Monografía Patología DAB

COLESTIRAMINA EN LA DIARREA POR ÁCIDOS BILIARES

Dr. Fermín Mearin • Dr. Agustín Balboa

SERVICIO DE APARATO DIGESTIVO

Centro Médico Teknon, Barcelona

COLESTIRAMINA EN LA DIARREA POR ÁCIDOS BILIARES

Dr. Fermín Mearin • Dr. Agustín Balboa

Índice

2 ¿Qué es la diarrea por ácidos biliares (DAB)?

3 ¿Cuándo debemos sospechar una DAB?

5 Importancia del diagnóstico de la DAB

5 ¿Cómo se diagnostica la diarrea por DAB?

6 ¿Cómo se trata la DAB?

7 Conclusiones

8 Bibliografía

¿Qué

es la diarrea por ácidos biliares?

Los ácidos biliares (AB) son sintetizados en el hígado, secretados por la bilis y liberados a nivel duodenal, donde facilitan la absorción de las vitaminas liposolubles y contribuyen a la digestión de las grasas. Posteriormente, son reabsorbidos en el íleon terminal para regresar al hígado mediante la circulación enterohepática; menos del 5% alcanzan el colon1

Una excesiva concentración de AB en el colon da lugar a un aumento de la secreción de agua y electrólitos a la luz intestinal y un aumento de la motilidad colónica, lo que provoca diarrea.

La excesiva concentración de AB en el colon acaba provocando diarrea1.

La clínica consecuente será una diarrea secretora crónica acuosa, a la que puede asociarse dolor abdominal, distensión, urgencia, incontinencia, defecación nocturna y, rara vez, esteatorrea. A esta afección se la conoce como diarrea por ácidos biliares (DAB)1

La DAB es un trastorno causado por alteraciones en la circulación enterohepática de los AB (Figura 1) y es un motivo frecuente de diarrea crónica, con una prevalencia del 1% en la población occidental2.

Debe tenerse en cuenta que entre el 20 y el 50% de los pacientes con diarrea crónica de características funcionales (diarrea funcional, síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea o alternante) presentan DAB3-5

Sujeto sano

AB: ácidos biliares; IBAT: transportador ileal de ácidos biliares; FGF19: factor de crecimiento de los fibroblastos 19; GPBAR1: receptor de ácido biliar unido a la membrana. Elaboración propia.

La DAB es un motivo frecuente de diarrea crónica y tiene una prevalencia del 1% en la población occidental2.

Figura 1: Circulación enterohepática de AB en el sujeto sano y en el paciente con DAB.

Paciente con DAB

Se han descrito cuatro tipos de DAB, que se enumeran a continuación y cuyos ejemplos característicos pueden verse en la Tabla 1:

TIPO 1

Producida por alteración estructural de la mucosa ileal.

TIPO 2

Primaria o idiopática, sin daño mucoso ni aumento del aporte de AB.

TIPO 3

Producida por aumento del aporte de AB en el intestino.

TIPO 4

Producida por una síntesis excesiva de AB.

Tabla 1: Clasificación de la diarrea por ácidos biliares (DAB)

Tipo Mecanismo Patologías

Tipo 1 Alteración estructural de la mucosa ileal

Tipo 2 No daños mucosos ni aumento aporte ácidos biliares

Tipo 3 Aumento del aporte de ácidos biliares en el intestino

• Resección ileal

• Enfermedad mucosa (Crohn, TBC, etc.)

• Bypass de íleon

• Daño por radiación

• Idiopática

• Colecistectomía

• Cirugía de la úlcera péptica

• Pancreatitis crónica

• Celiaquía

• Diabetes mellitus

• Sobrecrecimiento bacteriano

• Síndrome del intestino irritable

• Colitis microscópica

Un defecto en la retroalimentación negativa por el factor de crecimiento de los fibroblastos 19 (FGF19), una molécula producida en el íleon en respuesta a la absorción de AB que regula su síntesis hepática, lo que provoca una producción excesiva de AB que supera la capacidad absortiva del íleon6

Mutaciones genéticas en el transportador apical de AB dependiente de sodio. Estas mutaciones son extremadamente raras y se consideran como causa poco probable de DAB7

Tránsito acelerado del intestino delgado, con poca exposición de los AB a la zona de su transporte activo en el íleon8

Variaciones genéticas en las proteínas involucradas en la regulación de la síntesis de AB, en concreto, el gen KlothoB y el gen FGF41

Regulación positiva del receptor de ácido biliar unido a la membrana, TGR5 o GPBAR19

¿Cuándo debemos sospechar una DAB?

Ante un paciente con diarrea crónica, una vez descartadas las causas infecciosas e inflamatorias, siempre hay que considerar la DAB (Figura 2)10 .

Diarrea crónica sin causas infecciosas e inflamatorias: posibilidad de DAB10.

