NCKH ngay 6.10.2012 by HOSREM HOSREM

MỤC LỤC

Đẩy mạnh giảng dạy y học dựa trên chứng cứ (EBM) ............................................. 1 Clinical guidelines ................................................................................................... 15 Hướng dẫn lâm sàng .............................................................................................. 25 Observational .......................................................................................................... 37 .

Nghiên cứu quan sát .............................................................................................. 57 Bình luận một nghiên cứu quan sát ........................................................................ 79 Clinical performance of a levonorgestrel-releasing intrauterine system and oral contraceptives in young nulliparous women: a comparative study Thành tích lâm sàng của dụng cụ tử cung phóng thích levonorgestrel và thuốc ngừa thai uống ở phụ nữ chưa sinh đẻ: Một nghiên cứu so sánh Use of copper intrauterine devices and the risk of tubal infertility among nulligravid women Sử dụng dụng cụ tử cung có đồng và nguy cơ vô sinh do tắc vòi trứng ở phụ nữ chưa sanh Bảng kiểm CONSORTCONSORT .......................................................................... 81 Teaching students to phrase questions and find evidence: searching lab A practicum for medical students ............................................................................ 85 Oral misoprostol in preventing postpartum haemorrhage in resource-poor communities: a randomised controlled trial Misoprostol uống trong dự phòng băng huyết sau sanh ở nhngữ cộng đồng dân cư nghèo: một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên Phân tích gộp (Meta-analysis) ................................................................................ 91 Research in context: Meta-analysis ...................................................................... 121 Nghiên cứu theo tình huống: phân tích tổng hợp ................................................. 139

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai

ĐẨY MẠNH GIẢNG DẠY Y HỌC DỰA TRÊN CHỨNG CỨ (EBM)

GS. Trương Đình Kiệt PGS. Đỗ Văn Dũng PGS. Trần Thị Lợi Đại Học Y Dươc TP Hồ Chí Minh Jody Steinauer, MD, UCSF 1

Nội dung – Y học dựa trên chứng cứ?? – Tại sao cần đẩy mạnh việc dạy và học y học dựa trên chứng cứ (EBM)? – Thực hành EBM như thế nào?

– Kế hoạch đẩy mạnh học tập dựa trên EBM tại Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 1

Y học dựa trên chứng cứ là gì ? “…Việc sử dụng có ý thức, minh bạch và có phán xét những chứng cứ tốt nhất ở hiện tại để đưa ra các quyết định điều trị những bệnh nhân (BN) cụ thể. Thực hành EBM có nghĩa là kết hợp kinh nghiệm lâm sàng của cá nhân với những chứng cứ lâm sàng có được tốt nhất từ các nghiên cứu có tính hệ thống.” BMJ 1996; 312: 71-2 3

Vì sao chú ý đến EBM – Năm 1992: từ EBM lần đầu tiên được sử dụng bởi Gordon Guyatt và cs. tại Mc Master University ở Canada. – Đến nay: có 6 tờ báo về EBM, xuất bản với 6 thứ tiếng tóm tắt 175.000 công trình nghiên cứu trên thế giới.

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 2

Vì sao chú ý đến EBM ‒ Nhu cầu cần những thông tin có giá trị về chẩn đoán, tiên lượng, điều trị và dự phòng tăng nhiều ‒ Sự không thích hợp của những thông tin truyền thống vì đã lỗi thời (sách textbook), có thể sai lầm (kinh nghiệm chuyên gia), quá nhiều và đa dạng (báo y học) ‒ Hình thành của tin học: Internet có khả năng tìm những thông tin khắp thế giới chỉ trong vài giây ‒ Áp dụng 1 phương pháp hiệu quả để tự học suốt đời và nâng cao khả năng lâm sàng 5

4 bước của y học dựa trên chứng cứ 1.

Hình thành một câu hỏi lâm sàng đầy đủ

Tìm bằng chứng tốt nhất hiện có để trả lời câu hỏi này*

Đánh giá phê phán giá trị của bằng chứng*

Áp dụng bằng chứng, lồng ghép dữ liệu với các giá trị và hoàn cảnh BN và kinh nghiệm chuyên môn lâm sàng

Đánh giá tính hiệu quả của việc thực hiện các bước từ 1-4 và tìm cách cải thiện quá trình này khi thực hiện lại lần sau 6

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 3

Xây dựng câu hỏi lâm sàng chặt chẽ

Tìm chứng cứ tốt nhất ở hiện tại để trả lời câu hỏi này

Áp dụng chứng cứ, lồng ghép số liệu với tình huống của bệnh nhân và và tay nghề lâm sàng

Đánh giá có phê phán tính giá trị của chứng cứ

Y học dựa trên bằng chứng là gì? “…việc áp dụng một cách cẩn thận, rõ ràng, đúng đắn những bằng chứng tốt nhất hiện nay để đưa ra các quyết định cho việc chăm sóc cá nhân từng người bệnh. Việc áp dụng y học dựa trên bằng chứng có nghĩa là tích hợp sự tinh thông về lâm sàng của cá nhân với những bằng chứng lâm sàng bên ngoài tốt nhất sẵn có trong các nghiên cứu có tính hệ thống.”

Cá nhân người bệnh phải được quan tâm. Đây không phải là phương pháp của sách dạy nấu ăn.

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 4

EBM không thay thế sự tinh thông lâm sàng (và sẽ không bao giờ).

Cần được thực hiện hàng ngày (thói quen), cần hiệu quả, cần nhân rộng sang người khác.

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 5

Cần khả năng tìm kiếm y văn để có được những nghiên cứu mới nhất.

Cần biết cách xác định nghiên cứu nào là tốt nhất. Đây có thể nói là đánh giá phản biện.

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 6

Cá nhân người bệnh phải được quan tâm. Đây không phải là phương pháp của sách dạy nấu ăn.

EBM không thay thế sự tinh thông lâm sàng (và sẽ không bao giờ).

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 7

Mục tiêu của Y học dựa trên bằng chứng? Chăm sóc y học được cải thiện thông qua việc diễn giải và áp dụng các nghiên cứu lâm sàng đã công bố

Tại sao lại học và áp dụng EBM? – Lĩnh vực y học luôn luôn thay đổi. Những gì học được ở trường y trở nên lỗi thời theo thời gian – Khi một nghiên cứu mới được công bố, EBM cung cấp công cụ để diễn giải nghiên cứu và xác định xem chúng ta có nên thay đổi thực hành chuyên môn không – EBM cung cấp công cụ cho học tập suốt đời 16

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 8

1. Hình thành câu hỏi Bao gồm những bước sau (P.I.C.O.): 1. Một Bệnh nhân hoặc quần thể 2. Một Can thiệp hoặc “phơi nhiễm” 3. Một So sánh can thiệp hoặc Nhóm chứng 4. Một Kết quả biến cố

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 9

Ví dụ: Hình thành câu hỏi – Một phụ nữ 40 tuổi đến khám vì bị ra máu kinh quá nhiều. – BN muốn không phải cắt tử cung và muốn biết xem có lựa chọn nào khác có hiệu quả không.

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 10

Ví dụ: Hình thành câu hỏi Ở PN chảy máu, DCTC levonorgestrel IUD có tác dụng như thế nào trong điều trị chảy máu nặng khi hành kinh so với cắt tử cung

quần thể can thiệp

biến cố so sánh 21

2. Tìm kiếm bằng chứng tốt nhất hiện có Điều kiện tiên quyết

– Cần truy cập được các công cụ tìm kiếm (như Pubmed, HINARI, Cochrane) và các bài báo – Học các chiến lược có hiệu quả để tìm kiếm y văn – Hiểu các thiết kế nghiên cứu khác nhau và thiết kế “tốt nhất” phụ thuộc vào câu hỏi

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 11

3. Đánh giá phê phán giá trị của bằng chứng – Trước khi thay đổi thực hành chuyên môn, chúng ta cần đảm bảo rằng bằng chứng có qiá trị – Kiến thức Thống kê sinh học cơ bản – Thiết kế nghiên cứu: phương pháp, điểm mạnh, điểm yếu – Xét nghiệm sàng lọc và chẩn đoán: cách phiên giải nghiên cứu về loại test mới – Nhiễu, sai lệch và những vấn đề khác làm ảnh hưởng đến giá trị nghiên cứu – Nghiên cứu kết hợp các nghiên cứu ban đầu khác: phân tích gộp (meta anlysis), phân tích quyết định (decision analysis), phân tích chi phí (cost analysis). 23

Áp dụng y học dựa trên chứng cứ lồng ghép dữ liệu với các giá trị và hoàn cảnh bệnh nhân và kinh nghiệm chuyên môn lâm sàng .

Điều kiện tiên quyết: –

Tinh thông lâm sàng (hoặc ít nhất có lượng kiến thức nhất định về lâm sàng) 24

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 12

Mục tiêu EBM – Mục tiêu của EBM là cải thiện việc chăm sóc y tế thông qua việc diễn giải và áp dụng các nghiên cứu lâm sàng đã được công bố – EBM có thể được dạy cùng với bất cứ chủ đề lâm sàng nào – Giảng dạy EBM bao gồm dạy về cách tìm y văn, thiết kế nghiên cứu, thống kê sinh học và phê phán tính giá trị của các nghiên cứu 25

4. Áp dụng EBM lồng ghép dữ liệu với các giá trị và hoàn cảnh bệnh nhân và kinh nghiệm chuyên môn lâm sàng.

Điều kiện tiên quyết: –

Tinh thông lâm sàng (hoặc ít nhất có lượng kiến thức nhất định về lâm sàng) 26

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 13

Điểm mạnh của USPSTF về các khuyến cáo (1) • Khuyến cáo A – Ngôn ngữ: USPSTF khuyến cáo mạnh mẽ các nhà lâm sàng cung cấp thường quy (dịch vụ) cho bệnh nhân đủ tiêu chuẩn (USPSTF tìm thấy các bằng chứng mạnh mẽ rằng dịch vụ có khả năng cải thiện tốt các chỉ tiêu sức khỏe quan trọng và kết luận rằng lợi nhiều hơn hại).

• Khuyến cáo B – Ngôn ngữ: USPSTF khuyến cáo các nhà lâm sàng cung cấp thường quy (dịch vụ) cho bệnh nhân đủ tiêu chuẩn (USPSTF tìm thấy các bằng chứng khá tốt nói rằng dịch vụ có khả năng cải thiện tốt các chỉ tiêu sức khỏe quan trọng và kết luận rằng lợi nhiều hơn hại).

Điểm mạnh của USPSTF về các khuyến cáo (2) • Khuyến cáo C – Ngôn ngữ: USPSTF không khuyến các hoặc phản đối việc sử dụng thường quy (dịch vụ) cho các bệnh nhân (USPSTF tìm thấy bằng chứng khá tốt nói rằng dịch vụ có khả năng cải thiện tốt các chi tiết sức khỏe quan trọng nhưng kết luận rằng lợi và hại tương đối bằng nhau).

• Khuyến cáo D – Ngôn ngữ: USPSTF không khuyến cáo chống lại việc sử dụng thường quy (dịch vụ) cho các bệnh nhân không có triệu chứng (USPSTF tìm thấy các bằng chứng khá đầy đủ nói rằng dịch vụ không có hiệu quả và hại nhiều hơn lợi).

• Khuyến cáo I – Ngôn ngữ: USPSTF kết luận rằng bằng chứng không đầy đủ để khuyến cáo ủng hộ hoặc chống lại việc sử dụng thường quy (dịch vụ) (bằng chứng nói rằng dịch vụ có kết quả còn thiếu, chất lượng kém hoặc mâu thuẫn và cân bằng giữa lợi ích và tác hại không xác định được).

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 14

CLINICAL GUIDELINES

George F. Sawaya, MD Associate Professor Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences Department of Epidemiology and Biostatistics University of California, San Francisco

Objectives – Understand how clinical guidelines are made – Know how to find and apply evidence-based clinical guidelines – Know how to use clinical prediction rules for individual patients

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 15

Evidence-based guidelines

Guidelines: rational management algorithms to guide management of symptomatic patients and asymptomatic people

Sources of evidence-based guidelines The National Guidelines Clearinghousewww.guidelines.gov

US Preventive Services Task Forcegovernmentally-supported group of 15 experts in prevention charged with summarizing and evaluating the evidence pertaining to the period health examination in asymptomatic individuals (www.ahrq.gov)

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 16

The National Guidelines Clearinghouse

Internet website intended to make evidence-based clinical practice guidelines widely available

http://www.guidelines.gov

US Preventive Services Task Force – Congressionally mandated [Title IX of the Public Health Service Act] – Experts in primary care, prevention, research methods

– Government support but independent – Family medicine, internal medicine, pediatrics, obstetrics/gynecology, nursing, preventive medicine

– Scientific support from an Evidence-Based Practice Center (EPC) – Liaisons from primary care subspecialty societies, Federal agencies – Meets 3 times per year 6

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 17

How does the Task Force get from evidence to recommendation?

Step 1: Analytic Framework on Screening for a Disease

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 18

Step 2: Systematic literature review

– Multiple sources – Reproducible – Exhaustive

Step 3: Rate the quality of individual studies and bodies of evidence A. Consider evidence for each linkage, summarized in evidence review – research design, internal and external validity, consistency/coherence

B. Consider overall level of evidence certainty for preventive service – Evidence across linkages – Judgments about directness – Judgments about extrapolation/generalizations 10

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 19

Step 4: Determine balance between benefits and harms Estimate magnitude of benefit Estimate magnitude of harm Estimate magnitude of net benefit (substantial, moderate, small, zero/negative) May use outcomes tables (tally sheet)

Step 5: Grade the Recommendation

Level of Overall Evidence of Effectiveness Good Fair Poor

Estimate of Net Benefit (Benefit Minus Harms) Substantial Moderate Small A B B B I – Insufficient Evidence

C C

Zero/ Negative D D

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 20

US Preventive Services Task Force Strength of Recommendations

Judgment, Not Formula • Many places in the process require judgment – Selecting questions/evidence – Grading evidence – Estimating benefits and harms

• Task Force is transparent about where evidence ends and judgment begins

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 21

More point-of-care tools…

The Electronic Preventive Services Selector (ePSS) tool

ePSS – a new tool for primary care clinicians to use when recommending preventive services for their patients – designed for use on a personal digital assistant (PDA) or desktop computer – latest recommendations from the US Preventive Services Task Force

– can be viewed and is available for download from the AHRQ Website at www.ePSS.ahrq.gov 16

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 22

Summary

– Be skeptical: compare professional society guidelines with USPSTF

– Use www.guidelines.gov

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 23

HƯỚNG DẪN LÂM SÀNG

George F. Sawaya, MD Associate Professor BM Sản phụ khoa và Khoa học sinh sản BM Dịch tễ và Thống kê sinh học ĐHTH California, San Francisco

Mục tiêu – Hiểu được hướng dẫn lâm sàng được chuẩn bị như thế nào

– Biết cách tìm và áp dụng hướng dẫn lâm sàng dựa trên bằng chứng – Biết cách sử dụng các quy tắc dự đoán lâm sàng đối với từng cá nhân người bệnh

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 25

Hướng dẫn dựa trên bằng chứng Hướng dẫn: thuật toán giúp cho việc xử trí một cách hợp lý để hướng dẫn xử trí các bệnh nhân có triệu chứng và những người không có triệu chứng

Nguồn hướng dẫn lâm sàng dựa trên bằng chứng Trang web Hướng dẫn quốc gia – Clearinghouse www.guidelines.gov Trang web của Nhóm dịch vụ phòng bệnh Hoa Kỳ (US Preventive Services Task Force USPSTF)- nhóm được chính phủ trợ giúp gồm 15 chuyên gia về phòng bệnh chịu trách nhiệm tổng hợp và đánh giá bằng chứng liên quan đến khám sức khoẻ định kỳ ở các đối tượng không có triệu chứng (www.ahrq.gov) 4

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 26

Hướng dẫn quốc gia Clearinghouse Trang Internet nhằm mục đích để hướng dẫn thực hành lâm sàng dựa trên bằng chứng có thể truy cập rộng rãi http://www.guidelines.gov

Nhóm dịch vụ phòng bệnh Hoa Kỳ – Được Quốc hội ủy thác [Điều IX Luật Dịch vụ YTCC]

– Các chuyên gia về chăm sóc ban đầu, phòng bệnh, các phương pháp nghiên cứu – Chính phủ hỗ trợ nhưng hoạt động độc lập – Y học gia đình, nội khoa, nhi khoa, sản phụ khoa, điều dưỡng, y học dự phòng – Hỗ trợ về khoa học từ Trung tâm thực hành dựa trên bằng chứng (EPC) – Liên hệ với các tổ chức chuyên môn về chăm sóc ban đầu, các cơ quan thuộc chính quyền liên bang – Gặp nhau 3 lần một năm

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 27

Nhóm Dịch vụ làm thế nào để có được các bằng chứng để đưa ra khuyến cáo?

Bước 1: Sơ đồ phân tích sàng lọc một bệnh

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 28

Bước 2: Rà soát tài liệu có hệ thống – Nhiều nguồn – Có thể nhân bản – Mọi khía cạnh

Bước 3: Phân hạng chất lượng của các nghiên cứu riêng lẻ và các tập hợp bằng chứng A. Xem xét bằng chứng của từng mối liên hệ tổng hợp thành một bản tóm tắt bằng chứng – Thiết kế nghiên cứu, kiểm tra nội bộ và bên ngoài, sự nhất quán/gắn kết

B. Xem xét tổng thể mức độ chắc chắn của bằng chứng đối với dịch vụ phòng bệnh – Bằng chứng giữa các mội liên hệ – Sự đánh giá về tính thẳng thắn – Sự đánh giá về tính ngoại suy và tính khái quát 10

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 29

Bước 4: Xác định sự cân bằng giữa lợi và hại Đánh giá về lợi ích

Đánh giá về mức độ có hại Đánh giá mức độ có lợi tổng thể (chắc chắn, vừa phải, ít, không/âm) Có thể sử dụng bảng kết quả (tally sheet) 11

Bước 5: Xếp hạng và khuyến nghị Mức độ tổng thể bằng chứng về hiệu quả Tốt Vừa phải Kém

Đánh giá lợi ích tổng thể (Lợi trừ Hại) Chắc chắn Vừa phải Ít A B C B B C I – Bằng chứng không đầy đủ

Không/ Âm D D

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 30

Điểm mạnh của USPSTF về các khuyến cáo –

Khuyến cáo A •

–

Khuyến cáo B •

–

Ngôn ngữ: USPSTF không khuyến cáo hoặc phản đối việc sử dụng thường quy [dịch vụ] cho bệnh nhân (USPSTF tìm thấy bằng chứng khá tốt nói rằng [dịch vụ] có khả năng cải thiện tốt các chỉ tiêu sức khoẻ quan trọng sức khoẻ nhưng kết luận rằng lợi và hại tương đối bằng nhau)

Khuyến cáo D •

–

Ngôn ngữ: USPSTF khuyến cáo các nhà lâm sàng cung cấp thường quy [dịch vụ] cho bệnh nhân đủ tiêu chuẩn (USPSTF tìm thấy bằng chứng khá tốt nói rằng [dịch vụ] có khả năng cải thiện tốt các chỉ tiêu sức khoẻ quan trọng sức khoẻ và kết luận rằng lợi nhiều hơn hại)

Khuyến cáo C •

–

Ngôn ngữ: USPSTF khuyến cáo mạnh mẽ các nhà lâm sàng cung cấp thường quy [dịch vụ] cho bệnh nhân đủ tiêu chuẩn (USPSTF tìm thấy đủ bằng chứng mạnh mẽ nói rằng [dịch vụ] có khả năng cải thiện tốt các chỉ tiêu sức khoẻ quan trọng và kết luận rằng lợi nhiều hơn hại)

Ngôn ngữ: USPSTF không khuyến cáo chống lại việc sử dụng thường quy [dịch vụ] cho các bệnh nhân không có triệu chứng (USPSTF tìm thấy bằng chứng khá đầy đủ nói rằng [dịch vụ] không có hiệu quả và hại nhiều hơn lợi)

Khuyến cáo I •

Ngôn ngữ: USPSTF kết luận rằng bằng chứng không đầy đủ để khuyến cáo ủng hộ hoặc chống lại việc sử dụng thường quy [dịch vụ] (bằng chứng nói rằng [dịch vụ] có hiệu quả còn thiếu, chất lượng kém hoặc mâu thuẫn và cân bằng giữa lợi ích và tác hại không xác định được)

Ý kiến đánh giá, Không có công thức • Many places in the process require judgment – Selecting questions/evidence – Grading evidence – Estimating benefits and harms • Task Force is transparent about where evidence ends and judgment begins

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 31

Một số công cụ chăm sóc khác bên cạnh người bệnh...

Công cụ lựa chọn dịch vụ phòng bệnh điện tử (ePSS)

ePSS – Một công cụ mới được thấy thuốc lâm sàng sử dụng khi khuyến cáo với bệnh nhân các dịch vụ phòng bệnh cần thiết – Được thiết kế để sử dụng trên thiết bị trợ giúp kỹ thuật số cá nhân cầm tay (PDA) hoặc máy tính để bàn – Những khuyến cáo gần đây nhất từ Nhóm dịch vụ phòng bệnh Hoa Kỳ – Có thể nhìn thấy và download từ địa chỉ của AHRQ www.ePSS.ahrq.gov 16

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 32

Tóm lại

– Hãy tỏ ra hoài nghi: so sánh hướng dẫn của các tổ chức chuyên môn với USPSTF – Tham khảo tại địa chỉ www.guidelines.gov

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 33

OBSERVATIONAL STUDIES

Jody Steinauer, MD, MAS Assistant Clinical Professor University of California, San Francisco

Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences

Observational Studies: What are they? – Most common publication type – Not experiments

– Population observed at • a single point in time (cross-sectional) • forward in time (prospective cohort) or • forward in time in past (retrospective cohort)

– Population with outcome compared with those without outcome • Case control 2

Khóa đào tạo ―EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu‖ lần thứ hai | Trang 35

Observational Study Designs: Controlled studies

1. Cross-sectional: Compare groups at single point in time

Observational Study Designs: Controlled studies 2. Cohort: One group followed over time to determine which factors (exposures) are associated with development of disease

Retrospective Prospective

Khóa đào tạo ―EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu‖ lần thứ hai | Trang 36

Observational Study Designs: Controlled studies

3. Case-control: Those with a disease (cases) are compared to those without it (controls) to determine which factors (exposures) are associated with the disease

Inherent weaknesses – Can’t determine causality – Can’t ensure balanced groups

– Biases (recall, selection etc) – Confounding

Khóa đào tạo ―EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu‖ lần thứ hai | Trang 37

Then, what good are they? – Many topics can’t be studied any other way (rare outcomes, risk factors for disease, natural history of disease) – Unable or unethical to randomize to 2 different treatments (alcohol, smoking)

– To generate hypotheses about risk factors, guide future study

Observational Studies – Most useful to generate hypothesis, not change clinical practice • Except sometimes can make us stop doing something we are doing (eg. Giving DES in pregnancy)

– Cross-sectional studies can give information about disease prevalence and can generate hypotheses about associations – Cohort studies can give information about disease incidence or prognosis 8

Khóa đào tạo ―EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu‖ lần thứ hai | Trang 38

Observational studies criteria – Are results valid? • Very important!

– Are the results important for us?

Are results valid? 1. Are the two populations being compared similar? 2. Was patient follow-up sufficiently long and complete? (cohort) 3. Were objective exposure and outcome criteria applied? 4. Is there evidence of bias? 5. Were confounders controlled for? 10

Khóa đào tạo ―EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu‖ lần thứ hai | Trang 39

Cross-sectional Studies – Study of a population at one point in time – Determine prevalence of disease and of risk factors or behaviors – Generate hypotheses about associations between variables

Cross-sectional Studies – Cannot prove causation – Example: • Cross-sectional study of factors associated with urinary incontinence • Found associations with depression (OR 3.2), arthritis (OR 1.7) & HRT (OR 1.7) • Which came first?

Khóa đào tạo ―EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu‖ lần thứ hai | Trang 40

Case-Control Studies – Compare people with disease to those without • Compare past exposures • Conclusion: People with Y disease were more likely to have been exposed to X

– Especially useful for rare outcomes/disease

– And those with long latent periods between exposure and disease • In these situations difficult to follow enough people for enough time 13

Case-Control Studies Strengths

Weaknesses

– Efficient for rare outcomes

– Very susceptible to bias (e.g., recall, selection) and confounding

– Generate hypotheses about new outbreaks – Requires fewer subjects than other methods

– Can’t measure incidence, prevalence

Khóa đào tạo ―EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu‖ lần thứ hai | Trang 41

Reading a case-control study – Were the cases adequately identified? – Is the control group appropriate?

– Was the exposure history determined adequately? • Recall bias

– Control for confounding • Collect correct data to control at analysis

Cohort Studies – Can determine the incidence of a disease and prognosis – Can investigate risk factors for developing a disease

Khóa đào tạo ―EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu‖ lần thứ hai | Trang 42

Cohort Studies – Surveillance and data collection should be same for both groups

– Thorough measurement of potential confounders – Goal: 100% follow-up

Cohort Study Strengths

Weaknesses

– Decreased recall bias: exposures recorded near their occurrence – Establishes that potential causative factors occur prior to disease onset – Can study several outcomes for each exposure

– Confounding (Can only adjust for what you measure) – Long follow-up – Difficult for rare diseases – Loss to follow-up – Selection bias

Khóa đào tạo ―EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu‖ lần thứ hai | Trang 43

Reading a cohort study – Appropriate comparison group? – Outcomes assessed equally? – Are they followed for a long time and equally in the two groups?

– Confounders sought and controlled?

Statistics Cross-sectional Prevalence

Odds Ratio

Cohort

Incidence

Relative Risk

Case-Control

Neither

Odds Ratio

Odds ratio approximates relative risk for uncommon conditions (<5-10% incidence) 20

Khóa đào tạo ―EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu‖ lần thứ hai | Trang 44

Are the results true? – Are they valid within the study? – Are they generalizable? – Are they relevant to us?

Study shows coffee associated with MI 1. Chance (random error): By chance, there are more coffee drinkers in the MI group 2. Bias (systematic error): Selection bias—MI group recruited from Highland Coffee, non-MI group from the health food store 3. Cause-Effect: coffee drinking truly causes MI 4. Effect-Cause: MI truly causes coffee drinking 5. Confounding: A 3rd factor associated with coffee drinking truly causes MI (e.g., smoking) 22

Khóa đào tạo ―EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu‖ lần thứ hai | Trang 45

Results more likely to be true if: – Exposure precedes outcome (need prospective study for this) – Strength of association (>2.5 OR or RR) – Other studies show same thing – Dose-response relationship – Biological mechanism – Fits with the natural history of disease 23

Bias – Systematic error producing results that are not true – Over 35 types

– All observational studies have bias Main ones: – Selection: are the groups similar? – Measurement/classification/information (recall)

Khóa đào tạo ―EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu‖ lần thứ hai | Trang 46

Recall Bias – Case control study found that women with breast cancer were more likely to recall a prior abortion. – Does this mean that an elective abortion increases a woman’s risk of breast cancer? • Study was repeated using abortion registry, and no association was found. • People with disease are more likely to recall possible causes than those without. 25

Reducing Bias – Explicit, objective definitions of predictors and outcomes

– Confirm key predictors/outcomes using reliable sources – Treat all subjects the same – High continuation rate – Identify and control for confounders

Khóa đào tạo ―EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu‖ lần thứ hai | Trang 47

Confounding – A variable associated with both the exposure and the outcome and also causes the outcome

Exposure

Disease

Confounder 27

Example of Confounding – A study found that carrying matches in your pocket increases the risk of lung cancer.

– What is the confounder?

Khóa đào tạo ―EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu‖ lần thứ hai | Trang 48

How to control confounding In the study design:

In the analysis:

1. Randomization 2. Restriction 3. Matching

1. Stratified analysis 2. Adjustment 3. Multivariate analysis

If you don’t think of it, you can’t control for it! (as opposed to RCT’s….) 29

Does Epidural Anesthesia in Labor Increase Risk of C-Section? – Can you answer this question with each design? • Cross-sectional • Case-Control • Cohort • RCT

– What are important confounders and how can you deal with them? 30

Khóa đào tạo ―EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu‖ lần thứ hai | Trang 49

Does Epidural Anesthesia in Labor Increase Risk of C-Section? Cross-sectional: No – you cannot evaluate this question But you could evaluate proportion of women getting c/s and proportion of women having epidural anesthesia (prevalence)

Does Epidural Anesthesia in Labor Increase Risk of C-Section? Case-Control: Are those who undergo c-section more likely to have had a labor epidural? Identify all women who had a c-section and controls who had a vaginal delivery then abstract information from their charts about anesthesia and other variables.

Khóa đào tạo ―EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu‖ lần thứ hai | Trang 50

Does Epidural Anesthesia in Labor Increase Risk of C-Section? Prospective Cohort: – For all women admitted to hospital L&D, collect information about pregnancy, demographics, labor, and anesthesia and collect information about route of delivery. You could then evaluate risk of having vaginal delivery among women receiving epidural compared to women not receiving epidural

Does Epidural Anesthesia in Labor Increase Risk of C-Section? Retrospective Cohort: – Similar to prospective except that it is: • Based on data in medical records. Everything happened in the past, but each detail was still collected ―prospectively‖ through the patient’s labor.

Khóa đào tạo ―EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu‖ lần thứ hai | Trang 51

Does Epidural Anesthesia in Labor Increase Risk of C-Section? RCT: – Randomize all women admitted in labor to receive labor epidural versus placebo and record route of delivery.

Confounders Slow Labor – more likely to get epidural and more likely to have c/s Prior C/S - same

Twin gestation - same

Khóa đào tạo ―EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu‖ lần thứ hai | Trang 52

Conclusions – Observational studies often the only way to study risk factors for rare diseases, rare exposures – RCTs preferred for studies comparing treatments – Beware of confounding and bias

Remember: Observational Studies – Generally used to generate hypothesis and not to change clinical practice • Except sometimes can make us stop doing something we are doing (eg. Giving DES in pregnancy)

Khóa đào tạo ―EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu‖ lần thứ hai | Trang 53

What kind of study? – Postpartum women in the hospital are surveyed about their knowledge of emergency contraception.

What kind of study? – Babies with cleft lips and babies without cleft lips are enrolled in a study. Their parents are asked about environmental exposures to the mother before and during their pregnancies.

Khóa đào tạo ―EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu‖ lần thứ hai | Trang 54

What kind of study? – 15000 women with tubal ligation followed for 15 years to assess failures (pregnancies) stratified by age and method of tubal ligation.

What kind of study? – Postpartum women are randomly assigned to read a short information sheet about emergency contraception. They are then asked to complete a test to assess their knowledge about emergency contraception.

Khóa đào tạo ―EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu‖ lần thứ hai | Trang 55

Acknowledgements – Dr. Rebecca Jackson for sharing slides

Khóa đào tạo ―EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu‖ lần thứ hai | Trang 56

NGHIÊN CỨU QUAN SÁT

Jody Steinauer, MD, MAS

Assistant Clinical Professor ĐHTH California, San Francisco BM Sản phụ khoa và Khoa học sinh sản

Nghiên cứu quan sát: Đó là gì? – Thường gặp trong các loại tạp chí – Không phải thực nghiệm – Quần thể nghiên cứu được quan sát • ở một thời điểm (cắt ngang)

• Theo chiều tiến (tiến cứu) hoặc • Theo chiều ngược (hồi cứu)

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 57

Thiết kế Nghiên cứu quan sát: Nghiên cứu có đối chứng 1. Nghiên cứu cắt ngang: So sánh hai nhóm ở một thời điểm; Cái gì xảy ra?

Thiết kế Nghiên cứu quan sát: Nghiên cứu có đối chứng 2. Thuần tập: Một nhóm được theo dõi qua một khoảng thời gian để xác định xem các tác nhân nào (phơi nhiễm) có liên quan đến sự phát triển của bệnh; Hồi cứu Tiền cứu

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 58

Thiết kế Nghiên cứu quan sát: Nghiên cứu có đối chứng 3. Bệnh-chứng: Những trường hợp bệnh (ca bệnh) được so sánh với những TH không bệnh (nhóm chứng) để xác định tác nhân nào (phơi nhiễm) có liên quan đến bệnh; cái gì đã xảy ra?

Những điểm yếu vốn có – Không xác định được nhân quả

– Không chắc chắn các nhóm được cân bằng – Sai lệch (nhớ lại, lựa chọn, v.v…)

– Yếu tố gây nhiễu.

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 59

Vậy, điểm tốt của chúng? – Nhiều chủ đề không thể nghiên cứu được bằng bất cứ phương pháp nào khác (các ca hiếm, các yếu tố nguy cơ gây bệnh, bản chất tự nhiên của bệnh) – Không thể hoặc không được chấp nhận về đạo đức để lựa chọn ngẫu nhiên cho 2 nhóm điều trị khác nhau (uống rượu, hút thuốc) – Thiết lập giả thuyết và định hướng cho nghiên cứu sau này – Chi phí thấp, ít tốn thời gian, ít khó khăn (trừ thuần tập) 7

Nghiên cứu quan sát – Hữu Dụng để tạo ra giả thuyết nhưng không thay đổi thực hành lâm sàng • Ngoại trừ đôi khi có thể khiến chúng ta ngưng thực hiện điều chúng ta đang làm (eg. Sử dụng DES trong thai kì)

– Nghiên cứu cắt ngang có thể cho thông tin về mức độ lưu hành của bệnh và có thể đưa ra giả thuyết về mức độ liên hệ – Nghiên cứu thuần tập có thể cho thông tin về tỉ lệ mắc mới của bệnh hay tiên lượng 8

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 60

Tiêu chuẩn nghiên cứu quan sát – Các kết quả có giá trị hay không? • Rất quan trọng!

– Những kết quả có quan trọng với chúng ta?

Kết quả có giá trị? 1. Hai dân số được so sánh có tương đương? 2. Bệnh nhân có được theo dõi đủ lâu và hoàn toàn? (thuần tập) 3. Tiêu chuẩn phơi nhiễm và kết cuộc khách quan được sử dụng? 4. Có chứng cứ về sai lệch? 5. Yếu tố gây nhiễu có được kiểm soát? 10

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 61

Nghiên cứu thuần tập – Nghiên cứu dân số ở một thời điểm – Xác định tỉ lệ hiện mắc của bệnh và yếu tố nguy cơ hoặc hành vi gây nguy cơ. – Tổng quát hóa giả thuyết về sự liên quan giữa các biến số.

Nghiên cứu cắt ngang – Không thể chứng minh được nhân quả – Thí dụ: • Nghiên cứu cắt ngang những yếu tố liên hệ với tiểu không tự chủ • Tìm thấy sự liên quan với trầm cảm (OR 3.2), viêm khớp (OR 1.7) & HRT và hormone thay thế (OR 1.7) • Điều gì đến trước tiên? 12

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 62

Nghiên cứu bệnh chứng – So sánh người có bệnh với người không bệnh • So sánh về phơi nhiễm trong quá khứ • Kết luận: Bệnh nhân với bệnh Y có nhiều khả năng phơi nhiễm với yếu tố X

– Đặc biệt có ích cho những kết cuộc/bệnh hiếm

– Và những bệnh có thời gian tiềm tàng dài giữa phơi nhiễm và bệnh • Trong những tình huống này rất khó theo dõi đủ bệnh nhân trong thời gian cần thiết

Nghiên cứu bệnh-chứng Điểm mạnh

Điểm yếu

– Khả năng áp dụng với biến cố hiếm

– Rất dễ bị sai lệch (nhớ lại, lựa chọn) và nhiễu

– Hình thành giả thuyết về một đợt bùng phát mới – Đòi hỏi ít đối tượng nghiên cứu hơn các phương pháp khác

– Không thể đo lường số mới mắc, hiện mắc, quần thể có nguy cơ – Chỉ có một biến cố được nghiên cứu

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 63

Đọc một nghiên cứu bệnh chứng – Ca bệnh có được xác nhận đầy đủ? – Nhóm chứng là phù hợp?

