Issuu

Co chcielibyście wiedzieć o chorobie von Willebranda a boicie się zapytać.

Redakcja naukowa: Magdalena Łętowska, Maria Podolak-Dawidziak

Współpraca redakcyjna: Tomasz Górski

Co chcielibyście wiedzieć o chorobie von Willebranda, a boicie się zapytać?

Redakcja naukowa: prof. dr hab. n. med. Magdalena Łętowska, prof. dr hab. n. med. Maria Podolak-Dawidziak

Współpraca redakcyjna: dr n. med. Tomasz Górski

ISBN 978-83-941012-8-2

Data opracowania: czerwiec 2023 r.

Broszura jest chroniona prawem autorskim. Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości lub części broszury bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione. Procedury i praktyki przedstawione w tej broszurze powinny być stosowane zgodnie z zasadami i standardami obowiązującymi w określonej sytuacji. Dołożono wszelkich starań, aby potwierdzić dokładność zamieszczonych tu informacji oraz aby rzetelnie przedstawić ogólnie przyjęte zasady praktyki klinicznej. Zarówno autor, jak i wydawca, nie ponoszą żadnej odpowiedzialności za pominięcia, niedopatrzenia ani za efekty wykorzystania prezentowanego tu materiału. Broszura nie udziela żadnych gwarancji na wykorzystanie zawartych w niej informacji.

Redaktor prowadzący: Agnieszka Giannopoulos

Opracowanie redakcyjne: hematoonkologia.pl Agnieszka Giannopoulos ul. Kilińskiego 18, 20-809 Lublin www.hematoonkologia.pl

Korekta: Anna Rudzińska, Hematoonkologia.pl

Projekt graficzny, DTP: Aleksandra Szatkowska, Hematoonkologia.pl

Wstęp – Maria Podolak-Dawidziak, Magdalena Łętowska

Diagnostyka choroby von Willebranda

Zalecenia w diagnostyce choroby von Willebranda – Joanna Zdziarska

choroby von Willebranda u dzieci – Anna Klukowska

Zalecenia leczenia choroby von Willebranda: na żądanie oraz profilaktyka ogólna i profilaktyka okołozabiegowa – Andrzej Mital 22

Profilaktyka około-miesiączkowa u kobiet z chorobą von Willebranda –Maria Podolak-Dawidziak 26

Postępowanie w okresie okołoporodowym i w połogu u kobiet z chorobą von Willebranda – Ewa Stefańska-Windyga

Leczenie na żądanie oraz profilaktyka u dzieci z chorobą von Willebranda – Paweł Łaguna

34 Stany kliniczne współistniejące z chorobą von Willebranda i ich leczenie

Ryzyko zakrzepowo-zatorowe i leczenie u pacjentów z chorobą von Willebranda w podeszłym wieku – Jerzy Windyga

36 Choroby onkologiczne u pacjentów z chorobą von Willebranda –Jerzy Windyga

40 Nabyty zespół von Willebranda

40 Diagnostyka i leczenie nabytego zespołu von Willebranda –Andrzej Mital

42 Bibliografia

Autorzy:

dr hab. n. med. Anna Klukowska

Grupa do spraw Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów, Warszawa

prof. dr hab. n. med. Paweł Łaguna

Katedra i Klinika Onkologii, Hematologii Dziecięcej, Transplantologii Klinicznej i Pediatrii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Warszawa

prof. dr hab. n. med. Magdalena Łętowska

Zakład Transfuzjologii, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa

dr hab. n. med. Andrzej Mital

Katedra i Klinika Hematologii i Transplantologii, Gdański Uniwersytet Medyczny, Gdańsk

prof. dr hab. n. med. Maria Podolak-Dawidziak

Katedra i Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich, Wrocław

dr n. med. Ewa Stefańska-Windyga

Poradnia Zaburzeń Hemostazy, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa

prof. dr hab. n. med. Jerzy Windyga

Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych oraz Zakład Hemostazy i Chorób

Metabolicznych, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa

dr n. med. Joanna Zdziarska

Klinika Hematologii, Szpital Uniwersytecki, Kraków

Wstęp

Magdalena Łętowska

Zakład Transfuzjologii, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa

Maria Podolak-Dawidziak

Katedra i Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich, Wrocław

Drodzy Czytelnicy!

Z przyjemnością przekazujemy trzecią pozycję omawiającą problemy związane z chorobą von Willebranda u dzieci i dorosłych. Zachętą do jej przygotowania było dobre przyjęcie dwóch poprzednich książek wydanych w 2019 i 2021 r.

Naszym celem jest przedstawienie drogi, jaką przebywa pacjent i lekarz od pierwszych objawów skazy krwotocznej do ustalenia rozpoznania choroby von Willebranda.

Uaktualnione zostały rozdziały dotyczące leczenia choroby von Willebranda – omówiono w nich profilaktykę u kobiet podczas obfitych miesiączek, ciąży i porodu.

Przybliżymy niełatwe zagadnienia związane z chorobami współistniejącymi i ich leczeniem – czyli powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi – zwłaszcza u osób starszych oraz z chorobami nowotworowymi.

Przedyskutujemy też podobieństwa i odmienności między chorobą von Willebranda a nabytym zespołem von Willebranda oraz wskażemy, jak go właściwie leczyć.

Mamy nadzieję, że książka pomoże w codziennej pracy hematologa i ugruntuje zdobytą wiedzę.

Zachęcamy do dzielenia się własnymi doświadczeniami na portalu: hemostaza.edu.pl oraz podczas konferencji i warsztatów.

Życzymy ciekawej lektury.

Magdalena Łętowska, Maria Podolak-Dawidziak

Diagnostyka choroby von Willebranda

Zalecenia w diagnostyce choroby von Willebranda

Joanna Zdziarska

Klinika Hematologii, Szpital Uniwersytecki, Kraków

Pytanie 1.

Jakie odchylenia w badaniach podstawowych układu krzepnięcia spotyka się w chorobie von Willebranda?

Do badań podstawowych układu krzepnięcia zaliczamy: oznaczenie liczby płytek krwi, czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (activated partial thromboplastin time , APTT), czas protrombinowy ( prothrombin time , PT), czas trombinowy (thrombin time , TT) oraz stężenie fibrynogenu. Badania te wykonuje się rutynowo we wstępnej diagnostyce skaz krwotocznych, ale również w wielu innych sytuacjach klinicznych, w tym przed operacjami, w razie powikłań krwotocznych procedur inwazyjnych czy w celu oceny funkcji wątroby. Wyniki badań podstawowych układu krzepnięcia należy zawsze interpretować w kontekście objawów krwotocznych, ponieważ to ocena kliniczna decyduje o konieczności i kierunku dalszej diagnostyki koagulologicznej. Odchylenia w testach podstawowych w znacznej części przypadków nie korelują z tendencją do krwawień, czego przykładem może być anomalia Hagemana (przedłużenie APTT spowodowane bezobjawowym niedoborem czynnika krzepnięcia XII), obecność antykoagulantu toczniowego, która w części przypadków prowadzi do wydłużenia APTT lub małopłytkowość rzekoma. Natomiast prawidłowe badania podstawowe nie wykluczają skazy krwotocznej, a obciążający wywiad krwotoczny jest wskazaniem do dalszej diagnostyki (w kierunku choroby von Willebranda - vWD, łagodnych niedoborów innych czynników krzepnięcia, trombocytopatii czy niedoboru czynnika XIII).

W chorobie von Willebranda liczba płytek krwi jest prawidłowa z wyjątkiem podtypu 2B, któremu może towarzyszyć stała lub okresowa małopłytkowość, typowo pojawiająca się lub nasilająca pod wpływem infekcji, stresu lub ciąży. Prawidłowa liczba płytek nie wyklucza jednak rozpoznania tego wariantu choroby – decyduje o nim stwierdzenie wzmożonej agregacji płytek krwi pod wpływem małej dawki ristocetyny (low dose ristocetin induced platelet aggregatio n, LD-RIPA) wraz z wykazaniem utraty dużych multimerów czynnika von Willebranda (von Willebrand factor, vWF).

Typ 2B choroby von Willebranda należy brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej małopłytkowości, jeżeli wywiad krwotoczny jest istotny, zwłaszcza jeżeli obecność objawów krwotocznych nie koreluje z liczbą płytek.

APTT ulega przedłużeniu wskutek niedoboru czynników krzepnięcia VIII, IX oraz XI, czyli u chorych na hemofilię A, B lub C (za wyjątkiem łagodnych hemofilii, gdy aktywność niedoborowego czynnika krzepnięcia jest większa niż ok. 30%). Niedobór czynnika von Willebranda nie wpływa na wartość APTT. Jest ona nieprawidłowa tylko wówczas, gdy aktywność czynnika VIII jest wtórnie zmniejszona do wartości poniżej około 30% normy. Ma to miejsce w typie 3 choroby von Willebranda, w części przypadków typu 2 (zwłaszcza 2N) oraz bardzo rzadko w typie 1.

Czas protrombinowy i trombinowy oraz aktywność fibrynogenu nie ulegają zmianie w chorobie von Willebranda. Ich nieprawidłowości świadczą o współistnieniu innych zaburzeń, np. choroby wątroby, niedoboru fibrynogenu lub innego czynnika krzepnięcia.

Pytanie 2.

Jakie badania wykonuje się we wstępnej (przesiewowej) diagnostyce w kierunku choroby von Willebranda?

Jak opisano wyżej, badania podstawowe układu hemostazy są przydatne w różnicowaniu choroby von Willebranda z małopłytkowością oraz innymi osoczowymi skazami krwotocznymi spowodowanymi niedoborami innych czynników krzepnięcia. Badaniem przesiewowym w kierunku choroby von Willebranda jest pomiar aktywności czynnika von Willebranda w osoczu, mierzony najczęściej przy pomocy testu oceniającego aktywność kofaktora rystocetyny (vWF:RCo). W ramach wstępnej diagnostyki oznacza się również stężenie czynnika von Willebranda (vWF:Ag) oraz aktywność czynnika VIII krzepnięcia. W Polsce badania te można wykonać w ośrodkach hematologicznych pełniących funkcję ośrodków leczenia hemofilii zgodnie z Narodowym Programem Leczenia Hemofilii i Pokrewnych Skaz Krwotocznych.

Czynnik von Willebranda oraz czynnik VIII krzepnięcia są białkami ostrej fazy, których aktywność w osoczu jest fizjologicznie zmienna: wzrasta pod wpływem wysiłku, stresu, w przebiegu infekcji oraz w ciąży. Z tego powodu badania laboratoryjne należy powtórzyć co najmniej dwukrotnie, a niekiedy więcej razy – zwłaszcza, gdy wyniki są graniczne lub współistnieją wyżej wymienione czynniki zakłócające.

Aktywność obu tych czynników krzepnięcia zwiększa się także z wiekiem oraz w wyniku współistnienia chorób przewlekłych. Dlatego też zdarza się, iż rozpoznanie lub podejrzenie choroby von Willebranda, wysunięte w przeszłości, trudno jest zweryfikować w starszym wieku oraz u osób z chorobami współistniejącymi, zwłaszcza o charakterze zapalnym. Aktywność czynnika von Willebranda u osób chorych na typ 1 choroby wzrasta o kilka procent na każdą dekadę życia, jednak nie powoduje to zmniejszenia tendencji do krwawień.

Do panelu badań przesiewowych w kierunku choroby von Willebranda włącza się niekiedy pomiar czasu okluzji (zamknięcia) naczynia ( platelet function analyzer), oznaczany w aparacie PFA-100 lub PFA-200. W odróżnieniu od testów aktywności czynników krzepnięcia, pomiar czasu okluzji mierzony w aparacie PFA-100/200 (closure time in platelet function analyzer) wykonuje się w pełnej krwi cytrynianowej. Czas okluzji jest wydłużony u znacznej części pacjentów z ciężką postacią vWD (z wyjątkiem podtypu 2) oraz w głębokiej małopłytkowości i ciężkich trombocytopatiach.

Co chcielibyście wiedzieć o chorobie von Willebranda, a boicie się zapytać?

Jednak test PFA 100/200 cechuje mała czułość, co ogranicza jego przydatność w diagnostyce łagodnych zaburzeń hemostazy pierwotnej.

Pytanie 3.

Jak należy pobierać i transportować próbki krwi do badań w kierunku choroby von Willebranda?

Krew do badań układu krzepnięcia, w szczególności do pomiaru aktywności czynnika von Willebranda i czynnika VIII, należy pobierać w jak najmniej urazowy sposób, po jak najkrótszej stazie. W przeciwnym razie aktywność czynników krzepnięcia może być fałszywie zwiększona wskutek ich miejscowej aktywacji. Nie należy pobierać krwi do szklanych probówek. Jako antykoagulantu należy używać 3,2% roztworu cytrynianu sodu. Stosunek objętości pobranej krwi do objętości cytrynianu sodu powinien wynosić 9:1.

