Zu_UA

АСПЕКТИ ЛАБОРАТОРНОЇ ДІАГНОСТИКИ А. А. Мельник, к. б. н., г. Киев

Алгоритмы диагностики нарушений в системе гемостаза Система гемостаза – биологическая система, обеспечивающая, с одной стороны, сохранение жидкого состояния циркулирующей крови, а с другой – предупреждение и купирование кровотечений [1]. Процесс свертывания крови относится к категории наиболее сложных биологических систем организма и имеет три различных этапа (тромбоцитарно-сосудистый, коагуляционный и фибринолиз), которые тесно связаны между собой. В клинической практике широко распространены отклонения в функционировании системы гемостаза, что приводит к геморрагическим или тромбоэмболическим осложнениям. С такими эпизодами в своей практике сталкиваются врачи практически всех специальностей (табл. 1).

носовые, желудочно-кишечные кровотечения, меноррагии, гемартрозы и внутримышечные гематомы. Иск лючить возможность кровотечений, вызванных локальными изменениями, например при фиброматозе матки, при расширении сосудов носовой перегородки или ее повреждении и др.

Таблица1. Исследование системы гемостаза врачами различных специальностей Направления в медицине Исследование гемостаза Поликлиническое Скрининг, мониторинг антикоагулянтной терапии. Пред- и послеоперационный период, массивная кровопотеря, Хирургия, травматология ожоговая болезнь, обширные травмы Акушерство, гинекология, ДВС-синдром, тромбофилия, экстракорпоральное оплодотворение вспомогательные репродуктивные технологии Антикоагулянтная терапия, центральные венозные катетеры, кардиоКардиология стимуляторы, искусственные клапаны сердца Онкология Хирургическое и/или химиотерапевтическое лечение. Диагностика дефецита факторов свертывания, мониторинг заместиГематология тельной терапии. Отоларингология Носовые кровотечения, осложнения после тонзиллэктомии При сахарном диабете обоих типов отмечается высокая адгезивность Эндокринология тромбоцитов, гиперкоагуляция, наклонность к протромботическому состоянию, увеличение активности тромбина При удалении зуба кровотечения встречаются в 0,8-2,9% случаев, что составляет более 25% от всех осложнений. Некоторых пациентов Стоматология с повышенной кровоточивостью специально готовят к операции по удалению зуба Хроническая болезнь почек, гломеруло- и пиелонефрит, нефротический Урология, нефрология синдром Спонтанная агрегация тромбоцитов, увеличение уровня фактора фон Виллебранда (vWF), эндотелиальная дисфункция, тромбоз короНаркология нарных артерий



какие лекарственные препараты принимает (аспирин, прямые или непрямые антикоагулянты, гепарины);  семейный анамнез (носовые кровотечения в детстве, кровоточивость при порезах и травмах, образование гематом, гемартрозов, петехий, характер и длительность менструального цикла). От ри цател ьн ы й семей н ы й анам нез не исключает возможности выявления врожденного геморрагического заболевания, которое может возникнуть в семье впервые. Нередко пациенты не располагают сведениями о своих родственниках.

Лабораторные исследования Следующим шагом в диагностике являются лабораторные исследования. Основные причины расстройств гемостаза: При кровоточивости: 

дефекты сосудисто-тромбоцитарного звена; 

дефицит плазменных коагуляционных факторов и vWF; 

действие антикоагулянтов; 

гиперактивный фибринолиз. При тромбозах:  избыток и/или гиперактивность плазменных факторов; 

дефицит первичных антикоагулянтов (АТ III, протеин С, протеин S); 

повреждение тканей (включая хирургические вмешательства);

Лабораторная оценка пролонгированных результатов для коагуляционных тестов АЧТВ и ПВ. АЧТВ и ПВ явл яются широко используемыми скрининговыми тестами, которые отражают процесс образования конечного продукта свертывания крови (сгустка фибрина) по внутреннему и внешнему пути.

1. Изолированное удлиненное АЧТВ АЧТВ – это скрининговый тест для оценки эффективности внутреннего пути свертывания крови. Пролонгированное АЧТВ может наблюдаться при дефиците факторов XII, XI, X, IX, VIII, V, II или фибриногена, при заболевании печени, дефиците витамина К, присутствии гепарина, волчаночного антикоагулянта, наличии патологических ингибиторов свертывания. С целью установления причины кровотечения и сокращения времени для установления диагноза были разработаны алгоритмы лабораторной диагностики геморрагических заболеваний. Они основаны на последовательном выполнении коррекционной пробы удлиненного АЧТВ, а также тестов, уточняющих диагноз [3, 4]. Изолированное пролонгированное АЧТВ рассматривается в тех случаях, когда протромбиновое и тромбиновое врем я наход ятся в норма льном диапазоне, а так же иск лючен прием гепарина. Критерием удлинения АЧТВ является коэффициент (R) >1,2, где: АЧТВ пациент (с) АЧТВ нормальная плазма (с)

R = ------------------------------------------------------

Таблица 3. Общий алгоритм исследования системы гемостаза К сожа лению, в большинстве случаев врач-к линицист, который получает данные лабораторных исследований, не имеет ответа на вопросы, как соотнести эти показатели между собой и в каком состоянии находится система свертывания крови пациента. Для этого необходимо учитывать три основные составляющие: 

клинические проявления; 

индивидуальный и семейный анамнез; 

лабораторные исследования.

Клинические проявления При обследовании пациентов с подозрением на нарушение в системе гемостаза необходимо обращать внимание на такие клинические проявления, как кровоподтеки и геморрагическая сыпь,

Тщательный осмотр пациента позволяет дифференцировать коагуляционный тип кровоточивости, в основе которого лежат изменения плазменнокоагуляционного звена гемостаза, от капиллярного, который наблюдается при нарушениях в сосудистом или тромбоцитарном звеньях. На этом этапе возможно определить характер кровоточивости по клиническим проявлениям (табл. 2).

Индивидуальный и семейный анамнез Очень важным является наиболее полный сбор анамнеза. Для этого у пациента выясняют следующее: • были ли хирургические вмешательства (экстракция зубов, тонзиллэктомия и др.); • имеются ли системные заболевания (почечная и печеночная недостаточности);

Таблица 2. Определение характера кровоточивости по клиническим проявлениям Клинические проявления Гематомы (синяки) Гемартрозы Петехии Носовые кровотечения Кровотечения при поверхностных порезах

Характер кровоточивости Коагуляционный Капиллярный Большие Небольшие поверхности Как основной признак часто Не характерны встречаются у тяжелых больных Отсутствуют Типичные проявления Часто основной вид кровотеНаблюдаются редко чения Отсутствуют

Начинаются через несколько часов после удаления зуба Кровотечения после удаления зуба и не останавливаются после наложения давящей повязки Поздние кровотечения с образоПослеоперационные кровотечения ванием раневой гематомы Большие гематомы после травмы Характерные проявления при умеи опасные кровотечения после ренных формах ранений и операций

2

Длительные Начинаются сразу после удаления зуба и обычно останавливаются после наложения давящей повязки Кровотечения в основном во время операции Носовые и маточные кровотечения

Этап исследования Оценочные тесты (1-й уровень) Лаборатории первичного звена

Исследуемые показатели 1. Тромбоциты (количество)

2. Протромбиновое время (ПВ), междуна12-14 с; 0,9-1,1 родное нормализованное отношение (МНО)

3. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) 4. Фибриноген (по Клаусу) 1. Тромбоциты (количество) 2. ПВ, МНО Оценочные тесты (2-й уровень) 3. АЧТВ Лаборатории 4. Фибриноген диагностических центров и стационаров 5. Тромбиновое время 6. Димер (Д) 1. Протеин С 2. Протеин S63-135% 3. Антитромбин III 4. Агрегационная активность тромбоцитов Дополнительные тесты Специализированные лаборатории

Норма 180-350x109/л

5. Генетическое тестирование 6. Антифосфолипидные антитела (АФА), волчаночный антикоагулянт (ВА) 7. Гомоцистеин

26-36 с 2,0-4,0 г/л 180-350х109/л 12-14 с; 0,9-1,1 26-36 с 2,0-4,0 г/л 14-18 с <500 нг/мл 69-134% 80-120% FV Лейден G1691A, мутация гена протромбина G20210A

5-15 мкмоль/л

8. Активность vWF и плазменных факторов свертывания (VIII, IX, XI, VII, X, V, II) Примечание: контроль антикоагулянтной терапии выполняется в лабораториях всех уровней: АЧТВ – нефракционированный гепарин, МНО – антагонисты витамина К.



обездвиженность; 

онкологические заболевания. Для врачей-клиницистов рекомендуется применять в своей практике общий алгоритм исследования системы гемостаза, при использовании которого возможно адекватно назначить терапию в зависимости от тромбоэмболического состояния или кровотечения у пациентов [2] (табл. 3). Алгоритм лабораторных диагностических тестов при нарушении системы гемостаза представлен на рис. 1 [3].

\\Serj\e\2018\15\Algoritmy_Diagnostiki\Algoritmy_Diagnostiki

Миксовый тест АЧТВ проводится смешением в пропорции 1:1 плазмы пациента с удлиненным АЧТВ и нормальной плазмы. Через 2 часа измеряется АЧТВ полу ченной смеси и рассчитывается ИЦА (Index of Circulating Anticoagulant) или индекс циркулирующего антикоагулянта (ИЦА) [5, 6]. ИЦА – это лока льно определенное значение с интервалом обычно 10-20% (в сред нем 15%). И мее т спец ифи чность – 98-100% и чувствительность – 55-68%. № 00 (000) • Січень 2018 р.

www.health-ua.com

Количество тромбоцитов Снижение

Норма Скрининг (ПТ, АЧТВ и др.) Норма

Скрининг (ПТ, АЧТВ и др.)

Патология

Норма ПТ↑

Тест на антиген vWF

Внешний путь: фактор VII – наследственный дефицит; – заболевание печени; – дефицит витамина К

ПТ и АЧТВ↑

АЧТВ↑

Внутренний путь: факторы XII, XI, IX, VIII – наследственный дефицит; – заболевание печени;

Тромбоцитопения

Общий путь: – дефицит витамина К; – заболевание печени; – низкий фибриноген

Рис. 1. Алгоритм лабораторных диагностических тестов при нарушении системы гемостаза

АЧТВ (R>1,20) Миксовый тест (1:10)

Коррекция (ИЦА <15%) (дефицит факторов внутреннего пути?)

Нет коррекции (ИЦА <15%) (ингибиторы?)

Фактор VIII Фактор IX Фактор XI

1. ВА 2. Антифосфолипидные

Дефицит (гемофелия?)

Нет дефицита

Антиген vWF: Ag/ристоцетинкофактор Болезнь фон Виллебранда

Фактор XII

Рис. 2. Алгоритм проведения миксового теста с АЧТВ АЧТВс (разв. плазма 1:1) – АЧТВс (нормальная плазма)

ИЦА = ---------------------------------------------- х100% АЧТВс (пациента)

Интерпретация результатов:  ИЦА <15% – является коррекцией (истинный дефицит факторов);  ИЦА >15% – не является коррекцией (ингибитор). Необходимо отметить, что для коррекции АЧТВ достаточно 30-50% активности факторов свертывания. Алгоритм проведения миксового теста с АЧТВ представлен на рис. 2. При проведении миксового теста с АЧТВ возможны следующие диагнозы: 1. Коррекция произошла:  истинный дефицит факторов VIII (гемофилия А), IX (гемофилия В), XI (гемофилия С);  дефицит фактора VIII в результате быстрого разрушения (vWF).

