Eerste ervaringen met duale immunotherapie bij patiënten met gemetastaseerd NSCLC

Het aantal behandelopties voor gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (mNSCLC) breidt zich allengs verder uit, onder meer met nivolumab + ipilimumab met twee cycli chemotherapie. Welk bewijs is hiervoor en hoe ziet de inzet van deze behandeling er in de praktijk uit? Longartsen drs. Frank Borm (LUMC) en dr. Jeroen Hiltermann (UMCG) delen in het webinar ‘Duale immunotherapie bij patiënten met mNSCLC’ hun inzichten en ervaringen.

De pathofysiologische rationale achter de combinatie PD-1- en CTLA4-remming valt in twee aspecten uiteen. Ten eerste is voor een immuunrespons activatie van de T-cel tegen de tumor noodzakelijk. PD-L1-remming met nivolumab zorgt ervoor dat de T-cel die de tumor herkent via het antigeencomplex MHC een betere binding kan maken met de tumorcel en deze opruimt. Daarnaast moet de T-cel geleerd worden wat de tumorcel is en welk type antigeen de tumor bezit. Dit proces vindt plaats in de lymfeklier waar de T-cel zich bindt aan de dendritische cel waarop zich CTLA4 bevindt. Wordt daar een connectie gemaakt, dan is er minder antigeenpresentatie. Door het remmen van CTLA4-receptor met ipilimumab zal de T-cel beter in staat zijn een antigeenrespons op te wekken en worden er meer T-cellen gemaakt die zich richting de tumor begeven. De gedachte achter het gelijktijdig toevoegen van chemotherapie aan duale immunotherapie (nivolumab + ipilimumab) is dat hiermee mogelijk de immuunrespons versterkt wordt. Recente 3-jaarsdata van de CHECKMATE 9LAstudie zoals die gepresenteerd zijn op de ASCO en ESMO tonen aan dat patiënten die duale immunotherapie en twee cycli chemotherapie krijgen een langere progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS) hebben ten opzichte van patiënten die alleen chemotherapie kregen.1 Deze resultaten bieden steeds meer inzicht in de langetermijndata bij mNSCLC. Deze uitlezing laat zien dat er nog steeds klinisch significant overlevingsvoordeel is voor de mNSCLC-patiënten (exclusief patiënten met een EGFR- en ALK-mutatie) ten opzichte van chemotherapie, ongeacht de hoogte van PD-L1-expressie.

Borm lichtte de uitkomsten van de CHECKMATE 9LA- studie toe (zie tabel 1), waarbij hij opmerkte dat uit de subgroepanalyse volgt dat vooral jonge patiënten het beter lijken te doen op duale immunotherapie + chemotherapie. “Dit lijkt ook te gelden voor rokers in vergelijking met niet-rokers; daarnaast hebben mensen met hersenmetastasen een betere hazardratio (HR) dan degenen zonder hersenmetastasen.”1,2

Relevantie van CHECKMATE 9LA-studie voor de klinische praktijk Hoe deze uitkomsten zich verhouden tot de huidige behandeling illustreert Borm aan de hand van de KEYNOTE 189-studie waarin pembrolizumab + pemetrexed werden geëvalueerd bij adenocarcinoom NSCLC. “Patiënten met een hogere PD-L1-expressie ervoeren een betere effectiviteit.3 De OS na 3 jaar is 23,3%.4 Bij plaveiselcarcinoom (KEYNOTE 407) zien we vergelijkbare resultaten.”5 Borm stelt dat er geen rechtstreekse vergelijking is gedaan tussen de standaardbehandeling en nivolumab + ipilimumab in combinatie met chemotherapie, waardoor er geen conclusies kunnen worden getrokken. “Daarnaast zijn de uitkomsten van de CM9LA-studie onafhankelijk van PD-L1-expressie en lieten PD-L1-negatieve patiënten een langdurige respons (17,5 maanden) zien bij ongeveer 12% van de patiënten.”

