ESTUDIO DE LA ADHERENCIA AL TRATAMIENTO MODIFICADOR DE LA ENFERMEDAD EN PACIENTES CON ESCLEROSIS MULTIPLE ATENDIDOS EN EL HOSPITAL DE FUENLABRADA
Rodrigo Fernández de Córdoba García
Tutora: Yolanda Aguilar Sánchez
IES Arquitecto Ventura Rodríguez
Curso 2022-2023
Estudio de la adherencia al tratamiento modificador de la enfermedad en pacientes de Esclerosis Múltiple atendidos en el Hospital de Fuenlabrada Rodrigo Fernández de Córdoba García
AGRADECIMIENTOS
Deseo agradecer al Centro IES Arquitecto Ventura Rodríguez y a la Profesora Doña Yolanda Aguilar Sánchez por su guía y motivación para la elaboración de este estudio.
Agradecer al Hospital Universitario de Fuenlabrada, que autorizó la investigación, a las Especialistas de Farmacia Clínica Ana Ontañón Nasarre y Nuria Herrero Muñoz por aportar los datos de las dispensaciones analizadas y a los neurólogos Luis Alberto Rodríguez de Antonio e Inmaculada García Castañón por su colaboración para la obtención de los datos clínicos de los pacientes.
Me gustaría agradecer a mi familia que, en tantos aspectos de mi vida, más allá de este proyecto, me han guiado, inspirado, y permitido llegar aquí; y a mis amigos y compañeros, que han compartido esta experiencia conmigo y cuya ayuda y ejemplo ha tenido un gran efecto en mí.
Mi especial admiración por todos los pacientes de Esclerosis Múltiple que, diariamente, se enfrentan a esta difícil enfermedad y suponen un ejemplo de fuerza para toda la sociedad. A ellos les dedico este trabajo.
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ABSTRACT
Multiple Sclerosis (MS) is a prevalent disease in our country, where National Health coverage provides access to disease-modifying treatments (DMTs), despite their high cost. Poor adherence to these therapies may decrease their effectiveness and challenge the control of the MS evolution. The purpose of this study is to analyze the factors related to poor adherence in the patients treated in the Universitary Hospital of Fuenlabrada and identify those patients in risk of treatment failure due to lack of compliance. DMT prescriptions were retrospectively analysed from January 2004 to January 2022, identifying those patients with less than 80% adherence to the treatment. Medical records were reviewed to obtain the clinical and demographical factors that may influence compliance. Bivariant and multivariant statistical analysis of the variables obtained was performed. 549 DMTs were dispensed at our hospital in the period of the study with and adherence rate of 87%. Abusive consumption of alcohol and toxic substances and presence (OR 22.83; IC 95% 7.32-71.20), and presence of cognitive impairment ((OR 3.82; IC 95%1.51- 9.70) significantly increased the risk of poor compliance in our series. Other risk factors identified were psychiatric comorbidity (OR 1.56; 0.75-3.24 p. 0.233), polypharmacy (OR 1.65; IC 95% 0.65-4.18 p 0.287) and higher levels of disability (OR 1.63; IC 95% 1.07-2.49 p 0.023). Relapsing-remitting form of MS (OR 0.32; IC 95% 0.90-1.14 p 0.078) and oral administration (OR 0.29; IC 95% 0.12-0.75 p 0.010) resulted protective in our series. This study allowed us to identify the main factors related to poor compliance in our population. The identification of these factors in clinical practice will help us recognise those patients prone to lack of adherence and may be useful in implementing new follow-up strategies to prevent it.
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RESUMEN
El objetivo de este estudio es analizar los factores relacionados con la falta de adherencia a tratamientos modificadores de la enfermedad (TMEs) para la esclerosis múltiple (MS) en el Hospital Universitario de Fuenlabrada, con la intención de identificar los distintos indicadores que pueden hacer a un paciente más susceptible a tener mala adherencia. Analizandolos datosde16.00dispensacionesdeTMEsentre2004y2021,asícomodatos clínicos y demográficos de los pacientes usando el Paquete Estadístico para el Estudio de Ciencias Sociales de IBM (IBM SPSS), pudimos usar el análisis bivariable para determinar qué factores parecen afectar a la adherencia, y, mediante el análisis multivariable, pudimos identificar el efecto de estos en la adherencia, ya sea positivo o negativo. Este análisis nos ayuda a comprender la importancia de ciertos factores y qué indicadores deben ser controlados en los pacientes para predecir la mala adherencia.
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INDICE
1. AGRADECIMIENTOS 2 2. ABSTRACT 3 3. RESUMEN 5 4. INTRODUCCIÓN 9 5. DESARROLLO DEL ESTUDIO 16
5.1. Material y métodos
5.2. Análisis estadístico
5.3. Resultados
5.4. Discusión 6. CONCLUSIONES Y FUTURAS LINEAS DE INVESTIGACIÓN 28
6.1. Conclusión
6.2. Futuras líneas de investigación 7. BIBLIOGRAFÍA 30 8. ANEXOS
8.1. ANEXO 1. Tablas de resultados
8.1.1. Tabla 1. Características Basales
8.1.2. Tabla 2: Resultados
8.1.3. Tabla 3. Modelo de regresión logística multivariante por pasos de los factores asociados a la adherencia al tratamiento
8.2. ANEXO 2. Aprobación del Comité de Ética de Investigación Clínica. H Universitario de Fuenlabrada
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4. INTRODUCCIÓN
La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad exclusiva del Sistema Nervioso Central (SNC), formado por el encéfalo, cerebelo y médula espinal. Constituye la principal causa de discapacidad no traumática en adultos jóvenes y afecta a más de 2,5 millones de personas en todo el mundo, 47.000 sólo en España (1).
Aunque probablemente descrita con anterioridad, fue Jean Martin Charcot, catedrático de patología de la Salpètrière de París, quién la identificó como una entidad clínica única en 1868, denominándola scleròses en plaques para referirse a su signo característico, la presencia de placas de inflamación que afectan de forma parcheada a la sustancia blanca del SNC, dejando zonas aparentemente indemnes (2). La sustancia blanca es la parte del SNC formada por los axones, prolongaciones de las neuronas, recubiertos por las vainas de mielina formada por la superposición de las membranas de los oligodendrocitos que recubren de forma parcheada los axones para mejorar así la conductividad eléctrica (3).