– Tiền sử phơi nhiễm được xác định đầy đủ? • Sai lệch nhớ lại

– Kiểm soát yếu tố gây nhiễu • Thu thập thông tin đúng để kiểm soát lúc phân tích

Nghiên cứu thuần tập

– Có thể xác định tỉ suất mắc mới của bệnh và tiên lượng – Có thể điều tra yếu tố nguy cơ của phát bệnh

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 64

Nghiên cứu đoàn hệ – Giám sát và thu thập thông tin phải tương đương với nhau ở cả 2 nhóm

– Đo lường đầy đủ các yếu tố gây nhiễu – Mục đích: theo dõi đủ 100%

Nghiên cứu thuần tập Điểm mạnh

Điểm yếu

– Giảm sai lệch nhớ lại: sự phơi nhiễm được ghi chép gần vào lúc xảy ra – Thiết lập yếu tố nguyên nhân xuất hiện trước bệnh – Có thể nghiên cứu nhiều biến cố với mỗi loại phơi nhiễm

– Yếu tố nhiễu (Chỉ có thể điều chỉnh những gì bạn đo lường) – Tốn kém (đòi hỏi cỡ mẫu lớn) – Thời gian theo dõi lâu – Không hiệu quả đối với những bệnh hiếm – Mất đối tượng theo dõi – Sai lệch do lựa chọn

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 65

Đọc một nghiên cứu thuần tập – Nhóm so sánh phù hợp? – Kết cuộc được xác định một cách công bằng?

– Được theo dõi trong thời gian dài và tương đương nhau ở 2 nhóm? – Yếu tố nhiễu có được xác định và kiểm soát?

Thống kê Cắt ngang

Hiện mắc

Tỷ lệ hiện mắc

Thuần tập

Mới mắc

Nguy cơ tương đối

Bệnh-chứng

Cả hai đều không

Tỷ số số chênh

Tỷ số chênh lệch gần giống nguy cơ tương đối đối với các trường hợp bất thường (<5-10%)

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 66

Các kết quả có thực? – Tính giá trị bên trong nghiên cứu – Có khái quát hoá? – Có phù hợp với chúng ta

Uống cà-phê có liên quan với NMCT 1. Khả năng xuất hiện (sai số ngẫu nhiên): Ngẫu nhiên có nhiều người uống cà-phê trong nhóm MI 2. Sai lệch (sai số hệ thống): Sai lệch do lựa chọn Nhóm MI được tuyển lựa từ Starbucks, nhóm không MI từ của hàng thực phẩm y tế 3. Nguyên nhân-Hậu quả: uống cà-phê thực sự gây MI

4. Hậu quả-Nguyên nhân: MI thực sự gây ra uống cà-phê 5. Nhiễu: Một yếu tố thứ 3 có liên quan đến uống cà-phê thực sự gây ra MI (VD hút thuốc) 22

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 67

Kết quả có nhiều khả năng đúng nếu – Phơi nhiễm đi trước biến cố (cần nghiên cứu tiến cứu) – Mức độ chặt chẽ của mối liên quan (>2.5 OR hoặc RR)

– Kết quả giống nhau trong các nghiên cứu khác nhau – Mối quan hệ liều lượng-đáp ứng – Cơ chế sinh học – Phù hợp với bản chất tự nhiên diễn biến lịch sử của bệnh

Sai lệch – Các sai số hệ thống gây ra kết quả không đúng – Có hơn 35 loại! – Tất cả các Nghiên cứu quan sát tạo nên các sai lệch mục tiêu là tìm cách xác định xem nó ảnh hưởng như thế nào tới kết quả Các sai lệch chính: – Lựa chọn: các nhóm có giống nhau trên tất cả các khía cạnh quan trọng không? (sai lệch tiếp nhận vào viện)

– Đo lường/phân loại/thông tin (nhớ lại) 24

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 68

Sai lệch nhớ lại – Nghiên cứu bệnh chứng thấy rằng PN bị K vú thường nói rằng trước đây họ phá thai nhiều. – Có phải điều đó có nghĩa là phá thai chủ động tăng lê trong nhóm PN bị K vú không? • Nghiên cứu được lặp lại sử dụng sổ ghi chép phá thai thấy rằng không có mối liên quan đó. • Người bệnh thường hay khai báo những nguyên nhân có thể có hơn là nguyên nhân có thể không.

Giảm sự sai lệch – Định nghĩa khách quan, rõ ràng về biến dự báo và biến cố – Khẳng định các biến dự báo/biến cố chủ yếu sử dụng nguồn dữ liệu thứ hai – Coi trọng tất cả các đối tượng nghiên cứu như nhau – Tỷ lệ đáp ứng cao – Xem và xử trí tất cả các yếu tố nhiễu

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 69

Yếu tố nhiễu – Một biến có liên quan đến cả yếu tố phơi nhiễm và biến cố gây ra biến cố

Phơi nhiễm

Bệnh

Yếu tố nhiễu 27

Thí dụ về yếu tố gây nhiễu – Một nghiên cứu cho thấy đem bao diêm quẹt trong túi làm tăng nguy cơ ung thư phổi

– Yếu tố gây nhiễu là gì?

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 70

Làm thế nào để kiểm soát yếu tố nhiễu Trong thiết kế nghiên cứu:

Trong khi phân tích:

1. Lựa chọn ngẫu nhiên 2. Hạn chế 3. Kết hợp tương ứng

1. Phân tích phân tầng 2. Hiệu chỉnh 3. Phân tích đa biến

Nếu bạn không nghĩ đến nó, bạn không thể kiểm soát được nó! (trái với thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng.) 29

Gây tê ngoài màng cứng trong chuyển dạ có làm tăng nguy cơ của mổ lấy thai? – Bạn có thể trả lời câu hỏi này với thiết kế? • Cắt ngang • Bệnh chứng • Đoàn hệ

• Thử nghiệm lâm sàng

– Những yếu tố gây nhiễu quan trọng gì và làm thế nào để xử trí?

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 71

Gây tê ngoài màng cứng trong chuyển dạ có làm tăng nguy cơ của mổ lấy thai? Cắt nang: Không – Bạn không thể đánh giá câu hỏi này. Nhưng bạn có thể đánh giá tỉ lệ phụ nữ có mổ lấy thai và tỉ lệ phụ nữ được gây tê ngoài màng cứng. (tỉ lệ hiện mắc)

Gây tê ngoài màng cứng trong chuyển dạ có làm tăng nguy cơ của mổ lấy thai? Bệnh chứng: Những người được mổ lấy thai có nhiều khả năng đã được gây tê ngoài màng cứng? Xác định tất cả các phụ nữ đã mổ lấy thai và nhóm chứng sinh thường sau đó rút thông tin từ bệnh án về việc gây tê và các biến khác

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 72

Gây tê ngoài màng cứng trong chuyển dạ có làm tăng nguy cơ của mổ lấy thai? Thuần tập tiền cứu: – Đối với tất cả phụ nữ được nhập vào bệnh viện, thu thập thông tin về thai nghén, dân số học, gây tê và thu thập thông tin về cách sinh. Bạn có thể đánh giá nguy cơ của phụ nữ được gây tê ngoài màng cứng và so với nhóm không gây tê

Gây tê ngoài màng cứng trong chuyển dạ có làm tăng nguy cơ của mổ lấy thai? Nghiên cứu thuần tập hồi cứu: – Tương tự như tiến cứu ngoại trừ: • Dựa trên thông tin từ bệnh án. Mọi việc đã xảy ra trong quá khứ nhưng chi tiết vẫn được thu thập “tiến cứu” theo việc chuyển dạ bệnh nhân.

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 73

Gây tê ngoài màng cứng trong chuyển dạ có làm tăng nguy cơ của mổ lấy thai? RCT: – Chia nhóm ngẫu nhiên các phụ nữ chuyển dạ để gây tê ngoài màng cứng và ghi nhận đường sinh nở.

Yếu tố gây nhiễu Chuyển dạ chậm – nhiều khả năng được gây tê ngoài màng cứng và có nhiều khả năng mổ lấy thai Mổ lấy thai trước đó – tương tự

Sinh đôi – tương tự

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 74

Kết luận – Nghiên cứu quan sát thuờng là cách duy nhất để nghiên cứu yếu tố nguy cơ đối với bệnh hiếm và phơi nhiễm hiếm. – RCTs được chọn cho nghiên cứu so sánh các điều trị – Cẩn thận với yếu tố gây nhiễu và sai lệch

Cần nhớ: Nghiên cứu quan sát – Thường được sử dụng để tạo giả thuyết và không thay đổi thực hành • Ngoại trừ đôi khi có thể khiến chúng ta dừng công việc chúng ta đang làm (thí dụ. Sử dụng DES trong thai kì)

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 75

Loại nghiên cứu gì? – Phụ nữ hậu sản được điều tra về kiến thức tránh thai khẩn cấp.

Loại nghiên cứu gì? – Trẻ bị sứt môi và trẻ không bị sứt môi được đưa vào nghiên cứu. Cha mẹ trẻ được hỏi về các phơi nhiễm môi trường đối với mẹ trước và trong khi mang thai.

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 76

Loại nghiên cứu gì? – 15000 phụ nữ được triệt sản nữ được theo dõi 15 năm để đánh giá thất bại (có thai) phân tầng theo tuổi và phương pháp triệt sản.

Loại nghiên cứu gì? – Phụ nữ sau sinh được chia nhóm ngẫu nhiên đọc các thông tin về ngừa thai khẩn cấp. Sau đó học được hỏi để hoàn tất bộ câu hỏi nhằm đánh giá kiến thức về ngừa thai khẩn cấp

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 77

Cảm ơn – BS. Rebecca Jackson đã chia sẻ những slides

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 78

Bình luận một nghiên cứu quan sát Điểm 1: Câu hỏi nghiên cứu và mục tiêu nghiên cứu có rõ ràng không? Điểm 2: Thiết kế nghiên cứu rõ ràng? Điểm 3: Đối tượng nghiên cứu? a.

Nêu rõ đặc điểm riêng của dân số nghiên cứu như tuổi, giới tính, dân tộc, tình trạng sức khỏe và tình trạng kinh tế xã hội?

Định nghĩa rõ ai nằm trong nhóm bệnh, ai nằm trong nhóm chứng (hay nhóm phơi nhiễm và không phơi nhiễm)?

Cách thâu nhận đối tượng vào các nhóm nghiên cứu.

Tiêu chuẩn nhận vào và tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu rõ ràng?

Điểm 4: Mô tả các biến số xử dụng a.

Định nghĩa + Đặc điểm các biến số này là gì?

Làm sao thu nhập, đo lường được hay các test chẩn đoán là gì?

Làm sao kiểm soát độ tin cậy của các đo đạc? (độ nhạy, độ chuyên)

Mô tả sai lệch định giá có thể mắc phải.

Điểm 5: Mô tả các yếu tố gây nhiễu hay đồng tác. a.

Đặc điểm các biến số này theo y văn hay thực tiễn lâm sàng là gì?

Các phương pháp nào để phát hiện.

Khử nhiễu bằng phương pháp nào, nhờ thiết kế nghiên cứu hay giai đoạn phân tích số liệu.

Điểm 6: Phương pháp tiến hành a.

Công cụ nghiên cứu có độ tin cậy. Ví dụ bảng câu hỏi đã qua kiểm chứng chưa?

Trình tự các bước tiến hành nghiên cứu có tuân thủ nghiêm ngặt theo thiết kế nghiên cứu.

Cách lấy mẫu, thu thâp thông tin, giải quyết các vấn đề trên thực địa phù hợp với thực tế (mất dấu trong cohort).

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 79

Điểm 7: Cỡ mẫu và năng lực mẫu. a.

Công thức tính cỡ mẫu hay năng lực mẫu được trình bày và lý giải rõ nguồn gốc các thông số đưa vào.

Công thức phù hợp với thiết kế và mục tiêu nghiên cứu.

Điểm 8: Kết quả đáp ứng với mục tiêu nghiên cứu

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 80

Contraception 69 (2004) 407– 412

Original research article

Clinical performance of a levonorgestrel-releasing intrauterine system and oral contraceptives in young nulliparous women: a comparative study Satu Suhonena,*, Maija Haukkamaaa, Tell Jakobssonb, Ilkka Rauramoc,1 a

Department of Obstetrics and Gynecology, Helsinki University Central Hospital, P.O. Box 610, 00029 HUS, Helsinki, Finland b Department of Obstetrics and Gynecology, Linko¨ping University Hospital, Linko¨ping, Sweden c Leiras Oy, Helsinki, Finland Received 29 May 2003; received in revised form 30 October 2003; accepted 17 November 2003

Abstract This 1-year randomized study was carried out at family-planning clinics of two university hospitals to compare the safety and acceptability of a levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG IUS) and oral contraceptives (OCs) in young nulliparous women. The study population consisted of 200 women aged 18 –25 years seeking contraception. Ninety-four women entered the LNG IUS group and 99 entered the OC group. Continuation rates, reasons leading to discontinuation, adverse events, menstrual questionnaires, subjective well-being and sexual behavior were evaluated. Nineteen women (20%) in the LNG IUS group discontinued the study during the 1-year observation period, and 27 discontinued (27%) in the OC group. The most common reason (31%) for discontinuation in the IUS group was pain. In the OC group, hormonal side effects were the predominant medical reason for study termination. The safety and acceptability of the LNG IUS for contraception was observed to be as good as with OCs, with a high continuation rate. © 2004 Elsevier Inc. All rights reserved. Keywords: Intrauterine system; Contraception; Nulliparous women

1. Introduction Intrauterine contraception has not been regarded as the contraceptive method of first choice in young, nulliparous women. Instead, oral contraceptives (OCs) or barrier methods have been mostly recommended and used. As a result of their mechanism of action, OCs also provide protection against ectopic pregnancy. A lowered risk of pelvic inflammatory disease (PID) has been observed during the use of OCs [1]. Young age combined with multiple sexual partners is a known risk factor for sexually transmitted diseases (STDs) and PID [2]. In users of intrauterine devices (IUDs), young age rather than parity has been associated more often with infections and problems with pain and bleeding [3,4]. However, the risk of PID has been found to be lower during * Corresponding author. Tel.: ⫹358-50-4271200; fax: ⫹358-947165440. E-mail address: satu.suhonen@hus.fi (S. Suhonen). 1 Current affiliation: The Finnish Medical Society Duodecim, P.O. Box 713, 00101 Helsinki, Finland. 0010-7824/04/$ – see front matter © 2004 Elsevier Inc. All rights reserved. doi:10.1016/j.contraception.2003.11.008

use of a levonorgestrel (LNG)-releasing intrauterine system (IUS) than during use of a copper IUD in young (⬍25 years old) women [5,6]. Another limitation of IUD contraception in young nulliparous women is that use of an IUD increases menstrual flow [7]. However, early experience with medicated IUDs releasing progesterone and LNG showed a significant reduction of bleeding [8,9]. Menorrhagia and dysmenorrhea are relatively common problems in young women. They can bring about physical, social and psychological limitations. Thus, this age group might benefit from and appreciate the reduction of bleeding and relief of menstrual pain achieved with intrauterine progestin delivery [10]. However, irregular bleeding and spotting during the first few months after insertion of an LNG IUS are known to occur, but a significant decrease takes place after the first 3 months [11]. One might suspect that younger women may not tolerate the eventual problems of bleeding as well as older women. To evaluate the acceptability of intrauterine progestin contraception with the LNG IUS in

408

S. Suhonen et al. / Contraception 69 (2004) 407– 412

Table 1 Inclusion and exclusion criteria

Table 2 Questionnaires

Inclusion criteria Age 18–25 years Nulliparity or nulligravidity Regular menstrual cycles (24–35 days) Clinically or ultrasonographically estimated normal size of the uterus Normal cervical smear Exclusion criteria Known or suspected pregnancy Congenital or acquired uterine abnormalities Gynecological or breast malignancy Estrogen-dependent tumors Current genital infection History of pelvic inflammatory disease History of ectopic pregnancy Body mass index ⱖ32 kg/m2 Acute liver disease Hypertension (systolic blood pressure ⬎140 mmHg and/or diastolic blood pressure ⬎90 mmHg) Diabetes Coagulation disorders

Menstrual questionnaires Increased/decreased flow Intermenstrual bleeding/spotting Dysmenorrhea Cycle length Missed periods Vaginal discharge Interference with daily life, general well-being Symptom questionnaires Abdominal/back pain Headache Mood changes (depressive mood, irritability, mood swings) Acne or other skin/hair problems Breast tenderness Edema Weight gain Sexual questionnaires Level of sexual interest Satisfaction with sexual activity Frequency of sexual intercourse

young nulliparous women, this study was conducted and comparison with OCs was made.

2. Materials and methods The study was conducted at the family-planning clinics of the Departments of Obsterics and Gynecology at Linko¨ ping University Hospital, Linko¨ ping, Sweden, and Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland. The study protocol was approved by the Ethics Committees of both hospitals, the study was conducted according to the guidelines of the Declaration of Helsinki, and good clinical practice was applied. The doctors who performed the insertions were either specialists or experienced residents in obstetrics and gynecology. The planned size of the study population was 200 women, 100 in each center. In determining the sample size, the expected continuation rate with the LNG IUS was 80%. Nulliparous women aged 18 –25 and seeking contraception were randomized into two equal-sized groups in blocks of eight subjects. Randomization was performed prior to study initiation and carried out separately in both centers. Ninetynine women were included in the IUS group and 101 in the OC group. The race of the study subjects was Caucasian, except for one Asian woman, who was randomized to the OC group. The main inclusion and exclusion criteria are listed in Table 1. Of the subjects randomized to the IUS group, five did not enter the study, as was the case for two in the OC group. In the IUS group, the reasons were: uterus too small at insertion (n ⫽ 1), chlamydia infection detected at the randomization visit (n ⫽ 2), genital infection (n ⫽ 1) and lost to follow-up (n ⫽ 1). In the OC group, one subject moved

abroad, and the other did not start the study medication at all. Thus, the numbers of women entering the study were 94 in the IUS group and 99 in the OC group. Two women in the OC group who had a positive chlamydia result entered the study after receiving appropriate treatment. All women in the IUS group had an IUS releasing 20 ␮g LNG daily when inserted (Mirena威; Leiras Oy, Turku, Finland). The length of the IUS is 32 mm, which is also the total width of its horizontal arms. The IUS was inserted within a week after the onset of menstrual bleeding or in conjunction with elective termination of pregnancy (n ⫽ 6). The OC preparation used in this study was Marvelon威 (N.V. Organon, Oss, the Netherlands), each tablet containing 30 ␮g ethinylestradiol and 150 ␮g desogestrel. The OCs were started on the first day of menstrual bleeding or immediately after elective termination of pregnancy (n ⫽ 2). A Pap smear and a sample for chlamydia testing were taken at screening. The primary efficacy parameter in this study was continuation rate. Reasons leading to discontinuation were analyzed. Contraceptive efficacy (pregnancies), infection rates, patterns of bleeding, assessment of acceptability and, in the LNG IUS group, evaluation of insertion by both the subjects and the doctors performing the insertions, as well as perforation and expulsion rates, were recorded and analyzed. The observation time was 12 months. After the entry visit, when the IUS was inserted or the first 3-month package of OCs given, following visits were scheduled to be every third month. Gynecological examination was performed at 3 and 12 months. Adverse events were recorded at every visit, and menstrual, symptom and sexual questionnaires were completed at the 6- and 12-month visits. The contents of these questionnaires are listed in Table 2. Rates of continuation and reasons for discontinuation

S. Suhonen et al. / Contraception 69 (2004) 407– 412 Table 3 Symptoms reported in symptom questionnaires at baseline (0) and at the 12-month visit (percentage of women)

Abdominal/back pain Headache Acne Breast tenderness Edema Weight gain Depressive mood Irritability Mood swings a b

p-valuea

LNG IUS

12 months

34.3 56.6 39.4 33.2 16.2 14.1 45.5 57.6 52.5

54.7 60 58.7 36.7 26.7 28 45.3 52 57.3

37.6 56.4 45.5 35.7 12.9 10.9 30.7 47.5 49.5

40 60 44 18.7 12 21.3 29.3 49.3 46.7

0.007 0.73 0.024 0.12 0.028 0.28 0.14b 0.60 0.23

Between the groups at the 12-month visit. At baseline p ⫽ 0.046 between the groups.

were analyzed using Kaplar-Meier estimates and 95% confidence intervals. A log-rank test was applied to group differences. Parameters of menstrual bleeding were analyzed using the Menstrual Diary System of the World Health Organization [12]. Frequencies of adverse events were compared by standard nonparametric statistical methods. Analyses of variance or covariance for repeated measurements were used in evaluating numerical safety and efficacy variables. If deviation from a normal distribution was found, nonparametric analyses were used. A p-value of ⬍0.05 was considered statistically significant.

3. Results The median age of the participants was 21 years in both groups (range, 18 –25). All women were nulliparous, but 19 subjects in the LNG IUS group (19.4%) had had a previous pregnancy, as had 15 in the OC group (14.9%, NS). All these pregnancies had ended in elective termination of pregnancy. The median sound depth of the uterus was 7 cm (range,

409

5–10). Two of the 94 insertions did not succeed (2.1%), the reasons being pain in one case and marked eversion of the uterus in the other. Doctors evaluated the insertions as being easy in 85.1% (80 out of 94). Paracervical blockade and/or dilation was used in 12 insertions. Thirteen subjects (13.8%) reported no pain at insertion, 64.9% reported mild to moderate pain and 21.3% severe pain. One partial expulsion of the LNG IUS was observed at the 6-month visit, and the IUS was removed. No other expulsion occurred. No pregnancies or PIDs were reported in either treatment group. The most common adverse events reported during the study period were abdominal pain and headache. The results from the symptom questionnaires are shown in Table 3. In contrast to subjectively experienced edema and weight gain in the LNG IUS group, only in the OC group was there a slight but statistically significant rise in median weight (from 61 to 62 kg, p ⫽ 0.002). No significant changes were observed as regards the sexual questionnaire during the study in either group. More effective alleviation of dysmenorrhea was experienced in the IUS group. At baseline, 69.7% of subjects reported dysmenorrhea, and at the end of the study, 51.4%. Respective figures in the OC group were 51.5% and 58.7% (p ⫽ 0.021 between the treatments). Ninety-two percent of women in the OC group had regular cycles throughout the study, whereas in the LNG IUS group the percentage of women with regular cycles decreased from 88.9 (baseline) to 26.7 (12-month visit). However, intermenstrual bleeding and spotting decreased significantly during the study year in the LNG group. A subjectively assessed decrease of bleeding was reported at a significantly higher rate by women in the IUS group than in the OC group (49.3 vs. 22%, p ⫽ 0.001). The numbers of days of bleeding decreased in both groups, but more significantly in the LNG IUS group (p ⫽ 0.001) (Fig. 1). During the last 3 months, 20.9% of women with the LNG IUS were amenorrheic, as was one subject in the OC group. Nineteen women out of the original 94 women in the LNG IUS group terminated the study before the end of the 1-year observation time, and 27 out of 99 in the OC group.

Fig. 1. Median numbers of days of bleeding (■) and spotting (o) in 90-day periods in the LNG group (A) and in the OC group (B).

410

S. Suhonen et al. / Contraception 69 (2004) 407– 412

Table 4 Termination rates and reasons during the 12-month observation time Reason

LNG IUS (n)

Pain 6 Hormonal 4 Bleeding 2 Spotting 0 Expulsion 1 Other medical 2 Planning pregnancy 0 Other personal 4 Total 19

Termination OC Termination p-value rate per 100 (n) rate per 100 between the groups 6.66 4.95 2.52 0 1.20 2.13 0 4.56

0 0 9 9.75 0 0 1 1.25 NA 1 1.09 2 2.56 14 15.35 27

0.012 0.18 0.16 0.31 0.53 0.16 0.020

n ⫽ number of withdrawals; NA ⫽ not applicable.

The 1-year continuation rates (per 100) were 79.8 and 72.7, respectively (p ⫽ 0.28). The termination rates and reasons are given in Table 4. Pain was the leading cause of discontinuation in the IUS group. Most of the discontinuations for this reason (4 out of 6) occurred during the first 3 months after insertion. In the OC group, pain led to discontinuation in a significantly lower proportion of women (p ⫽ 0.012). During the last 3 months of the study period, there were no discontinuations in the LNG IUS group. Under the category “other medical reasons,” were two unsuccessful insertions in the LNG IUS group, and increased vaginal discharge in one case in the OC group. Hormonal adverse effects were the predominant medical reason for discontinuation in the OC group. The relatively high number of discontinuations because of personal reasons (39% of all discontinuations in the study population) was mostly the result of subjects moving elsewhere and, thus, due to difficulty attending follow-up visits. At study termination or premature termination, the subjects were asked about their satisfaction with the contraceptive method they had used. In the LNG IUS group, 89.7%, and 87.7% in the OC group, assessed their methods as being moderately to very good (p ⫽ 0.36 between the groups). Eighty-eight percent of LNG IUS users and 68% of OC users (p ⫽ 0.003) who completed the 1-year study were willing to continue with the same method.

4. Discussion The present study is the first among young nulliparous women in which the most commonly used contraceptive method in this age group, OCs, has been compared with the LNG IUS. Previous studies on the LNG IUS have mostly included parous fertile-aged women and have been comparative studies vs. copper IUDs. There is a belief among practitioners that insertion of an IUD/IUS is painful and difficult for young nulliparous women, if not impossible. Moderate to severe pain at insertion was experienced by

58.5% of women in this study. This is a higher rate than in parous women (18.7%) [13]. Doctors assessed insertion as being difficult in 14.9% of cases, which is almost the same proportion (15.4%) as Andersson reported in the European multicenter study in which copper IUDs and the LNG IUS were compared [14]. Insertion of a copper IUD was markedly easier, difficulties being experienced in only 3.5% of cases [14]. In that study population, most women were parous (92.6%), and the majority of them over 25 years of age [15]. The larger diameter of the insertion tube of the LNG IUS possibly explains some of the difficulties. In the present study, insertion did not succeed in two cases (2.1%) in spite of evaluation of uterine size before inclusion. In a study by Sivin et al., where older and parous women were included, insertion failure rate was 1% [13]. One partial expulsion was observed in the present study. A higher rate, 3.5%, has been reported in a similar age group of women (⬍25 years) [15]. It is known that every episode of PID increases the risk of both ectopic pregnancy and infertility [16,17]. It would not be acceptable if the chosen contraceptive method increased the user’s risk of infection. In a recent study, previous use of a copper IUD was not associated with an increased risk of tubal occlusion among nulligravid women, whereas chlamydia infection was [18]. It has been suggested that OCs might mask the symptoms of chlamydia infection, and thus prolong the time to diagnosis and treatment [19]. In this study, at screening, 4 of the 200 (2%) randomized subjects showed a positive chlamydia test result. This is a lower figure than presented in other populations of the same age, with a mean prevalence of 10% [20]. Therefore, if an IUD or LNG IUS is chosen as a contraceptive method for a young woman, it would be advisable to screen for chlamydia before insertion. Insertion and the first weeks thereafter carry a risk of infection. In a study by Farley et al., with data from over 20,000 IUD insertions, it was shown that the risk of PID is increased more than sixfold during the first 20 days after insertion compared with further use [21]. Antibiotic prophylaxis at insertion has been suggested, but no statistically significant benefit has been observed [22]. In this study, soon after insertion and during the observation time, no PIDs were suspected or diagnosed. The LNG IUS has been shown to be associated with a lowered incidence of PID compared with copper IUDs [5,6]. Some of the mechanisms behind the reduced risk could be that the LNG IUS makes the cervical mucus thicker, the endometrium thinner and it reduces menstrual bleeding. Pain was the major reason (6.7%) for discontinuation in the LNG IUS group in the present study. In earlier studies, both the 12-month and cumulative 5-year discontinuation rates because of pain and bleeding problems have been higher in the younger age groups of women [6,15]. It has been observed that young age rather than parity more often leads to discontinuation of IUD use because of pain, and problems of bleeding and infection [3,4].

S. Suhonen et al. / Contraception 69 (2004) 407– 412

Patterns of bleeding are known to change in the majority of women during the first few months after insertion of the LNG IUS [11]. Frequent and irregular bleeding is common, and then with prolonged use, the numbers of days of both bleeding and spotting decrease significantly [6, 11]. In older, fertile-aged women with the LNG IUS, discontinuation as a result of problems of bleeding has been reported in 5.8% during the first year, and this becomes rarer with increasing time of use [6,15]. The 1-year discontinuation rate because of problems of bleeding was significantly lower (2.5%) in this study. One explanation for the better continuation and compliance in the present study could be that with increasing experience of use of the LNG IUS, the family-planning personnel have learned how essential careful counseling is, and they have also learned how to counsel. The importance of information about the mechanisms of action of the LNG IUS and patterns of bleeding cannot be overemphasized. In this information, the possibility of amenorrhea must be included, as absence of bleeding can raise questions and lead to worry. In a Dutch study, 57% of young women (15–19 years of age) had a negative attitude towards amenorrhea, compared with 25% with a positive attitude [23]. However, the majority of these young women would have appreciated bleeding less often than once a month. Hormone-related side effects such as acne, greasy hair and edema were reported in the present study more often by women using the LNG IUS than by OC users. In previous studies on older women using the LNG IUS, the frequency of hormonal complaints has not been age-dependent [6,15]. In this study, hormonal side effects led, however, to discontinuation more often in the OC group than in the LNG IUS group (9.75 vs. 4.95 per 100). Naturally, it is easier to discontinue the use of OCs than the LNG IUS. It has been reported that 16 –32% of women on OCs discontinue use within the first 6 months, and most of them switch to a less reliable method [24]. Satisfaction with the LNG IUS at 12 months was better than with OCs, and 88% were willing to continue its use after the study period. In the age group of women under 25, Luukkainen et al. reported a 1-year continuation rate of 71.9%, which was lower than in any of the older age groups [15]. Even after the first year of use, discontinuations continued to be more common in younger women. In spite of the general caution that gynecologists and people working in family planning have had towards intrauterine contraception, this study gives another perspective. Young women can benefit from effective longterm contraception without daily remembering and effort. In addition, the LNG IUS reduces menstrual bleeding and pain. For some young women, intrauterine progestin delivery can thus also serve as a therapeutic alternative for problematic bleeding, not solely as an effective contraceptive. With careful counseling about the possibility of bleeding irregularities at the beginning and hormonal side effects, unnecessary worries can be reduced and

411

compliance improved. No increased risk of infection has been associated with the LNG IUS, the risk being lower than with copper IUDs [3,6,15]. However, information about PID, STDs and their prevention must not be forgotten, as preserving fertility is of utmost importance in young nulliparous women. In a selected, informed group of women, the LNG IUS offers a safe, effective, longterm alternative for contraception.

References [1] Panser LA, Phipps WR. Type of oral contraceptive in relation to acute, initial episodes of pelvic inflammatory disease. Contraception 1991;43:91–9. [2] Grodstein F, Rothman KJ. Epidemiology of pelvic inflammatory disease. Epidemiology 1994;5:234 – 42. [3] Luukkainen T, Nielsen N-C, Nygren K-G, Pyo¨ ra¨ la¨ T. Nulliparous women, IUD and pelvic infection. Ann Clin Res 1979;11:121– 4. [4] Diaz J, Pinto Neto AM, Bahamondes L, Diaz M, Arce XE, Castro S. Performance of copper T 200 in parous adolescents: are copper IUDs suitable for these women? Contraception 1993;48:23– 8. [5] Toivonen J, Luukkainen T, Allonen H. Protective effect of intrauterine release of levonorgestrel on pelvic infection: three years⬘ comparative experience of levonorgestrel- and copper-releasing intrauterine devices. Obstet Gynecol 1991;77:261– 4. [6] Andersson K, Odlind V, Rybo G. Levonorgestrel releasing and copper releasing (Nova T) IUDs during five years of use. A randomized comparative study. Contraception 1994;49:56 –72. [7] Milsom I, Rybo G, Lindstedt G. The influence of copper surface area on menstrual blood loss and iron status in women fitted with an IUD. Contraception 1989;41:271– 81. [8] Bergkvist A, Rybo G. Treatment of menorrhagia with intrauterine release of progesterone. Br J Obstet Gynaecol 1983;90:255– 8. [9] Milsom I, Andersson K, Andersch B, Rybo G. Comparison of flurbiprofen, tranexamic acid and a levonorgestrel-releasing intrauterine device in treatment of idiopathic menorrhagia. Am J Obstet Gynecol 1991;164:879 – 83. [10] Sivin I, Stern J, International Committee for Contraception Research. Health during prolonged use of levonorgestrel 20 ␮g/d and copper TCu 380Ag intrauterine contraceptive devices: a multicenter study. Fertil Steril 1994;61:70 –7. [11] Suvisaari J, La¨ hteenma¨ ki P. Detailed analysis of menstrual bleeding patterns after postmenstrual and postabortal insertion of copper IUD or a levonorgestrel-releasing intrauterine system. Contraception 1996;54:201– 8. [12] Belsey EM, Farley TMM. The analysis of menstrual bleeding patterns: a review. Contraception 1988;38:129 –56. [13] Sivin I, El Mahgoub S, McCarthy T, et al. Long-term contraception with the levonorgestrel 20 mcg/day (LNG 20) and the copper T 380Ag intrauterine device: a five-year randomized study. Contraception 1990;42:361–78. [14] Andersson K. Intrauterine release of levonorgestrel, a contraceptive and therapeutical system. Thesis, University of Gothenburg, Sweden, 1993. [15] Luukkainen T, Allonen H, Haukkamaa M, et al. Effective contraception with the levonorgestrel-releasing intrauterine device: 12-month report of a European multicenter study. Contraception 1987;36:160 – 79. [16] Munday PE. Clinical aspects of pelvic inflammatory disease. Hum Reprod 1997;12(Suppl):121– 6. [17] Westro¨ m L. Incidence, prevalence and trends of acute pelvic inflam-

412

[18]

[19] [20]

[21]

S. Suhonen et al. / Contraception 69 (2004) 407– 412 matory disease and its consequences in industrialized countries. Am J Obstet Gynecol 1980;138:880 –92. Hubacher D, Lara-Ricalde R, Taylor DJ, et al. Use of copper intrauterine devices and the risk of tubal infertility among nulligravid women. N Engl J Med 2001;345:561–7. Ness RB, Keder LM, Soper DE, et al. Oral contraception and the recognition of endometritis. Am J Obstet Gynecol 1997;176:580 –5. Henry-Suchet J, Sluzhinska A, Serfaty D. Chlamydia trachomatis screening in family-planning centers: a review of cost/benefit evalutions in different countries. Eur J Contracept Reproduct Health Care 1996;1:301–9. Farley TMM, Rosenberg MJ, Rowe PJ, Chen J-H, Meirik O. Intra-

uterine devices and pelvic inflammatory disease: an international perspective. Lancet 1992;i:785– 8. [22] Grimes DA, Schulz KF. Prophylactic antibiotics for intrauterine device insertion: a meta-analysis of the randomized controlled trials. Contraception 1999;60:57– 63. [23] den Tonkelaar I, Oddens BJ. Preferred frequency and characteristics of menstrual bleeding in relation to reproductive status, oral contraceptive use, and hormone replacement therapy use. Contraception 1999;5:357– 62. [24] Rosenberg MJ, Waugh MS. Oral contraceptive discontinuation: a prospective evaluation of frequency and reasons. Am J Obstet Gynecol 1998;179:577– 82.

Thành tích lâm sàng của dụng cụ tử cung phóng thích levonorgestrel và thuốc ngừa thai uống ở phụ nữ chưa sinh ñẻ: Một nghiên cứu so sánh Satu Suhonen a

, a, 1

, Maija Haukkamaaa, 1, Tell Jakobssonb, 1 và Ilkka Rauramoc, 1

Department of Obstetrics và Gynecology, Helsinki University Central Hospital, P.O. Box 610,

00029 HUS, Helsinki, Finland b

Department of Obstetrics và Gynecology, Linköping University Hospital, Linköping, Sweden

Leiras Oy, Helsinki, Finland

Nhận bày 29 Tháng 5 2003; Hiệu chỉnh 30 tháng 10 2003; Chấp nhận 17 Tháng 11 2003. Xuất bản trực tuyến 26 tháng 4 2004.

