Eerste resultaten pembrolizumab plus lenvatinib bij chemorefractair maligne pleuraal mesothelioom uitermate bemoedigend

In de Nederlandse PEMMELA-studie wordt de waarde onderzocht van de tegen PD-1 gerichte immuuncheckpointremmer pembrolizumab in combinatie met de vaatgroeiremmer lenvatinib als tweede- of derdelijnsbehandeling van maligne pleuraal mesothelioom.

Onderzoeksleider dr. Sjaak Burgers, longarts in het Antoni van Leeuwenhoek (AvL), is enthousiast over de eerste resultaten van deze eenarmige fase II-studie. “Bij patiënten die eerder alleen chemotherapie hebben gehad zien we het hoogste responspercentage dat ooit voor deze groep is vastgesteld.”

“Ontwikkelingen in de behandeling van maligne pleuraal mesothelioom (MPM) gaan meestal om bescheiden stapjes”, vertelt Burgers. “Toch is sprake geweest van ten minste twee grote doorbraken. Nadat aanvankelijk talloze chemotherapeutica waren getest, bleek begin deze eeuw de folaatantagonist premetrexed daadwerkelijk effect te sorteren. Gecombineerd met standaard cisplatinum geeft dat middel gemiddeld een overlevingsvoordeel van drie tot vier maanden, met goed hanteerbare bijwerkingen. Verder werd onder leiding van prof. dr. Paul Baas hier in het AvL een grote internationale fase III-studie naar immuuntherapie geïnitieerd, de CheckMate 743-studie. Hierin is de combinatie onderzocht van nivolumab plus ipilimumab, antilichamen gericht tegen respectievelijk de immuuncheckpointremmers PD-1 en CTLA4. Vergeleken met de standaard chemotherapie gaf dit bij een follow-up van 30 maanden een overlevingsvoordeel van vier maanden en enkele patiënten in de immuuntherapiegroep blijken na vijf jaar nog altijd in leven.1 In oktober 2020 gaf de Amerikaanse Food and Drug Administration goedkeuring aan de combinatie van nivolumab en ipilimumab als eerstelijnsbehandeling bij inoperabele MPM.”

De PEMMELA-studie richt zich op de tweedelijnsbehandeling. Het is een fase II-studie waarin de combinatie van PD-1-remmer pembrolizumab en meervoudige kinaseremmer lenvatinib wordt onderzocht. In een aantal kleinere fase II-studies was al aangetoond dat pembrolizumab een beperkte activiteit vertoont tegen MPM, met responspercentages tot 20%, en de vraag was of de combinatie met lenvatinib dit bescheiden responspercentage zou kunnen verdubbelen.

Weinig Mutaties

PEMMELA is een acroniem van PEMbrolizumab plus lenvatinib in second and third line malignant pleural MEsotheLiomA patients. De studie wil bij terugkerende MPE de potentiële klinische activiteit en het toxiciteitsprofiel van pembrolizumab-lenvatinib karakteriseren, alsook nagaan of bepaalde biomarkers de eventuele effectiviteit kunnen voorspellen.

Burgers: ”Immuuntherapie heeft bij immunogene kankers als melanoom, long-, nier- en blaaskanker laten zien dat het, in tegenstelling tot chemotherapie, de ziekte tamelijk lang onder controle kan houden. Voor uitgezaaid melanoom is zelfs aangetoond dat het sporadisch zou kunnen leiden tot genezingen. Verder is uit preklinisch onderzoek gebleken dat ook het micromilieu van mesotheliomen immuunonderdrukkende kenmerken vertoont. Nu zou je verwachten dat, omdat asbestvezels die het mesothelioom veroorzaken het longvlies vaak decennialang hebben geïrriteerd, dit tumortype inderdaad heel veel mutaties bevat. Maar toen de patiënten uit de PEMMELA-studie daarop werden gecheckt, leverde dat verbazingwekkend weinig mutaties op. We snappen dus nog steeds niet goed waarom mesothelioom desondanks gevoelig kan zijn voor immuuncheckpointremming. Overigens laat de studie van Baas zien dat de ipilimumab/nivolumabcombinatie het beste werkt bij patiënten met de meest agressieve vorm van mesothelioom, het sarcomatoïde subtype, terwijl het epitheliale type vergelijkbare resultaten geeft als standaard chemotherapie. We zijn voor de PEMMELA-studie te rade gegaan bij immuuntherapiestudies bij andere kankersoorten, zoals niercel-, ovariumen leverkanker, en daaruit bleek dat combinatie met een middel als lenvatinib betere resultaten gaf.”

Twee Cohorten

Lenvatinib bindt aan receptoren van de vasculaire endotheelgroeifactor (VEGF-R 1-2-3), maar ook aan receptoren van andere groeifactoren (zoals FGF-R 1-2-3-4, PDGF-R A, RET en KIT). Burgers: “Het grijpt aan op zowel vaatcellen, tumorcellen als immuuncellen, maar als monotherapie heeft het middel bij mesothelioom weinig effect. De gedachte was echter dat het in combinatie met een anti-PD-1 op verschillende niveaus synergistisch zou kunnen werken. Merck

Sharp & Dohme, fabrikant van lenvatinib, wilde ons voorstel steunen.”