La EM es una enfermedad de origen autoinmune, es decir, se produce por un error del sistema inmunológico que identifica como extraño un antígeno propio y actúa contra él. Aunque el antígeno en sí mismo es desconocido, se localiza en la mielina y ocasiona el proceso inflamatorio que la destruye, alterando así el funcionamiento del axón, ocasionando un bloqueo de la transmisión (3).
En los últimos años, se ha avanzado mucho en el conocimiento de la patogenia, es decir, el mecanismo de producción, de la EM (1,3,4). En sujetos con determinada susceptibilidad genética, la exposición a un antígeno probablemente externo, inicia a nivel de la sangre periférica la activación de los linfocitos T. Estas células, atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE) que separa la sangre del SNC y, tras su entrada, son reactivadas por las células presentadoras de antígenos, desencadenando la producción de diversassustanciasquímicas(citoquinasyquimiocinas)queayudanareclutarmáscélulas inflamatorias, perforan la BHE permitiendo la entrada masiva de células del exterior sanguíneo y provocan una ampliación y perpetuación del proceso inmunológico. Las citoquinas producidas por los linfocitos T activados, entre otras acciones, la activación de los macrófagos, células inmunológicas nativas que se “comen” literalmente la mielina.
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Recientemente se ha reconocido también la relevancia de los linfocitos B en la patogenia delaEM (4). LoslinfocitosBsonlosproductores deanticuerposenrespuestaaantígenos: estos anticuerpos, al reconocer a los antígenos de la mielina y unirse a ellos, producen la activación del sistema del complemento que provoca también la activación de los macrófagos. Además, los linfocitos B actúan como presentadoras de antígenos para los linfocitos T y producen citoquinas que estimulan la reproducción de los linfocitos T dentro del SNC (figura 1).
Fig 1. Mecanismos de daño de la mielina
(Bibliografía: 7)
A la vez que discurre el proceso inflamatorio, se van desarrollando mecanismos de reparación. Estos se deben a la acción de linfocitos T y B antiinflamatorios y al desarrollo de nuevos oligodendrocitos a partir de precursores celulares (1). Estos mecanismos acaban limitando temporalmente la inflamación y permitiendo la recuperación parcial del funcionamiento de los axones afectados. Esta es la causa de que, clínicamente,lossíntomasdelospacientescursen deformalimitada,enformade“brotes” agudos (ver más adelante). Desafortunadamente, en los pacientes con EM predominan
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los linfocitos proinflamatorios sobre los antinflamatorios, lo que lleva a la repetición del proceso y la cronificación de la enfermedad (4).
Aunque hay mucha variedad en la clínica, la mayoría de los pacientes cursan en forma de brotes, es lo que se conoce como Esclerosis Múltiple Remitente Recurrente (EMRR) y es la forma de debut en el 80-85% de los casos (4). Se define como brote un episodio agudo de déficit neurológico (pérdida de fuerza, sensibilidad, equilibrio, visión, …) que dura más de 24 horas. La mayoría de los brotes se inician y cursan a lo largo de días, se estabilizan y mejoran de forma completa o incompleta tras varias semanas. Un 10-15% de los pacientes debutan con un problema neurológico progresivo, sin brotes, es lo que se conoce como Esclerosis Múltiple Primaria Progresiva (EMPP). Por último, más del 60% de los pacientes que debutan en forma de brotes, evolucionan al cabo de los años a una forma progresiva, donde los brotes desaparecen o se hacen mucho menos frecuentes, es la forma secundariamente progresiva (EMSP) (3,4,5) (figura 2). En la EM, la discapacidad de los pacientes puede aparecer por las secuelas de los brotes, pero son las formas progresivas las que ocasionan más discapacidad y las responsables de que el 40% de los pacientes precisen ayuda para caminar a los 25 años del debut de la enfermedad (5)
Figura 2. Formas clínicas de EM (Bibliografía: 7)
La discapacidad en la EM afecta a todas las funciones neurológicas y, aunque existen varias escalas, la más utilizada es la Escala de Discapacidad desarrollada por Kurtzke en 1983, conocida como EDSS (3,4). Se trata de una escala basada en la exploración de los pacientes por sistemas, es decir, sistema motor, cerebeloso, sensitivo, tronco cerebral, función esfinteriana y sexual, función visual y rendimiento cognitivo. En
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cada subescala se puntúa de 0 (normal) a 4 (discapacidad máxima) y luego, se combinan laspuntuacionesparadarunúnicovalorde0(normal)a10(muerteporEM).Porejemplo, un paciente con una alteración mínima en una subescala puntuará 1 en global, si tiene una alteración leve (2) en dos subescalas puntuará 2.5 y así sucesivamente. A partir del valor de 4, la escala se basa en la deambulación, midiendo la distancia que el paciente puede caminar sin pararse o si precisa ayuda uni o bilateral para caminar o silla de ruedas. En el EDSS se consideran puntos importantes 2 (discapacidad mínima), 4 (discapacidad moderada), 6 (uso de muleta unilateral) y 7 (uso de silla de ruedas al menos parte del día) (figura 3). Como principal defecto de esta escala, en pacientes que ya tienen dificultad para caminar, la progresión en otras áreas como manejo de las manos o capacidad cognitiva no se detecta bien, y en muchas ocasiones, es necesario utilizar otras escalas específicas para el seguimiento.
