Valutazione multidimensionale del dispositivo Reducer (Neovasc) in pazienti affetti da angina refrat

Valutazione multidimensionale del dispositivo Reducer (Neovasc) in pazienti affetti da angina refrattaria

Dicembre 2021

Questo documento deve essere citato come:

Cicchetti A, Rumi F, Siviero L, Fortunato A, Palmeri M. Analisi multidimensionale del dispositivo Reducer (Neovasc) in pazienti affetti da angina refrattaria, Alta Scuola di Economia e Management dei Sistemi Sanitari, Dicembre 2021.

Sommario AUTORI ............................................................................................................................................................................... 5 Disclosure ........................................................................................................................................................................... 6 Prefazione .......................................................................................................................................................................... 7 Obiettivo ............................................................................................................................................................................ 8 Abbreviazioni ..................................................................................................................................................................... 9 Executive Summary ......................................................................................................................................................... 11 Executive Summary (English version) ............................................................................................................................ 13 Revisione sistematica della letteratura ......................................................................................................................... 16 Problema di salute ed uso corrente ............................................................................................................................... 19 Condizione target e decorso naturale della patologia ...............................................................................................19 Angina e Ischemia Miocardica .................................................................................................................................... 20 Nocicezione Cardiaca .................................................................................................................................................. 20 Percorso periferico e neuromodulatori centrali ......................................................................................................... 21 I pazienti “no-option” .................................................................................................................................................. 21 Fenotipo A: sospetta sindrome cardiaca X ................................................................................................................ 22 Fenotipo B: territorio limitato a rischio...................................................................................................................... 23 Fenotipo C: Aterosclerosi coronarica filiforme diffusa ............................................................................................. 25 Fenotipo D: malattie coronariche allo stadio finale .................................................................................................. 26 Uso corrente della tecnologia oggetto della valutazione ........................................................................................ 28 Target population ....................................................................................................................................................... 29 Conclusioni ................................................................................................................................................................... 31 Descrizione e caratteristiche tecniche della tecnologia ............................................................................................... 32 Caratteristiche tecniche.............................................................................................................................................. 32 Reducer: procedura .................................................................................................................................................... 32 Stato Regolatorio ........................................................................................................................................................ 34 Procedura Chirurgica .................................................................................................................................................. 35 Meccanismo di azione ................................................................................................................................................ 37 Comparatori per CSRS ................................................................................................................................................ 37 Efficacia e Sicurezza ........................................................................................................................................................ 38 Efficacia ....................................................................................................................................................................... 38 Studi principali............................................................................................................................................................. 39 Caratteristiche dello studio ........................................................................................................................................ 39 Caratteristiche dei pazienti ......................................................................................................................................... 39 Mortalità ...................................................................................................................................................................... 40 Morbidità ..................................................................................................................................................................... 40 Funzione .......................................................................................................................................................................41 Qualità della vita ..........................................................................................................................................................41 Soddisfazione del paziente .........................................................................................................................................41 Sicurezza ......................................................................................................................................................................41 Studi principali............................................................................................................................................................. 42

Caratteristiche degli studi ........................................................................................................................................... 42 Caratteristiche dei pazienti ......................................................................................................................................... 42 Sicurezza del paziente ................................................................................................................................................ 43 Altri studi inclusi con ricerca manuale su efficacia e sicurezza ................................................................................. 44 Impatto economico .......................................................................................................................................................... 51 Budget Impact Analysis ............................................................................................................................................... 51 Introduzione ................................................................................................................................................................. 51 Popolazione ................................................................................................................................................................. 51 Metodi ......................................................................................................................................................................... 52 Input di costo .............................................................................................................................................................. 53 Input di efficacia.......................................................................................................................................................... 53 Terapia medica ottimale ............................................................................................................................................. 54 Risultati ........................................................................................................................................................................ 55 Analisi di sensibilità deterministica ............................................................................................................................ 60 Analisi di Costo – Efficacia .......................................................................................................................................... 62 Metodi ......................................................................................................................................................................... 62 Struttura del modello ................................................................................................................................................. 62 Risultati ........................................................................................................................................................................ 63 Analisi di sensibilità probabilistica .............................................................................................................................. 64 Conclusioni .................................................................................................................................................................. 65 Impatto organizzativo .................................................................................................................................................... 66 Conclusioni ...................................................................................................................................................................... 69 Efficacia clinica ............................................................................................................................................................ 69 Sicurezza ..................................................................................................................................................................... 70 Considerazioni socio-economiche .............................................................................................................................. 70 Bibliografia ................................................................................................................................................................... 71

AUTORI Cicchetti A1, Rumi F2, Siviero L2, Fortunato A2, Palmeri M2 1

Direttore Alta Scuola di Economia e Management dei Sistemi Sanitari (Altems) - Università Cattolica del Sacro

Cuore, Roma.

2

Alta Scuola di Economia e Management dei Sistemi Sanitari (Altems) - Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma.

Autore per la Corrispondenza Filippo Rumi filippo.rumi@unicatt.it

Membri dell’Advisory Board: •

Dott.ssa Chiara Basile - Dirigente ingegnere biomedico – Azienda Sanitaria Locale di Frosinone

•

Dott. Marco Marchetti – Direttore del Centro Nazionale per l’Health Technology Assessment (Istituto Superiore di Sanità)

•

Dott. Carlo Nicora – Direttore Generale – Fondazione I.R.C.C.S Policlinico San Matteo di Pavia

•

Dott. Fabrizio Oliva – Direttore Emodinamica Unit - ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda – Presidente ANMCO

•

Prof. Giuseppe Tarantini – Direttore della Unità "Emodinamica e Cardiologia Interventistica” - Azienda Ospedaliera di Padova – Presidente Fondazione GISE Onlus

Disclosure Questo lavoro è stato reso possibile grazie al supporto finanziario di GADA Group S.p.a e Neovasc inc. La pubblicazione dei risultati non è stata condizionata dall’approvazione degli sponsor. Pertanto, i risultati riportati rappresentano il punto di vista degli autori e non necessariamente quello degli sponsor.

Prefazione Il Team di ricerca dell’Alta Scuola di Economia e Management dei Sistemi Sanitari (ALTEMS) dell’Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma, ha prodotto il seguente report di Health Technology Assessment (HTA), che consiste in un’analisi del dispositivo Reducer (Neovasc), nei pazienti affetti da angina refrattaria non più rivascolarizzabili.

L’obiettivo è quello di fornire una panoramica del potenziale impatto che l’utilizzo di questa tecnologia potrebbe avere nella cura della patologia, sulla qualità di vita dei pazienti e sul SSN in termini organizzativi ed economici. Con questo scopo, è stata eseguita una revisione sistematica della letteratura esistente. Le evidenze sono state selezionate secondo criteri di inclusione precostituiti, e organizzate sulla base dei principali domini HTA seguendo il framework dell’European Network per l’Health Technology Assessment (EUnetHTA) Core Model® 3.0.

Coerentemente con l’approccio dell’HTA, il processo di elaborazione del presente documento ha previsto una fase di appraisal in cui i risultati preliminari della ricerca sono stati sottoposti ad un tavolo multidisciplinare di esperti che hanno fornito indicazioni utili a rifinire e sistematizzare i risultati dello studio e a fornire una diversa chiave di lettura delle evidenze prodotte. I feedback raccolti sono stati integrati nel documento principale sotto forma di box.

Obiettivo Lo scopo di questo report multidimensionale, coerentemente con la metodologia dell’Health Technology Assessment (HTA), è quello di fornire una panoramica dell'attuale contesto italiano e di enfatizzare gli aspetti di costo-beneficio e di qualità di vita dei pazienti correlati al dispositivo Reducer, valutando le caratteristiche tecniche, la sicurezza, l’efficacia, l’impatto economico e l’impatto organizzativo.

Abbreviazioni ACC ............ American College of Cardiology

IG ............... intervention group

AHA ........... American Heart Association

IQR..............Inter quartile range

ADE...........Adverse Device Effect

IHE ............ Institute of Health Economics

AP ............... Angina pectoris

LAO ........... left anterior oblique

AT...............Anaerobic threshold

LVEF ........ left ventricular ejection fraction

CAD ........... Coronary artery disease

MACE........major cardiovascular events

CMR........... cardiovascular magnetic resonance

MI .............. myocardial infarction

CS ............... coronary sinus

MRI ............ magnetic resonance imaging

CPET.........cardiopulmonary exercise testing

NUB ........... neue Untersuchungs- und

CSRS .......... coronary sinus reducing stent

PAD ........... peripheral artery disease

ECG ............ electrocardiogram

PCI ............. percutaneous coronary intervention

ESC ............ European Society of Cardiology

QoL ............ Quality of life

PCI ............. percutaneous coronary intervention

RAP ............ right atrial pressure

QoL ............ Quality of life

RCT ........... randomised controlled trial

BP.................blood pressure

RoB ............ risk of bias

CT..................computed tomography

SADE ......... serious adverse device effect

SoC.............. Standard of Care

SAQ ............ Seattle Angina Questionnaire

ICER............. Incremental Cost-Effectiveness Ratio

TAVR ......... transcatheter aortic valve replacement

QALY............ Quality Adjustement Life Years

WMSI ........ wall motion score index

RA................. Refractory Angina ADE ........... Adverse device effect AE ............... adverse events AHA ........... American Heart Association AP ............... Angina pectoris CABG ......... Coronary-artery bypass grafting CAD ........... Coronary artery disease CCS ............ Canadian Cardiovascular Society CG .............. control group CHF ........... congestive heart failure CMR ........... cardiac magnetic resonance COPD ......... chronic obstructive pulmonary disease CRT ............ cardiac resynchronization therapy CS ............... coronary sinus CSRS .......... coronary sinus reducing stent ECG ............ electrocardiogram ESC ............ European Society of Cardiology GRADE.........Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation

Executive Summary Revisione della letteratura: Al fine di sviluppare questo report, è stata condotta una revisione della letteratura scientifica. I risultati di questa ricerca sono stati arricchiti da fonti di letteratura grigia e da input forniti da opinion leader durante un Advisory Board. La nostra strategia di ricerca ha prodotto i seguenti risultati. Dopo aver eliminato 2 duplicati, sono stati identificati 85 studi. Di questi 31 studi sono stati esclusi in base al titolo/abstract o per aver riportato un disegno di studio incoerente con gli obiettivi della ricerca (19), all’aver riportato una tecnologia diversa (10), all’aver riportato un'altra condizione (1), all’aver riportato informazioni insufficienti (1), in quanto non in inglese né in italiano (0). Altri record sono stati identificati attraverso una ricerca manuale.

Problema di salute e gestione attuale: I trattamenti per i pazienti con malattia coronarica hanno avuto importanti sviluppi negli ultimi decenni, sia in campo farmacologico che interventistico, e questo ha contribuito a prolungare la sopravvivenza di questi pazienti. Tuttavia, il numero crescente di pazienti che mostrano sintomi persistenti e invalidanti di angina dimostra che allo stesso tempo la loro qualità di vita non è stata ugualmente migliorata. Di conseguenza, il trattamento dell'angina refrattaria rimane una sfida per la medicina di oggi. La malattia arteriosa coronarica (CAD) è un processo patologico caratterizzato dall'accumulo di placche aterosclerotiche nelle arterie epicardiche, sia ostruttive che non ostruttive (Knuuti J. et Al., 2019). Una serie di sintomi clinici della CAD sono sindromi coronariche croniche a cui appartiene anche l'angina pectoris (AP) refrattaria. L'AP è definita come una condizione clinica cronica, di classe III o IV della Canadian Cardiovascular Society (CCS), caratterizzata dalla presenza di sintomi anginosi debilitanti dovuti ad una grave e/o diffusa coronaropatia ostruttiva, in cui è stata clinicamente accertata la presenza di ischemia miocardica come causa dei sintomi. Attualmente non ci sono ancora dati epidemiologici dettagliati riguardanti l'AP refrattaria, ma secondo alcuni studi in Italia la prevalenza nella fascia di età tra i 35 e i 75 anni di cardiopatia ischemica cronica e angina stabile è di circa 30.000 casi per milione di abitanti (3,3% negli uomini e 3,9% nelle donne). Tenuto conto dell’andamento demografico nel contesto nazionale, si stima che in Italia ci siano circa 5 milioni di pazienti con malattia coronarica, di cui 1,5 milioni con angina stabile. L'incidenza annuale di nuovi casi di AP è di circa l'1% all'anno nella popolazione maschile tra i 45 e i 65 anni con una percentuale leggermente maggiore nelle donne (Rapporto del coordinatore nazionale di Cardiochirurgia di GVM Care & Research). Circa il 5-10% dei pazienti con cardiopatia ischemica cronica, che stanno già assumendo una terapia medica adeguata, e che si sottopongono ad angiografia coronarica per angina, non sono trattabili con la rivascolarizzazione e costituiscono la popolazione affetta da angina refrattaria.

Caratteristiche tecniche: L'idea di considerare il seno coronarico come un potenziale bersaglio per il trattamento della cardiopatia ischemica risale a più di 60 anni fa. Nel 1955, il cardiochirurgo Claude Beck dimostrò in un modello animale come la riduzione chirurgica del diametro del seno coronarico fosse associata a una riduzione dell'area infartuale (da occlusione coronarica). Questo esperimento suggerì che il restringimento del seno coronarico poteva favorire il flusso di sangue ossigenato nelle aree miocardiche più ischemiche, riducendo così l'estensione dell'area infartuale. L'intervento di plastica del seno coronarico, per determinare un diametro residuo di 3 mm, è stato associato, nei pazienti con angina grave, ad una riduzione dei sintomi anginosi, a un miglioramento della tolleranza all'esercizio e a una ridotta mortalità a 5 anni. . Il dispositivo Coronary Sinus Reducer System (CSRS) o "Reducer" è l'ultima linea di terapia per i pazienti con malattia coronarica che non sono idonei alla rivascolarizzazione,

dimostrano un'ischemia reversibile e hanno AP refrattaria nonostante la terapia medica standard ottimale. Il CSRS è un dispositivo medico per il trattamento di pazienti con sintomi di angina grave che non rispondono alla terapia medica ottimale e che non sono adatti a un'ulteriore rivascolarizzazione. Infatti, in assenza di efficaci alternative di trattamento per i pazienti con angina refrattaria, lo stent di riduzione del seno coronarico (CSRS) mira a ridurre l'estensione e la gravità dell'ischemia, migliorando la perfusione nelle aree ischemiche del miocardio, e attraverso questo meccanismo di azione migliorare la qualità della vita e alleviare i sintomi dell'angina nei pazienti con coronaropatia ostruttiva (CAD) che non sono candidati alla rivascolarizzazione. Il dispositivo Neovasc Reducer System ha ricevuto il marchio CE nel 2011 per il trattamento dell'angina refrattaria e il suo utilizzo è previsto dalle linee guida ESC (European Society of Cardiology) 2019 per la diagnosi e la gestione delle sindromi coronariche.

Efficacia e sicurezza: Diversi studi in letteratura hanno dimostrato che il dispositivo comporta un un miglioramento della qualità della vita e dei sintomi dell'angina refrattaria. Tuttavia, per quanto riguarda l'efficacia, bisogna tener conto delle limitazioni relative ai problemi del meccanismo d'azione, dell'effetto placebo, della dimensione del campione e della procedura di randomizzazione negli studi identificati. In primo luogo, il meccanismo d'azione del dispositivo non è chiaro. Anche se si ipotizza che il Reducer sia in grado di alleviare i sintomi migliorando la perfusione nei territori miocardici ischemici, nessuno studio ha valutato il suo effetto sulla perfusione miocardica con chiare prove del suo meccanismo d'azione. Sempre riguardo al meccanismo d'azione, non è chiaro perché ci sia ancora un tasso di non risposta del 15-30% dei pazienti candidabili all’intervento. Una linea di interpretazione suggerisce che le singole varianti anatomiche del sistema venoso cardiaco possono portare a una generazione insufficiente del gradiente di pressione attraverso il dispositivo. Un'altra linea di interpretazione ipotizza che la causa possa essere la mancanza di endotelizzazione - cioè, in alcuni pazienti, la superficie del dispositivo non arriva ad essere completamente coperta dall'endotelio (il rivestimento interno della vena) - e quindi il gradiente di pressione non viene creato. In secondo luogo, il beneficio clinico del Reducer potrebbe essere potenzialmente sovrastimato a causa della dimensione del campione. Per questo motivo, saranno necessari ulteriori studi per confermare l'efficacia del dispositivo.

Per quanto riguarda l'interpretazione dei risultati di sicurezza, circa il 20% dei pazienti con angina refrattaria non è idoneo a ricevere l'impianto di CSRS a causa dell'elevata variabilità dell'anatomia e delle dimensioni del seno coronarico (CS). Pertanto, le caratteristiche anatomiche del paziente dovrebbero essere valutate durante la procedura. Tali considerazioni dovrebbero includere la stretta vicinanza dell'arteria coronaria circonflessa che, se accidentalmente danneggiata, causa un infarto miocardico acuto. Inoltre, la migrazione del dispositivo EDS pone un potenziale rischio in quanto sono stati riportati casi di migrazione del Reducer nell'atrio destro.

Impatto economico: Nel presente dominio sono state sviluppate due differenti analisi: un’analisi di budget impact ed un’analisi di costo utilità. Entrambe le valutazioni sono state condotte considerando la prospettiva del Servizio Sanitario Nazionale. Pertanto, nell’analisi vengono considerati esclusivamente i costi diretti sanitari. L’orizzonte temporale dell’analisi di budget impact è pari a 5 anni mentre nell’analisi di costo-utilità viene considerato un orizzonte “lifetime”. L'analisi di impatto sul budget e il modello di costo-efficacia mostrano come il dispositivo Reducer, nonostante un aumento delle risorse assorbite nei primi anni di implementazione e utilizzo, possa

potenzialmente portare ad un aumento della qualità della vita nei pazienti affetti da angina refrattaria. I maggiori costi iniziali correlati alla procedura sono ampiamente compensati nel breve periodo dai migliori risultati clinici ottenibili (ospedalizzazioni, visite, accessi al pronto soccorso, coronarografie), con conseguenti risparmi a partire dal quarto anno nell'analisi di impatto sul budget ed un rapporto di dominanza nell'analisi di costo-utilità. Ulteriori analisi alla luce di nuove evidenze dovranno essere condotte e sviluppate per stabilire in modo ancora più robusto la sostenibilità economica del dispositivo nel contesto del Servizio Sanitario Nazionale, soprattutto sulla sua efficacia nel medio-lungo termine.

Impatto organizzativo: Secondo le linee guida ESC 2019, i pazienti con angina refrattaria dovrebbero essere trattati in cliniche specializzate con l'aiuto di team multidisciplinari esperti nel selezionare l'approccio terapeutico più adatto al singolo paziente sulla base di una diagnosi accurata dei meccanismi della sindrome e del dolore che ne deriva. In Germania, l'Institut für das Entgeltsystem im Krankenhaus, (l'istituto tedesco per il sistema di remunerazione degli ospedali), ha assegnato a Neovasc Reducer la denominazione NUB Status 1 anche per il 2020. Questo status (NUB) permette ai nuovi farmaci o dispositivi di essere utilizzati dagli ospedali prima di raggiungere la piena idoneità al rimborso. Inoltre, il Reducer ha recentemente ottenuto il rimborso nazionale in Inghilterra a seguito dell'inclusione nel catalogo nazionale degli High Cost Tariff Excluded Devices (HCTED). Infine, recentemente il Reducer ha ottenuto il rimborso del “Prise en Charge Transitoire” (“PECT”) in Francia, dall’autorità sanitaria nazionale (Haute Autorité de Santé – HAS). Il processo “prise en charge transitoire” (PECT) è progettato per consentire ai pazienti con malattie significative e senza altre opzioni terapeutiche di beneficiare di nuove terapie per indicazioni selezionate.

Executive Summary (English version)

Literature review: In order to achieve the aim of this research, a systematic review of the scientific literature was conducted. The results of this research will be enriched with grey literature sources and input provided by key opinion leaders during an Advisory Board. Our search strategy produced the following results. After deleting 2 duplicates, 85 studies were identified. Of these 31 records were excluded based on title / abstract for reporting an irrelevant study design (19), for reporting on a different technology (10), for reporting on another condition (1), for reporting of insufficient information (1), as it is neither in English nor in Italian (0). Other records were identified through a manual search.

Health Problem and Current Management: Treatments for coronary heart disease patients have had major developments in recent decades, both in the pharmacological and interventional fields, and this has helped to prolong the survival of these patients. However, the growing number of patients who show persistent and disabling symptoms of angina proves that at the same time their quality of life has not been equally improved. Consequently, the treatment of refractory angina remains a challenge for today's medicine. Refractory angina is defined as a chronic clinical condition, Canadian Cardiovascular Society (CCS) class III or IV, characterized by the presence of debilitating anginal symptoms due to severe and / or widespread obstructive coronary artery disease, in which it has been clinically established the presence of myocardial ischemia as a cause of symptoms. The Coronary Sinus Reducer System (CSRS) is the latest line of therapy for patients with coronary artery disease (CAD) who are ineligible for

revascularization, demonstrate reversible ischaemia, and have refractory angina pectoris (AP) despite optimal standard medical therapy. CAD is a pathological process characterized by the accumulation of atherosclerotic plaques in the epicardial arteries, both obstructive and non-obstructive (Knuuti J. et Al., 2019). A number of clinical symptoms of CAD are chronic coronary syndromes to which refractory AP also belongs. Currently there are not yet very detailed epidemiological data regarding refractory angina pectoris, but according to some studies in Italy the prevalence in the age group between 35 and 75 years of chronic ischemic heart disease and stable angina is about 30,000 cases per million inhabitants (3.3% in men and 3.9% in women). Considering the increase in the elderly population, it is estimated that in Italy there are about 5 million coronary heart disease patients, of which 1.5 million with stable angina. The annual incidence of hospitalizations for acute myocardial infarction is about 100,000 cases in Italy, while the annual incidence of new cases of angina pectoris is about 1% per year in the male population aged 45 to 65 years with a slightly greater in women (Report by the national coordinator of Cardiac Surgery of GVM Care & Research). About 5-10% of patients with chronic ischemic heart disease, who are already taking adequate medical therapy, and who undergo coronary angiography for angina, are not treatable by revascularization and constitute the population affected by refractory angina.

Technical Features: The idea of considering the coronary sinus as a potential target for the treatment of ischemic heart disease dates back more than 60 years. In 1955, cardiac surgeon Claude Beck demonstrated in an animal model how the surgical reduction of the diameter of the coronary sinus was associated with a reduction of the infarct area (from coronary occlusion). This experiment suggested that the narrowing of the coronary sinus could favour the flow of oxygenated blood in the most ischemic myocardial areas, thus reducing the extension of the infarct area.

Coronary sinus plastic surgery, to determine a residual diameter of 3 mm, was associated, in patients with severe angina, with a reduction of anginal symptoms, an improvement in exercise tolerance and reduced mortality at 5 years. The Coronary Sinus Reducer or "Reducer" is a medical device for the treatment of patients with severe angina symptoms who are unresponsive to optimal medical therapy and who are not suitable for further revascularization.

