Choroba von Willebranda bez tajemnic

Redakcja naukowa: prof. dr hab. n. med. Magdalena Łętowska, prof. dr hab. n. med. Maria Podolak-Dawidziak Współpraca redakcyjna: dr n. med. Tomasz Górski

Copyright © 2021 by hematoonkologia.pl ISBN 978-83-941012-5-1 Wszelkie prawa zastrzeżone. Książka jest chroniona prawem autorskim. Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości lub części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Procedury i praktyki przedstawione w tej książce powinny być stosowane zgodnie z zasadami i standardami obowiązującymi w określonej sytuacji. Dołożono wszelkich starań, aby potwierdzić dokładność zamieszczonych tu informacji oraz aby rzetelnie przedstawić ogólnie przyjęte zasady praktyki klinicznej. Zarówno autor, jak i wydawca nie ponoszą żadnej odpowiedzialności za pominięcia, niedopatrzenia ani za efekty wykorzystania prezentowanego tu materiału. Książka nie udziela żadnych gwarancji na wykorzystanie zawartych w niej informacji.

Przy wyborze i dawkowaniu leków zadbano, aby były one zgodne z aktualnie przyjętymi standardami i praktyką kliniczną. Ponieważ nowe badania i regulacje prowadzą do ciągłych zmian standardów klinicznych, a także w związku z różnorodnymi działaniami niepożądanymi leków i ich interakcjami, Czytelnik powinien zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi stosowanych leków, zawartymi w aktualnej charakterystyce produktu leczniczego. Jest to szczególnie istotne w przypadku leków nowych lub rzadko stosowanych. Wszelkie wzmianki dotyczące określonych firm lub produktów nie stanowią ze strony autorów ani wydawcy zamierzonej reklamy.

Redaktor prowadzący: Agnieszka Giannopoulos Opracowanie redakcyjne: hematoonkologia.pl Agnieszka Giannopoulos ul. Kilińskiego 18, 20-809 Lublin www.hematoonkologia.pl Korekta: Ewa Biernacka Projekt graficzny, DTP: Aleksandra Szatkowska Drukarnia: Comernet Sp. z o.o. ul. Ceramiczna 24, 20-150 Lublin www.comernet.pl

Spis treści 07

Skróty

09

Autorzy

11

11 17 19

Wstęp: Diagnostyka choroby von Willebranda Leczenie choroby von Willebranda Krwotoczne miesiączki u kobiet z chorobą von Willebranda

23

Przypadek 1: Profilaktyka krwawień u chłopca z 3 typem choroby von Willebranda

29

Przypadek 2: Choroba von Willebranda u nastolatek (1)

31

Przypadek 3: Choroba von Willebranda u nastolatek (2)

33

Przypadek 4: Zabieg operacyjny u pacjentki z chorobą von Willebrada

37

Przypadek 5: Operacja protezoplastyki stawu u 24-letniego chorego na typ 3 choroby von Willebranda

41

Przypadek 6: Angiodysplazja związana z chorobą von Willebranda typ 3: kilka odpowiedzi i wciąż wiele pytań

47

Przypadek 7: Angiodysplazja jako przyczyna krwawień z przewodu pokarmowego u pacjentki z chorobą von Willebranda

53

Przypadek 8: Pacjentka z chorobą von Willebranda - problemy ginekologiczne i położnicze

57

Przypadek 9: Diagnostyka i zalecenia do histerektomii u pacjentki z chorobą von Willebranda Typ 2M

63

Bibliografia

Skróty FVIII (ang. factor VIII) – czynnik VIII KKCz – koncentrat krwinek czerwonych vWD (ang. von Willebrand disease) – choroba von Willebranda vWF (ang. von Willebrand factor) – czynnik von Willebranda vWF:Ag – stężenie antygenu czynnika von Willebranda vWF:RCo – aktywność kofaktora rystocetyny

Skróty

7

Autorzy: dr n. med. Tomasz Górski CSL Behring, Polska dr n. med. Magdalena Kosicka-Górska Kliniki Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa dr n. med. Justyna Kozińska Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku - Uniwersytet Medyczny w Lublinie Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr 1, Lublin prof. dr hab. n. med. Paweł Łaguna Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Warszawa prof. dr hab. n. med. Magdalena Łętowska Zakład Transfuzjologii, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa dr hab. n. med. Andrzej Mital Klinika Hematologii i Transplantologii, Gdański Uniwersytet Medyczny, Gdańsk prof. dr hab. n. med. Maria Podolak-Dawidziak Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku, Uniwersytet Medyczny, Wrocław dr hab. n. med. Joanna Rupa-Matysek Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku, Szpital Kliniczny Przemienienia Pańskiego Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego, Poznań dr n. med. Ewa Stefańska-Windyga Poradnia Zaburzeń Hemostazy, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa dr Irena Woźnica-Karczmarz Oddział Hematologii i Onkologii i Transplantologii Dziecięcej - Klinika Hematologii, Onkologii i Transplantologii Dziecięcej, Lublin dr n. med. Joanna Zdziarska Klinika Hematologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński, Kraków

Autorzy

9

Wstęp

Diagnostyka choroby von Willebranda

Dr n. med. Joanna Zdziarska Klinika Hematologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński, Kraków Diagnostyka choroby von Willebranda wymaga współpracy hematologa z doświadczonym diagnostą laboratoryjnym oraz dostępu do laboratorium koagulologicznego. W Polsce takie laboratoria działają w Ośrodkach Leczenia Hemofilii i Pokrewnych Skaz Krwotocznych, dzięki czemu skomplikowana i wieloetapowa diagnostyka tej choroby stała się bardziej dostępna. Rozpoznanie choroby von Willebranda bywa trudne i często wymaga kilku niezależnych badań krwi, ponieważ zarówno czynnik von Willebranda jak czynnik VIII są białkami ostrej fazy i ich aktywność w osoczu wykazuje znaczną zmienność. Dalsza diagnostyka obejmuje identyfikację typu i podtypu choroby oraz - przy braku przeciwwskazań - wykonanie testu odpowiedzi na desmopresynę.

U osób z już rozpoznaną chorobą von Willebranda bywa potrzebne monitorowanie laboratoryjne: w okresie okołooperacyjnym, okołoporodowym oraz w przypadku poważnych krwawień. Trudności diagnostyczne wynikają z biologii vWF oraz złożoności obrazu klinicznego samej choroby.

Czynnik von Willebranda jest białkiem o skomplikowanej strukturze, zbudowanym z różnej wielkości multimerów wytwarzanych w śródbłonku naczyń krwionośnych oraz w megakariocytach szpiku kostnego, o okresie półtrwania w osoczu ok. 12 godzin (9–15). Wraz z nim do osocza wydzielana jest cząsteczka propeptydu vWF, będąca produktem ubocznym modyfikacji potranslacyjnych głównego białka. Enzymem rozkładającym duże multimery vWF w osoczu jest metaloproteaza ADAMTS13, której niedobory stwierdza się we wrodzonej i nabytej postaci plamicy zakrzepowej małopłytkowej.

Czynnik von Willebranda pełni w hemostazie podwójną rolę: uczestniczy w procesie adhezji płytek krwi oraz stabilizuje czynnik VIII krzepnięcia, z którym tworzy w osoczu kompleks. Obecnie wyróżnia się trzy główne typy choroby: częściowy niedobór ilościowy czynnika von Willebranda (typ 1), niedobór jakościowy czynnika von Willebranda (typ 2) oraz jego brak całkowity (typ 3). Dwa pierwsze zalicza się do postaci łagodnych choroby von Willebranda, podczas gdy typ 3 – to postać ciężka.

Proces diagnostyczny jest ściśle powiązany z charakterystyką poszczególnych typów choroby oraz z obecnością dodatkowych jej wariantów (podtypów).

Typ 1 (najczęstszy) odznacza się proporcjonalnym zmniejszeniem stężenia i aktywności vWF, będącym skutkiem jego zmniejszonej sekrecji lub nasilenia osoczowego klirensu (tzw. wariant 1C choroby).

Cząsteczka vWF w typie 1 jest prawidłowa pod względem funkcji, a układ jej multimerów zachowany.

Aktywność FVIII może być prawidłowa lub zmniejszona.

Wstęp · Diagnostyka choroby von Willebranda

11

Typ 2 dzieli się na cztery podtypy, różniące się rodzajem zaburzenia funkcji czynnika von Willebranda (2A, 2B, 2N, 2M, patrz tabela). Rozróżnienie typów 1 i 2 opiera się głównie na określeniu stosunku aktywności czynnika von Willebranda do jego stężenia, a poszczególne podtypy w typie 2 są definiowane zgodnie z wynikami specjalistycznych badań układu hemostazy (patrz niżej).

U osób chorych na typ 3 stężenie vWF i jego propeptydu są nieoznaczalne, natomiast aktywność FVIII zazwyczaj bardzo mała (< 10%). W rzadkich przypadkach u chorych na typ 3 choroby, w skutek podaży vWF mogą powstawać aloprzeciwciała skierowane przeciw niemu. Może temu sprzyjać rodzaj mutacji sprawczej (rozległe delecje).

Proces diagnostyczny skaz krwotocznych, w tym vWD, obejmuje wywiad osobniczy i rodzinny, badanie przedmiotowe oraz badania laboratoryjne.

Choroba von Willebranda jest skazą o typie płytkowo-osoczowym i z uwagi na zbliżony obraz kliniczny należy ją różnicować z innymi zaburzeniami układu krzepnięcia: małopłytkowością, trombocytopatiami, niedoborami czynników krzepnięcia, a także skazami naczyniowymi. Jest najczęstszą wrodzoną skazą krwotoczną, dlatego w diagnostyce jest pierwszą sprawdzaną hipotezą rozpoznania.

Badania w kierunku vWD rozważa się u każdej osoby ze znamiennym wywiadem krwotocznym (obecność krwawień o więcej niż jednej lokalizacji, samoistnych lub nieadekwatnych do przyczyny, ewentualnie obecność krwawień w jednej lokalizacji lub stan po jednym epizodzie krwotocznym, w kontekście dodatniego wywiadu rodzinnego w kierunku krwawień), ponadto u osób z izolowanym przedłużeniem czasu APTT, okresową lub stałą małopłytkowością, jak również u krewnych osób z rozpoznaną vWD (chyba że wywiad jednoznacznie wyklucza możliwość wrodzonej skazy krwotocznej). Najbardziej typowe dla vWD są krwawienia skórno-śluzówkowe: z nosa i dziąseł, krwotoczne miesiączki, nadmierne krwawienia po ekstrakcjach zębów i zabiegach operacyjnych, przedłużone krwawienia z niewielkich ran i otarć skóry, podbiegnięcia krwawe oraz tendencja do siniaczenia. Często spotykanym objawem (do 10% chorych) są krwawienia z przewodu pokarmowego spowodowane angiodysplazją jelitową. Typowe dla skaz osoczowych krwawienia do stawów są rzadkie i występują głównie w typie ciężkim choroby. Krwawienia u chorych na vWD mogą być wywoływane lub nasilane przez leki przeciwpłytkowe lub przeciwkrzepliwe oraz choroby współistniejące (np. nerek i wątroby).

Prawidłowe zebranie i ocena wywiadu w kierunku krwawień czasem są trudne, ponieważ łagodne objawy krwotoczne są często zgłaszane również przez osoby zdrowe. Izolowane objawy krwotoczne (ograniczone do jednego układu/lokalizacji anatomicznej, np. krwawienia z nosa lub krwotoczne miesiączki) wymagają przede wszystkim oceny w kierunku przyczyny miejscowej, a dopiero po jej niestwierdzeniu skierowania do diagnostyki w kierunku skaz krwotocznych. Wywiad powinien uwzględniać nasilenie, lokalizację, czas trwania krwawień, jak również ich charakter (pourazowy/samoistny) oraz powikłania (w tym niedokrwistość z niedoboru żelaza).

Wywiad rodzinny bywa w diagnostyce pomocny, jednak u wielu chorych jest on ujemny lub trudny do oceny. Ocenę skłonności do krwawień i prawidłową kwalifikację do diagnostyki układu krzepnięcia mogą ułatwić wystandaryzowane skale i kwestionariusze krwawień, na przykład kwestionariusz BAT

12

Choroba von Willebranda bez tajemnic. Diagnostyka i leczenie okiem lekarza praktyka.

(bleeding assessment tool), przygotowany i promowany przez Międzynarodowe Towarzystwo Zakrzepicy i Hemostazy (International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH).

W badaniu fizykalnym pacjenta należy zwrócić uwagę na objawy skazy skórnej (lokalizację i rozmiar podbiegnięć krwawych, krwiaków i wybroczyn), jak również na cechy przebytych krwawień. Ponieważ często nie są one w danym momencie obecne, w diagnostyce wrodzonych skaz krwotocznych badanie fizykalne ma niewielkie znaczenie.

Badania podstawowe układu krzepnięcia (liczba płytek krwi, czas częściowej tromboplastyny po aktywacji [APTT], czas protrombinowy, czas trombinowy, fibrynogen) u przeważającej większości chorych na vWD są prawidłowe. Przedłużenie APTT stwierdza się tylko w typie 3 choroby oraz w tych przypadkach typów 1 i 2, w których aktywność FVIII jest istotnie obniżona (poniżej 20-30%, w zależności od użytego odczynnika laboratoryjnego do pomiaru APTT).

W części przypadków typu 2B choroby występuje okresowa lub stała małopłytkowość. W przeszłości w diagnostyce wstępnej skaz krwotocznych jako przesłankę do ich rozpoznania stosowano czas krwawienia, jednak z uwagi na małą powtarzalność i niską swoistość badanie to ma znaczenie jedynie historyczne. Zastępuje go czas okluzji (zamknięcia) mierzony w analizatorze funkcji płytek krwi (platelet function analyzer, PFA-100 lub PFA-200): ale jest on przedłużony tylko u części chorych, poza tym jest badaniem kosztownym.

Badania podstawowe układu hemostazy są przydatne w różnicowaniu choroby von Willebranda z małopłytkowością i innymi niedoborami osoczowych czynników krzepnięcia. Testem przesiewowym w kierunku vWD pozostaje nadal pomiar aktywności vWF w osoczu, mierzony klasycznym testem oznaczającym aktywność kofaktora rystocetyny (vWF:RCo). We wstępnej diagnostyce choroby oznacza się również stężenie i aktywność antygenu czynnika von Willebranda (vWF:Ag) oraz aktywność czynnika VIII krzepnięcia. Wszystkie wymienione oznaczenia są dostępne w Ośrodkach Leczenia Hemofilii w Polsce. Jak wspomniano wyżej, z uwagi na znaczną zmienność aktywności czynników von Willebranda i FVIII w osoczu, badanie należy wykonać co najmniej dwukrotnie, zwłaszcza w razie stwierdzenia wyników granicznych lub współistnienia czynników zakłócających wynik (stres, urazowe pobranie krwi, wysiłek, infekcja, ciąża, zaostrzenie choroby przewlekłej). Diagnostyka bywa szczególnie żmudna u dzieci, u których pobranie krwi wiąże się ze znacznym stresem.

Przy silnym podejrzeniu klinicznym choroby von Willebranda oraz ujemnych badaniach przesiewowych, wskazane jest oznaczenie aktywności vWF metodą alternatywną: testem wiązania do kolagenu (vWF:CB) i/lub testem wiązania do płytkowej glikoproteiny Ib (vWF:Ac). Ich czułość może być w niektórych przypadkach większa niż testu klasycznego z uwagi na fakt, że oceniają one inne funkcje cząsteczki vWF. Wielu autorów zaleca rutynowe stosowanie vWF:CB jako testu uzupełniającego diagnostykę przesiewową vWD. Obliczenie współczynnika vWF:RCo/vWF:Ag pozwala na wstępne rozróżnienie typów 1 i 2 choroby (wartość graniczna 0,5-0,7). Określenie podtypu typu 2 jest możliwe po wykonaniu badań szczegółowych, dostępnych w wybranych Ośrodkach Leczenia Hemofilii. Należą do nich: analiza multimerów

Wstęp · Diagnostyka i leczenie choroby von Willebranda

13

czynnika von Willebranda, badanie agregacji płytek krwi pod wpływem różnych stężeń rystocetyny (low-dose ristocetin induced platelet aggregation, test LD-RIPA) oraz test wiązania czynnika VIII przez czynnik von Willebranda.

