Pénfigo paraneoplásico – en ausencia de neoplasia evidente –

Carolina Langwagen*, María Teresa Schmid**, María Eugenia Mazzei***, Julio Magliano***, Carlos Bazzano****

* Residente de Dermatología

** Médico Dermatóloga.

*** Médico Dermatóloga. Prof. Adjunto ***** Médico Dermatólogo. Prof. Agregado Cátedra de Dermatología Médico Quirúrgica. Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quíntela”. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

Resumen: El pénfigo paraneoplásico es una enfermedad autoinmune con una presentación clínica polimorfa. Sus manifestaciones típicas son el compromiso de mucosas -principalmente de la mucosa oral- y un polimorfismo de lesiones cutáneas dado por ampollas, erosiones, lesiones liquenoides y símil eritema polimorfo, que se asocia a un cáncer, conocido o no. Se presenta el caso de una mujer de 59 años que consultó por erosiones severas en mucosa oral, placas liquenoides en miembros inferiores, alopecia universal y afección de uñas, teniendo buena evolución con tratamiento inmunosupresor.

Luego de cuatro años de seguimiento clínico y paraclínico no se ha detectado la presencia de neoplasia. Actualmente solo existen dos reportes de casos en la literatura con iguales características.

Abstract: Paraneoplastic pemphigus is an autoimmune disease, with polymorphic clinical presentation,. The most typical manifestation are the engagement of mucosas -oral mucosa mainly- and polymorphous cutaneous eruption, given by blister, erosions, lichenoid lesions and polymorphous erythema, associated with a known or unknown cancer.

We describe a 59 years old woman, who consulted with severe oral mucosal erosions, lichenoid plaques in legs, universal alopecia and nail affectation; having a good evolution with immunesuppressor treatment. After a clinical and paraclinical follow up during four years, there have not been detected an underlying neoplasm. Actually only two reports exist in literature with the same characteristics.

Palabras clave: pénfigo paraneoplásico, neoplasia asociada.

Keywords: paraneoplastic pemphigus, associated neoplasia.

Introducción

El pénfigo paraneoplásico (PP) es una enfermedad autoinmune descrita por primera vez por Anhalt et. al. en 1990 como una forma atípica de pénfigo, que se asocia a una neoplasia oculta o previamente diagnosticada(1).

Afecta sobre todo a adultos entre 45 y 70 años, pero se puede ver en niños y ancianos, existiendo un leve predominio en el sexo masculino(2).

La incidencia real se desconoce; pero se sabe que es menos frecuente que otras formas de pénfigo. Se cree que hay casos que pasan inadvertidos o se confunden con otras dermatosis.

Dada su presentación clínica polimorfa, se reconocen como formas de presentación:

• tipo eritema multiforme,

• tipo penfigoide ampollar,

• tipo pénfigo,

• tipo enfermedad injerto contra huésped,

• tipo liquen plano,

• tipo penfigoide cicatrizal y

• estomatitis de otras causas(3).

Esta última es uno de los signos más constantes y en la mayoría de los casos el primero en aparecer(4).

E-mail: carolinalangwagen@gmail.com

Son erosiones y ulceraciones severas, dolorosas, persistentes, que se pueden extender a labios y a nivel posterior a faringe y esófago.

A) Estomatitis erosiva con costra serohemática.

B) Placas liquenoides en tercio distal de pierna.

C) Alopecia universal con áreas de repoblación.

D) Onicomadesis con lecho hemorrágico, hiperqueratosis y maceración.

En el 50 % de los pacientes el pénfigo paraneoplásico aparece previo al diagnóstico de la neoplasia y pueden persistir luego del tratamiento de la misma(5). También se pueden comprometer otras mucosas, como la genital y la ocular. A nivel ocular se presenta con ulceraciones conjuntivales bilaterales, conjuntivitis pseudomembranosa, simbléfaron, con disminución de agudeza visual hasta pérdida de visión(6,7). Pueden asociarse con el PP una amplia variedad de tumores malignos(8,9).

El diagnóstico se basa en criterios clínicos, histológicos e inmunológicos(1), aunque debido al polimorfismo de la enfermedad, estos han sido sometidos a revisiones y modificaciones.

Caso clínico

Presentamos una paciente con pénfigo paraneoplásico sin una neoplasia evidente, luego de estudio clínico y paraclínico en un seguimiento de 4 años, con mejoría clínica luego del tratamiento.

Paciente de sexo femenino, 60 años, sin antecedentes personales a destacar.

Comienza 7 meses previos a la consulta con lesiones erosivas en mucosa oral y posteriormente agrega lesiones en piel y faneras.

Al examen físico presentaba erosiones en toda la mucosa oral y lengua con extensión a labios, cubiertas por costra serohemática y por sectores mielicérica.

A nivel distal de piernas presentaba placas liquenoides, que la paciente refiere fueron precedidas por ampollas frágiles.

