Issuu on Google+

ORGAN TOWARZYSTWA CHIRURGÓW POLSKICH

POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY ROK ZA£O¯ENIA 1893 MAJ 2008 • TOM 80 • NR 5

WYDAWCA FUNDACJA POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY


Komitet Honorowy / Honorary Board Prof. dr Otmar Gedliczka Prof. dr Micha³ Krauss Prof. dr Andrzej Ku³akowski

Prof. dr Bogdan £azarkiewicz Prof. dr Wac³aw Sitkowski Prof. dr Tadeusz To³³oczko

Komitet Redakcyjny / Editorial Board Prof. dr Jose L. Balibrea (Madrid) Prof. dr Andrzej Biederman (Warszawa) Prof. dr Leszek Brongel (Kraków) Prof. dr Henning Dralle (Halle) Prof. dr Micha³ Drews (Poznañ) Prof. dr Maciej Dryjski (Buffalo) Prof. dr Stanley Dudrick (Waterbury) Prof. dr John W.L. Fielding (Birmingham) Prof. dr Zygmunt Grzebieniak (Wroc³aw) Prof. dr James G. Hoehn (Albany) Prof. dr Svante Horsch (Koln) Prof. dr Arkadiusz Jeziorski (£ódŸ) Prof. dr Constantine P. Karakousis (Buffalo) Prof. dr Martin S. Karpeh Jr (New York) Prof. dr Kazimierz Kobus (Polanica) Prof. dr Waldemar Kozuschek (Bochum) Prof. dr Marek Krawczyk (Warszawa) Prof. dr Krzysztof Kuzdak (£ódŸ) Dr hab. Jaros³aw Ku¿d¿a³ (Zakopane)

Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof.

dr Pawe³ Lampe (Katowice) dr Marco Lanzetta (Milan) dr Keiichi Maruyama (Tokyo) dr Pawe³ Misiuna (Lublin) dr Mychaj³o Paw³owski (Lviv) dr Tadeusz Popiela (Kraków) dr Zbigniew Puchalski (Bia³ystok) dr Frantisek Rehak (Praha) dr Zbigniew Religa (Warszawa) dr Maria Siemionow (Cleveland) dr J. Rudiger Siewert (Munchen) dr Paul H. Sugarbaker (Washington) dr Jacek Szmidt (Warszawa) dr Mieczys³aw Szostek (Warszawa) dr Frank Veith (New York) dr Grzegorz Wallner (Lublin) dr Dov Weissberg (Holon) dr Wojciech Witkiewicz (Wroc³aw) dr Richard Windle (Leicester)

Redaktor Naczelny / Editor-In-Chief Prof. dr Wojciech Noszczyk Zastêpca Redaktora Naczelnego / Deputy Editor-In-Chief Prof. dr Piotr Andziak Sekretarze Redakcji / Assistant Editors Dr med. Marek Hara Dr hab. med. Maciej Kielar Adres redakcji / Editorial Correspondence 00-235 Warszawa, ul. Nowiniarska 1 lok. 28, tel./fax: (022) 635 45 31 i 831 75 24 e-mail: redakcjappch@poczta.fm http://www.ppch.pl Wydawca / Publisher Fundacja Polski Przegl¹d Chirurgiczny Prezes / President: Prof. Wojciech Noszczyk Kolporta¿ / Subscription Grupa Wydawnicza Infor 05-270 Marki, ul. Okólna 40, tel. (022) 761 31 81, fax (022) 761 30 34 ISSN 0032-373X Przygotowanie i druk / Produced and printed by: Invest Druk, 04-186 Warszawa, ul. Szumna 5, tel./fax: (022) 812 75 55


SPIS

TREŒCI

Prace oryginalne A. Cichocki, M. JóŸwiak, R. Samsel, P. Piotrowski, G. Nawrocki, K. Roszkowska: Charakterystyka guzów trzustki i pola trzustkowo-dwunastniczego w materiale w³asnym w prospektywnej obserwacji 2-letniej . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A. Spycha³a, D. Murawa, K. Po³om, A. Gracz, P. Murawa: Biopsja wêz³a wartowniczego w czerniaku skóry – analiza 227 przypadków . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . M. Spychalski, £. Dziki, J. Buczyñski, A. Kulig, S. Sporny, A. Dziki: Celekoksyb – selektywny inhibitor cykooksygenazy-2 – wykazuje zale¿ne od dawki dzia³anie chemoprewencyjne na zwierzêcym modelu karcynogenezy raka jelita grubego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . G. Æwik, G. Wallner, A. Ciechañski, P. M¹dro, T. Skoczylas: Rola ultrasonografii, tomografii komputerowej oraz BAC w diagnostyce zmian ogniskowych w trzustce – okreœlenie wskazañ do zastosowania biopsji A. Srebrzyñski, R. Zió³kowski, K. P³u¿añska, K. Kaczka, K. Kuzdak, L. Pomorski: Analiza przeciwbólowego dzia³ania metamizolu u chorych operowanych z powodu wola. Komentarz: S. Cichoñ . . . . . . . . . . . . .

415 428 439 452 466

Spostrze¿enia kliniczne G. Kacprzak, J. Ko³odziej, J. Karaœ: Dwa synchroniczne, ró¿ne histologicznie, raki p³uca w jednym p³acie – opis przypadku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

480

Prace pogl¹dowe B. Noszczyk, J. Jethon: Leczenie chirurgiczne w Epidermolysis bullosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S. Haæ, Z. Œledziñski: Wewnêtrzne przetoki trzustkowe – postêpowanie, na podstawie przegl¹du piœmiennictwa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

485 497

Varia A. Fija³kowska, A. Szaw³owski, M. Wojtukiewicz, K. Zawilska: Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej i Towarzystwa Chirurgów Polskich. Profilaktyka i przeciwzakrzepowe leczenie pacjentów z nowotworami z³oœliwymi. Komentarze: T. Pasierski, P. Radziwon . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

„Polski Przegląd Chirurgiczny” jest pismem indeksowanym w Excerpta Medica EMBASE Prenumeratorzy otrzymują 5 punktów edukacyjnych

509


CONTENTS Original papers A. Cichocki, M. JóŸwiak, R. Samsel, P. Piotrowski, G. Nawrocki, K. Roszkowska: Characterization of tumors of the pancreas and the pancreatoduodenal area in own material, in 2-year prospective observation . . . A. Spycha³a, D. Murawa, K. Po³om, A. Gracz, P. Murawa: Sentinel lymph node biopsy in cutaneous melanoma – analysis of 227 cases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . M. Spychalski, £. Dziki, J. Buczyñski, A. Kulig, S. Sporny, A. Dziki: Celecoxib – a selective cyclooxygenase-2 inhibitor exhibits dose – dependent chemopreventive activity on an animal model of colorectal cancer . G. Æwik, G. Wallner, A. Ciechañski, P. M¹dro, T. Skoczylas: The role of ultrasound, computed tomography and FNAB in the diagnosis of pancreatic mass lesions – defining the indications for FNAB application . . . . A. Srebrzyñski, R. Zió³kowski, K. P³u¿añska, K. Kaczka, K. Kuzdak, L. Pomorski: Analysis of the analgesic effect of metamizole sodium in patients operated on for goitre. Commentary: S. Cichoñ . . . . . . . . . . .

415 428 439 452 466

Case reports G. Kacprzak, J. Ko³odziej, J. Karaœ: Two synchronous, histologically distinct lung cancers in one lobe – a case report . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

480

Review papers B. Noszczyk, J. Jethon: Surgical treatment in Epidermolysis bullosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S. Haæ, Z. Œledziñski: Internal pancreatic fistulae – management review . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

485 497

Varia A. Fija³kowska, A. Szaw³owski, M. Wojtukiewicz, K. Zawilska: Recommendations of the Polish Society of Oncological Surgery and Polish Association of Surgeons. Prophylaxis and antithrombotic treatment in patients with malignant neoplasms. Commentary: T. Pasierski, P. Radziwon . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

„Polish Journal of Surgery” is indexed in Excerpta Medica EMBASE

509


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2008, 80, 5, 415–427

P R A C E O R Y G I N A L N E O R I G I N A L P A P E R S

CHARAKTERYSTYKA GUZÓW TRZUSTKI I POLA TRZUSTKOWO-DWUNASTNICZEGO W MATERIALE WŁASNYM W PROSPEKTYWNEJ OBSERWACJI 2-LETNIEJ CHARACTERIZATION OF TUMORS OF THE PANCREAS AND THE PANCREATODUODENAL AREA IN OWN MATERIAL, IN 2-YEAR PROSPECTIVE OBSERVATION

ANDRZEJ CICHOCKI1, MARIUSZ JÓŹWIAK1, RADOSŁAW SAMSEL3, PAWEŁ PIOTROWSKI1, GRZEGORZ NAWROCKI1, KATARZYNA ROSZKOWSKA2 Z Oddziału Chirurgii Kliniki Onkologicznej Centrum Onkologii-Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie1 (Department of Surgery, Clinic of Oncology Center of Oncology, M. Skłodowska-Curie Institute in Warsaw) Kierownik: dr n. med. A. Cichocki Z Zakładu Patomorfologii Centrum Onkologii-Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie2 (Department of Pathomorphology Center of Oncology, M. Skłodowska-Curie Institute in Warsaw) Kierownik: prof. dr hab. W. Olszewski Z Oddziału Chirurgii Ogólnej Szpitala Bielańskiego w Warszawie3 (Department of General Surgery, Bielański Hospital in Warsaw) Ordynator: dr hab. M. Szczepkowski

Nowotwory trzustki i pola trzustkowo-dwunastniczego stanowią grupę nowotworów o bardzo różnej budowie histologicznej i różnym rokowaniu. Najczęstszym nowotworem tej okolicy jest rak gruczołowy trzustki od lat o niezmiennie złym rokowaniu. Celem pracy było przedstawienie charakterystyki guzów pola trzustkowo-dwunastniczego i trzustki w materiale własnym. Materiał i metodyka. Od marca 2005 r. rozpoczęto systematyczną prospektywną ocenę pacjentów z guzami trzustki operowanych na Oddziale Chirurgii Kliniki Onkologii Centrum Onkologii w Warszawie. W okresie 22 mies., od 1.03.2005 do 31.12.2006 r., zakwalifikowano do operacji 85 chorych (42 kobiety, 43 mężczyzn), u których przed operacją rozpoznano potencjalnie resekcyjną zmianę w trzustce lub brodawce Vatera. Średnia wieku operowanych wynosiła 61,2 roku. Wyniki. Operację resekcyjną wykonano u 43 (50,6%) pacjentów, w tym: 17 pankreatoduodenektomii (39,5%), 7 totalnych pankreatektomii (16,3%), 16 splenopankreatektomii obwodowych (37,2%) i 3 operacje miejscowego wycięcia/wyłuszczenia zmiany (7%). Najczęstszymi przyczynami odstąpienia od resekcji były: naciek na naczynia krezkowe (12/42 – 28,6%) ,naciek na spływ wrotny (19%), przerzuty do wątroby (19%). Wśród rozpoznań histologicznych dominował rak gruczołowy trzustki (32/85 – 37,64%) oraz rozpoznanie przewlekłego zapalenia trzustki (14,1%). Guzy o niepewnym lub nieznanym potencjale złośliwości (guzy neuroendokrynne, mucinous cystic neoplasm, solid cystic papillary tumor) rozpoznano u 13 (15,3%) chorych. Wnioski. Pomimo coraz dokładniejszej diagnostyki przedoperacyjnej znaczny odsetek chorych zakwalifikowanych do radykalnej operacji guzów trzustki i pola trzustkowo-dwunastniczego ma zmiany nieresekcyjne.


416

A. Cichocki i wsp.

Zwraca uwagę znaczny odsetek nowotworów o niepewnym lub nieznanym potencjale złośliwości w prezentowanym materiale. Ta grupa chorych wymaga odmiennej taktyki postępowania niż w przypadku raka gruczołowego. Słowa kluczowe: rak trzustki, rak brodawki Vatera, nowotwory neuroendokrynne trzustki, leczenie operacyjne guzów trzustki Tumors of the pancreas and the pancreatoduodenal area constitute a group characterized by highly variable histological structure and differing prognosis. Adenocarcinoma of the pancreas is the most common tumor of this area and prognosis of patients with this tumor still remains poor. The aim of the study was to present characteristics of tumors of the pancreatoduodenal are and the pancreas in our own material. Material and methods. Since May 2005, a systematic prospective assessment was started of patients with tumors of the pancreas that underwent surgery in Department of Surgery, Clinic of Oncology, Center of Oncology in Warsaw. Within 22 months, between 1.03.2005 and 31.12.2006, 85 patients (42 women, 43 men) with lesions of the pancreas or ampulla of Vater, potentially amenable to resection, were qualified for surgical treatment. An average age of patients that underwent surgery was 61.2 years. Results. Surgical resection was performed in 43 patients (50.6%), including: 17 pancreatoduodenectomies (39.5%), 7 total pancreatectomies (16.3%), 16 peripheral splenopancreatectomies (37.2%) and 3 local resections/lesion extirpation (7%). The most common reasons for refraining from resection included: involvement of mesenteric vessels (12/42 – 28.6%), infiltration of portal vein system (19%), liver metastases (19%). Adenocarcinoma of the pancreas was the predominant histological diagnosis (32/85 – 37.64%), followed by chronic pancreatitis (14.1%). Tumors of uncertain or unknown malignant potential (neuroendocrine tumors, mucinous cystic neoplasm, solid cystic papillary tumor) were diagnosed in 13 patients (15.3%). Conclusions. Despite more and more precise preoperative diagnosis, significant percentage of patients qualified for radical resection of tumors of the pancreas and pancreatoduodenal area, have lesions not amenable to surgical resection. Significant percentage of tumors of uncertain or unknown malignant potential in the presented material must be emphasized. This group of patients requires different management approach than patients with adenocarcinoma. Key words: cancer of the pancreas, cancer of the ampulla of Vater, neuroendocrine tumors of the pancreas, surgical treatment of tumors of the pancreas

Rak gruczołowy trzustki, mimo stałego postępu medycyny, pozostaje nowotworem o bardzo niskim wskaźniku przeżyć pięcioletnich. Od wielu lat niezmiennie 5-letnie przeżycia u pacjentów z rakiem gruczołowym trzustki uzyskiwane są jedynie w 3-6% przypadków, a możliwość radykalnego leczenia operacyjnego ma ok. 10% chorych (1, 2). Jakkolwiek rak gruczołowy trzustki jest najczęstszym nowotworem złośliwym trzustki i pola trzustkowo-dwunastniczego, okolica ta jest punktem wyjścia wielu zmian rozrostowych o różnym, często nie do końca poznanym potencjale złośliwości. W przypadku wszystkich nowotworów tej okolicy leczenie chirurgiczne jest jedynym skutecznym sposobem postępowania, aczkolwiek taktyka operacyjna oraz rokowanie różnią się istotnie w zależności od typu histologicznego guza. Celem pracy było przedstawienie charakterystyki guzów trzustki i pola trzustkowo-dwunastniczego w materiale własnym, a także

Despite continuous progress in the medical sciences, adenocarcinoma of the pancreas is still associated with very poor five-year survival. Since many years 5-year survival of patients with adenocarcinoma of the pancreas has remained in the range 3-6% and only approximately 10% are eligible to undergo a radical surgical operation (1, 2). Any adenocarcinoma of the pancreas is the most common malignancy of the pancreas and the pancreatoduodenal area, and this area is a site of origin of many proliferative lesions of various, often not definitely established, malignant potential. Surgical treatment is the only effective management of any tumor of this area, however surgical approach and prognosis differ markedly depending on histological type of the tumor. Aim of the study was to characterize tumors of the pancreas and the pancreatoduodenal area in our own material as well as early re-


Charakterystyka guzów trzustki i pola trzustkowo-dwunastniczego w materiale własnym

417

wczesnych wyników leczenia operacyjnego z uwzględnieniem powikłań.

sults of surgical treatment including complications.

MATERIAŁ I METODYKA

MATERIAL AND METHODS

Od marca 2005 r. rozpoczęto systematyczną prospektywną ocenę pacjentów z guzami trzustki operowanych na Oddziale Chirurgii Kliniki Onkologii Centrum Onkologii w Warszawie. Pacjenci, poza standardową dokumentacją medyczna, mieli zakładaną osobną szczegółową kartę obserwacji z wyznaczeniem punktów końcowych, którymi były przeżycie wczesne, przeżycia odległe i powikłania leczenia operacyjnego. Zdecydowana większość chorych była kierowana do operacji po wcześniejszej pełnej diagnostyce na oddziałach wewnętrznych i gastrologicznych. W okresie od 1.03.2005 do 31.12.2006 r. (22 mies.) zakwalifikowano do operacji 85 chorych (42 kobiety, 43 mężczyzn), u których przed operacją rozpoznano potencjalnie resekcyjną zmianę w trzustce lub brodawce Vatera. Ze względu na specyfikę ośrodka, w przypadkach gdy badanie przedmiotowe i badania obrazowe wskazywały na zmianę nieoperacyjną, a pacjenci wymagali operacji paliatywnych, przekierowywano ich do innych oddziałów chirurgicznych. Średnia wieku operowanych wynosiła 61,2 roku (SD – 10,5, min. 28, maks. 83 lata). Wszyscy operowani byli w znieczuleniu ogólnym dotchawiczym. Standardowo wykonywano cięcie poprzeczne pod łukami żebrowymi. U wszystkich stosowano profilaktykę przeciwzakrzepową heparynami drobnocząsteczkowymi według obowiązującego schematu. W profilaktyce okołooperacyjnej stosowano cefalosporynę II generacji w połączeniu z metronidazolem. U pacjentów po operacjach paliatywnych i resekcyjnych bez powikłań wdrażano żywienie doustne w 5-6 dobie po operacji. Całkowite żywienie pozajelitowe włączano u wszystkich pacjentów po zagrożonych powikłaniami operacjach resekcyjnych. Podstawowym badaniem obrazowym u wszystkich chorych była tomografia komputerowa, najczęściej poprzedzana ultrasonografią jamy brzusznej. Wśród badań dodatkowych wykonywano także badania endoskopowe, endosonograficzne, badanie rezonansu magnetycznego. U 7 chorych na podstawie przedoperacyjnej biopsji cienkoigłowej, wykonanej en-

Since March 2005, a systematic prospective assessment was started that involved patients with tumors of the pancreas that underwent surgical treatment in Department of Surgery, Clinic of Oncology, Center of Oncology in Warszawa. A specific case report form that included the following endpoints: early survival, late survival and complications of surgical treatment, was prepared for each patient besides standard medical records. Vast majority of patients were referred for surgical treatment after previous complete diagnostic examinations that they had undergone in departments of internal medicine and gastrology. 85 patients (42 women, 43 men) with lesion of the pancreas or ampulla of Vater potentially amenable to surgical resection, were qualified for the surgical treatment between 1.03.2005 and 31.12.2006 (22 months). Due to specific design of our center, when physical examination and imaging examinations indicated nonoperative lesion and patients required palliative surgery, they were referred to other departments of surgery. An average age of patients undergoing surgery was 62.1 years (SD 10.5, range 28-83 years). All patients underwent the surgical procedure under general anesthesia. Conventionally a transverse section was performed below costal arches. Antithrombotic prophylaxis with low molecular weight heparins according to current regimen was used in all patients. 2nd generation cephalosporin combined with metronidazole were used as perioperative prophylaxis. Oral nutrition was introduced 5-6 days after the surgery in patients after uncomplicated palliative and radical procedures. Complete parenteral nutrition was introduced in any patient at risk of complications of resective procedures. Computed tomography, most often preceded by ultrasound of the abdominal cavity, were the basic imaging studies in all patients. Additional tests included also endoscopic examinations, endosonographic examinations, magnetic resonance imaging. Presence of malignant cells was confirmed in 7 patients with preoperative EUS guided endoscopic fine needle biop-


418

A. Cichocki i wsp.

doskopowo pod kontrolą EUS, potwierdzono obecność komórek nowotworowych, przy czym u 2 chorych postawiono podejrzenie nowotworu endokrynnego. W rozpoznaniach przedoperacyjnych dominowały guzy głowy trzustki w 43,53% i trzonu trzustki – 28,23%. Szczegółową charakterystykę rozpoznań przedoperacyjnych przedstawiono w tab. 1. WYNIKI Operacje resekcyjne U 43 spośród operowanych pacjentów wykonano operację resekcyjną. Najczęstszym zabiegiem w prezentowanym materiale była pankreatoduodenektomia wykonana u 17 chorych (39,5% operacji resekcyjnych). U 5 chorych operacje wykonano klasycznym sposobem Whipple’a, a u 12 metodą z zachowaniem odźwiernika. Kikut trzustki zespalano z tylną ścianą żołądka u 14 pacjentów, u pozostałych 3 z pętlą jelita czczego. Wybór sposobu zaopatrzenia kikuta zależał od sytuacji klinicznej i preferencji operującego. U 7 operowanych (16,3% operacji resekcyjnych), u których trzustka była makroskopowo zmieniona jak w przewlekłym zapaleniu, wykonano całkowite usunięcie trzustki. W przypadku zmian resekcyjnych, położonych dystalnie w ogonie trzustki i na granicy trzonu i ogona trzustki, wykonywano splenopankreatektomię obwodową – 16 chorych (37,2% operacji resekcyjnych). U 3 chorych (7% operacji resekcyjnych) z przedoperacyjnym rozpoznaniem guza neuroendokrynnego, zadecydowano o miejscowym wycięciu zmiany. Charakterystykę wykonanych operacji resekcyjnych przedstawia tab. 2.

sy, including 2 patients in whom probable neuroendocrine tumor was detected. Tumors of the head of the pancreas (43.53%) and the body of the pancreas (28.23%) were the most common preoperative diagnoses. Table 1 presents detailed characteristics of preoperative diagnoses. RESULTS Resective operations Forty three patients among operated subjects underwent a resective operation. Pancreatoduodenectomy (performed in 17 patients, 39.5% of resective operations) was the most common procedure in the presented material. 5 patients underwent a conventional Whipple operation and 12 patients underwent a procedure with pylorus sparing. The residual pancreas was anastomosed in a posterior wall of the stomach in 14 patients and in a segment of the jejunum in the remaining 3 patients. The choice of anastomosis of the residual pancreas was dictated by the clinical situation and preferences of an operator. In 7 patients undergoing the surgery (16.3% of resective operations), in whom macroscopic changes of the pancreas resembled that in chronic pancreatitis, total resection of the pancreas was performed. Peripheral splenopancreatectomy was performed when lesions were located in the tail of the pancreas and at the border of the body and the tail of the pancreas – 16 patients (7.2% resective operations). In 3 patients (7% of resective operations) with preoperative diagnosis of neuroendocrine tumor, a decision was taken to perform a local excision of the lesion. Characteristics of performed resective operations is presented in tab. 2.

Tabela 1. Charakterystyka rozpoznań wstępnych Table 1. Characteristics of preoperative diagnoses

G³owa / head Trzon / body Ogon / tail Brodawka Vatera / ampulla of Vater PZT / chronic pancreatitis Torbiel / cyst Zmiany mnogie / multiple lesions Wznowa miejscowa po pankreatektomii obwodowej z powodu guza neuroendokrynnego / local recurrence after peripheral pancreatectomy for neuroendocrine tumor

37/85 24/85 9/85 7/85 4,85 2/85 1/85 1/85

43,53% 28,23% 10,59% 8,23% 4,7% 2,35% 1,17% 1,17%


Charakterystyka guzów trzustki i pola trzustkowo-dwunastniczego w materiale własnym

419

Tabela 2. Charakterystyka wykonanych operacji resekcyjnych Table 2. Characteristics of performed resective operations

Rodzaj operacji / Type of operation Pankreatoduodenektomia / pancreatoduodenectomy (PPPD – 12, Whipple – 5) Splenopankreatektomia obwodowa / peripheral splenopancreatectomy Totalna pankreatektomia / total pancreatectomy Miejscowe wyciêcie/wy³uszczenie guza / local tumor resection/enucleation

Stosunek do operacji resekcyjnych / Percentage of all resective operations 17/43 (39,5%)

Stosunek do wszystkich operacji / Percentage of all operations 17/86 (20%)

16/43 (37,2%)

16/85 (18,82%)

7/43 (16,3%) 3/43 (7%)

7/85 (8,23%) 3/85 (3,53%)

Operacje paliatywne

Palliative operations

Brak możliwości wykonania operacji resekcyjnej, śródoperacyjnie stwierdzono u 42 spośród 85 (49,4%) pacjentów. Podejmowano wówczas decyzję o wykonaniu adekwatnej do sytuacji klinicznej operacji mającej na celu poprawę jakości życia operowanych chorych. Najczęściej wykonywanymi operacjami w tej grupie chorych była laparotomia z pobraniem wycinków oraz neuroliza splotu trzewnego, a także zespolenia omijające dwunastnicy i dróg żółciowych – po 15 chorych. Do tej grupy autorzy zaliczyli także trzech chorych z torbielami trzustki, u których wykonano operacje drenażowe (tab. 3). Najczęstszą przyczyną uznania zmiany za nieresekcyjną był naciek na naczynia krezkowe – 12 z 42 chorych (28,6%). Dyskwalifikowano jedynie zmiany naciekające masywnie na tętnicę i żyłę krezkową. U dwóch chorych z grupy operowanych radykalnie przy niewielkim nacieku na żyłę krezkową górną wykonano częściowe wycięcie ściany żyły wraz z naciekiem z pierwotną rekonstrukcja naczynia. U tych chorych nie obserwowano powikłań związanych z takim postępowaniem. Kolejny-

Intraoperatively it was established that resective operation could not be performed in 42 out of 85 patients (49.4%). In such event a decision was taken to perform an operation adjusted to current clinical situation, to improve patient’s quality of life. The most common operations in this group of patients included laparotomy with taking samples and neurolysis of splanchnic plexus and by-pass anastomosis of duodenum and biliary tract – 15 patients each. This group included also 3 patients with cysts of the pancreas in whom drainage operations were performed (tab. 3). The most common reason for the lesion unresectability was invasion of the mesenteric vessels – in 12 out of 42 patients (28.6%). Only massive involvement of the mesenteric artery or vein led to disqualification from an operation. In two patients from the radical operation group who had a small involvement of the superior mesenteric vein, partial resection of the vein wall along with the infiltrating tumor was performed with primary vessel reconstruction. No complications related to such management were observed in such patients. The

Tabela 3. Charakterystyka wykonanych operacji paliatywnych Table 3. Palliative operations

Rodzaj operacji / Type of operation Gastrojejuno + hepatikojejunostomia / gastrojejuno + hepaticojejunostomy Laparotomia / biopsja / neuroliza / laparotomy / biopsy / neurolysis Gastrojejunostomia / gastrojejunostomy Cystopankreatojejunostomia / cystopancreatojejunostomy Choledochojejunostomia / choledochojejunostomy

Stosunek do operacji paliatywnych / Percentage of all palliative operations 15/4235,71%

Stosunek do wszystkich operacji / Percentage of all operations 15/85 (17,65%

15/42 (35,71%) 6/42 (14,28%) 3/42 (7,14%) 1/42 (2,38%)

15/85 (17,65%) 6/85 (7,1%) 3/85 (3,53%) 1/85 (1,17%)


420

A. Cichocki i wsp.

mi, co do częstości przyczynami odstąpienia od zabiegu resekcyjnego, były przerzuty do wątroby i naciek na spływ wrotny, które wystąpiły odpowiednio u 8 (19%) chorych dla każdej z wymienionych przyczyn. W sześciu przypadkach (14,3%) operator uznał, że miejscowe zaawansowanie zmiany, oznaczające przede wszystkim lity i nieruchomy naciek w kierunku przestrzeni zaotrzewnowej, uniemożliwia radykalne postępowanie. U 3 (7%) pacjentów stwierdzono rozsiane zmiany przerzutowe w obrębie jamy brzusznej. U jednego chorego po kilkudziesięciu minutach zabiegu wystąpiły zaburzenia hemodynamiczne powodujące konieczność pilnego zakończenia zabiegu.

second most common reason for the lesion unresectability were metastases in the liver and involvement of portal vein confluence that occurred in 8 (19%) patients each. In six cases (14.3%) an operator decided that local advancement of the lesion, which mainly meant solid and immobile infiltration extending to the extraperitoneal space, made radical management impossible. In 3 (7%) patients disseminated abdominal metastases were detected. One patient developed hemodynamic disturbances several minutes after the start of the surgical procedure which required urgent termination of the procedure.

Powikłania

19 patients (22.35%) developed complications, including 14 (32.56%) patients after resective operations. 10 patients (11.76%) from this group underwent conservative treatment (tab. 4). Gastric retention was defined as requirement for prolonged maintenance of nasogastric tube, for over 3 days, with the volume of drained contents exceeding 500 ml daily. One patient developed superficial infection of the surgical site manifesting as a wound infection. One patient with subphrenic abscess after pancreatoduodenectomy, was successfully treated with US-guided percutaneous drainage. One patient developed upper gastrointestinal bleeding which was treated medically. 9 patients (10.59%) had to be reoperated. 2 patients (2.76%) from the palliative operation group were reoperated – a 64-year old woman on day 7 after by-pass anastomoses and neurolysis, was found to have a bleeding into the peritoneal cavity; planar bleeding at the site of Kocher maneuver was found and hemostasis was done. The patient was discharged home on day 13 after the first operation. Another patient, 69-year old man, re-

Powikłania wystąpiły łącznie u 19 (22,35%) chorych, w tym u 14 (32,56%) po operacjach resekcjnych. W tej grupie 10 (11,76%) pacjentów leczono zachowawczo (tab. 4). Zaleganie żołądkowe definiowano jako konieczność przedłużonego, powyżej 3 dni utrzymania zgłębnika nosowo-żołądkowego, z objętością drenowanej treści przekraczającą 500 ml na dobę. Zakażenie powierzchowne miejsca operowanego, w postaci zakażenia rany, wystąpiło u jednego chorego. W jednym przypadku pacjent z ropniem podprzeponowym po pankreatoduodenektomii leczony był z powodzeniem drenażem przezskórnym pod kontrolą usg. U jednego pacjenta wystąpiło krwawienie do górnego odcinka przewodu pokarmowego leczone zachowawczo. Konieczność reoperacji wystąpiła łącznie u 9 (10,59%) chorych. Z grupy operacji paliatywnych reoperowano 2 (2,76%) chorych – 64-letnią kobietę, u której w siódmej dobie po wykonaniu zespoleń omijających i neurolizie stwierdzono cechy

Complications

Tabela 4. Charakterystyka powikłań leczonych zachowawczo Table 4. Conservatively treated complications

Rodzaj powik³ania / Complication type Zaleganie ¿o³¹dkowe / gastric retention

Ropienie rany / wound suppuration Ropieñ wewn¹trzotrzewnowy / intraperitoneal abscess Krwawienie do GOPP / upper gastrointestinal bleeding

Liczba pacjentów / Number of patients 7 (8,23%) 4 2

Przebyta operacja / Operation

1 (1,17%) 1 (1,17%)

PPPD splenopankreatektomia obwodowa / peripheral splenopancreatectomy 1 zespolenia omijaj¹ce / by-pass anastomosis zespolenia omijaj¹ce / by-pass anastomoses PPPD

1 (1,17%)

gastrojejunostomia / gastrojejunostomy


Charakterystyka guzów trzustki i pola trzustkowo-dwunastniczego w materiale własnym

krwawienia do jamy otrzewnej. W czasie reoperacji stwierdzono powierzchowne płaszczyznowe krwawienie w miejscu po manewrze Kochera. Wykonano hemostazę, a pacjentkę wypisano do domu w 13. dobie po pierwszej operacji. Kolejny pacjent to 69-letni mężczyzna w 5. dobie po wykonanej gastrojejunostomii wymagał operacyjnego drenażu ropnia wewnatrzwątrobowego. Dalszy przebieg po operacji niepowikłany, wypisany w 13. dobie po pierwotnej operacji. W grupie chorych operowanych radykalnie ponownej operacji wymagało łącznie 7 (16,28%) pacjentów, w tym 5 (20,83%) po pankreatoduodenektomiach, w tym 2 (8,33%) co najmniej dwukrotnie. Szczegółową charakterystykę powikłań w tej grupie przedstawia tab. 5. W prezentowanej grupie pacjentów zanotowano łącznie 2 (2,35%) zgony, jeden po operacji paliatywnej – 1/42 (2,38%) i jeden po resekcyjnej – 1/43 (2,32%). U 76-letniego mężczyzny z guzem ogona trzustki i rozsiewem nowotworu po wykona-

421

quired surgical drainage of an intrahepatic abscess on day 5 after gastrojejunostomy; further course of his hospitalization was uncomplicated and he was discharged home on day 13 after the primary operation. 7 patients (16.28%) required reoperation in the group of patients after a radical operation, including 5 (20.83%) patients after pancreatoduodenectomies, 2 (8.33%) of which were performed at least twice. Detailed characteristics of complications in this group is presented in tab. 5. Two (2.35%) deaths were recorded in the presented patient group, including one patient after a palliative operation – 1/42 (2.38%) and one after a resective operation – 1/43 (2.32%). A 76-year old man with the tumor of the tail of the pancreas and disseminated malignancy, developed circulatory-respiratory insufficiency and died on day 17 after Braun gastrojejunostomy. A 66-year old women after Whipple pancreatoduodenectomy that underwent several re-

Tabela 5. Charakterystyka powikłań po operacjach resekcyjnych Table 5. Detailed characteristics of complications requiring surgical treatment

Chory l. 68 – w 6. dobie po PPPD – rozejœcie zespolenia trzustkowo-¿o³¹dkowego – wykonano splenopankreatektomiê obwodow¹ – wypis 18. doba po pierwotnej operacji / Male age 68 – on day 6 after PPPD – dehiscence of pancreatogastrostomy – peripheral splenopancreatectomy was performed – discharge on day 18 after the primary operation Chory l. 33 – w 12. dobie po splenopankreatektomii obwodowej – podejrzenie ropnia wewn¹trzotrzewnowego – relaparotomia – bez kolekcji ropnych – wypis 21. doba po pierwotnej operacji / Male age 33 on day 12 after peripheral splenopancreatectomy – intraperitoneal abscess suspected – relaparotomy – without purulent collections – discharge on day 21 after the primary operation Chory l. 42 – po operacji Whipple’a – 4. doba wytrzewienie – szycie pow³ok, 9. doba rozejœcie zespoleñ trzustkowego i ¿ó³ciowego, 15. doba zaciek treœci ¿ó³ciowej – relaparotomia i p³ukanie otrzewnej, 30. doba ropnie miêdzypêtlowe – p³ukanie + drena¿, 47. doba ponownie ropnie miêdzypêtlowe – p³ukanie drena¿ – wypisany w 95. dobie po pierwotnej operacji / Male age 42 – after Whipple operation – 4. deventration – suturing abdominal wall, day 9 dehiscence of pancreatic and biliary anastomoses, day 15 – leakage of biliary contents – relaparotomy and peritoneal washing, day 30 – interloop abscesses – washing + drainage, day 47 – repeated interloop abscesses – washing drainage – discharged on day 95 after the primary operation Chora l. 48 – miejscowe wyciêcie zmiany – wypisana w 8. dobie, ponownie przyjêta w 14. dobie z martwic¹ ogona trzustki – wykonano splenopankreatektomiê obwodow¹ – wypisana w 7. dobie po reoperacji / Female age 48 – local lesion resection – discharged on day 8, readmitted on day 14 with necrosis of the tail of the pancreas – peripheral splenopancreatectomy was performed – discharged on day 7 after the operation chory l. 56 – po PPPD – 10. doba zapalenie pozostawionego mi¹¿szu T – nekrektomia, wypis w 17. dobie po pierwotnej operacji / Male age 56 – after PPPD – on day 10 inflammation of the remaining pancreas T – necrectomy, discharge on day 17 after the primary operation Chora l. 62 – po PPPD – 7. doba czêœciowe rozejœcie zespolenia trzustkowo-¿o³¹dkowego – relaparotomia + drena¿ – wypis w 21. dobie po pierwszej operacji / Female age 62 – after PPPD – on day 7 partial dehiscence of pancreatogestrostomy - relaparotomy + drainage, dischage on day 21 after the primary operation Chora l. 66 – po pankreatoduodenektomii sposobem Whipple’a, 6. doba po operacji krwawienie z kikuta trzustki do przewodu pokarmowego i otrzewnej – reoperowana – podk³ucie krwawi¹cego naczynia, 12. doba martwica kikuta trzustki – relaparotomia, usuniêcie kikuta, 20 doba ropieñ podprzeponowy – relaparotomia i drena¿, zgon w 31. dobie na OIT / Female age 66 – after Whipple pancreatoduodenectomy, on day 6 after the operation – bleeding from the remaining pancreatic tissue to gastrointestinal tract and peritoneum – reoperated – underpinning of the bleeding vessel, on day 12 necrosis of the remaining pancreatic tissue – relaparotomy, resection of the remaining pancreas, on day 20 subphrenic abscess – relaparotomy and drainage, death on day 31 in ICU


422

A. Cichocki i wsp.

nej gastrojejunostomii sposobem Brauna w okresie okołooperacyjnym doszło do niewydolności krążeniowo-oddechowej i zgonu w 17. dobie po operacji Wśród pacjentów operowanych radykalnie zmarła kilkukrotnie reoperowana 66-letnia chora po pankreatoduodenektomii sposobem Whipple’a (tab. 5). Histopatologia Wśród pooperacyjnych rozpoznań anatomopatologicznych dominowało rozpoznanie raka gruczołowego trzustki u 33 pacjentów (38,82%). Z tej grupy radykalną operację wykonano jedynie u 13 (39,4%) chorych. Dominującym stopniem zaawansowania było pT3N0 – 8 pacjentów, pT3N1 – 2 chorych, stopnie zaawansowania pT1N0, pT2N0, pT2N1 miało po jednym chorym. Kolejnym, co do częstości rozpoznaniem patologicznym, było rozpoznanie przewlekłego zapalenia trzustki 14,12%. Dla porównania u wszystkich 7 pacjentów z rozpoznaniem raka brodawki Vatera wykonano pankreatoduodenektomię. W 8 (9,4%) przypadkach rozpoznanie histopatologiczne nie potwierdziło utkania nowotworu. Miało to miejsce między innymi wtedy, gdy klinicznie rozpoznawano guz trzustki, a wynik badania histopatologicznego wykluczał nowotwór, jednocześnie nie potwierdzając jednoznacznie przewlekłego zapalenia trzustki. Sytuacja taka zdarzała się również w sytuacji, kiedy pacjent miał nowotwór złośliwy, a wycinek pobrany przez operatora był niereprezentatywny i nie zawierał utkania nowotworu, ale także gdy pacjent nie miał nowotworu, na co wskazywał stan pacjenta w obserwacji pooperacyjnej. Nie pobierano wycinków w przypadku, gdy śródoperacynie zmianę uznawano za nieoperacyjną, a potwierdzenie uzyskano przedoperacyjnie w biopsji cienkoigłowej. Pełna charakterystyka rozpoznań patomorfologicznych przedstawia tab. 6. OMÓWIENIE Leczenie chirurgiczne nadal pozostaje jedynym skutecznym postępowaniem u pacjentów z rakiem trzustki. W wyselekcjonowanych grupach operowanych pacjentów, w wyspecjalizowanych ośrodkach 5-letnie przeżycia notuje się w 10-24% (3, 4). Przeżycia 5-letnie bezpośrednio zależą od stopnia zaawansowania nowotwo-

operations, died in the radical operation group (tab 5). Histopathology Adenocarcinoma was the predominant postoperative pathological diagnosis – it was found in 33 patients (38.82%). Radical operation was performed only in 13 patients (39.4%) from this group. pT3N0 was the predominant stage in this group (8 patients), followed by pT3N1 (2 patients) while stages pT1N0, pT2N0, pT2N1 were found only in one patient each. Chronic pancreatitis was the second most common pathological diagnosis (14.12%). As a comparison, pancreatoduodenectomy was performed in all 7 patients with carcinoma of the ampulla of Vater. In 8 (9.4%) cases histopathological diagnosis did not confirm malignant origin of the lesion. This was the case when e.g. clinical diagnosis was a tumor of the pancreas and the result of histopathological examination ruled out malignancy and concurrently not unequivocally confirmed chronic pancreatitis. Such situation also occurred when the patient had a malignancy but the sample taken by an operator was misrepresentative and did not contain malignant tissue or when a patient had no malignancy, what was indicated by postoperative observation. No lesion samples were taken when intraoperatively the lesion was considered unresectable and confirmation of malignancy was obtained before the operation using fine needle biopsy. Complete characteristics of pathological diagnoses is presented in tab. 6. DISCUSSION Surgical treatment still remains the only effective management of patients with cancer of the pancreas. In specialist centers, in selected groups of operated patients, 5-year survival is recorded in 10-24% of patients (3, 4). 5year survival critically depends on the cancer stage and is 50.3% for stage I, 16.5% for stage II and 5.9% for stage III (5). Whipple pancreatoduedenectomy that for the first time was performed and described by Whipple (6), in one of its variations, remains still the basic method of treatment of tumors of the pancreas and the pancreatoduodenal area. Currently there is no unequivocal definition of pancreatic cancer amenable to surgical re-


423

Charakterystyka guzów trzustki i pola trzustkowo-dwunastniczego w materiale własnym Tabela 6. Rozpoznania histopatologiczne Table 6. Characteristics of pathological findings

Adenocarcinoma pancreatis Pancreatitis Bez raka ( hist.-pat. bez utkania raka) / no carcinoma (histopathological examination without carcinoma) Adenocarcinoma ampulae Vateri Well diff. endocrine tumor Bez badania histopatologicznego / no histopathological examination Cystis Adenoma microcysticum Renal cell carcinoma metastaticum Insulinoma Mucinous cystic neoplasm Acinar cell carcinoma Adenocarcinoma ducti choledochi Schwannoma cellulare Solid pseudopapillary epithelial neoplasm

ru i wynoszą dla stopnia I – 50,3%, dla II – 16,5% i 5,9% w stopniu III (5). Podstawową metodą leczenia guzów trzustki i pola trzustkowo-dwunastniczego pozostaje nadal pankreatoduodenektomia w jednej ze swych odmian, wykonana i opisana po raz pierwszy przez Whipple’a w 1935 r. (6) Nie ma obecnie jednoznacznej definicji dotyczącej resekcyjności nowotworów trzustki. Przyjmuje się powszechnie, że za zmiany resekcyjne uważane są guzy nie naciekające tętnicy krezkowej górnej, pnia trzewnego, aorty i żyły głównej dolnej, oraz z przerzutami ograniczonymi do węzłów leżących w bezpośredniej bliskości guza. Celem operacji jest resekcja R0, czyli mikroskopowo wolny od nacieku nowotworu margines chirurgiczny (7). Jeszcze do niedawna naciek nowotworu na spływ wrotny i żyłę wrotną uważany był za czynnik istotnie pogarszający rokowanie (8). W połowie lat dziewięćdziesiątych pojawiły się głosy, że resekcja żyły wrotnej z jej rekonstrukcją przy czystym marginesie chirurgicznym daje podobne wyniki leczenia, jak u pacjentów z resekcją bez nacieku na naczynia żylne (9). Obecnie jest coraz więcej doniesień podających, że naciek na żyłę krezkową górną, a nawet na żyłę wrotną, nie jest uważany za przeciwwskazanie do resekcji z jednoczasową rekonstrukcją naczyniową, ale opinie na ten temat są niejednoznaczne (10, 11). Autorzy niniejszej pracy masywny naciek na spływ wrotny uznawali za przeciwwskazanie do resekcji. U dwóch pacjentów z punktowym naciekiem na żyłę krezkową górna wykonano

33/85 12/85 8/85

38,82% 14,12% 9,4%

7/85 5/85 5/85 4/85 3/85 2/85 1/85 1/85 1/85 1/85 1/85 1/85

8,23% 5,88% 5,88% 4,7% 3,53% 2,35% 1,17% 1,17% 1,17% 1,17% 1,17% 1,17%

section. It is commonly accepted that tumors that do not involve the superior mesenteric artery, celiac plexus, aorta and the inferior vena cava and with metastases restricted to lymph nodes located in the immediate proximity of the tumor, are considered amenable to surgical resection. R0 resection, i.e. surgical margin free of malignant cells, is an objective of the operation (7). Until recently malignant involvement of portal vein confluence and portal vein was considered to significantly worsen prognosis (8). However, in the middle 1990’s opinions emerged that portal vein resection with its subsequent reconstruction, with clear surgical margin, was associated with similar treatment outcome as in patients with resection but without involvement of venous vessels (9). Currently more and more reports indicate that involvement of the superior mesenteric vein and even portal vein is not considered contraindication to the resection with concomitant reconstruction of the vessels, but there is no agreement on this issue in the literature (10, 11). Authors of this study considered massive involvement of the portal vein confluence as a contraindication for resection. Two patients with point involvement of the superior mesenteric vein underwent a marginal resection of the vessel wall; no early or late complications of the procedure were observed. An issue of extensiveness of the lymph node removal in the cancer of the pancreas is still debatable. Japanese authors in particular em-


424

A. Cichocki i wsp.

brzeżną resekcję ściany naczynia, bez powikłań wczesnych i późnych. Kwestia rozległości usuwania węzłów chłonnych w raku trzustki pozostaje sporna. Szczególnie autorzy japońscy podkreślali zasadność wykonywania rozległych limfadenektomii (12). Analiza danych pochodzących z dużych grup chorych nie wykazała jednak różnic pięcioletnich przeżyć po rozszerzonych limfadenektomiach w stosunku do standardowej pankreatoduodenektomii (13). Obecnie odchodzi się od rutynowego wykonywania rozszerzonych limfadenektomii z powodu braku wpływu na odległe przeżycia przy jednoczesnym zwiększeniu wskaźnika powikłań (14). Zgodnie z tymi danymi w prezentowanym materiale nie wykonywano operacji z rozszerzoną limfadenektomią. Śmiertelność i liczba powikłań związane z pankreatoduodenektomią jeszcze 30 lat temu były na tyle wysokie, że kwestionowano sens operacji resekcyjnych (15). Aktualnie śmiertelność okołooperacyjna po resekcjach trzustki w wyspecjalizowanych ośrodkach wynosi poniżej 5%, coraz częściej podawany jest odsetek zgonów poniżej 2% (16, 17, 18). Spadek śmiertelności związany jest z doskonaleniem techniki chirurgicznej, a także opieki pooperacyjnej. Uważa się, że odsetek zgonów jest najmniejszy w wyspecjalizowanych ośrodkach, a za takie uważa się ośrodki wykonujące co najmniej 20 pankreatoduodenektomii rocznie. W przedstawionym materiale śmiertelność wynosi 2,32% dla wszystkich operacji resekcyjnych i 4,17% dla pankreatoduodenektomii, jest zatem porównywalna z aktualnymi danymi z piśmiennictwa. Pomimo coraz dokładniejszych badań diagnostycznych odsetek nieresekcyjnych zmian pozostaje znaczny. Uważa się, że spośród pacjentów, u których w przedoperacyjnym badaniu tomograficznym zmianę uznano za resekcyjną nawet do 30%, śródoperacyjnie jest dyskwalifikowanych od zabiegu (19). Jedną z metod mogących zmniejszyć odsetek niepotrzebnych laparotomii jest laparoskopia diagnostyczna. Dostępne obecnie dane świadczą o tym, że laparoskopia jako wstęp do planowej operacji może zmniejszyć odsetek niepotrzebnych laparotomii o ponad 50% (20). W prezentowanym materiale większość pacjentów ze zmianami dyskwalifikującymi od leczenia resekcyjnego miała wykonywane zabiegi paliatywne. Dyskusyjną sprawą pozostaje zatem czy sama lapa-

phasize feasibility of extensive lymphadenectomies (12). However, analysis of data from large patient groups has not revealed differences in five year survival following extensive lymphadenectomies versus standard pancreatoduodenectomy (13). Currently routine extended lymphadenectomies are done less and less often, because they have no effect on long-term survival while concurrently increase complications rate (14). In agreement with these data, no operations with extended lymphadenectomy were performed in the presented material. Thirty years ago, mortality and complications associated with pancreatoduodenectomy were so high that feasibility of resective operations was questioned (15). Currently periooperative mortality in resections of the pancreas in specialist centers is below 5% and often is reported to be below 2% (16, 17, 18). Decrease of mortality is related to improvements to surgical technique as well as to postoperative care. The mortality rate is considered to be the lowest in the specialist centers (performing at least 20 pancreatoduodenectomies annually). In the presented material mortality was 2.32% for all resective operations and 4.17% for pancreatoduodenectomies and thus was comparable to current literature data. Despite more and more accurate diagnostic modalities, rate of lesions not able (?) to surgical resection remains high. Among patients considered to have a lesion amenable to surgical resection basing on preoperative computed tomography scanning, as high as 30% may be disqualified from the operation intraoperatively (19). Diagnostic laparoscopy is on of modalities that could decrease the number of unnecessary laparotomies. Currently available data indicate that laparoscopy, as an introduction to an elective operation, may reduce the number of unnecessary laparotomies by over 50% (20). In the presented material, majority of patients with lesions not amenable to resective therapy, underwent palliative operations. It is debatable whether laparoscopy is an optimal solution when there are contraindications for resection. Perioperative mortality in the group of patients undergoing palliative treatment was 2.38% (one patient). Concurrent performance of by-pass anastomoses and neurolysis of splanchnic trunk markedly improves quality of life of patients with advanced tumor


Charakterystyka guzów trzustki i pola trzustkowo-dwunastniczego w materiale własnym

roskopia przy przeciwwskazaniach do resekcji jest rozwiązaniem optymalnym. Śmiertelność okołooperacyjna w grupie pacjentów leczonych paliatywnie wyniosła 2,38% (jeden chory). Jednocześnie wykonanie zespoleń omijających i neurolizy pnia trzewnego istotnie wpływa na poprawę jakości życia pacjentów z zaawansowanym nieresekcyjnym nowotworem trzustki i pola trzustkowo-dwunastniczego. Nie obserwuje się różnic w liczbie powikłaniań w zależności od rozległości zabiegu paliatywnego. Odsetek powikłań i zgonów jest podobny zarówno po samym zespoleniu żółciowym, jak i po równoczesnym zespoleniu żołądkowo-jelitowym (21). Rak gruczołowy trzustki, wg danych z piśmiennictwa (22), stanowi ponad 90% nowotworów trzustki. W prezentowanym materiale uwzględniając jedynie zmiany nowotworowe trzustki stanowi niecałe 70%. Analogicznie guzy neuroendokrynne trzustki w piśmiennictwie stanowią około 5% rozpoznań, w niniejszej pracy ponad 10%. Rozbieżności te wynikają z faktu ścisłej współpracy oddziału z oddziałami endokrynologicznymi i swoistej preselekcji kierowanych do ośrodka pacjentów. Operacje trzustki, a szczególnie pankreatoduodenektomie, pozostają nadal procedurami o wysokim odsetku powikłań. Współczesna technika chirurgiczna powoduje, że odsetek nieszczelności zespolenia żółciowo-jelitowego i przetok żółciowych wynosi obecnie około 5% (23). Przetoka trzustkowa w zespoleniu trzustkowo-jelitowym, lub trzustkowo-żołądkowym, nadal pozostaje istotnym problemem występując u ok 10-20% pacjentów, jakkolwiek obecnie głównie wpływa na przedłużenie hospitalizacji, rzadko wymagając reoperacji lub prowadząc do zgonu (24). Jednym z najczęstszych powikłań po pankreatoduodenektomii jest opóźnione opróżnianie żołądkowe. Istnieją trudności w jednoznacznym zdefiniowaniu opóźnionego zalegania żołądkowego. W piśmiennictwie medycznym opisywane jest ono od nudności i niechęci do spożywania pokarmów doustnie po uporczywe wymioty z koniecznością wielodniowego utrzymywania zgłębnika nosowo-żołądkowego. Powikłanie to często prowadzi do przedłużenia hospitalizacji. Opisywane jest z różną częstością do 20% chorych. Obecnie uważa się, że powikłanie to występuje z podobną częstością po klasycznej pankreatoduodenektomii, jak i po operacji z zachowaniem odźwiernika (25).

425

of the pancreas and pancreatoduodenal area not amenable to surgical resection. No differences with respect to number of complications depending on extensiveness of palliative operation have been observed. Complication and mortality rate is similar both after biliary anastomosis and simultaneous gastrojejunal anastomosis (21). According to literature data, adenocarcinoma of the pancreas constitutes over 90% of pancreatic tumors, while in the presented material (including only pancreatic tumors) it was below 70%. According to literature, neuroendocrine tumors of the pancreas constitute approximately 5% cases, while this figure was 10% in our study. These discrepancies stem from close cooperation of our department with departments of endocrinology and specific preselection of patients referred to our site. Operations of the pancreas, pancreatoduodenectomy in particular, still remain procedures with high rate of complications. Current surgical technique allows the leakage rate of biliary-intestinal anastomosis to be around 5% (23). Pancreatic fistula in the pancreatointestinal or pancreatogastric anatstomosis still remains a significant problem and occurs in approximately 10-20% patients, however currently it rather leads to prolonged hospitalization, while rarely requires reoperation or leads to death (24). One of the most common complications of pancreatoduodenectomy is delayed gastric emptying. It is difficult to unequivocally define delayed gastric emptying. Literature descriptions range from nausea and avoidance of oral food intake to persistent vomiting with requirement for maintaining a nasogastric tube for many days. This complication often leads to prolongation of hospitalization. It is reported to have various incidence, up to 20%. Currently this complication is believed to have similar incidence after conventional pancreatoduodenectomy as well as after an operation with sparing of the pylorus (25). The rate of complications in our study is not significantly different from that reported in the literature. However, large number of complications after pancreatic operations and pancreatoduodenectomies in particular, require still surgical treatment. This results in prolongation of hospitalization and increased costs of treatment, but has no significant effect on perioperative mortality.


426

A. Cichocki i wsp.

W prezentowanej pracy odsetek powikłań nie różni się istotnie od przedstawianych w piśmiennictwie. Niestety, nadal po operacjach trzustki, a szczególnie pankreatoduadenektomiach, utrzymuje się znaczna liczba powikłań wymagających leczenia operacyjnego. Wpływa to na wydłużenie czasu hospitalizacji i zwiększenie kosztów leczenia, jednakże bez istotnego wpływu na śmiertelność okołooperacyjną. WNIOSKI 1. Pomimo coraz dokładniejszej diagnostyki przedoperacyjnej istotny odsetek pacjentów zakwalifikowanych do radykalnej operacji guzów trzustki i pola trzustkowo-dwunastniczego ma zmiany nieresekcyjne. 2. Zwraca uwagę znaczny odsetek nowotworów o niepewnym lub nieznanym potencjale złośliwości w prezentowanym materiale. Ta grupa chorych wymaga odmiennej taktyki postępowania niż w przypadku raka gruczołowego. Jest to dodatkowy argument za kierowaniem takich chorych do ośrodków wyspecjalizowanych w leczeniu chirurgicznym chorób trzustki i blisko współpracujących z ośrodkami onkologicznymi i endokrynolo-

CONCLUSIONS 1. Despite more and more accurate preoperative diagnosis, a significant rate of patients qualified for radical operation of tumors of the pancreas and pancreatoduodenal area have lesions that are not amenable to resection. 2. Significant percentage of tumors of uncertain or unknown malignant potential in the presented material must be emphasized. This group of patients requires different management approach than patients with adenocarcinoma. This is an additional argument to refer such patients to specialist centers of surgical treatment for pancreatic disease and closely cooperating with oncological and endocrinological centers. This leads not only to decrease of postoperative complications but also to proposal of proper treatment methods.

gicznymi. Umożliwia to nie tylko zmniejszenie liczby powikłań pooperacyjnych, ale również zaproponowanie odpowiednich metod leczenia.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Lowenfels AB, Maisonneuve P: Epidemiology and risk factors for Pancreatic cancer. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2006; 20:197-209. 2. Bramhall SR, Allum WH, Jones AG et al.: Treatment and survival in 13560 patients with pancreatic cancer, and incidence of the disease, in the West Midlands: an epidemiological study. Br J Surg 1995; 82: 111-15. 3. Sener SF, Fremgen A, Menck HR et al.: Pancreatic cancer: a report of treatment and survival trends for 103,313 patients diagnosed from 1985-1995, using the National Cancer Database. J Am Coll Surg 1999; 189: 1-7. 4. Ghaneh P, Sultana A, Shore S et al.: The case for adiuvant chemotherapy in pancreatic cancer. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2006; 20: 383-401. 5. Popiela T, Kulig J, Sierżęga M i wsp.: Analiza trendów czasowych u chorych na raka trzustki i raka brodawki Vatera leczonych w latach 1972-2003. Gastroenterol Pol 2007; 14(4): 241-49. 6. Whipple AO, Parsons WB, Mullins CR: Treatment of carcinoma of the ampula of Vater. Ann Surg 1935; 102: 763-76. 7. Sohn TA, Yeo CJ, Cameron JL et al.: Resected adenocarcinoma of the pancreas -616 patients:results, outcomes, and prognostic indicators. J Gastrointest Surg 2000; 4: 567-79.

