Degenerazione maculare senile

Degenerazione maculare senile: l’effettivo burden economico ed il possibile risparmio di una migliore gestione in Italia

Responsabile scientifico

Prof. Americo Cicchetti1

Gennaio 2023

Gruppo di lavoro

Dott. Michele Basile1

Dott. Eugenio Di Brino1

Prof. Stanislao Rizzo2

Prof. Angelo Maria Minnella2

1 Alta Scuola di Economia e Management dei Servizi Sanitari, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma

2 UOC Oculistica Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli, IRCCS, Rome, Italy

Questo lavoro è stato realizzato con il contributo incondizionato di Roche Italia

1. BACKGROUND

1.1 La degenerazione maculare senile

La degenerazione maculare legata all'età (Age Related Macular Degeneration – ARMD) è la principale causa di cecità tra la popolazione anziana [1][2] e comporta una significativa riduzione della qualità della vita di chi ne è affetto.

Sono ad oggi note due varianti di ARMD:

v secca, o non essudativa o atrofica: è la forma d’esordio di tutte le ARMD e caratterizza l'85% delle persone affette. Tale forma provoca modificazioni, in genere visibili come aree scure puntiformi, dell'epitelio pigmentato retinico, fondamentale nel funzionamento di coni e bastoncelli. L'accumulo di prodotti di scarto dei coni e dei bastoncelli può portare alla formazione di drusen, piccoli depositi di materiale lipidico e proteico, visibili come macchie gialle. Aree di atrofia corioretinica si verificano nei casi più avanzati di ARMD secca;

v umida, o essudativa o neovascolare, è la forma avanzata di ARMD che colpisce il 15% dei pazienti già affetti da ARMD secca. Circa l’80-90% dei casi di grave perdita della vista in pazienti affetti da ARMD all'età è da riferire alla forma umida Si verifica quando nuovi vasi sanguigni si sviluppano sotto la retina in un processo chiamato neovascolarizzazione coroideale (anomala formazione di nuovi vasi). L'edema maculare focale o l'emorragia possono determinare una sopraelevazione di un'area maculare o un distacco localizzato dell'epitelio pigmentato retinico. Infine, la neovascolarizzazione non trattata provoca una cicatrice disciforme sottomaculare.

1.1.1 Epidemiologia

I dati di prevalenza indicano in circa 30-50 milioni il numero di persone affette da AMD globalmente [3] e una prevalenza europea che varia, a seconda dello studio, dal 0,2% al 5,6% per la forma evoluta. Categorizzando per fasce di età, la prevalenza va dallo 0,5% (IC 95% da 0,3 a 0,7) nella classe di età 65-69 anni fino al 9,8% (IC 95% da 6,3 a 13,3) per la popolazione più anziana (sopra gli 85 anni). In Italia, gli studi PADMI (Prevalence of Age-Related Macular Degeneration in Italy) ed EUREYE (European Eye Study) hanno stimato per la forma neovascolare una prevalenza grezza rispettivamente del 2,1% [4] e del 3,7% [5].

1.1.2 Sintomatologia

Nella ARMD secca, la perdita della visione centrale si verifica nel corso degli anni ed è indolore; la maggioranza dei pazienti mantiene una capacità visiva sufficiente per leggere e guidare. Aree di cecità centrale, detti scotomi, si verificano di solito tardivamente durante la malattia e talora possono diventare gravi. I sintomi sono generalmente bilaterali. Della forma umida è tipica una rapida perdita della funzione visiva, di solito nell'arco di giorni o settimane. Il primo sintomo è generalmente la distorsione visiva, con presenza di scotomi che comportano metamorfopsia, visione di oggetti deformati, o di dimensioni minori o maggiori di quelle reali. La visione periferica e la visione dei colori generalmente non sono alterate; tuttavia, il paziente può diventare legalmente cieco (acuità visiva < 20/200) nell'occhio colpito, soprattutto in caso di mancato trattamento della ARMD. La ARMD essudativa solitamente colpisce un occhio alla volta; in tal modo, i sintomi della ARMD essudativa sono spesso unilaterali.

1.1.3 Diagnosi

La diagnosi di ARMD può essere realizzata mediante la realizzazione di una serie di esami tra cui: esame del fondo dell'occhio, fotografia a colori del fondo oculare, fluorangiografia, tomografia a coerenza ottica Entrambe le forme di ARMD sono diagnosticate mediante l'esame del fondo oculare. Le modificazioni della funzione visiva spesso possono essere rilevate con una griglia di Amsler. La fotografia a colori e la fluorangiografia si effettuano quando i reperti suggeriscono la forma essudativa. L'angiografia mostra e caratterizza le membrane neovascolari coroideali sottoretiniche e consente di delimitare le aree di atrofia geografica. La tomografia a coerenza ottica è utile per identificare l'edema intraretinico o sottoretinico e può essere di ausilio nella valutazione della risposta al trattamento.