Indeed, in the absence of effective alternative treatment options for patients with refractory angina, the coronary sinus reduction stent (CSRS) aims to reduce the extent and severity of ischemia, improving perfusion in the ischemic areas of the myocardium, and through this mechanism of action improve the quality of life and alleviate the symptoms of angina in patients with obstructive coronary artery disease (CAD) who are not candidates for revascularization. The Neovasc Reducer System device received the CE mark in 2011 for the treatment of refractory angina and its use is foreseen by the ESC (European Society of Cardiology) 2019 guidelines for the diagnosis and management of coronary syndromes (Diagnostic and Interventional Cardiology , 2011).

Efficacy & Safety: Several studies in the literature have shown that the device is related to an increase in quality of life and an improvement in symptoms of refractory angina. However, concerning efficacy, limitations on problems with the mechanism of action, the placebo effect, the sample size, and the randomization procedure in the identified studies should be taken into account. First, the mechanism of action of the device is unclear. Although the Reducer is hypothesized to be able to relieve symptoms by improving perfusion in ischemic myocardial territories, no studies have evaluated its effect on myocardial perfusion with clear evidence of its mechanism of action. Still regarding the mechanism of action, it is not clear why there is still a 15-30% non-response rate. One line

of interpretation suggests that individual anatomical variants of the cardiac venous system may lead to insufficient generation of the pressure gradient across the device. Another line of interpretation assumes that the lack of endothelialization may be the cause - that is, in some patients, the surface of the device does not get to be completely covered by the endothelium (the inner lining of the vein) - and therefore the pressure gradient is not created. Second, the clinical benefit of the Reducer could potentially be overestimated due to the sample size. For this reason, further studies will be needed to confirm the effectiveness of the device.

Regarding the interpretation of safety results, approximately 20% of patients with refractory angina are ineligible to receive CSRS implantation due to the high variability in anatomy and CS size, but also other relevant considerations.

Thus, anatomical features of the patient should be evaluated during the procedure. Considerations include the close proximity of the circumflex coronary artery which, if accidentally damaged, causes an acute myocardial infarction.

In addition, device migration EDS poses a potential problem as cases of migration of the Reducer into the right atrium have been reported.

Economic Impact: The budget impact analysis and the cost-effectiveness model show how the Reducer device, despite an increase in the resources absorbed in the first years of implementation and use, can potentially lead to an increase in the quality of life in patients suffering from refractory angina. These costs are amply compensated in the short term by the best clinical outcomes achievable, resulting in savings from the fourth year onwards in the budget impact analysis and a dominance profile in the cost-utility analysis. Further analyzes in the light of new evidence will have to be conducted and developed to establish even more robustly the economic sustainability of the device in the context of the National Health Service, especially on its effectiveness in the medium to long term.

Organizational impact: According to the ESC guidelines 2019, patients with refractory angina are best treated in specialized clinics with the help of multidisciplinary teams experienced in selecting the most suitable therapeutic approach for the individual patient based on an accurate diagnosis of the mechanisms of the syndrome and the resulting pain. Neovasc Reducer is currently CE marked and is only available in the EU. In Germany, the Institut für das Entgeltsystem im Krankenhaus, (the German institute for hospital remuneration system), has awarded the Neovasc Reducer a NUB Status 1 designation again for 2020. This status (NUB) allows new drugs or devices to be used by hospitals before reaching full reimbursement eligibility. In addition, the Reducer has recently been granted national reimbursement in England following the inclusion in the national catalogue of high cost excluded devices (HCTED). Furthermore, Reducer recently obtained reimbursement of the "Prise en Charge Transitoire" ("PECT") in France, from the national health authority (Haute Autorité de Santé - HAS). The new PECT process is designed to allow patients with significant disease and no other treatment options to benefit from novel therapies for selected indications.

Revisione sistematica della letteratura Rumi F, Cicchetti A Alta Scuola di Economia e Management Sanitario (ALTEMS), Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma Metodi E’ stata condotta una revisione sistematica della letteratura scientifica. I risultati di questa ricerca saranno ulteriormente arricchiti con fonti di letteratura grigia e input forniti da key opinion leader durante un Advisory Board.

La revisione della letteratura La domanda di ricerca è stata resa esplicita utilizzando il modello PICOS, il quale include, la popolazione oggetto di studio (P), l 'intervento oggetto di valutazione (I), il comparatore (C), gli outcome di interesse (O) e lo study design degli studi inclusi (S). La tabella 1, descrive il Modello PICOS alla base di questa ricerca. Tale domanda ha cercato di indagare laddove il dispositivo di Neovasc fosse sicuro ed efficace per pazienti adulti con malattie coronariche che non sono eleggibili alla rivascolarizzazione e che dimostrano ischemia reversibile, e hanno una angina pectoris (AP) refrattaria nonostante siano stati sottoposti a terapia medica ottimale.

Tabella 1. Tabella PICOS.

Popolazione

Pazienti adulti con malattie coronariche che non sono eleggibili alla rivascolarizzazione e che dimostrano ischemia reversibile, e hanno una angina pectoris (AP) refrattaria nonostante siano stati sottoposti a terapia medica ottimale.

Intervento

Coronary sinus Reducer system

Comparatore

NA (Il dispositivo è utilizzato come ultima alternativa terapeutica in pazienti con angina refrattaria che presentano sintomi persistenti nonostante la terapia medica ottimale).

Outcome

Study design

•

Efficacia

•

Sicurezza

•

Impatto economico

•

Impatto organizzativo

•

Trial clinici randomizzati (RCT)

•

Revisioni di letteratura

•

Report HTA

•

Studi osservazionali retrospettivi

•

Analisi di costo-efficacia

•

Modelli di budget impact

Strategia di ricerca La stringa di ricerca sviluppata sulla base del modello PICOS è stata lanciata su diversi database per raccogliere le evidenze necessarie per condurre la seguente valutazione. L'elenco dei database utilizzati è riportato di seguito: •

PubMed;

•

EBSCO - Medline;

•

The International Network of Agencies for Health Technology Assessment (INAHTA)

La stringa di ricerca lanciata su PubMed e Medlinee le parole chiave utilizzate per interrogare gli altri database sono riportati integralmente nella tabella 2. Nessun limite temporale è stato impostato nella nostra strategia di ricerca. Gli unici limiti imposti sono stati che gli articoli fossero stati scritti in lingua italiana o inglese e che riportassero le parole chiave nel titolo e/o nell’abstract. Ulteriori evidenze sono state identificate attraverso la ricerca manuale (poster internazionali, conferenze nazionali e internazionali, e letteratura grigia). Inoltre, le evidenze relative alle caratteristiche tecniche della tecnologia sono state fornite da Neovasc e Gada Group. La ricerca è stata condotta nel mese di Gennaio 2021.

Tabella 2. Stringa di ricerca.

((("refractory angina") AND ((neovasc) OR "coronary sinus reducer system") OR coronary sinus reducer))) AND ((((((((safety) OR "Safety"[Mesh] OR "Patient Safety"[Mesh] OR "Safety Management"[Mesh] OR "Risk Management"[Mesh])) OR ((efficacy) OR "Treatment Outcome"[Mesh])) OR ((((((("Costs") OR "cost analysis") OR ("costs and cost analysis")) OR "Cost Analyses") OR "Cost comparison") OR "costeffectiveness") OR "cost-utility")) OR ((((((("organizational aspects") OR "organizazional aspect") OR "organizational domain") OR "organizational impact") OR "organisational")) OR "Efficiency, Organizational"[Mesh] OR "Organizational Policy"[Mesh] OR "Organizational Culture"[Mesh] OR "Change Management"[Mesh]))))))))

Criteri di inclusione / esclusione I record registrati tramite la strategia di ricerca sono stati considerati idonei a meno che non soddisfino uno o più dei seguenti criteri di esclusione: •

Non rilevante per la tecnologia in esame;

•

Non rilevante per la condizione in studio;

•

Non in lingua inglese o italiana;

•

Tipo di studio non rilevante (editoriale, studio preclinico);

•

Informazioni non sufficienti su nessuno degli aspetti in esame.

Tutti gli articoli sono stati classificati in un foglio di lavoro Excel® contenente per ogni record un numero identificativo, il database in cui è stato trovato, l'indicazione di se si trattasse di un duplicato o meno, primo autore, anno di pubblicazione, titolo, citazione, link all'abstract, ragioni dell'esclusione e a quale dominio dell’HTA

facesse riferimento. La Figura 1 riporta una sezione dello strumento di ricerca. Il primo screening, basato sul titolo e sull'abstract, è stato condotto da tre ricercatori senior in doppio cieco. I domini considerati per lo sviluppo del presente HTA sono indicati di seguito: • Current management della patologia oggetto della valutazione • Caratteristiche tecniche della tecnologia oggetto della valutazione • Efficacia • Sicurezza • Impatto economico • Impatto organizzativo I risultati di questa revisione sono stati discussi nei vari domini dell’HTA report. Gli articoli sono stati organizzati sulla base di elementi selezionati dell'EuNetHTA Core Model® 3.0.

Risultati della strategia di ricerca La nostra strategia di ricerca ha prodotto i risultati riportati in Figura 1. Dopo la cancellazione di 2 duplicati, sono stati identificati 85 studi. Di questi 31 record sono stati esclusi in base a titolo/abstract per la segnalazione di un disegno di studio non pertinente (19), per la segnalazione su una tecnologia diversa (10), per riferire su un'altra condizione (1), per segnalazione di informazioni non sufficienti (1), per non essere né in inglese né in Lingua italiana. Altri record sono stati identificati attraverso una ricerca manuale. Il processo di selezione dello studio è illustrato nella figura sottostante.

Figura 1 – Study selection process

Problema di salute ed uso corrente Rumi F, Fortunato A, Palmeri M, Cicchetti A. Alta Scuola di Economia e Management Sanitario (ALTEMS), Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma Condizione target e decorso naturale della patologia I trattamenti per i pazienti affetti da malattie coronariche hanno avuto grandi sviluppi negli ultimi decenni, sia in ambito farmacologico che interventistico, e questo ha contribuito a prolungarne la sopravvivenza. Tuttavia, il crescente numero di pazienti che manifestano i sintomi persistenti e invalidanti dell’angina prova che allo stesso tempo la qualità di vita di questi non è stata egualmente migliorata. Di conseguenza, la cura dell’angina refrattaria rimane ancora una sfida per la medicina odierna, che è definita come una condizione clinica cronica, di classe III o IV della Canadian Cardiovascular Society (CCS), caratterizzata dalla presenza di sintomatologia anginosa debilitante dovuta ad una malattia coronarica ostruttiva grave e/o diffusa, in cui è stata clinicamente accertata la presenza di ischemia miocardica come causa dei sintomi. Questa definizione generale include fenotipi di pazienti eterogenei non suscettibili a rivascolarizzazione, includendo anche quelli con un’anatomia coronarica non idonea (malattia diffusa, arterie coronariche filiformi, mancanza di condotti d’innesto per la Coronary Artery Bypass Graft CABG), un rapporto di rischio-beneficio sfavorevole per le procedure (età avanzata, comorbidità, procedure ad alto rischio), e disordini coronarici oltre la coronary artery disease (CAD) ostruttiva che causano l’angina. Tale condizione è un problema clinico relativamente comune. Si stima che ogni anno circa 525.000 pazienti sottoposti in Europa e negli Stati Uniti a studio coronarografico non abbiano indicazione a rivascolarizzazione coronarica percutanea o chirurgica. (Ielasi, 2016) A causa dell’invecchiamento della popolazione, con conseguente aumento della prevalenza di CAD, e del più diffuso accesso alla rivascolarizzazione coronarica (dovuta ad un miglioramento tecnico e ad una maggiore sicurezza negli interventi), l’epidemiologia dell’angina refrattaria è destinata a cambiare velocemente. Inoltre, sono numerosi i casi in cui vengono sia esclusi i pazienti con CAD non ostruttiva o non vengono riportate le disfunzioni microvascolari come possibile con-causa della RAP in pazienti con CAD ostruttiva. Questa condizione può quindi essere considerata molto più comune di quanto ritenuto in precedenza, e alla luce della valutazione poco frequente della fisiologia microcircolatoria nella pratica clinica, molti pazienti diagnosticati con dolore non-cardiaco possono anche avere angina microvascolare. (Jaskanwal D. Sara, 2015; Corcoran 2018) Tuttavia, i dati epidemiologici sono limitati e poco affidabili, ed evidenze più robuste sulla prognosi dei pazienti con angina refrattaria indicano degli outcome comparabili con la più stabile popolazione CAD. La modesta mortalità ad 1 anno e l’alto tasso di sopravvivenza a lungo termine (77.6% dei pazienti è vivo dopo 9 anni) riportato in una larga coorte prospettica di pazienti RAP, ha evidenziato il bisogno clinico di un controllo dei sintomi in una popolazione con una lunga aspettativa di vita e un povero stato di salute (Gallone, 2018). Riguardo l’angina prevale un paradigma ischemia centrico, secondo cui uno squilibrio del rapporto tra offerta e domanda di ossigeno, generalmente dovuto a una stenosi coronarica critica, porta all’attivazione delle fibre nocicettive al livello dei tessuti, trasmettendo il segnale al sistema nervoso centrale in cui la percezione del dolore cardiaco viene elaborata. Oggigiorno, questa visione semplicistica è stata messa in discussione dalle evidenze cliniche che rivelano un quadro più complicato della fisiologia dell’angina (Al-Lamee RK., 2019). Infatti, la relazione tra l’ischemia e i sintomi dell’angina comprende un ampio spettro di manifestazioni che vanno dagli episodi di ischemia con assenza di sintomi (Ischemia silente) alla presenza di sintomi dell’angina in pazienti senza evidenza di ischemia (Il “cuore sensibile). (Cannon 1988). Questa

osservazione definisce l’ischemia come una condizione non sufficiente e necessaria per causare angina, tirando così in causa un mix di fattori che collegano il substrato anatomico alla percezione di dolore cardiaco. La pletora delle manifestazioni cliniche, oltre il dolore anginoso, che può essere percepito in modo soggettivo da un paziente durante un episodio di ischemia, stressa ulteriormente la variabilità nell’attivazione, nell’elaborazione, e nella percezione finale di segnali afferenti al cuore. L’esperienza clinica di miglioramenti nei sintomi con trattamenti a base di placebo nella RAP è l’evidenza che dà maggiore supporto a questo concetto. La comprensione delle complicate interazioni tra i determinanti dell’angina è la chiave per comprendere le tecnologie terapeutiche sotto studio nel campo della RAP.

Angina e Ischemia Miocardica L’ischemia miocardica è stata generalmente attribuita a CAD ostruttiva dell’epicardio, dato lo smorzamento della capacità dei vasi al fine coprire la crescente domanda di flussi (Marzilli 2012). Tuttavia, il 90% della perdita di pressione lungo la circolazione coronarica sana avviene tra le arteriole e il seno coronarico (CS). Di conseguenza, il massimo flusso di sangue che raggiunge un dato territorio miocardico (data una certa pressione sanguigna) è il risultato, al di là dello stato anatomico e funzionale epicardico della CAD, della pressione intraventricolare, intramiocardica e dell’atrio destro durante il ciclo cardiaco, e dell’integrità anatomica e funzionale delle microvascolature coronariche.

(Camici 2014). A seguito dell’intervento coronarico percutaneo e nonostante la terapia anti ischemica adeguata, il 20-30% dei pazienti continua a soffrire di angina (Marzilli 2012). C’è maggiore evidenza a supporto del fatto che la disfunzione coronarica microvascolare ha un’alta prevalenza nei pazienti con sospetta CAD con (39%) e senza (50%60%) malattie ostruttive. (Concoran 2018, Gould 2018). I disturbi vasomotori coronarici (dei vasi sia dell’epicardio che microvascolari) sono frequenti in circa il 37% dei pazienti con angina senza CAD ostruttiva. (Ford,2018) Inoltre, parlare di ipoperfusione come surrogato dell’ischemia potrebbe risultare più che semplicistico, dato che l’alterazione del flusso del sangue miocardico non è necessariamente commisurata con l’ipossia miocardica. In modo specifico, la soglia dell’ischemia può essere aumentata in base alla risposta adattiva metabolica al fine di prevenire l'ischemia di fronte all'ipoperfusione (Fallavollita, 2003) o può essere abbassato in base alla compromessa adattabilità della domanda metabolica dei miociti, che potrebbe risultare dalla compromessa flessibilità del cambio tra substrati metabolici con un alta efficienza energetica (rapporto tra adenosina trifosfato generato e ossigeno consumato: più alto per l’ossidazione del glucosio che per la ossidazione-beta degli acidi grassi). (Stanley 2001)

Nocicezione Cardiaca La nocicezione avviene alle estremità libere delle fibre mielinizate (Adelta) e non-mielinizzate (C) che scorrono in gruppi tra i setti miocitici, formando progressivamente il viscerale cardiaco afferente ai nervi sensoriali, organizzato nel sistema comprensivo e vagale (Forema, 2015; Goldberger,2019). A seguito dell’ischemia, un numero di sostanze che includono l’adenosina, bradichinina, istamina, potassio, prostaglandine, e sostanze di tipo P vengono rilasciate, innescando così la potenziale azione delle fibre chemiosensibili implicite nella trasmissione nocicettiva.

(Foreman,2015) Tuttavia, ancora caratterizzato in modo incompleto, la trasduzione allogenica può essere principalmente dipendente da un potenziale recettore transitorio del canale del recettore vanilloide-1espresso nella

membrana del plasma delle fibre chemiosensibili, che sono attivate dalla maggior parte dei sopra stimoli nocivi.

(Pan,2004) É importante anche che l’ambiente molecolare infiammato che include prostaglandine, leucotrieni e sostante P possa sintetizzare i recettori chemiosensibili modificando così il limite degli stimoli ischemici che verranno tradotti in segnali di dolore.

Percorso periferico e neuromodulatori centrali Lo stimolo doloroso avvertito dal paziente viaggia lungo gli afferenti comprensivi (che passano dalla radice dorsale del ganglio) o vagali (che passano dal nucleo di tractus solitarius) fino a raggiungere il talamo posteriore. La trasmissione cardiaca nocicettiva può essere controllata al livello del midollo spinale, dove un segnale complesso di neuropeptidi modula i segnali di dolore afferente tra le cellule neurali e non (il “gating”). (Foreman,2015) Gli studi condotti con tomografia ad emissione di positroni (PET) hanno mostrato che dal talamo posteriore vengono attivate diverse strutture corticali, alla base della percezione del dolore anginoso. (Rosen,1994) Inoltre, i pazienti con angina microvascolare mostrano una attivazione delle aree corticali migliorata rispetto ai pazienti con angina e CAD ostruttiva, suggerendo quindi che le anormalità centrali possono essere concausa con l’ischemia nella generazione del dolore cardiaco in questa popolazione. (Rosen,2002; Sestito,2008) È rilevante anche che gli output autonomi attivati dal dolore, che inducono la tachicardia, l’ipertensione, e la vasocostrizione coronarica possono causare loro stessi l’ischemia, che quindi può causare conseguentemente l’angina. Le basi fisiologiche dell’angina descritte in precedenza hanno portato allo sviluppo di diverse forme terapeutiche, che sono indirizzate verso l’area clinica per migliorare i sintomi e la qualità di vita oltre i livelli raggiunti dai trattamenti anti-ischemici tradizionali. Inoltre, l’efficacia ottimizzata di questi trattamenti per ogni singolo paziente è probabilmente vincolata a un approccio diagnostico personalizzato, finalizzato a stabilire il percorso specifico coinvolto nella patofisiologia dell’angina. Per questo obiettivo, stanno emergendo un grosso numero di test funzionali invasivi e non insieme a specifici algoritmi diagnostici (Ford,2018; Liu,2018), il cui uso necessita ancora di una validazione estensiva ed è al momento limitato alle cure nei centri altamente specializzati.

I pazienti “no-option” Per il trattamento dei pazienti sintomatici affetti da ischemia miocardica è diffusa nella pratica clinica la procedura di rivascolarizzazione coronarica, che spesso avviene tramite intervento coronarico percutaneo (PCI) o interventi chirurgici di innesto di bypass dell'arteria coronaria (CABG). (Abbate,2007). La rivascolarizzazione consiste nel ripristino della fornitura di sangue al miocardio ischemico, nel tentativo di limitare i danni in corso, nel ridurre l'irritabilità ventricolare, e nel migliorare la prognosi a breve e a lungo termine nei pazienti con sindromi coronariche acute. Le modalità di rivascolarizzazione comprendono: •

Trombolisi con farmaci fibrinolitici o

È comunque essenziale specificare che la trombolisi è una terapia utilizzata solo per pazienti con sindrome coronarica acuto con persistente sopra livellamento del tratto ST qualora non possa essere eseguita la PCI primaria per ragioni logistiche/organizzative

•

Intervento coronarico percutaneo, con o senza impianto di stent

•

Intervento di bypass aorto-coronarico

L'uso, la tempistica e le modalità di rivascolarizzazione dipendono dal tipo di sindrome coronarica acuta, dai tempi d'esordio, dall'entità e dalla localizzazione delle lesioni anatomiche, e dalla disponibilità di personale e strutture ( https://www.msdmanuals.com/it-it/professionale/disturbi-dell-apparato-cardiovascolare/malattia-arteriosacoronarica/rivascolarizzazione-per-le-sindromi-coronariche-acute). Tuttavia, a causa di diverse problematiche che includono la presenza di occlusioni croniche totali, malattia coronarica diffusa, multiple restenosi e malattia diffusa e/o in vasi di piccolo calibro, il paziente può essere considerato non candidabile a rivascolarizzazione e quindi definito “no-option”. In aggiunta a ragioni legate alla complessità della malattia coronarica, alcune comorbilità (es. età avanzata, tumori, pneumopatia cronica ostruttiva, insufficienza renale cronica, controindicazioni a doppia terapia antiaggregante) possono rendere questi pazienti non candidabili a rivascolarizzazione coronarica. (Williams2010) Jolicoeur et al. (2012) definisce il paziente non adatto a rivascolarizzazione come colui che, in presenza di una malattia cardiovascolare dovuta a una o più stenosi dell’epicardio e/o a disfunzioni microvascolari, non può essere sottoposto a intervento coronarico percutaneo o di baypass e nel quale non è previsto nessun miglioramento della perfusione miocardica. Quando appropriato, la diagnosi di malattia cardiovascolare non eleggibile a rivascolarizzazione dovrebbe basarsi sull’accordo consensuale di un team specializzato composto almeno da un cardiologo interventista e un cardiochirurgo. La decisione, che si basa su un angiogramma recente, deve essere temporanea e quindi va rivalutata periodicamente per via della natura dinamica delle malattie cardiovascolari. (Ielasi 2016). Inoltre, Jolicoeur et al. (2012) hanno raggruppato i pazienti non eleggibili a rivascolarizzazione sotto 4 fenotipi anatomo-patologici basati sulle caratteristiche angiografiche coronariche disponibili: •

Fenotipo A: sospetta sindrome cardiaca X;

•

Fenotipo B: malattia coronarica con una zona a rischio limitata;

•

Fenotipo C: Aterosclerosi coronarica filiforme diffusa;

•

Fenotipo D: malattie coronariche allo stadio finale;

Fenotipo A: sospetta sindrome cardiaca X La sindrome del dolore al torace stress-indotta insieme a quella coronarica è conosciuto sin dai primi inizi della arteriografia coronarica. Nel 1973, Arbogast et al. hanno introdotto il concetto di sindrome cardiaca X per descrivere il paziente con angina e con evidenza oggettiva di ischemia miocardica nonostante il normale angiogramma coronarico. Negli anni 90, la disfunzione dei letti coronarici microvascolari è stata identificata come il meccanismo principale dell’ischemia in pazienti con la sindrome cardiaca X (Cannon 1988). La disfunzione microvascolare è stata pensata come il risultato di un bilanciamento autonomico (aumento del tono adrenergico vs tono parasimpatico alterato (Lanza 1997, Gulli 2001)) e dalla disfunzione coronarica endoteliale (Bugiardini 2005). Tra i fenotipi proposti in questa classificazione, la sindrome X e l’angina microvascolare (MVA) sono forse i meglio caratterizzati in termini di informazioni a lungo temine e prognosi. Contrariamente a quanto è stato precedentemente detto, la MVA non ha necessariamente una prognosi benigna. Come la Cad ostruttiva, la disfunzione della microcircolazione risulta nell’ischemia ed è perciò associata ad un outcome a lungo-termine avverso. Nello studio Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE), la disfunzione microvascolare endoteliale-indipendente è stata associata a piccolo ma

significativamente aumentato rischio di verificarsi un evento avverso importante (hazard ratio 1.20; 95% confidence interval [CI], 1.05-1.38; P _ 0.008) (Pepine,2010).