Próbki krwi należy przechowywać i przewozić w temperaturze pokojowej (18–24°C). Niższa temperatura (2-8°C) może spowodować inaktywację czynnika VIII. Pobrane próbki powinny trafić do laboratorium jak najszybciej. Nie zaleca się wykonywania testów przesiewowych układu hemostazy ani oznaczeń aktywności czynnika von Willebranda i czynnika VIII po upływie więcej niż 4 godzin od momentu pobrania krwi. Jeżeli nie jest to możliwe, można zamrozić osocze ubogopłytkowe, uzyskane po odwirowaniu próbek krwi pełnej w temperaturze pokojowej przez 15 minut z prędkością minimum 1700 g. Tak przygotowane osocze można przechowywać w temperaturze poniżej -35°C przez 3 miesiące lub w temperaturze poniżej -70°C przez 6 miesięcy.

W przeciwieństwie do oznaczeń aktywności czynników krzepnięcia, testy agregacji płytek krwi wykonuje się w osoczu bogatopłytkowym, do 4 godzin od momentu pobrania krwi. Osocze bogatopłytkowe uzyskuje się, wirując krew pobraną na 3,2% cytrynian sodu przez 10 minut z prędkością 200 g. Do czasu badania należy je przechowywać w temperaturze pokojowej. Testów agregacji płytek nie można wykonywać z próbek osocza poddanych mrożeniu. Proces mieszania i przenoszenia krwi, jak również ewentualnego transportu, powinien przebiegać bez wstrząsów, aby uniknąć aktywacji płytek krwi w probówce. W praktyce oznacza to, że próbki krwi do testów agregacji krwi pobierane w tym samym budynku, w którym znajduje się laboratorium, są przenoszone do oznaczenia z zachowaniem szczególnej ostrożności.

Pytanie 4.

Których testów laboratoryjnych oceniających aktywność czynnika von Willebranda należy używać?

Do panelu testów swoistych wykorzystywanych w diagnostyce vWD należą obok zawartości antygenu i aktywności vWF, ocena zdolności wiązania vWF z kolagenem lub FVIII oraz badanie proporcji poszczególnych frakcji multimetrów vWF.

Badanie aktywności vWF polega na ocenie zdolności wiązania vWF z GPIb płytek krwi. Interakcje vWF z GPIb bada się w obecności rystocetyny, mierząc aktywność kofaktora rystocetyny (vWF:Rco). Wartości referencyjne mieszczą się w przedziale 50-150 jm/dl.

Test wiązania vWF z kolagenem (vWF:CB) ocenia zdolność wiązania przede wszystkim z domeną A3 vWF.

Czułość i swoistość tego testu w znacznym stopniu zależy od typu zastosowanego kolagenu.

Test vWF:CB jako jedyny ma wartość diagnostyczną w przypadku obecności mutacji w obrębie genu czynnika von Willebranda, powodującej wybiórczy defekt wiązania kolagenu. Oznaczenie to ponadto najlepiej koreluje z utratą dużych 10 multimetrów czynnika von Willebranda, dzięki czemu jest szczególnie pomocne w różnicowaniu typów choroby.

Najnowsze testy, oceniające bezpośrednio zdolność wiązania czynnika von Willebranda z glikoproteiną 1b płytek krwi, obejmują testy niezależne od rystocetyny (wykorzystujące cząsteczki lateksu opłaszczone przeciwciałami monoklonalnymi swoistymi dla epitopu domeny A1 czynnika von Willebranda lub sprzężone ze zmodyfikowaną, rekombinowaną glikoproteiną Ib) oraz test wykorzystujący rystocetynę oraz cząsteczki lateksu lub kulki magnetyczne, sprzężone z rekombinowaną glikoproteiną Ib. Są one coraz bardziej rozpowszechnione z uwagi na łatwość wykonania, mniejszą zmienność oraz niski dolny próg detekcji (ułatwiający różnicowanie typu 3 choroby).

„Złotym standardem” pozostaje oznaczenie aktywności czynnika von Willebranda jako kofaktora rystocetyny, jako najbardziej dostępne w laboratoriach koagulologicznych. Pozostałe testy należy traktować uzupełniająco; mogą one okazać się szczególnie przydatne w przypadkach silnego klinicznego podejrzenia choroby, gdy aktywność kofaktora rystocetyny i stężenie czynnika von Willebranda pozostają w granicach normy.

Czułość testów omówionych wyżej może być u niektórych chorych większa niż testu klasycznego, zwłaszcza przy niskich poziomach czynnika von Willebranda. Odznaczają się one ponadto mniejszą zmiennością wyników, która jest główną wadą testu klasycznego. Z tego powodu coraz więcej ekspertów zaleca ich stosowanie w przesiewowej diagnostyce choroby von Willebranda.

Pytanie 5.

Przy pomocy jakich badań laboratoryjnych można odróżnić typ 1 od typu 2 choroby von Willebranda?

Wstępne rozróżnienie obu łagodnych typów choroby von Willebranda (typu 1 i 2) jest możliwe dzięki obliczeniu stosunku aktywności czynnika von Willebranda do jego stężenia (przy użyciu jednego z testów oceniających aktywność tego białka). Wartość tego współczynnika odzwierciedla stopień zaburzenia czynności czynnika von Willebranda. Znaczna dysproporcja między aktywnością a stężeniem czynnika von Willebranda świadczy o typie 2 choroby.

Większą czułość w wykrywaniu typów 2A i 2B, w których dochodzi do utraty dużych multimerów czynnika von Willebranda, ma współczynnik wyliczony z użyciem testu wiązania do kolagenu zamiast testu aktywności kofaktora ristocetyny.

Jako graniczną przyjmuje się według różnych autorów wartość 0,6 albo 0,7, niekiedy 0,5. Najbardziej trafne wydaje się uznanie wartości współczynnika wynoszącej 0,6 za graniczną z uwagi na optymalną korelację z wynikami testów szczegółowych, zwłaszcza w zakresie rozróżniania typu 1 od typu 2M choroby.

Ostateczne rozpoznanie typu i podtypu choroby następuje na podstawie uzyskanej wartości współczynnika oraz wyników testów szczegółowych (w tym analizy multimerów czynnika von Willebranda), a niekiedy dopiero na podstawie badania molekularnego.

W ostatnich latach wyodrębniono podtyp 1C choroby, odznaczający się nasilonym klirensem czynnika von Willebranda. Można go rozpoznać, oceniając u pacjenta odpowiedź na desmopresynę: po 4 godz. od podania leku aktywność czynnika von Willebranda spada wówczas o więcej niż 30% od wartości maksymalnej (ocenianej po 1 godz.). W razie przeciwwskazań do podania desmopresyny może okazać się przydatne oznaczenie propeptydu czynnika von Willebranda i ocena stosunku jego aktywności do stężenia czynnika von Willebranda w osoczu (zwiększony świadczy o nasileniu klirensu, prawidłowy jednak nie wyklucza tego zjawiska).

Pytanie 6.

Na czym polega diagnostyka różnicowa podtypów typu 2 choroby von Willebranda?

Typ 2 choroby von Willebranda dzieli się na cztery podtypy, różniące się charakterem dysfunkcji czynnika von Willebranda: 2A, 2B, 2M oraz 2N. Typ 2A odznacza się osłabieniem adhezji płytek krwi zależnej od czynnika von Willebranda oraz selektywnym niedoborem dużych multimerów tego białka. W typie 2B powinowactwo czynnika von Willebranda do płytkowej glikoproteiny Ib jest zwiększone, czemu towarzyszy również utrata dużych multimerów. Typ M odznacza się osłabieniem adhezji płytek krwi zależnej od czynnika von Willebranda, przy zachowanym układzie multimetrów vWF. Do rozpoznania typu 2N vWD oraz odróżnienia go od hemofilii A konieczna jest ocena zdolności wiązania egzogennego czynnika VIII przez czynnik von Willebranda (vWF:FVIIIB), która jest upośledzona w typie 2N vWD.

Różnicowanie podtypów typu 2 jest możliwe po wykonaniu badań szczegółowych, dostępnych w niektórych ośrodkach leczenia hemofilii w Polsce. Należą do nich: analiza multimetrów czynnika von Willebranda, badanie agregacji płytek krwi pod wpływem różnych stężeń rystocetyny (test LD-RIPA, low-dose ristocetin induced platelet aggregation) oraz test wiązania czynnika VIII przez czynnik von Willebranda.

Nadreaktywność czynnika von Willebranda względem płytek świadczy o rozpoznaniu typu 2B choroby albo rzekomej choroby von Willebranda (tzw. typu płytkowego choroby, który w rzeczywistości jest trombocytopenią, w której za nadmierne wiązanie czynnika von Willebranda z płytkami krwi odpowiada defekt budowy płytkowej glikoproteiny Ib). Około 15% osób z rozpoznanym typem 2B choroby w rzeczywistości ma rzekomą chorobę von Willebranda, jednak diagnostyka różnicowa tych dwóch schorzeń jest trudna. Wyniki testu LD-RIPQA oraz analizy multimerów są takie same. Tzw. mieszany test LD-RIPA jest trudny i w praktyce niedostępny. Badanie molekularne może rozstrzygnąć o rozpoznaniu.

Test wiązania czynnika VIII przez czynnik von Willebranda jest diagnostyczny dla typu 2N choroby (wykazuje zmniejszone powinowactwo czynnika von Willebranda do czynnika VIII. Pozwala na jej zróżnicowanie z łagodną hemofilią A, którą typ 2N fenotypowo przypomina (aktywność czynnika VIII jest zmniejszona znacznie bardziej niż w łagodnej hemofilii A, aktywność i stężenie czynnika von Willebranda mogą natomiast pozostawać w granicach normy).

Pytanie 7.

Jakie znaczenie w klasyfikacji choroby ma analiza multimerów czynnika von Willebranda?

Analiza multimerów vWF jest testem jakościowym, który przy zastosowaniu elektroforezy i różnorodnych technik detekcji (radioznakowane przeciwciała lub Western Blot w połączeniu z immunofluorescencją) ocenia rozkład wielkościowy multimerów vWF występujących w osoczu w postaci trzech frakcji: wysokocząsteczkowej (high molecular weight, HMW), średniocząsteczkowej (intermediate molecular weight, IMW) i drobnocząsteczkowej (ang. LMW, low molecular weight).

Badanie to umożliwia różnicowanie typów choroby von Willebranda (głównie typu 1 i 2). Nieprawidłowy rozkład multimerów vWF, charakteryzujący się względnym zmniejszeniem liczby dużych multimerów, występuje w podtypie 2A, 2B oraz tzw. rzekomej chorobie von Willebranda. W typach 1, 2N i 2M rozkład multimerów jest prawidłowy.

Diagnostyka choroby von Willebranda

Diagnostyka choroby von Willebranda u

dzieci

Anna Klukowska

Grupa do spraw Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów, Warszawa

Pytanie 1.

Czy badania diagnostyczne w celu rozpoznania choroby von Willebranda (vWD) u dzieci są inne niż u dorosłych?

Badania podstawowe krzepnięcia krwi, przesiewowe w kierunku vWD oraz specjalistyczne w celu różnicowania typów i podtypów choroby von Willebranda są takie same u dzieci i u dorosłych. Przyczyną wykonywania badań u małych dzieci są objawy skazy krwotocznej, najczęściej łatwe siniaczenie się i krwawienia z nosa. Innym powodem oceny krzepnięcia krwi u dzieci są zabiegi operacyjne. Jeżeli wyniki badań podstawowych krzepnięcia są prawidłowe, a w rodzinie nie rozpoznawano choroby von Willebranda ani nie rejestrowano objawów krwotocznych, to zabieg można wykonać bez badań przesiewowych w kierunku vWD. Natomiast jeśli u rodziców lub rodzeństwa rozpoznano chorobę albo występowały krwawienia, to badania przesiewowe choroby vWD powinny być przeprowadzone. Należy posługiwać się normami laboratoryjnymi odpowiednimi dla wieku dziecka. Częstym, a jednocześnie krwawym zabiegiem u dzieci, jest usunięcie migdałka gardłowego lub/i bocznych, wobec tego obecność chociaż jednego z czynników, jak niewielkie nawet przedłużenie APTT, objawy krwotoczne u dziecka lub w jego najbliższej rodzinie, są wskazaniem do wykonania badań przesiewowych vWD.

Pytanie 2.

Jakie czynniki mogą mieć wpływ na wyniki badań krzepnięcia u dzieci?