Oznaczenie propeptydu vWF może być przydatne w celu stwierdzenia nasilonego klirensu vWF, charakterystycznego dla podtypu 1C, wyodrębnionego w ostatnich latach w klasyfikacji typu 1. Może również służyć w wątpliwych przypadkach do rozróżnienia typu 3 choroby i typu 1 ze znacznie obniżoną aktywnością i stężeniem vWF. W diagnostyce różnicowej typu 2N choroby von Willebranda, w którym aktywność czynnika VIII jest wyraźnie niższa niż aktywność czynnika von Willebranda (ta druga może pozostawać w normie), należy wykluczyć łagodną postać hemofilii A. Natomiast w diagnostyce typu 2B należy wziąć pod uwagę możliwość rzekomej choroby von Willebranda: trombocytopatii, charakteryzującej się defektem płytkowej glikoproteiny Ib, zwiększającym jej powinowactwo do czynnika von Willebranda.

Podłoże molekularne vWD jest złożone i swoiste dla każdego podtypu choroby, podobnie jak jej dziedziczenie (patrz tabela). Różnorodność mutacji sprawczych oraz znaczny odsetek pacjentów, u których nie udaje się jej zidentyfikować (ponad 30% przypadków typu 1), nie pozwala na rutynowe stosowanie badań genetycznych w diagnostyce choroby. Najlepiej opisano podłoże genetyczne typu 3 choroby oraz podtypów w typie 2, przez co w niektórych ośrodkach na świecie analizę molekularną stosuje się w celu różnicowania typu 2B z rzekomą chorobą von Willebranda oraz typu 2N z łagodną postacią hemofilii A. W perspektywie znajomość mutacji sprawczej może pomóc w przewidywaniu fenotypu krwawień oraz np. odpowiedzi na desmopresynę, co byłoby bardzo przydatne, z uwagi na dużą zmienność obrazu klinicznego choroby.

W przypadku klinicznego podejrzenia obecności inhibitora vWF wykonuje się test korekcji (zmieszania) z osoczem prawidłowym, oceniający korekcję aktywności vWF (analogicznie do testu Bethesda, jednak z uwagi na brak zależności aktywności inhibitora od temperatury i czasu, inkubacja może być skrócona nawet do 15 minut). Natomiast obecność inhibitora skierowanego przeciw niefunkcyjnym epitopom vWF jest wykrywalna jedynie w teście ELISA. Interpretacji badań laboratoryjnych i klasyfikacji vWD powinni dokonywać lekarze doświadczeni w zakresie diagnostyki i leczenia skaz krwotocznych. Stopień niedodiagnozowania vWD w populacji polskiej nadal jest istotny, dlatego ogromne znaczenie ma dalsza poprawa dostępności do specjalistycznych laboratoriów koagulologicznych oraz propagowanie wiedzy o chorobie zarówno wśród lekarzy różnych specjalności i samych pacjentów i ich rodzin.

14

Choroba von Willebranda bez tajemnic. Diagnostyka i leczenie okiem lekarza praktyka.

Typ choroby

Opis

Dziedziczenie

1

Częściowy, ilościowy niedobór czynnika von Willebranda

Autosomalne dominujące

2

Jakościowe zaburzenie funkcji czynnika von Willebranda

Autosomalne dominujące lub recesywne

2A

Osłabienie adhezji płytek krwi zależnej od czynnika von Willebranda, selektywny niedobór dużych multimerów czynnika von Willebranda

Autosomalne dominujące lub recesywne

2B

Zwiększenie powinowactwa czynnika von Willebranda do glikoproteiny Ib płytek krwi, selektywny niedobór dużych multimerów czynnika von Willebranda

Autosomalne dominujące

2M

Osłabienie adhezji płytek krwi zależnej od czynnika von Willebranda, przy zachowanym układzie multimerów

Autosaomalne dominujące lub recesywne

2N

Znaczne osłabienie zdolności wiązania czynnika VIII przez czynnik von Willebranda

Autosomalne recesywne

3

Brak czynnika von Willebranda

Autosomalne recesywne

Tabela 1. Klasyfikacja choroby von Willebranda

Wstęp · Diagnostyka choroby von Willebranda

15

Wstęp

Leczenie choroby von Willebranda

Dr hab. n. med. Andrzej Mital Katedra i Klinika Hematologii i Transplantologii, Gdański Uniwersytet Medyczny, Gdańsk Leczenie vWD • Desmopresyna (DDAVP; 1-deamino-8-D-arginine vasopresin), która uwalnia endogenny vWF i FVIII z ciałek Weibel-Palade´a śródbłonka naczyniowego.

Dostępne preparaty: Minirin podawany dożylnie 0,3 μg/100 ml 0,9% NaCl/30 min, można ewentualnie rozważyć podanie leku Minirin podskórnie. DDAVP jest skuteczna w typie 1 oraz w większości przypadków typu 2 (w typie 2B może nasilać małopłytkowość). W celu oceny efektu działania u pacjentów z vWF< 30 IU/ml wykonujemy test z DDAVP, oznaczając aktywność, antygen vWF oraz FVIII ok. 1 i 4 godzin po podaniu leku. Drugie pobranie służy ewentualnemu zdiagnozowaniu typu 1C vWD. W typie 3 vWD desmopresyna jest nieskuteczna.

- Do wad DDAVP należy zjawisko tachyfilaksji, czyli zmniejszenie/brak efektu po 3-4 dniach stosowania leku oraz potencjalne działania niepożądane: tachykardia, zaczerwienienie skóry, retencja wody, hiponatremia.

Zaleca się stosowanie profilaktyki krwawień u kobiet podczas miesiączek. Należy pamiętać, że DDAVP jest przeciwskazany przy współistnieniu aktywnych chorób sercowo-naczyniowych, w padaczce, < 2 roku życia, w typie 1C w przypadku zabiegów operacyjnych. DDAVP można stosować u kobiet w ciąży, ale jest przeciwwskazana w stanie przedrzucawkowym. W przypadku ciężkich krwawień zagrażających życiu postępowaniem z wyboru jest zastosowanie koncentratów vWF (konieczność utrzymania hemostazy ponad 7-14 dni).

• Koncentraty vWF/VIII w typie 3 vWD oraz w przypadku przeciwwskazań lub nieskuteczności DDAVP w innych typach vWD i przy konieczności wydłużenia terapii. W leczeniu substytucyjnym stosowane są koncentraty czynnika krzepnięcia VIII zawierające vWF, które różnią się stosunkiem vWF:RCo/FVIII i zawartością dużych multimerów vWF. Najbardziej skuteczne są koncentraty, w których współczynnik vWF:RCo/FVIII przekracza 1. Najkorzystniejszy stosunek w preparatach dostępnych w Polsce ma preparat Haemate P, bowiem wynosi on 2,4 i lek ten uważany jest za złoty standard w leczeniu i profilaktyce krwawień w vWD. Korzystny stosunek vWF/FVIII zapobiega kumulacji FVIII i związanych z tym powikłań zakrzepowo-zatorowych.

- Haemate P stosowany jest we wszystkich podtypach vWD, zarówno w leczeniu krwawień, jak i w profilaktyce w przypadku procedur inwazyjnych oraz w profilaktyce długoterminowej.

Wstęp · Leczenie choroby von Willebranda

17

Ta ostatnia zalecana jest najczęściej w typie 3 vWD oraz w typie 2 z ciężkim przebiegiem klinicznym.

W niektórych krajach dostępny jest rekombinowany vWF. - W razie konieczności stosowania antykoagulantów i/lub leków przeciwpłytkowych przy ciężkim przebiegu vWD należy rozważyć profilaktykę koncentratami vWF. - Podczas dużych operacji należy utrzymać aktywność vWF i FVIII > 50% przez minimum 3 dni do czasu ustania wskazań klinicznych.

- W znieczuleniu zewnątrzoponowym należy utrzymać aktywność vWF pomiędzy 50-150 IU/ml do 6 godzin po usunięciu cewnika.

• Leczenie wspomagające: kwas traneksamowy 3-4 × 1 /dobę w trakcie obfitych miesiączek i w okresie okołozabiegowym, doustne leki antykoncepcyjne, leki działające miejscowo - wkładki wewnątrzmaciczne (lewonorgestrel). Należy unikać stosowania kwasu acetylosalicylowego i innych NLPZ o działaniu przeciwpłytkowym oraz nie wykonywać iniekcji domięśniowych.

• Każdy lekarz może zamówić koncentrat niedoborowego czynnika krzepnięcia lub desmopresynę drogą elektroniczną, na stronie „cz ynnik na ratunek ” (https://csm-swd.nfz.gov.pl/cnr) – zamówienie należy wydrukować, zatwierdzić – chory na tej podstawie odbiera lek z Regionalnego Centrum Krwiodawstwa i Krwiolecznictwa.

18

Choroba von Willebranda bez tajemnic. Diagnostyka i leczenie okiem lekarza praktyka.

Wstęp

Krwotoczne miesiączki u kobiet z chorobą von Willebranda

Dr n. med. Ewa Stefańska-Windyga Poradnia Zaburzeń Hemostazy, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa

Choroba von Willebranda jest najczęściej diagnozowaną skazą krwotoczną u kobiet z krwotocznymi miesiączkami. Szacuje się, że u kobiet z utratą krwi w czasie miesiączki przekraczającą 80 ml vWD występuje u 5-20%, w populacji polskich kobiet – u 12,3%.

Krwotoczne miesiączki są najczęstszym objawem skazy krwotocznej u kobiet, choć ocena nasilenia krwawienia bywa trudna. Wynika to między innymi z faktu, że pacjentki często porównują swój cykl i krwawienia menstruacyjne do objawów występujących u kobiet z najbliższej rodziny, zaś obiektywne metody oceny utraconej krwi (np. kubeczki menstruacyjne, test obrazkowy biorący pod uwagę ilość i rodzaj zużytych materiałów higienicznych czyli – Pictorial Blood Assessment Chart, PBAC) są stosunkowo rzadko wykorzystywane. Dlatego zbierając wywiad od pacjentek, oprócz aspektów ginekologicznych, należy zwrócić uwagę na występowanie niedokrwistości z niedoboru żelaza, jej nasilenie i leczenie.

Problemy kobiet z vWD wiążą się nie tylko z nadmiernie obfitymi krwawieniami miesiączkowymi.

U pacjentek należących do tej grupy występują częściej nieprawidłowe krwawienia w czasie owulacji, skłonność do tworzenia się torbieli krwotocznych jajników oraz endometrioza, która daje dolegliwości bólowe i jest jedną z przyczyn niepłodności. Wiele kobiet wymaga operacji w trybie pilnym z powodu krwawień do jamy brzusznej w okresie owulacji czy też wykonania histerektomii z powodu trudnych do opanowania krwotoków z dróg rodnych w czasie miesiączki. Powikłania krwotoczne mogą również występować w okresie okołoporodowym, a późny krwotok poporodowy stwierdza się u nawet 25% pacjentek z vWD. Nadmierne krwawienia z dróg rodnych są częstą przyczyną wymagającej leczenia niedokrwistości z niedoboru żelaza, przy czym u znacznego odsetka kobiet niezbędne jest przetoczenie koncentratu krwinek czerwonych.

Krwotoczne miesiączki występujące u kobiet z vWD są istotnym problemem i przyczyniają się do pogorszenia ich jakości życia zależnej od zdrowia. W procesie leczenia tych pacjentek niezbędna jest współpraca zespołu specjalistów, w tym hematologa i ginekologa.

U każdej pacjentki przed rozpoczęciem leczenia konieczna jest ocena narządu rodnego i wykluczenie innej przyczyny nadmiernie obfitych krwawień. Jednym z aspektów terapii jest prawidłowe rozpoznanie skazy krwotocznej w dzieciństwie oraz odpowiednia edukacja dziewczynek, co może przyczynić się do uniknięcia krwotocznych miesiączek i ich następstw oraz ograniczenia krwawień w czasie owulacji.

Wstęp · Krwotoczne miesiączki u kobiet z chorobą von Willebranda

19

Stosowanie leków hemostatycznych oraz terapii hormonalnej powoduje zmniejszenie nasilenia krwawień miesiączkowych i pozwala na uniknięcie głębokiej niedokrwistości. Wybór sposobu leczenia zależy od wieku i preferencji pacjentki, planów prokreacyjnych oraz chorób współistniejących. Niezbędnym elementem terapii kobiet z vWD jest wyrównywanie niedokrwistości poprzez stosowanie preparatów żelaza. W razie braku efektu lub nietolerancji preparatów doustnych warto rozważyć dożylne uzupełnienie żelaza.

Leczenie hormonalne krwotocznych miesiączek jest u wielu kobiet z vWD leczeniem z wyboru.

W większości przypadków ciężkich krwotoków z dróg rodnych poprawę można osiągnąć poprzez zastosowanie wysokich dawek progesteronu. W razie niepowodzenia terapii należy rozważyć podanie wysokich dawek estrogenu lub agonisty gonadoliberyny (gonadotropin-releasing hormon, Gn-RH) z dodatkiem estrogenu i progesteronu. W zapobieganiu krwotocznym miesiączkom i profilaktyce ciężkich krwawień skuteczne są złożone środki antykoncepcyjne (combined oral contraceptive pills, COCP), zawierające syntetyczny estrogen i gestagen. Ich korzystny wpływ wiąże się ze zmniejszeniem utraty krwi poprzez regulację cyklu i zmniejszenie ukrwienia endometrium, a także ze zwiększeniem aktywności FVIII i vWF, co jest istotne u pacjentek z typami 1 i 2 vWD. Złożone tabletki antykoncepcyjne chronią również przed krwawieniami w czasie owulacji oraz powstawaniem torbieli krwotocznych jajników. Rozwiązaniem alternatywnym w stosunku do tabletek antykoncepcyjnych, ograniczającym krwawienia miesiączkowe, jest zastosowanie systemu wewnątrzmacicznego uwalniającego lewonorgestrel (nie zabezpiecza on jednak przed krwawieniami w okresie owulacji).

Leczenie hemostatyczne krwotocznych miesiączek u kobiet z vWD obejmuje stosowanie kwasu traneksamowego, desmopresyny oraz koncentratów czynników krzepnięcia. Leki te mogą być uzupełnieniem terapii hormonalnej albo można je stosować w monoterapii (np. u kobiet planujących ciążę, niewymagających lub nieakceptujących leczenia hormonalnego).

Kwas traneksamowy znacząco zmniejsza nasilenie krwawień miesiączkowych w porównaniu do placebo i desmopresyny. Podawany jest zwykle w dawce 25 mg/kg m.c. 3 × dziennie i może być wykorzystany w każdym typie vWD. U pacjentek z typem 1 vWD oraz u części kobiet z typem 2 vWD skuteczne jest stosowanie desmopresyny (deamino-D-argininowazopresyna, DDAVP), w dawce ­0 ,3 μg/kg m.c. w powolnym wlewie dożylnym. Jednak biorąc pod uwagę aktualny brak na rynku postaci donosowej leku i potencjalne działania niepożądane (przede wszystkim przemijające bóle głowy, nudności i zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej - hiponatremia), znaczenie desmopresyny w tym wskazaniu jest obecnie nieco ograniczane. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia vWD w leczeniu krwotocznych miesiączek u kobiet sugeruje się stosowanie kwasu traneksamowego lub leków hormonalnych zamiast desmopresyny.

Koncentraty czynników krzepnięcia zawierające FVIII i vWF są wykorzystywane w przypadku nieskuteczności innych metod leczenia krwawień miesiączkowych, krwawień do jamy otrzewnej, a także u kobiet, które odstawiły leczenie hormonalne w związku z planowaną ciążą. Podając DDAVP lub koncentraty czynników krzepnięcia, dąży się do uzyskania w osoczu kobiety aktywności FVIII i vWF powyżej ­30–50 j.m./dl. Zwykle wystarczy jednorazowe podanie DDAVP lub koncentratu

20

Choroba von Willebranda bez tajemnic. Diagnostyka i leczenie okiem lekarza praktyka.

