Longkanker Magazine jaar 4 nummer 4

‘Wees niet te fatalistisch bij hersenmetastasen’

Longarts dr. Lizza Hendriks

Waarom is het belangrijk dat er meer aandacht komt voor patiënten met longcarcinoom en hersenmetastasen? Longarts dr. Lizza Hendriks denkt even over deze vraag na. ‘Er wordt nog steeds gedacht dat de prognose met hersenmetastasen veel slechter is. Dat hoeft niet meer zo te zijn.’ De longarts van het MUMC+ doet al jarenlang onderzoek naar hersenmetastasen. Ze vertelt over haar werk in een podcast voor zorgprofessionals.

Wat is de belangrijkste boodschap die ze aan collega’s wil overdragen met de podcast? ‘Denk aan de mogelijkheid van hersenmetastasen als patiënten zich melden met klachten. Maar wees daarbij niet te fatalistisch. Er zijn tegenwoordig allerlei behandelmogelijkheden die ook goed in het hoofd kunnen werken.’ Daarnaast vindt ze dat collega’s realistisch moeten zijn. ‘Besef bijvoorbeeld dat mensen met een slechte conditie geen doelgerichte therapie kunnen krijgen en een slechtere prognose hebben.’

Scan deze QR-code voor het volledige artikel op pfizer.nl

‘Denk aan de mogelijkheid van hersenmetastasen als patiënten zich melden met klachten’

Fotocredit:

VOORWOORD

Leven is het motto, niet alleen maar overleven. Nieuwe en betere behandelmethoden zorgen voor een langere overleving van mensen met longkanker. Ook ik mag mezelf tot deze groep langlevenden rekenen, acht jaar na diagnose inmiddels. Met de nieuwe behandelingen ontstaan ook andere zorgbehoeften. Naast klinische relevantie komt er gelukkig meer oog voor kwaliteit van leven. Daarbij ligt de nadruk echter op het fysieke welbevinden. De zorg is nog gemedicaliseerd, terwijl mensen met longkanker, maar ook hun naasten, juist meer nodig hebben. Bij langere overleving worden aspecten van de psychosociale zorg belangrijker.

Direct na de diagnose staat je wereld op zijn kop met zo’n doodvonnis. Je komt in een achtbaan terecht en bent aan het overleven. Maar als behandelingen aanslaan, begint het leven zich weer een beetje te normaliseren. Een nieuw normaal, want het oude leven is veelal opgegeven. We willen dan goed afgestemde zorg van oncoloog, verpleegkundige en huisarts.

Veel mensen die langdurig ziek zijn, worstelen met zingevingsvragen. Wat wil ik nog met de rest van mijn leven? Kan ik nog werken? Redden we het financieel? Hoe ga ik, maar zeker ook hoe gaat mijn gezin om met de veranderde verhoudingen, relaties en balans? Wie helpt ons?

Longkanker heb je niet alleen, ook op de naasten heeft het een enorme impact. Longkanker Nederland maakt speciaal hierover een podcast. Van deze interviews wordt een boekje gemaakt.

Ik ben dankbaar dat ik er nog ben, dat ik me mag inzetten om het leven van mensen met longkanker en hun naasten te verbeteren.

Merel Hennink, Stichting Merels Wereld

Merel Hennink

Lokaal gevorderd of gemetastaseerd Stadium IB-IIIA***

* ADAURA is een wereldwij de, fase III, dubbelblinde, gerandomiseerde studie met TAGRISSO als adjuvante behandeling na volledige tumorresectie bij stadium IB, II of IIIA EGFRm (Ex19del/L858R) NSCLC vs. placebo.1

* * Op basis van het overeengekomen fi nancieel arrangement met het Ministerie van Volksgezondheid, Welzij n en Sport (VWS). Een overeenkomst tussen uw ziekenhuis en de zorgverzekeraars blij ft noodzakelij k voor lokale vergoeding.

*** TNM classifi catie; AJCC cancer staging manual, 7th edition. New York 2010.

Referentie: 1. TAGRISSO (osimertinib) SPC. NL-8806 Prod 02.2022

3 6 9 15 18 21 24 28

VOORWOORD

SAMENWERKING

Zelflerend systeem als basis voor optimalisatie van moleculaire diagnostiek

RICHTLIJNONTWIKKELING

Consensusrichtlijn over EGFR-positief NSCLC

THERAPIE

Immuuntherapie plus medium-dose radiotherapie veelbelovend bij immuuntherapie-resistent gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom

ONDERZOEK

Op zoek naar de determinanten die mede het tipping point bepalen

KEUZEHULP

Real world-data als hulpmiddel in het keuzeproces voor de behandelbeslissing

DIGITALISERING

Op weg naar systematische verzameling van bijwerkingen van longkankerbehandeling

COLUMN

Lidia Barberio van Longkanker Nederland

COLOFON

LONGKANKER

© 2022, Esculaap Media bv

Het Magazine Longkanker is een Nederlandstalig tijdschrift voor longkankerbehandelaars. Het tijdschrift verschijnt viermaal per jaar en wordt via controlled circulation kosteloos aangeboden aan longartsen met specialisatie oncologie.

Het Magazine Longkanker is een praktisch en informatief tijdschrift waarin de ziekte longkanker van alle kanten wordt belicht. Dankzij het Magazine Longkanker is men snel en op goed toegankelijke wijze op de hoogte van actuele ontwikkelingen op het gebied van longoncologie en aanverwante aspecten.

De inhoud komt tot stand door een onafhankelijke redactieraad teneinde objectieve informatieverstrekking te waarborgen.

UITGEVER:

Esculaap Media BV Dhr. J.M. Butter Porrenhofstraat 128 6663 SG Lent Tel.: 06 53 22 80 00 E-mail: klantenservice@esculaapmedia.nl Website: www.esculaapmedia.nl

REDACTIERAAD:

Dhr. dr. I. Bahce, longarts, Amsterdam UMC Dhr. prof. dr. E.M.D. Schuuring, senior klinisch moleculair bioloog in de pathologie, UMC Groningen Dhr. dr. A.J. van der Wekken, longarts, UMC Groningen

TEKST- EN EINDREDACTIE: Dhr. T. van Venrooij, dhr. R. van der Voort, dhr. F. van Wijck, Evatekst, mw. M. de Wijs, TekstFocus

Copyright © Esculaap Media, Nijmegen. Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag openbaar worden gemaakt of worden overgenomen door middel van druk, microfilm of op welke wijze dan ook, zonder schriftelijke toestemming van de uitgever. De redactieraad en uitgever wijzen elke verantwoordelijkheid of aansprakelijkheid voor (de juistheid van) de gepresenteerde gegevens af en garanderen noch ondersteunen enig product of dienst geadverteerd in deze uitgave, noch staan zij garant voor enige door de vervaardiger van dergelijke producten of diensten gemaakte beweringen.

Redactieraad en uitgever zijn eveneens niet aansprakelijk voor enig nadelig gevolg of schade voortvloeiend uit het gebruik van de informatie uit dit tijdschrift. Deze bijlage bij het vakblad Lung Cancer valt niet onder de verantwoordelijkheid van de redactie van Lung Cancer.

Zelflerend systeem als basis voor optimalisatie van moleculaire diagnostiek

Ziekenhuizen en laboratoria ontwikkelen op regioniveau initiatieven om de moleculaire diagnostiek te optimaliseren. In de vorige editie belichtten we regio Noord. Ditmaal de Nijmeegse regio. Prof. dr. Michel van den Heuvel (longarts en afdelingshoofd longziekten Radboudumc) en dr. Noortje Koolen (projectmanager Longkankernet) beschrijven de stand van zaken.

lering krijgen”, zegt Van den Heuvel. “De ziekenhuizen voldoen weliswaar aan de richtlijnen op dit gebied, maar er is sprake van veel innovatie op dit gebied en ziekenhuizen hebben tijd nodig om die toegepast te krijgen in hun praktijk. Die innovaties bespreken we dus met elkaar, om te zorgen dat ze zo snel en gericht mogelijk voor alle patiënten beschikbaar komen. Dit leggen we vast in het gemeenschappelijke zorgpad en controleren we door het delen van spiegeldata. Dit is onze strategie om te zorgen dat de testen die voor deze patiënten beschikbaar zijn ook daadwerkelijk worden toegepast.”

NASCHOLING

In de Nijmeegse regio bestaat sinds drie jaar het samenwerkingsverband Longkankernet (zie kader, pagina 8).

“In dit kader is sprake van een wekelijks gemeenschappelijk multidisciplinair overleg tussen de deelnemende ziekenhuizen voor de casusbespreking van patiënten met gemetastaseerd longcarcinoom”, vertelt Van den Heuvel. “Hierin bepalen we in overleg tussen de longartsen en de klinisch moleculair biologen in de pathologie op geleide van moleculaire diagnostiek welk soort gepersonaliseerde behandeling wordt geadviseerd. Ook wordt gekeken of een gerichte behandeling in een studie mogelijk is. Het aantal patiënten dat in 2021 werd besproken lag boven de 500 en is stijgende. We registreren van ieder van hen wat wel en niet is getest, wat het geschikte behandelplan is en of behandeling in studieverband mogelijk is.”

Voor de moleculaire diagnostiek maken de ziekenhuizen in deze regio gebruik van drie laboratoria, dat van het Radboudumc, PAMM en DNA. “Op dit moment is de situatie dat nog niet alle patiënten een volledige moleculaire profi-

Afgelopen juni heeft een nascholing plaatsgevonden waarin alle relevante aspecten van de moleculaire diagnostiek in presentaties en breakout-sessies de revue zijn gepasseerd. “Een brede vertegenwoordiging”, vertelt Van den Heuvel. “Meer dan 40 mensen uit het regionale netwerk: longartsen, pathologen, klinisch moleculair biologen in de pathologie en verpleegkundig specialisten. Wat tijdens die nascholing heel mooi was om te zien, is hoe die drie laboratoria gaandeweg meer één team beginnen te worden op dezelfde wijze als ook de longartsen en de rest van het behandelteam naar elkaar toe groeit. Ze weten elkaar te vinden om met elkaar te overleggen over de inhoud van hun werk, ook buiten deze nascholing om. De klinisch moleculair biologen in de pathologie zitten nu iedere drie maanden bij elkaar.”

Op die manier ontstaat ruimte voor de inhoudelijke discussie die je als netwerkpartners wilt hebben, stelt hij. “Je komt los van ‘Dit is een academische casus, doen jullie dit maar’. Je wilt voorbijgaan aan zaken die vernieuwing tegenhouden. Weerstanden, zoals financiële argumenten, wil je zonder oordeel boven tafel krijgen, en met deze samenwerking lukt dat ook.” Koolen beaamt dit. “Je ziet dat er verschillen zijn

Van den Heuvel:

“Weerstanden, zoals financiële argumenten, wil je zonder oordeel boven tafel krijgen”

Michel van den Heuvel

tussen ziekenhuizen en tussen laboratoria”, zegt ze. “Maar je ziet ook dat er bereidheid is om daarover te praten en te leren van elkaar.”