Conclusioni simili sono state raggiunte riguardo la disfunzione endoteliale-dipendente. Mentre l’associazione tra sindrome X e outcome avversi a lungo termine è significativa, il numero assoluto di eventi rischiosi come infarto del miocardio e la morte coronarica rimane basso in questa popolazione (Pepine,2010). Al contrario, i sintomi ricorrenti dell’angina causano un grave deterioramento della capacità funzionale e della qualità di vita. La persistenza del dolore toracico nei pazienti con arterie coronariche normali è stata associata ad un’alta prevalenza di disturbi dell’umore, che includono la depressione e attacchi di panico. La microvascular angina (MVA) viene frequentemente riscontrata in pazienti con un angiogramma coronarico normale, ma spesso è presente nei pazienti con CAD avanzata, che include i pazienti con un intervento di CABG effettuato in precedenza. In una serie di casi di pazienti con angina candidati a innesto di baypass angiografico alla Mayo Clinic Catheterization Laboratory, 170 di questi non erano eleggibili ad ulteriore rivascolarizzazione, 78 di questi hanno avuto un innesto funzionante adeguato a tutti i maggiori territori epicardici, nonostante abbiano una comprovata ischemia (Kiernan,2009). Gli autori hanno ipotizzato che la CAD microvascolare fosse responsabile dell’angina. Anche se forse confuso da un bias di rinvio, il tasso di mortalità osservato in questo sottogruppo era del 29,4% su un follow-up di 3,2 anni (tasso di mortalità annuo del 9,24%). Il riconoscimento della RFA in questo gruppo è difficile data la frequente associazione del MVA e la sindrome del cuore sensibile (Schwartz 2001). MVA è stata anche osservata in malattie infiltranti come la malattia di” Anderson-Fabry” (Chimenti 2008), e altri errori congeniti del metabolismo e cadiomiopatie infiltranti (Braunlin,2011). La disfunzione endoteliale è stata riportata come conseguenza di stent medicanti (Kim,2008).

Fenotipo B: territorio limitato a rischio La mancanza di correlazione tra la portata delle CAD e la gravità dei sintomi dell’angina è stata riconosciuta per almeno un secolo (Carpiuc,2009). Pertanto, i pazienti con un carico ischemico relativamente minore possono essere gravemente sintomatici. I pazienti inclusi nella categoria fenotipica B possono essere inclusi nel gruppo di quelli che hanno una CAD significativa abbastanza da causare sintomi, sufficientemente complessi da non essere eleggibili a PCI e non gravi abbastanza da garantire un primo o un nuovo intervento di CABG. Questi due gruppi dovrebbero essere differenziati attentamente. (Jolicoeur,2012) Nei pazienti senza precedenti interventi di CABG, classici esempi di fenotipi B sono quei pazienti con occlusione cronica totale in un singolo vaso come il circonflesso sinistro o l’arteria coronarica destra. Altri esempi sono la stenosi del ramo laterale o stenosi coronariche distali. In questi casi, la PCI spesso non ha alcun risultato nonostante l’uso di tecniche avanzate e tentativi ripetuti. In alternativa, la PCI può non essere appropriata a causa della dimensione o morfologia dell’arteria distale o dei rami. Sebbene tecnicamente possibile, l’intervento di CABG è raramente considerato un’opzione ragionevole, sia a causa dell’insufficiente beneficio di sopravvivenza atteso (nel caso di piccole aree del miocardio a rischio) e/o perché una completa rivascolarizzazione non è tecnicamente ottenibile. In presenza di un paziente con un limitato territorio a rischio, il team cardiologico dovrebbe sapere che in assenza di ischemia nel territorio dell'arteria coronaria prossimale sinistra anteriore discendente (LAD), i benefici di sopravvivenza dell’intervento di CABG è improbabile che l’intervento chirurgico superi il rischio di mortalità. Nei pazienti con precedenti interventi di CABG, esempi di fenotipo B sono l’occlusioni di innesto di vena safena singola alla circonflessione sinistra o all'arteria coronaria

destra. Un’altra opzione è la rivascolarizzazione chirurgica incompleta a causa di un'arteria coronaria anatomicamente inaccessibile. Quando la PCI è tecnicamente impossibile, una rioperazione coronarica (rifare la CABG) rimane l’unica opzione teoretica. Tuttavia, i benefici del ripetere l’intervento sul paziente non sono ben caratterizzati. I rischi associati a una rioperazione sono dalle 2 alle 4 volte più alti rispetto alla prima operazione. Di conseguenza, prima che un secondo intervento venga considerato il miocardio deve essere compromesso (Sabik,2005). In particolare questo è il caso in cui un'arteria mammaria interna pervia (IMA) viene innestata nel LAD (Tatoulis,2004). Il rischio di compromettere 1 o 2 IMA durante una sternotomia deve essere attentamente valutato dal cardio chirurgo (Sabik,2005). Tecnicamente, un IMA innestato che sembra vicino o aderente allo sterno, o che attraversa la linea mediana sternale è molto più soggetta a complicazioni durante una seconda toracotomia. Ciò che costituisce una quantità sufficientemente grande di miocardio in pericolo tale da considerare di fare un primo intervento di CABG o di rifarlo varia in base a dei fattori relativi ai pazienti, come il diabete mellito o la funzione sistolica ventricolare sinistra depressa. I pazienti di fenotipo B senza precedenti interventi di CABG frequentemente possono non avere grandi comorbidità e quindi mostrare un basso rischio durante l’intervento.

Tabella 1 - Caratteristiche ad alto rischio; Fonte: Jolicoeur 2012

In tabella 1 sono elencate le caratteristiche ad alto rischio viste nella stratificazione non invasiva che sono associate ad una mortalità annua del 3%. Queste caratteristiche (o mancanze alle volte) possono essere usate come punto di riferimento per giustificare una rivascolarizzazione. Per definizione, nessun paziente di fenotipo B dovrebbe avere delle caratteristiche di alto rischio nella stratificazione non invasiva. Nel caso specifico dei pazienti con una mattia ad un vaso, le linee guida Europee si schierano contro la rivascolarizzazione per migliorare la prognosi, eccetto per i pazienti con una stenosi LAD prossimale che genera una regione ischemica del 10% del ventricolo destro (Katritsis 2005; Hueb 2007). La rivascolarizzazione coronarica con interventi sia di PCI che di CABG ha dimostrato di avere dei benefici di sopravvivenza solo per la stenosi LAD prossimale. La “Appropriateness Criteria for Coronary Revascularization” (Kim 2008) non commenta l’appropriatezza dell’intervento di CABG per i non-LAD con singola o doppia patologia ai vasi. Tuttavia le linee guida dell’“American College of Cardiology/American Heart Association PCI” sostengono che la PCI, quando possibile, è la modalità di rivascolarizzazione preferita in questi casi (Smith 2006). Degli studi basati sulla popolazione suggeriscono che i pazienti con stenosi coronarica al 95% in 1 o 2 vasi hanno un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 91% e dell’88% rispettivamente, quando la LAD prossimale non è interessata. C’è, invece, mancanza di informazioni riguardo il tasso di mortalità associato ai pazienti di fenotipo B con un precedente CABG. Uno studio di coorte ha suggerito che in presenza di una comprovato IMA al LAD con il

miocardio compromesso nella distribuzione delle arterie coronariche circonflesse o destre, la terapia medica da sola è associata a una sopravvivenza a 1,5,10,15 e 20 anni del 97%, 88%, 72%, 56% e 42% rispettivamente (Subramanian,2009).

Se comparata con la sola terapia medica, la rivascolarizzazione tramite PCI o seconda CABG è associata a una peggiore mortalità precoce senza recupero a lungo termine (Jolicoeur, 2012).

Fenotipo C: Aterosclerosi coronarica filiforme diffusa Il fenotipo C si riferisce a una infiltrazione aterosclerosi diffusa dal prossimale fino ai segmenti coronarici Distali.

Agiograficamente, queste arterie coronariche hanno un’apparenza filiforme. Le arterie coronariche sono costantemente infiltrate dall’ostio fino al letto distale, ma le lesioni sono raramente occlusive. Il calibro delle arterie è ridotto in modo diffuso nei deflussi distali e sono spesso millimetrici. Stenosi epicardiche focali, prossimali a metà, che sono una frequente manifestazione della CAD, sono poco visibili qui. Poiché tutte le 3 arterie coronariche sono coinvolte, l’ischemia miocardica è solitametne estensiva. In molti pazienti, le opzioni di rivascolarizzazione sono limitate data la natura diffusa della patologia. (Jolicoeur 2012) In uno studio “population-based”, una diffusa aterosclerosi coronarica simile al fenotipo C è stata frequentemente associata a al diabete mellito a lungo termine e ha origini nell’Asia del sud. Il fenotipo C è la presentazione angiografica prominente di circa il 30% delle persone originarie del sud Asia con malattie ischemiche. Aneddoticamente, l'aterosclerosi coronarica diffusa è stata associata a vasculiti sistemiche. La vasculopatia da trapianto cardiaco può essere tecnicamente considerata una variazione del fenotipo C (Aranda 2000). Tuttavia, non è chiaro che questi pazienti sperimenteranno angina a causa della denervazione di afferenze simpatiche durante l’espianto cardiaco. Non esistono specifici dati prognostici riguardo i pazienti che mostrano caratteristiche angiografiche del fenotipo C. Molte delle informazioni disponibili riguardo questo tipo di pazienti provengono dalla letteratura sul diabete mellito. Quando la rivascolarizzazione viene effettuata in pazienti con diabete e ischemia refrattaria, la progrosi a lungo termine è spesso spiacevole. Il trial “Angina With Extremely Serious Operative Mortality Evaluation” (AWESOME) compara gli outcome della PCI e della CABG in pazienti con ischemia refrattaria e alto rischio di outcome avversi con CABG (Morrison,2001). Nei pazienti con diabete mellito, il tasso di sopravvivenza a 36 mesi associato alla PCI e alla CABG era dell’81% e 72% rispettivamente (Standard error 9%) (Sedlis 2002). Il tasso di sopravvivenza libero da angina instabile e rivascolarizzazione era invece del 54% e 49% rispettivamente (Standard error 18%) (Jolicoeur 2012). Prima del trial AWESOME, nessun trial precedente riguardante la rivascolarizzazione aveva specificato come criterio di inclusione l’ischemia refrattaria dal punto di vista medico. La CABG non è un’opzione attraente nei pazienti con fenotipo C a causa delle dimensioni delle arterie coronariche distali e per l’entità della malattia. Dopo la CABG, la mortalità perioperatoria e il tasso di occlusione degli innesti a lungo termine (Shah,2003) sono entrambi inversamente proporzionali al diametro dell’arteria coronarica.

Sotto 1 mm, l’inserzione delle anastomosi distali diventa una sfida tecnica a causa della mancata corrispondenza delle dimensioni dell'innesto e dell’arteria coronarica. Oltre il diametro dell’arteria, l’estensione dell’infiltrazione aterosclerotica nel letto coronarico distale è predittiva di outcome avversi dopo la CABG. Graham et al. (1999) hanno definito il punteggio di diffusione coronarica distale, un metodo semi quantitativo per valutare l’estensione delle infiltrazioni.

Con questo sistema di punteggio, è tato possibile prevedere gli eventi avversi dopo la CABG indipendentemente dai predittori tradizionali. Perciò, comparato con punteggi di diffusione più bassi, i pazienti con la i punteggi di diffusione più alti hanno peggiori risultati di sopravvivenza a 2 anni dopo la CABG (92.1% vs 84.5%, rispettivamente; P> 0.001). Nel complesso, la terapia medica è spesso preferita al CABG nei pazienti con aterosclerosi coronarica diffusa e scarso deflusso distale (Jolicoeur,2012).

Fenotipo D: malattie coronariche allo stadio finale Il fenotipo D si riferisce a uno stato avanzato della CAD. Nei segmenti medi coronarici prossimali, la normale o semi normale arterie calibrate sono interrotte da una grave placca epicardiale aterosclerotica. Nel segmento coronarico distale, è possibile invece una infiltrazione molto più diffusa. Una rete estensiva di collaterali coronarici è frequentemente visibile nell’angiogramma. La distinzione tra fenotipo C e D sta principalmente in quanto sia più diffuso il processo di infiltrazione. Nel fenotipo D, i segmenti dell’arteria coronarica con un calibro normale sono ancora presenti. Le arterie con un calibro normale o semi normale vengono interrotte dai segmenti delle placche dell’epicardio aterosclerotico. Sono frequenti le occlusioni croniche totali prossimali al vaso medio. A causa della natura segmentale della patologia, l’arteria ricopre un calibro normale distale alla lezione. Questo è raramente il caso del fenotipo C. Frequentemente, i pazienti di tipo D hanno una precedente CABG che gli ha permesso di sopravvivere nonostante una lenta ma inesorabile progressione dell’aterosclerosi. La progressione accelerata dell’aterosclerosi nei vasi coronarici trapiantati è un fenomeno contributivo bene conosciuto (Jolicoeur,2003). Allo stesso modo, la progressione della malattia ni vasi nativi non trapiantati può avvenire a un tasso di crescita del 40% su una decade (Jolicoeur 2012). Non insolitamente, i pazienti sono sostenuti attraverso un singolo condotto che irrora tutto il cuore attraverso una rete collaterale molto estesa. Il fenotipo D potrebbe rappresentare un’eccezione alla nozione che lo stato di inadeguatezza alla rivascolarizzazione è temporaneo. I dati sono scarsi riguardo la prevalenza e la storia naturale dei pazienti con fenotipo D, principalmente poiché le serie che presentano pazienti "no-option" hanno raggruppato popolazioni eterogenee. Mukherjee et al. hanno stimato che intorno a 100,000200,000 Americani ritenuti inadeguati per la rivascolarizzazione potrebbero essere eleggibili ogni anno per un nuovo dispositivo sperimentale per curare l’angina. In uno studio population-based, condotto a Olmsted County (Minnesota), circa 17,9 pazienti su 100.000 con una lesione coronarica significativa sono stati considerati non candidabili a rivascolarizzazione dopo la CABG (Kiernan 2009). Questa incidenza può essere tradotta in circa 50,000 (95% CI, 40,000-61,000) pazienti negli Stati Uniti. Una parte consistente di questi pazienti è di sesso maschile (65%), ha il diabete (37%), e fallimento renale cronico (40%). In un sottogruppo di pazienti classificati come tecnicamente impossibili da rivascolarizzare attraverso procedura percutanea convenzionale o mezzi chirurgici, la stima di allcause mortality and cardiac mortality sono rispettivamente del 34,7% e del 21,7% rispettivamente, sopra la media del follow-up a 3,2 anni. Le ragioni angiografiche per cui i pazienti non vengano considerati eleggibili a PCI o CABG includono l’occlusione cronica totale (93%), scarsi target distali (73%), innesto di vena safena deteriorato (68%), malattie che vanno oltre gli innesti (53,9%), e restenosi multiple (7%). In una serie contemporanea da Minneapolis, il 7% dei pazienti con angina che vengono sottopasti ad angiografia ha avuto una CAD significativa con evidenza di ischemia miocardica ma sono pazienti no-option candidati a rivascolarizzazione (Williams 2010). Le ragioni angiografiche per cui i pazienti vengono considerati non eleggibili a rivascolarizzazione includono occlusione totale

(70%), malattie diffuse (46%), perfusione collaterale dipendente (42%), restenosi multiple (6%), e target distali scarsi (3%). La presenza di comorbidità significative è stata considerata la ragione principale per non procedere con la rivascolarizzazione per solo il 12% dei pazienti. La all-cause mortality rate è del 15,2% a 3 anni, che si può tradurre in un tasso annuo del 5,1%. Questo tasso di mortalità è stato considerato in linea con il tasso di mortalità annua del 3,5% osservato tra i pazienti provenienti da una clinica specializzata in RFA nella stessa area (Henry 2006). Questo tasso di mortalità osservato è sostanzialmente più basso del tasso di mortalità annuo del 15-17% storicamente riportato negli Stati Uniti, e il della mortalità del 33% riportata in Europa per i pazienti con CAD avanzata non candidabili a rivascolarizzazione. A questi pazienti vanno aggiunti gli oltre 500 000 pazienti che, seppur trattati con rivascolarizzazione coronarica percutanea o chirurgica, continuano ad essere sintomatici per angina nonostante terapia medica ottimale ed assenza di stenosi angiograficamente e/o funzionalmente significative a carico dei vasi epicardici maggiori. (Henry 2013) Tali dati vengono confermati da numerosi trial clinici che riportano come più del 25% dei pazienti ad 1 anno e circa il 45% dei pazienti a 3 anni, continuano ad avere angina dopo rivascolarizzazione coronarica efficace (Serruys PW et al. 2015; Giannini 2016)). Questi pazienti sono definiti “no option” e le linee guida congiunte Canadian Cardiovascular Society/Canadian Pain Society riportano che il 5-10% dei pazienti sottoposti a cateterismo cardiaco non va incontro a rivascolarizzazione coronarica (McGillion,2012; Giannin, 2016).

I dati sulla prognosi dei pazienti affetti da angina refrattaria sono abbastanza conflittuali. Uno studio degli anni ’90 riporta una mortalità ad 1 anno del 16.9% in pazienti affetti da angina refrattaria e non candidabili a rivascolarizzazione coronarica (Giannini,2016). Mentre risultati dei trial clinici randomizzati riportano un tasso di mortalità ad 1 anno estremamente variabile (1-22%) (Giannini 2016). Dati più recenti sono più incoraggianti, riportando in una popolazione di 1200 pazienti con coronaropatia e assenza di target per ulteriore rivascolarizzazione una mortalità del 3.9% a 1 anno e del 28.4% a 9 anni (Giannini 2016). Negli ultimi decenni sono stati proposti numerosi trattamenti farmacologici e non per la cura dei pazienti affetti da angina refrattaria, come la stimolazione elettrica transcutanea del nervo, stimolazione del midollo spinale (SCS), blocco del ganglio stellato sinistro, simpatectomia toracoscopica, anestesia epidurale toracica, contro pulsazioni esterne migliorate con palloncino (EECP), terapia con cellule staminali, e, infine, rivascolarizzazione laser del miocardio mediante chirurgia transcutanea e rivascolarizzazione laser miocardica (TMR) o tecnica di rivascolarizzazione miocardica percutanea (PMR). (Ielasi 2016) Anche se l’esperienza iniziale con questi trattamenti fosse incoraggiante, i trials con il placebo hanno dimostrato solo piccoli miglioramenti nei test sotto sforzo e riguardo i sintomi dell’angina. Ogni terapia esistente ha quindi dimostrato di avere un’efficacia limitata, e di conseguenza nessuno di questi trattamenti ha avuto una diffusione in larga scala. (Ielasi 2016) Un concetto ormai consolidato per la cura dell’angina refrattaria è l’aumento della pressione sanguigna all’interno del seno coronarico (CS). Aumentare la pressione sanguigna nel CS, forzando la ridistribuzione del flusso sanguigno coronarico dal subepicardio meno ischemico a quello più ischemico, può diminuire l’ischemia miocardica con una conseguente dilatazione dei capillari e del diametro delle arteriole e una riduzione nella resistenza al flusso nell’arteriola subendocardiaca (Koenigstein 2016). Il risultato di questo processo è un miglioramento del flusso sanguigno verso gli strati ischemici subendocardici del miocardio, che migliorerà la contrazione, ridurrà la pressione diastolica ventricolare sinistra, ed infine porterà ad una riduzione dei sintomi. Sono stati studiati numerosi sistemi, sia chirurgici che non, per accrescere la pressione del seno coronarico (CS) e recentemente si è giunti all’approvazione del sistema Reducer (Neovasc Inc, Richmond, BC, Canada), una clessidra endoluminale in acciaio inossidabile espandibile con palloncino a rete metallica sagomata. Questo

dispositivo viene impiantato nel seno coronarico per creare un restringimento locale che aumenti la pressione del seno coronarico (Konigstein,2016).

Uso corrente della tecnologia oggetto della valutazione Il Coronary Sinus Reducer System (CSRS) è l'ultima linea di terapia per i pazienti con malattie coronariche che non sono eleggibili alla rivascolarizzazione, dimostrano ischemia reversibile, e hanno un AP refrattaria nonostante la terapia medica ottimale standard. La CAD è un processo patologico caratterizzato dall'accumulo di placche aterosclerotiche nelle arterie epicardiche, sia ostruttive che non ostruttive (Knuuti J. , 2019). L'AP refrattaria, come definita dall'ESC (European Society of Cardiology), si riferisce a sintomi duraturi (per più di 3 mesi) dovuti a un'ischemia reversibile in presenza di CAD ostruttiva, che non possono essere controllati né da un'intensificazione della terapia medica con l'uso di agenti farmacologici di seconda e terza linea, nè con l'inserimento di un bypass o stent, incluso l'intervento coronarico percutaneo di occlusione coronarica cronica totale (Knuuti J., 2019). Per quanto riguarda i fattori di rischio per il CAD, quelli che possono essere controllati includono alta pressione sanguigna, alti livelli di colesterolo nel sangue, fumo, diabete, sovrappeso o obesità, mancanza di attività fisica, dieta non sana e stress. Quelli che non possono essere controllati includono: età (gli anziani hanno una maggiore probabilità di CAD), sesso (gli uomini sono generalmente più a rischio di CAD), la genetica e la razza (Hajar R., 2017). L'AP è di solito l'ultima manifestazione dell'ischemia miocardica (Park KE., 2018). Il corso naturale di AP refrattaria è quindi alta incidenza di ospedalizzazione, notevole morbilità psicologica, depressione e morte (Konigstein M. et Al., 2018).