­ 1. dniu miesiączki, jeśli jednak zachodzi potrzeba kontynuacji leczenia hemostatycznego, to kow lejne dawki DDAVP podaje się w odstępach co 24 godziny, a koncentratów czynników krzepnięcia co 12-24 godziny.

W przypadku nieskuteczności leczenia zachowawczego miesiączek krwotocznych, można podjąć próbę leczenia inwazyjnego, czyli przeprowadzić ablację endometrium lub wykonać histerektomię.

Operację usunięcia macicy przeprowadza się pod osłoną koncentratów czynników krzepnięcia, które podaje się aż do zagojenia rany w dawkach zapewniających utrzymanie aktywności FVIII i vWF powyżej 50 j.m./dl.

Wstęp · Diagnostyka choroby von Willebranda

21

Przypadek 1

Profilaktyka krwawień u chłopca z 3 typem choroby von Willebranda Dr Irena Woźnica-Karczmarz Oddział Hematologii i Onkologii i Transplantologii Dziecięcej - Klinika Hematologii, Onkologii i Transplantologii Dziecięcej, Lublin

Opis przypadku Pacjent, chłopiec obecnie siedemnastoletni, z ciąży trzeciej, urodzony o czasie, siłami natury.

Okres noworodkowy niepowikłany, szczepienia wykonywano zgodnie z kalendarzem szczepień.

W okresie niemowlęcym nie obserwowano żadnych krwawień.

W okresie wczesnodziecięcym pojawiające się sińce o różnej lokalizacji, szczególnie na kończynach dolnych, zostają uznane przez lekarza rodzinnego za charakterystyczne dla tego etapu rozwoju dziecka i niewymagające interwencji. Jednak u dzieci z typem 3 vWD sińce wyglądają zdecydowanie inaczej niż u dzieci zdrowych. Należy zwracać na to baczną uwagę przy badaniu i jeśli sińce pojawiające się u dziecka w trakcie nauki chodzenia są inne niż u zdrowych dzieci, zawsze należy przeprowadzić dalszą diagnostykę.

W wieku 3 lat dziecko było hospitalizowane po raz pierwszy w szpitalu rejonowym z powodu przewlekającego się krwawienia po przygryzieniu języka. Chłopiec miał znaczną niedokrwistość i zaburzenia w układzie hemostazy, dlatego został przekazany ze szpitala rejonowego do Kliniki Hematologii Dziecięcej w Lublinie w celu wykonania dalszej diagnostyki.

Wywiad rodzinny Według informacji uzyskanej od matki chłopca, jej prababcia miała 14 dzieci, z czego tylko siedmioro przeżyło. W ówczesnych czasach dzieci umierały, a przyczyny zgonu często pozostawały nieznane.

W rodzinie matki przekazywano informacje, że u jednego z przodków prawdopodobnie występowała hemofilia lub inna skaza krwotoczna. W najbliższej rodzinie chłopca nie było żadnych skaz krwotocznych. Rodzice są zdrowi. Chłopiec ma dwoje rodzeństwa: brata i siostrę, również zdrowych.

U siostrzenicy chłopca, dwulatki, potwierdzono typ 1 vWD.

Przypadek 1 · Profilaktyka krwawień u chłopca z 3 typem choroby von Willebranda

23

W wieku 3 lat u pacjenta w trakcie hospitalizacji standardowo wykonane pełne badanie układu hemostazy wykazało liczne nieprawidłowości: czas protrombinowy, poziom fibrynogenu oraz czas trombinowy były prawidłowe, natomiast w 3 kolejnych oznaczeniach zaobserwowano znaczne wydłużenie APTT, aktywność FVIII była bardzo niska, antygen vWF w 1. oznaczeniu był nieoznaczalny, w kolejnych wynosił < 3,5% i < 1%. Jego aktywność również w pierwszym badaniu była nieoznaczalna, w kolejnym wynosiła poniżej 12%.

W 2007 r., czyli w wieku 3 lat, rozpoznano u chłopca vWD typu 3 (typ ciężki). Rozpoznanie było weryfikowane w Instytucie Pediatrii w 2014 r. Wykonane badania wykazały bardzo podobne wartości poziomu FVIII i vWF. Chłopcu wydano kartę chorego z rozpoznaniem skazy krwotocznej i koncentrat FVIII do leczenia w warunkach domowych. Wówczas jedynym dostępnym czynnikiem krzepnięcia do leczenia pacjentów z vWD był preparat Immunate. Pacjent otrzymał zalecenia, jak należy postępować w przypadku pojawienia się krwawień. W tym okresie był również długotrwale suplementowany żelazem z powodu niedokrwistości z niedoboru żelaza.

Rok później chłopiec był hospitalizowany w tym samym szpitalu rejonowym z powodu masywnego krwotoku z dziąseł po urazie. Niestety, lekarz z ratunkowego oddziału w szpitalu odmówił podania FVIII, tłumacząc, że nie może podać leku, który jest w posiadaniu pacjenta.

W tym samym roku po raz pierwszy u chłopca pojawiły się wylewy do prawego stawu skokowego i do prawego stawu kolanowego w skutek masywnego urazu podczas nauki jazdy na rowerze. Pacjent wymagał leczenia w warunkach szpitalnych w Lublinie.

Rok później u dziecka zaczęły występować częste krwawienia z nosa i z dziąseł. Brak dostępu do opieki stomatologicznej w miejscu zamieszkania i brak właściwej higieny jamy ustnej doprowadziły do masywnej próchnicy zębów i częściowej ich utraty, co powodowało urazy jamy ustnej i było przyczyną krwawień. Chłopiec wymagał usunięcia części zębów.

W 2009 r. chłopiec po raz pierwszy miał wykonane USG stawów skokowych. Obydwa stawy były prawidłowe. Badania nie wykazały zmian w stawach, wzmożonego unaczynienia ani przerostu błony maziowej.

W 2010 r. wystąpił samoistny wylew do lewego stawu skokowego, leczony Haemate P. Pacjent po tym incydencie po raz kolejny wymagał leczenia niedokrwistości z powodu niedoboru żelaza.

W wieku 7 lat u chłopca wystąpiły trzy, praktycznie jedno po drugim, krwawienia do stawu skokowego lewego, jedno masywne krwawienie do mięśni łydki i liczne krwawienia z nosa. Dziecko ponownie wymagało leczenia preparatami żelaza z powodu niedokrwistości.

Rok później pojawiło się kolejne krwawienie po urazie do lewego stawu skokowego. Chłopiec, jak każde dziecko w wieku szkolnym, był bardzo aktywny, uczestniczył w zajęciach szkolnych i starał

24

Choroba von Willebranda bez tajemnic. Diagnostyka i leczenie okiem lekarza praktyka.

się dorównać rówieśnikom. Pomimo intensywnego nadzoru sprawowanego przez mamę dość często dochodziło w szkole do przypadkowych urazów wymagających leczenia.

W wieku 9 lat u chłopca powtarzały się samoistne i pourazowe krwawienia do lewego stawu skokowego, leczone Haemate P. W tym czasie wykonano u dziecka kolejne badanie USG. Wykazało ono obecność w stawie skokowo-goleniowym prawym umiarkowanego przerostu błony maziowej oraz wzmożonego unaczynienia. Z kolei w stawie skokowo-goleniowym lewym stwierdzono znacznego stopnia przerost i umiarkowane wzmożenie unaczynienia błony maziowej.

W 2013 r. po raz pierwszy chłopiec został zakwalifikowany do zabiegu radiosynowektomii izotopowej lewego stawu skokowego, a po zabiegu był intensywnie rehabilitowany. Wówczas po raz pierwszy miał włączoną profilaktykę długoterminową z zastosowaniem Haemate P 2 × /tyg.

W 2014 r. przeszedł kolejny zabieg radiosynowektomii izotopowej lewego stawu skokowego, ponownie był rehabilitowany po zabiegu, a następnie zalecono kontynuację profilaktyki z zastosowaniem Haemate P. Po kolejnych 6 miesiącach dziecko miało wykonany pierwszy zabieg radiosynowektomii prawego stawu skokowego. Zmieniono wówczas schemat profilaktyki na 3 × /tyg. po 2400 j.m. vWF. Dawka leku wymagała dostosowania do masy ciała, ponieważ chłopiec wszedł w okres bardzo intensywnego wzrostu.

Rok później wykonano trzeci zabieg radiosynowektomii izotopowej lewego stawu skokowego, kontynuowano profilaktykę 3 × / tyg. w dawce 2400 j.m. vWF. U chłopca utrzymywała się okresowo bolesność w stawach skokowych, ale krwawienia nie występowały. Niestety przez 2 kolejne lata profilaktyka była prowadzona z zastosowaniem leku Fanhdi, jedynego wówczas dostępnego dla pacjentów z vWD. W wieku 13 lat chłopiec na zajęciach wychowania fizycznego doznał bardzo masywnego urazu obu stawów kolanowych oraz lewego stawu łokciowego. Ponownie doszło wówczas do krwawienia do prawego stawu skokowego. W tym czasie konieczne okazało się zwolnienie chłopca z zajęć wychowania fizycznego z uwagi na zbyt duże wymagania nauczyciela w stosunku do możliwości dziecka. Profilaktykę kontynuowano początkowo z zastosowaniem preparatu Fanhdi, następnie z użyciem Haemate P 3 × / tyg.

W wieku 15 lat w 2019 r. chłopiec stał się w pełni samodzielny. Po długich i intensywnych szkoleniach nauczył się wykonywania autoiniekcji, bardzo intensywnie ćwiczył, nabrał masy mięśniowej, ale też znacznie stracił na wadze. W tym czasie ważył tylko 58 kg.

W 16. r.ż. krwawienia nie występowały, chociaż pacjent okresowo zgłaszał ograniczenie ruchomości w stawie skokowym prawym i ból w stawie skokowym lewym. Kontynuował profilaktykę preparatem

Przypadek 1 · Profilaktyka krwawień u chłopca z 3 typem choroby von Willebranda

25

Haemate P. Ponownie był kwalifikowany do zabiegu radiosynowektomii izotopowej lewego stawu skokowego. Zabiegu nie wykonano, zalecono rehabilitację i kontynuację profilaktyki.

W tym czasie w badaniu USG uwidoczniono zmiany o charakterze artropatii hemofilowej zwężenie szpar stawowych, zmiany przewlekłe o charakterze zwyrodnieniowo-wytwórczym, dyskretne pogrubienie błon maziowych bez wzmożonego unaczynienia. Chłopiec kontynuował profilaktykę z użyciem Haemate P. Na początku 2021 r. chłopiec znacznie przytył, ważył 72 kg, a w czasie ostatniej wizyty, która odbyła się w maju, ważył już prawie 78 kg. W związku ze znacznym wzrostem masy ciała i pojawieniem się samoistnych krwawień z nosa oraz dolegliwości bólowych w stawach biodrowych zwiększona zastała dawka vWF do profilaktyki na 3000 j.m. 3 × / tyg.

Chłopiec jest bardzo zdyscyplinowanym pacjentem, regularnie przyjeżdża na wizyty do poradni, samodzielnie odbiera lek do profilaktyki, dwa razy w roku przyjeżdża na badania. Ma regularnie, co najmniej raz w roku wykonywane badania na obecność inhibitora, raz do roku przechodzi inne badania kontrolne. Zbliżamy się do granic opieki nad nim jako pacjentem pediatrycznym - za rok kończy 18 lat.

Podsumowanie: Podsumowując historię pacjenta, należy podkreślić, że przebieg choroby jest bardzo ciężki, liczba krwawień dostawowych jest nie mniejsza, a może nawet większa niż u pacjentów z ciężką hemofilią, u których nie jest stosowana profilaktyka krwawień.

W ciągu 17 lat chłopiec miał ponad 30 krwawień, które mimo intensywnego leczenia, spowodowały nieodwracalne zmiany w stawach. Tak ogromna liczba krwawień jest niespotykana u pacjentów objętych leczeniem profilaktycznym.

W ciągu 3 lat pacjent miał wykonane 3 zabiegi radiosynowektomii izotopowej lewego stawu skokowego i 1 zabieg prawego stawu skokowego.

Profilaktykę rozpoczęto u chłopca dość późno, bo w wieku 9 lat, przede wszystkim z powodu braku dostępności czynnika krzepnięcia do profilaktyki, a także ze względu na brak możliwości regularnego podawania leku w warunkach domowych. Profilaktyczne podania vWF, początkowo 2, a następnie 3 × / tyg. w standardowych dawkach dostosowanych do masy ciała okazały się skuteczne, chociaż ze względu na uszkodzenia w stawach u chłopca okresowo występowały krwawienia pourazowe. W wieku 15 lat chłopiec podjął naukę w nowej szkole i zamieszkał w bursie. Zobligowany do samodzielnego podawania sobie dożylnie czynnika krzepnięcia, nauczył się autoiniekcji.

Obecnie chodzi do wymarzonej szkoły, ale z powodu sytuacji epidemicznej uczy się w domu. Przed pandemią Covid-19 chłopiec intensywnie ćwiczył, biegał, jeździł na rowe-

26

Choroba von Willebranda bez tajemnic. Diagnostyka i leczenie okiem lekarza praktyka.

rze, chodził na siłownię - prowadził bardzo aktywny tryb życia. Schudł, ale nabrał masy mięśniowej, a krwawienia praktycznie nie występowały.

Niestety, nauczanie zdalne z powodu pandemii zdecydowanie nie sprzyja aktywności fizycznej, a znaczny wzrost masy ciała nie jest dla pacjenta i jego stawów obojętny.

Pacjent chciałby kontynuować profilaktykę po ukończeniu 18 lat i miejmy nadzieję, że będzie stale miał tę możliwość.

Podsumowując, każdy pacjent z typem 3 choroby von Willebranda o ciężkim przebiegu, podobnie jak w przypadku hemofilii, powinien mieć możliwość jak najwcześniejszego rozpoczęcia profilaktyki, aby zapobiec uszkodzeniu stawów i uniknąć niepotrzebnego cierpienia. Należy robić wszystko, aby umożliwić pacjentom kontynuację profilaktyki po ukończeniu 18 roku życia i zapewnić możliwość jej stosowania tak długo, jak długo pacjent będzie jej potrzebował.

Przypadek 1 · Profilaktyka krwawień u chłopca z 3 typem choroby von Willebranda

27

Przypadek 2

Choroba von Willebranda u nastolatek (1)

Prof. dr hab. n. med. Paweł Łaguna Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Warszawa

Wywiad: • 14-letnia dziewczynka, z wywiadem rodzinnym bez znaczenia. Urodzona 1 października 2006 roku.

• W 9. miesiącu życia pierwsze objawy siniaczenia.

• W 1. roku życia oparzenie tułowia i kończyny prawej dolnej bez krwawienia.

• W 3. roku życia wystąpił uraz języka i masywne krwawienie. Dziecko było przyjęte do szpitala, miało wykonane badanie układu krzepnięcia podstawowe, które było w normie. Po dwóch dniach krwawienie samoistnie ustąpiło.

We wrześniu 2009 r. w 13. r. ż., wystąpiła pierwsza miesiączka, która nie była krwotoczna, ale już w październiku tego samego roku wystąpiło obfite krwawienie miesięczne z anemizacją do poziomu hemoglobiny 7,1 g/dl, natomiast wyniki wykonanego w tym czasie badania układu krzepnięcia również były prawidłowe.

Pacjentka otrzymała lek antyfibrynolityczny, przetoczenie KKCz, a następnie kontynuowano doustne podawanie preparatów żelaza.

W grudniu 2009 r., po 2 miesiącach następny pobyt w szpitalu, obfite krwawienie miesięczne ze znaczną anemizacją do wartości hemoglobiny 6,5 g/dl. Przetoczono KKCz oraz osocze świeżo mrożone.