1.2 Le strategie di trattamento

Non è possibile far regredire i danni causati dalla forma atrofica della ARMD. I pazienti con ampie drusen, alterazioni della pigmentazione, e/o atrofia geografica possono ridurre del 25% il rischio di sviluppare la forma avanzata di ARMD assumendo ossido di zinco, rame, vitamina C, luteina/zeaxantina. Nei fumatori attuali e pregressi il b-carotene può aumentare il rischio di cancro polmonare. Recentemente, la sostituzione di beta-carotene con luteina più zeaxantina ha mostrato efficacia comparabile [6]. Pertanto, tale sostituzione deve essere presa in considerazione in fumatori attuali o pregressi. La componente di zinco in questi supplementi aumenta il rischio di ospedalizzazione per disturbi del tratto

genitourinario. Alcuni pazienti che assumono beta-carotene presentano anche ingiallimento della pelle. Ridurre i fattori di rischio cardiovascolare, nonché mangiare regolarmente gli alimenti ad alto contenuto di acidi grassi omega-3 e le verdure a foglia verde possono aiutare a rallentare la progressione della malattia; tuttavia, i recenti ampi studi in merito non hanno dimostrato che l'assunzione di supplementi di acidi grassi omega-3 riduca la progressione di malattia. I pazienti affetti dalla forma essudativa unilaterale di ARMD devono assumere i supplementi nutrizionali quotidiani raccomandati per la forma atrofica di ARMD al fine di ridurre il rischio di perdita della vista da ARMD nell'altro occhio.

La scelta di altri trattamenti dipende da dimensioni, sede e tipo di neovascolarizzazione.

1.2.1 Farmaci anti-VEGF

L'introduzione nella pratica clinica delle terapie intravitreali con farmaci antagonisti del fattore di crescita endoteliale vascolare o anti-fattore di crescita vascolare endoteliale (Vascular Endothelial Growth Factor – VEGF) ha determinato una vera rivoluzione nella gestione dell’ARMD, migliorandone drasticamente la prognosi. Ad oggi, i farmaci anti-VEGF

più diffusi nella pratica clinica sono: bevacizumab (off-label), ranibizumab e aflibercept:

v bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che si lega al fattore VEGF-A, segnale chimico che stimola l'angiogenesi in una varietà di malattie, in particolare nei tumori e nella proliferazione retinica degli occhi dei diabetici ed ha ricevuto l’approvazione da parte della Food & Drug Administration (FDA) nel 2004 [7];

v ranibizumab è un anticorpo monoclonale frammento (Fragments Antigen-Binding – Fab) derivato dall'anticorpo similare murino bevacizumab. Esso è più piccolo della molecola madre ed è stato realizzato per migliorare l'affinità per la VEGF-A. Ha anch’esso attività antiangiogenica: si lega ed inibisce una serie di sottotipi del VEGF-A correlati alla crescita di nuovi vasi [8]; è utilizzato off-label per la gestione dei pazienti affetti da ARMD;

v aflibercept è una proteina chimerica sperimentata nel trattamento di diversi tumori solidi [9][10]; si lega in modo specifico ai fattori di crescita dell'endotelio vascolare A e B (VEGF-A e VEGF-B) e al fattore di crescita placentare (PlGF) [11]. Il legame del composto di tali fattori di crescita comporta la formazione di un complesso inerte, stabile e privo di attività biologica, che inibisce il legame con i recettori endoteliali VEGFR-1 e VEGFR-2 sopprimendo la neovascolarizzazione e diminuendo la permeabilità vascolare.

Oggigiorno, le nuove terapie iniettive intravitreali affiancano il trattamento laser e la chirurgia nella gestione dell’EMD e consentono di ottenere un recupero visivo evitando il danno irreversibile delle strutture retiniche. Inoltre, grazie a

metodiche avanzate e in continua evoluzione di imaging, è possibile raggiungere sempre nuovi endpoints clinici nella definizione, classificazione e trattamento di questa frequente patologia.

1.2.2 L’unmet need

Le iniezioni di farmaci anti-VEGF svolgono un ruolo centrale nella gestione della malattia: grazie alla loro somministrazione, infatti, è possibile ottenere un forte rallentamento delle forme essudative. Tuttavia, questo trattamento risulta efficace se stabile e prolungato nel tempo. Malgrado l'impatto positivo dei trattamenti anti-VEGF nella gestione terapeutica dell’ARMD, permangono diversi problemi legati ai costi di questi trattamenti, alla loro somministrazione mensile accompagnata da successivi controlli regolari per monitorare la ricomparsa dei neovasi e ritrattamenti al bisogno, e in definitiva all'efficacia a lungo termine dopo la loro sospensione, amplificata dal frequente ritiro dal trattamento di numerosi pazienti [12-15]