Tipo 4 Aumento de la síntesis hepática de ácidos biliares

• Metformina

Los mecanismos que provocan la DAB tipo 2 todavía no se conocen claramente, aunque se han detectado distintos factores que podrían explicarla (Figura 1)1:

De forma característica suele ser una diarrea postprandial, con mucha urgencia defecatoria, con episodios frecuentes de incontinencia fecal, incluso durante la noche.

Obviamente, si el paciente tiene antecedentes de colecistectomía, el diagnóstico es altamente probable, al igual que en pacientes con patología ileal (enfermedad de Crohn o resecciones ileales por otras causas).

EN LA DIARREA POR ÁCIDOS BILIARES

Adaptada de Camilleri M. 2015.

¿Cuándo debemos sospechar una DAB?

DIARREA CRÓNICA

Diarrea crónica grave Diarrea que altera significativamente la calidad de vida relacionada con la salud, definida como la presencia de 2 o más deposiciones líquidas al día o al menos 2 episodios a la semana de diarrea con 3 o más deposiciones al día.

• Colonoscopia total (según protocolo de prevención de CCr) con ileoscopia si es posible

• Biopsias de colon (si diarrea accuosa frecuente) Respuesta

Edad≥ 50 años Historia familiar CCr Historia familiar de Ell

• Colonoscopia total e ileoscopia (biopsias colon)

Patología inflamatoria intestinal

• ± Entero-RMN

• ± TAC abdominal

Respuesta tratamiento

Respuesta tratamiento

• Serología y estudio genético celiaquía

• ± Gastroscopia con biopsia duodenal

• Prueba aliento lactosa

• Prueba aliento fructosa-sorbitol

• Prueba aliento glucosa

Diarrea grave

Estudio diagnóstico Diarrea funcional (DF o SII-D)

Calprotectina fecal elevada

Antecedentes familiares celiaquía

Respuesta tratamiento

Mantener diagnóstico

Diarrea con distensión abdominal

ácidos biliares

Respuesta tratamiento

Adaptada de Fernández-Bañares F, et al 2016.

• Prueba terapéutica colestiramina

• Test de SeHCAT

Diarrea principalmente postprandial

Diarrea funcional

Si no se han realizado

No respuesta a tratamiento

• Estudio genético celiaquía

• Prueba terapéutica con colestiramina

• Prueba terapéutica con dieta sin gluten

• Prueba terapéutica con dieta baja FODMAP

• Gastroscopia con biopsias duodenales

• Colonaoscopia toatal con biopsias seriadas

• Entero-RMN

Figura 2: Algoritmo de diagnóstico de DAB

Es muy importante plantear este diagnóstico en pacientes con diarrea crónica ya que la DAB está claramente infravalorada y, con frecuencia, el clínico se olvida de ella11

Recientemente, se ha publicado una encuesta realizada en pacientes británicos con DAB que pone de manifiesto la importancia de llegar a un diagnóstico correcto11

Los resultados de la encuesta revelaron que la duración media de los síntomas hasta alcanzar el diagnóstico fue de casi 5 años, con algún caso diagnosticado con 30 años de sintomatología, durante los cuales el 90% de los pacientes sufrió urgencia defecatoria y un 40% frecuentes episodios de incontinencia fecal, con el consiguiente deterioro de su calidad de vida11

5 años de media de duración de los síntomas hasta el diagnóstico11.

Además, fueron muy frecuentes alteraciones en el bienestar general y la salud mental, de forma que más del 90% de los pacientes sentían vergüenza o ansiedad al salir de casa y más del 80% tuvieron depresión, aislamiento, sensación de impotencia y baja autoestima. Estos síntomas mejoraron sensiblemente tras establecer el diagnóstico e instaurar el tratamiento específico11

Por otra parte, el realizar un diagnóstico de DAB precoz comporta un menor coste económico, tal como se demuestra en un reciente artículo que demuestra que el coste del diagnóstico puede duplicarse si no se piensa en esta posibilidad desde el principio12.

El método diagnóstico más utilizado en Europa (no disponible en los EUA) es la prueba de 75Sehomotaurocolato (SeHCAT). Esta prueba valora, mediante gammagrafía, la retención abdominal de un AB marcado con Selenio (75Se-homotaurocolato) administrado por vía oral. Su precisión diagnóstica es elevada y un valor alterado predice una buena respuesta a los quelantes de AB. La retención del marcador < 10% al 7º día predice la DAB con una elevada sensibilidad (80-90%) y especificidad (90100%)13-16

A pesar de la alta eficacia y seguridad del SeHCAT, muchos especialistas no la solicitan, y no se ha autorizado en muchos países, lo que ha dificultado el reconocimiento de que la DAB es una causa frecuente de diarrea crónica en el adulto.

Hay otras pruebas diagnósticas de DAB, pero su disponibilidad es muy limitada: concentración fecal de AB elevada, niveles circulantes de FGF19 estimulado reducidos o concentraciones séricas elevadas de 7α-hidroxi-4-colesten-3-ona, un marcador de la síntesis de AB14,16.

