Nr8

ORGAN TOWARZYSTWA CHIRURGÓW POLSKICH

POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY ROK ZA£O¯ENIA 1893 SIERPIEÑ 2007 • TOM 79 • NR 8

WYDAWCA FUNDACJA POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY

Cz³onkowie Honorowi / Honorary Members Prof. dr Otmar Gedliczka Prof. dr Andrzej Ku³akowski Prof. dr Jan Grochowski Prof. dr Bogdan £azarkiewicz Prof. dr Micha³ Krauss Prof. dr Wac³aw Sitkowski Prof. dr Jan S³owikowski Cz³onkowie / Members Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

dr Jose L. Balibrea (Madrid) dr Krzysztof Bielecki (Warszawa) dr Henning Dralle (Halle) dr Micha³ Drews (Poznañ) dr Maciej Dryjski (Buffalo) dr Stanley Dudrick (Waterbury) dr John W.L. Fielding (Birmingham) dr Stanis³aw G³uszek (Kielce) dr Zygmunt Grzebieniak (Wroc³aw) dr James G. Hoehn (Albany) dr Svante Horsch (Köln) dr Constantine P. Karakousis (Buffalo) dr Martin S. Karpeh Jr (New York) dr Kazimierz Kobus (Polanica) dr Waldemar Kozuschek (Bochum) dr Marek Krawczyk (Warszawa) dr Pawe³ Lampe (Katowice) dr Marco Lanzetta (Milan) dr Keiichi Maruyama (Tokyo)

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

dr Pawe³ Misiuna (Lublin) dr Mychaj³o Paw³owski (Lviv) dr Tadeusz Popiela (Kraków) dr Zbigniew Puchalski (Bia³ystok) dr Franti ek Rehak (Praha) dr Zbigniew Religa (Warszawa) dr Wojciech Rowiñski (Warszawa) dr Maria Siemionow (Cleveland) dr J. Rüdiger Siewert (München) dr Paul H. Sugarbaker (Washington) dr Jacek Szmidt (Warszawa) dr Mieczys³aw Szostek (Warszawa) dr Tadeusz To³³oczko (Warszawa) dr Frank Veith (New York) dr Grzegorz Wallner (Lublin) dr Dov Weissberg (Holon) dr Wojciech Witkiewicz (Wroc³aw) dr Richard Windle (Leicester) dr Stanis³aw Zapalski (Poznañ)

Redaktor Naczelny / Editor-In-Chief Prof. dr Wojciech Noszczyk Zastêpca Redaktora Naczelnego / Deputy Editor-In-Chief Prof. dr Piotr Andziak Sekretarze Redakcji / Assistant Editors Dr med. Marek Hara Dr hab. med. Maciej Kielar Adres redakcji / Editorial Correspondence 00-235 Warszawa, ul. Nowiniarska 1 lok. 28, tel./fax: (022) 635 45 31 i 831 75 24 e-mail: redakcjappch@poczta.fm http://www.ppch.pl Wydawca / Publisher Fundacja Polski Przegl¹d Chirurgiczny Prezes / President: Prof. Wojciech Noszczyk Kolporta¿ / Subscription Grupa Wydawnicza Infor 05-270 Marki, ul. Okólna 40, tel. (022) 761 31 81, fax (022) 761 30 34 ISSN 0032-373X Przygotowanie i druk / Produced and printed by: Invest Druk, 04-186 Warszawa, ul. Szumna 5, tel./fax: (022) 812 75 55

SPIS

TRE CI

Prace oryginalne J. Wojciechowski, M. Sidorowicz, K. Szyndler, £. Znaniecki, M. Trenkner, G. Halena, M. Brzeziñski, J. Rogowski: Zastosowanie pomiaru oksymetrii mózgu za pomoc¹ spektroskopii w bliskiej podczerwieni w operacjach udro¿nienia têtnicy szyjnej . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

A. Cencora, M. Górkiewicz, A. Kostka, A. Paj¹k: Wyniki pomiarów stê¿eñ lipidów osocza a poziom zmian chorobowych têtnic u chorych z zaawansowanym niedokrwieniem koñczyn dolnych . . . . . . . . . . . . . .

T. Ko ciñski, M. Sêkowska: Leczenie chirurgiczne przetok odbytniczo-pochwowych . . . . . . . . . . . . . . . . . .

M. Winckiewicz, A. Po³ubiñska, R. Staniszewski, A. Brêborowicz: Wp³yw roztworu fizjologicznego NaCl oraz innych roztworów stosowanych do p³ukania jamy otrzewnej na morfologiê i funkcjê komórek mezotelium w badaniach in vitro. Komentarze: A. Wysocki, S. G³owiñski . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

M. Paruzel, J. Jab³ecki, A. Domanasiewicz, L. Kaczmarzyk: Zastosowanie pijawek w leczeniu zaburzeñ mikrokr¹¿enia replantowanych palców doniesienie wstêpne. Komentarz: A. J. Meissner . . . . . . . . .

939 950 961 972 987

Spostrze¿enia kliniczne £. Dzieciuchowicz, J. J. Brzeziñski, G. Oszkinis: Kropidlakowe zatory têtnicze u chorego po operacji kardiochirurgicznej . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

W. Nowatorski, P. Sobieski, B. Pacewski: Nowotwór stromalny przewodu pokarmowego (GIST) jako przyczyna masywnych krwawieñ. Komentarz: P. Lampe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

998 1004

Prace pogl¹dowe A. Che³moñski, J. Jab³ecki: Przeszczep koñczyny górnej obecny stan wiedzy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1009

Regulamin og³aszania prac . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1022

„Polski Przegląd Chirurgiczny” jest pismem indeksowanym w Excerpta Medica EMBASE Prenumeratorzy otrzymują 5 punktów edukacyjnych

CONTENTS Original papers J. Wojciechowski, M. Sidorowicz, K. Szyndler, £. Znaniecki, M. Trenkner, G. Halena, M. Brzeziñski, J. Rogowski: Clinical evaluation of near-infrared cerebral oximetry in the awake-patient carotid endarterectomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

A. Cencora, M. Górkiewicz, A. Kostka, A. Paj¹k: Results of serum lipid concentration measurements associated with the level of arteriosclerosis in patients with advanced lower extremity ischaemia . . . . . . . . . . . .

T. Ko ciñski, M. Sêkowska: Surgical treatment of rectovaginal fistulas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

M. Winckiewicz, A. Po³ubiñska, R. Staniszewski, A. Brêborowicz: Effects of saline and other peritoneal lavage solutions on the morphology and function of in vitro mesothelial cells. Commentary: A. Wysocki, S. G³owiñski . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

M. Paruzel, J. Jab³ecki, A. Domanasiewicz, L. Kaczmarzyk: Application of leeches in treatment of microcirculation disturbances of replanted fingers a preliminary report. Commentary: A. J. Meissner

939 950 961 972 987

Case reports £. Dzieciuchowicz, J. J. Brzeziñski, G. Oszkinis: Aspergillus arterial emboli in a patient after coronary artery by-pass grafting W. Nowatorski, P. Sobieski, B. Pacewski: GISTs as a cause of massive bleeding. Commentary: P. Lampe .

998 1004

Review papers A. Che³moñski, J. Jab³ecki: Upper limb transplantation the current state of knowledge . . . . . . . . . . . .

1009

662 722 722 723 723 723 724 724

„Polish Journal of Surgery” is indexed in Excerpta Medica EMBASE

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 8, 939–949

P R A C E O R Y G I N A L N E O R I G I N A L P A P E R S

ZASTOSOWANIE POMIARU OKSYMETRII MÓZGU ZA POMOCĄ SPEKTROSKOPII W BLISKIEJ PODCZERWIENI W OPERACJACH UDROŻNIENIA TĘTNICY SZYJNEJ CLINICAL EVALUATION OF NEAR-INFRARED CEREBRAL OXIMETRY IN THE AWAKE-PATIENT CAROTID ENDARTERECTOMY

JACEK WOJCIECHOWSKI1, MAGDALENA SIDOROWICZ2, KRZYSZTOF SZYNDLER1, ŁUKASZ ZNANIECKI1, MARCIN TRENKNER1, GRZEGORZ HALENA1, MACIEJ BRZEZIŃSKI1, JAN ROGOWSKI1 Z Kliniki Kardiochirurgii, Oddział Chirurgii Naczyniowej AM w Gdańsku1 (Department of Cardiovascular and Vascular Surgery, Medical University in Gdańsk) Kierownik: prof. dr hab. J. Rogowski Z Kliniki Anestezjologii i Intensywnej Terapii AM w Gdańsku2 (Anaesthesiology and Intensive Therapy Unit, Medical University in Gdańsk) Kierownik: prof. dr hab. M. Wujtewicz

Celem pracy było określenie przydatności zastosowania ciągłego monitorowania saturacji mózgu (rSO2) w wykrywaniu niedokrwienia mózgu w trakcie endarterektomii tętnicy szyjnej.

Materiał i metodyka. Operowano 44 chorych z powodu zwężenia tętnicy szyjnej wewnętrznej w znieczuleniu miejscowym. Jednoczasowo monitorowano poziom saturacji mózgowej zarówno po stronie operowanej, jak i przeciwnej.

Wyniki. Po stronie operowanej po zamknięciu tętnicy szyjnej wewnętrznej (ICA) następował spadek saturacji z 65,1±8,1 do 58,2±10,7. Różnica ta była istotna statystycznie (p<0,005). Po stronie przeciwnej po zamknięciu ICA następował niewielki wzrost saturacji z 65,7±9,2 do 66,1±10,2 (p=0,1). U 5 (11,4%) chorych po zamknięciu ICA pojawiły się objawy neurologiczne. W 4 przypadkach konieczne było założenie czasowego przepływu wewnętrznego (shuntu). W tej grupie chorych spadek rSO2 wyniósł średnio 19,2±14%. W grupie chorych bez objawów neurologicznych (n=39) w trakcie zamknięcia ICA spadek rSO2 wynosił 9,7±10,3% (różnice między wspomnianymi grupami nie osiągnęły poziomu istotności statystycznej, p=0,5). Przy spadku saturacji powyżej 20% czułość badania została oceniona na poziomie 20%, a swoistość 97,5%, natomiast wartość predykcyjna ujemna na poziomie 90,7%.

Wnioski. Ciągły pomiar rSO2 jest prostym i nieinwazyjnym sposobem monitorowania chorego w trakcie endarterektomii tętnicy szyjnej. Poziom saturacji półkuli mózgu po stronie operowanej tętnicy spada istotnie w trakcie klemowania ICA. Nie można określić progu spadku rSO2, poniżej którego konieczne jest użycie shuntu.

Słowa kluczowe: endarterektomia tętnicy szyjnej, oksymetria mózgowa, znieczulenie miejscowe, monitoring The aim of the study was to evaluate the usefulness of continuous monitoring of regional cerebral oxygen saturation (rSO2) for detection of brain ischemia during carotid endarterectomy.

Material and methods. We performed 44 carotid endarterectomies using regional anesthesia, with simultaneous regional cerebral oxygen saturation monitoring in both hemispheres of the brain.

Results. Oxygen saturation in the hemisphere ipsilateral to the operated carotid artery dropped from 65.1±8.1 to 58.2±10.7 after carotid artery cross-clamping. The difference was statistically significant

940

J. Wojciechowski i wsp.

(p<0.005). Oxygen saturation in the hemisphere contralateral to the operated artery did not demonstrate a difference between that before or after carotid artery closure (65.7±9.2 and 66.1±10.2, respectively, p=0.1). In five patients (11.4%) carotid artery clamping was associated with the appearance of neurological deficits. Shunt usage was necessary in four cases; the rSO2 decreased by 19.2±14% in this group. In the group without neurological deficit during carotid clamping, the rSO2 decreased by 9.7±10.3% (the difference between groups with and without neurological deficit was not statistically significant, p=0.5). In patients with a rSO2 drop above 20%, the sensitivity of the cerebral oximetry was 20% and specificity 97.5%, while the negative predictive value was 90.7%.

Conclusions. Continuous cerebral oximetry is a simple and non-invasive method of patient monitoring during carotid endarterectomy. The rSO2 decreases significantly after the ICA clamping. The sensitivity of cerebral oximetry in prediction of neurological deficit during the procedure is low. Defining the threshold value of rSO2 decrease after ICA clamping as an indication for shunt was not possible with the results of this study.

Key words: cerebral oximetry, carotid artery, endarterectomy, near-infrared refracted spectroscopy, cerebral ischaemia

Operacja udrożnienia tętnicy szyjnej jest jednym z najczęściej wykonywanych zabiegów w chirurgii naczyniowej. Operacja ta jest zabiegiem profilaktycznym mającym na celu zapobieżenie ewentualnym udarom mózgu. Do operacji kwalifikowani są chorzy zarówno ze zwężeniem objawowym, jak i bezobjawowym. Korzyści wynikające z przeprowadzonej operacji zostały udowodnione w badaniu NASCET i ECST (1, 2). Aby operacja ta przyniosła korzyści liczba powikłań powinna być odpowiednio niska. W badaniu NASCET i ECST wskaźnik udarów i zgonów w okresie okołooperacyjnym wyniósł odpowiednio 6,5% i 7,5%.

Aby zredukować ryzyko udaru okołooperacyjnego zaleca się wiele metod oceniających przepływ mózgowy. Pomiar ciśnienia wstecznego w tętnicy szyjnej wewnętrznej, monitorowanie zapisu EEG, analizę odpowiedzi czuciowych lub ruchowych potencjałów wywołanych (SSEPs), jak i ciągłe monitorowanie stanu neurologicznego u operowanych z zachowaną świadomością są metodami, które są stosowane w ocenie przepływu mózgowego.

Hipoperfuzja mózgu w trakcie zamknięcia tętnicy szyjnej wewnętrznej może być przyczyną powstania nowego udaru niedokrwiennego lub pogłębić dotychczasowe zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym.

W celu utrzymania dostatecznego przepływu mózgowego można stosować czasowy przepływ wewnętrzny (shunt) (3). Jednakże zastosowanie shuntu wiąże się z ryzykiem dodatkowych powikłań w postaci rozwarstwienia, zakrzepu lub zatorowości.

Zastosowanie pomiaru oksymetrii mózgu za pomocą spektroskopii w bliskiej podczerwie-

Carotid endarterectomy is one of the most popular vascular surgical procedures, and is commonly used as a prophylactic procedure for the prevention of stroke. Patients with symptomatic as well as asymptomatic carotid artery stenosis are qualified for the surgery. The benefit of surgical treatment of carotid stenosis was proved in multinational, multicenter studies such as NASCET and ECST (1, 2). In order to provide benefit, the procedure complication rate has to be appropriately low. In the NASCET and ECST studies, the combined perioperative stroke and death ratio reached 6.5% and 7.5%, respectively.

In order to decrease the perioperative stroke ratio, it is advised to use one of the multiple methods available for monitoring of cerebral perfusion. Internal carotid artery back pressure monitoring, EEG analysis, evaluation of somatosensory evoked potentials (SSEPs), as well as continuous neurological state monitoring in patients operated on using regional anesthesia are methods used in cerebral perfusion monitoring.

Cerebral hypoperfusion may be associated with the occurrence of a new cerebral ischemic focus or an increase in previous pathologies of the brain.

In order to maintain an appropriate level of cerebral perfusion, shunting may be used (3).

However, the use of a shunt may be associated with additional complications such as arterial dissection, thrombosis or embolism.

Regional cerebral oxygen saturation monitoring by means of near-infrared refracted spectroscopy (NIRS) was first described in 1977

by Jobsis et al. (4). NIRS is a method of non-

Zastosowanie pomiaru oksymetrii mózgu za pomocą spektroskopii w bliskiej podczerwieni

ni została opisana przez Jobsisa blisko 20 lat temu (4). Spektroskopia w bliskiej podczerwieni (Near-Infrared Refracted Spectroscopy – NIRS) jest metodą nieinwazyjnego ciągłego pomiaru oksymetrii śródmózgowej, którą można prowadzić w trakcie endarterektomii tętnicy szyjnej. Dotychczasowe doniesienia na temat tej metody są nieliczne i często rozbieżne (5, 6).

Celem pracy było określenie czy spadek saturacji śródmózgowej podczas operacyjnego udrożnienia tętnic szyjnych, oznaczany metodą NIRS, może być wskaźnikiem powikłań neurologicznych. W konsekwencji pozwoliłoby to na wyznaczenie wartości spadku saturacji śródmózgowej, powyżej którego należy użyć shuntu. Drugorzędnym celem jest określenie wpływu zamknięcia tętnicy podczas zabiegu na poziom saturacji po stronie przeciwnej, co odzwierciedla ukrwienie mózgu przez krążenie oboczne. Odpowiedzi na powyższe pytania pozwolą określić użyteczność metody NIRS w trakcie zabiegów udrożnienia tętnic szyjnych.

MATERIAŁ I METODYKA Do badania włączono 44 kolejnych chorych operowanych w naszej klinice pomiędzy lipcem 2005 a grudniem 2006 r. z powodu objawowego, bądź bezobjawowego, zwężenia tętnicy szyjnej wewnętrznej. Mężczyźni stanowili 59,1%, zakres wieku chorych wynosił od 51 do 83 lat. Charakterystykę grupy badanej przedstawiono w tab. 1. Zwężenie tętnicy szyjnej wewnętrznej było uznawane za objawowe w przypadku przebytego udaru, przemijającego ataku niedokrwiennego lub napadowego zaniewidzenia (amaurosis fugax).

Rozpoznanie zwężenia tętnicy szyjnej wewnętrznej stawiano na podstawie badania usgDoppler w przypadku stenozy powyżej 70-80%.

W przypadkach wątpliwych wykonywano angiografię subtrakcyjną. Wszyscy chorzy byli operowani w znieczuleniu miejscowym przez różnych operatorów. godzinę przed zabiegiem pacjenci otrzymali domięśniowo petydynę 1 mg/kg.

W trakcie zabiegu mierzono w sposób ciągły oksymetrię śródmózgową za pomocą spektroskopii w bliskiej podczerwieni, oceniano stabilność układu krążenia (pomiar oscylometryczny ciśnienia tętniczego, akcji serca z krzywej EKG) oraz wysycenie tlenem hemoglobi-

941

invasive continuous measurement of cerebral perfusion, which may be performed during the carotid endarterectomy. However, previous publications concerning this method are sparse and often divergent (5, 6).

The aim of the study was to evaluate whether a decrease in cerebral oxygen saturation measured by NIRS during carotid endarterectomy may serve as an indicator of neurological complication risks. As a consequence, it would allow us to set the threshold value for saturation decrease, below which shunt use would be obligatory. A secondary aim was to evaluate the influence of carotid clamping on cerebral saturation in the hemisphere contralateral to the operated side, which would reflect brain perfusion by collateral circulation. Answers to above questions would allow us to evaluate the usefulness of NIRS cerebral saturation monitoring in carotid artery surgery.

MATERIAL AND METHODS Forty-four consecutive patients treated surgically for the indication of symptomatic or asymptomatic carotid stenosis in our department between July 2005 and December 2006 were enrolled into the analysis. Male sex consisted of 59.1% of the group; age range was 51 to 83 years. Characteristics of the studied cohort are presented in tab. 1. Symptomatic carotid stenosis was defined if a history of previous stroke, transient ischaemic accidents (TIA) or amaurosis fugax was present. Doppler ultrasonography was used to diagnose the carotid stenosis. In cases of diagnostic doubts,

Tabela 1. Charakterystyka grupy badanej Table 1. Group characteristics

Cecha / Feature Mê¿czy ni / male Zwê¿enie objawowe / symptomatic stenosis Bezobjawowe / asymptomatic stenosis Choroba wieñcowa / coronary artery stenosis Nadci nienie / arterial hypertension POChP / chronic obturatory pulmonary disease Mia¿d¿yca obwodowa / PAD Jaskra / glaucoma Nadp³ytkowo æ / thrombocytemia Zamkniêcie po stronie przeciwnej / contralateral ICA occlusion

n=44 26 23

% 59,1 52,2

21 22

47,7 50

31 4

70,4 9,1

7 2 1 6

15,9 4,5 2,2 13,6

942

J. Wojciechowski i wsp.

ny we krwi tętniczej za pomocą pulsoksymetru.

Przed zakleszczeniem tętnicy szyjnej podawano heparynę w dawce 100 j./kg. Stan neurologiczny oceniano po próbie zamknięcia tętnicy szyjnej (ICA). Pod uwagę brano stan świadomości chorego, odpowiedź słowną na polecenie ustne oraz reakcję ruchową kończyny górnej przeciwnej do strony operowanej. W przypadku braku objawów neurologicznych po 3 min od zamknięcia tętnicy szyjnej wewnętrznej i zewnętrznej wykonywano endarterektomię z bezpośrednim zamknięciem naczynia. W przypadku obecności objawów neurologicznych w trakcie próby zamknięcia ICA, zakładano shunt (Javid). Stan neurologiczny był oceniany w 4-6-minutowych odstępach oraz po zakończeniu zabiegu na sali operacyjnej.

Oksymetria śródmózgowa Do pomiaru oksymetrii śródmózgowej użyto aparatu INVOS-4100 (Somanetics Inc. Troy, MI). Po oczyszczeniu skóry na czole chorego przyklejano elektrody. U każdego chorego stosowane były dwie elektrody. Były one umieszczone obustronnie na czole chorego, tak aby możliwy był odczyt saturacji z obu półkul mózgu. Zapis saturacji śródmózgowej był rejestrowany co minutę podczas zabiegu i zapisywany w pamięci urządzenia do dalszej analizy. Wyliczono następujące wartości saturacji dla kolejnych etapów zabiegu: – średnia z okresu 10 min przed zamknięciem ICA (rSO2 – 0), – średnia w okresie 3 min po zamknięciu ICA (rSO2-1), – średnia z całego okresu zamknięcia ICA (rSO2-2), – średnia z okresu 10 min po otwarciu ICA (rSO2-3).

Pomiary zostały wykonane dla strony operowanej oraz przeciwnej. Obliczenia procentowego spadku saturacji po zamknięciu ICA wykonano według wzoru: ,rSO2 = [(rSO2-0)-(rSO2-1)/ (rSO2-0)]x 100.

Analiza statystyczna Dane mierzalne wyrażono jako średnia±odchylenie standardowe, dane jakościowe jako częstości występowania wyrażono w procentach. Hipotezę zerową odrzucano na poziomie istotności statystycznej p<0,05. Dla zmiennych mierzalnych przeprowadzono analizę rozkładu normalnego za pomocą testu W Shapiro-Wilka

digital subtraction angiography was performed.

All surgical procedures were performed using local anesthesia by various surgeons. All patients received intramuscular petidine (1 mg/ kg body mass) 1 hour prior to the surgery. Beside oscilometric blood pressure measurement, ECG monitoring and pulsoximerty, and continous cerebral oximetry measurement by means of near-infrared refracted spectroscopy were routinely used.

Prior to arterial clamping, heparin was administered intravenously in each case (100 j./kg body mass). After ICA clamping, the patient’s neurological state was evaluated by examination of spoken response and motor function of the upper limb contralateral to the operated carotid artery. If the neurological state did not diminish after 3 minutes of observation, carotid endarterectomy was performed with simple arterial closure. In cases of neurological symptoms during trial ICA clamping, shunting was used (Javid shunt). Neurological state was then examined each 4-6 minutes during the procedure, and after the procedure was completed.

Cerebral oximetry Invos 4100 (Somanetics Inc.,Troy,MI) was used to perform continuous cerebral oximetry measurement. Measurment protocol consisted of bi-hemispheric reading of data (in 1 minute periods) from two electrodes placed on the patient’s forehead. Data were recorded for off-line analysis. Cerebral saturation was calculated for the following intervals: 1. Saturation mean value of the last 10 minutes prior to ICA clamping (rSO2-0).

2. Saturation mean value of the first 3 minutes after ICA clamping (rSO2-1).

3. Saturation mean value of the whole period of ICA clamping (rSO2-2).

4. Saturation mean value of 10 minutes after ICA de-clamping (rSO2-3).

The measurements were performed for both hemispheres, i.e. ipsilateral and contralateral to the treated artery. The percentage of saturation drop was calculated according to the following formula: ,rSO2 = [(rSO2-0)-(rSO2-1)/ (rSO2-0)]x 100 Statistical analysis Quantative data were expressed as mean±standard deviation, while qualitative data was expressed as a frequency of occurrence in

Zastosowanie pomiaru oksymetrii mózgu za pomocą spektroskopii w bliskiej podczerwieni

943

oraz ocenę jednorodności wariancji z wykorzystaniem testu Levena. W przypadku znaczących rozbieżności wykonano testy post-hoc, aby porównać różnice pomiędzy poszczególnymi parami.

Porównanie wartości średnich oksymetrii poszczególnych okresów pomiaru przeprowadzono przy użyciu testu U Manna-Whitney’a dla dwóch niezależnych grup i testu ANOVA Friedmana dla zmiennych zależnych bez rozkładu normalnego. W przypadku występowania znamiennych różnic stosowano testy posthoc do analizy różnic między poszczególnymi parami.

Obliczenia statystyczne wykonywano przy użyciu pakietu StatSoft, Inc. (2004). STATISTICA (data analysis software system), version 7.1. www.statsoft.com. program STATISTICA 7.1 pl.

percentages. The null hypothesis was rejected at the statistical relevance of level p<0.05. Normal distribution analysis for quantative variables was performed by means of the W test of Shapiro-Wilk, while variation homogeneity was assessed by Leven’s test. In cases of significant differences, post-hoc tests were used to analyze differences between particular pairs.

Cerebral saturation mean value comparison between groups of patients who were either neurologically symptomatic or asymptomatic during cross-clamping was performed by means of the Mann-Whitney U test for two independent groups and by means of ANOVA/MANOVA for repeated measures designs.

All statistical analyses were performed using STATISTICA version 7.1pl software (Statsoft inc, 2004).

WYNIKI

RESULTS

W grupie badanej nie odnotowano przypadków udaru lub zgonu we wczesnym okresie pooperacyjnym. W przebiegu pooperacyjnym stwierdzono dwa powikłania. U pierwszego chorego było to krwawienie z rany pooperacyjnej wymagające powtórnej rewizji rany w dniu zabiegu. U drugiego chorego przebieg pooperacyjny był powikłany powstaniem tętniaka rzekomego wymagającego powtórnej operacji w 3 tyg. po zabiegu pierwotnym.

In the studied group we reported neither death nor stroke. We reported one case of postoperative bleeding, requiring wound revision on the day of surgery. Another patient required a second surgical procedure in the third postoperative week due to false aneurysm of the common carotid artery.

Analiza oksymetrii śródoperacyjnej dla całej grupy badanej Po zamknięciu tętnicy szyjnej następował spadek saturacji po stronie operowanej z 65,1±8,1 (rSO2-0) do 58,2±10,7 (rSO2-1). Różnica ta była istotna statystycznie (p<0,005).

Po odtworzeniu krążenia obserwowano istotny wzrost saturacji do 68,3±8,9 (rSO 2-3), (p<0,005). Wzrost końcowej wartości saturacji (rSO2-3) w porównaniu do wartości początkowej (rSO2-0) po stronie operowanej nie osiągnął znamienności statystycznej (p=0,46) (ryc. 1).

Po zamknięciu ICA obserwowano nieistotny wzrost saturacji po stronie przeciwnej do operowanej z 65,7±9,2 (rSO2-0) do 66,1±10,2 (rSO 2-1). Po odtworzeniu krążenia wartość saturacji po stronie przeciwnej do operowanej wyniosła 67,7±9,6 (rSO 2-3). Graficzny obraz saturacji śródmózgowej dla strony operowanej i przeciwnej został przedstawiony na ryc. 2.

Intraoperative cerebral oximetry analysis There was a statistically significant drop in the cerebral oximetry in the hemisphere ipsilateral to the operated artery noted after ICA cross-clamping (from 65.1±8.1 [rSO2–0] to

Ryc. 1. Porównanie chorych z objawami i bez objawów neurologicznych w trakcie zabiegu Fig. 1. The comparison of rSO2 between the treated and the contralateral side

944

J. Wojciechowski i wsp.

Ryc. 2. Porównanie pomiędzy stroną operowaną i nieoperowaną (n=44) Fig. 2. The comparison between patients with neurological deficit and those asymptomatic throughout the procedure

Porównanie grup z i bez objawów neurologicznych po zamknięciu tętnicy szyjnej wewnętrznej U 5 (11,4%) chorych po zamknięciu ICA pojawiły się objawy neurologiczne. U 4 chorych objawy te pojawiły się w ciągu 2 min po próbnym zamknięciu tętnicy. U tych chorych założono następnie shunt. U jednej chorej objawy neurologiczne pod postacią utraty przytomności pojawiły się dopiero w 9 min. Zabieg wykonano bez zakładania shuntu. Po odtworzeniu krążenia nastąpił powrót świadomości, a po zabiegu u chorej nie obserwowano deficytu neurologicznego.

Charakterystykę chorych, u których pojawiły się objawy neurologiczne, przedstawiono w tab. 2. W grupie tej średni spadek saturacji po zamknięciu ICA wynosił 19,2±14%, natomiast w grupie, w której nie było objawów, spadek ten wynosił 9,7±10% (p=0,2). W grupie chorych bez objawów średnia wieku wyniosła 68,5±8 lat, natomiast w grupie chorych z obja-

58.2±10.7 [rSO2-1], p<0.005). After flow restoration, a significant increase in cerebral saturation was noted in the ipsilateral hemisphere (to 68.3±8.9 [rSO2-3], [p<0.005]). The saturation values before the procedure (rSO2-0) and after declamping (rSO2-3) did not reach statistical significance (p=0.46) (fig. 1).

Oxygen saturation in the hemisphere contralateral to the operated artery did not change after ICA cross-clamping (65.7±9.2 [rSO20] and 66.1±10.2[rSO 2-1], before and after clamping, respectively).

Graphical presentation of cerebral saturation for both hemispheres during the procedure can be found in fig. 2.

Comparison based on the occurrence of neurological symptoms during ICA crossclamping Neurological deficit after ICA cross-clamping occurred in 5 patients (11.4%). In 4 cases, these symptoms occurred during the first 2 minutes after cross-clamping. Those cases were performed with shunt use. One patient presented with neurological deficits in ninth minute after cross clamping; this procedure was performed without shunt use. After flow restoration the entire neurological deficit withdrew.

Table 2 presents characteristics of patients with neurological deficits during cross-clamping. In this group, the cerebral saturation decreased by 19.2±14%, while in the asymptomatic group, it decreased by 9.7±10% (the difference did not reach statistical significance, p=0.2). The average age of the asymptomatic group was 68.5±8 years; the symptomatic group was 77.4±4 years. This difference was statistically significant (p=0.01).

Neurological symptoms after ICA clamping occurred in 19% (4 patients) of patients that presented with a symptomatic stenosis; this occurred in 4.3% of asymptomatic patients (p=0.14).

Tabela 2. Charakterystyka pacjentów z objawami neurologicznymi po zamknięciu tętnicy szyjnej (n=5) Table 2. The characteristics of patients with positive “test clamping” of ICA

P³eæ / Sex M K M K M

Wiek / Age 73 80 81 80 73

Objawowe zwê¿enie / Symptomatic stenosis nie tak tak tak tak

rSO2-0

rSO2-1

∆rSO2 %

42,9 64,8 58,8 76,5 62,8

30,33 58,33 56,66 65,33 38,66

29,30 9,98 3,63 14,63 38,34

U¿ycie shuntu / Shunt use shunt / yes shunt / yes shunt / yes bez shuntu / no shunt / yes

945

Zastosowanie pomiaru oksymetrii mózgu za pomocą spektroskopii w bliskiej podczerwieni

wami 77,4±4. Różnica ta była istotna statystycznie (p=0,01).

Objawy neurologiczne w trakcie trwania zabiegu udrożnienia tętnicy szyjnej występowały u 19% (4 chorych) z objawowym zwężeniem ICA oraz u 4,3% (1 chory) z bezobjawowym zwężeniem ICA (p=0,14).

Czas zamknięcia ICA w grupie chorych z objawami neurologicznymi był krótszy, jednak różnica ta nie była istotna statystycznie (p=0,28). W tab. 3 zamieszczono wartości saturacji śródmózgowej w poszczególnych okresach pomiarowych dla chorych z i bez objawów neurologicznych.

ICA clamping time was shorter in the group with neurological deficit, however this difference was not statistically significant (p=0.28). Table 3 presents values of cerebral saturation in particular time ranges for patients with deficits as well as those who were asymptomatic.

Sensitivity, specificity and predictive values are presented for selected values of saturation decrease (,rSO2) in tab. 4. In cases of saturation drops of 20% of the initial value, the sensitivity of cerebral oximetry was estimated to 20%, and specificity to 97.5%. Positive and negative predictive values were 50% and 90.5%, respectively.

Tabela 3. Wartości saturacji sródmózgowej mierzonej metodą NIRS oraz czas zaklemowania tętnicy szyjnej wewnętrznej u chorych poddanych operacyjnemu udrożnieniu tętnicy szyjnej Table 3. The value of cerebral saturation as measured by NIRS and ICA and the cross-clamp time in patients subjected to CEA

Grupa / Group (n) Bez objawów neurologicznych / no neurological deficit (n=39) Z objawami neurologicznymi / neurological deficit (n=5) p

Strona operowana / Operated side rSO2-1 rSO2-3 rSO2-0 Czas klemu / rSO2-2 przed 3 min po Clamp time klemowanie / klemowaniem / klemowania / 3 klemowaniu cross-clamp pre-clamp min cross-clamp / post-clamp 26,6±6,3 65,2±7,9 59,3±9,6 59,6±9,3 68,7±8,9 22,6±6,2

61,2±12,1

49,8±14,7

51,8±8,77

64,4±7,6

0,28

0,49

0,16

0,08

0,25

Czułość i swoistość oraz wartości predykcyjne dla poszczególnych wartości spadku saturacji (rSO2) mózgu przedstawiono w tab. 4. W przypadku spadku saturacji mózgu sięgającej 20% w stosunku do wartości wyjściowej czułość metody została oceniona na poziomie 20%, a swoistość na poziomie 97,5%. Wartość predykcyjna dodatnia przy tych samych wartościach spadku saturacji wynosiła 50%, a ujemnego 97,5%.

Tabela 4. Czułość i swoistość NIRS Table 4. NIRS sensitivity and specificity

∆rSO2 >5 >10 >15 >20

Czu³o æ / Swoisto æ / Sensitivity Specificity 100 47,5 80 70 20 82,5 20 97,5

PPV

NPV

19,2 25 12,5 50

100 96,6 89,2 90,5

PPV – wartość predykcyjna wyniku dodatniego / positive predicitve value, NPV – wartość predykcyjna wyniku ujemnego / negative predicitve value

OMÓWIENIE Operacje endarterektomii tętnicy szyjnej są od lat uznaną metodą profilaktyki udarów mózgu (1, 2). Zabieg o charakterze profilaktycznym sam w sobie nie powinien być zagrożeniem dla chorego. Minimalizacja liczby powikłań, które mogą się pojawić po takiej operacji, jest od lat dążeniem wielu badaczy. Pomiar saturacji mózgu za pomocą NIRS jest metodą prostą i nieinwazyjną i może wskazywać na zaburzenia przepływu śródmózgowego (7-10).

DISCUSSION Carotid endarterectomy is an established preventive surgical procedure for cerebral stroke (1, 2). However a prophylactic procedure should not be a threat itself to the patient. The struggle to diminish the complication rate has been a target of many studies for years. Cerebral saturation measurement by NIRT is a simple, noninvasive method and may show disturbances in cerebral blood flow (7-10).

946

J. Wojciechowski i wsp.

Większość badań oceniających przydatność oksymetrii mózgu, jako narzędzie wykrywające epizody ostrego niedokrwienia, została przeprowadzona w trakcie zabiegu wykonanego w znieczuleniu ogólnym. W tych warunkach bezpośrednia ocena stanu neurologicznego jest niemożliwa. Wykorzystywane inne metody służące ocenie ukrwienia mózgu, takie jak elektroencefalografia (11), pomiar potencjałów wywołanych (SSEPs) (6), usg-Doppler przezczaszkowy (8), są tylko pośrednim sposobem wykrywania epizodów niedokrwienia mózgu.

Metody te nie są doskonałe, a wnioski wyciągnięte na podstawie uzyskanych wyników mogą być obarczone błędem.

Zastosowanie znieczulenia miejscowego jest od wielu lat stosowane w wielu ośrodkach jako rutynowy sposób postępowania. Jest wręcz „złotym standardem” w tego typu operacjach.

Ocena stanu neurologicznego w trakcie zabiegu chorego, znieczulonego jedynie miejscowo, jest najczulszym parametrem dostatecznego przepływu mózgowego. Dlatego wydaje się celowe, aby nowa metoda była oceniana właśnie w takich warunkach. Chory nie jest obciążany dodatkowo znieczuleniem ogólnym, co sprawia że procedura ta może być przeprowadzana nawet u bardzo obciążonych chorych.

Znaczny spadek saturacji po zamknięciu ICA u wszystkich operowanych potwierdza fakt, że pomiar ten odzwierciedla zmiany perfuzji w badanym obszarze mózgu. Powstaje pytanie, czy na podstawie wartości spadku saturacji podczas zabiegu jesteśmy w stanie przewidzieć czy dojdzie do niedokrwienia mózgu i zagrożenia udarem. W naszej pracy pojawienie się deficytu neurologicznego po zamknięciu ICA było wskazaniem do założenia shuntu. Pomiar spadku saturacji u tych chorych wskazywał jedynie na możliwości nieodwracalnych powikłań neurologicznych, do których jednak nie doszło.

Można stwierdzić, że jest to spadek saturacji graniczny. W pracach, w których pomiary są prowadzone w znieczuleniu ogólnym, praktycznie dopiero po zabiegu możemy ocenić czy spadek saturacji spowodował udar, czy nie. Powstaje pytanie, która wartość jest ważniejsza. Czy ta, przy której dokonuje się udar, czy ta przy której występują jedynie przemijające objawy neurologiczne.

Zmiany saturacji rSO2 po stronie przeciwnej przed zamknięciem ICA, jak i po odtworzeniu krążenia w ICA, w całej grupie badanej nie były istotne. Zanotowany jedynie niewielki

The majority of studies evaluating cerebral oximetry as a tool for diagnosing acute cerebral hypoperfusion has been performed on patients treated using general anesthesia. In these conditions, it is impossible to evaluate the neurological status of the patient directly.

Other methods used to evaluate cerebral blood flow, such as EEG (11), transcranial Doppler-ultrasonography (8), or measurement of somatosensory evoked potentials (SSEPs) (6), are indirect methods of neurological status evaluation. Those methods have several limitations and conclusions drawn upon them may be burdened with error.

Regional or local anesthesia in carotid endarteriectomy is used routinely in many centers. As a fact, it is considered the “golden standard” and the best method for being able to monitor cerebral perfusion by many surgeons.

Therefore in our opinion, the best way to evaluate a new method of cerebral perfusion monitoring is to compare it to the “golden standard”. Moreover, local anesthesia allows for severely ill patients to undergo surgery when general anesthesia would be contraindicated.

A significant decrease in cerebral saturation after ICA clamping in all studied individuals confirms the fact that cerebral oximetry reflects a change of perfusion in the studied cerebral region. A question arises concerning whether it is possible to foresee cerebral hypoperfusion and the threat of stroke based only on the value of saturation decrease during ICA clamping.

In our material, the incidence of neurological deficit during ICA clamping was an indication for use of a shunt. Neither stroke nor persistent neurological deficit was observed postoperatively in the studied group; this could result from a simple borderline decrease in cerebral perfusion. In studies where the cerebral saturation was measured during general anesthesia procedures, it was possible to assert only after the procedure whether the saturation decrease resulted in damage to the brain.

The saturation change associated with ICA clamping in the hemisphere contralateral to the operated carotid artery was only modest. Increases in saturation from 65.7±9.2 (rSO2-0) to 66.1±10.2 (rSO2-1) and finally after flow reestablishment to 67.7±9.6 (rSO2-3) was not significant statistically. It is difficult to conclude that there was a compensative cerebral flow increase in the contralateral hemisphere based on these results; Hirofumi made similar

Zastosowanie pomiaru oksymetrii mózgu za pomocą spektroskopii w bliskiej podczerwieni

wzrost saturacji z 65,7±9,2 (rSO 2 -0) do 66,1±10,2 (rSO2-1) i po odtworzeniu krążenia 67,7±9,6 (rSO2-3). Trudno na tej podstawie mówić o kompensacyjnym wzroście krążenia ze strony przeciwnej w trakcie trwania zabiegu.

Podobne spostrzeżenia poczynili Hirofumi i wsp. (14). W naszym badaniu pomiar saturacji po zamknięciu ICA był równoznaczny z zamknięciem zarówno tętnicy szyjnej wewnętrznej, jak i zewnętrznej. Próba zaobserwowania krążenia obocznego z tętnicy szyjnej zewnętrznej praktycznie była niemożliwa ze względu na krótki czas pomiędzy zamknięciem jednej i drugiej tętnicy.

Próba zamknięcia tętnicy szyjnej ma nam odpowiedzieć czy krążenie oboczne jest wydolne. W trakcie pierwszych minut po zamknięciu ICA chirurg musi podjąć decyzje o założeniu shuntu lub operacji bez użycia jego. Zastosowanie shuntu samo w sobie może być przyczyną dodatkowych powikłań neurologicznych, dlatego stosowanie go w sposób selektywny jedynie u chorych, u których jest bezwzględna konieczność, ogranicza możliwość powikłań z nim związanych (3, 15). W naszym badaniu średni spadek saturacji u chorych, u których pojawiły się objawy neurologiczne, wynosił 19,2% i był większy niż u chorych, u których tych objawów nie było. Nie była to jednak różnica istotna statystycznie, a przyglądając się poszczególnym wartościom w tej grupie chorych można zauważyć duże ich wahania ,rSO2 od 3,6 do 38,3 (tab. 2). Na tej podstawie próba określenia wartości referencyjnej ,rSO2, poniżej którego konieczne jest użycie shunt, jest mało wiarygodna. Pomiar rSO2 jest dokonywany jedynie z płatów czołowych, co teoretycznie może wskazywać na przepływ w tętnicy mózgu przedniej i środkowej. Nie musi on jednak przedstawiać rzeczywistej saturacji w każdej części mózgu. W grupie pięciu chorych wymagających użycia shuntu znajdowały się osoby w nieco starszym wieku i większość z nich była po wcześniejszych udarach mózgu.

Wielu autorów próbuje ocenić jaki spadek saturacji mózgu jest bezpieczny dla chorego.

Mille i wsp. wskazują, że przy spadku rSO2 poniżej 20% od wartości przed zaklemowaniem może dojść do hipoperfuzji mózgu (13).

