Revista Grupo de Epilepsia SEN, Nº 14

FYCO15009 Diciembre 2016 ©Esteve 2016

Las encefalitis autoinmunes como causa de epilepsia ß

índice N.º 14 • Diciembre 2016

2 - Editorial

3 - Las encefalitis autoinmunes como causa de epilepsia

cxcxc

10 - SUDEP: Mecanismos fisiopatológicos. Prevención.

Cuándo y xxxxx cómo informar al paciente xxxxxxxx

M. Falip y S. Jaraba

D. Mª Campos, Mª M. de Lera

15 - Interacciones farmacológicas en los nuevos fármacos antiepilépticos

25 - Tratamientos dietéticos en epilepsia X. Rodríguez

31 - Neuroestimulación en Epilepsia.

Presente y futuro

A. Gómez, K. Hampel

37 - ¿Se necesitan nuevos criterios para el tratamiento de las crisis generalizadas tónico-clónicas?

P. E. Bermejo

J. Sancho, J. López-Trigo

COMITÉ EDITORIAL Juan M.ª Mercadé Cerdá

Rodrigo Rocamora Zúñiga

Francisco Javier López González

José Ángel Mauri Llerda

Coordinador del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Universitario Carlos Haya. Málaga

Secretario del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela

Realización: LUZÁN 5, S.A. Pasaje de la Virgen de la Alegría, 14 28027 Madrid e-mail: luzan@luzan5.es http://www.luzan5.es

Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital del Mar. Barcelona

Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza

© 2009-2016, los autores, © 2009-2015, Luzán 5, S. A. de Ediciones. ISSN: 1889-2035.

Depósito legal: M. 56027-2008. Imprime: Egraf, S. A. El contenido de esta información refleja las conclusiones y los hallazgos propios de los autores, que no son necesariamente los de los editores, y se presenta como un servicio a la profesión médica. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las grabaciones en cualquier sistema de recuperación de almacenamiento de información, sin el permiso escrito del titular del copyright.

editorial Hace unos 10 años, siendo coordinador del Grupo de Epilepsia de la Sociedad Española de Neurología (SEN), me ofrecieron hacer una revista del Grupo.

Tras algunas discusiones, sobre todo si debíamos publicarla únicamente en formato on-line o también en papel, la sacamos hacia delante. Hoy, diez años después, la revista es una realidad, y la suma de esfuerzos de todos los que han colaborado con la misma han conseguido una obra amena y con un alto contenido científico. Agradezco muy sinceramente al Dr. Juan Mercadé haberme confiado la coordinación de este número.

mismo autor escribe dos artículos sobre las interacciones farmacológicas de los antiepilépticos nuevos entre sí, el primero, y entre los antiepilépticos y otros fármacos no usados en el tratamiento de la epilepsia, el segundo. Estos artículos no han tenido tanta repercusión como su primer trabajo y en nuestra opinión debido a la gran complejidad de los trabajos al querer revisar todo lo publicado hasta entonces sobre el tema. Es por esto que nos ha parecido útil para el neurólogo clínico, tomando la idea de Patsalos, hacer un resumen de los mismos, revisando únicamente las interacciones más relevantes clínicamente.

Siempre es difícil encontrar temas nuevos, que sean de interés, por lo cual nos pareció una buena idea aprovechar algunos de los que se presentaron en la última Reunión del Grupo de Epilepsia de la SEN en San Sebastián, que alcanzó un nivel excelente y que fue coordinada por el Dr. Juan José Poza.

La Dra. Xiana Rodríguez Osorio revisa de forma amplia el tratamiento dietético en epilepsia, no restringiéndose únicamente a su aplicación a encefalopatías epileptógenas graves de la infancia, sino ampliándolo a otras epilepsias farmacorresistentes del adulto, y no limitándose únicamente a la dieta cetogénica clásica, sino analizando otras posibilidades terapéuticas mejor toleradas como la dieta modifica de Atkins.

En este número las Dras. Mercé Falip y Sónia Jaraba analizan un tema que ha tenido un gran desarrollo en los últimos años como es el de las encefalitis autoinmunes, con la novedad de centrarse especialmente en los aspectos relacionados con la epilepsia, a los que a veces no se les ha dado la importancia que requieren en otras publicaciones.

A continuación, la Dra. Dulce Campos hace una revisión de las últimas aportaciones a la fisiopatología y mecanismos de producción de un tema tan importante como la muerte súbita e inesperada relacionada con la epilepsia (SUDEP), incidiendo en los mecanismos fisiopatológicos, su posible prevención y la información que debemos dar a los pacientes y familiares.

El Dr. López-Trigo y yo presentamos un artículo sobre las interacciones farmacológicas de los antiepilépticos más usados actualmente, excluyendo los antiepilépticos clásicos. Cuando el Dr. Patsalos publicó su revisión de las interacciones medicamentosas de los antiepilépticos clásicos, tuvo una gran repercusión, refiriéndose que fue el artículo más citado en la literatura sobre epilepsias. Posteriormente, este

Los doctores Asier Gómez y Kevin Hampel revisan el presente y el futuro de una nueva forma de tratamiento en epilepsia como es la Neuroestimulación.

Por último, el Dr. Pedro Emilio Bermejo intenta responder a la pregunta: ¿se necesitan nuevos criterios para el tratamiento de las crisis generalizadas tónicoclónicas?, revisando el papel del nuevo fármaco antiepiléptico perampanel.

Quiero agradecer a todos los autores las facilidades que nos han dado en todo momento para la confección de este número, esperando no defraudar la confianza depositada y animando a los compañeros del Grupo de Epilepsia de la SEN para que colaboren con la revista contribuyendo a elevar progresivamente el nivel de la misma.

Jerónimo Sancho Rieger

encefalitis autoinmunes como causa de epilepsia Las

Dra. Mercè Falip Centellas, Dra. Sònia Jaraba Armas Servicio de Neurología, Hospital Universitario de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona)

DEFINICIÓN

Definición de encefalitis límbica2

La encefalitis es una importante causa de morbilidad y mortalidad en todo el mundo.

Se define como encefalitis límbica (EL) autoinmune si existe:

Según el International Encephalitis Consortium1 se define encefalitis cuando encontramos alteración del estado mental (definido como alteración del nivel de conciencia, letargia o cambios de personalidad) y al menos dos de los siguientes criterios menores: fiebre, crisis epilépticas no atribuibles a ningún trastorno previo, focalidad neurológica nueva, pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y neuroimagen y/o electroencefalograma (EEG) compatibles con encefalitis y no atribuibles a otras causas.

1) Debut agudo/subagudo (en menos de 3 meses) de alteración de memoria de trabajo, crisis epilépticas no atribuibles a trastornos previos y alteraciones psiquiátricas que afecten al sistema límbico 2) Alteración bilateral región medial temporal en la resonancia magnética (RM) cerebral o tomografía por emisión de positrones (PET).

3) Pleocitosis en LCR (5 o más células serie blanca por mm3) y/o alteración del EEG que afecte al lóbulo temporal.

4) Exclusión razonable de otras causas.

A pesar de los últimos avances diagnósticos, más de un 50-60 % de los casos son de etiología desconocida. Las causas más frecuentes de encefalitis son la infecciosa y la autoinmune, que comparten la mayoría de las características clinicorradiológicas. La rápida instauración de tratamiento específico puede cambiar el pronóstico de ambas entidades, por lo que es imprescindible hacer un diagnóstico precoz.

Si uno de los tres primeros criterios no se cumple, puede hacerse el diagnóstico de EL definida si también existe la presencia de anticuerpos antineurópilo o anticuerpos onconeuronales.

La RM cerebral debe mostrar un incremento de tamaño de las estructuras límbicas debido al edema que se produce en esta región y al aumento de señal.

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Además, pueden asociarse déficits neurológicos focales como afasia o trastornos del movimiento como distonía o coreoatetosis. Otros síntomas neurológicos descritos son alteración de la termorregulación, alteración del ritmo sueño-vigilia, alteraciones respiratorias de origen central, aumento de peso, signos de tronco y síntomas cerebelosos.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ENTRE ENCEFALITIS VÍRICA Y ENCEFALITIS AUTOINMUNE En el estudio realizado por Oyanguren3 en el que comparan encefalitis herpética versus encefalitis de origen autoinmune, el debut agudo (< 7 días) con fiebre y afasia se asocia de forma estadísticamente significativa a la encefalitis herpética con una especificidad del 1 y sensibilidad del 0,92. De forma estadísticamente significativa, también encuentran que el debut con alteración psiquiátrica es exclusivo de la etiología autoinmune aunque sólo está presente en el 60 % de los casos.

En cuanto a los hallazgos analíticos, se observa que el recuento eritrocitario y de proteínas en el LCR de los pacientes con encefalitis herpética es significativamente más elevado que en los de etiología autoinmune. Según Armangué4 se puede encontrar linfocitosis más frecuentemente cuando la etiología es vírica. En ambas es frecuente que la glucosa sea normal y que las proteínas normales o ligeramente elevadas, a diferencia de la etiología bacteriana dónde es frecuente encontrar hipoglucorraquia.

En relación a la neuroimagen, se encuentra que la tomografía computarizada (TC) o la RM cerebral en Urgencias es patológica en el 50 % de los pacientes con encefalitis herpética y que acaba siendo patológica durante el ingreso en el 100 % de los pacientes. En cambio, el 40 % de las RM cerebrales de los pacientes con etiología autoinmune son normales. La afectación temporal bilateral, aunque se observa en los dos grupos, es más característica de la etiología autoinmune. El único hallazgo radiológico exclusivo es la preservación de los ganglios basales en los pacientes con encefalitis herpética con una sensibilidad del 0,82 y una especificidad del 1. En la RM cerebral de la encefalitis por VHS, la afectación va más allá del sistema límbico y se pueden objetivar cambios hemorrágicos, además de restricción en la difusión y captación de contraste2.

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Dependiendo del agente infeccioso sospechoso, deberían valorarse otros aspectos como antecedentes de viaje a áreas endémicas, estación del año, exposición a personas con tuberculosis u otras infecciones, exposición a determinados animales, otras enfermedades de base y el estado inmune del paciente, entre otros1,5. En la tabla I se muestran las pruebas a realizar para un correcto diagnóstico diferencial.

FISIOPATOLOGÍA En los últimos años, existe un número progresivamente mayor de casos descritos de encefalitis autoinmune tras sufrir una encefalitis vírica. El virus más frecuentemente asociado es el herpes virus tipo 1 siendo también la causa más frecuente de encefalitis vírica. El anticuerpo más frecuentemente asociado es el anticuerpo contra el receptor N-methyl-aspartato (anti-NMDAR). Parece que la administración de aciclovir con corticoterapia, siendo el tratamiento corticoterápico más prolongado en el tiempo, podría reducir el riesgo de desencadenar una encefalitis autoinmune tras una encefalitis herpética6.

CLÍNICA Crisis específicas Crisis pilomotoras Las crisis pilomotoras, que pueden ser tanto unilaterales como bilaterales, son una forma infrecuente de crisis autonómicas que suelen originarse en el lóbulo temporal pero también se han descrito en crisis de origen frontal o incluso hipotalámicas. Su etiología es variada y se han asociado a tumores, lesiones postraumáticas, cavernomas y en muchos casos sin una causa conocida. Recientemente se han descrito en pacientes con epilepsia de origen autoinmune secundaria a EL, no siendo específicas de ningún anticuerpo7. Muchos de estos pacientes presentan alta frecuencia de crisis (muchas auras en un día) y auras con semiología muy variada.

Crisis facio-braquio-distónicas Las crisis facio-braquio-distónicas son crisis muy breves de contracción tónica de cara y extremidad superior, y en ocasiones también pueden afectar a las extremidades inferiores. No se asocian a al-

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teración de conciencia y estudios con tomografía computarizada por emisión de fotón simple (SPECT) ictal sugieren que se originan en área motora primaria. Pueden ser inducidas por estímulos, los más frecuentes son estímulos auditivos inesperados, y son altamente sugestivas de EL asociada a anticuerpos contra canales de potasio, los más frecuentemente descritos anticuerpos contra proteína del glioma inactivada rica en leucina (anti-LGI1). Pueden preceder a la aparición de otras crisis del lóbulo temporal. Responden poco a fármacos antiepilépticos pero sí que responden a inmunoterapia especialmente con corticoides8-10.

Síncopes cardiogénicos que preceden a crisis temporales En pacientes con EL asociada a anticuerpos contra canales de potasio también se han descrito episodios de bradicardia que han requerido implantación de marcapasos meses antes del desarrollo de la clínica de encefalitis. Ninguno de los pacientes descritos ha presentado además crisis facio-braquio-distónicas. Se ha sugerido que la ínsula estaría especialmente afectada en este tipo de EL y que dicha afectación podría preceder a la del resto del sistema límbico11.

Debut en forma de estado epiléptico superrefractario El estado epiléptico superrefractario (EESR) se define como la persistencia de manifestación clínica o EEG mantenidas tras el tratamiento con anestésicos durante 24 horas o que recurre tras su retirada.

En un estudio reciente, hasta el 50 % de los EESR de debut tenían una etiología no conocida y hasta un 40 % eran de etiología paraneoplásica o autoinmune. Es por ello que actualmente se considera que un EESR de causa no conocida, después de descartar causas frecuentes como estructurales (tumoral, traumatismo, ictus) o tóxico-metabólicas, debe considerarse inmunomediado y tratarse con tratamiento inmunomodulador/inmunosupresor: corticoterapia, inmunoglobulinas o plasmaféresis12.

Alteración de memoria Como ya se ha mencionado, la alteración de memoria anterógrada forma parte de la triada clínica diagnóstica de la EL, que puede ser transitoria o en algunos casos permanente11 así como en la encefalitis asociada a anticuerpos contra el N-methyl-

aspartato (anti-NMDA)13. En otros casos como en la encefalitis asociada a antidescarboxilasa del ácido glutámico (anti-GAD), la alteración de memoria anterógrada acostumbra a ser progresiva sin que ningún tratamiento haya demostrado ser eficaz.

Además de alteración en memoria anterógrada, los pacientes pueden tener también alteración en memoria retrograda y también puede afectarse especialmente la memoria autobiográfica, que igualmente puede ser reversible (se ha descrito en pacientes con encefalitis asociada a anti-NMDA) o irreversible14,15.

Alteraciones psiquiátricas Los trastornos psiquiátricos como primera manifestación clínica son habituales en la encefalitis asociada a anticuerpos anti-NMDA, incluyen ansiedad, insomnio, alucinaciones, delirios y catatonía. Menos de un 5 % de los pacientes con encefalitis asociada a anticuerpos anti-NMDA se presentan únicamente con manifestaciones psiquiátricas, en el resto de pacientes se observan en las fases iniciales de la enfermedad16.

Otras enfermedades autoinmunes asociadas Un importante estudio poblacional realizado en Estados Unidos que ha incluido más de 2.500.000 personas ha mostrado una importante asociación entre tener epilepsia y presentar una enfermedad autoinmune sistémica. En esta población, el 0,4 % desarrolló epilepsia. Hasta un 17,5 % de las personas con epilepsia presentaban además una de las 12 enfermedades autoinmunes estudiadas. En un 30 % de los casos la epilepsia precedió al diagnóstico de la enfermedad autoinmune sistémica y, en el resto, debutó en los primeros 1-2 años tras el debut de la enfermedad autoinmune sistémica17.

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS (fig. 1) EEG La alteración del registro EEG es frecuente, aunque inespecífica. Es útil para el diagnóstico de crisis subclínicas y/o status epilepticus en cualquier fase de la encefalitis, tanto infecciosa como autoinmune.

En la encefalitis por anti-NMDA se ha descrito un patrón característico, el extreme delta brush

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ENCEFALITIS Alteración estado mental Fiebre, crisis, focalidad neurológica, alteración LCR y/o neuroimagen y/o EEG

SOSPECHA AUTOINMUNE

SOSPECHA INFECCIOSA

Inicio subagudo, alteración psiquiátrica, síncopes previos, crisis pilomotoras o facio-braquio-distónicas.

Antecedente de enfermedad AI

Inicio agudo (< 3 días), fiebre, TC urgente patológico, afasia. Antecedente inmunosupresión, VIH, contactos, viajes

PRUEBAS A REALIZAR EEG

Extreme delta brush " anti-NMDA

RM cerebral

Hiperintensidad FLAIR/T2 y aumento de volumen hipocampal bilateral aislado " EL paraneoplásica, anti-VGKC, anti-GAD Alteraciones sustancia blanca y/o corticales " anti-NMDA. Afectación de ganglios basales " anti-LGI1, lupus, sd antifosfolípido

PET-FDG cerebral (agudo, es más sensible que RM) Hipermetabolismo temporal medial bilateral " EL paraneoplásica, anti-VGKC, anti-GAD Cualquier patrón + hipermetabolismo cortical: encefalitis anti-NMDA Cualquier patrón + ganglios basales: anti-LGI1, lupus, sd antifosfolípido

Figura 1. Algoritmo diagnóstico en paciente con clínica de encefalitis aguda.

(EDB), que varios autores han encontrado en más de un 30 % de los pacientes de sus series18,19. Según Veciana et al., el patrón EDB podría encontrarse en pacientes con status epilepticus. El estudio de Schmidt sugiere que el patrón EDB podría ser un marcador de gravedad y quizá de peor evolución.

Aunque en la serie de Veciana no se asocia con peores resultados al alta, sí que necesitan una terapia más agresiva con coma anestésico y hospitalización en unidad de cuidados intensivos.

Varios autores han descrito que el patrón EDB se observa con más frecuencia en pacientes comatosos y eso nos obliga a descartar esta entidad5,19,20.

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LCR

Inmunocompetentes: PCR HVS 1 y 2, VZV, enterovirus, adenovirus, HVH 6 y 7 Inmunosuprimidos: además CMV, VEB, virus JC, VIH Viajeros: además arbovirus, rabia, West Nile

Serologías

Inmunocompetentes: HVH 6 y 7, gripe A y B, sarampión Inmunosuprimidos: además virus JC, VIH Viajeros: además arbovirus, rabia, West Nile

Otras muestras

Coprocultivo para adenovirus

Serologías

Inmunocompetentes: HVH 6 y 7, gripe A y B, sarampión Inmunosuprimidos: además virus JC, VIH Viajeros: además arbovirus, rabia, West Nile

Otros

Chlamydia, Mycoplasma pneumoniae, Lues (RPRVDRL), Lyme, Mycobacterium tuberculosis, Toxoplasma, Ehrlichia, Criptococco, Coxiella burnetti (fiebre Q),Bartonella, hongos (cultivo), 14.3.3 (priones), Francisella tularensis, protozoos (babesia), Plasmodium falciparum, mucormicosis, paragoniomiasis

Resonancia magnética cerebral En la mayoría de los pacientes con EL paraneoplásica, se observan lesiones hiperintensas en T2 en la región medial del lóbulo temporal incluyendo hipocampo uni o bilateral. Se acompaña de afectación cortical extralímbica en más del 40 % de los pacientes. En el 15-25 % de los pacientes se puede observar captación de gadolinio que indica rotura de la barrera hematoencefálica21.

En la encefalitis por anti-NMDAR, la RM cerebral puede ser patológica en el 23-50 % de los casos de forma discreta e inespecífica: en sustancia blan-

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ca frontal, parietal, temporomedial, tálamo, cerebelo y tronco, es menos frecuente la afectación de ganglios basales.

El PET en pacientes con encefalitis por anti-NMDAR puede mostrar un hipermetabolismo frontotemporal con hipometabolismo occipital21.

En los pacientes con encefalitis por anticuerpos contra complejo canales de potasio se puede observar edema temporal mesial y, posteriormente, atrofia con persistencia de la hiperintensidad en T2. En pacientes con anticuerpos LGI1, al inicio se puede observar hiperintensidades en ganglios basales, posteriormente se añade hiperintensidad mesial temporal uni o bilateral y frecuentemente evolucionan a atrofia de hipocampo8. En un 30 % se observa captación de contraste que desaparece con la progresión. La RM cerebral de pacientes con encefalitis por contactin-associated proteinlike 2 (CASPR2) puede mostrar hiperintensidad en T2/FLAIR en regiones mediales temporales que vuelven a la normalidad sin desarrollar atrofia o esclerosis del hipocampo, a diferencia de lo que se observa en los pacientes con LGI122.

En el PET de pacientes con encefalitis por anticuerpos LGI1 es característico el hipermetabolismo de los ganglios basales y posteriormente también en región temporal medial. En el SPECT se puede observar alteración del metabolismo medial temporal en algunos casos.

En pacientes con encefalitis y anticuerpos anti-GAD la RM muestra, característicamente, lesiones hiperintensas en T2/FLAIR en la región medial de lóbulos temporales que desaparecen con la evolución, dando paso a la esclerosis del hipocampo. La hiperintensidad descrita en fase aguda es más intensa en esta entidad que en los pacientes con anti-NMDA o anticuerpos contra complejo canales de potasio (anti-VGKC)23, posiblemente en relación con la mayor afectación del hipocampo y mayor amnesia posterior en pacientes con anticuerpos anti-GAD.

Determinación de anticuerpos en sangre/LCR Algunos anticuerpos como los onconeuronales son considerados marcadores pero no se cree que sean patogénicos. Otros como los antineurópilos sí que son considerados a día de hoy patogénicos.

Los anti-GAD todavía no se conoce si son o no patogénicos. Se ha de recordar que la ausencia de autoanticuerpos no excluye el diagnóstico de encefalitis autoinmune. Hoy en día no forman parte de los criterios diagnósticos indispensable. Son de utilidad diagnóstica pero también pronóstica en algunas entidades.

Según Kimura24, el SPECT podría detectar disfunción neuronal incluso antes de que la RM cerebral detecte alteraciones morfológicas, ya que encontraron RM cerebral normal en 6 de los 8 pacientes con EL no herpética, mientras que el SPECT cerebral fue patológico en todos ellos.

En el caso de la encefalitis por anti-NMDAR, se sabe que hay síntesis sistémica e intratecal de anticuerpos IgG contra la subunidad GluN1 del receptor NMDA por las células plasmáticas. Varios estudios han demostrado que en algunos pacientes (hasta un 13 %) sólo se han detectado anticuerpos en LCR, y no se han detectado en suero25. Por ello, ante la sospecha clínica de encefalitis por anti-NMDA, es conveniente realizar la determinación en LCR y en suero. En los casos de mejoría clínica, los títulos de anticuerpos suelen disminuir, aunque pueden continuar detectándose tras la recuperación completa26,27. Se ha observado que el descenso del título de anticuerpos en LCR en los primeros meses se asocia con un buen pronóstico de recuperación. Por otra parte, un título elevado de anticuerpos se asocia a peor pronóstico y/o a la presencia de teratoma. Las variaciones en los títulos de anticuerpos en LCR tienen una mejor correlación con las recurrencias de la enfermedad que en suero. Puede ser relevante tener una determinación basal tras la recuperación de la enfermedad para evaluar posibles recurrencias.

En estudios de neuroimagen funcional como el PET o SPECT, se observa un hipermetabolismo o hiperperfusión en fase aguda. No es del todo conocida la evolución en fase crónica, aunque se cree que puede llegar a normalizarse o incluso evolucionar a una hipoperfusión.

Los anticuerpos anti-GAD se observan en enfermedades endocrinológicas y neurológicas. Títulos bajos en suero (< 1.000 UI) se observan en el 80 % de los debuts diabéticos y pueden negativizarse con el tiempo. Títulos altos > 1.000 UI se asocian a enfermedades neurológicas (entre ellas EL) y no

SPECT/PET En caso de normalidad de la neuroimagen estructural (RM), también se puede demostrar inflamación del sistema nervioso central (SNC) como neuroimagen funcional (FDG-PET)20.

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se negativizan nunca. Pueden determinarse también en LCR28. Algunos autores consideran que un descenso significativo de los títulos de anticuerpos anti-GAD pueden correlacionarse con respuesta al tratamiento inmunosupresor/inmunomodulador, especialmente en el síndrome de la persona rígida29.

No está claro si responden a tratamiento inmunomodulador algún tipo de encefalitis autoinmune como encefalitis asociada a anticuerpos antiGAD22 o asociado a anticuerpos onconeuronales, pero dado que no existen muchas posibilidades terapéuticas debe intentarse al menos una tanda.

En la figura 2 se incluye algoritmo de tratamiento30.

TRATAMIENTO Tratamiento inmunomodulador/ inmunosupresor en fase aguda

Tratamiento inmunosupresor crónico

De forma general se considera que van a presentar buena respuesta a inmunoterapia encefalitis o EL asociadas a anticuerpos LGI1/CASPR2, antiNMDA, anti-alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid (anti-AMPA) y antimetabotropic transmembrane receptors for gamma-aminobutyric acid (anti-GABABR)30.

Aunque con buena respuesta, las encefalitis anti-NMDA pueden responder lentamente y habitualmente requieren de tratamiento de segunda línea (rituximab o ciclofosfamida)30. Dado el alto riesgo de recidiva las encefalitis anti-AMPA requieren de tratamiento inmunosupresor crónico. Habitualmente se considera adecuado iniciar tratamiento con corticoterapia endovenosa y, en caso de no respuesta, en 2-3 semanas iniciar tratamiento con inmunoglobulinas endovenosas.

Debe considerarse tratamiento inmunosupresor a largo plazo habitualmente corticoterapia +/- otros tratamientos ahorradores de corticoides en pacientes que hayan respondido a tratamiento y tengan alto riesgo de recidiva, entre ellos encefalitis con anticuerpos anti-AMPA, encefalitis con anticuerpos anti-NMDA, que además presenten anticuerpos anti-neuromielitis óptica (anti-NMO)31 y quizá también pacientes con epilepsia asociada a síndrome antifosfolípido primario o secundario32.