W lutym 2010 r., 3. hospitalizacja po 2 miesiącach, krwawienie miesięczne ze znaczną anemizacją.

W tym czasie dziewczynka została przyjęta na oddział ginekologiczny. Wyniki badań układu krzepnięcia w normie, włączono antykoncepcję hormonalną.

Przypadek 2 · Choroba von Willebranda u nastolatek

29

Po 2 miesiącach, w kwietniu 2009 r. - ponowne krwawienie, przyjęcie na oddział ginekologiczny, hemoglobina 7,2 g/dl.

18 kwietnia 2010 r. - pacjentka przekazana do Kliniki Pediatrii Hematologii Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

W badaniach laboratoryjnych stwierdzono: stężenie hemoglobiny 7 g/dl, niskie stężenie żelaza i ferrytyny, podstawowy układ krzepnięcia w normie. Wykonano rozszerzony układ krzepnięcia i na jego podstawie postawiono rozpoznanie: vWD typu 2 (który dotyczy różnych zaburzeń strukturalnych i funkcjonalnych vWF).

Pacjentka otrzymała przetoczenie KKCz, jak również preparaty żelaza i została wypisana z oddziału z zaleceniem stosowania profilaktyki z użyciem leku Haemate P. (Haemate P 250/600; 500/1200; 1000/2400 jest produkowany z ludzkiego osocza - płynnej części krwi - i zawiera ludzki vWF oraz ludzki FVIII), koncentratu czynnika z FVIII z vWF w dawce 30 j.m./kg m.c. i.v. przez przynajmniej 3 dni przed każdą miesiączką.

Po 15 miesiącach, 2 listopada 2011 r. wizyta kontrolna wykazała brak zmian klinicznych, miesiączki w normie, prawidłowe bez cech jakiegokolwiek obfitego krwawienia.

Parametry laboratoryjne: stężenie hemoglobiny w normie 12,7 g/dl, stężenie ferrytyny również w normie 56 μg/l (prawidłowe wartości dla kobiet 10-200 μg/l).

Podsumowanie: Włączenie profilaktyki Haemate P doprowadziło do: • • • •

30

prawidłowych miesiączek, braku nieobecności w szkole, poprawy wyników w nauce, braku hospitalizacji.

Choroba von Willebranda bez tajemnic. Diagnostyka i leczenie okiem lekarza praktyka.

Przypadek 3

Choroba von Willebranda u nastolatek (2)

Prof. dr hab. n. med. Paweł Łaguna Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Warszawa

Wywiad: Dziewczynka 17 lat, z dodatnim wywiadem rodzinnym: siostra i brat chorują na vWD typu 3.

Pierwsze objawy siniaczenia wystąpiły w 6. miesiącu życia. Wtedy to zgłoszono dziecko na badania kontrolne układu krzepnięcia, na podstawie rozszerzonego badania układu krzepnięcia rozpoznano vWD typu 3.

W tym okresie przez pierwsze 8 lat, tj. od czerwca 2005 r. do grudnia 2012 r., dziewczynka miała czterokrotne krwawienie z nosa oraz jeden wylew do stawu skokowego.

Pacjentka była leczona koncentratem czynnika VIII zawierającym vWF. Między 8. a 12. r. ż. wystąpiło - 18 krwawień z nosa oraz 4 krwawieniań z języka. Dostała łącznie ok.

27 razy × koncentrat FVIII zawierający vWF. We wrześniu 2016 r., pod koniec 12. r. ż., pojawiła się prawidłowa, nieobfita pierwsza miesiączka.

W listopadzie 2019 r. - pobyt w szpitalu rejonowym, obfita miesiączka ze znaczną anemizacją do wartości 5,7 g/dl hemoglobiny. Pacjentka otrzymała KKCz oraz koncentrat vWF z FVIII, włączono też doustnie podaż żelaza.

Po 3 miesiącach w lutym 2020 r. powtórzył się epizod z anemizacją do poziomu hemoglobiny 7 g/dl. Znów podano koncentrat czynnika vWF z FVIII oraz żelazo.

Od tego czasu zlecono profilaktyczne podawanie Haemete P przed każdą miesiączką w dawce 40 j.m./kg m.c. przez 2-3 dni.

Kolejna wizyta kontrolna 19 stycznia 2021 r. po stosowaniu przez dziewczynkę w/w profilaktyki: pacjentka bez zmian klinicznych, miesiączki prawidłowe i parametry laboratoryjne morfologii w normie, hemoglobina 12 g/dl, ferrytyna 59,8 μg/l.

Przypadek 3 · Choroba von Willebranda u nastolatek (2)

31

W ramach profilaktyki w innych ośrodkach u kobiet mających obfite miesiączki koncentrat FVII zawierający vWF podawany jest przynajmniej przez 3 dni trwania miesiączki.

Podsumowanie: • w razie wystąpienia krwawienia, pomimo prawidłowego wyniku badania hemostazy, należy zawsze wykonać badania w kierunku vWD; • przy nawracających krwawieniach prowadzących do anemizacji należy włączyć profilaktyczne podawania koncentratu vWF z FVIII (ostatnie zalecenia ASH, ISTH, NHF i WFH z 2021 r.) mówią, że jeżeli u pacjentów z vWD z podtypem 2. lub 3. występują krwawienia, należy rozważyć włączenie profilaktycznego stosowania koncentratu FVIII zawierającego vWF; • podczas leczenia vWD istotne jest podawanie czynnika z większym stosunkiem vWF do FVIII, dlatego za „złoty standard” leczenia vWD uznaje się podawanie koncentratu czynnika Haemate P w którym stosunek vWF:FVIII wynosi 2,4.

32

Choroba von Willebranda bez tajemnic. Diagnostyka i leczenie okiem lekarza praktyka.

Przypadek 4

Zabieg operacyjny u pacjentki z chorobą von Willebrada

Prof. dr hab. n. med. Magdalena Łętowska Zakład Transfuzjologii, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa

Przypadek czterdziestoletniej pacjentki z postawionym przed laty rozpoznaniem choroby von Willebranda, która została skierowana w celu przygotowania do zabiegu cholecystektomi.

Wywiad: U pacjentki w wywiadzie była nadmierna skłonność do siniaczenia, w dzieciństwie krwawienia z nosa. Pierwsza miesiączka wystąpiła w 13. r. ż. i krwawienie miesięczne wymagało wielu przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych. Wówczas rozpoznano typ 3 vWD. • aktywność czynnika VIII wynosiła 3%; • aktywność vWF:AG poniżej 5%; • aktywność vWF:RCo poniżej 10%.

Przetaczano dziewczynce koncentrat FVIII zawierający vWF i podawano kwas traneksamowy.

Zalecenia lekarskie: Zlecono na przyszłość przetoczenia: • koncentratu FVIII zawierającego vWF; • kwasu traneksamowego w czasie każdej miesiączki.

Przeprowadzono konsultację ginekologiczną. Ginekolog zalecił przyjmowanie przez dziewczynkę doustnych środków antykoncepcyjnych, ale matka z powodu przekonań religijnych nie wyraziła na to zgody. Pacjentka dopiero po ukończeniu 18 lat sama podjęła decyzję o ich stosowaniu.

W przeszłości u pacjentki występowały bardzo obfite, trwające od 8 do 10 dni krwawienia miesięcz-

Przypadek 4 · Zabieg operacyjny u pacjentki z chorobą von Willebrada

33

ne, które powodowały anemizację. Przez wiele lat przyjmowała preparaty żelaza, leki uszczelniające naczynia, wielokrotnie wymagała przetoczenia nie tylko koncentratów FVIII zawierającego vWF, ale także koncentratu krwinek czerwonych.

Bez powikłań krwotocznych wykonano u niej ekstrakcję jednego zęba, oczywiście w osłonie FVIII zawierającego vWF. Miała kilka epizodów krwawień z nosa, konsultowano ją laryngologicznie, jednakże żadnych zmian laryngologicznych nie stwierdzono.

Poza kwasem traneksamowym, otrzymywanym przez pacjentkę za każdym razem w związku z tymi epizodami, stosowano też u niej przetoczenia koncentratu czynnika zawierającego vWF. Pacjentka miała również 2 wylewy do lewego stawu skokowego, które leczono przetoczeniem koncentratu.

Ciąża jedna, pacjentka urodziła syna zdrowego, donoszonego. Wykonano u niej cięcie cesarskie z powodów ginekologicznych w osłonie koncentratu FVIII zawierającego vWF oraz kwasu traneksamowego.

Chora pozostawała pod stałą opieką ośrodka leczenia hemofilii. Zgłosiła się do lekarza z powodu silnych, kilka dni trwających, opasujących, ściskających jak obręcz, bólów brzucha. Miała przy tym kłopoty ze spożywaniem posiłków, zwłaszcza ciężkostrawnych: pojawiły się odbijania, nudności, wymioty, straciła na wadze ok. 3 kg. W badaniu obrazowym ultrasonograficznym jamy brzusznej znaleziono liczne złogi w pęcherzyku żółciowym.

Po konsultacji chirurgicznej została podjęta decyzja o wykonaniu zabiegu cholecystektomii, rozważano metody – klasyczną lub laparoskopową.

Wyniki badań układu krzepnięcia • przedłużone APTT do ponad 52 sek.; • aktywność FVIII badana metodą koagulacyjną jednostopniową wynosiła 2%; • aktywność vWF:RCo miała wartość poniżej 10%; • antygen vWF wynosił poniżej 1%.

• dodatkowo wykonano badanie płytek PFA 100 z epinefryną i ADP, czas ten był istotnie wydłużony do powyżej 300 sek.

U pacjentki potwierdzono rozpoznanie choroby von Willebranda typu 3.

34

Choroba von Willebranda bez tajemnic. Diagnostyka i leczenie okiem lekarza praktyka.

Okres okołooperacyjny Pacjentka ważyła 72 kg, otrzymała Haemate P w dawce 100 j.m./kg m.c., czyli 41,6 j.m. FVIII. Dawka vWF wyliczona na masę ciała wynosiła 7200 j.m. vWF. Po 30 min od podania aktywność vWF wynosiła 184%, a po 30 min od podania FVIII - 89%.

Tę samą dawkę powtórzono po 12 godzinach. Zabieg przeprowadzony był metodą laparoskopową bez powikłań krwotocznych.

Przez pierwsze 3 dni utrzymywana była aktywność FVIII powyżej 80%, aktywność vWF powyżej 50%.

Następowała stopniowa redukcja dawki dobowej Haemate P, bolusy były wykonywane 2 × dziennie.

Przez kolejne 5 dni utrzymywano aktywność FVIII powyżej 50%, aktywność vWF powyżej 50% i po 10 dniach od zabiegu pacjentkę bez wystąpienia powikłań wypisano do domu.

Podsumowanie: Zabiegi operacyjne u pacjentów z vWD wymagają monitorowania aktywności zarówno FVIII, jak i vWF. Zastosowanie koncentratu czynnika krzepnięcia z wysoką zawartością vWF umożliwia zapobieganie kumulacji FVIII.

Przypadek 4 · Zabieg operacyjny u pacjentki z chorobą von Willebrada

35

Przypadek 5

Operacja protezoplastyki stawu u 24-letniego chorego na typ 3 choroby von Willebranda Dr n. med. Joanna Zdziarska Klinika Hematologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński, Kraków

Opis przypadku: Do Ośrodka Leczenia Hemofilii zgłosił się 24.-letni mężczyzna, u którego we wczesnym dzieciństwie rozpoznano typ 3 vWD. Według danych z legitymacji chorego na skazę krwotoczną aktywność vWF wynosiła przy rozpoznaniu 1%, a aktywność FVIII 2%.

Typ 3 vWD rozpoznano również u dwóch jego sióstr.

Przez wiele lat chory zgłaszał się do Poradni Hematologicznej jedynie sporadycznie, mimo iż pacjent pozostawał w leczeniu domowym koncentratami FVIII zawierającymi vWF. Nie miał trudności z samodzielnym podawaniem leku, leczenie stosował w razie krwawień z nosa, dziąseł oraz krwawień do stawów, które występowały po urazach lub po wysiłku (w ostatnim czasie występujących z częstością średnio dwa - trzy razy w miesiącu). W 5. r. ż. przebył pourazowe krwawienie śródczaszkowe.

Do tej pory nie był operowany oraz nie był leczony przewlekle z innych powodów.

Pacjent nie był objęty opieką hematologiczną, zapotrzebowania na koncentrat czynnika krzepnięcia otrzymywał od lekarza rodzinnego. Stosował zbyt małe dawki koncentratu vWF (ok. 20 j.m./kg m.c.).

Nigdy nie był objęty profilaktyką krwawień. Nie prowadził rejestru wstrzyknięć czynnika. Cierpiał na artropatię dużych stawów (głównie łokciowych, biodrowych i skokowych), objawiającą się codziennym bólem stawów o umiarkowanym nasileniu (niewymagającym leków przeciwbólowych), uciążliwą sztywnością poranną stawów skokowych oraz ograniczeniem codziennych aktywności życiowych z powodu zmniejszonej wydolności wysiłkowej kończyn. Siedem lat wcześniej przebył radiosynowektomię obu stawów łokciowych z powodu nawracających krwawień, i odtąd odczuwał poprawę w zakresie funkcji obu tych stawów.

Chory zgłosił się do Ośrodka Leczenia Hemofilii w celu kwalifikacji do leczenia operacyjnego artropatii stawu skokowego. Został skierowany do ośrodka ortopedycznego, specjalizującego się w opiece nad chorymi na wrodzone skazy krwotoczne. Jednocześnie zaproponowano mu

Przypadek 5 · Operacja protezoplastyki stawu u 24-letniego chorego na typ 3 choroby von Willebranda

37

rozpoczęcie wtórnej profilaktyki krwawień i poinformowano go o korzyściach wynikających z tej formy leczenia.

Zalecenia Ustalono dawkę ok. 40 j.m./kg m.c. vWF dwa razy w tygodniu, zalecając samoobserwację oraz prowadzenie książeczki leczenia domowego. Zaplanowano kontrolę skuteczności profilaktyki po miesiącu, uprzedzając pacjenta o potencjalnej konieczności zwiększenia częstości dawek czynnika do 3 × / tyg. Wydano kartę postępowania, legitymację chorego na wrodzoną skazę krwotoczną oraz zapotrzebowanie na odpowiednią ilość koncentratu czynnika do RCKiK w województwie zamieszkania pacjenta. Pobrano również krew do badań w celu weryfikacji rozpoznania choroby (po 4 dobach od ostatniej dawki vWF).

Aktywność i stężenie vWF były nieoznaczalne (aktywność vWF:RCo < 1%, aktywność vWF mierzona testem bezpośredniego wiązania z glikoproteiną GPIb < 1%, aktywność oceniana w teście wiązania kolagenu 0%, antygen vWF < 1%), natomiast aktywność FVIII wyniosła 1,1%. Potwierdzono tym samym rozpoznanie vWD typu 3. Wykluczono niedobór żelaza, badania wirusologiczne były prawidłowe. Ortopeda zakwalifikował pacjenta do protezoplastyki prawego stawu skokowego i wyznaczył termin operacji za 2 miesiące.

Pacjent nie zastosował się do ustalonego schematu profilaktyki z powodu braku przekonania o jej wyższości nad stosowanym dotychczas leczeniem i podawał średnio 1 × /tyg. dawkę o połowę mniejszą (ok. 20 j.m./kg m.c. vWF). Zaobserwował jednak wyraźną poprawę w zakresie dolegliwości: mniejszy ból stawów, rzadsze krwawienia i rzadsze epizody obrzęku łokci po wysiłku, co skłoniło go do większej współpracy. Wspólnie z pacjentem podjęto decyzję o intensyfikacji profilaktyki do wcześniej zalecanego poziomu. Wydano pisemne zalecenia hematologiczne do operacji stawu, ustalono z laboratorium schemat monitorowania aktywności vWF i FVIII w okresie okołozabiegowym oraz zgłoszono do Regionalnego Centrum Krwiodawstwa i Krwiolecznictwa (RCKiK) zapotrzebowanie na Haemate P, motywując wybór koncentratu ryzykiem nadmiernego zwiększenia aktywności FVIII we krwi pacjenta pod wpływem intensywnej substytucji vWF, niezbędnej w trakcie operacji oraz rehabilitacji pooperacyjnej.

