Nr6_2001

ORGAN TOWARZYSTWA CHIRURGÓW POLSKICH

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY ROK ZAŁOŻENIA 1893 CZERWIEC 2011 • TOM 83 • NR 6

WYDAWCA FUNDACJA POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY

Redaktor Naczelny / Editor-In-Chief Adam Dziki (Łódź, Poland) Zastępcy Redaktora Naczelnego / Co-Editors Norman Rich (Bethesda, USA) Grzegorz Wallner (Lublin, Poland) Redaktor Honorowy / Honorary Editor Wojciech Noszczyk (Warszawa, Poland) Redaktorzy Zarządzający / Managing Editors Marek Hara (Warszawa, Poland) Michał Mik (Łódź, Poland) Redaktor Naukowy / Scientific Editor Maciej Banach (Łódź, Poland) Kolegium Redakcyjne / Editorial Board Donato Altomare (Bari, Italy) Piotr Krokowicz (Poznań, Poland) David Bergqvist (Uppsala, Sweden) Jan Kulig (Kraków, Poland) Steven Brown (Sheffield, UK) Krzysztof Kuzdak (Łódź, Poland) Markus W. Büchler (Heidelberg, Germany) Paweł Lampe (Katowice, Poland) Jacek Dadan (Białystok, Poland) Soren Laurberg (Arhus, Denmark) Conor Delaney (Cleveland, Ohio, USA) Simon Law (Hongkong, China) Nicolas Demartines (Lausanne, Switzerland) Krzysztof Leksowski (Bydgoszcz, Poland) Marek Dobosz (Gdańsk, Poland) Ari Leppaniemi (Helsinki, Finland) Piotr Domagała (Warszawa, Poland) Hans Lippert (Magdeburg, Germany) Henning Dralle (Halle, Germany) Jan Lubiński (Szczecin, Poland) Michał Drews (Poznań, Poland) Jacques Marescaux (Strasbourg, France) Maciej Dryjski (Buffalo, USA) Keiichi Maruyama (Tokyo, Japan) Stanley J. Dudrick (Waterbury, USA) Hans-Joachim Meyer (Solingen, Germany) Stanisław Głuszek (Kielce, Poland) Piotr Paluszkiewicz (Lublin, Poland) Zygmunt Grzebieniak (Wrocław, Poland) Piotr Richter (Kraków, Poland) Najib Haboubi (Manchester, UK) Takeshi Sano (Tokyo, Japan) John Harmon (Baltimore, USA) Jerzy Sarosiek (El Paso, USA) Arkadiusz Jawień (Bydgoszcz, Poland) Maria Siemionow (Cleveland, Ohio, USA) Arkadiusz Jeziorski (Łódź, Poland) Rüdiger Siewert (Munich, Germany) Marek Kamiński (Szczecin, Poland) Paul H. Sugarbaker (Washington, USA) Henrik Kehlet (Copenhagen, Denmark) Jacek Szmidt (Warszawa, Poland) Bogusław Kędra (Białystok, Poland) Zbigniew Śledziński (Gdańsk, Poland) Wojciech Kielan (Wrocław, Poland) Paris Tekkis (London, UK) Yuko Kitagawa (Tokyo, Japan) Satoru Todo (Sapporo, Japan) Józef Kładny (Szczecin, Poland) Steven D. Wexner (Weston, Florida, USA) Radzisław Kordek (Łódź, Poland) Peer Wille-Jørgensen (Copenhagen, Denmark) Marek Krawczyk (Warszawa, Poland) Christopher K. Zarins (Stanford, USA) Adres redakcji / Editorial Correspondence 00-235 Warszawa, ul. Nowiniarska 1 lok. 28, tel./fax: (022) 635 45 31 i 831 75 24 e-mail: redakcjappch@poczta.fm http://www.ppch.pl Wydawca / Publisher Fundacja Polski Przegląd Chirurgiczny Prezes / President: Prof. Wojciech Noszczyk Kolportaż / Subscription Grupa Wydawnicza Infor 05-270 Marki, ul. Okólna 40, tel. (022) 761 31 81, fax (022) 761 30 34 ISSN 0032-373X Przygotowanie i druk / Produced and printed by: Invest Druk, 04-514 Warszawa, ul. Szumna 5, tel./fax: (022) 812 75 55 Nakład 1000 egz.

S P I S

T R E Ś C I

Prace oryginalne H. Turingan, K. Govindaraj, D. Parreno-Sacdalan, G. McNamee, T. Slaughter, C. Lutz, P.H. Dai, D. Burris: Ocena opatrunku hemostatycznego ze srebrem w kontroli krwawienia w modelu śmiertelnego uszkodzenia naczynia krwionośnego u świni......................................................................................................................

M. Peyvasteh, S. Askarpour, H. Javaherizadeh, B. Beigom Al-Taha: Wgłobienie jelita w nietypowym wieku u dzieci i dorosłych – 11 lat doświadczenia....................................................................................................

Z. Banaszkiewicz, P. Jarmocik, J. Frasz, K. Tojek, M. Mrozowski, A. Jawień: Przydatność badania stężenia CEA i kolonoskopii klasycznej w monitorowaniu chorych po radykalnym leczeniu z powodu raka jelita grubego............................................................................................................................................................

M. Grąt, W. Hołówko, K. Grzegorczyk, M. Skalski, M. Krawczyk: Odległe wyniki leczenia chorych na raka wątrobowokomórkowego resekcją wątroby.................................................................................................... Ł. Krokowicz, M. Mielniczuk, M. Drews, M. Siemionow: Długotrwała obserwacja wpływu terapii zewnątrzustrojową falą uderzeniową na hemodynamikę mikrokrążenia małych naczyń w odnerwionym płacie mięśniowym..........................................................................................................................................

J. Mrowicki, K. Przybyłowska, Ł. Dziki, A. Sygut, M. Wiśniewska-Jarosińska, J. Chojnacki, A. Dziki, I. Majsterek: Związek polimorfizmu -801G/A genu CXCL12 z ryzykiem rozwoju nieswoistych chorób zapalnych jelit w populacji polskiej................................................................................................................

537 556 567 582 591 606

Spostrzeżenia kliniczne

J. Wszołek, A. Burenok: Doraźna hemihepatektomia prawostronna z powodu samoistnego pęknięcia raka wątrobowokomórkowego.................................................................................................................................

K. Paruzel, Ł. Krakowczyk, B. Oleś: Chirurgiczne leczenie pękniętego, olbrzymiego tętniaka tętnicy nerkowej prawej – opis przypadku i przegląd piśmiennictwa......................................................................................

614 620

Prace poglądowe

N. Horst, P. Krokowicz: Zagrożenia dla operatorów związane z pracą podczas operowania techniką laparoskopową oraz wybrane sposoby ich minimalizowania........................................................................

626

Listy do Redakcji ...........................................................................................................................................

636

Regulamin zamieszczania prac ...............................................................................................................

639

Komunikaty

IV Środkowoeuropejski Kongres Osteoporozy i Osteoartozy...............................................................................

Walne zebranie członków Towarzystwa Chirurgów Polskich.............................................................................

VIII Usteckie Dni Onkologiczne............................................................................................................................

Onkologia dla Chirurgów.......................................................................................................................................

Międzynarodowy Kurs Medyczny.........................................................................................................................

Kursy doskonalące dla lekarzy w trakcie specjalizacji i specjalistów chirurgii ogólnej.....................................

XV Kongres Towarzystwa Chirurgów Polskich....................................................................................................

„Polski Przegląd Chirurgiczny” jest pismem indeksowanym w Excerpta Medica EMBASE Prenumeratorzy otrzymują 5 punktów edukacyjnych

566 605 635 638 644 645 646

C O N T E N T S Original papers H. Turingan, K. Govindaraj, D. Parreno-Sacdalan, G. McNamee, T. Slaughter, C. Lutz, P.H. Dai, D. Burris: Evaluation of silver coated hemostatic dressing to control hemorrhage in a porcine model of lethal vascular injury................................................................................................................................................

M. Peyvasteh, S. Askarpour, H. Javaherizadeh, B. Beigom Al-Taha: Intussuception at atypical ages in children and adults – 11 years experiences..................................................................................................................

Z. Banaszkiewicz, P. Jarmocik, J. Frasz, K. Tojek, M. Mrozowski, A. Jawień: Usefulness of CEA concentration measurement and classic colonoscopy in follow-up after radical treatment of colorectal cancer...............

M. Grąt, W. Hołówko, K. Grzegorczyk, M. Skalski, M. Krawczyk: Long-term results of liver resection in the treatment of patients with hepatocellular carcinoma................................................................................... Ł. Krokowicz, M. Mielniczuk, M. Drews, M. Siemionow: Long-term follow up of the effects of extracorporeal shockwave therapy (ESWT) on microcirculation in a denervated muscle flap............................................

J. Mrowicki, K. Przybyłowska, Ł. Dziki, A. Sygut, M. Wiśniewska-Jarosińska, J. Chojnacki, A. Dziki, I. Majsterek: Association of the -801G/A polymorphism of CXCL12 gene with the risk of inflammatory bowel diseases development in a Polish population......................................................................................

537 556 567 582 591 606

Case reports

J. Wszołek, A. Burenok: One-stage emergency right hemihepatectomy due to spontaneous rupture of hepatocellular carcinoma – case report.........................................................................................................

K. Paruzel, Ł. Krakowczyk, B. Oleś: Surgical treatment of a ruptured giant renal artery aneurysm – case report and literature review...........................................................................................................................

614 620

Review papers

N. Horst, P. Krokowicz: Risk for the operator related to laparoscopic surgery and selected measures of their minimization...................................................................................................................................................

626

Letters to the Editor . ...................................................................................................................................

636

Submission requirements ..........................................................................................................................

639

„Polish Journal of Surgery” is indexed in Excerpta Medica EMBASE

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2011, 83, 6, 537–555

P R A C E O R Y G I N A L N E O R I G I N A L P A P E R S

Ocena opatrunku hemostatycznego ze srebrem w kontroli krwawienia w modelu śmiertelnego uszkodzenia naczynia krwionośnego u świni* Evaluation of silver coated hemostatic dressing to control hemorrhage in a porcine model of lethal vascular injury Hazel Turingan1,3, Krishnamurthy Govindaraj1, Dione Parreno-Sacdalan1, George McNamee1, Tiffani Slaughter1, Clifford Lutz2, Pei-Hua Dai1, David Burris1 Z Oddziału Chirurgii Norman Rich, Uniformed Services University of the Health Sciences, Bethesda, MD, Stany Zjednoczone1 (The Norman Rich Department of Surgery, Uniformed Services University of the Health Sciences, Bethesda, MD) Z Oddziału Medycyny Wojskowej i Ratunkowej, Uniformed Services University of the Health Sciences, Bethesda, MD, Stany Zjednoczone2 (Department of Military and Emergency Medicine, Uniformed Services University of the Health Sciences, Bethesda, MD) Z Oddziału Chirurgii, Philippine General Hospital, University of the Philippines, Manila, Filipiny3 (Department of Surgery, Philippine General Hospital, University of the Philippines, Manila, Philippines) W opiece nad ofiarami wojennymi cały czas istnieje zapotrzebowanie na idealny opatrunek hemostatyczny, który pozwoliłby na opanowanie krwawienia i chronił ranę przed zakażeniem. Nowy bandaż SilverLeaf™ (SL) wykonany jest z materiału posiadającego właściwości hemostatyczne i ewentualne działanie przeciwdrobnoustrojowe dzięki zastosowaniu srebra.

Celem pracy było przeprowadzenie badań w celu wykazania właściwości hemostatycznych SL i porównania go ze znanymi opatrunkami hemostatycznymi: Combat Gauze® (CG) i WoundStat™ (WS) w modelu rany kłutej naczynia krwionośnego.

Materiał i metodyka. Trzy opatrunki hemostatyczne oceniano w modelu znieczulonej świni Yorkshire skrwawionej przez 45 sekund w modelu rany kłutej tętnicy udowej. Na aktywnie krwawiącą ranę nakładano opatrunki hemostatyczne SL, CG lub WS, a następnie stosowano ucisk pod ciśnieniem 200 mm Hg przez 5 min. Następnie usuwano ucisk i skórę zamykano spinkami do serwet. Po 15 min podawano wlew 500 ml płynu resuscytacyjnego Hextenda przez 30 min. Parametry życiowe zwierzęcia kontrolowano przez 3 godziny trwania eksperymentu. Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość występowania krwawienia po zastosowaniu opatrunku, powrót średniego ciśnienia tętniczego (MAP) i przeżywalność.

Wyniki. Utrata krwi przed leczeniem w grupie WS wyniosła 375,66 ml (16,49%), w grupie SL – 282,08 ml (12,15%), a w grupie CG – 307,24 ml (12,68%) i była porównywalna we wszystkich grupach (p>0,56). * Badania były finansowane przez Moduł Badań, Rozwoju i Inżynierii armii Stanów Zjednoczonych; jednostka finansowania: MIPR8M6NR4D237. Ujawnienie interesów o charakterze komercyjnym: brak interesów o charakterze komercyjnym lub finansowym dla wszystkich autorów / Research effort was supported by US Army Research, Development and Engineering Command; funding unit: MIPR8M6NR4D237. Disclosure of commercial interest: None of the authors have any commercial or financial interests

538

H. Turingan i wsp.

Utrata krwi po leczeniu w grupie WS wyniosła 286,05 ml (10,65%), w grupie SL – 386,81 ml (16,92%), a w grupie CG – 525,76 ml (21,52%). Nie stwierdzono istotnej różnicy pod względem utraty krwi po leczeniu między grupami (p>0,37). MAP nie różniło się istotnie między grupami we wszystkich porównywanych punktach czasowych. MAP w grupach SL i CG było porównywalne w trakcie pierwszej godziny. MAP w grupie SL było nieznacznie wyższe, ale różnica ta nie osiągnęła znamienności statystycznej. To sugeruje, że wszystkie badane bandaże były porównywalnie skuteczne. Dwa punkty czasowe, w których występowało krwawienie po zastosowaniu leczenia to moment zwolnienia ucisku manualnego i moment przywrócenia ciśnienia krwi. Wskaźnik ponownego krwawienia po zastosowaniu leczenia wynosił 22,22% (2/9) w grupie WS i SL, 44,44% (4/9) w grupie CG. Przeżywalność wynosiła 100% w grupie WS, 88,89% w grupie SL i 77,78% w grupie CG. Wniosek. Uzyskane wyniki wskazują, że opatrunki SilverLeaf, WoundStat i Combat Gauze miały porównywalną skuteczność w opanowaniu krwawienia, zapobieganiu ponownemu krwawieniu, utrzymaniu średniego ciśnienia tętniczego i poprawie przeżycia po leczeniu.

Słowa kluczowe: ofiary wojenne, krwotok, opatrunek hemostatyczny, bandaż, uraz, uraz pachwiny The aim of the study. An ideal hemostatic dressing that would control bleeding and protect the wound from further contamination is still being sought for combat casualty care. The new SilverLeaf™ (SL) bandage was made of material containing active hemostatic property and possible antimicrobial property from silver coating. This study was conducted to compare and ascertain the hemostatic properties of SL and compare it with known hemostatic dressings: Combat Gauze® (CG) and WoundStat™ (WS) in a swine model with punch, vascular injury.

Material and methods. Three hemostatic dressings were evaluated in anesthetized Yorkshire swine hemorrhaged for 45 sec in a femoral arterial puncture model. The hemostatic dressings SL, CG, or WS were applied on an actively bleeding wound, followed by 5 minutes of compression at 200 mm Hg. The pressure was then released to baseline and skin closed with towel clamps. After 15 minutes, 500 ml of (Hextend) resuscitation fluid infused over a period of 30 minutes. The animal’s vital signs were monitored for the 3-hour experiment period. Primary outcomes documented were incidence of bleeding after application of the dressing, restoration of MAP and rate of survival.

Results. The pre-treatment blood loss for WS was 375.66 ml (16.49%), SL 282.08 ml (12.15%) and CG 307.24 ml (12.68%) and was comparable between groups (p>0.56). The post-treatment blood loss for WS was 286.05 ml (10.65%), SL 386.81 ml (16.92%), and CG 525.76 ml (21.52%). There was no significant difference in post-treatment blood loss (p>0.37) between groups. The Mean Arterial Pressure (MAP) did not significantly differ between the groups at all time points compared. The SL and CG had comparable MAPS during the first hour. The SL had a slight advantage, but didn’t reach statistical significance. This suggests that all the bandages were comparable. The two time points at which the post-treatment bleeding occurred in the three groups after the release of manual compression and after restoration of blood pressure. The post-treatment re-bleeding rates were 22.22% (2/9) for WS and SL, 44.44% (4/9) for CG. The survival rates were 100% for WS, 88.89% for SL, and 77.78% for CG. Conclusion. The findings indicate that SilverLeaf, WoundStat and Combat Gauze were comparable in controlling bleeding, preventing re-bleeding, maintenance of mean arterial pressure and improving survival following treatment.

Key words: combat casualty, hemorrhage, hemostatic dressing, bandage, trauma, groin injury

Krwotok to najważniejsza przyczyna zgonu u potencjalnie dających się uratować ofiar na polu walki. Strategie ukierunkowane na zatrzymanie krwawienia ograniczają się do opaski uciskowej i bandaża uciskowego (1).

Zastosowanie okrężnego zwężenia i ucisku wokół kończyny przy użyciu opaski zapewnia czasowe zamknięcie naczyń żylnych i tętniczych, w ten sposób zapobiegając utracie dużych ilości krwi (2). Pokazano, że zastosowanie opaski ratuje życie w przypadku ciężkiego urazu kończyny, w związku z czym opaski

Hemorrhage is the single major cause of death in potentially salvageable battlefield casualties. Strategies to stop bleeding are limited to tourniquet or compression bandage (1). The application of circumferential constriction and compression around the limb using tourniquets provide temporary venous and arterial occlusion thus preventing severe blood loss (2). The use of tourniquets have been acknowledged to save lives during major limb trauma and have widespread military applications. Although tourniquets have a widespread

Ocena opatrunku hemostatycznego ze srebrem w krwawieniach naczyń krwionośnych u świni

uciskowe są szeroko stosowane w wojsku. Pomimo tego długotrwałe stosowanie opaski może prowadzić do martwicy tkanek i ostatecznie do utraty kończyny z powodu niedokrwienia tkanek położonych poniżej poziomu założenia opaski uciskowej (3, 4).

Istnieją także ograniczenia dla zastosowania opaski uciskowej, na przykład uszkodzenie naczyń krwionośnych w obrębie szyi, jamy brzusznej, pachy i pachwiny (5). Opaska uciskowa jest nieskuteczna w urazach pachy i pachwiny, gdyż ze względów anatomicznych w tych obszarach istnieją trudności z kontrolą dopływu krwi. Pokazano, że obiecujące jest opracowanie nowych materiałów włóknistych, mineralnych i biologicznych, takich jak chitosan, do opanowania krwawienia w obszarach, w których wykonanie ucisku jest niemożliwe (6, 7). Opatrunek Combat Gauze jest dość skuteczny pod względem opanowania krwotoku. Ten prototypowy bandaż SilverLeaf™ jest opatrunkiem opartym ma matrycy nylonowej, pokrytym srebrem i chitosanem jako środkiem hemostatycznym w środku opatrunku (8).

Zastosowanie srebra w opatrunku po raz pierwszy wypróbowano u ofiar oparzeń, które były bardzo podatne na rozwój zakażeń ze względu na brak ochronnej warstwy skóry.

Srebro nie tylko hamuje wzrost bakterii, ale także przyspiesza gojenie ran. Może być to związane z właściwościami przeciwdrobnoustrojowymi srebra, prowadzącymi do zmniejszenia ryzyka zakażenia i stwarzającymi bardziej przyjazne środowiska dla gojenia rany (9). Dlatego celem badania była ocena nowego bandażu prototypowego SilverLeaf™ (SL) pod kątem hamowania krwawienia, opanowania ponownego krwawienia po resuscytacji, powrotu MAP i przeżycia, przez porównanie SL z dwoma bandażami: WoundStat™ (WS) i Combat Gauze® (CG).

Materiał i metodyka Projekt badania Opatrunki hemostatyczne Produkty hemostatyczne stosowane w omawianym badaniu były wykonane z materiałów posiadających różną charakterystykę. Kontrolnymi opatrunkami były: Combat Gauze® (CG, Z-Medica, Wallingford, CT) i WoundStatTM (WS, TraumaCure, Bethesda, MD). CG to gaza o długości prawie 4 m i szerokości 7,5 cm, zwi-

539

military utilization, prolonged tourniquet application may cause tissue necrosis and eventual limb loss due to cessation of all blood flow below the level of the tourniquet (3, 4).

There are also limitations to tourniquet application, like vascular trauma to the cervical, abdominal, axillary, and inguinal areas (5). The reason why it is ineffective in the cervical, axillary and inguinal injuries is because of the anatomic difficulty in achieving proximal control in these areas. The development of fiber, mineral or biological novel materials like chitosan to control bleeding in non-compressible areas has been shown to be promising (6, 7). Though the Combat Guaze works reasonably well to control hemorrhage. This prototype bandage SilverLeaf™ is an engineered nylon based dressing matrix coated with silver and Chitosan as hemostatic agent at the center of the dressing composite (8). The use of silver in wound dressings was first tried on burn victims, who were highly susceptible to infection without the protection of skin. The silver not only inhibits the growth of bacteria, but also heals the wound more quickly. This could be due to silver’s antimicrobial properties for reducing the risk of infection and fostering more favorable wound healing environment (9). Hence, the aim of this study is to test a new bandage, prototype SilverLeaf™ (SL) with regard to bleeding arrest, control of re-bleeding after resuscitation, restoration of MAP and survival by comparing it with two bandages, WoundStat™ (WS) and Combat Gauze® (CG).

Material and methods Study design Hemostatic dressings The hemostatic products that were used in this study were made of materials with different characteristics. The control dressings were Combat Gauze® (CG, Z-Medica, Wallingford, CT) and WoundStatTM (WS, TraumaCure, Bethesda, MD). CG is a 4-yard long 3-inch wide gauze, rolled in a tight pack. The fabric material (non-woven rayon/polyester) is coated with kaolin. Kaolin is an aluminum silicate, a very potent coagulation initiator that acts as a surface activator (5). This product has a dry weight of ~16 g and could cover a large area in a groin injury. WS is a smectite/polymer

540

H. Turingan i wsp.

nięta w zwarty pakunek. Materiał (nie tkany rayon/poliester) jest pokryty kaolinem. Kaolin to krzemian glinu, bardzo silny induktor krzepnięcia, który pełni rolę powierzchniowego aktywatora (5). Ten produkt ma suchą masę około 16 g i może pokryć duży obszar, na przykład w urazie pachwiny. WS to produkt smektyny/ziarnistego polimeru, wykonany z krzemianu glinu – gliny mineralnej zawierającej kationy, która pęcznieje i tworzy plastikową glinę wchłaniając wodę z krwi. CG i WS nie posiadają właściwości egzotermicznych w ranie.

SilverLeaf™ (SL, SilverLeaf ™ Technologies, Inc., Ontario, Kanada) to prototyp wykonany z gładkich włókien pokrytych srebrem na zewnątrz, a głęboko rowkowanych włókien od wewnątrz. Posiada matrycę opatrunkową mającą właściwości higroskopijne, które pobudzają agregację płytek krwi i niezależną wewnętrzną warstwę wykonaną z poli-Dglukozaminy (chiosanu) w środku kompozytu opatrunkowego, który zapewnia kontrolę krwotoku. Komponent srebrny opatrunku nadaje bandażowi potencjalne właściwości przeciwdrobnoustrojowe. Poza badanymi opatrunkami stosowano standardowe opatrunki (SD; gaza uciskowa H&H, H and H Associates, Bena, VA, Stany Zjednoczone).

Model zwierzęcy Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję ds. Opieki i Wykorzystania Zwierząt (IACUC) Naval Medical Research Center/Walter Reed Army Institute of Research and Uniformed Services University of the Health Sciences. Eksperymenty opisane w tej pracy przeprowadzono zgodnie z zasadami wyszczególnionymi w Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, Institute of Laboratory Animals Resources, (National Research Council, National Academy Press, 1996). Wszystkie procedury przeprowadzono ściśle według Ustawy o Dobrostanie Zwierząt oraz w pomieszczeniu zatwierdzonym przez Association for Assessment and Accreditation for Laboratory Animal Care International (AAALAC). Świnie Yorkshire, ważące 30-45 kg (Animal Biotech Industry, ABI; Danboro, PA, Stany Zjednoczone) przed eksperymentem nie dostawały żadnego pożywienia doustnie poza wodą.

Przed znieczuleniem stosowano sedację chlorowodorkiem ketaminy (30 mg/kg) podawanym domięśniowo po ich zważeniu, układano na

granular product made of aluminum silicate mineral clay containing cations that swell and form plastic clay by absorbing water from blood. CG and WS does not have any exothermic properties in the wound.

SilverLeaf™ (SL, SilverLeaf ™ Technologies, Inc., Ontario, Canada) is a prototype made of a silver-coated smooth fiber externally, and a deep-groove fiber internally. It has a dressing matrix with a wicking property that promotes platelet aggregation and an independent inner layer of Poly-D-Glucosamine (Chitosan) at the center of the dressing composite that provides hemorrhage control. The silver component of the dressing provides the potential antimicrobial characteristic to the bandage. Standard dressing (SD; H&H compressed gauze, H and H Associates, Bena, VA) was used on top of the test dressings.

Animal model The study was approved by the Naval Medical Research Center/Walter Reed Army Institute of Research and Uniformed Services University of the Health Sciences, Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). The experiments reported herein were conducted according to the principles set forth in the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, Institute of Laboratory Animals Resources, (National Research Council, National Academy Press, 1996). All procedures were performed strictly in accordance with the Animal Welfare Act and in an animal facility approved by the Association for Assessment and Accreditation for Laboratory Animal Care International (AAALAC).

Yorkshire swine, weighing 30-45 kg (Animal Biotech Industry, ABI; Danboro, PA)) was placed on NPO (nothing by mouth) before the experiment except for water. Pre-anesthetic sedation was given using ketamine HCl (30 mg/kg) intramuscularly and after being weighed, placed on the table and induced using isoflurane 3-4% via mask inhalation; atropine (0.05 mg/kg) was given to reduce mucous secretion. After endotracheal intubation, Isoflurane concentration was reduced to 2-3%. The swine was allowed to breathe spontaneously. If the end tidal CO2 and respiration rate fell outside normal values, assisted ventilation was provided with manual ambubagging intermittently or as needed. The swine was not placed on mechanical ventilation. An oblique neck

Ocena opatrunku hemostatycznego ze srebrem w krwawieniach naczyń krwionośnych u świni

stole i znieczulano wziewnym izofluranem 3-4% przez maskę; atropinę (0,05 mg/kg) podawano w celu zmniejszenia wydzielania śluzu. Po intubacji dotchawiczej zmniejszano stężenie izofluranu do 2-3%. Świnie oddychały spontanicznie. Jeśli CO2 w powietrzu wydychanym i częstość oddechów nie mieściły się w zakresie normy, stosowano oddychanie wspomagane ręcznym workiem Ambu, przejściowo lub w razie potrzeby. Nie stosowano mechanicznej wentylacji. Wykonywano skośne nacięcie szyi przy użyciu skalpela nr 10, a następnie nacięcie mięśnia mostkowo-obojczykowo-sutkowego. Preparowano i izolowano zewnętrzną żyłę szyjną (EJV) i prawą tętnicę szyjną (RCA). Oba naczynia kaniulowano; do prawej tętnicy szyjnej wprowadzano wenflon żylny 20G, a do prawej EJV – prowadnik introflex 9F. W sposób ciągły kontrolowano i rejestrowano parametry życiowe. EJV (linię żylną) wykorzystywano do resuscytacji płynowej, a RCA (linię tętniczą) do monitorowania ciśnienia tętniczego i częstotliwości rytmu serca i pobierania krwi. Linię tętniczą łączono z czujnikami (Transpac IV, Trifurcated Monitoring Kit, Hospira, Lake Forest, Il, USA) połączonymi z systemem do monitorowania parametrów hemodynamicznych (Hewlett Packard, Palo Alto, CA), monitorując w sposób ciągły i rejestrując ciśnienie tętnicze krwi, częstość rytmu serca i saturację tlenem krwi tętniczej. Cewnik w sposób ciągły płukano 0,9% roztworem fizjologicznym soli (5 ml/h) w celu utrzymania jego drożności. Wykonywano pomiary pulsoksymetryczne (Datex‑Ohmeda/ V3301, SurgiVet, Waukesaha, NJ, USA) na języku. Wprowadzano także sondę doodbytniczą do pomiaru temperatury ciała i ustawiono termoregulację w zakresie 37-39°C. Monitorowano także temperaturę rany przy użyciu sondy do pomiaru temperatury (Type K, Thermo-Couple Thermometer/Model BAT12, Physitemp, Clifton, NJ, USA), którą umieszczano w pachwinie, w pobliżu tętnicy udowej, w celu monitorowania zmiany temperatury po rozpoczęciu krwawienia i założeniu opatrunku.

U tych zwierząt nie wykonywano splenektomii.

Model urazu Nacięcie w pachwinie wykonywano wzdłuż fałdu pachwinowego, zaczynając w odległości 2 cm od kolca biodrowego przedniego górnego, a kończąc w odległości 2 cm od kości łonowej.

541

incision was made using a No. 10 blade following the right sternocleidomastoid muscle. A venous and an arterial line were established after external jugular vein (EJV) and right carotid artery (RCA) dissection and isolation.

Both vessels were cannulated; a 20 gauge angiocatheter was placed in the right carotid artery and a 9F introflex introducer in the right EJV. The vital signs were continuously monitored and recorded. The EJV (venous line) was used for fluid resuscitation and the RCA (arterial line) was used for monitoring arterial pressure and heart rate, and for blood sampling. The arterial line was connected to sensors (Transpac IV, Trifurcated Monitoring Kit, Hospira, Lake Forest, Il) attached to a hemodynamic monitoring system (Hewlett Packard, Palo Alto, CA) that allowed continuous monitoring and recording of arterial blood pressure, heart rate and arterial oxygen saturation. The catheter was continuously flushed with 0.9% saline solution (5 ml/hr) to maintain patency.

Pulse oximetry (Datex‑Ohmeda/V3301, SurgiVet, Waukesaha, NJ) was obtained from the tongue. A rectal temperature probe was also inserted for continuous monitoring of core temperature and thermoregulation was set to 37-39°C. Wound temperature was also monitored using a temperature probe (Type K, Thermo-Couple Thermometer/Model BAT12, Physitemp, Clifton, NJ) that was placed inside the inguinal cavity near the femoral artery to monitor change in wound temperature when the bleeding was started and the dressing was applied. Splenectomy was not performed in these animals.

Puncture model An inguinal incision was made following the inguinal crease starting 2 cm from the anterior superior iliac spine and ending 2 cm from the pubis. The incision was about 10 cm in length. The common femoral artery was then dissected and isolated freeing approximately 5 cm of the vessel free of fascia tissue. The internal femoral artery was then dissected, isolated and a loop ligature was placed to avoid bleeding from proximal and distal clamping of the main artery. Once the baseline parameters were taken, proximal and distal control was achieved using peripheral vascular clamps.

A stab incision on the anterior wall of the artery was then made using a No. 11 blade just enough for the aortic punch to fit. Once inside

542

H. Turingan i wsp.

Nacięcie miało długość 10 cm. Następnie preparowano tętnicę udową wspólną, odpreparowując około 5 cm długości naczynia od powięzi.

Następnie preparowano tętnicę udową wewnętrzną, izolowano i zakładano podwiązkę, aby uniknąć krwawienia z proksymalnego i dystalnego zaciśnięcia głównej tętnicy. Po wykonaniu wyjściowego pomiaru parametrów, uzyskiwano proksymalną i dystalną kontrolę przy użyciu zacisków naczyniowych. Nacinano przednią ścianę tętnicy przy użyciu ostrza skalpela nr 11, a następnie posługiwano się wycinakiem aortalnym (APU440, Medtronic, Minneapolis, MN, USA) w celu wykonania 4 mm otworu w przedniej ścianie tętnicy. Zdejmowano zaciski naczyniowe w celu otrzymania niekontrolowanego krwotoku [czas 0 (T0)].

Krew gromadzącą się w ranie odsysano przy użyciu ssaka Yankauer (Conmed, Beaverton, OR, USA), a oba końce nacięcia pachwinowego utrzymywano przy użyciu spinek do serwet. Końcówki ssaka Yaunker nie kierowano w pobliżu uszkodzonego naczynia krwionośnego. Odessaną krew zbierano w pojemniku ssaka i ważono w sposób ciągły. Zebraną krew określano mianem „utraty krwi przed leczeniem”. Ze względu na silne krwawienie i gromadzenie utraconej krwi, w momencie nakładania opatrunku krew cały czas była obecna w ranie.

Leczenie i monitorowanie Po niekontrolowanym krwawieniu trwającym 45 sekund (T1), leczenie polegało na nałożeniu losowo wybranego badanego opatrunku na miejsce urazu, na który nakładano standardową gazę, owiniętą wokół mankietu do pomiaru ciśnienia dla noworodków Critikon® (obwód 3-6 cm), napełnianego do ciśnienia 40 mm Hg. Badane opatrunki nakładano zgodnie z zaleceniami producentów. Stosowano ręczny ucisk badanego opatrunku i mankietu do pomiaru ciśnienia do czasu osiągnięcia ciśnienia 200 mm Hg, które utrzymywano przez 5 min. Po 5 min (T5) ucisk zwalniano i utrzymywano ciśnienie 40 mm Hg. Następnie ranę, przykrytą gazą i opatrunkiem, czasowo zamykano spinkami do serwet na pozostałe 3 godziny trwania eksperymentu (T180).

Po 15 min (T15) podawano 500 ml płynu do resuscytacji (izotoniczny płyn koloidalny, Hextend, Biotime, Abbott, CA, USA). Płyn podawano przez linię EJV przez 30 min do T45,

the lumen, the aortic punch (APU440, Medtronic, Minneapolis, MN) was used to make a 4mm hole on the anterior arterial wall. The vascular clamps were then removed to produce uncontrolled hemorrhage [time 0 (T0)] resulting in immediate release of high pressure arterial blood. The shed blood accumulating in the wound site was suctioned using a Yankauer (Conmed, Beaverton, OR) at the surface of the cavity to prevent it from spilling, both ends of the inguinal incision were held up by towel clips. The Yankauer suction tip was not directed towards the injured vessel. The suctioned blood went directly to a suction container atop a digital weighing scale for continuous monitoring of weight. The blood collected was recorded as pre-treatment blood loss. Because of the high shear stress bleeding and shed blood accumulation, blood was still present in the wound cavity at the time of dressing application.

Treatment and monitoring After an uncontrolled bleeding for 45 seconds, (T1) the treatment consisted of placement of the randomized test dressing on the injured site with a standard gauze dressing placed on top of it, which was rolled around a neonatal blood pressure cuff Critikon® (3-6 cm circumference) inflated at 40 mm Hg. The test dressings were applied as per manufacturer’s directions. Manual compression was applied over the randomized test dressing and standard gauze containing the blood pressure cuff until a pressure of 200 mm Hg was delivered and sustained for 5 minutes. Pressure was released after 5 minutes (T5) and maintained at a baseline residual pressure of 40 mm Hg. The wound, still with the gauze and dressing inside was then temporarily closed with towel clamps opposing the skin edges for the remaining 3 hour duration of the experiment (T180).

At 15 minutes (T15), 500 ml of fluid resuscitation was given using isotonic colloid fluid (Hextend, Biotime, Abbott, CA). The fluid was given through the EJV line for 30 minutes until T45 using a Masterflex pump set at 1L/h (Cole Parmer, Vernon Hills, IL) corresponding to ~ 15 ml/kg and no additional fluid was administered regardless of the mean arterial pressure (MAP) or the blood loss. The animal was observed for the entire duration of the

Ocena opatrunku hemostatycznego ze srebrem w krwawieniach naczyń krwionośnych u świni

przy użyciu pompy Masterflex, z szybkością 1 l/h (Cole Parmer, Vernon Hills, IL, USA), co odpowiadało ~ 15 ml/kg i nie podawano żadnych dodatkowych płynów bez względu na średnie ciśnienie tętnicze (MAP) i wielkość utraty krwi. Zwierzę obserwowano przez cały czas trwania eksperymentu pod kątem krwawienia po leczeniu. Po osiągnięciu 3-godzinnego punktu końcowego (T180), zwierzę uśmiercano dożylnym wstrzyknięciem pentobarbitalem sodu i fenytoiną sodu (roztwór Euthasol®) w dawce 0,3 ml/kg.

Szacunkową objętość krwi (EBV) obliczano z wzoru: waga zwierzęcia (kg) x 70 ml/kg. Szacunkową utratę krwi (EBVL, g) obliczano z wzoru: waga krwi (g)/1,056 g/ml. Utratę krwi dzielono na utratę krwi przed leczeniem (indukowane 45-sekundowe krwawienie) i utratę krwi po leczeniu (krwawienie obserwowane po zastosowaniu bandaża). Utratę krwi po leczeniu rejestrowano w sposób ciągły. Utraconą krew zawartą w badanym i standardowym opatrunku ważono pod koniec eksperymentu.

Każdy produkt oceniano w kierunku nawrotu krwawienia po zwolnieniu 5-minutowego ręcznego ucisku i po przywróceniu średniego ciśnienia tętniczego (MAP) do wartości zbliżonych do poziomu wyjściowego. MAP oblicza się jako rozkurczowe ciśnienie krwi plus jedną trzecią ciśnienia tętna (PP).

PP ≈ SBP – DBP MAP ≈ DBP + 1/3 (SBP –DBP) DBP (rozkurczowe ciśnienie krwi); SBP (skurczowe ciśnienie krwi) Gromadzenie i przetwarzanie danych Rejestracja i akwizycja danych Utraconą krew gromadzono w szczelnie zamkniętym pojemniku (2L MediVac, Cardinal Health, Dublin, OH, USA) i ważono w sposób ciągły (Mettler, PS 5100). Temperaturę w odbytnicy i temperaturę rany (na granicy krwi i opatrunku) rejestrowano w sposób ciągły przy użyciu sond do pomiaru temperatury (BAT 12, PhysiTemp, Clifton, NJ, USA). Ciśnienie krwi (MAP, rozkurczowe, skurczowe) i częstotliwość rytmu serca (HR) kontrolowano w sposób ciągły przy użyciu analizatora ciśnienia krwi (BPA) (Micro-Med Inc, Louisville, KY, USA).

CO2, poziom izofluranu, częstość oddechów i saturację tlenu rejestrowano ręcznie co 5 min przez pierwszą godzinę, a następnie co 15 min.

543

experiment for post-treatment bleeding. Once the 3- hour endpoint was reached (T180), the animal was euthanized with pentobarbital sodium and phenytoin sodium (Euthasol® solution) at 0.3 ml/kg via intravenous injection.

Estimated blood volume (EBV) was calculated as: animal weight (kg) x 70 ml/kg. Estimated blood volume loss (EBVL) was calculated using the blood weight (g) as: weight (g)/1.056 g/ml. Blood loss was divided into pretreatment blood loss (induced 45 seconds bleed) and post-treatment blood loss (bleeding observed after bandage application). Post-treatment shed blood was continuously recorded.

Shed blood contained in the test and standard dressing were weighed at the end of the experiment. Each product was evaluated for recurrence of bleeding following release of 5 minutes of manual compression and following mean arterial pressure (MAP) restoration close to baseline level. MAP is computed as diastolic blood pressure plus one third of the pulse pressure (PP).

PP ≈ SBP – DBP MAP ≈ DBP + 1/3 (SBP –DBP) DBP (diastolic blood pressure); SBP (systolic blood pressure) Data collection and processing Recording and data acquisition The shed blood was collected in a sealed container (2L MediVac, Cardinal Health, Dublin, OH) and continuously weighed on a toploading scale (Mettler, PS 5100). Rectal and wound temperature (at the interface of blood and dressing) were continuously recorded using temperature probes (BAT 12, PhysiTemp, Clifton, NJ). Blood pressure (MAP, diastolic, systolic) and heart rate (HR) were continuously monitored using a blood pressure analyzer (BPA) (Micro-Med Inc, Louisville, KY).

The CO2, Isoflurane level, respiration rate, and oxygen saturation were recorded manually every 5 minutes for the first hour and every 15 minutes thereafter.

In vitro measurements Blood samples (10 ml) were withdrawn through the arterial line at Time 0, 5, 15, 45, 60, 120 and 180 minutes. Arterial blood gas (ABG), chemistry, hematology and electrolytes were measured on the Stat Profile ®Critical

544

H. Turingan i wsp.

Pomiary in vitro Próbki krwi (10 ml) pobierano z linii tętniczej w czasie 0, 5, 15, 45, 60, 120 i 180 minut.

Gazometrię krwi tętniczej (ABG), badania biochemiczne, morfologię krwi i elektrolity oznaczano przy użyciu analizatora Stat Profile ®Critical Care Express Analyzer (Nova Biomedical, Waltham MA, USA).

Analiza statystyczna Celem badania była ocena prototypowego bandaża SilverLeaf TM (SL) w porównaniu z opatrunkami kontrolnymi WoundStatTM (WS) i Combat Gauze® (CG) u 9 zwierząt w każdej grupie. Przed operacją zwierzęta były randomizowane do grupy bandażu. Dla porównania średniej wagi i EBV między grupami stosowano jednoczynnikową analizę wariancji (ANOVA). Dla porównania średniej utraty krwi (przed, po i całkowitej) w przeliczeniu na masę ciała między grupami posługiwano się jednoczynnikową analizą kowariancji (ANCOVA).

Analizę wariancji z powtórzonymi obserwacjami stosowano dla porównania grup w czasie pod względem stężenia hemoglobiny (Hgb), hematokrytu (Hct) i MAP, wyjściowego, spadku i odbudowy. W celu skorygowania brakujących danych stosowano mieszany model z niestrukturozowaną matrycą kowariancji. W modelu uwzględniono główne efekty bandażu i czasu oraz określenie dla interakcji bandaż x czas. Na podstawie tych wyników zastosowano metodę kontrastu liniowego dla porównania trzech bandaży w każdym punkcie czasowym. Odsetek świń, u których wystąpiło „ponowne krwawienie” porównywano między grupami przy użyciu testu dokładnego Fishera.

Krzywe przeżycia wykreślano metodą Kaplana i Meiera i porównywano przy użyciu logarytmicznego testu rang. Wszystkie testy przeprowadzano przy użyciu oprogramowania SAS wersji 9 dla Windows (SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA). Dane przedstawiano w postaci średniej ± odchylenie standardowe; za istotne uznawano p<0,05. Opatrunki wyjściowo oceniano pod względem wskaźnika przeżycia, gdyż przeżycie zwierzęcia 3-godzinnego eksperymentu jest bezpośrednio związane z wielkością utraty krwi.

Badanie histologiczne W grupie każdego bandaża wykonywano także badanie histologiczne. Po zdjęciu opatrunku pobierano tkanki położone dystalnie

Care Express Analyzer (Nova Biomedical, Waltham MA).

Statistical analysis The design of the study was to evaluate prototype SilverLeafTM (SL) bandage in comparison to WoundStatTM (WS) and Combat Gauze® (CG) as controls on 9 animals in each group. Prior to surgery, randomization was done to determine which bandage was to be used. One-way analysis of variance (ANOVA) was used to compare the mean weight and EBV among the groups. One-way analysis of covariance (ANCOVA) was used to compare the mean blood volume loss (pre, post and total) among the groups after adjusting for weight. Repeated measures analysis of variance was used to compare the groups over time with respect to baseline, drops, and recovery of Hemoglobin (Hgb), Hematocrit (Hct), and MAP. A mixed model approach with an unstructured covariance matrix was used in order to accommodate the missing data. The model included the main effects of bandage and time, and the bandage x time interaction term. Based on these results, the linear contrast method was used to compare the three bandages at each time point.

The proportion of pigs experiencing “re-bleed” was compared across groups using Fisher’s exact test. Survival curves were estimated using the Kaplan-Meier method and compared using the Log-rank test. All the tests were performed using SAS version 9 for Windows (SAS Institute, Inc., Cary, NC). Data presented as mean ± standard deviation and p<0.05 was considered significant. The dressings were initially ranked according to survival rate as survival of the animals across the 3 hour experiment is directly affected by quantitative blood loss.

Histology Histologic examination was also performed for each bandage group. The distal tissue (including muscle, vessel and nerve) was collected after the dressing was removed. The tissue was fixed in 10% formalin, embedded in paraffin, microtomed (6 µm) and stained with hematoxylin and eosin (H&E). Tissues were examined with light microscopy (LM) by a pathologist who was blinded to treatment group. The following parameters were noted: presence of edema, presence of fibrin or thrombi, potential for burn injury, foreign body,

Ocena opatrunku hemostatycznego ze srebrem w krwawieniach naczyń krwionośnych u świni

wobec miejsca urazu (w tym mięśnie, naczynia i nerw). Tkanki utrwalano w 10% formalinie, zatapiano w parafinie, krojono mikrotomem (6 µm) i wybarwiano hematoksyliną i eozyną (H&E). Tkanki badał w mikroskopie świetlnym (LM) anatomopatolog, który nie znał przydziału zwierzęcia do grupy leczniczej. Rejestrowano następujące parametry: obecność obrzęku, obecność fibryny lub zakrzepów, możliwość wystąpienia urazu w mechanizmie oparzenia, ciało obce, martwicę i naciek neutrofilów.

Skrawki tkanek oceniano w skali: łagodne, umiarkowane i ciężkie i jako ogniskowe, wieloogniskowe i rozlane.

Wyniki W badaniu urazu tętniczego użyto w sumie 27 świń (n = 9 zwierząt w każdej grupie). Dla porównania średniej wagi i EBV między grupami stosowano jednoczynnikową analizę wariancji (ANOVA). Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami (p = 0,4784): badany opatrunek był porównywalny z opatrunkiem hemostatycznym obecnie stosowanym w warunkach pola bitwy: Combat Gauze. W tab. 1 przedstawiono średnią wagę i szacunkową utratę krwi. Dla porównania średniej utraty krwi (przed, po i całkowitej) w przeliczeniu na wagę ciała między grupami posługiwano się jednoczynnikową analizą kowariancji (ANCOVA) (ryc. 1). Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami. Utrata krwi przed leczeniem (BVL) była największa w grupie WS (357,67 ± 46,1 ml), a następnie CG i SL. BVL po leczeniu była największa w grupie CG (525,76 ± 155,5), a następnie SL i WS. Wszystkie zwierzęta miały prawidłową morfologię krwi i parametry biochemiczne surowicy krwi. Analizę wariancji z powtórzonymi obserwacjami stosowano dla porównania

Tabela 1. Średnia waga i średnia szacunkowa utrata krwi Table 1. Mean weight and mean estimated blood volume Badany bandaż / Treatment bandage Combat Gauze (CG) n=9 SilverLeaf (SL) n=9 WoundStat (WS) n=9

Waga / Weight (kg) średnia / mean 35 34,54 32,29

EBV (ml) średnia / mean 2450 2418,11 2260,22

545

necrosis and, neutrophil influx. The tissue sections were scored and observations were graded as mild, moderate, and severe, and characterized as focal, multifocal, and diffuse.

Results A total of 27 swine were used in the puncture injury model (n= 9 animals per group) for CG, WS and SL. One-way analysis of variance (ANOVA) was used to compare the mean weight and EBV among the groups. Though there were no significant differences among groups (p = 0.4784), the test dressing is comparable with the hemostatic dressing that is currently being used in the battle field, Combat Guaze. Mean weight and estimated blood volume are shown in tab. 1.

One-way analysis of covariance (ANCOVA) was used to compare the mean blood volume loss (pre-treatment, post-treatment and total) among groups after adjusting for weight (fig.

1). There were no significant differences among the groups. Pre-treatment blood volume loss (BVL) was highest with WS (357.67 ± 46.1 ml) followed by CG and SL. Post-treatment BVL was highest with CG (525.76 ± 155.5) followed

by SL and WS. All animals had normal hematology and serum chemistry parameters. A repeated measure of analysis of variance was used to compare

Ryc. 1. Utrata krwi. Porównanie utraty krwi przed leczeniem, po leczeniu i całkowitej szacunkowej utraty krwi dla poszczególnych grup Combat Guaze, SilverLeaf, WoundStat Fig. 1. Blood Volume loss: Comparison of Pretreatment, Post-treatment and total estimated blood volume loss between different groups Combat Guaze, SilverLeaf, WoundStat

546

H. Turingan i wsp.

grup w czasie pod względem stężenia hemoglobiny Hgb, Hct i MAP. To badanie było specjalnie zaprojektowane dla zbadania głównego wpływu bandażu: stopnia, w jakim różne bandaże wywierały różne efekty w całym badanym okresie. Interakcja bandaż x czas oceniała czy schemat odpowiedzi w czasie był różny dla różnych bandaży. Zmianę schematu MAP w zależności od badanego bandażu przedstawiono na ryc. 2. Różne bandaże wywierały podobny efekt dla całych badanych okresów.

Schemat odpowiedzi MAP w czasie nie różnił się istotne dla różnych bandaży. Największy spadek MAP obserwowano w 7,7±5,5 min.

Najniższe MAP po niekontrolowanym krwawieniu obserwowano w grupie CG (21,67 ±

the groups over time with respect to Hgb, Hct, and MAP. This study is specifically designed to test the main effect of bandage, which assesses the extent to which different bandages have different outcomes for all time periods combined. The bandage x time interaction would assess whether the pattern of responses over time varies with bandage. The change in the pattern of MAP with response to the type of bandage has been presented in fig. 2. The different bandages had similar outcomes for all time periods combined. The MAP pattern of response over time did not significantly vary with the bandage used. The lowest dip in MAP was noted at 7.7 ± 5.5 minutes. The lowest MAP after uncontrolled bleeding was observed with

Tabela 2A. Porównanie temperatury w odbytnicy dla różnych punktów czasowych Table 2A. Comparison of core temperature across different time points Temperatura 0 min w odbytnicy / Core średnia / mean temperature (SD)°C Combat Gauze 37,62±1,19 SilverLeaf 37,38±1,37 WoundStat 37,40±0,68

15 min średnia / mean (SD)°C 37,66±1,25 37,31±1,42 37,42±0,74

45 min średnia / mean (SD)°C 37,16±1,49 36,89±1,49 36,87±0,55

180 min Średnia dla wszystkich średnia / mean punktów czasowych / (SD)°C Averaging all time points 36,44±1,08 37,26±1,30 37,49±2,03 37,26±1,53 36,91±0,65 37,15±0,68

Tabela 2B. Porównanie temperatury rany dla różnych punktów czasowych Table 2B. Comparison of wound temperature across different time points Temperatura rany / Wound temperature Combat Gauze SilverLeaf WoundStat

0 min średnia / mean (SD)°C 39,67±1,41 38,19±3,26 39,02±1,29

15 min średnia / mean (SD)°C 39,78±2,05 38,63±3,53 38,48±1,71

45 min średnia / mean (SD)°C 39,83±1,58 38,84±3,33 39,23±1,07

180 min Średnia dla wszystkich średnia / mean punktów czasowych / (SD)°C Averaging all time points 39,43±1,81 39,69±1,65 38,66±3,06 38,58±3,17 38,89±1,92 38,91±1,41

Tabela 3. Porównanie różnic temperatury rany i w odbytnicy (wartość p) dla różnych grup Table 3. Comparison of differences in wound and core temperature (p-value) among different groups Bandaż / Bandage Combat Gauze Combat Gauze Combat Gauze Combat Gauze SilverLeaf SilverLeaf SilverLeaf SilverLeaf WoundStat WoundStat WoundStat WoundStat

Czas / Time 0 15 45 180 0 15 45 180 0 15 45 180

Różnica / Difference (rana – odbytnica / wound – core) 2,04 2,12 2,68 2,94 0,76 1,32 1,96 1,20 1,62 1,06 2,37 1,98

Błąd standardowy / Standard error 0,70 0,86 0,72 0,71 0,71 0,86 0,72 0,71 0,70 0,86 0,72 0,68

Wartość p / p-value 0,0076 0,0211 0,0011 0,0003 0,2955 0,1372 0,0125 0,1023 0,0297 0,2315 0,0033 0,0081

547

Ocena opatrunku hemostatycznego ze srebrem w krwawieniach naczyń krwionośnych u świni Tabela 4A. Ocena histologiczna grup eksperymentalnych Table 4A. Histological scoring of the experimental groups Grupa / Group CG

WS

SL

2 10 13 18 25 26 27 28 5 6 7 9 15 16 17 19 24 3 8 11 12 14 20 21 22 23 4

Krwotok / Hemorrhage ogniskowy / wieloogniskowy / focal multifocal + + ++ + + + ++ + + + + + + + + +

+ + +

+

Obrzęk / Fibryna / Ciało obce / Martwica / Zapalenie / Edema Fibrin Foreign body Necrosis Inflammation + +

+ ++ ++ ++

+++ + + + ++

+ +

+

+ ++

+ + ++ ++ + + + ++ +

+

++

+ +

++

+ +

+ +

Oznaczenia: + łagodny, ++ umiarkowany, +++ ciężki / Note: + mild, ++ moderate, +++ severe

10,30 po 8,11 min), a następnie w grupie WS i SL (odpowiednio 26,78 ± 6,51 po 5 min i 32,33 ± 7,89 po 7,89 min). Maksymalną odbudowę MAP stwierdzono po 65,7 ± 39,6 min od resuscytacji płynowej. Najwyższe MAP w okresie obserwacji uzyskano w grupie WS (85,78 ± 13,35 po 58,89 min), a następnie w grupach SL i GC. MAP pod koniec eksperymentu było najwyższe w grupie WS 65,89 ± 16,16, a następnie SL 57,89 ± 29,49 i CG 50,11 ± 34,64 (ryc. 2).

Przeżycie zwierząt i opanowanie krwawienia po zastosowaniu leczenia Przy użyciu testu dokładnego Fishera porównano we wszystkich grupach odsetek świń, u których doszło do ponownego krwawienia.

Ponowne krwawienie pojawiło się w ciągu minut po zwolnieniu ręcznego ucisku i w trakcie wzrostu MAP do wartości zbliżonych do

Ryc. 2. Przywrócenie ciśnienia krwi. Średnie ciśnienie tętnicze krwi po leczeniu i najwyższe MAP po resuscytacji płynowej w poszczególnych grupach podczas 3-godzinnego eksperymentu Fig. 2. Restoration of blood pressure. The mean arterial pressure post treatment and highest MAP achieved after fluid resuscitation across groups during the 3 hour experiment duration.