DE NUANCE BEWAREN

Uniformiteit is geen doel op zich, stelt Koolen. Goed om voor ogen te houden, want het gaat om gepersonaliseerde zorg, reageert Van den Heuvel. “Ook bij een patiënt bij wie je volgens de richtlijn moleculaire diagnostiek hoort te doen, kun je beredeneerd afwijken van de richtlijn, bijvoorbeeld omdat de patiënt vanwege een hoge leeftijd of comorbiditeit niet meer wil of kan worden behandeld. Je moet geen test doen om de test. Juist daarom is dat MDO zo belangrijk, om te bespreken wat voor de individuele patiënt de beste optie is.” Een pleidooi voor nuance? “Ja inderdaad”, zegt Van den Heuvel, “dat er ruimte is voor verbetering betekent niet dat je alles stante pede moet invoeren. Bij plaveiselcelcarcinoom

bijvoorbeeld kan moleculaire diagnostiek waardevol zijn, maar de bijdrage is toch minder dan bij adenocarcinoom. De kans dat je bij een 75-jarige roker iets behandelbaars vindt is kleiner. Ikzelf vind: altijd testen. Maar een andere arts kan goed een andere afweging maken, en richtlijnen zijn nu eenmaal niet zwart-wit. ‘Als het academisch ziekenhuis het zegt, doen we het allemaal’, is dus niet het uitgangspunt in onze discussies.”

ZELFLEREND SYSTEEM

Met deze aanpak is de basis gelegd voor een zelflerend systeem, stellen beiden. “Af en toe is het agree to disagree en dat is prima”, zegt Van den Heuvel. “We kunnen informatie over moleculaire profilering relatief makkelijk met elkaar delen. Dus we kunnen ook elkaar bevragen als we zien dat er verschillen zijn.” Koolen vult aan: “Spiegeldata delen is spannend, maar het gebeurt wel. En als je dan verschillen aantoont, heb je een basis voor discussie.”

Van den Heuvel is ervan overtuigd dat dit gaat leiden tot optimalisatie van de moleculaire diagnostiek. “Je doet dit door met elkaar te overleggen en vernieuwing te bespreken”, zegt hij. “Maar je moet ook weten waar je in zo’n netwerk de grens moet trekken. Centralisering van de moleculaire diagnostiek is geen onderwerp dat je daar moet bespreken. Dit is een gepolariseerde discussie die gaat over geld en autonomie. Dan heb je het niet meer over de inhoud.

Dat

Koolen:

“Ook bij een patiënt bij wie je volgens de richtlijn moleculaire diagnostiek hoort te doen, kun je beredeneerd afwijken van de richtlijn”

Noortje Koolen

LONGKANKERNET

Longkankernet is een samenwerkingsverband tussen het Radboudumc, Bernhoven, CWZ, Elkerliek, Jeroen Bosch ziekenhuis en Maasziekenhuis Pantein. Dankzij de intensieve samenwerking kunnen patiënten bij de betrokken ziekenhuizen rekenen op dezelfde kwaliteit van zorg. Naast een gemeenschappelijke basis heeft iedere partner in het netwerk zijn eigen specifieke expertises en focusgebied(en), waar ook wederzijds gebruik van wordt gemaakt. Dit is het tweede artikel in een serie over de activiteiten die op regioniveau worden ontplooid om tot optimalisatie van moleculaire diagnostiek te komen voor patiënten met gemetastaseerd longcarcinoom. Het eerste artikel verscheen in de vorige editie van dit magazine, dat afgelopen oktober verscheen. Het is een interview met Stefan Willems en Léon van Kempen over regio Noord.

onderwerp hoort bij de zorgverzekeraars en andere maatschappelijke partijen en als daar beleid en nieuwe regelgeving uit komt zijn wij daar de uitvoerders van. Wat je in een netwerk wel kunt doen, is gemeenschappelijke initiatieven ontwikkelen op zaken die nog niet uitontwikkeld zijn, zoals de plaatsbepaling van liquid biopsy. Persoonlijk denk ik dat je dit niet als last resort maar up front moet toepassen. Maar daar hoort nog wel een businesscase bij. We hebben een netwerkproject om hierin stappen te zetten.”

SAMEN

Waar staan deze netwerkpartijen nu in het proces van optimalisatie van de moleculaire diagnostiek? “Dat is lastig te zeggen”, vindt Koolen. “Het is een voortdurend proces waarbij je op het ene onderwerp vooraan staat en op het andere achteraan.” Van den Heuvel benadrukt nogmaals dat het netwerk dat zich hier onder andere mee bezighoudt echt

Koolen:

moet worden gezien als een lerende organisatie. “Samen kun je daarin snelheid maken”, zegt hij, “individueel lukt je dat niet. Ik geloof er heel erg in dat je in zo’n proces samen stappen moet zetten. Dit is de toekomst.” Samen stappen zetten betekent ook leren van wat op het gebied van optimalisatie van de moleculaire diagnostiek in andere regio’s gebeurt. “Er ligt een uitnodiging om weer in gesprek te gaan met regio Noord”, zegt Koolen. “Daar gaan we zeker op in. Iedere regio is immers anders en van die verschillen kun je leren.” In het interview over de regio Noord (zie de vorige editie) stelde Léon van Kempen dat die regio “zo anders is dan andere regio’s (…) Wij hebben alleen in het UMCG een centrum voor complexe diagnostiek. Het partnerschap met de andere centra is daarom natuurlijker dan elders in het land.” Van den Heuvel reageert: “Ze hebben in Noord inderdaad grote stappen gezet. Maar ik weet niet of het per se een voordeel is als alle kennis in één centrum zit. Het is natuurlijk kosteneffectiever, maar er kunnen ook nadelen aan zitten. Wat betekent het bijvoorbeeld voor de invloed die je als tumornetwerk hebt op welke diagnostiek je kan en wil bieden in de regio en de innovatiesnelheid? De kwetsbaarheid kan ook groter worden.” Koolen: “De regio’s zijn gewoon anders. Dat is simpelweg zo en we hebben te dealen met hoe de regio is. Dus ook met de belangen die daarin bestaan. Maar zo lang iedereen zijn belangen in die regio bespreekbaar maakt, is er ruimte om het erover te hebben en dus ook om stappen te zetten.” ■

“Zo lang iedereen zijn belangen in de regio bespreekbaar maakt, is er ruimte om het erover te hebben en dus ook om stappen te zetten”

Consensusrichtlijn over

-positief NSCLC

De ontwikkelingen in EGFR-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) bevinden zich al vele jaren in een stroomversnelling. De diagnostiek en behandeling van EGFR-positief NSCLC is dan ook steeds complexer geworden en om clinici hierbij te ondersteunen, heeft de European Society for Medical Oncology (ESMO) recentelijk een document opgesteld met aanbevelingen van een panel van experts.1 Patholoog dr. Jan von der Thüsen (Erasmus MC) bespreekt enkele van deze aanbevelingen, met name op het gebied van de moleculaire diagnostiek van EGFR.

Mede door de snelle ontwikkelingen bij EGFR-positief NSCLC zijn er diverse aspecten van de diagnostiek en behandeling waarbij de optimale aanpak niet geheel duidelijk is. De ESMO heeft daarom het initiatief genomen om voor een aantal onderwerpen die deels niet adequaat in een evidence-based richtlijn kunnen worden opgenomen, aanbevelingen op te stellen op basis van expert opinions. Hiervoor kwamen in 2021 32 experts uit 16 landen virtueel bij elkaar onder leiding van Antonio Passaro en Solange Peters. De consensus-richtlijn werd recentelijk gepubliceerd in Annals of Oncology 1

AANBEVELINGEN

Het opstellen van dergelijke aanbevelingen kan nuttig zijn in aanvulling op de beschikbare richtlijnen, stelt Von der Thüsen, lid van de richtlijncommissie verantwoordelijk voor de Nederlandse richtlijn voor NSCLC.2

“De diagnostiek en behandeling vindt steeds meer plaats op het scherpst van de snede. Dat wil zeggen dat nieuwe

behandelmogelijkheden worden geïntroduceerd en ook worden goedgekeurd en vergoed, terwijl daar in de wetenschappelijke literatuur niet altijd een enorme body of evidence voor is. En dat betekent dat je hierover bij het maken van een evidence-based richtlijn geen uitspraken kunt doen. Onze Nederlandse richtlijnen moeten bijvoorbeeld altijd evidence-based zijn om harde aanbevelingen te kunnen doen. Je kunt wel overwegingen meegeven, maar als je echt een richtinggevende aanbeveling voor de behandeling of voor vormen van diagnostiek doet, moet dit stoelen op een adequate body of evidence. En die is er bij sommige van deze kwesties rondom EGFR nog niet. The next best thing is dan een consensus-based richtlijn, en dat zijn deze ESMO-richtlijnen.” Wel vormen consensus-based richtlijnen een medaille met twee kanten, benadrukt Von der Thüsen. “Ik denk dat het document als voordeel heeft dat het heel pragmatisch met sommige ingewikkelde vraagstellingen omgaat. Bijvoorbeeld: wat doe je in een ADAURAsetting waarbij je een andere EGFRmutatie vindt dan een exon 19-deletie of L858R-mutatie? Of wat doe je in het geval van complexe mutaties? Enerzijds is het goed dat ze daar handreikingen voor geven, maar anderzijds moet je je

Jan von der Thüsen

“Ik denk dat het document als voordeel heeft dat het heel pragmatisch met sommige ingewikkelde vraagstellingen omgaat”

EGFR

realiseren dat deze op weinig evidence zijn geschoeid.”

CELVRIJ-DNA

In het ESMO-document worden vragen op diverse deelgebieden besproken, zoals weefsel- en biomarker-analyse, vroege en lokaalgevorderde ziekte en gemetastaseerde ziekte. Op het gebied van biomarker-analyse meldt het document onder meer dat analyse van celvrij DNA van waarde is en dat dit wordt aanbevolen in het geval dat geen weefsel beschikbaar is. Identificatie van veranderingen in EGFR en resistentiemechanismen is volgens de experts van belang bij zowel de primaire diagnostiek als in de setting van resistentie tegen een behandeling.

Von der Thüsen vertelt dat er over de rol van celvrij-DNA-diagnostiek wel iets is opgenomen in de Nederlandse richtlijn, maar dat er geen aanbevelingen zijn gedaan over wanneer dit zou moeten worden ingezet. “In de Nederlandse richtlijn is opgenomen hoe je celvrijDNA-diagnostiek zou moeten doen, met

EXON 20-MUTATIES

Een ander hot topic dat in het ESMO-document aan bod komt, is de behandeling van EGFR-exon 20-mutaties. Von der Thüsen: “We leren steeds meer over tumoren met exon 20-mutaties, met name in hoeverre deze tumoren responderen op bepaalde typen TKI’s. Omdat tumoren met deze karakteristiek niet goed met de momenteel gangbare TKI’s te behandelen zijn, ben je afhankelijk van bijvoorbeeld bispecifieke antilichamen zoals amivantamab.”

name welke technieken je hiervoor moet gebruiken en hoe gevoelig die moeten zijn. Over bij welke patiënt je dat zou moeten toepassen, hebben we geen uitspraken gedaan, omdat daar nog onvoldoende bewijs voor is. Momenteel worden wel veel studies gedaan die hiernaar kijken, maar ook internationaal zijn er nog geen duidelijke richtlijnen over.”