Tratamiento quirúrgico Tratamiento resectivo del tumor (etiología paraneoplásica) En caso de encefalitis anti-NMDA, la resección del teratoma de ovario asociado, si es que éste

DIAGNÓSTICO DE EPILEPSIA AUTOIMUNE Clínico + anticuerpos en sangre y/o LCR Clínico + neuroimagen sugestiva (RM, PET) Clinico + EEG (extreme delta brush)

• Prednisolona crónica +/- fármacos ahorradores de corticoides (micofenolato, azatioprina)

Mejoría

si • Encefalitis + GABABR • Encefalitis + anti-LGI1 que ha presentado recidiva • Epilepsia autoinmune asociada a lupus/ antifosfolípido primario • Epilepsia + anti-NMDA si además antiaquoporina + • Encefalopatía de Hashimoto • Epilepsia + anti-GAD

Metilprednisolona 1g/día* 3-5 días +/- prednisolona 60 mg/día 2 semanas Sin respuesta en 2-3 semanas

Mejoría

• IVIG 400 mg/kg 5 días • Plasmaféresis 5-7 días Sin respuesta en 2-3 semanas • Rituximab iv 1g, 2 dosis en 2 semanas • Ciclofosfamida 500 mg mensuales durante 4-6 meses

Figura 2. Algoritmo de tratamiento inmunomodulador en pacientes con epilepsia autoinmune.

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existe, es especialmente eficaz. En caso de tumores malignos como el carcinoma de pulmón de células pequeñas, tumor testicular o linfoma el tratamiento resectivo, además de tratamiento quimioterápico, puede resultar eficaz en el tratamiento de la clínica neurológica30.

Otros tratamientos Se ha observado respuesta a bortezomib en dos casos de pacientes con EL asociada a anticuerpos anti-NMDA33.

Otro tratamiento inmunosupresor que podría ser prometedor es el adalimumab (anti-TNF-α)34 ya que ha mostrado eficacia en reducción de crisis en 11 pacientes con encefalitis de Rasmussen.

Debe realizarse una búsqueda de neoplasia oculta durante los 2-5 primeros años del diagnóstico de una encefalitis de origen autoinmune, especialmente en caso de positividad de onconeuronales, AMPA y GABAbR.

La administración intratecal de corticoides y metotrexato ha mostrado eficacia en 3 pacientes con encefalitis asociada a anti-NMDAR sin respuesta a corticoides seguido de rituximab35.

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REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • DICIEMBRE 2016

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SUDEP: Mecanismos

fisiopatológicos. Prevención.

Cuándo y cómo informar al paciente.

Dra. Dulce Mª Campos Blanco, Dra. Mª Mercedes de Lera Alfonso Servicio de Neurología. Hospital Clínico Universitario de Valladolid

INTRODUCCIÓN SUDEP es un acrónimo cuyo significado es sudden unexpected death in epileptic patients, es decir, muerte súbita e inesperada, no traumática, presenciada o no, que ocurre en circunstancias benignas en un paciente epiléptico con o sin evidencia de crisis epiléptica. Se excluye el estatus epiléptico. El examen post mortem no revela ninguna causa del fallecimiento1.

Aunque este hecho se conoce desde el siglo xix, en los últimos tiempos ha cobrado un interés especial como lo demuestra el hecho de que el número de publicaciones anuales referidas a este tema en revistas indexadas se ha multiplicado por 4 en la última década.

La incidencia de SUDEP en la población epiléptica general es relativamente baja, aproximadamente de 1/1.000 pacientes-año, pero puede llegar a 6/1.000 pacientes-año en epilepsias crónicas refractarias2.

Entre pacientes que presentan epilepsia refractaria crónica de inicio en la infancia el riesgo acumulado de SUDEP tras 40 años de seguimiento es de un 7 %, lo que representa el 38 % de todas las muertes en este grupo de pacientes3. El fallecimiento puede ocurrir a cualquier edad, pero es más frecuente en

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adultos jóvenes (20-40 años). Dentro de las enfermedades neurológicas, es la segunda causa de pérdida de años de vida potenciales tras el ictus.

FACTORES DE RIESGO Los datos disponibles no pueden establecer con precisión el riesgo individual. El factor de riesgo más importante es la presencia de crisis tónicoclónicas generalizadas no controladas. El análisis agrupado de los datos de cuatro estudios de casos y controles mostró como factores de riesgo de SUDEP: sexo varón, comienzo de la epilepsia antes de los 16 años, duración de la enfermedad de más de 15 años, la presencia de tres o más crisis convulsivas tónico-clónicas al año, falta de cumplimiento terapéutico y la discapacidad intelectual4.

En el 58,5 % de casos SUDEP ocurre durante el sueño y el riesgo está aumentado hasta 2,6 veces si aparecen crisis tónico-clónicas generalizadas nocturnas.

Varios metanálisis han estudiado la asociación de SUDEP con algunos fármacos antiepilépticos (FAE), pero hasta la fecha los datos disponibles no muestran evidencia de la asociación entre SUDEP y el uso de algún FAE específico5.

SUDEP: Mecanismos fisiopatológicos. Prevención. Cuándo y cómo informar al paciente ß

MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS La combinación de los factores de riesgo de SUDEP, la descripción clínica de los casos, el estudio de los casos ocurridos en unidades de monitorización vídeo-EEG, los datos obtenidos a partir de crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas (CTCG) no fatales y los datos de modelos animales han llevado a la elaboración de varias hipótesis sobre los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a SUDEP. Los cambios cardiorrespiratorios inducidos por las crisis son sólo un elemento de la patofisiología de SUDEP, que parece compleja y multifactorial y donde también intervienen otros factores como la posición del paciente durante las CTCG, hora del día, depresión eléctrica cerebral poscrítica, disfunción cardiorrespiratoria intrínseca del paciente o mutaciones genéticas que predisponen a los pacientes epilépticos a disfunciones cardiorrespiratorias inducidas por las crisis.

Genética No está claro si alguna de las epilepsias asociadas a trastornos genéticos produce un aumento del riesgo de SUDEP independientemente de la gravedad y frecuencia de las crisis. Algunos trabajos sugieren que los pacientes fallecidos por SUDEP presentaban un aumento de mutaciones en genes que regulan canales iónicos que se expresan en el corazón y el cerebro (por ejemplo: SCN1A, SCN2A, SCN8A) o en genes que regulan la actividad de ácido gammaaminobutírico (GABA) o el glutamato y alteran la función cardiorrespiratoria, autonómica o la excitabilidad neuronal (por ejemplo: Dup15q11)6,7.

Aunque modelos animales con estas mutaciones muestran cambios cardiacos durante las crisis antes del fallecimiento, no está claro si se relacionan directamente con las crisis o son causados por la hipoventilación y la desaturación de oxígeno que ocurren durante las CTCG. Nuevos estudios con monitorización cardiorrespiratoria en modelos animales de SUDEP podrán aclarar este punto.

Alteraciones cardiorrespiratorias en SUDEP El estudio MORTEMUS8 describe un total de 11 casos de SUDEP en el transcurso de una monitorización vídeo electroencefalograma (vídeo-EEG).

Los 11 casos presentaron CTCG precediendo al fallecimiento y muestran una posición en prono. En 9

pacientes se pudo analizar la actividad cardiorrespiratoria desde la finalización de la CTCG hasta el fallecimiento. En tres pacientes, el colapso cardiorrespiratorio inicial fue mortal. En el resto se observó una supresión generalizada EEG postictal durante la que hubo una recuperación transitoria de la función cardiaca asociada con respiración anormal y probablemente inefectiva. La respiración se deteriora progresivamente hasta la apnea terminal que precede en todos los casos a la asistolia.

Respiración Tanto Nashef et al9. como Bateman et al10. demostraron que la hipoventilación durante las crisis epilépticas es muy frecuente y que la hipercapnia y desa­turación de oxígeno se prolonga durante el periodo postictal. En este periodo postictal, hay trabajo respiratorio, lo que sugiriere una disfunción pulmonar intrínseca. Dada la alta frecuencia y gravedad de las anomalías respiratorias durante las CTCG, es sorprendente que no haya más fallecimientos, por lo que se sospecha que, además de la disfunción respiratoria, quizás se necesiten otros condicionantes para el fallecimiento del paciente.

La mayoría de los pacientes víctimas de SUDEP han sido hallados en posición de prono con la boca y nariz total o parcialmente ocluidas. La posición de prono dificulta la movilización del tórax en comparación a la posición de supino o decúbito lateral, lo que aumenta el riesgo de asfixia en caso de no recuperar la conciencia en el periodo poscrítico.

La hipoxemia perictal se asocia con supresión generalizada en un EEG, quizá esta asociación refleje la propagación de las crisis a los centros de control respiratorio del tronco-encéfalo, amígdala o algunas zonas de los lóbulos frontales o temporales cuyo estímulo produce apnea.

En modelos animales se ha demostrado cómo los fármacos inhibidores de la recaptación de serotonina reducen la incidencia de parada respiratoria tras crisis epilépticas, lo que sugiere que la serotonina desempeña un papel en los mecanismos moleculares que subyacen en la hipoventilación inducida por las crisis11.

Función cardiaca Es bien conocido que algunas crisis epilépticas inducen alteraciones cardiológicas que suelen ser transitorias. Esto incluye cambios en el ritmo cardiaco, arritmias, asistolia y otras anomalías en

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ß Dulce Mª Campos Blanco y Mª Mercedes de Lera Alfonso

el ECG, algunas de ellas potencialmente letales.

Además, la epilepsia predispone a disfunción cardiaca autonómica.

Leutmezer et al12. demostraron taquicardia en el 86,9 % de las 145 crisis epilépticas estudiadas.

Además de la taquicardia sinusal, se han encontrado anomalías del ritmo cardiaco en su mayoría benignas, en el 21 % de las crisis epilépticas. La bradicardia inducida por crisis es un fenómeno de menor frecuencia, que ocurre en menos del 2 % de casos. La asistolia ictal (definida como un intervalo R-R mayor de 3-5 segundos) es extremadamente rara, sólo 5 de 1.244 pacientes tuvieron asistolia concurrente con un evento ictal en el trabajo de Rocamora et al13. La asistolia sería por tanto una causa de SUDEP en algunos pacientes.

Se conoce que la hipoxemia, hipoventilación o la apnea así como otros cambios respiratorios tienen efectos sobre el ritmo cardiaco, probablemente a través de alteraciones autonómicas. Como la mayoría de los estudios carecen de medidas de los parámetros respiratorios, no queda claro si los cambios en el ritmo cardiaco, arritmias o asistolia son secundarios a alteraciones provocadas por las crisis epilépticas o estarían en relación con alteraciones respiratorias que ocurren durante las crisis.

PREVENCIÓN Aunque no hay una manera definitiva de evitar la SUDEP, sí se puede actuar sobre los factores relacionados que sean modificables, reduciendo así el riesgo.

1. La primera arma con la que contamos es la información. La difusión de lo que es y lo que significa SUDEP, tanto entre profesionales sanitarios como entre pacientes y sus familias o entre la población general, sería el primer método para concienciar de esta gravísima patología y de las posibilidades de actuación que tenemos. Algunos estudios publicados ponen de manifiesto que un porcentaje importante del personal sanitario, que atiende a pacientes epilépticos, no está familiarizado con SUDEP 2. Control de crisis. El aumento de CTCG es el principal factor de riesgo para SUDEP, por lo que el control de las mismas ya sea mediante fármacos u otros medios disminuye el riesgo de SUDEP. Tras la cirugía del lóbulo temporal, mejora el equilibrio del sistema nervioso autónomo, habiéndose

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demostrado una disminución de la incidencia de SUDEP especialmente si las crisis se controlan14.

Insistir a los pacientes y cuidadores de la importancia del control de las crisis y la concienciación de la posibilidad de SUDEP mejoraría la adherencia terapéutica en los pacientes.

3. Prevención de las alteraciones respiratorias. La supervisión durante el sueño (dormir acompañado) es útil en la disminución del riesgo de SUDEP. El acompañante puede reposicionar al paciente evitando la posición de prono y estimulando la función respiratoria15. Aunque no está completamente demostrado, la administración de oxígeno y la aspiración en estos pacientes podría ser útil para mejorar las alteraciones respiratorias.

El tratamiento del síndrome de apnea obstructiva durante el sueño en pacientes que la sufran, también puede disminuir el riesgo de SUDEP. 4. Prevención de las alteraciones cardiológicas.

En pacientes epilépticos de inicio, se recomienda un estudio ECG, ya que en ocasiones cuadros sincopales pueden confundirse con crisis epilépticas. Se descartará un síndrome de QT largo cuyo tratamiento disminuya el riesgo de muerte súbita. También está indicada la implantación de marcapasos en aquellos pacientes en los que se demuestre asistolia ictal en registros vídeo-EEG. 5. Dispositivos que alertan de las crisis como los sensores de crisis que se colocan debajo del colchón, pulseras wireless que alertan ante taquicardia o las almohadas antiasfixia pueden ser útiles aunque estas intervenciones aun no cuenten con evidencia científica16,17.

CÓMO Y CUÁNDO INFORMAR AL PACIENTE A pesar de ser una patología 10 veces más frecuente que la muerte súbita del lactante, menos del 15 % de los pacientes epilépticos reciben información sobre SUDEP18,19.

Diversas asociaciones médicas como: American Epilepsy Society and Epilepsy Foundation Joint Task force, National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y The Scottish Intercollegiate Guidelines Network recomiendan educar a los pacientes en relación a SUDEP. Basándose en los criterios éticos, los pacientes deberían estar informados sobre la posibilidad de SUDEP para que, conociendo el mayor número de

SUDEP: Mecanismos fisiopatológicos. Prevención. Cuándo y cómo informar al paciente ß

datos de su enfermedad, puedan tomar las decisiones clínicas y personales que más le convengan. La literatura apoya que el beneficio de la información es mayor que los daños psicológicos que pueden causarse, y no hay afectación en la calidad de vida tras informar sobre el riesgo. Tras la información sobre SUDEP, apareció reacción de ansiedad (49 %) que posteriormente se recuperó, pero mejoró la adherencia al tratamiento (62 %) y se evitaron factores de riesgo de crisis epilépticas (59 %). La calidad de vida se mantuvo igual o mejoró.

Decir la verdad hace que se confíe más en el médico, previene una falsa sensación de seguridad y evita la sensación de la familia de traición del doctor por ocultar información en caso de que ocurra esta complicación. Adicionalmente es posible que la adherencia al tratamiento mejore.

Además, legalmente hay obligación de explicar el riesgo más pequeño si éste tiene una consecuencia muy grave como, por ejemplo, la muerte.

La mayoría de los pacientes reaccionó de forma positiva y mantuvo la compostura, especialmente si la noticia se la daba alguien que lo hacía habitualmente o con experiencia20.

Otro de los beneficios de comunicar el riesgo de SUDEP se refiere a la seguridad que trasmite el profesional, ya que aborda una pregunta que los pacientes no se atreven a formular por el miedo y contrarresta las informaciones que pueden ser erróneas de Internet u otras fuentes.

La creencia de los clínicos de que comunicar el riesgo de SUDEP resultaría en distress emocional en el paciente no está corroborado por la literatura, que demuestra que las preocupaciones sobre el daño psicológico y la calidad de vida son erróneas21.

Después de que la NICE elaborara un guía de práctica clínica en la que se recomendaba informar a los pacientes epilépticos sobre SUDEP, se publicó una encuesta donde se ponía de manifiesto que de entre los neurólogos británicos que respondieron, sólo el 5 % informaba a todos sus pacientes epilépticos sobre SUDEP, un 26 % a la mayoría de pacientes, el 61 % a unos pocos pacientes y el 7,5 % a ninguno. En los casos en los que se producía la información, las causas eran que el paciente preguntaba por la entidad o porque tenía muchos factores de riesgo20. En España probablemente nos estamos moviendo en cifras más bajas de información a pacientes que las aquí reflejadas.

CONOCIMIENTO

PATERNALISMO

HABLAR SOBRE CONFORT DEL PACIENTE

SUDEP

ÉTICA

CONFORT DEL MÉDICO

Figura 1. Obstáculos para el médico para hablar de SUDEP.

También se ha demostrado que los médicos que informaban en mayor porcentaje a sus pacientes son aquellos que atendían a más de 100 pacientes epilépticos al año.

No obstante, podrían existir algunas razones para no informar a los pacientes como: el paciente expresa su deseo de “no saber” o pacientes con antecedentes psiquiátricos en los que pueda desencadenarse una respuesta emocional exagerada. Por otro lado, en algunas culturas, informar de un riesgo se interpreta como que los hechos no deseados van a ocurrir22.

Cuando la cuestión no es el “sí” sino el “cómo” La asociación americana Epilepsy Foundation ha creado un instituto de SUDEP para promover el conocimiento, la prevención y la investigación en este campo. En su página web se incluyen recomendaciones para pacientes, familias y profesionales sobre esta entidad.

Cuando se preguntó a un grupo de 22 pacientes sobre el tema, las conclusiones fueron: la mayoría quería información, no en el momento del diagnóstico pero sí poco después, aunque pensaba que el médico debía decidir el momento de dar esta información23.

Recomendaciones para la trasmisión de la información: • La información debe ser construida basándose en el conocimiento que el paciente tenga de SUDEP y su deseo de saber. Debe darse cara a cara.

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• El médico debe tener una actitud abierta estando dispuesto a responder a todas las preguntas.

• Citar por separado con Enfermería reiterando la información.

• Aportar materiales escritos. Los panfletos de información de entidades solventes son un material de mucha utilidad tanto para el profesional como para el paciente • Incluir a la familia en el debate para asegurar la correcta comprensión de la información y para facilitar el soporte emocional y facilitar el ajuste psicológico.

• Hablar sobre los sentimientos del paciente.

• Ser tranquilizador.

Con respecto a las familias afectadas por un caso de SUDEP, el 88 % manifestó no estar informadas previamente del riesgo de SUDEP y el 85 % manifestó retrospectivamente que sí les hubiese gustado estar informados.

CONCLUSIONES La fisiopatología de SUDEP es compleja. Varios estudios han ayudado a esclarecer los mecanismos cardiorrespiratorios implicados y los factores de riesgo24.

La mayoría de los pacientes con epilepsia y sus familias quieren conocer el riesgo de SUDEP. Sería deseable educación sobre SUDEP tanto en pacientes como familiares, cuidadores y personal sanitario. La educación puede influir en un mejor manejo de las crisis, adherencia al tratamiento y evitar factores desencadenantes. La educación sería hoy por hoy la herramienta más accesible para disminuir la mortalidad en epilepsia.

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Interacciones medicamentosas

de los fármacos antiepilépticos nuevos Dr. Jerónimo Sancho Rieger1, Dr. Javier López-Trigo Picho2 de Neurología. Hospital General Universitario de Valencia 2Unidad de Epilepsia. Hospital General Universitario de Valencia

1Servicio

INTRODUCCION La epilepsia es una enfermedad de larga duración, en la que los pacientes en muchas ocasiones requieren la administración de otros fármacos que pueden tener interacciones farmacológicas con los fármacos antiepilépticos (FAE) que recibe el paciente.

Por otra parte, del 60 al 70 % de las epilepsias de nuevo diagnóstico controlan sus crisis efectivamente con un solo antiepiléptico, pero las restantes requieren politerapia con el riesgo de que los FAE interactúen entre sí.

Los llamados FAE clásicos, por su capacidad de inducción e inhibición enzimáticas, tenían un alto potencial de interacciones farmacológicas. Con los FAE que actualmente más se utilizan en el mercado, el potencial de interacciones farmacológicas ha descendido, pero eso no quiere decir que no existan entre los mismos FAE o con fármacos no utilizados para el tratamiento de la epilepsia.

Los fenómenos de inducción e inhibición enzimática del metabolismo hepático de los fármacos representan la mayoría de las interacciones clínica-

mente significativas. Otros mecanismos posibles son alteraciones en la absorción gastrointestinal, desplazamiento en la unión a las proteínas plasmáticas e incluso alteraciones en la excreción.

Ocasionalmente, además de las interacciones farmacocinéticas, hay que considerar posibles interacciones farmacodinámicas.

En el presente artículo, vamos a revisar las interacciones farmacológicas de los FAE que actualmente más se utilizan en la clínica, tanto entre ellos mismos como con otros fármacos no antiepilépticos. Hemos usado como guía los trabajos de Patsalos PN1,2 que revisan exhaustivamente el tema, pero que debido a su complejidad han tenido menos difusión que el trabajo del mismo autor del año 20033, que ha sido uno de los más citados en la literatura científica en epilepsia.

LAMOTRIGINA Es un fármaco aprobado para el tratamiento tanto en monoterapia como en terapia adyuvante para las crisis parciales y las crisis generalizadas en adultos y adolescentes desde los 13 años. Está aprobado en el tratamiento adyuvante de crisis

REVISTA REVISTADEL DELGRUPO GRUPODE DEEPILEPSIA EPILEPSIADE DELALASEN SEN• •SEPTIEMBRE DICIEMBRE 2015 2016

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ß Jerónimo Sancho Rieger, Javier López-Trigo Picho

parciales y generalizadas en niños de entre 2 y 12 años y también en el tratamiento de las crisis relacionadas con el síndrome de Lennox-Gastaut.

El mecanismo de acción es a través de un bloqueo de los canales de Na voltaje-dependientes. Inhibe la descarga repetitiva sostenida de las neuronas e inhibe la liberación de glutamato.

La lamotrigina (LTG) se absorbe bien por vía oral, con una biodisponibilidad mayor del 95 %, alcanzando el pico de dosis en 1-3 horas. Se une a las proteínas en un 55 %. Se metaboliza fundamentalmente en el hígado, por conjugación con el ácido glucurónico mediante los enzimas UGT1A4 y también UGT1A1 y UGT2B7. La semivida plasmática en adultos es de 15 a 35 horas. Por tanto, la LTG puede producir efectos de inducción o inhibición enzimática en FAE o no FAE que usen como vía de metabolización la glucuronoconjugación hepática.

Efectos de otros FAE sobre la LTG: Hay evidencias de que los FAE inductores enzimáticos aumentan el metabolismo de la LTG y disminuyen su concentración en plasma. Parece que este efecto es mayor para la fenitoína (DPH) 134 % y la primidona (PRM) 70 %, que para el fenobarbital (PB) 21 % y la carbamazepina (CBZ) 38 %4.

Se ha descrito que la etosuximida puede producir fenómenos de inducción sobre la UGT1A4, disminuyendo las concentraciones plasmáticas de LTG una media del 53 % (rango 36 a 72 %). También se ha referido que la introducción de este fármaco a pacientes en tratamiento con LTG podía producir un empeoramiento de las crisis y su supresión mejorar el control de las mismas5.

El valproato (VPA) produce efectos de inhibición sobre el metabolismo de la LTG vía UGT1A4, produciendo una elevación de los niveles plasmáticos de la misma. La coadministración de VPA y LTG produce una disminución del clearance de esta última de entre el 50 al 61 %4,6,7. Este efecto tiene significación clínica, ya que la administración conjunta de estos FAE puede aumentar los efectos adversos, sobre todo el rash cutáneo, pudiendo desencadenar en ocasiones un síndrome de Steven-Johnson. Es por tanto importante usar de inicio dosis más bajas y escalados más lentos.

Además, la introducción de LTG a pacientes en tratamiento con VPA debe hacerse con precau-

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ción: se ha observado que la introducción del VPA a pacientes con dosis estabilizadas de LTG no aumentaba la frecuencia de rash cutáneo, probablemente por un efecto de desensibilización de la piel a la LTG8.

Efectos de la LTG sobre otros FAE Se ha descrito una disminución del 20 al 38 % en las concentraciones plasmáticas de clonazepam (CZP) al coadministrarlo con LTG2.

Los datos sobre la coadministración con VPA son contradictorios. Un primer estudio de Erikkson et al9. en niños y adolescentes no observó efecto alguno del VPA sobre la LTG. Otro estudio muestra una disminución entre el 9 y el 25 % de los valores plasmáticos del VPA a nivel estable cuando se añadía LTG10.

La administración conjunta de LTG y otros bloqueantes de canales de Na, como CBZ y oxcarbazepina (OXC), se asocia a un aumento de efectos adversos dependientes del sistema nervioso central, que podría ser debida a una interacción farmacodinámica11.

Aunque existe una interacción farmacocinética entre la LTG y el VPA, varios estudios demuestran una acción sinérgica positiva entre los dos FAE independiente de esta interacción, que puede mejorar significativamente el control de algunos pacientes2. En un estudio de Pissani et al12. se observó una mejoría en el control de pacientes con epilepsia refractaria usando la combinación de estos fármacos, siendo las concentraciones plasmáticas menores que cuando se administraban separadamente. Los efectos adversos también aumentan: ya hemos hablado del rash cutáneo, pero también aumenta el temblor, que obliga a reducir la dosis de uno u otro de los FAE13.

Efectos de no FAE sobre la LTG Los fármacos antituberculosos interaccionan con la LTG. La rifampicina aumenta el clearance de la LTG un 97 %, disminuye la semivida plasmática un 41 % y el área debajo de la curva (AUC) un 44 %.

La isoniacida disminuye el clearance de la LTG un 15 % y el etambutol incrementa los niveles en plasma de LTG hasta tres veces.

Otros fármacos usados en Psiquiatría pueden interaccionar de forma significativa con la LTG.

Interacciones medicamentosas de los fármacos antiepilépticos nuevos ß

El aripiprazol disminuye la concentración máxima (Cmáx) de LTG un 12 % y la AUC un 9 %. La olanzapina disminuye un 20 % la Cmáx y un 24 % la AUC de la LTG. También se ha descrito que la fluoxetina disminuye un 39 % los niveles plasmáticos de LTG y el litio un 13 %14.