Do czasu przyjęcia do oddziału ortopedii pacjent stosował zaleconą profilaktykę. Nie występowały u niego w tym czasie krwawienia, był w stanie zwiększyć aktywność fizyczną.

Rano w dniu operacji podano ustaloną dawkę Haemate P (51 j.m./kg m.c. vWF), jednak aktywność czynników krzepnięcia oznaczona 30 min po dawce koncentratu była niewystarczająca: aktywność FVIII wynosiła 48,3%, a aktywność vWF (jako kofaktora rystocetyny) 49,4%. W związku z tym tuż przed rozpoczęciem operacji podano dodatkową dawkę Haemate P (51 j.m./kg m.c. vWF).

38

Choroba von Willebranda bez tajemnic. Diagnostyka i leczenie okiem lekarza praktyka.

Zmodyfikowano również zaplanowane wcześniej dalsze dawki koncentratu: w trakcie operacji podano dodatkową dawkę 34 j.m./kg m.c. vWF, a następnie czynnik podawano w tej samej dawce co 8 godzin, licząc od pierwszej dawki przedoperacyjnej. Operacja przebiegła bez powikłań, utrata krwi była standardowa. W 1. dobie po zabiegu, przed podaniem porannej dawki Haemate P, aktywność vWF wyniosła 50,7%, a aktywność FVIII 82,1%. Zwiększono dawkę vWF do 51 j.m./kg m.c. co 8 godzin, uzyskując wzrost minimalnej dobowej aktywności vWF do 65,1% i 79,6% w 2 kolejnych dniach i jednocześnie wzrost aktywności FVIII odpowiednio do 120,1% i 166,3%. Nie stwierdzano powikłań krwotocznych ani infekcyjnych, stężenie hemoglobiny pozostało stabilne, pacjent był uruchamiany i wykonywał ćwiczenia zgodnie ze schematem postępowania po protezoplastyce stawu skokowego (w bucie ortopedycznym).

W związku z codziennym monitorowaniem aktywności czynników krzepnięcia, postępem rehabilitacji oraz brakiem dodatkowych czynników ryzyka zakrzepicy, w trakcie pobytu nie stosowano farmakologicznej profilaktyki przeciwzakrzepowej.

Pacjent został wypisany do domu w 7. dobie po operacji, z zaleceniem zgłoszenia się do Oddziału Rehabilitacji po upływie 6 tyg. od operacji. Aktywność vWF w dniu wypisu wynosiła 110,3%, a FVIII 193,8%, przy dawkowaniu Haemate P wynoszącym 68 j.m./kg m.c. co 12 godzin. Zalecono dalszą redukcję dawki koncentratu do 51 j.m./kg m.c. co 12 godzin i oznaczenie aktywności czynników za 3-4 dni w miejscu zamieszkania lub w Ośrodku Leczenia Hemofilii.

Zgodnie z rutynową praktyką w przypadku operacji protezoplastyki stawów u chorych na ciężkie skazy krwotoczne zaplanowano regularne kontrole aktywności czynników krzepnięcia 1- 2 × / tyg. przez okres gojenia i następnie intensywnej rehabilitacji, a docelowo powrót do schematu profilaktyki wtórnej.

Podsumowanie: Niezależnie od zakresu operacji i ryzyka okołozabiegowego chorzy na wrodzone skazy krwotoczne mogą być skutecznie zabezpieczeni hemostatycznie, pod warunkiem ścisłej współpracy między chirurgiem, anestezjologiem i lekarzem z Ośrodka Leczenia Hemofilii. Monitorowanie laboratoryjne jest kluczowe dla prawidłowego przebiegu operacji i rekonwalescencji pacjenta, umożliwia optymalne dobranie dawek koncentratu czynnika i wczesne wykrycie ewentualnego inhibitora. Szczególne znaczenie ma ono w przypadku vWD, ponieważ substytucja vWF doprowadza do wzrostu aktywności endogennego FVIII, co w połączeniu z FVIII zawartym w koncentratach może doprowadzić do nadmiernego wzrostu jego aktywności w osoczu, a tym samym ryzyka powikłań zakrzepowych.

Chorzy na skazy krwotoczne o ciężkim przebiegu powinni być jak najwcześniej objęci profilaktyką krwawień. Znaczny stopień zaawansowania artropatii i konieczność operacji ortopedycznej u tak młodego pacjenta świadczy niestety o złym dostępie do leczenia substytucyjnego w przeszłości, w szczególności o nieoptymalnym leczeniu krwawień oraz

Przypadek 5 · Operacja protezoplastyki stawu u 24-letniego chorego na typ 3 choroby von Willebranda

39

o braku profilaktyki. W rejonach kraju, gdzie nie funkcjonują Ośrodki Leczenia Hemofilii dla dorosłych, pacjenci nierzadko na własną rękę stosują dawki FVIII zalecone w dzieciństwie przez pediatrów, co skutkuje znacznym postępem artropatii.

Opisany przypadek dobrze ilustruje rolę monitorowania laboratoryjnego w zabezpieczeniu dużych operacji. Odzysk i czas półtrwania czynników krzepnięcia u chorych na wrodzone skazy krwotoczne, w tym na vWD, jest indywidualny, przez co bazowanie tylko na wzorach służących wyliczaniu dawek czynników jest obarczone ryzykiem znacznego błędu (zarówno przedawkowania czynnika, jak i niedostatecznego zabezpieczenia pacjenta). Opisany pacjent został skutecznie zabezpieczony koncentratem Haemate P, jednak wymagał jego dużych dawek, a wyniki oznaczenia aktywności vWF i FVIII po dawce przedoperacyjnej wskazują na ich zmniejszony odzysk w osoczu. W przyszłości należałoby wykonać u pacjenta planowo ocenę farmakokinetyki FVIII i vWF w osoczu, najlepiej z użyciem różnych koncentratów, jak również wykonać test korekcji w celu ewentualnego wykrycia inhibitora jednego z czynników krzepnięcia.

Przypadek 6

Angiodysplazja związana z chorobą von Willebranda typ 3: kilka odpowiedzi i wciąż wiele pytań Dr n. med. Justyna Kozińska Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku - Uniwersytet Medyczny w Lublinie - Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr 1, Lublin

Angiodysplazja przewodu pokarmowego u pacjentów z vWD typu 3 to wciąż niedoceniony temat, a trafiają oni często do Kliniki z powodu licznych krwawień z przewodu pokarmowego, wymagających licznych transfuzji koncentratu krwinek czerwonych, jak i również profilaktyki vWF.

Choroba von Willebranda a angiodysplazja Wady rozwojowe, głównie naczyniowe, zostały udokumentowane u pacjentów z vWD od lat sześćdziesiątych XX w., kiedy dr Armand Quick po raz pierwszy zgłosił obecność rozszerzonych naczyń krwionośnych lub teleangiektazji w nosach kilku pacjentów.

Obecnie wiemy, iż pacjenci z vWD mają zwiększoną częstość angiodysplazji i nieprawidłowości naczyń, które wykryto również w przewodzie pokarmowym (GI), łożysku paznokcia, prostacie i skórze.

W przewodzie pokarmowym angiodysplazja najczęściej występuje w jelicie ślepym i okrężnicy wstępującej, ale obserwuje się ją również w jelicie cienkim i żołądku.

Pacjenci często mają liczne zmiany w przewodzie pokarmowym, które charakteryzują się obecnością delikatnej sieci naczyniowej. Zakłócenia w budowie ich struktury mogą skutkować ciężkim, trudnym do leczenia krwawieniem, często prowadzącym do anemii i wymagającym hospitalizacji z powodu konieczności transfuzji koncentratu krwinek czerwonych.

W związku z licznymi krwawieniami z przewodu pokarmowego, jak również obecnością anemii wielu pacjentów z vWD, u których występuje angiodysplazja, doświadcza obniżenia jakości życia.

Angiodysplazja występuje również w populacji ogólnej, jednak niezbyt często (częstość występowania 0,83%), a zmiany są zwykle niewielkie, z niewielkim ryzykiem krwawienia.

Przypadek 6 · Angiodysplazja związana z chorobą von Willebranda typ 3: kilka odpowiedzi i wciąż wiele pytań

41

Częstość angiodysplazji różni się w zależności od podtypów vWD u pacjentów, u których angiodysplazja jest potwierdzonym głównym źródłem krwawienia.

Dane literaturowe przedstawiają w przełomowym badaniu, obejmującym 4503 pacjentów z vWD, badacze: Fressinaud i Meyer stwierdzili, że w szczególności angiodysplazję zgłaszano u 2% pacjentów z vWD typu 2 i 4,5% pacjentów z vWD typu 3.

Rozpoznanie angiodysplazji może być trudne i często wymaga technik inwazyjnych, takich jak endoskopia przewodu pokarmowego. W konsekwencji dokładna częstość występowania angiodysplazji w przebiegu vWD nie jest znana.

W retrospektywnym badaniu pacjentów z vWD z utajonym lub angiodysplastycznym krwawieniem w ramach vWD Prophylaxis Network (PN) potwierdzono, że angiodysplazja jest przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego tylko u jednej trzeciej pacjentów.

Stosowano wiele metod diagnostycznych, jednak u większości pacjentów przyczyna krwawienia pozostała niewyjaśniona.

Leczenie krwawień u pacjentów z angiodysplazją Leczenie krwawienia z przewodu pokarmowego u pacjentów z angiodysplazją można przeprowadzić endoskopowo lub metodami farmakologicznymi, ale trudności w dostępie do zmian angiodysplastycznych i ich identyfikacji utrudniają opracowywanie i dostarczanie skutecznych metod leczenia.

• Ostre leczenie krwawienia z przewodu pokarmowego jest skuteczne dzięki terapii zastępczej preparatami zawierającymi vWF, jak również FVIII. Stosuje się również profilaktykę, która okazała się mniej skuteczna w zapobieganiu nawracającym krwawieniom z przewodu pokarmowego aniżeli w tradycyjnych krwawieniach, np. w obecności obfitych krwawień miesięcznych.

Opis przypadku Pacjentka w wieku 75 lat z rozpoznaną w 1962 r. vWF typu 3, wielokrotnie leczona w Klinice Hematologii w Lublinie.

• grupa krwi: A Rh D dodatni; • obciążenie licznymi chorobami internistycznymi: między innymi przewlekła obturacyjna choroba płuc z nadciśnieniem płucnym;

42

Choroba von Willebranda bez tajemnic. Diagnostyka i leczenie okiem lekarza praktyka.

• cholecystektomia z powodu kamicy pęcherzyka żółciowego 22 lipca 2004 r.; • przemijająca niewydolność krążenia mózgowego - grudzień 2006, luty 2007, wodonercze lewostronne - grudzień 2005 r.; • zakażenie HCV od 19 lipca 2004 r. – stan po leczeniu Zepatier (elbaswir/grazoprewir), zakończonym w sierpniu 2018 r.; • do Kliniki Hematologii pacjentka trafiła z powodu licznych krwawień z przewodu pokarmowego, które nasilały się od czerwca 2014 r.

Na podstawie diagnostyki gastrologicznej stwierdzono: • Uchyłki esicy i polipy jelita grubego – stan po polipketomii w 2015 r., polipy przełyku; • Stan po koagulacji bimerem argonowym zmiany naczyniowej w okolicy brodawki Vatera w sierpniu 2017 r.; • Żylaki odbytu; • Liczne krwawienia z tylnej ściany gardła; • Artropatia stawu ramiennego prawego - stan po podaniu leku DepoMedrol (2014 r.); • Stan po aloplastyce prawego stawu łokciowego 21 listopada 2012 r. – usunięcie endoprotezy z powodu obluzowania protezy z założeniem „spacerów” cementowych z antybiotykiem 12 czerwca 2019 r.; • Polip nosogardzieli - stan po operacyjnym usunięciu 29 maja 2009 r.

Pacjentka była wielokrotnie hospitalizowana w Instytucie Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie oraz w Klinice Hematoonkologii SPSK 1 w Lublinie z powodu nawracających krwawień z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, z towarzyszącymi objawami głębokiej anemii oraz obecnością smolistych stolców. Objawy pojawiały się pomimo wykonywanych kilkukrotnie kolonoskopii i gastroskopii (usunięte zostały wówczas prawdopodobne przyczyny krwawienia, czyli polipy jelita, jak również zabezpieczono żylaki odbytu).

Krwawieniom towarzyszyły infekcje okolicy portu żylnego założonego 6 grudnia 2016 r. podczas poprzednich hospitalizacji.

W wywiadzie nawracająca głęboka anemia mikrocytarna, konieczność hospitalizacji z powodu anemizacji Hb 6.6 g/dl MCV 69 fl, bez innych zmian.

Przypadek 6 · Angiodysplazja związana z chorobą von Willebranda typ 3: kilka odpowiedzi i wciąż wiele pytań

43

WBC 5.39 G/l, neutrofile 3.23 G/l, Hb 6.6 g/dl, MCV 69 fl, PLT 171,0 G/l.

Pacjentka wymagała wielokrotnych przetoczeń KKCz oraz suplementacji preparatami żelaza.

Do 2017 r. wielokrotne transfuzje KKCz, suplementacja koncentratem FVIII zawierającym vWF w okresach krwawień.

Zalecenia: W związku ze stosowanym portem naczyniowym, jak również koniecznością stałej profilaktyki koncentratem FVIII zawierającym vWF, zaproponowano pacjentce od grudnia 2016 r. próbę zastosowania profilaktyki czynnikiem Haemate P 3000 j.m. dożylnie w bolusie 3 × /tyg. Dodatkowo stosowano: kwas traneksamowy (Exacyl) 3 × 1 g doustnie, cyklonaminę oraz preparaty dożylne żelaza (Venofer, Ferinject).

Z uwagi na trudności podawania koncentratu FVIII zawierającego vWF (komora portu bardzo płytko pod skórą, obecność krwistej treści wokół komory) oraz ze względu na trudności dostępu obwodowego, zadecydowano o wykonaniu flebografii oraz o ewentualnej wymianie portu naczyniowego.

W wykonanej 8 lutego 2017 r. flebografii nie stwierdzono patologii w obrębie naczyń. Podczas zabiegu wymieniono port, uzyskano prawidłowy przepływ przez niego, założono igłę oraz podjęto próbę uruchomienia portu.

Podczas hospitalizacji w Klinice Hematoonkologii używano portu, od 10 lutego 2017 r. rozpoczęto podawanie profilaktyczne preparatu Haemate P w dawce 2400 j.m. vWF co drugi dzień.

Chora wypisana do domu z zaleceniem stosowania profilaktyki długoterminowej w dawce 2400 j.m. vWF (poniedziałek, środa, piątek), dodatkowo w osłonie kwasu taneksamowego 3 × 1 g doustnie w przypadku nasilającego się krwawienia oraz cyclonamina 3 × 2 tabl. Pacjentka otrzymała suplementację preparatami żelaza Tardyferon 2 × 1 tabl. i Controloc 20 mg 1 × 1 rano na czczo. Zalecono również kontrolę w Poradni Leczenia Bólu Instytutu Medycyny Wsi w Lublinie, gdzie pacjentka miała kontrolować przepływ w porcie, oraz w Poradni Hematologicznej.

Wypisano pacjentkę z Hb 10,9 g/dl.

Niestety po kilkunastu dniach pojawiły się powikłania. Pacjentka trafiła do Kliniki z powodu krwiaka w okolicy portu, co utrudniało kontynuowanie podjętej profilaktyki. W toku dalszej obserwacji pacjentka nie zgłaszała się do kontroli w Poradni Hematologicznej oraz w Poradni Leczenia Bólu, co uniemożliwiło prawidłową higienę portu. W trakcie kolejnej hospitalizacji przeprowadzono ponowną kontrolę chirurgiczną, opracowanie krwiaka – intensyfikacja leczenia preparatem Haemate P w dawce 3000 j.m. koncentratu vWF co drugi dzień.

