere to administration instructions.

• Instruct the patient to inform hospital or emergency department staff of the dose of Humulin R U‑500 prescribed.

If using the Humulin R U‑500 KwikPen, patients should be counseled to dial and dose the prescribed number of units of insulin (NO dose conversion is required).

DO NOT transfer Humulin R U‑500 from the Humulin R U‑500 KwikPen into any syringe for administration. Overdose and severe hypoglycemia can occur.

Never Share a KwikPen or U‑500 Syringe Between Patients, even if the needle is changed.

Sharing poses a risk for transmission of blood‑borne pathogens.

Hyperglycemia or Hypoglycemia with Changes in Insulin Regimen: Changes in insulin, manufacturer, type, or method of administration should be made cautiously and only under medical supervision and the frequency of blood glucose monitoring should be increased.

Hypoglycemia: Hypoglycemia is the most common adverse reaction associated with insulin, including Humulin R U‑500. Severe hypoglycemia can cause seizures, may be life‑threatening or cause death. Severe hypoglycemia may develop as long as 18 to 24 hours after an injection of Humulin R U‑500. Hypoglycemia can impair concentration ability and reaction time; this may place an individual and others at risk in situations where these abilities are important, such as driving or operating other machinery.

• Hypoglycemia can happen suddenly and symptoms may differ in each individual and change over time in the same individual.

• Early warning symptoms of hypoglycemia may be less pronounced in patients with longstanding diabetes, in patients with diabetic nerve disease, in patients using medications that block the sympathetic nervous system, or in patients who experience recurrent hypoglycemia.

• The timing of hypoglycemia usually reflects the time‑action profile of the administered insulin formulation. As with all insulin preparations, the glucose lowering effect time course of Humulin R U‑500 may vary in different individuals or at different times in the same individual and depends on many conditions.

• Patients and caregivers must be educated to recognize and manage hypoglycemia.

Self‑monitoring of blood glucose plays an essential role in the prevention and management of hypoglycemia. In patients at higher risk for hypoglycemia and patients who have reduced symptomatic awareness of hypoglycemia, increased frequency of blood glucose monitoring is recommended.

Fluid Retention and Heart Failure with Concomitant Use of PPAR‑gamma Agonists: Thiazolidinediones (TZDs), which are PPAR‑gamma agonists, can cause dose‑related fluid retention, particularly when used in combination with insulin, including Humulin R U‑500. Fluid retention may lead to or exacerbate heart failure. Observe patients for signs and symptoms of heart failure and consider discontinuation or dose reduction of the PPAR‑gamma agonist.

ADVERSE REACTIONS Adverse Reactions include hypoglycemia, allergic reactions, lipodystrophy, injection site reactions, weight gain, peripheral edema, and immunogenicity.

DRUG INTERACTIONS Some medications may alter glucose metabolism and may necessitate insulin dose adjustment.

Signs of hypoglycemia may be reduced or absent in patients taking antiadrenergic drugs.

Particularly close monitoring may be required.

USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy Category B: While there are no adequate and well‑controlled studies in pregnant women, evidence from published literature suggests that good glycemic control in patients with diabetes during pregnancy provides significant maternal and fetal benefits.

Pediatric Use: There are no well‑controlled studies of use of Humulin R U‑500 in children. Standard precautions as applied to use of Humulin R U‑500 in adults are appropriate for use in children.

Geriatric Use: There are no well‑controlled studies of use of Humulin R U‑500 in geriatric patients. In elderly patients with diabetes, the initial dosing, dose increments, and maintenance dosage should be conservative to avoid hypoglycemia.

Renal or Hepatic Impairment: Frequent glucose monitoring and insulin dose reduction may be required in patients with renal or hepatic impairment.

DOSAGE AND ADMINISTRATION Dosing Instructions • Prescribe Humulin R U‑500 ONLY to patients who require more than 200 units of insulin per day.

• Humulin R‑U500 is available as a KwikPen or a multiple dose vial. Patients using the vial must be prescribed the U‑500 insulin syringe to avoid medication errors.

• DO NOT perform dose conversion when using the Humulin R U‑500 KwikPen. The dose window of the KwikPen shows the number of units of Humulin R U‑500 to be injected and NO dose conversion is required.

• DO NOT perform dose conversion when using a U‑500 insulin syringe. The markings on the syringe show the number of units of Humulin R U‑500 to be injected. Each marking represents 5 units of insulin.

• Instruct patients using the vial to use only a U‑500 insulin syringe and on how to correctly draw the prescribed dose into the syringe. Confirm that the patient has understood these instructions and can correctly draw the prescribed dose with their syringe.

• Advise the patient to read the Patient Information and Instructions for Use. • Instruct patients to always check the insulin label before administration to confirm the correct insulin product is being used.

• Inspect Humulin R U‑500 visually and only use if the solution appears clear and colorless.

• Administer Humulin R U‑500 subcutaneously two or three times daily approximately 30 minutes before a meal. Rotate injection sites to reduce the risk of lipodystrophy.

• Individualize the dose of Humulin R U‑500 based on metabolic needs, blood glucose monitoring results, and glycemic control goal.

• Do NOT administer Humulin R U‑500 intravenously or intramuscularly.

• Do NOT mix Humulin R U‑500 with other insulins.

HOW SUPPLIED Humulin R U‑500 (500 units per mL) is available as: • 2 x 3 mL Humulin R U‑500 KwikPen (prefilled) • 20 mL multiple dose vials

NDC 0002‑8824‑27 NDC 0002‑8501‑01

PATIENT COUNSELING INFORMATION: See FDA‑approved patient labeling.

Additional information can be found at www.humulin.com Humulin® R U‑500 and Humulin® R U‑500 KwikPen® are registered trademarks owned or licensed by Eli Lilly and Company, its subsidiaries, or affiliates.

Hypersensitivity and Allergic Reactions: Severe, life‑threatening, generalized allergy, including anaphylaxis, can occur with insulin products, including Humulin R U‑500. If hypersensitivity

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HI U500 HCP BS 27SEP2016

Humulin R U-500 (insulin human injection)

Humulin R U-500 (insulin human injection)

HI U500 HCP BS 27SEP2016

HI U500 HCP BS 27SEP2016

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE) Por: Walisbeth Class Vázquez, MD

Fellow de Gastroenterología del Hospital de Veteranos de San Juan, P.R.

Resumen El reflujo gastroesofágico ocurre cuando el contenido del estómago regresa nuevamente hacia el tubo que conecta la boca y el estómago: el esófago. Es un proceso fisiológico de corta duración, no produce síntomas y usualmente ocurre después de las comidas.

La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) es la condición que se desarrolla cuando el reflujo causa síntomas frecuentes, irritación de la mucosa del esófago y/o complicaciones. Los síntomas más comunes son pirosis y regurgitación. La mayoría de los pacientes pueden manejar los síntomas de la ERGE con cambios en el estilo de vida y medicamentos sin receta. Sin embargo, hay pacientes que requieren medicamentos recetados para controlar los síntomas. Los médicos primarios deben identificar aquellos pacientes que presenten señales y/o síntomas de alarma para que sean referidos con prontitud a un gastroenterólogo.

Abstract Gastroesophageal ref lux is the ref lux of gastric contents into the tube that connects the mouth to the stomach: the esophagus.

Physiologic ref lux episodes typically occur postprandially, are short-lived and asymptomatic. Gastroesophageal ref lux disease (GERD) is a condition that develops when the reflux of stomach contents causes troublesome symptoms and/or complications.

Classic symptoms are heartburn (pyrosis) and regurgitation. Most patients can manage their symptoms with lifestyle and dietary modifications or over the counter medications.

However, some patients require stronger medications for symptom control. Primary care physicians must identify those patients that present with alarming signs or symptoms for prompt referral to a gastroenterologist.

Palabras claves: Reflujo gastroesofágico, enfermedad por reflujo gastroesofágico, esfínter inferior del esófago, inhibidores de la bomba de protones Keywords: Gastroesophageal reflux, gastroesophageal reflux disease, lower esophageal sphincter, proton pump inhibitors Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

‘‘MUCHOS PACIENTES MANEJAN LOS SÍNTOMAS CON CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA MIENTRAS QUE OTROS REQUIEREN MEDICAMENTOS RECETADOS” Introducción El reflujo gastroesofágico ocurre cuando el contenido gástrico regresa nuevamante hacia el esófago. Es un proceso fisiológico de corta duración, no produce síntomas y usualmente ocurre después de las comidas 1 . La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) es la condición que se desarrolla cuando el reflujo causa síntomas frecuentes, irritación de la mucosa del esófago y/o complicaciones 1. Esta condición tiene una alta prevalencia, diversas presentaciones clínicas y consecuencias económicas sustanciales pues es una de las causas de consulta más frecuentes en atención primaria y en gastroenterología. La frecuencia y la severidad de los síntomas pueden guiar el tratamiento.

Sin embargo, hay pacientes que pueden presentar señales y/o síntomas de alarma y deben ser referidos con prontitud a un gastroenterólogo.

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

Etiología La ERGE ocurre cuando hay un desequilibrio entre los mecanismos de defensa normales del esófago y los factores ofensivos tales como el ácido del estómago.

Hay varios factores que pueden causar síntomas o irritación al esófago por el reflujo de material corrosivo del estómago2. Sin embargo, la contribución de éstas varían en cada paciente.

El músculo inferior (esfínter) del esófago y sus estructuras adyacentes forman una barrera al reflujo a través de la unión gastroesofágica 2 (figura 1).

Normalmente, el esfínter se relaja con el tragado y luego se contrae para mantener los alimentos y el ácido dentro del estómago. Si el esfínter se relaja anormalmente o se debilita, el ácido del estómago regresa al esófago. De igual forma, la presencia de una hernia hiatal tiene un rol importante cuando esta barrera está defectuosa, porque se pierde la firmeza que provee el musculo del diafragma2. Sin embargo,no todos los paciente con hernia hiatal presentan reflujo.

Otros factores que contribuyen son: el pobre despeje de acido del esófago, bajo flujo de saliva, pobre resistencia de la mucosa al daño, aumento de la producción de ácido, vaciado lento del estómago, apnea del sueño y alimentos irritantes2.

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

‘‘OCURRE POR UN DESEQUILIBRIO ENTRE MECANISMOS DE DEFENSA DEL ESÓFAGO Y FACTORES OFENSIVOS COMO EL ÁCIDO DEL ESTÓMAGO” Manifestaciones clínicas • Los síntomas clásicos de la ERGE son pirosis y regurgitación.

• La pirosis es la sensación de ardor en el pecho que se puede irradiar desde el epigastrio o parte superior del abdomen, hasta la garganta.

• Usualmente ocurre después de la comida y suele ser peor en la noche.

• La regurgitación es el retorno del contenido gástrico hasta la boca, de sabor ácido o amargo.

• El reflujo puede causar irritación directa o inflamación de la mucosa de la laringe, traquea o bronquios. Estos pacientes presentan síntomas extraesofágicos tales como tos, sibilancias, ronquera, dolor de garganta y goteo postnasal. La respuesta a terapia empírica con un bloqueador de ácido potente puede confirmar que estos síntomas son por reflujo2.

• Otros síntomas de la ERGE son dificultad o dolor al tragar, exceso de saliva y dolor de pecho.

• Es importante excluir enfermedad del corazón en pacientes con reflujo que presenten dolor de pecho antes de comenzar el tratamiento3.

Indicaciones para referir pacientes a un gastroenterólogo • El diagnóstico de la ERGE se puede realizar en base a la presentación clínica solamente cuando el paciente tiene los síntomas clásicos de esta condición. Por tal razón, el tratamiento de forma empírica con inhibidores de bomba de protones es una estrategia razonable para confirmar la ERGE en pacientes con síntomas clásicos3.

• Indicaciones para endoscopía.

• No está indicado realizar una endoscopía para hacer el diagnóstico de la ERGE. Sin embargo, está indicado realizar una endoscopía en pacientes con

síntomas clásicos que han fallado a terapia empírica con inhibidores de bomba de protones3.

• Está indicado realizar una endoscopía en pacientes con sospecha de la ERGE que presenten señales y/o síntomas de alarma que incluyen: • Pérdida de peso inexplicable.

• Anorexia.

• Dificultad para tragar.

• Dolor al tragar.

• Evidencia de sangrado gastrointestinal.

• Anemia por deficiencia de hierro.

• Vómitos persistentes.

• Factores de riesgo para esófago de Barrett.

• Está indicado hacer cercinimiento de esófago de Barrett en pacientes con múltiples factores de riesgo que incluyen: • Duración de ERGE de 5 a 10 años.

• Pacientes de 50 años o más.

• Hombres.

• Raza caucásica.

• Hernia hiatal.

• Obesidad.

• Reflujo nocturno.

• Uso de tabaco.

• Parientes de primer grado con esófago de Barrett y/o cáncer de esófago.

Tratamiento • Los síntomas de la ERGE suelen desaparecer cuando se reducen o eliminan los excesos en la dieta o en el estilo de vida que los causan.

• Síntomas leves e intermitentes (menos de 2 episodios por semana) y sin evidencia de esofagitis erosiva4.

• Modificaciones en el estilo de vida.

• Pérdida de peso.

• Elevación de la cabecera de la cama.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

‘‘En la fundoplicatura, si existe una hernia de hiato, se elimina y parte del estómago se envuelve en el extremo del esófago para fortalecer la barrera entre el esófago y el estómago”

• Evitar comer 2 a 3 horas antes de acostarse.

• Esperar 3 horas para recostarse luego de comer.

• Evitar alimentos que provoquen síntomas tales

como cafeína, bebidas cítricas, chocolate, picantes, productos a base de tomate, menta, refrescos y comidas grasosas.

• Evitar el tabaco y el alcohol.

• Ambos reducen la presión del esfínter esofágico inferior y el fumar disminuye la salivación4.

• Medicamentos sin receta.

• Estos medicamentos pueden disminuir las molestias, sin embargo, solo funcionan por un tiempo limitado para tratar el reflujo.

• Antiácidos: neutralizan el ácido del estómago y proveen alivio inmediato.

• Ejemplos: Mylanta, Tums.

• Medicamentos que reducen la producción de ácido, conocidos como bloqueadores de histamina H-2.

• Ejemplos: Ranitidina, Famotidina.

• Síntomas frecuentes (2 o más episodios por semana) o severos, y/o evidencia de esofagitis erosiva4.

• Medicamentos que bloquean la producción de ácido: conocidos como inhibidores de la bomba de protones. Estos son los bloqueadores de ácido más potentes, de modo que ayudan a sanar la mucosa del esófago.

• Ejemplos: Omeprazole, Pantoprazole.

• Se deben tomar 30 minutos antes de la comida para que sean efectivos.

• La indicación para cirugía más frecuente en pacientes con ERGE es reflujo severo refractario a terapia médica óptima, que incluye terapia médica y modificación en el estilo de vida4. Si los síntomas persisten a pesar del tratamiento médico, se debe realizar un examen exhaustivo antes de considerar la cirugía. El procedimiento quirúrgico para tratar la enfermedad del reflujo se denomina fundoplicatura. En este procedimiento, si existe una hernia de hiato ésta se elimina y parte del estómago se envuelve alrededor del extremo inferior del esófago para fortalecer la barrera entre 38

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

el esófago y el estómago. Debido a la complejidad de esta cirugía, es importante buscar un cirujano calificado que tenga experiencia en la realización de este procedimiento y que pueda analizar sus riesgos y beneficios.

Complicaciones • Con el tiempo, la inflamación crónica del esófago puede causar complicaciones como: • Estrechez en el esófago.

• Úlceras del esófago.

• Cambios precancerosos en el esófago (Esófago de Barrett).

Conclusión El reflujo gastroesofágico es un proceso fisiológico de corta duración y no produce síntomas. La ERGE es la condición que se desarrolla cuando el reflujo causa síntomas y/o complicaciones. Los síntomas clásicos son pirosis y regurgitación. El tratamiento empírico con inhibidores de bomba de protones es una estrategia razonable para confirmar esta condición. Sin embargo, aquellos pacientes con síntomas refractarios a tratamiento o con señales de alarma se deben referir a un gastroenterólogo.

Referencias Kahrilas PJ. Clinical manifestations and diagnosis of gastroesophageal reflux in adults. UptoDate 2018. Available at: https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestationsand-diagnosis-of-gastroesophageal-reflux-in-adults.Accessed on March 27, 2018.

Hauser SC, Oxentenko AS, Sanchez W. Mayo Clinic Gastroenterology and Hepatology Board Review, 5th Ed; Oxford; Mayo Clinic Scientific Press, 2015: 3-16.

Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Guidelines for the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease. Am J Gastroenterol 2013; 108: 308-328.

Kahrilas PJ. Medical management of gastroesophageal reflux disease in adults. UptoDate 2018. Available at: https:// www.uptodate.com/contents/medical-management-ofgastroesophageal-reflux-disease-in-adults. Accessed on March 27, 2018.

No-see, no-handle needle No reconstitution required No need to dial a dose 1,2

TrulicityÂŽ (dulaglutide) is a glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1 RA) that is indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes.

Limitations of Use: Not recommended as first-line therapy for patients inadequately controlled on diet and exercise because of the uncertain relevance of rodent C-cell tumor findings to humans. Prescribe only if potential benefits outweigh potential risks. Has not been studied in patients with a history of pancreatitis; consider another antidiabetic therapy. Not for the treatment of type 1 diabetes mellitus or diabetic ketoacidosis. Not a substitute for insulin. Has not been studied in patients with severe gastrointestinal disease, including severe gastroparesis. Not for patients with pre-existing severe gastrointestinal disease.

Select Important Safety Information WARNING: RISK OF THYROID C-CELL TUMORS In male and female rats, dulaglutide causes a dose-related and treatment-duration-dependent increase in the incidence of thyroid C-cell tumors (adenomas and carcinomas) after lifetime exposure.

It is unknown whether Trulicity causes thyroid C-cell tumors, including medullary thyroid carcinoma (MTC), in humans as human relevance of dulaglutide-induced rodent thyroid C-cell tumors has not been determined.

Trulicity is contraindicated in patients with a personal or family history of MTC and in patients with Multiple Endocrine Neoplasia syndrome type 2 (MEN 2). Counsel patients regarding the potential risk of MTC with the use of Trulicity and inform them of symptoms of thyroid tumors (eg, mass in the neck, dysphagia, dyspnea, persistent hoarseness). Routine monitoring of serum calcitonin or using thyroid ultrasound is of uncertain value for early detection of MTC in patients treated with Trulicity.

Please see Important Safety Information for Trulicity, including Boxed Warning about possible thyroid tumors including thyroid cancer, on following pages and accompanying Brief Summary of Prescribing Information. Please see Instructions for Use included with the pen.

Preparation2 •

Check the pen to be sure it is not expired, damaged, cloudy, discolored, or has particles in it

•

Choose an area for injection (abdomen or thigh), being sure to choose a different site (even within area) each week

The key administration steps

Disposal2

2

•

1

2

3

Uncap the pen

Place and unlock

Press and hold

Dispose of the pen in a closable punctureresistant container and not in household trash

Please review the full Instructions for Use with your patients to ensure they understand how to properly administer Trulicity.

Select Important Safety Information • Trulicity is contraindicated in patients with a personal or family history of medullary thyroid carcinoma or in patients with Multiple Endocrine Neoplasia

syndrome type 2, and in patients with a prior serious hypersensitivity reaction to dulaglutide or to any of the product components.

• Cases of medullary thyroid carcinoma (MTC) in patients treated with liraglutide, another GLP-1 RA, have been reported in the postmarketing period; the data

in these reports are insufficient to establish or exclude a causal relationship between MTC and GLP-1 RA use in humans. If serum calcitonin is measured and found to be elevated or thyroid nodules are noted on physical examination or neck imaging, the patient should be further evaluated.

Yes, I think I can do this

*

In a study, 99% of patients reported that overall, the Trulicity Pen was easy or very easy to use3

•

Patients with type 2 diabetes who were naïve to self-injection and injecting others (n=214) participated in a phase 3b, multicenter, open-label, single-arm, outpatient study on the safe and effective use of the Trulicity single-dose pen

•

The primary objective was to achieve a final injection success rate (proportion of patients who successfully complete injection) significantly greater than 80%

•

Patients were trained at baseline on proper self-injection technique with the pen

•

Final injection (4th weekly injection) success was observed in 99.1% [95% CI: 96.6% to 99.7%] (n=209) of patients (primary objective met). Success determined by evaluation of patients’ ability to accurately complete each step in the sequence of drug administration

•

After the final self-injection, patients completed a 12-item ease of use module (secondary endpoint). 209 (99%) out of 210 patients reported that overall, the single dose pen was “easy” or “very easy” to use

To see how Trulicity can help your patients start injectable therapy, visit Trulicity.com/yesican

*Patient will need additional assistance from their healthcare professional as well as to review the full Instructions for Use included with the Trulicity Pen. Please see Important Safety Information for Trulicity, including Boxed Warning about possible thyroid tumors including thyroid cancer, on following pages and accompanying Brief Summary of Prescribing Information.

Please see Instructions for Use included with the pen.

Important Safety Information WARNING: RISK OF THYROID C-CELL TUMORS In male and female rats, dulaglutide causes a dose-related and treatmentduration-dependent increase in the incidence of thyroid C-cell tumors (adenomas and carcinomas) after lifetime exposure. It is unknown whether Trulicity causes thyroid C-cell tumors, including medullary thyroid carcinoma (MTC), in humans as human relevance of dulaglutideinduced rodent thyroid C-cell tumors has not been determined.

Trulicity is contraindicated in patients with a personal or family history of MTC and in patients with Multiple Endocrine Neoplasia syndrome type 2 (MEN 2). Counsel patients regarding the potential risk of MTC with use of Trulicity and inform them of symptoms of thyroid tumors (eg, mass in the neck, dysphagia, dyspnea, persistent hoarseness).

Routine monitoring of serum calcitonin or using thyroid ultrasound is of uncertain value for early detection of MTC in patients treated with Trulicity.

Trulicity is contraindicated in patients with a personal or family history of MTC or in patients with MEN 2, and in patients with a prior serious hypersensitivity reaction to dulaglutide or any of the product components.

Risk of Thyroid C-cell Tumors: Cases of MTC in patients treated with liraglutide, another GLP-1 receptor agonist (GLP-1 RA), have been reported in the postmarketing period; the data in these reports are insufficient to establish or exclude a causal relationship between MTC and GLP-1 RA use in humans. If serum calcitonin is measured and found to be elevated or thyroid nodules are noted on physical examination or neck imaging, the patient should be further evaluated.

Pancreatitis: Has been reported in clinical trials. Observe patients for signs and symptoms including persistent severe abdominal pain. If pancreatitis is suspected, discontinue Trulicity promptly. Do not restart if pancreatitis is confirmed. Consider other antidiabetic therapies in patients with a history of pancreatitis.

Hypoglycemia: The risk of hypoglycemia is increased when Trulicity is used in combination with insulin secretagogues (eg, sulfonylureas) or insulin. Patients may require a lower dose of the sulfonylurea or insulin to reduce the risk of hypoglycemia.

Hypersensitivity Reactions: There have been postmarketing reports of serious hypersensitivity reactions (eg, anaphylactic reactions and angioedema) in patients treated with Trulicity. Instruct patients who experience symptoms to discontinue Trulicity and promptly seek medical advice. Use caution in a patient with a history of angioedema or anaphylaxis with another GLP-1 receptor agonist as it is unknown whether they will be predisposed to anaphylaxis with Trulicity.

Renal Impairment: In patients treated with GLP-1 RAs, there have been postmarketing reports of acute renal failure and worsening of chronic renal failure, sometimes requiring hemodialysis. A majority of reported events occurred in patients who had experienced nausea, vomiting, diarrhea, or dehydration.

In patients with renal impairment, use caution when initiating or escalating doses of Trulicity and monitor renal function in patients experiencing severe adverse gastrointestinal reactions.

PP-DG-US-1091

09/2017

Severe Gastrointestinal Disease: Use of Trulicity may be associated with gastrointestinal adverse reactions, sometimes severe. Trulicity has not been studied in patients with severe gastrointestinal disease, including severe gastroparesis, and is therefore not recommended in these patients.

Macrovascular Outcomes: There have been no clinical studies establishing conclusive evidence of macrovascular risk reduction with Trulicity.

The most common adverse reactions (excluding hypoglycemia) reported in ≥5% of Trulicity-treated patients in placebo-controlled trials (placebo, Trulicity 0.75 mg, and Trulicity 1.5 mg) were nausea (5.3%,12.4%, 21.1%), diarrhea (6.7%, 8.9%,12.6%), vomiting (2.3%, 6.0%,12.7%), abdominal pain (4.9%, 6.5%, 9.4%), decreased appetite (1.6%, 4.9%, 8.6%), dyspepsia (2.3%, 4.1%, 5.8%), and fatigue (2.6%, 4.2%, 5.6%).

Gastric emptying is slowed by Trulicity, which may impact absorption of concomitantly administered oral medications. Use caution when oral medications are used with Trulicity. Drug levels of oral medications with a narrow therapeutic index should be adequately monitored when concomitantly administered with Trulicity. In clinical pharmacology studies, Trulicity did not affect the absorption of the tested, orally administered medications to a clinically relevant degree.

Pregnancy: Limited data with Trulicity in pregnant women are not sufficient to determine a drug-associated risk for major birth defects and miscarriage. Based on animal reproduction studies, there may be risks to the fetus from exposure to dulaglutide. Use only if potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Lactation: There are no data on the presence of dulaglutide in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Trulicity and any potential adverse effects on the breastfed infant from Trulicity or from the underlying maternal condition.

Pediatric Use: Safety and effectiveness of Trulicity have not been established and use is not recommended in patients less than 18 years of age.

Please see Brief Summary of Prescribing Information, including Boxed Warning about possible thyroid tumors including thyroid cancer, on following pages.

Please see Instructions for Use included with the pen.

DG HCP ISI 06FEB2017 Trulicity® is a registered trademark owned or licensed by Eli Lilly and Company, its subsidiaries, or affiliates.

Trulicity is available by prescription only.

Other product/company names mentioned herein are the trademarks of their respective owners.

References 1. Trulicity [Instructions for Use]. Indianapolis, IN: Lilly USA, LLC. 2. Trulicity [Prescribing Information]. Indianapolis, IN: Lilly USA, LLC. 3. Matfin G, Van Brunt K, Zimmermann AG, et al. Safe and effective use of the once weekly dulaglutide single-dose pen in injection-naïve patients with type 2 diabetes. J Diabetes Sci Technol.

2015;9(5):1071-1079.

©Lilly USA, LLC 2017. All rights reserved.

Trulicity® (dulaglutide) Brief Summary: Consult the package insert for complete prescribing information.

WARNING: RISK OF THYROID C-CELL TUMORS • In male and female rats, dulaglutide causes a dose-related and treatment-duration-dependent increase in the incidence of thyroid C-cell tumors (adenomas and carcinomas) after lifetime exposure. It is unknown whether Trulicity causes thyroid C-cell tumors, including medullary thyroid carcinoma (MTC), in humans as human relevance of dulaglutide-induced rodent thyroid C-cell tumors has not been determined.

• Trulicity is contraindicated in patients with a personal or family history of MTC and in patients with Multiple Endocrine Neoplasia syndrome type 2 (MEN 2).

Counsel patients regarding the potential risk of MTC with use of Trulicity and inform them of symptoms of thyroid tumors (eg, mass in the neck, dysphagia, dyspnea, persistent hoarseness). Routine monitoring of serum calcitonin or using thyroid ultrasound is of uncertain value for early detection of MTC in patients treated with Trulicity.

Trulicity and other suspected medications and promptly seek medical advice. Use caution in a patient with a history of angioedema or anaphylaxis with another GLP-1 receptor agonist because it is unknown whether such patients will be predisposed to anaphylaxis with Trulicity. Renal Impairment: In patients treated with GLP-1 receptor agonists, there have been postmarketing reports of acute renal failure and worsening of chronic renal failure, which may sometimes require hemodialysis. Some of these events were reported in patients without known underlying renal disease. A majority of reported events occurred in patients who had experienced nausea, vomiting, diarrhea, or dehydration. Because these reactions may worsen renal failure, use caution when initiating or escalating doses of Trulicity in patients with renal impairment. Monitor renal function in patients with renal impairment reporting severe adverse gastrointestinal reactions. Severe Gastrointestinal Disease: Use of Trulicity may be associated with gastrointestinal adverse reactions, sometimes severe. Trulicity has not been studied in patients with severe gastrointestinal disease, including severe gastroparesis, and is therefore not recommended in these patients. Macrovascular Outcomes: There have been no clinical studies establishing conclusive evidence of macrovascular risk reduction with Trulicity.

ADVERSE REACTIONS

Risk of Thyroid C-cell Tumors: In male and female rats, dulaglutide causes a dose-related and treatment-duration-dependent increase in the incidence of thyroid C-cell tumors (adenomas and carcinomas) after lifetime exposure. Glucagon-like peptide (GLP-1) receptor agonists have induced thyroid C-cell adenomas and carcinomas in mice and rats at clinically relevant exposures. It is unknown whether Trulicity will cause thyroid C-cell tumors, including MTC, in humans, as the human relevance of dulaglutide-induced rodent thyroid C-cell tumors has not been determined. One case of MTC was reported in a patient treated with Trulicity. This patient had pretreatment calcitonin levels approximately 8 times the upper limit of normal (ULN). Cases of MTC in patients treated with liraglutide, another GLP-1 receptor agonist, have been reported in the postmarketing period; the data in these reports are insufficient to establish or exclude a causal relationship between MTC and GLP-1 receptor agonist use in humans. Trulicity is contraindicated in patients with a personal or family history of MTC or in patients with MEN 2. Counsel patients regarding the potential risk for MTC with the use of Trulicity and inform them of symptoms of thyroid tumors (eg, a mass in the neck, dysphagia, dyspnea, persistent hoarseness). Routine monitoring of serum calcitonin or using thyroid ultrasound is of uncertain value for early detection of MTC in patients treated with Trulicity. Such monitoring may increase the risk of unnecessary procedures, due to the low test specificity for serum calcitonin and a high background incidence of thyroid disease. Significantly elevated serum calcitonin value may indicate MTC and patients with MTC usually have calcitonin values >50 ng/L. If serum calcitonin is measured and found to be elevated, the patient should be further evaluated. Patients with thyroid nodules noted on physical examination or neck imaging should also be further evaluated. Pancreatitis: In Phase 2 and Phase 3 clinical studies, 12 (3.4 cases per 1000 patient years) pancreatitis-related adverse reactions were reported in patients exposed to Trulicity versus 3 in non-incretin comparators (2.7 cases per 1000 patient years). An analysis of adjudicated events revealed 5 cases of confirmed pancreatitis in patients exposed to Trulicity (1.4 cases per 1000 patient years) versus 1 case in non-incretin comparators (0.88 cases per 1000 patient years). After initiation of Trulicity, observe patients carefully for signs and symptoms of pancreatitis, including persistent severe abdominal pain. If pancreatitis is suspected, promptly discontinue Trulicity. If pancreatitis is confirmed, Trulicity should not be restarted. Trulicity has not been evaluated in patients with a prior history of pancreatitis. Consider other antidiabetic therapies in patients with a history of pancreatitis. Hypoglycemia with Concomitant Use of Insulin Secretagogues or Insulin: The risk of hypoglycemia is increased when Trulicity is used in combination with insulin secretagogues (eg, sulfonylureas) or insulin. Patients may require a lower dose of sulfonylurea or insulin to reduce the risk of hypoglycemia in this setting. Hypersensitivity Reactions: There have been postmarketing reports of serious hypersensitivity reactions (e.g., anaphylactic reactions and angioedema) in patients treated with Trulicity. If a hypersensitivity reaction occurs, the patient should discontinue

Clinical Studies Experience: Because clinical studies are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical studies of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical studies of another drug and may not reflect the rates observed in practice. Pool of Placebo-controlled Trials: These data reflect exposure of 1670 patients to Trulicity and a mean duration of exposure to Trulicity of 23.8 weeks. Across the treatment arms, the mean age of patients was 56 years, 1% were 75 years or older and 53% were male. The population in these studies was 69% White, 7% Black or African American, 13% Asian; 30% were of Hispanic or Latino ethnicity. At baseline, the population had diabetes for an average of 8.0 years and had a mean HbA1c of 8.0%. At baseline, 2.5% of the population reported retinopathy. Baseline estimated renal function was normal or mildly impaired (eGFR ≥60mL/min/1.73 m2) in 96.0% of the pooled study populations.

