El paciente diabetico y su vulnerabilidad al COVID-19.pdf

EDICIÓN ESPECIAL

ENFERMEDAD DIABÉTICA RENAL y opciones terapéuticas disponibles

IMPORTANCIA DEL MÉDICO PRIMARIO en el tratamiento de t2d/ckd

INHIBIDORES SGLT2: eficaces para la diabetes tipo 2 y la función cardiorrenal

LA VITAMINA D Y LA DIABETES: resumen de evidencias

EL PACIENTE DIABÉTICO y su Vulnerabilidad al COVID-19

CONTENIDO

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El Paciente Diabético y su Vulnerabilidad al COVID-19

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LA VITAMINA D Y LA DIABETES: RESUMEN DE EVIDENCIAS

PRUEBAS COMBINADAS PARA DETERMINAR ENFERMEDAD RENAL

INHIBIDORES SGLT2: EFICACES PARA LA DIABETES TIPO 2 Y LA FUNCIÓN CARDIORRENAL

INTERVENCIÓN INTEGRAL PARA ABORDAR LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 CONCOMITANTE Y LA DEPRESIÓN EN

EDITOR FUNDADOR Juan Carlos Orengo Valverde, MD, MPH, PhD EDITOR Alberto Santiago Cornier, MD, PhD PRINCIPAL OFICIAL EJECUTIVO Pedro Carlos Lugo Hernández III VICEPRESIDENTA EDITORIAL MUNDO Y FUNDADORA Laila Paloma Lorraine CONTABILIDAD Julio Soto ADMINISTRACIÓN Marta Ivelisse Vélez Ramos, MBA PERIODISTAS Angélica Claudio, Mayra Acevedo, Diana Castañeda, César Fuquen, PROGRAMADORES WEB Frank Carvajal, Mario Campo ARTISTAS GRÁFICOS Andrés Pinzón Segura, Karen Alarcón FOTOS Revista Medicina y Salud Pública ASISTENTE DE PRODUCCIÓN Marta I. Vélez Ramos DIRECCIÓN GENERAL Y PRESIDENTE FUNDADOR Carlos Alexis Lugo Marrero DISTRIBUCIÓN OFICINAS Y TORRES MÉDICAS Editorial Mundo ENVÍO DE REVISTAS Y DISTRIBUCIÓN A GRUPOS MÉDICOS Servicio de correo postal/Comunicación Inteligente Para ventas y otros servicios pueden comunicarse al 787.848.3333, msp@editorialmundo.com o www.medicinaysaludpublica.com Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública ISSN 1937-8521 COMITÉ EDITORIAL CIENTÍFICO COMITÉ EDITORIAL José Cordero, MD, MPH - Exdecano Escuela Graduada Salud Pública Recinto de Ciencias Médicas UPR (Puerto Rico), Olga Rodríguez, MD - Decana Escuela de Medicina de Ponce (Puerto Rico), Vivian Green, LND, MS, PhD, Sub editora y fundadora (Puerto Rico), Ángeles Rodríguez, MD, MPH (Puerto Rico), Simón Carlo, MD (Puerto Rico), Bárbara Rosado, MD (Puerto Rico), Idhaliz Flores PhD (Puerto Rico), Jesús Cruz-Correa, MD, FACOG (Puerto Rico), Rafael Bredy, MD, LicMTo, MBE, MS (Puerto Rico), David Caseida, MD, FACOG, (Puerto Rico), José Capriles, MD, MHSA (Puerto Rico) Joaquín Laboy, MD, FACOG (Puerto Rico), Luis A. Rivera Pomales, MD, MBA, MPH (Puerto Rico), Juan Fernández, MS, PhD (Puerto Rico), Nuria Sebate, MD (Puerto Rico), Pedro Amador, MD, MPH (Puerto Rico), Nydia Cappas, PsyD (Puerto Rico), Luis Franco, MD (Puerto Rico), Federico Montealegre, DVM, PhD, Msc (Puerto Rico), Nydia Ortiz, PsyD (Puerto Rico), José Pons, PhD, FPPR (Puerto Rico), Esdrás Vélez, JD, MPH (Puerto Rico), Diego Zavala, MSc, PhD, (Puerto Rico), Ana Torres-Martín, MD (Puerto Rico), Julio Cádiz, MD, MPH (Puerto Rico), Rafael Gómez-Cuevas (Colombia), José Javier Orengo, PhD(c) (España), Cesar A. Del Rey, MD (Panamá), Pedro Serrano, MD, PhD (España), Luis Serra-Majem, MD, PhD (España), José Ramón Calvo, MD, PhD (España).

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EDITOR INVITADO

Investigación científica de alta calidad y sentido humanístico para educar a nuestra sociedad

José M. García Mateo, MD, FACE Endocrinólogo y Lipidólogo. Certificado por American Board of Endocrinology Diabetes and Metabolism y American Board of Clinical Lipidology Presidente electo 2020 de la Sociedad Puertorriqueña de Endocrinología y Diabetología (SPED)

Damos la bienvenida a todos nuestros lectores en esta nueva edición de nuestra Revista Medicina y Salud Pública. Esta edición está enfocada principalmente en una de las enfermedades que más aqueja a la población puertorriqueña: la diabetes.

Una vez más seguimos trabajando para ofrecerles contenido actualizado y de su interés.

Esta es nuestra manera de aportar un granito de arena en la educación sobre la salud en Puerto Rico. En este nuevo número de la revista les presentaremos una completa selección de artículos fundamentados en una investigación científica de alta calidad, impregnada de un gran sentido humanístico. En este ejemplar se enfatiza el cuidado del paciente diabético como una enfermedad crónica cardiometabólica.

En nuestras páginas podrás encontrar investigaciones actualizadas llevadas a cabo en la isla relacionadas con la diabetes, la enfermedad renal, la enfermedad aterosclerótica cardiovascular y la relación de estas.

Asimismo, información relacionada con los nuevos tratamientos y los métodos recomendados desde el ámbito de la farmacoterapia y la modificación de hábitos de vida para aquellos que padecen estas afecciones.

Continuamos con nuestro reto y compromiso editorial que nos ha caracterizado desde hace ya varios años para también ampliar nuestra visibilidad nacional e internacional.

Como siempre, nuestra intención es facilitar la divulgación de la investigación actual en las áreas de la salud y la medicina y hacerles llegar a ustedes, nuestros lectores, el incuestionable valor del conocimiento para alcanzar los umbrales del crecimiento personal y social.

Esperamos que la editorial que publicamos a continuación alimente su mente y espíritu respecto a la salud cardiometabólica.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

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MSP ARTÍCULO / ORIGINAL

Por: José M García Mateo, MD, FACE Presidente de la Sociedad Puertorriqueña de Endocrinología y Diabetología

El Paciente Diabético y su Vulnerabilidad al COVID-19 RESUMEN Diabetes es una de las comorbilidades mas asociadas a la severidad de la presentación de la infección por el coronavirus novel COVID 19 causante de un daño severo y agudo en el sistema respiratorio. Los diabéticos tienen mas riesgos a las complicaciones mas severas respiratorias o fallo en múltiples órganos asociados a este virus. Esto ocurre con mas frecuencia cuando el paciente diabético tiene un pobre control glucémico y metabólico. Dependiendo de la región 20 a 50% de los pacientes en la pandemia COVID 19 padecen de diabetes. Ya que existe esta asociación entre diabetes y COVID 19 se han desarrollado recomendaciones prácticas por expertos en el área de diabetes y endocrinología para el manejo adecuado durante la pandemia. Para esto necesitamos conocer los mecanismos envueltos en la relación entre la infección por coronavirus y la diabetes.

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

SUMMARY Diabetes is one of the most associated comorbidities to the severity of the novel COVID 19 infection presentation causing acute respiratory distress syndrome. Diabetic patients have an increased risk of the more severe respiratory complications and multiorgan failure associated with this virus. These occurs more frequently in the diabetic patient with poor glycemic and metabolic control. Depending on the global region, 20-50% of patients in the COVID 19 pandemic had diabetes.Given the importance of the link between COVID-19 and diabetes, there is an international panel ofexperts in the field of diabetes and endocrinology to provide some guidance and practical recommendations for themanagement of diabetes during the pandemic. We aim to briefly provide insight into potential mechanistic linksbetween the novel coronavirus infection and diabetes, present practical management recommendations, andelaborateon the differential needs of several patient groups.

MSP ARTÍCULO / ORIGINAL

Introducción Desde enero 2020, hemos estado lidiando con una pandemia inesperada causada por un virus coronavirus respiratorio novel, llamado COVID 19 (SARS-CoV-2), lo cual se ha convertido en una catástrofe global.

Se ha demostrado que una gran cantidad de las personas infectadas con COVID 19 tienen comorbilidades como diabetes, hipertensión y enfermedad cardiovascular.

En personas con estas condiciones se ha notado un pronóstico peor asociado a la infección. Varios estudios han demostrado que la infección con COVID 19 esta asociada con un deterioro en la glucemia del paciente diabético afectado. Basado en esto se han desarrollado recomendaciones por un consenso de expertos en el campo de la diabetes para el manejo de esta condición en el paciente afectado con COVID 19. Esto es para complementar las recomendaciones ya existentes para el manejo de diabetes pero tomando en cuenta los puntos clave en el diabético afectado con COVID 19. Ver figura 1.

PALABRAS CLAVE COVID 19, ECA2 (enzima convertase de angiotensina 2), DPP4 (Dipeptidil peptidase 4), cetoacidosis, iECA (inhibidores de enzima convertase de angiotensina), BRA (bloquadores del receptor de angiotensina).

KEYWORDS COVID-19, ACE2 (angiotensin converting enzyme 2), DPP4 (Dipeptidyl peptidase 4), ketoacidosis, ACEI (angiotensin-converting enzyme inhibitors), ARB (angiotensin receptor blockers).

Enlaces potenciales entre diabetes y la infección COVID 19 Observaciones epidemiológicas han de mostrado que aproximadamente 50% de los pacientes diabéticos con COVID 19 tienen desenlaces fatales comparados con los no diabéticos. Esto se debe a deficiencias en el sistema inmune, comorbilidades asociadas y la asociación de la diabetes tipo 2 a una edad más avanzada. Estos pacientes tienen una alta incidencia de enfermedad cardiovascular que puede complicar el cuadro durante una infección aguda como la que está en discusión.

Entre los mecanismos que relacionan a la diabetes con un peor pronóstico a la infección por COVID 19 está la enzima convertasa de angiotensina 2 (ECA2).

ECA2 esta envuelta en la facilitación de la entrada del virus COVID 19 a las células y en el proceso inflamatorio. Además la

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MSP ARTÍCULO / ORIGINAL

Consensus recommendations for COVID-19 and metabolic disease Out-patient care

In-patient or Intensitive care unit

Prevention of Infections In Diabetes •Sensitisation of patients with diabetes dor the importance of optimal metabolic control.

•Optimisation of current therapy if appropiate.

•Caution with premature discontinuation of established therapy.

•Utilisation of Telemedicine and Connected Health. models if possible to maintain aximal self containment.

Monitor for new onset diabetes In Infected patientes (In-patient care)

Management of Infected patients with diabetes (Intensive care unit)

•Plasma glucose monitoring, electrolytes, PH, blood ketones, or β-hydroxybutyrate.

•Liberal indication dor early intravenous insulin therapy in severe courses (ARDS, hyperinflamation) for exact titration, avoiding variable subcutaneous resorption, and management of commonly seen very high insulin consumption.

Therapeutic aims •Plasma glucose concentration: 4-8 mmol/L (72-144 mg/dL)* HbA1c: ł less than 53 mmol/mol (7%) CGM/FGM targets TIR (3∙9- 10mmol/L): more than 70% (>50% in frail and older people) Hypoglycaemia (<3∙9 mmol/L): less than 4% (<1%in frail and older people) Figure: Flowchart for the metabolic screening and type 1 and 2 diabetes management of patients with COVID-19 Older patients refers to those aged 70 and above. ARDS: Acute Respiratory Distress Syndrom. CGM: Continous Glucose Meassurement FGM= Flash Glucose.Meassurement. HbA1c=haemoglobin A1c. TIR= time in range- *Target concentrations for lower plasma glucose can be adjusted to 5mmol/L (90mg/dl) in frail patients. łHbA1c: testing might not be possible at the time, but previous measurements if available allow for differentiation of chronic and acute decompensation .

expresión de ECA2 in las células beta pancreáticas puede afectar su función en la secreción de insulina. Este último hallazgo sugiere que no solo la infección puede llevar a un descontrol de la glucemia en el paciente con historial de diabetes si no que también puede aumentar el riesgo de causar un diagnóstico de diabetes en aquel paciente sin la condición. Este daño a la célula beta también ha sido una posible explicación de varios casos en Italia de pacientes con COVID 19 y cetoacidosis diabética al momento de la admisión y resistencia severa al tratamiento con insulina en altas dosis desproporcionado al estado critico del paciente.

Otro mecanismo potencial envuelve la enzima dipeptidilpeptidasa 4 (DPP4) la cual también actúa como un receptor para la función del virus. Si el uso de medicamentos que inhiben esta enzima, los cuales se usan actualmente para el control glucémico en diabéticos tipo2, tiene un efecto en la reducción del proceso infeccioso de COVID 19 se desconoce.

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Implicaciones en el Manejo de Diabetes Seguimiento del control metabólico y glucémico Además de las medidas generales recomendadas por la Organización Mundial de la Salud y el Centro de Control de Enfermedades (WHO y CDC respectivamente por sus siglas en inglés) es importante que el paciente diabético mantenga su seguimiento médico supervisado por su proveedor de salud. Para disminuir la exposición en pacientes más a riesgo el uso de tele medicina es una alternativa viable aunque con limitaciones en la evaluación clínica total del paciente. Esta plataforma de evaluación ha obtenido mucho apoyo durante la pandemia y ha funcionado exitosamente en la mayoría de los casos. Sin embargo, el paciente con múltiples complicaciones relacionadas o no con su diabetes que requieran una evaluación más completa tomando signos vitales y examen físico y que no estén confirmados o tengan síntomas asociados a COVID-19, pueden explorar la alternativa de visitar a su proveedor de salud presencialmente.

Esto es posible siempre y cuando las facilidades del proveedor cumplan con las recomendaciones establecidas para prevenir contagio.

Manejo hiperglucemia de condiciones asociadas La mayoría de los pacientes diabéticos tienen

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el síndrome metabólico que incluye obesidad, hipertensión y dislipidemia.

El manejo de todos estos aspectos es de crucial importancia.

Durante esta pandemia ha surgido una controversia sobre el uso de inhibidores de ECA y BRA, los cuales son medicamentos de primera línea en la diabetes para el manejo de hipertensión y a su vez poseen beneficios cardio y reno protectores. Hay evidencia de que estos promuevan la infección y la severidad por COVID-19 pero a su vez de protección a esta. Las diferentes organizaciones internacionales en endocrinología, diabetología, cardiología y nefrología han tomado la posición de recomendar mantener el uso de dichos agentes en pacientes tratados ya que la evidencia es contundente de su beneficio por evidencia científica. Estas teorías sin base clara no tienen el apoyo para cambiar las recomendaciones establecidas. La Sociedad Puertorriqueña de Endocrinología y Diabetología y otras organizaciones en la isla han mantenida esta misma posición. Las

MSP ARTÍCULO / ORIGINAL

estatinas tienen efectos anti inflamatorios que podrían aumentar la expresión de ECA2 y se ha sugerido que esto podría tener relación a un aumento en la severidad por COVID-19. Al igual que con los medicamentos antes mencionados esto no tiene una base científica y su uso debe mantenerse en pacientes de diabéticos para el control de lípidos y reducción de eventos cardiovasculares.

El monitoreo de glucosa ya sea por glucómetros tradicionales o de uso continuo se debe enfatizar ya que un pobre control glucémico podría aumentar las complicaciones relacionada a COVID-19 o las relacionadas a la diabetes. El proceso inflamatorio de una infección viral puede aumentar resistencia a insulina y aumentar los requerimientos de esta. Detectar estos cambios mas temprano con un buen monitoreo es de alta importancia. El diabético tipo 1 o aquellos tipo 2 que están dependientes de uso de insulina están mas a riesgo de la complicación de cetoacidosis diabética durante un proceso inflamatorio como COVID-19 y no tan solo se enfatiza evaluar la glucosa si no que también deben monitorear cetonas en sangre o en orina en caso de sospecha de esta complicación.

Consideraciones especiales en el uso de fármacos antidiabéticos Metformina Si el paciente esta deshidratado o con fallo respiratorio el riesgo de acidosis láctica aumenta. Esta complicación durante estos eventos más común con el uso de metforminaasí que esta debe descontinuarse inmediatamente.

Durante una enfermedad aguda la función renal puede deteriorarse y podría llevar a un acúmulo exagerado en los niveles de metformina aumentando también el riesgo de acidosis láctica.

Inhibidores de cotransportadores de sodio glucosa tipo 2 Hay cuatro presentaciones en el mercado: canagliflozin, empagliflozin,

dapagliflozin y ertugliflozin. Estos fármacos con un mecanismo e acción innovador donde eliminan el exceso de glucosa en sangre están aprobados para el manejo de diabetes tipo 2 y se han usado en estudios clínicos y por juicio clínico en diabéticos tipo 1. El uso de 3 de estos (canagliflozin, empagliflozin y dapagliflozin) ha crecido últimamente por su demostrado beneficio cardiorenal en pacientes diabéticos tipo 2 y hasta en no diabéticos. No obstante estos están asociados a deshidratación y cetoacidosis en situaciones de enfermedad inflamatoria aguda.

Durante un evento como este se debe parar el uso este tipo de medicamento. Tampoco debe iniciarse o continuar su uso durante una enfermedad respiratoria severa. Si está utilizándose por juicio clínico en algún diabético tipo 1 debe considerar descontinuarlo durante la pandemia. La función renal debe ser monitoreada más de cerca en todos los pacientes en uso ya que estos fármacos podrían aumentar el riesgo de fallo renal agudo.

Inhibidores de dipeptidylpeptidasa 4 (DPP4i) Incluyen linagliptin, alogliptin, sitagliptin y saxagliptin. Estos son bastante seguros y bien tolerados y no se deben hacer modificaciones mayores, excepto en caso de insuficiencia renal donde las dosis de todos excepto linagliptin deben ser ajustadas.

Agonistas del receptor de glucagonlikepeptide (GLP1RA) Estos incluyen exenatide, lixisenatide, dulaglutide, liraglutide y semaglutide. Pueden causar síntomas gastrointestinales como náusea y vómitos así que se deben descontinuar en caso de deshidratación e insuficiencia renal aguda.

Insulina Es el único tratamiento que se debe usar en el paciente hospitalizado. No debe parar su uso específicamente en aquellos pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2 con deficiencia severa de insulina, en especial la insulina de tipo basal.

Se enfatiza el aumento en monitoreo de glucosa en un estado agudo y ajustar las dosis de estas basado en valores de glucosa obtenidos y el estado clínico del paciente.

Estamos claros que todas estas recomendaciones están basadas en opiniones de expertos en el tema ya que es muy poco tiempo para tener un estudio a largo plazo. A pesar de esto hay varias terapias prometedoras para el manejo

del proceso inflamatorio agudo de COVID-19 que ataca mayormente el sistema respiratorio. Los estudios más importantes deben ser en aquellos que están más a riesgo de complicaciones ante este virus, como los diabéticos, mayormente aquellos con múltiples complicaciones crónicas.

Varios piensan que una vacuna en contra de COVID-19 es la luz al final del túnel. Cuando esta esté disponible debe dársele prioridad a aquellos de más alto riesgo. Por el momento estas recomendaciones mencionadas en este artículo son una buena guía para reducir y prevenir complicaciones en nuestra población diabética.

Referencias

1. Bernstein, S., Rubino, F, et al.

Practicalrecommendationsfor diabetes in patientswith COVID-19. Published online thelancet.com. https://doi.org/10.1016/ S2213-8587(20)30152-2 2. AACE Position Statement: COVID-19 and CardiometabolicDisease. Published online aace.com 3. AACE Position Statement: COVID-19 and Diabetes. Published online aace.com 4. COVID-19 Clinical Guidance For the Cardiovascular Care Team [PDF]. (2020, March 6). American College of Cardiology.

5. American Heart Association.

(2020, March 17). Statement from the American Heart Association, the Heart Failure Society of America and the American College of Cardiology [Press release]. Retrieved April 13, 2020, fromhttps://newsroom.heart.org/news/ patients-taking-ace-i-and-arbs-who-contractcovid-19-should-continue-treatment-unlessotherwise-advised-by-their-physician 6. Issues of Cardiovascular Risk Management in People With Diabetes in the COVID-19 Era. Published online by ADA on diabetes.org. https://doi.org/10.2337/dc20-0941 7. Posicion de la Sociedad Puertorriqueña de Endocrinología y Diabetologia sobre el uso de inhibidores de angiotensina.

Published online spedpr.com.

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MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

Por: Frances M. Colón Pratts, Pharm.D. CDE Catedrática Auxiliar, Clínica Farmacéutica, Clínica Educadora Certificada en Diabetes NOVA Southeastern University, Colegio de Farmacéuticos de Puerto Rico

Diabetes en Puerto Rico:

datos sobre la prevalencia, incidencia y mortalidad

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PALABRAS CLAVES

KEYWORDS

Puerto Rico, diabetes, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1, prevalencia, incidencia, mortalidad.

Puerto Rico, diabetes, type 2 diabetes, type 1 diabetes, prevalence, incidence, mortality.

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MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

La diabetes es considerada la tercera causa de muerte en Puerto Rico y la mortalidad por esta afección muestra una tendencia ascendente en el país.

RESUMEN La diabetes es una condición crónica que afecta la función endocrina del páncreas. Según la Organización Mundial de la Salud, en el 2014, la prevalencia mundial estimada para la diabetes fue de un 8.5% en adultos. Se han identificado varios factores de riesgos modificables y no modificables para desarrollar diabetes y, varios de ellos, afectan directamente a la población puertorriqueña. El objetivo primordial de este artículo es examinar la literatura disponible sobre la epidemiología de la diabetes en Puerto Rico y brindar una sinopsis de los hallazgos.

Se llevó a cabo una revisión de la literatura a través de las bases de datos electrónicas de Medline y LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud), en donde se seleccionaron artículos concernientes a la epidemiología de la diabetes en Puerto Rico. De igual manera, fueron evaluados datos reportados por el Departamento de Salud de Puerto Rico, la Federación Internacional de Diabetes, el Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades.

La prevalencia autorreportada de diabetes en adultos puertorriqueños para el año 2017 fue de un 15% y mostró tener mayor prevalencia en adultos de 65 años o mayores, particularmente en las mujeres. La diabetes es considerada la tercera causa de muerte en Puerto Rico y la mortalidad por esta afección muestra una tendencia ascendente en el país.

Datos sobre la prevalencia, incidencia y mortalidad asociada a la diabetes son indispensables al desarrollar nuevos programas y mejorar políticas públicas existentes dirigidas a la prevención y tratamiento de la condición en la isla.

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MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

Introducción La diabetes es una condición crónica que afecta la función endocrina del páncreas. Esta podría clasificarse de manera general en: diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, diabetes gestacional y diabetes provocada por otras razones (ej. diabetes inducida por medicamentos).1 10

2016

15

2015

13.8

2014

14.8

2013

14.3 13.8

2012

Prevalencia (%)

15.2

2011

Diabetes is a chronic condition that affects the endocrine function of the pancreas. According to the World Health Organization, in 2014, the estimated global prevalence for diabetes was 8.5% in adults. Several modifiable and non-modifiable risk factors have been identified to develop diabetes, and several of them directly affect the Puerto Rican population. The primary objective of this article is to examine the available literature on the epidemiology of diabetes in Puerto Rico and provide a synopsis of the findings.

A review of the literature was carried out through the electronic databases of Medline and LILACS (Latin American and Caribbean Literature in Health Sciences), where articles concerning the epidemiology of diabetes in Puerto Rico were selected. Similarly, data reported by the Department of Health of Puerto Rico, the International Diabetes Federation, the Center for Disease Control and Prevention were evaluated.

The self-reported prevalence of diabetes in Puerto Rican adults for the year 2017 was 15% and showed a higher prevalence in adults 65 years of age or older, particularly in women. Diabetes is considered the third cause of death in Puerto Rico and mortality from this condition shows an upward trend in the country.

Data on the prevalence, incidence and mortality associated with diabetes are essential when developing new programs and improving existing public policies aimed at the prevention and treatment of the condition on the island.

2017

ABSTRACT

13.4

12

13

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15

16

Gráfica 1: Prevalencia (ajustada en función a la edad) de diabetes en Puerto Rico según BRFSS, 2011-2017.

Referencia: Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Division of Population Health. Chronic Disease Indicators (CDI) Data [online]. 2016 [accessed Mar 11, 2019]. URL: https://nccd.cdc.gov/cdi

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), en el 2014, la prevalencia global estimada de la diabetes fue de 8.5% en adultos con 18 años de edad o más y estimó que, para el año 2016, 1.6 millones de personas murieron a causa de la diabetes, siendo la sexta causa de muerte a nivel global.2,3 En los Estados Unidos, la prevalencia estimada de diabetes se reportó en el 9.4% de la población para el año 2015.4 Entre las personas de origen hispano en los Estados Unidos, los puertorriqueños ocupan la segunda posición de más alta prevalencia de diabetes, con un 12%, antecedidos por los mexicanos, con un 13.8%.4 En este mismo año, la incidencia de diabetes en adultos de 18 años o más fue de 1.5 millones de casos, más de la mitad ocurrieron en personas entre las edades de 45 a 64 años.4 La incidencia fue mayor en las personas negras no hispanas (9 personas de cada 1,000)

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y las hispanas (8.4 personas de cada 1,000).4 La diabetes fue la séptima causa de muerte en los Estados Unidos en el año 2015.4 Se han identificado varios factores de riesgos modificables y no modificables para desarrollar diabetes y, varios de ellos, afectan directamente a la población puertorriqueña.

Ser hispano es un factor de riesgo no modificable para desarrollar diabetes tipo 2.1 Tener sobrepeso u obesidad y la inactividad física son factores modificables asociados a un aumento en el riesgo de padecer de diabetes.1 Según los resultados (ajustados en función de la edad) reportados por el Sistema de Vigilancia de Factores de Riesgo del Comportamiento o “Behavioral Risk Factor Surveillance System” (BRFSS) para el año 2017, el 32.6% de los puertorriqueños autorreportó ser obeso y el 34.8% tener sobrepeso, datos más altos en comparación con el grupo de puertorriqueños que autorreportó encontrarse en su peso normal (31%).5 Por otro lado, datos obtenidos en este cuestionario indican que, para este mismo año, el 53% de los puertorriqueños encuestados reportaron no haber realizado ejercicio durante el último mes; mientras que, el 79.9% reportó no realizar actividad física aeróbica de 150 minutos o más por semana (datos ajustados en función de la edad).5 Metodología y herramientas de recolección de datos Se llevó a cabo una revisión de la literatura que recoge los datos epidemiológicos de diabetes en Puerto Rico. La revisión incluyó datos reportados por el Departamento de Salud de Puerto Rico, la Federación Internacional de Diabetes, el Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), la OMS y la Asociación Americana de Diabetes (ADA, por sus siglas en inglés). La búsqueda se realizó de manera electrónica y a través de las bases de datos electrónicas

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

La diabetes es una condición crónica que afecta la función endocrina del páncreas. Esta podría clasificarse de manera general en: diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, diabetes gestacional y diabetes provocada por otras razones.

Resultados

de Medline y LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud), utilizando términos como: “epidemiología”, “prevalencia”, “incidencia”, “Puerto Rico”, “diabetes”, “diabetes tipo 2”, “diabetes tipo 1” y “mortalidad”.

Los artículos e información más relevantes fueron seleccionados.

El “Puerto Rico-BRFSS o PR-BRFSS” es una herramienta clave para estimar la prevalencia de casos de diabetes en Puerto Rico. Se trata de una encuesta nacional realizada desde el año 1995 anualmente por el CDC a través del Departamento de Salud de Puerto Rico. En esta encuesta se indaga por vía telefónica el autorreporte del diagnóstico de diabetes en adultos de 18 años o más no institucionalizados en relación a si los entrevistados responden “sí” a la siguiente pregunta: “¿Alguna vez algún médico le informó que tenía diabetes?”

Prevalencia de diabetes en Puerto Rico según BRFSS Conforme con BRFSS, la prevalencia (ajustada en función de la edad) reportada de diabetes en adultos en Puerto Rico para el año 2017 fue de 15%.5 Siendo ligeramente mayor en las mujeres (18%) que en los hombres (16.4%), ver gráfica 2. La mayor prevalencia se reportó en personas de 65 años o más (36.9%), seguido por el grupo de personas de 55 a 64 años (27.9%), los de 45 a 54 años (18.5%) y los de 35 a 44 años (5.7%). Por otra parte, se observó una prevalencia cruda mayor en aquellos que alcanzaron una educación menor a escuela superior (29.4%) y en aquellos con un ingreso menor de 15,000 dólares.5 Un 2.7% reportó haber sido informado por su médico sobre el diagnóstico de prediabetes. Es importante señalar que Puerto Rico es la jurisdicción de

Prevalencia (%)

20

los Estados Unidos con la más alta prevalencia de casos de diabetes, según lo reporta este estudio; seguido por los estados de West Virginia (15.25%), Mississippi (14.2%) y Alabama (14.1%).5 De acuerdo con este estudio, en los últimos años, Puerto Rico siempre ha tenido una de las prevalencias más altas de diabetes de los Estados Unidos y sus territorios, ocupando el primer o segundo puesto.5 En la gráfica 4, mostramos los datos de prevalencia de diabetes en Puerto Rico.

Según la Federación Internacional de Diabetes, Puerto Rico es el país con mayor prevalencia de diabetes en adultos entre las edades de 18 a 99 años, en comparación con otras regiones de América del Sur y Centroamérica; reportando una prevalencia de 12.8% en el 2017, estimando que 1 de cada 6 adultos en Puerto Rico padece de diabetes.6

15 10 5 0

Año

2011

2012

2013

Mujeres

2014

2015

2016

2017

Hombres

Gráfica 2: Prevalencia (ajustada en función a la edad) de Diabetes por Género en Puerto Rico según BRFSS, 2011-2017. Referencia: Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Division of Population Health. Chronic Disease Indicators (CDI) Data [online]. 2016 [accessed Mar 11, 2019]. URL: https://nccd.cdc.gov/cdi.

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MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

Gráfica 4: Muertes por diabetes en Puerto Rico, 2005-2012 Fuente: Departamento de Salud.

2014). Resumen General de la Salud en Puerto Rico. San Juan, Puerto Rico.

Prevalencia de diabetes por región Según datos del Departamento de Salud, para el año 2008, las regiones de mayor prevalencia de diabetes en Puerto Rico en adultos de 18 años o más, fueron: la subregión de Aguadilla (13.8%), la región de Ponce (13.4%), la región de Arecibo (13.2%) y la región de Mayagüez (13.0%).7 Por otra parte, un estudio cuyo objetivo principal fue crear estimados de prevalencia de diabetes por municipios en Puerto Rico en adultos de 20 años o más, reveló que, para el año 2009, la prevalencia (ajustada en función de la edad), fue mayor para los siguientes municipios: Arecibo (15.8%), Barceloneta (15.4%), Ciales (15.2%), Quebradilla (15.1%), Lajas (15%) y Maunabo (15%).8 Para la región metropolitana compuesta por San Juan, Carolina y Caguas, la prevalencia (ajustada en función de la edad) autorreportada de diabetes fue de 14% para el año 2017.5

12

Esta prevalencia fue mayor a la reportada en el año 2016 (13.2%) Incidencia de diabetes tipo 1 La incidencia de diabetes aumentó de 13.1 a 18.7 casos por cada 100,000 niños anualmente, entre 1985 a 1994, en pacientes menores de 15 años.9 La edad promedio para el diagnóstico de diabetes tipo 1 fue 8.6 años y 8.4 años, en niñas y niños respectivamente.9 Por otro lado, la OMS inició un proyecto en 1990 cuyo objetivo principal fue investigar y monitorear los patrones de incidencia de diabetes tipo 1 en niños de 14 años o menos, conocido como “Multinational Project for Childhood Diabetes” (DiaMond).

En este, se muestra que Puerto Rico es el territorio con la más alta incidencia de diabetes tipo 1, con 17.4 casos por cada 100,000 habitantes por año, de América Central y el Caribe, entre 1900 a 1994. La incidencia en niños y niñas fue de 16.2 y 18.7 casos por cada 100,000 habitantes por año, respectivamente.10

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

700 600 500

394 432

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Menores 10-14 de10 años años

0 15-19 años

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25-29 años

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58

40-44 años

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106

50-54 años

55-59 años

60-64 años

65-69 años

70-74 años

Gráfica 5: Muertes por diabetes en Puerto Rico por grupo de edad, 2012. Fuente: Departamento de Salud. (2014). Resumen General de la Salud en Puerto Rico. San Juan, Puerto Rico.

Prevalencia de diabetes tipo 2

Mortalidad asociada a diabetes

Se estima que del 90 al 95% de los casos de diabetes, son de tipo 2.11 En adición, se conoce que el riesgo de diabetes tipo 2 aumenta a medida que se envejece. Como dato curioso, se muestran datos publicados sobre la prevalencia diabetes tipo 2 en jóvenes puertorriqueños. La prevalencia estimada de diabetes tipo 2 en niños y/o jóvenes menores de 20 años entre 1995 a 2003 fue de 13.5 casos por cada 100,000 habitantes por año.11 La diabetes tipo 2 mostró tener mayor prevalencia en el grupo de jóvenes entre las edades de 15 a 19 años y en niñas (69%).11

En los últimos años, los casos de muertes asociadas a la diabetes han ido en ascenso. El número de muertes en los años 2009 a 2012, es mayor en hombres en comparación con las mujeres.12 La diabetes se ha mantenido como la tercera causa de muerte en Puerto Rico, antecedida por el cáncer y enfermedades de corazón.12,13 Sin embargo, en el 2015, la diabetes fue la séptima causa de muerte de los Estados Unidos.4 En el 2013, la diabetes fue responsable del 10.7% de las muertes en Puerto Rico.12,13

El número de muertes en los años 2009 a 2012, es mayor en hombres en comparación con las mujeres. La diabetes se ha mantenido como la tercera causa de muerte en Puerto Rico, antecedida por el cáncer y enfermedades de corazón.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

13

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

Discusión La prevalencia de la diabetes en Puerto Rico ha ido en acenso durante los últimos años y muestra ser mayor en adultos de 65 años o más, particularmente en las mujeres.

Incluso, esta prevalencia es mayor a la reportada para los Estados Unidos. La enfermedad afecta de manera negativa la calidad de vida de aquellos que la padecen y afecta indirectamente otros sectores de la sociedad (ej. familiares, sistema de salud, entre otros).

Las complicaciones que surgen a raíz de la condición contribuyen grandemente a la mortalidad y morbilidad en Puerto Rico. Las complicaciones macrovasculares han sido identificadas como la causa principal de muerte en los pacientes diabéticos; mientras que, complicaciones microvasculares como la enfermedad renal terminal, de igual manera, contribuyen a la mortalidad. La diabetes es considerada la tercera causa de muerte en Puerto Rico, lo que es alarmante, ya que a nivel mundial y en los Estados Unidos la diabetes es la sexta y séptima causa de muerte, respectivamente. En adición, la diabetes es la causa principal de fallo renal, amputaciones no traumáticas de las extremidades inferiores y nuevos casos de ceguera en los adultos.

existentes dirigidas a la prevención y tratamiento de la condición en nuestro país.