Fig 3. Representación gráfica de la escala EDSS
(Bibliografía: 7)
En los últimos años, el diagnóstico de la EM ha experimentado un cambio muy importante, encaminado a permitir el diagnóstico precoz. Una herramienta fundamental en el diagnóstico es la Resonancia Magnética (RM) (6). Se trata de un método de diagnóstico por imagen que se basa en el análisis del comportamiento de los electrones del hidrógeno (el agua de los tejidos) sometidos a un campo magnético circular, reconstruido luego por un software específico. En la EM, la pérdida de la cubierta de mielina (grasa) produce un aumento de agua en el tejido, y esto se aprecia en forma de lesiones que brillan en las secuencias específicas de RM: son las llamadas lesiones hiperintensas visibles en las secuencias T2 y FLAIR. Además, en las lesiones agudas, la rotura de la BHE permite que un contraste administrado por vía intravenosa llegue a la zona lesionada, hablamos entonces de las lesiones captantes, visibles en las secuencias T1 (figura 4)
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Fig 4: Imagen en RM de la EM. Izquierda: lesiones hiperintensas en secuencia FLAIR. Derecha: lesiones captantes de contraste (Gadolinio) en secuencia T1 (Fuente: bibliografía 7)
El diagnóstico de la EM, la forma recurrente en este caso, se basa en que se trata de un proceso en el que la inflamación afecta a diferentes zonas del SNC (diseminación en espacio) y se repite de forma cíclica (diseminación en tiempo). De forma clásica, para diagnosticar a un paciente, se requería que hubiera presentado dos episodios clínicos de brote observados por un neurólogo, que afectase a diferentes sistemas (médula espinal y nervio óptico, por ejemplo) y que hubieran ocurrido en ocasiones separadas. Los pacientes que sólo habían presentado un episodio sugestivo, se diagnosticaban de Síndrome Clínico Aislado (CIS, Clinically Isolated Syndrome en inglés). Estos criterios suponían un considerable retraso en el diagnóstico y por tanto en el tratamiento de los pacientes. En los años 2000, 2005, 2010 y 2017 estos criterios fueron revisados, de forma que basta que un paciente tenga un único brote si en la resonancia tiene lesiones captantes (es decir agudas) y no captantes (es decir antiguas) o bien tiene inmunoglobulinas específicas producidas por linfocitos B en el líquido cefalorraquídeo, que es el líquido que baña el SNC y se puede analizar mediante punción lumbar (7). La aplicación de estos nuevoscriteriospermiterealizarundiagnósticoprecoz,deformaque,enlos últimosaños, la mayoría de los pacientes con un único brote son diagnosticados de EMRR y no de CIS y pueden tener acceso a tratamientos específicos de la enfermedad.
El tratamiento de la EM se basa en tres tipos de terapia, el tratamiento del brote, el tratamiento de las secuelas y el tratamiento destinado a cambiar el curso de la enfermedad: los llamados tratamientos modificadores de la enfermedad o TME (7).
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Desde hace muchos años, el tratamiento estandarizado de los brotes consiste en la administración de dosis elevadas de corticoides (500 ó 1000 mg), fármaco antiinflamatorio muy potente, por vía IV, durante tres o cinco días. En caso de brotes muy graves y que no responden al tratamiento, puede emplearse plasmaféresis, que es un procedimiento por el cual se eliminan las inmunoglobulinas de la sangre. El objetivo del tratamiento es acelerar la recuperación, ya que no está demostrado que disminuya las secuelas o mejore el pronóstico a largo plazo (8).
El tratamiento de los síntomas producidos por las secuelas de la enfermedad se basa en mejorar los síntomas residuales de los pacientes, tales como dolor, rigidez, depresión o alteraciones esfinterianas. Se utilizan muchos tratamientos diferentes, en ocasiones con interferencias entre ellos, lo que motiva que pacientes con EDSS altos (es decir, altamente discapacitados) tengan esquemas de fármacos difíciles de cumplir y multitud de efectos secundarios (7).
Sin embargo, es en el campo de las terapias modificadoras de la enfermedad, los TME, donde más se ha avanzado en los últimos años. Desde que en 1995 se comercializara en España el Betaferon©, interferón β 1B subcutáneo, se han aprobado más de 15 tratamientos diferentes que han supuesto una notable mejoría en el pronóstico de la enfermedad. Hoy en día, se dispone de fármacos de moderada eficacia, fármacos de moderada-alta eficacia y fármacos de alta eficacia, más potentes, pero con posibles efectos adversos importantes y severos. Esta variedad de tratamientos disponibles ha llevado a realizar una terapia cada vez más precoz e individualizada según la severidad del cuadro, disminuyendo el riesgo de brotes, el riesgo de discapacidad a medio plazo e incluso el riesgo de paso a forma secundariamente progresiva (7,9). Los primeros fármacos aprobados fueron los inyectables: Interferón β 1 B subcutáneo (sc Betaferon©) , Inferferon β 1A sc (Rebif©) , Interfefon Beta 1A intramuscular (IM, Avonex©) y Acetato deglatiramerosc. Setratademedicamentos deeficaciamoderadaen lareducción de brotes, con efectos secundarios derivados de la forma de administración (inyectables) y síntomas generales leves pero molestos, tales como fiebre, cansancio, dolores osteomusculares o dolor de cabeza. Años después, aparecieron en el mercado medicamentos de administración oral (Fingolimod, Teriflunomida, Dimetilfumarato y de forma muy reciente, Ozanimod y Ponesimod) con una eficacia similar o superior a los previos, menos efectos adversos (aunque ocasionalmente más graves) y más cómodos en
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su forma de administración. Todos estos fármacos, en España, son suministrados de forma gratuita por los Servicios de Farmacia Hospitalaria de los diferentes Centros de forma individualizada y controlada a cada paciente, que luego se los autoadministra en su domicilio.Losfármacos dealtaeficacia(Natalizumab,OcrelizumabyAlemtuzumab)son inyectables por vía intravenosa y, debido a sus múltiples y potencialmente graves efectos secundarios, requieren ser administrados en el propio hospital por personal sanitario especializado en su uso (7).
Se define como adherencia a un tratamiento tanto el cumplimiento (tomar la medicación de acuerdo con la pauta prescrita en cuanto a dosis y frecuencia) como su persistencia (desde el inicio hasta la discontinuación de la terapia indicada). En la EM, como en cualquier otra enfermedad crónica, la falta de adherencia al tratamiento puede serunmotivodefracasoterapeútico,aunquemuchosestudiosapuntanaquelaadherencia entre los pacientes de EM puede ser mayor que en otras enfermedades (10). Las causas de la falta de adherencia pueden ser variables, dependiendo de características del tratamiento (vía de administración, efectos secundarios), del paciente (sexo, situación de la enfermedad) y de la efectividad del tratamiento percibida por el paciente.