La combinación de fármacos lopinavir/ritonavir incrementa el clearance de LTG un 85 %, disminuyendo los valores plasmáticos un 46 % y el AUC un 45 % y la combinación atazanavir/ritonavir disminuye un 32 % y un 27 % los niveles plasmáticos de LTG. La interacción con los contraceptivos orales ha sido extensamente estudiada, observando que estos aumentan el metabolismo de la LTG y producen un descenso de los niveles plasmáticos15. Se ha descrito que el estradiol disminuye los niveles plasmáticos un 44 %, la Cmáx un 49 % y la AUC un 52 %, mientras que el componente progesterogénico disminuye un 41 % los niveles plasmáticos de LTG. La coadministración de LTG y VPA disminuye el efecto de los contraceptivos sobre el metabolismo de la LTG16.

Efectos de LTG sobre no FAE Se ha descrito que la adicción de LTG produce un descenso de los niveles plasmáticos de aripiprazol y de su metabolito activo de un 17 %. La LTG a dosis de 100 mg no afecta el metabolismo de la olanzapina, pero a dosis de 200 mg incrementa un 16 % las concentraciones plasmáticas de la misma. También provoca un descenso del 57 % en las concentraciones plasmáticas de quetiapina vía glucuronidación por la UGT1A4. LTG produce un descenso de la AUC del litio en un 8 %14.

Se ha observado que la LTG produce un incremento del 14 % en los niveles plasmáticos de atorvastatina, por inhibición de la UGT1A1 y UGT1A3.

Sobre la acción de la LTG sobre los contraceptivos orales se ha observado que no afecta al componente estrogénico y produce un descenso del 12 % en la concentración del componente progestágeno, que no es significativa clínicamente en la supresión de la ovulación15.

parciales con y sin generalización secundaria no controlada con un primer FAE convencional, en crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut y en crisis generalizadas tónico-clónicas primarias.

También esta indicado en monoterapia por encima de los 6 años. El topiramato (TPM) tiene múltiples mecanismos de acción como inhibidor de los canales de Na y K, aumento de la actividad del GABA e inhibición de los receptores de glutamato tipo AMPA/kainato.

Se absorbe rápidamente por vía oral con una biodisponibilidad del 80 % o más. Se une a proteínas plasmáticas en un 15 %. Se excreta sin cambios por orina en un 50-70 %. Aunque las enzimas CYP específicas para el metabolismo del TPM no han sido identificadas, se cree que las isoenzimas inducidas por CBZ y DPH desempeñan un papel importante en dicho metabolismo. La vida media del TPM en adultos en de 20-30 horas.

Efectos TPM sobre otros FAE Por otra parte el TPM puede disminuir el aclaramiento de la DPH y aumentar sus niveles plasmáticos y por otro lado aumenta el aclaramiento del VPA disminuyendo sus niveles plasmáticos.

El TPM puede aumentar los efectos secundarios del VPA como niveles elevados de amonio, encefalopatía por hiperamonemia, aumento de transaminasas, apatía e hipotermia.

Efectos otros FAE sobre el TPM CBZ, OXC, DPH y PRM pueden aumentar el aclaramiento del TPM, bajar los niveles plasmáticos del mismo a niveles de 30-68 %, mientras que el VPA reduce estos niveles al 17 %17. Lovastatina (LVT) aumenta la pérdida de peso y el nerviosismo del TPM particularmente en niños.

Efectos de no FAE sobre el TPM La amitriptilina, litio, metformina, propanolol, y sumatriptán disminuyen el aclaramiento del TPM, aumentado los niveles plasmáticos del mismo18.

Efectos de TPM sobre los fármacos no FAE

TOPIRAMATO Tiene la indicación como terapia combinada en adultos y en niños mayores de dos años en crisis

Con respecto a otros fármacos, el TPM aumenta el aclaramiento y disminuye los niveles plasmáticos de digoxina, risperidona y sumatriptán. A su vez disminuye el aclaramiento y aumenta los

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niveles plasmáticos de amitriptilina, haloperidol, hidroclorotiazida, litio y metformina18.

LEVETIRACETAM Está autorizado su uso tanto en monoterapia en las crisis parciales en pacientes mayores de 16 años como en medicación coadyuvante en las crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y en niños mayores de 4 años. También está autorizado su uso en terapia coadyuvante en la epilepsia mioclónica juvenil y epilepsia generalizada idiopática en adultos y adolescentes mayores de 12 años.

Se absorbe con gran rapidez por vía oral con una biodisponibilidad > 95 %. No se une a las proteínas plasmáticas y sufre un mínimo metabolismo con un 30 % de la dosis metabolizada por hidrolisis a un metabolito desanimado. Este metabolismo es independiente del sistema del citocromo P450 y se realiza a través de enzima tipo-B esterasa localizada en la sangre. Por tanto, las interacciones farmacocinéticas del LEV son muy escasas. Aproximadamente, el 65 % de la dosis administrada se excreta por orina en forma LEV inalterado. La vida media en plasma del LEV en adultos con epilepsia es de 6-8 h.

Efectos sobre el LEV de otros FAE Se han descrito recientemente algunas interacciones farmacocinéticas cuando se han utilizado con otros FAE como son fármacos inductores enzimáticos como la CBZ, DPH, PB y PRM. Parece ser que estos fármacos aumentan la eliminación del LEV por orina, sumándose un probable aumento del aclaramiento no renal del mismo. En los estudios realizados la CBZ parece que aumenta más la eliminación renal y el aclaramiento del LEV que los otros tres fármacos.

Diversos estudios han mostrado que la LEV, etosuximida (ESM), OXC aumentan el aclaramiento del LEV, mientras que, aunque existen estudios contradictorios, algunos sugieren que el VPA puede inhibir en parte el metabolismo del LEV.

Efectos del LEV sobre otros FAE No hay trabajos que informen de efectos del LEV en la farmacocinética de otros FAE. Existe un caso de encefalopatía inducido al añadir al VPM

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el LEV. No se produjeron alteraciones en los niveles plasmáticos del VPT, ni LEV por lo que los autores dedujeron que se trataba de una interacción farmacodinámica.

Síntomas de malestar compatibles con toxicidad por CBZ se apreciaron en 4 pacientes a los que se les había añadido LEV, siendo necesaria una reducción de la dosis de CBZ o una retirada del LEV. Al no haber variaciones de las concentraciones plasmáticas de CBZ y CBZ epóxido, se dedujo que no era un fenómeno farmacocinético, sino que se debía a una interacción farmacodinámica.

Síntomas de pérdida de apetito y pérdida de peso aumentados se apreciaron al añadir LEV a TPM en niños. Los síntomas sólo se resolvieron con la disminución de la dosis de TPM19.

Efectos sobre la LEV de otros no FAE Se ha comprobado que el probenecid, agente bloqueante de la secreción tubular renal, inhibe el aclaramiento renal del metabolito primario, pero no del LEV. No se influye por la administración de antiácidos, ni hay datos de la influencia del alcohol.

La coadministración de la digoxina, warfarina y anticonceptivos orales no influyó en la farmacocinética del LEV.

Efectos del LEV sobre no FAE No presenta alteraciones sobre otros fármacos que no sean FAE.

OXCARBAZEPINA Esta aprobada en monoterapia y terapia adyuvante en el tratamiento de las crisis parciales. Actúa produciendo un bloqueo de los canales de Na voltaje-dependientes y prolongando la inhibición del canal.

Se absorbe rápidamente por vía oral, con una Tmáx de 3-6 horas y una biodisponibilidad del 100 %. Su unión a las proteínas es del 60 %. La OXC es básicamente un profármaco que rápidamente se convierte en su metabolito activo, la 10-hidroxicabazepina (licercarbazepina y eslicarbazepina [ESL]), las cuales son subsecuentemente glucoronizados e hidroxilados en forma de un metabolito dihydrodiol. La semivida plasmática de la OXC es

Interacciones medicamentosas de los fármacos antiepilépticos nuevos ß

de 2 horas y la de su metabolito activo de 8 a 15 horas. No se han demostrado in vitro efectos de inducción enzimática de la OXC ni de su metabolito sobre los isoenzimas de la CYP ni de la UGT, aunque in vivo parece ser que puede dar efectos moderadamente de inhibición e inducción enzimática hepáticos.

Efectos sobre la OXC de otros FAE Su metabolismo es inducido por los FAE, inductores enzimáticos dando disminuciones de la AUC entre el 25 y el 35 %15. La CBZ produce una disminución de la semivida plasmática del 13 % y de la AUC del 35 %, la DPH del 19 % y del 32 % y el PB del 14 % y del 25 % respectivamente.

La OXC a 200 mg no tiene efecto sobre el metabolismo de lacosamida (LCM), pero a 400 mg produce una disminución del 15 % en los niveles plasmáticos de su metabolito activo.

El VPA puede desplazar a la 10-hidroxicarbazepina de su unión a las proteínas, produciendo un aumento de los valores plasmáticos de la misma16.

Efectos de la OXC sobre otros FAE La OXC tiene un efecto de inducción enzimática bastante reducido sobre la CBZ. Produce un aumento del metabolismo de la CBZ con disminución de la AUC de un 9 % a un 13 %, y aumenta hasta un 33 % el epóxido20.

Se ha observado que sobre la LTG produce una disminución entre el 29 y el 34 % en los niveles plasmáticos de la misma. Se ha descrito una disminución de los niveles plasmáticos de VPA al añadir OXC21.

La asociación de OXC produce una disminución de los niveles plasmáticos de LEV del 35 %, del 15 % de PB y de hasta el 40 % de DPH con dosis superiores a 1.200 mg de OXC. Sobre la rufinamida (RFM) produce un aumento del clearance y una disminución de las concentraciones plasmáticas del 21 %2.

Efectos sobre la OXC de otros medicamentos que no sean FAE Se ha descrito que el verapamilo produce hasta un 20 % de descenso de la Cmáx y de las AUC del metabolito activo de la OXC.

La viloxacina, un fármaco empleado en el tratamiento de la depresión, administrada conjuntamente con la OXC, incrementa un 11 % los valores de su metabolito 10-hidroxicarbazepina y produce un descenso del 31 % en su metabolito dihidroxicarbazepina, al parecer por un mecanismo de inhibición enzimática sobre los enzimas responsables del metabolismo de la 10-hidroxicarbazepina22.

Efectos de la OXC sobre no FAE Se ha observado que la administración conjunta de OXC con felodipino produce en este último un descenso de la Cmáx del 34 % y un descenso de la AUC del 28 %.

La administración de OXC y contraceptivos produce una disminución del 47 % de la AUC, tanto del estrógeno como del progestágeno, con lo cual se puede provocar una reducción de la eficacia y fallos en la contracepción.

PREGABALINA Se usa como tratamiento add-on en crisis parciales. Actúa sobre la unión de la unidad alfa-dos de canales de calcio voltaje-dependientes.

Se absorbe rápidamente por vía oral, alcanzando la Cmáx en 1-2 horas, con una biodisponibilidad mayor del 90 %. No se metaboliza en el hígado y se excreta directamente por orina. Su semivida de eliminación es de 5 a 7 horas.

Efecto sobre la PGB de otros FAE Los FAE inductores enzimáticos pueden aumentar su metabolismo produciendo un descenso de los niveles plasmáticos de un 30 % para la CBZ, un 23 % DPH y un 11 % PB. La OXC produce un descenso del 22 % de las concentraciones plasmáticas23.

Se ha descrito que la gabapentina (GBP) puede disminuir un 18 % los niveles plasmáticos de PGB, quizá por interferencia en la absorción gastrointestinal.

No se han detallado otras interacciones farmacocinéticas significativas con otros fármacos. Podría haber una interacción farmacodinámica con la oxicodona, ya que al darlas de forma conjunta tiene un efecto aditivo sobre los efectos adversos motores y cognitivos.

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ZONISAMIDA Se utiliza en el tratamiento de las crisis parciales en monoterapia y tratamiento adyuvante. Actúa bloqueando los canales de Na voltaje-dependientes y prolongando la inactivación del canal. También tiene acciones a otros niveles, como la inhibición de la anhidrasa carbónica.

Se absorbe de forma rápida por vía oral, con una Tmáx de 2-5 horas, y una biodisponibilidad mayor del 90 %. Su unión a proteínas es del 40 %. Se metaboliza parcialmente en el hígado, primariamente por acetilación y después por glucuronidación, interviniendo el isoenzima CYP3A4. Aproximadamente un 30 % de la dosis es excretada sin cambios por orina. Tiene una semivida de eliminación larga de 50 a 70 horas.

Efectos sobre la ZNS de otros FAE Los FAE inductores enzimáticos aumentan el metabolismo de la ZNS, observando que al asociar CBZ, la semivida plasmática de la ZNS pasaba de 65 horas a 26,3 horas, al asociar DPH a 27,1 horas y al asociar PB a 38 horas.

Efectos de la ZNS sobre otros FAE El efecto sobre la CBZ es controvertido: podría existir un aumento del metabolismo de la epoxicarbazepina, por lo que las concentraciones plasmáticas de CBZ no varían y aumenta un 38 % la Cmáx y un 17 % la AUC del metabolito epóxido24.

Se ha descrito sólo un caso en que la administración conjunta de ZNS y risperidona producía una disminución del 55 % en los niveles plasmáticos de ésta.

RUFINAMIDA Es un FAE indicado como tratamiento adyuvante de las crisis epilépticas en el síndrome de Lennox-Gastaut.

Su mecanismo de acción es a través de la modulación de la activación de los canales de Na, prolongando el estado inactivo del canal.

Se absorbe bien por vía oral, con una Tmáx de 4-6 horas, y una biodisponibilidad del 85 %. Su unión a proteínas es baja del 35 %. Se metaboliza en el hígado, en principio por hidrolisis mediante car-

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boxilesterasas, a ácido carboxílico. Su semivida de eliminación es de 6-10 horas.

Efectos sobre la RFM de otros FAE El PB, DPH y PRM aumentan la eliminación de RFM y disminuyen sus niveles plasmáticos del 25 al 46 %.

La CBZ disminuye las concentraciones plasmáticas de RFM de un 19 a un 26 % y la OXC un 21 %.

Se ha observado que la etosuximida aumenta la clearance de RFM y disminuye su concentración plasmática en un 29 %. También la vigabatrina reduce los niveles plasmáticos de ZNS entre un 14 y un 30 %25.

El VPA disminuye un 17 % la clearance de ZNS y puede incrementar los niveles plasmáticos entre un 15 y un 55 %26.

Efectos de la RFM sobre otros FAE La asociación con RFM aumenta entre un 8 y un 15 % la clearance de CBZ y disminuye sus niveles plasmáticos entre un 7 y 13 %. También se ha descrito una disminución de la concentración plasmática del 8 al 16 % de LTG y del clearance del 7 al 13 % del PB, con aumento de la concentración plasmática del 8-13 %.

No hay efectos descritos de otros fármacos no antiepilépticos sobre el metabolismo de la RFM.

Efectos de la RFM sobre no FAE Se ha observado que la RFM disminuye los niveles plasmáticos de estradiol un 31 % y la AUC un 22 % y del levonorgestrel un 18 y un 14 % respectivamente.

No se conoce la relación clínica de esta alteración.

La asociación de RFM y triazolam produce un incrementó del clearance de este último de un 55 % y una disminución de la AUC del 36 %, con un acortamiento de la semivida de eliminación del 28 %.

ACETATO DE ESLICARBAZEPINA Está indicada como tratamiento add-on en crisis parciales. Actúa bloqueando los canales de Na voltaje-dependientes.

Se absorbe bien por vía oral, con una Tmáx de 2-3 horas, y con una biodisponibilidad mayor del 90 %.

Interacciones medicamentosas de los fármacos antiepilépticos nuevos ß

Su unión a las proteínas es del 30 %. El acetato de eslicarbazepina es un profármaco rápidamente metabolizado por hidrolisis a su metabolito activo que es la eslicarbazepina. Ésta es subsecuentemente metabolizada en conjugación con el ácido glucurónico. La semivida de eliminación del ESL es de 2 horas y la de su metabolito activo de 10-20 horas.

Efectos sobre la ESL de otros FAE Los inductores enzimáticos aumentan el metabolismo de la ESL, disminuyendo la CBZ su AUC un 21 % y la DPH un 33 %. El TPM disminuye la concentración plasmática de ESL un 13 % y la AUC un 7 %.

Efectos de la ESL sobre otros FAE La ESL aumenta la clearance de la CBZ un 14 % y disminuye sus niveles plasmáticos un 12 %. Con la DPH, disminuye un 30 % la Cmáx de ésta y un 35 % la AUC. También con la LTG aumenta el clearance un 12 % y disminuye la Cmáx del 12 a 25 % y la AUC un 14 % y con el TPM aumenta la clearance de éste un 16 % y disminuye la concentración plasmática un 16 %27.

En los estudios pivotales de la ESL, se observó que la asociación con VPA reducía los niveles de este un 12 % a dosis de 800 mg, mientras que cuando se asociaba a dosis de 1.200 mg de ESL no se observaba interacción28.

Se ha visto que en la combinación de ESL y CBZ aumentan los efectos adversos, como mareo, diplopía y falta de coordinación, probablemente debido a una interacción farmacodinámica20.

Efectos de la ESL sobre no FAE Se ha descrito que la asociación de ESL con digoxina produce un descenso del 19 % en la Cmáx de esta última y de un 8 % en la AUC, que se explica como un problema de interacción a nivel de la absorción.

La asociación con metformina produce una disminución de la Cmáx del 13 % y de la AUC de un 6 %.

Aumenta también el metabolismo de la simvastatina y produce hasta una disminución del 50 % de la AUC. Sobre la warfarina se ha observado que no tiene efecto sobre la R-warfarina, pero sobre la S-warfarina se han descrito descensos del 20 % de la Cmáx y del 21 % de la AUC, que se traducen en un 4 % de incremento de los valores de la razón normalizada internacional (INR)29.

En relación con los contraceptivos orales, la asociación a ESL produce un aumento del metabolismo de éstos dosis dependiente. Con 800 mg de ESL el clearance del estradiol aumenta un 45 % y la AUC desciende un 25 %, y el levonorgestrel aumenta un 21 % y disminuye un 11 % respectivamente. Con 1.200 mg de ESL el clearance del estradiol aumenta hasta un 70 % y la AUC disminuye un 25 %, y el levonorgestrel aumenta un 62 % y disminuye un 25 % respectivamente. Estas alteraciones se pueden asociar a fallos en la contracepción30.

LACOSAMIDA La LCM tiene licencia como terapia coadyuvante de las crisis parciales con y sin generalización secundaria en pacientes con epilepsias mayores de 16 años.

Se absorbe rápidamente por vía oral (Tmáx = 1-2 h) con una biodisponibilidad del 100 %. Se une mínimamente a proteínas (< 15-20 %) y tiene un moderado metabolismo hepático, por desmetilación a 0-dismetil LCM (30 %) y a otros metabolitos no identificados (30 %). A pesar de que CYP2C19 se considera como el principal responsable de la formación de O-Desmetil LCM (O-Desmetil lacosamida) ha resultado que no produce una afectación significativa en la farmacocinética de la LCM, y no se observan diferencias significativas con los sujetos metabolizadores de CYP2C19, por lo que la interacción farmacocinética de la LCM es muy baja, no habiéndose descrito interacciones farmacocinéticas de la LCM con otros FAE, ni con otro tipo de fármacos19.

Un 40 % de la LCM administrada se elimina sin cambios por orina, siendo la vida media tanto en sujetos sanos como en pacientes con epilepsia de 13 horas.

Efectos sobre la LCM de otros FAE Un análisis farmacocinético de población demuestra que el tratamiento concomitante con otros FAE inductores enzimáticos disminuye la exposición sistémica global de la LCM en un 25 %.

Pueden aparecer síntomas de neurotoxicidad (diplopía, mareo) por interacción farmacodinámica con CBZ, DPH, OXC, LVT, todos bloqueantes de los canales de sodio sin apreciarse alteraciones

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en las concentraciones plasmáticas, disminuyendo los síntomas con la reducción de dosis31.

La vida media en plasma en adultos sanos está entre las 52-129 horas.

Sólo existen dos estudios en la búsqueda de interacciones de otros FAE con la LCM, uno de ellos para estudiar la repercusión de la CBZ sobre el metabolismo de la LCM en 20 sujetos sanos, observándose que no se producía un efecto significativo sobre el metabolismo de la LCM. Así mismo, en un segundo estudio sí se apreció un descenso del 15 % en el metabolito activo de la OXC a dosis de 400 mg/día y no a la dosis de 200 mg/día desconociéndose el mecanismo de esta interacción.

La enzima CYP3A4 es capaz de tener tanto efecto inhibidor como de inducción y, además, el PER afecta débilmente a las actividades del enzima CYP y UGT, por lo que son de esperar varios tipos de interacciones con otros fármacos, espacialmente otros FAE.

Efectos de LCM sobre otros FAE Existe un caso descrito de aparición de una encefalopatía hiperamoniémica en una niña de 4 años en administración conjunta con VPA, que se resolvió con la retirada de ambos fármacos32.

Efectos de LCM sobre otros fármacos no FAE y viceversa No existe interacción clínicamente relevante entre la LCM y los anticonceptivos orales.

La administración de LCM no influye sobre la farmacocinética de la digoxina, ni interacciona de forma clínicamente relevante sobre la metformina, warfarina y alcohol.

PERAMPANEL El perampanel (PER tiene autorizado su uso en terapia coadyuvante en crisis parciales con y sin generalización secundaria mayores de 12 años. Recientemente se ha aprobado su indicación para el tratamiento concomitante de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en pacientes adultos y adolescentes a partir de 12 años con epilepsia idiopática generalizada. El perampanel es un antagonista no competitivo del receptor de glutamato tipo (AMPA) que produce una reducción de la excitabilidad.

Se absorbe rápidamente entre 0,25 y 2 horas y con una biodisponibilidad del 100 %. Se une a proteínas en un 95 %. Sufre metabolismo hepático (98 %) fundamentalmente por oxidación seguido de glucuronidación, siendo el metabolito principal el PER hidroxilo. La isoenzima CYP3A4 es la responsable de la hidroxilación del PER. Aproximadamente el 2 % de la dosis administrada se excreta por orina.

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Efecto sobre el PER de otros FAE La CBZ y la DPH, inductores potentes de la CYP3A4, producen un aumento del aclaramiento del PER y una disminución de la vida media hasta las 25 horas, observándose además en otro estudio que la CBZ disminuye en dos tercios las concentraciones de PER. La OXC ha demostrado que reduce el aclaramiento del PER y, por tanto, su vida media en un 50 %, incluso a dosis de 12 mg/ día en estudio en fase III. El TPM en dicho estudio fase III muestra que reduce en un 20 % tanto el aclaramiento como la vida media del PER33.

Efecto del PER sobre otros FAE El PER produce un descenso de un 10 % en los niveles plasmáticos de CBZ, LVT, VPA y de un 13 % en el midazolam. También produce un descenso del aclaramiento de la OXC en un 26 % y, por tanto, un aumento de las concentraciones en plasma del 35 %.

Se ha observado en casos aislados aumento de las concentraciones del PER con el uso de ketoconazol.

Efecto el PER sobre fármacos no FAE En sujetos sanos el PER a dosis de 6 mg al día disminuyó la AUC de midazolam en un 13 %.

Efecto sobre el PER de otros fármacos no FAE Es esperable que la rifampicina y otros inductores del citocromo P450 disminuyan las concentraciones de PER. El ketoconazol a dosis de 400 mg/ día aumentó el AUC de PER en un 20 % prologando su semivida en un 15 %.

CONCLUSIONES La mayoría de los FAE usados actualmente en la práctica clínica habitual no poseen importantes

Interacciones medicamentosas de los fármacos antiepilépticos nuevos ß

interacciones farmacológicas. Sin embargo, es útil tenerlas en cuenta ya que una disminución del nivel plasmático de un FAE puede aumentar el número de crisis del paciente y una elevación del mismo puede aumentar los efectos adversos.

En la tabla I se resumen las interacciones entre los FAE a las que debemos prestar más atención y en la tabla II las interacciones entre los FAE y otros fármacos no usados para el tratamiento de la epilepsia.

Tabla I. Interacciones más relevantes de los nuevos FAE con otros FAE. INTERACCIÓN

ACCIÓN

Los FAE inductores enzimáticos, especialmente DPH y PRM aumentan metabolismo de LTG y disminuyen sus concentraciones plasmáticas

Elevar dosis de LTG si no hay control de crisis

La administración de VPA produce una disminución del clearance de LTG entre el 50 y 61 %. Peligro: aumento de rash cutáneo y otros efectos adversos graves

Comenzar con dosis más bajas y hacer escalados más lentos.

La LTG con CBZ o OXC produce un aumento de efectos adversos dependientes del SNC por una interacción farmacodinámica

Intentar no asociarlas o disminuir dosis

Los FAE inductores enzimáticos aumentan el metabolismo de la OXC y producen una disminución de niveles plasmáticos entre el 20-30 %

Elevar dosis de OXC si no hay control de crisis.

La CBZ aumenta el metabolismo de la ZNS, pasando su semivida plasmática de 65 horas a 26,3 horas

Elevar dosis de ZNS o repartir dosis cada 12 horas

El VPA disminuye el clearance de ZNS y puede incrementar los niveles plasmáticos entre un 15 y 55 % de ZNS

Disminuir dosis y hacer escalados más lentos

La combinación de CBZ y ESL aumenta los efectos adversos por una probable interacción farmacodinámica

No combinarlas o disminuir dosis

La DPH y CBZ disminuyen las concentraciones plasmáticas del TPM

Ajuste de dosis vigilando los efectos clínicos

Los FAE inductores enzimáticos pueden provocar un incremento del aclaramiento del LEV de 20 % en niños

No es necesario un ajuste de dosis

Los fármacos inductores enzimáticos pueden variar la tasa de respuesta de los pacientes tomando PER

Aumentar o disminuir la dosis según la respuesta

Tabla II. Interacciones más relevantes de los FAE con otros fármacos no utilizados en el tratamiento de la epilepsia.