Referencias: 1. American Diabetes Association. 2.

Classification and diagnosis of diabetes: standards of medical care in diabetes 2019. Diabetes Care.

2019;42(Suppl. 1): S13–S28.

2. Diabetes key facts. World Health Organization website. https://www.who.int/news-room/ fact-sheets/detail/diabetes. Published [October 30, 2018]. Accessed [March 9, 2019].

The top 10 causes of death. World Health Organization website. https://www.who.int/news-room/ fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death.

Published [May 24, 2018]. Accessed [March 9, 2019].

3. National Diabetes Statistic Report: Estimates of Diabetes and Its Burden in the United States, 2017. Centers for Disease Control and Prevention website. https://www.cdc.gov/diabetes/pdfs/ data/statistics/national-diabetes-statistics-report.pdf.

Accessed [March 9, 2019].

4. Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Division of Population Health. BRFSS Prevalence & Trends Data [online].

Conclusiones Los puertorriqueños poseen factores no modificables que los predisponen al padecimiento de la diabetes; sin embargo, factores como el sobrepeso, la obesidad y la inactividad física podrían ser puntos claves en la prevención de la enfermedad. Entender la epidemiología de la diabetes en Puerto Rico es esencial para reconocer y concientizar sobre el impacto de esta condición en nuestro sistema de salud. Datos sobre la prevalencia, incidencia y mortalidad asociada a la diabetes son indispensables al desarrollar nuevos programas y mejorar políticas públicas 14

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

En los Estados Unidos, la prevalencia estimada de diabetes se reportó en el 9.4% de la población para el año 2015. Entre las personas de origen hispano en los Estados Unidos, los puertorriqueños ocupan la segunda posición de más alta prevalencia de diabetes, con un 12%, antecedidos por los mexicanos, con un 13.8%.

2015. https://www.cdc.gov/brfss/brfssprevalence/. Accessed [Feb 28, 2019].

5. IDF Diabetes Atlas, 8th ed, 2017. International Diabetes Federation website. file:///C:/Users/ fc294/Downloads/Atlas-8e-regional-factsheet-18-99-SACA.pdf. Accessed [March 9, 2019].

6. Instituto de Estadística de Puerto Rico, Estado Libre Asociado de Puerto Rico. Nuevas Estadísticas de Diabetes. http://www.edicion.pr.gov/ agencias/diabetes/Documents/Diabetes/ DIABETES%20EN%20PUERTO%20RICO.pdf.

Accessed [Marc 9, 2019].

7. Tierney EF, Burrows NR, Barker LE, et al. Small area variation in diabetes prevalence in Puerto Rico. Rev Panam Salud Publica. 2013; 33 (6): 398-406.

8. Frazer de Llado T, Gonzalez de Pijem L, Hawn B. Incidence of IDDM in children living in Puerto Rico. Diabetes Care.

1998; 21(5): 744-748.

9. Karvonen M, Viik-Kajander M, Moltchanova E, Libman I, LaPorte R, Tuomilehto J. Incidence of childhood type 1 diabetes worldwide. Diabetes Mondiale (DiaMond) Project Group. Diabetes Care. 2000; 23(10): 1516-26.

10. Perez-Perdomo R, Perez-Cardona C, Allende-Vigo M, Rivera-Rodriguez M, Rodriguez-Lugo L. Type 2 diabetes mellitus among young in Puerto Rico, 2003.

P R Health Sci J. 2005; 24(2):111-7.

11. Sánchez Hernandez E, Rosado Santiago N, Sanchez Alemán S, et al. Resumen General de la Salud en Puerto Rico. Departamento de Salud. (2014). San Juan, Puerto Rico. http://www.salud.gov.pr/ Estadisticas-Registros-y-Publicaciones/Estadisticas%20Vitales/Informe%20de%20la%20 Salud%20en%20PUerto%20Rico%202014. pdf. Accessed [March 9, 2019].

12. Sanchez Hernandez E, Morales González J, Alcover Fernández L, Torres Concepción K. Informe Anual de la Salud 2016. Departamento de Salud y Secretaría Auxiliar de Planificación y Desarrollo de Puerto Rico. http://www. salud.gov.pr/Estadisticas-Registros-y-Publicaciones/Estadisticas%20Vitales/Informe%20 de%20la%20Salud%20en%20Puerto%20 Rico%202016.pdf. Published [December, 2016]. Accessed [March 12,2019].

In adults who have T2D and diabetic nephropathy (ie, DKD) with albuminuria >300 mg/day,

INVOKANA® is the only SGLT2i proven to slow the progression of DKD and reduce the risk of hospitalization for heart failure 1-4

INVOKANA® is the only T2D therapy approved by the FDA to reduce the risk of end-stage kidney disease (ESKD), doubling of serum creatinine, cardiovascular (CV) death, and hospitalization for heart failure in adults who have T2D and diabetic nephropathy with albuminuria >300 mg/day 1

In patients with DKD* and T2D The landmark CREDENCE trial primary composite outcome5: • End-stage kidney disease† (dialysis, transplant, or eGFR <15)

• Reduced risk of hospitalization for heart failure6§ 39% RRR|| in hospitalization for heart failure

• Proven safety profile in patients with an eGFR of 30 to <901,5

• Doubling of serum creatinine

Similar overall AEs with INVOKANA® vs placebo (35.1 vs 37.9 per 100 patient-years), except for DKA and male GMI. No imbalance in fracture or amputation. Hypotension incidence was 2.8% vs 1.5%, respectively

• Renal death‡ • CV death HR=0.70 (95% CI: 0.59, 0.82); P=0.00001

‡There were not enough events to evaluate the risk of renal death (placebo, n=5; INVOKANA®, n=2). INVOKANA® is not indicated to reduce the risk of renal death. § Prespecified secondary endpoint.

INDICATIONS INVOKANA® is indicated: • as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus • to reduce the risk of major adverse cardiovascular events (cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, and nonfatal stroke) in adults with type 2 diabetes mellitus and established cardiovascular disease (CVD)

Learn more at INVOKANAhcp.com.

• to reduce the risk of end-stage kidney disease (ESKD), doubling of serum creatinine, cardiovascular (CV) death, and hospitalization for heart failure in adults with type 2 diabetes mellitus and diabetic nephropathy with albuminuria >300 mg/day INVOKANA® is not recommended in patients with type 1 diabetes or for the treatment of diabetic ketoacidosis.

IMPORTANT SAFETY INFORMATION WARNING: LOWER-LIMB AMPUTATION • An increased risk of lower-limb amputations associated with INVOKANA® use versus placebo was observed in CANVAS (5.9 vs 2.8 events per 1000 patient-years) and CANVAS-R (7.5 vs 4.2 events per 1000 patient-years), two large, randomized, placebo-controlled trials in patients with type 2 diabetes who had established cardiovascular disease (CVD) or were at risk for CVD. • Amputations of the toe and midfoot were most frequent; however, amputations involving the leg were also observed. Some patients had multiple amputations, some involving both limbs.

• Before initiating, consider factors that may increase the risk of amputation, such as a history of prior amputation, peripheral vascular disease, neuropathy, and diabetic foot ulcers.

• Monitor patients receiving INVOKANA® for infection, new pain or tenderness, sores, or ulcers involving the lower limbs, and discontinue if these complications occur.

CONTRAINDICATIONS • Serious hypersensitivity reaction to INVOKANA® • Patients on dialysis • Patients with severe renal impairment (eGFR <30 mL/min/1.73 m2) who are being treated for glycemic control Please read additional Important Safety Information and Brief Summary of full Prescribing Information, including Boxed WARNING for INVOKANA®, on the following pages.

AE=adverse event; CREDENCE=Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation; DKA=diabetic ketoacidosis; DKD=diabetic kidney disease; GMI=genital mycotic infection; HR=hazard ratio; RRR=relative risk reduction; SGLT2i=sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor; T2D=type 2 diabetes. eGFR is measured in mL/min/1.73 m2. *With albuminuria >300 mg/day. †End-stage kidney disease was defined as dialysis for ≥30 days, kidney transplantation, or an eGFR <15 mL/min/1.73 m2 sustained for ≥30 days. || RRR was calculated using the following formula: 100 x (1–HR).

References: 1. INVOKANA® [prescribing information]. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2. Jardiance® [prescribing information]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 3. Farxiga® [prescribing information].

Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals LP. 4. SteglatroTM [prescribing information]. Whitehouse Station, NJ: Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. 5. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295-2306. Supplementary appendix available at: doi:10.1056/NEJMoa1811744. 6. Mahaffey KW, Jardine MJ, Bompoint S, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease in primary and secondary cardiovascular prevention groups. Circulation. 2019;140(9):739-750.

IMPORTANT SAFETY INFORMATION (cont'd)

Janssen Pharmaceuticals, Inc. Canagliflozin is licensed from Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation. © Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2020

February 2020

cp-122493v2

broad-spectrum antibiotics and, if necessary, surgical debridement.

Discontinue INVOKANA®.

• Genital Mycotic Infections: INVOKANA® increases risk of genital mycotic infections, especially in uncircumcised males or patients with prior infections. Monitor and treat appropriately.

• Hypersensitivity Reactions: Hypersensitivity reactions, including angioedema and anaphylaxis, were reported with INVOKANA®; these reactions generally occurred within hours to days after initiation. If reactions occur, discontinue INVOKANA®, treat, and monitor until signs and symptoms resolve.

• Bone Fracture: Increased risk of bone fracture, occurring as early as 12 weeks after treatment initiation, was observed in patients using INVOKANA®. Prior to initiation, consider factors that contribute to fracture risk.

DRUG INTERACTIONS • UGT Enzyme Inducers: Co-administration with rifampin lowered INVOKANA® exposure, which may reduce the efficacy of INVOKANA®.

For patients with eGFR ≥60 mL/min/1.73 m2, if an inducer of UGTs (eg, rifampin, phenytoin, phenobarbital, ritonavir) is co-administered with INVOKANA®, increase the dose to 200 mg (taken as two 100 mg tablets) once daily in patients currently tolerating INVOKANA® 100 mg. The dose may be increased to 300 mg once daily in patients currently tolerating INVOKANA® 200 mg and who require additional glycemic control.

For patients with eGFR <60 mL/min/1.73 m2, if an inducer of UGTs is coadministered with INVOKANA®, increase the dose to 200 mg (taken as two 100 mg tablets) once daily in patients currently tolerating INVOKANA® 100 mg. Consider adding another antihyperglycemic agent in patients who require additional glycemic control.

• Digoxin: There was an increase in the AUC and mean peak drug concentration of digoxin when co-administered with INVOKANA® 300 mg. Monitor appropriately.

• Positive Urine Glucose Test: Monitoring glycemic control with urine glucose tests is not recommended in patients taking SGLT2 inhibitors. Use alternative methods to monitor glycemic control.

• Interference With 1,5-Anhydroglucitol (1,5-AG) Assay: Monitoring glycemic control with 1,5-AG assay is not recommended in patients taking SGLT2 inhibitors. Use alternative methods to monitor glycemic control.

USE IN SPECIFIC POPULATIONS • Pregnancy: INVOKANA® is not recommended in pregnant women, especially during the second and third trimesters.

• Lactation: INVOKANA® is not recommended while breastfeeding.

• Pediatric Use: Safety and effectiveness in patients <18 years of age have not been established.

• Geriatric Use: Patients ≥65 years had a higher incidence of adverse reactions related to reduced intravascular volume, particularly with the 300-mg dose; more prominent increase in the incidence was seen in patients who were ≥75 years. Smaller reductions in HbA1c relative to placebo were seen in patients ≥65 years.

• Renal Impairment: The efficacy and safety of INVOKANA® for glycemic control were evaluated in a trial that included patients with moderate renal impairment (eGFR 30 to <50 mL/min/1.73 m2). These patients had less overall glycemic efficacy, and patients treated with 300 mg per day had increases in serum potassium, which were transient and similar by the end of the study. Patients with renal impairment using INVOKANA® for glycemic control may be more likely to experience hypotension and may be at a higher risk for acute kidney injury. INVOKANA® is contraindicated in patients with ESKD on dialysis.

• Hepatic Impairment: INVOKANA® has not been studied in patients with severe hepatic impairment and is not recommended in this population.

OVERDOSAGE • In the event of an overdose, contact the Poison Control Center and employ the usual supportive measures.

ADVERSE REACTIONS • The most common adverse reactions associated with INVOKANA® (5% or greater incidence) were female genital mycotic infections, urinary tract infections, and increased urination.

cp-68813v4

WARNINGS and PRECAUTIONS • Lower-Limb Amputation: An increased risk of lower-limb amputations associated with INVOKANA® use versus placebo was observed in CANVAS (5.9 vs 2.8 events per 1000 patient-years) and CANVAS-R (7.5 vs 4.2 events per 1000 patient-years), two randomized, placebo-controlled trials evaluating patients with type 2 diabetes who had either established cardiovascular disease or were at risk for cardiovascular disease. The risk of lower-limb amputations was observed at both the 100-mg and 300mg once-daily dosage regimens.

Amputations of the toe and midfoot (99 out of 140 patients with amputations receiving INVOKANA® in the two trials) were the most frequent; however, amputations involving the leg, below and above the knee, were also observed (41 out of 140 patients with amputations receiving INVOKANA® in the two trials). Some patients had multiple amputations, some involving both lower limbs.

Lower-limb infections, gangrene, and diabetic foot ulcers were the most common precipitating medical events leading to the need for an amputation. The risk of amputation was highest in patients with a baseline history of prior amputation, peripheral vascular disease, and neuropathy.

Before initiating, consider factors in the patient history that may predispose to the need for amputations, such as a history of prior amputation, peripheral vascular disease, neuropathy, and diabetic foot ulcers. Counsel patients about the importance of routine preventative foot care. Monitor patients for signs and symptoms of infection (including osteomyelitis), new pain or tenderness, sores, or ulcers involving the lower limbs, and discontinue if these complications occur.

• Hypotension: INVOKANA® causes intravascular volume contraction.

Symptomatic hypotension can occur after initiating INVOKANA®, particularly in the elderly, and in patients with impaired renal function, low systolic blood pressure, or on diuretics or medications that interfere with the renin-angiotensin-aldosterone system. Before initiating INVOKANA®, volume status should be assessed and corrected. Monitor for signs and symptoms after initiating.

• Ketoacidosis: Ketoacidosis, a serious life-threatening condition requiring urgent hospitalization, has been identified in patients with type 1 and 2 diabetes mellitus receiving SGLT2 inhibitors, including INVOKANA®. Fatal cases of ketoacidosis have been reported in patients taking INVOKANA®.

Before initiating INVOKANA®, consider factors in patient history that may predispose to ketoacidosis. For patients who undergo scheduled surgery, consider temporarily discontinuing INVOKANA® for at least 3 days prior to surgery. Monitor for ketoacidosis and temporarily discontinue in other clinical situations known to predispose to ketoacidosis. Ensure risk factors for ketoacidosis are resolved prior to restarting therapy. Educate patients on the signs and symptoms of ketoacidosis and instruct patients to discontinue INVOKANA® and seek medical attention immediately if signs and symptoms occur.

• Acute Kidney Injury: INVOKANA® causes intravascular volume contraction and can cause acute kidney injury. Acute kidney injury, requiring hospitalization and dialysis, has been reported. Initiation of INVOKANA® may increase serum creatinine and decrease eGFR. Before initiation, consider factors that may predispose patients to acute kidney injury. Consider temporarily discontinuing INVOKANA® in any setting of reduced oral intake or fluid losses; monitor patients for signs and symptoms of acute kidney injury. If it occurs, promptly discontinue and treat. Evaluate renal function prior to initiation and monitor periodically thereafter.

• Urosepsis and Pyelonephritis: Serious urinary tract infections, including urosepsis and pyelonephritis, requiring hospitalization have been reported in patients receiving SGLT2 inhibitors, including INVOKANA®.

Treatment with SGLT2 inhibitors increases this risk. Evaluate for signs and symptoms and treat promptly.

• Hypoglycemia With Concomitant Use With Insulin and Insulin Secretagogues: INVOKANA® can increase the risk of hypoglycemia when combined with insulin or an insulin secretagogue. A lower dose of insulin or insulin secretagogue may be required.

• Necrotizing Fasciitis of the Perineum (Fournier’s Gangrene): Necrotizing fasciitis of the perineum, a rare but serious and lifethreatening necrotizing infection requiring urgent surgical intervention, has been identified in postmarketing surveillance in female and male patients with diabetes mellitus receiving SGLT2 inhibitors, including INVOKANA®. Serious outcomes have included hospitalization, multiple surgeries, and death. If suspected, start treatment immediately with

Please read Brief Summary of full Prescribing Information, including Boxed WARNING for INVOKANA®, on the following pages.

INVOKANA®

(canagliflozin) tablets, for oral use Brief Summary of Prescribing Information.

WARNING: LOWER LIMB AMPUTATION • An increased risk of lower limb amputations associated with INVOKANA use versus placebo was observed in CANVAS (5.9 vs 2.8 events per 1000 patient-years) and CANVAS-R (7.5 vs 4.2 events per 1000 patient-years), two large, randomized, placebo-controlled trials in patients with type 2 diabetes who had established cardiovascular disease (CVD) or were at risk for CVD [see Warnings and Precautions].

• Amputations of the toe and midfoot were most frequent; however, amputations involving the leg were also observed. Some patients had multiple amputations, some involving both limbs [see Warnings and Precautions].

• Before initiating, consider factors that may increase the risk of amputation, such as a history of prior amputation, peripheral vascular disease, neuropathy, and diabetic foot ulcers [see Warnings and Precautions].

• Monitor patients receiving INVOKANA for infection, new pain or tenderness, sores or ulcers involving the lower limbs, and discontinue if these complications occur [see Warnings and Precautions].

B:11.25"

LT:10.875" ST:10.5" S:9.875"

INDICATIONS AND USAGE INVOKANA® (canagliflozin) is indicated: • as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus.

• to reduce the risk of major adverse cardiovascular events (cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction and nonfatal stroke) in adults with type 2 diabetes mellitus and established cardiovascular disease (CVD).

• to reduce the risk of end-stage kidney disease (ESKD), doubling of serum creatinine, cardiovascular (CV) death, and hospitalization for heart failure in adults with type 2 diabetes mellitus and diabetic nephropathy with albuminuria > 300 mg/day.

Limitations of Use INVOKANA is not recommended in patients with type 1 diabetes mellitus or for the treatment of diabetic ketoacidosis.

CONTRAINDICATIONS • Serious hypersensitivity reaction to INVOKANA, such as anaphylaxis or angioedema [see Warnings and Precautions and Adverse Reactions].

• Patients with severe renal impairment (eGFR < 30 mL/min/1.73 m2) who are being treated for glycemic control [see Use in Specific Populations].

• Patients on dialysis [see Use in Specific Populations].

WARNINGS AND PRECAUTIONS Lower Limb Amputation: An increased risk of lower limb amputations associated with INVOKANA use versus placebo was observed in CANVAS (5.9 vs 2.8 events per 1000 patient-years) and CANVAS-R (7.5 vs 4.2 events per 1000 patient-years), two randomized, placebo-controlled trials evaluating patients with type 2 diabetes who had either established cardiovascular disease or were at risk for cardiovascular disease. The risk of lower limb amputations was observed at both the 100 mg and 300 mg once daily dosage regimens. The amputation data for CANVAS and CANVAS-R are shown in Tables 2 and 3, respectively [see Adverse Reactions].

Amputations of the toe and midfoot (99 out of 140 patients with amputations receiving INVOKANA in the two trials) were the most frequent; however, amputations involving the leg, below and above the knee, were also observed (41 out of 140 patients with amputations receiving INVOKANA in the two trials).

Some patients had multiple amputations, some involving both lower limbs.

Lower limb infections, gangrene, and diabetic foot ulcers were the most common precipitating medical events leading to the need for an amputation.

The risk of amputation was highest in patients with a baseline history of prior amputation, peripheral vascular disease, and neuropathy.

Before initiating INVOKANA, consider factors in the patient history that may predispose to the need for amputations, such as a history of prior amputation, peripheral vascular disease, neuropathy and diabetic foot ulcers. Counsel patients about the importance of routine preventative foot care. Monitor patients receiving INVOKANA for signs and symptoms of infection (including osteomyelitis), new pain or tenderness, sores or ulcers involving the lower limbs, and discontinue INVOKANA if these complications occur.

Hypotension: INVOKANA causes intravascular volume contraction.

Symptomatic hypotension can occur after initiating INVOKANA [see Adverse Reactions] particularly in patients with impaired renal function (eGFR less than 60 mL/min/1.73 m2), elderly patients, patients on either diuretics or medications that interfere with the renin-angiotensinaldosterone system (e.g., angiotensin-converting-enzyme [ACE] inhibitors, angiotensin receptor blockers [ARBs]), or patients with low systolic blood

INVOKANA® (canagliflozin) tablets pressure. Before initiating INVOKANA in patients with one or more of these characteristics, volume status should be assessed and corrected.

Monitor for signs and symptoms after initiating therapy.

Ketoacidosis: Reports of ketoacidosis, a serious life-threatening condition requiring urgent hospitalization have been identified in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus receiving sodium glucose co-transporter-2 (SGLT2) inhibitors, including INVOKANA. Fatal cases of ketoacidosis have been reported in patients taking INVOKANA. INVOKANA is not indicated for the treatment of patients with type 1 diabetes mellitus [see Indications and Usage].

Patients treated with INVOKANA who present with signs and symptoms consistent with severe metabolic acidosis should be assessed for ketoacidosis regardless of presenting blood glucose levels, as ketoacidosis associated with INVOKANA may be present even if blood glucose levels are less than 250 mg/dL. If ketoacidosis is suspected, INVOKANA should be discontinued, patient should be evaluated, and prompt treatment should be instituted. Treatment of ketoacidosis may require insulin, fluid and carbohydrate replacement.

In many of the postmarketing reports, and particularly in patients with type 1 diabetes, the presence of ketoacidosis was not immediately recognized and institution of treatment was delayed because presenting blood glucose levels were below those typically expected for diabetic ketoacidosis (often less than 250 mg/dL). Signs and symptoms at presentation were consistent with dehydration and severe metabolic acidosis and included nausea, vomiting, abdominal pain, generalized malaise, and shortness of breath.

In some but not all cases, factors predisposing to ketoacidosis such as insulin dose reduction, acute febrile illness, reduced caloric intake, surgery, pancreatic disorders suggesting insulin deficiency (e.g., type 1 diabetes, history of pancreatitis or pancreatic surgery), and alcohol abuse were identified.

Before initiating INVOKANA, consider factors in the patient history that may predispose to ketoacidosis including pancreatic insulin deficiency from any cause, caloric restriction, and alcohol abuse.

For patients who undergo scheduled surgery, consider temporarily discontinuing INVOKANA for at least 3 days prior to surgery [see Clinical Pharmacology (12.2, 12.3) in Full Prescribing Information].

Consider monitoring for ketoacidosis and temporarily discontinuing INVOKANA in other clinical situations known to predispose to ketoacidosis (e.g., prolonged fasting due to acute illness or post-surgery). Ensure risk factors for ketoacidosis are resolved prior to restarting INVOKANA. Educate patients on the signs and symptoms of ketoacidosis and instruct patients to discontinue INVOKANA and seek medical attention immediately if signs and symptoms occur.

Acute Kidney Injury: INVOKANA causes intravascular volume contraction [see Warnings and Precautions] and can cause acute kidney injury. There have been postmarketing reports of acute kidney injury, some requiring hospitalization and dialysis, in patients receiving SGLT2 inhibitors, including INVOKANA. Increases in serum creatinine and decreases in estimated GFR may also be observed with initiation of INVOKANA [see Adverse Reactions and Clinical Pharmacology (12.1) in Full Prescribing Information]. Before initiating INVOKANA, consider factors that may predispose patients to acute kidney injury including hypovolemia, chronic renal insufficiency, congestive heart failure and concomitant medications (diuretics, ACE inhibitors, ARBs, NSAIDs). Consider temporarily discontinuing INVOKANA in the setting of reduced oral intake (such as acute illness or fasting) or fluid losses (such as gastrointestinal illness or excessive heat exposure); monitor patients for signs and symptoms of acute kidney injury. If acute kidney injury occurs, discontinue INVOKANA promptly and institute treatment.

Renal function should be evaluated prior to initiation of INVOKANA and monitored periodically thereafter.

Urosepsis and Pyelonephritis: There have been postmarketing reports of serious urinary tract infections including urosepsis and pyelonephritis requiring hospitalization in patients receiving SGLT2 inhibitors, including INVOKANA. Treatment with SGLT2 inhibitors increases the risk for urinary tract infections. Evaluate patients for signs and symptoms of urinary tract infections and treat promptly, if indicated [see Adverse Reactions].

Hypoglycemia with Concomitant Use with Insulin and Insulin Secretagogues: Insulin and insulin secretagogues are known to cause hypoglycemia.

INVOKANA may increase the risk of hypoglycemia when combined with insulin or an insulin secretagogue [see Adverse Reactions]. Therefore, a lower dose of insulin or insulin secretagogue may be required to minimize the risk of hypoglycemia when used in combination with INVOKANA. Necrotizing Fasciitis of the Perineum (Fournier’s Gangrene): Reports of necrotizing fasciitis of the perineum (Fournier’s gangrene), a rare but serious and life-threatening necrotizing infection requiring urgent surgical intervention, have been identified in postmarketing surveillance in patients with diabetes mellitus receiving SGLT2 inhibitors, including INVOKANA.

INVOKANA® (canagliflozin) tablets

INVOKANA® (canagliflozin) tablets

Cases have been reported in both females and males. Serious outcomes have included hospitalization, multiple surgeries, and death.

Patients treated with INVOKANA presenting with pain or tenderness, erythema, or swelling in the genital or perineal area, along with fever or malaise, should be assessed for necrotizing fasciitis. If suspected, start treatment immediately with broad-spectrum antibiotics and, if necessary, surgical debridement. Discontinue INVOKANA, closely monitor blood glucose levels, and provide appropriate alternative therapy for glycemic control.

Genital Mycotic Infections: INVOKANA increases the risk of genital mycotic infections. Patients with a history of genital mycotic infections and uncircumcised males were more likely to develop genital mycotic infections [see Adverse Reactions]. Monitor and treat appropriately.

Hypersensitivity Reactions: Hypersensitivity reactions, including angioedema and anaphylaxis, have been reported with INVOKANA. These reactions generally occurred within hours to days after initiating INVOKANA. If hypersensitivity reactions occur, discontinue use of INVOKANA; treat and monitor until signs and symptoms resolve [see Contraindications and Adverse Reactions].

Bone Fracture: An increased risk of bone fracture, occurring as early as 12 weeks after treatment initiation, was observed in patients using INVOKANA in the CANVAS trial [see Clinical Studies (14.2) in Full Prescribing Information]. Consider factors that contribute to fracture risk prior to initiating INVOKANA [see Adverse Reactions].

ADVERSE REACTIONS The following important adverse reactions are described below and elsewhere in the labeling: • Lower Limb Amputation [see Boxed Warning and Warnings and Precautions] • Hypotension [see Warnings and Precautions] • Ketoacidosis [see Warnings and Precautions] • Acute Kidney Injury [see Warnings and Precautions] • Urosepsis and Pyelonephritis [see Warnings and Precautions] • Hypoglycemia with Concomitant Use with Insulin and Insulin Secretagogues [see Warnings and Precautions] • Necrotizing Fasciitis of the Perineum (Fournier’s gangrene) [see Warnings and Precautions] • Genital Mycotic Infections [see Warnings and Precautions] • Hypersensitivity Reactions [see Warnings and Precautions] • Bone Fracture [see Warnings and Precautions] Clinical Studies Experience: Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to the rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice.

Pool of Placebo-Controlled Trials for Glycemic Control: The data in Table 1 is derived from four 26-week placebo-controlled trials where INVOKANA was used as monotherapy in one trial and as add-on therapy in three trials. These data reflect exposure of 1,667 patients to INVOKANA and a mean duration of exposure to INVOKANA of 24 weeks. Patients received INVOKANA 100 mg (N=833), INVOKANA 300 mg (N=834) or placebo (N=646) once daily. The mean age of the population was 56 years and 2% were older than 75 years of age.

Fifty percent (50%) of the population was male and 72% were Caucasian, 12% were Asian, and 5% were Black or African American. At baseline the population had diabetes for an average of 7.3 years, had a mean HbA1C of 8.0% and 20% had established microvascular complications of diabetes. Baseline renal function was normal or mildly impaired (mean eGFR 88 mL/min/1.73 m2).

Table 1 shows common adverse reactions associated with the use of INVOKANA. These adverse reactions were not present at baseline, occurred more commonly on INVOKANA than on placebo, and occurred in at least 2% of patients treated with either INVOKANA 100 mg or INVOKANA 300 mg.

Table 1: Adverse Reactions from Pool of Four 26−Week Placebo-Controlled Studies Reported in ≥ 2% of INVOKANA-Treated Patients*

* The four placebo-controlled trials included one monotherapy trial and three add-on combination trials with metformin, metformin and sulfonylurea, or metformin and pioglitazone. † Female genital mycotic infections include the following adverse reactions: Vulvovaginal candidiasis, Vulvovaginal mycotic infection, Vulvovaginitis, Vaginal infection, Vulvitis, and Genital infection fungal. ‡ Urinary tract infections include the following adverse reactions: Urinary tract infection, Cystitis, Kidney infection, and Urosepsis. § Increased urination includes the following adverse reactions: Polyuria, Pollakiuria, Urine output increased, Micturition urgency, and Nocturia. ¶ Male genital mycotic infections include the following adverse reactions: Balanitis or Balanoposthitis, Balanitis candida, and Genital infection fungal. # Thirst includes the following adverse reactions: Thirst, Dry mouth, and Polydipsia.

Note: Percentages were weighted by studies. Study weights were proportional to the harmonic mean of the three treatment sample sizes.

Abdominal pain was also more commonly reported in patients taking INVOKANA 100 mg (1.8%), 300 mg (1.7%) than in patients taking placebo (0.8%).

Placebo-Controlled Trial in Diabetic Nephropathy: The occurrence of adverse reactions for INVOKANA was evaluated in patients participating in CREDENCE, a study in patients with type 2 diabetes mellitus and diabetic nephropathy with albuminuria > 300 mg/day [see Clinical Studies (14.3) in Full Prescribing Information]. These data reflect exposure of 2,201 patients to INVOKANA and a mean duration of exposure to INVOKANA of 137 weeks.

The rate of lower limb amputations associated with the use of INVOKANA 100 mg relative to placebo was 12.3 vs 11.2 events per 1000 patient-years, respectively, in CREDENCE, an outcomes study of patients with type 2 diabetes and diabetic nephropathy, with 2.6 years mean duration of followup [see Clinical Studies (14.3) in Full Prescribing Information].

In CREDENCE, incidence rates of adjudicated events of diabetic ketoacidosis (DKA) were 0.21 (0.5%, 12/2,200) and 0.03 (0.1%, 2/2,197) per 100 patientyears of follow-up with INVOKANA 100 mg and placebo, respectively [see Warnings and Precautions]. The incidence of acute kidney injury was similar between INVOKANA 100 mg and placebo in CREDENCE [see Warnings and Precautions].

In CREDENCE, the incidence of hypotension was 2.8% and 1.5% on INVOKANA 100 mg and placebo, respectively [see Warnings and Precautions].

Pool of Placebo- and Active-Controlled Trials for Glycemic Control and Cardiovascular Outcomes: The occurrence of adverse reactions for INVOKANA was evaluated in patients participating in placebo- and activecontrolled trials and in an integrated analysis of two cardiovascular trials, CANVAS and CANVAS-R. The types and frequency of common adverse reactions observed in the pool of eight clinical trials (which reflect an exposure of 6,177 patients to INVOKANA) were consistent with those listed in Table 1. Percentages were weighted by studies. Study weights were proportional to the harmonic mean of the three treatment sample sizes. In this pool, INVOKANA was also associated with the adverse reactions of fatigue (1.8%, 2.2%, and 2.0% with comparator, INVOKANA 100 mg, and INVOKANA 300 mg, respectively) and loss of strength or energy (i.e., asthenia) (0.6%, 0.7%, and 1.1% with comparator, INVOKANA 100 mg, and INVOKANA 300 mg, respectively).

In the pool of eight clinical trials, the incidence rate of pancreatitis (acute or chronic) was 0.1%, 0.2%, and 0.1% receiving comparator, INVOKANA 100 mg, and INVOKANA 300 mg, respectively.

In the pool of eight clinical trials, hypersensitivity-related adverse reactions (including erythema, rash, pruritus, urticaria, and angioedema) occurred in 3.0%, 3.8%, and 4.2% of patients receiving comparator, INVOKANA 100 mg, and INVOKANA 300 mg, respectively. Five patients experienced serious adverse reactions of hypersensitivity with INVOKANA, which included 4 patients with urticaria and 1 patient with a diffuse rash and urticaria occurring within hours of exposure to INVOKANA. Among these patients, 2 patients discontinued INVOKANA. One patient with urticaria had recurrence when INVOKANA was re-initiated.

Photosensitivity-related adverse reactions (including photosensitivity reaction, polymorphic light eruption, and sunburn) occurred in 0.1%, 0.2%, and 0.2% of patients receiving comparator, INVOKANA 100 mg, and INVOKANA 300 mg, respectively.

Other adverse reactions occurring more frequently on INVOKANA than on comparator were: Lower Limb Amputation: An increased risk of lower limb amputations associated with INVOKANA use versus placebo was observed in CANVAS (5.9 vs 2.8 events per 1000 patient-years) and CANVAS-R (7.5 vs 4.2 events per

Adverse Reaction

Placebo N=646

INVOKANA 100 mg N=833

INVOKANA 300 mg N=834 4.4%

Urinary tract infections‡

3.8%

5.9%

Increased urination§

0.7%

5.1%

4.6%

Thirst#

0.1%

2.8%

2.4%

Constipation

0.9%

1.8%

2.4%

Nausea

1.6%

2.1%

2.3%

N=312

N=425

N=430

Female genital mycotic infections†

2.8%

10.6%

11.6%

Vulvovaginal pruritus

0.0%

1.6%

3.2%

N=334

N=408

N=404

0.7%

4.2%

3.8%

Male genital mycotic infections¶

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1000 patient-years), two randomized, placebo-controlled trials evaluating patients with type 2 diabetes who had either established cardiovascular disease or were at risk for cardiovascular disease. Patients in CANVAS and CANVAS-R were followed for an average of 5.7 and 2.1 years, respectively [see Clinical Studies (14.2) in Full Prescribing Information]. The amputation data for CANVAS and CANVAS-R are shown in Tables 2 and 3, respectively [see Warnings and Precautions].

Table 2: CANVAS Amputations

2.8%, 10.6%, and 11.6% of females treated with placebo, INVOKANA 100 mg, and INVOKANA 300 mg, respectively. Patients with a history of genital mycotic infections were more likely to develop genital mycotic infections on INVOKANA. Female patients who developed genital mycotic infections on INVOKANA were more likely to experience recurrence and require treatment with oral or topical antifungal agents and anti-microbial agents. In females, discontinuation due to genital mycotic infections occurred in 0% and 0.7% of patients treated with placebo and INVOKANA, respectively [see Warnings and Precautions].