Adverse Reactions in Placebo-Controlled Trials Reported in ≥5% of Trulicity-Treated Patients: Placebo (N=568), Trulicity 0.75mg (N=836), Trulicity 1.5 mg (N=834) (listed as placebo, 0.75 mg, 1.5 mg): nausea (5.3%, 12.4%, 21.1%), diarrheaa (6.7%, 8.9%, 12.6%), vomitingb (2.3%, 6.0%, 12.7%), abdominal painc (4.9%, 6.5%, 9.4%), decreased appetite (1.6%, 4.9%, 8.6%), dyspepsia (2.3%, 4.1%, 5.8%), fatigued (2.6%, 4.2%, 5.6%). (a Includes diarrhea, fecal volume increased, frequent bowel movements. b Includes retching, vomiting, vomiting projectile. c Includes abdominal discomfort, abdominal pain, abdominal pain lower, abdominal pain upper, abdominal tenderness, gastrointestinal pain. d Includes fatigue, asthenia, malaise.) Note: Percentages reflect the number of patients that reported at least 1 treatment-emergent occurrence of the adverse reaction. Gastrointestinal Adverse Reactions: In the pool of placebo-controlled trials, gastrointestinal adverse reactions occurred more frequently among patients receiving Trulicity than placebo (placebo 21.3%, 0.75 mg 31.6%, 1.5 mg 41.0%). More patients receiving Trulicity 0.75 mg (1.3%) and Trulicity 1.5 mg (3.5%) discontinued treatment due to gastrointestinal adverse reactions than patients receiving placebo (0.2%). Investigators graded the severity of gastrointestinal adverse reactions occurring on 0.75 mg and 1.5 mg of Trulicity as “mild” in 58% and 48% of cases, respectively, “moderate” in 35% and 42% of cases, respectively, or “severe” in 7% and 11% of cases, respectively. In addition to the adverse reactions ≥5% listed above, the following adverse reactions were reported more frequently in Trulicity-treated patients than placebo (frequencies listed, respectively, as: placebo; 0.75 mg; 1.5 mg): constipation (0.7%; 3.9%; 3.7%), flatulence (1.4%; 1.4%; 3.4%), abdominal distension (0.7%; 2.9%; 2.3%), gastroesophageal reflux disease (0.5%; 1.7%; 2.0%), and eructation (0.2%; 0.6%; 1.6%). Pool of Placebo- and Active-Controlled Trials: The occurrence of adverse reactions was also evaluated in a larger pool of patients with type 2 diabetes participating in 6 placebo- and active-controlled trials evaluating the use of Trulicity as monotherapy and add-on therapy to oral medications or insulin. In this pool, a total of 3342 patients with type 2 diabetes were treated with Trulicity for a mean duration 52 weeks. The mean age of patients was 56 years, 2% were 75 years or older and 51% were male. The population in these studies was 71% White, 7% Black or African American, 11% Asian; 32% were of Hispanic or Latino ethnicity. At baseline, the population had diabetes for an average of 8.2 years and had a mean HbA1c of 7.6-8.5%. At baseline, 5.2% of the population reported retinopathy. Baseline estimated renal function was normal or mildly impaired (eGFR ≥60 ml/min/1.73 m2) in 95.7% of the Trulicity population. In the pool of placebo- and active-controlled trials, the types and frequency of common adverse reactions, excluding hypoglycemia, were similar to those listed as ≥5% above. Other Adverse Reactions: Hypoglycemia: Incidence (%) of Documented Symptomatic (≤70 mg/dL Glucose Threshold) and Severe Hypoglycemia in Placebo-Controlled Trials: Add-on to Metformin at 26 weeks, Placebo (N=177), Trulicity 0.75 mg (N=302), Trulicity 1.5 mg (N=304), Documented symptomatic: Placebo: 1.1%, 0.75 mg: 2.6%, 1.5 mg: 5.6%; Severe: all 0. Add-on to Metformin + Pioglitazone at 26 weeks, Placebo (N=141), Trulicity 0.75 mg (N=280), Trulicity 1.5 mg (N=279), Documented symptomatic: Placebo: 1.4%, 0.75 mg: 4.6%, 1.5 mg: 5.0%; Severe: all 0. Add-on to Glimepiride at 24 weeks, Placebo (N=60), Trulicity 1.5 mg (N=239), Documented symptomatic: Placebo: 1.7%, 1.5 mg: 11.3%; Severe: all 0. Add-on to Insulin Glargine with or without Metformin at 28 weeks, Placebo (N=150), Trulicity 1.5 mg (N=150), Documented symptomatic: Placebo: 30.0% 1.5 mg: 35.3%; Severe: Placebo: 0% 1.5 mg: 0.7%. Hypoglycemia was more frequent when Trulicity was used in combination with a sulfonylurea or insulin. In a 78-week clinical trial documented symptomatic hypoglycemia occurred in 39% and 40% of patients when Trulicity 0.75 mg and 1.5 mg, respectively, was co-administered with a sulfonylurea. Severe hypoglycemia occurred in 0% and 0.7% of patients when Trulicity 0.75 mg and 1.5 mg, respectively, was co-administered with a sulfonylurea. Documented

Trulicity® (dulaglutide)

Trulicity® (dulaglutide)

INDICATIONS AND USAGE Trulicity® is indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus. Limitations of Use: Not recommended as a first-line therapy for patients who have inadequate glycemic control on diet and exercise because of the uncertain relevance of rodent C-cell tumor findings to humans. Prescribe Trulicity only to patients for whom the potential benefits outweigh the potential risk. Has not been studied in patients with a history of pancreatitis. Consider other antidiabetic therapies in patients with a history of pancreatitis. Should not be used in patients with type 1 diabetes mellitus or for the treatment of diabetic ketoacidosis. It is not a substitute for insulin. Has not been studied in patients with severe gastrointestinal disease, including severe gastroparesis. Not recommended in patients with pre-existing severe gastrointestinal disease.

CONTRAINDICATIONS Do not use in patients with a personal or family history of MTC or in patients with MEN 2.

Do not use in patients with a prior serious hypersensitivity reaction to dulaglutide or to any of the product components.

WARNINGS AND PRECAUTIONS

DG HCP BS 10FEB2017 7 x 9.5

Trulicity, DG HCP BS 10FEB2017 7 x 9.75

DG HCP BS 10FEB2017 7 x 9.5

PRINTER VERSION 1 OF 2

symptomatic hypoglycemia occurred in 85% and 80% of patients when Trulicity 0.75 mg and 1.5 mg, respectively, was co-administered with prandial insulin. Severe hypoglycemia occurred in 2.4% and 3.4% of patients when Trulicity 0.75 mg, and 1.5 mg, respectively, was co-administered with prandial insulin. Heart Rate Increase and Tachycardia Related Adverse Reactions: Trulicity 0.75 mg and 1.5 mg resulted in a mean increase in heart rate (HR) of 2-4 beats per minute (bpm). The long-term clinical effects of the increase in HR have not been established. Adverse reactions of sinus tachycardia were reported more frequently in patients exposed to Trulicity. Sinus tachycardia was reported in 3.0%, 2.8%, and 5.6% of patients treated with placebo, Trulicity 0.75 mg, and Trulicity 1.5 mg, respectively.

Persistence of sinus tachycardia (reported at more than 2 visits) was reported in 0.2%, 0.4%, and 1.6% of patients treated with placebo, Trulicity 0.75 mg and Trulicity 1.5 mg, respectively. Episodes of sinus tachycardia, associated with a concomitant increase from baseline in heart rate of ≥15 beats per minute, were reported in 0.7%, 1.3%, and 2.2% of patients treated with placebo, Trulicity 0.75 mg, and Trulicity 1.5 mg, respectively.

Immunogenicity: Across four Phase 2 and five Phase 3 clinical studies, 64 (1.6%) Trulicitytreated patients developed anti-drug antibodies (ADAs) to the active ingredient in Trulicity (ie, dulaglutide). Of the 64 dulaglutide-treated patients that developed dulaglutide ADAs, 34 patients (0.9% of the overall population) had dulaglutide-neutralizing antibodies, and 36 patients (0.9% of the overall population) developed antibodies against native GLP-1.

The detection of antibody formation is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Additionally, the observed incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors including assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, the incidence of antibodies to dulaglutide cannot be directly compared with the incidence of antibodies of other products. Hypersensitivity: Systemic hypersensitivity adverse reactions sometimes severe (eg, severe urticaria, systemic rash, facial edema, lip swelling) occurred in 0.5% of patients on Trulicity in the four Phase 2 and Phase 3 studies. Injection-site Reactions: In the placebo-controlled studies, injection-site reactions (eg, injection-site rash, erythema) were reported in 0.5% of Trulicity-treated patients and in 0.0% of placebo-treated patients. PR Interval Prolongation and Adverse Reactions of First Degree Atrioventricular (AV) Block: A mean increase from baseline in PR interval of 2-3 milliseconds was observed in Trulicity-treated patients in contrast to a mean decrease of 0.9 millisecond in placebo-treated patients. The adverse reaction of first degree AV block occurred more frequently in patients treated with Trulicity than placebo (0.9%, 1.7%, and 2.3% for placebo, Trulicity 0.75 mg, and Trulicity 1.5 mg, respectively). On electrocardiograms, a PR interval increase to at least 220 milliseconds was observed in 0.7%, 2.5%, and 3.2% of patients treated with placebo, Trulicity 0.75 mg, and Trulicity 1.5 mg, respectively. Amylase and Lipase Increase: Patients exposed to Trulicity had mean increases from baseline in lipase and/or pancreatic amylase of 14% to 20%, while placebotreated patients had mean increases of up to 3%. Postmarketing Experience: Anaphylactic reactions have been reported during post-approval use of Trulicity. Because these events are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is generally not possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

DRUG INTERACTIONS Trulicity slows gastric emptying and thus has the potential to reduce the rate of absorption of concomitantly administered oral medications. Caution should be exercised when oral medications are concomitantly administered with Trulicity. Drug levels of oral medications with a narrow therapeutic index should be adequately monitored when concomitantly administered with Trulicity. In clinical pharmacology studies, Trulicity did not affect the absorption of the tested, orally administered medications to any clinically relevant degree.

USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy: Risk Summary Limited data with Trulicity in pregnant women are not sufficient to determine a drug associated risk for major birth defects and miscarriage. Based on animal reproduction studies, there may be risks to the fetus from exposure to dulaglutide during pregnancy. Trulicity should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus. In pregnant rats administered dulaglutide during organogenesis, early embryonic deaths, fetal growth reductions, and fetal abnormalities occurred at systemic exposures at least 14-times human exposure at the maximum recommended human dose (MRHD) of 1.5 mg/week. In pregnant rabbits administered dulaglutide during organogenesis, major fetal abnormalities occurred at 13-times human exposure at the MRHD. Adverse embryo/fetal effects in animals occurred in association with decreased maternal weight and food consumption attributed to the pharmacology of dulaglutide.

Lactation: Risk Summary There are no data on the presence of dulaglutide in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Trulicity and any potential adverse effects on the breastfed infant from Trulicity or from the underlying maternal condition. Pediatric Use: Safety and effectiveness of Trulicity have not been established in pediatric patients. Trulicity is not recommended for use in pediatric patients younger than 18 years. Geriatric Use: In the pool of placebo- and active-controlled trials, 620 (18.6%) Trulicity-treated patients were 65 years of age and over and 65 Trulicity-treated patients (1.9%) were 75 years of age and over. No overall differences in safety or efficacy were detected between these patients and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. Hepatic Impairment: There is limited clinical experience in patients with mild, moderate, or severe hepatic impairment. Therefore, Trulicity should be used with caution in these patient populations. In a clinical pharmacology study in subjects with ®

Trulicity (dulaglutide)

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varying degrees of hepatic impairment, no clinically relevant change in dulaglutide pharmacokinetics (PK) was observed. Renal Impairment: In the four Phase 2 and five Phase 3 randomized clinical studies, at baseline, 50 (1.2%) Trulicity-treated patients had mild renal impairment (eGFR ≥60 but <90 mL/min/1.73 m2), 171 (4.3%) Trulicity-treated patients had moderate renal impairment (eGFR ≥30 but <60 mL/min/1.73 m2) and no Trulicity-treated patients had severe renal impairment (eGFR <30 mL/min/1.73 m2).

No overall differences in safety or effectiveness were observed relative to patients with normal renal function, though conclusions are limited due to small numbers. In a clinical pharmacology study in subjects with renal impairment including end-stage renal disease (ESRD), no clinically relevant change in dulaglutide PK was observed. There is limited clinical experience in patients with severe renal impairment or ESRD. Trulicity should be used with caution, and if these patients experience adverse gastrointestinal side effects, renal function should be closely monitored. Gastroparesis: Dulaglutide slows gastric emptying. Trulicity has not been studied in patients with pre-existing gastroparesis.

OVERDOSAGE Overdoses have been reported in clinical studies. Effects associated with these overdoses were primarily mild or moderate gastrointestinal events (eg, nausea, vomiting) and non-severe hypoglycemia. In the event of overdose, appropriate supportive care (including frequent plasma glucose monitoring) should be initiated according to the patient’s clinical signs and symptoms.

PATIENT COUNSELING INFORMATION See FDA-approved Medication Guide • Inform patients that Trulicity causes benign and malignant thyroid C-cell tumors in rats and that the human relevance of this finding has not been determined. Counsel patients to report symptoms of thyroid tumors (eg, a lump in the neck, persistent hoarseness, dysphagia, or dyspnea) to their physician. • Inform patients that persistent severe abdominal pain, that may radiate to the back and which may (or may not) be accompanied by vomiting, is the hallmark symptom of acute pancreatitis. Instruct patients to discontinue Trulicity promptly, and to contact their physician, if persistent severe abdominal pain occurs.

• The risk of hypoglycemia may be increased when Trulicity is used in combination with a medicine that can cause hypoglycemia, such as a sulfonylurea or insulin. Review and reinforce instructions for hypoglycemia management when initiating Trulicity therapy, particularly when concomitantly administered with a sulfonylurea or insulin. • Patients treated with Trulicity should be advised of the potential risk of dehydration due to gastrointestinal adverse reactions and take precautions to avoid fluid depletion. Inform patients treated with Trulicity of the potential risk for worsening renal function and explain the associated signs and symptoms of renal impairment, as well as the possibility of dialysis as a medical intervention if renal failure occurs. • Inform patients that serious hypersensitivity reactions have been reported during postmarketing use of Trulicity and other GLP-1 receptor agonists. If symptoms of hypersensitivity reactions occur, patients must stop taking Trulicity and seek medical advice promptly. • Advise patients to inform their healthcare provider if they are pregnant or intend to become pregnant. • Prior to initiation of Trulicity, train patients on proper injection technique to ensure a full dose is delivered. Refer to the accompanying Instructions for Use for complete administration instructions with illustrations. • Inform patients of the potential risks and benefits of Trulicity and of alternative modes of therapy. Inform patients about the importance of adherence to dietary instructions, regular physical activity, periodic blood glucose monitoring and HbA1c testing, recognition and management of hypoglycemia and hyperglycemia, and assessment for diabetes complications. During periods of stress such as fever, trauma, infection, or surgery, medication requirements may change and advise patients to seek medical advice promptly. • Each weekly dose of Trulicity can be administered at any time of day, with or without food. The day of once-weekly administration can be changed if necessary, as long as the last dose was administered 3 or more days before. If a dose is missed and there are at least 3 days (72 hours) until the next scheduled dose, it should be administered as soon as possible. Thereafter, patients can resume their usual once-weekly dosing schedule. If a dose is missed and the next regularly scheduled dose is due in 1 or 2 days, the patient should not administer the missed dose and instead resume Trulicity with the next regularly scheduled dose. • Advise patients treated with Trulicity of the potential risk of gastrointestinal side effects. • Instruct patients to read the Medication Guide and the Instructions for Use before starting Trulicity therapy and review them each time the prescription is refilled. • Instruct patients to inform their doctor or pharmacist if they develop any unusual symptom, or if any known symptom persists or worsens. • Inform patients that response to all diabetic therapies should be monitored by periodic measurements of blood glucose and HbA1c levels, with a goal of decreasing these levels towards the normal range.

HbA1c is especially useful for evaluating long-term glycemic control.

Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN 46285, USA US License Number 1891 Copyright © 2014, 2015, Eli Lilly and Company. All rights reserved.

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DG HCP BS 10FEB2017 7 x 9.5

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MSP ARTÍCULO ORIGINAL

El Hogar Médico para EII:

Nuevo modelo de cuidado integrado para Enfermedades Inflamatorias del Intestino

Por: Esther A Torres, MD, MACP, MACG, AGAF, FAASLD

Grace Viñas Joy, MD, Psy, MSc

Catedrática en Medicina.

Catedrática Auxiliar en Psiquiatría y Medicina

Directora Centro para EII Universidad de Puerto Rico.

Escuela de Medicina UPR.

Directora Unidad de Investigación en Gastroenterología

Catedrática Auxiliar en Psicología

Escuela de Medicina UPR.

Ponce Health Sciences University.

Palabras claves: Enfermedades inflamatorias del intestino, hogar médico

Keywords: Inflammatory bowel disease, medical home

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

45

MSP ARTÍCULO ORIGINAL

Resumen: La prevalencia global de las enfermedades inflamatorias del intestino (EII) continúa aumentando. Las EII impactan la salud, la calidad de vida y los costos médicos de esta población. El cuidado integrado centrado en el paciente, con atención particular al aspecto psicosocial, como se ofrece en el modelo de Hogar Médico de EII, ha demostrado mejores resultados en el tratamiento, aumento en la calidad de vida y disminución en los costos del cuidado de salud de pacientes con EII. Abstract: The global prevalence of Inflammatory Bowel Disease (IBD) continues to rise. IBD results in a significant impact in the health, quality of life and health costs of this population.

Integrated patient-centered healthcare, with particular attention to the psychosocial aspects, as offered by the IBD Medical Home model, has shown better treatment outcomes, improved quality of life and decreased costs in caring for this population.

Introducción Las Enfermedades Inflamatorias del Intestino(EII), Crohn y colitis ulcerosa, son condiciones crónicas complejas, impredecibles y debilitantes que muchas veces llevan a complicaciones serias de salud (1). Se caracterizan por la inflamación de una parte o de todo el tracto intestinal, asociada a: diarrea, sangrado, dolor, fatiga, pérdida de peso y/o malnutrición, y manifestaciones de inf lamación fuera del tracto digestivo, como en las coyunturas, los ojos y la piel.

La prevalencia de EII en Estados Unidos se estima en más de 3 millones de personas (2).A nivel global, la prevalencia de EII sigue creciendo, y Puerto Rico ha demostrado seguir la misma tendencia, con un aumento de 4 veces entre el 2005 y 2013 (3,4).

Dada a la complejidad de las EII y su impacto en diferentes esferas de la vida de aquellos que la padecen, muchos pacientes requieren de servicios especializados, frecuentes y variados. Incluso, están más a riesgo de presentar dificultades en aspectos emocionales y sociales. La conexión cerebro-intestino (“brain-gut axis”) lleva a un ciclo que desencadena la reactivación de síntomas, más severidad y complicaciones médicas(5,6,7).

Se ha encontrado que un porciento importante de pacientes presenta síntomas significativos de depresión y ansiedad. Por ejemplo, en un estudio en Suiza en el cual se evaluaron pacientes con EII usando escalas validadas, Mikocka reportó que 20.2% de pacientes tenía una puntuación significativa para depresión y un 37.5% para ansiedad, estando asociados a recurrencia clínica de la EII a través del tiempo (8). Un estudio 46

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

canadiense encontró depresión en 14.7% a 16.3% de la población de EII (9). En Puerto Rico, para el 2012, Figueroa y colaboradores encontraron que 20 de 39 pacientes de EII en las clínicas del Centro para EII de la Universidad de Puerto Rico (UPR) tenían algún grado de ansiedad (10). Un estudio más abarcador de Viñas y colaboradores en 252 pacientes del Centro para EII de la UPR demostró la presencia de síntomas de ansiedad en un 64.4% y de síntomas de depresión en un 69.7% (11) .Además, como en otros estudios, evidenció que el impacto psicológico y social de estas enfermedades crónicas resulta en una disminución en calidad de vida, una carga para los cuidadores/familiares y la comunidad y un aumento en los costos indirectos de las enfermedades (11,12).

Discusión Las EII están entre las primeras 5 condiciones gastrointestinales más costosas en los Estados Unidos, con un estimado de costos de más de $6 billones en el 2013 (13). Según los datos del National Health Expenditure Accounts, estos costos se distribuyeron principalmente entre servicios ambulatorios (17.9%), hospitalizaciones (53.8%) y gastos de farmacia (5.5%) (13) . Se estima que entre 25% y 30% de los pacientes con EII representan más del 80% de la carga de cuidado de salud (14).

El excelente repaso de Dulai y colaboradores detalla la aplicación de manejo de salud poblacional en EII (14) .Según exponen estos autores, el manejo de salud poblacional (population health management) pretende

MSP ARTÍCULO ORIGINAL

coordinar el cuidado a un nivel planificada de servicios de salud, social del plan médico se unieron macro para mejorar resultados a hospitalizaciones, complicaciones al equipo para hacer visitas al la vez que se manejan los riesgos y mortalidad. Varios centros han hogar. El UPMC HP suministró clínicos y económicos en un desarrollado el Hogar Médico de entrenadores de salud y facilitó grupo definido de individuos. Este EII con el gastroenterólogo en funciones operacionales a través de concepto es atractivo para el manejo el rol principal y un equipo de análisis de datos, colaboración con de EII, ya que pretende aumentar trabajo que incluye expertos en la evaluación y modificación del la calidad del servicio, mejorar los salud mental/comportamiento, programa, publicidad y facilitación resultados en la población afectada trabajadores sociales, nutricionistas de aprobación de medicamentos. y reducir los costos de salud. El y enfermeras de práctica avanzada Después de un año de correr el sistema de salud debe individualizar (Nurse Practitioners). El equipo programa, se logró una reducción los objetivos del cuidado de acuerdo trabaja integradamente durante de 53.1% en hospitalizaciones y al estado del paciente de EII: la visita del paciente al Hogar de 51.9% en visitas a la sala de saludable (prevención primaria), a Médico, y utiliza telemedicina y emergencia. El número de pacientes riesgo de complicaciones a corto recursos de la comunidad para en este programa se aumentó para plazo (prevención secundaria para apoyar el cuidado de la salud. el segundo año, con mayor respaldo evitar progresión o recurrencia), y El modelo mejor conocido es el del UPMC HP. pacientes que ya tienen complicaciones. Estos Conclusión últimos se consideran El aumento marcado un estado terminal de LA LIMITACIÓN DE RECURSOS en la población con salud y el enfoque es EII en Puerto Rico y la DE SALUD DE PUERTO RICO disminuir el impacto de limitación de recursos de la enfermedad activa, JUSTIFICA ESTABLECER MODELOS cuidado de salud del país prevenir recurrencia de justifican la consideración DE CUIDADO INTEGRADO complicaciones y mejorar de establecer modelos de CENTRADOS EN EL PACIENTE funcionalidad y calidad cuidado como el Hogar de v ida ( prevención Médico de EII. Establecer terciaria). y expandir el cuidado Se han identificado múltiples de la Universidad de Pittsburgh, integrado centrado en el paciente es determinantes, impulsores y implementado para un grupo de también una necesidad de quienes predictores de salud y gastos en pacientes con EII de alto costo y padecen de EII y sus cuidadores (11).

EII. La estratificación de pacientes necesidad bajo el UPMC Total Es imperativo hacerlo abarcador, o de acuerdo a los riesgos puede Care- Inf lammatoryBowelDisease sea, extensivo a un mayor número identif icar aquellos con mayor (15). En este modelo, Universityof de pacientes complejos, permitiendo necesidad de un cuidado integrado Pittsburgh Medical Center Health impactar no solo la calidad del optimizado.

Plan (UPMC HP) compartió datos cuidado y de vida sino también El modelo de cuidado integrado de utilización de la población de los altos costos de salud. Para denominado Hogar Médico de EII asegurados con EII para identificar lograr esta meta en Puerto Rico, se (IBD Medical Home) está basado en aquellos de mayor utilización y requiere la colaboración proactiva el modelo de cuidado de condiciones matricularlos en el programa. El entre las aseguradoras, el gobierno crónicas como: diabetes, fallo UPMC HP subsidió los salarios y los especialistas que atienden esta congestivo y asma. Estos modelos de 2 enfermeras coordinadoras, población. Es hora de trabajar juntos mejoran la calidad del cuidado, una dietista, una trabajadora hacia el mismo fin, el bienestar y la la satisfacción del paciente, la social con entrenamiento en salud calidad de vida de nuestros pacientes adherencia al cuidado recomendado mental y una psiquiatra. Además, con enfermedades inflamatorias del y una reducción en utilización no 2 enfermeras y una trabajadora intestino.

“

ˮ

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

47

MSP ARTÍCULO ORIGINAL

Referencias: 1. Miehsler W, Weichselberger M, Öfferlbauer-Ernst A, Dejaco C, Reinisch W, Vogelsang H, Machold K, Stamm T, Gangl A, Moser G. Which Patients with IBD Need Psychological Interventions?

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

Bowel Disease: A Biopsychosocial Approach., edited by SR Knowles and A Mikocka-Walus, 20–29. London: Routledge.

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Psychological Distress, Somatization, and Defense Mechanisms Associated with Quality of Life in Inflammatory Bowel Disease Patients.Dig Dis Sci2010;55 (3): 724–32. doi:10.1007/ s10620-009-0762-z.

7. Jones, M, J Dilley, D Drossman, and M Crowell. Brain-Gut Connections in Functional GI Disorders: Anatomic and Physiologic Relationships.

Neurogastroenterol Motil2006;18 (2): 91–103.

8 . M i k o c k a - W a l u s A , P i t t e t V, RosselJB,vonKänel R, and the Swiss IBD Cohort Study Group.

Symptoms of Depression and Anxiety Are Independently Associated With Clinical Recurrence of Inflammatory Bowel Disease.ClinGastroenterolHepatol 2016;14(6): 829–835.

9. Fuller-Thomson E1, SulmanJ. Depression and inflammatory bowel disease: findings from two nationally representative Canadian surveys.

InflammBowelDis. 2006;12(8):697-707.

10. Rodríguez-Santiago S, FigueroaPinto M, Rivera-Acosta JE, Soto-Salgado M, Martínez-González KG, Pagán-Torres

A, Torres E. Correlation between anxiety levels and disease activity in patients with Crohn’s disease and ulcerative colitis in a Hispanic community. Am J Gastroenterol 2016;111(S1):S291 (abs # 636).

11. Viñas G. Inflammatory Bowel Disease: A Need for Integrated PatientCentered Care? Avances 2016 en Psicología Clínica y de la Salud.

Actas VIII CongresoIberamericano de PsicologíaClínica y de Salud: “Retos actuales de la PsicologíaClínica y deSalud”. San Juan, Puerto Rico, Sep 27-Oct 1, 2016 (abs.).

12. Lönnfors S, VermeireS,GrecoM , Hommes D ,Bell H, Avedano L. IBD and health-related quality of life — Discovering the true impact .J Crohn'sColitis 2014; 8: 1281–1286.

13. Dieleman JL, Baral R, Birger M, et al.

US spending onpersonal health care and public health, 1996-2013.JAMA 2016;316:2627–2646.

14. DulaiPS,SinghS,Ohno-Machado L, SandbornWJ.Population Health Management for Inflammatory Bowel Disease.Gastroenterol 2018;154:37–45.

15. Regueiro M, ClickB,Holder D, Shrank W, McAnallenS,SzigethyE.Constructing an Inflammatory Bowel Disease Patient–Centered Medical Home. Clini Gastroenterol Hepatol2017;15:1148–1153.

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

Diabetes mellitus:

Enfermedad cardio metabólica Por: Jorge De Jesús, MD, FACE Endocrinólogo Ex Presidente, Sociedad Puertorriqueña de Endocrinología y Diabetología

Resumen: La diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva. Antes de que se manifieste la hiperglucemia que caracteriza la enfermedad; hay un periodo de pre-diabetes en donde el proceso arteriosclerótico del individuo ha progresado.

El control de glucosa ayuda a evitar complicaciones como la retinopatía y la nefropatía. Pero necesitamos mucho más: controlar la presión, el colesterol y los triglicéridos para evitar complicaciones cardíacas y la reducción en el progreso de la arteriosclerosis.

Siempre al tratar al paciente diabético hay que individualizar y considerar -además de los cambios en el estilo de vida- el nivel de elevación de la hemoglobina glucosilada, ya que esto determina si se debe utilizar monoterapia, terapia combinada o iniciar insulina, según sea el caso.

Es evidente la importancia del tratamiento individualizado ya que a pesar de demostrar reducciόn de eventos cardiosculares; muerte cardiovascular; hospitalizaciones por fallo cardiaco; regresión de albuminuria; disminuciόn en el progreso de proteinuria; hubo un aumento en amputaciones de extremidades inferiores y dedos de los pies. Principalmente en pacientes que habian tenido ya amputaciones previas, neuropatía periférica y enfermedad periferovascular significativa. La Adminstracion de Drogas y Alimentos (FDA) añade esta precauciόn en la hoja de empaque del producto.

Type 2 diabetes is a progressive disease. Before the hypoglycemia that characterizes the disease is manifested, there’s a period of pre-diabetes in which the arteriosclerotic process of the individual has progressed.

Glucose control helps prevent complications such as retinopathy and nephropathy. However, we need much more: controlling the pressure, cholesterol and triglycerides helps avoid cardiac complications and a reduction in the arteriosclerosis process.

When it comes to treating a diabetic patient, it’s important to individualize and consider - in addition to the lifestyle changes - the levels of the glycosylated hemoglobin because this determines if you should or should not use monotherapy, combine therapy or initialize insulin, depending on each case.

The importance of the individualized treatment is evident because although it demonstrates reduction in the cardiovascular events, cardiovascular death, hospitalizations for cardiac failure, albuminuria regression, a decline in the progress of proteinuria, there was an increase in amputations of lower extremities and toes, mainly in patients who had already had previous amputations, peripheral neuropathy and significant peripheral vascular disease. The Food and Drug Administration (FDA) adds this caution on the sheet of product packaging.

Palabras claves: Diabetes mellitus, glucosa,

Keywords: Diabetes mellitus, glucose, hyperglycemia, cholesterol,

hiperglucemia, colesterol, trigliceridos, enfermedad

triglycerides, heart disease, heart failure, diabetes, pression.

cardíaca, fallo cardíaco, diabetes, presión

50

Abstract

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

“La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad de alta prevalencia en Puerto Rico; estadísticamente, es la tercera causa de muerte siendo el caso que la mayoría de personas con diabetes mueren de infarto cardíaco ˮ

Solemos asociar a la diabetes con la glucosa y su diagnóstico lo hacemos determinando niveles de glucosa en sangre (glucosa en ayunas mayor a 126 mg/dl, o una hemoglobina glucosilada sobre 6.5 %, o niveles de glucosa sobre 200 mg/dl con síntomas típicos de la enfermedad). Sin embargo, la diabetes es una enfermedad mucho más compleja ya que, además de alterarse el metabolismo de la glucosa lo está también el de las grasas y las proteínas. Se trata de una enfermedad inflamatoria que acelera la arteriosclerosis, lo que altera la función principal de los vasos sanguíneos y capilares, que es llevar oxígeno a nuestros órganos y tejidos.

La diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva. Antes de que se manifieste la hiperglucemia que caracteriza la enfermedad; hay un periodo de pre-diabetes en donde el proceso arteriosclerótico del individuo ha progresado.

Se han hecho estudios en donde se hacen relaciones entre la perdida de adiponectina (adipocina producida por el adipocito) que es protectora al sistema vascular.

En esta figura se puede apreciar (teñido en rojo); como al perderse la adiponectina a través del glomérulo (adiponecturia) se va engrosando las paredes de la íntima de la carótida (intima -media thickness) El paciente diabético tiene más riesgo de desarrollar fallo cardiaco al igual que el paciente de fallo cardiaco tiene mayor riesgo de desarrollar diabetes.

Evaluación y tratamiento El enfoque del tratamiento debe dirigirse a minimizar el impacto de esta condición en las complicaciones: - Manteniendo unos niveles de glucosa adecuados.

- Controlando el nivel de colesterol de triglicéridos.

- La presión sanguínea debe estar en un nivel óptimo.

T2DM is a progressice diasease: Do microvascular and macrovascular complications begin at different time?

Macrovascular complications Microvascular complications

Insulin resistance Blood glucose -10

Prevention

Diagnosis

IFG/GT

A

Trearment

+10

T2DM

Years

B

C

* E

D

100 80 75

75 kDA

trimer (68 kDa)

50 kDA

dimer (56 kDa)

37 kDA 25 kDA

50

25

p=0,000

monomer (28 kDa)

20 kDA Cont.

Norm.

Norm.

Alb.

Alb.

0

Controls

Type 2 Diabetes

-La reducción de la grasa corporal (en especial la grasa intraabdominal) es de suma importancia, ya que, diabetes tipo 2 aumenta en los obesos. Debemos medir la cintura: más de 35 pulgadas en mujeres y de 40 pulgadas en hombres es una mala señal para la salud cardiovascular. Un buen ensayo de prevención se basa Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

51

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

52

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

Risk for HF by HbA1c 15

15 10 10 5

5

0

Proportion of Population (%)

Adjusted incidence rate of HF (per 1000 pyrs)

20

0 4.5

5

5.5

6

6.5

HbA1c (%) Matsushita K, et al. Diabetes Care. 2010; 59:2020-2026. American Diabetes Association Diabetes Care, American Diabetes Association, 2010 Copyright and all rights reserved. Material from this publication has been used with the permission of American Diabetes Association.

p<0.001 p<0.001

1.1

carotid IMT (mm)

en llevar una dieta apropiada y aumentar el gasto de calorías con ejercicio regular.

El control de glucosa ayuda a evitar complicaciones como la retinopatía y la nefropatía. Pero necesitamos mucho más: controlar la presión, el colesterol y los triglicéridos para evitar complicaciones cardiacas y la reducción en el progreso de la arteriosclerosis (que se asocia a problemas circulatorios e infartos cardíacos y cerebrales).

El tratamiento debe ser individualizado -pues no se puede dar a todos las mismas recomendaciones- y es importante mantener comunicación con todos los especialistas que estén trabajando en un caso. Se deben hacer evaluaciones periódicas sobre niveles de glucosa, hemoglobina glucosilada, colesterol y control de la presión sanguínea, así como consultar a un oftalmólogo para que evalúe la retina del paciente en adición a la detección de glaucoma.

Es importante seleccionar tratamientos seguros y efectivos. La FDA evalúa que se hagan estudios sobre los distintos medicamentos para el control de la glucosa y que, a su vez, prueben su seguridad cardiovascular.

Esto es una herramienta útil para el médico, al seleccionar aquellos medicamentos que sean efectivos controlando la glucosa pero que no causen problemas cardiovasculares.

El paciente, que es el centro en todo este complicado esquema de tratamiento, debe participar activamente del proceso y, en esto, la educación es fundamental. Así, estará más dispuesto a cooperar para lograr el éxito que queremos en las metas para el tratamiento.

La metformina es la piedra angular en el tratamiento de diabetes tipo 2. No es nefrotóxica pero no debe utilizarse si la depuración de creatinina es menor de 30 ml/min, pudiendo hacerse ajustes de dosificación siguiendo las últimas guías publicadas por la FDA. Siempre al tratar al paciente diabético hay que individualizar y considerar -además de los cambios en el estilo de vida- el nivel de elevación de la hemoglobina glucosilada, ya que esto va a determinar si vamos a utilizar monoterapia, terapia combinada o iniciar insulina, según sea el caso.

En caso de que la metformina no sea útil en el paciente a tratar tenemos disponibles otros agentes como los agonistas de GLP-1, los inhibidores de DPP4 o

p=0.001

1.0

p<0.001 p=0.012

.9

.8

ANOVA p<0.001

.7 <1.05

1.05 - 1.89

1.90 - 7.20

>7.20

Urinary adiponectin quartiles (ug/g creatinine)

los inhibidores del transporte tubular de glucosa/sodio a nivel del túbulo renal (SGLT-2).