HERBIOPT BIJ PROGRESSIE

Een vraag die samenhangt met de analyse van celvrij DNA, is of het altijd nodig is om een herbiopt te nemen in

het geval van progressieve ziekte. Het ESMO-document raadt een herbiopt aan om te screenen op behandelbare resistentiemutaties en een eventuele histologische transformatie. Von der Thüsen beaamt dat weefseldiagnostiek belangrijk blijft, omdat met celvrij-DNAanalyse niet alle resistentiemechanismen kunnen worden gedetecteerd. “Na behandeling met osimertinib is bijvoorbeeld sprake van een breed scala aan resistentiemechanismen. Enerzijds ontarget resistentiemechanismen, nieuwe mutaties in EGFR, anderzijds off-target mutaties, bijvoorbeeld in KRAS. Maar we zien ook amplificaties zoals van MET en translocaties. Soms zien we een transformatie naar een andere histologie. Transformatie naar een andere histologie is met name bij osimertinib een belangrijk resistentiemechanisme, met name transformatie naar kleincellig longcarcinoom. Bij osimertinib is zelfs een aantal gevallen van transformatie naar plaveiselcelcarcinoom beschreven, maar dat heb ik zelf nog niet gezien. Dat soort resistentiemechanismen kun je alleen maar op het spoor komen door een biopt te doen.”

In specifieke gevallen zou echter een celvrij-DNA-analyse kunnen volstaan, stelt Von der Thüsen. “Als je het bijvoorbeeld hebt over een eerstelijnsbehandeling met eerste- of tweedegeneratie-EGFR-TKI’s, weten we dat op een gegeven moment meestal een T790Mmutatie ontstaat en die kun je goed bepalen met een celvrij-DNA-analyse.

Nu osimertinib in de eerste lijn wordt gebruikt, is dit wat ingewikkelder ge-

“Weefseldiagnostiek blijft belangrijk, omdat met celvrij-DNA-analyse niet alle resistentiemechanismen kunnen worden gedetecteerd”

worden, omdat hierbij ook resistentiemechanismen ontstaan die gebaseerd zijn op amplificaties of fusies tussen genen. Het huidige DNA-panel dat wij gebruiken volstaat bijvoorbeeld niet, omdat je hiermee alleen puntmutaties, inserties en deleties oppikt en geen fusies. Dus we moeten overstappen op een nieuw panel waarmee je wel die fusies kunt detecteren.“ Een ander voordeel van celvrij-DNAanalyse is dat dit een beeld geeft van diverse ziektelocaties, bijvoorbeeld wanneer een patiënt verschillende metastasen heeft. “Maar soms krijg je misschien informatie over maar één van die locaties, omdat andere misschien minder DNA vrijgeven aan de circulatie. Daar zou je dan ook een biopt van willen nemen. Maar dat blijft een beetje gokwerk, want je weet niet precies welke metastase DNA uitscheidt.”

CO-MUTATIES

Hoewel diagnostiek van EGFR steeds meer wordt uitgebreid, is bij EGFRpositieve ziekte de relevantie van andere mutaties dan in EGFR nog beperkt. Dit is dan ook niet vereist, gezien dit geen therapeutische consequenties heeft, stellen de door ESMO geraadpleegde experts. Von der Thüsen: “Op dit moment zijn co-mutaties voor de behandeling nog minder relevant. We weten wel dat P53-mutaties een prognostische waarde hebben; deze patiënten doen het over het algemeen slechter dan degenen die dat niet hebben. Maar het is niet zo als bijvoorbeeld bij KRAS-mutaties, waarbij we weten dat patiënten met een STK11- of een KEAP1-mutatie minder goed responderen op immuuntherapie. Wel relevant zijn complexe EGFR-mutaties, bijvoorbeeld waarbij je twee EGFR-mutaties aan-

treft. In de ESMO-consensus-statement wordt het advies gegeven om dan naar de meest voorkomende kloon te kijken. Het advies is om de behandeling daarop te richten, eventueel met een combinatie van TKI’s als je twee mutaties hebt waarvan je weet dat die verschillend responderen.”

VROEGSTADIUM NSCLC

In het consensus-statement worden ook aanbevelingen gedaan over de behandeling van vroegstadium NSCLC. Een van deze aanbevelingen stelt dat ook patiënten met EGFR-mutaties die niet geheel voldoen aan de inclusiecriteria van de ADAURA-studie, in aanmerking zouden moeten komen voor adjuvant osimertinib. Bij uncommon behandelbare EGFR-mutaties wordt een gepersonaliseerde aanpak aanbevolen. “Dat zijn interessante vraagstukken”, aldus Von der Thüsen. “Wat doe je bij patiënten die zich bijvoorbeeld presenteren met een uncommon EGFRmutatie waarvan je wel weet dat die op osimertinib reageert? Zou je dan

osimertinib adjuvant moeten geven? Of stel dat je een mutatie vindt waarvan je weet dat die op afatinib reageert, moet je dan switchen naar afatinib in plaats van osimertinib adjuvant? Dat zijn vragen waarop in de Nederlandse richtlijn nog geen eenduidig antwoord is gegeven. De ESMO-richtlijn probeert dat wel, maar in Nederland willen we eigenlijk het liefst op basis van meer evidence werken. Daar moet aan worden toegevoegd dat in de Nederlandse richtlijn wel is afgesproken dat patiënten met zeldzame mutaties in één van de hiervoor aangewezen NVALT-centra zouden moeten worden behandeld, waar dit soort specifieke kennis voorhanden is.” ■

REFERENTIES

1. Passaro A, Leighl N, Blackhall F, et al. ESMO expert consensus statements on the management of EGFR mutant non-small cell lung cancer. Ann Oncol 2022;33:466-87.

2. https://richtlijnendatabase.nl/ richtlijn/niet_kleincellig_longcarcinoom/startpagina_-_nietkleincelling_longcarcinoom.html.

“Patiënten met zeldzame mutaties moeten in één van de hiervoor aangewezen NVALT-centra worden behandeld”

Eerste ervaringen met duale immunotherapie bij patiënten met gemetastaseerd NSCLC

Het aantal behandelopties voor gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (mNSCLC) breidt zich allengs verder uit, onder meer met nivolumab + ipilimumab met twee cycli chemotherapie. Welk bewijs is hiervoor en hoe ziet de inzet van deze behandeling er in de praktijk uit? Longartsen drs. Frank Borm (LUMC) en dr. Jeroen Hiltermann (UMCG) delen in het webinar ‘Duale immunotherapie bij patiënten met mNSCLC’ hun inzichten en ervaringen.

De pathofysiologische rationale achter de combinatie PD-1- en CTLA4-remming valt in twee aspecten uiteen. Ten eerste is voor een immuunrespons activatie van de T-cel tegen de tumor noodzakelijk. PD-L1-remming met nivolumab zorgt ervoor dat de T-cel die de tumor herkent via het antigeencomplex MHC een betere binding kan maken met de tumorcel en deze opruimt. Daarnaast moet de T-cel geleerd worden wat de tumorcel is en welk type antigeen de tumor bezit. Dit proces vindt plaats in de lymfeklier waar de T-cel zich bindt aan de dendritische cel waarop zich CTLA4 bevindt. Wordt daar een connectie gemaakt, dan is er minder antigeenpresentatie. Door het remmen van CTLA4-receptor met ipilimumab zal de T-cel beter in staat zijn een antigeenrespons op te wekken en worden er meer T-cellen gemaakt die zich richting de tumor begeven. De gedachte achter het gelijktijdig toevoegen van chemotherapie aan duale immunotherapie (nivolumab + ipilimumab) is dat hiermee mogelijk de immuunrespons versterkt wordt. Recente 3-jaarsdata van de CHECKMATE 9LAstudie zoals die gepresenteerd zijn op de ASCO en ESMO tonen aan dat patiënten die duale immunotherapie en twee cycli chemotherapie krijgen een langere progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS) hebben ten opzichte van patiënten die alleen chemotherapie kregen.1 Deze resultaten bieden steeds meer inzicht in de langetermijndata bij mNSCLC. Deze uitlezing laat zien dat er nog steeds klinisch significant overlevingsvoordeel is voor de mNSCLC-patiënten (exclusief patiënten met een EGFR- en ALK-mutatie) ten opzichte van chemotherapie, ongeacht de hoogte van PD-L1-expressie.

De CHECKMATE 9LA-studie

Borm lichtte de uitkomsten van de CHECKMATE 9LA-

studie toe (zie tabel 1), waarbij hij opmerkte dat uit de subgroepanalyse volgt dat vooral jonge patiënten het beter lijken te doen op duale immunotherapie + chemotherapie. “Dit lijkt ook te gelden voor rokers in vergelijking met niet-rokers; daarnaast hebben mensen met hersenmetastasen een betere hazardratio (HR) dan degenen zonder hersenmetastasen.”1,2

Relevantie van CHECKMATE 9LA-studie voor de klinische praktijk Hoe deze uitkomsten zich verhouden tot de huidige behandeling illustreert Borm aan de hand van de KEYNOTE 189-studie waarin pembrolizumab + pemetrexed werden geëvalueerd bij adenocarcinoom NSCLC. “Patiënten met een hogere PD-L1-expressie ervoeren een betere effectiviteit.3 De OS na 3 jaar is 23,3%.4 Bij plaveiselcarcinoom (KEYNOTE 407) zien we vergelijkbare resultaten.”5 Borm stelt dat er geen rechtstreekse vergelijking is gedaan tussen de standaardbehandeling en nivolumab + ipilimumab in combinatie met chemotherapie, waardoor er geen conclusies kunnen worden getrokken. “Daarnaast zijn de uitkomsten van de CM9LA-studie onafhankelijk van PD-L1-expressie en lieten PD-L1-negatieve patiënten een langdurige respons (17,5 maanden) zien bij ongeveer 12% van de patiënten.”

Eigen ervaringen nivolumab + ipilimumab in combinatie met chemotherapie

In het LUMC zijn inmiddels 11 (relatief jonge) patiënten met nivolumab + ipilimumab in combinatie met chemotherapie behandeld waar tot nu toe geen opmerkelijke zaken uit naar voren kwamen. “Onze ervaringen sluiten goed aan op wat in de studie wordt beschreven”, aldus Borm. Comorbiditeit speelt bij de keuze voor behandeling ook een rol, vindt hij. “Door beide

Tabel 1. De CHECKMATE 9LA-studie1

Doel studie

Biedt een eerstelijnsbehandeling met combinatiebehandeling van nivolumab + ipilimumab met 2 cycli chemotherapie een klinisch voordeel bij patiënten met mNSCLC vergeleken met standaard chemotherapie?

Opzet studie

• Gerandomiseerde open-label fase 3-studie

• 103 centra/19 landen

Patiëntpopulatie

• Stadium IV NSCLC of recidief NSCLC

• n=719

o Stratificatie naar PD-L1-expressie (< 1% versus ≥ 1%), sekse en histologie

o Nivolumab elke 3 weken + ipilimumab elke 6 weken + 2 cycli chemotherapie (n=316) of chemotherapie elke 3 weken (4 cycli) (n=358)

Eindpunten

• Primair eindpunt: OS

• Secundaire eindpunten: PFS/objectieve response rate (ORR)/effectiviteit door tumor PD-L1-expressie

Resultaten effectiviteit

• 3-jaars PFS: HR 0,70 (mediane PFS is 6,4 maanden); weinig verschil tussen PD-L1-positieve en -negatieve patiënten

• 3-jaars OS: 27% voor de combinatie (mediaan 15,8 maanden) versus 19% met chemotherapie (mediaan 11,0 maanden); ook dit is PD-L1-onafhankelijk

• 32% van de PD-L1-negatieve patiënten heeft een ORR; 37% hiervan heeft na 3 jaar nog een aanhoudende respons

Resultaten veiligheid & verdraagbaarheid

• Toxiciteit (graad 3 en 4 behandelgerelateerde bijwerkingen) treedt vooral in het begin op bij de combinatiebehandeling. Zodra de chemotherapie stopt, neemt het aantal bijwerkingen bij deze groep af en ervaren de patiënten die alleen chemotherapie krijgen de meeste bijwerkingen

Conclusie

• Duale immunotherapie + 2 cycli chemotherapie biedt duurzame effectiviteitsvoordelen met een hanteerbaar veiligheidsprofiel in vergelijking met alleen chemotherapie

schema’s te gebruiken kun je patiënten zo specifiek mogelijk behandelen.”