INTERACCIÓN

ACCIÓN

La rifampicina aumenta el clearance de LTG un 97 % y disminuye la semivida plasmática un 41 %

No combinarlas o aumentar dosis de LTG

La combinación lopinavir/ritonavir aumenta el metabolismo de la LTG y disminuye los niveles plasmáticos un 46 %

Usar otro FAE

El estradiol disminuye un 44 % las concentraciones plasmáticas de LTG y el levonorgestrel un 41 %

No usar LTG con anticonceptivos secuenciales

La administración de OXC disminuye un 47 % la concentración plasmática tanto del componente estrogénico como progestágeno de los anticonceptivos

No asociar OXC a contraceptivos orales.

Usar otra forma de contracepción

La RFM produce una disminución de nivel plasmático de estradiol del 31 %

Usar otra forma de contracepción

La ESL produce un disminución de la Cmáx de la S-warfarina que se traduce en una disminución del 4 % en INR

Ajustar dosis de warfarina si es necesario

La ESL produce un aumento del metabolismo del estradiol y del levonorgestrel

Usar otro método anticonceptivo

El TPM puede disminuir la eficacia de anticonceptivos orales a dosis bajas

Ajustar dosis

El PER puede afectarse con inductores o inhibidores del citocromo P450

Se precisa ajustar la dosis de PER

La Cmáx del etinilestradiol disminuye en un 18 % con dosis de 12 mg de PER

Utilizar un método fiable adicional

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ß Jerónimo Sancho Rieger, Javier López-Trigo Picho

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Tratamientos dietéticos en epilepsia Dra. Xiana Rodríguez Osorio Unidad de Epilepsia. Servicio de Neurología. Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela.

LA HISTORIA DEL TRATAMIENTO DIETÉTICO EN EPILEPSIA Ya 400 años antes de Cristo, Hipócrates en su obra Sobre la enfermedad sagrada mencionaba que: “Por la acción de los [alimentos] que le son hostiles [a la epilepsia], declina y se debilita” añadiendo que: “El que sepa a base de un régimen alimenticio producir en los hombres lo seco y lo húmedo, lo frío y lo caliente, podrá también curar esta enfermedad”. Así pues, los beneficios de determinadas dietas sobre las crisis epilépticas eran conocidos desde antiguo. En esa época ya se recomendaba el ayuno, con el obvio inconveniente de que sólo se podía mantener un número limitado de días. El Nuevo Testamento también lo menciona: “Maestro, te he traído a mi hijo que tiene un espíritu mudo y, dondequiera que se apodera de él, le derriba, le hace echar espumarajos, rechinar de dientes y le deja rígido. He dicho a tus discípulos que lo expulsaran pero no han podido”. Jesús nos da la solución: “Esta clase de demonios con nada puede ser arrojada sino con la oración y el ayuno” (Evangelio según San Marcos 9, 14-99).

La primera publicación científica sobre los beneficios del ayuno en epilepsia la realizaron Guelpa

y Marie en Francia1. Le siguieron Geyelin (1921) y Conklin (1922)2,3. Russel M. Wilder, endocrinólogo de la Clínica Mayo con gran experiencia en el tratamiento dietético de pacientes diabéticos, intentó evocar el estado de inanición que parecía mejorar las crisis epilépticas generando cetosis mediante una dieta rica en grasas (triglicéridos de cadena larga) y pobre en hidratos de carbono, acuñando el término de dieta cetogénica (DC)4.

Peterman MG, pediatra en la misma Clínica Mayo, publicó los primeros resultados de eficacia de la dieta5. Aunque ya desde el inicio se empleó mayoritariamente en niños, también hay publicaciones de la época que recogen la experiencia en pacientes adultos6. Cuando el uso de la DC comenzaba a expandirse, se comercializó la difenilhidantoína y ello supuso un freno a su difusión. En 1970, Huttenlocher intentó crear una dieta más apetitosa e introdujo los triglicéridos de cadena media, con una capacidad cetogénica mayor por caloría, permitiéndose así un consumo de mayores cantidades de proteínas y de hidratos de carbono.

Desde los años 80 salieron al mercado alrededor de 17 fármacos para la epilepsia con diferentes mecanismos de acción. A pesar de ello no se consiguió reducir el porcentaje de pacientes con

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ß Xiana Rodríguez Osorio

epilepsia refractaria de manera significativa. Este hecho coincidió con una respuesta espectacular a la DC en un niño de 2 años con crisis intratables, renovándose así el interés por estas terapias. Se introdujeron entonces nuevas variantes, como la dieta modificada de Atkins o la dieta con bajo índice glucémico, que intentaban conseguir una mayor flexibilidad y palatabilidad de los alimentos.

FUNDAMENTOS Y MECANISMO DE ACCIÓN Las terapias dietéticas constituyen intervenciones terapéuticas que tienen como objetivo generar una situación de cetosis (formación de cuerpos cetogénicos) similar a la del ayuno. Esta situación se puede lograr mediante un aporte insuficiente de alimentos, o bien por una restricción de alimentos ricos en glúcidos.

La cetogénesis es un proceso metabólico en el que se producen cuerpos cetogénicos como resultado del catabolismo de los ácidos grasos. En respuesta a niveles bajos de glucosa, y tras el agotamiento de las reservas celulares de glucógeno, los ácidos grasos se emplean para producir energía mediante un proceso de oxidación en el que se obtiene acetil coenzima A (acetil-CoA) y, posteriormente, energía a través del ciclo de Krebs en el interior de las mitocondrias hepáticas, donde son transportados por la carnitina. Sin embargo,

SIS

CETOGENÉ

Glucosa

Glucógeno

o bien porque la cantidad de acetil-CoA generada es mayor que la que se puede procesar mediante el ciclo de Krebs, o bien porque falten productos intermedios en éste para llevarlo a cabo con la actividad habitual, el acetil-coA sobrante es empleado para la generación de cuerpos cetónicos (acetoacetato, acetona e hidroxibutirato), que se transportan al cerebro a través del torrente sanguíneo y constituyen sustratos energéticos alternativos (fig. 1). Los cuerpos cetónicos, además, entran en el ciclo glutamina-glutamato contribuyendo a la formación de GABA, el neurotransmisor inhibidor por excelencia7. Se describen otros mecanismos que podrían explicar la acción antiepiléptica de la DC8,9: acción antiinflamatoria, regulación del metabolismo redox mitocondrial, modificación de receptores y canales iónicos o estabilización de la membrana neuronal. Recientemente, también se ha descrito como mecanismo complementario un bloqueo de los receptores AMPA del glutamato10.

TIPOS DE DIETAS Existen cuatro tipos fundamentales de terapias dietéticas11: • DC clásica.

• Dieta modificada de Atkins.

• Tratamiento con bajo índice glucémico.

• Dieta de triglicéridos de cadena media.

Figura 1. Producción de cuerpos cetógenos como resultado del catabolismo de los ácidos grasos

CUERPOS CETÓGENOS Acetoacetato

Acetona

D-Beta-hidroxibutirato

TG

Ácidos grasos 26

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Ayuno; < 50 g HdeC diarios

Tratamientos dietéticos en epilepsia ß

El índice cetogénico es la proporción entre ácidos grasos e hidratos de carbono más proteínas.

En la DC clásica la proporción es 4:1, aunque para determinadas poblaciones se describen variantes entre 2:1 y 4:1. La relación 4:1 es la más restrictiva y probablemente la más eficaz.

La dieta de triglicéridos de cadena media tiene una mayor proporción de este tipo de ácidos grasos, con más capacidad cetogénica por caloría, permitiendo así disminuir el % total de las grasas de la dieta. Como contrapartida se asocia a una mayor intolerancia digestiva, con diarreas frecuentes en adultos.

La dieta modificada de Atkins fue creada en el hospital John Hopkins para favorecer el empleo de la DC en niños con padres reacios al empleo de la DC clásica. No conlleva restricción de fluidos, calorías o proteínas. Es una variante de la dieta de Atkins clásica, que consta de 4 fases: inducción (limitando la cantidad de carbohidratos a menos de 20 g diarios), continuación de descenso de peso, ajuste de precisión/premantenimiento y mantenimiento (en las que se van introduciendo progresivamente mayores cantidades de hidratos de carbono). La dieta modificada mantiene la fase de inducción de forma indefinida y promueve el consumo de grasas.

El tratamiento con bajo índice glucémico permite únicamente el empleo de hidratos de carbono con un índice glucémico (medida que refleja la tendencia de un alimento a elevar la glucosa en plasma) < 50.

INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES El tratamiento dietético es de elección en dos entidades: el déficit de la proteína 1 transportadora de glucosa (GLUT-1) y el déficit de piruvato deshidrogenasa (PDHD).

El déficit de GLUT-1 se debe a una mutación dominante del gen SLC2A1, que provoca una deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 que da lugar a un déficit de glucosa cerebral (se diagnostica al objetivarse una hipoglucorraquia tras realizar una punción lumbar). La DC proporciona energía alternativa al cerebro y su respuesta parece ser mayor a menor edad de inicio de la DC12. El PDHD está causado por déficit de uno de los com-

ponentes del complejo piruvato deshidrogenasa (PDH) y su causa más habitual es una mutación en el gen PDHA1 localizado en Xp22.1. Constituye una enfermedad neurológica de inicio precoz y provoca una acidosis láctica de causa desconocida. Al realizar una punción lumbar nos encontraremos niveles de lactato en LCR elevados en relación a los del plasma, y el diagnóstico definitivo se realiza demostrando la actividad enzimática anormal. El tratamiento está o bien dirigido a estimular el complejo PDH y/o a proporcionar una fuente de energía alternativa al cerebro (mediante el aporte de grasas).

Existen otras patologías en las que también se ha visto beneficio: el síndrome de Doose, la esclerosis tuberosa, el síndrome de Rett, epilepsias mioclónicas graves de la infancia o los espasmos infantiles13.

Las contraindicaciones absolutas para el empleo de terapias dietéticas las constituyen todas aquellas entidades que implican una alteración en el metabolismo de los ácidos grasos (tabla I).

Tanto en el déficit primario de carnitina, en el déficit de carnitín-translocasa o en el de carnitina palmitoiltransferasa no se puede producir el paso de ácidos grasos al interior de las mitocondrias (que en condiciones normales es vehiculizado por la carnitina). En los defectos congénitos de la betaoxidación de los ácidos grasos, como su propio nombre indica, no se produce su oxidación necesaria. En el déficit de piruvato-carboxilasa no se realiza correctamente la conversión de piruvato a oxalacetato, producto intermedio del ciclo del ácido cítrico y la gluconeogénesis. Por último, es por todos conocido que los hidratos de carbono ayudan a limitar la producción de porfirinas, por lo que las dietas pobres en esta fuente de energía no se deben administrar en el caso de porfiria. Para Tabla I. Contraindicaciones absolutas de la DC CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS Déficit primario de carnitina Déficit de carnitín-translocasa Déficit de carnitina-palmitoiltransferasa I o II Defectos congénitos de la beta-oxidación de los ácidos grasos Déficit de piruvato-carboxilasa Porfiria

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ß Xiana Rodríguez Osorio

descartar la presencia de estas alteraciones metabólicas, será necesario realizar una determinación de aminoácidos y ácidos orgánicos en orina y plasma y un perfil de acilcarnitinas en plasma previamente a la instauración de una terapia dietética.

Existen otra serie de contraindicaciones relativas: la imposibilidad para mantener una nutrición adecuada, que el paciente sea buen candidato a cirugía resectiva de epilepsia o un mal cumplimiento dietético. La diabetes mellitus no debe considerarse un impedimento para su empleo.

Tabla II. Determinaciones analíticas previas al inicio de DC DETERMINACIONES ANALÍTICAS Hemograma Electrolitos (incluyendo bicarbonato, proteínas totales, calcio, zinc, selenio, magnesio, fosfato) Función hepática Función renal Perfil lipídico Niveles de acilcarnitina

METODOLOGÍA

Orina (incluyendo calcio y creatinina)

Un empleo más extendido de la dieta en niños ha facilitado la existencia de protocolos a la hora de realizar un chequeo previo al inicio de la DC, que incluyen la evaluación nutricional y una serie de análisis preliminares (tabla II)13. La mayor barrera que existe hoy en día para tratar a pacientes adultos con DC probablemente sea la falta de entrenamiento, de comodidad y de familiaridad con los tratamientos dietéticos entre los médicos de pacientes adultos con epilepsia14. A la hora de plantearse el inicio de un tratamiento dietético en adultos hay que intentar determinar la posible no adherencia del paciente o del cuidador. Es aconsejable evitar el embarazo y conviene tener precaución en caso de historia familiar de hiperlipidemia, nefrolitiasis o reflujo gastroesofágico grave. Las alergias alimentarias, intolerancias o preferencias culturales o religiosas no deberían evitar el inicio de este tipo de terapias.

Niveles de FAE Aminoácidos séricos Aminoácidos orgánicos en orina

Se debe realizar un diario dietético del paciente durante unos 3 días para calcular los requerimientos energéticos diarios considerando edad, talla, peso y nivel de actividad. Se calcula también el ratio de grasas/hidratos de carbono/proteínas. Se comienza con un ayuno inicial para favorecer la entrada en cetosis (1-2 días). En los 3-4 días siguientes se introduce la dieta gradualmente (1/3 cada día) con controles bioquímicos y metabólicos hasta su instauración completa y se añaden los suplementos que se consideren (calcio, vita-

Es fundamental instruir a pacientes y a cuidadores acerca de los principios de la DC, de cómo realizar una monitorización casera de cetonas en sangre u orina, sobre la frecuencia de citas, los análisis de sangre requeridos, proveer de información sobre recetas y listas de intercambio de alimentos, así como informar de los potenciales efectos adversos y dar las claves para reconocer situaciones de hipercetosis, acidosis o hipoglucemia (fig. 3).

Inicialmente las visitas serán frecuentes con los objetivos de optimizar la dieta para alcanzar la situación de cetosis, facilitar la adherencia y manejar los posibles efectos adversos. Se realizará

AYUNO INICIAL

INTRODUCCIÓN GRADUAL DE LA DIETA

1-2 DÍAS

3-4 DÍAS

Figura 2. Instauración de una dieta cetogénica.

28

mina D, etc.) (fig. 2). Es importante controlar la frecuencia de crisis y vigilar y tratar las hipoglucemias y acidosis. Hay que asegurar que todas las medicaciones estén libres de hidratos de carbono con especial atención a los fármacos genéricos, donde los cambios de excipientes son frecuentes.

Tradicionalmente se consideraba la necesidad de hospitalización inicial pero en la actualidad puede hacerse ambulatoriamente con controles rigurosos del estado metabólico y nutricional.

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INSTAURACIÓN COMPLETA DE DC + SUPLEMENTOS

Tratamientos dietéticos en epilepsia ß

pender temporalmente la dieta. Es estos casos se debe actuar en coordinación con el equipo responsable de la DC y, en todo caso, administrar fluidos intravenosos y medicaciones libres de hidratos de carbono.

Figura 3.

una evaluación neurológica, nutricional y, en el caso de niños, antropométrica. El paciente o los cuidadores aportarán los controles de cuerpos cetónicos, un calendario de crisis y un calendario de efectos adversos de la dieta. Habrá que realizar análisis bioquímicos con cada visita y revisar los resultados de las cetonas determinadas en domicilio, desde la visita anterior. No existen recomendaciones específicas en cuanto a los niveles de cetosis, especialmente en adultos. Después de 3 meses, las visitas se podrán espaciar a los 6, 9 y 12 meses y posteriormente semestrales si no hay otras incidencias, siempre teniendo en cuenta el estilo de vida, el control de crisis y la familiaridad con la dieta.

En relación al cumplimiento y retención, existe una gran variabilidad entre los diferentes estudios15. Un metanálisis realizado con 12 estudios y n = 270 pacientes mostró un cumplimiento medio del 45 % (38 % para la DC y 56 % para la dieta modificada de Atkins)16.

Si la respuesta a la DC es óptima se podría plantear rebajar o retirar fármacos antiepilépticos (FAE).

Es posible que sobrevengan enfermedades intercurrentes o cirugías que puedan obligar a sus-

Cuando no hay una respuesta inicial se aconseja la suspensión de la dieta a los 3 meses de su inicio y no antes, salvo un empeoramiento en la frecuencia de crisis que pueda conllevar la necesidad de una supresión precoz17. Si la respuesta es adecuada se mantiene por un tiempo aproximado de 2 años, aunque en pacientes con déficit de GLUT-1 y en pacientes donde la DC tenga una eficacia > 90 % habría que considerar prolongarla. El riesgo de recaída es de un 20 % en niños (en adultos faltan estudios que estimen este riesgo)11. La recurrencia de crisis tras alcanzar un control total con la DC sucede hasta en un 82 % de los pacientes. La mayoría de las recurrencias ocurren precozmente en los 3 primeros meses.

Sin embargo, aun así, la mayoría de pacientes mantiene una gran mejoría en relación a la frecuencia de crisis basal18. En caso de retirada se aconseja realizarla progresivamente de índices cetogénicos de 4:1 a 3:1 y 2:1, siendo más lenta en aquellos casos en los que se haya mantenido durante un tiempo prolongado o con respuestas espectaculares tras su inicio. Sin embargo, si aparecen efectos secundarios o hay un empeoramiento de crisis, puede ser necesario realizar una retirada inmediata bajo un control exhaustivo. Se debe realizar una monitorización de los cuerpos cetógenos hasta que se alcance una dieta normal.

Si al retirar la DC se objetiva un incremento de crisis, habría que valorar una retirada más lenta o su continuación. Es importante tener en cuenta que la retirada de la dieta tiene la misma implicación que la de los FAE para temas legales, como el permiso de conducción.

EFICACIA Y TOLERABILIDAD Hay varios ensayos clínicos (EC) que avalan la eficacia de la DC en niños, además de estudios multicéntricos y series de casos19-21. Pero así como se han documentado más de 1.300 niños tratados, existen pocos estudios controlados en adultos22. Posteriores revisiones de los EC arrojan una libertad de crisis del 55 % después de 3 meses, y de reducción de crisis de hasta un 85 % en población infantil. Estudios no controlados en adultos también muestran la eficacia de la dieta

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ß Xiana Rodríguez Osorio

Tabla III. Efectos adversos precoces de la dieta cetogénica Alteraciones metabólicas

Síntomas gastrointestinales

Otros

Hiperuricemia

Vómitos

Cálculos renales

Hipercolesterolemia

Estreñimiento

Déficit vitamina B, C

Hipocalcemia

Diarrea

Pérdida de peso

Hipomagnesemia

Dolor abdominal

Pancreatitis

Déficit de carnitina

Empeoramiento reflujo

Hepatitis

Hipoglucemia Hipoproteinemia Deshidratación Acidosis metabólica

en pacientes con epilepsia refractaria (30-40 % de respondedores con un 10 % que alcanzó una mejoría > 90 %)23. En relación a los distintos ratios de lípidos/no lípidos, las dietas con ratio 4:1 mostraron una mayor eficacia que las 3:1, con mayor porcentaje de libertad de crisis que se mantuvo aun cuando después se pudo cambiar a un ratio 3:1. La tolerancia, sin embargo, fue mayor en este último grupo, con menores síntomas gastrointestinales24. Aunque se han tratado de identificar, no se han podido encontrar factores predictivos de respuesta favorable a una DC25,26.

También se ha empleado en el estado epiléptico refractario con buenos resultados, especialmente en aquellos casos en los que se alcanzó cetosis27-30. Otro beneficio descrito es la mejoría neuroconductual (tanto en pacientes con TEA como sin él), en el nivel de alerta, concentración y calidad de vida8,31,32. Es posible que el uso combinado con el estimulador vagal pueda incrementar la respuesta a la DC33.

Tanto la DC como la dieta de triglicéridos de cadena media presentan datos de eficacia y tolerabilidad similares34. La dieta modificada de Atkins y el tratamiento con bajo índice glucémico mejoran la tolerabilidad con una eficacia similar a las anteriores.

Una de las mayores dificultades a la hora de iniciar el tratamiento con DC es el miedo a los efectos adversos que pueden originar. Los efectos adversos tempranos más temidos son las alteraciones metabólicas, y hay que vigilar (y prevenir) la posible aparición de deshidrataciones, acidosis

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metabólica, hiperuricemia o niveles bajos de calcio, magnesio, glucosa o proteínas. En relación a los síntomas gastrointestinales, puede aparecer estreñimiento, diarrea, vómitos, dolor abdominal o empeoramiento del reflujo gastroesofágico. En la tabla III se enumeran los efectos adversos precoces más habituales.

Es importante tener en cuenta que aquellos pacientes que reciban tratamientos con inhibidores de la anhidrasa carbónica (zonisamida, topiramato y acetazolamida) tienen un mayor riesgo de acidosis metabólica y los pacientes que toman ZNS y TPM pueden presentar litiasis renal con mayor facilidad.

Los efectos adversos tardíos son similares salvo la deshidratación y la acidosis metabólica que, si aparecen, suelen darse precozmente. Generalmente son transitorios o no graves y no conllevan un abandono de la DC.

CONCLUSIONES Las terapias dietéticas son una alternativa útil en epilepsias farmacorresistentes, tanto en población infantil como en adultos. Su instauración y mantenimiento requiere un abordaje multidisciplinar por parte de los Servicios de Neurología y de Endocrinología. Quedaría por determinar con exactitud el papel de cada dieta: ¿habría que empezar por las mejor toleradas? ¿Habría que pasar a los pacientes bien controlados con DC clásicas a otras con menor ratio de grasas/hidratos de carbono-proteínas?

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Neuroestimulación en epilepsia.

Presente y futuro Dr. Asier Gómez Ibáñez, Dr. Kevin Hampel Servicio de Neurología. Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia

INTRODUCCIÓN La epilepsia es una patología neurológica con una prevalencia del 0,5-1 %. En general, dos tercios de los pacientes responden bien al tratamiento con fármacos antiepilépticos (FAE) y un tercio son refractarios1. Esta tasa no ha disminuido significativamente a pesar de la introducción de más de 10 nuevos FAE en las últimas dos décadas2.

La cirugía resectiva es una buena opción terapéutica para algunos de estos pacientes refractarios.

Sin embargo, la mayoría no pueden ser operados, debido a que el área epileptógena es extensa, múltiple o afecta a áreas funcionales elocuentes. Un tratamiento alternativo puede ser la neuromodulación o estimulación del sistema nervioso, tanto periférico como central, mediante dispositivos externos (tabla I). Algunas de estas técnicas están ya aprobadas actualmente en Europa y/o América.

MÉTODOS DE NEUROESTIMULACIÓN PERIFÉRICA Estos métodos consisten en la estimulación eléctrica de nervios periféricos para controlar las cri-

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sis epilépticas. Aunque es extraña a primera vista, esta idea data de la Antigüedad, cuando Galeno describió que atar una extremidad durante una crisis clónica focal era eficaz para impedir la propagación del ataque hacia el resto del cuerpo.

Estimulación del nervio vago La estimulación del nervio vago (ENV) ha mostrado un efecto antiepiléptico en varios modelos animales3. A pesar de ser el método de neuromodulación con mayor experiencia clínica (aprobado en Estados Unidos desde 1997), su mecanismo exacto no está claro4, aunque parece relacionarse con la modulación de la excitabilidad cortical mediante proyecciones tálamocorticales5.

La estimulación generalmente tiene lugar en el nervio vago izquierdo, para evitar efectos adversos (EA) cardiacos. Consiste en un electrodo bipolar de platino en forma de espiral, colocado proximal al cerebro en el haz neurovascular del cuello, que se conecta a un generador implantado subcutáneamente en el tórax. A pesar de una experiencia clínica de casi 20 años y más de 100.000 pacientes implantados, no hay datos controlados acerca de los parámetros de estimulación ópti-

Neuroestimulación en epilepsia. Presente y futuro ß

Tabla I. Resumen de los métodos de estimulación Método

Posible mecanismo de acción

Eficacia en comparación con estimulación simulada (control)*

Efectos secundarios más importantes

ENV

Modulación de la excitabilidad cortical mediante proyecciones tálamo-corticales

~ 20 % reducción de crisis

Infección, disfonía, tos, 4, 5, 6, 7, 8 irritación de la garganta

ENT

Inhibición de las células piramidales corticales mediante la estimulación indirecta del sistema de activación reticular ascendente

~ 23 % reducción de crisis

Irritación local de la piel, hormigueo, cefalea

16, 17, 18

ECP (del NAT)

Modulación de la excitabilidad de estructuras centrales que participan en la propagación de crisis como el circuito de Papez

~ 24 % reducción de crisis

Infección, hemorragia, depresión, dolor en el lugar de implantación

4, 23, 24

RNS

Inhibición de la excitabilidad de la red epileptógena

~ 21 % reducción de crisis

Infección, hemorragia, exacerbación de crisis

37, 38, 39

Referencias

ENV: estimulación del nervio vago; ENT: estimulación del nervio trigémino; ECP: estimulación cerebral profunda; NAT: núcleo anterior del tálamo; RNS: neuroestimulación con respuesta a estímulo. *No existen estudios comparativos directos entre los distintos métodos de estimulación, con lo cual no se puede concluir si uno es más eficaz que otro.

mos. Habitualmente, la estimulación es cíclica y los parámetros más usados son: 30 segundos “on”, 5 minutos “off”, frecuencia de 30 Hz y ancho de pulso de 500 µs. Un imán externo es capaz de activar el sistema de forma adicional al inicio de una crisis, al colocarlo sobre el generador. La intensidad de la estimulación es variable, comenzando con 0,25 mA y aumentando 0,25 mA progresivamente durante semanas o meses; la mayoría de pacientes tolera bien una intensidad de 1-2 mA. Si hay intolerancia, se puede bajar la frecuencia a 20 Hz y el ancho de pulso a 250 µs.