Jednocześnie spadek ten nie zawsze prowadzi do powikłań neurologicznych. W pracy tej wykonanej na 594 przypadkach powikłania neurologiczne po zabiegu pojawiły się zarówno przy spadku saturacji powyżej, jak i poni-

947

observations (14). In our study we measured saturation changes associated with ICA end ECA clamping simultaneously, which deemed it impossible to measure saturation changes resulting from collateral flow through the ECA. So called “test clamping” of the ICA for the initial three minutes is done to verify whether the collateral blood flow is sufficient and whether it is necessary to use shunting. The use of shunting may itself be a source of neurological complications; therefore, it is advised to use it only in situations where it absolutely indicated (3, 15). In our study, the average saturation decrease in the group of patients with neurological symptoms during “test clamping” was 19.2% and it was higher than that of a group with negative “test clamping”, however the difference was not statistically significant. Moreover, individual values of saturation decrease in the group with positive test clamping was of great variation; ,rSO2 ranged from 3.6 to 38.3 (tab.

2). Therefore, the result of saturation decrease could not clearly indicate the need for shunting.

The rSO2 measurement is taken from the forehead region, which theoretically may indicate the blood flow in anterior and middle cerebral arteries. However, it may not reflect the saturation in each part of the brain. The group of 5 patients with positive “test clamping” was older than those with the negative test.

Many authors have tried to establish the value of cerebral saturation change after ICA clamping that would still be safe for the patient. Mille et al. showed that a drop in cerebral saturation higher than 20% of initial values was a threat of cerebral hypoperfusion (13). However this hypoperfusion does not always result in neurological complications. In his study performed on 594 patients, neurological complications appeared both in cases with a saturation decrease below and above the level of 20% of initial values.13 In our study there were no neurological complications, however first symptoms of cerebral hypoperfusion appeared at various levels of saturation.

Setting the threshold value of saturation decrease at the level of 20%, Mille et al. estimated the sensitivity of cerebral oximetry at the level of 30% and specificity at 98%; positive and negative predictive values were 37% and 98%, respectively (13).

Beese at al. performed a study on 317 patients operated using general anesthesia and monitored by SSEPs and set the same cut off

948

J. Wojciechowski i wsp.

żej tej wartości. W naszej pracy nie było powikłań neurologicznych po zabiegu, ale pierwsze objawy niedostatecznego krążenia mózgowego pojawiły się przy bardzo różnych wartościach saturacji.

Mille i wsp. biorąc wartość spadku saturacji powyżej 20% jako wartość odcinającą ocenili czułość na poziomie 30% i swoistość 98%, natomiast wartość predykcyjną dodatnią i ujemną odpowiednio na poziomie 37 i 98% (13).

Beese i wsp. wykonując badanie u 317 chorych w znieczuleniu ogólnym i monitorując chorego za pomocą potencjałów wywołanych (SSEPs) przy takiej samej wartości odcinającej oznaczyli czułość 7, a swoistość 99%, natomiast wartość predykcyjną dodatnią i ujemną odpowiednio 60 i 91% (6).

Samra i wsp. ocenili oksymetrię mózgu u chorych operowanych w znieczuleniu miejscowym, u których selektywnie stosowali shunt.

Przy wartości odcinającej powyżej 20% określili czułość na poziomie 80%, natomiast swoistość 82,2%, wartość predykcyjną dodatnią i ujemną odpowiednio 33,3% i 97,4% (5).

W naszym badaniu przy tych samych wartościach odcinających czułość wynosiła zaledwie 20%, swoistość 97,5%, natomiast wartość predykcyjną dodatnią i ujemną odpowiednio 50 i 97,5%.

Rigamonti i wsp. również przedstawili wyniki zastosowania NIRS u chorych operowanych w znieczuleniu miejscowym. Przy spadku saturacji powyżej 15% czułość metody określili na poziomie 44%, swoistość 82%, natomiast wartość predykcyjną ujemną na poziomie 94%.

Z badania tego zostali wykluczeni chorzy z zamkniętą tętnicą po stronie przeciwnej oraz chorzy z deficytem neurologicznym (16). Caudra i wsp. dostrzegli że właśnie grupa chorych z objawowym zwężeniem ICA wykazuje większy spadek rSO2 niż chorzy z bezobjawowym zwężeniem ICA (17). Ograniczenie wyników badania jedynie do pewnej grupy chorych może nie w pełni odzwierciedlać wartość pomiaru. W naszym badaniu właśnie chorzy z objawowym zwężeniem ICA nieco częściej wymagali stosowania shuntu.

Po zamknięciu ICA dochodzi do istotnych zmian w poziomie rSO2. Pomimo że pomiar rSO2 jest prostym i nieinwazyjnym sposobem monitorowania chorego w trakcie CEA, nie może być on podstawowym wskaźnikiem przepływu mózgowego. Pomiar saturacji jest prze-

value at 20%; they estimated sensitivity at the level of 7% and specificity at the level of 99%, with positive and negative predictive values of 60% and 91%, respectively (6).

Samra evaluated brain oximetry in patients operated using local anesthesia with selective shunt use. Setting the saturation cut off value at level of 20%, he estimated sensitivity at the level of 80% and specificity at 82,2%, whereas positive and negative predictive values were 33,3% and 97,4%, respectively (5).

In our study, selecting the same cut off value, we have estimated sensitivity at 20% and specificity at 97.5% with positive and negative predictive values of 50% and 97.5%, respectively.

Rigamonti et al. also presented results of NIRS monitoring of patients treated using local anesthesia. In cases with a saturation decrease higher than 15%, the sensitivity of this method was 44%; specificity was 82% and the negative predictive value was 94%. However, patients with contralateral occlusion and a history of neurological deficit were excluded from the analysis (16). Caudra et al. concluded that it is the group of patients with symptomatic stenosis that shows higher saturation decreases during ICA clamping compared to asymptomatic patients (17). It seems that narrowing the analyzed group may diminish the value of the study. In our analysis, patients with symptomatic stenosis required shunt use more frequently compared to asymptomatic patients.

After ICA clamping, significant changes in cerebral saturation occur. Despite the fact that rSO2 monitoring is a simple and noninvasive method, it may not be a basic method of cerebral flow monitoring during CEA. Saturation measurement is read from the frontal area, and it seems that saturation measurement taken from various brain regions would be a more sensitive method and thus hypoperfusion assessment would be more accurate.

CONCLUSIONS One has to take into consideration that it is very difficult to define the “normal” reference value. It mainly results from the great variability of absolute saturation values between the tested individuals throughout the surgical procedure. We found that the most credible value would be the proportional saturation decrease value resulting from ICA clamping.

Zastosowanie pomiaru oksymetrii mózgu za pomocą spektroskopii w bliskiej podczerwieni

prowadzony jedynie z płatów czołowych. Wydaje się, że pomiar saturacji wykonany w różnych obszarach mózgu mógłby być pomiarem bardziej czułym i ocena obszarów hipoperfuzji mózgu byłaby bardziej dokładna.

Należy pamiętać, iż jest niezwykle trudno wyznaczyć wartość referencyjną saturacji, którą można by traktować jako wartość „normalną”. Wynika to z silnej rozbieżności wartości absolutnych saturacji pomiędzy badanymi chorymi. Wydaje się nam, że najbardziej reprezentatywną zmienną mogłaby być proporcjonalna

949

zmiana wartości saturacji wynikająca z zakleszczenia ICA. WNIOSKI Ciągły pomiar rSO2 jest prostym i nieinwazyjnym sposobem monitorowania chorego w trakcie CEA. Poziom saturacji półkuli mózgu po stronie operowanej tętnicy spada istotnie w trakcie klemowania ICA. Nie można określić progu spadku rSO2, poniżej którego konieczne jest użycie shuntu.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Ferguson GG, Eliasziw M, Barr HW et al.: The North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial: surgical results in 1415 patients. Stroke 1999; 30: 1751-58.

2. MRC European Carotid Surgery Trial: interim results for symptomatic patients with severe (7099%) or with mild (0-29%) carotid stenosis. European Carotid Surgery Trialists’ Collaborative Group. Lancet 1991; 337: 1235-43.

3. Halsey JH, Jr: Risks and benefits of shunting in carotid endarterectomy. The International Transcranial Doppler Collaborators. Stroke 1992; 23: 1583-87.

4. Jobsis FF: Noninvasive, infrared monitoring of cerebral and myocardial oxygen sufficiency and circulatory parameters. Science 1977; 198: 1264-67.

5. Samra SK, Dy EA, Welch K et al.: Evaluation of a cerebral oximeter as a monitor of cerebral ischemia during carotid endarterectomy. Anesthesiology 2000; 93: 964-70.

6. Beese U, Langer H, Lang W et al.: Comparison of near-infrared spectroscopy and somatosensory evoked potentials for the detection of cerebral ischemia during carotid endarterectomy. Stroke 1998; 29: 2032-37.

7. Mason PF, Dyson EH, Sellars V et al.: The assessment of cerebral oxygenation during carotid endarterectomy utilising near infrared spectroscopy.

Eur J Vasc Surg 1994; 8: 590-94.

8. Vernieri F, Tibuzzi F, Pasqualetti P et al.: Transcranial Doppler and near-infrared spectroscopy can evaluate the hemodynamic effect of carotid artery occlusion. Stroke 2004; 35: 64-70.

9. Carlin RE, McGraw DJ, Calimlim JR et al.: The use of near-infrared cerebral oximetry in awake Pracę nadesłano: 23.10.2006 r.

Adres autora: 80-210 Gdańsk, ul. Dębinki 7

carotid endarterectomy. J Clin Anesth 1998; 10: 10913.

10. Samra SK, Dorje P, Zelenock GB et al.: Cerebral oximetry in patients undergoing carotid endarterectomy under regional anesthesia. Stroke 1996; 27: 49-55.

11. de Letter JA, Sie HT, Thomas BM et al.: Nearinfrared reflected spectroscopy and electroencephalography during carotid endarterectomy – in search of a new shunt criterion. Neurol Res 1998; 20 (Suppl 1): S23-S27.

12. Connolly JE: Carotid endarterectomy in the awake patient. Am J Surg 1985; 150: 159-65.

13. Mille T, Tachimiri ME, Klersy C et al.: Near infrared spectroscopy monitoring during carotid endarterectomy: which threshold value is critical? Eur J Vasc Endovasc Surg 2004; 27: 646-50.

14. Hirofumi O, Otone E, Hiroshi I et al.: The effectiveness of regional cerebral oxygen saturation monitoring using near-infrared spectroscopy in carotid endarterectomy. J Clin Neurosci 2003; 10: 7983.

15. Benjamin ME, Silva MB, Jr., Watt C et al.: Awake patient monitoring to determine the need for shunting during carotid endarterectomy. Surgery 1993; 114: 673-79.

16. Rigamonti A, Scandroglio M, Minicucci F et al.: A clinical evaluation of near-infrared cerebral oximetry in the awake patient to monitor cerebral perfusion during carotid endarterectomy. J Clin Anesth 2005; 17: 426-30.

17. Cuadra SA, Zwerling JS, Feuerman M et al.: Cerebral oximetry monitoring during carotid endarterectomy: effect of carotid clamping and shunting.

Vasc Endovascular Surg 2003; 37: 407-13.

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 8, 950–960

WYNIKI POMIARÓW STĘŻEŃ LIPIDÓW OSOCZA A POZIOM ZMIAN CHOROBOWYCH TĘTNIC U CHORYCH Z ZAAWANSOWANYM NIEDOKRWIENIEM KOŃCZYN DOLNYCH RESULTS OF SERUM LIPID CONCENTRATION MEASUREMENTS ASSOCIATED WITH THE LEVEL OF ARTERIOSCLEROSIS IN PATIENTS WITH ADVANCED LOWER EXTREMITY ISCHAEMIA

ANDRZEJ CENCORA1, MACIEJ GÓRKIEWICZ2, ANDRZEJ KOSTKA1, ANDRZEJ PAJĄK2 Z Zakładu Chorób Naczyń CM UJ w Krakowie1 (Department of Vascular Diseases, Collegium Medicum Jagiellonian University in Cracow) Kierownik: dr hab. A. Cencora, prof. CM UJ Z Zakładu Epidemiologii i Badań Populacyjnych CM UJ w Krakowie2 (Unit of Clinical Epidemiology and Population Studies, Collegium Medicum Jagiellonian University in Cracow) Kierownik: prof. dr hab. A. Pająk

Celem pracy była ocena czy stężenia lipidów osocza [cholesterol całkowity (TC), cholesterol HDL (HDL), cholesterol LDL (LDL), triglicerydy (TG)] różnią się między chorymi z chromaniem przestankowym kończyn dolnych, zależnie od lokalizacji zmian chorobowych tętnic (powyżej i poniżej poziomu więzadła pachwinowego).

Materiał i metodyka. Badaniami objęto 24 chorych ze zmianami w odcinku aortalno-biodrowym i 15 w odcinku udowo-podkolanowym, u których zaawansowanie niedokrwienia odpowiadało stopniowi IIb i III wg skali Fontaine’a. Uzyskane wyniki porównano nadto z chorymi bez chromania, którzy nie różnili się wiekiem, masą ciała, paleniem tytoniu i schorzeniami współistniejącymi od chorych z chromaniem.

Wyniki. Co czwarty chory z chromaniem ma prawidłowe wyniki wymienionych czterech składowych lipidogramu. Odsetek nieprawidłowych wyników jest wyższy u chorych ze zmianami w odcinku aortalno-biodrowym, w porównaniu do chorych ze zmianami w odcinku udowo-podkolanowym i wynosi odpowiednio dla HDL 63% vs 20%, a TG 63% vs 13%. Stężenie TG i ilorazy TC/HDL i LDL/HDL różnią się między dwoma grupami chorych. Ilorazy TC/HDL i LDL/HDL są wyższe u chorych ze zmianami w odcinku aortalno-biodrowym, w porównaniu do grupy kontrolnej, a nie różnią się jeśli zmiany obejmują tętnice poniżej więzadła. Stężenie TC, HDL i LDL jest wyższe w grupie kontrolnej w porównaniu do uśrednionych wyników wszystkich analizowanych chorych.

Wnioski. Chorzy z chromaniem przestankowym kończyn dolnych, w następstwie zmian w odcinku aortalno-biodrowym i udowo-podkolanowym, nie stanowią jednorodnej grupy i celowe są dalsze, poszerzone badania, by wyjaśnić przyczyny tego zjawiska.

Słowa kluczowe: miażdżyca zarostowa tętnic, podstawowy lipidogram The aim of the study was to evaluate whether serum lipid concentrations [total cholesterol (TC), HDL cholesterol (HDL ), LDL cholesterol (LDL), triglycerides (TG )] vary between patients with lower extremity claudication depending on the location of pathologic arterial changes above and below the inguinal ligament.

Material and methods. Our investigation included 24 patients with changes in the aorto-iliac and 15 in the femoro-popliteal segment, in whom advanced ischaemia reached IIb and III according to Fontaine’s scale. The results obtained from our patients were compared to non-claudicant controls, who were

Wyniki pomiarów stężeń lipidów osocza a poziom zmian chorobowych tętnic

951

matched to the claudification patients with respect to age, body mass index, smoking and concomitant illnesses.

Results. Every fourth patient with claudication demonstrated correct results of the four mentioned lipidogram components. The percentage of incorrect results was higher in patients with changes in the aorto-iliac segment relative to patients with changes in the femoro-popliteal segment and amounted to 63% vs 20% for HDL, and 63% vs 13% for TG, respectively. TG concentration and TC/HDL and LDL/ HDL ratios vary between the two groups of patients. TC/HDL and LDL/HDL ratios are significantly higher in patients with aorto-iliac segment changes as compared to the control group, but do not vary when compared to arteries below the inguinal ligament. The level of TC, HDL and LDL is higher in the control group as compared to the median results for all examined patients.

Conclusions. Patients with lower limb claudication following pathology of the aorto-iliac and femoropopliteal segments do not constitute a homologous group; therefore, further extensive research is necessary to explain this phenomenon.

Key words: arterioclerosis obliterans, lipidogram

W świetle obecnych poglądów zmiany miażdżycowe tętnic są następstwem stanu zapalnego ściany tętnic, stąd też markery stanu zapalnego, takie jak m.in. cytokiny, komórkowe cząsteczki adhezyjne jak i białko ostrej fazy (CRP), mogą być u chorych z miażdżycą miarą postępu zmian chorobowych (1). Najszerzej dostępne, a zarazem najbardziej wiarygodne, jest stężenie CRP (2). Wbudowywanie cząstek cholesterolu do miejsc chorobowo zmienionych stanowi istotny element patomechanizmu rozwoju tego schorzenia. W tym względzie, mimo postępu wiedzy nie ma jednoznacznej odpowiedzi czy dla postępu miażdżycy istotniejsze jest ochronne działanie lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL), czy też proaterogenna aktywność lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) (3). Doświadczenia jakie wynikają z leczenia aferezą dwóch grup chorych, a to dializowanych z hipercholesterolemią i zmianami miażdżycowymi naczyń wieńcowych, jak i/lub naczyń obwodowych oraz chorych ze zmianami chorobowymi naczyń, u których intensywne leczenie dietą i lekami nie przynosi poprawy dokumentują, że afereza powoduje nie tylko obniżenie stężenia cholesterolu LDL, ale jednocześnie obniża poziom CRP, P selektyny, homocysteiny, śródbłonkowych cząsteczek adhezji VCAM, ICAM i fibrynogenu, a zatem cząstek aktywnie uczestniczących w rozwoju zmian miażdżycowych (4, 5, 6). Ubytek tych aktywnych cząstek można po części tłumaczyć adsorpcją na kolumnach do aferezy LDL (7). Istotne jest to, że opisano korzystne zmiany zarówno subiektywne, jak i obiektywne mierzone termometrią, oceną wskaźnika kostka-ramię, wydłużeniem

Atherosclerotic alterations are the consequence of arterial wall inflammation. Hence, inflammatory markers such as cytokines, cell adhesion molecules and C reactive protein (CRP) may provide a measure of disease progression in atherosclerotic patients (1). To date, studies have shown that CRP levels are the most valuable, as well the most credible (2).

Implanting cholesterol particles in pathogenic sites constitutes an important element of disease pathophysiology. Currently, no answer exists detailing whether the levels of high density lipoproteins (HDL) are more protective relative to the proatherogenic effects of low density lipoproteins (LDL) in the progression of atherosclerosis (3). The experience gained from apheresis treatment in two patient groups, i.e. those dialyzed with hypercholesterolemia and arteriosclerotic changes of coronary vessels and/or peripheral arteries and the patients treated with drugs and diet who experienced no improvement despite intensive therapy, suggests that apheresis promotes LDL cholesterol lowering and simultaneously decreases CRP, P selectins, homocysteines, VCAM and ICAM levels, which are all particles that actively participate in the development of atherosclerosis (4, 5, 6). Reduction of these active particles can be partly explained by adsorption of these particles on the columns during LDL apheresis (7).

Beneficial changes, both objective and subjective, measured by thermometry, ankle/arm indices, elongation of claudication distance in patients with arteriosclerotic lower limbs after LDL apheresis have been described (8, 9). Arteriosclerotic alterations should be considered

952

A. Cencora i wsp.

dystansu chromania u chorych ze zmianami miażdżycowymi tętnic kończyn po aferezie LDL (8, 9). W takim ujęciu zmiany miażdżycowe tętnic należy uznać za odpowiedź immunologiczno-zapalną w wyniku uszkodzenia śródbłonka przez m.in. LDL. Miażdżyca jest schorzeniem układowym, a zatem można domniemywać, iż w różnym stopniu zaawansowania obejmuje wszystkie tętnice. Zdarza się, że u chorego ze skrajnie zaawansowaną miażdżycą zarostową tętnic kończyn dolnych zmiany chorobowe innych tętnic są klinicznie nieme, bądź można je wprawdzie wykazać w badaniu instrumentalnym, jednakowoż stopień ich zaawansowania jest nikły. Z drugiej strony stwierdza się, że pewna część chorych z niedokrwieniem kończyn kwalifikującym ich do leczenia operacyjnego zgłasza się z wynikami lipidogramu, które nie odbiegają od normy.

Celem niniejszej pracy była próba odpowiedzi na następujące pytania: 1) czy stężenia lipidów osocza różnią się między chorymi z chromaniem, jeśli zaawansowane zmiany chorobowe tętnic umiejscowione są powyżej, a u innych poniżej poziomu więzadła pachwinowego?

2) jaki jest odsetek wartości nieprawidłowych w dwóch tak wyselekcjonowanych grupach?

3) czy są różnice w stężeniu lipidów osocza między chorymi z niedokrwieniem kończyn dolnych a grupą kontrolną bez niedokrwienia kończyn, jeśli obie te grupy są bliźniacze pod względem schorzeń współistniejących?

W rodzimym piśmiennictwie nie ma danych analizujących tę problematykę.

MATERIAŁ I METODYKA Badaniami objęto 39 chorych zakwalifikowanych do leczenia operacyjnego z powodu niedokrwienia kończyn dolnych, u których zaawansowanie zmian chorobowych odpowiadało stopniowi IIb i III wg skali Fontaine’a. Byli to chorzy, których wcześniej nie leczono lekami obniżającymi stężenie lipidów, w tym statynami. Nie analizowano również chorych ze stopą cukrzycową. Badani to 32 (82%) mężczyzn i 7 (18%) kobiet leczonych w Wojewódzkim Oddziale Chirurgii Naczyń i Angiologii Szpitala Zakonu Bonifratrów w Krakowie (ordynator: dr hab. Andrzej Cencora) w okresie od września 2005 do stycznia 2006 r. Średni wiek cho-

an immunologic inflammatory response resulting from endothelial lesions.

Atherosclerosis is a systemic disease that can affect all arteries at various stages of disease.

Patients with extremely advanced arteriosclerosis of the lower extremities can present with no other arterial changes or only slight manifestations that can only be detected using sensitive imaging modalities. On the other hand, some patients with limb arteriosclerosis, who qualified for operation, presented with normal lipidograms.

The aim of the paper was to address the following issues: 1) whether serum lipid concentrations differed among patients with claudication when advanced arteriosclerotic changes were situated above and in others below the inguinal ligament?

2) what is the percentage of incorrect values in these two groups?

3) are there differences in serum lipid concentrations between patients with lower extremity arteriosclerosis as compared to the control group without peripheral occlusive disease?

Currently, the Polish medical literature offers no data on these issues.

MATERIAL AND METHODS The study included 39 patients who qualified for surgical treatment owing to arteriosclerosis obliterans of the lower extremities and in whom disease progression reached IIb and III degree according to Fontaine’s scale. These patients had not been treated previously with lipid lowering agents. Patients with diabetic foot were also excluded. We examined 32 (82%) male and 7 (18%) female patients hospitalized in the Department of Vascular Surgery and Angiology at St. John Grande Hospital in Cracow (head: assoc. prof. Andrzej Cencora) from September 2005 to January 2006. The mean age of patients was 60.3 (±8.7) years. Occlusion of the aorto-iliac segment was observed in 24 while the femoro-popliteal segment (eleven patients were presenting with femoro-popliteal arteriosclerosis and 4 further patients with the same but additionally with changes below knee joint) was involved in 15 patients. Arteriosclerotic changes were evaluated on the basis of arteriography. 30 (77%) of the analysed patients are current or past smokers. 14 (36%)

Wyniki pomiarów stężeń lipidów osocza a poziom zmian chorobowych tętnic

rych wynosił 60,3 (±8,7) lat. Niedrożność w segmencie aortalno-biodrowym stwierdzono u 24, natomiast poniżej więzadła pachwinowego u 15 osób (w tym w odcinku udowo-podkolanowym u 11, zaś jednocześnie obwodową, poniżej stawu kolanowego u 4 dalszych chorych). Zmiany chorobowe tętnic oceniano na podstawie arteriografii. Trzydziestu (77%) analizowanych chorych pali lub paliło tytoń, u 14 (36%) rozpoznano chorobę niedokrwienną serca, w tym 4 (10% ) chorych przebyło zawał mięśnia sercowego. Nadciśnienie tętnicze rozpoznano u 20 (51%), cukrzycę typu 2 u 6 (15%) pacjentów.

Lipidogram oznaczano w dniu przyjęcia chorego na oddział, aby uniknąć wpływu diety szpitalnej na wyniki tych oznaczeń.

Chorych z chromaniem przestankowym porównano z grupą 117 osób bez chromania.

Wskaźnik kostka–ramię u osób bez chromania wynosił powyżej 0,9. Było to 21 kobiet i 96 mężczyzn, średni wiek badanych wynosił 59,8 (±7,5) lat. Wymienione osoby dobrano tak, aby palenie tytoniu, waga ciała, przebyte zawały mięśnia sercowego i schorzenia, takie jak: choroba niedokrwienna serca, nadciśnienie i cukrzyca, korespondowały z odsetkiem stwierdzonym u chorych z chromaniem przestankowym.

Również wśród tych osób nie było chorych leczonych wcześniej lekami obniżającymi stężenie lipidów, w tym statynami.

Cholesterol całkowity (TC), cholesterol HDL, cholesterol LDL i triglicerydy (TG) oznaczano na analizatorze VITROS 250 technologią cienkowarstwowego filmu diagnostycznego.

Przyjęto następujące wartości referencyjne: dla cholesterolu całkowitego <5 mmol/l (<190 mg/dl), dla cholesterolu HDL =1 mmol/l (=40 mg/dl) dla mężczyzn i =1,2 mmol/l (=46 mg/ dl) dla kobiet, dla cholesterolu LDL <3 mmol/ l (115 mg/dl), dla triglicerydów <1,7 mmol/l (<150 mg/dl).

Glukozę we krwi oznaczano metodą suchej chemii (kolorymetryczną). Za wartość referencyjną glukozy na czczo przyjęto <100 mg/dl.

Chorzy na cukrzycę byli leczeni insuliną w czterech wstrzyknięciach na dobę.

Nadciśnienie tętnicze rozpoznawano jeśli ciśnienie skurczowe przekraczało 140 mm Hg, a rozkurczowe 90 mm Hg oraz wówczas, gdy chory był leczony lekami obniżającymi ciśnienie krwi.

Rozpoznanie choroby niedokrwiennej serca, jak i przebyty zawał mięśnia sercowego, opie-

953

had ischaemic heart disease and 4 (10%) of these patients suffered from a myocardial infarct.

Arterial hypertension was diagnosed in 20 (51%) and diabetes type II in 6 patients (15%).

Lipidogram was performed immediately on admission to avoid the influence of hospital diet on the results of these evaluations.

Patients with claudication were compared with the group of 117 persons without claudication. Ankle-brachial index in persons without claudication was above 0.9. There were 21 women and 96 men and their mean age was 59.8 (±7.5) years. The control group was selected such that smoking, body weight, past infarct and diseases such as ischaemic heart disease, hypertension and diabetes corresponded with the percentage stated in patients with claudication. In this group, all persons were treatment (lipid lowering agent) naive.

Total cholesterol (TC), HDL cholesterol, LDL cholesterol and triglycerides (TG) were determined using VITROS 250 analyser with the thin layer diagnostic film technology.

The following reference values were recognized: For total cholesterol <5 mmol/l (<190 mg/ dl), for HDL cholesterol = 1,0 (= 40 mg/dl) for men and = 1,2 (= 46 mg/dl) for women, for LDL cholesterol <3 mmol/l (<115 mg/dl) and for triglycerides <1,7 mmol/l (<150 mg/dl).

Glucose was determined following the method of dry colorimetric chemistry. Fasting glucose reference value was established at less than 100 mg/dl. Diabetic patients were treated with insulin injected 4 times in 24 hours.

Arterial hypertension was recognized when systolic pressure was above 140 mm Hg and diastolic over 90 mmHg and also when patients were treated with drugs decreasing blood pressure.

The recognition of ischemic heart disease and past infarct were based on data from interviews and typical ECG recordings.

The control group was selected from the population of Cracow according to the following features: gender, age, body mass index (BMI ), stenocardia, past cardiac infarct, arterial hypertension, diabetes and smoking. For each of the 39 individuals, complete compatibility of selected features with 3 people from the control group was obtained. Descriptive statistics were implemented. Values for the control group and examined patients were calculated following the method of comparing

954

A. Cencora i wsp.

rano na danych z wywiadu i/lub typowych zmianach zapisu EKG. Grupę kontrolną wylosowano z puli reprezentatywnej dla populacji Krakowa warstwowo według następujących cech: płeć, wiek, masa ciała (BMI), dusznica bolesna, przebyty zawał mięśnia sercowego, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i palenie tytoniu. Dla każdej z 39 badanych osób dobrano 3 osoby do grupy kontrolnej, której wielkość wyniosła ostatecznie 117 osób. Następnie zastosowano metody statystyki opisowej. Wartości dla grupy kontrolnej i badanej obliczono metodą porównania przedziałów ufności dla średniej. Za pomocą testu t-Studenta dla różnicy średnich, a dla cechy TG ze względu na skośność rozkładu, także za pomocą testu Manna-Whitney’a dla median. Różnicę między chorymi z miażdżycą zarostową tętnic w odcinku aortalno-biodrowym i udowopodkolanowym w odniesieniu do ilorazu TC/ HDL oceniono za pomocą regresji liniowej ze zmienną klasyfikującą.

WYNIKI Wyniki badań przedstawiono w kolejnych 7 tabelach.

W tab. 1 i 2 przedstawiono dane o badanych chorych z miażdżycą zarostową, z rozdziałem według poziomu zmian chorobowych powyżej i poniżej więzadła pachwinowego.

W tab. 3 podano liczbę i odsetek nieprawidłowych wyników oddzielnie każdego z czterech analizowanych składowych lipidogramu, w dwóch wyselekcjonowanych grupach chorych, to jest ze zmianami chorobowymi powyżej i poniżej poziomu więzadła pachwinowego.

Natomiast w tab. 4 liczbę i odsetek chorych, u których stwierdzono co najmniej jeden nieprawidłowy wynik pośród jednocześnie analizowanych czterech składowych lipidogramu.

Tak obliczony odsetek u wszystkich badanych chorych z chromaniem wynosi 74.

W tab. 5 podano średnie wartości badanych parametrów, odchylenie standardowe i istotność statystyczną dla tak wyselekcjonowanych grup chorych oraz uzupełniono o ilorazy TC/ HDL i LDL/HDL. W tab. 6 zestawiono łącznie dane dla wszystkich analizowanych chorych i porównano je z wynikami badań grupy kontrolnej.

W tab. 7 porównano ilorazy TC/HDL, LDL/ HDL wyliczone oddzielnie dla chorych ze zmianami chorobowymi tętnic na dwóch wyselek-

the confidence interval relative to the median.

For median deference, a Student t-test was used. We considered a slaw correlation for the TG feature. A Mann-Whitney’s test was applied as well. The difference between arteriosclerosis in the aorto-iliac and femoro-politeal segments relative to the TC/HDL ratio was evaluated by linear regression with a qualifying variable.

RESULTS The results of the examinations are presented in 7 consecutive tables.

Tables 1 and 2 show data for investigated patients with arteriosclerosis obliterans according to pathological level of alterations above or below the inquinal ligament.

In tab. 3, the number and percentages of incorrect results are presented separately for the four analysed components of the lipidogram in the two selected patient groups i.e. those

Tabela 1. Wiek i masa ciała (BMI) u chorych ze zmianami chorobowymi tętnic powyżej i poniżej poziomu więzadła pachwinowego Table l. Age and BMI in patients with arteriosclerosis above or below the inguinal ligament

Badana cecha / Examined feature Wiek / age BMI

Powy¿ej / Above n=24 x±SD 62±8,9 23±3,8

Poni¿ej / Below n=15 x±SD 58±8,4 24,9±4,7

p 0,13 0,16

Tabela 2. Płeć, nadciśnienie tętnicze (H), choroba niedokrwienna serca (MIC), przebyty zawał serca (I), cukrzyca (DM) i palenie tytoniu u chorych ze zmianami chorobowymi tętnic powyżej i poniżej poziomu więzadła pachwinowego Table 2. Gender, hypertension (H), morbus ischemicus cordis (MIC), history of infarct (I), diabetes (DM), and history of smoking in patients with disease above or below the inguinal ligament

Badana cecha / Examined feature Liczba (%) kobiet / number (%) of women H MIC I DM Palacze / tobacco smokers

Powy¿ej / Above n=24 4 (17%)

Poni¿ej / Below n=15 3 (20%)

0,4

13 (54%) 10 (42%) 4 (17%) 4 (17%) 21 (88%)

7 (47%) 4 (27%) 0 (0%) 2 (13%) 9 (60%)

0,33 0,17 <0,05 0,39 0,03

p

955

Wyniki pomiarów stężeń lipidów osocza a poziom zmian chorobowych tętnic Tabela 3. Liczba i odsetek nieprawidłowych wyników cholesterolu całkowitego (TC), frakcji HDL, frakcji LDL i triglicerydów (TG) u chorych ze zmianami chorobowymi tętnic powyżej i poniżej poziomu więzadła pachwinowego Table 3. Number and percentage of incorrect results of total cholesterol (TC), HDL fraction, LDL fraction and triglicerydes (TG) in patients with pathologic changes of arteries above and below the inguinal ligament

Badana cecha / Examined feature TC HDL LDL TG

Powy¿ej / Above n=24 9 (38%) 15 (63%) 11 (46%) 15 (63%)

Poni¿ej / Below n=15 5 (33%) 3 (20%) 4 (27%) 2 (13%)

p 0,36 0,01 0,2 0,004

Tabela 5. Porównanie średnich wartości stężeń lipidów osocza (TC, HDL, LDL, TG) oraz wskaźników TC/HDL i LDL/HDL u chorych z miażdżycą zarostową tętnic powyżej i poniżej poziomu więzadła pachwinowego Table 5. Comparison of serum lipid concentrations (TC, HDL, LDL, TG) and TC/HDL and LDL/HDL indices in patients with arterioslerosis obliterans above or below the inguinal ligament

Badana cecha / Examined feature TC (mmol/l) HDL (mmol/l) LDL (mmol/l) TG (mmol/l) TC/HDL LDL/HDL

Powy¿ej / Above n=24 ±SD 4,74±1,01 0,97±0,29 2,9±0,98 1,91±0,66 5,23±1,44 3,23±1,17

Poni¿ej / Below n=15 ±SD 4,64±0,75 1,35±0,58 2,69±0,61 1,31±0,62 3,74±1 2,23±0,84

p 0,36 0,013 0,2 0,004 <0,001 0,002

cjonowanych poziomach i porównano je z wynikami grupy kontrolnej.

OMÓWIENIE Jak wynika z przeprowadzonych oznaczeń co czwarty chory z zaawansowanymi zmianami miażdżycowymi aorty brzusznej, tętnic biodrowych i udowo-podkolanowych ma w zakresie stężeń lipidów osocza, a to cholesterolu całkowitego, cholesterolu HDL, cholesterolu LDL i triglicerydów, wartości prawidłowe (tab. 3 i 4). Obserwacja ta jest zgodna z niektórymi danymi z piśmiennictwa, wg których tylko u połowy chorych z miażdżycą zarostową tętnic kończyn dolnych potwierdzono odchylenia od normy stężenia podstawowych składowych li-

Tabela 4. Liczba i odsetek chorych, u których stwierdzono co najmniej jeden nieprawidłowy wynik pośród czterech składowych lipidogramu, a to TC, HDL, LDL, TG oddzielnie dla chorych ze zmianami chorobowymi tętnic powyżej i poniżej poziomu więzadła pachwinowego Table 4. Number and percentage of patients in whom at least one incorrect result among the four analysed components of lipidogram i.e. TC, HDL, LDL, TG in patients with pathologic changes of arteries above and or below the inguinal ligament

Badana cecha / Examined feature TC, HDL, LDL, TG

Powy¿ej / Above n=24 21 (88%)

Poni¿ej / Below n=15 8 (53%)

p 0,005

with changes above and below the inguinal ligament while tab. 4 demonstrates the number and percent of patients in whom at least one incorrect result among the four analysed components of lipidogram was found.

The percentage calculated in this manner for all the analysed patients with claudication amounted to 74.

Table 5 shows mean values of selected parameters as well as standard deviation and statistical significance for the two separate patients groups including TC/HDL and LDL/HDL ratios.

In tab. 6, the data for all analysed patients compared with the results of the control group are shown.

In tab. 7, TC/HDL and HDL/LDL ratios between patients and the control group were compared.

DISCUSSION As follows from conducted evaluations of serum lipid concentrations, every fourth patient with advanced atherosclerotic changes of the abdominal aorta, iliac and femoro-popliteal arteries presents correct values for the four components of lipidogram with respect to total cholesterol, HDL cholesterol, LDL cholesterol and triglycerides (tab. 3 and 4). This finding is consistent with some professional data, which indicate that only half of the patients with lower extremity arteriosclerosis obliterans, demonstrated confirmed variation of the norm as far as the basic components of lipidogram are concerned (8). For example, hypercholesterolemia was observed in 46% of patients with claudication (10).

956

A. Cencora i wsp.

Tabela 6. Wiek, płeć, palenie tytoniu, masa ciała (BMI), stężenie cholesterolu całkowitego (TC), frakcji HDL, frakcji LDL, triglicerydów (TG) oraz wskaźników TC/HDL, LDL/HDL u chorych z chromaniem przestankowym (chromanie) i w grupie kontrolnej (kontrola) Table 6. Age, gender, smoking, BMI, total cholesterol (TC), HDL fraction (HDL), LDL fraction (LDL), triglycerides (TG), TC/HDL and LDL/HDL indices in patients with claudication (claudication) and control group (control)

Badana cecha / Examined feature Wiek / age Liczba (% kobiet) / number (%) of women Palenie / tobacco smokers BMI TC (mmol/l) HDL (mmol/l) LDL (mmol/l) TG (mmol/l) TC/HDL LDL/HDL

Chromanie / Claudication n=39 ±SD 60,3±8,72 7 (18%) 9 (23%) 23,5±4,15 4,7±0,91 1,1±0,46 2,82±0,85 1,68±0,7 4,65±1,47 2,84±1,15

Kontrola / Control n=117 ±SD 59,8±7,5 21 (18%) 21 (18%) 23,8±3,6 5,85±1,20 1,47±0,37 3,68±1,06 1,54±0,78 4,02±2,52 2,44±1,92

p ns ns ns ns <0,001 <0,001 0,005 0,24 0,44 0,09

Tabela 7. Porównanie wartości wskaźników TC/HDL, LDL/HDL między badanymi z miażdżycą (chromanie), z uwzględnieniem poziomu zmian miażdżycowych tętnic powyżej i poniżej poziomu więzadła pachwinowego a grupą kontrolną (kontrola) Table 7. Comparison of TC/HDL and HDL/LDL indices between examined patients with arteriosclerosis (claudication) with respect to the level of arteriosclerotic changes and control group (control)

Powy¿ej / above Poni¿ej / below

Badana cecha / Examined feature TC/HDL LDL/HDL TC/HDL LDL/HDL

Chromanie / Claudication ±SD 5,23±1,44 3,23±1,17 3,74±1,0 2,23±0,84

pidogramu (8). Dla przykładu hipercholesterolemię stwierdzono u 46% chorych z chromaniem przestankowym (10).

Część badaczy wyróżnia niezależne, główne oraz mniej istotne czynniki sprawcze odpowiedzialne za rozwój i postęp zmian miażdżycowych tętnic. Do czynników głównych zaliczają hipercholesterolemię, nadciśnienie i palenie tytoniu, a do mniej istotnych cukrzycę, otyłość, hipertriglicerydemię, niskie stężenie holesterolu HDL, wiek i płeć (11). W rzeczywistości u większości chorych wymienione czynniki współistnieją w indywidualnie zróżnicowanych proporcjach. Takie stanowcze rozróżnienie może budzić wątpliwości z dwóch powodów. Po pierwsze, ostrożnie należy interpretować uśrednione dane, jeśli w analizowanej grupie chorych z chromaniem zaledwie połowa badanych przekracza wartości prawidłowe (tab. 3).

Tym stwierdzeniem skłonni jesteśmy tłumaczyć prawidłowe wartości stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu HDL, LDL i triglicerydów, obliczone dla całej analizowanej

Kontrola / Control ±SD 4,02±2,52 2,44±1,92 4,02±2,52 2,44±1,92

p 0,002 0,01 0,2 0,19

Some researchers distinguish independent main or less essential factors responsible for the development and progression of atherosclerotic changes. Hypercholesterolemia, hypertension, and smoking are among the main factors, while diabetes, obesity, hypertriglyceridemia, low HDL levels, age, and gender are consider to be minor factors (11). The majority of patients with the above mentioned factors appear to be concomitant in individually varying proportions; such a staunch diversification may raise doubts for two reasons. First, one should be careful when interpreting median data, especially if only half of analysed individuals exceeded proper values in the group of patients with claudication (tab. 3). We consider proper values of total cholesterol level, HDL cholesterol, LDL cholesterol and triglycerides level calculated for the analysed group with advanced atherosclerotic changes (tab. 6).

Second, the likelihood for a differing response in elastic and muscular type to atherogenic stimulus with identical activity is highly pro-

Wyniki pomiarów stężeń lipidów osocza a poziom zmian chorobowych tętnic

grupy chorych z zaawansowanymi zmianami miażdżycowymi tętnic (tab. 6).

Druga wątpliwość, to wysoce prawdopodobna odmienna odpowiedź tętnic typu sprężystego i typu mięśniowego na miażdżycorodny bodziec o identycznej aktywności. Jak zdefiniować tę kwestię przy interpretacji patomechanizmu zmian miażdżycowych w odcinku aortalno-biodrowym, w porównaniu do odcinka udowo-podkolanowego pozostaje kwestią otwartą na przyszłość. Nadto w piśmiennictwie podkreśla się udział zróżnicowanych sił ścinających na wymienionych dwóch poziomach, w wyniku zmian stosunku średnicy naczynia do grubości ściany naczynia, jaki dokonuje się od naczyń proksymalnych do obwodowych oraz zróżnicowania struktur anatomicznych tętnic (11, 12). W poszukiwaniu odmiennej reaktywności tętnic wymienionych dwóch obszarów anatomicznych na czynniki miażdżycorodne, oceniano: cholesterol całkowity, frakcje HDL i LDL, triglicerydy, apoproteiny, fibrynogen, stężenie kwasu moczowego, homocysteinę, hematokryt, szybkość opadania krwinek czerwonych, przeciwciała IgG, IgM przeciwko wirusowi cytomegalii i Helicobacter pylori, nadciśnienie tętnicze krwi, otyłość, palenie tytoniu oraz zależność od wieku i stwierdzono wyłącznie zależność poziomu zmian miażdżycowych od wieku badanych, a mianowicie chorzy ze zmianami w odcinku aortalno-biodrowym są młodsi od chorych ze zmianami poza tym odcinkiem (54±9 vs 62±13). Nie potwierdzono natomiast istotnej różnicy aktywności wyżej wymienionych czynników ryzyka miażdżycy (13).