548

H. Turingan i wsp.

Tabela 4B. Istotność statystyczna wyników histologicznych Table 4B. Statistical Significance of Histological findings Wartość p / p-value

Cecha / Characteristic

CG

SL

WS

Łącznie / total Krwotok / hemorrhage Wieloogniskowy / multifocal Obrzęk / edema Fibryna ./ fibrin Ciało obce / foreign body Martwica / necrosis Zapalenie / inflammation

9 9 3

9 9 5

9 8 4

1,000 0,701

0 3 0 1 1

0 3 0 1 4

0 4 9 0 3

1,000 1,000 <,001 1,000 0,436

wyjściowych po resuscytacji płynowej (okres odbudowy). Ponowne krwawienie w grupie SilverLeaf™ (SL) nie różniło się od krwawienia w grupie WoundStat™ (WS) ani Combat Gauze® (CG). Wskaźnik ponownego krwawienia wynosił 44% (n= 4/9) w grupie CG i 22% (n=2/9) w grupach SL i WS. Krzywe przeżycia wykreślono metodą Kaplana i Meiera i porównywano przy użyciu logarytmicznego testu rang. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic pod względem przeżycia zwierząt między grupami. Wskaźniki przeżycia wynosiły 77,78% (n=7/9) w grupie CG, 88,89% (n= 8/9) w grupie SL i 100% (n=9/9) w grupie WS. Średni czas przeżycia wynosił 159,89 (2’40’’) CG, 178,33 min (2’58”) SL and 180 min (3’00’’) WS. Jedno zwierzę zmarło w grupie SL z powodu wstrząsu krwotocznego spowodowanego niekontrolowanym krwawieniem po leczeniu (p = 0,3152 wobec CG i WS).

Krzywe przeżycia przedstawiono na ryc. 3.

CG 21.67±10.30 at 8.11 minutes followed by WS and SL at 26.78±6.51 at 5 minutes and 32.33±7.89 at 7.89 minutes respectively. The MAP recovery peaked at 65.7 ± 39.6 minutes following fluid resuscitation. The highest MAP was achieved with WS 85.78±13.35 at 58.89 minutes followed by SL and CG during observation period. MAP at the end of experiment was highest in WS 65.89±16.16, SL 57.89±29.49 and CG 50.11±34.64 (fig. 2).

Animal survival and bleeding control following treatment The proportion of pigs experiencing rebleeding was compared across groups using Fisher’s exact test. Re-bleeding was noted minutes after release of manual compression, and during increase of the MAP close to baseline after fluid resuscitation (recovery period).

The re-bleeding in Silverleaf™ (SL) group did not significantly differ from either the Woundstat™ (WS) or Combat® (CG) groups. Rebleeding rates were 44% (n= 4/9) for CG, and 22% (n=2/9) each for SL and WS. Survival curves were estimated using the Kaplan-Meier method and compared using the log-rank test. There was no statistically significant difference in survival between groups.

Survival rates were CG 77.78% (n=7/9), SL 88.89% (n= 8/9) and WS 100% (n=9/9). Mean Survival times were 159.89 (2’40’’) CG, 178.33 min (2’58”) SL and 180 min (3’00’’) WS. There

Temperatura rany Stwierdzono istotne różnice między temperaturą w pachwinie (rany) a temperaturą w odbytnicy (po uśrednieniu dla wszystkich zwierząt i punktów czasowych, p < 0,001), a różnica między temperaturą w odbytnicy i temperaturą rany zmieniała się w zależności od punktu czasowego i bandaża (p = 0,03).

Tabele 2A i 2B ilustrują temperaturę w odbytnicy i temperaturę rany w poszczególnych punktach czasowych. Średnia wyjściowa temperatura w odbytnicy we wszystkich grupach wynosiła 37,1°C, natomiast średnia wyjściowa

Ryc. 3. Wykres przeżycia (Kaplana i Meiera) porównujący skuteczność bandaży w trzech grupach Fig. 3. Survival Plot (Kaplan-Meier) to compare the effectiveness of the bandage applied across three different groups

Ocena opatrunku hemostatycznego ze srebrem w krwawieniach naczyń krwionośnych u świni

temperatura rany wynosiła 39,2°C (p < 0,001). Średnia temperatura w odbytnicy dla wszystkich grup i punktów czasowych wynosiła 37,3°C, w porównaniu ze średnią temperaturą rany 39,4°C (p < 0,001). Po uśrednieniu wszystkich punktów czasowych różnica między temperaturą rany i zmierzoną w odbytnicy nie różniła się istotnie między grupami (p = 0,1126) (ryc. 4 i tab. 3).

Odsetek próbek, w których stwierdzono krwotok, obrzęk, ciało obce, martwicę i zapalenie porównywano między poszczególnymi grupami przy użyciu testu dokładnego Fishera.

We wszystkich próbkach stwierdzono krwotok okołotętniczy (tab. 4A, ryc. 5). Ogniskowy krwotok okołotętniczy był największy w grupie CG 6/9 (66,67%), a następnie w grupach WS i SL. Wieloogniskowy krwotok okołotętniczy był największy w grupie SL 5/9 (55,55%), a następnie w grupach WS i CG. Największe ilości okołotętniczej fibryny stwierdzono w grupie WS, a ziarnistości WS były obecne w próbkach i były traktowane jak ciało obce (ryc. 6A-C).

Zapalenie występowało w 3/9 (33,33%) próbkach w grupie WS i SL oraz w 1/9 (11,11%) próbce w grupie CG (ryc. 7). Opatrunek SL jest porównywalny z opatrunkiem CG i WS pod względem hamowania krwawienia i zapobiegania ponownemu krwawieniu (tab. 5). Stwierdzono jeden przypadek zakrzepu (ryc. 8).

Wszystkie te przypadki są odnotowane w tab.

4B. Poza obecnością ciała obcego w grupie WS 9/9 (100%) (p<0,001 w porównaniu z dwoma pozostałymi grupami), nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w tym zakresie, co przedstawiono na ryc. 8.

Dodatkowa charakterystyka badanych opatrunków hemostatycznych Bandaż SL był porównywalny z opatrunkiem WS pod względem hamowania krwawie-

549

was 1 death in the SL group that succumbed to hemorrhagic shock due to uncontrolled posttreatment bleeding (p = 0.3152 vs. CG and WS). Survival plots are shown in fig. 3.

Wound temperature Overall there were significant differences between inguinal (wound) and rectal (core) temperatures (averaging over all animals and time points, p<0.001) and that the difference between core and wound temperatures varied with both time and type of bandage (p=.03).

Table 2A and 2B shows the core and wound temperatures across time points. Average core temperature at baseline, across all bandages, was 37.1°C, compared with average baseline wound temperature of 39.2°C (p<0.001). Average core temperature, across all bandages and time points was 37.3°C, compared with average wound temperature of 39.4°C (p<0.001). When all time points were averaged together, the difference between wound and core temperature did not vary significantly between the groups (p = 0.1126) (fig.

4 and tab. 3).

Ryc. 4. Średnia temperatura w odbytnicy i rany w różnych punktach czasowych dla trzech badany grup Fig. 4. Average core and wound temperature across time in three different treatment groups

Tabela 5. Dodatkowa charakterystyka badanych bandaży Table 5. Additional characteristics of the bandages tested Wchłanianie / absorption Początkowe hamowanie krwawienia / initial bleeding arrest Tworzenie skrzepu / clot formation Element hemostatyczny / hemostatic component Łatwość stosowania / ease of application Łatwość usuwania / ease of removal Właściwości przeciwdrobnoustrojowe / antimicrobial

SilverLeaf + +++ + +++ +++ +++ +

Combat Gauze ++ ++ ± + ++ +++ -

WoundStat +++ +++ + ++ + -

Skala oceny (+++) najwyższa, (+) najniższa, (-) brak / Rating Scale of (+++) highest, (+) lowest and, (-) as absence of characteristic

550

H. Turingan i wsp.

Histology

Ryc. 5. Przykładowy preparat z grupy SL, na którym widać wieloogniskowy okołotętniczy krwotok, stwierdzany w 5/9 preparatów w grupie SL, 4/9 w grupie WS i 3/9 w grupie CG Fig. 5. Shows a sample slide of SL showing multifocal periarterial hemorrhage noted in 5/9 specimen in SL, 4/9 specimen in WS, and 3/9 in CG

nia i zapobiegania ponownemu krwawieniu.

Dodatkowo, łatwość zakładania i zdejmowania opatrunku SL była większa, w porównaniu z opatrunkiem CG. Ze względu na ziarnistą matrycę opatrunku WS, której celem była poprawa wchłaniania krwi, opatrunek ten cechowała najlepsza absorpcja krwi, aczkolwiek w jego przypadku łatwość zdejmowania nie była najlepsza. Ze względu na to, że ten opatrunek ma konsystencję błota po absorpcji krwi, oczyszczenie rany w celu wykonania rekonstrukcji naczynia jest kłopotliwe (tab. 5).

The proportion of specimens exhibiting hemorrhage, edema, fibrin, foreign body, necrosis, and inflammation were compared among bandages using Fisher’s exact test.

Periarterial hemorrhage was noted in all specimens (tab. 4A, fig. 5). Focal periarterial hemorrhage was found greatest in CG 6/9 (66.67%), followed by WS and SL. Multifocal periarterial hemorrhage was found greatest in SL 5/9 (55.55%), followed by WS and CG. Periarterial fibrin was shown most in WS, and WS granules were present in the specimens and were read as foreign materials (fig. 6A-C).

Inflammation was present in 3/9(33.33%) specimens in WS and SL and 1/9 (11.11%) in CG (fig. 7). The SL is comparable to CG and WS in arresting bleeding and preventing rebleeding (tab. 5). One thrombus was found in WS (fig. 8). All these findings were shown in tab. 4B and were not found to be statistically significant except for the presence of foreign material in WS 9/9 (100%) as seen in fig. 8, compared to the absence of foreign material in other two groups (p<0.001).

Additional characteristics of the test hemostatic dressings The SL bandage is comparable to WS in arresting bleeding and preventing re-bleeding.

In addition SL exhibited ease of application and ease of removal comparable to CG. Since

Ryc. 6A. Strzałki wskazują na ciała Ryc. 6B. Inny preparat z grupy WS ze obce w świetle naczynia skrzepem fibrynowym w tętnicy i ciałem w przekrojach z dystalnie obcym położonym poza światłem naczynia położonych tętnic w grupie WS oraz z fibryną i ogniskowym krwotokiem Fig. 6A. Arrows pointing to okołotętniczym intraluminal foreign bodies in a Fig. 6B. Shows another WS sample with distal arterial section of WS fibrin clot inside the artery and extraluminal foreign body and fibrin with focal periarterial hemorrhage

Ryc. 6C. Duże powiększenie przedstawionego kolorem niebieskim i brązowym ciała obcego w grupie WS Fig. 6C. High power field showing blue and brown pigmented foreign body in WS

Ocena opatrunku hemostatycznego ze srebrem w krwawieniach naczyń krwionośnych u świni

Ryc. 7. Przykładowy preparat pokazujący zapalenie żyły z dominacją neutrofilów, występujące w 4/9 preparatów z grupy SL, 3/9 preparatów z grupy WS i 1/9 preparatów z grupy CG Fig. 7. Sample slide of venous vasculitis with neutrophil predominance found in 4/9 specimen of SL, 3/9 specimen of WS and 1/9 specimen in CG

Omówienie Opatrunek SilverLeaf™ jest prototypowym opatrunkiem, który łączy właściwości hemostatyczne i przeciwdrobnoustrojowe dzięki posiadaniu hemostatycznych ziarenek chiosanu w matrycy nylonowej. Higroskopijne właściwości matrycy nylonowej mają pobudzać agregację płytek krwi, natomiast srebrny komponent opatrunku ma odpowiadać za właściwości przeciwdrobnoustrojowe (10). To połączenie może być obiecującym produktem do zastosowania w warunkach polowych. Wyniki tego badania wskazują, że opatrunki SilverLeaf (SL), WoundStat (WS) i Combat Gauze (CG) były porównywalne pod względem opanowania utraty krwi, zapobiegania ponownemu krwawieniu, utrzymania średniego ciśnienia tętniczego i poprawy przeżycia po zastosowaniu leczenia.

Konstrukcja opatrunku SL sprawia, że opatrunek dopasowuje się do rany i jest łatwy w zakładaniu i zdejmowaniu. Opatrunki Combat Gauze® i WoundStat™ badano już wcześniej w warunkach pola bitwy (11, 12, 13), ale ostatecznie tylko opatrunek Combat Guaze został zatwierdzony przez armię amerykańską do zastosowania jako główny opatrunek dla ofiar walk. W tym badaniu te dwa bandaże stosowano jako opatrunki kontrolne i porównywano z SL pod względem zdolności do hamowania krwawienia w modelu rany kłutej

551

Ryc. 8. Przykładowy preparat z grupy WS z zakrzepem w świetle naczynia i ciałem obcym położonym poza światłem naczynia (ziarenka WS) Fig. 8. A sample slide of WS with intraluminal thrombus and extraluminal foreign body (WS granules)

the granular matrix of WS was built to absorb blood it was observed to have the best absorption, however it was not ideal when it comes to ease of removal. Since this forms a mud like consistency after it absorbs blood, the cleaning of the wound for vessel reconstruction has proven to be a challenge (tab. 5).

Discussion SilverLeaf™ is a prototype dressing designed to combine a hemostatic and an antimicrobial effect on the wound by impregnating Chitosan haemostatic granules into the nylon dressing matrix. The wicking property of the nylon matrix is supposed to promote platelet aggregation, while the silver component of the dressing is supposed to confer an antimicrobial property (10). This combination provides it a promising application potential in the field.

The findings in this study indicated that SilverLeaf (SL), WoundStat (WS) and Combat Gauze (CG) were comparable in controlling blood loss, preventing further re-bleeding, maintenance of mean arterial pressure and improving survival following treatment.

SL’s design sets the bandage snugly by conforming to the wound cavity and gives it ease of application and removal. Combat Gauze® and Woundstat™ were the dressings that have been tested previously for combat casualty care applications (11, 12, 13), but

552

H. Turingan i wsp.

tętnicy udowej (częściowe przecięcie). Częściowe przecięcie pozwala na uzyskanie niekontrolowanego krwotoku dzięki zniesieniu naturalnej tendencji naczynia do skurczu po całkowitym przecięciu. Po początkowym uszkodzeniu zahamowanie krwawienia i zapobiegnięcie ponownemu krwawieniu pod wpływem skutecznej resuscytacji przez zastosowanie opatrunku i ucisku ręcznego staje się kłopotliwe.

Chociaż występowały niewielkie zmiany w temperaturze rany i temperaturze w odbytnicy, nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian, gdyż prawidłowa temperatura ciała u świni wynosi około 39°C. Chociaż w grupie WS stwierdzono 100% przeżycie, opatrunek WS jest kłopotliwy dla chirurga naczyniowego, gdyż po absorpcji krwi prowadzi do powstania substancji o konsystencji błota z ziarenkami piasku. Przylega do tkanki i oczyszczenie rany stanowi problem. Ziarenka WS powodują uszkodzenie śródbłonka i istotne uszkodzenie ściany naczynia, które następnie nie nadaje się do chirurgicznej naprawy. Ziarenka mogą przedostawać się do krążenia układowego i powodować dystalną zakrzepicę w ważnych narządach (14). To stwierdzono już we wcześniejszym badaniu, w związku z czym trwale zaprzestano zamawiania i stosowania opatrunku WS w armii Stanów Zjednoczonych.

Dlatego uznano, że podstawowym opatrunkiem do leczenia krwawienia zewnętrznego w warunkach wojennych jest opatrunek CG (15). Poza opanowaniem krwawienia należy także uwzględnić łatwość zakładania i zdejmowania opatrunków w warunkach pola bitwy, gdzie żołnierze mogą być sami lub pod ostrzałem nieprzyjaciela. Poza skutecznością, inne czynniki, takie jak łatwość zdejmowania opatrunku w celu wykonania chirurgicznej naprawy naczynia, wielkość, waga i koszt mogą odgrywać ważną rolę w wyborze właściwego bandaża do stosowania w warunkach pola bitwy.

Badanie to ma także inne ograniczenia.

Przy projektowaniu badania rozważono możliwość zastosowania dwóch dodatkowych grup kontrolnych (bez bandaża i ze standardową gazą) w celu wykazania efektu placebo. Ze względu na to, że standardową gazę badano już wcześniej w naszym laboratorium, a w sposób konsekwentny pokazano, że opatrunki CG i WS zwiększały przeżywalność w porównaniu ze standardową gazą (15, 16), w tym eksperymencie nie badano standardowej gazy. Dodat-

subsequently only the Combat Guaze was approved as the main dressing for combat casualty care by the US Army. In this study, these two bandages were used as controls and compared to SL with regard to performance in arresting bleeding in a femoral vessel punch (partial transection) model. A partial transection of the vessel allows us to achieve uncontrolled hemorrhage by taking away the natural tendency of arterial vessels to constrict and retract following complete arterial transection in an attempt of the body to achieve temporary hemostasis. After the initial insult it now becomes a challenge to arrest bleeding by bandage application and manual compression to prevent re-bleeding that occurs with adequate resuscitation.

Though there were slight changes in the wound temperature and core temperature, no clinical significance could be attached because the normal body temperature of the pig is about 39oC. Although WS showed a 100% survival, it still provides a challenge to the vascular surgeon as this product develops a mud like substance with sandy granules after it absorbs blood. It adheres to the tissue and cleaning of the wound would be a big challenge.

WS granules caused endothelial injury and significant transmural damage to the vessels that renders them nonviable for primary surgical repair. The granules can enter systemic circulation and cause distal thrombosis in vital organs (14). This has been reported in an earlier study, subsequently the purchase and distribution and usage of WS have been permanently halted in US military and the US army. Hence, the CG has been recognized as the first line of haemostatic agent to treat external bleeding in the battlefield (15). Besides hemorrhage control, it is also important to take into account of ease of application, ease of removal of the dressing in the combat setting, where the soldiers could be alone or under enemy fire. Besides effectiveness, other factors such as removal of dressing for subsequent surgical repair of the wound, size, weight and cost could play a major role in selecting the right kind of bandage for combat casualty care applications.

This study does have certain other limitations. When the study was designed, the option to study two additional control groups (no bandage and standard gauze) to show placebo effect were carefully considered. Since the

Ocena opatrunku hemostatycznego ze srebrem w krwawieniach naczyń krwionośnych u świni

kowo opatrunek CG jest standardowym opatrunkiem w warunkach pola bitwy. Grupa standardowej gazy lub kontrolna nie wniosłyby nic do obecnej wiedzy naukowej. Chociaż utrata krwi po leczeniu i MAP były nieznacznie lepsze niż w grupie kontrolnej CG, całkowita przeżywalność we wszystkich trzech badanych grupach była porównywalna. Jednakże istnieje możliwość, że opatrunek SL był lepszy od pozostałych, ale ta różnica nie osiągnęła znamienności statystycznej na skutek małej wielkości próby i ograniczonych danych eksperymentalnych.

Wnioski Opatrunek SL był porównywalny z opatrunkami WS i GC pod względem zapewniania początkowej hemostazy, zapobiegania ponownemu krwawieniu, poprawie MAP i przeżycia w 3-godzinnym okresie trwania eksperymentu.

Chociaż nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy pod względem przeżycia w porównaniu z pozostałymi dwoma bandażami, SL był porównywalnie skuteczny do opatrunku CG. Ponieważ nowe bandaże porównuje się z obecnie stosowanymi, trudno jest wykazać jednoznaczną przewagę pod względem opanowania krwawienia i przeżywalności wystarczającą, aby nowy opatrunek mógł wyprzeć stary. Proponowany nowy bandaż musi być co najmniej równie dobry, jak obecnie stosowany. Następnie w grę mogą wchodzić inne czynniki, takie jak koszt, łatwość stosowania i zdejmowania oraz kontrola zakażenia, jako dodatkowe korzyści. Właściwości przeciwdrobnoustrojowe tego bandaża wymagają badań. Chociaż prototypowy bandaż SL może potencjalnie stać się skutecznym bandażem hemostatycznym, mała wielkość próby jest istotnym ograniczeniem naszego badania. W związku z czym jednoznaczne potwierdzenie, że ten nowy bandaż jest co najmniej równie skuteczny jak inne obecnie dostępne na rynku produkty wymaga badań na większych grupach zwierząt.

Porównywalna skuteczność opatrunku SL pod względem opanowania krwawienia, zapobiegania ponownemu krwawieniu i przeżywalności, może być związana z typem zastosowanego włókna lub składem materiału zastosowanego w tym opatrunku. Zdolność chłonna włókien wykorzystywanych w tym bandażu i czynne właściwości hemostatyczne materiału

553

standard gauze was already tested in our laboratory earlier, the CG and WS has been shown to consistently increase the survival rate as compared to standard gauze (15, 16).

The standard gauze was not tested in this study.

In addition, the CG is the standard of care in the combat casualty and testing of SD or control group would not add any new information to the already existing scientific knowledge.

Though the post-treatment blood loss and MAP is slightly better than the control group CG, the overall survival rate among all three product groups is either equally effective or comparable.

It is possible that, the SL was better and hadn’t reached statistical significance due to smaller sample size and limited experimental data to reach any definitive conclusion.

Conclusions Overall, SL was comparable to WS and CG in providing initial hemostasis, preventing re-bleeding, improving MAP and increasing the rate of survival during the 3 hr experimental period. Though there was no statistical difference in survival as compared to other two bandages, the SL has good efficacy and was a comparable product to CG in this limited study. As new bandages are compared to those that are currently in use, it is difficult to show a clear advantage in hemorrhage control and increase in survival rate of the new ones sufficient to displace those that are already in use.

Proposed new bandages must be at least as good as those that are currently in use to be considered. Then other factors such as, cost, ease of use, ease of removal, and infection control are additional benefits that may come into play in choosing the next generation of bandages. The antimicrobial property of this bandage is yet to be studied. Though this prototype SL bandage has a good potential to be an effective hemostatic bandage, the smaller sample size is a major limitation of this study and it has to be tested in a larger study to conclusively prove that it is as effective as the other currently available products in the market or possibly even superior product.

The comparable performance of SL in bleeding control, prevention of re-bleeding and survival rate could be attributed to the type of fiber, composition of the material used to manufacture this dressing. The absorption ability of the fibers used for making this ban-

554

H. Turingan i wsp.

biologicznego chitosanu i właściwości przeciwdrobnoustrojowe powłoczki srebrnej mogą zapewniać dodatkowe korzyści pod względem opanowania krwawienia wraz z ewentualną kontrolą zakażenia w aktywnie krwawiących ranach. Wyniki tego badania sugerują, że bandaż SilverLeaf może być użytecznym opatrunkiem posiadającym potencjalnie właściwości przeciwdrobnoustrojowe do zastosowania w leczeniu pozaszpitalnym ofiar wojennych oraz stanowią uzasadnienie dla przeprowadzenia dodatkowych badań dla potwierdzenia skuteczności tego opatrunku.

dage and active hemostatic properties of biological material chitosan and antimicrobial property of the silver coating could provide further advantage for bleeding control along with possible infection control in actively bleeding wounds. This study suggests that SilverLeaf bandage could possibly be a useful hemostatic dressing with potential anti-microbial properties for pre-hospital combat casualties and supports further study to confirm its efficacy.

Podziękowania

The authors wish to acknowledge the support of: Col. David Burris MD, Professor & Chairman, Department of Surgery and Trauma and Combat Casualty Care Surgeon of the U.S Army have deceased on August 03, 2010. When the author died, his contribution to the project, protocol and review was significant. Subsequently, the living authors made substantive changes to the review beyond the deceased author’s contribution.

The authors also would like to acknowledge the support of Dr. Cara Olsen from the Biostatistics Consulting Center, USUHS, Dr. Eric A. Elster, Department of Surgery, USUHS and National Naval Medical Center, Bethesda and Naval Medical Research Center, Silver Spring, MD for critical review and comments in writing this manuscript, Dr. Norman M. Rich, Department of Surgery, USUHS for providing the leadership and crucial support required for successfully completing this manuscript, Dr. David Wherry for the support in this research effort, Department of Surgery, USUHS, Peter Okagaki, Program Manager, HJF/USUHS, Dr. Steven R. Mog, Armed Forces Radiobiology Research Institute, Bethesda and Dr. Jerold M. Ward, Veterinary Pathologist, Histoserv, Inc. This research effort was supported by the US Army Research, Development and Engineering Command; funding unit: MIPR8M6NR4D237

Autorzy pragną podziękować za wsparcie pułkownikowi lek. med. Davidowi Burrisowi, profesorowi i kierownikowi Oddziału Chirurgii i Traumatologii i Leczenie Ofiar Pola Walki, chirurgowi armii Stanów Zjednoczonych, który zmarł 3 sierpnia 2010 roku. W momencie śmierci Autora Jego udział w tym projekcie, opracowaniu protokołu i przeglądzie danych był istotny. Następnie pozostali autorzy wprowadzili istotne zmiany. Autorzy także dziękują za wsparcie Dr Cara Olsen z Biostatistics Consulting Center, USUHS, Dr Ericowi A. Elster, Oddział Chirurgii, USUHS i National Naval Medical Center, Bethesda i Naval Medical Research Center, Silver Spring, za krytyczny przegląd i uwagi w trakcie pisania tego manuskryptu, Dr Normanowi M. Rich, Oddział Chirurgii, USUHS, za przywództwo i kluczowe wsparcie niezbędna dla ukończenia tego manuskryptu, Dr Davidowi Wherry, Oddział Chirurgii, USUHS, za wsparcie naukowe, Peterowi Okagaki, Bethesda i Dr Jeroldowi M. Ward, patologowi zwierzęcemu, Histoserv, Inc. To badanie było finansowane przez Moduł Badań, Rozwoju i Inżynierii armii Stanów Zjednoczonych; jednostka finansowania: MIPR8M6NR4D237.

Acknowledgements

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Bellamy RF: The causes of death in conventional land warfare: implications for combat casualty care research. Mil Med 1984; 149(2): 55-62.

2. Ruterbusch VL, Swiergosz MJ, Montgomery LD et al.: ONR/MARCORSYSCOM Evaluation of Self-Applied Tourniquets for Combat Applications.

United States Navy Experimental Diving Unit Technical Report 2005; NEDU-TR-05-15. http:// archive.rubicon-foundation.org/3476.

3. Cyr DL, Johnson SB: „Basic First Aid”. National Ag Safety Database 2006; http://www.nasdonline. org/docs/d000701-d000800/d000799/d000799. html 4. Hill JP, Montgomery LD, Hopper KW et al.: Evaluation of Self-Applied Tourniquets for Com-

bat Applications, Second Phase. US Navy Experimental Diving Unit Technical Report 2007; NEDU-TR-07-07. http://archive.rubicon-foundation. org/6870.

5. Kragh JF, Walters TJ, Baer DG et al.: Practical Use of Emergency Tourniquets to Stop Bleeding In Major Limb Trauma. J Trauma 2008; 64: 3849.

6. Arnaud F, Parreno-Sacdalan D, Tomori T et al.: Comparison of 10 hemostatic dressings in a groin transection model in swine. J Trauma 2009; 67: 848-55.

7. Kheirabadi BS, Mace JE, Terrazas IB et al.: Safety evaluation of new hemostatic agents, smectite granules, and kaolin-coated gauze in a vascular

Ocena opatrunku hemostatycznego ze srebrem w krwawieniach naczyń krwionośnych u świni

injury wound model in swine. Trauma 2010; 68: 269-78.

8. Gustafson SB, Fulkerson P, Bildfell R et al.: Chitosan dressing provides hemostasis in swine femoral arterial injury model. Prehosp Emerg Care 2007; 11: 172-78.

9. Atiyeh BS, Costagliola M, Hayek SN et al.: Effect of silver on burn wound infection control and healing: review of the literature. Burns 2007; 33: 139-48.

10. Qin Y: Silver-containing alginate fibres and dressings. Int Wound J 2005; 2: 172-6.

11. Carraway JW, Kent D, Young K et al.: Comparison of a New Mineral Based Hemostatic Agent to a Commercially Available Granular Zeolite Agent for Hemostasis in a Swine Model of Lethal Extremity Arterial Hemorrhage. Resuscitation 2008; 78: 230-35.

12. Kheirabadi BS, Sherer MJ, Estep JS et al.: Comparison of New Hemostatic Granules/Powders with Currently Deployed Hemostatic Products in

555

a Lethal Model of Extremity Arterial Hemorrhage in Swine. J Trauma 2009; 66: 316-28.

13. Pusateri, AE, McCarthy SJ, Gregory KW et al.: Effect of a Chitosan-Based Hemostatic Dressing on Blood Loss and Survival in a Model of Severe Venous Hemorrhage and Hepatic Injury in Swine. J Trauma 2003; 4: 177-82.

14. Kheirabadi BS, Mace JE, Terrazas IB et al.: Clot-inducing minerals versus plasma protein dressing for topical treatment of external bleeding in the presence of coagulopathy. J Trauma. 2010; 69: 1062-72; discussion 1072-73.

15. Arnaud F, Teranishi K, Okada T et al.: Comparison of Combat Gauze and TraumaStat in Two Severe Groin Injury Models. J Surg Res 2010; (in press): 1-7.

16. Kheirabadi BS, Edens JW, Terrazas IB et al.: Comparison of new hemostatic granules/powders with currently deployed hemostatic products in a lethal model of extremity arterial hemorrhage in swine. J Trauma 2009; 66: 316-26.

Pracę nadesłano: 9.03.2011 r.

Adres autora: Krishnamurthy Govindaraj Ph.D., MBA

The Norman M. Rich Department of Surgery, Rm. A-3089A

F. Edward Hébert School of Medicine

Uniformed Services University of the Health Sciences

4301 Jones Bridge Rd. Bethesda, MD 20814, USA

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2011, 83, 6, 556–566

Wgłobienie jelita w nietypowym wieku u dzieci i dorosłych – 11 lat doświadczenia Intussuception at atypical ages in children and adults – 11 years experiences Mehran Peyvasteh1, Shahnam Askarpour1, Hazhir Javaherizadeh2, Bibimaryam Beigom Al-Taha1 Z Oddziału Chirurgii Dziecięcej, Szpital Imam Khomeinil, Uniwersytet Medyczny Ahvaz Jundishapur, Ahvaz, Iran1 (Department. of Pediatric Surgery, Imam Khomeini Hospital, Ahvaz Jundishapur University of Medical Sciences, Ahvaz, Iran) Międzynarodowy Oddział Arvand, Uniwersytet Medyczny Ahvaz Jundishapur, Ahvaz, Iran2 (Arvand International Division, Ahvaz Jundishapur University of Medical Sciences, Ahvaz, Iran) Wgłobienie jelita to interesujący stan anatomiczny charakteryzujący się wsunięciem jednego segmentu przewodu pokarmowego w światło sąsiedniego segmentu. Po wystąpieniu wgłobienia, dodatkowe segmenty wsuwają się teleskopowo w dalszą część jelita, powodując dystalne przenoszenie się wgłobienia.

Celem pracy była ocena objawów klinicznych, etiologii i wyniku wgłobienia w nietypowym wieku.

Materiał i metodyka. Niniejsze retrospektywne badanie przeprowadzono z udziałem pacjentów z wgłobieniem jelita w wieku <6 miesiąca życia i >2 roku życia. Badanie prowadzono między 20 marca 1997 a 20 marca 2008 roku w szpitalach referencyjnych w Imam Khomeini i Abuzar. Przypadki klasyfikowano według wieku i płci pacjentów w następujące kategorie: <6 miesiąca życia, 2-10 lat, 10-18 lat i powyżej 18 roku życia. Oceniano wiek, płeć, wywiad, główne dolegliwości, objawy kliniczne i czas ich trwania, wynik badania ultrasonograficznego, objawów klinicznych, sposób leczenia, wynik, czas trwania hospitalizacji i przyjęcie na OIOM. Dane analizowano przy użyciu oprogramowania SPSS wersji 16.0 (Chicago, IL, USA) i Epi-info.

Wyniki. W tym badaniu uwzględniono 36 przypadków z rozpoznaniem wgłobienia w nietypowym wieku <6 miesiąca lub >2 roku życia. Dwadzieścia jeden z wszystkich przypadków (58,3%) wystąpiło u pacjentów w wieku od 2 do 10 roku życia. Stosunek płci żeńskiej do męskiej wynosił 2,26:1. W dziesięciu przypadkach (27,8%) występował dodatni wywiad somatyczny. U 80% pacjentów (29 przypadków) występował ból brzucha, a w 20 przypadkach (58,3%) wymioty. Guz w brzuchu stwierdzano w 14 przypadkach (38,8%). Badanie ultrasonograficzne wykonano w 30 (83,3%) przypadkach, a wynik badania w 25 (69,4%) przypadków sugerował wgłobienie jelita. W 10 przypadkach (27,8%) odprowadzono wgłobienie i wykonano appendektomię. Resekcję jelita wykonano w 19 przypadkach (52,8%), a odprowadzenie radiologiczne w 2 przypadkach (5,6%). U osiemnastu (50% przypadków) pacjentów stwierdzono niedokrwistość. Dwudziestu pięciu pacjentów przyjęto na OIOM. Zmarła jedna 65-letnia pacjentka (2,8%). Najczęstszą dobrze określoną nieprawidłowością związaną z wgłobieniem jelita było zapalenie wyrostka robaczkowego.

Wniosek. Wyniki badania pokazują, że wraz z wiekiem spada częstość występowania wgłobienia jelit.

Wraz ze wzrostem wieku rośnie częstość resekcji jelit. We wszystkich przypadkach, w których wykonano appendektomię i ręczne odprowadzenie wgłobienia, długość hospitalizacji wynosiła od 3 do 10 dni. Wyniki naszego badania były podobne do wyników innych badań. Najczęściej stosowaną procedurą diagnostyczną w diagnostyce wgłobienia była ultrasonografia.

Słowa kluczowe: wgłobienie jelita, uchyłek Meckla, choroba Schönleina i Henocha, zapalenie wyrostka robaczkowego, chłoniak, zaparcia, biegunka, stolec o wyglądzie galaretki porzeczkowej

Wgłobienie jelita w nietypowym wieku u dzieci i dorosłych – 11 lat doświadczenia

557

Intussusception is a curious anatomic condition characterized by the invagination of one segment of the gastrointestinal tract into the lumen of an adjacent segment. Once initiated, additional intestinal telescopes into the distal segment, causing the invaginated intestine to propagate distally within the bowel lumen.

The aim of the study was to evaluate the clinical manifestation, etiology,and outcome of intussuception at atypical ages.

Material and methods. This retrospective study was carried out on patients aged <6 mo or >2 yr with intussusception. Duration of study was from March, 20, 1997 to March, 20, 2008. The places of study were Imam Khomeini and Abuzar referrals hospital. Cases were classified according to age and sex. According to age, patients were <6 mo, 2-10 years, 10-18, and more than 18 years. Age, sex, history, chief complaint, clinical manifestation, sonographic findings, duration of clinical manifestation, method of treatment, outcome, duration of hospital staying, and ICU admission were studied. Data were analyzed with SPSS ver 16 (Chicago, IL, USA)and Epi-info.

Results. In this study, 36 cases with diagnosis of intussusception at atypical ages, <6 mo or >2 yr, were included. From all cases, 21 cases (58.3%) were 2 through 10 years and male: female ratio was 2.26:1. Ten cases (27.8%) had history of medical condition. Eighty percent (29 cases) had abdominal pain and 20 cases (58.3%) had vomiting. Abdominal mass was found in 14 cases (38.8%). Sonography was done for 30 (83.3%) of cases and suggesting intussuception in 25 (69.4%) of cases. Intussuception was reduced by hand and performed appendectomy for 10 cases (27.8%). Bowel resection was done for 19 cases (52.8%) and radiological reduction was done for 2 cases (5.6%). Eighteen (50%) cases had anemia. Twenty-five cases admitted to ICU. One (2.8%) patient died (a 65 year old woman). Appendicitis is the most common well defined injury associated with intussusception.

Conclusion. This study showed that with advancing age, incidence of intussusception will be decreased.

As age increasing, rate of bowel resection will be increased. All cases with appendectomy and reduction by hand had hospital staying 3-10 days. The results of this study was similar to other studies. The most widely used diagnostic procedure for intussusception was sonography.

Key words: intussusception, Meckel’s diverticulum, Henoch-Schönlein, appendicitis, lymphoma, constipation, diarrhea, currant jelly stool

Wgłobienie jelita to interesujący stan anatomiczny charakteryzujący się wsunięciem jednego segmentu przewodu pokarmowego w światło sąsiedniego segmentu. Wgłobienie jelita jest najczęstszą przyczyną ostrej niedrożności jelit u niemowląt (1, 2). Po wystąpieniu wgłobienia, dodatkowe segmenty wsuwają się teleskopowo w dalszą część jelita, powodując dystalne przenoszenie się wgłobienia; najczęściej występuje wgłobienie krętniczo-okrężnicze (3). Wgłobienie jelita może występować w każdym wieku, ale typowo pacjentów z wgłobieniem klasyfikuje się do jednej z trzech grup wiekowych: niemowląt i małych dzieci, starszych dzieci i dorosłych. W grupie dzieci znaczna większość przypadków występuje w pierwszych dwóch latach życia, przy czym maksymalna częstość występowania przypada na wiek od 6 miesiąca do 1 roku życia (4, 5).

Materiał i metodyka Niniejsze retrospektywne badanie przeprowadzono z udziałem pacjentów z wgłobieniem jelita w wieku <6 miesiąca życia i >2 roku życia. Badanie prowadzono między 20 marca

Intusssception is a curious anatomic condition characterizaed by the invagination of one segment of the gastrointestinal tract into the lumen of an adjacent segment. Intussuception is the most common casuse of acute bowel obstruction in infants (1, 2). Once initiated, additional intestinal telescopes into the distal segment, causing the invaginated intestine to propagate distally within the bowel lumen and usually ileocolic (3). Intussusception can present at any age, but is typically segrated into three general age ranges: infants and toddlers, older children, and adults. Within the pediatric age group, the vast majority of cases occur in the first 2 years of life, with peak incidence between 6 months and 1 year of age (4, 5).

Material and methods This retrospective study was carried out on patients aged <6 mo or >2 yr with intussusception. Duration of study was 11 years from March, 20, 1997 to March, 20, 2008. The place of study was Imam Khomeini hospital and

558

M. Peyvasteh i wsp.

1997 a 20 marca 2008 roku w szpitalach Imam Khomeini i Abuzar. Przypadki klasyfikowano według wieku i płci pacjentów w następujące kategorie: <6 miesiąca życia, 2-10 lat, 10-18 lat i powyżej 18 roku życia. Oceniano wiek, płeć, wywiad, główne dolegliwości, objawy kliniczne i czas ich trwania, wynik badania ultrasonograficznego, sposób leczenia, czas trwania hospitalizacji i przyjęcie na OIOM. Dane analizowano przy użyciu oprogramowania SPSS wersji 16.0 (Chicago, IL, USA) i Epi -info.

Wyniki W trakcie badania przyjęto 225 pacjentów z rozpoznaniem wgłobienia jelita. Wśród tych przypadków 36 stanowili pacjenci w nietypowym wieku, których oceniano w tym badaniu.

Większość z tych pacjentów była w wieku 2‑10 lat (58,3%) (ryc. 1).

Stawiające się jelito „kiełbaskę” stwierdzono u 6 chłopców i 8 dziewcząt. Stolec o wyglądzie galaretki porzeczkowej stwierdzono u 8 chłopców i 2 dziewcząt. Wzdęcie stwierdzono u 9 chłopców i u żadnej z dziewcząt (p = 0,06).

Gorączkę stwierdzono u 9 chłopców i 5 dziewcząt (p = 0,86).

Resekcję jelita wykonano u 19 pacjentów (52,8% przypadków), w 10 (27,8%) przypadkach wykonano ręczne odprowadzenie wgłobienia i appendektomię, w 5 przypadkach doszło do samoistnego odprowadzenia wgłobienia, a w 2 (5,6%) przypadkach wykonano interwencję radiologiczną.

Najczęstszym typem operacji wśród pacjentów płci męskiej była resekcja jelita wykonana u 13 (52%) pacjentów oraz odprowadzenie wykonane u 8 (32%) pacjentów. Najczęstszym typem operacji wśród pacjentów płci żeńskiej była resekcja jelita wykonana u 6 (32%) pacjentek. Resekcję jelita wykonano u 3 dzieci (60%) w wieku poniżej 6 miesiąca życia, 7 dzieci (33,3%) w wieku 2-10 lat, u 4 dzieci (80%) w wieku 10-18 lat i u 5 pacjentów (100%) w wieku powyżej 18 roku życia (p = 0,21).

Najczęstszym typem wgłobienia u pacjentów w wieku 2-10 lat było wgłobienie krętniczookrężnicze (n = 16, 76,2%). Najczęstszym typem wgłobienia u pacjentów w wieku 10-18 lat było wgłobienie krętniczo-krętnicze (n = 2,40%). U pacjentów poniżej 6 miesiąca życia większość przypadków wgłobienia była nie-

Abuzar hospital. Cases were classified according to age and sex. According to age, patients were <6 mo, 2-10 years, 10-18, and more than 18 years. Age, sex, history, chief complaint, clinical manifestation, sonographic findings, duration of clinical manifestation, method of treatment, outcome, duration of hospital staying, and ICU admission were studied. Data were analyzed with SPSS (Ver 16.0, Chicago, IL,USA) and Epi-info.

Results During the period of study, 225 cases were admitted with diagnosis of intussusceptions.

From these cases, 36 cases were presented in atypical ages. In this study 36 cases were studied. Most of cases were 2-10 years (58.3%) (fig. 1).

Sausage shaped mass was found in 8 male and 6 female cases. Currant jelly stool was found in 8 males and 2 females. Distention was found in 9 males and no female (p=0.06). Fever was detected in 9 male cases and 5 female cases (p=0.86) Of all cases, 19 (52.8%) cases underwent bowel resection, 10 cases (27.8%) underwent reduction by hand and appendectomy, 5 cases had spontaneous reduction, and 2 (5.6%) cases were treated by radiological interventions.

The most common type of surgery among male cases was bowel resection 13 (52%) and reduction 8 (32%). The most common type of surgery among female cases was bowel resec-

Ryc. 1. Rozkład wieku wśród pacjentów przyjętych do szpitala z powodu wgłobienia jelita Fig. 1. Frequency of age among cases admitted due to intussusception

559

Wgłobienie jelita w nietypowym wieku u dzieci i dorosłych – 11 lat doświadczenia

określona. U pacjentów powyżej 18 roku życia najczęściej stwierdzano wgłobienie krętniczookrężnicze.

U pacjentów poniżej 6 miesiąca życia stwierdzono 4 (80%) dodatnie wyniki badania ultrasonograficznego. Wynik badania ultrasonograficznego był dodatni u 16 (76,2%) pacjentów w wieku 2-10 lat. W grupie wiekowej 10-18 lat uzyskano 4 (80%) dodatnie wyniki badania ultrasonograficznego. W grupie wiekowej powyżej 18 roku życia badania ultrasonograficznego nie wykonano w 2 przypadkach, a w jednym przypadku uzyskano dodatni wynik badania. Zdjęcie przeglądowe jamy brzusznej wykonano we wszystkich przypadkach, a w 2,8% wszystkich przypadków stwierdzono cechy niedrożności jelit.

U dziewięciu (36%) pacjentów płci męskiej stwierdzono w wywiadzie przeziębienie lub nieżyt żołądka i jelit. Jeden pacjent miał w wywiadzie zabieg chirurgiczny. U trzech pacjentów płci męskiej poza zabiegiem stwierdzono także przeziębienie lub nieżyt żołądka i jelit w wywiadzie. Dwunastu pacjentów płci męskiej nie zgłaszało nic istotnego w wywiadzie chorobowym. W grupie pacjentek płci żeńskiej stwierdzono jeden przypadek przeziębienia ±

tion 6 (54.5). Bowel resection was done for 3 cases (60%) <6 months, 7 cases (33.3%) aged 2-10 years, 4 cases (80%) aged 10-18 years, and 5 cases (100%) aged >18 years (p=0.21) The most frequent type of intussusception in patients 2-10 years was ileocolic (n=16, 76.2%). The most frequent type of intussusception at 10-18 years was ileoileal (n=2.40%).

Under 6 months, most of intussusception remained unknown. More than 18 years, ileocolic intussusception is the most frequent.

There is 4 (80%) positive sonography reports in cases < 6 months. Sonographic findings were positive in 16 cases (76.2%) for patients aged 2-10 years. For children aged 10-18 years, 4 cases (80%) had positive findings. For children age >18 years, sonography was not done for 2 cases and 1 case has positive sonography. Plain roentgenogram was obtained for all cases and 2.8% of all cases, had evidence of intestinal obstruction in their roentgenogram.

Nine (36%) male cases had history of common cold or gastroenteritis. One case had history of surgery. Three male cases had history of common cold or gastroenteritis in addition to surgery. Twelve male cases had no history.

Tabela 1. Częstość występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych wśród poszczególnych grup wiekowych Table 1. Frequency of sign and symptoms among age groups Wiek / Age

Objaw podmiotowy / Symptom

<6 m.ż. / niepokój / restlessness <6 mo wymioty / vomiting (n=5) biegunka / diarrhea 2-10 (n=21)

n (%)

Objaw przedmiotowy / Sign

5 (100) 4 (80) 1 (20)

stolec o wyglądzie galaretki porzeczkowej / currant Jelly stool gorączka / fever czerwonka / dysentry stawiające się jelito “kiełbaska” / sausage mass stawiające się jelito “kiełbaska” / sausage mass gorączka / fever czerwonka / dysentry stolec o wyglądzie galaretki porzeczkowej / currant jelly stool stan prawidłowy / normal stawiające się jelito “kiełbaska” / sausage mass gorączka / fever stolec o wyglądzie galaretki porzeczkowej / currant jelly stool czerwonka / dysentry stawiające się jelito “kiełbaska” / sausage mass stolec o wyglądzie galaretki porzeczkowej / currant jelly stool gorączka / fever czerwonka / dysentry stan prawidłowy / normal

ból brzucha / abdominal pain wymioty / vomiting jadłowstręt / anorexia biegunka / diarrhea zaparcia / constipation

18 (85,71) 13 (61,90) 5 (23,80) 4 (19,04) 1 (4,76)

10-18 (n=5)

ból brzucha / abdominal pain wymioty / vomiting jadłowstręt / anorexia

5 (100) 3 (60) 1 (20)

>18 (n=5)

ból brzucha / abdominal pain wymioty / vomiting biegunka / diarrhea jadłowstręt / anorexia

5 (100) 2 (40) 1 (20) 1 (20)

Częstość występowania / Frequency (%) 3 (60) 3 (60) 1 (20) 1 (20) 9 (42,87) 6 (28,57) 5 (23,80) 5 (23,80) 1 (4,76) 3 (60) 3 (60) 1 (20) 1 (20) 1 (20) 1 (20) 1 (20) 1 (20) 1 (20)

560

M. Peyvasteh i wsp.

nieżytu żołądka i jelit w wywiadzie. W jednym przypadku stwierdzono w wywiadzie zabieg chirurgiczny, a w 9 przypadkach brak wywiadu chorobowego. Nie stwierdzono istotnej różnicy między pacjentami płci żeńskiej i męskiej (p = 0,2). Przeziębienie ± nieżyt żołądka i jelit stwierdzono u 6 (28,6%) pacjentów w wieku 2-10 lat, w 2 (40%) przypadkach w wieku <6 miesiąca życia i w 2 przypadkach (40%) >18 roku życia. Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami wiekowymi pod względem wywiadu chorobowego (p = 0,59).

Wśród 25 pacjentów płci męskiej w 14 przypadkach stwierdzono niedokrwistość. Wśród 11 pacjentek płci żeńskiej stwierdzono 4 przypadki niedokrwistości (chi kwadrat = 1,18, df = 1, p = 0,27). Pobyt na OIOM-ie był konieczny u pięciu pacjentów płci meskiej i 4 płci żeńskiej (p = 0,53).

Wśród pacjentów płci męskiej ból brzucha występował u 21 (84%) osób, a wymioty u 16 (64%). Rzadzszymi zaburzeniami był niepokój – 4 (16%) przypadki, biegunka – 2 (8%) przypadki i jadłowstręt – 1 (4%) przyapdek. W grupie pacjentek płci żeńskiej ból brzucha występował w 8 przypadkach, a wymioty w 6 przypadkach. Biegunkę, jadłowstręt i niepokój stwierdzano odpowiednio w 3, 4 i 2 przypadkach. U wszystkich dzieci poniżej 6 miesiąca życia występował niepokój. Najczęstszą główną dolegliwością u starszych dzieci był ból brzucha (tab. 1).

Wśród pacjentów płci męskiej objawy kliniczne utrzymywały się przez 1 dzień lub krócej u 9 (36%) osób, przez 2 dni u 3 (12%), a przez 3 dni lub dłużej u 13 (52%) pacjentów.

W grupie pacjentek płci żeńskiej objawy kliniczne utrzymywały się przez 1 dzień lub krócej u 2 (18,2%) pacjentek. W jednym przypadku utrzymywały się przez 2 dni, a u ośmior-

In female groups, 1 case had history of common cold± gastroenteritis. One case had history of surgery and 9 cases had no history. There is no significant difference between male and female (p=0.2). Common cold± gastroenteritis was seen in 6 (28.6%) of cases aged 2-10 years, 2 (40%) of cases aged <6 months, and 2 cases (40%) >18 years. There is no significant difference among age groups regarding to history (p=0.59).

From 25 male cases, 14 cases showed anemia. Of 11 female cases, 4 cases had anemia. (chi2=1.18, df=1, p=0.27). Five cases of male patients required ICU admission vs. 4 female cases (p=0.53).

Of all male cases, 21 cases (84%) had abdominal pain and 16 (64%) cases had vomiting.

The less frequent complaints were restlessness in 4 (16%), diarrhea 2 (8%) and anorexia 1 (4%).

In female group, 8 cases had abdominal pain and 6 cases had vomiting. Diarrhea, anorexia, and restlessness were seen in 3,4, and 2 cases respectively. All cases aged <6 mo had restlessness. The most common chief complaints in children in other age groups was abdominal pain (tab. 1).

Duration of clinical manifestation in male cases was 1 or less in 9 (36%), 2 days for 3 (12%), 3 or more for 13 (52%) cases. In female group, 2 cases (18.2%) had one or less, duration of manifestations. One case had 2 days of clinical manifestation. Eight female cases had 3 or more days of clinical manifestation (p=0.42).

All male cases discharged with improvement (100%). From female cases, 10 cases discharged healthy (90.9%), and there is one mortality and she is a 65 year old woman.

There is no significant difference between male and female for outcome.

Tabela 2. Niedokrwistość i pobyt na OIOM-ie w wywiadzie wśród poszczególnych grup wiekowych Table 2. History of anemia and ICU admission among age groups < 6 m.ż. / <6 mo 2-10 lat / years 10-18 lat / years >18 lat / years

Niedokrwistość / Anemia (p = 0,64) nie / no: 4 (80%) tak / yes: 1 (20%) nie / no: 9 (42,9%) tak / yes: 12 (57,1%) nie / no: 2 (40%) tak / yes: 3 (60%) nie / no: 3 (60%) tak / yes: 2 (40%)

OIOM / ICU (p = 0,37) nie / no: 3 (60%) tak / yes: 2 (40%) nie / no: 18 (85,7%) tak / yes: 3 (14,3%) nie / no: 3 (60%) tak / yes: 2 (40%) nie / no: 3 (60%) tak / yes: 2 (40%)

561

Wgłobienie jelita w nietypowym wieku u dzieci i dorosłych – 11 lat doświadczenia Tabela 3. Etiologia wgłobienia jelita wśród pacjentów płci męskiej i żeńskiej Table 3. Etiology of Intussusception among males and females Pacjenci płci męskiej / Male(n) Uchyłek Meckla / Meckel’s diverticulum (2; 8%) Chłoniak / lymphoma (2; 8%) Zapalenie wyrostka robaczkowego / appendicitis (4; 16%) Skręt jelita / volvulus (2; 8%) Plamica Schönleina i Henocha / HSP (1; 4%) Białaczka / leukemia (1; 4%) Przepuklina śródbrzuszna / intra-abdominal hernia (2; 8%) Uchyłek + zapalenie wyrostka robaczkowego / diverticulum + appendicitis (1; 4%) Pasożyty / worm (1; 4%) Ujemny / negative (9; 36%) W sumie / total (25; 100%)

Pacjenci płci żeńskiej / Female(n) Uchyłek Meckla / Meckel’s diverticulum (1; 9,09%) Chłoniak / lymphoma (1; 9,09%) Zapalenie wyrostka robaczkowego / appendicitis (1; 9,09%) Skręt jelita / volvulus (1; 9,09%) Ropień dystalnego jelita krętego / distal ileum abscess (1; 9,09%) Ujemny / negative (6; 54,55%)

W sumie / total (11; 100%)

Tabela 4. Etiologa i wgłobienia jelita w poszczególnych grupach wiekowych Table 4. Etiology of intussusceptions among different age groups < 6 m.ż. / <6 mo

2-10 lat / years

10-18 lat / years

>18 lat / years

chłoniak / lymphoma skręt jalita / volvulus ujemny / negative w sumie / total uchyłek Meckla / Meckel’s diverticulum chłoniak / lymphoma zapalenie wyrostka robaczkowego / appendicitis ropień dystalnego jelita krętego / distal ileal abscess plamica Schönleina i Henocha białaczka / HSP przepuklina śródbrzuszna / intra-abdominal hernia zaklinowanie pasożyta / impacted worm leukemia nieznana / unknown w sumie / total uchyłek Meckla / Meckel’s diverticulum zapalenie wyrostka robaczkowego / appendicitis ujemny / negative w sumie / total skręt jalita / volvulus uchyłek + zapalenie wyrostka robaczkowego / diverticulum + appendicitis nieznana / unknown w sumie / total

1 (20%) 1 (20%) 3 (60%) 5 (100%) 1 (4,8%) 2 (9,5%) 4 (19%) 1 (4,8%) 1 (4,8%) 1 (4,8%) 1 (4,8%) 1 (4,8%) 8 (38%) 21 (100%) 2 (40%) 1 (20%) 2 (40%) 5 (100%) 2 (40%) 1 (20%) 2 (40%) 5 (100%)

Tabela 5. Zależność między typem leczenia a długością hospitalizacji Table 5. Correlation between type of treatment and hospital staying Typ leczenia / Type of Tx Ręczne odprowadzenie wgłobienia i appendektomia / reduction by hand and appendectomy Resekcja jelita / bowel resection Odprowadzenie radiologiczne / radiologic reduction Samoistne odprowadzenie / spontaneous reduction

<3 dni / days 0

3-10 dni / days 10

>10 dni / days 0

0 2 3

0 0 2

8 0 0

p=0,001

ga kobiet utrzymywały się przez co najmniej 3 dni (p = 0,42).

Wszystkich pacjentów płci męskiej wypisano z poprawą (100%). Wśród pacjentek płci żeńskiej 10 (90,9%) wypisano zdrowych, a jedna, 65-letnia, zmarła w trakcie hospitalizacji.