Varios ensayos clínicos controlados aleatorizados han demostrado tanto una reducción de crisis epilépticas de 15-20 %, como una mejora de calidad de vida superior al placebo o al mejor tratamiento médico6,7. Estudios abiertos reportaron mayor eficacia, aunque raramente alcanzaron la libertad de crisis8. El efecto parece variar en diferentes grupos de pacientes; por ejemplo, el único ensayo controlado aleatorizado en niños no pudo demostrar un efecto antiepiléptico9.

La implantación del electrodo y el generador es un procedimiento quirúrgico relativamente sencillo, con pocos EA; los más frecuentes son infección local y disfonía por lesión del nervio laríngeo recurrente 6-8; hasta en un 3 % de pacientes puede haber daños permanentes del nervio vago8. Otros dependen de la intensidad o de la velocidad de su

incremento; a partir de 1 mA, muchos pacientes notan disfonía, sensación de irritación de garganta, tos o, en menor medida, disfagia. Éstos no suelen limitar la calidad de vida.

Dentro de los modelos recientes de ENV hay uno con capacidad para detectar el aumento de la frecuencia cardiaca (FC), llamado AspireSR®, ya aprobado en Europa. Este ENV aplica automáticamente un estímulo adicional si la FC excede un valor límite10 y está basado en la taquicardia ictal existente en la mayoría de crisis epilépticas11. El sistema presenta alta sensibilidad y especificidad aceptable10 para las taquicardias ictales. En un paciente con epilepsia focal refractaria por una displasia, AspireSR® fue capaz además de acortar las crisis12.

Finalmente, existe un método no invasivo de ENV, donde ésta se realiza de forma transcutánea a través de las ramas auriculares del nervio vago. Se estimula en pulsos de 30 segundos “on”, 30 segundos “off”, al menos 4 horas al día y de forma uni o bilateral, con una frecuencia de unos 25 Hz y ancho de pulso de 250 μs, a una intensidad subliminal (debajo del umbral en que el paciente nota la estimulación). Su efecto antiepiléptico fue mostrado en un estudio inicial con 10 pacientes13.

Dos ensayos clínicos controlados y aleatorizados han evidenciado una reducción del número de crisis entre 23 y 40 % en 60 de 76 pacientes, tras

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ß Asier Gómez Ibáñez, Kevin Hampel

un seguimiento de 5 a 12 meses14,15. No obstante, sólo un estudio mostró diferencias significativas con el grupo control14. Los EA son escasos: únicamente irritación del pabellón auricular.

Resumen La ENV es una opción terapéutica poco invasiva para pacientes no candidatos para cirugía resectiva o en los que ésta ha fracasado. Tiene un efecto antiepiléptico moderado con buena tolerancia y una mejora de calidad de vida en adultos. El AspireSR® puede implantarse en pacientes con un aumento de la FC ictal, aunque todavía faltan datos de estudios controlados para mostrar su efecto adicional. Finalmente, para pacientes que no desean ninguna intervención quirúrgica, existe la opción de la ENV transcutánea.

Estimulación del nervio trigémino En estudios animales (modelo de rata con pentilentetrazol), la estimulación del nervio trigémino (ENT) ha mostrado un efecto antiepiléptico, según la frecuencia y amplitud de dicha estimulación16. La hipótesis sobre el mecanismo de acción reside en la inhibición de las células piramidales corticales mediante la estimulación indirecta del sistema de activación reticular ascendente, aunque el mecanismo exacto es desconocido.

La estimulación es realizada de forma transcutánea sobre las ramas frontales del nervio oftálmico, mediante la aplicación discontinuada de corrientes alternas de alta frecuencia (> 100 Hz, ancho de pulso 250 μs, 30 segundos “on”, 30 segundos “off”) durante 12 horas al día (habitualmente en el sueño) a una intensidad subliminal.

En un ensayo clínico controlado y aleatorizado, con 50 pacientes seguidos 18 semanas, la tasa de respondedores (reducción > 50 % en número de crisis) fue de 40,5 %, en comparación con 15,6 % en el grupo control17. Además, apreciaron una mejoría significativa del estado de ánimo. En el seguimiento de 12 meses, la tasa de respondedores descendió a 30,6 %, con una reducción media de crisis de un 34,8 %18.

Los EA son escasos17,18. El más común es la irritación dérmica en la zona de la estimulación. Ocurre en el 14 % y es reversible reduciendo la intensidad. Otros EA menos frecuentes son hormigueo y cefalea18.

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Resumen La ENT tiene un efecto antiepiléptico moderado con buena tolerancia. Las indicaciones son similares a la ENV. Son necesarios estudios controlados con más pacientes y largo seguimiento para confirmar los resultados.

MÉTODOS DE NEUROESTIMULACIÓN CENTRAL Estos métodos consisten en la estimulación eléctrica de regiones cerebrales con el fin de mejorar el control de las crisis epilépticas. Su origen está en la observación de que la estimulación de alta frecuencia cerca del foco epileptógeno con electrocorticografía era capaz de abortar las crisis epilépticas.

Estimulación cerebral profunda La estimulación cerebral profunda (ECP) consiste en la aplicación de corrientes eléctricas de forma intermitente sobre estructuras cerebrales, profundas o corticales, a través de electrodos conectados a generadores de pulso externos implantables. El mecanismo de acción no es completamente conocido. En pacientes con epilepsia el objetivo es la inhibición funcional de estructuras clave para la generación o propagación de crisis epilépticas19. Hasta el momento, las dianas terapéuticas con las que hay publicados datos de ensayos clínicos aleatorizados son cuatro: núcleo anterior del tálamo (NAT), núcleo centromediano del tálamo (NCMT), córtex cerebeloso e hipocampo20. Además, hay cuatro casos con estimulación del núcleo accumbens21 y dos pacientes con hamartomas hipotalámicos tratados con estimulación del tracto mamilotalámico22.

El NAT es la única diana terapéutica aprobada en Europa para el tratamiento de epilepsia mediante ECP. Es una estructura que forma parte del sistema límbico, con proyecciones hacia áreas de alto potencial epileptógeno, como la región medial del lóbulo temporal, giro cingular, ínsula y lóbulo parietal. Esto hace que participe activamente en la iniciación y propagación de crisis, especialmente generalizadas.

En 2010, fue publicado el estudio Stimulation of Anterior Nucleus of Thalamus for Epilepsy (SANTE), el único ensayo clínico fase III que ha eva-

Neuroestimulación en epilepsia. Presente y futuro ß

luado la eficacia y seguridad de la ECP mediante activación bilateral del NAT, incluyendo 109 pacientes23. Un mes tras la implantación, comenzó una fase ciega de 3 meses con el sistema activado en 54 pacientes y desactivado en 55 (grupo control). Posteriormente, hubo una fase abierta de 9 meses en los que todos tenían el sistema activado, ajustando los parámetros de forma individualizada, sin modificar los FAE. La tasa de respondedores al final de la fase ciega fue similar en ambos grupos (29,6 % activados; 25,9 % desactivados).

Sin embargo, hubo diferencias significativas a favor del grupo activado en la reducción global de crisis (40,4 % vs. 14,5 %). El único paciente que quedó sin crisis estaba en el grupo no activado.

Los EA más frecuentes fueron depresión (14,8 %), empeoramiento subjetivo de la memoria (13 %), infección del sistema (12,7 %) y hemorragia cerebral (4,5 %). Asimismo, la calidad de vida medida con el cuestionario QOLIE-31 no mostró diferencias significativas entre los grupos.

El análisis del seguimiento a 5 años, recientemente publicado, fue realizado con los 75 pacientes que aún mantenían el estimulador activado. Éste mostró una mejoría de la eficacia con el paso del tiempo. La tasa de respondedores fue del 36,7 % y la reducción de crisis ascendió al 69 %. Además, un 15,5 % estuvo al menos 6 meses sin crisis. Respecto a EA, un 32,7 % desarrolló depresión, el 23,6 % refirió dolor en el lugar de implantación y el 22,7 % picor en esa misma zona. Fallecieron 6 pacientes (2 muertes súbitas [SUDEP], 1 ahogamiento, 1 suicidio, 1 parada cardiaca y 1 tumor hepático)24.

Respecto del NCMT, existen dos ensayos clínicos aleatorizados doble ciego, con un total de 20 pacientes diagnosticados de epilepsia multifocal o generalizada muy refractaria y un año de seguimiento en ambos, sin diferencias significativas en cuanto a eficacia entre grupo activado y control en ninguno de ellos25,26. Sin embargo, hay dos estudios recientes no aleatorizados con 11 y 14 pacientes seguidos una media de 30 y 18 meses respectivamente, que mostraron una disminución significativa del número de crisis, especialmente en pacientes con epilepsia generalizada27,28. Asimismo, hay un caso descrito de status epiléptico refractario que remitió con la estimulación de esta diana29.

En cuanta a dianas extratalámicas, la estimulación del córtex cerebeloso fue evaluada hace años en tres ensayos aleatorizados con un total de 22 pacientes, sin diferencias significativas en

cuanto a la eficacia ni EA30-32. Asimismo, hay publicados 3 ensayos (15 pacientes en total) con estimulación unilateral y bilateral de hipocampo en pacientes con epilepsia temporal medial no candidatos a cirugía resectiva, con y sin esclerosis hipocampal y seguimiento corto. Únicamente 2 pacientes fueron considerados respondedores, con una reducción de crisis global del 28,1 %33-35.

Además, en una serie de 4 casos con ECP del núcleo accumbens durante 3 meses, tres fueron considerados respondedores y no tuvieron efectos secundarios21. Finalmente, dos pacientes con hamartomas hipotalámicos tratados con ECP del tracto mamilotalámico mostraron una disminución significativa del número de crisis y mejoría del ánimo y de la calidad de vida22.

Resumen La indicación principal de la ECP es similar al ENV. Además, añade mayor eficacia ante crisis generalizadas, por lo que puede ser una alternativa en pacientes con epilepsia generalizada refractaria. La principal diana es el tálamo. La eficacia mejora con el paso del tiempo. No obstante, necesita una cirugía más agresiva, lo que puede conllevar mayor riesgo de EA moderados-graves.

Sistema de neuroestimulación con respuesta a estímulo El sistema de neuroestimulación con respuesta a estímulo (RNS en inglés) consiste en la activación selectiva de una o dos áreas epileptógenas en el momento de aparición de un patrón de inicio ictal previamente determinado. Estas áreas son elegidas basándose en los datos obtenidos en el estudio prequirúrgico. El sistema consta de 4 elementos: electrodos, neuroestimulador, programador y sistema de manejo de datos del paciente36.

Los electrodos son dos, de 4 contactos cada uno.

Pueden ser subdurales, profundos o una combinación. Están colocados sobre las áreas epileptógenas y conectados a un neuroestimulador. Tienen la doble función de registrar la actividad cerebral y administrar el estímulo eléctrico cuando se detecta un patrón ictal. El estímulo consiste en pulsos bifásicos, intermitentes, de 1-333 Hz y 0,5-12mA, durante 40-1.000 μseg. El neuroestimulador es el encargado de analizar y almacenar la información de la actividad cerebral, identificar los patrones ictales y enviar a través de los electrodos el estímulo eléctrico cuando éstos aparecen. Está colo-

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implantación (5,2 %) y hemorragia intracraneal (4,7 %). Además, en el 14,7 % hubo exacerbación de crisis37. En el estudio a largo plazo, hasta el 24,2 % de pacientes tuvo un aumento de crisis y 9,4 % infecciones del implante. En total, fallecieron 11 pacientes (7 SUDEP, 2 suicidios, 1 status epiléptico, 1 linfoma)39.

cado en el cráneo, dentro de un estuche que hace el cirujano entre ambos diploes. El programador es un dispositivo externo a través del cual se introducen en el neuroestimulador los parámetros que le permiten detectar los patrones ictales y se recogen los datos del registro almacenados en el mismo. Finalmente, el sistema de manejo de datos del paciente es un ordenador con el software necesario para que el neurólogo calcule e introduzca los patrones ictales mediante algoritmos, así como para almacenar toda la información del paciente.

La US Food and Drug Administration (FDA) aprobó su uso en Estados Unidos desde el año 2013; aún no está aprobado en Europa.

Resumen En 2011 fue publicado un estudio aleatorizado con 191 pacientes diagnosticados de epilepsia focal no candidatos a cirugía resectiva (97 con el sistema activado y 94 inactivado), con los datos de seguimiento hasta 9 meses37. Durante el periodo ciego (3 meses), el porcentaje de reducción de crisis fue significativo a favor del grupo activado (37,9 % vs. 17,3 %), con libertad de crisis en el 2,1 % de activados y 0 % en el inactivado. Tras el periodo ciego, se activaron los sistemas de todos los pacientes. En un análisis publicado en 2014 con todos los pacientes activados, la reducción media de crisis y la tasa de respondedores alcanzaron el 44 % el primer año (de 181 pacientes) y el 53-55 % respectivamente el segundo año (de 174 pacientes). Asimismo, hubo mejoría en parámetros de calidad de vida y aspectos neuropsicológicos38. En un tercer estudio con seguimiento medio de 5 años (total 115 pacientes), la reducción media de crisis fue del 65,7 % y la tasa de respondedores de 59,1 %. Además, el 12,9 % tuvo un periodo libre de crisis de al menos un año39.

El candidato ideal para RNS es un paciente adulto con una epilepsia focal farmacorresistente, con 1 o 2 zonas de inicio ictal, crisis frecuentes e incapacitantes y contraindicación de cirugía resectiva debido a alto riesgo de secuelas por cercanía con áreas elocuentes. Requiere de una formación específica del neurólogo para el manejo del sistema.

La cirugía es compleja y los EA pueden ser irreversibles.

PERSPECTIVAS FUTURAS La neuroestimulación como tratamiento paliativo de la epilepsia refractaria puede ofrecer una alternativa a aquellos pacientes que no responden a los FAE y no tienen opción a una cirugía resectiva potencialmente curativa. La experiencia en el manejo de estas terapias y el avance en el conocimiento de la fisiopatología de la epilepsia y las redes neuronales implicadas en la generación de crisis epilépticas nos han de llevar a mejorar la eficiencia de los sistemas actuales, así como explorar nuevas dianas terapéuticas.

Los EA más frecuentes en los primeros 9 meses fueron infección extracraneal de la zona de

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¿Se necesitan

nuevos

criterios para el tratamiento de las crisis generalizadas

tónico-clónicas?

Dr. Pedro Emilio Bermejo Velasco Neurólogo de la Fundación Instituto San José. Madrid

Las crisis epilépticas generalizadas son aquellas en las que las descargas epilépticas afectan a toda la superficie cerebral. Pueden ser primarias si esta afectación se produce desde el momento inicial, o secundariamente generalizadas, si la crisis comicial se originó en una región del cerebro, y posteriormente se expandió hasta afectarlo en su totalidad.

Aunque existen numerosos tipos de crisis generalizadas, entre las que se incluyen las tónico-clónicas, las ausencias, las tónicas o las mioclónicas, entre otras, las primeras son las más características y ocupan un lugar destacado dentro de la literatura científica y el conocimiento general del público.

Las crisis generalizadas tónico-clónicas (GTC) se caracterizan por una fase inicial de rigidez de todo el cuerpo, la llamada fase tónica, que suele durar entre cinco y diez segundos, que se sigue de otra con movimientos rítmicos de todo el cuerpo, la denominada fase clónica. Además, se suelen asociar determinadas características como mordedura lingual, emisión de orina, cianosis y periodo poscrítico. Otras variantes son las crisis clónicas sin componente tónico: una sucesión de fases de tipo clónico-tónico-clónico.

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Aunque las crisis GTC son ampliamente conocidas por los neurólogos y por el público en general, han quedado relegadas a un segundo plano en cuanto al tratamiento se refiere. Muchos fármacos antiepilépticos (FAE) han conseguido la indicación para el tratamiento de las crisis parciales o de inicio parcial, y sólo una minoría de las mismas está indicada en el tratamiento de las generalizadas1, a pesar de que son éstas las que se asocian a mayores complicaciones, morbilidad y mortalidad. Los únicos fármacos con indicación para el tratamiento de estas crisis son fenobarbital, ácido valproico, carbamazepina, fenitoína, lamotrigina, topiramato, levetiracetam, clobazam y perampanel2-6.

GUÍAS PARA EL TRATAMIENTO DE LAS CRISIS GENERALIZADAS TÓNICO-CLÓNICAS Aunque el número de FAE utilizados para tratar las crisis GTC es limitado, existen ciertas discrepancias en las diferentes guías disponibles que pueden llegar a provocar dudas en el tratamiento de estos pacientes. La tabla I resume las semejanzas y diferencias entre las guías más importantes para el tratamiento de estos pacientes: American

¿Se necesitan nuevos criterios para el tratamiento de las crisis generalizadas tónico-clónicas? ß

Tabla I. Recomendaciones de las guías para el tratamiento de las crisis GTC. American Academy of Neurology (AAN), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), National Institute for Health and care Excellence (NICE) e International League Against Epilepsy (ILAE) AAN

NICE

SIGN

ILAE

AVP

X

X

X

X

CBZ

X

X

X

X

PHT

X

LMT

X

X

X

X

TPM

X

X

X

X

LEV

X

X

X

X

CLM

X

X

PER

X

AVP: ácido valproico; CBZ: carbamazepina; PHT: fenitoína; LMT: lamotrigina; TPM: topiramato; LEV: levetiracetam; CLB: clobazam; PER: perampanel.

Academy of Neurology (AAN), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), National Institute for Health and care Excellence (NICE) e International League Against Epilepsy (ILAE).

La mayor parte de los fármacos con indicación para el tratamiento de las crisis GTC son antiguos, y que requirieron una escasa evidencia para su aprobación. Por ejemplo el fenobarbital, el ácido valproico, la carbamazepina y la fenitoína están indicados en el tratamiento de las crisis GTC, aunque no existen ensayos clínicos específicos para estas indicaciones.

Por su parte, la lamotrigina y el topiramato están comercializados para el tratamiento de las crisis de inicio parcial y las generalizadas primarias, incluyendo las tónico-clónicas, tanto en monoterapia como en terapia adyuvante. El levetiracetam está indicado para las crisis primarias generalizadas como tratamiento adyuvante, aunque es utilizado ampliamente fuera de indicación como monoterapia. El clobazam también está indicado como fármaco adyuvante para estas crisis y no tiene la indicación en monoterapia, a pesar de la existencia de algún ensayo específico para esta indicación. Por su parte, el perampanel tiene la indicación en el tratamiento de las crisis parciales y GTC, tanto primariamente como secundariamente generalizadas y, de momento, su indicación está únicamente recogida en las guías SIGN, lo cual puede deberse a que esta aplicación es reciente y posiblemente sea incluido en otras guías en un futuro cercano.

Características de los diferentes FAE en el tratamiento de las crisis GTC La elección de un FAE concreto para el tratamiento de un paciente con crisis GTC dependerá de una serie de características del fármaco, como la evidencia científica, la eficacia, la facilidad de uso, las interacciones con otros fármacos, la seguridad o la tolerabilidad.

Eficacia Desde el punto de vista de la eficacia, se puede decir que únicamente existe evidencia clínica contrastada mediante ensayos clínicos para la lamotrigina, el topiramato, el levetiracetam y el perampanel, ya que son los únicos FAE que los han desarrollado para esta indicación concreta. Sin embargo, algunas guías como la NICE no tienen esta falta de evidencia en cuenta y recomiendan el ácido valproico como primera línea de tratamiento en monoterapia, proponiendo únicamente la lamotrigina o la carbamazepina cuando el primero no es adecuado para el paciente.

Otro de los factores importantes que se debe tener en cuenta en el tratamiento de la epilepsia es que los fármacos utilizados no empeoren otro tipo de crisis comiciales. Por ejemplo, con la carbamazepina hay que tener ciertas precauciones, ya que su espectro de acción es estrecho y empeora algunos tipos de crisis como las ausencias y las mioclonías, por lo que no es el FAE de elección en aquellas epilepsias que pueden cursar con este tipo de crisis. La lamo-

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trigina, por su parte, también puede empeorar algunos tipos de crisis como las mioclónicas, aunque de un modo más leve que la carbamazepina, e incluso tiene un papel en este tipo de epilepsia. Respecto a otros fármacos como la vigabatrina, que no es útil en las crisis primariamente generalizadas, también puede empeorar las crisis mioclónicas. A este respecto, algunos fármacos son claramente beneficiosos ya que son eficaces en un gran número de crisis comiciales distintas, incluyendo las mioclónicas, como el ácido valproico y el levetiracetam, al tener un amplio espectro de acción.

Respecto a los datos de los ensayos clínicos, éstos no son siempre consistentes o están disponibles, ni siquiera para muchos de los fármacos que tienen la indicación para tratar crisis GTC. De hecho, únicamente existen resultados de ensayos clínicos en el tratamiento de las crisis GTC primarias para el levetiracetam, la lamotrigina y el topiramato. Por su parte, el perampanel es el único FAE con resultados en ensayos clínicos para las crisis primarias y secundariamente GTC7,8. De hecho, la experiencia con estos fármacos se reduce a su utilización como tratamiento adyuvante y no existe ningún FAE del que se tengan resultados en un ensayo clínico en monoterapia.

Aunque el índice de respuesta y la tasa de respondedores de los ensayos clínicos dependen del periodo de seguimiento y de los estudios concretos, se puede decir que no existen diferencias estadísticamente significativas entre un FAE y otro en cuanto a la eficacia, y existe una tendencia a pensar que las crisis generalizadas pueden ser controladas con dosis menores de FAE que las que se utilizan para las crisis parciales. Sin embargo, estos resultados no han sido comprobados.

Tolerabilidad Otro de los factores más importantes en la elección del FAE más adecuado en el tratamiento de las crisis GTC es la tolerabilidad del mismo y los efectos adversos más importantes y frecuentes que pueda asociar.

Todos los FAE están asociados a un gran número de efectos adversos y los pacientes pueden afectarse de un modo muy variable. Por ello, la tolerabilidad y la preferencia de los pacientes deberán tenerse en cuenta en la prescripción. Por regla general, los FAE de primera generación tienen más efectos adversos que los FAE más nuevos.

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Los principales efectos adversos de la carbamazepina son las náuseas y la somnolencia, aunque son muy poco inespecíficos. Otros efectos adversos como la hiponatremia, la hipercolesterolemia y la osteoporosis en los tratamientos a largo plazo también son importantes y motivo de cambio en algunos pacientes. La oxcarbazepina y el acetato de eslicarbazepina son derivados de la carbamazepina con un mejor perfil de efectos adversos, aunque sin indicación en el tratamiento de las crisis GTC. El clobazam es habitualmente bien tolerado, aunque algunos pacientes se encuentran cansados o somnolientos durante el día. También se puede presentar ocasionalmente anorexia, náuseas, sequedad de boca o temblor fino. Pueden producirse enlentecimiento o dificultad para la articulación de palabras, inestabilidad de la marcha, trastornos de la visión o aumento de peso. Estos efectos se producen especialmente en el tratamiento a altas dosis o a largo plazo y son reversibles. Tras el uso prolongado y en especial en pacientes de edad avanzada, puede producirse alteración de la consciencia, en ocasiones combinada con trastornos respiratorios.

La fenitoína en dosis terapéuticas puede dar lugar a nistagmo horizontal y, en dosis tóxicas, se asocia a sedación, ataxia cerebral, oftalmoparesia y crisis comiciales paradójicas. También puede dar lugar a efectos secundarios idiosincráticos como rash cutáneo y reacciones alérgicas graves. A largo plazo puede producir hiperplasia de las encías, debido a la deficiencia de ácido fólico.

El ácido valproico se asocia a un considerable número de efectos adversos, entre los que destacan las náuseas, el temblor, la ganancia de peso y la pérdida de pelo, lo que se relaciona con altas tasas de discontinuación, sobre todo en mujeres jóvenes. Otro de los efectos adversos del ácido valproico es su alta teratogenicidad, que no lo hace adecuado para el tratamiento de mujeres en edad fértil. En estos casos y cuando se antoja imprescindible, se recomienda su uso en monoterapia y con la mínima dosis eficaz.

Los principales efectos secundarios del fenobarbital son la sedación y la osteoporosis. En pacientes de edad avanzada, también se ha observado excitación y confusión, mientras que los niños pueden sufrir hiperactividad paradójica y trastornos del aprendizaje.

¿Se necesitan nuevos criterios para el tratamiento de las crisis generalizadas tónico-clónicas? ß

tanto, deben ser tenidos en cuenta. Otro de los aspectos que está cobrando cada vez más importancia del perampanel es la ausencia de efectos secundarios cognitivos. Existe una evidencia creciente a favor de que este fármaco no se asocia a un empeoramiento de estos aspectos, lo que podría tener un especial interés en numerosos pacientes neurológicos, sobre todo aquellos con patologías neurodegenerativas que asocian crisis comiciales y alteraciones de la esfera cognitiva.

La lamotrigina se asocia a algunos efectos adversos característicos como la cefalea o el exantema cutáneo.

El topiramato también tiene un buen número de efectos secundarios. Entre ellos destacan las alteraciones cognitivas, que parecen ser más frecuentes que con la lamotrigina, las parestesias en la región distal de las cuatro extremidades, las disgeusia, la somnolencia y la litiasis renal entre otros.

En algunas ocasiones, la inhibición de la anhidrasa carbónica que puede provocar este fármaco puede ser lo suficientemente marcada como para crear acidosis metabólica de importancia clínica.

Interacciones Otro de los factores que debería ser tenido en cuenta en la elección de un FAE es el riesgo de interacciones. Esto es especialmente importante en las crisis GTC, ya que el número de FAE aprobados está mucho más limitado que para las focales, y muchos de ellos son fármacos de primera generación con un importante número de interacciones.

