De plaats van radicale chirurgie bij patiënten met maligne pleuraal mesothelioom

Naast immuno- en chemotherapie is radicale chirurgie in de vorm van extended pleurectomie-decorticatie een behandeloptie bij patiënten met maligne pleuraal mesothelioom. Vanwege de complexiteit en het risico op complicaties is deze laatstgenoemde mogelijkheid echter slechts weggelegd voor een streng geselecteerde groep patiënten. Chirurg dr. Lex Maat (Erasmus MC, Rotterdam) bespreekt de evolutie in het behandellandschap bij maligne pleuraal mesothelioom en de waarde en plaats van radicale chirurgie.

CheckMate 743-studie bleek dat immuuntherapie met nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapie de algehele overleving significant verbeterde, werd dat de nieuwe standaard.4 “Bijzonder was dat het OS-voordeel van de immuuntherapie met name aanwezig was bij patiënten met niet-epitheliaal MPM, een subtype met een zeer slechte prognose. Bij patiënten die niet voor immuuntherapie in aanmerking komen is chemotherapie met pemetrexed plus een platinumverbinding, dan wel gemcitabine met of zonder een platinumverbinding, een mogelijkheid”, vertelt Maat.

CHIRURGIE

Mesothelioom is een zeldzame, agressieve maligniteit die gewoonlijk ontstaat vanuit het mesotheel van de pleura of het peritoneum en meestal geassocieerd is met blootstelling aan asbest.1 Waar in Nederland de incidentie van maligne mesothelioom van de pleura (MPM) of het peritoneum per 100.000 inwoners tot aan 2010 steeg, is er daarna een lichte daling te zien, vooral bij jongere mensen.2 Bij mensen vanaf 80 jaar neemt de incidentie echter onverminderd toe. Hoewel de prognose bij mesothelioom nog altijd zeer slecht is, verbeterde deze wel in de afgelopen decennia, vooral door de komst van systemische therapieën. Voor de behandeling van MPM bestaan verschillende mogelijkheden, waaronder chemotherapie, immuuntherapie en chirurgie.3

Bijna twee derde van de patiënten wordt echter niet met een antitumortherapie behandeld.2

SYSTEMISCHE BEHANDELING

Gedurende vele jaren was chemotherapie met pemetrexed plus een platinumverbinding de standaard eerstelijnsbehandeling bij MPM. Toen vervolgens uit de resultaten van de

Oorspronkelijk waren er voor de chirurgische behandeling bij patiënten met MPM twee opties: extrapleurale pneumonectomie (EPP) en extended pleurectomie-decorticatie (EPD). Maat: “EPP is een ingrijpende en langdurige operatie die gepaard gaat met veel bloedverlies en een verminderde kwaliteit van leven en bij ongeveer 60% van de patiënten geassocieerd is met (ernstige) complicaties. In 1976 bleek uit een studie van Butchart en collega’s dat EEP geen significant effect had op de OS.5 Boven- dien overleed in de EPP-groep 31% van de patiënten door postoperatieve complicaties. De onderzoekers hadden echter het idee dat als ze de behandelinggerelateerde sterfte konden verminderen EPP de OS zou verbeteren. Hierbij gingen ze voorbij aan het feit dat de controlegroep aanzienlijk meer patiënten met stadium IV-MPM bevatte dan de EPPgroep: 11 versus 0. Toch werd EPP in het veld gezien als veelbelovend. Toen enige jaren later bleek dat chirurgie in combinatie met andere modaliteiten een betere uitkomst opleverde, ging men EPP combineren met chemotherapie en/of radiotherapie, zoals in de kleine en veel bekritiseerde MARS 1-studie.6 Er zijn echter maar weinig patiënten die hiervoor in aanmerking komen of het hele behandeltraject kunnen doorlopen, blijkt ook uit ons eigen onderzoek.7 In Nederland wordt EPP dan ook al jaren niet meer gedaan en door de richtlijn afgeraden.3 Sinds ongeveer 2007 voeren wij bij het Erasmus MC geen EPP’s meer uit; hetzelfde geldt voor veel centra in de wereld, maar niet voor alle. Er zijn nou eenmaal believers en non-believers.”