In male cases, 2 (8%) cases had ileosecal; 17 (68%) cases had ileocolic and 3 (12%) cases had ileoileal intussuception. Three (12%) cases had undetermined type of intussuception. In female cases, ileocolic; ileoileal; jejunoileal intussuception were seen in 5

562

M. Peyvasteh i wsp.

Nie stwierdzono istotnej różnicy między rokowaniem u pacjentów płci męskiej i żeńskiej.

Wśród pacjentów płci męskiej wgłobienie krętniczo-kątnicze wystąpiło w 2 (8%) przypadkach, krętniczo-okrężnicze w 17 (68%) przypadkach, a krętnico-krętnicze w 3 (12%) przypadkach. W trzech (12%) przypadkach typ wgłobienia był nieokreślony. Wśród pacjentek płci żeńskiej wgłobienie krętniczookrężnicze, krętniczo-krętnicze i czczo-krętnicze obserwowano w odpowiednio 5 (45,45%), 3 (27,27%) i 2 (18,18%) przypadkach. W jednym (9,09%) przypadku typ wgłobienia był nieokreślony.

Szesnastu (64%) mężczyzn miało dodatni wynik badania ultrasonograficznego. W czterech przypadkach badanie ultrasonograficzne nie wykazało żadnych nieprawidłowości. Badania ultrasonograficznego nie wykonano u pięciu pacjentów. U 9 z 11 pacjentek wynik badania ultrasonograficznego był dodatni.

W jednym przypadku badanie ultrasonograficzne nie wykazało żadnych nieprawidłowości.

Badania ultrasonograficznego nie wykonano u jednej pacjentki. Nie stwierdzono istotnych różnic między mężczyznami a kobietami (p = 0,49).

U mężczyzn i u kobiet najczęściej hospitalizacja trwała od 3 do 10 dni (odpowiednio 64% i 63,6%). U większości przypadków we wszystkich grupach wiekowych najczęściej hospitalizacja trwała od 3 do 10 dni.

Jak pokazuje tab. 5, hospitalizacja dłuższa niż 10 dni istotnie korelowała z resekcją jelita.

We wszystkich przypadkach, w których wykonano appendektomię i ręczne odprowadzenie wgłobienia, długość hospitalizacji wynosiła 3-10 dni (p = 0,001).

Omówienie W naszym badaniu 16% przypadków (36 na 225 pacjentów) wgłobienia jelit stwierdzono w nietypowym wieku, co jest wartością zgodną z wynikami innego badania (2). W naszym badaniu 13,88% przypadków wgłobienia stwierdzono u dorosłych. Niektórzy badacze podają, że wgłobienie u dorosłych stanowi tylko 1-5% wszystkich przypadków wgłobienia (6).

W naszym badaniu 13,77% pacjentów (31 na 225 pacjentów) było w wieku >2 roku życia.

W badaniach przeprowadzonych w Holandii (7) i Kanadzie (8) stwierdzono, że odpowiednio

(45.45%), 3 (27.27%), and 2 (18.18%) cases respectively. One (9.09%) case had undetermined type of intussusception.

Sixteen male (64%) cases had positive sonographic findings. Four cases had no finding.

Sonography was not done for five cases. of 11 female cases, 9 cases had positive results. One case had negative finding. Sonography was not done for 1 female case. There is no significant difference between males and females (p=0.49).

The most common length of hospital admission in males was 3-10 days (64%) and females was 3-10 days (63.6%). Most of the cases in various age groups, had duration of admission about 3-10 days.

As seen in the tab. 2, there is no significatnt difference between age group for ICU admission and history of anemia. As seen in tab. 3, the most common lead points is appendicitis in overall cases. Negative findings were seen in 36% of male and 54.55% of female cases. As seen in tab. 4, most of the cases were in the range 2-10 years.

As seen in tab. 5, hospital staying more than 10 days was significantly correlated with bowel resection. All cases with appendectomy and reduction by hand had hospital staying 3-10 days (p=0.001) Discussion In our study, 16% (36 cases of 225 cases) of cases were presented in unusual ages and is similar to other study (2). In our study, 13.88% of cases were considered as adults cases. Some author reported that adults intussuception constitute only 1-5% of all cases with intussusceptions (6).

In our study, 13.77% (31 cases of 225 cases) were >2 years. Some studies from Nederland (7) and Canada (8) found that 44 and 37% of their cases, respectively, to be older than 2 years old.

In our study, 54.55% of males and 36% of females had idiopathic intussusceptions. In the study done in Tanzania, etiology of intussusception was mainly idiopathic (85.7%) (9).

Pathologic lead point was not found in 13 cases. In the patients aged > 2 yrs (31 cases), lead point was identified in 23 cases. Some author reported there is 20% lead point identified in cases >2 years (10). Appendicitis and Meckle’s diverticulum were the lead points in

Wgłobienie jelita w nietypowym wieku u dzieci i dorosłych – 11 lat doświadczenia

44% i 37% pacjentów z wgłobieniem miało powyżej 2 roku życia.

W naszym badaniu 54,55% pacjentów płci męskiej i 36% płci żeńskiej miało idiopatyczne wgłobienie jelita. W badaniu przeprowadzonym w Tanzanii, etiologia wgłobienia była głównie idiopatyczna (85,7%) (9). Punktu wyjścia patologii nie znaleziono w 13 przypadkach. U pacjentów w wieku powyżej 2 roku życia (31 przypadków) punkt wyjścia patologii znaleziono w 23 przypadkach. Niektórzy autorzy opisywali, że punkt wyjścia udaje się znaleźć w 20% przypadków powyżej 2 roku życia (10). Zapalenie wyrostka robaczkowego i uchyłek Meckla były punktem wyjścia odpowiednio w 6 i 3 przypadkach. W innych doniesieniach najczęstszym punktem wyjścia patologii było zapalenie wyrostka robaczkowego (11).

W naszym badaniu 68% przypadków wśród pacjentów płci męskiej i 45,45% przypadków wśród pacjentek płci żeńskiej stanowiło krętniczo-okrężnicze wgłobienie jelita. W badaniu przeprowadzonym w Tajlandii 50% przypadków wgłobienia jelita stanowiło wgłobienie krętniczo-okrężnicze (12). W większości opublikowanych artykułów najczęstszym typem wgłobienia było wgłobienie krętniczo-okrężnicze (13). W naszym badaniu czas trwania objawów klinicznych wynosił: < 24 godziny (11, 30,6%), 2 dni (4, 11,1%) oraz 3 dni lub dłużej (21, 58,3%). Wartość ta była podobna do stwierdzanej w innym badaniu (14).

W naszym badaniu ból brzucha występował u 5 (100%) pacjentów w wieku >18 roku życia.

Demirkan i wsp. przebadali 40 pacjentów z wgłobieniem, w tym 31 przypadków u dzieci poniżej 18 roku życia i 9 przypadków u dorosłych >18 roku życia. Najczęstszą dolegliwością u dorosłych był ból brzucha występujący w 7 z 9 przypadków (15). W badaniu szwajcarskim uwzględniono 10 przypadków wgłobienia, przy czym we wszystkich występował ból brzucha (16).

W naszym badaniu resekcja jelita była najczęstszym sposobem leczenia. Było to spowodowane uwzględnieniem w badaniu pacjentów w nietypowym dla wgłobienia wieku. W badaniu Saleema i wsp. resekcję wykonano u 18% pacjentów. Autorzy przebadali 109 przypadków (74 pacjentów płci męskiej, 35 płci żeńskiej) w wieku od 2 miesięcy do 14 lat (17).

W naszym badaniu stosunek płci męskiej do płci żeńskiej wynosił 2,26:1 i był podobny do

563

6 and 3 cases respectively. In other references, appendicitis is the most common pathologic lead point for intussusceptions (11).

In our study, 68% of male cases and 45.45% of female cases had ileocolic intussusceptions.

In study done in Thailand, 50% of intussuceptions were ileocolic (12). Most of published papers, reports ileo-colic as the most common type (13). In the current study, duration of clinical manifestation was as following: <24 hr (11, 30.6%), 2 days (4,11.1%), and 3 days or longer (21, 58.3%). This is similar to Wang et al. study (14).

In our study 5 cases (100%) aged >18 years had abdominal pain. Demirkan A et al., studied 40 cases with intussusception. Out of these cases, 31 cases aged <18 years were considered pediatric and 9 cases aged>18 years were adults. The most common complaints in adults cases was abdominal pain. It was present in 7 of 9 cases (15). In the Swiss study on the 10 adult cases with intussusception, all of them had abdominal pain (16).

In our study, bowel resection is the most common type of treatment for patients. This is due to our study done at atypical presentation age. Saleem et al., reported that 18% of their cases had bowel resection. They studied 109 cases (74 male, 35 female) with range 2 months – 14 years (17). In our study, Male/ Female ratio was 2.26:1 and is similar to Carneiro and Kisusi (9).

Of all cases, 2 cases (5.6%) had spontaneous reduction. Two studies reported the rates of spontaneous reduction from 4-to 10 % (18, 19), and is similar to our study. Spontaneous reposition of invaginated segment may be seen in 82% of cases (20). Some studies describe some patients with spontaneous reduction on the operating table, presumably due to relaxing effect of anesthetic medication (21, 22).

Mortality rate in our study was 2.77%. Cruz Lopez et al., reported mortality rate as 2.5% (1.7% related to intussusceptions) (23). In the study from China on 39 cases < 3 months, vomiting was found in 84.6% of cases (24).

They found vomiting as the commonest clinical manifestation. We found restlessness in 100% and vomiting in 80% of cases aged <6 months.

We found one case with impacted worm as pathologic lead point of intussusception. In the study done in Nigeria, they found one case of intussusception caused by impacted worm.

564

M. Peyvasteh i wsp.

stwierdzanego w badaniu Carneiro i Kisusi (7).

Wśród wszystkich przypadków samoistne odprowadzenie wystąpiło u 2 pacjentów (5,6%).

Wskaźnik samoistnego odprowadzenia podawany w dwóch badaniach wynosił od 4 do 10% (18, 19) i był podobny do stwierdzanego w naszym badaniu. Samoistna repozycja wgłębionego segmentu może występować w 82% przypadków (20). W niektórych badaniach opisywano występowanie samoistnego odprowadzenia wgłobienia na stole operacyjnym, prawdopodobnie ze względu na rozkurczowy wpływ leków znieczulających (21, 22).

W naszym badaniu umieralność wynosiła 2,77%. Cruz Lopez i wsp. opisywali umieralność 2,5% (umieralność związana z wgłobieniem wynosiło 1,7%) (23). W badaniu przeprowadzonym w Chinach z udziałem 39 przypadków w wieku < 3 miesięcy, wymioty stwierdzono w 84,6% przypadków (24). Wymioty były w tym badaniu najczęstszym objawem wgłobienia. W naszym badaniu stwierdziliśmy niepokój u 100%, a wymioty u 80% niemowląt z wgłobieniem w wieku < 6 miesięcy życia.

W jednym przypadku stwierdziliśmy, że przyczyną wgłobienia był zaklinowany pasożyt. W badaniu przeprowadzonym w Nigerii autorzy stwierdzili jeden przypadek wgłobienia spowodowany przez zaklinowanego pasożyta. We wcześniejszych publikacjach wykazano, że zwiększony ładunek pasożytów u dzieci może zwiększać ryzyko niedrożności jelita spowodowanej zaklinowaniem pasożyta i sugerowano, że to ryzyko można zmniejszyć za pomocą intensywnego leczenia, poprawy warunków sanitarnych i edukacji zdrowotnej (25, 26).

W naszym badaniu 4 przypadki wgłobienia jelita były związane z uchyłkiem Meckla. Istnieje doniesienie o uchyłku Meckla będącym punktem wyjścia wgłobienia (27).

W naszym badaniu chłoniak był przyczyną wgłobienia jelita w jednym przypadku w grupie wiekowej < 6 miesiąca życia i w 2 przypadkach w grupie wiekowej od 2 do 10 roku życia.

W dużym badaniu przeprowadzonym przez Ein i wsp. z udziałem 1200 niemowląt i dzieci leczonych w okresie ostatnich 40 lat, chłoniaka jako punkt wyjścia wgłobienia jelit stwierdzono tylko w 11 przypadkach (28).

W całej badanej populacji zapalenie wyrostka robaczkowego było przyczyną wgłobienia jelita w 6 (16,67%) przypadkach. Choroba

Previous reports showed that an increase in the worm load in a child could increase the risk of intestinal obstruction from worm impaction and suggested the risk can be reduced through repeated massive treatment, improved sanitation, and increased health education (25, 26).

We found 4 cases with Meckel’s diverticulum associated with intussusception. There is a report about Meckel’s diverticulm as a lead point of intussuceptions (27).

In the current study we found that lymphoma as a cause of intussuception in 1 case <6 mo and 2 cases 2-10 years. In the large study done by Ein et al., on the 1200 infants and children that treated over the last 40 years, only 11 cases were found to have lymphoma as a lead point of intussusceptions (28).

In overall we found 6 cases with appendicitis as a cause of intussusception (16.67%). HSP is the leading point of intussusception in one case aged 2-10 years. Intussusception is the most common surgical complication of HSP in childhood with a frequency of 0.7 to 13.6% of cases (29-32).

Distal ileal abscess was found in 1 case.

Abscess may cause as the leading point of intussusception. There is several reports indicating every tumor like lesion may act as lead point of intussusception (33).

We found 2 cases with intra abdominal hernia as a cause of intussusception. Internal hernia is the rare cause of intussusceptions (34).

Conclusion In conclusion, our findings are similar to other studies. The most commonly used radiologic investigation is sonography. The most common pathologic lead point is appendicitis.

As the age increase, the possibility of pathologic lead point is increased.

Schönleina i Henocha była punktem wyjścia wgłobienia w jednym przypadku w grupie wiekowej 2-10 lat. Wgłobienie jest najczęstszym chirurgicznym powikłaniem choroby Schönleina i Henocha w dzieciństwie i występuje w 0,7 do 13,6% przypadków (29-32).

Wgłobienie jelita w nietypowym wieku u dzieci i dorosłych – 11 lat doświadczenia

Ropień dystalnego jelita krętego stwierdzono w jednym przypadku. Ropień może być punktem wyjścia wgłobienia. Istnieje szereg doniesień sugerujących, że każda zmiana przypominająca guz może być punktem wyjścia wgłobienia jelita (33).

Stwierdziliśmy 2 przypadki z śródbrzuszną przepukliną jako przyczyną wgłobienia. Przepuklina wewnętrzna jest rzadką przyczyną wgłobienia (34).

565

Wniosek W podsumowaniu, nasze wyniki są podobne do wyników innego badania. Najczęściej stosowaną procedurą diagnostyczną jest badanie ultrasonograficzne. Najczęstszym punktem wyjścia wgłobienia jelita jest zapalenie wyrostka robaczkowego. Wraz ze wzrostem wieku pacjenta rośnie prawdopodobieństwo stwierdzenia patologicznego punktu wyjścia wgłobienia.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Bruce J, Huh Y, Cooney D et al.: Intussusception; evolution of current management. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1987; 6: 663-64.

2. Wyllie R: Ileus, adhesions, intussusceptions and closed-loop obstruction. In: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF, eds. Nelson Textbook of Pediatrics, 18th ed. Philadelphia, PA: Saunders, 2007; 1568-71.

3. Lloyd D, Kenny SE: The “surgical” abdomen. In: Walker W, Goulet O, Kleinman RE, Sherman P, Shneider B, Sanderson I, eds. Pediatric Gastrointestinal Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management. 4th ed. Ontario, Canada: BC Decker; 2004: 604-18.

4. Stringer MD, Pablot SM, Brerteon FJ: Pediatric intussuception. Br J Surg 1992; 79: 867-76.

5. Huppertz HI, Soriano-Gabarró M, Grimprel E et al.: Intussusception among young children in Europe. Pediatr Infect Dis J 2006; 25(1 Suppl): S22-29 6. Azar T, Berger DL: Adult intussceptions. Ann Surg 1997; 226: 134-38.

7. Reijnen JA, Festen C, Joosten HJ et al.: Atypical characteristics of a group of children with intussusception. Acta Paediatr Scand 1990; 79: 675-79.

8. Luks FI, Hazbeck S, Perreault G et al.: Changes in the presentation of intussusception. Am J Emerg Med 1992; 10: 574-76.

9. Carneiro PM, Kisusi DM: Intussusception in children seen at Muhimbili National Hospital, Dar es Salaam. East Afr Med J 2004; 81(9): 439-43.

10. Robb A, Lander A: Intussusception in infants and young children. Surgery (Oxford) 2008; 26(7): 291-93.

11. Ein SH, Daneman A: Intussusception. In: Grosfeld JL, O’Neil JA, Coran AG, Fonkalsrud EW, Editor. Pediatric surgery volume 2.6th ed. Philadelphia: Mosby; 2006; p. 1313-41.

12. Khumjui C, Doung-ngern P, Sermgew T et al.: Incidence of intussusception among children 0-5 years of age in Thailand, 2001-2006. Vaccine Nov 2009; 20; 27 Suppl 5: F116-19.

13. Ein SH, Stephens CA: Intussusception: 354 cases in 10 years. J Pediatr Surg 1971; 6(1): 1627.

14. Wang N, Cui XY, Liu Y et al.: Adult intussusception: A retrospective review of 41 cases. World J Gastroenterol 2009; 15(26): 3303-08.

15. Demirkan A, Yağmurlu A, Kepenekci I et al.: Intussusception in adult and pediatric patients: two different entities. Surg Today 2009; 39(10): 861-65.

16. Toso C, Erne M, Lenzlinger PM: Intussusception as a cause of bowel obstruction in adults. Swiss Med Wkly 2005; 135: 87-90.

17. Saleem MM, Al-Momani H, Abu Khalaf M: Intussusception: Jordan University Hospital experience. Hepatogastroenterology 2008; 55(85): 1356-59.

18. Ein SH, Palder SB, Alton DJ et al.: Intussusception: toward less surgery? J Pediatr Surg 1995; 30(5): 768.

19. Navarro OM, Daneman A, Chae A: Intussusception: the use of delayed, repeated reduction attempts and the management of intussusceptions due to pathologic lead points in pediatric patients.

Am J Roentgenol 2004; 182(5): 1345.

20. Siaplaouras J, Moritz JD, Gortner L et al.: Small bowel intussusception in childhood. Klin Padiatr 2003; 215: 53-56.

21. Eshel G, Barr J, Heyman E et al.: Intussusception: a 9-year survey (1986 –1995). J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997; 24: 253-56.

22 .Crystal P, Hertzanu Y, Farber B et al.: Sonographically guided hydrostatic reduction of intussusception in children. J Clin Ultrasound 2002; 30: 343-48.

23. Cruz Lopes MF, Afonso Reis AM, Andrade Rolo VM: (Intussusception in the Pediatric Hospital of Coimbra. 13-year results). An Esp Pediatr 1992; 37(3): 200-04 (Article in Spanish) 24. Kong FT, Liu WY, Tang YM et al.: Intussusception in infants younger than 3 months: a single center’s experience. World J Pediatr 2010; 6(1): 55-59.

25. Villamizar E, Mendez M, Bonilla E et al.: Ascaris lumbricoides Infestation as a Cause of Intestinal Obstruction in Children: Experience with 87 Cases.

J Pediatr Surg 1996; 31: 201-05.

26. Adesunkanmi ARK, Agbakwuru EA: Changing pattern of acute intestinal obstruction in Tropical African Population. East Afr Med J 1996; 73: 72734.

27. Lee TH, Kim JO, Kim JJ et al.: A case of intussuscepted Meckel’s diverticulum. World J Gastroenterol 2009; 15(40): 5109-11.

566

M. Peyvasteh i wsp.

28. Ein SH, Stephens CA, Shandling BA et al. Intussusception due to lymphoma. J Pediatr Surg 1986; 21(9): 786-88.

29. Chang WL, Yang YH, Lin YT et al.: Gastrointestinal manifestations in Henoch-Schönlein purpura: a review of 261 patients. Acta Pediatr 2004; 93(11): 1427-31.

30. Nielsen HE: Epidemiology of Schönlein-Henoch purpura. Acta Paediatr Scand 1988; 77(1): 125-31.

31. Lindenauer SM, Tank ES: Surgical aspects of Henoch- Schönlein’s purpura. Surgery 1966; 59(6): 982-87.

32. Schwab J, Benya E, Lin R et al.: Contrast enema in children with Henoch-Schönlein purpura. J Pediatr Surg 2005; 40: 1221-23.

33. Abramson LP, Orkin BA, Schwartz AM: Isolated colonic neurofibroma manifested by massive lower gastrointestinal bleeding and intussusception.

Southern Med J 1997; 90(9): 952-54.

34. Catalano OA,Bencivenga A, Abbate M et al.: Internal hernia with volvulus and intussusception: case report. Abdom Imaging 2004; 29: 16465.

Pracę nadesłano: 3.05.2011 r.

Adres autora: Dr Shahnam Askarpour

Associate Prof. of Pediatric Surgery

Dept. of Pediatric Surgery, Imam Khomeini Hospital,

Ahvaz Jundishapur University of Medical Sciences, Ahvaz, IRAN

KOMUNIKAT IV ŚRODKOWOEUROPEJSKI KONGRES O ­ STEOPOROZY I OSTEOARTROZY XVI Zjazd Polskiego Towarzystwa Osteoartrologii i Polskiej Fundacji Osteoporozy Kraków, 29 września – 1 października 2011 r.

INFORMACJE www.osteoporoza.pl TEMATY KONGRESU I. Osteoporoza II. Osteoartroza i inne choroby kości i stawów III. Tematy wolne KOMITET NAUKOWY Członkowie z zagranicy S.R. Cummings, J.A. Kanis, G. Maalouf, E. McCloskey, S.E. Papapoulos, J. Y. Reginster, H. Resch, R. Rizzoli, J. Stepan Członkowie z Polski J. Badurski, E. Czerwiński, R. Lorenc, i inni PREZENTACJE NAUKOWE Języki wykładowe: polski i angielski Tłumaczenie symultaniczne TERMINY Nadsyłanie streszczeń – 31.03.2011 Wczesna rejestracja – 30.06.2011 Rezerwacja hoteli – 15.08.2011 (gwarantowana) Rozpoczęcie Kongresu – 29.09.2011 godz. 14.00 Zamknięcie Kongresu – 1.10.2011 godz. 16.30 Przewodniczący Komitetu Organizacyjnego E. Czerwiński Polskie Towarzystwo Osteoartrologii ul. Kopernika 32, 31-501 Kraków tel. 12 430 3220, fax. 12 430 3217 e-mail: krakow@osteoporoza.pl

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2011, 83, 6, 567–581

Przydatność badania stężenia CEA i kolonoskopii klasycznej w monitorowaniu chorych po radykalnym leczeniu z powodu raka jelita grubego Usefulness of CEA concentration measurement and classic colonoscopy in follow-up after radical treatment of colorectal cancer Zbigniew Banaszkiewicz, Paweł Jarmocik, Jacek Frasz, Krzysztof Tojek, Marcin Mrozowski, Arkadiusz Jawień Z Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej Collegium Medicum Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Bydgoszczy (Department of Surgery, Collegium Medicum Nicolaus Copernicus University in Bydgoszcz) Kierownik: prof. dr hab. A. Jawień U części chorych po leczeniu radykalnym raka jelita grubego (RJG) występują nawroty choroby, a powodzenie ich leczenia zależy przede wszystkim od wczesnego wykrycia nawrotu.

Materiały i metodyka. Retrospektywnej analizie poddano dokumentację leczenia szpitalnego i ambulatoryjnego chorych z pierwszorazowo rozpoznanym RJG leczonych w Klinice w latach 1993-2002.

Ocenie poddano efektywność badań kontrolnych (badania przedmiotowe i podmiotowe, pomiar stężenia CEA w surowicy krwi oraz kolonoskopia klasyczna). Badania wykonywano w pierwszym roku w 3, 6, 12 miesiącu po operacji i do 5 lat raz w roku.

Wyniki. Zakwalifikowano do follow-up 502 chorych po leczeniu radykalnym i uzyskano wiarygodne dane u 340 (67,7%) osób. U chorych zgłaszających się do kontroli w wyznaczonym terminie badania bez objawów klinicznych podejrzenie wznowy oparto najczęściej na wzroście stężenia CEA (60%). Tylko u co piątego chorego podejrzenie wznowy stwierdzono na podstawie badania fizykalnego lub kolonoskopii (20,75% i 18,87% odpowiednio). U chorych z nawrotem stwierdzono wyższe ryzyko względne zastosowania tylko leczenia paliatywnego u osób z objawami klinicznymi zgłaszającymi się poza planową wizytą kontrolną zarówno chorych z przerzutami do wątroby, jak i ze wznową miejscową.

Ryzyko względne wystąpienia nowotworu metachronicznego jelita grubego u chorych ze stwierdzonym zaawansowanym gruczolakiem synchronicznym jelita grubego w porównaniu do chorych, u których nie stwierdzono gruczolaka było znamiennie wyższe.

Wnioski. Intensywny follow-up z zastosowaniem badania stężenia CEA w surowicy krwi daje większą szansę skutecznego leczenia wznowy nowotworu. U chorych na RJG ze stwierdzonym synchronicznym zaawansowanym gruczolakiem należy rozważyć zwiększenie częstości wykonywania badań endoskopowych.

Słowa kluczowe: rak jelita grubego, foloow-up, CEA, kolonoskopia There is always a certain rate of recurrence after radical treatment for cancer and to get on it an early detection of disease set back is crucial.

Material and methods. Medical data of patients operated on for primarily detected colorectal cancer in years 1993- 2002 was retrospectively reviewed. Usefulness of follow-up means such as physical examination, or CEA and endoscopic surveillance was analyzed. All mentioned above were applied to scheduled follow-up (in 3, 6 and 12 month intervals following an operation and annually after that by the year 5).

Results. Complete and reliable data was obtained from 340 out of 502 follow-up intended subjects (67.7%). Elevated CEA was the most frequent predictor of recurrence within non-symptomatic subjects

568

Z. Banaszkiewicz i wsp.

meeting follow-up appointments (60%). The cancer set back diagnosed by means of either physical or endoscopic examinations was the case only in one out of five patients (20.75% and 18.87% respectively). Clinical onset of recurrence making patients meet an unscheduled appointment was found increasing relative risk of nothing-but-palliative option either for them with local set back, or metastatic spread. Relative risk of onset of meta- chronous colonic cancer was significantly higher in patients being affected by synchronous advanced adenoma at time of surgery compared to those with one-fold changes.

Conclusions. CEA scheduled follow-up after treatment for colorectal cancer CRC seems adequate to provide a good outcome of treatment for recurrent tumors. CRC patients presenting with synchronous advanced adenomas at time of surgery are probably to be under more intensive endoscopic surveillance.

Key words: colorectal cancer, follow-up, CEA, colonoscopy

Rak jelita grubego (RJG) jest drugim pod względem częstości zachorowań i umieralności nowotworem złośliwym zarówno u kobiet (po raku piersi), jak i mężczyzn (po raku płuc).

W Polsce w 2004 r. na RJG zachorowało 7049 mężczyzn i 6132 kobiety i zmarło 4961 mężczyzn i 4377 kobiet (1). U chorych na RJG po radykalnym (w zamyśle) leczeniu chirurgicznym występują nawroty choroby u 35-40% chorych pod postacią wznowy miejscowej lub przerzutów odległych. Najwięcej nawrotów obserwuje się w pierwszych trzech latach, znacznie mniej w 4 i 5 roku po operacji, natomiast po 5 latach obserwuje się występowanie mniej niż 1% nawrotów roczne (2). Podstawą radykalnego leczenia nawrotów RJG jest leczenie chirurgiczne, lecz jest ono możliwe tylko u części chorych.

U chorych z objawami klinicznymi wznowy tylko u co dziesiątego chorego można wykonać radykalny zabieg chirurgiczny, natomiast u chorych bez objawów klinicznych, u których wznowę rozpoznano przypadkowo przy diagnostyce innych chorób lub poddanych systematycznym badaniom kontrolnym, trzy-cztery razy częściej (3, 4). W roku 1954 Owen Wagensteen jako pierwszy opublikował wyniki ponownych operacji (second-look surgery) po leczeniu chirurgicznym z powodu RJG jako metodę diagnostyczno-leczniczą (5). Dziś proponuje się wiele schematów badań kontrolnych opartych na różnych badaniach dodatkowych stosowanych z różną częstością.

Zastosowanie kontroli po leczeniu radykalnym RJG daje oprócz możliwości wczesnego wykrycia wznowy, rozpoznanie innych nowotworów synchronicznych i metachronicznych (leczonych przede wszystkim operacyjnie), stąd też wśród chirurgów zajmujących się leczeniem chorób jelita grubego jest najwięcej zwolenni-

Colorectal cancer (CRC) is the second most common and the second most fatal malignancy, both in women (following breast cancer) and in men (following lung cancer). In Poland only in the year 2004 CRC was diagnosed in 7,049 men and 6,132 women and was the cause of death in 4,961 men and 4,377 women (1). In patients with CRC relapse (local or in the form of distant metastases) is observed in 35-40% of patients after surgical treatment with radical intention. Most relapses are observed in the first three years, much less in the 4th and 5th year following surgery, and after 5 years less than 1% of relapses are observed annually (2). Radical treatment of CRC relapses is based on surgery; however, it is possible only in certain patients.

Only in one tenth of symptomatic patients radical surgical intervention is possible, while in asymptomatic patients, in whom relapse is diagnosed accidentally, during diagnosis of other conditions or systematic follow-up, it is possible three to four times more often (3, 4).

In 1954 Owen Wagensteen was the first to report the results of “second-look surgery” after surgical treatment of CRC as a method of diagnosis and treatment (5). Today numerous follow-up regimens are proposed, based on different tests performed with various frequency.

Apart from the possibility of early detection of relapse, follow-up after radical treatment of CRC makes it possible to diagnose other synchronous and metachronous malignancies (usually requiring surgical treatment); therefore, supporters of intensive follow-up prevail among surgeons dealing with treatment of colorectal diseases (6, 7, 8). Their opponents propose that diagnostic procedures should be performed only in patients presenting with

Badanie stężenia CEA i kolonoskopia w monitorowaniu pooperacyjnym raka jelita grubego

ków jej stosowania (6, 7, 8). Przeciwnicy intensywnego wykonywania badań kontrolnych proponują natomiast wykonywanie badań diagnostycznych tylko u chorych, którzy zgłaszają się z objawami klinicznymi choroby.

Uważają, że zastosowanie intensywnego programu follow-up przy jego wysokim koszcie i wątpliwych, ich zdaniem korzyściach, mogą powodować niepotrzebny stres u chorych i ich rodzin (9).

Najważniejszym wykładnikiem skuteczności follow-upu jest zdolność do wykrywania zmian nawrotowych bezobjawowych, które można radykalnie leczyć, oraz wpływ na przeżycie ogólne chorych na RJG. W wielu badaniach udowodniono, że intensywny nadzór zwiększa możliwość wczesnego wykrywania wznowy RJG, co daje większą szansę powtórnej leczniczej resekcji i w konsekwencji poprawę przeżycia (3, 10-16). Najczęściej wykonywanymi badaniami dodatkowymi stosowanymi w follow-up są: oznaczenia stężenia antygenu karcinoembrionalnego (CEA) w surowicy krwi, badania kału na krew utajoną, badania endoskopowe, badania ultrasonograficzne lub tomografia komputerowa jamy brzusznej i klatki piersiowej. Badania te wykonywane są z różną częstością: od badań wykonywanych co 3 miesiące do jednorazowego badania wykonanego raz na 5 lat.

W 2005 r. American Society of Clinical Oncology (ASCO) oraz National Comprehensive Cancer Network (NCCN) opublikowały zalecenia dla chorych po radykalnym leczeniu raka jelita grubego rekomendowane przez Interdyscyplinarną Grupę Ekspertów oraz Polski Klub Koloproktologii (17). U chorych po radykalnym leczeniu RJG rokujących przeżycie powtórnej operacji zalecono wykonywanie badań kontrolnych (badanie podmiotowe i przedmiotowe) co 3-6 miesięcy przez pierwsze trzy lata i co 6 miesięcy do 5 lat. Ponadto, zalecono wykonywanie badań dodatkowych: oznaczenia stężenia CEA w surowicy krwi co 3 miesiące przez 3 lata, badanie tomografii komputerowej jamy brzusznej i klatki piersiowej co 12 miesięcy przez 3 lata, wykonywanie kolonoskopii klasycznej co 2-3 lata, a u chorych z obecnością gruczolaków jelita grubego co rok, oraz u chorych po resekcji odbytnicy, u których nie zastosowano radioterapii neoadiuwantowej, wykonywanie sigmoidoskopii co 6 miesięcy przez 5 lat (do rozważenia – tomografia komputerowa miednicy). Natomiast najnowsza

569

symptoms or signs of the disease. According to them intensive follow-up with its high costs and doubtful (in their opinion) benefits may be associated with unnecessary stress for patients and their families (9).

The most important measure of efficacy of follow-up is the ability to detect asymptomatic relapse, in which radical treatment is possible, and the effect on overall survival of patients with CRC. Numerous trials demonstrated that intensive follow-up increases the probability of early detection of CRC relapse, which increases the chance of a second curative resection and, in consequence, improves survival (3, 10-16). The tests most often applied in follow-up are: measurement of carcinoembryonic antigen (CEA) serum concentration, testing for faecal occult blood, endoscopy, ultrasound imaging, and computed tomography of the abdomen and chest. These tests are performed with various frequency: from once every 3 months to once every 5 years.

In 2005 the American Society of Clinical Oncology (ASCO) and the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) published recommendations concerning patients after radical treatment of colorectal cancer, supported by the Interdisciplinary Expert Group and the Polish Club of Coloproctology (17). In patients after radical treatment of CRC, in whom prognosis as to immediate survival following a second operation is good, follow-up (patient’s history and physical examination) is recommended every 3-6 months for the first three years and afterwards every 6 months up to 5 years. Moreover, additional tests are recommended: measurement of CEA serum concentration every 3 months for 3 years, computed tomography of the abdomen and chest every 12 months for 3 years, classic colonoscopy every 2-3 years (every year in patients diagnosed with colorectal adenoma), and sigmoidoscopy every 6 months for 5 years in patients after resection of the rectum, in whom neoadjuvant radiotherapy was not applied (computed tomography of the pelvis may be considered). In contrast, the most recently updated guidelines of the British Society of Gastroenterology (BSG) and Association of Coloproctology for Great Britain and Ireland (ACPGBI), published in 2010, significantly limit the number and frequency of follow-up tests, while stressing the importance of verification of the results of surgical treatment by

570

Z. Banaszkiewicz i wsp.

aktualizacja wytycznych British Society of Gastroenterology (BSG) oraz Coloproctology for Great Britain and Ireland (ACPGBI) opublikowana w 2010 r. znacznie ogranicza liczbę i czas badań kontrolnych podkreślając jednocześnie wagę weryfikacji wyników leczenia operacyjnego w ramach krajowego nadzoru specjalistycznego. Wobec braku jednoznacznych dowodów na poprawę przeżycia po zastosowaniu badań kontrolnych autorzy proponują wykonanie tomografii komputerowej po 2 latach i kolonoskopii klasycznej dopiero po 5 latach po leczeniu radykalnym (18).

Ze względu na panujące nadal duże rozbieżności w sposobie prowadzenia obserwacji pooperacyjnej, podjęto próbę retrospektywnej oceny stosowanego intensywnego follow-up, opartego na badaniach stężenia CEA w surowicy krwi i kolonoskopię klasyczną.

Materiał i metodyka Retrospektywnej analizie poddano dokumentację leczenia szpitalnego i ambulatoryjnego chorych z pierwszorazowo rozpoznanym RJG leczonych w klinice w latach 1993-2002.

Kryteria włączenia: do follow-up kwalifikowano chorych po operacji radykalnej rokujących przeżycie powtórnej operacji. Kryteria wyłączenia: nieradykalne leczenie chirurgiczne, choroby towarzyszące nie rokujące możliwości przeżycia powtórnej operacji. Przed leczeniem operacyjnym u wszystkich chorych wykonywano kolonoskopię klasyczną i dodatkowo endoskopową polipektomię rozpoznanych polipów, które były położone poza planowanym zakresem resekcji. U pozostałych chorych polipy usuwano w trzy miesiące po zakończeniu leczenia. Oceniano lokalizację, rodzaj wykonanej operacji, typ histologiczny nowotworu, jego stopień złośliwości histologicznej (G1-G3) i stopień zaawansowania klinicznego (wg klasyfikacji Dukesa w modyfikacji Astlera i Collera).

Badania histopatologiczne wykonano w Katedrze i Zakładzie Patomorfologii Klinicznej CM UMK (p.o. kierownika dr n. med. R. Sujkowska).

Chorym proponowano wykonywanie regularnych badań kontrolnych w Poradni Chorób Jelita Grubego działającej w ramach kliniki.

Badanie kontrolne składało się z badania przedmiotowego i podmiotowego, pomiaru stężenia CEA w surowicy krwi oraz kolonoskopii klasycznej (wykonywanej w klinice). Zapla-

means of data collection at a national level.

Due to the lack of unequivocal evidence to demonstrate improved survival as a result of follow-up, the authors propose computed tomography after 2 years and the first classic colonoscopy after 5 years following radical intervention (18).

As opinions concerning postoperative follow-up remain significantly different, retrospective assessment of intensive follow-up based on measurement of CEA serum concentration and classic colonoscopy was attempted.

Material and methods Hospital and ambulatory records of patients first diagnosed with CRC and treated in our Department in the years 1993-2002 were analysed retrospectively. Patients after radical surgery, in whom the prognosis as to survival following a possible second operation was good, were qualified for follow-up. The exclusion criteria were as follows: non-radical surgery or concomitant diseases making survival of a second operation unlikely. Prior to surgery all patients underwent classic colonoscopy with additional endoscopic polypectomy of diagnosed lesions located outside the part planned for resection. In the remaining patients polyps were removed three months after completion of treatment. Localisation, the type of surgery performed, histological type of the tumour, its grading (G1-G3) and staging (according to Dukes, modified by Astler and Coller) were assessed. Histopathological evaluation was performed at the Department of Clinical Pathomorphology CM NCU (head: R. Sujkowska, MD PhD).

Patients were offered regular follow-up at the Colorectal Clinic (a part of our Department). Follow-up included patient’s history and physical examination, measurement of CEA serum concentration and classic colonoscopy (performed at the Department). Follow-up visits were planned 3, 6 and 12 months following intervention and then once a year up to 5 years following surgery.

Depending on the stage of CRC the patients were classified into a group with early-stage disease and no involvement of lymph nodes (Dukes’ stage A, B-1 and B-2, modified by Astler and Coller) or advanced disease (stage C-1, C-2 and D). In addition, based on endoscopic

Badanie stężenia CEA i kolonoskopia w monitorowaniu pooperacyjnym raka jelita grubego

nowana częstość badań w pierwszym roku miała miejsce w 3, 6, 12 miesiącu po operacji i później jeden raz w roku do 5 lat po zabiegu.

Chorych podzielono – ze względu na zaawansowanie RJG – na: grupę z małym zaawansowaniem nowotworu, bez zmian w węzłach chłonnych (chorych w stopniu zaawansowania A, B-1, B-2 wg Dukesa w modyfikacji Astlera i Collera) oraz z dużym zaawansowaniem (w stopniu C-1, C-2 i D). Dodatkowo, na podstawie badania endoskopowego, chorych na RJG podzielono na trzy grupy: grupa 1 – bez gruczolaka synchronicznego w jelicie grubym, grupa 2 – ze stwierdzonym gruczolakiem i grupa 3 to osoby o zwiększonym ryzyku –„gruczolak zaawansowany” (trzy lub więcej gruczolaków, albo stwierdzona dysplazja 3 stopnia, albo cechy kosmkowe w gruczolaku, albo średnica gruczolaka większa od 10 mm).

Uzyskane wyniki poddano analizie statystycznej na pomocą testu chi2 Pearsona.

Wyniki W latach 1993-2002 w Katedrze i Klinice Chirurgii Ogólnej w Bydgoszczy leczono 965 chorych z pierwszorazowo rozpoznanym RJG. Z grupy tej zakwalifikowano do follow-up 502 chorych po leczeniu radykalnym. Wiarygodne dane uzyskano od 340 (67,7%) osób. W grupie tej było 222 chorych na raka w małym stopniu zaawansowania i 118 w dużym stopniu.

Wznowę RJG rozpoznano u 112 (32,9%) chorych. Zdecydowaną większość wznów rozpoznano w pierwszych 3 latach obserwacji (99/88,39%). Najczęstszymi z rozpoznawanych zmian były przerzuty raka do wątroby (44/12,94%) i wznowy miejscowe (32/9,41%).

Wszystkim chorym przed leczeniem operacyjnym oznaczano stężenie CEA. W badanej grupie chorych, objętych badaniem kontrolnym, były 253 (74,41%) osoby z prawidłowym stężeniem przedoperacyjnym CEA. Nawroty RJG stwierdzono znamiennie częściej w grupie chorych z podwyższonym stężeniem przedoperacyjnym CEA.W grupie z prawidłowym stężeniem przedoperacyjnym CEA nawrót choroby nowotworowej wystąpił u 21,3% chorych (54/254), natomiast u chorych z podwyższonym stężeniem CEA przedoperacyjnie, odsetek nawrotów był trzykrotnie wyższy i wynosił 66,7% (58/87). Ryzyko względne wystąpienia nawrotu choroby u chorych z podwyższonym

571

findings, patients were divided into three groups: group 1 – no synchronous adenoma found in the large intestine, group 2 – patients diagnosed with adenoma, and group 3 – individuals at high risk – “advanced adenoma” (3 or more adenomas, grade 3 dysplasia, a villous adenoma, or diameter of the adenoma higher than 10 mm).

Obtained results underwent statistical analysis using the Pearson’s chi-square test.

Results Nine hundred sixty-five patients first diagnosed with CRC were treated in the Department of General Surgery in Bydgoszcz in the years 1993-2002. Of this group, 502 patients were qualified for follow-up after radical treatment. Reliable data were obtained from 340 (67.7%) patients. This group included 222 patients with early-stage cancer and 118 with advanced cancer.

Relapse of CRC was diagnosed in 112 (32.9%) patients. A vast majority of cases were diagnosed in the first 3 years of follow-up (99/88.39%). The most commonly diagnosed lesions were liver metastases (44/12.94%) and local relapse (32/9.41%).

In all patients CEA concentration was measured prior to surgery. The group of followedup patients included 253 (74.41%) individuals with normal preoperative CEA concentration.

CRC relapse was diagnosed significantly more often in the group of patients with elevated preoperative CEA concentration. In the group with normal preoperative CEA concentration relapse of the disease occurred in 21.3% of patients (54/254), while in those with elevated preoperative CEA concentration the percentage of relapsed patients was three times higher and was 66.7% (58/87). Relative risk of relapse in patients with preoperative CEA concentration 5-10 μg/l and exceeding 10 ng/ ml as compared to patients with normal CEA values was RR = 2.43 (1.52-3.88); p < 0.001 and RR = 2.31 (1.56-3.42); p < 0.001, respectively (tab. 1).

In the investigated group 68.75% of patients were diagnosed with advanced CRC. Relapse of the disease occurred significantly more often in this group of patients. Relative risk of relapse in patients with advanced disease as compared to those with early-stage disease was RR = 2.43 (1.52-3.88); p < 0.001 (tab. 2).

572

Z. Banaszkiewicz i wsp.

stężeniem przedoperacyjnym CEA 5-10 μg/l i stężeniem przekraczającym 10 ng/ml w porównaniu do chorych z wartościami prawidłowymi CEA wynosiło odpowiednio: RR=2,43 (1,52-3,88) p<0,001 i RR=2,31 (1,56-3,42) p<0,001 (tab. 1).

W badanej grupie chorych aż u 68,75% osób stwierdzono duże zaawansowanie RJG. W tej grupie znamiennie częściej występowały nawroty choroby. Ryzyko względne wystąpienia nawrotu choroby u chorych z dużym zaawansowaniem choroby w porównaniu do chorych z małym zaawansowaniem wyniosło RR=2,43 (1,52-3,88) p<0,001 (tab. 2).

Wszyscy chorzy po radykalnym leczeniu RJG zakwalifikowani do follow-up mieli wyznaczone terminy badań kontrolnych zgodnie z przyjętym schematem. U prawie połowy chorych z nawrotem (53/112 – 47%) wystąpiło podejrzenie nawrotu choroby w czasie planowych wizyt kontrolnych. W tej grupie chorych odsetek zabiegów resekcyjnych był dwukrotnie wyższy (22,03 vs 46,60%). Pozostali chorzy z nawrotem zgłosili się do lekarza poza wyznaczonym terminem badania kontrolnego z po-

For all patients qualified for follow-up after radical treatment of CRC visits were planned according to the assumed schedule. Nearly in a half of relapsed patients (53/112 – 47%) relapse of the disease was suspected during a planned follow-up visit. The percentage of resections was twice higher in this group of patients (22.03 vs 46.60%). Other patients reported out of scheduled visits due to symptoms or signs of relapse; in those patients palliative treatment was applied significantly more often, due to advanced disease. Relative risk of application of palliative treatment only in patients with CRC relapse reporting out of scheduled visits as compared to those, in whom relapse was detected during a planned visit, was RR = 2.57 (1.50-4.39); p = 0.000173 (tab. 3).

In 44 out of 112 patients (39%) treated due to relapse of the disease liver metastases were detected; a half of these patients (23/44) underwent resection surgery. Relative risk of application of palliative treatment only in symptomatic patients with liver metastases as compared to those, in whom relapse was

Tabela 1. Zależność występowania nawrotu RJG od stężenia przedoperacyjnego CEA (CEA0) Table 1. Relationship between the type of CRC relapse and preoperative CEA concentration (CEA0) Stężenie przedoperacyjne CEA / Preoperative CEA concentration Brak wznowy/ no relapse n=228 Przerzut do wątroby / liver metastases n=44 Wznowa miejscowa / local relapse n=32 Przerzut do płuc / lung metastases n=7 Rozsiana choroba nowotworowa/ disseminated malignancy n=12 Inne ogniska przerzutowe / other metastatic lesions n=6 Dwa ogniska wznowy/ two relapse lesions n=11 Razem / overall n=340

CEA0 < 5 liczba / % number 199 78,66 27 10,67 15 5,93 2 0,79 5 1,98 2 3

253

0,79 1,19

CEA0 = 5-10 liczba / % number 12 32,43 7 18,92 7 18,92 2 5,41 3 8,11 2 4

37

5,41 10,81

CEA0 > 10 liczba / % number 17 34 10 20 10 20 3 6 4 8 2 4

50

4 8

chi-kwadrat Pearsona: 69,9940, df=12, p<0,001 / Pearson’s chi-square test: 69.9940; df = 12; p < 0.001

Tabela 2. Zależność występowania nawrotu RJG od stopnia zaawansowania RJG Table 2. Relationship between the type of CRC relapse and CRC stage Rodzaj nawrotu / Type of relapse Przerzut do wątroby / liver metastases n=44 Wznowa miejscowa / local relapse n=32 Przerzut do płuc / lung metastases n=7 Rozsiany nowotwór / disseminated cancer n=12 Inne ogniska przerzutowe / other metastatic lesions n=6 Dwa ogniska / two lesions n=11 Razem / overall n=112

Małe zaawansowanie / Early-stage liczba / number % 12 27,27 13 40,63 2 28,57 2 16,67 1 16,67 5 45,45 35 31,25

Duże zaawansowanie / Advanced liczba / number % 32 72,73 19 59,38 5 71,43 10 83,33 5 83,33 6 54,55 77 68,75

Badanie stężenia CEA i kolonoskopia w monitorowaniu pooperacyjnym raka jelita grubego

wodu występujących objawów klinicznych i u tych chorych z powodu zaawansowania choroby znamiennie częściej stosowano tylko leczenie paliatywne. Ryzyko względne zastosowania tylko leczenia paliatywnego u chorych z nawrotem RJG, zgłaszającymi się poza planową wizytą w porównaniu do chorych, u których wykryto nawrót w czasie planowej wizyty wynosi RR=2,57 (1,50-4,39) p=0,000173 (tab. 3).

Wśród 112 chorych leczonych z powodu nawrotu choroby u 44/39% wystąpił on pod postacią przerzutów do wątroby i u co drugiego chorego 23/44 wykonano zabieg resekcyjny.

Ryzyko względne zastosowania tylko leczenia paliatywnego u chorych z przerzutami do wątroby z objawami klinicznymi w porównaniu do chorych, u których wykryto wznowę w trakcie badania na planowej wizycie kontrolnej wynosi RR=1,87 (1,01-3,49) p=0,034629 (tab. 4).

Wznowę miejscową rozpoznano u 32/112 (28,6%) chorych. U 15/47% chorych wznowę miejscową wykryto w czasie wizyty kontrolnej.

Wśród pozostałych chorych z objawami klinicznymi wznowy tylko u 3/17 (17,6%) udało się wykonać zabieg resekcyjny. Ryzyko względne zastosowania tylko leczenia paliatywnego u chorych ze wznową lokalną z objawami klinicznymi w porównaniu do chorych, u których wykryto wznowę w trakcie badania na planowej wizycie wynosi RR=13,6 (1,99-92,6) p=0,000020 (tab. 5).

573

detected during a planned follow-up visit, was RR = 1.87 (1.01-3.49); p = 0.034629 (tab. 4).

Local relapse was diagnosed in 32/112 – 28.6% of patients. In 15 (47%) local relapse was detected during a planned follow-up visit. Among the remaining, symptomatic patients only in 3/17 (17.6%) resection was possible. Relative risk of application of palliative treatment only in symptomatic patients with local relapse as compared to those, in whom relapse was detected during a planned follow-up visit, was RR = 13.6 (1.99-92.6); p = 0.000020 (tab. 5).

Among 53 asymptomatic (out of 112 relapsed) patients reporting for a follow-up visit as scheduled, in 32 relapse was suspected based on elevated CEA concentration (32/53 – 60%). Diagnosis of relapse was much less often based on physical examination or colonoscopy (11/53 – 20.7% and 10/53 – 18.9%, respectively). In asymptomatic patients with liver metastases relapse was suspected mainly based on elevated CEA serum concentration (17/22 – 77% of patients), while local relapse was diagnosed in a half of patients (8/15 – 53%) based on endoscopic findings. These differences were statistically significant (tab. 6).

CRC relapse was observed in all patients, in whom CEA concentration during follow-up was elevated and still increasing. In the group of patients with normal or slightly increased (up to 10 ng/ml) postoperative CEA concentration the percentage of relapsed patients was

Tabela 3. Zależność rodzaju leczenia od sposobu rozpoznania nawrotu RJG Table 3. Settings of diagnosis of CRC relapse depending on previous treatment Wykrycie nawrotu RJG / Diagnosis of CRC relapse Poza planową wizytą / out of planned visits n=59 Na planowej wizycie / on a planned visit n=53 Razem / overall n=112

Leczenie paliatywne / Palliative treatment liczba / number 46 23 69

% 77,97 43,40

Zabieg resekcyjny Zabieg radykalny / nieradykalny / Radical resection Non-radical resection liczba / liczba / % % number number 5 8,47 8 13,56 18 33,96 12 22,64 23 20

chi-kwadrat Pearsona: 15,5377, df=2, p=0,000424 / Pearson’s chi-square test: 15.5377; df = 2; p = 0.000424

Tabela 4. Zależność rodzaju leczenia przerzutów do wątroby od sposobu rozpoznania nawrotu RJG Table 4. Relationship between treatment of liver metastases and settings of diagnosis of CRC relapse Przerzuty do wątroby / Liver metastases Leczenie paliatywne / palliative treatment n=21 Zabieg resekcyjny / resection n=23 Razem / overall n= 44

Poza planową wizytą / Out of planned visits liczba / number % 14 66,67 8 34,78 22

Planowa wizyta / On a planned visit liczba / number % 7 33,33 15 65,22 22

chi-kwadrat Pearsona: 4,46377, df=1, p=0,034629 / Pearson’s chi-square test: 4.46377; df = 1; p = 0.034629

574

Z. Banaszkiewicz i wsp.

Tabela 5. Zależność rodzaju leczenia wznowy miejscowej od sposobu rozpoznania wznowy Table 5. Relationship between treatment of local relapse and settings of diagnosis of CRC relapse Wznowa miejscowa / Local relapse

Leczenie paliatywne / palliative treatment n=19 Zabieg resekcyjny / resection n=13 Razem / overall n= 32

Poza planową wizytą / Out of planned visits liczba / number % 16 84,21 1 7,69 17

Chory na wizycie planowej / Patient on a planned visit liczba / number % 3 15,79 12 92,31 15

chi-kwadrat Pearsona: 18,1483, df=1, p=0,000020 / Pearson’s chi-square test: 18.1483; df = 1; p = 0.000020

U 53 z 112 chorych ze wznową zgłaszających się do kontroli w wyznaczonym terminie badania bez objawów klinicznych podejrzenie wznowy oparto na wzroście stężenia CEA (32/53 – 60%). Zdecydowanie mniej rozpoznań wznowy postawiono na podstawie badania fizykalnego lub kolonoskopii (11/53 – 20,7% i 10/53 – 18,9% odpowiednio). U chorych bez objawów klinicznych z przerzutami do wątroby podejrzenie nawrotu choroby oparto przede wszystkim na podstawie wzrostu stężenia CEA w surowicy krwi (17/22 – 77% chorych), natomiast wznowę miejscową rozpoznano u połowy chorych (8/15 – 53%) na podstawie badania endoskopowego.

Różnice te były znamienne statystycznie (tab. 6).

Nawroty choroby wystąpiły u wszystkich chorych, u których w badaniu kontrolnym stężenie CEA było podwyższone i stale rosło.

W grupie chorych z prawidłowym stężeniem pooperacyjnym CEA lub nieco podwyższonym (do 10 ng/ml) odsetek nawrotów wyniósł 7,14% – 16/224 i 39,39% – 13/33 odpowiednio. Ryzy-

7.14% (16/224) and 39.39% (13/33), respectively. Relative risk of diagnosis of CRC relapse in the group of patients with elevated postoperative CEA concentration as compared to those with normal CEA concentration was RR = 6.39 (4.05-10.01); p < 0.001 (tab. 7).

Depending on the stage of relapse of the disease resection surgery (radical or nonradical) or palliative treatment only was applied. More than 60% of patients received palliative treatment and only 21 patients (18.75%) underwent radical interventions.

A significantly higher percentage of radical interventions were performed in patients with liver and lung metastases (31.82% and 28.57%, respectively) (tab. 8).