El levetiracetam produce también diversos efectos adversos, entre los que destacan la nasofaringitis (inflamación de la nariz y la región posterior de la faringe), la cefalea, la fatiga y el mareo.

Además, el levetiracetam se asocia a alteraciones conductuales, un efecto secundario muy característico, que puede ser un motivo de retirada del fármaco en pacientes jóvenes, con retraso mental o pacientes con demencia.

Cada vez que un nuevo FAE se añade para el control de las crisis, puede tener un impacto positivo o negativo en el resto de FAE que el paciente está tomando, mientras que esos fármacos pueden también tener un efecto sobre el que se añade.

Ya que estas interacciones pueden tener un efecto en la eficacia o la tolerabilidad, es obligatorio tenerlas en cuenta. Otras combinaciones pueden sin embargo ser recomendables ya que podrían aumentar la eficacia sin añadir nuevos efectos adversos (tabla II).

Respecto al perampanel, los efectos adversos suelen ser leves o moderados, transitorios, entre los que destacan la somnolencia y las alteraciones de conducta. Ambos efectos también son fácilmente manejables ya que se ha demostrado que, si el escalado de dosis es lento, ambos efectos son mitigables y menos frecuentes. También es útil tener en cuenta los antecedentes psiquiátricos del paciente, ya que su existencia podría favorecer la aparición de las alteraciones de conducta y, por

El ácido valproico, al igual que otros FAE de primera generación, está asociado a un gran núme-

Tabla II. Interacciones entre los distintos FAE utilizados para las crisis GTC. AVP AVP

CBZ

PHT

LMT

++

++

+++

+++

++

++

++

++

++

+

CBZ

++

PHT

++

++

LMT

+++

++

++

TPM

+

++

++

++

+

TPM

LEV

CLB

PER

LEV CLB PER

AVP: ácido valproico; CBZ: carbamazepina; PHT: fenitoína; LMT: lamotrigina; TPM: topiramato; LEV: levetiracetam; CLB: clobazam; PER: perampanel. +: interacción poco importante; ++: interacción moderadamente importante; +++: interacción muy importante.

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ß Pedro Emilio Bermejo Velasco

ro de interacciones. Por ejemplo, ha demostrado modificar los niveles séricos de fenobarbital, lamotrigina, felbamato, carbamazepina y fenitoína.

Por otro lado, el ácido valproico aumenta los niveles de lamotrigina, de tal modo que la combinación de estos dos FAE es una de las preferidas por ser muy eficaz en el tratamiento de las crisis. A su vez, los niveles de valproato pueden modificarse con otros fármacos, con lo que la monitorización de la concentración sérica es claramente recomendable cuando se utiliza con otros fármacos.

La carbamazepina es otro fármaco antiepiléptico de primera generación ampliamente utilizado con un gran número de interacciones. Se ha demostrado modificar los niveles del felbamato, etosuximida, lamotrigina, fenobarbital, fenitoína, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida y perampanel. Por lo tanto, la carbamazepina interacciona con la mayoría de los FAE con los que se puede combinar y, siempre que se utilice este fármaco, se deben tener en cuenta sus interacciones. Algunos de estos FAE también pueden afectar las concentraciones séricas de la carbamazepina, como la lamotrigina. De hecho, cada uno de estos fármacos afecta la farmacocinética del otro y deben utilizarse con cuidado en una combinación. La carbamazepina es uno de los pocos FAE que pueden interaccionar con los de última generación, como el perampanel, disminuyendo sus niveles.

La fenitoína tiene una farmacocinética no lineal cuando se utiliza a concentraciones terapéuticas, lo que se debe a que las enzimas involucradas en su degradación están cercanas al máximo de su capacidad. Por ello, si llegado a este punto de máximo metabolismo se incrementa su administración, se produce un incremento desproporcionado de sus niveles séricos. Por otro lado, la fenitoína es un inductor de CYP3A4 y CYP2C19, isoformas del citocromo P450, el cual es el responsable de la degradación en el hígado de varios fármacos. Algunos fármacos pueden incrementar la concentración sérica de fenitoína, como la etosuximida, el felbamato, la oxcarbazepina y el topiramato, mientras que la carbamazepina puede disminuirlo. Por su parte, otros fármacos como el fenobarbital o el ácido valproico pueden tanto incrementar como disminuir los niveles de fenitoína. Por su parte, la fenitoína disminuye las concentraciones de carbamazepina, felbamato, lamotrigina, topiramato y oxcarbazepina. Todo esto requiere que el tratamiento con fenitoína precise

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de una estrecha monitorización de sus niveles y de los de otros fármacos.

La lamotrigina tiene menos interacciones que muchos otros FAE, aunque su farmacocinética interacciona con la carbamazepina, la fenitoína y cualquier otro fármaco inductor hepático que pueda disminuir su vida media. Por ejemplo, la adición de la carbamazepina, el fenobarbital o la fenitoína puede disminuir la concentración de lamotrigina en aproximadamente un 40 %, mientras que el ácido valproico puede incluso doblar su concentración.

Aunque el topiramato no tiene interacciones importantes, la administración concomitante de fenitoína o carbamazepina puede disminuir entre un 40 % y un 50 % su concentración. Por otro lado, la administración conjunta de ácido valproico y topiramato se ha asociado a hiperamonemia con o sin encefalopatía e hipotermia.

Las interacciones del perampanel son fáciles de controlar y poco frecuentes. El uso concomitante de los inductores del citocromo P450 como la carbamazepina, la fenitoína o la oxcarbazepina pueden disminuir los niveles del perampanel en aproximadamente un 50 %, lo que hace que las dosis iniciales y la titulación del fármaco sean mayores y más rápidas.

Respecto al levetiracetam y al clobazam no existen importantes interacciones.

Además, existe una enorme cantidad de interacciones entre los FAE y otros muchos fármacos.

Algunos de ellos son inductores del citocromo P450 como la fenitoína, la carbamazepina, la primidona, el fenobarbital, el topiramato y la oxcarbazepina, y pueden interaccionar con otros fármacos que el paciente esté tomando y que se metabolicen a través de esta vía como la warfarina, antiinflamatorios no esteroideos, antibióticos, fármacos oncológicos, antidepresivos, anticonceptivos orales, estatinas y esteroides. Por ello, la elección de un FAE que no sea inductor de los citocromos como el levetiracetam, el clobazam o el perampanel va a simplificar el tratamiento anticomicial.

Tomando toda esta información en conjunto, podemos distinguir un grupo de FAE con un alto número de interacciones que va a complicar su utilización como la fenitoína, la carbamazepina,

¿Se necesitan nuevos criterios para el tratamiento de las crisis generalizadas tónico-clónicas? ß

el ácido valproico, la lamotrigina y el fenobarbital, y otro grupo sin un número importante de interacciones como el topiramato, el clobazam, el perampanel o el levetiracetam.

Facilidad de uso Otro de los puntos más importantes que define la utilización de un FAE o no es la facilidad de uso, lo que está directamente relacionado con la adherencia al tratamiento9. Existen muchos factores que se deben tener en cuenta cuando se elige un FAE para incrementar la facilidad de utilización y el confort del paciente, como la titulación, el número de interacciones, el intervalo entre dosis, el número de tomas al día o la necesidad de tomar el fármaco con alimentos.

Los fármacos que necesitan únicamente una toma al día son más fáciles de utilizar que aquellos que necesitan múltiples tomas, lo que incrementa el confort del paciente y la adherencia al tratamiento. Únicamente el perampanel, el clobazam y el ácido valproico en su formulación crono pueden tomarse una vez al día. De hecho, el perampanel tiene una vida media de 105 horas que permite una mayor comodidad al disminuir el número de tomas. La fenitoína, el fenobarbital y la lamotrigina podrían llegar a tomarse una vez al día, aunque generalmente se toman dos. Algunos otros FAE como la carbamazepina, el levetiracetam o el topiramato se deben tomar dos o tres veces diarias, lo que afecta su comodidad.

Las titulaciones lentas y complicadas también pueden alterar la adherencia al tratamiento. Algunos FAE como la carbamazepina, la fenitoína y el ácido valproico requieren titulaciones complejas y ajustes finales de las dosis debido a las múltiples interacciones con el resto de fármacos que el paciente está tomando. A esto hay que añadir la farmacocinética no lineal de la fenitoína que dificulta su titulación. En algunas ocasiones se pueden realizar análisis de sangre para comprobar los niveles séricos de los FAE. Éstos son importantes en situaciones concretas como el embarazo o para demostrar la falta de adherencia a la medicación. Sin embargo, no se realizan por norma general. Estos análisis de sangre se pueden considerar para el ácido valproico, la fenitoína, la carbamazepina, el fenobarbital y la lamotrigina.

Otro de los factores que puede contribuir a la facilidad de uso de los FAE es la posibilidad de que

sean administrados rápidamente al paciente, por ejemplo en una situación de urgencia. En algunas ocasiones, como un estado epiléptico o pacientes con un gran número de crisis GTC en un corto espacio de tiempo, existe una necesidad de controlar las crisis en un corto espacio de tiempo y se precisa lograr una alta concentración en sangre en un corto espacio de tiempo, habitualmente con la utilización de formulaciones intravenosas. Únicamente algunos FAE disponen de este tipo de formulaciones como la fenitoína, el levetiracetam, el clobazam y el ácido valproico, lo cual también aumenta la facilidad de uso.

Mecanismo de acción El concepto de politerapia racional se utiliza para promover combinaciones de FAE con diferentes mecanismos de acción ya que, al menos desde el punto de vista teórico, estas combinaciones podrían asociarse a una mayor eficacia en el tratamiento de la epilepsia. Sin embargo, esto no se ha demostrado todavía y existen tantos epileptólogos a favor como en contra de este concepto.

La politerapia racional está generalmente compuesta de combinaciones entre bloqueantes de los canales de socio y otro FAE con un mecanismo de acción diferente. Ya que la mayoría de los FAE empleados en el tratamiento de las crisis GTC son bloqueadores de los canales del sodio (carbamazepina, ácido valproico, fenitoína, lamotrigina y topiramato), sólo pueden ser combinados con clobazam, perampanel y fenobarbital.

El diferente mecanismo de acción del perampanel es idóneo para su combinación con otros antiepilépticos ya que es el único que actúa a través de los receptores AMPA postsinápticos. Desde este punto de vista, la combinación de otro FAE con perampanel sería la única que produciría una modulación de la transmisión tanto a nivel presináptico como postsináptico. Además, el bloqueo de las neuronas postsinápticas también se ha relacionado con la capacidad para evitar tanto el inicio como la propagación de las crisis, con lo que se abriría la posibilidad de tratar a los pacientes epilépticos de un modo más completo.

CONCLUSIONES Los criterios de elección de los FAE que utilizamos en el tratamiento de las crisis GTC están ba-

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ß Pedro Emilio Bermejo Velasco

sados en un número muy reducido de ensayos clínicos que dan prioridad a los FAE más antiguos, perjudicando a los más novedosos. Si bien todas las guías apoyan el uso de los FAE más clásicos en el tratamiento de las crisis GTC como la carbamazepina o el ácido valproico, sin que éstos tengan ensayos clínicos que demuestren la eficacia de estos fármacos, otros fármacos más novedosos como el perampanel aún no están incluidos en algunas guías a pesar de presentar ensayos

clínicos con un gran número de pacientes que demuestran su eficacia y tolerabilidad en el tratamiento de estas crisis.

Por ello, se necesitan otras guías y criterios de elección de FAE que recojan las novedades y los resultados de los últimos ensayos clínicos en la epilepsia GTC, y que no den prioridad a los fármacos más clásicos, sino a los que mejores resultados presenten.

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Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas. 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Fycompa 2,4,6,8,10 y 12 mg comprimidos recubiertos con película. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada comprimido recubierto con película contiene 2 mg , 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg ó 12 mg de perampanel.

Excipiente(s) con efecto conocido: Cada comprimido contiene 78,5 mg de lactosa monohidrato (comprimidos 2 mg), 157,0 mg (comprimidos 4 mg), 151,0 mg (comprimidos 6 mg), 149,0 mg (comprimidos 8 mg), 147,0 mg (comprimidos de 10 mg) o 145,0 mg (comprimidos de 12 mg). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Comprimido recubierto con película (comprimido). Comprimido biconvexo, redondo y respectivamente para 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg y 12 mg: de color naranja, rojo, rosa, morado, verde o azul, con la inscripción E275, E277, E294, E295, E296 ó E297 en una cara y 2, 4, 6, 8, 10 ó 12 en la otra cara. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1. Indicaciones terapéuticas. Fycompa está indicado para el tratamiento concomitante de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con epilepsia. Fycompa está indicado para el tratamiento concomitante de las crisis tonicoclónicas generalizadas primarias en pacientes adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con epilepsia idiopática generalizada (ver sección 5.1). 4.2. Posología y forma de administración. Posología. Adultos y adolescentes: La dosis de Fycompa se debe ajustar conforme a la respuesta individual de cada paciente para lograr el equilibrio entre la eficacia y la tolerabilidad. Perampanel se debe tomar por vía oral una vez al día al acostarse. Crisis de inicio parcial. Perampanel a dosis de 4 mg/día a 12 mg/día ha demostrado ser un tratamiento eficaz en las crisis de inicio parcial. El tratamiento con Fycompa se debe iniciar con una dosis de 2 mg/día. Se puede aumentar la dosis en incrementos de 2 mg (semanalmente o cada 2 semanas de acuerdo con las consideraciones relativas a la semivida descritas más abajo) hasta una dosis de mantenimiento de 4 mg/día a 8 mg/día, conforme a la respuesta clínica y la tolerabilidad.

En función de la respuesta clínica y de la tolerabilidad de cada paciente a la dosis de 8 mg al día, se puede aumentar la dosis en incrementos de 2 mg/día hasta 12 mg/día. A los pacientes que toman de forma concomitante medicamentos que no acortan la semivida del perampanel (ver sección 4.5), el aumento de la dosis se les debe realizar a intervalos de 2 semanas como mínimo. A los pacientes que toman de forma concomitante medicamentos que acortan la semivida del perampanel (ver sección 4.5), el aumento de la dosis se les debe realizar a intervalos de 1 semana como mínimo. Crisis tonicoclónicas generalizadas primarias: Perampanel a dosis de hasta 8 mg/día ha demostrado ser un tratamiento eficaz en las crisis tonicoclónicas generalizadas primarias. El tratamiento con Fycompa se debe iniciar con una dosis de 2 mg/día. Se puede aumentar la dosis en incrementos de 2 mg (semanalmente o cada 2 semanas de acuerdo con las consideraciones relativas a la semivida descritas más abajo) hasta una dosis de mantenimiento de 8 mg/día como máximo, conforme a la respuesta clínica y la tolerabilidad. En función de la respuesta clínica y de la tolerabilidad de cada paciente a la dosis de 8 mg al día, se puede aumentar la dosis hasta 12 mg/día, lo que puede ser eficaz para algunos pacientes (ver sección 4.4). A los pacientes que toman de forma concomitante medicamentos que no acortan la semivida del perampanel (ver sección 4.5), el aumento de la dosis se les debe realizar a intervalos de 2 semanas como mínimo. A los pacientes que toman de forma concomitante medicamentos que acortan la semivida del perampanel (ver sección 4.5), el aumento de la dosis se les debe realizar a intervalos de 1 semana como mínimo. Suspensión: Se recomienda suspender el tratamiento de forma gradual para minimizar la posibilidad de crisis de rebote. Sin embargo, debido a su semivida prolongada y al consiguiente descenso lento en las concentraciones plasmáticas, se puede suspender el tratamiento con perampanel de forma inmediata en caso de ser absolutamente necesario. Dosis olvidadas: Si olvidó una sola dosis: ya que perampanel tiene una semivida larga, el paciente debe esperar y tomar la siguiente dosis de la forma programada. Si olvidó más de una dosis durante un periodo continuo de menos de 5 semividas (3 semanas en los pacientes que no toman antiepilépticos inductores del metabolismo de perampanel, 1 semana en los pacientes que toman antiepilépticos inductores del metabolismo de perampanel (ver sección 4.5)), se debe considerar la posibilidad de recomenzar el tratamiento desde el último nivel de dosis. Si un paciente no ha tomado perampanel durante un periodo continuo de más de 5 semividas, se recomienda seguir las recomendaciones posológicas iniciales anteriormente indicadas.

Personas de edad avanzada (65 años y mayores): Los estudios clínicos con Fycompa en epilepsia no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años y mayores para determinar si responden de forma diferente a los sujetos más jóvenes. El análisis de la información de seguridad de 905 sujetos de edad avanzada tratados con perampanel (en estudios doble ciego realizados en indicaciones que no eran epilepsia) no reveló ninguna diferencia relacionada con la edad con respecto al perfil de seguridad. Los resultados, junto con la ausencia de una diferencia relacionada con la edad en la exposición a perampanel, indican que no es necesario ajustar la dosis en esta población de pacientes. Perampanel se debe utilizar con precaución en las personas de edad avanzada, teniendo en cuenta la posibilidad de interacciones medicamentosas en pacientes polimedicados (ver sección 4.4). Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal de leve. No se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave o en pacientes que reciben hemodiálisis. Insuficiencia hepática: El aumento de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada se debe basar en la respuesta clínica y en la tolerabilidad. En los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, se puede iniciar el tratamiento con una dosis de 2 mg. Se deberá aumentar la dosis de los pacientes en incrementos de 2 mg a intervalos de 2 semanas como mínimo en función de la tolerabilidad y la eficacia. La dosis máxima de perampanel en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada es de 8 mg. No se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia hepática severa. Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de perampanel en niños menores de 12 años. No se dispone de datos. Forma de administración. Fycompa se debe tomar como una sola dosis por vía oral al acostarse. Se puede tomar con o sin alimentos (ver sección 5.2). Se debe tragar el comprimido entero con un vaso de agua. No se debe masticar, triturar ni partir. Los comprimidos no se pueden partir de forma exacta ya que no tienen ranura para partir. 4.3. Contraindicaciones. Hipersensibilidad al (a los) principio(s) activo(s) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo. Ideación suicida: Se han notificado casos de ideación y conductas suicidas en pacientes tratados con antiepilépticos en varias indicaciones. Un metanálisis de los ensayos aleatorizados y controlados con placebo con antiepilépticos también ha mostrado un pequeño aumento del riesgo de ideación y conductas suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no descartan la posibilidad de un aumento del riesgo con perampanel. Por lo tanto, se deberá vigilar a los pacientes por si presentan signos de ideación y conductas suicidas, y considerar el tratamiento adecuado. Se debe advertir a los pacientes (y a los cuidadores de los pacientes) que, en el caso de que aparezcan signos de ideación o conductas suicidas, consulten al médico. Trastornos del sistema nervioso: Perampanel puede producir mareo y somnolencia y, por lo tanto, puede afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver sección 4.7). Anticonceptivos orales: Fycompa, a dosis de 12 mg/día, puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales que contienen progesterona; en esta situación, se recomienda utilizar además otros métodos anticonceptivos no hormonales cuando se utilice Fycompa (ver sección 4.5). Caídas: Parece que hay un mayor riesgo de caídas, especialmente en las personas de edad avanzada; el motivo subyacente no está claro. Agresividad: Se han notificado casos de conducta agresiva y hostil en pacientes que reciben tratamiento con perampanel. En los pacientes tratados con perampanel en los ensayos clínicos, se notificaron casos de agresividad, ira e irritabilidad con mayor frecuencia con dosis más altas. La mayoría de los acontecimientos notificados fueron de naturaleza leve o moderada y los pacientes se recuperaron de forma espontánea o con un ajuste de la dosis.

Sin embargo, se observaron pensamientos de lesionar a los demás, agresiones físicas o conductas amenazantes en algunos pacientes (<1 % en los estudios clínicos de perampanel). Se debe aconsejar a los pacientes y cuidadores que informen al profesional sanitario inmediatamente si observan cambios significativos en el estado de ánimo o en los patrones de conducta. Si se presentan estos síntomas, se debe reducir la dosis de perampanel y si los síntomas son graves, se debe suspender inmediatamente el tratamiento. Potencial de abuso: Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de abuso de sustancias y se debe vigilar al paciente por si presenta síntomas de abuso de perampanel. Uso concomitante con antiepilépticos inductores de CYP3A: Las tasas de respuesta después de añadir perampanel a dosis fijas fueron inferiores cuando los pacientes recibieron de forma concomitante antiepilépticos inductores de la enzima CYP3A (carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina), en comparación con las tasas de respuesta en los pacientes que recibieron de forma concomitante antiepilépticos no inductores de la enzima. Se debe vigilar la respuesta del paciente cuando se le cambia de antiepilépticos no inductores de la enzima a antiepilépticos inductores de la enzima y viceversa, utilizados de forma concomitante. En función de la respuesta clínica y de la tolerabilidad de cada paciente, se puede aumentar o reducir la dosis 2 mg cada vez (ver sección 4.2). Uso concomitante de otros medicamentos (no antiepilépticos) inductores o inhibidores del citocromo P450: Se debe vigilar estrechamente la respuesta clínica y la tolerabilidad de los pacientes cuando se les añada o retire inductores o inhibidores del citocromo P450, ya que los niveles plasmáticos de perampanel pueden aumentar o disminuir; puede ser necesario ajustar la dosis de perampanel. Fycompa contiene lactosa; por lo tanto, los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Fycompa no se considera un inductor o inhibidor potente del citocromo P450 o de las enzimas de UGT (ver sección 5.2). Anticonceptivos orales: En mujeres sanas tratadas con 12 mg (pero no con 4 u 8 mg/día) durante 21 días de forma concomitante con un anticonceptivo oral combinado, Fycompa demostró que disminuye la exposición de levonorgestrel (los valores medios en la Cmáx y el AUC disminuyeron en un 40% cada uno). El AUC de etinilestradiol no se vio afectada con la dosis de 12 mg de Fycompa mientras que la Cmáx disminuyó en un 18%. Por lo tanto, se debe tener en cuenta la posibilidad de una disminución de la eficacia de los anticonceptivos orales que contienen progesterona en las mujeres que necesitan 12 mg/día de Fycompa, y se debe utilizar un método fiable adicional (dispositivo intrauterino [DIU], preservativo) (ver sección 4.4). Interacciones entre Fycompa y otros antiepilépticos: Se evaluaron las posibles interacciones entre Fycompa (hasta 12 mg una vez al día) y otros antiepilépticos (AE) en estudios clínicos y se analizaron en el análisis farmacocinético poblacional de cuatro estudios de fase III agrupados que incluyeron a pacientes con crisis de inicio parcial y crisis tonicoclónicas generalizadas primarias. El efecto de estas interacciones en la concentración media en estadio estacionario se resume en la siguiente tabla.

AE coadministrado

Influencia del AE en la concentración de Fycompa

Carbamazepina

Influencia de Fycompa en la concentración del AE

Reducción por un factor de 2,75

Reducción <10%

Clobazam

Ninguna influencia

Reducción <10%

Clonazepam

Ninguna influencia

Ninguna influencia

Lamotrigina

Ninguna influencia

Reducción <10%

Levetiracetam

Ninguna influencia

Ninguna influencia

Oxcarbazepina

Reducción por un factor de 1,9

Aumento del 35%1

Ninguna influencia

Ninguna influencia

Reducción por un factor de 1,7

Ninguna influencia

Topiramato

Reducción del 19%

Ninguna influencia

Ácido valproico

Ninguna influencia

Zonisamida

Ninguna influencia

Fenobarbital Fenitoína

1) No se evaluó el metabolito activo monohidroxicarbazepina.

Sistema de clasificación de órganos

Muy frecuentes Frecuentes

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Disminución del apetito. Aumento del apetito.

Trastornos psiquiátricos

Agresividad. Enfado. Ansiedad.

Estado de confusión.

Trastornos del sistema nervioso

Mareo.

Somnolencia.

Poco frecuentes

Ideación suicida.

Intento de suicidio.

Ataxia. Disartria. Trastorno del equilibrio. Irritabilidad.

Trastornos oculares

Diplopía. Visión borrosa.

Trastornos del oído y del laberinto

Vértigo.

Trastornos gastrointestinales

Náuseas.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Dolor de espalda.

Trastornos generales

Trastorno de la marcha. Fatiga.

Reducción <10%

Exploraciones complementarias

Aumento del peso.

Ninguna influencia

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Caída.

Se ha demostrado que algunos antiepilépticos conocidos como inductores enzimáticos (carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina) aumentan el aclaramiento de perampanel y consecuentemente reducen las concentraciones plasmáticas de perampanel. La carbamazepina, un inductor enzimático potente y conocido, redujo los niveles de perampanel en dos terceras partes en un estudio realizado en sujetos sanos. Se observó un resultado similar en un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial que recibieron hasta 12 mg/día de perampanel y de pacientes con crisis tonicoclónicas generalizadas primarias que recibieron hasta 8 mg/día de perampanel en ensayos clínicos controlados con placebo. El aclaramiento total de Fycompa aumentó cuando se administró con carbamazepina (se multiplicó por 2,75), fenitoína (se multiplicó por 1,7) y oxcarbazepina (se multiplicó por 1,9), que son inductores conocidos de las enzimas del metabolismo (ver sección 5.2). Se debe tener en cuenta y controlar este efecto al añadir o retirar estos antiepilépticos del régimen de tratamiento de un paciente.