EXTENDED PLEURECTOMIE-DECORTICATIE

Onderzoek van Flores et al. bij patiënten met MPM liet zien dat EPD versus EPP geassocieerd was met minder sterfte door complicaties en een langere OS.8 Maat: “Latere studies bevestigden deze resultaten en het veld was om. Zelfs ‘Mister Mesothelioma’ Dave Sugarbaker, de in 2018 overleden chirurg die significant heeft bijgedragen aan het verlagen van de EPP-geassocieerde morbiditeit en mortaliteit, ging steeds vaker EPD’s doen. Het is wel belangrijk om te beseffen dat niet alleen EPP, maar ook EPD een ingrijpende en langdurige operatie is waarbij gewoonlijk veel bloed wordt verloren en soms een massaal luchtlek ontstaat door het lospellen van de viscerale pleura. Door deze laatste handeling is EPD in technisch opzicht misschien nog wel een grotere uitdaging dan EPP. Het is dan ook niet verwonderlijk dat alleen streng geselecteerde patiënten in aanmerking komen voor EPD. Deze operatie wordt bij voorkeur in een expertisecentrum en in studieverband uitgevoerd.” De ERS/ESTS/ EACTS/ESTRO-richtlijnen adviseren om in ieder geval patiënten met sarcomatoïde MPM, N2- of stadium IV-ziekte uit te sluiten van radicale chirurgie.9 “Uit een van onze eigen studies blijkt dat de proliferatiemarker Ki-67 predictieve waarde heeft bij patiënten die voor EPD in aanmerking komen. Zo bleek de mediane OS 44,5 maanden bij patiënten met een Ki67-tumorexpressie ≤ 10% en 19,7 maanden bij patiënten met een Ki-67-tumorexpressie > 10%.10 Een volgende vraag is wat de voorspellende waarde is van de Ki-67-tumorexpressie bij patiënten die níet voor EPD in aanmerking komen.

Overigens wordt de Ki-67-expressie standaard geanalyseerd in het kader van de behandelkeuze bij peritoneaal mesothelioom, waar het prognostische waarde heeft.”11 In de lopende MARS 2-studie, de tweede van de enige twee gerandomiseerde studies bij MPM tot nu toe, worden fitte patiënten met MPM gerandomiseerd naar chemotherapie gevolgd door EPD dan wel alleen chemotherapie.12 Maat is zeer benieuwd naar de resultaten van die studie.

Dendritische Cellen

In het Erasmus MC bestaat veel aandacht voor de behandeling van mesothelioom met dendritische cellen (DC’s), de antigeenpresenterende cellen die een cruciale rol spelen tijdens de initiatie van immuunresponsen. Zo werden in de PMR-MM-002-studie 10 patiënten met MPM behandeld met chemotherapie met of zonder EPD en vervolgens met een consolidatietherapie op basis van vaccinatie met tumorlysaatbeladen, autologe DC’s plus een lage dosis cyclofosfamide. De resultaten lieten zien dat de consolidatietherapie uitvoerbaar was, goed werd verdragen en geassocieerd was met klinische activiteit.13 Maat: “Van de 10 behandelde patiënten overleefden zeven patiënten langer dan 24 maanden en zijn nu, ruim 12 jaar later, nog steeds twee patiënten in leven, van wie één patiënt EPD had ondergaan en nog altijd ziektevrij is. Het was wel een uitdaging om de DC’s te beladen met voldoende autologe tumorcellen van goede kwaliteit. Daarom worden de DC’s in de opvolgende ENSURE-studie beladen met MesoPher, een lysaat van vijf verschillende mesothelioomcellijnen.” In deze fase I-studie worden patiënten met epitheliaal MPM eerst behandeld met chemotherapie en vervolgens twee keer met beladen, autologe DC’s gevaccineerd.14 Vier weken na het eerste DC-vaccin worden de patiënten behandeld met EPD en nog drie tweewekelijkse DC-vaccins. De eerste patiënten werden vorig jaar geïncludeerd. ■

Referenties

1. Wadowski B, De Rienzo A, Bueno R. The molecular basis of malignant pleural mesothelioma. Thorac Surg Clin 2020;30:383-93.

2. Van Kooten JP, Belderbos RA, Von der Thüsen JH, et al. Incidence, treatment and survival of malignant pleural and peritoneal mesothelioma: a population-based study. Thorax 2022;77:1260-7.

3. https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/mesothelioom/startpagina_-_diagnostiek_en_behandeling_van_het_mesothelioom.html.

4. Baas P, Scherpereel A, Nowak AK, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab in unresectable malignant pleural mesothelioma (CheckMate 743): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2021;397:375-86.

5. Butchart EG, Ashcroft T, Barnsley WC, et al. Pleuropneumonectomy in the management of diffuse malignant mesothelioma of the pleura. Experience with 29 patients. Thorax 1976;31: 15-24.

6. Treasure T, Lang-Lazdunski L, Waller D, et al. Extra-pleural pneumonectomy versus no extra-pleural pneumonectomy for patients with malignant pleural mesothelioma: clinical outcomes of the Mesothelioma and Radical Surgery (MARS) randomised feasibility study. Lancet Oncol 2011;12:763-72.

7. Van Schil PE, Baas P, Gaafar R, et al. Trimodality therapy for malignant pleural mesothelioma: results from an EORTC phase II multicentre trial. Eur Respir J 2010;36:1362-9.

8. Flores RM, Pass HI, Seshan VE, et al. Extrapleural pneumonectomy versus pleurectomy/decortication in the surgical management of malignant pleural mesothelioma: results in 663 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 2008;135:620-6, 626.e1-3.

9. Scherpereel A, Opitz I, Berghmans T, et al. ERS/ESTS/EACTS/ ESTRO guidelines for the management of malignant pleural mesothelioma. Eur Respir J 2020;55:1900953.