Tóm tắt ðây là một thử nghiệm lâm sàng 1 năm ñược tiến hành ở các phòng khám kế hoạch hóa gia ñình của hai bệnh viện trường ñại học ñể so sánh tính an toàn và chấp nhận ñược của dụng cụ tử cung phóng thích levonorgestrel (levonorgestrel-releasing intrauterine system - LNG IUS) và thuốc uống tránh thai (oral contraceptives - OCs) ở phụ nữ chưa sinh ñẻ. Dân số nghiên cứu bao gồm 200 phụ nữ tuổi từ 18–25 tuổi muốn ngừa thai. Chín mươi tư phụ nữ (94) vào nhóm LNG IUS và 99 vào nhóm OC. Tỉ lệ tiếp tục, lí do ngưng sử dụng, tác dụng phụ, bộ câu hỏi về kinh nguyệt, cảm giác chủ quan và hành vi tình dục ñược ñánh giá. Mười chín phụ nữ (20%) trong nhóm LNG IUS ngưng nghiên cứu trong giai ñoạn 1 năm quan sát, và 27 ngưng (27%) trong nhóm OC. Lí do phổ biến nhất (31%) của dừng nghiên cứu trong nhóm IUS là ñau. Trong nhóm OC, tác dụng phụ của hormone là lí do y khoa chủ yếu cho việc chấm dứt nghiên cứu. tính an toàn và chấp nhận ñược của LNG IUS cho tránh thai ñược thấy là tốt tương ñương với tỉ lệ tiếp tục cao hơn. Từ khóa của tác giả : Intrauterine system (dụng cụ tử cung); Contraception (tránh thai); Nulliparous women (phụ nữ chưa sinh ñẻ)

1. Mở ñầu Tránh thai với dụng cụ tử cung không ñược xem là phương pháp chọn lựa ñầu tiên ở phụ nữ trẻ chưa sinh con. Như vậy, thuốc uống ngừa thai (oral contraceptives - OCs) hay các phương pháp rào cản thường ñược khuyến cao và ñược sử dụng nhiều nhất. Do cơ chế tác ñộng, OCs cũng có tác dụng bảo vệ chống lại có thai ngoài tử cung. Nguy cơ viêm tiểu khung (pelvic inflammatory disease - PID) giảm ñi cũng ñược quan sát với sử dụng OCs [1]. Tuổi trẻ cùng với có nhiều bạn tình ñược biết là yếu tố nguy cơ của bệnh lây truyền ñường tình dục và PID [2]. Ở người sử dụng dụng cụ tử cung, tuổi trẻ chứ không phải là số lần mang thai có liên quan với nhiễm trùng và vấn ñề của ñau hay xuất huyết [3 và 4]. Dù vậy, nguy cơ PID ñược tìm thấy là thấp hơn ở nhóm sử dụng dụng cụ tử cung phóng thích levonorgestrel (LNG) so với sử dụng dụng cụ tử cung ñồng ở phụ nữ trẻ (<25 tuổi) [5 và 6]. Một hạn chế khác của tránh thai IUD ở phụ nữ sử dụng IUD là tăng lượng kinh nguyệt [7]. Dù vậy, những kinh nghiệm ban ñầu với IUDs có thuốc phóng thích progesterone và LNG cho thấy giảm ñáng kể xuất huyết [8 và 9]. Rong kinh và thống kinh là vấn ñề phổ biến ở phụ nữ trẻ. Nó có thể gây ra các hạn chế thể chất, xã hội và tâm lí. Do ñó, nhóm tuổi này có thể có lợi và cảm kích vì ít bị ra huyết và không bị thống kinh khi sử dụng dụng cụ tử cung có phóng tích progestin [10]. Dù vậy, sự xuất huyết bất thường và ra huyết nhẹ (spotting) trong vài tháng ñầu sau khi sử dụng LNG IUS ñã ñược biết rõ, nhưng giảm ñi ñáng kể sau 3 tháng ñầu tiên [11]. Có thể nghi ngờ rằng phụ nữ trẻ không thể chịu ñựng ñược vấn ñề xuất huyết tốt như người lớn. ðể ñánh giá tính chấp nhận của việc tránh thai dụng cụ tử cung progestin với LNG IUS ở phụ nữ chưa sinh ñẻ, nghiên cứu này ñược tiến hành và so sánh với Ocs.

2. Vật liệu và phương pháp Nghiên cứu ñược tiến hành tại phòng khám kế hoạch hóa gia ñình của khoa Phụ Sản tại bệnh viện ñại học Linköping (Linköping University Hospital), Linköping, Thụy ðiển, và Bệnh viện trung tâm ðại học Helsinki (Helsinki University Central Hospital), Helsinki, Phần lan. ðề cương nghiên cứu ñược chấp thuận bởi Hội ñồng Y ðức của cả 2 bệnh viên, nghiên cứu ñược tiến hành tuân thủ theo hướng dẫn của tuyên ngôn Helsinki và áp dúng thực hành lâm sàng tốt (good clinical practice- GCP). Bác sĩ tiến hành việc ñặt dụng cụ tử cung hoặc là chuyên gia hoặc bác sĩ nội trú phụ sản có kinh nghiệm.

Cỡ mẫu dự tính là 200 phụ nữ, 100 người trong mỗi trung tâm. Trong việc xác ñịnh cỡ mẫu, tỉ lệ duy trì mongn ñợi với LNG IUS là 80%. Phụ nữ chưa sinh con tuổi từ 18–25 và muốn tránh thai ñược chia nhóm ngẫu nhiên thành 2 block bằng nhau trong các block 8 người. Việc ngẫu nhiên hóa ñược tiến hành trước khi tiến hành nghiên cứu và và ñược tiến hành ñộc lập ở mỗi trung tâm. 99 phụ nữ ñược ñưa vào nhóm IUS và 101 phụ nữ vào nhóm OC. Chủng tộc của các ñối tượng nghiên cứu là người gốc châu Âu ngoại trừ một phụ nữ châu Á ñược chia nhóm ngẫu nhiên vào nhóm OC. Những tiêu chuẩn ñưa vào và loại ra chính ñược liệt kê ở Bảng 1. Bảng 1. Tiêu chuẩn ñưa vào và tiêu chuẩn loại ra Tiêu chuẩn ñưa vào Tuổi 18–25 Chưa sinh con hoặc chưa có thai Chu kì kinh ñều (24–35 ngày) Kích thước tử cung ñược xác ñịnh bình thường qua lâm sàng hay siêu âm Phết cổ tử cung bình thường Exclusion criteria Có hoặc nghi ngờ có thai Bất thường cổ tử cung bẩm sinh hay mắc phải Bệnh ác tính phụ khoa hay tuyến vú U phụ thuộc estrogen Hiện mắc nhiễm trùng sinh dục Tiền sử viêm tiểu khung Tiền sử thay ngoài tử cungt Chỉ số khối cơ thể ≥ 32 kg/m2 Bệnh gan cấp tính Tăng huyết áp (Huyết áp tâm thu > 140 mmHg hay huyết áp tâm trương >90 mmHg) Tiểu ñường Rối loạn ñông máu Ở những ñối tượng ñược chia nhóm ngẫu nhiên vào IUS, 5 phụ nữ không tham gia nghiên cứu và có 2 phụ nữ ở nhóm OC cũng không tham gia nghiên cứu. Trong nhóm IUS, cácc lí do là: tử cung quá nhỏ ñể ñặt dụng cụ tử cung (n = 1), nhiễm trùng chlamydia ñược phát hiện ở lần khám chia nhóm ngẫu nhiên (n = 2), nhiễm trùng sinh dục (n = 1) và mất theo dõi (n = 1). Ở nhóm OC, một phụ nữ ra nước ngoài và một người khác không sử dụng thuốc. Do ñó, số phụ nữ tham gia nghiên cứu là 94 trong nhóm IUS và 99 trong nhóm OC. Hai phụ nữ ở nhóm OC có kết quả chlamydia dương tính tham gia nghiên cứu sau khi ñược ñiều trị phù hợp. Tất cả phụ nữ trong nhóm IUS ñược ñặt vong IUS phóng thích 20 µg LNG mỗi ngày (Mirena®; Leiras Oy, Turku, Finland). Chiều dài của vòng IUS là 32 mm, và chiều rộng toàn bộ của nhánh 3

của 2 nhánh ngang. Vòng IUS ñược ñưa vào trong vòng 1 tuần sau khi bắt ñầu chu kì kinh nguyệt hay sau khi chấm dứt thai kì tự nguyện (n = 6). Thuốc OC ñược dùng cho nghiên cứu là Marvelon® (N.V. Organon, Oss, the Netherlands), mỗi viên có chứa 30 µg ethinylestradiol và 150 µg desogestrel. Viên OCs ñược sử dụng vào ngày ñầu tiên của chu kì kinh nguyệt hay ngay sau khi chấm dứt thai kì tự nguyện (n = 2). Phết Pap và mẫu xét nghiệm chlamydia ñược tiến hành vào lúc sàng lọc. Thông số về hiệu lực của nghiên cứu này là tỉ lệ tiếp tục nghiên cứu. Lí do dẫn ñến không tiếp tục ñược phân tích. Ghi nhận và phân tích hiệu lực tránh thai (có thai), tỉ lệ nhiễm trùng, loại xuất huyết, ñánh giá tính chấp nhận và ở nhóm LNG IUS ñánh giá việc ñặt dụng cụ tử cung của cả ñối tượng và bác sĩ tiến hành cũng như tỉ lệ thủng tử cung và tụt dụng cụ tử cung. Thời gian quan sát là 12 tháng. Sau khi lần khám ñầu, khi IUS ñược ñặt hay cấp thuốc OCs cho 3 tháng ñầu tiên, hẹn những lần khám tiếp theo sau mỗi 3 tháng. Khám phụ khoa ñược tiến hành vào 3 và 12 tháng. Tác dụng phụ ñược ghi nhận ở mỗi lần khám và bộ câu hỏi về kinh nguyệt, triệu chứng và tình dục ñược hoàn thành ở lần khám 6- và 12-tháng. Nội dụng của bộ câu hỏi này ñược liệt kê ở Bảng 2. Bảng 2. Bộ câu hỏi Bộ câu hỏi về kinh nguyệt Lượng kinh nguyệt tăng/giảm Ra huyết/ra huyết nhẹ giữa kì kinh ðau bụng kinh Chu kì kinh nguyệt Kinh nguyệt không xuất hiện Khí hư (huyết trắng) Ảnh hưởng cuộc sống hàng ngày, sự thoải mái chung Bộ câu hỏi về triệu chứng ðau bụng/lưng Nhức ñầu Thay ñổi khí sắc (trầm cảm, bức rức, thay ñổi khí sắc) Trứng cá hay những vấn ñề về da/tóc ðau ngực Phù Tăng cân Bộ câu hỏi về tình dục Mức ñộ quan tâm về tình dục Mức ñộ hài lòng với hoạt ñộng tình dục Tần suất giao hợp

Tỉ lệ tiếp tục và lí do không tiếp tục ñược phân tích sử dụng ước lượng Kaplar-Meier và khoảng tin cậy 95%. Kiểm ñịnh log-rank (log-rank test) ñược áp dụng cho các nhóm khác nhau. Tham số về ra huyết kinh nguyệt ñược phân tích với Hệ thống nhật kí kinh nguyệt (Menstrual Diary System) của Tổ chức Y tế Thế giới [12]. Tần suất những tác dụng phụ ñược so sánh sử dụng phương pháp thống kê phi tham số. Phân tích phương sai hay hiệp phương sai cho ño lường lập lại ñược sử dụng ñể ñánh giá biến số an toàn hiệu quả. Nếu có sai lệch ra khỏi phân bố bình thường, phân tích phi tham số ñược sử dụng. Giá trị p (p-value) <0.05 ñược xem là có ý nghĩa thống kê.

3. Kết quả Tuổi trung vị của người tham gia là 21 tuổi ở cả 2 nhóm (phạm vi, 18–25). Tất cả phụ nữ ñều chưa sinh con nhưng có 19 phụ nữ ở nhóm LNG IUS (19.4%) ñã có thai trước ñó và 15 trong nhóm OC (14.9%, NS). Tất cả các thai kì ñã ñược chấm dứt theo ý kiến. Chiều sâu trung vị của tử cung theo siêu âm là 7 cm (phạm vi, 5–10). Hai trong tổng số 94 lần ñặt không thành công (2.1%), lí do là ñau ở một case và tử cung lộn ra ngoài rõ rệt ở một trường hợp khác. Bác sĩ ñánh giá việc ñặt dụng cụ tử cung là dễ ở 85.1% (80 trên 94). Phong bế quanh cổ tử cung và nong cổ tử cung ñược sử dụng ở 12 lần ñặt. 13 ñối tượng (13.8%) báo cáo không bị ñau lúc ñặt, 64.9% báo cáo ñau nhẹ hay ñau vừa và 21.3% ñau nhiều. Một trường hợp tụt dụng cụ tử cung LNG IUS một phần ñược quan sát ở lần khám 6 và IUS ñược tháo ra. Không có trường hợp dụng cụ tử cung khác bị tụt. Không có trường hợp có thai hay nhiễm trùng tiểu khung ñược báo cáo cho cả 2 nhóm. Bảng 3. Triệu chứng ñược báo cáo trong bộ câu hỏi triệu chứng ở thời ñiểm nền (0 tháng) và lần khám tháng 12 (tỉ lệ phần trăm phụ nữ) LNG 0 ðau bụng/lưng 34.3 Nhức ñầu 56.6 Trứng cá 39.4 Căng ngực 33.2 Phù 16.2 Tăng cân 14.1 Trầm cảm 45.5 Bứt rứt 57.6 Thay ñổi khí sắc 52.5 a Khác biệt giữa 2 nhóm ở 12 tháng.

IUS 12 tháng 54.7 60 58.7 36.7 26.7 28 45.3 52 57.3

OC 0 37.6 56.4 45.5 35.7 12.9 10.9 30.7 47.5 49.5

12 tháng 40 60 44 18.7 12 21.3 29.3 49.3 46.7

giá trị pa 0.007 0.73 0.024 0.12 0.028 0.28 0.14b 0.6 0.23

Ở thời ñiểm nền p = 0.046 giữa 2 nhóm.

Tác dụng phụ phổ biến nhất ñược báo trong ñợt nghiên cứu là ñau bụng và nhức ñầu. Kết quả của bộ câu hỏi triệu chứng ñược trình bày trong bảng 3. Khác với cảm nhận chủ quan phù và tăng cân ở trong nhóm LNG IUS, chỉ có nhóm OC có sự gia tăng nhẹ nhưng có ý nghĩa thống kê của trung vị trọng lượng (từ 61 lên 62 kg, P = 0.002). Không có sự khác biệt có ý nghĩa ñược quan sát ñối với bộ câu hỏi về tình dục cho cả 2 nhóm trong trong nghiên cứu.

Hình. 1. Số trung vị của ngày ra huyết (▪) và ra huyết lấm tấm ( ) trong giai ñoạn 90 ngày trong nhóm LNG (A) và nhóm OC (B). Sự cải thiện của thống kinh ñược cảm nhận ở nhóm IUS. Vào thời ñiểm bắt ñầu, 69.7% ñối tượng có báo cáo thống kinh, và vào cuối nghiên cứu là , 51.4%. Số liệu tương ứng trong nhóm OC là 51.5% và 58.7% (p = 0.021 giữa 2 ñiều trị). 92% ñối tượng phụ nữ trong nhóm OC có kinh nguyệt ñều trong suốt nghiên cứu, trong khi nhóm LNG IUS tỉ lệ phụ nữ có kinh nguyệt ñều giảm xuống từ 88.9 (thời ñiểm ban ñầu) còn 26.7 (lần khám tháng 12). Dù vậy, ra huyết và ra huyết nhẹ giữa kì kinh giảm có ý nghĩa thống kê trong năm nghiên cứu ở nhóm LNG. Giảm ra huyết ñược ñánh giá chủ quan ñược báo cáo ở tỉ lệ cao hơn có ý nghĩa thống kê ở phụ nữ trong nhóm IUS so với nhóm OC (49.3 vs. 22%, P = 0.001). Số ngày xuất huyết giảm ở cả 2 nhóm nhưng có ý nghĩa thống kê nhiều hơn trong nhóm LNG IUS (p = 0.001)(Hình 1). Trong 3 tháng cuối, 20.9% phụ nữ sử dụng LNG IUS bị bế kinh (amenorrhea), và một ñối tượng ở nhóm OC. 6

19 phụ nữ trong tổng số 94 phụ nữ ban ñầu trong nhóm LNG IUS chấm dứt nghiên cứu trước thời ñiểm cuối 12 tháng quan sát và 27 trong tổng số 99 trong nhóm OC. Tỉ lệ chấm dứt vào 12 tháng (trên100) tương ứng là 79.8 và 72.7 (p = 0.28). Tỉ lệ chấm dứt và lí do ñược trình bày trong Bảng 4. ðau là lí do chấm dứt dẫn ñầu ở trong nhóm IUS. Phần lớn các trường hợp chấm dứt vì lí do này (4 trên 6) xảy ra trong 3 tháng ñầu tiên sau khi ñặt vòng. Trong nhóm OC, ñau dẫn ñến không tiếp tục sử dụng ở tỉ lệ thấp hơn có ý nghĩa thống kê (p = 0.012). Trong 3 tháng cuối của giai ñoạn nghiên cứu, không có dừng nghiên cứu ở nhóm LNG IUS. Ở nhóm “Lí do y khoa khác - other medical reasons,” là 2 trường hợp ñặt vòng không thành công ở nhóm LNG IUS, và tăng khí hư (huyết trắng) ở nhóm OC. Ác dụng phụ do hormon là lí do y khoa chủ yếu của dừng nghiên cứu ở nhóm OC. Tỉ lệ dừng nghiên cứu do lí do cá nhân (39% trong tổng số trường hợp dừng nghiên cứu trong dân số nghiên cứu) chủ yếu là do ñối tượng di chuyển chỗ ở và do ñó khó có thể ñi tái khám.

Bảng 4. Tỉ lệ chấm dứt nghiên cứu và lí do trong 12 tháng quan sát

Lí do ðau Hormon Ra huyết Ra huyết nhẹ Tụt vòng Lí do y khoa khác Muốn có thai Lí do cá nhân Tổng số

LNG IUS (n) 6 4 2 0 1 2 0 4 18

Tỉ lệ chấm dứt cho 100 6.66 4.95 2.52 0 1.2 2.13 0 4.56

OC (n) 0 9 0 1 KAD 1 2 14 27

Tỉ lệ chấm dứt cho 100 0 9.75 0 1.25

giá trị p giữa 2 nhóm 0.012 0.18 0.16 0.31

1.09 2.56 15.35

0.53 0.16 0.02

n = số người bỏ cuộc; KAD= Không áp dụng. Vào lúc chấm dứt nghiên cứu hay dừng nghiên cứu sớm, ñối tượng ñược hỏi về sự hài lòng của phương pháp tránh thai sử dụng. Trong nhóm LNG IUS, 89.7%, và 87.7% trong nhóm OC, ñược ñánh giá phương pháp họ sử dụng là rất tốt (p = 0.36 giữa 2 nhóm). 87% của nhóm LNG IUS và 68% của nhóm OC (p = 0.003) hoàn tất nghiên cứu có ý muốn tiếp tục với cùng phương pháp.

4. Bàn luận Nghiên cứu này là một nghiên cứu ñầu tiên trong số những phụ nữ chưa sinh con trong ñó phương pháp tránh thai phổ biến nhất ở lứa tuổi này, OCs, ñược so sánh với LNG IUS. Nghiên cứu trước ñó trên LNG IUS ñã bao gồm những phụ nữ lứa tuổi sinh ñẻ ñã có con và ñã có nghiên cứu so sánh với dụng cụ tử cung ñồng (copper IUDs). Các bác sĩ tin rằng việc ñặt dụng cụ tử cung (IUD/IUS) là ñau ñớn và khó cho phụ nữ chưa sinh con, nếu không nói là không thể. ðau vừa ñến ñau nhiều lúc ñặt vòng chỉ cảm nhận bởi 58.5% của những phụ nữ trong nghiên cứu này. Tỉ lệ này cao hơn so với nhóm phụ nữ ñã có con (18.7%) [13]. Bác sĩ ñặt vòng khó khăn trong 14.9% trường hợp, và tỉ lệ này tương ñương với tỉ lệ (15.4%) trong báo cáo của Anderson trong nghiên cứu ña trung tâm ở châu Âu (European multicenter study) trong ñó với dụng cụ tử cung ñồng và LNG IUS ñược so sánh[14]. Việc ñặt DCTC ñồng (copper IUD) dễ hơn ñáng kể, khó khăn chỉ cảm nhận bởi 3.5% trường hợp [14]. Trong dân số nghiên cứu này, phần lớn các phụ nữ ñã sinh con (92.6%), và ña số trên 25 tuổi [15]. ðường kính của ống (insertion tube) của LNG IUS có lẽ giải thích ñược một phần sự khó khăn. Trong nghiên cứu này, việc ñặt vòng bị thất bại trong 2 trường hợp (2.1%) mặc dù có ñánh giá kích thước tử cung trước khi ñặt vào. Trong 8

nghiên cứu của Sivin et al., trong ñó gồm các phụ nữ lớn tuổi hơn và ñã có con, tỉ lệ ñặt vòng thất bại là 1% [13]. Một vòng bị tụt trong nghiên cứu này. Một tỉ lệ lớn hơn, 3,5% ñã ñược báo cáo trong một nhóm phụ nữ ở lứa tuổi tương tự (<25 years) [15]. Người ta biết rõ là mỗi ñợt viêm tiểu khung (PID) gia tăng nguy cơ có thai ngoài tử cung và vô sinh [16 và 17]. Do ñó sẽ không chấp nhận ñược nếu phương pháp tránh thai sử dụng gia tăng nguy cơ nhiễm khuẩn ở người sử dụng. Trong nghiên cứu gần ñây, tiền sử sử dụng DCTC ñồng (copper IUD) không liên quan ñến gia tăng nguy cơ tắc vòi dẫn trứng ở phụ nữ chưa có thai trong khi ñó nhiễm chlamydia có liên quan[18]. Có gợi ý là OCs có thể che ñậy triệu chứng của nhiễm chlamydia, và do ñó kéo dài thời gian chẩn ñoán và ñiều trị [19]. Trong nghiên cứu này, vào lúc sàng lọc, 4 trong tổng số 200 (2%) các ñối tượng nghiên cứu có kết quả xét nghiệm chlamydia dương tính. ðây là con số thấp hơn con số ñược trình bày cho dân số có cùng tuổi với tỉ lệ lưu hành trung bình là 10% [20]. Do ñó, nếu IUD hay LNG IUS ñược sử dụng làm phương pháp tránh thai cho phụ nữ trẻ cần phải sàng lọc chlamydia trước khi ñặt vòng. ðặt vòng và tuần ñầu tiên sau ñó có nguy cơ nhiễm khuẩn. Trong nghiên cứu của Farley et al., với số liệu của 20,000 trường hợp ñặt DCTC (IUD), người ta biết rõ là nguy cơ của viêm vùng chậu gia tăng gấp 6 lần trong 20 ngày ñầu tiên sau ñặt vòng so với việc sử dụng tiếp tục [21]. Dự phòng kháng sinh ñã ñược gợi ý nhưng chưa quan sát ñược lợi ích có ý nghĩa thống kê [22]. Trong nghiên cứu này, ngay sau khi ñặt vòng và trong thời gian quan sát, không có viêm vùng chậu ñược nghi ngờ hay chẩn ñoán. LNG IUS ñã ñược cho thấy là có liên quan với giảm tỉ suất phát bệnh của viêm vùng chậu so với DCTC ñồng [5 và 6]. Một số cơ chế của việc giảm nguy cơ này có thể là do LNG IUS làm dịch nhày cổ tử cung dày hơn và nội mạc tử cung mỏng hơn và giảm ra huyết trong kinh nguyệt. ðau là lí do chính (6.7%) của việc ngừng sử dụng trong nhóm LNG IUS trong nghiên cứu này. Trong những nghiên cứuu trước, cả tỉ lệ ngừng sử dụng 12 tháng và 5 năm tích lũy do ñau và ra huyết cao hơn ở nhóm phụ nữ trẻ tuổi hơn [6 và 15]. Người ta cũng quan sát là tuổi trẻ hơn chứ không phải việc chưa có thai dẫn ñến việc ngừng sử dụng do ñau và vấn ñề ra huyết và nhiễm trùng [3 và 4]. Hình thái ra huyết ñược biết là thay ñổi với phần lớn phụ nữ trong tháng ñầu tiên sau khi ñặt LNG IUS [11]. Ra huyết thường xuyên và bất thường là phổ biến và sau ñó với thời gian sử dụng kéo dài, số ngày của ra huyết và ra huyết nhẹ giảm có ý nghĩa thống kê [6 và 11]. Trong nhóm lớn tuổi hơn, phụ nữ tuổi sinh ñẻ với LNG IUS, việc dừng sử dụng do vấn ñề ra huyết ñã ñược 9

báo cáo trong 5.8% ñối tượng trong năm ñầu tiên, và nó càng ngày càng hiếm hơn với thời gian sử dụng kéo dài [6 và 15]. Tỉ lệ dừng 1 năm do ra huyết thấp hơn có ý nghĩa (2.5%) trong nghiên cứu này. Một giải thích cho việc ít dừng sử dụng và tuân thủ tốt hơn trong nghiên cứu này là với nhiều kinh nghiệm sử dụng LNG IUS, các cán bộ kế hoạch hóa gia ñình ñã biết tham vấn cẩn thận cơ bản và biết cách tham vấn. Tầm quan trọng của việc thông tin về cơ chế tác dụng của LNG IUS và hình thái ra huyết không thể xem nhẹ. Trong thông tin này, cần phải bao gồm khả năng bế kinh (amenorrhea), bởi vì không ra huyết có thể gây thắc mắc và dẫn ñến lo lắng. Trong một nghiên cứu Hà Lan, 57% phụ nữ trẻ (15–19 tuổi) có thái ñộ xấu ñối với bế kinh, so với 25% có thái ñộ tốt [23]. Dù vậy, ña số các phụ nữ trẻ này thích ra huyết ít thường xuyên hơn 1 lần mỗi tháng. Các tác dụng phụ có liên quan ñến hormone như trứng cá, tóc nhờn và phù ñược báo cáo nhiều hơn ở nhóm phụ nữ sử dụng LNG IUS hơn nhóm dùng OC. Trong những nghiên cứu trước ñó ở phụ nữ lớn tuổi hơn sử dụng LNG IUS, tần suất than phiền về hormone không phụ thuộc vào tuổi [6 và 15]. Trong nghiên cứu này, tác dụng phụ của hormone dẫn ñến dừng sử dụng nhiều hơn trong nhóm OC so với nhóm LNG IUS (9.75 so với 4.95 per 100). ðiều hiển nhiên là dễ dừng sử dụng OCs hơn LNG IUS. Người ta báo cáo rằng 16–32% phụ nữ dùng OCs dừng sử dụng trong vòng 6 tháng ñầu tiên và phần lớn chuyển sang dùng phương pháp ít tin cậy hơn [24]. Sự thỏa mãn với LNG IUS ở 12 tháng tốt hơn so với nhóm OCs, và 88% sẵn sàng tiếp tục sử dụng sau thời kì nghiên cứu. Trong nhóm phụ nữ dưới 25 tuổi, Luukkainen et al. báo tỉ lệ tiếp tục sử dụng 1 năm là 71.9%, và thấp hơn so với các nhóm tuổi lớn hơn [15]. Ngay cả sau 1 năm sử dụng, tỉ lệ dừng sử dụng tiếp tục vẫn nhiều hơn ở nhóm phụ nữ tuổi trẻ. Mặc dù có sự e dè chung của các bác sĩ phụ khoa và người làm công tác kế hoạch hóa gia ñình ñối với tránh thai với DCTC (intrauterine contraception), nghiên cứu này thấy một viễn cảnh khác. Phụ nữ trẻ có thể có lợi từ việc sử dụng phương pháp tránh thai dài hạn có hiệu quả mà không cần nhớ và cố gắng mỗi ngày. Hơn nữa, LNG IUS giảm chảy máu và ñau. ðối với một số phụ nữ trẻ, sự phóng thích progestin trong tử cung (intrauterine progestin delivery) có thể phục vụ cho mục ñích ñiều trị các trường hợp ra huyết bệnh lí chứ không chỉ ñơn thuần là tránh thai. Với sự tham vấn cẩn thận về khả năng ra huyết bất thường vào ñầu nghiên cứu và tác dụng của của hormone, những lo lắng không cần thiết có thể giảm ñi và cải thiện sự tuân thủ. Không có nguy cơ nhiễm khuẩn liên quan với sử dụng LNG IUS, và nguy cơ thấp hơn so với DCTC ñồng (copper IUDs) [3, 6 và 15]. Dù vậy, không ñược quên các thông tin về viêm tiểu khung (PID), bệnh lây truyền qua tình dục (STDs) và việc phòng ngừa bởi vì việc bảo tồn khả năng sinh ñẻ là 10

quan trọng nhất ñối với phụ nữ chưa sinh con trẻ. Trong nhóm phụ nữ ñược thông tin và chọn lọc, LNG IUS là một phương pháp tránh trai khác, dài hạn, an toàn và có hiệu quả.

Tài liệu tham khảo 1. L.A. Panser và W.R. Phipps, Type of oral contraceptive in relation to acute, initial episodes of pelvic inflammatory disease. Contraception 43 (1991), pp. 91–99. 2. F. Grodstein và K.J. Rothman, Epidemiology of pelvic inflammatory disease. Epidemiology 5 (1994), pp. 234–242. 3. T. Luukkainen, N.-C. Nielsen, K.-G. Nygren và T. Pyörälä, Nulliparous women, IUD và pelvic infection. Ann Clin Res 11 (1979), pp. 121–124. 4. J. Diaz, A.M. Pinto Neto, L. Bahamondes, M. Diaz, X.E. Arce và S. Castro, Performance of copper T 200 in parous adolescents: are copper IUDs suitable for these women?. Contraception 48 (1993), pp. 23–28. 5. J. Toivonen, T. Luukkainen và H. Allonen, Protective effect of intrauterine release of levonorgestrel on pelvic infection: three years′ comparative experience of levonorgestrel- và copper-releasing intrauterine devices. Obstet Gynecol 77 (1991), pp. 261–264. 6. K. Andersson, V. Odlind và G. Rybo, Levonorgestrel releasing và copper releasing (Nova T) IUDs during five years of use. A randomized comparative study. Contraception 49 (1994), pp. 56–72. 7. I. Milsom, G. Rybo và G. Lindstedt, The influence of copper surface area on menstrual blood loss và iron status in women fitted with an IUD. Contraception 41 (1989), pp. 271–281. 8. A. Bergkvist và G. Rybo, Treatment of menorrhagia with intrauterine release of progesterone. Br J Obstet Gynaecol 90 (1983), pp. 255–258. 9. I. Milsom, K. Andersson, B. Andersch và G. Rybo, Comparison of flurbiprofen, tranexamic acid và a levonorgestrel-releasing intrauterine device in treatment of idiopathic menorrhagia. Am J Obstet Gynecol 164 (1991), pp. 879–883.

10. I. SivinInternational Committee for Contraception Research và J. Stern, Health during prolonged use of levonorgestrel 20 µg/d và copper TCu 380Ag intrauterine contraceptive devices: a multicenter study. Fertil Steril 61 (1994), pp. 70–77. 11. J. Suvisaari và P. Lähteenmäki, Detailed analysis of menstrual bleeding patterns after postmenstrual và postabortal insertion of copper IUD or a levonorgestrel-releasing intrauterine system. Contraception 54 (1996), pp. 201–208. 12. E.M. Belsey và T.M.M. Farley, The analysis of menstrual bleeding patterns: a review. Contraception 38 (1988), pp. 129–156. 13. I. Sivin, S. El Mahgoub, T. McCarthy et al., Long-term contraception with the levonorgestrel 20 mcg/day (LNG 20) và the copper T 380Ag intrauterine device: a five-year randomized study. Contraception 42 (1990), pp. 361–378. 14. Andersson K. Intrauterine release of levonorgestrel, a contraceptive và therapeutical system. Thesis, University of Gothenburg, Sweden, 1993 15. T. Luukkainen, H. Allonen, M. Haukkamaa et al., Effective contraception with the levonorgestrel-releasing intrauterine device: 12-month report of a European multicenter study. Contraception 36 (1987), pp. 160–179. 16. P.E. Munday, Clinical aspects of pelvic inflammatory disease. Hum Reprod 12 Suppl (1997), pp. 121–126. 17. L. Weström, Incidence, prevalence và trends of acute pelvic inflammatory disease và its consequences in industrialized countries. Am J Obstet Gynecol 138 (1980), pp. 880–892. 18. D. Hubacher, R. Lara-Ricalde, D.J. Taylor et al., Use of copper intrauterine devices và the risk of tubal infertility among nulligravid women. N Engl J Med 345 (2001), pp. 561–567. 19. R.B. Ness, L.M. Keder, D.E. Soper et al., Oral contraception và the recognition of endometritis. Am J Obstet Gynecol 176 (1997), pp. 580–585. 20. J. Henry-Suchet, A. Sluzhinska và D. Serfaty, Chlamydia trachomatis screening in familyplanning centers: a review of cost/benefit evalutions in different countries. Eur J Contracept Reproduct Health Care 1 (1996), pp. 301–309. 12

21. T.M.M. Farley, M.J. Rosenberg, P.J. Rowe, J.-H. Chen và O. Meirik, Intrauterine devices và pelvic inflammatory disease: an international perspective. Lancet i (1992), pp. 785–788. 22. D.A. Grimes và K.F. Schulz, Prophylactic antibiotics for intrauterine device insertion: a meta-analysis of the randomized controlled trials. Contraception 60 (1999), pp. 57–63. 23. I. den Tonkelaar và B.J. Oddens, Preferred frequency và characteristics of menstrual bleeding in relation to reproductive status, oral contraceptive use, và hormone replacement therapy use. Contraception 5 (1999), pp. 357–362. 24. M.J. Rosenberg và M.S. Waugh, Oral contraceptive discontinuation: a prospective evaluation of frequency và reasons. Am J Obstet Gynecol 179 (1998), pp. 577–582.

U S E O F C O P P E R I N T R AU T E R I N E D EV I C E S A N D T H E R I S K O F T U BA L I N F E R T I L I T Y A M O N G N U L L I G R AV I D WO M E N

USE OF COPPER INTRAUTERINE DEVICES AND THE RISK OF TUBAL INFERTILITY AMONG NULLIGRAVID WOMEN DAVID HUBACHER, PH.D., ROGER LARA-RICALDE, M.D., DOUGLAS J. TAYLOR, PH.D., FERNANDO GUERRA-INFANTE, PH.D., AND RAYMUNDO GUZMÁN-RODRÍGUEZ, M.D.

ABSTRACT Background Previous studies of intrauterine devices (IUDs), many of which are no longer in use, suggested that they might cause tubal infertility. The concern that IUDs that contain copper — currently the most commonly used type — may increase the risk of infertility in nulligravid women has limited the use of this highly effective method of birth control. Methods We conducted a case–control study of 1895 women recruited between 1997 and 1999. We enrolled 358 women with primary infertility who had tubal occlusion documented by hysterosalpingography, as well as 953 women with primary infertility who did not have tubal occlusion (infertile controls) and 584 primigravid women (pregnant controls). We collected information on the women’s past use of contraceptives, including copper IUDs, previous sexual relationships, and history of genital tract infections. Each woman’s blood was tested for antibodies to Chlamydia trachomatis. We used stratified analyses and logistic regression to assess the association between the previous use of a copper IUD and tubal occlusion. Results In analyses involving the women with tubal occlusion and the infertile controls, the odds ratio for tubal occlusion associated with the previous use of a copper IUD was 1.0 (95 percent confidence interval, 0.6 to 1.7). When the primigravid women served as the controls, the corresponding odds ratio was 0.9 (95 percent confidence interval, 0.5 to 1.6). Tubal infertility was not associated with the duration of IUD use, the reason for the removal of the IUD, or the presence or absence of gynecologic problems related to its use. The presence of antibodies to chlamydia was associated with infertility. Conclusions The previous use of a copper IUD is not associated with an increased risk of tubal occlusion among nulligravid women, whereas infection with C. trachomatis is. (N Engl J Med 2001;345:561-7.) Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society.