Con estos agentes hay que considerar la función renal del paciente para los ajustes en su dosificación: Cuando el paciente requiere terapia combinada y no desea utilizar los agonistas de GLP-1 (ya que son agentes inyectables) podemos utilizar (entre otros)un inhibidor de DPP4 (sitagliptina, alogliptina, saxagliptina, linagliptina –(esta última no requiere ajuste por función renal-). Estos agentes son de efectividad similar y en los estudios de eventos cardiovasculares hubo un señalamiento de aumento de hospitalizaciones por fallos cardiaco, en saxagliptina y alogliptina; por lo que, en abril de 2016 la FDA modificó la hoja de empaque de

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

Overview on the Predominant Distribution of SGLT1 and SGLT2 Receptors Along the Nephron

“Los inhibidores del transporte tubular de glucosa (SGLT-2) disminuyeron el riego de fallo cardíaco y de hospitalizaciones por fallo cardíaco, así como de muerte cardiovascularˮ

Glucose

SGLT2

SGLT1

S1 segment of proximal tubule

-90%

Reabsorption

-10% Distal S2/S3 segment of proximal tubule

Collecting duct Normal glucose < 65 md/d 180 g glucose = 720 kcal

Vlotides G, et al. Nephrol Dial Transplant. 2015; 30:1272-1276.

estos fármacos (saxagliptina y alogliptina) para añadir una advertencia de estos riesgos (aumento de fallo cardíaco de 2.8% y 3.3% en grupo placebo a 3.5% y 3.9% en grupo medicado, respectivamente).

Los inhibidores de SGLT-2 Los inhibidores del transporte tubular de glucosa (SGLT-2) disminuyeron el riego de fallo cardíaco y de hospitalizaciones por fallo cardíaco, así como de muerte cardiovascular. Este no fue el caso con los agonistas de GLP-1, a pesar del beneficio demostrado en reducción de eventos cardiovasculares con liraglutide y semaglutide.

Liraglutide no demostró beneficio en fallo congestivo tal

CVD-REAL Study: SGLT2 Inhibitors are Associated With a Significantly Lower Risk for Total (New and Recurrent) hHF

P-value for SGLT2i vs oGLD: < 0.001 Heterogeneity p-value: 0;09

Treatment with SGLT2i vs other GLDs was associated with significantly lower risk for total (new and recurrent) hHF*:

CVD-REAL Study: SGLT2 Inhibitors are Associated With a Significantly Reduced Risk for All-Cause Mortality

On treatment, unadjusted analysis; ps, 001

Secondary outcome: risk of all-cause mortality between treatment groups

Database

como se vio en los inhibidores de SGLT-2.

El estudio CANVAS – CANVAS-R para evaluar canaglifozin confirma la importancia del tratamiento individualizado, ya que a pesar de demostrar reducciόn de eventos cardiosculares; muerte cardiovascular; hospitalizaciones por fallo cardíaco; regresión de albuminuria; disminuciόn en el progreso de proteinuria; hubo un aumento en amputaciones de extremidades inferiores y dedos de los pies. Principalmente en pacientes que habian tenido ya amputaciones previas, neuropatía periférica y enfermedad periferovascular significativa. La Adminstracion de Drogas y Alimentos

N

#of events

HR (95% CI)

US

143,264

250

0.38 (0.29, 0.50)

Norway

25,050

364

0.55 (0.44, 0.68)

Denmark

18,468

323

0.46 (0.37, 0.57)

Sweden

18,378

317

0.47 (0.37, 0.60)

UK

10,468

80

0.73 (0.47, 1.15)

Total

215,622

1334

0.49 (0.41, 0.57)

Database

N

No. of events

RR (95% CI)

US

233,798

325

0.64(0.51, 0.80)

Norway

25,050

692

0.56 (0.48, 0.65)

Denmark

18,468

211

0.68 (0.51, 0.90)

Swenden

18,378

323

0.47 (0.37, 0.60)

Germany

2900

18

0.07 (0.02, 0.30)

Total

298,594

1569

0.49 (0.41, 0.57)

With 183,732 p - y of follow - up there was a total hHF event rate of 0,85/100 p-y.

Mean follow - up time of 239 d (SGLT2i) and 209 d (oGLD) Similar results observed in sensitivity analyses, including multivariable adjustment on top of propensity score matching and ITY like approach

Results were consistent in patients both with and without established HF at baseline On treatment, unadjusted analysis

Favor SGLT2i

Favor oGLD

Database With prior HF

Hazard Ratio: 0.25

0.50

1.00

2.00

Norway

N

No. of events

9007

9007

0.59(0.41, 0.86)

584

0.58 (0.42, 0.81)

286,687

RR (95% CI)

Relative risk (95% confidence interval) estimated by country and pooled to provide an overall weighted average Koisborod M, et aL ESC HF 2017. Poster P3009.v

Kosiborod M, et al. Circulation. 2017. (Epub ahead of print) With permission from Walters Kluwer Health

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

53

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

una enfermedad cardio metabólica en que la principal causa de muerte es cardiovascular. Muchos de los pacientes en diálisis son diabéticos. Además, todo lo que podamos hacer para prevenir la diabetes será en beneficio de nuestra población.

(FDA) añade esta precauciόn en la hoja de empaque del producto.

Agonistas de GLP-1 De acuerdo con el estudio LEADER, para evaluar Liraglutide y eventos cardiovasculares, se determinó beneficio en eventos cardiovasculares pero no en fallo cardíaco.

Otros estudios Se están realizando otros estudios para evaluar los efectos sobre la función renal (CREDENCE: para canaglif lozin; DAPA-R: para dapaglif lozin y BI/ Lilly para empagliflozin) y esperamos ansiosos estos resultados.

Comentario El futuro nos depara interesantes oportunidades para tratar al paciente con diabetes tipo 2. Es importante que demos atención a las señales de fallo cardíaco y de enfermedad periferovascular y que utilicemos agentes que no estén asociados con aumento de peso -de ser posible- y evitemos la hipoglucemia en la búsqueda del buen control glucémico.

La diabetes no es solo un problema de la glucosa, es

Now 4 CVOTs Demonstrate CV Benefit Empaglifiozin (n=4687)

Placebo (n=2333)

HR (95% CI)

CV death, nonfatal MI, or nonfatal stroke

490 (10.5)

282 (12.1)

0.86 (0.74, 0.99) p=.04

LEADER(b)

Endpoint, n (%)

Liraglutide (n=4668)

Placebo (n=4672)

HR (95% CI)

CV death, nonfatal MI, or nonfatal stroke

608 (13.0)

694 (14.9)

0.87 (0.78, 0.97) p=.001

Semaglutide* (n=1648)

Placebo (n=1649)

HR (95% CI)

108 (6.6)

146 (8.9)

0.74 (0.58, 0.95) p=.02

Canagliflozin (n=4795)

Placebo (n=4347)

HR (95% CI)

26.9

31.5

0.86 (0.75, 0.97 p=.02

EMPA-REG OUTCOME(a) Endpoint, n (%)

SUSTAIN-6(c)

Endpoint, n (%)

CV death, nonfatal MI, or nonfatal stroke CANVAS

(d)

Endpoint, participants with event per 1000 patient years (%)

CV death, nonfatal MI, or nonfatal stroke

*The FDA has not yet approved this medication for use. a.Zinman B, et al. N Engl J Med. 2015. 373:2117-2128. b.Marso SP, et al. N Engl j Med. 2016, 375:311-322. c. Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016:375:1834. d. Neal B, et al. N Engl J Med.2017. (epub ahead of print)

Ongoing Renal Outcome Studies CANVAS - R (a) 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

CREDENCE Canagliflozin

DAPAR - R Dapagliflozin

BI/Lilly Empagliflozin

EMPA-REG OUTCOME RENAL [b] Annual Rate of eGFR Decline = 1,83 mL/min/1.73 m2 78

Composite of 40% Reduction in eGFR, ESRD, or Renal Death HR = 0,60 (95% CL: 0,47 , 0,77)

Canagliflozin

76

Placebo

74

Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Placebo

72 70 68

Canagliflozin

5795

5444

Time,y 4454 2654

Placebo

4347

4227

3029

No. at Risk

1274

2576

2495

1781

1229

1173

819

66

0

4

52

108

150

192

Time, wk

a. Neal B, et al N. Engl J Med. 2017 jUN 12; b Wanner C, et al, N Engl J Med. 2016;375:323-334.

Referencias 1. Neal B., Perkovic V., Mahaffey KW., et al, on behalf of the CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and CV and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017; 377; 644-57.

2. Wanner C, et al. N Engl J Med 2016; 375;323-334.

3. Margulies K, University of Pennsylvania, PA, Aug. 2017.

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

MSP

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Ministro de salud de República Dominicana entrega la Presidencia del COMISCA tras alcanzar significativos logros enfocados en la calidad de la salud Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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MSP

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“La República Dominicana se ha beneficiado con el acceso a medicamentos de alto costo, adquiridos mediante la compra a gran escala a través del COMISCA, con una rebaja superior al 30% para los países centroamericanos y gracias a ello, hemos dado respuesta a decenas de casos de enfermedades de alto costo y complejidad”

Traspasan PPT a Belice En República Dominicana finalizó la Presidencia Pro-Tempore del Consejo de Ministros de Salud de Centroamérica y República Dominicana (COMISCA), la cual ostentó durante el periodo enero-junio de 2018 y donde alcanzó logros significativos para mejorar la calidad de la salud, con la colaboración de los países de la región.

El organismo realizó su XLVIII Reunión Ordinaria donde fueron revisados los avances de las iniciativas propuestas para mejorar la calidad de la salud.

El encuentro lo presidió el doctor Rafael Sánchez Cárdenas, ministro de Salud de República Dominicana y el Secretario Ejecutivo del COMISCA, doctor Alejandro Solís Martínez.

Sánchez Cárdenas dijo que el COMISCA representa un espacio de colaboración y socialización de los proyectos dirigidos a mejorar la salud de los países que integran el organismo, lo que les permite articular políticas pertinentes y aplicar estrategias oportunas para garantizar el derecho a la salud de sus demarcaciones, principalmente del acceso a medicamentos de calidad a bajo costo.

“La República Dominicana se ha beneficiado con el acceso a medicamentos de alto costo, adquiridos mediante la compra a gran escala a través del COMISCA, con una rebaja superior al 30% para los países centroamericanos y gracias a ello, hemos dado respuesta a decenas de casos de enfermedades de alto costo y complejidad” Indicó que durante la PPT 2018, los temas priorizados fueron: promoción de la salud, situación del embarazo en adolescentes abordado en el II Foro Intersectorial Regional de Salud celebrado en Santo Domingo.

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Enfermedades emergentes y re-emergentes transmitidas por vectores y prevenibles por vacunas. Negociación conjunta de dispositivos médicos abordaje de la Malaria desde la perspectiva de Género y Derechos Humanos, negociación conjunta de dispositivos médicos, vigilancia epidemiológica, entre otros.

Traspaso presidencia Pro-Tempore República Dominicana traspasó la PPT COMISCA a Belice, quien la ostentará por el periodo juniodiciembre 2018.

El ministro de Salud de Belice, ingeniero Pablo Saúl Marín resaltó el trabajo realizado por República Dominicana y se comprometió a dinamizar las acciones para el fortalecimiento del organismo.

La XLVIII Reunión Ordinaria del COMISCA, se realizó los días 20 y 21 de junio de 2018, y en la misma se aprobaron y ratificaron convenios, propuesta “manual de organización y funcionamiento de las instancias operativas regionales”, prioridades de investigación en Salud en la Región SICA, se discutió el fortalecimiento de laboratorios Nacionales de Referencia en materia de tuberculosis, (estrategia 2020-2035), informe financiero SE-COMISCA, estrategia de medicamentos 2018 2021. Negociación Conjunta de Dispositivos Médicosaprobación de la versión del listado armonizado de reactivos de laboratorios, entre otros temas de interés.

La rotación de la presidencia Pro-Tempore del COMISCA se realiza de acuerdo con lo establecido en el artículo 3 del Reglamento de la Presidencia ProTempore del Sistema de la Integración Centroamérica (SICA).

MSP

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Nuevo Ministro de Salud de República Dominicana busca darle un enfoque holístico a la salud del país Periodistas: Mayra Acevedo, Jessica Alejandra González

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MSP

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El Doctor Rafael Sánchez llega al Ministerio de Salud de República Dominicana con el propósito de mantener y desarrollar un sistema de salud inclusivo en el que se den soluciones a las principales problemáticas de salud pública del país.

E

l doctor Rafael Sánchez Cárdenas, el nuevo Ministro de Salud Pública y Asistencia Social de República Dominicana, inicia su función con el propósito de implementar proyectos de salud que trabajen en la promoción de salud desde un punto de vista holístico.

El Ministro llega en la fase concluyente del plan decenal anterior, por ello también inicia con el nuevo plan que se establecerá partiendo de los principales temas de políticas públicas.

Entre ellos, uno de los temas que más preocupa al Ministro son los altos índices que se registran por la mortalidad maternoinfantil, comparado con la región latinoamericana.

Con el fin de atender los temas de prioridad el doctor Sánchez, mencionó en entrevista con Medicina y Salud Pública (MSP) que, se esforzará por trabajar en “la reorganización del ministerio, para realizar un monitoreo frente al servicio y labor que se realiza desde el servicio nacional de salud y las clínicas privadas a través de la creación mecanismos de evaluación”.

También habló de la promoción y prevención de enfermedades a través de la educación, lo cual, como lo afirma el Ministro, ayuda a la reducción de la presencia de enfermedades como el Zika, dengue y chikungunya. En este punto también mencionó que “las poblaciones más afectadas son las que presentan un nivel de pobreza mayor debido a la inequidad que existe en el modelo”.

Sin embargo, afirmó que durante el mandato del presidente Medina se han implementado programas para estas poblaciones con bajos

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recursos. Iniciando con la población infantil, a la cual se le están cubriendo las necesidades básicas de alimentación, solucionando problemáticas como el bajo rendimiento escolar y el hambre en los niños. De este modo, pretenden educar ciudadanos con mejores condiciones para hacer la prevención y recibir las campañas de salud con un nivel de conciencia más elevada.

Fortalezas en el sistema de salud Durante la entrevista con MSP el doctor Sánchez, destaca el enfoque que se le está dando al sistema de salud, ya que este no solo implica la curación del cuerpo físico, “es un campo psicosocial que no dependen únicamente de la biología, hay elementos psicológicos que inciden en daños mentales y físicos que condicionan la salud” afirmó.

Hablando sobre la necesidad de un sistema de salud integral, dijo que “nunca en la historia nacional el nivel de inversión pública había sido tan grande”. Haciendo referencia a la inversión en recursos humanos, prevención, modificación de las infraestructuras y en la comunicación y promoción de la salud.

Asimismo, mencionó el nuevo plan que se está llevando a cabo para permitir que las personas con bajos recursos económicos puedan acceder a los tratamientos que necesitan, ya que a través de la compra conjunta de medicamentos con países de la región se espera que los costos de los mismos bajen significativamente con el fin de hacerlos asequibles.

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Humanismo y profundidad intelectual El doctor Rafael Sánchez busca en la sabiduría del hombre más allá de la medicina demostrando amplios conocimientos sobre la filosofía, las artes, la literatura y la cultura hispanoamericana.

¿Qué lee doctor, qué acostumbra leer?

Filosofía ¿Qué está leyendo actualmente?

Estoy leyendo un libro de un amigo y compañero que escribió sobre el sistema ético moral, principios, valores e indicadores. Yo creo que es una clasificación, una taxonomía que no existe en la filosofía. Habían elementos muy sueltos, pero este señor, en un pequeño libro que escribió y que ya se tradujo al alemán, el estudió en la Universidad de Konstanz en Alemania, me parece un aporte muy interesante. ¿Cuál es su autor preferido dominicano?

Juan Bosch ¿Y de las obras de Juan Bosch?

De Don Juan muchas, pero la Composición Social Dominicana para mí es un documento que fue muy revelador, porque puede constatar la conexión entre lo descrito en el libro y la realidad social que vivíamos. Quizás, eso me motivó a intervenir en la política y a meterme en todo eso. ¿Que tipo de género literario prefiere y tiene en su biblioteca?

La poesía me gusta siempre. Yo tuve etapas en ese sentido. Yo tuve una etapa de poesía, de Neruda, Machado, Hernández, Becker, o sea, tuve todas las etapas.

Buesa también, en mi colegio la biblioteca fue donada por el Padre Justo, franciscano ya anciano que fundó y dirigió el colegio. Entonces, en esa donación estaban todos los clásicos españoles y entonces, yo en el recreo solía en un rinconcito que había, me iba a leer esos clásicos.

Ya en bachillerato, sí empiezo a leer otras cosas, un poco de filosofía. Fui seguidor de la teología en liberación y todo ese tipo de cosas, las fui leyendo y entonces tuve esa etapa religiosa de trabajo en las comunidades juveniles en la iglesia y trabajé bastante tiempo en ese sentido. ¿Usted fue militante, seguidor activo de la teología de la liberación?

Sí, un admirador. Un admirador “flybe to”, bueno y en aquellos años uno de los libros que más me gustó, no parte de teología, pero fue escrito por un cura, que es La Pedagogía del Oprimido, escrito por el brasileño Paulo Freire. ¿Ha leído el Retrato del Colonizado de Albert Memmi?

Lo he leído, lo he leído. ¿Usted me lo dice por boricua? Yo me he leído La Guaracha del Macho Camacho de Luis Rafael Sánchez.

De hecho, el tema de la enajenación en La guaracha del Macho Camacho es uno que se presenta de una manera muy compleja. ¿Y qué más ha leído de Puerto Rico? ¿Ha leído a Juan Antonio Corretjer?

Juan Antonio, Abelardo Díaz Alfaro y además el Jíbaro insigne también ha escrito muchas cosas bonitas. ¿El Jíbaro insigne se refiere a Don Rafael?

A Don Rafael, claro que sí. ¿Pero ya ese en el género musical?

El género sí, pero vaya a ver qué género. Se puede decir, que a la música puertorriqueña le he dado seguimiento. La bomba me encantaba.

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La universidad pública ha sido por años el hogar del Decano de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia Periodista: Jessica Alejandra González

La impecable trayectoria del doctor Ariel Ruiz, se refleja en los avances e investigaciones realizadas desde la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional, las cuales posicionan a la institución como una de las más importantes en Latinoamérica.

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Dr. Ruiz con su equipo de trabajo.

Perfil científico Dr. Ariel Ivan Ruiz Parra Educacíon 1. Médico general 2. Especialista en ginecología y obstetricia de la Universidad Nacional 3. Maestría en educación con énfasis en educación superior

Posición actual Decano Facultad de Medicina Universidad Nacional

L

a universidad pública ha sido por años el hogar del doctor Ariel Iván Ruiz Parra. Nacido en Armenia, Colombia, decidió llegar a la capital del país con la convicción de ser médico.

Este sueño empezó a tomar forma cuando en el año 1975 ingresó a la Universidad Nacional de Colombia y seis años más tarde se graduó como médico general. Desde entonces, este ha sido el lugar donde ha visto cumplir cada meta que se traza.

En sus inicios en 1867, la Facultad de Medicina solo tenía dentro de sus programas académicos la carrera de medicina, pero con el tiempo siguieron creciendo. Hace aproximadamente 51 años, se incluyeron otros programas de pregrado, entre los que se incluyen nutrición y dietética, fisioterapia, terapia ocupacional y fonoaudiología.

En esta misma institución y tras abrirse nuevos programas de estudio el doctor Ruiz, realizó su especialización en ginecología y obstetricia. Además, pudo ejercer su maestría en educación, como docente y ahora como decano de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional.

Esta Facultad, actualmente, cuenta con 87 grupos de investigación y durante el 2017, publicó cerca de 117 investigaciones en revistas indexadas.

Entre los estudios realizados se encuentran temas como virología, cáncer, células dendríticas para los cánceres avanzados de mamá, salud pública, Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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Dr. Ruiz siempre cerca de los estudiantes.

EL DOCTOR RUIZ AFIRMA QUE “SER HIJO DE LA UNIVERSIDAD PÚBLICA” LE DA LA CAPACIDAD DE ENTENDER LAS NECESIDADES DE LOS ESTUDIANTES Y APOYAR EL CRECIMIENTO DE LA UNIVERSIDAD infecciones, genética y reumatología.

Durante la gestión del doctor Ruiz, se han aprobado nuevos programas académicos entre los que se destacan la Maestría en Inmunología, Especialidad en Medicina del Deporte y Doctorado en Oncología. El doctor Ariel afirma que “ser hijo de la universidad pública” le da la capacidad de entender las necesidades de los estudiantes y apoyar el crecimiento de la Universidad.

A este claustro universitario, le debe también su familia, ya que fue en los pasillos de la institución donde conoció a su actual esposa y donde su hijo mayor también se forma como profesional de la salud, quien 64

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sin mayor influencia por parte de su padre decidió seguir sus pasos.

Uno de sus principales hobbies es el dibujo con técnicas como el óleo y aun en sus tiempos libres no deja de lado su pasión, le encanta leer sobre la historia de la medicina. De la literatura colombiana, uno de sus autores predilectos es Gabriel García Márquez y entre sus obras las preferidas son “El coronel no tiene quien le escriba”, “La hojarasca” y “El amor en los tiempos del cólera”.

A pesar de que ama a la capital del país, sueña con que sus últimos años de vida transcurran en la tranquilidad del eje cafetero. Sin embargo, espera seguir aportando a la educación y la práctica médica así como lo han hecho colegas suyos desde la Facultad de Medicina, alcanzando logros que hoy en día ubican a la Universidad Nacional como la primera institución en Colombia en producción académica y científica, además de ocupar entre el primer y decimosegundo lugar a nivel latinoamericano.

MSP SUPLEMENTO INMUNOLOGÍA

El avance de la inmunología en la lucha contra las enfermedades

Existe una relación entre el cáncer y el sistema inmunológico La era de agentes biológicos terapéuticos en la reumatología Inmunoterapia para la cura del cáncer Artritis reumatoide: de la patogénesis al tratamiento Psoriasis: condición autoinmune ¿Cómo diagnosticarlo? ¿Cómo identificarlo?

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MSP ARTÍCULO SUPLEMENTO INMUNOLOGÍA

Existe una relación entre el cáncer y el sistema inmunológico Por: José A. Cangiano Lespier, MD. Especialista en Hematología-Oncología y Medicina Interna Instituto de Oncología Moderna

Palabras claves: enfermedades autoinmunes, cñancer, sistema inmunológico, inmunoterapia, anti cuerpos monoclonales 66

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Key words: autoimmune diseases, cancer, immune system, immunotherapy, monoclonal antibodies

MSP SUPLEMENTO INMUNOLOGÍA

Resumen La relación entre las enfermedades autoinmunes y oncológicas esta descrita ampliamente.

Varios estudios sugieren que las enfermedades autoinmunes aumentan el riesgo de cáncer. Los avances en la inmunología y oncología que explican los mecanismos de interacción entre el sistema inmunológico y las células tumorales han logrado el desarrollo de múltiples inmunoterapias contra el cáncer con resultados excelentes, con una forma fácil de administrar y con un perfil de seguridad excelente.

La inmunidad humana y la respuesta anti cáncer están influenciadas por el tipo de tumor, el cuerpo huésped y los factores ambientales.

L

a contestación inmediata sería que si existe una relación entre el cáncer y el sistema inmunológico. Esta relación se ha descrito y ampliamente estudiado desde el siglo XIX. El sistema inmunológico tiene por su lado la capacidad de detectar, atacar y eliminar células tumorales, pero sin embargo, por otro lado, puede proveer un ambiente favorable para el crecimiento tumoral.

Cuando hablamos de cáncer y de enfermedades inmunológicas o autoinmunes pensamos en dos condiciones totalmente diferentes atendidas por especialistas diferentes y con terapias diferentes. Sin embargo, a través de los años de investigación y de la medicina moderna hemos ido entendiendo que existe una relación entre ambos grupos de enfermedades.

El término cáncer agrupa múltiples enfermedades que se definen por el desarrollo de células anormales, que crecen sin control. Mientras las células normales se dividen y mueren durante un periodo de tiempo programado (apoptosis), la célula cancerosa bloquea y prolonga su capacidad para morir y se divide casi sin límite. Esta división llega a formar células que aumentan en volumen llegando a destruir y reemplazar tejidos normales.

El sistema inmunológico por su parte es uno de defensa. En el humano tiene dos niveles: específica y no específica. A través de la inmunidad no específica, llamada inmunidad innata, el cuerpo humano se protege en contra de cuerpos extraños que percibe como dañinos. El adquirido permite mecanismos de defensa más sofisticados, interconectados con los mecanismos

Abstract The relationship between autoimmune and oncologic diseases described widely studied. Number of studies suggest that autoimmune diseases increase the risk of cancer. Advances in Immunology and oncology that explain the mechanisms of interaction between tumor cells and the immune system has been the development of multiple immunotherapies against cancer with excellent results, with an easy way of manage and with an excellent safety profile.

Human immunity and anti cancer response is influenced by the type of tumor, the host body and environmental factors.

del sistema inmunitario innato en forma dinámica y de más largo plazo.

Las Enfermedades Autoinmunes son enfermedades crónicas no transmisibles. La mayor contribución se debe a los genes del sistema principal de histocompatibilidad (SPH) y hay múltiples ejemplos de asociación entre las Enfermedades Autoinmunes y determinados antígenos del SPH, ya que estos genes pueden influir en la selección de los linfocitos autorreactivos y en el desarrollo de la auto tolerancia. Las más comunes son la tiroiditis autoinmune (en particular el hipotiroidismo), la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, la diabetes tipo 1, el síndrome de Sjögren, escleroderma, miositis y la esclerosis múltiple. En todas, el sistema inmune, que normalmente cuida al organismo, lo ataca generando daño que trae como consecuencia la pérdida de la auto tolerancia, creando respuestas anormales frente a estructuras propias, lo que genera un daño a los tejidos que pueden ser permanentes. Aunque las causas aún no son del todo conocidas, se han podido reconocer un sin número de factores de desarrollo y varios de los genes involucrados están relacionados con el reconocimiento proteico entre las superficies de las células del sistema inmunológico y las que forman el resto del organismo. Este ataque es llevado a cabo principalmente por linfocitos, y es promovido por la interacción entre factores genéticos y medioambientales. ¿Cuál es la conexión entre las enfermedades autoinmunes y el cáncer?

Varios estudios sugieren que las enfermedades Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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MSP SUPLEMENTO INMUNOLOGÍA

autoinmunes aumentan el riesgo de cáncer. En 1997 en Shanghái, China se encontró un aumento de 2.4 veces en el riesgo de cáncer de esófago en pacientes con enfermedades autoinmunes. En 1993 varios estudios de la Universidad de Toronto encontraron que pacientes con esclerosis múltiple tenían 2 veces más alto el riesgo de padecer de cáncer en general; ese mismo año se describió en la Escuela de Medicina de Wisconsin un aumento en el riesgo de padecer de cáncer 5 veces más en pulmón, 3 veces más en hígado y 4 veces más en cáncer de la piel de tipo no melanoma, también en pacientes con esclerosis múltiple.

Desde otra perspectiva, la capacidad que tiene el sistema inmunológico de controlar el crecimiento de neoplasias se ha discutido con controversia por muchos anos. En 1909, Paul Ehrlich, ganador del premio nobel de medicina un eminente médico y bacteriólogo alemán, descubrió la arsfenamina (conocida entonces con el nombre de Salvarsan), el primer tratamiento medicinal eficaz contra la sífilis, iniciando y dando nombre al concepto de quimioterapia. Ehrlich popularizó en medicina el concepto de bala mágica, como un producto específico capaz de eliminar por completo un determinado organismo patógeno sin efectos secundarios relevantes. Describió la importante función del sistema inmune para proteger al hospedero contra el cáncer. Su teoría de la inmunidad de cadena lateral, establecía la base química para la especificidad de la respuesta inmunológica y explica cómo los receptores de la membrana celular se combinan con toxinas para producir cuerpos inmunes capaces de combatir la enfermedad. Su teoría era que las células tienen en su superficie moléculas receptoras específicas que sólo se unen a determinados grupos químicos de las moléculas de toxina. A mediados del siglo XX, Burnet y Thomas postularon el concepto de la vigilancia inmunológica, tratando de demostrar que hospederos con un sistema inmune deficiente son mas susceptibles a desarrollar tumores malignos. En la década de los 90`s, la disponibilidad de nuevos modelos de ratas inmunodeprimidas permitió reafirmar la hipótesis de la vigilancia inmunológica, demostrando la importancia del interferon endógeno para proteger al hospedero del crecimiento tumoral. Además, se describió el importante rol de la perforina, una proteína citolítica encontrada en linfocitos citotóxicos, en la inhibición de tumores; principalmente en el desarrollo de linfomas de células B. Gracias a estos hallazgos se despertó el interés 68

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

por el concepto de vigilancia inmunológica en relación al cáncer. En los últimos 28 años, se han logrado notables descubrimientos que confirmaron y refinaron la hipótesis de la vigilancia inmunológica.

Los avances en la inmunología y oncología que explican los mecanismos de interacción entre el sistema inmunológico y las células tumorales han logrado el desarrollo de múltiples inmunoterapias contra el cáncer con resultados excelentes, con una forma fácil de administrar y con un perfil de seguridad excelente.

La inmunidad humana y la respuesta anti cáncer están influenciadas por el tipo de tumor, el cuerpo huésped y los factores ambientales. Estudios clínicos han demostrado que estos factores se pueden agrupar para predecir la respuesta a la inmunoterapia.

Los anticuerpos monoclonales son agentes inmunoterapéuticos que atacan directamente antígenos específicos expresados por células tumorales. La terapia con anticuerpos monoclonales representa el área de crecimiento más grande de la industria farmacéutica.

En 2016 y 2017, este desarrollo alcanzo 40% de incremento. Dentro del uso clínico se han aprobado más de 30 anticuerpos monoclonales para uso terapéutico o diagnóstico por la FDA. Estamos en una era de revolución medica-moderna en donde como el mismo Ehrlich propuso, una bala mágica, es capaz de eliminar por completo un tumor canceroso sin efectos o pocos efectos secundarios relevantes.

Referencias Laconi E, Sonnenschein C. Cáncer development at tissue level.

Semin Cancer Biol 2008; 18: 30 Bibiaana Betancur Restrepo et al. Enfermeda Autoinmune y neoplasia. CES Medicina Vol 20, No 2 2006 RIVERO JIMÉNEZ RA. 2012. Una mirada al diagnóstico de laboratorio de las enfermedades autoinmunes. Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia revista cubana hematología, inmunología hemoterapia. 23; 29(2) ABBAS AK, LICHTMAN AH, PILLAI S. 2008. Inmunología Celular y Molecular. 6 ta. Ed. Madrid: Elsevier Saunders; pp. 432-9.

Giat E. Cancer and autoimmune diseases. Autoimmun Rev. 2017 Oct;16(10):1049-1057.

Tan EM. Autoantibodies as reporters identifying aberrant cellular mechanisms in tumorigenesis. J Clin Invest 2001; 108:1411–15.

Zou W. Immunosuppressive networks in the tumour environment and their therapeutic relevance. Nat Rev Cancer 2005; 5:263–27.

For the treatment of mild-to-moderate atopic dermatitis (AD) in patients 2 and older

MANY BODY PARTS SAME TREATMENT Choose steroid-free EUCRISA, the first and only topical PDE4 inhibitor.1 EUCRISA can be applied to the skin anywhere on the face and body1 Significantly more EUCRISA patients achieved success in ISGA* vs vehicle at Day 29, the primary efficacy endpoint1-3

For topical use only. Not for ophthalmic, oral, or intravaginal use.

The specific mechanism(s) of action of crisaborole in atopic dermatitis is not well defined. PDE4=phosphodiesterase 4. *Success in ISGA, a stringent metric, is defined as Clear (0) or Almost Clear (1) AND at least a 2-grade improvement from baseline.1

Success in ISGA was achieved by an almost 3 times higher percentage of EUCRISA patients vs vehicle at Day 8 in a secondary efficacy endpoint1,3

STUDY DESIGN AND RESULTS1-3

Two multicenter, randomized, double-blind, vehicle-controlled trials (Trial 1 and Trial 2) treating 1522 patients (1016 EUCRISA; 506 vehicle) with mild-to-moderate atopic dermatitis. The primary efficacy endpoint was success in Investigator’s Static Global Assessment (ISGA) at Day 29. ISGA was assessed on a 5-point scale from Clear (0) to Severe (4). Patients must have had an ISGA of Mild (2) or Moderate (3) at baseline to be included in the study. In the pooled results from the 2 pivotal trials, success in ISGA at Day 29 was 32.1% for EUCRISA and 21.8% for vehicle. A secondary endpoint was time to success in ISGA. In a pooled analysis from 2 pivotal trials, success in ISGA at Day 8 was 14.7% for EUCRISA and 5.4% for vehicle. The most common adverse reaction occurring in ≥1% of subjects in clinical trials (1012 EUCRISA vs 499 vehicle) was application site pain, such as burning or stinging.

INDICATION

EUCRISA is indicated for topical treatment of mild-to-moderate atopic dermatitis in patients 2 years of age and older.

IMPORTANT SAFETY INFORMATION Contraindications

EUCRISA is contraindicated in patients with known hypersensitivity to crisaborole or any component of the formulation.

Adverse Reactions

The most common adverse reaction occurring in ≥1% of subjects in clinical trials was application site pain, such as burning or stinging.

Please see brief summary of Full Prescribing Information on reverse page.

Warnings and Precautions

Hypersensitivity reactions, including contact urticaria, have occurred in patients treated with EUCRISA and should be suspected in the event of severe pruritus, swelling and erythema at the application site or at a distant site. Discontinue EUCRISA immediately and initiate appropriate therapy if signs and symptoms of hypersensitivity occur.

Learn more at www.EucrisaHCP.com

References: 1. EUCRISA® (crisaborole) Full Prescribing Information. October 2017. 2. Paller AS, Tom WL, Lebwohl MG, et al. Efficacy and safety of crisaborole ointment, a novel, nonsteroidal phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor for the topical treatment of atopic dermatitis (AD) in children and adults. J Am Acad Dermatol. 2016;75(3):494-503.e4. 3. Data on file. Pfizer Inc, New York, NY. PP-CRI-USA-0965

© 2018 Pfizer Inc.

All rights reserved.

Printed in USA/January 2018

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La Era de Agentes Biológicos Terapéuticos en la Reumatología Por: Elivette Zambrana, MD, Board Certified en ReumatologíaPediátrica y Pediatría.

Miembro de la Junta de la Fundación Puertorriqueña de Enfermedades Reumáticas.

Ex Presidenta Asociación de Reumatólogos de P.R. Centro de Subespecialistas Pediátricos Hospitales HIMA San Pablo Caguas y Bayamón 787-653-2224/787-620.

Resumen

Abstract

Los agentes biológicos terapéuticos aparecen como una eficaz alternativa para tratar las condiciones reumáticas y para brindar mayores opciones a los pacientes que se enfrentan a estas condiciones crónicas.