8. Cameron JL, Crist DW, Sitzmann JV et al.: Factors influencing survival after pancreaticoduodenectomy for pancreatic cancer. Am J Surg 1991; 161: 120-24. 9. Harrison LE, Klimstra DS, Brennan MF: Isolated portal vein involvement in pancreatic adenocarcinoma. A contradication for resection? Ann Surg 1996; 224(3): 342-47. 10. Tseng JF, Raut CP, Lee JE et al.: Pancreatoduodenectomy with wascular resection: margin status and survival duration . J Gastrointest Surg 2004; 8: 935-49. 11. Nakagori T, Kinoshita T, Konishi M et al.: Survival benefits of portal vein resection for pancreatic cancer. Am J Surg 2003; 186: 149-53. 12. Ishikawa O, Ohhhigaeshi H, Sasaki Y et al.: Practical usefulness of lymphatic and connective tissue clearance for carcinoma of the head of the pancreas. Ann Surg 1988; 208: 215-20. 13. Yeo CJ, Cameron JL: Arguments against radical (extended) resection for adenocarcinoma of the pancreas. Adv Surg 1994; 27: 273-84. 14. Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD et al.: Pancreatoduodenectomy with or without distal gastrectomy and extended retroperitoneal lymphadenectomy for periampullary adenocarcinoma, part 2:randomized controlled trial evaluating su-


Charakterystyka guzów trzustki i pola trzustkowo-dwunastniczego w materiale własnym

rvival, morbidity, and mortality. Ann Surg 2002; 236: 355-66. 15. Shapiro TM: Adenocarcinoma of the pancreas: A statistical analysis of by-pass vs. Whipple resection in good risk patients. Ann Surg 1975; 182: 71521. 16. Lieberman MD, Kilburn H, Lindsey M et al.: Relation of perioperative deaths to hospital volume among patients undergoing pancreatic resection for malignancy. Ann Surg 1995; 222: 538-645. 17. Birkmeyer JD, Siewers AE, Finlayson EV et al.: Hospital volume and surgical mortality in the United States. N Engl J Med 2002; 346(15): 1128-37. 18. Birkmeyer JD, Stkel TA, Siewers AE et al.: Surgeon volume and operative mortality in the United States. N Engl J Med 2003; 349(22): 2117-27. 19. Callery MP, Strasberg SM, Doherty GM et al.: Staging laparoscopy with laparoscopic ultrasonography: Optimizing resectability in hepatobiliary and pancreatic malignancy. J Am Coll Surg 1997; 185(1): 33-39. Pracę nadesłano: 13.02.2008 r. Adres autora: 00-973 Warszawa, ul. Wawelska 15

427

20. Vollmer C, Drebin JA, Middleton WD et al.: Utility of staging laparoscopy in subsets of peripancreatic and biliary malignancies. Ann Surg 2002; 235: 1-7. 21. Szymański D, Nowicki M, Iljin A i wsp.: Operacje paliatywne w nieresekcyjnym raku głowy trzustki. Pol Med Paliatywna 2006; 5: 9-13. 22. Wilenitz RE, Hruban RH: Pathology of pancreatic cancer. W: Cameron JL, ed. Pancreatic Cancer, London: B.C. Decker; 2001: 37-66. 23. Strasberg SM, Drebin JA, Soper NJ: Evolution and current status of the Whipple procedure: An update for gastroentrologists. Gastroenterology 1997; 113: 983-94. 24. Cullen JJ, Sarr MG, Ilstrup DM: Pancreatic anastomotic leak after pancreaticoduodenectomy: incidence, significance and management. Am J Surg 1994; 168: 295-98. 25. Stodjadinovic A, Hoss A, Brennan MF et al.: Randomized clinical trials In pancreatic cancer. Surg Onc Clin N Am 2002; 11(1): 207-29.


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2008, 80, 5, 428–438

BIOPSJA WĘZŁA WARTOWNICZEGO W CZERNIAKU SKÓRY – ANALIZA 227 PRZYPADKÓW SENTINEL LYMPH NODE BIOPSY IN CUTANEOUS MELANOMA – ANALYSIS OF 227 CASES

ARKADIUSZ SPYCHAŁA, DAWID MURAWA, KAROL POŁOM, ANDRZEJ GRACZ, PAWEŁ MURAWA Z Oddziału Chirurgii Onkologicznej i Ogólnej I Wielkopolskiego Centrum Onkologii w Poznaniu (Department of Oncological and General Surgery I, Wielkopolska Cancer Center in Poznań) Ordynator: prof. dr hab. P. Murawa

Celem pracy była ocena doświadczenia ośrodka w wykonywaniu i ocenie biopsji węzła wartowniczego w czerniaku skóry. Materiał i metodyka. Biopsję węzła wartowniczego wykonano u 227 pacjentów w latach 2000-2004 leczonych z powodu czerniaka skóry. U wszystkich badanych węzeł wartowniczy został poddany standardowej ocenie histologicznej z zastosowaniem barwienia H+E. Jeżeli w powyższym badaniu nie uwidoczniono komórek czerniaka w obrębie węzła wartowniczego, materiał poddano badaniu immunohistochemicznemu. U pacjentów, których węzeł zawierał przerzuty znalezione w badaniu H+E, lub mikroprzerzuty zidentyfikowane za pomocą badania immunohistochemicznego, usunięto pozostałe regionalne węzły chłonne. Wyniki. Węzeł wartowniczy zidentyfikowano u wszystkich pacjentów. W grupie 28 (12,3%) chorych za pomocą badania H+E uwidoczniono obecność przerzutów w obrębie węzła wartowniczego. Grupę 199 (87,66%) chorych bez przerzutów w węźle (barwienie H+E) poddano ocenie immunohistochemicznej, która u 45 (19,82%) pacjentów ujawniła obecność mikroprzerzutów. U tych pacjentów usunięto pozostałe regionalne węzły chłonne, gdzie zidentyfikowano przerzuty u 11 (4,8%) chorych. Wnioski. 1. Biopsja węzła wartowniczego po ukończeniu krzywej uczenia jest prostą i skuteczną metodą, pozwalającą na dokładną ocenę układu chłonnego u pacjentów z czerniakiem skóry. 2. Zastosowanie badania immunohistochemicznego pozwoliło na identyfikację mikroprzerzutów u 19,8% pacjentów, nie znalezionych w badaniu H+E. 3. Zastosowanie biopsji węzła wartowniczego pozwoliło uniknąć wykonania limfadenektomii u 154 (67,8%) pacjentów. Słowa kluczowe: węzeł wartowniczy, czerniak skóry The aim of the study was to evaluate the experience of the centre in carrying out and assessing the use of sentinel node biopsy in skin melanoma. Material and methods. From 2000 to 2004, a sentinel node biopsy was carried out on 227 patients being treated for skin melanoma. In all the patients, the sentinel node was subjected to a standard histological evaluation with the application of H+E staining. If no melanoma cells were visualised within the sentinel node, the material was subjected to an immunohistochemical investigation. The patients whose sentinel node included metastases found in the H+E examination or micrometastases identified by means of the immunohistochemical investigation were subjected to a supplementary lymphadenectomy. Results. The sentinel node was identified in all the patients. In a group of 28 patients (12.3%), the presence of metastases within the sentinel node was visualised by means of H+E examination. A group of 199 patients (87.66%) with a metastases-negative sentinel node (H+E staining) was subjected to immunohistochemical evaluation, which revealed the presence of micrometastases in 45 patients (19.82%). Supplementary lymphadenectomy was carried out in patients who screened positive, and metastases were identified in other regional lymph nodes in 11 (4.8%) patients.


Biopsja węzła wartowniczego w czerniaku skóry

429

Conclusions. 1. After finishing the learning curve, the sentinel node biopsy is a simple and effective method, enabling precise assessment of the lymphatic system in patients with skin melanoma. 2. The application of immunohistochemical investigation enabled the identification of micrometastases in 19.8% of the patients, where these were not found in the H+E examination. 3. The application of sentinel node biopsy allowed lymphadenectomy to be avoided in 154 (67.8%) patients. Key words: sentinel node, skin melanoma

Częstość zachorowania na czerniaka skóry ciągle wzrasta. Coraz większa ekspozycja na działanie promieni słonecznych (wyjazdy turystyczne), jak i wiele innych czynników sprawiły, iż odsetek zachorowań ulega podwojeniu co 10 lat we wszystkich regionach świata (1). W Polsce w roku 2002 wskaźniki zachorowalności wyniosły odpowiednio 4,4 na 100 tys. dla mężczyzn i 5,1 na 100 tys. kobiet (2). Ze względu na rosnącą liczbę zachorowań na czerniaka skóry zachodzi konieczność stałego poszerzania wiedzy w zakresie tego nowotworu. Jak dotąd poza postępowaniem chirurgicznym nie ma skutecznego leczenia poprawiającego wyniki (1). Najważniejszym czynnikiem prognostycznym u pacjentów z czerniakiem skóry jest stan regionalnych węzłów chłonnych (3, 4). Obecnie wiadomo, że elektywne usunięcie regionalnego układu chłonnego, w którym nie stwierdza się przerzutów, nie poprawia wyników leczenia, natomiast jest przyczyną znacznej liczby powikłań (masywne obrzęki, parestezje, osłabienie sprawności kończyny). Do niedawna tego typu postępowanie było rutynowym w czerniaku skóry, mimo iż przerzuty stwierdzano zaledwie w 10-20% przypadków. Istotna natomiast jest identyfikacja pacjentów z przerzutami w węzłach chłonnych. Poza znaczeniem prognostycznym w przypadku obecności przerzutów do węzłów chłonnych, wykonanie limfadenektomii stanowi profilaktykę owrzodzeń oraz powikłań związanych z postępem choroby (pakiety węzłów chłonnych, rozpadające się węzły chłonne). Biorąc pod uwagę powyżej przedstawione informacje istnieje potrzeba precyzyjnego określenia stanu układu chłonnego, przy zastosowaniu metody jak najmniej inwazyjnej. Węzeł wartowniczy (WW) to pierwszy węzeł chłonny na drodze spływu chłonki z guza, jego obraz histopatologiczny precyzyjnie odzwierciedla stan regionalnego układu chłonnego. Biopsja węzła wartowniczego (BWW), pozwala uniknąć powikłań związanych z rozległą limfadenektomią oraz umożliwia dokład-

The frequency of cases of skin melanoma is constantly growing. Increasing exposure to sunshine (holiday trips) and many other factors have doubled the percentage of cases every 10 years in all regions of the world (1). In Poland in 2002, the incidence indexes were 4.4 and 5.1 out of 100,000 for men and women, respectively (2). Due to the growing incidence of skin melanoma, it is necessary to constantly broaden the knowledge of this neoplasm. Apart from the surgical treatment, there has so far been no satisfying and effective supplementary therapy (1). The most important prognostic factor in patients with skin melanoma is the state of regional lymph nodes (3, 4). Today, it is known that the elective resection of a regional lymph node where no metastases are diagnosed does not bring a therapeutic profit but that it is, in fact, the cause of numerous complications (massive swellings, paraesthesias, weakening of limb efficiency). Until recently, such a procedure was routine in skin melanoma, although metastases were diagnosed in only 10-20% of cases. It remains important, however, to identify patients with metastatic lesions in the lymph nodes. Besides the prognostic importance in the case of metastases into the lymph nodes, carrying out lymphadenectomy provides prophylaxis against ulceration and complications related with the progression of the disease (lymph node packages, disintegrating lymph nodes). In view of the information presented above, there is a need for precise specification of the state of the lymphatic system by means of the least invasive method possible. The sentinel node (SN) is the first lymph node on the way of the lymph flowing out of the tumour, and its histopathological image precisely reflects the state of the regional lymphatic system. The sentinel node biopsy (SNB) allows complications related with extensive lymphadenectomy to be avoided, and it enables more precise histopathological assessment of the lymph nodes. In a situation where we


430

A. Spychała i wsp.

niejszą ocenę histopatologiczną węzłów chłonnych. W sytuacji gdy mamy do czynienia z kilkoma węzłami chłonnymi realne staje się zastosowanie dodatkowych metod barwienia (immunohistochemia), czy też nawet technik biologii molekularnej dla wykrycia mikroprzerzutów lub izolowanych komórek nowotworowych. Jeżeli WW jest dodatni to przerzuty w pozostałych regionalnych węzłach chłonnych udaje się zidentyfikować u około 10 do 20% chorych (5). Zatem przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych należy spodziewać się tylko u około 4% wszystkich chorych ze średnią grubością czerniaka. Wiele badań pokazuje wyraźną korelację pomiędzy przeżyciem chorych a stanem WW. Obecność komórek czerniaka znalezionych w obrębie WW zmniejsza procent 3-letniego przeżycia pacjentów z 88,5 do 55,8% (6). Celem pracy była ocena doświadczenia ośrodka w wykonywaniu i ocenie BWW w czerniaku skóry.

have to deal with several lymph nodes, the application of additional staining methods (immunohistochemistry) or even molecular biology techniques becomes necessary for detection of micrometastases or isolated neoplastic cells. If the SN is positive, metastases in the other regional lymph nodes can be identified in about 10-20% of patients (5). Thus, metastases into regional lymph nodes can be expected only in about 4% of all patients with melanoma of medium thickness. Many studies indicate a clear correlation between patients’ survival rate and the state of the SN. The presence of melanoma cells found within the SN reduces the percentage of patient three-year survival rate from 88.5% to 55.8% (6). The aim of the study was to evaluate the experience of the centre in carrying out and assessing the use of the sentinel node biopsy in skin melanoma. MATERIAL AND METHODS

MATERIAŁ I METODYKA Biopsję węzła wartowniczego wykonano u 227 pacjentów w latach 2000-2004 leczonych z powodu czerniaka skóry na Oddziale Chirurgii Onkologicznej i Ogólnej I Wielkopolskiego Centrum Onkologii. Od roku 2000 metoda BWW stanowi standardowy sposób postępowania w diagnostyce układy chłonnego u pacjentów z czerniakiem skóry. W latach 1998-1999 metoda stosowana była w ramach krzywej uczenia, zatem każdy chory poddawany był następowo elektywnej limfadenektomii. Średnia grubość nacieku według Breslowa w badanym okresie wynosiła aż 3,29 mm. Charakterystykę grupy chorych przedstawia tab. 1. Identyfikacja WW dokonana była za pomocą dwóch metod – izotopowej i barwnikowej. Do BWW kwalifikowani byli wszyscy pacjenci po usunięciu pierwotnego ogniska czerniaka skóry, wg Breslowa powyżej 0,75 mm, u których klinicznie węzły chłonne nie były wyczuwalne oraz nie prezentowali cech uogólnionego procesu nowotworowego. Biopsja była wykonywana w okresie około dwóch tygodni po pierwotnym wycięciu czerniaka. Po pomyślnej identyfikacji i usunięciu u wszystkich pacjentów WW został poddany standardowej ocenie histologicznej polegającej na bisekcji węzła i następnie barwieniu uzyskanych preparatów hematoksyliną i eozyną. Jeżeli w powyższym badaniu nie uwidoczniono komórek czerniaka w obrębie

In 2000-2004, the sentinel node biopsy was carried out in 227 patients treated for skin melanoma in the 1st Department of Oncological and General Surgery, Wielkopolska Cancer Centre. Since 2000, the SNB method has been a standard procedure in the diagnostics of the lymphatic system in patients with skin melanoma. In 1998-1999, the method was applied as part of the learning curve, so each patient was consecutively subjected to elective lymphadenectomy. According to Breslow, the average thickness of infiltration in the studied period was as much as 3.29 mm. Table 1 shows the characteristics of the group of patients. The SN identification was carried out by means of two methods: isotope and staining. All patients in whom the lymph nodes were not clinically noticeable after resection of the primary focus of skin melanoma (according to Breslow, over 0.75 mm) and who did not display the qualities of the generalised neoplastic process were qualified for the SNB. The biopsy was carried out about two weeks after the primary resection of the melanoma. After successful identification and resection in all patients, the sentinel node was subjected to a standard histological assessment, which consisted of a bisection of the node and then staining of the obtained specimens with haematoxylin and eosin. If no melanoma cells were visualised within the sentinel node in the abovementioned examination,


Biopsja węzła wartowniczego w czerniaku skóry Tabela 1. Charakterystyka prezentowanej grupy chorych Table 1. Characteristics of the presented group

Liczba chorych / number of patients Œrednia wieku / mean age Clark II III IV V Œrednia Breslowa / mean Breslow thickness Œrednio znaleziono / mean SLN found Typ histopatologiczny / histopatological type: SSM NOD LMM Lokalizacja / location: g³owa i szyja / head and neck tu³ów / trunk koñczyny / extremities Razem WW (+) / positive sentinel lymph node Razem WW (-) / negative sentinel lymph node

227 52,9 (min. 14, maks. 79) / (min 14, max 79) 31 117 66 13 3,29 (min. 0,5, maks. 27) / (min 0,5, max 27) 1,59 wêz³a / lymph node (1-6) 151 67 9 5 101 121 29 (H+E) + 25 (IHC) = 54 173

WW, materiał poddano badaniu immunohistochemicznemu (przeciwciała monoklonalne HMB45, MelanA oraz przeciwciało poliklonalne anty-S100). U pacjentów, których WW zawierał przerzuty znalezione w badaniu H+E, lub mikroprzerzuty zidentyfikowane za pomocą badania immunohistochemicznego, usunięto pozostałe regionalne węzły chłonne. WYNIKI Węzeł wartowniczy zidentyfikowano u wszystkich 227 pacjentów, średnio znaleziono 1,59 węzła (minimalnie 1, maksymalnie 6). W grupie 28 (12,3%) chorych za pomocą badania H+E uwidoczniono obecność przerzutów w obrębie WW. U wszystkich tych chorych usunięto pozostałe regionalne węzły chłonne i u 15 (6,6%) chorych znaleziono przerzuty w obrębie tej grupy węzłów chłonnych. Grupę 199 (87,66%) chorych bez przerzutów w WW (barwienie H+E) poddano ocenie immunohistochemicznej, u których aż w 45 (19,82%) przypadkach ujawniono obecność mikroprzerzutów. U tych pacjentów również usunięto pozostałe re-

431

the material was subjected to an immunohistochemical investigation (monoclonal antibodies HMB45, MelanA and a polyclonal antibody anti-S100). The patients whose sentinel node included metastases found in the H+E examination or micrometastases identified by means of the immunohistochemical investigation were subjected to supplementary lymphadenectomy. RESULTS The sentinel node was identified in all the 227 patients, on average 1.59 nodes were found (minimum – 1, maximum – 6). In a group of 28 patients (12.3%), the presence of metastases within the sentinel node was visualised by means of the H+E examination. Supplementary lymphadenectomy was carried out in all those patients, 15 (6.6%) of whom showed the presence of metastases in the other regional lymph nodes. A group of 199 patients (87.66%) with a negative sentinel node (H+E staining) was subjected to an immunohistochemical assessment, which revealed the presence of micrometastases in as many as 45 patients (19.82%). Also, those patients underwent supplementary lymphadenectomy, where metastases in the other regional lymph nodes were identified in 11 patients (4.8%). Due to the application of the sentinel node biopsy, resecting the whole lymphatic system was not necessary in 154 patients (67.8%) (fig. 1). In 3 patients (1.32%), who had a positive sentinel node in the H+E examination, there were metastases found within another group of lymph nodes during observation (tab. 2). In 6 cases (2.64%) where the immunohistochemical investigation did not reveal the presence of melanoma cells in the sentinel node, metastases within the same regional lymphatic system appeared within an average of 18 months (630) (tab. 3). According to the literature, this group should be treated as a falsely negative result for the SNB method. In two patients, there was an infection of the post-operative wound after the SNB; except for these cases, no complications were observed. DISCUSSION The sentinel node biopsy has become a widely accepted procedure in patients with skin


432

A. Spychała i wsp.

gionalne węzły chłonne, gdzie zidentyfikowano przerzuty u 11 (4,8%) z nich. Dzięki zastosowaniu BWW, usunięcie całego układu chłonnego nie było konieczne u 154 (67,8%) pacjentów (ryc. 1). U 3 (1,32%) pacjentów, którzy mieli dodatni WW w badaniu H+E, pojawiły się w okresie obserwacji przerzuty w obrębie innej grupy węzłów chłonnych (tab. 2). W 6 (2,64%) przypadkach, gdzie badanie immunohistochemiczne nie ujawniło obecności komórek czerniaka, w WW pojawiły się przerzuty w obrębie tego samego regionalnego układu chłonnego w okresie średnio 18 (6-30) mies. (tab. 3). Zgodnie z piśmiennictwem tę grupę należy potraktować jako wynik fałszywie ujemny dla metody biopsji węzła wartowniczego. U dwóch pacjentów doszło do zakażenia rany pooperacyjnej po BWW, poza tymi przypadkami nie zaobserwowano innych powikłań. OMÓWIENIE Biopsja węzła wartowniczego stała się powszechnie akceptowaną procedurą u pacjentów z czerniakiem skóry. Jest to prosta i skuteczna metoda służąca do oceny regionalnego układu chłonnego i wyodrębnienia pacjentów z przerzutami czerniaka do układu chłonnego. Zde-

melanoma. It is a simple and effective method, enabling assessment of the regional lymphatic system and selection of patients with melanoma metastases into the lymphatic system. A vast majority of centres dealing with the sentinel node biopsy in skin melanoma uses two methods of screening: staining and radio-isotope, which allow a high percentage of identification. In our material, the sentinel node was successfully identified in all cases, and a similar situation is described in many of the current publications (7, 8). Estourgie et al. presented a group of 250 patients, to whom both of the methods were applied, and the sentinel node was successfully identified in all the cases. An average of 2.3 nodes (1-8) were found, whereas, in our material, this number was 1.59 (1-6) nodes (7). The experience of the team carrying out a biopsy is decisive in the effectiveness and success of finding the SN. It is recommended that, before beginning with the SNB procedure, each centre should carry out 30 sentinel node biopsies with a single-time lymphadenectomy, which is useful in verifying the correctness of the procedure. Such a proceeding was practised in our department in 1998-1999. The results of the analysis of a multi-centre research MSLT-1 published by Morton et al. in 2005 show definitively that carrying out the

227 chorych poddanych biopsji WW / 227 patients underwent SLN biopsy Barwienie H+E / H+E staining (-) WW 199 chorych – 87,7% / (-) SLN 199 patients – 87.7%

(+) WW 28 chorych – 12,3% / (+) SLN 28 patients – 12.3% Limfadenektomia / Lymphadenectomy

Immunohistochemia / Immunohistochemistry (-) WW 154 chorych – 67,8% / (-) SLN 154 patients – 67.8%

(+) WW 45 chorych – 19,8% / (+) SLN 45 patients – 19.8%

(-) WR 15 chorych – 6,6% / (-) RN 15 patients – 6.6%

(+) WR 13 chorych – 5,7% / (+) RN 13 patients – 5.7%

Limfadenektomia / Lymphadenectomy (-) WR 34 chorych – 14,5% / (-) RN 34 patients – 14.5%%

(+) WR 11 chorych – 4,8% / (+) RN 11 patients – 4.8%

Ryc. 1. Rozkład wyników chorych poddanych biopsji węzła wartowniczego Fig. 1. Results of Sentinel Node Biopsy in all patients


433

Biopsja węzła wartowniczego w czerniaku skóry

Breslow

Owrzodzenie / Ulceration

Stan WW / SLN

LimfadenekPierwotna tomia lokalizacja pierwotnego WW / s³ywu / Primary SLN Lymphadeneclocation tomy

1 grzbiet / trunk

SSM

2,7

–

+

2 grzbiet / trunk

SSM

3

+

–

3 okolica NOD miêdzy³opatkowa / interscapularis area

4

+

–

pacha prawa / lymphonodulitis wêz³y ch³onne szyjne po reactiva XII stronie prawej / right collic right axilla lymph nodes pacha prawa / – wêz³y ch³onne pod¿uchwowe right axilla po stronie prawej / right submandibular lymph nodes pacha lewa / – wêz³y ch³onne szyjne po left axilla stornie lewej / left collic lymph nodes

Lp. / No

Typ / Type

Tabela 2. Charakterystyka chorych, u których wystąpiły przerzuty czerniaka do innej grupy węzłów chłonnych niż grupa węzła wartowniczego Table 2. Characteristics of the patient group who had metastases to other than SLN

Lokalizacja / Location

Przerzuty do innej grupy wêz³ów ch³onnych / Metastases to other than SLN group

Tabela 3. Charakterystyka chorych z fałszywie ujemnym węzłem wartowniczym Table 3. Characteristics of patients with falsely negative SLN

Typ Lp. / No czerniaka / Type 1 2 3 4 5 6

SSM SSM NOD SSM SSM SSM

Breslow

Owrzodzenie / Ulceration

1,1 1,3 9 2 1,2 2

+ + + + -

Liczba znalezionych wêz³ów wartowniczych / SLN found 1 4 1 2 3 1

cydowana większość ośrodków zajmujących się BWW w czerniaku skóry korzysta z dwóch metod jego lokalizacji, barwnikowej i radioizotopowej, dzięki czemu udaje się uzyskać wysoki odsetek jego identyfikacji. W naszym materiale udało się zidentyfikować WW we wszystkich przypadkach, z podobną sytuacją mamy do czynienia również w wielu obecnie przedstawianych publikacjach (7, 8). Estourgie i wsp. przedstawili grupę 250 chorych, gdzie korzystając z podwójnej metody zidentyfikowano WW u wszystkich chorych. Średnio znaleziono 2,3 węzła (1-8), w naszym materiale odpowiednio 1,6 (1-6) (7). O skuteczności i poprawności identyfikacji WW decyduje doświadczenie zespołu wykonującego biopsję. Przed rozpoczęciem wykonywania BWW uważa się, iż każdy ośrodek powinien przeprowadzić 30 zabiegów biopsji WW z jednoczasową limfadenektomią, która ma zweryfikować poprawność wykonanej procedury. Takie postę-

Okres do wyst¹pienia wznowy (miesiêce) / Time till relapse (months) 30 18 6 10 28 16

Wynik limfadenektomii wykonanej z powodu wznowy / The result of the relapse lymphadenectomy Meta mel mal IV/XIV Meta mel mal I/X Meta mel mal III/V Meta mel mal IV/VI Meta mel mal II/IX Meta mel mal I/XV

next 25 cases after finishing the learning curve causes a significant decrease in the frequency of local relapses from 10.3% to 5.2% (9). In a study published by Vidal-Sicart et al. concerning the analysis of errors made during the SNB, the first 50 cases were recognised as the learning curve. The author presents three possible errors during the identification of the sentinel node: 1) the surgeon’s lack of skills in correctly identifying the sentinel node, 2) the presence of additional route of lymph flow, or 3) a falsely negative histopathological investigation (10). To eliminate the last it is necessary to carry out the histopathological investigation of the sentinel node appropriately and precisely. The standard procedure, which consists of a bisection of the sentinel node and staining of the obtained specimens by means of haematoxylin and eosin, is not sufficient. If we assume that the average size of a lymph node is about 1 cm and that the diameter of a focus of


434

A. Spychała i wsp.

powanie miało miejsce także na naszym oddziale w latach 1998-1999. Opublikowane przez Mortona i wsp. w 2005 r. wyniki analizy wieloośrodkowego badania MSLT-1 pokazują jednoznacznie, iż wykonanie kolejnych 25 przypadków po ukończeniu krzywej uczenia powoduje obniżenie częstotliwości nawrotów miejscowych z 10,3 do 5,2% (p=0,0136) (9). W pracy dotyczącej analizy błędów popełnianych w trakcie BWW opublikowanej przez Vidal-Sicart i wsp. za krzywą uczenia uznano pierwszych 50 przypadków. Autorzy przedstawiają trzy możliwe błędy w trakcie identyfikacji WW. Po pierwsze, brak umiejętności chirurga w zakresie poprawnej identyfikacji WW, po drugie, istnienie dodatkowej drogi spływu chłonki oraz po trzecie, fałszywie ujemne badanie histopatologiczne (10). Celem eliminacji ostatniego, konieczne jest dokładne i szczegółowe badanie histopatologiczne WW. Standardowe postępowanie polegające na bisekcji węzła chłonnego i barwieniu uzyskanych preparatów za pomocą hematoksyliny i eozyny jest niewystarczające. Przy założeniu średniej wielkości węzła chłonnego około 1 cm, a średnicy skupiska komórek nowotworowych około 15 µm i wykonaniu tylko jednej sekcji węzła (jeden preparat) prawdopodobieństwo znalezienia tych komórek wynosi 0,3-0,4% (11). W przypadku, gdy WW w badaniu H+E nie zawiera komórek czerniaka, konieczne jest stosowanie dodatkowych barwień immunohistochemicznych przy użyciu przeciwciał skierowanych przeciw antygenom białkowym, najczęściej HMB45, MelanA i S-100. Zastosowanie powyższego postępowania pozwala na identyfikację większej grupy chorych z przerzutami w obrębie układu chłonnego. Jak podają Spanknebel i wsp. jeżeli nie stosuje się rozszerzonego panelu badań histopatologicznych nawet 12% pozytywnych węzłów wartowniczych może zostać opisanych jako ujemne (12). Analiza naszego materiału pokazała, iż zastosowanie dodatkowego barwienia, w przypadku gdzie badanie H+E nie pokazało obecności komórek czerniaka w obrębie WW, pozwoliło na identyfikację mikroprzerzutów aż u 45 (19,8%) pacjentów. Podobne wyniki prezentowane są w licznych publikacjach, gdzie odsetek pacjentów, u których immunohistochemia pozwoliła na lokalizację mikroprzerzutów wynosi 7-17,5% (12, 13, 14). Zastosowanie coraz dokładniejszych metod oceny histopatologicznej pozwala na wykrywanie coraz mniejszych depozytów komórkowych.

neoplastic cells is about 15 µm, and if we carry out only one section of the node (one specimen), the likelihood of finding these cells is 0.3-0.4% (11). In a situation when the sentinel node does not contain melanoma cells in an H+E examination, it is necessary to apply additional immunohistochemical staining by means of antibodies directed against protein antigens, usually HMB45, MelanA, and S-100. The application of the abovementioned procedure allows identification of a larger group of patients with metastases within the lymphatic system. As Spanknebel et al. reports, if an extended panel of histopathological examinations is not applied, as many as 12% of positive sentinel nodes may be described as negative (12). The analysis of our material shows that the application of additional staining where the H+E examination did not reveal the presence of melanoma cells within the sentinel node, allowing the identification of micrometastases in as many as 45 patients (19.8%). Similar results are presented in numerous publications, wherein the percentage of patients in whom immunohistochemistry enabled the location of micrometastases is 7-17.5% (12, 13, 14). The application of progressively more accurate methods of histopathological assessment enables detection of progressively smaller cellular deposits. If the diameter of melanoma cells within a lymph node is less than 2 mm, they are treated as a micrometastasis, and, if the diameter is under 0.2 mm, they are treated as isolated tumour cells (ITC), where the importance of such cellular deposits remains unclear. The studies by Van Akkooi and Govindarajan suggest that patients who have only isolated tumour cells within the sentinel node should be treated as patients with a negative SN. These studies are based, however, on a small group of patients – under 20 people – with an average observation period of three years (15, 16). An analysis published by Scheri et al., where only isolated tumour cells within the sentinel node were found in 57 out of 1328 patients, shows that metastases into the regional non-sentinel lymph nodes were found in 12% of the group. In comparison with the patients with negative sentinel nodes, this group also ran a higher risk of relapse and death due to recrudescence of melanoma (17). One of the principal purposes of the SNB is to avoid extensive mutilating lymphadenectomy, which was the case for 154 patients (67.8%) in our centre


Biopsja węzła wartowniczego w czerniaku skóry

Jeżeli średnica komórek czerniaka w obrębie węzła chłonnego wynosi powyżej 2 mm wtedy taktowane są one jako mikroprzerzut, natomiast jeżeli poniżej 0,2 mm jako pojedyncze komórki nowotworowe (ITC – isolated tumor cells). Znaczenie takich depozytów komórkowych pozostaje niejasne. Prace Van Akkooi jak i Govindarajana sugerują, iż pacjenci, którzy mają tylko pojedyncze komórki nowotworowe w obrębie WW powinni być traktowani jak pacjenci bez przerzutów w WW. Prace te opierają się jednak na małych grupach chorych, poniżej 20 osób i średnim okresie obserwacji trzech lat (15, 16). Analiza 57 pacjentów spośród 1328, opublikowana przez Scheriego i wsp., u których znaleziono tylko pojedyncze komórki nowotworowe w WW, pokazuje iż w tej grupie w 12% znaleziono przerzuty do regionalnych niewartowniczych węzłów chłonnych. Ta grupa chorych miała również większe, w porównaniu z pacjentami bez przerzutów w WW, ryzyko wznowy i śmierci z powodu nawrotów czerniaka (17). Jednym z głównych założeń BWW jest uniknięcie wykonania rozległej okaleczającej limfadenektomii. W naszym ośrodku w ciągu 4 lat było to 154 (67,8%) chorych. Usunięcie pozostałych regionalnych węzłów chłonnych jest wykonywane tylko u pacjentów ze zidentyfikowanymi przerzutami lub mikroprzerzutami w obrębie WW. Opublikowana przez Mortona i wsp. praca dotycząca porównania dwóch metod postępowania, BWW vs obserwacji, pokazuje iż natychmiastowe usunięcie pozostałych regionalnych węzłów chłonnych w pierwszej grupie pacjentów, w przypadku znalezienia przerzutów w WW, wydłużyło okres wolny od choroby oraz zminimalizowało następstwa nawrotu. Pozostawienie węzłów chłonnych do obserwacji w drugiej grupie pacjentów bez ich usuwania powoduje rozwój obecnych tam często mikroprzerzutów, czego konsekwencją jest rozsiew choroby do pozostałych węzłów chłonnych, jak również zmniejszenie okresu bez nawrotów. W grupie poddanej obserwacji po wykonaniu limfadenektomii z powodu wznowy znaleziono średnio 3,3 węzła z przerzutami, a w drugiej grupie, gdzie WW okazał się dodatni i wykonano natychmiastową limfadenekotmię, znaleziono 1,4 węzła, różnica ta była istotna statystycznie (p<0,001). Również 5-letnie przeżycie w grupie chorych, u których wykonano natychmiastową limfadenektomię wyniosło 72,3% w porównaniu z 52,4%, gdzie węzły

435

within four years. Supplementary lymphadenectomy is carried out only in patients with identified metastases or micrometastases within the sentinel node. Morton et al. published a study on the comparison of two methods of treatment: SNB vs observation. Immediate lymphadenectomy in the first group of patients prolonged the period free from the disease and minimised the consequences of relapse. Leaving the lymph nodes for observation in the other group of patients (without carrying out lymphadenectomy) caused the development of micrometastases that are frequently found there, consequently resulting in dissemination of the disease into the other lymph nodes and in a shortened period free from relapse. In the group subjected to observation after lymphadenectomy due to the relapse, there were an average of 3.3 nodes with metastases found. In the other group, where the sentinel node turned out to be positive and immediate lymphadenectomy was carried out, 1.4 nodes were found, representing a statistically significant difference (p<0.001). Also the five-year survival rate improved in the group of patients undergoing immediate lymphadenectomy to 72.3% in comparison with 52.4% when the lymph nodes were only left for observation (18). The authors of this publication proved that carrying out lymphadenectomy in the period when we have to deal only with subclinical metastases into the sentinel node has more clinical importance than a delayed resection of the lymph nodes, which is more likely to result in a relapse. The importance of resection of the regional lymphatic system in the case of a positive sentinel node continues, however, to arouse numerous controversies. Wong et al. published an analysis of 134 patients with skin melanoma who had a positive sentinel node but were not subjected to supplementary lymphadenectomy for various reasons. In this group of patients, the relapse within the lymphatic system applied to 15% of the patients, and the three-year free-fromdisease survival rate was 80% (19). These results are comparable with the group of patients who had a positive sentinel node but who underwent supplementary lymphadenectomy. It is necessary to continue the search for prognostic factors (the expression of certain genes), which will enable definitive identification of the group of patients requiring supplementary lymphadenectomy.


436

A. Spychała i wsp.

chłonne pozostawione zostały tylko obserwacji (18). Autorzy tej publikacji udowodnili, iż usunięcie pozostałych regionalnych węzłów chłonnych w okresie, kiedy mamy do czynienia tylko z subklinicznymi przerzutami do WW, ma większe znaczenie kliniczne niż opóźnione usunięcie węzłów chłonnych, które wykazują cechy wznowy. Znaczenie usuwania regionalnego układu chłonnego przy dodatnim WW budzi jednak cały czas wiele kontrowersji. Wong i wsp. opublikowali analizę 134 pacjentów z czerniakiem skóry, którzy mieli przerzuty w obrębie WW, a z różnych przyczyn nie usunięto im pozostałych regionalnych węzłów chłonnych. W tej grupie pacjentów wznowa w obrębie układu chłonnego dotyczyła 15% chorych, a 3-letnie przeżycie wolne od choroby wynosiło 80% (19). Wyniki te są porównywalne z grupą chorych, którzy mieli przerzuty w obrębie WW, a usunięto u nich pozostałe regionalne węzły chłonne. Konieczne jest dalsze poszukiwanie czynników prognostycznych (ekspresji określonych genów), które jednoznacznie pozwolą określić grupę chorych wymagającą usunięcia pozostałych regionalnych węzłów chłonnych. Wznowy pojawiające się w obrębie układu chłonnego, w sytuacji gdy nie znaleziono przerzutów w obrębie WW z uwzględnieniem badań immunohistochemicznych, są ważnym elementem oceny stosowanej techniki. Przypadki te można traktować jako fałszywie ujemne WW. W dostępnym piśmiennictwie odsetek ten dotyczy około 1,7-18,4% pacjentów, a w naszej analizie było to 2,5% (6 pacjentów) przypadków (7, 20). Na podstawie analizy 34 przypadków fałszywie ujemnego WW Caraco i wsp. stwierdzili, iż w ich materiale fałszywie ujemny WW najczęściej występował w obrębie szyi 37,5% (3 z 8 przypadków tej lokalizacji) oraz pachy 19,4% (19 z 98). Autorzy próbują podać kilka możliwych przyczyn występowania fałszywie ujemnego WW. Po pierwsze, bardzo wolna wędrówka pojedynczych komórek nowotworowych w układzie chłonnym, które nie zdążą dotrzeć do WW przed biopsją. Po drugie, zajęcie całego WW przez komórki nowotworowe, co w danym momencie eliminuje go z prawidłowego spływu chłonnego, czego konsekwencją jest pobranie niewłaściwego węzła w trakcie biopsji. Po trzecie, błędy techniczne w trakcie wykonywania procedury np. w materiale autorów w 45,1% przypadków fałszywie ujemnego WW podczas identyfikacji nie uży-

Relapses occurring within the lymphatic system, in a situation of the negative sentinel node in all examinations, are an important element of evaluation of the applied technique. These cases can be treated as falsely negative sentinel nodes. In the available literature, this percentage applies to about 1.7-18.4% of patients, and the percentage in our analysis was 2.5% (6 patients) of the cases (7, 20). On the basis of an analysis of 34 cases of falsely negative sentinel nodes, Caraco et al. observed that, in their material, the falsely negative sentinel node most frequently occurred within the neck (37.5%, 3 out of 8 cases of this location) and armpit (19.4%, 19 out of 98). The authors give several possible reasons for the falsely negative sentinel node: 1) a very slow movement of isolated tumour cells in the lymphatic system, which do not manage to reach the sentinel node before the biopsy; 2) the invasion of the whole sentinel node by neoplastic cells, which, at that particular moment, eliminated it from the regular lymph flow such that a wrong node was collected during the biopsy; or 3) technical errors in the procedure; e.g., in the authors’ material, no hand-held gamma camera was used intra-operatively during the identification in 45.1% of the cases of a falsely negative sentinel node (20). Relapses of melanoma beyond the lymphatic system and the occurrence of distant metastases also apply to patients with a negative sentinel node. The occurrence of relapse is influenced by, according to Breslow: the location of the primary lesion, histological type, the presence of ulceration, and the thickness of infiltration. In an analysis of 773 patients with skin melanoma where the sentinel lymph node was negative, there was a relapse of melanoma in 8.9% of cases, and, in 1.7%, it concerned the lymphatic system beyond the primary confluence. In the presented group of patients, the highest risk of relapse concerned the patients with thick ulcerated melanomas located within the head and neck (21). Thus, the knowledge of risk factors enables distinction of a group of patients who will need more frequent and more precise post-operative follow-up examinations. The sentinel node biopsy is a simple and effective tool for assessment of the lymphatic system, but many aspects of the biopsy still need to be precisely specified. It is necessary to continue the search for further factors within the sentinel node itself, certain genes, pro-


Biopsja węzła wartowniczego w czerniaku skóry

wano śródoperacyjnie ręcznej gamma kamery (20). Przerzuty odległe oraz wznowy czerniaka poza układem chłonnym występują również u pacjentów bez przerzutów w WW. Poza obrazem histopatologicznym WW na wystąpienie wznowy mają wpływ: lokalizacja zmiany pierwotnej, typ histologiczny, obecność owrzodzenia oraz grubość nacieku wg Breslowa. Analiza 773 pacjentów wykazała, iż w 8,9% przypadków z WW, w którym nie stwierdzono przerzutów, nastąpiła wznowa, a w 1,7% dotyczyła ona układu chłonnego poza pierwotnym spływem. W prezentowanej grupie pacjentów największe ryzyko wznowy dotyczyło chorych z grubymi owrzodziałymi czerniakami zlokalizowanymi w obrębie głowy i szyi (21). Znajomość czynników ryzyka wznowy pozwala wyodrębnić grupę chorych, którzy będą wymagali częstszych i dokładniejszych kontroli pooperacyjnych. Węzeł wartowniczy jest skutecznym narzędziem służącym do oceny układu chłonnego, jednak wiele aspektów biopsji należy jeszcze dokładnie sprecyzować. Konieczne jest poszukiwanie dalszych czynników w obrębie samego WW, takich jak ekspresja określonych genów, białek, itp., które mogą odpowiadać za progresję i wznowy czerniaka w obrębie układu chłonnego. WNIOSKI 1. Biopsja węzła wartowniczego po ukończeniu krzywej uczenia jest prostą i skuteczną me-

437

tein expression, etc. that are responsible for the progression and relapses of melanoma within the lymphatic system. CONCLUSIONS 1. After finishing the learning curve, the sentinel node biopsy is a simple and effective method enabling precise assessment of the lymphatic system in patients with skin melanoma. 2. The application of immunohistochemical investigation enabled the identification of micrometastases, which were not found in the H+E examination in 19.8% of the patients. 3. The application of the sentinel node biopsy allowed lymphadenectomy to be avoided in 154 (67.8%) patients.

todą, pozwalającą na dokładną ocenę układu chłonnego u pacjentów z czerniakiem skóry. 2. Zastosowanie badania immunohistochemicznego pozwoliło na identyfikację mikroprzerzutów u 19,8% pacjentów, nie znalezionych w badaniu H+E. 3. Zastosowanie biopsji węzła wartowniczego pozwoliło uniknąć wykonania limfadenektomii u 154 (67,8%) pacjentów.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Ruka W: Onkologia kliniczna. Krzakowski M (red) Wyd. 2, Borigs, Warszawa 2006. 2. Godlewski D: Nowotwory złośliwe w Wielkopolsce. Agencja BAS – Biuro Analiz Społecznych 1998. 3. Morton D, Wanek L, Nizze J et al.: Improved longterm survival after lymphadenectomy of melanoma metastatic to regional nodes: analysis of prognostic factors in 1134 patients form John Wayne Cancer Clinic Ann Surg 1991; 214: 491-99. 4. Balch C, Soong S, Gershenwald J et al.: Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer melanoma staging system. J Clin Oncol 2001; 19: 3622-34. 5. Lee J, Essner R, Torisu-Itakura H et al.: Factors predictive of tumor-positive nonsentinel lymph nodes after tumor-positive sentinel lymph node dissection for melanoma. J Clin Oncol 2004; 22: 367784.

6. Gershenwald J, Thompson W, Mansfield P et al.: Multiinstitutional melanoma lymphatic mapping experience: the prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol 1999; 17: 976-83. 7. Estourgie S, Nieweg O, Valdes Olmos E et al.: Review and evaluation of sentinel node procedur es in 250 melanoma patients with a median follow-up of 6 years. Ann Surg Oncol 2003; 10(6): 681-88. 8. Karakousis C, Grigoropoulos P: Sentinel node biopsy before and after wide excision of the primary melanoma. Ann Surg Oncol 1999; 6(8): 78589. 9. Morton L, Cochran A, Thompson J et al.: Sentinel node biosy for early-stage melanoma accuracy and morbidiry in MSTL-I, an international multicenter trial. Ann Surg 2005; 242: 302-11. 10. Vidal-Sicart S, Pons F, Puig S et al.: Identification of the sentinel node in patients with malignant


438

A. Spychała i wsp.

melanoma: what are the reasons for mistakes? Eur J Nucl Med 2003; 30: 362-66. 11. Van Diest PJ: Histopathological workup of sentinel lymp nodes: how much is enough? J Clin Pathol 1999; 52: 871-73. 12. Spanknebel K, Coit D, Bieligk S et al.: Characterization of micrometastatic disease in melanoma sentinel lymph nodes by enhanced pathology. Am J Surg Pathol 2005; 29: 305-17. 13. Duprat J, Debora C, Silva P et al.: Sentinel lymph node biosy in cutaneous melanoma: Analysis of 240 consecutive cases. Plat and recon surg 2005; 115(7): 1944-51. 14. Cochran A, Wen D, Herschman H: Occult melanoma in lymph nodes detected by antiserum to S100 protein. Int J Cancer 1984; 34: 159-63. 15. Van Akkooi AC, de Wilt JH, Verhoef C et al.: Clinical relevance of melanoma micrometastases (<0.1 mm) in sentinel nodes: are these nodes to be considered negative? Ann Oncol 2006; 17(10): 1578-85. 16. Govindarajan A, Ghazarian DM, McCready DR et al.: Histological features of melanoma sentinel

Pracę nadesłano: 7.03.2008 r. Adres autora: 61-866 Poznań, ul. Garbary 15

lymph node metastases associated with status of the completion lymphadenectoy and rate of subsequent relapse. Ann Surg Oncol 2007; 14(2): 906-12. 17. Scheri R, Essner R, Turner R et al.: Isolated tumor cells in the sentinel node affect long-term prognosis of patients with melanoma. Ann Surg Oncol 2007; 14(10): 2861-66. 18. Morton L, Thompson J, Cochran A et al.: Sentinel-node biosy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med 2006; 355: 1307-17. 19. Wong S, Morton D, Thompson J et al.: Melanoma patietns with positive sentinel nodes who did not undergo completion lymphadenecotmy: A Multi –Institutional Study. Ann Surg Oncol 2005; 13(6): 809-16. 20. Caraco C, Marone U, Celentano E et al.: Impact of false-negative sentinel lymph node biosy on survival in patients with cutaneous mealoma. Ann Surg Oncol 2007; 14(9): 2662-67. 21. Zogakis T, Essner R, Wang H et al.: Natural history of melanoma in 733 patients with tumor-negative sentinel lymph nodes. Ann Surg Oncol 2007; 14(5): 1604-11.


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2008, 80, 5, 439–451

CELEKOKSYB – SELEKTYWNY INHIBITOR CYKOOKSYGENAZY-2 – WYKAZUJE ZALEŻNE OD DAWKI DZIAŁANIE CHEMOPREWENCYJNE NA ZWIERZĘCYM MODELU KARCYNOGENEZY RAKA JELITA GRUBEGO* CELECOXIB – A SELECTIVE CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITOR EXHIBITS DOSE – DEPENDENT CHEMOPREVENTIVE ACTIVITY ON AN ANIMAL MODEL OF COLORECTAL CANCER

MICHAŁ SPYCHALSKI1, ŁUKASZ DZIKI1, JAROSŁAW BUCZYŃSKI1, ANDRZEJ KULIG2, STANISŁAW SPORNY3, ADAM DZIKI1 Z Kliniki Chirurgii Ogólnej i Kolorektalnej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi1 (Department of General and Colorectal Surgery, Medical University in Łódź) Kierownik: prof. dr hab. A. Dziki Z Zakładu Patomorfologii Klinicznej Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi2 (Department of Clinical Pathology, Polish Mother’s Memorial Hospital Research Institute) Kierownik: prof. dr hab. A. Kulig Z Zakładu Patomorfologii Stomatologicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi3 (Department of Dentist’s Pathology, Medical University in Łódź) Kierownik: dr hab. S. Sporny, prof. nadzw.

Rak jelita grubego to wciąż jeden z nierozwiązanych problemów współczesnej medycyny. Pomimo ciągłego postępu w diagnostyce i terapii, wyniki jego leczenia nie są satysfakcjonujące. W ostatnich latach dużą uwagę przykuwają badania dotyczące chemoprewencji raka jelita grubego. Celem pracy była ocena zależnej od dawki skuteczności i mechanizmów działania selektywnego inhibitora cyklooksygenazy-2 (COX-2) – celekoksybu w hamowaniu rozwoju chemicznie indukowanego raka jelita grubego w populacji szczurów Fisher 344. Materiał i metodyka. Czterdzieści pięć 4-tygodniowych szczurów F344 podzielono losowo na cztery grupy. W grupach: 1, 2, 3 dokonano indukcji raka jelita grubego za pomocą dwukrotnych iniekcji Azoksymetanu w dawce 20 mg/kg. Szczurom z grup 1 i 2 od początku doświadczenia podawano celekoksyb w dawkach, odpowiednio 10 i 30 mg/dobę. Grupa 4 stanowiła kontrolę. Po 26 tygodniach doświadczenie zakończono. Oceniano następujące parametry doświadczenia: liczbę stanów przedrakowych o typie ognisk zaburzeń krypt jelitowych (Aberrant Crypt Foci – ACF) w poszczególnych grupach oraz immunoekspresję: cyklooksygenazy-2, śródbłonkowego czynnika wzrostu naczyń VEGF, onkogenu c-myc. Wyniki. Celekoksyb zmniejszał liczbę ACF w badanych grupach zwierząt. Zmniejszenie liczby ACF było zależne do dawki celekoksybu. Mediany ACF przypadające na pole widzenia w grupach 1, 2, 3 i 4 wynosiły odpowiednio: 1,7, 0,75, 3,2, 0,2. Celekoksyb, niezależnie od dawki, zmniejszał immunoekspresję VEGF. Nie stwierdziliśmy zmniejszenia immunoekspresji COX-2 i c-myc w grupach leczonych celekoksybem. Wnioski. W prezentowanej pracy udowodniliśmy chemoprewencyjne działanie selektywnego inhibitora cyklooksygenazy-2 – celekoksybu. Hamowanie karcynogenezy było zależne od dawki stosowanego leku. Wykazaliśmy, że celekoksyb wykazuje zdolność hamowania procesu angiogenezy, ocenianej poprzez zmniejszenie immunoekspresji VEGF. Pośrednio potwierdziliśmy hipotezę o dodatkowym, pozareceptorowym działaniu chemoprewencyjnym koksybów. Słowa kluczowe: chemoprewencja, COX-2, celekoksyb, ACF, VEGF, c-myc, NF kB * Praca naukowa finansowana ze środków na naukę w latach 2006-2008 jako projekt badawczy nr 2P05A-08529 / The study was supported by scientific grant of Polish Ministry of Science and Higher Education. Grant number: 2P05A-08529


440

M. Spychalski i wsp.

Colorectal cancer (CRC) is still one of the unresolved issues in medicine. Despite constant improvements in diagnosis and treatment, the prognosis for CRC is unsatisfactory. In recent years, much attention has been paid to experiments concerning chemoprevention of CRC. The aim of the study was evaluation of the effectiveness of celecoxib, a selective Cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor of chemically-induced CRC carcinogenesis in Fisher F344 rats. Material and methods. Forty-five four-week old male F344 rats were randomized into four groups. In Groups 1, 2, and 3, we induced the CRC carcinogenesis through two subcutaneous injections of Azoxymethane in doses of 20 mg/kg. Rats from groups 1 and 2 were treated with celecoxib in doses of 10 and 30 mg/kg from the start of the experiment. Group 4 was a negative control. The experiment ended in the 26th week. We assessed the following parameters: the number of Aberrant Crypt Foci (premalignant lesions in colons) and the immunoexpression indexes: COX-2, Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), and c-myc. Results. Celecoxib reduced the ACF number. The ACF reduction was dose-dependent. The median ACF number per field of vision was as follows for each of the groups: 1.7, 0.75, 3.2, and 0.2. Celecoxib, irrespective of the dose, reduced the VEGF immunoexpression index. We did not observe a reduction of COX-2 or c-myc immunoexpression in the celecoxib groups. Conclusions. In this experiment, we proved that celecoxib possessed chemopreventive activity. Carcinogenesis inhibition by selective COX-2 inhibitor was dose-dependent. We demonstrated that celecoxib hidners angiogenesis, expressed as VEGF immunoexpression. We indirectly confirmed the hypothesis of a celecoxib COX-2 independent pathway mechanism of action. Key words: chemoprevention, COX-2, celecoxib, ACF, VEGF, c-myc, NF kB

Rak jelita grubego jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych u ludzi (1). Pomimo wprowadzenia nowoczesnych metod diagnostycznych i terapeutycznych wyniki jego leczenia nie są zadowalające. Odsetek przeżyć pięcioletnich w wiodących klinikach rzadko przekracza 60%. Tłumaczy to konieczność stałego poszukiwania schematów postępowania ograniczających powstawanie raka jelita grubego. Obecnie prowadzi się szereg badań oceniających substancje o potencjalnym działaniu chemoprewencyjnym wobec raka jelita grubego (2-5). Najbardziej znaną grupą substancji o tym potencjalnym działaniu są niesteroidowe leki przeciwzapalne. Z uwagi na bezpieczeństwo oraz skuteczność działania szczególnie duży nacisk w badaniach kładzie się na selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2, a zwłaszcza celekoksyb, którego przydatność w prewencji raka jelita grubego okazuje się szeroko dyskutowana.

Colorectal cancer (CRC) is one of the most common neoplasms (1). Despite constant improvements in the field of diagnosis and treatment, the prognosis of patients with CRC is still not satisfactory. Overall, the five-year survival rate in specialized clinics rarely exceeds 60%. These facts explain the need to research new methods of reducing CRC morbidity. There are currently many trials in the field of CRC chemoprevention (2-5). The bestknown drugs with well-described chemopreventive activity are Non-Steroid Anti Inflammatory Drugs (NSAIDs). Since selective Cyclooxygenese-2 (COX-2) inhibitors, with celecoxib as the main representative, were considered to possess a higher safety profile with similar or even better effectiveness against CRC development, they are the subject of major interest.