Pogląd, iż chorzy ze zmianami w odcinku aortalno-biodrowym są młodsi w porównaniu do chorych ze zmianami chorobowymi tętnic w odcinku udowo-podkolanowym potwierdzają inni badacze. W analizie porównawczej tych dwóch poziomów stwierdzono podwyższone ciśnienie rozkurczowe u chorych ze zmianami w odcinku aortalno-biodrowym oraz podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego w odcinku udowo-podkolanowym (14). W badaniach własnych nie stwierdziliśmy różnicy wieku między chorymi ze zmianami powyżej i poniżej więzadła pachwinowego (tab. 1). Już w 1991 r., porównując grupę chorych ze zmianami miażdżycowymi tętnic szyjnych, naczyń wieńcowych i tętnic obwodowych, stwierdzono, że czynniki miażdżycorodne mogą być zróżnicowane dla wymienionych tętnic. Hipertriglice-

957

bable. Exploring these issues following the interpretation of the pathomechanism of atherosclerotic changes in the aorto-iliac segment compared to femoro-politeal segment remains an open issue for future researchers. Moreover, medical literature stresses the participation of diversified shear stress forces as a result of the changing ratio of arterial lumen to wall thickness, which occurs in the proximal and peripheral vessels, as well as the diversification of arterial anatomical structures (11, 12). In an attempt to analyze the differing arterial reactivities in the two anatomical areas to atherogenic factors like HDL, LDL fractions, triglycerides, apoproteins, total cholesterol, fibrinogen, uric acid level, homocystein, haematocrit, erythrocyte sedimentation rate, IgG, IgM antibodies versus cytomegalia and helicobacter pylori, blood pressure, obesity, smoking and age were examined. The level of atherosclerotic changes depended solely on the age of the examined patients; patients with aorto-iliac pathology are younger than patients outside this segment (54±9 vs 62±13) whereas significant difference in levels/activity of mentioned atherosclerotic risk factors were not observed (13).

The view that patients with changes in aorto-iliac segment are younger relative to patients with atherosclerotic changes in the femoropopliteal segment has been confirmed by other researchers. In a comparative analysis, elevated diastolic pressure was observed in patients with changes in the aorto-iliac segment as well as elevated levels of total cholesterol in the femoro-popliteal segment (14). In our research, we did not observe the age difference between patients with changes above or below the inguinal ligament (tab. 1). In a comparison of patients with atherosclerotic changes in the carotid, coronary and peripheral arteries, it was observed that a variety of factors contributed to atherogenesis as hypertriglyceridemia was observed in patients with peripheral disease, but was not found in atherosclerotic patients (15).

In our research, we observed that in patients with advanced atherosclerosis of arteries transporting blood to the lower limbs, levels of total cholesterol, HDL cholesterol and LDL cholesterol were lower relative to the control group without claudication (tab. 6). Similar data were presented by other authors when comparing patients with arteriosclerosis obliterans of the lower limbs with healthy people; moreover, they observed hypertriglyceridemia in athero-

958

A. Cencora i wsp.

rydemię rozpoznano u chorych ze zmianami w tętnicach obwodowych, równocześnie nie stwierdzając jej u chorych z miażdżycą tętnic w pozostałych wymienionych obszarach (15).

W badaniach własnych stwierdziliśmy, że u chorych z zawansowaną miażdżycą tętnic prowadzących krew do kończyn dolnych, stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu HDL i cholesterolu LDL jest niższe w porównaniu do grupy kontrolnej bez chromania (tab. 6). Analogiczne dane przedstawiają inni autorzy, porównując chorych z miażdżycą zarostową tętnic kończyn dolnych do osób zdrowych i stwierdzają nadto hipertriglicerydemię u chorych z miażdżycą (16). W badaniach własnych różnica poziomu triglicerydów między badanymi chorymi a grupą kontrolną nie osiągnęła statystycznej znamienności, aczkolwiek wymieniona tendencja jest zachowana (tab. 6).

Wysoki iloraz cholesterolu całkowitego do frakcji HDL, wyższy LDL/HDL, wyższe stężenie triglicerydów oraz niższy cholesterolu HDL sprzyjają proaterogennym zmianom tętnic (17, 18). W badaniach własnych właśnie takie zróżnicowanie stwierdzono między chorymi ze zmianami powyżej więzadła pachwinowego, w porównaniu do chorych ze zmianami poniżej więzadła, na niekorzyść chorych ze zmianami tętnic w odcinku proksymalnym (tab. 5).

Niektóre wyniki przedstawione w tab. 6 i 7 wymagają pogłębionych badań, by można je było opatrzyć interpretacją. Może zastanawiać niższe stężenie cholesterolu całkowitego u analizowanych chorych z miażdżycą tętnic kończyn dolnych, w porównaniu z grupą kontrolną przy nie różniącym się statystycznie istotnie wskaźniku TC/HDL. Równocześnie stwierdzono mniejsze stężenie cholesterolu HDL u chorych z chromaniem w porównaniu do grupy kontrolnej. Według danych piśmiennictwa stosunek stężenia cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL jest lepszym wskaźnikiem ryzyka miażdżycy niż samo stężenie cholesterolu, a jednocześnie wykazuje korelację z zaawansowaniem miażdżycy (18). Ilorazy TC/HDL, jak i LDL/HDL są wyższe, a zatem mniej korzystne w grupie chorych ze zmianami chorobowymi tętnic powyżej poziomu więzadła pachwinowego w porównaniu z grupą kontrolną, natomiast nie ma różnic między grupą kontrolną a chorymi ze zmianami poniżej więzadła pachwinowego (tab. 7).

Chorzy ze zmianami chorobowymi aorty i tętnic biodrowych liczniej palą papierosy i tylko

sclerotic patients (16). In our study, the difference between triglyceride levels in examined patients as compared to the control group was not significant, but a similar trend was observed (tab. 6).

The high ratio of total cholesterol/HDL fraction, high LDL/HDL and elevated triglyceride levels and lower HDL promotes proatherogenic arterial changes (17, 18). In our research, such a diversification was observed in patients with changes above the inguinal ligament relative to patients with changes below the ligament; specifically, patients with atherosclerotic changes proximal to the inguinal ligament were disadvantaged (tab. 5).

Results presented in tab. 6 and 7 require further experimentation. The lower levels of total cholesterol in the examined patients with atherosclerosis of the lower limbs relative to the control group with TC/HDL ratio was not statistically significant. The ratio of total cholesterol level to HDL cholesterol is a better indicator of atherogenic risk relative to the cholesterol level alone; additionally, it has been correlated with the advancement of atherosclerosis (18). TC/HDL and LDL/HDL ratios are higher, therefore less beneficial in the group of patients with atherosclerotic changes above the inguinal ligament as compared to controls, while there were no differences between the control group and patients with changes below the inguinal ligament (tab. 7).

Patients with atherosclerotic changes of the aortic and iliac arteries were heavier smokers and it was only in that group that a history of myocardial infarct was observed (tab. 2).

Thus, the data suggest that researchers should be very careful not to put equation mark for pathomechanism of atherosclerotic progress in diversified arterial sites.

Since 1983, it has been known that LDL particles are not homologous and on the basis of electrophoresis, two phenotypes have been discerned: type A with predominant large particles and type B with small, dense particles.

Proatherogenic properties of these subfractions vary as type B LDL have stronger atherogenic activity because they are more prone to modification, that is to say oxidation, glication and enzymatic decomposition. The fact that monocytes-macrophages have a greater ability to oxidize LDL B in persons with hypertriglyceridemia as compared to LDL A was described initially by a group of Polish researchers (19).

Wyniki pomiarów stężeń lipidów osocza a poziom zmian chorobowych tętnic

w tej grupie analizowanych chorych stwierdzono przypadki przebytego zawału serca (tab. 2).

Przedstawione wyniki sugerują również, by zachować ostrożność i nie opatrywać znakiem równości patomechanizmu postępu miażdżycy w zróżnicowanych obszarach tętnic.

Już od 1983 r. wiadomo, że cząsteczki LDL nie są jednorodne i na podstawie elektroforezy wyróżniono dwa fenotypy: typ A, w którym dominują duże cząsteczki i typ B z małymi gęstymi cząsteczkami. Właściwości miażdżycorodne tych podgrup są zróżnicowane, bowiem LDL typu B mają silniejsze działanie aterogenne. Łatwiej ulegają modyfikacji, to jest oksydacji, glikacji i rozkładowi enzymatycznemu. To, że monocyty - makrofagi – mają większą zdolność utleniania LDL B u osób z hipertriglicerydemią, w porównaniu do LDL A, po raz pierwszy opisała grupa polskich badaczy (19).

Przyjęte obecnie pojęcie dyslipidemia aterogenna obejmuje graniczne stężenie cholesterolu LDL, stężenie triglicerydów blisko górnej granicy, bądź nieznacznie ją przekraczające, obecność cząstek LDL B i zmniejszone stężenie cholesterolu frakcji HDL. Z przedstawionych danych wynika, że skoro u około połowy chorych z chromaniem przestankowym kończyn dolnych wyniki pomiarów stężeń lipidów osocza są prawidłowe, to zakres badań gospodarki lipidowej należy poszerzyć, zapewne najkorzystniej w kooperacji z biochemikiem. Chorzy ci wymagają nadto szczegółowej analizy innych czynników proaterogennych, na przykład właściwości reologicznych krwi. Stwierdzone odchylenia wyników stężeń lipidów osocza między dwoma analizowanymi grupami chorych, to jest ze zmianami powyżej i poniżej poziomu więzadła pachwinowego, otwierają następną kwestię, czy aby leczenie tych dwóch grup chorych, a zapewne i dawkowanie leków, nie powinno być odpowiednio zróżnicowane. Problem ten będzie zapewne wymagał podjęcia stosownych badań.

WNIOSKI 1. Chorzy z chromaniem przestankowym kończyn dolnych w następstwie zmian w odcinku aortalno-biodrowym i udowo-podkolanowym nie stanowią jednorodnej grupy i celowe są dalsze, poszerzone badania, by wyjaśnić przyczyny tego zjawiska.

2. U co czwartego chorego z zaawansowanymi zmianami niedokrwiennymi kończyn dol-

959

Atherogenic dyslipidemia is characterized by minimal concentrations of LDL cholesterol, high triglyceride levels, moderate levels of LDL B particles and minimal concentrations of HDL cholesterol.

In half of the patients with claudication of lower limbs, results of the basic lipidogram components were correct, which suggests that the more extensive lipid profile management should be conducted. Moreover, such patients require detailed analysis of other proatherogenic factors, for instance rheological blood properties. The observed deviation of serum lipid concentrations between patients with changes above and below the inguinal ligament prompt us to question whether treatment and drug dosing of these two patient groups should be tailored. Extensive research will be necessary to shed light on these issues.

CONCLUSIONS 1. Patients with claudication of the lower limbs with pathology in the aorto-iliac or femoropopliteal segments do not constitute a homologous group, therefore further research will be needed to explore these seemingly different diseases.

2. In every fourth patient with advanced atherosclerotic changes of the lower extremities, no deviation in serum lipid concentrations from the norm was observed.

3. The percentage of incorrect results (reduced level of HDL cholesterol and elevated level of triglicerydes) is higher in patients with changes in the aorto-iliac segment relative to patients with alterations at the femoro-politeal level.

4. The concentration of triglicerydes, HDL cholesterol and atherosclerotic risk ratios namely the ratio of total cholesterol to HDL cholesterol and the ratio of LDL cholesterol to HDL cholesterol reveal significant differences between patients with arteriosclerotic changes of arteries above and below the inguinal ligament.

5. Serum lipid concentrations differ between control and patients with arteriosclerosis in the aorto-iliac segment, although there was no difference between the control group and arteriosclerotic patients with changes at the femoro-popliteal level.

960

A. Cencora i wsp.

nych, w następstwie zmian miażdżycowych tętnic, nie stwierdza się odchyleń od normy w zakresie stężeń lipidów osocza, tj. cholesterolu całkowitego, frakcji HDL, frakcji LDL i triglicerydów.

3. Odsetek nieprawidłowych wyników, a to obniżonego stężenia cholesterolu HDL i podwyższonego stężenia triglicerydów jest wyższy u chorych ze zmianami w odcinku aortalno-biorowym, w porównaniu do chorych ze zmianami w odcinku udowo-podkolanowym.

4. Stężenia triglicerydów, cholesterolu HDL oraz wskaźniki ryzyka miażdżycy (stosunek

cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL, jak i cholesterolu LDL do cholesterolu HDL) różnią się istotnie między chorymi ze zmianami miażdżycowymi tętnic powyżej i poniżej poziomu więzadła pachwinowego.

5. Stwierdzono różnice w stężeniach lipidów pomiędzy grupą kontrolną a chorymi ze zmianami miażdżycowymi w odcinku aortalno-biodrowym, natomiast nie stwierdzono ich między grupą kontrolną a chorymi ze zmianami w odcinku udowo-podkolanowym.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Case CC, Ballantyne CM: Statins and inflammatory markers. Curr Atheroscler Rep 2002; 4: 42-47.

2. Francisco G, Hernandez C, Simo R: Serum markers of vascular inflammation in dyslipidemia. Clin Chim Acta 2006; 369: 1-16.

3. Mowat BF, Skinner ER, Wilson HM et al.: Alterations in plasma lipids, lipoproteins and high density lipoprotein subfraction in peripheral arterial disease. Atherosclerosis 1997; 131: 161-66.

4. Durst R, Rund D, Schurr D et al.: One year experience with a low density lipoprotein apheresis system. Isr Med Assoc 2002; 4: 677-80.

5. Hershcovici T, Schechner V, Orlin J et al.: Effect of different LDL apheresis methods on parameters involved in atherosclerosis. J Clin Apher 2004; 19: 90-97.

6. Kobayashi S, Oka M, Moriya H et al.: LDL apheresis reduces P selectin, CRP and fibrinogen - possible important implications for improving atherosclerosis. Ther Apher Dial 2006; 10: 219-23.

7. Empen K, Otto C, Brodi UC et al.: The effects of three different LDL apheresis methods on the plasma concentrations of E selectin, VCAM1, and ICAM-1. J Clin Apher 2002; 17: 38-43.

8. Agishi T, Naganuma S, Nakasato S et al.: Treatment of arteriosclerotic obstructions by LDL adsorption. Angiology 1993; 44: 222-27.

9. Suzuki H, Mutoh E, Kitagawa T et al.: Arteriosclerosis obliterans that was improved by LDL apheresis. Hokkaido Igaku Zasshi 1993; 68: 126-31.

10. Diehm N, Shang A, Silvestro A et al.: Association of cardiovascular risk factors with pattern lower limb atherosclerosis in 2659 patients. Eur J Vasc Endovasc Surg 2006; 31: 59-63.

11. Ito M, Mishima Y: Risk factors, natural history and prognosis of the patients with arteriosclerosis

Pracę nadesłano: 20.02.2007 r.

Adres autora: 31-061 Kraków, ul. Trynitarska 11

obliterans. Nippon Geka Gakkai Zasshi 1996; 97: 476-80.

12. Meyer WW, Kauffman SL, Hardy-Stashin J: Studies on the human aortic bifurcation. Predilection sites of early lipid deposits in relation to preformed arterial structures. Atherosclrerosis 1980; 37: 38997.

13. Kroger K, Buss C, Renzing-Kohler K et al.: Segmental manifestation of peripheral atherosclerosis and its association to risk factors. Vasa 2000; 29: 199-203.

14. Smith FB, Lee AJ, Fowkes FG et al.: Variation in cardiovascular risk factors by angiographic site of lower limb atherosclerosis. Eur J Vasc Endovasc Surg 1966; 11: 340-46.

15. Wiseman SA, Powell JT, Barber N et al.: Influence of apolipoproteins on the anatomical distribution of arterial disease. Atherosclerosis 1991; 89: 231-37.

16. Mowat BF, Skinner ER, Wilson HM et al.: Alterations in plasma lipids, lipoproteins and high density lipoprotein subfractions in peripheral arterial disease. Atherosclerosis 1997; 131: 161-66.

17. Jensen SA, Vatten LJ, Nilsen TIL et al.: Serum lipids and anthropometric factors related to the prevalence of intermittent claudication. Eur J Vasc Endovasc Surg 2005; 30: 582-87.

18. Kozlovszky B, Mohacsi A, Bajnok L et al.: Clinical and biochemical parameters of patients with vascular stenosis in the lower extremities in the stage of intermittent claudication. Orv Hetil 1995; 136: 817-22.

19. Naruszewicz M, Mirkiewicz E, Kłosiewicz-Latoszek L: Modification of low density lipoproteins from hypertriglyceridic patients by macrophages in vitro the effect of bezafibrate treatment. Atherosclerosis 1989; 79: 261-65.

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 8, 961–971

LECZENIE CHIRURGICZNE PRZETOK ODBYTNICZO-POCHWOWYCH SURGICAL TREATMENT OF RECTOVAGINAL FISTULAS

TOMASZ KOŚCIŃSKI, MARTA SĘKOWSKA Z III Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej, Gastroenterologicznej i Endokrynologicznej UM im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu (Department of General, Gastrointestinal and Endocrine Surgery, K. Marcinkowski Medical University in Poznań) Kierownik: prof. dr hab. M. Drews

Przetoki odbytniczo-pochwowe stanowią mniej niż 5% wszystkich przetok okolicy odbytu. Mogą być powikłaniem zabiegów ginekologicznych, chirurgicznych lub występować w przebiegu chorób zapalnych jelita grubego oraz jako następstwo leczenia energią promienistą nowotworów miednicy mniejszej.

Celem pracy było przedstawienie wyników leczenia przetok odbytniczo-pochwowych metodami dostosowanymi do ich etiologii z uwzględnieniem ich lokalizacji.

Materiał i metodyka. W okresie od 1995 do 2006 r. operowano 23 pacjentki z powodu przetoki odbytniczo-pochwowej. Wiek chorych wahał się w granicach od 18 do 64 lat, średnio wynosił 41 lat.

Operacje leczące w zależności od etiologii i lokalizacji przetoki przeprowadzono u 14 chorych: 4 chore operowano z dostępu brzusznego, 6 chorych operowano stosując oszczędne wycięcie miejscowe kanału przetoki, warstwowe szycie ściany odbytnicy i pochwy z pokryciem obu ujść wewnętrznych sposobem przesuniętych płatów śluzówkowo-mięśniowych. Rozcięcie kanału przetoki z wycięciem tkanki zapalnej oraz rekonstrukcję ciała kroczowego, zwieraczy odbytu i wszystkich warstw ściany pochwy i odbytnicy zastosowano u czterech pacjentek.

U 9 chorych ze względu na rozległe zniszczenie tkanek po terapii promieniami Roentgena, lub zaawansowanego raka odbytnicy, przeprowadzono operacje łagodzące dokuczliwe objawy przetok odbytniczopochwowych.

Wyniki. U chorych poddanych laparotomii z powodu przetoki odbytniczo-pochwowej wikłającej przednie resekcje odbytnicy oraz w przebiegu zapalenia jelita grubego uzyskano całkowite wyleczenie. Także pacjentki operowane z dostępu przez odbyt i pochwę zostały trwale wyleczone. Podobnie dobry wynik uzyskano u chorych, u których oprócz likwidacji przetoki dokonano rekonstrukcji ciała kroczowego i zwieraczy odbytu.

Wnioski. Istnieje wiele możliwości leczenia chirurgicznego przetok odbytniczo-pochwowych. Powinny być one dostosowane do ich rozmiarów, lokalizacji z uwzględnieniem przyczyny powstania przetoki.

Słowa kluczowe: przetoka odbytniczo-pochwowa, przyczyny powstawania przetok, leczenie chirurgiczne Rectovaginal fistulas account for less than 5% of all anorectal fistulas. They may occur as a result of obstetrical injuries, inflammatory bowel diseases, or pelvic cancer irradiation.

The aim of the study was to describe the results of different methods of surgical treatment according to the etiology and localization of rectovaginal fistulas.

Material and methods. The study included 23 female patients who underwent operations for rectovaginal fistulas within the period of 1995 to 2006. The age of patients ranged from 18 to 64 years, with an average age of 41 years.

14 patients received radical treatment according to the etiology and localization of the fistulas: four were treated with abdominal approach, six with a local excision of the rectovaginal fistula involving layer closure of rectal and vaginal openings and interposition of musculomucosal flaps, and four with a

962

T. Kościński, M. Sękowska

simple fistulectomy involving the removal of inflamed tissue and the reconstruction of the perineal body, anal sphincters, and all layers of the rectal and vaginal walls.

In nine cases, patients received a palliative surgical treatment to address extensive tissue destruction resulting from radiotherapy for uterine cervix cancer or advanced rectal cancer.

Results. Complete recovery occurred in patients who underwent laparotomy for rectovaginal fistulas following inflammatory bowel disease or complicating anterior resection of the rectum. Patients operated on using rectal and vaginal approaches displayed positive results, as did those who underwent. fistulectomy with perineal body and anal sphincter reconstruction.

Conclusions. Various surgical techniques are available for the management of rectovaginal fistulas depending on their etiology, size, and location. The best results of low rectovaginal fistula treatment occurred using fistulectomy with layer closure and both-sided covering of the tissue defect with advancement vaginal and rectal flaps.

Key words: rectovaginal fistula, causes, surgical treatment

Przetoki odbytniczo-pochwowe stanowią mniej niż 5% wszystkich przetok okolicy odbytu (1). W położnictwie występować mogą jako powikłania pęknięcia krocza lub jako następstwo jego nacięcia. Przetoki odbytniczo-pochwowe zlokalizowane w różnej odległości od przedsionka pochwy i brzegu skórnego odbytu mogą być powikłaniem zabiegów ginekologicznych w obrębie tylnej ściany pochwy, operacji odbytnicy i odbytu. Znane jest ryzyko powstania tego powikłania po niskich resekcjach odbytnicy połączonych z wytwarzaniem zespoleń jelitowych odtwarzających ciągłość przewodu pokarmowego (2, 3).

Oddzielną grupę terapeutyczną stanowią przetoki odbytniczo-pochwowe występujące w przebiegu chorób zapalnych jelita grubego: Leśniowskiego i Crohna oraz zapalenia wrzodziejącego. Celem stworzenia szans powodzenia leczenia i zminimalizowania ryzyka nawrotów wymagają one poszukiwania i usunięcia ogniska pierwotnego choroby w przewodzie pokarmowym. Choć spotyka się też opinię, że resekcja pierwotna jelita nie wpływa znacząco na gojenie się przetok odbytniczo-pochwowych ani nie zwiększa szansy na powodzenie operacji przetoki (4).

Największe trudności w leczeniu stwarzają jednak przetoki odbytniczo-pochwowe będące powikłaniem terapii nowotworów narządów miednicy mniejszej energią promienistą. Przetoki te są zwykle dużych rozmiarów i towarzyszą im rozległe zniszczenia naturalnej struktury ściany tych narządów, intensywne procesy zapalne i martwica tkanki.

Celem pracy było przedstawienie wyników leczenia przetok odbytniczo-pochwowych za pomocą metod chirurgicznych dostosowanych do etiologii i lokalizacji tych przetok.

Rectovaginal fistulas account for less than 5% of all anorectal fistulas (1). In obstetrics they may be secondary to perineal tears that occur during delivery or episiotomy. Rectovaginal fistulas localized at a different distance from the vestibule of the vagina and the cutaneous anal margin may result as a complication of posterior vaginal wall, rectal and anal surgery. There is a reported risk of this complication following low anterior resection of the rectum when creating an intestinal anastomosis during gastrointestinal tract reconstruction (2, 3).

Inflammatory bowel diseases (Crohn’s and ulcerative colitis) are causative of a separate therapeutic group of fistulas. To successfully treat these fistulas and minimize their recurrence rate, problematic portions of the gastrointestinal tract should be found and removed.

However, an alternative opinion states that primary intestinal resection has no significant influence on the healing of rectovaginal fistulas and does not improve a chance for successful treatment (4).

The most difficult cases to treat are fistulas resulting from cancer irradiation therapy on the pelvic organs. These fistulas are frequently large and accompanied by extensive tissue destruction, intensive inflammation, and necrosis.

The aim of this study is to present the results of different surgical treatments according to the etiology and localization of the rectovaginal fistulas.

MATERIAL AND METHODS The study included 23 female patients who underwent operations for rectovaginal

963

Leczenie chirurgiczne przetok odbytniczo-pochwowych

MATERIAŁ I METODYKA W okresie od 1995 do 2006 r. w naszej klinice operowano 23 pacjentki z powodu objawowej przetoki odbytniczo-pochwowej. Wiek chorych wahał się w granicach od 18 do 64 lat, średnio wynosił 41 lat.

Przyczyny powstawania przetok odbytniczopochwowych u badanych chorych zebrano w tab. 1. Lokalizację i rozmiary przetoki określano w dwuręcznym badaniu palpacyjnym przez odbyt i pochwę oraz w dwustronnym wziernikowaniu.

fistulas within the period of 1995 to 2006 in the Department of General, Gastrointestinal and Endocrinal Surgery. The patients were 18 to 64 years old, with an average age of 41 years.

Etiology of rectovaginal fistulas are reflected in tab. 1. The location and size of the fistulas were determined using both-handed gynecological and anorectal examinations, rectoscopy, and colposcopy. Routine procedures included a preoperative cleansing enema, perioperative antibiotic prophylaxis, disinfection of the vagina, and vesical catheterization.

Tabela 1. Przyczyny przetok odbytniczo-pochwowych Table 1. Etiology of rectovaginal fistulas

Przyczyny powstawania przetok / Causes of rectovaginal fistulas Uszkodzenia po³o¿nicze / obstetrical trauma Powik³ania po operacjach chirurgicznych/ginekologicznych / complications after surgical/gynecological operations po resekcji odbytnicy / resection of the rectum po operacjach plastycznych wad wrodzonych odbytu i pochwy / reconstructive operations of rectal and vaginal congenital disorders wyciêcie brodawczaka pochwy / excision of vaginal papilloma po b³êdnym zespoleniu zbiornikowo-pochwowym / incorrect J-pouch vaginal anastomosis Ropieñ krocza / perineal abscess Choroba Le niowskiego i Crohna / Crohn s disease Colitis ulcerosa / ulcerative colitis Rtg-terapia* raka szyjki macicy / cervix cancer curietherapy Rak odbytnicy / rectal cancer

Liczba chorych / Number of patients n = 23 5 2 2 1 1 1 2 1 6 2

* leczenie promieniami Roentgena / X-ray-therapy

Przygotowanie do zabiegu polegało na mechanicznym oczyszczaniu jelita grubego, profilaktyce antybiotykowej okołooperacyjnej, dezynfekcji pochwy, cewnikowaniu pęcherza.

Operacje polegające na likwidacji przetoki, w zależności od etiologii i jej umiejscowienia, przeprowadzono u 14 chorych. Przedstawia je tab. 2.

Cztery chore operowano z dostępu brzusznego. U dwóch z nich przetoka odbytniczo-pochwowa była powikłaniem przedniej resekcji odbytnicy, u trzeciej 18-letniej pacjentki leczonej z powodu colitis ulcerosa przetoka powstała wskutek błędnego zespolenia staplerem wytworzonego zbiornika jelitowego (J-pouch) z tylnym sklepieniem pochwy po wykonaniu proktokolektomii. Rozdzielono u niej to zespolenie, zszywając otwór w ścianie pochwy. Następnie za pomocą staplera okrężnego połączono zbiornik jelitowy z pozostawionym zbyt dłu-

14 patients had surgical removal of fistulas depending on the etiology and localization of the fistulas. The above-mentioned are shown in tab. 2.

Four patients were treated using an abdominal approach; in two of them, the fistulas were a complication after anterior resection of the rectum. In one 18-year old girl treated for ulcerative colitis, the fistula was caused by an improperly performed stapled J-pouch anastomosis with posterior vaginal fornix after proctocolectomy. The above-mentioned anastomosis was separated, and the gap in the vaginal wall was sutured. Using an EEA stapling device, the J-pouch was anastomosed with her rectal stump, which was impossible to make shorter because of inflammation that had been left too long during the primary operation.

A patient (P.L. 48) had a fistula following ulcerative colitis, so a proctocolectomy with anal

964

T. Kościński, M. Sękowska Tabela 2. Operacje radykalne przetok odbytniczo-pochwowych Table 2. Radical treatment of rectovaginal fistulas

Chore/wiek / Przyczyna powstania przetoki / Patients/age Cause of rectovaginal fistula M.N., 26 uszkodzenie po porodzie kleszczowym / injury after forceps delivery P.A., 35 powik³anie po szyciu krocza / complication after perineal suturing K.E., 26

S.M., 18

R.K., 37

M.M., 46

T.M.M., 26 K..L, 43 R.H., 36 P.L., 48 S.J., 22 J.H., 56

F.M., 26 S.S.A., 46

Rodzaj operacji / Type of surgery

rekonstrukcja cia³a kroczowego, odbudowa krocza rekonstrukcja zwieraczy odbytu / perineal body reconstruction, perineum and sphincters reconstruction transversostomia / szycie warstwowe metoda podwójnych transversostomy od strony pochwy / p³atów przesuniêtych layer closure using / double vaginal approach advancement sliding flap powik³anie przedniej resekcji szycie nieszczelnego zespolenia okrê¿niczo-odbytniczego / repairing odbytnicy / complication after of colo-rectal anastomotic leackage low anterior resection of the szycie ubytku w cianie pochwy / suturing of the defect of vaginal rectum wall b³êdne zespolenie zbiornika rozdzielenie b³êdnego zespolenia jelitowego z pochw¹ / incorrect szycie ubytku w cianie pochwy J-pouch vaginal anastomosis zespolenie zbiornikowo-odbytnicze / anastomosis was separated, suturing of the defect in the vaginal wall, J-pouch rectal stomosis powik³anie przedniej resekcji resekcja odbytnicy sposobem Hartmanna / resection of the rectum odbytnicy, stan po rtg-terapii / using Hartmann s procedure ow anterior resection of the szycie ubytku w cianie pochwy / suturing of the defect of vaginal rectum complication, wall after rtg therapy ropieñ krocza / perineal abscess transversostomia / wyciêcie kana³u rozciêcie przetoki / HCV(+) transversostomy przetoki / fistulotomy szycie ciany pochwy / niewydolno æ nerek / renal fistulectomy rekonstrukcja cia³a insufficiency suturing of the defect of szwy warstwowe / kroczowego, krocza, vaginal wall zwieraczy odbytu / layer closure setona¿ rozga³êzionej / perineal body, przetoki / setonage of the perineum and ramificated fistula sphincters reconstruction choroba Le niowskiego i wyciêcie przetoki / fistulectomy Crohna / Crohn s disease szycie warstwowe / layer closure stan po operacji zaro niêtego wyciêcie przetoki / fistulectomy odbytu / surgery of atresic anus metoda podwójnych p³atów przesuniêtych / double sliding flap advancement stan po pêkniêciu krocza przy wyciêcie przetoki / fistulectomy porodzie / perineal tear after metoda podwójnych p³atów przesuniêtych / double sliding flap labour advancement colitis ulcerosa / ulcerative proctocolectomia totalis, ileostomia terminalis / total colitis proctocolectomy, terminal ileostomy stan po operacji wytwórczej wyciêcie przetoki / fistulectomy wrodzonego braku pochwy / metoda podwójnych p³atów przesuniêtych / double sliding flap reconstruction of the vagina advancement powik³anie po wyciêciu wyciêcie przetoki / fistulectomy metoda podwójnych p³atów przesuniêtych / double sliding flap brodawczaka pochwy / complication after vaginal advancement papilloma excision powik³anie po szyciu krocza / rozciêcie przetoki / fistulectomy complication after perineal rekonstrukcja cia³a kroczowego, plastyka krocza i zwieraczy odbytu / sutures perineal body, perineum and sphincters reconstruction powik³anie po pêkniêciu krocza rozciêcie przetoki / fistulectomy / complication after perineal rekonstrukcja cia³a kroczowego, krocza i zwieraczy odbytu / perineal tear body, perineum and sphincters reconstruction

gim kikutem odbytnicy, którego nie udało się usunąć ze względu na utrzymujący się odczyn zapalny.

U pacjentki (P.L. 48-letniej), u której przetoka odbytniczo-pochwowa była powikłaniem

excision and removal of fistulous canal was performed. Six patients were operated on using conservative local excision of rectovaginal fistula with layer closure of rectal and vaginal openings and interposition of musculomucosal flaps.

Leczenie chirurgiczne przetok odbytniczo-pochwowych

965

zapalenia wrzodziejącego jelita grubego, operacja polegała na proktokolektomii wraz z usunięciem odbytu i kanału przetoki.

Sześć chorych operowano stosując oszczędne wycięcie miejscowe kanału przetoki, warstwowe szycie ściany odbytnicy i pochwy z pokryciem obu ujść wewnętrznych sposobem przesuniętych płatów śluzówkowo-mięśniówkowych.

U jednej z nich (P.A. 35-letniej) operację tę zastosowano dla leczenia przetoki nawrotowej po jej nieskutecznym szyciu warstwowym przeprowadzonym jedynie od strony pochwy, odbarczonym wykonaniem transwersostomii. Rozcięcie kanału przetoki z wycięciem tkanki zapalnej oraz rekonstrukcję ciała kroczowego, zwieraczy odbytu i wszystkich warstw ściany pochwy i odbytnicy zastosowano u czterech pacjentek. Technikę tę ilustrują ryc. 1-5.

U chorej M.M., 46-letniej, była to już trzecia operacja w ciągu czterech miesięcy po dwóch nieudanych próbach szycia warstwowego odbarczonego również założeniem stomii jelitowej. Powodem tych interwencji chirurgicznych przeprowadzonych w tak krótkich odstępach czasu było uporczywe krwawienie z ziarniny i ropnych tkanek kanału przetoki u chorej HCV(+).

In one of the above-mentioned patients (P.A. 35), this kind of surgery was performed to treat a recurrent fistula arising from an ineffective layer closure that used only the vaginal approach, decompressed with transversostomy.

All four cases underwent a simple fistulectomy with the removal of inflamed tissue and the reconstruction of the perineal body, sphincters and all layers of rectal and vaginal walls. This surgical technique is presented in fig. 1-5.

In patient M.M. (age 46), the above-mentioned operation was the third in a four-month period after two ineffective attempts of layer closure, also decompressed with stomy. These surgical interventions were performed in such a short period of time in response to persistent bleeding from granulation and suppurative tissues of fistulous canal in the HCV(+) patient.

In nine patients, a palliative surgical treatment was performed to alleviate nagging rectovaginal symptoms (tab. 3). In patients who had undergone curietherapy for uterine cervix cancer, advanced rectal cancer, or Crohn’s disease, elimination of rectovaginal fistulas was impossible due to extensive tissue destruction.

Ryc. 1. Identyfikacja kanału przetoki Fig. 1. Identification of fistulous canal

Ryc. 2. Wycięcie kanału przetoki. Cięcie skórne na kroczu w kształcie litery X Fig. 2. Fistulectomy. X-shaped incision of perineal skin

966

T. Kościński, M. Sękowska

Ryc. 3. Wypreparowanie i identyfikacja wszystkich struktur ciała kroczowego i zwieraczy odbytu Fig. 3. Dissection and identification of all structures of the perineal body and the sphincters

Operacje łagodzące dokuczliwe objawy kliniczne przeprowadzono u 9 chorych (tab. 3).

Ze względu na rozległe uszkodzenie tkanek, będące skutkiem terapii promieniami Roentgena raka szyjki macicy, zaawansowanego nowotworu odbytnicy i choroby Leśniowskiego i Crohna, nie było możliwe zlikwidowanie powstałych przetok odbytniczo-pochwowych.

Ryc. 4. Rekonstrukcja wszystkich struktur mięśniowych krocza, przedsionka pochwy i zwieraczy odbytu Fig. 4. Reconstruction of all muscular structures of perineum, vestibule of the vagina and sphincters

WYNIKI U chorych operowanych z powodu przetoki odbytniczo-pochwowej wikłającej przednie resekcje odbytnicy, jak również w przebiegu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, uzyskano całkowite wyleczenie. U pacjentki po jatrogennym zespoleniu zbiornikowo-pochwowym okresowo otwiera się mikroprzetoka jelitowo-pochwowa przepuszczająca gazy bez widocznego stanu zapalnego pochwy. W pozostawionym zbyt długim kikucie odbytnicy błona śluzowa wykazuje oczywiście cechy zapalenia wrzodziejącego.

Wszystkie pacjentki operowane z dostępu przez odbyt i pochwę metodą szycia warstwowego kanału po wycięciu przetoki i pokryciu obu ujść wewnętrznych za pomocą przesuniętych płatów śluzówkowo-mięśniówkowych zostały trwale wyleczone.

Podobnie dobry wynik uzyskano u chorych, u których oprócz likwidacji przetoki dokonano

Ryc. 5. Plastyka skóry krocza X en Z Fig. 5. X and Z perineoplasty

Leczenie chirurgiczne przetok odbytniczo-pochwowych

967

Tabela 3. Operacje łagodzące objawy przetok odbytniczo-pochwowych Table 3. Palliative procedures

Chore/wiek / Przyczyna powstania przetoki / Patients/age Causes of fistula B.¯., 52 nawrót raka odbytnicy / recurrence of rectal cancer P.H., 54 po rtg-terapii* raka szyjki macicy / rtg-therapy of cervix cancer T.J., 53 rak odbytnicy / rectal cancer K.A., 45 po rtg-terapii* raka szyjki macicy / rtg-therapy of cervix cancer M.S., 46 po rtg-terapii* raka szyjki macicy / rtg-therapy of cervix cancer P.B., 52 po rtg-terapii* raka szyjki macicy / rtg-therapy of cervix cancer P.S., 45 po rtg-terapii* raka szyjki macicy / rtg-therapy of cervix cancer K.W., 48 choroba Le niowskiego i Crohna / Crohn s disease W.H., 43 po rtg-terapii* raka szyjki macicy / rtg-therapy of cervix cancer

Rodzaj operacji / Type of surgery ileostomia pêtlowa / ileostomy sigmoidostomia metod¹ Hartmanna / Hartmann s sigmoidostomy ileostomia pêtlowa / ileostomy sigmoidostomia / sigmoidostomy transversostomia / transversostomy sigmoidostomia / sigmoidostomy sigmoidostmia / sigmoidostomy ileostomia / ileostomy resekcja odbytnicy metod¹ Hartmanna / resection of the rectum using Hartmann s procedure

* leczenie promieniami Roentgena / rtg-therapy

rekonstrukcji ciała kroczowego i zwieraczy odbytu. Nieznany jest rezultat wycięcia przetoki i szycia warstwowego u chorej T.M.M., 26-letniej, leczonej z powodu choroby Leśniowskiego i Crohna, gdyż nie zgłosiła się ona na badanie kontrolne.

Po odłączeniu pasażu treści jelitowej od odbytnicy u chorych z rozległym zniszczeniem tkanek w obrębie miednicy mniejszej wskutek rtg-terapii lub samej choroby nowotworowej chore uzyskały ulgę w cierpieniach. Znacznie ograniczały się u nich cuchnące wycieki z pochwy i zmniejszyły objawy uporczywego stanu zapalnego.

OMÓWIENIE Leczenie przetok odbytniczo-pochwowych zależy od ich etiologii, rozmiarów, lokalizacji, czynności aparatu zwieraczowego odbytu i ogólnego stanu zdrowia pacjentki (5, 6). Wysokie przetoki zlokalizowane powyżej jednej trzeciej dolnej odbytnicy i w górnej części pochwy powinny być operowane z dostępu brzusznego.

Opisano wiele technik chirurgicznych. W przypadku przetok prostych z niewielkim odczynem zapalnym w otoczeniu leczenie polega na rozdzieleniu obu narządów i oddzielnym zszyciu w nich otworów przetoki.

Możliwe jest także przeprowadzenie tego zabiegu metodą laparoskopową (5, 7). U cho-

RESULTS Patients who underwent laparotomy experienced complete recovery from their rectovaginal fistulas arising from inflammatory bowel disease or complicating anterior resection of the rectum. After jatrogenic J-pouchvaginal anastomosis, one patient experienced periodic openings of a microfistula that let through gases without visible inflammation.

In her rectal stump that was left too long, the mucosa showed obvious inflammation symptoms.

All patients operated on using rectal and vaginal approach with layer closure after the fistula excision and interposition of musculomucosal flaps were durably cured.

Similarly, positive results were obtained in patients who had fistulectomy and the reconstruction of the perineal body and sphincters.

Fistula’s excision and layer closure outcome in patient T.M.M. 26, cured for Crohn’s disease is unknown as she did not call for a control examination.

After the disconnection of the gastrointestinal passage from the rectum, patients with extensive pelvic tissue destruction from radiotherapy or carcinoma displayed significant improvement. There was a significant reduction in odorous discharge and a decrease in persistent inflammation.

968

T. Kościński, M. Sękowska

rych z przetokami popromiennymi, towarzyszącymi chorobom zapalnym jelit (choroba Leśniowskiego i Crohna, powikłania choroby uchyłkowej okrężnicy) oraz występujących w nowotworach narządów miednicy należy dążyć do usunięcia zmienionego odcinka jelita wraz z ujściem przetoki. Odtworzenie ciągłości przewodu pokarmowego uwarunkowane jest dobrym stanem proksymalnej części jelita i koniecznością oddalenia zespolenia od otworu przetoki w pochwie (8).

W arsenale możliwych rozwiązań chirurgicznych znajduje się jednoczasowe niskie zespolenie jelitowo-odbytnicze lub odbytowe, w tym wykonane techniką pull-through z ręcznym zespoleniem jelitowo-przezodbytowym (3, 9).

Zespolenia te wymagają zwykle zabezpieczenia za pomocą proksymalnej stomii (10). Interpozycja ukrwionych tkanek pomiędzy jelito i pochwę poprawia szansę uzyskania dobrych wyników i zapobiega nawrotom przetok odbytniczo-pochwowych. Zastosowanie znajduje sieć większa, mięśnie uda lub mięsień prosty brzucha.

W chorobie nowotworowej lub w rozległych naciekach zapalnych okolicy przetoki jednoczasowe odtwarzanie ciągłości przewodu pokarmowego jest ryzykowne. Najlepiej wykonać wówczas resekcję jelita sposobem Hartmanna, odkładając na kilka miesięcy rekonstrukcję przewodu pokarmowego, aż do ustąpienia procesu zapalnego i zakażenia miejscowego lub na minimum 18 mies. w przypadkach operacji z powodu raka (1, 8).

Zaawansowana choroba nowotworowa lub rozległy naciek zapalny towarzyszący chorobie Leśniowskiego i Crohna, szerzący się w kierunku kanału odbytniczego, uniemożliwiają oszczędzające leczenie przetoki odbytniczo-pochwowej. Wskazane jest wówczas wykonanie brzuszno-kroczowego odjęcia odbytnicy, a nawet proktokolektomii z ileostomią (8, 10).

Dla leczenia przetok zlokalizowanych między jedną trzecią dolną odbytnicy i dolną połową pochwy stosuje się operacje przezpochwowe, przezkroczowe i przezodbytowe.

Proste okrężne wycięcie przetoki i warstwowe szycie tkanek przeprowadza się z dostępu dwustronnego pochwowego i odbytniczego.