In symptomatic patients with local relapse resection surgery was performed only in every fifth patient (22.03%), while asymptomatic patients, regardless of the method of diagnosis, significantly more often underwent resection surgery. Relative risk of application of palliative treatment only in symptomatic patients

Tabela 6. Sposób rozpoznania nawrotu RJG Table 6. Methods of diagnosis of CRC relapse

Wznowa RJG / CRC relapse Przerzut do wątroby / liver metastases n=44 Wznowa miejscowa / local relapse n=32 Przerzut do płuc / lung metastases n=7 Rozsiany nowotwór / disseminated cancer n=12 Inne ogniska / other lesions n=6 Dwa ogniska nawrotu / two relapse lesions n=11 Razem / overall n=112

Z objawami / Symptoms and signs liczba / % number 22 50

> stężenia CEA / Elevated CEA concentration liczba / % number 17 38,64

Kolonoskopia / Colonoscopy liczba / number 0

% 0

Badanie kliniczne / Physical examination liczba / % number 5 11,36

17

53,13

4

12,50

8

25

3

9,38

5

71,43

2

28,57

0

0

0

0

5

41,67

6

50

0

0

1

8,33

4 6

66,67 54,55

1 2

16,67 18,18

0 2

0 18,18

1 1

16,67 9,09

59

32

10

chi-kwadrat Pearsona: 25,7219, df=15, p=0,041107 / Pearson’s chi-square test: 25.7219; df = 15; p = 0.041107

11

575

Badanie stężenia CEA i kolonoskopia w monitorowaniu pooperacyjnym raka jelita grubego

ko względne rozpoznania nawrotu RJG w grupie chorych z podwyższonym stężeniem pooperacyjnym CEA w porównaniu do chorych z prawidłowym stężeniem CEA wynosi RR=6,39 (4,05 -10,01) p<0,001 (tab. 7).

W zależności od stopnia zaawansowania nawrotu choroby, stosowano leczenie chirurgiczne resekcyjne (radykalne lub nieradykalne) lub tylko leczenie paliatywne. Ponad 60% chorych było leczonych paliatywnie, a zabiegi radykalne wykonano tylko u 21 (18,75%) chorych. Znamiennie większy odsetek zabiegów radykalnych wykonano u chorych z przerzutami do wątroby i do płuc (31,82% i 28,57% odpowiednio) (tab. 8).

U chorych ze wznową miejscową, zgłaszających się do lekarza z objawami klinicznymi, zabiegi resekcyjne wykonano tylko u co piątego chorego (22,03%), natomiast u chorych bezobjawowych niezależnie od sposobu rozpoznania zabiegi resekcyjne wykonywane były znamiennie częściej. Ryzyko względne zastosowania tylko leczenia paliatywnego u chorych

with local relapse of CRC as compared to those, in whom relapse was diagnosed based on elevated CEA concentration, colonoscopy or physical examination, was RR = 2.27 (1.264.10; p = 0.006265), RR = 2.72 (1.36-5.47; p = 0.012948) and RR = 3.71 (2.13-6.47), respectively (tab. 9, 10, 11).

In follow-up after radical surgery due to CRC metachronous adenoma was diagnosed in every fourth patient (90/340 – 26.5%) and metachronous carcinoma – in 3.5% (12/340).

Metachronous tumours were detected in 35.11% of patients diagnosed with synchronous adenoma. The risk of a metachronous colorectal tumour in patients diagnosed with synchronous colorectal adenoma was similar to that in patients, in whom adenoma was not detected; RR = 1.14 (0.96-1.35); p = 0.111037, while most patients with CRC (87.50%) diagnosed with advanced synchronous colorectal adenoma developed metachronous tumours within 5 years of follow-up. Relative risk of a metachronous colorectal tumour in patients

Tabela 7. Zależność występowania nawrotu RJG od stężenia pooperacyjnego CEA w surowicy krwi Table 7. Relationship between the type of CRC relapse and postoperative serum CEA concentration Stężenie przedoperacyjne CEA / Preoperative CEA concentration

Norma / Normal

liczba / % number Brak nawrotu / no relapse n=228 208 91,23 Przerzut do wątroby / liver metastases n=44 6 13,64 Wznowa miejscowa / local relapse n=32 6 18,75 Przerzut do płuc / lung metastases n=7 1 14,29 Rozsiany nowotwór / disseminated cancer n=12 2 16,67 Inne ogniska / other lesions n=6 0 0 Dwa ogniska / two lesions n=11 1 9,09 Razem / overall n=340 224

CEA 5-10 ng/ml liczba / number 20 6 4 1 0 0 2

%

33

8,77 13,64 12,50 14,29 0 0 18,18

>10 i stały wzrost / > 10 and continuous increase liczba / % number 0 0 32 72,73 22 68,75 5 71,43 10 83,33 6 100 8 72,72 83

Tabela 8. Leczenie nawrotu RJG w zależności od rodzaju nawrotu Table 8. Treatment of CRC relapse depending on its type Rodzaj leczenia / Treatment Przerzut do wątroby / liver metastases n=44 Wznowa miejscowa / local relapse n=32 Przerzut do płuc / lung metastases n=7 Rozsiany nowotworowór / disseminated cancer n=12 Inne ogniska / other lesions n=6 Dwa ogniska / two lesions n=11 Razem / overall n=112

Paliatywne / Palliative liczba / % number 21 47,73 19 59,38 5 71,43 12 100 4 7 68

66,67 63,64 60,71

Resekcyjne / Resection liczba / % number 9 20,45 10 31,25 0 0 0 0 2 2 23

Radykalne / Radical liczba / % number 14 31,82 3 9,38 2 28,57 0 0

33,33 18,18 20,54

chi-kwadrat Pearsona: 19,9086, df=10, p=0,030166 / Pearson’s chi-square test: 19.9086; df = 10; p = 0.030166

0 2 21

0 18,18 18,75

576

Z. Banaszkiewicz i wsp.

z objawami klinicznymi wznowy miejscowej RJG w porównaniu do chorych, u których wykryto wznowę na podstawie podwyższonego stężenia CEA, kolonoskopii lub badania fizykalnego wynosi odpowiednio: RR=2,27 (1,264,10; p=0,006265), RR=2,72 (1,36-5,47; p=0,012948), RR=3,71 (2,13-6,47; p=0,000088) (tab. 9, 10, 11).

Po radykalnej operacji RJG w badaniach kontrolnych rozpoznano u co czwartego chorego (90/340 – 26,5%) gruczolaki metachroniczne i 3,5% (12/340) raki metachroniczne. Nowotwory metachroniczne u chorych ze stwierdzonym gruczolakiem synchronicznym wystąpiły u 35,11% chorych. Ryzyko względne wystąpienia metachronicznego nowotworu jelita grube-

diagnosed with advanced synchronous colorectal adenoma as compared to those, in whom adenoma was not detected, was RR = 5.91 (2.04-17.07); p < 0.001. Relative risk of advanced metachronous adenoma or colorectal cancer in patients diagnosed with advanced synchronous colorectal adenoma as compared to those, in whom adenoma was not detected, was RR = 1.72 (1.19-2.49); p < 0.001 (tab. 12).

Discussion Most surgeons dealing with treatment of CRC offer patients undergoing radical treatment appropriate follow-up (6, 7). In our Department postoperative follow-up lasts 5 years

Tabela 9. Leczenie nawrotu RJG w zależności od sposobu rozpoznania nawrotu Table 9. Treatment of CRC relapse depending on methods of its diagnosis Wznowa RJG / CRC relapse Chory z objawami / symptomatic patients n=59 > CEA / elevated cea concentration n=32 Badanie endoskopowe / endoscopy n=10 Badanie kliniczne / physical examination n=11 Razem / overall n=112

Paliatywne / Palliative liczba / % number 46 77,97 16 50 4 40 2 18,18 68

Resekcyjne / Resection liczba / % number 5 8,47 9 28,13 4 40 5 45,45 23

Radykalne / Radical liczba / % number 8 13,56 7 21,88 2 20 4 36,36 21

chi-kwadrat Pearsona: 20,5723, df=6, p=0,002194 / Pearson’s chi-square test: 20.5723; df = 6; p = 0.002194

Tabela10. Leczenie przerzutów do wątroby w zależności od sposobu rozpoznania wznowy RJG Table 10. Treatment of liver metastases depending on methods of diagnosis of CRC relapse Przerzuty do wątroby / Liver metastases Chory z objawami / symptomatic patients n=22 > stężenie CEA / elevated cea concentration n=17 Badanie kliniczne / physical examination n=5 Razem / overall n= 44

Paliatywne / Palliative liczba / % number 14 63,64 6 35,29 1 20 21

Resekcyjne / Resection liczba / % number 1 4,55 7 41,18 1 20 9

Radykalne / Radical liczba / % number 7 31,82 4 23,53 3 60 14

chi-kwadrat Pearsona: 10,4293, df=4, p=0,033804./ Pearson’s chi-square test: 10.4293; df = 4; p = 0.033804

Tabela11. Leczenie wznowy miejscowej w zależności od sposobu jej rozpoznania Table 11. Treatment of local relapse depending on methods of its diagnosis Leczenie paliatywne / Zabiegi resekcyjne / Palliative treatment Resection surgery Wznowa lokalna / Local relapse liczba / liczba / % % number number Chory z objawami / symptomatic patients n=17 16 94,12 1 5,88 > stężenie CEA / elevated cea concentration n=4 1 25 2 50 Badanie endoskopowe / endoscopy n=8 2 25 4 50 Badanie kliniczne / physical examination n=3 0 0 3 100 Razem / overall n=32 19 10 chi-kwadrat Pearsona: 22,0136, df=6, p=0,001207 / Pearson’s chi-square test: 22.0136; df = 6; p = 0.001207

Zabiegi radykalne / Radical surgery liczba / % number 0 0 1 25 2 25 0 0 3

577

Badanie stężenia CEA i kolonoskopia w monitorowaniu pooperacyjnym raka jelita grubego

go u chorych ze stwierdzonym gruczolakiem synchronicznym jelita grubego w porównaniu do chorych, u których nie stwierdzono gruczolaka było podobne i wyniosło RR=1,14 (0,961,35) p=0,111037. Natomiast u większości chorych na RJG (87,50%) ze stwierdzonym zaawansowanym gruczolakiem synchronicznym jelita grubego w ciągu 5 lat obserwacji wystąpiły nowotwory metachroniczne. Ryzyko względne wystąpienia nowotworu metachronicznego jelita grubego u chorych ze stwierdzonym zaawansowanym gruczolakiem synchronicznym jelita grubego w porównaniu do chorych, u których nie stwierdzono gruczolaka wyniosło RR=5,91 (2,04-17,07) p<0,001. Ryzyko względne wystąpienia zaawansowanego gruczolaka metachronicznego lub raka jelita grubego u chorych ze stwierdzonym zaawansowanym gruczolakiem synchronicznym jelita grubego w porównaniu do chorych, u których nie stwierdzono gruczolaka wyniosło RR=1,72 (1,19-2,49) p<0,001 (tab. 12).

and is based on measurement of CEA concentration and classic colonoscopy (apart from standard patient’s history and physical examination). In this paper analysis of data of 340 patients followed up for 5 years at our Department’s Colorectal Clinic is presented.

CRC relapse was diagnosed in 112/340 (32.9%) patients, most commonly in the form of liver metastases – 44/340 (12.94%). The percentage of patients diagnosed with relapse was similar to those published by other authors (17.1-41%) (4, 19-23). All patients, in whom a second radical operation was possible (regardless of localisation and stage of the tumour), underwent postoperative follow-up. This group included patients at various risk of CRC relapse.

The group at a higher risk of relapse could be determined based on preoperative CEA concentration and clinical staging of the disease. Other authors demonstrated that prognosis in patients with elevated preoperative CEA concentration was poorer and that CRC relapse was more common in these patients (24). Similarly, in other studies higher preoperative CEA concentration was observed in relapsed patients (5.3 vs 3.5 ng/ml) and the chance of second resection in these patients was lower (4, 25). In the investigated group there were 68.75% patients with advanced CRC and in these patients relapse was significantly more common. Relative risk of relapse in patients with advanced cancer as compared to those with early-stage cancer was RR = 2.43. In 1/4 of patients (25.49%) elevated preoperative CEA concentration was noted and in this group relapse was significantly more

Omówienie Większość chirurgów zajmujących się leczeniem RJG proponuje chorym po radykalnym leczeniu odpowiedni okres i sposób obserwacji pooperacyjnej tzw. follow-up (6, 7). W tutejszej klinice nadzór pooperacyjny prowadzony jest przez 5 lat po leczeniu i oparty na badaniu stężenia CEA i kolonoskopii klasycznej oprócz standardowego badania przedmiotowego i podmiotowego. Analiza danych, przedstawiona w obecnej pracy, obejmowała 340 chorych obserwowanych przez okres 5 lat i kontrolowa-

Tabela 12. Występowanie zmian metachronicznych u chorych po leczeniu RJG Table 12. Metachronous lesions after treatment of CRC Nowotwór metachroniczny / Metachronous tumour Brak zmian synchronicznych / no synchronous lesions n=214 Gruczolak synchroniczny / synchronous adenoma n=94 Zaawansowany gruczolak synchroniczny / advanced synchronous adenoma n=24 Rak synchroniczny / synchronous cancer n=8 Razem / overall n=340

Brak / None liczba / number 158

Gruczolak / Adenoma

Zaawansowany gruczolak / Rak / Cancer Advanced adenoma liczba / liczba / % % number number 15 7,01 1 0,47

73,83

liczba / number 40

18,69

61

64,89

17

18,09

10

10,64

6

6,38

3

12,5

5

20,83

11

45,83

5

20,83

2

25

3

37,50

3

37,50

0

0

238

%

%

58

32

12

578

Z. Banaszkiewicz i wsp.

nych w przyklinicznej Poradni Chorób Jelita Grubego. Nawrót RJG rozpoznano u 112/340 (32,9%) chorych, a wśród nich najczęściej występowały przerzuty raka do wątroby u 44/340 (12,94%). Odsetek rozpoznanych nawrotów był zbliżony do wyników badań innych badaczy (17,1-41%) (4, 19 23). Nadzorem pooperacyjnym objęto wszystkich chorych niezależnie od lokalizacji i stopnia zaawansowania klinicznego raka po leczeniu radykalnym, u których możliwa była powtórna radykalna operacja.

Stwierdzono, że w tej grupie były osoby o różnym narażeniu na wystąpienie nawrotu RJG. Grupę o większym narażeniu na nawrót można było określić na podstawie badania przedoperacyjnego stężenia CEA oraz stopnia zaawansowania klinicznego raka. W badaniach innych autorów udowodniono, że u chorzy z podwyższonym stężeniem przedoperacyjnym CEA rokują gorzej i wznowy RJG u tych osób występują częściej (24). Podobnie, w innych badaniach u chorych z nawrotami choroby, przedoperacyjne stężenie CEA w surowicy krwi było wyższe (5,3 vs 3,5 ng/ml), a szansa wykonania powtórnego zabiegu resekcyjnego mniejsza (4, 25). W badanej grupie było 68,75% chorych z dużym zaawansowaniem RJG i u tych chorych znamiennie częściej występowały nawroty choroby. Ryzyko względne wystąpienia nawrotu u chorych z dużym zaawansowaniem raka w porównaniu do chorych z małym zaawansowaniem wyniosło RR=2,43. U 1/4 chorych (25,49%) stwierdzono podwyższone stężenie przedoperacyjne CEA i w tej grupie wystąpienie wznowy stwierdzono znamiennie częściej (66,7 vs 21,3%). Ryzyko względne wystąpienia nawrotu choroby u chorych ze stwierdzonym stężeniem przedoperacyjnym CEA 5-10 ng/ml i stężeniem przekraczającym 10 ng/ml w porównaniu do chorych z prawidłowym stężeniem CEA wynosiło odpowiednio RR=2,43 i RR=2,31.

Wszyscy chorzy zakwalifikowani do followup mieli określony schemat kontroli z wyznaczonymi terminami badań kontrolnych, ponadto zostali pouczeni o konieczności zgłoszenia się do poradni w przypadku wystąpienia objawów klinicznych. Wśród chorych, u których wykryto nawrót choroby aż 53% osób zgłosiła się do lekarza poza wyznaczonym terminem badania kontrolnego z powodu wystąpienia niepokojących objawów.

common (66.7 vs 21.3%). Relative risk of relapse in patients with preoperative CEA concentration 5-10 ng/ml and exceeding 10 ng/ml as compared to patients with normal CEA concentration was RR = 2.43 and RR = 2.31, respectively.

All patients qualified for follow-up were provided with a detailed schedule of tests and visits; in addition, they were obliged to report to the Clinic in case of any suspicious symptoms or signs. Among patients diagnosed with relapse, as much as 53% reported for an unplanned visit due to alarming symptoms or signs.

A meta-analysis by Renehan et al. demonstrated that intensive follow-up results in more frequent detection of isolated local relapse (RR: 1.61; 1.12-2.32; p = 0.011) (11). In another meta-analysis performed by Tjandra and a randomised study by Pietra intensive followup of patients after radical treatment of CRC resulted in a twice higher percentage of patients with resectable relapse (3, 26). In a randomised study, 530 patients underwent intensive follow-up based on computed tomography and CEA concentration measurement for 5.6 years. In relapsed patients radical resection was performed in 23.8% of cases (as compared to 3.1% of patients not undergoing follow-up) and survival was improved (p < 0.001) (27). In our study the percentage of patients with resectable relapse was also higher in those diagnosed during a planned follow-up visit than in symptomatic patients – 46.60% vs 22.03% (p = 0.000424). Relative risk of application of palliative treatment only in symptomatic patients reporting out of the schedule as compared to those diagnosed during a planned visit was RR = 2.57.

During planned visits, relapse was suspected based on physical examination in 20.75% of patients, in 18.87% – based on endoscopic findings, and in 60% – based on elevated CEA concentration. Resection due to relapse of the disease was performed significantly more often in asymptomatic patients, regardless of the method of diagnosis. Relative risk of application of palliative treatment only in symptomatic patients with CRC relapse as compared to those, in whom relapse was diagnosed based on elevated postoperative CEA concentration, endoscopic findings or physical examination, was RR = 2.27, RR = 2.72 and RR = 3.71, respectively.

Badanie stężenia CEA i kolonoskopia w monitorowaniu pooperacyjnym raka jelita grubego

Metaanaliza przeprowadzona przez Renehana i wsp. dowiodła, że intensywny follow-up powoduje częstsze wykrywanie izolowanych wznów miejscowych (RR: 1,61;1,12-2,32; p = 0,011) (11). W innej metaanalizie przeprowadzonej przez Tjandrę, oraz w randomizowanym badaniu Pietry, zastosowanie intensywnego follow-upu u chorych po radykalnym leczeniu RJG spowodowało dwukrotne zwiększenie odsetka nawrotów resekcyjnych (3, 26). W badaniu randomizowanym, obejmującym 530 chorych w czasie 5,6 roku obserwacji zastosowano intensywny follow-up na podstawie badania tomografii komputerowej i oznaczenie stężenia CEA.U chorych z nawrotami wykonano radykalny zbieg u 23,8% chorych w porównaniu do 3,1% chorych bez follow-up i uzyskano poprawę przeżycia (p < 0,001) (27).

W naszym badaniu u osób zdiagnozowanych z czasie planowej wizyty kontrolnej w porównaniu do grupy z objawami klinicznymi wznowy stwierdzono również znamienne większy odsetek nawrotów resekcyjnych z 22,03% do 46,60% (p=0,000424). Ryzyko względne zastosowania tylko leczenia paliatywnego u chorych z nawrotem RJG z objawami klinicznymi zgłaszającymi się poza planową wizytą w porównaniu do chorych, u których wykryto nawrót w czasie planowej wizyty wyniosła RR= 2,57.

W czasie wizyt kontrolnych, podejrzenie nawrotu postawiono na podstawie badania fizykalnego u 20,75%, u 18,87% chorych za pomocą badania endoskopowego i u 60% chorych na podstawie podwyższonego stężenia CEA. Zabiegi resekcyjne z powodu nawrotu choroby wykonywano znamiennie częściej w grupie bez objawów klinicznych, niezależnie od sposobu rozpoznania. Ryzyko względne zastosowania tylko leczenia paliatywnego u chorych z objawami klinicznymi nawrotu RJG w porównaniu do chorych, u których wykryto nawrót na podstawie pooperacyjnego podwyższonego stężenia CEA, badania endoskopowego lub badania fizykalnego wynosi odpowniednio: RR = 2,27, RR = 2,72 i RR = 3,71.

Wielu badaczy niezależnie od diagnostyki wznowy RJG podnosi znaczenie kwalifikacji chorych do badania endoskopowego na podstawie obecności gruczolaków synchronicznych.

Cubiella i wsp. na podstawie prowadzonego follow-upu za pomocą kolonoskopii (średni czas – 73,4 miesiąca) stwierdzili, że odsetek rozpoznanych gruczolaków metachronicznych u cho-

579

Many authors underscore that, apart from diagnosis of CRC relapse, in qualification for endoscopy the presence of synchronous adenoma should be taken into account. In patients undergoing colonoscopy-based follow-up (for 73.4 months on average), Cubiella et al. reported a significantly higher percentage of patients with metachronous adenoma among those diagnosed with synchronous adenoma (55.5% vs 15.8%; p < 0.0001) (28). Cuquerell et al. estimated relative risk of diagnosis of metachronous polyps in patients with synchronous polyps at RR = 7.1 (2.3-22.2; p < 0.0001) (29). According to McFall et al., only 5.8% of patients with a single adenoma will develop advanced metachronous adenoma, and only in patients with numerous adenomas the risk of development of metachronous adenomas is higher (30).

In the investigated group, 26.5% of patients were diagnosed with metachronous adenoma and 3.5% – with metachronous carcinoma. In individuals diagnosed with synchronous colorectal adenoma the risk of metachronous colorectal tumours was not higher than in patients without synchronous adenoma (RR = 1.14), while in patients, in whom advanced synchronous adenoma was found, relative risk of development of metachronous adenoma as well as any metachronous colorectal tumour was higher: RR = 1.72 and RR = 5.91, respectively.

Our study demonstrated high usefulness of follow-up in patients after radical treatment of CRC. In present economic circumstances the use of relatively simple and easily available tests (serum CEA concentration and colonoscopy) improves early diagnosis and the efficacy of treatment of CRC relapse. The results of our study suggest that high-risk patients may be identified based on the stage of CRC and preoperative CEA serum concentration; more intensive follow-up may be proposed in this group of patients. Planned frequency of endoscopic tests should also depend on the presence of synchronous colorectal lesions.

Conclusions 1. In patients with CRC the risk of relapse may be estimated based on the stage of CRC and preoperative CEA serum concentration.

580

Z. Banaszkiewicz i wsp.

rych ze stwierdzonym gruczolakiem synchronicznym jest znamiennie wyższy (55,5% vs 15,8%; p< 0,0001) (28). Natomiast badania Cuquerelli oceniły ryzyko względne stwierdzenia polipów metachronicznych u chorych z polipami synchronicznymi na RR= 7,1 (2,3; 22,2, p<0,0001) (29). Według McFalla tylko u 5,8% chorych z pojedynczym gruczolakiem wystąpić może zaawansowany gruczolak metachroniczny, a tylko u chorych z licznymi gruczolakami szansa na występowanie gruczolaków metachronicznych jest większa (30).

W badanej grupie chorych gruczolaki metachroniczne rozpoznano u 26,5% chorych, a raki metachroniczne u 3,5% chorych. U osób z rozpoznanym gruczolakiem synchronicznym jelita grubego nie stwierdzono większego ryzyka występowania nowotworów metachronicznych jelita grubego w porównaniu do osób bez gruczolaka synchronicznego (RR=1,14). Natomiast u osób, u których stwierdzono zaawansowanego gruczolaka synchronicznego ryzyko względne wystąpienia zarówno gruczolaka metachronicznego, jak i każdego nowotworu metachronicznego jelita grubego było większe i wynosiło odpowiednio RR=1,72 i RR=5,91.

Badanie nasze wykazało dużą przydatność prowadzenia follow-upu u chorych po radykalnym leczeniu RJG. W obecnych realiach ekonomicznych zastosowanie stosunkowo prostych i dostępnych metod badań (badanie stężenia CEA w surowicy krwi i kolonoskopia) poprawia wczesną wykrywalność i skuteczność leczenia nawrotu RJG. Po przeprowadzonych badaniach uważamy, że można na podstawie stopnia zaawansowania klinicznego i stężenia przedoperacyjnego CEA w surowicy krwi określić grupę większego ryzyka i tej grupie chorych zaproponować większą częstość badań.

Przy planowaniu większej liczby badań endo-

2. Intensive follow-up using relatively simple and easily available methods (measurement of CEA serum concentration and classic colonoscopy) increases the chance for successful treatment of CRC relapse.

3. In patients with CRC, in whom advanced colorectal adenoma was found, metachronous tumours are diagnosed significantly more often. In these patients increased frequency of endoscopic tests after radical treatment should be considered.

skopowych należy również wziąć pod uwagę obecność zmian synchronicznych w jelicie grubym.

Wnioski 1. U chorych na RJG można określić cechy predysponujące do nawrotu choroby na podstawie stopnia zaawansowania nowotworu i stężenia przedoperacyjnego CEA w surowicy krwi.

2. Stosowanie intensywnego monitorowania pooperacyjnego z zastosowaniem stosunkowo prostych i łatwo dostępnych metod (badania stężenia CEA w surowicy krwi i kolonoskopii klasycznej) zwiększa szansę na skuteczne leczenie nawrotu RJG. 3. U chorych na RJG ze stwierdzonym synchronicznym zaawansowanym gruczolakiem jelita grubego znamiennie częściej występują nowotwory metachroniczne.

W tej grupie chorych po leczeniu radykalnym należy rozważyć zwiększenie częstości wykonywania badań endoskopowych.

Piśmiennictwo / references 1. Degowska M, Rydzewska G: Chemoprewencja raka jelita grubego – rola mesalazyny. Przegl Gastroenterol 2008; 3(5): 247-54.

2. Hashiguchi Y, Ueno H, Kobayashi H: Surveillance after curative resection for colorectal cancer.

Nippon Geka Gakkai Zasshi 2007; 108(3): 125-30.

3. Tjandra JJ, Chan MK: Follow-up after curative resection of colorectal cancer: a meta-analysis. Dis Colon Rectum 2007; 50(11): 1783-99.

4. Wichmann MW, Lau-Werner U, Müller C: Carcinoembryonic antigen for the detection of recurrent disease following curative resection of colorectal cancer. Anticancer Res 2000; 20(6D): 4953-55.

5. Wangesteen OH, Lewis FJ, Arhelger SW: An interim report upon the second-look procedure for cancer of the stomach, colon and rectum and for limited intraperitoneal carcinosis. Surg Gynecol Obstet 1954; 99: 257.

Badanie stężenia CEA i kolonoskopia w monitorowaniu pooperacyjnym raka jelita grubego

6. Vernava AM, Longo WE, Virgo KS: Current follow-up strategies after resection of colon cancer.

Results of a survey of members of the American Society of Colon and Rectal Surgeons. Dis Colon Rectum 1994; 37(6): 573-83.

7. Connor S, Frizelle FA, Bagshaw PF: Follow-up after attempted curative surgery for colorectal cancer; postal survey of New Zealand surgeons’ practice. N Z Med J 2001; 13: 151-53.

8. Asgeirsson T, Zhang S, Senagore AJ: Optimal follow-up to curative colon and rectal cancer surgery: how and for how long? Surg Oncol Clin N Am 2010; 19(4): 861-73.

9. Papagrigoriadis S, Heyman B: Patients’ views on follow up of colorectal cancer: implications for risk communication and decision making. Postgrad Med J 2003; 79(933): 403-07.

10. Figueredo A, Rumble RB, Maroun J: Follow-up of patients with curatively resected colorectal cancer: a practice guideline. BMC Cancer 2003; 6(3): 26.

11. Renehan AG, Egger M, Saunders MP: Impact on survival of intensive follow up after curative resection for colorectal cancer: systematic review and meta-analysis of randomised trials. BMJ 2002; 6: 324(7341): 813.

12. Jeffery GM, Hickey BE, Hider P: Follow-up strategies for patients treated for non-metastatic colorectal cancer. Syst Rev 2002; 1: 1-29.

13. Borie F, Combescure C, Daurès JP: Cost-effectiveness of two follow-up strategies for curative resection of colorectal cancer: comparative study using a Markov model. World J Surg 2004; 28(6): 563-69.

14. Tindra JJ, Chan MK: Follow-up after curative resection of colorectal cancer: a meta-analysis”. Dis Colon Rectum 2007; 50(11): 1783-99.

15. Lucha PA, Rosen L, Olenwine J: Value of carcinoembrionicantigen monitoringin curative surgery for recurrent colorectal cancer. Dis Colon Rectum 1997; 40: 145-49.

16. Carethers JM: Secondary Prevention of Colorectal Cancer: Is There an Optimal Follow-up for Patients with Colorectal Cancer? Curr Colorectal Cancer Rep 2010; 6(1): 24-29.

17. Desch CE, Benson AB, Somerfield MR: Colorectal cancer surveillance: 2005 update of an American Society of Clinical Oncology practice guideline.

J Clin Oncol 2006; 24(7): 1224 -31.

18. Cairns SR, Scholefield JH, Steele RJ: Guidelines for colorectal cancer screening and surveillanPracę nadesłano: 25.03.2011 r.

Adres autora: 85-168 Bydgoszcz, ul. Ujejskiego 75

581

ce in moderate and high risk groups (update from 2002). Gut 2010; 59(5): 666-89.

19. Spratlin JL, Hui D, Hanson J: Community compliance with carcinoembryonic antigen: follow -up of patients with colorectal cancer Clin Colorectal Cancer 2008; 7(2): 118-25.

20. Jeffery M, Hickey BE, Hider PN: Follow-up strategies for patients treated for non-metastatic colorectal cancer. Syst Rev 2007; 24(1): CD002200.

21. Coriat R, Mahboubi A, Lejeune C How do gastroenterologists follow patients with colorectal cancer after curative surgical resection? A threeyear population-based study” Gastroenterol Clin Biol 2007 Nov; 31(11): 950-55.

22. Balani A, Turoldo A, Roseano M: Role of intensive follow-up in colorectal cancer surgery patients Tumori 2003 Jul-Aug; 89(4 Suppl): 90-94.

23. Simpson H, Jeffery M, Hickey B: Postoperative follow-up strategies for patients after potentially curative surgery for colorectal cancer at Christchurch Hospital. N Z Med J 2004 May; 7 117: (1193).

24. Veingerl B: Serum carcinoembryonic antigen levels in patients operated for colorectal carcinoma.

Wien Klin Wochenschr 2001; 113 Suppl 3: 32-38.

25. Wang JY, Tang R, Chicag JM: Valve of carcinoembryonic antygen In the management of colorectal cancer. Dis Colon Rectum 1994; 37: 272-77.

26. Pietra N, Sarli L, Costi R: Role of follow-up in management of local recurrences of colorectal cancer: a prospective, randomized study. Dis Colon Rectum 1998 Sep; 41(9): 1127-33.

27. Chau I, Allen MJ, Cunningham D: The value of routine serum carcino-embryonic antigen measurement and computed tomography in the surveillance of patients after adjuvant chemotherapy for colorectal cancer (see comment). J Clin Oncol 2004; 22: 1420-29.

28. Cubiella J, Gómez R, Sánchez E: Endoscopic follow-up of patients after curative surgery for colorectal cancer: results of a medical assistance protocol. Rev Esp Enferm Dig 2003 Apr; 95(4): 27881, 273-77.

29. Cuquerella J, Ortí E, Canelles P: Colonoscopic follow-up of patients undergoing curative resection of colorectal cancer” Gastroenterol Hepatol 2001 Nov; 24(9): 415-20.

30. McFall MR, Woods WG, Miles WF: Colonoscopic surveillance after curative colorectal resection: results of an empirical surveillance programme Colorectal Dis 2003 May; 5(3): 233-40.

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2011, 83, 6, 582–590

Odległe wyniki leczenia chorych na raka wątrobowokomórkowego resekcją wątroby Long-term results of liver resection in the treatment of patients with hepatocellular carcinoma Michał Grąt, Wacław Hołówko, Karolina Grzegorczyk, Michał Skalski, Marek Krawczyk Z Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego (Chair and Department of General, Transplant and Liver Surgery, Medical University of Warsaw) Kierownik: prof. dr hab. M. Krawczyk Celem pracy była analiza wyników leczenia chorych na raka wątrobowokomórkowego resekcją wątroby z uwzględnieniem wybranych czynników na podstawie materiału kliniki.

Materiał i metodyka. Dane 122 pacjentów poddanych resekcji wątroby z powodu raka wątrobowokomórkowego w Katedrze i Klinice Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego poddano analizie retrospektywnej.

Ustalono wpływ wybranych czynników na odległe wyniki leczenia oraz porównano przeżycia pacjentów w zależności od stopnia zaawansowania nowotworu wg skali TNM. Granicę istotności statystycznej ustalono na poziomie p=0,05.

Wyniki. Jedno i 3-letnie przeżycie ogólne i bez wznowy w całej grupie chorych wyniosło odpowiednio 82,1% i 56,3% oraz 57,7% i 20,1%. Współczynnik śmiertelności okołooperacyjnej ukształtował się na poziomie 1,6%. Zaawansowanie nowotworu przekraczające pierwszy stopień w skali TNM było związane z niższymi wartościami przeżyć ogólnych (p=0,001, HR=3,7) oraz przeżyć bez wznowy (p=0,00008, HR=3,8). Zwiększenie stężenia AFP było jedynym niezależnym czynnikiem prognostycznym dla przeżycia ogólnego (p=0,04, HR=1,04 przy stężeniach alfafetoproteiny >1000 ng/ml), obecność zatorów zaś z komórek nowotworowych w drobnych naczyniach krwionośnych było niezależnym czynnikiem ryzyka wznowy HCC (p=0,02, HR=2,24).

Wnioski. Wartości stężenia alfafetoproteiny oraz stwierdzenie w badaniu histopatologicznym zatorów z komórek nowotworowych w drobnych naczyniach są niezależnymi czynnikami rokowniczymi w leczeniu chorych na raka wątrobowokomórkowego. Wykrycie nowotworu w I stopniu zaawansowania wg TNM znacząco poprawia odległe wyniki leczenia resekcyjnego.

Słowa kluczowe: rak wątrobowokomórkowy, resekcja wątroby The aim of the study was the analysis of the results of liver resection in the treatment of patients with hepatocellular carcinoma, taking into consideration the selected factors based on the department’s material.

Material and methods. Data of 122 patients subject to liver resection due to hepatocellular carcinoma at the Department of General, Transplantation and Liver Surgery, Medical University of Warsaw, were subject to retrospective analysis.

The influence of selected factors on the long-term treatment results was determined, and the patient survival depending on the tumor stage as per the TNM scale was compared. The statistical significance threshold was set at p = 0.05.

Results. 1- and 3-year overall survival and recurrence-free survival in the whole patient group was 82.1% and 56.3%, and 57.7% and 20.1%, respectively. The perioperative mortality rate was 1.6%. The neoplasm advancement exceeding the first stage on the TNM scale was associated with lower values of overall survival (p = 0.001, HR = 3.7) and recurrence-free survival (p = 0.00008, HR = 3.8). Elevation

Odległe wyniki leczenia chorych na raka wątrobowokomórkowego resekcją wątroby

583

of AFP was the only independent prognostic factor for overall survival (p = 0.04, HR = 1.04 at alphafetoprotein levels > 1000 ng/ml), while the presence of neoplastic emboli in small blood vessels was an independent risk factor for HCC recurrence (p = 0.02, HR = 2.24).

Conclusions. The alpha-fetoprotein levels and presence in the histopathological examination of neoplastic emboli in small blood vessels are independent prognostic factors for outcome of patients operated for hepatocellular carcinoma. The diagnosis of neoplasm at stage 1 as per TNM significantly improves long-term results of resective treatment.

Key words: hepatocellular carcinoma, liver resection

Rak wątrobowokomórkowy (ang. hepatocellular carcinoma, HCC) jest najczęstszym pierwotnym złośliwym nowotworem wątroby, odpowiadającym za znaczącą część zgonów wśród pacjentów z marskością wątroby (1, 2, 3). Najważniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju raka wątrobowokomórkowego jest zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Do innych zalicza się spożywanie dużych ilości alkoholu (powyżej 50 g/dzień), wybrane choroby metaboliczne, otyłość lub nadwagę, cukrzycę typu 2 oraz narażenie na aflatoksyny (1, 4). U około 80% chorych zmiany rozwijają się na podłożu współistniejącej marskości wątroby (5).

Resekcja zmian z marginesem tkanek zdrowych lub transplantacja wątroby pozostają jedynymi potencjalnie radykalnymi sposobami leczenia. Resekcja wątroby, poza usunięciem samego nowotworu, nie eliminuje marskości, leżącej u podłoża rozwoju raka wątrobowokomórkowego. Jest to związane z dużym odsetkiem pojawiania się nowych ognisk HCC w pozostawionym miąższu i potencjalnie gorszym przeżyciem pacjentów w porównaniu do przeszczepienia narządu (6, 7).

Możliwość transplantacji ograniczają ścisłe kryteria kwalifikacyjne oraz niedobór dawców (8). Pacjenci z odpowiednią rezerwą czynnościową wątroby, niestety często ograniczoną przez współistniejącą marskość, mogą być kandydatami do leczenia resekcyjnego (9).

Ostatnie doniesienia sugerują również przeprowadzenie resekcji wątroby jako metodę pierwszego rzutu u pacjentów zakwalifikowanych do przeszczepienia, którego wykonanie proponuje się dopiero w przypadku wznowy nowotworu (10, 11, 12). Opisana strategia postępowania jest możliwa jedynie w wybranych przypadkach, z uwzględnieniem zakresu planowanej resekcji i czynności wątroby.

Na przestrzeni ostatnich lat dokonał się znaczący postęp w zakresie postępowania pa-

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common primary liver cancer, responsible for a significant number of deaths in patients with liver cirrhosis (1, 2, 3). The most important risk factor in the development of hepatocellular carcinoma is the infection with Hepatitis B or C virus. Others include consumption of large quantities of alcohol (more than 50 g daily), selected metabolic disorders, obesity or excess weight, type 2 diabetes or exposure to aflatoxins (1, 4). In approx. 80% of patients, the lesions developed on the basis of underlying liver cirrhosis (5).

Resection of lesions with a margin of healthy tissue or liver transplantation remain the only potentially radical treatment methods. Hepatectomy, apart from the removal the neoplasm itself, does not eliminate cirrhosis underlying the development of hepatocellular carcinoma.

This is associated with a large percentage of occurrence of new HCC foci in the remaining liver parenchyma and a potentially poorer survival of patients as compared with the organ transplantation (6, 7).

The transplantation possibilities are limited by strict qualification criteria and donor shortage (8). Patients with adequate liver function reserve, unfortunately often limited by the coexisting liver cirrhosis, may be candidates for resective treatment (9). Recent reports also suggest the performance of hepatectomy as a first-line method in patients qualified for transplantation which is suggested only in the case of neoplasm recurrence (10, 11, 12). The described strategy is possible only in selected cases, taking into account the scope of planned resection and liver function.

Over the recent years there has been observed a marked progress in palliative approach in patients with hepatocellular carcinoma. Of note is the broad use of chemoembolisation, intraoperative or transcutaneous thermoablation and the use of new drugs in

584

M. Grąt i wsp.

liatywnego u chorych na raka wątrobowokomórkowego. Uwagę zwraca szerokie wykorzystanie chemioembolizacji, termoablacji śródoperacyjnej lub przezskórnej oraz zastosowanie nowych leków w chemioterapii systemowej (13, 14, 15). Doprowadziło to do znacznego wydłużenia przeżycia chorych w przypadku wznowy po leczeniu potencjalnie radykalnym oraz u pacjentów zdyskwalifikowanych od takiego postępowania (16).

Stworzono wiele modeli prognostycznych określających ryzyko wznowy po resekcji wątroby. Najczęściej stosowanym systemem klasyfikacyjnym pozostaje skala TNM oparta na liczbie i wielkości zmian, obecności naciekania naczyń oraz występowaniu przerzutów odległych lub do regionalnych węzłów chłonnych (1). Obecnie obowiązującą jest siódma edycja tej klasyfikacji opublikowana w 2009 roku przez amerykańskie towarzystwo AJCC (ang. American Joint Committe on Cancer).

Celem badania jest analiza przeżycia pacjentów poddanych resekcji wątroby z powodu raka wątrobowokomórkowego, ustalenie wartości prognostycznej skali TNM oraz wyznaczenie niezależnych czynników wpływających na rokowanie.

MATERIAŁ I METODYKA Badanie ma charakter retrospektywny i obejmuje grupę 122 pacjentów poddanych resekcji wątroby z powodu raka wątrobowokomórkowego w latach 2004-2010 w Katedrze i Klinice Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Pacjenci z rozpoznaniem typu włóknisto-blaszkowego raka zostali wyłączeni z analizy. Mediana wieku wyniosła 60 lat (zakres 18-81 lat), ze stosunkiem mężczyzn do kobiet równym 2:4 (86 mężczyzn).

Zaawansowaną marskość lub zwłóknienie wątroby stwierdzono w badaniu histopatologicznym u 89 (73%) pacjentów. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C było obecne u 39 chorych (32%), typem B u 18 (14,8%) oraz mieszane zakażenie typami B i C u 7 (5,7%). W 4 przypadkach marskość rozwinęła się w przebiegu alkoholowej choroby wątroby (3,3%) oraz w jednym (0,8%) przypadku w przebiegu hemochromatozy. Cukrzyca typu 2 była obecna u 27 chorych (22,1%).

Mediana średnicy największej zmiany wyniosła 62,5 mm (zakres 8-230 mm). U 33 pa-

systemic chemotherapy (13, 14, 15). This has led to a marked extension of patient survival in cases of recurrence post potentially radical treatment and in patients disqualified from such an approach (16).

There have been developed numerous prognostic models determining the risk of recurrence post liver resection. The most commonly used classification system is still the TNM scale, based on the number and extent of lesions, the presence of vascular infiltration and the presence of distant metastases or those to local lymph nodes (1). Currently, the 7th edition of this classification is binding, published in 2009 by the American Joint Committe on Cancer.

The aim of the study was the analysis of survival of patients post liver resection due to hepatocellular carcinoma, determination of the prognostic value of TNM and the identification of independent factors influencing the prognosis.

MATERIAL AND METHODS The study is of retrospective nature and encompasses a cohort of 122 patients subject to liver resection due to hepatocellular carcinoma in the years 2004-2010 at the Department of General, Transplantation and Liver Surgery, Medical University of Warsaw. The patients with diagnosed fibrolamellar carcinoma were excluded from the analysis. The age median was 60 (range: 18-81), with the male-to-female ratio of 2.4 (86 males).

Advanced liver cirrhosis or fibrosis was diagnosed by histopathology in 89 patients (73%). Hepatitis C virus infection was present in 39 patients (32.0%), Hepatitis B in 18 (14.8%), and mixed B and C in 7 (5.7%). In 4 patients liver cirrhosis developed in the course of alcoholic liver disease (3.3%) and in 1 patient (0.8%) in the course of haemochromatosis.

Type 2 diabetes was present in 27 patients (22.1%).

The median diameter of the largest lesion was 62.5 mm (range: 8-230 mm). In 33 patients (27%) the diameter of the largest tumour was equal or bigger than 100 mm. The mean number of tumours was 1.4 (range: 1-5). In 4 cases, the tumours were described in histopathology as numerous and no exact number was given.

Neoplastic emboli found by microscopy were present in 47 patients (38.5%). Macroscopic

Odległe wyniki leczenia chorych na raka wątrobowokomórkowego resekcją wątroby

cjentów (27%) średnica największego guza była równa lub większa od 100 mm. Średnia liczba guzów wyniosła 1,4 (zakres 1-5). W 4 przypadkach w badaniu histopatologicznym guzy określono jako bardzo liczne i nie podano ich liczebności. Zatory z komórek nowotworowych stwierdzone w badaniu mikroskopowym były obecne u 47 chorych (38,5%). Makroskopowe naciekanie naczyń krwionośnych przez nowotwór dotyczyło 12 pacjentów (9,8%). W 3 przypadkach znaleziono przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych, potwierdzone w badaniu histopatologicznym.

Odległe przerzuty znaleziono podczas operacji u 2 pacjentów. Zmiany wtórne były zlokalizowane odpowiednio w jajniku i prawym nadnerczu. Ponadto, w 5 przypadkach nowotwór przekraczał granicę wątroby i naciekał następujące struktury: prawe nadnercze (2 chorych), tkankę tłuszczową pomiędzy prawym nadnerczem a wątrobą (1 chory), przeponę (1 chory) oraz przestrzeń zaotrzewnową (1 chory).

Przeżycie bez wznowy zdefiniowano jako czas do wystąpienia wznowy nowotworu w wątrobie, stwierdzenia odległych przerzutów lub zgonu pacjenta. Prawdopodobieństwo przeżycia określono za pomocą estymacji Kaplana i Meiera. Porównanie przeżycia dla poszczególnych stopni zaawansowania nowotworu według skali TNM wykonano z użyciem testu logistycznego rank. Do szeregu analiz jednoczynnikowych włączono następujące zmienne: płeć, wiek, stężenie alfafetoproteiny we krwi, wielkość największej zmiany, liczbę guzów, liczbę wyciętych segmentów, anatomiczne wycięcie zmian, wycięcie wszystkich ognisk, naciekanie torebki wątroby, naciekanie przylegających struktur, obecność zatorów nowotworowych w drobnych naczyniach krwionośnych, makroskopowe naciekanie naczyń krwionośnych, zróżnicowanie guza w badaniu histopatologicznym oraz margines resekcji.

Czynniki istotne statystycznie w modelach jednoczynnikowych zostały włączone do analizy wieloczynnikowej. Analizę wieloczynnikową przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Współczynniki ryzyka określono skrótem HR. 95% przedziały ufności dla współczynnika ryzyka podano w nawiasach i oznaczono skrótem 95% PU. Granicę istotności statystycznej ustalono na poziomie p<0,05.

585

infiltration of blood vessels by the neoplasm affected 12 patients (9.8%). In 3 cases, metastases were found to local lymph nodes, as confirmed by histopathology.

Distant metastases were found during surgery in 2 patients. Secondary lesions were localised, respectively, in the ovary and the right adrenal gland. In addition, in 5 cases, the neoplasm exceeded the liver border and infiltrated the following structures: the rights adrenal gland (2 patients), adipose tissue between the right adrenal gland and the liver (1 patient), the diaphragm (1 patient) and the retroperitoneal space (1 patient).

Recurrence-free survival was defined as the time to the neoplasm occurrence in the liver, finding of distant metastases or patient’s death. The odds of survival was determined with the use of Kaplan-Meier estimator. The comparison of survival for individual advancement stages of the neoplasm according to the TNM scale was demonstrated with the use of log-rank test. The series of univariate analyses included the following variables: gender, age, serum alpha‑fetoprotein level, size of the largest lesion, tumour number, number of resected segments, anatomical resection, resection of all foci, infiltration to the liver capsule, infiltration to the adjacent structures, presence of neoplastic emboli in small blood vessels, macroscopic infiltration of blood vessels, tumour differentiation in the histopathological examination, and the resection margin.

The factors of statistical significance were included in the multivariate analysis. The multivariate analysis was performed with the use of the Cox proportional hazard model. The risk factors were labelled with the HR abbreviation. The 95% confidence intervals were given in brackets and labelled as 95% CI. The statistical significance threshold was set at p<0.05.

RESULTS The 1-, 3- and 5-year overall survival in the whole study group was 82.1%, 56.3% and 42.3% (fig. 1). The respective values for recurrence-free survival were 57.7% and 20.1% in the 1st and 3rd year post surgery (fig. 2). The determination of 5-year recurrence-free survival percentage was not possible since the longest patient follow-up period without neoplasm recurrence was 57 months.

586

M. Grąt i wsp.

WYNIKI Przeżycia ogólne 1, 3 i 5-letnie w całej badanej grupie ukształtowały się na poziomie 82,1%, 56,3% i 42,3% (ryc. 1). Odpowiednie wartości dla przeżycia bez wznowy wyniosły 57,7% i 20,1% w 1 i 3 roku po operacji (ryc. 2).

Wyznaczenie 5-letniego odsetka przeżycia bez wznowy było niemożliwe, ponieważ najdłuższy okres obserwacji pacjenta bez wznowy nowotworu osiągnął 57 miesięcy.

Współczynnik śmiertelności pooperacyjnej wyniósł 1,6% (2 chorych). Pierwszy pacjent zmarł 6 dni po operacji w przebiegu krwawienia do jamy otrzewnej z guza poddanego termoablacji. U drugiego pacjenta doszło do niewydolności wątroby i trzech epizodów krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego, co doprowadziło do niewydolności wielonarządowej i zgonu w 23 dobie po resekcji.

Stopień zaawansowania nowotworu wg skali TNM istotnie statystycznie wpływał na przeżycie ogólne (p=0,016) i bez wznowy (p=0,0004) (ryc. 3 i ryc. 4). Pacjentów z nowotworami powyżej pierwszego stopnia zaawansowania charakteryzowały niższe wartości przeżyć ogólnych (p=0,001, HR=3,7) oraz przeżyć bez wznowy (p=0,00008, HR=3,8). Zaobserwowano znamienne różnice w przeżyciu ogólnym pomiędzy stopniami zaawansowania I i III (p=0,003, HR=2,1). Przeżycie bez wznowy pacjentów z HCC w II (p=0,002, HR=2,9) i III (p=0,0005, HR=1,9) stopniu zaawansowania było statystycznie gorsze w porównaniu do

Ryc. 1. Przeżycie ogólne w całej grupie pacjentów poddanych resekcji wątroby z powodu HCC Fig. 1. Overall survival in the whole group of patients subject to hepatectomy due to HCC

The postoperative mortality rate was 1.6% (2 patients). The first patient died 6 days post surgery in the course of peritoneal haemorrhage from a tumour subject to thermoablation. The second patient developed liver failure and 3 incidents of haemorrhage from the upper gastrointestinal tract, which led to multiorgan failure and death on day 23 post resection.

The neoplasm advancement stage according to the TNM scale had a statistically significant effect on the overall survival (p = 0.016) and recurrence-free survival (p = 0.0004) (fig. 3 and 4). The patients with neoplasms above the first advancement stage were characterised by lower values of overall survival (p = 0.001, HR = 3.7) and recurrence-free survival (p = 0.00008, HR = 3.8). There were observed significant differences in overall survival between the 1st and 3rd advancement stage (p = 0.003, HR = 2.1). The recurrence-free survival in HCC patients with the 2nd (p = 0.002, HR = 2.9) and 3rd (p = 0.0005, HR = 1.9) advancement stage was statistically poorer as compared with the 1st stage. No significant differences were observed between the 2nd, 3rd and 4th stage.

In the multivariate analysis, the only independent factor affecting the duration of overall survival was the serum alpha-fetoprotein level (p = 0.04). The risk factor was 1.04 with the elevation of AFP level by 1000 ng/ml (95% CI 1.002-1.07). The 1-, 3- and 5-year overall survival in patients with the alpha-fetoprotein level not exceeding 400 ng/ml was, respec-

Ryc. 2. Przeżycie bez wznowy w całej grupie pacjentów poddanych resekcji wątroby z powodu HCC Fig. 2. Recurrence-free survival in the whole group of patients subject to hepatectomy due to HCC

Odległe wyniki leczenia chorych na raka wątrobowokomórkowego resekcją wątroby

587

Ryc. 3. Przeżycie ogólne w zależności od stopnia zaawansowania nowotworu wg TNM Fig. 3. Overall survival depending on the neoplasm advancement stage as per TNM

Ryc. 4. Przeżycie bez wznowy w zależności od stopnia zaawansowania nowotworu wg TNM Fig. 4. Recurrence-free survival depending on the neoplasm advancement stage as per TNM

stopnia I. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy II, III i IV stopniem.

W analizie wieloczynnikowej jedynym niezależnym czynnikiem wpływającym na długość przeżycia ogólnego było stężenie alfafetoproteiny we krwi (p=0,04). Współczynnik ryzyka wyniósł 1,04 przy zwiększeniu stężenia AFP o 1000 ng/ml (95% PU 1,002-1,07). Przeżycie ogólne pacjentów 1, 3 i 5-letnie przy stężeniu alfafetoproteiny nieprzekraczającym 400 ng/ ml wyniosło odpowiednio 91,9%, 68,4% i 44,9% w porównaniu do 49,1%, 16,3% i 16,3% w przypadku wartości przekraczających 400 ng/ml (p=0,001, ryc. 5).

tively, 91.9%, 68.4% and 44.9% as compared with 49.1%, 16.3% and 16.3% for the values exceeding 400 ng/ml (p = 0.001, fig. 5).

The macroscopic finding of neoplastic cell emboli in small blood vessels in the vicinity of the tumour was an independent factor associated with the neoplastic disease recurrence (p = 0.02, HR = 2.24, 95% CI 1.12-4.48) and shorter recurrence-free survival (p = 0.02, HR = 2.23, 95% CI 1.11-4.47). The 1- and 3-year recurrence-free survival in cases of the presence of neoplastic cell emboli in small blood

Ryc. 5. Przeżycie ogólne w zależności od przedoperacyjnych stężeń alfafetoproteiny Fig. 5. Overall survival depending on pre-operative alpha-fetoprotein levels

Ryc. 6. Przeżycie bez wznowy w zależności od stwierdzenia zatorów nowotworowych w drobnych naczyniach krwionośnych w sąsiedztwie guza Fig. 6. Recurrence-free survival depending on the finding of neoplastic emboli in small blood vessels in the vicinity of the tumour

588

M. Grąt i wsp.

Stwierdzenie w badaniu mikroskopowym zatorów z komórek nowotworowych w drobnych naczyniach krwionośnych w sąsiedztwie guza było niezależnym czynnikiem związanym z ryzykiem wznowy choroby nowotworowej (p=0,02, HR=2,24, 95% PU 1,12-4,48) oraz krótszym okresem przeżycia bez wznowy (p=0,02, HR=2,23, 95% PU 1,11-4,47). Jednoi 3-letnie przeżycie bez wznowy pacjentów w przypadku obecności zatorów z komórek nowotworowych w drobnych naczyniach ukształtowało się na poziomie 34,3%, i 5,7% w odniesieniu do 70,9% i 28,2% w pozostałej grupie chorych (p=0,002, ryc. 6).

OMÓWIENIE W zaprezentowanych wynikach widoczna jest znaczna rozbieżność pomiędzy wartościami przeżycia ogólnego i przeżycia bez wznowy nowotworu. Pomimo 3-letniego przeżycia bez wznowy na poziomie 20%, odsetek ogólny pacjentów przeżywających 5 lat przekroczył 40%.

Strategia leczenia wznowy nowotworu w wątrobie obejmowała wykonanie kolejnej resekcji wątroby lub, w przypadku zmian nieresekcyjnych, zastosowanie metod leczenia paliatywnego. Znacząco wyższe wartości przeżycia ogólnego w porównaniu do przeżycia bez wznowy obrazują dużą skuteczność zastosowanych metod leczenia u chorych ze wznową HCC po resekcji.

Należy zaznaczyć, iż resekcja wątroby z powodu HCC jest w znacznym odsetku przypadków przeprowadzana u pacjentów ze zmniejszoną rezerwą czynnościową wątroby, co skutkuje zwiększonym ryzykiem wystąpienia pooperacyjnej niewydolności wątroby i zgonu. Śmiertelność okołooperacyjna pacjentów poddanych resekcji wątroby w innych ośrodkach wynosi 1,3-4,5% (17, 18, 19).