NTRAUTERINE devices (IUDs) have long been believed to cause pelvic inflammatory disease and subsequent tubal infertility. Many IUDs were withdrawn from the market in the United States and other countries because of concern about safety, and the use of one — the Dalkon Shield — was eventually shown to be strongly associated with pelvic inflammatory disease. Copper-containing IUDs were first approved for use in the United States in 1976 and are still being marketed. Lingering con-

cern about the potential risks of IUDs has discouraged women — particularly those who have never been pregnant — from using even copper devices. Research on IUDs in the 1970s and 1980s was marked by confusion and controversy. Two early reports from the Women’s Health Study in the United States showed that the use of an IUD increased the risk of pelvic inflammatory disease by at least 60 percent,1,2 although subsequent reanalyses suggested a less marked increase in risk.3-5 The Oxford Family Planning Association contraceptive study6,7 initially reported that IUD use increased the risk of pelvic inflammatory disease by a factor of 10; however, a refined analysis using better comparison groups and separating results according to the type of device found no significant increase in the risk of pelvic inflammatory disease with medicated devices such as copper IUDs.8 More recent studies by the World Health Organization9 and by a team of researchers in the United States10 found that the incidence of pelvic inflammatory disease among IUD users is less than 2 episodes per 1000 years of use, consistent with conservative estimates of the incidence of pelvic inflammatory disease in the general population.11 A recent meta-analysis of 36 studies concluded that the use of any IUD is positively associated with pelvic inflammatory disease.12 Good evidence suggests that the increase in the risk of pelvic inflammatory disease associated with IUD use is related only to the process of inserting the device and that after the first month of use, the risk of infection is not significantly higher than that in women without IUDs.13 The recognized association between pelvic inflammatory disease and tubal infertility14 has aroused some concern that the use of an IUD may lead to this complication. Two case–control studies in the United States published more than 15 years ago15,16 reported positive associations between IUD use and tubal infertility. In subanalyses evaluating the risk according to the type of IUD used, copper devices were reported to increase the risk of tubal infertility in one study16 (though only among women with more than one sexual partner) but not in the other15; however, later reanalysis of the data in the second study suggested an increased risk of infertility associated From Family Health International, Research Triangle Park, N.C. (D.H., D.J.T.); and the National Perinatology Institute, Mexico City, Mexico (R.L.-R., F.G.-I., R.G.-R.). Address reprint requests to Dr. Hubacher at Family Health International, P.O. Box 13950, Research Triangle Park, NC 27709, or at dhubacher@fhi.org.

N Engl J Med, Vol. 345, No. 8 · August 23, 2001 · www.nejm.org · 561 Downloaded from www.nejm.org at UC SHARED JOURNAL COLLECTION on May 10, 2007 . Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

The Ne w E n g l a nd Jo u r n a l o f Me d ic ine

with the copper IUD.17 Since then, numerous case– control studies18-21 and cohort studies 22-25 have attempted to clarify the relation, but controversy has persisted. METHODS We conducted an unmatched case–control study in three public hospitals in Mexico City, Mexico (the National Perinatology Institute, Gynecology and Obstetrics Hospital Number 4 of the Mexican Social Security Institute, and the Women’s Hospital). All consecutive nulligravid, infertile women 18 years of age or older who were scheduled for diagnostic hysterosalpingography were invited to participate. Infertility was defined by the failure to conceive after one year or more of unprotected intercourse. Criteria for exclusion included previous pregnancy, tubal sterilization, and previous diagnostic laparoscopy. After undergoing hysterosalpingography, the infertile women were classified on the basis of the radiologic evidence as women with tubal occlusion (case subjects) or as infertile controls. From the same hospitals, we recruited a second control group consisting of primigravid women in their first or second trimester. In face-to-face interviews lasting an average of 20 minutes, all participants were asked about their past use of contraceptives, previous sexual relationships, and history of genital tract infections; the interviews with the infertile women were conducted before they knew whether they had tubal occlusion. The instruments for recording the results of hysterosalpingography were adapted from the recommendations of the American Fertility Society (now the American Society for Reproductive Medicine). 26 Participants also donated a sample of blood to be tested for antibodies to Chlamydia trachomatis. The institutional review boards of Family Health International and the participating hospitals approved the study; written informed consent was obtained from all enrolled women. Recruitment began in September 1997 and was completed in October 1999; data analysis was completed in December 2000. We recruited 1311 infertile women (358 women with tubal occlusion and 953 controls) and 584 pregnant controls; fewer than 5 percent of the women who met the eligibility criteria declined to participate. We designed the study to have 90 percent power to detect a doubling of the risk of tubal occlusion with IUD use in analyses involving the infertile controls; the study had 87 percent power to detect a doubling of the risk in analyses involving the pregnant controls (two-sided test, 0.05 alpha level).27 If we set the power at the standard 80 percent level, we had enough study subjects to detect odds ratios of 1.8 and 1.9 in analyses involving the infertile controls and the pregnant controls, respectively. Before recruitment began, the radiologists met to standardize their approach to classifying tubal pathology. Tubal occlusion was diagnosed if a water-based contrast medium failed to spill from either tube into the peritoneal cavity. Fluoroscopy was used, and the last films were taken 15 minutes after the contrast medium had been injected. The radiologists were unaware of the information collected in the women’s interviews. Serologic tests for detecting antibodies to chlamydia are accepted measures of past infection.28-30 An indirect fluorescent IgG antibody–staining kit (Hemagen Diagnostics, Columbia, Md.) was used to process the serum samples. As in previous studies using these kits, samples that tested positive at dilutions of 1:256 were considered diagnostic of past exposure to C. trachomatis.31 All serum samples were processed as recommended by the manufacturer. Our primary exposure variable was the previous use or nonuse of an IUD containing copper. Other variables that were considered as possibly predictive of tubal infertility included the presence or absence of antibodies to C. trachomatis, the number of lifetime sexual partners, the presence or absence of a history of genital tract infections, the presence or absence of a history of gynecologic symptoms suggestive of infection, the past use or nonuse of other methods of contraception, family income, education, employment status, and the presence or absence of a history of coitus during the teenage years. Regarding their most recent sexual partners

(up to six), the women were asked about the length of the relationship and whether they believed their partners had engaged in concurrent sexual relations with other women. To adjust for age, we used the age when the infertile women first suspected they were unable to conceive and the age when the pregnant women first began attempting to conceive. We excluded from the analyses exposure that occurred after the onset of infertility. We classified women into one of six mutually exclusive groups on the basis of use of contraceptive methods: no previous method (or rhythm or withdrawal), condoms only, vaginal spermicides only, hormonal methods only (oral or injectable contraceptives), condoms and hormonal methods, and IUDs (none of the women reported a history of diaphragm use). If a previous user of vaginal spermicides had also used one of the other methods, she was assigned to the group that used that other method. All women who had used an IUD reported having used a device containing copper. The vast majority of the copper IUDs used by the women in the study were T-shaped (containing either 220 mm 2 or 380 mm2 of copper surface). Data were collected on the duration of use of a given method, any gynecologic problems that occurred during its use, and the reasons for the discontinuation of its use. We calculated crude and adjusted odds ratios (with 95 percent confidence intervals) as measures of the association between IUD use and tubal occlusion. Logistic regression was used to control for other factors simultaneously.

RESULTS

The infertile women with tubal occlusion (case subjects) and the infertile controls were similar in terms of level of education, employment status, family income, and number of months spent attempting to conceive (Table 1). As compared with the women with tubal occlusion, the pregnant controls were younger, better educated, and less likely to work outside the home and had lower family incomes. The prevalence of the possible risk factors for tubal occlusion was similar among the women with tubal occlusion and the infertile controls (Table 2). However, as compared with the women with tubal occlusion, the pregnant controls had had more sexual partners, were more likely to report suspected infidelity by partners, and had lower rates of previous upper genital tract infection, symptoms of pelvic inflammatory disease, and positive tests for antibodies to chlamydia. When no previous contraceptive use was defined as the reference category, previous use of a copper IUD was not associated with an increased risk of tubal occlusion either in the analysis including the infertile controls (odds ratio, 1.0; 95 percent confidence interval, 0.6 to 1.6) or in the analysis including the pregnant controls (odds ratio, 0.7; 95 percent confidence interval, 0.4 to 1.2) (Table 3). In the latter analysis, women whose sexual partners used condoms had a 50 percent lower risk of tubal occlusion than those who used no contraception. Similarly, when no previous IUD use was defined as the reference category, previous use of a copper IUD was not associated with tubal occlusion in the analyses including either the infertile controls (odds ratio, 1.0; 95 percent confidence interval, 0.6 to 1.7) or the pregnant controls (odds ratio, 0.9; 95 percent confidence interval, 0.5 to 1.6) (Table 4). A longer

562 · N Engl J Med, Vol. 345, No. 8 · August 23, 2001 · www.nejm.org Downloaded from www.nejm.org at UC SHARED JOURNAL COLLECTION on May 10, 2007 . Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

U S E O F C O P P E R I N T R AU T E R I N E D EV I C E S A N D T H E R I S K O F T U BA L I N F E R T I L I T Y A M O N G N U L L I G R AV I D WO M E N

TABLE 1. SELECTED CHARACTERISTICS OF AND PREGNANT WOMEN. INFERTILE WOMEN WITH TUBAL OCCLUSION (N=358)

CHARACTERISTIC

THE INFERTILE

INFERTILE CONTROLS (N=953)

PREGNANT CONTROLS (N=584)

TABLE 2. POSSIBLE RISK FACTORS

RISK FACTOR

FOR

INFERTILE WOMEN WITH TUBAL OCCLUSION (N=358)

TUBAL OCCLUSION.

INFERTILE CONTROLS (N=953)

PREGNANT CONTROLS (N=584)

no. (%) no. (%)

Age at interview*† «24 yr 25–29 yr 30–34 yr »35 yr Adjusted age†‡ «24 yr 25–29 yr 30–34 yr »35 yr Years of education§ «6 7–11 12–14 »15 Employed outside home¶ No Yes Family income† «Median >Median Median no. of months attempting to conceive

59 139 135 25

(16.5) (38.8) (37.7) (7.0)

210 409 289 45

(22.0) (42.9) (30.3) (4.7)

321 121 68 74

(55.0) (20.7) (11.6) (12.7)

194 109 51 4

(54.2) (30.4) (14.2) (1.1)

530 324 91 8

(55.6) (34.0) (9.5) (0.8)

347 117 58 62

(59.4) (20.0) (9.9) (10.6)

55 140 117 46

(15.4) (39.1) (32.7) (12.8)

118 377 335 123

(12.4) (39.6) (35.2) (12.9)

50 252 196 86

(8.6) (43.2) (33.6) (14.7)

228 (63.7) 130 (36.3)

634 (66.5) 318 (33.4)

416 (71.2) 168 (28.8)

174 (48.6) 184 (51.4) 48

443 (46.5) 510 (53.5) 48

364 (62.3) 220 (37.7) 4

*P=0.008 by the chi-square test for the comparison between the women with tubal occlusion and the infertile controls. †P=0.001 by the chi-square test for the comparison between the women with tubal occlusion and the pregnant controls. ‡The adjusted age is the age when an infertile woman first suspected she was infertile or the age when a pregnant control first tried to conceive. §P=0.01 by the chi-square test for the comparison between the women with tubal occlusion and the pregnant controls. ¶P=0.02 by the chi-square test for the comparison between the women with tubal occlusion and the pregnant controls. Data were missing for one infertile control.

No. of sexual partners*† 1 2 3 or 4 »5 Suspicion that a partner was unfaithful‡ No or don’t know Yes History of upper genital tract infection§ No Yes History of lower genital tract infection¶ No Yes Previous symptoms of pelvic inflammatory disease¿** No Yes Antibodies to Chlamydia trachomatis¿ No Yes Previous use of any contraceptive method No Yes Previous use of a copper IUD†† No Yes

234 79 39 6

(65.4) (22.1) (10.9) (1.7)

684 168 83 18

(71.8) (17.6) (8.7) (1.9)

343 138 66 37

(58.7) (23.6) (11.3) (6.3)

279 (77.9) 79 (22.1)

757 (79.4) 196 (20.6)

420 (71.9) 164 (28.1)

348 (97.2) 10 (2.8)

923 (96.9) 30 (3.1)

582 (99.7) 2 (0.3)

336 (93.9) 22 (6.1)

874 (91.7) 79 (8.3)

556 (95.2) 28 (4.8)

193 (53.9) 165 (46.1)

494 (51.8) 459 (48.2)

471 (80.7) 113 (19.3)

221 (61.7) 137 (38.3)

616 (64.6) 337 (35.4)

452 (77.4) 132 (22.6)

206 (57.5) 152 (42.5)

556 (58.3) 397 (41.7)

319 (54.6) 265 (45.4)

335 (93.6) 23 (6.4)

896 (94.0) 57 (6.0)

544 (93.2) 40 (6.8)

*P=0.006 by the chi-square test for the comparison between the women with tubal occlusion and the pregnant controls. †For infertile women, data are the number of different partners before a fertility problem was suspected. ‡P=0.04 by the chi-square test for the comparison between the women with tubal occlusion and the pregnant controls.

duration of use of a copper IUD, the removal of the IUD because of side effects, and a history of gynecologic symptoms during the use of a copper IUD were not associated with increased odds of tubal occlusion. The presence of antibodies to C. trachomatis among women who had not used a copper IUD was associated with tubal occlusion (odds ratio, 2.4; 95 percent confidence interval, 1.7 to 3.2) in the analysis including the pregnant controls (Table 5). Among women who had used an IUD, there was no significant association between antibodies to C. trachomatis and tubal infertility, but there were relatively few women in this group. We considered using a broader definition of a case to include either tubal occlusion or adhesions, but hysterosalpingography has a limited ability to identify adhesions.32,33 To address the concern that our case

§P=0.002 by Fisher’s exact test for the comparison between the women with tubal occlusion and the pregnant controls. The woman recalled receiving a diagnosis of pelvic inflammatory disease, endometritis, adnexitis, or salpingitis. ¶The woman recalled receiving a diagnosis of trichomoniasis, genital herpes, gonorrhea, syphilis, chlamydia, cervicitis, or nonspecific leukorrhea. ¿P=0.001 by Fisher’s exact test for the comparison between the women with tubal occlusion and the pregnant controls. **Symptoms of pelvic inflammatory disease include intermenstrual abdominal pain, dyspareunia, or pain during a pelvic exam. ††IUD denotes intrauterine device. For infertile women, data are for use before the suspected onset of infertility.

group was defined too narrowly because we excluded women who had adhesions only, we performed an additional analysis. This analysis involved reclassifying as case subjects the infertile controls who had no occlusion but had adhesions identified on hysterosalpingography and positive serologic tests for C. tra-

N Engl J Med, Vol. 345, No. 8 · August 23, 2001 · www.nejm.org · 563 Downloaded from www.nejm.org at UC SHARED JOURNAL COLLECTION on May 10, 2007 . Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

The Ne w E n g l a nd Jo u r n a l o f Me d ic ine

TABLE 3. PREVIOUS USE

CONTRACEPTIVES USED

CONTRACEPTIVES

INFERTILE WOMEN WITH TUBAL OCCLUSION (N=357)

AND THE

INFERTILE CONTROLS (N=948)

RISK

TUBAL OCCLUSION.*

ODDS RATIO (95% CI)

no. (%)

No method‡ Condoms only Hormonal methods only Condoms or hormonal methods Any copper IUD

222 48 33 31 23

(62.2) (13.4) (9.2) (8.7) (6.4)

PREGNANT CONTROLS (N=583)

ODDS RATIO (95% CI)†

no. (%)

583 135 73 100 57

(61.5) (14.2) (7.7) (10.5) (6.0)

1.0 0.9 1.2 0.8 1.0

(0.6–1.3) (0.7–1.8) (0.5–1.3) (0.6–1.6)

319 123 41 60 40

(54.7) (21.1) (7.0) (10.3) (6.9)

1.0 0.5 1.1 0.6 0.7

(0.3–0.7) (0.7–1.8) (0.4–1.1) (0.4–1.2)

*For infertile women, data represent the method used before the women suspected a fertility problem. Contraceptive methods include hormonal methods (oral contraceptives and injectables), vaginal spermicides or gels, condoms, and intrauterine devices (IUDs). The categories were mutually exclusive. One woman with tubal occlusion, five infertile controls, and one pregnant control, all of whom previously used only vaginal spermicide or gel, were excluded from this analysis. Women who used vaginal spermicide or gel in addition to other contraceptives are included in the categories for the other contraceptive methods. The ratios have been adjusted for age, income, number of sexual partners, years of education, and history of sexual intercourse during the teenage years. CI denotes confidence interval. †The odds ratios are for the comparison between the pregnant controls and the infertile women with tubal occlusion. ‡Women with no previous use of contraception served as the reference group. Users of the rhythm method and withdrawal are included in this category.

TABLE 4. HISTORY

PREVIOUS USE

OF A

USE

COPPER IUD

OF A

COPPER IUD

INFERTILE WOMEN WITH TUBAL OCCLUSION (N=358)

AND THE

INFERTILE CONTROLS (N=953)

RISK

TUBAL OCCLUSION.*

ODDS RATIO (95% CI)

no. (%)

No Yes Duration of use «6 mo 7–12 mo »13 mo IUD removed because of side effects Yes No Gynecologic problems during use Yes No

PREGNANT CONTROLS (N=584)

ODDS RATIO (95% CI)†

no. (%)

335 (93.6) 23 (6.4)

896 (94.0) 57 (6.0)

1.0 1.0 (0.6–1.7)

544 (93.2) 40 (6.8)

1.0 0.9 (0.5–1.6)

9 (2.5) 6 (1.7) 8 (2.2)

27 (2.8) 15 (1.6) 15 (1.6)

0.8 (0.4–1.8) 1.1 (0.4–2.8) 1.3 (0.6–3.2)

11 (1.9) 8 (1.4) 21 (3.6)

1.4 (0.6–3.6) 1.0 (0.3–3.0) 0.6 (0.3–1.4)

11 (3.1) 12 (3.4)

33 (3.5) 24 (2.5)

0.8 (0.4–1.7) 1.3 (0.6–2.7)

13 (2.2) 27 (4.6)

1.4 (0.6–3.2) 0.7 (0.3–1.4)

16 (4.5) 7 (2.0)

41 (4.3) 16 (1.7)

1.0 (0.6–1.8) 1.1 (0.4–2.6)

21 (3.6) 19 (3.3)

1.2 (0.6–2.4) 0.6 (0.2–1.4)

*For infertile women, data represent the use of a copper intrauterine device (IUD) before the women suspected a fertility problem. In each analysis, the women with no previous use of a copper IUD served as the reference group. The odds ratios have been adjusted for age, income, number of sexual partners, years of education, and history of sexual intercourse during the teenage years. CI denotes confidence interval. †The odds ratios are for the comparison with the infertile women with tubal occlusion.

chomatis. Previous research suggests that serologic testing for chlamydia may improve the accuracy of the diagnosis of tubal disease when used in conjunction with, or even in place of, hysterosalpingography.34,35 After this reclassification, the adjusted odds ratios for tubal infertility associated with IUD use were 1.2

(95 percent confidence interval, 0.7 to 1.9) for the analysis including the infertile controls and 1.0 (95 percent confidence interval, 0.6 to 1.5) for that including the pregnant controls. Although hysterosalpingography is the standard method for evaluating tubal patency,36 it has some

564 · N Engl J Med, Vol. 345, No. 8 · August 23, 2001 · www.nejm.org Downloaded from www.nejm.org at UC SHARED JOURNAL COLLECTION on May 10, 2007 . Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

U S E O F C O P P E R I N T R AU T E R I N E D EV I C E S A N D T H E R I S K O F T U BA L I N F E R T I L I T Y A M O N G N U L L I G R AV I D WO M E N

TABLE 5. USE

OF A

IUD USE AND PRESENCE OF ANTIBODIES TO CHLAMYDIA

COPPER IUD,

THE PRESENCE OF ANTIBODIES TO AND THE RISK OF TUBAL OCCLUSION.*

INFERTILE WOMEN WITH TUBAL OCCLUSION (N=358)

INFERTILE CONTROLS (N=953)

CHLAMYDIA

PREGNANT CONTROLS (N=584)

ODDS RATIO (95% CI)

no. (%)

No use of a copper IUD Antibody-negative Antibody-positive Use of a copper IUD Antibody-negative Antibody-positive

TRACHOMATIS,

ODDS RATIO (95% CI)†

no. (%)

203 (56.7) 132 (36.9)

583 (61.2) 313 (32.8)

1.0 1.2 (0.9–1.6)

420 (71.9) 124 (21.2)

1.0 2.4 (1.7–3.2)

18 (5.0) 5 (1.4)

33 (3.5) 24 (2.5)

1.5 (0.8–2.8) 0.6 (0.2–1.5)

32 (5.5) 8 (1.4)

1.1 (0.6–2.1) 1.3 (0.4–4.1)

*For infertile women, data represent the use of a copper intrauterine device (IUD) before the women suspected a fertility problem. Antibody titers of 1:256 or greater were considered positive. For all comparisons, women with no use of a copper IUD and no antibodies to chlamydia served as the reference group. The ratios were adjusted for age, income, number of sexual partners, years of education, and history of sexual intercourse during the teenage years. CI denotes confidence interval. †The odds ratios are for the comparison with the infertile women with tubal occlusion.

diagnostic limitations that laparoscopy does not have. Of the 1311 infertile women in our study, only 321 (24 percent) underwent laparoscopy. Those with abnormal results on hysterosalpingography were twice as likely as women with negative results to undergo laparoscopy. Using the laparoscopy reports, we divided this subgroup into 185 women with any evidence of tubal disease, including adhesions, and 136 infertile controls with no evidence of tubal disease. The adjusted odds ratio for tubal infertility associated with previous IUD use was 1.5 (95 percent confidence interval, 0.7 to 3.5) in analyses including the infertile controls and 1.9 (95 percent confidence interval, 1.0 to 3.5) in analyses using the pregnant controls. DISCUSSION

Our finding that the use of a copper IUD was not a risk factor for tubal occlusion among nulligravid women contradicts some previous reports that aroused concern about future fertility in women who use copper IUDs.15,16 Given the media attention to the problems with the Dalkon Shield and the associated litigation in U.S. courts during the 1970s and 1980s, women who were infertile and had previously used an IUD may have been more inclined to investigate the cause of their condition than infertile women who had never used an IUD. Consequently, women with a history of IUD use may have been disproportionately represented in previous studies in the United States of women with tubal infertility. In contrast, our study was conducted in Mexico, where IUD use is well accepted and where such bias is unlikely to occur. Past research on this topic used only primigravid women as controls. We included an infertile control

group for several reasons. First, we wanted to ensure that the women with tubal occlusion came from the same population as the controls. Second, this approach minimizes bias due to the differential recall of IUD use according to diagnosis. We also included a control group of pregnant women to address the association between IUD use and the inability to conceive. Exposure to C. trachomatis has been cited as an important cause of tubal infertility.21,37 We found higher rates of positive tests for antibodies to chlamydia, a validated marker of past exposure,28-30 among women with tubal occlusion and among infertile controls than among pregnant women. A weakness of the antibody test is that it does not indicate whether exposure to C. trachomatis preceded the onset of tubal disease, although it is likely that it did. The fact that the prevalence of antibodies was similar among women with tubal occlusion and infertile controls is not surprising, since the infertile controls may have had other evidence of disease attributable to chlamydia, such as adhesions, which are not readily detectable by hysterosalpingography.32,33 Thus, it is possible that previous studies found an increased risk of tubal infertility associated with the use of a copper IUD because of the unmeasured confounding effect of exposure to sexually transmitted disease — specifically, C. trachomatis. Laparoscopy is another diagnostic procedure for women with infertility. The decision about whether to undergo laparoscopy is an individual one that depends on clinical findings (including those from hysterosalpingography) and other factors, such as the presence or absence of a history of pelvic pain. In our study, only one quarter of the women underwent

N Engl J Med, Vol. 345, No. 8 · August 23, 2001 · www.nejm.org · 565 Downloaded from www.nejm.org at UC SHARED JOURNAL COLLECTION on May 10, 2007 . Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

The Ne w E n g l a nd Jo u r n a l o f Me d ic ine

laparoscopy, including a disproportionate number of those with abnormal results on hysterosalpingography. The adjusted odds ratios for tubal infertility according to the analysis of the women who underwent laparoscopy, although higher than those calculated on the basis of all the women who underwent hysterosalpingography, were not inconsistent with the results of the primary analysis, and the differences between these ratios may reflect selection bias. An unbiased study in which laparoscopy was required for the identification of cases would not be feasible because of its cost, the time it would consume, and the ethical problems it would raise. Our analysis, based on hysterosalpingographic results, focused on damage to the lumen of the fallopian tubes; it is unlikely that we found no increased risk associated with IUD use simply because copper IUDs affect only structures exterior to the fallopian tubes. More than 100 million women worldwide use IUDs. Asia accounts for the majority of use, but IUD use is also common among married women of reproductive age in Scandinavian countries (prevalence, 18 percent) and in other European countries (7 percent).38 In contrast, only 1 percent of women in the United States use the IUD.39 This low rate is thought to reflect the widespread concern about health risks associated with the method. In lieu of using an IUD, women may prematurely request sterilization (and may regret it later 40,41), choose less effective or less convenient methods, or risk an unwanted pregnancy. This study suggests that the use of copper IUDs is much safer than was previously thought. Nulligravid women who are not at risk for a sexually transmitted disease are appropriate candidates for the copper IUD. Contemporary copper IUDs may be among the safest, most effective, and least expensive reversible contraceptives available.42,43 Supported by the U.S. Agency for International Development (USAID) through a contract with Family Health International (contract CCP-A-0095-00022-02) and by the National Institute for Child Health and Human Development, National Institutes of Health, through an Interagency Agreement (Y1-HD-7230-01) with USAID. This article does not necessarily reflect the views or policies of the Department of Health and Human Services or of USAID, nor does mention of trade names, commercial products, or organizations imply endorsement by the U.S. government.

We are indebted to the participants for making this research possible and to Rocío Dávila-Mendoza, Dr. Zigor Campos-Goenaga, Dr. Maria del Carmen Tavera-Hernández, Maria Elena GuevaraReyes, Enimia Zárate-Aragón, Bersabe Bautista-García, Deborah Cousins, Dr. Jaroslav Hulka, Cathy Dudnanski, Carmen Cardenas-Lopez, Dr. David Grimes, Dr. Ken Schulz, Dr. Julio de la Jara, Dr. Esteben Garcia, Dr. Alonso Garcia-Luna, Marie McLeod, and Research Triangle Institute.

REFERENCES 1. Burkman RT. Association between intrauterine device and pelvic inflammatory disease. Obstet Gynecol 1981;57:269-76. 2. Lee NC, Rubin GL, Ory HW, Burkman RT. Type of intrauterine device and the risk of pelvic inflammatory disease. Obstet Gynecol 1983;62:1-6.

3. Kramer RL. The intrauterine device and pelvic inflammatory disease revisited: new results from the Women’s Health Study. Obstet Gynecol 1989; 73:300-1. 4. Lee NC, Rubin GL, Grimes DA. Measures of sexual behavior and the risk of pelvic inflammatory disease. Obstet Gynecol 1991;77:425-30. 5. Kronmal RA, Whitney CW, Mumford SD. The intrauterine device and pelvic inflammatory disease: the Women’s Health Study reanalyzed. J Clin Epidemiol 1991;44:109-22. 6. Vessey M, Doll R , Peto R , Johnson B, Wiggins P. A long-term followup study of women using different methods of contraception — an interim report. J Biosoc Sci 1976;8:373-427. 7. Vessey MP, Yeates D, Flavel R , McPherson K. Pelvic inflammatory disease and the intrauterine device: findings in a large cohort study. Br Med J (Clin Res Ed) 1981;282:855-7. 8. Buchan H, Villard-Mackintosh L, Vessey M, Yeates D, McPherson K. Epidemiology of pelvic inflammatory disease in parous women with special reference to intrauterine device use. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:780-8. 9. Farley TM, Rosenberg MJ, Rowe PJ, Chen JH, Meirik O. Intrauterine devices and pelvic inflammatory disease: an international perspective. Lancet 1992;339:785-8. 10. Walsh T, Grimes D, Frezieres R, et al. Randomised controlled trial of prophylactic antibiotics before insertion of intrauterine devices. Lancet 1998;351:1005-8. 11. Weström L, Eschenbach D. Pelvic inflammatory disease. In: Holmes KK, Sparling PF, Mårdh P-A, et al., eds. Sexually transmitted diseases. 3rd ed. New York: McGraw-Hill, 1999:783-809. 12. Gareen IF, Greenland S, Morgenstern H. Intrauterine devices and pelvic inflammatory disease: meta-analyses of published studies, 1974-1990. Epidemiology 2000;11:589-97. 13. Grimes D. Intrauterine device and upper-genital-tract infection. Lancet 2000;356:1013-9. 14. Westrom L. Effect of acute pelvic inflammatory disease on fertility. Am J Obstet Gynecol 1975;121:707-13. 15. Daling JR , Weiss NS, Metch BJ, et al. Primary tubal infertility in relation to the use of an intrauterine device. N Engl J Med 1985;312:937-41. 16. Cramer DW, Schiff I, Schoenbaum SC, et al. Tubal infertility and the intrauterine device. N Engl J Med 1985;312:941-7. 17. Daling JR , Weiss NS, Voigt LF, McKnight B, Moore DE. The intrauterine device and primary tubal infertility. N Engl J Med 1992;326:203-4. 18. Brabin L, Gogate A, Gogate S, et al. Reproductive tract infections, gynaecological morbidity and HIV seroprevalence among women in Mumbai, India. Bull World Health Organ 1998;76:277-87. 19. Urbach DR , Marrett LD, Kung R , Cohen MM. Association of perforation of the appendix with female tubal infertility. Am J Epidemiol 2001; 153:566-71. 20. Lalos O. Risk factors for tubal infertility among infertile and fertile women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1988;29:129-36. 21. World Health Organization Task Force on the Prevention and Management of Infertility. Tubal infertility: serologic relationship to past chlamydial and gonococcal infection. Sex Transm Dis 1995;22:71-7. 22. Wilson JC. A prospective New Zealand study of fertility after removal of copper intrauterine contraceptive devices for conception and because of complications: a four-year study. Am J Obstet Gynecol 1989;160:391-6. 23. Doll H, Vessey M, Painter R. Return of fertility in nulliparous women after discontinuation of the intrauterine device: comparison with women discontinuing other methods of contraception. BJOG 2001;108:304-14. 24. Skjeldestad F, Bratt H. Fertility after complicated and non-complicated use of IUDs: a controlled prospective study. Adv Contracept 1988;4:179-84. 25. Anwar M, Widayanto S, Maruo T, Mochizuki M. Return of fertility after the removal of intrauterine devices: a comparison of inert and copper bearing devices. Asia Oceania J Obstet Gynaecol 1993;19:77-83. 26. The American Fertility Society classifications of adnexal adhesions, distal tubal occlusion, tubal occlusion secondary to tubal ligation, tubal pregnancies, mullerian anomalies and intrauterine adhesions. Fertil Steril 1988; 49:944-55. 27. Schlesselman JJ. Case control studies: design, conduct, analysis. New York: Oxford University Press, 1982. 28. Tuuminen T, Palomaki P, Paavonen J. The use of serologic tests for the diagnosis of chlamydial infections. J Microbiol Methods 2000;42:265-79. 29. Taylor-Robinson D. Tests for infection with Chlamydia trachomatis. Int J STD AIDS 1996;7:19-25. 30. Chernesky MA. Laboratory services for sexually transmitted diseases: overview and recent developments. In: Holmes KK, Sparling PF, Mårdh P-A, et al., eds. Sexually transmitted diseases. 3rd ed. New York: McGrawHill, 1999:1281-94. 31. Eggert-Kruse W, Rohr G, Demirakca T, et al. Chlamydial serology in 1303 asymptomatic subfertile couples. Hum Reprod 1997;12:1464-75. 32. Karande VC, Pratt DE, Rabin DS, Gleicher N. The limited value of hysterosalpingography in assessing tubal status and fertility potential. Fertil Steril 1995;63:1167-71.

566 · N Engl J Med, Vol. 345, No. 8 · August 23, 2001 · www.nejm.org Downloaded from www.nejm.org at UC SHARED JOURNAL COLLECTION on May 10, 2007 . Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

U S E O F C O P P E R I N T R AU T E R I N E D EV I C E S A N D T H E R I S K O F T U BA L I N F E R T I L I T Y A M O N G N U L L I G R AV I D WO M E N

33. Ismajovich B, Wexler S, Golan A, Langer L, David MP. The accuracy of hysterosalpingography versus laparoscopy in evaluation of infertile women. Int J Gynaecol Obstet 1986;24:9-12. 34. Thomas K, Coughlin L, Mannion PT, Haddad NG. The value of Chlamydia trachomatis antibody testing as part of routine infertility investigations. Hum Reprod 2000;15:1079-82. 35. Dabekausen YA, Evers JL, Land JA, Stals FS. Chlamydia trachomatis antibody testing is more accurate than hysterosalpingography in predicting tubal factor infertility. Fertil Steril 1994;61:833-7. 36. Optimal evaluation of the infertile female: a committee opinion. Birmingham, Ala.: American Society for Reproductive Medicine, June 2000. 37. Cates W Jr, Rolfs RT Jr, Aral SO. Sexually transmitted diseases, pelvic inflammatory disease, and infertility: an epidemiologic update. Epidemiol Rev 1990;12:199-220. 38. Trieman K, Liskin L, Kols A, Rinehart W. IUDs — an update. Popul Rep B 1995;22(6):1-35. 39. Abma J, Chandra A, Mosher W, Peterson L, Piccinino L. Fertility, family planning, and women’s health: new data from the 1995 National

Survey of Family Growth. Vital and health statistics. Series 23. No. 19. Washington, D.C.: Government Printing Office, May 1997. (DHHS publication no. (PHS) 97-1995.) 40. Hillis SD, Marchbanks PA, Tylor LR, Peterson HB. Poststerilization regret: findings from the United States Collaborative Review of Sterilization. Obstet Gynecol 1999;93:889-95. 41. Schmidt JE, Hillis SD, Marchbanks PA, Jeng G, Peterson HB. Requesting information about and obtaining reversal after tubal sterilization: findings from the U.S. Collaborative Review of Sterilization. Fertil Steril 2000;74:892-8. 42. Mechanism of action, safety and efficacy of intrauterine devices: report of a WHO Scientific Group. World Health Organ Tech Rep Ser 1987;753: 1-91. 43. Trussell J, Leveque JA, Koenig JD, et al. The economic value of contraception: a comparison of 15 methods. Am J Public Health 1995;85: 494-503. Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society.

N Engl J Med, Vol. 345, No. 8 · August 23, 2001 · www.nejm.org · 567 Downloaded from www.nejm.org at UC SHARED JOURNAL COLLECTION on May 10, 2007 . Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

Sử dụng dụng cụ tử cung có ñồng và nguy cơ vô sinh do tắc vòi trứng ở phụ nữ chưa sanh David Hubacher, Ph.D., Roger Lara-Ricalde, M.D., Douglas J. Taylor, Ph.D., Fernando Guerra-Infante, Ph.D., và Raymundo Guzman-Rodriguez, M.D. TÓM TẮT ðặt vấn ñề: Các nghiên cứu trước về dụng cụ tử cung (DCTC)(trong ñó có nhiều phương pháp không còn sử dụng) cho rằng chúng có khả năng gây vô sinh do nguyên nhân vòi trứng. Mối lo lằng rằng DCTC có ñồng (là loại thông dụng nhất hiện nay) có thể làm gia tăng nguy cơ vô sinh ở phụ nữ chưa sanh ñã làm hạn chế việc sử dụng phương pháp ngừa thai hiệu quả này. Phương pháp: Chúng tôi tiến hành nghiên cứu bệnh chứng trên 1895 phụ nữ từ 1997 ñến 1999. Chúng tôi nhận vào mẫu 358 phụ nữ vô sinh nguyên phát do tắc nghẽn vòi trứng trên HSG và 953 phụ nữ vô sinh nguyên phát không do tắc nghẽn vòi trứng (nhóm chứng bị vô sinh) và 584 phụ nữ có 1 con (nhóm chứng có con). Chúng tôi thu thập thông tin về tiền căn ngừa thai bao gồm tiền căn dùng DCTC có ñồng, các mối quan hệ tình dục trước ñây và tiền căn nhiễm trùng ñường sinh dục. Xét nghiệm máu của từng phụ nữ tìm kháng thể với Chlamydia trachomatis. Chúng tôi dùng phân tích phân tầng và hồi qui logistic ñể ñánh giá mối liên quan giữa tiền căn dùng DCTC có ñồng và tắc nghẽn tai vòi. Kết quả: khi phân tích giữa phụ nữ tắc nghẽn tai vòi và nhóm chứng vô sinh, OR của tắc nghẽn tai vòi có liên quan với tiền căn có dùng DCTC có ñồng trước ñó là 1.0 (khoảng tin cậy (KTC) 95%, 0.6 - 1.7). OR= 0,9 khi xem nhóm có con là nhóm chứng (KTC 95%, 0.5 - 1.6). Vô sinh do nguyên nhân tai vòi không liên quan với thời gian ñặt DCTC, lí do lấy vòng hoặc các vấn ñề phụ khoa có liên quan với việc dùng DCTC. Sự hiện diện của kháng thể kháng chlamydia có liên quan với vô sinh Kết luận: Tiền căn dùng DCTC có ñồng không làm tăng nguy cơ tắc vòi trứng ở phụ nữ chưa sanh, trái lại tiền căn nhiễm C. trachomatis có liên quan với nguy cơ tắc vòi trứng.

