Revista del Grupo de Epilepsia SEN, Nº 16

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AL DÍA

ANTES DE ACOSTARSE3

Antiepiléptico de amplio espectro1,2 • EFICACIA DE AMPLIO ESPECTRO: Crisis parciales, crisis secundarias y primarias generalizadas.2-4 • USO TEMPRANO: Mayor eficacia si se utiliza antes y con menor número de FAE concomitantes.5 • UNA VEZ AL DÍA, mayor adherencia al tratamiento.3 • AJUSTE DE DOSIS INDIVIDUALIZADO para cada paciente.3

NOTA: Modificación de ficha técnica en los puntos 4.5 y 5.1 con fecha abril de 2017: Cambio a monoterapia

06/2017 ©ESTEVE 2017

• EN COMBINACIÓN CON CUALQUIER OTRO FAE.3

FYCO17017

• SEGURO Y BIEN TOLERADO A LARGO PLAZO.6

ß

índice N.º 16 • Enero 2018

2 - Editorial

3 - La epidemiología descriptiva de la epilepsia en la cuenca mediterránea. ¿Somos diferentes?

cxcxc

9 - Las nuevas etiologías de la epilepsia.xxxxx ¿Qué nos ha deparado xxxxxxxx la última década?

B. Parejo

M. Falip

16 - La epilepsia en la sociedad tecnológica: ¿qué no debe olvidar el neurólogo?

21 - El pronóstico de la epilepsia. ¿Hemos modificado su historia natural?

M. Toledo

27 - Mortalidad en epilepsia. ¿Cómo y por qué mueren los enfermos epilépticos en España?

Mª. Chamorro

35 - Proyecto 5S: buscando los 5 estándares de calidad de un tratamiento antiepiléptico

A. González

J. Parra

COMITÉ EDITORIAL Francisco Javier López González

Coordinador del Grupo de Epilepsia de la SEN Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela

Manuel Toledo Argany

Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Clínico Universitario de Valladolid

Mercé Falip Centelles

Secretario del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Universitari Vall d’Hebron de Barcelona

Realización: LUZÁN 5, S.A. Pasaje de la Virgen de la Alegría, 14 28027 Madrid e-mail: luzan@luzan5.es http://www.luzan5.es

Dulce María Campos Blanco

Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Universitari de Bellvitge de L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona

© 2009-2018, los autores, © 2009-2018, Luzán 5, S. A. de Ediciones. ISSN: 1889-2035.

Depósito legal: M. 56027-2008. El contenido de esta información refleja las conclusiones y los hallazgos propios de los autores, que no son necesariamente los de los editores, y se presenta como un servicio a la profesión médica. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las grabaciones en cualquier sistema de recuperación de almacenamiento de información, sin el permiso escrito del titular del copyright.

editorial El término “epidemiología” deriva de los vocablos griegos epi (sobre) y demos (pueblo) y hace referencia a la disciplina científica que se ocupa de la distribución, frecuencia, factores determinantes y predicciones relacionados con la salud y la enfermedad en las poblaciones humanas.

Con frecuencia el médico clínico infraestima la importancia de los avances en epidemiología de la patología a la que se dedica, centrando todos sus esfuerzos en actualizaciones terapéuticas o diagnósticas. Ello supone, desde nuestro punto de vista, un empobrecimiento de su práctica clínica, pues la incorporación de conocimientos epidemiológicos supondrá, sin duda, dotar de una perspectiva nueva a esa misma realidad que, en ocasiones, puede marcar la diferencia entre un buen profesional y un profesional excelente.

Realizada dicha reflexión, creo que se entiende mi propósito de presentar en este número de la Revista del Grupo de Estudio de Epilepsia de la SEN una actualización en diversos temas relacionados con la Epidemiología de la Epilepsia.

Comenzaremos por una cuestión de Epidemiología descriptiva. La Dra. Parejo, verdadero factotum del estudio EPIBERIA, nos hablará de la Epidemiología de la epilepsia en la cuenca mediterránea, para cuyo ámbito territorial dicho estudio es referente y abordará la cuestión sobre si los españoles somos, de alguna manera, diferentes al resto de los europeos.

En el segundo artículo, la Dra. Falip, experta en patología autoinmune del sistema nervioso central nos realizará una actualización sobre esa etiología de la epilepsia tan de moda. Le formulamos la pregunta de qué nos ha deparado la última década en este aspecto.

El Dr. Parra, reconocido experto a nivel mundial en epilepsias fotosensibles, abordará un tema muy actual: la epilepsia en la sociedad tecnológica. ¿Cómo han influido las nuevas tecnologías en la presentación y frecuencia de la epilepsia? Promete ser muy interesante.

El pronóstico de las enfermedades es uno de los aspectos claves de la Epidemiología de las mismas, pues nos ayuda a comprender la historia natural de la enfermedad. Hemos encargado al Dr. Toledo una actualización sobre el pronóstico de la epilepsia, a la vista de los recientes avances terapéuticos y diagnósticos. ¿Realmente hemos conseguido modificar la historia natural de la epilepsia?

Por último, la Dra. Maribel Chamorro nos realizará un análisis minucioso de los estudios de mortalidad en epilepsia. El paciente con epilepsia muere de una manera diferente a la del resto de la población. ¿Qué sabemos de ello? Nos lo ilustrará una de las personas que más ha contribuido al conocimiento de la mortalidad en epilepsia en España en los últimos años.

Espero sinceramente que estos artículos, minuciosamente escogidos, de la mano de los mejores expertos en el tema, sirvan para aumentar nuestros conocimientos y mejorar nuestra visión de una disciplina a veces tan desconocida como es la Epidemiología.

Dr. Pedro Serrano

epidemiología descriptiva La

de la epilepsia en la cuenca mediterránea. ¿Somos diferentes?

Dra. Beatriz Parejo Carbonell Unidad de Epilepsia. Servicio de Neurología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid

INTRODUCCIÓN La epilepsia es uno de los trastornos neurológicos más frecuentes, presente en todas las sociedades y grupos de edad. La Organización Mundial de la Salud estima que 50 millones de personas padecen o han padecido epilepsia en algún momento de su vida en todo el mundo1. Se trata de una patología crónica con un alto impacto social y sobre la calidad de vida, tanto para quien lo sufre como para sus familiares, pero también para el sistema sanitario y económico. El conocimiento acerca de la epidemiología de la epilepsia es fundamental para determinar el peso que supone en el sistema de salud, y con ello crear programas que incluyan su prevención, diagnóstico precoz, tratamiento e intervención psicosocial.

EPIDEMIOLOGÍA DE LA EPILEPSIA EN EL MUNDO Hasta la fecha se han realizado numerosos estudios epidemiológicos, pero la realidad es que todavía existen muchas controversias acerca de la verdadera frecuencia y distribución a lo largo de la geografía mundial de la epilepsia2. Un metaná-

lisis reciente en el que se incluyeron 197 estudios de prevalencia y 48 de incidencia mostró una tasa de incidencia de 61,44 por 100.000 habitantes/año (IC 95 % 50,75-74,38) así como una prevalencia de epilepsia a lo largo de la vida (ELV) de 7,60 por 1.000 habitantes (IC 95 % 6,17-9,30) y de epilepsia activa (EA) de 6,38 por 1.000 habitantes (IC 95 % 5,57-7,30)3.

Prevalencia de la epilepsia La mayor parte de los estudios se centran en la EA, puesto que es aquella que tiene un mayor impacto sanitario. Las cifras son dispares y varían entre 2,3 por cada 1.000 habitantes en una zona de Libia hasta 104,97 por cada 1.000 habitantes en una pequeña comunidad en Camerún. Por otro lado, los resultados acerca de la ELV fluctúan entre 2,9 por 1.000 habitantes en Rochester en el año 1940 y 75,3 por 1.000 habitantes en un área rural de Panamá2-5. A pesar de estos valores extremos, la mayoría de los autores consideran que la prevalencia de epilepsia activa se encuentra en cifras entre 5 y 10 por 1.000 habitantes aplicable a la población mundial general6, suponiéndose superior la de epilepsia a lo largo de la vida dado que la incluye.

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • ENERO 2018

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ß Dra. Beatriz Parejo Carbonell

Incidencia de la epilepsia Los estudios de incidencia son importantes para una mejor compresión de la etiología e historia natural de la enfermedad pero, teniendo en cuenta su dificultad de desarrollo, existe un número reducido de ellos. Dos metanálisis publicados en los últimos años muestran una incidencia mediana de 50,4/100.000 habitantes/año (IQ 33,6-75,6)7 y una tasa de incidencia de 61,44/100.000 habitantes/año (IC 95 % 50,75- 74,38)3. La cifra más elevada registrada es de 111/100.000/año en un estudio realizado en Chile por Lavados et al4.

Edad, sexo y nivel socio-económico La prevalencia específica por edad es mayor durante la adolescencia y adulto joven, manteniéndose posteriormente estable hasta la quinta década, momento en el que se han observado diferencias en función del nivel socioeconómico, con valores en alza en los países desarrollados y a la baja en países menos desarrollados4. La mayor parte de los estudios coinciden en la existencia de dos picos de incidencia en función de la edad, el primero en la infancia temprana y el segundo a partir de la sexta década de vida. Respecto al sexo, se ha descrito una mayor prevalencia e incidencia en los varones pero con diferencias mínimas y resultados no homogéneos4,8. Según diversos autores, la prevalencia e incidencia de la epilepsia varía según el grado de desarrollo de un país, con tendencia a ser más baja en países desarrollados frente a los menos desarrollados y, dentro de los países menos desarrollados, mayor en áreas rurales frente a urbanas3,4,9. Un estudio mostró una prevalencia media estimada de ELV en los países desarrollados de 5,8 por 1.000 habitantes (IC 95 % 27-12,4), frente a 15,4 por 1.000 (IC 95 % 4,8-49,6) y 10,3 por 1.000 (IC 95% 2,8-37,7) respectivamente en zonas rurales y urbanas de países en vías de desarrollo9.

En un metanálisis publicado en 2011 se encontró una incidencia de 45/100.000/año (IQ 30,3-66,7) en países desarrollados, y de 81,7/100.000/año (IQ 28239,5) en países menos desarrollados7.

Heterogeneidad de los estudios La gran variabilidad existente en los resultados puede argumentarse basándose en las diferencias metodológicas, población de estudio, definición de caso y factores de riesgo para la epilepsia; pero también por factores culturales, el desarrollo económico del país y las posibilidades de acceso al sistema sanita-

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rio, especialmente en la atención a las complicaciones del parto y acceso a la vacunación, así como un mayor porcentaje de infecciones del sistema nervioso central en aquellos países menos desarrollados.

Así mismo, las cifras pueden estar infraestimadas en zonas en las que el estigma social de la epilepsia sea muy marcado y se tiendan a esconder los síntomas y evitar consultar por ello. Estos hechos dificultan su interpretación y comparación.

EPIDEMIOLOGÍA DE LA EPILEPSIA EN EUROPA La primera revisión sistemática sobre este aspecto fue publicada por Forsgren et al. en 2005, poniendo de manifiesto una asimetría geográfica en los trabajos publicados hasta ese momento, y una carencia de datos en muchos de los países europeos10. En años posteriores, se han publicado más trabajos pero la situación sigue siendo similar, con un predominio de estudios en países situados en el norte de Europa e Italia, mientras que en la zona centroeuropea y especialmente en la cuenca mediterránea occidental son escasos. La horquilla en la que se ubica la prevalencia cruda de ELV en Europa se sitúa entre 3,21 en Sicilia y 22,9 en una región de Noruega, con una mediana de 7 por cada 1.000 habitantes2,4,5,10. El trabajo noruego arroja las cifras más elevadas de todos los estudios realizados en países desarrollados, pero presenta sesgos ya que el objetivo principal era la detección de migraña y no se consideraron los falsos positivos5.

En el caso de la EA se sitúa entre 2,71 en el mismo trabajo siciliano y 10,9 en un trabajo desarrollado en una zona de Croacia, situándose la mediana en 5,3 por cada 1.000 habitantes2,4,5,10. Es difícil poder comparar estas cifras entre sí dado que no todas están estandarizadas a los datos de la población europea. En la figura 1 se muestran las cifras de prevalencia obtenidas en diferentes estudios europeos que se han considerado representativos e incluyeron adultos o todas las edades.

En el caso de la incidencia, Folsgren et al. encontraron una tasa de incidencia según la edad de 70/100.000 en niños y adolescentes, 30/100.000 en adultos de 20-64 años y de 100/100.000 a partir de los 65 años en los diferentes trabajos europeos seleccionados10. La figura 2 muestra los estudios más representativos y las cifras de incidencia obtenidas.

Los aspectos relacionados con edad y sexo no se diferencian de los publicados a nivel mundial10.

La epidemiología descriptiva de la epilepsia en la cuenca mediterránea. ¿Somos diferentes? ß

1. ISLANDIA Olafsson y Hauser, 1999

EA ELV

EA ELV

4,8

9. TURQUÍA Onal et al., 2002

6,0

8,0

10. CROACIA Bielen et al., 2007 Josipovic-Jelic et al., 2011

4,8 10,9

-

2. IRLANDA Linehan et al., 1995

-

3. INGLATERRA Goodridge y Shorvon, 1983 5,3 Cockerell et al., 1995 4,3 MacDonald et al., 2000 4 4. PAISES BAJOS De la Cout et al., 1996

10 17 17 -

9,2

15,3

5. NORUEGA De Graaf, 1974 - Forsgren, 1992 5,53 Brodtkorb y Sjaastad, 2008 6,7 Syvertsen et al., 2015 6,5

3,5 22,9 -

6. SUECIA Forsgren, 1992

5,5

-

7. FINLANDIA Keránen et al., 1989

6,3

7,0

8. ESTONIA Öun et al., 2003

5,3

-

1

11. ITALIA Granieri et al., 1983 Maremmani et al., 1991 Begui et al., 1991 Giuliani et al., 1992 Reggio et al.,1996 Rocca et al., 2001 Gallito et al., 2005 Cossu et al., 2012 Giussani et al., 2014 Giussani et al., 2014 Bellini et al., 2017

6,2 5,1 3,9 5,2 2,71 3,3 3,13 6,62 - - -

3,21 4,53 3,5 4,57 7,9 9,4

12. FRANCIA Picot et al., 2008

5,39

6,06

7

6

5

8

2

3

4

10

12 11

13. ESPAÑA Luengo et al., 2001 - 4,12 García-Martín et al., 2012 4,79 Serrano-Castro et al., 2015 5,79 14,87 (Epiberia)

13

9

Figura 1. Estudios epidemiológicos realizados en Europa acerca de la prevalencia de la epilepsia. Se escogieron trabajos representativos cuyo rango de edad incluya adultos y todas las edades, con exclusión de aquellos de edad únicamente pediátrica.

Los datos se expresan por 1000 habitantes.

EA = epilepsia activa, ELV = epilepsia a lo largo de la vida.

1. ISLANDIA Olafsson et al.; 1996 (todas edades) Olafsson et al.; 2005 (todas edades)

6. FINLANDIA Keránen et al., 1989 (> 15 años) Sillanpää et al., 2006 (todas edades)

24 53

2. INGLATERRA MacDonald et al., 2000 (todas edades) 46

7. ESTONIA Oun et al., 2003 (>19 años)

35

3. NORUEGA De Graaf, 1974 (todas edades) Breivik et al., 2008 (0-14 años) Aaberg., 2017 (todas edades)

8. ITALIA Casseta et al., 2012 (1-12 años) 57 Cesnik et al., 2013 (todas edades) 35,5 Giussani et al., 2014 (todas edades) 33,5 Giussani et al., 2014 (todas edades, Lecco) 48,35

47 33

33 47 70

4. DINAMARCA Joensen, 1986 43 (Islas Faroe, todas edades) Christiansen et al., 2007 (todas edades) 69 5. SUECIA Sidenval et al., 1993 (0-15 años) Braathen et al., 1995 (0-16 años) Folsgren et al., 1996 (> 17 años) Larsson et al., 2006 (0-16 años) Adelöw et al., 2009 (todas edades)

73 53 56 40 34

9. FRANCIA Loisseau et al, 1990 (todas edades) 10. ESPAÑA Onsurbe I et al., 1999 (< 11 años, Albacete) Durá-Travé et al., 2008 (< 15 años, Navarra)

5

1

3

6 7

4

44

2

45

9

62,6

8 10

Figura 2. Distribución de la incidencia de la epilepsia en Europa. Los datos se expresan por 100.000 habitantes.

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ß Dra. Beatriz Parejo Carbonell

LA EPILEPSIA EN LA CUENCA MEDITERRÁNEA Como destaca Folsgren en su revisión y con la excepción de Italia, el conocimiento acerca de la epidemiología de la epilepsia en la cuenca mediterránea es limitado10.

En nuestro país y hasta la fecha, se han realizado tres estudios de prevalencia en población adulta11-13, uno en edad pediátrica14 y otro en adolescentes15, así como dos estudios de incidencia en edad pediátrica16,17, cuyas características principales se muestran en la figura 3. En el resto de la zona mediterránea disponemos de datos acerca de prevalencia en una zona rural de la parte europea de Estambul18, en Béziers (una ciudad situada en el sureste de Francia)19 y numerosos en Italia5,10,20. Respecto a la incidencia, encontramos un trabajo en un departamento en el sudoeste de Francia21 y cuatro estudios en Italia20 (fig. 2).

Los estudios más próximos geográficamente a nuestro país arrojan cifras de prevalencia de EA de 5,39 por 1.000 habitantes y de 6,06 por 1.000 habitantes en el caso de la ELV en un estudio realizado mediante la revisión de bases de datos sanitarias en la zona de Béziers, una población situada en el sur de Francia19. En este mismo país, existe tan sólo un estudio de incidencia realizado por Loisseau en 1990 en el departamento de Gironda, localizado en el sudoeste del país, que muestra una incidencia de 44/100.000 habitantes21.

En Italia se han llevado a cabo numerosos estudios epidemiológicos, aunque muchos de ellos están geográficamente limitados y se han realizado mayoritariamente en Sicilia5,10. En 2014, Giussani et al. publicaron un estudio representativo del país italiano obtenido a través del análisis de un registro nacional de enfermedades, que mostraba una incidencia de 33,5/100.000, así como una prevalencia cruda de epilepsia de 7,9 por 1.000 habitantes20. En la cuenca oriental mediterránea se encontró una prevalencia de EA de 6 por 1.000 habitantes y ELV de 8 por 1.000 habitantes en un trabajo realizado en una zona rural en la parte europea de Estambul18.

El primer estudio en ver la luz en España fue conducido en 1991 en una población de escolares de la ciudad de Valladolid. Se trata de un estudio con una metodología mixta basada en encuestas poblacionales y revisión de registros sanitarios que obtuvo una prevalencia de EA de 3,82/1.000

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CIUDAD DE VALLADOLID Ochoa Sangrador y Palencia Luances, 1991 Registros sanitarios y encuesta poblacional 6-14 años Prevalencia: E A 3,82/1.000 habitantes ELV 5,72/1.000 habitantes ZONA NOROESTE DE LA COMUNIDAD DE MADRID Luengo et al., 2001 Encuestas a personas que acuden a su MAP > 10 años Prevalencia: E LV 4,12/1.000 habitantes ZONA OESTE DE LA PROVINCIA DE MÁLAGA García-Martín et al., 2012 Registros sanitarios > 14 años Prevalencia: E A 4,79/1.000 habitantes ALMERÍA - SEVILLA - ZARAGOZA (estudio Epiberia) Serrano Castro et al., 2015 Encuesta poblacional > 18 años Prevalencia: E A 5,79/1.000 habitantes ELV 14,87/1.000 habitantes PROVINCIA DE HUESCA Benavente et al., 2009 Registros sanitarios 10-19 años Prevalencia: E A 6,3/1.000 habitantes COMUNIDAD FORAL DE NAVARRA Durá-Trave et al., 2007 < 15 años Incidencia: 62,6 casos/100.000 habitantes ALBACETE Onsurbe-Ramírez et al., 1999 < 11 años Incidencia: 45 casos/100.000 habitantes Figura 3. Estudios de prevalencia e incidencia de la epilepsia publicados en España.

EA = epilepsia activa, ELV = epilepsia a lo largo de la vida, MAP = médico de Atención Primaria.

La epidemiología descriptiva de la epilepsia en la cuenca mediterránea. ¿Somos diferentes? ß

habitantes y de ELV de 5,72/1.000 habitantes14.

Benavente et al. realizaron en el año 2009 un estudio en adolescentes en la zona de Huesca basado en la revisión de registros sanitarios, encontrando una prevalencia de EA de 6,3 por 1.000 habitantes15. Otro estudio español publicado en 2012 y basado en registros sanitarios que investiga la prevalencia de la EA y sus características en Málaga obtuvo cifras de 4,79/1000 habitantes12.

Dado que estos trabajos mostraban limitaciones por su restricción geográfica, nació el estudio EPIBERIA con el objetivo de dar respuesta a la epidemiología de la epilepsia en España. Se trata de un estudio poblacional realizado en tres zonas de la geografía española (Almería, Sevilla y Zaragoza) por cuyas características puede considerarse representativo de nuestro país. Se obtuvo una cifra de prevalencia de EA de 5,79 por 1.000 habitantes y 14,87 por 1.000 habitantes en el caso de la ELV (estandarizada a la población europea). No se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas respecto al sexo, edad y zona geográfica11.

til encontrando una incidencia de 62,6 casos por 100.000 habitantes17. Unos años antes había sido publicado un trabajo que encontró una incidencia en población pediátrica de 45/100.000 habitantes en la provincia de Albacete16. Respecto a la incidencia y como refleja la figura 2, los trabajos realizados muestran cifras dentro de los valores esperados para un país desarrollado9.

¿SOMOS DIFERENTES? Las cifras respecto a la prevalencia de ELV obtenidas en el estudio EPIBERIA11 hacen cuestionarnos si la población española es diferente al resto de Europa. Los resultados obtenidos en este trabajo probablemente respondan a múltiples factores que reflejan los cambios en la sociedad española y el sistema sanitario en los últimos 50 años, incluyendo una mejor detección de los casos. Se podría plantear la influencia del aumento en la inmigración desde países con mayores tasas de infecciones del sistema nervioso central, que no ha podido ser demostrado en este estudio.

Las cifras obtenidas acerca de la prevalencia de EA en los países situados en la cuenca mediterránea se encuentran dentro de los rangos esperados para países desarrollados, mientras que, como muestra el estudio EPIBERIA y a diferencia de los trabajos realizados en Italia, Francia y Turquía, la prevalencia de ELV obtenida en España se sitúa en el límite alto de los países desarrollados y más cerca de aquella obtenida en países menos desarrollados9,11.

Cabe destacar la cifra de epilepsia no activa (9,08 por 1.000 habitantes) obtenida en este mismo trabajo, cuyo valor es similar a lo esperado en países desarrollados11. El impacto negativo de la epilepsia es desproporcionado con respecto a la prevalencia de epilepsia activa, lo que implica que se trata de una enfermedad no sólo caracterizada por las crisis epilépticas, sino también por sus consecuencias neurobiológicas, cognitivas, psicológicas y sociales, como se apunta en su propia definición. En este sentido es fundamental tener en cuenta no sólo las cifras de epilepsia activa sino también las de epilepsia inactiva, y por tanto las cifras globales de epilepsia a lo largo de la vida.

Hasta la fecha, tan sólo han sido publicados dos trabajos acerca de la incidencia, y ambos en edad pediátrica, no existiendo datos al respecto en edad adulta en nuestras fronteras. Entre los años 2002 y 2005, en la Comunidad de Navarra fue desarrollado un estudio limitado a población infan-

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nuevas etiologías de la epilepsia. ¿Qué nos ha Las

deparado la última década?

Dra. Mercè Falip Centellas, Dr. Jacint Sala-Padró Servicio de Neurología. Hospital Universitario de Bellvitge. Hospitalet de Llobregat. Barcelona

INTRODUCCIÓN Los últimos años han supuesto un importante avance en técnicas diagnósticas que nos han permitido empezar a comprender el cerebro y sus funciones y nos han acercado a la complejidad de las conexiones y de las redes neuronales tanto fisiológicas como patológicas. Hemos pasado del conocimiento de la estructura cerebral a la búsqueda de su función o de la alteración de las diversas funciones implicadas. Las técnicas de secuenciación masiva han permitido acelerar de forma exponencial el diagnóstico de entidades, especialmente encefalopatías epilépticas de causa genética. Por otra parte, las nuevas secuencias utilizadas en estudios de resonancia magnética y una mejoría en su calidad de imagen debido al empleo de aparatos de alto campo han permitido describir pequeñas lesiones como las displasias de fondo de surco que permanecían ocultas a los estudios de neuroimagen previos. Finalmente, el estudio inmunológico y la determinación de anticuerpos antineuronales o antineurópilo se ha generalizado en los últimos años en el campo de la epilepsia.

