TIL-therapie biedt mogelijk kans op langdurige respons

Tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL)-therapie, een bijzondere vorm van immuuntherapie die bij melanoom hoopgevende resultaten heeft opgeleverd, wordt nu ook bij patiënten met longkanker onderzocht in de IOV-LUN-202-studie.1-3 Ook het Antoni van Leeuwenhoek (AvL) neemt hieraan deel. Longarts Willemijn Theelen (AvL, Amsterdam) legt uit hoe de studie is opgezet en wat TIL-therapie longkankerpatiënten mogelijk te bieden heeft.

“Het is niet toevallig dat er in het AvL belangstelling is om TIL-therapie bij patiënten met longkanker te onderzoeken”, aldus Theelen. “Bij onderzoek met immuuntherapie is longkanker na melanoom een logische tweede kandidaat gezien de hoge mutational burden van de ziekte als gevolg van roken. Daarnaast leent longkanker zich goed voor een langdurige respons op immuuntherapie en is de groep patiënten groot. Als je voor hen echt een verschil kunt maken, dan heeft dat een enorme impact.” Bovendien beschikt het AvL over de benodigde kennis en kunde om de zorg bij een dergelijk onderzoek te kunnen leveren. Onder leiding van prof. dr. John Haanen wordt immers al vele jaren onderzoek met T-cellen gedaan en hij is benaderd om studies voor TIL-therapie bij longkankerpatiënten te doen. Longkankerpatiënten vormen echter wel een geheel andere populatie dan melanoompatiënten. Zo zijn de eersten vaak ouder en hebben zij aanzienlijk meer comorbiditeit. Daarnaast is hun ziekte gelokaliseerd in een vitaal orgaan. “Die combinatie maakt het doen van onderzoek – zeker als dat voor de patiënt heel zwaar is –een stuk lastiger.”

Unmet Need

Theelen legt uit dat Nederland uniek is in de zin dat het de longarts is die longkankerpatiënten behandelt. “De medisch oncoloog heeft dan ook geen directe

OVER DE IOV-LUN-202-STUDIE3 toegang tot longkankerpatiënten. Wij krijgen nu in het AvL echter veel mensen doorverwezen die een eerstelijnsbehandeling chemo-immuuntherapie hebben gehad en progressief zijn. Wat dan? Docetaxel heeft een kans op respons van 9% en gaat gepaard met veel toxiciteit. Er is dan ook veel behoefte om fitte patiënten toch iets experimenteels in de hoek van immuuntherapie te geven, en dat biedt onder meer deze IOV-LUN202-studie.3” Het AvL is overigens met stip ‘top-includer’. Wij hebben er een goed systeem voor, de lijntjes zijn kort en Haanen heeft alles tot in de puntjes georganiseerd. Dit kun je niet ‘even doen’, de logistiek ervan is echt topsport.”

• Dit is een prospectieve, open-label, multi-cohort, niet-gerandomiseerde multicenter fase II-studie.

• Gestart in 2021 en naar verwachting in december 2026 afgerond.

• Doel van de studie is het evalueren van TIL-celtherapie met LN-145 bij patiënten (n=95) met mNSCLC zonder drivermutatie(s) die progressie hebben op of na een enkele lijn therapie goedgekeurde systemische behandeling die bestaat uit een immuuncheckpointremmer + chemotherapie met of zonder bevacizumab.

BEOORDELING GESCHIKTE PATIËNTEN

Haanen is hoofdonderzoeker van de studie en Theelen of haar collega

TIL-THERAPIE IN HET KORT

• Uit de tumor van de patiënt worden T-cellen (tumorinfiltrerende lymfocyten) gehaald; deze worden in een laboratorium vermeerderd tot het er miljarden zijn.

• De patiënt krijgt een voorbehandeling met chemotherapie, zodat het lichaam helemaal ‘klaar’ is voor teruggave van een grote hoeveelheid eigen T-cellen door middel van een infuus.

• Dit betreft een eenmalige behandeling.

• TIL-therapie wordt op dit moment alleen nog gegeven als een experimentele therapie in het kader van een klinische studie bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom.

Jasper Smit zien de doorverwezen patiënten. “Voor deze opzet is gekozen, zodat wij onze expertise kunnen opbouwen; het is immers heel specifieke zorg. Vaak is er met de longarts al overleg geweest of de betreffende patiënt eventueel geschikt is voor de studie. Wij kijken dan eerst of de cardiopulmonale parameters van de patiënt voldoende zijn en of er een toegankelijke laesie is die kan worden gereseceerd. Blijkt resectie een hoogrisico-ingreep te zijn, dan is het wellicht beter dit niet te doen.”