In the pool of four placebo-controlled clinical trials, male genital mycotic infections (e.g., candidal balanitis, balanoposthitis) occurred in 0.7%, 4.2%, and 3.8% of males treated with placebo, INVOKANA 100 mg, and INVOKANA 300 mg, respectively. Male genital mycotic infections occurred more commonly in uncircumcised males and in males with a prior history of balanitis or balanoposthitis. Male patients who developed genital mycotic infections on INVOKANA were more likely to experience recurrent infections (22% on INVOKANA versus none on placebo), and require treatment with oral or topical antifungal agents and anti-microbial agents than patients on comparators. In males, discontinuations due to genital mycotic infections occurred in 0% and 0.5% of patients treated with placebo and INVOKANA, respectively.

In the pooled analysis of 8 randomized trials evaluating glycemic control, phimosis was reported in 0.3% of uncircumcised male patients treated with INVOKANA and 0.2% required circumcision to treat the phimosis [see Warnings and Precautions].

Hypoglycemia: In all glycemic control trials, hypoglycemia was defined as any event regardless of symptoms, where biochemical hypoglycemia was documented (any glucose value below or equal to 70 mg/dL). Severe hypoglycemia was defined as an event consistent with hypoglycemia where the patient required the assistance of another person to recover, lost consciousness, or experienced a seizure (regardless of whether biochemical documentation of a low glucose value was obtained). In individual clinical trials of glycemic control [see Clinical Studies (14.1) in Full Prescribing Information], episodes of hypoglycemia occurred at a higher rate when INVOKANA was co-administered with insulin or sulfonylureas (Table 5) [see Warnings and Precautions].

Patients with an amputation, n (%) Total amputations Amputation incidence rate (per 1000 patient-years) Hazard Ratio (95% CI)

Placebo N=1441

INVOKANA 100 mg N=1445

INVOKANA 300 mg N=1441

INVOKANA (Pooled) N=2886

22 (1.5)

50 (3.5)

45 (3.1)

95 (3.3)

33

83

79

162

2.8

6.2

5.5

5.9

--

2.24 (1.36, 3.69)

2.01 (1.20, 3.34)

2.12 (1.34, 3.38)

Note: Incidence is based on the number of patients with at least one amputation, and not the total number of amputation events. A patient’s follow-up is calculated from Day 1 to the first amputation event date. Some patients had more than one amputation.

Table 3: CANVAS-R Amputations

25 (0.9) 36

INVOKANA 100 mg (with up-titration to 300 mg) N=2904 45 (1.5) 59

4.2

7.5

--

1.80 (1.10, 2.93)

Placebo N=2903 Patients with an amputation, n (%) Total amputations Amputation incidence rate (per 1000 patient-years) Hazard Ratio (95% CI)

Note: Incidence is based on the number of patients with at least one amputation, and not the total number of amputation events. A patient’s follow-up is calculated from Day 1 to the first amputation event date. Some patients had more than one amputation.

Renal Cell Carcinoma: In the CANVAS trial (mean duration of follow-up of 5.7 years) [see Clinical Studies (14.2) in Full Prescribing Information], the incidence of renal cell carcinoma was 0.15% (2/1331) and 0.29% (8/2716) for placebo and INVOKANA, respectively, excluding patients with less than 6 months of follow-up, less than 90 days of treatment, or a history of renal cell carcinoma. A causal relationship to INVOKANA could not be established due to the limited number of cases.

Volume Depletion-Related Adverse Reactions: INVOKANA results in an osmotic diuresis, which may lead to reductions in intravascular volume.

In clinical trials for glycemic control, treatment with INVOKANA was associated with a dose-dependent increase in the incidence of volume depletion-related adverse reactions (e.g., hypotension, postural dizziness, orthostatic hypotension, syncope, and dehydration). An increased incidence was observed in patients on the 300 mg dose. The three factors associated with the largest increase in volume depletion-related adverse reactions in these trials were the use of loop diuretics, moderate renal impairment (eGFR 30 to less than 60 mL/min/1.73 m2), and age 75 years and older (Table 4) [see Dosage and Administration (2.2) in Full Prescribing Information, Warnings and Precautions, and Use in Specific Populations].

Table 4: Proportion of Patients With at Least One Volume DepletionRelated Adverse Reaction (Pooled Results from 8 Clinical Trials for Glycemic Control) Baseline Characteristic Overall population 75 years of age and older† eGFR less than 60 mL/min/1.73 m2† Use of loop diuretic†

Comparator Group* % 1.5% 2.6% 2.5% 4.7%

INVOKANA 100 mg % 2.3% 4.9% 4.7% 3.2%

INVOKANA 300 mg % 3.4% 8.7% 8.1% 8.8%

* Includes placebo and active-comparator groups † Patients could have more than 1 of the listed risk factors Falls: In a pool of nine clinical trials with mean duration of exposure to INVOKANA of 85 weeks, the proportion of patients who experienced falls was 1.3%, 1.5%, and 2.1% with comparator, INVOKANA 100 mg, and INVOKANA 300 mg, respectively. The higher risk of falls for patients treated with INVOKANA was observed within the first few weeks of treatment.

Genital Mycotic Infections: In the pool of four placebo-controlled clinical trials for glycemic control, female genital mycotic infections (e.g., vulvovaginal mycotic infection, vulvovaginal candidiasis, and vulvovaginitis) occurred in

Table 5: Incidence of Hypoglycemia* in Randomized Clinical Studies of Glycemic Control Monotherapy (26 weeks) Overall [N (%)] In Combination with Metformin (26 weeks) Overall [N (%)] Severe [N (%)]† In Combination with Metformin (52 weeks) Overall [N (%)] Severe [N (%)]† In Combination with Sulfonylurea (18 weeks) Overall [N (%)] In Combination with Metformin + Sulfonylurea (26 weeks) Overall [N (%)] Severe [N (%)]† In Combination with Metformin + Sulfonylurea (52 weeks) Overall [N (%)] Severe [N (%)]† In Combination with Metformin + Pioglitazone (26 weeks) Overall [N (%)] In Combination with Insulin (18 weeks) Overall [N (%)] Severe [N (%)]†

Placebo (N=192) 5 (2.6) Placebo + Metformin (N=183)

INVOKANA 100 mg (N=195) 7 (3.6) INVOKANA 100 mg + Metformin (N=368)

INVOKANA 300 mg (N=197) 6 (3.0) INVOKANA 300 mg + Metformin (N=367)

3 (1.6) 0 (0) Glimepiride + Metformin (N=482) 165 (34.2) 15 (3.1) Placebo + Sulfonylurea (N=69) 4 (5.8) Placebo + Metformin + Sulfonylurea (N=156) 24 (15.4) 1 (0.6) Sitagliptin + Metformin + Sulfonylurea (N=378) 154 (40.7) 13 (3.4) Placebo + Metformin + Pioglitazone (N=115) 3 (2.6)

16 (4.3) 1 (0.3) INVOKANA 100 mg + Metformin (N=483) 27 (5.6) 2 (0.4) INVOKANA 100 mg + Sulfonylurea (N=74) 3 (4.1) INVOKANA 100 mg + Metformin + Sulfonylurea (N=157) 43 (27.4) 1 (0.6)

INVOKANA 100 mg + Metformin + Pioglitazone (N=113) 3 (2.7)

17 (4.6) 1 (0.3) INVOKANA 300 mg + Metformin (N=485) 24 (4.9) 3 (0.6) INVOKANA 300 mg + Sulfonylurea (N=72) 9 (12.5) INVOKANA 300 mg + Metformin + Sulfonylurea (N=156) 47 (30.1) 0 INVOKANA 300 mg + Metformin + Sulfonylurea (N=377) 163 (43.2) 15 (4.0) INVOKANA 300 mg + Metformin + Pioglitazone (N=114) 6 (5.3)

Placebo (N=565) 208 (36.8) 14 (2.5)

INVOKANA 100 mg (N=566) 279 (49.3) 10 (1.8)

INVOKANA 300 mg (N=587) 285 (48.6) 16 (2.7)

INVOKANA® (canagliflozin) tablets

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* Number of patients experiencing at least one event of hypoglycemia based on either biochemically documented episodes or severe hypoglycemic events in the intent-to-treat population † Severe episodes of hypoglycemia were defined as those where the patient required the assistance of another person to recover, lost consciousness, or experienced a seizure (regardless of whether biochemical documentation of a low glucose value was obtained) Bone Fracture: In the CANVAS trial [see Clinical Studies (14.2) in Full Prescribing Information], the incidence rates of all adjudicated bone fracture were 1.09, 1.59, and 1.79 events per 100 patient-years of follow-up to placebo, INVOKANA 100 mg, and INVOKANA 300 mg, respectively. The fracture imbalance was observed within the first 26 weeks of therapy and remained through the end of the trial. Fractures were more likely to be low trauma (e.g., fall from no more than standing height), and affect the distal portion of upper and lower extremities [see Warnings and Precautions].

Laboratory and Imaging Tests: Increases in Serum Creatinine and Decreases in eGFR: Initiation of INVOKANA causes an increase in serum creatinine and decrease in estimated GFR. In patients with moderate renal impairment, the increase in serum creatinine generally does not exceed 0.2 mg/dL, occurs within the first 6 weeks of starting therapy, and then stabilizes. Increases that do not fit this pattern should prompt further evaluation to exclude the possibility of acute kidney injury [see Warnings and Precautions and Mechanism of Action (12.1) in Full Prescribing Information]. The acute effect on eGFR reverses after treatment discontinuation suggesting acute hemodynamic changes may play a role in the renal function changes observed with INVOKANA. Increases in Serum Potassium: In a pooled population of patients (N=723) in glycemic control trials with moderate renal impairment (eGFR 45 to less than 60 mL/min/1.73 m2), increases in serum potassium to greater than 5.4 mEq/L and 15% above baseline occurred in 5.3%, 5.0%, and 8.8% of patients treated with placebo, INVOKANA 100 mg, and INVOKANA 300 mg, respectively. Severe elevations (greater than or equal to 6.5 mEq/L) occurred in 0.4% of patients treated with placebo, no patients treated with INVOKANA 100 mg, and 1.3% of patients treated with INVOKANA 300 mg.

In these patients, increases in potassium were more commonly seen in those with elevated potassium at baseline. Among patients with moderate renal impairment, approximately 84% were taking medications that interfere with potassium excretion, such as potassium-sparing diuretics, angiotensinconverting-enzyme inhibitors, and angiotensin-receptor blockers [see Warnings and Precautions and Use in Specific Populations].

In CREDENCE, no difference in serum potassium, no increase in adverse events of hyperkalemia, and no increase in absolute (> 6.5 mEq/L) or relative (> upper limit of normal and > 15% increase from baseline) increases in serum potassium were observed with INVOKANA 100 mg relative to placebo.

Increases in Low-Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C) and non-HighDensity Lipoprotein Cholesterol (non-HDL-C): In the pool of four glycemic control placebo-controlled trials, dose-related increases in LDL-C with INVOKANA were observed. Mean changes (percent changes) from baseline in LDL-C relative to placebo were 4.4 mg/dL (4.5%) and 8.2 mg/dL (8.0%) with INVOKANA 100 mg and INVOKANA 300 mg, respectively. The mean baseline LDL-C levels were 104 to 110 mg/dL across treatment groups.

Dose-related increases in non-HDL-C with INVOKANA were observed.

Mean changes (percent changes) from baseline in non-HDL-C relative to placebo were 2.1 mg/dL (1.5%) and 5.1 mg/dL (3.6%) with INVOKANA 100 mg and 300 mg, respectively. The mean baseline non-HDL-C levels were 140 to 147 mg/dL across treatment groups.

Increases in Hemoglobin: In the pool of four placebo-controlled trials of glycemic control, mean changes (percent changes) from baseline in hemoglobin were -0.18 g/dL (-1.1%) with placebo, 0.47 g/dL (3.5%) with INVOKANA 100 mg, and 0.51 g/dL (3.8%) with INVOKANA 300 mg. The mean baseline hemoglobin value was approximately 14.1 g/dL across treatment groups. At the end of treatment, 0.8%, 4.0%, and 2.7% of patients treated with placebo, INVOKANA 100 mg, and INVOKANA 300 mg, respectively, had hemoglobin above the upper limit of normal.

Decreases in Bone Mineral Density: Bone mineral density (BMD) was measured by dual-energy X-ray absorptiometry in a clinical trial of 714 older adults (mean age 64 years) [see Clinical Studies (14.1) in Full Prescribing Information]. At 2 years, patients randomized to INVOKANA 100 mg and INVOKANA 300 mg had placebo-corrected declines in BMD at the total hip of 0.9% and 1.2%, respectively, and at the lumbar spine of 0.3% and 0.7%, respectively. Additionally, placebo-adjusted BMD declines were 0.1% at the femoral neck for both INVOKANA doses and 0.4% at the distal forearm for patients randomized to INVOKANA 300 mg. The placebo-adjusted change at the distal forearm for patients randomized to INVOKANA 100 mg was 0%.

Postmarketing Experience: Additional adverse reactions have been identified during post-approval use of INVOKANA. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is generally not possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

Ketoacidosis Acute Kidney Injury Anaphylaxis, Angioedema Urosepsis and Pyelonephritis Necrotizing Fasciitis of the Perineum (Fournier’s gangrene) DRUG INTERACTIONS UGT Enzyme Inducers: Co-administration of canagliflozin with rifampin, a nonselective inducer of several UGT enzymes, including UGT1A9, UGT2B4, decreased canagliflozin area under the curve (AUC) by 51%. This decrease in exposure to canagliflozin may decrease efficacy.

For patients with eGFR 60 mL/min/1.73 m2 or greater, if an inducer of UGTs (e.g., rifampin, phenytoin, phenobarbital, ritonavir) is co-administered with INVOKANA, increase the dose to 200 mg (taken as two 100 mg tablets) once daily in patients currently tolerating INVOKANA 100 mg. The dose may be increased to 300 mg once daily in patients currently tolerating INVOKANA 200 mg and who require additional glycemic control.

For patients with eGFR less than 60 mL/min/1.73 m2, if an inducer of UGTs (e.g., rifampin, phenytoin, phenobarbital, ritonavir) is co-administered with INVOKANA, increase the dose to 200 mg (taken as two 100 mg tablets) once daily in patients currently tolerating INVOKANA 100 mg. Consider adding another antihyperglycemic agent in patients who require additional glycemic control [see Dosage and Administration (2.3) and Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information].

Digoxin: There was an increase in the AUC and mean peak drug concentration (Cmax) of digoxin (20% and 36%, respectively) when co-administered with INVOKANA 300 mg [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Patients taking INVOKANA with concomitant digoxin should be monitored appropriately.

Positive Urine Glucose Test: Monitoring glycemic control with urine glucose tests is not recommended in patients taking SGLT2 inhibitors as SGLT2 inhibitors increase urinary glucose excretion and will lead to positive urine glucose tests. Use alternative methods to monitor glycemic control.

Interference with 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) Assay: Monitoring glycemic control with 1,5-AG assay is not recommended as measurements of 1,5-AG are unreliable in assessing glycemic control in patients taking SGLT2 inhibitors. Use alternative methods to monitor glycemic control.

USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy: Risk Summary: Based on animal data showing adverse renal effects, INVOKANA is not recommended during the second and third trimesters of pregnancy.

Limited data with INVOKANA in pregnant women are not sufficient to determine a drug-associated risk for major birth defects or miscarriage.

There are risks to the mother and fetus associated with poorly controlled diabetes in pregnancy [see Clinical Considerations].

In animal studies, adverse renal pelvic and tubule dilatations that were not reversible were observed in rats when canagliflozin was administered during a period of renal development corresponding to the late second and third trimesters of human pregnancy, at an exposure 0.5-times the 300 mg clinical dose, based on AUC. The estimated background risk of major birth defects is 6-10% in women with pre-gestational diabetes with a HbA1C >7 and has been reported to be as high as 20-25% in women with a HbA1C >10. The estimated background risk of miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% and 15-20%, respectively.

Clinical Considerations: Disease-associated maternal and/or embryo/fetal risk: Poorly controlled diabetes in pregnancy increases the maternal risk for diabetic ketoacidosis, pre-eclampsia, spontaneous abortions, preterm delivery, stillbirth and delivery complications. Poorly controlled diabetes increases the fetal risk for major birth defects, stillbirth, and macrosomia related morbidity.

Animal Data: Canagliflozin dosed directly to juvenile rats from postnatal day (PND) 21 until PND 90 at doses of 4, 20, 65, or 100 mg/kg increased kidney weights and dose dependently increased the incidence and severity of renal pelvic and tubular dilatation at all doses tested. Exposure at the lowest dose was greater than or equal to 0.5-times the 300 mg clinical dose, based on AUC. These outcomes occurred with drug exposure during periods of renal

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development in rats that correspond to the late second and third trimester of human renal development. The renal pelvic dilatations observed in juvenile animals did not fully reverse within a 1-month recovery period.

In embryo-fetal development studies in rats and rabbits, canagliflozin was administered for intervals coinciding with the first trimester period of organogenesis in humans. No developmental toxicities independent of maternal toxicity were observed when canagliflozin was administered at doses up to 100 mg/kg in pregnant rats and 160 mg/kg in pregnant rabbits during embryonic organogenesis or during a study in which maternal rats were dosed from gestation day (GD) 6 through PND 21, yielding exposures up to approximately 19-times the 300 mg clinical dose, based on AUC. Lactation: Risk Summary: There is no information regarding the presence of INVOKANA in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Canagliflozin is present in the milk of lactating rats [see Data]. Since human kidney maturation occurs in utero and during the first 2 years of life when lactational exposure may occur, there may be risk to the developing human kidney.

Because of the potential for serious adverse reactions in a breastfed infant, advise women that use of INVOKANA is not recommended while breastfeeding.

Data: Animal Data: Radiolabeled canagliflozin administered to lactating rats on day 13 post-partum was present at a milk/plasma ratio of 1.40, indicating that canagliflozin and its metabolites are transferred into milk at a concentration comparable to that in plasma. Juvenile rats directly exposed to canagliflozin showed a risk to the developing kidney (renal pelvic and tubular dilatations) during maturation.

Pediatric Use: Safety and effectiveness of INVOKANA in pediatric patients under 18 years of age have not been established.

Geriatric Use: In 13 clinical trials of INVOKANA, 2,294 patients 65 years and older, and 351 patients 75 years and older were exposed to INVOKANA [see Clinical Studies (14.1) in Full Prescribing Information].

Patients 65 years and older had a higher incidence of adverse reactions related to reduced intravascular volume with INVOKANA (such as hypotension, postural dizziness, orthostatic hypotension, syncope, and dehydration), particularly with the 300 mg daily dose, compared to younger patients; a more prominent increase in the incidence was seen in patients who were 75 years and older [see Dosage and Administration (2.1) in Full Prescribing Information and Adverse Reactions]. Smaller reductions in HbA1C with INVOKANA relative to placebo were seen in older (65 years and older; -0.61% with INVOKANA 100 mg and -0.74% with INVOKANA 300 mg relative to placebo) compared to younger patients (-0.72% with INVOKANA 100 mg and -0.87% with INVOKANA 300 mg relative to placebo).

Renal Impairment: The efficacy and safety of INVOKANA for glycemic control were evaluated in a trial that included patients with moderate renal impairment (eGFR 30 to less than 50 mL/min/1.73 m2) [see Clinical Studies (14.1) in Full Prescribing Information]. These patients had less overall glycemic efficacy, and patients treated with 300 mg per day had increases in serum potassium, which were transient and similar by the end of study.

Patients with renal impairment using INVOKANA for glycemic control may also be more likely to experience hypotension and may be at higher risk for acute kidney injury [see Warnings and Precautions].

Efficacy and safety studies with INVOKANA did not enroll patients with ESKD on dialysis or patients with an eGFR less than 30 mL/min/1.73 m2. INVOKANA is contraindicated in patients with ESKD on dialysis [see Contraindications and Clinical Pharmacology (12.1) in Full Prescribing Information].

Hepatic Impairment: No dosage adjustment is necessary in patients with mild or moderate hepatic impairment. The use of INVOKANA has not been studied in patients with severe hepatic impairment and is therefore not recommended [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information].

OVERDOSAGE In the event of an overdose, contact the Poison Control Center. It is also reasonable to employ the usual supportive measures, e.g., remove unabsorbed material from the gastrointestinal tract, employ clinical monitoring, and institute supportive treatment as dictated by the patient’s clinical status. Canagliflozin was negligibly removed during a 4-hour hemodialysis session. Canagliflozin is not expected to be dialyzable by peritoneal dialysis.

PATIENT COUNSELING INFORMATION See FDA-approved patient labeling (Medication Guide).

Lower Limb Amputation: Inform patients that INVOKANA is associated with an increased risk of amputations. Counsel patients about the importance of routine preventative foot care. Instruct patients to monitor for new pain or tenderness, sores or ulcers, or infections involving the leg or foot and to seek medical advice immediately if such signs or symptoms develop [see Boxed Warning and Warnings and Precautions].

Hypotension: Inform patients that symptomatic hypotension may occur with INVOKANA and advise them to contact their doctor if they experience such symptoms [see Warnings and Precautions]. Inform patients that dehydration may increase the risk for hypotension, and to have adequate fluid intake.

Ketoacidosis: Inform patients that ketoacidosis is a serious life-threatening condition and that cases of ketoacidosis have been reported during use of INVOKANA, sometimes associated with illness or surgery among other risk factors. Instruct patients to check ketones (when possible) if symptoms consistent with ketoacidosis occur even if blood glucose is not elevated. If symptoms of ketoacidosis (including nausea, vomiting, abdominal pain, tiredness, and labored breathing) occur, instruct patients to discontinue INVOKANA and seek medical attention immediately [see Warnings and Precautions].

Acute Kidney Injury: Inform patients that acute kidney injury has been reported during use of INVOKANA. Advise patients to seek medical advice immediately if they have reduced oral intake (such as due to acute illness or fasting) or increased fluid losses (such as due to vomiting, diarrhea, or excessive heat exposure), as it may be appropriate to temporarily discontinue INVOKANA use in those settings [see Warnings and Precautions].

Serious Urinary Tract Infections: Inform patients of the potential for urinary tract infections, which may be serious. Provide them with information on the symptoms of urinary tract infections. Advise them to seek medical advice if such symptoms occur [see Warnings and Precautions].

Necrotizing Fasciitis of the Perineum (Fournier’s Gangrene): Inform patients that necrotizing infections of the perineum (Fournier’s gangrene) have occurred with INVOKANA. Counsel patients to promptly seek medical attention if they develop pain or tenderness, redness, or swelling of the genitals or the area from the genitals back to the rectum, along with a fever above 100.4°F or malaise [see Warnings and Precautions].

Genital Mycotic Infections in Females (e.g., Vulvovaginitis): Inform female patients that vaginal yeast infection may occur and provide them with information on the signs and symptoms of vaginal yeast infection. Advise them of treatment options and when to seek medical advice [see Warnings and Precautions].

Genital Mycotic Infections in Males (e.g., Balanitis or Balanoposthitis): Inform male patients that yeast infection of penis (e.g., balanitis or balanoposthitis) may occur, especially in uncircumcised males and patients with prior history. Provide them with information on the signs and symptoms of balanitis and balanoposthitis (rash or redness of the glans or foreskin of the penis). Advise them of treatment options and when to seek medical advice [see Warnings and Precautions].

Hypersensitivity Reactions: Inform patients that serious hypersensitivity reactions, such as urticaria, rash, anaphylaxis, and angioedema, have been reported with INVOKANA. Advise patients to report immediately any signs or symptoms suggesting allergic reaction, and to discontinue drug until they have consulted prescribing physicians [see Warnings and Precautions].

Bone Fracture: Inform patients that bone fractures have been reported in patients taking INVOKANA. Provide them with information on factors that may contribute to fracture risk [see Warnings and Precautions].

Pregnancy: Advise pregnant women, and females of reproductive potential of the potential risk to a fetus with treatment with INVOKANA [see Use in Specific Populations]. Instruct females of reproductive potential to report pregnancies to their physicians as soon as possible.

Lactation: Advise women that breastfeeding is not recommended during treatment with INVOKANA [see Use in Specific Populations].

Laboratory Tests: Inform patients that due to its mechanism of action, patients taking INVOKANA will test positive for glucose in their urine [see Drug Interactions].

Missed Dose: If a dose is missed, advise patients to take it as soon as it is remembered unless it is almost time for the next dose, in which case patients should skip the missed dose and take the medicine at the next regularly scheduled time. Advise patients not to take two doses of INVOKANA at the same time.

Active ingredient made in Belgium Manufactured for: Janssen Pharmaceuticals, Inc. Titusville, NJ 08560 Licensed from Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation © 2013, 2019 Janssen Pharmaceutical Companies cp-109200v2

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La vitamina D y la diabetes: resumen de evidencias Ana M. Nazario y Cristina Palacios, PhD Programa de Nutrición Departamento de Desarrollo Humano Escuela Graduada de Salud Pública Universidad de Puerto Rico

RESUMEN El estado nutricional de la vitamina D se ha relacionado con la diabetes. La deficiencia de vitamina D es actualmente bien frecuente, incluso en países con exposición solar todo el año. Algunos factores de riesgo asociados a la deficiencia de la vitamina D son la falta de exposición solar, la ingesta inadecuada de vitamina D, la obesidad, la edad avanzada y la piel oscura. La deficiencia de vitamina D parece estar relacionada con varias condiciones como la diabetes. Se trata de una enfermedad en la cual el cuerpo no produce o no utiliza apropiadamente la insulina. Los estudios epidemiológicos han encontrado una asociación entre los bajos niveles de vitamina D en sangre [25(OH) D] y el bajo consumo de vitamina D con el riesgo de desarrollar diabetes, los niveles de glucosa en sangre y la resistencia a la insulina. Los estudios clínicos parecen indicar que la suplementación con vitamina D, junto con el calcio, podría revertir estos efectos.

Un consumo adecuado de alimentos ricos en vitamina D y el uso diarios de suplementos de vitamina D podría ser beneficioso en la prevención y tratamiento de la diabetes.

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PALABRAS CLAVE Vitamina D, niveles séricos de 25(OH)D, diabetes, calcio.

KEYWORDS Vitamin D, serum levels of 25(OH)D, diabetes, calcium.

Un consumo adecuado de alimentos ricos en vitamina D y el uso diarios de suplementos podría ser beneficioso en la prevención y tratamiento de la diabetes.

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ABSTRACT The nutritional status of vitamin D has been linked to diabetes. Vitamin D deficiency is now quite common, even in countries with year-round sun exposure. Risk factors associated with vitamin D deficiency include lack of sun exposure, inadequate vitamin D intake, obesity, old age and dark skin.

Vitamin D deficiency appears to be related to several conditions such as diabetes. It is a disease in which the body does not produce or properly use insulin. Epidemiologic studies have found an association between low blood levels of vitamin D [25(OH) D] and low vitamin D intake with the risk of developing diabetes, blood glucose levels, and insulin resistance.

Clinical studies suggest that vitamin D supplementation, along with calcium, may reverse these effects. Adequate intake of vitamin D-rich foods and daily use of vitamin D supplements may be beneficial in the prevention and treatment of diabetes.

Introducción La vitamina D3 es una vitamina liposoluble esencial. Es uno de los reguladores biológicos primarios de la homeostasis de calcio (Norman, 2008). No solo es necesaria para la formación de huesos sino que también tiene un rol importante en otros sistemas fisiológicos (DeLuca, 2004), como en la función muscular y en la protección en contra de enfermedades como la diabetes y el cáncer (Dixon & Mason, 2008).

Se ha encontrado que la vitamina D ejerce un efecto sobre el riesgo de desarrollar diabetes, la prevalencia de síndrome metabólico, la sensibilidad a la insulina y la disfunción de las células beta pancreáticas (Pittas et al 2007a; Zipitis & Akobeng 2008; Pittas et al, 2006; Chiu et al, 2004; Pittas et al, 2007b). La insuficiencia de esta vitamina se sospecha como un factor de riesgo para la diabetes tipo 1 mientras que la homeostasis alterada de la vitamina D en sangre pueda ser una pieza importante en 24

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el desarrollo de diabetes tipo 2 (Pittas et al, 2007a). Debido al aumento acelerado en la incidencia de diabetes tipo 2 a nivel mundial, con más de un millón de casos nuevos por año diagnosticados en Estados Unidos solamente (Pittas et al, 2007a), es importante conocer la evidencia de la relación de la vitamina D con la diabetes.

Diabetes Según la Asociación Americana de Diabetes (AAD), esta es una enfermedad en la cual el cuerpo no produce o no utiliza apropiadamente la insulina (ADA, 2009). La insulina es una hormona necesaria para convertir la glucosa proveniente del almidón u otros alimentos en energía necesaria para la vida diaria. La causa para la diabetes continúa siendo desconocida, aunque factores genéticos y ambientales como la obesidad y la falta de ejercicio aparentan jugar un papel importante.

La diabetes se puede clasificar en dos tipos: 1 y 2. La diabetes tipo 1 usualmente es diagnosticada en niños y adultos jóvenes.

En este tipo, el cuerpo no produce la insulina debido a una falla del cuerpo para producir esta hormona, la cual abre la célula y permite que la glucosa entre. Se estima que un 5-10% de americanos que están diagnosticados con diabetes tienen el tipo 1 (ADA, 2009). La diabetes tipo 2 es la forma más común de diabetes. En este tipo, el cuerpo no produce insulina suficiente o las células ignoran la insulina. Resulta de la resistencia de insulina (una condición en la cual el cuerpo falla en

La diabetes a menudo no es diagnosticada ya que muchos de sus síntomas parecen ser inofensivos.

Los estudios recientes indican que la detección temprana de los síntomas y del tratamiento de la diabetes puede disminuir la ocasión de desarrollar las complicaciones de la diabetes.

usar la insulina de forma apropiada) combinado con la deficiencia relativa de insulina. La mayoría de los americanos que son diagnosticados tienen diabetes tipo 2 (ADA, 2009).

La diabetes a menudo no es diagnosticada ya que muchos de sus síntomas parecen ser inofensivos.

Los estudios recientes indican que la detección temprana de los síntomas y del tratamiento de la diabetes puede disminuir la ocasión de desarrollar las complicaciones de la diabetes.

Algunos síntomas incluyen: poliuria, polidipsia, polifagia, pérdida de peso, aumento en fatiga, irritabilidad y visión borrosa (ADA, 2009).

La prevalencia mundial de diabetes tipo 2 es muy alta actualmente y sigue en aumento (Kumari et al, 2004). Está asociada con un alto riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares, y muerte prematura. Para propósitos de prevención, es importante identificar los factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad. Entre algunos factores de riesgos están un historial familiar de diabetes, la etnicidad, el aumento del índice de masa corporal (IMC), y la inactividad física. Más recientemente se ha identificado la deficiencia de vitamina D como otro posible factor de riesgo.

Vitamina D La vitamina D es una prohormona producida fotoquímicamente en la piel a partir de la 7-dehidrocolesterol (Norman, 2008). La estructura molecular de la vitamina D se asemeja a las hormonas clásicas (estradiol, cortisol y aldosterona) ya que tienen la misma estructura de anillo.

Esta vitamina se puede obtener de fuentes dietarias o puede ser sintetizada en el cuerpo a partir de la exposición solar. La vitamina D dietaria está disponible en dos formas: vitamina D2 (ergocalciferol) de fuente vegetal y la vitamina D3 (cholecalciferol) de fuente animal, ambas conocidas con el término de vitamina D (Dixon et al, 2008). Sin embargo, las fuentes dietarias general-

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calcio. Todo esto para mantener los niveles de calcio constantes en sangre. Sin embargo, ahora se conoce también que juega un papel importante en la función muscular y en la protección en contra de enfermedades como la diabetes y el cáncer (Dixon et al, 2008).

LECHE

HUEVO

QUESO

PESCADO mente representan solo una pequeña cantidad de la fuente total de la vitamina, ya que la mayor parte se obtiene con la exposición al sol. Pocos alimentos contienen naturalmente vitamina D, como aceite de hígado de pescado, pescados de aguas frías y hongos shiitake. La mayoría de los alimentos con vitamina D son fortificados con esta vitamina, como leche, margarina, jugos y cereales.

La piel produce vitamina D3 fotoquímicamente a partir de la provitamina D, 7-dehidrocolesterol, la cual está presente en la epidermis, por la acción de la luz solar en la mayoría de las regiones geográficas o por luz ultravioleta (UV) artificial (Norman, 2008). Luego, junto a la vitamina D proveniente de los alimentos, es metabolizada en el hígado a 25(OH)D3 y luego en los riñones a 1α,25(OH)D3 (Figura 1) (National Center for Chronic Disease Prevention & Health Promotion, 2007). Esta última hidroxilación convierte a la vitamina D en su forma activa y ahora se conoce que otros tejidos del cuerpo, incluyendo los macrófagos, cerebro, colón, entre otros, tienen el mecanismo enzimático para activar la vitamina D a 1α,25(OH)

D3 (Christakos et al, 2003). La 1α,25(OH) D3 entra a la circulación y viaja a su tejido diana, generalmente conocidos como el intestino y el hueso, donde interactúa con el receptor de vitamina D para facilitar la absorción intestinal de calcio y movilizar la actividad osteoclástica. Sin embargo, ahora se conocen otros tejidos donde la vitamina D también actúa, como el colon, próstata y seno, donde se cree que regulan más de 200 genes, los cuales ayudan al control y diferenciación celular (National Center for Chronic Disease Prevention & Health Promotion, 2007). El estatus de vitamina D se mide por los niveles de 25(OH)D, que refleja la vitamina D producida por la piel como la obtenida de los alimentos y suplementos (Jones, 2008).

El rol principal de la vitamina D es estimular la absorción de calcio. Esto contribuye a la mineralización óptima del hueso y reduce el riesgo de fractura. La vitamina D aumentan las concentraciones de calcio sérico a través de tres actividades separadas (DeLuca, 2004); primero, estimula la absorción intestinal activa de calcio; segundo, estimula la reabsorción ósea para liberar calcio del hueso; y tercero, aumenta la reabsorción urinaria de

Deficiencia de vitamina D Según el Instituto de Medicina de EU, se considera deficiencia de vitamina D los niveles séricos de 25(OH)D por debajo de 50 nmol/L (20 ng/mL), mientras que se considera adecuado los niveles de 50 nmol/L o más (IOM 2010). Sin embargo, otros autores consideran que los niveles de 51-74 nmol/mL (21-29ng/mL) son insuficientes, mientras que los niveles óptimos se consideran en mayores de 75 nmol/l (30ng/mL) (Holick, & Chen, 2008). Estos niveles se basan en la observación de que la absorción intestinal de calcio es maximizada sobre los 80 nmol/mL (32 ng/mL) en mujeres postmenopáusicas y que las concentraciones de la hormona paratiroidea en adultos se encuentran en su nivel óptimo cuando los niveles de 25(OH)D alcanzan los 75-100 nmol/mL (Heaney et al, 2003; Chapuy et al, 1996).

La deficiencia de vitamina D en adultos puede resultar en osteomalacia y puede precipitar la osteopenia y osteoporosis y aumentar el riesgo de fracturas (DeLuca, 2004). También se ha asociado a la debilidad muscular, causando desbalance en el cuerpo y aumentando el riesgo de caídas y la desmineralización esquelética.