A causa della frequenza delle visite cliniche e del disagio associato alle iniezioni intraoculari, infatti, i pazienti completano in media solo 3,7 anni di iniezioni programmate regolari prima di abbandonare completamente la terapia anti -VEGF e quasi il 60% dei pazienti abbandona completamente il follow-up dopo 5 anni di terapia [16-19]. Uno studio internazionale [20] ha effettuato una revisione sistematica dei fattori che possono influenzare la mancata aderenza al trattamento e la scarsa persistenza alle iniezioni intravitreali, ricostruendo le principali barriere alla terapia e, di conseguenza, ai benefici associati Dallo studio è emerso che i tassi di non persistenza e/o non aderenza segnalati sono stati piuttosto elevati: la non persistenza ai trattamenti, infatti, si è verificata precocemente, con il 50% dei pazienti che ha interrotto il trattamento entro 24 mesi; allo stesso modo, la mancata aderenza al trattamento o agli appuntamenti di monitoraggio previsti ha mostrato variazioni che oscillano dal 32% al 95%. Per la maggior parte dei pazienti, l’inizio della scarsa persistenza si è manifestato precocemente entro i primi 6 mesi. Questo dato suggerisce che la scelta di continuare la terapia viene presa per lo più in anticipo e che l’interruzione è dovuta maggiormente ad una scelta volontaria della persona piuttosto che alla mancata previsione di visite di follow-up. Tra le dimensioni di non aderenza e/o non persistenza, la terapia ha rappresentato un fattore significativo nel 42,8% dei casi. In particolare, la scarsa risposta al trattamento e la peggiore acuità visiva sono stati i principali fattori di rischio. Molti pazienti, tuttavia, hanno segnalato anche la paura delle iniezioni (21%) come principale barriera, riportando una certa condizione di disagio dopo la somministrazione delle iniezioni. Di contro, una volta che un paziente è rimasto in trattamento per diversi anni è stata

riscontrata una minore probabilità di scarsa aderenza. È possibile, dunque, che quando vengono superate le barriere iniziali ed è stabilita una certa routine di cura, il paziente sia maggiormente interessato a continuare il trattamento.

2. OBIETTIVO

Oggigiorno la principale sfida del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) è quella di rispondere efficacemente al crescente bisogno di salute della popolazione attraverso l’allocazione efficiente di risorse sanitarie sempre più esigue. L’obiettivo comune a tutti gli stakeholder dell’attuale panorama sanitario dovrebbe essere quello di fornire un’assistenza sanitaria di elevato valore e ciò richiede il perseguimento di un sistema patient-centered e un processo di convergenza delle organizzazioni sanitarie verso un’assistenza value-based In considerazione delle criticità caratterizzanti l’attuale panorama sanitario, la presente analisi mira a stimare l'attuale onere economico della ARMD e i possibili risparmi per il SSN e per il sistema di welfare scaturenti da un'ottimizzazione nell'allocazione delle risorse disponibili data da una migliore gestione dei pazienti con ARMD e da un aumento del livello di aderenza terapeutica.

3. METODI

3.1 Survey

Al fine di determinare i parametri utili alla definizione del percorso di gestione del paziente affetto da ARMD in Italia, è stato predisposto un questionario che informasse su una serie di driver specifici riguardanti il ricorso alle alternative farmacologiche ad oggi disponibili:

v aflibercept;

v ranibizumab

Il bevacizumab è stato escluso dall’analisi in quanto sono stati considerati i soli trattamenti on label

I driver indagati all’interno della survey riguardano:

v la durata della somministrazione farmacologica;

v il numero e la tipologia di professionisti sanitari che intervengono durante ciascuna somministrazione;

v il numero e la tipologia di esami diagnostici e visite specialistiche che vengono erogate per il follow-up del

paziente sottoposto a terapia farmacologica in tre istanze temporali:

o 1° anno dall’inizio del trattamento;

o dal 2° al 5° anno dall’inizio del trattamento;

o periodi superiori al 5° anno dall’inizio del trattamento.

v il tasso di insorgenza delle infezioni correlabili alla terapia farmacologica.

La compilazione del questionario ha visto la partecipazione di un gruppo di clinici di comprovata esperienza nella realizzazione degli interventi oggetto della presente analisi afferenti alla Fondazione Policlinico Agostino Gemelli di Roma

Oltre al punto di vista del SSN, l’analisi ha preso in considerazione anche quello della collettività: tale prospettiva giustifica l’indagine sul supporto dato dai caregiver/familiari all’erogazione degli interventi oggetto di analisi mediante la realizzazione di una specifica survey che ha visto il coinvolgimento dei pazienti affetti da ARMD. Tale survey ha indagato su parametri specifici riguardanti i costi indiretti (es.: tempo medio di permanenza in struttura sanitaria per ciascuna somministrazione di farmaco anti-VEGF, lo status lavorativo, la necessità di un supporto ricevere un supporto informale da parte di un caregiver) e le spese out-of-pocket (es.: trattamenti farmacologi senza ricetta per la gestione della patologia, visite ed esami in regime privato).

3.2 Activity Based Costing

L’analisi economica è stata condotta secondo le metodiche dell’Activity Based Costing (ABC). Tale strumento per la determinazione dell’assorbimento delle risorse e la successiva valutazione del costo pieno dell’intervento oggetto dell’analisi si compone di tre fasi:

1. Identificazione delle risorse, in cui sono identificate le risorse necessarie all’erogazione delle terapie farmacologiche in esame, distinguendo ruoli e tempistiche in ciascuna fase nonché i segmenti in cui è scomponibile il processo, permettendo di associare il costo relativo a ciascuna operazione effettuata, o unità di materiale utilizzata, e consentendo di calcolare il costo pieno di tali sub-attività;

2. Misurazione dei costi, in cui, identificate le risorse necessarie all’erogazione dei trattamenti considerati, ne è effettuata la misurazione in termini di costo facendo riferimento a fonti quali: Tariffario DRG, Tariffario delle Prestazioni Specialistiche Ambulatoriali, letteratura scientifica, etc…

3. Valorizzazione dei risultati: i valori monetari sono attribuiti ai rispettivi driver di costo, permettendo di determinare il valore pieno di ciascuna azione realizzata e del processo di erogazione nel suo complesso [21].