2. Коррекция не произошла:  ингибиторы волчаночного типа;  антифосфолипидные антитела;  инг иби торна я (приобретенна я) форма гемофилии А;  инг иби торна я (приобретенна я) форма гемофилии В;  инг иби торна я (приобретенна я) форма гемофилии С.

Таблица 4. Распространенность дефицита факторов свертывания в популяции Факторы

Распространенность дефицита факторов

Фактор VIII

1:10 000

Фактор IX

1:30 000

Фактор XI

1:1 000 000

Фактор vWF

1:100 000

Фактор VII

1:500 000

Фактор X

1:500 000

Фактор V

1:1 000 000

Фибриноген

1:1 000 000

Протромбин

1:1 000 000

Фактор XIII

1:2 000 000

Если коррекция произошла, тогда выполнять лабораторные исследования рекомендуется в порядке убывания частоты встречаемости дефицита факторов свертываемости, а именно: факторы VIII, IX, XI, XII (табл. 4) [7]. Если коррекция не произошла, необходимо определить наличие ингибиторов к фосфолипидам, на которых проходят реакции. Для этого проводят исследования на присутствие ВА и антифосфолипидных антител [8]. Волчаночный антикоагулянт Используют два различных по принципу фосфолипидзависмых теста: 1. dRVVT (время свертывания с ядом гадюки Рассела).

2. Чувствительный АЧТВ-тест (время свертывания с кремниевым активатором). ВА следует рассматривать как положительный, если по крайней мере один из 2 тестов дает положительный результат. В качестве активатора каолин не рекомендован для использования из-за присутствия интерференции с фотооптическими анализаторами, а эллаговую кислоту не применяют из-за низкой чувствительности к ВА. Антифосфолипидные антитела: 1. Наличие антител к кардиолпину IgG и/или IgM-изотипа в сыворотке в среднем или высоком титре в 2 или более измерениях с интервалом не менее 12 недель.

2. На ли чие антител к β‑2-глико­ протеину 1 изотипов IgG и/или IgM-изотипа в сыворотке в высоком титре в 2 или более измерениях с интервалом не менее 12 недель.

2. Изолированное удлинение протромбинового времени (дефицит фактора VII) Протромбиновое время является способом оценки дефицита факторов протромбинового комплекса или внешнего пути

свертывания. Результаты теста зависят от содержания факторов II, V, VII и X. В некоторых случаях отмечается изолированная недостаточность фактора VII, которая может быть приобретенной или врожденной, что приводит к увеличению протромбинового времени. Приобретенный дефицит фактора VII является довольно редкой патологией и в большинстве случаев связан со злок ачест вен н ы м и оп у хол я м и, сепсисом и/или трансплантацией костного мозга [9]. В некоторых слу чаях лабораторные данные подтверждают выработку аутоантител, которые могут нейтра лизовать активность фактора VII или ускорить его клиренc. Врожденный дефицит фактора VII имеет установленную распространенность 1:500000 [10] и часто обнаруживается случайно. Пациенты могут не отмечать симптомов и не иметь спонтанных суставных и церебра льных кровоизлияний. Осложненные кровотечения обычно возникают у гомозиготных и гетерозиготных индивидуумов в отличие от дефицита фак торов V III и IX. Степень дефицита фактора VII плохо коррелирует со склонностью к кровотечениям.

Диагностика тромбоэмболических состояний Более сложной и комплексной задачей является определение причин состоявшегося венозного и артериального тромбоза или невынашивания беременности. В настоящее время на первое место среди причин смертности выступают заболевания, в патогенезе которых большую роль играет состояние гиперкоагуляции [11]. Более чем у 50% пациентов в мире непосредственной причиной смерти является тромбоз (острый инфаркт миокарда, ишемический инсульт, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), онкотромбоз и др.) К сожалению, в данном случае скрининговые тесты не являются информативными. При этом результаты рутинно использующихся коагуляционных тестов для определения АЧТВ и ПВ чаще всего остаются неизменными даже при развитии тромбоза. В соответствии с к линической сит уацией дол ж ны быть предприн яты шаги по исследованию маркеров активации свертывания, гиперактивности тромбоцитов, направленный поиск наследственной тромбофилии, антифосфолипидного синдрома, определение гомоцистеина (табл. 5). Если тромбоэмболических осложнений нет, но предполагается их высокий риск, то степень риска оценивается, главным образом, клинически в соответствии с диагнозом, по семейному и индивидуальному анамнезу и может быть дополнена лабораторными данными. Клиническими предикторами склонности к тромбообразованию являются: 

повторные эпизоды тромбоза глубоких вен, ТЭЛА, острый инфаркт миокарда и др.;



венозный стаз (беременность, иммобилизация, варикоз, болезнь вен и др.); 

васкулиты, рак, миелопролиферативные заболевания;  прием оральных контрацептивов, длительное введение гепарина. Лабораторными предикторами тромбоза являются: 

тромбоцитоз (> 600x109 /л); 

выраженная гиперфибриногенемия (6-8 г/л); 

присутствие ВА и антител к кардиолипину; 

дефицит АТ III, протеина С, протеина S; 

у величение активности фактора VIII;  тромбогенные му тации G1691A, G20210A. Важно отметить, что исследование отдельных факторов, таких как концентрация фибриногена, активности фактора VIII и фактора vWF, а также активности естественных антикоагулянтов (АТ III, протеинов С и S) может выявить отк лонения от референтного интервала, но не позволит судить о наличии гиперкоагуляции в целом. Объясняется это тем, что изменения отдельных компонентов свертывающей системы крови могут быть нивелированы в организме включением компенсаторных механизмов. Поэтому исследование отдельных маркеров коагуляции может дать только косвенную оценку тромбинемии. В настоящее время в мире широко применяют новые методы исследования системы гемостаза (глоба льные тесты), такие как тромбоэластография [12,13], тест тромбодинамики [14], тест генерации тромбина [15].

Заключение Значимость лабораторной оценк и состояния системы гемостаза в современной клинической практике сложно переоценить. Основная причина этого зак л ючается в ва ж ней шей патофизиологической роли, которую играет гемостати ческ ий ба ланс в развитии осложнений различных заболеваний. Лабораторные данные исследования свертывающей системы необходимы прежде всего пациентам, которые перенесли травму, кровопотерю, готовящимся к стационарным и амбулаторным хирургическим вмешательствам, принимающим антикоаг ул янты, заместительную терапию, страдающим сердечно-сосудистыми заболеваниями, беременным, с врожденными или приобретенными нарушениями свертывания крови. На основании полученных результатов у пациентов с геморрагическ ими эпизодами в анамнезе и ли с риском развития тромбоза врач-клиницист принимает дальнейшие важные решения от постановки диагноза до выбора характера терапии. Список литературы находится в редакции.

З У

Таблица 5. Лабораторная оценка системы гемостаза при склонности к тромбозам Оценка причин тромбоза

Определение маркеров активации системы свертывания

Антитромбин III, протеин С, протеин S

Фибриноген

Генетический анализ на тромбофилию (фактор V Лейден G1691A, фактор II G20210)

Фактор VIII (активность)

Гомоцистеин

Фактор vWF (антиген)

Антифосфолипидный синдром, ВА, антитела к кардио­липину IgG/IgM Общий анализ крови, С-реактивный белок, провоспалительные цитокины

Д-димер (количественно) Функциональная активность тромбоцитов

Группа крови (имеет значение не «О»)

3

АСПЕКТИ ЛАБОРАТОРНОЇ ДІАГНОСТИКИ А. А. Мельник, к. б. н., г. Киев

Биохимические аспекты новых лекарственных препаратов от ожирения Ожирение – это хроническое, рецидивирующее, многофакторное нейроповеденческое заболевание, при котором увеличение жира в организме способствует дисфункции жировой ткани и ее биомеханическому воздействию на окружающие ткани с развитием метаболических и психосоциальных последствий для здоровья [1]. В с ем и рн а я о рг а н и з а ц и я з д р а в о ох ра нен и я п ризн а ла ож и р ен ие к а к нову ю неи нф ек ц ион н у ю эп и дем и ю XX и XXI столетий. [2]. Ожирение является глобальной проблемой общественного здравоохранения. Сейчас на Земле проживает 1,5 млрд человек с избыточным весом и 500 м лн – с ож ирением (из них 200 млн мужчин и 300 млн женщин) [3]. Распространенность данного заболевания за последние несколько лет в мире повысилась с 4,8 до 9,8% у мужчин и с 7,9 до 13,8% у женщин. От ожирения страдает каждый десятый ребенок, около 30% населения в экономически развитых странах имеет массу тела, которая превышает норму. Из-за указанной патологии продолжительность жизни уменьшается в среднем от 3 до 5 лет. С каждым годом число людей с ожирением прогрессирует и каждые 10 лет увеличивается на 10%. В июне 2013 г. АМА (American Medical Association) официально признала ожирение болезнью [4]. Основные причины этого заболевания: генетическая предрасположенность (генетические синдромы Прадера-Вилли, Барде-Бидля, Кохена, Альстрема, Фрелиха), неврологические (черепно-мозговая травма, опухоль головного мозга), эндокринная патология, факторы окружающей среды, отсутствие физической активности, сидячий образ жизни, стресс, депрессия, неправильное питание, влия­ ние некоторых лекарственных препаратов, аденовирусная инфекция, курение, алкоголь. Считается, что модель формирования и сохранения ожирения следует рассматривать как аналогичную таким хроническим заболеваниям, как алкоголизм или наркомания. Ожирение является не только косметической проблемой. При данном заболевании повышается риск развития различных патологических состояний (рис. 1) [5]. Сердечно-сосудистая система:  ишемическая болезнь сердца;  артериальная гипертензия;  тромбоэмболия;  варикозная болезнь вен

Желудочно-кишечный тракт:  синдром раздраженного кишечника;  неалкогольная жировая болезнь печени

Эндокринная система:  сахарный диабет 2 типа;  инсулинорезистентность;  дислипидемия

Дыхательная система:  одышка;  синдром ночного апноэ

Таблица 1. Классификация статуса нормального веса, повышенного веса и ожирения у взрослых согласно ИМТ Антропометрические данные (ИМТ, кг/м 2)

Класс массы тела

Риск сопутствующих заболеваний

<18,5

Дефицит массы тела

Низкий (повышен риск других заболеваний)

18,5-24,9

Нормальная масса тела Избыточная масса тела (предожирение) Ожирение 1 степени Ожирение 2 степени Ожирение 3 степени (тяжелое ожирение)

Индекс массы тела как метод оценки ожирения Определить ожирение используя только массу тела человека невозможно, поскольку низкорослые люди имеют меньший вес, чем высокие. Поэтому для стандартизации был выбран параметр индекс массы тела (ИМТ), или индекс Кетле. ИМТ – это простой и надежный скрининговый критерий оценки нормальной, избыточной массы тела и ожирения. Идеальное значение ИМТ составляет 18,5-24,9 кг/м2. Показатель ИМТ, равный 25 кг/м2, является пограничным значением для излишнего веса у взрослого человека, а 30 кг/м2 – пограничным значением для ожирения. Классификация массы тела с использованием ИМТ представлена в таблице 1. Из недостатков метода определения ИМТ следует отметить, что он не является надежной оценкой наличия жировой ткани и может как переоценивать, так и недооценивать ее содержание. У некоторых лиц ИМТ плохо коррелирует с метаболическими заболеваниями и патологиями, связанными с ожирением. Данный метод не способен дифференцировать жир от мышечной массы, не учитывает этнические и расовые особенности. В современной клинической практике использу ются так ие методы лечени я ож ирения: психо-, дието-, фармако-, физиотерапия, лечебная физкультура, хирургическое лечение. Так, при модификации образа жизни (диета + физические упражнения) вес снижается на 3-10%, при сочетании модификации образа жизни с фармакологическими лекарственными препаратами – на 5-12%, в случае хирургического лечения – на 1530% (рис. 2) [6]. При разных ИМТ используются различные подходы к лечению ожирения (табл. 2) [7]. Продолжение на стр. .