Selektywne inhibitory COX-2 w prewencji raka jelita grubego

The role of selective COX-2 inhibitors in the chemoprevention of CRC was confirmed in both in vitro and in vivo tests. Experiments on animals with chemically induced colon cancer have proven that both non-selective (6, 7) and selective COX-2 inhibitors (8) inhibit the formation of Aberrant Crypti Foci (ACF), the first pre-malignant large bowel lesions, described by Bird in 1987 (9). These results correlate well

Rola selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy-2 (COX-2) w chemoprewencji raka jelita grubego potwierdzono zarówno na modelach komórkowych, jak również w badaniach in vivo. W doświadczeniach na zwierzętach z chemicznie wyindukowanym rakiem jelita udowodniono, że inhibitory COX-2 zarówno selektywne

Selective COX-2 inhibitors as chemopreventive agents against CRC.


Celekoksyb – selektywny inhibitor cykooksygenazy-2

(6, 7), jak również niewybiórcze (8), hamują rozwój stanów przedrakowych o typie Aberrant Crypt Foci (ACF), opisanych po raz pierwszy przez Birda i wsp. w 1987 roku (9). Wyniki badań eksperymentalnych korelują z badaniami epidemiologicznymi. Zakończone 3 lata temu randomizowane badanie kliniczne przeprowadzone na grupie 81 chorych z rodzinną polipowatością gruczolakowatą (FAP) wykazało zmniejszenie liczby polipów gruczolakowych o 30% w grupie pacjentów przyjmujących celekoksyb (10). Wyniki te stanowiły podstawę do rejestracji przez Food and Drug Administration (FDA) leku w leczeniu FAP. W ostatnim okresie okazało się jednak, że długotrwałe przyjmowanie selektywnych inhibitorów COX-2 wiąże się z poważnymi efektami ubocznymi. Ryzyko incydentów wieńcowych w grupie leczonej przedstawicielem tej grupy leków – rofekosybem – było w zależności od dawki od 2,5 do 3,5 razy większe niż w grupie przyjmującej placebo (11). Zwiększenie ryzyka incydentów sercowych zaobserwowano również w grupie pacjentów leczonych przewlekle celekoksybem (12). W świetle tych wyników kluczowe staje się określenie dokładnych mechanizmów działania chemoprewencyjnego selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy-2. Umożliwi to zaproponowanie nowych leków o porównywalnej skuteczności, pozbawionych działań niepożądanych, które ograniczają przydatność celekoksybu w codziennej praktyce klinicznej. W przeprowadzonym przez nas doświadczeniu użyto dwóch dawek celekoksybu u szczurów Fisher 344, u których zainicjowano karcynogenezę raka jelita grubego stosując azoksymetan (AOM). Eksperyment na zwierzętach jest obecnie najczęściej stosowanym modelem pozwalającym na badanie skuteczności chemoprewencji osiąganej przez leki lub inne substancje. Dodatkowo zmodyfikowaliśmy model badawczy poprzez zmianę sposobu podawania leków podczas trwania doświadczenia. Zamiast spotykanego w piśmiennictwie dodawania leków do paszy, zdecydowaliśmy się na dożołądkowe podawanie celekoksybu. Naszym zdaniem zaproponowana modyfikacja umożliwia dokładniejszy sposób dawkowania leków oraz podnosi wiarygodność uzyskanych wyników. Analizowaliśmy liczbę stanów przedrakowych o typie Aberrant Crypt Foci wyindukowanych w jelitach zwierząt po podaniu AOM oraz ocenialiśmy wpływ podawanego leku na immuno-

441

with epidemiological studies. A randomized clinical trial ending in 2001 based on a group of 81 patients with FAP showed a 30% reduction of polyps in the group treated with the COX-2 specific inhibitor celecoxib (10). Based on the study’s results, the Food and Drug Administration (FDA) registered this drug for the treatment of FAP, but the results of recent trials clearly show that the long-term usage of coxibs is connected with serious side effects. The estimated cardiovascular risk during the rofecoxib therapy was 2,5-3,5 times higher than the placebo group (11). Similar side effects were also observed during long-term celecoxib treatment (12). In light of these results, it is apparent that the precise mechanisms of the chemopreventive actions of coxibs must be described. It is the only way to introduce new drugs with similar effect against CRC and a higher safety profile. In our experiment, two doses of celecoxib were used to treat F344 rats with AOM-induced CRC. This animal model is the most common for investigating the chemopreventive potential of various drugs and other substances. Additionally, we modified this well-known model of carcinogenesis by changing the route of drug delivery throughout the experiment. Instead of adding drugs to standard nourishment, we decided to administer celecoxib by gastric tube. In our opinion, the proposed modification of treatment enables a more precise dosage of the drug, which improves the credibility of the results. We analyzed the number of ACF in the rats’ colons after AOM induction. We also investigated the association between celecoxib treatment and COX-2, vascular endothelial growth factor (VEGF) and oncogen c-myc immunoexpression. MATERIAL AND METHODS Animals and diets Male Fisher 344 rats (4 wks old, Harlan Laboratory, Netherlands) were housed in groups of three or four in a metal cage in a room with controlled temperature (19-21°C) and humidity (55-60%) and a 12-h light:dark cycle. They had free access to a commercial diet (Murigran, Agropol, Poland) and deionized water. A total of 45 rats were quarantined for seven days and randomized into experimental and control groups (tab. 1). The experimental pro-


442

M. Spychalski i wsp.

ekspresję COX-2, onkogenu c-myc oraz śródbłonkowego czynnika wzrostu naczyń VEGF. MATERIAŁ I METODYKA Zwierzęta i warunki hodowli Czterotygodniowe samce szczurów Fisher 344 pochodziły z Harlan Laboratory, Netherlands. Zwierzęta przez cały okres doświadczenia przebywały w metalowych klatkach po 3-4 osobniki w każdej, w pomieszczeniach o stałej temperaturze (19-21°C) oraz wilgotności (5560%) z regulowanym automatycznie czasem oświetlenia (12/12 godzin) i miały wolny dostęp do wody pitnej oraz komercyjnej paszy (Murigran, Agropol, Polska). Ogółem 45 szczurów poddano 7-dniowej kwarantannie, a następnie losowo przydzielono do grup badanych i kontrolnej (tab. 1). Protokół doświadczenia został zaaprobowany przez Lokalną Komisję Etyczną przy Uniwersytecie Medycznym w Łodzi. Azoksymetan (AOM) zakupiono w firmie Sigma Chemicals Co., St. Louis, MO. Celekoksyb (SC-58635; [5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzene-sulfonamide) udostępniła firma Pfizer Corp. Czas trwania eksperymentu zaplanowano na 26 tyg. Waga szczurów była sprawdzana co tydzień. W grupach od 1 do 3 zwierzętom podano dwukrotnie w odstępach tygodniowych, w pierwszym i drugim tygodniu doświadczenia, AOM w dawce 20 mg/kg w iniekcji podskórnej celem indukcji raka jelita grubego. W grupie kontrolnej zamiast AOM użyto roztworu fizjologicznego soli. Szczurom z grupy 1 i 2 od pierwszego dnia doświadczenia podawano celekoksyb w dawkach 10 i 30 mg/dobę za pomocą zgłębnika dożołądkowego. W grupie kontrolnej zamiast celekoksybu użyto roztworu fizjologicznego soli. W 26 tyg. doświadczenia zwierzęta z grup badanych i grupy kontrolnej poddano eutanazji oraz sekcji.

tocol was approved by the Local Ethical Committee at the Medical University in Łódź. Azoxymethane (AOM) was purchased from Sigma Chemical Co., St. Louis, MO. Celecoxib (SC-58635; [5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzene-sulfonamide) was obtained from Pfizer Corp. The experimental period was 26 wks. Body weight was measured weekly. Rats from Groups 1 to 3 were given azoxymethane (AOM, 20 mg/kg body, Sigma Chemical, St. Louis, MO) diluted by saline via subcutaneous injections once a week for the initial two wks of the experiment. In group 4 (control group), 0.9% saline was injected instead of AOM. Rats from groups 1 and 2 were treated with celecoxib from the first day of experiment. In the control group (4), the saline was used instead of celecoxib. Drugs and saline were administered daily by gastric tube. Two doses of celecoxib were used: 10 (group 1) and 30 (group 2) mg/rat/24 hours. In the 26th week of experiment, all the animals were sacrificed and sectioned. Visualization of ACF and histological examination At the termination of the study, the colons were removed, slit open longitudinally from cecum to anus, placed on a paper towel and fixed in neutral formalin for 24 h. The colons were coded, and Aberrant Crypt Foci (ACFs) were detected in unsectioned colons stained with methylene blue using an Olympus SZ 4045 TR stereo microscope. The quantification of ACF was done by two independent investigators. The microscopic characteristics of ACF were the same as those reported by Bird et al. The average of the two observers’ results was recorded as the number of ACFs in each colon. After the identification of ACF, all colons were embedded in paraffin for histological and immunohistochemical analyses. Paraffin-embedded, formalin-fixed tissue blocks were cut

Tabela 1. Protokół doświadczenia Table 1. Experimental protocol

Numer grupy / Group number 1 2 3 4

Liczba szczurów Fisher 344 / Number of F344 rats 12 12 16 6

Karcynogen / Carcinogen AOM (2x20 mg/kg) AOM (2x20 mg/kg) AOM (2x20 mg/kg) 0,9% NaCl

Lek / Drug celekoksyb 10 mg/dzieñ / celecoxib 10 mg/day celekoksyb 30 mg/dzieñ / celecoxib 10 mg/day 0,9% NaCl / 0,9% saline 0,9% NaCl / 0,9% saline


Celekoksyb – selektywny inhibitor cykooksygenazy-2

Ocena ilościowa ACF oraz badanie histopatologiczne preparatów Po zakończeniu doświadczenia pobrano jelita grube szczurów w czasie sekcji. Następnie rozcięto je wzdłuż brzegu krezkowego od odbytu do kątnicy i wypłukano w roztworze fizjologicznym soli. Następnie zanurzono je na 24 godziny w 10% roztworze zobojętnionej formaliny. Po utrwaleniu jelita zakodowano oraz zabarwiono błękitem metylenowym. Ogniska zaburzeń krypt jelitowych (ACF) zliczano w dystalnym (do 10 cm od brzegu odbytu) odcinku jelita grubego stosując mikroskop stereoskopowy Olympus SZ 4045 TR. Ocena ilościowa ACF była dokonana niezależnie przez dwie osoby. Kryteria rozpoznania mikroskopowego ACF przyjęto za Birdem. Następnie materiał zatopiono w blokach parafinowych, z których później sporządzono na mikrotomie skrawki grubości 4 µm, zabarwiono je hematoksyliną i eozyną oraz poddano odczynom immunohistochemicznym. Immunohistochemia Skrawki z dystalnych odcinków jelita grubego (końcowe 10 cm od brzegu odbytu) zostały poddane analizie immunohistochemicznej. W preparatach mikroskopowych badano następujące antygeny: cyklooksygeneza-2 (COX-2), śródbłonkowy czynnika wzrostu naczyń (VEGF) oraz onkogen c-myc. Odczyny immunohistochemiczne przeprowadzono na skrawkach parafinowych o grubości 2 µm. Po odparafinowaniu w szeregu ksylenów i odwodnieniu w szeregu alkoholi skrawki płukano w kilku zmianach wody destylowanej. W celu odzyskania antygenowości tkanek oraz otwarcia drogi dla przeciwciał skrawki gotowano w 0,01M buforze cytrynianowym o pH 6 (Dako Cytomation, Target Retrieval Solution) w kuchence mikrofalowej przy następujących poziomach mocy 360 W (2x5 min), 180 W (2x5 min), 90 W (2x5 min). Po wystudzeniu, skrawki płukano dwukrotnie w 0,05 M buforze TRIS (TBS, Dako Cytomation) o pH 7,6 przez 5 min i inkubowano przez 30 min w 0,3% roztworze nadtlenku wodoru (H2O2) celem zablokowania aktywności endogennej peroksydazy. Następnie poddano je całonocnej inkubacji z pierwotnymi przeciwciałami skierowanymi przeciwko antygenom: VEGF (Upstate NY, clone: JH121, rozcieńczenie 1:50), c-myc (Santa Cruz, clone 9E10; rozcieńczenie 1:200) oraz COX-2 (Cayman Chemical; rozcieńczenie

443

at a thickness of 4 µm and stained with hematoxilin and eosin. Immunohistochemical Next, the paraffin sections were mounted onto Super Frost slides, deparaffinized, then treated in a microwave oven in a solution of citrate buffer with a pH of 6 for 30 minutes (2x5 minutes 360 W, 2x5 minutes 180 W, 2x5 minutes 90 W) and transferred to distilled water. Endogenous peroxidase activity was blocked by 0,3% hydrogen peroxide in distilled water for 30 minutes, and then sections were rinsed with Tris-buffered saline (TBS, Dako Cytomation, Denmark) and incubated all night with monoclonal mouse anti-VEGF antibody (Upstate NY, clone: JH121), dilution: 1:50; monoclonal mouse anti-c-myc antibody (Santa Cruz, clone 9E10), dilution: 1:200; and polyclonal goat antiCOX-2 antibody (Cayman Chemical), dilution 1:500. Afterwards, EnVision+Systems-HRP for mouse antibodies (VEGF and c-myc) and LSAB+ Systems-HRP for COX-2 (Dako Cytomation, Denmark), prepared according to the instructions of the manufacturer, were used. Visualisation was performed by incubating the sections in a solution of 3,3'-diaminobenzidine (Dako Cytomation, Denmark). After washing, the sections were counter-stained with hematoxylin and coverslipped. For each antibody and for each sample, a negative control was processed. Negative controls were carried out by incubation in the absence of the primary antibody and always yielded negative results. For positive immunohistochemical results in endothelial cells, we considered: – cytoplasmic immunoexpression for VEGF, – cytoplasmic and paranuclear immunoexpression for COX-2, – nuclear immunoexpression for c-myc. The immunoexpression index, defined as the percentage of the cells with a positive immunohistochemical reaction, was derived according to the following scale: 1) below 5% of cells with positive immunohistochemical reaction, 2) between 5 and 20% of cells with positive immunohistochemical reaction, 3) between 21 and 50% of cells with positive immunohistochemical reaction, 4) over 50% of cells with positive immunohistochemical reaction. To objectify the immunohistochemilcal results of colonic endothelial cells, we created the


444

M. Spychalski i wsp.

1:500). Przeciwciała pierwotne rozpuszczono w rozcieńczalniku zawierającym komponentę blokującą tło (Dako Cytomation; Antibody Diluent with Background Reducing Components). Inkubację przeprowadzono w komorze wilgotnej w temp. 4oC. Po inkubacji, skrawki dwukrotnie płukano w buforze TBS, a następnie, aby uwidocznić reakcje antygen-przeciwciało, zastosowano odpowiedni system wizualizacyjny: EnVision+Systems-HRP dla przeciwciał pierwotnych VEGF i c-myc oraz LSAB+Systems-HRP dla COX-2 (DakoCytomation, Denmark). Po inkubacji skrawków z użyciem wtórnych przeciwciał znakowanych peroksydazą chrzanową przeprowadzano reakcję enzymatyczną stosując substrat dla peroksydazy – tetrachlorek 3,3 diaminobenzydyny (DAB). Po zakończeniu reakcji immunohistochemicznej jądra komórkowe podbarwiano hematoksyliną wg Meyera (2 min), a następnie odwadniano w szeregu alkoholi o rosnących stężeniach, przeprowadzano przez szereg ksylenów i zaklejano DPX. Stosując powyżej opisaną procedurę immunohistochemiczną, kontrolę negatywną stanowiły skrawki, w których pierwotne przeciwciało zastąpiono buforem TBS. Za pozytywny wynik reakcji immunohistochemicznej przyjmowano w komórkach nabłonkowych: – odczyn cytoplazmatyczny dla VEGF, – odczyn cytoplazmatyczny i okołojądrowy dla COX-2, – odczyn jądrowy dla c-myc. Indeks odczynu immunohistochemicznego (odsetek komórek z pozytywnym wynikiem reakcji) określano wg następującej skali: 1) poniżej 5% komórek z odczynem pozytywnym, 2) 5-20% komórek z odczynem pozytywnym, 3) 21-50% komórek z odczynem pozytywnym, 4) ponad 50% komórek z odczynem pozytywnym. W celu obiektywizacji wyników immunohistochemicznych w nabłonku jelita grubego stworzyliśmy wskaźnik immunoreaktywności będący sumą dwóch najczęściej zliczanych indeksów immunoreaktywności dla poszczególnych antygenów w całym jelicie u każdego szczura. Jego wartość minimalna (suma indeksów) mogła wynosić zatem 2, maksymalna 8. Metody statystyczne Badane zmienne przedstawiono za pomocą mediany i przedziału kwartylowego oraz testo-

immunoreactivity index, which we defined as the sum of the most frequent immunoexpression indexes of every investigated antigen in the whole colon of the examined rat. It ranged from 2 to 8. Statistical methods The results were analyzed according to well known statistical methods by using StatSoft Statistica for Windows, release 6.0 (StatSoft Inc., Tulsa, USA). Data were presented as median with quartile range. To determine differences between groups the Mann-Whitney U test were used (due to nonparametric distribution of variables). RESULTS 1. Celecoxib reduced the number of ACF in treated rats. ACF reduction was dependent on celecoxib dose (fig. 1, tab. 2). The median number of ACF in rats not treated with celecoxib was 3.2 per field of vision; This number was nearly two times less in the group of animals treated with celecoxib at a dose of 10 mg/day (p<0.001). Further reduction of the number of ACF was observed in the group of rats treated with celecoxib at a dose of 30 mg/day. The median number of ACF in this group was 0.75 per field of vision. All differences between the groups were statistically significant. 2. VEGF immunoexpression increased in AOM-treated rats. Celecoxib reduced VEGF immunoexpression. An increase in the VEGF immunoreactivity index was observed in each group of animals treated with AOM (fig. 2, tab. 3). The median VEGF immunoreactivity index in the group not treated with celecoxib was 6. In the group of animals treated with celecoxib at a dose of 10 mg/day, the median index was 25% lower. In the group of animals treated with celecoxib at a dose of 30 mg/day, the median index was 5. The differences between the groups treated with celecoxib and those solely exposed to AOM were statistically significant (p=0.005). The differences in the median VEGF immunoreactivity index between the two groups of rats treated with different doses of celecoxib were not statistically significant. 3. COX-2 immunoexpression increased in AOM-treated rats. Celecoxib did not reduce COX-2 immunoexpression. An increase in the COX-2 immunoreactivity index was observed


445

Celekoksyb – selektywny inhibitor cykooksygenazy-2

wano za pomocą testu U Manna-Whitney’a. Dla zastosowanego testu przyjęto poziom istotności a = 0,05. Analizę statystyczną wykonano przy użyciu programów: SPSS PC i STATISTICA. WYNIKI 1. Celekoksyb zmniejszał liczbę ACF w badanych grupach zwierząt. Zmniejszenie liczby ACF było zależne do dawki celekoksybu (ryc. 1, tab. 2). Mediana liczby ACF w grupie szczurów nieleczonych celekoksybem wynosiła 3,2 na pole widzenia. W grupie zwierząt poddanych kuracji celekoksybem w dawce 10 mg/dobę ilość ACF okazała się prawie dwukrotnie niższa (p<0,001). Dalsze zmniejszenie liczby ACF zaobserwowano w grupie leczonej celekoksybem w dawce trzykrotnie wyższej. Mediana ACF wynosiła 0,75 (p=0,013). Różnice w liczbie ACF pomiędzy badanymi grupami zwierząt były istotne statystycznie. 2. Ekspresja VEGF większa po ekspozycji na AOM. Celekoksyb zmniejsza ekspresję VEGF. Zwiększenie wskaźnika immunoreaktywności w zakresie VEGF zaobserwowano we wszystkich grupach poddanych ekspozycji na azoksymetan (ryc. 2, tab. 3). Mediana wskaźnika immunoreaktywności w grupie szczurów nieleczonych celekoksybem wynosiła 6. W grupie zwierząt poddanych kuracji celekoksybem w dawce 10 mg/dobę mediana wskaźnika VEGF okazała się o 25% niższa. W grupie szczurów leczonych celekoksybem w dawce 30 mg/dobę również zaobserwowano obniżenie immunoekspresji VEGF. Mediana wskaźnika wyniosła 5. Różnice pomiędzy grupami leczonymi celekoksybem a grupą kontrolną z azoksymetanem były istotne statystycznie (p=0,005). Nie stwierdzono zależności statystycznych w grupach zwierząt leczonych dwoma różnymi dawkami celekoksybu. 3. Wzrost ekspresji COX-2 w grupach poddanych działaniu AOM. Celekoksyb nie zmniej-

in each group of animals treated with AOM (fig. 3, tab. 4). It was significantly higher than the control group. The median index in the group not treated with celecoxib was 7. The same index was observed in the group treated with celecoxib in a dose of 10 mg/day. The median index of the group treated with celecoxib in a dose of 30 mg/day increased to 8, but this increase was not statistically significant. 4. c-myc immunoexpression increased in AOM-treated rats. Celecoxib did not reduce c-myc immunoexpression. An increase in the c-myc immunoreactivity index was observed in each group of animals treated with AOM (fig. 4, tab. 5). This relationship was statistically significant as compared to the control group. The median index of the group not treated with celecoxib was 5. It increased to 6 in groups of animals treated with celecoxib. We did not observed statistically significant differences between the groups exposed to AOM. DISCUSSION In our experiment, we designed a new method of drug administration for the tested animals. The standard method, described in the li-

Ryc. 1. Rozkład statystyczny liczby ACF przypadających na pole widzenia w dystalnym odcinku jelita grubego szczurów Fig. 1. Statistical distribution of number of ACF per field of vision in the distal part of the colon of examined rats

Tabela 2. Liczba ACF przypadająca na pole widzenia w dystalnym odcinku jelita grubego szczurów Table 2. Number of ACF per field of vision in the distal part of the colon of examined rats

Grupa / Group number 1 2 3 4

Mediana / Median Percentyl 25 / 25th number of ACF/field of Percentile vision 1,7 1,5 0,75 0,3 3,2 2,25 0,2 0,2

Percentyl 75 / 75th Percentile

p vs grupa 4 / vs group 4

2,2 1,5 4,5 0,2

<0,001 0,013 <0,001 -


446

M. Spychalski i wsp. Tabela 3. Wskaźnik immunoreaktywności VEGF w nabłonku jelita grubego Table 3. VEGF immunoreactivity index in colon epithelial cells

Grupa / Group number 1 2 3 4

Mediana / Median Percentyl 25 / 25th number of ACF/field of Percentile vision 4,5 4 5 3 6 6 4 4

szył ekspresji COX-2. Zwiększenie wskaźnika immunoreaktywności w zakresie COX-2 zaobserwowano we wszystkich grupach poddanych ekspozycji na azoksymetan (ryc. 3, tab. 4). Wartość tego indeksu była istotnie statystycznie wyższa w porównaniu do grupy kontrolnej. Mediana wskaźnika immunoreaktywności w grupie szczurów nieleczonych celekoksybem wynosiła 7. W grupie zwierząt poddanych kuracji celekoksybem w dawce 10 mg/dobę mediana wskaźnika COX-2 okazała się taka sama. W grupie szczurów leczonych celekoksybem w dawce 30 mg/dobę zwiększyła się do 8, ale zależność ta nie była istotna statystycznie. 4. Ekspresja c-myc większa po ekspozycji na AOM. Celekoksyb nie zmniejszył ekspresji cmyc. Zwiększenie wskaźnika immunoreaktywności c-myc zaobserwowano we wszystkich grupach poddanych ekspozycji na azoksymetan (ryc. 4, tab. 5). Tendencja okazała się istotna statystycznie. Mediana wskaźnika immunoreaktywności w grupie szczurów nieleczonych celekoksybem wynosiła 5. W grupach zwierząt poddanych kuracji celekoksybem wskaźnik immunoreaktwyności wzrósł do 6. Nie wykazano istotnym statystycznie różnic w immunoekspresji c-myc pomiędzy grupami zwierząt poddanymi ekspozycji na azoksymetan.

Percentyl 75 / 75th Percentile

p vs grupa 4 / vs group 4

5 6 6 5

0,82 0,792 0,029 -

Ryc. 2. Rozkład statystyczny wskaźnika immunoreaktywności VEGF w nabłonku jelita grubego Fig. 2. Statistical distribution of VEGF immunoreactivity index in colon epithelial cells

OMÓWIENIE W przeprowadzonym eksperymencie zastosowaliśmy nowy sposób podawania leku zwierzętom doświadczalnym. W dostępnym pi-

Ryc. 3. Rozkład statystyczny wskaźnika immunoreaktywności c-myc w nabłonku jelita grubego Fig. 3. Statistical distribution of COX-2 immunoreactivity index in colon epithelial cells

Tabela 4. Wskaźnik immunoreaktywności c-myc w nabłonku jelita grubego Table 4. COX-2 immunoreactivity index in colon epithelial cells

Grupa / Group number 1 2 3 4

Mediana / Median Percentyl 25 / 25th number of ACF/field of Percentile vision 7 7 8 7 7 6 3,5 3

Percentyl 75 / 75th Percentile

p vs grupa 4 / vs group 4

8 8 8 4

<0,001 <0,001 <0,001 -


447

Celekoksyb – selektywny inhibitor cykooksygenazy-2 Tabela 5. Wskaźnik immunoreaktywności COX-2 w nabłonku jelita grubego Table 5. c-myc immunoreactivity index in colon epithelial cells

Grupa / Group number 1 2 3 4

Mediana / Median Percentyl 25 / 25th number of ACF/field of Percentile vision 6 5 6 5 5 4 3 2

śmiennictwie do tej pory leki dodawano do paszy. Standardowe dawki celekoksybu znane z piśmiennictwa wynosiły od 500 do 1500 ppm (parts per million) (13, 14). Oznaczało to, iż do 1000 g paszy dodawano od 0,5 do 1,5 g badanego leku. Pomimo faktu, że jest to przyjęty sposób dawkowania leków w doświadczeniach na zwierzętach, naszym zdaniem rodzi on ryzyko dużego błędu metodycznego. Podstawowym założeniem w takim badaniu musi być to, że zwierzęta codziennie spożywają ściśle określoną i stałą ilość pokarmu. Dla szczurów F344 zapotrzebowanie dobowe na standardową paszę wynosi około 20 g. Jednak w przypadku pogorszenia stanu ogólnego szczurów może potencjalnie dochodzić do zmniejszenia ilości spożywanego pokarmu. Dodatkowo, należy wziąć pod uwagę fakt, że zwierzęta w okresie trwania doświadczenia przebywają po kilka osobników w klatce. Bardzo prawdopodobne staje się zwiększenie ilości spożywanego pokarmu przez osobniki dominujące, kosztem zwierząt słabszych. W przypadku zaproponowanego doświadczenia, w którym porównywano dwie dawki tego samego leku, elementem kluczowym dla wiarygodności uzyskanych wyników wydaje się precyzyjne dawkowanie leku. Zaproponowany przez nas sposób dawkowania – podawanie roztworu celekoksybu za pomocą zgłębnika żołądkowego – zapewniało ten standard. Doświadczenie osoby wykonującej codzienne zgłębnikowanie żołądka szczurów gwarantuje bezpieczeństwo tej metody. Podczas trwania doświadczenia doszło tylko do trzech zgonów zwierząt. Stanowi to 8,6% populacji zwierząt eksperymentalnych. Podczas przeprowadzonych sekcji nie stwierdzono perforacji przewodu pokarmowego w tej grupie. Wydaje się, że zaproponowana metoda, choć bardziej pracochłonna, stanowi racjonalną alternatywę dla dotychczasowych sposobów podawania substancji leczniczych. Szczególne zastosowanie powinna mieć w sytuacji badań porównawczych skuteczności różnych dawek substancji aktywnej.

Percentyl 75 / 75th Percentile

p vs grupa 4 / vs group 4

7 7 7 3

<0,001 <0,001 <0,001 -

Ryc. 4. Rozkład statystyczny wskaźnika immunoreaktywności COX-2 w nabłonku jeltia grubego Fig. 4. Statistical distribution of c-myc immunoreactivity index in colon epithelial cells

terature, is based on adding drugs to a commercial diet. The most commonly used doses of celecoxib were between 500 and 1500 ppm (parts per million) (13, 14), which means that 0.5 to 1.5 grams of the drug is added to 1000 grams of food. In our opinion, although the described method is commonly used by various investigators, it contains a serious risk of methodological error. The most important principle in this method is the fact that the tested animals consume a strictly defined, constant amount of nourishment. For the F344 rats, the daily food requirement is 20 grams, on average, but, with the deterioration of the tested animals’ general condition, food consumption may have been reduced. Additionally, during the experiments, up to five animals were housed in a single cage. This fact makes an increase in food consumption by stronger rats even more probable. In the case of our experiment’s goal, direct comparison of two celecoxib doses, the critical role of precise drug administration is evident. The new method of drug administration, by gastric tube, assured that the doses of celecoxib were precise. The key point of the proposed method is the experience of the person who performs gastric intubation, which guarantees high safety for the


448

M. Spychalski i wsp.

W prezentowanej pracy potwierdziliśmy chemoprewencyjne działanie selektywnego inhibitora cyklooksygenazy-2, celekoksybu. Lek ten znamiennie statystycznie obniża liczbę stanów przedrakowych – ACF w dystalnej części jelita grubego szczurów eksponowanych na karcynogen – azoksymetan. W doświadczeniu udowodniono, że stopień działania chemoprewencyjnego zależy od dawki podanego leku. Mediana ACF na pole widzenia w grupie nie leczonej wynosiła 3,2. W grupie szczurów leczonych celekoksybem w dawce 10 mg/dzień okazała się dwukrotnie mniejsza, zaś w grupie leczonej celekoksybem w dawce 30 mg/kg czterokrotnie mniejsza. W naszym modelu doświadczalnym porównaliśmy skuteczność działania chemoprewencyjnego dwóch różnych dawek celekoksybu. Wykazaliśmy, że hamowanie procesu karcynogenezy jest zależne od dawki leku. Podobne wyniki uzyskali inni autorzy. Reddy i wsp. udowodnili, że celekoksyb w sposób zależny od dawki hamuje rozwój gruczolakoraków jelita grubego szczurów F344 (15). Yamada i wsp. dowiedli, że celekoksyb hamuje również ilość dysplastycznych krypt jelitowych wykazujących nadekspresję beta kateniny (16). Działanie to było również zależne od dawki. Stopień hamowania procesu karcynogenezy przez selektywny inhibitor cyklooksygenazy-2 wynosił odpowiednio 41 i 34%. Odnotowana przez nas supresja liczby ACF w badanych grupach była większa – 50% dla niższej dawki celekoksybu oraz 75% dla dawki wyższej. Działanie chemoprewencyjne selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy-2 przypisuje się ich działaniu receptorowemu oraz pozareceptorowemu. Blokowanie enzymu COX-2 skutkuje zmniejszeniem ilości produktów rozkładu kwasu arachidonowego, będącego prekursorem prostanoidów, leukotrienów oraz czynnika aktywujące płytki (PAF). Produktem o największym znaczeniu w karcynogenezie jest prostaglandyna PgE2 (17). Jej związanie z receptorem EP2 wiedzie do wzrostu stężenia II przekaźnika z nim związanego (cAMP), co z kolei koreluje ze wzrostem ilości VEGF (18, 19). O odwrotnym działaniu świadczył proces związany z receptorem EP3. Jego pobudzenie wywołuje zahamowanie cyklazy adenylanowej i spadek cAMP. Co ciekawe, gen dla receptora EP3 ulega częstej mutacji w przebiegu raka jelita grubego (20). Wyniki przytoczonych badań jednoznacznie wskazują, iż angiogeneza, będąca

procedure. In our experiment, three rats died before the study’s termination, which accounts for only 8.6% of all tested animals. No deaths were connected to drug administration, which might have caused problems such as esophagus or stomach perforation. The proposed method, although more time-consuming and sophisticated, seems to be a rational alternative to the standard method of drug administration. In our opinion, it should be used especially in experiments directly comparing different doses of the same substance. In our experiment, we confirmed the chemopreventive activity of a selective COX-2 inhibitor, celecoxib. It reduced the total number of CRC preneoplastic lesions – ACF – in the distal part of rats’ colons exposed to AOM. In our experiment, we proved that this activity was dose-dependent. The median number of ACF in the group of rats not treated with celecoxib was 3.2. In the group treated with celecoxib at a dose of 10 mg/rat/24 h, the median was decreased by nearly two times. In the group treated with celecoxib at a higher dose, we observed a fourfold reduction in median number of ACF. In our experiment, we directly compared the chemopreventive effectiveness of two different celecoxib doses. We proved that the inhibition of CRC carcinogenesis is dose-dependent. Similar results have been presented by other authors. Reddy et al. proved that celecoxib used in a dose-dependent manner inhibited the occurrence of colorectal cancer in the population of F344 rats (15). Yamada et al. showed that celecoxib hindered the number of dysplastic crypt foci with beta catenin overexpression (16). This effect was also dose-dependent. Inhibition of CRC carcinogenesis by selective COX-2 inhibitor was 41 and 34%. In our experiment, we observed greater ACF decrease with the administration of celecoxib: decreases of 50% and 75% for the lower and higher doses of celecoxib, respectively. Inhibition of CRC development by celecoxib is connected to COX-2-dependent and -independent pathways. Inhibition of COX-2 leads to a decrease in the amount of arachidonic acid metabolites, mainly prostanoids, leukotriens and platelet activator factor (PAF). Prostaglandin E2 (PgE2) is the product of arachidonic acid strictly involved in carcinogenesis process (17). It increases the second messenger (cGMP) via EP2 receptor, which enhances angiogenesis, expressed as VEGF up-regulation


Celekoksyb – selektywny inhibitor cykooksygenazy-2

jednym z kluczowych procesów umożliwiających rozwój nowotworu, jest ściśle związana z nadekspresją COX-2 w raku jelita grubego, a stosowanie inhibitora COX-2 hamuje ten proces. Wyniki naszego doświadczenia zdają się potwierdzać tę hipotezę. Zaobserwowaliśmy wzrost wskaźnika immunoreaktywności VEGF w nabłonku jelita grubego w grupie zwierząt poddanych ekspozycji na karcynogen w porównaniu do kontroli. Stosowanie celekoksybu redukowało tę immunoreaktywność do poziomu grupy kontrolnej. Nie wykazaliśmy istotnych statystycznie różnic w ekspresji VEGF pomiędzy grupami leczonymi różnymi dawkami celekoksybu. Wyniki doświadczenia dowodzą nadrzędnej roli hamowania angiogenezy w chemoprewencyjnym działaniu selektywnych inhibitorów COX-2. Działanie receptorowe selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy-2 nie tłumaczy w pełni ich skuteczności w chemoprewencji raka jelita grubego. W badaniach in vitro udowodniono, że celekoksyb indukuje apoptozę w komórkach raka jelita grubego nie wykazujących ekspresji COX-2, a egzogenne podanie prostaglandyny PgE2 tylko częściowo hamuje ten proces (21, 22). W przedstawionym doświadczeniu pośrednio potwierdzono hipotezę o pozareceptorowym mechanizmie działania celekoksybu. Zaobserwowaliśmy zależne od dawki leku zmniejszenie liczby stanów przednowotworowych w jelitach szczurów, obserwując jednocześnie, że zmniejszenie ekspresji VEGF okazało się niezależne od dawki stosowanego leku. Musi zatem istnieć inny mechanizm chemoprewencji celekoksybu niepodporządkowany hamowaniu angiogenezy. Postulowanym mechanizmem działania pozareceptorowego jest oddziaływanie koksybów na szlak K-ras – czynnik transkrypcyjny NF kB. Mutację genu Ras ujawnia się w większości raków jelita grubego (23). Prowadzi ona do aktywacji czynnika transkrypcyjnego NF kB, który aktywuje szereg genów odpowiedzialnych za nasilenie proliferacji, hamowanie apoptozy oraz nasilenie angiogenezy (m.in. cyklina D1, COX-2) (24). Celekoksyb redukuje aktywność kinaz inhibitora NF kB (25). Hamuje to oddzielanie części aktywnej czynnika transkrypcyjnego i jego przechodzenie do jądra komórkowego (26, 27). W prezentowanym doświadczeniu sprawdziliśmy pośrednio znaczenie tego szlaku w działaniu chemoprewencyjnym celekoksybu poprzez ocenę immunoreaktywności COX-2. W

449

(18, 19). The opposite effect is connected to the prostaglandin EP3 receptor. Its activation leads to the cAMP decrease, but the EP3 gene is commonly mutated during colorectal carcinogenesis (20). This fact clearly demonstrates the role of COX-2 in angiogenesis during colorectal carcinogenesis. Treatment with selective COX-2 inhibitors hinders this process. The results of our study confirm these findings. We observed an increase in VEGF immunoreactivity index in colon epithelial cells among rats exposed to AOM as compared to the control group. Treatment with celecoxib, independent of dose, decreased VEGF immunoexpression to the level observed in the control group. We did not observe differences in VEGF immunoexpression between the groups treated with different doses of celecoxib. The results of our experiment prove that angiogenesis inhibition is a major contributor to the overall chemopreventive activity of celecoxib. COX-2 inhibition does not fully explain the chemopreventive activity of coxibs. In the in vitro studies, it was proven that celecoxib induces apoptosis in colon cancer cells and that exogenous PgE2 supply only partially inverts this process (21, 22). In our experiment, we indirectly confirmed the celecoxib COX-2 independent pathway. We observed that the decrease in the number of ACF in animal groups treated with the drug was dose-dependent; VEGF immunoreactivity index reduction was also dose-independent. This leads to the assumption that there is a mechanism not connected to angiogenesis inhibition that is partly responsible for the celecoxib chemoprevention activity. One of postulated mechanisms, which is responsible for COX-2 independent activity, is connected with the K-Ras gene – nuclear factor kB (NF kB) pathway. K-Ras mutation is observed in the majority of colorectal cancer cases (23) and leads to NF kB activation. This transcryptic factor is involved in the immediate early transcription of a large array of genes connected with proliferation, angiogenesis and inhibition of apoptosis (cyclin D1, COX-2 and others) (24). Celecoxib modulates the activity of NF kB inhibitor kinases (25), which leads to the hindrance of NF kB active part release and its transfer to the nucleus (26, 27). In our study, we indirectly examined the role of this pathway in celecoxib activity by COX-2 immunoreactivity index assessment. In the case of NF kB inhibition, COX-2 expression


450

M. Spychalski i wsp.

przypadku hamowania czynnika transkrypcyjnego NF kB dochodzi do zmniejszenia ekspresji COX-2. My nie zaobserwowaliśmy takich zmian. Podawanie celekoksybu nie skutkowało również zmniejszeniem immunoekspresji cmyc. Blokowanie tego onkogenu mogłoby również leżeć u podłoża pozareceptorowego mechanizmu chemoprewencji selektywnych inhibitorów COX-2.

decreased. We did not observe index reduction among animals treated with celecoxib. We also did not observe a decrease in c-myc immunoexpression during celecoxib therapy. Inhibition of this oncogene could be another pathway in the COX-2 independent mechanism of celecoxib action.

CONCLUSION PODSUMOWANIE W prezentowanej pracy udowodniliśmy chemoprewencyjne działanie selektywnego inhibitora cyklooksygenazy-2 – celekoksybu. Hamowanie karcynogenezy jest uzależnione od dawki stosowanego leku. Wykazaliśmy, że celekoksyb wykazuje zdolność hamowania procesu angiogenezy, ocenianej poprzez zmniejszenie immunoekspresji VEGF. Pośrednio potwierdziliśmy hipotezę o dodatkowym, pozareceptorowym działaniu chemoprewencyjnym koksybów. Nie udało się jednak dowieść roli inhibicji czynnika transkrypcyjnego NF kB oraz onkogenu c-myc w tym procesie. Te zagadnienia wymagają zatem dalszych badań.

The results of our study confirm the chemopreventive potential of celecoxib on the animal model of chemically induced colon cancer. We have proven that celecoxib reduces the number of colonic pre-malignant lesions in a dose-dependent manner. Inhibition of angiogenesis, assessed by VEGF immunoexpression analysis, probably determines celecoxib’s impairment of carcinogenesis process. We indirectly proved the hypothesis of a COX-2 independent mechanism of celecoxib action in overall chemopreventive activity. We did not, however, prove the role of NF kB and c-myc inhibition by selective COX-2 inhibitors in this process. These issues need further research.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Landis S, Murray T, Bolden S et al.: Cancer Statistics. CA Cancer J Clin 1998; 48: 6-29. 2. Montoya RG, Wargovich MJ: Chemoprevention of gastrointestinal cancer. Cancer Metastasis Rev 1997; 16(3-4): 405-19. 3. Tomeo CA, Colditz GA, Willett WC et al.: Harvard report on cancer prevention. Cancer causes and control 1999; 10: 167-80. 4. Arbman G, Axelson O, Ericsson-Begodzkim AB et al.: Cereal fiber, calcium, and colorectal cancer. Cancer 1992; 69: 2042-48. 5. Willett WC, Stampfer MJ, Colditz GA et al.: Relation of meat, fat, and fiber intake to the risk of colon cancer in a prospective study among women. N Engl J Med 1990; 323: 1664-72. 6. Buecher B, Thouminot C, Menanteau J et al.: Fructooligosaccharide associated with celecoxib reduces the number of aberrant crypt foci in the colon of rats. Reprod Nutr Dev 2003; 43(4): 347-56. 7. Wei M, Morimura K, Wanibuchi H et al.: Chemopreventive effect of JTE-522, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor, on 1, 2-dimethylhydrazine-induced rat colon carcinogenesis. Cancer Lett 2003; 202(1): 11-16. 8. Brown WA, Skinner SA, Malcontenti-Wilson C et al.: Non-steroidal anti-inflammatory drugs with different cyclooxygenase inhibitory profiles that prevent aberrant crypt foci formation but vary in acu-

te gastrotoxicity in a rat model. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15(12): 1386-92. 9. Bird RP: Observation and quantification of aberrant crypts in the murine colon treated with a colon carcinogen: preliminary findings. Cancer Lett 1987; 37: 147-51. 10. Steinbach G, Lynch PM, Phillips RK et al.: The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 2000; 342: 1946-52. 11. Juni P, Nartey L, Reichenback S et al.: Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet 2004; 364: 2021-29. 12. Kobaek-Larsen M, Fenger C, Hansen K et al.: Comparative study of histopathologic characterization of azoxymethane-induced colon tumors in three inbred rat strains. Comp Med 2002; 52(1): 50-57. 13. Arber N, Eagle CJ, Spicak J et al.: Celecoxib for the prevention of colorectal adenomatous polyps. N Engl J Med 2006; 355(9): 885-95. 14. Jacoby RF, Seibert K, Cole CE et al.: The cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib is a potent preventive and therapeutic agent in the min mouse model of adenomatous polyposis. Cancer Res 2000; 60(18): 5040-44. 15. Kawamori T, Rao CV, Seibert K et al.: Chemopreventive activity of celecoxib, a specific cyclooxygenase-2 inhibitor, against colon carcinogenesis. Cancer Res 1998; 58: 409-12.


Celekoksyb – selektywny inhibitor cykooksygenazy-2

16. Reddy BS, Hirose Y, Lubet R et al.: Chemoprevention of colon cancer by specific cyclooxygenase2 inhibitor, celecoxib, administered during different stages of carcinogenesis. Cancer Res 2000; 60(2): 293-97. 17. Yamada Y, Yoshimi N, Hirose Y et al.: Suppression of occurrence and advancement of beta-catenin-accumulated crypts, possible premalignant lesions of colon cancer, by selective cyclooxygenase-2 inhibitor, celecoxib. Jpn J Cancer Res 2001; 92(6): 617-23. 18. Grosch S, Tegeder I, Niederberger E et al.: Cox2 independent induction of cell cycle arrest and apoptosis in colon cancer cells by selective COX-2 inhibitor, celecoxib. FASEB J 2001; 15(14): 2742-44. 19. Bing RJ, Miyataka M, Rich KA et al.: Nitric oxide, prostanoids, cyclooxygenase and angiogenesis in colon and breast cancer. Clin Cancer Res 2001; 7: 3385-92. 20. Amano H, Ando K, Minamida S et al.: Adenylate cyclase/protein kinase A signaling pathway enhances angiogenesis through induction of vascular endothelial growth factor in vivo. Jpn J Pharmacol 2001; 87: 181-88. 21. Shoji Y, Takahashi M, Kitamura T et al.: Downregulation of prostaglandin E receptor subtype EP3 during colon cancer development. Gut 2004; 53(8): 1151-58. Pracę nadesłano: 12.03.2008 r. Adres autora: 90-647 Łódź, Pl. Hallera 1

451

22. Tegeder I, Pfeilschifter J, Geisslinger G: Cyclooxygenase- independent actions of cyclooxigenase inhibitors. FASEB J 2001; 15(12): 2057-72. 23. Kawamori T, Uchiya N, Sugimura T et al.: Enhancement of colon carcinogenesis by prostaglandin E2 administration. Carcinogenesis 2003; 24(5): 985-89. 24. Bos JL, Fearon ER, Hamilton SR et al.: Prevalence of ras gene mutations in human colorectal cancers. Nature 1987; 327(6120): 293-97. 25. Barré B, Perkins ND: A cell cycle regulatory network controlling NF-kappa B subunit activity and function. EMBO J 2007; 26(23): 4841-55. Epub 2007 Oct 25. 26. Shishodia S, Koul D, Aggarwal BB: Cyclooxygenase (COX)-2 inhibitor celecoxib abrogates TNFinduced NF-kappa B activation through inhibition of activation of I kappa B alpha kinase and Akt in human non-small cell lung carcinoma: correlation with suppression of COX-2 synthesis. J Immunol 2004; 173(3): 2011-22. 27. Takada Y, Khuri F, Aggawal BB: Protein farnesyltransferase inhibitor (SCH 66336) abolishes NFkappa B activation induced by various carcinogens and inflammatory stimuli leading to suppression of NF-kappa B-regulated gene expression and up-regulation of apoptosis. J Biol Chem 2004; 18; 279(25): 26287-99.


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2008, 80, 5, 452–465

ROLA ULTRASONOGRAFII, TOMOGRAFII KOMPUTEROWEJ ORAZ BAC W DIAGNOSTYCE ZMIAN OGNISKOWYCH W TRZUSTCE – OKREŚLENIE WSKAZAŃ DO ZASTOSOWANIA BIOPSJI THE ROLE OF ULTRASOUND, COMPUTED TOMOGRAPHY AND FNAB IN THE DIAGNOSIS OF PANCREATIC MASS LESIONS – DEFINING THE INDICATIONS FOR FNAB APPLICATION

GRZEGORZ ĆWIK, GRZEGORZ WALLNER, ALEKSANDER CIECHAŃSKI, PRZEMYSŁAW MĄDRO, TOMASZ SKOCZYLAS Z II Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej, Gastroenterologicznej i Nowotworów Układu Pokarmowego UM w Lublinie (2 nd Chair and Department of General, Gastrointestinal Surgery and Surgical Oncology of the Digestive Tract, Medical University in Lublin) Kierownik: prof. dr hab. G. Wallner

Gruczolakorak jest najczęstszą postacią ze wszystkich guzów trzustki. Należy różnicować go ze zmianami nienowotworowymi, głównie w przebiegu procesów zapalnych. Celem pracy było oznaczenie skuteczności badania ultrasonograficznego, tomografii komputerowej oraz przezskórnej biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej (BAC) przy ocenie zmian ogniskowych trzustki. Materiał i metodyka. W okresie od stycznia 1999 do stycznia 2004 r. diagnozowano i leczono w klinice 150 chorych z guzowatymi zmianami w obrębie trzustki. U wszystkich chorych wykonywano badania obrazowe usg/KT oraz BAC. Ostateczna weryfikacja otrzymanych wyników cytologicznych miała miejsce na podstawie leczenia operacyjnego (wynik badania histopatologicznego) lub obserwacji klinicznej (u chorych bez laparotomii). Statystyczne określenie czułości i swoistości badania usg/KT oraz BAC było oceniane w stosunku do wyników ostatecznej weryfikacji. Wyniki. Biopsja aspiracyjna cienkoigłowa pod kontrolą usg jest badaniem stosunkowo prostym i bezpiecznym. Ostatecznie w analizowanej grupie stwierdzono 99 (66%) guzów złośliwych i 51 (34%) niezłośliwych. W badaniu usg/TK przy różnicowej diagnostyce guzów trzustki została określona swoistość metody rzędu 77,27% oraz czułość 90%. Podobnie dla BAC swoistość wynosiła 100%, czułość 86,87%. Wnioski. Badanie usg oraz TK są wiarygodnymi badaniami określanymi przy diagnostyce różnicowej guzów trzustki. Ujemna wartość wyniku cienkoigłowej biopsji guza pozostaje w dalszym ciągu najpewniejszą metodą diagnostyczną, określoną wysokim poziomem czułości, swoistości i dokładności badania. Słowa kluczowe: guzy trzustki, ocena usg/TK, biopsja aspiracyjna cienkoigłowa Adenocarcinoma is the most frequent pathology diagnosed in patients with pancreatic mass lesions,and it must be differentiated into benign and inflammatory tumors. The aim of the study was to define the efficacy of ultrasound, computed tomography (US/CT) and fine-needle aspiration biopsy (FNAB) in the assessment of pancreatic mass lesions. Material and methods. The study population comprised 150 consecutive patients with heterogeneous pancreatic mass lesions treated at our department between 1999 and 2004. Imaging examinations with US/CT and FNAB were carried out in all the patients. The final nature of the tumor was established based on histopathology in patients who underwent surgery or based on the follow-up course in patients who were not referred to surgical exploration. The sensitivity and specificity of US/CT and FNAB were calculated by comparing the clinical diagnosis resulting from US/CT interpretation and FNAB results obtained before treatment with the final diagnosis.