Jego wadą jest niedostateczna mobilizacja tkanek, napięcie w liniach szycia i bezpośrednie stykanie się szwów w ścianie odbytnicy i pochwy. Odsetek nawrotów waha się w granicach 30 do 84% (11, 12).

DISCUSSION Surgical management of rectovaginal fistulas depends on the patient’s general health, sphincter function, and on the etiology, size, and location of the fistulas (5, 6). High fistulas are localized above one third of the rectum and should be treated using abdominal approach.

Many surgical techniques have been described.

In the case of simple fistulas with no large surrounding inflammation, both organs are divided and the orifices are sutured separately.

Laparoscopic operations offer another alternative in the treatment of rectovaginal fistulas (5, 7). If the patient has post-irradiation fistulas, accompanying inflammatory bowel diseases (Crohn’s or complications of diverticulosis), or pelvic carcinoma, it is necessary to remove the opening within the changed bowel segment.

An unchanged proximal bowel and the need to distance the anastomose from a vaginal fistulous opening conditions the reestablishment of gastrointestinal tract continuity (8). Surgical techniques for the management of anorectal fistulas include simultaneous low colorectal and anal anastomoses, or the pull-through technique with hand –made transanal anastomosis (3, 9). These anastomoses usually need to be protected by a proximal stomy (10). Interposition of tissues with a good blood supply improves the chance of achieving good results and prevents recurrences. This is applicable to the greater omentum, thigh muscles, and the straight muscle of the abdomen.

If there is carcinoma or a wide inflammation area, reconstructing the continuity of gastrointestinal tract is risky. In such cases, Hartmann’s procedure is the best option and continuity reconstruction should be postponed until the inflammatory process and infection recede, or in cancer cases, until a minimum period of 18 months has passed (1, 8).

If there is advanced carcinoma or extensive inflammation with Crohn’s disease that spreads toward the anal canal, preserving therapy of rectovaginal fistula becomes impossible. In such cases it is necessary to make an abdomino-perineal resection of the rectum, or a proctocolectomy with ileostomy (8, 10).

Low fistulas, localized between the lower one third of the rectum and lower half of the vagina, are treated using transvaginal, transperineal, or transanal approaches. A simple

Leczenie chirurgiczne przetok odbytniczo-pochwowych

Większości ujemnych cech ww. operacji pozbawiona jest metoda przesuniętych fragmentów ściany odbytnicy i pochwy (12, 13, 14). Polega ona na szerokiej mobilizacji warstw ściany odbytnicy pozwalającej na przygotowanie płatów błony śluzowej wraz z błoną podśluzową. Dokonuje się następnie rekonstrukcji ubytku w przegrodzie odbytniczo-pochwowej zszywając jednocześnie warstwy mięśniowe odbytnicy i ściany pochwy. Wielkość przesuwanych płatów błony śluzowej odbytnicy powinna odpowiadać zasadzie: szerokość płata u podstawy jest dwukrotnie większa niż u jego szczytu.

Uzyskanym w ten sposób wartościowym fragmentem ściany pokrywa się otwór w odbytnicy.

Podobnie należy przygotować płat błony śluzowej od strony pochwy i szczelnie pokryć nim wycięte ujście przetoki. Willis i wsp. stosowali jedynie przesunięty płat błony śluzowej odbytnicy pozostawiając nie zszyty otwór przetoki w pochwie uzyskując 81% dobrych wyników (15).

Casadeus i wsp. donoszą o 75% powodzeń operacji wykonywanych od strony pochwy z użyciem przesuniętego płata jej ściany (6). Szeroki dostęp pochwowy umożliwił też zbliżenie mięśni dźwigaczy odbytu do linii środkowej.

Uzyskano przez to oddalenie zszytych otworów przetoki w ścianie odbytnicy i pochwy.

W piśmiennictwie przeważa opinia, że ważniejsze jest zaopatrzenie otworu w odbytnicy i pokrycie go zdrową błoną śluzową z następujących powodów: – należy wyciąć punkt wyjścia przetoki, – należy zabezpieczyć miejsce o wyższym ciśnieniu niż w pochwie, – należy oddalić szwy śluzówkowe od samego kanału przetoki (4).

U chorych z uszkodzeniem aparatu zwieraczowego przedniego kwadrantu odbytu wskazana jest jego jednoczasowa rekonstrukcja (16, 17).

W tym celu otwiera się szeroki dostęp kroczowy, wycina całkowicie kanał przetoki, odszukuje wszystkie uszkodzone struktury ciała kroczowego. Kolejno odbudowuje się błonę śluzową odbytnicy i profil kanału odbytniczego, zwieracz wewnętrzny, zwieracz zewnętrzny, mięśnie krocza, mięśnie przedsionka pochwy i jej błonę śluzową. Skrócone pierwotnie krocze odtwarza się stosując plastykę skóry, najczęściej techniką X en Z. Poprzez całkowite wycięcie kanału przetoki i wprowadzenie w to miejsce tkanki mięśniowo-włóknistej uzyskuje się trwałe odsunięcie odbytnicy od pochwy. Skuteczność tej metody leczenia ocenia się na bliską 100% (18).

969

circular fistulectomy with layer closure is carried out using both-sided vaginal and rectal approaches. The disadvantages of this procedure are insufficient tissue mobilization andexcessive tension where the suture line and direct sutures meet in the vaginal and rectal walls. A recurrence rate ranges from 30% to 84% (11, 12).

Advancement flap repair lacks most of the disadvantages present in the above-mentioned surgeries (12, 13, 14). It involves the mobilization of a mucosal flap that includes the submucosal membrane. Next, the rectovaginal septum is reconstructed by a simultaneous suturing of muscular rectal and vaginal layers. The base of the flap should be twice the width of the apex. Obtained in this way, a part of the rectal wall will cover the fistulous opening. Similarly, the vaginal mucosal flap should cover the excised opening in a tight manner.

Willis, Rau and Schumpelick used only the advancement rectal flap and left the vaginal orifice open; they achieved primary healing in 81% of their patients (15).

Casadeus et al. report a 75% success rate in surgeries performed from the vaginal approach using the advanced flap of its wall. Wide vaginal access also enabled approaching levator muscles to midline, creating distance between the sutured openings in the rectal and vaginal walls. The relevant literature frequently stresses the importance of suturing the rectal hole and covering it with healthy mucosa, for the following reasons: – the orifice of the fistula must be resected, – the point of higher pressure then in the vagina should be secured, – the mucosal sutures should be distanced from the fistulous canal (4).

In patients with destroyed sphincteric complex of the anterior quadrant, simultaneous reconstruction is recommended (16, 17). In order to do so, wide perineal access is necessary;, the fistulous canal is removed and all damaged structures should be found. Reconstructions are performed on the following: the mucosa of the rectum, the anal canal, the internal and external sphincters, the perineal muscles, and the muscles and mucosa of the vaginal vestibulum. Primarily shortened perineum is reconstructed using skin perineoplasty, using mostly X en Z technique. Durable distancing of the rectum and vagina can be achieved using a total excision of fistulous tract and introdu-

970

T. Kościński, M. Sękowska

PODSUMOWANIE Istnieje wiele możliwości leczenia chirurgicznego przetok odbytniczo-pochwowych. Powinny być one dostosowane do rozmiarów, lokalizacji i brać pod uwagę przyczynę powstania przetoki. W leczeniu nisko położonych przetok najlepsze wyniki uzyskuje się stosując metodę oszczędnego wycięcia kanału przetoki, warstwowego szycia tkanek i dwustronnego pokrycia ubytków za pomocą przesuniętych płatów ściany odbytnicy i pochwy. U chorych z uszkodzeniem aparatu zwieraczowego odbytu skuteczność operacji opiera się na rozcięciu przetoki i odbudowie wszystkich struktur ciała kroczowego, zwieraczy odbytu, błony śluzowej odbytnicy i pochwy oraz na plastyce skóry krocza. Wysokie przetoki odbytniczo-pochwowe leczy się z dostępu brzusznego. Wykonuje się proste rozdzielenie narządów i oddzielne szycie w nich otworów przetoki. U chorych z naciekiem zapalnym lub nowotworowym ściany odbytnicy należy dążyć do resekcji zmienionego fragmentu jelita.

Rozległe naciekanie tkanek miednicy mniejszej i uszkodzenie po terapii promieniami Roentgena są wskazaniem do wyłączenia odbytnicy z pasażu jelitowego.

cing musculofibrous tissue between them. This treatment is estimated to be close to 100% effective (18).

CONCLUSIONS Various surgical techniques are available for the management of rectovaginal fistulas according to their etiology, size, location. For the treatment of low fistulas, best results were achieved using conservative fistulectomy, layer closure, and both-sided covering of the tissue defect with advancement vaginal and rectal flaps. In patients with destroyed sphincters, successful treatment involved a fistulotomy, the reconstruction of all structures in the perineal body, sphincters, vaginal and rectal mucosa, and an anoplasty. High rectovaginal fistulas should be treated transabdominally. Simple division of both organs is performed and the openings are sutured separately. In patients with surrounding inflammation and carcinoma of the rectal wall, a part of the gut should be removed.

Wide carcinoma spreading in the pelvis and irradiation injury are indications for excluding the rectum from the gastrointestinal passage.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Bernstein M: Rectovaginal fistula. In: John L. Cameron, ed.: Current Surgical Therapy. 6th ed., St. Louis, Mosby, 1998: 294-98.

2. Antonsen HK, Kronborg O: Early complications after low anterior resection for rectal cancer using the EEA stapling device. Dis Colon Rectum 1987; 30: 379-83.

3. Rex JC Jr, Khubchandani JT: Rectovaginal fistula: complication of low anterior resection. Dis Colon Rectum 1992; 35: 354-56.

4. Radcliff AG, Ritchie JK, Hawley MS et al.: Anovaginal and rectovaginal fistulas in Crohn’s disease. Dis Colon Rectum 1988; 31: 94-99.

5. Kumaran SS, Palanivelu C, Kavalakat AJ et al.: Laparoscopic repair of high rectovaginal fistula. Is it technically feasible? BMC Surgery 2005; 5: 2026.

6. Casadeus D, Villasana L, Sanchez JM et al.: Treatment of rectovaginal fistula: A 5-year review. Aust NZJ Obst Gynecol 2006: 46: 49-51.

7. Schwenk W, Bohm B, Grundel K et al.: Laparoscopic resection of rectovaginal fistula with intracorporeal colorectal anastomosis omentoplasty. Surg Endosc 1997; 11: 147-49.

8. Keighley MRB: Intestinal fistulas. In : Surgery of the anus, rectum and colon. Keighley MRB and Williams NS (eds). Sannders Co Ltd. London 1993; 2013-2102.

9. Bannura GC, Contreras JP, Melo CL et al.: Espectro clinico de la fistula rectovaginal: analysis de 38 patientes. Rev Chil Obst Ginecol 2002; 67: 219-25.

10. Cohen JL, Stricker JW, Schoetz DJJr et al.: Rectovaginal fistula in Crohn’s disease. Dis Colon Rectum 1989; 32: 825-28.

11. Mazier WP, Senagore AJ, Schiesel EC: Operative repair of anovaginal and rectovaginal fistulas. Dis Colon Rectum 1995; 39: 4-6.

12. Naru T, Rizvi JH, Talati J: Surgical repair of genital fistulae. J Obst Gynaecol Res 2004; 30: 29396.

13. Watson SJ, Phillips RKS: Non-inflammatory rectovaginal fistula. Br J Surg 1995; 82: 1641-43.

14. Tsang CBS, Madoff RD, Wong WD: Anal sphincter integrity and function influences outcome in rectovaginal fistula repair. Dis Colon Rectum 1998; 41: 1141-46.

15. Willis S, Rau M, Schumpelick V: Surgical treatment of high anorectal and rectovaginal fistulas with

Leczenie chirurgiczne przetok odbytniczo-pochwowych

the use of transanal endorectal advancement flaps.

Chirurg 2000; 7: 836-40.

16. Rahman MS, Al-Suleiman SA, El-Yahia AR et al.: Surgical treatment of rectovaginal fistula of obstetric origin: a review of 15 year’s experience in a teaching hospital. J Obst Gynecol 2003; 23: 607-10.

Pracę nadesłano: 11.04.2007 r.

Adres autora: 60-355 Poznań, ul. Przybyszewskiego 9

971

17. Wiskind AK, Thomson JD: Transverse transperineal repair of rectovaginal fistulas in the lower vagina. Am J Obst Gynecol 1992; 167: 694-95.

18. Chew SSB, Rieger NA: Transperineal repair of obstetric-related anovaginal fistula. Aust NZJ Obst Gynecol 2004; 44: 68-71.

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 8, 972–986

WPŁYW ROZTWORU FIZJOLOGICZNEGO NaCl ORAZ INNYCH ROZTWORÓW STOSOWANYCH DO PŁUKANIA JAMY OTRZEWNEJ NA MORFOLOGIĘ I FUNKCJĘ KOMÓREK MEZOTELIUM W BADANIACH IN VITRO EFFECTS OF SALINE AND OTHER PERITONEAL LAVAGE SOLUTIONS ON THE MORPHOLOGY AND FUNCTION OF IN VITRO MESOTHELIAL CELLS

MAREK WINCKIEWICZ1, ALICJA POŁUBIŃSKA2, RYSZARD STANISZEWSKI1, ANDRZEJ BRĘBOROWICZ2 Z Kliniki Chirurgii Ogólnej i Naczyń AM im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu1 (Department of General and Vascular Surgery, K. Marcinkowski Medical University in Poznań) Kierownik: prof. dr hab. W. Majewski Z Katedry i Zakładu Patofizjologii AM im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu2 (Department of Pathophysiology, K. Marcinkowski Medical University in Poznań) Kierownik: prof. dr hab. A. Bręborowicz

Celem badań była ocena wpływu 0,9% roztworu fizjologicznego NaCl oraz innych roztworów możliwych do zastosowania podczas płukania jamy otrzewnej na żywotność oraz aktywność fibrynolityczną ludzkich komórek mezotelium otrzewnowego w modelu in vitro.

Materiał i metodyka. Z pobranych śródoperacyjnie fragmentów sieci większej izolowano komórki mezotelialne i zakładano ich hodowle. Następnie 8 hodowli (n=8) poddano sześciogodzinnej inkubacji z medium hodowlanym M199 (kontrola) oraz 0,9% NaCl, płynem dializacyjnym Gambrosol-Trio 10 i płynem Hanksa. Bezpośrednio po zakończeniu ekspozycji na badane roztwory oznaczano uwalnianie LDH przez komórki hodowli. Następnie komórki inkubowano przez kolejne 24 godziny w warunkach hodowlanych i po tym okresie oceniano ich metabolizm i aktywność fibrynolityczną, oznaczając stężenie IL-6, t-PA i PAI-1. Wartości ocenianych substancji przeliczono na oznaczane jednocześnie stężenie białka komórkowego.

Wyniki. Płyn Hanksa nie wpływał istotnie na strukturę hodowli komórkowych oraz metabolizm komórek mezotelialnych. Płyn dializacyjny Gambrosol-Trio 10 powodował uszkodzenie struktury i funkcji komórek manifestujące się wzrostem uwalniania LDH oraz syntezy t-PA a zmniejszeniem produkcji IL6 i PAI-1. Po zastosowaniu ekspozycji na 0,9% NaCl obserwowano zaburzenia przylegania komórek bez istotnego uszkodzenia struktury (znaczne zmiany w morfologii hodowli komórek bez wzrostu uwalniania LDH) oraz istotne uszkodzenie ich metabolizmu, manifestujące się spadkiem produkcji t-PA, IL-6 i PAI-1.

Wnioski. Roztwór fizjologiczny NaCl oraz płyny dializacyjne nie powinny być wykorzystywane podczas płukania jamy otrzewnej. Konieczne są dalsze badania dla identyfikacji najmniej szkodliwego dla komórek mezotelialnych roztworu, możliwego do zastosowania w sytuacjach wymagających śródoperacyjnego płukania jamy otrzewnej.

Słowa kluczowe: otrzewna, roztwór fizjologiczny soli, płukanie otrzewnej, zrosty otrzewnowe The aim of the study was to evaluate the effects of 0.9% NaCl and other solutions suitable for peritoneal lavage on in vitro viability and fibrinolytic activity of human peritoneal mesothelial cells.

Material and methods. Mesothelial cells were isolated from the intra-operatively collected greater omentum specimens and then cultured. Subsequently, eight cultures (n=8) were incubated for six hours with M199 culture medium (control group) or culture medium with the addition of 0.9% NaCl, PD fluid Gambrosol-Trio 10 or Hanks’ solution. Immediately after exposure to the studied solutions, the

Wpływ roztworu fizjologicznego NaCl oraz innych roztworów do płukania jamy otrzewnej

973

amount of LDH released by the cultured cells was determined. Then, cultured cells were incubated for the next 24 hours; after this period their metabolism and fibrinolytic activity were determined by means of IL-6, t-PA and PAI-1 levels. Levels of these substances were compared to the amount of total cellular protein that was determined simultaneously.

Results. Hanks’ solution showed no significant influence on cellular culture architecture and mesothelium metabolism. PD fluid Gambrosol-Trio 10 damaged mesothelial cell structure and function as manifested by an increased release of LDH and enhanced t-PA synthesis, as well as decreased production of IL-6 and PAI-1. Exposure to 0.9% NaCl solution was found to cause a disturbance in cellular adhesion without significant structural damage (marked changes in cellular morphology without increased LDH release) and significant metabolism impairment as presented by reduced production of t-PA, IL-6 and PAI-1.

Conclusions. Saline solution and PD fluids should not be used for peritoneal lavage. Further investigations are required to identify the least harmful solution for mesothelial cells suitable for application in intra-operative peritoneal lavage.

Key words: peritoneum, saline solution, peritoneal lavage, peritoneal adhesions

Komórki mezotelium otrzewnowego – pokrywające ścianę jamy brzusznej oraz narządy leżące wewnątrzotrzewnowo – charakteryzują się bogatą aktywnością metaboliczną; uczestniczą w odpowiedzi zapalnej (za pośrednictwem cytokin pozapalnych, jak interleukina 6) po urazach otrzewnej, a dzięki aktywności prokoagulogennej biorą udział w inicjowaniu powstawania złogów fibryny. Następnie włączają się w procesy fibrynolityczne, produkując zarówno czynniki uaktywniające fibrynolizę (tkankowy i urokinazowy aktywator plazminogenu: t-PA i u-PA), jak i hamujące ją (inhibitory aktywatorów plazminogenu: PAI-1 i PAI-2). Fibrynoliza wewnątrzotrzewnowa jest najważniejwszym mechanizmem zapobiegającym powstawaniu zrostów – w modelach zwierzęcych obserwuje się zwiększoną syntezę t-PA w odpowiedzi na tworzenie się złogów fibryny (1), a wykazano że t-PA stanowi 95% otrzewnowego układu aktywującego plazminogen (2). Aktywność fibrynolityczna otrzewnej pochodzi z dwóch źródeł: komórek mezotelialnych i komórek śródbłonka naczyniowego (3), z czego szczególnie znaczący udział w produkcji aktywatorów fibrynolizy mają właśnie komórki mezotelialne (4).

Istnieją czynniki zaangażowane zarówno w układ fibrynogenetyczny, jak i fibrynolityczny, jak kalikreina, tromboplastyna tkankowa czy kininogen wielkocząsteczkowy i to one są między innymi odpowiedzialne za utrzymanie równowagi między tymi dwoma antagonistycznymi układami. Uczestniczą więc w zachowaniu równowagi między tworzeniem i rozpadem włóknika oraz powstawaniem i resorpcją zrostów wewnątrzotrzewnowych (5). Do powstawania trwałych zrostów predysponuje zaburzo-

Peritoneal mesothelial cells, which line the abdominal walls and intraperitoneal organs, demonstrate a high metabolic activity and take part in inflammatory reactions following peritoneal injury (through the production of proinflammatory cytokines such as interleukin 6 (IL-6)); they also induce the formation of fibrin deposits due to their procoagulant activity. Peritoneal mesothelial cells also participate in fibrinolytic processes, producing both fibrinolysis activating (tissue plasminogen activator (t-PA) and urokinase plasminogen activator (u-PA)) and fibrinolysis inhibiting factors (plasminogen activator inhibitors (PAI-1 and PAI-2)). Peritoneal fibrinolytic activity is the most important mechanism preventing the formation of adhesions; in animal models, increased synthesis of t-PA was observed in response to fibrin deposition (1), and t-PA was shown to exert 95% of the peritoneal plasminogen activator activity (2). Peritoneal fibrinolytic activity is derived from two sources, mesothelial cells and vascular endothelium (3), of which mesothelium plays a particular role in the production of fibrinolysis activators (4).

There are factors involved in both fibrinogenic and fibrinolytic systems, such as kallikrein, tissue thromboplastin and high-molecular-weight kininogen; they are responsible for balance between these two antagonistic systems. Consequently, they take part in maintaining balance between the production and degradation of fibrin, as well as the formation and resorption of intraperitoneal adhesions (5).

Imbalance between fibrinogenesis and fibrinolysis, in favor of the former, predisposes to the development of permanent adhesions. In-

974

M. Winckiewicz i wsp.

na równowaga między fibrynogenezą i fibrynolizą na korzyść tej pierwszej, a niedostateczna fibrynoliza wewnątrzotrzewnowa zależeć może od obniżenia poziomu t-PA bądź wzrostu produkcji PAI-1 i PAI-2 (6).

Interwencje chirurgiczne w obrębie jamy brzusznej nie tylko uszkadzają mezotelium otrzewnowe mechanicznie, ale i upośledzają jego funkcję metaboliczną, co może powodować zaburzenie równowagi tworzenia i rozpadu fibryny i w efekcie prowadzić do powstawania zrostów otrzewnowych (6). Wpływ na pozabiegową aktywność komórek mezotelium mają nie tylko rozległość i rodzaje urazów mechanicznych (cięcie, koagulacja, wysychanie tkanek, obecność szwów i innych ciał obcych), ale i rodzaje roztworów zastosowanych do płukania jamy otrzewnej w trakcie operacji.

Zastosowanie płukania jamy otrzewnej podczas operacji brzusznych pozwala na pozbycie się nadmiaru gromadzącej się w niej wydzieliny, resztek tkankowych oraz depozytów powstających w stanie zapalnym, zwłaszcza ropnym. Stosuje się do tego roztwory takie jak 0,9% NaCl, płyn Ringera czy płyn wieloelektrolitowy (PWE). Dotychczas nie ma jednak zgodności co do tego, które z powszechnie stosowanych roztworów są najbardziej obojętne dla błony otrzewnej. Zasadnym jest również pytanie, czy 0,9% roztwór fizjologiczny NaCl jest na tyle obojętnym, by być – co obecnie ma miejsce powszechnie – stosowanym jako roztwór kontrolny dla innych badanych substancji w doświadczeniach na hodowlach komórek mezotelialnych i zwierzętach (7).

Celem niniejszych badań była ocena in vitro wpływu 0,9% roztworu fizjologicznego NaCl oraz innych roztworów stosowanych czy możliwych do powszechnego zastosowania w płukaniu jamy otrzewnej na żywotność oraz właściwości fibrynolityczne ludzkich komórek mezotelialnych.

MATERIAŁ I METODYKA Eksperymenty przeprowadzano na hodowlach ludzkich komórek mezotelialnych. Komórki pochodziły z fragmentów sieci większej, pobieranych podczas zabiegów w obrębie jamy brzusznej przeprowadzanych w Klinice Chirurgii Ogólnej i Naczyń AM w Poznaniu i były izolowane według opisanej wcześniej techniki (2). Ogółem do eksperymentów wykorzystano tkanki pochodzące od ośmiu operowanych chorych (n=8).

adequate peritoneal fibrinolysis may be caused by decreased t-PA or increased PAI-1 and PAI-2 (6).

Abdominal surgical interventions cause mechanical injury to the peritoneal mesothelium and also compromise its physiological function, which may lead to disproportion between production and degradation of fibrin, thus leading to the formation of peritoneal adhesions (6).

Many things may influence postsurgical mesothelium activity, such as extension of the incision and other types of mechanical injuries (initial incision, coagulation, tissue drying, presence of sutures and other foreign bodies); also, the peritoneal lavage solution used during surgery plays a role in mesothelial activity.

Peritoneal lavage during abdominal surgery allows for the removal of excess residual secretions, tissue debris and deposits that develop due to inflammatory, mainly purulent, process. The following solutions are routinely used: 0.9% NaCl, Ringer’s solutions and electrolyte solution. So far there has been no agreement upon which solution is the most neutral for the peritoneum. Another relevant issue is whether 0.9% NaCl solution is neutral enough to be used as a control solution for other studied substances in experiments involving the culture of mesothelial and animal cells (which is a common practice) (7).

The aim of the study was to evaluate the effect of 0.9% NaCl and other solutions suitable for possible or common use for peritoneal lavage on in vitro viability and fibrinolytic capacity of human peritoneal mesothelial cells.

MATERIAL AND METHODS Experiments were carried out in human mesothelial cell cultures. The cells came from the fragments of greater omentum sampled during abdominal surgeries performed at the Department of General and Vascular Surgery of Medical University in Poznan, and were isolated according to the technique described previously by other authors (2). Tissue samples from a total of 8 surgical patients were used in this experimental study (n=8).

Approval of the Bioethics Committee was gained for this entire protocol. Each time, patients were informed of the fact and purpose of the additional tissue fragment collection during the surgery and they signed an informed consent form prior to this procedure.

Wpływ roztworu fizjologicznego NaCl oraz innych roztworów do płukania jamy otrzewnej

Na całość badań uzyskano zgodę stosownej Komisji Bioetycznej. Chorzy każdorazowo byli informowani o fakcie i celu pobierania dodatkowego fragmentu tkankowego podczas zabiegów chirurgicznych i podpisywali zgodę na tę procedurę.

Hodowle komórkowe zakładano w Zakładzie Patofizjologii AM w Poznaniu i tam również przeprowadzono na nich doświadczenia. Komórki mezotelium otrzewnowego były hodowane w medium hodowlanym M199 (Sigma Aldrich, USA) z 10% dodatkiem surowicy bydlęcej (Life Science Technologies, GIBCO, Germany) w temp. 37°C i 5% atmosferze CO2. Początkowo hodowane były one w butelkach hodowlanych, a następnie pasażowane do 24-studzienkowej płytki. Po uzyskaniu pojedynczej warstwy komórek na dnie studzienek płytki hodowlanej przeprowadzano doświadczenia.

Komórki ludzkiego mezotelium otrzewnowego poddano 6-godzinnej inkubacji z 0,9% roztworem fizjologicznym soli, płynem wieloelektrolitowym Hanksa (służącym m.in. do transportu tkanek), płynem dializacyjnym Gambrosol-Trio 10 oraz medium hodowlanym M199, traktowanym jako substancja kontrolna dla pozostałych roztworów.

Przed rozpoczęciem eksperymentu, jak również po jego zakończeniu, wykonywano fotografie hodowli w mikroskopie świetlnym. W 6 godzinie eksperymentu pobierano z poszczególnych studzienek próbki roztworów i oznaczano w nich enzymatycznie aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH), jako markera rozpadu komórek podczas inkubacji doświadczalnej. Po zakończeniu eksperymentu przez dalsze 24 h inkubowano komórki z medium hodowlanym M199. Po tym czasie zbierano supernatant i zamrożono w temp. -80°C do dalszych oznaczeń. Następnie dokonywano lizy komórek w środowisku wody destylowanej i lizat również zamrożono w temp. -80°C. W zachowanym supernatancie oznaczano aktywność tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA), inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI-1) oraz interleukiny 6. Aktywność tych substancji przeliczono na miligram białka komórkowego, oznaczanego w lizacie komórek mezotelium.

Analiza statystyczna Wyniki są prezentowane jako wartości średnie±odchylenie standardowe. Do analizy statystycznej użyto programu komputerowego

975

Cellular cultures were bred and further investigated at the Department of Pathophysiology of Medical University in Poznan. Peritoneal mesothelial cells were cultured in M199 medium (Sigma Aldrich, USA) with the addition of 10% bovine serum (Life Science Technologies, GIBCO, Germany) at 37°C and 5% CO2. Initially, they were cultured in culture bottles; they were then transferred to 24-well plates. Experiments were performed following cellular monolayer formation on the bottom of the wells.

Human peritoneal mesothelial cells were incubated for six hours with the addition either 0.9% saline solution, Hanks’ electrolyte solution (used e.g. for tissue transfer), peritoneal dialysis (PD) fluid Gambrosol-Trio 10 or M199 culture medium (which was used as a control for the other solutions).

Prior to and after the experiment, light microscope pictures of the cultures were taken.

Six hours after the addition of the solutions, samples were drawn up from each well and tested for lactate dehydrogenase activity (LDH) by means of enzymatic assays, as LDH is a marker of cell degradation. After the completion of the experiment, the cells were further incubated for 24 hours with M199 medium.

Subsequent to this period, supernatant was collected and frozen at -80°C for further analyses. Afterward, cell lysis was performed in distilled water and the lysate was then frozen at -80°C. The collected supernatant was used for the measurement of tissue plasminogen activator (t-PA), plasminogen activator inhibitor (PAI-1), and interleukin 6 (IL-6) activities. The activity of these substances was expressed as milligram per total cellular protein as determined in the mesothelium cell lysate.

Statistical analysis The results were presented as means±standard deviation. Statistical analysis was performed using Instat GraphPad v 3.06 software and two nonparametric tests: Wilcoxon test for paired data and analysis of variance (ANOVA) with the Kruskal-Wallis test. The results were found statistically significant if p<0.05.

RESULTS Microscopic pictures of cells incubated with the control solution, Hanks’ solution and PD fluid Gambrosol-Trio 10 did not change after

976

M. Winckiewicz i wsp.

Instat GraphPad v 3.06 i dwóch nieparametrycznych testów: testu Wilcoxona dla zmiennych powiązanych oraz analizę wariancji ANOVA z testem Kruskala i Wallisa. Za istotne statystycznie uznawano p<0,05.

WYNIKI

the 6-hour exposure; however, cells incubated with 0.9% NaCl solution showed clear morphological changes, including exfoliation from the well surface, reduced volume and packet formation.

Despite major changes in the morphology of mesothelial cell cultures incubated with saline solution, no significant increase in LDH levels was observed in this group (fig. 1). Considerable LDH increase as compared to the control solution was only seen for PD fluid (23.27±10.69 vs 12.81±4.83 mU/ml).

There was also a significant reduction in the t-PA level observed in saline solution-added cultures (417.58±241.17 vs 971.17±321.01 pg/ µg of total cell protein) (fig. 2). In addition, a statistically significant reduction in IL-6 production as compared to the control group was recorded (3558.29±944.56 pg/µg of total cell protein) in cells exposed to NaCl solution (1460.73±533.25; p<0.01) and PD fluid (2021.94±576.15; p<0.05) (fig. 3). A similar decrease in relation to the control group (1.74±0.41 ng/mg of total cell protein) was seen for PAI-1 production in cells incubated with NaCl solution (0.54±0.2; p<0.01) and PD fluid (0.96±0.44; p<0.05) (fig. 4).

It was proven that mesothelial cells incubated with Hanks’ electrolyte solution show metabolic activity patterns most approximate to control cells. Increases in PAI-1 levels observed in this group (2.52±0.55 ng/mg of total cell protein) compared to control culture failed to reach statistical significance.

O ile obraz mikroskopowy komórek poddanych inkubacji z roztworem kontrolnym, płynem Hanksa oraz płynem dializacyjnym Gambrosol-Trio 10 nie zmienił się po 6-godzinnej ekspozycji, to komórki poddane inkubacji z 0,9% roztworem NaCl wykazywały znacznego stopnia zmiany w morfologii hodowli – ze złuszczaniem się komórek z powierzchni studzienki hodowlanej, obkurczaniem ich objętości oraz grupowaniem się w pakiety.

Mimo znacznych zmian w obrazie hodowli komórek mezotelialnych po inkubacji z roztworem NaCl, nie zaobserwowano znaczącego wzrostu wartości LDH w roztworze w tej grupie (ryc. 1). Istotny wzrost wartości LDH w stosunku do kontroli odnotowano jedynie po eksperymencie z płynem dalizacyjnym (23,27±10,69 vs 12,81±4,83 mU/ml).

Istotny okazał się również spadek stężenia t-PA obserwowany w eksperymencie z NaCl (417,58±241,17 vs 971,17±321,01 pg/µg białka komórkowego) (ryc. 2). Zaobserwowano również znamienny statystycznie spadek syntezy IL-6 w stosunku do grupy kontrolnej (3558,29±944,56 pg/µg białka komórkowego) w komórkach eksponowanych na NaCl (1460,73±533,25; p<0,01) oraz płyn dializacyjny (2021,94±576,15; p<0,05) (ryc. 3). Podobny spadek w stosunku do grupy kontrolnej (1,74±0,41 ng/mg białka komórkowego) zaobserwowano w zakresie produkcji PAI-1 w ko-

Peritoneal cleaning and lavage during surgery provide for the removal of built up biolo-

Ryc. 1. Aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w supernatancie nad hodowlami komórek mezotelialnych po 6-godzinnej ekspozycji na badane substancje Fig. 1. LDH activity after 6 hour exposure

Ryc. 2. Stężenie tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA) produkowanego przez komórki mezotelialne po 6-godzinnej ekspozycji na badane substancje Fig. 2. t-PA concentration after 6-hour exposure

DISCUSSION

Wpływ roztworu fizjologicznego NaCl oraz innych roztworów do płukania jamy otrzewnej

977

Ryc. 3. Stężenie interleukiny 6 produkowanej przez komórki mezotelialne po 6-godzinnej ekspozycji na badane substancje Fig. 3. IL-6 concentration after 6-hour exposure

Ryc. 4. Stężenie inhibitora aktywatora plazminogenu 1 (PAI-1) produkowanego przez komórki mezotelialne po 6-godzinnej ekspozycji na badane substancje Fig. 4. PAI-1 concentration after 6-hour exposure

mórkach poddanych eksperymentowi z NaCl (0,54±0,2; p<0,01) i płynem dializacyjnym (0,96±0,44; p<0,05) (ryc. 4).

Wykazano, iż komórki mezotelialne poddane inkubacji z wieloelektrolitowym płynem Hanksa mają profil aktywności metabolicznej najbardziej zbliżony do komórek grupy kontrolnej. Obserwowany w tej grupie wzrost stężenia PAI-1 (2,52±0,55 ng/mg białka komórkowego) w stosunku do kontroli nie okazał się istotny statystycznie.

gical debris, bacteria and toxins. Lavage is thus a potentially beneficial procedure; however, despite its common use there is still no clear and convincing evidence concerning the effectiveness and safety of electrolyte and antiseptic solutions used for peritoneal lavage (8). On the other hand, the procedure may compromise structure and function of the peritoneum.

Intra-operative lavage may decrease the bacterial count in the abdominal cavity, and may remove blood, bile and exsudative residua.

However, the applied solutions may induce inflammation and contribute to the formation and preservation of post-surgical adhesions (9).

Early studies on this issue proved that use of peritoneal lavage was associated with a greater incidence of adhesions than in cases without lavage, and this was repetitively observed with various fluids (10, 11).

Peritoneal reactions to injected substances, including different solutions, have not been thoroughly investigated. It seems that these reactions depend on a number of variables characterizing the substance: pH, temperature, osmolality, electrostatic charge, volume and exposure time (including peritoneal absorption ratio). One of the most important reports on peritoneal lavage showed a relationship between the number of adhesions and the temperature of the lavage fluid. Kappas showed that irrigation fluids at a temperature above the physiological level (37°C) encouraged adhesion formation following peritoneal lavage in rats (12). It was also demonstrated that adhesions were absorbed within the initial 12 weeks post surgery when a lavage solution at 30-40°C was used, whereas adhesions formed after irrigation with fluids at above 40°C per-

OMÓWIENIE Toaleta jamy otrzewnej podczas zabiegu chirurgicznego i jej płukanie służą usunięciu gromadzącego się w niej materiału biologicznego, bakterii i toksyn. Płukanie jest więc potencjalnie korzystną procedurą, choć brak wciąż – mimo częstego jego stosowania w praktyce – jasnych i przekonujących badań co do skuteczności i bezpieczeństwa użycia roztworów elektrolitowych i antyseptycznych do płukania jamy otrzewnej (8). Procedura ta może natomiast wpływać niekorzystnie na strukturę i funkcję samej otrzewnej. O ile bowiem płukanie może zmniejszyć liczbę bakterii w jamie brzusznej podczas zabiegów chirurgicznych, usunąć resztki krwi, żółci czy zapalnego wysięku, to jednak stosowane roztwory mogą pobudzać odpowiedź zapalną i przyczyniać się do powstawania i utrwalania zrostów pooperacyjnych (9). Już wczesne badania tego zagadnienia dowodziły, iż po zastosowaniu płukania jamy otrzewnej powstaje więcej zrostów niż w przypadkach bez płukania i sytuacja ta powtarza się przy zastosowaniu różnych płynów (10, 11).

978

M. Winckiewicz i wsp.

Reakcje otrzewnej na wprowadzane do niej substancje, w tym różnorodne roztwory, nie są dokładnie zbadane. Wydaje się, iż reakcje te uzależnione są od wielu parametrów danej substancji: odczynu, temperatury, osmolarności, ładunku elektrostatycznego, objętości oraz czasu ekspozycji (w tym współczynnika wchłaniania wewnątrzotrzewnowego). Jedną z bardzo istotnych obserwacji, dotyczących płukania jamy otrzewnej, jest stwierdzenie zależności między liczbą powstających zrostów a temperaturą płynu użytego do płukania. Kappas stwierdził znamienny wzrost liczby powstających zrostów po płukaniu jamy otrzewnej szczurów płynami o temperaturze przekraczającej fizjologiczną (37°C) (12). Okazało się również, iż przy temperaturze roztworu z przedziału 30-40°C, zrosty w znacznej części resorbują się w ciągu pierwszych 12 tygodni po zabiegu, natomiast zrosty powstałe po płukaniu roztworami o temperaturach wyższych niż 40°C są trwałe i nie zanikają w tym okresie.

We wczesnych badaniach nad wpływem różnych roztworów na hodowle komórek mezotelialnych oceniano jedynie żywotność komórek, nie uwzględniając całej złożoności uszkodzeń funkcji metabolicznych mezotelium. W prezentowanych tu badaniach podjęto się oceny nie jedynie zmian morfologicznych i żywotności komórek, ale i ewentualnych uszkodzeń ich metabolizmu.

Zastosowany do doświadczeń 0,9% roztwór NaCl powodował zaburzenia przylegania komórek do podłoża i siebie nawzajem bez istotnego wzrostu poziomu LDH, świadczącego o ich rozpadzie. Analiza pozostałych ocenianych parametrów biochemicznych wykazała dodatkowo szeroki profil uszkodzenia funkcjonalnego komórek zarówno w ich zdolności do reagowania nieswoistą reakcją zapalną (obniżenie produkcji IL-6), jak i upośledzenia aktywności fibrynolitycznej (spadek produkcji t-PA, PAI-1). Sygnały mówiące o zaburzeniach w żywotności komórek mezotelialnych oraz ich aktywności fibrynolitycznej po śródoperacyjnym płukaniu jamy otrzewnej 0,9% roztworem fizjologicznym NaCl pojawiały się już w ostatnim okresie (13).

Inni badacze donosili, iż 0,9% NaCl wpływa nie tylko na morfologię i metabolizm komórek mezotelialnych, lecz również na skład komórkowych elementów płynu otrzewnowego. Okazało się bowiem, że już po 10-minutowym płukaniu jamy otrzewnej szczurów tym roztworem, w płynie otrzewnowym zwierząt zmniej-

sisted and did not disappear within this period.

Early studies on the influence of various solutions on mesothelial cell culture assessed only cell viability, without addressing the entire complexity of the harmful effects on mesothelial metabolism. In the presented study we attempted to evaluate not only morphological changes and cell viability, but also potential impairment of their metabolism.

Experimental use of 0.9% NaCl solution caused disturbances of surface and intercellular adhesion without a significant increase of LDH, a marker of cellular degradation. Analysis of other studied biochemical parameters showed extensive functional damage of cells with respect to both their ability to induce insignificant inflammatory reactions (decreased IL-6 production) as well as their fibrinolytic capacity (lower t-PA and PAI-1 levels). Reports supporting a disturbance of mesothelial cell viability and fibrinolytic capacity after intra-operative peritoneal lavage using a 0.9% saline solution have recently been published (13). Other investigators announced that 0.9% NaCl solution influences not only mesothelial morphology and metabolism but also cellular components of PD fluid. It has been shown in rats that continuous peritoneal lavage for as short as ten minutes with this solution resulted in lower total cell counts and a higher percentage of neutrocytes in the peritoneal fluid, at the expense of macrophages, lymphocytes and mastocytes. This may in itself influence peritoneal reactivity and its protective functions (14).

In the light of these results, the weak spot of many studies on peritoneal lavage is use of 0.9% saline as a control fluid for other tested substances (7, 15, 16). Many investigators and clinicians simply denote this solution as a standard fluid for lavage of inflamed peritoneal cavities (17), and there is still no convincing evidence concerning the biocompatibility of this peritoneal lavage solution.

PD fluid Gambrosol-Trio 10 was another solution tested in our study, as dialysis fluids may seem optimal for peritoneal lavage. However, several essential reasons make this untrue. Dialysis fluids are not physiological fluids due to their low pH (5.2-5.5), high glucose levels (1.5-4.25%), and hyperosmolarity (18, 19). So far, available PD fluids contained lactates, which highly contributes to their bioincom-

Wpływ roztworu fizjologicznego NaCl oraz innych roztworów do płukania jamy otrzewnej

sza się ogólna liczba komórek oraz dochodzi do zwiększenia się odsetka leukocytów obojętnochłonnych kosztem makrofagów, limfocytów i komórek tucznych, co samo w sobie może wpływać na reaktywność otrzewnej i jej funkcje obronne (14).

W obliczu tych wyników, słabością wielu badań dotyczących płukania jamy otrzewnej jest stosowanie w nich 0,9% roztworu fizjologicznego soli jako grupy kontrolnej dla roztworów innych badanych substancji (7, 15, 16).

Roztwór ten uchodzi wręcz wśród wielu badaczy i klinicystów za standardowy płyn w płukaniu jamy otrzewnej w przypadkach jej zapalenia (17), a wciąż brak przekonujących dowodów na biozgodność tego roztworu dla płukania jamy otrzewnej.