Eigen ervaringen nivolumab + ipilimumab in combinatie met chemotherapie

In het LUMC zijn inmiddels 11 (relatief jonge) patiënten met nivolumab + ipilimumab in combinatie met chemotherapie behandeld waar tot nu toe geen opmerkelijke zaken uit naar voren kwamen. “Onze ervaringen sluiten goed aan op wat in de studie wordt beschreven”, aldus Borm. Comorbiditeit speelt bij de keuze voor behandeling ook een rol, vindt hij. “Door beide

Doel studie

Biedt een eerstelijnsbehandeling met combinatiebehandeling van nivolumab + ipilimumab met 2 cycli chemotherapie een klinisch voordeel bij patiënten met mNSCLC vergeleken met standaard chemotherapie?

Opzet studie

• Gerandomiseerde open-label fase 3-studie

• 103 centra/19 landen

• Stadium IV NSCLC of recidief NSCLC

• n=719 o Stratificatie naar PD-L1-expressie (< 1% versus ≥ 1%), sekse en histologie o Nivolumab elke 3 weken + ipilimumab elke 6 weken + 2 cycli chemotherapie (n=316) of chemotherapie elke 3 weken (4 cycli) (n=358)

Eindpunten

• Primair eindpunt: OS

• Secundaire eindpunten: PFS/objectieve response rate (ORR)/effectiviteit door tumor PD-L1-expressie

Resultaten effectiviteit

• 3-jaars PFS: HR 0,70 (mediane PFS is 6,4 maanden); weinig verschil tussen PD-L1-positieve en -negatieve patiënten

• 3-jaars OS: 27% voor de combinatie (mediaan 15,8 maanden) versus 19% met chemotherapie (mediaan 11,0 maanden); ook dit is PD-L1-onafhankelijk

• 32% van de PD-L1-negatieve patiënten heeft een ORR; 37% hiervan heeft na 3 jaar nog een aanhoudende respons

Resultaten veiligheid & verdraagbaarheid

• Toxiciteit (graad 3 en 4 behandelgerelateerde bijwerkingen) treedt vooral in het begin op bij de combinatiebehandeling. Zodra de chemotherapie stopt, neemt het aantal bijwerkingen bij deze groep af en ervaren de patiënten die alleen chemotherapie krijgen de meeste bijwerkingen

Conclusie

• Duale immunotherapie + 2 cycli chemotherapie biedt duurzame effectiviteitsvoordelen met een hanteerbaar veiligheidsprofiel in vergelijking met alleen chemotherapie schema’s te gebruiken kun je patiënten zo specifiek mogelijk behandelen.”

Zorgpad longkanker UMCG Hiltermann legt uit hoe de patient journey en het zorgtraject longoncologie in het UMCG vorm hebben gekregen. “Patiënten krijgen na doorverwijzing bij binnenkomst een PET- en CT-scan en labonderzoek. Op basis van de beeldvorming wordt beslist welk verder onderzoek nodig is. Blijkt er vervolgens sprake te zijn van lokale ziekte, dan wordt bekeken of de patiënt operabel is of in aanmerking komt voor ablatieve radiotherapie; bij gemetastaseerde of inoperabele ziekte krijgt de patiënt systemische behandeling (chemotherapie, immunotherapie of doelgerichte therapie). De doorlooptijd voor het zorgtraject en verwijzing is korter dan zeven dagen; binnen drie weken nadat de patiënt in het UMCG is gekomen moet er een diagnose zijn, plus de beslissing of er een curatief of palliatief traject wordt ingezet. Als de patiënt mNSCLC zonder driver-mutatie en PD-L1 < 1% heeft, bestaan de behandelopties bij plaveiselcarcinoom uit carboplatine-paclitaxel-pembrolizumab of 9LA-regime. Bij niet-plaveiselcelcarcinoom is dit carboplatine-pemetrexed-pembrolizumab of 9LAregime, óf deelname aan een studie.”