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5. DESARROLLO DEL ESTUDIO
5.1 MATERIAL Y MÉTODOS
En este estudio queremos valorar el grado de adherencia de los pacientes con EM a los tratamientos modificadores de la enfermedad autoadministrados por los propios pacientes del Hospital Universitario de Fuenlabrada y los factores que influyen en la misma.
Se analizaron los datos de dispensación y adherencia de tratamientos autoadministrados dispensados en la Farmacia Hospitalaria del Hospital Universitario de Fuenlabrada entre Enero de 2004 y Enero de 2022 y que se hubieran mantenido al menos 3 semanas. Se incluyeron los siguientes tratamientos: Interferón beta 1A IM, Interferón beta 1 A subcutáneo pegilado, Interferón beta 1A sc (Rebif 22 y 44µgr ©), Interferón beta 1 B, Acetato de Glatiramero 20 y 40 mg/ml, Teriflunomida, Dimetilfumarato y Fingolimod. Quedaron excluidos del estudio los tratamientos administrados por personal sanitario (vía intravenosa).
Se definió adherencia al tratamiento como: Número de días cubiertos con la medicación dispensada durante el tiempo que dura el tratamiento / total de días desde el inicio al final del periodo. Se consideró inadherente el periodo en el que el paciente no tomaba >80% de las dosis calculadas entre dispensaciones (es decir que se retrasaron al recoger su medicación), pacientes que dejaron de recoger su medicación y pacientes en los que consta en su historia clínica que no estaban tomando la medicación en el periodo de dispensación correspondiente pese a que la recogieran de forma puntual. Esta variable, independiente, se consideró dicotómica: adherencia sí o no. Este dato se obtuvo a través de los registros de dispensación del Servicio de Farmacia y mediante la revisión de las historias clínicas electrónicas de todos los pacientes.
Las variables dependientes recogidas fueron: sexo, edad al inicio del tratamiento del estudio, tipo de EM, tratamiento y vía de administración, condición del tratamiento del estudio (naïve o switch), número de tratamientos previos, duración del tratamiento en días y semanas, brotes antes y durante el tratamiento, EDSS al inicio y al final del mismo, presencia de deterioro cognitivo (puntuación mayor o igual a 1 en subescala cognitiva de EDSS), diagnóstico concomitante de patología psiquiátrica que precisara medicación o
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terapia, número de fármacos al día (excluido fármaco de estudio), polimedicación (cinco o más tratamientos, además del del estudio) y consumo de alcohol u otros tóxicos.
Para la recogida de datos se confeccionó una base con los datos de adherencia facilitados por el Servicio de Farmacia y con los datos obtenidos a través de la revisión de las Historias Clínicas Electrónicas en programa Excel 2019 (Microsoft Inc.). Posteriormente los datos fueron analizados utilizando el programa estadístico SPSS 28.0 (IBM Inc.)
Este estudio ha sido autorizado por el Comité de Ética en Investigación Clínica del Hospital Universitario de Fuenlabrada, acorde a la legislación vigente en referencia a la Ley de Autonomía del paciente (41/2002), Ley de Protección de Datos (3/2018) y Código de Buenas Prácticas Clínicas de Helsinki.
5.2 ANÁLISIS ESTADÍSTICO:
La palabra estadística viene de la forma femenina del término alemán Statistik, derivado a su vez del italiano statista, "hombre de Estado" (11).
La estadística es una rama de las matemáticas que estudia la variabilidad, recogida, organización, análisis, interpretación, y presentación de los datos, así como el proceso aleatorio que los genera siguiendo las leyes de la probabilidad (12). En la actualidad la estadística es muy utilizada. Su uso se ha extendido en campos tan distintos como física, química, biología, economía, sociología, psicología y también en medicina. Por otro lado, dentro de la medicina, existe una rama conocida como epidemiología que consiste en estudiar la distribución, la frecuencia y los factores determinantes y causales de las enfermedades que afectan a poblaciones definidas. Si bien, su nombre proviene de sus inicios en el estudio de epidemias y enfermedades infecciosas, actualmente no queda reducida a este único campo, sino también a otros aspectos de las enfermedades.
El estudio que hemos realizado pretende valorar la adherencia de los pacientes con EM a TMEs autoadministrados y descubrir qué factores pueden influir en la falta de la misma.
ESTADÍSTICA DESCRIPTIVA:
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La estadística descriptiva es una parte muy importante de la estadística, que tiene por misión resumir la información que proporciona todo el conjunto de datos recogido mediante tablas, gráficos y parámetros. Para ello los datos recogidos se organizan en variables.
Una variable es una cualidad o característica medible de un individuo o elemento de un conjunto determinado, cuya variabilidad se rige por las leyes del azar, por lo que se conocen como variables aleatorias. El análisis de cada una de las variables individualmente se conoce como estadística univariante.
Las variables aleatorias pueden ser cualitativas o cuantitativas:
- Variables cualitativas son aquellas cuya variabilidad no puede ser expresada numéricamente. Por ejemplo: sexo, color de pelo, color de ojos, raza, etc. Cuando una variable cualitativa sólo tiene dos categorías, es decir sí o no, presente o ausente, se la denomina dicotómica. En este estudio hemos considerado variables dicotómicas la adherencia al tratamiento o la presencia o no de algunas características como tener deterioro cognitivo, patología psiquiátrica o consumir o no alcohol. Otras variables cualitativas no dicotómicas presentes en este estudio son la vía de administración (oral, subcutánea o intramuscular), la forma clínica de EM (EMRR, EMSP o CIS).
- Variables cuantitativas son aquellas que pueden ser expresadas numéricamente. Hay dos tipos de variables cuantitativas: las discretas y las continuas. Las discretas son las que tienen un numero finito de posibilidades, por ejemplo, los seres humanos podemos tener 1, 2 o 4 hijos pero no podemos tener 2,3333 hijos. Las continuas son aquellas en las que entre los valores hay un número infinito de valores, como por ejemplo el peso de una persona: 75,5 kgs, 67,25 kgs. Para esta investigación, hemos considerado variables cualitativas discretas el número de tratamientos recibidos previamente o la edad al inicio del tratamiento.