Cada vez se cuenta con más terapias biológicas como parte de un amplio campo para tratar condiciones reumatológicas como por ejemplo la citosina TNF que ha demostrado su rol en la patogénesis de enfermedades reumatológicas como artritis reumatoide y otra serie de procedimientos que están asociadas a la inflamación local y la inflamación sistémica.

Se resalta entonces la importancia en la revolución que han generado en la reumatología mostrando excelentes resultados ante pruebas con diversas condiciones médicas, por lo que se espera, que se continúen desarrollando nuevas terapias biológicas buscando que sean cada vez más específicas y seguras.

Biological therapeutic agents appear as an efficient alternative to treat rheumatic conditions and to bring more treatment options to patients who suffer from these chronic conditions.

Every day there are more biological therapies, all part of a wide field to treat rheumatic conditions such as the cytosine TNF, that has demonstrated its role in the pathogenesis of rheumatic diseases such as rheumatic arthritis and other procedures that are associated to local inflammation and systemic inflammation.

The importance in the revolution that they have generated in rheumatology is highlighted, showing excellent test results with diverse medical conditions.

Therefore, it is hoped that new biological therapies will continue to be developed, looking for them to be more and more specific and safe.

Palabras claves:

Keywords:

Terapias biológicas, moléculas, células B, artritis, agentes biológicos terapéuticos, inmunología.

Biological therapies, molecules, B cells, arthritis, biological therapy agents, immunology

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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MSP SUPLEMENTO INMUNOLOGÍA

E

n los últimos años, la práct ica de la reumatología ha sido transformada por la introducción de los que conocemos como agentes biológicos terapéuticos.

Los mismos han sido la respuesta a nuestros más recientes conocimientos del rol de las diferentes moléculas de la respuesta inmunológica. Como ya sabemos, las condiciones reumatológicas ocurren cuando hay una desregulación de esta respuesta. Por ende, los agentes biológicos tienen como blanco a las moléculas envueltas en estos caminos de inflamación.

Podemos dividir estos agentes biológicos de acuerdo a su blanco.

Tenemos a los antagonistas de tumor necrosis factor (TNF), los agentes anti-interleucina-1 (IL1), los agentes anti-interleucina 6 (IL-6),los gentes bloqueadores de señal de co-estimulaciόn, los agentes depletadores de células B, los inhibidores de la janus quinasa ( JAK) y los agentes antagonistas de interleucina-17A (IL-17A). Cada vez tenemos más terapias biológicas como parte de nuestro armamentario para tratar condiciones reumatológicas. A continuación un breve repaso.

Antagonistas de TNF La citocina TNF (tumos necrosis factor) ha sido implicada en la cadena inf lamatoria de algunas condiciones reumatológicas. Se ha demostrado su rol en la patogénesis de enfermedades reumatológicas como artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y uveítis.

TNF es tanto soluble como adherida a la membrana celular.

Ambas formas están biológicamente 72

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

activas y pudiesen interaccionar con cualquiera de los dos receptores identif icados, receptor TNF1(TNFR-1, p55) y el receptor TNF-2(TNFR2, p75) los cuales se expresan en diversas células.

Por el momento se han desarrollado cinco agentes bloqueadores de TNF: inf liximab, adalimumab, golimumab, certrolizumabpegol y etancercept. Sus indicaciones aprobadas son artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil y espondiloartritis. Entre sus efectos adversos más comunes tenemos las infecciones, la reactivación de tuberculosis latente, linfoma y empeoramiento de la función hepática en pacientes infectados con el virus de Hepatitis B entre otros.

Agentes anti IL-1 La familia de intereleucina-1 (IL-1)) se compone de citocinas, receptores y moléculas antagonistas.

La IL-1α está asociada inflamación local, mientras que la IL-1β está asociada a inflamación sistémica.

Hay dos receptores que median su acción: IL-RI e IL-RII. Estos se expresan en macrófagos y linfocitos B en forma membranosa y soluble.

Su función principal es la activación de células inmune que promueve la diferenciación de Th a Th17.

Por el momento se han de s a r r ol l a do t r e s a g ent e s antagonistas de IL-1: anakinra, cana k inumab y r i lonacept.

Anakinra es un antagonista del receptor IL -1 no glucosilado aprobado para el tratamiento de artritis reumatoide. Canakinumab es un mAb en contra de la IL1β la cual ha sido aprobada para artritis sistémica idiopática juvenil y síndrome periódico asociado en criopirina (CAPS). Rilonacept (IL1 Trap) es una proteína fusionada

recombinante la cual consiste en un proteína accesoria con un dominio que se une al ligando extracelular de receptor de IL-1 que actúa como receptor señuelo soluble atrapando a ambas IL-1α eIL-1β. Esta aprobado para el tratamiento de los síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS). Entre sus efectos adversos se encuentran reacción local a la inyección y a infecciones virales y bacteriales.

Agentes anti-IL-6 Interleucina-6 (IL-6) tiene un rol clave activando varias células de la respuesta inmunológica. Su acción es mediante la interacción entre IL-6 y su receptor el cual puede soluble o adherido en la membrana celular. Esta interacción recluta las quinasas JAK con factores de transcripción STAT3 y SHP2.

Promueve la diferenciación de células B y la proliferación de células T (diferenciación a células Th17 y TCD8+), la supresión de T reg y la activación de macrófagos.

En esta categoría tenemos a tocilizumabaprobado para artritis reumatoide y artritis idiopática juven i l ysar i lumab,aprobado para artritis reumatoide. El efecto adverso más común es infecciones.

También, activación de tuberculosis latente.

Agentes bloqueadores de señal de co-estimulaciόn.

La diferenciación de las células T en células T efectoras requiere por lo menos dos señales. La primera es mediada porel tollcell receptor (TCR) mientras que la segunda es una señalco-estimuladora necesaria para su activación. Las moléculas co-estimuladoras más importantes son CD80 y CD86. Este complejo CD80/CD86 es reconocido en la superficie de los linfocitos T. Su

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receptor en CD28 y su activación estimula la expresión de genes proinf lamatorios. CTL4A-2 es un segundo receptor al cual se le une el CD80/CD86. Es homólogo estructuralmente al CD28 pero su función es inhibir la activación de las células T contrarrestando las señales de TCR y CD28. CTLA4 tiene mayor afinidad al receptor que la CD28 por lo que inhibe la repuesta inmune.

Solo tenemos un agente con esta descripción: Abatacept. Abatacept es una proteína fusionada que consiste en el dominio de CTL4-A y la porción modificada de la porción Fcdel la IgG1 humana.

Es un modulador selectivo de la señal co-estimuladotsde CD80/86CD28 inhibiendo así la respuesta inmunológica.

Abataceptestá aprobada para artritis reumatoide y artritis idiopática juvenil. Sus efectos adversos más comunes son infecciones y reactivación de tuberculosis latente. Los pacientes de enfermedades pulmonares obstructivas están a mayor riesgo.

Se debe evaluar para hepatitis viral antes de comenzar. No ha sido vinculada a malignidades.

Terapias de depleción de células B A lteraciones en las células B han sido descritas en varias condiciones autoinmunes como lo son artritis reumatoide y lupus sistémico eritematoso. Un defecto en tolerancia causa la acumulación de una cantidad grande de células B autorreactivas. La manera más sencilla de reducir el número de células B es usar un anticuerpo directamente en contra ciertos marcadores de superficie como

lo son CD19, CD20 y CD22.

También se pueden utilizar como blanco citoquinas envueltas en su maduración como los so BLys y APRIL. En esta categoría, tenemos a rituximab, un anticuerpo quimérico de ratón y humano cuyo blanco es CD20 la cual esta expresada en más de un 95% de células B. Este agente biológico está aprobado para artritis reumatoide y ciertas vasculitis.

Entre sus efectos adversosestá el aumento en incidencia en infecciones bacterianas y reacciones a su infusión. Infección por virus de Hepatitis B es una contraindicación.

Este agente se utiliza off label en algunas otras condiciones reumatológicas como lo son el lupus sistémico eritematoso y miosotis autoinmune.

En esta categoría también tenemos belimumab. Éste es un anticuerpo constituido por IgG humana recombinante. Su mecanismo de acción es adherirse a la proteína BLys alterando así la activación, diferenciación y supervivencia de las células B maduras. Previene la interacción con su receptor. Tiene aprobación para su uso en pacientes de lupus sistémico eritematoso.

Inhibidor de la janus quinasa (JAK) El camino de señal JAK-STAT transmite información a través de la célula hacia los promotores de genes en el DNA celular. Consiste en tres componentes: receptor, JAK y el signal transducer activator (STAT). Este camino tiene un rol en la respuesta inflamatoria del sistema inmunológico. Los inhibidores de JAKtienen como blanco inhibir la encima januskinase 1 y 3 ( JAK1 y JAK-3) interfiriendo así con el

camino de señal JAK-STAT el cual influye en la transcripción del DNA celular.

En esta categoría esta tofacitinibel cual tiene aprobación para artritis reumatoide. Entre los efectos secundarios más comunes tenemos posibles infecciones, reactivación de tuberculosis latentes y linfomas.

Antagonista de interleukin-17A La interleucina-17A regula la expresión de numerosos genes relacionados a inf lamación en células blancos como queratinocitos y fibroblastos conducente a un aumento en la producción de quimiocinas, citocinas, péptidos antimicrobiales y otros mediadores que contribuyen a las características clínicas de enfermedades como lo son la artritis reumatoide, psoriasis y artritis psoriásica. En esta categoría se acaba de aprobar para artritis psoriásicaixekizumab, un antagonista humanizado de IL17A. Es evidente que la era de los medicamentos biológ icos ha revolucionado la práctica de la reumatología. El efecto que han tenido en un mejor desenlace para muchas de nuestras condiciones es indiscutible. Segúnconozcamos más de la respuesta inmunológica en las condiciones reumatológicas,hemos de tener posiblemente nuevos objetivos para el desarrollo de terapias biológicas quizás cada vez más específicas. Indudablemente, todavía hay mucho por aprender acerca del sistema inmunológico y de estas condiciones. Esperemos que se puedan seguir desarrollando buenos agentes terapéuticos que sean efectivos y seguros para nuestros pacientes.

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MSP SUPLEMENTO INMUNOLOGÍA

Inmunoterapia para la cura del Cáncer Por:Vylma Velázquez, MD, FAAP, FACAI. Inmunóloga y Alergista.

Directora Residencia Pediatría y Departamento de Pediatría del Hospital Episcopal San Lucas de Ponce.

Catedrática Asociada Recinto de Ciencias Médicas y Ponce Health Sciences University.

Centro de Asma, Alergia e Inmunología.

Keywords: Immune system, immunotherapy, Palabras clave: Sistema inmune, inmunoterapia, chimeric antigen receptor T, checkpoint inhibitors, receptor T de antígeno quimera, inhibidores de control, gene editing technology, CD8 tecnología de editar genes, CD8 Abstract Designing tumor therapies which effectively destroy tumors but spare healthy tissuesis considered the Holy Grail in clinical oncology. Conventional chemo therapies target tumors and dividingcells in healthy organs and are associatedwithtoxicity, the advent of targeted therapies as a novel class of more tumorselective oncology without detrimental side effects, raised a lot of enthusiasm.Destroying cancer with our own immune system, byusing Immunotherapy, is a type of cancer treatment that boosts the body's natural defenses to fight the cancer.Cancer a rises because mutations of genes that result in abnormal proteins thatdepositovercancercells so the immune system recognize as “good” and will not destroy them.

We can teachour immune system to recognize the cancer cell and destroy them. Immunotherapy may work by:stopping or slowing the growth of cancercells, stopping cancer from spreading to other parts of the body and the immune system work better at destroying cancer cells with minimal toxicity to the body healthy cells.The first generation of immunotherapies are Food and DrugAdministration approved and on the market now. Second and third generation immunotherapies will likely drive this trend for many years to come.It is not science fiction any more and everybody is hoping that it will be available for everyone really soon.

Resumen Diseñar una terapia que destruya tumores cancerosos sin dañar tejidos saludables se considera el Santo Grial de la oncología clínica. La quimioterapia convencional ataca tumores cancerosos y tejidos saludables a la vez, provocando gran toxicidad a los pacientes. El desarrollo de terapias dirigidas a las células cancerosas sin los efectos tóxicos a tejidos sanos ha creado gran entusiasmo. Las células cancerosas se desarrollan debido a una mutación genética que las hace invisibles al sistema inmune y no las destruye, el sistema las reconoce como células buenas. Podemos enseñar al sistema inmune a reconocerlas y destruirlas mediante la inmunoterapia. También a través de este medio podemos detener el crecimiento de células cancerosas, y evitar que se propaguen en nuestro sistema con un mínimo de toxicidad. La primera generación de inmunoterapia ha sido aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos y está en uso, actualmente, se trabaja con la segunda y tercera generación de estas terapias. Ya no es ciencia ficción, está dando resultados y esperamos que en el futuro esté disponible para todos los que la necesiten.

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MSP SUPLEMENTO INMUNOLOGÍA

Figura 1. Aumento en prevalencia de cáncer

D

proliferación. Para que las células cancerosas persistan ocurren otros factores como mutaciones de estas, producen proteínas que se presentan en su superficie y el sistema inmune las reconoce como “buenas” y permite su proliferación.

Podemos enseñar a nuestro sistema inmune a reconocer y destruir las células cancerosas por medio de la inmunoterapia. Es importante señalar que no todas las formas de cáncer pueden ser atacadas por esta técnica, es una evaluación individual y el tipo y localización del cáncer es muy importante. Principalmente, debemos identificar cuál es la mutación en esa célula cancerosa y hacemos uso de editar estos genes por medio de una técnica que utiliza una biblioteca de aproximadamente 123,000 de RNA de guía única y así buscar el perfil de las células tumorales que inactivan la función de los linfocitos CD8 de los pacientes. De esta manera, se identifican genes que son importantes en la proliferación, resistencia a medicamentos y metástasis de esas células cancerosas. Luego se realiza una inactivación de ese gen y así se evalúa que se necesita para destruir las células cancerosas. Esto se realiza en colaboración con el Instituto Nacional de Cáncer y Centro de Investigación Nacional del Genoma Humano. Existen diferentes mecanismos por los cuales se atacan estas células cancerosas luego de identificar el gen específico que la destruye, se incluye los inhibidores de control, virus oncolíticos, anticuerpos bi-específicos, células asesinas naturales, antígenos quiméricos del receptor de células T, etc. Hasta el momento los inhibidores de control han sido los más utilizados y con frecuencia los vemos en anuncios y en los medios de comunicación.

Esta forma de terapia trabaja deteniendo el proceso de estas células cancerosas de no ser inidentificadas por el sistema inmune y poder destruirlas. Actualmente, están aprobadas para combatir 6 tipos de cáncer como lo son melanoma, cáncer renal, cáncer de vejiga, linfoma de Hodgkin, cáncer de cabeza y cuello y ciertos tipos de cáncer de pulmón.

iseñar una terapia que destruya tumores cancerosos sin dañar tejidos saludables se considera el Santo Grial de la oncología clínica. El desarrollar una terapia menos toxica y más efectiva es importante, ya que como vemos en la figura 1, las muertes por cáncer han sobrepasado las provocadas por enfermedades cardíacas en 22 estados de la nación norteamericana.

La quimioterapia convencional ataca tumores cancerosos y tejidos saludables a la vez, provocando gran toxicidad a los pacientes. El desarrollo de terapias dirigidas a las células cancerosas sin los efectos tóxicos a tejidos sanos ha creado gran entusiasmo. El destruir células cancerosas con nuestro propio sistema inmune, es la base de la Inmunoterapia para cáncer. Este tratamiento les da un estímulo a nuestras defensas naturales para combatir el cáncer. Este método utiliza sustancias hechas por nuestro organismo o diseñadas en laboratorios para mejorar o recuperar la función de nuestro sistema inmune.

Para apreciar mejor este concepto, debemos conocer cómo nuestro sistema inmune nos defiende, siendo este un complejo de diferentes células que reconoce proteínas extrañas a nuestro cuerpo como los virus, bacterias, parásitos y hongos. Va por diferentes etapas, los Figura 1. Aumento en prevalencia de cáncer reconoce como invasores, activa las células y metabolitos necesarios para destruirlos y hasta tiene memoria de estos eventos para futuras ocasiones. Nuestro sistema inmune no está preparado para destruir el cáncer, ya que este lo compone una proteína conocida por nuestro organismo, es decir, no viene de afuera, no es externa.

Un ejemplo vívido del uso de estos medicamente es el Pero a pesar de esta desventaja, a diario destruye relato del ex presidente norteamericano Jimmy Carter células cancerosas en nuestro sistema y no permite su a la edad de 91 años y diagnosticado con melanoma 78

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MSP SUPLEMENTO INMUNOLOGÍA

maligno con metástasis a hígado y cerebro. Se evaluó y comenzó terapia con un inhibidor de control (Keytruda) y en tres meses estuvo libre de cáncer, sin efectos adversos, continuó con su rutina diaria, actualmente tiene 93 años.

Otro resultado significativo ocurrió con niños que padecían leucemia los cuales no respondieron a ningún protocolo de terapia y tenían recaídas frecuentes, ellos se sometieron a un tratamiento experimental con los antígenos quiméricos del receptor de células T. De 24 niños 22 tuvieron una remisión completa de su leucemia.

En este tipo de inmunoterapia se reprograman los linfocitos T del paciente para que identifiquen las células cancerosas, las marquen y puedan ser destruidas fácilmente, como si le colocaran un GPS. En cuanto a efectos adversos de la inmunoterapia para combatir el cáncer podemos resaltar que son muchos menores los que provocados por la quimioterapia convencional quienes con la gran mayoría de los pacientes pueden continuar con sus actividades cotidianas sin ningún problema. No veremos pérdida de cabello y las anormalidades en sangre asociadas a anemia, trombocitopenia o leucopenia. En algunos casos, puede haber reacciones por liberación de potentes mediadores inflamatorios que podrían causar la muerte.

Figura 2. Resultados significativos de CAR-T

Los costos de la inmunoterapia para cáncer son astronómicos. Una compañía que prepare inmunoterapia celular invierte aproximadamente entre 50 a 150 mil dólares por paciente, y eso coloca los precios en el mercado entre 300 a 500 mil dólares y si es una terapia combinada hasta el millón de dólares.

Tabla 2. Efectos adversos de inmunoterapia de Cáncer

Algunas compañías ofrecen proveerlas al costo original con tal de evitar que cualquier otra compañía que la manufacture no sea competencia para sus clientes. Muy pocas aseguradoras de salud las cubren y se está tratando, de que sean disponibles a la mayor población posible.

Definitivamente la inmunoterapia es una mejor manera de tratar cáncer y está produciendo resultados sin precedentes. Las primeras generaciones de inmunoterapia para cáncer están aprobadas por la Administración de Drogas y Alimentos y están en el mercado. Las próximas generaciones están en camino y son las que llevarán esta terapia por muchos años. Ya no es ciencia ficción y todos estamos esperanzados que estén disponibles para toda la población que padezca esta terrible enfermedad.

Referencias: 1.Ad optive immunotherapy for cancer., Ruella M et al., Immunol Rev (2014) 2. Emerging Immunotherapy in for Cancer and their Potential Application inPediatricOncology., Orentas RJ et al., CritRevOnco 2015 3. Immunotherapy for Cancer. Borghael et al., Europe an Journal of Pharmacology, Vol 625, issues 1-3, 25, December 2009 4.Efficacy of PD-1 and PD-L1 inhibitors in olderadults: Meta-analysis.: Immune checkpoints inhibitors targeting PD-1/PD-L1 pathway demonstrated,promising activities in variety of malignancies in adult sover 65 year sold, Rawad E et al., Journal for Immunotherapy for Cancer 2018 6:26 5.Understanding Immunotherapy., American Society of Clinical Oncology 2017 6. Immunotherapy:The Clinica lCance advance of theyear 2016 7. CAR-Tcell Immunotherapy: 2018ClinicalCancerAdvance of the Year Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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NOW APPROVED Approved in 2012 for adults with moderate to severe RA1

INDICATIONS Rheumatoid Arthritis • XELJANZ/XELJANZ XR (tofacitinib) is indicated for the treatment of adult patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who have had an inadequate response or intolerance to methotrexate. It may be used as monotherapy or in combination with methotrexate or other nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs).

• Limitations of Use: Use of XELJANZ/XELJANZ XR in combination with biologic DMARDs or with potent immunosuppressants such as azathioprine and cyclosporine is not recommended.

Psoriatic Arthritis • XELJANZ/XELJANZ XR (tofacitinib) is indicated for the treatment of adult patients with active psoriatic arthritis who have had an inadequate response or intolerance to methotrexate or other disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs).

• Limitations of Use: Use of XELJANZ/XELJANZ XR in combination with biologic DMARDs or with potent immunosuppressants such as azathioprine and cyclosporine is not recommended.

IMPORTANT SAFETY INFORMATION BOXED WARNING: SERIOUS INFECTIONS AND MALIGNANCY SERIOUS INFECTIONS Patients treated with XELJANZ/XELJANZ XR are at increased risk for developing serious infections that may lead to hospitalization or death. Most patients who developed these infections were taking concomitant immunosuppressants, such as methotrexate or corticosteroids.

If a serious infection develops, interrupt XELJANZ/XELJANZ XR until the infection is controlled.

Reported infections include: • Active tuberculosis, which may present with pulmonary or extrapulmonary disease. Patients should be tested for latent tuberculosis before XELJANZ/ XELJANZ XR use and during therapy. Treatment for latent infection should be initiated prior to XELJANZ/XELJANZ XR use.

• Invasive fungal infections, including cryptococcosis and pneumocystosis.

Patients with invasive fungal infections may present with disseminated, rather than localized, disease.

• Bacterial, viral, including herpes zoster, and other infections due to opportunistic pathogens.

FOR ADULTS WITH

ACTIVE PsA1 Visit XELJANZPsAHCP.com.

The risks and benefits of treatment with XELJANZ/XELJANZ XR should be carefully considered prior to initiating therapy in patients with chronic or recurrent infection.

Patients should be closely monitored for the development of signs and symptoms of infection during and after treatment with XELJANZ/XELJANZ XR, including the possible development of tuberculosis in patients who tested negative for latent tuberculosis infection prior to initiating therapy.

MALIGNANCIES Lymphoma and other malignancies have been observed in patients treated with XELJANZ. Epstein Barr Virus–associated post-transplant lymphoproliferative disorder has been observed at an increased rate in renal transplant patients treated with XELJANZ and concomitant immunosuppressive medications.

WARNINGS AND PRECAUTIONS SERIOUS INFECTIONS The most common serious infections reported with XELJANZ included pneumonia, cellulitis, herpes zoster, urinary tract infection, diverticulitis, and appendicitis. Avoid use of XELJANZ/XELJANZ XR in patients with an active, serious infection, including localized infections. Consider the risks and benefits of treatment before initiating XELJANZ/XELJANZ XR in patients: • with chronic or recurrent infection; • who have been exposed to tuberculosis (TB); • with a history of a serious or an opportunistic infection; • who have lived or traveled in areas of endemic TB or mycoses; or • with underlying conditions that may predispose them to infection.

Patients should be closely monitored for the development of signs and symptoms of infection during and after treatment with XELJANZ/XELJANZ XR. XELJANZ/XELJANZ XR should be interrupted if a patient develops a serious infection, an opportunistic infection, or sepsis.

Caution is also recommended in patients with a history of chronic lung disease, or in those who develop interstitial lung disease, as they may be more prone to infection.

Risk of infection may be higher with increasing degrees of lymphopenia and consideration should be given to lymphocyte counts when assessing individual patient risk of infection.

Please see additional Important Safety Information and brief summary of full Prescribing Information, including BOXED WARNING, on the following pages.

XELJANZ DELIVERED RAPID RELIEF AS EARLY AS WEEK 2 AND POWERFUL EFFICACY AT MONTH 3. RESPONSES WERE SUSTAINED AT MONTH 6 AND OUT TO YEAR 11-4 OPAL Clinical Program Description1-4 All patients in the Oral Psoriatic Arthritis TriaL (OPAL) Clinical Program had active PsA for ≥6 months based on the CASPAR, ≥3 tender/painful joints and ≥3 swollen joints, and active plaque psoriasis. Across all treatment arms, patients were required to receive a stable dose of one csDMARD throughout the studies. In both clinical trials, the primary endpoints were ACR20 response rate and change from baseline in HAQ-DI score at month 3. To control for type I error at the 5% level for primary and certain secondary endpoints, statistical testing was performed for XELJANZ 10 mg BID arm, then XELJANZ 5 mg BID arm vs placebo arm, in a hierarchical sequence. Testing stopped at any point in a fixed sequence wherever statistical significance was not reached. The testing hierarchy was ACR20 response rate, change from baseline in HAQ-DI score, PASI75 response rate, change from baseline in LEI score, change from baseline in DSS, change from baseline in SF-36 score, and change from baseline in FACIT-F total score at month 3. For the family of ACR response rates at month 3, the separate hierarchy was ACR20, ACR50, and ACR70. For the ACR20 response rates at each trial visit, the separate hierarchy was month 3, 2, 1, and week 2. Nonresponder imputation was applied to missing data for ACR response rates. Mixed model for repeated measures was used without imputation for missing values for change from baseline in HAQ-DI score, LEI score, DSS, SF-36 score, or FACIT-F total score.

OPAL Beyond (Study PsA-II) in TNFi-IR Patients1-3,a

*P≤0.05 vs placebo

ACR20 response rate (% of patients)†

100 Placebo-controlled period 80

60%

50%*

60

(n=78)

(n=65)

50%

27%*

40

(n=33)

(n=35)

24%

20

A 6-month, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, phase 3 trial in which 394 adult patients with active PsA who had inadequate response to at least one TNFi received either XELJANZ 5 mg BID, 10 mg BID, or placebo. At month 3, all patients randomized to placebo were advanced to XELJANZ 5 mg BID or 10 mg BID in a blinded manner based on their initial randomization sequence. Across all treatment arms, all patients were required to receive a stable dose of one conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drug (csDMARD, also known as a nonbiologic DMARD, which included methotrexate, sulfasalazine, and leflunomide). Stable low-dose oral glucocorticoids allowed.

Placebo + csDMARD (N=131) to XELJANZ 5 mg BID + csDMARD (N=66)

All patients on placebo advanced to XELJANZ at month 3.1

(n=31)

13%

OPAL Beyond (Study PsA-II)1-3

XELJANZ 5 mg BID + csDMARD (N=131)

(n=17)

0

Week 2 1

2

4

Month 3 Primary endpoint

6

All other time points measured were secondary endpoints. n at each time point=number of patients who achieved an ACR20 response.

†

OPAL Broaden (Study PsA-I) in csDMARD-IR (Nonbiologic DMARD-IR), TNFi-Naïve Patients1,3,4,a Study PsA-I was not designed to demonstrate noninferiority or superiority of XELJANZ to Humira® (adalimumab).1 *P≤0.05 vs placebo **P≤0.05 vs placebo, nominalb

ACR20 response rate (% of patients)†

100 Placebo-controlled period

68% 67%

80

(n=73)

52%**

60

40

22%* 22%**

60%

50%*

(n=24)

(n=64)

(n=54)

33%

(n=23)

20

(n=35)

(n=55)

6%

All patients on placebo advanced to XELJANZ at month 3.1

(n=35)

0 1

2

4

Month 3 Primary endpoint

6

Placebo + csDMARD (N=105) to XELJANZ 5 mg BID + csDMARD (N=52) Humira® 40 mg s.c. q 2 wk + csDMARD (N=106)

(n=6)

Week 2

XELJANZ 5 mg BID + csDMARD (N=107)

9

All other time points measured were secondary endpoints.

12

OPAL Broaden (Study PsA-I)1,3,4 A 12-month, randomized, double-blind, double-dummy, active-controlled, placebocontrolled, multicenter, phase 3 trial in which 422 adult patients with active PsA who had inadequate response to at least one csDMARD and were TNFi-naïve received either XELJANZ 5 mg BID, 10 mg BID, Humira® 40 mg s.c. q 2 wk, or placebo. At month 3, all patients randomized to placebo were advanced to XELJANZ 5 mg BID or 10 mg BID in a blinded manner based on their initial randomization sequence. Across all treatment arms, all patients were required to receive a stable dose of one csDMARD (also known as nonbiologic DMARD, which included methotrexate, sulfasalazine, and leflunomide). Stable low-dose oral glucocorticoids allowed. Study PsA-I was not designed to demonstrate noninferiority or superiority of XELJANZ to Humira®.

n at each time point=number of patients who achieved an ACR20 response.

†

a b

Nonresponder imputation was applied to missing sign/symptom data.1,2,4 Nominal P values not adjusted for multiplicity.3 ACR20 response is defined as an improvement of 20% or more from baseline in the number of tender/painful and swollen joints and in at least 3 of the following domains: Patient’s Global Assessment of arthritis, Physician’s Global Assessment of arthritis, Patient’s Assessment of Arthritis Pain, disability as measured by the HAQ-DI, or hsCRP level.2,4 ACR=American College of Rheumatology; BID=twice daily; CASPAR=Classification Criteria for Psoriatic Arthritis; csDMARD=conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drug; DMARD=disease-modifying antirheumatic drug; DSS=Dactylitis Severity Score; FACIT-F=Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue; HAQ-DI=Health Assessment Questionnaire-Disability Index; hsCRP=high-sensitivity C-reactive protein; IR=inadequate responder; LEI=Leeds Enthesitis Index; PASI=psoriasis area and severity index; PsA=psoriatic arthritis; q 2 wk=every 2 weeks; RA=rheumatoid arthritis; s.c.=subcutaneously; SF-36=Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey; TNFi=tumor necrosis factor inhibitor.

The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily or XELJANZ XR 11mg once daily used in combination with nonbiologic DMARDs. The efficacy of XELJANZ/XELJANZ XR as a monotherapy has not been studied in psoriatic arthritis.1 XELJANZ XR 11 mg administered once daily is pharmacokinetically equivalent to XELJANZ 5 mg administered twice daily. The recommended dose in patients with moderate to severe renal impairment and moderate hepatic impairment is XELJANZ 5 mg once daily.1 Humira is a registered trademark of AbbVie Inc.

IMPORTANT SAFETY INFORMATION (cont’d) Tuberculosis Evaluate and test patients for latent or active infection prior to and per applicable guidelines during administration of XELJANZ/XELJANZ XR. Consider anti-TB therapy prior to administration of XELJANZ/XELJANZ XR in patients with a past history of latent or active TB in whom an adequate course of treatment cannot be confirmed, and for patients with a negative test for latent TB but who have risk factors for TB infection. Treat patients with latent TB with standard therapy before administering XELJANZ/XELJANZ XR. Viral Reactivation Viral reactivation, including cases of herpes virus reactivation (e.g., herpes zoster), was observed in clinical studies with XELJANZ. Screening for viral hepatitis should be performed in accordance with clinical guidelines before starting therapy with XELJANZ/XELJANZ XR. The risk of herpes zoster is increased in patients treated with XELJANZ/XELJANZ XR and appears to be higher in patients treated with XELJANZ in Japan and Korea.

MALIGNANCY and LYMPHOPROLIFERATIVE DISORDERS Consider the risks and benefits of XELJANZ/XELJANZ XR treatment prior to initiating therapy in patients with a known malignancy other than a successfully treated nonmelanoma skin cancer (NMSC) or when considering continuing XELJANZ/XELJANZ XR in patients who develop a malignancy.

In the 7 controlled rheumatoid arthritis clinical studies, 11 solid cancers and 1 lymphoma were diagnosed in 3328 patients receiving XELJANZ with or without DMARD, compared to 0 solid cancers and 0 lymphomas in 809 patients in the placebo with or without DMARD group during the first 12 months of exposure.

Lymphomas and solid cancers have also been observed in the long-term extension studies in rheumatoid arthritis patients treated with XELJANZ. In the 2 controlled Phase 3 clinical trials in patients with active psoriatic arthritis, there were 3 malignancies (excluding NMSC) in 474 patients receiving XELJANZ plus nonbiologic DMARD (6 to 12 months exposure) compared with 0 malignancies in 236 patients in the placebo plus nonbiologic DMARD group (3 months exposure) and 0 malignancies in 106 patients in the adalimumab plus nonbiologic DMARD group (12 months exposure). No lymphomas were reported. Malignancies have also been observed in the long-term extension study in psoriatic arthritis patients treated with XELJANZ. In Phase 2B controlled dose-ranging trials in de-novo renal transplant patients, all of whom received induction therapy with basiliximab, high-dose corticosteroids, and mycophenolic acid products, Epstein Barr Virus–associated post-transplant lymphoproliferative disorder was observed in 5 out of 218 patients treated with XELJANZ (2.3%) compared to 0 out of 111 patients treated with cyclosporine.

Other malignancies were observed in clinical studies and the post-marketing setting including, but not limited to, lung cancer, breast cancer, melanoma, prostate cancer, and pancreatic cancer.

Non-Melanoma Skin Cancer Non-melanoma skin cancers (NMSCs) have been reported in patients treated with XELJANZ. Periodic skin examination is recommended for patients who are at increased risk for skin cancer.

GASTROINTESTINAL PERFORATIONS Gastrointestinal perforations have been reported in XELJANZ clinical trials, although the role of JAK inhibition is not known. XELJANZ/XELJANZ XR should be used with caution in patients who may be at increased risk for gastrointestinal perforation (e.g., patients with a history of diverticulitis).

LABORATORY ABNORMALITIES Lymphocyte Abnormalities Treatment with XELJANZ was associated with initial lymphocytosis at 1 month of exposure followed by a gradual decrease in mean lymphocyte counts of approximately 10% during 12 months of therapy. Counts less than 500 cells/mm3 were associated with an increased incidence of treated and serious infections. Avoid initiation of XELJANZ/XELJANZ XR treatment in patients with a count less than 500 cells/mm3. In patients who develop a confirmed absolute lymphocyte count less than 500 cells/mm3, treatment with XELJANZ/XELJANZ XR is not recommended.

Monitor lymphocyte counts at baseline and every 3 months thereafter.

Neutropenia Treatment with XELJANZ was associated with an increased incidence of neutropenia (less than 2000 cells/mm3) compared to placebo. Avoid initiation of XELJANZ/ XELJANZ XR treatment in patients with an ANC less than 1000 cells/mm3. For patients who develop a persistent ANC of 500-1000 cells/mm3, interrupt XELJANZ/ XELJANZ XR dosing until ANC is greater than or equal to 1000 cells/mm3. In patients who develop an ANC less than 500 cells/mm3, treatment with XELJANZ/XELJANZ XR is not recommended. Monitor neutrophil counts at baseline and after 4-8 weeks of treatment and every 3 months thereafter.