Zorgpad longkanker UMCG Hiltermann legt uit hoe de patient journey en het zorgtraject longoncologie in het UMCG vorm hebben gekregen. “Patiënten krijgen na doorverwijzing bij binnenkomst een PET- en CT-scan en labonderzoek. Op basis van de beeldvorming wordt beslist welk verder onderzoek nodig is. Blijkt er vervolgens sprake te zijn van lokale ziekte, dan wordt bekeken of de patiënt operabel is of in aanmerking komt voor ablatieve radiotherapie; bij gemetastaseerde of inoperabele ziekte krijgt de patiënt systemische behandeling (chemotherapie, immunotherapie of doelgerichte therapie). De doorlooptijd voor het zorgtraject en verwijzing is korter dan zeven dagen; binnen drie weken nadat de patiënt in het UMCG is

gekomen moet er een diagnose zijn, plus de beslissing of er een curatief of palliatief traject wordt ingezet. Als de patiënt mNSCLC zonder driver-mutatie en PD-L1 < 1% heeft, bestaan de behandelopties bij plaveiselcarcinoom uit carboplatine-paclitaxel-pembrolizumab of 9LA-regime. Bij niet-plaveiselcelcarcinoom is dit carboplatine-pemetrexed-pembrolizumab of 9LAregime, óf deelname aan een studie.”

Wat moet je regelen om nivolumab + ipilimumab in combinatie met chemotherapie te kunnen geven? Om nivolumab + ipilimumab in combinatie met chemotherapie te kunnen geven, moet aan de SONCOS- en NVALT-criteria immunotherapie worden voldaan; de CieBAG controleert dit actief. Via www.znformulieren.nl kan het benodigde formulier worden gedownload dat behandelaren dienen in te vullen en

Take home messages

• Voor patiënten met mNSCLC zijn meerdere immunotherapie behandelopties, waaronder nivolumab + ipilimumab + 2 cycli chemotherapie

• Inzetbaar bij alle eerstelijns-NSCLC-patiënten

• In de praktijk vooral ingezet bij PD-L1 < 1%, patiënten met rookverleden en < 75 jaar

• OS-uitkomsten nivolumab + ipilimumab in combinatie met chemotherapie onafhankelijk van mate van PD-L1-expressie en vergelijkbaar tussen PD-L1-subgroepen1,2

• Effectiviteit pembrolizumab + chemotherapie (KEYNOTE- 407/-189) afhankelijk van PD-L1-expressie (hoe lager de expressie, hoe minder effectiviteit)3-5

• Bijwerkingen in studies met nivolumab + ipilimumab in combinatie met chemotherapie treden vaak vroeg op, waarbij snelle actie is vereist

• Praktijkervaring in LUMC: weinig tot geen bijwerkingen ervaren tot nu toe

• Bij inzet van nivolumab + ipilimumab in combinatie met chemotherapie moet worden voldaan aan SONCOS- en NVALT-criteria en goedkeuring CieBAG en individuele zorgverzekeraars

op te sturen. Hiltermann wijst erop dat bij een positief advies van de CieBAG behandelaren alsnog akkoord van alle zorgverzekeraars moeten hebben, inclusief degene waarbij de patiënt is verzekerd. “Dan pas kun je deze behandeling geven en is het vergoede zorg.”

Bijwerkingen – ook bekende bijwerkingen – moeten bij LAREB worden gemeld en behandeld volgens de protocollen. Hiltermann licht enkele bijwerkingen toe. “Hypofysitis is een verraderlijke bijwerking. Aanvankelijk lijkt het beter te gaan, maar patiënten klagen over algehele malaise en de eerste gedachte is vaak progressie. Een lage cortisolspiegel bevestigt de diagnose.” Hij wijst er eveneens op dat hypofysitispatiënten niet zelden een traag werkende schildklier hebben; het is dan belangrijk eerst hydrocortison te geven alvorens Thyrax® te starten. “Kijk bij hoog thyroïdstimulerend hormoon (TSH) en laag vrij T4 zeker naar cortisol en verwijs bij hypofysitis direct naar de endocrinoloog.” Daarnaast komt frequent hepatitis met cholestatische leverenzymen voor. “Wij starten dan vrij vroeg met toevoeging van ursochol.” Hij besluit door te stellen dat als er bijwerkingen worden gezien, men er bovenop moet zitten en behandelen volgens de ESMO/ASCO-richtlijnen.

patients (pts) with metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC): 3-year update from CheckMate 9LA. J Clin Oncol 2022;40(suppl 17):LBA9026.

2. Reck M, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab with two cycles of chemotherapy versus chemotherapy alone (four cycles) in advanced non-small-cell lung cancer: CheckMate 9LA 2-year update. ESMO Open. 2021;6:100273.

3. Rodríguez-Abreu D, et al. Pemetrexed plus platinum with or without pembrolizumab in patients with previously untreated metastatic nonsquamous NSCLC: protocol-specified final analysis from KEYNOTE-189. Ann Oncol 2021;32:881-95.

4. Gray J, et al. FP13.02 pembrolizumab + pemetrexed-platinum vs pemetrexed-platinum for metastatic NSCLC: 4-year follow-up from KEYNOTE-189. J Thor Oncol 2021;16(35).

5. Novello S, et al. 5-year update from KEYNOTE-407: pembrolizumab plus chemotherapy in squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Ann Oncol 2022;33 (suppl_7):S448-554.

Uitzending gemist? Scan de QR-code voor het webinar ‘Duale immunotherapie bij patiënten met mNSCLC’

Referenties

1. Paz-Ares LG, et al. First-line (1L) nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) + 2 cycles of chemotherapy (chemo) versus chemo alone (4 cycles) in

Tekst: Constance de Koning, wetenschapsjournalist

Deze advertorial wordt aangeboden door BMS en valt buiten de redactionele verantwoordelijkheid.

Immuuntherapie plus medium-dose radiotherapie veelbelovend bij immuuntherapie-resistent gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom

Resultaten van de fase II- RECLAIM-studie laten zien dat de combinatiebehandeling met nivolumab, ipilimumab en mediumdose radiotherapie goed wordt verdragen en geassocieerd is met een veelbelovende respons bij patiënten met gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met een lage PD-L1-tumorexpressie na eerdere behandeling met immuunchemotherapie. Het radiologisch-bepaalde objectieve responspercentage was 33% en het ziektecontrolepercentage 75% na zes weken. Longarts en studieleider dr. Idris Bahce (Amsterdam UMC) bediscussieert de studieresultaten en plaatst deze in context.

een mogelijkheid zijn.” Vanwege het beperkte aantal mogelijkheden en hun geringe werkzaamheid worden momenteel in klinische studies diverse nieuwe behandelingen onderzocht, zoals combinaties van immuuntherapie en radiotherapie, bispecifieke T-cel-engagers en antibody-drug-conjugaten.

Bahce vertelt: “Patiënten met gemetastaseerd NSCLC, een lage PD-L1-tumorexpressie (<50%) en zonder drivermutaties worden in de eerste lijn standaard behandeld met een platinumdoublet en immuuntherapie, meestal pembrolizumab.1 Bij progressieve ziekte resteert docetaxel of eventueel gemcitabine als standaardbehandeling. Vooral in de tweede lijn is het aantal standaard vergoede behandelingen dus zeer beperkt. Bovendien zijn deze middelen geassocieerd met een beperkte werkzaamheid, waaronder objectieve responspercentages (ORR) van ongeveer 10%.2-4 Bij tumoren

met een PD-L1-tumorexpressie van minimaal 50% is de situatie vergelijkbaar. Deze patiënten worden in de eerste lijn gewoonlijk behandeld met immuuntherapie en in de tweede lijn vaak met chemotherapie bestaande uit een platinumdoublet. Hierna kan docetaxel nog

RECLAIM Een van de klinische studies naar een nieuwe tweedelijnsbehandeling bij patiënten met gevorderd NSCLC en een PD-L1-tumorexpressie van minder dan 50% is de eenarmige fase II- RECLAIMstudie van het Amsterdam UMC en zijn partnerziekenhuizen in de regio. In deze prospectieve studie wordt de uitkomst onderzocht van immuuntherapie met nivolumab plus ipilimumab in combinatie met medium-dose radiotherapie (mRT). Bahce: “Zoals de naam al zegt is het doel van de studie om een respons op te wekken bij patiënten die in de eerste lijn niet (meer) reageerden op de combinatie van chemo- en immuuntherapie. Het idee is om bij deze patiënten met mRT tumorantigenen vrij te

Idris Bahce

“Het doel is om een respons op te wekken bij patiënten die in de eerste lijn niet (meer) reageerden op de combinatie van chemo- en immuuntherapie”

maken die daarna door antigeenpresenterende cellen aan T-cellen worden gepresenteerd. Hierbij bestralen we bewust met een medium dosis (3 x 8 Gy), omdat dit een immunogene werking heeft, terwijl met een hoge dosis vooral necrotisch weefsel ontstaat.5-7 Nivolumab en ipilimumab dienen om de immuunrespons te versterken door de remmende werking van respectievelijk PD-1 en CTLA-4 te blokkeren.”

De behandeling werd in twee fases gegeven, waarbij de eerste fase liep van dag één tot en met dag 42, en de tweede fase vanaf dag 43. Nivolumab werd in de eerste fase gegeven als 240 mg elke twee weken en in de tweede fase als 360 mg elke drie weken. Ipilimumab werd gegeven als 1 mg/kg elke zes weken in beide fasen. Verder werden de patiënten bestraald op dag 8, 10 en 12 van de eerste fase. “Hierbij was ons streven om zo veel mogelijk tumorlaesies – maximaal vier – en zo min mogelijk lymfeklieren te bestralen”, vult Bahce aan. De behandeling werd vervolgd tot aan ziekteprogressie of onverdraagbare toxiciteit. De coprimaire uitkomstmaten waren veiligheid, ORR en het ziektecontrolepercentage (DCR) na zes en 12 weken.