Współczynnik śmiertelności na poziomie 1,6% zawiera się w przytoczonym przedziale, pomimo faktu iż znacząca część operacji była wykonywana u chorych ze współistniejącą marskością lub znacznym zwłóknieniem narządu. Jest to wynikiem szczegółowej kwalifikacji chorych z rakiem wątrobowokomórkowym do operacji, opartej na biochemicznych wskaźnikach wydolności wątroby i ocenie zakresu planowanej resekcji w badaniach obrazowych.

Zwiększone przedoperacyjne stężenie alfafetoproteiny we krwi w analizie wieloczynni-

vessels was 34.3% and 5.7% in relation to 70.9% and 28.2% in the remaining group of patients (p = 0.002, fig. 6).

DISCUSSION In the presented results there may be observed a marked discrepancy between the values of overall survival and recurrence-free survival. Despite the 3-year recurrence-free survival of 20%, the overall percentage of patients surviving 5 years exceeded 40%. The strategy of treating neoplasm recurrence in the liver encompassed repeat hepatectomy or, in cases of non‑resectable lesions, the employment of palliative treatment methods. Significantly higher values of overall survival as compared with recurrence-free survival demonstrate the high efficacy of the applied treatment methods in patients with HCC recurrence post resection.

It should be emphasised that hepatectomy due to HCC is in a large percentage of cases performed in patients with lowered liver function reserve, which results in an increased risk of post-operative liver failure and death.

The perioperative mortality in patients subject to hepatectomy in other sites is 1.3-4.5% (17, 18, 19). The mortality rate of 1.6% fits in the quoted range despite the fact that the majority of surgeries were performed in patients with coexisting liver cirrhosis or significant fibrosis. This is a result of thorough qualification of patients with hepatocellular carcinoma post surgery, based on biochemical markers of liver function and evaluation of the scope of planned resection in imaging examinations.

Elevated pre-operative serum alpha-fetoprotein levels in the multivariate analysis were a negative prognostic marker for overall survival. It should be noted that only 16.3% of patients with the serum alpha-fetoprotein levels above 400 ng/ml survived 5 years post resection as compared with 44.9% in the remaining group of patients. This confirms the other reports on the influence of AFP level on the prognosis post resection treatment in patients with hepatocellular carcinoma (20, 21).

The finding of neoplastic emboli in blood vessels may be associated with the presence of microsatellite foci in the remaining liver parenchyma. One of the characteristic features

Odległe wyniki leczenia chorych na raka wątrobowokomórkowego resekcją wątroby

kowej było negatywnym czynnikiem prognostycznym dla przeżycia ogólnego. Należy zaznaczyć, iż jedynie 16,3% pacjentów ze stężeniem alfafetoproteiny we krwi przekraczającym 400 ng/ml przeżyło 5 lat od resekcji w porównaniu do 44,9% w pozostałej grupie chorych. Potwierdza to opisywany w innych doniesieniach wpływ stężenia AFP na rokowanie po leczeniu resekcyjnym chorych na raka wątrobowokomórkowego (20, 21).

Stwierdzenie zatorów z komórek nowotworowych w naczyniach krwionośnych może być związane z obecnością mikrosatelitarnych ognisk w pozostałym miąższu wątroby. Jedną z charakterystycznych cech raka wątrobowokomórkowego jest znaczna tendencja do szerzenia się wzdłuż drobnych naczyń, zwłaszcza układu żyły wrotnej. Wskazywałoby to na potencjalną korzyść usunięcia zmian wraz z całymi segmentami wątroby. W przedstawionych wynikach podobna zależność nie została udowodniona. Doniesienia z innych ośrodków pozostają zbliżone (22-25).

Odległe wyniki leczenia resekcyjnego chorych na HCC były istotnie lepsze w przypadku guzów w I stopniu zaawansowania w skali TNM. Zastosowanie skali TNM w prognozowaniu ryzyka wznowy i zgonu u chorych z bardziej zaawansowanym procesem nowotworowym w opisywanym materiale nie miało istotnej wartości. Brak różnic w przeżyciu ogólnym i bez wznowy pomiędzy pacjentami z guzami w II, III i IV stopniu zaawansowania może jednak wynikać z niedostatecznej liczebności odpowiednich grup.

Odległe wyniki resekcji wątroby z powodu HCC obarczone są znacznym ryzykiem wznowy nowotworu w pozostawionym miąższu.

Należy jednak zaznaczyć, iż większość operacji była przeprowadzona u chorych z zaawansowanym procesem nowotworowym. Wczesne wykrycie wznowy i zastosowanie właściwej strategii leczenia wydaje się mieć decydujące znaczenie w wydłużeniu oczekiwanej długości przeżycia.

WNIOSKI Wartości stężenia alfafetoproteiny oraz stwierdzenie w badaniu histopatologicznym zatorów z komórek nowotworowych w naczy-

589

of hepatocellular carcinoma is a marked tendency to spread along the small vessels, particularly the portal vein system. This could indicate the potential benefit of removing lesions along with entire liver segments. In the presented results, a similar association was not evidenced. The reports from other centers remain similar (22-25).

The long-term results of resection treatment in patients with HCC were significantly better in cases of tumours at 1st stage of advancement as per the TNM scale. The use of TNM scale in the prognosis of recurrence and death risk in patients with a more advanced neoplastic process in the described material was of no significance. However, the lack of differences in overall and recurrence-free survival between the patients with tumours at 2nd, 3rd and 4th advancement stage may stem from the inadequate number of patients in the groups.

The long-term results of hepatectomy due to HCC carry a marked risk of neoplasm recurrence in the remaining liver parenchyma.

However, it should be emphasised that the majority of surgeries were performed in patients with an advanced neoplastic process.

Early diagnosis and application of a correct treatment strategy seems to be of decisive importance in the prolongation of expected survival.

CONCLUSIONS The alpha-fetoprotein levels and histopathological finding of neoplastic cell emboli in vessels are independent prognostic markers in the treatment of patients with hepatocellular carcinoma. The diagnosis of a neoplasm at the 1st stage of advancement as per TNM significantly improves the long-term results of resection treatment.

niach są niezależnymi czynnikami rokowniczymi w leczeniu chorych na raka wątrobowokomórkowego. Wykrycie nowotworu w I stopniu zaawansowania wg TNM znacząco poprawia odległe wyniki leczenia resekcyjnego.

590

M. Grąt i wsp.

Piśmiennictwo / references 1. Krawczyk M: Hepatocellular carcinoma. Med Sci Rev Hepatol 2008; 8: 92-99.

2. Benvegnu L, Gios M, Boccato S et al.: Natural history of compensated viral cirrhosis: a prospective study on the incidence and hierarchy of major complications. Gut 2004; 53: 744-49.

3. Sangiovanni A, Del Ninno E, Fasani P et al.: Increased survival of cirrhotic patients with a hepatocellular carcinoma detected during surveillance. Gastroenterology 2004; 126: 1005-14.

4. Ioannou GN, Splan MF, Weiss NS et al.: Incidence and Predictors of Hepatocellular Carcinoma in Patients With Cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 938-45.

5. Simonetti RG, Camma C, Fiorello F et al.: Hepatocellular carcinoma. A worldwide problem and the major risk factors. Dig Dis Sci 1991; 36: 96272.

6. Belghiti J: Resection and liver transplantation for HCC. J Gastroenterol 2009; 44: 132-35.

7. Baccarani U, Benzoni E, Adani GL et al.: Superiority of Transplantation Versus Resection for the Treatment of Small Hepatocellular Carcinoma.

Transplant Proc 2007; 39: 1898-1900.

8. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R et al.: Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996; 334: 693-99.

9. Rayya F, Harms J, Bartels M et al.: Results of Resection and Transplantation for Hepatocellular Carcinoma in Cirrhosis and Noncirrhosis. Transplant Proc 2008; 40: 933-35.

10. Facciuto ME, Koneru B, Rocca JP et al.: Surgical Treatment of Hepatocellular Carcinoma beyond Milan Criteria. Results of Liver Resection, Salvage Transplantation, and Primary Liver Transplantation. Ann Surg Onc 2008; 15: 1383-91.

11. Vennarecci G, Ettorre GM, Antonini M et al.: First-Line Liver Resection and Salvage Liver Transplantation Are Increasing Therapeutic Strategies for Patients With Hepatocellular Carcinoma and Child A Cirrhosis. Transplant Proc 2007; 39: 1857-60.

12. Poon RTP: Optimal Initial Treatment for Early Hepatocellular Carcinoma in Patients with Preserved Liver Function: Transplantation or Resection? Ann Surg Onc 2006; 14: 541-47.

13. Timm S, Sotiropoulos GC, Draier M et al.: Selective Transarterial Chemoembolization of AdvanPracę nadesłano: 31.03.2011 r.

Adres autora: 02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a

ced Hepatocellular Carcinomas: A Reasonable Palliative Option. Transplant Proc 2008; 40: 317981.

14. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V et al.: Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008; 359: 378-90.

15. Helton SW, Di Bisceglie A, Chari R et al.: Treatment Strategies for Hepatocellular Carcinoma in Cirrhosis. J Gastrointestinal Surg 2003; 7: 40111.

16. Taura N, Hamasaki K, Nakao K et al.: The Impact of Newer Treatment Modalities on Survival in Patients With Hepatocellular Carcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 1177-83.

17. Virani S, Michaelson JS, Hutter MM et al.: Morbidity and Mortality after Liver Resection: Results of the Patients Safety in Surgery Study. J Am Coll Surg 2007; 204: 1284-92.

18. Ferrero A, Polastri R, Muratore A et al.: Extensive Resections for colorectal liver metastases. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2004; 11: 92-96.

19. Benzoni E, Cojutti A, Lorenzin D et al.: Liver resective surgery: a multivariate analysis of postoperative outcome and complication. Langenbecks Arch Surg 2007; 392: 45-54.

20. Sherman M: The resurrection of alphafetoprotein. J Hepatol 2010; 52: 939-40.

21. Hanazaki K, Kajikawa S, Koide N et al.: Prognostic factors after hepatic resection for hepatocellular carcinoma with hepatitis C viral infection: univariate and multivariate analysis. Am J Gastroenterol 2001; 96: 1243-50.

22. Wakai T, Shirai Y, Sakata J et al.: Anatomic Resection Independently Improves Long-Term Survival in Patients with T1-T2 Hepatocellular Carcinoma. Ann Surg Oncol 2007; 14: 1356-65.

23. Hasegawa K, Kokudo N, Imamura H et al.: Prognostic impact of anatomic resection for hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2005; 242: 25259.

24. Tanaka K, Shimada H, Matsumoto C et al.: Anatomic versus limited nonanatomic resection for solitary hepatocellular carcinoma. Surgery 2008; 143: 607-15.

25. Kang CM, Choi GH, Kim DH et al.: Revisiting the role of nonanatomic resection of small (< or = 4 cm) and single hepatocellular carcinoma in patients with well-preserved liver function. J Surg Res 2010; 160: 81-89.

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2011, 83, 6, 591–605

Długotrwała obserwacja wpływu terapii zewnątrzustrojową falą uderzeniową na hemodynamikę mikrokrążenia małych naczyń w odnerwionym płacie mięśniowym* Long-term follow up of the effects of extracorporeal shockwave therapy (ESWT) on microcirculation in a denervated muscle flap Łukasz Krokowicz1, Mariusz Mielniczuk2, Michał Drews1, Maria Siemionow3 Z Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej, Gastroenterologicznej i Endokrynologicznej Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu1 (Department of General, Gastroenterological and Endocrine Surgery, K. Marcinkowski Medical University in Poznań) Kierownik: prof. dr hab. M. Drews Z Katedry i Kliniki Anestezjologii i Intensywnej Terapii Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Bydgoszczy2 (Department of Anesthesiology and Intensive Care, University of Nicolaus Copernicus, Collegium Medicum of Ludwik Rydygier in Bydgoszcz) Kierownik: prof. dr hab. K. Kusza Z Departamentu Chirurgii Plastycznej i Rekonstrukcyjnej, Cleveland Clinic, Stany Zjednoczone3 (Department of Plastic and Reconstructive Surgery, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, United States of America) Kierownik: dr J. Zins Terapia zewnątrzustrojowa falą uderzeniową (ang. Extracorporeal Shock Wave Therapy – ESWT) jest złotym standardem w leczeniu kamicy nerkowej. Ma także liczne zastowanie w ortopedii i innych dziedzinach medycyny. Pomimo sukcesu w klinicznym użyciu ww. technologii, dokładny mechanizm działania fal zewnątrzustrojowych pozostaje nie do końca poznany. Model mięśnia dźwigacza jądra u szczurów użyty w eksperymencie jest strukturalnie i funkcjonalnie podobny do innych mięśni szkieletowych (mięsień poprzecznie prążkowany).

Celem pracy było zbadanie wpływu ESWT na mikrokrążenie oraz interakcje pomiędzy śródbłonkiem naczyń a leukocytami w modelu mięśnia dźwigacza jądra u szczurów po dłuższym okresie od aplikacji ESWT. Materiał i metodyka. W eksperymencie użyto 34 szczury szczepu Lewis o wadze 125-160 g. Zwierzęta zostały podzielone na 4 grupy doświadczenia – grupa 1 (n=10) kontrolna, bez aplikacji ESWT; grupa 2 (n=8), w której pomiary prowadzono po 3 dniach od aplikacji 500 impulsów ESWT; grupa 3 (n=8), w której pomiary prowadzono po 7 dniach od aplikacji 500 impulsów ESWT; grupa 4 (n=8), w której pomiary prowadzono po 21 dniach od aplikacji 500 impulsów ESWT. Wyniki. W doświadczeniu zaobserwowano spadek liczby aktywnych włośniczek, zaobserwowano także spadek liczby leukocytów toczących się po śródbłonku oraz wzrost prędkości przepływu w żyłkach V1.

Wnioski. Terapia ESWT po 3, 7, 21 dniach działa przeciwzapalnie na mięsień, pozostałe jej działanie jest osłabione. Potwierdza to, że terapia ESWT odnosi pozytywny efekt jeśli jest aplikowana cyklicznie, bo tylko w takiej sytuacji fala utrzymuje swoje korzystne oddziaływanie.

Słowa kluczowe: mikrokrążenie, śródbłonek, terapia zewnątrzustrojową falą uderzeniową, szczur, mięsień dźwigacz jądra, prędkość przepływu erytrocytów, czynnościowa perfuzja włośniczek, leukocyty, interakcje pomiędzy leukocytami a śródbłonkiem naczyń * Praca finansowana przez grant firmy Sanu Wave / This work was supported by grant Sanu Wave

592

Ł. Krokowicz i wsp.

Extracorporeal Shock Wave Therapy (ESWT) is a golden standard for treatment of kidney and urinary calculi. It is also widely used in a number of orthopedic pathologies and other fields of medicine. Although clinical success the exact mechanism of shock wave technology is not well established. Cremaster muscle model used in our experiment is structurally and functionally similar to other skeletal muscles (striated muscle).

The aim of the study was to evaluate influence of ESWT treatment on microcirculation and leukocyteendothelial interactions after longer time period post ESWT application.

Material and Methods: In experiment we used 34 Lewis rats weighting 125-160 grams. Animals were divided into 4 groups – Group 1 (n=10) control, without ESWT application, group 2 (n=8), in which measurements were performed 3 days after application of 500 impulses of ESWT; group 3 (n=8) in which measurements were performed 7 days after application of 500 impulses of ESWT; group 4 (n=8), in which measurements were performed 21 days after application of 500 impulses of ESWT. Results. The experiment showed a decrease in functional capillaries activity, we also observed the reduction in leukocyte rolling over the endothelium and an increase in flow velocity in V1 venules.

Conclusions. ESWT therapy after 3, 7 and 21 days decreases inflammatory process in the muscle, the other of its effect is weakened. This confirms that the treatment had a positive effect if ESWT is applied repeatedly, because only in this case a wave maintains its beneficial effects.

Key words: microcirculation, endothelium, Extracorporeal Shockwave Therapy, rat, cremaster muscle, red blood cell velocity, functional capillary density, leukocytes, leukocyte-endothelial interactions

Elektrohydrauliczna zewnątrzustrojowa fala uderzeniowa (ang. Extracorporeal Shock Wave – ESW) to fala akustyczna generowana przez wyzwolenie wyładowania wysokiego napięcia w środowisku wodnym, która za pomocą półkolistego reflektora może być przenoszona na konkretną tkankę (1).

ESWT jest stosowana w medycynie od roku 1980, kiedy to pierwsi chorzy na kamicę nerkową byli leczeni przy użyciu fali zewnątrzustrojowej. Do 1995 roku na całym świecie u ponad 2 mln pacjentów rozbito kamienie nerkowe przy użyciu litotrypsji (czyli ESWT o dużo wyższym natężeniu fali) (2). Aktualnie terapia ESWT jest stosowana w wielu dziedzinach medycyny. Doniesienia naukowe wspominają o eksperymentalnym zastosowaniu ww. fal w celu zmniejszenia rozmiaru blizny zawałowej, a także poprawienia czynności mięśnia sercowego po jego niedokrwieniu.

Nishida i wsp. wykazali, że ESWT może zmniejszać dysfunkcję mięśnia sercowego po jego sztucznie wywołanym niedokrwieniu (3).

Uwatoku ze swoim zespołem udowodnił, że terapia zewnątrzustrojową falą uderzeniową może usprawnić przebudowę lewej komory po eksperymentalnie wywołanym zawale (4). Do podobnych wniosków doszedł Zimpfer, który wykazał że po zastosowaniu fali zewnątrzustrojowej u zwierząt, którym w wyniku zabiegu chirurgicznego indukowano niedokrwienie mięśnia sercowego, dochodzi do poprawy kurczliwości lewej komory, a także do indukcji

Extracorporeal Shock Wave (ESW) is an acoustic wave generated by releasing a highvoltage discharge in an aqueous environment, which by means of a semicircular reflector may be transferred to a specific tissue (1).

ESWT has been used in medicine since 1980, when the first patients suffering from urolithiasis were treated with the use of an extracorporeal wave. Until 99, over 2 million patients worldwide have had their kidney stones broken down with the use of lithotripsy (ESWT of higher wave intensity) (2). Currently, ESWT is used in many branches of medicine. Scientific reports mention experimental use of the abovementioned waves in reduction of myocardial scarring and in improvement of cardiac muscle function post ischaemia.

Nishida and colleagues have demonstrated that ESWT may reduce cardiac muscle dysfunction post its artificially induced ischaemia (3). Uwatoku and colleagues have shown that ESWT might facilitate the remodelling of left ventricle post experimentally induced infarction (4).

Similar observations have been made by Zimpfer, who has found that the use of ESW in animals with surgically induced cardiac muscle ischaemia results in an improved left ventricular contractibility and an induction of angiogenesis in ischaemic myocardium (5). The promising results of experiments in animals have prompted Fukumoto and colleagues to use ESWT in patients post myocardial infarction with no percutaneous coronarography or

Wpływ terapii zewnątrzustrojową falą uderzeniową na hemodynamikę mikrokrążenia

angiogenezy w niedokrwionym mięśniu sercowym (5). Obiecujące wyniki eksperymentów naukowych wykonywanych na zwierzętach utwierdziły Fukumoto i wsp. do zastosowania ESWT u pacjentów po zawale mięśnia sercowego, u których nie ma wskazań do przezskórnej koronarografii lub operacji wszczepienia zaspoleń omijających. W wyniku leczenia falą zewnątrzustrojową doszło do poprawy samopoczucia chorych, a także do zmniejszenia przez nich dawek stosowanych leków. Nie zaobserwowano żadnych skutków ubocznych leczenia (6). Dzięki doniesieniom o zastosowaniu ESWT w leczeniu stanów zapalnych spotykanych w ortopedii zaczęto stosować terapię falą zewnątrzustrojową w leczeniu rozległych oparzeń i trudno gojących się ran. Leczenie to przyspiesza gojenie, obniża stan zapalny skóry i tkanki podskórnej, a także zmniejsza wielkość powstającej blizny (7, 8, 9). Badania na modelach zwierzęcych pokazały także możliwość stosowania terapii falą zewnątrzustrojową w celu zmniejszenia obszaru martwicy tkanek i wydłużenia czasu przeżycia płatów skórnych w eksperymentach medycznych (1014).

Pomimo sukcesu w klinicznym użyciu terapii zewnątrzustrojową falą uderzeniową, dokładny mechanizm jej działania na hemodynamikę krążenia małych naczyń pozostaje nieznany. Liczne hipotezy i wyniki badań naukowych sugerują wpływ ESWT na hamowanie stanu zapalnego w tkankach poprzez zmniejszenie uwalniania prozapalnych cytokin i wolnych rodników. Fale mają także zwiększać średnicę naczyń tętniczych poprzez uwalnianie tlenku azotu (ang. Nitric Oxide – NO). Liczne hipotezy mówią, że ESWT powoduje powstawanie małych naczyń, neowaskularyzację, która zwiększa zaopatrzenie tkanek w krew. Uważa się także, że ESWT może modulować odpowiedź zapalną tkanek poprzez swój bezpośredni wpływ na ekspresję molekuł adhezyjnych oraz na wydzielanie interleukin i aktywację czynników wzrostu. Badania nad użyciem ESWT wykazały wiele możliwości ich klinicznego zastosowania, a także wykazały że podczas ich użycia dochodzi do uwolnienia czynników angiogenezy i neowaskularyzacji (15). Śródbłonek (łac. endothelium) wyściela ścianę naczyń krwionośnych. Zbudowany jest z jednej warstwy dość ściśle do siebie przylegających komórek o jednym jądrze. Wraz z błoną podstawną, na której spoczywają ko-

593

bypass contraindications. The ESWT produced an improvement in patient wellbeing as well as a reduction in the taken drug doses. No adverse effects of applied treatment have been observed (6). Owing tot the reports of ESWT in the treatment of inflammation in orthopaedics, ESWT has found use in the treatment of extensive burns and difficult to heal wounds.

This treatment facilitates healing, lowers the inflammation in the skin and subcutaneous tissue, as well as reduces the size of the formed scar (7, 8, 9). Studies on animal models have demonstrated the application of ESWT in reducing the region of tissue necrosis and extending the time of survival of skin folds in medical experiments (10-14).

Despite the success in the clinical application of ESWT, the precise mechanism of its action on the microcirculatory haemodynamics is not known. Numerous hypotheses and results of scientific research suggest that ESWT has an inhibitory effect on tissue inflammation by reducing the secretion of pro-inflammatory cytokines and free radicals. In addition, the waves are thought to dilate the blood vessels though releasing nitric oxide (NO). Numerous hypotheses state that ESWT leads to neovascularisation that increases the blood supply to tissues. It is also believed that ESWT can modulate the inflammatory response of tissues by its direct effect on the expression of adhesion molecules, secretion of interleukins and activation of growth factors. Studies on ESWT use have indicated its numerous clinical applications, and demonstrated that their use leads to the release of angiogenesis and neovascularisation factors (15).

The endothelium lines the blood vessels. It consists of a single layer of closely adhering mononuclear cells. Together with the basement membrane on which the endothelial cells lie, it forms the internal membrane constituting the internal layer of blood vessels. In adults, the basement membrane together with endothelial cells takes up 1000 m2. The cells making up the endothelium are physiologically active, take part in the “active” transport of chemical substances and secrete a number of biologically active substances. Owing to this, the endothelium actively participates in numerous inflammatory processes taking place in the body. Depending on the produced substances, the endothelium may have different biological activity (pro- and anti‑coagulating,

594

Ł. Krokowicz i wsp.

mórki śródbłonka, tworzy on błonę wewnętrzną będącą wewnętrzną warstwą naczyń krwionośnych. U dorosłego człowieka błona podstawna wraz z komórkami śródbłonka zajmuje powierzchnię 1000 m2. Komórki tworzące śródbłonek są czynne fizjologicznie, biorą udział w „aktywnym” transporcie substancji chemicznych oraz wydzielają szereg substancji aktywnych biologicznie. Dzięki temu śródbłonek bierze czynny udział w licznych procesach zapalnych jakie zachodzą w organizmie. Zależnie od wytwarzanych substancji śródbłonek może mieć różne działanie biologiczne (proi antykoagulacyjne, fibrynolityczne, wazokonstrykcyjne i wazodylatacyjne, neowaskularyzacyjne i proangiogenne, prozapalne i proobrzękowe, miażdżycogenne). Aktywacja komórek śródbłonka następuje pod wpływem licznych bodźców. Najsilniejszym jest rozwój procesu zapalnego, w wyniku którego dochodzi do nagromadzenia i przechodzenia komórek odpowiedzi zapalnej poza światło naczyń. Proces ten zachodzi w następujących etapach: – toczenia się leukocytów, kiedy to w wyniku zbliżenia się ich do ściany naczynia (marginalizacji) dochodzi do interakcji pomiędzy selektynami znajdującymi się na powierzchni leukocytów (L) i znajdującymi się na powierzchni śródbłonka (E i P) a ich receptorami. Powstają nietrwałe wiązania pomiędzy leukocytami a powierzchnią śródbłonka, które nie będąc na tyle silne by przeciwstawić się prądowi krwi tworzą obraz toczących się leukocytów. W tym samym czasie w wyniku działania cytokin prozapalnych (głównie IL-1 i TNF-α) dochodzi do aktywacji grupy białek noszących nazwę integryn i zaczyna się proces; – ścisłej adhezji (przylegania), kiedy to tworzące się silne wiązania pomiędzy białkami obecnymi na powierzchni leukocytów (integryny α i β) a będącymi ich receptorami białkami z nadrodziny immunoglobulin (ICAM-1 i VCAM-1) powodują ich przyleganie do ściany śródbłonka, gdzie w wyniku działania chemokin (głównie IL-8) dochodzi do przechodzenia leukocytów poza ścianę naczynia i zaczyna się proces; – diapedezy (transmigracji), czyli przechodzenia leukocytów przez barierę śródbłonka do tkanki łącznej i dalej do miejsca występowania antygenu.

Proces przechodzenia komórek układu immunologicznego poza światło naczyń jest uza-

fibrinolytic, vasoconstrictive and vasodilating, neovasculating and pro‑angiogenic, pro-inflammatory, oedema-inducing and atherogenic). The activation of endothelial cells occurs under the influence of numerous stimuli.

The strongest one is the progression of inflammation, as a result of which the inflammatory response cells accumulate and cross outside the vessel lumen. The above process occurs in the following stages: – leukocyte rolling when, as a result of their moving to the blood vessel wall (marginalisation), an interaction takes place between the selectins on the leukocyte surface (L) and on endothelial surface (E and P) and their receptors. There are formed labile bonds between the leukocytes and the endothelial surface, which are not strong enough to counteract the blood flow and cause the leukocyte rolling. At the same time, as a result of the activity of pro‑inflammatory cytokines (mainly IL-1 and TNF-α) the proteins called integrins become activated and there starts the process of – close adhesion, in which the strong bonds formed between the proteins on the surface of leukocytes (integrins α and β) and the immunoglobulins being their receptors (ICAM-1 and VCAM-1) lead to their adhesion to the endothelial wall, where as a result of the activity of chemokines (mainly IL-8) the leukocytes are transferred outside the vascular wall and there starts the process of – leukocyte extravasation, i.e. leukocyte migration through the endothelial barrier to the connective tissue and beyond it, to the site of antigen presence.

The process of extravasation of the immune system cells is dependent on the activity of various substances, the main ones of which are cytokines (IL-1, TNF-α, IL-8), selectins (L, P, E), integrins and immunoglobulins (ICAM i VCAM) (16-19).

In the study, there was used a model of rat cremaster muscle – a well studied model of microcirculation haemodynamics and interactions between leukocytes and the vascular endothelium in various settings translating into clinical situations such as perioperative injury, anaemia, reperfusion or drug action.

The aim of the study was the evaluation of the effects of ESWT on the microcirculation haemodynamics, the numbers of active capillaries and the interactions between the capil-

Wpływ terapii zewnątrzustrojową falą uderzeniową na hemodynamikę mikrokrążenia

leżniony od odziaływania różnych substancji, do najważniejszych należą cytokiny (IL-1, TNF-α, IL-8), selektyny (L, P, E), integryny i białka z rodziny nadglobulin (ICAM i VCAM) (16-19).

W pracy użyto modelu mięśnia dźwigacza jądra u szczura, który jest dobrze poznanym modelem do oceny hemodynamiki mikrokrążenia i interakcji pomiędzy leukocytami a śródbłonkiem naczyń w różnych sytuacjach mających bezpośrednie przełożenie na sytuacje kliniczne, takie jak uraz okołooperacyjny, niedokrwienie i reperfuzja czy działanie leków.

Celem pracy była ocena wpływu terapii zewnątrzustrojową falą uderzeniową na hemodynamikę mikrokrążenia, liczbę aktywnych włośniczek oraz na interakcje zachodzące pomiędzy ścianą małych naczyń a leukocytami w dłuższym odstępie czasu (3, 7 i 21 dni) od zastosowania terapii ESWT. Materiał i metodyka W eksperymencie użyto 34 szczurów szczepu Lewis o masie 125-160 g zgodnie z protokołem zaakceptowanym przez Animal Research Committee Cleveland Clinic. Zwierzęta biorące udział w doświadczeniu przetrzymywano w akredytowanej zwierzęciarni Cleveland Clinic, gdzie traktowano je humanitarnie, zgodnie z wytycznymi Departamentu Zdrowia Stanów Zjednoczonych. Szczury przetrzymywano w klatkach w temperaturze pokojowej w cyklu dzień/noc. Karmiono je standardowym pożywieniem i wodą.

Grupy doświadczalne Grupa 1 – grupa kontrolna (n=10). W tej grupie po izolacji mięśnia dźwigacza jądra i umieszczeniu go na łaźni tkankowej dokonano pomiarów hemodynamicznych mikrokrążenia. Zwierzęta nie zostały poddane działaniu ESWT. Grupa 2 – (ESWT500.3d n=8). W tej grupie badania wykonano 3 dni po aplikacji 500 impulsów ESWT o gęstości energii 0,10 mJ/ mm2.

Grupa 3 – (ESWT500.7d n=8). W tej grupie badania wykonano 7 dni po aplikacji 500 impulsów ESWT o gęstości energii 0,10 mJ/ mm2.

Grupa 4 – (ESWT500.21d n=8). W tej grupie eksperyment wykonano 21 dni po aplikacji 500

595

lary walls and leukocytes over a longer time (3, 7 and 21 days) from ESWT application.

Material and methods 24 Lewis rats weighing 125-160 g were used in the experiment, as per the protocol approved by the Animal Research Committee Cleveland Clinic. The animals used in the experiment were kept in an accredited animal house of Cleveland Clinic, in which they were treated humanely, in compliance with the guidelines of the United States Department of Health.

The rats were kept in cages at room temperature in the day-night cycle. They were given standard feed and water.

Experimental groups Group 1 – control group (n = 10). In this group, after the isolation of cremaster muscle and placing it on the tissue bath, the microcirculation haemodynamics measurement was made. The animals were not subject to ESWT. Group 2 – (ESWT500.3d n = 8). In this group, the studies were made 3 days after the application of 500 ESWT impulses with energy density of 0.10 mJ/mm2.

Group 3 – (ESWT500.7d n = 8). In this group, the studies were made 7 days after the application of 500 ESWT impulses with energy density of 0.10 mJ/mm2.

Group 4 – (ESWT500.21d n = 8). In this group, the experiment was performed 21 days after the application of 500 ESWT impulses with energy density of 0.10 mJ/mm2.

Anaesthetised rats (with the use of anaesthetics: acepromazine, ketamine and xylazine) were placed in a supine position. The gel used in ultrasound examinations was used as a medium between the device emitting ESW (EvoTron®, SanuWave, Alpharetta, GA) and the scrotum.

According to the protocol, the animals received 500 impulses with the energy density of 0.10 mJ/mm2. The device applicator was focused on the right testicle and was moved with circular movements to ensure complete coverage of the cremaster muscle with the ESW (fig. 1).

The surgical procedures were performed under the Zeiss OPMi6 surgical microscope providing 40 x zoom (Carl Zeiss OPMI 6-SD, Carl Zeiss, Goettingen, Germany).

The cremaster muscle was isolated according to the technique developed by Siemionow

596

Ł. Krokowicz i wsp.

impulsów ESWT o gęstości energii 0,10 mJ/ mm2.

Znieczulone szczury (mieszaniną leków anestetyczych: acetopromazyny, ketaminy i ksylazyny) układano w pozycji grzbietowej. Żel używany podczas badań USG stosowano jako medium pomiędzy urządzeniem transmitującym fale ESWT (EvoTron®, SanuWave, Alpharetta, GA) a moszną. Zgodnie z protokołem zwierzęta otrzymywały 500 impulsów fali o gęstości energii 0,10 mJ/mm 2. Aplikator urządzenia zogniskowano na prawe jądro i poruszano ruchem kolistym w celu zapewnienia całkowitego pokrycia mięśnia dźwigacza jądra falą ESWT (ryc. 1).

Zabiegi chirurgiczne wykonano pod mikroskopem operacyjnym Zeiss OPMi6 dającym 40-krotne powiększenie. (Carl Zeiss OPMI 6-SD, Carl Zeiss, Goettingen, Germany).

Izolację mięśnia dźwigacza jądra wykonywano zgodnie z techniką opracowaną przez Siemionow i jej wsp. (20-28). Skórę przecinano powyżej więzadła pachwinowego w prawym dole biodrowym. Po wypreparowaniu prawego jądra wraz z powrózkiem nasiennym izolowano mięsień dźwigacz jądra wraz z jego pęczkiem aż do naczyń biodrowych zewnętrznych.

Mięsień dźwigacz jądra był później przecinany na jego przedniej ścianie, resekowano jądro wraz z powrózkiem nasiennym, co skutkowało powstaniem okrągłego płata mięśniowego z widocznymi głównymi naczyniami. Po wypreparowaniu nerwu płciowo-udowego (łac. n. genitofemoralis) był on resekowany na dłu-

Ryc. 1. Szczur podczas terapii zewnątrzustrojową falą uderzeniową urządzeniem EvoTron® (SanuWave) Fig. 1. A rat during the Extracorporeal Shockwave Therapy with the use of EvoTron® (SanuWave) device

and colleagues (20-28). The skin was cut above the inguinal ligament in the right iliac fossa.

Upon dissecting the right testicle with the spermatic cord, the cremaster muscle was isolated together with its bundle up to the external iliac vessels.

The cremaster muscle was next cut on its anterior wall, the testicle was dissected along with the spermatic cord, which produced a circular muscle flap with visible main vessels.

After dissecting the genitofemoral nerve, it was resected at the 1-cm section to minimise the influence of the sympathetic nervous system on microcirculation.

The animal was next placed in a supine position on the tissue batch of Plexiglass. For survival observation, the muscle was stretched with the use of silk sutures of 7/0 thickness.

The muscle was kept moistened with the Ringer’s solution and covered with isolation foil to prevent drying. The animal body temperature was maintained at 35-37°C with the use of heating lamp (fig. 2).

Survival observation of microcirculation The rat secured in the “cell bath” of Plexiglass was placed under the microscope (Nikkon Optiphot-2, Japan), fitted with a Doppler optical instrument for measuring the blood cell flow rate (Texas A&M, College Station, TX), 19-inch monitor (Sony Trinitron, Japan) and a colour digital camera (Carl Zeiss Axiocam MR, Carl Zeiss, Goettingen, Germany). The survival microcirculation image was displayed on the monitor and recorded on the computer hard drive (Hewlett Packard HPL1940T and HP xw8400 Workstation, Hewlett Packard, Palo Alto, CA). The final magnification on the monitor was 1800 x (fig. 3).

The measurements of microcirculation haemodynamics of the cremaster muscle were made in each of the groups after spreading the cremaster muscle on the tissue bath and after a 15-minute break necessary for microcirculation stabilisation, depending on the group: after 3 (group 2), 7 (group 3) and 21 days (group 4) from the application of 500 ESWT impulses of energy density of 0.10 mJ/mm2.

The following haemodynamic parameters were evaluated: 1. Vessel diameter – with the use of a digital system for measuring the vessel diameter (Carl Zeiss Axiocam MR and Carl Zeiss

Wpływ terapii zewnątrzustrojową falą uderzeniową na hemodynamikę mikrokrążenia

gości 1 cm, aby zminimalizować wpływ układu współczulnego na mikrokrążenie.

Zwierzę było później umieszczane w pozycji grzbietowej na łaźni tkankowej z pleksiglasu.

Do przyżyciowej obserwacji mięsień dźwigacz jądra rozciągano przy użyciu szwów jedwabnych o grubości 7/0. Mięsień zwilżano płynem Ringera i przykrywano folią izolującą, by zapobiec jego wysychaniu. Przy użyciu lampy cieplnej utrzymywano temperaturę zwierzęcia na poziomie 35-37°C (ryc.2).

Obserwacja przyżyciowa mikrokrążenia Szczur zabezpieczony na „łaźni komórkowej” z pleksiglasu był umieszczany pod mikroskopem (Nikkon Optiphot-2, Japan), wyposażonym w optyczny przyrząd Dopplera do pomiaru prędkości przepływu krwinek (Texas A&M, College Station, TX), 19-calowy monitor (Sony Trinitron, Japan) oraz kolorową kamerę cyfrową (Carl Zeiss Axiocam MR, Carl Zeiss, Goettingen, Germany). Przyżyciowy obraz mikrokrążenia był wyświetlany na monitorze i zapisywany na twardym dysku komputera (Hewlett Packard HPL1940T and HP xw8400 Workstation, Hewlett Packard, Palo Alto, CA).

Ostateczne powiększenie obrazu na ekranie monitora wynosiło 1800x (ryc. 3).

Pomiary hemodynamiki mikrokrążenia mięśnia dźwigacza jądra były wykonywane w każdej z grup po rozłożeniu mięśnia dźwi-

Ryc. 2. Wyizolowany mięsień dźwigacz jądra rozciągnięty na łaźni komórkowej z pleksiglasu przygotowany do bezpośrednich przyżyciowych obserwacji mikrokrążenia Fig. 2. Isolated cremaster muscle spread, on a cell batch of Plexiglass, prepared for direct survival microcirculation observation

597

AxioVision Rel.4.6, Carl Zeiss, Goettingen, Germany) there was measured the diameter of the main (primary) muscle arteriole A1, its secondary (A2) and tertiary (A3) branches, and the muscle main vein (V1).

2. The blood cell flow rate (PPE) was measured in millimetres per second (mm/s) in the same vessels in which the diameter was measured with the use of the optical Doppler Velocimeter device (Texas A&M, College Station, TX).

3. Functional capillary perfusion (CPW) was measured in the proximal, median and distal section of the muscle, around the selected extracapillary veins. In each of the three sites, the numbers of functionally active capillaries was measured in 9 adjacent fields, which gave a total of 27 fields in a given muscle.

Ryc. 3. Zestaw do przyżyciowej obserwacji mikrokrążenia w mięśniu dźwigaczu jądra u szczura.

Po lewej mikroskop ze zwierzęciem umieszczonym na „łaźni komórkowej” z pleksiglasu podczas obserwacji mikrokrążenia. Mikroskop wyposażony w kamerę cyfrową podłączoną do komputera. Na środku na monitorze komputera obraz mięśnia dźwigacza jądra z obrazem głównej tętniczki i żyłki. Po prawej prędkościomierz Dopplera do pomiaru prędkości przepływu krwinek przez naczynia Fig. 3. A set for the survival microcirculation observation in the rat cremaster muscle. On the left – a microscope with the animal placed in the “cell bath” of Plexiglass during the microcirculation observation.

The microscope is fitted with a digital camera connected to the computer. In the middle – on the computer monitor – the image of the cremaster muscle with the image of the main arteriole and vein. On the left – the Doppler speedometer for the measurement of the blood cell flow rate through the vessels

598

Ł. Krokowicz i wsp.

gacza jądra na łaźni tkankowej i po 15 minutowej przerwie potrzebnej na stabilizację mikrokrążenia, w zależności od grupy po 3 (grupa 2), 7 (grupa 3) i 21 dniach (grupa 4) od aplikacji 500 impulsów terapii ESWT o gęstości energii 0,10 mJ/mm2.

Oceniano parametry hemodynamiczne 1. Średnica naczyń – przy użyciu cyfrowego systemu do pomiaru średnicy naczyń (Carl Zeiss Axiocam MR and Carl Zeiss AxioVision Rel.4.6, Carl Zeiss, Goettingen, Germany) mierzono wymiar głównej (pierwszorzędowej) tętniczki mięśnia A1, jej drugorzędowego (A2) i trzeciorzędowego (A3) odgałęzienia oraz głównej żyłki mięśnia (V1).

2. Prędkość przepływu krwinek (PPE) była mierzona w milimetrach na sekundę (mm/s) w tym samych naczyniach, w których mierzono średnicę przy użyciu optycznego aparatu Doppler Velocimeter (Texas A&M, College Station, TX).

3. Czynnościowa perfuzja włośniczek (CPW) mierzona była w proksymalnym, środkowym i dystalnym odcinku mięśnia wokół wybranych żyłek pozawłośniczkowych.

W każdym z trzech miejsc zliczano liczbę aktywnych czynnościowo włośniczek w 9 przylegających do siebie polach, co dawało całkowitą liczbę 27 pól w danym mięśniu.

4. Obserwacja interakcji pomiędzy leukocytami a śródbłonkiem żyłek pozwałośniczkowych. Pomiarów dokonywano w żyłkach pozawłośniczkowych, które selekcjonowano w proksymalnej, środkowej i dystalnej części mięśnia. W czasie 2 minut za pomocą ręcznego licznika mierzono liczbę leukocytów toczących się (z ang. rolling) w świetle naczynia, leukocytów przylegających do ściany naczynia przez ponad 20 sekund oraz liczbę leukocytów przechodzących poza ścianę naczynia.

Analiza statystyczna. We wszystkich badanych grupach dokonano analizy statystycznej średniej wartości następujących parametrów: średnicy naczyń, prędkości przepływu erytrocytów, liczby włośniczek o aktywnym przepływie, liczby leukocytów toczących się, przylegających do ściany naczynia oraz transmigrujących poza jego ścianę. Do analizy statystycznej zmieniających się wartości wszystkich badanych grup, a także różnych godzin pomiarów użyto testu ANOVA (analiza wariancji).

W każdej z badanych wartości odpowiedź na

4. The observation of interactions between the leukocytes and the extracapillary vein endothelium. The measurements were performed in extracapillary veins which were selected in the proximal, median and distal part of the muscle. In 2 minutes, with the use of a manual counter, the numbers of leukocytes rolling in the vessel lumen were counted, in over 20 seconds – the numbers of leukocytes adhering to the vessel wall and the numbers of leukocytes transmigrating across the vascular wall.

Statistical analysis. A statistical analysis of mean values of the following parameters was performed in all the study groups: vessel diameter, RBC flow rate, number of capillaries with functional flow, the counts of rolling leukocytes, adhering to the vessel wall and transmigrating across its wall. In the analysis of variable values of all the study groups and at different time points, ANOVA (analysis of variance) was used. For each of the studied parameters, the response to the causative factor was examined in relation to the study group, measurement time and interactions between the study group and the measurement time. When the p value for interactions within the group was statistically significant, each of the study groups was compared with the control group. The level of statistical significance was set at 0.05, and in each group the comparison with the control group was made with the use of p value of 0.0125 after the Bonferroni correction. Due to the small number of animals in each of the study groups, the results with the p value lower than 0.05 were deemed as potentially statistically significant and described on charts. All the statistical analyses were performed with the use of SAS (version 9, Cary, NC). The majority of statistical studies were performed during the stay in the United States, due to which the charts contain English explanations, explained in the legends.

Results Vessel diameter. In group 2, there was observed a drop in the mean diameter of the main vein by 18.5% as compared with the control group (216 µm vs 265 µm) (p<0.05). In the same group there was also observed a drop in the primary arteriole diameter by 22% as compared with the control group (71 µm vs 91 µm)

Wpływ terapii zewnątrzustrojową falą uderzeniową na hemodynamikę mikrokrążenia

czynnik sprawczy była rozpatrywana pod kątem grupy badanej, czasu pomiaru oraz interakcji pomiędzy grupą badaną i czasem pomiaru. Kiedy wartość p (P-value) dla interakcji w obrębie grupy była znacząca statystycznie, porównywano każdą z badanych grup z grupą kontrolną. Poziom statystycznej istotności o wartości 0,05 został wyznaczony, w każdej z grup porównanie z kontrolą zostało wykonane przy użyciu p wartości 0,0125 po poprawce Bonferroniego. Z powodu małej liczby zwierząt w każdej z badanych grup wszystkie wyniki o p mniejszym niż 0,05 były uznane za potencjalnie istotne i opisane na wykresach. Wszystkie statystyczne analizy zostały wykonane przy użyciu SAS (wersja 9, Cary, NC). Większość badań statystycznych wykonano podczas pobytu w Stanach Zjednoczonych, z tego powodu na wykresach znajdują się angielskie objaśnienia, które są wyjaśnione w podpisach.

Wyniki Średnica naczyń. W grupie 2 zaobserwowano spadek średnicy głównej żyłki o 18,5% w porównaniu z grupą kontrolną (216 µm vs 265 µm) (p<0,05). W tej samej grupie stwierdzono także spadek średnicy tętniczki pierwszorzędowej o 22% w porównaniu z grupą kontrolną (71 µm vs 91 µm ) (p<0,05) oraz spadek średnicy tętniczki trzeciorzędowej o 20% w porównaniu z grupą kontrolną (44 µm vs 55 µm) (p<0,05) (ryc. 4).

W grupie 3 nie zaobserwowano statystycznie istotnych zmian w średnicy naczyń mierzonych podczas obserwacji hemodynamiki w mięśniu dźwigaczu jądra.

W grupie 4 zaobserwowano wzrost średnicy tętniczki drugorzędowej o 12% w porównaniu z grupą kontrolną (79 µm vs 70 µm) (p<0,05) (ryc. 4).

W grupie 4 doszło również do spadku średnicy głównej żyłki o 20% w porównaniu z grupą kontrolną (213 µm vs 265 µm) (p<0,05) (ryc.

4).

Pozostałe parametry w grupach, w których obserwacje prowadzono po 3, 7 lub 21 dniach od aplikacji 500 impulsów ESWT nie były statystycznie istotne (ryc. 4).

Pomiar prędkości przepływu erytrocytów (PPE). We wszystkich grupach średnia wartość PPE w żyłce była istotnie statystycznie większa: o 27% w grupie 2, o 41% w grupie 3 oraz o 48% w grupie 4 porównując z grupą kontro-

599

(p < 0.05) and a decrease in the tertiary arteriole diameter by 20% as compared with the control group (44 µm vs 55 µm) (p<0.05) (fig.

4).

In group 3 there were observed no statistically significant changes in the vessel diameter measured during the observation of haemodynamics in the cremaster muscle.

In group 4 there was observed an increase in the secondary arteriole diameter by 12% as compared with the control group (79 µm vs 70 µm) (p<0.05) (fig. 4).

In group 4 there also occurred a drop in the primary vein diameter by 20% as compared with the control group (213 µm vs 265 µm) (p<0.05) (fig. 4).

The remaining parameters in the groups in which the observation was performed after 3, 7 or 21 days from the application of 500 ESWT impulses were not statistically significant (fig. 4).

The measurement of the RBC flow rate (PPE). In all the groups the mean PPE value in the vein was statistically significantly higher: by 27% in group 2, by 41% in group 3 and by 48% in group 4 as compared with the control group (9 mm/s vs 10.9 mm/s vs. 11.4 mm/s vs 7.1 mm/s) (p<0.05) (fig. 5).

In groups 2 and 4, in secondary arterioles, the mean PPE value dropped by 28% and by 10% (7.05 mm/s vs 8.7 mm/s vs 9.8 mm/s) as compared with the control group, and the in the tertiary ones the mean PPE value in groups 2 and 4 dropped by 17.5% and by 19% as compared with the control group (7.12 mm/s vs 7 mm/s vs 8.6 mm/s) (p < 0.05) (fig. 5).

In group 4 there was measured the statistically significant PPE increase in the primary arteriole by 14% as compared with the control group (13.2 mm/s vs 11.6 mm/s) (p<0.05) (fig. 5).

The remaining parameters in the groups in which the observation was performed after 3, 7 or 21 days from the application of 500 ESWT impulses were not statistically significant (fig.

5).

Functional Capillary Perfusion (CPW). During the measurements in all groups there was observed a statistically significant drop in capillary perfusion in the studied muscle, in group 2 the drop was by 26%, in group 3 16%, and in group 4 26% as compared with the control group (8.6 vs 9.7 vs 8.6 vs 11.5) (p<0.05) (fig. 6).

600

Ł. Krokowicz i wsp.

Ryc. 4. Porównanie średnich wartości średnicy tętniczek i głównej żyłki (Vein – żyłka, Diameter – średnica, Mean – średnia, Median – mediana) Fig. 4 Comparison of the mean values of arteriole and vein diameter (Vein, Diameter, Mean, Median)

lną (9 mm/s vs 10,9 mm/s vs 11,4 mm/s vs 7,1 mm/s) (p<0,05) (ryc. 5).

W grupach 2 i 4 w tętniczkach drugorzędowych średnia wartość PPE spadła o 28% oraz o 10% (7,05 mm/s vs 8,7 mm/s vs 9,8 mm/s) w porównaniu z grupą kontrolną, a w trzeciorzędowych średnia wartość PPE w grupach 2 i 4 spadła o 17,5% i o 19% w porównaniu z grupą kontrolną (7,12 mm/s vs 7 mm/s vs 8.6 mm/s) (p<0.05) (ryc. 5).

W grupie 4 zmierzono istotny statystycznie wzrost PPE w tętniczce pierwszorzędowej o 14% w porównaniu z grupą kontrolną (13,2 mm/s vs 11,6 mm/s) (p<0,05) (ryc. 5).

Pozostałe parametry w grupach, w których obserwacje prowadzono po 3, 7 lub 21dniach od aplikacji 500 impulsów ESWT nie były statystycznie istotne (ryc. 5).

Czynnościowa Perfuzja Włośniczek (CPW).

W trakcie pomiarów we wszystkich grupach odnotowano statystycznie istotny spadek perfuzji włośniczek w badanym mięśniu, w grupie 2 spadek wynosił 26%, w grupie 3-16%, a w grupie 4-26% w porównaniu z grupą kontrolną (8,6 vs 9,7 vs 8,6 vs 11,5) (p<0,05) (ryc.

6).

Interakcje pomiędzy leukocytami a śródbłonkiem naczyń w żyłkach pozawłośniczkowych Leukocyty toczące się po śródbłonku. W wyniku pomiarów hemodynamicznych stwierdzo-

Interactions between leukocytes and the vascular endothelium in extracapillary veins Leukocytes rolling on the endothelium: As a result of haemodynamic measurements there were found statistically significantly reduction in the counts of leukocytes rolling on the endothelium in group 2 by 41%, in group 3 by 66% (5.43 vs 3.2 vs 9.3) (p<0.05). In group 4, the number of leukocytes rolling on the endothelium also decreased but was not statistically significant (fig. 6).

Leukocytes adhering to the endothelium.

During the experiment it was found that the mean count of leukocytes adhering to the endothelium was significantly increased as compared with the control group in group 3 by 42% (4.4 vs 3.1) (p<0.05). In groups 2 and 4 there was not observed a statistically significant increase in the number of leukocytes adhering to the endothelium (fig. 6).

Leukocytes migrating across the vascular wall. In group 2 there was found a 78% drop in the number of eukocytes migrating across the vascular wall as compared with the control group (0.47 vs 2.17) (p<0.05) (fig. 6).

In the remaining experimental groups there were observed no statistically significant differences in the number of leukocytes transmigrating across the vascular wall as compared with the control group (fig. 6).

Wpływ terapii zewnątrzustrojową falą uderzeniową na hemodynamikę mikrokrążenia

601

Ryc. 5. Porównanie średnich wartości prędkości przepływu krwinek czerwonych w tętniczkach i głównej żyłce (Vein – żyłka, Velocity – prędkość przepływu, Mean – średnia, Median – mediana) Fig. 5. Comparison of the mean values of the RBC flow rate in arterioles and the main vein (Vein, Velocity, Mean, Median)

no statystycznie istotne obniżenie liczby leukocytów toczących się po śródbłonku w grupie 2 o 41%, w grupie 3 o 66% (5,43 vs 3,2 vs 9,3) (p<0,05). W grupie 4 liczba leukocytów toczących się po śródbłonku także uległa zmniejszeniu, ale nie była statystycznie istotna (ryc. 6).

Leukocyty przylegające do śródbłonka.

W trakcie eksperymentu stwierdzono, że średnia liczba leukocytów przylegających do śródbłonka była znamiennie podwyższona w porównaniu z grupą kontrolną w grupie 3 o 42% (4,4 vs 3,1) (p<0,05). W grupach 2 i 4 nie zauważono statystycznie istotnego wzrostu liczby leukocytów przylegających do śródbłonka (ryc. 6).

Leukocyty migrujące poza ścianę naczyń.

W grupie 2 stwierdzono 78% spadek liczby leukocytów migrujących poza ścianę naczynia w porównaniu z grupą kontrolną (0,47 vs 2,17) (p<0,05) (ryc. 6).

W pozostałych grupach eksperymentu nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w liczbye leukocytów przechodzących poza ścianę naczynia w porównaniu z grupą kontrolną (ryc. 6).

Omówienie Mimo coraz szerszego zastosowania fali zewnątrzustrojowej jej wpływ i oddziaływanie

Discussion Despite the increasingly wider use of ESW, its influence and effects on microcirculation after a longer period from its application is not known. In the previous experiment, in which there was observed the effect of ESW on the haemodynamics of small vessels of the cremaster muscle immediately and 24 h after its application, it has been demonstrated that ESWT has a beneficial effect on microcirculation in the studied muscle. The effect of its action starts immediately after the application and is maintained for 24 h (15), causing an increase in the blood flow though the muscle and also having anti-inflammatory effect. The aim of the present experiment was the examination of the ESWT action after 3, 7 and 21 days from the wave induction.

The use of the cremaster muscle model in the research studies enabled the performance of the in vivo experiment on a free muscle flap.

This model, being for many years the object of research of Prof. Siemionow and her team, is a unique and universal model enabling the observation of changes occurring in microcirculation during the action of drugs, physical substances as well as pathological processes such as anaemia (29-33). The changes occurring in the cremaster muscle translate di-

602

Ł. Krokowicz i wsp.