L'incidenza dell'AP refrattaria sta crescendo a causa del maggior numero di casi di CAD, comorbilità multiple e l'invecchiamento della popolazione. A causa del graduale deterioramento dei sintomi fisici e psicologici, la qualità della vita (Qol) dei pazienti con angina refrattaria è scarsa (Cheng K. et Al., 2016). Questo porta a frequenti ricoveri in ospedale e ad un alto livello di utilizzo delle risorse che è rappresentato dal più alto numero di congedi per malattia tra i pazienti che stanno ancora lavorando attivamente (Konigstein M. et Al., 2018). Un aumento della prevalenza dell'angina è previsto man mano che la popolazione continua ad invecchiare, senza discriminazione tra maschi e femmine (Knuuti J. et Al., 2019). L'American College of Cardiology (AAC) e l'American Heart Association (AHA) stimano che l'AP refrattaria ammonta a costi annuali di decine di miliardi di euro a causa dell'elevato costo per la società, sia in termini di spesa sanitaria che di perdita di produttività (Reynolds MW. et Al., 2004). Il peso delle malattie cardiovascolari in generale è una delle principali cause di perdita di salute in tutte le regioni del mondo. Secondo il Global Burden of Disease 2015, si stima che 442,7 milioni di casi prevalenti di malattie cardiovascolari erano presenti in tutto il mondo causando circa 17,92 milioni di morti (Roth GA. et Al., 2015). La cardiopatia ischemica (di cui l'AP fa parte) è stata la causa principale di tutte le diminuzioni della qualità di vita a livello globale e in ogni regione del mondo (Roth GA. et Al., 2015). Secondo le linee guida ESC 2019 per la diagnosi e la gestione delle sindromi coronariche croniche, l'approccio generale per la diagnosi iniziale gestione dei pazienti con angina e sospetta CAD ostruttiva comprende i seguenti sei passi: (Knuuti J. et Al., 2019)

1)

Valutazione dei sintomi ed eseguire indagini cliniche

La valutazione della storia del paziente è fondamentale nella diagnosi di angina. È possibile raggiungere un alto grado di certezza su una diagnosi basata solo sulla storia, anche se l'esame fisico e i test oggettivi sono spesso più

necessari per confermare la diagnosi, escludere diagnosi alternative e valutare la gravità della malattia sottostante.

L'anamnesi dovrebbe includere qualsiasi manifestazione di malattia cardiovascolare e i fattori di rischio.

2) Considerare comorbidità e qualità di vita Prima di prendere in considerazione qualsiasi test, è necessaria una valutazione della salute generale del paziente, delle comorbilità e della qualità di vita. Se è improbabile che la rivascolarizzazione sia un'opzione accettabile, ulteriori test possono essere ridotti al minimo clinicamente indicato e dovrebbe essere istituita una terapia appropriata. La diagnostica per immagini funzionale non invasiva per l'ischemia può essere un'opzione se c'è bisogno di verificare la diagnosi.

3) Eseguire test di base (di prima linea) I test di base (di prima linea) nei pazienti con sospetta CAD includono test biochimici di laboratorio standard, un elettrocardiogramma (ECG) a riposo, un possibile monitoraggio ECG ambulatoriale, un'ecocardiografia a riposo e, in pazienti selezionati, una radiografia del torace. Tali test possono essere eseguiti su base ambulatoriale.

4) Valutare la probabilità pre-test e le probabilità cliniche di CAD La performance dei metodi disponibili nella diagnosi della CAD ostruttiva dipende dalla prevalenza della malattia nella popolazione studiata. I test diagnostici sono più utili quando la probabilità è intermedia. Quando la probabilità è alta, è necessario studiare un gran numero di pazienti per identificare i pochi pazienti che non hanno la malattia, e un risultato negativo del test può raramente escludere la presenza di una CAD ostruttiva. Quando la probabilità è bassa, un test negativo può escludere la malattia, ma più bassa è la probabilità, maggiore sono le possibilità di un falso test positivo. Nei pazienti agli estremi della gamma di probabilità, è quindi ragionevole astenersi dai test diagnostici e assumere che il paziente abbia o non abbia la CAD ostruttiva sulla base della sola valutazione clinica.

5) Test diagnostici Nei pazienti in cui la rivascolarizzazione è inutile a causa delle comorbilità e della Qol complessiva, la diagnosi di CAD può essere fatta clinicamente e solo la terapia medica è necessaria. Se la diagnosi di CAD è incerta, è ragionevole stabilire una diagnosi utilizzando la diagnostica per immagini funzionale non invasiva per l'ischemia miocardica prima del trattamento. In altri pazienti in cui la CAD non può essere esclusa dalla sola valutazione clinica, si raccomandano test diagnostici non invasivi per stabilire la diagnosi e valutare il rischio di evento. Le attuali tecniche raccomandate includono la diagnostica per immagini non invasiva funzionale dell'ischemia o una diagnosi anatomica mediante angiografia CT coronarica.

Target population L'incidenza dell'AP refrattaria sta crescendo a causa del maggior numero di casi di CAD, comorbilità multiple e l'invecchiamento della popolazione. A causa del graduale deterioramento dei sintomi fisici e psicologici, la qualità della vita (Qol) dei pazienti con angina refrattaria è scarsa (Cheng K. et Al., 2016). Questo porta a frequenti ricoveri

in ospedale e ad un alto livello di utilizzo delle risorse che è rappresentato dal più alto numero di congedi per malattia tra i pazienti che stanno ancora lavorando attivamente (Konigstein M. et Al., 2018). Un aumento della prevalenza dell'angina è previsto man mano che la popolazione continua ad invecchiare, senza discriminazione tra maschi e femmine (Knuuti J. et Al., 2019).

Attualmente non esistono ancora dati epidemiologici molto dettagliati riguardo l’angina pectoris refrattaria, ma secondo alcuni studi in Italia la prevalenza nella fascia di età fra i 35 e 75 anni della cardiopatia ischemica cronica e angina stabile è di circa 30.000 casi per milione di abitanti (3,3% negli uomini e 3,9% nelle donne). Considerando l’aumento della popolazione anziana si stima che in Italia siano presenti circa 5 milioni di coronaropatici di cui 1.5 milioni con angina stabile. L’incidenza annuale di ricoveri per infarto acuto del miocardio è di circa 100.000 casi in Italia, mentre l’incidenza annuale di nuovi casi di angina pectoris è di circa l’1% anno nella popolazione maschile da 45 a 65 anni con una incidenza leggermente maggiore nelle donne (Report a cura del coordinatore nazionale della Cardiochirurgia di GVM Care & Research1). Circa il 5-10% dei pazienti affetti da cardiopatia ischemica cronica, che già assumono una terapia medica adeguata, e che si sottopongono a coronarografia per angina, risultano non trattabili mediante rivascolarizzazione e costituiscono la popolazione affetta dall’angina refrattaria.

Figura 1 – Popolazione target

(https://www.simg.it/Riviste/rivista_simg/2010/04_2010/2.pdf)

Uno studio recente della Duke University ha sviluppato un database della patologia cardiovascolare utile per valutare i dati angiografici e clinici di 1908 pazienti con angina refrattaria, sottoposti a cateterismo. L’analisi dei tassi di mortalità di questa classe ha evidenziato che i pazienti clinicamente stabili in corso di terapia medica ottimale hanno una mortalità modesta, ma un’alta incidenza di riospedalizzazione nel corso dei successivi 3 anni di follow-up (Povsic TJ. et al., 2015).

1

https://www.giuseppespeziale.it/Blog/Dicembre-2019/Cardiopatia-ischemica-fattori-di-rischio-e-terapi

Conclusioni In conclusione, nonostante l'uso di farmaci antianginosi e/o interventi coronarici percutanei (PCI) o bypass coronarici, la percentuale di pazienti con malattia coronarica che presentano angina giornaliera o settimanale varia dal 2% al 24%. L'angina refrattaria si riferisce a sintomi di lunga durata (per >3 mesi) dovuti a ischemia reversibile accertata, che non può essere controllata mediante un'intensificazione della terapia medica con l'uso di agenti farmacologici di seconda e terza linea, bypass o stent. Sebbene vi sia un beneficio prognostico incerto, il trattamento dell'angina refrattaria è importante per migliorare la qualità della vita dei pazienti affetti. Nella figura 2 viene riportato uno schema sintetico dell’attuale management del paziente affetto da angina refrattaria. (Davies, 2021).

Figura 2 – Management corrente del paziente con angina refrattaria

Descrizione e caratteristiche tecniche della tecnologia

Rumi F, Fortunato A, Palmeri M, Cicchetti A. Alta Scuola di Economia e Management Sanitario (ALTEMS), Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma Caratteristiche tecniche L’idea di considerare il seno coronarico un potenziale target per il trattamento della cardiopatia ischemica risale a più di 60 anni fa. Nel 1955, il cardiochirurgo Claude Beck ha dimostrato in un modello animale come la riduzione chirurgica del diametro del seno coronarico si associasse ad una riduzione dell’area infartuale (da occlusione coronarica). Tale sperimentazione suggeriva che il restringimento del seno coronarico potesse favorire il flusso di sangue ossigenato nelle aree miocardiche più ischemiche, riducendo così l’estensione dell’area infartuale.

L’intervento chirurgico di plastica del seno coronarico, allo scopo di determinare un diametro residuo di 3 mm, si associava, in pazienti con grave angina, ad una riduzione dei sintomi anginosi, ad un miglioramento della tolleranza allo sforzo e ad una ridotta mortalità a 5 anni. Uno studio comparativo su 185 pazienti eseguito presso la Cleveland Clinic ha dimostrato, nel gruppo di pazienti trattati con la procedura di Beck, un’importante riduzione della mortalità a lungo termine (13 vs 30%), oltre che una scomparsa o significativa riduzione dei sintomi anginosi nel 90% dei pazienti trattati. Tali studi pre-clinici e clinici hanno dimostrato come il beneficio ottenuto con il restringimento indotto del seno coronarico fosse verosimilmente legato all’aumento della pressione nel seno coronarico, che induce una maggiore perfusione nelle aree di miocardio più ischemiche. Ma, sebbene i risultati ottenuti con la procedura di Beck siano stati confermati in studi successivi15, l’interesse per tale trattamento è passato in secondo piano, superato dai progressi rivascolarizzazione coronarica chirurgica prima e della rivascolarizzazione coronarica percutanea poi, oltre che dalla terapia medica. Oggi, la persistenza di un elevato numero di pazienti affetti da angina refrattaria e l’assenza di altre opzioni terapeutiche hanno riportato, a distanza di numerosi anni, interesse per il seno coronarico nello lo sviluppo di nuove terapie.

Reducer: procedura Il Coronary Sinus Reducer (CSRS) o "Reducer" è un dispositivo medico per il trattamento di pazienti con gravi sintomi di angina che non rispondono alla terapia medica ottimale e che non sono adatti per un'ulteriore rivascolarizzazione.

Infatti, in assenza di efficaci opzioni alternative di trattamento per i pazienti con angina refrattaria, lo stent di riduzione del seno coronarico (CSRS) si prefigge lo scopo di ridurre l’estensione e la gravità dell'ischemia, migliorando la perfusione nei territori ischemici del miocardio, ed attraverso questo meccanismo d'azione migliorare la qualità della vita e alleviare i sintomi dell'angina dei pazienti con malattia coronarica (CAD) ostruttiva che non candidabili alla rivascolarizzazione.Il Reducer è un dispositivo endoluminale a forma di clessidra con marchiatura CE, costituito da uno scaffold in acciaio inossidabile montato su un palloncino espandibile, che viene impiantato per via percutanea nel seno coronarico.

Tale dispositivo crea un restringimento del seno coronarico che porta ad un aumento della pressione nel sistema venoso del cuore, così da riprodurre, mediante approccio percutaneo. Il dispositivo viene introdotto nel seno coronarico attraverso accesso venoso giugulare. Tale dispositivo è disponibile in un unico modello ed è adatto ad

una vasta gamma di anatomie del seno coronarico (da un diametro minimo di 9 mm ad un massimo di 14 mm in funzione della pressione di gonfiaggio del pallone). Il pallone “over-the-wire” è semi-compliante ed ha una forma a clessidra ed è il suo gonfiaggio a conferire tale forma allo scaffold. La procedura di impianto del Reducer in seno coronarico è illustrata nella Figura 3. L’impianto viene eseguito sotto guida fluoroscopica attraverso approccio percutaneo dalla vena giugulare interna destra o sinistra, dove viene inserito un introduttore 9 Fr. Un catetere diagnostico 6 Fr (Multipurpose o Amplatz sinistro) viene avanzato sotto guida fluoroscopica in atrio destro, dove viene misurata la pressione. Un’elevata pressione media in atrio destro controindica l’impianto del Reducer in seno coronarico, per evitare il trattamento di pazienti con scompenso cardiaco non controllato, nei quali è consigliabile un’ottimizzazione della terapia medica prima di rivalutare l’indicazione.

Il catetere palloncino over-the-wire ha una forma a clessidra unica, le sue porzioni prossimale e distale hanno diametri differenti per adattarsi alle conicità che si possono incontrare nel seno coronarico. Il Reducer possiede due marcatori radioopachi, posizionati sull’asse del catatere, che localizzano il dispositivo chiuso durante l’apertura del palloncino. Un terzo marcatore è posizionato in prossimità del palloncino e viene usato per assistere l’operatore nel comprendere quando la sezione del palloncino è completamente fuori la punta della guida del catetere (Ielasi, 2016).

Il palloncino è un componente unico che viene prodotto in una sola misura, progettata per adattarsi a tutte le anatomie che si possono incontrare nella maggior parte dei pazienti. Il suo diametro, nel momento in cui viene dilatato, dipende dalla pressione indotta dal gonfiamento (Konigstein 2016). Una volta impiantato facendo arrivare la pressione tra i 2 e 6 bar, il Reducer può raggiungere un diametro di 3mm al centro, mentre all’estremità distale e prossimale può arrivare fino a 9 e 14 mm rispettivamente. Nel caso in cui fosse necessario rimuovere il restringimento dal seno coronarico (dislocamento con necessità di impiantare un secondo dispositivo), il palloncino può essere gonfiato fino a un diametro di 6-8 mm allargando così il centro stretto del Reducer, che quindi assumerà una forma tubolare. (Ielasi, 2016) Il dispositivo viene impiantato nel CS con un leggero sovradimensionamento per raggiungere il rapporto tra Reducer e diametro del seno coronarico pari a 1,1:1 Il sovradimensionamento del dispositivo serve a raggiungere due obiettivi: -

Un ottimale ancoraggio del dispositivo alle pareti dei vasi al fine di prevenire lo spostamento;

-

Entrambe le estremità del dispositivo innescheranno un processo di crescita del tessuto, dovuto alle lesioni indotte, che in 3-6 settimane coprirà lo strato della rete, così si stabilizzerà il gradiente di pressione adatto lungo il centro stretto del dispositivo (Konigstein 2016)

Immediatamente dopo l’impianto di Reducer, il sangue continuerà a fluire attraverso la rete, e quindi il dispositivo non sarà soggetto a nessun livello di pressione. Solo dopo qualche settimana, quando i tessuti cresciuti copriranno la rete metallica, al centro stretto del dispositivo si verrà a creare un gradiente di pressione.

Fino a quando la parte centrale stretta della rete non è a contatto diretto con le pareti del seno coronarico e quindi non causa nessuna lesione alle pareti dei vasi, la crescita dei tessuti sarà molto debole e quindi il centro del dispositivo rimarrà pervio (Konigstein 2016).

Ielasi et al. (2016) descrive dettagliatamente la procedura di impianto del Reducer attraverso la vena giugulare destra (IJV):

1.

Sotto anestesia locale, viene preso l’accesso giugulare (solitamente sotto ecoguida) ed inserita una guaina 9F;

2.

Un catetere multifunzionale 6F viene messo avanti nell’atrio destro per valutare la pressione intra-cavitaria.

Nel caso in cui la pressione media dell’atrio destro fosse inferiore di 15mm Hg, è possibile procedere con l’impianto del dispositivo;

3.

Il catetere multifunzionale viene così inserito attraverso l’ostio del seno coronarico (visibilità sinistra anteriore obliqua a 30°) e una volta attivato il catetere viene delicatamente posizionato il più distalmente possibile nel CS e viene eseguita una venografia;

4.

Guardando l’angiografia del CS viene scelto il miglior posizionamento per il Reducer. Il sito miglio per il suo posizionamento è solitamente a circa 2cm distalmente dall’ostio del CS, dove il diametro del CS è intorno ai 7-14 mm, evitando rami laterali.

5.

I marcatori ossei vengono scelti come punti di riferimento per l’impianto del dispositivo.

6.

Un filo di 0,035 in. viene inserito all’interno del catetere multifunzione e posizionato a sinistra, distalmente nel CS, mentre il catetere viene rimosso.

7.

Il Reducer viene portato fino al CS attraverso il filo all’interno di un catetere guida 9F.

8.

Il catetere guida insieme al Reducer viene così portato nel seno coronarico. Quando il dispositivo è posizionato nel sito scelto per l’impianto, il catere guida viene delicatamente fatto uscire, esponendo il Reducer nella zona precedentemente indicata.

9.

Il Reducer viene così impiantato gonfiando il palloncino fino a 4-6 atmosfere per 30-60 secondi.

10. Dopo l’impianto, al fine di evitare il dislocamento del dispositivo, il palloncino viene completamente sgonfiato e la il catetere guida reinserito fino alla parte stretta de dispositivo al fine di favorire un recupero sicuro del palloncino (Fig 2).

Le possibili complicazioni dovute all’impianto del Reducer nel seno coronarico possono essere: 1.

La dissezione del seno coronarico durante la manipolazione del catetere o del filo (solitamente viene gestita con un eco-monitor al fine di evitare un tamponamento cardiaco).

2.

Dislocamento immediato o post-intervento del dispositivo (più probabile nel caso di impianto in seno coronarico più piccolo o più largo di quanto raccomandato).

3.

Tamponamento cardiaco dovuto alla rottura del seno coronarico.

Tuttavia non sono state ancora registrate gravi complicazioni durante o dopo l’impianto di Reducer. (Ielasi 2016)

Stato Regolatorio Il dispositivo Neovasc Reducer System ha ricevuto il marchio CE nel 2011 per il trattamento dell'angina refrattaria ed il suo utilizzo è previsto dalla linea guida ESC (European Society of Cardiology) 2019 per la diagnosi e la gestione delle

sindromi

coronariche

(Diagnostic

and

Interventional

Cardiology,

2011).

Dispositivo

Marchio CE

FDA

Sistema Neovasc Reducer

Il dispositivo ha ricevuto il

l'approvazione della FDA per l'Investigational

marchio CE nel 2011,

Device Exemption (IDE) riguardante lo studio clinico COSIRA-II IDE

Inoltre, recentemente il Reducer ha ottenuto il rimborso del “Prise en Charge Transitoire” (“PECT”) in Francia, dall’autorità sanitaria nazionale (Haute Autorité de Santé – HAS). La decisione verrà resa ufficiale al momento della pubblicazione sulla gazzetta ufficiale francese. Il nuovo processo PECT è progettato per consentire ai pazienti con malattie significative e senza altre opzioni terapeutiche di beneficiare di nuove terapie per indicazioni selezionate.

L’approvazione nazionale è per un periodo di un anno e può essere rinnovata.

Procedura Chirurgica Relativamente alle caratteristiche puramente tecniche il Sistema Neovasc Reducer è costituito da: • dispositivo di riduzione del seno coronarico realizzato con maglia tubolare in acciaio inox 316L; • catetere a palloncino sul quale è premontato il dispositivo di riduzione; • catetere guida Vista Brite Tip di Cordis® da 9 Fr (REF# 598-943p); • valvola emostatica Medex®.

Il CSRS è una rete di acciaio inossidabile progettata per creare un restringimento focale nel lume del seno coronarico (CS). Entro quattro o sei settimane dopo l'impianto - una volta che il dispositivo è coperto dalla ricrescita del tessuto – il CSRS crea un gradiente di pressione attraverso il CS con lo scopo di migliorare i sintomi dei pazienti con angina pectoris (AP) refrattaria. Il palloncino è disponibile in un'unica misura e, una volta gonfiato, conferisce alla rete metallica la sua configurazione a clessidra (Konigstein M. et Al., 2018). I diametri finali espansi dipendono dalla pressione di gonfiaggio e il CSRS è compatibile con diametri del CS di 9,5-13 millimetri nel sito di impianto più vicino.

Le porzioni prossimali e distali del dispositivo sono configurate con diametri diversi (in base all'espansione del palloncino), consentendo al dispositivo di adattarsi alla struttura conica dell'anatomia del CS del singolo paziente, con un restringimento centrale costante di 3 mm di diametro (Konigstein M. et Al. , 2018).

Figura 1 – Il dispositivo Reducer per intero (sopra), il catetere che è inserito nel cuore (sotto) (https://www.neovasc.com/products/neovascreducer/)

Figura 2-3-4 – Lo stent a forma di clessidra, montato sul catetere a palloncino (sopra), le dimensioni dello stent (sotto) (https://www.neovasc.com/products/neovasc-reducer/)

Durante il procedimento, entrambe le estremità larghe del CSRS sono sovradimensionate del 10-20% allo scopo di: (Konigstein M. et AL., 2018) •

Fissare il CSRS alla parete elastica del canale per aiutare a prevenire la mobilità

•

Innescare un processo di proliferazione del tessuto indotto dalla lesione.

Il restringimento centrale può essere facilmente dilatato, se necessario, con l'uso di un palloncino di 5-8 mm in qualsiasi momento dopo l'impianto.

Prima dell'impianto della CSRS, i pazienti vengono pretrattati con aspirina e clopidogrel e, in anestesia locale e in osservazione ecografica, viene inserita un catetere guida 9F nella vena giugulare interna destra. Nell'angolazione obliqua anteriore sinistra (30 gradi), il CS è impegnato con un catetere diagnostico multiuso. Dopo aver verificato che la punta del catetere si trova nel lume del vaso principale, viene eseguita la venografia per strutturare il CS, individuare le diramazioni laterali e identificare il sito preferito per l'impianto del dispositivo. La posizione ideale per l'impianto è di solito circa 2-4 cm dal distale all'ostium del CS, dove il diametro del CS è tra i 7-13 mm, evitando i rami laterali (Konigstein M. et Al., 2018).

Il sito selezionato per l'impianto è contrassegnato da marcatori ossei (vertebre, spazio intervertebrale). Un filo è, quindi, fatto avanzare all'interno del catetere multiuso in profondità nel seno coronarico e il catetere diagnostico viene rimosso. Dopo la somministrazione intravenosa di 70 u/kg di eparina non frazionata, il CSRS all'interno di un catetere guida da 9F viene fatto avanzare sul filo guida. Il catetere guida viene ritirato, scoprendo il CSRS, che si trova nella posizione precedentemente identificata. Mentre il palloncino è completamente gonfio, una piccola quantità di liquido viene iniettata attraverso il catetere guida per verificare un sovradimensionamento sufficiente. La venografia finale viene quindi eseguita per confermare la corretta posizione della struttura ed escludere complicanze. Dopo l'impianto CSRS, si consiglia una doppia terapia antipiastrinica (DAPT) con aspirina e clopidogrel per 6 mesi (Konigstein M. et Al., 2018).

Meccanismo di azione Il meccanismo d'azione del CSRS non è chiaro (Lozano I. et Al., 2018). L'ipotesi prevalente presume che il CSRS funzioni come un'angioplastica inversa. Mentre, infatti, nell'angioplastica viene trattato un restringimento dell'afflusso, nel CSRS viene creato un restringimento nell'efflusso che ha l’importante finalità di migliorare la perfusione dei tessuti ischemici del miocardio, grazie all’accesso retrogrado diretto al miocardio ischemico offerto dalle vene coronariche (Giannini F. et Al., 2017). Si sostiene che tale effetto sia possibile forzando la ridistribuzione del sangue dal subepicardio, meno ischemico, al subendocardio, più ischemico, alleviando così i sintomi dell'angina.