Kolejnym badanym roztworem był płyn dializacyjny Gambrosol-Trio 10, gdyż właśnie płyny dializacyjne wydawać by się mogły optymalnymi roztworami do zastosowania podczas płukania otrzewnej. Nie są nimi jednak z kilku zasadniczych powodów. Płyny dializacyjne nie są płynami fizjologicznymi ze względu na niskie pH (5,2-5,5), wysoką zawartość glukozy (1,5-4,25%) i hiperosmolarność (18-19). Dotychczas produkowane płyny dializacyjne zawierały mleczany, które w dużej mierze odpowiadały za bioniezgodność tych roztworów i warunkowały ich niskie pH; płyny nowszej generacji są już buforowane do fizjologicznego pH 7,4 za pomocą dwuwęglanu sodu i mleczanu, co korzystnie wpływa na żywotność komórek mezotelialnych i ich funkcję (20). Płynem starszego typu – zawierającym jedynie mleczan – jest również Gambrosol-Trio 10 zastosowany w prezentowanych badaniach. Nie obserwowano w nich wprawdzie istotnego uszkodzenia morfologicznego architektury hodowli komórek obserwowanych w mikroskopie, obserwowano natomiast istotny wzrost uwalniania z nich LDH oraz spadek syntezy IL-6, co odpowiada pewnemu uszkodzeniu ich struktury i upośledzeniu nieswoistej reaktywności.

Niewiele dotychczasowych badań bierze pod uwagę płyn Hanksa jako potencjalny roztwór do płukania jamy otrzewnej. W jednym z tych nielicznych eksperymentów porównano powstawanie zrostów po powtarzanych przez kilkanaście dni ekspozycjach jamy otrzewnej szczurów z uszkodzoną uprzednio warstwą komórek mezotelialnych na płyn Hanksa, 4,25% roztwór glukozy i 7,5% roztwór ikodekstryny. Liczba zrostów powstających po ekspo-

979

patibility and accounts for their low pH. A new generation fluids are buffered with sodium bicarbonate and lactate to physiological pH of 7.4, which favorably affects mesothelium viability and function (20). Gambrosol-Trio 10 used in this study is one of the old generation PD fluids that contains only lactate. Indeed, no significant damage to the morphology of cellular culture was observed microscopically, but markedly increased LDH release and decreased IL6 synthesis were noted, which represent some damage to their structure and impairment of unspecific reactivity.

So far, a few conducted studies brought up the use of Hanks’ solution as a potential peritoneal lavage fluid. In one of those few experimental studies, the formation of adhesions was compared in rats following repetitive exposure of the peritoneum with a previously injured mesothelial layer to Hanks’ solution, as well as 4.25% glucose and 7.5% icodextrin solutions.

Occurrence of adhesions after exposure to Hanks’ solution was similar to the control group (without lavage) and significantly different than the number of adhesions formed after experimental use of highly osmotic glucose and icodextrin solutions (21). This study has also demonstrated that the mesothelial layer formed after peritoneal injury had only a slightly lower density of mesothelial cells, whereas lavage with the above-mentioned osmotic solution induced repair with connective tissue.

Also, our study found Hanks’ solution a neutral fluid that affected the structure and metabolism of the mesothelium similar to the control agent. Reports regarding favorable effects of Hanks’ fluid on peritoneal cells initiated its use as a control solution for other fluids tested (22). However, it is rather limited to laboratory purposes, as relatively high costs limit its use in everyday clinical practice.

Peritoneal lavage is a routine procedure and the irrigation fluid used should be an isoosmotic solution of physiological pH and have a minimal impact on structure and metabolism of mesothelial cells. The absorption ratio of the solution is less important due to the short time of peritoneal contact limited by the lavage duration; therefore, crystalloids may be used.

According to our analyses, the characteristics of Hanks’ solution are the most optimal of the solutions tested. Routine daily use in general surgical procedures calls for a solution which does not impact the peritoneum and could re-

980

M. Winckiewicz i wsp.

zycji na płyn Hanksa jest podobna jak w grupie kontrolnej (bez płukania) i znacząco różni się od liczby zrostów powstających po doświadczeniu z silnie osmotycznymi roztworami glukozy i ikodekstryny (21). Zauważono również w tym badaniu, iż warstwa komórek powstająca w miejscu wcześniejszego uszkodzenia otrzewnej ma tylko nieznacznie mniejszą gęstość rozkładu komórek mezotelium, podczas gdy po płukaniu wymienionymi osmotycznymi roztworami uszkodzony fragment błony otrzewnej jest wypełniony tkanką łączną. Również i w prezentowanych badaniach w niniejszej pracy oceniono płyn Hanksa jako roztwór obojętny, o wpływie na strukturę i metabolizm komórek mezotelialnych porównywalnym z medium kontrolnym. Obserwacje korzystnego oddziaływania płynu Hanksa na komórki otrzewnej sprawiły, iż zaczyna być on wykorzystywany jako kontrola w stosunku do innych roztworów badanych (22). Raczej jednak w badaniach laboratoryjnych, gdyż możliwość jego zastosowania w codziennej klinice ogranicza jego stosunkowo wysoka cena.

Z koniecznością zastosowania płukania jamy otrzewnej spotykamy się każdego dnia, a płyn zastosowany do jej płukania powinien być izoosmotycznym roztworem o fizjologicznym pH, charakteryzującym się minimalnym wpływem na strukturę i metabolizm komórek mezotelialnych. Współczynnik wchłaniania zastosowanego roztworu jest mniej istotny ze względu na krótki – ograniczony do samej procedury płukania jamy otrzewnej – czas przebywania płynu wewnątrzotrzewnowo, co pozwala na zastosowanie krystaloidów. Z analizowanych w naszych badaniach płynów, do tego ideału najbardziej zbliżony jest płyn Hanksa. Do rutynowego zastosowania w codziennej praktyce ogólnochirurgicznej należałoby znaleźć płyn zbliżony do niego neutralnym profilem oddziały-

place the commonly used 0.9% saline solution or, also permissible, peritoneal dialysis fluids.

Further investigations are required to establish the suitability of lactated Ringer’s solution or multi-electrolyte solution.

CONCLUSIONS 1. Saline solution (0.9% NaCl) should not be used as a routine surgical peritoneal lavage fluid due to its unfavorable influence on the structure and metabolism of peritoneal mesothelial cells and impairment of their fibrinolytic capacity.

2. Further studies are essential to indicate fluid which demonstrates less harmful peritoneal effects (possibly lactated Ringer’s solution or a multi-electrolyte solution).

wania na otrzewną, który zastąpiłby stosowany dziś 0,9% roztwór NaCl, czy możliwe do zastosowania w tym celu płyny dializacyjne. Być może płynami takimi mogłyby być mleczan Ringera czy PWE, lecz konieczne jest podjęcie dalszych badań nad tymi roztworami.

WNIOSKI 1. Fizjologiczny roztwór soli (0,9% NaCl) ze względu na niekorzystny wpływ na strukturę i metabolizm komórek mezotelium otrzewnowego oraz zaburzanie układu fibrynolitycznego nie powinien być stosowany jako rutynowy roztwór do śródoperacyjnego płukania jamy otrzewnej.

2. Konieczne jest podjęcie dalszych badań nad wyborem najmniej szkodliwego dla otrzewnej płynu (mleczan Ringera? PWE?).

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Hellebrekers BW, Trimbos-Kemper GC, Bakkum EA et al.: Short-term effect of surgical trauma on rat peritoneal fibrinolytic activity and its role in adhesion formation. Thromb Haemost 2000; 84: 876-81.

2. Holmdahl L, Eriksson E, al-Jabreen M et al.: Fibrinolysis in human peritoneum during operation.

Surgery 1996; 119: 701-05.

3. Sulaiman H, Dawson L, Laurent GJ et al.: Role of plasminogen activators in peritoneal adhesion formation. Biochem Soc Trans 2002; 30: 126-31.

4. Ivarsson ML, Holmdahl L, Falk P et al.: Characterization and fibrinolytic properties of mesothelial cells isolated from peritoneal lavage. Scand Clin lab Invest 1998; 58: 195-203.

5. Traczyk Z: Hemostaza. W: Fizjologia człowieka z elementami fizjologii stosowanej i klinicznej. Pod redakcją Z. Traczyka i A. Trzebskiego. PZWL, Warszawa 1995; 439-44.

6. Holmdahl L: The role of fibrinolysis in adhesion formation. Eur J Surg 1997; 577: 24-31.

Wpływ roztworu fizjologicznego NaCl oraz innych roztworów do płukania jamy otrzewnej

7. Fukatsu K, Saito H, Han I et al.: The greater omentum is the primary site of neutrophil exudation in peritonitis. J Am Coll Surg 1996; 183: 45056.

8. van Westreenen M, Mul FJ, Pronk A et al.: Influence of peroperative lavage solutions on peritoneal defence mechanisms in vitro. Eur J Surg 1999; 165: 1066-71.

9. Ambrose NS, Donovan IA, Derges S et al.: The efficacy of peritoneal lavage at elective abdominal operations. Br J Surg 1982; 69: 143-44.

10. Yaacobi Y, Goldberg EP, Habal MB: Effect of Ringer’s lactate irrigation on the formation of postoperative abdominal adhesions. J Invest Surg 1991; 4: 31-36.

11. van Westreenen M, van den Tol PM, Pronk A et al.: Perioperative lavage promotes intraperitoneal adhesion in the rat. Eur Surg Res 1999; 31: 196201.

12. Kappas AM, Fatouros M, Papadimitriou K et al.: Effect of intraperitoneal saline irrigation at different temperatures on adhesion formation. Br J Surg 1988; 75: 854-56.

13. Bręborowicz A, Oreopoulos DG: Is normal saline harmful to the peritoneum? Perit Dial Int 2005; 25 (Suppl. 4): 67-70.

14. Abbasoglu O, Sayek I, Hascelik G: The effect of peritoneal lavage on peritoneal cellular defense mechanisms. Acta Chir Belg 1994; 94: 321-24.

981

15. Shushan A, Mor-Yosef S, Avgar A et al.: Hyaluronic acid for preventing experimental postoperative intraperitoneal adhesions. J Reprod Med 1994; 39: 398-402.

16. Kutlay J, Ozer Y, Isik B et al.: Comparative effectiveness of several agents for preventing postoperative adhesions. World J Surg 2004; 28: 662-65.

17. Maleckas A, Daubaras V, Vaitkus V et al.: Increased postoperative peritoneal adhesion formation after the treatment of experimental peritonitis with chlorhexidine. Langenbecks Arch Surg 2004; 389: 256-60.

18. Jorres A, Gahl GM, Frei U: Peritoneal dialysis fluid biocompatibility: does it really matter? Kidney Int 1994; 48: 79-86.

19. Ito T, Yorioka N, Yamamoto M et al.: Effect of glucose on intercellular junctions of cultured human peritoneal mesothelial cells. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 1969-79.

20. Bird SD, Walker RJ: Effects of bicarbonate buffered dialysate on human peritoneal mesothelial cell intracellular calcium homeostasis. Nephrology 2003; 8: 150-55.

21. Gotloib L, Wajsbrot V, Shostak A: Osmotic agents hamper mesothelial repopulation as seen in the doughnut in vivo model. Perit Dial Int 2005; 25: 26-30.

22. Shostak A, Wajsbrot V, Gotloib L: High glucose accelerates the life cycle of the in vivo exposed mesothelium. Kidney Int 2000; 58: 2044-52.

Pracę nadesłano: 12.02.2007 r.

Adres autora: 61-848 Poznań, ul. Długa 1/2

KOMENTARZ / COMMENTARY Nie ma wątpliwości, że każda ingerencja w obręb jamy otrzewnej powoduje żywą reakcję bardzo aktywnych komórek mezotelium.

Wątpliwości pojawiają się jednak już w kwestii czy płukanie otrzewnej ma korzystny wpływ na przebieg pooperacyjny. Chociaż zdecydowana większość chirurgów operację zapalenia otrzewnej kończy płukaniem, to nie od rzeczy będzie zacytować opinię eksperta, M Scheina, uważającego że brak dowodów, by u chorych leczonych we właściwy sposób antybiotykami, płukanie „do czysta” zmniejszało liczę septycznych powikłań i obniżało śmiertelność (1).

Również brak klinicznych dowodów wskazujących na przewagę jednego z płynów używanych do płukania otrzewnej nad innymi. Płukanie roztworem fizjologicznym soli jest szeroko przyjęte, gdyż w praktyce nie spostrzega się niekorzystnego działania tego płynu, mimo że

There is absolutely no doubt that any interference in the peritoneal cavity leads towards a live reaction of active mesothelial cells.

Doubts arise whether peritoneal lavage is beneficial during the postoperative period. Most surgeons terminate peritonitis surgery by means of lavage. However, as M. Schein mentioned: “there is no evidence that patients treated by means of antibiotics and subjected to lavage were diagnosed with a lower number of sepsis complications, which reduced mortality” (1).

There is absence of clinical evidence demonstrating the advantage of one peritoneal lavage solution over any other. Physiological saline lavage is a common procedure because there is no unfavorable effect of the activity, in spite of the fact that experimental investigations demonstrated possible damage (2). The wide range of solutions and accessories, mostly antiseptics, renders it difficult to choose the best solution.

982

M. Winckiewicz i wsp.

badania doświadczalne wskazują na możliwość uszkodzenia (2). Wachlarz stosowanych płynów i dodatków, głównie w postaci antyseptyków, jest tak szeroki, że i w tym przypadku trudno wskazać najlepszy. Znalazła się tu nawet woda destylowana, której oddziaływanie na komórki nowotworowe znajdujące się w wolnej jamie otrzewnej ma wydłużać okres przeżycia (3). Dodatkowym utrudnieniem wszelkich porównań jest temperatura płynu i jego pH, znamiennie wpływające na stopień uszkodzenia komórek śródbłonka otrzewnej.

Jak widać, problem jest bardzo złożony i dlatego każda próba rozwiązania go jest warta uwagi. W komentowanej pracy badania prowadzone in vitro wskazują na niekorzystne działanie płynów (głównie roztworem fizjologicznego NaCl) użytych do płukania na metabolizm komórek śródbłonka mogący – zdaniem Autorów – mieć znaczenie tak w aspekcie opanowania zakażenia, jak i powstawania zrostów otrzewnowych. Czy jednak tego rodzaju badania doświadczalne, oceniające jeden z wielu elementów płukania otrzewnej, upoważniają Autorów do wyciagnięcia wniosku, że „roztwór fizjologiczny soli ze względu na niekorzystny wpływ na strukturę i metabolizm komórek mezotelium otrzewnowego oraz zaburzenie układu fibrynolitycznego nie powinna być stosowa-

Even distilled water was mentioned to have an influence on neoplastic cells localized in the peritoneal cavity, prolonging survival (3). Solution temperature and pH are an additional difficulty, significantly influencing the degree of peritoneal cavity endothelial cell damage.

As you can see, the problem is complex and every attempt at solving it is worth mentioning.

The presented study results demonstrated the non-beneficial effect of different solutions used during lavage (mainly NaCl) on the metabolism of endothelial cells. According to the Authors, this could be of significance, considering inflammation control and the development of peritoneal adhesions. However, do the above-mentioned experimental studies authorize the Authors to come to the following conclusion: “the solution of physiological saline, due to its unfavorable effect on the structure and metabolism of peritoneal mesothelium cells and fibrinolytic system disturbances should not be used routinely during intraoperative peritoneal lavage”? In my opinion, this conclusion is far-reaching.

na jako rutynowy roztwór do śródoperacyjnego płukania otrzewnej”? Moim zdaniem jest to wniosek zbyt daleko idący.

PIŚMIENNICTWO/ REFERENCES 1. W: Schein M, Saada R: Peritonitis: contamination and Infection, Principles of Treatment 95-101. (W) Schein M, Rogers PN (red): Schein’s Common Sense Emergency Abdominal Surgery, Springer 2005.

2. Yao V, Platell C, Hall J C: Lavage enhances the production of proinflammatory mediators by peritoneal mesothelial cells in an experimental model.

Dis Colon Rectum 2005; 48: 560.

3. Lin Ch: Peritoneal lavage with distilled water during liver resection in patients with spontaneously ruptured hepatocellular carcinomas. J Surg Oncol 2006; 94: 255-56.

Prof. dr hab. Andrzej Wysocki Kierownik Kliniki Chirurgii Ogólnej i Naczyniowej CM UJ w Krakowie

KOMENTARZ / COMMENTARY Przedstawiona praca jest trudna do komentowania, ponieważ składa się z dwóch różnorodnych części. Pierwsza część pracy, dotycząca wpływu roztworu fizjologicznego soli oraz innych roztworów na funkcję i morfologię komórek mezotelium w badaniach in vitro, nie budzi ogólnie większych zastrzeżeń, zawiera pewne nowości, wykonana jest poprawnie i przypomina w sposób nowoczesny wartości poznawcze,

The presented study is difficult to comment on since it is composed of two diverse parts. The first part of the study concerns the influence of physiological saline and other solutions on the function and morphology of mesothelial cells (in vitro investigations), and without reservation possesses several novelties. Only the methodology section lacks information concerning which fragments of the omentum were investi-

Wpływ roztworu fizjologicznego NaCl oraz innych roztworów do płukania jamy otrzewnej

którym poświęcono wiele badań już pół wieku temu. Jedynie w części metodycznej brakuje podania, jakie fragmenty sieci brane były do badań (prawidłowe czy zmienione patologiczne?) oraz brak metod oznaczania poszczególnych składników. Trudno na przykład domyślić się, czy badano aktywność aktywatora plazminogenu, czy jego stężenie, tym bardziej, że w streszczeniu podano stężenie t-PA (badanie antygenu?), a w metodyce pracy – aktywność t-PA bez podania metod oznaczania. Te szczegółowe brakujące informacje można pominąć w czasopiśmie przeznaczonym dla chirurgów.

Natomiast w drugiej części porównywano ze sobą dwa odrębne zjawiska: in vitro z in vivo.

W tej części pracy wiele określeń jest niejasnych, nieprecyzyjnych, a nawet błędnych i pojęć pomieszanych ze sobą, co powoduje, że chirurg może z tych spekulacji wyciągnąć fałszywe wnioski. Ze względu na wiele niezrozumiałych i kontrowersyjnych poglądów, praca wymaga obszernego wyjaśniającego komentarza ze szczególnym uwzględnieniem różnic w funkcji i roli, jaką pełnią komórki śródbłonka w fizjologii i patologii całej powierzchni jamy otrzewnej.

Niemożliwym jest przenoszenie wyników badań otrzymanych in vitro do kliniki, ponieważ występuje różna żywotność i aktywność tych komórek w hodowli i w ustroju oraz różny był czas ekspozycji płynów.

Otrzewna jest najcieńszą błoną surowiczą wyściełającą ścianę jamy brzusznej (otrzewna ścienna, grubości 100 µm) i narządy położone wewnątrz tej jamy (otrzewna trzewna, grubości 50 µm). Powierzchnia otrzewnej jest ogromna (odpowiada w przybliżeniu powierzchni ciała) i wynosi u dorosłego człowieka 1,5 do 2,25 m2.

Ta najcieńsza warstwa tkanki łącznej pokryta jest jedną warstwą komórek wielokątnych śródbłonka (mesothelium), grubości 0,6-3 µm. Wielka powierzchnia obficie zaopatrzona w krew, chłonkę i nerwy nadaje otrzewnej fizjologiczne i patofizjologiczne unikatowe właściwości, które pozwalają na wykonywanie rozmaitych operacji z dużym poczuciem bezpieczeństwa. Z drugiej strony, wtórne objęcie otrzewnej procesem patologicznym wysuwa się często klinicznie na pierwszy plan i rozstrzyga o dalszym przebiegu choroby, a często i życiu chorego. Do najważniejszych tych właściwości należą: zdolność wchłaniania, zdolność tworzenia przesięku i wysięku oraz właściwości bakteriobójcze. Ważną i korzystną cechą otrzewnej jest zdolność tworzenia zlepów, które uszczelniają nie tylko szwy

983

gated (normal or pathologically changed), as well as which particular elements were measured. It is difficult to guess whether the activity or concentration of the plasminogen activator was investigated, especially when t-PA concentration was mentioned in the summary, while t-PA activity in the methodology section is noted, without its measurement methods. These detailed data may be omitted in a surgical journal.

The second part of the study compared the in vitro and in vivo phenomena. Many expressions are imprecise, vague, erroneous and intermixed, which might be responsible for any false conclusions the surgeon may draw. Due to many incomprehensible and controversial views, the study requires an extensive, explanative commentary, considering differences in the function and role of endothelial cells of the peritoneal cavity, both in the physiology and pathology. It is impossible to transfer in vitro results to clinical conditions due to differences in the vitality and activity of culture and tissue cells, as well as differences in the exposure to solutions.

The peritoneum is the thinnest serous membrane covering the abdominal cavity wall (parietal peritoneum, thickness of 100 µm) and abdominal cavity organs (visceral peritoneum, thickness of 50 µm). The surface of the peritoneum is enormous, ranging between 1.5 and 2.25 m2. The above-mentioned is covered by polygonal mesothelial cells (thickness of 0.6-3 µm).

The large surface supplied by blood, lymph and nerves gives the peritoneum its physiological and pathophysiological properties, which enable it to safely perform numerous operations.

On the other hand, peritoneal pathologies are usually clinically relevant in determining the future prognosis of diseases and the patients’ mortality. The following properties should be considered: absorption, exudate and transudate production, and bactericidal activity. An important and favorable feature of the peritoneum is its ability to form conglomerations which seal the intestinal sutures and small internal organ damages, limiting inflammatory processes and delimiting suppuration from the rest of the peritoneal cavity. Adhesions which develop as a consequence of the above-mentioned conglomerations might lead to complications including intestinal obstruction.

Fibrin plays a major role in the formation of conglomerations. The non-thrombogenic, smo-

984

M. Winckiewicz i wsp.

jelitowe, ale nawet drobne uszkodzenia narządów wewnętrznych oraz ograniczają procesy zapalne i umożliwiają oddzielenie ognisk ropnych od reszty jamy otrzewnej. Jednakże, powstałe w następstwie zlepów zrosty mogą później wywołać niepożądane następstwa, a nawet stać się przyczyną niedrożności jelit.

W tworzeniu zlepów kluczową rolę spełnia włóknik. Nietrombogenna, gładka i wilgotna powierzchnia jamy otrzewnej pokrywa się włóknikiem podczas każdego jej podrażnienia przez czynniki mechaniczne, chemiczne, bakteryjne, cieplne, a nawet wysychanie. Komórki mezotelium pokrywające otrzewną, jak każde komórki śródbłonkowe, są aktywne hemostatycznie i stale syntetyzują i uwalniają składniki, które tworzą i rozpuszczają włóknik. W prawidłowych warunkach istnieje równowaga pomiędzy układem krzepnięcia i fibrynolizy. Stosunek tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA) i jego inhibitora (PAI), przeciwstawnie działających, jest uważany za czynnik o głównym znaczeniu dla przeciwzakrzepowego, fibrynolitycznego potencjału surowiczej powierzchni otrzewnej.

Natomiast w stanach patologicznych nacieczenie tkanki otrzewnej makrofagami, które są bogatym źródłem prokoagulantów, głównie czynnika tkankowego (rozrusznik aktywacji zewnątrzpochodnego układu krzepnięcia) oraz prozakrzepowo działających cytokin uruchamia proces fibrynogenezy, czyli mechanizm przejścia fibrynogenu w sieć przestrzenną fibryny stabilizowanej. Zlepia ona patologicznie zmienione – najczęściej obnażone ze śródbłonka – powierzchnie otrzewnej.

Do dziś nadal aktualny jest integracyjny pogląd (sformułowany przez T. Astrupa w 1966 r.) o dynamicznej równowadze tworzenia i rozpuszczania włóknika, co odgrywa kluczową rolę w regulacji naprawy tkanek w żywym organizmie. Tworzenie się włóknika stanowi część procesu hemostatycznego, który zapobiega wynaczynieniu krwi po przerwaniu ciągłości naczyń.

Jednakże Astrup wykazał, że znaczenie włóknika, jako podstawy dla procesów naprawczych, odgrywa większą fizjopatologiczną rolę niż w hemostazie. Powstawanie i rozpuszczanie włóknika poprzez układ fibrynolityczny występuje podczas wielu procesów, takich jak: naprawa tkanek, przekształcanie złośliwe, owulacja i wszczepianie zarodka. Włóknik powstający na patologicznej powierzchni otrzewnej tworzy zlepy między jelitami i jest podłożem dla migrujących fibroblastów oraz macierzy dla powstają-

oth and moist surface of the peritoneal cavity is covered by fibrin during irritation by means of mechanical, chemical, bacterial, thermal and xerosis factors. Mesothelial cells covering the peritoneum are hemostatically active, continuously synthesizing and releasing elements which form and dissolve fibrin. Under normal conditions, one can observe a balance between the coagulation system and fibrinolysis. The ratio between tissue plasminogen activator (tPA) and its inhibitor (PAI) is considered as the most important factor influencing the antithrombotic and fibrinolytic potential of the serous surface of the peritoneum. Under pathological conditions, peritoneal tissue is infiltrated by macrophages, which are a rich source of procoagulants (mainly tissue factor), and prothrombotic cytokines activate the process of fibrinogenesis (transition of fibrinogen into stabilized fibrin). The above-mentioned forms conglomerates from pathologically changed peritoneal surfaces lacking endothelium.

The integrative view (formulated by T. Astrup in 1966) concerning the dynamic balance between fibrin formation and dissolution, which plays a major role in the regulatory process of tissue repair, remains up-to-date. The production of fibrin is part of the hemostatic process preventing extravasation after rupture of vessel continuity. However, Astrup demonstrated that the significance of fibrin plays an even more important physiopathological role than hemostasis. The production and dissolution of fibrin by means of the fibrinolytic system is observed during numerous processes including the following: tissue repair, malignant transformation, ovulation and embryo implantation. Fibrin produced on the pathological surface of the peritoneum forms conglomerations between intestinal loops, being a medium for migrating fibroblasts and the matrix of connective tissue (adhesions). However in practice, the abovementioned situation is more complex in comparison to theoretical dissertations concerning fibrinolytic potential. Experimental investigations demonstrated the formation of peritoneal adhesions in 100% of dogs, which after abdominal operations, prophylactically received (intraperitoneally) an active fibrinolytic enzyme (plasmin). This is in contradiction to the good results obtained in cases of intravenous plasmin administration prior to surgery. A normal peritoneum inactivates the above-mentioned enzyme. The presence of circulating plasmin in

Wpływ roztworu fizjologicznego NaCl oraz innych roztworów do płukania jamy otrzewnej

cej tkanki łącznej, stanowiącej różnego rodzaju mocne zrosty. Sytuacja jest jednak w praktyce bardziej złożona od teoretycznych rozważań dotyczących potencjału fibrynolitycznego. Wykazanie w badaniach doświadczalnych tworzenia się zrostów otrzewnowych u 100% psów, którym zapobiegawczo po operacji brzusznej podawano dootrzewnowo aktywny enzym fibrynolityczny – plazminę – jest w sprzeczności do dobrych wyników stosowania plazminy dożylnie przed operacją. Sugeruje to, że nawet prawidłowa otrzewna unieczynnia ten enzym. Natomiast plazmina krążąca we krwi tworzy stan hiperfibrynolityczny, podczas którego tworzy włóknik (w wyniku urazu operacyjnego) ulega rozpuszczeniu i absorpcji zanim dojdzie do jego organizacji i powstania zrostów. Świadczy o tym, że u żadnego z psów, którym dożylnie stosowano plazminę, nie doszło do powstania zrostów.

Zdaniem nauczycieli wielu pokoleń chirurgów i pionierów leczenia chorób otrzewnej w Polsce (Michejda, Rutkowski, Bogusz) wskazaniem do przepłukiwania jamy otrzewnej są jedynie bardzo ciężkie powikłania jej rozlanego zapalenia, w celu usunięcia wylanej zawartości ropnej i kałowej po uszkodzeniu lub perforacji ropnego zapalenia narządów oraz gdy wysięk w procesie zapalnym otrzewnej przybrał zdecydowanie ropny charakter i nagromadził się w dużych ilościach. Należy użyć wielu litrów płynu, ażeby płukanie było możliwie dokładne.

W tych stanach patologicznych cała błona otrzewnej jest silnie zgrubiała, nacieczona komórkami zapalnymi, żywo zaczerwieniona, matowa i często pokryta włóknikiem. Porównywanie stanu funkcjonalnego i strukturalnego komórek śródbłonka zmienionych w procesie zapalnym otrzewnej, trwającym co najmniej przez okres 12-24 godzin i czasem płukania jamy otrzewnej około 10 min, do stanu funkcjonalnego i strukturalnego komórek mezotelium, pobranych z sieci większej i poddanych działaniu różnych płynów przez okres 6 godzin w hodowli (czas ekspozycji), jest zbyt daleko posuniętą dowolnością, opartą na spekulacjach powstałych w umyśle badaczy, a nie na metodach pracy naukowej. Wyciąganie z takich „naukowych badań” wniosku pierwszego o znaczeniu klinicznym, który ma być praktyczną wskazówką w postępowaniu chirurga, jest niedozwolone.

Na marginesie komentowanych badań należy dodać, że w leczeniu otrzewnej, przy tak uszkodzonych komórkach śródbłonka, rozważa-

985

the bloodstream leads towards a hyperfibrinolytic condition during which fibrin is produced (as a consequence of operative trauma), dissolves, and is absorbed prior to its organization and formation of adhesions. None of the mentioned dogs subjected to intravenous plasmin administration developed adhesions.

According to many teachers of surgeons and pioneers of peritoneal pathology treatment in Poland (Michejda, Rutkowski, Bogusz), peritoneal lavage is only indicated in cases of the most severe complications of diffuse peritonitis in order to remove purulent and fecal contents after damage or perforation of internal organs or when the exudate turned purulent, forming large collections during inflammation. Large amounts of fluids should be used during lavage in order it be efficient. Under pathological conditions, the entire peritoneal membrane is significantly thickened with inflammatory cell infiltration and is reddened, matte and often covered with fibrin. It is essential to compare the functional and structural condition of endothelial cells subjected to changes during peritonitis lasting for at least 12-24 hours and lavage of 10 minutes with the functional and structural condition of mesothelial cells collected from the greater omentum and subjected to at least 6 hours of lavage. Thus, to draw the first conclusion based on these “scientific investigations” is inappropriate.

Considering peritoneal treatment in case of damaged endothelial cells, the exchange of 0.9% NaCl solution for other, more expensive and unavailable solutions seems absurd. Therefore, I cannot agree with the content of the first conclusion. In cases of the above-mentioned pathological conditions, expensive fluids should not be sought after, and peritoneal lavage should be performed using the 0.9% NaCl solution, being easily available in every Polish surgical department. I can assure you that greater influence on the extent of postoperative adhesions is connected with the delicate management of intestinal loops rather than the type of solution coming into contact with the surface of the bowels during peritoneal lavage.

I am deeply convinced that the reader of the „Polish Journal of Surgery” will be able to come to proper practical conclusions after becoming acquainted with the study, as well as the critical and explanatory commentary.

986

M. Winckiewicz i wsp.

nia nad zamianą roztworu 0,9% NaCl, stosowanego od stu lat do płukania jamy otrzewnej, na inne powymyślane przez Autorów drogie i trudne do zdobycia płyny, przypomina mi przysłowie, że nie czas żałowac róż, gdy płonie las.

Dlatego nie mogę zgodzi się z treścią wniosku pierwszego, a zamiast niego podaję praktyczną wskazówkę, że w podanych powyżej stanach patologicznych nie należy poszukiwać wymyślnych drogich płynów, lecz (jak stosowali nasi nauczyciele) należy wypłukać patologiczną zawartość szybko, delikatnie i skutecznie 0,9% roztworem NaCl, który jest tani i dostępny na sali operacyjnej każdego oddziału chirurgicznego w Polsce. Mogę zapewnić, że większy wpływ

na rozległość zrostów pooperacyjnych ma sposób delikatnego traktowania jelit (wyłanianych z jamy brzusznej i uszkadzania mechanicznego ich powierzchni) niż rodzaj użytego płynu, stykającego się z powierzchnią jelit przez kilka minut podczas płukania jamy otrzewnej.

Jestem głęboko przekonany, że chirurg – czytelnik „Polskiego Przeglądu Chirurgicznego” – dopiero po przeczytaniu pracy, łącznie z zapoznaniem się z krytycznym i wyjaśniającym komentarzem, będzie mógł wyciągnąć właściwe wnioski praktyczne.

Prof. dr hab. Stanisław Głowiński Em. Kierownik Kliniki Chirurgii Naczyń i Transplantacji AMB

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 8, 987–997

ZASTOSOWANIE PIJAWEK W LECZENIU ZABURZEŃ MIKROKRĄŻENIA REPLANTOWANYCH PALCÓW – DONIESIENIE WSTĘPNE APPLICATION OF LEECHES IN TREATMENT OF MICROCIRCULATION DISTURBANCES OF REPLANTED FINGERS – A PRELIMINARY REPORT

MACIEJ PARUZEL, JERZY JABŁECKI, ADAM DOMANASIEWICZ, LESZEK KACZMARZYK Z Pododdziału Replantacji Kończyn Szpitala im. św. Jadwigi Śl. w Trzebnicy (Subdepartment of Replantation of Limbs St. Hedwig District Hospital in Trzebnica) Kierownik: dr hab. J. Jabłecki

Celem pracy było przedstawienie możliwości wykorzystania pijawek lekarskich w leczeniu zaburzeń odpływu żylnego replantowanych palców.

Materiał i metodyka. W okresie 28 mies. zastosowaliśmy pijawki lekarskie w leczeniu 11 chorych, mężczyzn, w wieku od 19 do 51 lat, u których przeprowadziliśmy replantację (5 chorych) lub rewaskularyzację (6 chorych) palców ręki. U jednego chorego przeprowadziliśmy transfer palca drugiego stopy w miejsce utraconego kciuka. We wszystkich przypadkach wskazaniem do zastosowania pijawek lekarskich były, spowodowane różnymi przyczynami, występujące zaburzenia odpływu żylnego replantowanych/transferowanych palców, bądź ich profilaktyka. Zwierzęta aplikowano najczęściej w cyklu 12-godzinnym – dwie pijawki na jeden palec. Okres terapii/ profilaktyki wynosił od 2 do 6 dób (średnio 4 doby). Po aplikacji zwierzęta uśmiercano. Jako profilaktykę zakażenia Aeromonas hydrophilia chorzy otrzymywali antybiotyki aminoglikozydowe.

Wyniki. Wszystkie replantowane/transferowane palce przeżyły, po aplikacji pijawek lekarskich zauważalna była poprawa stanu miejscowego. Chorzy doskonale znosili niedogodności terapii.

Wniosek. Użycie pijawek lekarskich w przypadkach zaburzeń odpływu żylnego replantowanych i transferowanych palców ręki wydaje się być korzystną alternatywą stosowanych dotąd w tym zakresie metod.

Słowa kluczowe: pijawka lekarska, replantacje palców, hirudyna, zaburzenia ukrwienia The aim of the study was to present the possibilities of application of leeches in cases of disturbances of venal out-flaw in replanted digits.

Material and methods. In the period of 28 months 11 male patients aged between 19 and 51 years were subject to treatment with leeches. The group comprised 11 patients who had finger replantation or revascularization performed, and one patient who had second-toe-transfer. The indication for treatment were venal out-flaw disturbances of different etiology and their prophylaxis. Leeches were usually applied every 12 hours (two leech on one finger), the duration of treatment was from 2 to 6 days (4 days on average). After an effective application the animals were utilized. The antibiotics of aminoglicozides group were used as a prophylaxis of Aeromonas hydrophilia’s infection.

Results. All of the fingers treated with leeches survived. A dramatic improvement of local state of the fingers could be seen soon after the application of leeches. All of the patients did not complain of any discomfort associated with the therapy.

Conclusion. The application of leeches in cases of disturbances venal out – flaw in replanted digits seems to be a valuable alternative of other methods commonly used.

Key words: medical leech, digital replantation, disturbances of cicrulation

988

M. Paruzel i wsp.

Z ponad 650 żyjących na świecie gatunków pijawek w Polsce żyje ich obecnie 24, lecz tylko jeden z nich – pijawka lekarska (Hirudo medicinalis), stanowiąca nie więcej niż 0,3% populacji – ma zastosowanie w medycynie (1). Zastosowanie lecznicze pijawki lekarskiej. Hirudo medicinalis, czyli hirudoterapię, znano już w czasach starożytnych. Malunki przedstawiające przykładanie pijawek znaleziono w datowanych na 1500 lat p.n.e. w grobowcach egipskich. Swoje właściwości pijawki lekarskie zawdzięczają unikalnym związkom chemicznym o działaniu leczniczym zwanym hirudozwiązkami, które syntetyzują w swoich gruczołach ślinowych (2).

Działający w latach osiemdziesiątych XIX w.

Jan Haycraft wykazał, że stanowiąca pożywienie pijawki krew nie ulega w jej przewodzie pokarmowym krzepnięciu. Dopiero jednak wyizolowanie z gruczołów ślinowych pijawki w 1950 r. przez Markwardta antykoagulanta – hirudyny, a do chwili obecnej, ponad stu pięćdziesięciu nowych, organicznych związków, o bardzo ciekawych i pożądanych właściwościach leczniczych, zapewniło renesans zainteresowania tym sposobem leczenia, rozszerzając ustawicznie wskazania do jego stosowania (2). Jednym z nich jest mikrochirurgia, w której to dziedzinie po raz pierwszy w 1970 r. Baudet zastosował hirudoterapię celem leczenia zaburzeń odpływu żylnego replantowanych części kończyn (3).

Możliwości wielostronnego wykorzystania pijawek lekarskich są powszechnie znane (1, 4), niemniej zgodnie z naszą wiedzą stosowanie hirudoterapii ma w naszym kraju miejsce jedynie sporadycznie. W krajowym piśmiennictwie chirurgicznym brak jest opracowań na powyższy temat. W świetle powyższego, za celowe uznaliśmy przedstawienie naszych wstępnych doświadczeń w zakresie stosowania hirudoterapii w replantacjach ręki i palców. Stanowi to cel niniejszej pracy.

MATERIAŁ I METODYKA W okresie 28 miesięcy, tj. od stycznia 2004 do czerwca 2006 r., użyliśmy pijawek lekarskich w 11 przypadkach replantacji/rewaskularyzacji palców ręki (5 amputacji całkowitych, 6 amputacji prawie całkowitych) oraz jednego przypadku transferu palca stopy celem leczenia oraz profilaktyki zaburzeń odpływu żylnego w zakresie replantowanych i/lub transferowanych tkanek. Grupa ta stanowi znikomą część prze-

Out of over 650 existing species of leeches, 24 can be found in Poland. However, only one of them is used in medicine – the medicinal leech (Hirudo medicinalis) which constitutes no more than 0.3% of the total leech population (1). Therapeutic application of the medicinal leech or, hirudotherapy, has been practiced since antiquity. Paintings that represent leech application were found in Egyptian tombs dated from 1500 B.C. Leeches owe their properties to unique curative chemicals known that are synthesized in the leeches’ salivary glands (2).

In the 1884, John Haycroft demonstrated that the blood on which the leech fed did not coagulate in its digestive tract. Nevertheless, it was not until 1950 when Markwardt isolated hirudin from the leech’s salivary glands, an anticoagulant. Since then, over 150 new organic compounds of interesting and desired therapeutic properties have been isolated from the annelid’s salivary glands; this has led to a renaissance of this treatment and an increasing number of its indications (2). One of those indications is microsurgery. In this field, Baudet first used leeches in 1970 for the treatment of venous drainage disturbances of replanted limbs (3).

Numerous applications of the medicinal leech are commonly known (1, 4). However as far as we know, their use in Poland is highly infrequent. There are no articles on this subject in Polish surgical literature. Under these circumstances, we find it proper to present the early results of our experiences of using leeches in hand and finger replantation; this is the aim of our paper.

MATERIAL AND METHODS Over the period of 28 months (i.e. from January 2004 to June 2006) we applied hirudotherapy in 11 cases of finger replantation/revascularization (5 total and 6 sub-total amputations) and in one case of toe transfer. The aim of using leeches was to treat and prevent venous drainage disturbances in the replanted and/or transferred tissues. The selected group of patients consisted of only a small part of the finger replantations/revascularizations and toe transfers performed in our hospital: 11 out of 49 (22%) and 1 out of 4 (25%), respectively. The patients’ ages ranged from 19 to 51 years (mean 32.6). Table 1 illustrates the patients’ characteristics.

Zastosowanie pijawek w leczeniu zaburzeń mikrokrążenia replantowanych palców

prowadzonych w tym okresie replantacji/ rewaskularyzacji palców ręki oraz transferów palców stopy, tj. odpowiednio: 11/49 (22%) i 1/4 (25%). Wiek leczonych chorych (mężczyzn) wynosił od 19 do 51 lat (średnia 32,6 lat). Charakterystykę pacjentów przedstawia tab. 1.

989

The following conditions were considered as indications for hirudotherapy: 1) lack of venous anastomosis. That characterized two patients after distal finger amputations; in these cases, the decision of applying hirudotherapy was made at the end of the operation (fig. 1, 2);

Tabela 1. Charakterystyka przedstawianej grupy pacjentów Table 1. Patients characteristics

Pacjent (wiek) / Patient (age) C.J. (23) Z.T. (42) K.J. (19) M.S. (32) T.H. (51) R.J. (26) W.Z. (47) U.K. (28) D.A. (47) J.H. (25) P.O. (36) K.L. (22)

Czas terapii (dni) / Operacja / Operation Wskazania / Indications Therapy duriation (days) replantacja kciuka / tumb staw IP / leczenie: brak zespolenia ¿ylnego / 5 replantation IP joint treatment: artery only anastomosis rewaskularyzacja palca II, III / stawy PIP / lecznie: niewydolno æ ¿ylna / 4 revascularisation of II, III finger PIP joints treatment: venal insuff. rewaskularyzacja palców II, III stawy MCP / leczenie: niewydolno æ ¿ylna 5 revascularisation of II, III finger MCP joints (krwiak) / treatment: venal insuff. (haematoma) replantacja palca II / replantation of staw PIP / leczenie: brak zespolenia ¿ylnego / 4 II finger PIP joint treatment: artery- only anastomosis rewaskularyzacja kciuka / thumb staw MCP / leczenie: niewydolno æ ¿ylna / 2 revascularisation MCP joint treatment: venal insuff. replantacja kciuka / tumb staw IP / profilaktyka: uraz zmia¿d¿eniowy 5 replantation IP joint / prophylaxis: crush injury replantacja palca II / replantation of staw IP / profilaktyka: uraz zmia¿d¿eniowa 5 II finger IP joint / prophylaxis: crush injury transfer II palca stopy / II - toe staw MCP / profilaktyka: tylko 1 ¿y³a / 5 ransfer MCP joint prophylaxis: 1 vein only replantacja kciuka / tumb staw MCP / profilaktyka: uraz zmia¿d¿eniowy 3 replantation MCP joint / prophylaxis: crush injury replantacja transmetakarpalna II-V / nasady dalsze / leczenie: niewydolno æ ¿ylna / 6 transmetacarpal replantation II-V Distal epiphysis treatment: venal insuff. rewaskularyzacja palców II-IV / staw MCP / leczenie: niewydolno æ ¿ylna / 5 revascularisation of fingers II-IV MCP joint treatment: venal insuff. rewaskularyzacja palca III / staw MCP / profilaktyka: uraz zmia¿d¿eniowa 2 revascularisation of fingers III MCP joint / prophylaxis: crush injury Poziom uszkodzenia / Level of injury

Za wskazanie do zastosowania tego sposobu uznaliśmy: 1) brak zespolenia naczynia żylnego, które stwierdzono u 2 chorych po dystalnych replantacjach palców – w tym przypadku decyzję o zastosowaniu hirudoterapii podjęto wraz z ukończeniem operacji (ryc. 1, 2), 2) klinicznie stwierdzanej niewydolności odpływu żylnego, wynikającej ze zbyt małej liczby zespolonych żył – 6 chorych (ryc. 3), 3) przypuszczalnej możliwości wystąpienia niewydolności żylnej wynikającej ze zbyt małej liczby zespolonych żył, współistniejącego

2) venous drainage insufficiency diagnosed on basis of clinical signs resulting from small number of anastomosed veins. This developed in six patients (fig. 3), 3) the possibility of occurring venous insufficiency due to too little number of veins anastomosed. In these cases, hirudotherapy was used as a preventative measure (fig. 4).