RESULTATEN

“Uit de resultaten blijkt dat de combinatie van nivolumab, ipilimumab en mRT goed werd verdragen en geasso-

cieerd was met een te verwachten en niet te hoge toxiciteit”, aldus Bahce.8 Behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE’s) van graad 1-2, 3-4 of 5 werden geconstateerd bij respectievelijk 32 (100%), 10 (31%) en 0 (0%) van de 32 patiënten. Voor immuungerelateerde bijwerkingen (irAE’s) waren dit respectievelijk 19 (59%), 1 (3%) en 0 (0%) patiënten. Ernstige bijwerkingen kwamen voor bij 41% van de patiënten en bij 16% van de patiënten werd de behandeling wegens irAE’s voortijdig gestopt. De meest voorkomende TRAE’s waren elektrolytenstoornissen (63%), dermatitis/huiduitslag (47%), transaminitis/ hepatitis (41%) en anemie (41%). De frequentst voorkomende irAE’s waren dermatitis/huiduitslag (47%), schildklieraandoeningen (16%) en pneumonitis (9%). “Daarnaast bleek uit de radiologische beoordeling dat in de groep van 28 evalueerbare patiënten het ORR 33% was en in de intentionto-treat (ITT)-populatie (n=31) 29%, meer dan ik persoonlijk had verwacht en aanmerkelijk beter dan de ORR van rond 10% met docetaxel.” In de radio-

logisch beoordeelde populatie was het DCR 75% na zes weken en 39% na 12 weken. In de ITT-populatie was dit respectievelijk 68% en 35%. Bahce: “Wat opviel was dat bij responderende patiënten de respons relatief langzaam op gang kwam, zeker vergeleken met chemotherapie, wat past bij de dynamiek van een antitumorimmuunrespons. Ook was er een groep fast progressors bij wie immuuntherapie met dit regime niet de optimale keuze is en een agressievere behandeling mogelijk beter was. Hopelijk geven de nog geplande subgroepanalyses meer inzicht in welke patiënten het beste reageren op de behandeling met immuuntherapie en mRT.”

OPVOLGEND ONDERZOEK

Naast de klinische analyses van de RECLAIM-studie zullen Bahce en collega’s ook de immuunresponsen in kaart brengen, voornamelijk de T-celresponsen. Hiervoor zullen zij verschillende analyses uitvoeren op bloedmonsters en tumorweefsel van de deelnemende patiënten. Daarnaast is Bahce in gesprek met diverse partijen om de mogelijkheden voor een opvolgende studie te bekijken. “Ook die studie zal zich dan richten op het stimuleren van een antitumorimmuunrespons bij patiënten met een lage tot matige PD-L1-tumorexpressie. Mogelijk onderzoeken we dit dan in meerdere studiegroepen waarin we de uitkomst vergelijken van verschillende immuuntherapieën en mRTschema’s, want ik denk dat we nog niet de optimale combinatie hebben gevonden. Wat gebeurt er bijvoorbeeld als we de mRT eerder of in een andere dosering geven? Wat als we andere immuuncheckpointremmers inzetten? Want mijns inziens is men zich er nog te weinig van bewust dat tumoren met een lage PD-L1-tumorexpressie de mogelijkheid hebben om via andere pathways de immuunrespons te onderdrukken. Ook kunnen naast de tumorcellen andere cellen, zoals immuuncellen, PD-L1 tot expressie brengen en de immuunrespons remmen.” ■

“Ik denk dat we nog niet de optimale combinatie hebben gevonden”

REFERENTIES

1. Nederlandse richtlijn ‘Niet-kleincellig longcarcinoom’. Zie richtlijnendatabase.nl.

2. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373:123-35.

3. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373:1627-39.

4. Lara PN Jr, Gumerlock PH, Mack PC, et al. Gemcitabine in patients with non-small-cell lung

cancer previously treated with platinum-based chemotherapy: a phase II California cancer consortium trial. Clin Lung Cancer 2004;6:102-7.

5. Serre R, Barlesi F, Muracciole X, et al. Immunologically effective dose: a practical model for immuno-radiotherapy. Oncotarget 2018;9:31812-9.

6. Kabiljo J, Harpain F, Carotta S, et al. Radiotherapy as a backbone for novel concepts in cancer immunotherapy. Cancers 2019;12:79.

7. Wang HH, Wu ZQ, Qian D, et

al. Ablative hypofractionated radiation therapy enhances non-small cell lung cancer cell killing via preferential stimulation of necroptosis in vitro and in vivo. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2018;101:49-62.

8. Bahce I, Schneiders FL, Hashemi S, et al. Rescue by radiotherapy and anti-CTLA4/PD-1 after failure of anti-PD-1 therapy in metastatic NSCLC patients: the RECLAIM study. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S448-554.

naar

determinanten die mede het tipping point bepalen

Het tipping point-onderzoek – in de vorige editie van dit tijdschrift al besproken door klinisch patholoog Kim Monkhorst (AVL) – wordt uitgevoerd in het kader van het uitvoeringstraject van Zorginstituut Nederland voor het verbeteren van de kwaliteit, toegankelijkheid en betaalbaarheid van moleculaire diagnostiek. Cochrane Nederland kijkt hierbij naar het klinisch nut en de kosteneffectiviteit van beschikbare paneltesten. Het Nederlands Kanker Instituut leidt het onderzoek in samenwerking met een onderzoeksconsortium van MUMC+, UMC Utrecht, Erasmus MC, Erasmus Universiteit, Amsterdam UMC, Universiteit Twente en het LUMC. Het onderzoek richt zich op de vraag welke overige variabelen een rol kunnen spelen in de keuze van de test. Valesca Retèl, hoofd van de afdeling Health Technology Assessment van het NKI, geeft hierop een toelichting.

“Het belang van het tipping pointonderzoek is groot”, zegt Retèl. Ze verwijst hierbij naar de al eerder gestarte TANGO-studie voor het bepalen van het optimale gebruik van de nieuwste DNA-analysetechnieken op basis van whole genome sequencing (WGS) ten behoeve van therapie op maat voor patiënten met vergevorderd niet-kleincellige longkanker (NSCLC). “We zagen daarbij al dat de toepassing van WGS voor NSCLC dicht bij het tipping point komt, maar dat voor een weloverwogen bepaling daarvan met meer aspecten rekening moet worden gehouden dan alleen klinisch nut en kosteneffectiviteit”, vertelt ze. “Met analyse op basis van alleen die twee aspecten kun je dus niet tot een juiste beslissing komen. Daarom is het belangrijk om nu in dit tipping point-onderzoek antwoord te vinden op de vraag welke andere determinanten precies van belang zijn.”

WERKWIJZE

Een verre van eenvoudige opgave, stelt Retèl. Het betekent dat moet worden bepaald welke waarde brede moleculaire diagnostiek heeft ten op-

zichte van smalle moleculaire diagnostiek en voor wie. “En welke determinanten daarin precies bepalend zijn, is nog wel een beetje grijs gebied”, zegt ze. “Wat helpt, is dat we bij health technology assessment-onder-

zoek gewend zijn om breed te kijken. In dit geval gaat het dan bijvoorbeeld ook om de vraag hoe breed testen wordt geïmplementeerd en of een organisatie daar klaar voor is, en of alle partijen voldoen aan de voorwaarden om het te kunnen implementeren.”

Het is geen onderzoek dat zich leent voor een gerandomiseerde klinische studie. “We moeten het model voor het bepalen van de determinanten dus maken op basis van de literatuur en

Op zoek

de

Valesca Retèl

“Welke determinanten bepalend zijn, is nog wel een beetje grijs gebied”

experts”, zegt Retèl. De werkwijze die het NKI hierbij toepast, begint met een scoping review om potentiële relevante determinanten op een rij te zetten. De volgende stap is in feedback loops met de veldpartijen afstemmen hoe zij tegen die opgestelde lijst aankijken en of ze van mening zijn dat daarin nog zaken ontbreken. “Als we zo tot een werkbare lijst zijn gekomen, is de daaropvolgende stap het belang van de vastgestelde determinanten ten opzichte van elkaar te wegen”, zegt Retèl. “Hierbij maken we gebruik van interviews en vragenlijsten met alle relevante stakeholders. En we zullen hierbij vanzelfsprekend veel overleg hebben met Zorginstituut Nederland, dat immers de uitkomst van ons onderzoek moet kunnen gebruiken in het kader van het uitvoeringstraject. Het Zorginstituut voert hier op verzoek van het ministerie van VWS regie op. En uiteraard werken we ook nauw samen met Cochrane Nederland, want de bevindingen uit hun onderzoek hebben ook betrekking op het onderzoek dat wij doen.”

Retèl zegt goed te kunnen plaatsen waarom binnen het tipping pointonderzoek door het Zorginstituut voor niet-kleincellige longkanker is gekozen als eerste geprioriteerde pilot. “Het is een goed voorbeeld, omdat hierbij al veel doelgerichte behandelingen klinisch relevant zijn en in het basispakket zitten. Daarnaast gaan de ontwikkelingen snel, dus de vraag is of hier breed testen – waaronder WGS – mogelijk zinnig is om in te zetten”, zegt ze. “Maar wij kijken natuurlijk wel direct naar de vraag of het mogelijk is om de bepaling van determinanten breder in te zetten dan voor deze vorm van longkanker alleen, want deze exercitie doe je het liefst niet voor ieder afzonderlijk tumortype. De extra waarden kunnen zich ook met name pan-tumor uiten.”

TOEKOMSTBESTENDIGHEID

Een belangrijk aspect dat vaak wordt genoemd in de discussie is toekomst-

bestendigheid”, vertelt Retèl. “Met WGS worden heel veel mogelijke targets of mutaties gevonden”, vertelt ze. “In de basis komen die overeen met wat al in standaarddiagnostiek kan worden gevonden, daarboven komt wat aan nieuwe behandelmogelijkheden beschikbaar is voor een andere indicatie – off-label – of in studieverband aan behandelmogelijkheden kan worden geboden aan de patiënt. Natuurlijk zullen ook mutaties worden gevonden waarvoor nog geen behandelingen beschikbaar zijn. Daarmee is echter nog niet gezegd dat ze niet van waarde kunnen zijn. Immers, als alle gegevens worden opgeslagen in een database, kan die informatie bevatten die op termijn wel van klinisch belang wordt,

omdat bijvoorbeeld op basis van de gegevens in de database nieuwe patronen kunnen worden ontdekt en daarmee nieuwe behandelmogelijkheden beschikbaar komen. Dit is echter niet makkelijk in een getal te vatten. In ons deel van het tipping point-onderzoek kijken we of deze determinant inderdaad naar boven komt, en dan moeten we de waarde op andere wijze dan in maat en getal bepalen. Vandaar dat de werkwijze, zoals ik die beschreef, een deliberatief proces is. Wat het tipping point is, moeten we echt in samenspraak met alle partijen bepalen. En daarbij kan het tipping point ook dynamisch zijn over de tijd, dus als het op basis van wat we hebben afgesproken op dit moment nog niet wordt bereikt, moeten we kijken wat dan nodig is om daar wel te komen als dat de patiëntenzorg ten goede komt.”

Een ander aspect dan toekomstbestendigheid dat hierbij aan bod komt, is gelijkheid. Retèl legt uit: “Als het ene laboratorium test A gebruikt en het andere laboratorium test B, dan moeten we wel weten of dat tot dezelfde resultaten leidt. In de bewijsvoering op dit

“Deze exercitie doe je het liefst niet voor ieder afzonderlijk tumortype”

punt speelt het onderzoek van Cochrane Nederland ook een rol. Ook hierom is de al genoemde samenwerking met die partij in dit onderzoek zo belangrijk.”