Ultrasonografia, tomografia komputerowa oraz BAC w diagnostyce zmian ogniskowych w trzustce

453

Results. FNAB appeared to be a safe and relatively simple procedure with no remarkable complications. Malignant tumors were finally diagnosed in 99 (66%), and benign were finally diagnosed tumors in 51 (34%) patients. The sensitivity and specificity were calculated to be 90% and 77.3% for US/CT and 86.9% and 100% for FNAB, respectively. Conclusions. The imaging examination with US/CT is a relatively reliable method for the differential diagnosis of pancreatic mass lesions. A positive FNAB has still remained the most accurate diagnostic method. Key words: pancreatic tumors, US/CT estimation, fine-needle aspiration biopsy (FNAB)

Potwierdzenie zmiany rakowej w obrębie trzustki jest zdecydowanie złą cechą rokowniczą. W grupie tej nawet do 96% nie uda się przeprowadzić radykalnego postępowania leczniczego, a średnie przeżycie nie będzie dłuższe niż 12 mies. (1, 2, 3). U 40% chorych w trakcie początkowej diagnozy mamy do czynienia z obecnymi przerzutami, często ukrytymi w tej fazie oceny, a u następnych 40% rak jest na tyle miejscowo zaawansowany, że nie będzie można przeprowadzić radykalnej resekcji (4, 5). Małe guzy, potencjalnie lecznicze, odkrywane są w większości przypadkowo, najczęściej w badaniach obrazujących, rzadziej w testach laboratoryjnych (6, 7). Objawy raka trzustki zależą od jego umiejscowienia, wielkości oraz zajęcia narządów sąsiednich. Typowe objawy raka trzustki takie jak utrata masy ciała, anoreksja, bolesność stwierdzana w nadbrzuszu oraz dolegliwości bólowe w okolicy przykręgosłupowej, są zwykle mało specyficzne i niewyraźne we wstępnym okresie wzrostu guza, dlatego też u większości chorych prawidłowa diagnoza może być znacznie opóźniona (2, 6, 8). W przypadku małych guzów do 2 cm średnicy prawie połowa pacjentów nie zgłasza objawów chorobowych lub ignoruje pojawienie się nieokreślonych dolegliwości (2, 7). Pierwsze symptomy, zwykle mało charakterystyczne, występują u prawie 50% pacjentów już w okresie 6 mies. przed postawieniem diagnozy. Współczesne techniki obrazujące, jak: spiralna tomografia komputerowa, NMR (rezonans magnetyczny), EUS (endosonografia), angiografia, EPCW (endoskopowa pankreatocholangiografia wsteczna), PET (pozytonowa emisyjna tomografia), przyczyniły się do olbrzymiego postępu w ocenie zmian w obrębie trzustki (2, 7, 9, 10, 11). Definitywne ustalenie charakteru guza jest nadal poważnym problemem diagnostycznym. Pozytywny wynik cienkoigłowej biopsji przezskórnej, potwierdzający obecność komórek rakowych w zmianie ogniskowej,

The diagnosis of pancreatic cancer is associated with a poor prognosis. A curative treatment cannot be achieved in 96% of patients with a mean survival not longer than 12 months (1, 2, 3). At presentation, 40% of patients have metastatic disease, frequently undetectable in diagnostic work-up, and, in 40% of patients, locoregional advancement does not yield a curative treatment (4, 5). Small and potentially curable tumors are mainly detected incidentally, most frequently by imaging techniques and more rarely in laboratory testing (6, 7). Symptoms of pancreatic cancer are associated with the location of the tumor, its size and involvement of surrounding organs. Typical signs of pancreatic cancer, such as weight loss, loss of appetite, epigastric pain or back pain, are usually nonspecific and not pronounced in an early phase of tumor growth, making a correct diagnosis difficult (2, 6, 8). In small tumors not exceeding 2cm of diameter, almost half of the patients do not report any complaints or ignore an occurrence of undetermined symptoms (2, 7). The first symptoms, usually not characteristic, appear in nearly 50% of patients within 6 months prior to the diagnosis. Introduction of imaging techniques, such as spiral computed tomography (CT), nuclear magnetic resonance (NMR), endoscopic ultrasound (EUS), angiography, endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) and positron emission tomography (PET), have resulted in a pronounced advance in the assessment of pancreatic pathology (2, 7, 9, 10, 11). The final establishment of tumor type has still remained a serious diagnostic dilemma. Percutaneous fine-needle aspiration biopsy (FNAB) confirming cancer cells in pancreatic mass lesion has been the most reliable diagnostic method (1, 10, 12). The essential objective of FNAB is to differentiate between neoplastic and other nonmalignant mass lesions, most frequently in the


454

G. Ćwik i wsp.

pozostaje w dalszym ciągu najpewniejszą metodą oceny (1, 10, 12). Podstawowym celem BAC jest odróżnienie zmian o typie nowotworowym od innych, niezłośliwych zmian ogniskowych, najczęściej w przebiegu przewlekłego zapalenia trzustki lub powstałych w wyniku zmian pozapalnych (1, 8, 12). Zadaniem usg jest określenie struktury guza, jego wewnętrznej echogeniczności, homogenności tkanki, potwierdzenie obecności ewentualnych zmian degeneracyjnych oraz uwidocznienie zewnętrznego obrysu (1, 2, 12). Celem niniejszej pracy było określenie miejsca ultrasonografii oraz oznaczenie wskazań do zastosowania biopsji cienkoigłowej przy ocenie zmian ogniskowych w obrębie trzustki na podstawie przedstawionego materiału klinicznego. MATERIAŁ I METODYKA W okresie od stycznia 1999 do stycznia 2004 r. diagnozowano i leczono w II Katedrze i Klinice Chirurgii Ogólnej UM im. Feliksa Skubiszewskiego w Lublinie 150 chorych ze zmianami ogniskowymi o charakterze guza w obrębie trzustki, których po wykonaniu badań obrazujących zakwalifikowano do cienkoigłowej biopsji przezskórnej pod kontrolą usg. Wiek badanych wahał się od 24 do 82 lat. W badanej grupie było 69 (46%) kobiet w wieku od 31 do 80 lat (śr. 60,2±10,4 lat) i 81 (54%) mężczyzn w wieku od 24 do 82 lat (śr. 55,3±13,3 lat) (Z=2,3; p=0,02). Dodatkowo analizowano cechy kliniczne i biochemiczne, tj. stężenie antygenu CA-125, CA 19-9, objętość guza, wynik biopsji cytologicznej oraz aktywność bilirubiny, amylazy i lipazy. Weryfikację rodzaju zmiany ogniskowej stanowiły wyniki badania histopatologicznego oraz staranna obserwacja chorych, którzy nie byli poddani laparotomii. U wszystkich badanych potwierdzono obecność guza trzustki. Wielkość zmiany wahała się od 13 do ponad 70 mm w największym wymiarze. Objętość od 6 do 350 cm3. Podstawowym badaniem wizualizacyjnym było usg jamy brzusznej wykonywane w pracowni przyklinicznej aparatem firmy Hitachi 410 EUB z sondą convex 3,5 Mhz. W omawianym okresie w pracowni wykonano 6350 badań. Potwierdzone w obrazie zmiany guzowate trzustki, które weszły do szczegółowej analizy, stanowiły 2,36% przeprowadzanych badań diagnostycznych. Przy podejrzeniu naciekania

course of chronic pancreatitis or resulting from postinflammatory changes (1, 8, 12). The task of ultrasound is to define a tumor structure, its interior echogenicity, to confirm potential degenerative changes and identify its exterior margin (1, 2, 12). The objective of the current study was to define the role of ultrasound (US) and identify indications to FNAB in diagnostic work-up of pancreatic mass lesions in the light of the collected data. MATERIAL AND METHODS One hundred fifty patients with pancreatic mass lesions referred to US-guided FNAB after imaging diagnostics were treated in the Second Department of General Surgery, Medical University in Lublin between 1999 and 2004. Their age ranged between 24 and 82. Sixty-nine women (mean age 60.2±10.4; range 31-80) and 81 men (mean age 55.3±13.3; range 24-82) were in the investigated population (Z=-2.3; p=0.02). Clinical and biochemical parameters, such as CA-125, CA 19-9 levels, tumor volume, a result of FNAB, bilirubin, amylase and lipase levels, were analyzed. A type of pancreatic mass lesion was verified based on histopathology as well as a careful follow-up of the patients who did not undergo laparotomy. A pancreatic tumor was confirmed in all the patients. Tumor size ranged between 13 and 70 mm. Tumor volume ranged between 6 and 350 cm3. The essential imaging examination was abdominal US performed in our own ultrasound unit using Hitachi 410 EUB with ultrasound probe convex 3.5 MHz. During the time of the study, 6350 US examinations were carried out in our unit. The pancreatic mass lesions were detected in 2.36% of all diagnostic US examinations. When invasion of peripancreatic vessels was suspected an US assessment was extended with Power Doppler and Color Doppler modes using Kretz 6000 ultrasound unit. An abdominal CT was performed in the Department of Radiology Medical University of Lublin (Head Prof. J. Złomaniec) using SOMATOM AR (Siemens) in 5 mm collimation. Based on the analysis of US and CT presentation of the pancreas, patients were initially assigned to a group with a neoplastic type lesion (group 1) or to a group with benign, non-


Ultrasonografia, tomografia komputerowa oraz BAC w diagnostyce zmian ogniskowych w trzustce

naczyń okołotrzustkowych wykonywano aparatem Kretz 6000 badania usg w opcji power Doppler oraz color Doppler w celu określenia przepływu naczyniowego. Tomografię komputerową jamy brzusznej przeprowadzano u chorych w Zakładzie Rentgenodiagnostyki UM, kierownik prof. J. Złomaniec. Tomograf firmy Siemens SOMATOM AR, badania przeprowadzano w warstwach co 5 mm. Po analizie obrazu ultrasonograficznego oraz TK trzustki chorzy byli wstępnie kwalifikowani do grupy zmian o charakterze nowotworowym (grupa 1) lub grupy z patologią o charakterze łagodnym, nienowotworowym (grupa 2). Za obecnością guza nowotworowego przemawia istnienie hipoechogenicznej masy o w miarę jednorodnym rozkładzie echa (zmiana homogeniczna), nieregularny obrys zewnętrzny, częste zajęcie okolicznych węzłów, możliwość zmian przerzutowych (1, 10, 13). W przypadku lokalizacji guza w głowie trzustki powodującego niedrożność przewodu – znaczne poszerzenie Wirsunga o gładkim przebiegu. Pozostały miąższ, poza masą guza o prawidłowej budowie, bez cech degeneracyjnych. Rozszerzeniem możliwości diagnostycznej ultrasonografii jest ocena układu naczyniowego trzustki w projekcji color Doppler oraz power Doppler (14, 15). Badanie ma na celu ukazanie stosunku pomiędzy guzem trzustki a głównymi naczyniami tętniczymi trzewnymi, takimi jak: pień trzewny, tętnica krezkowa górna, wątrobowa wspólna, śledzionowa oraz żołądkowo-dwunastnicza. Podobnie ocena dotyczy naczyń żylnych, do których zaliczamy przede wszystkim żyłę wrotną, spływ wrotny oraz żyłę krezkową górną (14, 15). Za nacieczeniem naczynia przemawia zwężenie jego światła oraz zmniejszenie przepływu w zajętym odcinku. Za zmianą łagodną przemawia hiperechogeniczny lub normoechogeniczny jej charakter z niejednorodnym rozkładem wewnętrznego echa. Guz ma zwykle regularny obrys (1, 12, 16). Często spotyka się liczne zwapnienia lub zwłóknienia struktury w samym guzie oraz w pozostałym miąższu gruczołu, zmiany o charakterze torbielowatym lub drobnotorbielkowatym. Przewód trzustkowy może być nieregularnie poszerzony z obecnością wapiennych złogów. Po wykonanych badaniach graficznych 103 chorych zakwalifikowano do grupy pierwszej (cechy przemiany nowotworowej), a dalszych 47 do grupy drugiej (zmiany łagodne, nienowotworowe).

455

neoplastic pancreatic pathology (group 2). A neoplastic tumor was diagnosed when a hypoechoic mass with a homogenous acustic distribution and irregular circumference and lymph node involvement or distant metastasis was found (1, 10, 13). When a tumor was confined to the pancreatic head causing obstruction of the pancreatic duct, a pronounced dilatation and smooth course of Wirsung duct was observed. The remaining pancreatic tissue was unchanged and without signs of degenerative pathology. The important extension of diagnostic value of US is an assessment of peripancreatic vascular network with Color Doppler and Power Doppler modes (14, 15). The objective of these techniques is to define a relationship between pancreatic tumors and the main surrounding arteries. such as the celiac trunk, superior mesenteric artery, common hepatic artery, splenic artery and gastroduodenal artery. The same concerned a venous supply including the portal vein, the confluens and superior mesenteric vein (14, 15). A vascular invasion was diagnosed when a stricture of vascular lumen and a decreased blood flow were found. A benign lesion was diagnosed when a tumor was hyperechogenic or normoechogenic in its structure with heterogenous acustic distribution. Tumor circumference was usually regular (1, 12, 16). One could frequently encounter numerous calcifications or fibrotic degeneration, as well as cystic lesions, in the tumor and in the remaining pancreatic tissue. The pancreatic duct was irregularly dilated with calcified stones in its lumen. Based on the imaging diagnostic work-up, 103 patients were assigned to group 1 (features of malignancy), and 47 patients were assigned to group 2 (Benin, nonneoplastic lesions). The biopsy of the pancreatic tumor was performed under local anesthesia after administration of a single dose of analgesic and intravenous sedation. The study protocol was approved by the Ethical Committee at Medical University in Lublin (KE-0254/32/2002). The puncture was carried out with a needle 150 mm long and 0.7 mm in diameter equipped in a guide wire. The biopsy needle was introduced to the abdominal cavity over a guide wire under direct US guidance using a Hitachi EUB 410 unit with a Convex probe. An appropriate orientation of the probe allowed avoiding passing through tubular structures, mainly major vessels,


456

G. Ćwik i wsp.

Biopsję guza trzustki przeprowadzano w znieczuleniu miejscowym, po podaniu pojedynczej dawki analgetyku i leku sedatywnego. Badanie kliniczne zatwierdzone przez Komisję Bioetyczną przy UM w Lublinie, nr decyzji KE0254/32/2002. Nakłucia wykonywano igłami z mandrynem długości 150 mm o średnicy 0,7 mm. Igła biopsyjna wprowadzana była po prowadnicy do jamy brzusznej pod bezpośrednią kontrolą usg – Hitachi EUB 410 z sondą Convex. Odpowiednie ustawienie sondy pozwalało na unikanie przejścia igłą przez struktury tubularne, głównie przez duże naczynia trzewne. Wystrzegano się również nakłucia poszerzonego przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego oraz jelita grubego. Aspirację tkanek guza wykonywano w podciśnieniu. Biopsję u pacjenta wykonywano zwykle dwukrotnie z pobieraniem tkanek z dwóch różnych miejsc guza (centralnie i bardziej obwodowo). U 16 chorych wykonano ponowną biopsję w przypadku trudności w ocenie cytologicznej lub przy złym pobraniu materiału (materiał bezkomórkowy) lub gdy wynik nie zgadzał się ze wstępną oceną badań usg/TK. Z materiału wykonywano rozmaz na szkiełkach podstawowych, utrwalano go w alkoholu 96%. Ocena cytologiczna wykonywana była w mikroskopie świetlnym, bezpośrednio po dostarczeniu i wykonaniu barwień preparatu. Barwienia wykonywano typową techniką za pomocą hematoksyliny i eozyny (H+E). W przypadku wskazania do ponownego pobrania bioptatu kolejny zabieg wykonywano po 24 godzinach. W przedstawionej pracy ostateczna weryfikacja otrzymanych wyników cytologicznych miała miejsce w trakcie zabiegu zarówno resekcyjnego, jak i laparotomii w celu wykonania zespoleń odbarczających lub tylko operacji zwiadowczej. W przypadkach zakwalifikowanych jako nieoperacyjne, po odbarczeniu endoskopowym, podobnie jak i u pozostałych analizowanych, prowadzono systematyczny nadzór kliniczny. W analizie statystycznej oceniającej skuteczność badania usg/TK przy kwalifikacji zmiany ogniskowej oraz w analizie BAC uwzględniono czułość i swoistość badania, wartość predykcyjną testu dodatniego oraz ujemnego. WYNIKI Ocena cytologiczna potwierdziła obecność komórek rakowych lub atypię komórkową ze

but also through the dilated pancreatic or common bile duct and the large bowel. The aspiration of tumor tissues was done in underpressure. The biopsy was taken twice from 2 different sites (central and peripheral). In 16 patients, the biopsy procedure was repeated due to a difficulty in a cytological assessment, taking samples in an incorrect way (lack of cells) or when the biopsy result was inconsistent with US/CT assessment. The samples were smeared on a preparation glass and fixed with 96% alcohol. The cytological examination was performed under a light microscope directly after delivery and staining. The staining was carried out by standard technique with hematoxylin and eosin (H+E). If necessary, the biopsy was repeated biopsy after 24 hours. The final verification of cytological results was based on findings observed during surgery both with a curative intent, by-pass procedures or explorative laparotomy. The inoperable patients, in whom endoscopic treatment was applied, underwent a systematic follow-up surveillance. In an evaluation of the efficacy of US/CT and FNAB in the assessment of pancreatic mass lesions, a statistical analysis of sensitivity and specificity, as well as positive and negative predictive values, were performed. RESULTS Cytology confirmed cancer cells or cell atypia indicating malignancy in 86 patients (57.3%), and, in the remaining 64 patients (42.7%), a cytological assessment suggested benign pathology. The comparison of the final diagnosis with the result of FNAB is shown in fig. 1. Identifying of cancer cells was regarded as a certain confirmation of the malignancy and patients with a finding of atypical cells on cytology were verified intraoperatively. This group of patients was regarded as true positive results. There were no true negative results. Cytology did not reveal cancer cells In 64 patients. After surgical verification in 13 of those patients, a malignant disease was confirmed on a pathological assessment of the surgical specimen and during follow-up (false negative results). Finally, 99 (66%) malignant and 51 (34%) benign tumors were confirmed in the analyzed population. Staging according to TNM


Ultrasonografia, tomografia komputerowa oraz BAC w diagnostyce zmian ogniskowych w trzustce

wskazaniem na proces nowotworowy w 86 (57,3%) przypadkach oraz proces niezłośliwy w 64 (42,7%) przypadkach. Porównanie zgodności ostatecznej weryfikacji z wynikiem biopsji przedstawia ryc. 1. Oznaczenie komórek rakowych traktowano jako wynik pewny, przypadki z atypią kontrolowane były śródoperacyjnie. Grupę tę zakwalifikowano jako wynik prawdziwie dodatni. Nie stwierdzono w badaniach oceny fałszywie dodatniej. W przeprowadzonej ocenie cytologicznej nie uwidoczniono komórek nowotworowych u 64 pacjentów. W wyniku weryfikacji z grupy tej wyłączono 13 chorych (wynik fałszywie ujemny), u których proces nowotworowy został potwierdzony w preparacie operacyjnym (ocena histopatologiczna) i w trakcie obserwacji klinicznej. Ostatecznie w analizowanej grupie stwierdzono 99 (66%) guzów złośliwych i 51 (34%) niezłośliwych. Stadium zaawansowania klinicznego określano za pomocą klasyfikacji TNMAJCC: w stopniu II było 19 (19,2%) nowotworów, w III – 49 (49,5%), w IV – 31 (31,3%) (ryc. 2). Potwierdzono wysoce istotną zależność ostatecznej weryfikacji z wynikiem biopsji (c2=100,3; p<0,0001). Niezgodność wyników stwierdzono w 13 guzach złośliwych na 150 (8,7%) przypadków. Po przeprowadzeniu końcowej analizy oraz oceny statystycznej danych dotyczących skuteczności biopsji w określaniu charakteru patologicznych zmian guzowatych w obrębie trzustki zanotowano wysoką swoistość metody rzędu 100%. Czułość próby również stosunkowo wysoka określona na 86,5%. Pełną analizę statystyczną przedstawia tab. 1. Ostateczna analiza obejmuje ocenę badania usg/TK w kwalifikowaniu poszczególnych chorych do grupy zmian ogniskowych nowotworowych (grupa 1) oraz łagodnych (grupa 2) pod względem morfotycznych cech guza obrazowanych przed badaniem bioptycznym. Do grupy pierwszej zaliczono po badaniach obrazujących 103 chorych, do drugiej 47. W wyniku końcowej weryfikacji (cytologicznej, histologicznej oraz obserwacji) zaistniała konieczność przesunięcia 15 chorych (wynik fałszywie dodatni) z grupy pierwszej do drugiej oraz kolejnych 11 z drugiej do pierwszej (wynik fałszywie ujemny). W badaniu usg/TK została określona swoistość metody rzędu 77,27% oraz czułość 90%. Pełną analizę statystyczną przydatności pro-

457

AJCC/UICC classification was as follows: 19 (19.2%) stage II, 49 (49.5%) stage III and 31 (31.3%) stage IV patients. The stage distribution is depicted in fig. 2. A significant positive correlation between the final diagnosis and a biopsy result was confirmed (c2=100.3; p<0.0001). Incoherent results were found in 13 malignant tumors of 150 cases (8.7%). The specificity of FNAB in a differential diagnosis of pancreatic mass lesions was calculated to be 100%. Similarly, its sensitivity was also relatively high, reaching 86.5%. The complete statistical analysis is shown in tab. 1. The final analysis also includes the evaluation of imaging techniques US/CT in a differential diagnosis between malignant (group 1)

Ryc. 1. Porównanie ostatecznej weryfikacji z wynikiem BAC Fig. 1. The comparison of final diagnosis with the results of FNAB

Ryc. 2. Częstość występowania nowotworów złośliwych i zmian ogniskowych nienowotworowych z uwzględnieniem stopnia zaawansowania wg TNM (w grupie nowotworów) Fig. 2. The rate of malignant and benign tumors according to TNM staging (among neoplastic lesions)


458

G. Ćwik i wsp.

Tabela 1. Przydatność prognostyczna badania usg oraz KT w różnicowaniu ogniskowych zmian złośliwych i niezłośliwych trzustki Table 1. The prognostic analysis of the US/CT and FNAB in the differential diagnosis of pancreatic tumors

Czu³oœæ / sensitivity Swoistoœæ / specificity Dodatnia wartoœæ predykcyjna / positive predictive value Ujemna wartoœæ predykcyjna / negative predictive value Dok³adnoœæ / accuracy

gnostycznej badania usg oraz TK w różnicowaniu ogniskowych zmian złośliwych i niezłośliwych została przedstawiona w tab. 1. W omawianej grupie klinicznej nie stwierdzono powikłań po zabiegu biopsji. Wszyscy cierpiący pacjenci otrzymywali leki przeciwbólowe. U 7 chorych w trakcie laparotomii stwierdzono jedynie drobny, wchłaniający się krwiak w okolicy trzustki, pozostały po przeprowadzonym zabiegu. Zmiany te nie dawały klinicznych objawów, nie wpłynęły na przebieg zabiegu. W grupie 99 chorych z nowotworem złośliwym trzustki wykonano w sumie 11 operacji resekcyjnych sposobem Whipple’a oraz 6 resekcji obwodowych. W dziesięciu przypadkach zaawansowanie guza zaliczono do stopnia II (TNM AJCC), w kolejnych siedmiu do stopnia III. U 24 pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki wykonano laparotomię eksploratywną w większości z jednoczasową neurolizą splotu trzewnego (18 chorych). U kolejnych 26 osób wykonano podwójne zespolenia omijające. Pozostałych 32 chorych nie było operowanych. Większość chorych z 51 leczonych w grupie niezłośliwych zmian ogniskowych, głównie pozapalnych, nie była operowana. Wykonano 9 operacji resekcyjnych, u 8 osób zespolenia odbarczające, u 3 osób laparotomię z neurolizą splotu z uwagi na zgłaszane dolegliwości. U chorych z żółtaczką mechaniczną wykonywano okresowy drenaż endoskopowy. Pozostali chorzy nie wymagali postępowania zabiegowego. OMÓWIENIE Pomimo dużego postępu w dziedzinie badań diagnostycznych poprawne zróżnicowanie patologii trzustkowej jest w dalszym ciągu trudne, a w części przypadków ma ono miejsce dopiero w wyniku weryfikacji preparatu histopatologicznego (3, 5, 17, 18). Weryfikacja śródoperacyjna napotyka na duże trudności, a czu-

Usg/TK / US/CT 90,0% 77,27% 86,84% 82,25% 85,68%

FNAB 86,87% 100% 100% 79,69% 91,33%

and benign (group 2) pancreatic mass lesions based on morphology of a tumor assessed before a FNAB. Based on the imaging examinations, 103 patients were assigned to group 1, and 47 were assigned to group 2. After the final diagnosis (cytological, pathological and follow up), 15 patients shifted from group 1 to group 2 (false positive results), and 11 patients from group 2 to group 1 (false negative results). The specificity and sensitivity of the imaging techniques US/CT was 77.27% and 90%, respectively. The complete statistical analysis of the prognostic value of the imaging evaluation with US/CT in a differential diagnosis between malignant and benign pancreatic mass lesions is shown in tab. 2. In all the patients, no complication related to FNAB occurred. Painkillers were administered intravenously to all suffering patients. A small self-absorbing hematoma near the pancreas occurring after FNAB was found upon laparotomy in 7 patients. These lesions were clinically silent and did not influence the course of surgery. In a group of 99 patients with pancreatic malignant tumors, 11 Whipple resection procedures and 6 distal pancreatectomies were carried out. The pathological staging of these tumors revealed 10 stage II and 7 stage III cancers. In 24 patients with advanced pancreatic cancer, only explorative laparotomy with neurolysis of the celiac plexus was performed in a majority of them (18 patients). In another 26 patients, double by-pass procedures were carried out. The remaining 32 patients were not referred to surgical treatment. The majority of 51 patients with benign pancreatic mass lesions were not qualified for surgical treatment. In those who were operated on, 9 resection surgeries, 8 by-pass surgeries and 3 laparotomies with neurolysis of the celiac plexus were carried out. In patients with obstructive jaundice, an endoscopic stenting was per-


Ultrasonografia, tomografia komputerowa oraz BAC w diagnostyce zmian ogniskowych w trzustce

łość oceny zarówno na podstawie badań obrazowych, jak i bioptycznych szacowana jest nawet na 60% (5). Śmiertelność z powodu raka trzustki jest nadal bardzo wysoka, najczęstszą przyczyną jest spóźniona diagnoza choroby. Współczesne badania diagnostyczne powinny być odpowiednio czułe dla wykrycia struktury guza we wczesnym okresie choroby tak, aby jak najwięcej przypadków można było zakwalifikować do leczniczej resekcji (2, 5, 9). W przezskórnym badaniu usg za obecnością guza nowotworowego przemawia istnienie hipoechogenicznej masy o w miarę jednorodnym rozkładzie echa. W 80-100% przypadków obrys zewnętrzny guza jest nieregularny (1, 10, 11, 13, 19). Mały guz może być trudny do uwidocznienia przy obniżeniu się echogeniczności tkanki otaczającej zmianę. Najczęściej jest słabo odróżnicowany, dlatego też jego granicę zwykle jest trudno oddzielić od przylegającej prawidłowej struktury trzustki (19). Obniżenie się echogeniczności struktury jest również charakterystyczne dla ogniskowych zmian o typie zapalnym lub ustępującego ostrego zapalenia trzustki (11). W niewielkim odsetku nie udaje się określić masy guza, za podejrzeniem przemiany nowotworowej może świadczyć powiększenie okolicznych węzłów chłonnych, zakrzepica naczyniowa czy poszerzenie ogniskowe trzustki, bez zaznaczonej przebudowy (20). Potwierdzenie w usg takiego obrazu obliguje do wykonania dokładniejszych badań diagnostycznych. Drobne zmiany torbielopodobne, które w rzeczywistości są poszerzeniami drobnych przewodów wewnątrztrzustkowych, mogą również sugerować obecność ogniskowego rozrostu, raka wewnątrzprzewodowego, ale także raka gruczołowego (6). W przypadku, gdy zmiana ogniskowa jest prawie zupełnie bezechowa można określić ją jako strukturę torbielowatą. W większości są to torbiele rzekome, ale należy pamiętać, że w 5 do 10% mogą to być nowotworowe guzy torbielowate (17, 21, 22). Za ich obecnością przemawiają charakterystyczne zmiany struktury, jak pogrubienie ściany, często odcinkowe, guzki w ścianie oraz zwapnienia. W badaniu usg można również zaobserwować obecność struktur groniastych w obszarze torbieli i wewnętrzne przegrody (7, 21). Charakterystyczną cechą torbielakogruczolaka surowiczego są liczne drobne torbiele niekiedy z wewnętrznym zwapnieniem, tworzące policykliczne układy (21). Za obecnością guza wewnątrzprzewodowego prze-

459

formed. The remaining patients did not require an interventional treatment. DISCUSSION In spite of considerable advances in diagnostic techniques, a correct differentiation of pancreatic pathology has remained difficult, and, in some cases, the final diagnosis can be confirmed by histopathological evaluation of the specimen (3, 5, 17, 18). An intraoperative assessment is quite difficult, and the sensitivity of imaging techniques as well as FNAB has been calculated to not exceed 60% (5). The mortality related to pancreatic cancer has remained remarkably high mainly because of delayed diagnosis. Currently available diagnostic techniques should be of adequate sensitivity to detect a tumor structure in its early stage that could result in offering a curative resection to more pancreatic cancer patients (2, 5, 9). The percutaneous US suggests a malignant nature of a tumor when a hypoechoic, relatively homogenous mass lesion is observed. The exterior margin of malignant lesion is irregular in 80-100% of cases (1, 10, 11, 13, 19). A small tumor could be difficult to detect when the echogenicity of the surrounding tissue has been decreased. Most frequently, a poor differentiation of a tumor makes distinguishing its margin from surrounding normal pancreatic tissue difficult (19). A decreased echogenicity is also typical for mass lesions of inflammatory origin or resolving acute pancteatitis (11). In a small percentage, of cases a pancreatic mass lesion cannot be visualized, and malignant disease can be suspected, when enlarged surrounding lymph nodes, vascular thrombosis or focal widening of the pancreas without a clear rearrangement of its structure are found (20). These US findings require a more detailed diagnostic work-up. Small cyst-like lesions, that actually represent dilated intrapancreatic ducts, can also suggest focal malignancy, intraductal cancer or adenocarcinoma (6). When a mass lesion is almost completely anechoic, it can be recognized as a cyst. In a majority of cases, these are secondary cysts, but one should remember that malignant cystic tumors can occur in 5-10% of cases (17, 21, 22). A malignant nature of a cyst could be suggested by typical change in its structure, such as


460

G. Ćwik i wsp.

mawia uwidocznienie torbielowatego poszerzenia przewodu trzustkowego oraz wewnętrznych brodawczakowatych wyrośli, a za śluzowym guzem torbielowatym – obecność zmiany torbielowatej o niejednorodnie pogrubiałej ścianie (6, 21). W naszym materiale podejrzewaliśmy obecność guza torbielowatego w dwóch przypadkach. Biopsja i markery nie dostarczyły przekonywujących danych. Dopiero preparat operacyjny rozstrzygnął o potwierdzeniu torbielakogruczolaka oraz torbielakogruczolakoraka. Za zmianą łagodną, nienowotworową, przemawia hiperechogeniczny lub normoechogeniczny jej charakter z niejednorodnym rozkładem wewnętrznego echa. Guz posiada zwykle regularny obrys (1, 11, 12, 16, 23). Często spotyka się liczne zwapnienia lub zwłóknienia struktury w samym guzie oraz w pozostałym miąższu gruczołu, zmiany o charakterze torbielowatym lub drobnotorbielkowatym. Przewód trzustkowy może być nieregularnie poszerzony z obecnością wapiennych złogów, co potwierdzono w 50-70% (11). W badaniu przepływowym dopplerowskim można zauważyć odcinkowy zwiększony przepływ w hiperechogenicznej strukturze guza zapalnego, w stosunku do obniżonego przepływu w miąższu guza gruczolakoraka (20). W USA przezskórne usg jest badaniem pierwszego rzutu, jego zadaniem jest uwidocznienie miejsca obturacji przewodu żółciowego oraz zróżnicowanie, czy jest to przyczyna wewnątrzwątrobowa, czy też zewnątrzwątrobowa, czyli chirurgiczna (3, 4). Autorzy uważają, że badanie to nie może służyć do określenia resekcyjności zmiany guzowatej. Oznaczenie statystycznej swoistości badania w takiej sytuacji jest stosunkowo niskie. Tomazic i Pegan ocenili ją na podstawie własnych obserwacji jedynie na 13% (10). Określenie statystycznej skuteczność badania usg znacznie lepiej kształtuje się w diagnostyce raka trzustki. Czułość badania zawiera się w przedziale 64-98%, jest to w większości uzależnione od doświadczenia, ale również od właściwego doboru materiału oraz uwzględniania objawów klinicznych choroby (1, 10, 11, 13, 17). Swoistość badania została przez tych samych autorów określona w przedziale 74-90%, co świadczy o prawidłowym doborze metody już we wstępnej fazie algorytmu diagnostycznego. W naszym materiale badanie usg/TK posiadało stosunkowo niską swoistość – 77,27%, przy wysokiej czułości ocenio-

thickening of its wall, focal nodules in its wall and calcifications. Other findings detected by US and suggesting malignancy are grape structures and internal septa (7, 21). The typical feature of serosal cystoadenoma is the presence of numerous small cysts, sometimes with internal calcification, forming polycyclic structures (21). Intraductal cancer could be suspected when cystic dilation of the pancreatic duct with internal papillary nodules is identified. A mucinous cystic tumor can be recognized when a cystic lesion with an irregularly thickened wall is found by US (6, 21). In our data, we identified cystic tumors in 2 patients. FNAB neither cancer markers provided convincing information. Finally, a pathological work-up of the surgical specimen confirmed cystadenoma in 1 patients and cystadenocarcinoma in the other. A benign nonneoplastic lesion can be presumed when hypoechoic or normoechoic masses with a heterogenous internal echo structure are found by US. The margin of a benign tumor is usually of regular shape (1, 11, 12, 16, 23). Numerous concomitant calcifications and fibrosis in a tumor and the surrounding tissue, as well as cystic or small cystic lesions, are frequently present. Irregularly dilated pancreatic ducts with calcified stones are found in 50-70% of cases (11). An increased blood flow in hyperechoic regions of inflammatory tumors, which is opposite to a decreased blood flow in adenocarcinoma, can be detected by Doppler flowmetry (20). In the United States, percutaneous ultrasound is a first-line examination. Its main purpose is to identify the level of common bile duct obstruction and to distinguish between intrahepatic and extrahepatic, i.e., surgical, cause (3, 4). This imaging technique cannot be used to distinguish the resectability of the pancreatic tumor due to very low specificity of US. Tomazic and Pegan reported its specificity of only 13% (10). Ultrasound is much more effective in diagnosis of pancreatic cancer. Its sensitivity, reported in the range 64-98%, depends mainly on the experience of the radiologist and taking into account a clinical presentation of a tumor (1, 10, 11, 13, 17). The specificity of percutaneous ultrasound has been reported by the same author to be in the range 74-90%, indicating an appropriate application of the method in the initial phase of a diagnostic algorithm. In our data, sensitivity and specificity of US/


Ultrasonografia, tomografia komputerowa oraz BAC w diagnostyce zmian ogniskowych w trzustce

nej na 90%. Wyjaśnieniem statystycznie niskiej swoistości badania obrazującego jest fakt, że nie może ono w sposób bezwzględny określić natury guza, a tylko w mniejszym czy większym wymiarze przedstawić jego prawdopodobieństwo. Duży wpływ na jakość badania ma zastosowanie nowoczesnych ultrasonografów oraz środków kontrastowych pomagających na optymalne zróżnicowanie zmian wewnątrz jamy brzusznej (14, 17, 20, 22). Rozszerzeniem możliwości diagnostycznej ultrasonografii jest ocena układu naczyniowego trzustki w projekcji color Doppler oraz power Doppler (14, 15). Badanie ma na celu ukazanie stosunku pomiędzy guzem trzustki a głównymi naczyniami tętniczymi trzewnymi, takimi jak: pień trzewny, tętnica krezkowa górna, wątrobowa wspólna, śledzionowa oraz żołądkowo-dwunastnicza. Podobnie ocena dotyczy naczyń żylnych, do których zaliczamy przede wszystkim żyłę wrotną, spływ wrotny oraz żyłę krezkową górną (14, 15). Czułość badania w diagnostyce naciekania układu naczyniowego została przez autorów określona w przedziale 60 do 80%, a swoistość w 90 do 95% (5, 14, 15). Ueno i wsp. (15) na podstawie własnych badań stwierdzają, że czułość oraz statystyczna skuteczność kolorowego Dopplera jest równa z oceną tomografii komputerowej oraz angiografii. W takiej sytuacji usg może zastąpić obie te metody z uwagi na niską cenę i dostępność wykonania badania. Nacieczenie naczyń tętniczych oceniane jest jako proces miejscowo nieresekcyjny (13, 14, 24). W naszym materiale badanie dopplerowskie przeprowadzane było zawsze, gdy planowany był zabieg chirurgiczny lub gdy w badaniu TK nie można było się w zdecydowany sposób wypowiedzieć o zaawansowaniu raka. Główna uwaga zwrócona była na ocenę stosunku guza do układu naczyniowego i struktur okolicznych, oceniano zajęcie węzłów chłonnych. Wielu badaczy uważa za obowiązek wykonanie przedoperacyjnych badań diagnostycznych prowadzących do określenia charakteru guza trzustki (8, 9, 22, 24, 25, 26). Potwierdzenie obecności raka trzustki pozwala na właściwe zaplanowanie procedur leczniczych, na odpowiedni wybór metody operacyjnej. U chorych nie będących kandydatami do operacji resekcyjnej z powodu potwierdzenia obecności nieoperacyjnego guza w badaniach obrazujących można stosunkowo szybko zastosować leczenie paliatywne wykorzystujące głównie poza chi-

461

CT were 90% and 77.27%, respectively. A relatively low specificity occurs because these imaging techniques are not able to directly determine the nature of a tumor, though they can, more or less, determine its likelihood. The quality of the examination is associated mainly with application of modern ultrasound units and contrast media facilitating to distinguish intraabdominal lesions (14, 17, 20, 22). The diagnostic capabilities of ultrasound can be extended about the assessment of vascular blood supply of the pancreas with Color Doppler and Power Doppler modes (14, 15). The objective of these modes is to establish a relationship between a tumor and main visceral arteries, such as the celiac trunk, superior mesenteric artery, common hepatic artery, splenic artery and gastroduodenal artery. The same concerns the venous network, including the portal vein, confluence and superior mesenteric vein (14, 15). The sensitivity and specificity of the method in detecting of vascular involvement has been reported in the range of 60-80% and 90-95%, respectively (5, 14, 15). Ueno et al. (15) found that sensitivity and effectiveness of Color Doppler is equal to CT and angiography. In the light of the data, US could replace both these diagnostic methods due to a low cost and common availability. The involvement of peripancreatic arteries makes a tumor locally irresectable (13, 14, 24). In our patients, US with Doppler mode was always used when surgery was planned or when CT was doubtful in terms of advancement of a tumor. Many investigators consider as a principle to perform preoperative diagnostic work-up aimed to identify a type of pancreatic mass lesion (8, 9, 22, 24, 25, 26). The diagnosis of pancreatic cancer allows for an appropriate treatment planning and a correct selection of operating method. In patients in whom a curative resection cannot be offered due to the irresectability of a tumor on imaging techniques, a palliative treatment utilizing mainly nonsurgical methods can be run relatively quickly (2, 3, 8, 13, 25, 27). The appropriate diagnostic work-up enables the identifying of patients with malignancy other than adenocarcinoma and benign pancreatic mass lesions where surgery could be avoided (1, 8, 12, 16, 18, 28). US-guided FNAB is a well recognized and recommended diagnostic method in abdominal mass lesions. It is cost-effective, safe, quick and efficient (9, 22, 25, 26, 27). Some limitations of


462

G. Ćwik i wsp.

rurgiczne metody postępowania (2, 3, 8, 13, 25, 27). Przeprowadzenie właściwej diagnostyki pozwala na identyfikację grupy chorych ze zmianami nowotworowymi innymi niż gruczolakorak oraz ze zmianami łagodnymi, gdzie można uniknąć postępowania chirurgicznego (1, 8, 12, 16, 18, 28). Biopsja cienkoigłowa pod kontrolą usg jest obecnie znaną i polecaną metodą diagnostyczną zmian guzowatych w jamie brzusznej. Jest metodą tanią, bezpieczną, szybką oraz skuteczną (9, 22, 25, 26, 27). Istnieją jednak pewne ograniczenia metody. Dotyczy to zmian ogniskowych trudnych do zobrazowania oraz twardych, niepodatnych do pobrania materiału guzów, posiadających duży odczyn włóknisty wokół pierwotnego ogniska raka (8, 16). W takich warunkach bardzo trudno przy pojedynczej biopsji uzyskać wystarczającą ilość materiału do oceny cytologicznej (16). Zbyt duża domieszka elementów komórkowych krwi oraz komórek stanu zapalnego również w dużym stopniu utrudnia właściwą interpretację obrazu cytologicznego (26). Biopsja przezskórna jest metodą inwazyjną o ograniczonej możliwości występowania powikłań (8, 9, 22, 24, 27, 28). Do głównych powikłań należy zaliczyć krwawienie do jamy brzusznej, ropień, przetokę trzustkową oraz ostre zapalenie trzustki. Częstość występowania dużych powikłań oceniana jest na około 0,005 do 1,16%, podobnie statystycznie niska jest śmiertelność, która wynosi 0,006 do 0,008% (25, 27). Przezskórna biopsja cienkoigłowa guzów trzustki jest badaniem charakteryzującym się wysoką swoistością. Praktycznie wszystkie cytowane prace oceniają swoistość metody na 100% (8, 16, 26, 27, 28). Mniej dokładnie wypada ocena czułości w diagnozowaniu zmian złośliwych, gdzie wynik kształtuje się w przedziale 68 do 82% (8, 12, 25, 28, 29). Za taki stan odpowiada w miarę stała liczba notowanych wyników fałszywie ujemnych sięgająca w wymienionych pracach od 10 do 25%. Ośrodki kliniczne, w których wykonuje się dużą liczbę biopsji, dysponujące dużym doświadczeniem, określają czułość badania nawet na 88 do 94% (1, 9, 16, 18, 22, 26). Zbliżony do tego wynik zanotowaliśmy we własnych obserwacjach, w których czułość osiągnęła 86,87%, swoistość 100%, dokładność 91,33%, wartość predykcyjna testu dodatniego 100% oraz testu ujemnego – 79,69%. Podobnie jak w większości cyto-

the method include mass lesions that are difficult to identify and hard tumors with extensive fibrotic reaction that surround the primary focus of cancer, making puncture and aspiration with a fine needle difficult (8, 16). Under these conditions, it is very difficult to obtain a sufficient amount of tissue sample for cytological evaluation just by a single biopsy (16). Moreover, a large component of blood cells and inflammatory cells makes a proper interpretation of cytological evaluation much more difficult (26). Percutaneous FNAB is an invasive technique with a limited complication rate (8, 9, 22, 24, 27, 28). The main complications include abdominal bleeding, abscess, pancreatic fistula or acute pancreatitis. The rates of serious morbidity and mortality are very low in the range of 0.005-1.16% and 0.006-0.008%, respectively (25, 26). Percutaneous FNAB is a high specificity diagnostic test. Almost all cited publications report specificity of the method to be 100% (8, 16, 26, 27, 28). Less impressive numbers ranged between 68 to 82% sensitivity of the method in identifying malignant pancreatic tumors (8, 12, 25, 28, 29). It results from a relatively constant number of false negative diagnoses reaching 10-25%. Highly experienced institutions, where an extensive number of FNAB are carried out, report 88-94% sensitivity of the method (1, 9, 16, 18, 22, 26). Based on our results, we calculated the sensitivity, specificity, accuracy, positive and negative predictive value to be 86.87%, 100%, 91.33%, 100% and 79.69%, respectively. Similarly, as in other publications, we did not find any false positive results. Moreover, we did not observe any early or delayed cancer implants into the peritoneal cavity and biopsy channel. Tumor size is undoubtedly an essential factor affecting sensitivity of FNAB (8, 16). The sensitivity of the method is 81% at a tumor size smaller than 3 cm, and it increases to 89-92% for tumors bigger than 3 cm (16, 29). This cutoff value determines indications to biopsy of pancreatic mass lesions, which, due to their size, seem to be unresectable at a tumor size of 3-4 cm because it is difficult to establish preoperatively the possibility of a curative resection. In tumors bigger than 3 cm, a similar accuracy of FNAB was calculated for both pecutaneous and endoscopic ultrasound guidance (29). EUS-guided FNAB shows a high diagno-


Ultrasonografia, tomografia komputerowa oraz BAC w diagnostyce zmian ogniskowych w trzustce

wanych publikacjach nie stwierdziliśmy wyniku fałszywie dodatniego. Również nie stwierdziliśmy ani wczesnych, ani odlegle występujących wszczepów nowotworowych w otrzewnej lub też w kanale prowadzonej biopsji. Wielkość guza jest niewątpliwie podstawowym elementem wpływającym na wynik czułości badania biopsyjnego (8, 16). Przy wielkości zmiany do 3 cm dokładność określona została na 81%, natomiast powyżej 3 cm osiąga 89-92% (16, 29). Taki wynik określa wskazania do biopsji guzów trzustki, które ze względu na wielkość i zaawansowanie miejscowe wydają się być nieresekcyjne lub gdy przy wymiarze guza 3-4 cm trudno w sposób jednoznaczny ustalić przedoperacyjnie możliwości usunięcia zmiany. W guzach ³3 cm średnicy zanotowano identyczną dokładność statystyczną biopsji zarówno pod kontrolą EUS, jak i usg przezskórnego (29). Badanie BAC-EUS prezentuje wysoką skuteczność diagnostyczną we wczesnym raku trzustki, czyli w guzach mających wymiar maksymalnie od 1 do 2 cm średnicy (9, 10). Zdecydowanie niekorzystnym dla obrazu choroby jest potwierdzenie obecności przerzutu do trzustki. Rak płuca, zwłaszcza drobnokomórkowy, może tworzyć przerzuty do wielu narządów, w tym również do trzustki. Rzadziej mamy do czynienia ze zmianami metastatycznymi wywodzącymi się z raka nerki, wątroby, jajnika, jelita grubego lub zmianami hematologicznymi (23). Potwierdzenie w BAC obecności guza przerzutowego, tak samo jak chłoniaka lub ziarnicy, całkowicie zmienia taktykę postępowania terapeutycznego (1, 10, 11, 13, 19). W naszym materiale, w badanej grupie 150 chorych ogniska przerzutowe stwierdziliśmy u 3 pacjentów, co stanowiło 2% badanych. Były to przerzuty raka płuca, raka płaskonabłonkowego oraz śródbłoniaka opłucnej. Podstawowym zadaniem dla wszystkich chirurgów jest unikanie nieterapeutycznej operacji zwiadowczej w grupie chorych z zaawansowanym guzem nie rokującym długiego przeżycia. Tutaj działania powinny zmierzać ku jak najmniej inwazyjnym sposobom postępowania, głównie endoskopowemu odbarczeniu cholestazy oraz zapewnieniu lepszego komfortu życia choremu poprzez zastosowanie alternatywnych do operacji metod (2, 5, 13, 25, 27). W takich przypadkach, a szczególnie przy wskazaniach do chemioterapii lub radioterapii, potwierdzenie obecności komórek rakowych jest bez-

463

stic accuracy in early pancreatic cancer, i.e., in tumors of 1-2 cm in diameter (9, 10). A completely unfavorable finding in pancreatic mass lesion is detection of metastatic origin of the tumor. Lung cancer, particularly small cell cancer, may spread to different organs including the pancreas. Metastases to the pancreas are found less frequently in the course of kidney, liver, ovarian, colorectal cancer or blood born neoplasms (23). Cytological confirmation of metastatic origin of the pancreatic tumor remarkably alters the management strategy (1, 10, 11, 13, 19). In our study, we found metastases to the pancreas in 3 of 150 patients (2%) with pancreatic mass lesions. The primary tumors originated from the lung, squamous cell carcinoma and pleural mesothelioma. The goal of modern surgery is to avoid unnecessary explorative surgery in patients with advanced cancer and unfavorable prognosis. In these cases, one should apply the least invasive therapeutic procedures, mainly endoscopic stenting and improving a patient’s quality of life by using therapeutic alternatives to surgery (2, 5, 13, 25, 27). Likewise, in patients in whom chemotherapy or irradiation could be a palliative optional treatment, confirmation of cancer cells is mandatory for legal reasons (4). FNAB, under these circumstances, appears to be a procedure of choice. Taking into account literature data and our own experience, we found that the indications to use FNAB in the differential diagnosis of pancreatic mass lesions should be as follows: 1. Primary and secondary mass lesions of unclear presentation on imaging diagnostic techniques (differentiation between malignant and benign tumors). 2. Cancer confirmation in inoperable tumors when a palliative treatment with chemotherapy or irradiation could be an option. 3. Potentially resectable cancer qualified to induction (cytoreductive) oncological treatment before surgery, when laparoscopy with tissue sampling for cytological or histopathological examination was not carried out. 4. Mass lesions of inflammatory origin when imaging diagnostic techniques suggest coexistent cancer. 5. Confirmation of negative cytology for cancer cells when other diagnostic tests indicate low probability of cancer.


464

G. Ćwik i wsp.

względnie konieczne, również ze względów prawnych (4). Badanie biopsyjne staje się w tym momencie metodą z wyboru. Na podstawie danych z piśmiennictwa oraz doświadczenia własne autor niniejszej pracy określa wskazania do przeprowadzenia BAC w diagnostyce różnicowej zmian ogniskowych w trzustce: 1. Zmiany ogniskowe pierwotne i wtórne w trzustce o niejednoznacznym charakterze w przeprowadzonych badaniach obrazujących (różnicowanie zmian nowotworowych i łagodnych). 2. Potwierdzenie raka w przypadkach guzów nieoperacyjnych zakwalifikowanych do leczenia paliatywnego, włącznie z chemioterapią lub radioterapią. 3. Raki na pograniczu możliwości resekcji, zakwalifikowane do leczenia indukcyjnego (cytoredukcyjnego) przed planowanym zabiegiem, w przypadkach gdy nie przeprowadzono laparoskopii z pobraniem materiału do oceny cytologicznej lub histopatologicznej. 4. Zmiany ogniskowe o charakterze zmian zapalnych, jeśli w badaniach obrazujących istnieje możliwość współistnienia ogniska raka. 5. Potwierdzenie w rozmazie cytologicznym braku obecności komórek nowotworowych, gdy inne testy diagnostyczne określają małe prawdopodobieństwo występowania raka.

CONCLUSIONS 1. The imaging investigation with US/CT is a relatively reliable method in the differential diagnosis of pancreatic mass lesions with a high sensitivity and accuracy but quite low specificity. 2. FNAB appears to be a valuable supplemental diagnostic technique in the differential diagnosis of pancreatic mass lesions with a high sensitivity, specificity and accuracy.

WNIOSKI 1. W diagnostyce różnicowej zmian ogniskowych w trzustce ultrasonografia i tomografia komputerowa charakteryzują się stosunkowo niską swoistością przy wysokiej czułości i dokładności. 2. Biopsja aspiracyjna cienkoigłowa posiada duże znaczenie prognostyczne w różnicowaniu nowotworowych i nienowotworowych zmian ogniskowych trzustki, z wysokim poziomem czułości, swoistości i dokładności.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. DelMaschio A, Vanzulli A, Sironi S et al.: Pancreatic cancer versus chronic pancreatitis: Diagnosis with CA 19-9 assessment, US, CT, and CT-guided Fine-Needle Biopsy. Radiology 1991; 178: 9599. 2. Rosewicz S, Wiedenmann B: Pancreatic carcinoma. Lancet 1997; 349: 485-89. 3. Warshaw AL: Implications of peritoneal cytology for staging of early pancreatic cancer. Am J Surg 1991; 159: 26-30. 4. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) – Pancreatic adenocarcinoma – Clinical practice guidelines in oncology 2004. 5. Pulay I, Tihanyi TF, Flautner L: Pancreatis head mass: what can be done? Classification: the clinical point of view. JOP 2000; 1: 85-90. 6. Furukawa H: Diagnostic clues for early pancreatic cancer. Japanese Journal of Clinical Oncology 2002; 32: 391-92. 7. Manabe T, Miyashita T, Ohshio G: Small carcinoma of the pancreas. Cancer 1988; 62: 135-41.

8. Tillou A, Schwartz MR, Jordan PH: Percutaneous needle biopsy of the pancreas: When should it be performed? World J Surg 1996; 20: 283-87. 9. Kulig J, Nowak W, Gryglewski A: Doświadczenia własne w ocenie wartości klinicznej aspiracyjnej biopsji cienkoigłowej (BAC) pod kontrolą ultrasonografii w rozpoznawaniu guzów jamy brzusznej. Pol Przegl Chir 2000; 2: 130-38. 10. Tomazic A, Pegan V: Preoperative staging of periampullar cancer with US, CT, EUS and CA 199. Hepato-Gastroenterology 2000; 47: 1135-37. 11. Niederau C, Grendell JH: Diagnosis of pancreatic carcinoma. Imaging techniques and tumor markers. Pancreas 1992; 7: 66-86. 12. Chi-Hsiao Y, Han-Ming Ch, Yi-Yin J et al.: Clinical analysis of inflammatory masses of the pancreatic head region. Hepato-Gastroenterology 1998; 45: 2392-98. 13. Pisters PW, Lee JE, Vauthey JN et al.: Laparoscopy in the staging of pancreatic cancer. Br J Surg 2001; 88: 325-37.


Ultrasonografia, tomografia komputerowa oraz BAC w diagnostyce zmian ogniskowych w trzustce

14. Tomiyama T, Ueno N, Tano S et al.: Assessment of arterial invasion in pancreatic cancer using color Doppler ultrasonography. Am J Gastroenterol 1996; 91: 1410-16. 15. Ueno N, Tomiyama T, Tano S et al.: Color Doppler ultrasonography in the diagnosis of portal vein invasion in patients with pancreatic cancer. J Ultrasound Med 1997; 16: 825-30. 16. Brandt KR, Charboneau JW, Stephens DH et al.: CT- and US- guided biopsy of the pancreas. Radiology 1993; 187: 99-104. 17. Benson MD, Gandhi MR: Ultrasound of the hepatobiliary-pancreatic system. World J Surg 2000; 24: 166-70. 18. Karlson BM, Forsman CA, Wilander E et al.: Efficiency of percutaneous core biopsy in pancreatic tumor diagnosis. Surgery 1996; 120: 75-79. 19. Karlson BM, Ekbom A, Lindgren PG et al.: Abdominal US for diagnosis of pancreatic tumor: prospective cohort analysis. Radiology 1999; 213: 10711. 20. Horwhat JD, Gress F: Defining the Diagnostic Algorithm in Pancreatic Cancer. JOP. J Pancreas 2004; 5: 289-303. 21. Sheehan M, Latona C, Aranha G et al.: The incrising problem of unusual pancreatic tumors. Arch Surg 2000; 135: 644-50. Pracę nadesłano: 7.12.2007 r. Adres autora: 20-081 Lublin, ul. St. Staszica 16

465

22. Gierbliński I: Biopsja aspiracyjna cienkoigłowa w diagnostyce zmian ogniskowych w narządach jamy brzusznej. Ultrasonografia 1998; 1: 5-15. 23. Carson HJ, Green LK, Castelli M et al.: Utilization of Fine-Needle Aspiration Biopsy in the diagnosis of metastatic tumors to the pancreas. Diagnost Cytopathol 1995; 12: 8-13. 24. O’Connell MJ, Paulson EK, Jaffe TA et al.: Percutaneous biopsy of periarterial soft tissue cuffs in the diagnosis of pancreatic carcinoma. Abdom Imaging 2004; 29: 115-19. 25. Robins DB, Katz RL, Evans DB et al.: Fine Needle Aspiration of pancreas in quest of accuracy. Acta Cytol 1995; 39: 1-10. 26. Marchevsky AM, Nelson V, Martin SE et al.: Telecytology of FNAB of the pancreas. Diagnostic Cytopathology 2003; 28: 147-52. 27. Ihse I, Axelson J, Dawiskiba S et al.: Pancreatic biopsy: Why? When? How? World J Surg 1999; 23: 896-00. 28. Lerma E, Musulen E, Cuatrecasas M et al.: Fine needle aspiration cytology in pancreatic pathology. Acta Cytologica 1996; 4: 683-86. 29. Volmar KE, Vollmer RT, Jowell PS et al.: Pancreatic FNA in 1000 cases: a comparison of imaging modalities. Gastrointestinal Endoscopy 2005; 61: 854-61.