Al fine di valutare l’impatto dell’incertezza sui risultati dell’analisi è stata realizzata un’analisi di sensibilità univariata [22] in cui è stato ipotizzato un grado di incertezza caratterizzante i parametri considerati all’interno del modello di valutazione economica pari al 25% del loro valore medio considerato nello scenario base, per individuare i driver che comportano il maggiore scostamento dai risultati ottenuti nello scenario di riferimento.

3.2.1 Valorizzazione delle risorse

L’analisi economica considera tre macrocategorie di assorbimento risorse legate all’erogazione delle terapie oggetto di analisi:

v costo di acquisizione delle terapie farmacologiche (Tabelle 1);

v costo di monitoraggio del paziente durante il periodo di follow-up (Tabella 2);

v costi di ricorso a prestazioni specialistiche per acuti (Tabella 3);

v costo del personale coinvolto nell’erogazione delle terapie (Tabella 4);

v costi indiretti associati alle perdite di produttività del paziente e del suo caregiver per il supporto informale alla terapia (Tabella 5);

v costi sociali associati al riconoscimento al paziente affetto da ARMD di un’indennità pensionistica o di accompagnamento (Tabella 6).

Per quanto concerne la durata dei trattamenti farmacologici anti-VEGF per la stima del costo totale delle strategie terapeutiche, riferimento è stato fatto al lavoro di Adrean et al. (2022) [23] nel quale è riportato un periodo medio di somministrazione pari a 32 mesi (2,67 anni).

3.2.1.1 Acquisizione delle alternative farmacologiche e somministrazione

Per la determinazione del costo di acquisizione delle alternative farmacologiche considerate, riferimento è stato fatto alle Liste di Trasparenza dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) relative ai farmaci in Classe di rimborsabilità A e H [24] in cui si è reperito il costo unitario (prezzo/mg) di ciascun farmaco e mediante le quali è stato possibile, attraverso il ricorso al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) e la determinazione della posologia di ciascun principio

attivo, determinare il costo di acquisizione associato al ricorso alle specialità farmaceutiche oggetto di studio (Tabella 1). In particolare, l’analisi ha preso in considerazione le alternative terapeutiche on-label per l’AMD.

Tabella 1 – Costo di acquisizione delle alternative farmacologiche

Farmaci classe di rimborsabilità H

Principio attivo Costo/mg [24]

Aflibercept € 185,51

Ranibizumab € 291,16

Farmaci classe di rimborsabilità A

Principio attivo Costo/unità [24]

Neukron Ofta € 1,63

Astazin10 € 0,71

3.2.1.2 Follow-up

Per quanto concerne la determinazione delle risorse associate al follow-up dei pazienti affetti da ARMD inerenti al ricorso a visite specialistiche ed esami diagnostici volte al monitoraggio della condizione clinica dei pazienti e la relativa frequenza, al fine di valorizzare economicamente tali procedure, è stato fatto riferimento al Tariffario delle prestazioni di assistenza ambulatoriale [25]. La Tabella 2 riporta il costo unitario delle visite specialistiche e degli esami diagnostici considerati nell’analisi.

Tabella 2 – Costo unitario degli esami/visite per il monitoraggio della condizione clinica del paziente

3.2.1.3 Prestazioni specialistiche per acuti e costi struttura

Per la determinazione del costo dei ricoveri necessari per la gestione delle complicanze dei pazienti affetti da ARMD si è fatto ricorso al Tariffario delle Prestazioni Specialistiche per Acuti (DRG) del Ministero della Salute [27]. Le tariffe estrapolate da tale fonte ed utilizzate ai fini dell’analisi economica sono riportate in Tabella 3.

Tabella 3 – Costo unitario delle prestazioni specialistiche per acuti Esame/visita

Costo Unitario

Vitrectomia € 994,00 [27]

Cataratta € 994,00 [27]

Giornata degenza ordinaria € 700,29 [28]

Costo orario sala operatoria € 1.225,66 [29]

3.2.1.4 Professionisti sanitari

In merito all’impegno da parte del personale sanitario, la survey ha inoltre permesso la determinazione delle figure professionali coinvolte nell’erogazione delle terapie anti-VEGF: in particolare le figure che generalmente intervengono nella somministrazione della terapia sono: medico, infermiere, operatore socio-sanitario, ortottista e farmacista. In Tabella 4 sono riportati i costi unitari per professionista sanitario che interviene durante l’erogazione degli interventi oggetto di analisi come estrapolati dal report annuale dell’Agenzia per la Rappresentanza Negoziale delle Pubbliche Amministrazioni (ARAN) [30]

Tabella 4 – Costo/minuto professionisti sanitari e utilizzo sala operatoria Costo/ora [30]

34,76

16,08

14,07 Ortottista € 16,01 Farmacista € 29,65

3.2.1.5 Perdite di produttività

L’analisi ha anche preso in considerazione la perdita di produttività in cui incorrono i pazienti ed i loro caregiver per supportare l’erogazione della terapia. È stato assunto che i pazienti/caregiver fossero distribuiti, in termini di tipologia di impiego, sulla base dei dati reperiti nel report Job Pricing: All About Rewards – Salary Outlook 2019 [31] in cui è indicata la percentuale di lavoratori afferenti a quattro macroclassi di impiego, a cui corrispondono altrettante macroclassi remunerative (Tabella 5):

v dirigenti;

v manager di livello intermedio;

v impiegati;

v lavoratori/apprendisti.