También, la deficiencia de esta vitamina es un factor de riesgo para la hipertensión, diabetes tipo 1, y varios tipos de cáncer (Chiu et al, 2004).

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Factores de riesgo para la deficiencia de vitamina D Se conocen varios factores relacionados a la deficiencia de vitamina D. La falta de exposición solar es un factor determinante del status de vitamina D ya que la mayor fuente de vitamina D es la exposición a la luz solar (Holick, 2008).Todo aquello que impida o interfiera la transmisión de UVB a la piel puede afectar la síntesis de vitamina D3 (Holick, 2008). El ángulo al cual el sol alcanza la tierra tiene un efecto dramático en el número de fotones UVB que llegan a la superficie de la tierra.

Es por eso que en qué temporadas de invierno y temprano o tarde en el día la síntesis de vitamina D3 es mínima (Holick, 2003). La melanina es extremadamente efectiva en absorber radiación UVB, y así, el aumento en la pigmentación de la piel reduce marcadamente la síntesis de vitamina D3 , ya que esta funciona como un filtro solar y determina la proporción de UVB que está disponible para penetrar en la piel (Norman, 1998). Se ha visto que en personas de piel negra la habilidad de sintetizar vitamina D en su piel está reducida (Clemens et al, 1982) y tienen mayor riesgo de presentar deficiencia de dicha vitamina comparada con personas blancas (Harris et al, 2000). De la misma forma, un protector solar con una protección de 15 absorbe 99% de la radiación UVB, por lo que al aplicarse apropiadamente disminuirá significativamente la síntesis de vitamina D en la piel. Así mismo ocurre con el uso de ropas que reflejan los rayos del sol y no permiten el paso del calor.

La obesidad también está asociada con la deficiencia de vitamina D y se cree que se debe al gran número de células de grasa que secuestran la vitamina (Wortsman et al, 2000). Al ser la vitamina D liposoluble, es fácilmente recogida por las células adiposas. Según este estudio de tipo caso-control pareado, los sujetos obesos tuvieron una concentración de 25(OH)D menor y una concentración mayor de la hormona paratiroidea que en los sujetos controles que no eran obesos. La edad avanzada también está asociada a un mayor riesgo de deficiencia de vitamina D, ya que la epidermis de estas personas contiene menos 7-dehidrocolesterol para producir la vitamina D (Gilchrest, 2008).

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La vitamina D se ha relacionado con el riesgo de padecer diabetes, tanto en niños como en adultos.

Relación entre la vitamina D y la diabetes Riesgo de diabetes La vitamina D se ha relacionado con el riesgo de padecer diabetes, tanto en niños como en adultos. Un meta-análisis de cinco estudios observacionales (cuatro caso-control y un estudio de cohorte) en niños encontró que el riesgo de desarrollar diabetes tipo I fue reducido significativamente en niños que estaban suplementados con vitamina D en la infancia (OR 0.71, 95% CI 0.60 a 0.84) (Zipitis et al, 2008). Los datos de los cuatro estudios caso-control de este meta-análisis, que incluyen niños de varios países europeos, indican que los niños suplementados tuvieron un reducción de 29% en el riesgo de desarrollar diabetes comparados con aquellos no suplementados. Así mismo, un meta-análisis de 19 estudios transversales, 13 estudios caso-controles y 12 estudios prospectivos en adultos demostró que los niveles bajos de 25(OH)D o un bajo consumo de vitamina D se asoció a un mayor riesgo de padecer de diabetes tipo II en

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diferentes poblaciones y grupos de edad, incluyendo los Hispanos (Pittas et al, 2007a). En otro estudio tipo prospectivo en 83,779 mujeres sin historial de diabetes se encontró que, después de 20 años de seguimiento,

aquellas mujeres que consumían un total de vitamina D diario de 800 IU o mayor tuvieron una reducción del 23% en el riesgo de desarrollar diabetes comparado con aquellas mujeres que consumían <200 IU diarios (Pittas et al, 2006). También se encontró que las mujeres que consumían >400 IU/d de vitamina D provenientes de suplementos tuvieron una reducción en el riesgo de diabetes de 13% comparado con aquellas mujeres que consumían <100 IU/d de los suplementos.

Hay pocos estudios clínicos que han estudiado el efecto de la suplementación con vitamina D en el riesgo de padecer diabetes. El estudio clínico “The Women’s Health Initiative” en >33,000 mujeres no encontró una reducción en el riesgo de desarrollar diabetes con la suplementación de 1,000 mg/d de calcio y 400 IU/d de vitamina D (De Boer et al 2008). Probablemente una suplementación mayor sea necesaria para observar dicho efecto. Se requieren más estudios con diferentes dosis para establecer si hay alguna relación entre el consumo de vitamina D y el riesgo de padecer diabetes.

Glucosa en sangre y resistencia a la insulina El meta-análisis antes mencionado de 19 estudios transversales, 13 estudios caso-controles y 12 estudios prospectivos también encontró que los niveles bajos de 25(OH)D o un bajo consumo de vitamina D se asoció con un mayor riesgo a la resistencia a la insulina (Pittas et al, 2007a). Así mismo, el estudio prospectivo conocido como el “Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) Study”, también encontró una correlación positiva entre los niveles de 25(OH)D con el índice de sensibilidad de insulina (ISI, por sus siglas en inglés) (Pereira et al, 2002).

Las intervenciones clínicas que han estudiado el efecto de la suplementación de vitamina D en los niveles de glucosa en sangre y la resistencia a la insulina presentan resultados conflictivos (Pittas et al, 2007a; Borissova et al, 2003; de Boer et al, 2008; Fliser et al, 1997; Gedik & Akalin, 1986; Lind et al,1989; Orwoll et al, 1994; Zofková & Stolba, 1990). Un estudio clínico aleatorio controlado con placebo en 314 adultos blancos mayores de 65 años sin diabetes utilizó una suplementación de 500 mg de calcio y 700 UI de vitamina D durante tres años y encontró una disminución significativa en los niveles de glucosa plasmáticas y en los índices que miden la resistencia a la insulina (HOMA-IR) en aquellos con una glucosa en ayuna alterada (IFG) (Pittas et al, 2007b). La

La vitamina D puede también modular la generación de los marcadores de inflamación y modular sus efectos, lo cual también está asociado con la diabetes tipo II. suplementación a corto plazo con doses más altas de vitamina D (1332-2000 IU/d) en pacientes con diabetes tipo II (Borissova et al, 2003) o pacientes con deficiencia de vitamina D (Gedik et al, 1986) resultó en un aumento significativo en la secreción de insulina.

Sin embargo, otros estudios no han encontrado resultados similares (Fliser et al, 1997; De Boer et al, 2008). Además, se desconoce el efecto de la vitamina D sin el calcio en estos marcadores relacionados con la diabetes.

Mecanismo propuesto El mecanismo propuesto del rol de la vitamina D en la diabetes incluye acciones directas de la vitamina D en los receptores de vitamina D de las células β del páncreas o estimulación de la expresión de los receptores de insulina e indirectamente por su efecto en el flujo de calcio a las células β, lo que afecta la secreción de la insulina (Pittas et al, 2007a).

La vitamina D puede también modular la generación de los marcadores de inflamación y modular sus efectos, lo cual también está asociado con la diabetes tipo II (Hu et al, 2004). Conclusiones Los estudios parecen mostrar una asociación entre el status de vitamina D y la diabetes. Las personas con deficiencia de vitamina D tienen un mayor riesgo de desarrollar diabetes, de tener niveles de glucosa en sangre alterados y de presentar resistencia a la insulina. La suplementación con vitamina D puede mejorar los niveles de glucosa en plasma y los

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También se recomienda la combinación de vitamina D y calcio, ya que varios estudios muestran su beneficio en la prevención de diabetes tipo II, en el mejoramiento de los niveles de glicemia y la resistencia a la insulina. marcadores relacionados a la resistencia a la insulina. Sin embargo, se requieren más estudios para establecer las dosis de suplementación con vitamina D asociadas a este efecto positivo y para medir su acción, independiente del calcio.

Recomendaciones Las recomendaciones nutricionales de vitamina D fueron re-evaluadas recientemente por el Instituto de Medicina (IOM 2010). La recomendación para la población en general de consumo de vitamina D fue aumentada a 600 IU/d. Sin embargo, estas recomendaciones siguen sin ser suficientes para aumentar los niveles de 25(OH)D sobre los niveles considerados por muchos autores como óptimos (75 nmol/L ó 30 ng/mL) para la prevención de enfermedades como diabetes. Es recomendable consumir alimentos ricos en vitamina D o fortificados o suplementos de vitamina D. Los alimentos como pescado, aceite de pescado y alimentos fortificados con vitamina D como queso, ciertas margarinas, leche y ciertos cereales son buenas fuentes de vitamina D. También se debe considerar la suplementación como una alternativa segura. Para obtener los beneficios máximos de la vitamina D en mejorar los indicadores relacionados a la 28

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diabetes, se recomiendan suplementos de vitamina D de alrededor de 1,000 IU/d. También se recomienda la combinación de vitamina D y calcio, ya que varios estudios muestran su beneficio en la prevención de diabetes tipo II, en el mejoramiento de los niveles de glicemia y la resistencia a la insulina. ​Referencias 1. American Diabetes Association. 2009. http://www. diabetes.org/about-diabetes.jsp.

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

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Diabetes

Puerto Rico La prevalencia de diabetes en Puerto Rico ha presentado un aumento de 6.4% en el período de 1996 (10.8%) - 2017 (17.2), lo que representa un aproximado de 474 000 adultos de 18 años o más con esta condición.

15.3% de uertorriqueños de 18 años o más han sido diagnosticados de diabetes.

Durante el período 2017-2018, el número total de beneficiarios por la Administración de Seguros de Salud de Puerto Rico (ASES) con diagnóstico de diabetes fue de 116 000 personas.

15.3% 116 000

BENEFICIADOS

Factores de riesgo

Fumar

30

Sobrepeso y obesidad

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

Inactividad física

Presión arterial alta

Colesterol bajo

2500

PERSONAS AMPUTADAS EN PUERTO RICO:

Puerto rico cuenta con la más alta prevalencia de diabetes en personas adultas de todos los estados y países que pertenecen a Estados Unidos. Producto de esa realidad, anualmente se realizan 2500 amputaciones en la isla, de las cuales el 70%, o sea 1750 de las mismas, son a consecuencia de esta condición de salud.

La diabetes es una de las principales causas de muerte y discapacidad en Puerto Rico.

Uno de cada 3 adultos de 65 años o más autorreportó haber sido diagnosticado con diabetes en el 2010.

Las mujeres reportaron una prevalencia mayor de diagnóstico de diabetes en comparación con los hombres.

Diabetes por edad

18 - 44 años

Puerto Rico es el país de más alta prevalencia de diabetes en adultos en todos los Estados Unidos.

4.6 Millones 45 - 64 años

14.3 Millones Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

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Autor: Eugenia Galindo, MD Instituto Renal del Este Sociedad de Nefrología e Hipertensión de Puerto Rico

La diabetes

como causa de fallo renal

RESUMEN La diabetes mellitus es un desorden metabólico caracterizado por niveles elevados de azúcar (glucosa) en la sangre (hiperglucemia) como resultado de defectos en la secreción de insulina, resistencia a la acción de la insulina o ambas.

La nefropatía diabética (enfermedad renal secundaria a diabetes) es la causa principal de enfermedad renal terminal en el mundo occidental y la incidencia anual se ha duplicado en la última década. Evidencia clínica y científica ha demostrado que las complicaciones de la diabetes en general se pueden prevenir o detener sustancialmente si se consigue un control estricto de la glucemia. Por eso es importante la intervención temprana en aquellos pacientes que presentan factores de riesgo.

PALABRAS CLAVE Diabetes mellitus, desorden metabólico, glucosa, hiperglucemia, insulina, nefropatía diabética.

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KEYWORDS Diabetes mellitus, metabolic disorder, glucose, hyperglycemia, insulin, diabetic nephropathy.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

ABSTRACT Diabetes mellitus is a metabolic disorder characterized by elevated blood sugar (glucose) levels (hyperglycemia) as a result of defects in insulin secretion, resistance to insulin action, or both. Diabetic nephropathy (kidney disease secondary to diabetes) is the leading cause of end-stage kidney disease in the western world and the annual incidence has doubled in the last decade. Clinical and scientific evidence has shown that complications of diabetes in general can be substantially prevented or stopped if strict control of blood glucose is achieved. That is why early intervention is important in patients with risk factors.

MSP ARTÍCULO / ORIGINAL

La nefropatía diabética se desarrolla en aproximadamente un 35% de los pacientes diabéticos tipo 1, con una incidencia máxima después de 15 a 20 años del diagnóstico de la enfermedad.

Introducción La diabetes mellitus es un desorden metabólico caracterizado por niveles elevados de azúcar (glucosa) en la sangre (hiperglucemia) como resultado de defectos en la secreción de insulina, resistencia a la acción de la insulina o ambas.

Desarrollo La hiperglucemia crónica de la diabetes se asocia a largo plazo con la disfunción de varios órganos, especialmente los ojos, riñones, nervios, corazón y vasos sanguíneos. Existen dos tipos de diabetes, la diabetes tipo 1 que usualmente aparece en niños o jóvenes y siempre requiere insulina; la tipo 2 aparece en edad adulta y generalmente puede ser controlada con dieta y medicamentos orales, pero también puede requerir el uso de insulina. La diabetes es una enfermedad seria que afecta un segmento importante de nuestra población. Actualmente se estima que en los Estados Unidos de América hay aproximadamente 20 millones de diabéticos y en Puerto Rico, alrededor de 550 000, siendo una de las primeras cinco causas de muerte. De igual modo, la diabetes es la primera causa de pérdida de la visión (ceguera), amputaciones no traumáticas de extremidades inferiores, fallo renal e impotencia.

La nefropatía diabética (enfermedad renal secundaria a diabetes) es la causa principal de enfermedad

renal terminal en el mundo occidental y la incidencia anual se ha duplicado en la última década.

La nefropatía diabética se desarrolla en aproximadamente un 35% de los pacientes diabéticos tipo 1, con una incidencia máxima después de 15 a 20 años del diagnóstico de la enfermedad.

Estudios en pacientes diabéticos tipo 2 muestran una incidencia similar o superior a la de los tipo 1.

En los años 2000-2002 existían más de 3000 pacientes en tratamiento de diálisis crónica en nuestra isla, de los cuales más de la mitad eran diabéticos. Se han postulado numerosos factores importantes en la causa de la nefropatía diabética.

El diagnóstico de daño renal usualmente puede hacerse en base a datos clínicos sin necesidad de recurrir a biopsia renal. En general, en un paciente diabético por más de 10 años con proteinuria y coexistencia de retinopatía diabética se asume la diabetes como causa de la enfermedad renal. El daño renal temprano se manifiesta por el desarrollo de microalbuminuria (pequeñas cantidades de albúmina en la orina), que con el paso de los años desemboca en proteinuria franca (altas cantidades de proteína en la orina, mayormente albúmina). Hay métodos de detección de microalbuminuria en el laboratorio clínico.

¿Qué podemos hacer?

Desafortunadamente, una vez establecida la nefropatía diabética, el desarrollo de enfermedad renal terminal se puede posponer, pero usualmente no evitar. Evidencia clínica y científica ha demostrado que las complicaciones de la diabetes en general se pueden prevenir o detener sustancialmente si se consigue un control estricto de la glucemia. Por eso es importante la intervención temprana en aquellos pacientes que presentan factores de riesgo.

Una vez que la proteinuria franca se establece, la función renal empieza a declinar inexorablemente y aproximadamente el 50% de estos pacientes llegan a enfermedad renal terminal en 10 a 15 años.

Conclusiones Se recomienda realizar anualmente una prueba de orina de cernimiento para microalbúmina en todos los pacientes con diabetes tipo 2 desde el diagnóstico. De esta forma se pueden identificar los pacientes con alto riesgo de desarrollar nefropatía diabética en una etapa temprana.

Las mayores intervenciones terapéuticas al presente capaces de disminuir o incluso parar el desarrollo

de la nefropatía diabética franca son: 1) mejorar el control glucémico (niveles de azúcar en la sangre), 2) control estricto de la presión sanguínea sistémica, 3) uso de medicamentos protectores de riñón y 4) restricción de proteína y sal en la dieta.

Por lo tanto llévese el mensaje, si es diabético, hágase una prueba de orina para proteína al menos una vez al año y visite a su médico regularmente. El podrá recomendarle la necesidad de visitar a un nefrólogo (especialista de los riñones) cuando sea necesario, temprano en el curso de la enfermedad para evitar el progreso mejorable de esta catastrófica enfermedad.

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Entrevista a: Félix Pérez, MD Nefrólogo Intervencional Certificado en Medicina Vascular por la American Board of Vascular Medicine Fellow de la American Society of Diagnostic and Interventional Nephrology Miembro del Comité de Task Force para Outpatient Practice de la Sociedad de Medicina Vascular de Estados Unidos Por: Raúl Camilo Torres

PRUEBAS COMBINADAS PARA DETERMINAR ENFERMEDAD RENAL PALABRAS CLAVE

Enfermedad renal crónica, Puerto Rico, diabetes, problemas cardíacos, exámenes para diagnosticar enfermedad renal

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KEYWORDS

Chronic kidney disease, Puerto Rico, diabetes, heart problems, tests to diagnose renal disease.

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RESUMEN La enfermedad renal crónica podría estar afectando a uno de cada tres adultos puertorriqueños. Conocer los síntomas de esta enfermedad así como los mecanismos para realizar su diagnóstico son imprescindibles teniendo en cuenta que se estima que una tercera parte de nuestra población adulta podrían estar actualmente afectada sin conocimiento al respecto.

ABSTRACT Chronic kidney disease could be affecting one in three Puerto Rican’s adults. Knowing the symptoms of this disease as well as the mechanisms to make a diagnosis are essential considering that it is estimated that 1/3 of Puerto Rican’s adults could currently be affected without knowledge in this regard.

Introducción La enfermedad renal crónica podría estar afectando a uno de cada tres adultos y estos no saberlo.

Desarrollo Los factores como la diabetes mellitus, presión alta arterial, y enfermedades hereditarias, etc. son la mayor causa de esta enfermedad, la cual se espera que aumente en las próximas décadas debido al pobre conocimiento sobre el tema principalmente entre los pacientes de diabetes, alta presión arterial y problemas cardíacos.

“Esas son las principales causas de daño en los riñónes”, explicó el nefrólogo intervencional y médico vascular, el doctor Félix Pérez Ramos. “Esos pacientes deben hacerse una prueba de creatinina ( panel metabólico básico ) para ver cómo está filtrando los riñónes. Se usan unos valores referentes a la edad, raza y sexo en conjunto con las creatinine en la sangre y se puede determinar el porcentaje de filtración”, destacó.

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Se recomienda este examen si hay señales de que los riñones no están funcionando a su capacidad normal.

También puede hacerse para ver qué tanto ha progresado la enfermedad renal. El examen se recomienda para las personas con enfermedad renal crónica e igualmente para aquellas que puedan presentar enfermedad renal debido a diabetes, antecedentes familiares de enfermedad renal, infecciones de las vías urinarias frecuentes, enfermedad del corazón, presión arterial alta y obstrucción urinaria.

La tasa de filtración glomerular es un examen utilizado para verificar qué tan bien están funcionando los riñones. Específicamente brinda un cálculo aproximado de la cantidad de sangre que pasa a través de los glomérulos cada minuto. Los glomérulos son los diminutos filtros en los riñones que filtran los residuos de la sangre , apuntó el galeno.

Los resultados de los análisis de creatinina en sangre se miden en miligramos por decilitro o en micromoles por litro. El intervalo normal para la creatinina en sangre puede ser de 0,84 a 1,21 miligramos por decilitro (74,3 a 107 micromoles por litro). “Tu nivel de creatinina puede aumentar de manera temporal si estás deshidratado, tienes un bajo volumen de sangre, tomas determinados medicamentos, a esto se la llama fallo renal agudo”, detalló el entrevistado.

El intervalo normal para la creatinina en sangre puede ser de 0,84 a 1,21 miligramos por decilitro 74,3 a 107 micromoles por litro, entre hombres y mujeres y según la edad.

Si el nivel de creatinina es superior al normal, su médico le recomendará confirmar los resultados con otra prueba de orina o análisis de sangre. Si tiene diabetes tipo 1 o tipo 2, el médico podría recomendarle una prueba de creatinina al menos una vez al año.

Según la National Kidney Foundation, los resultados normales van de 90 a 120 mL/min/1.73 m2. Las 36

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personas mayores tendrán niveles de GFR (tasa de filtración glomerular) por debajo de lo normal debido a que dicha tasa disminuye con la edad.

“Otra prueba para determinar si los riñónes está en sus condiciones normales o hay daño, es la presencia de albúmina en la orina. La presencia repetida de pequeñas cantidades de albúmina en la orina se conoce como microalbuminuria y algunas veces son la primeras fase de la enfermedad renal”, especificó el doctor Pérez Ramos.

La albúmina es una proteína producida por el hígado. La albúmina ayuda a mantener el líquido dentro del torrente sanguíneo sin que se filtre a otros tejidos. Los niveles de albúmina bajos podrían indicar un problema del hígado o los riñones.

“Una manera fácil de saber esos valores es el Guide to Frecuency of Monitoriong by GFR and Albuminuria Category. En categoría A se determina la cantidad de albumina en la orina, la A1, la situación es normal para el paciente, ya de A2 hasta A3 hay algún tipo de daño.

Si a esto le añades un GFR de G, en esta si miden la filtración. Cuando usamos ambas no dicen cuan severa es la enfermedad renal.

Los pacientes deben ver un nefrólogo cuando tienen A2 o A3 o desde G3 ( GFR less than 59 ml/min/1.73) a G5. La presencia repetida de pequeñas cantidades de albúmina en la orina recibe el nombre de “microalbuminuria” y se asocia a las primeras fases de la enfermedad renal.”, destacó.La persona que experimente alguno de los siguientes síntomas debe comunicarse inmediatamente con su médico: aumento de la frecuencia urinaria, dolor al orinar, pérdida de peso. Si nota síntomas de niveles bajos de azúcar en sangre, como temblores, sudoración y cansancio. Observación de signos de confusión, falta de aire, dolor de pecho o malestar; la

“Otra prueba para determinar si el riñón está en sus condiciones normales o hay daño, es la de albúmina.

La presencia repetida de pequeñas cantidades de albúmina en la orina se conoce como microalbuminuria y se asocia a las primeras fases de la enfermedad renal”.

inflamación de los labios o de la garganta debe ser evaluada de inmediato, especialmente si comenzó con un medicamento nuevo. Si siente que el corazón late rápidamente o si experimenta palpitaciones.

Náuseas que afectan la capacidad de comer y no se alivian con medicamentos recetados. Diarrea (de 4 a 6 episodios en 24 horas) que no se alivia con medicamentos ni con una modificación en la dieta.

“Si el paciente me da un resultado similar cada tres meses, ese funcionamiento está controlado o estable. Ahora, si los números van en aumento y, por ejemplo, de un A1 comienzas a un A2 con un G3 entonces ya tienes un paciente con una patología renal moderada.

Mis pacientes son conscientes de la necesidad de hacerse estas pruebas cada tres meses. Es imperativo que tenga presente todo aquel que comience con una función disminuida en el riñón, que se debe evaluar sin falta cada tres meses”, enfatizó el interlocutor.

“La tercera prueba que se debe realizar en caso de tener alguna situación anormal con los riñones, son las imágenes para ver si hay quistes, masas u otra situación física con características de patología”, enumeró el nefrólogo.

Las pruebas de imagen como la ecografía proporciona imágenes de los riñones, las que ayudan al médico a visualizar el tamaño y forma de los riñones y determinar si hay algo inusual. Durante el estudio, una máquina de ultrasonido envía ondas sonoras hacia la zona de los riñones y las imágenes se registran en una computadora.

Las imágenes en blanco y negro muestran la estructura interna de los riñones y los órganos relacionados.

Los médicos solicitan ultrasonidos renales cuando están preocupados por algunos tipos de problemas renales o de la vejiga. El ultrasonido renal puede mostrar lo siguiente: el tamaño de los riñones, señales de lesiones en los riñones, anomalías

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Referencias:

presentes desde el nacimiento, la presencia de obstrucciones o piedras en los riñones, complicaciones de una infección del tracto urinario y la presencia de quistes o tumores.

“En los Estados Unidos existen 37 millones de personas con una enfermedad renal crónica. La raza es muy determinante en la predisposición para la enfermedad. Los negros tienen un riesgo tres (3) veces mayor a toda la población y los latinos 1.5 veces.

Nosotros ocupamos uno de los principales territorios estadounidense con mayor tasa de personas afectadas o propensas a ser pacientes renales. Hay muchos factores que explican esto y es la alta incidencia de diabetes mellitus, presión alta arterial, nuestra comida alta en sodium y carbohydratos y el poco acceso a médicos especialistas y medicamentos”, explicó.“Nos gusta la sal en las comidas; las grasas saturadas y no visitamos al médico para, al menos, una prueba anual de laboratorios y ver esos niveles de proteínas en la orina y azúcar en la sangre. Debemos tener conciencia de que la enfermedad renal puede estar afectándonos y no saberlo. Eso es muy importante destacarlo porque el gasto mayor de Medicare en

los Estados Unidos; equivalente al 20% de su presupuesto total anual está destinado a sufragar los gastos relacionados a pacientes renales. Deberíamos recomendar que cada persona se realice un urinálisis y panel metabólico básico al menos una vez al año”, finalizó Pérez Ramos.

Conclusiones Entre las recomendaciones básicas para evitar los principales problemas de salud que degeneran en enfermedades crónicas de los riñones se destacan el ejercicio regular, una dieta balanceada, reducir el consumo de sal de mesa, mantener una hidratación adecuada y controlada, mantener los niveles de proteínas bajos, mantener hábitos saludables como no fumar ni beber alcohol y realizarse laboratorios recomendados por su médico. Un asunto importante a tener en cuenta es que las infecciones tienden a causar daños en los riñones debido a la inflamación que se produce. El uso de antibióticos y medicamentos en pacientes con enfermedad renal deben ser adjustados según la functio renal del paciente y hay algunos que no se pueden utilizar.

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Enfermedad diabética renal y opciones terapéuticas disponibles

Dr. Eddie Castro Programa de Nutrición Departamento de Desarrollo Humano Escuela Graduada de Salud Pública Universidad de Puerto Rico

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PALABRAS CLAVE Diabetes Mellitus 2, nephropatia diabética, proteinuria, hiperfiltración, hipertensión, inhibidor de convertidor de angiotensina, bloqueador de receptor de angiotensina,bloqueador de SGLT2, canaglifozin KEYWORDS Diabetic nephropathy, hyperfiltration, hypertension, canaglifozin

RESUMEN La Diabetes Mellitus tipo 2 conlleva alta mortalidad y morbilidad y esta aumentando en prevalencia. Muchos pacientes desarrollan nefropatía diabética a consecuencia. Puede ser asintomática o con síntomas sutiles y puede pasar desapercibida por muchos años.

Detección temprana es crucial para intervención efectiva. La combinación de ACEinh o ARB y Canaglifozin es altamente efectiva para reducir y retrasar el deterioro de la nefropatía diabética.

ABSTRACT Diabetes Mellitus type 2 is a disease of high morbidity and mortality and is of increasing prevalence. Mano patients eventually develop diabetic nephropathy.

Diabetic nephropathy can be either asymptomatic or with subtle symptoms and signs and may go unnoticed for many years. Early detection is crucial for effective intervention. The combination of ACEinh or ARB and Canaglifozin is highly effective to prevent deterioration and progression of diabetic nephropathy.

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La Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2) es una epidemia que esta causando grandes problemas de salud en Estados Unidos y Puerto Rico, conlleva alta mortalidad y morbilidad. Tanto la incidencia como la prevalencia de DM2 ha ido en aumento, probablemente debido a factores como estilo de vida sedentario y deterioro de la dieta y el aumento en tasa de obesidad. DM2 se caracteriza por resistencia a insulina, muchas veces como parte del síndrome metabólico, en donde las células pierden la sensibilidad a insulina por lo cual no metabolizan la glucosa apropiadamente, causando varios disturbios metabólicos.

Aproximadamente 30 millones de personas en Estados Unidos padecen de DM2. Una de las complicaciones más temidas de DM2 es la enfermedad renal, conocida también como nefropatía diabética. La misma se caracteriza por proteinuria, hiperfiltracion, deterioro de la microvasculatura y eventualmente perdida de la filtración glomerular de los riñones. Lamentablemente muchos pacientes con DM2 pasan desapercibidos sin saber que padecen de la enfermedad ya sea por falta de acceso a médicos o falta de cernimiento apropiado. DM2 tiende a tener síntomas sutiles los cuales resulta en que en el momento de diagnostico puede que el paciente ya este presentando daños a diferentes órganos como la retina, la vasculatura cardiaca o los riñones, y en muchos casos puedes ser asintomática. Gran numero de estos pacientes con DM2 padecen de nefropatía diabética, una enfermedad que usualmente progresa a fallo renal terminal a una velocidad relativamente rápida sobre todo si se deja sin tratamiento. Cuando el paciente entra en fallo renal terminal debe de comenzar tratamiento de diálisis o trasplante de riñón para poder seguir viviendo, el ultimo no estando disponible de manera inmediata, y muchos pacientes no cualifican, lo cual nos deja solo con la opción de diálisis. Diálisis conlleva alta mortalidad y morbilidad, y una expectativa de vida limitada. En ese punto, ya el daño está hecho y es muy poco lo que podemos hacer así q es de suma importancia diagnosticar la nefropatía diabética en etapas tempranas y comenzar tratamiento lo antes posible.

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Tanto la incidencia como la prevalencia de DM2 ha ido en aumento, probablemente debido a factores como estilo de vida sedentario y deterioro de la dieta y el aumento en tasa de obesidad.

Diagnóstico Los síntomas más comunes de DM2 son polifagia (exceso de hambre), Polidipsia (exceso de sed), y poliuria (aumento en cantidad de orina), estos deben servir de alerta para recibir evaluación médica.

Espuma en la orina lo cual es signo de proteinuria y es uno de los primeros indicios de enfermedad renal. Estos síntomas son sutiles así que los médicos debemos ser agresivos con el cernimiento. Según el US Preventive Task Force los pacientes entre 40 y 70 años que se encuentran en sobrepeso deben tener cernimiento para DM2 aun estando asintomáticos. Se debe considerar historial familiar, factores de riesgo como enfermedad

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cardiovascular u obesidad, y síntomatologia e incurrir en cernimiento mas temprano. La detección temprana es crucial para evitar daño a órganos en especial daño renal. Las consecuencias de DM2 inicialmente se ve en daño microvascular causando retinopatía diabética e inicios de nefropatía diabética. Sabemos que cuando un paciente tiene retinopatía diabética ya el daño renal ya está ocurriendo, ambos son parte del mismo síndrome y van de la mano.

En etapas tempranas de enfermedad renal comenzamos a ver un deterioro de la microvasculatura renal pero la filtración glomerular (GFR) no se ve alterada debido al fenómeno de hiperfiltracion, el cual enmascara el daño renal ya que normalmente observamos la creatinina como marcador de función renal, pero durante este periodo la creatinina se mantiene intacta e inclusive puede bajar en lugar de aumentar.

La microalbuminuria se puede detectar en pacientes con nefropatía diabética en etapa temprana y sirve para diagnóstico y como marcador de severidad. Sabemos que los pacientes que tienen proteinuria significativa, la cual se define como mas 300mg/dia, están a alto riesgo de progresión y deterioro.

en pacientes con proteinuria en los cuales sabemos que controlando la presión arterial podemos reducir la hiperfiltración la cual contribuye grandemente al deterioro renal.

Los inhibidores de conversión de Angiotensina (ACEinh) y los bloqueadores del receptor de angiotensina (ARB) son la base del tratamiento de hipertensión en pacientes con proteinuria ya que en adición en a controlar la hipertensión, su mecanismo de acción abre la arteriola eferente en el glomérulo y reduce la presión intraglomerular y controlan la hiperfiltración.

Aunque existen varias terapias para control glicémico, recientemente hemos descubierto que medicamentos que bloquean el receptor SGLT2 en la unidad renal, los cuales son un blanco para controlar el índice glicémico en los pacientes, también demuestran que proveen una protección renal y reducen la hiperfiltración.

El medicamento Canaglofozin (Invokana®) tiene data contundente que en pacientes con DM2 y proteinuria más de 300mg/día l ogro

Tratamiento El tratamiento de DM2 se enfoca en reducir la progresión, muy poco se puede hacer con el daño ya hecho, lo cual hace la prevención y detección temprana crucial. El control glicémico es de suma importancia y se recomienda una hemoglobina A1c de 7.0 o menos en adultos menos de 80 años, luego de 80 años o pacientes en diálisis se permite A1c de 8.0 o menos. El control de la hipertensión juega un rol importante, existen diferentes guías para metas de hipertensión, pero según el JNC 8 la presión arterial se debe llevar a 140/90mmHg o menos, aunque muchos clínicos decidimos ser un poco más estrictos y buscamos metas de 130/80mmHg sobre todo

significativamente reducir el riesgo de duplicación de creatinina, redujo riesgo de progresión a diálisis, prevención de muertes renales o cardiovasculares con un 30% de reducción de riesgo relativo (RRR) de 30% según la data del estudio Credence, publicado en el 2019.

También se demostró en el estudio reducción de hospitalizaciones por fallo cardiaco en 39% de RRR y reducción en eventos adversos cardiovasculares mayores con RRR 20%. Se entiende que al bloquear el receptor SGLT2 en el túbulo renal evitamos que se reabsorba glucosa y a consecuencia se elimina mayor cantidad de glucosa y sodio en la orina, esto hace que haya un proceso de retroalimentación en la macula densa lo cual culmina en constricción de la arteriola aferente y subsecuentemente reducción de la presión intraglomerular así reduciendo reduciendo el daño al glomérulo.

Es de importancia recalcar que este efecto es

El tratamiento de DM2 se enfoca en reducir la progresión, muy poco se puede hacer con el daño ya hecho, lo cual hace la prevención y detección temprana crucial.

irrespectivo del control glicémico lo que nos indica que el mecanismo por el cual se controla tanto la hipertensión (en el caso de los ACEinh y ARB) y el índice glicémico es igual o mas importante que el numero absoluto de presión o de glucosa.

Los ACEinh y los ARBs son la primera línea nefropatia diabetica debido a su mecanismo de acción para reducir daño renal, y el canaglifozin ofrece una protección adicional, no tan solo controlando el índice glicémico, sino que como efecto directo de su mecanismo de acción reduce el daño renal convirtiéndose así en una de las herramientas nuevas y efectivas para el manejo de esta enfermedad.

En resumen, el cernimiento y detección temprana de DM2 es clave para poder lograr intervención temprana. Control de glucosa e hipertensión juegan un rol importante para prevenir daño renal y la combinación de ACEinh o ARB en conjunto con canaglifozin significativamente reducen el deterioro de nefropatía diabética por lo cual deben ser tratamiento de primera línea para nefropatía diabética.

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Enfermedad Renal en Puerto Rico

Según el Informe Estadístico del Consejo Renal de Puerto Rico, la diabetes es la causa primordial de los pacientes que desarrollan fallo renal terminal y requieren tratamiento de diálisis.

La tercera causa de muerte en Puerto Rico, para el año 2013 fue la diabetes, causante de 3145 muertes.