En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial que recibieron hasta 12 mg/día de Fycompa en ensayos clínicos controlados con placebo, Fycompa no afectó de forma clínicamente relevante al aclaramiento de clonazepam, levetiracetam, fenobarbital, fenitoína, topiramato, zonisamida, carbamazepina, clobazam, lamotrigina y ácido valproico, con la dosis más alta de perampanel evaluada (12 mg/día). En el análisis farmacocinético poblacional de epilepsia, se observó que perampanel redujo el aclaramiento de oxcarbazepina en un 26%. La enzima citosólica reductasa metaboliza rápidamente la oxcarbazepina para formar el metabolito activo, la monohidroxicarbazepina. Se desconoce el efecto de perampanel en las concentraciones de monohidroxicarbazepina. La dosis de perampanel se ajusta conforme al efecto clínico, independientemente de otros antiepilépticos. Efecto de perampanel en los sustratos de CYP3A. En sujetos sanos, Fycompa (6 mg una vez al día durante 20 días) disminuyó el AUC de midazolam en un 13%. No se puede descartar una disminución mayor en la exposición de midazolam (u otros sustratos de GYP3A sensibles) a dosis más altas de Fycompa. Efecto de los inductores del citocromo P450 en la farmacocinética de perampanel. Se espera que los inductores potentes del citocromo P450, como la rifampicina y la hierba de San Juan, reduzcan las concentraciones de perampanel y no se puede descartar la posibilidad de alcanzar concentraciones plasmáticas más altas de metabolitos reactivos en presencia de estos inductores. Se ha demostrado que felbamato reduce las concentraciones de algunos medicamentos y puede asimismo reducir las concentraciones de perampanel. Efecto de los inhibidores del citocromo P450 en la farmacocinética de perampanel. En sujetos sanos, el inhibidor de CYP3A4 ketoconazol (400 mg una vez al día durante 10 días) aumentó el AUC de perampanel en un 20% y prolongó la semivida de perampanel en un 15% (67,8 horas frente a 58,4 horas). No se pueden descartar efectos mayores cuando se combine perampanel con un inhibidor de CYP3A que tenga una semivida mayor que la de ketoconazol o cuando se administre el inhibidor durante un periodo de tratamiento más prolongado. Levodopa : En sujetos sanos, Fycompa (4 mg una vez al día durante 19 días) no tuvo ningún efecto en la Cmáx o el AUC de la levodopa. Alcohol: Los efectos de perampanel en las tareas que requieren un estado de alerta y vigilia, como la capacidad para conducir, fueron aditivos o supra-aditivos a los efectos del propio alcohol, como se demostró en un estudio de interacción farmacodinámica en sujetos sanos. La administración de múltiples dosis de 12 mg/día de perampanel aumentó los niveles de enfado, confusión y depresión, evaluados utilizando la escala de clasificación de 5 puntos del perfil del estado de ánimo (ver sección 5.1). Estos efectos pueden observarse asimismo cuando se utiliza Fycompa en combinación con otros depresores del sistema nervioso central (SNC). Población pediátrica. Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. En un análisis farmacocinético poblacional de los pacientes adolescentes de los estudios clínicos de fase III no se observaron diferencias destacables entre esta población y la población global. 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia.

Mujeres en edad fértil y anticonceptivos en hombres y mujeres. No se recomienda utilizar Fycompa en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos a menos que sea claramente necesario. Embarazo. No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de perampanel en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indicaron efectos teratogénicos en ratas ni en conejos, aunque se observó embriotoxicidad en ratas con dosis tóxicas para la madre (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar Fycompa durante el embarazo. Lactancia. Los estudios en ratas lactantes han mostrado que perampanel y/o sus metabolitos se excretan en la leche (ver sección 5.3 para más información). Se desconoce si perampanel se excreta en la leche materna humana. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Fycompa tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad: En el estudio de fertilidad en ratas se observaron ciclos estrales prolongados e irregulares en las hembras con las dosis altas (30 mg/kg); sin embargo, estos cambios no afectaron a la fertilidad ni al desarrollo embrionario temprano. No se observó ningún efecto en la fertilidad de los machos (ver sección 5.3). No se ha establecido el efecto de perampanel en la fertilidad de los seres humanos. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La influencia de Fycompa sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Perampanel puede producir mareo y somnolencia y, por lo tanto, puede tener un efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se aconseja que los pacientes no conduzcan, ni utilicen máquinas complejas ni realicen otras actividades potencialmente peligrosas hasta que sepan si perampanel afecta a su capacidad para realizar estas actividades (ver secciones 4.4 y 4.5). 4.8. Reacciones adversas. Resumen del perfil de seguridad. En todos los ensayos, tanto controlados como no controlados, en pacientes con crisis de inicio parcial, 1639 sujetos han recibido perampanel, de los cuales 1147 han recibido tratamiento durante 6 meses y 703 sujetos durante más de 12 meses. En los ensayos controlados y no controlados en pacientes con crisis tonicoclónicas generalizadas primarias, 114 sujetos han recibido perampanel, de los cuales 68 han recibido tratamiento durante 6 meses y 36 sujetos durante más de 12 meses. Reacciones adversas que dieron lugar a la suspensión del tratamiento: En los ensayos clínicos de fase III controlados de crisis de inicio parcial, la tasa de suspensión debida a una reacción adversa fue del 1,7%, 4,2% y 13,7% en los pacientes aleatorizados a recibir perampanel a las dosis recomendadas de 4 mg, 8 mg y 12 mg/día, respectivamente, y del 1,4% en los pacientes aleatorizados a placebo. Las reacciones adversas más frecuentes (≥1% en todo el grupo de perampanel y más frecuentes que con placebo) que dieron lugar a la suspensión del tratamiento fueron el mareo y la somnolencia. En el ensayo clínico de fase III controlado de crisis tonicoclónicas generalizadas primarias, la tasa de suspensión debida a una reacción adversa fue del 4,9% en los pacientes aleatorizados a recibir 8 mg de perampanel y del 1,2% en los pacientes aleatorizados a recibir placebo. La reacción adversa más frecuente (≥2% en el grupo de perampanel y más frecuente que con placebo) que dio lugar a la suspensión del tratamiento fue el mareo. Tabla de reacciones adversas: En la siguiente tabla se enumeran las reacciones adversas, identificadas en base a la revisión de la base de datos completa de los estudios clínicos con Fycompa, según el sistema de clasificación de órganos y la frecuencia. Se ha utilizado la siguiente convención para clasificar las reacciones adversas: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100). Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Población pediátrica. Según la base de datos de ensayos clínicos de 196 adolescentes expuestos a perampanel elaborada a partir de estudios con doble enmascaramiento para crisis de inicio parcial y crisis tonicoclónicas generalizadas primarias, el perfil de seguridad general en los adolescentes fue similar al observado en los adultos, salvo por la

agresividad, que se observó con más frecuencia en los adolescentes que en los adultos. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de uso Humano: https://www.notificaram.es. 4.9. Sobredosis. La experiencia clínica con respecto a sobredosis con perampanel en seres humanos es limitada. En un informe de una sobredosis intencionada que podría haber supuesto una dosis de hasta 264 mg, el paciente experimentó alteraciones del estado mental, agitación y comportamiento agresivo, y se recuperó sin secuelas. No se dispone de ningún antídoto específico para los efectos de perampanel. Está indicado el tratamiento de apoyo general del paciente que incluye la monitorización de las constantes vitales y la observación del estado clínico del paciente. En vista de su semivida prolongada, los efectos causados por perampanel podrían ser duraderos. Debido al bajo nivel de aclaramiento renal, es poco probable que intervenciones especiales como la diuresis forzada, la diálisis o la hemoperfusión resulten útiles. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. 5.1. Propiedades farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, otros antiepilépticos, código ATC: N03AX22 Mecanismo de acción: Perampanel es el primer antagonista en su clase no competitivo y selectivo de los receptores ionotrópicos de glutamato de tipo AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico) en las neuronas postsinápticas. El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central e interviene en diversos trastornos neurológicos causados por una sobreexcitación neuronal. Se cree que la activación de los receptores de AMPA por el glutamato media en la mayor parte de la transmisión sináptica excitatoria rápida en el cerebro. En los estudios in vitro, perampanel no compitió con AMPA por la unión a los receptores de AMPA, sino que la unión de perampanel fue desplazada por los antagonistas no competitivos de los receptores de AMPA, lo que indica que perampanel es un antagonista no competitivo de los receptores de AMPA. In vitro, perampanel inhibió el aumento de calcio intracelular inducido por AMPA (aunque no el inducido por NMDA). In vivo, perampanel prolongó de forma significativa la latencia de las crisis en un modelo de crisis inducidas por AMPA. El mecanismo exacto por el que perampanel ejerce sus efectos antiepilépticos en los seres humanos todavía no está totalmente elucidado. Efectos farmacodinámicos: Se realizó un análisis farmacocinético y farmacodinámico (eficacia) basado en los datos agrupados de los 3 ensayos de eficacia en las crisis de inicio parcial. Además, se realizó un análisis farmacocinético y farmacodinámico (eficacia) en un ensayo de eficacia para crisis tonicoclónicas generalizadas primarias. En ambos análisis, la exposición a perampanel se correlaciona con una disminución de la frecuencia de las crisis. Rendimiento psicomotor: Dosis únicas y múltiples de 8 mg y 12 mg produjeron un deterioro del rendimiento psicomotor en voluntarios sanos de forma dosis dependiente. Los efectos de perampanel en tareas complejas como la capacidad para conducir fueron aditivos o supra-aditivos a los efectos negativos del alcohol. Los resultados de las pruebas del rendimiento psicomotor volvieron a los valores basales en el plazo de 2 semanas tras suspender la administración de perampanel. Función cognitiva: En un estudio en voluntarios sanos para evaluar los efectos de perampanel en el estado de alerta y la memoria utilizando una serie de pruebas estándar, no se observaron efectos de perampanel tras administrar dosis únicas y múltiples de hasta 12 mg/día de perampanel. Estado de alerta y de ánimo: Los niveles de alerta (vigilia) se redujeron de forma dosis dependiente en los sujetos sanos que recibieron de 4 a 12 mg/día de perampanel. Hubo un deterioro del estado de ánimo únicamente tras la administración de 12 mg/día; los cambios en el estado de ánimo fueron pequeños y reflejaron una reducción general del estado de alerta. Asimismo, la administración de dosis múltiples de 12 mg/día de perampanel potenció los efectos del alcohol sobre el estado de vigilia y de alerta y aumentó los niveles de enfado, confusión y depresión, evaluados utilizando la escala de clasificación de 5 puntos del perfil del estado de ánimo. Electrofisiología cardiaca: Perampanel no prolongó el intervalo QTc cuando se administró a dosis diarias de hasta 12 mg/día y no tuvo ningún efecto dosis dependiente o clínicamente importante en la duración del QRS. Eficacia clínica y seguridad. Crisis de inicio parcial: La eficacia de Fycompa en las crisis de inicio parcial se estableció en tres ensayos multicéntricos, controlados con placebo, doble ciego, aleatorizados, de 19 semanas de tratamiento concomitante en pacientes adultos y adolescentes. Los sujetos tenían crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria y no estaban adecuadamente controlados con uno a tres antiepilépticos concomitantes.

Durante el periodo basal de 6 semanas, los sujetos tenían que presentar más de cinco crisis y ningún periodo de más de 25 días sin crisis. En estos tres ensayos, la duración media de la epilepsia en los sujetos era de aproximadamente 21,06 años. Entre el 85,3% y el 89,1% de los pacientes tomaban de dos a tres antiepilépticos concomitantes con o sin estimulación concurrente del nervio vago. En dos estudios (estudios 304 y 305) se compararon dosis de 8 y 12 mg/día de Fycompa con placebo y en el tercer estudio (estudio 306) se compararon dosis de 2, 4 y 8 mg/día de Fycompa con placebo. En los tres ensayos, tras una fase basal de 6 semanas para establecer la frecuencia basal de las crisis antes de la aleatorización, se aleatorizó a los sujetos y se les ajustó la dosis a la dosis aleatorizada. Durante la fase de ajuste de la dosis en los tres ensayos, el tratamiento se inició con 2 mg/día y se aumentó en incrementos semanales de 2 mg/día hasta alcanzar la dosis diana. Los sujetos que presentaban reacciones adversas intolerables podían continuar con la misma dosis o se les podía reducir la dosis hasta la última dosis tolerada. En los tres ensayos, a la fase de ajuste de la dosis le siguió una fase de mantenimiento que duró 13 semanas. En esta fase los pacientes tenían que recibir una dosis estable de perampanel. Las tasas de respondedores del 50% agrupados fueron del 19% con el placebo, 29% con 4 mg, 35% con 8 mg y 35% con 12 mg. Se observó un efecto estadísticamente significativo en la disminución de la frecuencia de las crisis durante 28 días (desde la fase basal hasta la fase de tratamiento), en comparación con el grupo de placebo, con el tratamiento de perampanel a dosis de 4 mg/día (Estudio 306), 8 mg/día (Estudios 304, 305 y 306) y 12 mg/día (Estudios 304 y 305). Las tasas de respondedores del 50% en los grupos de 4 mg, 8 mg y 12 mg fueron del 23,0%, 31,5% y 30,0% respectivamente en combinación con los antiepilépticos inductores de la enzima, y del 33,3%, 46,5% y 50,0% cuando se administró perampanel en combinación con antiepilépticos no inductores de la enzima. Estos estudios demuestran que la administración una vez al día de dosis de 4 mg a 12 mg de perampanel fue significativamente más eficaz que el placebo como tratamiento concomitante en esta población. Los datos de estudios controlados con placebo demuestran que con una dosis de 4 mg de perampanel una vez al día, se observa una mejoría en el control de las crisis y este beneficio es mayor a medida que se incrementa la dosis a 8 mg/día. No se observó un beneficio en la eficacia con la dosis de 12 mg en comparación con la dosis de 8 mg en la población global. Se observó un beneficio con la dosis de 12 mg en algunos pacientes que toleran la dosis de 8 mg y cuando la respuesta clínica a esa dosis era insuficiente. Se consiguió una reducción clínicamente significativa en la frecuencia de las crisis en relación con el placebo ya en la segunda semana de administración, cuando los pacientes alcanzaron una dosis diaria de 4 mg. Entre un 1,7 y un 5,8% de los pacientes tratados con perampanel en los estudios clínicos dejaron de presentar crisis convulsivas durante el periodo de mantenimiento de 3 meses en comparación con el 0%-1,0% de los que recibieron placebo. No hay datos relativos a los efectos de la retirada de los antiepilépticos concomitantes para pasar a la monoterapia con perampanel. Estudio de extensión abierta: El 97% de los pacientes que completaron los ensayos aleatorizados en pacientes con crisis de inicio parcial fueron incluidos en el estudio de extensión abierta (n=1186). Los pacientes del ensayo aleatorizado se pasaron a perampanel durante 16 semanas seguidas de un periodo de mantenimiento a largo plazo (≥1 año). El promedio de la dosis diaria media fue de 10,05 mg. Crisis tonicoclónicas primarias: El uso de perampanel como tratamiento concomitante en pacientes de 12 años y mayores con epilepsia idiopática generalizada que presentaban crisis tonicoclónicas generalizadas primarias se estableció en un estudio multicéntrico, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado (Estudio 332). Los pacientes elegibles tratados con una dosis estable de 1 a 3 antiepilépticos y que presentaron al menos 3 crisis tonicoclónicas generalizadas primarias durante el periodo basal de 8 semanas fueron aleatorizados a perampanel o a placebo. La población incluyó a 164 pacientes (perampanel n=82, placebo n=82). Se ajustó la dosis a los pacientes durante cuatro semanas hasta alcanzar una dosis diana de 8 mg al día o la dosis más alta tolerada. Los pacientes recibieron tratamiento durante 13 semanas más con el último nivel de dosis alcanzado al final del periodo de ajuste. El periodo total de tratamiento fue de 17 semanas. El medicamento del estudio se administró una vez al día. La tasa de respondedores del 50% de crisis tonicoclónicas generalizadas primarias durante el periodo de mantenimiento fue significativamente más alta en el grupo de perampanel (58,0%) que en el grupo de placebo (35,8%), p=0,0059. La tasa de respondedores del 50% fue del 22,2% en combinación con los antiepilépticos inductores de la enzima y del 69,4% cuando se administró perampanel en combinación con antiepilépticos no inductores de la enzima. El número de sujetos tratados con perampanel que tomaron antiepilépticos inductores de la enzima fue pequeño (n=9). La mediana del cambio porcentual en la frecuencia de crisis tonicoclónicas generalizadas primarias en un periodo de 28 días durante los periodos de ajuste y de mantenimiento (combinados) en relación con los valores previos a la aleatorización fue mayor con perampanel (–76,5%) que con placebo (–38,4%), p<0,0001. Durante el periodo de mantenimiento de 3 meses, el 30,9% (25/81) de los pacientes tratados con perampanel en los estudios clínicos dejaron de presentar crisis tonicoclónicas generalizadas primarias en comparación con el 12,3% (10/81) de los pacientes tratados con placebo. Otros subtipos de crisis idiopáticas generalizadas: No se ha establecido la eficacia y la seguridad de perampanel en pacientes con crisis mioclónicas. Los datos disponibles no son suficientes para extraer conclusiones. No se ha demostrado la eficacia de perampanel en el tratamiento de las crisis de ausencia. En el estudio 332, en pacientes con crisis tonicoclónicas generalizadas primarias que presentaban también crisis mioclónicas concomitantes, la ausencia de crisis se alcanzó en el 16,7% (4/24) de los pacientes tratados con perampanel en comparación con el 13,0% (3/23) de los pacientes tratados con placebo. En los pacientes con crisis de ausencia concomitantes, la ausencia de crisis se alcanzó en el 22,2% (6/27) de los pacientes tratados con perampanel en comparación con el 12,1% (4/33) de los pacientes tratados con placebo. La ausencia de todas las crisis se alcanzó en el 23,5% (19/81) de los pacientes tratados con perampanel en comparación con el 4,9% (4/81) de los pacientes tratados con placebo. Fase de extensión abierta: De los 140 sujetos que finalizaron el estudio 332, 114 sujetos (81,4%) entraron en la fase de extensión. Los pacientes del ensayo aleatorizado se pasaron a perampanel durante 6 semanas seguidas de un periodo de mantenimiento a largo plazo (≥1 año). En la fase de extensión, el 73,7% de los sujetos recibió una dosis diaria modal de perampanel superior a 4-8 mg/día y el 16,7% recibió una dosis diaria modal superior a 8-12 mg/día. Se observó una reducción en la frecuencia de las crisis tonicoclónicas generalizadas primarias de al menos el 50% en el 65,9% de los sujetos tras 1 año de tratamiento durante la fase de extensión (en relación con la frecuencia basal de crisis antes de recibir perampanel). Estos datos fueron coherentes con los del cambio porcentual en la frecuencia de crisis y mostraron que la tasa de respondedores del 50% de crisis tonicoclónicas generalizadas primarias fue por lo general estable con el tiempo desde aproximadamente la semana 26 hasta el final del año 2. Se observaron resultados similares al evaluar con el tiempo todas las crisis y las crisis de ausencia frente a las mioclónicas. Cambio a monoterapia: No hay datos relativos a los efectos de la retirada de los antiepilépticos concomitantes para pasar a la monoterapia con perampanel. Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Fycompa en uno o más grupos de la población pediátrica en epilepsias resistentes al tratamiento (síndromes epilépticos relacionados con la localización y con la edad) (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en adolescentes). Los tres estudios pivotales, doble ciego, controlados con placebo y de fase III incluyeron a 143 adolescentes de entre 12 y 18 años. Los resultados en estos adolescentes fueron similares a los observados en la población adulta. El estudio 332 incluyó a 22 adolescentes de entre 12 y 18 años. Los resultados en estos adolescentes fueron similares a los observados en la población adulta. 5.2. Propiedades farmacocinéticas. Se ha estudiado la farmacocinética de perampanel en sujetos adultos sanos (intervalo de edad de 18 a 79 años), en adultos y adolescentes con crisis de inicio parcial y crisis tonicoclónicas generalizadas primarias, en adultos con enfermedad de Parkinson, en adultos con neuropatía diabética, en adultos con esclerosis múltiple y en sujetos con insuficiencia hepática. Absorción: Perampanel se absorbe fácilmente tras la administración oral sin indicios de un metabolismo de primer paso marcado. La administración de los comprimidos de perampanel junto con alimentos ricos en grasas no afectó a la exposición plasmática máxima (Cmáx) o a la exposición total (AUC0-inf) de perampanel. El tmáx se retrasó aproximadamente 1 hora en comparación con la administración en ayunas. Distribución: Los datos de los estudios in vitro indican que aproximadamente el 95% de perampanel se une a las proteínas plasmáticas. Los estudios in vitro demuestran que perampanel no es un sustrato o un inhibidor significativo de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) 1B1 y 1B3, de los transportadores de aniones orgánicos (OAT) 1, 2, 3 y 4, de los transportadores de cationes orgánicos (OCT) 1, 2 y 3 y de los transportadores de eflujo, la glucoproteína P y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Biotransformación: Perampanel se metaboliza de forma extensa mediante oxidación primaria y glucuronidación posterior. El metabolismo de perampanel está mediado principalmente por CYP3A según los resultados de estudios clínicos realizados en sujetos sanos que recibieron perampanel radiomarcado y la corroboración de los estudios in vitro que utilizaron enzimas de CYP humanas recombinantes y microsomas hepáticos humanos. Tras la administración de perampanel radiomarcado, solo se observaron cantidades mínimas de los metabolitos de perampanel en el plasma. Eliminación: Tras la administración de una dosis de perampanel radiomarcado a 8 adultos o a sujetos de edad avanzada sanos, aproximadamente el 30% de la radiactividad recuperada se encontró en la orina y el 70% en las heces. La radiactividad recuperada en la orina y las heces estaba principalmente compuesta de una mezcla de metabolitos oxidativos y conjugados. En un análisis farmacocinético poblacional de los datos agrupados de 19 estudios de fase I, el t1/2 promedio de perampanel fue de 105 horas. Cuando se administró en combinación con el inhibidor potente de CYP3A, carbamazepina, el t1/2 promedio fue de 25 horas. Linealidad/No linealidad: En los sujetos sanos, las concentraciones plasmáticas de perampanel aumentaron de forma proporcionalmente directa a las dosis administradas en el intervalo de 2 a 12 mg. En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial que recibieron hasta 12 mg/día de perampanel y de pacientes con crisis tonicoclónicas generalizadas primarias que recibieron hasta 8 mg/día de perampanel en los ensayos clínicos controlados con placebo, se observó una relación lineal entre la dosis y las concentraciones plasmáticas de perampanel. Poblaciones especiales: Insuficiencia hepática: Se evaluó la farmacocinética de perampanel tras una sola dosis de 1 mg en 12 sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada (Child-Pugh A y B, respectivamente) en comparación con 12 sujetos sanos y emparejados en cuanto a los datos demográficos. El aclaramiento aparente medio de perampanel no unido en los sujetos con insuficiencia leve fue de 188 ml/min frente a 338 ml/min en los controles emparejados, y en los sujetos con insuficiencia moderada fue de 120 ml/min frente a 392 ml/min en los controles emparejados. El t1/2 fue mayor en los sujetos con insuficiencia leve (306 h frente a 125 h) y con insuficiencia moderada (295 h frente a 139 h) en comparación con los sujetos sanos emparejados. Insuficiencia renal: No se ha evaluado formalmente la farmacocinética de perampanel en pacientes con insuficiencia renal. Perampanel se elimina casi exclusivamente por metabolismo, seguido de una rápida excreción de los metabolitos; solo se observan cantidades mínimas de los metabolitos de perampanel en el plasma. En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial que tenían niveles de aclaramiento de la creatinina entre 39 y 160 ml/min y que recibieron hasta 12 mg/día de perampanel en los ensayos clínicos controlados con placebo, el aclaramiento de perampanel no se vio afectado por el aclaramiento de la creatinina. En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis tonicoclónicas generalizadas primarias que recibieron hasta 8 mg/día de Fycompa en un estudio clínico controlado con placebo, el aclaramiento de creatinina basal no afectó al aclaramiento de perampanel. Sexo: En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial que recibieron hasta 12 mg/día de perampanel y de pacientes con crisis tonicoclónicas generalizadas primarias que recibieron hasta 8 mg/día de perampanel en los ensayos clínicos controlados con placebo, el aclaramiento de perampanel en las mujeres fue un 18% inferior (0,54 l/h) que en los hombres (0,66 l/h). Pacientes de edad avanzada (65 años y mayores): En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial (intervalo de edad de 12 a 74 años) y crisis tonicoclónicas generalizadas primarias (intervalo de edad de 12 a 58 años), y que recibieron hasta 8 o 12 mg/día de perampanel en los ensayos clínicos controlados con placebo, no se encontró ningún efecto significativo de la edad en el aclaramiento de perampanel. No se considera necesario ajustar la dosis en las personas de edad avanzada (ver sección 4.2). Población pediátrica: En un análisis farmacocinético poblacional de los pacientes adolescentes de los estudios clínicos de fase III no se observaron diferencias destacables entre esta población y la población global. Estudios de interacciones con otros medicamentos: Evaluación in vitro de las interacciones con otros medicamentos. Inhibición de las enzimas metabolizadoras de medicamentos: En microsomas hepáticos humanos, perampanel (30 µmol/l) tuvo un efecto inhibitorio débil en CYP2C8 y UGT1A9 entre otras enzimas de CYP y UGT hepáticas importantes. Inducción de las enzimas metabolizadoras de medicamentos: En comparación con los controles positivos (entre ellos fenobarbital y rifampicina), se encontró que perampanel induce de forma débil el CYP2B6 (30 µmol/l) y CYP3A4/5 (≥3 µmol/l) entre otras enzimas del CYP y UGT hepáticas importantes en hepatocitos humanos cultivados. 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad. Las reacciones adversas no observadas en ensayos clínicos, pero detectadas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible repercusión en el uso clínico fueron las siguientes: En el estudio de fertilidad en ratas se observaron ciclos estrales prolongados e irregulares con la dosis máxima tolerada (30 mg/kg) en las hembras; sin embargo, estos cambios no afectaron a la fertilidad ni al desarrollo embrionario temprano. No se observó ningún efecto en la fertilidad de los machos. Se determinó la excreción en la leche materna en ratas a los 10 días después del parto. Los niveles alcanzaron el máximo a la hora y fueron 3,65 veces mayores que los niveles en plasma. En un estudio de toxicidad en el desarrollo prenatal y posnatal en ratas, se observaron anomalías en el parto y en las condiciones de lactancia a dosis tóxicas para la madre y el número de fetos muertos aumentó en las crías. No se vio afectado el desarrollo conductual y reproductor de las crías, pero algunos parámetros de desarrollo físico mostraron cierto retraso, que probablemente sea secundario a los efectos en el SNC debidos a la farmacología de perampanel. La transferencia placentaria fue relativamente baja; el 0,09% o menos de la dosis administrada se detectó en el feto. Los datos de los estudios no clínicos muestran que perampanel no fue genotóxico y no presentó potencial carcinogénico. La administración de las dosis máximas toleradas a ratas y monos produjo signos clínicos en el SNC debidos a la farmacología y una reducción del peso corporal terminal. No hubo cambios directamente atribuibles a perampanel en la patología o la histopatología clínicas. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6.1. Lista de excipientes. Núcleo: Lactosa monohidrato. Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución. Povidona K-29/32. Estearato de magnesio (E470b). Celulosa microcristalina (solo en comprimidos de 6 mg, 8 mg, 10 mg y 12 mg). Cubierta pelicular: Hipromelosa 2910. Talco. Macrogol 8000. Dióxido de titanio (E171). Óxido de hierro, rojo (E172) (solo en comprimidos de 2 mg,4 mg, 6 mg y 8 mg). Óxido de hierro, amarillo (E172) (solo en comprimidos de 2 mg y 10 mg). Óxido de hierro negro (E172) (solo en comprimidos de 8 mg). FD&C Azul nº 2 Laca de aluminio índigo carmín (E132) (solo en 10 mg y 12 mg). 6.2. Incompatibilidades. No procede. 6.3. Periodo de validez. 5 años. 6.4. Precauciones especiales de conservación.