Anemia Avoid initiation of XELJANZ/XELJANZ XR treatment in patients with a hemoglobin level less than 9 g/dL. Treatment with XELJANZ/XELJANZ XR should be interrupted in patients who develop hemoglobin levels less than 8 g/dL or whose hemoglobin level drops greater than 2 g/dL on treatment. Monitor hemoglobin at baseline and after 4-8 weeks of treatment and every 3 months thereafter.

Liver Enzyme Elevations Treatment with XELJANZ was associated with an increased incidence of liver enzyme elevation compared to placebo. Most of these abnormalities occurred in studies with background DMARD (primarily methotrexate) therapy.

Routine monitoring of liver tests and prompt investigation of the causes of liver enzyme elevations is recommended to identify potential cases of drug-induced liver injury. If drug-induced liver injury is suspected, the administration of XELJANZ/ XELJANZ XR should be interrupted until this diagnosis has been excluded.

Lipid Elevations Treatment with XELJANZ was associated with increases in lipid parameters, including total cholesterol, low-density lipoprotein (LDL) cholesterol, and high-density lipoprotein (HDL) cholesterol. Maximum effects were generally observed within 6 weeks.

Assess lipid parameters approximately 4-8 weeks following initiation of XELJANZ/ XELJANZ XR therapy, and manage patients according to clinical guidelines for the management of hyperlipidemia.

VACCINATIONS Avoid use of live vaccines concurrently with XELJANZ/XELJANZ XR. The interval between live vaccinations and initiation of tofacitinib therapy should be in accordance with current vaccination guidelines regarding immunosuppressive agents. A varicella virus naïve patient experienced dissemination of the vaccine strain of varicella zoster virus 16 days after vaccination with live attenuated virus vaccine which was 2 days after 5 mg twice daily treatment with tofacitinib. The patient recovered after discontinuation of tofacitinib and treatment with antiviral medication. Update immunizations in agreement with current immunization guidelines prior to initiating XELJANZ/XELJANZ XR therapy.

GENERAL Specific to XELJANZ XR Caution should be used when administering XELJANZ XR to patients with pre-existing severe gastrointestinal narrowing. There have been rare reports of obstructive symptoms in patients with known strictures in association with the ingestion of other drugs utilizing a non-deformable extended release formulation.

HEPATIC and RENAL IMPAIRMENT Use of XELJANZ/XELJANZ XR in patients with severe hepatic impairment is not recommended. The recommended dose in patients with moderate hepatic impairment or with moderate or severe renal impairment is XELJANZ 5 mg once daily.

ADVERSE REACTIONS The most common serious adverse reactions were serious infections. The most commonly reported adverse reactions during the first 3 months in controlled clinical trials with XELJANZ 5 mg twice daily and placebo, respectively, (occurring in greater than or equal to 2% of patients treated with XELJANZ with or without DMARDs) were upper respiratory tract infections (4.5%, 3.3%), headache (4.3%, 2.1%), diarrhea (4.0%, 2.3%), and nasopharyngitis (3.8%, 2.8%).

USE IN PREGNANCY There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women and the estimated background risks of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. Based on animal studies, tofacitinib has the potential to affect a developing fetus. Women of reproductive potential should be advised to use effective contraception.

Please see additional Important Safety Information on the previous pages, and brief summary of full Prescribing Information, including BOXED WARNING, on the following pages.

References: 1. XELJANZ/XELJANZ XR [prescribing information]. New York, NY: Pfizer Inc; December 2017. 2. Gladman D, Rigby W, Azevedo VF, et al. Tofacitinib for psoriatic arthritis in patients with an inadequate response to TNF inhibitors.

N Engl J Med. 2017;377(16):1525-1536. 3. Data on file. Pfizer Inc, New York, NY. 4. Mease P, Hall S, FitzGerald O, et al.

Tofacitinib or adalimumab versus placebo for psoriatic arthritis. N Engl J Med. 2017;377(16):1537-1550.

PP-XEL-USA-2979-01 All rights reserved. © 2018 Pfizer Inc. Printed in USA/January 2018 Humira is a registered trademark of AbbVie Inc.

XELJANZ® (tofacitinib)/XELJANZ® XR (tofacitinib) BRIEF SUMMARY OF PRESCRIBING INFORMATION. SEE PACKAGE INSERT FOR FULL PRESCRIBING INFORMATION. WARNING: SERIOUS INFECTIONS AND MALIGNANCY SERIOUS INFECTIONS Patients treated with XELJANZ/XELJANZ XR are at increased risk for developing serious infections that may lead to hospitalization or death. Most patients who developed these infections were taking concomitant immunosuppressants such as methotrexate or corticosteroids.

If a serious infection develops, interrupt XELJANZ/XELJANZ XR until the infection is controlled.

Reported infections include: • Active tuberculosis, which may present with pulmonary or extrapulmonary disease. Patients should be tested for latent tuberculosis before XELJANZ/XELJANZ XR use and during therapy. Treatment for latent infection should be initiated prior to XELJANZ/XELJANZ XR use.

• Invasive fungal infections, including cryptococcosis and pneumocystosis. Patients with invasive fungal infections may present with disseminated, rather than localized, disease.

• Bacterial, viral, including herpes zoster, and other infections due to opportunistic pathogens.

The risks and benefits of treatment with XELJANZ/XELJANZ XR should be carefully considered prior to initiating therapy in patients with chronic or recurrent infection.

Patients should be closely monitored for the development of signs and symptoms of infection during and after treatment with XELJANZ/XELJANZ XR, including the possible development of tuberculosis in patients who tested negative for latent tuberculosis infection prior to initiating therapy.

MALIGNANCIES Lymphoma and other malignancies have been observed in patients treated with XELJANZ. Epstein Barr Virus-associated post-transplant lymphoproliferative disorder has been observed at an increased rate in renal transplant patients treated with XELJANZ and concomitant immunosuppressive medications.

INDICATIONS AND USAGE Rheumatoid Arthritis • XELJANZ/XELJANZ XR (tofacitinib) is indicated for the treatment of adult patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who have had an inadequate response or intolerance to methotrexate. It may be used as monotherapy or in combination with methotrexate or other nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs).

• Limitations of Use: Use of XELJANZ/XELJANZ XR in combination with biologic DMARDs or with potent immunosuppressants such as azathioprine and cyclosporine is not recommended.

Psoriatic Arthritis • XELJANZ/XELJANZ XR (tofacitinib) is indicated for the treatment of adult patients with active psoriatic arthritis who have had an inadequate response or intolerance to methotrexate or other disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs).

• Limitations of Use: Use of XELJANZ/XELJANZ XR in combination with biologic DMARDs or with potent immunosuppressants such as azathioprine and cyclosporine is not recommended.

CONTRAINDICATIONS None WARNINGS AND PRECAUTIONS Serious Infections Serious and sometimes fatal infections due to bacterial, mycobacterial, invasive fungal, viral, or other opportunistic pathogens have been reported in patients receiving XELJANZ. The most common serious infections reported with XELJANZ included pneumonia, cellulitis, herpes zoster, urinary tract infection, diverticulitis, and appendicitis. Among opportunistic infections, tuberculosis and other mycobacterial infections, cryptococcosis, histoplasmosis, esophageal candidiasis, pneumocystosis, multidermatomal herpes zoster, cytomegalovirus infections, BK virus infection, and listeriosis were reported with XELJANZ. Some patients have presented with disseminated rather than localized disease, and were often taking concomitant immunomodulating agents such as methotrexate or corticosteroids.

Other serious infections that were not reported in clinical studies may also occur (e.g., coccidioidomycosis).

Avoid use of XELJANZ/XELJANZ XR in patients with an active, serious infection, including localized infections. The risks and benefits of treatment should be considered prior to initiating XELJANZ/XELJANZ XR in patients: • with chronic or recurrent infection • who have been exposed to tuberculosis • with a history of a serious or an opportunistic infection • who have resided or traveled in areas of endemic tuberculosis or endemic mycoses; or • with underlying conditions that may predispose them to infection.

Patients should be closely monitored for the development of signs and symptoms of infection during and after treatment with XELJANZ/ XELJANZ XR. XELJANZ/XELJANZ XR should be interrupted if a patient develops a serious infection, an opportunistic infection, or sepsis. A patient who develops a new infection during treatment with XELJANZ/ XELJANZ XR should undergo prompt and complete diagnostic testing appropriate for an immunocompromised patient; appropriate antimicrobial therapy should be initiated, and the patient should be closely monitored.

Caution is also recommended in patients with a history of chronic lung disease, or in those who develop interstitial lung disease, as they may be more prone to infections.

Risk of infection may be higher with increasing degrees of lymphopenia and consideration should be given to lymphocyte counts when assessing individual patient risk of infection.

Tuberculosis Patients should be evaluated and tested for latent or active

infection prior to and per applicable guidelines during administration of XELJANZ/XELJANZ XR. Anti-tuberculosis therapy should also be considered prior to administration of XELJANZ/XELJANZ XR in patients with a past history of latent or active tuberculosis in whom an adequate course of treatment cannot be confirmed, and for patients with a negative test for latent tuberculosis but who have risk factors for tuberculosis infection. Consultation with a physician with expertise in the treatment of tuberculosis is recommended to aid in the decision about whether initiating anti-tuberculosis therapy is appropriate for an individual patient.

Patients should be closely monitored for the development of signs and symptoms of tuberculosis, including patients who tested negative for latent tuberculosis infection prior to initiating therapy.

Patients with latent tuberculosis should be treated with standard antimycobacterial therapy before administering XELJANZ/XELJANZ XR. Viral Reactivation Viral reactivation, including cases of herpes virus reactivation (e.g., herpes zoster), were observed in clinical studies with XELJANZ. The impact of XELJANZ/XELJANZ XR on chronic viral hepatitis reactivation is unknown. Patients who screened positive for hepatitis B or C were excluded from clinical trials. Screening for viral hepatitis should be performed in accordance with clinical guidelines before starting therapy with XELJANZ/XELJANZ XR. The risk of herpes zoster is increased in patients treated with XELJANZ/XELJANZ XR and appears to be higher in patients treated with XELJANZ in Japan and Korea.

Malignancy and Lymphoproliferative Disorders Consider the risks and benefits of XELJANZ/XELJANZ XR treatment prior to initiating therapy in patients with a known malignancy other than a successfully treated non-melanoma skin cancer (NMSC) or when considering continuing XELJANZ/XELJANZ XR in patients who develop a malignancy.

Malignancies were observed in clinical studies of XELJANZ. In the seven controlled rheumatoid arthritis clinical studies, 11 solid cancers and one lymphoma were diagnosed in 3328 patients receiving XELJANZ with or without DMARD, compared to 0 solid cancers and 0 lymphomas in 809 patients in the placebo with or without DMARD group during the first 12 months of exposure. Lymphomas and solid cancers have also been observed in the long-term extension studies in rheumatoid arthritis patients treated with XELJANZ. In the 2 controlled Phase 3 clinical trials in patients with active psoriatic arthritis, there were 3 malignancies (excluding NMSC) in 474 patients receiving XELJANZ plus nonbiologic DMARD (6 to 12 months exposure) compared with 0 malignancies in 236 patients in the placebo plus nonbiologic DMARD group (3 months exposure) and 0 malignancies in 106 patients in the adalimumab plus nonbiologic DMARD group (12 months exposure). No lymphomas were reported.

Malignancies have also been observed in the long-term extension study in psoriatic arthritis patients treated with XELJANZ. In Phase 2B, controlled dose-ranging trials in de-novo renal transplant patients, all of whom received induction therapy with basiliximab, high-dose corticosteroids, and mycophenolic acid products, Epstein Barr Virus-associated post-transplant lymphoproliferative disorder was observed in 5 out of 218 patients treated with XELJANZ (2.3%) compared to 0 out of 111 patients treated with cyclosporine.

Other malignancies were observed in clinical studies and the post-marketing setting, including, but not limited to, lung cancer, breast cancer, melanoma, prostate cancer, and pancreatic cancer.

Non-Melanoma Skin Cancer Non-melanoma skin cancers (NMSCs) have been reported in patients treated with XELJANZ. Periodic skin examination is recommended for patients who are at increased risk for skin cancer.

Gastrointestinal Perforations Events of gastrointestinal perforation have been reported in clinical studies with XELJANZ, although the role of JAK inhibition in these events is not known.

XELJANZ/XELJANZ XR should be used with caution in patients who may be at increased risk for gastrointestinal perforation (e.g., patients with a history of diverticulitis). Patients presenting with new onset abdominal symptoms should be evaluated promptly for early identification of gastrointestinal perforation.

Laboratory Abnormalities Lymphocyte Abnormalities Treatment with XELJANZ was associated with initial lymphocytosis at one month of exposure followed by a gradual decrease in mean absolute lymphocyte counts below the baseline of approximately 10% during 12 months of therapy. Lymphocyte counts less than 500 cells/mm3 were associated with an increased incidence of treated and serious infections.

Avoid initiation of XELJANZ/XELJANZ XR treatment in patients with a low lymphocyte count (i.e., less than 500 cells/mm3). In patients who develop a confirmed absolute lymphocyte count less than 500 cells/mm3, treatment with XELJANZ/XELJANZ XR is not recommended.

Monitor lymphocyte counts at baseline and every 3 months thereafter.

Neutropenia Treatment with XELJANZ was associated with an increased incidence of neutropenia (less than 2000 cells/mm3) compared to placebo.

Avoid initiation of XELJANZ/XELJANZ XR treatment in patients with a low neutrophil count (i.e., ANC less than 1000 cells/mm3). For patients who develop a persistent ANC of 500-1000 cells/mm3, interrupt XELJANZ/ XELJANZ XR dosing until ANC is greater than or equal to 1000 cells/ mm3. In patients who develop an ANC less than 500 cells/mm3, treatment with XELJANZ/XELJANZ XR is not recommended.

Monitor neutrophil counts at baseline and after 4-8 weeks of treatment and every 3 months thereafter.

Anemia Avoid initiation of XELJANZ/XELJANZ XR treatment in patients with a low hemoglobin level (i.e. less than 9 g/dL). Treatment with XELJANZ/XELJANZ XR should be interrupted in patients who develop hemoglobin levels less than 8 g/dL or whose hemoglobin level drops greater than 2 g/dL on treatment.

Monitor hemoglobin at baseline and after 4-8 weeks of treatment and every 3 months thereafter.

Liver Enzyme Elevations Treatment with XELJANZ was associated with an increased incidence of liver enzyme elevation compared to placebo. Most of these abnormalities occurred in studies with background DMARD (primarily methotrexate) therapy.

Routine monitoring of liver tests and prompt investigation of the causes of liver enzyme elevations is recommended to identify potential cases of drug-induced liver injury. If drug-induced liver injury is suspected, the administration of XELJANZ/XELJANZ XR should be interrupted until this diagnosis has been excluded.

Lipid Elevations Treatment with XELJANZ was associated with increases in lipid parameters including total cholesterol, low-density lipoprotein (LDL) cholesterol, and high-density lipoprotein (HDL) cholesterol. Maximum effects were generally observed within 6 weeks.

The effect of these lipid parameter elevations on cardiovascular morbidity and mortality has not been determined.

Assessment of lipid parameters should be performed approximately 4-8 weeks following initiation of XELJANZ/XELJANZ XR therapy.

Manage patients according to clinical guidelines [e.g., National

Cholesterol Educational Program (NCEP)] for the management of hyperlipidemia.

Vaccinations Avoid use of live vaccines concurrently with XELJANZ/ XELJANZ XR. The interval between live vaccinations and initiation of tofacitinib therapy should be in accordance with current vaccination guidelines regarding immunosuppressive agents.

A patient experienced dissemination of the vaccine strain of varicella zoster virus, 16 days after vaccination with live attenuated (Zostavax) virus vaccine and 2 days after treatment start with tofacitinib 5 mg twice daily. The patient was varicella virus naïve, as evidenced by no previous history of varicella infection and no anti-varicella antibodies at baseline. Tofacitinib was discontinued and the patient recovered after treatment with standard doses of antiviral medication.

Update immunizations in agreement with current immunization guidelines prior to initiating XELJANZ/XELJANZ XR therapy.

General Specific to XELJANZ XR As with any other non-deformable material, caution should be used when administering XELJANZ XR to patients with pre-existing severe gastrointestinal narrowing (pathologic or iatrogenic). There have been rare reports of obstructive symptoms in patients with known strictures in association with the ingestion of other drugs utilizing a non-deformable extended release formulation.

ADVERSE REACTIONS Clinical Trial Experience Because clinical studies are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical studies of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical studies of another drug and may not predict the rates observed in a broader patient population in clinical practice.

Rheumatoid Arthritis The clinical studies described in the following sections were conducted using XELJANZ. Although other doses of XELJANZ have been studied, the recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily.

The recommended dose for XELJANZ XR is 11 mg once daily.

The following data includes two Phase 2 and five Phase 3 double-blind, controlled, multicenter trials. In these trials, patients were randomized to doses of XELJANZ 5 mg twice daily (292 patients) and 10 mg twice daily (306 patients) monotherapy, XELJANZ 5 mg twice daily (1044 patients) and 10 mg twice daily (1043 patients) in combination with DMARDs (including methotrexate) and placebo (809 patients). All seven protocols included provisions for patients taking placebo to receive treatment with XELJANZ at Month 3 or Month 6 either by patient response (based on uncontrolled disease activity) or by design, so that adverse events cannot always be unambiguously attributed to a given treatment. Therefore some analyses that follow include patients who changed treatment by design or by patient response from placebo to XELJANZ in both the placebo and XELJANZ group of a given interval. Comparisons between placebo and XELJANZ were based on the first 3 months of exposure, and comparisons between XELJANZ 5 mg twice daily and XELJANZ 10 mg twice daily were based on the first 12 months of exposure.

The long-term safety population includes all patients who participated in a double-blind, controlled trial (including earlier development phase studies) and then participated in one of two long-term safety studies.

The design of the long-term safety studies allowed for modification of XELJANZ doses according to clinical judgment. This limits the interpretation of the long-term safety data with respect to dose.

The most common serious adverse reactions were serious infections.

The proportion of patients who discontinued treatment due to any adverse reaction during the 0 to 3 months exposure in the double-blind, placebo-controlled trials was 4% for patients taking XELJANZ and 3% for placebo-treated patients.

Overall Infections In the seven controlled trials, during the 0 to 3 months exposure, the overall frequency of infections was 20% and 22% in the 5 mg twice daily and 10 mg twice daily groups, respectively, and 18% in the placebo group.

The most commonly reported infections with XELJANZ were upper respiratory tract infections, nasopharyngitis, and urinary tract infections (4%, 3%, and 2% of patients, respectively).

Serious Infections In the seven controlled trials, during the 0 to 3 months exposure, serious infections were reported in 1 patient (0.5 events per 100 patient-years) who received placebo and 11 patients (1.7 events per 100 patient-years) who received XELJANZ 5 mg or 10 mg twice daily. The rate difference between treatment groups (and the corresponding 95% confidence interval) was 1.1 (-0.4, 2.5) events per 100 patient-years for the combined 5 mg twice daily and 10 mg twice daily XELJANZ group minus placebo.

In the seven controlled trials, during the 0 to 12 months exposure, serious infections were reported in 34 patients (2.7 events per 100 patient-years) who received 5 mg twice daily of XELJANZ and 33 patients (2.7 events per 100 patient-years) who received 10 mg twice daily of XELJANZ. The rate difference between XELJANZ doses (and the corresponding 95% confidence interval) was -0.1 (-1.3, 1.2) events per 100 patient-years for 10 mg twice daily XELJANZ minus 5 mg twice daily XELJANZ. The most common serious infections included pneumonia, cellulitis, herpes zoster, and urinary tract infection.

Tuberculosis In the seven controlled trials, during the 0 to 3 months exposure, tuberculosis was not reported in patients who received placebo, 5 mg twice daily of XELJANZ, or 10 mg twice daily of XELJANZ. In the seven controlled trials, during the 0 to 12 months exposure, tuberculosis was reported in 0 patients who received 5 mg twice daily of XELJANZ and 6 patients (0.5 events per 100 patient-years) who received 10 mg twice daily of XELJANZ. The rate difference between XELJANZ doses (and the corresponding 95% confidence interval) was 0.5 (0.1, 0.9) events per 100 patient-years for 10 mg twice daily XELJANZ minus 5 mg twice daily XELJANZ. Cases of disseminated tuberculosis were also reported. The median XELJANZ exposure prior to diagnosis of tuberculosis was 10 months (range from 152 to 960 days).

Opportunistic Infections (excluding tuberculosis) In the seven controlled trials, during the 0 to 3 months exposure, opportunistic infections were not reported in patients who received placebo, 5 mg twice daily of XELJANZ, or 10 mg twice daily of XELJANZ. In the seven controlled trials, during the 0 to 12 months exposure, opportunistic infections were reported in 4 patients (0.3 events per 100 patient-years) who received 5 mg twice daily of XELJANZ and 4 patients (0.3 events per 100 patient-years) who received 10 mg twice daily of XELJANZ. The rate difference between XELJANZ doses (and the corresponding 95% confidence interval) was 0 (-0.5, 0.5) events per 100 patient-years for 10 mg twice daily XELJANZ minus 5 mg twice daily XELJANZ. The median XELJANZ exposure prior to diagnosis of an opportunistic infection was 8 months (range from 41 to 698 days).

Malignancy In the seven controlled trials, during the 0 to 3 months exposure, malignancies excluding NMSC were reported in 0 patients

who received placebo and 2 patients (0.3 events per 100 patient-years) who received either XELJANZ 5 mg or 10 mg twice daily. The rate difference between treatment groups (and the corresponding 95% confidence interval) was 0.3 (-0.1, 0.7) events per 100 patient-years for the combined 5 mg and 10 mg twice daily XELJANZ group minus placebo.

In the seven controlled trials, during the 0 to 12 months exposure, malignancies excluding NMSC were reported in 5 patients (0.4 events per 100 patient-years) who received 5 mg twice daily of XELJANZ and 7 patients (0.6 events per 100 patient-years) who received 10 mg twice daily of XELJANZ. The rate difference between XELJANZ doses (and the corresponding 95% confidence interval) was 0.2 (-0.4, 0.7) events per 100 patient-years for 10 mg twice daily XELJANZ minus 5 mg twice daily XELJANZ. One of these malignancies was a case of lymphoma that occurred during the 0 to 12 month period in a patient treated with XELJANZ 10 mg twice daily.

The most common types of malignancy, including malignancies observed during the long-term extension, were lung and breast cancer, followed by gastric, colorectal, renal cell, prostate cancer, lymphoma, and malignant melanoma.

Other adverse reactions occurring in controlled and open-label extension studies included: Blood and lymphatic system disorders: Anemia Infections and infestations: Diverticulitis Metabolism and nutrition disorders: Dehydration Psychiatric disorders: Insomnia Nervous system disorders: Paresthesia Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: Dyspnea, cough, sinus congestion, interstitial lung disease (some fatal) Gastrointestinal disorders: Abdominal pain, dyspepsia, vomiting, gastritis, nausea Hepatobiliary disorders: Hepatic steatosis Skin and subcutaneous tissue disorders: Rash, erythema, pruritus Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders: Musculoskeletal pain, arthralgia, tendonitis, joint swelling Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps): Non-melanoma skin cancers General disorders and administration site conditions: Pyrexia, fatigue, peripheral edema

Laboratory Abnormalities Lymphopenia In the controlled clinical trials, confirmed decreases in absolute lymphocyte counts below 500 cells/mm3 occurred in 0.04% of patients for the 5 mg twice daily and 10 mg twice daily XELJANZ groups combined during the first 3 months of exposure.

Confirmed lymphocyte counts less than 500 cells/mm3 were associated with an increased incidence of treated and serious infections.

Neutropenia In the controlled clinical trials, confirmed decreases in ANC below 1000 cells/mm3 occurred in 0.07% of patients for the 5 mg twice daily and 10 mg twice daily XELJANZ groups combined during the first 3 months of exposure.

There were no confirmed decreases in ANC below 500 cells/mm3 observed in any treatment group.

There was no clear relationship between neutropenia and the occurrence of serious infections.

In the long-term safety population, the pattern and incidence of confirmed decreases in ANC remained consistent with what was seen in the controlled clinical trials.

Liver Enzyme Elevations Confirmed increases in liver enzymes greater than 3 times the upper limit of normal (3x ULN) were observed in patients treated with XELJANZ. In patients experiencing liver enzyme elevation, modification of treatment regimen, such as reduction in the dose of concomitant DMARD, interruption of XELJANZ, or reduction in XELJANZ dose, resulted in decrease or normalization of liver enzymes.

In the controlled monotherapy trials (0-3 months), no differences in the incidence of ALT or AST elevations were observed between the placebo, and XELJANZ 5 mg, and 10 mg twice daily groups.

In the controlled background DMARD trials (0-3 months), ALT elevations greater than 3x ULN were observed in 1.0%, 1.3% and 1.2% of patients receiving placebo, 5 mg, and 10 mg twice daily, respectively. In these trials, AST elevations greater than 3x ULN were observed in 0.6%, 0.5% and 0.4% of patients receiving placebo, 5 mg, and 10 mg twice daily, respectively.

One case of drug-induced liver injury was reported in a patient treated with XELJANZ 10 mg twice daily for approximately 2.5 months. The patient developed symptomatic elevations of AST and ALT greater than 3x ULN and bilirubin elevations greater than 2x ULN, which required hospitalizations and a liver biopsy.

Lipid Elevations In the controlled clinical trials, dose-related elevations in lipid parameters (total cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, triglycerides) were observed at one month of exposure and remained stable thereafter. Changes in lipid parameters during the first 3 months of exposure in the controlled clinical trials are summarized below: • Mean LDL cholesterol increased by 15% in the XELJANZ 5 mg twice daily arm and 19% in the XELJANZ 10 mg twice daily arm.

• Mean HDL cholesterol increased by 10% in the XELJANZ 5 mg twice daily arm and 12% in the XELJANZ 10 mg twice daily arm.

• Mean LDL/HDL ratios were essentially unchanged in XELJANZtreated patients.

In a controlled clinical trial, elevations in LDL cholesterol and ApoB decreased to pretreatment levels in response to statin therapy.

In the long-term safety population, elevations in lipid parameters remained consistent with what was seen in the controlled clinical trials.

Serum Creatinine Elevations In the controlled clinical trials, dose-related elevations in serum creatinine were observed with XELJANZ treatment. The mean increase in serum creatinine was <0.1 mg/dL in the 12-month pooled safety analysis; however with increasing duration of exposure in the long-term extensions, up to 2% of patients were discontinued from XELJANZ treatment due to the protocol-specified discontinuation criterion of an increase in creatinine by more than 50% of baseline. The clinical significance of the observed serum creatinine elevations is unknown.

Other Adverse Reactions Adverse reactions occurring in 2% or more of patients on 5 mg twice daily or 10 mg twice daily XELJANZ and at least 1% greater than that observed in patients on placebo with or without DMARD are summarized in the table below.

Clinical Experience in Methotrexate-Naïve Patients Study VI was an active-controlled clinical trial in methotrexate-naïve patients. The safety experience in these patients was consistent with Studies I-V. Psoriatic Arthritis XELJANZ 5 mg twice daily and 10 mg twice daily were studied in 2 double-blind Phase 3 clinical trials in patients with active psoriatic arthritis (PsA).

Study PsA-I (NCT01877668) had a duration of 12 months and enrolled patients who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD and who were naïve to treatment with a TNF-inhibitor (TNFi). Study PsA-I included a 3-month placebo-controlled period and also included adalimumab 40 mg subcutaneously once every 2 weeks for 12 months.

Study PsA-II (NCT01882439) had a duration of 6 months and enrolled patients who had an inadequate response to at least one approved TNFi. This clinical trial included a 3-month placebo controlled period.

In these combined Phase 3 clinical trials, 238 patients were randomized and treated with XELJANZ 5 mg twice daily and 236 patients were randomized and treated with XELJANZ 10 mg twice daily. All patients in the clinical trials were required to receive treatment with a stable dose of a nonbiologic DMARD [the majority (79%) received methotrexate]. The study population randomized and treated with XELJANZ (474 patients) included 45 (9.5%) patients aged 65 years or older and 66 (13.9%) patients with diabetes at baseline.

The safety profile observed in patients with active psoriatic arthritis treated with XELJANZ was consistent with the safety profile observed in rheumatoid arthritis patients.

Adverse Reactions Occurring in at Least 2% or More of Patients on 5 or 10 mg Twice Daily XELJANZ With or Without DMARD (0-3 months) and at Least 1% Greater Than That Observed in Rheumatoid Arthritis Patients on Placebo XELJANZ 5 mg Twice Daily

XELJANZ 10 mg Twice Daily*

Placebo

N = 1336 (%)

N = 1349 (%)

N = 809 (%)

Diarrhea

4.0

2.9

2.3

Nasopharyngitis

3.8

2.8

2.8

Upper respiratory tract infection

4.5

3.8

3.3

Headache

4.3

3.4

2.1

Hypertension

1.6

2.3

1.1

Preferred Term

N reflects randomized and treated patients from the seven clinical trials *The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily.

DRUG INTERACTIONS All information provided in this section is applicable to XELJANZ and XELJANZ XR as they contain the same active ingredient (tofacitinib).

Potent CYP3A4 Inhibitors Tofacitinib exposure is increased when XELJANZ is coadministered with potent inhibitors of cytochrome P450 (CYP) 3A4 (e.g., ketoconazole).

Moderate CYP3A4 and Potent CYP2C19 Inhibitors Tofacitinib exposure is increased when XELJANZ is coadministered with medications that result in both moderate inhibition of CYP3A4 and potent inhibition of CYP2C19 (e.g., fluconazole).

Potent CYP3A4 Inducers Tofacitinib exposure is decreased when XELJANZ is coadministered with potent CYP3A4 inducers (e.g., rifampin).

Immunosuppressive Drugs There is a risk of added immunosuppression when XELJANZ/XELJANZ XR is coadministered with potent immunosuppressive drugs (e.g., azathioprine, tacrolimus, cyclosporine). Combined use of multiple-dose XELJANZ/XELJANZ XR with potent immunosuppressants has not been studied in rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis. Use of XELJANZ/XELJANZ XR in combination with biologic DMARDs or potent immunosuppressants such as azathioprine and cyclosporine is not recommended.

USE IN SPECIFIC POPULATIONS All information provided in this section is applicable to XELJANZ and XELJANZ XR as they contain the same active ingredient (tofacitinib).

Pregnancy Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to XELJANZ/ XELJANZ XR during pregnancy. Patients should be encouraged to enroll in the XELJANZ/XELJANZ XR pregnancy registry if they become pregnant. To enroll or obtain information from the registry, patients can call the toll free number 1-877-311-8972.

Risk Summary There are no adequate and well-controlled studies of XELJANZ/XELJANZ XR use in pregnant women.

The estimated background risks of major birth defects and miscarriage for the indicated populations are unknown. The background risks in the U.S. general population of major birth defects and miscarriages are 2-4% and 15-20% of clinically recognized pregnancies, respectively.

Based on animal studies, XELJANZ/XELJANZ XR has the potential to affect a developing fetus. Fetocidal and teratogenic effects were noted when pregnant rats and rabbits received tofacitinib during the period of organogenesis at exposures multiples of 146 times and 13 times the human dose of 5 mg once daily, respectively. Further, in a peri and post-natal study in rats, tofacitinib resulted in reductions in live litter size, postnatal survival, and pup body weights at exposure multiples of approximately 73 times the human dose of 5 mg twice daily.

Data Human Data In the tofacitinib clinical development programs, birth defects and miscarriages were reported.

Animal Data In a rat embryofetal developmental study, in which pregnant rats received tofacitinib during organogenesis, tofacitinib was teratogenic at exposure levels approximately 146 times the human dose of 5 mg twice daily (on an AUC basis at oral doses of 100 mg/kg/ day in rats). Teratogenic effects consisted of external and soft tissue malformations of anasarca and membranous ventricular septal defects, respectively; and skeletal malformations or variations (absent cervical arch; bent femur, fibula, humerus, radius, scapula, tibia, and ulna; sternoschisis; absent rib; misshapen femur; branched rib; fused rib; fused sternebra; and hemicentric thoracic centrum). In addition, there was an increase in post-implantation loss, consisting of early and late resorptions, resulting in a reduced number of viable fetuses. Mean fetal body weight was reduced. No developmental toxicity was observed in rats at exposure levels approximately 58 times the human dose of 5 mg twice daily (on an AUC basis at oral doses of 30 mg/kg/ day in pregnant rats).

In a rabbit embryofetal developmental study in which pregnant rabbits received tofacitinib during the period of organogenesis, tofacitinib was teratogenic at exposure levels approximately 13 times the human dose of 5 mg twice daily (on an AUC basis at oral doses of 30 mg/kg/day in rabbits) in the absence of signs of maternal toxicity. Teratogenic effects included thoracogastroschisis, omphalocele, membranous ventricular septal defects, and cranial/skeletal malformations (microstomia, microphthalmia), mid-line and tail defects. In addition, there was an increase in post-implantation loss associated with late resorptions. No developmental toxicity was observed in rabbits at exposure levels approximately 3 times the human dose of 5 mg twice daily (on an AUC basis at oral doses of 10 mg/kg/day in pregnant rabbits).

In a peri- and postnatal development study in pregnant rats that received tofacitinib from gestation day 6 through day 20 of lactation, there were reductions in live litter size, postnatal survival, and pup body weights at exposure levels approximately 73 times the human dose of 5 mg twice daily (on an AUC basis at oral doses of 50 mg/kg/day in rats). There was no effect on behavioral and learning assessments, sexual maturation or the ability of the F1 generation rats to mate and produce viable F2 generation fetuses in rats at exposure levels approximately 17 times the human dose of 5 mg twice daily (on an AUC basis at oral doses of 10 mg/kg/day in rats).

Lactation Risk Summary It is not known whether tofacitinib is excreted in human milk. Additionally, there are no data to assess the effects of the drug on the breastfed child. However, tofacitinib is excreted in rat milk at concentrations higher than in maternal serum. Women should not breastfeed while treated with XELJANZ/XELJANZ XR. A decision should be made whether to discontinue breastfeeding or to discontinue XELJANZ/XELJANZ XR. Data Human Data There are no adequate and well-controlled studies of XELJANZ/XELJANZ XR use during breastfeeding.