Từ lâu người ta ñã cho rằng DCTC gây ra viêm nhiễm vùng chậu và dẫn ñến vô sinh. Nhiều DCTC ñã bị rút khỏi thị trường Hoa Kì và một số nước khác bởi sự lo ngại về sự an toàn, và loại DCTC Dalkon Shield ñã thật sự cho thấy có mối liên quan chặt chẽ với viêm vùng chậu. DCTC chứa ñồng ñược phép lưu hành ở Mỹ năm 1976 và vẫn còn có mặt trên thị trường. Lingering lưu ý về nguy cơ của DCTC và không tán thành phụ nữ dùng DCTC có ñồng- ñặc biệt là phụ nữ chưa sanh ñẻ.

Nghiên cứu về DCTC thập niên 70 và 80 vẫn còn nhiều bàn cãi. Hai bài báo trước ñây của Tổ Chức Nghiên Cứu Sức Khỏe Phụ Nữ ñã cho thấy việc dùng DCTC có ñồng làm tăng nguy cơ viêm nhiễm vùng chậu ít nhất 60%1,2 mặc dù các nghiên cứu lại sau ñó cho rằng nguy cơ ít hơn 3,4,5 . Các nghiên cưú về ngừa thai của Hiệp Hội Kế Hoạch Hóa Gia ðình của Oxford 6,7 báo cáo ban ñầu rằng dùng DCTC làm tăng nguy cơ viêm nhiễm vùng chậu (PID); tuy nhiên, một phân tích chọn lọc dùng nhóm so sánh tốt hơn và kết quả riêng biệt ñối theo từng loại DCTC cho thấy rằng DCTC như loại có ñồng không làm tăng nguy cơ viêm nhiễm vùng chậu có ý nghĩa thống kê 8 .Những nghiên cứu mới ñây của WHO9 và nhóm nghiên cứu của Mĩ10 nhận thấy rằng tần suất PID ở những người dùng DCTC ít hơn 2 ñợt/ 1000 năm sử dụng, tương ñương với tỉ lệ PID ước tính trong dân số nói chung11 một phân tích meta gần ñây của 36 nghiên cứu kết luận rằng dùng bất cứ DCTC nào cũng có mối liên quan thuận với PID 12 một bằng chứng có giá trị cho rằng dùng DCTC làm tăng nguy cơ PID ch3 liên quan với quá trình ñặt DCTC và tháng ñầu sau ñặt, nguy cơ viêm nhiễm không tăng hơn ñáng kể so với nhóm không ñặt DCTC13 Việc nhận ra mối liên quan giữa PID và vô sinh do nguyên nhân vòi trứng14 ñã làm dấy lên mối lo lắng rằng việc dùng DCTC có thể dẫn ñến biến chứng này. Hai nghiên cứu bệnh chứng của Mĩ xuất bản cách ñây hơn 15 năm15,16 ñã báo cáo về mối liên quan giữa DCTC và vô sinh do tắc vòi trứng. Trong nghiên cứu ñánh giá nguy cơ theo từng loại DCTC, chỉ có 1 nghiên cứu báo cáo rằng DCTC có ñồng làm tăng nguy cơ vô sinh do tắc vòi trứng16 (mặc dù chỉ trong nhóm phụ nữ có nhiều bạn tình) và 1 nghiên cứu cho kết quả ngược lại15; tuy nhiên, sau này phân tích lại số liệu trong nghiên cứu thứ 2 cho rằng có tăng nguy cơ vô sinh ñối với loại DCTC có ñồng17 . Từ ñó, ñã có rất nhiều nghiên cứu bệnh chứng18,19,20,21 và nghiên cứu ñoàn hệ22,23,24,25 ñã nỗ lực ñể làm rõ mối liên quan này nhưng vẫncòn tranh cãi.

Phương pháp Chúng tôi tiến hành nghiên cứu bệnh chứng không bắt cặp tại 3 bệnh viện cộng ñồng ở thành phố Mexico, Mexico (the Viện Sơ Sinh Quốc Gia, Bệnh Viện Sản Phụ Khoa số 4 của Viện An Toàn Xã Hội Mexico) và Bệnh Viện Phụ Sản. Tất cả phụ nữ chưa sanh và vô sinh >/= 18 tuổi chuẩn bị làm HSG (chụp tử cung vòi trứng cản quang) chẩn ñoán ñược mời tham gia nghiên cứu. Vô sinh ñịnh nghĩa là không thể thụ thai sau 1 năm trở lên khi giao hợp không có dùng biện pháp ngừa thai. Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm ñả có con, triệt sản 2 tai vòi, ñã có nội soi chẩn ñoán trước ñó. Sau khi chụp HSG, phân nhóm phụ nữ vô sinh dựa trên bằng chứng Xquang thành nhóm có tắc vòi trứng (nhóm bệnh), hoặc nhóm vô sinh chứng. Từ cùng bệnh viện, chúng tôi thu nhận nhóm chứng thứ 2 bao gồm những phụ nữ ñã có thai con so ở tam cá nguyệt 1 hoặc 2. Phỏng vấn trực tiếp khoảng 20 phút về tiền căn ngừa thai, quan hệ tình dục trước ñây, tiền căn viêm nhiễm vùng chậu; phỏng vấn các phụ nữ vô sinh trước khi họ biết kết quả có tắc vòi trứng hay không. Công cụ thu nhận kết quả HSG trích từ khuyến cáo của Hiệp Hội Vô Sinh Hoa Kì ( nay là Hiệp Hội Y Học Sinh Sản Hoa Kì)26 các ñối tượng tham gia nghiêncứu cũng ñược thử máu tìm kháng thể với Chlamydia trachomatis. tất cả phụ nữ tham gia nghiên cưú ñều viết bản cam kết tự nguyện. thu nhận mẫu từ tháng 9 năm 1997 và kết thúc vào tháng 10 năm 1999; hoàn tất việc phân tích số liệu tháng 12 năm 2000.

Chúng tôi thu nhận 1311 phụ nữ vô sinh (358 phụ nữ tắc vòi trứng và 953 người không tắc- chứng) and 584 thai phụ trong nhóm chứng; <5 % phụ nữ thỏa tiêu chuẩn nhận mẫu từ chối tham gia nghiên cứu. Chúng tôi thiết kế nghiên cứu có lực của mẫu là 90% ñể phát hiện nguy cơ tắt vòi trứng với DCTC khi phân tích nhóm chứng vô sinh; nghiên cưú có năng lực 87% ñể phát hiện nguy cơ khi phân tích nhóm chứng có thai (test 2 ñuôi, alpha = 0.05).27 Nếu chúng tôi ñặt năng lực tiêu chuẩn 80%, chúng tôi có ñủ ñối tượng nghiên cứu ñể phát hiện odds ratios =1.8 và 1.9 khi phân tích nhóm chứng vô sinh và nhóm chứng có thai, theo thứ tự. Trước khi nhận mẫu, các nhà X quang ñược thống nhất tiêu chuẩn phân loại bệnh học vòi trứng. chẩn ñoán tắc nghẽn tai vòi khi chất cản quang không vào khoang phúc mạc bất cứ bên tai vòi nào. Dùng soi huỳnh quang, chụp phim cuối sau 15 phút tiêm chất cản quang. Nhà Xquang không ñược thông báo về thông tin phỏng vấn của ñối tượng. Xét nghiệm huyết thanh tìm kháng thể chlamydia ñược xem là phương pháp ñánh giá sự viêm nhiễm trong quá khứ.28,29,30 . Dùng một kháng thể huỳnh quang trực tiếp IgG –bộ chất chỉ thị màu (Hemagen Diagnostics, Columbia, Md.) ñể tiến hành mẫu huyết thanh. Nhu trong các nghiên cứu trước ñây dùng các chất chỉ thị màu này, các mẫu cho kết quả dương tính ở ñộ pha loãng 1:256 ñược chẩn ñoán là trước ñây có tiếp xúc với C. trachomatis.31. Tiến tất tất cả các mẫu máu theo khuyến cáo của nhà sản xuất. Biến số phơi nhiễm ban ñầu của chúng tôi là có hoặc không dùng DCTC có ñồng. các biến số khác có thể là nguyên nhân gây tắc vòi trứng như là sự có hoặc không kháng thể với C. trachomatis, số bạn tình, tiền căn nhiễm trùng sinh dục, các triệu chứng phụ khoa nghi ngờ nhiễm trùng, có dùng các phương pháp ngừa thai khác không, thu nhập gia ñình, giáo dục, việc làm, có giao hợp tuổi vị thành niên không. Hỏi về các bạn tình gần ñây nhất (tối ña 6 người gần nhất): mối quan hệ kéo dài bao lâu, họ có nghĩ rằng bạn tình của họ cùng lúc có quan hệ với người phụ nữ khác không? ðể ñiều chỉnh yếu tố tuổi, chúng tôi sử dụng tuổi khi lần ñầu tiên họ nghi ngờ bị vô sinh và tuổi khi người thai phụ lần ñầu muốn có thai. Chúng tôi loại trừ khỏi nghiên cưú những phơi nhiễm xảy ra sau khi vô sinh. Chúng tôi phân phụ nữ thành 6 nhóm dựa theo phương pháp ngừa thai: không ngừa thai (hoặc Ogino hoặc giao hợp gián ñoạn), chỉ dùng bao cao su, chỉ dùng hóa chất diệt tinh trùng, chỉ dùng nội tiết (uống hoặc chích), bao cao su và thuốc ngừa thai, DCTC (không có người nào dùng biện pháp màng ngăn âm ñạo). nếu một người trước ñây có dùng hóa chất diệt tinh trùng cũng có dùng phương pháp khác, cô ấy ñược xếp vào nhóm dùng phương pháp khác. Tất cả phụ nữ dùng DCTC ñều dùng loại DCTC có ñồng. ða số phụ nữ trong nhóm nghiên cứu dùng DCTC có ñồng loại hình T ( chứa 220 mm2 hoặc 380 mm2 bề mặt ñồng). thu thập thông tin về thời gian dùng biện pháp ngừa thai, bất cứ vấn ñề phụ khoa nào trong suốt quá trình dùng, và lí do ngưng dùng. Chúng tôi tính toán tỉ số chênh thô và tỉ số chênh hiệu chỉnh (KTC 95%) khi ño lường mối liên quan giữa dùng DCTC và tắc vòi trứng. dùng hồi qui Logistic ñể kiểm soát các yếu tố khác.

Kết quả Phụ nữ vô sinh do tắc vòi trứng (nhóm bệnh) và nhóm vô sinh chứng có trình ñộ học vấn, việc làm, thu nhập gia ñình, thời gian mong con tương ñương nhau. (bảng 1). Khi so sánh với nhóm tắc vòi trứng với nhóm chứng có thai thì nhóm chứng có thai trẻ hơn, trình ñộ cao hơn, ít làm việc ở xa nhà, thu nhập thấp hơn Bảng 1: ðặc ñiểm của phụ nữ vô sinh và có thai ðặc ñiểm

Vô sinh có tắc vòi trứng (N=358)

Tuổi lúc phỏng vấn =<24 tuổi 59(16,5) 25-29 139(38,8) 30-34 135(37,7) >=35 25(7,0) Tuổi ñiều chỉnh =<24 tuổi 194(54,2) 25-29 109(30,4) 30-34 51(14,2) >=35 4(1,1) Số năm ñi học =<6 55(15,4) 7-11 140(39,1) 12-14 117(32,7) >=15 46(12,8) Làm việc xa nhà Không 228(63,7) Có 130(36,3) Thu nhập gia ñình =< trung bình 174(48,6) >trung bình 184(51,4) Số tháng trung bình monh con 48

Vô sinh nhóm chứng (n=953)

Có thai nhóm chứng (N=584)

210(22,0) 409(42,9) 289(30,3) 45(4,7)

321(55,0) 121(20,7) 68(11,6) 74(12,7)

530(55,6) 324(34,0) 91(9,5) 8(0,8)

347(59,4) 117(20,0) 58(9,9) 62(10,6)

118(12,4) 377(39,6) 335(35,2) 123(12,9)

50(8,6) 252(43,2) 196(33,6) 86(14,7)

634(66,5) 318(33,4)

416(71,2) 168(28,8)

443(46,5) 510(53,2)

364(62,3) 220(37,7)

Tần suất của yếu tố nguy cơ tắc vòi trứng tương ñương giữa nhóm vô sinh có tắc và không tắc vòi trứng (Table 2). Tuy nhiên, khi so sánh với nhóm tắc vòi trứng, nhóm phụ nữ có thai có nhiều bạn tình hơn, nghi ngờ bạn tình có quan hệ với phụ nữ khác, và có tỉ lệ nhiễm trùng sinh dục trên thấp hơn, ít có triệu chứng PID, kháng thể kháng chlamydia thấp hơn.

Bảng 2: Các yếu tố nguy cơ có thể dẫn ñến tắc vòi trứng Yếu tố nguy cơ

Vô sinh có tắc vòi trứng (N=358)

Số bạn tình 1 234(65,4) 2 79(22,1) 3,4 39(10,9) >=5 6(1,7) Nghi ngờ bạn tình không chung thủy Không hoặc không biết 279(77,9) Có 79(22,1) Tiền căn nhiễm trùng sinh dục trên Không 348(97,2) Có 10(22,8) Tiền căn nhiễm trùng sinh dục dưới Không 336(93,9) Có 22(6,1) Triệu chứng PID trước ñây Không 193(53,9) Có 165(46,1) Kháng thể kháng chlamydia Không 221(61,7) Có 137(38,3) Dùng bất cứ phương pháp ngừa thai khác Không 206(57,5) Có 152(42,5) Có dùng DCTC có ñồng Không 335(93,6) Có 23(6,4)

Vô sinh nhóm chứng (n=953)

Có thai nhóm chứng (N=584)

684(71,8) 168(17,6) 83(8,7) 18(1,9)

343(58,7) 138(23,6) 66(11,3) 37(6,3)

757(79,4) 196(20,6)

420(71,9) 164(28,1)

923(96,9) 30(3,1)

582(99,7) 2(0,3)

874(91,7) 79(8,3)

556(95,2) 28(4,8)

494(51,8) 459(48,2)

471(80,7) 113(19,3)

616(64,6) 337(35,4)

452(77,4) 132(22,6)

556(58,3) 397(41,7)

319(54,6) 265(45,4)

896(94,0) 57(6,0)

544(93,2) 40(6,8)

Khi không ngừa thai như trong bảng phân loại thì việc dùng DCTC có ñồng không làm tăng nguy cơ tắc vòi trứng trong nhóm chứng vô sinh (odds ratio, 1.0; KTC 95%, 0.6 1.6) và nhóm chứng có thai (odds ratio, 0.7; KTC 95%, 0.4 -1.2) (bảng 3). Trong phân tích nhóm sau, nếu người bạn tình có dùng bao cao su sẽ giúp làm giảm 50% tắc vòi trứng hơn nhóm không ngừa thai.

Bảng 3: Biện pháp ngừa thai và nguy cơ tắc ống dẫn trứng PP ngừa thai

Vô sinh có tắc vòi trứng (N=358) Không 222(62,2) Chỉ BCS 48(13,4) Chỉ nội tiết 33(9,2) BCS hoặc ntiết31(8,7) DCTC có Cu 23(6,4)

Vô sinh nhóm chứng (n=953) 583(61,5) 135(14,2) 73(7,7) 100(10,5) 57(6,0)

1,0 0,9(0,6-1,3) 1,2(0,7-1,8) 0,8(0,5-1,3) 1,0(0,6-1,6)

Có thai nhóm chứng (N=584) 319(54,7) 123(21,1) 41(7,0) 60(10,3) 40(6,9)

1,0 0,5(0,3-0,7) 1,1(0,7-1,8) 0,6(0,4-1,1) 0,7(0,4-1,2)

Tương tự, khi không ngừa thai bằng DCTC như trong bảng phân loại thì việc dùng DCTC có ñồng không làm tăng nguy cơ tắc vòi trứng trong nhóm chứng vô sinh (odds ratio, 1.0; KTC 95%, 0.6 – 1,7 và nhóm chứng có thai (odds ratio, 0.7; KTC 95%, 0.4 1.2) (bảng 4). ðặt vòng có ñồng lâu hơn, lấy vòng do tác dụng phụ và các triệu chứng phụ khoa trong thời gian ñặt vòng không liên quan với việc tăng tắc vòi trứng Bảng 4: Tiền căn dùng DCTC có ñồng và nguy cơ tắc vòi trứng TC dùng Vô sinh có Vô sinh DCTC có Cu tắc vòi trứng nhóm chứng (N=358) (n=953) Không 335(93,6) 896(94,0) Có 23(6,4) 57(6,0) Thời gian dùng (tháng) 6 9(2,5) 27(2,8) 7-12 6(1,7) 15(1,6) >=13 8(2,2) 15(1,6) Lấy DCTC do tác dụng phụ Có 11(3,1) 33(3,5) Không 12(3,4) 24(2,5) Vấn ñề phụ khoa trong lúc dùng Có 16(4,5) 41(4,3) Không 7(2,0) 16(1,7)

1,0 1,0(0,6-1,7)

Có thai OR nhóm chứng (N=584) 544(93,2) 1,0 40(6,8) 0,9(0,5-1,6)

0,8(0,4-1,8) 1,1(0,4-2,8) 1,3(0,6-3,2)

11(1,9) 8(1,4) 21(3,6)

1,4(0,6-3,6) 1,0(0,3-3,0) 0,6(0,3-1,4)

0,8(0,4-1,7) 1,3(0,6-2,7)

13(2,2) 27(4,6)

1,4(0,6-3,2) 0,7(0,3-1,4)

1,0(0,6-1,8) 1,1(0,4-2,6)

21(3,6) 19(3,3)

1,2(0,6-2,4) 0,6(0,2-1,4)

Sự hiện diện của kháng thể kháng C. trachomatis ở phụ nữ chưa dùng DCTC có ñồng có liên quan với tắc vòi trứng (odds ratio, 2.4; KTC 95 %, 1.7 -3.2) khi phân tích nhóm chứng có thai (bảng 5). Trong số phụ nữ ñã từng ñặt DCTC, không có sự liên quan giữa kháng thể kháng C. trachomatis và vô sinh do tắc voi trứng, nhưng có tương ñối ít phụ nữ trong nhóm này.

Bảng 5: Sử dụng DCTC có ñồng, kháng thể kháng Chlamydia trachomatis và nguy cơ tắc vòi trứng DCTC và Vô sinh có Vô sinh OR kháng thể tắc vòi trứng nhóm chứng với chlamydia (N=358) (n=953)

Có thai OR nhóm chứng (N=584)

Không dùng DCTC có ñồng Kháng thể (-) 203(56,7)

583(61,2)

1,0

420(71,9)

1,0

Kháng thể (+) 132(36,9)

313(32,8)

1,2(0,9-1,6)

124(21,2)

2,4(1,7-3,2)

33(3,5) 24(2,5)

1,5(0,8-2,8) 0,6(0,2-1,5)

32(5,5) 8(1,4)

1,1(0,6-2,1) 1,3(0,4-1,1)

Có dùng DCTC có ñồng Kháng thể (-) 18(5,0) Kháng thể (+) 5(1,4)

Chúng tôi cân nhắc việc dùng ñịnh nghĩa rộng hơn ñối với tắc vòi trứng hoặc viêm dính, nhưng HSG hạn chế trong việc khảo sát viêm dính 32,33 ñể nhằm khắc phục mối quan tâm rằng nhóm bệnh của chúng tôi ñược ñịnh nghĩa quá hẹp (bởi vì chúng tôi loại trừ các phụ nữ có viêm dính ñơn thuần), chúng tôi thực hiện một phân tích bổ xung. Các nghiên cứu trước ñây cho rằng test huyết thanh chẩn ñoán chlamydia có thể cải thiện ñộ chính xác chẩn ñoán tắc vòi trứng khi dùng ñồng thời với HSG hoặc thậm chí thay thế cho HSG34,35. Sau khi phân loại lại, OR hiệu chỉnh của vô sinh do tai vòi với dùng DCTC là 1.2 (KTC 95%, 0.7 -1.9) ñối với nhóm chứng vô sinh và 1.0 (KTC 95%, 0.6 -1.5) ñối với nhóm chứng có thai. Mặc dù HSG là phương pháp tiêu chuẩn trong ñánh giá chức năng vòi trứng 36 , nhưng nó có một số giới hạn so với nội soi. Trong số 1311 phụ nữ vô sinh trong nghiên cứu của chúng tôi, chỉ có 321 (24%) có nội soi ổ bụng. Số phụ nữ nội soi này có kết quả HSG bất thường gấp ñôi số phụ nữ ñược nội soi có kết quả HSG bình thường. Dựa vào kết quả nội soi, chúng tôi chia nhóm nhỏ này thành 185 phụ nữ có bất kì biểu hiện bất thường nào của vòi trứng, bao gồm viêm dính, và 136 phụ nữ trong nhóm chứng vô sinh không có bất thường tai vòi. OR hiệu chỉnh của vô sinh do vòi trứng với tiền căn dùng DCTC là 1.5 (KTC 95%, 0.7 -3.5) khi phân tích nhóm chứng vô sinh và 1.9 (KTC 95%, 1.0 - 3.5) khi phân tích nhóm chứng có thai.

Bàn luận Kết quả của chúng tôi cho thấy việc dùng DCTC có ñồng không phải là yếu tố nguy cơ gây tắc tai vòi ở phụ nữ chưa sanh, ñiều này bác bỏ một số báo cáo trước ñây rằng lo lắng về khả năng vô sinh ở phụ nữ dùng DCTC có ñồng15,16 . ðối với các vấn ñề ñã xảy ra trước ñó với Dalkon Shield trong suốt thập niên 70 và 80, những phụ nữ vô sinh và có

tiền căn dùng DCTC có khuynh hướng tìm nguyên nhân hơn là nhóm phụ nữ vô sinh chưa dùng DCTC. Do ñó, phụ nữ ñã dùng DCTC bị vô sinh do tắc vòi trứng có lẽ ñã ñại diện cho một phần mất cân ñối trong các nghiên cứu trước ở Mỹ. Trái lại, nghiên cứu của chúng tôi tiến hành ở Mexico, nơi DCTC ñược chấp nhận tốt và sai lệch ñó khó xảy ra. Các nghiên cứu trước ñây về vấn ñề này chỉ dùng nhóm chứng là phụ nữ con so. Chúng tôi thêm nhóm chứng vô sinh vì nhiều lí do. ðầu tiên, chúng tôi muốn bảo ñảm rằng phụ nữ bị tắc vòi trứng ñến từ dân số với nhóm chứng. Thứ hai, phương pháp này giúp làm giảm sai lệch do hồi tưởng về tiền căn dùng DCTC do chẩn ñoán có vô sinh hay không. Chúng tôi cũng có nhóm chứng là phụ nữ có thai ñể tìm mối liên quan giữa tiền căn dùng DCTC và khả năng thụ thai. Tiếp xúc với C. trachomatis ñã ñược cho là ngyên nhân quan trọng của vô sinh do tắc tai vòi.21,37 Chúng tôi nhận thấy tỉ lệ xét nghiệm kháng thể với chlamydia dương tính (một chỉ ñiểm có giá trị về tiền căn tiếp xúc với Chlamydia28,29,30) ở nhóm có tắc vòi trứng và nhóm chứng vô sinh cao hơn nhóm phụ nữ có thai. Một test kháng thể dương tính yếu không thể kết luận người ñó có tiếp xúc với C. trachomatis hay không. Tần suất kháng thể của nhóm phụ nữ tắc vòi trứng và nhóm chứng vô sinh tương ñương nhau không làm chúng ta ngạc nhiên bởi vì nhóm chứng vô sinh có thể có các bằng chứng khác của bệnh do chlamydia, như viêm dính vùng chậu (và những biểu hiện này không thể phát hiện dựa vào HSG 32,33 Do ñó, có thể là các nghiêncứu trước nhận thấy ñặt vòng làm tăng nguy cơ vô sinh do tắc vòi trứng là do không loại trừ ñược yếu tố gây nhiễu của bệnh lây truyền qua ñường tình dục, ñặc biệt là C. trachomatis. Nội soi là một phương pháp khác ñể chẩn ñoán vô sinh. Quyết ñịnh nội soi phụ thuộc vào triệu chứng lâm sàng, HSG và các yếu tố khác, ví dụ như tiền căn có ñau vùng chậu. trong nghiên cứu của chúng tôi, chỉ có ¼ phụ nữ có nội soi, nhóm này có tỉ lệ HSG bất thường không bằng nhau. Mặc dù OR hiệu chỉnh ñối với vô sinh do tắc tai vòi khi phân tích nhóm phụ nữ có nội soi cao hơn nhóm phụ nữ làm HSG nói chung, nhưng ñiều này không mâu thuẫn với kết quả phân tích ban ñầu, sự khác biệt này là do sai lệch chọn lựa. Một nghiên cứu không có sai lệch ñòi hỏi nội soi xác ñịnh, ñiều này không dễ dàng do giá thành, tốn nhiều thời gian và có thể có các vấn ñề về ñạo ñức. Phân tích kết quả của chúng tôi dựa trên kết quả HSG chủ yếu tập trung vào tổn thương lòng ống dẫn trứng, chúng tôi nhận thấy DCTC không làm tăng nguy cơ ñơn giản bởi vì DCTC có ñồng chỉ làm ảnh hưởng ñến cấu trúc bên ngoài của ống dẫn trứng. Có hơn 100 triệu phụ nữ trên thế giới dùng DCTC. Chủ yếu ở châu Á, DCTC cũng phổ biến ở phụ nữ ñã lập gia ñình và trong ñộ tuổi sinh sản ở các nước Scandinavian (18%) và ở các nước Châu Âu khác (7%).38 Trái lại, chỉ 1% phụ nữ Mỹ dùng DCTC 39. tỉ lệ thấp này phản ánh mối lo ngại về các vấn ñề sức khỏe liên quan ñến cách ngừa thai này. Thay vì ñặt vòng, phụ nữ có thể chọn triệt sản (và có thể hối tiếc về sau40,41), hoặc chọn cách ít hiệu quả hoặc ít thuận tiện hơn hoặc nguy cơ thai kì ngoài ý muốn. Nghiên cứu này chỉ ra rằng dùng DCTC có ñồng an toàn hơn trước nay nghĩ nhiều. Phụ nữ chưa con không có yếu tố nguy cơ bệnh lây truyền qua ñường tình dục thích hợp ñặt

DCTC có ñồng. Hiện nay, DCTC có ñồng có lẽ là phương pháp ngừa thai hiện có an toàn nhất, hữu hiệu nhất và rẻ tiền nhất, có thể phục hồi 42,43

Tham khảo 1. Burkman RT. Association between intrauterine device and pelvic inflammatory disease. Obstet Gynecol 1981;57:269-276.[Abstract] 2. Lee NC, Rubin GL, Ory HW, Burkman RT. Type of intrauterine device and the risk of pelvic inflammatory disease. Obstet Gynecol 1983;62:1-6.[Abstract] 3. Kramer RL. The intrauterine device and pelvic inflammatory disease revisited: new results from the Women's Health Study. Obstet Gynecol 1989;73:300301.[Medline] 4. Lee NC, Rubin GL, Grimes DA. Measures of sexual behavior and the risk of pelvic inflammatory disease. Obstet Gynecol 1991;77:425-430.[Abstract] 5. Kronmal RA, Whitney CW, Mumford SD. The intrauterine device and pelvic inflammatory disease: the Women's Health Study reanalyzed. J Clin Epidemiol 1991;44:109-122.[ISI][Medline] 6. Vessey M, Doll R, Peto R, Johnson B, Wiggins P. A long-term follow-up study of women using different methods of contraception -- an interim report. J Biosoc Sci 1976;8:373-427.[Medline] 7. Vessey MP, Yeates D, Flavel R, McPherson K. Pelvic inflammatory disease and the intrauterine device: findings in a large cohort study. Br Med J (Clin Res Ed) 1981;282:855-857.[ISI][Medline] 8. Buchan H, Villard-Mackintosh L, Vessey M, Yeates D, McPherson K. Epidemiology of pelvic inflammatory disease in parous women with special reference to intrauterine device use. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:780788.[ISI][Medline] 9. Farley TM, Rosenberg MJ, Rowe PJ, Chen JH, Meirik O. Intrauterine devices and pelvic inflammatory disease: an international perspective. Lancet 1992;339:785788.[CrossRef][ISI][Medline] 10. Walsh T, Grimes D, Frezieres R, et al. Randomised controlled trial of prophylactic antibiotics before insertion of intrauterine devices. Lancet 1998;351:1005-1008.[CrossRef][ISI][Medline]

11. WestrĂśm L, Eschenbach D. Pelvic inflammatory disease. In: Holmes KK, Sparling PF, MĂĽrdh P-A, et al., eds. Sexually transmitted diseases. 3rd ed. New York: McGraw-Hill, 1999:783-809. 12. Gareen IF, Greenland S, Morgenstern H. Intrauterine devices and pelvic inflammatory disease: meta-analyses of published studies, 1974-1990. Epidemiology 2000;11:589-597.[CrossRef][ISI][Medline] 13. Grimes D. Intrauterine device and upper-genital-tract infection. Lancet 2000;356:1013-1019.[CrossRef][ISI][Medline] 14. Westrom L. Effect of acute pelvic inflammatory disease on fertility. Am J Obstet Gynecol 1975;121:707-713.[ISI][Medline] 15. Daling JR, Weiss NS, Metch BJ, et al. Primary tubal infertility in relation to the use of an intrauterine device. N Engl J Med 1985;312:937-941.[Abstract] 16. Cramer DW, Schiff I, Schoenbaum SC, et al. Tubal infertility and the intrauterine device. N Engl J Med 1985;312:941-947.[Abstract] 17. Daling JR, Weiss NS, Voigt LF, McKnight B, Moore DE. The intrauterine device and primary tubal infertility. N Engl J Med 1992;326:203-204.[ISI][Medline] 18. Brabin L, Gogate A, Gogate S, et al. Reproductive tract infections, gynaecological morbidity and HIV seroprevalence among women in Mumbai, India. Bull World Health Organ 1998;76:277-287.[ISI][Medline] 19. Urbach DR, Marrett LD, Kung R, Cohen MM. Association of perforation of the appendix with female tubal infertility. Am J Epidemiol 2001;153:566571.[Free Full Text] 20. Lalos O. Risk factors for tubal infertility among infertile and fertile women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1988;29:129-136.[ISI][Medline] 21. World Health Organization Task Force on the Prevention and Management of Infertility. Tubal infertility: serologic relationship to past chlamydial and gonococcal infection. Sex Transm Dis 1995;22:71-77.[ISI][Medline] 22. Wilson JC. A prospective New Zealand study of fertility after removal of copper intrauterine contraceptive devices for conception and because of complications: a four-year study. Am J Obstet Gynecol 1989;160:391-396.[ISI][Medline] 23. Doll H, Vessey M, Painter R. Return of fertility in nulliparous women after discontinuation of the intrauterine device: comparison with women discontinuing other methods of contraception. BJOG 2001;108:304-314.[Medline]

24. Skjeldestad F, Bratt H. Fertility after complicated and non-complicated use of IUDs: a controlled prospective study. Adv Contracept 1988;4:179-184.[Medline] 25. Anwar M, Widayanto S, Maruo T, Mochizuki M. Return of fertility after the removal of intrauterine devices: a comparison of inert and copper bearing devices. Asia Oceania J Obstet Gynaecol 1993;19:77-83.[Medline] 26. The American Fertility Society classifications of adnexal adhesions, distal tubal occlusion, tubal occlusion secondary to tubal ligation, tubal pregnancies, mullerian anomalies and intrauterine adhesions. Fertil Steril 1988;49:944955.[ISI][Medline] 27. Schlesselman JJ. Case control studies: design, conduct, analysis. New York: Oxford University Press, 1982. 28. Tuuminen T, Palomaki P, Paavonen J. The use of serologic tests for the diagnosis of chlamydial infections. J Microbiol Methods 2000;42:265279.[CrossRef][ISI][Medline] 29. Taylor-Robinson D. Tests for infection with Chlamydia trachomatis. Int J STD AIDS 1996;7:19-25. 30. Chernesky MA. Laboratory services for sexually transmitted diseases: overview and recent developments. In: Holmes KK, Sparling PF, M책rdh P-A, et al., eds. Sexually transmitted diseases. 3rd ed. New York: McGraw-Hill, 1999:1281-94. 31. Eggert-Kruse W, Rohr G, Demirakca T, et al. Chlamydial serology in 1303 asymptomatic subfertile couples. Hum Reprod 1997;12:1464-1475.[Abstract] 32. Karande VC, Pratt DE, Rabin DS, Gleicher N. The limited value of hysterosalpingography in assessing tubal status and fertility potential. Fertil Steril 1995;63:1167-1171.[ISI][Medline] 33. Ismajovich B, Wexler S, Golan A, Langer L, David MP. The accuracy of hysterosalpingography versus laparoscopy in evaluation of infertile women. Int J Gynaecol Obstet 1986;24:9-12.[ISI][Medline] 34. Thomas K, Coughlin L, Mannion PT, Haddad NG. The value of Chlamydia trachomatis antibody testing as part of routine infertility investigations. Hum Reprod 2000;15:1079-1082.[Free Full Text] 35. Dabekausen YA, Evers JL, Land JA, Stals FS. Chlamydia trachomatis antibody testing is more accurate than hysterosalpingography in predicting tubal factor infertility. Fertil Steril 1994;61:833-837.[ISI][Medline]

36. Optimal evaluation of the infertile female: a committee opinion. Birmingham, Ala.: American Society for Reproductive Medicine, June 2000. 37. Cates W Jr, Rolfs RT Jr, Aral SO. Sexually transmitted diseases, pelvic inflammatory disease, and infertility: an epidemiologic update. Epidemiol Rev 1990;12:199-220.[ISI][Medline] 38. Trieman K, Liskin L, Kols A, Rinehart W. IUDs -- an update. Popul Rep B 1995;22:1-35. 39. Abma J, Chandra A, Mosher W, Peterson L, Piccinino L. Fertility, family planning, and women's health: new data from the 1995 National Survey of Family Growth. Vital and health statistics. Series 23. No. 19. Washington, D.C.: Government Printing Office, May 1997. (DHHS publication no. (PHS) 97-1995.) 40. Hillis SD, Marchbanks PA, Tylor LR, Peterson HB. Poststerilization regret: findings from the United States Collaborative Review of Sterilization. Obstet Gynecol 1999;93:889-895.[Free Full Text] 41. Schmidt JE, Hillis SD, Marchbanks PA, Jeng G, Peterson HB. Requesting information about and obtaining reversal after tubal sterilization: findings from the U.S. Collaborative Review of Sterilization. Fertil Steril 2000;74:892898.[CrossRef][ISI][Medline] 42. Mechanism of action, safety and efficacy of intrauterine devices: report of a WHO Scientific Group. World Health Organ Tech Rep Ser 1987;753:191.[Medline] 43. Trussell J, Leveque JA, Koenig JD, et al. The economic value of contraception: a comparison of 15 methods. Am J Public Health 1995;85:494-503.[Abstract]

BẢNG KIỂM CONSORTCONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) Mục và chủ đề

STT

Mô tả

Tựa đề và tóm

ĐT được chia vào các nhóm can thiệp như thế

tắt

Được báo cáo ở trang

nào (thí dụ "chia nhóm ngẫu nhiên", "ngẫu nhiên", "phân nhóm ngẫu nhiên")

Giới thiệu

Cơ sở khoa học và giải thích cơ sở lí luận

Tiêu chuẩn hợp lệ cho ĐT và bối cảnh, nơi số liệu

thông tin nền Phương pháp

được thu thập

Đối tượng Can thiệp

Chi tiết chính xác can thiệp được dự tính cho từng nhóm việc thực hiện theo cách nào và khi nào

Mục tiêu

Mục tiêu cụ thể và giả thuyết

Đầu ra

Đầu ra bậc 1 và bậc 2 được xác định rõ ràng, và khi có, phương pháp nào được sử dụng để cải thện chất lượng đo lường (thí dụ: quan sát nhiều lần, huấn luyện người đánh giá)

Cỡ mẫu

Cỡ mẫu được xác định như thế nào và giải thích về phân tích giữa kì và quy tắc dừng nghiên cứu

Chia nhóm ngẫu

Phương pháp xây dựng chuỗi số ngẫu nhiên, bao

nhiên. Tạo chuỗi

gồm chi tiết của các hạn chế (thí dụ: Block, phân

số ngẫu nhiên

tầng)

Dấu cách chia

Phương pháp thực hiện chuỗi số phân nhóm ngẫu nhiên, phải nói rõ các chuỗi số này có được dấu

nhóm

cho đến khi chia nhóm can thiệp Thực hiện

Ai tạo ra chuỗi số ngẫu nhiên, ai đăng kí bệnh nhân và ai phân nhóm cho bệnh nhân

Làm mù

Đối tượng được can thiệp và người đánh giá có được làm mù về phương diện chia nhóm. Nếu có, việc làm mù có được đánh giá không

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 81

Phương pháp

thống kê

Phương pháp thống kê dùng để so sánh cho các đầu ra chủ yếu (Phương pháp phân tích thêm, thí dụ phân tích nhóm con hay phân tích điều chỉnh)

Kết quả

Tiến trình của ĐT qua mỗi giai đoạn (tốt nhất là có sơ đồ). Cụ thể hơn, cho mỗi nhóm báo cáo số ĐT

Tiến trình

được phân nhóm, được nhận điều trị dự kiến và

đối tượng NC

phân tích đầu ra bậc 1. Mô tả vi phạm đề cường

Việc thu nhận

Ngày xác định giai đoạn thu nhận và theo dõi

Thông tin nền

Đặc tính dân số và đặc tính lâm sàng của mỗi nhóm

Số

được phân tích

Số đối tượng (mẫu số) của mỗi nhóm trong mỗi phân tích và xem phân tích có phải là ITT. Khẳng định số tuyệt đối khi có thể

Đầu ra

và ước lượng

Cho mỗi đầu ra bậc 1 và bậc 2, tóm tắt kết quả cho mỗi nhóm, và ước lượng độ lớn tác động và độ chính xác (KTC 95%)

Phân tích phụ

Giải quyết các vấn đề bộ bằng cách báo các các phân tích tiến hành, bao gồm phân tích nhóm con và phân tích điều chỉnh. Chỉ ra phân tích nào là được tiền định và phân tích nào là thăm dò

Tác dụng phụ

Tất cả các biến cố ngoại ý và tác dụng phụ trong mỗi nhóm can thiệp

Chú thích:

Bàn luận kết quả, cô đọng với giả thiết nghiên cứu, cơ sở của các sai lệch, không chính xác và

Giải thích

các nguy hiểm có thể có nếu nhân rộng phân tích và kết quả.