Siendo la diabetes a su vez el diagnóstico primario de casos nuevos de pacientes renales para el 2015.

Para el 2015, la población de pacientes renales en Puerto Rico había aumentado en una tasa de crecimiento porcentual de 71% entre los años 2001 al 2015.

En 2015, la incidencia de casos de enfermedad renal aumentó en un 28.2% y la tasa de mortalidad aumentó a un 17.3%.

Enferme renal Presión arterial alta

Enfermedad arterial periférica 4242

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Facto De Rie

La prevalencia de la enfermedad renal crónica sigue aumentando en la lista y se estima que en el 2020 se incrementará el número de personas entre los 30 años en un 14,4% y en un 16,7% en 2030.

476.900 puertorriqueños tienen o poseen riesgo de padecer una enfermedad renal crónica, y el costo del tratamiento para un paciente en diálisis puede fluctuar entre $75.000 y $90.000 al año.

La enfermedad renal inicialmente se desarrolla más en mujeres que en hombres, con una prevalencia promedio del 14% y del 12% respectivamente.

En Puerto Rico la población renal va en aumento, lo que hace que aproximadamente 6000 pacientes reciban tratamiento de diálisis

edades les

ores esgo

Diabetes

Enfermedades hepáticas Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

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Entrevista a: José M. García Mateo, MD, Endocrinólogo, lipidólogo.

Presidente electo de la Sociedad Puertorriqueña de Endocrinología y Diabetología (SPED).

Certificado por American Board of Endocrinology, Diabetes and Metabolism y American Board of Clinical Lipidology.

Por: César Fuquen Leal

INHIBIDORES SGLT2: eficaces para la diabetes tipo 2 y la función cardiorrenal

La diabetes es uno de los principales biomarcadores del riesgo cardiovascular, es por eso que los pacientes que sufren esta patología deben ingerir medicamentos que no solo controlen los niveles de azúcar en sangre, sino que a su vez eviten la aparición de alguna complicación vascular.

Ante la necesidad antes descrita, los inhibidores del cotransportador

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sodio-glucosa tipo 2 o SGLT2 se enmarcan como una de las dianas farmacológicas más efectivas para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. No solo eliminan el exceso de glucosa vía urinaria y permiten la reducción de la presión sanguínea y el peso corporal, sino que también poseen beneficios cardiorrenales.

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EVIDENCIA CIENTÍFICA DE LA EFECTIVIDAD DE LOS SGLT2 Existen múltiples investigaciones que evidencian la innovación y eficacia de los SGLT2 en mejorar el control de azúcar independiente de insulina.

Además, en combinación con metformina, en la mayoría de casos, evitarían la aparición de hipoglucemia en los pacientes con diabetes tipo 2.

“Los SGLT2 no causan bajones de azúcar, eso es algo bien importante.

No aumentan el riesgo de hipoglucemia, no causan aumento de peso como muchos medicamentos para diabetes, pueden reducir el peso del paciente y, para colmo, tienen un efecto beneficioso en la presión”, expresó el especialista en endocrinología y lipidología, el doctor José M García Mateo.

INHIBIDORES APROBADOS PARA SU DISTRIBUCIÓN Y CONSUMO Hasta el momento, la FDA ha aprobado cuatro tipos de inhibidores SGLT2 que ya están disponibles en el mercado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Según el Dr. García Mateo, algunos de los beneficios de cada uno son: • Canagliflozin (Invokana): Disponible para control glicémico y disminución de eventos adversos cardiovasculares y renales en pacientes diabéticos con enfermedad aterosclerótica cardiovascular y enfermedad renal diabética, respectivamente.

• Empagliflozin (Jardiance): Controla el azúcar en sangre y tiene un estudio clave que le otorga aprobación para disminuir la muerte por enfermedad cardiovascular en diabéticos con enfermedad aterosclerótica cardiovascular. Se encuentra en fase de análisis para probar beneficio renal.

• Dapagliflozin (Farxiga): Aprobado para control glicémico para pacientes con diabetes tipo 2. Además, está aprobado recientemente por FDA para disminuir el riesgo de hospitalización por fallo cardíaco en diabéticos tipo 2 con enfermedad cardiovascular documentada o con múltiples factores de riesgo cardiovascular.

• Ertugliflozin (Steglatro): Hasta el momento solo ha sido aprobado para control glicémico. Sin embargo, se encuentra en fase de análisis para evidenciar sus beneficios cardiorrenales.

“Los SGLT2 no causan bajones de azúcar, eso es algo bien importante. No aumentan el riesgo de hipoglucemia, no causan aumento de peso como muchos medicamentos para diabetes, pueden reducir el peso del paciente y, para colmo, tienen un efecto beneficioso en la presión”.

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La mayoría de estos medicamentos le permiten al paciente arrojar la glucosa por la orina, lo que supone múltiples beneficios para el diabético. “Por cada gramo de glucosa botas cuatro kilocalorías y estarías perdiendo aproximadamente de 240 a 300 kilocalorías por día”, aseveró el Dr. García Mateo.

Beneficios para la función cardiorrenal

Se realizó una investigación en la que se analizó la efectividad de canagliflozin (Invokana) en la función renal. Los resultados fueron bastante promisorios y plantean nuevos horizontes para tratar la ‘enfermedad del riñón del diabético’.

“Hay un estudio contundente con Invokana que demostró que los pacientes con disfunción renal más severa se beneficiaron en disminuir riesgo de enfermedad renal terminal (diálisis o trasplante renal), mortalidad cardiovascular, en no empeorar su función renal y en disminuir -la probabilidad- de fallo cardíaco”, explicó el también lipidólogo.

Cuando un paciente diabético tiene otros factores de riesgo como alguna enfermedad cardiovascular o dificultades renales podrían atacarse todos estos trastornos con los inhibidores SGLT2 y lograr que haya beneficios no solo el control glucémico de su diabetes, sino también cardiorrenal.

“No importa si el control glucémico se encuentra en la meta recomendada, se puede añadir un inhibidor de SGLT2 a la terapia corriente o sustituir aquellos medicamentos antidiabéticos que no tienen este beneficio cardiorrenal probado como la sulfonilurea o el inhibidor de DPP4, por este tipo de medicamento ,por su indicación de beneficio cardiovascular o renal indistintamente de que tengan la A1C controlada o no”, detalló el médico.

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“Cuando estás bajo el mecanismo de estos medicamentos vas a tener una glucosuria terapéutica, un nivel de glucosa en la orina más aumentado para poder mejorar el control glicémico, eliminas calorías y, a su vez, eliminas más volumen en la orina bajando la presión sanguínea en esta población donde un gran porciento sufre de hipertensión arterial”.

SGLT2 potentes para la sobreabsorción de la glucosa y control glicémico Hasta hace un tiempo el azúcar en orina era considerada como un marcador de pobre control glucémico en el paciente con diabetes; ahora, gracias a los inhibidores de SGLT2 podría utilizarse para fines terapéuticos debido a que estos inhibidores previenen la sobreabsorción tubular renal de la glucosa, lo cual contribuye a la patofisiología de la diabetes. Cuando el paciente diabético ingiere estos fármacos orales el riñón detecta niveles de glucosa en sangre más bajos de lo usual y, cuando el paciente orina, expulsa el exceso.

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“Tenemos que dar tratamiento si ocurren estas infecciones micóticas y educar al paciente de que debe tener una buena higiene genital. Es bien importante también saber que, como es un medicamento que elimina azúcar en la orina, puede aumentar el riesgo de pérdida de volumen...”

“Cuando estás bajo el mecanismo de estos medicamentos vas a tener una glucosuria terapéutica, un nivel de glucosa en la orina más aumentado para poder mejorar el control glicémico, eliminas calorías y, a su vez, eliminas más volumen en la orina bajando la presión sanguínea en esta población donde un gran porciento sufre de hipertensión arterial”, ahondó el presidente entrante de SPED. ¿Los inhibidores de SGLT2 traen consigo efectos secundarios?

La combinación de los SGLT2 con sulfonilurea o insulina podría aumentar el riesgo de hipoglucemia.

Sin embargo, si se combinan con otras terapias como metformina, inhibidores de DPP4, glitazonas o agonistas de GLP1, el riesgo de hipoglucemia es mínimo.

“Siempre vamos a tener pendiente la hipoglucemia en el paciente que está combinando el inhibidor de SGLT2 mayormente con insulina. Allí es donde más puede haber hipoglucemia, pero no es por el medicamento, es porque la insulina puede causar hipoglucemia y, como este fármaco mejora la glucemia, el riesgo de esta complicación de la insulina puede aumentar y posiblemente vamos a necesitar disminución de las dosis de esta. Lo mismo sucede al combinar con sulfonilurea”, determinó el galeno.

Debido a su mecanismo de acción, los inhibidores de SGLT2 eliminan glucosa en la orina, lo que puede causar infecciones micóticas en el área genital de los pacientes, sobre todo en las féminas. En la mayoría de los casos que presentan este tipo de trastorno no habrá necesidad de retirar el medicamento, pues las infecciones no son severas y se tratan con un adecuada higiene genital o antifungales. Además, el paciente sometido a este tratamiento debe mantenerse hidratado para evitar algunos de los efectos adversos antes mencionados y deshidratación.

“Tenemos que dar tratamiento si ocurren estas infecciones micóticas y educar al paciente de que debe tener una buena higiene genital. Es bien importante también saber que, como es un medicamento que elimina azúcar en la orina, puede aumentar el riesgo de pérdida de volumen. Si el paciente usa diuréticos u

otros medicamentos puede haber riesgo de deshidratación e hipotensión; así que debemos monitorear para dichas complicaciones y tomar acción si es necesario ajustando la dosificación”, afirmó el endocrinólogo.

Los pacientes sometidos a los SGLT2 podrían sufrir otros trastornos como acidosis diabética e insuficiencia renal aguda, pero es muy remota la posibilidad de que sucedan. Sin embargo, el Dr. García resaltó sus múltiples beneficios al ser una terapia fácil de suministrar: “Son medicamentos bien fáciles de usar porque se administran por vía oral una vez al día. Son medicamentos que ya vienen combinados con metformina o con inhibidores de DPP-4 en la misma pastilla y la mayoría se administran también vez al día. Esto aumenta el cumplimiento de terapia ya que la polifarmacia es común en esta población. En general son medicamentos bien tolerados en la mayoría de nuestros pacientes”.

Recomendaciones finales El doctor García Mateo hace un llamado a los endocrinólogos y otros médicos encargados del tratamiento del paciente diabético; plantea que las recomendaciones para el tratamiento de la diabetes han evolucionado y refiere que, además del control glucémico, tengamos en cuenta las complicaciones vasculares existentes del paciente y sus factores de riesgo al escoger la terapia antidiabética, ya que existen opciones con beneficios para disminuir complicaciones cardiovasculares y renales independientes de la eficacia en control glucémico. Los inhibidores de SGLT2 son un ejemplo de estas terapias innovadoras y actualmente se encuentran posicionados como opciones tempranas en el tratamiento de diabetes tipo 2.

“Deben tener en cuenta que, independientemente si el paciente esté o no descontrolado, hay que considerar si hay evidencia de enfermedad cardiovascular, renal o factores de riesgo vasculares mayores. Se puede añadir a la terapia un medicamento como los inhibidores de SGLT2 para el beneficio cardiovascular o renal adicional al control glucémico o independiente de este ”, concluyó el doctor José García Mateo en diálogo con MSP.

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Diálisis en pacientes diabéticos con enfermedad renal terminal: el reto terapéutico

Por: Dra. Karen Martinez Médica de la Pontificia Universidad Javeriana de Colombia Colaboradora Revista Medicina y Salud Pública

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PALABRAS CLAVE:

KEY WORDS:

Enfermedad renal terminal, hemodiálisis, diálisis peritoneal, diabéticos, mortalidad.

End-stage renal disease, hemodialysis, peritoneal dialysis, diabetics, mortality.

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RESUMEN:

ABSTRACT:

La Diabetes es la causa más frecuente de Enfermedad renal en etapa terminal (ERT). Casi el 20% de los pacientes tratados con diálisis son diabéticos. Por su parte, la diálisis está asociada a desnutrición, dislipidemia, inflamación y estrés oxidativo, lo que puede aumentar el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular o por cualquier causa en estos pacientes. La mortalidad en pacientes que reciben diálisis de cualquier tipo, excede significativamente la tasa observada en la población general. Y el pronóstico también se relaciona con las comorbilidades que puedan presentar los pacientes dializados como, por ejemplo, diabetes mellitus tipo 2 o hipertensión arterial crónica. Estudios demuestran que la tasa de supervivencia a 5 años en pacientes dializados no diabéticos es del 46%, en comparación con los pacientes diabéticos que apenas alcanza el 30%. Por lo tanto, el paciente diabético con ERT constituye un desafío para el nefrólogo con respecto al tipo de terapia de reemplazo renal que debe ofrecer al paciente.

Diabetes is the most frequent cause for end-stage renal disease (ESRD). Almost 20% of patients treated with dialysis are diabetic. In addition, the dialysis is associated with malnutrition, dyslipidemia, inflammation and oxidative stress, which can increase risk of cardiovascular and all-cause morbidity and mortality in these patients. The mortality in dialysis patients exceeds very significantly the rate observed in the general population. The prognosis is also related to the comorbidities that they may have e.g type 2 diabetes or chronic arterial hypertension. Studies demonstrate the rate of 5-year survival in non-diabetic dialysis patients is higher (46%), compared to diabetic patients, which barely reaches 30%. Therefore, the diabetic patient with ESRD is definitely a challenge for the nephrologist regarding the type of renal replacement therapy that must be suggested and offered to the patient.

Introducción

derivan finalmente en daño renal, que de no ser tratado adecuadamente y a tiempo, puede ser irreversible.

La enfermedad renal terminal (ERT) corresponde a la etapa 5, es decir, la etapa final de la enfermedad renal crónica (ERC). Cuando una persona alcanza este nivel de daño renal, sus riñones son incapaces de llevar a cabo sus funciones, es decir que, son incapaces de eliminar los desechos por sí solos y se hace necesario optar por terapias de reemplazo renal para lograrlo. La opción terapéutica en cuestión recibe el nombre de diálisis y es el proceso mediante el cual se eliminan las toxinas y el exceso de agua de la sangre.

Actualmente, existen varios tipos de diálisis, pero se distinguen 2 tipos principalmente: la hemodiálisis (HD) y la diálisis peritoneal (DP). Aunque ambas tienen en común su objetivo principal, el mecanismo usado en cada una de ellas es distinto. En la hemodiálisis, se extrae completamente la sangre del paciente a través de un acceso vascular y se lleva a un dializador o filtro de doble compartimiento. La sangre circula en un sentido y el líquido de diálisis circula en sentido contrario, ambos separados por una membrana semipermeable que permite el intercambio de agua y solutos. Por otro lado, la diálisis peritoneal usa la membrana peritoneal como membrana semipermeable para realizar el intercambio.

En este caso, un líquido de diálisis estéril es inyectado en la cavidad peritoneal a través de un catéter y dejado allí por un periodo de tiempo para que se produzca el intercambio de electrolitos y agua. Posteriormente, el líquido se retira.

Generalmente, el proceso se repite varias veces al día.

Ahora bien, dentro de las causas de la Enfermedad renal crónica, es bien sabido que la Diabetes ocupa el primer lugar, seguida de la hipertensión arterial crónica. Los altos niveles de glucosa en sangre característicos de esta enfermedad, conducen a la modificación de la hemodinámica corpuscular y estimula procesos de proliferación e hipertrofia celulares.

Además, se encarga de activar distintas reacciones enzimáticas que aumentan el estrés oxidativo y los mecanismos de inflamación en el riñón. Y todo este conjunto de procesos,

Comparación entre Hemodiálisis y Diálisis peritoneal Teniendo en cuenta lo anterior, los pacientes diabéticos con enfermedad renal terminal (ERT) constituyen un gran desafío para los nefrólogos, quienes son los profesionales encargados de definir el camino a seguir. Es claro que son pacientes que requieren de una terapia de reemplazo renal, sin embargo, es necesario evaluar las opciones disponibles e individualizar cada paciente.

Al realizar una revisión de la literatura, son contradictorios los resultados que se obtienen al comparar la hemodiálisis versus la diálisis peritoneal. Ambas opciones involucran sus propias desventajas, ventajas y complicaciones que deben ser tenidas en cuenta a la hora de tomar una decisión. En un reciente estudio publicado por Klinger y Madziarska, se tuvieron en cuenta los datos del Grupo de estudio de diálisis peritoneal de Canadá y Estados Unidos (CANUSA), en los que se demostró que la hemodiálisis y la diálisis peritoneal, tenían cifras similares de supervivencia durante los primeros 2 años de tratamiento en pacientes diabéticos.

No obstante, una vez el tratamiento se extendía por más de 2 años, la hemodiálisis comenzaba a mostrar mayores beneficios que la diálisis peritoneal, ya que esta última se asociaba a mayores tasas de mortalidad, así como también, a altos índices de cambio de modalidad: 57% de pacientes en diálisis peritoneal fueron cambiados a hemodiálisis entre los meses 24 y 36, comparado con un 6% en el caso de pacientes con hemodiálisis. Resultados que se asemejan a los obtenidos en otras observaciones a largo plazo que confirman que, recibir una extensión del tratamiento con hemodiálisis a un tiempo mayor de 2 años, se asocia a una mayor sobrevida en grupos de alto riesgo como son: ancianos, pacientes con enfermedad cardiovascular y diabéticos.

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Fluido dializador insertado en el espacio peritoneal Espacio peritoneal Catéter

Peritoneo

Por otro lado, la pérdida de peso luego de iniciar diálisis se ha asociado en repetidas ocasiones con riesgo aumentado de mortalidad, que ha sido notado particularmente en pacientes tratados con DP. No obstante, estos estudios no han distinguido pérdida de peso deseada versus indeseada. Dado lo anterior, se considera que la obesidad “per se” no es una contraindicación para DP y que, además, en investigaciones futuras sobre estas variables, se deben tener en cuenta otros parámetros adicionales al índice de masa corporal ya que éste no distingue el músculo del tejido adiposo.

Referencias:

Fluido de deshecho del espacio peritoneal

En otro estudio realizado en Polonia, se incluyeron 61 pacientes diabéticos con enfermedad renal, mayores de 40 años, de los cuales 35 eran tratados con hemodiálisis y 26 recibían diálisis peritoneal. Se les dio seguimiento por 4 años y 21 de ellos sobrevivieron al final del estudio (12 tratados con HD y los otros 9 tratados con DP).

Dentro de este estudio se analizaron variables como la edad, la albúmina sérica y el aclaramiento normalizado de urea (Kt/V). Según los resultados, la albúmina fue el único factor que se consideró predictor en este estudio.

Los pacientes que recibieron DP versus aquellos que eran tratados con HD, tuvieron una disminución significativa de los niveles séricos de albúmina, lo que se asoció a un impacto negativo en la supervivencia a 4 años. La explicación es que, la mayoría de los diabéticos tratados con DP no son capaces de restituir la pérdida de albúmina peritoneal, que asciende a 6–8 gr por día, a diferencia de los pacientes en HD que no presentan 50

este descenso. Estos pacientes usualmente tienen un seguimiento médico estricto y en ocasiones, reciben suplementación proteica. Es por esto que, los investigadores de este estudio concluyeron que, la disminución progresiva de la albúmina sérica en los 3 meses siguientes al inicio de la DP, debe considerarse un signo de alarma que sugiere realizar el cambio a HD, con el fin de prevenir el gasto de energía proteica en estos pacientes y, por ende, mejorar su sobrevida.

En otros estudios realizados, se ha tenido en cuenta también el índice de masa corporal con el fin de analizar si la obesidad puede ser un factor en consideración a la hora de recomendar una de las dos modalidades de diálisis en cuestión. En el estudio ANZDATA se informó un mayor riesgo de muerte en pacientes obesos tratados con DP versus HD al realizar un seguimiento de 2.5 a 3 años. La limitación de este estudio radica en que la mayoría de pacientes fallecen en menos de 5 años de iniciada la terapia de reemplazo renal, por lo que, los efectos a largo plazo de la obesidad -como factor de riesgo convencional- en la mortalidad futura, podrían estar sobreestimados por los efectos a corto plazo de la malnutrición y/o inflamación presente en estos pacientes.

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1. Klinger M, Madziarska K. Mortality predictor pattern in hemodialysis and peritoneal dialysis in diabetic patients. Adv Clin Exp Med. 2019;28(1):133–135. doi:10.17219/ acem/76751 2. Soleimani A, Zarrati M, Bahmani F, Taghizadeh M, Ramezani M, Tajabadi-Ebrahimi M, Jafari P, Esmaillzadeh A, Asemi Z. (2017). Probiotic supplementation in diabetic hemodialysis patients has beneficial metabolic effects. Kidney International, 91(2), 435–442. doi:10.1016/j. kint.2016.09.040 3. Ekart R, & Hojs R. (2016).

Obese and diabetic patients with end-stage renal disease: Peritoneal dialysis or hemodialysis?

European Journal of Internal Medicine, 32, 1–6. doi:10.1016/j. ejim.2016.03.016 4. Ma L, Zhao S. Risk factors for mortality in patients undergoing hemodialysis: a systematic review and meta-analysis. International Journal of Cardiology.

2017;238:151–158. http://dx.doi. org/10.1016/j.ijcard.2017.02.095 0167-5273/ 5. Umanath K, Lewis J. Update on Diabetic Nephropathy: Core Curriculum 2018. Am J Kidney Dis. 2018;71(6): 884-895. doi: 10.1053/j. ajkd.2017.10.026

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BECAUSE A THROMBOTIC EVENT DOESN’T ALWAYS COME WITH A WARNING CHOOSE XARELTO® TO HELP PROTECT THEM FROM THE UNEXPECTED The DOAC with the most FDA-approved indications to treat and help protect against thrombotic events APPROVED in acutely ill medical patients*

INDICATIONS XARELTO® (rivaroxaban) is indicated to reduce the risk of stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation (AF).

There are limited data on the relative effectiveness of XARELTO® and warfarin in reducing the risk of stroke and systemic embolism when warfarin therapy is well controlled.

XARELTO® is indicated for the treatment of deep vein thrombosis (DVT). XARELTO® is indicated for the treatment of pulmonary embolism (PE). XARELTO® is indicated for the reduction in the risk of recurrence of DVT and/or PE in patients at continued risk for recurrent DVT and/or PE after completion of initial treatment lasting at least 6 months.

*XARELTO® is indicated for the prophylaxis of venous thromboembolism (VTE) and VTE-related death during hospitalization and post hospital discharge in adult patients admitted for an acute medical illness who are at risk for thromboembolic complications due to moderate or severe restricted mobility and other risk factors for VTE, and not at high risk of bleeding.

XARELTO® is indicated for the prophylaxis of DVT, which may lead to PE in patients undergoing knee or hip replacement surgery.

XARELTO® is indicated, in combination with aspirin, to reduce the risk of major cardiovascular events (cardiovascular [CV] death, myocardial infarction [MI], and stroke) in patients with chronic coronary artery disease (CAD) or peripheral artery disease (PAD).

IMPORTANT SAFETY INFORMATION

Premature discontinuation of any oral anticoagulant, including XARELTO®, increases the risk of thrombotic events. If anticoagulation with XARELTO® is discontinued for a reason other than pathological bleeding or completion of a course of therapy, consider coverage with another anticoagulant.

B. Spinal/epidural hematoma

Epidural or spinal hematomas have occurred in patients treated with XARELTO® who are receiving neuraxial anesthesia or undergoing spinal puncture. These hematomas may result in longterm or permanent paralysis. Consider these risks when scheduling patients for spinal procedures. Factors that can increase the risk of developing epidural or spinal hematomas in these patients include:

CONTRAINDICATIONS • Active pathological bleeding • Severe hypersensitivity reaction to XARELTO® (eg, anaphylactic reactions)

WARNINGS AND PRECAUTIONS • Increased Risk of Thrombotic Events after Premature Discontinuation: Premature discontinuation of any oral anticoagulant, including XARELTO®, in the absence of adequate alternative anticoagulation increases the risk of thrombotic events.

An increased rate of stroke was observed during the transition from XARELTO® to warfarin in clinical trials in atrial fibrillation patients. If XARELTO® is discontinued for a reason other than pathological bleeding or completion of a course of therapy, consider coverage with another anticoagulant.

• Risk of Bleeding: XARELTO® increases the risk of bleeding and can cause serious or fatal bleeding. Promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss and consider the need for blood replacement. Discontinue in patients with active pathological hemorrhage.

– An agent to reverse the anti-factor Xa activity of rivaroxaban is available. Because of high plasma protein binding, rivaroxaban is not dialyzable.

– Concomitant use of other drugs that impair hemostasis increases risk of bleeding.

These include aspirin, P2Y12 platelet inhibitors, dual antiplatelet therapy, other

as non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), platelet inhibitors, other anticoagulants, see Drug Interactions • A history of traumatic or repeated epidural or spinal punctures • A history of spinal deformity or spinal surgery • Optimal timing between the administration of XARELTO® and neuraxial procedures is not known

Monitor patients frequently for signs and symptoms of neurological impairment. If neurological compromise is noted, urgent treatment is necessary.

Consider the benefits and risks before neuraxial intervention in patients anticoagulated or to be anticoagulated for thromboprophylaxis. antithrombotic agents, fibrinolytic therapy, NSAIDs, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), and serotonin norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs).

– Risk of Hemorrhage in Acutely Ill Medical Patients at High Risk of Bleeding: Acutely ill medical patients with the following conditions are at increased risk of bleeding with the use of XARELTO® for primary VTE prophylaxis: history of bronchiectasis, pulmonary cavitation, or pulmonary hemorrhage; active cancer (ie, undergoing acute, in-hospital cancer treatment); active gastroduodenal ulcer or history of bleeding in the three months prior to treatment; or dual antiplatelet therapy. XARELTO® is not for use for primary VTE prophylaxis in these hospitalized, acutely ill medical patients at high risk of bleeding.

• Spinal/Epidural Anesthesia or Puncture: When neuraxial anesthesia (spinal/ epidural anesthesia) or spinal puncture is employed, patients treated with anticoagulant agents for prevention of thromboembolic complications are at risk of developing an epidural or spinal hematoma, which can result in long-term or permanent paralysis. To reduce the potential risk of bleeding associated with concurrent use of XARELTO® and epidural or spinal anesthesia/analgesia or spinal puncture, consider the pharmacokinetic profile of XARELTO®. Placement or removal of an epidural catheter or lumbar puncture is best performed when the anticoagulant effect of XARELTO® is low; however, the exact timing to reach a sufficiently low anticoagulant effect in each patient is not known. An indwelling epidural or intrathecal catheter should not be removed before at least 2 half-lives have elapsed (ie,18 hours in young patients aged 20 to 45 years

DOAC = direct oral anticoagulant.

Please read accompanying Brief Summary of full Prescribing Information, including Boxed WARNINGS for XARELTO®.

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WARNING: (A) PREMATURE DISCONTINUATION OF XARELTO® INCREASES THE RISK OF THROMBOTIC EVENTS, (B) SPINAL/EPIDURAL HEMATOMA ® • Use of indwelling epidural catheters A. Premature discontinuation of XARELTO increases the risk • Concomitant use of other drugs that affect hemostasis, such of thrombotic events

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IMPORTANT SAFETY INFORMATION (cont’d) WARNINGS AND PRECAUTIONS (cont’d)

Janssen Pharmaceuticals, Inc.

DRUG INTERACTIONS • Combined P-gp and strong CYP3A inhibitors increase exposure to rivaroxaban and may increase risk of bleeding.

• Combined P-gp and strong CYP3A inducers decrease exposure to rivaroxaban and may increase risk of thromboembolic events.

• XARELTO® should not be used in patients with CrCl 15 to <80 mL/min who are receiving concomitant combined P-gp and moderate CYP3A inhibitors (eg, erythromycin) unless the potential benefit justifies the potential risk.

• Coadministration of enoxaparin, warfarin, aspirin, clopidogrel, and chronic NSAID use may increase risk of bleeding.

• Avoid concurrent use of XARELTO® with other anticoagulants due to increased bleeding risk, unless benefit outweighs risk. Promptly evaluate signs or symptoms of blood loss if patients are treated concomitantly with aspirin, other platelet aggregation inhibitors, or NSAIDs.

USE IN SPECIFIC POPULATIONS • Pregnancy: The limited available data on XARELTO® in pregnant women are insufficient to inform a drug-associated risk of adverse developmental outcomes. Use XARELTO® with caution in pregnant patients because of the potential for pregnancyrelated hemorrhage and/or emergent delivery. The anticoagulant effect of XARELTO® cannot be reliably monitored with standard laboratory testing. Consider the benefits and risks of XARELTO® for the mother and possible risks to the fetus when prescribing to a pregnant woman.

– Fetal/Neonatal adverse reactions: Based on the pharmacologic activity of Factor Xa inhibitors and the potential to cross the placenta, bleeding may occur at any site in the fetus and/or neonate.

– Labor or delivery: The risk of bleeding should be balanced with the risk of thrombotic events when considering use in this setting.

– There are no adequate or well-controlled studies of XARELTO® in pregnant women, and dosing for pregnant women has not been established. Post-marketing experience is currently insufficient to determine a rivaroxaban-associated risk for major birth defects or miscarriage.

• Lactation: Rivaroxaban has been detected in human milk. There are insufficient data to determine the effects of rivaroxaban on the breastfed child or on milk production.

Consider the developmental and health benefits of breastfeeding along with the mother’s clinical need for XARELTO® and any potential adverse effects on the breastfed infant from XARELTO® or from the underlying maternal condition.

• Females and Males of Reproductive Potential: Females of reproductive potential requiring anticoagulation should discuss pregnancy planning with their physician.

• Pediatric Use: Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established.

• Overdose of XARELTO® may lead to hemorrhage. Discontinue XARELTO® and initiate appropriate therapy if bleeding complications associated with overdosage occur.

An agent to reverse the anti-factor Xa activity of rivaroxaban is available.

ADVERSE REACTIONS IN CLINICAL STUDIES • Most common adverse reactions with XARELTO® were bleeding complications.

Please read accompanying Brief Summary of full Prescribing Information, including Boxed WARNINGS for XARELTO®.

cp-62551v6

OVERDOSAGE

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XARELTO® is licensed from Bayer HealthCare AG, 51368 Leverkusen, Germany. © Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2020 April 2020 cp-110503v4

results of the GALILEO study, which reported higher rates of death and bleeding in patients randomized to XARELTO® compared to those randomized to an antiplatelet regimen. Safety and efficacy of XARELTO® have not been studied in patients with other prosthetic heart valves or other valve procedures. Use of XARELTO® is not recommended in patients with prosthetic heart valves.

• Acute PE in Hemodynamically Unstable Patients/Patients Who Require Thrombolysis or Pulmonary Embolectomy: Initiation of XARELTO® is not recommended acutely as an alternative to unfractionated heparin in patients with pulmonary embolism who present with hemodynamic instability or who may receive thrombolysis or pulmonary embolectomy.

• Increased Risk of Thrombosis in Patients with Antiphospholipid Syndrome: Direct-acting oral anticoagulants (DOACs), including XARELTO®, are not recommended for use in patients with triple-positive antiphospholipid syndrome (APS). For patients with APS (especially those who are triple positive [positive for lupus anticoagulant, anticardiolipin, and anti-beta 2-glycoprotein I antibodies]), treatment with DOACs has been associated with increased rates of recurrent thrombotic events compared with vitamin K antagonist therapy.

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and 26 hours in elderly patients aged 60 to 76 years), after the last administration of XARELTO®. The next dose should not be administered earlier than 6 hours after the removal of the catheter. If traumatic puncture occurs, delay the administration of XARELTO® for 24 hours. Monitor frequently to detect signs or symptoms of neurological impairment, such as midline back pain, sensory and motor deficits (numbness, tingling, or weakness in lower limbs), or bowel and/or bladder dysfunction. Instruct patients to immediately report any of the above signs or symptoms. If signs or symptoms of spinal hematoma are suspected, initiate urgent diagnosis and treatment including consideration for spinal cord decompression even though such treatment may not prevent or reverse neurological sequelae.

• Use in Patients with Renal Impairment: – Nonvalvular Atrial Fibrillation: Periodically assess renal function as clinically indicated (ie, more frequently in situations in which renal function may decline) and adjust therapy accordingly. Consider dose adjustment or discontinuation in patients who develop acute renal failure while on XARELTO®. Clinical efficacy and safety studies with XARELTO® did not enroll patients with CrCl <30 mL/min or end-stage renal disease (ESRD) on dialysis.

– Treatment of Deep Vein Thrombosis (DVT), Pulmonary Embolism (PE), and Reduction in the Risk of Recurrence of DVT and of PE: In patients with CrCl <30 mL/min, rivaroxaban exposure and pharmacodynamic effects are increased compared to patients with normal renal function. There are limited clinical data in patients with CrCl 15 to <30 mL/min; therefore, observe closely and promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss in these patients. There are no clinical data in patients with CrCl <15 mL/min (including patients on dialysis); therefore, avoid the use of XARELTO® in these patients. Discontinue XARELTO® in patients who develop acute renal failure while on treatment.

– Prophylaxis of Deep Vein Thrombosis Following Hip or Knee Replacement Surgery: In patients with CrCl <30 mL/min, rivaroxaban exposure and pharmacodynamic effects are increased compared to patients with normal renal function. There are limited clinical data in patients with CrCl 15 to <30 mL/ min; therefore, observe closely and promptly evaluate signs or symptoms of blood loss in these patients. There are no clinical data in patients with CrCl <15 mL/min (including patients on dialysis); therefore avoid the use of XARELTO® in these patients.

Discontinue XARELTO® in patients who develop acute renal failure while on treatment.

– Prophylaxis of Venous Thromboembolism in Acutely Ill Medical Patients at Risk for Thromboembolic Complications Not at High Risk of Bleeding: In patients with CrCl <30 mL/min, rivaroxaban exposure and pharmacodynamic effects are increased compared to patients with normal renal function. There are limited clinical data in patients with CrCl 15 to <30 mL/min; therefore, observe closely and promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss in these patients. There are no clinical data in patients with CrCl <15 mL/min (including patients on dialysis); therefore, avoid the use of XARELTO® in these patients. Discontinue XARELTO® in patients who develop acute renal failure while on treatment.

– Reduction of Risk of Major Cardiovascular Events in Patients with Chronic CAD or PAD: For patients with CrCl <15 mL/min, no data are available, and limited data are available for patients with a CrCl of 15 to 30 mL/min. In patients with CrCl <30 mL/min, a dose of 2.5 mg XARELTO® twice daily is expected to give an exposure similar to that in patients with moderate renal impairment (CrCl 30 to <50 mL/min), whose efficacy and safety outcomes were similar to those with preserved renal function. Clinical efficacy and safety studies with XARELTO® did not enroll patients with end-stage renal disease (ESRD) on dialysis.

• Use in Patients with Hepatic Impairment: No clinical data are available for patients with severe hepatic impairment. Avoid use in patients with moderate (ChildPugh B) and severe (Child-Pugh C) hepatic impairment or with any hepatic disease associated with coagulopathy, since drug exposure and bleeding risk may be increased.

• Use with P-gp and Strong CYP3A Inhibitors or Inducers: Avoid concomitant use of XARELTO® with known combined P-gp and strong CYP3A inhibitors or inducers.