Tale distribuzione è stata utilizzata per pesare la perdita di produttività oraria media dei caregiver considerando le macroclassi retributive riportate in Tabella 5. Per la determinazione dei costi indiretti determinati dalla perdita di produttività dei pazienti/caregiver, è stato indagato il numero di ore medio dedicato all’erogazione della terapia mediante somministrazione del questionario al panel di esperti nonché la percentuale di pazienti che fossero supportati informalmente da un caregiver.

Tabella 5 – Guadagno orario per classe lavorativa e distribuzione caregiver tra le classi lavorative CLASSE LAVORATIVA GUADAGNO

(*) È stata considerata una media di 40 ore lavorative settimanali

3.2.1.6 Spese out-of-pocket

L’analisi si è proposta di indagare, mediante una specifica survey, in merito spese out-of-pocket in termini di trattamenti farmacologici afferenti alle classi escluse dalla rimborsabilità e alle visite specialistiche e agli esami diagnostici erogati in regime privato.

3.2.1.7 Costi sociali

L’analisi ha infine preso in considerazione l’aspetto riguardante il costo sociale associato all’erogazione delle indennità pensionistiche e di accompagnamento riconosciute a pazienti con ARMD riconosciuti come ipovedenti o non vedenti.

Le tariffe utilizzate ai fini dell’analisi sono state estrapolate mediante riferimento

Sociale (INPS) [32] e sono riportate in Tabella 6.

all’Istituto Italiano

di Previdenza

Tabella 6 – Indennità mensile pensionistica e di accompagnamento per i pazienti ipovedenti e non vedenti

accompagnamento

3.3 Albero probabilistico

Il modello farmacoeconomico è stato basato sull’implementazione di un albero probabilistico in cui, per ciascuna strategia terapeutica considerata, ne è stata ponderata l’efficacia clinica in termini di risposta alla terapia assumendo un tasso di correlazione direttamente proporzionale tra le il livello di aderenza e l’efficacia clinica dei trattamenti. In particolare, si è assunto che, in caso di aderenza piena (100%), il tasso di risposta fosse ottimale (recupero completo dell’acuità visiva), mentre in caso di riduzione dell’aderenza alla terapia, la percentuale di pazienti che rispondono in maniera ottimale alla stessa si riducesse in maniera più che proporzionale (con un coefficiente di 1,2) rispetto alla riduzione di aderenza (Tabella 8). La Figura 1 riporta i possibili esiti del trattamento dipendenti dal livello di aderenza del paziente: per i pazienti non rispondenti al trattamento, il modello prevede due possibili esiti: il paziente permane nel suo stato di ipovisione o peggiora fino alla perdita della capacità visiva. La probabilità con cui il paziente con ARMD

può sviluppare cecità o ipovisione è stata estrapolata dalla letteratura scientifica [33]. Inoltre, è stata assunta una latenza tra l’insorgenza dei sintomi e il riconoscimento di una indennità pensionistica o di accompagnamento pari a tre anni (Tabella 7).

% responders

Trattamento

3.4 Popolazione target

% non-responders

non vedenti

ipovedenti

È stata assunta un’età media di insorgenza dell’ARMD pari a 64,5 anni Tale dato è stato utilizzato come riferimento ai fini dell’estrapolazione delle tavole di mortalità dell’Istituto Italiano di Statistica (ISTAT) [34] per la determinazione dell’aspettativa di vita media dei pazienti considerati nell’analisi economica e, dunque, della stima dell’intervallo temporale da considerare per l’erogazione delle indennità pensionistiche e di accompagnamento. Tale periodo è stato così determinato pari, in media, a 19,98 anni. Dalla letteratura scientifica è stato infine estrapolato il dato relativo al tasso di insorgenza di ipovisione e cecità nei pazienti con ARMD [33] pari rispettivamente al 22,30% e 19,00% dei pazienti non trattati o non rispondenti alle terapie anti-VEGF.

Figura 1 – Rappresentazione grafica del modello farmacoeconomico

3.5 Analisi economica

Per la determinazione dell’impatto in termini di risorse assorbite associato ad un’ottimizzazione del paziente affetto da ARMD, sono stati posti a confronto due scenari alternativi:

v un primo scenario as is, basato sugli attuali tassi di aderenza alle alternative farmacologiche disponibili per la gestione dell’ARMD;

v un secondo scenario to be, basato sull’assunzione di un tasso di aderenza ottimizzato (100%) alle terapie antiVEGF oggetto di analisi

I risultati dell’analisi economica sono espressi in termini di spesa totale per paziente associata a ciascuno scenario suddivisa per macrovoce di costo nonché in termini di differenziale di assorbimento delle risorse determinato mediante il confronto tra i due scenari in analisi.