En el presente capítulo se discutirá brevemente algunos avances que se han producido en el conocimiento de la etiología de la epilepsia.

DIAGNÓSTICO POR ESTUDIO GENÉTICO La genética de la epilepsia ha vivido avances importantes en la última década, en parte gracias a la aparición de nuevas técnicas de secuenciación de genes que permiten escanear todo el exoma o incluso el genoma de una manera rápida1. A pesar de que las causas de la epilepsia son heterogéneas, siempre se ha considerado que el desarrollo de epilepsia en un paciente obedece a factores genéticos en parte, en ocasiones heredados, teoría ya postulada desde los años 60 a través de estudios en gemelos2.

El primer gen descubierto en epilepsia data de 1995, en lo que se denominó como epilepsia frontal nocturna autosómica dominante3. Este gen dio luz a una época de descubrimiento de genes con herencia mendeliana en familias con síndromes epilépticos monogénicos. A pesar de que se describieron varios genes, el porcentaje de pacientes con epilepsia que padecían dichas mutaciones era muy pequeño respecto el total.

Con las nuevas técnicas de secuenciación1, esta situación ha cambiado, en la actualidad se están describiendo gran número de genes, especialmente en aquellos pacientes con epilepsia y alteraciones del neurodesarrollo (fig. 1). Por otra parte, los estudios en pacientes con epilepsia ge-

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PCDH19 STXBP1 TBC1D24 PRRT2 KCNT1 DEPDCS GRIN2A SCN2A

CHRNA4

1995

SCN1B KCNQ2 KCNQ3

1998

Era de las canalopatías Era de la secuenciación

GABRA 1 15q13.3 LG1 CACNA1H 16p13.11 ARX SLC2A1 CDKL5 15q11.2 SCN1A GABRG2

2001

2004

2007

2010

neralizada idiopática4 o epilepsia focal5 han mostrado regiones del genoma susceptibles a contener genes responsables de dichas epilepsias pero todavía no, genes concretos.

Así pues, los últimos años de investigación en genética de la epilepsia han dejado claro que es más compleja de lo pensado6. Hay varios aspectos a tener en cuenta que son importantes en genética de la epilepsia: • Tamaño: factores de riesgo genéticos que predispongan a la epilepsia pueden variar de tamaño, desde un simple cambio en un par de bases a anomalías cromosómicas. Destacar las llamadas copy number variants (CNV), segmentos de aproximadamente 1.000 pares de bases con un número de copias variable, que gracias a los avances en secuenciación se ha descubierto su elevada frecuencia en humanos7. Dichas CNV son importantes ya que algunas de ellas muestran una tendencia a sufrir pérdidas o ganancias de material genómico de manera esporádica (los llamados genomic hotspots)8: muchas de las microdeleciones identificadas en epilepsia y/o los trastornos del neurodesarrollo afectan estas áreas.

• Patrón de herencia: un número importante de epilepsias se producen por mutaciones de novo. Estas mutaciones suelen desencadenar epilepsias graves asociadas a alteración del desarrollo, como por ejemplo las encefalopatías epilépticas9. Además de las mutaciones de novo, un número importante de pacientes que sufren epilepsia tienen antecedentes familiares, pero con un patrón de herencia no claro. Dichos casos se denominan como “herencia compleja”,

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ALG13 KCNA2 SIK1 GABR3 GABR1 SLC6A1 STX1B

SCN8A CHD2 HCN1 DNM1 KCNC1 KCNb1 PURA GRIN2B

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Figura 1. Evolución aproximada de la descripción de genes y sus técnicas a lo largo de los últimos 20 años. Extraído de Helbig et al1.

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y obedecen a una interacción entre diferentes factores genéticos y probablemente ambientales también. Este patrón de herencia no se conoce en profundidad actualmente.

• Especificidad fenotípica: ciertos genes siempre se traducen en el mismo tipo de epilepsia, pero hay genes que presentan una gran variabilidad entre los distintos tipos de epilepsia o alteración del neurodesarrollo que producen, como por ejemplo el gen de la sintaxina STXBP110. En este sentido, y especialmente las microdeleciones, algunas de las anomalías genéticas asociadas a epilepsia presentan una gran variabilidad fenotípica, incluyendo trastornos del espectro autista, alteración del neurodesarrollo y esquizofrenia: es necesario secuenciar los múltiples genes candidatos en un mismo paciente para conseguir el diagnóstico. Por ejemplo, cambios en los CNV en ciertos loci pueden producir desde epilepsia mioclónica juvenil a trastornos del neurodesarrollo11.

En resumen, hay cierta variabilidad genotipofenotipo, hecho que dificulta el estudio genético guiado por la clínica: distintos genes pueden producir el mismo síndrome epiléptico, y mutaciones en un mismo gen pueden producir distintos grados de epilepsia, autismo o enfermedades mentales9. Finalmente, un gran número de pacientes presentan mutaciones de novo o una herencia compleja, de manera que en el interrogatorio a veces no hay antecedentes familiares de epilepsia.

En ciertos casos, empero, sí se puede realizar un estudio dirigido, como en el caso de las malformaciones corticales12. Puesto que enumerar todos los genes descritos en la actualidad es imposible

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en este espacio, los autores recomendamos un artículo reciente para el lector interesado acerca de que estudio genético realizar según los casos13.

En la actualidad, el diagnóstico genético se realiza cada vez más a través de estudios de múltiples genes en panel, mediante secuenciación del exoma o incluso del genoma completo1. Estas técnicas hoy en día son de fácil acceso gracias a las nuevas formas de secuenciación genómica y permiten superar parte de los problemas hallados en el diagnóstico genético de las epilepsias.

Rentabilidad diagnóstica del estudio genético Toda esta era de descubrimiento genético deja una cuestión: ¿cuál es la rentabilidad del estudio genético con secuenciación? Diferentes estudios han arrojado distintos porcentajes de diagnóstico genético mediante secuenciación exómica.

En series de pacientes con discapacidad intelectual moderada o grave asociando otros síntomas neurológicos, se han reportado diagnósticos mediante exoma entre el 16 y el 50 % de los casos, frecuentemente detectando mutaciones de novo10,14,15. En pacientes con epilepsia, los estudios más extensos han reportado porcentajes de diagnóstico entre el 24 y el 30 % de los casos, siendo la mayoría de los pacientes afectos también en mayor o menor medida de alteración del neurodesarrollo16,17. Estudios con menor volumen de pacientes, tomando también la epilepsia como signo diagnóstico guía han reportado porcentajes de diagnóstico muy variables, del 11 al 76 %18-21.

Por otra parte, varios estudios han demostrado el coste efectividad de secuenciación del exoma comparándolo con otros test diagnósticos realizados en los pacientes22,23. En el coste-efectividad influye la selección de pacientes, siendo en los pacientes con alteración del neurodesarrollo dónde se consigue rentabilidad coste-efectividad mucho más alta. En un estudio prospectivo en el que se realizó secuenciación del exoma desde el inicio, los autores concluyeron que no sólo fue coste-efectivo, sino que además tuvo un impacto en el manejo clínico del 32 % de los pacientes diagnosticados24.

DIAGNÓSTICO POR NEUROIMAGEN ESTRUCTURAL En la nueva clasificación de la ILAE, aparece el nuevo término epilepsia estructural25, ocupando

quizá parte del espacio que anteriormente era considerado como epilepsia sintomática26. La mejora de la neuroimagen y de su posprocesado han supuesto un avance importante para el diagnóstico de pacientes con epilepsia debida a alteraciones estructurales.

La amplia difusión actual de la RM 3T y las secuencias FLAIR y eco-gradiente han incrementado la detección de lesiones que anteriormente podían pasar desapercibidas27 (fig. 2). Las técnicas de posprocesado, como la reconstrucción 3D (fig. 2), el voxel-based morphometry28 o surfacebased morphometry29 también han aumentado la detección de lesiones estructurales, básicamente displasias corticales focales, que pueden ser causa de epilepsia y pasar desapercibidas al ojo de radiólogos expertos. Sin embargo, estas técnicas requieren de un procesado de imagen y una base controles normales que dificulta una implantación más extensa.

La última propuesta de clasificación de la ILAE sobre displasias corticales focales30 y las propuestas sobre malformaciones del desarrollo cortical han intentado aunar términos y facilitar también el diagnóstico de dichas alteraciones estructurales.

Displasia de fondo de surco31 La displasia de fondo de surco es una forma localizada de displasia cortical tipo 2 que afecta la profundidad del surco con giros adyacente relativamente normales y con predilección por el lóbulo frontal. Su histopatología muestra dislaminación, alteración morfológica neuronal con o sin neuronas balonadas en el fondo del surco e hipomielinización de la sustancia blanca circundante. Estas lesiones son epileptogénicas intrínsecamente, registrándose actividad epileptiforme rítmica, continua y localizada tanto con electrodos intracraneales como, en ocasiones, con electrodos de superficie. Presenta características radiológicas específicas como son engrosamiento cortical, borramiento de la unión entre sustancia blanca y sustancia gris, y el signo del transmantle: hiperintensidad subcortical en T2 que puede llegar hasta ventrículo. La RM de alto campo con cortes finos, así como la secuencia DIR: double inversion recovery facilitan su diagnóstico.

La resección de estas lesiones produce libertad de crisis hasta en el 90 % de los casos.

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Figura 2. En la fila de arriba, se observa una imagen adquirida en T1 axial (a), seguida de un T1 volumétrico (b) y de la reconstrucción 3D de la RM (c) de una paciente, comparada con una reconstrucción normal (d). Paciente con epilepsia de cuadrante posterior, en el T1 se sospechó de región de posible alteración giral y pérdida de diferenciación sustancia blanca-gris (a, b flechas blancas). En la reconstrucción 3D de la RM volumétrica se observa claramente el patrón de alteración giral (c).

La fila de abajo (e) muestra cortes axial, coronal y sagital de una secuencia T2 donde se observa un encefalocele temporal derecho (flechas blancas). Esta paciente sufría una epilepsia temporal derecha. En la imagen de la derecha (f) se observa TC de alta resolución mostrando encefalocele temporal derecho (flecha blanca).

Encefaloceles temporales Los avances en neuroimagen estructural también han permitido la descripción de encefaloceles temporales como causa de epilepsia32, en ocasiones farmacorresistente (fig. 2) y en ocasiones de microencefaloceles33,34. A pesar de un debate inicial35, cada vez está más clara su epileptogenicidad y a priori buena respuesta al tratamiento quirúrgico, pudiéndose realizar una “lesionectomía” con aparentes buenos resultados36. Los encefaloceles deben ser sospechados en pacientes con epilepsia temporal y aparente RM normal. Para su diagnóstico una TC de base de cráneo puede ser de utilidad.

DIAGNÓSTICO POR DETERMINACIÓN DE AUTOANTICUERPOS Encefalitis límbica La primera descripción de encefalitis límbica de causa no infecciosa se atribuye a Brierley en 196037. Este autor describió en tres pacientes de edad avanzada con encefalitis aguda de la región

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límbica y en dos casos asociado a cáncer. Esta entidad fue inicialmente descrita en pacientes oncológicos y posteriormente (a partir de 1990) se describieron formas de encefalitis límbica no asociadas a tumor y con buena respuesta a tratamiento inmunomodulador. Actualmente, se define como encefalitis límbica al debut agudo (definido como en menos de 3 meses) de fiebre, crisis comiciales, predominantemente del lóbulo temporal, deterioro de memoria episódica y trastornos psiquiátricos tales como ansiedad, depresión, alucinaciones o delirios, cambio de carácter, etc. Puede asociarse además déficits neurológicos focales tales como afasia y otros síntomas neurológicos como distonía o coreoatetosis. Otros síntomas neurológicos descritos son: alteración de la termorregulación, alteración de ritmo-sueño vigilia, alteraciones respiratorias de origen central, aumento de peso, signos de tronco y síntomas cerebelosos.

Clasificación12 (tabla I) Actualmente las encefalitis de origen autoinmune van a subdividirse en:

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Tabla I. Clasificación de las encefalitis límbicas/extralímbicas autoinmunes48-50 Cáncer

Encefalitis límbica paraneoplásica

Encefalitis paraneoplásica

Anticuerpos patógenos

Pulmón

Hu, anfifisina, CV2, GABABR, AMPAR

Mama

AMPAR

Timoma

CV2, CASPR2 *, AMPAR, GAD

Testículo

Ma2

Timoma

GABAAR

Linfoma de Hodgkin

mGluR5

Encefalitis límbica no paraneoplásica

LGI1, GAD, AMPAR, GABABR, CASPR2**, AK5-Abs***

Encefalitis asociada a teratoma

NMDAR

Epilepsia

GAD

* Presencia de anticuerpos anti-CASPR2 en suero. ** Presencia de anticuerpos anti-CASPR2 en LCR. *** No asocia crisis sino deterioro cognitivo progresivo con atrofia hipocampal.

1) Encefalitis límbicos paraneoplásicas.

2) Encefalitis límbicas no paraneoplásicas.

3) Encefalitis asociadas a anticuerpos antiNMDAR. 4) Encefalitis límbicas subagudas asociadas a anticuerpos antiGAD.

Encefalitis límbicas paraneoplásicas Los anticuerpos onconeuronales (anti-Hu, antiMa2, anti-CV2/CRMP5, antianfifisina) presentes en las encefalitis límbicas paraneoplásicas reconocen antígenos intracelulares neuronales y antígenos de células neoplásicas que han sufrido desdiferenciación. Los anticuerpos onconeuronales se dirigen contra antígenos intracelulares y se cree que no son los responsables de la respuesta inmune, ya que en este caso está mediada por células T. La terapia inmunomoduladora en pacientes con encefalitis límbica asociada a anticuerpos onconeuronales es poco eficaz y aunque son marcadores de la severidad de la enfermedad no son marcadores de la respuesta al tratamiento.

Encefalitis límbica asociada a anti GABAB R Entidad descrita por el grupo de Dalmau38 en una serie de 15 pacientes. Encefalitis límbica con edad de presentación de 60 años, no presentando preferencia por ningún sexo y se asocia frecuentemente a cáncer (carcinoma pulmonar de células pequeñas). La mayoría de los pacientes presentaron crisis comiciales; algunos de ellos en

forma de estatus epiléptico, siendo en más de la mitad de los casos la clínica de debut. En esta encefalitis límbica en la mayoría de los casos la RM craneal es patológica (11/15 pacientes), mostrando aumento de señal en región límbica. En principio debe sospecharse en pacientes con encefalitis límbica paraneoplásica y cáncer de pulmón de células pequeñas con anticuerpos anti-Hu negativos y en encefalitis límbica en las que las crisis comiciales sean predominantes.

Encefalitis límbica asociada a anticuerpos anti AMPA R (subunidades R1/R2) También está descrita por el grupo del doctor Dalmau en una serie de 10 pacientes39. La edad media de presentación es de 60 años, siendo el 90 % de las pacientes mujeres. La forma de presentación en el 60-70 % de los casos es en forma de demencia subaguda, trastornos psiquiátricos y, menos frecuentemente, crisis comiciales. Se asocia a tumor en el 70 % de los casos, el más frecuente el carcinoma pulmonar de células pequeñas y de mama. Una de sus características diferenciales es que presenta alta tendencia de recidivas.

Encefalitis límbicas no paraneoplásicas Encefalitis límbica asociada a anticuerpos LGI1 Entidad descrita por primera vez por el grupo de la Dra. Vincent en el año 200440. Los anticuerpos patógenos están dirigidos contra la proteína 1 inactivada

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del glioma rica en leucina (LGI1), proteína que forma parte del complejo del canal de potasio41,42.

Afecta tanto a hombres como a mujeres con una edad media de presentación de 65 años. Hasta el 70 % de los pacientes van a debutar de forma aguda con un cuadro encefalítico que asocia alteración de memoria inmediata y en un 50 % de los casos con crisis comiciales. Otros síntomas descritos, aunque menos frecuentes son trastornos disautonómicos y endocrinos (es característica la hiponatremia), trastornos del sueño, polineuropatía e incluso clínica del sistema extrapiramidal.

Acostumbra a tener un curso monofásico presentando remisiones con o sin tratamiento, pero se han descrito casos de cursos remitentes con varios brotes o de cursos progresivos. Son características de esta entidad las crisis facio-braquio-distónicas (crisis parciales simples muy breves que afectan extremidad superior y cara) que se producen en clúster y pueden desencadenarse por movimiento o estímulos inesperados. En un porcentaje importante de pacientes preceden a la afectación temporal. Los títulos de anticuerpos anti-LGI1 correlacionan con la actividad de la enfermedad.

Hasta el 90 % de los pacientes van a responder a tratamiento inmunomodulador.

Encefalitis asociada a anticuerpos NMDAR Descrita por el grupo del Dr. Dalmau43 en una serie de 100 pacientes. No se considera una encefalitis límbica, ya que produce afectación del sistema límbico, además de otras regiones cerebrales.

Sus características son preferencia por el sexo femenino (91 %), edad media de presentación de 23 años, inicio con síntomas prodrómicos psiquiátricos en más del 70 % de los pacientes, además de cuadro prodrómico gripal. Presentan crisis comiciales más del 75 % de los pacientes. Además, presentan otra sintomatología no característica del sistema límbico: trastornos del movimiento en forma de distonía, discinesias, rigidez, posturas anormales y característicamente importantes alteraciones autonómicas e hipoventilación central (66 %). En cuanto a las pruebas complementarias, el EEG muestra un patrón característico: el Extreme Delta Brush en hasta el 30 % de las pacientes44.

En la RM craneal se observa hiperintensidades en secuencias Flair/T2 en regiones límbicos, en córtex, en cerebelo en tronco y en ganglios de la base, además de captación de contraste en meninges,

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ganglios de la base y córtex. Hasta en un 50 % de los casos, la RM craneal va a ser normal. Hasta el 50 % de las pacientes descritas por Dalmau tenían un teratoma de ovario y presentaron franca mejoría tras el tratamiento quirúrgico. Otros tumores asociados fueron teratoma testicular y carcinoma de pulmón de células pequeñas.

La presencia de anticuerpos anti-NMDA confirma el diagnóstico pero también se ha visto que correlaciona con la actividad de la enfermedad.

En pacientes con encefalitis asociada a anticuerpos anti-NMDA en los que se encuentre un tumor el tratamiento va a ser la extirpación del mismo. En el resto de pacientes, el tratamiento inmunosupresor ha demostrado ser eficaz: corticoides, inmunoglobulinas, rituximab, azatioprina. Generalmente, la recuperación es lenta y existen casos de recidiva especialmente en pacientes sin tumor conocido.

Epilepsia y anti-GAD Los anticuerpos anti-GAD (contra la descarboxilasa del ácido glutámico) se hallan implicados en una serie de enfermedades inmunológicas, siendo la más frecuente la diabetes tipo I. También se han observado en pacientes con síndrome de la persona rígida, ataxias cerebelosas, miastenia, encefalitis límbica y pacientes con epilepsia.

Algunos pacientes con epilepsia asociada a anticuerpos anti-GAD debutan con la clínica característica de una encefalitis límbica, siendo las crisis epilépticas predominantes y presentándose en algunos casos como un status epiléptico resistente a tratamiento antiepiléptico, además presenta tendencia a la cronicidad45. Sin embargo, otro grupo de pacientes presenta epilepsia sin debut agudo que asocia otras enfermedades autoinmunes. Las crisis características son crisis focales temporales y se ha descrito que las crisis reflejas musicogénicas podrían ser altamente sugestivas de esta enfermedad46.

La presencia de anticuerpos anti-GAD a títulos altos (< 1.000 UI) confirma el diagnóstico pero no parece correlacionarse con la actividad de la enfermedad ni la respuesta al tratamiento inmunosupresor. Generalmente, el tratamiento inmunosupresor ha demostrado poca eficacia en el control de la epilepsia asociada a anticuerpos anti-GAD, así como el tratamiento quirúrgico47.

A día de hoy, por tanto, no se conoce cuál es el tratamiento más adecuado para estos pacientes.

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La epilepsia en la sociedad tecnológica: ¿qué no debe olvidar el neurólogo?

Dr. Jaime Parra Gómez Unidad de Epilepsia. Hospital San Rafael. Madrid

“The saddest aspect of life right now is that science gathers knowledge faster that society gathers wisdom” Isaac Asimov

INTRODUCCIÓN Esta cita de Isaac Asimov puede resumir muchos aspectos de nuestra sociedad tecnológica, sobre todo en cuanto a su vertiente de las redes sociales y la alteración de los patrones de relación interpersonal. Por un lado, las interacciones personales parecen más fáciles que nunca, al tiempo que pueden carecer de verosimilitud con potenciales consecuencias negativas principalmente en el nivel emocional, con un grado de impunidad nunca antes visto. El impacto en la relación médico-paciente de este nuevo entorno digital es considerable ya que puede verse comprometida por los ecos generados en estos medios, una aldea global multidimensional, algunos de ellos con visos de realidad virtual o poco tangible.

LA REVOLUCIÓN DIGITAL En 1982, el biólogo evolutivo Richard Dawkins introdujo el concepto de “fenotipo extendido”1, la idea de que éste no debe limitarse sólo a procesos biológicos, como la biosíntesis de proteínas o el

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crecimiento de tejidos, sino que se podía extender para incluir todos los efectos que un gen tiene en su entorno dentro o fuera del cuerpo del organismo individual.

A medida que la tecnología digital, abre nuevas vías de comunicación personal y social y se encuentra cada vez más presente y central en nuestras vidas, han proliferado las vías de pensamiento que plantean extender esta teoría de Dawkins con la inclusión del mundo de interacciones digitales, en el denominado “fenotipo digital”2.

La idea de que los aspectos que definen nuestra relación con el entorno digital generado por las nuevas tecnologías pueden poseer elementos diagnósticos y pronósticos muy relevantes para el manejo de determinadas enfermedades representa un cambio de paradigma que va a condicionar cada vez más la relación médico-paciente. Esta nueva perspectiva permite enfocar de manera novedosa la actividad frenética que circula por la web, aportando datos de conductas, comportamientos y hábitos de salud que posibiliten aproximarnos a generar una visión más global y coral, a la vez que mejor definida y más realista de lo que

La epilepsia en la sociedad tecnológica: ¿qué no debe olvidar el neurólogo? ß

conlleva la enfermedad humana en sus múltiples dimensiones. Con el examen de este ingente tráfico de información, podemos extraer aportaciones muy valiosas que nos permitan adaptar mejor nuestros enfoques terapéuticos a las necesidades reales de nuestros pacientes.

El crecimiento y la evolución descomunal de los productos digitales, su integración en nuestra vida cotidiana y su aplicación a la salud apoya esta interpretación del fenotipo extendido. A través de las redes sociales, foros y comunidades en línea, tecnologías portátiles y dispositivos móviles, hay un conjunto creciente de datos relacionados con la salud que puede llegar a modelar nuestros conceptos más profundos sobre la enfermedad humana. Cuando se recogen y se analizan adecuadamente, estos datos tienen un innegable potencial para alterar fundamentalmente nuestra comprensión de las manifestaciones de las enfermedades, proporcionando un visión más completa y matizada de la experiencia de la enfermedad en el ser humano que trasciende el enfoque tradicional para definir el fenotipo de cualquier enfermedad. Utilizando adecuadamente esta información podemos comprender mejor las múltiples dimensiones de la enfermedad humana no sólo referentes al diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades sino también de su impacto social y colectivo.

Sin embargo, debe haber limitaciones y regulaciones en cuanto a lo que puede ser medido y por quién y cuándo se puede considerar que invade el territorio de la privacidad personal. El marco que permita definir cómo se integrarían adecuadamente estas tecnologías digitales y se administra la información obtenida sobre trayectos individuales de pacientes, para sacar el máximo partido en su uso dentro del contexto de la llamada medicina personalizada o de precisión, aún no ha llegado a ser definido con claridad.