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2008, 80, 5, 466–479

ANALIZA PRZECIWBÓLOWEGO DZIAŁANIA METAMIZOLU U CHORYCH OPEROWANYCH Z POWODU WOLA ANALYSIS OF THE ANALGESIC EFFECT OF METAMIZOLE SODIUM IN PATIENTS OPERATED ON FOR GOITRE

ADAM SREBRZYŃSKI1, RAFAŁ ZIÓŁKOWSKI1, KATARZYNA PŁUŻAŃSKA2, KRZYSZTOF KACZKA1, KRZYSZTOF KUZDAK1, LECH POMORSKI3 Z Kliniki Chirurgii Endokrynologicznej Ogólnej i Naczyniowej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi1 (Department of Endocrine Surgery, General and Angiovascular Surgery, Medical University in Łódź) Kierownik: prof. dr hab. K. Kuzdak Ze Studenckiego Koła Naukowego przy Klinice Chirurgii Endokrynologicznej, Ogólnej i Naczyniowej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi2 (Student Scientific Circle, Department of Endocrine Surgery, General and Angiovascular Surgery, Medical University in Łódź) Opiekun koła: prof. dr hab. Z. Pasieka Z Oddziału Klinicznego Chirurgii Ogólnej i Onkologicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi3 (Department of General and Oncological Surgery, Medical University in Łódź) Kierownik: prof. dr hab. L. Pomorski

Celem pracy była ocena przeciwbólowego działania metamizolu podawanego dożylnie w dobie operacji u chorych operowanych z powodu wola za pomocą 11-stopniowej skali bólu NAS (Numeric Analog Scale). Materiał i metodyka. Badaniem objęto 114 chorych kolejno operowanych z powodu wola guzowatego obojętnego – 84 (73,7%) lub nadczynnego 30 (26,3%). Wielkość wola według klasyfikacji WHO sięgała od I do III°(2). Wole w I° wielkości stwierdzono u 31 (27,2%) osób, II° u 46 (40,4%) osób, a III° u 37 (32,4%) chorych. Wiek pacjentów wynosił od 22 do 75 lat (mediana 53, IQR 43-61). Wole było zlokalizowane na szyi u 103 chorych (90,4%), a częściowo schodziło dolnymi biegunami w górny otwór klatki piersiowej u 11 (9,6%) chorych. Wykluczono z badań pacjentów z dodatkowymi obciążeniami typu cukrzyca czy polineuropatia obwodowa. Chorych podzielono losowo na cztery grupy: grupa I: 38 osób, u których podawano metamizol w dawce 1 g i.v. co 6 h przez dobę po zabiegu. Pierwszą dawkę chorzy otrzymywali w chwili zamykania rany operacyjnej. Grupa II: 37 osób, u których podawano metamizol wg schematu zastosowanego wyżej, a ponadto ranę operacyjną nastrzykiwano jednorazowo 10 ml 0,25% roztworu bupiwakainy. Grupa III: 36 operowanych, u których podawano 1 g i.v. metamizolu na 0,5 h przed zabiegiem, a następnie takie same dawki leku co 6 h – analgezja z wyprzedzeniem; bez nastrzykiwania rany roztworem bupiwakainy. Grupa IV: 40 osób, u których podawano 0,1 g i.v. ketoprofenu co 6 h przez najbliższą dobę po zabiegu. U chorych tych nie nastrzykiwano rany roztworem bupiwakainy – analogicznie jak w grupie I i III. W przypadku silnego bólu chorzy mogli dodatkowo otrzymać na życzenie 1 mg morfiny. Wyniki. Natężenie bólu analizowano co 6 h wg skali NAS. Zostało ocenione od 1 do 5,5. We wszystkich punktach czasowych najwyższe oceny natężenia bólu stwierdzono u chorych, u których stosowano w monoterapii metamizol (grupa I), bądź ketoprofen (grupa IV), a najniższe w grupach, gdzie dodatkowo nastrzykiwano ranę operacyjną roztworem bupiwakainy (grupa II) lub stosowano dodatkową dawkę metamizolu przed zabiegiem (grupa III). Operowani z grupy II ocenili natężenie bólu jako nieco wyższe lub zbliżone w stosunku do pacjentów grupy III (nieistotne statystycznie). Podobnie pacjenci grupy I dokonali oceny nieco wyższej lub zbliżonej do ocen pacjentów grupy IV (nieistotne statystycznie). Wnioski. 1. Największe dolegliwości bólowe po operacjach tarczycy stwierdzono w pierwszych 12 godzinach po zabiegu. 2. Zastosowanie metamizolu w monoterapii daje w większości przypadków dostateczną analgezję. 3. Nastrzyknięcie rany operacyjnej roztworem bupiwakainy lub zastosowanie dodatkowej dawki metamizolu przed zabiegiem (analgezja z wyprzedzeniem) ma wpływ na dodatkowe zmniejszenie poope-


Analiza przeciwbólowego działania metamizolu u operowanych z powodu wola

467

racyjnych dolegliwości bólowych i umożliwia wyeliminowanie potrzeby stosowania leków przeciwbólowych z grupy narkotyków. Słowa kluczowe: ból okołooperacyjny, leczenie bólu, operacje tarczycy, metamizol The aim of the study was to evaluate the analgesic effect of metamizole sodium administered intravenously during the day after surgery in patients operated on for nodular goitre – using the 11-point NAS scale (Numeric Analog Scale). Material and methods. The study was comprised of 114 patients who had undergone surgery for nontoxic: 84 (73.7%) or toxic: 30 (26.3%) nodular goitre. The goitre size, according to the WHO classification ranged between III and I° (2). I° goitre was found in 31 (27%) patients, II° goitre – in 46 (40.4%) patients and III° goitre – in 37 (32.4%) patients. The age of patients ranged between 22 and 75 years (median 53, IQR 43-61). The goitre was localized in the neck in 103 (90.4%) patients and it partially reached the superior aperture of the thorax with its lower poles in 11 (9.6%) patients. Patients with coexisting diseases such as diabetes mellitus or peripheral neuropathy were excluded from the study. Patients were randomly assigned to 4 groups. Group I included 38 subjects in whom metamizole sodium was applied at a dose of 1 g intravenously every 6 hours for a day after surgery; the first dose was administered at the moment of surgical wound closure. Group II included 37 patients in whom metamizole sodium was applied according to the above-mentioned regimen and, additionally the surgical wound was injected with 10 ml of bupivacaine 0.25%. Group III consisted of 36 patients in whom 1 g of metamizole was first administered intravenously thirty minutes before surgery and the subsequent doses were systematically repeated at time intervals of 6 hours (preemptive analgesia), avoiding buvacaine wound infiltration. Group IV included 40 patients in whom ketoprophen was administered intravenously at a dose of 0.1 g every 6 hours for a day after the procedure. Surgical wounds were not injected with buvacaine in these patients, similarly as in groups III and I. In case of severe pain patients could additionally receive morphine 1 mg on-demand. Results. Pain intensity was analyzed every 6 hours on NAS scale and pain scores ranged from 1 to 5.5. At all time points, the highest pain intensity scores were found in patients who received metamizole as monotherapy (group I) or ketoprofen (group IV), while the lowest were found in the groups where surgical wound was additionally injected with bupivacaine solution (group II) or additional metamizole dose was used before the procedure (group III). Patients from group II rated their pain intensity as slightly higher or similar to that in group III (statistically insiginficant). Similarly patients from group I had pain scores slightly higher or similar to scores reported in group IV (statistically insiginficant). Conclusions. 1. The most intense pain was observed during the first 12 hours after thyroid surgery. 2. Administration of metamizole sodium according to the regimen that was applied in groups II and III provided sufficient analgesia. 3. Infiltration of the surgical wound with buvacaine or administration of an additional dose of metamizole sodium prior to the surgery (preemptive analgesia) results in postoperative pain relief and allows avoiding demand for opioid analgetics. Key words: perioperative pain, pain management, thyroid surgery, metamizole sodium

Ból jest zjawiskiem subiektywnym, które we współczesnej medycynie wiąże się z potrzebą leczenia. Ból okołooperacyjny występuje po większości zabiegów chirurgicznych z różnym nasileniem i stanowi istotny element przy podejmowaniu decyzji o operacji i planowaniu dalszego leczenia. Jego natężenie wykazuje korelację dodatnią z rozległością zabiegu. W odczuwaniu bólu odgrywają rolę również inne czynniki, jak przygotowanie psychiczne chorego czy leki podawane w premedykacji. Skuteczne uśmierzanie bólu należy do standardów leczenia okołooperacyjnego i ma na celu zniwelowanie cierpienia i stresu, przyspieszenie pro-

Pain is a highly subjective phenomenon, which in view of the contemporary medicine is associated with the need for treatment. Postoperative pain occurs with a different intensity after most of surgical procedures and becomes a vital clinical issue that affects the process of planning the surgical intervention and further treatment. Its intensity shows positive correlation with the surgery extension. Other factors such as patient’s psychological preparation for the operation or drugs used in premedication also play a role in pain perception. Effective analgesia has become a standard in perioperative management its aim being to


468

A. Srebrzyński i wsp.

cesu rekonwalescencji oraz podwyższenie jakości życia pacjenta. Poziom analgezji u chorych po operacjach uzależniony jest przede wszystkim od rodzaju zastosowanego środka przeciwbólowego, czasu zastosowania, dawki i drogi, jaką się go podaje. U chorych operowanych z powodu wola występuje ból o istotnym klinicznie nasileniu, którego natężenie jest najwyższe w dobie operacji i wymaga leczenia preparatami podawanymi na drodze dożylnej. W późniejszym okresie jego natężenie zmniejsza się znacznie i do zniesienia go wystarczają leki podawane doustnie. Stosuje się w celu uśmierzania bólu leki o różnej sile i mechanizmie działania przeciwbólowego, które podawane są według rozmaitych schematów. Jednym z częściej stosowanych, nienarkotycznych środków, jest metamizol podawany drogą domięśniową lub dożylną w monoterapii, w dawce dobowej od 4 do 8 g lub w skojarzeniu z opioidami (analgezja multimodalna) (1). Ponadto stosuje się przeciwbólowo inne analgetyki, jak: paracetamol, ketoprofen, tramadol, petydyna czy morfina i to zarówno pojedynczo, jak i w skojarzeniach. Celem prospektywnej, randomizowanej pracy, była ocena przeciwbólowego działania metamizolu podawanego dożylnie w dobie operacji u chorych operowanych z powodu wola.

reduce suffering and stress, fasten the recovery and improve patient’s life quality. Level of analgesia in patients after surgery is predominantly dependent on the kind of analgesic drugs applied but it is also linked with timing, dose and mode of administration. Pain of a clinically significant intensity, of which level is highest during the first day postoperatively occurs in patients operated on for goitre and requires intravenous analgesia. Later its intensity diminishes markedly and oral analgesics become effective in controlling pain. Drugs of varying power that are characterized by a different mechanism of analgesic action and administered according to appropriate regimens are used in relieving postoperative pain. Metamizole sodium administered intramuscularly or intravenously at a daily dose of 4-8 g is one of the most frequently applied non-narcotic analgetic agents, which is used in monotherapy or in combination with opioids (multimodal analgesia) (1). Besides, other analgesics such as paracetamol, ketoprofen, tramadol, pethidine or morphine are applied both in monotherapy and in combinations. The aim of this prospective, randomized study was to assess the analgesic effect of metamizole sodium administered intravenously on the day of surgery in patients operated on for goitre.

MATERIAŁ I METODYKA

MATERIAL AND METHODS

Do badania włączono 114 kolejno operowanych chorych z powodu wola guzowatego. Wole obojętne występowało u 84 (73,7%) chorych, a wole nadczynne u 30 (26,3%). Wielkość wola według klasyfikacji WHO sięgała od I do III° (2). Wole w I° wielkości stwierdzono u 31 (27,2%) osób, II° u 46 (40,4%) osób, a III° u 37 (32,4%) chorych. Wiek pacjentów wynosił od 22 do 75 lat (mediana 53, IQR 43-61). Wole było zlokalizowane na szyi u 103 chorych (90,4%), a częściowo schodziło dolnymi biegunami w górny otwór klatki piersiowej u 11 (9,6%) chorych. Czynnikami wykluczającymi z badania były: uczulenie na metamizol oraz inne pochodne pirazolonu i dodatkowe obciążenia typu: cukrzyca, astma czy polineuropatia obwodowa. Na wykonanie badania otrzymano zgodę Komisji Bioetycznej UM w Łodzi, a wszyscy chorzy wyrazili świadomą zgodę na zastosowanie leku w proponowanym schemacie.

The study comprised 114 consecutive patients operated on for nodular goitre. Non-toxic goitre occurred in 84 (73.7) patients and toxic goitre – in 30 (26.3%). The size of goitre ranged from III to I° according to the WHO classification (2). I° goitre was found in 31 (27.2%) subjects, II° goitre – in 46 (40.4%) subjects and III° goitre – in 37 (32.4%) patients. Patients’ age ranged between 22 and 75 years (median 53, IQR 43-61). Goitre was situated in the neck in 103 (90.4%) patients and in partially descended with its lower poles into the superior aperture of the thorax in 11 (9.6%). Allergy to metamizole or other pyrazolone derivatives as well as co-existing diseases such as diabetes mellitus, asthma bronchiale or peripheral neuropathy were the criteria for exclusion from the study. Bioethical Committee of MU in Łódź approved the study and all subjects gave their consent to administer the medicine according to the suggested scheme.


Analiza przeciwbólowego działania metamizolu u operowanych z powodu wola

Wszyscy chorzy byli operowani w złożonym znieczuleniu ogólnym i przez ten sam zespół chirurgów. Badaniem objęto cztery grupy chorych, którzy byli poinformowani o sposobie oceny bólu według stosowanej skali (tab. 1).

469

All patients were operated under combined general anesthesia by the same operating team. Four groups of patients who had been instructed in the mode of pain assessment based on the applied scale were enrolled in the study (tab. 1).

Tabela 1. Rodzaj zastosowanego środka analgetycznego i schemat jego podania w poszczególnych grupach Table 1. The kind of applied analgesic drugs and administration regimens in the studied groups

Liczba chorych / Number of patients Grupa / group I Grupa / group II

38 (100%) 37 (100%)

25 (65,8%) 13 (34,2%) 24 (64,9%)

Grupa / group III

39 (100%)

25 (64.1%)

Grupa / group IV

40 (100%)

26 (65%) 14 (35%)

13 (35,1%)

11 (35,9%)

Mediana wieku (IQR) w Rodzaj zastosowanego œrodka / latach / Median of age Analgesic drug applied (IQR) – years 53 (43-63) metamizol 1 g i.v. co 6 h / Metamizole sodium 1 g i.v. every 6 h and buvacaine wound infiltration 52 (43-61) metamizol 1 g i.v. co 6 h i nastrzykniêcie rany bupiwakain¹ / Metamizole sodium 1 g i.v. 30 min before surgery, then every 6 h 53 (44-63) metamizol 1 g i.v. 0,5 h przed zabiegiem, potem co 6 h / Metamizole sodium 1 g i.v. 0,5 h before surgery, every 6 h 51 (42-61) ketoprofen 0,1 g i.v. co 6 h / Ketoprophen 0.1 g i.v. every 6 h

Lek podawano dożylnie (i.v.), w dawce 1 g co 6 godzin według czterech różnych schematów. – Grupa I: 38 osób (25 kobiet i 13 mężczyzn w wieku od 24 do 74 lat, mediana 53) (IQR 4363), u których podawano metamizol (sól sodowa w 50% roztworze) w dawce 1 g dożylnie co 6 h przez dobę po zabiegu. Pierwszą dawkę leku przeciwbólowego chorzy otrzymywali w chwili zamykania rany operacyjnej. – Grupa II: 37 osób (24 kobiety i 13 mężczyzn w wieku od 27 do 73 lat, mediana 52) (IQR 43-61), u których podawano metamizol wg schematu zastosowanego wyżej, a ponadto ranę operacyjną nastrzykiwano na koniec operacji jednorazowo 10 ml 0,25% roztworu bupiwakainy. – Grupa III: 36 osób (25 kobiet i 11 mężczyzn w wieku od 22 do 75 lat, mediana 53) (IQR 44-63), u których podawano 1 g i.v. metamizolu na 0,5 h przed zabiegiem, a następnie takie same dawki leku co 6 h – analgezja z wyprzedzeniem. Bez nastrzykiwania rany roztworem bupiwakainy. – Grupa IV: 40 osób (26 kobiet i 14 mężczyzn w wieku od 24 do 73 lat, mediana 51) (IQR 42-61), u których podawano 0,1 g i.v. ketoprofenu co 6 h przez najbliższą dobę po zabiegu. U chorych tych nie nastrzykiwano rany roztworem bupiwakainy.

The drug was administered intravenously (i.v.) at a dose of 1 g systematically every 6 hours, following 3 different regimens. – Group I: 38 subjects (25 females and 13 males aged between 24 and 74 years, median 53) (IQR 43-63) with metamizole sodium (in solution 50%) administered at a dose of 1 g i.v. every 6 hours for a day after the surgery. Patients were given the first dose at the moment of surgical wound closure. – Group II: 37 subjects (24 females and 13 males aged between 27 and 73 years, median 52) (IQR 43-61) with metamizole sodium administration following the above described scheme and an additional infiltration of the wound with 10 ml buvacaine 0.25% applied once – at the end of surgery. – Group III: 35 subjects (25 females and 11 males aged between 22 and 75 years, median 53) (IQR 44-63) with 1 g metamizole sodium i.v., administered thirty minutes before surgery and the same subsequent doses every 6 hours – preemptive analgesia. No wound infiltration with buvacaine solution was applied in this group. – Group IV: 40 subjects (26 females and 14 males aged between 24 and 73 years, median 51) (IQR 42-61) with 0.1 g ketoprophen i.v., administered systematically every 6 hours for a day following surgery. Surgical


470

A. Srebrzyński i wsp.

Dodatkowo każdy chory w przypadku odczuwania znacznego bólu mógł otrzymać na życzenie dodatkowo silnie działający lek przeciwbólowy (podawano 1 mg chlorowodorku morfiny i.v.). Odczucia bólowe były wyrażane liczbowo według 11-stopniowej skali bólu NAS (Numeric Analog Scale), gdzie 0 oznacza brak bólu, zaś 10 – najsilniejszy ból, jaki chory jest w stanie sobie wyobrazić. Przed podaniem kolejnej dawki środka przeciwbólowego, odpowiednio po 6, 12, 18 i 24 godzinach po zabiegu, operowani oceniali natężenie bólu w minionych 6 godzinach, co było rejestrowane przez prowadzących badanie. Po upływie 24 godzin chorzy otrzymywali leki przeciwbólowe per os. Uzyskane podczas badań dane poddano analizie statystycznej z wykorzystaniem programu STATISTICA 7.0. Dane nominalne (płeć, rozpoznanie) przedstawiono jako odsetki całości. Zmienne ciągłe są podawane jako mediana oraz rozstęp międzykwartylowy (interquartile range – IQR) ze względu na porządkowy charakter skal oraz rozkład zdecydowanie odbiegający od normalności we wszystkich grupach. Do porównań cech nominalnych stosowano test chi2. Zmienne ciągłe porównywano wykorzystując nieparametryczną analizę wariancji Kruskala i Wallisa z testem post hoc U Manna-Whitney’a z poprawką Bonferroniego. Porównania na parach zależnych przeprowadzono z wykorzystaniem nieparametrycznej analizy wariancji dla pomiarów powtórzonych (ANOVA Friedmana). Dla poszczególnych porównań między grupami wykorzystano test Wilcoxona. We wszystkich przypadkach za istotne statystycznie uznawano prawdopodobieństwo popełnienia błędu typu a (p) mniejsze od 0,05.

wound was not injected with buvacaine solution in these patients. Additionally, patients could receive an anesthetic with a strong effect (1 mg morphine hydrochloride i.v. was used) on-demand if they complained of severe pain. Pain sensations were expressed numerically according to the 11-point pain scale NAS (Numeric Analog Scale) with number 0 for no pain and number 10 for the most intense pain imaginable. Before receiving consecutive doses of the analgesic the operated patients were asked to classify pain intensity during 6-hour periods: after 6, 12, 18 and 24 hours after surgery and the research team members recorded the results. Subsequently, 24 hours following the surgery patients began receiving oral analgesia. Results obtained from the study were subject to statistical analysis using STATISTICA 7.0. Nominal data (sex, diagnosis) were presented as percent of the whole. Continuous variables were described as median and interquartile range (IQR), owing to the orderly character of the scales as well as to their distribution, which was significantly different from the normal in all the study groups. To compare nominal variables chi2 was used. Continuous variables were compared using KruskalWallis nonparametrical analysis of variance with post-hoc U Mann-Whitney test and the Bonferroni correction. Comparisons between dependent pairs were performed using nonparametrical variance analysis for repeated parameters (ANOVA after Friedman). The Wilcoxon test was used for particular comparisons between groups. Probability of performing type a error (p) that was less than 0.05 was considered as statistically significant in all cases.

WYNIKI Czas operacji wynosił od 45 do 90 min, mediana 65 (IQR 53-72).Wszystkie operacje wykonano z dostępu szyjnego. Zakres operacji nie różnił się istotnie – we wszystkich przypadkach wykonano prawie całkowite wycięcie wola. Nie odnotowano jawnych klinicznie powikłań. U 2 chorych – po jednym z grupy I i IV – w pierwszej dobie stwierdzono przejściową hipokalcemię – stężenie wapnia poniżej 2,5 ± 0,25 mmol/ l, bez obniżenia stężeń parathormonu w surowicy krwi i bez objawów klinicznych.

RESULTS The operating time for the procedure ranged between 45 and 90 minutes (median 65) (IQR 53-72). All the operations were performed via standard neck incision. Subtotal excision of the goitre was achieved in all cases. No clinically symptomatic complications were noted. Transient hypocalcaemia i.e., calcium serum level lower than 2.5±0.25 mmol/l with no reduced serum parathormone concentration and clinically asymptomatic, was observed in 2 pa-


Analiza przeciwbólowego działania metamizolu u operowanych z powodu wola

W grupie I, ze względu na silne dolegliwości bólowe, jeden (2,6%) pacjent otrzymał „na życzenie” 1 mg morfiny i.v. Zarówno w grupie II, jak i III, zastosowana analgezja była w odczuciu chorych wystarczająca i żaden z pacjentów nie wymagał podania silniej działającego środka przeciwbólowego. W IV grupie 2 (5%) pacjentów otrzymało 1 mg morfiny i.v. Po upływie 24 h chorzy otrzymywali leki przeciwbólowe na drodze doustnej „na życzenie”. Wszyscy chorzy byli wypisywani w trzeciej dobie pooperacyjnej do dalszej opieki ambulatoryjnej w poradni przyklinicznej. U żadnego z chorych nie obserwowano w okresie szpitalnym ani poszpitalnym niekorzystnych następstw podawania leków przeciwbólowych. Natężenie bólu ocenione przez chorych z poszczególnych grup przedstawiono w tab. 2. We wszystkich punktach czasowych najwyższe oceny natężenia w bólu stwierdzono u chorych z grupy I i IV, a najniższe w grupach II i III. Operowani z grupy II ocenili natężenie bólu jako nieco wyższe lub zbliżone w stosunku do pacjentów grupy III (nieistotne statystycznie). Podobnie pacjenci grupy I dokonali oceny nieco wyższej lub zbliżonej do ocen pacjentów grupy IV (nieistotne statystycznie) (tab. 3). Ponadto dokonano analizy powtarzanych pomiarów natężenia bólu w każdej z grup. Róż-

471

tients – 1 from group I and another one from group IV on the day of surgery. One (2.6%) patient from group I received 1.0 g morphine i.v. at his wish due to severe pain complained. The anesthetic treatment applied was considered as sufficient by patients from both group III and I; and no patient from those groups required any strong effect anesthetic. Two (5%) patients from group IV were administered 1 mg morphine i.v. After 24 hours patients could receive oral analgesics at their wish. All patients were dismissed on day 3 following the surgery and they were observed at the Outpatient Clinic during the follow-up period. No undesired effects associated with applying analgesic drugs were noted both during hospital stay and in the follow-up observation. Pain intensity scores as classified by patients from particular groups, are presented in tab. 2. The highest scores for all the time points were found in groups IV and I whereas the lowest scores were noted in groups II and III. The operated patients from group II evaluated pain to be slightly more intensive or similar to that in patients from group III (value statistically insignificant). Similarly, patients from group I assessed the sensed pain to be slightly more intensive or similar to that in patients

Tabela 2. Natężenie bólu pooperacyjnego w pierwszej dobie po operacji usunięcia wola wg skali NAS. Porównanie badanych grup pod względem ocen natężenia bólu w poszczególnych punktach czasowych Table 2. Intensity of postoperative pain in the first day after surgery for goitre according to the NAS scale and comparison of pain intensity at particular time points in the studied groups

Ocena natê¿enia bólu wg skali NAS / Pain assessment according to the NAS scale Istotnoœæ p / Czas po zabiegu / Time Statistical Mediana (IQR) / Median (IQR) after surgery significance (p) grupa / group I grupa / group II grupa / group III grupa / group IV 6h 3,5 (3-5) 2,5 (2-3,5) 2,5(2-3) 4(3-5,5) <0,001 12 h 4 (3-5,5) 2,5 (2-3) 2,5(2-3) 4 (3-5) <0,001 18 h 2,5 (2-3,5) 1,5(0,5-2) 1 (0,5-1,5) 2,5 (2-3,5) <0,001 24 h 2 (2-2,5) 1 (0,5-1,5) 1 (0,5-1,5) 1,5 (1,5-2,5) <0,001 Istotnoœæ p / <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 statistical significance (p)

Tabela 3. Porównanie poszczególnych grup pod względem ocen natężenia bólu w poszczególnych pomiarach Table 3. Comparison of pain scores between groups

Czas po zabiegu / Time after surgery 6h 12 h 18 h 24 h

I vs II <0,05 <0,001 <0,001 <0,001

I vs III <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

IstotnoϾ p / Statistical significance (p) I vs IV* II vs III* II vs IV <0,55 <0,60 <0,05 <0,60 <0,70 <0,001 <0,40 <0,50 <0,001 <0,15 <0,75 <0,001

* brak istotności statystycznej / no statistical significance

III vs IV <0,001 <0,001 <0,001 <0,001


472

A. Srebrzyński i wsp.

nice między wynikami uzyskanymi w każdej z grup były istotne statystycznie (p<0,001). We wszystkich grupach (oprócz grupy I) odnotowano niewielki, nieistotny statystycznie spadek poziomu bólu w 12 godzinie po zabiegu w stosunku do 6 godziny. W tym samym czasie w grupie I zaobserwowano nieistotny statystycznie spadek poziomu bólu. We wszystkich grupach w pozostałych kolejnych pomiarach odnotowano istotny spadek poziomu bólu (p<0,001). Obliczono także, dla każdej z grup, współczynnik spadku poziomu bólu wyrażony stosunkiem różnicy wyniku ostatniego pomiaru (w 24 godzinie) i pierwszego pomiaru (w 6 godzinie) do pomiaru pierwszego. Umożliwiło to porównanie ostatecznego spadku natężenia bólu między grupami. Widoczne różnice między grupami nie osiągnęły jednak poziomu istotności statystycznej (p=0,21). Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w ocenie poziomu bólu pomiędzy płciami i pacjentami z różnymi rozpoznaniami (wole guzowate nadczynne a obojętne). Nie zaobserwowano także istotnych korelacji pomiędzy wiekiem badanych a uzyskanymi wynikami w ocenie bólu. OMÓWIENIE Ból okołooperacyjny jest zjawiskiem niepożądanym ze względu na wywoływanie wielu niekorzystnych następstw, obniżenie jakości życia, a także zaostrzenie chorób przewlekłych (np. choroby wieńcowej, wrzodowej i innych). Jego konsekwencją może być przetrwały ból pooperacyjny, bardzo trudny w leczeniu. Ponadto ból prowadzi do spadku odporności organizmu, wzrostu ciśnienia tętniczego, niekorzystnie działa na psychikę pacjenta. Może być przyczyną przedłużenia hospitalizacji, a tym samym wzrostu kosztów leczenia. Koniecznością wydaje się dobór optymalnego schematu leczenia przeciwbólowego w zależności od wykonanego zabiegu. Operacje wola (z dostępu szyjnego) należą do zabiegów, które nie wywołują znacznej traumatyzacji tkanek i mieszczą się w większości w drugiej grupie operacji – zabiegi połączone z miernym urazem tkanek, gdzie spodziewany poziom natężenia bólu w okresie pooperacyjnym wynosi ~ 4 według skali wzrokowo analogowej – VAS, a czas trwania dolegliwości jest zazwyczaj krótszy niż 3 dni.

from group IV (value statistically insignificant) (tab. 3). Additionally, we performed analysis of repeated assessments of pain intensity in each group. Differences between results obtained in all the study groups were statistically significant (p<0.001). We found a small, statistically insignificant decrease in the level of pain 12 hours after surgery compared to hour 6 in all groups, except group I. Statistically significant decrease in the level of pain was noted in the remaining consecutive assessments in all groups (p<0.001). We also calculated the index of pain decrease, which was defined as the ratio of the difference between the results of the last pain assessment (hour 24) and the first assessment (hour 6) and the result of the first pain assessment. It allowed comparing the final reduction of pain intensity among the groups. However, the differences that we found failed to reach the level of statistical significance (p=0.21). No statistically significant differences were found in the assessments of pain intensity between sexes or among patients with different diagnoses (nodular goitre vs. toxic goitre). We did not show any significant correlation between patients’ age and the obtained results from pain intensity assessments. DISCUSSION Perioperative pain is considered an undesired phenomenon due to its role in inducing harmful complications, worsening life quality and in aggravating chronic conditions such as the coronary heart disease, chronic peptic ulcer disease and many others. Persistent perioperative pain that is found extremely difficult to manage, can also occur as a consequence. Furthermore, suffering that results from painful experience can impair systemic immunity to infections, increase the arterial blood pressure and affect patient’s mental condition. The fact that those factors may lengthen hospital stay, being also the cause of increased cost of treatment, should not be ignored. Therefore, it seems necessary to choose an optimal analgesic regimen applied according to the type of surgery performed. Surgical procedures for the goitre (via neck incision) are rated as being moderately traumatic to the tissues and are in majority included in group 2 surgery – surgical procedures that are associated with mode-


Analiza przeciwbólowego działania metamizolu u operowanych z powodu wola

W naszym badaniu maksymalnie ocenione natężenie bólu nie przekroczyło 5,5, a średnie 4 punktów według zbliżonej oceny w skali NAS (tab. 1). Specyfiką tych operacji jest rana w dobrze ukrwionej i unerwionej okolicy, która wywołuje żywy ból przy połykaniu, co ma szczególne znaczenie w dobie operacji i ogranicza możliwość doustnego podawania leków. Leczenie bólu pooperacyjnego powinno być prowadzone w taki sposób, aby doprowadzić do jego całkowitej eliminacji lub takiego obniżenia natężenia, które chory akceptuje. Niedopuszczalne jest zastosowanie środków analgetycznych dopiero w chwili pojawienia się bólu. Standardem jest użycie tych leków w stałych odstępach czasu, a przed upływem okresu działania poprzedniej dawki, a na wyraźne żądanie pacjenta dodatkowe – przyspieszenie dawki lub podanie mocniejszego środka (morfina, petydyna) (3, 4). Metamizol, będący pochodną fenylopirazolonu, został wprowadzony do lecznictwa w roku 1922. Znalazł zastosowanie jako lek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy. Jego działanie przeciwzapalne jest słabe. Lek ten jest tzw. słabym inhibitorem COX-1, a jego działanie przeciwbólowe polega na hamowaniu przede wszystkim COX-2 i COX3, a także aktywacji endogennego zstępującego układu antynocyceptywnego. Dodatkowo działanie przeciwbólowe osiągane jest prawdopodobnie poprzez aktywację układu opioidoergicznego (nalokson antagonizuje analgezję wywołaną metamizolem) oraz desensytyzację nocyreceptorów zlokalizowanych w tkankach obwodowych. Ze względu na działanie spazmolityczne, metamizol wykorzystuje się z powodzeniem w zwalczaniu bólu w kolce nerkowej i wątrobowej. Podawany jest w postaci soli sodowej na drodze doustnej lub parenteralnej. Dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego. Czas półtrwania wynosi ok. 7 godzin (5-8). Na podstawie dotychczas przeprowadzonych badań nad przeciwbólowym działaniem metamizolu wykazano, że działa on porównywalnie lub silniej od klasycznych, nienarkotycznych leków przeciwbólowych, a pod względem skuteczności nie ustępuje niesteroidowym lekom przeciwzapalnym o znacznej sile działania przeciwbólowego, jak ketopropfen i diklofenak lub działa od nich silniej przeciwbólowo (9, 10, 11). W badaniach porównujących działanie paracetamolu i metamizolu, podawanych w tych samych dawkach, wykazano silniejsze działanie

473

rate traumatic effect on the tissues, expected postoperative pain intensity < 4 according to the Visual Analog Scale (VAS), and short-lasting pain (< 3 days). In our study maximum pain intensity score did not exceed 5.5 points (mean – 4 points) according to a similar NAS scale (tab. 1). Typically, this type of thyroid surgery is associated with the wound in a welldrained and richly innervated area, which produces sharp pain on swallowing. This condition becomes particularly important in the first day after surgery and poses limitations on the use of oral drugs. Managing postoperative pain should lead to its complete elimination or reduction to the level, which would be acceptable by the patient. Beginning analgesic intervention as late as the moment that pain appears is not recommended. Systematic administration of analgesics at regular intervals of time, before the analgesic effect of the previous dose is completed, has become a standard now. A subsequent dose can be given earlier or using a stronger analgesic agent (morphine, pethidine) can be considered on patient’s demand (3, 4). Metamizole – a phenylopyrazolone derivative – was first introduced into medical practice in 1922. It is a powerful analgesic and antipyretic agent. Its anti-inflammatory action is weak. This drug is a representative of the socalled COX-1 weak inhibitors and it effects its analgesic action via COX-2 and COX-3 inhibition as well as activation of the endogenous descending antinociceptive system. Additionally, the analgesic effect is achieved by activation of the opioidergic system (naloxon reverses metamizole induced analgesia) and by desensitization of nocireceptors that are localized in the peripheral tissues. Due to its spasmolytic effect, metamizole is effectively used for managing pain in renal or billiary colic. It is administered as metamizole sodium orally or by the parenteral route. The drug is well absorbed in the gastrointestinal tract. Its halflife amounts approximately 7 hours (5-8). Studies on the analgesic effect of metamizole sodium that have been conducted so far demonstrate that it has a similar or higher analgesic efficacy compared to classic, non-narcotic agents; it proves as efficient as powerful nonsteroid drugs such as ketoprophen and diclofenac or exerts an even stronger analgesic effect (9, 10, 11). Comparable studies on metamizole sodium and paracetamol administered


474

A. Srebrzyński i wsp.

przeciwbólowe oraz szybsze podniesienie progu bólowego (wcześniejszy początek działania) po zastosowaniu metamizolu (12, 13). Lek ten, podany parenteralnie w dawce 2-2,5 g, powoduje w ciągu godziny zmniejszenie bólu o 60%, a jego działanie, które utrzymuje się przez 4-6 godzin i jest tak silnie jak 50 mg podanej domięśniowo petydyny (14-17). W jednym z randomizowanych badań porównujących skuteczność metamizolu i morfiny w zwalczaniu bólu pooperacyjnego w ciągu 24 godzin, uzyskano taki sam efekt za pomocą 8 g metamizolu i 40 mg morfiny (17). W przeciwieństwie do pochodnych opioidowych, metamizol powodował mniej działań niepożądanych, takich jak nadmierne uspokojenie, nudności, wymioty czy depresja ośrodka oddechowego. Wiele badań wskazuje, że zwiększenie jednorazowej dawki metamizolu wydłuża czas jego działania przeciwbólowego (18). Od czasu wprowadzenia metamizolu do lecznictwa wykazano jednak wiele działań niepożądanych wywołanych jego użyciem. Lek ten może wywoływać niekorzystne następstwa hematologiczne, jak: niedokrwistość, leukopenię, agranulocytozę, trombocytopenię i uszkodzenie szpiku. Ponadto może wywołać wstrząs anafilaktyczny lub reakcje alergiczne o mniejszym nasileniu (pokrzywka, rumień, wysypki skórne, złuszczające zapalenie skóry), a także przewlekłe zapalenie nerek oraz objawy ze strony przewodu pokarmowego (krwawienia, nudności, wymioty, uszkodzenie wątroby) (19). Ze względu na wzrost częstości zachorowań na guz Wilmsa, oraz małowodzie i nadciśnienie płucne u płodu, nie wolno stosować leku u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią (20, 21, 22). Tymczasem Andrade i wsp. (3), na podstawie badań kliniczno-kontrolnych z lat 1970-1995, opracowali wskaźnik zwiększenia śmiertelności z powodu pięciu najczęstszych działań niepożądanych wywołanych zastosowaniem nienarkotycznych leków przeciwbólowych (metamizol, paracetamol, propyfenazon) oraz niesteroidowych leków przeciwzapalnych (ketoprofen, kwas acetylosalicylowy, diklofenak, naproksen, indometacyna). O podobnych powikłaniach donoszą również inni (23-32). Poddano analizie średnie zwiększenie śmiertelności z powodu: agranulocytozy, anafilaksji, anemii aplastycznej, krwawień z przewodu pokarmowego, a także zespołu Stevensa i Johnsona i toksycznej nekrolizy epidermalnej. Na podstawie tego opracowania stwierdzono, że agranulocytoza jest przyczy-

at the same doses revealed a stronger analgesic effect and an earlier increase of pain threshold (an earlier beginning of action) when metamizole sodium was applied (12, 13). When administered parenterally at a dose of 2.0-2.5 g, metamizole sodium caused a 60% decrease in pain intensity achieved in 1 hour and its analgesic effect, which persists for 4-6 hours, is as strong as 50 mg intramuscular pethidine (14-17). In one of randomized studies comparing efficacy of metamizole sodium and morphine in managing pain during first 24 postoperative hours a similar effect was achieved with 8 g metamizole sodium and 40 g morphine (17). Contrary to opioid derivatives, metamizole sodium was associated with a smaller number of side effects such as hypersedation, nausea and vomiting or respiratory center depression. There are a large number of studies showing that by increasing a single dose of metamizole sodium the period of its analgesic effect can be prolonged (18). However, many side effects associated with metamizole sodium have been demonstrated since it was introduced into medicine. The drug can induce severe hematological complications such as anemia, leucopoenia, agranulocytosis, thrombocytopenia, and bone marrow injury. Applying metamizole sodium has also been associated with allergic reactions (drug-induced urticaria, eruptions, exfoliative dermatitis), anaphylactic shock as well as with chronic nephritis and gastrointestinal symptoms (bleeding, nausea and vomiting, liver injury). Metamizole sodium is contraindicated in pregnant and lactating women due to increased risk of Wilms’ tumor development, oligohydramnios and fetal persistent pulmonary hypertension (20, 21, 22). Based on clinical and control studies performed in the years 1970-1995 Andrade et al. calculated an excess mortality index for 5 most commonly occurring side effects associated with the use of non-narcotic analgesics (metamizole sodium, paracetamol, propyphenazone) and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (ketoprophen, acetylsalicylic acid, diclofenac, naproxen, indomethacin) (23-32). The authors analyzed median excess mortality due to agranulocytosis, anaphylaxis, aplastic anemia, gastrointestinal bleeding as well as Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Based on that meta-analysis of data it was demonstrated that agranulocytosis was the cau-


Analiza przeciwbólowego działania metamizolu u operowanych z powodu wola

ną jedynie 30% wszystkich zgonów wywołanych użyciem metamizolu, pozostałe przypadki śmiertelne wywołane są powikłaniami ze strony przewodu pokarmowego. Obliczono, że największy wpływ na zwiększenie śmiertelności, wśród pacjentów krótkotrwale stosujących niesteroidowe leki przeciwzapalne, ma krwawienie z przewodu pokarmowego. Ponadto w dalszej kolejności wymieniane są anemia aplastyczna i agranulocytoza (zwłaszcza po zastosowaniu indometacyny). W przypadku nienarkotycznych leków przeciwbólowych śmiertelność w wyniku ich zastosowania w przeliczeniu na 1 mln leczonych wynosi 0,2 dla paracetamolu i 0,25 dla metamizolu (26-32). Warto jednak zauważyć, że metamizol, ze względu na wywoływanie agranulocytozy, został wycofany okresowo lub na stałe z użycia w kilku krajach. Wydaje się, że liczba tego typu powikłań została oszacowana zbyt wysoko. Inne niesteroidowe leki przeciwzapalne również mogą wywoływać agranulocytozę czy anemię aplastyczną – indometacyna, butazony, diklofenak (33). Na zmniejszenie liczby powikłań wywołanych metamizolem ma wpływ ograniczenie czasu stosowania leku do maksymalnie 7-10 dni. Pacjenci po zabiegach odczuwają największe dolegliwości bólowe w ciągu pierwszych 48 godzin od operacji i uzależnione są one przede wszystkim od rodzaju zabiegu, jego rozległości, wielkości rany operacyjnej oraz od indywidualnego dla każdego pacjenta progu odczuwania bólu. Jednorazowa dawka terapeutyczna podanego drogą dożylną metamizolu wynosi 1-2,5 g. Ze względu na zmniejszenie ryzyka wywoływania wyżej wymienionych działań niepożądanych, lek ten podawaliśmy w małej jednorazowej dawce – 1 g, która jednocześnie wykazuje istotne działanie przeciwbólowe. Nasi chorzy zgłaszali największy ból w ciągu pierwszych 12 godzin po zabiegu, niezależnie od rodzaju zastosowanego analgetyku i schematu jego podania. Po 24 godzinach od operacji wystarczała droga doustna podania leków przeciwbólowych. Zalecane przez wielu autorów podanie, na żądanie pacjenta, dodatkowej dawki opioidu (morfina, petydyna), zostało wykorzystane jedynie przez jedną osobę spośród otrzymujących metamizol. Nastrzykiwanie rany bupiwakainą lub podanie analgezji z wyprzedzeniem eliminowało potrzebę dodatkowego podawania leków przeciwbólowych z innej grupy. Na podstawie uzyskanych wyników i własnych doświadczeń możemy stwierdzić, że me-

475

se of death in only 30% of all deaths attributed to metamizole sodium use, the remaining cases being the consequence of gastrointestinal complications. The data revealed that excess mortality among short-term users of non-steroid anti-inflammatory drugs were predominantly linked with gastrointestinal bleeding. Subsequently, aplastic anemia and agranulocytosis (particularly associated with indomethacin) were also mentioned. Mortality rate due to use of nonsteroid anti-inflammatory drugs that was calculated for 106 patients was estimated 0.2 for paracetamol and 0.25 for metamizole sodium (26-32). However, metamizole sodium has been temporarily or permanently withdrawn from use in several countries. It seems that the number of complications of this kind has been overestimated. Other non-steroid anti-inflammatory drugs i.e. indomethacin, butazones and diclofenac have also been reported to be associated with agranulocytosis or aplastic anemia (33). Reducing the time of metamizole sodium use to maximum 7-10 days has contributed to a decrease in the amount of side effects. Patients who have undergone surgery usually report the worst pain during first 48 postoperative hours and it is mostly dependent on the type of surgery, surgery extension, size of the wound and pain threshold that is individual for each patient (34). A single therapeutic dose of intravenous metamizole sodium is 1-2.5 g. In order to reduce the risk of inducing the above-described side effects associated with metamizole sodium we administered the drug at a low single dose i.e. 1 g, which provided a significant analgesic effect. Our patients complained of the worst pain during the first 12 hours postoperatively independently of the kind of analgesic applied and the regimen of its administration. The oral route of administration of analgesic agents proved sufficient 24 hours after surgery. Applying an additional dose of opioids (morphine, pethidine) on patient’s demand – a procedure that has been recently recommended by many authors – was used in only 1 patient receiving metamizole sodium in our study. Buvacaine infiltration of the wound or applying preemptive analgesia removed the necessity of using analgesics with a different mode of action. Based on the obtained results and own experience we believe that, in spite of the on-going


476

A. Srebrzyński i wsp.

tamizol, mimo wielu kontrowersji, odgrywa istotną rolę w uśmierzaniu bólu okołooperacyjnego po operacjach klasyfikowanych jako małe i średnie. Ponieważ potrzeba stosowania leku po operacji wola wynosi z reguły do 2-3 dni, a inne klasyczne środki analgetyczne albo nie wykazują większej skuteczności, albo nie są bardziej bezpieczne w użyciu, metamizol znalazł zastosowanie w naszej klinice jako jeden z podstawowych leków w leczeniu bólu po zabiegach na gruczole tarczowym.

dispute, metamizole sodium plays a significant role in alleviating perioperative pain in patients after operations classified as small or moderate. Due to the fact that the necessity of using analgesics in patients who have undergone surgery for goitre is usually no longer than 2-3 days and other classic agents either do not show any better efficacy or do not offer any greater safety, in our department metamizole sodium has been used as one of the basic medicines for managing postoperative pain in patients operated on for goitre.

WNIOSKI 1. Największe dolegliwości bólowe po operacjach tarczycy stwierdzono w pierwszych 12 godzinach po zabiegu. 2. Zastosowanie metamizolu w monoterapii daje w większości przypadków dostateczną analgezję. 3. Nastrzyknięcie rany operacyjnej roztworem bupiwakainy lub zastosowanie dodatkowej dawki metamizolu przed zabiegiem (analgezja z wyprzedzeniem) ma wpływ na dodatkowe zmniejszenie pooperacyjnych dolegliwości bólowych i umożliwia wyeliminowanie potrzeby stosowania leków przeciwbólowych z grupy narkotyków.

CONCLUSIONS 1. Most significant pain after thyroid surgery is observed during the initial 12 hours. 2. Intravenous metamizole according to the regimen applied in groups II and III provides sufficient analgesia. 3. Additional wound infiltration with buvacaine significantly relieves pain during the first hours after surgery. Similarly, administration of an additional dose of metamizole sodium before surgery (preemptive analgesia) contributes to reducing pain level and allows avoiding the opioid demand.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Torres LM, Rodríguez MJ, Montero A et al.: Efficacy and safety of dipyrone versus tramadol in the management of pain after hysterectomy: a randomized, double-blind, multicenter study. Reg Anesth Pain Med 2001; 26: 118-24. 2. Hedinger C, Williams ED, Sobin LH: The WHO histological classification of thyroid tumors: a commentary on the second edition. Cancer 1989; 63: 908-11. 3. Andrade SE, Martinez C, Walker AM: Comparative safety evaluation of non-narcotic analgesics. J Clin Epidemiol 1998; 51: 1357-65. 4. Wordliczek J, Dobrogowski J: Treatment of postoperative and posttraumatic pain with non-opioid analgesic drugs. Ból 2004; 5: nr 136. 5. Weithmann KU, Alpermann HG: Biochemical and pharmacological effects of dipyrone and its metabolites in model systems related to arachidonic acid cascade. Arzneimittelforschung 1985; 35: 947-52. 6. Carlsson KH, Helmreich J, Jurna I: Activation of inhibition from the periaqueductal grey matter mediates central analgesic effect of metamizol (dipyrone). Pain 1986; 27: 373-90. 7. Gómez MJ, Sirtori C, Mezcua M et al.: Photodegradation study of three dipyrone metabolites in

various water systems: Identification and toxicity of their photodegradation products. Water Res 2008 Feb 2 8. Bannwarth B, Demotes-Mainard F, Schaeverbeke T et al.: Central analgesic effects of aspirin-like drugs. Fundam Clin Pharmacol 1995; 9: 1-7. 9. Forster C, Magerl W, Beck A et al.: Differential effects of dipyrone, ibuprofen, and paracetamol on experimentally induced pain in man. Agents Actions 1992; 35: 112-21. 10. Bagán JV, López Arranz JS, Valencia et al.: Clinical comparison of dexketoprofen trometamol and dipyrone in postoperative dental pain. J Clin Pharmacol 1998; 38: 55S-64S. 11. Babej-Dölle R, Freytag S, Eckmeyer J et al.: Parenteral dipyrone versus diclofenac and placebo in patients with acute lumbago or sciatic pain: randomized observer-blind multicenter study. Int J Clin Pharmacol Ther 1994; 32: 204-09. 12. Gómez-Jiménez J, Franco-Patino R, ChargoyVera J et al.: Clinical efficacy of mild analgesics in pain following gynaecological or dental surgery: report on multicentre studies. Br J Clin Pharmacol 1980; 10: 355S-358S.


Analiza przeciwbólowego działania metamizolu u operowanych z powodu wola

13. Daftary SN, Mehta AC, Nanavati M: A controlled comparison of dipyrone and paracetamol in postepisiotomy pain. Curr Med Res Opin 1980; 6: 61418. 14. Patel CV, Koppikar MG, Patel MS et al.: Management of pain after abdominal surgery: dipyrone compared with pethidine. Br J Clin Pharmacol 1980; 10: 351-54. 15. Daftary SN, Mehta AC, Nanavati M: A controlled comparison of dipyrone and paracetamol in postepisiotomy pain. Curr Med Res Opin 1980; 6: 61418. 16. Lal A, Pandey K, Chandra P et al.: Dipyrone for treatment of post-operative pain. Anaesthesia 1973; 28: 43-47. 17. Paeile C, Gallardo F: Analgesic activity of pentazocine and dipyrone in ambulatory oral surgery patients. J Oral Surg 1974; 32: 191-94. 18. Rohdewald P, Drehsen G, Milsmann E et al.: Relationship between saliva levels of metamizol metabolites, bioavailability and analgesic efficacy. Arzneimittelforschung 1983; 33: 985-88. 19. Lanas A, Serrano P, Bajador E et al.: Risk of upper gastrointestinal bleeding associated with nonaspirin cardiovascular drugs, analgesics and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15: 173-78. 20. Sharpe CR, Franco EL: Use of dipyrone during pregnancy and risk of Wilms’ tumor. Brazilian Wilms’ Tumor Study Group. Epidemiology 1996; 7: 533-35. 21. Catalán JL, , Martínze L et al.: Oligoamnios associated with the use of magnesium dipyrone. 1995; 104: 541-43. 22. Martí Solé JJ, Pasarisas Sala M: A possible association between the maternal administration of metamizole and persistent pulmonary hypertension in a newborn infant. An Esp Pediatr 1996; 44: 387-88. 23. Martinez C, Reitbrock S: The adverse public health impact from short-term use of non-necrotic analgesics and non-steroidal antiinflammatory

477

drugs from an epidemiologic perspective. Klinische Pharmakologie aktuell 1996; 7: 38-40. 24. Van der Klauw MM, Stricker BH, Herings RM et al.: A population based case-cohort study of druginduced anaphylaxis. Br J Clin Pharmacol 1993; 35: 400-08. 25. Kaufman DW, Kelly JP, Jurgelon JM et al.: Drugs in the aetiology of agranulocytosis and aplastic anaemia. Eur J Haematol Suppl 1996; 60: 23-30. 26. Laporte JR, Carné X, Vidal X et al.: Upper gastrointestinal bleeding in relation to previous use of analgesics and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Catalan Countries Study on Upper Gastrointestinal Bleeding. Lancet 1991; 337: 85-89. 27. Langman MJ, Weil J, Wainwright P et al.: Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 1994; 343: 1075-78. 28. Henry D, Dobson A, Turner C: Variability in the risk of major gastrointestinal complications from nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Gastroenterology 1993; 105: 1078-88. 29. Faulkner G, Prichard P, Somerville K et al.: Aspirin and bleeding peptic ulcers in the elderly. BMJ 1988; 297: 1311-13. 30. Needham CD, Kyle J, Jones PF et al.: Aspirin and alcohol in gastrointestinal haemorrhage. Gut 1971; 12: 819-21. 31. Armstrong CP, Blower AL: Non-steroidal antiinflammatory drugs and life threatening complications of peptic ulceration. Gut 1987; 28: 527-32. 32. Slattery J, Warlow CP, Shorrock CJ et al.: Risks of gastrointestinal bleeding during secondary prevention of vascular events with aspirin—analysis of gastrointestinal bleeding during the UK-TIA trial. Gut 1995; 37: 509-11. 33. The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. Risks of agranulocytosis and aplastic anemia. A first report of their relation to drug use with special reference to analgesics. JAMA 1986; 256: 1749-57.

Pracę nadesłano: 6.02.2008 r. Adres autora: 93-513 Łódź, ul. Pabianicka 62

KOMENTARZ / COMMENTARY W komentowanej pracy podjęto bardzo istotny klinicznie problem bólu pooperacyjnego. Pojawia się on z chwilą ustąpienia działania śródoperacyjnej analgezji, a jego źródłem są uszkodzone tkanki wewnętrzne (mięśnie, powięzie) i zewnętrzne (np. skóra). W istotny sposób na stopień odczuwania bólu przez chorego wpływa lokalizacja zabiegu i stopień traumatyzacji tkanek. Prawidłowa hemostaza, atraumatyczne preparowanie tkanek w połączeniu z ochroną przed nadmiernym uszkodzeniem termicznym

The presented study raises a very important clinical issue of postoperative pain. Such a pain appears when the effect of intraoperative analgesia subsides, and has a source in damaged internal (muscles, fasciae) and external (e.g. skin) tissues. The degree of the patient’s experiencing pain is significantly affected by the localization of the surgical procedure and the degree of tissue traumatization. Appropriate hemostasis, atraumatic tissue preparation combined with protection against undue thermal


478

A. Srebrzyński i wsp.

prowadzącym do naruszenia ich struktury, stanowi obecnie podstawę nowoczesnej chirurgii. Ból pooperacyjny jest zjawiskiem samoograniczającym się z największym natężeniem w pierwszej i drugiej dobie po zabiegu i stopniowym jego ustępowaniem w kolejnych dniach od operacji. Dlatego też na stopień odczuwania bólu wpływa nie tylko wspomniana technika zabiegu, ale również stosowanie w okresie przedoperacyjnym tzw. „analgezja z wyprzedzeniem”, poziom endogennych opioidów, jak również poziom lęku i stopień uświadomienia pacjenta o czekających go dolegliwościach. Przedstawiona publikacja nie ma cech nowości. Zalety metamizolu jako leku przeciwbólowego znane są od dawna. Lek ten hamując przede wszystkim COX-3, słabiej COX-1 i COX-2 z jednoczesną aktywacją układu opioidenergoicznego i tzw. zstępującego układu antynocyceptywnego, odgrywa ważna rolę we współczesnej terapii zarówno bólu ostrego, jak i przewlekłego. Jako powikłania zagrażające zdrowiu i życiu chorego przedstawiono agranulocytozę, anemię aplastyczną, wstrząs anafilaktyczny i krwawienia z przewodu pokarmowego. Ryzyko krwotoku do światła przewodu pokarmowego i zagrożenia życia związane z ekspozycją na metamizol wynosi 0,25/ 1 000 000 i jest zbliżona do działania niepożądanego paracetamolu (0,2/1 000 000), co zostało słusznie uwydatnione przez Autorów publikacji. Z kolei negatywny wpływ tego leku na układ krwiotwórczy (agranulocytoza i anemia plastyczna) pojawia się po stosowaniu go w terapii przewlekłej, co w odniesieniu do leczenia ostrego bólu pooperacyjnego nie znajduje w pełni uzasadnienia. Należy jednak zwrócić szczególną uwagę na fakt możliwości wystąpienia wstrząsu anafilaktycznego po zastosowaniu metamizolu, którego ryzyko wynosi 1 na 5000 podań. Z powyższych względów nie powinien być stosowany u osób uczulonych, np. pacjentów z astmą lub alergią atopową. Dopuszczalna w Polsce dobowa dawka metamizolu wynosi od 4 do 5 g (2,5 mg/kg m.c./ godzinę = 60 mg/kg m.c./24 godzinę). Cytowana w pracy maksymalna dawka 8 g na dobę nie może być stosowana w naszym kraju. Stąd też użyty przez Autorów sposób dawkowania 1 g co 6 godzin eliminuje wystąpienie działań niepożądanych jednocześnie zapewniając dobry efekt przeciwbólowy. Pamiętać należy również o możliwości stosowania metamizolu w ciągłym wlewie dożylnym z początkową

injury that leads to damaging tissue structure are presently considered the foundations of modern surgery. Postoperative pain is a self-limiting phenomenon, showing its peak intensity in the first and second postoperative day and gradually subsiding on subsequent days. This is why the degree of experiencing pain is affected not only by the above-mentioned surgical technique, but also the so-called „analgesia in advance” employed in the preoperative period, the level of endogenous opioids, as well as the anxiety level and the degree to which the patient is aware of future discomfort and dolor. The presented publication is not novel in character. The advantages of metamizole as an analgesic agent have been known for a long time. Inhibiting mostly COX-3, to a lesser degree COX-1 and COX-2 and at the same time activating the opioidenergic system and the so-called descending antinociceptive system, the medication plays an important role in modern treatment of both acute and chronic pain. Health and life-threatening complications associated with metamizole administration include agranulocytosis, aplastic anemia, anaphylactic shock and gastrointestinal bleeding. The risk of gastrointestinal bleeding and a threat to life associated with exposure to metamizole is estimated as 0.25/ 1 000 000, being thus similar to adverse effects of paracetamol (0.2/ 1 000 000), what has been appropriately emphasized by the authors. On the other hand, a negative effect of the medication on the hemopoietic system (agranulocytosis and aplastic anemia) appears when metamizole is employed in prolonged therapy, what is not fully justified in the case of acute pain. Particular attention must be paid, however, to the possibility of anaphylactic shock developing following metamizole treatment, the risk of which is estimated as 1 per 5000 administrations. For the above reasons, it should not be employed in allergic individuals, e.g. patients with asthma or atopic allergy. In Poland, the permissible daily dose of metamizole ranges between 4 and 5 g (2.5 mg/kg/ hour = 60 mg/kg/24 hours). The maximum dose of 8 g per day quoted in the report may not be employed in our country. Hence, the employed by the author’s dosage of 1 g every 6 hours eliminates adverse effects, at the same time providing a good analgesic result. It should be also borne in mind that metamizole may be administered in a continuous IV infusion, with the initial saturation dose of 2 g, and subsequently in an IV infusion at the rate of 100 mg/hour,


Analiza przeciwbólowego działania metamizolu u operowanych z powodu wola

dawką wysycającą 2 g, a następnie we wlewie dożylnym 100 mg/godzinę nie przekraczając jednocześnie dobowej dawki 4-5 g. Stosowane do tego typu terapii zestawy nie powinny przepuszczać światła chroniąc terapeutyk przed rozpadem. Kolejną formą uśmierzania bólu pooperacyjnego jest tzw. analgezja sterowana przez chorego (PCA – patient controlled analgesia). W metodzie tej pacjent sam dozuje dawkę leku poprzez uruchomienie pompy infuzyjnej. System kontroli polegający na czasowej blokadzie podaży leku zapobiega możliwości przedawkowania środka przeciwbólowego. Ból po operacji tarczycy najczęściej mieszczący się w przedziale 4 do 7 pkt w Numerycznej Skali Bólu należy do średnich. Stąd też dobry efekt przeciwbólowy można uzyskać kojarząc metamizol np. z paracetamolem. Tylko rozległe operacje gruczołu tarczowego połączone z otwarciem klatki wymagają połączenia opioidów z NLPZ redukując dawkę narkotyków nawet o 40%. Zaprezentowane w pracy schematy leczenia przeciwbólowego oparte na tzw. analgezji z wyprzedzeniem oraz nastrzykiwanie rany roztworem bupiwakainy znalazły w pełni swoje uzasadnienie we współczesnej chirurgii. W wielu ośrodkach należą do standardów postępowania okołooperacyjnego, zmniejszając dolegliwości bólowe przyczyniając się w znaczący sposób do szybkiej rehabilitacji chorych, a tym samym skracają czas powrotu do zdrowia.