Ryc. 6. Porównanie średnich wartości czynnościowej perfuzji włośniczek (CPW) oraz interakcji pomiędzy leukocytami a ścianą śródbłonka (Capillaries – włośniczki, Rolling Leukocytes – leukocyty toczące się po śródbłonku, Sticking Leukocytes – leukocyty przylegające do śródbłonka, Transmigrating Leukocytes – leukocyty przechodzące poza ścianę naczynia) Fig. 6. Comparison of the mean values of functional capillary perfusion (CPW) and interactions between leukocytes and the endothelial wall (Capillaries, Rolling Leukocytes, Sticking Leukocytes, Transmigrating Leukocytes)

na mikrokrążenie po dłuższym czasie od ekspozycji jest nie do końca poznany. W poprzednim eksperymencie, w którym oceniano wpływ fali ESWT na hemodynamikę małych naczyń mięśnia dźwigacza jądra bezpośrednio i 24 godziny od jej aplikacji, wykazano że terapia ESWT ma korzystny wpływ na mikrokrążenie w badanym mięśniu. Efekt jej oddziaływania zaczyna się bezpośrednio po aplikacji i utrzymuję się co najmniej przez 24 godziny (15), powodując wzrost przepływu krwi przez mięsień, a także działając przeciwzapalnie. Celem opisywanego eksperymentu było sprawdzenie działania ESWT po 3, 7 i 21 dniach od indukcji fali.

Użycie w pracach badawczych modelu mięśnia dźwigacza jądra umożliwiło wykonanie eksperymentu in vivo na wolnym płacie mięśniowym. Model ten, od wielu lat będący przedmiotem badań prof. Siemionow i jej zespołu, jest unikalnym i uniwersalnym modelem pozwalającym prowadzić obserwacje zmian zachodzących w mikrokrążeniu w trakcie działania leków, substancji fizycznych, a także procesów patologicznych, takich jak niedo-

rectly into the changes taking place in striated muscles in humans.

The study results indicated that the changes in the vascular diameter observed in microcirculation are short-term – after 3, 7 or 21 days, there was observed no increase in the vascular diameter, which had taken place in the previous experiment (15). On the contrary, after 3 days from exposure to ESWT there occurred a drop in their diameter, which was not maintained 7 days after ESWT application.

The same trend was observed during the evaluation of the RBC flow rate in arteries – after 3 and 21 days there was observed a drop in their flow, while after 7 days from the exposure to ESW, PPE did not change. This confirmed the speculations that the beneficial effects caused by ESWT are short-term. The blood cell flow rate in the veins increased in all experimental groups. This could stem from an increase in the volume of the cremaster muscle and thus its contractibility, which may facilitate the venous return. It seems to be a result of the increase in the animal body weight between the ESWT application and the mea-

Wpływ terapii zewnątrzustrojową falą uderzeniową na hemodynamikę mikrokrążenia

krwienie (29-33). Zmiany zachodzące w mięśniu dźwigaczu jądra mają bezpośrednie przełożenie na zmiany zachodzące w mięśniach poprzecznie prążkowanych u ludzi.

Wyniki badań wykazały, że zmiany średnicy naczyń obserwowane w mikrokrążeniu są krótkotrwałe – po okresie 3, 7 i 21 dni nie zaobserwowaliśmy wzrostu średnicy naczyń co miało miejsce w poprzednim doświadczeniu (15). Przeciwnie, po 3 dniach po ekspozycji ESWT doszło do spadku ich średnicy, który nie utrzymał się do 7 dni po aplikacji ESWT. Tą samą tendencję zaobserwowano podczas oceny prędkości przepływu erytrocytów (PPE) w naczyniach tętniczych – po 3 i 21 dniach odnotowano spadek ich przepływu, po 7 dniach po ekspozycji na falę zewnątrzustrojową PPE nie uległa zmianie. Potwierdziło to przypuszczenia, że korzystne zmiany wywoływane przez ESWT są krótkotrwałe. Prędkość przepływu krwinek w naczyniach żylnych wzrosła we wszystkich grupach eksperymentu. Może to wynikać ze wzrostu objętości mięśnia dźwigacza jądra, a przez to jego kurczliwości, co może usprawnić powrót żylny. Wydaje się, że jest to wynikiem wzrostu wagi zwierzęt w czasie pomiędzy aplikacją ESWT a pomiarami prowadzonymi po 3, 7 i 21 dniach, przez co zmienia się przepływ krwinek oraz wzrasta grubość badanego mięśnia. Szczury regularnie karmione przybierają na masie w granicach od 5 do 7 gramów na dobę. Ponadto, w wyniku aplikacji ESWT dochodzi do chwilowego pobudzenia ukrwienia mięśnia, co obserwowano w poprzednim doświadczeniu, czego skutkiem może być jego przerost (15). Wynikiem tych zmian jest także obserwowane zmniejszenie się liczby aktywnych włośniczek w obrębie mikrokrążenia w trakcie pomiarów hemodynamicznych.

Pozytywnym i długotrwałym wynikiem działania terapii falą zewnątrzustrojową jest jej działanie przeciwzapalne. Potwierdza to zmiana równowagi w układzie leukocyty – śródbłonek. We wszystkich grupach doświadczenia zaobserwowano utrzymujący się spadek liczby leukocytów toczących się po śródbłonku.

Są to leukocyty bezpośrednio zaangażowane w reakcję zapalną i spadek ich liczby będzie świadczył o hamowaniu procesu zapalnego (18). W trakcie doświadczenia nie było możli-

603

surements performed after 3, 7 and 21 days, as a result of which the blood cell flow changes and the thickness of the studied muscle increases. The rats that are fed regularly gain on weight in the range of 5-7 g per day. In addition, as a result of ESWT application, there occurs a temporary stimulation of muscle vascularisation, which has been observed in the previous experiment, which may lead to its hyperthophy (15). The result of those changes is also the observed decrease in the number of active capillaries in the microcirculation during the haemodynamic measurements.

A positive and long-term result of action of the ESWT is its anti-inflammatory action. This is confirmed by the change in the balance in the leukocyte-endothelium system. In all groups, there was observed a persisting drop in the number of leukocytes rolling on the endothelium. These are leukocytes directly involved in the inflammatory response and the drop in their number indicates the inhibition of inflammation (18). During the experiment, there was no possibility of evaluating whether the same leukocytes were in contact with the endothelial surface, particularly since the mean survival of neutrophils is slightly over 5 days. The study results confirmed that the beneficial effect of ESWT may be of use in clinical situations in patients treated surgically due to non-healing wounds, ulcers or extensive burns. In such situations, in order to obtain the optimal therapeutic effect, it should be used cyclically.

wości oceny, czy to te same leukocyty były w kontakcie z powierzchnią śródbłonka, szczególnie że średni czas przeżycia neutrofili wynosi niewiele ponad 5 dni. Wyniki badań potwierdziły, że korzystne działanie ESWT może mieć zastosowanie w sytuacjach klinicznych, u pacjentów leczonych chirurgiczne z powodu niegojących się ran, owrzodzeń czy rozległych oparzeń. W takich sytuacjach, aby uzyskać optymalny efekt terapeutyczny należy stosować ją cyklicznie.

604

Ł. Krokowicz i wsp.

Piśmiennictwo / References 1. Ogden JA, Toth-Kischkat A, Schultheiss R: Principles of shock wave therapy. Clin Orthop 2001; 387: 8-17.

2. Thiel M: Applications of shockwave in medicine.

Clin Orthop 2001; 387: 18-21.

3. Nishida T, Shimokawa H, Oi K et al.: Extracorporeal cardiac shock wave therapy markedly ameliorates ischemia-induced myocardial dysfunction in pigs in vivo. Circulation 2004 Nov 9; 110(19): 3055-61. Epub 2004 Nov 1.

4. Uwatoku T, Ito K, Abe K et al.: Extracorporeal cardiac shock wave therapy improves left ventricular remodeling after acute myocardial infarction in pigs. Coron Artery Dis 2007 Aug; 18(5): 397404.

5. Zimpfer D, Aharinejad S, Holfeld J et al.: Direct epicardial shock wave therapy improves ventricular function and induces angiogenesis in ischemic heart failure. J Thorac Cardiovasc Surg 2009 Apr; 137(4): 963-70.

6. Fukumoto Y, Ito A, Uwatoku T et al.: Extracorporeal cardiac shock wave therapy ameliorates myocardial ischemia in patients with severe coronary artery disease. Coron Artery Dis 2006 Feb; 17(1): 63-70.

7. Meirer R, Kamelger FS, Piza-Katzer H: Shock wave therapy: an innovative treatment method for partial thickness burns. Burns 2005 Nov; 31(7): 921-2. Epub 2005 Apr 14.

8. Davis TA, Stojadinovic A, Anam K et al.: Extracorporeal shock wave therapy suppresses the early proinflammatory immune response to a severe cutaneous burn injury. Int Wound J 2009 Feb; 6(1): 11-21.

9. Arnó A, García O, Hernán I et al.: Extracorporeal shock waves, a new non-surgical method to treat severe burns. Burns 2010 Jan 11. (Epub ahead of print) 10. Meirer R, Huemer GM, Oehlbauer M et al.: Comparison of the effectiveness of gene therapy with vascular endothelial growth factor or shock wave therapy to reduce ischaemic necrosis in an epigastric skin flap model in rats. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2007; 60(3): 266-71. Epub 2006 Jun 12.

11. Huemer GM, Meirer R, Gurunluoglu R et al.: Comparison of the effectiveness of gene therapy with transforming growth factor-beta or extracorporal shock wave therapy to reduce ischemic necrosis in an epigastric skin flap model in rats.

Wound Repair Regen 2005 May-Jun; 13(3): 26268.

12. Meirer R, Kamelger FS, Huemer GM et al.: Extracorporal shock wave may enhance skin flap survival in an animal model. Br J Plast Surg 2005 Jan; 58(1): 53-57.

13. Huemer GM, Meirer R, Gurunluoglu R et al.: Comparison of the effectiveness of gene therapy with transforming growth factor-beta or extracorporal shock wave therapy to reduce ischemic ne-

crosis in an epigastric skin flap model in rats.

Wound Repair Regen 2005 May-Jun; 13(3): 262-8.

14. Kuo YR, Wu WS, Hsieh YL et al.: Extracorporeal shock wave enhanced extended skin flap tissue survival via increase of topical blood perfusion and associated with suppression of tissue pro-inflammation. J Surg Res 2007 Dec; 143(2): 385-92. Epub 2007 Aug 27.

15. Krokowicz L, Cwykiel J, Klimczak A et al.: Pulsed acoustic cellular treatment induces expression of proangiogenic factors and chemokines in muscle flaps. J Trauma 2010 Dec; 69(6): 1448-56.

16. Norman MU, Van De Velde NC, Timoshanko JR et al.: Overlapping roles of endothelial selectins and vascular cell adhesion molecule-1 in immune complex-induced leukocyte recruitment in the cremasteric microvasculature. Am J Pathol 2003; 163: 1491-1503.

17. Patel KD, Cuvelier SL, Wiehler S: Selectins: critical mediators of leukocyte recruitment. Semin Immunol 2002; 14: 73-81.

18. Alon R, Feigelson S: From rolling to arrest on blood vessels: leukocyte tap dancing on endothelial integrin ligands and chemokines at sub-second contacts. Semin Immunol 2002; 14: 93-104.

19. Sumpio BE, Riley JT, Dardik A: Cells in focus: endothelial cell. Int J Biochem Cell Biol 2002; 34: 1508-12.

20. Anderson GL, Acland RD, Siemionow M et al.: Vascular isolation of the rat cremaster muscle.

Microvasc Res 1988; 36: 56-63.

21. Siemionow M, Moreira-Gonzalez A: The cremaster muscle as a microvascular research model. In: Knoelle G, editor. The encyclopedia of the microvasculature, vol. I 1st ed. New York: Elsevier 2005; 187-94.

22. Siemionow M, Manikowski W, Gawroński M: Histopathology of muscle flap microcirculation following prolonged ischemia. Microsurgery 1995; 16(8): 515-21.

23. Siemionow M: Nowy eksperymentalny model do bezpośredniej przyżyciowej obserwacji mikrokrążenia w mikrochirurgii. Chir Narządów Ruchu Ortop Pol 1989; 54(1): 1-7.

24. Siemionow M: Ocena zmian w hemodynamice mikrokrążenia wolnego płata mięśniowego poddanego wielogodzinnemu niedokrwieniu. Doświadczenia in vivo. Chir Narządów Ruchu Ortop Pol 1990; 55(4-6): 257-62.

25. Siemionow M: Obserwacja mikrokrążenia w wolnym płacie mięśniowym w trakcie krytycznego niedokrwienia. Doświadczenia in vivo. Chir Narządów Ruchu Ortop Pol 1990; 55(4-6): 26368.

26. Siemionow M, Romanowski L, Lister G: Leukocyte-depleting effect of hypothermia on muscle flap microcirculation following ischemia-reperfusion injury. J Hand Surg Am 1993 Nov; 18(6): 963-71.

27. Kusza K, Siemionow M, Nalbantoglu U et al.: Zastosowanie doświadczalnego modelu mikrokrą-

Wpływ terapii zewnątrzustrojową falą uderzeniową na hemodynamikę mikrokrążenia

żenia do obserwacji in vivo w anestezjologii. Now Lek 1997; 66 nr 6: 675-84.

28. Kusza K, Błaszyk M, Siemionow M i wsp.: Zmiany w hemodynamice mikrokrążenia wolnego płata mięśniowego podczas dożylnego wlewu propofolu. Anest Intens Ter 2002; T. 34(3): 187-93.

29. Adanali G, Ozer K, Siemionow M: Acute alterations in muscle flap microcirculation during tumor necrosis factor alpha-induced inflammation.

Ann Plast Surg 2001; 47: 652-59.

30. Unsal M, Gurunluoglu R, Babuccu O et al.: Effect of long-term cyclosporine administration on muscle flap hemodynamics. Ann Plast Surg 2002; 48: 305-11.

31. Ozer K, Adanali G, Siemionow M: Late effects of TNF-alpha-induced inflammation on the microcirculation of cremaster muscle flaps under intravital microscopy. J Reconstr Microsurg 2002; 18: 37-45.

32. Adanali G, Ozer K, Siemionow M: Early and late effects of ischemic preconditioning on microcirculation of skeletal muscle flaps. Plast Reconstr Surg 2002; 109: 1344-51.

33. Siemionow M, Andreasen T, Chick L et al.: Effect of muscle flap denervation on flow hemodynamics: a new model for chronic in vivo studies.

Microsurgery 1994; 15(12): 891-94.

Pracę nadesłano: 10.05.2011 r.

Adres autora: 60-355 Poznań, ul. Przybyszewskiego 49

WALNE ZEBRANIE CZŁONKÓW TOWARZYSTWA CHIRURGÓW POLSKICH Podczas 65 Kongresu Towarzystwa Chirurgów Polskich odbędzie się Walne Zebranie Członków Towarzystwa Chirurgów Polskich data:

16 września 2011 r. ( piątek )

godzina:

17.00 - 19.00

miejsce:

Aula Czerwona, Wydział Prawa i Administracji Uniwersytetu Łódzkiego, ul. Kopcińskiego 8/12, 90-232 Łódź.

Warunkiem uczestnictwa w Walnym Zebraniu Członków TChP podczas Kongresu będzie uregulowana składka członkowska za 2011 r. Lista osób uprawnionych do głosowania będzie sporządzona na postawie wykazu wpłat na konto TChP.

Prof. dr hab. med. Adam Dziki Prezes Towarzystwa Chirurgów Polskich

605

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2011, 83, 6, 606–613

Związek polimorfizmu -801G/A genu CXCL12 z ryzykiem rozwoju nieswoistych chorób zapalnych jelit w populacji polskiej* Association of the -801G/A polymorphism of CXCL12 gene with the risk of inflammatory bowel diseases development in a polish population Jerzy Mrowicki1, Karolina Przybyłowska1, Łukasz Dziki2, Andrzej Sygut2, Maria Wiśniewska-Jarosińska3, Jan Chojnacki3, Adam Dziki2, Ireneusz Majsterek1 Z Zakładu Chemii i Biochemii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi1 (Department of Clinical Chemistry and Biochemistry, Medical University in Łódź) Kierownik: dr hab. I. Majsterek, prof. UM Z Kliniki Chirurgii Ogólnej i Kolorektalnej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi2 (Department of General and Colorectal Surgery, Medical University in Łódź) Kierownik: prof. dr hab. A. Dziki Z Kliniki Gastroenterologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Łodzi3 (Department of Gastroenterology and Internal Diseases, Medical University in Łódź) Kierownik: prof. dr hab. J. Chojnacki Nieswoiste choroby zapalne jelit (NChZJ), głównie wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) i choroba Leśniowskiego i Crohna (L-C), to przewlekłe idiopatyczne stany zapalne układu pokarmowego powstające na podłożu zaburzeń immunologicznych. W patogenezie NChZJ wykazano znaczący udział czynnika pochodzenia stromalnego 1 (CXCL12).

Celem pracy było określenie związku między polimorfizmem -801 G/A genu CXCL12 i rozwojem NChZJ w populacji polskiej.

Materiał i metodyka. Ogółem badaniami objęto 188 pacjentów z NChZJ, w tym 103 pacjentów z WZJG i 72 pacjentów z chorobą L-C oraz 184 osoby stanowiące grupę kontrolną. Wszystkie osoby poddane badaniu pochodziły z populacji polskiej. Polimorfizm G/A genu CXCL12 analizowano metodą RFLPPCR. Wyniki. Nie wykazano związku między polimorfizmem G/A genu CXCL12 i ryzykiem występowania NChZJ. Nie znaleziono również znamiennych statystycznie różnic w rozkładzie genotypów porównując grupy pacjentów z chorobą L-C i wrzodziejącym zapaleniem jelit z grupą kontrolną.

Wnioski. Uzyskane wyniki sugerują, że polimorfizm G/A w pozycji -801 genu CXCL12 nie wpływa ani na ryzyko rozwoju NChZJ, ani na ryzyko rozwoju klinicznych podtypów tych schorzeń w populacji polskiej. Ustalenie, czy polimorfizm ten rzeczywiście nie ma udziału w predysponowaniu do zachorowania na NChZJ wymaga dalszych badań również w innych populacjach.

Słowa kluczowe: nieswoiste choroby zapalne jelit, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego i Crohna, polimorfizm genetyczny, CXCL12 Inflammatory bowel diseases (IBDs), mainly ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD), are characterized by chronic and idiopathic inflammatory conditions of gastrointestinal tract that are im-

* Praca finansowana z grantu N N402 422138 Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego / This work was supported by grant N N402 422138 from Polish Ministry of Science and Higher Education

Związek polimorfizmu -801G/A genu CXCL12 z ryzykiem rozwoju nieswoistych chorób zapalnych jelit

607

munologically mediated. Stromal cell-derived factor 1 (CXCL12) has been demonstrated to be involved in the pathophysiology of IBD. The aim of the study was to investigate whether the CXCL12 –G/A polymorphism (rs1801157) is associated to IBD in a sample of Polish population.

Material and methods. A total of 188 patients with IBD including 103 patients with CU and 72 patients with CD and 184 controls were enrolled in the study. Both groups came from the Polish population. The G/A polymorphism of CXCL12 was determined by PCR-RFLP analysis.

Results. There was no association between G/A polymorphism at position -801 promoter region of CXCL12 gene and increased risk of IBD. The study population was not found a difference in genotype distribution between the control group and with both CD and CU patients.

Conclusions. These results suggest that G/A polymorphism at position -801 promoter region of CXCL12 gene relates neither to the risk of the development of inflammatory bowel disease nor to the clinical subtypes of IBD in the Polish population. Whether this polymorphism truly contributes to disease susceptibility needs to be further addressed, and should stimulate additional studies in other populations.

Key words: inflammatory bowel diseases, ulcerative colitis, Crohn’s disease, genetic polymorphism, CXCL12

Choroby określane mianem nieswoistych zapaleń jelit obejmują dwa najważniejsze podtypy kliniczne: wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) oraz chorobę Leśniowskiego i Crohna (L-C). W Polsce nie ma precyzyjnych danych dotyczących epidemiologii tych chorób.

Ocenia się, że zapadalność na wrzodziejące zapalenie jelit jest mniej więcej stała i wynosi w Europie ok. 10 przypadków na 100 tys. ludności rocznie, natomiast w przypadku choroby L-C wynosi 5/100 tys. ludności rocznie, jednak w przypadku tego schorzenia obserwuje się stały wzrost zapadalności związany ze zmianą stylu życia na tzw. „zachodni” (1). Zaburzona równowaga między czynnikami pro- i przeciwzapalnymi w błonie śluzowej jelita grubego (WZJG) lub w obrębie całej ściany przewodu pokarmowego (ch. L-C), prawdopodobnie wpływa na rozwój przewlekłych zapaleń jelit. Przypuszcza się, że do aktywacji tych schorzeń pod wpływem oddziaływania egzogennych czynników środowiskowych dochodzi tylko u osób z uwarunkowaniami genetycznymi (2). Czynnikami genetycznymi związanymi z rozwojem NchZJ mogą być polimorfizmy oraz mutacje powodujące zmiany w ekspresji genów lub aktywności białek odpowiedzialnych za procesy zapalne (3). Różnice rasowo-etniczne w częstości występowania NChZJ oraz ich rozpoznanie u osób spokrewnionych przemawiają za genetycznym podłożem tych chorób (4). Określenie genetycznych czynników związanych z rozwojem NChZJ daje szansę na determinacje osób wysokiego ryzyka, u których zastosowanie wczesnej terapii i profilaktyki polegają-

The diseases defined as inflammatory bowel disease (IBD) encompass two main clinical subtypes: ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease. In Poland, there are no precise data concerning the epidemiology of the above diseases. It is estimated that the UC incidence is more or less stable and in Europe stands at approx. 10 cases per 100,100 annually, while for Crohn’s disease this figure is 5 per 100,000 annually, although in the case of this complaint there is observed a steady increase in incidence associated with a change in the lifestyle for the so-called “Western” one (1). The disturbed balance between the proand anti0inflammatory factors in the mucosa of the large intestine (UC) or in the area of the wall of the entire gastrointestinal tract (Crohn’s disease) most likely has an effect on the development of chronic inflammatory bowel diseases. It is supposed the activation of these complaints under the influence of exogenous environmental factors occurs only in persons with genetic predisposition (2). The genetic factors associated with the development of IBD may be polymorphisms or mutations causing changes in the expression of genes or the activity of proteins responsible for inflammation (3). The racial and ethnic differences in the IBD incidence and its diagnosis in related individuals suggest a genetic background of this disease (4). The determination of genetic factors associated with the development of IBD provides an opportunity to determine the high-risk individuals in whom the use of early treatment and prophy-

608

J. Mrowicki i wsp.

cej na unikaniu czynników ryzyka pozwoli zmniejszyć możliwe powikłania.

Ostatnie badania prowadzone zarówno u pacjentów z NChZJ, jak i na modelu zwierzęcym wskazują na ważną rolę CXCL12 w etiologii tych chorób (5, 6). CXCL12 jest prozapalną cytokiną powodującą nasilenie infiltracji limfocytów i makrofagów do miejsca objętego procesem zapalnym, badania wskazują również na znaczący udział tej cytokiny w podtrzymywaniu przewlekłych stanów zapalnych (6). W regionie promotorowym genu CXCL12 wykazano obecność polimorfizmu G/A (rs1801157) w pozycji -801. Podstawienie G→A prowadzi do powstania sekwencji rozpoznawanej przez czynnik transkrypcyjny, co związane jest ze znacznym wzrostem ekspresji w obecności allela A (8). Do tej pory znaczenie tego polimorfizmu stwierdzono w przypadku ryzyka występowania i progresji chorób nowotworowych ze szczególnym wpływem na zdolność nowotworu do tworzenia przerzutów odległych (10, 11, 12).

Ze względu na znaczenie cytokiny CXCL12 dla przewlekłych chorób zapalnych, w tym NChZJ, celem naszej pracy była ocena wpływu funkcjonalnego polimorfizmu genu -801G/A CXCL12 dla ryzyka rozwoju tych chorób w populacji polskiej.

MATERIAŁ I METODYKA Badania przeprowadzono w grupie 188 pacjentów z NChZJ, w tym 103 chorych na wrzodziejące zapalenie jelita grubego oraz 72 osoby z chorobą Leśniowskiego i Crohna. W 13 przypadkach nie ustalono jednoznacznie podtypu klinicznego NChZJ. Grupę kontrolną stanowiły 184 potencjalnie zdrowe osoby, u których nie wykazano objawów zapalenia błony śluzowej jelit. W grupie badanej były osoby w przedziale wiekowym od 18 do 60 lat, hospitalizowane w Klinice Gastroenterologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Łodzi oraz Klinice Chirurgii Ogólnej i Kolorektalnej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.

Pacjenci z NChZJ do odpowiednich jednostek chorobowych WZJG lub ch. L-C byli kwalifikowani na podstawie kryteriów radiologicznych, histologicznych oraz objawów klinicznych.

Grupy badane i kontrolne pochodziły z populacji polskiej. Na przeprowadzenie badań wydana jest zgoda Komisji Biomedycznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi o numerze RNN/835/09/KB.

laxis, consisting in avoiding the risk factors, will enable to reduce the potential complications.

Recent studies conducted both on patients with IBD and in an animal model indicate the important role of CXCL12 in the aetiology of this disease (5, 6). CXCL12 is a pro-inflammatory cytokine causing increased lymphocyte and macrophage infiltration to the site affected by inflammation, and studies also indicate the significant role of this cytokine in maintaining chronic inflammation (7, 8). In the promoter region of CXCL12 gene, there was demonstrated the presence of G/A (rs1801157) polymorphism at position -801.

The G→A substitution leads to the formation of a sequence recognised by a transcriptional factor, which is associated with a marked increase in expression in the presence of A allele (9, 10). To date, the importance of this polymorphism has been determined in the case of a risk of occurrence and progression of neoplastic diseases, with particular influence on the potential of the neoplasm to produce distant metastases (11, 12, 13).

Due to the significance of the CXCL12 cytokine in chronic inflammation, including IBD, the aim of this study was the evaluation of the effect of functional gene polymorphism -801G/A CXCL12 on the risk of developing this disease in the Polish population.

MATERIAL AND METHODS The study was conducted on a group of 188 patients with IBD, including 103 patients with ulcerative colitis and 72 individuals with Crohn’s disease. In 13 cases, the clinical IBD subtype was not determined unambiguously. The control group encompassed 184 potentially healthy individuals in whom no symptoms of intestinal mucosa inflammation were demonstrated. The study group included individuals aged 18-60, hospitalised at the Department of Gastroenterology and Internal Diseases, Medical University of Łódź, and the Department of General and Colorectal Surgery, Medical University of Łódź. The patients with IBD were classified to the relevant disease entities (CU or Crohn’s disease) based on radiological and histological criteria as well as clinical symptoms. The study and control

Związek polimorfizmu -801G/A genu CXCL12 z ryzykiem rozwoju nieswoistych chorób zapalnych jelit

Genotypowanie Od pacjentów oraz osób z grupy kontrolnej pobrano 5 ml krwi obwodowej do probówek z EDTA, z której otrzymywano limfocyty, a z nich izolowano DNA przy użyciu zestawu firmy DNA Gdańsk, zgodnie z zaleceniami producenta. Analizę wariantów polimorficznych dla genu CXCL12, przeprowadzono metodą RFLP-PCR (12). W reakcji PCR stosowane były pary oligonukleotydów ograniczające miejsca polimorficzne badanego genu o następującej sekwencji: CXCL12F: 5’-CTGGGCAAAGCTAGTGAAG-3’, CXCL12R: 5’-AGAACGTGGAGGATGTGGAG-3’. Reakcje PCR przeprowadzano w termocyklerze MultiGene, firmy Labnet International Inc, w całkowitej objętości 20 µl, zawierającej 100 ng genomowego DNA, 1,45 nmol każdego z oligonukleotydów (Eurogentec, Seraing, Belgium), 200 mM każdego z deoksynukleotydów dATP, dCTP, dGTP i dTTP (Qiagen, Germany), 20 mM Tris-HCl (pH 8,4) 50 mM KCl, 1,5 µl MgCl2, i 1 U Taq polimeraza (Qiagen, Germany). Reakcje przeprowadzono w następujących warunkach termicznych: etap predenaturacji w 95°C przez 5 min, a następnie w 35 cyklach: denaturacja w 95°C przez 30 s, przyłączanie oligonukleotydów: 56°C przez 30 s, amplifikacja produktów PCR w 72°C przez 30 s, oraz końcowa inkubacja w 72°C przez 5 min. Produkty reakcji PCR były poddane w temp. 37˚C trawieniu enzymem restrykcyjnym MspI (1,5 U). Po 16-godzinnym trawieniu enzymem restrykcyjnym, próbki były rozdzielane elektroforetycznie w 8% żelu poliakrylamidowym, a otrzymane fragmenty były wizualizowane przez wybarwienie bromkiem etydyny. W przypadku homozygoty G/G w obrazie elektroforetycznym widoczne są 2 prążki na wysokości 117, 92 par zasad; heterozygota G/A widoczne są 3 prążki na wysokości 209, 117, 92 pz. Homozygotę A/A obrazuje 1 prążek w żelu na wysokości 209 pz. Przykładowy elektroforegram uzyskany po trawieniu produktów PCR przedstawia ryc. 1.

Analiza statystyczna Istotność różnic w częstości alleli oraz rozkładzie genotypów między badanymi grupami pacjentów oceniano testem chi2. Dla grupy badanej i kontrolnej przeprowadzono test równowagi Hardy’ego i Weinberga. Iloraz szans oraz odpowiadający mu 95% przedział ufności

609

groups were formed from a Polish population.

The study has an approval of the Bioethics Committee at the Medical University of Łódź No RNN/835/09/KB. Genotyping A sample was collected from all the patients and the control group, of 5 ml of peripheral blood, into a tube with EDTA, from which lymphocytes were obtained and from them DNA was isolated with the use of a DNA Gdańsk kit, according to the manufacturer’s instructions. The analysis of polymorphism variants for the CXCL12 gene was performed

by RFLP-PCR (13). In PCR there were used oligonucleotide pairs limiting the polymorphism sites of the studied gene, with the following sequences: CXCL12F: 5’-CTGGGCAAAGCTAGTGAAG-3’, CXCL12R: 5’AGAACGTGGAGGATGTGGAG-3’. PCR was performed in the MultiGene thermocycler by Labnet International Inc, in the total volume of 20 µl containing 100 ng of genomic DNA, 1.45 nmol of each oligonucleotide (Eurogentec, Seraing, Belgium), 200 mM of each deoxynucleotide: dATP, dCTP, dGTP and dTTP (Qiagen, Germany), 20 mM of Tris-HCl (pH 8.4), 50 mM KCl, 1.5 µl MgCl2, and 1 U of Taq polymerase (Qiagen, Germany). The reactions were performed in the following thermal conditions: hot start at 95°C for 5 min, followed by 35 cycles of: denaturation at 95°C for 30 s, primer annealing at 56°C for 30 s, amplification at 72°C for 30 s, and final incubation at 72°C for 5 min. Amplicons were digested at 37˚C with MspI (1.5 U). After 16 h of digestion with the restriction enzyme, the samples were separated electrophoretically in an 8% polyacrylamide gel, and the obtained fragments were visualised by ethidium bromide staining. In the case of G/G homozygote, two bands are seen of 117 bp and 92 bp; for G/A heterozygote – 3 bands are seen of 209 bp, 117 bp and 92 bp, while for A/A homozygote – 1 band of 209 bp. A representative gel electrophoresis image after amplicon digestion is presented in fig. 1.

Statistical analysis The significance of differences in the allele prevalence and genotype distribution among the studied patient groups was evaluated with the use of chi-square test. The Hardy-Weinberg

610

J. Mrowicki i wsp.

equilibrium test was performed for the study and control groups. The odds ratio and its corresponding 95% confidence interval were used in the evaluation of correlations between the genotypes and alleles and the IBD incidence.

RESULTS

Ryc. 1. Elektroforegram uzyskany po trawieniu produktów reakcji PCR genu CXCL12 Fig. 1. Gel electrophoresis of CXCL 12 amplicon digestion products

(ORs) użyto do oceny związków między genotypami i allelmi oraz występowaniem NChZJ. WYNIKI W tab. 1 przedstawiono rozkład genotypów u pacjentów z NChZJ oraz grupie kontrolnej.

Rozkłady genotypów w grupie chorych oraz grupie kontrolnej były zgodne z rozkładem wg prawa Hardy’ego i Weinberga. Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w rozkładzie i częstości alleli między badanymi grupami.

Tabela 2 przedstawia otrzymany rozkład ge-

Table 1 presents the genotype distribution in patients with IBD and in the control group.

The genotype distribution in the patient and control group followed the distribution according to the Hardy-Weinberg principle. No statistically significant differences in the distribution or prevalence of alleles were seen between the studied groups. Table 2 presents the obtained genotype distribution in patients with UC, as compared with the reference group. No statistically significant differences in genotype distribution between the group of patients with UC and the control group were found. For the analysed G/A polymorphism at position -801 in the promoter region of CXCL12 gene, there were not demonstrated any statistically significant differences in the genotype distribution or allele prevalence between the group of patients with Crohn’s disease and the control group (tab. 3).

Tabela 1. Polimorfizm G/A regionu promotorowego genu CXCL12 wśród pacjentów z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit (NChZJ) oraz w grupie kontrolnej Table 1. G/A polymorphism in the promoter region of CXCL12 gene in patients with inflammatory bowel disease (IBD) and in the control group Genotyp / Genotype G/G G/A A/A G A

Pacjenci z NChZJ / Patients with IBD (n=188)a 120 (0,64) 62 (0,33) 6 (0,03) 302 (0,80) 74 (0,20)

Kontrola / Control (n=184)b

OR (PU 95%)

119 (0,65) 61 (0,33) 4 (0,02) 299(0,81) 69 (0,19)

Ref. 1,01 (0,65;1,55) p=0,732 1,48 (0,41;5,40) p=0,513 Ref. 1,06 (0,73;1,52) p=0,751

a (p>0,05) i b (p>0,05) zgodne z prawem Hardy-Weinberga / a (p > 0.05) ad b (p > 0.05) as per the Hardy-Weinberg principle

Tabela 2. Polimorfizm G/A regionu promotorowego genu CXCL12 wśród pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (WZJG) oraz w grupie kontrolnej Table 2. G/A polymorphism in the promoter region of CXCL12 gene in patients with ulcerative colitis (UC) and in the control group Genotyp / Genotype G/G G/A A/A G A

Pacjenci z WZJG / Patients with UC (n=103)

Kontrola / Control (n=184)

OR (PU 95%)

67 (0,65) 33 (0,32) 3 (0,03) 167 (0,81) 39 (0,19)

119 (0,65) 61 (0,33) 4 (0,02) 299(0,81) 69 (0,19)

Ref. 0,96 (0,57;1,61) p=0,887 1,33 (0,28;6,13) p=0,497 Ref. 0,95 (0,62;1,46) p=0,823

Związek polimorfizmu -801G/A genu CXCL12 z ryzykiem rozwoju nieswoistych chorób zapalnych jelit

notypów u chorych na WZJG, przyrównany do grupy odniesienia. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w rozkładzie genotypów między grupą pacjentów z WZJG i grupą kontrolną. Dla analizowanego polimorfizmu G/A w pozycji -801 regionu promotorowego genu CXCL12 nie wykazano również znamiennych statystycznie różnic w rozkładzie genotypów i częstości alleli między grupą pacjentów z chorobą L-C i grupą kontrolną (tab. 3).

611

DiSCUSSION CXCL12 chemokine controls many aspects of stem cell functioning and is responsible for, among other things, haematopoiesis, as well as plays an important role in inflammation (7). It stimulates the development of T and B cells, induces their maturation and prolongs their survival. It acts as a chemoattractant for lymphocytes, monocytes and macrophages,

Tabela 3. Polimorfizm G/A regionu promotorowego genu CXCL12 wśród pacjentów z chorobą Leśniowskiego i Crohna (L-C) oraz w grupie kontrolnej Table 3. G/A polymorphism in the promoter region of CXCL12 gene in patients with Crohn’s disease and in the control group Genotyp / Genotype G/G G/A A/A G A

Pacjenci z chorobą L-C / Patients with Crohn’s disease (n=72)

Kontrola / Control (n=184)

OR (PU 95%)

44 (0,61) 26 (0,36) 2 (0,03) 114 (0,79) 30 (0,21)

119 (0,65) 61 (0,33) 4 (0,02) 299(0,81) 69 (0,19)

Ref. 1,15 (0,64;2,04) p=0,624 1,35 (0,24;7,65) p=0,520 Ref. 1,07 (0,67;1,73) p=0,764

OMÓWIENIE Chemokina CXCL12 kontroluje wiele aspektów funkcjonowania komórek macierzystych.

Odpowiada m. in. za tworzenie komórek krwi, ale pełni także istotną rolę w reakcjach zapalnych organizmu (7). Stymuluje ona rozwój limfocytów T i B, indukuje ich dojrzewanie i wydłuża czas przeżycia. Jest chemoatraktantem dla limfocytów, monocytów i makrofagów, nasila infiltracje tych komórek do miejsc objętych ostrym stanem zapalnym. W drugiej fazie ostrego stanu zapalnego CXCL12 stymuluje dojrzewanie neutrofilii w szpiku kostnym i mobilizuje ich stały dopływ do miejsca zapalnego, przedłużając w ten sposób czas trwania odpowiedzi prozapalnej (6). Działanie chemokiny CXCL12 zależne jest od obecności jej receptora CXCR4. Zaburzenia w ekspresji obu cząsteczek obserwowano w przypadku przewlekłych i ostrych stanów zapalnych m.in. w płucach, mózgu, stawach, jak również w jelitach (13, 14, 15). U chorych z aktywną postacią WZJG ekspresja receptora CXCR4 w obwodowych komórkach T była znacznie wyższa w porównaniu z kontrolą, osób potencjalnie zdrowych. Ponadto poziom ekspresji genu CXCR4 u tych pacjentów dodatnio korelował z aktywnością choroby

and intensifies the infiltration of these cells to the sites affected by inflammation. In the second stage of acute inflammation, CXCL12 stimulates neutrophil maturation in the bone marrow and mobilises their constant flow to the inflammation site, thus prolonging the time of pro inflammatory response (8). The action of CXCL12 chemokine is dependent on the presence of its receptor: CXCR4. Disrupted expression of both molecules has been observed in chronic and acute inflammation in, among others, the lungs, brain, joints and intestines (14‑16). In patients with the active form of UC, the expression of CXCR4 receptor in the peripheral T cells was markedly higher as compared with the control, individuals potentially healthy. Moreover, the expression of CXCR4 gene in those patients exhibited a positive correlation with the disease activity (6). A marked increase in the expression of CXCR4 in leukocytes and CXCL12 in intestines has been observed in the induced bowel disease in an animal model.

This study has demonstrated that the inhibition of the CXCL12/CXCR4 axis function markedly reduced the development of inflammation (5). The results of those studies proved correct also in humans, where there has been

612

J. Mrowicki i wsp.

(6). Znaczny wzrost ekspresji CXCR4 w leukocytach jak i CXCL12 w tkance jelitowej obserwowano w indukowanym zapaleniu jelit w modelu zwierzęcym. W badaniu tym wykazano, że zablokowanie działania osi CXCL12/CXCR4 znacznie ograniczało rozwój procesu zapalnego (5). Wyniki tych badań potwierdziły się także w przypadku ludzi, gdzie wykazano znacząco wyższy poziom ekspresji CXCL12 w komórkach nabłonka jelitowego osób z NChZJ (zapalenie ch. L-C<WZJG) w porównaniu z prawidłowym nabłonkiem, oraz znacząco wyższą ekspresję CXCR4 w limfocytach pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit w porównaniu z osobami zdrowymi (6). Sugeruje to, że CXCL12 i CXCR4 mogą mieć ważne znaczenie w rozwoju stanów zapalnych w błonie śluzowej jelit i mogą być związane z występowaniem NChZJ, co wskazuje na potencjalne znaczenie zmian w genach kodujących te cząsteczki jako genetycznych markerów tych schorzeń.

Badania nasze prowadzone w grupie 188 pacjentów chorych na NChZJ, pochodzących z polskiej populacji, nie potwierdziły bezpośredniej zależności między badanym polimorfizmem G/A genu CXCL12 a zwiększonym ryzykiem występowania tych chorób. Brak istotnych różnic w rozkładach genotypów i częstości alleli w obydwu jednostkach chorobowych, WZJG i ch. L-C, również wskazuje na brak bezpośredniego związku pomiędzy badanym polimorfizmem a aktywacją i rozwojem WZJG i ch. L-C. W przypadku chorób zapalnych znaczenie polimorfizmem G/A genu CXCL12 badano w przypadku zapalenia narządów miednicy mniejszej, gdzie stwierdzono związek allelu A z wysokim poziomem CXCL12 w surowicy pacjentek. Ponadto, wysokim poziom CXCL12 u tych pacjentek korelował dodatnio z liczbą neutrofili oraz całkowitą liczbą białych krwinek. Badania te nie wykazały związku polimorfizmu G/A genu CXCL12 z ryzykiem wystąpienia choroby, jednak badania te obejmowały grupy o małej liczebności (40 pacjentek i 50 osób w grupie kontrolnej) (16).

Doniesienia publikacji medycznych potwierdzają ważną rolę CXCL12 w przebiegu chorób zapalnych, w dużej mierze zależną również od pochodzenia etnicznego, dlatego badania należy kontynuować rozszerzając grupę chorych na inne populacje niż polska. Ponadto, ponieważ NChZJ nie są chorobami jednogenowymi, w celu określenia roli polimorfizmu -801G/A CXCL12 w patogenezie tych schorzeń, konieczne są badania

shown a significantly higher expression of CXCL12 in intestinal epithelial cells in patients with IBD (inflammation < Crohn’s disease < UC) as compared with the healthy epithelium, and a significantly higher expression of CXCR4 in the lymphocytes of patients with IBD as compared with healthy individuals (8) This suggests that CXCL12 and CXCR4 might play an important role in the development of inflammation in the intestinal mucosa and might be associated with the occurrence of IBD, which indicates a potential significance of changes in the genes coding these molecules as genetic markers of these complaints.

The present study, conducted on a group of 188 patients with IBD derived from the Polish population, did not confirm the direct correlation between the studied G/A polymorphism in the CXCL12 gene and an increased risk of these diseases. The absence of significant differences in the genotype distribution and allele prevalence in both disease entities: UC and Crohn’s disease, also indicates a lack of direct correlation between the polymorphism and the activation and development of UC or Crohn’s disease. In the case of inflammatory diseases, the significance of G/A polymorphism in the CXCL12 gene was studied in the case of inflammation of lesser pelvis organs, where a correlation was found between the A allele and elevated serum CXCL12 level in female patients. In addition, elevated CXCL12 in those female patients exhibited a positive correlation with the neutrophil count and the total white blood cell count. The above studies did not demonstrate a correlation between the G/A polymorphism in CXCL12 gene with the risk of disease occurrence, however, those studies involved small (40 female patients and 50 individuals in the control group) (17).

The published reports confirm the important role of CXCL12 in the course of inflammatory diseases, to a large extent also dependent on ethnic background, and therefore the studies should be continued, extending the studied groups over populations other than the Polish one. Furthermore, since IBD is not a single-gene disease, in order to determine the influence of -801G/A CXCL12 polymorphism in the pathogenesis of this complaint, it is necessary to conduct studies covering the analysis of inter-gene interac-

Związek polimorfizmu -801G/A genu CXCL12 z ryzykiem rozwoju nieswoistych chorób zapalnych jelit

obejmujące analizę oddziaływań międzygenowych z uwzględnieniem innych czynników genetycznych modulujących odpowiedź zapalną.

613

tions, taking into consideration other genetic factors modulating the inflammatory response.

PIŚMIENNICTWO / references 1. Bartnik W: Wytyczne postępowania w nieswoistych chorobach zapalnych jelit. Przegl Gastroenterol 2007; 2 (5) 2. Kamińska B, Lewandowski P: Rola wybranych czynników środowiskowych w etiopatogenezie nieswoistych zapaleń jelit. Forum Medycyny Rodzinnej 2009; 3(1): 42-48.

3. Matsuura T, West GA, Youngman KR et al.: Immune activation genes in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1993; 104(2): 448-58.

4. Pena AS et al.: Genetics and epidemiology may contribute to understanding the pathogenesis of IBD– a new approach is now indicated. Can J Gastroenterol 1993; 7: 71-75.

5. Mikami S, Nakase H, Yamamoto S et al.: Blockade of CXCL12/CXCR4 axis ameliorates murine experimental colitis. J Pharmacol Exp Ther 2008; 327(2): 383-92.

6. Dotan I, Werner L, Vigodman S et al.: CXCL12 is a constitutive and inflammatory chemokine in the intestinal immune system. InflammBowelDis 2010; 16(4): 583-92.

7. Eash KJ, Means JM, White DW et al.: CXCR4 is a key regulator of neutrophil release from the bone marrow under basal and stress granulopoiesis conditions. Blood 2009; 113, 4711-19.

8. Winkler C, Modi W, Smith MW et al.: Geneticrestriction of AIDS pathogenesis by an chemokine gene variant. ALIVE Study, Hemophilia Growth and Development Study (HGDS), Multicenter AIDS Cohort Study (MACS), Multicenter Hemophilia Cohort Study (MHCS), San Francisco City Cohort (SFCC). Science 1998; 279: 389-93.

Pracę nadesłano: 30.04.2011 r.

Adres autora: 90-647 Łódź , Pl. Hallera 1

9. Watanabe MA, de Oliveia Cavassin GG, Orellana MD et al.: SDF-1 gene polymorphisms and syncytia induction in Brazilian HIV-1 infected individuals. MicrobPathog 2003; 35: 31-34.

10. Razmkhah M, Doroudchi M, Ghayumi SM et al.: Stromal cell-derived factor-1 (SDF-1) gene and susceptibility of Iranian patients with lung cancer.

Lung Cancer 2005 Sep; 49(3): 311-15.

11. Razmkhah M, Talei AR, Doroudchi M et al.: Stromal cell-derived factor-1 (SDF-1) alleles and susceptibility to breast carcinoma. Cancer Lett 2005 Jul 28; 225(2): 261-66.

12. Hirata H, Hinoda Y, Kikuno N et al.: CXCL12 G801A polymorphism is a risk factor for sporadic prostate cancer susceptibility. Clin Cancer Res 2007 Sep 1; 13(17): 5056-62.

13. Hartl D, Krauss-Etschmann S, Koller B et al.: Infiltrated neutrophils acquire novel chemokine receptor expression and chemokine responsiveness in chronic inflammatory lung diseases. J Immunol 2008 1; 181(11): 8053-67.

14. Krumbholz M, Theil D, Cepok S et al.: Chemokines in multiple sclerosis: CXCL12 and CXCL13 up-regulation is differentially linked to CNS immune cell recruitment. Brain 2006; 129: 200-11.

15. Chen HT, Tsou HK, Hsu CJ et al.: Stromal cell-derived factor-1/CXCR4 promotes IL-6 production in human synovial fibroblasts. J Cell Biochem 2011; 112(4): 1219-27.

16. Tsai HT, Tee YT, Hsieh YH et al.: Elevated plasma stromal cell-derived factor 1 protein and its gene polymorphism in patients with pelvic inflammatory disease. Reprod Sci 2009; 16(6): 610-17.

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2011, 83, 6, 614–619

SPOSTRZEŻENIA KLINICZNE CASE REPORTS

Doraźna hemihepatektomia prawostronna z powodu samoistnego pęknięcia raka wątrobowokomórkowego One-stage emergency right hemihepatectomy due to spontaneous rupture of hepatocellular carcinoma – case report Jerzy Wszołek, Aleksander Burenok Z Oddziału Chirurgii Ogólnej i Onkologicznej Szpitala Specjalistycznego im. Ludwika Rydygiera w Krakowie (Department of General and Oncological Surgery, Ludwik Rydygier Specialist Hospital in Cracow) Ordynator: dr n. med. H. Łabza Rak wątrobowokomórkowy w 80% rozwija się u pacjentów z marskością wątroby. Samoistne pęknięcie guza jest zagrażającym życiu powikłaniem, które występuje u 3-15% chorych. Wstrząs krwotoczny po epizodzie nagłego bólu w jamie brzusznej jest typowym objawem tego powikłania. W badaniu USG lub TK stwierdza się płyn w jamie otrzewnej i guz wątroby. Autorzy przedstawiają przypadek leczenia 66‑letniej chorej, u której wykonali doraźną hemihepatektomię z powodu pękniętego 9 cm guza prawego płata wątroby.

Słowa kluczowe: rak wątrobowokomórkowy, samoistne pęknięcie, doraźna resekcja wątroby Hepatocellular carcinoma (HCC) develops in 80% of patients diagnosed with liver cirrhosis. Spontaneous rupture of HCC is a life-threatening complication observed in 3-15% of cases. Hemorrhagic shock after a sudden episode of abdominal pain is a typical symptom of the above-mentioned complication.

The abdominal ultrasound and CT examinations show the presence of peritoneal cavity fluid and hepatic tumor. The Authors presented a case of a 66-year old female patient subject to emergency hemihepatectomy, due to spontaneous rupture of a 9cm right hepatic lobe tumor.

Key words: hepatocellular carcinoma, spontaneous rupture, one-stage emergency liver resection

Rak z komórek wątrobowych (HCC) to najczęstszy nowotwór złośliwy wątroby i jest piątym co do częstości występowania nowotworem w populacji światowej (1, 2). W 80% przypadków HCC rozwija się na podłożu marskości wątroby najczęściej związanej z zakażeniem HBV i/lub HCV. Innymi czynnikami predysponującymi do rozwoju HCC jest marskość alkoholowa, hemochromatoza, niedobór alfa1-antytrypsyny, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, niealkoholowe stłuszczenie wątroby czy aflatoksyny i przyjmowanie hormonów estrogenowych i androgenowych (3, 4, 5).

W związku z wysokim prawdopodobieństwem

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common malignant neoplasm of the liver, and the fifth most common neoplasm considering the general population (1, 2). 80% of cases of HCC develop in patients with liver cirrhosis connected with hepatitis B or C virus infections.

Other predisposing factors of HCC development include alcoholic cirrhosis, hemochromatosis, alpha-1-antitrypsin insufficiency, autoimmunological hepatitis, non-alcoholic liver steatosis, aphlatoxins, and estrogen and androgen therapy (3, 4, 5). In connection with the high probability of hepatic cancer development, patients with diagnosed liver cirrhosis should perform

Hemihepatektomia prawostronna z powodu samoistnego pęknięcia raka wątrobowokomórkowego

powstania raka wątroby u pacjentów z marskością zaleca się wykonywanie co 6 miesięcy badań USG i stężenia AFP (6).

Do innych markerów specyficznych dla HCC należy glipikan 3 (GPT 3), gamma-glutamylotranspeptydaza (GGTP forma I’, II, II’), alfa-Lfukozydaza (AFU), des-gamma karboksyprotrombina (DCP) czy oznaczanie mRNA metodą PCR (7). Typowym obrazem w tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym z kontrastem jest bogate unaczynienie guza wątroby w fazie tętniczej i szybki wypływ środka cieniującego w fazie żylnej (washout). Podstawową i najbardziej efektywną metodą terapeutyczną w przypadku chorych z HCC jest leczenie chirurgiczne, a przeszczepienie wątroby jest uważane za leczenie z wyboru (8). Dotychczas obowiązujące kryteria mediolańskie (guz do 5 cm lub 3 guzy nie większe niż 3 cm, bez naciekania naczyń) po opublikowaniu w 2009 roku przez Mazzaferro wyników wieloośrodkowych badań na ponad 1000 przypadków transplantacji wykonanych z powodu HCC mogły zostać rozszerzone. Badania te wykazały, że 5-letnie przeżycie na poziomie 70% można osiągnąć kwalifikując do przeszczepienia chorych, u których suma wszystkich guzów bez inwazji naczyń nie przekracza liczby 7, a ich łączna średnica nie jest większa niż 7 cm (up-to seven rule) (9). W przypadku pojedynczych guzów HCC u chorych bez marskości, leczeniem z wyboru jest resekcja wątroby. Śmiertelność okołooperacyjna nie przekracza 3%, a 5-letnie przeżycie wynosi średnio 50% (10, 11). Do innych metod leczenia należą: ablacja guza (termoablacja, ablacja alkoholem), chemoembolizacja (embolizacja tętnicy zaopatrującej guz wraz z podaniem cisplatyny czy doksurubicyny), radioterapia – celowana radioterapia ograniczonej powierzchni wątroby lub wysoce selektywna radioterapia wewnętrzna z zastosowaniem radioizotopu Y90 lub lipiodolu znakowanego 131I podawanych do guza przez tętnicę wątrobową (12). Próby kliniczne potwierdziły skuteczność Sorafenibu – doustnego inhibitora kinaz, który hamuje angiogenezę oraz proliferację komórek nowotworowych. Lek ten wydłuża czas do progresji nowotworu, a także wydłuża przeżycie całkowite u chorych na HCC (13).

Własne spostrzeżenie Pacjentka 66-letnia przyjęta do szpitala z powodu dolegliwości bólowych brzucha oraz

615

abdominal ultrasound and AFP level examinations every 6 months (6). Other specific markers of HCC include Glipican 3 (GPT 3), Gammaglutamylotranspeptidase (GGTP forms I’, II, II’), Alpha-L-fucosidase (AFU), Des-gamma carboxyprothrombin (DCP) or mRNA by means of the PCR method (7). The typical contrast CT or MR image presents abundant vascularization of the hepatic tumor during the arterial phase and rapid contrast outflow during the venous phase (washout phenomenon). The principle and most effective method of therapy considering patients with HCC is surgery, and liver transplantation is the method of choice (8). The already existing Milan criteria (tumor <5 cm or 3 lesions no greater than 3 cm, without vascular infiltration) were extended on the basis of multicenter trial results published by Mazzaferro in 2009, considering more than 1000 liver transplantations due to HCC. These investigations showed that the five-year survival at a level of 70% is possible when qualifying patients to liver transplantations on the basis of the “up-to seven rule (the sum of all lesions does not exceed 7, and the total diameter <7 cm) (9). In case of single HCC lesions in patients without cirrhosis, liver resection is the method of choice. Perioperative mortality does not exceed 3% and the five-year survival amounted to 50% (10, 11).

Other therapeutic methods include tumor ablation (thermoablation, alcohol ablation), chemoembolization (embolization of the artery supplying the tumor with simultaneous administration of cisplatin or doxurubicin), radiotherapy- targeted radiotherapy on a limited surface of the liver or highly specific internal radiotherapy with the use of the Y90 radioactive isotope or lipiodol labeled with 131I administered to the tumor by means of the hepatic artery (12).

Clinical trials confirmed the efficacy of Sorafenib – an oral kinase inhibitor which inhibits angiogenesis and neoplastic cell proliferation. The above-mentioned prolongs the progression of the tumor and the overall survival in patients with HCC (13).

Case report A 66-year old female patient was admitted to the department, due to abdominal pain and general weakness. The patient had a history of hypertension, asthma, hypothyroidism, obesity, and myocarditis. The patient was on oral anticoagulation, due to history of deep

616

J. Wszołek, A. Burenok

znacznego osłabienia. Chora z licznymi obciążeniami internistycznymi – nadciśnienie tętnicze, astma oskrzelowa, niedoczynność tarczycy, otyłość, stan po przebytym zapaleniu mięśnia sercowego. Przyjmująca doustny antykoagulant z powodu przebytego zakrzepowego zapalenia żył głębokich kończyny dolnej.