Animal Data Following administration of tofacitinib to lactating rats, concentrations of tofacitinib in milk over time paralleled those in serum, and were approximately 2 times higher in milk relative to maternal serum at all time points measured.

Females and Males of Reproductive Potential Contraception Females Embryofetal toxicity including malformations occurred in embryofetal development studies in rats and rabbits.

Females of reproductive potential should be advised to use effective contraception during treatment with XELJANZ/XELJANZ XR and for at least 4 weeks after the last dose. Advise females to contact their healthcare provider if they become pregnant, or if pregnancy is suspected, during treatment with XELJANZ/XELJANZ XR. Infertility Females Based on findings in rats, treatment with XELJANZ/XELJANZ XR may result in reduced fertility in females of reproductive potential.

Pediatric Use The safety and effectiveness of XELJANZ/XELJANZ XR in pediatric patients have not been established.

Geriatric Use Of the 3315 patients who enrolled in rheumatoid arthritis Studies I to V, a total of 505 rheumatoid arthritis patients were 65 years of age and older, including 71 patients 75 years and older. The frequency of serious infection among XELJANZ-treated subjects 65 years of age and older was higher than among those under the age of 65.

As there is a higher incidence of infections in the elderly population in general, caution should be used when treating the elderly.

Use in Diabetics As there is higher incidence of infection in diabetic population in general, caution should be used when treating patients with diabetes.

Hepatic Impairment XELJANZ-treated patients with moderate hepatic impairment had greater tofacitinib levels than XELJANZ-treated patients with normal hepatic function. Higher blood levels may increase the risk of some adverse reactions, therefore, the recommended dose is XELJANZ 5 mg once daily in patients with moderate hepatic impairment. XELJANZ/ XELJANZ XR has not been studied in patients with severe hepatic impairment; therefore, use of XELJANZ/XELJANZ XR in patients with severe hepatic impairment is not recommended. No dose adjustment is required in patients with mild hepatic impairment. The safety and efficacy of XELJANZ/XELJANZ XR have not been studied in patients with positive hepatitis B virus or hepatitis C virus serology.

Renal Impairment XELJANZ-treated patients with moderate and severe renal impairment had greater tofacitinib blood levels than XELJANZ-treated patients with normal renal function; therefore, the recommended dose is XELJANZ 5 mg once daily in patients with moderate and severe renal impairment. In clinical trials, XELJANZ/XELJANZ XR was not evaluated in rheumatoid arthritis patients with baseline creatinine clearance values (estimated by the Cockcroft-Gault equation) less than 40 mL/ min (or in patients with active psoriatic arthritis with creatinine clearance values less than 50 mL/min). No dose adjustment is required in patients with mild renal impairment.

OVERDOSAGE Signs, Symptoms, and Laboratory Findings of Acute Overdosage in Humans There is no experience with overdose of XELJANZ/XELJANZ XR. Treatment or Management of Overdose Pharmacokinetic data up to and including a single dose of 100 mg in healthy volunteers indicate that more than 95% of the administered dose is expected to be eliminated within 24 hours.

There is no specific antidote for overdose with XELJANZ/XELJANZ XR. In case of an overdose, it is recommended that the patient be monitored for signs and symptoms of adverse reactions. Patients who develop adverse reactions should receive appropriate treatment.

This brief summary is based on XELJANZ®/XELJANZ® XR (tofacitinib) Prescribing Information LAB-0445-12.0 Issued: December 2017

© 2017 Pfizer Inc.

All rights reserved.

December 2017

MSP SUPLEMENTO INMUNOLOGÍA

Artritis Reumatoide: De la patogénesis al tratamiento

Por: Karina Vilá Rivera, MD. Board Reumatologist.

Assistant Profesor Universidad Central del Caribe School of Medicine.

Palabras claves: artritisreumatoide, proinflamatorias, sistemainmunolágico, adherencia Keywords: rheumatoid arthritis, inflammatory substances, immune cells, compliance

Resumen: La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crónica inflamatoria que afecta principalmente las articulaciones. La AR es una enfermedad autoinmune. Factores genéticos, hormonales y ambientales se han asociado a la patogénesis de esta condición. Se han desarrollado terapias efectivas para controlar la inflamación y detener la progresión de esta enfermedad capaz de incapacitar a nuestros pacientes. Los medicamentos que se utilizan actúan directamente en sustancias pro-inflamatorias y células del sistema inmunológico que están involucradas en la patogénesis de esta enfermedad. Si bien es cierto que en la última década hemos tenido grandes avances en el tratamiento de AR, nuevos mecanismos y moléculas están por descubrirse y con esto, terapias innovadoras que puedan devolver la calidad de vida a nuestros pacientes. La educación a otros profesionales de la salud, a los pacientes y a sus familiar es sobre las opciones terapéuticas existentes es vital para lograr una mayor adherencia y obtenermejoresresultados.

Abstract: Rheumatoid Arthritis is a chronic inf lammatory disease that mainly affects the body joints. RA is an autoimmune diseasethat often produce disability in our patients. Genetic and environmental factors has been associated with the pathogenesis of this condition. Multiple effective therapies have been developed to achieve better disease control and stop its progression. These medications acts over inflammatory substances and immune cells with the intention to stop the inflammatory chain. In the last decade, we have achieved several new scientific advantages, but in order for them to regain their quality of life, there is a long path to walk in terms of discovery of new therapies. Education to health professionals, patients, and their family about all the available therapeutic options is vital to get a better patient compliance, and therefore, adherence to treatment.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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MSP SUPLEMENTO INMUNOLOGÍA

“El uso adecuado de estas terapias dentro de los primeros dos años de la enfermedad no tan solo nos llevará a poder controlar los síntomas de nuestros pacientes, sino que lograremos prevenir incapacidad a largo plazoˮ

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crónica inf lamatoria que afecta principalmente las articulaciones con el potencial de incapacitar a nuestros pacientes. Es una enfermedad sistémica capaz de afectar cualquier órgano y aumentar co-morbilidad y mortalidad entre las personas que la padecen. Su prevalencia aproximada es de 1-2% de la población general. Esta artritis inflamatoria es más frecuente en mujeres y sabemos que su incidencia puede variar por grupo étnico.

Aunque se sigue investigando la AR, es una enfermedad claramente autoinmune. Factores genéticos, hormonales y ambientales como el fumar y/o agentes infecciosos se han asociado con la patogénesis de esta enfermedad. Desde el punto de vista genético existe una relación clara en donde un sujeto puede portar en su ADN una mayor susceptibilidad de padecerla.

Aquel individuo que tenga una respuesta inmunológica en contra de ciertos antígenos (algunos de estos desconocidos) tiene una mayor probabilidad de sufrirla.

Específicamente si hablamos de portar antígenos de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), entre otros. Esto trae consigo una activación del Sistema inmunológico que seguirá perpetuando la cadena inf lamatoria y portanto la destrucción -estructural de las coyunturas.

Hasta hace algún tiempo se decía que la AR era mediada únicamente por células o linfocitos T que daban lugar a mayor producción de sustancias proinflamatorias. Algunas de estas sustancias lo son el factor de necrosis tumoral (TNF), interferóngama y múltiples inter leucinas IL-1, IL-6, IL-15, IL-17. Hoy día se reconoce que la producción de auto-anticuerpospor las células o linfocitos B también está implicada en la patogénesis. Anticuerpos como el factor reumatoideo (RF) y más específico el anticuerpo en contra de Antígenos citrulinados (anti-CCP) van a contribuir en 86

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

la regulación de la respuesta inmunológica.

Gracias a descubrimientos de nuevos mecanismos y moléculas especificas se han diseñado terapias novedosas muy efectivas para contrarrestar el daño que puede producir la enfermedad. Desde la pasada década se continúan desarrollando terapias que tienen impacto en detener la progresión de la AR. Por lo general, estos medicamentos se pueden clasificar en tres grupos: inmuno moduladores, inmuno supresores y biológicos.

Todos estos productos pueden ser similares en eficacia y seguridad. El uso adecuado de estas terapias dentro de los primeros dos años de la enfermedad no tan solo nos llevará a poder controlar los síntomas de nuestros pacientes, sino que lograremos prevenir incapacidad a largo plazo. Por lo tanto, el enfoque de la clase médica debe estar en el diagnóstico y referido temprano a los especialistas.

Los famosos agentes antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD’s por sus siglas en inglés) más comúnmente usados incluyen el Metrotexato, Leflunomida, Hydroxycloroquina, Sulfasalazine, entre otros. Del mismo modo los DMARD’s biológicos han sido aprobados para poder modular respuestas de las células T, células B productoras de anticuerpos y la

MSP SUPLEMENTO INMUNOLOGÍA

inhibición de sustancias inflamatorias como el factor de necrosis tumoral que ha sido claramente vinculado con el desarrollo de la AR. Combinaciones entre los DMARD’s convencionales y biológicos se pueden utilizar dependiendo de cuán severa sea la enfermedad.

Estas terapias son probablemente la herramienta más importante con la que contamos los reumatólogos para devolver la calidad de vida a nuestros pacientes, ayudarles a que puedan ser funcionales y productivos.

Además, se logra disminuir el riesgo de padecer otras condiciones como enfermedad cardiovascular, que ya se sabe está asociada a la AR. Los inhibidores del factor de necrosis tumoral inhiben una proteína del grupo de citocinas liberadas por el sistema inmunitario para interferir en la inflamación y daño irreversible que puedecausar la AR. Algunos ejemplos incluyen infliximab (Remicade), etanercept (Enbrel) y adalimumab (Humira), entre otros. Otros medicamentos como abatacept (Orencia) puedenprevenirseñales que afectan la activación de células o linfocitos T resultando en la disminución del proceso inflamatorio. Por otro lado, rituximab (Rituxan) es un medicamento dirigido a las células B para bajar

la producción de anticuerpos. Esta última ha sido bien tolerada y efectiva para detener el daño articular y tratar otras manifestaciones sistémicas. Final mente los inhibidores de la quinasa Janus mejor conocidos como inhibidores de JAK ya han sido aprobados para le tratamiento de AR de moderada a severa. Es una novel y prometedora alternativa oral en el tratamiento de éstas y otras condiciones inflamatorias.

Debemos tratar de individualizar la terapia de nuestros pacientes dependiendo de su severidad y comorbilidades. Los medicamentos antes mencionados por lo general tienen buena tolerancia, pero el monitoreo de posibles efectos adversos por parte del médico primario y el reumatólogo es altamente recomendado.

Si bien es cierto que continuamos estudiando moléculas y mecanismos implicados en la patogenia de esta condición, todavía hay mucho por descubrir.

La educación a otros profesionales de la salud, a los pacientes y a sus familiares sobre las opciones terapéuticas existentes es vital para lograr una mayor adherencia y obtener mejores resultados.

Referencias: 1. Álvaro-Gracia, J. M. (2000). Patogenia de la artritisreumatoide. RevistaClínica Española.

200(S1), 25-31.

2. Chaves, L. M., Salvatierra, J. y Raya, E. (2011). Factorespredictores de respuesta a terapias biológicasen la artritisreumatoide. ReumatolClin. 7(2), 141-144.

3. Romero, M. (2012). Fisiopatología de la artritisreumatoide. ReumatolClin. 08, 78-83.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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FO R AD ULT S W I T H M O D E R ATE TO SEVER E FO R UM ADAT ULT I T HHM TO SEVER R HE OS I DWART RO I TD I SE R ( RATE A) WHO HAVEE N OT R EEN HE UM ID R I T I SB(YR A) WHORHAVE N OT B HAT E LO PE D ART E N OHUGH OTHER A M EDI CI N ES B EEN H E L P E D E N O UGH B Y OTHER R A M EDI CI N ES

Bring on the day.

Cereal’s Cereal’s poured, poured, coff coffee’s ee’s on, on, and and I’m I’m focused focused on on today—not today—not my my RA. RA.

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SAUS.SARI.17.04.1674 SAUS.SARI.17.04.1674

WHAT IS KEVZARA? WHAT IS KEVZARA? KEVZARA (sarilumab) is an injectable prescription ®

® KEVZARAcalled (sarilumab) is an injectable prescription medicine an interleukin-6 (IL-6) receptor blocker. medicine called (IL-6) receptor blocker. to KEVZARA is usedantointerleukin-6 treat adult patients with moderately KEVZARAactive is used to treat adult patients severely rheumatoid arthritis (RA) with after moderately at least oneto severely active rheumatoid arthritis (RA) after at least one other medicine called a disease-modifying antirheumatic other(DMARD) medicine has called a disease-modifying antirheumatic drug been used and did not work well or drug (DMARD) has been used and did not work well or could not be tolerated. could not be tolerated.

IMPORTANT SAFETY INFORMATION IMPORTANT SAFETY INFORMATION KEVZARA can cause serious side effects including:

When RA made my mornings When RA made my mornings difficult, it would usually difficult, it would usually affect the rest of my day, too. affect the rest of my day, too.

Enough was enough, so my Enough was enough, so my doctor and I decided it was doctor and I decided it was time for a change. time for a change.

We decided KEVZARA was right for me.

We decided KEVZARA was right for me.

KEVZARA has*: KEVZARA has*: • Reduced my pain after only 2 weeks • Reduced after only 2 weeks (althoughmy forpain some it may take up to 3 months) (although for some it may take up to 3 months) • Improved my ability to do everyday activities • Improved my ability to do everyday activities • Made my joints less sore and swollen • Made my joints less sore and swollen • Slowed the progression of my RA and helped • protect Slowed the progression of my RA and helped my joints from further damage protect my joints from further damage

Today is mine. I can get up, have Today mine.

I can getevening, up, have lunch withis friends, and in the lunch withmy friends, andhomework. in the evening, still help kids with still help my kids with homework.

*Individual results may vary. *Individual results may vary.

KEVZARA can cause serious side effects including: • SERIOUS INFECTIONS: KEVZARA is a medicine that • affects SERIOUS INFECTIONS: KEVZARA is a medicine that your immune system.

KEVZARA can lower affects yourofimmune system.

KEVZARA caninfections. lower the ability your immune system to fight the ability of your system to fightwhile infections.

Some people haveimmune had serious infections using Some people have had serious infections using KEVZARA, including tuberculosis (TB), andwhile infections KEVZARA, includingfungi, tuberculosis (TB), andcan infections caused by bacteria, or viruses that spread caused by bacteria, fungi, orpeople viruseshave that died can spread throughout the body.

Some from throughout the body. people have died from these infections.

Your Some healthcare provider should test these healthcare provider test you forinfections.

TB beforeYour starting KEVZARA. Your should healthcare you for TB before starting KEVZARA. Your healthcare provider should monitor you closely for signs and provider should you closely forKEVZARA. signs and symptoms of TB monitor during treatment with symptoms of TB during treatment with KEVZARA. Before starting KEVZARA, tell your healthcare provider Before if you starting KEVZARA, tell your healthcare provider if you – think you have an infection or have symptoms of an – infection, think you have an without infection have symptomsmay of an with or a or fever.

Symptoms infection, with or a fever.

Symptoms may include sweats or without chills, muscle aches, a cough, include sweats or chills, muscle aches, a cough, shortness of breath, blood in your phlegm, weight shortness breath, blood skin in your phlegm, weight loss, warm,ofred, or painful or sores on your loss, warm, red,ororstomach painful skin sores on youryou body, diarrhea pain,orburning when body, diarrhea or stomach pain,than burning when urinate or urinating more often normal, if you urinate urinating moreare often than normal, you feel veryortired, or if you being treated forifan feel very tired, you are being for an infection, get aor lotifof infections or treated have repeated infection, get a lot of infections or have repeated infections infections – have diabetes, HIV, or a weakened immune system – have diabetes, HIV, or a weakened immune system – have TB, or have been in close contact with – someone have TB, or have with TB been in close contact with someone with TB – live or have lived, or have traveled to certain parts – of livethe or country have lived, or as have toMississippi certain parts (such thetraveled Ohio and of thevalleys country (such the Ohio and Mississippi River and theas Southwest) where there is an River valleys and the Southwest) where there is an increased chance of getting certain fungal infections increased chancecoccidioidomycosis, of getting certain fungal infections (histoplasmosis, or blastomycosis) (histoplasmosis, coccidioidomycosis, or blastomycosis) – have or have had hepatitis – have or have had hepatitis After starting KEVZARA, call your healthcare provider After away starting KEVZARA, your healthcare provider right if you have anycall symptoms of an infection. right away if you have any symptoms of an infection.

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CONTINUE READING IMPORTANT SAFETY CONTINUE READING IMPORTANT INFORMATION & BRIEF SUMMARY SAFETY OF INFORMATION & BRIEF SUMMARY IMPORTANT INFORMATION ON THEOF IMPORTANT INFORMATION ON THE FOLLOWING PAGES FOLLOWING PAGES

IMPORTANT SAFETY INFORMATION (cont’d) • CHANGES IN CERTAIN LABORATORY TEST RESULTS: Your healthcare provider should do blood tests before and after starting KEVZARA to check for low neutrophil (white blood cells that help the body fight off bacterial infections) counts, low platelet (blood cells that help with blood clotting and stop bleeding) counts, and an increase in certain liver function tests. Changes in test results are common with KEVZARA and can be severe. You may also have changes in other laboratory tests, such as your blood cholesterol levels. Your healthcare provider should do blood tests 4 to 8 weeks after starting KEVZARA and then every 6 months during treatment to check for an increase in blood cholesterol levels.

• TEARS (PERFORATION) OF THE STOMACH OR INTESTINES: Tell your healthcare provider if you have had a condition known as diverticulitis (inflammation in parts of the large intestine) or ulcers in your stomach or intestines. Some people using KEVZARA had tears in their stomach or intestine. This happens most often in people who also take nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS), corticosteroids, or methotrexate. Call your healthcare provider right away if you have fever and stomach (abdominal) pain that does not go away.

• CANCER: KEVZARA may increase your risk of certain cancers by changing the way your immune system works. Tell your healthcare provider if you have ever had any type of cancer.

• SERIOUS ALLERGIC REACTIONS: Serious allergic reactions can happen with KEVZARA. Get medical attention right away if you have any of the following signs: shortness of breath or trouble breathing; feeling dizzy or faint; swelling of your lips, tongue, or face; moderate or severe stomach (abdominal) pain or vomiting; or chest pain.

• Do not use KEVZARA if you are allergic to sarilumab or any of the ingredients of KEVZARA.

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are breastfeeding or plan to breastfeed. Talk to your healthcare provider about the best way to feed your baby if you use KEVZARA. It is not known if KEVZARA passes into your breast milk

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take any prescription or nonprescription medicines, vitamins, or herbal supplements. It is especially important to tell your healthcare provider if you use – any other medicines to treat your RA. Using KEVZARA with these medicines may increase your risk of infection – medicines that affect the way certain liver enzymes work. Ask your healthcare provider if you are not sure if your medicine is one of these

• The most common side effects include: site redness ˚ injection upper respiratory tract infection ˚ urinary tract infection ˚ nasal congestion, sore throat, and runny nose ˚ These are not all of the possible side effects of

KEVZARA. Tell your doctor about any side effect that bothers you or does not go away. You are encouraged to report side effects of prescription drugs to the FDA at www.fda.gov/medwatch or call 1-800-FDA1088 or to Sanofi-Aventis at 1-800-633-1610.

To learn more, talk about KEVZARA with your healthcare provider or pharmacist. The FDA-approved Medication Guide and Prescribing Information can be found at KEVZARA.com or by calling 1-844-KEVZARA (1-844538-9272).

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• Before using KEVZARA, tell your healthcare provider if you

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have an infection

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recently received or are scheduled to receive a vaccine. People who take KEVZARA should not receive live vaccines

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plan to have surgery or a medical procedure

have liver problems have had stomach (abdominal) pain or a condition known as diverticulitis (inflammation in parts of the large intestine) or ulcers in your stomach or intestines

are pregnant or plan to become pregnant. It is not known if KEVZARA will harm your unborn baby

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BRIEF SUMMARY OF IMPORTANT INFORMATION ABOUT KEVZARA® (sarilumab) What is the most important information I should know about KEVZARA?

KEVZARA can cause serious side effects including:

1. Serious Infections. KEVZARA is a prescription medicine that affects your immune system.

KEVZARA can lower the ability of your immune system to fight infections. Some people have serious infections while taking KEVZARA, including tuberculosis (TB), and infections caused by bacteria, fungi, or viruses that can spread throughout the body. Some people have died from these infections.

Your healthcare provider should test you for TB before starting KEVZARA. • Your healthcare provider should monitor you closely for signs and symptoms of TB during treatment with KEVZARA You should not start taking KEVZARA if you have any kind of infection unless your healthcare provider says it is okay.

Before starting KEVZARA, tell your healthcare provider if you

Before using KEVZARA, talk to your healthcare provider about all of your medical conditions, including if you: • have an infection. See “What is the most important information I should know about KEVZARA?” • have liver problems • have had stomach (abdominal) pain or been diagnosed with diverticulitis or ulcers in your stomach or intestines • have recently received or are scheduled to receive a vaccine. People who take KEVZARA should not receive live vaccines • plan to have surgery or a medical procedure • are pregnant or plan to become pregnant. It is not known if KEVZARA will harm your unborn baby • Pregnancy Registry: Sanofi has a registry for pregnant women who use KEVZARA. The purpose of this registry is to gather information about the health of the pregnant mother and her baby. If you are pregnant or become pregnant while using KEVZARA, talk to your healthcare provider about how you can join this pregnancy registry or call 1-877-311-8972 to enroll

• think you have an infection or have symptoms of an infection, with or without a fever, such as sweats or chills, muscle aches, cough, shortness of breath, blood in your phlegm, weight loss, warm, red or painful skin or sores on your body, diarrhea or stomach pain, burning when you urinate or urinating more often than normal or feeling very tired

• are breastfeeding or plan to breastfeed. It is not known if KEVZARA passes into your breast milk. Talk to your healthcare provider about the best way to feed your baby if you use KEVZARA

• are being treated for an infection

Tell your healthcare provider about all the medicines you take, including prescription and over-the-counter medicines, vitamins, and herbal supplements.

• get a lot of infections or have infections that keep coming back • have diabetes, HIV, or a weak immune system. People with these conditions have a higher chance of getting infections • have TB, or have been in close contact with someone with TB • live or have lived, or have traveled to certain parts of the country (such as the Ohio and Mississippi River valleys and the Southwest) where there is an increased chance of getting certain fungal infections (histoplasmosis, coccidioidomycosis, or blastomycosis). These infections may happen more often or become more severe if you use KEVZARA. Ask your healthcare provider if you do not know if you have lived in an area where these infections are common • have or have had hepatitis After starting KEVZARA, call your healthcare provider right away if you have any symptoms of an infection.

2. Changes in certain laboratory test results. Your healthcare provider should do blood tests before you start KEVZARA, 4 to 8 weeks after starting KEVZARA, and then every 3 months during treatment to check for: • low neutrophil count. Neutrophils are white blood cells that help the body fight off bacterial infections. A low neutrophil count is common with KEVZARA, and can be severe • low platelet count. Platelets are blood cells that help with blood clotting and stop bleeding • increase in certain liver function tests. An increase in certain liver function tests is common with KEVZARA, and can be severe Your healthcare provider may not prescribe KEVZARA if your neutrophil or platelet counts are too low, or your liver function tests are too high.

Your healthcare provider may stop your KEVZARA treatment for a period of time or change your dose of medicine if needed because of changes in these blood test results.

Your healthcare provider should do blood tests 4 to 8 weeks after starting KEVZARA and then every 6 months during treatment to check for an: • increase in blood cholesterol levels

Especially tell your healthcare provider if you use: • any other medicines to treat your RA. You should not take rituximab (Rituxan®), etanercept (Enbrel®), infliximab (Remicade®), anakinra (Kineret®), adalimumab (Humira®), abatacept (Orencia®), certolizumab (Cimzia®), golimumab (Simponi®), tocilizumab (Actemra®), or tofacitinib (Xeljanz®) while you are using KEVZARA. Using KEVZARA with these medicines may increase your risk of infection.

• medicines that affect the way certain liver enzymes work. Ask your healthcare provider if you are not sure if your medicine is one of these.

Know the medicines you take. Keep a list of them to show to your healthcare provider and pharmacist when you get a new medicine.

What are the possible side effects of KEVZARA? KEVZARA can cause serious side effects, including: • See “What is the most important information I should know about KEVZARA?” • Serious allergic reactions. Serious allergic reactions can happen with KEVZARA. Get medical attention right away if you have any signs of a serious allergic reaction such as shortness of breath or trouble breathing, swelling of the lips, tongue, or face, chest pain, feeling dizzy or faint, or moderate or severe stomach (abdominal) pain or vomiting.

Common side effects of KEVZARA include: • injection site redness • upper respiratory tract infection • urinary tract infection • nasal congestion, sore throat, and runny nose These are not all of the possible side effects of KEVZARA. Call your doctor for medical advice about any side effects.

You may report side effects to FDA at 1-800-FDA-1088 or Sanofi-Aventis at 1-800-633-1610.

General Information about the safe and effective use of KEVZARA.

3. Tears (perforation) of the stomach or intestines. Tell your healthcare provider if you have had a condition known as diverticulitis (inflammation in parts of the large intestine) or ulcers in your stomach or intestines. Some people using KEVZARA had tears in their stomach or intestine. This happens most often in people who also take nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), corticosteroids, or methotrexate. Call your healthcare provider right away if you have fever and stomach (abdominal) pain that does not go away.

4. Cancer. KEVZARA may increase your risk of certain cancers by changing the way your immune system works. Tell your healthcare provider if you have ever had any type of cancer.

See “What are the possible side effects with KEVZARA?” for more information about side effects.

What is KEVZARA? KEVZARA is an injectable prescription medicine called an Interleukin-6 (IL-6) receptor blocker.

KEVZARA is used to treat adult patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis (RA) after at least one other medicine called a disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) has been used and did not work well or could not be tolerated.

It is not known if KEVZARA is safe and effective in children.

Who should not use KEVZARA? Do not use KEVZARA if you are allergic to sarilumab or any of the ingredients in KEVZARA (see section titled ‘What are the ingredients in KEVZARA?’ for a complete list of ingredients in KEVZARA).

Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed in a Medication Guide.

Do not use KEVZARA for a condition for which it was not prescribed. Do not give KEVZARA to other people, even if they have the same symptoms you have. It may harm them. You can ask your healthcare provider or pharmacist for information about KEVZARA that was written for health professionals.

What are the ingredients in KEVZARA? Active ingredient: sarilumab Inactive ingredients: arginine, histidine, polysorbate 20, sucrose, and Water for Injection, USP. The risk information provided here is not comprehensive. To learn more, talk about KEVZARA with your healthcare provider or pharmacist. The FDA-approved product labeling can be found at www.KEVZARA.com or 1-844-KEVZARA (1-844-538-9272).

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SAUS.SARI.17.04.1674

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MSP SUPLEMENTO INMUNOLOGÍA

Psoriasis: Condición autoinmune ¿Cómo diagnosticarlo? ¿Cómo identificarlo?

Por: Eneida M. De La Torre Lugo, MD, FAAD. Dermatóloga.

Ex Presidenta de la Sociedad Dermatológica de Puerto Rico.

Palabras Claves: psoriasis, piel, agentes biológicos Key words: psoriasis, skin, biological agents 92

Resumen: La Psoriasis es una condición de la piel común que afecta alrededor de 7.4 millones de adultos en los Estados Unidos. Es una enfermedad genética (heredada), crónica (de larga duración) e inf lamatoria que afecta a aproximadamente el 2% a 3% de la población global. En Puerto Rico no se han realizado estudios sobre la prevalencia de la psoriasis, pero un estudio publicado en el 2014 que reportó la epidemiología de la psoriasis en clínicas multidisciplinarias, sugirió que la prevalencia de la psoriasis en Puerto Rico podría ser mayor que en los Estados Unidos con un 6%.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

Abstract: Psoriasis is a common skin condition that affects about 7.4 million adults in the United States. It is a chronic (long term), genetic (hereditary) and inf lammatory disease that affects approximately 2% to 3% of the global population. Studies about psoriasis have not been done in Puerto Rico. However, a study published in 2014 reported the epidemiology of psoriasis in multidisciplinary clinics and suggested that psoriasis prevalence in Puerto Rico could be greater than in the United States with a 6%.

MSP SUPLEMENTO INMUNOLOGÍA

La psoriasis es una condición multisistémica que afecta predominantemente la piel y las articulaciones, y se caracteriza por demostrar múltiples variaciones fenotípicas y grados de severidad. Se presenta como parchos, pápulas y placas escamosas eritematosas que comúnmente son pruriginosas y en algunos casos se pueden presentar pústulas. Estas lesiones comúnmente afectan la piel en las articulaciones (rodillas, codos), pero la psoriasis puede afectar el cuero cabelludo, las uñas y en algunos casos afectar todo el cuerpo.

Aproximadamente el 80% de los pacientes con psoriasis tienen una enfermedad leve a moderada, mientras que el 20% tienen enfermedad moderada a severa, que puede afectar significativamente su calidad de vida.

La psoriasis puede parecer contagiosa, pero no lo es. En la mayoría de los casos el diagnóstico de la psoriasis es clínico y se puede realizar con un historial médico y un examen físico de la piel, las uñas y el cuero cabelludo. En algunas ocasiones el dermatólogo necesita realizar una biopsia de piel para confirmar el diagnóstico.

Los pacientes de psoriasis pueden presentar otras condiciones que se conocen como comorbilidades.

Estos pacientes tienen una mayor incidencia de linfoma, enfermedades cardiovasculares (infarto cardíaco, accidentes cerebrovasculares), obesidad, diabetes tipo II, y del síndrome metabólico. La depresión y el suicidio, el fumar y el consumo de alcohol también son más comunes en pacientes con psoriasis.

El tratamiento de la psoriasis incluye modalidades tópicas (esteroides, análogos de vitamina D, tazaroteno, brea, ácido salicílico, inhibidores de calcineurina, etc.), terapia con luz ultravioleta, agentes sistémicos (methotrexate, ciclosporina, acitretin) y terapia con agentes biológicos. En los últimos 10 años debido al mejor entendimiento de la inmunopatogénesis de la psoriasis, se han introducido varios agentes biológicos que se dirigen a combatir moléculas específicas necesarias para el desarrollo de la placa psoriática.

Durante este tiempo, estudios a largo plazo han confirmado la seguridad de los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) como etanercept (Enbrel®, Amgen), adalimumab (Humira®, Abbvie)

“ES UNA CONDICIÓN

MULTISISTÉMICA QUE AFECTA PREDOMINANTEMENTE LA PIEL Y LAS ARTICULACIONESˮ y infliximab (Remicade®, Janssen). Más reciente, los descubrimientos que envuelven las interleucinas (IL) han llevado al desarrollo de agentes como el ustekinumab (Stelara®, Janssen) que es un inhibidor de las interleucinas 12 y 13 (IL-12/IL-23). Todos estos agentes han demostrado ser seguros, bien tolerados y mejoran la calidad de vida de los pacientes con psoriasis y artritis psoriática. Los nuevos avances en el tratamiento de la psoriasis incluye inhibidores de la interleucina 17 (IL-17) como secukinumab (Consentyx®, Novartis) y ixekizumab (Taltz®, Lilly) y la terapia oral de inhibidores de la fosfodiesterasa-4 (PDE-4) (Otezla®, Celgene). Continuan en estudios y próximos para aprobación por la FDA para la psoriasis los inhibidores de la kinasa janus ( JAK) tofacitinib e inhibidores mas específicos de la interleucina 23 (IL-23) tildrakizumab y guselkumab.

Esta nueva generación de medicamentos prometen ser una nueva dirección en el tratamiento de la psoriasis, y aunque su eficacia esta probada, más estudios son necesarios para confirmar su seguridad.

En conclusión, la psoriasis es una enfermedad de la piel común asociada a múltiples comorbilidades que necesita un diagnóstico temprano y tratamiento agresivo. Los agentes biológicos han revolucionado el tratamiento de la psoriasis debido a que proveen una eficacia evidente y sustancial.

Referencias Rachakonda TD, Schupp CW, Armstrong AW. Psoriasis prevalence among adults in the United States. J Am Acad Dermatol. 2014;70(3):512-6.

Ramirez Fort M, Gottlieb A, Doan H, et al. A cross-sectional study of Fitzpatrick’s skin type and psoriasis in Puerto Rico. J Am Acad Dermatol. 2014;70(5)Supp1:AB79.

Página web de la Academia Americana de Dermatología. www. aad.org.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

93

TALTZ IS NOW APPROVED FOR PSORIATIC ARTHRITIS TALTZ PROVIDED SIGNIFICANT

IMPROVEMENT IN JOINT SYMPTOMS IN BIOLOGIC-NAIVE PATIENTS WITH PSORIATIC ARTHRITIS1,2 SPIRIT-P1 (BIOLOGIC-NAIVE): ACR RESPONSE RATES AT WEEK 24, NRI

58

% ACR20 vs 30%

Taltz 80 mg every 4 weeks (n=107)

40

% ACR50 vs 15%

23

% ACR70 vs 6%

Placebo (n=106)

P≤.001 vs placebo at week 24 for ACR 20/50/70.

Primary endpoint=ACR20 response at week 24.

Nonresponder imputation (NRI) of intent-to-treat population through week 24.

Inadequate responders (<20% improvement in tender and in swollen joint counts) at week 16 were analyzed as nonresponders after week 16 until the primary endpoint.

In SPIRIT-P2 (TNFi-experienced) (Taltz 80 mg every 4 weeks n=122; placebo n=118), 53% of patients receiving Taltz achieved ACR20 at week 24 vs 20% for placebo. Additionally, 35% and 22% of patients receiving Taltz achieved ACR50 and ACR70, respectively, at week 24 vs 5% and 0% for placebo.

ACR20/50/70=American College of Rheumatology 20%/50%/70% response rate.

SPIRIT-P1 AND -P2 TRIAL DESIGN SPIRIT-P1 (N=417) and SPIRIT-P2 (N=363) were phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled trials to evaluate the efficacy and safety of Taltz compared with placebo in patients with active psoriatic arthritis. Patients in SPIRIT-P1 were biologic-naive. Patients in SPIRIT-P2 were tumor necrosis factor (TNFi)-experienced, having had an inadequate response and/or intolerance to 1 or 2 prior TNFis. In both trials, the primary efficacy endpoint was the proportion of patients achieving ACR20 response at week 24. All patients were ≥18 years of age and had ≥3 swollen and ≥3 tender joints. Patients were randomized to placebo or Taltz 80 mg every 2 or 4 weeks following a 160 mg starting dose. In SPIRIT-P1, an active reference arm of adalimumab 40 mg every 2 weeks was included. Patients in all study arms were allowed to continue taking stable background medications during the trial. Inadequate responders (as defined by blinded criteria of <20% improvement in tender and in swollen joint counts) at week 16 received rescue therapy and were analyzed as nonresponders after week 16 until the primary endpoint. After receiving rescue therapy, inadequate responders in the placebo and adalimumab arms were re-randomized to Taltz 80 mg every 2 or 4 weeks. Nonresponder imputation (NRI) methods were used for categorical efficacy analyses during the double-blind treatment period.1,3,4

IMPORTANT SAFETY INFORMATION CONTRAINDICATIONS Taltz is contraindicated in patients with a previous serious hypersensitivity reaction, such as anaphylaxis, to ixekizumab or to any of the excipients.