Ook neemt Theelen in de eerste beoordeling mee of de tumor indolent is. Patiënten gaan immers een lang traject in waarin ze geen behandeling krijgen. “Dat betekent onder meer dat mensen met snel progressieve longkankers ongeschikt zijn. Bij mensen die gediagnosticeerd zijn met stadium IV en chemoimmuuntherapie kregen waarop ze geen respons hadden ben ik eveneens zeer terughoudend. Ze zijn immers al progressief en zullen dat blijven tot de TILbehandeling. Dat is gewoon te lang.”

Voorlichting Pati Nt

Uiteraard worden patiënten geïnformeerd over wat hen te wachten staat als ze aan deze studie willen deelnemen. Theelen is daar heel eerlijk in. “Ik leg ze uit dat dit het zwaarste is dat ze ooit voor mogelijk hadden gehouden.”

Bij patiënten die willen deelnemen volgt een prescreening – onder meer ter beoordeling of er geen actieve hersenmetastasen aanwezig zijn (deze screening valt onder de longarts/ medisch oncoloog) – alsmede een verwijzing naar de chirurg voor de operatie. Is dat allemaal in orde, dan kan er worden geopereerd. “Tussen het tekenen van informed consent en de operatie mogen maximaal vier weken zitten”, vertelt Theelen. Het materiaal van de operatie wordt verwerkt en er gaat een periode van zes weken overheen voor de patiënt wordt opgenomen om de TIL-therapie te ontvangen. Dat betekent dat patiënten 10 tot 12 weken geen enkele antikankerbehandeling krijgen. Tussen de operatie en opname wordt opnieuw gecontroleerd op hersenmetastasen en wordt de longfunctie beoordeeld. Wordt iets aangetroffen, dan wordt dit doorgaans behandeld, en is de patiënt weer een paar weken verder. “Zelfs de fitste patiënten hobbelen door deze screeningsperiode”, zo weet Theelen. “En dan moet het zwaarste deel nog komen.”

TOEDIENING TIL-THERAPIE

Tijdens de opname voorafgaand aan de toediening van de TIL-therapie krijgen patiënten vijf dagen chemotherapie met als doel het volledige immuunsysteem plat te leggen. “De meeste patiënten zijn daar flink ziek van.” Op dag zes krijgen patiënten het TIL-product; hierbij worden in deze studie meer T-cellen teruggegeven dan in de vorige melanoomstudies. “Patiënten kunnen daar wat dyspneu op ontwikkelen.” Om de T-cellen goed ‘aan te zetten’ krijgen patiënten elke zes tot acht uur tot zes giften interleukine (IL)-2. Bijwerkingen hiervan zijn capillaire lekkage en (hoge) koorts. Theelen benadrukt nogmaals dat dit traject enorm zwaar is. “Wij hadden twee patiënten die tot halverwege de chemodepletietherapie kwamen en toen alsnog zijn gestopt omdat het gewoonweg niet meer ging. Daarom is het enorm belangrijk patiënten zo realistisch en eerlijk mogelijk voor te lichten. Het kan namelijk zijn dat ze alles ‘goed’ hebben gedaan, maar vervolgens geen IL-2 mogen krijgen en daarmee ook geen TIL-therapie. Of ze krijgen wel TIL-therapie, maar het werkt niet. Dan hebben patiënten na drie of vier maanden progressie. Je loopt als patiënt dus het risico wanneer je hieraan begint, dat je de laatste periode van je leven doodziek in het ziekenhuis doorbrengt. Het alternatief is echter chemotherapie met een responskans van minder dan 10%. Van TIL-therapie weten we dat er een kans bestaat dat er echt langdurige respons is. We weten alleen niet bij wie dat het geval is.” TIL-therapie – hoe hoopvol ook – is vooralsnog voor slechts zeer weinig longkankerpatiënten haalbaar, vindt Theelen. “Patiënten die meedoen lijken het concept te snappen en zijn er enthousiast over.” ■

Referenties

1. Rohaan MW, et al. Tumor-infiltrating lymphocyte therapy or ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2022;387:2113-25.

2. Warner AB, et al. Tumor-infiltrating lymphocyte therapy in melanoma: facts to the future. Clin Cancer Res 2022;CCR-22-1922.

3. NIH. ClinicalTrials.gov. Beschikbaar via https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT04614103.