EPILEPSIA Y REDES SOCIALES Las personas con epilepsia refieren una calidad de vida empobrecida y con un impacto negativo significativo achacado a su enfermedad que les afecta en su funcionamiento social como resultado de una variedad de factores, incluidos problemas directamente relacionados con su epilepsia (por ejemplo: frecuencia de las crisis, preocupación por los efectos a largo plazo de la epilepsia y

los efectos adversos derivados de los medicamentos antiepilépticos)3-5.

Además, la epilepsia plantea una carga sobre las personas con epilepsia debido a los riesgos físicos que pueden resultar de las crisis epilépticas, que pueden ocurrir de forma impredecible.

Diversos estudios muestran que la ocultación de la epilepsia podría llevar a la inhibición y el aislamiento social, limitando considerablemente la calidad de vida de los pacientes6,7 al tiempo que favorece la aparición de problemas de salud mental y física, incluida la sintomatología depresiva, la disminución de la autoestima, trastornos del rendimiento cognitivo y una disminución de la adherencia al tratamiento y el agravamiento de la enfermedad8,9. Por el contrario, la existencia de un buen tejido y soporte social se asocia con una mejor calidad de vida, mejores funciones psicosociales y una menor sensación de estigma10,11 El desarrollo de Internet y de sus capacidades de asociación entre personas en las redes sociales ha cambiado radicalmente este panorama y, como consecuencia, las interacciones y conductas sociales se extienden a dimensiones que van mucho más allá del contacto social tradicional y personal, cara a cara12. Hasta hace unos años, la interacción colectiva entre personas con epilepsia y su organización en grupos de apoyo o educacionales se centralizaba en asociaciones de presencia física que ayudaban a los afectados a sobrellevar su condición informándoles y realizando actividades. Con la llegada de la web, actualmente cualquier persona con epilepsia puede unirse a comunidades online que les permiten acceso instantáneo a herramientas de gestión y seguimiento de la enfermedad y foros donde pueden plantear preguntas e intercambiar información con otras personas afectadas, si lo desean con total anonimidad. Este hecho es de especial relevancia en una patología tan diversa en cuanto a gravedad de la afectación como la epilepsia y puede haber modificado los comportamientos y preferencias sociales y las barreras sociales percibidas por las personas con epilepsia. Así lo apunta un reciente estudio realizado en Estados Unidos13 que refiere el creciente uso de las redes sociales como principal vínculo social, siendo Facebook la plataforma preferida para ello en casi 2/3 de los pacientes en detrimento de las actividades al aire libre y el ejercicio físico (36 %). El 86 % de los pacientes de este estudio referían comunicación diaria/sema-

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nal con amigos y familiares por teléfono, frente a un 70 % que lo hacía en persona. La frecuencia de socialización con amigos, parientes y compañeros de trabajo disminuyó con la edad de los encuestados y cuanto más tiempo de evolución tenían con el diagnóstico de epilepsia.

Es indudable que estos portales y esta forma de interacción tienen un gran potencial para el desarrollo de programas educativos y para implementar estrategias que tengan como objetivo acabar con el estigma asociado a la epilepsia. Pero ¿aportan estas interacciones “virtuales” algún valor añadido real a los pacientes?

Existen sitios web y foros especializados para una amplia gama de condiciones médicas, incluyendo la epilepsia como PatientsLikeMe que llega a incluir a más de 10.500 personas con epilepsia como miembros. La información diaria que recogen estos portales de Internet incluye los estados de ánimo diarios, efectos secundarios, niveles de estrés y frecuencia de las crisis de un gran número de pacientes afectos de epilepsia y de otras enfermedades. Hay estudios que muestran que estos portales de Internet aportan un efecto beneficioso en las personas con epilepsia que los usan. Un estudio realizado en un grupo de personas con epilepsia encontró que aquellos que frecuentaron el sitio online PatientsLikeMe durante seis semanas mostraron una mejora sustancial en su confianza y en su capacidad para controlar su enfermedad, con mejorías estadísticamente significativas en escalas de autoeficacia y autogestión.

El mayor impacto fue observado en la categoría de Gestión de la información, que incluye el uso de un diario de crisis, seguimiento de efectos secundarios y herramientas para el cumplimiento del tratamiento. Los cambios en las puntuaciones de los cuestionarios utilizados demuestran una mejoría en la sensación de falta de control sobre su enfermedad y sobre sus vidas. Los datos presentados en este estudio son modestos, pero suponen una primera evidencia del efecto positivo que estos grupos online pueden conseguir.

Además, el periodo de seguimiento de tan sólo 6 semanas es demasiado corto para poder estimar el pleno potencial de este tipo de interacciones.

El siguiente paso en esta línea de investigación sería determinar si las comunidades virtuales de pacientes conducen a mejores resultados clínicos tangibles en personas con epilepsia, incluyendo un uso más eficiente de los recursos sanitarios o in-

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cluso reducción en la frecuencia y gravedad de las crisis. El elemento de interacción social de estas plataformas virtuales de comunicación constituye una fuerte motivación para la participación y puede tener un impacto muy significativo en la calidad de vida y en la sensación de bienestar general a más largo plazo de las personas con epilepsia.

La presencia de estas plataformas colaborativas abre la puerta a la recogida masiva de datos (el denominado big data) aportados anónima y voluntariamente por los pacientes que recogen aspectos sociales y de calidad de vida que quizá se ajustan más a la realidad que viven las personas con epilepsia de lo que representarían los datos recogidos en la consulta. Un reciente estudio en esta misma plataforma social patrocinada por la industria farmacéutica ha analizado datos muy relevantes relativos a la calidad de vida y estado anímico de las personas con epilepsia 14. Otro estudios han rastreado la web y las redes sociales como Twitter analizando el estigma asociado con la epilepsia15 y las preocupaciones expresadas en mensajes colgados en blogs y redes sociales conteniendo aspectos íntimos de las relaciones afectivas interpersonales en personas con epilepsia16.

Las comunidades en línea de pacientes relacionadas con sus enfermedades no sólo cambian radicalmente la forma en que las personas controlan su salud, sino que también pueden crear nuevas formas de testar nuevas estrategias terapéuticas y acelerar el reclutamiento de pacientes en los ensayos clínicos. Por ello, la industria farmacéutica está atenta a escuchar a los pacientes mientras comentan sus tratamientos en la web y diseña algoritmos como los de machine learning aplicados al big data para “ayudarnos” a elegir el mejor tratamiento17.

El uso de datos de forma masiva ha propiciado estudios que tratan de cubrir vacíos o discontinuidades en el proceso del cuidado y manejo de las personas con epilepsia18 como el diseño de algoritmos que son capaces de anticipar el uso de las urgencias hospitalarias como marcador de una deficiente atención especializada en epilepsia o problemas de los pacientes en su acceso19 así como fomentar el uso colaborativo de datos complejos entre investigadores20. También se han diseñado páginas web con el fin de acelerar ciertos procesos como la selección de pacientes posibles candidatos para cirugía de epilepsia21 a través de un cuestionario alojado en la web que se postula como una herramienta basada en las

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características del paciente y los resultados de las pruebas que pueden usar los médicos generales (y posiblemente los pacientes) para determinar cuándo remitir a un paciente a un posible abordaje quirúrgico de su epilepsia 21.

Estos datos son pioneros de una nueva generación de estudios epidemiológicos que permitan un enfoque de tratamiento más amplio y holístico más allá del control de las crisis epilépticas, si bien plantean problemas metodológicos y conflictos éticos aún no formalmente resueltos de una manera uniforme.

EL AUGE DE LA TECNOLOGÍA MÓVIL Y LAS TECNOPRENDAS (WEARABLES) Las aplicaciones e instrumentos de medición dedicados a la salud instaladas en dispositivos móviles, teléfonos, pulseras, relojes inteligentes y sensores variados en las prendas de vestir han tenido un desarrollo sin precedentes en la última década, siendo progresivamente capaces de determinar cada vez más variables fisiológicas de potencial interés en epilepsia, más allá del EEG desde la frecuencia cardiaca hasta los estadios de sueño22-24. Las prestaciones en cuanto a su precisión en la detección de crisis es la característica más deseada por los pacientes por encima de otras consideraciones como portabilidad25. Su objetivo final es el de ofrecer soluciones a uno de los problemas que más invalidante resulta para las personas con epilepsia, la ocurrencia inesperada y repentina de las crisis, con sus fatídicas consecuencias que incluyen el riesgo de muerte súbita inesperada (SUDEP).

Esta demanda ha permitido el desarrollo de algoritmos y dispositivos que pretenden ofrecer contajes y predicciones más fiables sobre la ocurrencia de las crisis26. La detección de crisis convulsivas sobre todo nocturnas, que son las que más se asocian al riesgo de SUDEP, ha mejorado sustancialmente con los últimos algoritmos y tecnologías en cuanto a sensibilidad y especificidad mostrando en hasta el 90 % de los pacientes una tasa de falsas alarmas más baja que la tasa de crisis, así como una anotación fiable de duración de las crisis y de la disfunción postictal autonómica más del 70 % de los casos27.

Sin embargo, el precisar de antemano el tiempo de ocurrencia de una crisis sigue siendo aún difí-

cil de implementar incluso con dispositivos invasivos, a pesar de los avances en este campo28,29.

Además, se han desarrollado aplicaciones en estos dispositivos móviles electrónicos destinados a favorecer la adherencia al tratamiento30lo que, junto con el uso de videojuegos31 tratan de paliar el grave problema de la falta de adherencia al tratamiento y sus desastrosas consecuencias9. El almacenamiento de los datos generados por estos dispositivos móviles y su almacenamiento en servidores en la nube ha hecho que su uso colectivo y anonimizado pueda ser analizado y utilizado para diseñar modelos estadísticos de la frecuencia y periodicidad de las crisis que puedan proporcionar información muy valiosa sobre la carga que conlleva este diagnóstico y su tratamiento y que sean útiles para el diseño y análisis de ensayos clínicos de fase II/III32. Sin embargo, todas estas posibilidades abren nuevas incertidumbres sobre la regulación de su uso y la posible vulneración de los derechos de privacidad, que pueden generar desconfianza entre los usuarios de estos dispositivos.

CONCLUSIONES El contenido creado por el usuario y las comunicaciones distribuidas en aplicaciones basadas en la web, tales como redes sociales, plataformas o sitios web para compartir contenidos o blogs, han aumentado drásticamente en popularidad en los últimos años. Las oportunidades que ofrecen las aplicaciones en línea representan una nueva frontera en Medicina a medida que los médicos y los pacientes se interconectan con nuevas dimensiones. Estos datos abren las puertas a una nueva generación de estudios epidemiológicos que permitan un enfoque de tratamiento más amplio y holístico más allá del control de las crisis epilépticas.

Sin embargo, este crecimiento no se ha visto acompañado de claras recomendaciones que establezcan cuáles son las mejores prácticas para informar los estándares para la conducta profesional de los médicos en el entorno digital33. Las áreas de preocupación específica incluyen el uso de tales medios para fines no clínicos, implicaciones para la confidencialidad, el uso de las redes sociales en la educación del paciente y cómo todos estos factores pueden afectar la confianza del público en los profesionales sanitarios en la medida que las interacciones paciente-médico se extienden al entorno digital.

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El pronóstico de la epilepsia. ¿Hemos

modificado su historia natural?

Dr. Manuel Toledo Argany Unidad de Epilepsia. Servicio de Neurología. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona

INTRODUCCIÓN La epilepsia es la tercera enfermedad neurológica más frecuente con una incidencia anual de 20 a 50 casos por cada 100.000 habitantes. El riesgo acumulativo de sufrir epilepsia a lo largo de la vida se ha estimado entre el 1,3 y 3,3 %. La distribución de la incidencia a lo largo de la vida muestra sus picos máximos en las edades extremas de la vida.

En los últimos años con el envejecimiento poblacional se ha incrementado en los ancianos1.

Tradicionalmente, la epilepsia se ha considerado exclusivamente como una enfermedad en la que el paciente tiene una predisposición a padecer crisis epilépticas recurrentes. De ahí que a lo largo de la historia el tratamiento de la epilepsia se haya focalizado en el control de las crisis. Sin embargo, en las últimas definiciones de la enfermedad se incluyen aspectos que van más allá de las crisis y consideran que pueden haber consecuencias psíquicas, físicas y sociales derivadas de la enfermedad2. Con el descubrimiento de los bromuros en el siglo XIX y posteriormente los barbitúricos, se consiguió aliviar las crisis de los pacientes de una manera significativa. Sin embargo, las consecuencias del uso del tratamiento impedían que los pacientes fuesen

integrados en la sociedad y favorecía que se incrementase el estigma de la epilepsia. Básicamente, la calidad de vida del paciente con epilepsia se veía afectada por las crisis, así como por los efectos nocivos de los fármacos antiepilépticos2,3.

En la actualidad es evidente que el pronóstico general de la epilepsia ha mejorado. Los pacientes con epilepsia, a pesar de sufrir el estigma, pueden presumir de mejor estado de salud, mayor integración social y, en definitiva, mejor calidad de vida. Este cambio en el pronóstico no sólo se deriva de un tratamiento más adecuado, sino de factores de prevención, adaptación social y difusión del conocimiento de la enfermedad4.

En este artículo revisaremos los aspectos clínicos, terapéuticos, preventivos; así como comorbilidades y beneficios sociales que han mejorado en el pronóstico de la enfermedad en los últimos años.

ASPECTOS CLÍNICOS DE LA EPILEPSIA Las crisis epilépticas pueden ser la manifestación de múltiples enfermedades sistémicas que afectan al sistema nervioso central. Pero si estudiamos la

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epilepsia como una entidad propia, es la tercera enfermedad neurológica más frecuente con una incidencia anual de 20 a 50 casos por cada 100.000 habitantes. En los últimos, años con el envejecimiento poblacional se ha incrementado en los ancianos (fig. 1)1,2. Tras el diagnóstico de epilepsia la probabilidad de controlar las crisis con un fármaco antiepiléptico es aproximadamente la mitad, con múltiples terapias se controla entre un 20 % y un 30 % adicional. En el seguimiento, a largo plazo entre un 20 % y un 30 % de los pacientes tienen crisis persistentes, y por ello se les llama refractarios. La probabilidad de remisión espontánea es muy baja tras más de dos crisis epilépticas, y aproximadamente un tercio de los pacientes tiene recurrencias tardías después de un año de remisión, siguiendo un curso fluctuante de la respuesta al tratamiento. La ineficacia no es la única razón del fracaso terapéutico, ya que aproximadamente un 25 % de pacientes abandonará el tratamiento por efectos adversos intolerables5. Algunos de los factores relacionados con el fracaso de la terapia antiepiléptica son el inicio en la infancia, la duración de la enfermedad superior a 10 años, retraso mental, diferentes tipos de crisis, historia de status epilépticos, lesión estructural o el uso de más de 6 fármacos antiepilépticos previos6.

INCIDENCIA (N/100.000 habitantes/año)

Las crisis epilépticas se asocian a un deterioro cognitivo progresivo del paciente. El control de las crisis o la cirugía, si tiene éxito, puede detener o incluso mejorar los déficit cognitivos 7. No obstante, en estudios de niños el diagnóstico de epilepsia en la infancia tiene un impacto socioeconómico en la edad adulta, aunque estén controlados de sus crisis. El control de crisis, el ajuste adecuado del tratamiento y la estimulación cognitiva son fundamentales para mejorar el pronóstico cognitivo8.

Incidencia de epilepsia

120

Generalizada Focal

100

60 40 20

10

20

30

40

50

60

70

80

Edad (Años)

Figura 1. Incidencia de la epilepsia según la edad y el tipo de síndrome epiléptico generalizado o focal.

22

El riesgo relativo de mortalidad es 4,65 veces superior en pacientes con crisis activas mientras que aquellos pacientes que muestran un control de crisis absoluto tienen tasas de mortalidad precoz similar a la población general9. De acuerdo con la literatura la etiología, la frecuencia de crisis y su gravedad son los factores principales que incrementan la tasa de mortalidad relacionada con la epilepsia. La mortalidad precoz respecto a la población sana no sólo se debe a las consecuencias directas de las crisis por ahogamientos, traumatismos, accidentes de circulación o quemaduras.

También se ha objetivado que el incremento de la frecuencia de otras comorbilidades psiquiátricas y sistémicas como los factores de riesgo vascular o incluso de cáncer favorecen la mayor mortalidad en esta población. El estilo de vida o los fármacos antiepilépticos pueden influir en este incremento10.

La consecuencia más dramática de la epilepsia es la muerte súbita por epilepsia (SUDEP), con un riesgo 22 veces superior a la población general. La fisiopatología del SUDEP es desconocida, aunque se ha demostrado que subyace un fracaso cardiorrespiratorio previo. Los factores de riesgo asociados son la presencia de crisis tónico-clónicas generalizadas, crisis frecuentes, pacientes jóvenes, encefalopatía epiléptica, duración prolongada de la epilepsia, inicio de la epilepsia en edad precoz, dosis subterapéuticas de fármacos antiepilépticos, politerapia, cambios frecuentes en los fármacos y cociente intelectual < 70. El único tratamiento eficaz que se recomienda es la prevención, que se basa en evitar los factores de riesgo y hacer recomendaciones al paciente sobre la adherencia al tratamiento y vigilancia de las crisis. Lamentablemente, en la actualidad no existen métodos que permitan hacer un control exhaustivo de las crisis o de los cambios cardiorrespiratorios asociados a éstas11.

TRATAMIENTO

80

0 0

MORTALIDAD

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El esquema de tratamiento de la epilepsia no se ha modificado en los últimos años. El objetivo es la libertad de crisis del paciente con tratamientos médicos y sólo si éstos fracasan se podrán plantear alternativas quirúrgicas o de implantación de dispositivos como el estimulador del nervio vago5.

Se han desarrollado más de 20 fármacos antiepilépticos que aparentemente no han demostrado un

El pronóstico de la epilepsia. ¿Hemos modificado su historia natural? ß

aumento significativo de la eficacia en el control de crisis. No obstante, no existen estudios comparativos aleatorizados de superioridad entre diferentes fármacos. La preferencia de uso de los diferentes fármacos es de carácter empírico. Los nuevos fármacos antiepilépticos han demostrado mejor tolerabilidad y seguridad que los fármacos clásicos12. La seguridad de los fármacos antiepilépticos clásicos no sólo afecta a los efectos adversos a corto plazo, sino también a largo plazo, ya que se ha descrito un incremento del riesgo de alteración del recambio óseo o de los factores de riesgo cardiovascular13.

Teniendo en cuenta que los efectos adversos de los fármacos pueden ser un condicionante superior a la frecuencia de crisis de la calidad de vida, el uso de nuevos fármacos parece justificado. En estudios recientes, se han descrito tasas de pacientes libres de crisis en el año 2014 superiores a las del 2004 en la misma población12.

La cirugía de la epilepsia ha sufrido una franca evolución a lo largo de la historia, basándose cada vez más en métodos más precisos a la hora de localizar y resecar las áreas epileptógenas. Las técnicas de RM estructural y funcional, la imagen de PET o los electrodos de profundidad, en la parte diagnóstica; así como el uso de diferentes materiales, termocoagulación o el láser en la parte terapéutica, son algunos de los cambios que permiten hacer una mejor selección del candidato quirúrgico. Igual que con los fármacos antiepilépticos más que la eficacia, con estas técnicas se ha conseguido disminuir la comorbilidad asociada a la cirugía de la epilepsia6.

causas de epilepsia más frecuentes son las infecciones que incluyen parásitos, infecciones bacterianas y virales. El tratamiento de las aguas y el control de los alimentos en países desarrollados han eliminado infecciones como la cisticercosis o la malaria. La profilaxis dentaria en niños evita infecciones orales en relación con meningitis bacterianas. Por último, la vacunación evita infecciones víricas y bacterianas que pueden afectar al sistema nervioso central y dejar epilepsia como consecuencia8,10.

Por último, y en relación con los programas de vacunación, el control de los cuadros febriles en niños ha hecho que la incidencia de crisis febriles haya disminuido, por lo que se estima que habrá menor proporción de pacientes con epilepsia tardía en relación con las crisis febriles8.

COMORBILIDAD Los pacientes con epilepsia tienen un riesgo incrementado de presentar comorbilidad psiquiátrica, cognitiva y sistémica.

Comorbilidades sistémicas Prácticamente todos los pacientes con epilepsia sufrirán alguna patología médica en relación con la epilepsia y su tratamiento14. En una encuesta realizada sobre la prevalencia de enfermedades médicas entre los pacientes con epilepsia, se observó que la

Distribución de causas por edad

PREVENCIÓN La medicina preventiva ha cobrado especial relevancia en las últimas décadas porque con ella se disminuye la incidencia de aparición de enfermedades y de sus consecuencias.

Es importante recordar que el traumatismo craneoencefálico es de las primeras causas de epilepsia y discapacidad en todo el mundo. En los países desarrollados la puesta en marcha de programas de prevención de riesgos laborales y la implementación de las normativas restrictivas circulatorias sobre todo en lo que se refiere a limitaciones de velocidad, uso del casco y cinturón de seguridad han hecho que la epilepsia postraumática no sea la más frecuente en los países desarrollados (fig. 2)10. Otras de las

100 % 90 % 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0%

< 15

15-24

25-44

45-64

65-79

> 79

Rangos de edad (Años) Malformaciones congénitas Ictus

Degenerativo

Infección

Traumatismo

Tumor

Otros

Figura 2: Distribución de las causas más frecuentes de epilepsia según los rangos de edad.

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • ENERO 2018

23

ß Dr. Manuel Toledo Argany

mayoría de comorbilidades médicas eran más prevalentes entre la comunidad de pacientes con epilepsia, pero destacó sobre todo que la presencia de cuatro enfermedades médicas era francamente superior entre los pacientes con epilepsia activa o que en algún momento habían tenido crisis en su vida15.

Entre las comorbilidades sistémicas más relevantes asociadas a la epilepsia se pueden destacar los efectos sobre la mujer. Más allá de los problemas en la sexualidad que puede afectar a ambos sexos, las mujeres con epilepsia tienen mayor tasa de infertilidad, alta prevalencia del síndrome de ovarios poliquísticos, disminución de la eficacia de los tratamientos antihormonales, el incremento del riesgo teratógeno o el riesgo de complicaciones en el parto. El control de la gestación exhaustivo y el uso de nuevos fármacos antiepilépticos parece haber mejorado los efectos secundarios de la epilepsia en la mujer y en su descendencia14.

A nivel del aparato cardiorrespiratorio, se debe destacar que los pacientes con epilepsia presentan una alta tasa de fumadores y tienen tendencia al sedentarismo, factores que contribuyen a que exista una mayor prevalencia de factores de riesgo vascular y enfermedades respiratorias como bronquitis crónica y asma10,14. Por otro lado, los fármacos antiepilépticos parecen desempeñar un papel importante, ya que se ha demostrado que el uso de fármacos clásicos puede favorecer la aparición precoz de arteriosclerosis, osteoporosis, obesidad, resistencia periférica a la insulina o dislipemia. Además, los fármacos clásicos tienen mayor tasa de interacciones con antiarrítmicos y anticoagulantes que pueden ser potencialmente peligrosas para el paciente. En la actualidad, la insistencia en un estilo de vida saludable y la abstinencia de tabaco son la norma. Así mismo, el uso de los nuevos fármacos antiepilépticos evita los efectos metabólicos sobre la actividad enzimática hepática que tiene efectos perjudiciales sobre el metabolismo sistémico13.

En general, cada órgano es susceptible de sufrir las consecuencias de la epilepsia y su tratamiento. Por lo tanto, se ha de tener en cuenta que los pacientes con epilepsia son una población de riesgo para sufrir de forma precoz y con mayor frecuencia patologías que pueden afectar a la población general. Las crisis epilépticas, las descargas epilépticas intercríticas y los fármacos antiepilépticos, asociados a la patología de base del paciente son los factores que contribuyen en

24

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • ENERO 2018

gran medida a la alta prevalencia de patologías médicas entre los pacientes con epilepsia. Desde el punto de vista del control del paciente, como medida preventiva es importante tener en cuenta la monitorización de las posibles alteraciones hormonales, los factores de riesgo vascular, las alteraciones del metabolismo óseo y los potenciales efectos tóxicos a largo plazo de los fármacos antiepilépticos que el paciente esté utilizando9.