• Risk of Pregnancy-Related Hemorrhage: In pregnant women, XARELTO® should be used only if the potential benefit justifies the potential risk to the mother and fetus.

XARELTO® dosing in pregnancy has not been studied. The anticoagulant effect of XARELTO® cannot be monitored with standard laboratory testing. Promptly evaluate signs or symptoms suggesting blood loss (eg, a drop in hemoglobin and/or hematocrit, hypotension, or fetal distress).

• Patients with Prosthetic Heart Valves: Use of XARELTO® is not recommended in patients who have had transcatheter aortic valve replacement (TAVR), based on the

Brief Summary of Prescribing Information for XARELTO® (rivaroxaban) XARELTO® (rivaroxaban) tablets, for oral use See package insert for full Prescribing Information WARNING: (A) PREMATURE DISCONTINUATION OF XARELTO INCREASES THE RISK OF THROMBOTIC EVENTS, (B) SPINAL/EPIDURAL HEMATOMA A. Premature discontinuation of XARELTO increases the risk of thrombotic events Premature discontinuation of any oral anticoagulant, including XARELTO, increases the risk of thrombotic events. If anticoagulation with XARELTO is discontinued for a reason other than pathological bleeding or completion of a course of therapy, consider coverage with another anticoagulant [see Dosage and Administration (2.2, 2.3) in Full Prescribing Information, Warnings and Precautions, and Clinical Studies (14.1) in Full Prescribing Information].

B. Spinal/epidural hematoma Epidural or spinal hematomas have occurred in patients treated with XARELTO who are receiving neuraxial anesthesia or undergoing spinal puncture. These hematomas may result in long-term or permanent paralysis. Consider these risks when scheduling patients for spinal procedures. Factors that can increase the risk of developing epidural or spinal hematomas in these patients include: • use of indwelling epidural catheters • concomitant use of other drugs that affect hemostasis, such as nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), platelet inhibitors, other anticoagulants • a history of traumatic or repeated epidural or spinal punctures • a history of spinal deformity or spinal surgery • optimal timing between the administration of XARELTO and neuraxial procedures is not known [see Warnings and Precautions and Adverse Reactions].

Monitor patients frequently for signs and symptoms of neurological impairment. If neurological compromise is noted, urgent treatment is necessary [see Warnings and Precautions].

Consider the benefits and risks before neuraxial intervention in patients anticoagulated or to be anticoagulated for thromboprophylaxis [see Warnings and Precautions].

INDICATIONS AND USAGE Reduction of Risk of Stroke and Systemic Embolism in Nonvalvular Atrial Fibrillation XARELTO is indicated to reduce the risk of stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation.

There are limited data on the relative effectiveness of XARELTO and warfarin in reducing the risk of stroke and systemic embolism when warfarin therapy is well-controlled [see Clinical Studies (14.1) in Full Prescribing Information].

Treatment of Deep Vein Thrombosis XARELTO is indicated for the treatment of deep vein thrombosis (DVT).

Treatment of Pulmonary Embolism XARELTO is indicated for the treatment of pulmonary embolism (PE).

Reduction in the Risk of Recurrence of Deep Vein Thrombosis and/or Pulmonary Embolism XARELTO is indicated for the reduction in the risk of recurrence of DVT and/or PE in patients at continued risk for recurrent DVT and/or PE after completion of initial treatment lasting at least 6 months.

Prophylaxis of Deep Vein Thrombosis Following Hip or Knee Replacement Surgery XARELTO is indicated for the prophylaxis of DVT, which may lead to PE in patients undergoing knee or hip replacement surgery.

Prophylaxis of Venous Thromboembolism in Acutely Ill Medical Patients at Risk for Thromboembolic Complications Not at High Risk of Bleeding XARELTO is indicated for the prophylaxis of venous thromboembolism (VTE) and VTE related death during hospitalization and post hospital discharge in adult patients admitted for an acute medical illness who are at risk for thromboembolic complications due to moderate or severe restricted mobility and other risk factors for VTE and not at high risk of bleeding [see Warnings and Precautions and Clinical Studies (14.1) in Full Prescribing Information].

Reduction of Risk of Major Cardiovascular Events in Patients with Chronic Coronary Artery Disease (CAD) or Peripheral Artery Disease (PAD) XARELTO, in combination with aspirin, is indicated to reduce the risk of major cardiovascular events (cardiovascular (CV) death, myocardial infarction (MI) and stroke) in patients with chronic coronary artery disease (CAD) or peripheral artery disease (PAD).

CONTRAINDICATIONS XARELTO is contraindicated in patients with: • active pathological bleeding [see Warnings and Precautions] • severe hypersensitivity reaction to XARELTO (e.g., anaphylactic reactions) [see Adverse Reactions]

XARELTO® (rivaroxaban) tablets WARNINGS AND PRECAUTIONS Increased Risk of Thrombotic Events after Premature Discontinuation Premature discontinuation of any oral anticoagulant, including XARELTO, in the absence of adequate alternative anticoagulation increases the risk of thrombotic events. An increased rate of stroke was observed during the transition from XARELTO to warfarin in clinical trials in atrial fibrillation patients. If XARELTO is discontinued for a reason other than pathological bleeding or completion of a course of therapy, consider coverage with another anticoagulant [see Dosage and Administration (2.2, 2.3) and Clinical Studies (14.1) in Full Prescribing Information].

Risk of Bleeding XARELTO increases the risk of bleeding and can cause serious or fatal bleeding. In deciding whether to prescribe XARELTO to patients at increased risk of bleeding, the risk of thrombotic events should be weighed against the risk of bleeding.

Promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss and consider the need for blood replacement. Discontinue XARELTO in patients with active pathological hemorrhage. The terminal elimination half-life of rivaroxaban is 5 to 9 hours in healthy subjects aged 20 to 45 years.

Concomitant use of other drugs that impair hemostasis increases the risk of bleeding. These include aspirin, P2Y12 platelet inhibitors, dual antiplatelet therapy, other antithrombotic agents, fibrinolytic therapy, non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) [see Drug Interactions], selective serotonin reuptake inhibitors, and serotonin norepinephrine reuptake inhibitors.

Concomitant use of drugs that are known combined P-gp and strong CYP3A inhibitors increases rivaroxaban exposure and may increase bleeding risk [see Drug Interactions].

Risk of Hemorrhage in Acutely Ill Medical Patients at High Risk of Bleeding Acutely ill medical patients with the following conditions are at increased risk of bleeding with the use of XARELTO for primary VTE prophylaxis: history of bronchiectasis, pulmonary cavitation, or pulmonary hemorrhage, active cancer (i.e. undergoing acute, in-hospital cancer treatment), active gastroduodenal ulcer in the three months prior to treatment, history of bleeding in the three months prior to treatment, or dual antiplatelet therapy.

XARELTO is not for use for primary VTE prophylaxis in these hospitalized, acutely ill medical patients at high risk of bleeding.

Reversal of Anticoagulant Effect An agent to reverse the anti-factor Xa activity of rivaroxaban is available.

Because of high plasma protein binding, rivaroxaban is not dialyzable [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Protamine sulfate and vitamin K are not expected to affect the anticoagulant activity of rivaroxaban. Use of procoagulant reversal agents, such as prothrombin complex concentrate (PCC), activated prothrombin complex concentrate or recombinant factor VIIa, may be considered but has not been evaluated in clinical efficacy and safety studies. Monitoring for the anticoagulation effect of rivaroxaban using a clotting test (PT, INR or aPTT) or anti-factor Xa (FXa) activity is not recommended.

Spinal/Epidural Anesthesia or Puncture When neuraxial anesthesia (spinal/epidural anesthesia) or spinal puncture is employed, patients treated with anticoagulant agents for prevention of thromboembolic complications are at risk of developing an epidural or spinal hematoma which can result in long-term or permanent paralysis [see Boxed Warning].

To reduce the potential risk of bleeding associated with the concurrent use of XARELTO and epidural or spinal anesthesia/analgesia or spinal puncture, consider the pharmacokinetic profile of XARELTO [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Placement or removal of an epidural catheter or lumbar puncture is best performed when the anticoagulant effect of XARELTO is low; however, the exact timing to reach a sufficiently low anticoagulant effect in each patient is not known.

An indwelling epidural or intrathecal catheter should not be removed before at least 2 half-lives have elapsed (i.e., 18 hours in young patients aged 20 to 45 years and 26 hours in elderly patients aged 60 to 76 years), after the last administration of XARELTO [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. The next XARELTO dose should not be administered earlier than 6 hours after the removal of the catheter. If traumatic puncture occurs, delay the administration of XARELTO for 24 hours.

Should the physician decide to administer anticoagulation in the context of epidural or spinal anesthesia/analgesia or lumbar puncture, monitor frequently to detect any signs or symptoms of neurological impairment, such as midline back pain, sensory and motor deficits (numbness, tingling, or weakness in lower limbs), bowel and/or bladder dysfunction. Instruct patients to immediately report if they experience any of the above signs or symptoms. If signs or symptoms of spinal hematoma are suspected, initiate urgent diagnosis and treatment including consideration for spinal cord decompression even though such treatment may not prevent or reverse neurological sequelae.

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Use in Patients with Renal Impairment Nonvalvular Atrial Fibrillation Periodically assess renal function as clinically indicated (i.e., more frequently in situations in which renal function may decline) and adjust therapy accordingly [see Dosage and Administration (2.1) in Full Prescribing Information]. Consider dose adjustment or discontinuation of XARELTO in patients who develop acute renal failure while on XARELTO [see Use in Specific Populations].

Treatment of Deep Vein Thrombosis (DVT), Pulmonary Embolism (PE), and Reduction in the Risk of Recurrence of DVT and of PE In patients with CrCl <30 mL/min, rivaroxaban exposure and pharmacodynamic effects are increased compared to patients with normal renal function. There are limited clinical data in patients with CrCl 15 to <30 mL/min; therefore, observe closely and promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss in these patients. There are no clinical data in patients with CrCl <15 mL/min (including patients on dialysis); therefore, avoid the use of XARELTO in these patients.

Discontinue XARELTO in patients who develop acute renal failure while on treatment [see Use in Specific Populations].

Prophylaxis of Deep Vein Thrombosis Following Hip or Knee Replacement Surgery In patients with CrCl <30 mL/min, rivaroxaban exposure and pharmacodynamic effects are increased compared to patients with normal renal function.

There are limited clinical data in patients with CrCl 15 to <30 mL/min; therefore, observe closely and promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss in these patients. There are no clinical data in patients with CrCl <15 mL/min (including patients on dialysis); therefore, avoid the use of XARELTO in these patients.

Discontinue XARELTO in patients who develop acute renal failure while on treatment [see Use in Specific Populations].

Prophylaxis of Venous Thromboembolism in Acutely Ill Medical Patients at Risk for Thromboembolic Complications Not at High Risk of Bleeding In patients with CrCl <30 mL/min, rivaroxaban exposure and pharmacodynamic effects are increased compared to patients with normal renal function.

There are limited clinical data in patients with CrCl 15 to <30 mL/min; therefore, observe closely and promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss in these patients. There are no clinical data in patients with CrCl <15 mL/min (including patients on dialysis); therefore, avoid the use of XARELTO in these patients.

Discontinue XARELTO in patients who develop acute renal failure while on treatment [see Use in Specific Population].

Use in Patients with Hepatic Impairment No clinical data are available for patients with severe hepatic impairment.

Avoid use of XARELTO in patients with moderate (Child-Pugh B) and severe (Child-Pugh C) hepatic impairment or with any hepatic disease associated with coagulopathy since drug exposure and bleeding risk may be increased [see Use in Specific Populations].

Use with P-gp and Strong CYP3A Inhibitors or Inducers Avoid concomitant use of XARELTO with known combined P-gp and strong CYP3A inhibitors [see Drug Interactions].

Avoid concomitant use of XARELTO with drugs that are known combined P-gp and strong CYP3A inducers [see Drug Interactions].

Risk of Pregnancy-Related Hemorrhage In pregnant women, XARELTO should be used only if the potential benefit justifies the potential risk to the mother and fetus. XARELTO dosing in pregnancy has not been studied. The anticoagulant effect of XARELTO cannot be monitored with standard laboratory testing. Promptly evaluate any signs or symptoms suggesting blood loss (e.g., a drop in hemoglobin and/or hematocrit, hypotension, or fetal distress) [see Warnings and Precautions and Use in Specific Populations].

Patients with Prosthetic Heart Valves On the basis of the GALILEO study, use of XARELTO is not recommended in patients who have had transcatheter aortic valve replacement (TAVR) because patients randomized to XARELTO experienced higher rates of death and bleeding compared to those randomized to an anti-platelet regimen. The safety and efficacy of XARELTO have not been studied in patients with other prosthetic heart valves or other valve procedures. Use of XARELTO is not recommended in patients with prosthetic heart valves.

Acute PE in Hemodynamically Unstable Patients or Patients Who Require Thrombolysis or Pulmonary Embolectomy Initiation of XARELTO is not recommended acutely as an alternative to unfractionated heparin in patients with pulmonary embolism who present with hemodynamic instability or who may receive thrombolysis or pulmonary embolectomy.

Increased Risk of Thrombosis in Patients with Triple Positive Antiphospholipid Syndrome Direct-acting oral anticoagulants (DOACs), including XARELTO, are not recommended for use in patients with triple-positive antiphospholipid

syndrome (APS). For patients with APS (especially those who are triple positive [positive for lupus anticoagulant, anticardiolipin, and anti-beta 2-glycoprotein I antibodies]), treatment with DOACs has been associated with increased rates of recurrent thrombotic events compared with vitamin K antagonist therapy.

ADVERSE REACTIONS The following clinically significant adverse reactions are also discussed in other sections of the labeling: • Increased Risk of Stroke After Discontinuation in Nonvalvular Atrial Fibrillation [see Boxed Warning and Warnings and Precautions] • Bleeding Risk [see Warnings and Precautions] • Spinal/Epidural Hematoma [see Boxed Warning and Warnings and Precautions] Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice.

During clinical development for the approved indications, 31,691 patients were exposed to XARELTO. These included 7111 patients who received XARELTO 15 mg or 20 mg orally once daily for a mean of 19 months (5558 for 12 months and 2512 for 24 months) to reduce the risk of stroke and systemic embolism in nonvalvular atrial fibrillation (ROCKET AF); 6962 patients who received XARELTO 15 mg orally twice daily for three weeks followed by 20 mg orally once daily to treat DVT or PE (EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE), 10 mg or 20 mg orally once daily (EINSTEIN Extension, EINSTEIN CHOICE) to reduce the risk of recurrence of DVT and/or PE; 4487 patients who received XARELTO 10 mg orally once daily for prophylaxis of DVT following hip or knee replacement surgery (RECORD 1-3); 3997 patients who received 10 mg orally once daily for prophylaxis of VTE and VTE-related death in acutely ill medical patients (MAGELLAN) and 9134 patients who received XARELTO 2.5 mg orally twice daily, in combination with aspirin 100 mg once daily, for the reduction in risk of major cardiovascular events in patients with chronic CAD or PAD (COMPASS).

Hemorrhage The most common adverse reactions with XARELTO were bleeding complications [see Warnings and Precautions].

Nonvalvular Atrial Fibrillation In the ROCKET AF trial, the most frequent adverse reactions associated with permanent drug discontinuation were bleeding events, with incidence rates of 4.3% for XARELTO vs. 3.1% for warfarin. The incidence of discontinuations for non-bleeding adverse events was similar in both treatment groups.

Table 1 shows the number of patients experiencing various types of bleeding events in the ROCKET AF trial.

Table 1: Bleeding Events in ROCKET AF*- On Treatment Plus 2 Days Parameter Major Bleeding†

XARELTO Warfarin N=7111 N=7125 n (%/year) n (%/year) 395 (3.6) 386 (3.5)

XARELTO vs. Warfarin HR (95% CI) 1.04 (0.90, 1.20)

55 (0.5) 84 (0.7) 0.67 (0.47, 0.93) Intracranial Hemorrhage (ICH)‡ Hemorrhagic Stroke§ 36 (0.3) 58 (0.5) 0.63 (0.42, 0.96) Other ICH 19 (0.2) 26 (0.2) 0.74 (0.41, 1.34) Gastrointestinal (GI)¶ 221 (2.0) 140 (1.2) 1.61 (1.30, 1.99) 27 (0.2) 55 (0.5) 0.50 (0.31, 0.79) Fatal Bleeding# ICH 24 (0.2) 42 (0.4) 0.58 (0.35, 0.96) Non-intracranial 3 (0.0) 13 (0.1) 0.23 (0.07, 0.82) Abbreviations: HR = Hazard Ratio, CI = Confidence interval, CRNM = Clinically Relevant Non-Major. * Major bleeding events within each subcategory were counted once per patient, but patients may have contributed events to multiple subcategories. These events occurred during treatment or within 2 days of stopping treatment. † Defined as clinically overt bleeding associated with a decrease in hemoglobin of ≥2 g/dL, a transfusion of ≥2 units of packed red blood cells or whole blood, bleeding at a critical site, or with a fatal outcome. ‡ Intracranial bleeding events included intraparenchymal, intraventricular, subdural, subarachnoid and/or epidural hematoma. § Hemorrhagic stroke in this table specifically refers to non-traumatic intraparenchymal and/or intraventricular hematoma in patients on treatment plus 2 days. ¶ Gastrointestinal bleeding events included upper GI, lower GI, and rectal bleeding. # Fatal bleeding is adjudicated death with the primary cause of death from bleeding.

XARELTO® (rivaroxaban) tablets

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Figure 1 shows the risk of major bleeding events across major subgroups.

Reduction in the Risk of Recurrence of DVT and/or PE EINSTEIN CHOICE Study In the EINSTEIN CHOICE clinical study, the most frequent adverse reactions associated with permanent drug discontinuation were bleeding events, with incidence rates of 1% for XARELTO 10 mg, 2% for XARELTO 20 mg, and 1% for acetylsalicylic acid (aspirin) 100 mg. The mean duration of treatment was 293 days for XARELTO 10 mg-treated patients and 286 days for aspirin 100 mg-treated patients.

Table 3 shows the number of patients experiencing bleeding events in the EINSTEIN CHOICE study.

Figure 1: Risk of Major Bleeding Events by Baseline Characteristics in ROCKET AF – On Treatment Plus 2 Days

Table 3: Bleeding Events* in EINSTEIN CHOICE XARELTO† 10 mg N=1127 n (%) 5 (0.4) 0 2 (0.2) 3 (0.3) 22 (2.0)

Note: The figure above presents effects in various subgroups all of which are baseline characteristics and all of which were pre-specified (diabetic status was not pre-specified in the subgroup but was a criterion for the CHADS2 score). The 95% confidence limits that are shown do not take into account how many comparisons were made, nor do they reflect the effect of a particular factor after adjustment for all other factors. Apparent homogeneity or heterogeneity among groups should not be over-interpreted.

Treatment of Deep Vein Thrombosis (DVT) and/or Pulmonary Embolism (PE) EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE Studies In the pooled analysis of the EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE clinical studies, the most frequent adverse reactions leading to permanent drug discontinuation were bleeding events, with XARELTO vs. enoxaparin/ Vitamin K antagonist (VKA) incidence rates of 1.7% vs. 1.5%, respectively.

The mean duration of treatment was 208 days for XARELTO-treated patients and 204 days for enoxaparin/VKA-treated patients.

Table 2 shows the number of patients experiencing major bleeding events in the pooled analysis of the EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE studies.

Table 2: Bleeding Events* in the Pooled Analysis of EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE Studies Enoxaparin/ VKA† XARELTO† N=4130 N=4116 Parameter n (%) n (%) Major bleeding event 40 (1.0) 72 (1.7) Fatal bleeding 3 (<0.1) 8 (0.2) Intracranial 2 (<0.1) 4 (<0.1) Non-fatal critical organ bleeding 10 (0.2) 29 (0.7) Intracranial‡ 3 (<0.1) 10 (0.2) 1 (<0.1) 8 (0.2) Retroperitoneal‡ Intraocular‡ 3 (<0.1) 2 (<0.1) Intra-articular‡ 0 4 (<0.1) 27 (0.7) 37 (0.9) Non-fatal non-critical organ bleeding§ Decrease in Hb ≥ 2 g/dL 28 (0.7) 42 (1.0) Transfusion of ≥2 units of whole blood or 18 (0.4) 25 (0.6) packed red blood cells Clinically relevant non-major bleeding 357 (8.6) 357 (8.7) Any bleeding 1169 (28.3) 1153 (28.0) * Bleeding event occurred after randomization and up to 2 days after the last dose of study drug. Although a patient may have had 2 or more events, the patient is counted only once in a category. † Treatment schedule in EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE studies: XARELTO 15 mg twice daily for 3 weeks followed by 20 mg once daily; enoxaparin/ VKA [enoxaparin: 1 mg/kg twice daily, VKA: individually titrated doses to achieve a target INR of 2.5 (range: 2.0-3.0)] ‡ Treatment-emergent major bleeding events with at least >2 subjects in any pooled treatment group § Major bleeding which is not fatal or in a critical organ, but resulting in a decrease in Hb ≥ 2 g/dL and/or transfusion of ≥ 2 units of whole blood or packed red blood cells

Acetylsalicylic Acid (aspirin)† 100 mg N=1131 n (%) 3 (0.3) 1 (<0.1) 1 (<0.1) 1 (<0.1) 20 (1.8)

Parameter Major bleeding event Fatal bleeding Non-fatal critical organ bleeding Non-fatal non-critical organ bleeding§ Clinically relevant non-major (CRNM) bleeding¶ Any bleeding 151 (13.4) 138 (12.2) * Bleeding event occurred after the first dose and up to 2 days after the last dose of study drug. Although a patient may have had 2 or more events, the patient is counted only once in a category. † Treatment schedule: XARELTO 10 mg once daily or aspirin 100 mg once daily. § Major bleeding which is not fatal or in a critical organ, but resulting in a decrease in Hb ≥ 2 g/dL and/or transfusion of ≥ 2 units of whole blood or packed red blood cells. ¶ Bleeding which was clinically overt, did not meet the criteria for major bleeding, but was associated with medical intervention, unscheduled contact with a physician, temporary cessation of treatment, discomfort for the patient, or impairment of activities of daily life.

In the EINSTEIN CHOICE study, there was an increased incidence of bleeding, including major and CRNM bleeding in the XARELTO 20 mg group compared to the XARELTO 10 mg or aspirin 100 mg groups.

Prophylaxis of Deep Vein Thrombosis Following Hip or Knee Replacement Surgery In the RECORD clinical trials, the overall incidence rate of adverse reactions leading to permanent treatment discontinuation was 3.7% with XARELTO. The rates of major bleeding events and any bleeding events observed in patients in the RECORD clinical trials are shown in Table 4.

Table 4: Bleeding Events* in Patients Undergoing Hip or Knee Replacement Surgeries (RECORD 1-3)

Total treated patients Major bleeding event Fatal bleeding Bleeding into a critical organ Bleeding that required re-operation Extra-surgical site bleeding requiring transfusion of >2 units of whole blood or packed cells Any bleeding event‡ Hip Surgery Studies Major bleeding event Fatal bleeding Bleeding into a critical organ Bleeding that required re-operation Extra-surgical site bleeding requiring transfusion of >2 units of whole blood or packed cells Any bleeding event‡

XARELTO 10 mg N=4487 n (%) 14 (0.3) 1 (<0.1) 2 (<0.1) 7 (0.2) 4 (0.1)

Enoxaparin†

261 (5.8) N=3281 n (%) 7 (0.2) 1 (<0.1) 1 (<0.1) 2 (0.1) 3 (0.1)

251 (5.6) N=3298 n (%) 3 (0.1) 0 1 (<0.1) 1 (<0.1) 1 (<0.1)

201 (6.1)

191 (5.8)

N=4524 n (%) 9 (0.2) 0 3 (0.1) 5 (0.1) 1 (<0.1)

XARELTO® (rivaroxaban) tablets

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Table 4: Bleeding Events* in Patients Undergoing Hip or Knee Replacement Surgeries (RECORD 1-3) (continued)

Table 6: Major Bleeding Events* in COMPASS - On Treatment Plus 2 days

Knee Surgery Study

XARELTO 10 mg N=1206 n (%) 7 (0.6) 0 1 (0.1) 5 (0.4) 1 (0.1)

Enoxaparin† N=1226 n (%) 6 (0.5) 0 2 (0.2) 4 (0.3) 0

Major bleeding event Fatal bleeding Bleeding into a critical organ Bleeding that required re-operation Extra-surgical site bleeding requiring transfusion of >2 units of whole blood or packed cells 60 (5.0) 60 (4.9) Any bleeding event‡ * Bleeding events occurring any time following the first dose of double-blind study medication (which may have been prior to administration of active drug) until two days after the last dose of double-blind study medication.

Patients may have more than one event. † Includes the placebo-controlled period for RECORD 2, enoxaparin dosing was 40 mg once daily (RECORD 1-3) ‡ Includes major bleeding events Following XARELTO treatment, the majority of major bleeding complications (≥60%) occurred during the first week after surgery.

Prophylaxis of Venous Thromboembolism in Acutely Ill Medical Patients at Risk for Thromboembolic Complications Not at High Risk of Bleeding In the MAGELLAN study, the most frequent adverse reactions associated with permanent drug discontinuation were bleeding events. Cases of pulmonary hemorrhage and pulmonary hemorrhage with bronchiectasis were observed. Patients with bronchiectasis/pulmonary cavitation, active cancer (i.e., undergoing acute, in-hospital cancer treatment), dual antiplatelet therapy or active gastroduodenal ulcer or any bleeding in the previous three months all had an excess of bleeding with XARELTO compared with enoxaparin/placebo and are excluded from all MAGELLAN data presented in Table 5. The incidence of bleeding leading to drug discontinuation was 2.5% for XARELTO vs. 1.4% for enoxaparin/placebo.

Table 5 shows the number of patients experiencing various types of bleeding events in the MAGELLAN study.

Table 5: Bleeding Events in MAGELLAN* Study–Safety Analysis Set - On Treatment Plus 2 Days Enoxaparin 40 mg / MAGELLAN Study¶ XARELTO 10 mg placebo N=3218 N=3229 n (%) n (%) ‡† Major bleeding 22 (0.7) 15 (0.5) Critical site bleeding 7 (0.2) 4 (0.1) 3 (<0.1) 1 (<0.1) Fatal bleeding§ Clinically relevant non-major 93 (2.9) 34 (1.1) bleeding events (CRNM) * Patients at high risk of bleeding (i.e. bronchiectasis/pulmonary cavitation, active cancer, dual antiplatelet therapy or active gastroduodenal ulcer or any bleeding in the previous three months) were excluded. † Major bleeding events within each subcategory were counted once per patient, but patients may have contributed events to multiple subcategories. These events occurred during treatment or within 2 days of stopping treatment. ‡ Defined as clinically overt bleeding associated with a drop in hemoglobin of ≥2 g/dL, a transfusion of ≥2 units of packed red blood cells or whole blood, bleeding at a critical site, or with a fatal outcome. § Fatal bleeding is adjudicated death with the primary cause of death from bleeding. ¶ Patients received either XARELTO or placebo once daily for 35 ±4 days starting in hospital and continuing post hospital discharge or received enoxaparin or placebo once daily for 10 ±4 days in the hospital.

Reduction of Risk of Major Cardiovascular Events in Patients with Chronic CAD or PAD In the COMPASS trial, the most frequent adverse reactions associated with permanent drug discontinuation were bleeding events, with incidence rates of 2.7% for XARELTO 2.5 mg twice daily in combination with aspirin 100 mg once daily vs. 1.2% for aspirin 100 mg once daily.

Table 6 shows the number of patients experiencing various types of major bleeding events in the COMPASS trial.

Parameter

XARELTO plus Aspirin alone† XARELTO plus aspirin† N=9107 aspirin vs.

N=9134 Aspirin alone n (%/year) n (%/year) HR (95 % CI) 263 (1.6)

144 (0.9)

1.84 (1.50, 2.26)

12 (<0.1)

8 (<0.1)

1.51 (0.62, 3.69)

6 (<0.1) 6 (<0.1)

3 (<0.1) 5 (<0.1)

2.01 (0.50, 8.03) 1.21 (0.37, 3.96)

58 (0.3) 23 (0.1) 18 (0.1) 6 (<0.1)

43 (0.3) 21 (0.1) 13 (<0.1) 9 (<0.1)

1.36 (0.91, 2.01) 1.09 (0.61, 1.98) 1.38 (0.68, 2.82) 0.67 (0.24, 1.88)

- Bleeding into the surgical site requiring reoperation (non-fatal, not in critical organ)

7 (<0.1)

6 (<0.1)

1.17 (0.39, 3.48)

- Bleeding leading to hospitalization (nonfatal, not in critical organ, not requiring reoperation)

188 (1.1)

91 (0.5)

2.08 (1.62, 2.67)

117 (0.7)

49 (0.3)

2.40 (1.72, 3.35)

Modified ISTH Major Bleeding‡ - Fatal bleeding event Intracranial hemorrhage (ICH) Non-intracranial - Symptomatic bleeding in critical organ (non-fatal) ICH Hemorrhagic Stroke Other ICH

Major GI bleeding

* Major bleeding events within each subcategory were counted once per patient, but patients may have contributed events to multiple subcategories. These events occurred during treatment or within 2 days of stopping treatment. † Treatment schedule: XARELTO 2.5 mg twice daily plus aspirin 100 mg once daily, or aspirin 100 mg once daily ‡ Defined as i) fatal bleeding, or ii) symptomatic bleeding in a critical area or organ, such as intraarticular, intramuscular with compartment syndrome, intraspinal, intracranial, intraocular, respiratory, pericardial, liver, pancreas, retroperitoneal, adrenal gland or kidney; or iii) bleeding into the surgical site requiring reoperation, or iv) bleeding leading to hospitalization.

CI: confidence interval; HR: hazard ratio; ISTH: International Society on Thrombosis and Hemostasis Figure 2 shows the risk of modified ISTH major bleeding events across major subgroups.

Figure 2: Risk of Modified ISTH Major Bleeding Events by Baseline Characteristics in COMPASS – On Treatment Plus 2 Days

Other Adverse Reactions Non-hemorrhagic adverse reactions reported in ≥1% of XARELTO-treated patients in the EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE studies are shown in Table 7.

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Table 7: Other Adverse Reactions* Reported by ≥1% of XARELTO-Treated Patients in EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE Studies Body System Adverse Reaction XARELTO 20 mg Enoxaparin/VKA EINSTEIN DVT Study N=1718 N=1711 n (%) n (%) Gastrointestinal disorders Abdominal pain 46 (2.7) 25 (1.5) General disorders and administration site conditions Fatigue 24 (1.4) 15 (0.9) Musculoskeletal and connective tissue disorders Back pain 50 (2.9) 31 (1.8) Muscle spasm 23 (1.3) 13 (0.8) Nervous system disorders Dizziness 38 (2.2) 22 (1.3) Psychiatric disorders Anxiety 24 (1.4) 11 (0.6) Depression 20 (1.2) 10 (0.6) Insomnia 28 (1.6) 18 (1.1) XARELTO 20 mg Enoxaparin/VKA EINSTEIN PE Study N=2412 N=2405 n (%) n (%) Skin and subcutaneous tissue disorders Pruritus 53 (2.2) 27 (1.1) * Adverse reaction with Relative Risk >1.5 for XARELTO versus comparator

DRUG INTERACTIONS General Inhibition and Induction Properties Rivaroxaban is a substrate of CYP3A4/5, CYP2J2, and the P-gp and ATPbinding cassette G2 (ABCG2) transporters. Combined P-gp and strong CYP3A inhibitors increase exposure to rivaroxaban and may increase the risk of bleeding. Combined P-gp and strong CYP3A inducers decrease exposure to rivaroxaban and may increase the risk of thromboembolic events.

Drugs that Inhibit Cytochrome P450 3A Enzymes and Drug Transport Systems Interaction with Combined P-gp and Strong CYP3A Inhibitors Avoid concomitant administration of XARELTO with known combined P-gp and strong CYP3A inhibitors (e.g., ketoconazole and ritonavir) [see Warnings and Precautions and Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information].

Although clarithromycin is a combined P-gp and strong CYP3A inhibitor, pharmacokinetic data suggests that no precautions are necessary with concomitant administration with XARELTO as the change in exposure is unlikely to affect the bleeding risk [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information].

Interaction with Combined P-gp and Moderate CYP3A Inhibitors in Patients with Renal Impairment XARELTO should not be used in patients with CrCl 15 to <80 mL/min who are receiving concomitant combined P-gp and moderate CYP3A inhibitors (e.g., erythromycin) unless the potential benefit justifies the potential risk [see Warnings and Precautions and Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information].

Drugs that Induce Cytochrome P450 3A Enzymes and Drug Transport Systems Avoid concomitant use of XARELTO with drugs that are combined P-gp and strong CYP3A inducers (e.g., carbamazepine, phenytoin, rifampin, St. John’s wort) [see Warnings and Precautions and Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information].

Anticoagulants and NSAIDs/Aspirin Coadministration of enoxaparin, warfarin, aspirin, clopidogrel and chronic NSAID use may increase the risk of bleeding [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information].

Avoid concurrent use of XARELTO with other anticoagulants due to increased bleeding risk unless benefit outweighs risk. Promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss if patients are treated concomitantly with aspirin, other platelet aggregation inhibitors, or NSAIDs [see Warnings and Precautions].

USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy Risk Summary The limited available data on XARELTO in pregnant women are insufficient to inform a drug-associated risk of adverse developmental outcomes. Use XARELTO with caution in pregnant patients because of the potential for pregnancy related hemorrhage and/or emergent delivery. The anticoagulant effect of XARELTO cannot be reliably monitored with standard laboratory testing. Consider the benefits and risks of XARELTO for the mother and possible risks to the fetus when prescribing XARELTO to a pregnant woman [see Warnings and Precautions].

Adverse outcomes in pregnancy occur regardless of the health of the mother or the use of medications. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2–4% and 15–20%, respectively.

Clinical Considerations Disease-Associated Maternal and/or Embryo/Fetal Risk Pregnancy is a risk factor for venous thromboembolism and that risk is increased in women with inherited or acquired thrombophilias. Pregnant women with thromboembolic disease have an increased risk of maternal complications including pre-eclampsia. Maternal thromboembolic disease increases the risk for intrauterine growth restriction, placental abruption and early and late pregnancy loss.

Fetal/Neonatal Adverse Reactions Based on the pharmacologic activity of Factor Xa inhibitors and the potential to cross the placenta, bleeding may occur at any site in the fetus and/or neonate.

Labor or Delivery All patients receiving anticoagulants, including pregnant women, are at risk for bleeding and this risk may be increased during labor or delivery [see Warnings and Precautions]. The risk of bleeding should be balanced with the risk of thrombotic events when considering the use of XARELTO in this setting.

Data Human Data There are no adequate or well-controlled studies of XARELTO in pregnant women, and dosing for pregnant women has not been established. Post-marketing experience is currently insufficient to determine a rivaroxaban-associated risk for major birth defects or miscarriage. In an in vitro placenta perfusion model, unbound rivaroxaban was rapidly transferred across the human placenta.

Non-hemorrhagic adverse reactions reported in ≥1% of XARELTO-treated patients in RECORD 1-3 studies are shown in Table 8.