Before applying the medicinal leeches, we carried out informative conversations with the patients about the unconventional modification of their therapy. None of the patients expressed any objections to our proposal. Based on

990

M. Paruzel i wsp.

masywnego uszkodzenia części amputowanych, itp. – 3 chorych. W tych przypadkach zastosowanie hirudoterapii miało charakter profilaktyki (ryc. 4).

Przed aplikacją pijawek przeprowadzaliśmy rozmowę informacyjną z chorymi na temat zamierzonej niestandardowej modyfikacji sposobu leczenia. Wszyscy chorzy nie wyrazili sprzeciwu wobec tej propozycji. Za przeciwwskazania do zastosowania hirudoterapii wzorem innych autorów uznaliśmy: hemofilię, bardzo niskie ciśnienie krwi, ciążę, zespoły zaburzeń odporności (1, 4, 5, 6). Żaden z tych stanów nie dotyczył naszych pacjentów.

Miejscem aplikacji była najczęściej opuszka „chorego” palca, którą przed zabiegiem oczyszczaliśmy roztworem fizjologicznym soli z ewentualnych zanieczyszczeń. Pozostały obszar palca pokrywaliśmy kompresami. Przed aplikacją przeprowadzaliśmy na palcu przewidzianym do zabiegu badanie pulsoksymetyczne. Dało ono u 5 chorych wynik negatywny (pulsoksymetria nieoznaczalna), a u pozostałych 6 chorych wartości pulsoksymetrii zawierały się w granicach 70-85% (średnia 81,5%). Pijawkę lekarską przykładaliśmy za pomocą pensety. Czas przyssania wynosił od 15 do 25 min, po upływie tego czasu pijawka odpadała od miejsca przyłożenia, z pozostawieniem „y” – kształtnego nacięcia skóry, wielkości 3-4 mm, sączącego krew przez okres 7-12 godzin. Pijawki były stosowane w odstępach 12-godzinnych, tj. 4 pijawki/ 1 palec/doba, średnio przez 4 doby (tab. 1).

Po aplikacji pijawka była uśmiercana poprzez zanurzenie w naczyniu z etanolem, co wynikało z traktowania jej organizmu jako produktu zanieczyszczonego krwią. W pierwszym i ostatnim dniu terapii przeprowadzaliśmy badanie bakteriologiczne miejsca aplikacji.

Wszyscy chorzy otrzymywali w tym okresie standardowe, dla przypadków replantacji, leczenie farmakologiczne w postaci: dekstran drobnocząsteczkowy (2 x 500 ml), polfillin (2 x 300 mg), polopiryna (1 x 0,6). Profilaktycznie podawano antybiotyk – cefuroksim (2 x 750 mg).

Chorzy, u których nie stosowano hirudoterapii otrzymali ponadto heparynę drobnocząsteczkową (endoksyparynę 1x1 mg/kg m.c./doba).

WYNIKI Bezpośrednim, natychmiastowym dowodem skuteczności aplikacji było ustąpienie obrzęku palca, zmiana jego zabarwienia, prawidłowy

the experience of other authors, we considered the following conditions as contraindications to hirudothrapy: hemophilia, important hypotension, pregnancy and immunodeficiency syndromes (1, 5, 6). None of these conditions characterized our patients.

Leeches were usually applied to digital pulps of the replanted/revascularized and/or transferred fingers. The finger tip was cleansed with a saline solution. We covered the rest of the digit with compresses. Before leech application, pulse oximetry was performed on the finger involved. Results of this examination were negative in five patients (undetectable pulse oximetry), and 6 patients had saturation values between 70% to 85% (mean: 81.5%). To apply a medicinal leech, tweezers were used. The feeding time was from 15 to 25 minutes, after which the leech was detached, leaving a Y-shaped skin incision of 3 to 4 millimeters that continued bleeding passively for 7 to twelve hours. Leeches were applied in 12-hour intervals, i.e. 4 leeches per finger per day, usually for 4 days (tab. 1).

After application, the leech was destroyed by immersion in an ethanol solution, as it was an organism contaminated with blood. We performed bacteriological examination of the application site on the first and last day of hirudotherapy.

Simultaneously, all patients were treated with a standard pharmacologic regimen applied for replantation cases, that is, low molecular weight dekstran (2×500 mL), polfilin (2×300 mg), and polopiryna (1×0.6). For prophylaxis, we administered cefuroxim (2×750 mg), an antibiotic. If not under hirudotherapy, the patients were also treated with low molecular weight heparin (endoksyparyna 1×1 mg/1 body mass kg/day).

RESULTS The direct and immediate proof of the hirudotherapy’s effectiveness was regression of digital edema, a change in the finger’s color, and a correct capillary refill. Pulse oximetry performed one hour after leech application demonstrated a mean increase in hemoglobin saturation of 10.4%, and in the five cases of primarily undetectable pulse oximetry the saturation reached 70% to 80% (mean 78.4%).

All the fingers (11 revascularizations and 1 transfer of the second toe) healed without com-

Zastosowanie pijawek w leczeniu zaburzeń mikrokrążenia replantowanych palców

991

Ryc. 1. Pacjent M.S. doznał amputacji wskaziciela powyżej stawu PIP; obraz rtg przed (A) i po (B) replantacji oraz wygląd palca w 12 godzin po operacji (C). Znaczny obrzęk spowodowany jest brakiem zrekonstruowanych żył Fig. 1. Patient M.S. sustained an index finger amputation over the PIP joint, radiograms before (A) and after (B) replantation, and the sight of the finger 12 h after replantaion (C). Large swelling is caused by the lack of reconstructed veins (artery- only – anastomosis)

Ryc. 2. Pacjent jak na ryc. 1; pijawki po przyłożeniu efektywnie zmniejszają obrzęk palca (A), wygląd palca po 4 dobach terapii (B) Fig. 2. Patient as on fig. 1, applied leeches are effectively diminishing the swelling (A): the sight of the finger after 4 days of therapy (B)

992

M. Paruzel i wsp.

Ryc. 3. Pacjent K.J.; obraz II i III palca ręki w pierwszej dobie po przeprowadzonej rewaskularyzacji (uraz zmiażdżeniowy). Zaznaczone objawy niewydolności żylnej oraz narosły krwiak (A), te same palce w trakcie zabiegu hirudoterapii (B), wynik uzyskany po 5 dobach terapii, widoczna regresja krwiaka, zmniejszenie obrzęku palców (C) Fig. 3. Patent K.J.; sight of the 2 nd. and the 3 rd. finger on the first day after their revascularization (crush injury), the symptoms of venal insufficiency and a large haematoma could be seen (A); the same fingers during leech application (B); the result after 5 days of leech therapy, regression of haematoma and the swelling are easily visible (C)

objaw włośniczkowy. Pomiar pulsoksymetrii przeprowadzony w czasie godziny po aplikacji pijawek wykazywał wzrost wysycenia O2 średnio o 10,4%, a w 5 przypadkach w których parametr ten był wyjściowo nieoznaczalny uzyskaliśmy wartość wysycenia O2 od 70 do 85%, (średnia 78,4%).

Wszystkie palce (po przeprowadzonej replantacji i jeden przypadek transferu drugiego palca stopy) wygoiły się bez powikłań. Żaden z chorych nie wymagał transfuzji krwi, a spadek wartości hemoglobiny w surowicy krwi nie przekraczał 2 g/dl. Wszyscy chorzy wykazywali wysoki stopień zadowolenia z terapii. „Y”-kształtne nacięcia wytworzone przez szczęki pijawki, zagoiły się z pozostawieniem śladowej blizny, nie stanowiącej defektu kosmetycznego.

Wyniki przeprowadzonych posiewów z miejsca aplikacji – „y”-kształtnego nacięcia nie wykazały infekcji Aeromonas hydrofilia ani też inną formą mikroorganizmów.

OMÓWIENIE Podstawową substancją syntetyzowaną przez gruczoły ślinowe pijawek jest hirudyna,

plications. None of the patients required blood transfusion, and the decrease of hemoglobin concentration did not exceed 2 g/dL. All the patients were satisfied with the hirudotherapy. The Y-shaped incisions made by leeches’ jaws healed well, leaving only small scars that did not pose an esthetic problem.

The cultures of microbiologic specimens from the leech application sites did not reveal any infection with Aeromonas hydrophila nor with any other bacteria.

DISCUSSION Hirudin is the most important substance synthesized by the leech salivary gland. It has a few isoforms: pseudohirudin, hirudin PA and hirudin variant-2 precursor (Markwardt F) (1, 2). This 65-aminoacid polypeptide is a potent inhibitor of the conversion of prothrombin into thrombin and, as a result, inhibits the conversion of fibrinogen into fibrin. Along with hirudin, leeches excrete numerous bioactive substances such as prostaglandins, prostacyclins, endorfins, neuropeptides, anesthetics, antibiotics, and many others (2).

Zastosowanie pijawek w leczeniu zaburzeń mikrokrążenia replantowanych palców

993

Ryc. 4. Pacjent J.H.; amputacja transmetakarpalna piłą tarczową I- IV promienia ręki (A), widoczny obrzęk części replantowanej wynikający z niewystarczającej liczby zespolonych żył oraz niewielki obszar martwicy naskórka jako pośredni wynik obrzęku (B), palce w trakcie zabiegu hirudoterapii (C), wynik uzyskany po 6 dobach terapii, znaczne ustąpienie obrzęku, wynaskórkowanie obszaru martwicy, prawidłowe zabarwienie palców (D) Fig.4. Patent J.H., transmetacarpal amputation of the four rays of hand caused by circular saw (A), visible swelling of the replanted part and the small area of epidermal necrosis caused by the insufficient amount of reconstructed veins (B); leech are successfully employed on the swollen part (C), the result achieved after 6 days of therapy, regression of swelling resulting in proper coloration of fingers are easily visable, the necrosis area is pro perly epithlised (D)

występująca również w postaci kilku izoform: pseudohirudyna, hirudyna PA, hirudyna wariant-2-prekursor (Markwardt F) (1, 2). Polipeptyd ten złożony z 65 aminokwasów jest silnym inhibitorem konwersji protrombiny w trombinę, a w konsekwencji fibrynogenu w fibrynę. Wraz z wyżej wymienioną wydzielane są liczne, biologicznie czynne substancje, z których najważniejsze to: prostaglandyny, prostacykliny, endorfiny, neuropeptydy, substancje znieczulające, antybiotyki i wiele innych (2).

Działanie hirudozwiązków można podzielić na dwie składowe. Pierwsza stanowi rezultat dostania się hirudozwiązków do krążenia ogólnego i wywołuje efekt poprawy hemodilucji ogólnoustrojowej z zaznaczonym działaniem przeciwzakrzepowym, antykoagulacyjnym i

The mechanism of action of hirudo compounds involves two components. First, they enter into the systemic circulation. Once there, they improve systemic hemodilution while exerting antithrombotic, anticoagulative and thrombolytic effects. Similar to low-molecular weight heparins, coagulation monitoring is not necessary in patients treated with hirudotherapy (1, 3, 6, 7). Although part of this compound enters the systemic circulation, it does not significantly influence APTT and thrombin time (3). Our observations confirm this information.

The second component of their action consists of the numerous tissue and circulation changes at the biting site where a leech injects its saliva. Because of this, we can improve the microcirculation of replanted fingers (5, 6, 7).

994

M. Paruzel i wsp.

trombolitycznym. Podobnie jak w przypadku stosowania heparyny drobnocząsteczkowej badania koagulacyjne u tych chorych nie są wymagane (1, 3, 6, 7). Pomimo iż część hirudozwiązków dostaje się do krążenia ogólnego nie wpływa to istotnie na kliniczne wydłużenie czasu APTT i czasu trombinowego (3). Potwierdzają to również nasze obserwacje. Drugą grupę stanowią liczne zmiany w zakresie tkanek i krążenia w miejscu wstrzyknięcia przez pijawkę zawartości gruczołów ślinowych, co wykorzystujemy w celu poprawy mikrokrążenia replantowanych palców (5, 6, 7).

Jednym z najczęstszych powikłań mikroreplantacji są występujące już po kilku godzinach od zabiegu zaburzenia odpływu żylnego w zakresie części replantowanych. Wynika on z następujących przyczyn: – liczba zespolonych naczyń żylnych jest niewystarczająca dla zrównoważenia dopływu tętniczego (tzw. niestosunek tętniczo-żylny); niekiedy, w przypadkach replantacji palców nie udaje się zespolić żadnego naczynia żylnego (8), – w zakresie naczyń żylnych, których zespolenie jest trudniejsze technicznie, częściej dochodzi do zakrzepów (9), – światło naczyń żylnych łatwiej niż tętnic ulega zwężeniu poprzez ucisk wywołany przez powstały obrzęk, szew skóry, opatrunek itp.

Powikłanie to manifestuje się zasinieniem i obrzękiem, który nie leczony doprowadza w efekcie do zatrzymania dopływu tętniczego (10).

Pijawka lekarska przyłożona do opuszki palca wstrzykuje poprzez „y”-kształtne nacięcie biologicznie czynne substancje, których działanie miejscowe utrzymuje się przez 8-12 godzin, co znajduje wyraz w utrzymującym się sączeniu krwi z miejsca nacięcia (2, 3). Ilość jednorazowo wessanej krwi przez pijawkę lekarską nie przekracza 5 ml, natomiast 24-godzinne sączenie ze wspomnianego nacięcia ocenia się na ok. 50 ml, co stanowi zasadniczy element terapii (11). Utrata krwi jest na tyle niewielka i rozłożona w czasie, że w przypadku objęcia zabiegiem 1-2 palców, nie jest wymagane jej uzupełnianie (3, 12).

Powszechnie stosowane są dwa alternatywne sposoby profilaktyki i leczenia niewydolności żylnej replantowanych palców. Pierwszy, zaproponowane przez Fouchera i wsp., polega na nacinaniu opuszki i pozostawieniu jej „na wykrwawianie” (10). Podstawowym proble-

The most common complications of microreplantation are venous drainage disturbances of the replanted parts occurring within a few hours after the operation. It results from the following conditions: – the number of anastomosed vessels is not sufficient to equilibrate the arterial inflow; some times it is impossible to anastomose a single vein of a replanted finger (8); – thrombi form more often in veins in which anastomosing is technically much more difficult (9); and – pressure exerted by edema, skin suture, compression, etc. may cause venous lumen stenosis far easier than arterial lumens.

This complication manifests as cyanotic edema which, if not treated properly, leads to congestion and stops arterial inflow (10).

A medicinal leech injects numerous bioactive substances into the finger tip through a Yshaped incision. Their local activity lasts for ca. 8-12 hours and results in prolonged passive bleeding from the biting site (2, 3). The amount of blood ingested per leech application does not exceed 5 mL. However, 24-hour bleeding from the biting site is estimated to be 50 mL; this is one of the beneficial effects of the hirudotherapy (11). The blood loss is so insignificant that, in cases of treating 1-2 fingers, no transfusions are needed (3, 12 ).

There are two commonly used, alternative manners for preventing and treating venous congestion of replanted digits. The first, by Foucher et al., consists of lancing the finger tip and letting the blood drain (10). The main problem of this technique is the uncontrolled bleeding that often requires transfusion or the contrary – closing of the wound before new, effective veins form. The second method is based on removing the nail plate with periodic brushing of the nail bed with a cotton pad immersed in heparin (13). Both of these methods require systemic treatment with heparin. However, such therapy has numerous side effects, out of which the most important, according to Siemonow et al., is the destructive influence on the vessels of microcirculation (14).

All authors resorting to hirudotherapy in order to treat microcirculation disturbances of replanted parts of the hand and microvascular free-tissue transfer (including toe transfers) have very positive opinions about this method and its effectiveness (7, 8, 12, 15, 16). Foucher confirms the prognostic importance of medici-

Zastosowanie pijawek w leczeniu zaburzeń mikrokrążenia replantowanych palców

mem wynikającym z jego stosowania jest niekontrolowany wypływ krwi, często zmuszający do jej uzupełniania lub przeciwnie, zasklepienie się rany przed wytworzeniem wydolnych naczyń zbiorczych. Drugi sposób polega na usunięciu płytki paznokciowej i okresowym skrwawianiu łożyska poprzez pocieranie go gazikiem nasączonym heparyną (13). Obie wyżej wymienione metody w założeniu wymagają ogólnego podawania heparyny. Terapia ta posiada liczne niekorzystne efekty uboczne, z których najpoważniejszym jest, jak tego dowiodły badania Siemionowej i in., uszkadzające działanie na naczynia mikrokrążenia (14).

Wszyscy autorzy wspomagający się hirudoterapią w przypadkach zaburzeń mikrokrążenia replantowanych części ręki, oraz przenoszonych mikrochirurgicznie płatów tkankowych (w tym także transferowanych palców stopy), wypowiadają się pozytywnie o tej metodzie, podkreślając jej dużą efektywność (7, 8, 12, 15, 16). Callegari i wsp. potwierdzają znaczenie prognostyczne aplikacji pijawek lekarskich. Jeśli pijawka „niechętnie” przysysa się do palca i ssie krew powoli, rokowanie co do przeżycia palca jest niepomyślne (14). Foucher i Norris uznają hirudoterapię w przypadkach dystalnych replantacji palców bez możliwości rekonstrukcji naczyń żylnych za „postępowanie z wyboru” (17).

Jedyną ujemną stroną omawianej terapii jest podnoszona przez nielicznych autorów możliwość zainfekowania pacjenta rzadkim typem bakterii (17). Pijawki nie posiadają w przewodzie pokarmowym wystarczającej ilości enzymów proteolitycznych i korzystają w tym zakresie z obecności symbiotycznych bakterii – Aeromonas hydrofilia, organizmu patogenicznego dla człowieka (6). Jak dotąd odnotowano w piśmiennictwie medycznym zaledwie kilkanaście takich zakażeń, niemniej jednak problem ten nie powinien uchodzić uwagi personelu medycznego.Większość odmian Aeromonas hydrofilia jest, jak to wykazał Hermansdorfer i wsp., wrażliwych na antybiotyki aminoglikozydowe (17). Niektórzy autorzy proponują profilaktyczne podawanie chorym poddawanym hirudoterapii antybiotyków z tej grupy, jak dotąd nie udało się jednak ustalić czy postępowanie takie winno być uznane jako obowiązujące (17).

Ostatnim, ale nie najmniej ważnym, koniecznym do omówienia problemem, jest koszt terapii. Pijawki lekarskie w Polsce, podobnie

995

nal leech application. If a leech bites the finger reluctantly and sucks the blood slowly, the prognosis for finger survival is unfavourable (15).

In cases of distal digit replantation without the possibility of vein reconstruction, Foucher and Norrisconsiders hirudotherapy as a treatment of choice in case of distal finger replantations with artery-only-anastomosis (7).

The only disadvantage of this method is the risk of infecting a patient with rare bacteria (17). Having no proteolytic enzymes in their gut, these annelids benefit from symbiotic bacteria colonizing their digestive tract, Aeromonas hydrophila, which is a human pathogen (6).

Although very few such infections were described in the literature, this problem deserves close attention by the medical staff (6). Hermansdorfer et al. demonstrated that the majority of strains of A. hydrophila are susceptible to aminoglycosides (17). Some authors propose, as a preventative measure, administration of these antibiotics to patients who undergo hirudotherapy. Nevertheless, it is still unclear whether such treatment should be obligatory (17).

The last question to be discussed is the hirudotherapy’s cost. In Poland, as well as in the whole European Union, medicinal leeches are strictly preserved. Thus their harvest from the very few natural habitats which remain is legally prohibited and penalized. The only way to obtain a leech is by buying it from a company which runs a controlled, laboratory leech breed. The cost of one leech is ca. 20 PLN. Assuming that mean time of the therapy does not exceed 4 days, and that treating one finger requires 4 leeches per day, the overall cost of the hirudotherapy for one finger is 320 PLN. We do not find it to be too expensive and we postulate that this therapy, which is little known in Poland, should be used in wards where microsurgical operations are performed.

CONCLUSION The use of the medicinal leech in venous drainage disturbances of replanted or transferred digits seems a viable alternative to the methods used to date.

jak i w całej Unii Europejskiej, znajdują się pod ścisłą ochroną gatunkową i ich pozyskiwanie z nielicznych już środowisk naturalnych jest

996

M. Paruzel i wsp.

prawnie zabronione i karalne. Jedynym legalnym sposobem zaopatrzenia się w pijawki jest ich zakup od firmy, która prowadzi ich kontrolowaną hodowlę laboratoryjną. Koszt jednej pijawki kształtuje się ok. 20 zł. Jeśli przyjąć, że średni czas terapii nie przekraczał 4 dni, a liczba pijawek stosowanych dziennie w leczeniu jednego palca wynosi 4 sztuki, uzyskujemy kwotę 320 zł. Nie jest to więc koszt wysoki.

W świetle przedstawionych wyżej obserwacji należy postulować, aby ta mało znana do-

tąd w naszym kraju metoda, zdobyła zasłużone uznanie, na oddziałach przeprowadzających operacje mikrochirurgiczne.

WNIOSEK Użycie pijawki lekarskiej w przypadkach zaburzeń odpływu żylnego replantowanych i transferowanych palców ręki wydaje się być korzystną alternatywą stosowanych dotąd w tym zakresie metod.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Dynowski Z: Podstawy hirudoterapii Elsevier.

Warszawa 2006; s. 4-55.

2. Sawyer RT: Leech Biology and Behaviour. Oxford Science Publications, Oxford 1986; t. 1, s. 467-535.

3. Baudet J: The use of leeches in distal digital replantation. Blood Coagul Fibrinolysis 1991; 2(1): 193-96.

4. Wade JW, Brabham RF, Allen RJ: Medicinal leeches; once again at the forefront of medicine. South Med J 1990; 83(10): 1168-73.

5. Barnett GR, Taylor GI, Mutimer KL: The „chemical leech”: intra-replant subcutaneous heparin as an alternative to venous anastomosis. Report of three cases. Br J Plast Surg 1989; 42(5): 556-58.

6. Whitlock M F, O’Hare P M, Sanders R et al.: The medicinal leech and its use in plastic surgery. A possible cause for infection. Br J Plast Surg 1983; 36: 240.

7. Foucher G, Norris RW: Distal and very distal digital replantations. Br J Plast Surg 1992; 45(3): 199-203.

8. Molski M: Bardzo obwodowe replantacje palców rąk. Chir Narz Ruchu Ortop Pol 2000; 65: 5-12.

9. Walaszek I, Żyluk A: Odległe wyniki replantacji palców rąk. Cz. 1. Ocena przepływu w tętnicach palcowych i obiektywnych wskaźników sprawności ręki. Pol Przegl Chir 2004; 76(11): 1119-28.

10. Foucher G, Henderson, HP, Maneau I et al.: Distal digital replantation; one of the best indications for microsurgery. Int J Microsurg 1981; 3: 265.

11. Brody GA, Maloney WJ, Hentz VR: Digit replantation applying the leech Hirudo medicinalis. Clin Orthop Relat Res 1989; 245: 133-37.

12. Batchelor AG, Davison P, Sully L: The salvage of congested skin flaps by the application of leeches.

Br J Plast Surg 1984; 37: 358.

13. Gordon L, Leitner D, Buncke W et al.: Partial nail plate removal after digital replantation as an alternative method of venous drainage. J. Hand Surg 1985; 10A: 360-65.

14. Siemionow M: Hemodynamika mikrokrążenia wolnego płata mięśniowego w badaniu doświadczalnym in vivo. Praca habilitacyjna, Akademia Medyczna, Poznań 1991.

15. Callegari PR, Moore JH Jr, Degnan GG: The leech amphitheater for digital replantation. Plast Reconstr Surg 1992; 90(3): 511-13.

16. Gur E, Eldor A: Medicinal leeches for the salvage of a replanted digit. Isr Med Assoc 1999; 1(1): 62.

17. Hermansdorfer J, Lineaweaver W, Follansbee S et al.: Antibiotic sensitivities of Aeromonas hydrophila cultured from medicinal leeches. Br J Plast Surg 1988; 41(6): 649-51.

Pracę nadesłano: 26.04.2007 r.

Adres autora: 55-100 Trzebnica, ul. Prusicka 53

KOMENTARZ / COMMENTARY Pijawka lekarska (Hirudo medicinalis) należy do słodkowodnej makrofauny bezkręgowej.

Oprócz niej do pijawek szczękowych należy również pijawka wielożerna, zwana również końską (Haemopis sanguisuga), której nie używa się do celów leczniczych u ludzi. Jest zwierzęciem mo-

Hirudo medicinalis is a freshwater invertebrate. Apart from the above-mentioned, Haemopis sanguisuga is another maxillary leech, although not used for medical purposes. Under favorable conditions it can live for many years, with their age amounting to even thirty years.

Zastosowanie pijawek w leczeniu zaburzeń mikrokrążenia replantowanych palców

gącym w sprzyjających warunkach żyć przez wiele lat, wiek jej dochodzi nawet do trzydziestu lat.

W Polsce istnieją hodowle pijawek, a w celach leczniczych używa się 2-4-letnie postacie. Hodowcy zapewniają, iż pijawki pochodzące z laboratoryjnej hodowli są bakteriologicznie czyste.

Stosowanie pijawek niewiadomego pochodzenia w celach leczniczych jest przeciwwskazane z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich zakażeń.

W ślinie pijawek wyizolowano szereg substancji białkowych, których obecność wpływa na jej właściwości uzdrawiające. I tak, wyróżnia się grupę związków mających działanie antykoagulacyjne (hirudyna, hirustazyna, gilantyna), działanie fibrynolityczne (hementyna), działanie przeciwzapalne (bdelina, eglina), związki wpływające na właściwości reologiczne krwi (apyraza, eglina), hialuronidazę, specyficzną histaminę powodującą rozszerzanie naczyń krwionośnych i inne.

W przewodzie pokarmowym pijawki wykryto tylko jeden drobnoustrój – Aeromonas veronii biovar sobria, której obecność jest odpowiedzialna za występowanie zakażeń ran, biegunek czy nawet stanów septycznych.

W ostatnim dwudziestoleciu zaczęto stosować w ośrodkach europejskich pijawki lekarskie do łagodzenia bólu u chorych na zapalenie stawu kolanowego, którym nie pomogły zwykłe leki, a także w chirurgii plastycznej po operacjach replantacji czy rewaskularyzacji odciętych części ciała (palców, ucha).

Recenzowana praca jest ciekawym, a jednocześnie nieczęsto ogłaszanym doniesieniem medycznym.

997

In Poland one can find leech cultures, and 2-4 year old species are used for treatment. Laboratory leech cultures are bacteriologically clean. The use of leeches of unknown origin is contraindicated, due to the possibility of significant inflammatory complications.

Several protein substances influencing the healing properties were isolated from the saliva of leeches. The following substances were isolated, being of anticoagulative activity (hirudin, hirustasin, gilantin), fibrinolytic activity (hementin), and anti-inflammatory activity (bdelin, eglin); other substances influencing blood rheological properties (apirase, eglin), hyaluronidase- a specific histamine dilating blood vessels, and others can also be found.

Only one pathogen (Aeromonas veronii biovar sobria) was isolated from the digestive tract of the leech. Its presence is responsible for the development of wound infections, diarrhea, and even sepsis.

During the past twenty years, numerous European centers began using medical leeches for the alleviation of pain in patients with gonarthritis, as well as in plastic surgery after replantation or revascularization of severed body parts (fingers, ear).

The presented study is a very interesting, although rarely mentioned, topic in medical literature.

Prof. dr hab. Alfred J. Meissner Kierownik Kliniki Chirurgii Ogólnej i Hematologicznej Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 8, 998–1003

KROPIDLAKOWE ZATORY TĘTNICZE U CHOREGO PO OPERACJI KARDIOCHIRURGICZNEJ ASPERGILLUS ARTERIAL EMBOLI IN A PATIENT AFTER CORONARY ARTERY BY-PASS GRAFTING

ŁUKASZ DZIECIUCHOWICZ, JACEK J. BRZEZIŃSKI, GRZEGORZ OSZKINIS Z Kliniki Chirurgii Ogólnej i Naczyń AM w Poznaniu (Department of General and Vascular Surgery, Medical University in Poznań) Kierownik: prof. dr hab. W. Majewski

Przedstawiono przypadek 74-letniego chorego z nietypowymi zatorami aorty i tętnicy krezkowej górnej.

W okresie poprzedzającym chory zgłaszał osłabienie, spadek masy ciała i stany podgorączkowe. Dwa lata przedtem przebył operację pomostowania tętnic wieńcowych. Badanie histopatologiczne materiału zatorowego wykazało obecność licznych grzybni typowych dla kropidlaka. Obecność antygenu Aspergillus spp. w surowicy chorego potwierdzono badaniami immunoenzymatycznymi. W echokardiografii przezklatkowej nie obserwowano cech zapalenia wsierdzia ani wegetacji na zastawkach. W przezprzełykowym badaniu echokardiograficznym i w angiografii TK stwierdzono obecność zmian w aorcie wstępującej wskazujących na jej kropidlakowe zapalenie. Na podstawie opisywanego przypadku i danych z piśmiennictwa omówiono typowe cechy kropidlakowatego zapalenia aorty i zatorów kropidlakowych.

Sława kluczowe: zator aorty, kropidlakowe zapalenie aorty In this report, a 74-year old male with atypical emboli of the aortic and superior mesenteric arteries is presented. In the period preceding the occurrence of emboli, patients complained of malaise, low grade fever and weight loss. Incidentally, the patient underwent coronary artery bypass grafting two years prior to presentation. The pathologic examination of the embolus revealed the presence of typical Aspergillus spp hyphae. The presence of Aspergillus spp antigen in the patient serum was confirmed by an immunoenzymatic test. The transthoracic echocardiography did not show any signs of endocarditis or vegetations on the valves. Transesophageal echocardiography and angio-CT demonstrated lesions consistent with Aspergillus aortitis in the ascending aorta. The basic clinical features of Aspergillus aortitis and aspergillus emboli are discussed in this report.

Key words: aortic emboli, Aspergillus aortitis

Zatory tętnic obwodowych są jedną z głównych przyczyn ostrego niedokrwienia kończyn.

Materiał zatorowy najczęściej pochodzi z serca i jest nim skrzeplina powstająca w przebiegu migotania przedsionków lub rzadziej zawału mięśnia sercowego. Znacznie rzadziej źródłem zatoru mogą być zastawki serca, aorta lub – w przypadku połączeń pomiędzy prawą a lewą połową serca – układ żył głębokich. W około 20% przypadków źródło zatoru pozostaje nierozpoznane.

Peripheral arterial emboli are one of the primary causes of acute limb ischemia. Most frequently, the embolic material originates in the heart and is part of the thrombus that developed during either atrial fibrillation or less often myocardial infarction. The cardiac valves or deep venous system, in the case of communications between the right and left part of the heart, could be the source of peripheral embolus. In about 20% of cases, the source of embolus remains undetected.

Kropidlakowe zatory tętnicze u chorego po operacji kardiochirurgicznej

999

Celem niniejszego doniesienia było przedstawienie przypadku dwóch zatorów tętniczych u chorego po operacji pomostowania tętnic wieńcowych.

The purpose of this paper was to present the case of double arterial embolism in a patient after coronary artery bypass grafting.

WŁASNE SPOSTRZEŻENIE

CASE REPORT

Chory E.Z., lat 74, (nr hist. chor. 02177/05/ HCHSZ) zgłosił się do Kliniki Chirurgii Ogólnej i Naczyń w Poznaniu z powodu silnego bólu obu kończyn dolnych. Ból pojawił się nagle trzy godziny przed zgłoszeniem się chorego do szpitala. Oprócz bólu kończyn dolnych chory zgłaszał również ból brzucha. Od kilku miesięcy chory skarżył się na osłabienie, stany podgorączkowe i utratę masy ciała. W wywiadach stwierdzono nadciśnienie tętnicze oraz cukrzycę typu 2, rozpoznaną 15 lat temu, obecnie leczona insuliną. Siedem lat temu przebył zawał serca, a dwa lata wcześniej operację pomostowania tętnic wieńcowych. Chory podaje, że w czasie jego pobytu na oddziale kardiochirurgicznym był przeprowadzany remont. Dwadzieścia pięć lat temu był operowany z powodu ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego. W okresie bezpośrednio poprzedzającym obecne przyjęcie do kliniki chory pobierał tiklopidynę 2x250 mg, metoprolol 1x25 mg, atorwastatynę 40 mg wieczorem i doraźnie nitroglicerynę w aerozolu.

W badaniu podmiotowym stwierdzono brzuch wysklepiony poniżej poziomu klatki piersiowej, miękki, lekko bolesny w śródbrzuszu, bez objawów otrzewnowych i oporów patologicznych. Stwierdzono znaczne ochłodzenie i marmurkowate zasinienie obu kończyn dolnych. Po stronie lewej zasinienie sięgało do połowy uda, a po stronie prawej aż do pachwiny. Czucie i ruchy czynne kończyn dolnych było zniesione. Po stronie prawej stwierdzono brak tętna w pachwinie, po stronie lewej tętno w pachwinie było słabo wyczuwalne. Tętno pod kolanem i na obwodzie stopy było niewyczuwalne.

W badaniach laboratoryjnych przy przyjęciu stwierdzano leukocytozę z dominacją granulocytów obojętnochłonnych, niedokrwistość oraz hiperglikemię. Zdjęcie rtg klatki piersiowej nie wykazało istotnych odchyleń. W EKG stwierdzono rytm zatokowy 85/min, ślady po przebytym zawale serca, bez cech świeżego niedokrwienia serca.

W badaniu usg-Doppler stwierdzono prawie całkowitą niedrożność końcowego odcinka aorty brzusznej, brak przepływu w tętnicy biodro-

Z.E., a 74-year-old male (medical history number: 02177/05/HCHSZ), was referred to the Department of General and Vascular Surgery in Poznań for severe pain of both lower extremities. The pain appeared suddenly three hours before the patient’s presentation to the hospital. Pain in the lower extremities was concomitant with severe abdominal pain. For several months, the patient complained of general malaise, low grade fever and weight loss.

His medical history included hypertension and diabetes diagnosed 15 years before, which was treated with insulin at the time of presentation. Seven years earlier, he experienced myocardial infarction and two years prior to hospitalization, he underwent coronary artery bypass grafting. The patient recalled that during his stay in the cardiac surgery department, renovation works were being conducted. Twenty-five years earlier, he was operated on for acute appendicitis. Directly prior to his admission to the Department, the patient was on ticlopidin 2 x 250 mg, metoprolol 1 x 25 mg, atorvastatin 40 mg in the evening and nitroglycerin, when required.

On physical examination, the abdomen was not distended, soft, with mild tenderness in the mid-abdomen. No rebound tenderness or pathologic masses were observed. Severe coldness and mottled cyanosis of the lower extremities were observed. Cyanosis extended to the mid-thigh on the left side and the groin on the right side. The absence of sensation and paralysis of both lower extremities were observed. Apart from weak pulses in the left groin, no other lower extremity pulses were palpable.

Blood analysis revealed leukocytosis with polymorphonuclear granulocyte predominance, anaemia and hyperglycaemia. Chest X-ray did not show any significant abnormalities.

ECG examination showed sinus rhythm of 85 per minute as well as traces of past myocardial infarction without any signs of acute myocardial ischemia.

Duplex-Doppler examination revealed a subtotal occlusion of the distal abdominal aorta

1000

Ł. Dzieciuchowicz i wsp.

wej prawej i śladowy przepływ w tętnicy biodrowej lewej.

Chory był operowany w trybie nagłym. Wychodząc z założenia, iż przyczyną ostrego niedokrwienia kończyn dolnych jest zakrzepica końcowego odcinka aorty wszyto protezę aortalno-dwuudową. Ze względu na zgłaszany przez chorego przy przyjęciu ból brzucha zbadano pozostałe narządy jamy brzusznej, a w szczególności jelito cienkie. Stwierdzono bledszą niż zwykle ścianę jelita cienkiego oraz brak tętnienia krezki. Odsłonięto i nacięto podłużnie tętnicę krezkową górną (TKG). Po otwarciu jej światła stwierdzono obecność białawego materiału zatorowego o masłowatej konsystencji. Po wykonaniu embolektomii cewnikiem Fogarty’ego uzyskano dobry napływ i wypływ wsteczny. Tętnicę krezkową górną zamknięto za pomocą łaty z własnej żyły odpiszczelowej chorego, pobranej z pachwiny. Materiał zatorowy z TKG posłano do badania histopatologicznego. W drugiej dobie pooperacyjnej wykonano planową relaparotomię (second look).

Stwierdzono prawidłowe tętnienie TKG i naczyń krezki oraz martwicę około 60 cm odcinka jelita cienkiego. Martwy odcinek wycięto, a pozostałe końce zespolono szwem dwuwarstwowym koniec do końca. Wycięty odcinek jelita cienkiego wysłano również do badania histopatologicznego. Po upływie kolejnych dwóch dni, ze względu na niepokojące objawy brzuszne, ponownie otwarto jamę brzuszną. Nie stwierdzono dalszych zaburzeń w ukrwieniu jelit ani też nieszczelności zespolenia jelitowego. Chory nie wymagał już kolejnych interwencji chirurgicznych i w 60. dobie po pierwszej operacji został wypisany do domu w stanie ogólnym dość dobrym.

W badaniu histopatologicznym materiału zatorowego z TKG stwierdzono obecność eozynochłonnych mas z licznymi grzybniami o budowie typowej dla kropidlaka w materiale zatorowym. Zakażenie kropidlakiem potwierdzono badaniem obecności antygenu Aspergillus spp. metodą ELISA w surowicy chorego. W badaniu przezklatkowym echokardiograficznym poza pogrubieniem, drobnymi zwapnieniami i niewydolnością I stopnia zastawki aortalnej oraz niewydolnością II stopnia zastawki mitralnej nie obserwowano odchyleń od normy. W echokardiografii przezprzełykowej stwierdzono obecność dodatkowych ech w aorcie wstępującej. Badanie TK klatki piersiowej wykazało obecność w części nadzastawkowej

with residual flow in the left iliac artery and absence of flow in the right iliac artery.

The patient qualified for emergency surgery. Assuming that acute ischemia of the lower extremities was caused by thrombosis of the distal abdominal aorta, an aorto-bifemoral graft was implanted. Due to abdominal pain reported by the patient on admission, a thorough examination of other intraabdominal organs was performed. Pallor of the small intestine and lack of pulsation of the mesentery were found. The superior mesenteric artery (SMA) was explored through a longitudinal incision and the presence of white, butter-like consistency embolic material was observed. A Fogarty catheter embolectomy was conducted and good inflow and outflow was achieved. The SMA was closed with a saphenous patch harvested from the patient’s groin. The embolic material was sent for histopathologic examination. On the second post-operative day, a second-look laparotomy was performed. Normal pulsation of the SMA and the mesentery and necrosis of approximately 60 cm of the small intestine were observed. The gangrenous segment was resected and an end-to-end double layer anastomosis was performed. The excised segment was sent for histopathologic examination. Two days later because of suspicious abdominal symptoms, the peritoneal cavity was re-explored. Neither further disturbances in intestinal blood supply nor leakage of intestinal anastomosis were observed. The patient did not require further interventions and was discharged in good general state on the 60th day.

Histopathologic examination of the embolic material from the SMA and the presence of eosinophilic masses with numerous hyphae typical for Aspergillus spp. were observed. The Aspergillus infection was confirmed with an ELISA test that revealed the presence of Apergillus spp. antigens in patient serum. In transthoracic echocardiography, apart from thickening, small calcifications, first degree insufficiency of aortic valve and second degree insufficiency of the mitral valve, no other abnormalities were found. In transesophageal echocardiography, the presence of additional echoes in the ascending aorta was observed.

In the supravalvular portion of the ascending aorta, the CT showed the presence of hypodense, non-enhancing areas of 8 mm in diameter that were connected to the anterior

Kropidlakowe zatory tętnicze u chorego po operacji kardiochirurgicznej

aorty hipodensyjnego, niewzmacniającego się obszaru o średnicy 8 mm, pozostającego w łączności z przednią ścianą aorty. Poza tym, widoczne były drobne zmiany włókniste w partiach szczytowych obu płuc oraz trzy zwapniałe węzły chłonne w śródpiersiu.

Badanie histopatologiczne wyciętego odcinka jelita cienkiego wykazało martwicę błony śluzowej i podśluzowej oraz liczne zarodniki grzybów obecne w masach martwiczych.

OMÓWIENIE Mimo że najczęściej materiałem zatorowym jest skrzeplina pochodząca z serca, nie należy zapominać o rzadkich lub nietypowych źródłach zatorów. W opisanym przez nas przypadku badanie histopatologiczne materiału zatorowego ujawniło uprzednio nierozpoznaną chorobę podstawową.

Grzybicze zatory tętnicze są rzadkie. Mogą wystąpić u chorych po operacjach kardiochirurgicznych wszycia sztucznych zastawek lub pomostowania tętnic wieńcowych (1, 2, 3). Opisano także zatory kropidlakowe u chorego po wycięciu błony aortalnej (3). Bezpośrednią przyczyną zatorów u tych chorych jest grzybicze zapalenie wsierdzia lub – tak jak w opisywanym przez nas przypadku – grzybicze zapalenie aorty wstępującej, bez zajęcia wsierdzia (1, 3, 4, 5). Stąd też podobnie jak u opisywanego chorego echokardiografia przezklatkowa może być niediagnostyczna, a rozpoznanie można dopiero postawić na podstawie echokardiografii przezprzełykowej lub angio-TK. Kropidlakowe zakażenie aorty wstępującej jest rzadkim powikłaniem operacji kardiochirurgicznych. Występuje u mniej niż 0,1% operowanych i w ponad połowie przypadków rozpoznawane jest dopiero po śmierci chorego (1).