479

not exceeding the daily dose of 4-5 g. IV sets employed in the course of such therapy should be lightproof, thus protecting the medication against decomposition. Another form of alleviating postoperative pain is patient-controlled analgesia (PCA), where the patient self-controls the dose of medication turning on an infusion pump. The control system consisting in temporary blocking analgesic drug administration prevents possible overdosing. Pain following thyroid surgery scores in the range of 4 to 7 points on the Numeric Pain Scale and thus is considered medium in intensity. Hence, a good analgesic effect may be achieved combining metamizole e.g. with paracetamol. Only extensive procedures involving the thyroid gland and combined with a thoracotomy do require a combination of opioids and non-steroid anti-inflammatory agents, allowing for reducing the narcotic dose by as much as 40%. The protocols of analgesic treatment presented in the report and based on the so-called „analgesia in advance” combined with injecting bupivacaine solution into the wound have found full justification in contemporary surgery. In many centers they constitute standards of perioperative management; decreasing pain, they significantly contribute to prompt rehabilitation of the patients, thus shortening the recovery period. Prof. dr hab. Stanisław Cichoń Klinika Chirurgii Endokrynologicznej III Katedry Chirurgii Ogólnej CM UJ w Krakowie


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2008, 80, 5, 480–484

SPOSTRZEŻENIA KLINICZNE CASE REPORTS

DWA SYNCHRONICZNE, RÓŻNE HISTOLOGICZNIE, RAKI PŁUCA W JEDNYM PŁACIE – OPIS PRZYPADKU TWO SYNCHRONOUS, HISTOLOGICALLY DISTINCT LUNG CANCERS IN ONE LOBE – A CASE REPORT

GRZEGORZ KACPRZAK, JERZY KOŁODZIEJ, JACEK KARAŚ Z Wrocławskiego Ośrodka Torakochirurgii: Oddział Chirurgii Klatki Piersiowej Dolnośląskiego Centrum Chorób Płuc, Katedra i Klinika Chirurgii Klatki Piersiowej AM we Wrocławiu (Wrocław Thoracic Surgery Centre: Department of Thoracic Surgery of Lower Silesian Centre. Department of Thoracic Surgery Medical University in Wrocław) Kierownik: prof. dr hab. J. Kołodziej

Przedstawiono przypadek pacjenta przyjętego do szpitala z guzem lewego płuca. Po uzyskaniu rozpoznania raka niedrobnokomórkowego na podstawie badania cytologicznego z materiału pobranego podczas bronchoskopii pacjenta zakwalifikowano do zabiegu. Wykonano lobektomię górną lewą. Podczas badania histopatologicznego całego preparatu pooperacyjnego ustalono jednoznacznie rozpoznanie gruczolakoraka GI. Ponadto stwierdzono w oskrzelu subsegmentarnym obecność guzka wewnątrzoskrzelowego, który nie naciekał całej grubości chrząstki oskrzelowej. Ustalono rozpoznanie raka płaskonabłonkowego rogowaciejącego GII. Dla każdego ze stwierdzonych raków ustalono I stopień zaawansowania (pT1N0M0). Przebieg pooperacyjny niepowikłany. W kontrolnych radiogramach klatki piersiowej po 3, 6 i 9 mies. nie stwierdzono wznowy procesu nowotworowego. Stan ogólny pacjenta określono na bardzo dobry (w skali WHO 0). Pacjent powrócił do pełnej aktywności fizycznej. Słowa kluczowe: rak płuca, guzy synchroniczne, operacja A case of patent who was admitted to the unit because of lung tumor is presented in his report. After receiving the cytological diagnosis of the carcinoma non-microcellulare from biopsy taken during bronchoscopy patient was qualified for operative procedure. Upper left lobectomy was performed. During the histological investigation of postoperative specimen the diagnosis of adenocarcinoma GI was established. Furthermore in subsegmental bronchus small tumor which didn’t infiltrate the whole bronchial wall was noticed. The diagnosis of carcinoma planoepitheliale keratodes GII was established. For each cancer I stage of disease was established (pT1N0M0). Postoperative period was uncomplicated. In control X-ray after 3, 6, 9 months cancer recurrence wasn’t diagnosed. General condition of patient was very good (WHO 0). Patient return to the complete physical activity. Key words: lung cancer, synchronous tumors, operative procedure

Guzy nowotworowe wykryte równocześnie nazywamy guzami synchronicznymi, jeżeli natomiast drugi guz pojawia się po pewnym czasie, mówimy o guzach metachronicznych. Przyjmuje się, że wielokrotne pierwotne raki płuca mogą występować u 1,6-3% wszystkich

Neoplasm tumors diagnosed at the same time are called synchronous tumors. If the second tumor appears later, tumors are called metachronous. Synchronous multiple primary lung cancers occur in 1.6-3% of all lung cancers. Synchronous tumors occur much less fre-


Dwa synchroniczne, różne histologicznie, raki płuca w jednym płacie

481

chorych na raka płuca. Guzy synchroniczne występują znacznie rzadziej niż metachroniczne. Stanowią one 11-30% guzów wielokrotnych (1, 2). Opisujemy przypadek pacjenta z synchronicznymi dwoma guzami złośliwymi zlokalizowanymi w płacie górnym lewym.

quently than metachronous ones, where Synchronous tumors constitute 11-30% of multiple tumors (1, 2). We describe the case of a patient with two synchronous malignant tumors, which were located in the upper left lobe.

WŁASNE SPOSTRZEŻENIE

CASE REPORT

66-letni pacjent (nr hist. chor. 1340/2007) został przyjęty do szpitala z powodu niejednoznacznych zmian stwierdzonych w badaniu radiologicznym klatki piersiowej. Przy przyjęciu pacjent nie zgłaszał dolegliwości ze strony układu oddechowego. W badaniu rtg klatki piersiowej stwierdzono w polu podobojczykowym niejednolite zacienienie. W badaniu TK klatki piersiowej stwierdzono po stronie lewej w lokalizacji szczytu nieregularne i pasmowate zagęszczenia z obecnością zmian drobnoguzkowych i niewielkim obszarem zmniejszenia powietrzności przemawiające za ewolucją zmian swoistych. W badaniu bronchofiberoskopowym nie stwierdzono zmian anatomicznych, a jedynie odczyn zapalny. Badaniem cytologicznym z pobranej na ślepo z oskrzeli segmentarnych płata górnego biopsji szczoteczkowej ustalono rozpoznanie raka niedrobnokomórkowego. W badaniach morfotycznych stwierdzono nieznaczne obniżenie wartości hemoglobiny do 13,4 g/dl i erytrocytów do 4,37 M/µl. Badania spirometryczne i wysiłkowe nie wykazały odchyleń od normy. Pacjent został zakwalifikowany do zabiegu torakotomii lewostronnej. Operację wykonano w znieczuleniu ogólnym. Klatkę piersiową otwarto cięciem przednio-bocznym przez V przestrzeń międzyżebrową. Śródoperacjnie stwierdzono guz w płacie górnym wielkości ok. 2,5 cm. Ponadto stwierdzono dość liczne zrosty w osklepku opłucnej i twarde, uwapnione węzły chłonne we wnęce płuca i przy oskrzelu górnopłatowym. Zmianę resekowano i posłano na badanie doraźne. Uzyskano rozpoznanie raka niedrobnokomórkowego prawdopodobnie gruczolakoraka. W związku z powyższym wykonano lobektomię górną lewą. Z uwagi na opisywane zwapniałe węzły chłonne, zrosty i niewielkie zgrubienia oskrzeli segmentarnych płata górnego, resekcja płata górnego wymagała zaopatrzenia najpierw oskrzela górnopłatowego, a dopiero później tętnic A1, A2 i A3. Klatkę piersiową zamknięto w sposób typowy. Przebieg pooperacyjny niepowikłany.

A 66 year-old patient (case record number 1340/2007) was admitted to the hospital because of non-specific lesions in chest X-rays. On the day of admission, the patient did not complain of any respiratory ailment. In the chest X-ray, a non-uniform opaqueness in the subclavicular field was diagnosed. In the CT scans, an irregular and fascicular parenchymal density with micronodular lesions and a small area of decreased aerial lung suggesting specific lesions in the apex of the left lung were both described. There were no anatomical changes in the bronchofiberoscopy investigation. A brush biopsy taken from the subsegmental bronchi of upper left lobe during the bronchoscopy established the diagnosis of non-small cell lung cancer. Decreases of the values for haemoglobin and erythrocytes to 13.4 g/dl and 4.37 M/µl, respectively, were found. There were no deviations in spirometry and exercise tests. The patient was qualified to the surgical operative procedure of a left thoracotomy, which was performed under general anaesthesia. The pleural cavity was opened using an antero-lateral incision through the Vth intercostal space. During the operation, a 2.5 cm tumor was found in the upper lobe. In addition, multiple adhesions in the pleural cupula and hard, calcified pulmonary hilar and parabronchial lymph nodes were noticed. The lesion was resected and a histological investigation was performed. Non-small cell lung cancer, probably adenocarinoma, was diagnosed. The upper lobectomy was performed. Because of rocky lymph nodes and adhesions, thickened subsegmental bronchies of the upper lobe upper bronchi were incised before the ligation of the pulmonary artery at A1, A2 and A3. The pleural cavity and chest were closed typically, and the postoperative period was uneventful. During the postoperative examination of histological specimens, the diagnosis of adenocarcinoma GI was established. Furthermore, a small tumor which did not infiltrate the whole bronchial wall and adjacent tissue was noticed


482

G. Kacprzak i wsp.

Podczas badania histopatologicznego całego preparatu pooperacyjnego ustalono jednoznacznie rozpoznanie gruczolakoraka GI. Ponadto stwierdzono w oskrzelu subsegmentarnym obecność guzka wewnątrzoskrzelowego, który nie naciekał całej grubości chrząstki oskrzelowej ani otaczającej tkanki płucnej. Ustalono rozpoznanie raka płaskonabłonkowego rogowaciejącego GII. Dla każdego ze stwierdzonych raków ustalono I stopień zaawansowania (pT1N0M0). W kontrolnych badaniach rtg klatki piersiowej po 3, 6 i 9 mies. nie stwierdzono wznowy procesu nowotworowego. Stan ogólny pacjenta określono jako bardzo dobry (w skali WHO 0). Pacjent powrócił do pełnej aktywności fizycznej.

OMÓWIENIE Rozpoznanie raka synchronicznego najczęściej opiera się na stwierdzeniu w obrazie radiologicznym równocześnie dwóch guzów o różnym umiejscowieniu anatomicznym w płucu. Niekiedy jednak drugi guz rozpoznaje się tylko w bronchoskopii bez uchwytnych zmian radiologicznych. Rzadkością jest stwierdzenie guzów synchronicznych podczas operacji. Odrębność guzów stosunkowo najłatwiej uznajemy, gdy mają one różną budowę histologiczną. W przypadku tej samej budowy histologicznej uznaje się je za odrębne guzy, gdy są umiejscowione w różnych segmentach, płatach lub płucach. Ocenę miejscowego zaawansowania przeprowadza się osobno dla każdego guza. Leczenie operacyjne jest w pełni uzasadnione w I i II stopniu zaawansowania. W guzach synchronicznych najczęściej spostrzega się raka płaskonabłonkowego (2/3 guzów). W połowie przypadków oba guzy są tej samej budowy histologicznej. Rozstrzygnięcie czy jest to drugi guz pierwotny, czy też przerzut, ma znaczenie rokownicze. W praktyce chirurgicznej ma to jednak wtórne znaczenie. W odniesieniu do raków niedrobnokomórkowych leczenie chirurgiczne jest postępowaniem z wyboru w przypadku umiejscowienia guzów w jednym płacie. Rozstrzygającym do podjęcia decyzji o operacji jest stan węzłów chłonnych. Przeprowadzenie oceny histologicznej i miejscowego zaawansowania jest konieczne, jeżeli guzy są zlokalizowane w różnych płatach tego samego płuca lub w obu płucach. W przypadku umiejscowienia obu guzów

in the subsegmental bronchi. The diagnosis of carcinoma planoepitheliale keratodes GII was established. For each cancer, stage I of disease was established (pT1N0M0). In the X-ray controls after 3, 6 and 9 months, cancer recurrence was not diagnosed and the general condition of the patient was very good (WHO 0). The patient returned to complete physical activity. DISCUSSION The diagnosis of synchronous lung cancer is based on the identification in chest X-rays of two tumors localized in different parts of the lungs. The second tumor is sometimes only noticed during the bronchoscopy, without being identifiable in radiological investigation. The diagnosis of synchronous tumors during surgery is very rare. A difference of tumors is easily accepted when they have different histological structures. In the case of similar histological structures, the tumors are accepted as different malignancies when they are localized in different segments, lobes or lungs, and the local stage of disease is assessed separately for each tumor. An operative procedure is performed for the I and II stages of disease. Squamous cell lung cancer is most commonly noted in the group of synchronous tumors (2/3 cases). In half of cases, both tumors have the same histological structure. Diagnosis of the malignancy of the second primary tumor or metastasis lesion has prognostic value, but has secondary significance in surgical practice. In reference to the non-small cell lung cancer, a surgical approach is the treatment of choice in the case of localization of tumors in the same lobe. Prior to surgery, diagnosis of the mediastinal lymph nodes is necessary. Histological evaluation and classification of the local stages of disease is necessary when the tumors are localized in different lobes of the same lung or in different lungs. In the case of localization of synchronous tumors in the same lung but in the different lobes, pneumonectomy is performed. In the case of localization of tumors in different lungs, surgery is performed in two stages a few months apart, beginning with the side with the bigger degree of stage of disease. In one surgery, sternotomy is sometimes performed. This approach is especially favourable in the cases of stage I disease, when the surgery is limited to segmentectomy or


Dwa synchroniczne, różne histologicznie, raki płuca w jednym płacie

synchronicznych po jednej stronie, ale w innych płatach, wykonuje się wycięcie płuca. Przy umiejscowieniu obustronnym najczęściej wykonuje się operację dwuczasową z kilkutygodniową przerwą, a rozpoczyna się od strony o większym zaawansowaniu. Stosuje się również operacje jednoczasowe, uzyskując dostęp przez podłużne rozcięcie mostka i otwarcie obu jam opłucnej. Dostęp ten jest szczególnie korzystny w przypadku guzów w I stopniu zaawansowania, w przypadkach gdy ograniczamy zabieg do segmentektomii lub wycięcia klinowego. Należy jednak uważać w przypadku guzów lewego płata dolnego, szczególnie w sytuacji gdy zachodziłaby konieczność wykonania lobektomii, która w tych warunkach jest trudna. Część operacji w przypadkach guzów synchronicznych wykonywana jest techniką VATS, szczególnie w przypadku resekcji klinowych guzów. Decydujące znaczenie w podjęciu decyzji o operacji obustronnej ma przewidywana wydolność oddechowa po operacji (1-11). Operacje w stadium IIIA są kontrowersyjne i wymagają zastosowania chemioterapii indukcyjnej. Wyniki leczenia pacjentów z synchronicznymi guzami są zachęcające. Przeżycie pięcioletnie zależy głównie od stopnia zaawansowania poszczególnych guzów synchronicznych. Chang i wsp. podają pięcioletnie przeżycie w 35,3%. W przypadku pacjentów bez przerzutów do węzłów przeżycie 5-letnie wyniosło 52,5%, a z przerzutami 15,5% (3). Mun i wsp. zanotowali trzyletnie przeżycie u 94,7%, a pięcioletnie u 75,8% pacjentów (6). Nakata i wsp. podają trzyletnie przeżycie w rakach synchronicznych 77,9% pacjentów (2). Ferguson i wsp. podają medianę przeżycia 27 mies. w I stopniu, a 16

483

marginal resection. We must be careful during the operation of tumors situated in the lower left lobe, when a lobectomy should be performed, because of technical difficulties. Some operations of synchronous tumors are performed using the VATS technique, especially in marginal resections. Decisive matter of bilateral operation has predictable respiratory efficiency after operation (1-11). Surgery is controversial in stage IIIA of disease, and requires neoadjuvant chemotherapy. Results of treatment of patients with synchronous tumors are encouraging. Five-year survival depends mainly on the stage of disease of the individual tumors. Chang et al. described 5-year survival in 35,3% of cases. In patients without metastasis into the lymph nodes, 5-year survival occurs in 52,5%, and with metastasis into the lymph nodes in 15,5% of cases (3). Mun et al. described 3-year survival in 94,7% of cases, and 5-year survival in 75,8% (6). Nakata et al. described 3-year survival in synchronous cancer in 77,9% of cases (2). Ferguson et al. described a mean survival time of 27 months for stage I disease, and 16 months for stages II and III disease, for synchronous tumors (12). The patient operated in our Centre feels very well, and the recurrence of neoplasm disease has not been diagnosed.

mies. w II i III stopniu zaawansowania w guzach synchronicznych (12). Pacjent operowany w naszym Ośrodku po 9 mies. obserwacji czuje się dobrze. Nie stwierdzono u niego cech wznowy procesu nowotworowego.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Papliński Z, Jassem J: Rak płuca. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1994. 2. Nakata M, Sawada S, Yamashita M et al.: Surgical treatments for multiple primary adenocarcinoma of the lung. Ann Thorac Surg 2004; 78(4): 119499. 3. Chang YL, Wu CT, Lee YC: Surgical treatment of synchronous multiple primary lung cancers: experience of 92 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 2007; 134(3): 630-37.

4. Brunelli A, Xiume F, Refai M: Bilateral staged uniportal VATS for synchronous lung cancers. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2006; 5(5): 658-59. 5. Rusch VW, Tsuchiya R, Tsuboi M et al.: Surgery for bronchioloalveolar carcinoma and „very early” adenocarcinoma: an evolving standard of care? J Thorac Oncol 2006; 1(9 Suppl): 27-31. 6. Mun M, Kohno T: Single-stage surgical treatment of synchronous bilateral multiple lung cancers. Ann Thorac Surg 2007; 83(3): 1146-51.


484

G. Kacprzak i wsp.

7. Kobashi Y, Fukuda M, Yoshida K et al.: Synchronus presentation of early-stage small cell carcinoma and adenocarcinoma in the same lung lobe. Intern Med 2006; 45(5): 287-91. 8. Khan F, Thayer J, Bauer F et al.: Synchronous lung cancers: case report and review of the literature. Conn Med 2005; 69(8): 461-63. 9. Uagun I, Akaayir Sahin I, Metintaay M et al.: Synchronous primary lung cancers: due to the four cases. Tuberk Toraks 2004; 52(3): 262-67.

Pracę nadesłano: 3.03.2008 r. Adres autora: 53-439 Wrocław, ul. Grabiszyńska 105

10. Fujiwara K, Nagaoka M, Taniguchi E: Multiple primary lung cancer diagnosed by thoracic computed tomography; report of 2 cases. Kyobu Geka 2004; 57(4): 334-37. 11. Yano K, Yokoi K, Matsuguma H et al.: Synchronous tumors consisted of bronchial carcinoid and adenocarcinoma of the lung. Kyobu Geka 2002; 55(6): 457-60. 12. Ferguson MK, De Meester TR, Deslauriers J et al.: Diagnosis and management of synchrous lung cancers. J Thorac Cardiovasc Surg 1985; 89: 378-81.


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2008, 80, 5, 485–496

P R A C E P O G L Ą D O W E R E V I E W P A P E R S

LECZENIE CHIRURGICZNE W EPIDERMOLYSIS BULLOSA SURGICAL TREATMENT IN EPIDERMOLYSIS BULLOSA

BARTŁOMIEJ NOSZCZYK, JÓZEF JETHON Z Kliniki Chirurgii Plastycznej Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Szpital im. W. Orłowskiego w Warszawie (Department of Plastic Surgery, Medical Centre of Postgraduate Education W. Orłowski Memorial Hospital in Warsaw) Kierownik: prof. dr hab. J. Jethon

Błony podstawne w większości tkanek stanowią podporę dla komórek nabłonkowych i śródbłonkowych. Oddzielają komórki nabłonków od głębszych warstw lub zrębu, rozdzielają różne warstwy komórek, lub je otaczają. Błona podstawna w skórze pełni ważną funkcję mechaniczną i biologiczną. Stanowi oparcie dla komórek naskórka, ma także podstawowe znaczenie dla ich przylegania, różnicowania i proliferacji. W czasie gojenia wpływa na zachowanie keratynocytów i zdolność do migracji. Złożona struktura błony podstawnej i jej bezpośredniego sąsiedztwa w naskórku mogą ulegać uszkodzeniu w grupie wrodzonych chorób, których skutkiem jest odrywanie się naskórka od skóry właściwej. Choroby te określane wspólnym mianem wrodzonego spływania naskórka lub Epidermolysis bullosa (EB) mają różne podłoże genetyczne spowodowane mutacjami w przynajmniej 10 różnych genach (1 ), lecz zbliżone objawy kliniczne, wśród których dominuje powstawanie pęcherzy i ran sprzyjających powstawaniu blizn. Wyróżnia się trzy główne postaci EB, kierując się poziomem uszkodzenia w molekularnej strukturze okolicy błony podstawnej (2 ). W Epidermolysis bullosa simplex (EBS) naskórek oddziela się na poziomie komórek podstawnych, w wyniku uszkodzenia keratyn 5 i 14. W Junctional epidermolysis bullosa (JEB) poziom oddzielania naskór-

Basement membranes in most tissues provide support for epithelial and endothelial cells. They separate epithelial cells from the stroma and deeper layers and divide or surround different cellular layers. The basement membrane of the skin fulfills an important mechanical and biological function. It supports epidermal cells and is of significance for their adhesion, differentiation, and proliferation. During the healing process, the basement membrane influences keratinocytes and the ability to migrate. The complex structure of the basement membrane and neighboring tissues of the epidermis can be subjected to damage in cases of selected congenital diseases; as a consequence, these diseases lead to the avulsion of the epidermis from the dermis. The above-mentioned disease, known as Epidermolysis bullosa (EB), has a unique genetic basis that is connected with mutations in at least 10 different genes (1 ). These mutations all cause similar clinical symptoms, such as the development of bullae and wounds favoring the creation of scars. One can distinguish three main types of Epidermolysis bullosa (EB) based on the degree of molecular structure damage in the vicinity of the basement membrane (2 ). In epidermolysis bullosa simplex (EBS), the epidermis separates at the level of basal cells as a result of keratin 5 and 14 damage. In Junctio-


486

B. Noszczyk, J. Jethon

ka przebiega w blaszce rzadkiej (lamina lucida) błony podstawnej, wskutek uszkodzenia lamininy-5, kolagenu XVII lub integryny a6b4. W postaci dystroficznej – Dystrophic epidermolysis bullosa (DEB, EBD) – oderwanie następuje w skórze właściwej poniżej blaszki gęstej (lamina densa), w wyniku uszkodzenia kolagenu VII budującego włókna kotwiczące. Niektórzy badacze proponowali dodatkowo wprowadzenie czwartej grupy dla wyróżnienia zmian przebiegających z uszkodzeniem na poziomie hemidezmosomów (3 ). Objawy choroby mogą wystąpić wkrótce po urodzeniu, zależeć od poru roku oraz wieku chorego, mieć różne nasilenie u chorych na tę samą postać EB lub nawet nie występować w ogóle. Zazwyczaj dotyczą skóry, lecz często obejmują błonę śluzową jamy ustnej, szkliwo zębów, nabłonki przewodu pokarmowego oraz układów moczowego i oddechowego, powiek i gałki ocznej (2). W DEB w wyniku mikrostomii i zwężenia przełyku może dochodzić do trudności z przełykaniem i niedożywienia. Pęcherze, rany i szczeliny odbytu prowadzą do zatrzymania stolca. Obniża się poziom witamin i minerałów w osoczu, co jest z kolei przyczyną niedokrwistości opornej na leczenie żelazem. Może również dochodzić do zaburzeń odporności wskutek upośledzenia produkcji immunoglobulin (4 ). Naskórek we wszystkich postaciach EB jest bardzo wrażliwy, ulegając uszkodzeniom nawet w wyniku tarcia lub pociągania. Zasięg skórny objawów jest jednak różnorodny i nie zupełnie charakterystyczny. Można przyjąć, że zakres występowania pęcherzy zwiększa się wraz z głębokością uszkodzeń (5 ). W postaci simplex (EBS) zmiany są na ogół najmniej zaawansowane i pojawiają się głównie na rękach i stopach. Dwa rodzaje EBS (typ Dowlinga i Meara oraz typ Koebnera) mogą mieć wprawdzie uogólniony charakter, jednak powstawanie pęcherzy poza kończynami jest rzadkie lub sporadyczne. W postaci junctional (JEB) we wszystkich typach choroby pęcherze występują z różnym nasileniem na całym ciele, przy czym w typie Herlitza powstające rany goją się przewlekle, tworząc niekiedy wybujałą ziarninę. W postaci dystroficznej choroby (DEB) zmiany obejmują całe ciało, jednak ich częstość zależy od charakteru dziedziczenia mutacji. W formie dominującej pęcherze i rany powstają najczęściej na kończynach dolnych i górnych, oraz nieco rzadziej w innych okolicach. Najbar-

nal epidermolysis bullosa (JEB), the separation of the epidermis is observed at the level of the lamina lucida due to damage to laminin-5, collagen XVII, or integrin a6b4. In Dystrophic epidermolysis bullosa (DEB, EBD), separation is visible below the lamina densa due to damage of one of the elements of anchoring fibers known as collagen VII. Some investigators have additionally proposed the introduction of a fourth group in order to distinguish lesions where damage occurs at the level of the hemidesmosomes (3 ). Symptoms can develop immediately after birth, or the course of the disease can be asymptomatic. When symptoms are present, they depend on the season of the year and patient’s age and exhibit diverse intensification even among patients with the same type of EB. In most cases, symptoms are confined to the skin, oral cavity mucous membranes, enamel, gastrointestinal epithelia, urinary and pulmonary systems, eyelids, and eyeball (2). Examination of patients with DEB reveals dysphagia and malnutrition due to microstomy and esophageal stenosis. Bullae, wounds, and anal fissures lead to constipation. Patients’ vitamin and mineral levels are reduced, which in turn leads to anemia resistant to iron supplementation. One can also observe immunity disturbances connected with immunoglobulin production impairment (4 ). The epidermis in all types of EB is very sensitive and is subject to injury even in cases of friction and traction. Dermal symptoms are heterogenous and not fully characteristic. The presence of bullae increases with the depth of infiltration (5 ). In cases of EBS, the lesions are least advanced and appear on the hands and feet. Two types of EBS (Dowling – Meara and Koebner) can be of generalized character, although the development of bullae aside from the hands and feet is rare and sporadic. In case of junctional epidermolysis bullosa (JEB), bullae are observed all over the body; in cases of the Herlitz type, however, the wounds heal slowly and often create exuberant granulation tissue. In cases of dystrophic epidermolysis bullosa (DEB), the lesions concern the entire body even though their frequency depends on the character of the mutational inheritance. In the dominant form, the bullae and wounds usually develop on the upper and lower extremities and only occur rarely on other parts of the body. The most advanced lesions, with the de-


Leczenie chirurgiczne w Epidermolysis bullosa

dziej zaawansowane zmiany, z równie częstym powstawaniem pęcherzy we wszystkich okolicach ciała, dotyczą formy recesywnej (RDEB) określanej zazwyczaj akronimem Hallopeau i Siemensa. W tej postaci choroby w wyniku gojenia w obrębie rąk i stóp rozwijają się z czasem blizny i rzekome palcozrosty. Powstają w wyniku pokrywania się odsłoniętej powierzchni skóry właściwej migrującym naskórkiem. U chorych z DEB epitelializacja przebiega dość szybko, a napływający naskórek jest silnie przerośnięty, z kilkakrotnie grubszą warstwą kolczystą (6 ). W tych warunkach nawet drobne pęcherze lub uszkodzenia w przestrzeniach międzypalcowych prowadzą do szybkich zrostów, zwłaszcza u małych i nieskłonnych do współpracy dzieci. Gruby naskórek uniemożliwia skuteczną rehabilitację, jednak w głębi stykające się powierzchnie skóry właściwej zazwyczaj nie zrastają się zupełnie, stąd rzekomy charakter palcozrostów. O ile zmiany nie są leczone, postępują, prowadząc do „zlewania” się palców i ręki w jednolity kokon, obejmujący z czasem nadgarstek i całą kończynę. Uniemożliwia to prawidłowy rozwój dziecka, a z czasem prowadzi do zaników w obrębie mięśni krótkich ręki i osteoporozy. Ze względu na wrodzony charakter Epidermolysis bullosa wciąż nie może być leczone skutecznie, choć w najbliższym czasie planuje się już pierwsze próby kliniczne dla oceny wartości terapii genowej (7 ). Tymczasem pomoc niesiona chorym z EB, przez specjalistów z różnych dziedzin medycyny, polega na zapobieganiu i zwalczaniu powikłań choroby, przy pełnej świadomości nieuniknionego charakteru nawrotów. Leczenie chirurgiczne ogranicza się w tej sytuacji do systematycznego usuwania palcozrostów i blizn oraz przykurczów w obrębie rąk i stóp. Ostatnie lata przyniosły znaczny postęp w operacyjnym leczeniu tych zmian i zwiększające się zainteresowanie środowisk chirurgicznych tą rzadką chorobą. Dane epidemiologiczne W Stanach Zjednoczonych częstość występowania EB ocenia się na milion urodzeń 50 przypadków (8 ). W tej grupie 92% stanowi EBS, 5% to przypadki DEB, 1% przypadki JEB i 2% przypadki niesklasyfikowane. Podobną częstość zachorowań zarejestrowano w Norwegii, jednak już w Chorwacji częstość EB ocenia się zaledwie na 9,6 na milion (8). Odpowiednia częstość w Polsce według Polskiego Rejestru

487

velopment of bullae all over the body, arise from the recessive form (RDEB) usually referred to as Hallopeau – Siemens syndrome. In this type of disease, scars and pseudosyndactyly develop as a result of the healing process when the exposed surface of the skin is covered by the migrating epidermis. Epithelialization is fast in patients with DEB, and the epidermis is overgrown with a thicker spinous layer (6 ). In such conditions, even small bullae or interdigital space injuries lead to syndactyly; this is particularly true for small and uncooperative children. Although the connecting dermal surfaces do not merge completely in deeper skin, the thick epidermis prevents effective rehabilitation. Thus, the term of pseudosyndactyly. If the above-mentioned lesions are not treated, the fingers and hand form a ”cocoon” comprising the wrist and even the entire extremity. This renders normal development impossible and often leads to muscular atrophy and osteoporosis. Due to the congenital character of the disease, effective treatment of Epidermolysis bullosa remains impossible; however, clinical investigations of gene therapy efficacy are planned for the near future (7 ). Treatment of patients with EB by different specialists consists of the prevention and management of disease complications with the full expectation of inevitable recurrences. Surgical treatment consists of the systematic excision of pseudosyndactyly, scars, and contractures of the hands and feet. Recent years have seen significant progress in the surgical management of these lesions and greater interest of the surgical environment for this rare disease. Epidemiological data In the United States, the prevalence of EB is estimated at 50 cases per one million births (8 ). EBS is diagnosed in 92% of cases, DEB in 5%, and JEB in 1%; 2% are qualified as nonclassified. Similar percentages were observed in Norway, but the incidence of EB in Croatia was estimated at 9.6 per one million. In Poland, the Polish Registry of Congenital Developmental anomalies states that the incidence of the above-mentioned disorder is estimated to be 10 per one million births (9 , 10 ). Due to the rare occurrence of Epidermolysis bullosa, the frequency of complications like syndactyly was previously unknown, which led their absence from official statistics. Detailed


488

B. Noszczyk, J. Jethon

Wrodzonych Wad Rozwojowych wynosi 10 na milion urodzeń (9 , 10 ). Wobec rzadkości Epidermolysis bullosa częstość powikłań choroby, w tym palcozrostów, nie była dotychczas znana, co mogło sprzyjać pomijaniu problemu w oficjalnych urzędowych statystykach. Pierwsze szczegółowe dane zebrane wśród 3280 chorych przedstawiono dopiero niedawno, po zakończeniu programu rejestracji EB wśród pacjentów amerykańskich (11 ). Szesnastoletni okres badań na dużej wieloetnicznej populacji kontynentalnej części USA pozwolił według autorów na uogólnienie wyników do innych części świata, w tym odpowiednio do Polski. Najwyższe, sięgające 95% (po 20. roku życia), ryzyko wystąpienia rzekomych palcozrostów istnieje u chorych z RDEB Hallopeau i Siemensa. W innych postaciach RDEB ryzyko jest mniejsze i dochodzi do około 50%, dopiero po 35. roku życia. W przypadku dominującej dystroficznej postaci choroby (DDEB) ryzyko jest jeszcze mniejsze, sięgając najwyżej 3% po 40. roku życia. W JEB typu Herlitza, w której ranom towarzyszy często wybujała i niegojąca się ziarnina, ryzyko wystąpienia rzekomych palcozrostów oceniono na 17%, a w innych formach JEB na 9%. W EBS, w jego najpoważniejszej formie Dowlinga i Meara, ryzyko powikłania sięga zaledwie 3%. We wszystkich głównych postaciach choroby istnieje również wysokie ryzyko wystąpienia przykurczów mięśniowoszkieletowych, w innych okolicach ciała niż ręce. Częstość korekcji uwalniających palcozrosty w RDEB Hallopeau i Siemensa ocenia się na 61%, przy czym chorzy w tej grupie poddawani są średnio czterem operacjom w życiu. Odpowiednia częstość w innych postaciach RDEB sięga 21%, w EBS Dowlinga i Meara 1%, a w JEB niezależnie od typu wynosi 0%. Można zatem uznać, że potrzeba chirurgicznego uwalniania palcozrostów rąk dotyczy prawie wyłącznie recesywnej dystroficznej postaci Epidermolysis bullosa. Również tej postaci choroby dotyczą rzadziej wykonywane uwolnienia palcozrostów rzekomych stóp, operowane u 8% pacjentów. W ośrodku autorów niniejszej pracy od sierpnia 2005 do końca 2006 r., to jest w ciągu ponad roku trwania projektu chirurgicznego leczenia EB, zarejestrowano 11 chorych zgłaszających się z powodu palcozrostów rzekomych w przebiegu RDEB Hallopeau i Siemensa oraz jednego chorego zgłaszającego się z powodu przykurczów stawów skokowych. Jest to praw-

data collected from 3280 patients were recently presented after the termination of the EB registration program for American patients (11 ). A 16-year observation of a large multiethnic population enabled the authors to generalize the results to different parts of the world, including Poland. The highest risk (95% in patients above the age of 20 years) of pseudosyndactyly occurrence was observed in patients with RDEB Hallopeau – Siemens. For the other types of RDEB, the risk is significantly lower and affects 50% of patients over the age of 35 years. In patients with dominant dystrophic epidermolysis bullosa (DDEB), the risk is even smaller at just 3% of patients over the age of 40 years. In cases of JEB (type Herlitz) in which the wounds are accompanied by exuberant and non-healing granulation tissue, the risk of pseudosyndactyly is estimated to be 17%; other forms of JEB have a pseudosyndactyly risk of 9%. In the most severe form of EBS (Dowling – Meara), the risk of complications is only 3%. All of the main types of the above-mentioned disease show an increased risk of musculo-skeletal contractures in parts of the human body other than the hands. The frequency of surgical corrections treating syndactyly in cases of RDEB Hallopeau – Siemens is estimated to be 61%. These patients are typically subjected to at least four operations during their lifespan. The respective frequency for other forms of RDEB was estimated to be 21%; this frequency was significantly lower for EBS Dowling – Meara (1%) and JEB (0%). Thus, surgical management consisting of the release of syndactyly primarily correlates with the recessive dystrophic form of EB. Simultaneously, the procedure can involve the release of foot pseudosyndactyly, which is subjected to surgical intervention in 8% of cases. Between August 2005 and the end of 2006, the author of the present study registered 11 patients with pseudosyndactyly during the course of RDEB Hallopeau – Siemens and one patient diagnosed with contractures of the ankle joint. Considering the 350 patients with Epidermolysis bullosa in Poland, the abovementioned patients comprise probably a fraction of the 5% of DEB cases. Although sporadic operations have been previously performed, to the best of our knowledge, we represent the only center in Poland performing systematic


Leczenie chirurgiczne w Epidermolysis bullosa

dopodobnie zaledwie część spośród prawdopodobnych 5% przypadków DEB, w grupie ok. 350 chorych na Epidermolysis bullosa w Polsce. Według naszej wiedzy, reprezentujemy jak dotychczas jedyny ośrodek w Polsce, który we współpracy z dermatologią podjął próbę systematycznego leczenia palcozrostów u chorych z EB, jednak sporadyczne operacje wykonywano już wcześniej (12 ). Leczenie zachowawcze i przygotowanie do operacji We współczesnym leczeniu EB ogromną wagę przywiązuje się do tworzenia ośrodków pozwalających zapewnić pacjentom kontakt z zespołem specjalistów mających doświadczenie w postępowaniu z tą rzadką chorobą. Ze względu na możliwość wieloukładowych zmian w EB, w skład zespołu wchodzą zazwyczaj: dermatolog, stomatolog, gastrolog i dietetyk, okulista, urolog, rehabilitant, pediatra, anestezjolog i chirurg. Pierwszy kontakt z rodzicami chorego dziecka może mieć ginekolog podczas badań prenatalnych (13 ), bądź pediatra, wkrótce po porodzie. Wczesne rozpoznanie decyduje o właściwym postępowaniu okołoporodowym i późniejszym leczeniu na oddziale. Od pediatry bądź położnika zależy również skierowanie pacjenta do poradni dermatologicznej, dalsza diagnostyka i zaznajomienie rodziców z podstawami opieki nad chorym dzieckiem. Odnalezienie właściwych specjalistów jest niekiedy trudne, a wobec braku specjalistycznych ośrodków leczenia EB wręcz niemożliwe. Stąd ogromną rolę we wczesnej i systematycznej opiece nad dzieckiem ma lekarz dermatolog oraz rodzice wspierani przez stowarzyszenia pomocy chorym jak „Debra”. Zapobieganie urazom, domowe i ambulatoryjne leczenie ran, stosowanie właściwych opatrunków i rozpoczęcie rehabilitacji już we wczesnym dzieciństwie może skutecznie odwlekać pierwszy kontakt z chirurgiem. Pojawienie się niegojących ran, palcozrostów, wymiotów lub trudności z połykaniem, mogących świadczyć o zwężeniu przełyku, powinno być już wskazaniem do skierowania dziecka do właściwego ośrodka i zaplanowania ewentualnego leczenia operacyjnego, mechanicznego rozszerzania przełyku z użyciem endoskopu (14 ) bądź fluoroskopii (15 ), lub specjalistycznej rehabilitacji z dopasowaniem szyn i elastycznych rękawiczek zapobiegających urazom. Funkcje rehabilitanta i poradni dla rodziców przejmuje często chirurg przygotowujący

489

treatment of syndactyly in patients with EB in co-operation with dermatology (12 ). Conservative therapy and preparation for surgery In modern treatment of EB, great value is attributed to the development of centers permitting the maintenance of contact with the team of specialists experienced in the management of this rare disease. Due to the possibility of multi-systemic EB changes, the team of physicians is composed of a dermatologist, a dentist, a gastrologist, a dietician, an ophtalmologist, a urologist, a rehabilitation specialist, a pediatrician, an anesthesiologist, and a surgeon. The first contact with the parents of the diseased child involves the gynecologist during prenatal examinations (13 ) or by the pediatrician shortly thereafter. Early diagnosis determines proper perioperative management and delays hospitalization. It is the pediatrician or gynecologist who directs patients to outpatient dermatology and future diagnostics and familiarizes the parents with the basic care for the diseased child. The search for proper specialists can pose problems that are often insurmountable due to the absence of EB treatment centers. Thus, early and systematic care by the dermatologist and parents as well as support by patient-aid societies (Debra) remains quite important. The prevention of injuries, household and out-patient management of wounds, proper dressings, and rehabilitation beginning in early childhood can delay the child’s first contact with the surgeon. The appearance of non-healing wounds, syndactyly, vomiting, and dysphagia that might be evidence of esophageal stenosis should be an indication to direct patients to the appropriate center. At this time, patients can plan eventual surgery or mechanical esophageal dilatation by means of endoscopy (14 ) or fluoroscopy, (15 ) and they can explore specialized rehabilitation with the use of splints and elastic gloves in order to prevent future injuries. The function of the physiotherapist and outpatient clinic is assumed by the surgeon preparing the child for the surgical procedure or initiating postoperative management. In cases of children without developed syndactyly, thermoplastic or silicone splints should be properly adjusted to enable the separation and extension of the digits. It is recommended that these splints be used permanently during the ni-


490

B. Noszczyk, J. Jethon

dziecko do operacji lub zajmujący się leczeniem pooperacyjnym. U dzieci, u których nie doszło jeszcze do palcozrostów należy dopasować szynę termoplastyczną lub silikonową, umożliwiającą rozdzielenie i wyprostowanie palców, którą zaleca się stosować także w nocy. W ciągu dnia stosować można szyte na miarę rękawiczki, wykonane z odpowiednio delikatnych materiałów, o ile są one dobrze tolerowane przez chorego. Wielu specjalistów polega jednak jedynie na doborze właściwych opatrunków i przygotowaniu rodziców do pielęgnacji (16 , 17 ). Przygotowanie do operacji wymaga konsultacji z anestezjologiem mającym doświadczenie w znieczulaniu chorych z EB. Niezwykła podatność skóry najmłodszych pacjentów na najdrobniejsze urazy, pociągnięcia lub otarcia zmusza do właściwego zaplanowania znieczulenia. Uwagę zwraca się na unikanie stosowania plastrów podtrzymujących wkłucia, właściwe mocowanie elektrod i nakładanie maści pod opaskę sfigmomanometru i maskę anestezjologiczną (18, 19 ). Intubacja u chorych z EB może być trudna wobec konieczności unikania urazów skóry i błony śluzowej jamy ustnej, częstej mikrostomii lub ograniczonej ruchomości stawów skroniowo-żuchwowych (20 ). Zmiany w krtani są rzadkie i dotyczą głównie pacjentów z JEB (21 ), stąd ryzyko uszkodzenia nabłonków rurką wydaje się być niewielkie, jednak odsysanie wydzieliny po ekstubacji może sprzyjać uszkodzeniom zagrażającym życiu (22 ). U najmłodszych dzieci wybiera się zazwyczaj znieczulenie ogólne, choć z dotychczasowego doświadczenia autora niniejszego tekstu wynika, że większość zabiegów, wliczając operacje u nieco starszych dzieci, opatrunki pooperacyjne oraz badania okulistyczne i stomatologiczne, można przeprowadzić w znieczuleniu dożylnym bez intubacji. Wydaje się zatem, że podejmowanie ryzyka związanego ze znieczuleniem ogólnym u małych lub słabo współpracujących pacjentów jest uzasadnione jedynie w przypadku zmian ograniczających prawidłowy wzrost ręki lub rozwój dziecka. Przyjmuje się obecnie, że pierwsze badanie w specjalistycznym ośrodku leczenia EB dobrze jest wykonywać w pierwszym lub drugim roku życia (11), jednak średni wiek, w którym rozpoczyna się leczenie operacyjne oceniany jest zazwyczaj na 6 lat przy wcześniejszym odpowiednim leczeniu zachowawczym (4).

ght. During the day, special gloves made from delicate material should be used if they are well-tolerated by the patient. Many specialists depend on the use of properly-fitted dressings and parental nursing (16 , 17 ). Preparation for surgery requires consultation with an anesthesiologist experienced in anesthesia of EB patients. The unusual skin susceptibility of the youngest patients to even the smallest injuries, traction, and abrasions requires proper anesthesia planning. It is necessary to avoid plasters for maintaining injections, proper fixation of electrodes, and administration of ointments under the sphigmomanometer and anesthetic mask (18 , 19 ). Intubations in patients with EB might pose difficulties due to the necessity to avoid skin and oral cavity mucous membrane injuries, frequent microstomy, or limitations of the movement of the temporo-mandibular joints (20 ). Laryngeal lesions are rarely observed and mostly occur in JEB patients (21). Thus, the risk of airway damage by means of a tracheal tube is minimal. Aspiration of the secretion after extubation, however, might favor the development of life-threatening conditions (22 ). The youngest patients are typically subjected to general anesthesia. Most procedures, including surgical intervention, postoperative dressings, and ophtalmological and dental examinations, in the older children can be performed under intravenous anesthesia without the need for intubation. Therefore, the risk connected with general anesthesia in small and uncooperative children seems justified only in cases of lesions limiting the proper development of the hand. The first specialized EB therapeutic center examination should be performed by the age of one or two years (11). However, the average age of surgical management initiation is estimated to be 6 years (4). During preparation for surgical intervention, the necessity of eventual prophylaxis and therapy for infections, compensation for anemia, supplementation of iron, zinc, and protein deficiencies, and proper nutrition should be considered (4). Oral cavity lesions, including fixed tongue, enamel defects, caries, bullae, ulcerations, and mycotic infections, might prove difficult or even impossible to treat. Indications and surgical and outpatient treatment Prolonged contractures with dislocation of the hand in the shape of a „cocoon” lead to ino-


Leczenie chirurgiczne w Epidermolysis bullosa

W przygotowaniu do operacji należy również rozważyć konieczność ewentualnej profilaktyki i leczenia zakażeń, wyrównania niedokrwistości, niedoborów żelaza, cynku i białka oraz właściwego żywienia (4). Zmiany w jamie ustnej, w tym przyrośnięcie języka, ubytki szkliwa, próchnica, pęcherze, owrzodzenia i zakażenia grzybicze, mogą być trudne lub wręcz niemożliwe do wyleczenia. Wskazania, leczenie operacyjne i ambulatoryjne Długotrwałe przykurcze ze zwinięciem ręki w „kokon” prowadzą do nieoperacyjnych zwłóknień i rotacji palców w stawach oraz skrócenia mięśni i ścięgien. W ocenie wskazań do operacji ręki w EB należy zatem brać pod uwagę, że zaawansowane zmiany utrudniają późniejszą rehabilitację, wpływając pośrednio na szybkość nawrotów. Na ogół przyjmuje się, że wskazania pojawiają się przy dowolnym z poniższych warunków: (1) wystąpienie przykurczów dłoniowych, (2) przykurcze bliższych stawów międzypaliczkowych (PIP) większe niż 30 stopni, (3) silne przykurcze w obrębie V palca, (4) palcozrosty sięgające stawów PIP, (5) zmiany utrudniające codzienne czynności (23 ). Przedwczesne podejmowanie leczenia nie jest jednak korzystne, gdyż nie ogranicza zakresu operacji wskutek skłonności naskórka do ulegania uszkodzeniom poza obszarem pola operacyjnego. Przedostająca się pod naskórek krew, oraz nieuniknione manipulacje chirurga, odwarstwiają błonę podstawną przynajmniej do połowy śródręcza, co nieuchronnie zmusza do usunięcia „kokonu” w manewrze przypominającym zdjęcie rękawiczki. Założenie opaski niedokrwiennej ułatwia operację i zmniejsza zakres odwarstwień, hamując krwawienie pod błonę podstawną, prowadzi jednak równocześnie do uszkodzeń na ramieniu. Obecnie uważa się zatem, że niedokrwienia lepiej jest unikać, co z kolei wymaga od chirurga pewnego doświadczenia i znajomości anatomii ręki. Operację rozpoczyna się od umycia kończyny chorego i ułożenia na stoliku. Zaawansowane przykurcze utrudniają mycie, tym bardziej że należy wykonywać je delikatnie celem ograniczania uszkodzeń naskórka. Na stoliku, pod ramię i łokieć chorego można podłożyć grubą warstwę waty dla ochrony okolicy przed przypadkowym pocieraniem. Po odnalezieniu nadgarstka, rękę znieczulić można dodatkowo bupiwakainą. Niektórzy autorzy zalecają rozpo-

491

perable joint fibrosis, digital rotations, and shortening of the muscles and tendons. When evaluating the indications for hand surgery in EB patients, it is necessary to remember that advanced lesions hinder future rehabilitation by indirectly influencing the frequency of recurrence. Indications are as follows: (1) occurrence of palmar contractures, (2) contractures of the proximal interphalangeal (PIP) joints exceeding 30°, (3) significant contractures of the V digit, (4) syndactyly reaching the proximal interphalangeal joints, and (5) lesions hindering everyday activities (23 ). Premature therapy, however, is not beneficial since it does not limit the extent of the operation due to the tendency of the epidermis towards injury outside the operative field. Blood under the epidermis and inevitable manipulations by the surgeon lead to detachment of the basement membrane that reaches the mid-metacarpus; this detachment requires the so-called “degloving procedure” (removal of the cocoon). Placement of a tourniquet facilitates surgery, limits the extent of detachments, and inhibits bleeding under the basement membrane. However, it does lead to brachium injuries. It therefore seems more beneficial to avoid ischemia, which requires surgical experience and knowledge of hand anatomy. The operation begins with the washing of the extremity and its placement on the table. Advanced contractures hinder washing, which should be performed carefully in order to limit epidermal injuries. One can place a thick layer of cotton under the arm and elbow in order to protect the patient from accidental abrasions. Additionally, the hand can be anesthetized with bupivacaine. Some authors recommend performing a superficial mid-metacarpal incision in order to delimit the boundaries of epidermal damage before the degloving procedure (4). The above-mentioned procedures are performed in a circular manner proximal to digital pulps that are adhered to the palmar surface. Grasping of the hand outside the area of the removed epidermis should be performed delicately during the operation. Other authors do not recommend degloving, and suggest that it produces unnecessary injuries (23). In such cases, incisions are transverse, above the flexion crease, or around the adhered pulps. Afterwards, we place small blunt scissors (Ragnell) under the digital pulps or between the fingers deprived of the epidermis; this facilitates the search


492

B. Noszczyk, J. Jethon

czynać powierzchownym cięciem w połowie śródręcza, dla wyznaczenia granicy uszkodzeń naskórka i zdjęcia kokonu (degloving) (4). Wykonuje się je okrężnie, nieco proksymalnie od opuszek palców, o ile przyrastają one do powierzchni dłoniowej. Chwytanie ręki podczas operacji, poza obszarem usuniętego naskórka, powinno być szczególnie delikatne. Inni autorzy nie polecają usuwania kokonu naskórka, zapewne dla ograniczania zakresu niepotrzebnych uszkodzeń (23). W takiej sytuacji cięcia prowadzi się poprzecznie, nad bruzdami zgięciowymi, bądź wokół przyrośniętych opuszek. Pod opuszki, lub pomiędzy pozbawione naskórka palce, wkłada się małe, tępo zakończone nożyczki preparacyjne (np. Ragnell), co ułatwia odnalezienie warstwy między zrośniętymi powierzchniami skóry właściwej. Preparować można częściowo „na tępo”, prostując palec pociągany za opuszkę. W bruzdach zgięciowych zrosty mają na ogół postać blizn obejmujących całą grubość skóry. Wyprostowanie palca wymaga wówczas cięć przechodzących na boczne strony palca, dojścia do tkanki podskórnej lub nawet odsłonięcia pochewki zginaczy. W takiej sytuacji należy pamiętać o unikaniu uszkodzeń pęczków naczyniowo-nerwowych. Skrócenie ścięgien lub zmiany w stawach uniemożliwiają niekiedy całkowite wyprostowanie palca. Dotyczy do głównie dalszych stawów międzypaliczkowych (DIP), które można wówczas pozostawić w lekkim zgięciu (24). Silne zbliznowaciałe zrosty obejmują zazwyczaj również pierwszą przestrzeń międzypalcową oraz kłęb kciuka. Odwiedzenie i późniejsze utrzymanie kciuka w tej pozycji jest uważane za jeden z podstawowych celów operacji (25), stąd niektórzy autorzy zalecają dość agresywne postępowanie obejmujące uwolnienie mięśnia przywodziciela kciuka (26) i pierwszego mięśnia międzykostnego grzbietowego (27). Inni ograniczają się do przecięcia powięzi przywodziciela (4), lub szerokiego cięcia skóry, aż do podstawy wyniosłości kłębu i śródręcza (28). Wydaje się, że ograniczanie zakresu operacji jest uzasadnione wobec współczesnych możliwości odwodzenia kciuka w szynach termoplastycznych i intensywnej rehabilitacji. Zaopatrzenie odsłoniętej skóry właściwej oraz głębszych ubytków jest od lat zagadnieniem kontrowersyjnym i omawianym w licznych doniesieniach. Plastyki płatowe wykonywane rutynowo dla zaopatrzenia wrodzonych palcozrostów (29 ) w EB nie są zazwyczaj zale-

for the proper layer between the adhered surfaces of the dermis. Surgical preparation can be partially performed “under blunt conditions” by extending the finger by pulling the pulp. In flexion creases, adhesions are usually present in the form of scars that make up the entire skin. In this situation, extension of the finger requires incision of the lateral parts of the digits and preparation of subcutaneous tissues and flexor sheaths. In such cases, one must remember to avoid damage to the vasculo-neural fascicles. Shortening of the tendons or joint changes render complete digital extension impossible. The above-mentioned procedure mostly concerns the distal interphalangeal joints (DIP), which can be left in mild flexure (24 ). Significantly cicatrized adhesions comprise the interdigital space and thenar. Abduction and maintenance of the thenar in such a position is one of the basic targets of the operation (25 ). Thus, some authors recommend aggressive management consisting of the release of the adductor muscle of the thumb (26 ) and the first dorsal interosseous muscle (27 ). Others limit the operation to the severing of the adductor fascia 4 or extensive incision of the skin to the base of the thenar and metacarpus (28 ). In light of the possibility of thenar abduction with thermoplastic splints and subsequent intensive rehabilitation, limiting the extent of the operation seems justified. The coverage of the dermis and deeper depleted layers is a controversial issue that has been discussed in numerous publications. Flap plasty performed routinely in the treatment of congenital syndactyly (29 ) is not recommended in cases of EB due to the poor elasticity of the skin (24). However, some authors combine similar techniques with simultaneous dermatome autogenic grafts (30 ). It seems that these small autogenic grafts (full layer) are the method of choice for the management of the exposed vasculo-neural fascicles of the fingers (24). In cases of multiple recurrences, distant (hypogastrium) flap plasty (31 ) has been recommended. This seems reasonable, especially in cases of common dermal hand atrophies in which previous management has proven ineffective. The use of allogenic skin grafts has many supporters and just as many adversaries. Simple allogenic cadaver grafts are no longer performed due to the fear of transmitting possi-


Leczenie chirurgiczne w Epidermolysis bullosa

cane z racji małej elastyczności skóry (24), jednak niektórzy autorzy łączą podobne techniki z jednoczesnymi dermatomowymi przeszczepami autogenicznymi (30). Niewielkie autogeniczne przeszczepy pełnej grubości wydają się być wręcz najłatwiejszym sposobem zaopatrzenia odsłoniętych pęczków naczyniowo-nerwowych na palcach (24). W przypadku wielokrotnych nawrotów zalecano również plastykę płatem odległym, np. z podbrzusza (31 ), co wydaje się być rozsądne zwłaszcza w przypadkach nierzadkich zaników w obrębie skóry właściwej rąk po poprzednich, nieudanych próbach leczenia. Zastosowanie alogenicznych przeszczepów skóry ma wielu zwolenników, jednak równie dużo wad. Proste alogeniczne przeszczepy ze zwłok są od dawna zaniechane z racji obaw o przeniesienie ewentualnych zakażeń. Przeszczepy od żywych dawców, w tym przeszczepy rodzinne, mają również małe znaczenie, chociaż w Polsce zastosowano je ostatnio w jedynym dotychczas opublikowanym przypadku leczenia palcozrostów w EB (12). Nie wydaje się, by alogeniczny przeszczep skóry pośredniej grubości miał jakąkolwiek przewagę nad innym popularnym dawniej rozwiązaniem z wykorzystaniem hodowli alogenicznych keratynocytów (32). Alogeniczne tkanki i komórki dawcy ulegają odrzuceniu nie skracając gojenia, bądź rzadziej wgajają się czasowo, by ostatecznie ulec zastąpieniu przez zmutowane komórki biorcy. Więcej zalet wydają się mieć złożone preparaty sztucznej skóry zawierające zazwyczaj alogeniczne komórki hodowane na różnych podłożach (26). Preparaty takie mogą pełnić rolę opatrunków biologicznych stosowanych na rany w okresach między operacjami, jak i funkcję przeszczepów do pokrywania ran pooperacyjnych (33). Wśród ich zalet wymienia się głównie łatwość stosowania, brak wtórnych ubytków w miejscu biorczym i zmniejszenie dolegliwości przy zmianie opatrunków (28). Przy obecnym stanie wiedzy trudno zgodzić się z opinią o przewadze alogenicznych komórek, polegającej na produkcji nieuszkodzonego kolagenu VII. Nawet w bardzo nowoczesnych, dostępnych komercyjnie preparatach sztucznej skóry, komórki alogeniczne ulegają prawdopodobnie szybkiej wymianie na chore komórki biorcy (34). Zagadnienie to będzie zapewne dalej badane. Tymczasem wydaje się, że pozostawienie ran do samoistnego zagojenia, lub zastoso-