Опорнодвигательная система:  остеоартриты;  синдром хронической боли в спине

Ожирение

Нервная система:  инсульт;  внутричерепная гипертензия;  поражения периферических нервов;  депрессия

Мочеполовая система:  нарушение менструального цикла;  гипогонадизм;  гирсутизм;  инфекции мочевыводящих путей

Онкологические заболевания:  рак груди, эндометрия, почек, предстательной железы, кишечника, желчного пузыря

Кожа:  целлюлит;  потливость;  гнойничковые инфекции кожи

Рис. 1. Заболевания и состояния, обусловленные ожирением

25,0-29,9 30,0-34,5 35,0-39,9 ≥40,0

Модификация образа жизни

0%

3%

Фармакология

8%

Средний для популяции Повышенный Высокий Очень высокий Крайне высокий

Бандажирование желудка

В комбинации с модификацией образа жизни

Желудочное шунтирование

16%

32% Величина снижения веса (%)

Рис. 2. Эффекты лечения ожирения (снижения веса), связанные с модификацией образа жизни в сочетании с фармацевтическими препаратами и применением различных форм бариатрической хирургии

Таблица 2. Различные подходы к лечению ожирения с учетом ИМТ Индекс массы тела (кг/м 2)

Лечение

25-26,9

27-29,9

30-34,9

35-39,9

≥ 40

Модификация образа жизни (диета, физическая активность)

+

+

+

+

+

Фармакотерапия

–

С коморбидностью

+

+

+

Хирургия

–

–

–

С коморбидностью

+

Таблица 3. Краткая история лечения ожирения. Непредвиденные и нежелательные эффекты медикаментозного лечения ожирения FDA одобрен/ отозван, годы

Лекарственное средство

II век от Рождества Христова

Эликсиры из слабительных и очищающих средств (данный подход существовал до 30-х гг. XX века)

1893

Экстракт щитовидной железы [8]

Основные побочные эффекты

Нарушение сна, беспокойство, аритмии и переломы костей [9] Катаракта, нейропатия, сердечная недостаточность, развитие жизнеугрожающей гипертермии, гепатотоксичность [10] Лекарственная зависимость, нервное возбуждение, депрессия, бессонница, запоры, повышение артериального давления, тахикардия Гипертензия, интракраниальные кровоизлияния, аритмия, инфаркт миокарда, остановка сердца [11] Психозы, сухость во рту, нервозность, запор, бессонница, транзиторные ишемические атаки, головокружение [12]

1933/1938

Динитрофенол

1939/1973

Амфетамин

1947/1987

Фенилпропаноламин

1959/1975

Диэтилпропион (амфепрамон)

1959/2000

Фентермин

Гипертензия, тахикардия, нервозность, эйфория, бессонница [13]

1962/1972

Аминорекс

Легочная гипертензия [14]

1973/1997

Фенфлурамин

Нейропсихические синдромы, депрессия, приобретенные пороки сердца, легочная гипертензия [15]

1973/1999

Мазиндол

Нервозность, фибрилляция предсердий

1985/1997

Дексфенфлурамин

Депрессия, случаи психоза

1992/1997

Фен-фен (смесь фенфлурамина и фентермина)

Поражения клапанов сердца, легочная гипертензия

1997/2010

Сибутрамин

Нарушение сердечного ритма, тахикардия, инсульт [16]

Орлистат

Лекарственный препарат, разрешенный для длительного лечения ожирения

Римонабант

Депрессия, суицидальные мысли, судороги, тревожность, агрессивность, бессонница [17]

1998 2006/2008

\\Serj\e\2018\10\Melnik_Ojireniye_peredel\Melnik_Ojireniye_peredel

3

АСПЕКТИ ЛАБОРАТОРНОЇ ДІАГНОСТИКИ А. А. Мельник, к. б. н., г. Киев

топирамата). Результаты исследований представлены на рисунке 4. Побочные эффекты Qsymia®: бессонница, сухость во рту, головокружение, запор, парестезия.

Биохимические аспекты новых лекарственных препаратов от ожирения

Belviq® (Lorcaserin)

Продолжение. Начало на стр. . Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что ожирение и избыточный вес явл яются фак торами, ­с вязан н ы м и с повы шен н ы м риском смерти. Даже умеренное снижение массы тела (от 5 до 10%) приводит к ­у меньшению связанных с ожирением метаболических и сердечно-сосудистых факторов риска. Фармакотерапия может быть рассмотрена для пациентов с избыточным весом и ожирением, которые не добились успеха после многочисленных попыток похудеть с применением диеты и физических упражнений и которым нельзя рекомендовать изменение образа жизни из-за тяжелых хронических заболеваний. Историю фармакотерапии ожирения можно назвать «историей изъятия из обращения» (табл. 3). Лекарственным препаратом, который одобрен для лечения ожирения и применяется в клинической практике, является орлистат, который был разработан в Швейцарии. Орлистат зарегистрирован и используется более чем в 140 странах мира: с 1998 г. >38 млн пациентов с ожирением прошли курс терапии данным средством. Препарат имеет доказанную в масштабных международных клинических исследованиях эффективность, хорошо переносится.

Механизм действия орлистата (Xenical)

Изменение веса (кг)

Орлистат – это синтетическое производное липстатина, продукта жизнедеятельности плесневого гриба Streptomyces toxytricini, который ингибирует желудочную и панкреатическую липазы. Желудочно-кишечные липазы – ключевые ферменты, участвующие в гидролизе триглицеридов пищи, высвобождении жирных кислот и моноглицеридов, которые затем всасываются через слизистую оболочку кишечника. Благодаря структурному сходству с триглицеридами орлистат взаимодействует с активным участком фермента, ковалентно связываясь с его сериновым остатком. Связывание имеет обратимый характер, но в физиологических условиях подавляющий эффект препарата в ходе пассажа через желудочно-кишечный тракт остается неизменным. Вследствие этого около трети триглицеридов пищи не переваривается и не всасывается, что позволяет создать дополнительный дефицит калорий по сравнению с применением только диеты. При этом орлистат не влияет на обмен углеводов, белков и фосфолипидов. Таким образом, указанное средство обладает местным механизмом действия, которое ограничено желудочно-кишечным трактом. До недавнего времени орлистат был единственным препаратом для ­похудения,

Плацебо 7,5 мг фентермина + 46,0 мг топирамата 15,0 мг фентермина + 92,0 мг топирамата

Недели лечения

Рис. 4. Эффект снижения веса у пациентов, принимающих Qsymia® (фентермин + топирамат) в течение 56 нед

4

Возбуждающий нейрон

Потенциалзависимые натриевые каналы

Топирамат

Потенциалзависимые натриевые каналы

Потенциалзависимые кальциевые каналы

Топирамат

Топирамат

Рецептор NMDA

Глутамат Рецептор АMРA Рецептор ГАМКа

Обратный захват ГАМК ГАМК

Ингибирование нейрона

Постсинаптический нейрон Топирамат

Рис. 3. Топирамат способен блокировать потенциалзависимые каналы в возбуждающем нейроне, выступает антагонистом AMPA/NMDA глутаматных рецепторов в постсинаптических нейронах и усиливает ингибирование нейронов ГАМК

однако за последние 6 лет Управление по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств (FDA, США) утвердило 4 новых препарата для лечения ожирения: Qsymia, Belviq (2012), Сontrave и Saxenda (2014). Общим в показаниях к применению данных средств при лечении ожирения у взрослых является ИМТ:  ≥30 кг/м2 (для пациентов без сопутствующих заболеваний);  не меньше 27 кг/м 2 (для пациентов, имеющих хотя бы одно ­с опутствующее заболевание, например артериальную гипертензию, сахарный диабет 2 типа, дис­ липидемию).

Qsymia® (фентермин/топирамат) Лекарственный препарат Qsymia® (комбинация фентермина и топирамата) – разработка фармацевтической компании Vivus Inc. (США), одобрен FDA 17 июля 2012 г. [18]. Фентермин является аналогом амфетамина и применялся в США с 1959 г. в качестве супрессанта аппетита (краткосрочный курс ≤12 нед), однако препарат был изъят из-за побочных эффектов в 2000 г. Топирамат был утвержден в 1996 г. как лекарственное средство для лечения судорог (до 400 мг/день) и профилактики мигрени (до 100 мг/день). Разработанная новая комбинация фентермин/топирамат способствует уменьшению массы тела и улучшению течения сопутствующих заболеваний, связанных с избыточным весом. Низкая доза фентермина легко абсорбируется и немедленно высвобождается (пик концентрации – через 6 ч, время полувыведения – 20 ч), чтобы обеспечить эффект в начале дня, тогда как высвобождение топирамата оказывает влияние в более поздний период времени (пик концентрации – через 10 ч, время полувыведения – 65 ч). Лекарственное средство Qsymia® имеет 4 разнодозовые комбинации, состоящие из фентермина/топирамата в соотношении 3,75 мг/23 мг, 7,5 мг/46 мг, 11,25 мг/69 мг и 15 мг/92 мг [19, 20]. Механизм действия Qsymia® Фентермин (α, α-диметилфениламинHCl) является центральным симпатомиметиком, который приводит к увеличению норэпинефрина (НЭ) в центральной

нервной системе (ЦНС), высвобождая НЭ из нейронов гипоталамуса, что снижает аппетит и потребление пищи. Что касается топирамата (2,3:4,5-ди-О-изопропилиденβ-D-фруктопиранозы сульфамат), то его механизм влияния, связанный с потерей веса, не совсем понятен. Исследования на животных показывают, что топирамат является антагонистом действия глутамата на рецепторы α-амино‑3-гидрокси‑5метил‑4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA) / каинатные рецепторы и приводит к увеличению рецепторопосредованной γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) (рис. 3) [21, 22]. Топирамат также ингибирует потенциалзависимые натриевые и кальциевые каналы, изоферменты карбоксиангидразы II и IV. Он может снизить потребление пищи через воздействие на карбоангидразу путем изменения вкуса или при действии на передачу ГАМК, поскольку активация рецептора ГАМК и взаимодействие между ГАМК и лептином оказывают влияние на аппетит и метаболизм веществ [23]. В одно из международных клинических исследований фазы III [24], которое длилось 56 нед, были включены пациенты с избыточным весом и ожирением в возрасте 18-70 лет с ИМТ 27-45 кг/м 2 и дву м я и ли более соп у тству ющими заболевания­м и (гипертония, дислипидемия, диабет, абдоминальное ожирение). Участники были разделены на следующие группы: плацебо, 1-я группа (1 р/день перорально 7,5 мг фентермина + 46,0 мг топирамата), 2-я группа (1 р/день перорально 15,0 мг фентермина + 92,0 мг Слой V мозговой коры 5-НТ1 5-НТ1A 5-НТ1B 5-НТ1D 5-НТ1E 5-НТ1F 5-НТ2 5-НТ2A 5-НТ2B 5-НТ2C 5-НТ3 5-НТ4 5-НТ5 5-НТ6 5-НТ7