DE STEM VAN DE PATIËNT

De kern, vat Retèl samen, is om binnen de bestaande kaders op zo creatief mogelijke wijze tot een afweging (tipping point) te komen in welke gevallen breed testen wel en niet de juiste keuze is bij patiënten met gemetastaseerde kanker. “Wat we nu zien is dat niemand dit goed weet en dat ook de patiënten zitten te wachten op duidelijkheid

hierover”, zegt ze. Het Zorginstituut hoopt met het tipping point-onderzoek tot inzichten te komen onder behoud van welke determinanten een weging kan worden gemaakt voor het besluit tot opname in het pakket. Andere partijen kunnen met dezelfde determinanten een eigen weging maken. Die weging is afhankelijk van het perspectief van de partij. Het Zorginstituut heeft het perspectief van pakketbeheer. “We hopen dus tot een weging te komen op basis waarvan patiënten sneller toegang krijgen tot innovatieve behandelmogelijkheden”, zegt Retèl afsluitend. “De stem van de patiënt wordt dan ook nadrukkelijk meegewogen in ons onderzoek, NFK is er een van de stakeholders in.” De planning is dat NKI haar onderzoek voor de zomer van 2023 heeft afgerond. ■

Verkorte productinformatie TAGRISSO® 40 mg / 80 mg (Sep2022) Farmaceutische vorm en samenstelling: TAGRISSO® 40 mg en 80 mg filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat respectievelijk 40 mg of 80 mg osimertinib (als mesilaat) en 0,3 mg of 0,6 mg natrium. Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers. ATC code: L01EB04. Indicatie: Als monotherapie voor: 1. de adjuvante behandeling na volledige tumorresectie bij volwassen patienten met stadium IB-IIIA niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met tumoren met epidermale groeifactorreceptor (EGFR) exon-19-deleties of exon-21 (L858R)-substitutiemutaties. 2. de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC met activerende EGFR-mutaties. 3. de behandeling van volwassen patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC met een EGFR T790M-mutatie. Dosering en wijze van toediening: Voor gebruik moet de EGFR-mutatiestatus (in tumormonsters voor adjuvante behandeling en in tumor- of plasmamonsters voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde setting) worden bepaald door een gevalideerde testmethode. De aanbevolen dosis is eenmaal daags 80 mg osimertinib. In de adjuvante setting dient behandeld te worden totdat de ziekte terugkeert of tot onaanvaardbare toxiciteit. Een behandelduur van > 3 jaar is niet onderzocht. Bij lokaal gevorderde of gemetastaseerde longkanker dient behandeld te worden tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Er zijn richtlijnen voor dosisaanpassing bij: ILD/pneumonitis; QTc-interval > 500 msec op minstens 2 verschillende ECG’s; verlenging van het QTc-interval met verschijnselen/ symptomen van ernstige ritmestoornis; syndroom van Stevens-Johnson; aplastische anemie; bijwerking van graad ≥ 3. Gebruik bij ernstige leverinsufficiëntie wordt afgeraden. Voorzichtigheid is geboden bij ernstige en terminale nierinsufficiëntie. De tablet dient in zijn geheel met water te worden doorgeslikt. Er zijn alternatieve wijzen van toediening wanneer de patiënt hier niet toe in staat is. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor één van de hulpstof(fen). Sint-janskruid mag niet gelijktijdig worden gebruikt. Waarschuwingen en voorzorgen: Wanneer TAGRISSO wordt overwogen als 1. adjuvante behandeling na volledige tumorresectie bij NSCLC is een positieve EGFR-mutatiestatus, bepaald door een gevalideerde test in een klinisch laboratorium op tumorweefsel-DNA afkomstig van een biopt of chirurgisch preparaat, van belang om aan te tonen dat de patiënt in aanmerking komt voor de behandeling. 2. behandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC is een positieve EGFR-mutatiestatus, bepaald door een gevalideerde test met tumor-DNA afkomstig van een weefselmonster of circulerend tumor-DNA verkregen uit een plasmamonster, van belang. Enkel robuuste, betrouwbare en sensitieve tests met bewezen bruikbaarheid voor bepaling van de EGFR-mutatiestatus mogen worden gebruikt. In klinische onderzoeken zijn ernstige, levensbedreigende of fatale ILD of ILD-achtige bijwerkingen waargenomen tijdens behandeling met TAGRISSO. Fatale gevallen zijn niet gemeld in de adjuvante setting. Als ILD wordt gediagnostiseerd, dient gebruik van TAGRISSO te worden beëindigd en indien nodig passende behandeling geïnitieerd. Meestal trad verbetering op of verdwenen de symptomen bij onderbreking van de behandeling. Herstart dient enkel overwogen te worden na zorgvuldige afweging van de voordelen en het risico voor de individuele patiënt. Voorafgaand aan de behandeling, dienen patiënten geïnformeerd te worden over de verschijnselen en symptomen van het syndroom van Stevens-Johnson (SJS). Bij verschijnselen en symptomen suggestief voor SJS, dient de behandeling onmiddellijk te worden onderbroken of beëindigd. Tijdens behandeling met TAGRISSO, treedt een verlenging van het QTc-interval op. Er werden geen aritmievoorvallen gemeld. Bij cardiale risicofactoren, aandoeningen die de linker ventriculaire ejectie fractie (LVEF) kunnen beïnvloeden en gedurende de behandeling ontwikkelde relevante cardiale verschijnselen/symptomen, dient cardiale monitoring overwogen te worden. Bij verschijnselen en symptomen wijzend op keratitis, dient direct naar een oogarts doorverwezen te worden. Patiënten moeten worden geïnformeerd over tekenen en symptomen van aplastische anemie. Als deze zich voordoen, moet nauwlettende monitoring van de patiënt en onderbreking of stopzetting van osimertinib worden overwogen; bij bevestigde aplastische anemie behandeling stopzetten. Nauwgezette controle wordt aanbevolen voor oudere patiënten (> 65 jaar) of patiënten met een laag lichaamsgewicht (< 50 kg); zij hebben mogelijk een verhoogd risico op het ontwikkelen van bijwerkingen van graad ≥ 3. Dit middel is in wezen ‘natriumvrij’. Patiënten die TAGRISSO gebruiken, dienen te worden geadviseerd om zwangerschap te voorkomen. TAGRISSO mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw dit noodzakelijk maakt, en borstvoeding moet gestaakt worden. Interacties: Krachtige CYP3A4-inductoren kunnen blootstelling aan osimertinib verlagen. Osimertinib kan blootstelling aan substraten van het borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) en P-glycoproteïne (P-gp) verhogen. Het wordt aangeraden gelijktijdig gebruik van TAGRISSO en krachtige CYP3A-inductoren te vermijden. Matige CYP3A4-inductoren kunnen blootstelling aan osimertinib ook verminderen en dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt of indien mogelijk te worden vermeden. Uit in-vitro-onderzoeken is gebleken dat osimertinib een competitieve remmer van BCRP-transporteiwitten is. Patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken met een werking afhankelijk van BCRP of P-gp en een smal therapeutisch bereik, moeten nauwgezet worden gecontroleerd op verschijnselen van veranderde verdraagbaarheid van het gelijktijdig met TAGRISSO toegediende geneesmiddel als gevolg van verhoogde blootstelling. Bijwerkingen: Zeer vaak (≥1/10): verminderde eetlust, diarree, stomatitis, rash, paronychia, droge huid, pruritus, leukocyten verlaagd, lymfocyten verlaagd, aantal bloedplaatjes verlaagd, neutrofielen verlaagd; vaak (≥1/100, <1/10): epistaxis, interstitiële longaandoening, alopecia, urticaria, palmoplantair erytrodysesthesie-syndroom, bloed creatininefosfokinase verhoogd, linkerventrikelejectiefractie verlaagd, bloedcreatinine verhoogd; soms (≥1/1000, <1/100): keratitis, hartfalen, erythema multiforme, cutane vasculitis, verlenging van het QTc-interval; zelden (≥1/10.000, <1/1000): aplastische anemie, syndroom van Stevens-Johnson, myositis. Afleverstatus: U.R., voor vergoedingsstatus zie www.medicijnkosten.nl. Uitgebreide productinformatie: Voor de volledige productinformatie wordt verwezen naar de SmPC-tekst op www.astrazeneca.nl. Voor overige informatie: AstraZeneca BV, Postbus 599, 2700 AN Zoetermeer. Tel. (079) 363 22 22. NL-10274 Prod. 10.2022

“We hopen dus tot een weging te komen op basis waarvan patiënten sneller toegang krijgen tot innovatieve behandelmogelijkheden”

Real world-data als hulpmiddel in het keuzeproces voor de behandelbeslissing

In het gesprek tussen arts en patiënt over behandelmogelijkheden is het belangrijk een onderscheid te maken tussen de gegevens uit studies en de real world-data. Een goed up-to-date gehouden gepersonaliseerde keuzehulp die de patiënt patients like me-informatie biedt, kan in dit licht van grote meerwaarde zijn. Aan het landelijk beschikbaar maken hiervan wordt nu gewerkt voor patiënten met stadium IV niet-kleincellige longkanker (NSCLC).

Patiënten hechten er belang aan goed geïnformeerd te zijn over hun behandelmogelijkheden voordat ze tot een behandelbeslissing komen. Hierbij moet onderscheid worden gemaakt tussen de gegevens uit klinische studies en real world-uitkomsten. Inzicht geven in real world-uitkomsten voor specifieke patiëntgroepen door resultaten van patients like me aan de patiënt voor te leggen, kan tot andere behandelbeslissingen leiden. Dit kan overbehandeling voorkomen, bijdragen aan de ervaren kwaliteit van leven van de patiënt en de zorg meer kosteneffectief maken. Maar de real world-data die hiervoor nodig zijn up-to-date houden, vergt een structurele aanpak en vraagt om een duurzaam businessmodel. In de vraag hoe dit kan worden bewerkstelligd, spelen drie partijen een rol. ZorgKeuzeLab ontwikkelt keuzehulpen in samenwerking met medisch specialisten en patiëntenverenigingen en ondersteunt de implementatie ervan. Amsterdam UMC heeft specifiek expertise op het gebied van keuzehulpen en gezondheidsvaardigheden. De Santeon-ziekenhuizen werken in het Experiment Uitkomstindicatoren als onderdeel van het landelijk programma Uitkomstgerichte Zorg hard aan het beschikbaar maken van uitkomstinformatie.1 “Het transparant maken van uitkomsten van de zorg als basis voor het verbeteren van de zorg en het samen beslissen tussen arts en patiënt is de missie van Santeon”, vertelt Nelly van Uden, programmamanager bij Santeon.

UITBREIDING

In het Experiment Uitkomstindicatoren gaat het om drie aandoeningen: borstkanker, CVA en chronische nierschade.

Van Uden:

Nelly van Uden

“Maar we willen het uiteraard graag voortzetten en uitbreiden naar andere ziektebeelden”, zegt Van Uden. Dit sluit ook goed aan op het streven van PHC Catalyst om de transitie naar personalized healthcare te versnellen.2 “Het heeft in dit kader onder andere de patiëntreis van de patiënt met longkanker in kaart gebracht, om zichtbaar te maken waar welke fricties en onvervulde behoeften zitten”, vertelt Ewoudt van de Garde (universitair hoofddocent klinische farmacotherapie aan de Universiteit Utrecht en ziekenhuisapotheker in het St. Antonius Ziekenhuis, een van de zeven Santeon-ziekenhuizen). “Het heeft ook gekeken welke initiatieven er al zijn om hier oplossingen voor te bedenken en zoekt naar manieren om daar versnelling in te brengen. In dat kader is het werk van Christine Cramer interessant. Zij ontwikkelde als onder-

“Het transparant maken van uitkomsten van de zorg als basis voor het verbeteren van de zorg en het samen beslissen tussen arts en patiënt is de missie van Santeon”

deel van haar promotieonderzoek een tool die patiënten met stadium IV NSCLC inzicht biedt in de behandelmogelijkheden en bijbehorende uitkomsten zoals die zich in de Santeonziekenhuizen voordoen.”