4. RISULTATI

4.1 Caratteristiche dei trattamenti

Dalla survey condotta è emerso che i pazienti trattati mediante somministrazione intravitreale di aflibercept e ranibizumab risultano associati ad un tasso di aderenza terapeutica rispettivamente pari al 67,00% e 42,00%. Tali valori sono stati ottenuti rapportando il dato relativo al numero di somministrazioni annuali a cui il paziente si sottopone così come emerso dalla survey condotta con il numero di somministrazioni calcolate mediante riferimento all’RCP di ciascun prodotto (Tabella 8) e comportano una riduzione del tasso di efficacia dei trattamenti al 53,60% e 33,60% rispettivamente per aflibercept e ranibizumab. La survey ha, inoltre, permesso la determinazione della durata media delle somministrazioni di farmaco anti-VEGF, pari a 10 minuti.

Tabella 8 – Tasso di risposta e aderenza alle terapie e durata media delle somministrazioni di farmaci anti-VEGF

4.2 Valorizzazione delle risorse

4.2.1 Trattamenti farmacologici

Pesando i dati reperiti nell’RCP di ciascun principio attivo per il relativo costo di acquisizione, è stato possibile stimare la spesa mensile associata a ciascun trattamento (Tabella 9): dall’analisi si evince che la strategia farmacologica basata sul ricorso a farmaci anti-VEGF risulti associata ad un costo medio pari a €2.870,65 I farmaci non rimborsati dall’SSN a cui ricorrono i pazienti per la gestione della patologia comportano un costo medio annuale pari a €53,38.

Tabella 9 – Costo annuale di acquisizione delle alternative farmacologiche

4.2.1.1 Somministrazione

La Tabella 10 riporta il costo associato all’impegno da parte dei professionisti sanitari per l’erogazione delle terapie farmacologiche oggetto di analisi. Dall’analisi emerge come il profilo di spesa sia allineato tra i trattamenti considerati, implicando, in particolare, il coinvolgimento di un medico e un infermiere ed un costo/somministrazione di €212,75.

Tabella 10 – Numero, tipologia e tempo di coinvolgimento dei professionisti sanitari che intervengono durante l’erogazione delle strategie terapeutiche in esame e costo medio per somministrazione

4.2.1.2 Follow-up

L’analisi ha indagato sulla fase relativa al follow-up del paziente sottoposto alle terapie farmacologiche oggetto di analisi in tre istanze temporali:

v monitoraggio a breve termine (1° anno dall’inizio della terapia farmacologica);

v monitoraggio a medio termine (dal 2° al 5° anno dall’inizio della terapia farmacologica);

v monitoraggio a lungo termine (dal 5° anno dall’inizio della terapia farmacologica).

Dall’analisi è emerso che il costo medio annuale associato al monitoraggio a breve termine è pari a €541,10. Nel medio e lungo termine tali costi annuali si riducono sensibilmente assestandosi su €399,78 e €329,12 rispettivamente (Tabella 11)

Tabella 11 – Numero e tipologia di esami diagnostici e visite specialistiche che vengono erogate, su base annuale, per il follow-up del paziente sottoposto a terapia farmacologica con aflibercept, e ranibizumab e costo medio

4.2.1.3 Interventi

La Tabella 12 riporta il tasso di ricorso agli interventi di laser focale e vitrectomia tra i pazienti che si sottopongono a terapia farmacologica con aflibercept o ranibizumab e la relativa frequenza annuale. Pesando tali tassi di ricorso per la

tariffa delle prestazioni è stato possibile stimare un costo medio per paziente associato all’erogazione di tali interventi pari a €10,62

Tabella 12 – Percentuale di ricorso e frequenza annuale a degli interventi di laser focale e vitrectomia in pazienti sottoposti a terapia farmacologica con aflibercept e ranibizumab e costo medio

4.2.1.4 Eventi avversi

In Tabella 13 è riportato il tasso di insorgenza di ciascun evento avverso correlabile alle terapie farmacologiche oggetto di analisi, così come emerso dalla survey condotta. Mediante il ricorso alle tariffe attivate per la gestione di tali complicanze è stato determinato un costo medio per il management degli eventi avversi pari a €0,18 per ciascun paziente.

Tabella 13 – Percentuale di insorgenza delle complicanze associate alle terapie farmacologiche con aflibercept e ranibizumab e costo medio di gestione

4.2.1.5 Costi indiretti

In Tabella 14 è riportato il numero di ore perse da parte del paziente e del suo caregiver per ciascuna somministrazione farmacologica. Dalla survey emerge che il numero di ore destinate a ciascuna erogazione delle terapie sia pari a 5,43, per una perdita di produttività sostenuta dal paziente di €16,29, considerando una percentuale di pazienti lavoratori pari al 21,27%. Per quanto concerne il caregiver, considerando che l’86,84% dei pazienti riceve supporto informale per l’erogazione della terapia e che il 92,27% dei caregiver è lavorativamente attivo, il costo sostenuto per ciascuna somministrazione risulta pari a €61,12

Tabella 14 – Numero di ore destinate all’erogazione delle terapie farmacologiche con aflibercept e ranibizumab da parte del paziente e del suo caregiver e perdita di produttività media

4.2.1.6 Spese out-of-pocket

Per quanto concerne le spese out-of-pocket sostenute dal paziente, in Tabella 15 sono riportati i costi associati ai trattamenti farmacologici non rimborsati dall’SSN e le visite ed esami di follow-up erogati in regime privato a cui il paziente si sottopone su base annuale. Tali prestazioni comportano una spesa complessiva annuale per il paziente pari a €128,15.