Гипоталамус

Лоркасерин

Рис. 5. Действие лоркасерина на рецепторы 5-НТ2С гипоталамуса для подавления аппетита

Лек а р с т в ен н ы й п р еп а р ат B elv iq ® (Lorcaserin hydrochloride) разработан био­ф армацевтической компанией Arena Pharmaceuticals, Inc. (США) для лечения ожирения; был утвержден FDA 27 июня 2012 г. Однако Arena Pharmaceuticals, Inc. в январе 2017 года объявила о том, что продает Belviq® компании Eisai Co., Ltd. (Япония). Лоркасерин представляет собой агон ис т с ер о т он и на (5-г и д р окси т ри птамина, 5-НТ) с х имической формулой (R)-8-х лор‑1-метил‑2,3,4,5-тетрагидро‑1Н‑3-бензазепина гидрохлорида полугидрат. Гидрохлорид лоркасерина предназначен для перорального применения. Стандартная дозировка препарата составляет 10 мг, которые вводятся 2 р/сут. Если масса тела пациента на протяжении первых 12 нед терапии лоркасерином гидрохлоридом уменьшилась менее чем на 5%, то его использование прекращается ввиду слабой результативности. Механизм действия Belviq® Лоркасерина гидрохлорид влияет на рецепторы 5-НТ2С в ЦНС, в частности в гипоталамусе, чтобы уменьшить аппетит. Препарат стимулирует рецепторы 5-НТ2С в проопиомеланокортиновых нейронах и дугообразном ядре. Это обусловливает высвобождение альфа-меланокортинстимулирующего гормона (α-MSH), который действует на рецепторы меланокортина 4 в паравентрикулярных ядрах и приводит к подавлению аппетита [26, 27]. Существует 14 подтипов 5-НТ-рецепторов, каждый из которых имеет различную активность. 5-НТ2С тесно связан с рецепторами 5-HT2A и 5-HT2B (рис. 5) [28]. Сродство лоркасерина гидрохлорида к рецептору 5-НТ2С примерно в 15 раз больше его сродства к 5-НТ2А и в 100 раз больше – к 5-НТ2В [29]. Аффинность связывания зависит от дозы препарата. При максимальной дозировке (20 мг/сут) связывание становится менее селективным для 5-НТ2С, то есть больше препарата связывается с другими серотониновыми рецепторами, такими, например, как 5-HT2A [30]. Побочные эффекты Belviq®: тревожные или депрессивные состояния, нарушение зрения, суставные и мышечные боли, ознобы, утомляемость, нарушение сознания, боли в области малого таза, затруднения дыхания.

Contrave® (Naltrexon/Bupropion) Пр еп арат Contr ave® ( Na ltrexon/ Bupropion), утверж денный FDA в сентябре 2014 г ода, я в л яется ра зработкой биофармацевти ческой компании Orexigen Therapeutics, Inc. (США) и компании Takeda Pharmaceuticals America. Он представл яет собой комбинацию оп иои д ног о а н т а г он и с т а н а л т р ексона с химической формулой (5α)-17(циклопропилметил)- -4,5-эпокси‑3,14дигидроксиморфинан‑6-он и аминокетонового антидепрессанта бупропиона с х ими ческой форм улой (±)-2-(т ретБу т и л а м и н) -1- (3 -х л о р ф е н и л) п р о пан‑1-он. Налтрексон – антагонист опиоидных рецепторов, который был синтезирован в 1965 г., а затем одобрен FDA в качестве монотерапии при лечении опиоидной зависимости (1984). Бупропион – ингибитор обратного захвата дофамина и НЭ, который использовался в основном при терапии депрессии и в качестве вспомогательного средства для прекращения курения. № 00 (000) • Січень 2018 р.

www.health-ua.com

Каждая таблетка содержит 8 мг налтрексона и 90 мг бупропиона. Дозировка заключается в титровании препарата в течение 4 нед. Механизм действия Contrave® Точный нейрохимический механизм влия­н ия комбинации налтрексона/бупропиона, которая приводит к потере веса, полностью не установлен [31]. Однако данные доклинических исследований показали, что указанное соединение работает синергически [32, 33]. Проопио­ меланокортин (РОМС), находящийся в дугообразном ядре гипоталамуса, продуцирует эндогенные опиоиды, такие как α-MSH и β-эндорфин [34, 35]. α-MSH активирует рецепторы меланокортина 4, что приводит к снижению потреб­ления пищи, увеличению расхода энергии и потере веса [36, 37]. β-эндорфин снижает клеточную активность РОМС при связывании с μ-опиоидным рецептором ­(MOP-R) [38]. Бупропион способствует образованию к леточного РОМС и высвобож дению β-эндорфина [39]. Налтрексон, опиоидный антагонист, блокирует MOP-R и нарушает β-эндорфиновое ингибирование обратной связи клетками РОМС (рис. 6). Комбинация налтрексон/бупропион усиливает сигнальный эффект РОМС значительно больше, чем при использовании их в отдельности. Доклинические исследования, проведенные на мышах, подверженных голоданию, показали, что прямое введение налтрексона и бупропиона в вентральную область мезолимбического тракта способствует уменьшению потребления пищи. Это выражалось сильнее при использовании комбинации препаратов. Предполагается, что налтрексон и бупропион имеют независимые, но синергичные механизмы действия [40]. Побочные эффекты Contrave®: тошнота, запор, диарея, головная боль.

Saxenda® (лираглутид) Saxenda® (лираглутид) разработан компанией Novo Nordisk (Дания) и утвержден FDA 23 декабря 2014 года. Лекарственное средство содержит лираглутид, аналог человеческого глюкагоноподобного пептида‑1 (GLP‑1), и действует как агонист рецептора GLP‑1. Способ получения заключается во внедрении рекомбинантной ДНК в штамм дрожжей Saccharomyces cerevisiae. Гомологичность составляет 97% с природным человеческим GLP‑1. Отличие лираглутида от нативного GLP‑1 состоит в замене аминокислоты лизина на аргинин в положении 34 и присоединении C‑16 жирной кислоты (пальмитиновой) с «прокладкой» в виде глутаминовой кислоты на оставшемся остатке лизина в положении 26 пептидного предшественника (рис. 7). Связываясь с рецепторами GLP‑1, лираглутид стимулирует секрецию инсулина, подавляет выработку

Анорексигенные аппетитподавляющие сигналы

Дофамин

Налтрексон Бупропион

РОМС нейрон

Орексигенные аппетитстимулирующие сигналы

Дугообразное ядро гипоталамуса

AgRP нейрон

β-эндорфин

α-MSH МС‑4 рецептор Гипоталамус: паравентрикулярная, дорсомедиальная, медиальная и преоптическая области

Нейрон

Выводы Уменьшение веса (снижение аппетита и увеличение расхода энергии) Рис. 6. Схема действия Contrave® (налтрексон/бупропион) для снижения веса. Центральный нервный путь, регулирующий потребление и расход энергии, расположен в дугообразном ядре гипоталамуса

глюкагона, тормозит моторику желудка и стимулирует центр насыщения гипоталамуса. Препарат Saxenda® представляет собой шприц-ручку с регулируемой концентрацией лираглутида от 0,6 до 3,0 мг для подкожных инъекций. Предварительно заполненная ручка содержит 3 мл раствора, эквивалентного 18 мг лираглутида. Терапевтическая доза для лечения ожирения составляет 3,0 мг/день. Увеличивать ее рекомендуется постепенно (стартовая – 0,6 мг/сут, еженедельно на 0,6 мг). Лечение Saxenda® следует прекратить через 12 нед при дозе 3,0 мг/день, если пациент не уменьшил свой вес по крайней мере на 5% от первоначального. Клинические испытания Saxenda® показали, что прием препарата в дозе 3 мг/сут способствует снижению веса на 5% у 50% пациентов и на 10% – у 22% больных. Механизм действия Saxenda® GLP‑1 образуется в результате синтеза препроглюкагона и последующего его расщепления на биологически активные формы – GLP‑1 (1-36), который составляет приблизительно 80% циркулирующего GLP‑1, и GLP‑1 (1-37) [41, 42]. Эндогенный GLP‑1 секретируется из эндокринных L-клеток слизистой оболочки кишечника в ответ на присутствие питательных веществ в просвете кишечника и действует через связанный с G-белком мембранный рецептор (GLP‑1R). В циркуляторном

русле период полураспада GLP‑1 составляет менее 2 мин из-за его быстрого расщепления ферментом дипептидилпептидазой-IV и нейтральными эндопептидазами [43, 44]. В отличие от человеческого GLP‑1, лираглутид устойчив к метаболической деградации под воздействием обеих пептидаз и имеет период полураспада в плазме 13 ч после подкожного введения.

GLP‑1 классифицируется как инкретиновый гормон (INCRETIN – INestinal seCR ETion of INsulin), поскольк у он стимулирует снижение уровня глюкозы в крови за счет увеличения количества и нсул и на, вы дел яемог о β -к лет к а м и поджелудочной железы. Механизм, посредством которого GLP‑1 регулирует аппетит, опосред уется как через перифери ческ у ю нервн у ю систем у, так и через ЦНС. Важным эффектом GLP‑1 является замедление опорожнения желудка: таким образом усиливается чувство его наполнения и, следовательно, насыщени я. В исследовани ях на ж ивотных GLP‑1 напряму ю стимулировал POMK/CART-нейроны и косвенно

1. В настоящее время лекарственными средствами для лечения ожирения, одоб­ ренными FDA, являются: Xenical® (Roche Pharmaceuticals, Швейцария), Qsymia® (Vivus Inc., США), Belviq® (Eisai Co. Ltd., Япония), Contrave® (Takeda Pharmaceuticals America), Saxenda® (Novo Nordisk, Дания).

2. Согласно требованиям FDA, новые препараты должны способствовать уменьшению массы тела в среднем на 5%.

3. Медикаментозная терапия назначается в том случае, если в течение 6 мес на фоне коррекции веса с помощью диеты и физических нагрузок масса тела не снижается на 5-10%.

4. Хорошим целевым эффектом препаратов от ожирения считается уменьшение массы тела на 3-10% в течение 6 мес и последующее ее удержание на этом уровне.

5. Перед пациентом врачу-клиницисту необходимо ставить реалистичные цели:  потеря веса до 10% от исходного;  снижение массы тела на 3-5% от исходной при наличии у больного факторов риска (артериальная гипертензия, гиперлипидемия и гипергликемия). Нереалистичные цели способствуют нарушению диеты, отказу от выполняемых рекомендаций, возвращению к привычному образу жизни и последующему увеличению веса. Список литературы находится в редакции.