Alopecia universal sin elementos cicatrizales, y afectación de las 20 uñas dada por onicodistrofia, discromía, perionixis en uñas de manos y onicomadesis con un lecho ungular hemorrágico con hiperqueratosis y maceración perilecho ungular en uñas de pies (ver figura 1).

La paciente no presentaba otros síntomas ni elementos de repercusión general, salvo un adelgazamiento de 12 kg debido a la dificultad para alimentarse.

Se realizó biopsia de semimucosa oral para estudio histológico por hematoxilina eosina (HyE) que mostró una costra fibrino-leucocitaria en superficie, acantosis del cuerpo mucoso con focos de espongiosis y presencia de aislados eosinófilos intraepidérmicos. A nivel dérmico densos infiltrados inflamatorios superficiales a mononucleares con abundantes eosinófilos. No se evidencia acantolisis ni decolamientos subepidérmicos (ver figura 2). La biopsia de piel perilesional para inmunofluorescencia directa (IFD) evidenció depósitos fluorescentes dermoepidérmicos lineales e intercelulares de IgG y fracción C3 del complemento, este último en un patrón fragmentado discontinuo en el límite dermoepidérmico (elementos sugerentes de pénfigo paraneoplásico) (ver figura 3).

No se realiza serología de anticuerpos anti-plaquina dado que no se encuentran disponibles en nuestro país. El test de inmunoprecipitación presentó un resultado negativo.

En base a las características clínicas junto con los hallazgos anatomopatológicos, se llega al diagnóstico de pénfigo paraneoplásico.

Se realizó paraclínica de valoración general e interconsulta con medicina interna, ginecología, gastroenterología y hematología en busca de una neoplasia oculta. Los estudios incluyeron hemograma, ionograma, función renal y hepática, glicemia, examen de orina, VES, proteína C reactiva, anticuerpos antinucleares (ANA), lactato deshidrogenasa, proteinograma electroforético, serología para VIH, VHB, VHC, VDRL, TAC de cráneo, cuello, tórax abdomen y pelvis, fibrogastroscopía y fibrocolonoscopía.

Todos los resultados estuvieron dentro de los límites normales. Los estudios imagenológicos no evidenciaron un proceso tumoral maligno. Se inició tratamiento con prednisona 1mg/kg/día por vía oral, en plan descendente, con buena evolución clínica. Actualmente la paciente se encuentra asintomática, sin lesiones cutáneas ni mucosas, repoblación de pelo y uñas (ver figura 4).

Discusión

La afección cutánea en el pénfigo paraneoplásico es variable, se afecta tronco, extremidades, palmas y plantas y suele respetar cara y cuero cabelludo. Se pueden ver máculas y pápulas eritematosas, a veces targetoides o liquenoides, ampollas tensas o flácidas y erosiones. Un rasgo característico es que las lesiones liquenoides aparezcan en sitios donde previamente asentaron ampollas, como en nuestra paciente que relata la presencia de ampollas precedentes a dicho nivel(10)

A diferencia de otras formas de pénfigo, se puede afectar el epitelio bronquial, se ve compromiso pulmonar en 30 % de los casos que puede progresar a una bronquiolitis obliterante con falla respiratoria(11). El daño pulmonar es irreversible, los síntomas persisten en la mayoría de los casos(12).

Las neoplasias que más se ven asociadas al PP son las hematológicas, como el linfoma no Hodgkin, la leucemia linfoide crónica, entre otras. Un 1 % esta asociado a tumores sólidos como carcinoma de páncreas, mama, colon, pulmonar de células escamosas y hasta una variante asociada a melanoma(13).

En la actualidad existen dos reportes de casos en la literatura de PP sin neoplasia asociada, incluso luego de largos periodos de seguimiento(14,15).

Dos tercios de los pacientes presentan el diagnóstico de tumor maligno previo a la instalación de la enfermedad cutánea, pero un tercio lo puede hacer en simultáneo o posteriormente(12).

Diagnóstico

El diagnóstico de pénfigo paraneoplásico se basa en criterios clínicos, histológicos e inmunológicos que fueron descritos por Anhalt et al(1) y posteriormente modificados por Camisa y Helm(16) dividiéndolos en criterios mayores y menores (ver cuadro 1).

Para establecer el diagnóstico, se deben cumplir tres criterios mayores o dos criterios mayores y dos menores.

Los hallazgos histológicos reflejan la variabilidad clínica del PP: se puede ver acantolisis suprabasal,

Cuadro 1 - Criterios para el diagnóstico de PP modificados por Camisa y Helm (16)

Neoplasia interna

IFD perilesional con patrón intercelular y en la zona de la membrana basal Test de

Se debe cumplir con los 3 criterios mayores o 2 criterios mayores y 2 menores dermatitis de interfase liquenoide y/o queratinocitos necróticos.

En el PP se puede presentar una combinación de hallazgos histológicos: eritema multiforme, liquen plano, etc. La presencia de uno u otro va a depender de la lesión en la cual se tome la biopsia(2).