Aumentando la contro-pressione nel sistema venoso coronarico, si crea una leggera dilatazione del diametro delle arteriole, che può portare ad una riduzione della resistenza vascolare nel subendocardio. Di conseguenza, il flusso sanguigno negli strati ischemici subendocardici del miocardio può essere aumentato, la capacità contrattile migliorata e la pressione diastolica terminale ventricolare sinistra diminuita (Konigstein M. et Al., 2018). La neovascolarizzazione creata dalla CSRS dovrebbe richiedere alcune settimane e, quindi, anche il miglioramento clinico è, nella maggior parte dei casi, atteso poche settimane dopo la procedura (Paz Y. et Al., 2015).

Comparatori per CSRS Come riconosciuto dalla linea guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) 2019, l'unico altro intervento con un'evidenza diversa da quella osservazionale è la contropulsazione esterna (Knuuti J. et Al., 2019). Tuttavia nella seguente analisi, non è stata considerata come alternativa al Reducer la contropulsazione esterna in quanto, a nostra conoscenza non sono stati sviluppati studi che comparassero in maniera diretta o indiretta le due procedure.

Efficacia e Sicurezza

Rumi F, Siviero L, Cicchetti A. Alta Scuola di Economia e Management Sanitario (ALTEMS), Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma Nel presente dominio vengono presentati gli studi rilevanti riguardanti l’efficacia e la sicurezza del dispositivo e della procedura. Oltre alle evidenze derivate dalla revisione di letteratura è stata condotta una ricerca manuale al fine di indagare più approfonditamente sugli aspetti descritti nel capitolo.

Efficacia Al fine di poter trarre delle raccomandazioni gli outcomes che vengono considerati, che hanno rappresentato i criteri di inclusione degli studi, sono i seguenti: •

Grado di angina pectoris stilato da Canadian Cardiovascular Society (CCS);

•

Seattle Angina Questionnaire (SAQ) per il QoL;

•

Seattle Angina Questionnaire (SAQ) soddisfazione dei trattamenti;

•

Tolleranza allo sforzo valutata tramite test sotto sforzo (depressione segmento-ST);

•

Assunzione di farmaci antianginosi;

•

Indice di mobilità modificato della parete cardiaca.

Di seguito vengono descritti dettagliatamente gli outcome sopraelencati:

La Canadian Cardiovascular Society ha categorizzato l’angina pectoris in quattro classi (tabella 1), i pazienti con angina pectoris refrattaria principalmente corrispondono al grado III e IV.

Tabella 1 – Classi di angina pectoris Grado

Descrizione

Esempio

Grado I

Sintomi dell’AP sotto sforzo estremo

Es. nessun sintomo mentre si cammina o si salgono le scale

Grado II

Sintomi dell’AP sotto sforzo moderato

Es. sintomi mentre si cammina o si salgono le scale rapidamente

Grado III

Sintomi dell’AP sotto lieve moderato

Es. sintomo mentre si cammina o si salgono le scale

Grado IV

Sintomi dell’AP a riposo

Es. disagio durante qualsiasi attività fisica

Per quanto concerne invece la qualità della vita (QoL), il Seattle Angina Questionnaire (SAQ) è una scala validata per i pazienti con malattia coronarica, ed è suddivisa nelle seguenti sezioni: eccellente (75-100), buona (50-74), discreta (2-49) e scarsa (0-24) (Agarwal S. et al. 2009).

Il Seattle Angina Questionnaire (SAQ) per la soddisfazione dei trattamenti che riporta la differenza media percentuale dei pazienti soddisfatti dell’intervento tra base-line e follow-up.

Il test per la tolleranza allo sforzo è un’indagine effettuata sotto sforzo. È un test non invasivo per chi soffre di una malattia coronarica. Lo scopo del test è analizzare come lavora il cuore del paziente sotto sforzo.

Tipicamente l’esame viene svolto su un tapis roulant collegato ad un elettrocardiogramma (ECG) (Kharabsheh SM et al. 2006). In tale contesto, la depressione del segmento-ST viene utilizzata come marcatore per eventi cardiaci avversi. Ad esempio, se si riscontra una depressione ulteriore del segmento-TS di 2mm durante l’esercizio fisico o una depressione discendente di 1mm o più nel recupero, tali elementi possono potenzialmente rappresentare marcatori per una malattia coronarica (Kharabsheh SM et al. 2006). Un miglioramento nella depressione del segmento-TS può quindi implicare un miglioramento nella malattia coronarica. Il movimento della parete cardiaca sotto sforzo e a riposo valutato con ecocardiogramma da stress con dobutamina è un marcatore per l’ischemia, poiché l’ischemia si manifesta attraverso anomalie nuove o di peggioramento del movimento della parete cardiaca. Possibili anomalie possono essere una contrazione ritardata, un allargamento del ventricolo sinistro o un abbassamento di livello di frazione di eiezione (Marwick TH 2003). Negli studi riportati nel seguente dominio, spesso, il movimento di ciascuno dei 16 segmenti della parete cardiaca è stato quantificato sia a riposo che durante il picco di infusione di dobutamina, con un punteggio da 1 a 5 (1 normale, 2 ipocinetici, 3 acinetici, 4 discinetici e 5 aneurismatici). Al fine di poter fornire un indice di movimento della parete vengono poi sommati i punteggi di movimento dei segmenti di parete cardiaca che vengono successivamente divisi per il numero dei segmenti di parete cardiaca (Verheye S et al. 2015).

Infine, l'assunzione di farmaci antianginosi si riferisce all'aumento o alla diminuzione dell'uso di farmaci antianginosi all'ultimo follow-up rispetto al basale.

Studi principali Verheye S et al. nel 2015 hanno valutato l’efficacia clinica, attraverso un trial clinico randomizzato (RCT), che ha confrontato l’implementazione di uno stent per la riduzione del seno coronarico con una procedura simulata in cui non è stato impiantato lo stent. Lo studio è stato sponsorizzato da Neovasc e risulta essere l’unico RCT incluso per verificare l’efficacia del trattamento.

Caratteristiche dello studio L’implementazione dello stent, , è stata condotta in 11 centri, in Belgio, Canada, Danimarca, Paesi Bassi, Svezia e Regno Unito, tra l’aprile 2010 e l’aprile 2013 e ha lo scopo di valutare il miglioramento dei sintomi dell'angina, in termini di riduzione del grado CCS, a 6 mesi rispetto al basale.

Caratteristiche dei pazienti L’RCT ha incluso 104 pazienti, di cui 52 nel gruppo di intervento e 52 nel gruppo di controllo. La procedura di implementazione dello stent è fallita in due pazienti a causa di una valvola venosa nel seno coronarico che non poteva essere attraversata dal dispositivo. L’età media nel gruppo di intervento era 69,6 ± 8,7, e per l’85% maschi, mentre nel gruppo di controllo l’età media era 66 ± 9,8 e per il 77% maschi (). I pazienti arruolati sono stati seguiti per sei mei e nessun paziente è stato perso al follow-up. L’outcome primario è stata la percentuale di pazienti che hanno avuto un miglioramento di una o due classi angina CCS. La popolazione di pazienti presa in riferimento era pretrattata poiché affetta da angina pectoris refrattaria. Tutti i pazienti infatti appartenevano alla III o IV classe dell’angina CCS ed aveva una frazione di eiezione ventricolare sinistra media tra il 53,5% e il 54,8%. La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto i seguenti interventi o era

affetto dalle seguenti patologie: infarto del miocardio (MI), bypass coronarico (CABG), intervento coronarico percutaneo (PCI), ipercolesterolemia, diabete mellito, ipertensione, fumatore attualmente o in passato e in terapia con uno o più farmaci antianginosi Per quanto riguarda i criteri di inclusione i pazienti dovevano avere un’età superiore ai 18 anni ed essere affetti da una malattia coronarica e angina pectoris refrattaria (CCS classe II e IV) nonostante la terapia medica per 30 giorni prima dello screening. Un altro criterio di inclusione era rappresentato dall’avere delle evidenze di ischemia reversibile attribuibile al sistema arterioso coronarico sinistro e frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) di almeno il 25% I criteri di esclusione sono la sindrome coronarica acuta da meno di tre mesi, bypass coronarico (CABG)/intervento coronarico percutaneo (PCI) da meno di sei mesi, angina instabile da un mese prima dello screening, insufficienza cardiaca congestizia compensata (CHF) o ospedalizzazione per CHF nei tre mesi precedenti lo screening. Ulteriori criteri di esclusione includevano disturbi del ritmo cardiaco potenzialmente letali, l’ uso del defibrillatore o del pacemaker nell'atrio destro, nel ventricolo destro o nel seno coronarico, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave (BPCO), incapacità ad eseguire il test di tolleranza all'esercizio per ragioni diverse dall’angina pectoris, seno, sostituzione o riparazione valvola tricuspide, insufficienza renale cronica, pazienti con comorbilità che limitano l'aspettativa di vita a meno di un anno, gravidanza, allergia all'acciaio inossidabile o al nichel, controindicazione all'esecuzione di una risonanza magnetica per immagini (MRI), arruolamento per un altro dispositivo sperimentale o per altra sperimentazione farmacologica, pressione atriale destra media inferiore o uguale a 15 mmHg, seno coronarico anomalo o anormale dimostrato mediante angiogramma e dal diametro del seno coronarico dove dovrebbe essere impiantato il dispositivo (Reducer) inferiore a 9,5 mm o superiore a 13 mm (

Mortalità Rispetto alla mortalità nell’RCT sopradescritto, si è verificato un caso di morte nel gruppo di controllo, mentre nessun caso di morte nel gruppo di intervento.

Morbidità Considerando il miglioramento del punteggio dell’angina CCS di almeno due classi a sei mesi dal follow-up, hanno avuto un tale miglioramento il 35% di pazienti nel gruppo di intervento mentre il 15% dei pazienti del gruppo di controllo (p=0,02) Il 71% dei pazienti nel gruppo di intervento e il 42% dei pazienti nel gruppo di controllo hanno avuto un miglioramento nel punteggio dell’angina CCS di una classe (p=0,003) ().

Complessivamente vi è stata una riduzione media della classe CCS dal basale a sei mesi dal follow-up di 1,1 classi nel gruppo di intervento e/o,5 classi nel gruppo di controllo (p=0,001) ().

Non sono presenti dati a lungo termine, non oltre i sei mesi quindi non è possibile affermare che vi siano o meno recidive di angina pectoris dopo l’impianto del Reducer.

Funzione L'effetto sulle funzioni corporee dei pazienti è stato basato in relazione a due risultati: il miglioramento della durata totale dell'esercizio e miglioramento dell'indice di movimento della parete cardiaca. La durata totale dell'esercizio è migliorata di 59 secondi (13%) nel gruppo di intervento e di 4 secondi (1%) nel gruppo di controllo (p = 0,07) (. L’indice di movimento della parete cardiaca ha subito migliorato del 14% nel gruppo di intervento e dell’8% nel gruppo di controllo (p = 0,20) ().

Qualità della vita Negli studi non vi sono evidenze che possano mostrare un miglioramento nella qualità della vita generica (generic health-related QoL). Mentre è stato possibile misurare un miglioramento del punteggio SAQ della qualità della vita specifica della malattia (Disease specific QoL), infatti sia nel gruppo di intervento che nel gruppo di controllo vi è stato un miglioramento del punteggio rispettivamente 17,6 e 7,6 (p=0,048) (Verheye S et al. 2015).

Soddisfazione del paziente L’outcome SAQ di soddisfazione del paziente fornisce una risposta in termini di utilità dell’implementazione del Reducer per il paziente. Dallo studio in riferimento si evince che sia i pazienti del gruppo di intervento che i pazienti del gruppo di controllo hanno riportato la stessa media di miglioramento pari a 2,9 punti (Verheye S et al. 2015).

Sicurezza •

Al fine di poter trarre delle raccomandazioni gli outcome che vengono considerati, che hanno rappresentato i criteri di inclusione degli studi, sono i seguenti:

•

gravi effetti negativi del dispositivo (Serious Adverse Device Effect - SADE) includono le seguenti condizioni ed interventi: o

Morte;

o

Infarto del mio cardio;

o

Angina stabile

o

Riacutizzazione della malattia di Crohn;

o

Angina instabile;

o

Dolore epigastrico;

o

Dolore toracico atipico;

o

Sindrome coronarica acuta;

o

Aritmia;

o

Edema polmonare;

o

Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO);

o

Tosse;

o

Insufficienza cardiaca scompensata;

o

Sanguinamento gastrointestinale;

o

Lesioni;

o

Progressione della malattia coronarica;

o

Eventi di sanguinamento associati alla duplice terapia anti-piastrinica.

Altri possibili outcomes da considerare sono: •

Effetti negativi del dispositivo: o

Ospedalizzazione;

o

Angiogramma coronarico;

o

Rivascolarizzazione;

o

Migrazione del dispositivo.

Studi principali Al fine di poter valutare la sicurezza del dispositivo sono stati presi in considerazione sette studi principali. Un trial clinico randomizzato descritto precedentemente nella sezione dell’efficacia (Verheye S et al. 2015), quattro caseseries prospettici (Tzanis G et al. 2019; Ponticelli F et al. 2019; Konigstein M et al.2014; Banai S et.al 2007) e due registri prospettici (Konigstein M et al. 2018; Giannini F et al. 2018).

Caratteristiche degli studi Tre studi osservazionali sono stati condotti in più di un centro in Germania, India, Israele, Italia e Belgio (Konigstein M et al.2014; Banai S et.al 2007; Giannini F et al. 2018) i restanti tre sono stati condotti in un singolo centro in Italia (Tzanis G et al. 2019; Ponticelli F et al. 2019; Konigstein M et al. 2018). Gli studi sono stati condotti tra ottobre 2004 e aprile 2017.

Caratteristiche dei pazienti I quattro cases series hanno incluso rispettivamente 15, 23, 50 e 19 pazienti (Tzanis G et al. 2019; Banai S et.al 2007), mentre i due registri prospettici hanno incluso rispettivamente 141 e 48 pazienti (Konigstein M et al. 2018; Giannini F et al. 2018). Considerando anche i pazienti del randomized control trial (Verheye S et al. 2015), il numero totale di pazienti che hanno ricevuto la terapia CSRS sono 348. Se si considerano anche i 52 pazienti del gruppo di controllo si ha un totale di 400 pazienti, dove il 31% sono donne e dove 16 (4%) pazienti sono stati persi durante il follow-up. Il follow-up variava da 4 mesi (Tzanis G et al. 2019) a 24 mesi (Ponticelli F et al. 2019), mentre sono cinque gli studi che hanno un follow-up di 6 mesi (Verheye S et al. 2015; Konigstein M et al.2014; Giannini F et al. 2018). L’età media dei pazienti varia dai 65 anni ai 71,4 anni ed in tutti gli studi osservazionali tranne uno (Banai S et.al 2007) si è osservato un miglioramento nel punteggio dell’angina CCS. La popolazione di pazienti presa in riferimento era stata pretrattata poiché affetti da angina pectoris refrattaria in tutti gli studi tranne uno (Tzanis G et al. 2019). Tra l’86% ed il 98% dei pazienti in ciascuno studio infatti apparteneva alla III o IV classe dell’angina CCS ed aveva una frazione di eiezione ventricolare sinistra media tra il 52% e il 61%. La

maggior parte dei pazienti aveva ricevuto i seguenti interventi o era affetto dalle seguenti patologie (alcuni studi non hanno riportato queste informazioni) (Verheye S et al. 2015; Giannini F et al. 2018): infarto del miocardio MI (2795%), precedente bypass coronarico (CABG) (20-81%), precedente intervento coronarico percutaneo (PCI) (40-100), ictus in passato (9-17%), ipercolesterolemia (0-100%), diabete mellito (7-64%), ipertensione (67-86%), fumatore attualmente o in passato (37-64%) e assunzione di uno o più farmaci antianginosi (mediana 2,33-3).

Per quanto riguarda i criteri di inclusione dei diversi studi possono essere considerati omogenei tra loro. I pazienti dovevano essere affetti angina pectoris refrattaria, ma i criteri di inclusione differivano rispetto alle classi di angina CCS: II e IV per gli studi (Tzanis G et al. 2019; Ponticelli F et al. 2019; Konigstein M et al.2014; Giannini F et al. 2018; Banai S et.al 2007), e CCS III-IV per (Verheye S et al. 2015; Konigstein M et al. 2018). Tutti gli studi includevano solo quei pazienti che non erano eleggibili per bypass coronarico (CABG) o intervento coronarico percutaneo (PCI) (Verheye S et al. 2015; Tzanis G et al. 2019; Ponticelli F et al. 2019; Konigstein M et al.2014; Banai S et.al 2007; Konigstein M et al. 2018; Giannini F et al. 2018). Ai pazienti è stato ulteriormente richiesto di avere delle evidenze di ischemia miocardica oggettiva (determinata dalla perfusione scansione e / o ECG con dobutamina) (Verheye S et al.

2015; Tzanis G et al. 2019; Ponticelli F et al. 2019; Konigstein M et al.2014; Banai S et.al 2007; Konigstein M et al. 2018; Giannini F et al. 2018) e frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) di almeno il 25-30% (Konigstein M et al.2014; Banai S et.al 2007; Konigstein M et al. 2018).

I criteri di esclusione erano più eterogenei. Tre diversi studi osservazionali escludevano i pazienti con infarto del miocardio e, bypass coronarico (CABG)/intervento coronarico percutaneo (PCI) da meno di tre o sette mesi, pazienti con insufficienza cardiaca scompensata, la presenza di aritmia gravi e cardiopatia valvolare (Konigstein M et al.2014; Banai S et.al 2007; Konigstein M et al. 2018). Inoltre, anche la sostituzione o riparazione della valvola tricuspide era un criterio di esclusione in due studi (Konigstein M et al.2014; Banai S et.al 2007; Konigstein M et al. 2018). Inoltre, la sindrome coronarica acuta da meno di tre mesi rappresentava un criterio di esclusione in tre studi (Tzanis G et al.

2019; Ponticelli F et al. 2019; Giannini F et al. 2018), mentre la presenza di un pacemaker era un criterio di esclusione in quattro studi (Ponticelli F et al. 2019; Banai S et.al 2007; Giannini F et al. 2018). Infine, una pressione atriale destra maggiore o uguale a 15 mm Hg era un criterio di esclusione in tutti gli studi (Tzanis G et al. 2019; Ponticelli F et al.

2019; Konigstein M et al.2014; Banai S et.al 2007) (Konigstein M et al. 2018; Giannini F et al. 2018).

Sicurezza del paziente Non è possibile fare nessuna affermazione sul profilo di sicurezza del Reducer rispetto alle best practice dei comparatori. La motivazione è poiché non è stata definita una best practice per questo target di pazienti affetti da angina pectoris refrattaria, infatti non esiste nessun confronto diretto con i nuovi interventi come la contropulsazione esterna o una network meta-analysis che confronta questi due nuovi interventi. Gli unici dati provengono da studi clinici randomizzati in cui vi erano un totale di 10 (19%) gravi eventi avversi dovuti dal dispositivo nel gruppo di intervento e 24 (46%) nel gruppo di controllo (Verheye S et al. 2015). La maggior parte dei gravi eventi avversi si è verificata in non più di due pazienti nel gruppo di intervento o nel gruppo di controllo (4%) ad esclusione dell’angina stabile (gruppo di intervento = 1, gruppo di controllo = 5), angina instabile (gruppo di intervento = 1, gruppo di controllo = 4) e dolore toracico atipico (gruppo di intervento = 1, gruppo di controllo = 6). Nessun grave

evento avverso dovuto dal dispositivo si è verificato più frequentemente nel gruppo di intervento rispetto al gruppo di controllo.

Gli studi osservazionali hanno riportato 0-30% di eventi avversi gravi dovuti dal dispositivo (SADEs), inoltre due studi non ne hanno riportato nessuno (Tzanis G et al. 2019; Banai S et.al 2007). I restanti quattro studi hanno riportato rispettivamente 14 (10%), 5 (22%), 6 (13%), e 15 (30%) pazienti affetti da eventi avversi gravi (Ponticelli F et al. 2019; Konigstein M et al.2014; Konigstein M et al. 2018; Giannini F et al. 2018). I SADEs che si sono verificati sono stati la morte per 14 (10%) pazienti nello studio Giannini F et al. 2018, 1 (4%) nello studio Konigstein M et al.2014, 3 (6%) nello studio Konigstein M et al. 2018 e 5 (10%) nello studio Ponticelli F et al. 2019. L’infarto del miocardio si è verificato solo nello studio Ponticelli F et al. 2019 in 3 (6%) pazienti, l’angina stabile si è verificata in due studi, Konigstein M et al.2014 e Konigstein M et al. 2018, rispettivamente in 4 (17%) e 2 (4%) pazienti. Inoltre, l’angina instabile si è verificata nello studio Konigstein M et al. 2018 in 1 (2%), mentre la progressione della coroaropatia in 7 (14%) pazienti nello studio Ponticelli F et al. 2019.

Andando a considerare gli eventi avversi generati dal dispositivo non gravi (ADEs), nel gruppo di intervento 32 (64%) e 37 (69%) hanno avuto un’esperienza di evento avverso. Negli studi osservazionali non sono stati riportati eventi avversi (Konigstein M et al.2014; Banai S et.al 2007) nel 0-45% dei pazienti. Non vi è presenza di eventi avversi nello studio Tzanis G et al. 2019, al contrario nello studio Giannini F et al. 2018 si sono verificati in 64 (45%) pazienti, nello studio Konigstein M et al. 2018 in 13 (26%) pazienti e nello studio Ponticelli F et al. 2019 in 13 (26%) pazienti.

Gli eventi avversi verificati sono stati ospedalizzazione, angiografia coronarica, rivascolarizzazione e migrazione del dispositivo.

Considerando la popolazione di riferimento degli studi ovvero pazienti con angina pectoris refrattaria, la maggior parte pretrattati, è possibile assumere che tutti siano potenzialmente suscettibili ad avere un grave evento avverso o un evento avverso dopo l’impianto del dispositivo Reducer. Inoltre, è importante considerare che l’età media variava tra i 65 e i 71,4, ovvero una popolazione anziana di pazienti che potrebbe avere complicanze dopo l’implementazione del dispositivo.

In conclusione, è auspicabile che nel prossimo futuro vengano condotti trial clinici randomizzati più grandi tenendo in considerazione dati dei registri prospettici per poter monitorare al meglio l’utilizzo del Reducer così da poter fornire dati di follow-up più a lungo termine.

Altri studi inclusi con ricerca manuale su efficacia e sicurezza Inoltre, sono stati inclusi tramite ricerca manuale altri sei studi a dimostrazione dell’efficacia e sicurezza del dispositivo medico Reducer, come riportato nella Tabella 3. Gianpiero D’Amico et al. nel 2021, hanno investigato in uno studio multicentrico osservazionale country-level la sicurezza e l’efficacia, del dispositivo Reducer. Lo studio ha incluso 187 pazienti affetti da angina pectoris refrattaria ai quali è stato impiantato il device Reducer in 16 centri, ed è stato seguito il protocollo di ogni centro per il follow-up clinico. ll successo tecnico e procedurale è stato raggiunto rispettivamente nel 98% e nel 95%. Le complicanze procedurali minori sono state registrate in 8 pazienti.