Czynniki takie, jak wysiłek, stres, zakażenie, choroba nowotworowa, zabieg operacyjny czy przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych mogą wpływać na wyniki badań krzepnięcia, ponieważ zwiększają aktywności czynnika VIII i czynnika von Willebranda zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Trudniej jest jednak wyeliminować stres lub wysiłek fizyczny u dziecka przed pobraniem krwi, dlatego należy uświadomić opiekunowi i pielęgniarce, że trzeba poświęcić trochę czasu na uspokojenie, wyciszenie i odwrócenie uwagi dziecka od traumatycznego zabiegu. Jeśli jest to niemożliwe, informacja na temat zachowania dziecka powinna dotrzeć do oceniającego wyniki lekarza.

Pytanie 3.

Czy badania genetyczne powinny być wykonywane u dziecka z rozpoznaną chorobą von Willebranda lub jej podejrzeniem?

W typie 1 choroby von Willebranda nie zaleca się wykonywania badań genetycznych ze względu na niskie prawdopodobieństwo wykrycia mutacji sprawczej, poniżej 40%. Podłoże genetyczne w typie 1 jest słabo poznane i pozostaje przedmiotem badań.

Badania genetyczne są polecane przede wszystkim w typie 2 i 3 choroby vWD.

W typie 3 pozwalają na wykrycie mutacji, które częściej predysponują do występowania alloprzeciwciał przeciw czynnikowi von Willebranda, takich jak bialleliczne mutacje nonsensowne, zmiany ramki odczytu lub delecje całości lub fragmentu genu.

W typie 2 mutacje w genie identyfikuje się u mniej niż 90% badanych chorych. Przede wszystkim zaleca się badania w celu różnicowania podtypu 2B i płytkowego podtypu choroby oraz typu 2N. W typie 2A choroby von Willebranda większość mutacji lokalizuje się w obrębie domeny A1 i A2, rzadziej w domenach D2 i D3. Mutacje w podtypie 2B dotyczą głównie domeny A1, w 2M – domeny A1 i rzadziej A3, a w przypadku podtypu 2N – w domenie D’ i D3.

Badanie mutacji punktowych, najlepiej za pomocą sekwencjonowania nowej generacji technologią (next generation sequencing,– NGS) lub sekwencjonowanie metodą Sangera oraz identyfikacja delecji i insercji w genie vWF, przy użyciu np. wysokorozdzielczych macierzy (single nucleotide polymorphism, SNP) lub oceny zmienności liczby kopii DNA (copy number variation, CNV) powinny być wykonywane w laboratoriach o dużym doświadczeniu w badaniach genetycznych w koagulologii.

Leczenie choroby von Willebranda

Zalecenia leczenia choroby von Willebranda: na żądanie

oraz profilaktyka ogólna i profilaktyka okołozabiegowa

Andrzej Mital

Katedra i Klinika Hematologii i Transplantologii, Gdański Uniwersytet Medyczny, Gdańsk

Pytanie 1.

Jak leczymy na żądanie chorych z typem 1 choroby von Willebranda?

U większości pacjentów z typem 1 choroby von Willebranda skuteczna jest desmopresyna (DDAVP; 1-deamino-8-D-argininowazopresyna), która uwalnia endogenny vWF i FVIII z ciałek Weibel-Palade śródbłonka naczyniowego. Desmopresyna może być podawana dożylnie 0,3 µg/100 ml 0,9% NaCl/ przez 30 min lub bez rozcieńczania, podskórnie. Do niedawna dostępna była postać donosowa (dawka u pacjentów ważących <50 kg to 150 µg, a u chorych >50 kg 300 µg). W celu oceny efektu działania wykonujemy test z DDAVP, oznaczając aktywność, antygen vWF oraz FVIII ok. 1 i 4 godziny po podaniu leku. Drugie pobranie służy ewentualnemu zdiagnozowaniu typu 1C vWD (zwiększony klirens vWF). Do wad DDAVP należy zjawisko tachyfilaksji, czyli zmniejszenie lub brak efektu po 3-4 dniach stosowania leku oraz potencjalne działania niepożądane: tachykardia, zaczerwienienie skóry, retencja wody, hiponatremia. DDAVP jest przeciwwskazany w aktywnych chorobach sercowonaczyniowych, w padaczce, <2. roku życia, w typie 1C w przypadku zabiegów operacyjnych. DDAVP można stosować u kobiet w ciąży, ale jest przeciwskazana w preeklampsji. W przypadku ciężkich krwawień zagrażających życiu, dużych zabiegów operacyjnych, nieskuteczności bądź nietolerancji DDAVP, postępowaniem z wyboru jest zastosowanie koncentratów vWF (konieczność utrzymania hemostazy ponad 7-10 dni).

Pytanie 2.

Jak leczymy „na żądanie” chorych z typem 2 i 3 choroby von Willebranda?

DDAVP jest skuteczne tylko u niewielkiej liczby chorych z typem 2A i 2M. Efekt terapii należy monitorować aktywnością vWF:RCo. U pacjentów z typem 2B DDAVP może pogłębiać małopłytkowość. W typie 2N, z powodu skróconego czasu półtrwania czynnika VIII, należy kontrolować jego aktywność. W typie 3 desmopresyna jest nieskuteczna i nie należy jej stosować.

Osoczopochodne koncentraty vWF/VIII lub oczyszczone koncentraty vWF (osoczopochodne lub rekombinowane) stosujemy w typie 3 vWD oraz w przypadku przeciwwskazań lub nieskuteczności

DDAVP w innych typach vWD i przy konieczności wydłużenia terapii. W leczeniu substytucyjnym stosowane są różne preparaty czynnika VIII zawierające vWF, które różnią się stosunkiem vWF:RCo/ FVIII i zawartością dużych multimetrów vWF. Najbardziej skuteczne są koncentraty, w których współczynnik vWF:RCo/FVIII przekracza 1. Najkorzystniejszy stosunek w preparatach dostępnych

w Polsce ma Haemate P i wynosi on 2,4. Lek ten uważany jest za „złoty standard” w leczeniu i profilaktyce krwawień w vWD. Korzystny stosunek vWF/FVIII zapobiega kumulacji FVIII i związanych z tym powikłań zakrzepowo-zatorowych. Haemate P stosowany jest we wszystkich podtypach choroby von Willebranda, zarówno w leczeniu krwawień, jak i profilaktyce w przypadku procedur inwazyjnych oraz w profilaktyce długoterminowej. Oczyszczone koncentraty czynnika VIII są nieskuteczne w vWD.

Pytanie 3.

Kiedy w chorobie von Willebranda stosujemy długoterminową profilaktykę krwawień?

Profilaktyka długoterminowa zalecana jest najczęściej w typie 3 vWD oraz w typie 2 rzadziej 1 z ciężkim przebiegiem klinicznym (liczne krwawienia, krwotoczne miesiączki, przebyte krwawienia zagrażające życiu). W typie 3 należy rozważyć profilaktykę w celu zapobiegnięcia krwawień dostawowych i związanej z tym artropatii. W przypadku konieczności stosowania antykoagulantów lub leków przeciwpłytkowych również należy rozważyć profilaktykę koncentratami vWF. Podanie 2-3 razy w tygodniu vWF w dawce 50 j./kg znacznie zmniejsza liczbę krwawień w typie 3 vWD. Wg zaleceń Grupy ds. Hemostazy z 2022 roku, „złotym standardem” jest lek Haemate P.

Pytanie 4.

Jak w chorobie von Willebranda zaplanować profilaktykę okołozabiegową?

Postępowanie zależy od rodzaju zabiegu. W przypadku małych zabiegów (np. ekstrakcja zęba) w typie 1 vWD o łagodnym przebiegu czasami wystarczy podanie kwasu traneksamowego w monoterapii lub z DDAVP, a w typie 3 jednokrotne podanie koncentratu vWF w dawce 25 j./ kg przed ekstrakcją. W dużych operacjach (kardiochirurgicznych, cięciu cesarskim, histerektomii, cholecystektomii) należy utrzymać aktywność vWF i czynnika VIII >100% w dniu operacji (oceny aktywności dokonujemy 30 min po podaniu koncentratu, czyli w szczycie aktywności) i >50% (minimalna aktywność) przez kolejne 7-10 dni lub do czasu ustania wskazań klinicznych/ zagojenia się rany. W małych zabiegach (takich jak biopsja piersi, laparoskopowa cholecystektomia czy założenie cewnika centralnego) maksymalne aktywności vWF i czynnika VIII powinny w dniu 1. wynosić >50-80%, w kolejnych dniach >30%, a czas leczenia trwać od 1 do 5 dni. W przypadku porodu naturalnego wartości aktywności vWF:RCo i czynnika VIII powinny być takie, jak w przypadku dużego zabiegu operacyjnego, ale czas substytucji wynosi 3-5 dni. Należy pamiętać, że podanie 1 j vWF:RCo/kg m.c. zwiększa aktywność vWF o 1,5 j.m./dl, a podanie 1 j. czynnika VIII/kg m.c. o 2 j./dl. Lekiem z wyboru podczas operacji jest Haemate P, który charakteryzuje się dużą zawartością wielkocząsteczkowych multimetrów (podobne do naturalnego osocza) oraz optymalnym stosunkiem zawartości czynnika von Willebranda do czynnika VIII (2,4:1).

Pytanie 5.

Jakie jest dawkowanie leku Haemate P w leczeniu „na żądanie”, profilaktyce długoterminowej i okołooperacyjnej?

a) Leczenie „na żądanie”: zazwyczaj 1 j.m./kg vWF:RCo podnosi poziom vWF:RCo w krwioobiegu o 0,02 j.m./ml (2%). Powinno się osiągnąć poziomy vWF:RCo rzędu >0,6 j.m./ml (60%) i FVIII:C

Co chcielibyście wiedzieć o chorobie von Willebranda, a boicie się zapytać?

rzędu >0,4 j.m./ml (40%). Do uzyskania hemostazy zaleca się 40-80 j.m. czynnika vWF (vWF:RCo)/kg i 20-40 j.m. FVIII:C/kg m.c. Może zaistnieć konieczność podania wstępnej dawki 80 j.m./kg vWF, szczególnie u pacjentów chorych na 3 typ choroby von Willebranda, gdzie utrzymanie odpowiednich poziomów może wymagać większych dawek niż w przypadku innych typów choroby von Willebranda.

b) Profilaktyka długoterminowa: Zazwyczaj do uzyskania hemostazy zaleca się 20-40 j.m. czynnika vWF (vWF:RCo)/kg m.c., dwa do trzech razy w tygodniu.

c) Profilaktyka okołozabiegowa: w celach profilaktyki nadmiernych krwawień podczas operacji lub po niej, podawanie preparatu należy rozpocząć 1-2 godz. przed zabiegiem. Następnie powtarzać podawanie określonej dawki co 12-24 godz. Dawka i długość leczenia zależą od klinicznego stanu pacjenta, typu i nasilenia krwawienia oraz aktywności vWF:RCo i FVIII:C.

Leczenie choroby von Willebranda

Profilaktyka okołomiesiączkowa u kobiet z chorobą von Willebranda

Maria Podolak-Dawidziak

Zakład Transfuzjologii, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa

Ciężkie krwawienia miesięczne u kobiet są nadal niedoszacowane i często nie są traktowane należycie. Sama ocena ciężkości krwawienia wciąż pozostaje subiektywna. W rodzinach, w których inne kobiety też mają obfite i przedłużone miesiączki, często uchodzi to za normę. Dane z Wielkiej Brytanii wskazują, że wśród osób z najczęstszą wrodzoną skazą krwotoczną (1-2% populacji), czyli chorobą von Willebranda (von Willebrand disease, vWD) jest 64% kobiet.

Wprawdzie krwotoczne miesiączki występują głównie z powodu zaburzeń czynności układu rodnego, lecz są też ważnym objawem wrodzonej skazy krwotocznej, także vWD.

Tymczasem jeszcze w 2006 roku ginekolodzy w Wielkiej Brytanii zalecali wykonanie przesiewowych badań hemostazy tylko u 13%, a wykonanie testów w kierunku vWD u 2% kobiet mających krwotoczne miesiączki.

Pytanie 1.

Co to jest cykl miesięczny (miesiączkowy, menstruacyjny)?

Cykl ten obejmuje czasokres przebiegu zmian hormonalnych, które prowadzą do przebudowy endometrium, przeobrażenia środowiska pochwy, zmiany stanu gruczołów piersiowych, temperatury ciała, wpływu wegetatywnego układu nerwowego, układu krążenia, nastroju psychicznego i innych funkcji organizmu. Długość cyklu miesiączkowego liczy się od pierwszego dnia krwawienia do ostatniego dnia przed następna miesiączką. Cykl menstruacyjny trwa średnio 28 dni (21-35 dni).