ZorgKeuzeLab heeft parallel, op initiatief van de Nederlandse Vereniging van Thoraxchirurgie en in samenwerking met Longkanker Nederland, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose, Nederlandse Vereniging voor Longchirurgie en Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie een keuzehulp voor alle stadia NSCLC ontwikkeld. Bestaande behandelrichtlijnen vormden het uitgangspunt voor de informatie in deze keuzehulp. “Die moet nu nationaal worden uitgerold”, zegt Van de Garde. “En aan het onderdeel stadium IV worden patients like me-uitkomsten vanuit Santeon toegevoegd.”

Waar PHC Catalyst aan de versnelling van de totstandkoming van deze module de benaming Up2date2decide heeft meegegeven, heet het in Santeon-termen: nationale uitrol samen beslissen met keuzehulp longkanker.

KWF POSITIEF

Om dit alles te kunnen realiseren heeft Santeon samen met ZorgKeuzeLab en de afdeling Sociale Geneeskunde van Amsterdam UMC en de afdeling Farmaco-epidemiologie van de Universiteit Utrecht een financieringsaanvraag bij KWF gedaan. Van de Garde: “KWF heeft recentelijk laten weten

het project te willen financieren, maar stelt nog wel een paar voorwaarden. Hierover zijn we nu met ze in gesprek. Een verzoek is om het aantal ziekenhuisimplementaties uit te breiden naar 20 centra. Na drie jaar zou de keuzehulp inclusief de stadium IV uitkomstenmodule bestendig moeten zijn ondergebracht in de reguliere zorg. We starten met data van de patiënten met NSCLC in stadium IV die in de jaren 2019 en 2020 in een van de zeven Santeon-ziekenhuizen zijn gediagnosticeerd. Daarna wordt de module jaarlijks bijgewerkt met up-to-date uitkomsteninformatie en hopen we data van meer ziekenhuizen te kunnen toevoegen. De ziekenhuizen nemen voor gebruik van de keuzehulp een abonnement af.” Van Uden: “Al 16 ziekenhuizen hebben een intentieverklaring getekend om over te gaan tot implementatie. Ik verwacht dat het geen probleem zal zijn om tot 20 ziekenhuizen te komen. Het feit dat nu veel activiteiten worden ontplooid in het kader van passende zorg maakt dat we de tijd mee hebben.”

VAN SUBJECTIEF NAAR OBJECTIEF

Wat moet dan precies worden bereikt? Het is een bekend gegeven dat real world-data kunnen verschillen van de resultaten uit gerandomiseerde klinische studies, omdat in studies een strengere patiëntselectie plaatsvindt dan in de klinische praktijk. Maar de behandelaar in de spreekkamer weet dit ook, die ziet die verschillen in zijn dagelijkse praktijk. Hij kan er dus toch al vanuit zijn eigen ervaring over vertellen in het shared decision-making-gesprek?

“Dat is natuurlijk zo”, zegt Van de Garde, “maar die behandelaar heeft in dat gesprek met name zijn eigen waarnemingen in zijn hoofd, en die kunnen verschillen van de waarnemingen van een collega in een ander ziekenhuis. Het kwantificeren van de verschillen tussen studieresultaten en real world-data is complex; de module geeft daar richting aan. Niet in de vorm van een 100% valide voorspelling per individuele patiënt natuurlijk, want het blijven populatiegegevens. Maar dat zijn wel patients like me-gegevens op basis waarvan aan het gesprek over behandelmogelijkheden meer richting kan worden gegeven.”

Van Uden vult aan: “Je maakt de informatievoorziening voor de patiënt van subjectief meer objectief. En je standaardiseert de informatievoorziening door de gekleurdheid die de arts erin kan leggen te beperken. Nadrukkelijk niet bedoeld om op de stoel van de arts te gaan zitten natuurlijk, maar juist om de arts te ondersteunen om in het gesprek de informatie te bieden waaraan de patiënt de meeste waarde heeft.”

Van de Garde:

“De module geeft richting op basis van patients like me-gegevens”

Ewoudt van de Garde

BEGRIJPELIJKHEID VAN INFORMATIE

Het doel hierbij is ook de informatie op een dusdanige manier te presenteren dat die voor de patiënt begrijpelijk en bruikbaar is. “Medisch jargon is vaak geen betekenisvolle informatie voor de patiënt en het gaat om complexe getalsmatige informatie”, zegt Van Uden. “Dit stelt eisen aan de manier waarop de gegevens en de informatie worden weergegeven. Vandaar dat integratie van de uitkomsteninformatie in samenwerking tussen alle betrokken professionele partijen én patiënten wordt gedaan.” Hierbij wordt de expertise van Olga Damman (universitair hoofddocent risk communication for shared decision making and patient engagement, Amsterdam UMC) en de eerder opgedane ervaring in visualiseren vanuit uitkomstdata van ZorgKeuzeLab specifiek ingezet om het ook goed bruikbaar te maken voor patiënten met lagere gezondheidsvaardigheden.

Samen beslissen stelt ook eisen aan de communicatie van de arts. Die moet worden geschoold. In het kader van het

Experiment Uitkomstindicatoren is een training ontwikkeld voor de behandelaar over hoe die de uitkomstinformatie het best kan delen met de patiënt. Deels een e-learning, maar deels ook een groepstraining waarin een behandelaar zo’n gesprek oefent met een acteur. “Voor dat laatste heb je draagvlak onder de behandelaren nodig. Bijvoorbeeld een clinical champion, een behandelaar die enthousiast is over het concept en die het aandurft om dit als eerste te doen voor een groep collega’s”, zegt Van Uden. Specialisten die reeds hebben deelgenomen aan de trainingen zijn positief, stelt ze. “Zelfs degenen die vooraf het meest sceptisch waren, benoemen dat het een interessante training is”, zegt ze. “Het laat je voorbij je eigen spreekkamer kijken.” Afsluitend stellen Van Uden en Van de Garde dat uitkomstgericht samen beslissen de komende jaren een grote ontwikkeling tegemoet kan zien binnen de longkankerzorg. Dat partijen die de afgelopen jaren actief zijn geweest op dit gebied nu de handen ineen hebben geslagen, maakt hierbij het verschil stellen ze. ■

REFERENTIES

1. www.experiment-uitkomstindicatoren.nl.

2. www.phc-catalyst.nl.

“Uitkomstgericht samen beslissen kan de komende jaren een grote ontwikkeling tegemoet zien binnen de longkankerzorg”

Op weg naar systematische verzameling van bijwerkingen van longkankerbehandeling

Het initiatief Promote ProLung moet ervoor zorgen dat veel meer ziekenhuizen dan nu de PRO-Lung-app gaan gebruiken om op gestructureerde wijze bij longkankerpatiënten patient-reported outcomes (PROM’s) uit te vragen over bijwerkingen van de behandeling. Het doel is tweeledig: sneller kunnen ingrijpen en dus de patiëntenzorg verbeteren, en data verzamelen voor wetenschappelijk onderzoek.

interveniëren, en dus tot minder symptomen en een betere kwaliteit van leven. Hierbij is onderzocht of het verschil maakt als bij een alert de patiënt zelf of de professional in het ziekenhuis actie onderneemt. Daarin bleek geen verschil te zitten. Maar bij gebruik van de app blijkt de kwaliteit van leven en het fysiek functioneren van de patiënt wel beter te zijn dan wanneer geen app wordt gebruikt.”

BIJWERKINGEN IN KAART

In 2020 startte het PRO-Lung-project als samenwerkingsverband tussen het Erasmus MC en IKNL, met medewerking van Longkanker Nederland.1 In dit implementatieproject wordt gebruikgemaakt van een app met als doel de kwaliteit van zorg te verbeteren. Patiënten rapporteren met de app bijwerkingen van de longkankerbehandeling, zodat behandelaars makkelijker een overzicht kunnen krijgen van het verloop hiervan. Bovendien helpt een alert in de app patiënten om zich op tijd bij de behandelaar te melden als bijwerkingen bepaalde drempelwaarden overschrijden. Hierdoor kan sneller worden ingegrepen, wat voorkomt dat de situatie verergert.

Dit draagt bij aan de kwaliteit van leven van de patiënt en potentieel ook aan diens overleving. “Het project borduurt voort op de SYMPRO-Lung-studie over symptoommonitoring”, vertelt Corina van den Hurk, onderzoeker bij IKNL.2 “Daaruit werd geconcludeerd dat het bijhouden van symptomen met behulp van een app leidt tot sneller ontdekken en

Al snel was duidelijk dat deze aanpak dermate waardevol was dat die moest worden voortgezet. Dit gebeurde in eerste instantie in de regio van het Erasmus MC. “Zo ontstond dus PROLung”, vertelt Van den Hurk, “gebaseerd op een gevalideerde vragenlijst die in de Verenigde Staten is ontwikkeld. Naast vragen over bijwerkingen bij longkanker is daaraan toegevoegd een aantal vragen over de meest voorkomende bijwerkingen bij het specifieke middel waarmee de patiënt wordt behandeld. En wat vrije ruimte, omdat een patiënt toch net weer wat andere klachten kan hebben dan de meest voorkomende. Het voordeel van een online vragenset is dat het verloop van bijwerkingen over de tijd kan worden bijgehouden en dat dus ook kan worden gezien wanneer drempelwaarden worden overschreden

Corina van den Hurk

“Het voordeel van een online vragenset is dat het verloop van bijwerkingen over de tijd kan worden bijgehouden”

en ingrijpen dus nodig is.”

In principe kunnen alle ziekenhuizen PRO-Lung gebruiken. De app is gestoeld op PROM’s uitvragen door middel van PROFILES, de database van wetenschappelijke onderzoeken naar kwaliteit van leven bij mensen met kanker van IKNL en Tilburg University. “Het punt is alleen dat alle ziekenhuizen hun eigen methode hebben om PROM’s uit te vragen”, zegt Van den Hurk. “Dat is niet handig. Daarom is het initiatief Personalised Healthcare Catalyst (PHC –red.) interessant. Het heeft alle stakeholders bij elkaar gebracht om knelpunten in de longkankerzorg te detecteren. En omdat zij tot de conclusie kwamen dat bijwerkingen in dat kader een belangrijk onderwerp zijn, kwamen ze weer bij IKNL uit. Wij hebben daarop gezegd: niet ieder een eigen methode toepassen, maar allemaal hetzelfde verzamelen en de data onderbrengen in een database. Dan kunnen de patiëntdata niet alleen primair worden gebruikt, voor het gesprek in de spreekkamer dus, maar ook secundair voor onderzoek. Bij veel nieuwe medicatie is het verschil in overleving of terugkeer van de ziekte niet zo groot, en dan wordt het registreren van bijwerkingen in het kader van kwaliteit-van-levenonderzoek heel belangrijk.”

