INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES VS. CLOPIDOGREL Cuando dos o más fármacos se administran concomitantemente, existe siempre el riesgo de interacciones medicamentosas, especialmente si está involucrado el metabolismo hepático. Una fracción sustancial de ese metabolismo corre a cargo de enzimas que agrupamos bajo la denominación de citocromo P450 (CYP450). Por un lado, existen fármacos que inducen o que inhiben la expresión de una o varias de estas enzimas, por lo que su administración puede reducir o incrementar, respectivamente, la exposición a un segundo medicamento que sea metabolizado por la enzima afectada. Por otro lado, si dos fármacos que son coadministrados se metabolizan por la misma vía, compiten entre sí por la enzima disponible, habiendo siempre un “ganador”, que se metaboliza más rápido, y un “perdedor” que se metaboliza más lentamente. El caso de los inhibidores de la bomba de protones (IBPs) y del clopidogrel, es particularmente complejo: el clopidrogrel es un pro-fármaco que necesita ser metabolizado para ser activo, de modo que la inhibición de su metabolismo reduce, en vez de incrementar, la exposición de los pacientes al medicamento.
Clopidogrel El clopidogrel es un antiagregante plaquetario, pero no es activo en la forma en la que se administra, sino que debe ser metabolizado por la isoforma 2C19 del CYP450. El metabolito activo se une y bloquea irreversiblemente al receptor de ADP denominado P2Y12, que juega un papel crucial en la agregación de las plaquetas y en el entrecruzamiento de la fibrina. La apertura del anillo de tiofeno resulta en la generación de un total de ocho isómeros, de los que sólo uno es activo; la disminución, aunque sea parcial del metabolismo del clopidogrel, puede reducir dramáticamente la producción del metabolito activo y, con ello, la eficacia clínica del medicamento. Tan es así que la FDA impuso, en marzo de 2010, una advertencia (black box) sobre el clopidogrel, referente a los metabolizadores lentos por polimorfismos de CYP2C19, que tienen menores concentraciones plasmáticas del metabolito activo, menor agregación plaquetaria y mayor riesgo de eventos cardiovasculares.
IBPs Los IBPs de “primera generación”, son todos mezclas racémicas, esto es, la mitad del medicamento se presenta en una conformación, mientras que la otra mitad es, estructuralmente, la imagen en el espejo de la primera. Siendo variedades de la misma estructura, les llamamos isómeros, y a estos en particular les denominamos estereoisómeros. Bajo una
nomenclatura diferenciamos a los estereoisómeros por letra, S o R; bajo otra les anteponemos los prefijos dextro o levo. En el caso de los IBPs, ambos estereoisómeros del mismo fármaco son igualmente activos como inhibidores. Por ejemplo, tiene la misma actividad el R-omeprazol que el S-omeprazol (esomeprazol) sobre la bomba de protones. Sin embargo, uno de los isómeros es metabolizado profusamente por CYP2C19 (el R-omeprazol), mientras que el otro lo es muy pobremente. Cuando se administra la mezcla racémica, la mitad metabolizable puede tener interacciones medicamentosas con fármacos que sean también metabolizados por CYP2C19, a la vez que ese isómero es rápidamente depurado. Sin embargo, cuando se administra la preparación homoquiral, esto es, la que sólo contiene el isómero estable, el riesgo de interacción medicamentosa se minimiza, en la misma proporción en la que no es metabolizado por la enzima en cuestión. Este es también el caso de los dos isómeros del lansoprazol: el levo-lansoprazol es metabolizado por CYP2C19, mientras que el dextro-lansoprazol (dexlansoprazol) es poco afectado por esta enzima. En consecuencia, las interacciones medicamentosas del dexlansoprazol con otros fármacos metabolizados por CYP2C19 es mínima, a la vez que se incrementa la exposición del paciente al fármaco, comparando dosis iguales de la formulación homoquiral con la mezcla racémica. Puesto en términos simples: la mitad metabolizable de los IBPs racémicos compite con el clopidogrel por la CYP2C19 disponible, impidiendo que éste último se convierta en el principio activo y ejerza su efecto antiagregante plaquetario; los IBPs homoquirales (esomeprazol y dexlansoprazol), al ser mínimamente metabolizados por CYP2C19, no disminuyen el metabolismo del clopidogrel ni su efecto anticoagulante.
Dexlansoprazol + clopidogrel ¿hay interacción? Este efecto “en papel” debe, sin embargo, probarse clínicamente. En un estudio presentado recientemente en el American
College of Cardiology (ACC) se administró 80 mg de omeprazol (OPZ), 40 mg de esomeprazol (EPZ), 30 mg de lansoprazol (LPZ) y 60 mg de dexlansoprazol (DPZ) junto con clopidogrel, se midió la presencia del metabolito activo del clopidogrel y se halló que incluso el lansoprazol racémico induce una mucho menor disminución en el área bajo la curva (AUC) del metabolito, que el omeprazol y su derivado homoquiral esomeprazol. Midiendo el índice de reactividad plaquetaria (PRI), OPZ y EPZ inducen incrementos de 11%, LPZ de 4% y DPZ de 2%. Igualmente, cuando se mide la máxima agregación plaquetaria (MPA) estimulando con 5 µM de ADP, OPZ y EPZ conducen a incrementos de alrededor de 8% mientras que con DPZ es menos del 2%. Resultados similares se obtienen determinando unidades de reactividad plaquetaria (PRU).
Conclusiones El dexlansoprazol (y el racemato lansoprazol) no tienen efecto estadísticamente significativo en el AUC del metabolito activo de clopidogrel, mientras que el omeprazol y esomeprazol sí lo tuvieron, ni en el índice de reactividad plaquetaria, ni en el máximo de agregación plaquetaria del clopidogrel. La interacción medicamentosa entre el clopidogrel y el dexlanzoprazol es mínima y no tiene relevancia clínica. Carlos F. Amábile Cuevas. Fundación Lusara, Ciudad de México