Pytanie 2.

Co to jest miesiączka – menstruacja – krwawienie miesięczne – okres (łac. menses)?

Jest to fizjologiczne zjawisko polegające na cyklicznym złuszczaniu się nabłonka macicy (endometrium) pod wpływem zmian stężenia hormonów płciowych (estrogenów i progesteronu), wynikających z układów wzajemnych interakcji między gonadami, przednim płatem przysadki mózgowej i podwzgórzem. Prawidłowo krew menstruacyjna nie krzepnie, m.in. z powodu miejscowego zwiększenia aktywności plazminy, która działa fibrynolitycznie.

Pierwsza miesiączka (menarche) występuje około 12.-13. roku życia, a ostatnia najczęściej między 45. a 55. rokiem życia.

Pytanie 3.

Jak często występuje i ile trwa prawidłowa miesiączka?

Jest to cykliczne złuszczanie się błony macicy. Krwawienie pojawia się średnio co 28-32 dni (u różnych kobiet różna jest długość dojrzewania pęcherzyka jajnikowego) i trwa od 3 do 5 dni (czasem do 8 dni).

Miesiączki mogą występować: częściej niż fizjologicznie ( polymenorrhoea), znacznie rzadziej – co 6-12 tygodni (oligomenorrhoea), a czasem brak jest miesiączki przez 6 miesięcy lub dłużej (amenorrhoea).

Pytanie 4.

Jaka jest objętość krwi podczas fizjologicznego krwawienia miesięcznego (eumenorrhoea)?

Prawidłowa miesiączka w normalnym cyklu ma objętość w granicach 30-80 ml. Więcej krwi traci się w 1-2 dniu miesiączki niż pod koniec. Zazwyczaj w ciągu doby zmienia się tampony lub podpaski 3-6 razy.

Pytanie 5.

Co to jest krwotoczna miesiączka (hypermenorrhoea)?

Jest jednym z najczęstszych zaburzeń miesiączkowania. Oznacza nadmierną utratę krwi, czyli ponad 80 ml krwi (5-6 łyżek) lub więcej na cykl miesięczny. Czasem wydalane są też skrzepy krwi, często o średnicy większej niż 2,5 cm. Wymiana podpaski lub tamponu bywa konieczna czasem częściej niż co godzinę. Pomocna do oceny ciężkości krwawienia miesięcznego i ustalenia wskazań do dalszej diagnostyki jest skala Philippa.

Badania kliniczne wskazują, że chorobę von Willebranda rozpoznaje się u 5-20% kobiet, u których stwierdza się krwotoczne miesiączki.

Comiesięczna utrata znacznej objętości krwi może prowadzić do zaburzenia gospodarki żelazowej i zmniejszenia stężenia ferrytyny w surowicy, a w niektórych przypadkach do jawnej niedokrwistości z niedoboru żelaza.

Pytanie 6.

Jakie są potencjalne przyczyny występowania krwotocznych miesiączek?

Są to:

• zmiany ginekologiczne u ~50%, m.in. mięśniaki macicy, polipy macicy, endometrioza, rak trzonu lub szyjki macicy, czynnościowe krwawienie z macicy (spowodowane tzw. cyklem bezowulacyjnym), wady anatomiczne, torbiel jajnika, rak jajnika, zespół policystycznych jajników, wkładki domaciczne,

• zaburzenia krzepnięcia krwi, m.in. zmniejszona aktywność czynnika von Willebranda ~15%, skaza krwotoczna płytkowa ilościowa lub jakościowa ~10%,

• niedoczynność tarczycy (zmniejszenie stężenia estradiolu i zwiększenie stężenia prolaktyny),

• nieustalone przyczyny w około 25% przypadków.

Pytanie 7.

Jakie jest podejście do leczenia krwotocznych miesiączek u kobiet z vWD?

Terapię zaczyna się od podania kwasu traneksamowego 10-15 mg/kg m.c. doustnie lub dożylnie, zależnie od potrzeby co 6-8 godz.

Można też zastosować desmopresynę (DDAVP, 1-deamino-8-D-argininowazopresyna) 0,3 µg/ kg m.c. dożylnie przez 30 min co 12-24 godz. Przed rozpoczęciem leczenia DDAVP należy u każdego pacjenta wykonać test odpowiedzi na desmopresynę (przy braku aktywnego krwawienia), mierząc vWF:RCo i FVIII:C wyjściowo oraz godzinę po podaniu DDAVP w dawce 0,3 µg/kg m.c. dożylnie lub podskórnie.

Skuteczność DDAVP jest dobra u większości chorych z typem 1 vWD (z wyjątkiem 1C), u nielicznych chorych z typem 2A i 2M, słaba skuteczność w typie 2B (ryzyko wywołania lub pogłębienia małopłytkowości) i nie jest skuteczna w typie 3 vWD.

Uważa się, że korzystniejsze jest zastosowanie kwasu traneksamowego lub leków hormonalnych niż DDAVP.

U niektórych pacjentek konieczne jest przetoczenie koncentratu czynnika VIII (FVIII) zawierającego czynnik von Willebranda vWF (FVIII/vWF). Ważne, aby współczynnik vWF:RCo/FVIII był >1; „złoty standard” stanowi Haemate P, w którym współczynnik ten wynosi 2,4. Celem leczenia DDAVP lub substytucyjnego jest uzyskanie aktywności czynnika VIII i vWF powyżej 30-50 j.m./dl.

Pytanie 8.

Czy plany prokreacyjne pacjentki z vWD wpływają na wybór profilaktyki okołomiesiączkowej?

Tak. U kobiety, która planuje zajście w ciążę, stosuje się kwas traneksamowy lub rzadziej DDAVP. Natomiast u kobiet, które nie planują ciąży, można zalecić różne sposoby leczenia, m.in. kwas traneksamowy, ale też doustną złożoną antykoncepcję hormonalną (estrogenowo-progestagenową), wprowadzenie wkładki wewnątrzmacicznej uwalniającej lewonorgestrel, a w razie ciężkich krwawień dokonanie ablacji endometrium bądź histerektomii.

Pytanie 9.

Czy u kobiety mającej krwotoczne miesiączki w przebiegu vWD stosuje się profilaktyczne przetaczanie koncentratu FVIII/vWF?

W szczególnie trudnych przypadkach, gdy krwotoczne miesiączki nie zmniejszają się pod wpływem terapii kwasem traneksamowym i lekami hormonalnymi oraz przyczyniają się do anemizacji,

wiedzieć o chorobie von Willebranda, a boicie się zapytać?

można podawać koncentrat FVIII/vWF przez 1-6 dni cyklu miesiączkowym lub co najmniej jeden raz w cyklu.

Podsumowując, u pacjentek mających krwotoczne miesiączki należy przeprowadzić wnikliwy wywiad rodzinny i chorobowy, następnie po wykluczeniu przyczyn ginekologicznych wskazane jest wykonanie przesiewowych badań hemostazy, a potem, zależnie od ich wyniku, wykonanie szczegółowych testów diagnostycznych – i w razie rozpoznania choroby von Willebranda należy skutecznie zabezpieczyć chorą przed nadmiernym krwawieniem.

Leczenie choroby von Willebranda

Postępowanie w okresie okołoporodowym i w połogu u kobiet z chorobą von Willebranda

Ewa Stefańska-Windyga

Poradnia Zaburzeń Hemostazy, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa

Ciąża i poród u kobiety z chorobą von Willebranda powinnya być prowadzonea we współpracy ginekologa-położnika i specjalisty z ośrodka leczenia hemofilii. Przed planowaną ciążą lub w czasie jej trwania pacjentka powinna mieć możliwość uzyskania porady genetycznej oraz konsultacji z hematologiem/hematologiem dziecięcym dotyczącej postępowania z noworodkiem i zasad diagnostyki skazy krwotocznej u dziecka.

Pytanie 1.

W jaki sposób zmienia się układ hemostazy w czasie ciąży?

Od wczesnego etapu ciąży w układzie krzenięcia każdej kobiety zachodzą fizjologiczne zmiany, których celem jest zmniejszenie ryzyka krwawienia w czasie porodu. Zwiększeniu ulega aktywność większości czynników krzepnięcia (fibrynogenu, czynnika VII, VIII, X, czynnika von Willebranda) oraz inhibitora aktywatora plazminogenu ( plasminogen activator inhibitor, PAI), zaś zmniejsza się zawartość inhibitorów krzepnięcia, takich jak białko S. Zależne od ciąży zwiększenie aktywności czynnika VIII (Factor VIII, FVIII) i czynnika von Willebranda (von Willebrand Factor, vWF) osiągające szczyt w okresie porodu obserwuje się również u kobiet z chorobą von Willebranda. Wzrost aktywności tych czynników nie jest u nich jednak tak duży, jak u zdrowych kobiet i dodatkowo, ze względu na dużą heterogenność skazy krwotocznej zależy od typu/podtypu choroby. U kobiet z typem 1 choroby von Willebranda (von Willebrand disease, vWD), u których wyjściowa aktywność FVIII/vWF jest większa niż 30 j.m/dl, aktywność obu czynników krzepnięcia pod koniec ciąży zwykle ulega normalizacji. W typie 2 pomimo znaczącego zwiększenia czynnika VIII aktywność VWF w wielu przypadkach pozostaje niska, co ma związek z niedoborem wielkocząsteczkowych multimetrów. U kobiet z podtypem 2B choroby ciąża może pogłębić istniejącą małopłytkowość. Typ 3 choroby von Willebranda charakteryzuje się brakiem wzrostu aktywności czynnika von Wilebranda (kofaktora rystocetyny, vWF:RCo) i czynnika VIII (FVIII:C) w czasie ciąży.

Pytanie 2.

Czy ryzyko krwawień w czasie ciąży u kobiet z chorobą von Willebranda jest istotnie większe?

Retrospektywna ocena przebiegu ciąż u 27 kobiet z chorobą von Willebranda wskazywała na zwiększone ryzyko poronień i krwawienia w czasie ciąży. Jednak kolejne duże badania w grupie kobiet z typem 1 i typem 3 vWD nie potwierdziły tej obserwacji. Uważa się, że częstość krwawień w czasie ciąży u kobiet z chorobą von Willebranda i u kobiet zdrowych jest zbliżona. Nie zaleca się zatem

rutynowego stosowania długoterminowej profilaktyki krwawień u kobiet obarczonych tą skazą krwotoczną w czasie ciąży.

Pytanie 3.

Jakie badania powinna mieć wykonywane w czasie ciąży kobieta z chorobą von Willebranda?

Pacjentka z chorobą von Willebranda powinna mieć wykonywane w ciąży rutynowe badania zgodnie z obowiązującymi wytycznymi ginekologa-położnika. Dodatkowo wskazane jest oznaczenie aktywności czynnika VIII oraz antygenu/aktywności czynnika von Willebranda na początku ciąży oraz około 30 tygodnia ciąży, co pozwoli na przygotowanie zaleceń do porodu. Ze względu na dużą częstość występowania u tych kobiet niedokrwistości przed ciążą wskazana jest również regularna ocena morfologii i gospodarki żelaza. U kobiet z typem 2B choroby von Willebranda należy zwrócić szczególną uwagę na liczbę płytek krwi (ryzyko małopłytkowości).

Pytanie 4.

Czy choroba von Willebranda wiąże się ze zwiększonym ryzykiem utraty ciąży i powikłań położniczych?

Nie udowodniono, aby kobiety z chorobą von Willebranda miały zwiększoną częstość poronień w porównaniu do kobiet ogólnej populacji. Zgromadzone dane nie potwierdzają również zwiększonego ryzyka wystąpienia powikłań położniczych, takich jak: poród przedwczesny, przedwczesne odklejenie łożyska czy też zahamowanie wewnątrzmacicznego wzrostu płodu w tej grupie pacjentek.

Należy jednak zwrócić uwagę na fakt, że poronienia w I trymestrze dotyczą około 15% wszystkich ciąż. W tym okresie ciąży nie obserwuje się jeszcze istotnego wzrostu aktywności czynnika von Willebranda i czynnika VIII w osoczu. Dlatego u kobiet z chorobą von Willebranda istnieje możliwość wystąpienia większego krwawienia po poronieniu i w takiej sytuacji należy monitorować aktywność czynników krzepnięcia, a w razie potrzeby zastosować leki hemostatyczne (desmopresyna, koncentrat czynników krzepnięcia vWF/FVIII).

Pytanie 5.

Czy można stosować desmopresynę w czasie ciąży i porodu?