Las variables cualitativas se describen en frecuencias que pueden ser absolutas o relativas (la frecuencia absoluta se divide entre el número total de casos) y se puede representar gráficamente con diagramas de sectores o de barras.
Las variables cuantitativas se describen mediante parámetros de centralidad como son la media, la mediana y la moda y parámetros de dispersión como son la varianza, la desviación típicao el rango.Larepresentación gráficade lasvariablescuantitativas puede
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hacerse utilizando histogramas de frecuencias, histogramas de frecuencias acumuladas, polígonos de frecuencias, y otros métodos.
La media (aritmética) es el parámetro de centralización más utilizado, y su valor es el centro aritmético de los datos.
Fuente: https://www.calculadoraconversor.com/media-aritmetica/
La mediana es el valor central del conjunto de datos cuando se ordenan de menor a mayor, es decir la mediana divide al conjunto en dos partes iguales en cuanto al número de datos. La moda es el valor que más se repite.
Estas variables pueden ser dependientes (es decir que son resultado) o independientes (es decir, factores que pueden provocar el resultado). En este trabajo, la variable dependiente es la adherencia que es la que vamos a estudiar y las variables independientes son todas las demás variables recogidas a partir las historias clínicas de los pacientes y especificadas previamente.
En cuanto a las medidas de dispersión, el rango es la diferencia entre el valor máximo y el mínimo de los datos observados. La desviación es la diferencia desde un valor a la media y su suma en todo el conjunto de datos es 0. Por eso se utiliza la varianza (s), para evitar la anulación de la suma de las desviaciones de datos, estos se multiplican elevándolos al cuadrado ysedividendespués por el númerodedatos. Ladesviación típica (s2) es la raíz cuadrada de la varianza y se expresaría por este motivo en las mismas unidades que la media (12).
Fuente https://www.youtube.com/watch?v=U0lsUBBzn94
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INFERENCIA ESTADÍSTICA:
En este trabajo obtendremos dos grupos o cohortes de pacientes: aquellos que sí son adherentes al tratamientoyaquellos queno.Las variablesde cadaunodeestos grupos serán descritas con los parámetros anteriormente descritos y expuestos en tablas y texto en la sección de RESULTADOS. Es decir, vamos a analizar la relación entre la variable adherencia sí o no y las demás variables de una en una. A esto se conoce como análisis bivariante.
Estadística bivariante:
Para valorar si las diferencias observadas entre ambos grupos (adherentes y no adherentes) son debidas al azar o no, se realizan unos test llamados contrastes de hipótesis: en un contraste de hipótesis se considera hipótesis nula (H0) cuando no hay diferencias estadísticamente significativas entre las dos poblaciones y se considera hipótesis alternativa (H1) cuando la diferencia entre las dos poblaciones es estadísticamente significativa. Por convenio, se considera que un resultado es estadísticamente significativo en investigación científica cuando la probabilidad de que ese resultado sea debido al azar es <0.05, es decir que hay una probabilidad de equivocarse menor del 5%.
Para calcular esta diferencia entre grupos se utilizan distintas ecuaciones en función de la variable analizada. En este estudio las variables cualitativas se analizaron mediante el test de la chi cuadrado o el test exacto de Fisher y las cuantitativas con la t de Student. En la chi cuadrado se considera que la característica estudiada no es igual en ambos grupos (se rechaza la hipótesis nula) cuando el estadístico obtenido (χ 2) cae fuera de un determinado valor de la función, prefijado con el nivel de significación anteriormente discutido.
Fuente: https://victoryepes.blogs.upv.es/tag/chi-cuadrado/ Fuente: https://rpubs.com/Marlen/814805
O: frecuencias observadas. E: frecuencias esperadas. K: grados de libertad.
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Con el mismo tipo de variables en que se usa la chi cuadrado, es decir cualitativas, cuando las frecuencias observadas son menores de 5 en algún grupo, la ecuación que se utiliza es el test exacto de Fisher.
Para valorar si existen diferencias estadísticamente significativas entre variables cuantitativas usamos la t de Student que compara si existen diferencias entre las medias obtenidas en ambos grupos a comparar. Con el cálculo de la t, según la expresión matemática siguiente, se puede rechazar la hipótesis nula (no hay diferencias significativas) cuando el valor de la t cae por delante o por detrás de un valor determinado según la significación estadística deseada. En este caso para una p<0.05 tenemos dos regiones en las que no se cumple la hipótesis nula.
Fuente: https://www.youtube.com/watch?v=pwVGNS15E7s
Estadística multivariable:
La estadística multivariable nos permite mediante el uso de modelos matemáticos calcular de entre las variables independientes analizadas anteriormente de forma bivariante, su influencia sobre la variable dependiente, considerando dichas variables simultáneamente y sus relaciones entre sí. En este estudio hemos realizado un análisis multivariante mediante regresión logística binaria (es decir para una variable dicotómica como adherente sí o no) múltiple (para múltiples variables independientes). En dicho modelo se incluyeron las variables que, teniendo el suficiente número de casos, tenían en el análisis bivariante una significación estadística menor o igual a 0,20.
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Finalmente, obtendremos resultados sobre cómo influyen las variables analizadas (independientes) sobre la variable adherencia, expresadas mediante un Odds Ratio y un intervalo de confianza. El Odds Ratio (OR) es una medida del riesgo de una determinada variable que se obtiene de la siguiente función:
Fuente: https://www.cienciasinseso.com/odds-ratio-2/
En nuestro problema, debemos entender como casos a los periodos en los que el paciente no era adherente y controles a los que sí eran adherentes, mientras que la exposición sería la presencia o no del factor que deseamos analizar, por ejemplo, el tipo de fármaco, el sexo femenino, la presencia o no de problemas psiquiátricos o consumo de alcohol. La interpretación de lectura de una OR, es sencilla, basta con aplicar las palabras “veces más” o “por cada 1”, por ejemplo, si el análisis de que la presencia de problemas mentales respecto a la adherencia produce una OR de 3,0, significa que los pacientes con problemasmentalestienenunriesgo3vecesmayordepresentarproblemasdeadherencia.