44

Choroba von Willebranda bez tajemnic. Diagnostyka i leczenie okiem lekarza praktyka.

Pomimo stosowanej profilaktyki pacjentka zgłaszała osłabienie, tachykardię i niedokrwistość.

Zadecydowano o przeprowadzeniu kolejnego badania endoskopowego 4 lipca 2017 r. Obejrzano całe jelito cienkie dzięki zastosowaniu kapsuły endoskopowej. Stwierdzono w dalszej części jelita krętego ognisko mogące odpowiadać angiodysplazji, bez cech aktywnego krwawienia. Ponadto w dwunastnicy, jelicie czczym i krętym stwierdzono drobne ogniska zaczerwienionej błony śluzowej.

W związku z podejrzeniem angiodysplazji przewodu pokarmowego zaproponowano pacjentce powrót do profilaktyki wtórnej Haemate P, ponieważ pacjentka nie stosowała się do zaleceń, które były przekazywane w poprzednich hospitalizacjach.

Pacjentka od tego czasu okresowo otrzymywała w ramach Pobytu Jednodniowego Kliniki preparaty dożylne żelaza = Ferinject w dawce ok. 1500 mg, jak również przetoczenia KKCz. Ponadto zalecono regularną kontrolę w Poradni Hematologicznej.

Pacjentka okresowo nie stosowała profilaktyki lekiem Haemate P, co skutkowało anemizacją i pogorszeniem jakości życia.

Od 2018 r. chora jest pod stałą opieką Poradni Hematologicznej oraz Poradni Leczenia Bólu. Pilnuje prawidłowej higieny portu.

Port używany jest do stosowania profilaktyki, działa niezawodnie.

Dzięki stosowaniu się do zaleceń, jakość życia oraz samopoczucie pacjentki znacznie się poprawiły.

Zrozumiała sens stosowania profilaktyki, otrzymuje zapotrzebowanie regularnie, pojawia się kontrolnie w Poradni Hematologicznej co 3 miesiące. Otrzymuje zapotrzebowanie na preparaty Haemate P i stosuje profilaktykę w domu.

Aktualnie stężenie Hb 12,7 g/dl, pozostałe parametry: leukocyty 7,45 G/l, neutrofile 3,98 G/I, MCV 89,7 fl, płytki krwi 165 G/l.

Od grudnia 2016 r., tj. od momentu zabezpieczenia pacjentki portem, do listopada 2017 r., kiedy to ponownie pojawiły się liczne krwawienia z przewodu pokarmowego a i profilaktyka nie była stosowana regularnie, pacjentka zrozumiała znaczenie profilaktyki i zaczęła ją regularnie stosować i wtedy nastąpił wzrost stężenia Hb do 10,6 g/dl. Jednakże w wyniku kolejnego krwawienia z przewodu pokarmowego nastąpił ponowny spadek stężenia Hb do 8,6 g/dl.

Stosowanie profilaktyki, wyrównywanie niedoborów żelaza doprowadziło do uzyskania poprawy jakości życia pacjentki oraz utrzymywania stężenia hemoglobiny w granicach prawidłowych (aktualnie wynosi około 13,1 g/dl).

Przy stosowaniu przez pacjentkę profilaktyki aktywność vWF waha się od 80-100%.

Przypadek 6 · Angiodysplazja związana z chorobą von Willebranda typ 3: kilka odpowiedzi i wciąż wiele pytań

45

Podsumowanie: • U pacjentów z rozpoznaniem vWD z nawracającymi krwawieniami z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, nawracającą anemią wskazana jest kontrola u specjalisty gastrologa celem wykluczenia zmian angiodysplastycznych.

• Do rozważenia u tych pacjentów jest stała profilaktyka koncentratem FVIII zawierającym vWF. • Należy poinformować pacjentów o konieczności regularnego stosowania leczenia oraz kontroli w poradniach gastrologicznych i hematologicznych.

46

Choroba von Willebranda bez tajemnic. Diagnostyka i leczenie okiem lekarza praktyka.

Przypadek 7

Angiodysplazja jako przyczyna krwawień z przewodu pokarmowego u pacjentki z chorobą von Willebranda Dr n. med. Magdalena Kosicka-Górska Kliniki Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie.

Opis przypadku: 63-letnia pacjentka z typem 3 choroby von Willebranda zgłosiła się na izbę przyjęć z powodu smolistych stolców, osłabienia, nietolerancji wysiłku, duszności przy wysiłku. Objawy te występowały od kilkunastu dni, obecnie się nasiliły.

U pacjentki w dzieciństwie rozpoznano typ 3 vWD. Aktywność FVIII wynosiła u niej ok.

3%, aktywność vWF:RCo poniżej 10%, aktywność vWF jako jego zdolność do wiązania glikoproteiny Ib wynosiła ok. 1%, natomiast stężenie vWF:Ag – poniżej 6%.

U pacjentki w przeszłości obserwowano krwawienia z przewodu pokarmowego. Z tego powodu miała wykonywane wielokrotnie zabiegi endoskopowe, podczas których stwierdzono zmiany angiodysplastyczne w obrębie żołądka i dwunastnicy. Krwawienia były hamowane endoskopowo.

W wywiadzie chora zgłaszała także krwawienia pourazowe, głównie do tkanek miękkich, rzadko do stawów. Krwawienia samoistne,poza krwawieniami z przewodu pokarmowego, praktycznie nie występowały. Pacjentka była leczona w trybie „na żądanie”. W badaniu fizykalnym zwracała uwagę bladość i przyśpieszenie akcji serca do 110 uderzeń na minutę. Obniżone było ciśnienie krwi, które wynosiło 100/60 mm/Hg. Wykonano podstawowe badania laboratoryjne. W morfologii stwierdzono głęboką niedokrwistość, stężenie hemoglobiny wynosiło 4,2 g/dl. Nieco zwiększona była objętość krwinek, czerwonych, natomiast liczba krwinek białych i płytek krwi była prawidłowa.

Prawidłowe były wyniki podstawowych badań biochemicznych. W układzie krzepnięcia, jedyną nieprawidłowością było wydłużenie APTT, spowodowane wtórnym do niedoboru vWF niedoborem czynnika krzepnięcia FVIII.

Przypadek 7 · Angiodysplazja jako przyczyna krwawień z przewodu pokarmowego u pacjentki z chorobą von Willebranda

47

Krwawienie z przewodu pokarmowego – plan leczenia Pacjentowi z vWD zwłaszcza z postacią ciężką i z krwawieniem z przewodu pokarmowego, musimy jak najszybciej podać koncentrat vWF. Wspomagająco stosujemy leki antyfibrynolityczne, w Polsce jest to Exacyl, w dawce 3 × 1 g. Wyrównujemy niedokrwistość i planujemy diagnostykę endoskopową. Wstrzymujemy żywienie doustne, podejrzewając krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego, podajemy inhibitory pompy protonowej. Jako drugoplanowe leczenie oceniamy gospodarkę żelazową i wyrównujemy ewentualne niedobory żelaza.

Krwawienie z przewodu pokarmowego - leczenie hemostatyczne Pacjentka zgłosiła się na izbę przyjęć wieczorem. Zaraz po przyjęciu otrzymała koncentrat vWF w dawce 60 j.m./ kg m.c. Ważyła 100 kg, dawka wyniosła 6000 j.m. Miała też przetoczony KKCz w celu wyrównania niedokrwistości.

U pacjentów z vWD, u których stosujemy dłuższe leczenie koncentratem FVIII zawierającym vWF, zawsze obawiamy się kumulacji FVIII. Ryzyko kumulacji tego czynnika krzepnięcia wynika z tego, że koncentraty vWF zawierają także koncentrat FVIII. W porównaniu z FVIII, vWF ma krótszy okres półtrwania: ok. 8-10 godzin versus 24, a nawet 35 godzin. Jeżeli pacjentowi z vWD podajemy koncentrat vWF, wtedy okres półtrwania endogennego FVIII pod wpływem vWF znacznie się wydłuża.

Stąd wynika ryzyko kumulacji FVIII i związane z tym ryzyko zagrożenia zakrzepicą.

Dostępne w Polsce koncentraty vWF zawierają różny stosunek obu tych czynników do siebie.

Zawsze, mając na uwadze ryzyko kumulacji FVIII, powinniśmy wybrać koncentrat mający jak najwięcej vWF. Tym koncentratem jest Haemate P, w którym stosunek vWF do FVIII wynosi ok.

2,4. U tej pacjentki zdecydowaliśmy się na zastosowanie Haemate P. Następnego dnia rano przed planowaną kolejną dawką Haemate P została oznaczona aktywność FVIII. Wynosiła ona 96%, a aktywność vWF:RCo ok. 32%. Natomiast aktywność vWF, oznaczana jako zdolność jego wiązania do glikoproteiny Ib – ok. 36%. Pod wpływem przetoczenia KKCz podniosło się także stężenie hemoglobiny i zadecydowano o wykonaniu diagnostyki endoskopowej.

Pacjentka rano przed planowanym zabiegiem otrzymała Haemate P w dawce 42 j.m./kg m.c., czyli podana dawka wyniosła 4200 j.m. Wieczorem była zaplanowana połowa tej dawki, czyli 2400 j.m.

48

Choroba von Willebranda bez tajemnic. Diagnostyka i leczenie okiem lekarza praktyka.

Krwawienie z przewodu pokarmowego - diagnostyka endoskopowa Gastroskopia: Podczas gastroskopii stwierdzono w żołądku obecność świeżej krwi i skrzepu. Po odpłukaniu i usunięciu skrzepu w obrębie błony śluzowej żołądka uwidoczniły się sączące świeżą krwią, nieprawidłowe naczynia.

Angiodysplazję ostrzyknięto 2 ml etanolu oraz roztworem adrenaliny, Założono dwa klipsy hemostatyczne, uzyskano ustąpienie krwawienia. Obejrzano także dwunastnicę i fragment pierwszej pętli jelita cienkiego, w których nie zaobserwowano patologii.

W kolonoskopii prawidłowy był obraz jelita grubego.

Następnego dnia stan pacjentki się ustabilizował, była to niedziela, nie było możliwości oznaczenia aktywności FVIII i aktywności vWF. Utrzymano leczenie stosowane w dniu poprzednim, czyli rano 4200 j. m. Haemate P, wieczorem 2400 j.m. Następnego dnia przed planowaną kolejną dawką aktywność FVIII wynosiła 149%, aktywność vWF:RCo 46%. Aktywność vWF oznaczonego jako zdolność wiązania tego czynnika do glikoproteiny Ib wynosiła 52%. Nie obserwowano oznak krwawienia, stabilna była hemoglobina. W związku z tym, mając na uwadze ryzyko kumulacji FVIII, zmniejszono dawkę Haemate P do 2 × 2400 j.m., czyli 2 × 24 j.m./kg m.c. Leczenie kontynuowano w kolejnym dniu.

Nazajutrz aktywność FVIII wynosiła 151 %, aktywność vWF:RCo 40%, aktywność vWF oznaczono drugą metodą jako zdolność jego wiązania do glikoproteiny Ib, porównywalna z aktywnością vWF: Co 43%. Hemoglobina był stabilna, pacjentka nie miała oznak krwawienia, zadecydowano, aby Haemate P podawać 1 × dziennie w dawce 36 j.m./kg m.c., co dało dawkę 3600 j.m.

Kontynuowano leczenia Exacylem, ponieważ stan pacjentki był stabilny. Okazało się, że ma znaczny niedobór żelaza, w związku z tym otrzymała żelazo dożylnie.

W kolejnych dniach utrzymano dawkę koncentratu czynnika 1 × dziennie 36 j.m./kg m.c. i przy takim leczeniu nadir dobowej aktywności FVIII wynosił 134% na aktywności vWF, oznaczany jako zdolność vWF do wiązania glikoproteiny Ib - ok. 20%. Nie obserwowano krwawienia, znormalizowało się stężenie hemoglobiny i po 2 tygodniach zakończono leczenie Exacylem i zadecydowano, aby koncentrat vWF podawać co drugi dzień. Utrzymano dawkę 36 j.m./kg m.c., czyli 3600 j.m.

Przypadek 7 · Angiodysplazja jako przyczyna krwawień z przewodu pokarmowego u pacjentki z chorobą von Willebranda

49

Nawrotowe krwawienia z angiodysplazji przewodu pokarmowego postępowanie długoterminowe Zaplanowano wypis pacjentki. Pozostało pytanie, jak pacjentkę dalej leczyć, by nie doszło do nawrotu krwawienia.

Zadecydowano o zastosowaniu długoterminowej profilaktyki Haemate P podawanym 3 × /tyg. w dawce 36 j.m./kg m.c., czyli 3600 j.m.

Pacjentka pozostała pod opieką ambulatoryjną, przestrzegała zaleceń. Przez 1,5 roku nie obserwowano nawrotu krwawień.

Angiodysplazja u chorych na vWD jest poważnym problemem, zarówno u tych z wrodzoną vWD, jak i z nabytym zespołem von Willebranda. Obserwuje się ją głównie u pacjentów, u których występuje deficyt wielkocząsteczkowych multimerów vWF. Ocenia się, że 38% krwawień z przewodu pokarmowego u pacjentów z vWD spowodowanych jest angiodysplazją.

Występuje ona głównie u pacjentów z typem 2 i 3 vWD oraz u pacjentów z nabytym zespołem von Willebranda.

U pacjentów z typem 2 vWD szacuje się, że krwawienia z przewodu pokarmowego spowodowane angiodysplazją występują od 1,2- 2% chorych, u chorych z typem 3 vWD – u ok. 4,5%. Natomiast w nabytym zespole von Willebranda aż 11% chorych ma krwawienia z przewodu pokarmowego spowodowane angiodysplazją.

Nieprawidłowe naczynia lokalizują się najczęściej w kątnicy okrężnicy wstępującej, w jelicie cienkim oraz w żołądku.

Diagnostyka Pacjent, u którego podejrzewamy angiodysplazję, wymaga diagnostyki endoskopowej. Zmiany zlokalizowane w górnym odcinku przewodu pokarmowego wykrywamy gastroskopią. Podejrzenie zmian w jelicie grubym jest wskazaniem do kolonoskopii. Jeżeli pacjent ma objawy krwawienia z przewodu pokarmowego i nie dostrzegamy zmian ani w gastroskopii, ani w kolonoskopii, jest to wskazanie do diagnostyki jelita cienkiego. Należy wówczas wykonać albo endoskopię kapsułkową, albo enteroskopię dwubalonową.

Leczenie Jednocześnie krwawienie leczymy substytucją czynnika von Willebranda, stosujemy leki antyfibrynolityczne, uzupełniamy niedobory żelaza. Jeżeli takie postępowanie nie doprowadzi do zatrzymania krwawienia, należy się zastanowić nad zastosowaniem leków antyangiogennych. W ramach terapii eksperymentalnych stosuje się atorwastatynę, talidomid, lenalidomid czy analog somatostatyny oktreotyd.

Długoterminowa profilaktyka krwawień u chorych z vWD Zgodnie z opublikowanymi w 2021 r. wytycznymi leczenia vWD u pacjentów z wywiadem poważnych nawracających krwawień bądź krwawień do stawów, uporczywych krwawień śluzówkowych, zalecana jest długoterminowa profilaktyka.

Jej skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów z vWD potwierdzono w kilku badaniach klinicznych.

U pacjentów, u których stosujemy profilaktykę krwawień z powodu nawrotowych krwawień z przewodu pokarmowego, odpowiedź na leczenie jest gorsza niż w przypadku pacjentów, u których zastosowano profilaktykę z powodu krwawienia. Skuteczność długoterminowej profilaktyki w przypadku krwawień z przewodu pokarmowego wynosi ok. 49%, zaś profilaktyki przy krwawieniach do stawów - 86%.

Koncentrat vWF w profilaktyce podaje się 2-4 × /tyg. w dawce 30-60 j.m./kg m.c.