Desmopresyna (DDAVP, 1-deamino-8-D-argininowazopresyna) jest syntetyczną pochodną wazopresyny. W odróżnieniu od naturalnego hormonu charakteryzuje się minimalnym efektem oksytocynowym i niewielkim działaniem wazokonstrykcyjnym dzięki wpływowi przede wszystkim na receptory V2. Silniejsze działanie na ten rodzaj receptora powoduje jednak, że retencja płynów i hiponatremia po zastosowaniu DDAVP mogą być bardziej nasilone i długotrwałe niż w przypadku wazopresyny.

Dane dotyczące stosowania DDAVP u kobiet w ciąży są ograniczone. Podając DDAVP kobietom chorym na moczówkę prostą nie zaobserwowano działań niepożądanych u matki ani u płodu. W modelu doświadczalnym nie stwierdzono przenikania DDAVP przez łożysko. Opisane przypadki

stosowania DDAVP jako osłony inwazyjnych badań prenatalnych u kobiet z chorobą von Willebranda potwierdziły skuteczność tego leku w profilaktyce krwawień i nie wykazały istotnych działań niepożądanych. Najczęściej były to łagodne i przemijające bóle głowy i zaczerwienienie twarzy, jednak dalsze badania dotyczące bezpieczeństwa tej terapii w ciąży są wskazane.

Stosując DDAVP w okresie okołoporodowym należy zachować szczególną ostrożność, gdyż rutynowe podawanie płynów w połączeniu z działaniem oksytocyny i DDAVP może doprowadzić do retencji płynów i groźnej dla życia hiponatremii. Niektórzy eksperci odradzają stosowanie desmopresyny przed założeniem zacisku na pępowinę, aby uniknąć wpływu leku na noworodka.

Pytanie 6.

Czy choroba von Willebranda zwiększa ryzyko krwotoku poporodowego?

U kobiet z chorobą von Willebranda ryzyko wystąpienia krwotoku poporodowego ( post-partum hemorrhage , PPH) jest większe niż w ogólnej populacji. Dostępne dane wskazują, że również częstość występowania krwiaków okolicy krocza jako powikłania porodu naturalnego jest w tej grupie większa.

Dane z przeprowadzonych badań (często retrospektywnych) są dość ograniczone i charakteryzują się dużą zmiennością, ale pozwalają oszacować ryzyko wczesnego krwotoku poporodowego na 28-34%, zaś późnego na 20-28% u kobiet z chorobą von Willebranda nieotrzymujących profilaktyki. Zwiększona częstość występowania późnego krwotoku poporodowego wynika z fizjologicznego zmniejszenia aktywności czynnika von Willebranda i czynnika VIII do wartości sprzed ciąży, które następuje w ciągu 7-21 dni po porodzie. Ocenia się, że ryzyko późnych krwotoków poporodowych jest u kobiet z chorobą von Willebranda nawet 15-20 razy większe, a konieczność przetaczania koncentratu krwinek czerwonych 5 razy większa niż u kobiet zdrowych. Do późnych krwotoków dochodzić może czasem pomimo leczenia profilaktycznego, zwykle około 10-20 dni po porodzie. Warto podkreślić, że choroba von Willebranda często nie jest jedyną przyczyną PPH. Skaza krwotoczna może współistnieć z ginekologicznymi, zdecydowanie częstszymi przyczynami krwotoku poporodowego. Dlatego zapobieganie PPH obejmuje zarówno działania położnicze zmniejszające ryzyko krwawienia, jak i wyrównywanie defektu hemostazy.

Pytanie 7.

Jaki rodzaj porodu jest rekomendowany u kobiet z chorobą von Willebranda?

O rodzaju porodu u kobiety z chorobą von Willebranda decydują wskazania położnicze. Należy również wziąć pod uwagę typ i przebieg kliniczny vWD. Rozpoznana skaza krwotoczna nie jest wskazaniem do przeprowadzenia planowego cięcia cesarskiego. Preferowanym sposobem porodu jest droga naturalna, ale ze względu na ryzyko urodzenia dziecka obarczonego skazą krwotoczną poród powinien być jak najmniej traumatyczny. Ryzyko krwawień zagrażających życiu u noworodka nie jest duże, należy jednak unikać stosowania próżniociągu, kleszczy czy umieszczania na główce dziecka elektrody monitorującej czynność serca.

Co chcielibyście wiedzieć o chorobie von Willebranda, a boicie się zapytać?

Pytanie 8.

Jak przygotować pacjentkę z chorobą von Willebranda do porodu?

Kobieta z chorobą von Willebranda powinna być objęta opieką ośrodka leczenia skaz krwotocznych oraz oddziału ginekologii i położnictwa/patologii ciąży. Pacjentce należy w III trymestrze ciąży oznaczyć aktywność czynnika von Willebranda (vWF:RCo) oraz czynnika VIII (FVIII:C), aby ustalić zasady postępowania w okresie okołoporodowym. Kobiety z typem 1 i łagodnym przebiegiem choroby oraz aktywnością czynnika VIII i czynnika von Willebranda większą niż 50 j.m./ dl po uzyskaniu konsultacji hematologicznej mogą rodzić w wybranym przez siebie oddziale ginekologiczno-położniczym I stopnia referencyjności. Kobiety z vWF:RCo lub FVIII:C poniżej 50 j.m./dl lub poważnymi krwawieniami w wywiadzie powinny być kierowane do ośrodka, w którym zostanie im zapewniona opieka doświadczonego personelu oddziału położniczego. Przed porodem konieczne jest zabezpieczenie dostępu do leków stosowanych w chorobie von Willebranda oraz do specjalistycznego laboratorium.

W dniu porodu aktywność czynnika von Willebranda i czynnika VIII powinna wynosić co najmniej 100 j.m./ml, a następnie powyżej 50 j.m./dl przez co najmniej 3 dni po porodzie siłami natury i co najmniej 5 dni po cięciu cesarskim. Od dnia porodu wskazane jest stosowanie kwasu traneksamowego w dawce 25 mg/kg m.c. przez 10-14 dni doustnie.

Pytanie 9.

Czy można wykonać znieczulenie zewnątrzoponowe u kobiety z chorobą von Willebranda?

Znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe może być bezpiecznie wykonane u kobiet z chorobą von Willebranda oraz aktywnością czynnika VIII i czynnika von Willebranda pozostającą w granicach 50-150 j.m./dl. Aktywność FVIII/vWF większa niż 50 j.m./dl powinna być utrzymana przez cały czas obecności cewnika oraz przez 6 godz. po jego usunięciu. Według niektórych ekspertów znieczulenie regionalne z grupy blokad centralnych powinno być odradzane u kobiet z typem 2 i 3 vWD, nawet mimo wyrównania defektu hemostazy.

Pytanie 10.

Czy można stosować leki przeciwzakrzepowe w połogu?

Każda chora na vWD powinna mieć przeprowadzoną ocenę ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowych oraz krwotocznych w okresie połogu. Nie zaleca się rutynowego stosowania heparyny drobnocząsteczkowej po porodzie, preferowanym sposobem profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej są metody niefarmakologiczne (w tym kompresja). Jeżeli istnieją wskazania do podawania heparyny drobnocząsteczkowej, należy monitorować aktywność czynnika von Willebranda i czynnika VIII w osoczu, a w przypadku kobiet z typem 3 lub 2 choroby wdrożyć profilaktycznie leczenie substytucyjne.

Leczenie choroby von Willebranda

Leczenie

„na żądanie” oraz profilaktyka u dzieci

Paweł Łaguna

Katedra i Klinika Onkologii, Hematologii Dziecięcej, Transplantologii Klinicznej i Pediatrii, Warszawski

Uniwersytet Medyczny, Warszawa

Pytanie 1.

Czy i jak wykonujemy szczepienia u dziecka z chorobą von Willebranda?

Osoby chore na wrodzone skazy osoczowe, a także na chorobę von Willebranda, powinny otrzymać wszystkie szczepienia obowiązkowe i zalecane dla ich grupy wiekowej (w tym przeciwko COVID-19), chyba że istnieją inne przeciwwskazania medyczne poza wrodzonymi skazami krwotocznymi.

W typie 1 i 2 choroby von Willebranda należy podawać szczepionkę drogą zalecaną przez producenta.

W typie 3, w celu redukcji ryzyka krwawienia, szczepienie może być wykonane drogą podskórną lub domięśniową, w dniu, w którym podany był brakujący czynnik krzepnięcia. Jeśli drogą podania musi być wstrzyknięcie domięśniowe, należy przed nim podać dawkę koncentratu czynnika krzepnięcia oraz użyć najmniejszej dostępnej igły (rozmiar 25-27). Dodatkowo 5 min przed wstrzyknięciem szczepionki, na miejsce planowanego wstrzyknięcia należy nałożyć okład z lodu i po iniekcji uciskać to miejsce przez co najmniej 10 min, aby zmniejszyć krwawienie i obrzęk. Nie ma dowodów na to, że szczepienia zwiększają ryzyko wytworzenia się inhibitorów.

Pytanie 2.

Jak postępujemy w leczeniu stomatologicznym u dziecka chorego na chorobę von Willebranda?

W ramach opieki stomatologicznej zaleca się pierwszą wizytę u stomatologa w 6.-12. miesiącu życia. Ważny jest nadzór nad dziećmi przy myciu zębów do 6. r.ż. Nie zaleca się płukania zębów po szczotkowaniu. W razie konieczności ekstrakcji musi być ona zawsze poprzedzona podaniem desmopresyny lub koncentratu czynnika VIII/vWF w dawce 25-30 j./kg m.c. 30 min przed zabiegiem. Po ekstrakcji należy kontynuować podaż leków antyfibrynolitycznych drogą doustną przez 7-10 dni (pierwszą dawkę podaje się 2 godz. przed zabiegiem). Wskazane są także zaopatrzenie zębodołu spongostanem oraz dieta płynno-papkowata do zagojenia zębodołu. W przypadku stomatologicznego leczenia zachowawczego, które nie dotyczy miazgi zęba, nie podaje się rutynowo koncentratów czynnika krzepnięcia.

wiedzieć o chorobie von Willebranda, a boicie się zapytać?

Pytanie 3.

Czy stosujemy profilaktykę pierwotną u dzieci z chorobą von Willebranda?

Pojęcie profilaktyki pierwotnej zostało wprowadzone do leczenia pacjentów z ciężką postacią hemofilii w celu zapobiegania ciężkim krwawieniom. Według definicji profilaktyką pierwotną jest podawanie brakującego czynnika VIII 3 razy tygodniu w dawce 25-40 j./kg m.c., a czynnika IX w dawce 30-60 j./kg m.c. 2 razy w tygodniu, rozpoczętej przed wystąpieniem pierwszego krwawienia lub po nim, do stawu, przed ukończeniem przez dziecko 3. r.ż., i przy prawidłowych morfologicznie stawach. Wskazaniem do wdrożenia profilaktyki w vWD są częste objawy krwotoczne lub w wywiadzie przebycie ciężkiego krwawienia np. do OUN. Dlatego u pacjentów z typem 3 choroby vWD myślimy głównie o profilaktyce wtórnej, stosując lek o najlepszym stosunku czynnika von Willebranda do czynnika VIII (2,4:1 – Haemate P).

Pytanie 4.

Czy w celu prowadzenia profilaktyki wtórnej możemy zakładać dojścia centralne?

Intensyfikacja leczenia chorych na wrodzone skazy osoczowe ma także negatywne skutki, czego wyrazem są problemy z dostępem do naczyń obwodowych (duża częstość wkłuć). W związku z tym istotną opcją terapeutyczną jest zakładanie dożylnych cewników centralnych (typu port-a-cath) u dzieci z ciężkimi osoczowymi skazami krwotocznymi. Zabieg implantacji cewnika centralnego powinien wykonać doświadczony zespół medyczny. Utrzymywanie cewnika centralnego sprzyja wystąpieniu wielu powikłań, takich jak zakażenie, niedrożność czy zakrzepica. Podawanie brakującego czynnika krzepnięcia przez cewnik centralny w większości przypadków odbywa się w warunkach domowych. Bardzo istotne jest zatem szkolenie rodziców i opiekunów w zakresie prawidłowej obsługi cewnika centralnego w warunkach aseptyki i antyseptyki, z oceną drożności. Dopuszczenie do samodzielnego podawania czynnika powinno się odbyć po prawidłowym samodzielnym podaniu leku przez rodziców lub opiekunów w warunkach szpitalnych.

Wskazaniem do założenia dojścia centralnego u pacjentów z chorobą vWD jest prowadzenie wtórnej profilaktyki w typie 2 lub 3 choroby i fenotypie krwawień. Najczęściej zakładamy go u dzieci z ciężkim przebiegiem choroby, jak również dużymi problemami z dostępem do naczyń obwodowych.