Przy przyjęciu przytomna z objawami wstrząsu krwotocznego (CTK 70/50 mm Hg, morfologia E – 2,31; Hb – 6,9; Ht – 20,1; P – 221; L – 22,3) oraz zaburzeniami krzepnięcia krwi (INR – 2,4). Próby wątrobowe (AspAT, AlAT, GGTP, ALP), bilirubina, mocznik w normie, nieznaczny wzrost kreatyniny. Antygen HBs i antyHCV- ujemne. Brzuch w badaniu fizykalnym z objawami podrażnienia otrzewnej. W wykonanej tomografii komputerowej (ryc. 1) stwierdzono w segmencie 6 wątroby policykliczny, hipodensyjny guz wielkości 7,5x6,5x5,5 cm.

Ponadto, obecność płynu wokół wątroby, śledziony oraz w miednicy. Wdrożono postępowanie przeciwwstrząsowe, przetoczono 4 j.

KKCz.; 2 j. FFP, witaminę K i.v. Jednocześnie obserwowano narastanie ilości wolnego płynu w jamie otrzewnej.

Po wyprowadzeniu chorej ze wstrząsu krwotocznego oraz normalizacji parametrów krzepnięcia (E – 3,2; Hb – 9,6; Ht – 27,4; P – 222; INR – 1) pacjentkę zakwalifikowano do doraźnego zabiegu chirurgicznego. Jamę brzuszną otwarto cięciem poprzecznym w nadbrzuszu. Po odessaniu 1 litra krwi i skrzepów potwierdzono obecność pękniętego, miękkiego („rozpadającego się”) czynnie krwawiącego guza nowotworowego w prawym płacie wątroby w obrębie segmentu 6. Pozostała część miąższu wątroby makroskopowo i palpacyjnie prawidłowa. Podjęto decyzję o wykonaniu zabiegu resekcyjnego wątroby.

Uruchomiono prawy płat przecinając więzadło trójkątne prawe, więzadło obłe i sierpowate, a także otrzewną poniżej płata wątroby. Po usunięciu pęcherzyka żółciowego i identyfikacji struktur wnęki wątroby podwiązano prawy przewód wątrobowy, prawą tętnicę wątrobową, a następnie prawą gałąź żyły wrotnej. Po odpreparowaniu wątroby od bocznej i przedniej powierzchni żyły głównej dolnej podwiązano żyłę wątrobową prawą. Wyznaczono w ten sposób linię demarkacyjną, którą zaznaczono nożem elektrokoagulacyjnym na powierzchni wątroby. Następnie zaciśnięto więzadło wątrobowo-dwunastnicze i wzdłuż uprzednio wyznaczonej linii demarkacji wykonano prawostron-

venous thrombophlebitis. On admission, the patient was conscious with symptoms of hemorrhagic shock (CTK 70/50 mm Hg, morphology E – 2.31; Hb – 6.9; Ht – 20.1; P – 221; L – 22.3), and coagulation disorders (INR – 2,4).

Liver function tests (AspAT, AlAT, GGTP, ALP), bilirubin, and urea were within normal values. Antigen HBs and anti-HCV were negative. The physical examination of the abdomen showed peritoneal cavity symptoms. Abdominal CT (fig. 1) revealed a hypodense lesion, 7.5x6.5x5.5 cm in size, located in the 6-th liver segment. Additionally, fluid surrounding the liver, spleen, and pelvis was also observed.

Anti-shock therapy was initiated- the patient received 4 units of blood, 2 units of FFP, and intravenous vitamin K. An increasing amount of peritoneal cavity fluid was observed.

After the normalization of the coagulation parameters (E – 3.2; Hb – 9.6; Ht – 27.4; P – 222; INR – 1) the patient was qualified for emergency surgery. The abdominal cavity was opened by means of the transverse incision.

After suction of one liter of blood the Authors visualized a ruptured and bleeding tumor, located in the 6-th segment of the right hepatic lobe. The remaining hepatic parenchyma was normal. The patient was subject to liver resection. The right triangular, round, and falciform hepatic ligaments, as well as peritoneum were severed, exposing the right hepatic lobe. After gall-bladder excision and the identification of the structures of the hepatic hilum, the right hepatic duct, right hepatic

Ryc. 1. Obraz TK – guz prawego płata wątroby, hemoperitoneum Fig. 1. CT – right hepatic lobe tumor, hemoperitoneum

Hemihepatektomia prawostronna z powodu samoistnego pęknięcia raka wątrobowokomórkowego

ną hemihepatektomię nożem koagulacyjnym.

Czas niedokrwienia wątroby 20 minut.

Krwawienie z przekroju miąższu zaopatrzono podkłuciami, koagulacją argonową oraz za pomocą gąbki kolagenowo-fibrynowej. W loży po usuniętym płacie wątroby pozostawiono dwa dreny i zamknięto jamę brzuszną. W trakcie 4 godzinnego zabiegu pacjentka stabilna hemodynamicznie, śródoperacyjnie przetoczono 2 j. KKCz i 3 j. FFP. W okresie pooperacyjnym przez 6 dni pacjentka była zaintubowana i wspomagana oddechowo, wymagała niewielkich dawek dopaminy.

W drugiej dobie po zabiegu wdrożono żywienie przez sondę żołądkową. Drenaż z jamy brzusznej utrzymywał się na poziomie 150-300 ml/dobę. W trakcie całego pobytu chorej w szpitalu przetoczono łącznie 10 j. KKCZ. i 7 j. FFP. Nie wystąpiły jakiekolwiek powikłania infekcyjne, nie obserwowano także krwawienia i wycieku żółci z loży po resekcji. Rana zagoiła się per primam i pacjentka w 17 dobie po zabiegu została wypisana w stanie dobrym do domu. Wartości prób wątrobowych i bilirubiny pozostawały w normie. W badaniu histopatologicznym preparatu wątroby wielkości 19x16 cm stwierdzono zlokalizowany podtorebkowo guz wielkości 9 cm – carcinoma hepatocellulare o pośrednim stopniu zróżnicowania, naciekający ogniskowo torebkę włóknistą wątroby, linia odcięcia wątroby wolna od utkania raka.

Omówienie Przedstawiony przypadek chorej jest przykładem zagrażającego życiu powikłania raka wątrobowokomórkowego jakim jest jego samoistne pęknięcie. Eric i wsp. (14) zebrali doniesienia z lat 1970-2004 o 1500 przypadkach pacjentów z samoistnym pęknięciem HCC. Częstość tego powikłania u pacjentów z HCC sięga 3% w krajach zachodnich, a 14% w krajach Azji, natomiast śmiertelność 25-75% (14, 15).

Mechanizm samoistnego pęknięcia do końca nie jest poznany, aczkolwiek przyjmuje się za przyczynę szybki wzrost guza z uszkodzeniem naczyń niezmienionego miąższu wątroby, wzrost ciśnienia w obrębie guza na skutek zamknięcia żył wątrobowych przez zakrzep czy naciekanie, a także zwyrodnienie elastyny i rozpad kolagenu typu IV (14).

617

artery, and right branch of the portal vein were ligated. After separation of the liver from the anterior and lateral surface of the inferior caval vein, the right hepatic vein was ligated.

Thus, the demarcation line on the surface of the liver indicated by the electrocoagulation knife. Afterwards, the hepatoduodenal ligament was constricted and right hemihepatectomy was performed by means of the electrocoagulation knife. The hepatic ischemia time was 20 minutes.

Bleeding was supplied by means of ligation, argon coagulation, and the use of a collagenfibrin sponge. Two drains were left at the sight of the removed hepatic lobe and the abdominal cavity was closed. During the four-hour procedure the patient was hemodynamically stable, and received 4units of blood and 3 units of FFP (freshly frozen plasma). During the postoperative period (initial six days) the patient was intubated and on mechanical ventilation, requiring small doses of dopamine.

On the second postoperative day nutrition was initiated by means of the gastric tube.

Abdominal cavity drainage amounted to values ranging between 150-300 ml daily. During hospitalization the patient received a total of 10 units of blood and 7 units of FFP. Infectious complications, bleeding, and bile outflow from the sight of the removed lesion were not observed. The wound healed per primam, and the patient was discharged from the hospital 17 days after the operation. Liver function tests and bilirubin values were within normal limits. The histopathological examination of the lesion (19x16 cm) showed the presence of a 9 cm hepatocellular carcinoma (HCC), infiltrating the fibrous capsule of the liver.

Discussion The presented case is an example of a lifethreatening complication of HCC-spontaneous rupture. Eric C. Lai and W.Y.Lau (14) analysed publications elaborated between 1970 and 2004 demonstrating 1500 cases of spontaneous HCC rupture. The above-mentioned complication is observed in 3% of the western population, and in 14% of the Asian population. Mortality ranged between 25 and 75% (14, 15).

The mechanism of spontaneous rupture remains unclear. However, the following hypotheses are considered: rapid tumor growth with vascular injury of the unchanged hepatic

618

J. Wszołek, A. Burenok

U pacjentki nagły ból brzucha z towarzyszącym wstrząsem, a także obecność w badaniu USG i tomografii komputerowej guza wątroby i płynu w jamie otrzewnej, były typowymi cechami tego powikłania HCC. Przeztętnicza embolizacja (TAE) stosowana jako paliatywne leczenie nieresekcyjnych HCC może być także zastosowana jako wstępna próba uzyskania hemostazy u tych chorych. Przy braku skuteczności TAE pozostają próby chirurgicznego zatrzymania krwawienia w trakcie laparotomii, jak np. założenie szwów, aczkolwiek miękka konsystencja guza może czynić tę metodę nieskuteczną. Okołowątrobowy packing daje chirurgowi czas na ustabilizowanie stanu chorego, jak również ewentualną organizację bardziej doświadczonego zespołu operacyjnego czy wręcz przekazanie chorego do innego ośrodka. Zastosowanie tej metody wiąże się jednak z koniecznością reoperacji i ryzykiem nawrotu krwawienia, a także znacznym wzrostem powikłań infekcyjnych przy odraczaniu zabiegu powyżej 72 godzin.

Innymi metodami śródoperacyjnego tamowania krwawienia może być alkoholizacja guza, a także podwiązanie tętnicy wątrobowej (HAL). Zaopatrzenie guza w krew pochodzi głównie z tętnicy wątrobowej i skuteczność HAL oceniana jest na 68-100%, aczkolwiek śmiertelność sięga 77% (14). Z uwagi na ryzyko uszkodzenia wątroby preferowana jest selektywna HAL. Zabiegiem, który pozwala na jednoczasowe zatrzymanie krwawienia oraz definitywne leczenie raka wątroby jest doraźna resekcja wątroby (one-stage emergency liver resection). Wskaźnik resekcyjności u pacjentów z pękniętym HCC wynosi 12,5-31%, a zabiegi te związane są z wysoką śmiertelnością z powodu niepełnej wiedzy o rezerwie czynnościowej wątroby, dodatkowo obniżonej stanem wstrząsu krwotocznego. Śmiertelność waha się w zależności od ośrodka w szerokim zakresie 16,5-100% (14). Wielu autorów preferuje odroczoną resekcję wątroby (staged liver resection) po wstępnym zatrzymaniu krwawienia. Wskaźnik resekcyjności w tych przypadkach wynosi 21-56%, a śmiertelność pooperacyjna 0-9%. Dlatego jednoetapowa resekcja wątroby w pękniętych HCC powinna być stosowana w przypadkach niewielkiego i łatwo dostępnego guza u pacjentów bez marskości wątroby (14).

Niepowikłany przebieg leczenia naszej pacjentki należy wiązać z poprawnie przeprowa-

parenchyma; increased pressure within the tumor, due to hepatic vein closure by means of a thrombus or infiltration; elastin degeneration and type IV collagen breakdown (l4).

The above-mentioned patient presented with sudden abdominal pain and symptoms of shock, as well as presence of a tumor and peritoneal cavity fluid observed in the abdominal ultrasound and CT examinations, which were typical features of HCC complication. Transarterial embolization (TAE) as a palliative therapeutic method in case of non-resection HCC may also be used as an initial attempt to obtain hemostasis in these patients. In case of ineffective TAE, surgical attempts to stop bleeding are initiated during laparotomy, such as the implantation of sutures. However, due to the consistency of the tumor the abovementioned method might prove ineffective.

Perihepatic packing enables the surgeon to stabilize the patient’s general condition, as well as organize a more experienced team of physicians or transfer the patient to a referential center. The above-mentioned method is connected with the need of reoperation, risk of recurrent bleeding, and increased amount of infectious complications.

Other intraoperative methods of bleeding control include tumor alcoholization, and hepatic artery ligation (HAL). Tumor blood supply comes mainly from the hepatic artery and the efficacy of HAL is estimated at 68-100%, with mortality amounting to 77% (14). Due to the risk of liver damage selective HAL is preferred. One-stage emergency liver resection is the method that simultaneously stops bleeding and definitely treats HCC. The resection index in patients with a ruptured HCC ranges between 12.5 and 31%, and these procedures are connected with a high mortality, due to the incomplete knowledge of the functional hepatic reserve (hemorrhagic shock condition).

Mortality ranged between 16.5 and 100%, depending on the center (14). Many Authors prefer staged liver resection, after initial bleeding control. The resection index considering the above-mentioned ranged between 21 and 56%, while postoperative morality between 0 and 9%. Therefore, one-staged liver resections in case of ruptured HCC should only be performed in easily accessible tumors, and patients without liver cirrhosis (14).

The uneventful course of treatment considering our patient should be associated with the

Hemihepatektomia prawostronna z powodu samoistnego pęknięcia raka wątrobowokomórkowego

dzonym zabiegiem i właściwą opieką pooperacyjną, a także dobrą czynnością pozostałego miąższu wątroby.

619

properly performed surgical procedure, proper postoperative care, and good functioning of the remaining liver parenchyma.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Bosch FX, Ribes J, Diaz M et al.: Primary liver cancer: worldwide incidence and trends. Gastroenterology 2004; 127: S5-S16.

2. Llovet JM, Burroughs A, Bruix J: Hepatocellular carcinoma. Lancet 2003; 362: 1907-17.

3. Bruix J, Sherman M: Management of hepatocellular carcinoma (AASLD practice guideline). Hepatology 2005; 1209-36.

4. Małkowski P, Pacholczyk M, Łągiewska B i wsp.: Epidemiologia raka wątrobowokomórkowego. Med Sci Rev Hepatol 2006; 6: 65-68.

5. Lau WY: Management of hepatocellular carcinoma. J R Cool Surg Edinb 2002; 47: 389-99.

6. Małkowski P, Wasiak D, Czerwiński J: Rekomendacje dotyczące rozpoznania i leczenia raka wątrobowokomórkowego. Med Sci Rev Hepatol 2009; 9: 27-33.

7. Krygier R: Zakażenie HBV i HCV jako czynniki ryzyka raka wątrobowokomórkowego- nowości diagnostyczne. Zakażenia 2008; 8(2): 78-82.

8. Llovet JM, Schwarz M, Mazzaferro V: Resection and liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis 2005; 25: 181-200.

9. Mazzaferro V, Llovet J, Micelli R et al.: Metroticket Investigator Study Group: Predicting surviPracę nadesłano: 4.03.2011 r.

Adres autora: 31-826 Kraków, Os. Złotej Jesieni 1

val after liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria; a retrospective exploratory analysis. Lancet Onkol 2009; 10: 35-43.

10. Belghiti J, Hiramatsu K, Benoist S: Seven hundred forty seven hepatectomies in the 1990s: en update to evaluate the actual risk of liver resection.

J Am Coll Surg 2000; 191: 38-46.

11. Llovet JM, Bruix J: Novel advancements in the management of hepatocellular carcinoma in 2008.

J Hepatol 2008; 48(supl.1): S20-S37.

12. Sangro B: Radiation therapy for hepatocellular carcinoma. EASL postgraduated course liver tumors. Copenhagen 2009; 36-41.

13. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V et al.: SHARP Investigators Study Group: Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008; 359: 378-90.

14. Lai EC, Lau WY: Spontaneous rupture of hepatocellular carcinoma a systematic review. Arch Surg 2006; 141: 191-98.

15. Battula N, Madanur M, Priest O et al.: Spontaneous rupture of hepatocellular carcinoma: a Western experience. Am J Surg 2009; 197(2): 164-67.

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2011, 83, 6, 620–625

Chirurgiczne leczenie pękniętego, olbrzymiego tętniaka tętnicy nerkowej prawej – opis przypadku i przegląd piśmiennictwa Surgical treatment of a ruptured giant renal artery aneurysm – case report and literature review Krzysztof Paruzel1, Łukasz Krakowczyk2, Bolesław Oleś1 Z Oddziału Chirurgii Ogólnej i Naczyniowej SP ZOZ, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny Nr 3 w Rybniku1 (Department of General and Vascular Surgery, SP ZOZ Municipal Specialistic Hospital in Rybnik) Ordynator: dr n. med. B. Oleś Z Kliniki Chirurgii Onkologicznej i Rekonstrukcyjnej, Centrum Onkologii, Instytut Onkologii IMSC w Gliwicach2 (Department of Oncological and Reconstructive Surgery, Center of Oncology, IMSC in Gliwice) Kierownik: dr n. med. S. Półtorak Tętniak tętnicy nerkowej jest drugim co do częstości po tętniaku tętnicy śledzionowej i przed tętniakiem tętnicy wątrobowej wspólnej tętniakiem naczyń trzewnych. W pracy opisano przypadek pacjentki z olbrzymim pękniętym tętniakiem tętnicy nerkowej prawej. Na szczególną uwagę zasługuje on z powodu rzadko spotykanej wielkości zmiany. Średnica tętniaka sięgała ponad 10 cm. W dostępnych publikacjach medycznych spotyka się pojedyncze doniesienia o zmianach porównywalnej wielkości w zakresie tętnic nerkowych. Mimo że tętniaki tętnic nerkowych są drugim co do częstości miejscem występowania tętniaków w obrębie tętnic trzewnych, ich leczeniu towarzyszą pewne kontrowersje.

W przeglądanym piśmiennictwie widać wyraźnie przesunięcie ciężaru metod leczenia w kierunku technik endowaskularnych, jednak leczenie chirurgiczne nadal pozostaje metodą najbardziej skuteczną i radykalną.

Słowa kluczowe: tętniak tętnicy nerkowej, diagnostyka, leczenie operacyjne Renal artery aneurysms are the second most common visceral artery aneurysms after splenic artery aneurysms, and before hepatic artery aneurysms. The study presented a case of a ruptured giant right renal artery aneurysm in a female patient. The presented case is worth mentioning, due to the giant size of the lesion. The diameter of the aneurysm exceeded 10 cm. Available literature data mentioned single reports of such large aneurysms located in the renal arteries. In spite of the fact that renal artery aneurysms are the second most common visceral artery aneurysms, their management is accompanied by some controversy. Literature data mentioned the dominance of endovascular techniques. However, surgical treatment remains to be the most effective and radical method.

Key words: renal artery aneurysm, diagnostics, surgical treatment

Tętniaki tętnic nerkowych występują rzadko od 0,015 do 1% ogółu populacji (1, 2). Podczas jednego z badań wykryto je u 7 z 965 badanych osób (0,73%), w innym badaniu u 83 z 852 chorych (0,97%), u których wykonano arteriografię (3). Tętniak tętnicy nerkowej jest

Renal artery aneurysms are diagnosed in 0.015% to 1% of the general population (1, 2).

In case of one study, renal artery aneurysms were diagnosed in 7 of 965 patients (0.73%), while in another in 83 of 852 patients (0.97%) subject too arteriography (3). The renal artery

Operacyjne leczenie pękniętego, olbrzymiego tętniaka tętnicy nerkowej

621

drugim co do częstości po tętniaku tętnicy śledzionowej i przed tętniakiem tętnicy wątrobowej wspólnej tętniakiem naczyń trzewnych (4, 5).

W pracy opisano przypadek pacjentki z olbrzymim pękniętym tętniakiem tętnicy nerkowej prawej. Na szczególną uwagę zasługuje on z powodu rzadko spotykanej wielkości zmiany. Średnica tętniaka sięgała ponad 10 cm. W dostępnym piśmiennictwie spotykamy pojedyncze doniesienia o zmianach porównywalnej wielkości w zakresie tętnic nerkowych (6, 7).

W szpitalu uniwersyteckim w Atlancie w latach 1972-1992 leczono 28 przypadków tętniaków tętnic nerkowych o średnicy od 0,5 do 8 cm, średnio 2,1 cm (8). W Japonii wg raportów stwierdzono do 2006 roku 485 przypadków tętniaków tętnic nerkowych, z czego tylko 15 miało średnicę ponad 5 cm (9).

aneurysm is the second most common visceral artery aneurysm after splenic artery aneurysm and before common hepatic artery aneurysm (4, 5).

The study presented a case of a female patient diagnosed with a ruptured giant right renal artery aneurysm. The case is worth mentioning, due to the size of the lesion. The diameter of the aneurysm exceeded 10 cm.

Literature data mentioned single cases of aneurysms located in the renal arteries (6, 7).

Physicians from the university hospital in Atlanta reported 28 cases of renal artery aneurysms, size ranging between 0.5 cm and 8 cm (average diameter: 2.1 cm) during the period between 1972 and 1992 (8). Reports from Japan mentioned 485 cases of renal artery aneurysms diagnosed before 2006. However, only 15 measured more than 5 cm (9).

Własne spostrzeżenie

Case report

87-letnią pacjentkę (E.S., hist. chor. nr 11052 ID 12549 ) z objawami wstrząsu oligowolemicznego przyjęto na Oddział Chirurgii Ogólnej i Naczyniowej Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego w Rybniku w ramach ostrego dyżuru chirurgicznego. W wywiadzie tętniak tętnicy nerkowej prawej rozpoznany kilka lat wcześniej, jednak nie zakwalifikowany do leczenia operacyjnego ze względu na brak zgody pacjentki oraz wieloletni wywiad leczenia nadciśnienia tętniczego. W dniu poprzedzającym przyjęcie wystąpił krwiomocz oraz ból okolicy lędźwiowej prawej. Przy przyjęciu chora zgłaszała ból okolicy lędźwiowej prawej promieniujący do okolicy krzyżowej. W badaniu fizykalnym badano miejscową obronę mięśniową prawej połowy brzucha oraz tętniący, nieruchomy, guz nadbrzusza prawego.

W wykonanym doraźnie badaniu USG jamy brzusznej stwierdzono hipoechogeniczny guz w miejscu nerki prawej o średnicy około 10 cm oraz krwiak przestrzeni zaotrzewnowej. W wykonanym angioCT jamy brzusznej potwierdzono olbrzymi, regularny, kulisty guz średnicy 10 cm w przebiegu tętnicy nerkowej prawej, obejmujący nerkę prawą i zawierający liczne zwapnienia. Stwierdzono również duży krwiak przestrzeni zaotrzewnowej. Opisaną zmianę rozpoznano jako pęknięty tętniak tętnicy nerkowej prawej (ryc. 1).

Pacjentkę operowano w znieczuleniu ogólnym w trybie pilnym. Wykonano cięcie w linii

An 87-year old female patient (E.S., case record 11052, ID 12549) with symptoms of oligovolemic shock was admitted to the Department of General and Vascular Surgery, Regional Hospital in Rybnik during emergency surgery. The patient had a history of a right renal aneurysm diagnosed several years earlier, disqualified from surgical intervention, due to lack of patient consent and arterial hypertension. The day before admission the patient complained of right lumbar region pain and hematuria. On admission, the patient complained of right lumbar and sacral pain.

The physical examination showed local muscular defense of the right abdomen, and a pulsating tumor in the right epigastrium. Abdominal ultrasound demonstrated a hypoechogenic mass located in the right kidney, 10 cm in diameter, and a retroperitoneal space hematoma. Abdominal angioCT confirmed the presence of a large, oval tumor, 10 cm in diameter, involving the right kidney and comprising numerous calcifications. A large retroperitoneal space hematoma was also observed.

The described lesion was diagnosed as a ruptured right renal artery aneurysm (fig. 1).

The patient underwent emergency surgery under general anesthesia. The midline incision was performed reaching the lesion by means of the retroperitoneal approach. Intraoperatively, a ruptured right renal artery aneurysm was diagnosed involving the renal parenchy-

622

K. Paruzel i wsp.

Ryc. 1. Uwidoczniony w badaniu TK jamy brzusznej pęknięty tętniak prawej tętnicy nerkowej Fig. 1. Visible ruptured right renal artery aneurysm during CT

środkowej uzyskując dostęp przezotrzewnowy do opisywanej zmiany. Śródoperacyjnie potwierdzono obecność pękniętego tętniaka dystalnej części tętnicy nerkowej prawej obejmujący miąższ nerki. Zmiana niemal całkowicie zniszczyła struktury miąższu nerki prawej (ryc. 2a-e). Przestrzeń zaotrzewnową wypełniał olbrzymi krwiak. Wobec wielkości zmiany oraz zniszczenia nerki wykonano nefrektomię (ryc. 2).

Przebieg operacyjny był niepowikłany, stan pacjentki uległ stabilizacji. Po wykonanej operacji chorą przekazano do dalszego leczenia na Oddziale Intensywnej Terapii Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego w Rybniku. Bezpośrednio po operacji chora była zaintubowana, prowadzona na oddechu kontrolowanym, w leczeniu farmakologicznym wykorzystano aminy presyjne. W pierwszej dobie pooperacyjnej została rozintubowana, pozostała na własnym oddechu, w pełnym kontakcie logicznym i słownym, stabilna krążeniowo i oddechowo. W drugiej dobie pooperacyjnej obserwowano dalszą poprawę stanu klinicznego pacjentki, wprowadzono odżywianie doustne. W czwartej dobie pooperacyjnej stan pacjentki nagle pogorszył się, rozpoznano obustronne zapalenie płuc.

Wprowadzono intensywne leczenie farmakologiczne. W ciągu kolejnych trzech dni rozwinęła się niewydolność oddechowa i krążeniowa, bez poprawy stanu ogólnego, mimo zastosowanego intensywnego leczenia. Pacjentka zmarła w siódmej dobie pooperacyjnej w przebiegu

ma. The lesion nearly completely destroyed the right renal parenchyma (fig. 2a-e). A giant hematoma filled the retroperitoneal space. Due to the size of the lesion and renal destruction the patient was subject to nephrectomy (fig. 2).

The operative course was uneventful; the patients’ general condition was stable. After the operation the patient was transferred to the Intensive Care Unit, Regional Specialistic Hospital in Rybnik. Directly after the operation the patient was intubated, subject to controlled mechanical respiration, and received suppressor amines. On the first postoperative day the patient was extubated, with normal respiration restored, in full contact, respiration and circulation were stable. On the second postoperative day the patients’ clinical condition improved, oral nutrition was introduced. On the fourth postoperative day the patients’ condition deteriorated, bilateral pneumonia was diagnosed requiring intensive pharmacological treatment. During the next three days the patient developed respiratory and circulatory insufficiency without improvement, in spite of intensive therapy. The patient died on the seventh postoperative day, due to respiratory and circulatory failure. The intraoperative histopathological examination result was as follows: atheromatosis et atherosclerosis parietis arteriae cum calcioficationibus.

Imbibitio haemorrhagica renis. Pyelonephritis chronica.

Ryc. 2. Materiał pooperacyjny zawierający pęknięty tętniak prawej tętnicy nerkowej oraz nerkę prawą Fig. 2. Postoperative sample comprising the ruptured right renal artery aneurysm and right kidney

Operacyjne leczenie pękniętego, olbrzymiego tętniaka tętnicy nerkowej

niewydolności krążeniowo-oddechowej. W badaniu histopatologicznym pobranego śródoperacyjnie materiału stwierdzono: atheromatosis et atherosclerosis parietis arteriae cum calcioficationibus. Imbibitio haemorrhagica renis.

Pyelonephritis chronica.

Omówienie Według doniesień w grupie pacjentów z tętniakiem śródnerkowym, śmiertelność w ciągu 30 dni od leczenia operacyjnego wynosi ok.

4,7%, w grupie tętniaków przynerkowch śmiertelność w przeciągu 30 dni od leczenia operacyjnego wynosi 2,9% (10).

Tętniaki tętnic nerkowych są często o nieznanej etiologii (11). Według wielu autorów 60-70% tętniaków tętnic nerkowych powstaje w następstwie zaniku włókien elastycznych tętnicy, miażdżyca jest powodem dalszych 30‑40% tętniaków, pozostałe 1-2% jest spowodowane procesem zapalnym (12, 13). Tętniaki tętnicy nerkowej dzieli się na: workowate – powstają zwykle na tle miażdżycy, ściana często wysycona solami wapnia, najczęściej umiejscowione w gałęziach poza lub we wnęce nerki, rozpoznawane zwykle w szóstej dekadzie życia, wrzecionowate – zwykle występują łącznie z dysplazją włóknisto-mięśniową u chorych z nadciśnieniem, rozwarstwiające – rzadkie, czynnikiem etiologicznym jest przeważnie dysplazja wóknisto-mięśniowa lub miażdżyca, czasami uraz, towarzyszą im ból, nadciśnienie, krwiomocz i mikrotętniaki rozgałęzień miąższowych tętnic nerkowych – występują najczęściej u chorych z zapaleniami naczyń (2, 14, 15).

Tętniaki tętnic nerkowych często rozpoznawane są przypadkowo na podstawie objawów urologicznych wskazujących już na poważne powikłania. Aktualnie tętniak tętnicy nerkowej jest diagnozowany z wykorzystaniem ultrasonografii z kolorowym obrazowaniem dopplerowskim, angiografii rezonansu magnetycznego, angiografii spiralnej tomografii komputerowej lub cyfrowej angiografii subtrakcyjnej (2). Wydaje się, że metodą z wyboru dla dobrego zaplanowania leczenia jest ostatnia z wymienionych metod, czyli cyfrowa angiografia subtrakcyjna (16, 17).

Tętniak w opisanym przypadku miał cechy nie pozwalające zakwalifikować go jednoznaczne do wybranego rodzaju, bowiem ścianę wysycały sole wapnia, towarzyszyły mu ból,

623

Discussion According to literature data mortality in case of patients with intrarenal aneurysms during the initial 30 days after surgical treatment amounted to 4.7%, while in case of pararenal aneurysms – 2.9% (10).

Renal artery aneurysms are often of unknown etiology (12). According to many authors, 60-70% of renal artery aneurysms develop as a consequence of the atrophy of arterial elastic fibers. Atherosclerosis is responsible for the development of 30-40% of aneurysms, while inflammation- 1-2% (12, 13).

Renal artery aneurysms may be divided into the following: saccular aneurysms, due to atherosclerosis located in the hilum of the kidney, usually diagnosed in the sixth decade of life; fusiform aneurysms-accompanying fibromuscular dysplasia in patients with arterial hypertension; dissecting aneurysms which are rarely diagnosed-fibromuscular dysplasia or atherosclerosis are considered as etiological factors, as well as trauma, accompanied by pain, hypertension, hematuria, and microaneurysms of the renal arteries. The latter are most often observed in patients diagnosed with vasculitis (2, 14, 15).

Renal artery aneurysms are often diagnosed accidentally on the basis of urological symptoms, which is evidence of severe complications. Currently, the renal artery aneurysm is diagnosed on the basis of color doppler ultrasonography, magnetic resonance angiography, spiral CT angiography, or digital subtraction angiography (2). It seems that digital subtraction angiography is the method of choice, considering future management (16, 17).

The presented study case could not be qualified to one of the above-mentioned aneurysms, since its wall saturated calcium salts, being accompanied by pain, hematuria, arterial hypertension, and nearly complete destruction of the renal parechyma.

The therapeutic method used in case of an asymptomatic renal artery aneurysm depends on the size of the lesion. Aneurysms <2 cm in size only require observation. In case of nephrogenic hypertension, presence of urological symptoms, dissection, embolism, local compression, reproductive age and pregnant women, surgical or intravascular management are recommended. Surgical management consists in the excision of the renal aneurysm and

624

K. Paruzel i wsp.

krwiomocz, nadciśnienie tętnicze oraz niemal całkowite zniszczenie miąższu nerki.

Stosowna metoda leczenia w przypadku bezobjawowego tętniaka tętnicy nerkowej zależy od wielkości zmiany. Tętniaki o wymiarze poniżej 2 cm podlegają jedynie obserwacji.

W przypadku nerkopochodnego nadciśnienia, objawów urologicznych, rozwarstwienia, zatorowości, lokalnego ucisku oraz u kobiet ciężarnych i w wieku rozrodczym zaleca się leczenie chirurgiczne lub wewnątrznaczyniowe. Leczenie chirurgiczne obejmuje wycięcie tętniaka z rekonstrukcją tętnicy nerkowej wykonaną in vivo lub ex vivo z autoprzeszczepem wyleczonej nerki. Uważa sie iż leczenie z autoprzeszczepem jest bezpieczną i efektywną metodą leczenia tętniaków tętnic nerkowych. Procedury wewnątrznaczyniowe obejmują wykorzystanie stentgrafu obwodowego lub wewnątrznaczyniowego wykrzepienia zmiany z utrzymaniem ukrwienia nerki. Czasami jednak ze względu na wielkość zmiany, lokalizację lub powikłania, np. pęknięcie tętniaka, konieczna jest całkowita lub częściowa nefrektomia. Pierwsza opisana operacja w obrębie naczyń nerkowych zakończona zachowaniem czynności nerki polegała na wycięciu tętniaka tętnicy nerkowej (2, 3, 11, 12, 17, 18).

W erze małoinwazyjnych metod leczenia leczenie endowaskularne jest leczeniem bezpiecznym i efektywnym, w zestawieniu z otwartym leczeniem chirurgicznym, jednocześnie uzyskujemy szybszą satysfakcję pacjenta z dobrym odległym efektem terapeutycznym (11, 19-22). W przedstawionym przypadku wykorzystano leczenie chirurgiczne z dojścia przezotrzewnowego z powodu lepszego dostępu do miejsca odejścia tętnicy nerkowej od aorty oraz konieczności wykonania nefrektomii (23).

Mimo że tętniaki tętnic nerkowych są drugim co do częstości miejscem występowania tętniaków w obrębie tętnic trzewnych, ich leczeniu

in vivo or ex vivo reconstruction of the renal artery, as well as autogenic graft of the kidney.

The above-mentioned is considered as a safe and effective therapeutic method, considering the management of renal artery aneurysms.

Intravascular procedures consider the use of a peripheral stent-graft or DIC of the lesion with maintained renal perfusion. However, in selected cases partial or complete nephrectomy are required, due to the size of the lesion, its location and possible complications such as aneurysm rupture. The first described operation of the renal vessels with maintained renal function consisted in the excision of the renal artery aneurysm (2, 3, 12, 17, 18).

During the era of minimally invasive techniques endovascular treatment is considered as a safe and effective method, as compared to classical surgery. Patient satisfaction is rapidly observed in addition to a good distant therapeutic effect (19-22). Considering the presented case the retroperitoneal approach was used, as to better reach the renal artery branching off the aorta, and the need to perform a nephrectomy (23).

In spite of the fact that renal artery aneurysms are the second most common visceral artery aneurysms, their therapy is accompanied by controversy. Literature review presented the dominance of endovascular techniques. However, surgical treatment remains the most effective and only radical therapeutic method.

towarzyszą pewne kontrowersje (24). W przeglądanych publikacjach medycznych widać wyraźnie przesunięcie ciężaru metod leczenia w kierunku technik endowaskularnych, jednak leczenie chirurgiczne nadal pozostaje metodą najbardziej skuteczną i radykalną.

Piśmiennictwo / References 1. Knobloch K, Wiebe K, Lichtenberg A et al.: Ex vivo repair and renal autotransplantation for complex renal artery aneurysms in a solitary kidney.

Ann Vasc Surg 2005 May; 19(3): 407-10.

2. Porcaro AB, Migliorini F, Pianon R et al.: Intraparenchymal renal artery aneurysms. Case report

with review and update of the literature. Int Urol Nephrol 2004; 36(3): 409-16.

3. Szmidt J: Choroby tętnic nerkowych; Podstawy chirurgii (red. J. Szmidt). MP, Kraków 2003; t. I: 987-91.

4. Pulli R, Dorigo W, Troisi N et al.: Surgical treatment of visceral artery aneurysms: A 25-year

Operacyjne leczenie pękniętego, olbrzymiego tętniaka tętnicy nerkowej

experience. J Vasc Surg 2008 Aug; 48(2): 334‑42.

5. Cura M, Elmerhi F, Bugnogne A et al.: Renal aneurysms and pseudoaneurysms. Clin Imaging 2011 Jan-Feb; 35(1): 29-41.

6. Gyedu A, Karakoyun R, Baltaci S et al.: Surgical repair of a giant renal artery aneurysm: a case report. Eur J Vasc Endovasc Surg 2008 Jun; 36(1): 31-33.

7. Reese AH, McAllister MS, Toevs CC: Rupture of a giant renal artery aneurysm. Am Surg 2009 Jun; 75(6): 525-27. No abstract available.

8. Lumsden AB, Salam TA, Walton KG: Renal artery aneurysm: a report of 28 cases. Cardiovasc Surg1996 Apr; 4(2): 185-89.

9. Momohara C: A case of giant renal artery aneurysm Hinyokika Kiyo 2006 Feb; 52(2): 125-29.

10. Chiesa R et al.: Open repair of pararenal aortic aneurysms: operative management, early results, and risk factor analysis. Ann Vasc Surg 2006 Nov; 20(6): 739-46.

11. Gutta R, Lopes J, Flinn WR et al.: Endovascular embolization of a giant renal artery aneurysm with preservation of renal parenchyma. Angiology 2008 Apr-May; 59(2): 240-43.

12. Ziaja K, Kuczmik W: Tęniaki tętnic obwodowych. Chirurgia żył i tętnic obwodowych. (red.

W. Noszczyk). PZWL, Warszawa 2003; t II: 73334.

13. Hageman JW et al.: Aneurysm of the renal artery : problems of prognosis and surgicalmamagment. Surgery 1978; 84: 563.

14. Henke PK, Stanley JC: Renal artery aneurysms: diagnosis, management and Outcomes. Minerva Chir 2003 Jun; 58(3): 305-11.

Pracę nadesłano: 12.03.2011 r.

Adres autora: 44-200 Rybnik, ul. Energetyków 46

625

15. Hahn B, Fecci A, Jacobs C: Renal artery aneurysm. J Emerg Med 2010 Jun; 38(5): 654-55.

16. Thomas AA et al.: Renal artery aneurysm treated with ex vivo repair and autotransplantation.

Surgeon 2006 Aug; 4(4): 245-47.

17. Hislop SJ, Patel SA, Abt PL et al.: Therapy of renal artery aneurysms in New York State: outcomes of patients undergoing open and endovascular repair. Ann Vasc Surg 2009 Mar; 23(2): 194-200.

18. Fraser GE, Poncia H: Spontaneous renal artery aneurysm rupture: an unusual cause of abdominal pain and syncope. J Emerg Med 2009 Aug; 26(8): 619-20.

19. Gupta AD, Semins MJ, Marx JK et al.: Renal artery pseudoaneurysm after partial nephrectomy.

J Urol 2010 Jun; 183(6): 2390-91.

20. Meyer C, Verrel F, Weyer G et al.: Endovascular Management of Complex Renal Artery Aneurysms Using the Multilayer Stent. Cardiovasc Intervent Radiol 2010 Nov.; 24.

21. Xiong J, Guo W, Liu X et al.: Renal artery aneurysm treatment with stent plus coil embolization. Ann Vasc Surg 2010 Jul; 24(5): 695. 1-3.

22. McGee J, Freitas A, Slakey DP: A complex renal artery aneurysm successfully treated with ex vivo polytetrafluoroethylene tube graft reconstruction.

Am Surg 2009 Feb; 75(2): 186-87.

23. Henry M, Polydorou A, Frid N et al.: Treatment of renal artery aneurysm with the multilayer stent.

J Endovasc Ther 2008 Apr; 15(2): 231-36.

24. Wason SE, Schwaab T: Spontaneous rupture of a renal artery aneurysm presenting as gross hematuria. Rev Urol 2010 Fall; 12(4): 193-96.

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2011, 83, 6, 626–635

P R A C E P O G L ĄD O W E R E V I E W P A P E R S

Zagrożenia dla operatorów związane z pracą podczas operowania techniką laparoskopową oraz wybrane sposoby ich minimalizowania Risk for the operator related to laparoscopic surgery and selected measures of their minimization Nikodem Horst, Piotr Krokowicz Z Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej i Kolorektalnej Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu (Department of General and Colorectal Surgery Medical University in Poznań) Kierownik: dr hab. P. Krokowicz, prof. UM

Zastosowanie małoinwazyjnych technik operowania pacjentów stało się możliwe dzięki postępowi technologicznemu i związaną z nim miniaturyzacją sprzętu niezbędnego do ich wykonywania. Korzyści płynące ze stosowania technik małoinwazyjnych są powszechnie znane (1, 2, 3). Najbardziej rozpowszechnionym z małoinwazyjnych sposobów operowania jest laparoskopia. Stała się ona standardem postępowania w przypadku wielu jednostek chorobowych. Poza laparoskopią w ostatnich latach rozpowszechniają się techniki polegające na operowaniu z jednego nacięcia (np. SILS – ang. single incision laparoscopic surgery) i operowaniu przez naturalne otwory ciała (NOTES – ang. natural orifice translumenal endoscopic surgery). Od wielu lat na salach operacyjnych chirurdzy operują z pomocą robotów spełniających proste funkcje (np. trzymanie kamery) bądź wręcz zastępujących ręce chirurga (RAS – robotic assisted surgery).

Wraz ze wzrostem popularności laparoskopii pojawiły się doniesienia poruszające problem niekorzystnego wpływu techniki laparoskopowej na wykonujących ją lekarzy (2).

W niniejszej pracy dokonano przeglądu publikacji dotyczącej aktualnego stanu wiedzy dotyczącej zagrożeń wynikających z operowania techniką laparoskopową oraz sposobów zapobiegania tym zagrożeniom w celu zwiększenia poziomu bezpieczeństwa zabiegu dla

Low invasive surgical techniques were made possible by technical progress and related miniaturization of surgical equipment.

Benefits of low invasive techniques are widely known (1, 2, 3). Laparoscopy is the most common low invasive method of surgery. It became a standard management of many diseases.

Other surgical techniques that became common recently include single incision laparoscopic surgery (SILS) and natural orifice transluminal endoscopic surgery (NOTES).

For many years surgeons have been assisted by robots who fulfill simple tasks (e.g. keeping a camera) or even replace hands of surgeons (RAS – robotic assisted surgery).

When laparoscopy became popular, reports appeared documenting adverse effects of laparoscopic technique on doctors who used it (2). In this paper we review literature on the current state of knowledge in the area of risks related to the use of laparoscopic technique and measures of their prevention to increase the level of safety of this procedure for the patient and to avoid potentially negative effect on the health of a surgeon who performs a low invasive procedure.

Importance of awareness of risks for the surgeon during a laparoscopic procedure Development of devices and complex tools between a patient and an operator resulted in

Zagrożenia dla operatorów podczas operowania techniką laparoskopową i sposoby ich minimalizowania

pacjenta oraz uniknięcia potencjalnie negatywnego wpływu na zdrowie chirurga wykonującego operację sposobem małoinwazyjnym.

Znaczenie znajomości zagrożeń występujących podczas laparoskopii dla chirurga Pojawienie się urządzeń oraz skomplikowanych narzędzi pomiędzy pacjentem i operatorem spowodowało zaistnienie nowego rodzaju obciążeń fizycznych i psychicznych związanych z pracą (4, 5). Sumę tych obciążeń określa się zbiorczo pojęciem „obciążeniem pracą” (ang. workload). W kontekście występowania znacznych obciążeń fizycznych i psychicznych praca wykonywana przez chirurga porównywana jest do pracy pilota (6, 7). Ze względu na wiedzę dotyczącą wpływu tych obciążeń na wykonywane zadania pojawiła się konieczność ich zminimalizowania, aby zapewnić prawidłowy przebieg operacji i wynikające z niego bezpieczeństwo dla pacjenta.

Statystyki wykazują, że u pacjentów chirurgicznych można uniknąć 30-50% powikłań, a ogólny poziom bezpieczeństwa człowieka (pacjenta) w służbie zdrowia jest kilkukrotnie niższy niż w środowiskach pracy o porównywalnie wysokim ryzyku (7, 8). Spośród wielu teorii związanych z powstawaniem i korektą błędów, najczęściej jako przyczynę wyjściową błędu podaje się ukryte zagrożenie będące wynikiem nałożenia się kilku potencjalnie niebezpiecznych sytuacji (6). Gdy błąd zaistnieje, najczęściej dochodzi do powstawania tzw. „kaskady błędów”, a ostateczny rozmiar strat zależy od umiejętności przerwania łańcucha niepożądanych zdarzeń (9, 10). Uświadomienie sobie źródeł potencjalnych błędów powoduje zatem zmniejszenie szans na jego powstanie, a w razie jego wystąpienia – umiejętność odpowiedniego zareagowania. W świetle tej wiedzy znajomość zagrożeń wynikających ze stosowania techniki laparoskopowej umożliwia zapewnienie wyższego poziomu bezpieczeństwa zabiegu dla samego pacjenta (9, 10).

Innym aspektem znajomości zagrożeń dla chirurga-laparoskopisty jest możliwość przeciwdziałania zjawiskom wynikającym z nadmiernego obciążenia (zmęczenia) psychicznego i fizycznego występującym podczas pracy. Jako skutek pierwszej grupy obciążeń wymienia się

627

appearance of new type of physical and mental stress related to work (4, 5). These stresses are referred to as “workload”. With regard to significant physical and mental stresses, work performed by a surgeon is compared to that of a pilot (6, 7). Due to awareness of effect of these stresses on performed tasks, they need to be minimized to provide correct course of a surgical procedure and related patient safety.

Statistical estimates indicate that 30-50% complications in surgical patients could be avoided and general level of human (patient) safety in the health care environment is several fold lowed that in the work environment with comparable risk (7, 8). Among multiple theories attempting to explain origin and correct of errors, the most commonly reported initial cause of error is a non-apparent risk related to simultaneous occurrence of a potentially dangerous situation (6). When an error do occurs, usually there is a so called “cascade of errors” and final damages depend on ability to break the chain of adverse events (9, 10).

Therefore awareness of sources of potential errors reduces the chance of their occurrence and if they do occur – ability to act correctly.

In view of this awareness, understanding risks related to use of laparoscopic technique provides higher level of safety of the procedure to the patient himself/herself (9, 10).

Another aspect of understanding risks for the surgeon – laparoscopist is ability to prevent phenomena resulting from excessive mental (fatigue) and physical workload at work. Workload from the first group results in erroneous decisions of the operator while from the second group – physical fatigue – results in e.g. imprecise movements. Long-term workload, persisting for months and years, results in motor system disorders related to prolonged maintenance of weird body positions during a surgical procedure (11).

As a whole, awareness of additional risks related to laparoscopic procedures should result in reduction of workload so as to minimize well known phenomenon of decreased efficiency (increased number of errors) at increasing physical and/or mental workload.

Ergonomics is a branch of science that deals with theoretical side of these issues. The term “ergonomics” was used for the first time in 1857 by a widely accepted creator of ergonomics, a Pole – Wojciech Bogumił Jastrzębowski who originated this name from Greek (ergon =

628

N. Horst, P. Krokowicz

podejmowanie błędnych decyzji przez operatora, natomiast jako drugiej – zmęczenie fizyczne, które powoduje m.in. wykonywanie niedokładnych ruchów. Przy narażeniu długotrwałym – trwającym miesiące i lata – dochodzi do schorzeń narządu ruchu związanych z długotrwałym utrzymywaniem udziwnionych pozycji ciała podczas wykonywania operacji (11).

W ujęciu całościowym znajomość dodatkowych zagrożeń występujących podczas operacji laparoskopowych powinna skutkować zmniejszaniem obciążenia pracą tak, aby zminimalizować dobrze poznane zjawisko spadku wydajności pracy (wzrostu liczby popełnianych błędów) przy wzrastającym obciążeniu fizycznym i/lub psychicznym.

Nauką zajmującą się tą problematyką od strony merytorycznej jest ergonomia. Termin „ergonomia” jako pierwszy został użyty w 1857 r. przez powszechnie uznawanego twórcę ergonomii, Polaka – Wojciecha Bogumiła Jastrzębowskiego, który nazwę tą wyprowadza z języka greckiego (ergon – praca, nomoz – zasada) i definiuje ją jako „naukę o pracy – to znaczy używaniu nadanych człowiekowi przez Stwórcę sił i zdolności” (12).

Zastosowanie ergonomii w chirurgii napotyka wiele trudności, pomimo rozległości wiedzy na temat czynników sprawczych występowania błędów zależnych od operatora. Główną tego przyczyną jest to, że ergonomia jako nauka zakłada dopasowywanie pracy do człowieka, a w medycynie jest to z wielu względów niemożliwe (m.in. specyfika kształtu ciała ludzkiego / pola operacyjnego jako miejsca pracy, brak możliwości wprowadzania zmian operatorów po „zalecanym” czasie pracy etc.) (13).

Obciążenie fizyczne pracą podczas laparoskopii Jako obciążenie fizyczne rozumie się procesy związane z wykonywaniem wysiłku fizycznego i jego wpływem, głównie na narząd ruchu.

Najczęstszymi bezpośrednimi przyczynami nadmiernych i nietypowych obciążeń (fizycznych) operatora podczas laparoskopii są (13): 1) ograniczenie ruchów operatora – standardowe, niełamane narzędzie przechodzące przez powłoki posiada 4 stopnie swobody; 2) konieczność stosowania nadmiernych sił – do 6-krotnie większych w porównaniu z operacjami klasycznymi, ze względu na gorsze przeniesienie mechaniczne sił przez

work, nomoz = rule) and defined it as a “science dealing with work – i.e. about using strength and skills provided to a human by the Creator” (12).

There are many obstacles to using ergonomics in surgery despite vast amount of knowledge available on risk factors of operator related errors. The main cause of this phenomenon is that the science requires adjustment of work to a human, while in medicine it is impossible due to multiple considerations (i.e. specific shape of human body / surgical field as a work place, impossible change of an operator following a “recommended” time of work, etc.) (13).

Physical workload during laparoscopic procedure Physical workload includes processes related to physical exertion and its effect mainly on the motor system. The most common direct causes of excessive and atypical (physical) workload experienced by an operator during a laparoscopic procedure include (13): 1) restriction of operator’s moves – standard, unbroken surgical tools penetrating through the skin, has 4 degrees of freedom; 2) requirement to use excessive force – up to 6-fold higher versus open surgical procedures due to worce mechanical force transmission of the tool itself and due to characteristics of release of force in a hand. In particular weakening of “closing” force of the hand occurs with flexion and ulnar deflection of the wrist (e.g. with angular shafts); 3) requirement for extensive movements (“rowing”) – related to penetration of laparoscopic tools through body walls; 4) lack of adjustment of surgical tools – one size, non-ergonomic handles (sharp edges, often non-intuitive locking mechanisms); 5) non-adjusted work place – often: one monitor on a mobile column near the operating table – position of the monitor cannot be regulated; 6) monotonous movements – most of the movements with tools involve preparation, most often using a thumb (tools with active tips) or whole upper extremity (hook); 7) forced positions with predominance of static positions – as compared to open surgical procedures, laparoscopic procedures require visual fixation on an immobile monitor and, irrespective o head/neck posi-

Zagrożenia dla operatorów podczas operowania techniką laparoskopową i sposoby ich minimalizowania

narzędzie, a także ze względu na charakterystykę wyzwalania sił w ręce. Szczególnie osłabienie siły „zamykania” ręki występuje przy zgięciu i odchyleniu łokciowym nadgarstka (np. w przypadku rękojeści kątowych); 3) konieczność wykonywania ruchów obszernych („wiosłowanie”, ang. rawing) – związana jest z przechodzeniem narzędzi laparoskopowych przez powłoki; 4) niedopasowane narzędzia operacyjne – jeden rozmiar, nieergonomiczne uchwyty (ostre krawędzie, często nieintuicyjne mechanizmy blokowania); 5) niedopasowane stanowisko pracy – najczęściej: jeden monitor na kolumnie jezdnej umieszczanej obok stołu operacyjnego – brak możliwości regulacji położenia monitora; 6) monotonia ruchów – większość zadań wykonywanych narzędziami to preparowanie, w większości przypadków ruch ten osiąga się przy pomocy ruchu kciuka (narzędzia z ruchomymi końcówkami aktywnymi), albo całej kończyny górnej (haczyk); 7) pozycje wymuszone z przewagą pozycji statycznych – w porównaniu z operacjami przeprowadzanymi w sposób klasyczny, wykonywanie zabiegów techniką laparoskopową wymaga od operatora fiksacji wzroku na nieruchomym monitorze, oraz, niezależnie od ułożenia głowy/szyi – usztywnienia i odwiedzenia ramion przy jednoczesnym zapewnieniu ruchomości w obrębie rąk i nadgarstków (w piśmiennictwie anglojęzycznym pozycja ta określana jest mianem „skrzydełek kurczaka”, ang. „chicken-wing position”). Nierzadko trudności nastręcza kontrolowane przez pedał wyzwalanie narzędzi elektrochirurgicznych – statystyki europejskie wykazują, że ponad 90% lekarzy preferowałoby inny sposób wyzwalania diatermii, a 3/4 lekarzy błędnie wybiera pedał do wyzwalania odpowiedniego trybu pracy urządzenia (14).

Wiedza z ergonomii pomaga ustalić związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy powyższymi czynnikami związanymi ze sposobem wykonywania pracy, a dolegliwościami mięśniowo‑szkieletowymi, które istnieją lub które wystąpią jeżeli nie zostanie zmieniony charakter pracy.

Z punktu widzenia ergonomii wymienione zagrożenia klasyfikuje się do jednej z kilku

629

tion – stiffening and abduction of arms with hand and wrist mobility (this position is referred to as a „chicken-wing position”).

Often it is difficult to control electrosurgical tools with a pedal – European statistics indicate that more than 90% of physicians would prefer another method of triggering diathermy and 3/4 of physicians erroneously select a pedal to trigger appropriate device setting (14).

Ergonomics helps to determine causal relation between the above mentioned factors and musculoskeletal complaints that exist or will exist unless the nature of work is changed.

From the point of ergonomics, view these risks are classified to one of several groups of ergonomic risk factors, i.e. factors that induce MSDs („musculoskeletal disorders”)1. Some diseases included in the MSD category are also listed by Polish law regulating work performance (i.e. such that result from a particular method of performance of a given task, e.g. laparoscopic procedure). These include e.g. chronic tendonitis, bursitis, chronic periomarthritis or humeral epicondylitis.

Table 1 presents risk to the particular body segments2 related to a workplace or used tools.

It must be emphasized that a high percentage of these factors could be avoided with a simple measures (e.g. change of monitor, column position, height of the operating table, pedal, etc.).