Comorbilidad psiquiátrica Existe una clara relación bidireccional entre la epilepsia y las enfermedades psiquiátricas. Las enfermedades psiquiátricas activas son las mayores limitantes de la calidad de vida de los pacientes y, además, influye negativamente sobre el control de las crisis epilépticas, el pronóstico posquirúrgico y la mortalidad16. El conocimiento de la epilepsia hace que cada vez más los neurólogos sepan tratar mejor los trastornos psiquiátricos pericríticos e intercríticos. Sin embargo, el desconocimiento de la epilepsia por parte de otros especialistas hace que muchos de los cuadros psiquiátricos frecuentemente asociados a la epilepsia como los trastornos conductuales, alteraciones del estado de ánimo o trastornos psicóticos estén infratratados.

El riesgo relativo de sufrir un episodio depresivo por paciente con epilepsia respecto a la población es de un 2,5, y aumenta hasta un 3 si existen crisis activas17. Los factores de riesgo de depresión se podrían dividir en aquellos relacionados con la epilepsia (edad de inicio, duración, lateralidad, etiología y frecuencia de crisis), factores psicológicos (estigma, discriminación, aceptación y eventos estresantes en la vida), la medicación (efectos secundarios de los FAE, politerapia, barbitúricos) y los factores socio-demográficos (edad, género, estado civil, educación y empleo).

Más allá de utilizar fármacos antiepilépticos con un perfil psiquiátrico apropiado, la detección precoz de problemas emocionales, el evitar en la medida de lo posible los factores de riesgo y desmitificar el uso de ISRS o ISRNS en los pacientes con epilepsia favorece su pronóstico17.

Un aspecto que ha adquirido relevancia en las últimas décadas es el incremento del riesgo de suicidio entre la población con epilepsia. En 2008 la FDA publicó una alerta sobre el incremento del riesgo de suicidio asociado al uso de fármacos antiepilépticos18. Con el paso de los años, se ha demostrado que no sólo los fármacos favorecen

El pronóstico de la epilepsia. ¿Hemos modificado su historia natural? ß

el incremento de la tasa de suicidio, sino que la enfermedad en sí misma incrementa más de 4 veces el riesgo de suicidio sobre la población general. Además, de la comorbilidad psiquiátrica o la causa de la enfermedad, el riesgo de suicidio se reduce en aquellos pacientes que controlan sus crisis con poca medicación antiepiléptica16,17.

ASPECTOS PSICOSOCIALES La epilepsia está relacionada con dificultades psicosociales que pueden alterar de forma significativa la calidad de vida de los pacientes. Para muchas personas, el término epilepsia encierra un estigma difícil de sobrellevar4,19.

Tabla I. Factores que han modificado el pronóstico de la epilepsia a lo largo de los años.

Factores

Aspectos de mejora Diagnósticos

Clínicos

Acciones específicas Mejores Técnicas

RM, PET, SPECT, genética

Mayor precisión diagnóstica

Médicos

Nuevos FAE

Menos efectos adversos. Mejor tolerabilidad.

Mejor perfil farmacocinético

Quirúrgicos

VNS, electrodos de profundidad, neuronavegador

Menor riesgo quirúrgico Menor comorbilidad

Vacunaciones

Evitar infecciones en infancia

Evitar cuadros febriles en niños

Disminuir convulsiones febriles

Tratamiento aguas y alimentos

Erradicación de malaria o neurocisticercosis

Higiene dental

Meningitis bacterianas

Terapéuticos

Pacientes Preventivos Medidas sanitarias

Factores de riesgo vascular

Evitar epilepsia sintomática tardía

Estilo de vida Evitar FAE clásicos

Evitar complicaciones sistémicas precoces asociadas a la epilepsia

Mujer fértil

Control hormonal Evitar FAE teratogénicos Parto controlado

Aumenta fertilidad Disminuye teratogenia

Control síntomas de alteración estado de ánimo

Uso de: antidepresivos.

FAE apropiado

Síntomas conductuales

Uso de: Neurolépticos.

FAE apropiado

Riesgo de suicidio

Control del riesgo Alerta FAE

Disminuye mortalidad

Deterioro cognitivo

Control de crisis Uso FAE apropiados

Aumenta rendimiento intelectual

Directa por crisis

Ahogamiento, traumatismos, SUDEP

Disminuye mortalidad

Indirecta

Comorbilidades Suicidio

Disminuye mortalidad tardía

Información

Escuelas Difusión general

Atender crisis epilépticas Entender problemas asociados a la epilepsia

Aumenta interacción social Evita aislamiento Incrementa autoestima

Integración

Académica Laboral Social

Adaptación curricular Grados de discapacidad

Incrementa autonomía Incrementa tasa de matrimonio Disminuye dependencia

Sistémicas

Comorbilidades

Efectos sobre la enfermedad

Psiquiátrica

Cognitiva

Osteopenia

Mortalidad

Aspectos sociales

Evita consecuencias psiquiátricas y sociales asociadas a la epilepsia

FAE: fármacos antiepilépticos.

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • ENERO 2018

25

ß Dr. Manuel Toledo Argany

El impacto de la enfermedad también se incrementa en los pacientes con epilepsia debido a la pérdida de la autonomía por la enfermedad. Muchas veces el desconocimiento de la enfermedad provoca un mayor grado de dependencia por la imprevisibilidad de las crisis. Disminuye la formación académica, existe un exceso de consultas médicas o se generan complicaciones derivadas de no seguir pautas adecuadas de estilo de vida que pueden conducir al ingreso hospitalario2,9. Por ello, la mejor información del paciente y su entorno facilita el control de la enfermedad y, con ella, disminuye la ansiedad generada por un diagnóstico incierto. Aunque aún queda un largo camino social por recorrer, la aceptación de la enfermedad crónica por parte de los estamentos ha hecho que los pacientes con epilepsia se integren en la formación académica, y por ende en diferentes grupos sociales. El acceso a un médico especialista, así como a programas de soporte individual y familiar han provocado que los pacientes tengan mayor tasa de matrimonios y descendencia en los últimos años.

Quizá la asignatura más difícil que se debe combatir es la de la integración en el mundo laboral. Por resumirlo rápidamente, existe un claro desbalance entre los beneficios que pueden aportar las administraciones y seguros médicos, respecto a las restricciones que tienen los pacientes con epilepsia.

Además de desmitificar falsas creencias del pasa-

do, actualmente las acciones sociales se focalizan en la formación en las escuelas para tratar crisis epilépticas, el reconocimiento de las limitaciones que produce la enfermedad e incrementar las oportunidades laborales de los pacientes19.

CONCLUSIÓN Hay evidencias de que los pacientes con epilepsia han mejorado progresivamente su calidad de vida basándose en múltiples factores que han cambiado radicalmente. Por un lado, los avances científicos nos han permitido hacer un diagnóstico más preciso de la enfermedad, los tratamientos médicos han sufrido una franca evolución hacia la optimización del tratamiento evitando sobre todo los efectos indeseados de los fármacos, y la cirugía se ha hecho una técnica eficaz con una baja comorbilidad asociada.

Por otro lado, los avances colectivos han hecho que disminuyan las causas de epilepsia evitables, entre ellas destacamos la implantación de programas de vacunación, control de los cuadros febriles en los niños o la prevención de traumatismos craneoencefálicos por accidente. Además, la sociedad se encamina hacia lograr entender la epilepsia y hacer todas las acciones colectivas necesarias para lograr integrar a los pacientes en las actividades cotidianas erradicando el estigma de la enfermedad.

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Mortalidad en epilepsia. ¿Cómo y

por qué mueren los enfermos epilépticos en España?

Dra. Mª Isabel Chamorro Muñoz Unidad de Epilepsia. Servicio de Neurología. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Málaga

Desde que Munson en 1910 hizo por vez primera la observación de que la epilepsia acarrea el riesgo de un acortamiento de la expectativa de vida, los estudios sobre mortalidad en epilepsia realizados en los últimos 100 años han demostrado que la epilepsia conlleva una mortalidad aumentada. La mayoría de estos estudios se han realizado en países desarrollados, especialmente en Estados Unidos y países del norte de Europa. Hasta fechas muy recientes, toda la información que los neurólogos dedicados a la epilepsia manejamos en España respecto a la mortalidad de nuestros pacientes procedía de la extrapolación de esos estudios. Ya disponemos de algunos datos publicados referidos a una población española.

Nuestro objetivo es revisar los estudios más relevantes a nivel mundial y contrastarlos con el nuestro de modo que, sabiendo de qué mueren nuestros pacientes epilépticos, podamos optimizar nuestros esfuerzos y recursos para no incurrir en muertes evitables.

CLAVES METODOLÓGICAS EN LOS ESTUDIOS SOBRE MORTALIDAD EN EPILEPSIA La aproximación epidemiológica a la mortalidad en epilepsia es difícil. Entre los factores que in-

troducen mayor variabilidad se cuentan la definición de la propia enfermedad, la confirmación del diagnóstico, la tipificación de las crisis, la clasificación de la epilepsia, la población estudiada, el tamaño de la muestra, el tiempo de seguimiento y la fiabilidad de la información respecto al propio hecho de la muerte y su causa. La comparación entre estudios es problemática porque los resultados varían mucho según el diseño planteado por los investigadores. Los estudios basados en la población general, prospectivos y con largo seguimiento se consideran el patrón oro en la investigación de la mortalidad, pues capturan todo el espectro de afectación e incluyen también a los pacientes con formas más benignas de epilepsia, de modo que proporcionan una estimación más exacta de la mortalidad en la población epiléptica general; su principal desventaja es la falta de exactitud en el diagnóstico de la epilepsia propiamente dicha, de modo que pueden incluir personas sin epilepsia, con un riesgo distinto de mortalidad; también podrían ser imprecisos en la información que proporcionan respecto a la etiología y al síndrome epiléptico1. Por el contrario, los estudios de mortalidad en epilepsia basados en cohortes hospitalarias o centros de referencia para epilepsia son mucho

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27

ß Dra. Mª Isabel Chamorro Muñoz 

más exactos y precisos en el diagnóstico de epilepsia y de su causa, pero sufren el sesgo de recoger a los pacientes más gravemente afectados y con mayor comorbilidad. Se ha postulado que los estudios de cohortes prevalentes podrían fallar en la identificación de los casos nuevos de epilepsia e ignorarían la alta mortalidad inicial.

Las cohortes incidentes son heterogéneas por el número de crisis que precede al diagnóstico y, por lo tanto, la duración de la epilepsia previa al diagnóstico. Sin embargo, permiten conocer la mortalidad desde un momento más precoz de la evolución de la enfermedad, sin perder las muertes en las fases más iniciales.

La mayoría de los estudios utilizan los certificados de defunción como instrumento básico para conocer la causa de la muerte, a pesar de su baja fiabilidad en muchos casos. Incluso en los países desarrollados, las autopsias son poco frecuentes en muertes no judiciales. Los países que han liderado los estudios sobre mortalidad en epilepsia a nivel mundial son los que han tenido a su disposición bases de datos a nivel nacional so-

bre distintas enfermedades, con posibilidad de ser conectados con los registros nacionales de mortalidad, que permiten conocer con fiabilidad los fallecimientos ocurridos en un determinado periodo de tiempo.

PRINCIPALES ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS SOBRE MORTALIDAD EN EPILEPSIA En las tablas I y II resumimos las características de los estudios publicados sobre mortalidad en epilepsia con mayor impacto científico, referidos a pacientes adultos o de todas las edades, así como nuestro estudio español2-19. Casi todos utilizan la tasa de mortalidad estandarizada (TME) como estimación del riesgo de muerte prematura. Se define como la relación entre las muertes observadas en la población en estudio y las muertes esperadas si el grupo hubiese experimentado las mismas muertes por sexo y edad que la población de la cual procede, en el mismo periodo de tiempo.

Tabla I. Estudios de mortalidad en epilepsia realizados en la población general. Mortalidad global Estudio

País

Método

Fecha inicio

Periodo observ. (años)

Edad

Pacientes

Muertes

Personasaño

TME (IC 95 %)

Hauser, 1980

Rochester, Minnesota, EEUU

Retrospectivo, incidente

1935

39

Todas

618

187

8.233

2,3 (1,9-2,6)

Cockerell, 1994

Reino Unido

Prospectivo, incidente

1984

6,9+

1-90 años

1.091

161

7.500

2,5 (2,1-2,9)*

Olafsson, 1998

Islandia

Retrospectivo, incidente

1960

30

N/A

224

45

6.308

1,6 (1,2-2,2)

Loiseau, 1999

Gironda, Francia

Prospectivo, incidente

1984

1

Todas

804

149

804

9,3 (7,9-10,9)

Lindsten, 2000

Västerbotten, Suecia

Prospectivo, incidente

1985

11

>16 años

107

39

850

2,5 (1,2-3,2)

Lhatoo, 2001

Reino Unido

Prospectivo, incidente

1984

11,8+

1-90 años

792

199

11.400

2,1 (1,8-2,4)*

Rakitin, 2011

Tartu, Estonia

Retrospectivo, incidente

1994

12,5+

>19 años

81

39

790

2,6 (1,8-3,5)

Rakitin, 2011

Tartu, Estonia

Retrospectivo, prevalente

1994

11+

0-76 años

309

99

2.727

3,1 (2,5-3,8)

Neligan, 2011

Reino Unido

Prospectivo, incidente

1984

22,8+

1-90 años

792

300

19.144

2,2 (1,9-2,5)*

Nevalainen, 2013

Finlandia

Retrospectivo, incidente

1990

14,6+

10-74

10.818

3.558

137.610

Mortalidad aumentada

TME: tasa de mortalidad estandarizada. + Tiempo medio de seguimiento. *Epilepsia definida o posible.

28

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Mortalidad en epilepsia. ¿Cómo y por qué mueren los enfermos epilépticos en España? ß

Tabla II. Estudios de mortalidad en epilepsia realizados en poblaciones seleccionadas. Mortalidad global Estudio

País

Fuente de población

Método

Fecha inicio

Periodo observ. (años)

Edad (años)

Pacientes

Muertes

Personasaño

TME (IC 95 %)

Klenerman, 1993

Reino Unido

Residencia para epilepsia

Retrospectivo prevalente

1980

11

18-91

+/- 300

113

3.392

1,9 (1,6-2,3)

Nilsson, 1997

Suecia

Ingresados en hospital

Retrospectivo prevalente e incidente

1980

13

15-97

9.061

4.001

53.520

3,6 (3,5-3,7)

Shackleton, Holanda 1999

Clínica epilepsia, ingresados/ ambulatorios

Retrospectivo incidente

1953

40

0.5-70

1.355

404

38.665

3,2 (2,9-3,5)

Mohanraj, 2006

Escocia

Unidad epilepsia hospitalaria

Retrospectivo incidente

1981

22

> 19

890

93

6.480

1,4 (1,2-1,7)

Mohanraj, 2006

Escocia

Unidad epilepsia hospitalaria

Retrospectivo prevalente

1981

22

> 19

2.689

316

22.931

2,1 (1,8-2,3)

Nevalainen, Finlandia 2012

Unidad epilepsia hospitalaria

Retrospectivo prevalente

1998

9

Adultos

1.383

204

11.498

Mortalidad aumentada

Austria

Unidad epilepsia hospitalaria, ambulatoria

Retrospectivo prevalente e incidente

1970

33

>1

3.334

648

48.595

2,2 (2,0-2,4)

Austria

Unidad epilepsia hospitalaria, ambulatoria

Retrospectivo incidente

1970

33

>1

1.530

346

19.819

*V: 2.9-3,1, M: 2,0-2,7

Austria

Unidad epilepsia hospitalaria, ambulatoria

Retrospectivo prevalente

1970

39

0,499,4

4.295

822

60.649

1,7 (1,6-1,9)

España

Consulta epilepsia hospitalaria, ambulatoria

Retrospectivo prevalente e incidente

2000

13,5

>13

2.309

152

15.865

2,1 (1,8-2,5)

Trinka, 2013

Trinka, 2013

Granbichler, 2015

Chamorro, 2017

TME: tasa de mortalidad estandarizada. * V: varón, M: mujer.

LA MORTALIDAD EN EPILEPSIA A NIVEL MUNDIAL Mortalidad global La tasa de mortalidad, definida como el número de muertes que ocurren en una población determinada dividido por las personas-año en riesgo en esa población, es 2-3 veces más elevada para las personas epilépticas que para la población ge-

neral, tanto en varones como en mujeres. En los estudios basados en la población general2-10 las TME oscilan entre 1,6 y 3,1, con una desviación importante hasta 9,3 del estudio francés de Loiseau5 (tabla I). En los estudios basados en cohortes hospitalarias o en centros para la epilepsia11-19 varían entre 1,4 y 3,6, dependiendo fundamentalmente del grado de selección de la población (tabla II). La TME hallada en nuestro estudio19 es similar a la de los estudios escocés14 y austriaco16,

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ß Dra. Mª Isabel Chamorro Muñoz 

que son los que consideramos con un diseño más parecido al nuestro. Las TME están elevadas en los pacientes epilépticos en casi todos los grupos de edad; es mayor en los niños y tiende a disminuir a medida que aumenta la edad. Esto se explica fácilmente por la baja mortalidad esperada en niños y porque las TME están más elevadas en los cinco primeros años después del diagnóstico.

Estas observaciones sugieren que la elevación en la mortalidad se relaciona sobre todo con la enfermedad subyacente que causa la epilepsia, más que ser una consecuencia directa de las crisis.

Mortalidad por la etiología La probabilidad de una muerte prematura depende claramente de la etiología de la epilepsia. Dado que los estudios analizados se realizaron antes de la última clasificación etiológica de la epilepsia propuesta por la Liga Internacional contra la Epilepsia nos encontramos con la dificultad de las distintas clasificaciones utilizadas por los investigadores. Los términos idiopático y criptogénico se han utilizado muchas veces de forma intercambiable. En la mayoría de los estudios, las epilepsias causadas por enfermedades progresivas del sistema nervioso se incluyen dentro del grupo sintomático-remoto y no en un grupo sintomáticoprogresivo. Es bien sabido que las personas con epilepsia sintomática progresiva, remota o asociada a déficits congénitos tienen índices de mortalidad aumentados (tabla III). Así ocurre también

en los pacientes epilépticos en nuestra población española. La mayoría de los estudios no han encontrado un aumento de mortalidad en personas con epilepsia idiopática. En cuanto a la epilepsia criptogénica, la mayoría de los estudios poblacionales más antiguos las incluyen en las idiopáticas.

Los que las consideran separadamente tienden a dar TME elevadas en las criptogénicas.

Mortalidad por el tipo de crisis y su frecuencia Quizá el aspecto de la mortalidad en función del tipo de crisis sea el que recoge mayor variabilidad en cuanto a los resultados. La mayoría de los estudios encontraron un aumento significativo de la mortalidad en pacientes con crisis generalizadas tónico-clónicas, como en el estudio norteamericano de Hauser2 o en el sueco de Lindsten6 en epilepsias idiopáticas, con TME entre 3,5 y 3,9.

Hauser2 no encontró un aumento significativo de las TME para las crisis parciales complejas, generalizadas o no, al igual que Olafsson4, pero Lindsten6 sí lo encontró (TME 2,1). El estudio estonio de Rakitin8 informó un aumento muy significativo de la mortalidad para las crisis focales complejas en el grupo de nuevo diagnóstico y para las generalizadas tónico-clónicas en el grupo crónico. En nuestro estudio español19 hallamos un aumento en la mortalidad para todos los tipos de crisis, tanto para las generalizadas (TME 2,4; IC 95 % 1,7-3,4) como para las focales (TME 2,2; IC 95 % 1,5-2,3).

Trinka16, en su estudio austriaco sobre una gran

Tabla III. Mortalidad según la etiología de la epilepsia. TME Estudio

Idiopática

Hauser, 1980

Criptogénica

Sintomática remota

Neurodéficit

1,8 (1,4-2,3)

2,2 (1,8-2,7)

11,0 (6,9-16,4)

Cockerell, 1994

1,6 (1,0-2,4)

4,3 (3,3-5,5)

50,0 (10-146)

Olafsson, 1998

1,3 (0,8-1,9)

2,3 (1,4-3,5)

Loiseau, 1999

1,5 (0,4-3,9)

Lindsten, 2000

1,1 (0,5-2,4)

3,3 (2,4-4,5)

Lhatoo, 2001

1,3 (0,9-1,9)

3,7 (2,9-4,6)

Mohanraj, 2006*

1,2 (0,2-3,5)

Neligan, 2011

1,7 (1,3-2,1)

Rakitin, 2011*

0,3 (0,1-1,5)

2,4 (1,7-3,4)

2,9 (2,0-4,0)

Trinka, 2013+

1,1-2,7

1,6-2,2

2,8-3,1

Chamorro, 2017

1,3 (0,6-2,4)

1,2 (0,8-1,7)

1,6 (0,4-4,1)

Sintomática progresiva

19,8 (14,0-27,3)

2,3 (1,9-2,7)

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25 (5,1-73,1)

1,7 (1,3-2,2) 3,7 (3,1-4,4)

6,1 (3,5-9,9)

TME: tasa de mortalidad estandarizada. *Grupo de epilepsia crónica. + Cohorte total.

30

6,5 (3,8-10,5)

2,6 (2,1-3,2)

18,6 (7,0-49,7)

Mortalidad en epilepsia. ¿Cómo y por qué mueren los enfermos epilépticos en España? ß

cohorte hospitalaria, demostró unas TME elevadas y casi idénticas para las crisis focales y para todos los tipos de crisis generalizadas (TME 2,12,8), aunque las TME más elevadas serían para las crisis tónico-clónicas, tanto primaria como secundariamente generalizadas. Pero también encontró que aquellos pacientes que quedaban libres de crisis en los dos primeros años después del diagnóstico no tenían elevada la TME y sólo aumentaba a 1,6 a los 10 primeros años tras el diagnóstico. En este mismo sentido, es muy interesante la última revisión de los pacientes atendidos en el Centro Chalfont de Buckinghamshire y fallecidos entre 1989 y 2009, publicado por Novy20. Los autores analizaron el pronóstico de la epilepsia crónica tanto en relación con la mortalidad como con la posibilidad de remisión de la enfermedad. Encontraron que la gravedad de la enfermedad, entendida como número de crisis, es un predictor mayor de la edad más precoz de muerte, tanto en aquellos casos en que la muerte estaba relacionada directamente con la epilepsia como en los que no.

Mortalidad por el tiempo de duración de la epilepsia La TME varía con el tiempo desde el diagnóstico, con la mayor mortalidad en los 2 primeros años después del mismo, como demuestra la mayoría de los estudios, tanto los poblacionales como los realizados en cohortes más seleccionadas, y oscila entre 3,8 y 7,3. La mortalidad permanece elevada en los 10 primeros años después del diagnóstico, pero va disminuyendo con el paso del tiempo2,3. Este incremento inicial sólo se encuentra en aquellos estudios realizados con poblaciones incidentes. En los estudios realizados con cohortes prevalentes con epilepsia diagnosticada hace años no se apreciaría, ya que no están incluidos una parte de los pacientes con lesiones graves y progresivas que causa el exceso de mortalidad en los primeros años. Ahora bien, el hecho de que en estas poblaciones seleccionadas con epilepsias de larga evolución también sufran un incremento de la mortalidad hace suponer que otros factores además de la etiología de la epilepsia afectan a la mortalidad. Se ha sugerido que la frecuencia de las crisis y la gravedad podrían estar implicados. Diversos estudios han demostrado que el principal factor de riesgo para la mortalidad es la falta de remisión de las crisis21. Sin embargo, un estudio británico, en su valoración a más de 20 años de seguimiento9, encontró que el riesgo de muerte prematura permanecía signi-

ficativamente elevado tras 20-25 años de la crisis inicial, incluso con un ligero aumento después del decremento durante años, a pesar de que el 70 % de la cohorte estaba en remisión. Algo similar habían apuntado ya el estudio sueco de Lindsten6 a 9-11 años y el norteamericano de Hauser2 a 25-29 años. Cualquier explicación a este hecho, hoy en día, sólo puede ser especulativa. En nuestro estudio español19 no fue posible analizar la mortalidad de nuestros pacientes en función del tiempo de duración de la enfermedad. Tampoco hay evidencia de que a lo largo de los años haya disminuido la mortalidad de los pacientes epilépticos9.

En esta misma línea, en el último trabajo sobre el curso de la epilepsia a largo plazo realizado con los pacientes atendidos en el centro Chalfont de Buckinghamshire20, los autores informan que no encuentran un cambio sustancial en el pronóstico de la epilepsia crónica en los últimos años en cuanto a su remisión o mortalidad prematura, a pesar del uso de nuevos fármacos antiepilépticos.