Pytanie 5.

Kiedy włączamy profilaktykę okołomiesiączkową u dziewcząt z vWD?

Nasilone krwawienia miesięczne są najczęstszym objawem vWD u dziewcząt. Powikłaniem może być głęboka niedokrwistość i związana z tym obniżona jakość życia oraz częste nieobecności w szkole. Niekiedy konieczne są transfuzje uzupełniające (KKCz) i przyjmowanie preparatów żelaza. Leki antyfibrynolityczne czy kuracja hormonalna jest wielokrotnie nieskuteczna.

Międzynarodowe towarzystwa naukowe zajmujące się skazami krwotocznymi (ASH, WFH) i Grupa do spraw Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów zalecają stosowanie okresowej profilaktyki okołomiesiączkowej. Leczenie to polega na podawaniu desmopresyny dożylnie w dawce 0,3 µg/kg m.c. w 50-100 ml 0,9% NaCl w 30-minutowym wlewie. Do 2020 roku

dostępna była postać donosowa DDAVP, którą dawkowano na podstawie wagi pacjenta. I tak dzieci z masą ciała poniżej 50 kg otrzymywały 150 µg leku, a powyżej 50 kg 2 x 150 µg w podaży donosowej. W razie nieskuteczności desmopresyny zalecany jest koncentrat czynnika VIII/vW w dawce 30-40 j./kg m.c. przez 2-3 dni. Preparat ten może być podawany samodzielnie w domu pacjenta po odpowiednim przeszkoleniu rodziców. Przy leczeniu koncentratem czynnika VIII zawierającym vWF należy zawsze pamiętać o wyborze odpowiedniego czynnika. Czym większe stężenie vWF w stosunku do czynnika VIII tym większa skuteczność i mniejsza skłonność do powikłań zakrzepowych.

Złotym standardem również w tym przypadku jest lek Haemate P, w którym stosunek zawartości czynnika von Willebranda do czynnika VIII jest 2,4:1.

Pytanie 6.

Jak wygląda profilaktyka okołozabiegowa u dziecka chorego na vWD?

Profilaktyka okołozabiegowa w chorobie von Willebranda uzależniona jest od typu choroby i ciężkości zabiegu. W typie 1 choroby lekiem z wyboru jest desmopresyna (DDAVP), która stymuluje endogenne uwalnianie vWF ze śródbłonka naczyń. Po jej podaniu dożylnym następuje 2-5-krotny wzrost stężenia vWF osoczu. Czas półtrwania czynnika wystymulowanego po DDAVP jest taki sam, jak czynnika w preparacie krzepnięcia i wynosi 12 godz.

Planując zabieg z zastosowaniem DDAVP zawsze należy wykonać test efektywności desmopresyny. Efekt działania DDAVP oceniamy na podstawie oznaczenia aktywności i antygenu vWF oraz FVIII w 1. i 4. godzinie po podaniu leku. Pobranie w 4. godzinie jest ważne ze względu na wykluczenie podtypu 1C vWD, w którym dochodzi do przyspieszonego klirensu vW. Uzyskanie zmniejszenia aktywności vWF po 4 godzinach o więcej niż 30% w stosunku do wartości maksymalnej może być nieskuteczne w celu zabezpieczenia hemostazy.

U chorych z typem 2 vWD po podaniu DDAVP następuje zwiększenie stężenia vWF, jednak pozostaje on nieprawidłowy czynnościowo. Profilaktyka jest więc skuteczna w podtypie 2A i 2M. W typie 3 choroby, w którym występuje brak vWF, podanie DDAVP jest nieskuteczne. Działanie DDAVP po 3-4 dniach słabnie z powodu wyczerpywania rezerw tkankowych czynników krzepnięcia (zjawisko tachyfilaksji). Dlatego przy ciężkich zabiegach chirurgicznych, wymagających dłuższej hemostazy, zalecane jest profilaktyczne podawanie koncentratu czynnika VIII zawierającego czynnik von Willebranda („złoty standard” wg Zaleceń Grupy ds. Hemostazy – Haemate P).

Głównym przeciwwskazaniem do stosowania DDAVP u dzieci jest wiek poniżej 2. r.ż., uderzenia gorąca i bóle głowy po jej podaniu, nadciśnienie śródczaszkowe, zaburzenia wodno-elektrolitowe, ciężka niewydolność nerek oraz nadwrażliwość na lek. Bardzo ważne w trakcie podawania desmopresyny jest pilnowanie bilansu płynowego, gdyż DDAVP jako hormon antydiuretyczny może skutkować zatrzymaniem moczu i ciężką hiponatremią.

Przy nieskuteczności DDAVP głównie w typie 2 i 3 choroby, ale także w typie 1, przy konieczności zapewnienia długotrwałej hemostazy, stosujemy czynnik VIII zawierający wielkocząsteczkowe

multimery vWF, w których zawartość vWF jest większa niż FVIII. Wzrost stężenia vWF w osoczu chorego o 1,5-2% normy uzyskuje się po podaniu 1 j./kg m.c. Koncentrat vWF profilaktycznie przed zabiegiem operacyjnym podawany jest w dawce jednorazowej 25-40 j./kg m.c. lub w razie potrzeby powtarzanej co 24-48 godz.

Czas leczenia zależy od rodzaju zabiegu oraz czasu gojenia się rany. Leczenie przy dużych zabiegach operacyjnych kontynuujemy przez 7-10 dni, a w przypadku zabiegów małych i diagnostycznych przez 1-5 dni. Zabiegi duże wymagają podwyższenia stężenia vWF do ok. 100% normy w pierwszej dobie zabiegu i utrzymania go powyżej 50% normy przez kolejne dni. Przy małych zabiegach w pierwszej dobie stężenie vWF wynosić powinno 50-80% normy i >30% w dniach kolejnych.

Ważnym aspektem postępowania przy zabiegach operacyjnych jest leczenie wspomagające. Stosujemy leki antyfibrynolityczne dożylnie lub doustnie w monoterapii lub z desmopresyną czy koncentratem czynnika VIII zawierającym vWF. Lekiem najczęściej stosowanym jest kwas traneksamowy w dawce 0,02 g/kg m.c. co 8 godzin przez 5-7 dni.

Należy pamiętać, że przed nadmiernym wzrostem aktywności FVIII w osoczu zabezpiecza stosowanie koncentratu o zwiększonej zawartości vWF w stosunku do FVIII (2:>1, np. Haemate P).

Pytanie 7.

Jakie jest dawkowanie leku Haemate P u dzieci w leczeniu „na żądanie”, w profilaktyce długoterminowej i okołooperacyjnej oraz profilaktyce okołomiesiączkowej (krwotoczne miesiączki)?

Dawkowanie u dzieci jest uzależnione od masy ciała. Należy postępować według tych samych zasad, które stosowane są w przypadku dawkowania u osób dorosłych. Częstotliwość podawania powinna zależeć od klinicznej skuteczności leku u danego pacjenta. Zazwyczaj 1 j.m./kg vWF:RCo zwiększa poziom vWF:RCo w krwiobiegu o 0,02 j.m./ml (2%). Celem jest osiągnięcie poziomu vWF:RCo rzędu >0,6 j.m./ml (60%) i FVIII:C rzędu >0,4 j.m./ml (40%). W przypadku profilaktyki długoterminowej zaleca się 20-40 j.m. czynnika von Willebranda (vWF:RCo)/kg m.c., 2-3 razy w tygodniu. W profilaktyce okołozabiegowej podawanie leku należy rozpocząć 1-2 godz. przed zabiegiem, a następnie powtarzać podawanie określonej dawki co 12-24 godz. Dawka i długość leczenia zależą od klinicznego stanu pacjenta, typu i wielkości krwawienia oraz poziomów vWF:RCo i FVIII:C.

Profilaktyka okołomiesiączkowa to nowy temat. Zaleca się podawanie koncentratu FVIII/vWF przez 2-3 dni, w dawce 30-40 j.m. czynnika von Willebranda (vWF:RCo)/kg m.c., rozpoczynając w dniu pojawienia się miesiączki.

Stany kliniczne współistniejące z chorobą von Willebranda i ich leczenie

Ryzyko zakrzepowo-zatorowe i leczenie u pacjentów z chorobą von Willebranda w podeszłym wieku

Jerzy Windyga

Poradnia Zaburzeń Hemostazy, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa

Pytanie 1.

Czy choroba von Willebranda chroni przed powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi?

Przez dekady stawiano tezę, że wrodzone skazy krwotoczne chronią przed wystąpieniem powikłań zakrzepowo-zatorowych. Trzeba jednak zwrócić uwagę na fakt, że kilkadziesiąt lat temu większość chorych na ciężkie postacie wrodzonych skaz krwotocznych umierała przedwcześnie z powodu krwawień. Wraz z postępem terapii skaz krwotocznych wydłużyła się średnia długość życia chorych na hemofilię, chorobę von Willebranda (von Willebrand disease, vWD) i pokrewne skazy krwotoczne. Coraz więcej pacjentów m.in. z vWD zaczęło dożywać starości. I wówczas okazało się, że pacjenci ci rozwijają choroby typowe dla procesu starzenia, m.in. cukrzycę, otyłość, choroby nowotworowe, zaburzenia czynności nerek, osteoporozę oraz choroby układu sercowo-naczyniowego, w tym udar niedokrwienny mózgu, chorobę niedokrwienną serca oraz żylną chorobę zakrzepowo-zatorową (venous thromboembolism, VTE). Ponieważ wyniki badań w ogólnej populacji wskazują, że podwyższona zawartość czynnika VIII (factor VIII, FVIII) i czynnika von Willebranda (von Willebrand factor, vWF) zwiększa ryzyko wystąpienia zarówno tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej (arterial thromboembolism, ATE), jak i VTE, nie można wykluczyć, że niedobór vWF i FVIII u pacjentów z vWD w pewnym stopniu zmniejsza ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, ale z pewnością nie chroni całkowicie przed ich wystąpieniem.

Pytanie 2.

Czy choroba von Willebranda będąca skazą krwotoczną, stanowi przeciwwskazanie do stosowania leków przeciwzakrzepowych?

Pacjenci z vWD mogą otrzymywać leki przeciwzakrzepowe, zarówno antyagregacyjne, jak i antykoagulanty (przeciwkrzepliwe), ale stosując terapię przeciwzakrzepową u chorych na vWD, należy zachować szczególne środki ostrożności. Chodzi o to, by w trakcie terapii przeciwzakrzepowej zminimalizować ryzyko wystąpienia krwawień, które wyjściowo jest zwiększone u każdego chorego na wrodzoną skazę krwotoczną. Generalnie zaleca się, by w przypadku wystąpienia epizodu ATE lub VTE u chorego na vWD postępować tak samo, jak u pacjenta bez skazy krwotocznej, z tą różnicą, że pacjentowi z vWD należy dodatkowo uzupełnić niedobór vWF i/lub FVIII do takiego poziomu, który zminimalizuje zagrożenie powikłaniami krwotocznymi. Np. w trakcie stosowania terapeutycznych dawek leku przeciwkrzepliwego powinno się całkowicie wyrównać defekt hemostazy, podczas gdy przy stosowaniu np. kwasu acetylosalicylowego wystarczy częściowa korekcja tego defektu. Niestety, nie można wskazać ściśle zdefiniowanych, uniwersalnych progów aktywności FVIII i vVWDWF, które należałoby osiągnąć w celu

zapewnienia optymalnej hemostazy u pacjenta z vWD wymagającego leczenia lub profilaktyki przeciwzakrzepowej. Terapia musi być dostosowana do indywidulanych potrzeb pacjenta.

Pytanie 3.

Czy to prawda, że w osoczu osób z chorobą von Willebranda wraz z procesem starzenia wzrasta zawartość czynnika von Willebranda?

Choć dane piśmiennictwa nie są całkowicie zgodne, to jednak w większości wskazują, że zarówno w ogólnej populacji, jak i wśród osób z łagodną chorobą von Willebranda, zawartość vWF w osoczu wzrasta wraz z wiekiem. W jednym z badań wykazano, że u dawców krwi i pacjentów z typem 1 vWD, zawartość vWF zwiększa się co roku o 1-1,2%. W innym badaniu wzrost zawartości vWF i FVIII oszacowano na odpowiednio, 3,5% i 7,1% na dekadę, przy czym badanie to objęło wyłącznie starsze osoby chore na typ 1 vWD. Co ciekawe, nie wiadomo czy wzrost zawartości vWF i FVIII u starzejących się pacjentów z typem 1 vWD wpływa łagodząco na fenotyp skazy krwotocznej. W przeciwieństwie do chorych na typ 1 vWD, u pacjentów z typem 2 i 3 vWD nie stwierdza się wzrostu zawartości vWF zależnej od procesu starzenia.