З У

Мозг GLP‑1R GLP‑1

SFO Hyp NTS AP

DPP‑4 участок расщепления

Гипоталамус Hyp PVN ARC

Ствол мозга

Человеческий эндогенный GLP‑1

Блуждающий нерв

T /2 = приблизительно 2 мин 1

Лираглутид С‑16 жирная кислота (пальмитоил)

­ нгибировал экспрессию нейропептида и Y и агути-подобного белка через ГАМКзависимую сигнализацию (рис. 8). Эти данные могут свидетельствовать о том, что рецепторы GLP‑1 на POMK/CARTнейронах опосредуют снижение массы тела, индуцируемое лираглутидом. Несмотря на то что на животных моделях действие лираглутида изучено хорошо, в гипоталамусе человека вышеуказанные процессы продемонстрировать сложнее. Поэтому вопрос о том, как именно лираглутид модулирует нейрональную активность гипоталамуса, продолжает оставаться предметом научных исследований. Применение Saxenda® на базе активного ингредиента лираглутида помогает снизить вес благодаря уменьшению темпов всасывания пищи в желудке (подавление аппетита на 15-20%). Побочные эффекты Saxenda®: тошнота, рвотные позывы, боли в эпигастрии, нарушение ритма дефекации, быстрая утомляемость.

POMC/CART нейрон

NPY/AgRP нейрон

ГАМК нейрон

Желудок

T 1/2 = 13 ч

GLP‑1R GLP‑1

Анорексигенные Орексигенные эффекты эффекты

Кишечник Рис. 7. Структурная формула человеческого эндогенного GLP‑1 и лираглутида

Узловой ганглий

ГАМК

Уменьшение потребления пищи Снижение массы тела

Рис. 8. Механизм действия Saxenda® (лираглутид)

5

РЕВМАТОЛОГІЯ

www.health-ua.com

ОГЛЯД

Н. М. Шуба, д. м. н., профессор, Т. Д . Воронова, к. м. н., Ю. О. Кокунов, Национальная медицинская академия последипломного образования им. П. Л. Шупика, г. Киев

НПВП-риски и выбор безопасной терапии Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – лекарственные средства одной из самых успешных групп, которые наиболее широко применяются, что отражает их эффективность и клиническую значимость. В связи с универсальностью и распространенностью воспалительного процесса НПВП сегодня являются самым назначаемым классом препаратов, в том числе и в Украине (по третьему уровню АТС-классификации по итогам 9 месяцев 2017 года, согласно данным проекта «Rx test – Мониторинг назначений лекарственных средств»). Эта группа имеет одновременно противовоспалительные, аналгезирующие и жаропонижающие свойства. Применение НПВП играет фунда­ ментальную роль в контролировании воспаления и купировании болевого синдрома. Эти препараты тормозят синтез простагландинов (PG) через ингибирование цик лооксигеназы (ЦОГ) 1 и 2 – ферментов, ответствен­ ных за синтез PG. Воспа лительный процесс акти­ вируется различными антигенными стимулами: вирусами, бактериями, паразитами, эндотоксинами, аутоан­ тигенами и т. д. (рис. 1). В результате взаимодействия выше­ описанных агентов с макрофагами происходит повышение синтеза про­ воспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли (TNF), интерлей­ кины (IL) 1, 6 и др.) и тромбоцитак­ тивирующего фактора (ТАФ), которые в мембранных фосфолипидах (остео­ бластов эндотелиальных клеток, хон­ дроцитов, синовиоцитов, почечных мезангиальных клеток и др.) приводят к активации фосфолипазы А2, что со­ провождается выбросом лизосомаль­ ных ферментов, ТАФ, метаболитов арахидоновой кислоты (тромбоксанов, лейкотриенов, лизофосфатидов, супер­ оксидных радикалов кислорода), что и определяет выраженность воспали­ тельного процесса [1]. Картина физиологического и вос­ палительного процессов представлена на рисунке 2. Гипотезы Вейна относительно раз­ личной роли ЦОГ‑1 и ЦОГ‑2 в физиоло­ гических и патологических процессах привели к созданию новых противо­ воспалительных средств и способство­ вали проведению полной переоценки уже существующих НПВП. По фарма­ кодинамике НПВП отличаются своей способностью в различной степени ингибировать ЦОГ‑1 и ЦОГ‑2. ЦОГ‑1 является конститутивной и активно участвует в физиологических механиз­ мах регуляции гомеостаза (выработка защитных факторов слизистой обо­ лочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – простациклинов, процессы свертывания крови, регуляция по­ чечного кровообращения). ЦОГ‑2 яв­ ляется индуцибельной (неактивной в нормальных условиях), проявля­ ющей свои эффекты преимущест­ венно при возникновении воспали­ тельного процесса. Поэтому логично, что поиск новых – более безопасных НПВП – шел в направлении селек­ тивности к ЦОГ‑2. Они проявляли как умеренную (4 – мелоксикам, 7 – целекоксиб), так и высокую (36 – ро­ фекоксиб) селективность к ЦОГ‑2 [2] и, по данным ряда клинических иссле­ дований, имели более высокую гастро­ интестинальную безопасность. Это актуально, поскольку осложне­ ния со стороны ЖКТ – одни из наи­ более част ы х, ассоц и ирован н ы х с применением НПВП. Так, по дан­ ным Канадского реестра мониторинга побочных эффектов (2015), средняя

частота развития побочных реакций со стороны ЖКТ на фоне использова­ ния НПВП составляет 8,5% [3]. В последнее время применение кок­ сибов вызвало беспокойство у врачей в связи с тем, что оно ассоциировалось с фатальными сердечно-сосудистыми событиями. Так, в 2004 г. рофекоксиб был отозван из-за возрастания рис­ ков развития фатальных кардиовас­ кулярных событий, причем даже при использовании в стандартных дозах. По данным исследования APPROVe, риск развития таковых при приме­ нении рофекоксиба оказался на 92% выше по сравнению с приемом пла­ цебо (рис. 3) [4]. Согласно данным уже упоминавше­ гося Канадского реестра мониторинга побочных эффектов, частота эмболий при применении НПВП недооценена. На их долю приходится 30% всех по­ бочных реакций [3]. Таким образом, сердечно-сосудистые побочные эф­ фекты отмечают более чем в 3 раза чаще, чем гастроинтестинальные. Хотя абсолютный риск развития побочных реакций со стороны сер­ дечно-сосудистой системы при ис­ пользовании НПВП относительно невысок, их широкое применение поз­в оляет НПВП оказывать значи­ тельное влияние на частоту разви­ тия сердечно-сосудистой патологии во всем мире [5]. Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смерт­ ности, и Украина в этом не исклю­ чение. По данным Всемирной орга­ низации здравоохранения по итогам 2015 года, в нашей стране 70% леталь­ ных исходов обусловлено сердечнососудистыми заболеваниями, причем 95% смертности вызваны инфарктом и инсультом. В своем обзоре от 2005 г. Евро­ пейский комитет по лекарственным средствам для человека (Committee for Medicinal Products for Human Use – CHMP) Европейского агент­ ства по лекарственным средствам (European Medicines Agency – EMEA) пришел к выводу, что применение селективных ингибиторов ЦОГ‑2 как

целого класса препаратов сопряжено с повы шен н ы м риском ра зви т и я тромботических сердечно-сосудис­ ты х событий (так и х как инфарк т и инсульт). Поэтому эксперты EMEA не рекомендуют назначать ингиби­ торы ЦОГ‑2 пациентам с ишемичес­ кой болезнью сердца, перенесшим инсульт, или тем, у кого диагности­ ровано заболевание периферических артерий. Селективные ингибиторы ЦОГ‑2 совсем не так безопасны в отношении ЖКТ, как ожидалось. Согласно дан­ ным крупного метаанализа 2013 года, в котором оценивали риск развития побочных реакций со стороны сер­ дечно-сосудистой системы и ЖКТ при применении диклофенака, ибу­ профена и напроксена, коксибов, последние показа ли неудовлетво­ рительные результаты в плане риска развития побочных реакций со сто­ роны ЖКТ – там, где, по идее, должны были бы демонстрировать очевидное преимущество в сравнении с неселек­ тивными НПВП [6]. В соответствии с результатами указанного метаана­ лиза, коксибы не отличались от ди­ к лофенака по частоте поражения ЖКТ. А по сравнению с плацебо оба препарата чаще вызывали гастроин­ тестинальные осложнения – относи­ тельный риск (ОР) 1,81; 95% довери­ тельный интервал (ДИ) 1,17-2,81. В США ситуация с эторикокси­ бом закончилась отказом в регистра­ ции препарата FDA (Food and Drug Administration) с формулировкой, что он не является более эффективным и более безопасным в сравнении с ди­ клофенаком [7]. Касательно сердечно-сосудистых осложнений применения селектив­ ных НПВП существует несколько тео­ рий, которые их объясняют. Первая – теория Фиджеральда. В норме синтез тромбоксана (протромботического агента) и простациклина (антитром­ ботического агента) находится в фи­ зиологическом равновесии. Синтез тромбоксана осуществляется тром­ боцитами, которые содержат только ЦОГ‑1. Синтез же ­п ростацик лина

Таблица. Гепатотоксичность НПВП по результатам крупного ретроспективного исследования SALT (Study of Acute Liver Transplant) НПВП

Количество суточных доз

Целекоксиб Диклофенак Кетопрофен Напроксен Нимесулид Ибупрофен Индометацин Нифлуминовая кислота Этодолак Кеторолак Итого

357 873 149 1 514 709 881 899 161 612 647 295 878 1 356 255 833 1 219 162 429 80 584 130 62 794 037 70 791 098 38 652 374 8 461 912 281

Относительный риск на млн пациенто-лет (95% ДИ) 3,48 (0,10; 19,37) 4,46 (1,45; 10,41) 4,67 (0,96; 13,64) 5,35 (0,64; 19,35) 5,64 (2,43; 11,11) 5,77 (2,77; 10,61) 13,10 (0,39; 72,98) 14,44 (0,43; 80,41) 22,46 (0,67; 125,10) 58,31 (7,00; 210,8) 4,37 (3,02; 6,10)

происходит в эндотелии. При при­ менении ЦОГ‑2-селективных НПВП синтез простациклина снижается, а т ромбоксана – нет (поскол ьк у ЦОГ‑1 тромбоцитов остается интакт­ ной пропорционально степени се­ лективности препарата). В результате этого динамическое равновесие нару­ шается в сторону преобладания свер­ тывающей системы крови [8, 9]. Сле­ дующая теория, объясняющая риски развития эмболических осложнений при применении НПВП, посвящена нестабильности атеросклеротической бляшки. Некоторые НПВП, в част­ ности эторикоксиб и рофекоксиб, способны вызывать окисление ли­ пидов [10], что может приводить к де­ стабилизации атеросклеротической бляшки. Это проявляется омылением холестерина, ее наполняющего, уве­ личением размеров вплоть до разрыва крышки, с последующим тромбозом самой бляшки и вторичной эмболией. Также показано, что данный эффект (снижение синтеза простациклина) может иметь дозозависимый характер. Так, в исследовании APC при исполь­ зовании целекоксиба 200 мг 2 р/сут частота сердечно-сосудистых собы­ тий была ниже после 12 мес терапии в сравнении с целекоксибом 400 мг 2 р/сут. Причем на фоне применения ацетилсалициловой кислоты риски не только не были ниже, а даже повы­ шались с 2,4 до 3,8 раза [11]. Имеющиеся данные свидетельст­ вуют о том, что общепринятое разгра­ ничение ЦОГ‑2 как патологической и ЦОГ‑1 как физиологической весьма условно. Так, ЦОГ‑2, которую много лет тра­ диционно считали ответственной ис­ ключительно за развитие патологиче­ ского процесса, выполняет и ряд фи­ зиологических функций. В частности, ЦОГ‑2 задействована в регуляции то­ нуса сосудов (вазодилатации), зажив­ лении дефектов слизистой оболочки желудка и кишечника, регуляции процесса овуляции, функции подже­ лудочной железы, ремоделировании и регенерации костной ткани [12-14]. При этом не только ЦОГ‑2, но и ЦОГ‑1 является источником медиаторов вос­ паления при ревматоидном артрите, остеоартрите, бурсите [13, 14]. Примечательно, что ЦОГ‑1 может самостоятельно способствовать раз­ витию воспа лительного процесса не меньшей интенсивности, чем обе ЦОГ одновременно. Так, в экспери­ ментах на животных показано, что даже при удалении гена, кодирующего ЦОГ‑2, выраженность воспалитель­ ного процесса не уменьшалась [15]. Можно с уверенностью утверж­ дать, что функционирование всех типов ЦОГ взаимосвязано и нахо­ дится в динамическом равновесии. При этом действие НПВП следует рассматривать комплексно, учитывая ЦОГ‑1, ЦОГ‑2, а также не ЦОГ-зави­ симые эффекты. В этом контексте внимание привлекают такие НПВП, как дик лофенак и нимесулид, ко­ торые сбалансированно блокируют и ЦОГ‑1, и ЦОГ‑2. Вместе с тем ни­ месулид обладает целым рядом до­ полнительных эффектов, имеющих важное значение в лечении. Продолжение на стр. 8.