Este tipo de resultados se suele acompañar del intervalo de confianza (IC), que es la expresión de lo que la variabilidad debida al azar puede hacerlo oscilar en la población real (expresandolos límites queconunaciertaseguridadcontendrán eseverdaderovalor). Generalmente los IC se calculan con una seguridad del 95%, y solo deja una probabilidad de 5% (0,05) de que el verdadero valor del OR no se halle en ese intervalo; por lo tanto, el IC nos proporciona la misma información cualitativa que el valor de la p.
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5.3 RESULTADOS
Se obtuvieron datos de un total de 16.890 dispensaciones correspondientes a 549 tratamientos, pero, para el análisis, se eliminaron 2 tratamientos por falta de datos. Los 547 tratamientos analizados, correspondían a 262 pacientes. Las características basales de la población de estudio se presentan en la Tabla 1. Anexo 1.
La mayoría de los pacientes eran mujeres (69%) con una media de edad de 38 años (rango 14-68). El 81% de los pacientes presentaban EMRR, frente al 14% de EMSP y tan sólo un 4% de CIS, lo que se explica por el reciente cambio en los criterios diagnósticos que hace que, la mayoría de los pacientes con un único brote cumplan criterios de EM (7). La mayoría de los tratamientos analizados eran inyectables (66%) y el porcentaje de primeros tratamientos frente a cambios era de 48% a 52%. La mayoría de los pacientes habían recibido más de 1 tratamiento (media 1.83) y la media de duración de los tratamientos fue superior a 2 años (173 semanas).
La tasa de brotes en el año previo a cada tratamiento fue de 0.78, y, durante el mismo, de 0.52. La media del EDSS previo fue de 2.46, frente a 2.81 al final de los tratamientos. En la serie anallizada, un 15% de los pacientes presentaban deterioro cognitivo y un 30% patología psiquiátrica, siendo la depresión el diagnóstico en más del 80% de los casos. Un 12.2% de los pacientes estaban polimedicados, es decir, tomaban al menos 5 tratamientos más además del fármaco del estudio. La media de tratamientos fue de 1.97. En un 4.7% de los casos, durante los tratamientos de EM el paciente refirió consumo abusivo de alcohol o de otros tóxicos.
En los tratamientos analizados, la adherencia fue del 87.6% (479 tratamientos con cumplimiento superior al 80% frente a 68 con cumplimiento inferior)
Cuando se compararon las características de los pacientes adherentes frente a no adherentes (Tabla 2) no se observaron diferencias significativas en cuanto a sexo (porcentaje de mujeres 70.3 % frente a 61.8%, p 0.151) ni edad (38.6 frente a 37.3, ns). Tampoco hubo diferencias significativas en cuanto al EDSS previo (2.49-2.77 p 0.060), pero, el EDSS final fue significativamente peor en los pacientes no adherentes que en los que habían cumplido adecuadamente su tratamiento (3.49 frente a 2.72, p<0.001). La tasa de brotes previa tampoco mostró diferencias significativas (0.77 frente a 0.87), pero los pacientes no adherentes mostraron una media mayor de brotes durante el tratamiento
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(0.65) que los adherentes (0.51) aunque sin alcanzar significación estadística (p 0.141). En cuanto al tipo de EM, el porcentaje de EMSP entre los no adherentes fue mayor (22%) que entre los adherentes (13%) y esta diferencia rozaba la significación (p 0.049).
El porcentaje de pacientes con deterioro cognitivo fue significativamente mayor entre los no adherentes (41.2%-11.3%, p<0.001) y lo mismo ocurrió con la presencia de patología psiquiátrica (54.4%-26.9%, p<0.001). También se observó un mayor número de pacientes polimedicados entres los no adherentes (22.1%) que entre los adherentes (10.9% p 0.008) y se obtuvo una diferencia significativa al contabilizar la media de tratamientos distintos del del estudio (2.66 en no adherentes frente a 1.87 en adherentes, p 0.005). El consumo de alcohol u otros tóxicos se correlacionó fuertemente con la mala adherencia (29.4% frente a 1%, p<0.001).
En cuanto a las características dependientes de los tratamientos, se observó una duración media del tratamiento significativamente más prolongada en los pacientes no adherentes (1540 días) que en los adherentes (1166, p 0.004), pero no hubo diferencias en cuanto a tratamiento naïve o switch, ni en cuanto al número de tratamientos previos. La vía de administración mostró diferencias significativas. Así, entre los no adherentes, el porcentaje de fármacos subcutáneos fue significativamente mayor (75% frente a 53% p 0.001) y el de fármacos orales significativamente menor (11.8% frente a 37.1% p<0.001). No hubo diferencias en cuanto a tratamientos intramusculares (13.2 frente a 9.4%, ns)
Al realizar el análisis multivariante (Tabla 3), se observó que el consumo de alcohol u otras drogas, aumentaba hasta 22 veces el riesgo de no adherencia (odd ratio 22.83, p<0.001) y la presencia de deterioro cognitivo hasta 3 veces (odd ratio 3.82, p 0.005). En el resto de factores, aunque no se alcanzó significación estadística, se observó un mayor riesgo de no cumplimiento en pacientes con patología psiquiátrica (OR 1.56, p 0.23), polimedicación (OR 1.65, p 0.287) y EDDS mayor (OR 1.63, p 0.023) y un menor riesgo en tratamientos orales (OR 0.29, p 0.10) y EMRR (OR 0.32, p 0.078.
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5.4 DISCUSIÓN
En nuestra población, los datos basales coinciden con la mayor parte de los estudios, con un predominio de mujeres (69%) y una edad media de 38 años. Más del 80% de los pacientes eran EMRR, con un porcentaje muy bajo de CIS, lo que resulta lógico por el marco temporal de la serie (2004 a 2021), cuando los criterios diagnósticos han variado de forma que la mayoría de los pacientes con un brote único, en base a sus características de RM y estudio de BOC, alcanzan el diagnóstico de EM. Más de la mitad (52%) de los tratamientos suministrados eran cambios, y los pacientes habían recibido una media de 2 tratamientos. Esto se explica por la creciente disponibilidad de terapias paralaEM,loquehahechoque,enlosúltimosaños,lospacientescambiendetratamiento con frecuencia, atendiendo no sólo a criterios de eficacia, sino también de conveniencia. Por esto, aunque debido al marco temporal del estudio, la mayoría de los tratamientos analizados (66%) eran inyectables, en los últimos años, la mayor parte de los tratamientos iniciados eran orales y muchos pacientes cambiaron a estos últimos por comodidad y mejor tolerancia general.