Pytanie 4.

Czy u osób z chorobą von Willebranda poddawanych dużym operacjom chirurgicznym, zwiększającym ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, nie powinno się stosować farmakologicznej profilaktyki przeciwzakrzepowej ze względu na duże ryzyko wystąpienia powikłań krwotocznych?

W 2002 r. M. Makris i wsp. oraz P.M. Mannucci donieśli o przypadkach VTE u pacjentów z vWD poddawanych operacjom chirurgicznym w osłonie hemostatycznej koncentratów zawierających vWF i FVIII. Wspólną cechą obu raportów była wysoka aktywność FVIII stwierdzana w osoczu chorych na vWD w chwili rozpoznania VTE. Dwanaście lat później, J.C. Gill i P.M. Mannucci zwrócili uwagę na fakt, że u większości pacjentów z vWD poddawanych operacjom chirurgicznym, w następstwie regularnych infuzji koncentratów zawierających vWF i FVIII dochodzi do istotnego wzrostu osoczowej aktywności vWF, a zwłaszcza FVIII. Tym niemniej, u większości takich pacjentów nie rozwija się VTE. Współcześnie uważa się, że u pacjentów z vWD i obecnymi dodatkowymi czynnikami ryzyka wystąpienia VTE (np. otyłość, operacja z powodu choroby nowotworowej, istotne unieruchomienie po operacji) należy w okresie okołooperacyjnym monitorować w osoczu zarówno aktywność FVIII, jak i vWF i dążyć do utrzymywania maksymalnej wartości obu czynników poniżej 200 j.m./dl (200% normy). Jeśli chory na vWD niedawno doznał epizodu VTE lub ATE, a obecnie musi być poddany operacji chirurgicznej, to zaleca się, by stosując leczenie substytucyjne przy użyciu koncentratów zawierających vWF i FVIII utrzymywać maksymalną osoczową aktywność obu czynników poniżej 150 j.m./dl, a najlepiej nie większej niż 100 j.m./dl. U chorych na vWD poddawanych operacjom chirurgicznym i obciążonych dodatkowymi czynnikami ryzyka wystąpienia VTE lub u tych, którzy w ostatnim czasie doznali epizodu zakrzepowo-zatorowego, należy rozważyć zastosowanie farmakologicznej profilaktyki przeciwzakrzepowej w okresie podawania koncentratów zawierających vWF i FVIII w dawkach utrzymujących aktywność obu czynników krzepnięcia w osoczu powyżej dolnej granicy wartości prawidłowej.

Stany kliniczne współistniejące z chorobą von Willebranda i ich leczenie

Choroby onkologiczne u pacjentów z chorobą von Willebranda

Jerzy Windyga

Poradnia Zaburzeń Hemostazy, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa

Pytanie 1.

Czy u pacjentów z chorobą von Willebranda i nowotworem złośliwym, otrzymujących farmakoterapię przeciwnowotworową, nie powinno się nigdy włączać farmakologicznej tromboprofilaktyki z powodu zbyt dużego ryzyka wystąpienia krwawień?

Nie ma zbyt wielu danych naukowych, które pozwoliłyby precyzyjnie odpowiedzieć na to pytanie. Oczywiście choroba von Willebranda zwiększa ryzyko wystąpienia powikłań krwotocznych, ale jednocześnie wiadomo, że vWD nie chroni całkowicie przed wystąpieniem powikłań zakrzepowo-zatorowych (patrz wyżej). Chorobę nowotworową zalicza się do silnych czynników ryzyka wystąpienia VTE, przy czym stopień zagrożenia zakrzepowo-zatorowego zależy od typu nowotworu złośliwego, sposobu leczenia przeciwnowotworowego, czasu trwania choroby nowotworowej i stopnia jej zaawansowania, a także od współwystępowania dodatkowych, zależnych od pacjenta czynników ryzyka VTE, takich jak pozytywne osobiste i/lub rodzinne wywiady VTE, otyłość, unieruchomienie etc. Trzeba też pamiętać, że choroba nowotworowa i proces jej terapii dość często prowadzi nie tylko do wzrostu ryzyka wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych, ale także powikłań krwotocznych. Podsumowując te rozważania, u chorego na vWD otrzymującego farmakoterapię przeciwnowotworową należy ocenić indywidualne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych. Można w tym celu skorzystać ze skali Khorany, w przypadku pacjentów leczonych ambulatoryjnie oraz ze skali Padewskiej w przypadku pacjentów hospitalizowanych na oddziałach niezabiegowych. Jeśli ryzyko to jest wysokie, należy rozważyć włączenie farmakologicznej tromboprofilaktyki. O ile w przypadku łagodnej choroby von Willebranda nie zawsze jest konieczne równoczesne stosowanie profilaktyki przeciwkrwotocznej (substytucja vWF i FVIII), o tyle w typie 2 i 3 vWD, zastosowanie leków przeciwzakrzepowych praktycznie zawsze musi być kojarzone z uzupełnieniem niedoboru vWF i FVIII za pomocą regularnych dożylnych iniekcji koncentratów zawierających oba czynniki krzepnięcia (niekiedy wystarczyłoby stosowanie koncentratu samego vWF, ale takie preparaty nie są w Polsce refundowane). Warto dodać, że u pacjentów obciążonych szczególnie dużym ryzykiem wystąpienia powikłań krwotocznych można odstąpić od farmakologicznej tromboprofilaktyki i zastosować mechaniczne formy profilaktyki przeciwzakrzepowej, np. stopniowany ucisk żył kończyn dolnych (które są najczęstszym miejscem powstawania zakrzepów).

Pytanie 2.

Jakie badania należy wykonać w celu wykluczenia nabytego zespołu von Willebranda u pacjenta z nowotworem mieloproliferacyjnym? Czy wystarczy oznaczyć testy skriningowe hemostazy?

Nabyty zespół von Willebranda (acquired von Willebrand syndrome, AvWS) jest rzadko występującą nabytą skazą krwotoczną, w przebiegu której dochodzi do zmniejszenia zawartości vWF w osoczu. Zespół ten najczęściej rozwija się na podłożu chorób nowotworowych, autoimmunologicznych i schorzeń układu sercowo-naczyniowego. Nowotwory mieloproliferacyjne (myeloproliferative neoplasms, MPN), zwłaszcza czerwienica prawdziwa ( polycythemia vera, PV) i nadpłytkowość samoistna (essential thrombocythemia, ET) są dość częstymi przyczynami wystąpienia AvWS. Wśród mechanizmów rozwoju AvWS w przebiegu PV i ET zwraca się szczególną uwagę na wzmożoną eliminację z krwiobiegu kompleksu vWF-FVIII z powodu adsorpcji vWF na komórkach nowotworowych lub zaktywowanych płytkach krwi oraz na wzmożoną proteolizę multimerów vWF, m.in. w następstwie nadmiernej aktywności enzymu ADAMTS13 wywołanej zaburzeniami reologicznymi obserwowanymi w MPN. Rozpoznanie AvWS wymaga przeprowadzenia odpowiedniej diagnostyki laboratoryjnej. Wykonanie jedynie testów skriningowych hemostazy, tj. oznaczenie czasów krzepnięcia protrombinowego ( prothrombin time, PT), częściowej tromboplastyny po aktywacji (activated partial thromboplastin time, APTT), trombinowego (thrombin time, TT) oraz stężenia fibrynogenu nie umożliwi ustalenia rozpoznania AvWS. Bardzo często wyniki wszystkich testów skriningowych hemostazy będą znajdowały się w zakresie wartości prawidłowych. Także czas okluzji w aparacie PFA ( platelet function analyzer) może mieścić się w zakresie wartości referencyjnych. Zatem w przypadku podejrzenia AvWS zawsze trzeba oznaczyć aktywność vWF. Antygen vWF i aktywność FVIII mogą być zmniejszone lub pozostawać w granicach normy, ale aby w pełni scharakteryzować AvWS, wykonanie tych oznaczeń także jest niezbędne. Niekiedy rozpoznanie AvWS jest bardzo trudne. Dotyczy to sytuacji, kiedy zarówno wyniki badań skriningowych hemostazy, jak i aktywności i zawartości vWF i FVIII pozostają w zakresie wartości prawidłowych. Może tak się zdarzyć, jeżeli przyczyną AvWS są jedynie zaburzenia multimerów vWF. W tej ostatniej sytuacji do potwierdzenia rozpoznania AvWS konieczne jest wykonanie badań umożliwiających analizę rozkładu i struktury multimerów vWF.

Nabyty zespół von Willebranda

Diagnostyka i leczenie nabytego zespołu von Willebranda

Andrzej Mital

Katedra i Klinika Hematologii i Transplantologii, Gdański Uniwersytet Medyczny, Gdańsk

Pytanie 1.

Jak diagnozujemy nabyty zespół von Willebranda?

Nabyty zespół von Willebranda (acquired von Willebrand syndrome, AvWS) jest rzadką skazą krwotoczną, w której objawy kliniczne i nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych wynikają ze zmniejszenia ilości lub zaburzeń jakościowych czynnika von Willebranda (vWF). W przeciwieństwie do wrodzonej postaci choroby, zespół nabyty pojawia się nagle, bez wcześniejszych objawów skazy, występuje w późniejszym wieku, a wywiad rodzinny jest ujemny. AvWS występuje głównie w przebiegu innych chorób, są to najczęściej nowotwory (zespoły mieloproliferacyjne i limfoproliferacyjne, guzy lite) oraz choroby z autoimmunizacji – najczęściej toczeń rumieniowaty układowy (TRU) lub stenoza aorty.

Pytanie 2.

Czy diagnostyka vWS jest podobna do diagnostyki choroby von Willebranda?

Rozpoznanie opiera się głównie na wynikach specjalistycznych badań koagulologicznych. Przesiewowe testy z zakresu układu krzepnięcia, takie jak liczba płytek krwi, fibrynogen, APTT, PT, TT dają najczęściej prawidłowe wyniki. Czas okluzji (PFA-100/200) jest najczęściej przedłużony. Stężenie vWF (vWF:Ag) i aktywność prokoagulacyjna czynnika VIII zwykle są prawidłowe lub nieznacznie zmniejszone. Znacznie wyraźniej obniżona jest aktywność czynnika vWF jako kofaktora rystocetyny (vWF:RCo) oraz zdolność przyłączania vWF do kolagenu (vWF:CB). Ocenia się również współczynniki vWF:RCo/vWF:Ag i vWF:RCo/vWF:CB, których iloraz jest najczęściej zmniejszony. Ważnym badaniem i bardzo pomocnym w różnicowaniu pomiędzy chorobą a zespołem von Willebranda jest analiza multimerów vWF (elektroforeza i mniej dostępna densytometria). Najczęściej stwierdza się utratę lub obniżone stężenie wielkocząsteczkowych multimerów (HMW vWF). U pacjentów z rozpoznanym AvWS najczęściej diagnozowana jest postać odpowiadająca typowi 2 choroby von Willebranda, ale w niektórych schorzeniach, w których dochodzi do zaburzenia syntezy vWF (niedoczynność tarczycy) będzie to typ 1 lub 3.

Oznaczenie propeptydu czynnika von Willebranda, służy ocenie biosyntezy vWF. W przypadku zmniejszonej produkcji vWF jego stężenie będzie obniżone, co można zaobserwować w typie 1 i 3 vWD oraz w AvWS w przebiegu niedoczynności tarczycy. Nasilona synteza vWFpp i względny wzrost jego stężenia w stosunku do vWF:Ag ma miejsce, kiedy dochodzi do zwiększonego klirensu vWF, co występuje w nabytym zespole von Willebranda.

Jeżeli jest taka możliwość, można wykonać badanie w kierunku obecności autoprzeciwciał przeciwko vWF (inhibitor czynnika von Willebranda).

Pytanie 3.

Jak leczymy nabyty zespół von Willebranda?

Główne cele leczenia AvWS to:

- zatrzymanie aktywnego krwawienia,

- zapobieganie krwawieniu w sytuacji wysokiego ryzyka krwotoku (konieczności wykonania pilnej procedury inwazyjnej lub zabiegu operacyjnego),

- uzyskanie remisji choroby podstawowej, w przebiegu której doszło do rozwinięcia się AvWS.

W przypadku braku objawów aktywnego krwawienia i możliwości odroczenia procedur o wysokim ryzyku krwotoku, głównym celem jest wdrożenie leczenia choroby podstawowej.