Podsumowanie: Pacjentowi z vWD lub z nabytym zespołem von Willebranda i krwawieniem z przewodu pokarmowego podajemy leczenie substytucyjne koncentratem FVIII/vWF, leki antyfibrynolityczne, wyrównujemy niedobory żelaza i jednocześnie przeprowadzamy diagnostykę endoskopową.

Jako pierwszoliniowe badanie diagnostyczne zaleca się gastroskopię i kolonoskopię. Jeżeli te badania nie pozwolą nam uwidocznić źródła krwawienia, jest to wskazanie do diagnostyki jelita cienkiego i wykonania albo endoskopii kapsułkowej, albo endoskopii balonowej.

Jeżeli pomimo to nie znajdziemy źródła krwawienia, powinniśmy rozważyć wykonanie angiografii naczyń krezkowych.

Pierwszy epizod krwawienia z przewodu pokarmowego w wyniku angiodysplazji nie jest jeszcze wskazaniem do długoterminowej profilaktyki krwawień. Natomiast na pewno taką profilaktykę powinniśmy zastosować w przypadku nawrotu krwawień. W zależności od możliwości, podajemy koncentrat FVIII 3 × 30-50 j.m./kg m.c. koncentratu vWF. Jeżeli pomimo to obserwuje się krwawienie, wtedy należałoby się zastanowić nad terapią eksperymentalną i zastosowaniem leków antyangiogennych.

Przypadek 7 · Angiodysplazja jako przyczyna krwawień z przewodu pokarmowego u pacjentki z chorobą von Willebranda

51

W przypadku pacjentów z nabytym zespołem von Willebranda i krwawieniami najważniejsze jest leczenie choroby, która wyindukowała nabyty zespół von Willebranda, gdyż wyleczenie choroby podstawowej pozwoli na normalizację aktywności vWF, a także bardzo często rozwiąże problem z krwawieniami z przewodu pokarmowego.

52

Choroba von Willebranda bez tajemnic. Diagnostyka i leczenie okiem lekarza praktyka.

Przypadek 8

Pacjentka z chorobą von Willebranda problemy ginekologiczne i położnicze Prof. dr hab. n. med. Maria Podolak-Dawidziak Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku, Uniwersytet Medyczny, Wrocław

Gdy zanalizowano przypadki kobiet mających obfite krwawienia miesięczne, w różnych krajach, u 5-20% z nich zdiagnozowano vWD. Stwierdzono też, że te właśnie pacjentki częściej mają cysty jajników i endometriozę.

Tak jak każda osoba z wrodzoną skazą krwotoczną, powinna mieć książeczkę oraz kartę postępowania.

Wywiad: • pacjentka urodzona w roku 1989; • rozpoznanie postawione w pierwszym roku życia - typ 3 choroby von Willebranda; • nie ma inhibitora, czas częściowej tromboplastyny po aktywacji jest przedłużony, niska aktywność kofaktora rystocytyny; • wywiad rodzinny ujemny.

Wywiad krwotoczny: • krwawienia z nosa, dziąseł, jeden - dwa w tygodniu, bez leczenia; • miesiączki bardzo obfite, niebolesne, trwające pięć dni, bez leczenia; • bardzo bolesne owulacje trwające około trzech dni, leczone lekiem No-Spa; • brak wylewów do stawów, mimo ciężkiego typu 3.

Pacjentka przez 11 lat do 2018 r. stosowała antykoncepcję lekiem dwuskładnikowym zawierającym progesteron i estrogen.

Przypadek 8 · Pacjentka z chorobą von Willebranda - problemy ginekologiczne i położnicze

53

Historia choroby • dwa lata temu pacjentka znalazła się na oddziale szpitala w Nysie z objawami „ostrego brzucha”; stwierdzono stan po krwawieniu do jamy otrzewnej po pęknięciu torbieli krwotocznej lewego jajnika, jednoczasowo usunięto zmieniony zapalnie wyrostek robaczkowy; zastosowano substytucję preparatem Fandhi; • w lutym 2019 r. chora była konsultowana w Instytucie Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie; podawała nasilone bóle brzucha, w badaniu USG stwierdzono obecność płynu w jamie Douglasa, otrzymywała Haemate P; • w listopadzie 2019 r. konsultacja w Poradni Hematologicznej Uniwersyteckiego Szpitala we Wrocławiu, została zakwalifikowana do profilaktycznego podawania Haemate P - złożonego koncentratu zawierającego vWF i FVIII w proporcji 2,4:1; • w grudniu 2019 r. znów pojawiły się u pacjentki nasilone bóle brzucha, tomografia komputerowa jamy brzusznej uwidoczniła: dość dużą torbiel jajnika lewego przylegającą do esicy; na bardziej szczegółową diagnostykę za pomocą rezonansu magnetycznego chora nie wyraziła zgody; • w marcu 2020 r. ciąża; pacjentka bardzo subordynowana, stosowała profilaktykę Haemate P 2 × /tyg., 3200 j.m; • w roku 2020 poród cięciem cesarskim, osłonowo zabezpieczony za pomocą przetaczania Haemate P, urodził się zdrowy syn.

Zalecenia lekarskie Dalsza profilaktyka w ramach leczenia domowego Haemate P 2 x / tyg. w dawce 3200 j.m. Jednakże pacjentka nie stosuje się do zaleceń, przyjmuje Haemate P tylko wtedy, gdy ma objawy skazy krwotocznej, np. znaczne krwawienie z dziąseł.

Według przyjętej definicji ciężkie krwawienie u kobiet stwierdza się, gdy: • krwawienie miesiączkowe trwa 8 dni; • co 2 godziny potrzebna jest zmiana podpaski lub tamponu; • występuje konieczność zmiany zabezpieczenia w nocy; • w krwi miesiączkowej pojawiają się liczne skrzepy.

54

Choroba von Willebranda bez tajemnic. Diagnostyka i leczenie okiem lekarza praktyka.

Leczenie chorych z chorobą vWD z krwotocznymi miesiączkami Podejście do kobiet, które chcą zajść w ciążę, i do takich, które nie planują zajścia w ciążę, są różne.

Kobietom, które chcą zajść w ciążę: • proponuje się kwas traneksamowy; uważa się, że jest to preparat lepszy, i pewniejszy w działaniu niż desmopresyna. Desmopresyna nie jest skuteczna w typie 3 vWD, u wielu chorych w typie 2 vWD, a szczególnie w podtypie 2b vWD, jest wręcz przeciwwskazana.

Kobiety, które nie planują ciąży, mogą stosować: • kwas traneksamowy; • doustną antykoncepcją hormonalną; • wkładkę wewnątrzmaciczną uwalniającą levonorgestrel; • w ciężkich przypadkach można rozważyć ablację endometrium; • w sytuacjach zagrożenia życia – przeprowadza się czasem histerektomię.

Profilaktyka: po silnym krwawieniu podajemy koncentrat FVIII zawierający vWF co najmniej przez 3-6 miesięcy, 1 × /tyg. U kobiet z obfitymi miesiączkami, które jednak nie wymagają stałej profilaktyki, korzystne jest podanie koncentratu co najmniej 1 × w cyklu.

Krwawienia poporodowe (postpartum hemorrhage, PPH) Ciężkie krwawienia po porodzie występują u 37% chorych ze zdiagnozowaną vWD. Tuż po porodzie aktywność vWF w różnym stopniu gwałtownie maleje, co u kobiety wyjściowo mającej vWF mniej aktywny, szybkie obniżenie jego poziomu po porodzie może być groźne i prowadzić do krwawień.

Krwawienia poporodowe mogą być pierwotne (w 1. dobie) lub wtórne (od 2. doby po porodzie do 6 tygodni lub dłużej).

Przypadek 8 · Pacjentka z chorobą von Willebranda - problemy ginekologiczne i położnicze

55

A zatem jak należy postępować przed porodem u pacjentki z chorobą Willebranda?

Znieczulenie regionalne przed porodem • jest bezpiecznie u pacjentki z typem 1 vWD, gdy aktywność vWF wynosi powyżej 50%; • unikać tego znieczulenia należy u wszystkich chorych z typem 3 vWD i u większości chorych z typem 2 vWD.

Opieka przed i po porodzie u kobiet z chorobą von Willebranda Najlepiej uzyskać przed porodem aktywność vWF 100%, i to zarówno przed porodem pochwowym siłami natury, jak i rozwiązywanym cesarskim cięciem.

Pożądana aktywność vWF wynosi > 50% i powinna być utrzymywana przez 3-5 dni po porodzie.

Wytyczne opublikowane w 2021 r. są wspólnym dziełem ASH, ISTH, NHF i WFH (American Society of Hematology - ASH, the International Society on Thrombosis and Haemostasis - ISTH, the National Hemophilia Foundation - NHF, and the World Federation of Hemophilia - WFH).

W bieżącym roku zostaną wydane wytyczne opracowane przez Grupę ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów.

Przypadek 9

Diagnostyka i zalecenia do histerektomii u pacjentki z chorobą von Willebranda Typ 2M Dr hab. n. med. Joanna Rupa-Matysek Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku, Szpital Kliniczny Przemienienia Pańskiego Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego, Poznań

Wywiad: Pacjentka od wielu lat skarżyła się na bardzo obfite krwawienia miesięczne ze skrzepami oraz z nawracającą niedokrwistością z niedoboru żelaza. Doświadczyła ponadto dwukrotnie masywnego krwawienia po porodzie, które wymagało przetoczenia 3 j. KKCz. Po wykluczeniu wszystkich przyczyn ginekologicznych, gdy nie udało się pacjentce pomóc, prowadzący ginekolog skierował ją do dalszej diagnostyki do poradni hematologicznej. Szczegółowo zebrany wywiad wskazywał na krwawienia nawet po mniejszych urazach, po zabiegach, przede wszystkim po artroskopii stawu kolanowego z krwawieniem i parokrotnej ewakuacji krwi po tym zabiegu. Pacjentce z powodu nawracających krwawień z nosa, po konsultacjach i leczeniu laryngologicznym, wykonano kauteryzację naczyń przedsionka nosa, uzyskując poprawę kliniczną. Obecne były również podbiegnięcia krwawe. Dotychczas pacjentka nie miała zabiegów stomatologicznych, w tym ekstrakcji zębów. Nie doświadczyła również krwawień do mięśni czy do stawów. Nasilenie krwawień, ocenione za pomocą skali krwawień, wykazało 9/33 punktów.

Obecnie uważa się, że do oceny nasilenia krwawień jako wskaźnika predykcyjnego pacjentów, u których prawdopodobne jest rozpoznanie skazy krwotocznej, a w szczególności vWD, punkt odcięcia wynosi 4 punkty. Każdemu pacjentowi zadawane są pytania dotyczące specyficznych objawów, do których należą właśnie krwawienia z nosa, krwawienia w obrębie jamy ustnej, z przewodu pokarmowego, u kobiet krwotoczne miesiączki oraz krwawienia po porodzie, ponadto krwawienia po mniejszych urazach, po zabiegach operacyjnych, krwawienia do mięśni i do stawów, krwiomocz i inne objawy skazy. W zależności od stopnia zaawansowania postępowania w takich przypadkach pacjentom przyznaje się od 0-4 punktów. Uważa się, że w chwili obecnej pacjentka miałaby 10 punktów w tej skali, co jest równoznaczne z rozpoznaniem skazy krwotocznej, w szczególności vWD. Szczegółowy wywiad wykazał, że objawy skazy krwotocznej występują również u ojca oraz u córki pacjentki. Pacjentka nie miała chorób współistniejących.

Przypadek 9 · Diagnostyka i zalecenia do histerektomii u pacjentki z chorobą von Willebranda Typ 2M

57

Badania laboratoryjne Przeprowadzono wstępną diagnostykę układu hemostazy obejmującą wykonanie badań przesiewowych, w tym czasu protrombinowego (PT = 11s, norma < 14 s), czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT = 32,2 s, norma < 38 s) i stężenie fibrynogenu (205 mg/dl, norma 200-400 mg/dl), które były w granicach wartości prawidłowych. Wykazano natomiast przedłużenie czasu krwawienia, a także zaburzenia aktywności płytek krwi, mierzone za pomocą aparatu PFA-200 (Platelet function analyser), gdzie przedłużony był czas okluzji pod wpływem kolagenu/epinefryny (258 s, norma < 150 s) oraz kolagenu/ADP (287 s, norma < 100s).

Pacjentka borykała się od wielu lat z niedokrwistością, a badania laboratoryjne wskazywały na niedokrwistość mikrocytarną. Szczegółowa ocena gospodarki żelaza wykazywała obniżenie stężenia żelaza ferrytyny, przy zwiększonej całkowitej zdolności wiązania żelaza, co potwierdziło rozpoznanie niedokrwistości z niedoboru żelaza.

W diagnostyce u pacjentek z vWD wywiad jest bardzo charakterystyczny. Większość pacjentek z tym rozpoznaniem doświadcza wzmożonych krwawień miesięcznych i dotyczy to mniej więcej od 60-90% pacjentek, a u co piątej pacjentki, czyli u 20%, powoduje to kwalifikację do histerektomii.

W tej grupie pacjentek często spotykane są powikłania krwotoczne po porodzie. Wydaje się, że w porównaniu do pacjentek zdrowych, krwotok położniczy zdecydowanie częściej występuje u pacjentek z vWD. W ciąży aktywność vWF i aktywność FVIII rosną, w związku z tym ciąża przebiega bez jakichkolwiek krwawień. Natomiast krwotoki położnicze i okołoporodowe mogą się pojawić zarówno w trakcie porodu, jak również kilka godzin po porodzie, albo mogą być opóźnione i wystąpić między 5 a 15 dniem po porodzie. Uważa się, że mniej więcej 60% pacjentek z vWD ma wzmożone krwawienia po porodzie, a co piąta z nich, to jest ok. 20%, wymaga transfuzji preparatów krwi, innej intensywnej opieki specjalistycznej czy interwencji chirurgicznej.

W badaniach skriningowych stwierdzono niedokrwistość mikrocytarną, która jest główną przyczyną kierowania pacjentek do poradni hematologicznej. Testy skriningowe w większości przypadków mogą być prawidłowe. Przedłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) spotykane jest głównie w przypadku bardzo ciężkich postaci, w tym w typie 3 vWD i w przypadku niektórych podtypów typu 2 vWD, a także charakterystyczne dla typu 2N vWD, gdzie zaburzone jest wiązanie FVIII z vWF, a aktywność FVIII jest obniżona. Natomiast w większości sytuacji o łagodniejszym przebiegu testy skriningowe, w tym APTT, są w granicach normy.

Zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi u pacjentki przeprowadzono szczegółową diagnostykę.

Uważa się, że powinno się wykonać co najmniej 3 badania oceniające ilość i funkcje vWF. Zaleca się oznaczenie (vWF:RCo, który jest pomiarem stężenia białka, oraz aktywność vWF poprzez wiązanie tego czynnika z rystocetyną (test mierzący zdolność vWF do wiązania się z receptorem błony płytkowej GPIb, vWF:RCo) albo z kolagenem i oznaczenie aktywności FVIII. Czynnik von Willebranda jest nośnikiem dla FVIII, w związku z tym jego obniżenie jest istotne w diagnostyce różnicowej z hemofilią A lub jej nosicielstwem u kobiet.

58

Choroba von Willebranda bez tajemnic. Diagnostyka i leczenie okiem lekarza praktyka.