Wat betreft de dosering is uitgegaan van een schema zoals geregistreerd voor verschillende andere tumortypen: een driewekelijks infuus met 200 mg pembrolizumab en gelijktijdig een tablet van 20 mg lenvatinib. Deze drieweekse cyclus wordt gestaakt bij ziekteprogressie (zoals vastgesteld met gemodificeerde RECIST 1.1), na ernstige toxiciteit of het optreden van een andere ernstige ziekte, als de patiënt dat zelf wil of als er een ander antikankermiddel opportuun blijkt. Er is maximum van 35 cycli. De studie bestaat uit twee cohorten: een op 1 maart 2021 gestart en maart vorig jaar afgesloten cohort van 38 patiënten die eerder waren behandeld met een platinum-bevattende chemotherapie, en een onlangs gestart cohort van 38 patiënten die niet eerder chemotherapie hebben gehad, maar wel progressief zijn op de nivolumab-ipilimumab-combinatie. Burgers: “De reden voor dat tweede cohort is dat immuuntherapie als eerste lijn met name in de rijke landen inmiddels standaard is geworden. Overigens worden komend jaar de eerste resultaten verwacht van grote internationale PMM-studies waarin patiënten met een combinatie van chemotherapie en immuuntherapie zijn behandeld – de huidige standaardbehandeling bij longkanker. Afhankelijk van wat dat oplevert zullen we wellicht nog moeten kijken naar een derde fase II-cohort.”

Hoog Responspercentage

Van het eerste cohort zijn inmiddels de eerste resultaten binnen. “Die uitkomsten zijn ronduit spectaculair te noemen, het beste responspercentage ooit voor deze groep patiënten”, zegt Burgers. “Nu is het responspercentage als het gaat om MPM een tamelijk onbetrouwbare maat, maar we hebben deze op verschillende manieren bepaald. We hebben het door de onderzoeker/ behandelend arts zelf laten doen en door een onafhankelijke radioloog, en bovendien zijn de responsen bevestigd door twee tot drie weken later opnieuw een CT-scan te maken. Op alle manieren waarop we de uitkomst hebben vastgesteld zien we minimaal 40% respons –de hoofdbehandelaar kwam zelfs iets boven 50%. Dat was dus conform het primaire studiedoel. We hopen uiteraard dat dit een strategie oplevert waarbij de MPM, bij sommige patiënten althans, jarenlang onder controle blijft. Bemoedigend is dat nu nog steeds patiënten uit het eerste cohort onder behandeling zijn.”

Burgers geeft wel toe dat de bijwerkingen niet gering zijn. “We waren voorbereid op voor longartsen nogal ongebruikelijke cardiovasculaire bijwerkingen, zoals hoge bloeddruk, pijn op de borst en TIA’s. Ook misselijkheid en moeheid komt veel voor. Verder lijken de bijwerkingen van pembrolizumab wat te worden uitvergroot, maar dat is nog niet objectief bevestigd.”

Nog Een Lange Weg

Er moet volgens Burgers nog heel wat gebeuren eer deze behandeling daadwerkelijk zou kunnen worden ingezet. “Uiteraard zal het met name moeten werken bij patiënten die progressief zijn op nivolumab-ipilimumab. En vervolgens zal het zich moeten bewijzen in een fase III-studie. In ieder geval zijn patiënten zeer gemotiveerd om aan dit soort studies mee te doen, mede gezien het gebrek aan alternatieve behandeling. We vragen ze of we voor, tijdens en na de behandeling biopten mogen afnemen en dat heeft inmiddels materiaal opgeleverd van patiënten met alle mogelijke responsgradaties. Bij drie van de 38 patiënten groeide de tumor door, bij meer dan de helft nam de tumor meer dan 30% in volume af. Over een aantal jaren zullen we beschikken over de eerste overlevingscijfers en hopelijk hebben we dan ook een beter beeld van mechanismen van effectiviteit en resistentie. Zodra ook het tweede cohort positief uitvalt, kunnen we berekenen hoe groot de gerandomiseerde fase III-studie moet worden. Dat is in ons land goed te doen, omdat de mesothelioomzorg is gecentraliseerd hier in het AvL en in het Erasmus MC, waarmee we heel goed samenwerken. Het gaat om jaarlijks zo’n 600 patiënten, die vanuit het hele land worden doorverwezen. De incidentie lijkt de laatste jaren weliswaar iets te dalen, maar in absolute aantallen zien we nog geen grote afname.”

Referentie

1. Baas P, Scherpereel A, Nowak A, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab in unresectable malignant pleural mesothelioma (Checkmate 743): a multicenter, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2021;397:375-86.