493

ble infections. Transplantation from live donors, including family members, is also of insignificant value; in Poland, however, these procedures were performed in the only published case of syndactyly treatment during the course of EB 12. It seems that allogenic skin grafts have no superiority over previously-performed transplantations with the use of cultured allogenic keratinocytes (32). Allogenic donor tissues and cells are subject to rejection without shortening the healing process; more rarely, they heal temporarily and are finally replaced by mutated recipient cells. Combined substitute skin preparations, which usually include cultured allogenic cells, offer many advantages (26). The above-mentioned preparations play the role of biological dressings applied to wounds between operations, and they function as grafts covering postoperative wounds (33). Benefits include their ease of use, lack of secondary defects at the site of the collection, and reduced pain during the changing of the dressings (28). However, it is difficult to agree with the opinion that suggests the predominance of allogenic cells that produce non-damaged collagen VII. Even in modern skin substitute preparations, allogenic cells are probably replaced by diseased recipient cells (34). Further tests may be however necessary, for a definitive answer. Mean while it is justified to rely on spontaneous healing or the application of small, full-layer grafts over interphalangeal joints which assures equally good healing. Another controversial issue concerns the method of maintaining the fingers in the extensory position after the operation. In such cases, Kirschner’s wires are used (23, 24); however, this method produces iatrogenic joint injuries and hinders future rehabilitation. Similar beneficial results can be obtained without the use of Kirschner’s wires. Based on the experience of the author and others, the most appropriate method of management involves the immobilization of the fingers using sponges to absorb the exudates. These sponges are placed over silicone tulles, which assure that the sponges do not stick to the wounds and enable the changing of the dressings (28). The proper placement of the tulles and sponges might require the development of a new method or may use a previously described technique. As with many procedures, these requirements are related to the need for greater experience, which


494

B. Noszczyk, J. Jethon

wanie tylko niewielkich przeszczepów pełnej grubości nad stawami międzypaliczkowymi, jest postępowaniem zapewniającym równie dobre gojenie. Kolejnym kontrowersyjnym zagadnieniem jest sposób pooperacyjnego utrzymywania palców w pozycji wyprostnej. W tym celu wykorzystywane bywają najczęściej druty Kirschnera (23, 24), co prowadzi jednak do jatrogennych uszkodzeń stawów utrudniających późniejszą rehabilitację. Równie dobre wyniki uzyskać można bez wątpienia unikając tego rodzaju rozwiązań. Zarówno w doświadczeniu autora, jak i innych badaczy najwłaściwszym sposobem postępowania jest usztywnienie palców gąbkami chłonącymi płyn wysiękowy rozkładanymi na silikonowych tiulach, które zapewniają nie przywieranie gąbek do ran i późniejszą łatwość zmian opatrunków (28). Właściwe założenie tiulów i gąbek wymagać może opracowania własnej metody lub posłużenia się opisaną już techniką, co związane jest zawsze z koniecznością nabrania doświadczenia pozwalającego skrócić czas tych zabiegów. Identyczne opatrunki wykonuje się do całkowitego zagojenia ran, toteż czas, który się na to poświęca, odgrywa niebagatelną rolę. Wykorzystanie tiulów z elastycznego silikonu oraz właściwych gąbek chłonących pozwala zmieniać opatrunki pooperacyjne nie częściej niż raz w tygodniu (28). Jak zaznaczono, wykonuje się je w krótkim znieczuleniu dożylnym, jednak do czasu całkowitego pokrycia ran naskórkiem w 4 lub 5 tygodniu, konieczne jest zachowanie warunków sterylnych, najlepiej na bloku operacyjnym. Przy takim postępowaniu zarówno operacja, jak i późniejsze opatrunki, mogą być traktowane jak procedury jednodniowe. Po założeniu gąbek rękę usztywnia się dodatkowo gazą, watą i samoprzylepnym bandażem elastycznym, a choremu przepisuje do domu leki przeciwbólowe. Potwierdzenie pokrycia ran naskórkiem pozwala planować kolejny opatrunek już w warunkach ambulatoryjnych. Przed decyzją o wykonaniu kolejnych opatrunków w ambulatorium należy upewnić się, że rany pokryte są już całkowicie naskórkiem. W przeciwnym razie ambulatoryjne opatrunki, wykonywane bez znieczulenia, nie będą wystarczająco dokładne by zapobiegać wczesnym nawrotom. Pozostawienie nawet drobnych ran resztkowych w przestrzeniach międzypalcowych często kończy się ich przedwczesnym zarastaniem, w wyniku trudności z utrzy-

will also shorten the duration of the abovementioned procedures. Similar dressings are performed until healing is completed, so the time required seems essential. The use of elastic silicone tulles and appropriate sponges permits changing of the postoperative dressings no more than once per week (28). These changes are performed under short, intravenous anesthesia until complete epidermal coverage of the wound occurs, which usually requires four or five weeks of therapy. Sterile conditions should be maintained in the operating room, and the operation and dressings should be performed as one-day procedures. After placement of the sponges, the hand is immobilized by means of gauze pads, cottonwool, and self-adhesive elastic bandages. Analgesics are recommended. Confirmed epidermal coverage of the wound permits planning of consecutive dressings under ambulatory conditions. Before the decision of refering further cave to ambulatory, one should make certain that the wounds are completely covered by the epidermis. Otherwise, ambulatory dressings performed without anesthesia will not prevent early recurrences. Even residual wounds localized to the interdigital spaces can lead to premature obliteration due to difficulties in keeping the fingers properly separated. On the other hand complete healing within 5 weeks may turn out to be impossible, and impose a difficult decision to refer further treatment to ambulatory. In this conditions subsequent dressings are made, or alternatively rehabilitation is initiated. It seems that the most important aim at this stage of therapy is to assure parental cooperation when modeling the thermoplastic splint and digital separators. We recommend that the splint with the separators be worn throughout the day at first and later in the treatment, at night only (24). Thus, competent parental guidance is crucial for future rehabilitation. Light and thin thermoplastic splints, which can be cut by scissors and manipulated after placement in hot water, are available. In spite of the elasticity after cooling, they remain sufficiently stiff to maintain digital extension even in adults. In order to separate the fingers, one can use silicone gel available in pharmacies for scar therapy. This can be cut into proper fragments and embedded in the splint. Ready separators are also available as an aid for foot


Leczenie chirurgiczne w Epidermolysis bullosa

maniem palców odpowiednio rozdzielonych. Z drugiej strony wygojenie ran nawet w ciągu 5 tygodni może być niemożliwe, co może zmuszać do trudnej decyzji o przeniesieniu dalszego leczenia do ambulatorium. Kontynuowane są tam dalsze opatrunki lub wdrażana wczesna rehabilitacja. Uzyskanie całkowitego zagojenia pozwala kontynuować wczesną rehabilitację w warunkach ambulatoryjnych. Wydaje się, że najważniejszym celem tego etapu leczenia jest zapewnienie współpracy rodziców chorego, przy modelowaniu szyny termoplastycznej i separatorów rozdzielających palce. Szynę z separatorami zaleca się początkowo nosić stale, by kolejno ograniczyć się przynajmniej do stosowania na noc (24). Zatem umiejętne postępowanie rodziców ma w późniejszej rehabilitacji kluczowe znacznie. Na rynku dostępne są lekkie i cienkie szyny termoplastyczne dające się ciąć nożyczkami oraz modelować po zamoczeniu w gorącej wodzie. Mimo pewnej elastyczności po ostygnięciu, pozostają wystarczająco sztywne, by podtrzymywać palce w wyproście nawet u osób dorosłych. Dla rozdzielenia palców w szynę wtapia się plasterki z żelu silikonowego, wycinane z folii stosowanej normalnie w terapii blizn. Można również wykorzystać separatory

495

hygiene. Another solution involves silicone masses used in cases of prosthetic impressions. From these, one can create casts enabling simultaneous extension and separation of the digits. The shape of the splint or cast can be obtained from a healthy volunteer of a similar age. In case of subsequent lesion recurrence, the parents can change the shape of the splint according to the patient’s needs. As a rule, recurrences occur after 1.5 and 2 years. However, current progress in gene therapy renders a near revolution of local therapy possible (35 ).

o gotowym kształcie, produkowane dla potrzeb higieny stóp. Innym rozwiązaniem są masy silikonowe stosowane do wycisków protetycznych, z których można wytworzyć odlew zapewniający równoczesny wyprost i rozdzielenie palców. Kształt szyny lub odlewu nadać można z pomocą zdrowego dziecka w podobnym wieku. Później, w miarę nawracania zmian, rodzice zmieniają kształt szyny według potrzeb. Nawroty po 1,5 do 2 lat są niestety regułą, jednak obecny postęp terapii genowej stwarza nadzieję na rychłą rewolucję, przynajmniej w leczeniu miejscowym (35 ).

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Uitto J, Richard G: Progress in epidermolysis bullosa: from eponyms to molecular genetic classification. Clin Dermatol 2005; 23(1): 33-40. 2. Fine JD, Eady RA, Bauer EA et al.: Revised classification system for inherited epidermolysis bullosa: Report of the Second International Consensus Meeting on diagnosis and classification of epidermolysis bullosa. J Am Acad Dermatol 2000; 42(6): 1051-66. 3. Pulkkinen L, Uitto J: Mutation analysis and molecular genetics of epidermolysis bullosa. Matrix Biology 1999; 18: 29-42. 4. Ladd AL, Eggleston JM: Hand management for patients with epidermolysis bullosa. W: Mathes SJ, (red.) Plastic Surgery, Second Edition, Saunders Elsevier Philadelphia, 2005, vol. VIII: 431-438. 5. Devries DT, Johnson LB, Weiner M et al.: Relative extent of skin involvement in inherited epidermolysis bullosa (EB): composite regional anatomic diagrams based on the findings of the National EB Registry, 1986 to 2002. J Am Acad Dermatol 2004; 50(4): 572-81. 6. McGrath JA, O’Grady A, Mayou BJ et al.: Mitten deformity in severe generalized recessive dystrophic epidermolysis bullosa: histological, immunofluore-

scence, and ultrastructural study. J Cutan Pathol 1992; 19(5): 385-89. 7. Hengge UR: Progress and prospects of skin gene therapy: a ten year history. Clin Dermatol 2005; 23: 107-14. 8. Clinical, Epidemiologic, and Laboratory Advances and the Findings of the National Epidermolysis Bullosa Registry. W: Fine JD, Bauer EA, McGuire J, Moshell A (red.): Epidermolysis Bullosa: Baltimore, Johns Hopkins University Press; 1999. 9. Jeżewska A, Materna-Kiryluk J, Mejnartowicz A i wsp.: Wrodzone wady skóry i jej przydatków u dzieci w wieku 0-2 roku życia urodzonych na terenie objętym Polskim Rejestrem Wrodzonych Wad Rozwojowych w latach 1997-1999. Postępy Neonatologii, supl. I, 2000: 374-78. 10. Zawirska A, Materna-Kiryluk J, Mejnartowicz A et al.: The incidence and types of congenital malformations of the skin and appendages in Polish population. Journal of European Academy of Dermatology and Venereology, 2002, 16 (Suppl. 1), 115341. 11. Fine JD, Johnson LB, Weiner M et al.: Pseudosyndactyly and musculoskeletal contractures in inherited epidermolysis bullosa: experience of the


496

B. Noszczyk, J. Jethon

National Epidermolysis Bullosa Registry, 1986-2002. J Hand Surg [Br] 2005; 30(1): 14-22. 12. Bielecki M, Skowroński J, Skowroński R: Chirurgiczne leczenie przykurczów palców i pseudosyndaktylii w dystroficznej formie pęcherzycy – demonstracja przypadku i przegląd piśmiennictwa. Polish Hand Surgery 2004; 1(35): 29-38. 13. Fassihi H, Eady RA, Mellerio JE et al.: Prenatal diagnosis for severe inherited skin disorders: 25 years’ experience. Br J Dermatol 2006; 154(1): 106-13. 14. Anderson SH, Meenan J, Williams KN et al.: Efficacy and safety of endoscopic dilation of esophageal strictures in epidermolysis bullosa. Gastrointest Endosc 2004; 59(1): 28-32. 15. Azizkhan RG, Stehr W, Cohen AP et al.: Esophageal strictures in children with recessive dystrophic epidermolysis bullosa: an 11-year experience with fluoroscopically guided balloon dilatation. J Pediatr Surg 2006; 41(1): 55-60. 16. Schober-Flores C: Epidermolysis bullosa: the challenges of wound care. Dermatol Nurs 2003; 15(2): 141-44. 17. Hall S: Life, epidermolysis bullosa and chasing tornadoes. J Wound Care 2004; 13(10): 405-06. 18. Iohom G, Lyons B: Anaesthesia for children with epidermolysis bullosa: a review of 20 years’ experience. Eur J Anaesthesiol 2001; 18(11): 745-54. 19. Culpepper TL: Anesthetic implications in epidermolysis bullosa dystrophica. AANA J 2001; 69(2): 114-18. 20. Crowley KL, Shevchenko YO: Anesthetic management of a difficult airway in a patient with epidermolysis bullosa: a case report. AANA J 2004; 72(4): 261-63. 21. Lyos AT, Levy ML, Malpica A et al.: Laryngeal involvement in epidermolysis bullosa. Ann Otol Rhinol Laryngol 1994; 103(7): 542-46. 22. Ames WA, Mayou BJ, Williams KN: Anaesthetic management of epidermolysis bullosa. Br J Anaesth 1999; 82(5): 746-51. 23. Ciccarelli AO, Rothaus KO, Carter DM et al.: Plastic and reconstructive surgery in Epidermolysis Bullosa: Clinical experience with 110 procedures in 25 patients. Ann Plast Surg 1995; 35: 254-61. 24. Ladd AL., Kibele A, Gibbons S: Surgical treatment and postoperative splinting of recessive dys-

trophic epidermolysis bullosa. J Hand Surg 1996; 21A: 888-97. 25. Marin-Bertolin S, Amaya Valero JV, Neira Gimenez C et al.: Surgical management of hand contractures and pseudosyndactyly in dystrophic epidermolysis bullosa. Ann Plast Surg 1999; 43(5): 55559. 26. Eisenberg M, Llewelyn D: Surgical management of hands in children with recessive dystrophic epidermolysis bullosa: use of allogeneic composite cultured skin grafts. Br J Plast Surg 1998; 51(8): 608-13. 27. Greider JL, Flatt AE: Surgical restoration of the hand in epidermolysis bullosa. Arch Dermatol 1988; 124(5): 765-67. 28. Fivenson DP, Scherschun L, Cohen LV: Apligraf in the treatment of severe mitten deformity associated with recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Plast Reconstr Surg 2003; 112(2): 584-88. 29. Upton J III: Management of disorders of separation – syndactyly. W: Mathes SJ (red.) Plastic Surgery, Second Edition, Saunders Elsevier Philadelphia, 2005, vol. VIII: 139-185. 30. Terrill PJ, Mayou BJ, Pemberton J: Experience in the surgical management of the hand in dystrophic epidermolysis bullosa. Br J Plast Surg 1992; 45(6): 435-42. 31. Muramatsu T, Hatoko M, Shirai T et al.: A case of dystrophic epidermolysis bullosa: surgical treatment for hand contracture using abdominal skin flap. J Dermatol 1998; 25(7): 443-47. 32. McGrath JA, Schofield OM, Ishida-Yamamoto A et al.: Cultured keratinocyte allografts and wound healing in severe recessive dystrophic epidermolysis bullosa. J Am Acad Dermatol 1993; 29(3): 407-19. 33. Sibbald RG, Zuker R, Coutts P et al.: Using a dermal skin substitute in the treatment of chronic wounds secondary to recessive dystrophic epidermolysis bullosa: a case series. Ostomy Wound Manage 2005; 51(11): 22-46. 34. Fivenson DP, Scherschun L, Choucair M et al.: Graftskin therapy in epidermolysis bullosa. J Am Acad Dermatol 2003; 48(6): 886-92. 35. Noszczyk B, Jethon J: Terapia genowa w pęcherzowym spływaniu naskórka (Epidermolysis bullosa). Pol Przegl Chir 2008; 80(4) 389-97.

Pracę nadesłano: 10.03.2008 r. Adres autora: 00-416 Warszawa, ul. Czerniakowska 231


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2008, 80, 5, 497–508

WEWNĘTRZNE PRZETOKI TRZUSTKOWE – POSTĘPOWANIE, NA PODSTAWIE PRZEGLĄDU PIŚMIENNICTWA INTERNAL PANCREATIC FISTULAE – MANAGEMENT REVIEW

STANISŁAW HAĆ, ZBIGNIEW ŚLEDZIŃSKI Z Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej Endokrynologicznej i Transplantacyjnej AM w Gdańsku (Department of General Endocrine and Transplant Surgery, Medical University in Gdańsk) Kierownik: prof. dr hab. Z. Śledziński

Trzustka jest elementem układu trawiennego o stosunkowo skomplikowanej embriogenezie. Ten nieparzysty narząd powstaje z połączenia dwóch zawiązków płodowych. Czynność gruczołowa trzustki polega na uwalnianiu enzymów trawiennych do światła przewodu pokarmowego, gdzie w sprzyjającym środowisku zachodzi trawienie. Przewód trzustkowy, to typowy przewód wyprowadzający gruczołu trawiennego. Sok trzustkowy jest zbierany z gruczołów do przewodzików typu pęcherzykowego i spływa przez przewody drugorzędowe do przewodu zbiorczego, którego ujścia znajdują się w brodawce dwunastniczej większej oraz brodawce dwunastniczej mniejszej. W rozwoju embriologicznym przewody trzustkowe są pozostałością dwóch zawiązków trzustki: grzbietowego – formując ujście przewodu dodatkowego (Santoriniego) i brzusznego – tworząc ujście przewodu głównego (Wirsunga). Zaburzenia drożności oraz uszkodzenia przewodów trzustkowych są przyczyną powstawania patologicznych połączeń – przetok pomiędzy przewodem trzustkowym i otoczeniem gruczołu. Najczęstszą przyczyną przetok są ostre i przewlekłe zapalenie trzustki. Ostre zapalenie trzustki może spowodować martwicę ściany przewodu trzustkowego dając przetokę. W trakcie przewlekłego zapalenia trzustki dochodzi do powstawania złogów w przewodach i zwłóknienia miąższu trzustki. Przewód trzustkowy ulega wielopoziomowym zwężeniom. Mikrouszkodzenia i odcinkowe nadciśnienie soku trzustkowego, doprowadzają do

The pancreas is a component of the digestive system with a relatively complicated embryogenesis. The pancreas is formed during embryonic weeks 6–7 from two buds. It is a digestive system gland with a typical configuration of excretory ducts. Pancreatic juice is secreted into the ducts through two orifices in the duodenal wall. The two pancreatic ducts are the consequence of two embryonic buds. Duct obstruction, abnormalities, and injuries result in fistula formation. Acute and chronic pancreatitis are the two most frequent reasons for pancreatic internal fistulae. Acute pancreatitis may result in partial pancreatic duct necrosis. During chronic pancreatitis, we observe the formation of pancreatic duct concrements and interstitial fibrosis. Chronic inflammation results in multiple strictures along the pancreatic duct. Microinjuries and segmental pancreatic juice hypertension also result in fistula development (fig. 1). Less frequent causes of internal pancreatic fistulae are blunt pancreatic injuries. HISTORY Pancreatic juice extravasation into the peritoneal cavity was described by Smith in 1953 (1, 2). Pancreatic ascites was first named by Cameron in 1967 (3, 4). It was thought that pancreatic ascites was the consequence of postinflammatory lymphatic stasis (5). The true pathogenesis of the event was recognized with the use of endoscopy in the 80s and 90s (1, 6,


498

S. Hać, Z. Śledziński

wydostania się treści trzustkowej i powstania wewnętrznej przetoki trzustkowej (ryc. 1). Do zacieku treści trzustkowej może także dochodzić w przypadku urazowego uszkodzenia przewodu trzustkowego lub jego odgałęzień. RYS HISTORYCZNY Przedostawanie się soku trzustkowego do jam ciała określano wodobrzuszem lub wysiękiem. W 1953 r. Smith opisał dwa przypadki krwistego wodobrzusza z wewnętrzną przetoką trzustkową (1, 2). Wodobrzusze trzustkowe – jako określenie – użyli po raz pierwszy Cameron i wsp. w doniesieniu z 1967 r. (3, 4, 5). W przeszłości uważano, że przetoka trzustkowa, zwłaszcza będąca konsekwencją przebytego zapalenia gruczołu, jest wynikiem zastoju żylnego lub chłonnego, jako forma zmian pozapalnych (5). W latach 80. i 90. dwudziestego wieku zweryfikowano te poglądy (1, 6, 7). Pierwsze doniesienia na temat wewnętrznych przetok trzustkowych pochodzą sprzed czasów endoterapii. W ówczesnym schemacie leczenia odbarczano gromadzący się płyn poprzez paracentezę lub nakłucie jamy opłucnej (3, 5). Podawano środki farmakologicznie zmniejszające wydzielanie soku trzustkowego (wówczas atropinę) oraz stosowano głodówkę. Zalecano profilaktykę antybiotykową i leczenie podtrzymujące. Wykorzystywano także działanie energii promienistej jednorazowo naświetlając pole trzustkowe z przodu i z tyłu dawką 250 – 550 radów, nasilając w ten sposób włóknienie (4, 8, 9). Takie postępowanie okazywało się skuteczne wg różnych autorów w od 20 do 60% przypadków (48% średnio wg zestawień zbiorczych) (3, 5, 10). Pozostałych chorych, wobec braku poprawy pod wpływem około 8-tygodniowego leczenia zachowawczego, operowano. Niektórzy autorzy zalecali leczenie zachowawcze u chorych z wodobrzuszem trzustkowym bez obecności torbieli rzekomych, w przeciwnym przypadku chorych operowano elektywnie (7).

Ryc. 1. Schemat przedstawiający możliwe przyczyny powstania wewnętrznej przetoki trzustkowej Fig. 1. Possible causes of internal pancreatic fistula a – torbiel rzekoma komunikująca z jamą otrzewnej / psudocyst communicating with peritoneal cavity, b – zwężenie przewodu lub złóg w przewodzie trzustkowym / stricture and pancreatic duct concrement, c – komunikacja przewodu trzustkowego z jamą otrzewnej / pancreatic duct communicating with peritoneal cavity, d – przetoka trzustkowo-opłucnowa / pancreaticopleural fistula

7). The treatment of pancreatic ascites was repeated paracentesis and effusion evacuation (3, 5). Atropine and “nothing by mouth” was used to decrease pancreatic juice secretion. Antibiotic prophylaxis and general supportive therapy was also used. In several cases, front and dorsal 250 -550 R teletherapy was also used to provoke fibrosis of pancreatic fistulae (4, 8, 9). The success of the treatment strategy described was from 20 to 60% of patients (mean 48% in review papers) (3, 5, 10). Patients not improving after 8 weeks of medical treatment were operated upon. Some authors advised surgical treatment in pancreatic ascites with the presence pseudocysts (7). DEFINITIONS

DEFINICJE Pancreatic ascites Wodobrzusze trzustkowe Wodobrzusze trzustkowe (WT) to wydostanie się soku trzustkowego do wolnej jamy otrzewnej (3). Jest ono proste do rozpoznania i różnicowania zawsze wówczas, gdy bierze się je pod uwagę. Takie, nieco przewrotne stano-

Pancreatic juice extravasation into the free peritoneal cavity is called pancreatic ascites (3). This event is usually easy to recognize when taken into consideration. Chronic pancreatitis coinciding with alcohol abuse is the most frequent cause of pancreatic ascites (PA) (). Of


Wewnętrzne przetoki trzustkowe – postępowanie, na podstawie przeglądu piśmiennictwa

wisko, przedstawia wielu autorów (3, 6). Wodobrzusze trzustkowe jest najczęściej powikłaniem przewlekłego zapalenia trzustki (PZT), w przeważającej większości przypadków o etiologii alkoholowej. 3,5% wszystkich chorych z PZT rozwija wodobrzusze trzustkowe (10). Dwa razy częściej występuje ono u mężczyzn między 20. a 50. rokiem życia niż u pozostałych pacjentów z PZT (10). Wspólna symptomatologia i czynnik etiologiczny powodują, że wodobrzusze trzustkowe najczęściej długo traktowane jest jako puchlina w przebiegu alkoholowej marskości wątroby (3, 4, 5). Sok trzustkowy wydostający się do jam surowiczych gromadzi się w przesięku w postaci nieczynnej. Przesięk trzustkowy nie wywołuje ostrych objawów podrażnienia ani martwicy rozpływnej otrzewnej lub opłucnej, mimo że posiada potencjalne własności proteolityczne i lipolityczne (7, 10, 11). Wodobrzusze trzustkowe najczęściej manifestuje się obecnością wolnego płynu w jamie otrzewnej, postępującym wyniszczeniem oraz różnie nasiloną niedrożnością porażenną przewodu pokarmowego (5, 10, 12). Analizując sam wywiad chorobowy u 10% pacjentów nie wskazuje na patologię trzustki (3, 4, 10). Potwierdzeniem wodobrzusza trzustkowego jest stwierdzenie wysokiej aktywności diastaz (>1000 U/100 ml) oraz stężenia białka (>3 g/100 ml) w płynie puchlinowym. Często opisywane współistnienie podwyższonego stężenia amylazy w surowicy jest konsekwencją zwrotnego wchłaniania tego enzymu z przesięku, a nie wynikiem aktywnego zapalenia gruczołu (3, 5, 13). Potwierdzeniem przetoki trzustkowej, jako źródła wysięku, jest jej zobrazowanie. Przetoka trzustkowo-opłucnowa Przetoka trzustkowo-opłucnowa to komunikacja między przewodem trzustkowym a jamą opłucnej, określana często jako trzustkowy wysięk opłucnowy. Kanał przetoki lokalizuje się w przestrzeni zaotrzewnowej wzdłuż naturalnych rozworów przepony (8, 11, 14). Przetoka trzustkowo-opłucnowa powoduje u połowy chorych miernie nasilone objawy niewydolności oddechowej o typie restrykcyjnym, czasami kaszel, rzadko duszność (3, 15). Trzustkowy wysięk opłucnowy, podobnie jak wodobrzusze trzustkowe, jest oporny na standardowe leczenie odwadniające i doprowadza do postępującego wyniszczenia pacjentów. Rozpoznanie opiera się na podobnych zasadach jak wodo-

499

patients with CP, 3.5% will develop pancreatic ascites (3, 6). PA is twice as prevalent in men, usually occurring between the ages of 20 and 50 (10). Because of similar etiology and symptoms, PA is often misdiagnosed as hepatic failure ascites (3, 4, 5). Pancreatic juice in ascetic fluid is not activated. Thus, PA doesn’t produce typical peritoneal irritation nor enzymatic necrosis, although it is potentially a proteolytic and lypolytic agent (7, 10, 11). The most frequent symptoms of pancreatic ascites are free peritoneal fluid, cahexia and paralytic ileus (5, 10, 12). Confirmation of the disease can be made based on high diastase (>1000 IU/L) and protein (>3 g/L) concentration in the ascetic fluid (3, 5, 13). Taking into consideration medical history, there are no pancreatitis symptoms in 10% of patients with documented pancreatic ascites (3, 4, 10).Visualization of a fistula tract is the definitive confirmation of pancreatic ascites. Pancreaticopleural fistula A connection between the pancreatic duct and pleural cavity is called a pancreatic pleural effusion or pancreaticopleural fistula (8, 11, 14). A pancreatic fistula in this situation is usually situated on the posterior part of pancreatic gland and penetrates the chest cavity via the natural diaphragmatic openings. Panreaticopleural fistula resulted in mild dyspnea with a cough in 50% of patients (3, 15). Pancreatic pleural effusion is recognized on the basis of the same laboratory tests as in pancreatic ascites (12, 13, 14). Similarly, this event is usually resistant to medical therapy and causes severe cahexia. In rare cases, pancreatic ascites accompanies pancreatic pleural effusion (5, 10, 16). Pancreatic pseudocysts Pancreatic pseudocysts communicating with pancreatic duct or small interstitial ducts is the internal pancreatic fistula into restricted space – usually the retroperitoneum or the omental sac (3, 4, 15). A pancreatic pseudocyst is usually the consequence of pancreatic destruction during acute, chronic pancreatitis or pancreatic blunt trauma (17, 18, 26). There is an important difference between pancreatic pseudocysts and postinflammatory fluid collection. The former contains pancreatic juice. Pancreatic pseudocysts sometimes promote the occurrence of pancreatic ascites or pleural effusion (19, 20). Pancreatic ascites or pleural effusion


500

S. Hać, Z. Śledziński

brzusze trzustkowe (12, 13, 14). W rzadkich przypadkach wewnętrzna przetoka trzustkowa może manifestować się równoczesnym wodobrzuszem oraz wysiękiem opłucnowym (5, 10, 16). Torbiel rzekoma Torbiel rzekoma (TR) jest wewnętrzną przetoką trzustkową do ograniczonej przestrzeni – zaotrzewnowej lub torby sieciowej (3, 4, 15). Przyczyną powstania torbieli rzekomych jest uszkodzenie przewodu trzustkowego podczas ostrego martwiczego zapalenia, przewlekłego zapalenia trzustki lub urazu (17, 18, 26). Torbiel rzekoma może powstać w trakcie zapalenia trzustki i komunikować się z przewodem trzustkowym lub jedynie przewodami II lub III rzędu (19). Różnicowanie między TR pozapalną a pozapalnym zbiornikiem płynu opiera się na ocenie zawartości; TR jest wypełniona sokiem trzustkowym (19, 20). Często powstanie torbieli poprzedza wystąpienie wodobrzusza lub wysięku opłucnowego (10, 12). Wodobrzusze trzustkowe lub trzustkowy wysięk opłucnowy jest najczęściej (od 43 do 80% przypadków) następstwem pęknięcia takiej TR, a tylko w 10% przypadków pęknięciu ulega zmieniony przewód trzustkowy bez obecności TR. Od 6 do 14% chorych z TR rozwija wodobrzusze trzustkowe lub trzustkowy wysięk opłucnowy (10). Z patogenetycznego punktu widzenia torbiel rzekoma może być traktowana jako stadium przejściowe do torbieli rzekomej pośredniczącej w komunikacji z jamą surowiczą (11). Urazowe uszkodzenie trzustki Urazowe uszkodzenia trzustki na skutek izolowanych obrażeń tępych zdarzają się od 2 do 50% wszystkich obrażeń brzucha (21). Uszkodzenia urazowe trzustki są rozpoznawane w dniu urazu zazwyczaj w przypadku objawów uzasadniających pilną laparotomię lub w różnym czasie po urazie (21). Uszkodzenie przewodu trzustkowego może być całkowite lub częściowe. Tę drugą sytuację rozpoznaje się, gdy podany do przewodu trzustkowego kontrast wydostaje się poza przewód, jednocześnie obrazując odcinek proksymalny (22). PODZIAŁ Broe i Cameron wodobrzusze trzustkowe lub przetokę trzustkowo-opłucnową podzieli na czte-

is the consequence of pseudocyst disruption in 43% to 80% of cases (10). In 10% of patients, internal pancreatic fistulae resulted in direct pancreatic duct disruption, and in 10%, the cause of pancreatic internal fistulae is unclear. Among all patients with pancreatic pseudocysts, 6% to 14% will develop pancreatic ascites or pleural effusion (10). Pancreatic pseudocysts might be thought of as temporary stadium to pancreatic ascites or pancreatic pleural effusion (11). Pancreatic injury Pancreatic injury occurs in 2% to 50% of all abdominal injuries (21). Pancreatic injury is usually diagnosed at day “zero” in cases of abdominal exploration, or in the days following injury. Pancreatic duct injury might be complete or partial. Partial pancreatic duct injury is recognized when contrast given during endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) appears proximal to the injured part of the duct (22). INTERNAL PANCREATIC FISTULA CLASSIFICATION Broe and Cameron defined 4 types of internal pancreatic fistulae with pancreatic ascites or pleural effusion (23): Type 1 – direct leakage from the pancreatic duct without a pseudocyst. Type 2 – leakage from a pseudocyst located in the pancreatic tail. Type 3 – leakage from an obstructed proximal duct. Type 4 – leakage from a pseudocyst located in the proximal portion. Pancreatic pseudocysts are categorized according to localization, size and origin. D’Egidio and Scheina (1991) divide pseudocysts into three categories (24): Type I – acute „post-necrotic” pseudocysts, usually occurring after AP and associated with normal ductal anatomy. Communication with the pancreatic duct is rare. Type II – acute „post-necrotic” pseudocysts that occur after an episode of acute-on-chronic pancreatitis. There often is duct communication. Type III – “Retention” pseudocysts that occur in CP and typically are associated with ductal strictures and duct communication. In 2002, Nealon and Walser proposed a classification based solely on PD anatomy (25):


Wewnętrzne przetoki trzustkowe – postępowanie, na podstawie przeglądu piśmiennictwa

ry typy w zależności od lokalizacji połączenia z głównym przewodem trzustkowym i obecności TR poprzedzającej wytworzenie przetoki (23). Typ 1 – bezpośrednia komunikacja z przewodem trzustkowym bez torbieli rzekomej. Typ 2 – przetoka z obecnością torbieli rzekomej komunikującej w ogonie trzustki. Typ 3 – przetoka z zamknięciem odpływu z części przewodu trzustkowego. Typ 4 – przetoka z obecnością torbieli rzekomej komunikującej w głowie trzustki. Torbiele rzekome komunikujące dzieli się w zależności od ich lokalizacji, wielkości i przyczyny powstania. Proponowany przez D’Egidio i Scheina w 1991 r. podział obejmuje trzy rodzaje TR (24): Typ I – torbiel towarzysząca martwicy pozapalnej trzustki, bez zmian w przewodzie trzustkowym. Komunikacja tego rodzaju torbieli z przewodem jest rzadka. Typ II – torbiel towarzysząca martwicy pozapalnej trzustki nałożonej na przewlekłe zapalenie. Komunikacja tego rodzaju torbieli z przewodem jest częsta. Typ III – torbiel retencyjna w przewlekłym zapaleniu trzustki komunikująca z przewodem trzustkowym. W 2002 r. Nealon i Walser zaproponowali siedmiostopniowy podział torbieli rzekomych (25): Typ I – niezmieniony przewód trzustkowy bez komunikacji. Typ II – niezmieniony przewód trzustkowy komunikujący się z torbielą. Typ III – niezmieniony przewód trzustkowy ze zwężeniem bez komunikacji z torbielą. Typ IV – niezmieniony przewód trzustkowy ze zwężeniem komunikujący się z torbielą. Typ V – niezmieniony przewód trzustkowy „amputowany” w odcinku proksymalnym. Typ VI – przewlekłe zapalenie trzustki bez komunikacji z torbielą. Typ VII – przewlekłe zapalenie trzustki z torbielą komunikującą. Obrażenia trzustki dzieli się ze względu na głębokość rozerwania miąższu, przewodów trzustkowych i obrażeń towarzyszących (21). Stopień 1 – niewielkie stłuczenie bez uszkodzenia przewodu trzustkowego, powierzchowne rozerwanie miąższu trzustki. Stopień 2 – rozległe stłuczenie bez uszkodzenia przewodu trzustkowego i bez ubytku tkanek, powierzchowne rozerwanie miąższu trzustki bez ubytku tkanek.

501

Type I – normal duct, no communication. Type II – normal duct with duct-cyst communication. Type III – otherwise normal duct with stricture, no duct-cyst communication. Type IV – otherwise normal duct with stricture and duct-cyst communication. Type V – otherwise normal duct with complete cut-off. Type VI – chronic pancreatitis, no duct-cyst communication. Type VII – chronic pancreatitis with ductcyst communication. Pancreatic injury is classified into 5 categories (21): Stage 1 – pancreatic contusion without duct tear Stage 2 – severe pancreatic contusion without pancreatic duct injury and without tissue defect. Stage 3 – left side pancreatic transection or pancreatic injury with duct involvement. Stage 4 – pancreatic head tear or pancreatic injury with bilio-pancreatic confluence involvement. Stage 5 – multifragmental pancreatic head and duodenum disruption. VISUALIZING TECHNIQUES Visualization of the fistulous tract is an indication of an internal pancreatic fistula (26). Both ERCP and magnetic resonance cholangiopancreatography (MRCP) are standard procedures to diagnose a pancreatic fistula (11, 16, 27). Pseudocysts treated with percutaneous drainage might also be visualized directly by contrast injection (27). The diagnostic power of ERCP and MRCP for internal pancreatic fistulae is between 59% and 100%, (8, 27). Pancreatic duct “cut offs” with strictures or concrements make it impossible to show the fistulous tract via ERCP. In this situation, the visualization of the fistula is only possible by MRCP or fistulography (16). In the operating theatre, a pancreatic fistula might be identified with intraoperative ERCP, transduodenal pancreatography, or proximal pancreatography after pancreatic tail resection or duct puncture. About 10% of internal pancreatic fistulas are impossible to see with any visualizing technique and the diagnosis is based on laboratory and clinical criteria (28).


502

S. Hać, Z. Śledziński

Stopień 3 – oderwanie obwodowej części trzustki lub rozerwanie jej miąższu z uszkodzeniem przewodu trzustkowego. Stopień 4 – oderwanie bliższej części trzustki lub rozerwanie jej miąższu z uszkodzeniem bańki wątrobowo-dwunastniczej. Stopień 5 – rozległe rozerwanie głowy trzustki. BADANIA OBRAZOWE Pewnym wykładnikiem obrazowym wewnętrznej przetoki trzustkowej jest uwidocznienie kanału przetoki komunikującej się z przewodem trzustkowym (26). Standardem diagnostyki wewnętrznej przetoki trzustkowej jest obecnie wsteczna endoskopowa cholangiopankreatografia (ECPW) oraz pankreatografia rezonansu magnetycznego (MRCP) jako techniki wzajemnie uzupełniające się (11, 16, 27). Wartość diagnostyczna ECPW i MRCP w uwidocznieniu wewnętrznych przetok trzustkowych waha się w doniesieniach różnych autorów od 59 do 100% (8, 27). Przyczyn trudności w uwidocznieniu przetoki może być kilka. W przypadku „odcięcia” przewodu na przeszkodzie lub krytycznym zwężeniu, przetoka powstaje proksymalnie do przeszkody. W tych przypadkach jedynie fistulografia przez dren lub MRCP są w stanie uwidocznić kanał przetoki (16). W trakcie drenażu przezskórnego torbieli rzekomych komunikujących z przewodem trzustkowym możliwe jest wykonanie fistulografii przez dren (27). Wśród śródoperacyjnych metod obrazowania przetoki można wymienić śródoperacyjne ECPW lub przezdwunastniczą pankreatografię oraz obwodową pankreatografię po resekcji ogona trzustki lub nakłuciu przewodu trzustkowego. Jednakże w około 10% przypadków rozpoznanie wewnętrznej przetoki trzustkowej jest możliwe jedynie na podstawie badań pośrednich, bez uwidocznienia kanału przetoki (28). LECZENIE WEWNĘTRZNYCH PRZETOK TRZUSTKOWYCH Zapalenie trzustki jako przyczyna przetoki może obejmować różne zmiany morfologiczne przewodu trzustkowego, co ma zasadnicze znaczenie dla planowania leczenia (10, 11). Leczenie zachowawcze przetok trzustkowych dąży do zmniejszenia wydzielania trzustkowego i zapobiegania wtórnym powikłaniom.

INTERNAL PANCREATIC FISTULA TREATMENT Pancreatitis might cause several changes within the pancreas that are detrimental to the treatment strategy (10, 11). Medical treatment of internal pancreatic fistula is focused on pancreatic exocrine output reduction and morbidity prevention. Internal pancreatic fistulae coincide with malnutrition or cahexia. Patients require total or partial parenteral nutrition with enteral nutrition by naso-enteral tube or microjejunostomy (10, 11). Standard medical treatment involves administration of somatostatin (octreotide 0,05-1,5 mg/d SC, somatostatin 180 µg/d – 250 g/h, and sandostatin LAR 20 mg/4 weeks) (10, 11, 29). All coagulation system abnormalities should be treated before endoscopic or surgical intervention (10). The authors of this study recommend antibiotic prophylaxis with karbapenem or fluorochinolon and general supportive therapy (10). There are some reports of successful medical treatment of pancreatic fistulae (29). However, the analysis of a large series does not suggest medical treatment of internal pancreatic fistulae is the only option (10). Endotherapy is the gold standard in internal pancreatic fistula treatment today (10, 26, 30, 31). Pancreatic duct concrements should be removed endoscopically (32). Occasionally extracorporal shock wave lithotripsy (ESWL) is used to facilitate endoscopic pancreatic duct decompression (32, 33). ESWL is used during pancreatic concrement treatment in 36% to 68% of all patients. The efficacy of this procedure is high in the case of thee or fewer concrements, up to 10 mm in diameter, not encrusted into the pancreatic duct wall, and situated close to the duodenum (32). The optimum treatment in internal pancreatic fistula is to endoscopically “bridge” the leakage point with a pancreatic prosthesis (22, 26). This procedure is possible more often in pancreatic fistula located in the distal (close to duodenum) section. However, some authors have described several successful cases of pancreatic duct decompression without fistula “bridging” (10, 26). Pancreatic pseudocysts resulting from critical obstruction of the pancreatic duct or connecting the second or third degree ducts require internal drainage (19, 34). Antibiotic prophylaxis is routinely used before endotherapy


Wewnętrzne przetoki trzustkowe – postępowanie, na podstawie przeglądu piśmiennictwa

Niedożywienie towarzyszące często wewnętrznej przetoce trzustkowej wymaga niejednokrotnie wdrożenia leczenia żywieniowego. W zależności od stanu chorego stosowane jest całkowite żywienie pozajelitowe (TPN) lub mieszane, przez sondę nosowo-jelitową położoną poza więzadłem Treitza lub jejunostomię odżywczą (10, 11). Farmakoterapia wewnętrznej przetoki trzustkowej polega na stosowaniu somatostatyny (octreotyd 0,05 – 1,5 mg/dobę SC, somatostatin 180 µg/dzień – 250 µg/h, sandostatin LAR 20 mg raz na 4 tygodnie) (10, 11, 29). Przed podjęciem leczenia endoskopowego lub operacyjnego należy skorygować niedobory układu krzepnięcia (10). Standardowe leczenie podtrzymujące obejmuje osłonę antybiotykową chemioterapeutykami penetrującymi do soku trzustkowego (karbapenemy, fluorochinolony) oraz ogólne leczenie podtrzymujące (10). Opisywane są przypadki wyleczenia wodobrzusza trzustkowego za pomocą metod zachowawczych (29). Analizy zbiorcze wykazują jednak, że samo leczenie zachowawcze związane jest ze zbyt dużym odsetkiem nawrotów i śmiertelności (10). W dobie nowoczesnej endoskopii zabiegowej standardem postępowania w przypadkach wewnętrznej przetoki trzustkowej jest endoterapia (10, 26, 30, 31). Należy rozważyć możliwość leczenia endoskopowego każdej przeszkody w odpływie soku trzustkowego. W przypadku zablokowania przewodu trzustkowego przez złóg postępowaniem z wyboru jest ewakuacja endoskopowa (32). Spośród metod nieinwazyjnych usuwania złogów z przewodu trzustkowego należy wymienić łączenie endoterapii z przezskórną litotrypsją za pomocą fali ultradźwiękowej ESWL (32, 33). Zastosowanie ESWL jest konieczne w od 36 do 68% przypadków złogów trzustkowych. Skuteczność takiego postępowania jest wysoka w przypadku nielicznych złogów (nie więcej niż 3) wielkości do 10 mm, nie „wrastających” w ścianę przewodu trzustkowego i zlokalizowanych blisko ujścia dwunastniczego (32). Optymalnym postępowaniem endoskopowym w przypadku odnalezienia miejsca przetoki trzustkowej jest „szynowanie” przetoki protezą oraz drenaż części proksymalnej (22, 26). Technicznie łatwiej jest przeprowadzić protezę w przetokach zlokalizowanych blisko ujścia dwunastniczego. Jakkolwiek autorzy opisujący przetoki odległe od brodawki dwu-

503

and after for 5 to 7 days (unasyn or imipenem) (35). However, the infection risk after endotherapy for a pseudocyst is associated with drainage insufficiency. Pseudocysts containing hyperechogenic material pose the highest risk of infection (35). Pseudocysts should be located up to 10 mm from the digestive tract lumen. The pseudocyst wall should be “mature” i.e. well defined and enhanced in CT, usually after 4 weeks post disease. The selected location for endoscopic internal drainage should not contain vessels and especially collateral circulation (32). To decrease the risk of hemorrhage, the endoscopic transmural procedure should be followed by endoultrasound or the technique of injection and retraction though this requires additional cutting (14). Endoscopic internal drainage is sufficient in pseudocyst therapy in 70% to 90% of cases (35). Transduodenal pseudocyst drainage is successful in 58% to 93% of cases (6, 26, 35). Endotherapy and endoscopic stenting and naso-pancreatic drainage is effective as a definitive treatment of internal pancreatic fistulae in 80% to 91% of cases (15, 31, 32). Some data suggest that pseudocysts larger than 10 cm in diameter should be an indication for surgical treatment because of high risk of recurrence and morbidity (36). Early internal pancreatic fistula relapse reaches anywhere from 10 to 20% and does not exclude another endotherapy attempt (32, 37). A stable or improving clinical status after endotherapy should indicate medical treatment for 3 to 8 weeks (10, 11 32). Internal pancreatic fistulae resistant to endotherapy should be treated surgically (10, 11, 38). The surgical treatment strategy depends on the fistula localization and pancreatic duct patency between the fistula and duodenal papilla (fig. 2). The goals of surgical treatment for internal pancreatic fistulae are to minimize the degree of pancreatic resection and achieve effective control of pancreatic juice drainage (1, 10, 11, 17, 39). An anterior surface pancreatic fistula, without the presence of a pseudocyst is usually managed with Roux-en-Y fistulo-jejuno anastomosis (11). Pseudocysts communicating with the pancreatic duct require internal drainage (11). A proximal fistula (left from mesenteric vessels) or a fistula on the posterior pancreatic surface might be resected with primary pancreatic stump anastomosis or stump closure (10). Transduodenal sphincterotomy


504

S. Hać, Z. Śledziński

nastniczej osiągnęli wyleczenie stosując jedynie protezowanie zmniejszające ciśnienie w drogach trzustkowych (10, 26). Torbiele rzekome komunikujące się z przewodem trzustkowym w przypadku zmian w dystalnym do zmiany odcinku przewodu trzustkowego wymagają udrożnienia odpływu do dwunastnicy lub drenażu wewnętrznego przez ścianę przewodu pokarmowego (10, 11). Podobnie torbiele rzekome (wypełnione sokiem trzustkowym zasilane z przewodzików trzustkowych) wymagają drenażu wewnętrznego (19, 34). W przypadkach drenażu torbieli rzekomej zazwyczaj stosowana jest profilaktyka szerokospektralnym antybiotykiem przez 5 do 7 dni po zabiegu (unasyn, imipenem) (35). Największe ryzyko infekcji istnieje w przypadku drenażu endoskopowego torbieli rzekomej, o niejednorodnej zawartości. Niemniej główną, podkreślaną przyczyną zakażenia torbieli rzekomej jest niewydolność wytworzonego drenażu (35). Kryteria możliwości wykonania endoskopowego drenażu przez ścianę przewodu pokarmowego to odległość od światła torbieli rzekomej do 10 mm (36). Torbiele rzekome „dojrzałe”, to trwające ponad 4 tyg., o dobrze wykształconej torebce widocznej w TK ze wzmocnieniem kontrastowym. Miejsce do wytworzenia cystoenterostomii endoskopowej powinno być wolne od naczyń krwionośnych, a w szczególności tętniaków i rozwiniętego wrotnego krążenia obocznego (32). Dla zmniejszenia ryzyka krwawienia stosuje się technikę punkcji i poszerzania połączeń pomiędzy światłem torbieli a przewodem pokarmowym (14). Innym sposobem uniknięcia kolizji z naczyniem krwionośnym jest kontrola endoultrasonograficzna zabiegu (32). Skuteczność wewnętrznego drenażu endoskopowego torbieli rzekomych waha się od 70 do 90% (35). Skuteczność drenażu przezbrodawkowego torbieli rzekomych to od 58 do 93% (6, 26, 35). Doniesienia na temat endoterapii, drenażu nosowotrzustkowego lub łączeniu tych technik, dają możliwość wyleczenia wodobrzusza i trzustkowego wysięku opłucnowego u chorych od 80 do 91% (15, 31, 32). Doraźne nawroty przetok w krótkim czasie od zakończenia leczenia endoskopowego zdarzają się w kilkunastu procentach przypadków, co nie wyklucza ponownej endoterapii (32, 37). Średnica torbieli rzekomej przekraczająca 10 cm (tzw. giant pseudocyst) skłania, wg wielu autorów, do elektywnego leczenia chirurgicz-

and sphincteroplasty are now reasonable because of endoscopy availability. Pancreatic pseudocyst drainage should follow causative treatment as the results and relapse rate of simple internal drainage confirm (17, 24). Ohge et al., reported a small series of patients with pancreatic pleural effusion treated by “upstream” internal drainage after pancreatic tail resection, just for fistula decompression (1, 10). This method might be an alternative surgical method, especially in fistulas located on the posterior surface, as it allows for omission of subtotal pancreatic resection in pancreatic duct strictures in the head of the gland (10). Some clinicians have reported the successful use of extraordinary surgical procedures in pancreatic internal fistula treatment, like the pedunculated muscular flap technique or distal pancreatico-gastrostomy after distal pancreatic resection (40, 41, 42). Several authors prefer bilateral subcostal abdominal access (17, 43). In this technique, the hepatic or splenic colon flexure is mobilized and gently swept inferiorly. The left portion of the pancreatic gland might be explored using Aird’s maneuver, which involves liberation of the spleen from attachments to the pancreatic tail and elevation on the pedicle of splenic vessels (21). Internal pancreatic fistula as a complication of chronic pancreatitis has resulted in pancreatic fibrosis and attachment to splenic vessels. Spleen preservation in pancreatic tail resection is not possible in about 30% of cases (17). Some authors prefer pancreatic tissue transection using a surgical blade and utilizing electrocautery or nonabsorbable monofilament stitches 4/5-0 (17, 43) to control bleeding. The preferred method to control pancreatic tissue bleeding is stitching without clamping with forceps (43, 44). The pancreatic stump is anastomosed with two layers of single stitches with 3-0 coated silk or, more often, 3/4/5-0 nonabsorbable monofilament (17, 43). The pancreatic stump is then invaginated into jejunal lumen during placement of the stitches (43). A 60 cm long section of the jejunal limb is usually brought through the base of the right transverse mesocolon (17). Pancreatic proximal resection and internal pseudocyst drainage are performed in both open and laparoscopic procedures in selected centers (10, 36, 45). The results of these two techniques are similar, but it should be noted that patients undergoing


Wewnętrzne przetoki trzustkowe – postępowanie, na podstawie przeglądu piśmiennictwa

nego ze względu na udokumentowaną wyższą częstość powikłań i nawrotów po endoterapii (35). Stabilny lub poprawiający się stan kliniczny chorego pod wpływem leczenia endoskopowego i zachowawczego skłania do postawy wyczekującej od 3 do 8 tyg. dla oceny wyników (10, 11 , 32). Wewnętrzne przetoki trzustkowe oporne na leczenie zachowawcze i endoskopowe wymagają leczenia operacyjnego (10, 11, 38). W zależności od lokalizacji przetoki i jakości odpływu soku trzustkowego z części trzustki pomiędzy przetoką a ujściem dwunastniczym przewodu trzustkowego można rozważyć kilka rozwiązań chirurgicznych (ryc. 2). W każdym przypadku wewnętrznej przetoki trzustkowej zasadne jest leczenie oszczędzające miąższ trzustki jako reguła oraz kontrolowany sprawny drenaż soku trzustkowego do światła przewodu pokarmowego (1, 10, 11, 17, 39). W przypadku przetoki na przedniej powierzchni trzustki bez obecności torbieli najczęściej wykonuje się zespolenie kanału przetoki z wydzieloną pętlą jelitową sposobem Roux-en-Y (11). Torbiel rzekoma sąsiadująca ze ścianą przewodu pokarmowego wymaga bezpośredniego zespolenia. Przetoki lub torbiele proksymalnej części trzustki lub zlokalizowane na jej tylnej powierzchni zazwyczaj są resekowane z wytworzeniem pierwotnego zespolenia kikuta trzustki z jelitem lub zamknięciem kikuta trzustki „na głucho” (10). Obecnie klasyczne zabiegi sfinkterotomii przezdwunastniczej oraz sfinkteroplastyki są rzadko wykonywane z uwagi na popularność i dostępność endoterapii. Zaopatrzenie przyczyny powstawania torbieli rzekomej, czyli drenaż poszerzonego przewodu trzustkowego, daje lepsze długoterminowe wyniki niż zespolenia wytwarzane wyłącznie z torbielami rzekomymi w sytuacji wielopoziomowych krytycznych przewężeń przewodu trzustkowego (17, 24). Ohge i wsp. proponują drenażowe zespolenie kikuta trzustki po resekcji obwodowej poniżej przeszkody. Chociaż to rozwiązanie zastosowano u małej grupy pacjentów, może ono być alternatywą szczególnie w przypadkach przetok na tylnej powierzchni trzustki z obecnością wysięku opłucnowego (1, 10). Takie rozwiązanie operacyjne doprowadza do dekompresji przewodu trzustkowego w przypadku przeszkody w głowie narządu dając szansę na uniknięcie subtotalnej resekcji trzustki i jej następstw (10).