3

РЕВМАТОЛОГІЯ ОГЛЯД

НПВП-риски и выбор безопасной терапии Продолжение. Начало на стр. .

Физиологический стимул Вирус

Диклофенак Диклофенак является золотым стан­ дартом в оценке эффективности НПВП. Механизм действи я, эффек тивность и профиль безопасности диклофенака хорошо изучены. Высокая эффективность данного препарата не вызывает сомнений, однако сегодня внимание исследовате­ лей и интерес практикующих врачей сфо­ кусированы на вопросе: «Эффективнее и безопаснее ли диклофенак, чем селек­ тивные НПВП?». Диклофенак максимально эффективно подавляет синтез провоспалительного PG E2 [16]. Так, согласно результатам рандо­ мизированного плацебо-контролируемого клинического исследования, применение диклофенака позволяет снизить уровень PG E2 на 93%, что значительно (почти на 20%) эффективнее аналогичных пока­ зателей как ЦОГ‑2-селективных рофеко­ ксиба, мелоксикама, так и неселективных ибупрофена и напроксена [17]. Кроме того, диклофенак эффективнее мелоксикама клинически. Согласно ре­ зультатам исследования MELISSA, в кото­ ром приняли участие более 9 тыс. человек с остеоартритом, пациенты, применявшие мелоксикам, на 38% чаще отказывались от лечения из-за его неэффективности (80 из 4635; р<0,01) по сравнению с когортой, получавшей диклофенак (48 из 4688) [18]. В другом крупном исследовании по­ казано, что диклофенак характеризуется одним из самых низких рисков развития кровотечений из верхнего отдела пищева­ рительной системы. Так, метаана лиз данны х 280 ран­ домизированных к линических

Бактерии

Паразиты

IL-1

TNF

Клеткимишени

Фосфолипаза А2

Выброс ли- Лизо-ТАФ зосомальных ферментов ТАФ

Арахидоновая кислота PG

TX LT

ЦОГ-2-индуцибельная

Селективный ЦОГ-2ингибитор Простагландины

Протеазы

Другие медиаторы воспаления

Воспаление

Секреция ренина (почки) Восстановительные процессы (повреждения, язвы) Репродуктивная функция у женщин Костный метаболизм Защита сосудов

Рис. 2. Картина физиологического и воспалительного процессов (Laufer S., Gay S., Brune K., 2003)

4

LX

­ сследований (РКИ), где различные и НПВП сравнивали с плацебо (n=124 513), и 474 РКИ, в которых НПВП сопостав­ ляли с другими препаратами этой группы

NCAR

Защита мембран слизистой оболочки Свертываемость крови Регуляция почечного кровообращения

Лизофосфа- Химически Бактерицидактивный ная активтиды кислород ность

Рис. 1. Активация воспалительного процесса различными антигенными стимулами (Laufer S., Gay S., Brune K., 2003)

Макрофаги, синовиоциты и др.

Регуляция физиологических процессов

PAF

Остеобласты, эндотелиальные клетки, хондроциты, синовиоциты, почечные мезангиальные клетки, гладкие мышцы сосудистой стенки и др.

Функциональная ткань

TXA2 PG I2 PG E2 (тромбоциты) (сосудистый (почки и эндотелий, др.) слизистая оболочка желудка и т. д.)

IL-6

Мембранные фосфолипиды

Воспалительный стимул

ASS в низких дозах

Аутоантигены

Моноцит Макрофаг

Физиологический стимул

ЦОГ-1-конститутивная

Эндотоксин

(n=229 296) [6], показал, что при использо­ вании коксибов в сравнении с плацебо ОР побочных реакций со стороны ЖКТ соста­ вил для этих препаратов 1,81 (95% ДИ 1,172,81; p=0,0070), что сопоставимо с тако­ вым диклофенака – 1,89 (95% ДИ 1,16-3,09; p=0,0106). Для сравнения: ОР развития осложнений со стороны ЖКТ при приме­ нении ибупрофена составил 3,97 (95% ДИ 2,22-7,10; p<0,0001), а для напроксена – 4,22 (95% ДИ 2,71-6,56; p<0,0001).

Пути профилактики осложнений К сожалению, даже выбрав наиболее безопасный НПВП из существующих, мы не застрахованы от развития класс-спе­ цифических побочных реакций, поэтому важным является внедрение эффектив­ ных методов профилактики. Применение ацетилсалициловой кис­ лоты сегодня рассматривается как один из методов снижения риска развития кар­ диоваскулярных тромботических собы­ тий при назначении НПВП. Однако, согласно результатам исследо­ ваний, применение ацетилсалициловой кислоты с ЦОГ‑2-селективными НПВП не дает ожидаемого защитного эффекта, при этом достоверно даже повышает риск развития кардиоваскулярных событий с 2,4 до 3,8 [11]. Одновременное применение диклофе­ нака и ацетилсалициловой кислоты в кар­ диопрофилактической дозе сопровождалось самым низким ОР кровотечений из верх­ него отдела пищеварительной системы среди пациентов, принимающих ацетил­ салициловую кислоту, в сравнении с пятью другими используемыми НПВП – 5,7 [19]. Также стоит отметить, что сочетание НПВП и ингибиторов протонной помпы благо­ приятно влияет на профиль гастроинтести­ нальной безопасности. В частности, сочета­ ние диклофенака и ингибиторов протонной помпы сопровождается наименьшим ОР со стороны ЖКТ – 0,3 [19].

Нимесулид – некислотный НПВП с не ЦОГ-зависимыми эффектами Рассматривая НПВП с учетом их столь различной эффективности и безопасно­ сти, очень важно помнить о не ЦОГ-зави­ симых механизмах действия. Так, нимесулид, помимо сбалансиро­ ванного блокирования ЦОГ‑1 и ЦОГ‑2, также оказывает следующие дополни­ тельные эффекты: • блокирует супероксидные радикалы кислорода; • блокирует активность iNO-синтетазы и образование оксида азота (NO), перо­ ксинитрита (ONOO-), которые являются ключевыми медиаторами воспалитель­ ного процесса и деструкции хряща; • отменяет апоптоз хондроцитов; • блокирует коллагеназу и стромели­ зин, что приводит к уменьшению дегра­ дации коллагена II типа и протеогликана; • активирует глюкокортикоидные ре­ цепторы, повышая их чувствительность, в том числе к эндогенному кортизолу; • ингибирует фосфодиэстеразу, тем самым сни жая выработк у гистамина и выраженность его медиаторных эф­ фектов; • активирует синтез тканевого актива­ тора плазминогена; • блокирует синтез тромбоцитактиви­ рующего фактора; • играет важную роль в предупрежде­ нии тромбоэмболических осложнений. Нимесулид был синтезирован компа­ нией «Хелсин» как ловушка для суперок­ сидных радикалов кислорода. Свободные радикалы являются важными патогене­ тическими факторами при хронических воспалительных процессах, поэтому их элиминация может значительно усилить противовоспалительный эффект. В отношении нимесулида доказано ингибирование гидроксил-радикалов, а также супероксид-радикалов (суперок­ сидных анионов О‑2 и образования хлор­ новатистой кислоты, которая активи­ рует полиморфноядерные нейтрофилы). Уменьшение уровней супероксида и фа­ гоцитоза было показано в исследованиях с участием здоровых добровольцев после приема ими стандартной дозы нимесу­ лида. Нимесулид блокирует индуцибельную NO-синтетазу и, соответственно, обра­ зование оксида азота (NO) и пероксини­ трита (ONOO -), которые ответственны за деструкцию хряща и развитие воспа­ лительного процесса при остеоартрите. Также нимесулид отменяет апоптоз хон­ дроцитов. При лечении больных с заболеваниями опорно-двигательного аппарата важно помнить, что нимесулид обладает ан­ тиколлагеназным эффектом. Снижение активности коллагеназы, а также стро­ мелизина отмечено в плазме крови у па­ циентов с дегенеративными болезнями суставов при применении ­н имесулида.

Подтвержденные сердечно-сосудистые эмболические события на 100 пациенто-лет

Н. М. Шуба, д. м. н., профессор, Т. Д . Воронова, к. м. н., Ю. О. Кокунов, Национальная медицинская академия последипломного образования им. П. Л. Шупика, г. Киев

ОР 1,92 (95% ДИ 1,19-3,11) 1,50

1,5 1,2 0,9

0,78

+92%

0,6 0,3 0,0

Плацебо (n=1299)

Рофекоксиб 25 мг (n=1287)

Рис. 3. Риск развития фатальных кардиоваскулярных событий при применении рофекоксиба по данным исследования APPROVe

№ 00 (000) • Січень 2018 р.