Durante un follow-up mediano di 18,4 mesi, 135 (82,8%) pazienti hanno dimostrato almeno la riduzione di una classe CCS dopo l'impianto di Reducer e 80 (49%) pazienti almeno 2 classi CCS. La classe CCS media è migliorata da 3,05 ±

0,53 al basale, 1,63 ± 0,98 al follow-up (p <0,001). I benefici del trattamento si riflettono in modo significativo sul miglioramento del punteggio della qualità della vita, e in una riduzione nel numero medio dei farmaci anti-ischemici prescritti. Lo studio conclude che l’implementazione del CS Reducer per i pazienti con angina pectoris refrattaria risulta efficace e sicuro nella riduzione dell’angina pectoris e migliora la qualità della vita.

Stefan Verheye et al, nel 2020 hanno condotto uno studio multicentrico open-label per esaminare l’efficacia e la sicurezza del CS Reducer, nel miglioramento della qualità della vita. La popolazione di riferimento è composta da 228 pazienti affetti da angina pectoris refrattaria, con una presenza dell’81% di maschi e con un’età media di 68.3±9.6, e con un follow-up fino a due anni. In questo studio vengono trattati con l’implementazione del Reducer i pazienti con angina di classe CCS II-IV. La percentuale di successo procedurale è stata del 99%, con solo un major adverse cardiovascular events (MACE) possibile procedurale o correlato al dispositivo. La classe dell’angina CCS media è diminuita da 2,8 ± 0,6 al basale a 1,8 ± 0,7 a 24 mesi (p <0,0001). Il miglioramento di una o più classi CCS è stato osservato nell'82% e di due o più classi CCS nel 31% dei pazienti a 2 anni. I pazienti al basale erano affetti per il 70% da angina pectoris disabilitante ovvero di classe CCS III-IV, e al follow-up è diminuita al 15%. Sono stati inoltre migliorati i parametri misurati aggiuntivi della classe funzionale e della qualità della vita. Lo studio conclude affermando che i risultati intermedi dello studio in corso mostrano un elevato profilo di sicurezza nei pazienti affetti da angina refrattaria, ed inoltre mostrano un miglioramento continuo della gravità dell’angina pectoris e della qualità della vita nei due anni di follow-up.

Konigstein et al. nel 2021 hanno condotto uno studio prospettico sui registi clinici di tre centri medici, al fine di valutare l’efficacia e la sicurezza della terapia per i pazienti affetti da angina pectoris refrattaria. In questo studio vi è una mancanza di dati a lungo termine sui benefici clinici del trattamento. La popolazione di riferimento di tale studio sono pazienti che si sono sottoposti con successo all’implementazione del dispositivo Reducer, con un followup di più di due anni. Inoltre, sono stati raccolti i dati peri-procedurali, sugli eventi avversi, e sulla classe angina CCS attuale. I pazienti totali considerati erano 99 di cui il 77% maschi con un’età media di 69,8± 9,4, arruolati nello studio tra settembre 2010 e ottobre 2017. Non sono state registrate complicanze correlate alla procedura. Durante un tempo mediano di follow-up di 3,38 anni (IQR 2,95-4,40), il 15,1% dei pazienti è deceduto, il 9% ha avuto infarto miocardico (IM) e il 21% è stato sottoposto a intervento coronarico percutaneo (PCI). La classe si angina CCS media era 3,1 ± 0,5 al basale, ed è migliorata a 1,66 ± 0,8 a un anno (p <0,001) rimanendo bassa per due anni e all'ultimo follow-up rispettivamente 1,72 ± 0,8 e 1,71 ± 0,8, p> 0,5. Al basale il 91% dei pazienti erano affetti da angina grave invalidante ovvero di classe angina CCS III-IV, ad un anno solo il 17,9% ha sofferto di angina invalidante, p <0,001, e questa porzione è rimasta bassa nel tempo, con 19% all'ultimo follow-up. In conclusione, lo studio afferma che la mortalità a lungo termine dei pazienti sottoposti all’impianto del Reducer può essere comparata con quella dei pazienti con una malattia coronarica stabile. Inoltre, vi è l’efficacia del device a breve termine che si traduce in un significativo miglioramento dei sintomi dell’angina pectoris refrattaria e viene mantenuta nel tempo.

M.J Silvis et al. nel 2020 hanno condotto uno studio descrittivo riguardante i 5 anni di esperienza olandese sull’efficacia e la sicurezza del CSR. La popolazione di riferimento era composta da 132 pazienti affetti da angina pectoris refrattaria, i quali erano stati trattati con CSR. L'endpoint primario di efficacia dello studio era il miglioramento della classe CCS tra il basale e il follow-up a 6 mesi.

L'endpoint primario di sicurezza era il successo dell'impianto CSR in assenza di eventi avversi correlati al dispositivo.

85 (67%) dei pazienti hanno mostrato un miglioramento di almeno una classe di angina CCS, 43 (34%) pazienti hanno

mostrato un miglioramento di almeno due classi di angina CCS. La media del miglioramento delle classi angina CCS va da 3.17 ± 0.61 to 2.12 ± 1.07 dopo l’implementazione del Reducer (P < 0.001). il 99% dei pazienti non hanno avuto complicazioni durante l’implementazione del device. In conclusione, tale studio mette in evidenza che approssimativamente il 30% dei pazienti non ha avuto un beneficio dopo l’implementazione del CSR ed evidenzia la necessita di focalizzare i prossimi studi sugli esatti meccanismi dei motivi di non risposta del CSR così da identificare al meglio i pazienti futuri per avere il massimo beneficio dalla terapia.

Zivelonghi et al. nel 2020 hanno condotto uno studio prospettico multicentrico al fine di poter investigare i miglioramenti oggettivi nella tolleranza allo sforzo e nella cinetica dell'ossigeno, valutata mediante test da sforzo cardiopolmonare (CPET) in pazienti affetti da angina refrattaria sottoposti a impianto CSR. La popolazione dello studio era composta da 37 pazienti affetti da angina pectoris refrattaria che hanno impiantato il CSR e che sono stati sottoposi a CPET prima della procedura e a sei mesi di follow-up. Il principale endpoint di questo studio erano i miglioramenti nel VO2 max e nel VO2 alla soglia anaerobica (AT); inoltre sono stati considerati anche i dati su eventi clinici e miglioramento dei sintomi. In tutti i pazienti non vi sono state complicanze nell’implementazione del CSR. Al follow-up sottoponendo i pazienti al CPET, i dati hanno mostrato un miglioramento significativo del VO2 max (+0,97 ml / kg / min [+ 11,3%]; 12,2 ± 3,6 ml / kg / min al basale vs 13,2 ± 3,7 ml / kg / min, p = 0,026), e sotto sforzo (+12,9 [+ 34%]; 68 ± 28 W vs 81 ± 49 W, p = 0,05), con differenze non significative di VO2 all'AT (9,84 ± 3,4 ml / kg / min vs 10,74 ± 3,05 ml / kg / min, p = 0,06. La classe di angina CCS è migliorata da una media di 3,2 ± 0,5 a 1,6 ± 0,8 (p <0,01) e sono stati mostrati benefici significativi in tutte le variabili del Seattle Angina Questionnaire (SAQ). In conclusione, l’analisi indica che i pazienti con malattia coronarica ostruttiva affetti da angina refrattaria, dopo l'impianto del CSR hanno mostrato un miglioramento oggettivo della capacità di esercizio e della cinetica dell'ossigeno al CPET, implicando una possibile riduzione dell'ischemia miocardica.

Palmisano et al. nel 2020 hanno valutato in uno studio osservazionale prospettico monocentrico a braccio singolo, l’impatto del CS Reducer sulla deformazione sistolico-diastolica del miocardio e sul rimodellamento microstrutturale, attraverso una risonanza magnetica cardiaca (CMR) che permette di rilevarne le caratteristiche.

Nello studio sono stati considerati 28 pazienti con angina refrattaria, i quali sono stati sottoposti a CMR sotto stress prima e dopo 4 mesi dall’impianto del CS Reducer. Dopo la CMR basale, 6 pazienti sono stati esclusi per assenza di ischemia miocardica inducibile e 2 pazienti per artefatti respiratori gravi che impattavano sulla qualità dell'immagine.

La popolazione finale, quindi, era composta da 20 pazienti.

Dopo l'impianto del Reducer, vi è un miglioramento significativo nella frazione di eiezione ventricolare sinistra e mediano (dal 61 al 67%; p = 0,0079), e della deformazione circonferenziale e longitudinale mediana (GCS: - 18% vs 21%; p = 0,0017; GLS: - 16% vs - 19%; p = 0,0192). La deformazione radiale mediana è leggermente migliorata senza raggiungere la significatività statistica (GRS: 43% vs 48%, p = 0,0897).

Non è stata osservata alcuna modifica significativa della velocità di deformazione diastolica di picco nelle direzioni circonferenziale, radiale e longitudinale (p = 0,9563; p = 0,7841; p = 0,0973) dopo l'impianto del Reducer. La velocità di deformazione massima diastolica radiale, circonferenziale e longitudinale non è cambiata (p> 0,05). La perfusione miocardica è migliorata, con una riduzione del carico ischemico (13-11%; p = 0,0135) ed un recupero dell'equilibrio della perfusione intramurale nei segmenti con ischemia basale (rapporto endocardico / epicardico MPRi da 0,67 a 0,96; p = 0,0107).

Dopo l'impianto del Reducer, la maggior parte dei pazienti (17/20, 85%) è migliorata di almeno 1 classe di angina CCS: 10 (50%) pazienti hanno sperimentato il miglioramento di una classe di angina CCS e 7 (35%) pazienti un miglioramento di 2 classi di angina CCS. Ciò si è tradotto in una significativa riduzione della classe di angina CCS mediana (3 [IQR 3–3] vs 1 [IQR 1–2]; p = 0,0002). I punteggi SAQ mediani al follow-up di 4 mesi sono migliorati significativamente: limitazione fisica (44 [IQR 40-54] vs 62 [IQR 48-79] punti; p = 0,0002], stabilità dell'angina (40 [IQR 38-40] vs 50 [IQR 48-80] punti; p = 0,0002), frequenza dell'angina (46 [IQR 41-60] vs 69 [IQR 42-83] punti; p = 0,0014), soddisfazione del trattamento (44 [(IQR 38-61] vs 70 [IQR 52-71] punti; p = 0,0022) e qualità della vita (27 [IQR 18-40] vs 53 [IQR 25-69] punti; p = 0,0015). In conclusione, l'impianto del CS Reducer è stato associato a una migliore contrattilità longitudinale e circonferenziale del ventricolo sinistro, senza generare un impatto negativo sul rimodellamento interstiziale e sulla rigidità miocardica.

Di seguito vengono riportate delle tabelle di sintesi inclusive delle principali informazioni per l’RCT incluso nel presente dominio e per gli studi osservazionali considerati.

Tabella 2 di sintesi – Efficacia e sicurezza Fonte: Percutaneous Transvascular Implantation of a Coronary Sinus Reducing Stent - Systematic Review – Ludwig Boltzmann Institut – Health Technology Assessment Outcome

Effetti assoluti previsti (95% CI) Rischio con placebo

Rischio con CSRS

N° di pazienti analizzati (studi)

Certezza delle evidenze (GRADE)

Commenti

Efficacy Miglioramento del punteggio CCS dell'angina di almeno 2 classi a 6 mesi, n. di pazienti Miglioramento del punteggio SAQ QoL, n. di punti

Miglioramento della durata totale dell'esercizio, n. di secondi

150 su 1000

350 su 1000

104 (1) Moderate

Il miglioramento del numero di punti SAQ QoL è stato 10 a favore di IG (IG vs. CG: 17,6 vs. 7,6).

104 (1)

La differenza nella durata totale dell'esercizio è stata di 55 secondi a favore di IG (IG vs. CG: 59 vs. 4).

104 (1)

Moderate

Moderate

Statisticall y significant (p=0.02) Statisticall y significant (p=0.048) Statisticall y significant (p=0.07)

Safety SADE, follow-up di 6 mesi

212 su 1000 (basato su 52 pazienti)

132 su 1000 (basato su 348 pazienti)

400 (6)

Moderate

Abbreviazioni: CCS - Società cardiovascolare canadese, CG - gruppo di controllo, CI - intervallo di confidenza, n. - numero, QoL - qualità di vita, SADE - seri eventi avversi del dispositivo, SAQ - questionario sull'angina di Seattle

Tabella 3 - Altri studi inclusi tramite ricerca manuale Autore, anno Paese Azienda di riferimento Progettazione dello studio Condotto nel Indicazioni

Intervento Comparatore Numero di pazienti Criteri di inclusione

Criteri di esclusione

Indicatore dell'outcome primario

Banai et al. [13] (2007) Germania, India, israele Neovasc Inc. Multicentrico, open-label, prospettico, sicurezza e fattibilità, serie di casi firstin-man 10/2004 - 07/2005 AP refrattaria nonostante la terapia medica standard (pazienti con CAD, ischemia reversibile, nessun candidato alla rivascolarizzazione) Stent di riduzione del seno coronarico (Reducer) Nessuno 15 CAD sintomatica, classe CCS II-IV nonostante la terapia medica, pazienti non eleggibili per CABG o PCI, ischemia miocardica reversibile (determinata da scansione di perfusione e/o da ECG con dobutamina), LVEF ≥30%

MI entro 3 mesi, PCI o CABG entro 7 mesi, gravi aritmie, insufficienza cardiaca scompensata, cardiopatia valvolare grave, pacemaker o altro elettrodo CS, RAP medio ≥15 mm Hg, pazienti sottoposti a sostituzione o riparazione della valvola tricuspide

Efficacia: NA Sicurezza: Assenza di SAE correlati alla procedura (morte, MI, perforazione del CS, occlusione del CS, necessità di dilatazione urgente del riduttore

Giannini and Baldetti et al. [15] (2018) Italia, Israele, Blegio Neovasc Inc.

Königstein et al. [12] (2014) Israele, Belgio Neovasc Inc.

Konigstein et al. (2021) Israele, Italia, Belgio Neovasc Inc.

Palmisano et al. (2020) Italia Neovasc Inc.

Multicentrico, prospettico, a braccio singolo, studio di registro non in cieco

Multicentrico, serie prospettica di casi

studio prospettico, a braccio singolo, di registro

monocentrico, a braccio singolo, prospettico osservazionale

09/2010 - 04/2017 AP refrattaria nonostante la terapia medica standard (pazienti con CAD, ischemia reversibile, nessun candidato alla rivascolarizzazione) Stent di riduzione del seno coronarico (Reducer) Nessuno 141

NA AP refrattaria nonostante la terapia medica standard (pazienti con CAD, ischemia reversibile, nessun candidato alla rivascolarizzazione) Stent di riduzione del seno coronarico (Reducer) Nessuno 23

09/2010 - 10/2017 AP refrattaria nonostante la terapia medica standard (pazienti con CAD, ischemia reversibile, nessun candidato alla rivascolarizzazione) Stent di riduzione del seno coronarico (Reducer) Nessuno 99

10/2016 - 06/2019 AP refrattaria nonostante la terapia medica standard (pazienti con CAD, ischemia reversibile, nessun candidato alla rivascolarizzazione) Stent di riduzione del seno coronarico (Reducer) Nessuno 28

CAD ostruttiva, AP cronica disabilitante (CCS classi 2-4) nonostante la terapia medica massimamente tollerata, pazienti non eleggibili per CABG o PCI, dimostrazione oggettiva di ischemia con test da sforzo su treadmill/farmacologico, scintigrafia miocardica da sforzo, ECG da sforzo o MI Ischemia legata esclusivamente alla coronaria destra, la presenza di un pacemaker nel CS, sindrome coronarica acuta in <3 mesi, rivascolarizzazione coronarica in <6 mesi, pressione media atriale destra >15 mm Hg

CAD ostruttiva, AP grave (CCS classe II-IV) nonostante la terapia medica ottimale, evidenza oggettiva di ischemia miocardica e LVEF ≥25%, non candidati a PCI, pazienti pre-selezionati che superano il test da sforzo su tapis roulant, il test eco dobutamina e la scansione di perfusione con radionuclidi MI in <3 mesi, PCI/CABG <3 mesi, disturbi del battito o quelli che richiedono ICD o pacemaker (o altro elettrodo CS) pericolosi per la salute, insufficienza cardiaca scompensata, grave cardiopatia valvolare, pazienti con sostituzione/riparazione della valvola tricuspide, pazienti con RAP medio superiore a 15 mmHg

Tutti i pazienti avevano una coronaropatia ostruttiva (CAD) e angina pectoris cronica (Canadian Cardiovascular Society [CCS] classi 24) nonostante la terapia medica massimamente tollerata, ed erano considerati non suscettibili di ulteriori procedure di rivascolarizzazione percutanea o chirurgica

CAD non eleggibile alla rivascolarizzazione a causa di anatomia coronarica inadeguata, malattia diffusa o assenza di siti di anastomosi distali soddisfacenti per l'innesto

Sono stati esclusi quei pazienti sottoposti alla procedura meno di 2 anni prima dello studio

Efficacia: Cambiamento nella gravità dell'AP valutato da CCS e SAQ, test del cammino di 6 minuti

Efficacia: Cambiamento nella gravità di AP valutato dalla classe CSS

Efficacia : investigare sul cambiamento della gravità dell'AP valutata tramite CCS

Sicurezza: NA

Sicurezza: NA

Sindrome coronarica acuta entro 3 mesi; rivascolarizzazione coronarica entro 6 mesi; pressione atriale media destra superiore a 15 mmHg; controindicazione al dipiridamolo e CMR (allergia ai mezzi di contrasto, insufficienza renale, claustrofobia); dispositivi cardiaci (cardioverter impiantabile defibrillatore e pacemaker) che potenzialmente interferiscono con la qualità dell'immagine CMR. Efficacia: miglioramento nella frazione di eiezione ventricolare sinistra e mediano e della deformazione circonferenziale e longitudinale mediana e miglioramento di almeno una classe CCS

Sicurezza: installazione e posizionamento di successo del riduttore nel CS (valutato dall'angiogramma e/o angiografia TC), AEs e SAEs (morte, MI, tamponamento cardiaco, revisione clinicamente motivata di un dispositivo impiantato (ad esempio posizione di impianto non ottimale), aritmie pericolose per la vita, insufficienza respiratoria che necessita di ventilazione invasiva, complicazioni del sito di accesso, dissezione del CS

Sicurezza: NA

Autore, anno Paese Azienda di riferimento Progettazione dello studio Condotto nel Indicazioni

Gianpiero D’Amico et al. (2021) Italia Neovasc Inc.

Stefan Verheye et al. (2020) Belgio, Italia, Olanda, Svizzera, Inghilterra, Germania Neovasc Inc.

M.J Silvis et al. (2020) Olanda Neovasc Inc.

Zivelonghi et al. (2020) Belgio, Israele Neovasc Inc.

osservazionale, multicentrico, nazionale, registro a braccio singolo 03/2105 - 07/2019 AP refrattaria nonostante la terapia medica standard (pazienti con CAD, ischemia reversibile, nessun candidato alla rivascolarizzazione) Stent di riduzione del seno coronarico (Reducer) Nessuno 187

multicentrico, internazionale, non randomizzato, in open-label, a due bracci, osservazionale 03/2016 - 03/2020 AP refrattaria nonostante la terapia medica standard (pazienti con CAD, ischemia reversibile, nessun candidato alla rivascolarizzazione) Stent di riduzione del seno coronarico (Reducer) Nessuno 228

Studio multicentrico

studio a due centri, internazionale, prospettico

2014-2020 AP refrattaria nonostante la terapia medica standard (pazienti con CAD, ischemia reversibile, nessun candidato alla rivascolarizzazione) Stent di riduzione del seno coronarico (Reducer) Nessuno 132

AP refrattaria nonostante la terapia medica standard (pazienti con CAD, ischemia reversibile, nessun candidato alla rivascolarizzazione) Stent di riduzione del seno coronarico (Reducer) Nessuno 37

Pazienti che soffrono di angina pectoris cronica disabilitante (Society [CCS] classi 2-4) refrattaria alla terapia medica ottimale e considerati non suscettibili per procedure di rivascolarizzazione percutanea o chirurgica

CAD sintomatica con angina pectoris cronica refrattaria classificata come CCS grado II, III o IV nonostante i tentativi di terapia medica ottimale; il soggetto ha opzioni di trattamento limitate per la rivascolarizzazione tramite CABG o PCI;- Evidenza di ischemia miocardica reversibile; frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) maggiore o uguale al 30%

Criteri di esclusione

Ischemia era legata principalmente all'arteria coronaria destra; elettrocatetere del pacemaker era presente nel CS; l'evento indice era una sindrome coronarica acuta (<3 mesi); recente rivascolarizzazione coronarica è stata eseguita <6 mesi; la pressione atriale destra era superiore a 15 mmHg

Sindrome coronarica acuta recente (entro tre mesi); PCI o CABG recente (entro sei mesi); Angina instabile; disturbi del battito cardiaco pericolosi per la vita o qualsiasi disturbo del battito che richiederebbe il posizionamento di un defibrillatore interno e/o di un pacemaker; grave malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD); soggetto con pacemaker o elettrodo di defibrillatore nell'atrio destro (RA), ventricolo destro ventricolo destro (RV) o CS

I pazienti soffrivano di angina sintomatica nonostante: la massima terapia farmacologica tollerata; nessuna opzione di rivascolarizzazione con intervento coronarico percutaneo (PCI) o innesto di bypass coronarico (CABG) come deciso dal team cardiaco locale; comprovata ischemia miocardica indotta da stress mediante test da sforzo non invasivo.

Rivascolarizzazione riuscita negli ultimi 30 giorni, o precedente CRT con un elettrocatetere ventricolare sinistro.

Pazienti di età superiore ai 18 anni che soffrono di angina di classe 3 o 4 della Canadian Cardiovascular Society (CCS), nonostante gli sforzi per controllare i sintomi con la terapia medica per almeno 30 giorni prima dello screening. Inoltre dovevano avere evidenza di ischemia miocardica reversibile e una frazione di eiezione ventricolare sinistra superiore al 25%.

Pazienti senza ischemia miocardica documentata, o ischemia limitata al territorio della coronaria destra (RCA)

Indicatore dell'outcome primario

Efficacia: cambiamento nella gravità dell'angina dal basale all'ultimo follow-up disponibile mediante l'uso della classificazione CCS dell'angina e del (SAQ), e come cambiamento nel numero o nella dose della terapia farmacologica antianginosa.

Efficacia: miglioramento dei sintomi dell'angina definito come una riduzione del grado CCS a 6 mesi rispetto al basale.

Efficacia: miglioramento della classe CCS tra il basale e il follow-up a 6 mesi

Efficacia: miglioramenti nella cinetica del consumo di ossigeno alla soglia anaerobica (AT).

Sicurezza: successo dell'impianto CSR in assenza di eventi avversi correlati al dispositivo

Sicurezza: Eventi clinici e miglioramenti dei sintomi

Intervento Comparatore Numero di pazienti Criteri di inclusione

Sicurezza: il tasso di qualsiasi evento avverso legato al dispositivo o alla procedura verificatisi durante la procedura o prima della dimissione dall'ospedale. Includevano la morte, infarto miocardico (MI), tamponamento cardiaco, revisione clinicamente guidata di un dispositivo impiantato). .