Tính khái quát

Khả năng khái quát hóa, ứng dụng ra bên ngoài của các kết quả thử nghiệm

hóa Bằng chứng chung

Khái quát các lí giải của kết quả nghiên cứu thử nghiệm trên bối cảnh cụ thể của bằng chứng hiện thời có được.

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 82

History of CONSORT In the mid 1990s, two independent initiatives to improve the quality of reports of RCTs led to the publication of the CONSORT statement, [***] which was developed by an international group of clinical trialists, statisticians, epidemiologists and biomedical editors. CONSORT has been supported by a growing number of medical and health care journals, and editorial groups, including the International Committee of Medical Journal Editors, (ICMJE, The Vancouver Group), the Council of Science Editors (CSE), and the World Association of Medical Editors (WAME). CONSORT is also published in Dutch, English, French, German, Japanese, and Spanish. It can be accessed together with other information about the CONSORT group on the Internet. The CONSORT statement comprises a checklist and flow diagram for reporting an RCT. For convenience, the checklist and diagram together are called simply CONSORT. They are primarily intended for use in writing, reviewing, or evaluating reports of simple two- group parallel RCTs. Preliminary indications are that the use of CONSORT does indeed help to improve the quality of reports of RCTs, In an evaluation, of 71 published RCTs, in three journals in 1994, allocation concealment was not clearly reported in 61% (n=43) of the RCTs. Four years later, after these three journals required authors reporting an RCT to use CONSORT, the proportion of papers in which allocation concealment was not clearly reported had dropped to 39% (30 of 77, mean difference = -22%; 95% confidence interval of the difference: -38%, -6%). The usefulness of CONSORT is enhanced by continuous monitoring of the biomedical literature that permits it to be modified depending on the merits of maintaining, or dropping current items and including new items. For example, when Meinert, observed that the flow diagram did not provide important information about the number of participants who entered each phase of an RCT (i.e., enrollment, treatment allocation, follow-up, and data analysis), the diagram could be modified to accommodate the information. The checklist is similarly flexible. This iterative process makes the CONSORT statement a continually evolving instrument. While participants in the CONSORT group and their degree of involvement vary over time, members meet regularly to review the need to refine CONSORT. At the 1999 meeting a decision was made to revise the original statement. This report reflects changes determined by consensus of the CONSORT group, partly in response to emerging evidence on the importance of various elements of RCTs.

[***] Begg CB, Cho MK, Eastwood S, Horton R, Moher D, Olkin I, Rennie D, Schulz KF, Simel DL, Stroup DF: Improving the quality of reporting of randomized controlled trials: the CONSORT statement. JAMA 1996, 276:637-639.

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 83

TEACHING STUDENTS TO PHRASE QUESTIONS AND FIND EVIDENCE: SEARCHING LAB A PRACTICUM FOR MEDICAL STUDENTS

Please read the cases and answer the questions using the following algorithm for finding summary evidence about the efficacy of interventions:

STEP

ACTION

Searching for systematic reviews and meta-analyses: Go to PubMed* (http://pubmed.gov); hit „Clinical Queries‟ on the far left; go to „Find Systematic Reviews‟; put in keyword(s) and hit „Go.‟. Includes Cochrane abstracts (see below).

Searching for individual RCTs: Go to PubMed* (http://pubmed.gov); put in keyword(s); hit „Limits‟ tab; set „Publication Types‟ to „Randomized Controlled Trial.‟ Hit „Go.‟

Cochrane Library and Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE): Cochrane Library includes systematic reviews of RCTs as well as DARE, a database of systematic reviews of all types of evidence (not just RCTs). Cochrane is free to UCSF students at: http://www.library.ucsf.edu/db/cochrane.html. The DARE website (http://www.york.ac.uk/inst/crd/crddatabases.htm) is free and includes Cochrane abstracts. Cochrane provides a list of reviews in progress (“protocols”) and a “central register of controlled trials” some of which may not be available in PubMed.

*UCSF-access PubMed (http://www.library.ucsf.edu/db/pubmed) has access to on-line journals.

Remember the following: - The algorithm is designed to find summary evidence about the efficacy of an intervention. Finding other types of evidence (risk factors for diseases, prognosis, accuracy of a diagnostic test, etc) derived from non-experimental (observational) data requires other searching strategies. - The main goal is to get you used to using these resources in a systematic way.

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 85

- The focus in this exercise is the finding of evidence; the critical evaluation of evidence comes up in the next small group session. So, do not spend a lot of time reviewing what you found. - DO NOT spend more than 10 minutes on each search. - Remember the searching sequence.

Demonstration with instructor: CASE 1: It is February and you are almost half way through your internship. One morning you awake with a scratchy throat and the “sniffles.” You are more fatigued than usual. You report for work but become apprehensive throughout the morning because your symptoms persist (or perhaps have worsened). The worst part is that you are on-call in two nights. During attending rounds, the Senior Resident notices your attachment to a Kleenex box and asks how long you have felt this way. Knowing that you are on-call in two nights and that he will have to cover for you if you cannot work, he flippantly suggests you find some zinc lozenges before nightfall. You have heard of the zinc lozenge-common cold connection before but never really had a chance to look into it. Now is your chance. Phrase the question: Do zinc lozenges reduce the severity or time of resolution of the common cold? What keywords will you use? How do you know they are correct? Search “zinc lozenges AND common cold” and use the Details tab to identify the MeSH terms “zinc” and “common cold.” In the MeSH Database “zinc lozenges” maps the Substance Name “zinc gluconate glycine,” which then leads you to the MeSH “zinc.” “Common cold” maps directly to the MeSH “common cold.” Perform a search as above. Go through all of the steps regardless of your findings. STEP #1: keywords “zinc AND common cold” reveals 10 hits when searching for systematic reviews, including a Cochrane Review (#6): 1. Capriotti T. Any science behind the hype of 'natural' dietary supplements? Medsurg Nurs 2004; 13 (5):339-45, 50. 2. Del Mar C, Glasziou P. Upper respiratory tract infection. Clin Evid 2003; (10):1747-56. 3. Eby GA. Zinc lozenges: cold cure or candy? Solution chemistry determinations. Biosci Rep 2004; 24 (1):23-39.

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 86

4. Hulisz D. Efficacy of zinc against common cold viruses: an overview. J Am Pharm Assoc (Wash DC) 2004; 44 (5):594-603. 5. Jackson JL, Lesho E, Peterson C. Zinc and the common cold: a meta-analysis revisited. J Nutr 2000; 130 (5S Suppl):1512S-5S. 6. Marshall I. Zinc for the common cold. Cochrane Database Syst Rev 2000; (2):CD001364. 7. Marshall S. Zinc gluconate and the common cold. Review of randomized controlled trials. Can Fam Physician 1998; 44:1037-42. 8. Garland ML, Hagmeyer KO. The role of zinc lozenges in treatment of the common cold. Ann Pharmacother 1998; 32 (1):63-9. 9. Jackson JL, Peterson C, Lesho E. A meta-analysis of zinc salts lozenges and the common cold. Arch Intern Med 1997; 157 (20):2373-6. 10. Novick SG, Godfrey JC, Pollack RL et al. Zinc-induced suppression of inflammation in the respiratory tract, caused by infection with human rhinovirus and other irritants. Med Hypotheses 1997; 49 (4):347-57. STEP #2: “zinc AND common cold” limited to RCTs reveals 18 hits. STEP #3: Searching Cochrane with “zinc AND common cold” reveals 1 completed Cochrane review, 3 reviews in DARE, and 21 references in the Central Register. The completed Cochrane Review was found in our PubMed search and can be retrieved directly from PubMed. Summarize your findings in one sentence. “A quick review reveals that evidence is mixed and inconclusive to determine if zinc lozenges are efficacious in treating the common cold.”

On your own: CASE 2: You are the resident in the ER when you see a patient with classic signs and symptoms of idiopathic facial paralysis (Bell‟s palsy). As you contemplate the use of steroids and antiviral agents, your patient asks you about the use of acupuncture. Phrase the question: Is acupuncture efficacious in lessening the severity or decreasing time to resolution of Bell’s palsy? What keywords will you use? How do you know they are correct? Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 87

Search “bell’s palsy AND acupuncture” and select the Details tab to identify the MeSH term “bell palsy” for “bell’s palsy.” Searching “idiopathic facial paralysis” also maps to the MeSH term “bell palsy.” The MeSH Database identifies “acupuncture” and “acupuncture therapy” as suitable MeSH terms to search “acupuncture.” Perform a search as above. Go through all of the steps regardless of your findings. STEP #1: “Bell palsy AND acupuncture” reveals 1 Cochrane Review. “Bell palsy AND acupuncture therapy” reveals no new hits. Searching with “idiopathic facial paralysis” does not reveal any new hits He L, Zhou D, Wu B et al. Acupuncture for Bell's palsy. Cochrane Database Syst Rev 2004; (1):CD002914

STEP #2: “Bell palsy AND acupuncture” or “bell palsy AND acupuncture therapy” limited to RCTs reveals 1 hit. Broadening to “facial paralysis AND acupuncture” or “facial paralysis AND acupuncture therapy” reveals 5 hits, 1 in Chinese: 1. Li Y, Liang FR, Yu SG et al. Efficacy of acupuncture and moxibustion in treating Bell's palsy: a multicenter randomized controlled trial in China. Chin Med J (Engl) 2004; 117 (10):1502-6. 2. Wang GM. [Treatment for 87 cases of peripheral facial paralysis with the integration of TCM and Western medicine and the use of herbs and acupuncture & moxibustion]. Shanghai Kou Qiang Yi Xue 2003; 12 (4):304-6. 3. Zang J. 80 cases of peripheral facial paralysis treated by acupuncture with vibrating shallow insertion. J Tradit Chin Med 1999; 19 (1):44-7. 4. Xing W, Liu H. Clinical observation on acupuncture treatment of persistent facial paralysis. J Tradit Chin Med 1997; 17 (1):18-20. 5. Xing W, Yang S, Guo X. [Treating old facial nerve paralysis of 260 cases with the acupuncture treatment skill of pause and regress in six parts]. Zhen Ci Yan Jiu 1994; 19 (2):810. STEP #3: Searching Cochrane with “Bell palsy AND acupuncture” reveals 1 completed Cochrane Review (retrieved in Step 1 above); no DARE reviews, and 3 references in the trials register. Summarize your findings in one sentence. “A quick review reveals that acupuncture has not been shown to be efficacious in treating Bell palsy.” Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 88

Check your results with the instructor Demonstration with instructor: Tutorial on setting up “My NCBI”: Your instructors will show you how to do Steps 1 and 2 automatically using “My NCBI.” Short version: Register and log into My NCBI (at far left in PubMed.gov); select „filters” (far left); select PubMed; select „search‟ and put in „randomized controlled trial‟; select this „matching filter‟; check the „add‟ box; go back and repeat search with „systematic reviews‟. Now, every search will automatically give you Steps 1 and 2 in tabs across the top.

On your own: CASE 3: Think about an interesting question from your prior rotations and try it out. In your small group session, you will be asked to informally talk about your experience in doing this exercise, so be prepared to discuss your successes and failures.

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 89

Articles

Oral misoprostol in preventing postpartum haemorrhage in resource-poor communities: a randomised controlled trial Richard J Derman, Bhalchandra S Kodkany, Shivaprasad S Goudar, Stacie E Geller, Vijaya A Naik, M B Bellad, Shobhana S Patted, Ashlesha Patel, Stanley A Edlavitch, Tyler Hartwell, Hrishikesh Chakraborty, Nancy Moss

Summary Lancet 2006; 368: 1248–53 See Comment page 1216 University of Missouri-Kansas City School of Medicine, MO, USA (Prof R J Derman MD, Prof S A Edlavitch PhD); Jawaharlal Nehru Medical College, Belgaum, Karnataka, India (Prof B S Kodkany MD, Prof S S Goudar MD, Prof V A Naik MD, M B Bellad MD, S S Patted MD); University of Illinois, Chicago College of Medicine, IL, USA (S E Geller Phd); John H Stroger Jr Hospital of Cook County, IL, USA (A Patel MD); Statistics and Epidemiology, RTI International, NC, USA (T Hartwell PhD, H Chakraborty DrPH); National Institute of Child Health and Human Development, MD, USA (N Moss PhD) Correspondence to: Stacie E Geller, Department of Obstetrics and Gynecology (MC 808), University of Illinois at Chicago, 820 S Wood St, IL 60612, USA SGeller@uic.edu

1248

Background Postpartum haemorrhage is a major cause of maternal mortality in the developing world. Although effective methods for prevention and treatment of such haemorrhage exist—such as the uterotonic drug oxytocin— most are not feasible in resource-poor settings where many births occur at home. We aimed to investigate whether oral misoprostol, a potential alternative to oxytocin, could prevent postpartum haemorrhage in a community home-birth setting. Methods In a placebo-controlled trial undertaken between September, 2002, and December, 2005, 1620 women in rural India were randomised to receive oral misoprostol (n=812) or placebo (n=808) after delivery. 25 auxiliary nurse midwives undertook the deliveries, administered the study drug, and measured blood loss. The primary outcome was the incidence of acute postpartum haemorrhage (defined as ≥500 mL bleeding) within 2 h of delivery. Analysis was by intention-to-treat. The trial was registered with the US clinical trials database (http://www. clinicaltrials.gov) as number NCT00097123. Findings Oral misoprostol was associated with a significant reduction in the rate of acute postpartum haemorrhage (12·0% to 6·4%, p<0·0001; relative risk 0·53 [95% CI 0·39–0·74]) and acute severe postpartum haemorrhage (1·2% to 0·2%, p<0·0001; 0·20 [0·04–0·91]. One case of postpartum haemorrhage was prevented for every 18 women treated. Misoprostol was also associated with a decrease in mean postpartum blood loss (262·3 mL to 214·3 mL, p<0·0001). Postpartum haemorrhage rates fell over time in both groups but remained significantly higher in the placebo group. Women taking misoprostol had a higher rate of transitory symptoms of chills and fever than the control. Interpretation Oral misoprostol was associated with significant decreases in the rate of acute postpartum haemorrhage and mean blood loss. The drug’s low cost, ease of administration, stability, and a positive safety profile make it a good option in resource-poor settings.

Introduction Globally, about 500 000 women die annually from complications during pregnancy or childbirth.1 The most common cause of maternal mortality is postpartum haemorrhage, accounting for one-third of maternal deaths. 99% of these deaths occur in developing countries in women who rarely receive prophylaxis because they give birth outside of a hospital setting.2 India is representative of the scope and magnitude of the problem. In rural India, 50% of births are at home or in rudimentary facilities without a physician in attendance. The maternal mortality rate in India is estimated at 407 per 100 000 livebirths and postpartum haemorrhage accounts for 30% of these deaths.3 Given the high prevalence of anaemia—80% of women are anaemic—blood loss can be fatal in the absence of prompt and appropriate life-saving care.4,5 The leading cause of postpartum haemorrhage is uterine atony, most often preventable by conventional uterotonics, among which oxytocin is usually preferred.6–8 However, the use of oxytocin is not yet feasible in much of the developing world where deliveries still take place in rural areas with untrained birth attendants.7,9–11 Injectable uterotonics, such as oxytocin are unstable in high temperatures, and require cold-chain storage and skills that birth attendants who do

not practice active management of the third stage of labour might not possess.10,12 Misoprostol, an E1 prostaglandin analogue, has been suggested as an alternative to oxytocin since it could act as an effective uterotonic agent, is inexpensive ($1 per dose), can be taken orally, does not need refrigeration, and has a long shelf-life.13–16 Hospital-based trials and those done at primary-health centres have proven the safety and efficacy of both misoprostol and oxytocin for the prevention of postpartum haemorrhage. Researchers have identified that where active management of the third stage of labour is practised, oxytocin is usually the preferred drug.6,7,17–22 However, no large, randomised, placebo-controlled trial has shown the efficacy, safety, and feasibility of misoprostol (oral, rectal, or sublingual) for the prevention of postpartum haemorrhage in a community setting where a physician is not in attendance.7 Our hypothesis was that 600 µg oral misoprostol would reduce the rate of acute postpartum haemorrhage by 50%, compared with women given a placebo. We aimed to test this hypothesis in rural women in India, to see whether the drug, administered by auxiliary nurse midwives (ANMs), would be safe and efficacious enough to make feasible its large-scale implementation. www.thelancet.com Vol 368 October 7, 2006

Articles

Methods Setting and patients The study was undertaken between September, 2002, and December, 2005, in four primary-health centre areas of Belgaum District, Karnataka State, India, covering 19 sub-centres serving 43 villages with a total population of 100 000. Within these villages, more than half the deliveries are at homes or sub-centres (village facilities with no doctor present) Most of these deliveries are undertaken by ANMs who practise “expectant management” of the third stage of labour without a physician in attendance. The midwives participating in the study were responsible for screening and recruiting study participants during the antepartum period, obtaining informed consent, providing the intervention, measuring blood loss, following-up the participants and their newborns for 6 weeks’ postpartum, and collecting study data. The midwives were initially trained over 5 days in the conduct of research and implementation of the study protocol. They were tested before and after training, and certified. After 1 year, they were retrained for 2 days, and attended monthly meetings for ongoing skill reinforcement. There were changes in auxiliary nurse midwife personnel during the 3-year study, primarily in the first year, with six of the original 18 midwives having left and being replaced by seven new midwives. In total, 25 midwives participated over the course of the study. Pregnant women residing in the study villages and anticipating an uncomplicated spontaneous vaginal delivery were eligible for inclusion and were screened at or beyond 28 weeks of gestation. Participants deemed to be at high risk and inapropriate for home or sub-centre births according to India’s ministry of health guidelines were excluded from the trial on the basis of the following criteria: previous or planned caesarean section; haemoglobin levels below 80 g/L; antepartum bleeding; hypertension in the current pregnancy; multiple pregnancy; history of previous pregnancy complications including antepartum or postpartum haemorrhage, retained placenta, and acute inversion of the uterus. Women with a history of other high risk conditions such as diabetes, heart disease, seizures, placenta praevia, or breech delivery were similarly excluded, as were women with a history of bronchial asthma because of a known contraindication to misoprostol. Informed consent was obtained by the midwife in the local language, and a signature or left hand thumb impression was obtained. For illiterate or semi-literate participants, an oral consent was obtained with a written confirmation by the woman’s relative. Study eligibility was re-assessed before randomisation.23

Study drug A single oral dose of 600 µg of misoprostol (three tablets) or placebo (three tablets that were identical in appearance) was administered after delivery of the baby and within 5 min of clamping and cutting of the umbilical cord. www.thelancet.com Vol 368 October 7, 2006

After being given the drug, the women were monitored by the midwife for a minimum of 2 h according to the usual standard of care procedure to determine the need for transfer to a higher level facility. Blood loss, uterine tone, changes in blood pressure, pulse, and pallor, as well as possible maternal and neonatal side effects from the misoprostol were documented in the data collection form designed for the study.23 Oral misoprostol (as 200 µg tablets) was obtained from a Taiwanese pharmaceutical company (U-Liang Ltd) where international Good Manufacturing Practices (GMP) were documented. The identical placebo was specifically manufactured for the study. Two lots of study drug and placebo were used during the trial, with 510 women randomised with the first lot and 1110 women with the second. There was a 4-month interruption in the randomisation process until the second lot of study drug became available. Bioequivalence to the US-manufactured misoprostol was ascertained by two independent laboratories for each of the two lots of drugs. Drug activity in the two lots was identified as 97·5% (range 85·7–103·8) and 95·5% (86·4–99·1) of the label claim, respectively. A subset of the first lot that had been in the field for 2–3 months, under varying temperature and humidity conditions, was also tested and the activity was found to be 98·8% (94·8–101·6) of the label claim.

Procedures The primary outcome was the incidence of acute postpartum haemorrhage (blood loss ≥500 mL within 2 h of delivery). Acute severe postpartum haemorrhage (blood loss ≥1000 mL within 2 h of delivery) and mean

4248 assessed for eligibility

1599 excluded 1590 ineligible 1556 not planning to deliver in home or subcenter 22 normal vagina delivery not likely 12 high risk patients 9 refused to participate

1029 not randomised

Reasons not randomised 476 became ineligible 176 refused 324 auxiliary nurse midwife not present at delivery 53 medication not available

1620 randomised

812 misoprostol 809 received misoprostol 3 did not receive misoprostol Reasons: patient transferred, twin delivery, and excess bleeding

808 placebo 807 received placebo 1 did not receive placebo Reason: stillbirth

Figure 1: Trial proﬁle

1249

Articles

blood loss were predetermined secondary outcomes. We measured the need for transfer to a higher level facility, use of additional open-label uterotonic agents, blood transfusion, surgical intervention, maternal death, and drug-related maternal and neonatal side-eﬀects. The study was approved by institutional review boards at the University of Missouri-Kansas City, the collaborating Indian site, Jawaharlal Nehru Medical College, Misoprostol (n=812) Placebo (n=808) Age in years; mean (SD)

23·3 (3·3)

23·2 (3·1)

2·8 (1·3)

2·8 (1·4)

Duration in years between previous and current pregnancy; mean (SD) Haemoglobin in g/L; mean (SD)

96 (9)

Nulliparous

248 (30·5%)

225 (27·9%)

Parity 1–2

472 (58·1%)

496 (61·4%)

Parity ≥3

92 (11·3%)

87 (10·8%)

Literacy

511 (62·9%)

511 (63·2%)

<3 prenatal visits

100 (12·3%)

92 (11·4%)

≥3 prenatal visits

712 (87·7%)

716 (88·6%)

Home delivery

380 (46·9%)

365 (45·2%)

Preterm delivery

173 (21·3%)

181 (22·4%)

Perineal tear Infant sex being male

79 (9·7%)

84 (10·4%)

433 (53·3%)

394 (48·8%)

Birthweight <1500 g Birthweight 1500–1999 g

0 (0·0%)

1 (0·1%)

10 (1·2%)

4 (0·5%)

Birthweight 2000–2499 g

103 (12·7%)

116 (14·4%)

Birthweight 2500–3499 g

659 (81·2%)

638 (79·0%)

40 (4·9%)

49 (6·1%)

Birthweight ≥3500 g Numbers are n (%) unless otherwise speciﬁed.

Table 1: Demographic, clinical, and perinatal characteristics

Misoprostol (n=812) Placebo (n=808)

Relative risk (95% CI) p

Primary outcome Acute postpartum haemorrhage

52 (6·4%)

97 (12·0%)

0·53 (0·39–0·74)

<0·0001*

2 (0·2%)

10 (1·2%)

0·20 (0·04–0·91)

0·0218*

Secondary outcomes Severe postpartum haemorrhage Blood loss (mL) 1 h; mean (SD)

214·9 (795–145·4)

259·7 (783–98·2)

<0·0001*

2 h; mean (SD)

183·1 (16–95·8)

342·8 (25–319·0)

0·0397*

Total; mean (SD)

214·3 (811–144·6)

262·3 (808–203·2)

<0·0001*

Use of open-label uterotonics

3 (0·4%)

6 (0·7%)

0·3413

Required transfer

4 (0·5%)

12 (1·5%)

0·0475*

Blood transfusion

1 (0·1%)

7 (0·9%)

0·0382*

Medical procedures undertaken†

0 (0·0%)

1 (0·1%)

0·4988

Surgical interventions‡

1 (0·1%)

8 (1·0%)

0·0209*

Admitted to ICU

2 (0·2%)

1·0000

Numbers are n (%) unless otherwise speciﬁed. *Signiﬁcant p value. †Including bimanual compression of the uterus. ‡Including repair of perineal, cervical, and high vaginal lacerations, manual removal of placenta or placental fragments under anaesthesia and uterine curettage.

Table 2: Primary and secondary outcomes by treatment group

1250

Belgaum, Karnataka, India, as well as the US National Institutes of Health, the Indian Council of Medical Research, and RTI International, NC, USA, the data coordinating centre.24 This study is reported in accordance with revised CONSORT Guidelines.25 When in early active labour, women were randomly assigned to receive study medication or placebo. To ensure balanced randomisation and to conceal the treatment assignment, we used a computer-generated randomisation list with a random block size. The list, stratified by the midwife, was generated by the data coordinating centre. An independent clinical pharmacist at Jawaharlal Nehru Medical College implemented the randomisation procedure and prepared envelopes containing misoprostol or placebo. The envelopes were numbered and each envelope had a five-digit code number assigned to it. The first two digits were the auxiliary nurse midwife (ANM) number, followed by a sequence number beginning with 001 and ending with 100, assigned to the individual subject. Non-distinguishable envelopes in batches of 100 were distributed to each of the ANMs affiliated with the four selected primary-health centres. The primary outcome measure, postpartum haemorrhage, was assessed using a polyurethane blood collection drape with a calibrated receptacle specifically developed for study use. The drape was placed under the buttocks of the woman after delivery.26 Blood loss was assessed for 1 h after delivery of the baby. In the event of persistent bleeding, the drape was removed at 1 h, blood loss measured, and a new drape used with a second measurement made at 2 h. Regular monitoring and training of midwives continued throughout the trial and focused on improving skills for screening high risk pregnancies, adopting optimum delivery practices, and completing data collection. An independent data-monitoring committee from the National Institutes of Health, undertook three interim reviews when patient enrolment was at 31% (n=510), 59% (n=949), and 74% (n=1189), and concluded with a final review when the study was complete (n=1620).

Statistical analysis Based on previous studies, we assumed a 10% postpartum haemorrhage rate without the use of a prophylactic uterotonic and a 5% rate with misoprostol.27 We calculated that to achieve 96% power to detect a reduction of 50% in the postpartum haemorrhage rate in the experimental group at p=0·05, the sample size needed to be 1600.28 We analysed selected demographic, clinical, and perinatal factors to assess the similarity of the two groups. We calculated the relative risk of acute and acute severe postpartum haemorrhage in women who received misoprostol compared to placebo. Because of the skewed distribution, the logarithm of mean blood loss in the misoprostol and placebo groups was compared with t tests. We created box plots of www.thelancet.com Vol 368 October 7, 2006

Articles

1600

% postpartum haemorrhage

18 1400

1200

Blood loss (mL)

1000

n=202

misoprostol placebo n=201 n=200

12 9 6 n=202

n=204

n=205

3 n=200 0 Sequential group

800

600

95% (600) 95% (500)

400 75% (350) 200

75% (275) Mean (214) Median (200) 25% (100) 5% (50)

Mean (262) Median (200) 25% (100) 5% (80)

0 Misoprostol

Placebo

Figure 2: Box plot of blood loss distribution in both groups The bottom and top of the box represents the 25th and 75th percentiles, respectively; the upper and lower whiskers represent the 95th and 5th percentiles, respectively; the cross inside the box is the mean, and the horizontal line through the middle of the box is the median.

the blood loss distribution and computed percentage of secondary outcomes (eg, transfers) and maternal side eﬀects (eg, shivering) by treatment group. Intention-to-treat analyses for the primary and secondary outcomes were done with SAS (version 9.1).

Role of the funding source The US National Institute of Child Health and Human Development, under a cooperative agreement with the study team, participated in the study design, interpretation of data, and the editing and submission of the manuscript. The Bill and Melinda Gates Foundation, who also provided a grant for this research, had no direct involvement in the study.

Results 4248 women were screened for eligibility, 2649 were initially eligible for enrolment, and 1620 were randomised to receive either misoprostol (n=812) or placebo (n=808) (figure 1). Demographic, clinical, and perinatal characteristics by treatment are shown in table 1. The two groups did not differ significantly in any characteristic. Acute postpartum haemorrhage occurred in 149 (9·2%) women in the study. The number of cases of acute postpartum haemorrhage among women receiving misoprostol was 52 (6·4%) compared with 97 (12%) in the placebo group (p<0·0001) (table 2). In women receiving www.thelancet.com Vol 368 October 7, 2006

Figure 3: Postpartum haemorrhage rates for four sequential subgroups of randomised women, presented by treatment group

misoprostol, the relative risk of acute postpartum haemorrhage was 0·53 (95% CI 0·39–0·74) compared with placebo. Rates of acute severe postpartum haemorrhage were low (0·74% overall; n=12). Of the 12 women who had severe bleeding, ten were in the placebo group (relative risk 0·20; 95% CI 0·04–0·91; p 0·0218). Use of misoprostol was responsible for a significant difference in overall mean blood loss compared with placebo (214·3 vs 262·3 mL; p<0·0001). There were differences in mean blood loss at 1 h (214·9 vs 259·7 mL; p<0·0001). Of the 41 women who continued to bleed 1–2 h postpartum (183·1 vs 342·8 mL; p<0·0397), a larger reduction in bleeding in the second postpartum hour was noted (table 2). The effect of misoprostol and placebo on the distribution of blood loss is shown in figure 2. The blood loss distribution was skewed towards higher levels with more extreme values in the placebo group (range 30–1600 mL for placebo vs 20–1150 ml for misoprostol). Women who received misoprostol were less likely to need emergency transfer to a higher level facility (4 [0·5%] vs 12 [1·5%], respectively), need a blood transfusion (1 [0·1%] vs 7 [0·9%]), or surgical interventions (1 [0·1] vs 8 [1·0%]). There were no differences in delayed postpartum haemorrhage (36 [4·4%] vs 35 [4·3%]) or infection (126 [15·5%] vs 150 [18·6%]) between the groups. There was one non-haemorrhage related maternal death in the placebo group. Women receiving misoprostol had a transient increase in shivering (419 [52·2%] vs 140 [17·3%]) and fever (34 [4·2%] vs 9 [1·1%]), but there were no differences in the rates of nausea, vomiting, or diarrhoea. Figure 3 shows postpartum haemorrhage rates over the course of the study. The rates of postpartum haemorrhage fell over time, particularly in the placebo group, however the rate of haemorrhage for the treatment group remained significantly lower than the placebo group. Although misoprostol taken orally has a reported halflife of less than 1 h, we nonetheless examined potential adverse effects of maternally-ingested misoprostol on the breastfed newborn. No differences in symptoms of 1251

Articles

fever, vomiting, or diarrhoea were noted between newborns whose mothers were given misoprostol rather than placebo (data available from authors on request).