U omawianej pacjentki aktywność FVIII była powyżej 50%, czyli w granicach normy, natomiast aktywność vWF:RCo była skrajnie niska (zaledwie 3%, przy normie > 40%), a vWF:Ag wynosił 28 % (norma > 50%). Przeprowadzono również diagnostykę i wykonano agregację płytek pod wpływem podstawowych induktorów, w tym rystocetyny w niskich (0,5 μg/ml) i wysokich stężeniach (1,25 μg/ml), wykazując zaburzenia aglutynacji płytek pod wpływem tego czynnika. Na podstawie przeprowadzonych testów postawiono diagnozę: typ 2 vWD. Uważa się, że badania w kierunku tej choroby przy tak znamiennym wywiadzie, jak u omawianej pacjentki, powinny być wykonywane parokrotnie, ponieważ stres, stymulacja andrenergiczna, procesy zapalne mogą powodować zwiększenie zarówno aktywności FVIII, jak i vWF. Dlatego też nierzadko, u pacjentek z istotnym wywiadem klinicznym, badania te są parokrotnie powtarzane. Należy zwrócić uwagę, że terapia estrogenowa, czyli np. hormonalna terapia zastępcza i doustna antykoncepcja, mogą powodować zwiększenie aktywności FVIII i vWF, a także w diagnostyce należy uwzględniać wzrost ich aktywności związany z wiekiem. W miarę starzenia dochodzi bowiem do normalizacji albo wzrostu aktywności vWF w łagodnych postaciach vWD. Prowadzenie diagnostyki u kobiety w ciąży jest utrudnione, ponieważ podczas ciąży aktywność FVIII i vWF może wzrosnąć dwu-, a nawet pięciokrotnie. Dlatego tak ważna jest odpowiednio wczesna i w odpowiednim czasie przed ciążą diagnostyka u tych pacjentek.

Należy zwrócić uwagę, że pacjentka miała próby leczenia zachowawczego - założono wkładkę wewnątrzmaciczną wydzielającą hormon (Mirena). Podjęto też próbę zastosowania antykoncepcji hormonalnej, którą bardzo źle tolerowała (obrzęki, bóle głowy, zaburzenia koncentracji) i zdecydowanie była przeciwna tej formie leczenia, która skądinąd mogłyby zmniejszyć krwawienie miesięczne i poprawić jej stan ogólny. Zastosowano leki antyfibrynolityczne, takie jak Exacyl, niemniej jednak pacjentka uważała, że nie wpływają one na zmniejszenie krwawień miesięcznych. Po pewnym czasie podjęta została decyzja o leczeniu substytucyjnym koncentratem FVIII bogatym w vWF. Początkowo pacjentka dostawała go 1 × /mies. na początku trwania miesiączki dożylnie, później, gdy z wiekiem krwawienia miesięczne u niej się nasiliły, podawała sobie ten lek nawet przez kolejne 3-4 dni. Bardzo dobrze tolerowała te koncentraty. Przeszła jeden drobny zabieg - operację cieśni nadgarstka, z przygotowaniem osoczopochodnym koncentratem FVIII bogatym w vWF, preparatem Haemate P, który dobrze tolerowała. W ubiegłym roku poszerzono diagnostykę u pacjentki o analizę rozkładu multimerów.

Zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi, na których opiera się w diagnostyce vWD, niezwykle istotny jest pomiar aktywności vWF wobec antygenu czynnika von Willebranda (vWF:RCo/vWF:Ag).

Jeśli stosunek vWF:Co/vWF:Ag wynosi powyżej 0,7, wskazuje to na typ 1 choroby, u tych pacjentów występuje zgodność między aktywnością vWF a poziomem białka (antygen).

U pacjentki ten stosunek wynosi poniżej 0,2, co wskazuje na zaburzenia funkcji vWF i na typ 2 vWD. Przeprowadzono analizę rozkładu multimerów, próbka kontrolna i próbka badana wykazywały prawidłowy rozkład tej frakcji, co zgodnie z obowiązującymi wytycznymi wskazuje na typ 2M vWD. W ubiegłym roku powtórzono u pacjentki diagnostykę, wykazując aktywność vWF:RCo 1%, nato-

Przypadek 9 · Diagnostyka i zalecenia do histerektomii u pacjentki z chorobą von Willebranda Typ 2M

59

miast vWF:Ag wyniósł 31%. Utrzymywały się również zaburzenia funkcji płytek, mierzone za pomocą analizatora funkcji płytek PFA-200.

W podtypie 2M vWD dochodzi do zmniejszenia wiązania vWF z glikoproteiną Ib płytek krwi, podobnie jak w typie 2A. Niemniej jednak pacjenci mają zdecydowanie obniżone wartości aktywności vWF i – w przeciwieństwie do typu 2A - normalną dystrybucję multimerów vWF. Jednak chociaż rozkład multimerów vWF jest prawidłowy, jest dysproporcja między stosunkiem aktywności vWF a ilością białka, czyli antygenu, co odróżnia ten podtyp od typu 1 vWD. Uważa się, że typ 2M vWD jest mniej powszechny wśród podtypów tej choroby niż typ 2A lub 2B. Nasilenie krwawień w typie 2M vWD jest zmienne; zwykle od umiarkowanego do ciężkiego; krwawienia mają charakter głównie skórno-śluzówkowy i dominują krwawienia po zabiegach.

Dziedziczenie tego podtypu vWD jest autosomalne dominujące, co potwierdza wywiad pacjentki.

Zarówno ojciec, jak i córka mieli podobne objawy sugerujące wrodzoną skazę krwotoczną. Po konsultacji ginekologicznej z powodu mięśniaków i istotnego nasilenia krwawień miesięcznych, z powodu których pacjentka miała przewlekłą niedokrwistość i zgłosiła się do hematologa ze stężeniem hemoglobiny zaledwie 6 mmol/l.

Zalecenia: Mimo bardzo intensywnego leczenia preparatami żelaza i stosowania kwasu traneksamowego oraz substytucją koncentratem FVIII bogatego w vWF, wobec braku poprawy, podjęto decyzję o kwalifikacji pacjentki do histerektomii. W związku z tym, zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi, zalecono uzyskanie aktywności vWF:RCo powyżej 50%, albo aktywności FVIII powyżej 100% przed rozpoczęciem zabiegu i przez kolejne 3 dni, co jest zgodne z obowiązującymi wytycznymi ASH, ISTH, NHF, WFH opublikowanymi w styczniu 2021 r. w „Blood Review”. Leczenie powinno być prowadzone do czasu wygojenia ran. Powinno się je monitorować, mierząc po zabiegu zarówno aktywność FVIII i aktywność vWF, jak i vWF:Ag, tak aby nie dopuścić do zbyt niskich lub zbyt wysokich poziomów. Zalecono również monitorowanie morfologii krwi z liczbą płytek. Zalecono, aby przed zabiegiem pacjentka otrzymała koncentrat FVIII bogaty w vWF - Haemate P. Zalecono przetoczenie ok. 50 j.m./kg m.c. po przeliczeniu na kofaktor rystocetyny czynnika von Willebranda przed zabiegiem.

Pacjentce, która ważyła 65 kg powinniśmy podać 3200 j.m. w przeliczeniu na kofaktor rystocetyny vWF, dostępne preparaty są po 600 i 1200 j.m., dlatego przed zabiegiem zalecono dawkę 3600 j.m.

Dodatkowo zalecono unikać niesteroidowych leków przeciwzapalnych oraz leków przeciwpłytkowych, a w przypadku wystąpienia nadmiernego krwawienia albo innego powikłania w trakcie zabiegu, podać dodatkową dawkę koncentratu FVIII zawierającego vWF w dawce 1200 j.m.. Wstępnie zaplanowano aby przez pierwsze 3 dni pacjentka będzie dostawała co 12 bądź co 24 godziny koncentrat Haemate P w dawce 2400 j.m. Ponadto zalecono badania kontrolne i kontakt z ośrodkiem leczenia hemofilii i pokrewnych skaz krwotocznych celem modyfikacji zaleceń. W późniejszym okresie po zabiegu do wygojenia rany, to jest przez minimum 7-10 dni do wygojenia rany bądź usunięcia szwów, zalecono 1200-2400 IU koncentratu FVIII bogatego w vWF, w przeliczeniu na kofaktor rystocetyny, 1 × na dobę

60

Choroba von Willebranda bez tajemnic. Diagnostyka i leczenie okiem lekarza praktyka.

dożylnie. W 1. dobie po zabiegu ginekolog prowadzący w kontakcie telefonicznym stwierdził, iż zabieg był bardzo udany, nie obserwowano żadnych powikłań krwotocznych, pacjentka otrzymała 3600 j.m. koncentratu vWF przed zabiegiem i 12 godzin później 2400 j.m. Badania kontrolne wykonywane w kolejnych dobach wykazały, że aktywność FVIII była powyżej 100%, podobnie jak antygen vWF, natomiast aktywność vWF:RCo przekraczała zaledwie 50%. Leczenie było prowadzone aktywnie w szpitalu przez 3 dni. W 4. dobie pacjentka była wypisana do domu i kontynuowała to leczenie do 7. doby po zabiegu.

Podsumowanie: Przebieg operacji oraz gojenia po histerektomii z powodu mięśniaków z nadszyjkowym usunięciem macicy z jajowodami, bez jajników, w wyniku zastosowanego leczenia substytucyjnego odbył się bez powikłań krwotocznych.

Przypadek 9 · Diagnostyka i zalecenia do histerektomii u pacjentki z chorobą von Willebranda Typ 2M

61

Bibliografia: 1.

2.

3.

4.

Bodó I, J Eikenboom, R Montgomery et al. Platelet-dependent von Willebrand factor activity.

Nomenclature and methodology: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2015;13:1345-50.

Castaman G, Goodeve A, Eikenboom J. Principles of care for diagnosis and treatment of von Willebrand disease. Haematologica 2013;98(5):667-674.

Chi C, Huq FY, Kadir RA. Levonorgestrel-releasing intrauterine system for the management of heavy menstrual bleeding in women with inherited bleeding disorders: long-term follow-up.

Contraception. 2011;83:242-247.

Connell NT, Flood VH, Brignardello-Petersen Ret al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the management of von Willebrand disease. Blood Adv. 2021 Jan 12;5(1):301-325.

5.

Conti M, Mari D, Conti E et al. Pregnancy in women with different types of von Willebrand disease.

Obstet. Gynecol 1986; 68: 282-5

6.

Edlund M, Blombäck M, von Schoultz B et al. On the value of menorrhagia as a predictor for coagulation disorders. Am J Hematol. 1996 Dec;53(4):234-8

7.

Eikenboom J, Federici AB, Dirven RJ et al; MCMDM-1VWD Study Group. VWF propeptide and ratios between VWF, VWF propeptide, and FVIII in the characterization of type 1 von Willebrand disease. Blood. 2013 Mar 21;121(12):2336-9.

8.

Favaloro EJ. Von Willebrand disease: local diagnosis and management of a globally distributed bleeding disorder. Semin Thromb Hemost 2011;37:440-455.

9.

Favaloro EJ, Franchini M, Lippi G. Biological therapies for von Willebrand disease. Expert Opin Biol Ther 2012;12:551-564.

10. Federici AB, James P. Current management of patients with severe von Willebrand disease type3.: A 2012 update. Acta Haematol 2012;128:88-99.

11. Haberichter SL, Balistreri M, Christopherson P et al. Assay of the von Willebrand factor (VWF) propeptide to identify patients with type 1 von Willebrand disease with decreased VWF survival.

Blood. 2006 Nov 15;108(10):3344-51.

12. James PD, Connell NT, Ameer B, Di Paola J et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv. 2021 Jan 12;5(1):280-300.

13. James PD, Lillicrap D, Mannucci PM. Alloantibodies in von Willebrand disease. Blood.

2013;122:636-640.

14. Kalot MA, Al-Khatib M, Connell NT et al: An international survey to inform priorities for new guidelines on von Willebrand disease. Haemophilia. 2020 Jan;26(1):106-116.

15. Kirtava A, Drews C, Lally C et al. Medical, reproductive and psychosocial experiences of women diagnosed with von Willebrand’s disease receiving care in haemophilia treatment centres: a case-control study. Haemophilia. 2003; 9: 292-297.

16. Kitchen S, McCraw A, Echenagucia M. Diagnosis of haemophilia and other bleeding disorders: a laboratory manual:prepared for the World Federation of Hemophilia Laboratory Sciences Committee, 2010:1-150.

Bibliografia

63

17. Laffan MA, Lester W, O’Donnell JS et al. The diagnosis and management of von Willebrand disease: a United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organization guideline approved by the British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol 2014;167(4):453–465.

18. Laffan M, Sathar J, Johnsen J. von Willebrand disease: Diagnosis and treatment of women, and genomic approach to diagnosis. Haemophilia. 2021 Feb;27 Suppl 3:66-74.

19. Lassila R, Holme PA, Landorph A et al. Nordic Haemophilia Council’s practical guidelines on diagnosis and management of von Willebrand disease. Semin. Thromb. Hemost. 2011; 37: 495-502 20. Lawrie AS, Stufano F, Canciani MT et al. A comparative evaluation of a new automated assay for von Willebrand factor activity. Haemophilia. 2013 Mar;19(2):338-42.

21. Lethaby A, Farquhar C, Cooke I. Antifibrinolytics for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev. 2000: Cd000249.

22. Lillicrap D. von Willebrand disease: advances in pathogenetic understanding, diagnosis, and therapy. Blood. 2013 Nov 28;122(23):3735-40.

23. Lillicrap D, Poon MC, Walker I et al. Efficacy and safety of the factor VIII/von Willebrand concentrate, Haemate-P/Humate-P: ristocetin cofactor unit dosing in patients with von Willebrand disease.

Thromb Haemost 2002;87:224-230.

24. Mannucci PM. Treatment of von Willebrand’s disease. N Engl J Med. 2004;351(7):683-694.

25. Millar CM. von Willebrand Disease. w: RA Kadir, PD James, CA Lee, eds . Inherited Bleeding Disorders in Women, 2nd ed. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons, Ltd.; 2018: 83- 99.

26. Mital A. Haemate P -zastosowanie w profilaktyce i leczeniu krwawień w chorobie von Willebranda oraz indukcji immunotolerancji w hemofilii A powikłanej inhibitorem. Acta Haematol Pol 48 ( 2017 ) 125 – 129.

27. Mital A, Peregud-Pogorzelski J. Zaburzenia hemostazy w chorobach reumatycznych (red. Fischer Katarzyna, Brzosko Marek) w: Diagnostyka laboratoryjna chorób reumatycznych wybrane zagadnienia. Wydawnictwo Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie 2015:34-60.

28. Nichols WL, Hultin MB, James AH et al. von Willebrand disease (vWD): evidence-based diagnosis and management guidelines, the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Expert Panel report (USA). Haemophilia 2008;14:171-232.

29. Phillips G, Chien PF, Garry R. Risk of hysterectomy after 1000 consecutive endometrial laser ablations. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1998; 105: 897–903.

30. Ray S, Ray A. Non-surgical interventions for treating heavy menstrual bleeding (menorrhagia) in women with bleeding disorders. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Nov 10;11(11).

31. Rodeghiero F, Tosetto A, Abshire T et al; ISTH/SSC joint VWF and Perinatal/ Pediatric Hemostasis Subcommittees Working Group. ISTH/SSC bleeding assessment tool: a standardized questionnaire and a proposal for a new bleeding score for inherited bleeding disorders. J Thromb Haemost. 2010 Sep;8(9):2063-5.

32. Rubin G, Wortman M, Kouides P.A. Endometrial ablation for von Willebrand disease-related menorrhagia: experience with seven cases. Haemophilia 2004; 10: 477–482.

33. Stefańska E, Vertun-Baranowska B, Windyga J, Łopaciuk S. von Willebrand disease in women with menorrhagia. Ginekologia Polska 2004, 75, 47-52.

64

Choroba von Willebranda bez tajemnic. Diagnostyka i leczenie okiem lekarza praktyka.

34. Windyga J. Czynnik von Willebranda – funkcje biologiczne i zastosowanie w lecznictwie. Ordynator Leków, 2007; 7 (11-12): 73–74.

35. Windyga J, Stefańska-Windyga E, Baran B.The gynaecological and obstetric issues of von Willebrand disease. Journal of Transfusion Medicine 2012, tom 5, nr 3, 95–102.

36. Winikoff R, Scully MF, Robinson KS. Women and inherited bleeding disorders - A review with a focus on key challenges for 2019. Transfus Apher Sci. 2019 Oct;58(5):613-622.

37. Zdziarska J, Chojnowski K, Klukowska A et al. Postępowanie w chorobie von Willebranda.

Zalecenia Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów 2008. Med. Prakt., wyd. specj.

12/2008.

Bibliografia

65