En nuestra serie, la tasa de adherencia es muy alta (87,6%), mayor de lo esperado en la población general, en línea con algunos estudios de EM (13), pero superior a la mayoría (10, 14). Pensamos que nuestra alta tasa se debe a que se trata de una serie homogénea de pacientes tratados en un mismo Centro, donde, además, se dispone de un servicio de Farmacia Clínica con consultas presenciales que supervisan la dispensación de las medicaciones de forma personal y controlan los fallos de adherencia.
En cuanto a los factores que influyen en el cumplimiento, a diferencia de otros estudios que muestran una mayor adherencia en varones que en mujeres (13, 15, 17), en nuestra serie hemos observado lo contrario, puesto que el porcentaje de varones suponía un 38% en el grupo de los no adherentes frente a un 29% en el grupo de los adherentes, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. Tampoco hemos observado que la edad influya en la adherencia, aunque algunos estudios previos indicaron que los pacientes más jóvenes tenían mayor riesgo de mal cumplimiento (15). Asimismo, la presencia de brotes en el año previo al inicio del tratamiento o el EDSS inicial no mostraron diferencias entre los grupos, pero, como era de esperar, el EDSS al final del tratamiento era significativamente mayor en el grupo de los no adherentes que en los adherentes, lo que resulta lógico puesto que la mala adherencia se considera un factor
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pronóstico para la evolución de la EM, y se ha relacionado con un mayor consumo de recursos sanitarios (16). Los pacientes no adherentes tuvieron de media más brotes durante el tratamiento, aunque sin alcanzar significación estadística, probablemente debido a la baja frecuencia de brotes bajo tratamiento en nuestra serie (0.52).
En contra de lo observado en otros estudios, nuestros pacientes no tuvieron mayor riesgo de no adherencia en caso de cambio de tratamiento que en tratamiento inicial, ni tampoco la media de tratamientos previos se relacionó con un peor cumplimiento (10). La duración del tratamiento fue significativamente mayor en los pacientes no adherentes que en los adherentes, algo de nuevo descrito previamente en otras series (10), aunque de difícil explicación clínica. Los pacientes con forma secundariamente progresiva mostraron tendencia a peor adherencia, rozando la significación. Esta característica ha sido descrita en otros estudios (17, 18) y puede ser explicada por la baja eficacia de los tratamientos de primera línea en esta forma de enfermedad. Está sobradamente descrito que la percepción por parte del paciente de falta de eficacia es un factor determinante para lapersistenciaen el tratamiento (10). Además,la mayoríadelos pacientes denuestraserie con EMSP recibieron, debido a las limitaciones en la autorización de los medicamentos en España, tratamiento con interferón beta. Entre sus efectos secundarios más frecuentes destacan la fiebre y el aumento de la fatiga. Los aumentos de temperatura en los pacientes con EM, especialmente de alta discapacidad, empeoran severamente los síntomas de espasticidad,rigidezydolor,ylafatigaesunsíntomahabitualenlospacientesconformas progresivas (3).
La presencia de deterioro cognitivo se correlacionó de forma potente con mal cumplimiento en nuestra población. En el estudio multivariante, presentar síntomas cognitivos multiplicó casi por 4 el riesgo de no adherencia. Esto se ha observado en la mayoría de los estudios que lo han analizado (14). En algunos estudios prospectivos, los pacientes relataron el “olvido de dosis” como la principal causa de fallo en la administración (19). Además, dado que la mayoría de los tratamientos analizados eran inyectables, las dificultades cognitivas pueden, lógicamente, ocasionar errores en la manipulación de las plumas y aparatos utilizados para la administración de los fármacos. La depresión fue otro factor que se relacionó de forma significativa con mala adherencia en nuestro estudio. Un estudio prospectivo de 2010 demostró que los pacientes con trastorno del ánimo y ansiedad tienen un riesgo hasta cinco veces mayor de no cumplir
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adecuadamente sus terapias (20) y esto mismo se ha observado en estudios retrospectivos observacionales similares al nuestro (18, 19)
La presencia de polimedicación también ha supuesto un riesgo para el mal cumplimiento en nuestra serie, siendo el número de otros tratamientos concomitantes significativamente mayor en los no adherentes (2.66) que en los adherentes (1.87). De nuevo este hecho ya había sido descrito en otros estudios (21) y puede explicarse por la complejidad del esquema de tratamiento y la multiplicación de efectos secundarios esperable en pacientes con consumo de múltiples medicamentos, lo que puede llevar a desistir de administrarse alguno de ellos.
La vía de administración se ha descrito como factor determinante de la adherencia en múltiples estudios recientes que se han realizado cuando ya estaban disponibles fármacos orales (13, 15, 21, 23), siendo los fármacos inyectables los que se relacionan con peor cumplimiento, en algunas series, hasta un 50% menor (13). En nuestro estudio, el cumplimiento de las medicaciones orales fue significativamente mejor, algo esperable, puesto que se relacionan con una mayor conveniencia y satisfacción del paciente, factores que, cuando analizados de forma prospectiva, favorecen la adherencia (10). En nuestro estudio, no se observaron diferencias entre las diferentes vías de los inyectables, aún cuandolasformulaciones subcutáneastienenunafrecuenciadeadministraciónmayorque las intramusculares, y en varias series, una mayor frecuencia se relaciona con mayor olvido de dosis (13,23).