Mortalidad según la causa específica de muerte Muertes atribuibles directamente a la epilepsia La mortalidad proporcional por estas causas, definida como proporción de muertes debidas a la epilepsia, tiende a ser más elevada en los estudios en poblaciones más seleccionadas, con un rango entre el 18 y el 41 %; en los estudios en la población general se sitúa entre el 1 y el 13 %. En nuestro estudio español el perfil de mortalidad atribuible a la epilepsia es similar al de los estudios de mortalidad en epilepsia realizados en la población general (tabla IV). Esto lo atribuimos a la ausencia de selección de los casos en función de la gravedad atendidos en nuestra consulta hospitalaria.

Muerte súbita en epilepsia Es la causa más frecuente de muerte prematura directamente atribuible a la epilepsia. Supone entre el 2 % y el 18 % de las muertes por epilepsia. La MS ocurre más frecuentemente en individuos con epilepsia que en la población general. En una amplia revisión realizada por Téllez-Centeno22 se estableció que la incidencia anual de MS entre pacientes epilépticos oscila de 0 a 10:1.000. La incidencia más baja se da en niños (0-0,2:1.000) y en estudios de pacientes epilépticos en la población general (0-1,35:1.000). La incidencia más alta correspon-

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Tabla IV. Mortalidad según la causa específica. Mortalidad atribuible directamente a la epilepsia.

Mortalidad proporcional (%)

Status epiléptico

Muerte súbita

Suicidio

Accidentes

Hauser, 1980

6,4

Klenerman, 1993

11,5

Cockerell, 1994

0

0,9

0

Mohanraj, 2006

17

0

Nevalainen, 2013 Trinka, 2013 Chamorro, 2017

8

0,6

Nilsson, 1997 Lindsten, 2000

0

1,3

3

0

0

2,8

4,4

2,6

5,8

7# 4,6

9& 2

1,3

4,6

# Muerte súbita + Status epiléptico. & Suicidio + accidentes

dería a pacientes candidatos a cirugía de epilepsia y pacientes estudiados en centros de referencia de epilepsia (2,2-10:1.000), seguido por estudios de personas con retraso mental (3,4-3,6:1.000) y por pacientes de centros y clínicas de tratamiento de la epilepsia (1,2-5:1.000). Un metanálisis23 utilizando estudios poblacionales de MS en epilépticos calculó la incidencia de MS en 1,16:1.000.

Status epiléptico El SE supone entre el 1 % y el 12,5 % de todas las muertes por epilepsia, con una TME en torno a 2,8.

La incidencia varía entre 10 y 60:100.000 personas en la población general. La bibliografía recoge el SE como una causa de muerte más frecuente en poblaciones más seleccionadas como centros de referencia para epilepsia o residencias para estancias prolongadas de pacientes epilépticos en países desarrollados, con epilepsias más graves13.

Suicidio El porcentaje de suicidios entre pacientes epilépticos varía mucho de unos estudios a otros, entre el 0 % y el 25 %, con una media en torno al 12 %; esta media es mucho más elevada que en la población general, estimada alrededor del 1,2 %. Los datos aportados por los estudios han sido muy variables.

El suicidio sería una causa poco frecuente de fallecimiento entre los pacientes epilépticos si atendemos a los estudios basados en la población general en países desarrollados, salvo algún estudio como el finlandés de Nevalainen10. Algunos estudios rea-

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lizados en cohortes seleccionadas informan de un aumento en la mortalidad por esta causa, como el trabajo sueco de Nilsson12 o el finlandés de Nevalainen15 en un centro terciario. En 2007, Christensen et al24. publicaron un gran estudio de casos y controles, basado en la población en Dinamarca, encontrando un riesgo de suicidio tres veces mayor en los pacientes con epilepsia respecto a la población general. Un metanálisis25 de 76 cohortes de pacientes con epilepsia mostró que la TME por suicidio estaba significativamente incrementada, entre 2,3 y 6,7, para todas las poblaciones, ya fueran incidentes, prevalentes o mixtas, en estudios en la comunidad o en centros especializados.

Accidentes Las personas epilépticas tienen un mayor riesgo de accidentes con resultado de muerte comparado con la población general, bien sea por traumatismos, accidentes de tráfico, ahogamiento, aspiración, caídas o quemaduras, ya sea durante una crisis o como resultado de la misma. En los estudios basados en la comunidad2,7, las muertes por accidentes suponen entre el 1,2 y el 6,5 %. En los estudios basados en poblaciones seleccionadas12,13 se llegaría a cifras entre el 7,3 y el 42 %, con TME entre 2,4 y 5,6. Nevalainen15 también encontró un riesgo de muerte por accidente elevado en su estudio de una población hospitalaria finlandesa, con un HR de 2,87 (IC 95 % 1,31-6,27).

Fazel et al26. también demostraron un aumento significativo en la probabilidad de muerte por suicidio y accidente en la población sueca.

Mortalidad en epilepsia. ¿Cómo y por qué mueren los enfermos epilépticos en España? ß

Tabla V. Mortalidad según la causa específica. Mortalidad no atribuible directamente a la epilepsia. TME Estudios poblacionales

Respiratoria

Cerebrovascular

Cardiaca

Tumoral

Tumoral excluidos tumores SNC

Hauser, 1980

3,5 (1,6-6,6)

2,6 (1,8-3,6)

1,1 (0,8-1,5)

2,9 (2,1-3,9)

1,8 (1,1-2,6)

Cockerell, 1994

10,3 (6,1-16,4)

4,3 (2,6-6,7)

1,2 (0,6-2,1)

4,8 (3,4-6,4)

3,4 (2,3-4,8)

Lindsten, 2000

ND

4,2 (2,2-8,0)

1,5 (0,7-3,2)

3,4 (1,9-5,8)

ND

Rafnsson, 2001

ND

3,0 (0,8-7,8)&

1,7 (0,7-3,4)&

2,1(0,9-4,4)&

ND

Lhatoo, 2001

7,3 (4,8-10,6)

3,7 (2,3-5,5)

1,1 (0,6-1,7)

3,5 (2,6-3,4)

2,4 (1,7-3,4)

Neligan, 2011

7,9 (5,8-10,6)

3,1 (2,2-4,5)

1,4 (1,0-2,1)

3,3 (2,6-4,1)

2,6 (2,0-3,3)

Estudios cohortes seleccionadas

Respiratoria

Cerebrovascular

Cardiaca

Tumoral

Tumoral excluidos tumores SNC

White, 1979

7,9 (6,2- 9,9)

1,8 (1,2-2,4)

1,1 (0,9-1,5)

1,5 (1,2-1,9)

1,4 (1,1-1,8)

Nilsson, 1997

4,2 (3,6-4,8)

5,3 (4,9-5,8)

2,5 (2,1-4,0)

2,6 (2,4-2,8)

2,0 (1,9-2,2)

Shackleton, 1999

8,8 (4,6-14)

2,5 (1,6-3,7)

1,2 (0,8-1,6)

1,7 (1,3-2,1)

1,5 (1,1-1,9)

Mohanraj, 2006*

3,5 (2,6-4,6)

2,9 (2,1-4,0)

1,3 (0,9-1,8)

1,4 (1,1-1,8)

ND

Trinka, 2013+

ND

2,4-3,6

1,3-1,6

ND

1,8-2,9

Granbichler, 2015

1,9 (1,4-2,5)

2,6 (2,1-3,1)

1,6 (1,3-1,8)

1,2 (1,0-1,4)

Chamorro, 4,9 2017 (3,3-7,0)

1,8 (0,9-3,2)

1,1 (0,6-1,7)

1,8 (1,3-2,5)

1,5 (1,1-2,2)

TME: Tasa de mortalidad estandarizada. SNC: Sistema nervioso central. & En varones (en mujeres no está elevada) *Grupo de epilepsia crónica. + Cohorte total. ND: no disponible.

Muertes no atribuibles directamente a la epilepsia La mayoría de los pacientes epilépticos fallecen por causas no relacionadas directamente con la epilepsia. Las TME para la mayoría de las causas de mortalidad están elevadas entre la población epiléptica tanto en los estudios hospitalarios como en los basados en la comunidad, pero las diferentes causas de muerte no contribuyen en la misma medida. En la tabla V, se resumen las TME de las principales causas de muerte. Los estudios basados en la población encuentran un aumento de la mortalidad debido a neumonía, tumores (incluso una vez que son excluidos los tumores primarios del SNC) y enfermedades cerebrovasculares, pero no ven aumento en la mortalidad por cardiopatía isquémica. Algo similar ocurre en poblaciones más seleccionadas, también en nuestra población española, si bien

algunos estudios, como el sueco de Nilsson12 y los austriacos de Trinka y Granbichler16,18 han encontrado unas TME elevadas para las enfermedades cardiovasculares. El estudio finlandés de Nevalainen15 en un centro terciario encontró un riesgo de mortalidad significativamente elevado para la cardiopatía isquémica (HR 2,44, IC 95 % 1,47-4,05).

CONCLUSIONES Las personas epilépticas tienen una tasa de mortalidad aumentada respecto a la población general, a nivel mundial y en nuestro entorno. Los neurólogos debemos tomar conciencia de este hecho y de que podría reducirse actuando especialmente sobre las muertes atribuibles directamente a la epilepsia, identificando los factores de riesgo e implementando estrategias para corregirlos.

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ß Dra. Mª Isabel Chamorro Muñoz 

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Proyecto 5S: buscando los 5 estándares de calidad de un tratamiento antiepiléptico Dr. Ayoze González Hernández Jefe de Servicio de Neurología. Hospitales San Roque Las Palmas de Gran Canaria

INTRODUCCIÓN La epilepsia constituye un problema sociosanitario de distribución mundial. Según los informes de la Organización Mundial de la Salud (OMS), cada año alrededor de 2,4 millones de personas reciben un diagnóstico de epilepsia, considerándose que actualmente aproximadamente 50 millones de personas en todo el mundo padecen una epilepsia. En los países desarrollados, cada año se diagnostican entre 30 y 50 personas por cada 100.000 habitantes (informe anual de la OMS). El tratamiento de la epilepsia ha ido sufriendo una evolución prácticamente continua en los últimos años, con la aparición de nuevos tratamientos para el control de las crisis. Estos tratamientos presentan una eficacia similar a la de los fármacos antiepilépticos (FAE) clásicos, mejorando claramente su perfil de tolerabilidad.

Esto ha permitido un cambio en el abordaje de las crisis epilépticas, que ha pasado de un control únicamente de las mismas, a un control de la epilepsia en el que se tienen en cuenta no sólo el control de las crisis epilépticas (eficacia), sino también la posibilidad de que el paciente puede desempeñar una vida normal (tolerabilidad).

Para ello, es preciso realizar un diagnóstico ade-

cuado, así como escoger de manera correcta el tratamiento antiepiléptico de elección.

METODOLOGÍA Con el objeto de intentar definir las características que debería tener un FAE ideal, se ideó el Proyecto 5S, en el que se desarrolló una metodología que permitiese escoger los 5 estándares que debería cumplir un FAE para ser considerado como ideal. Inicialmente, se realizó una búsqueda bibliográfica para encontrar aquellos trabajos que describían las características ideales que debería tener un FAE. Una vez obtenidos estos artículos se procedió a una revisión de los mismos, hasta seleccionar 3 que sirvieron de base al proyecto: uno de Wallace1, otro de Steinhoff et al2. y uno de Trinka3. Estos artículos fueron revisados por 7 expertos nacionales en epilepsia, obteniéndose una serie de aspectos comunes que estos trabajos consideraban importantes para definir un FAE: eficacia, espectro amplio de acción, tolerabilidad, adherencia, perfil farmacocinético, ausencia de interacciones, número de tomas al día, tamaño del comprimido y facilidad de escalado.

Tras un consenso de estos expertos, las 5 carac-

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ß Dr. Ayoze González Hernández

terísticas que se consideraron comunes a todos los trabajos y que definían un FAE ideal fueron la eficacia, la tolerabilidad, el amplio espectro de acción, el mecanismo de acción y la adherencia.

Una vez seleccionados estos estándares, cada uno de los expertos en epilepsia lideró una serie de reuniones nacionales con grupos reducidos de 5 neurólogos expertos en epilepsia o neurólogos generales con interés en la epilepsia. En cada una de estas reuniones, estos neurólogos revisaban uno de los 5 estándares y aportaban nuevas ideas sobre el comportamiento de cada uno de ellos, lo que permitió, por una parte, definir las características del FAE ideal y, por otra, trazar un mapa general en los aspectos que podían considerarse ideales para un FAE.

RESULTADOS Eficacia La eficacia de un FAE se refiere al grado de control de las crisis. Esto se relaciona con el mecanismo de acción del mismo, prefiriéndose los fármacos de amplio espectro. Además, de un FAE eficaz se espera que tenga una acción rápida, que no posea efecto paradójico empeorando otras crisis y que sea efectivo a largo plazo. Todos los FAE utilizados actualmente han demostrado un grado de eficacia similar en los ensayos clínicos4-14; sin embargo, el estudio CAROLE puso de manifiesto que hasta un 22 % de los pacientes con diagnóstico reciente de epilepsia podían tener una epilepsia no clasificable, por lo que podrían beneficiarse de un tratamiento de amplio espectro, que cubriese diversos tipos de crisis15. En este sentido, perampanel ha mostrado, tanto en los ensayos pivotales como en los datos de vida real, eficacia frente a crisis parciales y a crisis generalizadas, lo que le confiere un amplio espectro de acción8,16-17. Así, los datos obtenidos en el estudio FYDATA, en el que se incluyeron de forma retrospectiva 464 pacientes mayores de 12 años con epilepsia focal, mostraron una reducción media del 33 % de todos los tipos de crisis, y de un 75 % en las secundariamente generalizadas17.

Estas tasas de control de crisis se mantienen a lo largo del tiempo, y son mayores cuanto antes se inicie el tratamiento, de forma que los resultados del FYDATA permiten ver cómo en aquellos pacientes que tomaban ≤ 5 FAE antes de introducir perampanel, la tasa de respondedores y de pacientes libres de crisis era mayor que en aque-

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llos que tomaban > 5 FAE previos al perampanel (33,8 % vs. 22,8 %, p = 0,027 y 12,5 % vs. 5 %, p = 0,004, respectivamente)17.

Tolerabilidad La tolerabilidad de un FAE hace referencia al grado de predictibilidad de los efectos adversos del mismo. Así, para considerar que un FAE se aproxima a lo ideal, se espera que tenga una mínima proporción de efectos adversos, que no tenga reacciones idiosincrásicas, que no sea teratogénico y que tenga un rango terapéutico amplio. Perampanel ha mostrado tanto en los ensayos pivotales como en la experiencia en vida real un perfil de efectos adversos favorables, siendo los más frecuentes la aparición de mareos y somnolencia, que pueden minimizarse tomándolo justo en el momento de ir a la cama8,16-17. Aunque se ha atribuido a perampanel un riesgo elevado de trastornos de conducta con irritabilidad, diversos trabajos en práctica clínica diaria han mostrado como el riesgo de aparición de estos trastornos es de alrededor de un 1015 %, similar al que aparece con levetiracetam16,17.

Así, diversos trabajos han mostrado que la tasa de abandonos de tratamiento por la aparición de efectos secundarios de tipo psiquiátrico es baja, y que es mayor en pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos, por lo que resulta importante seleccionar bien a los pacientes a la hora de iniciar el tratamiento. Perampanel, además, muestra un amplio rango terapéutico, siendo eficaz desde dosis de 4 mg/día hasta una dosis máxima de 12 mg/día. La aparición de efectos adversos podría relacionarse según algunos trabajos con la velocidad de escalado, disminuyendo con una velocidad de escalado de 2 mg cada 3-4 semanas17.

Mecanismo de acción y combinación con otros fármacos En la base de la politerapia racional se encuentra el combinar FAE con diferentes mecanismos de acción, para buscar efectos sinérgicos. Perampanel muestra un mecanismo de acción único, como antagonista no competitivo de los receptores AMPA del glutamato de la neurona postsináptica. Esto hace que pueda ser combinado con otros FAE con seguridad. A pesar de que tradicionalmente tanto perampanel como levetiracetam se han asociado a trastornos conductuales, en los trabajos de Villanueva et al. y de Garamendi et al. no se observó un aumento de la aparición de este tipo de efectos en los pacientes tratados con una

Proyecto 5S: buscando los 5 estándares de calidad de un tratamiento antiepiléptico ß

combinación de ambos, frente a los tratados solo con levetiracetam16,17, lo cual refuerza la seguridad de la combinación de ambos FAE.

Adherencia La falta de adherencia al tratamiento antiepiléptico varía según las series. Éste es un factor crucial en el tratamiento de los pacientes con crisis, puesto que la falta de adherencia se relaciona con un aumento del número de lesiones, hospitalizaciones e incluso muerte súbita18-20. En este sentido, los FAE con una única toma al día podrían facilitar la adherencia, disminuyendo así el riesgo de complicaciones. Perampanel tiene la vida media más larga de los FAE disponibles actualmente, lo que permite una única toma al día y así facilitar el cumplimiento terapéutico.

CONCLUSIONES Aunque actualmente no existe un FAE que pueda considerarse que cumple todos los requisitos de un FAE ideal, sí que hay algunos que se aproximan más a los criterios más importantes para conseguir un adecuado control de los pacientes con epilepsia. Así, tras una revisión y discusión de la literatura, 5 de los estándares que hay que pedirle a un FAE para que se aproxime a lo ideal son una buena eficacia, una buena tolerabilidad, un mecanismo de acción que permita tanto la politerapia racional como la combinación con otros FAE, y una facilidad de uso que permita la adherencia al tratamiento. Perampanel cumple con estas características, lo que lo convierte en un FAE que se aproxima al ideal de tratamiento para el paciente con epilepsia.

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Antiepiléptico de amplio espectro1,2 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Fycompa 2, 4, 6, 8, 10 y 12 mg comprimidos recubiertos con película. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada comprimido recubierto con película contiene 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg ó 12 mg de perampanel. Excipiente(s) con efecto conocido: Cada comprimido contiene 78,5 mg de lactosa (como monohidrato) (comprimidos 2 mg), 157,0 mg (comprimidos 4 mg), 151,0 mg (comprimidos 6 mg), 149,0 mg (comprimidos 8 mg), 147,0 mg (comprimidos de 10 mg) o 145,0 mg (comprimidos de 12 mg). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Comprimido recubierto con película (comprimido). Comprimido biconvexo, redondo y respectivamente para 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg y 12 mg: de color naranja, rojo, rosa, morado, verde o azul, con la inscripción E275, E277, E294, E295, E296 ó E297 en una cara y 2, 4, 6, 8, 10 ó 12 en la otra cara. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1. Indicaciones terapéuticas: Fycompa está indicado para el tratamiento concomitante de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con epilepsia. Fycompa está indicado para el tratamiento concomitante de las crisis tonicoclónicas generalizadas primarias en pacientes adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con epilepsia idiopática generalizada (ver sección 5.1). 4.2. Posología y forma de administración: Posología: Adultos y adolescentes: La dosis de Fycompa se debe ajustar conforme a la respuesta individual de cada paciente para lograr el equilibrio entre la eficacia y la tolerabilidad. Perampanel se debe tomar por vía oral una vez al día al acostarse. Crisis de inicio parcial: Perampanel a dosis de 4 mg/día a 12 mg/día ha demostrado ser un tratamiento eficaz en las crisis de inicio parcial. El tratamiento con Fycompa se debe iniciar con una dosis de 2 mg/día. Se puede aumentar la dosis en incrementos de 2 mg (semanalmente o cada 2 semanas de acuerdo con las consideraciones relativas a la semivida descritas más abajo) hasta una dosis de mantenimiento de 4 mg/día a 8 mg/día, conforme a la respuesta clínica y la tolerabilidad. En función de la respuesta clínica y de la tolerabilidad de cada paciente a la dosis de 8 mg al día, se puede aumentar la dosis en incrementos de 2 mg/día hasta 12 mg/día. A los pacientes que toman de forma concomitante medicamentos que no acortan la semivida del perampanel (ver sección 4.5), el aumento de la dosis se les debe realizar a intervalos de 2 semanas como mínimo. A los pacientes que toman de forma concomitante medicamentos que acortan la semivida del perampanel (ver sección 4.5), el aumento de la dosis se les debe realizar a intervalos de 1 semana como mínimo. Crisis tonicoclónicas generalizadas primarias: Perampanel a dosis de hasta 8 mg/día ha demostrado ser un tratamiento eficaz en las crisis tonicoclónicas generalizadas primarias. El tratamiento con Fycompa se debe iniciar con una dosis de 2 mg/día. Se puede aumentar la dosis en incrementos de 2 mg (semanalmente o cada 2 semanas de acuerdo con las consideraciones relativas a la semivida descritas más abajo) hasta una dosis de mantenimiento de 8 mg/día como máximo, conforme a la respuesta clínica y la tolerabilidad. En función de la respuesta clínica y de la tolerabilidad de cada paciente a la dosis de 8 mg al día, se puede aumentar la dosis hasta 12 mg/día, lo que puede ser eficaz para algunos pacientes (ver sección 4.4). A los pacientes que toman de forma concomitante medicamentos que no acortan la semivida del perampanel (ver sección 4.5), el aumento de la dosis se les debe realizar a intervalos de 2 semanas como mínimo. A los pacientes que toman de forma concomitante medicamentos que acortan la semivida del perampanel (ver sección 4.5), el aumento de la dosis se les debe realizar a intervalos de 1 semana como mínimo. Suspensión: Se recomienda suspender el tratamiento de forma gradual para minimizar la posibilidad de crisis de rebote. Sin embargo, debido a su semivida prolongada y al consiguiente descenso lento en las concentraciones plasmáticas, se puede suspender el tratamiento con perampanel de forma inmediata en caso de ser absolutamente necesario.

Dosis olvidadas: Si olvidó una sola dosis: ya que perampanel tiene una semivida larga, el paciente debe esperar y tomar la siguiente dosis de la forma programada. Si olvidó más de una dosis durante un periodo continuo de menos de 5 semividas (3 semanas en los pacientes que no toman antiepilépticos inductores del metabolismo de perampanel, 1 semana en los pacientes que toman antiepilépticos inductores del metabolismo de perampanel [ver sección 4.5]), se debe considerar la posibilidad de recomenzar el tratamiento desde el último nivel de dosis. Si un paciente no ha tomado perampanel durante un periodo continuo de más de 5 semividas, se recomienda seguir las recomendaciones posológicas iniciales anteriormente indicadas. Personas de edad avanzada (65 años y mayores): Los estudios clínicos con Fycompa en epilepsia no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años y mayores para determinar si responden de forma diferente a los sujetos más jóvenes. El análisis de la información de seguridad de 905 sujetos de edad avanzada tratados con perampanel (en estudios doble ciego realizados en indicaciones que no eran epilepsia) no reveló ninguna diferencia relacionada con la edad con respecto al perfil de seguridad.

Los resultados, junto con la ausencia de una diferencia relacionada con la edad en la exposición a perampanel, indican que no es necesario ajustar la dosis en esta población de pacientes. Perampanel se debe utilizar con precaución en las personas de edad avanzada, teniendo en cuenta la posibilidad de interacciones medicamentosas en pacientes polimedicados (ver sección 4.4). Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal de leve. No se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave o en pacientes que reciben hemodiálisis. Insuficiencia hepática: El aumento de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada se debe basar en la respuesta clínica y en la tolerabilidad. En los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, se puede iniciar el tratamiento con una dosis de 2 mg. Se deberá aumentar la dosis de los pacientes en incrementos de 2 mg a intervalos de 2 semanas como mínimo en función de la tolerabilidad y la eficacia. La dosis máxima de perampanel en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada es de 8 mg. No se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia hepática severa. Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de perampanel en niños menores de 12 años. No se dispone de datos. Forma de administración: Fycompa se debe tomar como una sola dosis por vía oral al acostarse. Se puede tomar con o sin alimentos (ver sección 5.2). Se debe tragar el comprimido entero con un vaso de agua. No se debe masticar, triturar ni partir. Los comprimidos no se pueden partir de forma exacta ya que no tienen ranura para partir. 4.3. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo: Ideación suicida: Se han notificado casos de ideación y conductas suicidas en pacientes tratados con antiepilépticos en varias indicaciones. Un metanálisis de los ensayos aleatorizados y controlados con placebo con antiepilépticos también ha mostrado un pequeño aumento del riesgo de ideación y conductas suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no descartan la posibilidad de un aumento del riesgo con perampanel. Por lo tanto, se deberá vigilar a los pacientes por si presentan signos de ideación y conductas suicidas, y considerar el tratamiento adecuado.