РЕВМАТОЛОГІЯ

www.health-ua.com

Это ­в ажный клинический эффект, за­ мед л яющ и й дест ру к ц и ю суставного хряща [20]. Кроме того, нимесулид ингибирует фосфодиэстеразу с соответствующим повышением внутриклеточного уровня циклической аденозинмонофосфорной кислоты, которая, в свою очередь, угне­ тает синтез и высвобождение гистамина. Нимесулид активирует глюкокортико­ идные рецепторы, тем самым усиливая противовоспалительные эффекты как эн­ догенного кортизола, так и глюкокортико­ идных лекарственных препаратов. Важно, что нимесулид является двойным инги­ битором не только ЦОГ, но и 5-липоок­ сигеназы (5-ЛОГ). Известно, что при бло­ каде ЦОГ происходит активация 5-ЛОГ. Причем в результате действия 5-ЛОГ образуются только провоспалительные факторы, а именно ­лейкотриены, которые вызывают воспаление, язвообразование, бронхоспазм и аллергические реакции. Метаболизм арахидоновой кислоты по­ казан на рисунке 4. Именно с активацией метаболизма арахидоновой кислоты по пути 5-ЛОГ связывают в настоящее время побочное действие и органотоксичность НПВП. Лейкотриены C4, D4, E4 и хемотакси­ ческий B4 накапливаются в различных органах и обусловливают разнообразные побочные эффекты НПВП [21]. Чем силь­ нее блокируется ЦОГ, тем активнее 5-ЛОГ и, соответственно, выработка лейкотрие­ нов [22]. Применение двойных ингибиторов ЦОГ и 5-ЛОГ в настоящее время рассма­ тривается как новая стратегия повыше­ ния безопасности НПВП-терапии. Един­ ственным известным НПВП, который блокирует и ЦОГ, и 5-ЛОГ, является ни­ месулид [23]. С учетом этого нимесулид применяют как базовый препарат для поиска новых перспективных молекул. Биариловый эфир нимесулида, который ответственен за блокирование 5-ЛОГ, взят в этом поиске за основу. Благоприятный профиль гастроинте­ стинальной безопасности нимесулида отмечен в рамках обзора, проведенного ЕМЕА в 2012 г. Особый интерес в этом контексте представляют результаты ре­ троспективного эпидемиологического исследования, в ходе которого оценивали риск развития осложнений, затрагива­ ющих верхний отдел пищеварительной системы у больных, применявших раз­ личные НПВП. В исследование были включены данные о 588 827 пациентах. Из них более 250 тыс. человек применяли нимесулид, около 225 тыс. – диклофенак, более 150 тыс. – кетопрофен, далее по убы­ вающей – пироксикам, ибупрофен, кето­ ролак, мелоксикам, напроксен и другие НПВП. Это во многом отражает также уровень назначаемости различных НПВП в странах Европы. Согласно полученным результатам, ОР ЖКТ-осложнений, скорригирован­ ный с учетом возраста, пола и факторов риска, для целекоксиба составил 1,38, для нимесулида – 1,5, что ниже по сравнению с ибупрофеном в 2 раза и мелоксикамом в 3 раза. Таким образом, нимесулид явля­ ется обоснованным выбором для пациен­ тов со средним и высоким гастроинтести­ нальным риском осложнений. Подводя итог, следует отметить, что нимесулид является препаратом выбора для быстрого устранения боли и воспа­ лительного процесса [24]. Он показан пациентам со средним и высоким гастро­ интестинальным и сердечно-сосудистым рисками. Так же обратим внимание, что, по­ мимо благоприятного профиля гастро­ интестинальной безопасности, для ни­ месули да характерна низкая частота

ОГЛЯД

Арахидоновая кислота 5-ЛОГ/ЦОГ-ингибиторы Регуляция физиологических процессов

LT Воспаление Язвообразование в ЖКТ Бронхообструкция Аллергические реакции

5-ЛОГ

ЦОГ-1

PG – протекция ЖКТ TX – Вазоконстрикция Агрегация тромбоцитов PG – Воспаление Боль

ЦОГ-2

Рис. 4. Метаболизм арахидоновой кислоты

­ азвития ­п обочных эффектов со сто­ р роны сердечно-сосудистой системы. Согласно данным фармаконадзора, риск кардиовас­к улярных ослож нений при применении нимесулида ниже такового для селективных НПВП (мелоксикама, целекоксиба), а также неселективных (ке­ топрофена, индометацина и пирокси­ кама). Частота развития инфаркта и ин­ сульта при использовании нимесулида была очень низкой (0,01) – значительно ниже таковой целекоксиба (0,35), индо­ метацина (0,04), мелоксикама, кетопро­ фена и пироксикама. Базируясь на этих данных, эксперты ЕМЕА положительно оценили показатели сердечно-сосуди­ стой безопасности нимесулида. Указанный обзор EMEA от 2012 года также примечателен тем, что он содержит развернутый анализ гепатобезопасности различных НПВП. Необходимо отметить, что гепатотоксичность является класс-спе­ цифической побочной реакцией для всех НПВП. В этом контексте выгодно отлича­ ются нимесулид и диклофенак, о чем сви­ детельствуют результаты крупного ретро­ спективного исследования SALT (Study of Acute Liver Transplant), в котором приняли участие почти 9 тыс. ­пациентов из 7 евро­ пейских стран (таблица). В соответствии с полученными результатами, ОР развития острой печеночной недостаточности из рас­ чета на 1 млн лет лечения при применении нимесулида составил 5,64, диклофенака – 4,46. Для сравнения: аналогичный пока­ затель для парацетамола – 9,80 (95% ДИ 7,66-12,37), для индометацина – 13,10, для этодолака – 22,46 и для кеторолака – 58,31.

Пути дальнейшего повышения эффективности и безопасности НПВП-терапии Несмотря на высокую эффективность выбранных системных НПВП, их про­ тивовоспалительный аналгезирующий эффект может оказаться недостаточным, а повышение дозы в ряде случаев чревато увеличением риска развития побочных реакций. Как обеспечить необходимый уровень аналгезирующего и противо­ воспалительного действия, не ухудшив профиль безопасности терапии? Ответом на этот вопрос может стать применение местных НПВП, что позволяет повысить эффективность терапии без ущерба для показателей безопасности. Однако в свете изложенного становится актуальным дру­ гой вопрос: «Действительно ли терапия местными НПВП достаточно эффективна или же в этом случае большее значение имеет эффект плацебо?» Весь масштаб влияния эффекта пла­ цебо на самочувствие пациентов отлично иллюстрируют результаты исследования эффективности парацетамола при острой

боли в спине [25]. В исследовании при­ няли участие 1652 пациента, которые были рандомизированы на 3 группы: па­ циенты 1-й группы регулярно применяли парацетамол по 4000 мг/сут, 2-й – ис­ пользовали парацетамол по требованию, в зависимости от интенсивности боли – до 4000 мг/сут, 3-й – получали плацебо. Результаты оказались достаточно нео­ жиданными: как регулярное примене­ ние парацетамола, так и по требованию не влия­ло на период восстановления при боли в спине сравнительно с ­п лацебо. Таким образом, парацетамол оказался таким же эффективным, как и плацебо. Поэтому для анализа эффективности того или иного препарата важно прини­ мать во внимание результаты исследова­ ний с достаточно крупными выборками пациентов. Привлекает внимание обзор, проведенный учеными Оксфордского университета (University of Oxford) [26], в ходе которого проанализированы ре­ зультаты 86 клинических исследований (более 10 тыс. пациентов) применения местных НПВП. Согласно данным этого обзора, местные НПВП эффективно ку­ пируют острый и хронический болевой синдром. Так же интересными в свете изу чения эффективности и профиля безопасности местных НПВП при боле­ вом синдроме представляются резуль­ таты Кокрановского метаанализа, кото­ рый объединил данные, полученные у 7688 пациентов в ходе 32 исследований [27]. Так, прямое сравнение не показало различий в эффективности между сис­ темными и местными НПВП, при этом частота развития гастроинтестинальных побочных реакций при использовании местных НПВП была сопоставимой с та­ ковой у пациентов, получавших плацебо. Таким образом, при отсутствии систем­ ных побочных реакций противоболевая эффективность местных НПВП сопо­ ставима с эффективностью системных НПВП. Одним из наиболее эффектив­ ных местных НПВП при общем благо­ приятном профиле безопасности явля­ ется кетопрофен, о чем свидетельствуют результаты ряда исследований. Так, в ходе масштабного клинического исследования показано, что кетопрофен является наи­ более эффективным местным НПВП при купировании болевого синдрома [28]. Со­ гласно полученным данным, кетопрофен значительно эффективнее других мест­ ных НПВП по интегральному показателю эффективности терапии NNT (numbers needed to treat), а именно: на 58% лучше, чем ибупрофен; на 80% лучше, чем пи­ роксикам; на 92% лучше, чем диклофенак. Таким образом, при топикальном приме­ нении кетопрофен почти в 2 раза эффек­ тивнее местного диклофенака.

Такие преимущества в противоболевой и противовоспалительной эффективно­ сти именно кетопрофена для местного применения обусловлены не только ак­ тивностью молекулы, но и его способно­ стью к проникновению в ткани суставов и околосуставных структур. Преимущество кетопрофена по срав­ нению с другими топическими НПВП подтверждают и результаты исследования японских авторов [29], в котором рассма­ тривали местные НПВП в современных лекарственных формах гелей и пластырей. Так, препараты кетопрофена для мест­ ного применения определены как наибо­ лее перспективные. По мнению авторов исследования, кетопрофен имеет более высокую противовоспалительную и про­ тивоболевую активность, связанную как с фармакологическими особенностями молекулы, так и с лучшим ее проникно­ вением через кожу. Возникает закономерный вопрос, по­ чему кетопрофен характеризуется благо­ приятным профилем безопасности, ведь если препарат хорошо проникает через кожу, то и концентрация в плазме крови должна быть высокой. Однако это не так, поскольку кетопрофен селективно накап­ ливается в области приложения лечебных свойств – в тканях суставов. Так, показано, что концентрация кетопрофена в плазме крови примерно в 100 раз ниже, чем в тка­ нях сустава [30]. Примечательно, что при этом кетопрофен не влияет на синтез мат­ рикса суставного хряща (протеогликанов) даже в остеоартритически измененном суставном хряще [31]. А в молодом хряще в концентрации 10-4 М кетопрофен повы­ шает синтез хрящевого матрикса. Таким образом, кетопрофен является обоснованным выбором в комплексе с сис­ темными диклофенаком или нимесули­ дом. Согласно данным доказательной ме­ дицины, препарат демонстрирует высокую эффективность и благоприятный профиль безопасности, не оказывая негативного влияния на суставной хрящ, что имеет ключевое значение при длительном приме­ нении. Кетопрофен достигает очага боли и воспаления в необходимой концентра­ ции, обеспечивая аналгезирующий и про­ тивовоспалительный эффекты. При этом концентрация препарата в плазме крови остается очень низкой и не вызывает раз­ вития системных побочных реакций даже в случае длительной терапии.

Выводы Выбирая НПВП для купирования бо­ левого синдрома и воспалительного про­ цесса, необходимо учитывать эффектив­ ность и безопасность препарата, а также риск развития тех или иных побочных реакций у конкретного пациента.

• При низк их кардиоваск улярных и гастроинтестинальных рисках препа­ ратом выбора может быть любой НПВП, но в первую очередь диклофенак, который по-прежнему является золотым стандар­ том противовоспалительной терапии.

• Препаратом выбора в лечении пато­ логии опорно-двигательного аппарата, в частности ОА, является нимесулид.

• При наличии сердечно-сосудистой патологии препаратом выбора является нимесулид или же диклофенак в сочета­ нии с ацетилсалициловой кислотой.

• Для усиления клинических эффектов системных НПВП целесообразно добавле­ ние локальных НПВП, в первую очередь кетопрофена, который демонстрирует высокую эффективность и низкий риск системных побочных реакций, сопоста­ вимый с плацебо. Список литературы находится в редакции. Український ревматологічний журнал, 2018, № 1 (71) З

У

5

ПУЛЬМОНОЛОГІЯ

www.health-ua.com

НА ПІДСТАВІ ДОСВІДУ

Клінічні випадки респіраторних інфекцій у терапевтичній практиці Доцент кафедри фтизіатрії та пульмонології Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, кандидат медичних наук Уляна Богданівна Чуловська представила також клінічні випадки гострого бронхіту та негоспітальної пневмонії (НП) з детальним обговоренням оптимальної лікарської тактики. Продовження. Початок у № 23.