The biggest load on the operator body during laparoscopic procedures is placed on the vertebral column (cervical and lumbar segment) and upper extremity, in particular shoulder girdle, wrist and hand. Load includes not only awkward postures but also static positions that are somewhat natural manner of keeping balance by a human (unsteady balance).

These data were obtained using results of measurements of load placed on muscle groups (most often using EMG) and subjective surveys (16, 17).

Specifics of surgical training and practice requires acceptance of experienced complaints.

This is a collective term including particular diseases of the motor system. These conditions are universally preceded by symptoms – i.e. complaints reported by the employee himself/herself and are not confirmed by a physical examination (e.g. numbness, tingling, etc.) and confirmed by physical examination (e.g. reduced grip strength, reduced mobility, etc.)

2 Ergonomic term.

1

630

N. Horst, P. Krokowicz

grup ergonomicznych czynników ryzyka (ang. „ergonomic risk factors”), tj. czynników, które powodują występowanie dolegliwości szkieletowo-mięśniowych (ang. MSDs – „musculoskeletal disorders”)1. Część z chorób zaliczanych do MSDs ujęta jest także w polskim prawodawstwie dotyczącym chorób wywołanych sposobem wykonywania pracy (tj. takich, które powstały w związku z konkretnym, określonym sposobem wykonywania danego zadania roboczego, np. operacji laparoskopowej). Należą tu np. przewlekłe zapalenia ścięgien, kaletek maziowych, przewlekłe zapalenia okołostawowe barku, czy nadkłykcia kości ramiennej.

W tab. 1 przedstawiono wynikające ze stanowiska pracy lub stosowanych narzędzi przyczyny narażenia segmentów2 ciała na określone skutki. Warto zwrócić uwagę, że duża część wymienionych czynników sprawczych jest możliwa do uniknięcia w prosty sposób (np. zmiana położenia monitora, kolumny, wysokości stołu operacyjnego, pedału itp.). Najbardziej obciążonymi elementami ciała operatora podczas wykonywania zabiegów laparoskopowych jest kręgosłup (odcinek szyjny i lędźwiowy) oraz kończyna górna – w szczególności obręcz barkowa, nadgarstek i ręka. Jako obciążenia rozumiane są nie tylko pozycje udziwnione (ang. „awkward postures”), ale także pozycje statyczne, które są niejako z naturalnym sposobem utrzymywania równowagi przez człowieka (równowaga chwiejna).

Powyższe dane zostały wyznaczone na podstawie wyników pomiarów obciążeń grup mięśniowych (najczęściej na podstawie EMG) oraz subiektywnych badań ankietowych (16, 17).

Specyfika nauczania i wykonywania zawodu chirurga wiąże się z akceptacją odczuwanych dolegliwości. Problem ten znany jest na całym świecie. Badania dolegliwości odczuwanych podczas operowania, oparte na indywidualnych kwestionariuszach, przeprowadzone Jest to termin zbiorczy obejmujący konkretne stany chorobowe narządu ruchu. Stany te są poprzedzone zawsze symptomami, tj. dolegliwościami, które zgłasza sam pracownik i nie ma ich potwierdzenia w badaniu klinicznym (np. uczucie drętwienia, mrowienia, etc.) i objawami – gdy dane dolegliwości manifestują się w badaniu lekarskim (np. osłabienie siły chwytu, ograniczenie ruchomości, etc.).

2 Nomenklatura ergonomiczna.

1

This problem is known worldwide. Studies of complaints experienced during surgical procedures, basing on individual questionnaires, conducted among physicians performing laparoscopic procedures 3 (not only surgeons) showed that such complaints were present in nearly of 80% study subjects (18).

Mental stress during laparoscopic procedures There are the following sources of mental stress during laparoscopic procedures (13): 1) Inversion of movements on a monitor relative to body movements, in a vertical and horizontal plane, so called “lever effect” – as a detrimental effect on eye-hand correlation decreases with increased experience of an operator.

2) Discrepancy between an axis of vision and a working axis of upper extremities – it has been shown when best work parameters are achieved when an axis of vision is compatible with a working axis4, and additional factors that need to be considered here include: – observed working angle of the tools (tasks are performed within the shortest time when these angles are identical) – an angle between a camera (visual axis) and working plane of the tools – optimal 0-15 degrees 3) indirect vision – an image from laparoscopic camera is: – two-dimensional – the most evident aspect of two dimensional vision is loss of depth; adequate level of training allows the brain to estimate indirectly the depth, e.g. due to mechanical contact with a tissue, estimation of size and perspective of adjacent structures as well as basing on light reflection and shadows – magnification (2-4x) and limitation (6090 degrees) of the operative field – rotation versus the operative fields – along with its increase, irrespective of the degree of experience of the operator, number of errors or decrease of precision occurs and time required to perform them increases.

3 4

or similar Due to the nature of laparascopic technique, this is essentially impossible to achieve

Zagrożenia dla operatorów podczas operowania techniką laparoskopową i sposoby ich minimalizowania

631

Tabela 1. Obciążenia segmentów ciała podczas zabiegów laparoskopowych Table 1. Workload for body segments during laparoscopic procedures Segment ciała / Przyczyna – stanowisko pracy / narzędzie / Skutek – pozycja / Result – position Body segment Cause – work place / tool Głowa/szyja / – fiksowanie wzroku na monitorze / fixation – przeprost szyi / odgięcie głowy do tyłu / head / neck of vision on the monitor hyperextension of the neck/head – zgięcie boczne szyi / pochylenie głowy w prawą/ lewą stronę / lateral neck/head flexion – skręcenie szyi / obrót głowy / neck rotation / head rotation Kręgosłup – konieczność utrzymania górnej połowy – rotacja kręgosłupa / spine rotation lędźwiowy / ciała we względnej nieruchomości / – zgięcie boczne kręgosłupa / lateran flexion of the lumbar spine requirement for keeping the upper part of spine the body relatively immobile – nierównomierne rozłożenie ciężaru ciała (obsługa / szukanie pedałów) / uneven placement of body weight (operation / searching for pedals) Barki i – praca narzędziami laparoskopowymi – odwiedzenie ramienia / arm abduction ramiona / – długość narzędzi, lokalizacja portów / – uniesienie barku / shoulder elevation shoulders and work with laparoscopic tools – length of arms tools, port location Nadgarstki / – rękojeść narzędzia / tool handle – zgięcie nadgarstka / wrist flexion wrists – odchylenie łokciowe nadgarstka / ulnar flexion of the wrist Ręce / hands – rękojeść narzędzia / tool handle – trzymanie zaciśniętej ręki – obciążenie zginaczy palców i/lub m. kłębu / keeping a clenched hand – load for finger flexors and/or thenar muscles

wśród lekarzy operujących laparoskopowo3 (nie tylko chirurgów) ujawniły, że były one obecne u blisko 80% ankietowanych (18).

Obciążenie psychiczne pracą podczas laparoskopii Jako źródła obciążeń psychicznych występujących podczas operacji laparoskopowych w publikacjach wymienia się (13): 1) odwrócenie ruchów obserwowanych na monitorze względem ruchów ciała, w płaszczyźnie osi pionowej i poziomej – tzw. „efekt dźwigni” – jego niekorzystny wpływ na korelację oko-ręka maleje wraz ze wzrostem doświadczenia operatora; 2) rozbieżność między osią widzenia a osią pracy kończyn górnych – dowiedziono, że najlepsze parametry pracy osiąga się, gdy oś widzenia jest zbieżna z osią wykonywanego zadania4, dodatkowymi czynnikami jakie mają tu znaczenie są: 3 4

lub w podobny sposób Ze względu na specyfikę techniki laparoskopowej taka sytuacja jest praktycznie niemożliwa do osiągnięcia

– duration of laparoscopic procedures – development of laparoscopic procedures makes the procedures more and more complex.

Increased cumulative physical and mental workload during a laparoscopic procedure leads to so called “surgical fatigue syndrome” that manifested as “mental exhaustion, excessive irritation, reduced ability for intraoperative assessment and reduced manual skills” (1).

Simple solutions reducing workload during laparoscopic procedures Current study results indicate that surgeons’ awareness of ergonomics is limited although surveys among done surgeons indicate that they highly rate their own knowledge of ergonomics. Good example of this discrepancy was illustrated by a study of ergonomics of laparoscopic tools: handle A was rated very high before a subject became acquainted with a handle B; this situation was reversed when a prototype handle B was presented – then handle A was rated markedly lower (17). Qual-

632

N. Horst, P. Krokowicz

– obserwowany kąt pracy narzędzi (zadania wykonywane są w najkrótszym czasie gdy kąty są takie same), – kąt pomiędzy kamerą (osią obrazu) a płaszczyzną pracy narzędzi – optymalnie 0-15 stopni; 3) widzenie pośrednie – obraz z kamer laparoskopowych cechuje się: – dwuwymiarowością – najbardziej odczuwalnym aspektem widzenia dwuwymiarowego jest utrata głębi; przy odpowiednim poziomie wytrenowania mózg potrafi dokonać pośredniego szacowania głębi m.in. dzięki kontaktowi mechanicznemu z daną tkanką, ocenie wymiarów i perspektywy sąsiednich struktur, a także w oparciu o odbijanie światła i padanie cieni – powiększeniem pola widzenia (2-4x) i jego zawężeniem – 60-90 stopni – rotacją w stosunku do pola operacyjnego – wraz z jej wzrostem niezależnie od poziomu doświadczenia operatora następuje wzrost liczby popełnianych błędów lub spadek dokładności wykonywanych zadań, a czas potrzebny na ich wykonanie ulega wydłużeniu – czas trwania zabiegów laparoskopowych – rozwój technik laparoskopowych powoduje, że wykonuje się operacje w coraz większym stopniu skomplikowania Wzrost sumarycznego obciążenia fizycznego i psychicznego podczas laparoskopii spowodował opisanie w literaturze tzw. „zespołu zmęczenia chirurgicznego”, który manifestował się: „wyczerpaniem psychicznym, nadmierną irytacją, obniżoną zdolnością do oceny śródoperacyjnej i obniżonymi zdolnościami manualnymi” (1).

Proste rozwiązania zmniejszające obciążenie pracą podczas zabiegów laparoskopowych Na podstawie dotychczasowych wyników badań można stwierdzić, że wiedza chirurgów z ergonomii jest niewielka, chociaż w ankietach przeprowadzanych wśród chirurgów, pytających o znajomość ergonomii, większość respondentów oceniała się bardzo wysoko. Dobrym odzwierciedleniem tej rozbieżności było badanie ergonomiczności rękojeści narzędzi laparoskopowych: rękojeść A przed poznaniem ergonomicznej rękojeści B otrzymała bardzo wysokie noty; sytuacja ta uległa odwróceniu, gdy przedstawiono rękojeść prototypową (B)

ity of commonly used surgical tools made surgeons get used to it which makes new solution difficult to gain recognition. New constructive solutions may be also difficult to accept in particular by operators who have gained experience in using existing equipment, adapted for the purpose of laparoscopic techniques from classic surgery that became almost unchanged until nowadays.

It must be emphasized that the isolated fact of better ergonomics of a tool or its easier use under experimental conditions (e.g. simulator) cannot be a sole indicator determining selection of equipment to the procedure since mental stress related to its use could adversely affect general level of safety of the surgical procedure.

There are many results of studies concerning any aspect of surgeon’s work during a laparoscopic procedure (20, 21). These resulted in preparation of recommendations concerning mainly item placement at the work place. These recommendations are aimed at minimizing workload: 1. Recommendations for the image: 1) optimal height of monitor placement is approximately 10 cm below Frankfurt horizontal plane (FHP)5 of an operator; this position is a compromise between an optimal plane for correct precision work and plane neutral for the motor system (in the neck); 2) distance between an operator and the image should not be lower than 0.9 m and for 14” monitors should not exceed 3.0 m; such distances enable correct determination of anatomical details; 3) the monitor should be placed before the operator – therefore the monitor should be equipped with an arm, even if it is placed on a laparoscopic column; 4) if possible, assistant should have his/her own monitor.

2. Panels of control devices (diathermy, insufflations) should be in the visual field of an operator.

5

This is the plane established when right and left poria and left orbitale are in the same horizontal plane (Latin planum horizontale frankfurtensis)

Zagrożenia dla operatorów podczas operowania techniką laparoskopową i sposoby ich minimalizowania

– rękojeść A została oceniona znacznie gorzej (17). Spotykana na co dzień jakość narzędzi spowodowała, że chirurdzy niejako się do niej przyzwyczaili, co powoduje że nowe rozwiązania z trudem znajdują uznanie. Nowe rozwiązania konstrukcyjne dotyczące narzędzi mogą też budzić zastrzeżenia szczególnie wśród operatorów, którzy nabyli wprawę w używaniu sprzętu starego typu, zaadaptowanego na potrzeby technik laparoskopowych z chirurgii klasycznej i który pozostał niemal niezmieniony do dnia dzisiejszego.

Warto podkreślić, że sam fakt wyższej ergonomiczności narzędzia, czy łatwiejszego korzystania z niego w warunkach eksperymentalnych (np. trenażery), nie może przesądzać o ostatecznym doborze sprzętu do zabiegu, gdyż w takiej sytuacji mogłoby się zdarzyć, że obciążenie psychiczne związane z jego stosowaniem wpływałoby źle na ogólny poziom bezpieczeństwa operacji.

W piśmiennictwie medycznym znajduje się wiele wyników badań dotyczących wszystkich aspektów pracy chirurga podczas wykonywania laparoskopii (20, 21). Zaowocowały one sformułowaniem zaleceń związanych przede wszystkim z ułożeniem elementów stanowiska pracy. Celem tych zaleceń jest zminimalizowanie obciążenia pracą: 1. Wytyczne dotyczące obrazu: 1) optymalna wysokość usytuowania monitora to około 10 cm poniżej płaszczyzny frankfurckiej (PHF)5 danego operatora; jest to pozycja będąca kompromisem pomiędzy płaszczyzną optymalną dla prawidłowej pracy precyzyjnej oraz płaszczyzną neutralną dla narządu ruchu (w obrębie szyi); 2) odległość pomiędzy operatorem a obrazem nie powinna być mniejsza niż 0,9 m, a dla monitorów 14” nie powinna przekraczać 3 m; takie odległości umożliwiają prawidłowe rozróżnienie szczegółów anatomicznych; 3) monitor powinien znajdować się przed operatorem – tym samym monitor powinien mieć wysięgnik, także jeżeli jest zamontowany na kolumnie laparoskopowej; 5

Jest to płaszczyzna pozioma przechodząca przez najwyżej położone punkty na górnej krawędzi otworów usznych i najniższy punkt dolnej krawędzi lewego oczodołu (łac. planum horizontale frankfurtensis)

633

3. Table should be adjusted to the elbow height6 of an operator – this parameter it set intuitively in most cases.

4. Method of use and localization of pedal should be considered (loss of contact with pedal keys results in concern in more than half of the operators) – permanent location, inactivation of one key when we use only one of modes of diathermia.

5. Surgical tools – if possible, tools used to hold the tissues should have locks and adequate jaw parameters to prevent tissue slipping from the tools and use of excessive force.

6. If possible, operating rooms specially designed for laparoscopic procedures should be used.

Ergonomic solutions are eagerly introduced in many work places because their benefits are obvious. Their use on the ground of surgical technique is still not very popular. This is mainly due to low ergonomic awareness of the surgeons, variable settings and level of education of laparoscopic surgeons. As far as any chance to reduce the risk of error by the operator during the laparoscopic procedure is worth exploration, the most clear benefits (i.e. surgical method that is not detrimental for the surgeon’s own health) from these recommendations will mainly be found by laparoscopic surgeons.

In the era when quality of life is much appreciated, laparoscopic surgeons should be interested in ergonomic solutions to protect their own health and patient safety during laparoscopic procedures.

6

This is the height between the floor and olecranon with the upper extremity flexed at the right angle.

634

N. Horst, P. Krokowicz

4) jeżeli to możliwe, asysta powinna mieć swój monitor.

2. Panele urządzeń kontrolnych (diatermii, insuflacji) powinny znajdować się w polu widzenia operatora.

3. Stół powinien być dostosowany do wysokości łokciowej6 operatora – parametr ten jest w większości przypadków ustawiany intuicyjnie.

4. Powinien zostać rozważony sposób używania i lokalizacja pedału (utrata kontaktu z klawiszami pedału powoduje zaniepokojenie ponad połowy operatorów) – stałe miejsce, dezaktywacja jednego klawisza, gdy używamy tylko jednego z trybów pracy diatermii.

5. Narzędzia chirurgiczne – tam, gdzie to możliwe stosować do podtrzymywania tkanek narzędzia – z zatrzaskami i odpowiednimi parametrami szczęk, aby uniknąć wysuwania się tkanek z narzędzi oraz stosowania nadmiernych sił.

6. Jeżeli to możliwe, korzystać z gotowych sal przeznaczonych i zaprojektowanych specjalnie na potrzeby technik laparoskopowych.

Rozwiązania ergonomiczne wprowadzane są chętnie w wielu miejscach pracy, ponieważ korzyści wynikające z ich wdrożenia są oczywiste. Ich stosowanie na gruncie techniki chirurgicznej jest ciągle mało popularne. Dzieje się tak głównie ze względu na niską świadomość ergonomiczną chirurgów, zróżnicowany tryb i poziom kształcenia chirurgów operujących laparoskopowo. O ile każda szansa na zmniejszenie ryzyka popełnienia błędu przez operatora podczas zabiegu jest warta wykorzystania, najbardziej wymierne korzyści (w postaci nieszkodliwego dla własnego zdrowia sposobu operowania) z ww. wytycznych odniosą chirurdzy operujący przede wszystkim laparoskopowo (tzn. przez większą część czasu pracy).

W dobie coraz większego doceniania jakości życia (ang. „quality of life”) chirurdzy operujący laparoskopowo powinni sami być zainteresowani rozwiązaniami ergonomicznymi, aby w prosty sposób chronić swoje zdrowie oraz dbać o większe bezpieczeństwo pacjenta podczas wykonywanych zabiegów.

Piśmiennictwo / references 1. Cuschieri A: Whither minimal access surgery: tribulations and expectations. Am J Surg 1995; 169(1): 9-19.

2. Vereczkei A, Bubb H, Feussner H: Laparoscopic surgery and ergonomics: its time to think of ourselves as well. Surg Endosc 2003; 17: 1680-82.

3. Wickham J: Editorial, Min Invas Ther Allied Technol 1996; 1: 1-5.

4. Berguer R, Chen J, Smith WD: A comparison of the physical effort required for laparoscopic and open surgical techniques. Arch Surg 2003; 138: 967-69.

5. Nguyen NT, Ho HS, Smith WD et al.: An ergonomic evaluation of surgeon’s axial skeletal and upper extremity movements during laparoscopic and open surgery. Am J Surg 2001; 182: 72024.

6. Reason J: Human error: models and management. BMJ 2000; 320: 768-770 7. Catchpole KR, Giddings AEB, Hirst G et al.: A method for measuring threats and errors in surgery. Cogn Tech Work 2007; 10: 295-304.

6

Jest to wysokość mierzona od podłoża do wyrostka łokciowego przy kończynie górnej zgiętej pod kątem prostym w stawie łokciowym.

8. Healey MA, Shackford SR, Osler TM et al.: Complications in surgical patients. Arch Surg 2002; 137: 611-17.

9. Gaba DM, Maxwell M, DeAnda A: Anesthetic mishaps: breaking the chain of accident evolution.

Anesth 1987; 66: 670-76.

10. Sexton JB, Thomas EJ, Helmreich RL: Error, stress and teamworking in medicine and aviation.

BMJ 2000; 320: 745-49.

11. Occupational Safe and Health Administration.

Ergonomic program. Department of Labor, USA, 1999.

12. Jastrzębowski WB: „Rys ergonomji czyli Nauki o pracy opartej na prawach poczerpniętych z Nauki Przyrody”. Przyroda i Przemysł, Poznań 1857.

13. Horst N: Model obciążenia narządu ruchu dla zabiegów o wysokiej powtarzalności na przykładzie cholecystektomii laparoskopowej, (rozprawa doktorska), Uniwersytet im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu, 2010.

14. van Veelen MA, Snijder CJ, van Leeuwen E et al.: Improvement of foot pedal used during surgery

Zagrożenia dla operatorów podczas operowania techniką laparoskopową i sposoby ich minimalizowania

based on new ergonomic guidelines, Surg Endosc 2003; 17: 1086-91.

15. Ballester P: The ergonomic evaluation and human-centered design approach to robotic systems in minally invasive surgery. University of Manchester, 2007.

16. Lawson EH, Curet MJ, Sanchez BR et al.: Postural ergonomics during robotic and laparoscopic gastric bypass – a pilot project. Surg Endosc 2007; 1: 61-67.

17. Berguer R, Rab GT, Abu-Ghaida H et al.: A comparison of surgeons posture during laparoscopic and open surgical procedures. Surg Endosc 1997; 11: 139-42.

18. Wauben LSGL, van Veelen MA, Gossot D et al.: Application of ergonomic guidelines during

minimally invasive surgery: a questionnaire survey of 284 surgeons. Surg Endosc 2006; 20: 126874.

19. Trejo AE, Doné KN, DiMartino AA et al.: Articulating vs. conventional laparoscopic grasping tools – surgeon’s opinions. Int J Indust Ergonom 2006; 36: 25-35.

20. Det MJ, Meijerink WJHJ, Hoff C, Totté L et al.: Optimal ergonomics for laparoscopic surgery in minimally invasive surgery suites: a review and guidelines. Surg Endosc 2009; 23: 127985.

21. Emam TA, Hanna G, Cuschieri A: Ergonomic principles of task alignment, visual display, and direction of execution of laparoscopic bowel suturing. Surg Endosc 2002; 16(2): 267-71.

Pracę nadesłano: 30.12.2010 r.

Adres autora: 61-285 Poznań, ul. Szwajcarska 3

KOMUNIKAT Komitet Organizacyjny i Naukowy zaprasza na konferencję naukowo-szkoleniową pn.

VIII Usteckie Dni Onkologiczne

która odbędzie się w Łebie w dniach 2-4 września 2011 r.

Tematami sympozjum będą:

Współpraca patologa i chirurga w leczeniu nowotworów Nowotwory trzustki Choroby zapalne jelit

Patronat: Konsultant Krajowy ds. Chirurgii Onkologicznej Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej Redaktor Naczelny Dwumiesięcznika NOWOTWORY Polskie Towarzystwo Patologów Towarzystwo Chirurgów Polskich World Federation of Oncological Surgery Associations

Przewodniczący Komitetu Naukowego: Prof. dr hab. med. Janusz Jaśkiewicz Prof. dr hab. med. Andrzej Szawłowski

635

Przewodniczący Komitetu Organizacyjnego: Dr med. Zoran Stojćev

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2011, 83, 6, 636–637

L I S T Y D O R E D A K C J I L E T T E R S T O T H E E D I T O R

Drogie Koleżanki i Koledzy, Czytelnicy Polskiego Przeglądu Chirurgicznego, zachęcam do przeczytania poniższego listu dotyczącego europejskiego egzaminu specjalizacyjnego z chirurgii ogólnej, który kierujemy do międzynarodowej społeczności chirurgów. Egzamin ten organizowany jest przez European Board of Surgery – UEMS, a partnerem naukowym jest Europejskie Towarzystwo Chirurgiczne. Egzamin otwiera możliwość dodatkowej certyfikacji naszych umiejętności, co może mieć znaczenie przy ubieganiu się o stanowiska w krajach Unii Europejskiej.

W tym roku egzamin odbędzie się w Krakowie 17 listopada, co nie jest bez znaczenia, bo pozwoli to kandydatom z Polski uniknąć dalekich podróży. Mam więc nadzieję, że spotkamy się w listopadzie w czasie XV Annual Meeting of the European Society of Surgery w Krakowie.

Prof. dr hab.Jan Kulig www.essurg.org EBSQ examination in General Surgery Strikes Back The EBSQ examination in General Surgery was relaunched during the XIV Annual Meeting of the Euopean Society of Surgery in Turin, Italy. A number of candidates who successfully passed the examination became the Fellows of the European Board of Surgery/GenSurg. Is this anything important or simply the news to read and forget?

Such examination was introduced in 1996.

Between 1996 and 2001, 86 surgeons passed the exam and obtained the title of Fellow of European Board of Surgery.

However, for the next 9 years the examination has been suspended because of the enlargement of the European Union, that caused changes in regulations and necessity to elaborate a common attitude. The development of new specializations in surgery has contributed to the decrease of interest in general surgery. That is why we want to show examinations organizer’s point of view not only to a small group of national representatives at UEMS, but to a possibly wide group of active surgeons.

Is General Surgery specialization still needed?

Whereas any metropolis offers the most fertile ground for subspecialization in the e.g.

University Clinics, the General Surgeon is necessary to provide a more comprehensive continuity in patient management.

In large district hospitals and peripheral hospitals the logistics and volume of work clearly favour the employment of a General Surgeon, not only especially in the treatment of all emergencies and most common elective interventions, but also in the adequate handling and referral of elective cases suitable for surgical treatment by a subspecialist.

In the last decade a numerous of subspecialisation have been evolving out of General Surgery, by that compromising substance and integrity of General Surgery.

Indeed, there are strong arguments that certain operations (e.g. anorectal J-pouch reconstruction, aortal grafting) should be performed by specialists, who have additional training and experience. On the other hand, General Surgery cannot not be reduced to a simple common trunk without jeopardizing the existence of General Surgery at all.

Even if actual regulations in certain countries do not recognize General Surgery as basic surgical specialization , probably this is not a permanent situation. Demographic changes, ageing of European population and medical staff migration result that in the predictable future we will face the problem of lack of specialistic medical care.

Listy do redakcji

The more subspecializations there will be in the surgery, the more doctors we will need to provide high quality care even in relatively simple cases. That is why a qualified general surgeon will be able to take a proper care of the majority of the patients, while the persons needing highly specialistic operations will be referred to “subspecialists”.

What to do?

So, if we need general surgeons, and the requirements are different in different countries, we shall try to reach a common, high standard of this specialization.

By that any European examination giving a European qualification must not be based on the lowest common denominator of all national regulations (which is generally called „harmonization”).

The UEMS has a clear mandate by the European Commission to set the basis for a harmonization process focussing on the content of medical training. This harmonization process will be a multi-level step-by-step project and undergo continuous development.

There are 2 main goals to achieve, a longterm and a short term: 1. The long-term goal is harmonization of surgical training not only in respect of duration of training, but training on the basis of a consensual European syllabus defining the criteria for the „European Surgeon”.

2. The short-term goal is the relaunch of the General Surgery examination based on the today situation.

Let’s imagine a theoretic situation in which we have to employ a foreign doctor in our hospital. According to the regulations, every candidate being a specialist in one European Union country keeps his title in all of them. So, it is highly favorable to our community if his qualifications are the same or higher than in our country. As long, as we do not reach a real harmonization of professional training standard in Europe, only an international, European examination can guarantee highly qualified candidates. Actually, numerous countries must employ foreign doctors, a big group of which solicits the recognition of their qualifications. European examination would be a good verification method.

637

What do we propose?

The relaunched EBSQ GenSurg examination is based on actual criteria reflecting the requirements for the national CCSTs, but tries to avoid the devaluation by a lowest common denominator.

The syllabus for GenSurg contains „Knowledges” and „Knowledges and Experiences”, the latter giving the basis for an individual „log-book” including a procedure catalogue that was consensually worked out by the members of the Division and Board of GenSurg and will be updated regularly. The final achievement of this continuously developing project will be the synchronisation and unification of the actual EBSQ criteria and the results of the surgical training harmonization process.

Successful EBSQ GenSurg examination candidates are awarded the title „Fellow of the European Board of Surgery /GenSurg – F.E.B.S./ GenSurg” The title F.E.B.S./GenSurg determines, that the person successfully proved to have validated knowledges and skills, that by far exceed the requirements for the national CCSTs and allow him/her to successfully cover the broad field of GenSurg in respective to the actual demands.

The future perspective of this European diploma is to been seen in unanimous legalisation within the ongoing project of the European harmonization process of medical education.

The reintroduced examination, prepared and supervised by The UEMS Section of Surgery and The Board of Surgery Division of General Surgery is being organized in cooperation with European Society of Surgery. The society organizes their meetings annually and realizes the program of postgraduate courses according to European surgical specialization requirements. Actually, the examination will be organized together with the ESS annual meeting. The first relaunched examination has been performed on November, 25th in Turin , and the next two will take place in 2011 in Cracow and in 2012 in Salzburg. Additional sessions are possible according to the number of candidates.

638

Listy do redakcji

The UEMS Section of Surgery and The Board of Surgery Division of General Surgery together with the European Society of Surgery is currently working on the improvement of the form of the examination and educational materials. The goal to achieve in the not so far future is to set the title of Fellow of The European Board of Surgery / GenSurg at the high

level. We believe that this title will be soon as prestigious as some other Fellowships are.

We encourage all colleagues to visit the website of the European Society of Surgery, www. essurg.org and read more about the examination. This website is continuously updated. All your comments and questions will be welcomed.

Prof .Jan Kulig F.E.B.S. Prim. Univ. Professor Dr Wolfgang Feil, MAS, F.A.C.S., F.E.B.S. Dr Antoni Szczepanik, F.E.B.S.

Szkolenie lekarzy specjalistów w dziedzinie chirurgii ogólnej z zakresu diagnostyki nowotworów, postępowania terapeutycznego oraz opieki nad chorymi po leczeniu onkologicznym Informacje i rejestracja na stronie

www.onkologiadlachirurgow.pl Koszty udziału w szkoleniu finansowane są przez Ministerstwo Zdrowia RP.

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2011, 83, 6, 639–644

R E GU L A M I N Z A M I E S Z C Z A N I A P R A C SUBMISSION REQUIREMENTS

W „Polskim Przeglądzie Chirurgicznym” zamieszczane są prace z zakresu chirurgii i związanych z nią dziedzin: artykuły redakcyjne, oryginalne, poglądowe, opisy przypadków, listy do redakcji oraz komentarze.

Polityka wydawnicza „Polskiego Przeglądu Chirurgicznego” Wydawca „Polskiego Przeglądu Chirurgicznego” kieruje się generalnymi zasadami zawartymi w Deklaracji Helsińskiej i oczekuje od autorów badań, których wyniki mają ukazać się na łamach „Przeglądu”, przestrzegania zawartych w niej praw. Autorzy prac wykorzystujących modele zwierzęce zobowiązani są do przestrzegania zasad formułowanych przez Interdisciplinary ��������������������������������������� Principles and Guidelines for the Use of Animals in Research, Testing, and Education przyjętych przez New York Academy of Sciences Adhoc Committee on Animal Research������������������������� . Wszelkie prace zgłaszane do publikacji, wymagające zgody Komisji Etycznej, odpowiedniej do lokalizacji terytorialnej, powinny zawierać takową zgodę.

Zasady dopuszczenia prac do druku.

Prace zgłaszane do publikacji w „Polskim Przeglądzie Chirurgicznym” są oceniane pod względem wartości merytorycznej i poznawczej.

Pismo przewodnie załączone do pracy i przesłane do Redakcji drogą elektroniczną, faksem lub pocztą tradycyjną oznacza równocześnie zgodę na wszczęcie procedury oceny pracy.

Wszystkie prace należy przesyłać na adres poczty internetowej Redakcji czasopisma: redakcja@ppch.pl, a począwszy od 3 numeru 2010 jedyną drogą nadsyłania prac będzie Panel Autorski (Online Submission System). Nadesłane prace podlegają wstępnej ocenie przez Kolegium Redakcyjne. Prace niezgodne z regulaminem zamieszczania prac nie podlegają dalszej ocenie i zostają odesłane autorom.

W przypadku wstępnej kwalifikacji praca zostaje opatrzona numerem referencyj-

„The Polish Journal of Surgery” accepts for publication articles concerning surgery and related fields, including editorial and original studies, articles on operative surgery and technical improvements, clinical observations, historical articles, review papers, book reviews, obituary notices, reports from journeys to foreign centers by scholarship holders founded by the Polish Journal of Surgery, chronicle of the Association of Polish Surgeons, news bulletins and varia.

Editorial Policy „Polish Journal of Surgery” editors endorse the general rules of the Declaration of Helsinki and expect that all investigations involving humans will be performed in accordance with these principles. In case of animal experiments mentioned in the journal, it is expected that the investigators will abide by the Interdisciplinary Principles and Guidelines for the Use of Animals in Research, Testing, and Education issued by the New York Academy of Sciences Adhoc Committee on Animal Research. All human and animal studies must be approved by the investigators Institutional review board.

Review process. Manuscripts are evaluated on the basis that they present new insights to the investigated issue, contributing to the cognitive and factual knowledge of the disease. The signature of the corresponding author on the letter of submission signifies that these conditions have been fulfilled. The received manuscripts are first examined by the editors. Incomplete packages or manuscripts not prepared according to submission requirements will be sent back to the authors without scientific review. The authors are notified by means of a reference number upon manuscript registration at the Editorial Office. The registered manuscripts are sent to independent experts for scientific

640

Regulamin zamieszczania prac

nym, który zostaje przekazany autorom jako odnośnik do dalszej korespondencji. Praca zostaje przekazana do dalszej oceny merytorycznej przez niezależnych recenzentów (co najmniej dwóch) zgodnie z obowiązującymi zasadami peer-review, uznanych specjalistów danej dziedziny chirurgii. Praca zostaje skierowana do druku po uzyskaniu pozytywnej opinii recenzentów.

Konflikt interesów. Autorzy zobowiązani są do ujawnienia powiązań finansowych z podmiotami gospodarczymi, których produkty w sposób wyraźny są zaznaczone w przedstawionej do oceny publikacji. Informacja ta pozostaje utajniona przez Redakcję do czasu zakończenia oceny i nie może wpływać na decyzję Kolegium Redakcyjnego. W przypadku zakwalifikowania do publikacji, Redakcja ustala z autorami sposób przekazania czytelnikom informacji o zasadach finansowania pracy. Dla zachowania wartości naukowej prac oraz ich obiektywności, w przypadkach opracowań zawierających ocenę leków, urządzeń medycznych lub innych produktów wykorzystywanych w praktyce klinicznej, Redakcja oczekuje, iż autorzy nie będą pozostawać w zależności finansowej od ich producentów lub dystrybutorów.

Redakcja nakłada również wymóg ujawnienia sprzeczności interesów na recenzentów prac.

Recenzenci są zobligowani do przekazania oświadczenia o możliwości wystąpienia takowych podczas oceny pracy, co nakazuje Redakcji dokonać zmiany recenzenta.

Zgody. W przypadku umieszczenia w pracach rycin, ilustracji czy danych pozyskanych z innych źródeł, autorzy zobowiązani są do pozyskania i przedstawienia zgody autorów i właścicieli praw autorskich źródła. Zgody są również wymagane w przypadkach danych niepublikowanych, złożonych do druku, czy pozyskanych w kontaktach personalnych (tzw. doniesienie ustne).

Tajemnica danych osobowych. Autorzy zobowiązani są do zachowania poufności danych personalnych chorych. Należy dążyć do takiego przygotowania materiału, ażeby zminimalizować możliwość rozpoznania przedstawianych chorych przez czytelników. Publikowane dane osobowe powinny zawierać wyłącznie elementy ważne dla wartości naukowej pracy. Redakcja zastrzega sobie prawo do pozyskania od autorów, przed opublikowaniem pracy, zgody chorych na publikacje ich danych osobowych czy wizerunku, gdy zachodzi możli-

evaluation. The submitted papers are accepted for publication after a positive opinion issued by independent reviewers.

Conflict of interests. The Authors of the articles should disclose at the time of submission any financial arrangements they may have with a company whose product figures prominently in the submitted manuscript.

Such information will be held in confidence, while the article is under review, and will not influence the editorial decision. However, if the article is accepted for publication, the editors will usually discuss with the authors the manner in which such information is to be communicated to the reader. Since the essence of reviewing and editing consists in the selection and interpretation of literature data, the Journal expects that the authors of such articles will have no financial interest in the producer or distributor of the product under issue. The policy of the Journal requires that reviewers and editors reveal in a letter to the Editor-in-Chief any relationships that they have that could be construed as causing a conflict of interest in regards to the article under review.

Consents. Materials collected from other sources must be accompanied by a written statement from both the author and publisher giving permission for reproduction.

Consents are also required in case of unpublished data, following personal contact, and when ready for publishing.

Patient confidentiality. Changing patient details, in order to disguise them is a form of data alteration. However, study authors are obliged to ensure the patients’ privacy rights. Only clinically or scientifically important data are permitted for publishing.

Therefore, if it is possible to identify a patient from a case report, illustration or study, the editors of the Polish Journal of Surgery require the patients’ written consent to publish data, including photographs prior to publication. The description of race, ethnicity or culture is only possible when it is believed to strongly influence the medical condition of the study. When categorizing by race, ethnicity or culture, the names should be as illustrative as possible, and reflect the assignment of these groups.

Copyright transfer. Upon acceptance, the authors transfer copyrights to the Polish Journal of Surgery. Once an article is ac-

Regulamin zamieszczania prac

wość ich rozpoznania przez czytelników. Zastosowanie w pracy wyznaczników rasowych, etnicznych czy kulturowych jest możliwe wyłącznie w przypadkach, kiedy dane te mają wpływ na pozyskane wyniki lub formułowane wnioski wynikające z zebranego materiału.

Przeniesienie praw autorskich. Po zakwalifikowaniu pracy do druku prawa autorskie zostają przeniesione na Wydawcę „Polskiego Przeglądu Chirurgicznego”. Od tej chwili dane zawarte w pracy nie mogą być rozpowszechniane bez zgody Wydawcy.

Komitet Redakcyjny dokłada wszelkich starań, aby na łamach „Polskiego Przeglądu Chirurgicznego” nie pojawiły się informacje, opinie lub poglądy nieprawdziwe bądź wprowadzające czytelników w błąd. Ze względu na specyfikę prac naukowych, za zawarte w nich stwierdzenia odpowiadają wyłącznie autorzy. Redakcja i Wydawca nie ponosi odpowiedzialności za sformułowania zawarte w publikowanych materiałach.

Każdy element pracy: strona tytułowa, streszczenie i słowa kluczowe, tekst, piśmiennictwo oraz podpisy pod rycinami powinny zaczynać się na osobnej stronie.

Strona tytułowa powinna zawierać: – tytuł pracy, – imiona i nazwiska autorów wraz z zaznaczeniem instytucji, w których pracują, – pełne nazwy instytucji, w których pracują, podane w języku polskim i angielskim, – imię, nazwisko, tel/fax/e-mail autora odpowiedzialnego za kontakty z redakcją, – źródła sponsorowania, dane dotyczące grantów itp.

Podstawowymi językami „Polskiego Przeglądu Chirurgicznego” są język polski i język angielski.

Tekst pracy należy przygotować z podwójnym odstępem wierszy, czcionką nr 12 jednostronnie z wyjustowaniem, z marginesami 2,5 cm. Należy używać zwykłego pisma bez podkreślania, rozstrzelania i pogrubienia.

Prace oryginalne powinny być napisane po polsku lub po angielsku i zawierać streszczenie pracy w języku polskim i angielskim składające się z 200-250 słów i zawierające: Wstęp, Materiał i Metodyka, Wyniki i Wnioski.

Objętość prac oryginalnych nie powinna przekraczać 12 stron wraz z piśmiennictwem (do 30 pozycji).

Praca oryginalna powinna być podzielona na:

641

cepted for publication, data should not be distributed without the editors’ consent. Every effort is made by the Editorial Board to foresee that no inaccurate or misleading data, opinions or statement appear in the Polish Journal of Surgery. However, they wish to make it clear that the data and opinions appearing in the articles and advertisements are the responsibility of the contributor, sponsor or advertiser in concern. Accordingly, the Publisher and the Editorial Board accept no liability whatsoever for the consequences of any such inaccurate misleading data, opinion or statement.

The title page, summary with key words, proper text, references and legend to figures and tables should be printed on separate pages.

The title page should comprise the following: – title, – full names of authors’ with their signatures, – the affiliations of the authors in Polish and English, – full names of the authors’ head of departments, and their permission for publication, – full name, phone number, facsimile, e-mail of the author responsible for contact with the editorial board, – names of sponsors and data concerning grants.

Polish and English are the principle languages of the Polish Journal of Surgery. The authors are requested to prepare the manuscript with a double spaced text printed on one side of a page, using the number 12 typeface, with 2.5cm margins. An ordinary, nonbold typeface without underlining or spacing out should be used. Original articles should be written in Polish or English containing the summary in both languages (consisting of 200-250 words), comprising the aim of the study, material and methods, results, and conclusions. The volume of original articles should not exceed 12 pages, including reference (up to 30 sources).

Original studies should be divided as follows: – introduction: a short preface introducing the discussed issue on the basis of the present state of knowledge with the aim of the study,

642

Regulamin zamieszczania prac

– wstęp, będący wprowadzeniem do zagadnienia na podstawie aktualnego stanu wiedzy, zakończony zdaniem przedstawiającym cel pracy.

– metody i materiał doświadczalny lub kliniczny, który jest przedmiotem opracowania, – wyniki należy przedstawić także o ile jest to możliwe, w układzie tabelarycznym.

– dyskusję na tle aktualnego piśmiennictwa, – wnioski, stanowiące ostatni akapit dyskusji i nie będące powtórzeniem wyników.

Opisy przypadków – powinny być napisane po polsku lub po angielsku i objętość ich nie powinna przekraczać 5 stron, włącznie z piśmiennictwem (maksymalnie 15 pozycji piśmiennictwa), tabelami i rycinami.

Prace poglądowe napisane w języku polskim lub angielskim. Objętość ich nie powinna przekraczać 12 stron włącznie z piśmiennictwem (do 50 pozycji).

Listy do Redakcji / Komentarze przesłane do Redakcji dotyczące opublikowanych prac będą odsyłane do autorów prac i publikowane wraz z odpowiedzią autora na komentarz.

Tabele powinny być numerowane kolejno cyframi arabskimi i załączane w osobnych plikach. Każda tabela powinna być opatrzona tytułem i odpowiednimi objaśnieniami. Należy wskazać miejsca zamieszczenia tabel w tekście.

Ryciny i fotografie należy numerować cyframi arabskimi i załączać w oddzielnych plikach. Do każdej ryciny (fotografii) należy dołączyć tytuł oraz zaznaczyć jej usytuowanie w tekście pracy. Ryciny i fotografie powinny być zapisane w jednym z wymienionych formatów: *.tif, *.jpg, *.gif lub *.bmp. oraz rozdzielczości co najmniej 300 dpi.

Spis piśmiennictwa powinien być ułożony według kolejności cytowania prac w tekście.

Skróty nazw czasopism pisane są kursywą, bez kropek. Po podaniu roku wydania piszemy średnik, po podaniu tomu dwukropek, po podaniu stron kropkę. Cytując piśmiennictwo należy posługiwać się przykładami podanymi poniżej: – typowy artykuł w czasopiśmie: należy wymienić pierwszych trzech autorów (kursywą), a w miejsce pozostałych nazwisk wstawić skrót et al. lub „i wsp.”, np. Parkin D, Clayton P, Black RF i wsp.: Childhood leukaemia in Europe after Chernobyl. Br J Cancer 1996; 73: 1006-12.

– material and methods: clinical or experimental material being the subject of the publication, – results: presented in tabular order, whenever possible, – discussion: discussion with references to current literature concerning the subject, – conclusions: the last paragraph of the discussion and should not repeat information presented in the result section.

Case reports- should be written in Polish or English and not exceed 5 pages including references (up to 15 sources), figures, and tables.

Review articles- should be written in Polish or English and not exceed 12 pages including references (up to 50 sources).

Letters to the editor and commentaries concerning the published articles will be sent to the authors of the above-mentioned and published with the response to the commentary.

Tables should be printed using roman numbers and attached on separate files. Each table should present with a title and description and the localization of the table in the text.

Figures and photographs should be printed using roman numbers and attached on separate files. Each figure and photograph should have a title with its localization in the text. Figures and photographs should be saved in one of the following formats:.if,.jpg,.gif, or.bmp, with the image resolution of at least 300 dpi.

References – the list of references will contain the sources as cited in the text. Abbreviations of periodicals are written in italics, without full stops. The year of publication will be followed by a semicolon, volume – by a colon, and page number – by a full stop. The following are sample references: – typical article in a periodical: the names of the first three authors are mentioned (italics), while „et al.” stands for the remaining authors: Parkin D, Clayton P, Black RF et al.: Childhood leukemia in Europe after Chernobyl. Br J Cancer 1996; 73: 100612.

– an organisation as the author: The Cardiac Society of Australia and New Zealand.

Clinical exercise stressing Safety and performance guidelines. Med J Austr 1996; 164: 2832-34.

Regulamin zamieszczania prac

– organizacja jako autor: The Cardiac Society of Australia and New Zeland. Clinical excercise strestesting Safety and performance guidelines. Med J Austr 1996; 164: 283234.

– bez podanego autora: Cancer in South Africa (artykuł wstępny). S Afr Med J 1994; 84: 15.

– książka „autorska” bez redaktora: Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills for nurses. Wyd. 2, Albany: Delmar Publishers; 1996.

– rozdział w monografii: Philips SJ, Whisnant JP.: Hypertension and stroke. W: Laragh JH, Brenner BM (red.) Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management. Wyd. 2.

New York: Raven Press; 1995, s. 465 78.

– artykuł w tomie materiałów zjazdowych: Bengtsson S, Solheim BG: Enforcement of data protection, privacy and security in medical informatics. W: Lun KC, Degoulet P, Piemme TE, Rienhoff O, (red.). MEDINFO 92. Proceedings of the 7th World Congress on Medical Informatics; 6 10 Sept. 1992; Geneva, Switzerland and Amsterdam: NorthHolland 1992; s. 1561-65.

– rozprawa: Kaplan SJ: Post-hospital home health care: the elderly’s access and utilization (rozprawa). St. Louis: Washington Univ.

1995.

– w druku: Leshner AI: Molecular mechanisms of cocaine addiction. N Eng J Med 1997; (w druku).

Odpowiedzialność prawną i merytoryczną za nieprawidłowości związane z przygotowaniem pracy ponoszą wszyscy autorzy w równym stopniu. Praca nie może być wcześniej lub równocześnie skierowana do innego wydawnictwa, co autorzy potwierdzają podpisami na Oświadczeniu Autorów pobranym ze strony internetowej „PPCh”.

Podpisane oświadczenie autorów należy przesłać faksem do Redakcji lub w formie zeskanowanej przesłać na adres e-mailowy Redakcji. Redakcja zawiadamia autora o otrzymaniu pracy, podając numer rejestru, na który należy się powoływać.

Prace kliniczne, w których prowadzone badania mogą przedstawiać jakiekolwiek ryzyko dla chorego, oraz prace doświadczalne na zwierzętach, muszą mieć zgodę terenowej komisji etycznej.

W pracach klinicznych, obejmujących zestawienia liczbowe chorych, koniecznie trzeba umie-

643

– without the name of the author: Cancer in South Africa (preliminary paper). S Afr Med J 1994; 84:15.

– publication without the editor: Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills for nurses. 2nd ed., Albany: Delmar Publishers; 1996.

– chapter of a monograph: Philips SJ, Whisnant JP: Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM, (ed.) Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management. 2nd ed. New York: Raven Press; 1995, pp. 465-78.

– conference materials: Bengtsson S, Solheim BG: Enforcement of data protection, privacy and security in medical informatics. In: Lun KC, Degoulet P, Piemme TE, Rienhoff O, (ed.). MEDINFO 92. Proceedings of the 7th World Congress on Medical Informatics; 6 – 10 Sept. 1992; Geneva, Switzerland and Amsterdam: North-Holland; 1992, pp. 1561-65.

– dissertation: Kaplan SJ: Post-hospital home health care: the elderly’s access and utilization (dissertation). St. Louis: Washington Univ. 1995.

– in the press: Leshner AI: Molecular mechanisms of cocaine addiction. N Eng J Med. In the press 1997.

Legal and factual knowledge responsibility for incorrect preparation of a paper is assumed by all the authors to equal extent, which is confirmed by the authors’ personal signatures on the first page of the manuscript. The article cannot have been published or be submitted elsewhere, before appearing in the „Polish Journal of Surgery”, being confirmed in a written statement sent by the authors together with the paper. The Editorial Board will inform the author on receiving the manuscript, assigning the article a registration number for further reference. The copyright of the paper after its publication is held by the „Polish Journal of Surgery”.

Clinical investigations presenting any risk for the patient, as well as experimental studies on animals must obtain the approval of the local ethics committee. The Authors of articles concerning clinical research operating with numerical sets of data must include the time period (month, year), being the basis of the analysis and specify the organizational units from which the material was

644

Regulamin zamieszczania prac

ścić okres (miesiąc, rok) będący podstawą analizy oraz wyszczególnić jednostki organizacyjne skąd pochodzi opracowany materiał. Jeżeli praca wykonana została w części pod kierunkiem poprzedniego kierownika (ordynatora) powinno to być wyraźnie zaznaczone w tekście pracy.

W opracowaniu treści należy uwzględnić uznane mianownictwo polskie i angielskie oraz zachować poprawność językową. Redakcja nie rozpatruje prac, w których nie uwzględniono zaleceń wydawniczych. Redakcja bez porozumienia się z autorem poprawia błędy mianownictwa i uchybienia stylistyczne, skraca objętość, usuwa zbędne ryciny i wykresy.

Honorarium autorskiego za prace drukowane w „Polskim Przeglądzie Chirurgicznym” Redakcja nie wypłaca.

obtained. In case of investigations supervised partly by the previous head of the department, this fact should be clearly indicated in the text. The authors are requested to use recognised Polish and English terminology while preparing the manuscript. The Editor will not take under consideration those papers which do not conform to these recommendations. The Editorial board reserves the right to introduce corrections considering the terminology or style of the article, reduce the size of the paper, as well as remove unnecessary figures and graphs without the author’s permission. „The Polish Journal of Surgery” will neither grant financial remuneration for the articles published therein.

KOMUNIKAT Serdecznie zapraszamy do uczestnictwa w międzynarodowym kursie medycznym ADVANCES IN GASTRO-INTESTINAL SURGERY, który odbędzie się w Lublinie w dniach 24-26 listopada 2011 r.

Kurs adresowany jest do lekarzy chirurgów z Polski, jak również z zagranicy, przede wszystkim z Europy Środkowowschodniej.

Europejskie Towarzystwo Chirurgii Układu Pokarmowego (European Digestive Surgery) jest organizacją zrzeszoną w United European Gastroenterology Federation (UEGF). Jednym z jej celów jest edukacja i promocja chirurgii opartej na dowodach (evidence based medicine; EBM) wśród chirurgów krajów europejskich. Cel ten realizuje poprzez coroczną organizację kursów podyplomowych. Dotychczas kursy takie odbyły się w Kownie, Belgradzie, Cluj-Napoca.

Wykładowcami kursu będą zarówno członkowie Rady EDS (zwykle z krajów zachodniej części Europy), jak i autorytety w dziedzinie chirurgii układu pokarmowego z Polski.

Kurs rozpoczyna się warsztatami EBM. W programie przewidywane są sesje poświęcone chirurgii górnego odcinka układu pokarmowego, wątroby, trzustki i dróg żółciowych, a także jelita grubego. Techniczne aspekty chirurgii układu pokarmowego będzie można rozważać w czasie sesji wideo. Poruszane będą zagadnienia metaboliczne w chirurgii oraz zapalenia trzustki. Szerokie spektrum omawianych zagadnień stwarza niezwykłą szansę na pogłębienie swojej wiedzy i umiejętności w dziedzinie chirurgii układu pokarmowego.

Dodatkowe informacje oraz rejestracja uczestnictwa: www.eds2011.skolamed.pl Komitet Organizacyjny: Prof. dr hab. med. Wojciech Polkowski Klinika Chirurgii Onkologicznej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie 20-081 Lublin, ul. Staszica 11 tel. (81) 534 43 13, fax. (81) 532 23 95

Komunikaty

645

KOMUNIKAT W dniach 17-19 listopada 2011 r. odbędzie się w Krakowie XV Kongres Europejskiego Towarzystwa Chirurgicznego (European Society of Surgery) Wiodącym tematem kongresu jest jakość w chirurgii.

W programie m.in. wykłady na zaproszenie w sesjach łączonych z Niemieckim Towarzystwem Chirurgicznym, z Europejskim Towarzystwem Chirurgii Endokrynologicznej, Towarzystwem Chirurgów Polskich, Polskim Towarzystwem Chirurgii Onkologicznej, Sekcją Wideochirurgii TChP. Ponadto odbędzie się sesja Państw Grupy Wyszechradzkiej oraz sesja Studenckiego Towarzystwa Naukowego.

Termin nadsyłania streszczeń: do 15 czerwca 2011 r. (doniesienia ustne, plakatowe oraz kazuistyczne).

Osiem najwyżej ocenionych prac zostanie nagrodzonych grantami publikacyjnymi w czasopiśmie Langenbeck’s Archives of Surgery (IF=1,577) jako „rapid communications”.

Wszelkie informacje dotyczące kongresu (program, nadsyłanie streszczeń i rejestracja online oraz rezerwacja hoteli) dostępne są na stronie internetowej: www.ess2011.pl Sekcja Chirurgii UEMS/EBS we współpracy z ESS zapraszają kandydatów do nadsyłania zgłoszeń na egzamin europejski w zakresie chirurgii ogólnej EBSQ, który odbędzie się w dniu 17 listopada 2011 roku w Krakowie. Wszelkie informacje dot. tego egzaminu dostępne są na stronie: www.essurg.org Prof. dr hab. med. Wojciech Nowak, Prezydent ESS Prof. dr hab. med. Jan Kulig, Sekretarz Generalny ESS Dr hab. med. Marcin Barczyński, Sekretarz Komitetu Organizacyjnego ESS 2011 MEETING SECRETARIAT 15th Annual Meeting of the European Society of Surgery (ESS) Date: 17-19 November 2011, KRAKÓW (PL) Email: info@ess2011.pl Ph./ Fax: +48 - 12 - 633-11-34 Website : www.ess2011.pl

KOMUNIKAT Centrum Edukacyjne Pomorskiej Fundacji Rozwoju Chirurgii Ośrodek Szkolenia Wirtualnego akredytowany przez Sekcję Wideochirurgii Towarzystwa Chirurgów Polskich zaprasza na kursy doskonalące

dla lekarzy w trakcie specjalizacji i specjalistów chirurgii ogólnej Zaawansowane techniki chirurgii laparoskopowej - czêœæ 1 Zaawansowane techniki chirurgii laparoskopowej - czêœæ 2 Czas trwania każdego z kursów: trzy dni (w tym 6 godzin æwiczeñ praktycznych na trena¿erach fizycznych i wirtualnym) Szczegóły i najbliższe terminy na stronie: www.chirurgia-pomorska.edu.pl/Szkolenia.php lub email: szkolenia@chirurgia.pomorska.edu.pl Zapraszamy równie¿ do zapoznania się z ofert¹ skierowaną do pielęgniarek ­operacyjnych i studentów

646

Komunikaty