505

laparoscopy are preselected and the presented series are relatively small. Surgical treatments of the internal pancreatic fistula have a general failure risk ranging from 12% to 18% with 12% morbidity and about 8% mortality (10, 18). Relapse frequency increases up to 50% if the fistulous tract was not visualized preoperatively (10, 18, 26). Pancreatic injury treatment depends on the degree of pancreatic damage, time, and the presence of associated injuries (21). First and 2nd degree injuries represent 60% and 20% of all pancreatic injuries, with 3rd degree comprising 15% and more serious injuries only accounting for 5%. In pancreatic penetrating injuries, in the first 48 h survivors, pancreatic fistulae develop in only 12% to 33% of cases (21, 46, 47). Pancreatic blunt trauma results in pseudocysts in 30% of cases (21). Pancreatic injuries that are operated upon require drainage or stitching (21). It is not recommended to use two channel drains with suction because of the high rate of intraabdominal infection (21). Complex injuries of the epigastrium re-

Ryc. 2. Schemat możliwych metod leczenia Fig. 2. Possible surgical methods of treatment a – endoterapia / endotherapy, b – zespolenie torbieli rzekomej ze światłem żołądka / pancreatogastroanastomosis, c – zespolenie torbieli rzekomej z pętlą jelita cienkiego / pancreatojejunoanastomosis, d – zespolenie przetoki trzustkowej z pętlą jelita cienkiego / pancreatic fistula anastomosis with intestine loop, e – zespolenie trzustkowo-jelitowe po obwodowej resekcji gruczołu / pancreaticojejunoanastomosis following distal pancreatic resection


506

S. Hać, Z. Śledziński

Rzadko można spotkać opisy zaopatrzenia przetok trzustkowych w sposób niekonwencjonalny za pomocą uszypułowanego płata mięśniowego lub zespolenia kikuta obwodowego trzustki z żołądkiem (40, 41, 42). Wśród wielu autorów preferowany jest dostęp do jamy brzusznej z obustronnego cięcia wzdłuż łuków żebrowych (17, 43). Uruchamiane jest zagięcie wątrobowe lub śledzionowe okrężnicy i przemieszczane ku dołowi. W przypadkach konieczności preparowania okolicy ogona trzustki można zastosować tzw. „manewr Airda” uwalniając z przestrzeni zaotrzewnowej śledzionę z ogonem trzustki na szypule naczyń śledzionowych (21). W przewlekłym zapaleniu trzustki i przetoce wikłającej ten stan, miąższ trzustki jest przebudowany przez tkankę włóknistą, występuje naciek na naczynia śledzionowe, co utrudnia preparowanie i jest przyczyną splenektomii w około 30% resekcji obwodowych trzustki (17). Przecięcie miąższu trzustki dokonywane jest za pomocą ostrza, kontrolę krwawienia osiąga się wybiórczą elektrokoagulacją bądź podkłuciami za pomocą niewchłanialnego szwu monofilamentnego 4/5-0 (17, 43). Technika tamowania krwawienia z miąższu trzustki opiera się na zakładaniu podkłuć bez chwytania kleszczykami naczyniowymi (43, 44). Miąższ trzustki jest zespalany dwuwarstwowo szwami pojedynczymi z jedwabiu powlekanego 3-0 lub częściej monofilamentnymi o grubości od 3-0 do 5-0 (17, 43). Linia zespolenia z pętlą jelitową musi obejmować całą powierzchnię „otwartego” miąższu trzustki (43). Zespolenie najczęściej wykonywane jest wewnątrz torby sieciowej z użyciem przeprowadzonej zaokrężniczo wyizolowanej pętli jelita czczego o długości 60 cm (17). Zabiegi obwodowej resekcji lub drenażu wewnętrznego torbieli trzustki do światła przewodu pokarmowego przeprowadzane są drogą laparotomii, a w niektórych ośrodkach laparoskopowo (10, 36, 45). Wyniki zabiegów laparoskopowych są podobne do osiąganych u pacjentów operowanych klasycznie, choć należy mieć na uwadze preselekcję chorych do zabiegów laparoskopowych i mniej liczną grupę leczonych z tego dostępu. Leczenie operacyjne wewnętrznych przetok trzustkowych wiąże się z ogólnym ryzykiem nawrotu od 12 do 18% przy 12% ryzyku powikłań oraz około 8% śmiertelności (10, 18). Odsetek niepowodzeń chirurgicznego leczenia wewnętrznych przetok trzustkowych wzrasta

quire an individual approach and extend beyond the range of this review (21). Surgical efficacy in pancreatic injury treatment depends on the surgical skill. The main goals of surgical treatment are complete debridgement of the operating field, the use of not absorbable stitching material, and the controlled repair of injured pancreatic ducts (21). A traumatic tear of the pancreas requires resection and anastomosis of the stump or stumps into the digestive tract (21). However, there are reports of successful endoscopic treatment of complete pancreatic duct injury (10). Regarding where patients with internal pancreatic fistulae should be treated, the answer is only the high volume center with experienced endoscopy, radiology and surgery, based on the reported data. SUMMARY – Pancreatic ascites or pancreatic pleural effusion should be taken into consideration in every patient resistant to standard therapy. – Every patient with an internal pancreatic fistula should be referred to the center experienced in pancreatic endotherapy and pancreatic surgery. – It seems that the successful endoscopic treatment of an internal pancreatic fistula depends much more on the center experience than on the kind of fistula. – Before internal pancreatic fistula treatment is begun, the fistulous tract should be visualized at any cost. – Internal pancreatic fistulae should be treated using the least invasive method. – The minimal degree of pancreatic resection and controlled, effective pancreatic juice drainage are the classical goals of internal pancreatic fistula surgical treatment.

do 50% jeśli przetoki nie udało się zobrazować (10, 18, 26). Strategia postępowania w urazowych uszkodzeniach trzustki zależy od rozległości uszkodzenia gruczołu, od czasu, który upłynął od urazu oraz współistniejących obrażeń (21). Urazy I i II stopnia to odpowiednio 60% i 20% wszystkich obrażeń trzustki, III stopnia to 15%, pozostałe to jedynie 5%. W analizie piśmiennictwa


Wewnętrzne przetoki trzustkowe – postępowanie, na podstawie przeglądu piśmiennictwa

na temat pourazowych przetok trzustkowych stwierdzono, że po urazach przenikających z uszkodzeniem trzustki u chorych, którzy przeżyli pierwsze 48 godzin po urazie, przetoki występują jedynie w 12-33% przypadków (21, 46, 47). Tępe obrażenia trzustki w około 30% przypadków powodują powstanie torbieli rzekomej (21). Urazy trzustki leczone operacyjnie w większości pierwotnie wymagają jedynie drenażu zewnętrznego lub uzupełnienia prostym zszyciem (21). Najlepsze wyniki daje drenaż asekuracyjny w systemie zamkniętym. Używanie dwudrożnych drenów ssących wiąże się ze zwiększonym odsetkiem powikłań infekcyjnych (21). O skuteczności chirurgii w leczeniu obrażeń trzustki decyduje dokładność techniki zabiegu. Podstawowymi kanonami jest pozbawienie pola operacyjnego ognisk martwicy, użycie materiału niewchłanialnego do szycia oraz kontrolowane zaopatrzenie przewodu trzustkowego w razie stwierdzenia jego przerwania (21). Urazy trzustki z uszkodzeniem całej grubości narządu często wymagają usunięcia uszkodzonej części gruczołu i zdrenowania końca proksymalnego, lub dwu powstałych końców, do światła przewodu pokarmowego (21). Niemniej można spotkać doniesienia o skutecznym zaopatrzeniu pęknięcia trzustki z uszkodzeniem przewodu trzustkowego za pomocą endoterapii (10). Indywidualnego podejścia wymagają urazy wielonarządowe w obrębie nadbrzusza, co przekracza ramy tego opracowania.

507

Kto powinien leczyć chorego z wewnętrzną przetoką trzustkową? Na podstawie zebranego piśmiennictwa wydaje się, że powinien to być ośrodek chirurgiczny i endoskopowy z wyspecjalizowanym zapleczem radiologicznym. PODSUMOWANIE – Wodobrzusze trzustkowe, lub trzustkowy wysięk opłucnowy, powinny być brane pod uwagę w różnicowaniu u wszystkich chorych z opornym na leczenie zachowawcze wysiękiem do jam surowiczych. – Miejscem leczenia chorych z wewnętrzną przetoką trzustkową powinien być ośrodek o dużym doświadczeniu w endoterapii oraz chirurgii trzustki. – Wydaje się, że powodzenie metod endoskopowych w leczeniu wewnętrznych przetok trzustkowych jest w dużej mierze uzależnione od doświadczenia danego ośrodka, a nie jedynie od rodzaju przetoki. – Przed zaplanowaniem leczenia należy dążyć do zobrazowania wewnętrznej przetoki trzustkowej. – Wewnętrzna przetoka trzustkowa powinna być leczona możliwie minimalnie inwazyjną z metod. – Leczenie operacyjne wewnętrznej przetoki trzustkowej powinno obejmować adekwatny zabieg drenażowy i minimalny, konieczny zakres resekcji miąższu trzustki.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Ohge H, Yokoyama T, Kodama T et al.: Surgical approaches for pancreatic ascites: report of tree cases. Surg Today 1999; 29: 458-61. 2. Smith EB: Hemorrhagic ascites and hemothorax associated with benign pancreatic disease. Arch Surg 1953; 67: 52-56. 3. Cameron JL, Kieffer RS, Anderson WJ et al.: Internal pancreatic fistulas: Pancreatic ascites and pleural effusions. Ann Surg 1976; 184: 587-93. 4. Kaman L, Behera A, Singh R et al.: Internal pancreatic fistulas with pancreatic ascites and pancreatic pleural effusions: recognition and management. ANZ J Surg 2001; 71, 221-25. 5. Cameron JL, Bradley RK, Bender HW et al.: The treatment of pancreatic ascites. Ann Surg 1967; 170(4): 668-74. 6. Deviere J, Bueso H, Baize M et al.: Complete disruption of the main pancreatic duct: endoscopic management. Gastrointestinal Endoscopy 1995; 42(5): 445-51.

7. Belli G, McPherson GAD, Blumgart LH: Conservative management of pancreatic ascites. J Roy Soc Med 1986; 78: 949-50. 8. Brozinsky S: ERCP Documentation of Pancreatic Ascites and Cystoenteric Fistula. West J Med 1985; 142: 552-54. 9. Jaromczyk-Ślisz J, Śledzinski Z: Przypadek ostrego, przewlekającego się zapalenia trzustki z masywnym wodobrzuszem. Wiad Lek 1978; 31(14): 989-91. 10. Gomez-Carezo J, Cano B, Suarez I et al.: Pancreatic ascites: Study of therapeutic options by analysis of case reports and case series between the years 1975 and 2000. Am J Gastroenterol 2003; 98(3): 568-77. 11. Alexakis N, Sutton R, Neoptolemos J: Surgical treatment of pancreatic fistula. Dig Surg 2004; 21(4): 262-74. 12. Cameron JL: Chronic pancreatic ascites and pancreatic pleural effusions. Gastroenterology 1978; 74(1): 134-40.


508

S. Hać, Z. Śledziński

13. Leung AKC: Pancreatic pleural effusion with normal serum amylase levels. J Royal Soc Med 1985; 78: 698. 14. Cortes ES, Maalak A, Le Moine O et al.: Endoscopic cystenterostomy of nonbulging pancreatic fluid collections. Gastrointest Endosc 2002; 56(3): 380-86. 15. Bhasin DK, Rana SS, Siyad I et al.: Endoscopic transpapillary nasopancreatic drainage alone to treat pancreatic ascites and pleural effusion. J Gastroenterol Hepatol 2006; 21: 1059-64. 16. Tajima Y, Fukuda K, Tsuneoka N et al.: Demonstration of a pancreaticopleural fistula with magnetic resonance cholangiopancreatography. Am J Surg 2004; 187: 741-42. 17. Bell RH: Current Surgical Management of Chronic Pancreatitis. J Gastrointestinal Surg 2005; 5(1): 144-54. 18. Bhasin DK, Malhi NS, Nagi B et al.: Pancreatic ascites treated by endoscopic pancreatic sphincterotomy alone: a case report. Gastrointest Endoscopy 2003; 57(6): 802-04. 19. Keith RG: Definition and classification of chronic pancreatitis. World J Surg 2003; 27: 1172-74. 20. Baillie J: Pancreatic pseudocysts (Part I). Gastrointest Endoscopy 2004; 59(7): 873-79. 21. Asensio JA, Demetriades D, Hanpeter DE et al.: Management of pancreatic injures. Curr Prob Surg 1999; 36: 335-419. 22. Varadarajulu S, Noone TC, Tutuian R et al.: Predictors of outcome in pancreatic duct disruption managed by endoscopic transpapillary stent placement. Gastrointestinal Endoscopy 2005; 61(4): 568-75. 23. Broe PJ, Cameron JL: Pancreatic ascites and pancreatic pleural effusion. Bradley EL: Complications of pancreatitis. Medical and surgical management. Saunders, Philadelphia 1998: 245-64. 24. D’Egidio A, Schein M: Pancreatic pseudocysts: a proposed classification and its management implications. Br J Surg 1991; 78: 981-84. 25. Nealon WH, Walser E: Main pancreatic ductal anatomy can direct choice of modality for treating pancreatic pseudocysts (surgery versus percutaneous drainage). Ann Surg 2002; 235: 751-58. 26. Bracher GA, Manocha AP, DeBanto JR et al.: Endoscopic pancreatic duct stenting to treat pancreatic ascites. Gastrointest Endosc 1999; 49(6): 710-15. 27. Francois CJ, Demos TC, Iqbal N: Pancreaticothoracic fistulas: imaging findings in five patients. Abdom Imaging 2005; 30: 761-67. 28. Fernandez-Cruz L, Margarona E, Llovera J et al.: Pancreatic ascites. Hepato-Gastroenterology 1993; 40: 150-54. 29. Ayala JC, Tandon M, Alaparthi L et al.: Octreotide LAR as adjuvant treatment for pancreatic ascites. Am J Gastroenterol 2000; 95(9): 2619-19. 30. Tajima Y, Tsutsumi R, Kuroki T et al.: Evaluation and management of thoracopancreatic fistula. Surgery 2006; 140: 773-78. Pracę nadesłano: 11.02.2008 r. Adres autora: 80-952 Gdańsk, ul. Dębinki 7

31. Smoczyński M, Marek I, Dubowik M et al.: Endoscopic treatment of pancreatic ascites. Gastroenterologia Polska 2005; 12(1): 27-30. 32. Delhaye M, Matos C, Deviere J: Endoscopic technique for the management of pancreatitis and ist complications. Best Practice Res Clin Gastroenterol 2004; 18(1): 155-81. 33. Kin H, Kiriya K, Mori S et al.: Pancreatic pleural effusion successfully treated by endoscopic pancreatic duct drainage combined with extracorporeal shock-wave lithotripsy: report of a case. Dig Endoscopy 2001; 13: 49-53. 34. Baron TH, Morgan DE: The diagnosis and management of fluid collections associated with pancreatitis. Am J Med 1997; 102: 555-63. 35. Baillie J: Pancreatic pseudocysts (Part II). Gastrointest Endoscopy 2004; 60(1): 105-13. 36. Kaban GK, Perugini RA, Czerniach DR et al.: Pancreatic pseudocyst drainage. Operative Techniques in General Surgery 2004; 6(1): 55-62. 37. Baron TH, Morgan DE: The diagnosis and management of fluid collections associated with pancreatitis. Am J Med 1997; 102: 555-63. 38. Howard TJ, Lueking CA, Wiebke EA et al.: The role of pancreatic resection in the treatment of pancreatic pseudocysts. J Gastrointest Surg 1997; 1: 205-12. 39. Wani NA, Parray FQ, Wani MA: Is any surgical procedure ideal for chronic pancreatitis? Int J Surg 2007; 5: 45-56. 40. Strauch GO: The use of pancreatogastrostomy after blunt traumatic pancreatic transaction: a complete and efficient operation. Ann Surg 1972; 176(1): 16-18. 41. Reszetow J, Dobrowolski S, Smoczyński M: Wodobrzusze trzustkowe – postępowanie chirurgiczne. Pol Przegl Chir 2006; 78(12): 1474-82. 42. Amer K, Mahesh B, Ascione R: Pedicled intercostals muscle flap: a simple technique of closing pancreatico-pleural fistula from a thoracic approach. Eur J Cardio-Thoracic Surg 2002; 22: 831-32. 43. Z’Graggen K, Uhl W, Friess H et al.: How to do a safe pancreatic anastomosis. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2002; 9: 733-37. 44. Wilcox CM, Varadarajulu S: Endoscopic therapy for chronic pancreatitis: an evidence-based review. Corr Gastroenterol Rep 2006; 8: 104-10. 45. Palavinelu C, Shetty R, Jani K et al.: Laparoscopic lateral pancreaticojejunostomy. A new remedy for an old ailment. Surg Endosc 2006; 20: 45861. 46. Vasquez J, Coimbra R, Hoyt D et al.: Management of penetrating pancreatic trauma: An 11-year experience of a level-1 trauma center. Injury 2001; 32: 753-59. 47. Young PJ, Meredith J, Baker C et al.: Pancreatic injuries resulting from penetrating trauma: A multi-institution review. Am Surg 1998; 64: 838-43.


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2008, 80, 5, 509–518

V A R I A

REKOMENDACJE POLSKIEGO TOWARZYSTWA CHIRURGII ONKOLOGICZNEJ I TOWARZYSTWA CHIRURGÓW POLSKICH PROFILAKTYKA I PRZECIWZAKRZEPOWE LECZENIE PACJENTÓW Z NOWOTWORAMI ZŁOŚLIWYMI na podstawie zaleceń Amerykańskiego Kolegium Chorób Klatki Piersiowej (American College of Chest Physicians – ACCP) z 2004 r., Polskiej Konferencji Konsensusu, Kraków 2005 r., Rekomendacji Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej z 2007 r. RECOMMENDATIONS OF THE POLISH SOCIETY OF ONCOLOGICAL SURGERY AND POLISH ASSOCIATION OF SURGEONS PROPHYLAXIS AND ANTITHROMBOTIC TREATMENT IN PATIENTS WITH MALIGNANT NEOPLASMS Based on the American College of Chest Physicians (ACCP) guidelines from 2004, Polish Consensus Conference, Cracow 2005, and Recommendations of the Polish Society of Oncological Surgery – 2007

* ANNA FIJAŁKOWSKA1, ANDRZEJ SZAWŁOWSKI2, MAREK WOJTUKIEWICZ3, KRYSTYNA ZAWILSKA4 Z Kliniki Chorób Wewnętrznych i Klatki Piersiowej, Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie1 (Department of Internal Medicine and Thoracic Diseases, Institute of Tuberculosis and Pulmonary Diseases in Warsaw) Konsultant Krajowy w dziedzinie chirurgii onkologicznej, Klinika Nowotworów Górnego Odcinka Układu Pokarmowego Centrum Onkologii-Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie2 (National Consultant in Oncological Surgery, Department of Upper Alimentary Tract Neoplasms, Institute of Oncology, M. Skłodowska-Curie in Warsaw) Z Kliniki Chemioterapii, Regionalne Centrum Onkologii w Białymstoku3 (Department of Chemotherapy, Regional Oncological Center in Białystok) Z Kliniki Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego AM im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu4 (Department of Hematology and Proliferative Diseases of the Hematopoietic System, K. Marcinkowski Medical University in Poznań)

Problem zakrzepowo-zatorowych powikłań u chorych na nowotwory złośliwe został szczególnie zaznaczony w najnowszych zaleceniach VII Konferencji Konsensusu Amerykańskiego Kolegium Chorób Klatki Piersiowej (American College of Chest Physicians – ACCP) opublikowanych w 2004 r. (1) i polskich „Wytycznych

The problem concerning thromboembolic complications in patients with malignant neoplasms was particularly underlined in the newest recommendations of the VII Consensus Conference of the American College of Chest Physicians (ACCP) published in 2004 (1), and Polish “Guidelines of prophylaxis and treat-

* Autorzy wymienieni w kolejności alfabetycznej / Authors in alphabetical order


510

A. Fijałkowska i wsp.

profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej” z czerwca 2005 r. (2) oraz Rekomendacji Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej z 2007 r. (3). Zakwalifikowano w nich nowotwory złośliwe jako czynniki dużego i bardzo dużego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych. Wynika to z faktu, że: – powikłania zakrzepowo-zatorowe towarzyszą naturalnemu przebiegowi nowotworów, – zakrzepica jest najczęstszym powikłaniem i drugą z kolei przyczyną śmierci chorych na nowotwory, – leczenie onkologiczne (chirurgia, chemioterapia, radioterapia) nasila tendencje zakrzepowo-zatorowe związane z naturalnym przebiegiem choroby nowotworowej, – zaburzenia hemostazy sprzyjają rozwojowi nowotworów (progresja) i tworzeniu przerzutów (rozsiew), – powikłania zakrzepowo-zatorowe (np. samoistna zakrzepica żylna) mogą wyprzedzać rozpoznanie nowotworu na miesiące lub lata (np. rak trzustki) (4). ZASADY PIERWOTNEJ PROFILAKTYKI PRZECIWZAKRZEPOWEJ W CHIRURGII ONKOLOGICZNEJ Heparyna drobnocząsteczkowa (HDCz) w dawkach jak w tab. 1. – wobec dużego zagrożenia zakrzepowego należy dołączyć pończochy elastyczne o stopniowanym ucisku i/lub przerywany ucisk pneumatyczny (PUP) kończyn dolnych lub – heparyna niefrakcjonowana (HNF) w indywidualnie dobranej dawce – 80 j.m./kg m.c. co 8 godzin; pierwsza dawka 2 godziny przed operacją. Heparyna niefrakcjonowana podawana w dawce 80 j.m./kg s.c. co 12 godzin albo heparyna drobnocząsteczkowa w małej profilaktycznej dawce wykazują niewystarczającą skuteczność. Określenie dawek HDCz wynika z dwóch prospektywnych badań. W pierwszym badaniu wykazano lepszą skuteczność dalteparyny w dawce 5000 j.m. niż 2500 j.m. u chorych na nowotwory po operacjach brzusznych (redukcja częstości zakrzepicy z 14,9 do 8,5%) przy małej porównywalnej w obu grupach częstości powikłań krwotocznych (3,4% vs 4,6%)(8). W drugim badaniu (ENOXACAN), również u pacjentów nowotworowych po operacjach na jamie brzusznej, wykazano większą skuteczność enoksaparyny w dawce 40 mg w stosunku do

ment of venous thromboembolic disease” from June 2005 (2), as well as the recommendations of the Polish Society of Oncological Surgery from 2007 (3). Malignant neoplasms were qualified as factors of high and very high risk of thromboembolic complications. The abovementioned can be attributed to the following: – thromboembolic complications accompany the natural course of tumor progression, – thrombosis is the most common complication and second cause of death, considering patients with neoplasms, – oncological treatment (surgery, chemotherapy, radiotherapy) intensifies the tendency towards thromboembolic complications connected with the natural course of the neoplastic disease, – hemostasis disturbances favor neoplastic development (progression) and metastases (dissemination), – thromboembolic complications (idiopathic venous thrombosis) can precede the diagnosis of the neoplastic disease by months or years (pancreatic cancer) (4). PRINCIPLES OF PRIMARY ANTITHROMBOTIC PROPHYLAXIS IN ONCOLOGICAL SURGERY Low molecular weight heparin (LMWH) in doses as presented in tab. 1. – In view of the high risk of thromboembolic complications therapy should be supplemented by elastic stockings of gradual pressure and/or intermittent pneumatic compression of the lower limbs. – Non-fractionated heparin (HNF) in individually selected doses – 80 U/kg b.w. every 8 hrs.; the first dose 2 hrs. before surgery. Non-fractionated heparin at a dose of 80 U/ kg s.c. every 12 hours or low molecular weight heparin in a small prophylactic dose are ineffective. The determination of low molecular weight heparin doses resulted from two prospective investigations. The initial study showed better efficacy of dalteparin at a dose of 5000 IU, as compared to 2500 IU in patients with neoplasms after abdominal operations (reduction of thrombosis from 14.9% to 8.5%) with similar percentage of hemorrhagic complications (3.4 vs 4.6%)(8). The latter study (ENOXACAN-also following abdominal operations) showed better efficacy of enoxaparin at a dose of 40 mg,


Profilaktyka i przeciwzakrzepowe leczenie pacjentów z nowotworami złośliwymi

511

Tabela 1. Dawkowanie heparyn drobnocząsteczkowych dostępnych w Polsce w pierwotnej profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u chorych operowanych z nowotworem złośliwym (2, 4, 5) Table 1. Dosage of low molecular weight heparins available in Poland in the primary prophylaxis of thromboembolic venous disease, considering patients subjected to surgical intervention, due to malignant neoplasms (2, 4, 5)

Postêpowanie / Management Przedoperacyjne / preoperative

Pooperacyjne / postoperative

Po wypisie / after discharge

Lek / Drug

Dawka / Dose

Enoksaparyna (Clexane)

40 mg s.c.

Dalteparyna (Fragmin)

5000 j.m. / IU

Nadroparyna (Fraxiparine) Enoksaparyna (Clexane)

2850-5700 j.m. s.c. (0,3-0,6 ml) 40 mg s.c.

Dalteparyna (Fragmin)

5000 j.m. / IU

Nadroparyna (Fraxiparine) Enoksaparyna (Clexane)

2850-5700 j.m. s.c. (0,3-0,6 ml) 40 mg s.c.

Dalteparyna (Fragmin)

5000 j.m. / IU

Czas / Time 12 h przed operacj¹ / before surgery 12 h przed operacj¹/ before surgery 12 h przed operacj¹/ before surgery 1x24 h/ czas hospitalizacji / during hospitalization 12 h/ czas hospitalizacji/ during hospitalization 1x24 h/ czas hospitalizacji/ during hospitalization 1x24 h/ do 4 tygodni / up to 4 weeks* 1x24 h/ do 4 tygodni / up to 4 weeks**

s.c. – podskórnie / subcutaneous j.m. – jednostka międzynarodowa / IU – international unit * – ENOXACAN II (2002 r., NEJM) wykazało, że przedłużona profilaktyka może przyczynić się do zmniejszenia o 60% ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u chorych onkologicznych (6) / ENOXACAN II (2002-NEJM) demonstrated that prolonged prophylaxis can reduce the risk of thromboembolic venous disease by 60% in oncological patients (6), ** – FAME (2006 r., Journal of Thrombosis and Haemostasis) – otwarte, prospektywne i zaślepione dla oceniającego oraz randomizowane badanie kliniczne z dalteparyną potwierdziło skuteczność przedłużonej profilaktyki i redukcję ryzyka proksymalnej zakrzepicy żył głębokich o 77% (7) / FAME (2006, Journal of Thrombosis and Hemostasis) open, prospective, blinded and randomized study with dalteparin (2006) confirmed the efficacy of prolonged prophylaxis and reduction of the risk of proximal deep venous thrombosis by 77% (7).

HNF (częstość zakrzepicy: 14,75% vs 18,2%) przy podobnej częstości powikłań krwotocznych (9). Dawkowanie nadroparyny jest zgodne z zaleceniami polskich ekspertów ustalonymi w czasie Konferencji Konsensusu, Kraków 2005 r. (2). Dawka 0,3 ml (2850 j.m.) jest zalecana dla chorych z nowotworem o mniejszej masie ciała (< 70 kg). W świetle cytowanych powyżej badań (tab. 1) u chorych na nowotwór złośliwy po operacjach w obrębie jamy brzusznej zaleca się wydłużenie stosowania HDCz nawet do 28 dni po zabiegu, co ma istotnie zmniejszyć ryzyko zakrzepicy bez zwiększenia ryzyka dużych krwawień (2, 3, 10). Z danych farmakokinetycznych wynika, że każda HDCz wykazuje inne właściwości, stąd ich zamienne stosowanie nie jest zalecane, tzn. HDCz zastosowaną w postępowaniu przedoperacyjnym należy kontynuować w postępowaniu pooperacyjnym i po wypisie. Nowym lekiem stosowanym w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest zarejestrowany już w Polsce fondaparynuks. W próbie klinicznej PEGASUS, u chorych z dużym ryzykiem zakrzepowym poddawanych

in comparison to non-fractionated heparin (thrombosis: 14,75% vs 18,2%, respectively) with a similar percentage of hemorrhagic complications (9). Dosage of nadroparin is in accordance with guidelines elaborated by Polish experts during the Consensus Conference-Kraków, 2005 (2). The dose of 0.3 ml (2850 IU) is recommended in patients with neoplastic disease, although of smaller weight (< 70 kg). In view of the cited investigations (tab. 1), patients with malignant neoplasms after abdominal operations should receive low molecular weight heparin for a period of up to 28 days after the procedure, which significantly reduces the risk of thrombosis without increasing the risk of significant hemorrhages (2, 3, 10). Based on pharmacokinetic data every low molecular weight heparin demonstrates different properties. Thus, interchanging is not recommended. The LMWH used before the operation should be continued postoperatively and after discharge. Fondaparinux is a newly registered drug in Poland used in the prophylaxis of thromboembolic venous disease.


512

A. Fijałkowska i wsp.

zabiegom chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej, lek ten był stosowany w dawce 2,5 mg s.c. w 6 godzin po zabiegu, a następnie co 24 godziny. Grupa kontrolna otrzymywała dalteparynę w dawce 5000 j. s.c. co 24 godziny, przy czym pierwsza dawka była podawana przed zabiegiem. Skuteczność i bezpieczeństwo obu porównywanych leków było podobne, natomiast w podgrupie chorych nowotworowych fondaparynuks okazał się lekiem bardziej skutecznym (11).

In the PEGASUS clinical trial, patients with high risk of thrombosis subjected to surgical procedures received 2.5 mg s.c of the drug 6 hours after the procedure, and every 24 hours thereafter. The control group received dalteparin at a dose of 5000 U/s.c. every 24 hours, where the initial dose was administered before the operation. The efficacy and safety of both drugs was similar. However, considering the subgroup of patients with neoplasms fondaparinux proved more effective (11).

PACJENCI ONKOLOGICZNI LECZENI ZACHOWAWCZO Część pacjentów z nowotworami złośliwymi hospitalizowanych na oddziałach chirurgicznych nie jest kwalifikowana do operacji. Chociaż zakrzepowo-zatorowe powikłania kojarzone są przede wszystkim z niedawno przebytą operacją lub urazem, to 50-70% objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i 70-80% powikłań śmiertelnych zatoru tętnicy płucnej (ZTP) dotyczy pacjentów niezabiegowych (3, 12). Zgodnie z aktualnymi wytycznymi opartymi na wynikach prospektywnych badań, jeśli chory na nowotwór złośliwy jest unieruchomiony i ma inną ostrą chorobę internistyczną, to powinien otrzymywać przeciwzakrzepową profilaktykę HDCz w większej profilaktycznej dawce (tab. 2) lub HNF 80 j.m./kg co 8-12 godzin (1, 2). LECZENIE POWIKŁAŃ ZAKRZEPOWO-ZATOROWYCH Zasady leczenia ŻChZZ w ostrym okresie u pacjentów z nowotworami złośliwymi nie różnią się od leczenia pacjentów bez nowotworów. Nie włącza się natomiast w początkowym okresie leczenia heparynami doustnego antykoagu-

ONCOLOGICAL PATIENTS SUBJECTED TO CONSERVATIVE TREATMENT Some patients with malignant neoplasms hospitalized in surgical departments are not qualified towards surgery. Although thromboembolic complications are associated with recent operations or injuries, 50-70% of symptomatic thromboembolic venous disease cases, and 70-80% of fatal pulmonary artery embolism complications concern non-operative patients (3, 12). According to recent guidelines, which are based on prospective study results, when a patient with a malignant neoplasm is immobilized and presents with an acute internal disease he should receive a greater low molecular weight heparin antithrombotic prophylactic dose (tab. 2) or non-fractionated heparin at a dose of 80 U/kg every 812 hrs. (1, 2). TREATMENT OF THROMBOEMBOLIC COMPLICATIONS Principles of treatment in case of patients with malignancy do not differ from those wi-

Tabela 2. Dawkowanie drobnocząsteczkowych heparyn dostępnych w Polsce w pierwotnej profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u chorych z nowotworem złośliwym leczonych zachowawczo (2, 4, 5) Table 2. Dosage of low molecular weight heparins available in Poland during primary prophylaxis of thromboembolic venous disease, considering patients with malignant neoplasms subjected to conservative treatment (2, 4, 5)

Lek / Drug Enoksaparyna / Enoxaparin Dalteparyna / Dalteparin Nadroparyna / Nadroparin

Dawka / Dose 40 mg s.c. 5000 j.m. s.c. / IU/ s.c. 2850-5700 j.m. s.c. / IU/ s.c. (0,3-0,6 ml)

j.m. – jednostka międzynarodowa / IU – international unit s.c. – podskórnie / subcutaneous

Czas / Time co / every 24 h co / every 24 h co / every 24 h


Profilaktyka i przeciwzakrzepowe leczenie pacjentów z nowotworami złośliwymi

lantu, gdyż wtórna profilaktyka przeciwzakrzepowa powinna być prowadzona przez przynajmniej trzy miesiące za pomocą heparyn drobnocząsteczkowych. Wszyscy pacjenci z masywnym zatorem tętnicy płucnej powinni być leczeni trombolitycznie. Przy bezwzględnych przeciwwskazaniach do trombolizy alternatywą jest embolektomia płucna (14). Natomiast pacjenci z niemasywnym ZTP lub zakrzepicą żylną wymagają wstępnego, kilkudniowego leczenia pełnymi terapeutycznymi dawkami HDCz podskórnie lub HNF w stałym wlewie dożylnym (1, 2). Jeśli chory z ŻChZZ, która towarzyszy nowotworowej chorobie, mimo prawidłowego wstępnego, przeciwzakrzepowego leczenia, nie będzie miał odpowiednio prowadzonej wtórnej profilaktyki, czyli przedłużonego, przeciwzakrzepowego leczenia, to choroba nawróci u około połowy pacjentów (15, 16). Należy zaznaczyć, że

513

thout neoplasms. Acenocumarol should not be administered during the initial stage of treatment, since secondary antithrombotic prophylaxis should be managed for at least three months with low molecular weight heparins. All patients with massive pulmonary embolism should receive thrombolytic treatment. In case of absolute thrombolysis contraindications pulmonary embolectomy is an alternative (14). On the other hand, patients with pulmonary artery embolism or venous thrombosis initially require several days of therapy with full doses of low molecular weight heparin or continuous non-fractionated intravenous heparin (1, 2). In patients with thromboembolic venous disease and coexisting malignancy, in spite of proper antithrombotic treatment, disease recurrence will be observed in more than 50% of subjects, despite proper

Tabela 3. Dawkowanie heparyn drobnocząsteczkowych i acenokumarolu w leczeniu powikłań zakrzepowo-zatorowych towarzyszących nowotworom złośliwym Table 3. Low molecular weight heparin and acenocumarol dosage in the treatment of thromboembolic complications accompanying malignant neoplasms

Postêpowanie / Lek / Drug Dawka / Dose Management Leczenie / Enoksaparyna / 1 mg/kg s.c. treatment Enoxaparin (Clexane Forte) 1,5 mg/kg s.c. Nadroparyna / Nadroparin (Fraxiparine) (Fraxodi)

Profilaktyka wtórna / secondary prophylaxis

Nastêpnie / afterwards

Dalteparyna / (Fragmin) Enoksaparyna / Enoxaparin Nadroparyna / Nadroparin (Fraxiparine) Dalteparyna / Dalteparin (Fragmin) potem Acenokumarol / Acenocumarol Warfaryna (Warfarin)

Czas / Time

1x co 12 h przez 7-10 dni / 1x every 12 h for 7-10 days 1x co 24 h przez 7-10 dni / 1x every 24 h for 7-10 days 85 j.m./kg s.c. 1x co 12 h przez 7-10 dni / (0,1 ml/10 kg m.c.) 1x every 12 h for 7-10 days 170 j.m./kg s.c. (0,1 ml/10 kg m.c.) 100 j.m./kg s.c. 200 j.m./kg s.c. 1 mg/kg s.c.

1x co 24 h przez 7-10 dni / 1x every 24 h for 7-10 days 1x co 12 h przez 7-10 dni / 1x every 12 h for 7-10 days 1x co 24 h przez 7-10 dni / 1x every 24 h for 7-10 days 1x co 24 h przez > 3-6 mies. / 1x every 24 h for >3-6 months

85 j.m./kg s.c. 1x co 24 h przez > 3-6 mies. / 1x every 24 h for >3-6 months (0,1 ml/10 kg m.c.) 200 j.m./kg s.c. 150 j.m./kg s.c.

1x co 24 h przez 1 mies. / 1x every 24 h. for 1 month 1x co 24 h przez dalsze 2-6 mies. / 1x every 24 h for 2-6 months

4-6 mg/24 h

przez 3-4 dni (³¹cznie z HDCz do czasu uzyskania INR > 2) nastêpnie wg INR (zakres: 2-3) przewlekle do czasu wyleczenia nowotworu / (with LMWH: INR (>2), afterwards according to the INR value (range: 2-3) until recovery from the tumor

10 mg/24 h

m.c. – masa ciała / b.w. – body weight s.c. – podskórnie / subcutaneous INR – międzynarodowy współczynnik znormalizowany (International Normalized Ratio) – sposób wyrażenia wyników czasu protrombinowego (wartość prawidłowa: 0,94-1,1) / International Normalized Ratio – prothrombin time (normal value: 0.94-1.1)


514

A. Fijałkowska i wsp.

właśnie złośliwe nowotwory są niezależnym czynnikiem ryzyka nawrotów ŻChZZ (17). WTÓRNA PROFILAKTYKA PRZECIWZAKRZEPOWA W chorobie nowotworowej częstość nawrotu ŻChZZ jest 3-krotnie większa w porównaniu z pacjentami bez nowotworu, a jeszcze bardziej wzrasta w obecności przerzutów (15, 16, 17). Z badania CLOT wynika, że po 6 miesiącach profilaktyki nawrót wystąpił u 5,8% chorych, pomimo stosowania doustnego antykoagulantu (warfaryny albo acenokumarolu z docelowym INR: 2-3) i u 8% chorych leczonych przez 6 miesięcy HDCz (dalteparyną). Względne ryzyko nawrotu ŻChZZ zmniejszyło się u leczonych dalteparyną o około 50% (15). Częstość klinicznie istotnych powikłań krwotocznych wynosiła 5,6% w grupie dalteparyny i 3,6% w grupie warfaryny (różnica nieistotna statystycznie). Dane dotyczące skuteczności dalteparyny można prawdopodobnie przenieść na inne HDCz. Dlatego też zaleca się stosowanie HDCz we wtórnej profilaktyce przeciwzakrzepowej u chorego z nowotworem złośliwym przez okres 3-6 miesięcy. Dawkowanie innych HDCz we wczesnym okresie wtórnej profilaktyki przeciwzakrzepowej u chorych na nowotwory złośliwe nie zostało jednak dotąd na podstawie badań klinicznych ustalone. W dalszym okresie stosuje się u tych chorych acenokumarol lub warfarynę (INR: 2-3) do czasu wyleczenia nowotworu albo w przypadku braku wyleczenia do końca życia.

secondary prophylaxis (15, 16). One must underline that malignant neoplasms are an independent risk factor of thromboembolic venous disease recurrence (17).

SECONDARY ANTITHROMBOTIC PROPHYLAXIS In case of patients with neoplasms, recurrence of thromboembolic venous disease is threefold greater, in comparison to patients without neoplasms, and even greater in the presence of metastases (15, 16, 17). Recent investigations demonstrated that after 6 months of prophylaxis disease recurrence was observed in 5,8% of patients, in spite of oral anticoagulation (warfarin with INR: 2-3), and in 8% of patients on low molecular weight heparin for a period of 6 months (dalteparin) (15). Clinically significant hemorrhagic complications were diagnosed in 5,6% of patients on dalteparin, and in 3,6% on warfarin (difference statistically insignificant). Thus, low molecular weight heparin should be used during secondary antithrombotic prophylaxis in patients with malignant neoplasms for a period of 3-6 months. Dosage of other LMWHs during the early phase of secondary antithrombotic prophylaxis in case of patients with malignant neoplasms has not been confirmed by clinical trials. Afterwards, acenocumarol or warfarin are used (INR: 2-3) until recovery from the neoplasm or in case of lack of recovery, until death.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Geerts WH, Heit JA et al.: Prevention of venous thormboembolism: the seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest, 2004; 126(3 Suppl.): 338S-400S. 2. Zawilska K, Brożek J, Jaesche R i wsp.: Wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – aktualizacja 2005. Medycyna Praktyczna 2005; supl. 6: 9-56. 3. Fijałkowska A, Szawłowski A, Wojtukiewicz M, Zawilska K: Profilaktyka i przeciwzakrzepowe leczenie u chirurgicznych pacjentów z nowotworami złośliwymi – Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej. Nowotwory 2007; 57 (supl. 2): 53-59. 4. Szawłowski AW: Kliniczny problem powikłań zakrzepowo-zatorowych w onkologii. Nowotwory- J. Oncol 2005; 55: 457-62.

5. Torbicki A, Fijałkowska A, Łopaciuk S i wsp.: Zasady profilaktyki zakrzepowo-zatorowej w chirurgii onkologicznej. W: Szawłowski AW, Szmidt J (red.) Zasady diagnostyki i chirurgicznego leczenia nowotworów w Polsce. Wyd. I, Fundacja Polski Przegląd Chirurgiczny. Warszawa 2003; 23-28. 6. Bergqvist D, Angeli G, Cohen AT et al.: Duration of Prophylaxis Against Venous Thromboembolism With Enoxaparin After Surgery for Cancer. N Engl J Med 2002; 346(13): 975-80. 7. Rasmussen MS, Jorgensen LN, Wille-Jorgensen P et al.: Prolonged Prophylaxis With Dalteparin to Prevent Late Thromboembolic Complications in Patients Undergoing Major Abdominal Surgery: a Multicenter randomized Open-Label Study. J Thromb Haemost 2006; 4(11): 2384-90.


Profilaktyka i przeciwzakrzepowe leczenie pacjentów z nowotworami złośliwymi

8. Bergqvist D, Burmark US, Flordal PA et al.: LowMolecular Weight Heparin Started Before Surgery As Prophylaxis Against Deep Vein Thrombosis: 2500 Versus 5000 XaI Units in 2070 Patients. Br J Surg 1995; 82(4): 496-501. 9. Efficacy and Safety of Enoxaparin Versus Unfractionated Heparin for Prevention of Deep Vein Thrombosis in Elective Cancer Surgery: a DoubleBlind Randomized Multicentre Trial With Venographic Assessment. ENOXACAN Study Group. Br J Surg 1997; 84(8): 1099-1103. 10. Geerts WH, Pineo GF,Heit JA et al.: Prevention of Venouus Thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 125 (3 Suppl.): 338S400S. 11. Agnelli G, Bergqvist D, Cohen AT et al.: Randomized Clinical Trial of Postoperative Fondaparinux Versus Perioperatitive Dalteparin for Prevention of Venous Thromboembolism in High-Risk Abdominal Surgery. Br J Surg 2005; 92(10): 1212-20. 12. Goldhaber SZ, Dunn K, MacDougall RC: New onset of venous thromboembolism among hospitalized patients at Brigham and Women’s Hospital is

515

caused more by prophylaxis failure than by withholding treatment. Chest 2000; 118: 1680-84. 13. Bouthier J: The venous thrombotic risk in nonsurgical patients. Drugs 1996; Suppl. 7: 16-28. 14. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Task Force on Pulmonary Embolism, European Society of Cardiology. Eur Heart J 2000; 21: 1301-36. 15. Lee AY, Levine MN, Baker RI et al.: Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003; 349: 146-53. 16. Lee AY, Levine MN: Venous thromboembolism and cancer: risk and outcomes. Circulation 2003; 107: 117-21. 17. Heit JA, Mohr DN, Silverstein MD et al.: Predictors of recurrence after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based cohort study. Arch Intern Med 2000; 160: 761-68. 18. Lee AY et al.: Randomized comparison of low molecular weight heparin and coumarin derivatives on the survival of patients with cancer and venous hromboembolism. J Clin Oncol 2005; 23: 2123-29.

Pracę nadesłano: 15.01.2008 r. Adres autora: 02-781 Warszawa, ul. W. Roentgena 5

KOMENTARZ / COMMENTARY W 1865 r. Armand Trousseau odkrył związek zakrzepicy żył z rakiem trzustki, a już dwa lata później sam na podstawie tego objawu doszedł do wniosku, że jego niejasne dolegliwości gastryczne są wynikiem raka żołądka i niestety jego rozpoznanie okazało się słuszne. Od tego tragicznego wydarzenia wiemy, że zagrożenie żylną chorobą zakrzepowo-zatorową jest wśród chorych z nowotworami złośliwymi szczególnie duże, a wiedza nasza poszerzyła się o liczne badania, wskazując na podłoże patofizjologiczne tego procesu. Chorzy z nowotworem złośliwym są zagrożeni ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, niezależnie od stosowanego u nich leczenia i niezależnie od zaawansowania choroby. Przedstawiona rekomendacja jest zwięzłym, opartym na wynikach dużych badań klinicznych zbiorem zaleceń doty-

In 1865, Armand Trousseau discovered the connection between venous thrombosis and pancreatic cancer, and two years later he came to the conclusion that his unclear gastric symptoms were connected with gastric carcinoma, which proved to be correct. Thus, the risk of thromboembolic venous disease is especially high in case of patients with malignant neoplasms, and knowledge concerning the issue expanded through numerous clinical investigations demonstrating the pathophysiological origin of the disease. Patients with malignant neoplasms are at risk of thromboembolic venous disease, independently of therapy and stage of the disease. The presented recommendation is a concise, based on large clinical investigation results collection, concerning prophylaxis and antithrombotic treatment.


516

A. Fijałkowska i wsp.

czących profilaktyki i leczenia przeciwzakrzepowego w tej grupie pacjentów. Właściwie stosowana profilaktyka przeciwzakrzepowa jest postępowaniem medycznym, o wyjątkowo korzystnym stosunku korzyści do kosztów. Wydaje się jednak, że jej powszechne wprowadzenie wciąż napotyka na liczne bariery. Sama obecność nowotworu złośliwego nie stanowi jeszcze wskazania do profilaktycznego stosowania leków przeciwzakrzepowych (1). Decydujemy się na nie jedynie wtedy, gdy chorzy poddawani są zabiegowi chirurgicznemu lub są unieruchomieni z powodu ciężkiej choroby internistycznej. Czy jednak nie powinniśmy pomyśleć o rozszerzeniu naszych wskazań na okres chemioterapii? Wiemy, że niektóre chemioterapeutyki takie jak fluorouracil, cisplatyna, inhibitory aromatazy i talidomid zwiększają ryzyko powikłań zakrzepowych (2). Podobnie zwiększone ryzyko zakrzepicy wiąże się z terapią hormonalną, czego najlepszym przykładem jest tamoksifen. Opublikowane przed dwoma miesiącami zalecenia American Society of Clinical Oncology nie zalecają jednak profilaktyki przeciwzakrzepowej u chorych ambulatoryjnych, czyniąc jedynie wyjątek dla chorych ze szpiczakiem mnogim, gdy są oni leczenie talidomidem i lanalidomidem (1). Podobnie zwiększone ryzyko zakrzepicy wynika z leczenia chorych z chorobą nowotworową i niedokrwistością erytropoetyną. Właśnie opublikowana metaanaliza wskazuje na to, że takie leczenie zwiększą o około 50% ryzyko zakrzepicy żylnej (3). Czy zawarte w komentowanej rekomendacji zalecenia odnoszą się również do chorych ze schyłkowym okresem choroby nowotworowej, którzy znajdują się już w fazie leczenia paliatywnego? Czy należy u nich również kontynuować profilaktykę przeciwzakrzepową? Jak długo leczyć zakrzepicę żylną? (4) Trudno zgodzić się z wynikającym z komentowanych rekomendacji postulatem leczenia chorych w terminalnym okresie choroby nowotworowej trombolitycznie, a już na pewno nie są oni kandydatami dla embolektomii płucnej. Należy liczyć się z tym, że powyższe rekomendacje będą często zmieniane. Już powstaje nowa wersja zaleceń ACCP, która ma zostać opublikowana w marcu 2008 r. Wydaje się, że główną koniecznością wymuszającą zmianę rekomendacji będzie wprowadzanie na rynek nowych bezpieczniejszych leków przeciwzakrzepowych, gdyż to właśnie małe bezpieczeństwo

Properly applied antithrombotic prophylaxis is considered as medical management with a positive cost-effectiveness factor. However, its common use continues to come across numerous barriers. The presence of a malignant neoplasm does not decide towards indications for the prophylactic use of antithrombotic drugs (1). The above-mentioned is initiated in case of patients subjected towards surgical intervention or those immobilized, due to a severe disease. Should we not think of expanding our indications during chemotherapy? We are aware of the fact that some chemotherapeutics, such as fluorouracil, cisplastin, aromatose inhibitors, and talidomid increase the risk of thrombotic complications (2). Increased risk of thrombosis is connected with hormonal therapy, tamoxifen being the best example. The guidelines of the American Society of Clinical Oncology published two months ago do not recommend antithrombotic prophylaxis in outpatients, except for those diagnosed with multiple myeloma treated with talidomid and lanalidomid (1). Similarly, increased risk of thrombosis is connected with the management of patients with neoplastic disease and anemia using erythropoietin. Our meta-analysis demonstrated that such treatment increased the risk of venous thrombosis by 50% (3). Do the presented recommendations also concern patients with end-stage neoplastic disease subjected to palliative therapy? Should these patients continue to receive antithrombotic prophylaxis? How long should we treat venous thrombosis (4)? It is difficult to agree with the postulate of treating patients with end-stage neoplastic disease by means of thrombolysis, and for sure, they are no candidates for pulmonary embolectomy. One should consider that the above-mentioned recommendations are frequently changed. The newest ACCP recommendations will be published in March, 2008. The changes are most likely connected with the introduction of novel, safer antithrombotic drugs, since the small safety and risk of hemorrhage is the major complication following the use of antithrombotic drugs (5). Additionally, the risk of bleeding is increased when using these drugs in patients with malignant neoplasms, in comparison to other patient groups (6). Based on clinical practice considering patients with malignant neoplasms, it will be interesting to determine the effect of the long-lasting pentasaccharide-idraparinux or SSR 126517, as well as oral, direct


Profilaktyka i przeciwzakrzepowe leczenie pacjentów z nowotworami złośliwymi

i ryzyko krwawienia jest głównym powikłaniem stosowanych aktualnie leków przeciwzakrzepowych (5). Ponadto, ryzyko krwawienia przy stosowaniu leków tej grupy jest większe u chorych z nowotworami złośliwymi niż w innych grupach chorych (6). Interesujące okaże się jak w praktyce klinicznej u chorych na nowotwory złośliwe sprawdzi się długo działający pentasacharyd – idraparinuks czy SSR 126517 i doustne bezpośrednie inhibitory czynnika Xa – riwaroksaban i apiksaban (5). Z dotychczasowych badań nie wynika jednak, żeby bezpieczeństwo leczenia było przy ich stosowaniu większe. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa stanowi drugą przyczynę zgonów chorych z nowotworami złośliwymi (2). Wbrew powszechnie żywionym poglądom nie dotyczy ona jedynie schyłkowego okresu choroby nowotworowej, lecz może skrócić życie chorych z mało zaawansowaną chorobą, którzy mają szansę na definitywne

517

factor Xa inhibitors-rivaroxaban and apixaban (5). Based on available data therapeutic safety is no greater, as compared to other drugs. Venous thromboembolic disease is the second most common cause of death, considering patients with malignant neoplasms (2). Contrary to commonly expressed views the above-mentioned does not concern patients with end-stage disease, although can shorten the life-time of patients with mild disease, which have the chance of complete recovery. Further attention should be directed towards this important issue leading to better efficacy of management.

wyleczenie choroby nowotworowej. Większe zwrócenie uwagi na ten ważny problem kliniczny powinno zaowocować lepszą skutecznością naszego postępowania.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Haddad TC, Greno EW: Chemotherapy-induced thrombosis. Thrombosis Research 2006; 118: 55568. 2. Lyman GH, Khorana AA, Falanga A et al.: American Society of Clinical Oncology Guideline: Recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 5490-5505. 3. Bennett CL, Silver SM, Djulbegovic B et al.: Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancer-associated anemia JAMA 2008; 299: 914-24.

4. Noble SIR, Hood K, Finlay IG: The use of longterm low-molecular weight heparin for the treatment of venous thromboembolism in palliative care patients with advanced cancer: a case series of sixty two patients. Palliative Medicine 2007; 21: 473-76. 5. Gross PL, Witz JI: New anticoagulants for treatment of venous thromboembolism Arterioscler. Thromb Vasc Biol 2008; 28; 380-86. 6. Lee AY, Rickles FR, Julian JA et al.: Randomized comparison of low molecular weight heparin and coumarin derivatives on the survival of patients with cancer and venous thromboembolism. J Clin Oncol 2005; 23: 2123-29. Prof. dr hab. Tomasz Pasierski

Szanowny Panie Profesorze, Jeszcze raz dziękuję za zlecenie mi zaopiniowania rekomendacji profilaktyki i leczenia przeciwzakrzepowego u chorych operowanych z powodu nowotworów złośliwych. Poniżej pozwalam sobie przesłać moje sugestie dotyczące tych interesujących i oczekiwanych zaleceń. 1. Grupa chorych leczonych chirurgicznie z powodu nowotworów złośliwych jest heterogenna zarówno pod względem typu i stopnia zaawansowania nowotworu, jak również wie-

Dear Professor, I would like to thank once again for the opportunity of giving one’s opinion on the recommendations of antithrombotic prophylaxis and treatment in patients subjected to surgery, due to malignant neoplasms. The suggested comments are as follows: 1. The group of patients subjected to surgery, due to malignant neoplasms is heterogenous, considering the type and stage of the disease, as well as patient age. In my opinion, the following should be underlined:


518

2.

3.

4.

5.

6.

A. Fijałkowska i wsp.

ku chorego. Moim zdaniem należy uwypuklić we wstępie zalecenie: a) profilaktyki przeciwzakrzepowej u wszystkich chorych hospitalizowanych z powodu nowotworu złośliwego, jeżeli nie występuje krwawienie lub inne przeciwwskazania do antykoagulacji, b) stosowania farmakologicznej profilaktyki przeciwzakrzepowej u pacjentów poddawanych poważnym operacjom z powodu nowotworu złośliwego. Proponuję również dodanie zalecenia stosowania profilaktyki farmakologicznej za pomocą HNF w małej dawce lub HDCz u chorych poddawanych laparotomii, laparoskopii lub torakotomii trwającej dłużej niż 30 minut, chyba że profilaktyka jest przeciwwskazana ze względu na duże ryzyko krwawienia bądź aktywne krwawienie. Dodałbym także informację, że metody mechaniczne: a) mogą być łączone z metodami farmakologicznymi, b) mogą one zwiększać skuteczność profilaktyki, zwłaszcza u pacjentów z grupy największego ryzyka, ale nie powinny być stosowane jako jedyna metoda zapobiegania VTE z wyjątkiem występowania przeciwwskazań do farmakologicznej profilaktyki lub aktywnego krwawienia. Sugeruję również zmianę opisu tabeli 1 na: „Zalecane dawkowanie heparyn drobnocząsteczkowych w pierwotnej profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u chorych operowanych z nowotworami złośliwymi”. Obecny opis przedstawia jej treść jako informację, bez wyraźnej oceny Autorów rekomendacji, czy zalecają stosowanie zawartych w niej dawek. Wskazane byłoby także umieszczenie opinii Autorów o fondaparynuksie, czy jest on zalecany i w jakich przypadkach. Jeśli tak, to informacja o zalecanym dawkowaniu powinna znaleźć się w tabelach. Zgadzam się z sugestią Pana Profesora, aby obok acenokumarolu umieścić warfarynę w dawce 5–10 mg p.o./24 godziny.

a) antithrombotic prophylaxis in all hospitalized patients, due to malignant neoplasms, if there is no hemorrhage or any other contraindication to anticoagulation therapy, b) antithrombotic prophylaxis in patients subjected to surgical intervention, due to malignant neoplasms. 2. I would also propose the use of unfractionated heparin at a low dose and LMWH in patients subjected to laparotomy, laparoscopy, or thoracotomy lasting more than 30 minutes, unless prophylaxis is contraindicated due to increased risk of hemorrhage or active bleeding. 3. I would also place information concerning mechanical methods: a) can be combined with pharmacological methods, b) can increase the efficacy of prophylaxis, especially in high-risk patients, although should not be used as the only method preventing venous thrombosis, apart from the occurrence of complications to pharmacological prophylaxis or active bleeding. 4. I would also suggest too change the title of tab. 1: “The recommended doses of LMWH in the primary prophylaxis of thromboembolic venous disease considering patients operated due to malignant neoplasms”. The current description lacks the Authors’ evaluation concerning the doses of LMWH. 5. It would be advisable to mention the Authors’ opinion concerning Fondaparinux, whether it is recommended and in what cases? Such information concerning dosage should be placed in the tables. 6. I fully agree with the professors’ suggestion to administer acenocoumarol and warfarin simultaneously, at a dose of 5-10 mg/24 hours. Z wyrazami szacunku Prof. dr hab. Piotr Radziwon


Nr5