Aż osiem z jedenastu przypadków zakażenia aorty, zebranych przez Middletona i wsp., było spowodowane grzybami, z czego połowa przez kropidlaka (5). U chorych z kropidlakowym zakażeniem aorty wstępującej po operacjach kardiochirurgicznych na ogół nie stwierdza się czynników ryzyka zakażenia grzybiczego, takich jak przedłużona antybiotykoterapia czy leczenie immunosupresyjne. Jednym z czynników zwiększającym ryzyko zakażenia kropidlakiem w czasie operacji kardiochirurgicznych jest prowadzenie prac remontowych w sąsiedztwie sali operacyjnej (1). Tak jak w opisywanym przez nas przypadku chorzy demonstrują

1001

aortic wall. Additionally, small fibrotic lesions and three calcified mediastinal lymphnodes were found.

Histopathologic examination of resected intestine showed the presence of mucosal and submucosal necrosis and numerous Aspergillus spp. hyphae in necrotic tissues.

DISCUSSION Although thrombus originating in the heart is the most frequent source of embolic material, one should not forget about other rare or atypical sources of emboli. In the patient described in this case report, histopathologic examination of the embolus revealed undiagnosed previously underlying disease.

Fungal arterial emboli are rare. They could result from implantation of a prosthetic valve or coronary artery bypass grafting (1-3). The Aspergillus embolus in a patient after excision of the subaortic membrane was also described (3). The direct cause of emboli is fungal endocarditis, or as in the case described, fungal aortitis without involvement of the endocardium (1, 3, 4, 5). Similar to our patient, this is why transthoracic echocardiography can be non-diagnostic and transesophageal echocardiography or angio-CT may be necessary to make proper diagnosis.

Aspergillus infection of the ascending aorta is a rare complication of cardiac surgery. It occurs in less than 0.1% of operated patients and more than half of the patients are diagnosed post-mortem. In a review by Middleton et al., as many as eight out of eleven cases of aortotomy site infection was caused by fungi and half of those cases were by Aspergillus (5).

In patients with Aspergillus aortitis that develops after cardiac surgery, the typical factors predisposing them to fungal infection such as prolonged antibiotic therapy or immunosupression are not usually present. The construction works conducted in the vicinity of the operating theatre are one of the risk factors of Aspergillus intraoperative infection (1). Similar to this case, patients present with non-specific symptoms such as high or lowgrade fever, fatigue or weight loss (1, 2, 5, 6).

Splenomegaly may be present (2). In laboratory tests, anemia, leukocytosis with polymorphonuclear granulocyte predominance and acceleration of the erythrocyte sedimentation rate are observed (3, 4, 7).

1002

Ł. Dzieciuchowicz i wsp.

nieswoiste objawy, takie jak gorączka lub stany podgorączkowe, osłabienie, utrata masy ciała (1, 2, 5, 6). Może wystąpić splenomegalia (2).

W badaniach dodatkowych stwierdza się niedokrwistość, leukocytozę z dominacją granulocytów obojętnochłonnych i przyspieszenie OB (3, 4, 7).

Objawy kropidlakowatego zakażenia aorty mogą wystąpić bezpośrednio po operacji kardiochirurgicznej, choć znacznie częściej pojawią się w okresie późniejszym, od 3 do 24 mies.

(1, 4, 7, 8).

Zatory kropidlakowe aorty stwierdzane są także u chorych, którzy nie przeszli operacji kardiochirurgicznych. Opisywano zatory kropidlakowe aorty u chorych uzależnionych od dożylnych środków odurzających, a także u chorego z ostrą białaczką limfatyczną (9, 10).

W piśmiennictwie medycznym można znaleźć pojedyncze doniesienia o kropidlakowym zapaleniu wsierdzia u osób, u których nie stwierdzono żadnej innej choroby lub czynnika sprzyjającego (11, 12).

Zatory tętnicze mogą być pierwszym objawem grzybiczego zapalenia wsierdzia czy też grzybiczego zapalenia aorty wstępującej (3-6, 11) bądź też jak w opisywanym przez nas przypadku ich wystąpienie jest poprzedzone przewlekłą gorączką i osłabieniem (1, 7).

Tak jak u opisywanego chorego, zatory kropidlakowe są często dużych rozmiarów i zamykają szerokie naczynia takie jak aorta czy tętnice biodrowe (3, 6, 9, 11). Opisywane są również zatory kropidlakowe do mniejszych tętnic takich jak mózgowe, podkolanowe czy trzewne (1, 4, 7).

W opisywanym przez nas przypadku zator końcowego odcinka aorty wystąpił razem z zatorem TKG, co obrazuje kolejną częstą cechę zatorów kropidlakowych, mnogie występowanie. Należy w tym miejscu podkreślić konieczność zachowania dalece posuniętej czujności przy współistnieniu bólu brzucha z zatorem tętnic kończyn dolnych. Ostre niedokrwienie jelit jest schorzeniem obarczonym bardzo wysoką śmiertelnością, głównie dlatego, że jest często rozpoznawane dopiero wtedy, gdy doszło już do zgorzeli całego jelita. Jelito cienkie jest bardzo wrażliwe na niedokrwienie i zmiany martwicze pojawiają się już po kilku godzinach.

W przypadku zatoru TKG, tak jak w opisywanym przez nas przypadku, jedynie wcześnie wykonana embolektomia TKG może znacznie ograniczyć lub zapobiec rozwojowi zmian mar-

Symptoms of Aspergillus aortitis may be present immediately after cardiac surgery, but generally develop later (3 to 24 months after the procedure) (1, 4, 7, 8).

Aspergillus emboli also occur in patients who have not undergone cardiac surgery. Aortic Aspergillus emboli in an intravenous drug abuser or patient with acute lymphoblastic leukemia have been described (9, 10).

Reports of Aspergillus endocarditis in patients without any underlying condition can be found in the literature (11, 12).

Arterial emboli can be the first symptom of fungal endocarditis or aortitis (3-6, 11) or as in the reported case may be preceded by chronic fever and fatigue (1, 7).

In the described patient, Aspergillus emboli are quite large and occlude large arteries such as the aortic or iliac arteries (3, 6, 9, 11). However, Aspergillus emboli of smaller arteries such as the popliteal, splanchnic or cerebral circulations have been reported (1, 4, 7).

In the presented case, emboli of the distal abdominal aorta occurred simultaneously with SMA emboli. Aspergillus emboli are characterized by multiple foci. It is necessary to stress the need for an extremely high index of suspicion in patients with abdominal pain and lower extremity emboli. Acute mesenteric ischemia carries a very high mortality rate, mainly because the diagnosis is made generally after total intestinal necrosis has developed. The small intestine is extremely vulnerable to ischemia and gangrene set in within several hours.

For SMA emboli, early embolectomy is the only treatment method that limits or prevents the development of intestinal wall necrosis. Since the adequate evaluation of intestinal viability immediately after embolectomy is impossible, a second look laparotomy after 36-48 hours should be standard. During that procedure, intestinal wall viability can be re-evaluated and, if necessary, resection of gangrenous segments may be performed.

CONCLUSIONS 1. All arterial emboli of atypical appearance should be sent for histopathologic examination.

2. Aspergillus aortitis should be suspected in patients with peripheral arterial emboli, who underwent cardiac surgery in the preceding two-year period and present

Kropidlakowe zatory tętnicze u chorego po operacji kardiochirurgicznej

twiczych. Ponieważ jednoznaczna ocena żywotności jelita tuż po embolektomii nie jest możliwa, standardowym postępowaniem powinna być relaparotomia po 36-48 godzinach. Podczas tego powtórnego zabiegu można dokonać oceny ściany jelita i w razie potrzeby wykonać resekcję martwych odcinków.

1003

with undiagnosed fever, fatigue and weight loss.

3. The coexistence of abdominal pain and lower extremity arterial embolus requires the evaluation of superior mesenteric artery patency.

WNIOSKI 1. Wszystkie nietypowo wyglądające zatory tętnicze powinny być zbadane histopatologicznie.

2. Kropidlakowe zapalenie aorty należy podejrzewać u chorych z zatorami tętnic obwodowych, którzy przeszli w okresie poprze-

dzających dwóch lat operację kardiochirurgiczną i u których występują niewyjaśnione: gorączka, osłabienie i utrata masy ciała.

3. Przy współistnieniu bólu brzucha i zatoru tętnic kończyn konieczna jest ocena drożności tętnicy krezkowej górnej.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Sanchez-Recalde A, Mate I, Merino JL et al.: Aspergillus aortitis after cardiac surgery. J Am Coll Cardiol 2003; 1,41(1): 152-56.

2. Weber SF, Washburn RG: Invasive Aspergillus infections complicating coronary artery bypass grafting. South Med J 1990; 83(5): 584-88.

3. Verghese S, Maria CF, Mullaseri AS et al.: Aspergillus endocarditis presenting as femoral artery embolism. Mycoses 2004; 47(5-6): 252-56.

4. Ramos A de O, Medeiros AR, Paulista PP et al.: Aspergillus infection in the ascending aorta of a patient with aortic and mitral valve prostheses. Arq Bras Cardiol 2003; 81(4): 419-20.

5. Middleton J, Chmel H, Tecson F et al.: Aortotomy site infections: case presentation and review of the literature. Am J Med Sci 1980; 279(2): 10509.

6. Vo NM, Russell JC, Becker DR: Mycotic emboli of the peripheral vessels: analysis of forty-four cases.

Surgery 1981; 90(3): 541-45.

7. Gray R, Kaplan L, Matloff J et al.: Aortic pseudoaneurysm with Aspergillus aortitis. An unusual Pracę nadesłano: 2.03.2007 r.

Adres autora: 61-848 Poznań, ul. Długa 1/2

complication of coronary by-pass surgery. Chest 1986; 89: 306-08.

8. Opal SM, Reller LB, Harrington G et al.: Aspergillus clavatus endocarditis involving a normal aortic valve following coronary artery surgery. Rev Infect Dis 1986; 8(5): 781-85.

9. Light JT Jr, Hendrickson M, Sholes WM et al.: Acute aortic occlusion secondary to Aspergillus endocarditis in an intravenous drug abuser. Ann Vasc Surg 1991; 5(3): 271-75.

10. Schett G, Casati B, Willinger B et al.: Endocarditis and aortal embolization caused by Aspergillus terreus in a patient with acute lymphoblastic leukemia in remission: diagnosis by peripheral-blood culture. J Clin Microbiol 1998; 36(11): 3347-51.

11. Swensson EE, Willman VL, Peterson GJ: Acute aortic occlusion from aspergillosis in a healthy patient with survival. J Vasc Surg 1986; 4(2): 187-91.

12. Roux JP, Koussa A, Cajot MA et al.: Primary Aspergillus endocarditis. Apropos of a case and review of the international literature Ann Chir 1992; 46(2): 110-15.

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 8, 1004–1008

SPOSTRZEŻENIA KLINICZNE CASE REPORTS

NOWOTWÓR STROMALNY PRZEWODU POKARMOWEGO (GIST) JAKO PRZYCZYNA MASYWNYCH KRWAWIEŃ GISTs AS A CAUSE OF MASSIVE BLEEDING

WŁODZIMIERZ NOWATORSKI, PAWEŁ SOBIESKI, BARTOSZ PACEWSKI Z II Oddziału Chirurgii Ogólnej i Onkologicznej Wojewódzkiego Szpitala Zespolonego w Płocku (2nd Department of General and Oncological Surgery, District Hospital in Płock) Ordynator: dr n. med. W. Nowatorski

Autorzy opisują dwa przypadki nowotworu stromalnego przewodu pokarmowego (GIST), których dominującym objawem było krwawienie. Pierwszy przypadek dotyczył guza żołądka i krwawienia do światła przewodu pokarmowego, drugi guza krezki jelita cienkiego i krwawienia do jamy otrzewnej. Obydwu pacjentów operowano w trybie doraźnym. Pierwszy miał wykonaną resekcję żołądka, drugi resekcję krezki jelita cienkiego. Przebieg pooperacyjny obydwu chorych bez istotnych powikłań. Preparaty konsultowano w Instytucie Onkologii w Warszawie w Zakładzie Patomorfologii. Pacjenci następnie zostali skierowani do Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich i Kości w Instytucie celem wpisu do rejestru GIST-ów i dalszego leczenia.

Słowa kluczowe: GIST, krwawienie do światła przewodu pokarmowego, krwawienie do jamy otrzewnej This report describes two cases of GIST with bleeding as the predominant symptom. The first case comprised a patient with a gastric carcinoma and bleeding of the digestive tract. The second patient was diagnosed with mesenteric carcinoma and peritoneal cavity bleeding. Both patients underwent emergent surgical intervention. The first patient was subjected to gastric resection, while the latter to mesentery resection. The postoperative period proved uneventful. The excised specimens were evaluated at the Department of Pathomorphology, Institute of Oncology in Warsaw. The patients were directed to the Department of Soft Tissue Neoplasms, Institute of Oncology for registration and further treatment.

Key words: GIST, digestive tract bleeding, peritoneal cavity bleeding

Nowotwory stromalne przewodu pokarmowego (GIST – gastrointestinal stromal tumor) to nowotwory mezenchymalne, wynikające z nadekspresji białka KIT. Prawdopodobnie wywodzą się z komórek rozrusznikowych Cajala odpowiadających za perystaltykę jelit. Cechą rozróżniającą jest pozytywna reakcja immunohistochemiczna na błonowy receptor CD117 (1, 2, 3).

Najczęściej nowotwory te występują w żołądku ~60%, jelicie cienkim 20-30%, rzadziej w przełyku, jelicie grubym, bardzo rzadko w innym umiejscowieniu bez związku ze ścianą przewodu pokarmowego: sieć, krezka jelita cienkiego. Objawy kliniczne są częściowo uzależnione od umiej-

GIST, a mesenchymal neoplasm that results from overexpression of the KIT protein, likely results from dysregulation of Cajala’s cells, which are responsible for peristalsis. Characteristically, GIST are positive for CD117 membrane receptor expression (1, 2, 3) GISTs appear in the stomach (60%), small intestine (2030%), seldom in the oesophagus and large intestine, rarely in other locations not in contact with the wall of the digestive tract (omentum, radix of mesentery). Primarily, clinical symptoms depend on tumor localization. Specifically, tumors in the oesophagus are characterized by dysphagia, tumors in the stomach are cha-

Nowotwór stromalny przewodu pokarmowego jako przyczyna masywnych krwawień

scowienia guza, np. w przełyku – dysphagia, w żołądku – krwawienie, zwężenie odźwiernika, w jelicie cienkim lub grubym: niedrożność, przedziurawienie.

Duże guzy często są wyczuwalne palpacyjnie. Szansą na wyleczenie jest leczenie chirurgiczne (4-11).

W pracy przedstawiono obraz kliniczny i leczenie dwóch chorych masywnie krwawiących z powodu GIST, pierwszy z guza żołądka do światła przewodu pokarmowego, drugi z guza krezki do jamy otrzewnej.

1005

racterized by bleeding and stenosis and tumors in the small and large intestine are characterized by perforation and obstruction. Large tumors are often palpable and surgery is the only curative treatment modality (4-11).

In this paper, we present the clinical workup and treatment of 2 patients with massive bleeding secondary to GIST (gastrointestinal stromal tumor ). The first tumor was located in the stomach with bleeding to the lumen of digestive tract and the second tumor was located in the radix of the small intestine mesentery with bleeding into the peritoneal cavity.

WŁASNE SPOSTRZEŻENIA 1. Chory P.J., l. 46 (nr ks. gł. 47125/05), przyjęty na oddział 26.12.2005 r. z powodu masywnego krwotoku z górnego odcinka przewodu pokarmowego z objawami wstrząsu hipowolemicznego. W chwili przyjęcia RR nieoznaczalne, tętno niewyczuwalne. Gastrofiberoskopia niemożliwa do wykonania (pracownia czynna tylko w dni powszednie do godziny 15). Pacjenta, po wykonaniu niezbędnych badań biochemicznych, przewieziono natychmiast na blok operacyjny. Jamę brzuszną otwarto cięciem typu „Mercedes”. Wykonano gastrotomię i stwierdzono na mniejszej krzywiźnie żołądka guz 5x10 cm leżący podśluzówkowo, ale przebijający błonę śluzową (miejsce krwawienia). Kontrola trzewi nie wykazała obecności powiększonych węzłów chłonnych, przerzutów w wątrobie ani innych patologii w obrębie jamy brzusznej. Wykonano subtotalną resekcję żołądka w granicach zdrowych tkanek. Ciągłość przewodu pokarmowego odtworzono łącząc kikut żołądka z pętlą Roux-Y szwem dwupiętrowym. Przebieg pooperacyjny powikłany obecnością płynu w lewej jamie opłucnej, który leczono punkcjami. Pacjent wypisany w 18 dobie z raną zagojoną bez płynu w opłucnej.

Badanie histopatologiczne. W obrazie mikroskopowym wrzecionowatokomórkowy nowotwór – guz stromalny (GIST). Satelitarne guzki o utkaniu GIST. Immunohistochemicznie: CD117(+), CD34(+), Desmina(-), S100(-), MiB(+) w ok.

5 komórek guza, liczba mitoz (w 50 d.p.w:2) Graniczna wielkość guza 5 cm, liczba mitoz, MiB dodatni w ok. 5%, a przede wszystkim obecność guzków satelitarnych sugerują zakwalifikowanie zmiany do grupy „tumors of uncertain malignant potential” wg WHO 2000.

CASE REPORTS 1. A 46 y.o. male was admitted for a massive upper GI bleed with symptoms of hypovolemic shock. His blood pressure was undetectable and his pulses were absent. We could not perform a gastrofiberoscopy because of the time of admission. After conducting several laboratory tests, the patient was transported to the operating room. The abdominal cavity was opened by a “Mercedes” incision and a small curvature subserosal tumor (5x10 cm) was observed. The tumor perforated the serosal layer.

Examination of the abdomen showed no lymphadenopaty, metastases to the liver or other pathologies. Subtotal resection of stomach in the margin of healthy tissues was performed.

Continuity of the digestive tract was restored by performing a Roux-Y loop. Post-operative treatment was complicated by liquid in the left pleural cavity treated by punctions. The patient was discharged from the hospital on the 18th day without liquid in the pleural cavity.

Histpathological examination showed a spindle-shaped neoplasm – stromal tumor (GIST). Sattelite tumors were also CD117+ and were diagnosed as GIST. This patient was the send to the Cancer Center Institute in Warsaw, Department of Soft Tissue and Bones Sarcomas for further treatment and placement in the GIST Registry.

2. A 53 y.o. male was admitted to the clinical ward for an abdominal tumor. USG examination showed a large tumor (138x56 mm) on the left side of the abdomen and two hyperechogenic changes in the liver, which were found to be metastases. Also, the USG showed a large amount of free liquid in the peritoneal cavity. CT examination showed large tumoral changes localized to the hypogastric area with

1006

W. Nowatorski i wsp.

Pacjent po otrzymaniu wyniku hist.-pat. skierowany do Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich i Kości w Centrum Onkologii – Instytut w Warszawie celem dalszego leczenia i wpisu do Rejestru GIST-ów.

2. Chory K.A., l. 53 (nr ks. gł. 37405/05), przyjęty na oddział 10.10.2005 r. z powodu guza jamy brzusznej. Wykonano diagnostykę obrazową usg i TK. Badanie usg jamy brzusznej. W śródbrzuszu po stronie lewej widoczna nieprawidłowa masa o wymiarach 138x56 mm. Obraz może odpowiadać guzowi jelita do różnicowania z guzem trzustki. W obrębie wątroby w prawym płacie widoczne dwie hiperechogeniczne zmiany o wymiarach do 21 mm oraz jedna o niejednorodnej echogeniczności – przerzut. Duża ilość płynu w jamie brzusznej. Trzustka widoczna fragmentarycznie. Pozostałe narządy jamy brzusznej bez zmian. Wskazane badanie tomografii komputerowej.

Obraz TK jamy brzusznej. Duża guzowata zmiana zlokalizowana w śródbrzuszu i podbrzuszu o wymiarze 7x16x15 cm, wychodząca prawdopodobnie z jelita cienkiego – obraz może odpowiadać GIST. Kilka zmian ogniskowych o charakterze przerzutowym w wątrobie. Drogi żółciowe nieposzerzone. Pęcherzyk żółciowy cienkościenny. Trzustka niepowiększona, bez zmian ogniskowych. Śledziona niepowiększona. Nerki bez cech kamicy i zastoju moczu. W miąższu, w części środkowej nerki lewej, hipodensyjny obszar o średnicy 1,5 cm – podejrzenie zmiany ogniskowej litej (56 j. Hounsfielda. po podaniu kontrastu). Wolny płyn w jamie brzusznej.

Gastrofiberoskopia. Przełyk i dolny zwieracz prawidłowy. Podejrzenie przepukliny rozworu przełykowego. Żołądek, dźwiernik, dwunastnica bez zmian. Choremu zaproponowano zabieg chirurgiczny, na który początkowo nie wyraził zgody (rodzina chorego starała się przenieść go do innego ośrodka). Po tygodniu stan ogólny chorego zdecydowanie się pogorszył (spadek RR do 90/70, powiększenie obwodu brzucha). Chorego operowano w trybie pilnym.

a size of 7x16x15 cm, which was associated with the small intestine and likely a GIST. Additionally, some focal changes in the liver were found to be metastases. Gastrofiberoscopy showed no pathology. Initially, the patient did not agree to an operation. The family tried to move the patient to another hospital. After seven days, the patient’s condition worsened. His blood pressure decreased to 90/70 and his waist measurement increased.

The patient was operated on and shortly after opening, 2 liters of blood were observed in the abdomen. Bleeding was caused by a tumor of the small intestine mesentery. The tumor infiltrated the radix of the mesentery, horizontal part of the duodenum and the upper mesenteric artery. The tumor was excised totally with preservation of the ileocolic vessels.

The horizontal portion of the duodenum was resected and anastomosed end to end.

The vitality of intestine was appropriate and after 3 days, a second look laparotomy was performed, which again revealed proper vitality of the small intestine. The patient was discharged from the hospital after a week.

Histopathological examination confirmed the diagnosis of GIST of the small intestine mesentery with CD117(+) spindle-shaped cells.

The patient was transferred to the Cancer Center Institute.

nastnicy i tętnicę krezkową górną. Przez pęknięcie w ścianie guza założono do wnętrza guza setony celem powstrzymania krwawienia na czas wycinania guza. Wycięto guz w całości, oszczędzając naczynia krętniczo-kątnicze. Pozostałe odgałęzienia tętnicy krezkowej górnej wchodziły do guza i je podwiązano. Dno guza naciekało poziomą cześć dwunastnicy. Zmiany wycięto w zdrowych tkankach i zespolono „koniec do końca” szwem dwupiętrowym. Żywotność jelita prawidłowa. Wprowadzono seton w okolicę dwunastnicy i dren. Założono szwy przez wszystkie warstwy celem odroczonej relaparotomii do oceny jelit.

Opis zabiegu 1 Excisio tumoris, sutura duodeni Cięcie środkowe. Po otwarciu jamy brzusznej stwierdzono obecność ok. 2 litrów treści krwistej. Przyczyną było krwawienie z guza krezki jelita cienkiego. Guz wielkości głowy zajmował korzeń krezki, poziomą część dwu-

Opis zabiegu 2 (trzecia doba po pierwszej operacji) Relaparotomia. Sutura tegmenti abdominis Szwy zdjęto (przez wszystkie warstwy). Jelito cienkie i grube o prawidłowej żywotności.

Usunięto seton. Dokonano płukania jamy

Nowotwór stromalny przewodu pokarmowego jako przyczyna masywnych krwawień

otrzewnej. Usunięto dren, zszyto powłoki. Przebieg pooperacyjny bez powikłań. Chory wypisany w siódmej dobie po relaparotomii. Skierowany do dalszego leczenia do Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich i Kości w Centrum Onkologii w Warszawie.

Badanie histopatologiczne. GIST krezki jelita cienkiego z komórek wrzecionowatych. Guz średnicy 18 cm z 5 figurami podziału w 50 d.p.w. Nowotwór o dużym ryzyku agresywności. CD117(+).

1007

Preparaty histopatologiczne konsultowane w Zakładzie Patomorfologii-Centrum Onkologii – Instytut w Warszawie.

WNIOSKI Wśród licznych przyczyn masywnych krwotoków do przewodu pokarmowego lub jamy otrzewnej mogą być nowotwory stromalne.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Miettinen M, Lasota J: Gastrointestinal stromal tumors-definition, clinical, histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis. Virchows Arch 2001; 438: 112.

2. Rutkowski P i wsp.: Nowotwory zrębu przewodu pokarmowego – obraz kliniczno-morfologiczny. Pol Przegl Chirurg 2003; 75: 374-84.

3. Ruka W: Imatinib mesilate – inhibitor kinazy tyrozynowej w leczeniu nowotworów zrębu przewodu pokarmowego – gastrointestinal stromal tumors (GIST) Współczesna Onkologia 2002; 6-9: 562-69.

4. Wojtasik P, Al-Amawi T, Kładny J: Stromal tumor of the small intestine as a rare cause of gastrointestinal bleeding. Wiad Lek 2005; 58(5-6): 350-52.

5. Parreira JG, de Freitas W, Rasslan S: Upper gastrointestinal hemorrhage due to duodenal stromal tumor. Arq Gastroenterol 2003; 40(3): 188-91.

6. Pasalega M, Mesina C, Vilcea D et al.: GIST with jejunum localization, unusual source of digestive

bleeding. Considerations about two cases. Chirurgia (Bucur) 2005; 100(4): 385-90.

7. Nishimura M, Yamamoto H, Kita H. et al.:. Gastrointestinal stromal tumor in the jejunum: diagnosis and control of bleeding with electrocoagulation by using double-balloon enteroscopy. J Gastroenterol 2004; 39(10): 1001-04.

8. Siewert E, Tietze L, Maintz C et al.: Gastrointestinal stromal tumors: a broad clinical spectrum from incidental-discovery to acute gastrointestinal bleeding. Z Gastroenterol 2004; 42(3): 233-42.

9. Galimberti A, Compagnoni BM, Lezziero F et al.: GIST and acute haemmorrhage :description of four cases. Chir Ital 2005; 57(3): 337-43.

10. Tresk V, Ludvikova M, Simanek V: Stromal tumor of small intestine- cause of massive gastrointestinal hemorrhage. Rozhl Chir 2001; 80(3): 121-23.

11. Zwermann O, Foll D, Reincke M et al.: Acute upper gastrointestinal bleeding as initial manifestation of a gastrointestinal stromal tumor. Dtsch Med Wochenschr 2004; 129(8): 360-63.

Pracę nadesłano: 10.06.2007 r.

Adres autora: 09-400 Płock, ul. Medyczna 19

KOMENTARZ / COMMENTARY Autorzy prezentują dwa przypadki chorych z guzami stromalnymi przewodu pokarmowego, które powodowały masywny krwotok i konieczność pilnej operacji. Autorzy poruszają aktualny temat guzów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST). Po raz pierwszy tej nazwy użyli Mazur i Clark w 1983 r. opisując guzy żołądka, które nie odpowiadały immunohistochemicznie guzom typu Schwannoma i Leiomyoma. Większość doniesień w piśmiennictwie pojawia się w ostatnich dziesięciu latach.

Guzy stromalne przewodu pokarmowego stanowią niejednorodną, jeszcze nie w pełni pozna-

The Authors of the study presented two cases of gastrointestinal stromal tumors (GIST) responsible for massive bleeding, which required emergent surgical intervention. The Authors mentioned an important issue concerning gastrointestinal stromal tumors (GIST). Mazur and Clark were the first to use the above-mentioned nomenclature in 1983 describing gastric tumors, which were immunohistochemically different from Schwannoma and Leiomyoma neoplasms. Most medical data concerning the above-mentioned problem appeared during the past ten years.

1008

W. Nowatorski i wsp.

ną grupę nowotworów pochodzenia mezenchymalnego.

Objawy kliniczne u chorych z nowotworami zrębowymi są nietypowe i zależą od wielkości guza. Mogą występować bóle brzucha, epizody krwawienia z przewodu pokarmowego, objawy przepuszczającej lub pełnej niedrożności przewodu pokarmowego, niedokrwistość. W przypadkach dużych guzów w badaniu fizykalnym wyczuwalny jest patologiczny opór w jamie brzusznej.

U części pacjentów guzy stromalne przebiegają bezobjawowo i wykrywane są przypadkowo podczas badań obrazowych lub laparotomii wykonywanych z innych powodów. U kobiet guzy zrębowe jelit mogą powodować trudności diagnostyczne imitując nowotwór narządów rodnych.

Gastrointestinal stromal tumors comprise a heterogeneous and under-recognized group of mesenchymal tumors.

Clinical symptoms in patients with stromal tumors are atypical and depend on tumor size.

Patients complain of abdominal pain, digestive tract bleeding episodes, intestinal obstruction and anemia. For large tumors, a pathological mass can be palpable.

In some patients, stromal tumors are asymptomatic and are usually diagnosed accidentally during imaging examinations or laparotomy performed for other reasons. In female patients, stromal tumors might pose diagnostic difficulties and imitate reproductive organ neoplasms.

Prof. dr hab. Paweł Lampe Kierownik Katedry i Kliniki Chirurgii Przewodu Pokarmowego w Katowicach

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 8, 1009–1021

P R A C E P O G L Ą D O W E R E V I E W P A P E R S

PRZESZCZEP KOŃCZYNY GÓRNEJ – OBECNY STAN WIEDZY UPPER LIMB TRANSPLANTATION – THE CURRENT STATE OF KNOWLEDGE

ADAM CHEŁMOŃSKI, JERZY JABŁECKI Z Pododdziału Replantacji Kończyn Szpitala im. św. Jadwigi Śl. w Trzebnicy (Subdepartament of Replantation of Limbs, St. Hedwig’s District Hospital in Trzebnica) Ordynator: dr hab. J. Jabłecki

Przeszczep kończyny górnej (PKG) od zmarłego dawcy stanowi sztandarowy przykład przeszczepu złożonego, tj. obejmującego tkanki o różnej ekspresji antygenowej takie, jak: skóra, tkanka podskórna, ścięgna, powięź, nerwy, naczynia, mięśnie, kości, chrząstki, szpik kostny, węzły chłonne (1-4). Wykonywanie przeszczepów złożonych u człowieka stało się możliwe dzięki dziesiątkom lat badań eksperymentalnych oraz wprowadzeniu do kliniki nowej generacji leków immunosupresyjnych, w szczególności tych z grupy inhibitorów kalcineuryny – cyklosporyna A (1983 r.), tacrolimus (FK506, 1994 r.) oraz antymetabolitów – mykofenolat mofetilu (MMF, 1995 r.) i rapamycina 150 (sirolimus, 1999 r.) (5). Pomimo oczywistych korzyści stwarzanych przez przeszczepy złożone w leczeniu chorych z rozległymi ubytkami tkankowymi oraz amputacją kończyny górnej, na przeszkodzie ich szerszego wykorzystania stoi konieczność długotrwałej, szerokiej immunosupresji, co wzbudza nadal liczne kontrowersje, jak też nakłada na transplantologów obowiązek zastosowania szczególnie ostrych kryteriów w doborze biorców (6-9).

Pierwszy PKG „nowej ery” transplantologii przeprowadził w 1998 r. w Lyonie międzynarodowy zespół chirurgów pod kierunkiem Dubernarda (10). Przeszczep poprzedziły pomyślnie przeprowadzone przeszczepy tkanek składowych kończyny oraz inne przeszczepy złożone takie, jak: skóra (11), mięśnie (12), naczynia (13), nerwy (14, 15, 16), ścięgna (17), kości i chrząstka (18), krtań (19), ściana brzu-

Upper limb transplantation (ULT) from a deceased donor constitutes a flagship example of a composite transplantation, i.e. involving tissues with a various antigen expression, such as: skin, subcutaneous tissue, tendons, fascia, nerves, vessels, muscles, bones, cartilage, bone marrow, and lymph nodes (1-4). Composite transplants in humans are possible thanks to tens of years of experimentation and the development of new-generation immunosuppressants, in particular those belonging to the groups of calcineurine inhibitors – ciclosporine A (1983) and tacrolimus (FK-506, 1994) – and antimetabolites – mycophenolate mofetil (MMF, 1995) and rapamicine 150 (sirolimus, 1999) (5). Despite evident benefits arising from composite transplants in treating patients with extensive tissue loss or upper-limb amputation, a more frequent use of the procedure is prevented by the need for long-term, broad immunosuppression, which still arouses major controversy and forces transplantologists to apply extremely strict criteria when looking for donors (6-9).

The first ULT in the “new era” of transplantology was performed in 1998 at Lyon, France by an international team of surgeons under J. M. Dubernard (10). The transplant was preceded by successful transplants of the limb’s component tissues and other composite transplants, such as: skin (11), muscles (12), vessels (13), nerves (14, 15, 16), tendons (17), bones and cartilage (18), larynx (19), and abdominal wall (20). Since then, ULTs have been perfor-

1010

A. Chełmoński, J. Jabłecki

cha (20). Od tej chwili PKG zaczęły być wykonywane w różnych krajach świata (także w Polsce 2006 r.), co wymusiło konieczność utworzenia szczegółowego rejestru tych awangardowych procedur, służącego analizie metod leczenia oraz obiektywnemu porównaniu wyników uzyskiwanych w różnych ośrodkach. Jest nim utworzony w 2002 r. przez M. Lanzettę Międzynarodowy Rejestr Przeszczepów Ręki i Przeszczepów Złożonych („IRHCTT”, www. handregistry. com) (tab. 1).

med in many countries, including Poland (2006), which has brought about the need to set up a detailed register of these avant-garde procedures, to enable analysis of the treatment methods used and an objective comparison of the results obtained at various centres. The register was created in 2002 by M. Lanzetta and is known as the International Registry on Hand and Composite Tissue Transplantation (IRHCTT, www.handregistry.com) (tab. 1).

Dobór biorców

It seems that in the current state of knowledge, when there are no doubts as to the surgical or immunological possibilities related to ULT (21), of key importance is the determination of unambiguous recipient selection criteria that would be most adequate at the present time. A majority of the ULT-performing centres agree that the ideal recipient should be a well-motivated person after a bilateral guillotine amputation in the central or more distal part of the forearm (23). However, such

Wydaje się, że przy aktualnym stanie wiedzy, kiedy nie ma wątpliwości co do chirurgicznych i immunologicznych możliwości związanych z PKG (21), kluczową kwestią pozostaje określenie jednoznacznych i najbardziej adekwatnych dla chwili obecnej kryteriów doboru biorcy (22). Idealnym biorcą, według uzgodnionych przez większą część ośrodków wykonujących PKG, jest dobrze umotywowany pacjent po gilotynowej obustronnej amputacji w środ-

Selection of recipients

Tabela 1. Chronologiczne zestawienie operacji PKG wykonanych do czerwca 2006 r.

Table 1. Chronological list of ULT operations performed until June 2006

Data / Date

Jednostronny PKG / Single hand transplantation Lyon / Francja (1) Louisville / USA (1) Guangzhou / China (2) Guangxi / China (2)

09-1998 01-1999 09-1999 01-2000 03-2000 05-2000 Kuala-Lumpur / Malaysia (1) 09-2000 10-2000 Milan,Italy (1) 11-2000 Nanning / China (2) 01-2001 02-2001 Louisville / USA (1) 10-2001 Milan,Italy (1) 06-2002 Bruxelles / Belgium (1) 06-2002 Harbin / China (1) 06-2002 Nanjin / China (1) 10-2002 11-2002 Milan,Italy (1) 02-2003 05-2003 02-2005 04-2006 Trzebnica / Polska (1a) 06-2006 12-2006 Ca³kowita liczba pacjentów / 17 total patients Ca³kowita liczba r¹k i palców / 17 total hands / digits

Obustronny PKG / Double Przeszczep palców / hand transplantation Digital transplantation

Lyon / France (1) Innsbruck / Austria (1)

Guangxi / China (1)

Guangzhou / China (1) Harbin / China (10)

Harbin / China (1) Innsbruck / Austria (1) Lyon / France (1)

Nanjin / China (1)

Innsbruck / Austria(1) Valencia / Spain(1) 9

2

18

2

Przeszczep kończyny górnej – obecny stan wiedzy

kowej lub dalszej części przedramienia (23).

Jednak takie kryteria może spełniać najwyżej 30% potencjalnych biorców kończyn górnych i w praktyce najczęstszym biorcą w chwili obecnej jest mężczyzna w wieku 25-45 lat (śr. 32 lat) po jednostronnej amputacji w części dalszej przedramienia ręki wiodącej (3) (tab. 2).

1011

criteria are met at most by 30% of potential upper limb recipients, and in practice, the most common recipient is at present a man between the ages of 25-45 (32 years on average) after a one hand amputation in the distal part of the forearm of the dominant hand (3) (tab. 2).

Tabela 2. Charakterystyka biorców Table 2. Recipients’ characteristics

P³eæ / Sex Wiek / age Tytoñ / smoker Aktywno æ zawodowa / work ing status Czas od amputacji / time since amputation Przyczyna amputacji / causa of amputation Poziom amputacji / level of amputation

Lateralizacja / side of hand loss Stosowanie protezy / use of prosthesis Czas oczekiwania / time of waiting list

Mê¿czy ni / Male - 18 32 ( 19-52)

tak / yes nie / no 3 15 tak / yes nie / no 16 2 r. 5,5 lat / years (2 mies. / months - 22 lata / years) zmia¿d¿enie / crush 11 wybuch / explosion 6 amputacja gilotynowa / clean cut 1 dalsza czê æ przedramienia / distal forearm 7 bli¿sza czê æ przedramienia / prox. forearm 3 nadgarstek / wist 9 kciuk / thumb 1 koñczyna dominuj¹ca / 13 niedominuj¹ca / dominant non-dominant tak / yes 10 nie / no 6,5 mies. / months (2 tyg. / weeks do 21 lat / years)

5 8

Dobór dawców

Selection of donors

Średni wiek dawców waha się w zakresie 1650 r.ż. (śr. 33 lata). Dawcy byli dobierani dla poszczególnych biorców pod względem zgodności grup krwi, płci, wieku, budowy anatomicznej kończyn. Mała liczba potencjalnych dawców i restrykcyjne ograniczenia czasowe nie pozwalają na uzyskanie wysokiego współczynnika zgodności pod względem HLA, a czasem wiążą się z zupełnym brakiem zgodności co miało miejsce u 6 biorców (24). Pozytywne testy pod kątem nosicielstwa HIV, Hepatitis B, Hepatitis C i toksoplasmozy stanowią wynik wykluczający dawcę (4, 6, 7). Testy serologiczne pod kątem mismatch CMV (donor positive / ricipient negative) są zawsze wykonywane i z zasady we wszystkich ośrodkach stanowią bezwzględne kryterium wykluczające. Jest to związane zarówno z zagrożeniami wynikającymi z ewentualnych nawrotów infekcji CMV, utrudniających przebieg pooperacyjny, jak też z potencjalną możliwością indukcji reakcji odrzutu w okresie replikacji wirusów (25). Pacjenci kwalifikowani do PKG to osoby pomiędzy 18 a

The donors’ age varies between 16 and 50 years (33 years on average). Donors were matched to individual recipients on the basis of the compatibility of the blood type, sex, age, and the anatomic structure of the limbs. The small number of potential donors and the time restrictions do not enable a high HLA compatibility ratio and sometimes result in a total lack of compatibility, which has occurred in the case of 6 donors (24). Positive results of tests for HIV, Hepatitis B, Hepatitis C, and toxoplasmosis eliminate the donor (4, 6, 7). Serologic testing for CMV is always performed and, as a rule, a mismatch (donor positive/recipient negative) is regarded as an absolute eliminating criterion. This is related both to the dangers arising from any recurrence of CMV infection, which hinders the post-operative progress, as well as to a potential for inducing the rejection reaction during the virus replication period (25). Patients eligible for ULT are between the ages of 18-55 years. It is generally accepted that people below 18 years of age should not under-

1012

A. Chełmoński, J. Jabłecki

55 r.ż. Zakłada się, że chorzy poniżej 18 r.ż. nie powinni podlegać tej, ciągle jeszcze traktowanej jako eksperymentalnej i trudnej pod względem psychologicznym, metodzie leczenia (26).

Ponadto, pacjenci pediatryczni częściej podlegają powikłaniom związanym z leczeniem immunosupresyjnym (np. zaburzenia limfoproliferacyjne po przeszczepie). Pacjenci w wieku powyżej 55 r.ż. najczęściej są wykluczani z grupy potencjalnych biorców z powodu częstych powikłań związanych z immunosupresją, gorszego stanu układu naczyniowego, obniżonych możliwości regeneracji tkanki nerwowej, utrudnionej rehabilitacji (27).

Przyjmuje się, że podstawowym wskazaniem do PKG jest obustronna amputacja kończyn górnych lub doznana amputacja ręki dominującej (3). Amputacja na poziomie środkowej lub dalszej części przedramienia, dzięki pozostawieniu masy mięśni zewnętrznych, daje możliwość uzyskania znacznego zakresu funkcji ruchowej bez długotrwałego okresu oczekiwania na reinerwację. Obecność nerwiaków w bliższej części kikuta praktycznie wyklucza możliwość podjęcia transplantacji. Także utrzymywanie się bólów fantomowych jest czynnikiem z reguły dyskwalifikującym (24).

Do zabiegu PKG mogą być kwalifikowani pacjenci w dobrym stanie ogólnym. Cechami wykluczającymi potencjalnych biorców są: krótsza niż 5 lat remisja choroby nowotworowej, ciężkie nadciśnienie tętnicze, niewydolność nerek (stężenie kreatyniny powyżej 150 mmol/ l), choroby układu krążenia (powyżej I kl. w skali NYHA). Aktywna infekcja może być czynnikiem czasowo dyskwalifikującym. Warunkowym przeciwwskazaniem jest upośledzona tolerancja glukozy, co wiąże się z udokumentowanym wpływem tacrolimusu na rozwój cukrzycy (7, 8).

Jednym z istotniejszym kryteriów doboru potencjalnego biorcy jest stan psychiczny. Motywacja, determinacja i stabilność psychiczna to cechy, które są pomocne w okresie oczekiwania, niepewnych nadziei, jak i w szczególnie trudnym czasie po operacji (28). Do głównych obciążeń psychicznych po transplantacji należą troska o losy przeszczepu, poddanie się restrykcyjnemu reżimowi farmakoterapii i rehabilitacji, akceptacja i przyjęcie jako własnej, uzyskanej części ciała, podporządkowanie się rygorom związanym z immunosupresją, nie zawsze satysfakcjonujące efekty usprawniania kończyny oraz towarzyszące emocjonalne re-

go this treatment method, which is still regarded as experimental and psychologically difficult (26). Furthermore, paediatric patients more frequently suffer from complications related to immunosuppressive treatment (e.g. lymphoproliferative disorders following transplantation). Patients over 55 years of age are more often than not excluded from among potential recipients, because of frequent immunosuppression-related complications, a worse condition of their vascular systems, a reduced regeneration ability of the nervous tissue, and a more difficult rehabilitation (27).

