Behandeling in een fase I-studie als optie voor longkankerpatiënten

Hoewel fase I-studies nog steeds als primair doel hebben de veiligheid en toxiciteit van een nieuw compound te testen, wordt tegelijk steeds beter voorgesorteerd om ook iets te kunnen zeggen over effectiviteit. Bijvoorbeeld voor longkankerpatiënten.

Tijdens het jaarlijkse Longkanker Symposium van afgelopen januari legde Gerrina Ruiter (longarts, Antoni van Leeuwenhoek; AvL) de vraag voor of de behandelaar aan een longkankerpatiënt zou voorstellen te participeren in een fase Istudie. “De plaatsbepaling van fase I-studies verandert nu steeds meer behandelingen met doelgerichte therapieën beschikbaar komen”, vertelt Ruiter. “Daarom wilden we als longartsen in het AvL meer betrokken zijn bij de besluitvorming over mogelijke inclusie in zo’n studie. Daarom ben ik een jaar geleden als longarts gaan werken in het fase Iteam, waarin tot dan toe alleen internist-oncologen actief waren. Deze samenwerking heeft geleid tot meer bewustwording en bekendheid om longkankerpatiënten in een fase I-studie te includeren. Met name voor de patiënt die al een heel behandeltraject achter de rug heeft en dan nog steeds fit genoeg is voor een vervolg, is het zinvol om stil te staan bij de mogelijkheid van een fase I-studie.”

Verschuiving

De kerndoelstelling van een fase I-studie is het testen van veiligheid en toxiciteit van een nieuw medicijn. “Voorheen werden in fase I-studies primair nieuwe middelen getest bij patiënten met verschillende tumoren, de zogeheten allcomer-studies”, vertelt Ruiter. “Inmiddels wordt in fase I direct al veel meer voorgesorteerd op de rationale voor een specifieke ziekte, bijvoorbeeld progressie bij een specifiek subtype niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Hoe beter wordt voorgesorteerd, hoe groter de kans dat de compound daadwerkelijk effect heeft voor de patiënt. Dus zie je nu fase I-studies die specifiek op longkanker zijn gericht en dat is nieuw. Er is dus echt sprake van een verschuiving, waarbij ook met grotere expansiecohorten wordt gewerkt om sneller zicht te krijgen op de eventuele effectiviteit van een compound. Daarnaast is het interessant om al in de tweede lijn een behandeling met een nieuwe doelgerichte therapie te kunnen geven bij specifieke mutaties, in plaats van aan het einde van alle standaardbehandeling.”

Om deze reden is het fase I-team van het AvL er nu op gericht zo veel mogelijk studies open te hebben voor longkankerpatiënten. Ruiter: “Ik houd collega’s goed op de hoogte van de mogelijkheden. Ik ben aanwezig bij alle patiëntbesprekingen en weet welke studies open zijn. Ook weet ik of er op hetzelfde moment een fase II- of -III-studie open is die relevanter of kansrijker is voor de patiënt. Dan stel ik uiteraard voor te bekijken of de patiënt daarin kan worden geïncludeerd.”

Traject

De patiënten die worden voorgesteld voor inclusie in een fase I-studie kunnen al in het AvL onder behandeling zijn, maar ook van extern komen. “Bij een verwijzing is het vooral belangrijk om te bepalen of de patiënt fit genoeg is om te participeren, of bijvoorbeeld een specifieke mutatie aan- wezig is waarvoor een nieuw medicijn wordt getest, of de patiënt al de standaardbehandeling achter de rug heeft en of er meetbare ziekte volgens de RECIST-criteria is. Daarnaast is het zaak te weten of er beschikbare slots zijn in de beoogde studie. De beschikbaarheid daarvan varieert bijna per dag. Als aan deze voorwaarden is voldaan, ga ik uitgebreid in gesprek met de patiënt”, vertelt Ruiter. Een belangrijk aspect van het gesprek met de patiënt is benadrukken dat een fase I-studie echt anders is dan een fase II- of -III-studie. “Het is een intensiever traject, omdat we werkelijk alles wat er gebeurt monitoren en vastleggen”, zegt Ruiter. “Als de patiënt bijvoorbeeld een leverprobleem krijgt, willen we precies weten of dit door de nieuwe behandeling komt of dat er een andere reden voor is. De patiënt moet vaak naar het AvL komen en vooral de screeningsfase en de eerste weken zijn intensief. De screening vergt drie tot vier weken en de progressie kan sneller gaan dan dat. Ook kunnen we tijdens de screening exclusiecriteria tegenkomen, zoals een progressieve hersenmetastase of nier- of hartproblemen. Gemiddeld komt één op de vijf patiënten niet door de screeningsperiode.”

RISICO’S BESPREKEN

Patiënten staan veelal positief tegenover de mogelijkheid te participeren in een fase I-studie. “Verwachtingsmanagement is dus belangrijk”, zegt Ruiter. “Iedereen verwacht de uitzondering te zijn bij wie de behandeling effectief is, dus het is zaak dat ze begrijpen dat dit ook anders kan uitpakken en dat de behandeling ook bijwerkingen kan geven. Er kan een scala aan bijwerkingen ontstaan en soms ontdekken we pas tijdens de studie wat die bijwerkingen dan zijn. Het preklinisch onderzoek geeft weliswaar al een beeld van de te verwachten bijwerkingen, maar de studie kan toch voor verrassingen zorgen. Over het algemeen kunnen we patiënten er dus niet al te veel vooraf over vertellen. Daarom wordt in de dosisescalatiefase gestart met slechts kleine aantallen patiënten. Afhankelijk van de resultaten die bij hen worden gezien, wordt besloten al dan niet patiënten aan de studie toe te voegen of, in heel zeldzame gevallen, de studie te staken.”

In een enkel geval blijkt een nieuw middel echt het ei van Columbus te zijn. In relatie tot longkanker is dit met doelgerichte behandeling al daadwerkelijk voorgekomen. Maar het komt ook voor dat patiënten overlijden en dan is het niet altijd eenvoudig te bepalen of dit tijdens of door de studie komt. Ruiter: “Een recente publicatie hierover gaat uit van 8% overlijden tijdens de studie, wat gerelateerd is aan de slechte prognose van deze categorie patiënten en het uitblijven van behandelrespons.1 Ongeveer 0,7% overleed ten gevolge van de studiemedicatie. Dit onderzoek had weliswaar betrekking op een specifieke patiëntengroep, maar het ging wel om solide tumoren en dat is ook waarop we ons hier in het AvL richten.”

In het AvL wordt ongeveer de helft van de patiënten die wordt verwezen voor een fase I-studie ook daadwerkelijk geïncludeerd in een studie. “Een hoog percentage als je bedenkt dat het een patiëntengroep betreft met vaak snelle progressie”, zegt Ruiter. “We hebben veel studies open, zo’n 50 voor solide tumoren en in ongeveer de helft daarvan kunnen patiënten met longkanker worden geïncludeerd. Daarbij valt te denken aan studies met combinatie-immuuntherapie, bispecifieke antilichamen, antibody-drug-conjugaten en doelgerichte therapie. Juist voor de patiënten zonder behandelbare mutaties die alle standaardbehandelingen achter de rug hebben, maar nog altijd fit zijn, proberen we zo veel mogelijk studies open te hebben, omdat voor hen geen effectieve behandeling meer beschikbaar is.” ■

Referentie