WARNINGS AND PRECAUTIONS Infections Taltz may increase the risk of infection. In clinical trials of patients with plaque psoriasis, the Taltz group had a higher rate of infections than the placebo group (27% vs 23%). A similar increase in risk of infection was seen in placebo-controlled trials of patients with psoriatic arthritis. Serious infections have occurred. Instruct patients to seek medical advice if signs or symptoms of clinically important chronic or acute infection occur. If a serious infection develops, discontinue Taltz until the infection resolves.

Pre-Treatment Evaluation for Tuberculosis Evaluate patients for tuberculosis (TB) infection prior to initiating treatment with Taltz. Do not administer to patients with active TB infection. Initiate treatment of latent TB prior to administering Taltz. Closely monitor patients receiving Taltz for signs and symptoms of active TB during and after treatment.

Hypersensitivity Serious hypersensitivity reactions, including angioedema and urticaria (each ≤0.1%), occurred in the Taltz group in clinical trials. Anaphylaxis, including cases leading to hospitalization, has been reported in post-marketing use with Taltz. If a serious hypersensitivity reaction occurs, discontinue Taltz immediately and initiate appropriate therapy.

Taltz is indicated for adults with active psoriatic arthritis. Taltz is also indicated for adults with moderate to severe plaque psoriasis who are candidates for systemic therapy or phototherapy.

80 mg/mL

TALTZ CAN PROVIDE A CHANCE OF

COMPLETELY CLEAR SKIN

IN PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE PLAQUE PSORIASIS1 UNCOVER-2: WEEK 12 EFFICACY, NRI

90

71

%

%

PASI 75

PASI 90

vs 2%

Taltz 80 mg every 2 weeks (n=351)

vs 1%

40

%

PASI 100 vs 1%

83

%

sPGA 0,1 vs 2%

Placebo (n=168)

Co-primary endpoints=PASI 75 and sPGA 0,1 at week 12.

In UNCOVER-1 (Taltz 80 mg every 2 weeks n=433; placebo n=431) and UNCOVER-3 (Taltz 80 mg every 2 weeks n=385; placebo n=193), Taltz patients achieved similar results: 89% and 87% of Taltz patients achieved PASI 75 vs 4% and 7% for placebo. Additionally, 71% and 68% of Taltz patients achieved PASI 90 vs 1% and 3% for placebo, and 35% and 38% achieved PASI 100 vs 0% and 0% for placebo. Also, 82% and 81% of Taltz patients achieved sPGA 0,1 vs 3% and 7% for placebo.

UNCOVER-1, -2, AND -3 TRIAL DESIGN The Taltz plaque psoriasis clinical program included 3 randomized, double-blind, placebo-controlled trials to evaluate the efficacy and safety of Taltz.

All patients were ≥18 years of age and had plaque psoriasis with a body surface area involvement of ≥10%, a static Physician’s Global Assessment (sPGA) score ≥3, and a Psoriasis Area Severity Index (PASI) score ≥12, and were candidates for phototherapy or systemic therapy. Participants were randomized to receive placebo or Taltz 80 mg every 2 weeks following a 160 mg starting dose. In UNCOVER-2 and -3, an additional arm of US-approved etanercept (50 mg twice weekly) was included. Co-primary efficacy endpoints were proportion of patients with an sPGA 0,1 and at least a 2-point improvement from baseline and proportion of patients achieving PASI 75 (at least a 75% reduction in the PASI composite score) at week 12.

Nonresponder imputation (NRI) methods were used for categorical efficacy analyses.1

Learn about The Taltz Clear Access Program at taltzsavings.com Inflammatory Bowel Disease During Taltz treatment, monitor patients for onset or exacerbations of inflammatory bowel disease. Crohn’s disease and ulcerative colitis, including exacerbations, occurred at a greater frequency in the Taltz group (Crohn’s disease 0.1%, ulcerative colitis 0.2%) than in the placebo group (0%) during clinical trials in patients with plaque psoriasis.

Immunizations Prior to initiating therapy with Taltz, consider completion of all age-appropriate immunizations according to current immunization guidelines. Avoid use of live vaccines in patients treated with Taltz.

ADVERSE REACTIONS Most common adverse reactions (≥1%) associated with Taltz treatment are injection site reactions, upper respiratory tract infections, nausea, and tinea infections.

Overall, the safety profile observed in patients with psoriatic arthritis was consistent with the safety profile in patients with plaque psoriasis, with the exception of influenza and conjunctivitis.

Please see Brief Summary of Prescribing Information on following pages. Please see Instructions for Use included with the device.

IX HCP ISI 01DEC2017 References: 1. Taltz [package insert]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2017. 2. Mease PJ, van der Heijde D, Ritchlin CT, et al; on behalf of SPIRIT-P1 Study Group. Ixekizumab, an interleukin-17A specific monoclonal antibody, for the treatment of biologic-naive patients with active psoriatic arthritis: results from the 24-week randomised, double-blind, placebo-controlled and active (adalimumab)-controlled period of the phase III trial SPIRIT-P1. Ann Rheum Dis. 2017;76:79-87. 3. Mease PJ, van der Heijde D, Ritchlin CT, et al; on behalf of SPIRIT-P1 Study Group. Ixekizumab, an interleukin-17A specific monoclonal antibody, for the treatment of biologic-naive patients with active psoriatic arthritis: results from the 24-week randomised, doubleblind, placebo-controlled and active (adalimumab)-controlled period of the phase 3 trial SPIRIT-P1. Ann Rheum Dis. 2017;76(suppl):1-30. 4. Nash P, Kirkham B, Okada M, et al; on behalf of SPIRIT-P2 Study Group. Ixekizumab for the treatment of patients with active psoriatic arthritis and an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: results from the 24-week randomised, double-blind, placebo-controlled period of the SPIRIT-P2 phase 3 trial. Lancet. 2017;389:2317-2327.

Taltz® is a registered trademark of Eli Lilly and Company.

PP-IX-US-1693 12/2017 ©LILLY USA, LLC, 2017. ALL RIGHTS RESERVED.

T:8.5”

Taltz® (ixekizumab) injection Brief Summary: Consult the package insert for complete prescribing information.

INDICATIONS AND USAGE Plaque Psoriasis—Taltz is indicated for the treatment of adults with moderate-to-severe plaque psoriasis who are candidates for systemic therapy or phototherapy.

Psoriatic Arthritis— Taltz is indicated for the treatment of adult patients with active psoriatic arthritis.

CONTRAINDICATIONS Taltz is contraindicated in patients with a previous serious hypersensitivity reaction, such as anaphylaxis, to ixekizumab or to any of the excipients (Warnings and Precautions).

WARNINGS AND PRECAUTIONS Infections—Taltz may increase the risk of infection. In clinical trials in patients with plaque psoriasis, the Taltz group had a higher rate of infections than the placebo group (27% vs 23%).

Upper respiratory tract infections, oral candidiasis, conjunctivitis and tinea infections occurred more frequently in the Taltz group than in the placebo group. A similar increase in risk of infection was seen in placebo-controlled trials in patients with psoriatic arthritis (Adverse Reactions). Instruct patients treated with Taltz to seek medical advice if signs or symptoms of clinically important chronic or acute infection occur. If a patient develops a serious infection or is not responding to standard therapy, monitor the patient closely and discontinue Taltz until the infection resolves.

Pre-treatment Evaluation for Tuberculosis—Evaluate patients for tuberculosis (TB) infection prior to initiating treatment with Taltz. Do not administer to patients with active TB infection. Initiate treatment of latent TB prior to administering Taltz. Consider anti-TB therapy prior to initiating Taltz in patients with a past history of latent or active TB in whom an adequate course of treatment cannot be conirmed. Patients receiving Taltz should be monitored closely for signs and symptoms of active TB during and after treatment.

Hypersensitivity—Serious hypersensitivity reactions, including angioedema and urticaria (each ≤0.1%), occurred in the Taltz group in clinical trials. Anaphylaxis, including cases leading to hospitalization, has been reported in post-marketing use with Taltz (Adverse Reactions). If a serious hypersensitivity reaction occurs, discontinue Taltz immediately and initiate appropriate therapy.

Inlammatory Bowel Disease— During Taltz treatment, monitor for onset or exacerbation of inlammatory bowel disease. Crohn’s disease and ulcerative colitis, including exacerbations, occurred at a greater frequency in the Taltz group (Crohn’s disease 0.1%, ulcerative colitis 0.2%) than in the placebo group (0%) during the 12-week, placebo-controlled period in clinical trials in patients with plaque psoriasis.

Immunizations—Prior to initiating therapy with Taltz, consider completion of all age-appropriate immunizations according to current immunization guidelines. Avoid use of live vaccines in patients treated with Taltz. No data are available on the response to live vaccines.

Table 1: Adverse Reactions Occurring in ≥1% of the Taltz Group and More Frequently than in the Placebo Group in the Plaque Psoriasis Clinical Trials through Week 12 Adverse Reactions Injection site reactions Upper respiratory tract infectionsa Nausea Tinea infections a b

Etanerceptb (N=287) (n%) 32 (11)

Placebo (N=791) (n%) 26 (3)

163 (14)

23 (8)

101 (13)

23 (2) 17 (2)

1 (<1) 0

5 (1) 1 (<1)

Taltz 80 mg Q2W (N=1167) (n%) 196 (17)

Upper respiratory tract infections cluster includes nasopharyngitis and rhinovirus infection.

U.S. approved etanercept.

Adverse reactions that occurred at rates less than 1% in the Taltz group and more frequently than in the placebo group during the 12-week induction period included rhinitis, oral candidiasis, urticaria, inluenza, conjunctivitis, inlammatory bowel disease, and angioedema.

Weeks 13 to 60 : A total of 332 subjects received the recommended maintenance regimen of Taltz 80 mg dosed every 4 weeks.

During the maintenance period (Weeks 13 to 60), adverse events occurred in 80% of subjects treated with Taltz (1.0 per subject-year of follow-up) compared to 58% of subjects treated with placebo (1.1 per subject-year of follow-up). Serious adverse events were reported in 4% of subjects treated with Taltz (0.05 per subject-year of follow-up) and none in the subjects treated with placebo. ®

Taltz (ixekizumab) injection

IX HCP BS 01DEC2017

Immunogenicity—As with all therapeutic proteins there is the potential for immunogenicity with Taltz. The assay to test for neutralizing antibodies has limitations detecting neutralizing antibodies in the presence of ixekizumab; therefore, the incidence of neutralizing antibodies development could be underestimated.

Plaque Psoriasis Population

By Week 12, approximately 9% of subjects treated with Taltz every 2 weeks developed antibodies to ixekizumab. Approximately 22% of subjects treated with Taltz at the recommended dosing regimen developed antibodies to ixekizumab during the 60-week treatment period. The clinical effects of antibodies to ixekizumab are dependent on the antibody titer; higher antibody titers were associated with decreasing drug concentration and clinical response.

Of the subjects who developed antibodies to ixekizumab during the 60-week treatment period, approximately 10%, which equates to 2% of subjects treated with Taltz at the recommended dosing regimen, had antibodies that were classiied as neutralizing. Neutralizing antibodies were associated with reduced drug concentrations and loss of eficacy.

Psoriatic Arthritis Population For subjects treated with Taltz 80 mg every 4 weeks for up to 52 weeks (PsA1), 11% developed antidrug antibodies, the majority of which were low titer, and 8% had conirmed neutralizing antibodies.

The detection of antibody formation is highly dependent on the sensitivity and speciicity of the assay. Additionally, the observed incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay may be inluenced by several factors including assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, comparison of incidence of antibodies to Taltz across indications or with the incidences of antibodies to other products may be misleading.

Postmarketing Experience—The following adverse reactions have been identiied during postapproval use of Taltz. Because the reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to Taltz exposure.

Immune system disorders: anaphylaxis (Contraindications and Warnings and Precautions) Taltz® (ixekizumab) injection

IX HCP BS 01DEC2017

T:11.25”

ADVERSE REACTIONS The following adverse drug reactions are discussed in greater detail in other sections of the label: t *OGFDUJPOT (Warnings and Precautions) t )ZQFSTFOTJUJWJUZ 3FBDUJPOT (Contraindications and Warnings and Precautions) t *OþBNNBUPSZ #PXFM %JTFBTF (Warnings and Precautions) Clinical Trials Experience—Because clinical trials are conducted under widely varying and controlled conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not relect the rates observed in practice.

Plaque Psoriasis Weeks 0 to 12 : Three placebo-controlled trials in subjects with plaque psoriasis were integrated to evaluate the safety of Taltz compared to placebo for up to 12 weeks. A total of 1167 subjects (mean age 45 years; 66% men; 94% White) with plaque psoriasis received Taltz (160 mg at Week 0, 80 mg every 2 weeks [Q2W] for 12 weeks) subcutaneously. In two of the trials, the safety of Taltz (use up to 12 weeks) was also compared with an active comparator, U.S. approved etanercept.

In the 12-week, placebo-controlled period, adverse events occurred in 58% of the Taltz Q2W group (2.5 per subject-year of follow-up) compared with 47% of the placebo group (2.1 per subject-year of follow-up). Serious adverse events occurred in 2% of the Taltz group (0.07 per subject-year of follow-up), and in 2% of the placebo group (0.07 per subject-year of follow-up).

Table 1 summarizes the adverse reactions that occurred at a rate of at least 1% and at a higher rate in the Taltz group than the placebo group during the 12-week placebo-controlled period of the pooled clinical trials.

Weeks 0 to 60 : Over the entire treatment period (Weeks 0 to 60), adverse events were reported in 67% of subjects treated with Taltz (1.4 per subject-year of follow-up) compared to 48% of subjects treated with placebo (2.0 per subject-year of follow-up). Serious adverse events were reported in 3% of subjects treated with Taltz (0.06 per subject-year of follow-up), and in 2% of subjects treated with placebo (0.06 per subject-year of follow-up).

Specific Adverse Drug Reactions: Injection Site Reactions : The most frequent injection site reactions were erythema and pain. Most injection site reactions were mild-to-moderate in severity and did not lead to discontinuation of Taltz.

Infections : In the 12-week, placebo-controlled period of the clinical trials in plaque psoriasis, infections occurred in 27% of subjects treated with Taltz (1.2 per subject-year of follow-up) compared to 23% of subjects treated with placebo (1.0 per subject-year of follow-up). Serious infections occurred in 0.4% of subjects treated with Taltz (0.02 per subject-year of follow-up) and in 0.4% of subjects treated with placebo (0.02 per subject-year of follow-up) (Warnings and Precautions).

During the maintenance treatment period (Weeks 13 to 60), infections occurred in 57% of subjects treated with Taltz (0.70 per subject-year of follow-up) compared to 32% of subjects treated with placebo (0.61 per subject-year of follow-up). Serious infections occurred in 0.9% of subjects treated with Taltz (0.01 per subject-year of follow-up) and none in the subjects treated with placebo.

Over the entire treatment period (Weeks 0 to 60), infections were reported in 38% of subjects treated with Taltz (0.83 per subject-year of follow-up) compared to 23% of subjects treated with placebo (1.0 per subject-year of follow-up). Serious infections occurred in 0.7% of subjects treated with Taltz (0.02 per subject-year of follow-up), and in 0.4% of subject treated with placebo (0.02 per subject-year of follow-up).

Laboratory Assessment of Cytopenia: Neutropenia—Over the entire treatment period (Weeks 0 to 60), neutropenia occurred in 11% of subjects treated with Taltz (0.24 per subject-year of follow-up) compared to 3% of subjects treated with placebo (0.14 per subject-year of follow-up). In subjects treated with Taltz, the incidence rate of neutropenia during Weeks 13 to 60 was lower than the incidence rate during Weeks 0 to 12.

In the 12-week, placebo-controlled period, neutropenia ≥ Grade 3 (<1,000 cells/mm3) occurred in 0.2% of the Taltz group (0.007 per subject-year of follow-up) compared to 0.1% of the placebo group (0.006 per subject-year of follow-up). The majority of cases of neutropenia were either Grade 2 (2% for Taltz 80 mg Q2W versus 0.3% for placebo; ≥1,000 to <1,500 cells/mm3) or Grade 1 (7% for Taltz 80 mg Q2W versus 3% for placebo; ≥1,500 cells/mm3 to <2,000 cells/mm3).

Neutropenia in the Taltz group was not associated with an increased rate of infection compared to the placebo group.

Thrombocytopenia—Ninety eight percent of cases of thrombocytopenia were Grade 1 (3% for Taltz 80 mg Q2W versus 1% for placebo; ≥75,000 cells/mm3 to <150,000 cells/mm3).

Thrombocytopenia in subjects treated with Taltz was not associated with an increased rate of bleeding compared to subjects treated with placebo.

Active Comparator Trials : In the two clinical trials that included an active comparator, the rate of serious adverse events during weeks zero to twelve was 0.7% for U.S.-approved etanercept and 2% for Taltz 80 mg Q2W, and the rate of discontinuation from adverse events was 0.7% for U.S. approved etanercept and 2% for Taltz 80 mg Q2W. The incidence of infections was 18% for U.S. approved etanercept and 26% for Taltz 80 mg Q2W. The rate of serious infections was 0.3% for both Taltz 80 mg Q2W and U.S. approved etanercept.

Psoriatic Arthritis Taltz was studied in two placebo-controlled trials in patients with psoriatic arthritis. A total of 678 patients were studied (454 patients on Taltz and 224 on placebo). A total of 229 patients in these trials received TALTZ 160 mg at Week 0, followed by 80 mg every 4 weeks (Q4W). Overall, the safety proile observed in patients with psoriatic arthritis treated with Taltz Q4W is consistent with the safety proile in patients with plaque psoriasis with the exception of the frequencies of inluenza (1.3%) and conjunctivitis (1.3%).

T:8.5”

DRUG INTERACTIONS Live Vaccinations—Avoid use of live vaccines in patients treated with Taltz (Warnings and Precautions).

Cytochrome P450 Substrates—The formation of CYP450 enzymes can be altered by increased levels of certain cytokines (e.g., IL-1, IL-6, IL-10, TNFĮ, IFN) during chronic inlammation. Thus, Taltz, an antagonist of IL-17A, could normalize the formation of CYP450 enzymes.

Therefore, upon initiation or discontinuation of Taltz in patients who are receiving concomitant drugs which are CYP450 substrates, particularly those with a narrow therapeutic index, consider monitoring for effect (e.g., for warfarin) or drug concentration (e.g., for cyclosporine) and consider dosage modiication of the CYP450 substrate.

USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy Risk Summary—There are no available data on Taltz use in pregnant women to inform any drug associated risks. Human IgG is known to cross the placental barrier; therefore, Taltz may be transmitted from the mother to the developing fetus. An embryofetal development study conducted in pregnant monkeys at doses up to 19 times the maximum recommended human dose (MRHD) revealed no evidence of harm to the developing fetus. When dosing was continued until parturition, neonatal deaths were observed at 1.9 times the MRHD [see Data]. The clinical signiicance of these nonclinical indings is unknown.

The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively.

Data Animal Data—An embryofetal development study was conducted in cynomolgus monkeys administered ixekizumab. No malformations or embryofetal toxicity were observed in fetuses from pregnant monkeys administered ixekizumab weekly by subcutaneous injection during organogenesis to near parturition at doses up to 19 times the MRHD (on a mg/kg basis of 50 mg/kg/week).

Ixekizumab crossed the placenta in monkeys.

In a pre- and post-natal development toxicity study, pregnant cynomolgus monkeys were administered weekly subcutaneous doses of ixekizumab up to 19 times the MRHD from the beginning of organogenesis to parturition. Neonatal deaths occurred in the offspring of two monkeys administered ixekizumab at 1.9 times the MRHD (on a mg/kg basis of 5 mg/kg/week) and two monkeys administered ixekizumab at 19 times the MRHD (on a mg/kg basis of 50 mg/kg/week).

These neonatal deaths were attributed to early delivery, trauma, or congenital defect. The clinical signiicance of these indings is unknown. No ixekizumab-related effects on functional or immunological development were observed in the infants from birth through 6 months of age.

Lactation Risk Summary—There are no data on the presence of ixekizumab in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Ixekizumab was detected in the milk of lactating cynomolgus monkeys. The developmental and health beneits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Taltz and any potential adverse effects on the breastfed infant from Taltz or from the underlying maternal condition.

Pediatric Use—The safety and effectiveness of Taltz in pediatric patients (<18 years of age) have not been evaluated.

Geriatric Use—Of the 4204 psoriasis subjects exposed to Taltz, a total of 301 were 65 years or older, and 36 subjects were 75 years or older. Although no differences in safety or eficacy were observed between older and younger subjects, the number of subjects aged 65 and over is not suficient to determine whether they respond differently from younger subjects.

OVERDOSAGE—In the event of overdosage, monitor the patient for any signs or symptoms of adverse reactions and institute appropriate symptomatic treatment immediately.

PATIENT COUNSELING INFORMATION—Advise the patient and/or caregiver to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide and Instructions for Use) before the patient starts using Taltz and each time the prescription is renewed, as there may be new information they need to know.

Instructions on Self-Administration: Provide guidance to patients and caregivers on proper subcutaneous injection technique, including aseptic technique, and how to use the autoinjector or preilled syringe correctly (Instructions for Use).

Infection: Inform patients that Taltz may lower the ability of their immune system to ight infections.

Instruct patients of the importance of communicating any history of infections to the healthcare provider, and contacting their healthcare provider if they develop any symptoms of infection (Warnings and Precautions).

Allergic Reactions: Advise patients to seek immediate medical attention if they experience any symptoms of serious hypersensitivity reactions (Warnings and Precautions).

Additional information can be found at www.Taltz.com.

Marketed by: Lilly USA, LLC, Indianapolis, IN 46285, USA Copyright © 2016, 2017, Eli Lilly and Company. All rights reserved.

IX HCP BS 01DEC2017 Taltz® (ixekizumab) injection

IX HCP BS 01DEC2017

For adults with moderate to severe rheumatoid arthritis (RA)

“I was worried the pain and damage from mom’s RA would keep her from doing all the things she does with us.”

Prescription Enbrel® (etanercept) is taken by injection.

Indication

lymphoma or other cancers may increase. Patients with RA may be more likely to get lymphoma.

ENBREL is indicated for reducing signs and symptoms, keeping joint damage from getting worse, and improving physical function in patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis. ENBREL can be taken with methotrexate or used alone.

Before starting ENBREL, tell your healthcare provider if you:

IMPORTANT SAFETY INFORMATION What is the most important information I should know about ENBREL? ENBREL is a medicine that affects your immune system. ENBREL can lower the ability of your immune system to fight infections. Serious infections have happened in patients taking ENBREL. These infections include tuberculosis (TB) and infections caused by viruses, fungi, or bacteria that have spread throughout the body. Some patients have died from these infections. Your healthcare provider should test you for TB before you take ENBREL and monitor you closely for TB before, during, and after ENBREL treatment, even if you have tested negative for TB. There have been some cases of unusual cancers, some resulting in death, in children and teenage patients who started using tumor necrosis factor (TNF) blockers before 18 years of age. Also, for children, teenagers, and adults taking TNF blockers, including ENBREL, the chances of getting

• Have any existing medical conditions • Are taking any medicines, including herbals • Think you have, are being treated for, have signs of, or are prone to infection. You should not start taking ENBREL if you have any kind of infection, unless your healthcare provider says it is okay • Have any open cuts or sores • Have diabetes, HIV, or a weak immune system • Have TB or have been in close contact with someone who has had TB • Were born in, lived in, or traveled to countries where there is more risk for getting TB. Ask your healthcare provider if you are not sure • Live, have lived in, or traveled to certain parts of the country (such as, the Ohio and Mississippi River valleys, or the Southwest) where there is a greater risk for certain kinds of fungal infections, such as histoplasmosis.

These infections may develop or become more severe if you take ENBREL. If you don’t know if these infections are common in the areas you’ve been to, ask your healthcare provider

18 years

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*For adults with moderate to severe RA.

“Since ENBREL, my mom’s back to being mom.”

Did you know your joint pain could be a sign of joint damage already happening?

ENBREL can help relieve joint pain AND help stop further joint damage.

Visit Enbrel.com and use the Joint Damage Simulator to see the joint damage RA can cause.

• Have or have had hepatitis B

What are the possible side effects of ENBREL?

• Have or have had heart failure

ENBREL can cause serious side effects including: New infections or worsening of infections you already have; hepatitis B can become active if you already have had it; nervous system problems, such as multiple sclerosis, seizures, or inflammation of the nerves of the eyes; blood problems (some fatal); new or worsening heart failure; new or worsening psoriasis; allergic reactions; autoimmune reactions, including a lupus-like syndrome and autoimmune hepatitis.

• Develop symptoms such as persistent fever, bruising, bleeding, or paleness while taking ENBREL • Use the medicine Kineret® (anakinra), Orencia (abatacept), or Cytoxan® (cyclophosphamide) • Are taking anti-diabetic medicines • Have, have had, or develop a serious nervous disorder, seizures, any numbness or tingling, or a disease that affects your nervous system such as multiple sclerosis or Guillain-Barré syndrome • Are scheduled to have surgery • Have recently received or are scheduled for any vaccines. All vaccines should be brought up-to-date before starting ENBREL. Patients taking ENBREL should not receive live vaccines.

Common side effects include: Injection site reactions, upper respiratory infections (sinus infections).

These are not all the side effects with ENBREL. Tell your healthcare provider about any side effect that bothers you or does not go away.

If you have any questions about this information, be sure to discuss them with your healthcare provider. You are encouraged to report negative side effects of prescription drugs to the FDA. Visit www.fda.gov/medwatch, or call 1-800-FDA-1088.

• Are allergic to rubber or latex

Please see accompanying Medication Guide on the next page.

• Are pregnant, planning to become pregnant, or breastfeeding

Ask your rheumatologist.

Call 1-888-4ENBREL for more information.

• Have been around someone with chicken pox

©2017 Amgen Inc., Thousand Oaks, CA 91320 All rights reserved.

USA-ERHM-033140(1) 11-17

Brief Summary of Medication Guide Enbrel (en-brel) Enbrel® (en-brel) (etanercept) (etanercept) injection, for subcutaneous use for injection, for subcutaneous use ®

Read the Medication Guide that comes with Enbrel injection, for subcutaneous use before you start using it and each time you get a refill. There may be new information. This Medication Guide does not take the place of talking with your healthcare provider about your medical condition or treatment. It is important to remain under your healthcare provider’s care while using Enbrel.

Enbrel is a prescription medicine called a Tumor Necrosis Factor (TNF) blocker that affects your immune system.

What is the most important information I should know about Enbrel?

Enbrel may cause serious side effects, including: 1. Risk of Infection 2. Risk of Cancer 1. Risk of infection Enbrel can lower the ability of your immune system to fight infections. Some people have serious infections while taking Enbrel. These infections include tuberculosis (TB), and infections caused by viruses, fungi, or bacteria that spread throughout their body. Some people have died from these infections.

• Your healthcare provider should test you for TB before starting Enbrel.

• Your healthcare provider should monitor you closely for symptoms of TB during treatment with Enbrel even if you tested negative for TB. • Your healthcare provider should check you for symptoms of any type of infection before, during, and after your treatment with Enbrel.

You should not start taking Enbrel if you have any kind of infection unless your healthcare provider says it is okay.

2. Risk of cancer • There have been cases of unusual cancers, some resulting in death, in children and teenage patients who started using TNF-blocking agents at less than 18 years of age.

• For children, teenagers, and adults taking TNF-blocker medicines, including Enbrel, the chances of getting lymphoma or other cancers may increase.

• People with rheumatoid arthritis, especially those with very active disease, may be more likely to get lymphoma.

Before starting Enbrel, be sure to talk to your healthcare provider: Enbrel may not be right for you. Before starting Enbrel, tell your healthcare provider about all of your medical conditions, including: Infections. Tell your healthcare provider if you: • have an infection. See “What is the most important information I should know about Enbrel?”

• are being treated for an infection.

• think you have an infection.

• have symptoms of an infection such as fever, sweats or chills, cough or flu-like symptoms, shortness of breath, blood in your phlegm, weight loss, muscle aches, warm, red or painful areas on your skin, sores on your body, diarrhea or stomach pain, burning when you urinate or urinating more often than normal, and feel very tired.

• have any open cuts on your body.

• get a lot of infections or have infections that keep coming back.

• have diabetes, HIV, or a weak immune system. People with these conditions have a higher chance for infections.

• have TB, or have been in close contact with someone with TB. • were born in, lived in, or traveled to countries where there is a risk for getting TB. Ask your healthcare provider if you are not sure.

• live, have lived in, or traveled to certain parts of the country (such as the Ohio and Mississippi River valleys, or the Southwest) where there is a greater risk for getting certain kinds of fungal infections (histoplasmosis, coccidioidomycosis, blastomycosis). These infections may happen or become more severe if you use Enbrel. Ask your healthcare provider if you do not know if you live or have lived in an area where these infections are common.

• have or have had hepatitis B.

Also, before starting Enbrel, tell your healthcare provider: • About all the medicines you take including prescription and over-the-counter medicines, vitamins and herbal supplements including: ® ® a higher chance ° Orencia ® (abatacept) or Kineret ® (anakinra). You have for serious infections when taking Enbrel with Orencia®® or Kineret®®. ® ° Cyclophosphamide (Cytoxan ®). You may have a higher chance for getting certain cancers when taking Enbrel with cyclophosphamide. ° Anti-diabetic medicines. If you have diabetes and are taking medication to control your diabetes, your healthcare provider may decide you need less anti-diabetic medicine while taking Enbrel.

Keep a list of all your medications with you to show your healthcare provider and pharmacist each time you get a new medicine. Ask your healthcare provider if you are not sure if your medicine is one listed above.

Other important medical information you should tell your healthcare provider before starting Enbrel, includes if you: • have or had a nervous system problem such as multiple sclerosis or Guillain-Barré syndrome.

• have or had heart failure.

• are scheduled to have surgery.

• have recently received or are scheduled to receive a vaccine. ° All vaccines should be brought up-to-date before starting Enbrel. ° People taking Enbrel should not receive live vaccines. ° Ask your healthcare provider if you are not sure if you received a live vaccine.

• are allergic to rubber or latex. ° The needle covers on the single-dose prefilled syringes, the®®needle covers within the white caps on the single-dose prefilled SureClick autoinjectors, and within the purple caps of the Enbrel Mini™™ cartridges contain dry natural rubber.

• have been around someone with varicella zoster (chicken pox).

• are pregnant or plan to become pregnant. It is not known if Enbrel will harm your unborn baby. If you took Enbrel during pregnancy, talk to your healthcare provider prior to administration of live vaccines to your infant.

• are breastfeeding or plan to breastfeed. Enbrel can pass into breast milk.

Talk to your healthcare provider about the best way to feed your baby while taking Enbrel.

See the section “What are the possible side effects of Enbrel?” below for more information.

What is Enbrel?

Enbrel is a prescription medicine called a Tumor Necrosis Factor (TNF) blocker.

Enbrel is used to treat: • moderately to severely active rheumatoid arthritis (RA). Enbrel can be used alone or with a medicine called methotrexate.

• moderately to severely active polyarticular juvenile idiopathic arthritis (JIA) in children ages 2 years and older.

• psoriatic arthritis (PsA). Enbrel can be used alone or with methotrexate.

• ankylosing spondylitis (AS).

• chronic moderate to severe plaque psoriasis (PsO) in children 4 years and older and adults who may benefit from taking injections or pills (systemic therapy) or phototherapy (ultraviolet light).

You may continue to use other medicines that help treat your condition while taking Enbrel, such as nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and prescription steroids, as recommended by your healthcare provider.

Enbrel can help reduce joint damage and the signs and symptoms of the above mentioned diseases. People with these diseases have too much of a protein called tumor necrosis factor (TNF), which is made by your immune system. Enbrel can reduce the effect of TNF in the body and block the damage that too much TNF can cause, but it can also lower the ability of

your immune sys information I sh side effects of E Who should no Do not use Enb • have an infecti How should I u • Enbrel is given • If your healthca injections of En on the right wa you have been • Enbrel is availa prescribe the t ° Single-dose ° Single-dose ° Multiple-dos™™ ° Enbrel Mini autoinjector • See the detaile instructions ab injections at ho • Your healthcar not miss any d as soon as you scheduled time healthcare pro as directed by b • Your child’s do healthcare pro to give your ch What are the p Enbrel can caus cau • See “What is about Enbrel?

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your immune system to fight infections. See “What is the most important information I should know about Enbrel?” and “What are the possible side effects of Enbrel?”

Who should not use Enbrel?

Do not use Enbrel if you: • have an infection that has spread through your body (sepsis).

How should I use Enbrel?

• Enbrel is given as an injection under the skin (subcutaneous or SC).

• If your healthcare provider decides that you or a caregiver can give the injections of Enbrel at home, you or your caregiver should receive training on the right way to prepare and inject Enbrel. Do not try to inject Enbrel until you have been shown the right way by your healthcare provider or nurse.

• Enbrel is available in the forms listed below. Your healthcare provider will prescribe the type that is best for you. ° Single-dose Prefilled Syringe ®® ° Single-dose Prefilled SureClick Autoinjector Vial ° Multiple-dose ™ ™ ° Enbrel Mini™ single-dose cartridge used in the AutoTouch™ reusable autoinjector • See the detailed “Instructions for Use” with this Medication Guide for instructions about the right way to store, prepare, and give your Enbrel injections at home.

• Your healthcare provider will tell you how often you should use Enbrel. Do not miss any doses of Enbrel. If you forget to use Enbrel, inject your dose as soon as you remember. Then, take your next dose at your regular(ly) scheduled time. In case you are not sure when to inject Enbrel, call your healthcare provider or pharmacist. Do not use Enbrel more often than as directed by your healthcare provider.

• Your child’s dose of Enbrel depends on his or her weight. Your child’s healthcare provider will tell you which form of Enbrel to use and how much to give your child.