En cuanto al consumo de alcohol u otras sustancias tóxicas, cocaína en la mayor parte de nuestros pacientes, se relacionó fuertemente con un mal cumplimiento. De los pacientes no adherentes, un porcentaje muy elevado (29%) relataron abuso de estas sustancias. Más del 90% de estos pacientes eran varones y se encontraban recibiendo terapias inyectables. Tras el análisis multivariante, se calcula que, de acuerdo con nuestro estudio, el consumo abusivo de tóxicos, incluido alcohol, incrementa más de 22 veces el riesgo de no cumplir adecuadamente con el tratamiento. Un estudio anterior también encontró que el consumo abusivo de alcohol aumentaba hasta 14 veces el riesgo de perder múltiples dosis (22), pero no hemos encontrado ninguna otra serie que explore la influencia de otros tóxicos en la adherencia a los tratamientos de la Esclerosis Múltiple.
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6. CONCLUSIONES Y FUTURAS LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN
6.1 CONCLUSIÓN
Nuestro estudio está limitado por el marco temporal de la muestra, que ha favorecido la presencia de fármacos inyectables sobre orales, convirtiéndolo en un análisis de carácter retrospectivo. Aún con estas limitaciones, nuestra serie de pacientes presenta una alta tasa de adherencia y ha venido a confirmar muchos de los factores relacionados con el mal cumplimiento del tratamiento ya previamente identificados en otros estudios, con una especial significación para la presencia de problemas cognitivos y el consumo abusivo de tóxicos y alcohol. Identificar estos factores de forma precoz, puede ayudarnos a anticipar y prevenir el mal cumplimiento del tratamiento mejorando la probabilidad de éxito y el pronóstico de nuestros pacientes.
Consideramos que los resultados obtenidos son relevantes, pues gracias a ellos podemos saber que factores deben ser controlados por el doctor para poder anticipar y evitar la mala adherencia de los pacientes.
6.2 FUTURAS LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN
Como futura línea de investigación a partir de este estudio, sería conveniente realizar una investigación con una muestra mayor, que tenga en cuenta las opiniones personales de los pacientes, su situación social y no sólo clínica y los efectos secundarios de los tratamientos, para describir así mejor las razones de la falta de adherencia. Este estudio debería contar con el consentimiento de los pacientes y realizarse de forma prospectiva.
Desde un punto de vista psicológico, se podrían estudiar los factores personales que parecen causar una pérdida de adherencia (mala memoria, miedo a las agujas, mala comprensión…) y desarrollar formas para ayudar a los pacientes a sobreponerse a estos obstáculos.
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BIBLIOGRAFÍA
1. Costa-Frossar L. Manejo del Paciente de Esclerosis Múltiple en Atención Primaria Ed Luzán, Madrid 2017
2. Zalc B. One hundred and fifty years ago Charcot reported multiple sclerosis as a new neurological disease. Brain 2018; 141: 3482-3488
3. García Castañón I. Esclerosis Múltiple parte 1. Grado de Medicina. Universidad Rey Juan Carlos. 5º curso 2021-2022
4. Dobson R, Giovannoni G. Multiple sclerosis-a review. Eur J Neurol 2019 Jan; 26 (1): 27-40
5. Reich D. Multiple Sclerosis N Eng J Med 2018; 378 (2): 169-180
6. Noseworthy JH. Multiple Sclerosis. N Eng J Med 2000; 343 (13): 938-952
7. García Castañón I. Esclerosis Múltiple parte 2. Grado de Medicina. Universidad Rey Juan Carlos. 5º curso 2021-2022
8. Olek MJ. Treatment of acute exacerbations of Multiple Sclerosis in adults. UpToDate 2022 (www.uptodate.com), Ed Wolters Kluwer
9. Olek MJ. Disease-modifying therapies in Multiple Sclerosis: Pharmacology, administration and adverse effects. UpToDate 2022 (www.uptodate.com), Ed Wolters Kluwer
10. Saiz A. Cumplimiento terapéutico con terapias modificadoras de la enfermedad de primera línea en pacientes con esclerosis múltiple. Estudio COMPLIANCE. Neurología 2015; 30: 214-222
11. Diccionario de la Real Academia de la Lengua Española. rae.es
12. Muñoz Rodríguez JR. Manual de Bioestadística Básica. Unidad de Investigación Traslacional. Hospital General Universitario de Ciudad Real. SESCAM. 1ª Edición Marzo 2018
13. Lahdenperä S. Medication adherence/persistence among patients with active multiple sclerosis in Finland. Acta Neurol Scand 2020;142: 605–612
14. Washington F. Factors affecting adherence to disease-modifying therapies in multiple sclerosis: systematic review. J Neurol 2022; 269(4): 1861-1872
15. Higuera L. Adherence to disease-modifyng therapies for Multiple Sclerosis. J Manag Care Spec Pharm 2016; 22 (12): 1394-1401
Estudio de la adherencia al tratamiento modificador de la enfermedad en pacientes de Esclerosis Múltiple atendidos en el Hospital de Fuenlabrada Rodrigo Fernández de Córdoba García
16. Steinberg SC. Impact of adherence to Interferons in the treatment of Multiple Sclerosis. A non-experimental, retrospective, cohort study. Clin Drug Invest 2010; 30 (2): 89-100
17. Vicente Iturbe C. Discontinuación y adherencia a largo plazo en la terapia con interferón beta en pacientes con esclerosis múltiple. Farm Hosp 2012; 36(2): 7783
18. Pozzilli C. Supportive strategies to improve adherence to IFN beta-1b in Multiple Sclerosis Results of the BetaPlus observational cohort study. J Neurol Sci 2011; 307: 120-126
19. Arroyo E. Adherence to disease-modifying therapies in spanish patients with relapsing multiple sclerosis: two-year interim results of the global adherence project. Eur Neurol 2011; 65(2): 59-67
20. Bruce JM. Treatment adherence in multiple sclerosis: association with emotional status, personality, and cognition. J Behav Med 2010; 33: 219-227
21. Zanga G. Predictors of adherence and persistence to disease-modifying therapies in Multiple Sclerosis. Ther Adv Neurol Disord 2021; 14: 1-11
22. Tremlett H. Adherence to the immunomodulatory drugs for multiple sclerosis: contrasting factors affect stopping drug and missing doses. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2008; 17(6): 565–576
23. Sánchez Martínez I. Possible influence of the route of treatment administration on treatment adherence in patients with Multiple Sclerosis. Clin Ther 2020; 42(5): e87-e99
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