Se debe advertir a los pacientes (y a los cuidadores de los pacientes) que, en el caso de que aparezcan signos de ideación o conductas suicidas, consulten al médico. Trastornos del sistema nervioso: Perampanel puede producir mareo y somnolencia y, por lo tanto, puede afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver sección 4.7). Anticonceptivos orales: Fycompa, a dosis de 12 mg/día, puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales que contienen progesterona; en esta situación, se recomienda utilizar además otros métodos anticonceptivos no hormonales cuando se utilice Fycompa (ver sección 4.5). Caídas: Parece que hay un mayor riesgo de caídas, especialmente en las personas de edad avanzada; el motivo subyacente no está claro. Agresividad: Se han notificado casos de conducta agresiva y hostil en pacientes que reciben tratamiento con perampanel. En los pacientes tratados con perampanel en los ensayos clínicos, se notificaron casos de agresividad, ira e irritabilidad con mayor frecuencia con dosis más altas. La mayoría de los acontecimientos notificados fueron de naturaleza leve o moderada y los pacientes se recuperaron de forma espontánea o con un ajuste de la dosis. Sin embargo, se observaron pensamientos de lesionar a los demás, agresiones físicas o conductas amenazantes en algunos pacientes (<1 % en los estudios clínicos de perampanel). Se debe aconsejar a los pacientes y cuidadores que informen al profesional sanitario inmediatamente si observan cambios significativos en el estado de ánimo o en los patrones de conducta. Si se presentan estos síntomas, se debe reducir la dosis de perampanel y si los síntomas son graves, se debe suspender inmediatamente el tratamiento. Potencial de abuso: Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de abuso de sustancias y se debe vigilar al paciente por si presenta síntomas de abuso de perampanel. Uso concomitante con antiepilépticos inductores de CYP3A: Las tasas de respuesta después de añadir perampanel a dosis fijas fueron inferiores cuando los pacientes recibieron de forma concomitante antiepilépticos inductores de la enzima CYP3A (carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina), en comparación con las tasas de respuesta en los pacientes que recibieron de forma concomitante antiepilépticos no inductores de la enzima. Se debe vigilar la respuesta del paciente cuando se le cambia de antiepilépticos no inductores de la enzima a antiepilépticos inductores de la enzima y viceversa, utilizados de forma concomitante. En función de la respuesta clínica y de la tolerabilidad de cada paciente, se puede aumentar o reducir la dosis 2 mg cada vez (ver sección 4.2). Uso concomitante de otros medicamentos (no antiepilépticos) inductores o inhibidores del citocromo P450: Se debe vigilar estrechamente la respuesta clínica y la tolerabilidad de los pacientes cuando se les añada o retire inductores o inhibidores del citocromo P450, ya que los niveles plasmáticos de perampanel pueden aumentar o disminuir; puede ser necesario ajustar la dosis de perampanel. Fycompa contiene lactosa; por lo tanto, los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Fycompa no se considera un inductor o inhibidor potente del citocromo P450 o de las enzimas de UGT (ver sección 5.2). Anticonceptivos orales: En mujeres sanas tratadas con 12 mg (pero no con 4 u 8 mg/día) durante 21 días de forma concomitante con un anticonceptivo oral combinado, Fycompa demostró que disminuye la exposición de levonorgestrel (los valores medios en la Cmáx y el AUC disminuyeron en un 40 % cada uno). El AUC de etinilestradiol no se vio afectada con la dosis de 12 mg de Fycompa mientras que la Cmáx disminuyó en un 18 %. Por lo tanto, se debe tener en cuenta la posibilidad de una disminución de la eficacia de los anticonceptivos orales que contienen progesterona en las mujeres que necesitan 12 mg/día de Fycompa, y se debe utilizar un método fiable adicional (dispositivo intrauterino [DIU], preservativo) (ver sección 4.4). Interacciones entre Fycompa y otros antiepilépticos: Se evaluaron las posibles interacciones entre Fycompa (hasta 12 mg una vez al día) y otros antiepilépticos (AE) en estudios clínicos y se analizaron en el análisis farmacocinético poblacional de cuatro estudios de fase III agrupados que incluyeron a pacientes con crisis de inicio parcial y crisis tonicoclónicas generalizadas primarias. El efecto de estas interacciones en la concentración media en estadio estacionario se resume en la siguiente tabla. Se ha demostrado que algunos antiepilépticos conocidos como inductores enzimáticos de CYP450 3A (carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina) aumentan el aclaramiento de perampanel y consecuentemente reducen las concentraciones plasmáticas de perampanel. Al contrario, cabe esperar que la retirada de un inductor enzimático de CYP450 3A concomitante aumente las concentraciones plasmáticas de perampanel, por lo que podría ser necesaria una reducción de la dosis. La carbamazepina, un inductor enzimático potente y conocido, redujo los niveles de perampanel en dos terceras partes en un estudio realizado en sujetos sanos. Se observó un resultado similar en un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial que recibieron hasta 12 mg/día de perampanel y de pacientes con crisis tonicoclónicas generalizadas primarias que recibieron hasta 8 mg/día de perampanel en ensayos clínicos controlados con placebo. El aclaramiento total de Fycompa aumentó cuando se administró con carbamazepina (se multiplicó por 2,75), fenitoína (se multiplicó por 1,7) y oxcarbazepina (se multiplicó por 1,9), que son inductores conocidos de las enzimas del metabolismo (ver sección 5.2). Se debe tener en cuenta y controlar este efecto al añadir o retirar estos antiepilépticos del régimen de tratamiento de un paciente. En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial que recibieron hasta 12 mg/día de Fycompa en ensayos clínicos controlados con placebo, Fycompa no afectó de forma clínicamente relevante al aclaramiento de clonazepam, levetiracetam, fenobarbital, fenitoína, topiramato, zonisamida, carbamazepina, clobazam, lamotrigina y ácido valproico, con la dosis más alta de perampanel evaluada (12 mg/día). En el análisis farmacocinético poblacional de epilepsia, se observó que perampanel redujo el aclaramiento de oxcarbazepina en un 26 %. La enzima citosólica reductasa metaboliza rápidamente la oxcarbazepina para formar el metabolito activo, la monohidroxicarbazepina. Se desconoce el efecto de perampanel en las concentraciones de monohidroxicarbazepina. La dosis de perampanel se ajusta conforme al efecto clínico, independientemente de otros antiepilépticos. Efecto de perampanel en los sustratos de CYP3A: En sujetos sanos, Fycompa (6 mg una vez al día durante 20 días) disminuyó el AUC de midazolam en un 13 %.

No se puede descartar una disminución mayor en la exposición de midazolam (u otros sustratos de GYP3A sensibles) a dosis más altas de Fycompa. Efecto de los inductores del citocromo P450 en la farmacocinética de perampanel: Se espera que los inductores potentes del citocromo P450, como la rifampicina y la hierba de San Juan, reduzcan las concentraciones de perampanel y no se puede descartar la posibilidad de alcanzar concentraciones plasmáticas más altas de metabolitos reactivos en presencia de estos inductores. Se ha demostrado que felbamato reduce las concentraciones de algunos medicamentos y puede asimismo reducir las concentraciones de perampanel. Efecto de los inhibidores del citocromo P450 en la farmacocinética de perampanel: En sujetos sanos, el inhibidor de CYP3A4 ketoconazol (400 mg una vez al día durante 10 días) aumentó el AUC de perampanel en un 20 % y prolongó la semivida de perampanel en un 15 % (67,8 horas frente a 58,4 horas). No se pueden descartar efectos mayores cuando se combine perampanel con un inhibidor de CYP3A que tenga una semivida mayor que la de ketoconazol o cuando se administre el inhibidor durante un periodo de tratamiento más prolongado. Levodopa: En sujetos sanos, Fycompa (4 mg una vez al día durante 19 días) no tuvo ningún efecto en la Cmáx o el AUC de la levodopa. Alcohol: Los efectos de perampanel en las tareas que requieren un estado de alerta y vigilia, como la capacidad para conducir, fueron aditivos o supra-aditivos a los efectos del propio alcohol, como se demostró en un estudio de interacción farmacodinámica en sujetos sanos. La administración de múltiples dosis de 12 mg/día de perampanel aumentó los niveles de enfado, confusión y depresión, evaluados utilizando la escala de clasificación de 5 puntos del perfil del estado de ánimo (ver sección 5.1).

Estos efectos pueden observarse asimismo cuando se utiliza Fycompa en combinación con otros depresores del sistema nervioso central (SNC). Población pediátrica: Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos. En un análisis farmacocinético poblacional de los pacientes adolescentes de los estudios clínicos de fase III no se observaron diferencias destacables entre esta población y la población global. 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia: Mujeres en edad fértil y anticonceptivos en hombres y mujeres: No se recomienda utilizar Fycompa en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos a menos que sea claramente necesario. Embarazo: Hay datos limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de perampanel en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indicaron efectos teratogénicos en ratas ni en conejos, aunque se observó embriotoxicidad en ratas con dosis tóxicas para la madre (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar Fycompa durante el embarazo. Lactancia: Los estudios en ratas lactantes muestran que perampanel y/o sus metabolitos se excretan en la leche (para mayor información ver sección 5.3). Se desconoce si perampanel se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Fycompa tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad: En el estudio de fertilidad en ratas se observaron ciclos estrales prolongados e irregulares en las hembras con las dosis altas (30 mg/kg); sin embargo, estos cambios no afectaron a la fertilidad ni al desarrollo embrionario temprano. No se observó ningún efecto en la fertilidad de los machos (ver sección 5.3). No se ha establecido el efecto de perampanel en la fertilidad de los seres humanos. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de Fycompa sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Perampanel puede producir mareo y somnolencia y, por lo tanto, puede tener un efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se aconseja que los pacientes no conduzcan, ni utilicen máquinas complejas ni realicen otras actividades potencialmente peligrosas hasta que sepan si perampanel afecta a su capacidad para realizar estas actividades (ver secciones 4.4 y 4.5). 4.8. Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad: En todos los ensayos, tanto controlados como no controlados, en pacientes con crisis de inicio parcial, 1639 sujetos han recibido perampanel, de los cuales 1147 han recibido tratamiento durante 6 meses y 703 sujetos durante más de 12 meses. En los ensayos controlados y no controlados en pacientes con crisis tonicoclónicas generalizadas primarias, 114 sujetos han recibido perampanel, de los cuales 68 han recibido tratamiento durante 6 meses y 36 sujetos durante más de 12 meses. Reacciones adversas que dieron lugar a la suspensión del tratamiento: En los ensayos clínicos de fase III controlados de crisis de inicio parcial, la tasa de suspensión debida a una reacción adversa fue del 1,7 %, 4,2 % y 13,7 % en los pacientes aleatorizados a recibir perampanel a las dosis recomendadas de 4 mg, 8 mg y 12 mg/día, respectivamente, y del 1,4 % en los pacientes aleatorizados a placebo. Las reacciones adversas más frecuentes (≥1 % en todo el grupo de perampanel y más frecuentes que con placebo) que dieron lugar a la suspensión del tratamiento fueron el mareo y la somnolencia. En el ensayo clínico de fase III controlado de crisis tonicoclónicas generalizadas primarias, la tasa de suspensión debida a una reacción adversa fue del 4,9 % en los pacientes aleatorizados a recibir 8 mg de perampanel y del 1,2 % en los pacientes aleatorizados a recibir placebo. La reacción adversa más frecuente (≥2 % en el grupo de perampanel y más frecuente que con placebo) que dio lugar a la suspensión del tratamiento fue el mareo. Tabla de reacciones adversas: En la siguiente tabla se enumeran las reacciones adversas, identificadas en base a la revisión de la base de datos completa de los estudios clínicos con Fycompa, según el sistema de clasificación de órganos y la frecuencia. Se ha utilizado la siguiente convención para clasificar las reacciones adversas: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100). Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Población pediátrica: Según la base de datos de ensayos clínicos de 196 adolescentes expuestos a perampanel elaborada a partir de estudios con doble enmascaramiento para crisis de inicio parcial y crisis tonicoclónicas generalizadas primarias, el perfil de seguridad general en los adolescentes fue similar al observado en los adultos, salvo por la Influencia de Fycompa en la concentración del AE

Sistema de clasificación de órganos

Reducción por un factor de 2,75

Reducción <10 %

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Disminución del apetito.

Aumento del apetito

Ninguna influencia

Reducción <10 %

Trastornos psiquiátricos

Agresividad. Enfado. Ansiedad. Ideación suicida.

Estado de confusión Intento de suicidio

Clonazepam

Ninguna influencia

Ninguna influencia

Lamotrigina

Ninguna influencia

Reducción <10 %

Levetiracetam

Ninguna influencia

Ninguna influencia

Oxcarbazepina

Reducción por un factor de 1,9

Aumento del 35 %

Fenobarbital

Ninguna influencia

Ninguna influencia

Fenitoína

Reducción por un factor de 1,7

Topiramato Ácido valproico Zonisamida

AE coadministrado

Influencia del AE en la concentración de Fycompa

Carbamazepina Clobazam

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes

Mareo.

Somnolencia

Frecuentes

Ataxia. Disartria. Trastorno del equilibrio. Irritabilidad

Trastornos oculares

Diplopía. Visión borrosa

Trastornos del oído y del laberinto

Vértigo

Trastornos gastrointestinales

Náuseas

Ninguna influencia

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Dolor de espalda

Reducción del 19 %

Ninguna influencia

Trastornos generales

Trastorno de la marcha. Fatiga

Ninguna influencia

Reducción <10 %

Exploraciones complementarias

Aumento del peso

Ninguna influencia

Ninguna influencia

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Caída

1

1) No se evaluó el metabolito activo monohidroxicarbazepina.

Poco frecuentes

agresividad, que se observó con más frecuencia en los adolescentes que en los adultos. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de uso Humano: https://www.notificaram.es. 4.9. Sobredosis: La experiencia clínica con respecto a sobredosis con perampanel en seres humanos es limitada. En un informe de una sobredosis intencionada que podría haber supuesto una dosis de hasta 264 mg, el paciente experimentó alteraciones del estado mental, agitación y comportamiento agresivo, y se recuperó sin secuelas. No se dispone de ningún antídoto específico para los efectos de perampanel. Está indicado el tratamiento de apoyo general del paciente que incluye la monitorización de las constantes vitales y la observación del estado clínico del paciente. En vista de su semivida prolongada, los efectos causados por perampanel podrían ser duraderos. Debido al bajo nivel de aclaramiento renal, es poco probable que intervenciones especiales como la diuresis forzada, la diálisis o la hemoperfusión resulten útiles. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. 5.1. Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, otros antiepilépticos, código ATC: N03AX22. Mecanismo de acción: Perampanel es el primer antagonista en su clase no competitivo y selectivo de los receptores ionotrópicos de glutamato de tipo AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico) en las neuronas postsinápticas. El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central e interviene en diversos trastornos neurológicos causados por una sobreexcitación neuronal. Se cree que la activación de los receptores de AMPA por el glutamato media en la mayor parte de la transmisión sináptica excitatoria rápida en el cerebro. En los estudios in vitro, perampanel no compitió con AMPA por la unión a los receptores de AMPA, sino que la unión de perampanel fue desplazada por los antagonistas no competitivos de los receptores de AMPA, lo que indica que perampanel es un antagonista no competitivo de los receptores de AMPA. In vitro, perampanel inhibió el aumento de calcio intracelular inducido por AMPA (aunque no el inducido por NMDA). In vivo, perampanel prolongó de forma significativa la latencia de las crisis en un modelo de crisis inducidas por AMPA. El mecanismo exacto por el que perampanel ejerce sus efectos antiepilépticos en los seres humanos todavía no está totalmente elucidado.

Efectos farmacodinámicos: Se realizó un análisis farmacocinético y farmacodinámico (eficacia) basado en los datos agrupados de los 3 ensayos de eficacia en las crisis de inicio parcial. Además, se realizó un análisis farmacocinético y farmacodinámico (eficacia) en un ensayo de eficacia para crisis tonicoclónicas generalizadas primarias. En ambos análisis, la exposición a perampanel se correlaciona con una disminución de la frecuencia de las crisis. Rendimiento psicomotor: Dosis únicas y múltiples de 8 mg y 12 mg produjeron un deterioro del rendimiento psicomotor en voluntarios sanos de forma dosis dependiente.

Los efectos de perampanel en tareas complejas como la capacidad para conducir fueron aditivos o supra-aditivos a los efectos negativos del alcohol. Los resultados de las pruebas del rendimiento psicomotor volvieron a los valores basales en el plazo de 2 semanas tras suspender la administración de perampanel.

Función cognitiva: En un estudio en voluntarios sanos para evaluar los efectos de perampanel en el estado de alerta y la memoria utilizando una serie de pruebas estándar, no se observaron efectos de perampanel tras administrar dosis únicas y múltiples de hasta 12 mg/día de perampanel. En un estudio controlado con placebo realizado en pacientes adolescentes, no se observaron cambios significativos en la cognición en relación con placebo utilizando la Puntuación de Cognición Global del Sistema CDR [Cognitive Drug Research (CDR, por sus siglas en inglés)]. En la fase de extensión abierta, no se observaron cambios significativos en la puntuación global del sistema CDR tras 52 semanas de tratamiento con perampanel (ver sección 5.1 Población pediátrica). Estado de alerta y de ánimo: Los niveles de alerta (vigilia) se redujeron de forma dosis dependiente en los sujetos sanos que recibieron de 4 a 12 mg/día de perampanel.

Hubo un deterioro del estado de ánimo únicamente tras la administración de 12 mg/día; los cambios en el estado de ánimo fueron pequeños y reflejaron una reducción general del estado de alerta. Asimismo, la administración de dosis múltiples de 12 mg/día de perampanel potenció los efectos del alcohol sobre el estado de vigilia y de alerta y aumentó los niveles de enfado, confusión y depresión, evaluados utilizando la escala de clasificación de 5 puntos del perfil del estado de ánimo. Electrofisiología cardiaca: Perampanel no prolongó el intervalo QTc cuando se administró a dosis diarias de hasta 12 mg/día y no tuvo ningún efecto dosis dependiente o clínicamente importante en la duración del QRS. Eficacia clínica y seguridad: Crisis de inicio parcial: La eficacia de perampanel en las crisis de inicio parcial se estableció en tres ensayos multicéntricos, controlados con placebo, doble ciego, aleatorizados, de 19 semanas de tratamiento concomitante en pacientes adultos y adolescentes. Los sujetos tenían crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria y no estaban adecuadamente controlados con uno a tres antiepilépticos concomitantes. Durante el periodo basal de 6 semanas, los sujetos tenían que presentar más de cinco crisis y ningún periodo de más de 25 días sin crisis. En estos tres ensayos, la duración media de la epilepsia en los sujetos era de aproximadamente 21,06 años. Entre el 85,3 % y el 89,1 % de los pacientes tomaban de dos a tres antiepilépticos concomitantes con o sin estimulación concurrente del nervio vago. En dos estudios (estudios 304 y 305) se compararon dosis de 8 y 12 mg/día de perampanel con placebo y en el tercer estudio (estudio 306) se compararon dosis de 2, 4 y 8 mg/día de perampanel con placebo. En los tres ensayos, tras una fase basal de 6 semanas para establecer la frecuencia basal de las crisis antes de la aleatorización, se aleatorizó a los sujetos y se les ajustó la dosis a la dosis aleatorizada. Durante la fase de ajuste de la dosis en los tres ensayos, el tratamiento se inició con 2 mg/día y se aumentó en incrementos semanales de 2 mg/día hasta alcanzar la dosis diana. Los sujetos que presentaban reacciones adversas intolerables podían continuar con la misma dosis o se les podía reducir la dosis hasta la última dosis tolerada. En los tres ensayos, a la fase de ajuste de la dosis le siguió una fase de mantenimiento que duró 13 semanas. En esta fase los pacientes tenían que recibir una dosis estable de perampanel. Las tasas de respondedores del 50 % agrupados fueron del 19 % con el placebo, 29 % con 4 mg, 35 % con 8 mg y 35 % con 12 mg. Se observó un efecto estadísticamente significativo en la disminución de la frecuencia de las crisis durante 28 días (desde la fase basal hasta la fase de tratamiento), en comparación con el grupo de placebo, con el tratamiento de perampanel a dosis de 4 mg/día (Estudio 306), 8 mg/día (Estudios 304, 305 y 306) y 12 mg/día (Estudios 304 y 305). Las tasas de respondedores del 50 % en los grupos de 4 mg, 8 mg y 12 mg fueron del 23,0 %, 31,5 % y 30,0 % respectivamente en combinación con los antiepilépticos inductores de la enzima, y del 33,3 %, 46,5 % y 50,0 % cuando se administró perampanel en combinación con antiepilépticos no inductores de la enzima. Estos estudios demuestran que la administración una vez al día de dosis de 4 mg a 12 mg de perampanel fue significativamente más eficaz que el placebo como tratamiento concomitante en esta población. Los datos de estudios controlados con placebo demuestran que con una dosis de 4 mg de perampanel una vez al día, se observa una mejoría en el control de las crisis y este beneficio es mayor a medida que se incrementa la dosis a 8 mg/día. No se observó un beneficio en la eficacia con la dosis de 12 mg en comparación con la dosis de 8 mg en la población global. Se observó un beneficio con la dosis de 12 mg en algunos pacientes que toleran la dosis de 8 mg y cuando la respuesta clínica a esa dosis era insuficiente.

Se consiguió una reducción clínicamente significativa en la frecuencia de las crisis en relación con el placebo ya en la segunda semana de administración, cuando los pacientes alcanzaron una dosis diaria de 4 mg. Entre un 1,7 y un 5,8 % de los pacientes tratados con perampanel en los estudios clínicos dejaron de presentar crisis convulsivas durante el periodo de mantenimiento de 3 meses en comparación con el 0 %-1,0 % de los que recibieron placebo. Estudio de extensión abierta: El 97 % de los pacientes que completaron los ensayos aleatorizados en pacientes con crisis de inicio parcial fueron incluidos en el estudio de extensión abierta (n=1186). Los pacientes del ensayo aleatorizado se pasaron a perampanel durante 16 semanas seguidas de un periodo de mantenimiento a largo plazo (≥1 año). El promedio de la dosis diaria media fue de 10,05 mg. Crisis tonicoclónicas generalizadas primarias: El uso de perampanel como tratamiento concomitante en pacientes de 12 años y mayores con epilepsia idiopática generalizada que presentaban crisis tonicoclónicas generalizadas primarias se estableció en un estudio multicéntrico, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado (Estudio 332). Los pacientes elegibles tratados con una dosis estable de 1 a 3 antiepilépticos y que presentaron al menos 3 crisis tonicoclónicas generalizadas primarias durante el periodo basal de 8 semanas fueron aleatorizados a perampanel o a placebo. La población incluyó a 164 pacientes (perampanel n=82, placebo n=82). Se ajustó la dosis a los pacientes durante cuatro semanas hasta alcanzar una dosis diana de 8 mg al día o la dosis más alta tolerada. Los pacientes recibieron tratamiento durante 13 semanas más con el último nivel de dosis alcanzado al final del periodo de ajuste. El periodo total de tratamiento fue de 17 semanas. El medicamento del estudio se administró una vez al día. La tasa de respondedores del 50 % de crisis tonicoclónicas generalizadas primarias durante el periodo de mantenimiento fue significativamente más alta en el grupo de perampanel (58,0 %) que en el grupo de placebo (35,8 %), p=0,0059. La tasa de respondedores del 50 % fue del 22,2 % en combinación con los antiepilépticos inductores de la enzima y del 69,4 % cuando se administró perampanel en combinación con antiepilépticos no inductores de la enzima. El número de sujetos tratados con perampanel que tomaron antiepilépticos inductores de la enzima fue pequeño (n=9). La mediana del cambio porcentual en la frecuencia de crisis tonicoclónicas generalizadas primarias en un periodo de 28 días durante los periodos de ajuste y de mantenimiento (combinados) en relación con los valores previos a la aleatorización fue mayor con perampanel (–76,5 %) que con placebo (–38,4 %), p<0,0001. Durante el periodo de mantenimiento de 3 meses, el 30,9 % (25/81) de los pacientes tratados con perampanel en los estudios clínicos dejaron de presentar crisis tonicoclónicas generalizadas primarias en comparación con el 12,3 % (10/81) de los pacientes tratados con placebo. Otros subtipos de crisis idiopáticas generalizadas: No se ha establecido la eficacia y la seguridad de perampanel en pacientes con crisis mioclónicas. Los datos disponibles no son suficientes para extraer conclusiones. No se ha demostrado la eficacia de perampanel en el tratamiento de las crisis de ausencia. En el estudio 332, en pacientes con crisis tonicoclónicas generalizadas primarias que presentaban también crisis mioclónicas concomitantes, la ausencia de crisis se alcanzó en el 16,7 % (4/24) de los pacientes tratados con perampanel en comparación con el 13,0 % (3/23) de los pacientes tratados con placebo. En los pacientes con crisis de ausencia concomitantes, la ausencia de crisis se alcanzó en el 22,2 % (6/27) de los pacientes tratados con perampanel en comparación con el 12,1 % (4/33) de los pacientes tratados con placebo. La ausencia de todas las crisis se alcanzó en el 23,5 % (19/81) de los pacientes tratados con perampanel en comparación con el 4,9 % (4/81) de los pacientes tratados con placebo. Fase de extensión abierta: De los 140 sujetos que finalizaron el estudio 332, 114 sujetos (81,4 %) entraron en la fase de extensión. Los pacientes del ensayo aleatorizado se pasaron a perampanel durante 6 semanas seguidas de un periodo de mantenimiento a largo plazo (≥1 año). En la fase de extensión, el 73,7 % de los sujetos recibió una dosis diaria modal de perampanel superior a 4-8 mg/día y el 16,7 % recibió una dosis diaria modal superior a 8-12 mg/día. Se observó una reducción en la frecuencia de las crisis tonicoclónicas generalizadas primarias de al menos el 50 % en el 65,9 % de los sujetos tras 1 año de tratamiento durante la fase de extensión (en relación con la frecuencia basal de crisis antes de recibir perampanel). Estos datos fueron coherentes con los del cambio porcentual en la frecuencia de crisis y mostraron que la tasa de respondedores del 50 % de crisis tonicoclónicas generalizadas primarias fue por lo general estable con el tiempo desde aproximadamente la semana 26 hasta el final del año 2. Se observaron resultados similares al evaluar con el tiempo todas las crisis y las crisis de ausencia frente a las mioclónicas.