Discussion We showed that misoprostol reduced acute postpartum haemorrhage in women in rural India by nearly 50% compared with placebo. Additionally, the drug was associated with a significant reduction in acute severe postpartum haemorrhage of 80%. In the misoprostol group, mean blood loss was reduced by about 20% and blood loss in the second hour postpartum was reduced by almost 50%. Side-effects from misoprostol on the mothers were transient—being primarily shivering and fever—and there was no evidence of adverse effects on the neonates. Although more women in the misoprostol group had shivering, in a low-resource setting, this may be acceptable and clearly preferable to excessive haemorrhage.29,30 Several trials have shown that misoprostol is effective in preventing postpartum haemorrhage in community and hospital settings, albeit with a response often less robust than that of oxytocin.7,19,21,22,31–33 This is the first study, to our knowledge, to show the efficacy and feasibility of misoprostol administered by midwives undertaking home and sub-centre deliveries. Evidence from studies in other community-based settings is mixed. A randomised controlled trial (no placebo) comparing misoprostol with oral methergine in rural areas of the Gambia showed a non-significant trend in reduction of postpartum haemorrhage.11 The non-significance of the results could be due to the potential for oral methergine to have a modulating effect on blood loss. A trial in physician-based primary-health centres in rural India, where providers used active management, reported a significant reduction in median blood loss after delivery in the misoprostol group.34 Two community-based randomised clinical trials underway in Pakistan and Tibet might offer further evidence. The mean overall blood loss of 214 mL in the treatment group and 262 mL in controls is substantially lower than other published reports of average postpartum bleeding, suggesting a need to re-evaluate guidelines for determining normal blood loss.35 Despite a low blood loss, the mean haemoglobin level of 96 g/L in study participants suggests that excessive acute blood loss could result in increased need for transfusion and greater morbidity.36 Although women who received misoprostol had an overall lower rate of postpartum haemorrhage and mean blood loss, a temporal trend of declining postpartum haemorrhage is also noted in the placebo group. This suggests that other factors might have affected results independently of the study drug. Possible explanations include the fact that midwives recruited later in the study could have been more experienced than those active in the first year, and patients at the end of the study could have benefited from the accrued effects of quality assurance 1252

activities such as ongoing midwife training and monitoring efforts. These issues will be explored in future analyses by our research team. An unanticipated benefit of this study was the development of a new method for objective estimation of blood loss. Before this trial, the midwives were estimating blood loss visually. The calibrated drape, which provided a method of blood collection that was accurate, easy to use, and inexpensive ($1·00 per sterilised drape), might have meant earlier detection of postpartum haemorrhage.26 The Indian ministry of health has endorsed the use of misoprostol for deliveries in rural settings, although programme implementation has yet to occur.37 The Nigerian health agency has also recently (January 2006) approved the use of misoprostol tablets, initially in hospital and clinic settings, for the prevention and treatment of postpartum haemorrhage.38 In a study in Indonesia, researchers trained community volunteers to provide women with information about the prevention of postpartum haemorrhage with misoprostol, distributed the medication to the women, and provided follow-up support. The community-based approach was noted as being safe and acceptable to the women.39 Our results suggest that within a district health setting, the use of misoprostol and a calibrated blood-collection drape can effectively be integrated into local practice acceptable to midwives, women and their families. Use of misoprostol may be especially beneficial in locales where only expectant management is the standard of care. However, in our study, blood loss was reduced by 18·3% in the misoprostol group, compared with a reported 22% reduction with oxytocin in expectant management in a hospital setting.40 Our study was done in a low-risk population of women and cannot necessarily be generalised to high-risk pregnancies where referral is usually recommended. Injectable oxytocin remains the drug of choice for prevention of postpartum haemorrhage in a hospital-based setting, but it is not feasible for resource-poor areas where most births take place out of hospital settings. Our results show that oral misoprostol is safe, effective, and inexpensive ($1·00 per 600 µg dose) for women giving birth in low-resource settings, and is currently the only available pharmacological option for preventing postpartum haemorrhage and reducing postpartum blood loss in these communities.7,11,22,41 Contributors All authors helped draft the manuscript and undertook the analysis and interpretation of data; R J Derman, B S Kodkany, S S Goudar, S E Geller, V A Naik, M B Bellad, S S Patted, A Patel, and S A Edlavitch contributed to the study design; R J Derman, B S Kodkany, S S Goudar, S E Geller, V A Naik, M B Bellad, S S Patted, T Hartwell, and N Moss assisted with data acquisition; S A Edlavitch, T Hartwell, and H Chakraborty provided statistical expertise; R J Derman, B S Kodkany, S E Geller, A Patel, and N Moss were responsible for obtaining funding; R J Derman, B S Kodkany, S S Goudar, S E Geller, V A Naik, M B Bellad, S S Patted, A Patel, N Moss provided administrative, technical or material support; R J Derman, B S Kodkany, S S Goudar, S E Geller, V A Naik, M B Bellad, S S Patted, T Hartwell, and N Moss supervised the study.

www.thelancet.com Vol 368 October 7, 2006

Articles

Conflict of interest statement We declare that we have no conflict of interest. Acknowledgments Funding for the project was provided by National Institute of Child Health and Human Development grant #1U01HD42372-01, “UIC-UMKC-JNMC Women’s and Children’s Research Unit” and by a grant from the Bill and Melinda Gates Foundation. References 1 World Health Organization. Maternal Mortality in 2000: Estimates developed by WHO, UNICEF and UNFPA. Geneva: WHO, 2004. 2 Abou Zhar C, Royston, E. Maternal mortality: a global factbook. Geneva: WHO, 1991. 3 Registrar General of India. Sample Registration System. SRS Bulletin 2000; 33: 6. 4 WHO, UNFPA, UNICEF, World Bank Reduction of maternal mortality: a joint WHO/UNFPA/UNICEF/World Bank Statement. Geneva: WHO, 1999. 5 Brabin BJ, Hakimi M, Pelletier D. An analysis of anemia and pregnancy-related maternal mortality. J Nutr 2001; 131: 604–14. 6 Gulmezoglu AM, Villar J, Ngoc NT, et al. WHO multicentre randomised trial of misoprostol in the management of the third stage of labour. Lancet 2001; 358: 689–95. 7 Langenbach C. Misoprostol in preventing postpartum hemorrhage: a meta-analysis. Int J Gynaecol Obstet 2006; 92: 10–18. 8 Ng PS, Chan AS, Sin WK, Tang LC, Cheung KB, Yuen PM. A multicentre randomized controlled trial of oral misoprostol and i.m. syntometrine in the management of the third stage of labour. Hum Reprod 2001; 16: 31–35. 9 Selo-Ojeme DO. Primary postpartum haemorrhage. J Obstet Gynaecol 2002; 22: 463–69. 10 Kodkany BS, Derman RJ, Goudar SS, et al. Initiating a novel therapy in preventing postpartum hemorrhage in rural India: a joint collaboration between the United States and India. Int J Fertil Womens Med 2004; 49: 91–96. 11 Walraven G, Blum J, Dampha Y, et al. Misoprostol in the management of the third stage of labour in the home delivery setting in rural Gambia: a randomised controlled trial. BJOG 2005; 112: 1277–83. 12 Miller S, Lester F, Hensleigh P. Prevention and treatment of postpartum hemorrhage: new advances for low-resource settings. J Midwifery Womens Health 2004; 49: 283–92. 13 Blanchard K, Clark S, Winikoff B, Gaines G, Kabani G, Shannon C. Misoprostol for women’s health: a review. Obstet Gynecol 2002; 99: 316–32. 14 Bugalho A, Daniel A, Faundes A, Cunha M. Misoprostol for prevention of postpartum hemorrhage. Int J Gynaecol Obstet 2001; 73: 1–6. 15 Ray A, Mukherjee P, Basu G, Chatterjee A. Misoprostol and third stage of labour. J Obstet Gynaecol India 2001; 51: 53–55. 16 Zieman M, Fong SK, Benowitz NL, Banskter D, Darney PD. Absorption kinetics of misoprostol with oral or vaginal administration. Obstet Gynecol 1997; 90: 88–92. 17 Daly SA, Tolosa JE, Roberts N, Wapner R. A randomized controlled trial of misoprostol versus oxytocin in preventing postpartum blood loss. Am J Obstet Gynecol 1999; 180 (suppl 1): 68. 18 Kundodyiwa TW, Majoko F, Rusakaniko S. Misoprostol versus oxytocin in the third stage of labor. Int J Gynaecol Obstet 2001; 75: 235–41. 19 Walley RL, Wilson JB, Crane JM, Matthews K, Sawyer E, Hutchens D. A double-blind placebo controlled randomised trial of misoprostol and oxytocin in the management of the third stage of labour. BJOG 2000; 107: 1111–15. 20 Darney PD. Misoprostol: a boon to safe motherhood...or not? Lancet 2001; 358: 682–83.

www.thelancet.com Vol 368 October 7, 2006

21 22

27 28

36 37

38 39

Zachariah ES, Naidu M, Seshadri L. Oral misoprostol in the third stage of labor. Int J Gynaecol Obstet 2006; 92: 23–26. Hoj L, Cardoso P, Nielsen BB, Hvidman L, Nielsen J, Aaby P. Effect of sublingual misoprostol on severe postpartum haemorrhage in a primary health centre in Guinea-Bissau: randomised double blind clinical trial. BMJ 2005; 331: 723. Geller SE, Patel A, Naik VA, et al. Conducting international collaborative research in developing nations. Int J Gynaecol Obstet 2004; 87: 267–71. De Angelis CD, Drazen JM, Frizelle FA, et al. Is this clinical trial fully registered? A statement from the International Committee of Medical Journal Editors. Lancet 2005; 365: 1827–29. Moher D, Schulz KF, Altman DG. The CONSORT statement: revised recommendations for improving the quality of reports of parallel-group randomised trials. Lancet 2001; 357: 1191–94. Patel A, Goudar SS, Geller SE, et al. Drape estimation vs. visual assessment for estimating postpartum hemorrhage. Int J Gynaecol Obstet 2006; 93: 220–24. World Health Organization. Make every mother and child count: The World Health Report 2005. Geneva: WHO, 2005. Fleiss JL, Tytun A, Ury HK. A simple approximation for calculating sample sizes for comparing independent proportions. Biometrics 1980; 36: 343–46. Hofmeyr GJ, Nikodem VC, de Jager M, Drakely A. Side-effects of oral misoprostol in the third stage of labour—a randomised placebo-controlled trial. S Afr Med J 2001; 91: 432–35. Lumbiganon P, Villar J, Piaggio G, Gulmezoglu AM, Adetoro L, Carroli G. Side effects of oral misoprostol during the first 24 hours after administration in the third stage of labour. BJOG 2002; 109: 1222–26. El-Refaey H, Nooh R, O’Brien P, et al. The misoprostol third stage of labour study: a randomised controlled comparison between orally administered misoprostol and standard management. BJOG 2000; 107: 1104–10. Caliskan E, Dilbaz B, Meydanli MM, Ozturk N, Narin MA, Haberal A. Oral misoprostol for the third stage of labor a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2003; 101 (5 Pt 1): 921–28. Oboro VO, Tabowei TO. A randomised controlled trial of misoprostol versus oxytocin in the active management of the third stage of labour. J Obstet Gynaecol 2003; 23: 13–16. Chandhiok N, Dhillon BS, Datey S, Mathur A, Saxena NC. Oral misoprostol for prevention of postpartum hemorrhage by paramedical workers in India. Int J Gynaecol Obstet 2006; 92: 170–75. Pritchard J, Baldwin R, Dickey J, Wiggins K. Blood volume changes in pregnancy and the puerperium II: red blood cell loss and changes in apparent blood volume during and following vaginal delivery, cesarean section and cesarean section plus total hysterectomy. Am J Obstet Gynecol 1962; 84: 1271–72. Gibbs RS. Clinical risk factors for puerperal infection. Obstet Gynecol 1980; 55 (suppl 5): 178–84. Maternal Health Division, Department of Family Welfare, Ministry of Health and Family Welfare. Guidelines for ante-natal care and skilled attendance at birth by ANMs and LHVs. New Delhi, India: Government of India, 2005. Greensfelder L. Old drug’s new use will save Nigerian women’s lives. Berkeley: UCBerkeleyNews, 2006. Maternal and Neonatal Health. Preventing Postpartum Hemorrhage: A community-based approach proves effective in rural Indonesia. Baltimore, USA: MNH Program, 2004. Nordstrom L, Fogelstam K, Fridman G, Larsson A, Rydhstroem H. Routine oxytocin in the third stage of labour: a placebo controlled randomised trial. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104: 781–86. Geller SE, Adams MG, Kelly PJ, Kodkany BS, Derman RJ. Postpartum hemorrhage in resource-poor settings. Int J Gynaecol Obstet 2006; 92: 202–11.

1253

Misoprostol uống trong dự phòng băng huyết sau sanh ở những cộng ñồng dân cư nghèo: một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên Tóm tắt: Tổng quan y văn: Băng huyết sau sanh là nguyên nhân chủ yếu gây tử vong mẹ ở các nước ñang phát triển. Mặc dù các phương pháp dự phòng và ñiều trị hiệu quả khi băng huyết xảy ra – như là oxytocin gây co cơ tử cung – hầu hết không thể thực hiện ñược ở những ñịa phương nghèo, nơi mà nhiều trường hợp sanh tại nhà. Mục tiêu của chúng tôi là nghiên cứu liệu rằng misoprostol uống, một dạng khác ñể thay thế oxytocin , có thể dự phòng băng huyết sau sanh trong cộng ñồng sanh tại nhà hay không Phương pháp nghiên cứu: trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng (giả dược) ñược thực hiện từ tháng 9, 2002 ñến tháng 12, 2005; 1620 phụ nữ nông thôn Ấn ðộ ñược chọn ngẫu nhiên nhận misoprostol uống (n=812) hay giả dược (n=808) sau sanh. 25 nữ hộ sinh ñảm nhận ñỡ sanh, phân phối thuốc nghiên cứu, và ño lượng máu mất. Biến số chính là tần suất băng huyết sau sanh cấp tính (ñịnh nghĩa chảy máu ≥500ml) trong vòng 2 giờ sau sanh. Phân tích ñược thực hiện intention-to-treat (ITT). Nghiên cứu ñược ñăng ký dữ liệu lâm sàng Hoa Kỳ (www. Clinicaltrials.org) số NCT00097123. Kết quả: misoprostol uống có làm giảm ñáng kể tỉ lệ băng huyết sau sanh cấp tính ( 12.0% ñến 6.4%, p<0.0001; RR 0.53 [95%CI 0.39-0.74]) và băng huyết sau sanh cấp tính nặng ( 1.2% ñến 0.2%, p<0.0001; RR 0.2 [95%CI 0.4-0.91]). Một trường hợp băng huyết sau sanh ñược ngăn ngừa cho mỗi 18 phụ nữ ñược ñiều trị. Misoprostol cũng làm giảm lượng máu mất sau sanh trung bình (262.3ml ñến 214.3ml, p<0.0001). Tỉ lệ băng huyết sau sanh giảm dần ở 2 nhóm theo thời gian nhưng còn cao một cách ñáng kể ở nhóm chứng (giả dược). Phụ nữ uống misoprostol có triệu chứng ớn lạnh và sốt thoáng qua cao hơn nhóm chứng. Diễn giải: misoprostol uống làm giảm ñáng kể tỉ lệ băng huyết sau sanh cấp và lượng máu mất trung bình. Thuốc rẻ, dễ sử dụng, ổn ñịnh, và an toàn là một chọn lựa tốt cho cộng ñồng dân cư nghèo.

Giới thiệu Trên toàn thế giới hàng năm có khoảng 500000 phụ nữ tử vong do các biến chứng lúc mang thai hay lúc sanh. Nguyên nhân tử vong mẹ thường gặp nhất là băng huyết sau sanh (BHSS), chiếm 1/3 các trường hợp. 99% các trường hợp tử vong này xảy ra ở các nước ñang phát triển nơi mà người phụ nữ hiếm khi ñược dự phòng băng huyết sau sanh vì họ không sanh tại bệnh viện. An ðộ là quốc gia ñại diện cho vấn ñề này. Ơ vùng nông thôn Ấn ðộ, 50% sanh tại nhà hoặc tại cơ sở mà không có nhân viên y tế. Tỷ lệ tử vong mẹ ở Ấn ðộ khoảng 407/100.000 sanh sống và BHSS chiếm khoảng 30% các trường hợp tử vong này. Ơ ñây tỷ lệ thiếu máu trong dân số cao, chiếm khoảng 80% phụ nữ, vì vậy mất máu có thể gây tử vong khi không có ñủ phương tiện cấp cứu nhanh và phù hợp.

Nguyên nhân hàng ñầu gây BHSS là ñờ tử cung, phần lớn có thể dự phòng ñược bằng các chất gây co cơ tử cung truyền thống trong ñó oxytocin thường ñược sử dụng. Tuy nhiên dùng oxytocin chưa thể tốt ñược ở các nước ñang phát triển nơi mà việc sanh ñẻ vẫn còn diễn ra ở vùng nông thôn và không có sự tham gia của người nữ hộ sinh ñược huấn luyện. Các chất co cơ tử cung như oxytocin giảm tác dụng ở nhiệt ñộ cao trong khi nơi thoáng mát ñể trữ oxytocin và người nữ hộ sinh ñược huấn luyện ñể xử trí chủ ñộng giai ñoạn 3 của chuyển dạ thì có thể không có. Misoprostol là một chất ñồng vận của prostaglandin E1 ñã ñược ñề nghị như chất thay thế oxytocin vì nó có thể hoạt ñộng co cơ tử cung hiệu quả và rẻ tiền (1 USD 1 liều), sử dụng ñường uống, không cần tủ lạnh ñể trữ và có thời gian bán hủy dài. Những thử nghiệm tại bệnh viện và tại các trung tâm chăm sóc sức khỏe ban ñầu cho thấy cả oxytocin và misoprostol ñều an toàn và hiệu quả trong dự phòng BHSS. Các nhà nghiên cứu xác ñịnh rằng nơi nào có xử trí chủ ñộng giai ñoạn 3 của chuyển dạ thì nơi ñó thích dùng oxytocin. Tuy nhiên chưa có các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng ñủ lớn về hiệu quả, an toàn và tính ưa thích sử dụng misoprostol (ñường uống, trực tràng hay dưới lưỡi) trong dự phòng BHSS ở cộng ñồng dân cư nơi bác sĩ không có mặt. Chúng tôi giả thiết rằng uống 600 microgam misoprostol sẽ làm giảm 50% BHSS so với nhóm sử dụng giả dược. Mục ñích của chúng tôi là test giả thiết này trong vùng nông thôn Ấn ðộ ñể xem liệu thuốc ñược cho bởi nữ hộ sinh có an toàn và hiệu quả ñủ ñể áp dụng trong một cộng ñồng lớn hơn hay không. Phương pháp nghiên cứu Cơ sở vật chất và bệnh nhân Nghiên cứu ñược thực hiện từ tháng 9/2002 ñến 12/2005 tại 4 trung tâm chăm sóc sức khoẻ ban ñầu của quận Belgaum, bang Karnataka, Ấn ðộ bao gồm 19 vùng phục vụ 43 làng với toàn bộ dân số 100.000 người. Trong những ngôi làng này hơn ½ là sanh tại nhà hay tại vùng xa trung tâm (những cơ sở sanh mà không có bác sĩ). Phần lớn các cuộc sanh này do nữ hộ sinh thực hiện người ñược huấn luyện “theo dõi “ giai ñoạn 3 chuyển dạ mà không có mặt bác sĩ. Những nữ hộ sinh tham gia nghiên cứu này là ñể phân loại và thu nhận ñối tượng tham gia nghiên cứu trong lúc trước sanh, tư vấn ký cam kết tham gia nghiên cứu, cung cấp thuốc nghiên cứu, cân lượng máu mất, theo dõi ñối tượng nghiên cứu và trẻ sơ sinh trong 6 tuần hậu sản và thu thập dữ liệu nghiên cứu. ðầu tiên các nữ hộ sinh sẽ ñược huấn luyện trong thời gian 5 ngày về mục tiêu của nghiên cứu và cách áp dụng protocol nghiên cứu. Họ ñược ñánh giá trước và sau khoá huấn luyện và ñược cấp giấy chứng nhận tham gia khoá học. Sau 1 năm họ ñược huấn luyện lại trong 2 ngày tham gia các cuộc gặp hàng tháng ñể ôn lại các kỹ năng. Có những thay ñổi về ñội ngũ nữ hộ sinh trong thời gian nghiên cứu 3 năm, thứ nhất là trong năm ñầu tiên: 6 trong 18 nữ hộ sinh ban ñầu bỏ cuộc và ñược thay thế bằng 7 nữ hộ sinh mới khác. Trong toàn bộ nghiên cứu có tất cả 25 nữ hộ sinh tham gia. Những phụ nữ mang thai trong các ngôi làng nghiên cứu và ñã có 1 lần sanh thường không biến chứng sẽ ñược thu nhận vào nghiên cứu ở tuổi thai ≥ 28 tuần. Những phụ nữ mang thai kỳ nguy cơ cao và không có tiêu chuẩn phù hợp sanh tại nhà hay tại các vùng xa trung tâm theo hướng dẫn của Bộ Y Tế Ấn ðộ thì bị loại ra khỏi nghiên cứu trên cơ sở các tiêu chuẩn sau ñây: sanh mổ trước ñây hay vết mổ cũ sẽ mổ chủ ñộng, Hb<8g%, chảy máu trước sanh, cao huyết áp do thai kỳ, ña thai, tiền sử các thai kỳ trước có biến chứng như chảy máu trước sanh hay BHSS, sót nhau hay lộn tử cung. Loại khỏi nghiên cứu

những sản phụ có tiền sử nguy cơ cao khác như tiểu ñường, bệnh tim, ñộng kinh, nhau tiền ñạo hay ngôi mông cũng như sản phụ có tiền sử hen phế quản vì có chống chỉ ñịnh dùng misoprostol. Bằng ngôn ngữ ñịa phương, nữ hộ sinh giải thích và sản phụ thoả tiêu chuẩn nghiên cứu sẽ ký tên hay lăn dấu vân tay vào phiếu ñồng ý tham gia nghiên cứu. ðối với những người mù chữ hay học ít thì nữ hộ sinh sẽ giải thích và sau ñó người thân sẽ ký xác nhận vào phiếu ñồng ý tham gia nghiên cứu. Sẽ xác ñịnh lại tính hợp lý của nghiên cứu trước khi phân nhóm ngẫu nhiên. Thuốc nghiên cứu Sau sanh trẻ sơ sinh và trong vòng 5 phút kẹp và cắt rốn, sẽ cho uống ngẫu nhiên 600microgram misoprostol (3 viên) hoặc giả dược (3 viên có hình dáng hoàn toàn giống thuốc thật). Sau khi dùng thuốc, những phụ nữ này sẽ ñược nữ hộ sinh theo dõi tối thiểu là 2 giờ theo tiêu chuẩn thông thường ñể quyết ñịnh xem có cần chuyển ñến tuyến cao hơn hay không. Sẽ ghi vào phiếu thu thập số liệu các dấu hiệu như mất máu, ñờ tử cung, thay ñổi huyết áp, mạch và xanh tái cũng như tác dụng phụ có thể của misoprostol ñối với mẹ và con. Viên misoprostol 200microgram do công ty dược phẩm ðài Loan sản xuất ñạt tiêu chuẩn thực hành sản xuất thuốc tốt(GMP). Viên giả dược sẽ ñược sản xuất ñặc biệt cho nghiên cứu này. Hai lô thuốc hay giả dược ñược dùng trong nghiên cứu này với 510 sản phụ thuộc nhóm 1 và 1100 sản phụ thuộc nhóm hai. Có sự gián ñoạn trong 4 tháng nghiên cứu vì ñợi lô thuốc thứ 2 chuyển ñến. Kiểm ñịnh chất lượng thuốc tương ñương với misoprostol của Mỹ ñược thực hiện bởi 2 phòng xét nghiệm ñộc lập. Hoạt tính thuốc trong 2 lô ñược xác ñịnh lần lượt là 97,5% (85,7-103,8) và 95,5%(86,4-99,1) theo tuyên bố của sản phẩm thuốc. Một phần lô ñầu tiên ñã hiện diện tại ñịa phương trong 2-3 tháng dưới ñiều kiện nhiệt ñộ và ñộ ẩm thay ñổi nhưng khi ñược ñánh giá thì tác dụng vẫn ñạt 98,8% (94,8-101,6). Tiến hành Biến số chính là ñánh giá tỷ lệ của BHSS cấp tính (máu mất ≥ 500ml trong vòng 2 giờ sau sanh). BHSS cấp tính nặng (máu mất ≥1000ml trong vòng 2 giờ sau sanh) và mất máu trung bình ñược ñánh giá là biến số phụ. Chúng tôi ñánh giá nhu cầu cần chuyển lên tuyến trên, dùng thêm thuốc gây co cơ tử cung khác, truyền máu, can thiệp ngoại khoa, tử vong mẹ và tác dụng phụ của thuốc lên mẹ và thai.

4248 ñược ñánh giá tính thích hợp

1599 bị loại 1590 không thích hợpñ 1566 không dự ñịnh sanh tại nhà hay cơ sở y tế xa trung tâm 22 không có khả năng sanh qua ngã âm ñạo 12 bệnh nhân nguy cơ cao 9 từ chối tham gia

1092 không ñươc chọn ngẫu nhiên

Lý do không ñươc chọn ngẫu nhiên: 476 trở nên không thích hợp 176 từ chối 324 nữ hộ sinh không có mặt lúc sanh 53 thuốc không thích hợp

1620 ñươc chọn ngẫu nhiên

Hình 1: Sơ ñồ nghiên cứu Nghiên cứu ñược cho phép bởi Hội ñồng khoa học của trường ðại học Missouri-Kansas City cũng như của Trường Y khoa Jawaharlal Nehru tại Ấn ðộ, Belgaum, Karnataka, Bộ Y tế Hoa Kỳ, Hội ñồng nghiên cứu Y học Ấn ðộ và RTI International, NC, Hoa Kỳ, dữ liệu tập trung về trung tâm. Dùng hướng dẫn Consort ñể ñánh giá giá trị của nghiên cứu này. Khi vào giai ñoạn sớm của chuyển dạ hoạt ñộng, các sản phụ nhận ngẫu nhiên thuốc hay giả dược. ðể ñảm bảo tính ngẫu nhiên cân bằng và tính mù của ñiều trị, chúng tôi dùng phần mềm tạo ra các con số ngẫu nhiên. Các nữ hộ sinh phân tầng. Một dược sĩ lâm sàng

ñộc lập tại trường Y khoa Jawaharlal Nehru sẽ cho ngẫu nhiên misoprostol hoặc giả dược vào phong bì ghi số ngẫu nhiên và ñược ñóng dãy 5 chữ số lên trên. Hai số ñầu tiên là số của nữ hộ sinh, tiếp theo là số chuỗi, bắt ñầu 001 và kết thúc là 100. Cứ những hộp chứa 100 phong bì giống nhau này ñược phân phát ñến mỗi ñịa ñiểm của nữ hộ sinh chi nhánh tại 4 trung tâm chăm sóc sức khỏe ban ñầu ñược chọn. ðánh giá biến số chính là BHSS bằng cách dùng tấm lót thấm máu cấu tạo bởi polyurethane có kẽ vạch ñịnh mức trên tấm lót thấm ñược sản xuất ñặc biệt cho nghiên cứu này. ðặt tấm lót thấm máu bên dưới mông sản phụ sau sanh. ðánh giá mất máu 1 giờ sau sanh. Trường hợp chảy máu tiếp tục thì sẽ lấy tấm lót thấm máu tại thời ñiểm một giờ, sau ñó thay bằng tấm lót thấm máu khác và ñánh giá máu mất tại thời ñiểm 2 giờ. Giám sát và ñào tạo nữ hộ sinh liên tục trong suốt nghiên cứu và tập trung vào việc cải thiện kỹ năng tầm soát những thai kỳ nguy cơ cao, thực hành ñỡ sanh tốt và hoàn thành bản thu thập số liệu. Một hội ñồng giám sát nghiên cứu ñộc lập của Bộ Y tế Hoa Kỳ sẽ ñánh giá giữa kỳ 3 lần lúc bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu tại thời ñiểm 31% (n=510), 59%(n=949) và 74%(n=1189) và kết luận cuối cùng khi hoàn thành nghiên cứu (n=1620). Phân tích thống kê Dựa trên các nghiên cứu trước ñây chúng tôi giả thiết rằng khi không dùng misoprostol thì tỷ lệ BHSS là 10% so với khi dùng misoprostol là 5%. Chúng tôi tính toán ñể ñạt ñược ñộ mạnh của nghiên cứu là 96% nhằm phát hiện giảm tỷ lệ BHSS 50% trong nhóm nghiên cứu với p=0,05, cỡ mẫu cần là 1600. Chúng tôi phân tích các yếu tố ñịa lý, lâm sàng và chu sinh ñể ñánh giá ñộ tương ñồng của 2 nghiên cứu. Chúng tôi ñánh giá yếu tố nguy cơ BHSS cấp tính và cấp tính, nặng ở những phụ nữ có dùng misoprostol so với nhóm dùng giả dược. Do phân bố lệch nên dùng t test ñể ñánh giá máu mất trong nhóm misoprostol so với nhóm chứng. Chúng tôi tạo ra những box ñể ñánh giá phân bố mất máu và các biến số phụ vi tính hoá % (như chuyển viện ñến tuyến cao hơn) và tác dụng phụ mẹ (như lạnh run) của nhóm ñiều trị. Dùng SAS ñể phân tích intention – to – treat các biến số chính và phụ. Vai trò của quỹ nghiên cứu Viện quốc gia về sức khoẻ trẻ em và phát triển con người Hoa Kỳ ký hợp tác ñồng ý với nhóm nghiên cứu, tham gia thiết kế nghiên cứu, diễn dịch nghiên cứu, biên tập và sửa bản thảo. Quỹ Bill and Melinda cung cấp phần lớn kinh phí cho nghiên cứu nhưng không liên quan trực tiếp ñến nghiên cứu.

Kết quả 4248 phụ nữ phù hợp nghiên cứu, sau ñó chọn ra 2649 phụ nữ ban ñầu phù hợp tiêu chuẩn tự nguyện tham gia nghiên cứu và 1620 phụ nữ ñược chọn ngẫu nhiên hoặc sử dụng misoprostol (812) hoặc giả dược (808) (hình 1). Bảng 1 cho thấy các ñặc tính ñịa lý, lâm sàng và chu sinh. Hai nhóm không khác nhau có ý nghĩa thống kê về các ñặc tính trên. Tuổi trung bình (SD) Khoảng thời gian giữa lần mang thai trước và hiện tại Hb g/l, trung bình (SD) Con so

Misoprostol(n=812) 23.3(3.3) 2.8(1.3) 96(9) 248(30.5%)

Giả dược (n=808) 23.2(3.1) 2.8(1.4) 96(9) 225(27.9%)

Số con 1-2 Số con≥3 Biết ñọc, biết viết <3 lần khám thai ≥3 lần khám thai Sanh tại nhà Sanh non Rách tầng sinh mơn Bé nam Cân nặng <1500g Cân nặng 1500-1999g Cân nặng 2000-2499g Cân nặng 2500-3499g Cân nặng ≥3500g

472(58.1%) 92(11.3%) 511(62.9%) 100(12.3%) 712(87.7%) 380(46.9%) 173(21.3%) 79(9.7%) 433(53.3%) 0(0.0%) 10(1.2%) 103(12.7%) 659(81.2%) 40(4.9%)

496(61.4%) 87(10.8%) 511(63.2%) 92(11.4%) 716(88.6%) 365(45.2%) 181(22.4%) 84(10.4%) 394(48.8%) 1(1.0%) 4(0.5%) 116(14.4%) 638(79.0%) 49(6.1%)

Bảng 1: các ñặc tính ñịa lý, lâm sàng và chu sinh

BHSS cấp tính gặp trong 149 (9,2%) phụ nữ trong nghiên cứu. Số trường hợp BHSS cấp tính trong nhóm dùng misoprostol là 52(6,4%) so với 97(12%) trong nhóm chứng (p<0,0001) (bảng 2). Những phụ nữ dùng misoprostol, nguy cơ tương ñối (RR) của BHSS cấp tính là 0,53 (95% CI 0,39-0,74) so với nhóm chứng. Tỷ lệ BHSS cấp tính, nặng thấp (0,74%, n=12). Trong 12 người này thì có 10 người thuộc nhóm chứng (RR 0,20; 95%CI 0,4-0,91, p 0,0218). Dùng misoprostol làm giảm mất máu trung bình toàn bộ có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (214,3 so với 262,3ml; p < 0,0001). Có sự khác biệt trong mất máu trung bình tại thời ñiểm 1 giờ (214,9 so với 259,7ml , p<0,0001). ðối với 41 người tiếp tục mất máu 1-2 giờ sau sanh (183,1 so với 342,8ml ; p<0,0397), ghi nhận là có sự giảm ñáng kể lượng máu mất trong giờ thứ 2. Hình 2 cho thấy hiệu quả của misoprostol và giả dược liên quan ñến mất máu. Mất máu có xu hướng cao hơn nhiều trong nhóm giả dược (30-1600ml trong nhóm chứng so với 20-1150ml trong nhóm misoprostol).

Misoprotol(n=812)

Giả dược (n=808)

RR(95%CI)

Biến số chính Băng huyết sau sanh cấp tính

52(6.4%)

97(12%)

0.53(0.39-0.74)

<0.0001

Biến số phụ Băng huyết sau sanh nặng

2(0.2%)

10(1.2%)

0.20(0.04-0.91)

0.0218

214.9(795-145.4) 183.1(16-95.8)

259.7(783-98.2) 342.8(25-319.0)

Mất máu (ml) 1 giờ,trung bình (SD) 2 giờ,trung bình (SD)

<0.0001 0.0397

Toàn bộ,trung bình (SD) Dùng thuốc co cơ tử cung khác Cần chuyển viện Truyền máu ðiều trị nội khoa Can thiệp ngoại khoa Chuyển ICU

214.3(811-144.6)

262.3(808-203.2)

<0.0001

3(0.4%) 4(0.5%) 1(0.1%) 0(0%) 1(0.1%) 2(0.2%)

6(0.7%) 12(1.5%) 7(0.9%) 1(0.1%) 8(1.0%) 2(0.2%)

0.3413 0.0475 0.0382 0.4988 0.0209 1

Bảng 2: biến số chính và phụ ở nhóm ñiều trị

Những sản phụ dùng misoprostol ít có nhu cầu chuyển lên tuyến y tế trên(4[0,5%] so với 12[1,5%]), cần truyền máu (1[0,1%] so với 7[0,9%] hay can thiệp phẫu thuật (1[0,1%] so với 8[1%]). Không có sự khác biệt trong BHSS muộn (36[4,4%] so với 35[4,3%] hay nhiễm trùng (126[15,5%] so với 150 [18,6%] giữa 2 nhóm. Có 1 trường hợp tử vong mẹ không liên quan ñến BHSS trong nhóm chứng. Những sản phụ dùng misoprostol có gia tăng thoáng qua lạnh run (419[52,2%] so với 140[17,3%]) và sốt (34[4,2%] so với 9[1,1%]) nhưng không có sự khác biệt trong tỷ lệ buồn nôn, nôn hay tiêu chuẩn Hình 3 cho thấy tỷ lệ BHSS theo thời gian nghiên cứu. Tỷ lệ BHSS giảm theo thời gian, ñặc biệt trong nhóm chứng. Tuy nhiên tỷ lệ BHSS trong nhóm ñiều trị vẫn thấp hơn ñáng kể so với nhóm chứng. Mặc dù chúng ta biết rằng misoprostol ñường uống có thời gian bán hủy < 1 giờ tuy nhiên chúng tôi nhận thấy có thể có tác dụng phụ trên những trẻ sơ sinh có mẹ uống misoprostol. Không ghi nhận có sự khác biệt về triệu chứng sốt, nôn, tiêu chảy giữa những trẻ có mẹ uống misoprostol so với nhóm chứng.

Hình 2: Box phân bố máu mất trong 2 nhóm ðáy và ñỉnh box ñại diện cho bách phân vị 25 và 75, dấu gạch chéo ñại diện cho bách phân vị 95 và 5, dấu thập trong box là trung bình và ñường gạch ngang qua giữa hộp là trung vị

Hình 3: Tỷ lệ băng huyết sau sanh trong 4 phân nhóm kế tiếp nhau, ñại diện bởi nhóm ñiều trị

Bàn luận Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy rằng misoprostol làm giảm 50% tỷ lệ BHSS cấp tính ở những phụ nữ trong vùng nông thôn Ấn ðộ so với nhóm chứng. Ngoài ra thuốc còn

làm giảm 80% BHSS cấp tính, nặng. Trong nhóm misoprostol, mất máu trung bình giảm 20% và giảm 50% mất máu trong giờ hậu sản thứ 2. Tác dụng phụ của misoprostol ñối với mẹ thì thoáng qua-chủ yếu lạnh run và sốt-không có bằng chứng tác dụng phụ trên trẻ sơ sinh. Mặc dù có nhiều sản phụ trong nhóm misoprostol bị lạnh run hơn nhóm chứng nhưng tại những nơi nền y tế kém thì ñiều này có thể ñược chấp nhận và rõ ràng ñược ưa thích hơn là bị BHSS nặng. Một số thử nghiệm lâm sàng cho thấy misoprostol có tác dụng trong dự phòng BHSS trong cộng ñồng và bệnh viện dẫu rằng ñáp ứng thường không mạnh bằng oxytocin. Theo quan ñiểm của chúng tôi, ñây là nghiên cứu ñầu tiên cho thấy rằng tính hiệu quả và tiện lợi của việc phát thuốc misoprostol bởi nữ hộ sinh ñối với những ca sanh tại nhà hay tại nơi xa trung tâm. Bằng chứng từ những nghiên cứu trong những cộng ñồng khác thường lẫn lộn. Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (không có giả dược) so sánh misoprostol với methergine uống ở vùng nông thôn Gambia cho thấy giảm BHSS không ñáng kể. Kết quả giảm BHSS không ñáng kể có thể do khả năng methergine uống có tác dụng ñiều chỉnh mất máu. Một thử nghiệm lâm sàng tại những trung tâm chăm sóc sức khỏe ban ñầu có bác sĩ tại vùng nông thôn Ấn ðộ nơi mà nhân viên y tế xử trí chủ ñộng cho thấy rằng giảm ñáng kể mất máu trung vị sau những ca sanh có dùng misoprostol. Hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tại cộng ñồng thực hiện tại Pakistan và Tibet có thể cho bằng chứng hơn nữa. Mất máu toàn bộ trung bình 214ml trong nhóm ñiều trị so với 262ml trong nhóm chứng là thấp hơn ñáng kể so với những lượng máu mất sau sanh trung bình ñã ñược báo cáo cho thấy rằng cần phải có những hướng dẫn ñánh giá lại lượng máu mất bình thường. Mặc dù máu mất ít, lượng Hb trung bình 9,6g% ở những ñối tượng tham gia nghiên cứu cho thấy rằng mất máu cấp nhiều có thể làm gia tăng nhu cầu truyền máu và tăng tỷ lệ bệnh tật. Mặc dù những sản phụ nhận misoprostol có tỷ lệ BHSS và mất máu trung bình toàn bộ thấp hơn, vẫn có một xu hướng tương ñối của việc giảm BHSS trong nhóm chứng. ðiều này cho thấy rằng các yếu tố khác có thể có tác dụng ñộc lập ñối với thuốc nghiên cứu. Những giải thích có thể là những nữ hộ sinh sau một thời gian nghiên cứu có nhiều kinh nghiệm hơn trong giai ñoạn ñầu và bệnh nhân trong giai ñoạn cuối của nghiên cứu có thể có lợi ích từ hiệu quả cộng dồn của những hoạt ñộng chất lượng như những nỗ lực giám sát và ñào tạo liên tục của nữ hộ sinh. Những khía cạnh này sẽ ñược khám phá trong những phân tích tương lai của nhóm nghiên cứu chúng tôi. Một lợi ích không ngờ tới của nghiên cứu này mang lại là sự phát triển của một phương pháp ước lượng mất máu mới. Trước khi thực hiện nghiên cứu này, nữ hộ sinh ước lượng máu mất chủ yếu bằng quan sát. Tấm lót thấm cung cấp một phương pháp xác ñịnh máu mất chính xác, dễ sử dụng và rẻ tiền (1 tấm lót thấm giá 1 USD) có thể có ý nghĩa phát hiện sớm hơn BHSS. Bộ y tế Ấn ðộ tán thành việc dùng misoprostol trong lúc sanh tại vùng nông thôn dù rằng chương trình áp dụng chưa thực hiện. Bộ y tế Nigeria gần ñây (tháng giêng 2006) cũng cho phép dùng viên misoprostol khởi ñiểm tại bệnh viện và phòng khám trong dự phòng và ñiều trị BHSS. Trong một nghiên cứu tại Indonesia, các nhà nghiên cứu huấn luyện những người tình nguyện cộng ñồng cung cấp thông tin cho người phụ nữ về dự phòng BHSS của misoprostol, phát thuốc cho những phụ nữ và hỗ trợ việc theo dõi. Cách tiếp cận dựa vào cộng ñồng này ñược xem là an toàn và có thể chấp nhận ñược ñối với phụ nữ.