Table 8: Other Adverse Drug Reactions* Reported by ≥1% of XARELTOTreated Patients in RECORD 1-3 Studies XARELTO 10 mg N=4487 n (%)

Enoxaparin† Body System N=4524 Adverse Reaction n (%) Injury, poisoning and procedural complications Wound secretion 125 (2.8) 89 (2.0) Musculoskeletal and connective tissue disorders Pain in extremity 74 (1.7) 55 (1.2) Muscle spasm 52 (1.2) 32 (0.7) Nervous system disorders Syncope 55 (1.2) 32 (0.7) Skin and subcutaneous tissue disorders Pruritus 96 (2.1) 79 (1.8) Blister 63 (1.4) 40 (0.9) * Adverse reaction occurring any time following the first dose of doubleblind medication, which may have been prior to administration of active drug, until two days after the last dose of double-blind study medication † Includes the placebo-controlled period of RECORD 2, enoxaparin dosing was 40 mg once daily (RECORD 1-3) Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during post-approval use of XARELTO. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

Blood and lymphatic system disorders: agranulocytosis, thrombocytopenia Gastrointestinal disorders: retroperitoneal hemorrhage Hepatobiliary disorders: jaundice, cholestasis, hepatitis (including hepatocellular injury) Immune system disorders: hypersensitivity, anaphylactic reaction, anaphylactic shock, angioedema Nervous system disorders: cerebral hemorrhage, subdural hematoma, epidural hematoma, hemiparesis Skin and subcutaneous tissue disorders: Stevens-Johnson syndrome, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)

XARELTO® (rivaroxaban) tablets

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Animal Data Rivaroxaban crosses the placenta in animals. Rivaroxaban increased fetal toxicity (increased resorptions, decreased number of live fetuses, and decreased fetal body weight) when pregnant rabbits were given oral doses of ≥10 mg/kg rivaroxaban during the period of organogenesis. This dose corresponds to about 4 times the human exposure of unbound drug, based on AUC comparisons at the highest recommended human dose of 20 mg/day. Fetal body weights decreased when pregnant rats were given oral doses of 120 mg/kg during the period of organogenesis. This dose corresponds to about 14 times the human exposure of unbound drug. In rats, peripartal maternal bleeding and maternal and fetal death occurred at the rivaroxaban dose of 40 mg/kg (about 6 times maximum human exposure of the unbound drug at the human dose of 20 mg/day).

Lactation Risk Summary Rivaroxaban has been detected in human milk. There are insufficient data to determine the effects of rivaroxaban on the breastfed child or on milk production. Rivaroxaban and/or its metabolites were present in the milk of rats. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for XARELTO and any potential adverse effects on the breastfed infant from XARELTO or from the underlying maternal condition (see Data).

Data Animal Data Following a single oral administration of 3 mg/kg of radioactive [14C]-rivaroxaban to lactating rats between Day 8 to 10 postpartum, the concentration of total radioactivity was determined in milk samples collected up to 32 hours post-dose. The estimated amount of radioactivity excreted with milk within 32 hours after administration was 2.1% of the maternal dose.

Females and Males of Reproductive Potential Females of reproductive potential requiring anticoagulation should discuss pregnancy planning with their physician.

Pediatric Use Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established.

Geriatric Use Of the total number of patients in the RECORD 1-3 clinical studies evaluating XARELTO, about 54% were 65 years and over, while about 15% were >75 years.

In ROCKET AF, approximately 77% were 65 years and over and about 38% were >75 years. In the EINSTEIN DVT, PE and Extension clinical studies approximately 37% were 65 years and over and about 16% were >75 years. In EINSTEIN CHOICE, approximately 39% were 65 years and over and about 12% were >75 years. In the MAGELLAN study, approximately 67% were 65 years and over and about 37% were >75 years. In the COMPASS study, approximately 76% were 65 years and over and about 17% were >75 years. In clinical trials the efficacy of XARELTO in the elderly (65 years or older) was similar to that seen in patients younger than 65 years. Both thrombotic and bleeding event rates were higher in these older patients [see Clinical Pharmacology (12.3) and Clinical Studies (14) in Full Prescribing Information].

Renal Impairment In pharmacokinetic studies, compared to healthy subjects with normal creatinine clearance, rivaroxaban exposure increased by approximately 44 to 64% in subjects with renal impairment. Increases in pharmacodynamic effects were also observed [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information].

Nonvalvular Atrial Fibrillation Patients with Chronic Kidney Disease not on Dialysis In the ROCKET AF trial, patients with CrCl 30 to 50 mL/min were administered XARELTO 15 mg once daily resulting in serum concentrations of rivaroxaban and clinical outcomes similar to those in patients with better renal function administered XARELTO 20 mg once daily. Patients with CrCl <30 mL/min were not studied, but administration of XARELTO 15 mg once daily is expected to result in serum concentrations of rivaroxaban similar to those in patients with moderate renal impairment [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information].

Patients with End-Stage Renal Disease on Dialysis Clinical efficacy and safety studies with XARELTO did not enroll patients with end-stage renal disease (ESRD) on dialysis. In patients with ESRD maintained on intermittent hemodialysis, administration of XARELTO 15 mg once daily will result in concentrations of rivaroxaban and pharmacodynamic activity similar to those observed in the ROCKET AF study [see Clinical Pharmacology (12.2, 12.3) in Full Prescribing Information]. It is not known whether these concentrations will lead to similar stroke reduction and bleeding risk in patients with ESRD on dialysis as was seen in ROCKET AF. Treatment of DVT and/or PE and Reduction in the Risk of Recurrence of DVT and/or PE In the EINSTEIN trials, patients with CrCl values <30 mL/min at screening were excluded from the studies, but administration of XARELTO is expected to result in serum concentrations of rivaroxaban similar to those in patients with moderate renal impairment (CrCl 30 to <50 mL/min) [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Observe closely and promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss in patients with CrCl 15 to <30 mL/min. Avoid the use of XARELTO in patients with CrCl <15 mL/min.

Prophylaxis of DVT Following Hip or Knee Replacement Surgery The combined analysis of the RECORD 1-3 clinical efficacy studies did not show an increase in bleeding risk for patients with CrCl 30 to 50 mL/min and reported a possible increase in total venous thromboemboli in this population. In the RECORD 1-3 trials, patients with CrCl values <30 mL/min at screening were excluded from the studies, but administration of XARELTO 10 mg once daily is expected to result in serum concentrations of rivaroxaban similar to those in patients with moderate renal impairment (CrCl 30 to <50 mL/min) [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Observe closely and promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss in patients with CrCl 15 to <30 mL/min. Avoid the use of XARELTO in patients with CrCl <15 mL/min.

Prophylaxis of Venous Thromboembolism in Acutely Ill Medical Patients at Risk for Thromboembolic Complications Not at High Risk of Bleeding Patients with CrCl values <30 mL/min at screening were excluded from the MAGELLAN study. In patients with CrCl <30 mL/min a dose of XARELTO 10 mg once daily is expected to result in serum concentrations of rivaroxaban similar to those in patients with moderate renal impairment (CrCl 30 to <50 mL/min) [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Observe closely and promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss in patients with CrCl 15 to <30 mL/min. Avoid use of XARELTO in patients with CrCl <15 mL/min.

Reduction of Risk of Major Cardiovascular Events in Patients with Chronic CAD or PAD Patients with Chronic Kidney Disease not on Dialysis Patients with a CrCl <15 mL/min at screening were excluded from COMPASS, and limited data are available for patients with a CrCl of 15 to 30 mL/min. In patients with CrCl <30 mL/min, a dose of 2.5 mg XARELTO twice daily is expected to give an exposure similar to that in patients with moderate renal impairment (CrCl 30 to <50 mL/min) [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information], whose efficacy and safety outcomes were similar to those with preserved renal function.

Patients with End-Stage Renal Disease on Dialysis No clinical outcome data is available for the use of XARELTO with aspirin in patients with ESRD on dialysis since these patients were not enrolled in COMPASS. In patients with ESRD maintained on intermittent hemodialysis, administration of XARELTO 2.5 mg twice daily will result in concentrations of rivaroxaban and pharmacodynamic activity similar to those observed in moderate renal impaired patients in the COMPASS study [see Clinical Pharmacology (12.2, 12.3) in Full Prescribing Information]. It is not known whether these concentrations will lead to similar CV risk reduction and bleeding risk in patients with ESRD on dialysis as was seen in COMPASS. Hepatic Impairment In a pharmacokinetic study, compared to healthy subjects with normal liver function, AUC increases of 127% were observed in subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B).

The safety or PK of XARELTO in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) has not been evaluated [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information].

Avoid the use of XARELTO in patients with moderate (Child-Pugh B) and severe (Child-Pugh C) hepatic impairment or with any hepatic disease associated with coagulopathy.

OVERDOSAGE Overdose of XARELTO may lead to hemorrhage. Discontinue XARELTO and initiate appropriate therapy if bleeding complications associated with overdosage occur. Rivaroxaban systemic exposure is not further increased at single doses >50 mg due to limited absorption. The use of activated charcoal to reduce absorption in case of XARELTO overdose may be considered. Due to the high plasma protein binding, rivaroxaban is not dialyzable [see Warnings and Precautions and Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Partial reversal of laboratory anticoagulation parameters may be achieved with use of plasma products. An agent to reverse the anti-factor Xa activity of rivaroxaban is available.

Product of Germany Finished Product Manufactured by: Janssen Ortho LLC or Gurabo, PR 00778

Bayer AG 51368 Leverkusen, Germany

Manufactured for: Janssen Pharmaceuticals, Inc. Titusville, NJ 08560

Licensed from: Bayer HealthCare AG 51368 Leverkusen, Germany

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Importancia del médico primario

en el tratamiento de t2d/ckd

Entrevista a: Víctor Gordo, MD Médico Internista Por: Raúl Camilo Torres

PALABRAS CLAVE Tratamiento de T2D/ CKD, atención primaria, diabetes, paciente diabético, daño renal

KEYWORDS T2D/CKD treatment, primary care, diabetes, diabetic patient, kidney damage

MSP ARTÍCULO / ORIGINAL

RESUMEN La nefropatía diabética o enfermedad renal causada por diabetes es muy común entre los pacientes del tipo 2 (T2D/ CKD) que descuidan los consejos médicos básicos de alimentación, ejercicio y laboratorios de rutina. La nefropatía diabética es una causa importante de enfermedad y muerte en personas con diabetes. Por ello se hace imprescindible el tratamiento del médico de atención primaria, para la orientación efectiva sobre cómo evitar este desenlace prevenible.

ABSTRACT Diabetic nephropathy or kidney disease caused by diabetes is very common among type 2 (T2D/CKD) patients who neglect the basic medical advice of diet, exercise, and routine labs. Diabetic nephropathy is an important cause of illness and death in people with diabetes. Treatment by the primary care physician is therefore essential for effective guidance on how to avoid this preventable outcome.

“Son cinco (5) las etapas que ocurren cuando una persona tiene algún problema o daño renal. Son asintomáticas y por ello se hace imperante que la persona que es diabética se haga los laboratorios a tiempo antes de llegar a la etapa 4 y 5”, detalla Gordo González.

“Si una persona se hace una prueba de rutina de sangre para determinar la glicocidad (cantidad de azúcar que carga la hemoglobina) y posee un valor de 7 o más, esa sangre está glicocidada lo que provoca; en mayor riesgo, el proceso degenerativo de los órganos principales del cuerpo”, explica el médico.

El daño renal es más probable si usted: no tiene controlado el azúcar en la sangre y padece de obesidad. Se añaden a esta lista el fumar y los factores de presión arterial alta, la diabetes tipo 1 que comenzó antes de los 20 años de edad y si la persona posee familiares diabéticos y con problemas renales. Otro punto determinante es la herencia racial; si es afroamericano, mexicoamericano, latinoamericano o nativo americano.

“A menudo, no hay síntomas conforme comienza el daño renal y empeora lentamente. El daño renal puede comenzar de 5 a 10 años antes del inicio de los síntomas.

Las personas que tienen enfermedad renal más grave y prolongada (crónica) pueden presentar síntomas como: Fatiga la mayor parte del tiempo, sensación de malestar general, dolor de cabeza, latidos cardíacos irregulares, náuseas y vómitos. Se observa además la falta de apetito, hinchazón de las piernas, dificultad para respirar, picazón y resequedad en la piel y la propensión a infecciones”, explica.

La nefropatía diabética es una causa importante de enfermedad y muerte en personas con diabetes. La diabetes afecta al 17.2% (entre 500,000 a 600,000) de la población en Puerto Rico según los últimos datos disponibles del Centro de Control de Enfermedades de los Estados Unidos (2017).

Esta es la tercera causa de muerte en Puerto Rico y está relacionada al desarrollo de condiciones crónicas como la pérdida de visión, daño al riñón y problemas cardiacos, que son la primera causa de muerte en nuestra Isla.

La diabetes tipo 2 tiende a ocurrir en personas en edad adulta, sin embargo, con la epidemia de obesidad vemos esta condición en niños con más frecuencia. Algunos factores de riesgo el estilo de vida sedentario entre otras.

Por esto, nuestra población está a riesgo y hemos visto que la prevalencia aumenta con el pasar de los años. Es

importante que todos hagamos el esfuerzo de mejorar nuestros hábitos de alimentación y actividad física. A diferencia de la diabetes tipo 1, la persona produce insulina al comienzo de la condición y podemos usar medicamentos orales solamente en muchos pacientes con diabetes tipo 2 aunque algunos requieren que también utilicemos insulina.

Todo esto en unión a cambios en el estilo de vida.

Existen algunos síntomas que por lo general, pueden advertirle sobre problemas de azúcar excesiva en la sangre. Estos son: la poliuria (frecuencia alta de orinar), polifagia (comer desmedidamente), padecer de mucha sed, visión borrosa y cansancio.

“En las etapas 1 y 2 de un paciente diabético con problemas renales puede llevar a la necesidad de diálisis o de un trasplante de riñón en caso de no seguir las recomendaciones. Esto perjudica tanto al paciente como a sus familiares si tomamos en cuenta que si debe dializarse 3 veces por semana a razón de $1,000 a $1,200 por tratamiento, pagara cerca de $5,000 semanales. A muchos de mis pacientes los llevo a centros de diálisis para que vean de primera mano lo que les espera si no hacen caso a las advertencias y recomendaciones. La diabetes puede presentar retos serios en nuestra vida, pero podemos vivir una vida plena si logramos tener control de la misma”, dijo el galeno.

Otras pruebas que el médico primario deberá tener en consideración recomendar es medir la presión arterial.

Una presión alta daña sus riñones y es más difícil de controlar cuando se tiene daño renal. Se puede ordenar una biopsia del riñón para confirmar el diagnóstico o buscar otras causas de daño renal. Si usted tiene diabetes, su proveedor también le revisará los riñones con los siguientes exámenes de sangre todos los años: Nitrógeno ureico en sangre, y la aplicación de Creatinina en suero.

“Cuando el daño renal se identifica en sus etapas tempranas, se puede retardar con tratamiento. Una vez que aparezcan cantidades mayores de proteína en la orina, el daño renal lentamente empeorará. Hay que seguir los consejos del médico para evitar que su enfermedad empeore”, enfatiza el interlocutor.

La nefropatía diabética se puede retardar controlando los niveles de azúcar en la sangre. Se recomienda: hacer ejercicios, una dieta saludable con las tres (3) comidas diarias y en algunos casos incluir meriendas, revisar sus

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

MSP ARTÍCULO / ORIGINAL

niveles de azúcar en la sangre con la frecuencia que se le indique, llevar un registro de los valores para conocer de qué forma las comidas y las actividades afectan su nivel y utilizar medicamentos o insulina según las indicaciones.

El Diabetes Control and Complications Trial y su estudio de seguimiento Epidemiologyof Diabetes Interventions and Complications demostró que un control adecuado en etapas tempranas de la diabetes, reducía la posibilidad a corto y largo plazo de desarrollar complicaciones de esta condición. Además de lograr un buen control de la condición es importante realizar ciertas evaluaciones que permiten detectar estas posibles complicaciones en etapas tempranas.

Adicional a la nefropatía diabética, existen complicaciones de vasos grandes como los infartos o derrames cerebrales. “El paciente con diabetes se debe evaluar con su médico especialista al menos cuatro veces al año y debe notificar sobre síntomas: como episodios de dolor opresivo en el pecho, cansancio excesivo al hacer actividades que antes realizaba sin problemas, sensación de adormecimiento o ardor en los pies y espuma en la orina”, sostuvo Gordo González.

En noviembre, la Federación Internacional de Diabetes Mellitus y la Organización Mundial de la Salud, durante las actividades de concienciación sobre la enfermedad y los tratamientos sanitarios primarios a los pacientes de nefropatía diabética, recomiendan que este se efectúe un examen por un oftalmólogo para una evaluación de retina y detectar cambios en etapas tempranas. Le sigue a esta un examen anual del pie por su médico que incluye: la prueba de monofilamento en la cual se utiliza un instrumento que parece hilo de pescar y permite detectar si el paciente tiene sensación en diferentes partes del pie. También se evalúa el reflejo en el talón de Aquiles, vibración y capacidad de detectar temperatura y posición.

Las personas que no tienen factores de riesgo para desarrollar diabetes tipo 2 deben comenzar a ser evaluados con laboratorios de sangre a los 45 años. Sin embargo, se supone que aquellas personas que tengan más de 18 años con factores de riesgo para diabetes y tengan sobre peso sean evaluados para diabetes mellitus.

“La prevención es lo que hay que hacer. En general, recomiendo que entre las edades de 20 a 30 años, se hagan una prueba de laboratorio al año. Esto a menos que tengan un historial familiar de diabetes y luego de los 30 en adelante, una prueba cada seis (6) meses”, finalizó el Internista, quien posee oficinas en la 708 de la Avenida Ponce de León en Hato Rey. Referencias: 1. American Diabetes Association. 10. Microvascular complications and foot care: standards of medical care in diabetes-2018. Diabetes Care. 2018;41(Suppl 1):S105-S118. PMID: 29222381 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29222381.

2. Brownlee M, Aiello LP, Cooper ME, Vinik AI, Plutzky J, Boulton AJM. Complications of diabetes mellitus. In: Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 13th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2016:chap 33.

3. Tong LL, Adler S, Wanner C. Prevention and treatment of diabetic kidney disease. In: Feehally J, Floege J, Tonelli M, Johnson RJ, eds. Comprehensive Clinical Nephrology.

6th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2019:chap 31.

4. Vijan S. In the clinic. Type 2 diabetes. Ann Intern Med. 2015;162(5):ITC1- ITC16. PMID: 25732301 www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/25732301.

5. Federación Internacional de Diabetes Mellitus y la Organización Mundial de la Salud.

6. Biblioteca Nacional de Medicina de EE.UU.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

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MSP ARTÍCULO / ORIGINAL

Intervención integral para abordar la diabetes mellitus tipo 2 concomitante y la depresión en un entorno de atención primaria

PALABRAS CLAVES

KEYWORDS

Diabetes mellitus tipo 2, depresión, comorbilidad, la atención primaria de salud, Puerto Rico

Type 2 Diabetes Mellitus, Depression, Comorbidity, primary health care, Puerto Rico.

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

MSP ARTÍCULO / ORIGINAL

Diabetes mellitus tipo 2 De acuerdo con el sistema de vigilancia de los factores de riesgo de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) en el 2014 en Puerto Rico:

21 y 85 años: Edad de los sujetos que fueron reclutados entre la población diabética del tipo 2 del Atlantic Medical Center (AMC), Barceloneta, Puerto Rico.

1

LUGAR

er

prevalencia de diabetes y prevalencia del trastorno depresivo mayor y general.

Por: Félix M. Martí Rivera, MD PGY-31; Fares Yasin, MD, PGY-31; Yanira Maldonado Allende, BHE2; Diana Núñez Padín, PsyD3; María de los Ángeles De Jesús, PhD4; Martha L. Villarreal Morales, PhD5; Yadira Reyes, MD4; Afiliación: 1Programa de Residencia de Medicina Familiar, Manatí Medical Center. 2Programa de Educación del Paciente, Atlantic Medical Center, Barceloneta. 3Departamento de Medicina del Comportamiento, Atlantic Medical Center, Barceloneta. 4Departamento de Medicina de Familia, Manatí Medical Center, Manatí. 5Departamento de Educación Médica, Manatí Medical Center.

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MSP ARTÍCULO / ORIGINAL

RESUMEN La depresión está asociada con un deficiente autocuidado de la DM que resulta en un empeoramiento de los resultados clínicos globales. Este estudio tiene como objetivo evaluar el impacto de una intervención educativa multidisciplinaria en el resultado de los pacientes diabéticos con depresión y en un entorno de atención primaria.

El objetivo secundario es describir las características sociodemográficas y clínicas asociadas con los pacientes diabéticos que tienen depresión en nuestra comunidad.

El estudio de diseño con dos etapas y se llevó a cabo entre los pacientes con diabetes de tipo 2: en la etapa 1 a los participantes se les administró el cuestionario PHQ-9, se midieron los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) y se recogieron datos biopsicosociales. En la etapa 2 se realizó una intervención de atención integral durante 6 meses por un equipo multidisciplinario. El nivel de HbA1c se utilizó para medir el control glucémico y la puntuación PHQ-9 para evaluar la depresión. Hubo 152 personas al inicio del estudio con una edad media de 62,8 (± 12,26), la HbA1c media de 7,97 (± 1,7), y el 66,9% eran mujeres. Hubo 52,7% de depresión mínima, el 28,7% tenía depresión leve y 18.42% tenían depresión entre moderada y severa. Cuando se le preguntó, el 49,7% de los sujetos no entendía lo que era DM. Solo el 40.78% completó el estudio; sin embargo, el grupo que se retiró y el que terminó no difirió estadísticamente de las medidas de referencia. Entre los que completaron el estudio había una p> 0,05, disminución ligera pero no estadísticamente significativa en la HbA1c final. Hubo una reducción estadísticamente significativa en la puntuación PHQ-9 (p <0,001). Existe una correlación positiva entre el PHQ-9 y la HbA1C final, r=0,32 (IC del 95%: 0,08 a 0,53), p=0,01. Un enfoque integrado para la depresión y el tratamiento de la diabetes tipo 2 puede mejorar los resultados en la atención primaria. Nuestros resultados ponen un mayor énfasis en el Introducción Varios estudios han examinado la asociación de la diabetes con la depresión y la naturaleza bidireccional de esta relación teniendo en cuenta que la depresión puede ocurrir como consecuencia de padecer diabetes, pero también pueden ser un factor de riesgo para la aparición de diabetes tipo 21. De acuerdo con Mezuk et al.2 padecer la depresión aumenta el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 en un 60%.

Esta se asocia con un riesgo del 15% de sufrir depresión. El curso de la depresión en pacientes con diabetes que además están padeciendo depresión va de crónica a severa. Hasta el 80% de los pacientes con diabetes y depresión experimentan una recaída de los síntomas depresivos durante períodos de 5 años3. La depresión está asociada con la falta de adherencia al autocuidado de la diabetes, incluyendo seguir las restricciones en la dieta, el cumplimiento de la medicación y la monitorización de la glucosa en sangre, 64

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desarrollo de programas clínicos para ayudar al paciente a comprender mejor su padecimiento y mejorar la adherencia a medicamentos y evitar mayores complicaciones de la diabetes ABSTRACT Depression is associated with poor adherence to diabetes mellitus (DM) self-care resulting in worse overall clinical outcomes. This study aims to evaluate the impact of a multidisciplinary educational intervention in the outcome of diabetic and depressed patients in a primary care setting. A two-stage design study was implemented among type II diabetes patients: Stage 1, participants were administered the PHQ-9 questionnaire, Glycosylated hemoglobin (HbA1c) levels were measured and biopsychosocial HbA1c level was used to measure glycemic control and the PHQ-9 score to assess depression.

There were 152 subjects at baseline with a mean age of 62.8 (±12.26), mean HbA1C of 7.97 (±1.7), and 66.9% were female.

There was 52.7% with minimum depression, 28.7% had mild depression and 18.42% had moderate to severe depression.

When questioned 49.7% of the subjects did not understand what DM was. Only 40.78% completed the study; however the group which dropped out and the one which completed did not differ statistically in baseline measures. Among those who completed the study there was a slight but not statistically significant (p>0.05) decrease in the final Hba1c. data collected. In Stage 2, an integrated care intervention was done during 6 months by a multidisciplinary team. There was a statistically significant reduction in the PHQ-9 score (p<0.001).

There is a positive correlation between Final PHQ-9 and Final HbA1C, r=0.32, (95% CI: 0.08 to 0.53), p=0.01. An integrated approach to depression and type 2 diabetes treatment may improve outcomes in primary care. Our results call for greater emphasis on the development of clinical programs to help the patient to better understand theirs diseases, to enhance medication adherence and to prevent further diabetes complications. dando lugar a peores resultados clínicos generales3,4. Los síntomas clásicos de la depresión son la falta de energía, anhedonia, trastornos del sueño, trastornos del apetito y aislamiento social. Este es uno de los problemas de salud más graves en el país, asociado con el sufrimiento sustancial, la pérdida de productividad y la pérdida de la vida5.

La depresión se produce con frecuencia comorbidamente con diabetes, que va desde el 5,4% al 41,3% dependiendo de la herramienta que se utiliza para evaluar la depresión; aunque es reconocida y no tratada en aproximadamente dos tercios de los pacientes con ambas condiciones6.

La prevalencia de diabetes ha ido en constante aumento en todo el mundo para todos los grupos de edad. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), la prevalencia estimada de la diabetes en todo el mundo fue del 2,8% en 2000 y se espera que aumente a 4,4% en 20307. Por otra parte, según la OMS, la depresión sigue siendo tan prevalente

MSP ARTÍCULO / ORIGINAL

que representa más discapacidad en el mundo que cualquier otro trastorno psiquiátrico, y se prevé que sea la segunda condición médica más frecuente en 20208.

La población de Puerto Rico comprende solo el 1,5% de la población total de Estados Unidos. Sin embargo, de acuerdo con el Sistema de Vigilancia de Factores de Riesgo del Comportamiento (BRFSS), entre 1996 y 2010 Puerto Rico ocupó el primer lugar en la prevalencia de la diabetes entre todos los estados y territorios de Estados Unidos9.

La tasa fijada por edad en Puerto Rico (12.8/1000) fue la más alta de todos los estados y territorios reportados. De acuerdo con el mismo estudio, la prevalencia de DM en el municipio de Barceloneta es del 15,3%. Este valor es el segundo más alto de la isla, solo superado por el municipio de Arecibo con un 15,4%.

Además, de acuerdo con el Sistema de Vigilancia de Factores de Riesgo Conductuales CDC, durante el 2006 y el 2008, Puerto Rico ocupa el puesto 1 en la lista del porcentaje de adultos que satisfacen los criterios de depresión mayor y cualquier depresión (reuniendo solo 2,3 o 4 de los 8 de los criterios para la depresión) con el 4,5% y el 14,7% de esta población, respectivamente10.

Este estudio tiene como objetivo evaluar el impacto de una intervención educativa multidisciplinaria en el resultado de los pacientes diabéticos con depresión y en un

“La prevalencia de diabetes ha ido en constante aumento en todo el mundo para todos los grupos de edad. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS)...”

entorno de atención primaria. El objetivo secundario es describir las características sociodemográficas y clínicas asociadas con los pacientes diabéticos que tienen depresión en nuestra comunidad.

Métodos y Materiales Población de estudio: Este estudio tiene como objetivo evaluar el impacto de una intervención educativa multidisciplinaria en el resultado de los pacientes diabéticos con depresión y en un entorno de atención primaria.

El objetivo secundario es describir las características sociodemográficas y clínicas asociadas con los pacientes diabéticos que tienen depresión en nuestra comunidad.

Diseño del estudio: Un estudio de diseño de dos etapas se puso en práctica. En la etapa 1 se utilizó un estudio transversal para evaluar las características sociodemográficas y clínicas asociadas con los pacientes diabéticos tipo 2 en nuestra comunidad. Para esto se midieron los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c), el PHQ-9 inventario de depresión y una encuesta de 10 preguntas (ver Tabla 1) para evaluar el estado y el apoyo del sistema psicosocioeconómico del paciente.

Los datos recogidos se utilizaron para establecer el estado inicial del paciente para la siguiente fase. En la etapa 2 se realizó una intervención integrada que proporciona educación, recomendaciones de tratamiento y seguimiento al estado de adhesión y clínico realizado durante 6 meses por un equipo multidisciplinario. Este equipo estuvo integrado por médicos del último año de residencia de medicina familiar del Manatí Medical Center, médicos de atención primaria, psicólogo clínico, trabajador social, nutricionista y educadora de salud.

Además, los pacientes identificados con depresión moderada o grave (PHQ-9 puntuación ≥10) fueron remitidos para evaluación psicológica y terapia conductual por el Departamento de Medicina AMC. El psicólogo a cargo decidió

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el accionar en función de las necesidades individuales del paciente.

Después de este período se midieron una vez más los niveles de HbA1c y la puntuación PHQ-9 y se evaluó el impacto potencial de la gestión de la depresión en los niveles de HbA1c de los pacientes. El resultado primario fue los niveles de HbA1c, se utilizó el cuestionario de depresión PHQ-9 y se aplicó un cuestionario para evaluar el estado psicosocioeconómico y el sistema apoyo de los pacientes.

Instrumentos: Con el fin de evaluar la presencia y la gravedad de los síntomas de depresión en nuestros pacientes se utilizó el cuestionario sobre la depresión PHQ- 9, debidamente traducido al español y estandarizado para la aplicación por los médicos11.

El inventario de depresión PHQ- 9 fue elegido debido a su capacidad para evaluar parámetros como el estado de ánimo, problemas de sueño, ideas suicidas, falta de concentración, problemas de alimentación, retraso psicomotor, etc.; con la puntuación de este cuestionario los pacientes fueron estratificados según el índice de gravedad PHQ- 9. La depresión se define por los criterios del DSM IV TR12. Se instaló un protocolo en el que los pacientes identificados con intenciones suicidas eran remitido al departamento de urgencias para una evaluación psiquiátrica, evaluación de riesgos y tratamiento.

Se utilizó la hemoglobina glucosilada (HbA1c) para evaluar el cumplimiento del paciente con el tratamiento. Los análisis de sangre para suero HbA1C se obtuvieron en el mismo día, ya sea antes o inmediatamente después de completar los cuestionarios. La muestra de sangre se obtuvo por un flebotomista certificado y se envió a un laboratorio local certificado con un número de identificación codificada.

Se pidió que los pacientes respondieran una encuesta de 10 preguntas que evaluó la situación psicosocioeconómica del paciente y su sistema 66

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de apoyo para evaluar los posibles factores que conducen a la falta de cumplimiento o la depresión.

La adherencia a la terapia, dieta y medicamentos se evaluaron durante la entrevista médica y fue adaptada a la hemoglobina glucosilada.

Los datos disponibles se analizaron usando el software SPSS 20.0 (IBM SPSS, Chicago, IL, EE.UU.). La estadística descriptiva se llevó a cabo para todas las variables, las cuales se expresaron como media ± desviación estándar para las variables continuas con distribución normal.

La distribución de las características iniciales se comparó por estado de síntomas depresivos o estado de la diabetes mediante pruebas t para variables continuas y pruebas X2 para las variables categóricas.

Un valor de p ≤ 0,05 se consideró estadísticamente significativa.

Resultados De todos los pacientes diabéticos tipo 2 del AMC (n = 531) solo se pudieron contactar a 331 en un principio, 223 de los cuales cumplieron con los criterios de inclusión y solo 152 estuvieron de acuerdo en participar y comenzar la primera fase del estudio. Las principales características demográficas y clínicas de los pacientes evaluados se muestran en la Tabla 1. Al inicio del estudio, la edad media fue de 62,8 (± 12,26), la media de HbA1C fue de 8,09 (± 1,7), con una media de IMC fue de 30,2 (± 7,0) y el 66,9% eran mujeres.

El 12,9% no presentó depresión, el 32,3% evidenció depresión mínima, el 35,4% tenía depresión leve, el 11.4% tenía depresión moderada, el 6.4% tenía depresión moderadamente grave y el 1,6% tenía depresión severa.

De nuestra población, el 52% era casada, con un alto porcentaje de desempleo del 55% y casi la mitad de los encuestados (42%) con educación primaria o sin educación formal (3%). Por otro lado, el 76% tenía un seguro médico proporcionado por las ayudas gubernamentales como Medicare o Medicaid con solo el 10% con un seguro de autopago.

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“Así que a todo paciente diabético tenemos que medirle la albúmina en orina cada seis meses como mínimo. La microalbuminuria, que básicamente es microalbúmina dividido en orina dividido entre creatinina en orina, si está en más de 30 mg debemos concluir que el paciente está en una fase inicial de fallo renal, y si está en 300 mg, definitivamente tenemos evidencia de nefropatía diabética”.

Se realizó una serie de preguntas relacionadas con sus conocimientos acerca de su condición, se le dio la asequibilidad de medicamentos y apoyo social a los participantes; su respuesta se resume en la Tabla 1. Cuando se le preguntó acerca de la comprensión de su condición médica y su sistema económico y de apoyo, el 49,7% no entendió qué era la DM y, a pesar de que el 91% de los pacientes refirieron saber cómo tomar sus medicamentos, el 73,8% declaró no tener los medios para pagar sus recetas en caso de que el seguro no los cubriese.

Solo el 40,78% (n = 62) completó el estudio; sin embargo, el grupo de la cual se retiró y la que terminó no difirió estadísticamente sobre las mediciones iniciales (p>0,05).

Las principales razones dadas por los pacientes para el abandono fueron el transporte (36,6%), la falta de interés (23,3%) y los conflictos con sus horarios de trabajo (23,3%) (Figura 2). Al inicio del estudio los pacientes fueron estratificados de acuerdo con el índice de gravedad PHQ-9 mostrado a continuación: 12,9% (n=8) puntuaron 0; el 32,2% (n=20) evidenció depresión mínima, el 35,4% (n=22) depresión leve; el 11,3% (n=7) depresión moderada; el 6,5% (n=4) depresión moderadamente grave y el 1,6% (n=1) depresión severa. Este grupo recibió semanalmente actividades educativas y motivacionales acerca de la nutrición, la higiene, la actividad física, el control de las emociones y la gestión de la depresión durante 6 meses. Los pacientes con depresión moderada o más (PHQ-9 ≥10) recibieron adicionalmente terapia psicológica individual. Ninguno de los pacientes expresó ideas, por lo que no se necesitaron intervenciones que requerían atención hospitalaria inmediata.

Entre los que completaron el estudio se observó una disminución ligera pero no estadísticamente significativa en la HbA1c final (diferencia de medias -0,12; IC del 95%, -0,42 a 0,18; p=0,424). Sin embargo, hubo una menor puntuación estadísticamente significativa en el PHQ-9 al final del período de estudio (diferencia de medias -0,89; IC del 95%, -1.58- -0.19, p = 0,01). Existe una correlación positiva entre el PHQ-9 final y la HbA1C final, r=0,32 (IC del 95%: 0,08 a la 0,53), p=0,01. El grupo de pacientes que recibieron psicoterapia individual (PHQ-9 ≥10) tuvo un cambio mayor y estadísticamente significativo en la puntuación PHQ9 que los que no recibieron la psicoterapia individual (diferencia media 3,14; IC del 95, 1,56 a 4,71; p =0,0002) (Tabla 2).

Discusión La principal limitación de nuestro estudio fue la alta tasa de abandono durante la primera fase del estudio. Por otro lado, la respuesta de los pacientes que permanecieron en el estudio fue positiva: el 80% de ellos tienen una o ninguna sesión perdida.