Tabella 15 – Stima delle spese out-of-pocket sostenute dai pazienti in trattamento con le terapie farmacologiche aflibercept e ranibizumab

4.3 Burden economico dell’ARMD

La Tabella 16 e la Figura 2 riportano la spesa totale associata agli scenari oggetto di analisi. Dall’indagine emerge che lo Scenario as is, basato sull’attuale pratica clinica ed i tassi di aderenza alle terapie farmacologiche emersi dalla survey condotta, sia associato ad un burden economico per singolo paziente nell’orizzonte lifetime considerato pari a €60.017,94. In particolare, la Tabella 16 riporta la scomposizione del costo dello scenario per macrovoce di spesa: i costi sociali sono il capitolo di spesa associato al maggior assorbimento di risorse in quanto rappresentano il 67,83% (€40.710,23). Al netto degli eventi avversi che rappresentano una spesa irrisoria, il follow-up al primo anno si configurano come la voce associato al dispendio di risorse più esiguo e rappresentano lo 0,49% della spesa totale. Il trattamento farmacologico costituisce una voce di costo rilevante (€9.951,57) rappresentando l’16,58% della spesa complessiva

Per quanto concerne lo Scenario to be, basato sull’ipotesi di una presa in carico ottimale del paziente affetto da ARMD ed una migliore aderenza alle terapie farmacologiche, questo risulta associato ad una spesa complessiva pari in media a €36.068,00. La voce di costo maggiormente impattante risulta in questo caso la spesa farmacologica, pari a €18.674,54, che costituisce il 51,78% della spesa complessiva. Rilevante anche la spesa associata alla somministrazione delle alternative farmacologiche, pari a €5.531,50 (15,34% della spesa complessiva).

Dall’analisi differenziale emerge come il maggior risparmio derivante da una migliore presa in carico del paziente sia quello riconducibile all’abbattimento dei costi sociali (€40.710,23), dovuto ad un migliore outcome clinico e, dunque, dalla riduzione dell’indennità pensionistiche e di accompagnamento riconosciute ai pazienti ipovedenti o con ridotta capacità visiva. Tale risparmio, calcolato su un orizzonte temporale lifetime, compensa le voci di costo associate ad un amento di spesa quali, ad esempio, quelle relative alla spesa farmacologica, alla somministrazione della terapia o al follow-up del paziente nel lungo termine. Tali voci di costo sono, infatti, associate ad una maggiore spesa in quanto il paziente è monitorato in maniera più idonea e si riduce di conseguenza il tasso di drop-out dei pazienti dalla terapia. Il confronto tra gli scenari alternativi oggetto di analisi ha consentito, dunque, di stimare un risparmio di risorse complessivo su un orizzonte lifetime dato da una migliore presa in carico assistenziale per singolo paziente pari a€23.949,94. La Figura 3 riporta graficamente la composizione degli Scenario as is e to be. Rilevante è l’abbattimento dei costi sociali associato ad un maggior outcome clinico nello Scenario to be: tale voce di spesa costituisce, invece, la percentuale rilevante per ciascun farmaco nello Scenario as is

Figura 2 – Costo totale trattamenti anti-VEGF nello Scenario AS IS, Scenario TO BE e analisi differenziale per macrovoce di costo

Scenario AS IS Scenario TO BE

Tabella 16 – Costo totale di gestione delle alternative terapeutiche per la gestione della ARMD per driver di costo

Scenario 1 - Real Practice

Trattamento farmacologico Somministrazione/ intervento

Follow-up 1° anno

Follow-up

2°- 5° anno

Follow-up > 5° anno

Eventi avversi

Costi indiretti

Costi sociali

Spese out-of-pocket

Scenario 2 - Optimal Trattamento farmacologico Somministrazione/ intervento

Follow-up 1° anno

Follow-up

2°- 5° anno

Follow-up > 5° anno

Eventi avversi

Costi indiretti

Costi sociali

Spese out-of-pocket

Figura 3 – Rappresentazione grafica della composizione di costo dei trattamenti – Scenario AS IS e Scenario TO BE

4.3.1 Analisi di sensibilità univariata

Dall’analisi di sensibilità univariata condotta al fine di caratterizzare l’incertezza di alcuni dei parametri considerati nell’analisi è emerso come il driver la cui variazione influenza significativamente il risultato finale sia l’età di insorgenza dei sintomi (Figura 4) con un andamento inversamente correlato a quello del risultato dell’analisi di cost-of-illness: un aumento nel valore assoluto di tale parametro comporta, infatti, una riduzione del risparmio fino a €1.047,47, mentre una sua riduzione comporta un maggiore risparmio delle risorse impiegate fino a €56 674,76

Tra i parametri la cui variazione influenza in maniera più modesta il risultato del base-case vi è la latenza nell’insorgenza dell’ipovisione o della cecità: all’aumentare di tale parametro, il risparmio ottenibile da una gestione ottimale del paziente con ARMD si riduce fino ad un massimo di €22.151,47, mentre una diminuzione nel valore assoluto di tale parametro comporta un maggior risparmio fino ad un massimo di €25.748,41. La variazione nel valore assoluto degli altri parametri inclusi nell’analisi comporta uno scostamento marginale rispetto ai risultati ottenuti nel base-case.