Cambio a monoterapia: En un estudio retrospectivo de práctica clínica, 51 pacientes con epilepsia que recibían perampanel como tratamiento adyuvante se pasaron a perampanel en monoterapia. La mayoría de estos pacientes presentaban antecedentes de crisis de inicio parcial. De estos, 14 pacientes (27 %) volvieron al tratamiento adyuvante en los meses siguientes. Se hizo un seguimiento a 34 pacientes durante al menos 6 meses, de los cuales 24 pacientes (71 %) siguieron recibiendo perampanel en monoterapia durante al menos 6 meses. Se hizo un seguimiento a 10 pacientes durante al menos 18 meses, de los cuales 3 pacientes (30 %) siguieron recibiendo perampanel en monoterapia durante al menos 18 meses. Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Fycompa en uno o más grupos de la población pediátrica en epilepsias resistentes al tratamiento (síndromes epilépticos relacionados con la localización y con la edad) (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en adolescentes). Los tres estudios pivotales, doble ciego, controlados con placebo y de fase III incluyeron a 143 adolescentes de entre 12 y 18 años. Los resultados en estos adolescentes fueron similares a los observados en la población adulta. El estudio 332 incluyó a 22 adolescentes de entre 12 y 18 años. Los resultados en estos adolescentes fueron similares a los observados en la población adulta. Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 19 semanas con una fase de extensión abierta (estudio 235) para evaluar los efectos a corto plazo de Fycompa en la cognición (intervalo de dosis diana de 8 a 12 mg una vez al día) como tratamiento adyuvante en 133 (Fycompa n=85, placebo n=48) pacientes adolescentes de 12 a menos de 18 años de edad, con crisis de inicio parcial insuficientemente controladas. La función cognitiva se evaluó utilizando la puntuación t de cognición global del sistema CDR, que es una puntuación combinada obtenida a partir de los resultados en 5 dominios que evalúan la capacidad de atención, la atención sostenida, la calidad de la memoria episódica secundaria, la calidad de la memoria de trabajo y la velocidad de la memoria. El cambio medio (DE) desde el inicio hasta el final del tratamiento doble ciego (19 semanas) en la puntuación t de cognición global del sistema CDR fue 1,1 (7,14) en el grupo de placebo y (menos) -1,0 (8,86) en el grupo de perampanel, con la diferencia entre los grupos de tratamiento en las medias de los mínimos cuadrados (IC del 95 %) = (menos) –2,2 (–5,2, 0,8). No hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento (p=0,145). Las puntuaciones t de cognición globales del sistema CDR para el placebo y perampanel fueron 41,2 (10,7) y 40,8 (13,0), respectivamente, al inicio. Para los pacientes tratados con perampanel en la fase de extensión abierta (n=112), el cambio medio (DE) desde el inicio hasta el final del tratamiento abierto (52 semanas) en la puntuación t de cognición global del sistema CDR fue (menos) –1,0 (9,91). No fue un cambio estadísticamente significativo (p=0,96). Tras un periodo de hasta 52 semanas de tratamiento con perampanel (n=114), no se observó ningún efecto en el crecimiento óseo. No se observó ningún efecto en el peso, altura o desarrollo sexual tras un periodo de hasta 104 semanas de tratamiento (n=114). 5.2. Propiedades farmacocinéticas: Se ha estudiado la farmacocinética de perampanel en sujetos adultos sanos (intervalo de edad de 18 a 79 años), en adultos y adolescentes con crisis de inicio parcial y crisis tonicoclónicas generalizadas primarias, en adultos con enfermedad de Parkinson, en adultos con neuropatía diabética, en adultos con esclerosis múltiple y en sujetos con insuficiencia hepática. Absorción: Perampanel se absorbe fácilmente tras la administración oral sin indicios de un metabolismo de primer paso marcado. La administración de los comprimidos de perampanel junto con alimentos ricos en grasas no afectó a la exposición plasmática máxima (Cmáx) o a la exposición total (AUC0-inf) de perampanel. El tmáx se retrasó aproximadamente 1 hora en comparación con la administración en ayunas. Distribución: Los datos de los estudios in vitro indican que aproximadamente el 95 % de perampanel se une a las proteínas plasmáticas. Los estudios in vitro demuestran que perampanel no es un sustrato o un inhibidor significativo de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) 1B1 y 1B3, de los transportadores de aniones orgánicos (OAT) 1, 2, 3 y 4, de los transportadores de cationes orgánicos (OCT) 1, 2 y 3 y de los transportadores de eflujo, la glucoproteína P y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Biotransformación: Perampanel se metaboliza de forma extensa mediante oxidación primaria y glucuronidación posterior. El metabolismo de perampanel está mediado principalmente por CYP3A según los resultados de los estudios clínicos realizados en sujetos sanos que recibieron perampanel radiomarcado y la corroboración de los estudios in vitro que utilizaron enzimas de CYP humanas recombinantes y microsomas hepáticos humanos. Tras la administración de perampanel radiomarcado, solo se observaron cantidades mínimas de los metabolitos de perampanel en el plasma. Eliminación: Tras la administración de una dosis de perampanel radiomarcado a 8 adultos o a sujetos de edad avanzada sanos, aproximadamente el 30 % de la radiactividad recuperada se encontró en la orina y el 70 % en las heces. La radiactividad recuperada en la orina y las heces estaba principalmente compuesta de una mezcla de metabolitos oxidativos y conjugados. En un análisis farmacocinético poblacional de los datos agrupados de 19 estudios de fase I, el t1/2 promedio de perampanel fue de 105 horas. Cuando se administró en combinación con el inhibidor potente de CYP3A, carbamazepina, el t1/2 promedio fue de 25 horas. Linealidad/No linealidad: En los sujetos sanos, las concentraciones plasmáticas de perampanel aumentaron de forma proporcionalmente directa a las dosis administradas en el intervalo de 2 a 12 mg. En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial que recibieron hasta 12 mg/día de perampanel y de pacientes con crisis tonicoclónicas generalizadas primarias que recibieron hasta 8 mg/día de perampanel en los ensayos clínicos controlados con placebo, se observó una relación lineal entre la dosis y las concentraciones plasmáticas de perampanel. Poblaciones especiales: Insuficiencia hepática: Se evaluó la farmacocinética de perampanel tras una sola dosis de 1 mg en 12 sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada (Child-Pugh A y B, respectivamente) en comparación con 12 sujetos sanos y emparejados en cuanto a los datos demográficos. El aclaramiento aparente medio de perampanel no unido en los sujetos con insuficiencia leve fue de 188 ml/min frente a 338 ml/min en los controles emparejados, y en los sujetos con insuficiencia moderada fue de 120 ml/min frente a 392 ml/min en los controles emparejados. El t1/2 fue mayor en los sujetos con insuficiencia leve (306 h frente a 125 h) y con insuficiencia moderada (295 h frente a 139 h) en comparación con los sujetos sanos emparejados.

Insuficiencia renal: No se ha evaluado formalmente la farmacocinética de perampanel en pacientes con insuficiencia renal. Perampanel se elimina casi exclusivamente por metabolismo, seguido de una rápida excreción de los metabolitos; solo se observan cantidades mínimas de los metabolitos de perampanel en el plasma. En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial que tenían niveles de aclaramiento de la creatinina entre 39 y 160 ml/min y que recibieron hasta 12 mg/día de perampanel en los ensayos clínicos controlados con placebo, el aclaramiento de perampanel no se vio afectado por el aclaramiento de la creatinina. En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis tonicoclónicas generalizadas primarias que recibieron hasta 8 mg/día de perampanel en un estudio clínico controlado con placebo, el aclaramiento de creatinina basal no afectó al aclaramiento de perampanel. Sexo: En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial que recibieron hasta 12 mg/día de perampanel y de pacientes con crisis tonicoclónicas generalizadas primarias que recibieron hasta 8 mg/día de perampanel en los ensayos clínicos controlados con placebo, el aclaramiento de perampanel en las mujeres fue un 18 % inferior (0,54 l/h) que en los hombres (0,66 l/h). Pacientes de edad avanzada (65 años y mayores): En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial (intervalo de edad de 12 a 74 años) y crisis tonicoclónicas generalizadas primarias (intervalo de edad de 12 a 58 años), y que recibieron hasta 8 o 12 mg/día de perampanel en los ensayos clínicos controlados con placebo, no se encontró ningún efecto significativo de la edad en el aclaramiento de perampanel. No se considera necesario ajustar la dosis en las personas de edad avanzada (ver sección 4.2). Población pediátrica: En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes adolescentes agrupados de estudios clínicos de fase II y III no se observaron diferencias destacables entre esta población y la población global. Estudios de interacciones con otros medicamentos: Evaluación in vitro de las interacciones con otros medicamentos. Inhibición de las enzimas metabolizadoras de medicamentos: En microsomas hepáticos humanos, perampanel (30 µmol/l) tuvo un efecto inhibitorio débil en CYP2C8 y UGT1A9 entre otras enzimas de CYP y UGT hepáticas importantes. Inducción de las enzimas metabolizadoras de medicamentos: En comparación con los controles positivos (entre ellos fenobarbital y rifampicina), se encontró que perampanel induce de forma débil el CYP2B6 (30 µmol/l) y CYP3A4/5 (≥3 µmol/l) entre otras enzimas del CYP y UGT hepáticas importantes en hepatocitos humanos cultivados.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad: Las reacciones adversas no observadas en ensayos clínicos, pero detectadas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible repercusión en el uso clínico fueron las siguientes: En el estudio de fertilidad en ratas se observaron ciclos estrales prolongados e irregulares con la dosis máxima tolerada (30 mg/kg) en las hembras; sin embargo, estos cambios no afectaron a la fertilidad ni al desarrollo embrionario temprano. No se observó ningún efecto en la fertilidad de los machos. Se determinó la excreción en la leche materna en ratas a los 10 días después del parto. Los niveles alcanzaron el máximo a la hora y fueron 3,65 veces mayores que los niveles en plasma. En un estudio de toxicidad en el desarrollo prenatal y posnatal en ratas, se observaron anomalías en el parto y en las condiciones de lactancia a dosis tóxicas para la madre y el número de fetos muertos aumentó en las crías. No se vio afectado el desarrollo conductual y reproductor de las crías, pero algunos parámetros de desarrollo físico mostraron cierto retraso, que probablemente sea secundario a los efectos en el SNC debidos a la farmacología de perampanel. La transferencia placentaria fue relativamente baja; el 0,09 % o menos de la dosis administrada se detectó en el feto. Los datos de los estudios no clínicos muestran que perampanel no fue genotóxico y no presentó potencial carcinogénico. La administración de las dosis máximas toleradas a ratas y monos produjo signos clínicos en el SNC debidos a la farmacología y una reducción del peso corporal terminal. No hubo cambios directamente atribuibles a perampanel en la patología o la histopatología clínicas. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6.1. Lista de excipientes: Núcleo: Lactosa monohidrato. Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución. Povidona K-29/32. Estearato de magnesio (E470b). Celulosa microcristalina (solo en comprimidos de 6 mg, 8 mg, 10 mg y 12 mg). Cubierta pelicular: Hipromelosa 2910. Talco. Macrogol 8000. Dióxido de titanio (E171). Óxido de hierro, rojo (E172) (solo en comprimidos de 2 mg, 4 mg, 6 mg y 8 mg). Óxido de hierro, amarillo (E172) (solo en comprimidos de 2 mg y 10 mg). Óxido de hierro negro (E172) (solo en comprimidos de 8 mg). FD&C Azul nº 2 Laca de aluminio índigo carmín (E132) (solo en 10 mg y 12 mg). 6.2. Incompatibilidades: No procede. 6.3. Periodo de validez: 5 años. 6.4. Precauciones especiales de conservación: No requiere condiciones especiales de conservación. 6.5. Naturaleza y contenido del envase: Blíster de PVC/aluminio. Envase de 7 solo para la primera semana de administración, 28, 84 y 98. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6. Precauciones especiales de eliminación: Ninguna especial. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Eisai Europe Limited. European Knowledge Centre. Mosquito Way. Hatfield. Hertfordshire. AL10 9SN. Reino Unido. Teléfono: +44 (0)208 600 1400. Fax: +44 (0)208 600 1401. e-mail: EUmedinfo@eisai.net. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. EU/1/12/776/001-023. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Fecha de la primera autorización: 23/julio/2012. Fecha de la última renovación: 06/abril/2017. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. 04/2017. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www. ema.europa.eu. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN. Medicamento sujeto a prescripción médica. Aportación reducida (con cícero). PRESENTACIONES Y PVP IVA. Fycompa 2 mg 7 comprimidos recubiertos con película, PVP IVA: 35,41 €. Fycompa 4 mg 28 comprimidos recubiertos con película, PVP IVA: 147,34 €. Fycompa 6 mg 28 comprimidos recubiertos con película, PVP IVA: 152,58 €. Fycompa 8 mg 28 comprimidos recubiertos con película, PVP IVA: 157,82€. Fycompa 10 mg 28 comprimidos recubiertos con película, PVP IVA: 163,06 €. Fycompa 12 mg 28 comprimidos recubiertos con película, PVP IVA: 168,30 €.

Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier sospecha de reacción adversa asociada al uso de Fycompa® al Sistema Español de Farmacovigilancia a través del Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente mediante el sistema de Tarjeta Amarilla. Estas notificaciones también podrán realizarse online en la página web de la AEMPS a través del siguiente enlace: https://www.notificaram.es/. Adicionalmente, también pueden ser notificadas a Eisai Farmacéutica, S.A. llamando al 91 455 94 55 o a través del correo electrónico informacionmedica_esp@eisai.net.

Bibliografía: 1. Hanada T. The discovery and development of perampanel for the treatment of epilepsy. Expert Opin Drug Discov. 2014 Apr;9(4):449-58. 2. French JA, et al. Perampanel for tonic-clonic seizures in idiopathic generalized epilepsy A randomized trial.

Neurology. 2015 Sep 15;85(11):950-7. 3. Ficha técnica de Fycompa®. Fecha: abril 2017. 4. Steinhoff BJ, et al. Epilepsia. 2013; 54: 1481–1489. 5. Glauser T, Laurenza A, Yang H, Williams B, Ma T, Fain R. Efficacy and tolerability of adjunct perampanel based on number of antiepileptic drugs at baseline and baseline predictors of efficacy: A phase III post-hoc analysis. Epilepsy Res. 2016 Jan;119:34-40. 6. Ko D, et al. Perampanel in the treatment of partial seizures: Time to onset and duration of most common adverse events from pooled Phase III and extension studies Epilepsia Behav. 2015;48:45-52.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Zebinix 800 mg comprimidos. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada comprimido contiene 800 mg de acetato de eslicarbazepina. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección Lista de excipientes. FORMA FARMACÉUTICA: Comprimido. Comprimidos oblongos, con una longitud de 19 mm, de color blanco, con la leyenda “ESL 800” grabada en una de las caras, y ranurados en la otra. El comprimido se puede dividir en dosis iguales. DATOS CLÍNICOS: Indicaciones terapéuticas: Zebinix está indicado en: monoterapia para el tratamiento de crisis de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, en adultos con epilepsia recién diagnosticada; terapia adyuvante en pacientes adultos, adolescentes y niños mayores de 6 años, con crisis de inicio parcial, con o sin generalización secundaria. Posología y forma de administración: Posología Adultos Zebinix se puede tomar en monoterapia o añadirse al tratamiento anticonvulsivo existente. La dosis inicial recomendada es de 400 mg una vez al día y se debe aumentar a 800 mg una vez al día después de una o dos semanas de tratamiento. En función de la respuesta individual, la dosis puede incrementarse a 1.200 mg una vez al día. Algunos pacientes en monoterapia se pueden beneficiar de una dosis de 1.600 mg una vez al día. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años): No es necesario ajustar la dosis en la población de edad avanzada, siempre que la función renal no esté alterada. Debido a los datos limitados de la pauta de 1.600 mg en monoterapia en pacientes de edad avanzada, no se recomienda, esta dosis, para esta población.

Insuficiencia renal: El tratamiento con Zebinix de pacientes, adultos o niños mayores de 6 años, con insuficiencia renal debe llevarse a cabo con precaución, y se debe ajustar la dosis según los valores de aclaramiento de creatinina (CLCR) de la siguiente manera: CLCR >60 ml/min: no se requiere ajuste de la dosis. CLCR 30-60 ml/min: dosis inicial de 200 mg (o 5 mg/Kg en niños mayores de 6 años) una vez al día o 400 mg (o 10 mg/Kg en niños mayores de 6 años) cada dos días durante dos semanas, seguida por una dosis diaria de 400 mg (o 10 mg/Kg en niños mayores de 6 años). No obstante, puede aumentarse la dosis en función de la respuesta individual. CLCR <30 ml/min: no se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia renal grave debido a la escasez de datos. Insuficiencia hepática: No se requiere el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No se ha evaluado la farmacocinética del acetato de eslicarbazepina en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver la sección Advertencias y precauciones especiales de empleo); en consecuencia no se recomienda el uso del medicamento en estos pacientes. Población pediátrica: Niños mayores de 6 años de edad: La dosis inicial recomendada es 10 mg/Kg/día, una vez al día. La dosis se debe aumentar en 10 mg/Kg/día, a intervalos de una o dos semanas, hasta 30 mg/Kg/día, de acuerdo a la respuesta individual. La dosis máxima es 1.200 mg una vez al día. Niños con un peso corporal de ≥ 60 kg: Los niños con un peso corporal de 60 kg o más deben recibir la misma dosis que los adultos. No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia del acetato de eslicarbazepina en niños de 6 años o menos. Los datos actualmente disponibles se detallan en la sección Reacciones adversas pero no se puede realizar una recomendación posológica. Forma de administración Vía oral. Zebinix puede administrarse con o sin alimentos.

Cambio de presentación (formulación): Puesto que no hay disponibles datos comparativos de biodisponibilidad para la formulación de comprimidos y la suspensión, el cambio de los pacientes de una formulación a otra debe hacerse con precaución. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo, a otros derivados de carboxamida (por ejemplo carbamazepina, oxcarbazepina), o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Lista de excipientes. Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado. Advertencias y precauciones especiales de empleo: Ideación suicida Se han notificado conductas e ideación suicidas en pacientes tratados con principios activos antiepilépticos en diversas indicaciones. Un metaanálisis de estudios aleatorizados controlados con placebo de medicamentos antiepilépticos también ha demostrado un leve incremento del riesgo de conductas e ideación suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo para el acetato de eslicarbazepina. En consecuencia, debe vigilarse a los pacientes para detectar signos de conductas e ideación suicidas, y debe considerarse el tratamiento pertinente. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten a un médico ante la aparición de signos de conductas o ideación suicidas. Trastornos del sistema nervioso El acetato de eslicarbazepina se ha asociado con ciertas reacciones adversas del sistema nervioso central, tales como mareo y somnolencia, que podrían aumentar la aparición de lesiones accidentales. Otras advertencias y precauciones En caso de que se deba interrumpir el tratamiento con Zebinix se recomienda retirarlo gradualmente, con el fin de minimizar un posible aumento de la frecuencia de las convulsiones. Reacciones cutáneas En el 1,2% del total de la población tratada con Zebinix en ensayos clínicos en pacientes epilépticos se produjo como reacción adversa erupción. Si se desarrollan signos o síntomas de hipersensibilidad debe interrumpirse la administración de acetato de eslicarbazepina. Alelo HLA-B* 1502 en los grupos étnicos chino Han, Thai y otras poblaciones asiáticas Se ha demostrado que el alelo HLA B*1502 en individuos de origen Thai y del grupo étnico chino Han, presenta una fuerte asociación con el riesgo de desarrollar reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) durante el tratamiento con carbamazepina. La similitud de la estructura química del acetato de eslicarbazepina con la de la carbamazepina, hace posible que los pacientes positivos para el HLA B*1502 puedan presentar riesgo de desarrollar SSJ durante el tratamiento con acetato de eslicarbazepina. La prevalencia de HLA B*1502 en poblaciones Thai y del grupo étnico chino Han, se encuentra alrededor del 10%. Siempre que sea posible, se deberá estudiar la presencia de este alelo en estos sujetos antes de comenzar un tratamiento con carbamazepina o con principios activos químicamente relacionados. Si dichos pacientes resultan positivos para el alelo HLA B*1502, sólo se considerará el uso de acetato de eslicarbazepina en aquellos casos en los que los beneficios superen a los potenciales riesgos. Debido a la prevalencia de este alelo en otras poblaciones asiáticas (por ejemplo, por encima de 15% en Filipinas y Malasia), se deberá considerar realizar pruebas genéticas en dichas poblaciones de riesgo debido a la presencia de HLA-B * 1502. Alelo HLA-A*3101 – Poblaciones con ascendentes europeos y japoneses Existen algunos datos que sugieren una asociación entre el HLA-A*3101y un mayor riesgo de inducción por parte de la carbamazepina de reacciones adversas cutáneas incluyendo SSJ, NET, erupción con eosinofilia (DRESS), u otras menos graves como pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG) y erupción maculopapular en personas de ascendencia europea y en japoneses. La frecuencia del alelo HLA-A* 3101 varía ampliamente entre las poblaciones étnicas. El alelo HLA A* 3101 tiene una prevalencia del 2 al 5% en las poblaciones europeas y cerca del 10% en población japonesa. La presencia del alelo HLA-A* 3101 puede incrementar el riesgo de reacciones cutáneas inducidas por carbamazepina (mayoritariamente las de menor gravedad) del 5,0% en la población general al 26,0% entre los sujetos de ascendencia europea, mientras que su ausencia puede reducir el riesgo del 5,0% al 3,8%. No existen suficientes datos para apoyar la recomendación del estudio del alelo HLA-A* 3101, antes de comenzar el tratamiento con carbamazepina o compuestos químicamente relacionados. Si los pacientes de ascendencia europea o de origen japonés saben que son positivos para el alelo HLA-A* 3101, se considerará el uso de carbamazepina o compuestos químicamente relacionados, en aquellos casos en los que los beneficios superen a los potenciales riesgos.