The principal indication for the ULT procedure is the bilateral amputation of the upper limbs or the amputation of the dominant hand (3). Amputation at the central or more distal section of the forearm enables, because the outer muscle mass is left, a significant part of the movement function to be obtained without waiting long for reinnervation. The presence of any neurinoma in the closer part of the stump practically excludes the possibility of transplantation. Another disqualifying factor is usually the persistence of phantom limb pains (24).

To undergo an ULT the patient needs to be in a good general condition. The factors disqualifying potential recipients include: neoplastic disease remission shorter than 5 years, severe arterial hypertension, renal failure (creatinine level below 150 mmol/l), and circulatory system disorders (above class I on the NYHA scale). An active infection may temporarily disqualify a patient. Conditional contraindications include impaired glucose tolerance, which is connected with a documented impact of tacrolimus on the development of diabetes (7, 8).

One of the major selection criteria is the potential recipient’s psychological condition.

Motivation, determination, and psychological stability are helpful during the periods of expectation, uncertainty, and above all, the very difficult time immediately after the operation (28).

The major psychological stresses following the transplantation include: anxiety about the fate of the transplant, submission to the restrictive pharmacotherapy and rehabilitation regime, acceptance and approval of the acquired body part as one’s own, submission to the requirements related to immunosuppression, frequently unsatisfactory progress of limb function improvement, and emotional reactions of the environment. An important element affecting

Przeszczep kończyny górnej – obecny stan wiedzy

1013

akcje środowiska. Ważnym czynnikiem wpływającym na stan psychiczny biorcy jest wspierająca postawa najbliższego otoczenia zarówno w okresie przygotowania do zabiegu, jak i w okresie pooperacyjnym (29, 30).

the recipients’ psychological condition is the support they receive from the people around them, both during preparation for the procedure and at the post-operative stage (29, 30).

Lista oczekujących

Most centres maintain lists of potential upper limb recipients. The lists are created on the basis of various criteria of importance to recipient selection; apart from the basic information about the patient’s immunological system, they also contain detailed information about their health condition, race, sex, anatomic structure, type of amputation, and condition of the stump (25, 26).

A necessary requirement for placing a patient on the waiting list is their conscious signature of the so-called “extended consent”, covering death, rejection, severe infection, development of a neoplastic disease, general deterioration of the health condition, restrictions related to immunosuppression, as well as a declaration of submission to periodical medical examinations (31, 32).

W większości ośrodków tworzone są listy potencjalnych biorców kończyn górnych. Listy te tworzone są na podstawie rozmaitych kryteriów istotnych przy doborze dawcy i poza podstawowymi danymi dotyczącymi układu immunologicznego. Muszą one zawierać szczegółowe informacje o stanie zdrowia, rasie, płci i budowie biorcy, a także szczegóły dotyczące rodzaju amputacji i stanu kikuta (25, 26).

Nieodzownym elementem umożliwiającym umieszczenie pacjenta na liście oczekujących jest świadome podpisanie przez niego tzw. „rozszerzonej zgody” z uwzględnieniem śmierci, odrzutu, ciężkich infekcji, rozwoju choroby nowotworowej, ogólnego pogorszenia stanu zdrowia, ograniczeń związanych z prowadzoną immunosupresją i deklaracja poddania się koniecznym okresowym kontrolom medycznym (31, 32).

Immunosupresja W obecnym wczesnym etapie obserwacji dotyczących przeszczepów kończyny górnej trudno jest mówić o wspólnym, akceptowanym przez wszystkie ośrodki profilu stosowanej immunosupresji. Aktualne modele immunosupresji w głównej mierze oparte są na standardach stosowanych przy przeszczepach narządów miąższowych i coraz większej liczbie obserwacji przebiegów wykonanych już PKG (3).

Z badań klinicznych wynika, iż przeszczepy wielotkankowe w odniesieniu do przeszczepów narządów miąższowych nie wymagają szczególnej strategii dotyczącej immunosupresji (33).

W okresie indukcji stosuje się przeciwciała poliklonalne (ATG) bądź monoklonalne (Basiliximab = Simulect lub Daclizumab) (34). Uważa się, że przeciwciała monoklonalne dają mniej efektów ubocznych, jednak w przypadku pacjentów wysokiego ryzyka lepsze wyniki uzyskuje się stosując przeciwciała poliklonalne.

Leczenie podtrzymujące stosowane przez większość ośrodków transplantacyjnych jest kombinacją glukokortykoidów, tacrolimusu i MMF (35, 36). Efektem osiągniętym przez kombinację leków, o różnym mechanizmie działania, jest osiągnięcie skutecznego wysokiego poziomu

The waiting list

Immunosuppression At the present, early stage of observations regarding upper limb transplantation, it is difficult to talk about one common immunosuppression profile accepted by all the centres. The current immunosuppression models are to a large extent based on the solutions applied in the case of transplants of parenchymatous organs and the growing number of observations of the histories of the ULTs already performed (3). Clinical trials indicate that multi-tissue transplants, when compared to transplants of parenchymatous organs, do not require any special immunosuppressive strategies (33).

During induction, polyclonal antibodies (ATG) or monoclonal antibodies (basiliximab = simulect or daclizumab) are used (34). It is generally accepted that monoclonal antibodies give less side effects, but in high-risk patients better results are obtained with polyclonal antibodies.

Maintenance treatment as administered by most transplantation centres is a combination of glucocorticoids, tacrolimus, and MMF (35, 36). The mixing of medicines with various mechanisms of operation results in a high efficiency of immunosuppression, with low doses of each medicine required, which reduces drugrelated toxicity (37). During the initial period of this treatment stage, patients take large

1014

A. Chełmoński, J. Jabłecki

immunosupresji przy niskich dawkach każdego z leków, co w rezultacie redukuje toksyczność lekopochodną (37). W początkowym okresie tego etapu leczenia stosuje się wysokie dawki glikokortykoidów, które z czasem obniża się do poziomu 5 mg/dobę. Dawki tacrolimusu w początkowym okresie utrzymuje się na poziomie 0,02 mg/kg m.c., w okresie pierwszych trzech miesięcy utrzymuje się w zakresie około 10-15 ng/ml surowicy krwi, a następnie do 12 mies. na poziomie 7-10 ng/ml surowicy. MMF stosuje się w dawce 1,5-2 g /dobę (38). Ten profil farmakoterapii pozwala utrzymać adekwatny poziom immunosupresji przy zredukowanych efektach ubocznych, jak cukrzyca czy objawy nefrotoksyczności. Tacrolimus ponadto przyspiesza regenerację aksonalną poprzez wzrost syntezy proteiny GAP-43, a także stymuluje procesy odnowy kostnej przez indukcję syntezy proteiny-4 (15).

Odrzucanie przeszczepu U około 70% pacjentów, u których wykonano transplantację ręki, zaobserwowano różnie zaawansowane cechy reakcji odrzucenia przeszczepu. We wszystkich tych przypadkach (pomijając pierwszego pacjenta „nowej ery”, który w ogóle nie respektował zaleceń związanych z immunosupresją i u którego doszło do rozwinięcia się reakcji chronicznej) wystąpiła reakcja ostrego odrzucenia przeszczepu, w 100% odwracalna po modyfikacji leczenia immunosupresyjnego (39, 40).

Ryzyko wystąpienia odrzucenia pozostaje nadal największym zagrożeniem transplantacji. Reakcja odrzucenia jest odpowiedzią na występujące w przeszczepionym narządzie specyficzne antygeny znane jako główny układ zgodności tkankowej (MHC), a u człowieka określane mianem antygenów HLA. Wyróżnia się trzy główne typy reakcji odrzucenia: reakcja nadostra, ostra i przewlekła. Reakcji nadostrej nie obserwowano u żadnego z pacjentów po przeszczepie ręki. U około 70% pacjentów, u których wykonano transplantację ręki, zaobserwowano różnie zaawansowane cechy reakcji ostrego odrzucenia przeszczepu. Objawami makroskopowymi najczęściej stwierdzanymi jest charakterystyczne plamkowate, a następnie plamkowo-grudkowe zaczerwienienie skóry o różnym nasileniu, z czasem liszajowaciejące. Przy tej reakcji nie odnotowano istotnego pogorszenia funkcji ręki (41, 42). W obrazie histologicznym główną manifestacją rozwijają-

doses of glucocorticoids, which over time are cut down to 5 mg/day. During the initial period tacrolimus is taken at 0.02 mg/kg of body weight, during the first three months at about 1015 ng/ml of serum, and then until the 12th month at 7-10 ng/ml of serum. MMF is taken at 1.5-2 g/day (38). This pharmacological profile enables an adequate immunosuppression level to be maintained, with reduced side effects, such as diabetes or nephrotoxicity symptoms. Tacrolimus also precipitates axonal regeneration by boosting the synthesis of GAP-43 protein and stimulates bone regeneration by inducing-4 protein synthesis (15).

Transplant rejection About 70% of patients who have undergone hand transplants have shown more or less advanced symptoms of transplant rejection. In all of such cases (except for the first “new era” patient, who did not comply with the immunosuppression-related recommendations at all and who developed a chronic reaction), there occurred an acute rejection of the transplant, 100% reversible after modification of the immunosuppressive treatment (39, 40).

The risk of rejection remains the biggest threat to transplantation. The rejection reaction is a response to the specific antigens present in the transplanted organ, known as the major histocompatibility complex (MHC), which is referred to in humans as human leukocyte antigens (HLA). There are three main types of transplant rejection reactions: hyperacute, acute, and chronic. The first type has never been observed in a patient after a hand transplantation. About 70% of patients who have undergone hand transplants have shown more or less advanced symptoms of acute transplant rejection. The most frequent macroscopic symptom is the characteristic macular and, subsequently, papulomacular reddening of the skin of varying intensity, lichenizing over time. The reaction is not accompanied by any significant deterioration in the hand function (41, 42). The major manifestation of the developing rejection reaction in the histological picture is the progressive infiltration by lymphocytes and eosinophils of perivascular areas, as well as individual layers of the corium and epidermis; the accompanying inflammatory processes may lead to necrobiosis of keratinocytes, progressive epidermolysis, and irreversible necrotic processes within the skin and its appendages (43) (tab. 3).

Przeszczep kończyny górnej – obecny stan wiedzy

cej się reakcji odrzucenia jest postępujące naciekanie przez limfocyty i eozynofile okolic okołonaczyniowych, a także poszczególnych warstw skóry właściwej i naskórka. Towarzyszący rozwój procesów zapalnych może prowadzić do obumierania keratynocytów, postępującego oddzielania naskórka i nieodwracalnych procesów martwiczych w zakresie skóry i jej przydatków (43) (tab. 3).

1015

The main reason for failure during the first decade after organ transplantation is a chronic rejection reaction. This occurs in 25% of all patients (44). The first symptoms appear within several months or years after the operation. The condition is characterized by a narrowing of the arterial vessel lumen related to the proliferation of smooth muscles and an increased collagen production by fibroblasts,

Tabela 3. Skala zaawansowania reakcji odrzucenia PKG na podstawie obrazu histologicznego Table 3. Advancement of ULT rejection reaction based on histological picture

Stopieñ / grade 1 Stopieñ / grade 2 Stopieñ / grade 3 Stopieñ / grade 4a Stopieñ / grade 4b

Naciek oko³onaczyniowy limfocytów i eozynofili / perivascular lymphocytic and eosynophilic infiltrates Szerzenie siê nacieku na warstwê po redni¹ i przydatki skóry / additional interphasenreaction in epidermie and / or annexial structures Rozlana infiltracja limfocytarna w zakresie skóry i tkanki podskórnej / diffuse lymphotic reaction of epidermie and dermis Martwica pojedynczych keratynocytów i ogniska separacji dermalno- epidermalnej / necrosis of single keratinocites and focal dermal-epidermal Martwica i utrata naskórka / necrosis and the loss of the epidermis

Główną przyczyną niepowodzeń w pierwszej dekadzie po przeszczepach narządowych jest przewlekła reakcja odrzucenia. Dochodzi do niej u 25% pacjentów (44). Początek objawów obserwuje się w przeciągu kilku miesięcy do kilku lat po operacji. Stan ten charakteryzuje się zmniejszeniem światła naczyń tętniczych związanego z proliferacją mięśni gładkich i wzmożoną produkcją kolagenu przez fibroblasty, co doprowadza do zwłóknienia, i ischemii tkanek.

Uważa się, że najbardziej prawdopodobną przyczyną tego stanu są powtarzające się epizody reakcji ostrego odrzucenia. Do chwili obecnej nie odnotowano ani jednego przypadku przewlekłej reakcji odrzucenia u pacjentów po PKG stosujących się do zaleceń lekarskich, co wiążemy z opisaną wyżej możliwością obserwacji makroskopowych zmian skórnych i wczesnego hamowania rozwoju ostrych reakcji odrzucania (45).

Przeszczep złożony tkanek, tak jak w przypadku ręki, uwzględniając immunologiczne mechanizmy prowadzące do reakcji odrzucenia pod wieloma względami zachowuje się analogicznie do innych przeszczepów alogenicznych (46). Jednak są dwie charakterystyczne cechy odróżniające ten rodzaj przeszczepu. Po pierwsze, ręka zawiera skórę o dużym stopniu immunogenności, która wywołuje silną odpowiedź immunologiczną ze strony organizmu biorcy.

Po drugie, ręka zawiera tkankę limfoidalną (taką jak szpik kostny czy węzły chłonne), któ-

which leads to fibrosis and tissue ischemia. It is believed that the condition is most likely caused by recurring acute rejection reaction episodes. To date there has not been a single case of an acute rejection reaction in post-ULT patients who followed the doctor’s orders, which is associated with the above-mentioned ability to observe the macroscopic skin changes and to stop the development of acute rejection reactions at an early stage (45).

A composite tissue transplant, for instance of a hand, is in many respects, including the immunological mechanisms resulting in rejection reactions, identical to that of other allogenic transplants (46). However, there are two characteristic features distinguishing this type of transplant. First of all, the hand has skin with a large degree of immunogenicity, which causes a strong immunological response by the recipient’s organism. Secondly, the hand contains lymphoid tissue (such as bone marrow or lymph nodes), which may potentially attack the recipient (graft versus host disease – GVHD), but may also reduce the host’s immunological response and induce tolerance. In the 1960s immunologists involved in transplantation predicted that the total immunogenicity of a composite allogenic transplant would be a sum of the immunogenicity of all constituent tissues and consequently that a hand transplant would require significant immunosuppression.

1016

A. Chełmoński, J. Jabłecki

re posiadają potencjalną możliwość ataku wobec biorcy (Graft versus host disease – GVHD), lecz także charakteryzują się możliwością obniżania odpowiedzi immunologicznej gospodarza i indukcji tolerancji. W latach sześćdziesiątych immunolodzy zajmujący się zagadnieniami transplantacji przewidywali, że całkowita immunogenność złożonego przeszczepu alogenicznego będzie sumą immunogenności wszystkich tkanek składowych, a co za tym idzie transplantacja ręki będzie wymagała wysokiego poziomu immunosupresji. Pogląd ten przetrwał do lat osiemdziesiątych, kiedy doświadczalnie na zwierzętach wykazano możliwość długiego przeżycia kończyny po transplantacji przy użyciu niskich dawek cyklosopryny (47).

Te niespodziewane rezultaty sugerowały, że immunogenność całej kończyny była niższa niż samej skóry. Obserwacje te były wielokrotnie potwierdzane w badaniach klinicznych (48).

Najbardziej prawdopodobna hipoteza uzasadniająca ten stan określana jest mianem fenomenu konsumpcyjnego i polega na przeciążeniu systemu immunologicznego gospodarza przez olbrzymią ilość antygenów dawcy i w wyniku tego zablokowaniu procesów obronnych (49, 50). Inna teoria tłumaczy to zjawisko odmiennymi procesami angiogenezy w przypadku izolowanego przeszczepu skóry i PKG. Interesującym mechanizmem poznanym dzięki PKG jest tak zwana „podzielna tolerancja” (split – tolerance) polegająca na równoczesnej tolerancji jednej tkanki i reakcji odrzucenia innej tkanki, pochodzących od tego samego dawcy. Przykładem tego typu reakcji jest możliwość równoczesna reakcji odrzucania skóry przy tolerancji wszystkich innych tkanek przeszczepionej kończyny (51).

Monitorowanie reakcji odrzucania przy pomocy odległego wartowniczego przeszczepu skóry (DSSG) Podczas gdy przeszczepiane narządy wewnętrzne są ukryte, ale funkcjonują natychmiast po transplantacji, przeszczepiona ręka od pierwszej chwili daje możliwość jej oceny wzrokowej, a okres powrotu czucia i funkcji motorycznych jest znacznie rozciągnięty w czasie.

Ocena żywotności przeszczepionego narządu wewnętrznego jest zwykle oparta na pomiarach funkcji zarówno poprzez badania biochemiczne, jak i przez rutynowe badania histologiczne. W przypadku ręki monitorowanie ewentualnego rozwoju reakcji odrzucania jest w głów-

This view was maintained until the 1980s, when experiments on animals showed that a transplanted limb was able to survive for a long time with low doses of cyclosoprine (47). These unexpected results suggested that the immunogenicity of the entire limb was lower than that of the skin alone. This observation has been confirmed in clinical trials on many occasions (48). The most plausible hypothesis explaining this fact is referred to as a “consumption phenomenon” and consists of overloading the host’s immunological system by the enormous number of recipient’s antigens, and consequently blocking the defence processes (49, 50).

Another theory explains the phenomenon with different angiogenesis processes in the case of an isolated skin graft and an ULT. An interesting mechanism that has come to light thanks to ULT is the so-called split-tolerance, consisting of the simultaneous tolerance of one tissue and the rejection of another that comes from the same donor. An example of such a phenomenon is a skin rejection reaction with a simultaneous tolerance of all the other tissues of the transplanted limb (51).

Monitoring of the rejection reaction by means of a distant sentinel skin graft (DSSG) Whereas any transplanted internal organs are hidden from view but function immediately after the transplantation, a transplanted hand can be assessed visually straight away, but the return of its sensibility and motor functions takes much longer. An assessment of the viability of a transplanted internal organ is usually based on measurements of its functions, including biochemical tests and routine histological tests. In the case of a hand, monitoring of a possible development of a rejection reaction consists mainly of the visual assessment preceding an easily available histological test. This fact enables modification of the immunosuppressive treatment at the initial stage of the rejection reaction. However, frequently repeated skin biopsies on a relatively small area may lead to various local complications (52). In order to minimize the threats to the transplanted limb when skin biopsies are performed, frequently the so-called distant sentinel skin graft (DSSG) is used. A transplant of the donor’s skin of the full or partial thickness measuring 9 by 12 cm is grafted in the recipient’s iliac ala area (53). This monitoring

Przeszczep kończyny górnej – obecny stan wiedzy

nej mierze oparte na ocenie wizualnej poprzedzającej ewentualne, łatwo dostępne badanie histologiczne. Fakt ten umożliwia modyfikację leczenia immunosupresyjnego w początkowej fazie reakcji odrzucania. Jednak powtarzające się często biopsje skóry w zakresie relatywnie małej powierzchni mogą być przyczyną rozmaitych powikłań miejscowych (52). Dla zminimalizowania zagrożeń przeszczepionej kończyny przy wielokrotnie powtarzanych biopsjach skóry zastosowano tzw. odległy wartowniczy przeszczep skóry (DSSG). Wykonywany przeszczep skóry dawcy pełnej lub niepełnej grubości o wymiarach 9x12 cm jest wszczepiany w okolicy talerza biodrowego biorcy (53). Taka metoda monitorowania jest standardem przyjętym przez ośrodek mediolański.

Komplikacje okołooperacyjne U ponad 80% pacjentów po transplantacji nerek, wątroby lub serca dochodzi do rozwoju przynajmniej jednej infekcji w okresie pooperacyjnym. Większość z tych infekcji nie może być określona jako ciężka, jednak 40% zgonów po transplantacjach odnosi się do powikłań związanych z zakażeniami (3). Szczególnie w czasie pierwszych 6 mies. u chorych stwierdza się podwyższone ryzyko zakażeń oportunistycznych.

Przewlekłe infekcje wirusowe, w szczególności CMV, są ciężkimi schorzeniami czasami zagrażającymi życiu. Ponadto, pomimo swojego potencjalnie inwazyjnego charakteru CMV jest uważany za czynnik indukujący reakcję ostrego i przewlekłego odrzucenia (54, 55). Ostra infekcja cytomegalowirusowa rzadko stanowi powikłanie śmiertelne przy transplantacji narządów miąższowych, jednak może być ona przyczyną ciężkich powikłań mających negatywny wpływ na późne wyniki kliniczne. Do rozwoju tego schorzenia najczęściej dochodzi w przypadku stwierdzenia obecności wirusa CMV w organizmie dawcy przy CMV negatywnym biorcy (CMV mismatch). W przypadku CMV mismatch oraz podczas stosowania wysokich dawek leków immunosupresyjnych zaleca się profilaktykę z użyciem gancyklowiru (55). Aktualnie przeważa pogląd, iż ponieważ transplantacja ręki nie jest procedurą ratującą życie, rozwój infekcji CMV jest potencjalnie poważnym powikłaniem, zaś tylko 33% dawców stanowi populacja CMV – pozytywna. Właściwą więc wydaje się decyzja o oczekiwaniu na dawcę CMV-negatywnego (6).

Kluczowe znaczenie dla dalszego rozwoju transplantologii, szczególnie w zakresie proce-

1017

method is a standard accepted by the Milan centre.

Perioperative complications In over 80% of patients after kidney, liver, or heart transplantation, at least one infection occurs in the post-operative period. Most of such infections cannot be classified as severe, but 40% of deaths following transplantation result from infection-related complications (3).

Especially within the first six months, patients are likely to suffer from opportunistic infections. Chronic virus infections, in particular CMV, are serious, sometimes life-threatening conditions. Furthermore, despite its potentially invasive nature, CMV is regarded as a factor inducing acute and chronic rejection (54, 55).

An acute cytomegaloviral infection is seldom a fatal complication of a parenchymatous organ transplantation, but it may lead to severe complications affecting further clinical results. This condition develops most frequently when CMV is found in the donor’s organismand the recipient is CMV negative (CMV mismatch). In the event of a CMV mismatch and when high doses of immunosuppressive drugs are used, ganciclovir is recommended to be taken prophylactically (55). The predominant view at the moment is that because hand transplantation is not a life-saving procedure, the development of CMV infection is potentially a serious complication. Because only 33% of donors are CMVpositive, it is therefore advisable to look for a CMV-negative donor (6).

Of key importance to the further development of transplantology, especially as regards non-life-saving procedures, is the understanding and use of the immunological tolerance phenomenon. This consists of the lack of a specific response to self or foreign antigens without using an immunosuppressive therapy, where the recipient is able to respond immunologically to pathogenic microorganisms and neoplastic cells (56). Laboratory tests on small animals prove that induction of immunological tolerance to a transplant is possible. Currently, tolerance mechanisms in experimental research are explained principally with microand macrochimerism. In single cases the phenomenon has also been documented in patients after ULT, but the current state of knowledge in this respect must still be regarded as insufficient and further research is needed before it can be utilized in clinical practice (57, 58).

1018

A. Chełmoński, J. Jabłecki

dur nie ratujących życia, ma zrozumienie i wykorzystanie zjawiska tolerancji immunologicznej. Zjawisko to polega na braku specyficznej odpowiedzi wobec własnych lub obcych antygenów bez stosowania terapii immunosupresyjnej, przy czym biorca zdolny jest do odpowiedzi immunologicznej wobec mikroorganizmów patogennych i komórek nowotworowych (56). Badania laboratoryjne na małych zwierzętach dowodzą, że możliwa jest indukcja tolerancji immunologicznej wobec przeszczepu.

Aktualnie mechanizmy tolerancji w badaniach eksperymentalnych tłumaczy się głównie zjawiskiem mikro- i makrochimeryzmu. W pojedynczych przypadkach zjawisko to udało się także udokumentować u pacjentów po PKG, jednak dla wykorzystania w praktyce klinicznej aktualny stan wiedzy w tym zakresie należy uważać ciągle za niewystarczający i wymagający dalszych badań (57, 58).

WYNIKI Przeżywalność pacjentów po PKG wynosi 100%. Jednoroczne przeżycie przeszczepu odnotowano we wszystkich 36 przypadkach. Po tym okresie miało miejsce 8 niepowodzeń związanych z postępującą reakcją odrzucenia, co należy wiązać z nieprzestrzeganiem reżimu immunosupresyjnego, a także brakiem leczenia immunosupresyjnego, co prawdopodobnie miało miejsce w ośrodkach w Chinach.

W okresie pooperacyjnym miały miejsce nieliczne powikłania wymagające dodatkowej interwencji chirurgicznej – należy do nich zaliczyć 2 przypadki ograniczonej martwicy skóry, jeden epizod zakrzepu tętniczego oraz jeden przypadek powstania przetoki tętniczo-żylnej.

Wszystkie te przypadki wyleczono z powodzeniem (3). Główne objawy uboczne obserwowane u pacjentów po PKG są związane z infekcjami oportunistycznymi (CMV, Clostirdium difficile, Herpes simplex, zapalenie kości łokciowej spowodowane Staphylococcus aureus) oraz z zaburzeniami metabolicznymi (hiperglikemia, wzrost stężenia kreatyniny, zespół Cushinga), przy czym większość tych objawów była miernie nasilona i przemijająca (24).

Do chwili obecnej nie odnotowano przypadku indukcji procesu nowotworowego ani żadnych powikłań zagrażających życiu (3).

Reakcje odrzucenia o charakterze ostrej reakcji odrzucenia odnotowano u 12 pacjentów najczęściej w 7-12 tyg. po operacji. W każdym

RESULTS The survival rate of post-ULT patients is 100%. A one-year survival of the transplant has been observed in all 36 cases. After this period there occurred 8 failures related to a progressive rejection reaction, which is probably associated with noncompliance with the immunosuppressive regime, as well as the lack of any immunosuppressive treatment, which probably took place at the centres in China.

During the post-operative period there occurred infrequent complications requiring additional surgical intervention, e.g. 2 cases of restricted skin necrosis, 1 arterial thrombus episode, and 1 case of an arteriovenous fistula.

All such cases were treated successfully (3). The principal secondary symptoms noticed in postULT patients are connected with opportunistic infections (CMV, Clostirdium difficile, Herpes simplex, inflammation of the ulnar bone caused by Staphylococcus aureus) and metabolic disorders (hyperglycaemia, rise in the creatinine level, Cushing’s syndrome), with most of the symptoms being poorly intense and transient (24).

To date no cases of induction of a neoplastic process and no life-threatening complications have been recorded (3).

Acute rejection reactions have been observed in 12 patients, most often at 7-12 weeks after the operation. In each case the diagnosis was based on an assessment of macroscopic skin changes, confirmed with a histopathological examination. The treatment consisted of: administering high doses of steroids intravenously, increasing doses of steroids taken orally, administering antithymocyte globulin (Basiliximab) and applying various agents locally on the skin affected (34). The rejection reaction in all patients undergoing treatment turned out to be entirely reversible (37, 38, 39, 42).

The functional results obtained after ULT are comparable to those achieved following limb replantation. All of the accepted transplants have normal colour and skin tension, with proper nail and hair growth. Arterial and venous vascularization in all cases is evaluated as good (27).

In every case one may talk about the restoration of protective touch; discriminatory touch has been returning gradually as well (59).

The return of motor efficiency of the transplanted limbs may be assessed as good or very good.

Przeszczep kończyny górnej – obecny stan wiedzy

przypadku rozpoznanie opierało się na ocenie makroskopowych zmian skórnych potwierdzonych badaniem hist.-pat. W leczeniu stosowano: wysokie dawki steroidów podawanych dożylnie, podwyższenie dawek steroidów stosowanych doustnie, globulinę antytymocytowej, Basiliximab oraz środki stosowane miejscowo na zmienioną skórę (34). Reakcja odrzucenia u wszystkich pacjentów poddających się leczeniu była całkowicie odwracalna (37, 38, 39, 42).

Wyniki czynnościowe uzyskane po PKG są porównywalne z wynikami osiąganymi po replantacjach kończyn. Wszystkie przyjęte przeszczepy charakteryzują się normalnym kolorem i napięciem skóry, prezentują też właściwy wzrost paznokci i włosów. Unaczynienie tętnicze i żylne we wszystkich przypadkach ocenianie jest jako dobre (27).

We wszystkich przypadkach można mówić o powrocie czucia protekcyjnego, obserwowany jest także stopniowy powrót czucia dyskryminacyjnego (59). Powrót sprawności motorycznej w zakresie przeszczepionych kończyn należy ocenić jako dobry lub bardzo dobry. Dowodem tego jest możliwość wykonywania czynności związanych z życiem codziennym, jak i opisywany w kilku przypadkach powrót do pracy o charakterze zbieżnym do wykonywanej w okresie poprzedzającym wypadek (3).

Reasumując, osiem lat doświadczeń klinicznych pozwala stwierdzić, iż PKG nie powinien być już traktowany w kategoriach eksperymentu medycznego sensu stricte, lecz przy spełnieniu opracowanych założeń może stanowić alternatywną, w wielu przypadkach godną rozważenia metodę leczenia (60).

WNIOSKI 1. Przeszczep kończyny górnej jest procedurą możliwą do wykonania zarówno pod względem chirurgicznym, jak i immunologicznym z immunosupresją opartą na lekach i ich dawkach porównywalnych do stosowanych w transplantacji narządów miąższowych.

Epizody reakcji odrzucenia mogą być wcześnie wykryte w wyniku badania fizykalnego i monitorowania histopatologicznego skóry. Reakcje odrzucenia są łatwo odwracalne przez właściwą modyfikację stosowanej immunosupresji.

2. Przeszczep kończyny górnej jest formą terapii, która powinna być oferowana uważnie wyselekcjonowanej grupie pacjentów.

1019

This is attested by the patients’ ability to perform daily life activities and – in several cases – the return to work similar to that prior to the accident (3).

All in all – eight years’ worth of clinical trials indicate that ULT should no longer be looked upon as a purely medical experiment but – provided certain requirements are satisfied – as an alternative treatment method, entirely justifiable in many cases (60).

CONCLUSIONS 1. ULT is a procedure viable both surgically and immunologically, with immunosuppression based on the drugs and doses comparable to those used in transplantation of parenchymatous organs. Rejection reaction episodes can be detected early as a result of physical examination and histopathological monitoring of skin. Rejection reactions are easily reversible by proper modification of the applied immunosuppression regime.

2. ULT is a form of therapy which should be offered to a carefully selected group of patients.

3. ULT enables improvement of the life standards of people after amputation of upper limbs, also by restoring the sense of reintegration of the recipient’s body.

4. To date no chronic rejection incident, which is a frequent complication in the case of parenchymatous organ transplants, has been reported. However, the presence of certain features of chronic rejection in hand transplantation must be taken into account and the patient’s condition conscientiously monitored from the moment the early symptoms of the disease occur.

3. Umożliwia on poprawę komfortu życia chorych po amputacji kończyn górnych, także poprzez odbudowę poczucia reintegracji ciała biorcy.

4. Do chwili obecnej nie ma doniesienia o incydencie odrzucenia przewlekłego, które jest częstym powikłaniem transplantacji narządów miąższowych. Jednakże obecność cech odrzucenia przewlekłego w transplantacjach ręki musi być brana pod uwagę, a stan pacjenta uważnie monitorowany od chwili wystąpienia wczesnych objawów choroby.

1020

A. Chełmoński, J. Jabłecki

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Jones NF: Concerns about human hand transplantation in the 21st century. J Hand Surg 2002; 27A(5): 771-78.

2. Dubernard JM: Composite tissue allografts: a challenge for transplantologists. Am J Transplant 2005; 5(6): 1580-81.

3. Lanzetta M, Petruzzo P, Margreiter R et al.: The International Registry on Hand and Composite Tissue Transplantation. Transplantation 2005; 79(9): 1210-14.

4. Schneeberger S, Zelger B, Ninkovic M et al.: Transplantation of the Hand. Transplantation Reviews 2005; 100-07.

5. Gorantla V, Gonzales R, Breidenbach WC: Hand and composite tissue allotransplantation W: Weinzweig N, Weinzweig J (red): The Mutilated Hand.

Wyd. 1. Philadelfia: Elsevier, 2005; s. 591-596.

6. Schuind F, Abramowicz D, Schneebergers S: Hand Transplantation:The state-of-the-art. J Hand Surg 2007; 32E (1): 2-17.

7. Hettiaratchy S, Randolph MA, Petit F et al.: Composite tissue allotransplantation-a new era in plastic surgery? Br J Plast Surg 2004; 57(5): 381-84.

8. Petit F, Minns AB, Dubernard JM: Composite tissue allotransplantation and reconstructive surgery: first clinical applications. Ann Surg 2003; 237(1): 19-25.

9. Simmons PD: Ethical considerations in composite tissue allotransplantation. Microsurgery 2000; 20: 458-65.

10. Dubernard JM, Owen E, Lefrancois N et al.: First human hand transplantation: Case report. Transpl Int 2000; 13: 521-25.

11. Wendt Jr, Ulich T, Ruzics E et al.: Indefinita survival of human skin allografts in patients with long-term immunosuppression. Ann Plast Surg 1994; 32: 411-14.

12. Jones T, Humphrey P, Brennan D: Transplantation of vascularised allogenic skeletal muscle for scalp reconstruction in a renal transplant patient.

Transplant Proc 1998; 30: 2746-48.

13. Carpenter J, Tomaszewski J: Immunosuppression for human saphenous vein allograft by-pass surgery:A prospective randomized trial. J Vasc Surg 1997; 26: 32-35.

14. Mackinnon S, Hudson A: Clinical application of peripheral nerve transplantation. Plast Reconstr Surg 1992; 90: 695-98.

15. Owen ER, Dubernard JM, Lanzetta M et al.: Peripheral nerve regeneration in human hand transplantation. Transplant Proc 2001; 33(1-2): 1720-24.

16. Lanzetta M, Pozzo M, Bottin A et al.: Reinnervation of motor units in intrinsic muscles of a transplanted hand. Neurosci Lett 2005; 10; 373(2): 13843.

17. Guimberteau J, Baudet J, Panconi B et al.: Human allotransplant of a digital flexion system vascularised on the ulnar pedicle. Plast Reconstr Surg 1992; 89: 1135-37.

18. Hofmann G, Kirschner M: Clinical experience in allogenic vascularised bone and joint allografting.

Microsurgery 2000; 20: 375-78.

19. Strome M, Stein J, Esclamado R et al.: Laryngeal transplantation and 40-month follow-up. N Engl J Med 2001; 344: 1676-79.

20. Levi D, Tsakis D, Kato T et al.: Transplantation of the abdominal wall. Lancet 2003; 361: 2173-77.

21. Hovius SE: Hand transplantation-an opinion. J Hand Surg [Br] 2001; 26(6): 519-20.

22. Bachman D, Burloux G: The psychiatrist and the hand transplant. W: Dubernard JM (red) Composite tissue allografts, John Libbey Eurotext, Paris 2001; 85-91.

23. Carta I, Convertino O, Cornaggia CM: Psychological investigation protocol of candidates for hand transplantation. Transplant Proc 2001; 33(1-2): 62122.

24. Schneeberger S, Zelger B, Ninkovic M: Transplantation of the hand.W: Schuind F(red)Vascularised and non-vascularised allografts in hand/upper extremity surgery, Brussels International Symposium; 3-4 Feb. 2007 Brussels, Belgium; s. 128.

25. Brandacher G, Schneeberger S, Margreiter R: Selection of Candidates and Waiting List. The Innsbruck Experience W: Lanzetta M, Dubernard JM.: Hand Transplantation.Wyd. 1. Milan Berlin, Heidelberg, New York, Springer 2007; s.150-51.

26. Schuind F, Van Holder C, Abramowicz D: Selection of candidates and waiting list…..The Brusseles Experience Lanzetta M, Dubernard JM (red).: Hand Transplantation.Wyd. 1. Milan Berlin, Heidelberg, New York, Springer 2007; s.162.

27. Lanzetta M, Petruzzo P, Vitole G et al.: Human hand transp.:what have we learned? Transplant proc 2004; 36(3): 664-68..

28. Carta I, Convertino O, Bagnasco J: Psychological evaluation and patient’s profile. W: Lanzetta M, Dubernard JM(red).:Hand Transplantation.Wyd.1.

Milan Berlin, Heidelberg, New York, Springer 2007; s. 369-73.

29. Bachman D, Burlou G: The psychatrist and the hand transplant. W: Dubernard JM (red.) Composite tissue allografls, Paris, John Libbey Eurotext, 2001: 85-91.

30. Klapheke M, Marceli C, Taliaferro G et al.: Psychiatric assessment of candidates for hand transplantation. Microsurgery 2000; 20: 453-56.

31. Genovese U: Informed consent, medico-legal implications W: Lanzetta M, Dubernard JM.(red.): Hand Transplantation.Wyd. 1. Milan Berlin, Heidelberg, New York, Springer 2007; s. 115-22.

32. Tobin GR, Breidenbach WC, Klapheke MM et al.: Ethical considerations in the early composite tissue allograftexperience: A review of the Louisville Ethics Program. Transplant Proc 2005; 37(2): 1392-95.

33. Tai C, Goldenberg M, Schuster KM et al.: Composite tissue allotransplantation. J Invest Surg 2003; 16(4): 193-201.

Przeszczep kończyny górnej – obecny stan wiedzy

34. Petruzzo P: Induction and maintenance therapy W: Lanzetta M, Dubernard JM(red).: Hand Transplantation.Wyd.1. Milan Berlin, Heidelberg, New York, Springer 2007; s. 217-21.

35. Jones NF, Hebebraud D, Buttemeyer R: Comparison of long-term immunosuppression for limb transplantation using cyclosporine, tacrolimus and mycophenolate mofetil: implications for clinical composite tissue transplantation. Plast Reconstr Surg 2001; 107: s. 107-08.

36. Song YX, Muramatsu K, Kurokawa Y et al.: Prolonged survival of rat hindlimb allografts following short-course FK506 and mycophenolate mofetil combination therapy. Microsurgery 2005; 25(4): 35359.

37. Gorantla VS, Barker JH, Jones Jr et al.: Immuno-suppressive agents in transplantation: Mechanisms of action and current anti-rejection strategies. Microsurgery 2000; 20(8): 420-24.

38. Petruzzo P, Lefrancois N, Kanitakis J et al.: Immunosuppression in composite tissue allografts.

Transplant Proc 2001; 33(1-2): 611-13.

39. Petruzzo P: Pharmalogical treatment of rejection. W: Lanzetta M, Dubernard JM(red.): Hand Transplantation.Wyd. 1. Milan Berlin, Heidelberg, NewYork, Springer 2007; s. 259-61.

40. Cendales LC, Kirk AD, Moresi J et al.: Compositetissue allotransplantation: classification of clinical acute skin rejection. Transplantation 2006; 81(3): 418-22.

41. Kanitakis J, Jullien D, Nicolas JF et al.: Sequential histological and immunohistochemical study of the skin of the first human hand allograft. Transplantation 2000; 69(7): 1380-85.

42. Kanitakis J, Jullien D, Petruzzo P et al.: Clinicopathologic features of graft rejection of the first human hand allograft. Transplantation 2003; 76(4): 688-93.

43. Schneeberger S, Lee A, Schuind F: Rejection after hand/forearm transplantation W: Schuind F(red)Vascularised and non-vascularised allografts in hand/ upper extremity surgery, Brussels International Symposium, 3-4 Feb. 2007 Brussels, Belgium s. 171.

44. Leendert C, de Fijter J, Sijpkens Y: Chronic renal transplant rejection. W: Morris PJ(red) Kidney Transplantation. Principles and Practice; Saunders Company, Philadelphia 2001; s. 408-18.

45. Hettiaratchy S, Randolph MA, Lee WA: Longterm consideration of hand transplantation. Transplantation 2003; 75: 1605.

46. Siemionow M, Kulahci Y: Experimental approaches to composite tissue allograft transplants. W: Lanzetta M, Dubernard JM(red).: Hand Transplantation.Wyd.1. Milan Berlin, Heidelberg, New York, Springer 2007; s. 61-63.

47. Black K, Hewitt C,Fraser L et al.: Composite tissue (limb)Allografts in rats.II. Indefinite survival Pracę nadesłano: 16.05.2007 r.

Adres autora: 55-100 Trzebnica, ul. Prusicka 53

1021

using low-dose cyclosporine. Transplantation 1985; 39: 365-68.

48. Fritz W, Swartz W, Rose S et al.: Limb allografts in rats immunosuppressed with ciclosporin A. Ann Surg 1984; 199: 211-15.

49. Thaunat O, Morelon E: Immunology of hand transplantation.Current concepts W: Lanzetta M, Dubernard JM (red).: Hand Transplantation.Wyd.1.

Milan, Berlin, Heidelberg, New York, Springer 2007; s.210.

50. Siemionow MZ, Izycki DM, Zielinski M: Donorspecific tolerance in fully major histocompatibility complex-mismatched limb allograft transplants under an anti T-cell receptor monoclonal antibody and cyclosporine A protocol. Transplantation 2003; 76 (12): 1662-68.

51. Mathes DW, Randolph MA, Solari MG et al.: Split tolerance to a composite tissue allograft in a swine model. Transplantation 2003; 75(1): 25-31.

52. Wick M, Moore S, Gastineau D et al.: Immunologic,clinical and pathologic aspects of human-graftversus-host disease. Mayo Clin Proc 1983; 58: 60312.

53. Lanzetta M, Rovati L: Monitoring rejection with a distant sentinel skin graft W: Lanzetta M, Dubernard JM(red).:Hand Transplantation.Wyd.1. Milan, Berlin, Heidelberg, New York, Springer 2007; s. 26368.

54. Schneeberger S, Lucchina S, Lanzetta M et al.: Cytomegalovirus-related complications in human hand transplantation. Transplantation 2005; 80: 441-47.

55. Linngman P, Griffiths T, Paya C: Definitions of cytomegalovirus infection in transplant patients.

Clin Infect Dis 2002; 34: 1094-96.

56. Li Z. Benghiat S, Cobbold P et al.: Mixed chimerism induced by vascularised bone marrow transplantation without host myeloablation W: Schuind F,Vascularised and non-vascularised allografts in hand/upper extremity surgery, Brussels International Symposium; 3-4 Feb. 2007 Brussels, Belgium; s. 169.

57. C Gorantla VS, Prabhune KA, Perez-Abadia G et al.: Composite tissue allotransplantation in chimeric hosts, part I: prevention of graft-versus-host disease. Transplantation 2003; 75: 922-32.

58. Hettiaratchy S: Transplantation tolerance and chimerism: what arę they and do we need them?

Plastic and Reconstructive Surg 2004; 113: 221314.

59. Kanitakis J, Jullien D, De Boer B et al.: Regeneration of cutaneous innervation in a human hand allograft. Lancet 2000; 356(9243): 1738-39.

60. Petit F, Minns AB, Hettiaratchy SP et al.: New trends and future directions of research in hand and composite tissue allotransplantation. J Am Soci Surg Hand 2003; 3: 170-74.