Wat moet je regelen om nivolumab + ipilimumab in combinatie met chemotherapie te kunnen geven? Om nivolumab + ipilimumab in combinatie met chemotherapie te kunnen geven, moet aan de SONCOS- en NVALT-criteria immunotherapie worden voldaan; de CieBAG controleert dit actief. Via www.znformulieren.nl kan het benodigde formulier worden gedownload dat behandelaren dienen in te vullen en

• Voor patiënten met mNSCLC zijn meerdere immunotherapie behandelopties, waaronder nivolumab + ipilimumab + 2 cycli chemotherapie

• Inzetbaar bij alle eerstelijns-NSCLC-patiënten

• In de praktijk vooral ingezet bij PD-L1 < 1%, patiënten met rookverleden en < 75 jaar

• OS-uitkomsten nivolumab + ipilimumab in combinatie met chemotherapie onafhankelijk van mate van PD-L1-expressie en vergelijkbaar tussen PD-L1-subgroepen1,2

• Effectiviteit pembrolizumab + chemotherapie (KEYNOTE- 407/-189) afhankelijk van PD-L1-expressie (hoe lager de expressie, hoe minder effectiviteit)3-5

• Bijwerkingen in studies met nivolumab + ipilimumab in combinatie met chemotherapie treden vaak vroeg op, waarbij snelle actie is vereist

• Praktijkervaring in LUMC: weinig tot geen bijwerkingen ervaren tot nu toe

• Bij inzet van nivolumab + ipilimumab in combinatie met chemotherapie moet worden voldaan aan SONCOS- en NVALT-criteria en goedkeuring CieBAG en individuele zorgverzekeraars op te sturen. Hiltermann wijst erop dat bij een positief advies van de CieBAG behandelaren alsnog akkoord van alle zorgverzekeraars moeten hebben, inclusief degene waarbij de patiënt is verzekerd. “Dan pas kun je deze behandeling geven en is het vergoede zorg.” patients (pts) with metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC): 3-year update from CheckMate 9LA. J Clin Oncol 2022;40(suppl 17):LBA9026.

Bijwerkingen – ook bekende bijwerkingen – moeten bij LAREB worden gemeld en behandeld volgens de protocollen. Hiltermann licht enkele bijwerkingen toe. “Hypofysitis is een verraderlijke bijwerking. Aanvankelijk lijkt het beter te gaan, maar patiënten klagen over algehele malaise en de eerste gedachte is vaak progressie. Een lage cortisolspiegel bevestigt de diagnose.” Hij wijst er eveneens op dat hypofysitispatiënten niet zelden een traag werkende schildklier hebben; het is dan belangrijk eerst hydrocortison te geven alvorens Thyrax® te starten. “Kijk bij hoog thyroïdstimulerend hormoon (TSH) en laag vrij T4 zeker naar cortisol en verwijs bij hypofysitis direct naar de endocrinoloog.” Daarnaast komt frequent hepatitis met cholestatische leverenzymen voor. “Wij starten dan vrij vroeg met toevoeging van ursochol.” Hij besluit door te stellen dat als er bijwerkingen worden gezien, men er bovenop moet zitten en behandelen volgens de ESMO/ASCO-richtlijnen.

2. Reck M, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab with two cycles of chemotherapy versus chemotherapy alone (four cycles) in advanced non-small-cell lung cancer: CheckMate 9LA 2-year update. ESMO Open. 2021;6:100273.

3. Rodríguez-Abreu D, et al. Pemetrexed plus platinum with or without pembrolizumab in patients with previously untreated metastatic nonsquamous NSCLC: protocol-specified final analysis from KEYNOTE-189. Ann Oncol 2021;32:881-95.

4. Gray J, et al. FP13.02 pembrolizumab + pemetrexed-platinum vs pemetrexed-platinum for metastatic NSCLC: 4-year follow-up from KEYNOTE-189. J Thor Oncol 2021;16(35).

5. Novello S, et al. 5-year update from KEYNOTE-407: pembrolizumab plus chemotherapy in squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Ann Oncol 2022;33 (suppl_7):S448-554.

Uitzending gemist? Scan de QR-code voor het webinar ‘Duale immunotherapie bij patiënten met mNSCLC’

1. Paz-Ares LG, et al. First-line (1L) nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) + 2 cycles of chemotherapy (chemo) versus chemo alone (4 cycles) in

Tekst: Constance de Koning, wetenschapsjournalist

Deze advertorial wordt aangeboden door BMS en valt buiten de redactionele verantwoordelijkheid.