Sicurezza: il tasso di insorgenza di eventi avversi gravi periprocedurali (SAE), ed eventi cardiaci avversi maggiori (MACE), includevano la morte, ictus maggiore e infarto miocardico (MI) fino a 30 giorni dopo l'impianto.

Impatto economico

Rumi F, Siviero L, Fortunato A, Cicchetti A. Alta Scuola di Economia e Management Sanitario (ALTEMS), Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma Nell’ambito dell’analisi sono stati sviluppati due differenti modelli di valutazione economica. Un modello di budget impact ed un modello di costo-utilità basato sull’albero decisionale precedentemente sviluppato dal Gallone et al.

2019.

Budget Impact Analysis Introduzione L’Alta Scuola di Economia e Management dei Sistemi Sanitari (ALTEMS) ha prodotto una valutazione economica per la stima dell’impatto economico relativa all’incremento nell’utilizzo del dispositivo Reducer (Neovasc Inc.) nel setting assistenziale italiano, realizzando un’analisi per la quale è stato utilizzato un modello di Budget Impact che considera un orizzonte temporale di cinque anni, sviluppato da ALTEMS per il contesto sanitario italiano. Reducer è un dispositivo per il trattamento degli adulti che sviluppano angina pectoris refrattaria, con evidenza oggettiva di ischemia miocardica reversibile dichiarati non idonei o ad alto rischio per la rivascolarizzazione. La malattia coronarica (CAD) è responsabile di circa un terzo di tutte le morti tra le persone di età superiore ai 35 anni e colpisce circa 120 milioni di persone in tutto il mondo. Solo nell’Unione Europea il costo sanitario stimato è di 18,8 miliardi l’anno, di cui l’1% è rappresentato dall’angina pectoris. Recenti studi hanno dimostrato che l’aspettativa di vita del paziente con angina refrattaria è paragonabile a quella dei pazienti con cardiopatia ischemica stabile e asintomatica.

Ciononostante, la qualità della vita di queste persone risulta incredibilmente ridotta, spingendo pazienti e relative famiglie alla continua ricerca di una terapia efficace nel controllo dei sintomi.

Popolazione Il modello considera un orizzonte temporale di 5 anni ed una popolazione iniziale italiana nella fascia d’età fra i 35 e i 75 anni di 32.621.339 tra uomini e donne. La prevalenza della cardiopatia ischemica cronica e angina stabile è di circa 30.000 casi per milione di abitanti (3,3% negli uomini e 3,9% nelle donne). I pazienti affetti da angina pectoris sono dunque circa 1.176.2467, con una distribuzione leggermente superiore per le donne. Tra questi, 141.150 (12%) sono le persone poi affette da angina pectoris refrattaria. Di queste, viene assunto che circa il 20% sia eleggibile per sottoporsi all’intervento con il sistema Reducer. Nella Tabella 1 vengono riportati il numero di pazienti eleggibili identificati nell’orizzonte temporale considerato dall’analisi tenuto conto dell’incidenza della condizione.

Tabella 1 – Target population

Y1

Y2

Y3

Y4

Y5

28.230

28.653

29.083

29.519

29.962

Metodi È stata sviluppata un’analisi di budget impact, con lo scopo di stimare il potenziale carico per il Servizio Sanitario Nazionale (SSN) e per l’intera società derivante da una diffusione incrementale dell’utilizzo del Sistema Neovasc Reducer in pazienti affetti da angina pectoris refrattaria. Pertanto nell’analisi viene tenuto conto della prospettiva del SSN e dell’impatto sui costi indiretti (prospettiva sociale). Il modello simula due scenari di mercato, un primo dove viene assunta una quota costante di utilizzo del dispositivo oggetto di questa valutazione ed un secondo dove viene assunto un uptake incrementale dello 0,5% nei 5 anni di orizzonte temporale nell’analisi.

Tabella 2 – Market share

1.

Il current market mix Y1

Y2

Y3

Y4

Y5

Reducer

1%

1%

1%

1%

1%

SoC

99%

99%

99%

99%

99%

2.

Il revised market mix Y1

Y2

Y3

Y4

Y5

Reducer

1,5%

2,0%

2,5%

3,0%

3,5%

SoC

98,5%

98,0%

97,5%

97,0%

96,5%

Per garantire un confronto omogeneo sia tra i due scenari che tra i diversi anni e per popolare il modello, vengono considerati i seguenti driver: •

Ospedalizzazioni

•

Visite ambulatoriali

•

Angiografia coronarica

•

Angioplastica coronarica elettiva

•

Accessi in pronto soccorso (ED)

Il tasso di mortalità tra le due alternative mostra un decremento nei pazienti che utilizzano Reducer, il modello considera infatti un tasso di mortalità del 2,40%, per il gruppo Reducer rispetto al valore di 3,90% dello standard of care (Gallone, 2019). Nel modello viene inoltre assunto che i pazienti nel gruppo “standard of care” siano sottoposti ad un intervento coronarico percutaneo, poiché nelle linee guida ESC sulla base dei risultati dei trial clinici randomizzati disponibili, si indica l’eleggibilità al dispositivo Reducer solamente in pazienti che hanno esaurito tutte le opzioni di terapia medica e rivascolarizzazione meccanica. Nel paper di Gallone (2019) e nelle valutazioni economiche presenti nel seguente dominio lo “standard of care” viene inteso come un “non intervento” ed una terapia medica ottimale.

Input di costo Il caso base tiene in considerazione i seguenti input di costo. Per la valorizzazione dei driver di costo sono state prese in considerazione tariffari delle prestazioni ambulatoriali specialistiche e liste DRG. Inoltre, alcuni driver sono stati estrapolati dal paper di Gallone et al. 2019 che rappresenta l’unica valutazione economica a nostra conoscenza sviluppata nel contesto sanitario italiano.

Tabella 3 – Input di costo Reducer Impant

€ 7.000,00

Elective PCI

€ 6.434,00

Hospitalization

€ 1.870,00

Outpatient visit

€ 88,06

ED Admission

€ 193,00

Coronarography

€ 2.142,00

*Il costo della procedura nel modello è pari al costo del dispositivo sommato all’intervento di PCI (13.434,00 €)

Input di efficacia Per misurare l’efficacia del trattamento oggetto di questa valutazione, vengono considerati principalmente outcome di esito clinico. Per tale ragione, tra i driver considerati ritroviamo: ▪

visite specialistiche;

▪

accessi al pronto soccorso;

▪

ospedalizzazioni;

▪

coronarografia;

▪

PCI.

Tali indicatori sono stati estrapolati dallo studio di Gallone et al., 2019. Nello studio condotto da Gallone, i dati relativi agli outcome di esito clinico erano disponibili per 321,2 paziente ad anno del periodo SoC (9 mesi, intervallo interquartile 3–24) e 519,2 pazienti ad anno di follow-up dopo l'impianto del Reducer (15 mesi, intervallo interquartile 8-23). Nel complesso, considerando i due periodi SoC e Reducer si sono verificate rispettivamente 1.3 e 0.2 ospedalizzazioni per angina per paziente ad anno (3,4 e 1,0 giorni di ospedalizzazione totali per paziente ad anno), 0,2 e 0,1 Ricoveri ED per angina per paziente ad anno, 1,0 e 0,2 angiografie coronariche per l'angina per paziente ad anno, 0,3 e 0,1 PCI per l'angina per paziente ad anno, 2,1 e 0,7 visite ambulatoriali per angina per paziente-anno. È stata osservata una riduzione sugli outcome di esito clinico: ricovero in ospedale per l'angina per paziente ad anno 1,0 (0,0–2,0) vs. 0,0 (0,0–0,5), P <0,001 [giorni di ricovero totale per paziente ad anno 3,6 (1,3-7,8) vs. 0,0 (0,0–1,7), P <0,001]; Ricoveri ED per angina per paziente ad anno 0,0 (0,0–0,0) vs. 0,0 (0,0–0,0), P = non significativo (NS); angiografie coronariche per angina per paziente ad anno 0,8 (0,3-1,5) vs. 0,0 (0,0–0,0), P <0,001, PCI per angina per paziente ad anno 0,0 (0,0–0,4) contro 0,0 (0,0–0,0), P = 0,029; visite ambulatoriali specialistiche per angina per paziente ad anno 2,1 (1,1–3,3) contro 1,3 (0,4–2,3), P <0,001. Tali riduzioni sugli outcome di esito clinico si è tradotto in una significativa riduzione dei costi associati da tutte e tre le prospettive dei sistemi sanitari presi in riferimento dallo studio di Gallone et al. Nello specifico i parametri considerati dal caso base nel modello di valutazione di impatto sul budget sono riportati in tabella 4.

Tabella 4 – Input di efficacia (caso-base) Reducer

SoC

Hospitalization

0

1

ED Admission

0,1

0,2

Coronarography

0

0,8

Outpatient visit

1,3

2,1

PCI

0,1

0,3

Terapia medica ottimale Dal momento che diversi studi indicano come l’impianto del Reducer sia potenzialmente in grado di ridurre il numero od il dosaggio di farmaci anti-ischemici, all’interno della valutazione è stata assunta una riduzione del 30% nel gruppo Reducer rispetto al costo annuale delle terapie più comunemente utilizzate nella pratica clinica. Per poter misurare la terapia media per i pazienti affetti da angina pectoris refrattaria sono stati presi in considerazione: •

Betabloccanti (Atenololo, Bisoprololo Metoprololo Aristo);

•

Calcium channel blockers;

•

Nitrates;

•

Ivabradine;

•

Ranolazine.

Le percentuali di utilizzo sono state estrapolate dallo studio di Gallone (Gallone et al., 2019), per poter calcolare la riduzione della terapia media baseline per i pazienti che hanno impiantato il Reducer. La terapia media baseline riportata nello studio di (Gallone et al., 2019), mostra che su 215 pazienti, il 78.2% pazienti affetti da angina pectoris refrattaria utilizza beta bloccanti (Atenololo, Bisoprololo Metoprololo Aristo), il 54.5% Calcium channel blockers, il 66.5% Nitrates, il 18.1% Ivabradine ed il 31.9% Ranolazine (numero di farmaci anti-ischemici, mediana (IQR) 3 (2–3)).

In termini economici la terapia media annua per paziente è pari 386.44 euro ed è stata calcolata utilizzando il costo medio annuo di ogni farmaco, ovvero 27.29€ per i betabloccanti, 114,04€ per i Calcium channel blockers, 37.41€ per i Nitrates, 78.19€ per le Ivabradine e 827.32€ per le Ranolazine, tenendo in considerazione le percentuali di utilizzo.

Per stimare il costo medio della terapia medica in pazienti affetti da angina refrattaria si è fatto riferimento alle liste di trasparenza AIFA e ai riassunti delle caratteristiche dei prodotti per ogni classe farmaceutica per individuare una posologia media. In tabella 5 vengono riportate le stime per calcolare il costo medio delle terapie.

Tabella 5 – Costo medio terapia farmacologica

Farmaci

mg/day

Costo giornaliero

Giorni di terapia

Atenolo

100

€ o,13

365

Bisoprolo

5

€o,09

365

Metoprololo Aristo

150

€0,15

365

Calcium channel blockers

5

€0,51

365

Nitrates

Costo annuale

Percentuale di utilizzo

€ 27,9

78,2%

€ 114,04

54,5%

€ 37,41

66,5%

Ivabradine

5

€0,35

365

€ 78,19

18,1%

Ranolazine

1000

€3,74

365

€ 827,32

31,9%

Totale

€ 386,44

Risultati L’analisi viene presentata come analisi differenziale tra i due scenari (il primo che prevede una quota costante di utilizzo del dispositivo Reducer ed un secondo invece dove si prevede un uptake incrementale nei 5 anni di analisi) e mostra chiaramente come l’incremento di utilizzo del Reducer nel setting assistenziale italiano è associato ad un risparmio di risorse a partire dal quarto anno oggetto di analisi. In particolare, tale risparmio deriva dalla riduzione di esiti che il dispositivo è potenzialmente in grado di offrire.

Dall’analisi dei driver considerati nello studio, infatti, pesando ciascuno di essi per il costo associato, è stato possibile valorizzare dal punto di vista economico l’assorbimento di risorse dei due scenari considerati nell’analisi: 1.

Scenario current market mix, basato sull’attuale market share in base al quale viene effettuato l’impianto del Reduer,

2.

Scenario revised market mix in cui si considera l’incremento un incremento pari allo 0,5% ogni anno di pazienti che si sottopongono all’impianto del Reduce.

In Tabella 6 sono riportati i costi relativi al primo scenario. In tale scenario, l’assorbimento di risorse nell’orizzonte temporale considerato, pari a cinque anni, è di 853.354.284,07 €, con un impatto medio annuale di € 170.670.856,81.

Tabella 6 – Current market mix Current market mix Patients

Y1

Y2

Y3

Y4

Y5

Reducer

282

287

291

295

300

1454

27948

28367

28792

29224

29663

143994 Total

SoC

Total

Mortality Patients

Y1

Y2

Y3

Y4

Y5

Reducer

276

280

284

288

292

1420

26903

27261

27670

28085

28506

138426

SoC Management costs (procedures) Reducer Impant

€

3.701.389,55

€

55.520,84

€

56.353,66

€

57.198,96

€

58.056,95

€

3.928.519,95

Responders

229

3

3

4

4

243

Non responders

47

1

1

1

1

50

PCI Reducer

€

147.135,88

€

179.479,19

€

182.171,37

€

184.903,94

€

187.677,50

€

881.367,89

SoC

€

52.017.952,16

€

52.620.929,79

€

53.410.243,74

€

54.211.397,40

€

55.024.568,36

€

267.285.091,45

Healthcare costs Hospitalization Reducer

€

SoC

€

-

€

50.395.591,41

€

-

€

50.979.763,09

€

-

€

51.744.459,53

€

-

€

52.520.626,43

€

53.308.435,82

€

-

€

258.948.876,28

Outpatient visit Reducer

€

26.179,39

€

31.934,13

€

32.413,14

€

32.899,34

€

33.392,83

€

156.818,83

SoC

€

4.983.665,85

€

5.041.435,12

€

5.117.056,64

€

5.193.812,49

€

5.271.719,68

€

25.607.689,78

ED Admissions Reducer

€

4.413,62

€

5.383,82

€

5.464,57

€

5.546,54

€

5.629,74

€

26.438,30

SoC

€

1.040.251,25

€

1.052.309,55

€

1.068.094,19

€

1.084.115,60

€

1.100.377,34

€

5.345.147,93

-

€

-

€

-

€

Diagnostic testing Coronarography Reducer

€

SoC

€

46.180.687,40

€

-

€

46.716.001,08

€

47.416.741,10

€

48.127.992,22

€

48.849.912,10

€

-

€

237.291.333,90

Medical therapy Reducer

€

61.860,81

€

75.459,00

€

76.590,89

€

77.739,75

€

78.905,85

€

370.556,29

SoC

€

10.414.320,15

€

10.535.040,05

€

10.693.065,65

€

10.853.461,63

€

11.016.263,56

€

53.512.151,03

Total (NHS Perspective)

€

168.973.722,98

€

167.293.259,79

€

169.802.658,69

€

172.349.698,57

€

174.934.944,05

€

853.354.284,07

In Tabella 7 sono riportati i costi relativa allo scenario 2 revised market mix. In tale scenario, l’assorbimento di risorse nell’orizzonte temporale considerato, pari a cinque anni, è di € 853.824.904,94, con un impatto medio annuale di € 170.764.890,94.

Tabella 7 – Revised market mix Revised market mix Patients

Y1

Y2

Y3

Y4

Y5

Reducer

423

573

727

886

1049

3658

27806

28080

28356

28634

28914

141790 Total

SoC

Total

Mortality Patients

Y1

Y2

Y3

Y4

Y5

Reducer

413

559

710

864

1024

3570

26790

27009

27275

27542

27812

136428

SoC Management costs (procedures) Reducer Impant

€

5.552.084,32

€

1.961.736,46

€

2.019.339,34

€

2.078.228,91

€

2.138.430,81

€

13.749.819,84

Responders

343

121

125

128

132

850

Non responders

70

25

26

26

27

174

PCI Reducer

€

220.703,82

€

343.890,24

€

440.134,28

€

539.188,27

€

641.114,84

€

2.185.031,45

SoC

€

51.844.776,47

€

52.180.737,31

€

52.695.062,93

€

53.213.077,65

€

53.734.776,43

€

263.668.430,78

Healthcare costs Hospitalization Reducer

€

SoC

€

50.227.816,80

€ €

50.553.299,54

€ €

51.051.584,13

€ €

51.553.442,76

€ €

52.058.870,54

€

-

€

255.445.013,76

Outpatient visit Reducer

€

26.179,39

€

31.934,13

€

32.413,14

€

32.899,34

€

33.392,83

€

156.818,83

SoC

€

4.983.665,85

€

5.041.435,12

€

5.117.056,64

€

5.193.812,49

€

5.271.719,68

€

25.607.689,78

ED Admissions Reducer

€

6.620,43

€

10.315,64

€

13.202,66

€

16.173,97

€

19.231,45

€

65.544,15

SoC

€

1.036.788,09

€

1.043.506,61

€

1.053.792,06

€

1.064.151,28

€

1.074.584,17

€

5.272.822,21

Reducer

€

46.026.944,85

€

46.325.205,40

€

46.781.815,27

€

47.241.700,27

€

47.704.855,91

€

234.080.521,70

SoC

€

46.026.944,85

€

46.325.205,40

€

46.781.815,27

€

47.241.700,27

€

47.704.855,91

€

234.080.521,70

Diagnostic testing Coronarography

Medical therapy Reducer

€

92.791,21

€

144.582,86

€

185.047,05

€

226.692,63

€

269.545,94

€

918.659,69

SoC

€

10.379.649,29

€

10.446.910,75

€

10.549.881,97

€

10.653.591,76

€

10.758.039,13

€

52.788.072,89

Total (NHS Perspective)

€

170.394.932,12

€ 173.661.828,86

€

853.824.904,94

€ 168.070.779,82

€ 169.916.859,17

€ 171.780.504,97

Come si evince dalle figure sotto riportate, i costi del dispositivo non sono compensati dal miglioramento degli esiti dei pazienti per i primi tre anni dell’orizzonte temporale considerato. Ipotizzando una quota incrementale costante della diffusione del dispositivo Reducer nellatarget population, a partire dal quarto anno, tenuto conto della necessità di un numero minore di visite e coronarografie e contestualmente della riduzione di accessi in pronto soccorso e ospedalizzazioni, si registra un risparmio in termini di assorbimento di risorse per quanto concerne i costi diretti sanitari. In figura 1 sono riportati i valori monetari scaturenti dal confronto tra i due scenari in analisi. Nello scenario 1 current market mix l’assorbimento di risorse totale al primo anno di analisi risulta pari a € 168.973.722,98, mentre quello associato allo scenario alternativo (revised market mix) risulta maggiore e pari a €170.394.932,12. I costi totali sono maggiori anche all’anno 2 e 3 dell’orizzonte temporale, mentre dal quarto anno in poi si evince un risparmio di risorse.

€170.000.000,00

€173.661.828,86

€174.934.944,05

€171.780.504,97

€172.349.698,57

€169.916.859,17

€169.802.658,69

€168.070.779,82

€175.000.000,00

Total costs €167.293.259,79

€168.973.722,98

€180.000.000,00

€170.394.932,12

Figura 1 - Confronto tra scenario 1 current market mix e scenario 2 revided market mix

€165.000.000,00 €160.000.000,00 Y1

Y2

Current market mix costs

Y3

Revised market mix costs

Y4

Y5

Lineare (Revised market mix costs)

Nella Figura 2 viene riportato il risultato dell’analisi di budget impact. Il differenziale risulta in un aggravio in termini di risorse assorbite pari a € 1.421.209,14. Si evidenzia una tendenza di tale aggravio decrescente fino al terzo anno. I risparmi derivanti dalla diffusione del dispositivo Reducer a partire dal quarto anno dell’analisi risultano essere pari a – 569.193,60 € nel quarto anno e – 1.273.115,19 € al quinto ed ultimo anno dell’orizzonte temporale considerato.

Figura 2 – Budget impact

Budget impact €2.000.000,00 €1.500.000,00

€1.421.209,14 €777.520,03

€1.000.000,00

€114.200,48

€500.000,00 €-

Y1

Y2

Y3

Y4

Y5

€(500.000,00) €(1.000.000,00) €(1.500.000,00)

€(569.193,60)

€(1.273.115,19)

Per quanto concerne la riduzione degli outcome quali ospedalizzazioni, le visite specialistiche, gli accessi al pronto soccorso e le coronarografie, derivante dall’analisi differenziale dei due scenari, i risultati sono riportati in Figura 3. È possibile notare come vi sia una riduzione incrementale di tutti gli outcome di esito clinico considerando l’orizzonte temporale perso in considerazione pari a cinque anni. Nell’ultimo anno preso in considerazione dal modello vengono stimate un numero di ospedalizzazioni evitate pari a -564. Per quanto riguarda le visite, la diffusione incrementale del dispositivo sarebbe in grado di evitare 411 visite, 53 accessi al pronto soccorso, e 451 coronarografie (valori non cumulati). Il risparmio derivante dalle procedure PCI evitate dal confronto dei due scenari risulta essere in totale (valore cumulato nei 5 anni) pari a -2.312.997,10 €.

Figura 3 – Eventi evitati con Reducer (valori non cumulati)

Outcomes 0

Y1

Y2

-76 -34 -5 -61

-192

Y3

Y4

Y5

-313

-200

-437

-124

-564

-17 -400

-154

-217

-29 -313

-600 -250

-41

-800

-349

-1000

-411

-53

-1200 -451 -1400

-1600 Hospitalization

Outpatient visit

Ed Admissions

Coronarography

Analisi di sensibilità deterministica Al fine di caratterizzare l’incertezza dei parametri utilizzati nel modello di budget impact è stata condotta un’analisi di sensibilità deterministica rappresentata tramite “grafico a tornado” riportato in Figura 4. Nello specifico, l’analisi indaga sull’impatto dei risultati derivante da uno scostamento prestabilito (pari al ± 20%) nei parametri di interesse.

Come si evince dalla Figura sotto riportata il parametro che determina uno scostamento maggiore rispetto ai

risultati del caso-base è rappresentato dalla percentuale dei rispondenti alla procedura con Reducer. Tra gli altri parametri caratterizzati da maggior incertezza, ritroviamo il numero di PCI nello scenario 1 (Standard of care), l’incidenza delle ospedalizzazioni e delle coronarografie. I parametri contraddistinti da un minor grado di incertezza, ovvero quei parametri il cui scostamento non ha un impatto significativo in termini di risultati dell’analisi, sono rappresentati dall’incidenza degli accessi in pronto soccorso, dal tasso di mortalità, dalla riduzione della terapia farmacologica ed infine dal numero di visite effettuato.