Aunque no hubo diferencias estadísticamente significativas en las medidas de referencia, se confirmó la necesidad de adaptar el contenido de las intervenciones y los modos de la entrega a las necesidades de nuestra comunidad. Teniendo en cuenta que aproximadamente la mitad de nuestros pacientes no entendía qué es la diabetes mellitus, podemos inferir que las complicaciones debido al mal cumplimiento con los medicamentos, la necesidad de una dieta especial y la actividad física podría no haber sido bien entendida tampoco. La motivación e implicación de los pacientes y otros obstáculos siguen siendo un reto importante.

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Diferentes formas de acercarse a la población se han probado en varios estudios con diferentes grados de éxito13. Un monitoreo por correspondencia de la depresión y la vigilancia del control glucémico no tuvieron éxito en los Países Bajos14.

Por otro lado, un estudio similar en el que se llevó a cabo un programa individualizado que reconoce el contexto social y cultural de los pacientes mostró tasas más altas de adherencia a los medicamentos, así como un mayor control de la glucosa y menos síntomas depresivos al final del estudio15. Una intervención basada en el modelo de motivación y habilidades de comportamiento (IMB) hecho en Puerto Rico mostró una mejoría significativa en los valores de HbA1c en el grupo de intervención desde el inicio hasta el seguimiento (p <0,008) que confirma las mejoras en las conductas de autocuidado cuando se estableció una intervención culturalmente adaptada17.

En nuestro caso, el grupo que recibió psicoterapia individual (PHQ-9 ≥10) tuvo una mayor reducción de la HbA1c% (0,25% promedio), la reducción de la HbA1c% global observada al final de la intervención fue de 0,12%. De acuerdo con un metanálisis realizado por Huang et al., Las intervenciones integradas con los pacientes diabéticos con depresión mostraron una mejora general en cumplimiento de la medicación, el tratamiento de la depresión y la remisión, pero -de manera similar a nuestro estudio- no se observó una disminución estadísticamente significativa en los niveles de HbA1c (diferencia de mediac -0.13%, (IC del 95% = -0,46 a 0,19, p> 0,05)18. Huang et al., mostró que la reducción de la HbA1c en pacientes que inician los medicamentos antidiabéticos orales (OAD) por primera vez alcanzó el pico de media de 1,5% en 4-6 meses, pero después la reducción parece ser modesta18. Las diferentes clases de medicamentos ofrecen diferentes disminuciones en

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De acuerdo con la Asociación Americana de Diabetes, los pacientes diabéticos, particularmente aquellos con un autocuidado deficiente deben recibir estudios de depresión de forma rutinaria HbA1c, por ejemplo por ejemplo agonistas de GLP-1 de receptores tienden a disminuir la HbA1c 0,5% a 1,0% en promedio mientras que los inhibidores de la DPP-4 ofrece un beneficio aun menor en la reducción de 0,5% a 0,8%18.

Aunque en nuestro estudio los cambios en los niveles de HbA1c no fueron estadísticamente significativos, el efecto de acciones educativas y de comportamiento debe ser considerado, junto con el uso de medicación antidiabética, como parte de un enfoque holístico en el tratamiento de los pacientes diabéticos.

Nuestros resultados sugieren la utilidad de la intervención integral de gestión de la atención en la mejora de los síntomas de la depresión en los pacientes. Y lo más importante, una correlación entre las puntuaciones de depresión y los niveles de HbA1c se obtuvieron en nuestra población al final del estudio. El curso de la depresión en pacientes con diabetes es crónica y severa, incluso con un tratamiento exitoso, tanto que el 80% de los pacientes con diabetes

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experimentará recaídas de depresión. Por otra parte, la depresión aparece sin ser reconocida y tratada en aproximadamente en dos tercios de los pacientes con diabetes a pesar de las importantes implicaciones clínicas asociadas con las condiciones de comorbilidad que ocurren19.

De acuerdo con la Asociación Americana de Diabetes, los pacientes diabéticos, particularmente aquellos con un autocuidado deficiente deben recibir estudios de depresión de forma rutinaria20. Sin embargo, muchos pacientes con DM con diabetes tipo 2 no se gestionan adecuadamente. La mejora en la gestión de ambas condiciones puede tener un impacto importante sobre el estado funcional del paciente y la mortalidad.2, 20 Conclusiones En conclusión, este estudio sugiere que la gestión integrada de la depresión comórbida y la diabetes pueden aumentar significativamente la calidad de vida. Por otra parte, nuestros resultados deben estimular las estrategias de investigación y estrategias correctivas para mejorar constantemente los resultados de estos pacientes en la asistencia primaria. Muestras de población más grandes y enfoques alternativos deben ser abordados en futuros estudios.

Agradecimientos Los autores agradecen a Iván Iriarte, MD, DABFM del Departamento de Medicina Familiar y Pediatría de la Ponce Health Science University por la asistencia en el análisis estadístico, a Norman Ramírez-Lluch, MD FAAP / FAAOS y Félix Betancourt Bojos, MD, DABFM para su revisión crítica del manuscrito. También agradecemos a Loida Ruiz, MD: Lissette Díaz, MS4; Tania M. Okundaye, MS4 y Nelvin Acevedo MS4 por su ayuda con las actividades educativas y la recopilación de datos.

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4-5 de junio de 2020

INCO- Voces Coalición de Vacunación

Sheraton Covetion Center Hotel San Juan, PR

SDMS 787-731-3325 info@sdmsgroup.com

CONGRESO

11-13 de junio de 2020

Convención de la Sociedad de Otorrinolaringología de Puerto Rico

Hyatt Coco Beach Resort

Sociedad de Otorrinolaringólogos de Puerto Rico Dr. Félix Seda 787-268-2300

CONVENCIÓN

12-14 de junio 2020

“Sociedad Radiológica de Puerto Rico Convención Anual 2020”

PR Sheraton Hotel

Serra & Serra Group 787 406-4571/787 640-5776 info@socrad.com info@serrayserra.com

CONVENCIÓN

25-27 de junio de 2020

Convención Sociedad de Médicos Podiatras

Caribe Hilton Hotel, San Juan

Sociedad de Médicos Pediatras Aixa Vélez genteinc@gmail.com 787-649-7681

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25-28 junio de 2020

Asociación Puertorriqueña de Medicina Física y Rehabilitación Convención Anual 2020”

Caribe Hilton Hotel, San Juan

Serra & Serra Group 787 406-4571 / 787 640-5776 asocfisiatraspr@serrayserra.com

CONVENCIÓN

2-5 de julio de 2020

Convención Anual de la Sociedad Dermatológica de Puerto Rico

Wyndham Rio Mar Río Grande, PR

RN ProEvents - Rafy Nieto info@prdem.net rafinieto mproevents.com 787-377-2333

CONVENCIÓN

3-5 de julio de 2020

Best of DDW Asociación Puertorriqueña de Gastroenterología

Wyndham Rio Mar

Asociación Puertorriqueña de Gastroenterología RiVS Marketing: info@rivsmarketing.com 787-548-0047

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17-19 de julio de 2020

Convención Annual de la Sociedad Puertorriqueña de Cardiología

Wyndham Rio Mar

Sociedad Puertorriqueña de Cardiología María Elena Meléndez 787-620-2228 socprcardio@gmail.com

CONVENCIÓN

14-15 de agosto de 2020

Convención anual de la Asociación de Cirujanos Vasculares y Endovasculares de PR

Hotel La Concha, San Juan PR

AMEC 787-289-8989 amec@amec-pr.com

CONVENCIÓN

15 de agosto de 2020

10th Annual Pediatric Gastroenterology Symposium (AGHPPR)

Caribe Hilton Hotel, San Juan, PR

Asociación de Gastroenterología y Hepatología Pediátrica de Puerto Rico ivettecolon@icplannerspr.com 787-504-3655

SIMPOSIO

20 al 22 de agosto de 2020

Convención Annual de la Sociedad Puertorriqueña de Nefrología

Hotel La Concha, San Juan PR

Bplanner- Merna Morales 787-645-9914 bplanner21@gmail.com

CONVENCIÓN

22 de Agosto de 2020

Puerto Rico Cancer Conference Series

Ponce Hilton Hotel Ponce, PR

High Education Health 787-964-6394 heh@hehpr.com/www.hehpr.com

CURSO

24-26 de agosto de 2020

Convención de la Academia Puertorriqueña de Neurología

Hyatt Coco Beach Resort Río Grande, PR

AMEC 787-289-8989 amec@amec-pr.com

28-30 de Agosto de 2020

9th Respiratory Congress

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CONGRESO

Septiembre de 2020

10th Annual Congress in Pain Mangement- Pain Management Academy

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AMEC 787-289-8989 amec@amec-pr.com

CONGRESO

Septiembre de 2020

Convención Anual de la Asociación de Pediatras de la Región Oeste (AMPRO)

Mayagüez Resort Hotel Mayagüez, PR

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25 al 27 de Septiembre de 2020

Asociación de Reumatólogos de Puerto Rico Convención Anual 2020

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Congreso Annual de Desórdenes del sueño Sociedad Puertorriqueña de Neumología

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CONGRESO

2-4 de Octubre de 2020

Convención anual de la Academia de Médicos Primarios y Generalistas de PR

Hyatt Regency Grand Reserve Río Grande

Academia de Médicos Primarios y Generaistas de PR SR Consultant 939-292-4115 srconsultantsandevents@gmail.com

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Evento Pospuesto para 2021

2020 Unite States Conference on HIV- AETC

Puerto Rico Convention Centzer San Juan, PR

Centro ARARAT 787-497-0800

CONFERENCIA

8-12 de Octubre de 2020

Annual Meeting 2020- Sociedad Puertorriqueña de Ortopedia y Traumatología

The Resort at Coco Beach

Sociedad Puertorriqueña de Ortopedia y Traumatología (SPOT) 787-723-6751

CONVENCIÓN

15-17 de Octubre de 2020

Convención PR Urological Association

Hotel San Juan, San Juan, PR

Aixa Vélez- Gente Inc 787-649-7681 prurological@gmail.com

CONVENCIÓN

17 al 18 de Octubre de 2020

Academia de Patología y Medicina de Laboratorio de Puerto RicoAnnual Meeting

PR Sheraton Hotel

Serra & Serra Group 787 406-4571/787 640-5776 patologospr@serrayserra.com

CONVENCIÓN

CONGRESO

24 de Octubre de 2020

Allergy and Inmunology Congress

Intercontinental Hotel

Asociación Puertorriqueña de Médicos Alergistas ivettecolon@icplannerspr.com 787-504-3655

24 de Octubre de 2020

Annual Summit Breast Imaging 2020

Sheraton Puerto Rico Hotel & Casino, 200 Convention Boulevard, San Juan, Puerto Rico

Serra & Serra Group 787 406-4571/ 787 640-5776 info@socrad.com / info@serrayserra.com

CONFERENCIA

30 de Octubre de 2020

The Role of the Physician Assistant in Medical Practice

Club Rotario de Río Piedras San Juan, PR

High Education Health 787-964-6394 heh@hehpr.com/www.hehpr.com

CURSO

13-15 de Noviembre de 2020

Convención Anual de la Asociación de Médicos Pediatras de la Región Este (AMPRE)

Embassy Suites Hotel Isla Verde Carolina, PR

Bplanner- Merna Morales 787-645-9914 bplanner21@gmail.com

CONVENCIÓN

20 al 21 de Noviembre de 2020

Convención Anual de la Sociedad Puertorriqueña de Neumología

Wyndham Rio Mar Hotel Río Grande, PR

Bplanner- Merna Morales 787-645-9914 bplanner21@gmail.com

CONVENCIÓN

Diciembre de 2020

Convención Anual del Colegio de Médicos Cirujanos de PR

Puerto Rico Convention Center San Juan, PR

Colegio de Médicos Cirujanos de PR 787-751-5979

CONVENCIÓN

EVENTOS 2021 23 de enero 2021

Convención anual de la Asociación de Gastroenterología y Hepatología Pediátrica de PR

Caribe Hilton Hotel San Juan, PR

IC Planners ivettecolon@icplannerspr.com 787-504-3655

CONVENCIÓN

27 al 29 de agosto 2021

Congreso anual Coalición de Asma de PR

Sheraton Convention Center Hotel San Juan, PR

IC Planners ivettecolon@icplannerspr.com 787-504-3655

CONGRESO

72

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

www.medicinaysaludpublica.com MSP Somos Ciencia

Fecha

Actividad

6 de junio de 2020

COVID 19- UPDATE 2020

13 de junio de 2020

BIOETHICS AND PROFESSIONALISMPART 1

20 de junio de 2020

BIOETHICS AND PROFESSIONAL PART 2

27 de junio de 2020

ENDOCRINE CONDITIONS IN ADULTSWEBINAR 4

4 de julio de 2020

PHARMACOLOGY IN PRIMARY CARE AND MENTAL HEALTH

11 de julio de 2020

CARDIOVASCULAR AND RESPIRATORY CONDITIONS

Hora

Contacto

1:00pm- 4:00pm

Academia de Médicos de Familia de PR SDMS Group 787-731-3325 www.amfpr.org

1:00pm - 4:00pm

Academia de Médicos de Familia de PR SDMS Group 787-731-3325 www.amfpr.org

1:00pm - 4:00pm

Academia de Médicos de Familia de PR SDMS Group 787-731-3325 www.amfpr.org

1:00pm- 4:00pm

Academia de Médicos de Familia de PR SDMS Group 787-731-3325 www.amfpr.org

1:00pm - 4:00pm

Academia de Médicos de Familia de PR SDMS Group 787-731-3325 www.amfpr.org

1:00pm - 4:00pm

Academia de Médicos de Familia de PR SDMS Group 787-731-3325 www.amfpr.org

Fecha

Actividad

18 de julio de 2020

COMMON DISORDER IN PRIMARY CARE

25 de julio de 2020

GLOBAL HEALTH AND INFECTIOUS DISEASES

26 de Junio de 2020

10 de Julio de 2020

30 de junio de 2020

Hora

Contacto

1:00pm - 4:00pm

Academia de Médicos de Familia de PR SDMS Group 787-731-3325 www.amfpr.org

1:00pm - 4:00pm

Academia de Médicos de Familia de PR SDMS Group 787-731-3325 www.amfpr.org

3:00PM - 4:30PM

Serra & Serra Group 787 406-4571/787 640-5776 reumatologospr@serrayserra.com

3:00PM - 4:30PM

Serra & Serra Group 787 406-4571/787 640-5776

7:00pm

Academia Médica del Sur 787-843-0610 academiamedicadelsur@gmail.com

9:00 am-1:00 pm

AMPRO (302)-893-2136 amprodirectiva@gmail.com ampropediatras@gmail.com

5:00 pm-9:00 pm

AMPRO (302)-893-2136 amprodirectiva@gmail.com ampropediatras@gmail.com

Por definir*

Sociedad Puertorriqueña de Cardiología 787-620-2228 socprcardio@gmail.com

ASOCIACIÓN DE REUMATÓLOGOS DE PUERTO RICO PRIMER MÓDULO - Provider Enrollment Portal (PEP)by the State Medicaid Agency ASOCIACIÓN DE REUMATÓLOGOS DE PUERTO RICO El concepto de “Managed Care” y su relevancia en la práctica médica MASTER THE PROTEIN MILK ALLERGY Diagnostic and management

5 al 7 de septiembre 2020

Convención Virtual de la Asociación de Médicos Pediatras de la Región Oeste (AMPRO)

10, 17 y 24 de septiembre 2020

Convención Virtual de la Asociación de Médicos Pediatras de la Región Oeste (AMPRO)

15 al 18 de Octubre 2020

Congreso Virtual de la Sociedad Puertorriqueña de Cardiología

CONVENCIONES VIRTUALES Fecha

Actividad

Hora

Contacto

13 DE AGOSTO AL 16 DE AGOSTO DE 2020.

Convención Virtual Sociedad Dermatológica de PR

Por definirse*

RN ProEvents- Rafy Nieto 787-368-7939 rafinieto@rnproevents.com

www.medicinaysaludpublica.com MSP Somos Ciencia

Fecha

Actividad

Lugar

Coordinador o Contacto

Comentarios

30 de abril al 3 de mayo 2020

IMS 17 World Congress on Menopause

Melbourne, FL

www.imsmelbourne2020.org

CONGRESO

1 al 5 de mayo de 2020

Platelets 2020 11th International Symposium

Babson Executive Conference Center Wellesley Massachusetts, USA

www.globalacademycme.com

SIMPOSIO

2 al 5 de mayo de 2020

Pan -American Congress ofRheumatology2020

Hyatt Regency Miami, FL

PANTAR www.congreso-pantar.com

CONGRESO

5 al 6 de junio de 2020

Focus on Neuropshychiatry Solving Clinical Challenges, Improving Patient Care

Crystal Gateway Marriott Crystal City, VA

American Academy of Clinical Psychiatrics 561-777-9426 mpalermo.globalacademycme@gmail.com

CONGRESO

9 de junio de 2020

MISS 2020 Minimally Invasive Surgery Symposium

Live Online Platform

www.globalacademycme.com

SIMPOSIO

17 al 20 de junio de 2020

Congreso Interamericano de Cardiología 2020

Asunción, Paraguay

Sociedad Interamericana de Cardiología 809-685-0331

CONGRESO

15 al 18 de Julio de 2020

MEDS- Metabolic & Endocrine Disease Summit (TX)

Austin, TX

Global Academy for Medical Education 561-777-9426 mpalermo.globalacademycme@gmail.com

CONGRESO

23-25 de julio de 2020

Cardiovascular & Respiratory SUMMIT CARPS

Orlando, FL

www.globalacademycme.com

CONFERENCIA

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Publica

75

Fecha

Actividad

Lugar

Coordinador o Contacto

Comentarios

5 al 7 de agosto 2020

Congreso Sociedad Latinoamericana de Cardiología Intervencionista (SOLACI)

Buenos Aires, Argentina

SOLACI www.solacicongress.org

CONGRESO

13-14 de Agosto de 2020

Focus On Neuropsychiatry Solving Clinical Challenges, Improving Patient Care

The Gateway Marriott, Crystal City Washington,DC

www.solacicongress.org

CONFERENCIA

9 al 12 de septiembre de 2020

17th World Congress of Endoscopy Surgery

Pacifico Yokohama, Japón

Sages Education & Research Foundation www.sages2020.org

CONGRESO

10 al 12 de septiembre de 2020

13 th Annual Perspectives in Rheumatic Diseases

Ballagio Las Vegas, NV

www.globalacademycme.com

CONFERENCIA

17-18 de septiembre de 2020

Digestive Diseases New Advances

Renaissance Arlington Capital View Hotel, Washington, DC

www.solacicongress.org

CONFERENCIA

26 de septiembre de 2020

Management of Acute Leukemia for the Community Healthcare Team

Albany,NY

www.solacicongress.org

CONFERENCIA

3 de octubre de 2020

Management of Acute Leukemia for the Community Healthcare Team

Spokane,WA

www.solacicongress.org

CONFERENCIA

15- 17 de octubre de 2020

16th Annual Coastal Dermatology Symposium

Hyatt Regency Sonoma Santa Rosa,CA

www.solacicongress.org

SIMPOSIO

Hilton Torrey Pines, LA Jolla,CA

www.solacicongress.org

CONFERENCIA

Cincinnati, OH

www.solacicongress.org

CONGRESO

Hilton Lake Buena Vista Orlando, FL

Global Academy for Medical Education 561-777-9426 mpalermo.globalacademycme@gmail.com

15-16 de octubre de 2020

Acute Leukemia FORUM 2020

17 de octubre de 2020

Management of Acute Leukemia for the Community Healthcare Team

14 al 17 de octubre de 2020

MEDS- Metabolic & Endocrine Disease Summit (FL)

23 al 28 de octubre 2020

American College of Gastroenterology 2020 Annual meeting

Nashville, TN USA

American College of Gastroenterology https://gi.org

CONVENCIÓN

24 de octubre de 2020

19th Annual Psychopharmacogy update

Cincinnati,Ohio

www.globalacademycme.com

CONFERENCIA

24 de octubre de 2020

Update in Non- Neoplastic Hematology 2020 East West Regional CME/CE Meeting

Capital View Hotel, Arlington

www.globalacademycme.com

CONFERENCIA

76

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

Fecha

Actividad

Lugar

Coordinador o Contacto

Comentarios

5-7 de noviembre de 2020

La Vegas Dermatology Seminar

The Cosmopolitan, Las Vegas, NV

Skin DiseaseEducationFoudation www.globalacademycme.com

SEMINARIO

6 al 11 de noviembre 2020

American College of Rheumatology 2020 Annual Meeting

Hilton Lake Buena Vista Orlando, FL

Global Academy for Medical Education 561-777-9426 mpalermo.globalacademycme@gmail.com

23 al 28 de octubre 2020

American College of Gastroenterology 2020 Annual meeting

Nashville, TN USA

American College of Gastroenterology https:// gi.org

Convención

5-7 de noviembre de 2020

American College of Rheumatology 2020 Annual Meeting

Washington, DC USA

www.solacicongress.org

SEMINARIO

6 al 11 de noviembre 2020

American College of Rheumatology 2020 Annual Meeting

Washington, DC USA

American College of Rheumatology www. rheumatology.org

CONVENCIÓN

7 de noviembre de 2020

Management of Acute Leukemia for the Community Healthcare Team

Tallahassee, FL

www.solacicongress.org

CONFERENCIA

8-9 de noviembre de 2020

Women’s & Pediatric Dermatology Seminar

Fashion Island Hotel, Newport Beach, CA

www.globalacademycme.com

CONVECIÓN

14 de noviembre de 2020

Update in Non- Neoplastic Hematology 2020 East West Regional CME/CE Meeting

Le Meridien Delfina Hotel, Santa Monica, CA

www.globalacademycme.com

CONFERENCIA

Austin, TX

www.globalacademycme.com

CONFERENCIA

Babson Executive Conference Center Wellesley, MA, USA

International Society on Thrombosis and Haemostasis www.globalacademycme.com

SIMPOSIO

15-18 de diciembre de 2020 30 de abril – 4 de mayo de 2021

MEDS Metabolic &Edocrine Disease Summit

Platelets 2021 11th International Symposium

SIMPOSIO

Busca la actualización de los eventos médicos en Puerto Rico en: www.medicinaysaludpublica.com

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Publica

77

www.medicinaysaludpublica.com

Servicio de Noticias Científicas de Medicina y Salud Pública de Puerto Rico

PUERTORRIQUEÑOS CON DIABETES MELLITUS TIPO 2 PODRÍAN BENEFICIARSE DE INHIBIDORES SGLT2 Un análisis de cohorte retrospectivo presentado en la Endocrine Society (ENDO) 2019 Annual Scientific Sessions en New Orleans encontró que los pacientes puertorriqueños que recibieron terapia adicional con inhibidor de SGLT-2 mejoraron sus niveles de hemoglobina A1C previamente dañinos a nivel de tasa mejor que la de los pacientes con DMT2 tratados con terapias además de los inhibidores de SGLT-2.

Doctor Francisco José Zayas Santiago.

Representantes de las organizaciones que se unieron a las iniciativas contra la diabetes.

El estudio busva entender cómo la diabetes contribuye a la gravedad de la enfermedad después de la infección por MERS-CoV.

Medir el nivel de autofluorescencia en el cristalino del ojo puede predecir quién desarrollará diabetes tipo 2 en el futuro y prediabetes.

.

ORGANIZACIONES PUERTORRIQUEÑAS SE UNEN CONTRA LA DIABETES Bajo el liderazgo de la Sociedad Puertorriqueña de Endocrinología y Diabetología (SPED), un grupo de organizaciones que trabajan para educar y crear conciencia sobre la diabetes se unió a la celebración mundial del mes de Concienciación de Diabetes (noviembre) para celebrar una serie de iniciativas sobre esta condición, una de las principales causas de muerte y de mayor crecimiento en la isla.

EXPLICAN POR QUÉ UNA INFECCIÓN RESPIRATORIA ES MÁS MORTAL EN PERSONAS CON DIABETES Investigadores de la Universidad de Maryland y de la Universidad Johns Hopkins (Estados Unidos) han demostrado cómo la diabetes contribuye a la mortalidad por infección respiratoria por el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV).

Este hallazgo podría arrojar luz sobre por qué otras enfermedades respiratorias como la gripe o la neumonía podrían afectar más gravemente a las personas con diabetes.

ESCANEAR EL CRISTALINO DEL OJO PODRÍA PREDECIR LA DIABETES TIPO 2 Y LA PREDIABETES Una nueva investigación presentada en la reunión anual de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) en Barcelona, ​​España mostró que el análisis especializado de la lente en el ojo puede predecir a los pacientes con diabetes tipo 2 y glucosa alterada tolerancia (IGT). El estudio utilizó un biomicroscopio recientemente desarrollado que puede detectar productos finales de glicación avanzada (AGE) en el ojo a través de un escaneo simple.

MSP.COM

Imagen de islotes pancreáticos

DESCUBREN NUEVOS SUBGRUPOS PARA TRATAR LA DIABETE Investigadores del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) y de la Universidad de Barcelona han liderado un estudio que identifica una proteína como potencial moduladora de la revascularización de los islotes pancreáticos. El equipo ha demostrado en ratones diabéticos trasplantados con islotes de otros animales o con islotes humanos, que los injertos que no tienen esta proteína experimentan una mayor revascularización, con lo que las células son viables y hay una recuperación de los niveles de azúcar normales y de la tolerancia a la glucosa.

El propionato, aprobado por la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria, aparece identificado entre los ingredientes del pan de molde

RELACIONAN UN ADITIVO DEL PAN DE MOLDE CON LA DIABETES Y LA OBESIDAD Una investigación liderada por la Universidad de Harvard ha expuesto en un reciente estudio la relación entre el consumo de propionato -el conservante mas empleado en el pan de molde- con el riesgo de padecer obesidad y diabetes. El propionato, aprobado por la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria, aparece identificado entre los ingredientes del pan de molde o bollería bajo los códigos E-280 a E-283.

Los pacientes con diabetes sin tratar son 1,6 veces más propensos a desarrollar el Mal de Alzheimer.

UN ESTUDIO ENCUENTRA RELACIÓN ENTRE LA DIABETES NO TRATADA Y EL ALZHÉIMER Los pacientes con diabetes sin tratar son 1,6 veces más propensos a desarrollar el alzhéimer que las personas que no tienen diabetes, según los hallazgos de un estudio de la Universidad del Sur de California (USC) de EEUU. La investigación pone de relieve la importancia de la medicación para los pacientes con diabetes tipo 2 a fin de mantener alejado el riesgo de alzhéimer o demencia.

Los investigadores Helios Martínez-Banaclocha, Pablo Pelegrín, Ana Tapia-Abellán, Diego Angosto-Bazarra y Helios Martínez-Banaclocha - Foto: IMIB-Arrixaca.

UNA MOLÉCULA PARA NUEVOS TRATAMIENTOS CONTRA ALZHÉIMER, DIABETES Y ARTRITIS Investigadores españoles han descrito la acción de una molécula antiinflamatoria denominada MCC950 para desarrollar tratamientos más eficaces contra patologías relacionadas con la inflamación crónica, como artritis reumatoide, diabetes, alzhéimer o párkinson. Este consorcio de investigadores ha descubierto la forma en que esta reducción inflamatoria se produce en su interacción con una molécula denominada MCC950. Los resultados se publican hoy en Nature Chemical Biology.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

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La investigación fue financiada por el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK).

LAS MEJORAS EN LA LIBERACIÓN DE INSULINA DISMINUYEN LUEGO DEL TRATAMIENTO DE DIABETES TIPO 2 Un conjunto de ensayos clínicos que examinan a jóvenes y adultos con diabetes tipo 2 o intolerancia a la glucosa ha encontrado que la progresión de la enfermedad en adultos se ralentizó durante el tratamiento médico, pero se reanudó después de que el tratamiento se detuvo. Los jóvenes con el mismo tratamiento tuvieron resultados notablemente peores con progresión continua de la enfermedad durante y después del tratamiento.

Las nuevas células beta aparecen en rojo cuando segregan insulina en respuesta a la glucosa. Foto: Millman lab, Washington University

CÉLULAS MADRE, NUEVA ESPERANZA PARA EL TRATAMIENTO DE DIABETES Una investiación desarrollada por científicos de la Universidad de Washington en St. Louis (Estados Unidos) reveló que las células beta -y también productoras de insulina– creadas a partir de células madre lograban ser más sensibles a la presencia de insulina en la sangre, lo que permite un control biológico de la diabetes. Además, en caso de ser cultivadas en laboratorios, también podrían ser una fuente natural de insulina, ya que estarían diseñadas para ser células productoras de esta hormona.

80

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

Dentro de la enfermedad vascular, la más prevalente en Puerto Rico es la enfermedad coronaria.

EDUCACIÓN DE PRIMER ORDEN EN LA CONVENCIÓN DE LOS ENDOCRINÓLOGOS La Sociedad Puertorriqueña de Endocrinología y Diabetología (SPED) llevó a cabo su convención semi anual, donde cientos de médicos asistieron a las conferencias competentes al tema como diabetes infantil, obesidad y drogas para controlar las terribles enfermedades que cada vez tienen más prevalencia en los puertorriqueños. El doctor José García Mateo, quien sería el presidente entrante de SPED, aseguró que han aumentado los casos de diabetes porque los médicos no están dando correctamente con el diagnóstico, especialmente en jóvenes.

El riesgo relativo (RR) relacionado con la mortalidad cardiovascular aumenta en la población con este tipo de diabetes en un 2,76%.

LATINOAMÉRICA PRESENTA UNA ELEVADA TASA DE MORTALIDAD ASOCIADA A DIABETES TIPO 2 Tras una exhaustiva investigación realizada a través del análisis sistemático y una revisión de metadatos de estudios de cohorte prospectivos de base poblacional en la región elaborada por especialistas de Estados Unidos y otros países se llegó a la conclusión de que los habitantes de Latinoamérica que padecen tipo 2 se encuentran a mayor riesgo de fallecer por todas las causas en comparación con personas sin esta condición o habitantes -enfermos o sanos- de países desarrollados.

MSP.COM

Una inhibición parcial de la proteína TXNIP podría servir para modular el metabolismo del azúcar en pacientes diabéticos.

Doctora Margarita Ramírez, directora del Departamento de Endocrinología del Recinto de Ciencias Médicas.

UNA ANOMALÍA GENÉTICA, CLAVE PARA EL DESARROLLO DE NUEVAS TERAPIAS CONTRA LA DIABETES Investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO) emplearon nuevas técnicas de análisis genético para estudiar una familia en la que tres hermanos presentaban inusuales anomalías metabólicas en sangre, incluyendo niveles excesivamente altos de ácido láctico y niveles muy bajos del aminoácido metionina. El tratamiento clínico inmediato permitió controlar los niveles de ácido láctico, previniendo así daños en el organismo de los pacientes. Sin embargo, las causas de las anomalías seguían sin conocerse hasta hace poco.

DISEÑAN NUEVOS TRATAMIENTOS CONTRA LA DIABETES En las numerosas investigaciones para comprender la diabetes, han surgido durante los últimos años nuevos tratamientos y opciones para tratar esta condición que no se limitan a la insulina y la sulfonilurea, sustancias que no cumplen su correcta función en pacientes con la enfermedad. Hoy en día, se asocia a la insulina y la sulfonilurea como los fármacos más comunes para tratar los diferentes tipos de diabetes, ya que económicamente son más asequibles para el paciente.

Diversos fármacos ya autorizados para otras indicaciones pueden tener efectos positivos sobre síntomas psiquiátricos.

DESCUBREN NUEVOS USOS EN PSIQUIATRÍA DE MEDICINAS PARA LA DIABETES E HIPERTENSIÓN Una nueva investigación desarrollada por la University College London dada a conocer en la versión web de JAMA Psychiatry, abre un nuevo debate acerca de un nuevo posible uso de fármacos normalmente utilizados en el tratamiento de diabetes, hipertensión, entre otras condiciones. De acuerdo con la investigación, las estatinas y la metformina también beneficiarían a pacientes psiquiátricos.

Protocolo de atención a los pacientes con diabetes

ADA PUBLICÓ GUÍA CLÍNICA PARA LA DIABETES La Asociación Americana de Diabetes (ADA, por sus siglas en inglés) dio a conocer la actualización de sus guías de protocolo de atención a los pacientes con esta enfermedad.

La publicación realizada en Diabetes Care modifica la información existente en cuanto a algunos métodos de tratamiento y atención, con el fin de hacerlos más eficaces.

La actualización titulada «Estándares de atención médica en la diabetes» ahora contiene una sección que brinda la información más reciente sobre la tecnología para tratar la enfermedad.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

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APASIONADOS POR LA MEDICINA

Los doctores Ana Medina, pediatra, y el doctor Jorge De Jesús, endocrinólogo.

Una pareja de puertorriqueños apasionados por la pediatría y la endocrinología Con el bienestar de los puertorriqueños como norte, los doctores Ana Medina pediatra, y el doctor Jorge De Jesús, endocrinólogo comparten una historia de vida enfocada en la mejora y optimización de la salud del pueblo boricua.

Esta pareja de galenos tuvo la fortuna de conocerse y compartir los mismos valores familiares desde que se conocieron en la escuela de medicina del sistema público de Puerto Rico.

Por un lado, Medina -desde su juventud- sintió interés por la ciencia y las matemáticas, lo que la llevó a estudiar Química y 82

Matemáticas en Río Piedras para luego ser doctora. También, De Jesús también se interesó en la Biología. Sin embargo, no tenía la certeza de ser médico debido a que, en aquel entonces, había rumores de que esa carrera era para personas “superdotadas”.

Una trayectoria de grandes aportes a la comunidad médica En el transcurso de su vida profesional comienzan a aflorar intereses individuales dentro del campo, pero con la misma afinidad.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

«Yo nunca tuve práctica privada, decido quedarme de facultativo “full time” en el Hospital Municipal de San Juan, profesora de pediatría en la escuela de medicina y dedico mi vida entera a dirigir una sala de emergencia de pediatría y a entrenar médicos. Toda mi carrera fue en el recinto.

Estuve treinta años en el Hospital Municipal y mi taller de enseñanza era en la sala de emergencia o dando conferencias», subrayó la pediatra que hoy disfruta su retiro parcial fuera de los hospitales, pero de lleno a la educación médica.

Por su parte, el endocrinólogo recorrió varias instituciones ocupando las sillas de dirección médica sin dejar la práctica. «Yo terminé endocrinología y me dediqué en el programa de medicina como profesor auxiliar en el programa de “endo”. Dirigí el programa regional de diabetes, luego asumo varias posiciones de dirección médica en varias instituciones y seguía siempre con mi práctica privada paralela a cualquier posición administrativa, que me ayudaron mucho a entender el sistema de salud, las decisiones de los planes de salud, entre otras cosas», puntualizó.

ANIVERSARIO

Somos fundadores de una nueva era en las publicaciones médicas, comprometidos con la más alta calidad en la práctica clínica y la investigación de salud en América Latinoamérica.

Además de producir revistas impresas, somos la primera agencia digital de noticias especializadas, en alianza directa con médicos e investigadores, a través del desarrollo de contenido médico-científico, salud pública y bienestar.

Si eres médico, investigador, residente o tienes un rol de incidencia en el sector salud, puedes enviarnos tus artículos, investigaciones o casos clínicos para ser evaluados a través de msp@editorialmundo.com

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