10. Belderbos RA, Maat AP, Baart SJ, et al. Ki67 (MIB-1) as a prognostic marker for clinical decision making before extended pleurectomy decortication in malignant pleural mesothelioma. JTO Clin Res Rep 2021;2:100155.

11. Pillai K, Pourgholami MH, Chua TC, et al. Prognostic significance of Ki67 expression in malignant peritoneal mesothelioma. Am J Clin Oncol 2015;38:388-94.

12. Lim E, Darlison L, Edwards J, et al. Mesothelioma and Radical Surgery 2 (MARS 2): protocol for a multicentre randomised trial comparing (extended) pleurectomy decortication versus no (extended) pleurectomy decortication for patients with malignant pleural mesothelioma. BMJ Open 2020;10:e038892.

13. Cornelissen R, Hegmans JP, Maat AP, et al. Extended tumor control after dendritic cell vaccination with low-dose cyclophosphamide as adjuvant treatment in patients with malignant pleural mesothelioma. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:1023-31.

14. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05304208.

Voor patiënten met gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (mNSCLC) zijn meerdere behandelmogelijkheden met immuuntherapie beschikbaar, waaronder nivolumab + ipilimumab + twee cycli chemotherapie. Wat is de rationale voor duale immuuntherapie bij mNSCLC, wat zijn de laatste studieresultaten in de eerste behandellijn, welke ervaringen zijn er in de dagelijkse praktijk en welke bijwerkingen kunnen optreden? Deze vragen staan centraal in het Longkanker Academy-webinar ‘Duale immuuntherapie in eerste behandellijn bij gemetastaseerd NSCLC’ dat plaatsvindt op 5 en 7 september 2023.

In juni 2021 heeft Zorginstituut Nederland geconcludeerd dat duale immuuntherapie (nivolumab in combinatie met ipilimumab) en twee cycli chemotherapie bij gemetastaseerd NSCLC bij volwassenen zonder sensibiliserende EGFR-mutatie of ALK-translocatie ongeacht PD-L1-status of tumorhistologie voldoet aan de stand van de wetenschap en praktijk.1 De 3-jaarsdata van de CheckMate 9LA-studie tonen aan dat patiënten die duale immuuntherapie en twee cycli chemotherapie krijgen een langere progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS) hebben ten opzichte van patiënten die alleen chemotherapie krijgen.2 Maar bij welke patiënten kan duale immuuntherapie in de eerste behandellijn worden overwogen en op basis waarvan wordt de keuze voor de in te zetten behandeling gemaakt?

SPREKERS

Tijdens het webinar licht longarts drs. Frank Borm (LUMC) de rationale voor duale immuuntherapie bij mNSCLC toe en bespreekt hij de laatste studieresultaten, waaronder de resultaten die tijdens de ASCO in juni worden gepresenteerd. Prof. dr. Michel van den Heuvel, hoofd afdeling Longziekten (Radboudumc), bespreekt de plaatsbepaling van deze behandeling aan de hand van het position paper dat hij samen met prof. dr. Egbert Smit op persoonlijke titel heeft geschreven.3 Hij besteedt ook aandacht aan de bijwerkingen van duale immuuntherapie. Tot slot presenteert longarts dr. Judith Herder (Meander Medisch Centrum) de criteria waaraan een ziekenhuis moet voldoen om duale immuuntherapie te mogen inzetten. Na iedere presentatie gaan de sprekers met elkaar in discussie over de besproken onderwerpen. Daarin komen hun ervaringen met betrekking tot het voorschrijven van duale immuuntherapie in de dagelijkse praktijk uitvoerig aan bod.

Aanmelden

Longartsen, verpleegkundig specialisten en ziekenhuisapothekers zijn van harte welkom om dit één uur durende webinar kosteloos te volgen. Accreditatie voor 1 uur wordt aangevraagd. Meld u nu aan op www.longkanker-academy.nl/dualeimmuuntherapie.

Referenties

1. Zorginstituut Nederland. Farmacotherapeutisch rapport ipilimumab met nivolumab (Yervoy® met Opdivo®) bij de behandeling van gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) bij volwassenen zonder sensibiliserende EGFR-mutatie of ALK-translocatie. 18 juni 2021. Te raadplegen via https://www.farmacotherapeutischkompas. nl/binaries/content/assets/fk-gegenereerd/2021_nivolumab_opdivo_ icm_yervoy__gemetastaseerd_nietkleincellig_longcarcinoom_bij_ volwassenen_zonder_sensibiliserende_egfrmutatie_of_alk_translocatie.pdf.

2. Paz-Ares LG, et al. First-line (1L) nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) + 2 cycles of chemotherapy (chemo) versus chemo alone (4 cycles) in patients (pts) with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): 3-year update from CheckMate 9LA. J Clin Oncol 2022;40(suppl 17):LBA9026.

3. Van den Heuvel MM, Smit EF. Wat is de plaats van nivolumabipilimumab en chemotherapie in de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd NSCLC? Med Oncol 2021. https://doi.org/10.24078/ onco.2021.10.128011.