Mit molekularen Werkzeugen auf der Suche nach Proteasen Enzyme steuern den überwiegenden Teil der biochemischen Reaktionen im menschlichen Körper. Doch obwohl sie für den Menschen unerlässlich sind, können sie auch die Ursache für viele Krankheiten sein. Am ISAS erforschen deshalb Wissenschaftler:innen beim Projekt ‚Molekulare Werkzeuge für die Untersuchung von Intramembranproteasen‘ eine Klasse von proteinspaltenden Enzymen, die Proteasen, genauer. Besonders die Intramembranproteasen (in der Zellmembran), darunter Rhomboid-Proteasen, stehen im Fokus der Arbeit. Sie stehen im Zusammenhang mit Alzheimer und Diabetes Typ II. Um diese Proteasen zu untersuchen, nutzen die Forscher:innen Methoden der synthetischen Chemie. „Wir entwickeln molekulare Werkzeuge, genauer gesagt aktivitäts- und affinitätsbasierte Sonden, die die Enzyme gezielt aufspüren können“, berichtet Projektleiter Prof. Dr. Steven Verhelst. Die Projektgruppe bekommt damit einen Einblick in die physiologische und potenziell pathologische Rolle der Intramembranproteasen.
Medikamente künftig besser an Targets anpassen Im Jahr 2020 hat das Team um Verhelst die Arbeiten an Ketoamid-Inhibitoren, die die Rhomboid-Proteasen hemmen, beendet. Sie konnten zeigen, dass bestimmte Teile der Inhibitoren, die „primed site“ Bindungselemente, für die Hemmung entscheidend sind. Die Forscher:innen nutzen diese Erkenntnisse zusammen mit ihrem chemischen Werkzeugkoffer dazu, Bindungsstellen für Medikamente, sogenannte Targets (S. 26), zu identifizieren. Mithilfe von massenspektrometrischen Analysen konnten die Wissenschaftler:innen außerdem beweisen, dass die von ihnen entwickelten Sonden, etwa Prof. Dr. Steven Verhelst arbeitet am ISAS und am Institut für Zell- und Molekularmedizin der KU Leuven – University of Leuven, Belgien. Er forscht zu chemischer Biologie und chemischer Proteomik.
basierend auf Pepstatin A, einem Aspartylprotease-Inhibitor, nicht nur ihr Proteaseziel markieren, sondern auch andere Interaktionspartner wie Substrate identifizieren. Um künftig komplexe kleine Moleküle schnell an die Zielstrukturen anpassen zu können, haben sie im Jahr 2020 an den Reagenzien für diese sogenannte Spätfunktionalisierung (Late Stage Functionalization) geforscht und bereits mit ihrer Synthese begonnen.
K ra n khe i tsmecha n i sme n & Targets
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