Ante estas dificultades para realizar un diagnóstico mediante exploraciones complementarias, asociaciones como la AGA (American Gastroenterology Association) han propuesto que si las pruebas diagnósticas no están fácilmente disponibles, es razonable el uso de una prueba terapéutica empírica con quelantes de los AB17.

La AGA ha propuesto como razonable el uso de prueba empírica con quelantes17.

La prueba terapéutica con quelantes de AB (colestiramina), aunque frecuentemente utilizada, se ve limitada por la ausencia de estudios que hayan valorado su precisión diagnóstica, y la necesidad de establecer un diagnóstico definitivo en un trastorno que a menudo requerirá un tratamiento a largo plazo17 En caso de realizarla, sería recomendable iniciar el tratamiento con quelantes de AB a dosis bajas y progresivas, y monitorizar la respuesta.

¿Cómo se diagnostica la DAB?

Importancia del diagnóstico de la DAB

¿Cómo se trata la DAB?

El pilar del tratamiento de la DAB son las resinas de intercambio aniónico como la colestiramina1.

Resinas de intercambio aniónico: pilar del tratamiento1.

El tratamiento se basa fundamentalmente en el empleo de quelantes que ejercen un efecto físico de atrapamiento sobre dichos AB disminuyendo sus efectos sobre el intestino.

La utilización de quelantes es eficaz en los pacientes con DAB demostrada mediante SeHCAT con una respuesta que es dependiente de la gravedad de dicha DAB, de forma que se consigue el control de los síntomas en el 96% de los pacientes con DAB grave, en el 80% en los pacientes con DAB moderada y en el 70% de los pacientes con DAB leve3

casos excesiva, puede conducir a una intolerancia del fármaco y a su abandono por parte del paciente (que quizá nunca más quiera tomarlo).

Los estudios clínicos confirman que más del 10% de los enfermos abandonan el tratamiento con colestiramina ya sea por su mal sabor o por efectos adversos18; los más frecuentes son: hinchazón abdominal y dolor, náuseas, vómitos, flatulencia, borborigmos, y estreñimiento.

En casos de mala tolerancia a la colestiramina pueden utilizarse otros quelantes como el colesevelam1,21. Su tolerancia es mejor, aunque quizá sólo sea por estar encapsulado o en forma de comprimidos. Uno de sus problemas fundamentales es el precio.

Por último, hay que indicar que se está investigando la eficacia de agonistas del FXR (farnesoid X receptor), tales como el ácido obeticólico (un derivado semisintético del ácido quenodesoxicólico), que actualmente se utiliza en el tratamiento de la colangitis biliar primaria y la esteatohepatitis no alcohólica. Los resultados en la DAB son prometedores22,23.

Numerosos estudios han demostrado la eficacia del tratamiento con colestiramina en la DAB1-4,18-20

La dosis y la posología de colestiramina no están claramente establecidas habiéndose utilizado dosis que van de los 2 g/día a 16 g/día3. El momento y el intervalo de tiempo de su administración tampoco están claros. Ambos dependen del tipo etiológico de la diarrea, de su magnitud, del momento del día en que se produzca, de la respuesta terapéutica y de la tolerancia del paciente. De forma empírica, de acuerdo con la experiencia de los autores, puede ajustarse la posología a estas diferentes características (Figura 3)

La utilización de colestiramina no debe prescribirse de forma igual en todos los pacientes. No es necesario administrarlo tres veces al día en aquellos en que la diarrea tiene un momento específico en que aparece, y la dosis inicial debe ser lo menor posible para favorecer la tolerancia. Cuando no hay mejoría o esta es insuficiente se debe aumentar la dosis de forma paulatina. Comenzar con una dosis alta, en muchos

Con quelantes se alcanza el control de los síntomas en un porcentaje muy elevado de pacientes3.

COLESTIRAMINA EN LA DIARREA POR ÁCIDOS BILIARES

Noche

Comida Cena Diarrea antes de desayunar Cena Noche

Comida Cena Diarrea después de desayunar

Cena Diarrea después de la comida principal

Noche

Cena Diarrea después de cada comida

Cena Diarrea antes de desayunar y también después de la comida principal

Conclusiones

Noche

La DAB es una causa frecuente de diarrea crónica.

En la actualidad, la DAB está infradiagnosticada, con una importante demora en el diagnóstico.

La DAB provoca un importante deterioro en la calidad de vida relacionada con la salud en los pacientes que la padecen.

El diagnóstico de la DAB se puede realizar mediante el test del SeHCAT o con la prueba terapéutica con colestiramina

El tratamiento con colestiramina es muy eficaz y permite el control de la DAB en la mayoría de los pacientes.

Figura 3: Tratamiento con colestiramina ajustado a la clínica del paciente.

Dosis individual de colestiramina.

Elaboración propia.

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