SYSTEMATISCHE VERZAMELING

Zo ontstond het PHC-initiatief Promote ProLung, om de systematische verzameling van bijwerkingen van kankerbehandeling via de PRO-Lung-app te versnellen door te zorgen dat meer ziekenhuizen de app gaan gebruiken. Het is een samenwerkingsverband met IKNL, longartsen en Sananet. “Heel belangrijk, want er zijn nog zo veel vragen over bijwerkingen”, zegt Van den Hurk, “er moet nog zo veel onderzoek naar worden gedaan en gerichte dataverzameling is hiervoor essentieel. Longkanker Nederland is een belangrijke katalysator hierin.” IKNL is nu in gesprek met appbouwers zoals Sananet om te onderzoeken of zij de PRO-Lung-vragenlijst kunnen

inbouwen in hun al bestaande apps die ziekenhuizen gebruiken om PROM’s uit te vragen bij longkankerpatiënten. “De volgende stap is de data-infrastructuur en de informed consent van de patiënten regelen”, vertelt Van den Hurk, “en het juridische vraagstuk van het eigenaarschap van de data om te waarborgen dat die breed kunnen worden gedeeld onder onderzoekers, behandelaars en patiënten. Een belangrijke stap, gelet op de wildgroei aan apps.” De commerciële appbouwers staan hier ook voor open, ervaart Van den Hurk. “Ook zij geloven in de waarde van gerichte dataverzameling om de kwaliteit van de patiëntenzorg te verbeteren”, zegt ze. “En omdat wij als IKNL een onafhankelijke partij zijn, kunnen we onze ondersteuning aan al deze partijen aanbieden. Door gebruik te maken van een gevalideerde methode van uitvraag van bijwerkingen komen apps gemakke-

lijker in aanmerking voor gebruik in onderzoeksubsidies van het KWF.

Ziekenhuizen die een eigen app hebben, kunnen deze inzetten voor het PROLung-project. Ziekenhuizen die nog geen app hebben, kunnen gebruikmaken van PROFILES, dat het internationale datakeurmerk Data Seal of Approval heeft.3,4 We vinden elkaar hierin dus heel goed.”

FINANCIERING EN PROJECTONDERSTEUNING

Als het voorbereidende werk voor Promote ProLung is afgerond, is de volgende stap overleg met de farmaceutische industrie om de mogelijkheden van financiering te onderzoeken. “Dan moet ook een projectmedewerker worden aangesteld, die moet gaan faciliteren dat ieder ziekenhuis dat onder de vlag van PRO-Lung PROM’s gaat verzamelen van longkankerpatiënten hiervoor dezelfde methode gebruikt,

en

“Niet ieder een eigen methode toepassen, maar allemaal hetzelfde verzamelen en de data onderbrengen in een database”

dat de data op correcte wijze bij elkaar worden gebracht. De kwaliteit van de dataverzameling moet immers worden gemonitord. Onderdeel daarvan is ook bijhouden hoe bereid patiënten zijn om de vragenlijst in te vullen, om daarin tot optimalisatie te komen.”

Intussen wordt de app al breder toegepast dan uitsluitend in de regio van het Erasmus MC. Doel van PHC is dat alle ziekenhuizen dit gaan doen. “Ik zou het al heel mooi vinden als 50 van de 80 ziekenhuizen dit gaan doen”, zegt Van den Hurk. “Maar het kunnen er veel meer worden, weet ik uit mijn promotieonderzoek naar de veiligheid en effectiviteit van hoofdhuidkoeling. Als het nut maar wordt ingezien. Alle ziekenhuizen, op twee of drie na, bleken bereid om hoofdhuidkoeling te gaan gebruiken en hiervoor ook gegevens

aan te leveren. Bijwerkingen uitvragen doen de ziekenhuizen bovendien nu ook al. Het punt is alleen dat dit nu gebeurt als de patiënt in het ziekenhuis is. Als dit vroeger in het proces gebeurt, kan in de spreekkamer een heel ander gesprek worden gevoerd tussen behandelaar en patiënt. Bovendien kan dan proactief worden ingespeeld op rode vlaggen. Ik geloof dus echt in de waarde van dit traject, zeker ook op basis van de resultaten die met de SYMPRO-Lung-studie zijn bereikt.”

DRAAGVLAK CREËREN

Toch is er bij sommigen ook nog wel sprake van enige terughoudendheid, erkent Van den Hurk. “Dat begrijp ik ook wel, want het is toch weer iets erbij”, zegt ze. “Daarom is het zo belangrijk om te laten zien wat de waarde ervan is voor de patiënt. We werken er dan ook echt in samen met de ziekenhuizen. Het is niet: hier heb je een app, succes ermee. Het gaat om het aanpassen van het proces van PROM’s uitvragen in het ziekenhuis, zodat er goed mee kan worden gewerkt. Het is daarom belangrijk dat de artsen en verpleegkundigen erachter staan. Het moet ze niet te veel werk kosten, dat

is een belangrijke factor om dit te laten slagen. De vrees is wel eens dat de patiënt veel meer gaat bellen met vragen over iedere melding die de app geeft. Maar met de standaardzorg die nu wordt geboden, meldt de patiënt zich evengoed met vragen. En de grote waarde van de app is nu juist dat hiermee kan worden voorkomen dat de patiënt zich pas meldt als een bijwerking al tot problemen leidt die bij eerdere melding hadden kunnen worden voorkomen of beperkt hadden kunnen gebleven. In de resultaten van internationale studies zien we ook terug dat de mogelijkheid van bijwerkingenmonitoring leidt tot minder ziekenhuisopnamen en SEHbezoeken. Gebruik van de app kan dus niet alleen een positieve invloed hebben op de kwaliteit van leven van de patiënt. Het kan er ook toe bijdragen dat de zorgkosten van de betreffende patiëntgroep worden gereduceerd.” ■

REFERENTIES

1. PRO-Lung. iknl.nl.

2. Billingy N, Tromp V, Veldhuijzen E, et al. SYMptom monitoring with Patient-Reported Outcomes using a web application among patients with Lung cancer in the Netherlands (SYMPROLung): study protocol for a stepped-wedge randomised controlled trial. Br Med J 2021 13;11:e052494.

3. IKNL en Tilburg University ontvangen datakeurmerk voor PROFILES. https://iknl.nl/ nieuws/2017/iknl-en-tilburguniversity-ontvangen-data keurmerk.

4. Van de Poll-Franse L, Horevoorts N, Schoormans N, et al. Measuring clinical, biological, and behavioral variables to elucidate trajectories of patient-reported outcomes: the PROFILES registry. J Natl Cancer Inst 2022;114:800-7.

“Het is belangrijk om te laten zien wat de waarde van de app is voor de patiënt”

Vandaag is wit de kleur

Wit is de kleur van longkanker. De white ribbon, gebouwen die wit oplichten. In andere landen is er in november, de longkankermaand, al veel wit zichtbaar om aandacht voor longkanker te vragen. Is dat nodig? Jazeker. Longkanker wordt nog steeds vaak te laat gevonden. In de longkankermaand, ook wel longkanker-awareness-maand genoemd, worden vaak de symptomen van longkanker onder de aandacht gebracht. Want longkanker blijft lastig te herkennen op basis van de symptomen. Ook wordt steun gevraagd voor mensen met longkanker. Wist je dat mensen die longkanker hebben gekregen doordat ze verslaafd waren aan tabak last van gevoelens van schuld en schaamte kunnen hebben?

Die schuld en schaamte kunnen er ook voor zorgen dat mensen die tabaksverslaafd zijn of waren zich pas laat met klachten melden bij een arts. Ze zijn bang voor een negatieve reactie van die arts. En van dat die negatieve reacties echt voorkomen ben ik zelf ook weleens getuige geweest. Ik mocht een keer meelopen met het spreekuur van een arts. Deze arts zei nog net niet letterlijk tegen een patiënt dat het de eigen schuld was dat deze persoon nu longkanker had. Dat lijkt me niet heel prettig als jouw behandelaar zich zo uitlaat. Heb je dan het vertrouwen dat deze arts er wel alles aan gaat doen om jou de beste behandeling te geven?

Onlangs plaatsten we een bericht dat er een proefbevolkingsonderzoek naar longkanker is gestart. Hierop volgde discussies op LinkedIn. Nota bene een huisarts plaatste een bericht als reactie hierop dat er weer ‘zo’n roker’ vanmorgen op het spreekuur was die niet wilde stoppen met roken. Heeft deze persoon dan geen recht om te weten of hij of zij longkanker heeft? Ben je er overigens niet als huisarts om mensen te helpen om van deze verschrikkelijke verslaving af te komen? Er zijn zelfs mensen die longkanker hebben en hier niet voor durven uit te komen. Een longarts vertelde mensen te kennen die op hun rouwkaart schreven dat ze een andere vorm van kanker hadden.

Ook patiënten die longkanker niet door tabaksverslaving kregen, veroordelen soms hun ‘collega-patiënten’: “Ik kan er niets aan doen dat ik longkanker heb, maar zij wisten toch beter.” Van dit soort reacties trek ik wit weg. De diagnose is voor ieder mens even erg, de oorzaak doet er niet meer toe, want die kan je niet meer veranderen. Longkanker Nederland gaat volgend jaar een onderzoek doen naar het stigma en de gevolgen hiervan en hopelijk kunnen we volgend jaar in de longkankermaand campagne voeren tegen het stigma. Dit jaar ga ik op de foto gewapend met een witte gebreide sjaal gedrapeerd in de vorm van het bekende roze, maar in dit geval witte, lintje om aandacht te vragen voor de symptomen van longkanker. ■

Barberio, directeur Longkanker Nederland

overleven LANGER

Lidia

Lidia Barberio

THE GOAL IS CURE. REDUCE RECURRENCE WITH ADJUVANT TECENTRIQ

ASSESSED BY CIEBOM SCAN TO READ THE ARTICLE

1*

* Tecentriq is als monotherapie geïndiceerd als adjuvante behandeling na volledige resectie en platina-bevattende chemotherapie voor volwassen patiënten met NSCLC met een hoog risico op recidief bij wie de tumoren PD-L1-expressie hebben op ≥ 50% van de tumorcellen (TC) en die geen EGFR-mutatie of ALK-positieve NSCLC hebben (zie rubriek 5.1 van de SmPC voor selectiecriteria).

References

1. Tecentriq SmPC: www.roche.nl/tecentriq. Verkorte SmPC elders in deze uitgave.

Wat betekent immuuntherapie voor patiënt en longarts?

Het perspectief van Suzanne en Judith Suzanne (patiënt) en Judith (longarts) kozen drie jaar geleden voor een behandeling met immuuntherapie. Beiden delen nu hun perspectief op deze behandeling en de toekomst.

Judith is longarts in het Meander MC en doet een oproep voor meer klinisch onderzoek.

Veel mogelijkheden hebben is fijn, maar het maakt de keuze niet makkelijker voor de patiënt.

Suzanne blikt terug op de onwerkelijke periode in 2019 toen ze de diagnose stadium IV longkanker kreeg. Mede dankzij immuuntherapie kan Suzanne weer naar de toekomst kijken.

Zo kijkt ze ernaar uit om weer bij te dragen aan haar omgeving.

Bekijk hun verhalen. Scan daarvoor de QR-code of ga naar msdcx.nl/het-levende-bewijs/