Si bien la mayoría de los autores considera la inmunoprecipitación y la IFI como los criterios más específicos, estos tienen baja sensibilidad (27-59 %) y alta especificidad (83-100 %)(11,17) .

En los casos que no se reúnen los criterios para confirmar el diagnóstico, pero la sospecha de PP es alta o en los que no se detecta neoplasia, se recomienda realizar un estudio más exhaustivo con tomografía computada, hemograma, proteinograma electroforético y biopsias diagnósticas guiadas por la clínica, como se realizó en nuestro caso(13)

Algunos pacientes mueren por la enfermedad de base y otras por complicaciones del pénfigo paraneoplásico.

Camisa y Helm (16) observaron la sobrevida de un paciente, en el cual remitió la neoplasia pero persistió la estomatitis por tiempo prolongado, por lo que argumentan que esta enfermedad no debería llamarse PP sino “pénfigo inducido por neoplasia”, dado que la clínica puede continuar a pesar de la remisión tumoral.

Svoboda et al. informaron que los criterios diagnósticos de Camisa y Helm no capturan los verdaderos casos de PP, por lo que plantean una modificación de estos criterios diagnósticos. Estos contienen tres criterios mayores y dos criterios menores, hacemos diagnóstico de pénfigo paraneoplásico con tres criterios mayores o dos criterios mayores y ambos criterios menores.

Los criterios mayores son: a) lesiones de la membrana mucosa con o sin compromiso cutáneo, b) neoplasia interna concomitante y c) evidencia serológica de anticuerpos anti-plaquina. Los criterios menores incluyen: a) acantólisis y/o dermatitis de interfaz liquenoide en histopatología y b) tinción de inmunofluorescencia directa (DIF) que muestra tinción intercelular y/o de la membrana basal.

En su estudio estos autores analizaron 265 casos publicados de PP y evaluaron las manifestaciones clínicas, la histopatología e inmunología. Lo que obtuvieron como resultado fue que con la modificación de los criterios diagnósticos anteriores captaban el 89,4 % de los casos de PP, contra un 71,2 % de los casos captados por los criterios de referencia habituales(18)

Nguyen et al.(3) por su parte propuso el término de síndrome multiorgánico autoinmune paraneoplásico (PAMS), debido al compromiso de múltiples órganos además del cutáneo y por presentar una patogenia que no se limita a la presencia de anticuerpos contra el antígeno conocido.

Bibliografía

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Tratamiento

El tratamiento es difícil y tiene dos pilares: el tratamiento de la neoplasia y el del PP.

Es frecuente la resistencia a los tratamientos inmunosupresores.

La terapia convencional es con prednisona 0.5-1 mg/ kg/día y ciclosporina 5 mg/kg/día en asociación o no con ciclofosfamida 2 mg/kg/día(18,19).

Existen múltiples reportes de casos con terapias adicionales, como altas dosis de ciclofosfamida inmunoablativa sin rescate con stem cells, inmunoaféresis, inmunoglobulina intravenosa, rituximab y alemtuzumab(4,5).

Pronóstico

El pronóstico del PP es pobre; tiene una mortalidad del 75 al 90 % según la serie.

Las causas de muerte más frecuentes son la sepsis, la falla respiratoria o la neoplasia subyacente(13).

Nuestra paciente fue sometida durante cuatro años a una búsqueda tumoral clínica, humoral e imagenológica, siendo negativa hasta el momento actual. La paciente se encuentra con buen estado general, con remisión de sus lesiones orales y cutáneas, repoblación de áreas pilosas, persistiendo la onicomadesis de pies con reepitelización del lecho ungular.

Aprobado para publicación: 12/10/2022

8. Lee SE, Kim SC. Paraneoplastic pemphigus. Dermatologica Sinica 2010; 28:1e14.

9. Kaplan I, Hodak E, Ackerman L, Mimouni D, Anhalt GJ, Calderon S. Neoplasms associated with paraneoplastic pemphigus: a review with emphasis on non-hematologic malignancy and oral mucosal manifestations. Oral Oncol. 2004; 40:553e62.

10. Grando SA. et al. Paraneoplastic autoimmune multiorgan syndrome: 20 years after. Int J Dermatol 2011; 50: 905-914.

11. Siddiqui S, Bilal M, Otaibi Z, Bilimoria F, Patel N, Rossetti J. Paraneoplastic pemphigus as a presentation of acute myeloid leukemia: early diagnosis and remission. Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2016; 10(3):155-160.

12. Ohzono A, Sogame R, Li X, et al. Clinical and immunological findings in 104 cases of paraneoplastic pemphigus. Br J Dermatol 2015; 173:1447.

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14. Lee JB, et al. Paraneoplastic pemphigus without an underlying neoplasm. British J Dermatolo 2007; 156: 563-566.

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18. Svoboda SA, Huang S, Liu X, Hsu S, Motaparthi K. Paraneoplastic pemphigus: Revised diagnostic criteria based on literature analysis. J Cutan Pathol. 2021;1-6.

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