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy rằng trong ñịa phận chăm sóc sức khỏe của một quận, việc dùng misoprostol và tấm lót thấm có thể ñược lồng ghép hiệu quả vào thực hành của nữ hộ sinh, phụ nữ và gia ñình họ tại ñịa phương. Dùng misoprostol có thể ñặc biệt hiệu quả tại những ñịa phương nơi mà xử trí chủ yếu là ñể theo dõi. Tuy nhiên trong nghiên cứu của chúng tôi, mất máu giảm 18,3% trong nhóm misoprostol so với 22% của nhóm dùng oxytocin tại bệnh viện. Nghiên cứu của chúng tôi thực hiện trong dân số phụ nữ nguy cơ thấp và không thể khái quát cho những thai kỳ nguy cơ cao mà chúng ta thường khuyến cáo. Oxytocin dạng tiêm vẫn còn là lựa chọn hàng ñầu trong dự phòng BHSS tại bệnh viện nhưng nó không tiện lợi cho những nơi nghèo mà những ca sanh thường không diễn ra tại bệnh viện. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy rằng misoprostol uống hiệu quả, an toàn, rẻ tiền (600microgram misoprostol giá 1USD) cho những sản phụ sanh ở những nơi nghèo và hiện tại chỉ có thuốc sẵn có cho dự phòng và giảm BHSS của những cộng ñồng này.

Tài liệu tham khảo 1 World Health Organization, Maternal Mortality in 2000: Estimates developed by WHO, UNICEF and UNFPA, WHO, Geneva (2004). 2 C Abou Zhar and E Royston, Maternal mortality: a global factbook, WHO, Geneva (1991). 3 Registrar General of India, Sample Registration System, SRS Bulletin 33 (2000), p. 6. 4 WHO, UNFPA, UNICEF, World Bank Reduction of maternal mortality: a joint WHO/UNFPA/UNICEF/World Bank Statement, WHO, Geneva (1999). 5 BJ Brabin, M Hakimi and D Pelletier, An analysis of anemia and pregnancy-related maternal mortality, J Nutr 131 (2001), pp. 604–614. 6 AM Gulmezoglu, J Villar and NT Ngoc et al., WHO multicentre randomised trial of misoprostol in the management of the third stage of labour, Lancet 358 (2001), pp. 689– 695. View Record in Scopus | Cited By in Scopus 7 C Langenbach, Misoprostol in preventing postpartum hemorrhage: a meta-analysis, Int J Gynaecol Obstet 92 (2006), pp. 10–18. SummaryPlus | Full Text + Links | PDF (108 K) | View Record in Scopus | Cited By in Scopus 8 PS Ng, AS Chan, WK Sin, LC Tang, KB Cheung and PM Yuen, A multicentre randomized controlled trial of oral misoprostol and i.m. syntometrine in the management of the third stage of labour, Hum Reprod 16 (2001), pp. 31–35. Full Text via CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus 9 DO Selo-Ojeme, Primary postpartum haemorrhage, J Obstet Gynaecol 22 (2002), pp. 463–469. Full Text via CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus

10 BS Kodkany, RJ Derman and SS Goudar et al., Initiating a novel therapy in preventing postpartum hemorrhage in rural India: a joint collaboration between the United States and India, Int J Fertil Womens Med 49 (2004), pp. 91–96. View Record in Scopus | Cited By in Scopus 11 G Walraven, J Blum and Y Dampha et al., Misoprostol in the management of the third stage of labour in the home delivery setting in rural Gambia: a randomised controlled trial, BJOG 112 (2005), pp. 1277–1283. Full Text via CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus 12 S Miller, F Lester and P Hensleigh, Prevention and treatment of postpartum hemorrhage: new advances for low-resource settings, J Midwifery Womens Health 49 (2004), pp. 283–292. SummaryPlus | Full Text + Links | PDF (391 K) | View Record in Scopus | Cited By in Scopus 13 K Blanchard, S Clark, B Winikoff, G Gaines, G Kabani and C Shannon, Misoprostol for women's health: a review, Obstet Gynecol 99 (2002), pp. 316–332. SummaryPlus | Full Text + Links | PDF (142 K) 14 A Bugalho, A Daniel, A Faundes and M Cunha, Misoprostol for prevention of postpartum hemorrhage, Int J Gynaecol Obstet 73 (2001), pp. 1–6. SummaryPlus | Full Text + Links | PDF (65 K) | View Record in Scopus | Cited By in Scopus 15 A Ray, P Mukherjee, G Basu and A Chatterjee, Misoprostol and third stage of labour, J Obstet Gynaecol India 51 (2001), pp. 53–55. 16 M Zieman, SK Fong, NL Benowitz, D Banskter and PD Darney, Absorption kinetics of misoprostol with oral or vaginal administration, Obstet Gynecol 90 (1997), pp. 88–92. Abstract | PDF (506 K) | View Record in Scopus | Cited By in Scopus 17 SA Daly, JE Tolosa, N Roberts and R Wapner, A randomized controlled trial of misoprostol versus oxytocin in preventing postpartum blood loss, Am J Obstet Gynecol 180 (1999) (suppl 1), p. 68. 18 TW Kundodyiwa, F Majoko and S Rusakaniko, Misoprostol versus oxytocin in the third stage of labor, Int J Gynaecol Obstet 75 (2001), pp. 235–241. SummaryPlus | Full Text + Links | PDF (72 K) | View Record in Scopus | Cited By in Scopus 19 RL Walley, JB Wilson, JM Crane, K Matthews, E Sawyer and D Hutchens, A doubleblind placebo controlled randomised trial of misoprostol and oxytocin in the management of the third stage of labour, BJOG 107 (2000), pp. 1111–1115. Full Text via CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus 20 PD Darney, Misoprostol: a boon to safe motherhood…or not?, Lancet 358 (2001), pp. 682–683. SummaryPlus | Full Text + Links | PDF (51 K) | View Record in Scopus | Cited By in Scopus

21 ES Zachariah, M Naidu and L Seshadri, Oral misoprostol in the third stage of labor, Int J Gynaecol Obstet 92 (2006), pp. 23–26. SummaryPlus | Full Text + Links | PDF (67 K) | View Record in Scopus | Cited By in Scopus 22 L Hoj, P Cardoso, BB Nielsen, L Hvidman, J Nielsen and P Aaby, Effect of sublingual misoprostol on severe postpartum haemorrhage in a primary health centre in Guinea-Bissau: randomised double blind clinical trial, BMJ 331 (2005), p. 723. Full Text via CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus 23 SE Geller, A Patel and VA Naik et al., Conducting international collaborative research in developing nations, Int J Gynaecol Obstet 87 (2004), pp. 267–271. SummaryPlus | Full Text + Links | PDF (73 K) | View Record in Scopus | Cited By in Scopus 24 CD De Angelis, JM Drazen and FA Frizelle et al., Is this clinical trial fully registered? A statement from the International Committee of Medical Journal Editors, Lancet 365 (2005), pp. 1827–1829. SummaryPlus | Full Text + Links | PDF (45 K) | View Record in Scopus | Cited By in Scopus 25 D Moher, KF Schulz and DG Altman, The CONSORT statement: revised recommendations for improving the quality of reports of parallel-group randomised trials, Lancet 357 (2001), pp. 1191–1194. SummaryPlus | Full Text + Links | PDF (75 K) | View Record in Scopus | Cited By in Scopus 26 A Patel, SS Goudar and SE Geller et al., Drape estimation vs. visual assessment for estimating postpartum hemorrhage, Int J Gynaecol Obstet 93 (2006), pp. 220–224. SummaryPlus | Full Text + Links | PDF (122 K) | View Record in Scopus | Cited By in Scopus 27 World Health Organization, Make every mother and child count: The World Health Report 2005, WHO, Geneva (2005). 28 JL Fleiss, A Tytun and HK Ury, A simple approximation for calculating sample sizes for comparing independent proportions, Biometrics 36 (1980), pp. 343–346. Full Text via CrossRef 29 GJ Hofmeyr, VC Nikodem, M de Jager and A Drakely, Side-effects of oral misoprostol in the third stage of labour—a randomised placebo-controlled trial, S Afr Med J 91 (2001), pp. 432–435. 30 P Lumbiganon, J Villar, G Piaggio, AM Gulmezoglu, L Adetoro and G Carroli, Side effects of oral misoprostol during the first 24 hours after administration in the third stage of labour, BJOG 109 (2002), pp. 1222–1226. SummaryPlus | Full Text + Links | PDF (77 K) | Full Text via CrossRef 31 H El-Refaey, R Nooh and P O'Brien et al., The misoprostol third stage of labour study: a randomised controlled comparison between orally administered misoprostol and

standard management, BJOG 107 (2000), pp. 1104–1110. Full Text via CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus 32 E Caliskan, B Dilbaz, MM Meydanli, N Ozturk, MA Narin and A Haberal, Oral misoprostol for the third stage of labor a randomized controlled trial, Obstet Gynecol 101 (2003) (5 Pt 1), pp. 921–928. SummaryPlus | Full Text + Links | PDF (144 K) | View Record in Scopus | Cited By in Scopus 33 VO Oboro and TO Tabowei, A randomised controlled trial of misoprostol versus oxytocin in the active management of the third stage of labour, J Obstet Gynaecol 23 (2003), pp. 13–16. Full Text via CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus 34 N Chandhiok, BS Dhillon, S Datey, A Mathur and NC Saxena, Oral misoprostol for prevention of postpartum hemorrhage by paramedical workers in India, Int J Gynaecol Obstet 92 (2006), pp. 170–175. SummaryPlus | Full Text + Links | PDF (82 K) | View Record in Scopus | Cited By in Scopus 35 J Pritchard, R Baldwin, J Dickey and K Wiggins, Blood volume changes in pregnancy and the puerperium II: red blood cell loss and changes in apparent blood volume during and following vaginal delivery, cesarean section and cesarean section plus total hysterectomy, Am J Obstet Gynecol 84 (1962), pp. 1271–1272. 36 RS Gibbs, Clinical risk factors for puerperal infection, Obstet Gynecol 55 (1980) (suppl 5), pp. 178–184. 37 Maternal Health Division, Department of Family Welfare, Ministry of Health and Family Welfare, Guidelines for ante-natal care and skilled attendance at birth by ANMs and LHVs, Government of India, New Delhi, India (2005). 38 L Greensfelder, Old drug's new use will save Nigerian women's lives, UCBerkeleyNews, Berkeley (2006). 39 Maternal and Neonatal Health, Preventing Postpartum Hemorrhage: A communitybased approach proves effective in rural Indonesia, MNH Program, Baltimore, USA (2004). 40 L Nordstrom, K Fogelstam, G Fridman, A Larsson and H Rydhstroem, Routine oxytocin in the third stage of labour: a placebo controlled randomised trial, Br J Obstet Gynaecol 104 (1997), pp. 781–786. View Record in Scopus | Cited By in Scopus 41 SE Geller, MG Adams, PJ Kelly, BS Kodkany and RJ Derman, Postpartum hemorrhage in resource-poor settings, Int J Gynaecol Obstet 92 (2006), pp. 202–211. SummaryPlus | Full Text + Links | PDF (137 K) | View Record in Scopus | Cited By in Scopus

PHÂN TÍCH GỘP (META-ANALYSIS)

Đỗ Văn Dũng Giảng viên Đại Học Y Dược

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 91

Mục tiêu Sau khi nghiên cứu tài liệu, học viên có khả năng: ‒

Nêu được định nghĩa của phân tích gộp và lí do thực hiện phân tích gộp

‒

Liệt kê tất cả các bước của tổng quan y văn và phân tích gộp.

‒

Trình đầy được các phương pháp trình bày tổng hợp số liệu của phân tích gộp: •

Forest Plot

•

Tính dị chất giữa các nghiên cứu

•

PP inverse variance - Mantel Haenzel

‒ Nêu được vai trò của sai lệch xuất bản và phương pháp phát hiện (funnel plot – Begg rank correlation – Egger)

Một trường hợp nhồi máu cơ tim ở TP Hồ Chí Minh năm 1981 ‒

‒

Một người đàn ông 55 tuổi •

Nhồi máu cơ tim trước vách

•

Nhịp tim bình thường

•

Quá cân

•

Không có dấu hiệu của suy tim

•

Không bị bệnh phổi tắc nghẽn

Câu hỏi lâm sàng: •

Ở các bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim không biến chứng việc sử dụng beta-blocker có làm giảm nguy cơ nhồi máu tái phát và nguy cơ tử vong so với nhóm không sử dụng hay không 4

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 92

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 93

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 94

Tổng quan tài liệu từ BMJ

Tổng quan truyền thống ‒ Chủ quan ‒ Phương pháp không rõ ràng ‒ Kết quả không lập lại được – không tin cậy

‒ Không có tổng kết định lượng

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 95

Tổng quan hệ thống (systematic reviews) ‒ Cách tiếp cận hệ thống để làm giảm sai lệch và sai số ngẫu nhiên ‒ Luôn luôn sử dụng phần vật liệu và phương pháp ‒ Có thể bao gồm phân tích gộp

Chalmers and Altman 1994

Phân tích gộp (meta-analysis) ‒ Cấu phần định lượng của một quá trình rà soát y văn có hệ thống ‒ Một kỹ thuật thống kê được sử dụng để tổng hợp dữ liệu từ một số nghiên cứu nhằm nỗ lực xác định chính xác hơn đánh giá sự tác động

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 96

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 97

Tại sao cần tổng quan hệ thống cập nhật là rất cần thiết?

“Because the results of a particular research study cannot be interpreted with any confidence unless they have been synthesised, systematically, with the results of all other relevant studies. Science is meant to be cumulative, but researchers usually don‟t cumulate scientifically…” “Bởi vì kết quả của một nghiên cứu cụ thể không thể lí giải với sự tin cậy trừ khi được tổng hợp một cách có hệ thống với những nghiên cứu phù hợp khác Khoa học có nghĩa là tích lũy, nhưng nhà nghiên cứu thường không tích lũy một cách khoa học…”

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 98

Các khả năng của tổng quan hệ thống ‒ Đánh giá khách quan các chứng cứ

‒ Tăng độ chính xác của các ước lượng gộp, tăng ý nghĩa thống kê của tác động gộp ‒ Sử dụng các can thiệp có hiệu quả kịp thời ‒ Đưa ra các câu hỏi nghiên cứu trong tương lai

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 99

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 100

9 bước thực hiện meta-analysis 1. Hình thành câu hỏi nghiên cứu 2. Xác định tiêu chuẩn đưa vào/loại ra 3. Tìm các nguồn của nghiên cứu 4. Chọn các nghiên cứu có khả năng 5. Đánh giá chất lượng phương pháp luận 6. Trích xuất số liệu từ các nghiên cứu 7. Phân tích và trình bày kết quả 8. Lí giải kết quả 9. Viết báo cáo và xuất bản 21

Thí dụ ‒ Câu hỏi nghiên cứu: •

Thuốc chống ngưng tập tiểu cầu (như aspirin) liều thấp có giảm nguy cơ tiền sản giật ở thai phụ hay không?

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 101

‒ Tiêu chuẩn đưa vào và loại ra • Tất cả nghiên cứu RCT với PICO o Population: Phụ nữ nguy cơ cao và nguy cơ thấp o Intervention: aspirin liều thấp o Control: placebo

o Outcome: Tiền sản giật (increasing blood pressure after 20 weeks of gestation associated with proteinuria ≥300mg per 24 hours.)

‒ Định vị nghiên cứu •

Xuất bản trong thời gian từ tháng 1/1983 đến nay

•

Medline, data của MLN, Cochrane library

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 102

4. Chọn lựa nghiên cứu ‒ Tốt nhất 2 nhà nghiên cứu kiểm tính hợp lệ của nghiên cứu một tính độc lập, sử dụng bảng kiểm trong Cochrane handbook ‒ Nếu có mâu thuẫn, 2 tác giả cùng trích xuất số liệu •

Nếu thống nhất, đưa NC vào phân tích gộp

•

Nếu vẫn còn mâu thuẫn, loại bỏ NC khỏi phân tích gộp

5. Đánh giá chất lượng nghiên cứu ‒ Chỉ chấp nhận những nghiên cứu có dấu danh mục chỉ định phân nhóm ngẫu nhiên

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 103

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 104

‒ Trích xuất số liệu •

Trích xuất số liệu vào phần các ô của phần mềm Excel

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 105

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 106

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 107

TCNTTC không có hiệu quả trên nhóm nguy cơ thấp; sử dụng - Tác động của TCNTTC là dị chất

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 108

Phương pháp nghịch đảo phương sai

OR=(A*D)/(B*C) Var=(1/A+1/B+1/C+1/D) Weight=1/(1/A+1/B+1/C+1/D) KTC 95%=OR*exp( 1.96*sqrt(Var)) 37

Phương pháp MH

OR=(A*D)/(B*C) Var=(1/A+1/B+1/C+1/D) Weight=B*C/N

KTC 95%=OR*exp( 1.96*sqrt(Var)) 38

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 109

Phương pháp Peto

V<-2635*2634*24*5245/[N2*(N-1)] = 5.973804 Var=1/V=N^2*(N-1)/(2635*2634*24*5245) OR=exp[(A-E)*Var] = exp((15-2635*24/5269)*0.16740) KTC 95%=OR*exp( 1.96*sqrt(Var)) 39

Các phương pháp tính OR và trọng số ‒ So sánh phương pháp nghịch đảo phương sai; MH và Peto •

Phương pháp nghịch đảo phương sai (inverse variance) thường có hiệu quả thống kê cao hơn

•

Nhưng Phương pháp nghịch đảo phương sai không dùng được biến cố xảy ra hiếm (các ô a và c nhỏ): Dùng MH hoặc Peto (Peto tốt hơn nhưng chỉ tính toán được OR)

‒ Vì vậy thông thường người ta dùng phương pháp nghịch đảo phương sai trừ khi biến cố hiếm 40

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 110

‒ So sánh phương pháp MH và nghịch đảo phương sai •

Phương pháp nghịch đảo phương sai (inverse variance) thường có hiệu quả thống kê cao hơn

•

Nhưng Phương pháp nghịch đảo phương sai không dùng được biến cố xảy ra hiếm (các ô a và c nhỏ)

‒ Vì vậy thông thường người ta dùng phương pháp nghịch đảo phương sai trừ khi biến cố hiếm 41

‒ So sánh phương pháp Fixed và Random •

Phương pháp Fixed ước lượng chính xác hơn phương pháp Random nhưng không dùng được để gộp các nghiên cứu dị chất

‒ Vì vậy thông thường người ta sử dụng phương pháp Fixed trừ khi test heterogeneity cho thấy các nghiên cứu là dị chất (p<0,05 hoặc p<0,1 tùy theo tác giả) thì sử dụng Random

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 111

‒ „An exercise in megasilliness‟ ‒ „Meta-analysis … should be stifled at birth‟

‒ „… an obstetrical Baader-Meinhof gang‟ ‒ „A tool has become a weapon‟ ‒ „I still prefer the conventional narrative review article‟

‒ Bài tập của đại – ngớ ngẩn ‒ Phân tích gộp … sẽ bị què quặt từ lúc sinh ra ‒ Bè lũ Baader-Meinhof sản khoa ‒ Công cụ đã trở thành vũ khí ‒ Tôi vẫn thích các bài tổng quan mô tả truyền thống 44

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 112

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 113

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 114

Các nguồn gây sai lệch trong việc tạo ra và thông tin các bằng chứng Hình thành Tiến hành Gửi bài Xuất bản Trích dẫn 49

Các nguồn gây sai lệch trong việc tạo ra và thông tin các bằng chứng Hình thành

Tiến hành Gửi bài Xuất bản

Trích dẫn 50

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 115

Các nguồn gây sai lệch trong việc tạo ra và thông tin các bằng chứng Hình thành Tiến hành Gửi bài Xuất bản Trích dẫn

Sai lệch báo cáo: ‒

Sai lệch xuất bản (Publication bias)

‒

Sai lệch do trễ thời gian (Time lag bias)

‒

Sai lệch do ngôn ngữ (Language bias)

‒

Sai lệch do đăng nhiều lần (Multiple publication bias)

‒

Sai lệch do báo cáo (Outcome reporting bias)

‒

Sai lêch do trích dẫn (Citation bias) 51

Sự phát tán các bằng chứng Không có

(Không xuất bản) Có được về nguyên tắc (Luận án, tạp chí ít nổi tiếng)

Dễ tiếp cận (Lên Medline) Phát tán tích cực

(reprint của CTY dược) 52

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 116

‒ Sai lệch xuất bản này thường phổ biến với nghiên cứu nhỏ hơn là nghiên cứu lớn ‒ Do đó sai lệch xuất bản có lẽ xảy ra nếu có sự liên hệ giữa •

Số đo của tác động (log RR hay log OR)

•

Quy mô của nghiên cứu (sai số 1/SE)

‒ Sự liên hệ này được thể hiện qua •

Biểu đồ: Funnel Plot

•

Thống kê: tương quan xếp hạng Begg – Mazumda và hồi quy tuyến tính Egger 53

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 117

Các phương pháp khác phát hiện sai lệch xuất bản ‒ Begg và Mazumdar: phương pháp tương quan xếp hạng giữa ước lượng hiệu quả và sai số chuẩn (hay phương sai) ‒ Egger et al: hồi quy tuyến tính (hồi quy hiệu quả điều trị theo sai số chuẩn với trọng số nghịch đảo với phương sai của ước lượng hiệu quả)

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 118

One cannot see forest for all trees

Mục tiêu Sau khi nghiên cứu tài liệu, học viên có khả năng: ‒ ‒ ‒

‒

Nêu được định nghĩa của phân tích gộp và lí do thực hiện phân tích gộp Liệt kê tất cả các bước của tổng quan y văn và phân tích gộp. Trình đầy được các phương pháp trình bày tổng hợp số liệu của phân tích gộp: •

Forest Plot

•

Tính dị chất giữa các nghiên cứu

•

PP inverse variance - Mantel Haenzel

Nêu được vai trò của sai lệch xuất bản và phương pháp phát hiện (funnel plot – Begg rank correlation – Egger

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 119

RESEARCH IN CONTEXT: META-ANALYSES

George F. Sawaya, MD Associate Professor Department of Epidemiology and Biostatistics Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences University of California, San Francisco

Example from rounds ‒ Competing positive and negative studies

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 121

Meta-analysis: what the quantitative component of a systematic literature review a statistical technique used to summarize data from several studies in an attempt to define the most precise estimate of effect

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 122

Meta-analysis: why ‒ to increase statistical power that may be lacking due to many small studies

Prophylactic corticosteroids for preterm birth: respiratory distress syndrome

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 123

Meta-analysis: why ‒ to determine a summary estimate of effect for cost analyses and decision analyses ‒ to reveal potential differences between studies

‒ to evaluate an effect in subgroups

Antiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications: Fetal and neonatal deaths

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 124

Meta-analysis: why ‒ to strengthen generalizability ‒ to sum up the evidence to date and decide if future placebo-controlled trials would be unethical

Cumulative meta-analysis

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 125

Meta-analysis: how they are done ‒ devise study protocol ‒ define research question (should include the predictor, outcome and the word “studies”)

‒ establish stringent inclusion and exclusion criteria

Meta-analysis: the Steps ‒ perform systematic literature search (reproducible) ‒ abstract data (blinded, contact authors)

‒ perform statistical analysis

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 126

Back to rounds example ‒ Sample size of small study vs large study

Meta-analysis: the Steps ‒ Calculate RRs and 95% CIs for each study ‒ Calculate RRs and 95% CIs for subgroups

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 127

Meta-analysis: the Steps Heterogeneity Measures how different each individual OR/RR is from the summary OR/RR.

Studies whose OR/RRs are very different from the summary OR/RRs contribute greatly to the heterogeneity, especially if they are weighted heavily.

Prophylactic corticosteroids for preterm birth: respiratory distress syndrome

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 128

Meta-analysis: the Steps Perform sensitivity analyses to test robustness

Meta-analysis: the Steps Perform supplemental analyses using the summary estimate: cost-analyses

decision analyses number needed to treat analyses

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 129

Meta-analysis: the Steps ‒ Fairly assess and acknowledge limitations ‒ Address publication bias (funnel plots, number needed to change result, etc..)

Funnel plot

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 130

Meta-analysis: perils and pitfalls ‒ publication bias- were all of the relevant articles found? ‒ study quality- if the available studies are of poor quality, the summary estimate will be a keenly refined piece of garbage. ‒ investigator bias- were the inclusion/exclusion criteria modified to fit the authors’ own personal view of the universe? ‒ heterogeneity- can those studies really be combined? 21

Questions? ‒ Here’s an example:

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 131

OBJECTIVE To determine the efficacy of periabortal antibiotics in preventing postabortal infection using data from published studies

METHODS STUDY SELECTION AND SOURCES: ‒ RCTs, antibiotics vs. placebo

‒ abortion before 16 weeks' gestation ‒ outcome: pelvic infection

‒ MEDLINE search of studies from January 1966 to September 1, 1994 ‒ Manual search of bibliographies of published articles

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 132

METHODS DATA ABSTRACTION AND ANALYSIS: ‒ Two reviewers independently abstracted data.

‒ Data combined using meta-analytic techniques based on a fixed-effects model

RESULTS ‒ 103 citations recovered ‒ Fourteen randomized trials found ‒ Twelve trials placebo-controlled

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 133

RESULTS ‒ Low-risk women* ‒ RR 0.64 (95% CI 0.49 - 0.85) ‒ High-risk women† ‒ RR 0.50 (95% CI 0.35 - 0.72) • * no h/o PID and/or negative pre-op chlamydia culture • † h/o PID, positive pre-op chlamydia culture and/or pre-op bacterial vaginosis

Number needed to treat to prevent each case of postabortal infection Low-risk

High-risk

Prevalence of infection

20%

Average relative risk reduction

36%

50%

2.9%

10%

Absolute risk reduction Number needed to treat to prevent one case of infection

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 134

Antibiotic regimen ‒ tetracyclines RR 0.45 (95% CI 0.30 - 0.68)

‒ nitro-imidazoles RR 0.49 (95% CI 0.31 - 0.80)

Incidence of postabortal infection in placebo group RR

95% CI

low incidence (5 - 6%)

0.22

mid-range incidence (10 - 16%)

0.70

high incidence (20 - 23%)

0.26

0.08 - 0.80

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 135

Informal Cost-analysis ‒ routine use of antibiotics would prevent over 6500 cases of infection annually in the US* ‒ cost of treatment: $336,000/year ‒ savings: $965,000/year (direct costs alone) * based on a 1% incidence of postabortal infection in the 1.4 million abortions performed each year in the United States

CONCLUSIONS ‒ Antibiotics provide a significant protective effect in all women. ‒ Routine use of periabortal antibiotics may prevent up to 40% of all infections. ‒ No more placebo-controlled trials should be performed.

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 136

RECOMMENDATION Practitioners should use periabortal antibiotics in all patients, regardless of antecedent risk factors.

Questions

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 137

NGHIÊN CỨU THEO TÌNH HUỐNG: PHÂN TÍCH TỔNG HỢP

George F. Sawaya, MD Associate Professor BM Dịch tễ và Thống kê sinh học BM Sản phụ khoa và Khoa học sinh sản ĐHTH, San Francisco

Ví dụ ‒ Hoàn thành các nghiên cứu dƣơng tính và âm tính

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 139

Tháp bằng chứng hoặc Hệ thống cấp bậc bằng chứng Nghiên cứu phân tích tổng hợp Nghiên cứu hệ thống Thử nghiệm có đối chứng Nghiên cứu thuần tập Nghiên cứu bệnh chứng Lô bệnh hoặc báo cáo trường hợp Nghiên cứu trên động vật Sự phát triển của tài liệu khoa học 3

Nghiên cứu phân tích tổng hợp: là gì Cấu phần định lƣợng của một quá trình rà soát y văn có hệ thống Một kỹ thuật thống kê đƣợc sử dụng để tổng hợp dữ liệu từ một số nghiên cứu nhằm nỗ lực xác định chính xác hơn đánh giá sự tác động

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 140

Nghiên cứu phân tích tổng hợp: tại sao ‒ tăng lực mẫu thống kê mà có thể yếu do nhiều nghiên cứu nhỏ

Dự phòng đẻ non bằng corticosteroids: hội chứng suy hô hấp

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 141

Nghiên cứu phân tích tổng hợp: tại sao ‒ xác định giá trị đánh giá chung của tác động đối với các phân tích về chi phí và các phân tích quyết định ‒ phát hiện sự khác biệt tiềm tàng trong các nghiên cứu ‒ đánh giá hiệu quả trong các nhóm con

Các tác nhân chống tiểu cầu để dự phòng tiền sản giật và các biến chứng: Chết thai và chết sơ sinh

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 142

Nghiên cứu phân tích tổng hợp: tại sao ‒ tăng cƣờng tính khái quát ‒ tổng hợp lại bằng chứng cho đến nay và quyết định xem các thử nghiệm có nhóm chứng có vi phạm đạo đức trong nghiên cứu hay không

Nghiên cứu phân tích tổng hợp luỹ tích

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 143

Nghiên cứu phân tích tổng hợp: tiến hành nhƣ thế nào ‒ lập kế hoạch quy trình nghiên cứu ‒ xác định câu hỏi nghiên cứu (nên bao gồm các biến dự báo, biến cố và từ “các nghiên cứu”)

‒ thiết lập các tiêu chí bao gồm và loại trừ một cách nghiêm ngặt

Nghiên cứu phân tích tổng hợp: các bƣớc tiến hành ‒ thực hiện tìm kiếm tài liệu có hệ thống (có thể nhân bản) ‒ dữ liệu về các bản tóm tắt (làm mù, liên hệ các tác giả) ‒ thực hiện phân tích thống kê

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 144

Trở lại ví dụ ‒ Cỡ mẫu nghiên cứu nhỏ và nghiên cứu lớn

Nghiên cứu phân tích tổng hợp: các bƣớc tiến hành ‒ Tính toán RRs và khoảng tin cậy 95% cho mỗi nghiên cứu ‒ Tính toán RRs và khoảng tin cậy 95% cho mỗi nhóm con

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 145

Nghiên cứu phân tích tổng hợp: các bƣớc tiến hành Tính không đồng nhất Số đo mức độ khác nhau giữa các OR/RR so với OR/RR chung. Các nghiên cứu có OR/RRs khác xa với OR/RRs chung làm gia tăng tính không đồng nhất, đặc biệt nếu chúng có trọng số lớn.

Dự phòng đẻ non bằng corticosteroids: hội chứng suy hô hấp

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 146

Nghiên cứu phân tích tổng hợp: các bƣớc tiến hành Thực hiện phân tích độ nhạy để kiểm tra độ mạnh

Nghiên cứu phân tích tổng hợp: các bƣớc tiến hành Tiến hành các phân tích bổ sung bằng đánh giá tổng hợp: phân tích chi phí

phân tích quyết định số lƣợng cần điều trị

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 147

Nghiên cứu phân tích tổng hợp: các bƣớc tiến hành ‒ Đánh giá công bằng và chấp nhận hạn chế ‒ Tính đến sai lệch do công bố (biểu đồ phễu, số lƣợng cần thiết để thay đổi kết quả, v.v...)

Biểu đồ phễu

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 148

Nghiên cứu phân tích tổng hợp: nguy cơ và bẫy ‒ Sai lệch do công bố - có phải tất cả các bài báo đƣợc tìm thấy?

‒ Chất lƣợng nghiên cứu – nếu các nghiên cứu sẵn có có chất lƣợng kém, đánh giá tổng hợp sẽ là phần đƣợc lọc hết rác. ‒ Sai lệch do ngƣời điều tra – các tiêu chuẩn chấp nhận và loại trừ có bị sửa chữa cho phù hợp với quan điểm cá nhân của tác giả không? ‒ Tính không đồng nhất – các nghiên cứu này có thực sự kết hợp đƣợc với nhau không? 21

Câu hỏi? ‒ Sau đây là một ví dụ:

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 149

MỤC TIÊU Xác định hiệu quả của việc sử dụng kháng sinh xung quanh thời điểm phá thai nhằm dự phòng nhiễm trùng sau phá thai sử dụng dữ liệu từ các nghiên cứu đã công bố

PHƢƠNG PHÁP LỰA CHỌN NGHIÊN CỨU VÀ NGUỒN THÔNG TIN: • RCTs, kháng sinh và nhóm chứng • Phá thai trƣớc 16 tuần • Biến cố: viêm tiểu khung • Tìm MEDLINE các nghiên cứu có từ tháng 1/1966 đến 1/9/1994 • Tìm thủ công các thƣ mục của các bài báo đã đăng

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 150

PHƢƠNG PHÁP KẾT XUẤT VÀ PHÂN TÍCH DỮ LIỆU: ‒ Hai ngƣời rà soát độc lập các dữ liệu. ‒ Dữ liệu đƣợc kết hợp bằng kỹ thuật phân tích tổng hợp dựa trên mô hình tác dụng cố định

KẾT QUẢ ‒ 103 tài liệu trích dẫn đƣợc tìm thấy ‒ 14 thử nghiệm ngẫu nhiên đƣợc tìm thấy ‒ 12 thử nghiệm với nhóm chứng là thuốc không dƣợc chất

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 151

KẾT QUẢ ‒ PN nguy cơ thấp* RR 0.64 (95% CI 0.49 - 0.85) ‒ PN nguy cơ cao† RR 0.50 (95% CI 0.35 - 0.72) • * không có ngƣời viêm tiểu khung và/hoặc nuôi cấy chlamydia trƣớc thủ thuật âm tính • † có PID, dƣơng tính với nuôi cấy chlamydia trƣớc thủ thuật và/hoặc vi khuẩn gây viêm âm đạo trƣớc thủ thuật 27

Số lƣợng cần điều trị để phòng một trƣờng hợp nhiễm khuẩn sau phá thai Nguy cơ thấp

Nguy cơ cao

Tỉ lệ hiện mắc nhiễm khuẩn

20%

Bình quân giảm nguy cơ tƣơng đối

36%

50%

2.9%

10%

Giảm nguy cơ tuyệt đối Số ngƣời cần điều trị để phòng 1 ca nhiễm khuẩn

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 152

Phác đồ kháng sinh ‒ tetracyclines RR 0.45 (95% CI 0.30 - 0.68)

‒ nitro-imidazoles RR 0.49 (95% CI 0.31 - 0.80)

Tỉ lệ mới mắc nhiễm khuẩn sau phá thai trong nhóm chứng

95% CI

Tỉ lệ thấp (5 - 6%)

0.22

Tỉ lệ trung bình (10 - 16%)

0.70

Tỉ lệ cao (20 - 23%)

0.26

0.08 - 0.80

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 153

Phân tích chi phí tuỳ tiện ‒ việc sử dụng kháng sinh thƣờng quy có thể phòng đƣợc 6500 ca nhiễm trùng hàng năm ở Mỹ* ‒ Chi phí cho điều trị: $336,000/năm ‒ Tiết kiệm: $965,000/năm (chỉ tính chi phí trực tiếp) * Dựa trên TL mới mắc 1% nhiễm trùng sau phá thai trong số 1,4 triệu ca phá thai đƣợc thực hiện hàng năm tại Mỹ

KẾT LUẬN ‒ Kháng sinh có tác dụng bảo vệ có ý nghĩa đối với tất cả phụ nữ. ‒ Sử dụng kháng sinh thƣờng quy trong khi phá thai có thể phòng đƣợc đến 40% số ca nhiễm trùng. ‒ Không cần tiến hành các nghiên cứu thử nghiệm có nhóm chứng.

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 154

KHUYẾN NGHỊ Các nhà lâm sàng nên sử dụng kháng sinh khi phá thai trên tất cả bệnh nhân, bất kể có nguy cơ trƣớc đó hay không.

Câu hỏi

Khóa đào tạo “EBM, cách đọc bài báo và cách tìm tài liệu nghiên cứu” lần thứ hai | Trang 155