Leczenie krwawień powinno odbywać się w wyspecjalizowanym ośrodku hematologicznym lub, jeżeli w innym oddziale, to po specjalistycznej konsultacji koagulologicznej. Skuteczność desmopresyny (DDAVP) może być ograniczona i przejściowa, szczególnie gdy obecne są autoprzeciwciała przeciwko vWF i zwiększony klirens vWF.

Zastosowanie osoczopochodnych koncentratów zawierających czynnik von Willebranda również może mieć ograniczoną skuteczność i skrócony czas działania, co wiąże się z obecnością autoprzeciwciał i zwiększonego klirensu. Czas półtrwania jest szczególnie krótki w gammapatii monoklonalnej o nieokreślonym znaczeniu (monoclonal gammapathy of undetermined significance, MGUS) i gdy stwierdzony jest inhibitor. W celu ustalenia dawki i częstości podawania koncentratu zawierającego vWF niezbędna jest ocena kliniczna oraz monitorowanie aktywności i stężenia vWF. Konieczne do zastosowania dawki DDAVP i koncentratów vWF/VIII często są znacznie większe niż we wrodzonej postaci choroby von Willebranda.

W przypadku braku skuteczności leczenia DDAVP i koncentratów vWF/VIII, w kolejnej linii leczenia można zastosować koncentrat rekombinowanego aktywnego czynnika rVIIa.

Dożylne immunoglobuliny (IVIG) znalazły głównie zastosowanie w AvWS w przebiegu MGUS, ale tylko w postaci IgG (są nieskuteczne w postaci IgM). Normalizacja aktywności vWF w osoczu występuje przeważnie po 24-48 godz. od podania IVIG, dlatego też u chorych krwawiących lub poddawanych inwazyjnym procedurom, w pierwszych dniach leczenia konieczna może okazać się terapia skojarzona z innymi lekami (DDAVP, koncentraty zawierające vWF, rVIIa).

Plazmafereza stosowana jest w celu eliminacji autoprzeciwciał i paraprotein. Skuteczna jest u około 20% pacjentów, głównie ze stwierdzoną gammapatią monoklonalną. Szczególnym wskazaniem jest

choroba MGUS IgM, w której inne metody leczenia są mało skuteczne. Aby zapobiec niedoborom fibrynogenu i innych czynników krzepnięcia, podczas zabiegu wymiany osocza zamiast albumin należy przetaczać osocze świeżo mrożone. W razie powikłań krwotocznych należy podać koncentraty zawierające vWF lub desmopresynę.

Leki immunosupresyjne i glikokortykoidy są stosowane celem eliminacji i zablokowania działania autoprzeciwciał, głównie u pacjentów słabo reagujących na wcześniejsze leczenie. Ich zastosowanie może być ograniczone ze względu na liczne działania niepożądane i opóźniony efekt działania.

Bibliografia:

1. Barbar S. et al., A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: the Padua Prediction Score. J Thromb Haemost 2010; 8: 2450-2457.

2. Baronciani L., Peyvandi L., How we make an accurate diagnosis of von Willebrand disease. Thromb Res 2020; 196: 579-589.

3. Castaman G., How I treat von Willebrand disease. Thrombosis Research 2020; 196: 618-625.

4. Castaman G., James P.D., Pregnancy and delivery in women with von Willebrand disease. Eur J Haematol 2019 Aug; 103(2): 73-79.

5. Castaman G., Tosetto A., Rodeghiero F., Pregnancy and delivery in women with von Willebrand’s disease and different von Willebrand factor mutations. Haematologica 2010; 95(6): 963-969.

6. Chapin J., Von Willebrand disease in the elderly: clinical perspectives. Clinical Interventions in Aging. 2018; 13: 1531-1541.

7. Charakterystyka produktu leczniczego Haemate P.

8. Chi C., Shiltagh N., Kingman C. et al., Identification and management of women with inherited bleeding disorders: a survey of obstetritians and gyneacologists in the United Kingdom. Haemophilia 2006; 12: 405-412.

9. Connell N.T., Flood V.H., Brignardello-Petersen R. et al., ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the management of von Willebrand disease. Blood Adv 2021; 5(1): 301-325.

10. Connell N.T., James P.D., Brignardello-Petersen R. et al., Von Willebrand disease: proposing definitions for future research. Blood Adv 2021 Jan 26; 5(2): 565-569.

11. Favaloro E.J., Commentary on the ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of vWD: reflections based on recent contemporary test data. Blood Adv 2022 Jan 25; 6(2): 416-419.

12. Fogarty P.F. et al., Real-world analysis of dispensed IUs of coagulation factor IX and resultant expenditures in hemophilia B patients receiving standard half-life versus extended half-life products and those switching from standard half-life to extended half-life products. Haemophilia 2017; 23: 400-407.

13. Gill J.C., Mannucci P.M., Thromboembolic incidence with transiently elevated levels of coagulation factors in patients with von Willebrand disease treated with vWF: FVIII concentrate during surgery. Haemophilia 2014; 20: e339-e443.

14. Girolami A. et al., A coagulation study in patients with neuroblastoma. Blood Coagulation & Fibrinolysis 2015; 26: 54-58.

15. Greer I.A., Lowe G.D., Walker J.J., Forbes C.D., Haemorrhagic problems in obstetrics and gynaecology in patients with congenital coagulopathies. Br J Obstet Gynaecol 1991 Sep; 98(9): 909-918.

16. Husseinzadeh H.D., Haberichter S., Evidence-based minireview: Perioperative management of the vWD patient at elevated thrombotic risk. Hematology (ASH) 2019: 601-603.

17. James A.H., Eikenboom J., Federici A.B., State of art.: von Willebrand disease. Haemophilia 2016; 22 (Suppl 5): 54-59.

18. James A.H., Konkle B.A., Kouides P. et al., Postpartum von Willebrand factor levels in women with and without von Willebrand disease and implications for prophylaxis. Haemophilia 2015; 21(1): 81-87.

19. James P.D., Connell N.T., Ameer B. et al., ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv 2021 Jan 12; 5(1): 280-300.

20. Kadir R.A., Lee C.A., Sabin C.A., Pollard D., Economides D.L., Pregnancy in women with von Willebrand’s disease or factor XI deficiency. Br J Obstet Gynaecol 1998 Mar; 105(3): 314-321.

21. Keesler D.A., Flood V.H., Current issues in diagnosis and treatment of von Willebrand disease. Res Pract Thromb Haemost 2017 Dec 12; 2(1): 34-41.

22. Khorana A.A. et al., Prevention of venous thromboembolism in ambulatory patients with cancer. ESMO Open 2020; 5: e000948. doi:10.1136/ esmoopen-2020-000948.

23. Klukowska A., Wrodzone osoczowe zaburzenia krzepnięcia. W: Onkologia i hematologia dziecięca. Red. Chybicka A., Sawicz-Birkowska K., Kazanowska B., PZWL 2021: 1039-1057.

24. Klukowska A., Łaguna P., Wrodzone zaburzenia krzepnięcia. W: Przegląd Pediatryczny. Standardy diagnostyki w onkologii i hematologii dziecięcej Polskiego Towarzystwa Onkologii i Hematologii Dziecięcej 2019; 48(3): 144-151.

25. Kouides P.A., Obstetric and gynaecological aspects of von Willebrand disease. Best Practice & Res Clin Haemat 2001; 14: 381-399.

26. Kouides P.A., Menorrhagia from a haematologist’s point of view. Part I: initial evaluation. Haemophilia 2002; 8: 330-338.

27. Kruse-Jarres R., Johnsen J.M., How I treat type 2B von Willebrand disease. Blood. 2018; 131(12): 1292-1300.

28. Labarque V., Stain A.M., Blanchette V., Kahr W.H., Carcao M.D., Intracranial haemorrhage in von Willebrand disease: a report on six cases. Haemophilia 2013; 19(4): 602-606.

29. Lak M., Peyvandi F., Mannucci P.M., Clinical manifestations and complications of childbirth and replacement therapy in 385 Iranian patients with type 3 von Willebrand disease. Br J Haematol 2000; 111: 1236‐1239.

30. Leebeek F.W.G., Atiq F., How I manage severe von Willebrand disease. Br J Haematol 2019; 187(4): 418-430.

31. Mannucci P.M., Treatment of von Willebrand’s Disease. N Engl J Med 2004; 351: 683-694.

32. Mannucci P.M., Use of desmopressin (DDAVP) during early pregnancy in factor VIII-deficient women Blood 2005 Apr 15; 105(8): 338.

33. Mannucci P.M., Venous thromboembolism in von Willebrand disease. Thromb Haemost 2002; 88: 378-379.

34. Martinelli I., Von Willebrand factor and factor VIII as risk factors for arterial and venous thrombosis. Semin Hematol 2005; 42: 49-55.

35. National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), The diagnosis, evaluation, and management of von Willebrand disease. Bethesda (MD): U.S. Department of Health and Human Services; 2007 Dec.

36. Nowak-Göttl U., Limperger V., Kenet G. et al., Developmental hemostasis: a lifespan from neonates and pregnancy to the young and elderly adult in a European white population. Blood Cells Mol Dis 2017; 67: 2-13.

37. Philipp C.S., Faiz A., Heit J. et al., Evaluation of a screening tool for bleeding disorders in a US multisite cohort of women with menorrhagia. Am J Obstet Gynecol 2011; 204: 209, e 1-7.

38. Punt M.C., Waning M.L., Mauser-Bunschoten E.P. et al., Maternal and neonatal bleeding complications in relation to peripartum management in women with von Willebrand disease: a systematic review. Blood Rev 2020; 39: 100633.

39. Ragni M.V., Machin N., Malec L.M. et al., Von Willebrand factor for menorrhagia: a survey and literature review. Haemophilia 2016; 22: 397-402.

40. Ramsahoye B.H., Davies S.V., Dasani H., Pearson J.F., Obstetric management in von Willebrand’s disease: a report of 24 pregnancies and a reivew of the literature. Haemophilia 1995 Apr; 1(2): 140-144.

41. Ray J.G., DDAVP use during pregnancy: an analysis of its safety for mother and child. Obstet Gynecol Surv 1998 Jul; 53(7): 450-455.

42. Sanders Y.V. et al., Response to desmopressin is strongly dependent on F8 gene mutation type in mild and moderate haemophilia A. J Thromb Haemost 2013; 11: 845-854.

43. Sanders Y.V. et al., Von Willebrand disease and aging: an evolving phenotype. J Thromb Haemost 2014; 12: 1066-1075.

44. Seaman C.D., Ragni M.V., Does deficiency of von Willebrand factor protect against cardiovascular disease? Analysis of a national discharge register. Clin Appl Thromb Hemost 2018; 24: 434-438.

45. Sharma R., Flood V.H., Advances in the diagnosis and treatment of von Willebrand disease. Blood 2017 Nov 30; 130(22): 2386-2391.

46. Siboni S.M., Spreafico M., Calò L. et al., Gynaecological and obstetrical problems in women with different bleeding disorders. Haemophilia 2009; 15: 1291‐1299.

47. Siegel J.E., Kouides P.A., Menorrhagia from a haematologist’s point of view. Part II: management. Haemophilia 2002; 8: 339-347.

48. Tosetto A., Rodeghiero F., Castaman G. et al., A quantitative analysis of bleeding symptoms in type 1 von Willebrand disease: results from a multicenter European study (MCMDM‐1 vWD). J Thromb Haemost 2006; 4: 766‐773.

49. Turan O. et al., Pregnancy in special populations: challenges and solutions practical aspects of managing von Willebrand disease in pregnancy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2021 Dec 10; 2021(1): 552-558.

50. UKHCDO. A Report from the UK National Haemophilia Database. London: UK Haemophilia Centers Doctors’ Organisation.

51. Wieberdink R.G. et al., International Epidemiology of Intracerebral Hemorrhage. Stroke 2010; 41: 2151-2156.

52. Whincup P.H. et al., Von Willebrand factor and coronary heart disease: prospective study and meta-analysis. Eur Heart J 2002; 23: 1764-1770.

53. Van Schie M.C. et al., Genetic determinants of von Willebrand factor plasma levels and the risk of stroke: the Rotterdam Study. J Thromb Haemost 2012; 10: 550-556.

54. Van Galen K., Lavin M., Skouw-Rasmussen N. et al., European principles of care for women and girls with inherited bleeding disorders. Haemophilia, doi:10.111/hae.14379.

55. Makris M, Colvin B, Gupta V, Shiels ML, Smith MP: Venous thrombosis following the use of intermediate purity FVIII concentrate to treat patients with von Willebrand’s disease. Thromb Haemost 2002; 88: 387-388.

56. Zdziarska J., Chojnowski K., Klukowska A. i wsp., Postępowanie w chorobie von Willebranda. Zalecenia Grupy ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów 2022. J Transf Med 2022; 15: 100-126.