Hiponatremia Se ha notificado hiponatremia como reacción adversa en 1,5% de los pacientes tratados con Zebinix. En la mayoría de los casos la hiponatremia es asintomática; sin embargo, puede estar acompañada por síntomas clínicos como empeoramiento de las convulsiones, confusión o disminución de la conciencia. La frecuencia de hiponatremia se incrementó con el aumento de la dosis de acetato de eslicarbazepina. En pacientes con enfermedad renal preexistente que provoque hiponatremia, o en pacientes tratados de forma concomitante con medicamentos que podrían por sí mismos provocar hiponatremia (por ejemplo diuréticos, desmopresina, carbamazepina), deberán controlarse los niveles de sodio sérico antes y durante el tratamiento con acetato de eslicarbazepina. Además, deben determinarse los niveles de sodio sérico en caso de presentarse signos clínicos de hiponatremia. Aparte de esos casos, deberán determinarse los niveles de sodio durante las pruebas rutinarias de laboratorio. Si se presentara hiponatremia clínicamente significativa, debe interrumpirse la administración de acetato de eslicarbazepina. Intervalo PR Se han observado prolongaciones del intervalo PR en ensayos clínicos con acetato de eslicarbazepina. Deberán tomarse las precauciones pertinentes en pacientes con afecciones médicas (por ejemplo, niveles bajos de tiroxina, anomalías de la conducción cardiaca), o si se usan concomitantemente medicamentos que se sabe que están asociados con la prolongación de PR. Insuficiencia renal Deben tomarse las precauciones pertinentes en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal, y debe ajustarse la dosis según los valores de aclaramiento de creatinina (ver sección Posología y forma de administración). No se recomienda el uso en pacientes con CLCR <30 ml/min debido a la escasez de datos. Insuficiencia hepática Dado que los datos clínicos son limitados en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, y que se carece de datos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática grave, el acetato de eslicarbazepina debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, y no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. El acetato de eslicarbazepina es ampliamente metabolizado a eslicarbazepina, que se elimina principalmente por glucuronidación. La eslicarbazepina in vitro es un inductor débil de CYP3A4 y UDP-glucuronil transferasas. La eslicarbazepina in vivo mostró un efecto inductor sobre el metabolismo de los medicamentos que se eliminan principalmente a través del metabolismo del CYP3A4 (ej. Simvastatina). Por tanto, puede ser necesario aumentar la dosis de los medicamentos que se metabolizan principalmente a través del CYP3A4 cuando éstos se utilicen de forma concomitante con acetato de eslicarbazepina. La eslicarbazepina in vivo puede tener un efecto inductor sobre el metabolismo de los medicamentos que se eliminan principalmente por conjugación a través de las UDP glucuronil transferasas. Al iniciar o interrumpir el tratamiento con Zebinix, o al modificar la dosis, puede llevar de 2 a 3 semanas alcanzar el nuevo nivel de actividad enzimática. Este retraso debe tenerse en cuenta cuando se utilice Zebinix justo antes o en combinación con otros medicamentos que requieren ajustes de la dosis al ser administrados en forma conjunta con Zebinix. La eslicarbazepina tiene propiedades inhibidoras con respecto a la CYP2C19. Por lo tanto, pueden surgir interacciones al administrar conjuntamente dosis altas de acetato de eslicarbazepina con medicamentos que son metabolizados principalmente por la CYP2C19 (ej Fenitoína). Interacciones con otros medicamentos antiepilépticos: Carbamazepina En un estudio en sujetos sanos, la administración concomitante de 800 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día y de 400 mg de carbamazepina dos veces al día dio lugar a una disminución promedio del 32% en la exposición al metabolito activo eslicarbazepina, provocada muy probablemente por una inducción de la glucuronidación. No se observó ningún cambio en la exposición a la carbamazepina ni a su metabolito, el epóxido de carbamazepina. En función de la respuesta individual, puede ser necesario aumentar la dosis de acetato de eslicarbazepina si se utiliza de forma concomitante con carbamazepina. Los resultados de los estudios con pacientes mostraron que el tratamiento concomitante aumentó el riesgo de las siguientes reacciones adversas: diplopía, coordinación anormal y mareos. No puede excluirse el riesgo de aumento de otras reacciones adversas específicas provocadas por la administración conjunta de carbamazepina y acetato de eslicarbazepina. Fenitoína En un estudio en sujetos sanos, la administración concomitante de 1.200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día y fenitoína dio lugar a una disminución promedio del 31 33% en la exposición al metabolito activo, eslicarbazepina, muy probablemente provocada por una inducción de la glucuronidación, y a un aumento promedio del 31 35% en la exposición a la fenitoína, muy probablemente provocado por una inhibición de la CYP2C19. En función de la respuesta individual, es posible que deba aumentarse la dosis de acetato de eslicarbazepina y que deba disminuirse la dosis de fenitoína. Lamotrigina La glucuronidación es la principal vía metabólica tanto para la eslicarbazepina como la lamotrigina, y en consecuencia podría esperarse una interacción. Un estudio en sujetos sanos con 1.200 mg de acetato de eslicarbazepina, una vez al día, mostró una interacción farmacocinética promedio de carácter menor (la exposición de la lamotrigina disminuyó 15%) entre el acetato de eslicarbazepina y la lamotrigina, y en consecuencia no se requieren ajustes a la dosis. No obstante, debido a la variabilidad interindividual, el efecto puede ser clínicamente relevante en ciertos individuos. Topiramato En un estudio en sujetos sanos, la administración concomitante de 1.200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día y topiramato no mostró ningún cambio significativo en la exposición a la eslicarbazepina, pero si una disminución del 18% en la exposición al topiramato, muy probablemente provocada por una reducción en la biodisponibilidad del topiramato. No se requiere ajuste de la dosis. Valproato y levetiracetam Un análisis farmacocinético de la población en estudios de fase III con pacientes epilépticos adultos indicó que la administración concomitante de valproato o levetiracetam no afectó a la exposición a la eslicarbazepina, pero esto no ha sido verificado mediante estudios convencionales de interacción. Oxcarbazepina No se recomienda el uso concomitante de acetato de eslicarbazepina con oxcarbazepina, ya que puede provocar sobreexposición a los metabolitos activos. Otros medicamentos: Anticonceptivos orales La administración de 1.200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día a mujeres que usaban un anticonceptivo oral combinado mostró una disminución promedio del 37% y 42% en la exposición sistémica al levonorgestrel y al etinilestradiol, respectivamente, provocada más probablemente por una inducción de la enzima CYP3A4. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deberán utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento con Zebinix, y hasta el final del ciclo menstrual en curso tras la interrupción del tratamiento (ver sección Fertilidad, embarazo y lactancia). Simvastatina Un estudio en sujetos sanos demostró un descenso promedio del 50% en la exposición sistémica a la simvastatina cuando se administraba conjuntamente con 800 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día, provocado muy probablemente por una inducción del CYP3A4. Puede ser necesario aumentar la dosis de simvastatina cuando ésta se utilice de forma concomitante con acetato de eslicarbazepina. Rosuvastatina Hubo una reducción media del 36 39% en la exposición sistémica en voluntarios sanos cuando se coadministró con acetato de eslicarbazepina 1.200 mg una vez al día. El mecanismo de esta reducción es desconocido pero podría ser debido a la interferencia en el transporte de la rosuvastatina aislada o en combinación con la inducción de su metabolismo. Dado que la relación entre la exposición y la actividad del fármaco no está clara, se recomienda la monitorización de la respuesta al tratamiento (p. ej. niveles de colesterol). Warfarina La administración conjunta de 1.200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día con warfarina mostró una disminución pequeña (23%) pero estadísticamente significativa en la exposición a S-warfarina. No se observó ningún efecto sobre la farmacocinética de R-warfarina, ni sobre la coagulación. No obstante, debido a la variabilidad interindividual en la interacción, deberá prestarse atención especial a la monitorización del INR durante las primeras semanas tras el inicio o la finalización del tratamiento concomitante de warfarina y acetato de eslicarbazepina. Digoxina Un estudio en sujetos sanos no mostró que la administración de 1.200 mg de acetato de eslicarbazepina tuviera efecto alguno sobre la farmacocinética de la digoxina, lo que sugiere que el acetato de eslicarbazepina no tiene ningún efecto sobre la P-glucoproteína transportadora. Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) Basándose en la relación estructural del acetato de eslicarbazepina con los antidepresivos tricíclicos, teóricamente es posible una interacción entre el acetato de eslicarbazepina y los IMAO. Fertilidad, embarazo y lactancia: Riesgos relacionados con la epilepsia y los medicamentos antiepilépticos en general. Se ha demostrado que en la descendencia de mujeres con epilepsia la prevalencia de malformaciones es de dos a tres veces mayor que el índice de aproximadamente 3 % en la población general. Las malformaciones notificadas más frecuentemente son labio leporino, malformaciones cardiovasculares y defectos del tubo neural. El tratamiento con múltiples medicamentos antiepilépticos puede estar asociado con un mayor riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia; por lo tanto, es importante utilizar monoterapia siempre que sea posible. Las mujeres con probabilidades de quedarse embarazadas o en edad fértil deben recibir asesoramiento especializado. Debe revisarse la necesidad del tratamiento antiepiléptico cuando una mujer planea quedarse embarazada. No debe suspenderse el tratamiento antiepiléptico de forma súbita, ya que podría provocar convulsiones intercurrentes con potenciales consecuencias graves tanto para la madre como para el niño. Mujeres en edad fértil / anticoncepción El acetato de eslicarbazepina interacciona negativamente con anticonceptivos orales. Por tanto, debe utilizarse un método anticonceptivo alternativo, eficaz y seguro durante el tratamiento y hasta el final del ciclo en curso tras la suspensión de éste.

Embarazo No existen datos sobre la utilización de acetato de eslicarbazepina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver Fertilidad). Si las mujeres a las que se administra acetato de eslicarbazepina quedan embarazadas o planean quedarse embarazadas, debe reevaluarse cuidadosamente el uso de Zebinix. Deben administrarse dosis mínimas efectivas, y siempre que

fuera posible debe preferirse la monoterapia como mínimo durante los tres primeros meses del embarazo. Se debe asesorar a las pacientes con respecto a la posibilidad de aumento del riesgo de malformaciones, y debe dárseles la oportunidad de realizar estudios de detección prenatal. Vigilancia y prevención Los medicamentos antiepilépticos pueden contribuir a la deficiencia de ácido fólico, una posible causa que contribuye a la anomalía fetal. Se recomienda un complemento de ácido fólico antes y durante el embarazo. Como no se ha probado la eficacia de este complemento, se puede ofrecer un diagnóstico prenatal específico incluso para las mujeres con un tratamiento complementario de ácido fólico. En el neonato Se han notificado trastornos hemorrágicos en el neonato, provocados por los medicamentos antiepilépticos. Como medida preventiva debe administrarse vitamina K1 en las últimas semanas del embarazo, y al neonato. Lactancia Se desconoce si el acetato de eslicarbazepina / metabolitos se excreta en la leche materna. Los estudios en animales han mostrado excreción de eslicarbazepina en la leche materna. Como no puede excluirse un riesgo para el lactante, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con acetato de eslicarbazepina. Fertilidad No hay datos sobre los efectos de acetato de eslicarbazepina en la fertilidad humana. Los estudios en animales han demostrado una alteración de la fertilidad después del tratamiento con acetato de eslicarbazepina. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de Zebinix sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña a moderada. Algunos pacientes pueden experimentar mareo, somnolencia o trastornos visuales, particularmente al inicio del tratamiento. Por lo tanto, se debe advertir a los pacientes que las capacidades físicas y/o mentales necesarias para utilizar máquinas o conducir podrían verse deterioradas, y que no se les aconseja hacerlo hasta que no se compruebe que la capacidad para llevar a cabo estas actividades no está afectada. Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad En ensayos clínicos (tratamiento como terapia adyuvante y monoterapia), fueron tratados con acetato de eslicarbazepina 2.434 pacientes con crisis de inicio parcial (1.983 pacientes adultos y 451 pacientes pediátricos) y el 51% de los pacientes experimentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas fueron por lo general de intensidad leve a moderada, y se produjeron predominantemente durante las primeras semanas del tratamiento con acetato de eslicarbazepina. Los riesgos que se han identificado para Zebinix son principalmente reacciones adversas de clase, dosis dependiente. Las reacciones adversas más comunes, notificadas en los ensayos clínicos en terapia adyuvante controlados con placebo en pacientes epilépticos adultos y en ensayos clínicos controlados con comparador activo en monoterapia, comparando acetato de eslicarbazepina con carbamazepina de liberación controlada, fueron mareo, somnolencia, cefalea y náuseas. La mayoría de las reacciones adversas fueron notificadas por <3% de los pacientes dentro de cualquier grupo de tratamiento. Reacciones adversas Las reacciones adversas asociadas al acetato de eslicarbazepina obtenidas de los ensayos clínicos y de la vigilancia poscomercialización se presentan a continuación.

Para las reacciones adversas se ha utilizado la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Reacciones adversas asociadas al tratamiento con Zebinix en los ensayos clínicos y la vigilancia poscomercialización: Sistema de clasificación de órganos: Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Poco frecuentes: Anemia. Frecuencia no conocida: Trombocitopenia, leucopenia. Trastornos del sistema inmunológico: Poco frecuentes: Hipersensibilidad. Trastornos endocrinos: Poco frecuentes: Hipotiroidismo. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuentes: Hiponatremia, disminución del apetito. Poco frecuentes: Desequilibrio electrolítico, deshidratación, hipocloremia. Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: Insomnio. Poco frecuentes: Trastornos psicóticos, apatía, depresión, nerviosismo, agitación, irritabilidad, trastorno de hiperactividad / déficit de atención, estado confusional, cambios de estado de ánimo, llanto, retraso psicomotor, ansiedad. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: mareo, somnolencia. Frecuentes: Cefalea, alteración de la atención, temblores, ataxia, trastornos del equilibrio. Poco frecuentes: Coordinación anormal, deterioro de la memoria, amnesia, hipersomnia, sedación, afasia, disestesia, distonía, letargia, parosmia, síndrome cerebeloso, convulsión, neuropatía periférica, nistagmo, trastornos del habla, disartria, sensación de ardor, parestesia, migraña. Trastornos oculares: Frecuentes: Diplopía, visión borrosa. Poco frecuentes: Deficiencia visual, oscilopsia, trastorno del movimiento binocular, hiperemia ocular. Trastornos del oído y del laberinto: Frecuentes: Vértigo. Poco frecuentes: Hipoacusia, acúfenos. Trastornos cardíacos: Poco frecuentes: Palpitaciones, bradicardia. Trastornos vasculares: Poco frecuentes: Hipertensión (incluyendo crisis hipertensivas), hipotensión, hipotensión ortostática, rubor, enfriamiento periférico. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Poco frecuentes: Epistaxis, dolor torácico. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Náuseas, vómitos, diarrea. Poco frecuentes: Estreñimiento, dispepsia, gastritis, dolor abdominal, boca seca, molestias abdominales, distensión abdominal, gingivitis, melena, dolor en los dientes. Frecuencia no conocida: Pancreatitis. Trastornos hepatobiliares: Poco frecuentes: Trastornos hepáticos. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: Erupción cutánea. Poco frecuentes: Alopecia, piel seca, hiperhidrosis, eritema, dermopatía, prurito, dermatitis alérgica. Frecuencia no conocida: Reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Trastornos musculo-esqueléticos y del tejido conjuntivo: Poco frecuentes: Mialgia, trastorno del metabolismo óseo, debilidad muscular, dolor en extremidades. Trastornos renales y urinarios: Poco frecuentes: Infección de las vías urinarias. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: Fatiga, alteración de la marcha, astenia. Poco frecuentes: Malestar, escalofríos, edema periférico. Exploraciones complementarias: Poco frecuentes: Presión arterial disminuida, peso disminuido, presión arterial aumentada, niveles de sodio disminuido en sangre, niveles de cloruro disminuidos en sangre, osteocalcina aumentada, hematocrito disminuido, niveles de hemoglobina disminuida, niveles de transaminasas elevadas. Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos: Poco frecuentes: Toxicidad medicamentosa, caída, quemadura térmica.Descripción de las reacciones adversas seleccionadas: Trastornos oculares y del sistema nervioso En los pacientes tratados en forma concomitante con carbamazepina y acetato de eslicarbazepina en estudios controlados con placebo observaron las siguientes reacciones adversas: diplopía (11,4% de sujetos con carbamazepina concomitante, 2,4% de sujetos sin carbamazepina concomitante), coordinación anormal (6,7% de sujetos con carbamazepina concomitante, 2,7% de sujetos sin carbamazepina concomitante) y mareos (30,0% de sujetos con carbamazepina concomitante, 11,5% de sujetos sin carbamazepina concomitante), ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Intervalo PR El uso del acetato de eslicarbazepina se asocia con un aumento en el intervalo PR. Pueden producirse reacciones adversas relacionadas con la prolongación del intervalo PR (por ejemplo, bloqueo AV, síncope, bradicardia). Reacciones adversas de clase No se presentaron reacciones adversas raras, como depresión de la médula ósea, reacciones anafilácticas, reacciones cutáneas graves (por ejemplo síndrome de Stevens-Johnson), lupus eritematoso sistémico ni arritmias cardíacas graves durante los estudios controlados con placebo del programa para epilepsia con acetato de eslicarbazepina. No obstante, sí se han notificado con oxcarbazepina. Por lo tanto, no puede excluirse su ocurrencia tras el tratamiento con acetato de eslicarbazepina. Ha habido notificaciones sobre disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes en terapia prolongada con medicamentos antiepilépticos relacionados estructuralmente como carbamazepina y oxcarbazepina. No se ha identificado el mecanismo por el que el metabolismo óseo está afectado. Población pedíátrica En estudios controlados con placebo realizados en pacientes con edades comprendidas entre 2 y 18 años con convulsiones de inicio parcial (238 pacientes tratados con acetato de eslicarbazepina y 189 con placebo), el 35,7% de los pacientes tratados con acetato de eslicarbazepina y el 19% de los pacientes tratados con placebo experimentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes en el grupo tratado con acetato de eslicarbazepina fueron diplopia (5,0%), somnolencia (8,0%) y vómitos (4,6%). El perfil de reacciones adversas del acetato de eslicarbazepina es generalmente similar en todos los grupos de edad. En el grupo de edad de 6 a 11 años, las reacciones adversas más frecuentes observadas en más de dos pacientes tratados con acetato de eslicarbazepina fueron diplopía (9,5%), somnolencia (7,4%), mareo (6,3%), convulsión (6,3%) y náuseas (3,2%); en el grupo de edad de 12 a 18 años fueron somnolencia (7,4%), vómitos (4,2%), diplopía (3,2%) y fatiga (3,2%). No se ha establecido todavía la seguridad de Zebinix en niños de 6 años o menores. El perfil de seguridad de acetato de eslicarbazepina fue generalmente similar entre los pacientes adultos y pediátricos, a excepción de la agitación (frecuente 1,3%) y dolor abdominal (frecuente 2,1%), que fueron más frecuentes en niños que en adultos. Mareo; somnolencia; vértigo; astenia; trastorno de la marcha; temblor; ataxia; alteración del equilibrio; visión borrosa, diarrea y erupción cutánea fueron menos frecuentes en los niños que en los adultos. La hiponatremia sólo se notificó en la población adulta. La dermatitis alérgica (poco frecuente, 0,8%) sólo se notificó en la población pediátrica. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es. Sobredosis: Se han observado síntomas del sistema nervioso central tales como vértigo, inestabilidad al caminar y hemiparesia con sobredosis accidentales de acetato de eslicarbazepina. No existe ningún antídoto específico conocido. Se deberá administrar el tratamiento sintomático y de apoyo que corresponda. En caso necesario, los metabolitos del acetato de eslicarbazepina pueden ser aclarados en forma efectiva mediante hemodiálisis. DATOS FARMACÉUTICOS: Lista de excipientes: Povidona K 29/32. Croscarmelosa sódica.

Estearato de magnesio. Incompatibilidades: No procede. Periodo de validez: 5 años. Precauciones especiales de conservación: No requiere condiciones especiales de conservación. Naturaleza y contenido del envase: Blísters de Aluminio/Aluminio o PVC/Aluminio, embalados en cajas de cartón de 20, 30, 60 o 90 comprimidos. Frascos de HDPE con cierre de seguridad de polipropileno a prueba de niños, embalados en cajas de cartón de 90 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. Precauciones especiales de eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: BIAL - Portela & Cª , SA. À Av. da Siderurgia Nacional, 4745-457 S. Mamede do Coronado – Portugal. Teléfono: +351 22 986 61 00. Fax: +351 22 986 61 99. correo electrónico: info@bial.com. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: EU/1/09/514/012-020. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera autorización: 21 Abril 2009. Fecha de la última renovación: 22 enero 2014. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: 04/2017. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/. REPRESENTANTE LOCAL: Laboratorios BIAL, S.A., Parque Científico y Tecnológico de Bizkaia, Edificio 401, 48170 ZAMUDIO (Vizcaya) - ESPAÑA. PRESENTACIONES Y PRECIOS: Zebinix 800 mg comprimidos, envase con 30 comprimidos: P.V.P. IVA: 187,52 €. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica. Financiado por el Sistema Nacional de Salud. Aportación reducida.

Zebinix®: Registro de embarazo: Para poder proporcionar información sobre los efectos en el útero debidos a la exposición de ZEBINIX®, se aconseja a los facultativos que inscriban en el registro internacional de fármacos antiepilépticos y embarazo (lnternational Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy, EURAP) a las pacientes embarazadas que tomen ZEBINIX®. Para más información: http://www.eurapinternational.org/. BIAL- Portela & Cª, S.A. patrocina el EURAP Pregnancy Registry para ampliar el conocimiento científico sobre seguridad y resultados en mujeres embarazadas tratadas con fármacos antiepilépticos, incluyendo Acetato de Eslicarbazepina (ZEBINIX®), y para responder al requerimiento del Comité de Medicamentos de Uso Humano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) para disponer de datos de seguridad en el embarazo.

NOTA: La extensión de la indicación para incluir el tratamiento como terapia adyuvante en pacientes adolescentes y niños mayores de 6 años, con convulsiones de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, así como la indicicación en monoterapia para el tratamiento de crisis de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, en adultos con epilepsia recién diagnosticada, no están reembolsadas en tanto no se produzca la oportuna resolución administrativa. El precio del medicamento podría ser revisado tras la inclusión, en su caso, de la extensión de la indicación en la financiación pública.

Eligió las vacaciones de su vida - solos él y ella.

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• Eficacia a largo plazo1,2 • Buen perfil de tolerabilidad3 • Titulación fácil y simple4

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Referencias: 1. Halasz P, Cramer JA, Hodoba D, et al. Long-term efficacy and safety of eslicarbazepine acetate: Results of a 1-year open-label extension study in partial-onset seizures in adults with epilepsy. Epilepsia. 2010 Oct;51(10):1963-1969. 2. Hufnagel A, Ben-Menachem E, Gabbai AA, et al. Long-term safety and efficacy of eslicarbazepine acetate as adjunctive therapy in the treatment of partial-onset seizures in adults with epilepsy: Results of a 1-year open-label extension study. Epilepsy Res 2013; 103: 262-269. 3. Gama, et al. Safety of eslicarbazepine acetate after 4 years of post-marketing experience in europe. Epilepsia, 55(Suppl. 2):4–246, 2014. 4. Ficha técnica Zebinix®. 5. Elger C, Halasz P, Maia J, Almeida L, Soares-da-Silva P. Efficacy and safety of eslicarbazepine acetate as adjunctive treatment in adults with refractory partial-onset seizures: a randomized, double-blind, placebocontrolled, parallel-group phase III study. Epilepsia 2009; 50: 454-463. 6. Ben-Menachem E, Gabbai AA, Hufnagel A, et al. Ben-Menachem E, Gabbai AA, Hufnagel A, et al. Eslicarbazepine acetate as adjunctive therapy in adult patients with partial epilepsy. Epilepsy Res 2010; 89:278-285. 7. Gil-Nagel A, Lopes-Lima J, Almeida L, et al. Efficacy and safety of 800 and 1200 mg eslicarbazepine acetate as adjunctive treatment in adults with refractory partialonset seizures. Acta Neurol Scand 2009; 120:281-287. 8. Gil-Nagel A, Elger C, Ben-Menachem, et al. Efficacy and safety of eslicarbazepine acetate as add-on treatment in patients with focal-onset seizures: integrated analysis of pooled data from double-blind phase III clinical studies. Epilepsia 2013; 54: 98-107. 9. Holtkamp M. Real-world data on eslicarbazepine acetate as add-on to antiepileptic monotherapy. Acta Neurol Scand, 2016 Jul; 134(1):76-82.

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800 mg