deterministica (OWA – One-Way Sensitivity Analysis)

Età d'insorgenza

Coefficiente di correlazione aderenza/efficacia

Mesi indennità / anno

% pazienti con AMD che sviluppano cecità totale

% pazienti con AMD che sviluppano ipovisione

insorgenza ipovisione/cecità (anni)

N° somministrazioni - Real World - Aflibercept

N° somministrazioni - Real World - Ranibizumab

pz trattamento mono-oculare - Aflibercept

N° medici per somministrazione - Aflibercept

Durata somministrazione (min) - Aflibercept

Tomografia ottica computerizzata - Frequenza - Anno > 5 - Ranibizumab

Figura 4 – Analisi di sensibilità

5. CONCLUSIONI

La presente analisi è volta a determinare, a partire dalla definizione dell’attuale pratica clinica Italiana e attraverso la conduzione di un’analisi economica di cost-of-illness, l’impatto economico legato alla gestione del paziente affetto da ARMD nella prospettiva del SSN (terzo pagante) e dell’intera società. A tale scopo è stato realizzato un modello economico basato sul confronto tra il costo di gestione di un paziente affetto da ARMD basato sull’attuale pratica clinica italiana e quello scaturente da un’ottimizzazione della presa in carico ed una aderenza ottimale alle terapie farmacologiche. È stata impiegata la metodologia farmacoeconomica dell’Activity Based Costing (ABC), in grado di restituire la stima più precisa dei costi associati all’impiego delle alternative farmacologiche oggetto di analisi. Il profilo di consumo delle risorse sanitarie riguardanti il follow-up, il ricorso al ricovero e la somministrazione delle terapie è stata basata su una survey che ha visto coinvolti key opinion leader di comprovata esperienza nella gestione di pazienti con ARMD nel contesto assistenziale italiano. Infine, per ovviare alla mancanza di robustezza associata ad alcuni dei valori considerati nella presente analisi è stata condotta un’analisi di sensitività univariata. Dal confronto tra gli scenari definiti nel modello è emerso che nell’attuale pratica clinica italiana l’assorbimento di risorse in un orizzonte lifetime di un paziente affetto da ARMD è pari a €60.017,94 di cui i costi sociali costituiscono il capitolo di spesa associato al maggior assorbimento di risorse in quanto rappresentano il 67,83% (€40.710,23). Nello scenario to be, il costo lifetime di un paziente con ARMD ammonta a €36.068,00, di cui la spesa farmacologica, pari a €18.674,54, costituisce il 51,78% della spesa complessiva. Dall’analisi differenziale è emerso come il maggior risparmio derivante da una migliore presa in carico del paziente sia quello riconducibile all’abbattimento dei costi sociali (€40.710,23), dovuto ad un migliore outcome clinico e, dunque, dalla riduzione delle indennità pensionistiche e di accompagnamento riconosciute ai pazienti ipovedenti o con ridotta capacità visiva. Il risparmio complessivo sul singolo paziente con ARMD risulta pari a€23.949,94.

L’analisi condotta non è esente da limitazioni: tra i principali limiti dello studio si annovera il fatto che, non essendo disponibile in letteratura un dato relativo alla perdita di efficacia dei farmaci anti-VEGF correlata ad una ridotta aderenza alla terapia, è stato assunto un fattore correlazione pari a 1,2 tra tali dimensioni, implicando una diminuzione dell’efficacia dei farmaci più che proporzionale rispetto a al tasso di aderenza. Ulteriore limite dell’analisi consiste nel non aver considerato un costo di realizzazione di una campagna di sensibilizzazione ai rischi di una non appropriata gestione dell’ARMD che possa favorire il raggiungimento di una presa in carico ottimale del paziente. Si ritiene, tuttavia,

che anche considerando tale voce di spesa, considerando il significativo risparmio nella gestione del singolo paziente (€23.949,94), l’impatto netto dato nel confronto tra i due scenari in analisi è realistico che comporti comunque un risparmio nell’assorbimento delle risorse sanitarie.

In un contesto, come quello attuale, caratterizzato dalla necessità di efficientamento della gestione delle risorse economiche del SSN, risulta cruciale il ricorso ad alternative terapeutiche che, a parità di impatto clinico sul paziente, consentano di ridurre i costi e di generare un valore sociale. Ciò considerato, è auspicabile, alla luce dei risultati ottenuti nella presente analisi, una sempre maggiore sensibilizzazione, mediante specifiche campagne, degli stakeholder al possibile impatto economico e di outcome clinico di una presa in carico non ottimale del paziente con ARMD con l’auspicio che ulteriori analisi su larga scala in tale ambito vadano ad irrobustire l’evidenza scientifica disponibile in letteratura. Il tutto al fine di proporre un Sistema Value-Based di assistenza dedicato alle persone con ARMD con l’obiettivo di mettere concretamente il paziente al “centro”. Questa esigenza è strettamente collegata all’evidente impatto sociale di questa condizione patologica che necessita di politiche sanitarie responsabili finalizzate alla implementazione di nuovi modelli gestionali in grado di rispondere adeguatamente ai bisogni di salute dei pazienti affetti da ARMD

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