Figura 4 – Analisi di sensibilità deterministica

% Responders

PCI (SoC Group)

% Hospitalization (SoC Group)

Coronarography (SoC Group)

PCI (Reducer Group)

Outpatient visit (SoCr Group)

Mortality (Reducer Group)

% reduction in the medical therapy

Outpatient visit (Reducer Group)

% ED admission (SoC Group)

% ED admission (Reducer Group)

€(1.000.000,00)

€(500.000,00)

€-

UPPER BOUND

€500.000,00

LOWER BOUND

€1.000.000,00

€1.500.000,00

€2.000.000,00

Analisi di Costo – Efficacia Nell’ambito dell’analisi è stato sviluppato anche un modello di costo-utilità basato su un albero decisionale probabilistico. L’obiettivo del presente modello è quello di confrontare la costo-efficacia nei pazienti che vengono sottoposti all’impianto di Reducer rispetto a quelli trattati con lo Standard of Care e di valutarne l’impatto in termini di rapporto incrementale di costo-efficacia. I valori vengono espressi in termini monetari mentre i valori di efficacia sottoforma di Quality Adjusted Life Years (QALY). La prospettiva dell’analisi è quella del Servizio Sanitario Nazionale e l’orizzonte temporale prestabilito è pari a 5 anni.

Metodi Sulla base del lavoro di Gallone (Gallone et al. 2019) è stata condotta un’analisi di costo-utilità basata su un albero decisionale. Gli autori dello studio hanno effettuato uno studio retrospettivo, osservazionale e multicentrico in cui sono stati inclusi 215 pazienti affetti da angina refrattaria in 8 centri tra Belgio, Olanda e Italia, ai quali è stato impiantato il dispositivo Reducer. Lo scopo dello studio è stato quello di confrontare e valutare la qualità della vita e l’uso e i costi delle risorse sanitarie tra le due alternative. Nel primo caso la QoL è stata valutata direttamente durante tutta la procedura, quindi dal periodo di osservazione fino all’ultimo follow-up, mediante il Seattle Angina Questionnaire (SAQ) o l’EuroQOL health status instrument (EQ-5D) a seconda della scelta del centro.

Per quanto riguarda i costi di Neovasc ReducerTM-System, Neovasc Inc. è stato assunto un prezzo pari a 7.000 € (Gallone G. et Al., 2019). Nell'analisi, il costo della procedura relativa all’impianto del dispositivo Reducer è stato stimato come il costo del gruppo di diagnosi (DRG) per una procedura di intervento coronarico percutaneo elettiva (PCI) da sommare al costo del dispositivo. Gli input di costo sono i medesimi utilizzati nel modello di budget impact descritti nel precedente paragrafo. Per sviluppare l’albero decisionale e per modellare gli eventi (probabilità), i costi e i QALY, sono stati mappati per tenere conto del corso della malattia in termini di stati di salute esclusivi (vivo/morto) e le possibili transizioni tra loro, al fine di ottenere un modello che tenga in considerazione dati da 1 a 5 anni secondo le diverse ipotesi esplorate. I QALY sono stati derivati dalla qualità della vita relativa all’angina pectoris, come valutata dal SAQ o dall’EQ-5D (Gallone et al. 2019). Il peso dell’utilità varia in un range 0-1, dove più il punteggio è vicino all’1 più la salute è migliore; in caso di morte l’utilità è zero.

Struttura del modello Lo studio di costo-efficacia è stato sviluppato utilizzando il quality adjusted life years (QALYs) come indicatore per determinare la qualità di vita derivante dalle singole scelte durante il modello, mentre la spesa per le risorse sanitarie viene espressa in valori monetari. Sia i costi che gli outcome sono stati scontati utilizzando un fattore di sconto del 3,5% nonostante l’orizzonte temporale dell’analisi non sia “lifetime”, bensì tenga in considerazione un orizzonte temporale di cinque anni. Il modello è stato strutturato mediante l’albero decisionale, che ha permesso la comparazione dei due gruppi, Reducer e SoC. Nel primo gruppo l’albero si dirama in basa al successo o meno dell’impianto del sistema. Come conseguenza del successo dell’impianto si osserva il miglioramento della qualità di vita

derivante

dai

migliori

esiti

clinici

ottenibili

a

seguito

dell’impianto

del

dispositivo.

I costi e le utilità tra i gruppi sono stati confrontati, e il rapporto costo-efficacia di Reducer è stato espresso come

rapporto incrementale di costo-efficacia (ICER), definito come il differenziale nei costi cumulativi di Reducer e SoC in rapporto alla differenza dei QALY cumulativi per le alternative considerate nella presente analisi.

Il rapporto di costo-efficacia è stato quindi calcolato nell’orizzonte temporale di 5 anni, assumendo, contrariamente a quanto fatto nell’analisi di Gallone et al 2019, un efficacia duratura e costante del dispositivo nel tempo.

La comparazione è stata condotta analizzando il periodo dalla diagnosi dell’angina refrattaria all’impianto (periodo dello standard of care) e il periodo dall’impianto fino all’ultimo follow-up (periodo del Reducer). Il rapporto costoefficacia di Reducer, dunque, è stato valutato su diversi orizzonti temporali dal momento dell’impianto, esplorando l’ipotesi su una durata costante dell'efficacia di Reducer sia in termini di esiti clinici sia in termini di QALY. Nella Figura 5 viene riportato l’albero probabilistico che comprende le probabilità associate a ciascun “path”, i QALY associati ad ogni braccio ed i costi medi derivanti dall’incidenza di ospedalizzazioni, accessi in pronto soccorso, coronarografie, interventi percutanei coronarici e visite specialistiche.

Figura 5 – Schema dell’albero decisionale

3,50% 3,50%

Path probability 409,34 € 409,34 € Survived at 6 months 13.434,00 € Respondent

0,788

0,768 Survived at 1 year 97,60% 98,10%

0,642

-

€

Death at 1 year

77,96%

0,384 2,40%

1,92%

83% 194,29 € Death at 6 months

0,321

1,90%

1,55%

0,642 Implant successful

98,10%

2.868,66 € 2.708,67 € Survived at 6 months 13.434,00 € Non respondent

0,4

2.708,67 €

2.868,66 € 0,4 Survived at 1 year

Survived at 6 months 98,10% 13.434,00 €

Population

Implant failed

1.354,34 € Death at 1 year

Death at 6 months

0,4405

96,10%

15,40%

0,2 3,90%

0,63%

17%

Reducer group

2.868,66 €

0,4

0,4 Survived at 1 year 96,10%

0,4

1.434,33 € Death at 1 year

0,1 3,90%

0,65%

0,4 96,10%

1,79%

0,2 3,90%

0,07%

1,90%

10000

0,1 Death at 6 months

5.417,34 €

0,4405

Survived at 1 year

96,10%

5.417,34 €

0,22025

1,90%

1.434,33 € 0,04%

96,10%

SoC Group

Death at 1 year

3,90%

3,90%

Risultati Nello studio di Gallone et al 2019, al primo anno dal basale i QALYs e i costi erano più alti nel gruppo Reducer (QALY: 0,594 vs. 0,456; P<0,001, 15 702 vs. 6988 e (Italia). Ciò risultava in un ICER per l'impianto Reducer rispetto al trattamento SoC di 63.146 €/QALY guadagnato (Italia). Nell’analisi condotta dall’Alta Scuola di Economia e

Management dei Sistemi Sanitari il rapporto incrementale di costo-efficacia risulta essere all’anno 1 pari a 65.583 €/QALY nel caso base; l’esigua differenza trova giustificazione nel fatto che la struttura dell’albero tiene in considerazione anche la percentuale di pazienti che non rispondono all’impianto. Nello studio di Gallone et al. si ipotizza che dopo il primo anno l'effetto di Reducer sui costi e sulle utilità diminuisse del 30%/anno, nonostante tale diminuzione l’ICER risulta essere pari a 23.641 €/QALY all’anno 2, mentre al terzo anno si evince un rapporto di dominanza (il dispositivo Reducer risulta essere meno costoso e più efficace dello “standard of care”).

Diversi studi in letteratura suggeriscono come l’effetto di Reducer possa rimanere stabile con un follow up più lungo.

Di seguito vengono riportati i risultati della nostra analisi da cui si evince che dall’anno 2 Reducer risulta essere un’alternativa costo-efficace, e che negli anni successivi Reducer risulta essere dominante rispetto allo standard of care.

Tabella 8 – Risultati analisi di costo-utilità Total costs

Time horizon - 1 year Total QALYs

151.232.694,38 € 5864,285023

61.197.115,21 € 4389,205

Delta - ICER 90.035.579,16 € 1475,080023 61.037,76 €

Time horizon - 2 year 167.325.486,78 € 11477,90628

183.094.190,67 € 16912,89844

120.007.542,94 € 8778,41

47.317.943,84 € 2699,496279 17.528,43 €

Time horizon - 3 year 176.524.363,98 €

6.569.826,69 €

12061,76362

4851,134818 1.354,29 €

Time horizon - 4 year 228.262.221,19 € 22175,277

230.837.029,00 € 15217,06645

-

2.574.807,80 € 6958,210545 Dominant

-

39.623.063,09 € 8846,060046

Time horizon - 5 year 243.408.436,99 € 27270,84969

283.031.500,08 € 18424,78965

Dominant

Analisi di sensibilità probabilistica È stata altresì realizzata un’analisi di sensitività probabilistica sul rapporto incrementale di costo efficacia dell’anno 5 al fine di verificare la robustezza dei risultati al variare del valore dei parametri considerati per la stima del risultato dello scenario base-case. In particolare, è stato considerato un livello di incertezza pari al 25% del valore medio di ciascun parametro per la realizzazione di 1.000 simulazioni probabilistiche. I risultati dell’analisi di sensibilità sono stati rappresentati in termini di scostamento dell’ICER sul piano della costo-efficacia (Figura X).

Come è possibile osservare in Figura 5, la maggior parte delle simulazioni ricadono nel range della dominanza con costi mediamente più bassi per la strategia che considera il ricorso al dispositivo Reducer, compensati dalla sua maggiore efficacia in termini di outcome raggiunti e QALY guadagnati rispetto lo standard of care.

Figura 5 – Analisi di sensibilità probabilistica Analisi di sensibilità probabilistica

40000000

20000000

0 0

2000

4000

6000

8000

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14000

-20000000

-40000000

-60000000

-80000000

Conclusioni L’analisi di budget impact e il modello di costo-efficacia mostrano come il dispositivo Reducer, nonostante un aumento delle risorse assorbite nei primi anni di implementazione ed utilizzo, possa potenzialmente comportare un aumento della qualità della vita nei pazienti affetti da angina refrattaria. Tali costi vengono ampiamente compensati nel breve periodo dai migliori esiti clinici raggiungibili determinando un risparmio dal quarto anno in poi nell’analisi di budget impact ed un rapporto di dominanza nell’analisi di costo-utilità. Ulteriori analisi alla luce di nuove evidenze dovranno essere condotte e sviluppate per stabilire in maniera ancora più robusta la sostenibilità economica del dispositivo nel contesto del Servizio Sanitario Nazionale, specialmente sull’efficacia nel medio lungo periodo e sul raggiungimento di migliori esiti per i pazienti.

Impatto organizzativo Rumi F, Cicchetti A. Alta Scuola di Economia e Management Sanitario (ALTEMS), Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma Impatto organizzativo

Il dispositivo CSRS (Sistema Neovasc Reducer) ha ricevuto l'autorizzazione del marchio CE nel 2011 per il trattamento dell'angina refrattaria. A novembre 2021 la Neovasc Inc. ha annunciato che il programma di procedure interventistiche del Regno Unito presso il National Institute for Health and Care Excellence ("NICE") ha pubblicato una guida che supporta l'impianto del Neovasc Reducer™ ("Reducer") in pazienti appropriati che soffrono di angina refrattaria. L'attuale linea guida del NICE sull'angina stabile descrive le raccomandazioni sulla gestione dell'angina stabile che non ha risposto al trattamento, sostenendo non sia necessario nessun intervento. Le nuove linee guida, invece, sostengono la riduzione del seno coronarico attraverso l’impianto di Reducer. Secondo il nuovo documento di orientamento, "l'impianto di un dispositivo per il restringimento del seno coronarico è indicato per le persone in cui altre opzioni di trattamento (mediche o chirurgiche) hanno fallito o non sono possibili (angina refrattaria).

L'obiettivo è quello di ridurre i sintomi e migliorare la qualità della vita". La guida raccomanda inoltre che la selezione dei pazienti dovrebbe essere fatta da un team multidisciplinare e la procedura dovrebbe essere fatta solo in centri da cardiologi interventisti con una formazione specifica nella tecnica. Nel gennaio 2020 Neovasc Inc. ha presentato domanda di approvazione prima dell'immissione sul mercato alla US Food and Drug Amministrazione (FDA). In assenza di attuali opzioni di trattamento per i pazienti con angina refrattaria, Reducer mira a soddisfare questa “unmet clinical need”. Il dispositivo è potenzialmente in grado di ridurre l'estensione e la gravità dell’ischemia migliorando la perfusione nei territori ischemici del miocardio in pazienti affetti da angina refrattaria (Konigstein, 2018). Attraverso questo meccanismo d'azione, è in grado di migliorare la QoL e alleviare i sintomi dell'angina dei pazienti con CAD ostruttiva non candidati per la rivascolarizzazione. Il dispositivo è altresì in grado di adattarsi a una gamma anatomie di seno coronarico essendo compatibile con diametri CS di 9,5-13 mm al sito implantare prossimale (Konigstein, 2018). Come riconosciuto dalla linea guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) 2019, l'unico altro intervento con una simile robustezza di evidenze a supporto è la contropulsazione esterna (Knuuti, 2019). Su tale metodo vi è uno studio controllato (sham-treated-control group) con 139 pazienti, dove si afferma che la contropulsazione attiva possa essere in grado di fornire un miglioramento significativo della qualità della vita, del dolore fisico a 12 mesi di follow-up rispetto al gruppo di controllo (Arora, 2002). Tuttavia, non vi sono studi che comparano direttamente le due procedure.

Il Reducer è una tecnologia con i primi studi “case-series” pubblicati nel 2007 e il primo trial clinico randomizzato nel 2015. Tuttavia, non è ancora stato inserito come standard nelle linee guida redatte nel 2019 da ESC (European Society of Cardiology) per la diagnosi e gestione delle sindromi coronariche dove ha ricevuto lo stato IIb (intervento cioè non adeguatamente supportato da evidenze robuste ma il cui uso può comunque essere preso in considerazione in pazienti con angina refrattaria).

Secondo le linee guida ESC sopra menzionate, i pazienti con angine refrattaria sono trattati al meglio in cliniche specializzate con l’ausilio di team multidisciplinari esperti nella selezione dell’approccio terapeutico più adatto al singolo paziente sulla base di un’accurata diagnosi dei meccanismi della sindrome e del conseguente dolore.

Figura 1: Configurazione consigliata per la sala operatoria

Poiché il dispositivo è progettato per utilizzare la vena giugulare interna destra, si consiglia di allestire una sala operatoria specifica (Figura 1) (Giannini, 2017).

1. I medici devono operare dietro al paziente, come indicato in figura 1: l'operatore principale dovrebbe stare appena dietro la testa del paziente, con il secondo operatore a destra del primo operatore con il carrello sterile posizionato a 45 ° rispetto al tavolo operatorio, a livello delle spalle del paziente. Questa posizione consente agli operatori di mantenere i cateteri in orizzontale prevenendo l’attorcigliamento degli stessi.

2. L'arco a C deve essere posizionato a 90 ° rispetto al paziente, in modo da fornire spazio adeguato al primo operatore; durante la procedura di impianto, l'angolazione del braccio a C è mantenuta a 30 gradi nella parte anteriore sinistra piatta obliquo (LAO).

3. I monitor sono girati perpendicolarmente alla posizione usuale, attraversando il tavolo operatorio a livello della vita del paziente.

Oltre alle forniture necessarie per qualsiasi cateterismo cardiaco, è richiesto il kit del sistema Reducer. Tale kit contiene:

1. Il Reducer premontato su un catetere a palloncino.

2. Un catetere guida 9Fr Straight (Cordis Vista Brite Tip 55 cm, n.rif.598-943p).

3. Una valvola emostatica rotante (MEDEX Inc., MX336LBP1)

Neovasc Reducer è attualmente marcato CE ed è disponibile solo in UE. In Germania, l'Institut für das Entgeltsystem im Krankenhaus, (l’istituto tedesco per il sistema di remunerazione ospedaliera), ha assegnato il Neovasc Reducer una designazione NUB Status 1 ancora per il 2020. Inoltre, il Reducer ha recentemente ottenuto il rimborso nazionale in Inghilterra a seguito dell'inclusione nel catalogo nazionale dei dispositivi esclusi dalla tariffa ad alto costo (HCTED).

Tenuto conto delle caratteristiche del dispositivo non si ravvede un impatto organizzativo rilevante nelle strutture sanitarie che decidono di sottoporre i pazienti al trattamento oggetto di questa valutazione.

Conclusioni

Per quanto sappiamo, questa è la prima revisione sistematica sul trattamento dello stent di riduzione del seno coronarico nei pazienti con angina refrattaria in lingua italiana. L'unica altra revisione sistematica è stata pubblicata nel 2018 e comprendeva sia evidenze prospettiche che retrospettive (Bazoukis G, 2018). Tale studio dimostra che il Reducer è un'opzione di trattamento molto promettente per i pazienti con angina refrattaria, tuttavia, sono necessari RCT con follow-up più ampi e a lungo termine per irrobustire i dati relativi all’efficacia del dispositivo.

Inoltre, sarebbe opportuno sviluppare studi che prevedano una comparazione diretta con altri trattamenti (es. contropulsazione esterna).

Per quanto riguarda l'efficacia clinica, i risultati dell'RCT riportano gli outcome rilevanti per il paziente che sono di potenziale rilevanza clinica. I risultati mostrano delle differenze statisticamente significative tra il CSRS e il trattamento sham e sono:

•

Il miglioramento del punteggio CCS dell'angina di almeno due classi a sei mesi di follow-up (35% di IG rispetto

al 15% di CG (p=0,02)); •

Il miglioramento del punteggio CCS dell'angina di una classe (71% di IG e 42% di CG (p=0,003));

•

Una riduzione media complessiva della classe CCS (1,1 classi in IG e 0,5 classi in CG (p=0,001));

•

Il miglioramento del punteggio SAQ QoL in IG di 17,6 punti e in CG di 7,6 punti (p=0,048).

Il miglioramento riportato nei restanti risultati analizzati non ha raggiunto significatività statistica: la soddisfazione del trattamento SAQ (p=0,981), il miglioramento della durata totale dell'esercizio (p=0,07), il miglioramento della durata media dell'esercizio (p=0,07)), il miglioramento dell'indice di movimento della parete (p=0,20).

Per quanto riguarda la sicurezza, i dati dello studio sham-controlled indicano che erano presenti meno eventi avversi importanti correlati al dispositivo (SADE) nel gruppo di intervento (19%) rispetto al gruppo di controllo (46%). Le SADE riportate negli studi di osservazione rimangono un punto di preoccupazione, poiché variano da nessuna al 30%. Le SADE più frequentemente riportate sono state la morte e l'angina stabile.

Nell'RCT, l'unico caso di morte si è verificato nel gruppo di controllo. L'8% dei pazienti analizzati negli studi osservazionali sono morti, mentre il 5% dei decessi è stato esplicitamente dichiarato non essere collegato al dispositivo. Riguardo agli adverse device effect (ADE) il 64% dei pazienti nel gruppo di intervento e il 69% nel gruppo di controllo hanno sperimentato ADE, mentre negli studi osservazionali gli ADE variavano da nessuno al 45%.

Efficacia clinica Per quanto concerne l’efficacia bisogna tenere in considerazione dei limiti sui problemi con il meccanismo d'azione, con l'effetto placebo, con la dimensione del campione, con la procedura di randomizzazione, con l'incoerenza tra i risultati e con gli inappropriati criteri di inclusione. In primo luogo, il meccanismo d’azione del dispositivo risulta poco chiaro. Anche se si ipotizza che il Reducer sia in grado di alleviare i sintomi migliorando la perfusione nei territori miocardici ischemici, poche evidenze hanno valutato il suo effetto sulla perfusione miocardica con una

dimostrazione del suo meccanismo d'azione (Giannini et al. 2019). Sempre a riguardo del meccanismo d'azione, non è chiaro perché ci sia ancora un tasso di non risposta del 15-30%. Una linea di interpretazione suggerisce che varianti anatomiche individuali del sistema venoso cardiaco possano portare a un'insufficiente generazione del gradiente di pressione attraverso il dispositivo. Un'altra linea di interpretazione presuppone che la mancanza di endotelizzazione possa essere la causa - ovvero che in alcuni pazienti, la superficie del dispositivo non arriva ad essere completamente coperta dall'endotelio (il rivestimento interno della vena) - e quindi il gradiente di pressione non viene creato. In secondo luogo, il beneficio clinico del Reducer potrebbe essere potenzialmente sopravvalutato a causa della dimensione campionaria. Per tale motivo ulteriori studi saranno necessari per confermare l’efficacia del dispositivo.

Sicurezza Per quanto riguarda l'interpretazione dei risultati di sicurezza, circa il 20% dei pazienti con angina refrattaria non sono idonei a ricevere l'impianto del CSRS a causa dell'elevata variabilità nell'anatomia e nelle dimensioni del CS, ma anche altre rilevanti considerazioni anatomiche devono essere valutate durante la procedura.

Le considerazioni includono la stretta vicinanza della coronaria circonflessa che, se danneggiata accidentalmente, provoca un infarto miocardico acuto.

Inoltre, le SADE di migrazione del dispositivo rappresenta un potenziale problema in quanto sono stati riportati casi di migrazione del Reducer nell'atrio destro. Poiché l'insufficienza cardiaca può svilupparsi eventualmente in una percentuale sostanziale di pazienti con angina refrattaria, rimane la preoccupazione che una volta impiantato il dispositivo nel seno coronarico, questo può precludere l'uso futuro del seno coronarico per l'installazione di un elettrocatetere ventricolare sinistro per la terapia stabilita per trattare l'insufficienza cardiaca e la terapia di risincronizzazione cardiaca (CRT).

Considerazioni socio-economiche Quando si considerano gli aspetti socio-economici ed etici di questo nuovo intervento, gli effetti devono essere confrontati con i principi del beneficio, della non inferiorità, dell’autonomia, della giustizia distributiva e dell’incertezza. Da un lato, si sostiene che il dispositivo riduca la spesa farmacologica e altre spese sanitarie. Infatti, nei pazienti con angina refrattaria, il dispositivo è potenzialmente in grado di diminuire l'uso delle risorse sanitarie e i relativi costi in un periodo limitato di 1 anno secondo una gamma di soglie di costo-efficacia. Inoltre, il Reducer si rivolge ad una popolazione di pazienti in cui non sono stati fatti interventi consolidati e quindi, se ulteriormente dimostrato di essere efficace, soddisfare questo "gap" assicura i principi del beneficio medico e dell'autonomia del paziente. D'altra parte, però, la mancanza di chiarezza del meccanismo d'azione e la mancanza di dati a lungo termine mettono in dubbio il profilo di sicurezza positivo del dispositivo stesso.

A questo si aggiungono le preoccupazioni di ulteriori SADE, evidenziate in precedenza, che possono, per esempio, precludere l'uso della CRT per i futuri pazienti con insufficienza cardiaca. Quindi, come sottolineato sopra, per evitare di violare il principio di non inferiorità, sono necessari studi controllati più ampi. Attualmente, non c'è alcun RCT in corso (più ampio) che consenta di trarre conclusioni definitive. L'unico in fase di reclutamento comprende 40 pazienti e misura l'impatto del CSRS sulla capacità di sforzo misurata attraverso il massimo di ossigeno (VO2) durante il test da sforzo cardiopolmonare e sarà completato entro la fine del 2021.

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