Клінічний випадок 3 Хворий Р., 67 років, звернувся до лікаря зі скар­ гами на кашель з виділенням гнійного мокротиння, підвищення температури тіла до 38,7°C, посилення за­ дишки, загальну слабкість. Захворів 5 днів тому. Окрім цього, хворіє на ішемічну хворобу серця, гіпертонічну хворобу з хронічною серцевою недостатністю (отри­ мує дігоксин, статини, антигіпертензивні препарати). При аускультації легень на тлі жорсткого дихання ви­ слуховуються дифузні сухі хрипи. Рентгенологічне обстеження органів грудної клітки: інфільтративних змін у легенях не виявлено. Діагностовано гострий бронхіт. Призначено лікування: Роваміцин® по 3 млн МО 2 р/добу впродовж 5 днів; муколітичні засоби. Гострий бронхіт – це гостре захворювання, яке роз­ вивається в пацієнта за відсутності хронічної патології легень і характеризується кашлем (продуктивним чи непродуктивним), а також іншими скаргами чи симпто­ мами, які свідчать про наявність інфекції нижніх відділів дихальних шляхів (відходження мокротиння, задишка, хрипи в легенях, дискомфорт чи болі в грудній клітці) та не мають іншого пояснення (синусит, бронхіальна астма, пневмонія тощо) (Woodhead M. et al., 2005). Гост­ рий бронхіт зазвичай зумовлюють віруси грипу А і В, вірус парагрипу, респіраторно-синцитіальний вірус, корона-, адено-, риновіруси, метапневмовірус людини. Бактеріальна флора в етіологічній структурі гострого бронхіту на сьогодні частіше представлена атиповими внутрішньоклітинними патогенами (M. pneumoniae, C. pneumoniae), а також B. pertussis, B. parapertussis. Неінфек­ ційними причинами гострого бронхіту можуть бути інга­ ляція алергенів у робочих та побутових умовах, куріння, вдихання аміаку, інших повітряних полютантів. Призна­ чення АБТ у разі гострого бронхіту доцільне при інфіку­ ванні B. pertussis (контакт із хворим на коклюш, у періоди епідемічних спалахів), M. pneumoniae, C. pneumoniae (спа­ лахи в організованих колективах); в осіб віком >65 років із супутньою патологією (цукровий діабет, злоякісні захворювання, хронічна серцева недостатність, невро­ логічні захворювання); на тлі вираженої симптоматики (тривалість лихоманки понад 5 днів, тахікардія >100 уд./хв, задишка >24/хв, гнійне мокротиння, локальні вологі хрипи), у дітей дошкільного віку, в яких не від­ значено клінічного покращення впродовж тижня від початку захворювання. Як антибактеріа льні препарати першого ряду в таких випадках рекомендовано використовувати макроліди. Роваміцин® має велику доказову базу застосування у пацієнтів із супутньою патологією і продемонстру­ вав високий рівень безпеки в зазначених категорій пацієнтів, оскільки цей засіб не метаболізується через систему цитохрому P450, не має ризиків медикаментоз­ них взаємодій, не впливає на метаболізм інших лікар­ ських засобів (Марушко Ю. В., 2010). Імовірність меди­ каментозних взаємодій у спіраміцину значно нижча порівняно з такою інших макролідів, що є особливо

­важливим для пацієнтів із супутньою патологією, зму­ шених приймати велику кількість препаратів (Соро­ кина Е., Белов В., 2012). Інші макролідні антибіотики можуть взаємодіяти з антацидами, антиаритмічними засобами I групи, антигістамінними препаратами, ал­ калоїдами маткових ріжків, дигоксином, ксантинами, непрямими антикоагулянтами, оральними контрацеп­ тивами, преднізолоном, рифампіцином, статинами.

Клінічний випадок 4 Пацієнтка М., 25 років, звернулася до сімейного лікаря зі скаргами на сухий кашель, підвищення тем­ ператури тіла до 38,5°C, загальну слабкість. Хворіє упро­ довж 5 днів. Захворювання розпочалося з першіння в горлі, болю в суглобах, субфебрильної температури тіла. Раніше не хворіла. Загальний стан задовільний. Частота дихання 20/хв, частота серцевих скорочень 84 хв, артеріальний тиск 120/80 мм рт. ст. При аускуль­ тації дихання жорстке, хрипи не вислуховуються. Рен­ тгенологічне обстеження: дрібновогнищева периброн­ хіальна інфільтрація в нижній частці правої легені. Загальний аналіз крові: кількість лейкоцитів у межах норми, паличкоядерного зсуву немає, швидкість осідання еритроцитів 28 мм/год. Діагноз: негоспітальна пневмонія нижньої частки правої легені, легкий перебіг, І клінічна група. Призначено Роваміцин® 3 млн МО 2 р/добу перорально впродовж 10 днів. Пневмонія – гостре інфекційне захворювання, пе­ реважно бактеріальної етіології, яке характеризується вогнищевим ураженням респіраторних відділів легень та наявністю внутрішньоальвеолярної ексудації. Найбільше практичне значення має класифікація пневмонії на негоспітальну (виникає за межами ста­ ціонару або пізніше 4 тиж після виписки із нього, або діагностована в перші 48 год від моменту госпіталі­ зації) та госпітальну (нозокоміальну, набуту в ліку­ вальному закладі). Своєю чергою, НП поділяються на типові (в осіб з відсутністю виражених порушень імунітету), пневмонії у пацієнтів з вираженими пору­ шеннями імунітету (при ВІЛ/СНІДі чи інших захво­ рюваннях з імунодефіцитом), аспіраційні пневмонії. Розподіл пацієнтів з НП на к лінічні групи ви­ значає тактику лікування. Виокремлення груп про­ водиться з урахуванням наявності супутньої пато­ логії (хронічне обструктивне захворювання легень, цукровий діабет, застійна серцева недостатність, цереброваскулярні захворювання, дифузні захво­ рювання печінки і нирок з порушенням їх функції, хронічна алкогольна залежність тощо), попередньої АБТ (прийом системних антибіотиків упродовж ≥2 послідовних днів за останні 3 міс) та важкості пере­ бігу захворювання. В амбулаторних умовах проводять лікування па­ цієнтів з НП легкого перебігу (І та ІІ клінічні групи; табл.), хворі на НП середньої важкості (ІІІ клінічна група) потребують направлення в терапевтичне (пуль­ монологічне) відділення, а хворих на НП важкого пе­ ребігу (IV клінічна група) необхідно госпіталізувати у відділення інтенсивної терапії.

Таблиця. Антибактеріальна терапія хворих на НП в амбулаторних умовах Група хворих

Можливий збудник

Препарат вибору

Альтернативний препарат Пероральний прийом: макролід або доксициклін, або фторхінолон III-IV покоління за неефективності амінопеніциліну; амінопеніцилін або фторхінолон ІІІ-ІV покоління за неефективності макроліду

I група (НП легкого перебігу в осіб без супутньої патології і тих, хто не приймав антибактеріальних препаратів за останні 3 міс)

S. pneumoniaе, M. pneumoniaе, C. pneumoniaе, H.іnfluenzae, респіраторні віруси

Пероральний прийом: амоксицилін або макролід

II група (НП легкого перебігу в осіб із супутньою патологією і/або тих, хто приймав за останні 3 міс антибактеріальні препарати)

S. pneumoniae, H. influenzae, M. pneumoniaе, С. Pneumoniaе, S. aureus, M. catarrhalis, родина Enterobaсteriaceae, респіраторні віруси

Пероральний прийом: додати Пероральний прийом: амоксидо β-лактама макролід або моцилін/клавуланат нотерапія фторхінолоном або цефуроксиму аксетил III-IV покоління

У.Б. Чуловська

При підозрі на атипову етіологію захворювання першочерговим є застосування макролідів. У пацієн­ тів молодого віку атипові збудники (М. pneumoniae, C. pneumoniae) є причиною негоспітальних пневмоній більше ніж у 30% випадків, ще приблизно в третині випадків має місце змішана (хламідійно-мікоплаз­ мово-пневмококова) етіологія НП (Чучалін О. Г., 2010). Мікоплазмова та хламідійна пневмонії зазви­ чай дебютують респіраторним синдромом (трахео­ бронхіт, назофарингіт, ларингіт); характеризуються субфебри льною температ у рою ті ла, мізерними аускультативними даними, позалегеневими проя­ вами (шкірними, суглобовими, гастроентерологіч­ ними), відсутністю лейкоцитозу та нейтрофільного зсуву в загальному аналізі крові; рентгенологічно проявляються посиленням легеневого рисунка, пе­ рибронхіальною або субсегментарною інфільтрацією. Підтвердити мікоплазмову або хламідійну етіологію пневмоній можна за допомогою серологічних тестів і полімеразної ланцюгової реакцїї. Відсутність клініч­ ного ефекту від стартового призначення β-лактамного антибіотика при лік уванні НП може вказувати на ймовірність атипової етіології захворювання. Виражена дія спіраміцину на внутрішньоклітинні патогени, хороший профіль безпеки дозволяє ефек­ тивно використати його в цьому клінічному випадку. Висока клінічна ефективність спіраміцину зумов­ лена низкою унікальних особливостей цього антибак­ теріального препарату: • створення і тривале збереження високих концен­ трацій у тканинах; • накопичення у великих кількостях внутрішньо­ клітинно, що забезпечує бактерицидний ефект щодо внутрішньоклітинних збудників; депонуючись у ма­ крофагах і нейтрофілах, спіраміцин надходить у вог­ нище запалення; крім того, спіраміцин посилює фа­ гоцитарну активність; • яскраво виражений постантибіотичний ефект (у цьому аспекті спіраміцин має перевагу над іншими макролідами); • імуномодулюючий ефект, що полягає в здатності знижувати утворення інтерлейкіну‑2 і стимулювати фагоцитоз. Згі дно з інструкцією для медичного застосу­ вання лікарського засобу, режим дозування препа­ рату ­Роваміцин® передбачає призначення дорослим по 6-9 млн МО (2-6 таблетки на добу на 2-3 прийоми), дітям віком >6 років – 1,5-3 млн МО на 10 кг маси тіла на добу на 2-3 прийоми. Тривалість лікування визна­ чає лікар залежно від клінічної ситуації (у середньому до 10 днів). У клінічній практиці спіраміцин застосовують при лікуванні інфекційних захворювань верхніх та нижніх дихальних шляхів, ротової порожнини, шкірних та урогенітальних інфекцій, токсоплаз­ мозу, криптоспоридіозу в пацієнтів з імунодефі­ цитом, а також для профі лактики менінгококо­ вого менінгіту в осіб, які мали контакт із хворими на менінгіт, та ревматизму в пацієнтів з алергією на β-лактамні антибіотики. Тривалий час використання спіраміцину підтвердив ефективність та безпеку цього антибіотика при лікуванні інфекцій дихальних шляхів. Низка клінічно значущих особливостей препарату Роваміцин® включає активність щодо типових та атипових мікроорганізмів, оптимальну фармакокінетику та сприятливий профіль безпеки. Ці особливості дозволяють успішно застосовувати Роваміцин® при лікуванні респіраторних інфекцій в амбулаторній практиці. Підготувала Лариса Стрільчук

З У

3