What are the possible side effects of Enbrel?

Enbrel can cause serious side effects, including: • See “What is the most important information I should know about Enbrel?”

• Infections. Enbrel can make you more likely to get infections or make any infection that you have worse. Call your healthcare provider right away if you have any symptoms of an infection. See “Before starting Enbrel, be sure to talk to your healthcare provider” for a list of symptoms of infection.

• Previous Hepatitis B infection. If you have been previously infected with the hepatitis B virus (a virus that affects the liver), the virus can become active while you use Enbrel. Your healthcare provider may do a blood test before you start treatment with Enbrel and while you use Enbrel.

• Nervous system problems. Rarely, people who use TNF-blocker medicines have developed nervous system problems such as multiple sclerosis, seizures, or inflammation of the nerves of the eyes. Tell your healthcare provider right away if you get any of these symptoms: numbness or tingling in any part of your body, vision changes, weakness in your arms and legs, and dizziness.

• Blood problems. Low blood counts have been seen with other TNF-blocker medicines. Your body may not make enough of the blood cells that help fight infections or help stop bleeding. Symptoms include fever, bruising or bleeding very easily, or looking pale.

• Heart failure including new heart failure or worsening of heart failure you already have. New or worse heart failure can happen in people who use TNF-blocker medicines like Enbrel. If you have heart failure your condition should be watched closely while you take Enbrel. Call your healthcare provider right away if you get new or worsening symptoms of heart failure while taking Enbrel, such as shortness of breath or swelling of your lower legs or feet.

• Psoriasis. Some people using Enbrel developed new psoriasis or worsening of psoriasis they already had. Tell your healthcare provider if you develop red scaly patches or raised bumps that may be filled with pus. Your healthcare provider may decide to stop your treatment with Enbrel.

• Allergic reactions. Allergic reactions can happen to people who use

TNF-blocker medicines. Call your healthcare provider right away if you have any symptoms of an allergic reaction. Symptoms of an allergic reaction include a severe rash, a swollen face, or trouble breathing.

• Autoimmune reactions, including: ° Lupus-like syndrome. Symptoms include a rash on your face and arms that gets worse in the sun. Tell your healthcare provider if you have this symptom. Symptoms may go away when you stop using Enbrel. ° Autoimmune hepatitis. Liver problems can happen in people who use TNF-blocker medicines, including Enbrel. These problems can lead to liver failure and death. Call your healthcare provider right away if you have any of these symptoms: feel very tired, skin or eyes look yellow, poor appetite or vomiting, pain on the right side of your stomach (abdomen).

Common side effects of Enbrel include: • Injection site reactions such as redness, swelling, itching, or pain. These symptoms usually go away within 3 to 5 days. If you have pain, redness, or swelling around the injection site that does not go away or gets worse, call your healthcare provider.

• Upper respiratory infections (sinus infections).

These are not all the side effects with Enbrel. Tell your healthcare provider about any side effect that bothers you or does not go away.

Call your doctor for medical advice about side effects. You may report side effects to FDA at 1-800-FDA-1088.

How should I store Enbrel?

• Store Enbrel in the refrigerator between 36°F to 46°F (2°C to 8°C).

• Store Enbrel in the original carton to protect from light or damage.

• If needed, you may store the Enbrel prefilled syringe, SureClick®® autoinjector, Enbrel Mini cartridge or the dose tray for the multi-dose vial at room temperature between 68°F to 77°F (20°C to 25°C) for up to 14 days. ° Once Enbrel has reached room temperature, do not put it back in the refrigerator.

• Throw away Enbrel that has been stored at room temperature after 14 days.

• Mixed Enbrel multi-dose vial should be used right away or kept in the refrigerator at 36°F to 46°F (2°C to 8°C) for up to 14 days.

• Do not store Enbrel in extreme heat or cold such as in your vehicle’s glove box or trunk.

• Do not freeze.

• Do not shake.

• Keep Enbrel and all medicines out of the reach of children.

General information about the safe and effective use of Enbrel.

Medicines are sometimes prescribed for purposes not mentioned in a Medication Guide. Do not use Enbrel for a condition for which it was not prescribed. Do not give Enbrel to other people, even if they have the same condition. It may harm them.

This Medication Guide summarizes the most important information about Enbrel. If you would like more information, talk with your healthcare provider.

You can ask your healthcare provider or pharmacist for information about Enbrel that was written for healthcare professionals.

What are the ingredients in Enbrel?

Single-dose Prefilled Syringe, the Single-dose Prefilled SureClick®® Autoinjector, and Enbrel Mini™™ single-dose cartridge: Active Ingredient: etanercept Inactive Ingredients: L-arginine hydrochloride, sodium chloride, and sucrose Multiple-dose Vial: Active Ingredient: etanercept Inactive Ingredients: mannitol, sucrose, tromethamine Manufactured by: Immunex Corporation, Thousand Oaks, CA 91320-1799, U.S. License Number 1132 © 1998-2017 Immunex Corporation. All rights reserved.

For more information, call 1 888 4ENBREL (1 888 436 2735).

This Medication Guide has been approved by the U.S. Food and Drug Administration. USA-ERHM-033140(1) Revised: 11/2017

2018

www.medicinaysaludpublica.com

Agenda Médica

MSP Somos Ciencia

Fecha

102

Título

Puerto Rico

Lugar

Coordinador o Contacto

Comentarios

2 de junio de 2018

Convención Anual Asociación de Psiquiatras de Bayamón

La Concha Hotel San Juan, PR

AMEC

787-289-8989 amec@amec-pr.com

CONVENCIÓN

21 de junio de 2018

Post ASCO AnnualConference- Centro Tde Cáncer Hospital Auxilio Mutuo

Vanderbilt Hotel San Juan, Pr

AMEC

787-289-8989 amec@amec-pr.com

COFERENCIAS

22 al 24 de junio 2018

Convención Anual 2018 Asociación Puertorriqueña de Medicina Física y Rehabilitación

Condado Plaza Hotel San Juan, PR

Serra y Serra Group

787-640-5776 787-406-4571 info@serrayserra.com

CONVENCIÓN

22 al 24 de junio 2018

Cursos Obligatorios para Médicos

Casa Club Sigma Hato Rey, PR

High Educational Health- Feliciano Communications

787-964-6394 787-777-1425 (Fax) heh@hehpr.com

CURSO

22 al 25 de junio 2018

8va Convención Anual Academia de Medicina General de Puerto Rico

Sheraton Convention Center Hotel San Juan, PR

SR Consultants and events Santiago Rivera

939-292-4115 srconsultantsandevents @gmail.com

CONVENCIÓN

24 de junio 2018

Disasters' Physician Role Prevention and Mitigation: for the Health and Wellbeing of Children and Adolescents-Academia Americana de Pediatría, Capítulo de PR

Centro de Convenciones San Juan, PR

SDMS Group

787-731-3325 info@sdmsgroup.com

SIMPOSIO

25 al 27 de junio 2018

2da Conferencia InternacionalRetos globales en las Enfermedades Tropicales Desatendidas

Condado Plaza Hotel San Juan, PR

Colegio de Químicos de PR

787-763-6070

CONFERENCIA

28 de Junio al 1 de Julio 2018

Convención Sociedad Dermatológica de Puerto Rico

Wyndham Rio Mar Río Grande, PR

RN Pro Events

29 de Junio al 1 de Julio 2018

Best of DDW- Asociación Puertorriqueña de Gastrienterología

Wyndham Rio Mar Río Grande, PR

RiVS Marketing Rina Vega

787-548-0047 info@rivsmarketing.com

CONVENCIÓN

13 al 15 de Julio 2018

Convención Anual Sociedad Puertorriqueña de Cardiología

Sheraton Convention Center Hotel San Juan, PR

Sociedad Puertorriqueña de Cardiología

787-620-2228 socprcardio@gmail.com

CONVENCIÓN

3 al 5 de agosto 2018

SunshineSeminar 2018- PROGYN

Sheraton Convention Center Hotel San Juan, PR

PROGYN

787-763-0832 787-405-0520 info@progyn.org

CONVENCIÓN

10 al 11 de agosto 2018

Best of ASCO 2018 Annual Meeting

Condado Vanderbilt San Juan, PR

The Medical Educator Consortium

305-663-1628 meccinc.com

CONVENCIÓN

10 al 12 de agosto 2018

Sociedad de Cirujanos Vasculares y Endovasculares de PR Annual Meeting

La Concha Hotel San Juan, PR

AMEC

787-289-8989 amec@amec-pr.com

CONVENCIÓN

11 al 12 de agosto 2018

11th Annual Meeting of Interventional Cardiology- Sociedad Puertorriqueña de Cardiología Intervencional

Sheraton Convention Center Hotel San Juan, PR

Healthcare Alliance for (844) 426-3674 Medical Education Planners- Enid Rivera

11 al 12 de Agosto

Conferencia Hispana de Salud Pública

Emabassy Suites Hotel Dorado, PR

SDMS Group

787-731-3325 info@sdmsgroup.com

18 al 19 de Agosto

7th RespiratoryCongress de la Coalición de Asma y Otras Condiciones Crónicas de Puerto Rico

Intercontinental Hotel San Juan, PR

IC Planners Ivette Colón

(787)504-3655 ivettecolon @icplannerspr.com.

Ponce Hilton Hotel Ponce, PR

Healthcare Alliance for (844) 426-3674 Medical Education Planners- Enid Rivera

18 al 19 13th Annual Meeting of Infectious de Agosto Diseases- Sociedad Enfermedades Revista Puertorriqueña de Medicinade y Salúd Pública 2018 Infecciosas de Puerto Rico 24 de

787-368-7939 rafinieto@rnproevents.com

CONVENCIÓN

CONVENCIÓN

CONFERENCIA

CONGRESO

SIMPOSIO

2018 29 de Junio al 1 de Julio 2018

2018 13 al 15 de Julio 2018

Wyndham Rio Mar Río Grande, PR

RiVS Marketing Rina Vega

787-548-0047 CONVENCIÓN MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN info@rivsmarketing.com

Convención Anual Sociedad Puertorriqueña de Cardiología

Sheraton Convention Center Hotel San Juan, PR

Sociedad Puertorriqueña de Cardiología

787-620-2228 socprcardio@gmail.com

CONVENCIÓN

Sheraton Convention Center Hotel San Juan, PR

PROGYN

787-763-0832 787-405-0520 info@progyn.org

CONVENCIÓN

www.medicinaysaludpublica.com 3 al 5 de agosto 2018

Agenda Médica

Best of DDW- Asociación Puertorriqueña de Gastrienterología

SunshineSeminar 2018- PROGYN

MSP Somos Ciencia 10 al 11 de agosto 2018

Puerto Rico

Best of ASCO 2018 Annual Meeting

Condado Vanderbilt San Juan, PR

The Medical Educator Consortium

305-663-1628 meccinc.com

CONVENCIÓN

10 al 12 de agosto 2018

Sociedad de Cirujanos Vasculares y Endovasculares de PR Annual Meeting

La Concha Hotel San Juan, PR

AMEC

787-289-8989 amec@amec-pr.com

CONVENCIÓN

11 al 12 de agosto 2018

11th Annual Meeting of Interventional Cardiology- Sociedad Puertorriqueña de Cardiología Intervencional

Sheraton Convention Center Hotel San Juan, PR

Healthcare Alliance for (844) 426-3674 Medical Education Planners- Enid Rivera

Emabassy Suites Hotel

SDMS Group

Intercontinental Hotel San Juan, PR

IC Planners Ivette Colón

13th Annual Meeting of Infectious Diseases- Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Puerto Rico

Ponce Hilton Hotel Ponce, PR

Healthcare Alliance for (844) 426-3674 Medical Education Planners- Enid Rivera

24 de agosto de 2018

2do Simposio de Trauma

Centro Criollo de Ciencia y Tecnología Caguas, PR

25 de agosto 2018

8th Annual Pediatric Gastroenterology Symposium- Asociación de Gastroenterología y Hepatología Pediátrica de PR

Hotel La Concha San Juan, PR

25 de agosto 2018

Mayagüez Medical Center Cardiovascular Innovation Forum 2018 59th Annual Convention Sociedad de Médicos Graduados de la Escuela de Medicina UPR

11 al 12 de

Agosto Fecha

18 al 19 de Agosto 18 al 19 de Agosto 2018

31 de agosto al 2 de septiembre 1 de septiembre 2018

Conferencia Hispana de

Salud Pública Título

7th RespiratoryCongress de la Coalición de Asma y Otras Condiciones Crónicas de Puerto Rico

Convención Anual Academia de Neurología de PR

Dorado, PR Lugar

787-731-3325

info@sdmsgroup.com Coordinador o Contacto (787)504-3655 ivettecolon @icplannerspr.com.

CONVENCIÓN

CONFERENCIA Comentarios

CONGRESO

SIMPOSIO

787-777-3760 prfact2012@gmail.com

SIMPOSIO

IC Planners Ivette Colón

(787)504-3655 ivettecolon@ icplannerspr.com.

CONVENCIÓN

Mayagüez Resort & Casino Mayagüez, PR

AMEC

787-289-8989 amec@amec-pr.com

CONFERENCIAS

San Juan Marriot Resort San Juan, PR

Sociedad de Médicos Graduados de la Escuela de Medicina UPR

787-758-2525 ext 2038 sgem.rcm@upr.edu

CONVENCIÓN

La Concha Hotel San Juan, PR

AMEC

787-289-8989 amec@amec-pr.com

CONVENCIÓN

302-893-2136 amprodirectiva@gmail.com ampropediatras@gmail.com

CONVENCIÓN

1 al 3 de septiembre 2018

36 ta Convención Anual Asociación de Médicos Pediatras Región Oeste (AMPRO)

Mayagüez Resort & Casino Mayagüez, PR

Mignaliz Vega

13 al 16 de Septiembre 2018

Convención Anual Sociedad Radiológica de PR

Condado Plaza Hotel San Juan, PR

Serra & Serra Group

787-640-5776 787-748-6022 info@serrayserra.com

CONVENCIÓN

15 de septiembre 2018

Convención Anual Sociedad de Nefrología de PR

Hotel Marriot San Juan, PR

AMEC

787-289-8989 amec@amec-pr.com

CONVENCIÓN

10 de octubre 2018

American Psychiatric Academy Annual Convention

*Por Confirmar lugar

AMEC

787-289-8989 amec@amec-pr.com

CONVENCIÓN

27al 28 de octubre de 2018

Annual Convention Puerto Rico HIV Treaters Medical Association

Embassy Suites Hotel Dorado, PR

Educational Partners & Coaching, Inc. Vilma Pérez

787-646-0780

CONVENCIÓN

2 al 4 de Noviembre 2018

Convención Anual Asociación de Médicos Pediatras Región Este (AMPRE)

Intercontinental Hotel San Juan, PR

BPlanner Merna Morales

787-706-0442 bplanner21@gmail.com

CONVENCIÓN

7 al 9 de Diciembre 2018

Convención Anual Colegio de Médicos Cirujanos de PR

Sheraton Convention Center Hotel

Colegio de Médicos Cirujanos de PR

787-751-5979 www.colegiomedicopr.org

CONVENCIÓN

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

103

2018

www.medicinaysaludpublica.com

Agenda Médica

MSP Somos Ciencia

Fecha

Lugar

Coordinador o Contacto

American College of Sports Medicine 2018 Annual Meeting

Convention Center & Hyatt Regency Minneapolis, MN, USA

ACSM

9 al 13 de junio de 2018

9th World Congress World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care

Suntec Singapore Convention & Exhibition Centre, Singapur

13 al 16 de junio de 2018

EULAR 2018 Annual European Congress of Rheumatology

RAI Convention Center Amsterdam, Holanda

14 al 17 de junio de 2018

2nd International Conference on Zika Virus and Aedes Related Infections

Hilton Tallinn Park Tallin, Estonia

16 al 19 de junio de 2018

World Ophthalmology Congress of the International Council of Ophthalmology

Fira Gran Via Centro de Convenciones Barcelona, España

21 de junio de 2018

Reunión de Ministros y Secretarios de Salud de Centroamérica, RD y México.

ORAS-CONHU actividades de COMISCA

Hotel Catalonia, Malecon Center, República Dominicana

23 al 26 junio de 2018

Society for Nuclear Medicine & Molecular Imaging

Pennsylvania Convention Center Philadelphia, PN, USA

27 al 30 junio de 2018

CARDIOSUR 2018XXVIII Congreso Sudamericano de Cardiología

Lima, Perú

03 al 06 julio de 2018

Feria Internacional de la SaludMEDITECH 2018

04 al 05 julio de 2018

29 de mayo al 2 de junio de 2018

104

Título

Internacional

meeting@acsm.org www.acsmaanualmeeting.org

Eular

ANNUAL MEETING

www.wfpiccs.kenes.com/2018/

CONGRESO

www.congress.eular.org

CONGRESO

http://go.evvnt.com/127094-0

www.lcoph.org Ministerio de Salud Pública

Comentarios

CONFERENCIA

ANNUAL MEETING

prensa@ministeriodesalud.gob.do

www.snmmi.org

ANNUAL MEETING

Sociedad Colombiana De Cardiología Y Cirugía Cardiovascular

Tel. 523 0012 http://scc.org.co/evento/cardiosur-2018-xxviii-congreso-sudamericano-de-cardiologia/

Corferias Bogotá, Colombia

Asociación Colombiana de Hospitales y Clínicas (ACHC)

Tel: 3124411

XIII Congreso Internacional de Hospitales y Clínicas

Corferias Bogotá, Colombia

Asociación Colombiana de Hospitales y Clínicas (ACHC)

Tel: 3124411

05 al 07 julio de 2018

VII Simposio Internacional de Actualización en Pediatría

Centro de Convenciones - Hotel Las Américas Cartagena, Colombia

Sociedad Colombiana de Pediatría

Tel. 6495352 Tel. 7464706/07 http://plandeactividades.com/eventos/

11 al 14 julio de 2018

Annual Meeting of the Society for Pediatric Dermatology

Resort Squaw Creek Lake Tahoe California, USA

info@pedsderm.net

CONFERENCIA

01 al 04 agosto de 2018

25th Annual Summer Conference on Obstetrics and Gynecology

The Naples Beach Hotel Naples, FL, USA

http://symposiamedicus.org

CONFERENCIA

08- al 10 agosto de 2018

Global Conference on Ageing

Chelsea Hotel Ryerson University Toronto, Canadá

sduchen@ifa-fiv.org

24 al 25 agosto de 2018

V Simposio Nacional de Crianza y Salud

Armenia Bogotá, Colombia

Sociedad Colombiana de Pediatría

Tel: 6495352 Tel:7464706/07 http://plandeactividades.com/eventos/

Centro de Convenciones Julio Cesar Turbay Ayala Cartagena, Colombia

Sociedad Colombiana de Urología

Tel: 2186700 http://www.scu.org.c o/Congreso%20SCU %202018c6.pdf

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

03 al 08 septiembre de 2018

Congreso-Curso Internacional de Urología

junio de 2018

de Centroamérica, RD y México.

ORAS-CONHU actividades de COMISCA

2018

23 al 26 junio de 2018

Society for Nuclear Medicine & Molecular Imaging

República Dominicana

Agenda Médica

27 al 30 CARDIOSUR 2018junio XXVIII Congreso Sudamericano de 2018 de Cardiología www.medicinaysaludpublica.com

de Salud Pública

prensa@ministeriodesalud.gob.do

Pennsylvania Convention Center Philadelphia, PN, USA Lima, Perú

www.snmmi.org

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN ANNUAL

Sociedad Colombiana De Cardiología Y Cirugía Cardiovascular

Tel. 523 0012 http://scc.org.co/evento/cardiosur-2018-xxviii-congreso-sudamericano-de-cardiologia/

MEETING

03 al 06 julio de 2018

Feria Internacional de la SaludMEDITECH 2018

Corferias Bogotá, Colombia

Asociación Colombiana de Hospitales y Clínicas (ACHC)

Tel: 3124411

04 al 05 julio de 2018

XIII Congreso Internacional de Hospitales y Clínicas

Corferias Bogotá, Colombia

Asociación Colombiana de Hospitales y Clínicas (ACHC)

Tel: 3124411

05 al 07 julio de 2018

VII Simposio Internacional de Actualización en Pediatría

Centro de Convenciones - Hotel Las Américas Cartagena, Colombia

Sociedad Colombiana de Pediatría

Tel. 6495352 Tel. 7464706/07 http://plandeactividades.com/eventos/

11 al 14 julio de 2018 Fecha

Annual Meeting of the Society for Pediatric Dermatology

Resort Squaw Creek Lake Tahoe California, USA Lugar

Coordinador o Contacto

01 al 04 agosto de 2018

25th Annual Summer Conference on Obstetrics and Gynecology

The Naples Beach Hotel Naples, FL, USA

http://symposiamedicus.org

08- al 10 agosto de 2018

Global Conference on Ageing

Chelsea Hotel Ryerson University Toronto, Canadá

sduchen@ifa-fiv.org

24 al 25 agosto de 2018

V Simposio Nacional de Crianza y Salud

Armenia Bogotá, Colombia

Sociedad Colombiana de Pediatría

Tel: 6495352 Tel:7464706/07 http://plandeactividades.com/eventos/

03 al 08 septiembre de 2018

Congreso-Curso Internacional de Urología

Centro de Convenciones Julio Cesar Turbay Ayala Cartagena, Colombia

Sociedad Colombiana de Urología

Tel: 2186700 http://www.scu.org.c o/Congreso%20SCU %202018c6.pdf

12 al 16 septiembre de 2018

17th World Congress on Pain

Boston Convention & Exhibition Center Boston, MA, USA

www.iaspworldcongressonpain.org

26 al 29 septiembre de 2018

XV Congreso Colombiano y IX Congreso Internacional de Genética Humana

Hotel Dann Barranquilla, Colombia

Asociación Colombiana Tel. 310 699-2532 De Gerontología Y info@acgh.com.co Geriatría (ACGG)

01 al 02 de octubre de2018

International Workshop on HIV &amp; Aging

New Yorker Wyndham New York, NY

info@virology-education.com

01 al 04 de octubre de 2018

2018 World Cancer Congress

Kuala LumpurConvention Centre Kuala Lumpur, Malasia

17 al 20 de octubre de 2018

World Stroke Congress

Palais des Congrés, Montreal, Canadá

21 al 24 de octubre de 2018

2018 ASTRO Annual Meeting (American Society for Radiation Oncology)

Henry B. Gonzalez Convention Center San Antonio, TX, USA

Astro

www.astro.org

ANNUAL MEETING

14 al 17 de noviembre de 2018

15 th International Congress of Behavioral Medicine (ICBM)

Santiago, Chile

International Society of Behavioral Medicine

www.isbm.info

CONGRESO

14 al 17 de noviembre de 2018

XXXVI Congreso Panamericano de Otorrinolaringología y Cirugía de Cabeza y Cuello

Swisshotel, San Isidro Lima, Perú

www.panamorlperu.com

25 al 30 de noviembre de 2018

Radiological Society of North America-RSNA Annual Meeting

McCormick Place Chicago, Il, USA

www.rsna.org

MSP Somos Ciencia

Título

Internacional

info@pedsderm.net

CONFERENCIA

Comentarios CONFERENCIA

CONGRESO

congress@uicc.irg

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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www.medicinaysaludpublica.com Servicio de Noticias Científicas de Medicina y Salud Pública de Puerto Rico

Periodistas: Belinda Burgos, Mayra Acevedo, Marcela Moreno y Alejandra González

Ofrecen programas de ayuda a pacientes con enfermedades reumáticas en la isla Escanea el código con tu móvil y conoce más

Dr Oscar Soto Raíces, presidente de la Fundación Puertorriqueña de Enfermedades Reumáticas (FER)

La Fundación Puertorriqueña de Enfermedades Reumáticas (FER) continúa en su misión de proveerle

ayuda a los pacientes con afecciones reumatológicas en el país y por tal razón, hizo un llamado para que estos se conecten con la organización y soliciten orientación sobre las ayudas y tipos de apoyo que podrían recibir para lograr acceso directo a los tratamientos. Además, resaltó la importancia de educar a la población sobre el valor de conocer a fondo las enfermedades reaumatológicas para lograr detectarlas y tratarlas a tiempo.

Se enfatizó en que, distinto a una década donde las enfermedades reumáticas eran sinónimos de mortalidad, gracias a los avances en los tratamientos, los pacientes pueden tener una alta calidad de vida que los lleve a remisión, libre de dolor e inflamación.

Entrenan médicos primarios en dermatología con el fin de emitir diagnósticos tempranos

Escanea el código con tu móvil y conoce más

La Fundación Puertorriqueña para el Mejoramiento de la Dermatología (FPDERMA) realizó por primera vez el simposio “Diagnosis of Skin Conditions” en San Juan, en el que se reunieron y participaron médicos primarios y especialistas que buscan promover y facilitar el diagnóstico a tiempo de afecciones que hoy representan un reto para la dermatología.

106

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

Dr Luis Ortiz Espinosa, presidente de la Fundación

Revista

Se realiza en Puerto Rico el primer congreso para promover investigación clínica en el país Escanea el código con tu móvil y conoce más

Dr Kosmas Kretsos, director ejecutivo del Consorcio de Investigación Clínica de Puerto Rico (PRCCI)

Por primera vez unos 200 investigadores de prestigiosas universidades de medicina y destacadas agencias a nivel mundial como la Agencia Federal de Drogas y Alimentos (FDA) se unieron en el Puerto Rico para fomentar las estrategias necesarias para crear una alianza científica que permita el despunte y avance de los tratamientos clínicos en el país.

Dermatitis atópica en adultos y el rol del médico de familia Escanea el código con tu móvil y conoce más

Dr Carlos Cestero, pasado Presidente de la Academia de Médicos de Familia de Puerto Rico

La dermatitis atópica es una lesión que se presenta en la piel y se manifiesta como un eccema que produce picor y enrojecimiento. De acuerdo con el presidente de la Academia de Médicos de Familia de Puerto Rico, se presenta por la deficiencia de una proteína encargada de la protección de la piel ante el medio ambiente.

Se realiza la primera cirugía lumbar con un implante de titanio en Puerto Rico Escanea el código con tu móvil y conoce más

Dr. Fernando Villamil, ortopedista

Se realizó en la isla la primer cirugía lumbar con un nuevo implante de titanio, beneficiando a pacientes con condiciones de discos degenerados en la espalda.

Este fue diseñado por cuatro médicos, entre ellos, el ortopeda puertorriqueño Fernando Villamil, los cirujanos estadounidenses Adam Kanter, Ronjon Paul y Gino Chiappetta y un grupo de ingenieros biomédicos de la compañía NuVasive.

“Las salas de parto tienen que cumplir con el protocolo clínico en el paciente de alto riesgo” Escanea el código con tu móvil y conoce más

Equipo médico Manatí Medical Center

En Puerto Rico se inaugura la innovadora sala de partos, que combina el cuidado humano con elementos para la atención de casos de alto riesgo que requieran de servicios especializados desde el Manatí Medical Center (MMC). Este logro satisface la necesidad y la demanda que se presenta por el incremento en volumen de partos.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

107

Revista

Presentan robusto programa educativo durante el “10 Health Summit” de PRMD Escanea el código con tu móvil y conoce más

Científicos puertorriqueños trabajan en el desarrollo de terapias personalizadas para tratar cáncer de pulmón avanzado Escanea el código con tu móvil y conoce más

Décimo Simposio Educativo Puerto Rico Medical Defense Insurance

Comprometidos con la educación continua de los médicos en Puerto Rico, y con el tema, Los retos y prácticas de la Salud luego de un desastre natural”, Puerto Rico Medical Defense Insurance celebró su Décimo Simposio Educativo. Para los galenos las herramientas de educación que provee PRMD son claves para la práctica de su profesión en caso de catástrofes.

La detección de la fibrilación atrial es vital para evitar los accidentes cerebrovasculares Escanea el código con tu móvil y conoce más

Doctor Gilberto Rivera Gautier, presidente de la Sociedad Puertorriqueña de Cardiología

La Fibrilación Atrial (FA) constituye una de la arritmias cardíacas más comunes que afecta a la población, pero sobretodo, una de las más importante para la comunidad clínica pues constituye uno de los principales factores de riesgo para el posible desarrollo de un accidente cerebrovascular.

108

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

Dr. José Lozada director del Departamento de Hematología y oncología del Hospital Auxilio Mutuo

En cifras, el cáncer de pulmón se detecta cuando está muy avanzado para poder operarse en una proporción de 3 a 4 pacientes. Ante esta problemática, el oncólogo Lozada habla sobre la terapia personalizada desarrollada para atacar mutaciones que se han encontrado en el material genético del tumor, con el fin de disminuir los índices de mortandad a causa de esta enfermedad.

Avance científico y quirúrgico para el progreso de la medicina en Puerto Rico Escanea el código con tu móvil y conoce más

Dr. Bolívar Arboleda, presidente de la American College of Surgeons, Puerto Rico

Los avances en el estudio de la genética y la sinergia directa en el campo de la cirugía han impactado positivamente distintos escenarios clínicos. Se destaca que. en un futuro, órganos afectados por el cáncer no deban ser removidos debido a la intervención temprana de los tumores, gracias a la evolución de las pruebas genéticas de cernimiento.

Revista

Emergenciología contra enfermedades cardiovasculares y cuidado crítico Escanea el código con tu móvil y conoce más

Ostomía, aliada en contra de las Enfermedades Inflamatorias Intestinales

Escanea el código con tu móvil y conoce más

Dr. Luis Serrano, presidente del Colegio de Emergenciólogos de Puerto Rico

Esther A. Torres, Directora del Centro para Enfermedades Inflamatorias del Intestino del RCM.

Durante el Congreso Caribeño en Medicina de Emergencia desde San Juan, se destacó la importancia de que los especialistas en emergenciología cuenten con el peritaje clínico para el manejo de pacientes con enfermedades cardiovasculares y sobre todo, para aquellos que requieran cuidados especializados, con el fin de mejorar la respuesta en las salas de emergencia.

La falta de conocimiento y consciencia sobre estas condiciones resulta en un retraso en el diagnóstico de meses o años desde que los síntomas aparecen, por esto, la Fundación de Ester A. Torres ha realizado un taller educativo para pacientes que han sido ostomizados, e incluso para sus familiares, ya que ellos también se ven involucrados.

Buscan fortalecer el sistema de atención médica primaria de Puerto Rico

Aprueban resolución que fortalecerá los currículos de programas de enfermería a nivel nacional

Escanea el código con tu móvil y conoce más

Escanea el código con tu móvil y conoce más

El proyecto se trabajará a través de dos organizaciones sin fines de lucro, Direct Relief y Habitat for Humanity International.

Estudiantes de la Escuela de Enfermería del Recinto de Ciencias Médicas

Tras ocho meses del azote categoría 5 del huracán María, la compañía biofarmaceútica global Abbvie, donó 100 millones de dólares para la reestructuración de Puerto Rico, que se utilizarán para proyectos relacionados a reforzar la atención médica y la vivienda en la isla.

Un grupo de estudiantes de la Escuela de Enfermería del Recinto de Ciencias Médicas de la Universidad de Puerto Rico logró la aprobación de una resolución que mejorará el currículo de los programas académicos de enfermería en Puerto Rico y en los Estados Unidos.

La resolución propone fortalecer el factor investigativo en las disciplinas académicas.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

109

Escuela de Medicina del RCM

Nuevo Decano de la Escuela de Medicina

Con el anhelo de promover una visión de servicio y empatía en el ámbito de la salud del país, el doctor Agustín Rodríguez González se convirtió en el nuevo Decano de la Escuela de Medicina del Recinto de Ciencias Médicas (RCM) de la Universidad de Puerto Rico (UPR).

“Como Decano aspiro a fortalecer el Plan de Práctica Intramural de la Escuela de Medicina. Es vital que la gente sepa que somos el principal proveedor de recursos de servicios de salud del país. También deseo fortalecer la relación entre las Escuelas de Medicina existentes en la isla y ampliar los servicios que les ofrecemos a los hospitales con el objetivo de promover un mayor acceso a los servicios de salud. Debemos continuar el trabajo de impacto médico que se ha venido realizando en las comunidades, eso es importante. Nuestra prioridad es abonar al éxito de la Universidad de Puerto Rico”, expuso el doctor Rodríguez González.

Natural de San Juan, el doctor Rodríguez, decidió continuar el legado de sus padres. Relata que su padre era ginecólogo y su madre reumatóloga en la Escuela de Medicina del RCM, por lo cual el Recinto siempre ha sido su segundo hogar.

“Siempre quise ser doctor. Curiosamente nunca consideré ser otra cosa y siempre me incliné por la cirugía. Lo que no sabía era que iba a ser cirujano vascular, pero la experiencia que tuve durante mi entrenamiento en cirugía me dirigió hacia esta especialidad. Luego que terminé mis estudios en Harvard en el 1982, regresé a Puerto Rico para estudiar en la Escuela de Medicina y luego en el 1986 regresé a la ciudad de Boston, donde hice mi residencia en cirugía.

Dr. Agustín Rodríguez: Un decano con visión de servicio y compromiso Terminé mi entrenamiento en cirugía vascular en 1995 y me quedé un año como junior en Medical Center”, explicó el Decano.

El experimentado cirujano siempre quiso servir a su país. En el 1996 regresó a Puerto Rico, como residente en la Escuela de Medicina del RCM. Posteriormente, se convirtió en catedrático asociado del RCM en el 1996 y en el 2004 fue ascendido a catedrático. Desde 2004 dirigió la sección de cirugía vascular, que es la rotación formal de los residentes en cirugía. En los últimos 16 años ha sido reconocido en los Doctors’ Choice Awards.

“Realmente nunca pensé ser decano. Yo llevaba ya muchos años haciendo el trabajo que me apasiona.

Ahora tengo una herramienta que no tenía antes como cirujano vascular; la capacidad de impactar la vida de muchas más personas a través de mi trabajo en la Escuela de Medicina. Lo haré con la misma determinación y aplomo, que atiendo a mis pacientes”, puntualizó el doctor Rodríguez González.

Para el padre de cuatro hijos es vital que los estudiantes de medicina sean sobretodo buenas personas, “una mala persona no puede ser exitosa. Mi padre siempre me decía que el ataúd no tiene bolsillos. Cuando uno muere, uno no se lleva las posesiones materiales sino las obras que uno hace por el prójimo. El día que mi padre falleció, mucha gente se me acercaba y me decía: Tu padre era un buen hombre. Eso me tocó para siempre, hago mi trabajo con la aspiración de vivir igual que mi papá para que algún día la gente me recuerde igual que a él”, concluyó el Decano.

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