No requiere condiciones especiales de conservación. 6.5. Naturaleza y contenido del envase. Blíster de PVC/aluminio. Envase de 7 solo para la primera semana de administración, 28, 84 y 98. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6.

Precauciones especiales de eliminación. Ninguna especial. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Eisai Europe Limited. European Knowledge Centre. Mosquito Way. Hatfield. Hertfordshire. AL10 9SN. Reino Unido. Teléfono: +44 (0)208 600 1400. Fax: +44 (0)208 600 1401. e-mail: EUmedinfo@eisai.net. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. EU/1/12/776/001-0023. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Fecha de la primera autorización: 23/julio/2012. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. 09/2016. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica. Aportación reducida (con cícero). PRESENTACIONES Y PVP IVA: Fycompa 2 mg 7 comprimidos recubiertos con película: PVP IVA 35,41 €. Fycompa 4 mg 28 comprimidos recubiertos con película: PVP IVA 147,34 €. Fycompa 6 mg 28 comprimidos recubiertos con película: PVP IVA 152,58 €. Fycompa 8 mg 28 comprimidos recubiertos con película: PVP IVA 157,82 €. Fycompa 10 mg 28 comprimidos recubiertos con película: PVP IVA 163,06 €. Fycompa 12 mg 28 comprimidos recubiertos con película: PVP IVA 168,30 €.

Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier sospecha de reacción adversa asociada al uso de Fycompa® al Sistema Español de Farmacovigilancia a través del Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente mediante el sistema de Tarjeta Amarilla. Estas notificaciones también podrán realizarse online en la página web de la AEMPS a través del siguiente enlace: https://www.notificaram.es/. Adicionalmente, también pueden ser notificadas a Eisai Farmacéutica, S.A. llamando al 91 455 94 55 o a través del correo electrónico informacionmedica_esp@eisai.net.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Zebinix 800 mg comprimidos. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada comprimido contiene 800 mg de acetato de eslicarbazepina. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección Lista de excipientes. FORMA FARMACÉUTICA: Comprimido. Comprimidos oblongos, de color blanco, con la leyenda “ESL 800” grabada en una de las caras, y ranurados en la otra. El comprimido se puede dividir en dosis iguales. DATOS CLÍNICOS: Indicaciones terapéuticas: Zebinix está indicado como terapia adyuvante en pacientes adultos con convulsiones de inicio parcial, con o sin generalización secundaria. Posología y forma de administración: Posología: Adultos: Zebinix debe utilizarse en combinación con la terapia anticonvulsiva existente. La dosis inicial recomendada es de 400 mg una vez por día y deberá aumentarse a 800 mg una vez por día después de una o dos semanas. En función de la respuesta individual, la dosis puede incrementarse a 1200 mg una vez al día. Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años): No es necesario ajustar la dosis en la población de edad avanzada, siempre que la función renal no esté alterada. Insuficiencia renal: El tratamiento con Zebinix de pacientes con insuficiencia renal debe llevarse a cabo con precaución, y deberá ajustarse la dosis según los valores de aclaramiento de creatinina (CLCR) de la siguiente manera: CLCR > 60 ml/min: no se requiere ajuste de la dosis. CLCR 30-60 ml/min: dosis inicial de 200 mg una vez al día o 400 mg cada dos días durante dos semanas, seguida por una dosis diaria de 400 mg. No obstante, puede aumentarse la dosis en función de la respuesta individual. CLCR < 30 ml/min: no se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia renal grave debido a la escasez de datos. Insuficiencia hepática: No se requiere el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No se ha evaluado la farmacocinética del acetato de eslicarbazepina en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver la sección Advertencias y precauciones especiales de empleo); en consecuencia no se recomienda el uso del medicamento en estos pacientes. Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia del acetato de eslicarbazepina en niños y adolescentes menores de 18 años. Forma de administración: Vía oral.

Zebinix puede administrarse con o sin alimentos. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo, a otros derivados de carboxamida (por ejemplo carbamazepina, oxcarbazepina), o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Lista de excipientes. Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado. Advertencias y precauciones especiales de empleo: Ideación suicida: Se han notificado conductas e ideación suicidas en pacientes tratados con principios activos antiepilépticos en diversas indicaciones. Un metaanálisis de estudios aleatorizados controlados con placebo de medicamentos antiepilépticos también ha demostrado un leve incremento del riesgo de conductas e ideación suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo para el acetato de eslicarbazepina. En consecuencia, debe vigilarse a los pacientes para detectar signos de conductas e ideación suicidas, y debe considerarse el tratamiento pertinente. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten a un médico ante la aparición de signos de conductas o ideación suicidas. Trastornos del sistema nervioso: El acetato de eslicarbazepina se ha asociado con ciertas reacciones adversas del sistema nervioso central, tales como mareo y somnolencia, que podrían aumentar la aparición de lesiones accidentales.

Anticonceptivos orales: El acetato de eslicarbazepina puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Se recomienda el uso de otros métodos anticonceptivos no hormonales mientras se utilice Zebinix (ver secciones Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y Fertilidad, embarazo y lactancia). Otras advertencias y precauciones: En caso de que se deba interrumpir el tratamiento con Zebinix se recomienda retirarlo gradualmente, con el fin de minimizar un posible aumento de la frecuencia de las convulsiones. No se recomienda el uso concomitante de acetato de eslicarbazepina con oxcarbazepina, ya que puede provocar sobreexposición a los metabolitos activos. No hay experiencia con respecto a la suspensión del uso concomitante de medicamentos antiepilépticos durante el tratamiento con Zebinix (es decir cambio a monoterapia). Reacciones cutáneas: En el 1,1% del total de la población tratada con Zebinix en estudios de adición, controlados con placebo, en pacientes epilépticos se produjo como reacción adversa erupción. Si se desarrollan signos o síntomas de hipersensibilidad debe interrumpirse la administración de acetato de eslicarbazepina. Alelo HLA-B* 1502 en los grupos étnicos chino Han, Thai y otras poblaciones asiáticas: Se ha demostrado que el alelo HLA B*1502 en individuos de origen Thai y del grupo étnico chino Han, presenta una fuerte asociación con el riesgo de desarrollar reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) , durante el tratamiento con carbamazepina. La similitud de la estructura química del acetato de eslicarbazepina con la de la carbamazepina, hace posible que los pacientes positivos para el HLA B*1502 puedan presentar riesgo de desarrollar SSJ durante el tratamiento con acetato de eslicarbazepina. La prevalencia de HLA B*1502 en poblaciones Thai y del grupo étnico chino Han, se encuentra alrededor del 10%. Siempre que sea posible, se deberá estudiar la presencia de este alelo en estos sujetos antes de comenzar un tratamiento con carbamazepina o con compuestos químicamente relacionados. Si dichos pacientes resultan positivos para el alelo HLA B*1502, sólo se considerará el uso de acetato de eslicarbazepina en aquellos casos en los que los beneficios superen a los potenciales riesgos. Debido a la prevalencia de este alelo en otras poblaciones asiáticas (por ejemplo, por encima de 15% en Filipinas y Malasia), se deberá considerar realizar pruebas genéticas en dichas poblaciones de riesgo debido a la presencia de HLA-B * 1502. La prevalencia del alelo HLA-B * 1502 es insignificante, por ejemplo, en ascendentes europeos, africanos, y poblaciones hispanas estudiadas, y en poblaciones japonesas y coreanas (<1%). Alelo HLA-A*3101 – Poblaciones con ascendentes europeos y japoneses: Existen algunos datos que sugieren una asociación entre el HLA-A*3101y un mayor riesgo de inducción por parte de la carbamazepina de reacciones adversas cutáneas incluyendo SSJ, TEN, erupción con eosinofilia (DRESS), u otras menos graves como pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG) y erupción maculopapular en personas de ascendencia europea y en japoneses. La frecuencia del alelo HLA-A * 3101 varía ampliamente entre las poblaciones étnicas. El alelo HLA A * 3101 tiene una prevalencia del 2 al 5% en las poblaciones europeas y cerca del 10% en población japonesa. La presencia del alelo HLA-A * 3101 puede incrementar el riesgo de reacciones cutáneas inducidas por carbamazepina (mayoritariamente las de menor gravedad) del 5,0% en la población general al 26,0% entre los sujetos de ascendencia europea, mientras que su ausencia puede reducir el riesgo del 5,0% al 3,8%. No existen suficientes datos para apoyar la recomendación del estudio del alelo HLA-A * 3101, antes de comenzar el tratamiento con carbamazepina o compuestos químicamente relacionados. Si los pacientes de ascendencia europea o de origen japonés saben que son positivos para el alelo HLA-A * 3101, se considerará el uso de carbamazepina o compuestos químicamente relacionados, en aquellos casos en los que los beneficios superen a los potenciales riesgos. Hiponatremia: Se ha notificado hiponatremia como reacción adversa en 1,2% de los pacientes tratados con Zebinix. En la mayoría de los casos la hiponatremia es asintomática; sin embargo, puede estar acompañada por síntomas clínicos como empeoramiento de las convulsiones, confusión o disminución de la conciencia. La frecuencia de hiponatremia

se incrementó con el aumento de la dosis de acetato de eslicarbazepina. En pacientes con enfermedad renal preexistente que provoque hiponatremia, o en pacientes tratados de forma concomitante con medicamentos que podrían por sí mismos provocar hiponatremia (por ejemplo diuréticos, desmopresina, carbamazepina), deberán controlarse los niveles de sodio sérico antes y durante el tratamiento con acetato de eslicarbazepina. Además, deben determinarse los niveles de sodio sérico en caso de presentarse signos clínicos de hiponatremia. Aparte de esos casos, deberán determinarse los niveles de sodio durante las pruebas rutinarias de laboratorio. Si se presentara hiponatremia clínicamente significativa, debe interrumpirse la administración de acetato de eslicarbazepina. Intervalo PR: Se han observado prolongaciones del intervalo PR en ensayos clínicos con acetato de eslicarbazepina.

Deberán tomarse las precauciones pertinentes en pacientes con afecciones médicas (por ejemplo, niveles bajos de tiroxina, anomalías de la conducción cardiaca), o si se usan concomitantemente medicamentos que se sabe que están asociados con la prolongación de PR. Insuficiencia renal: Deben tomarse las precauciones pertinentes en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal, y debe ajustarse la dosis según los valores de aclaramiento de creatinina (ver sección Posología y forma de administración). No se recomienda el uso en pacientes con CLCR <30 ml/min debido a la escasez de datos. Insuficiencia hepática: Dado que los datos clínicos son limitados en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, y que se carece de datos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática grave, el acetato de eslicarbazepina debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, y no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. El acetato de eslicarbazepina es ampliamente metabolizado a eslicarbazepina, que se elimina principalmente por glucuronidación. La eslicarbazepina in vitro es un inductor débil de CYP3A4 y UDP-glucuronil transferasas. La eslicarbazepina in vivo mostró un efecto inductor sobre el metabolismo de los medicamentos que se eliminan principalmente a través del metabolismo del CYP3A4 (ej. Simvastatina). Por tanto, puede ser necesario aumentar la dosis de los medicamentos que se metabolizan principalmente a través del CYP3A4 cuando éstos se utilicen de forma concomitante con acetato de eslicarbazepina. La eslicarbazepina in vivo puede tener un efecto inductor sobre el metabolismo de los medicamentos que se eliminan principalmente por conjugación a través de las UDP-glucuronil transferasas. Al iniciar o interrumpir el tratamiento con Zebinix, o al modificar la dosis, puede llevar de 2 a 3 semanas alcanzar el nuevo nivel de actividad enzimática. Este retraso debe tenerse en cuenta cuando se utilice Zebinix justo antes o en combinación con otros medicamentos que requieren ajustes de la dosis al ser administrados en forma conjunta con Zebinix. La eslicarbazepina tiene propiedades inhibidoras con respecto a la CYP2C19. Por lo tanto, pueden surgir interacciones al administrar conjuntamente dosis altas de acetato de eslicarbazepina con medicamentos que son metabolizados principalmente por la CYP2C19 (ej. Fenitoína). Interacciones con otros medicamentos antiepilépticos: Carbamazepina: En un estudio en sujetos sanos, la administración concomitante de 800 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día y de 400 mg de carbamazepina dos veces al día dio lugar a una disminución promedio del 32% en la exposición al metabolito activo eslicarbazepina, provocada muy probablemente por una inducción de la glucuronidación. No se observó ningún cambio en la exposición a la carbamazepina ni a su metabolito, el epóxido de carbamazepina. En función de la respuesta individual, puede ser necesario aumentar la dosis de acetato de eslicarbazepina si se utiliza de forma concomitante con carbamazepina. Los resultados de los estudios con pacientes mostraron que el tratamiento concomitante aumentó el riesgo de las siguientes reacciones adversas: diplopía, coordinación anormal y mareos. No puede excluirse el riesgo de aumento de otras reacciones adversas específicas provocadas por la administración conjunta de carbamazepina y acetato de eslicarbazepina. Fenitoína: En un estudio en sujetos sanos, la administración concomitante de 1200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día y fenitoína dio lugar a una disminución promedio del 31-33% en la exposición al metabolito activo, eslicarbazepina, muy probablemente provocada por una inducción de la glucuronidación, y a un aumento promedio del 31-35% en la exposición a la fenitoína, muy probablemente provocado por una inhibición de la CYP2C19. En función de la respuesta individual, es posible que deba aumentarse la dosis de acetato de eslicarbazepina y que deba disminuirse la dosis de fenitoína. Lamotrigina: La glucuronidación es la principal vía metabólica tanto para la eslicarbazepina como la lamotrigina, y en consecuencia podría esperarse una interacción. Un estudio en sujetos sanos con 1200 mg de acetato de eslicarbazepina, una vez al día, mostró una interacción farmacocinética promedio de carácter menor (la exposición de la lamotrigina disminuyó 15%) entre el acetato de eslicarbazepina y la lamotrigina, y en consecuencia no se requieren ajustes a la dosis. No obstante, debido a la variabilidad interindividual, el efecto puede ser clínicamente relevante en ciertos individuos. Topiramato: En un estudio en sujetos sanos, la administración concomitante de 1200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día y topiramato no mostró ningún cambio significativo en la exposición a la eslicarbazepina, sino una disminución del 18% en la exposición al topiramato, muy probablemente provocada por una reducción en la biodisponibilidad del topiramato. No se requiere ajuste de la dosis. Valproato y levetiracetam: Un análisis farmacocinético de la población en estudios de fase III con pacientes epilépticos adultos indicó que la administración concomitante de valproato o levetiracetam no afectó a la exposición a la eslicarbazepina, pero esto no ha sido verificado mediante estudios convencionales de interacción.

Otros medicamentos: Anticonceptivos orales: La administración de 1200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día a mujeres que usaban un anticonceptivo oral combinado mostró una disminución promedio del 37% y 42% en la exposición sistémica al levonorgestrel y al etinilestradiol, respectivamente, provocada más probablemente por una inducción de la enzima CYP3A4. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deberán utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento con Zebinix, y hasta el final del ciclo menstrual en curso tras la interrupción del tratamiento (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Fertilidad, embarazo y lactancia). Simvastatina: Un estudio en sujetos sanos demostró un descenso promedio del 50% en la exposición sistémica a la simvastatina cuando se administraba conjuntamente con 800 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día, provocado muy probablemente por una inducción del CYP3A4. Puede ser necesario aumentar la dosis de simvastatina cuando ésta se utilice de forma concomitante con acetato de eslicarbazepina. Rosuvastatina: Hubo una reducción media del 36 - 39% en la exposición sistémica en voluntarios sanos cuando se coadministró con acetato de eslicarbazepina 1.200 mg una vez al día. El mecanismo de esta reducción es desconocido pero podría ser debido a la interferencia en el transporte de la rosuvastatina aislada o en combinación con la inducción de su metabolismo. Dado que la relación entre la exposición y la actividad del fármaco no está clara, se recomienda la monitorización de la respuesta al tratamiento (p. ej. niveles de colesterol). Warfarina: La administración conjunta de 1200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día con warfarina mostró una disminución pequeña (23%) pero estadísticamente significativa en la exposición a S-warfarina. No se observó ningún

efecto sobre la farmacocinética de R-warfarina, ni sobre la coagulación. No obstante, debido a la variabilidad interindividual en la interacción, deberá prestarse atención especial a la monitorización del INR durante las primeras semanas tras el inicio o la finalización del tratamiento concomitante de warfarina y acetato de eslicarbazepina. Digoxina: Un estudio en sujetos sanos no mostró que la administración de 1200 mg de acetato de eslicarbazepina tuviera efecto alguno sobre la farmacocinética de la digoxina, lo que sugiere que el acetato de eslicarbazepina no tiene ningún efecto sobre la Pglucoproteína transportadora. Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): Basándose en la relación estructural del acetato de eslicarbazepina con los antidepresivos tricíclicos, teóricamente es posible una interacción entre el acetato de eslicarbazepina y los IMAO. Fertilidad, embarazo y lactancia: Riesgos relacionados con la epilepsia y los medicamentos antiepilépticos en general: Se ha demostrado que en la descendencia de mujeres con epilepsia la prevalencia de malformaciones es de dos a tres veces mayor que el índice de aproximadamente 3 % en la población general. Las malformaciones notificadas más frecuentemente son labio leporino, malformaciones cardiovasculares y defectos del tubo neural. El tratamiento con múltiples medicamentos antiepilépticos puede estar asociado con un mayor riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia; por lo tanto, es importante utilizar monoterapia siempre que sea posible. Las mujeres con probabilidades de quedarse embarazadas o en edad fértil deben recibir asesoramiento especializado. Debe revisarse la necesidad del tratamiento antiepiléptico cuando una mujer planea quedarse embarazada. No debe suspenderse el tratamiento antiepiléptico de forma súbita, ya que podría provocar convulsiones intercurrentes con potenciales consecuencias graves tanto para la madre como para el niño. Mujeres en edad fértil/anticoncepción: El acetato de eslicarbazepina interacciona negativamente con anticonceptivos orales. Por tanto, debe utilizarse un método anticonceptivo alternativo, eficaz y seguro durante el tratamiento y hasta el final del ciclo en curso tras la suspensión de éste. Embarazo: No existen datos sobre la utilización de acetato de eslicarbazepina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Si las mujeres a las que se administra acetato de eslicarbazepina quedan embarazadas o planean quedarse embarazadas, debe reevaluarse cuidadosamente el uso de Zebinix. Deben administrarse dosis mínimas efectivas, y siempre que fuera posible debe preferirse la monoterapia como mínimo durante los tres primeros meses del embarazo. Se debe asesorar a las pacientes con respecto a la posibilidad de aumento del riesgo de malformaciones, y debe dárseles la oportunidad de realizar estudios de detección prenatal. Vigilancia y prevención: Los medicamentos antiepilépticos pueden contribuir a la deficiencia de ácido fólico, una posible causa que contribuye a la anomalía fetal. Se recomienda un complemento de ácido fólico antes y durante el embarazo. Como no se ha probado la eficacia de este complemento, se puede ofrecer un diagnóstico prenatal específico incluso para las mujeres con un tratamiento complementario de ácido fólico. En el neonato: Se han notificado trastornos hemorrágicos en el neonato, provocados por los medicamentos antiepilépticos. Como medida preventiva deberá administrarse vitamina K1 en las últimas semanas del embarazo, y al neonato. Lactancia: Se desconoce si el acetato de eslicarbazepina / metabolitos se excreta en la leche materna. Los estudios en animales han mostrado excreción de eslicarbazepina en la leche materna. Como no puede excluirse un riesgo para el lactante, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con acetato de eslicarbazepina. Fertilidad: Se han evaluado las potenciales reacciones adversas sobre la fertilidad de la generación parental y F1 del acetato de eslicarbazepina en ratas y ratones. Un estudio de fertilidad con ratas macho y hembra demostró que el acetato de eslicarbazepina reduce la fertilidad de las hembras. Otro estudio de fertilidad realizado en ratones observó efectos sobre el desarrollo embrionario; sin embargo los efectos también pueden ser debidos a un menor recuento de cuerpos lúteos, con la consiguiente reducción de la fertilidad. En el ratón aumentó la incidencia global de anormalidades importantes así como la incidencia de anormalidades esqueléticas importantes. En ratas y ratones no se observaron efectos sobre los parámetros de fertilidad de la generación F1. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Algunos pacientes pueden experimentar mareo, somnolencia o trastornos visuales, particularmente al inicio del tratamiento. Por lo tanto, debe advertirse a los pacientes que las capacidades físicas y/o mentales necesarias para utilizar máquinas o conducir podrían verse deterioradas, y que no se les aconseja hacerlo hasta que no se compruebe que la capacidad para llevar a cabo estas actividades no está afectada. Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad: En estudios controlados con placebo en los que participaron 1842 pacientes adultos con convulsiones de inicio parcial (1282 pacientes tratados con acetato de eslicarbazepina y 560 tratados con placebo), el 50,7% de los pacientes tratados con acetato de eslicarbazepina y el 27,7% de los pacientes tratados con placebo presentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas fueron por lo general de intensidad leve a moderada, y se produjeron predominantemente durante las primeras semanas del tratamiento con acetato de eslicarbazepina. Los riesgos que se han identificado para Zebinix son principalmente reacciones adversas de clase, dosis dependiente. Las reacciones adversas más comunes aparecidas durante el tratamiento, notificadas en los ensayos clínicos con pacientes epilépticos adultos, tanto en el grupo de acetato de eslicarbazepina como en el de placebo, fueron mareo, somnolencia, cefalea y náuseas. La mayoría de los efectos adversos aparecidos durante el tratamiento fueron notificados por < 3% de los pacientes dentro de cualquier grupo de tratamiento. Tabla de reacciones adversas: En la siguiente relación, se enumeran, según el Sistema de Clasificación de Órganos y la frecuencia, todas las reacciones adversas que se identificaron en la revisión de la totalidad de la base de datos de seguridad de acetato de eslicarbazepina. La revisión inicial se realizó considerando todas las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento en estudios doble ciego de epilepsia dentro del grupo global de acetato de eslicarbazepina. También se tuvo en consideración lo siguiente: tasas de incidencia superior a placebo, gravedad, intensidad y evaluación de la causalidad de cada caso individual, coherencia con la farmacología de acetato de eslicarbazepina y los datos de estudios abiertos y datos de seguridad postcomercialización. Para las reacciones adversas se ha utilizado la siguiente clasificación: muy frecuentes ≥1/10, frecuentes ≥1/100 a <1/10, poco frecuentes ≥1/1.000 a <1/100, raras ≥1/10.000 a <1/1.000 y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Sistema de clasificación de órganos: Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Poco frecuentes: Anemia. Raras: Trombocitopenia, leucopenia. Trastornos del sistema inmunológico: Poco frecuentes: Hipersensibilidad. Trastornos endocrinos: Poco frecuentes: Hipotiroidismo.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuentes: Hiponatremia, disminución del apetito. Poco frecuentes: Desequilibrio electrolítico, deshidratación, hipocloremia. Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: Insomnio. Poco frecuentes: Apatía, depresión, nerviosismo, agitación, irritabilidad, trastorno de hiperactividad / déficit de atención, estado confusional, cambios de estado de ánimo, llanto, retraso psicomotor, trastornos psicóticos. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: mareo,

somnolencia. Frecuentes: Cefalea, alteración de la atención, temblores, ataxia, trastornos del equilibrio. Poco frecuentes: Coordinación anormal, deterioro de la memoria, amnesia, hipersomnia, sedación, afasia, disestesia, distonía, letargia, parosmia, síndrome cerebeloso, convulsión, neuropatía periférica, nistagmo, trastornos del habla, disartria, sensación de ardor, parestesia, migraña. Trastornos oculares: Frecuentes: Diplopía, visión borrosa. Poco frecuentes: Deficiencia visual, oscilopsia, trastorno del movimiento binocular, hiperemia ocular. Trastornos del oído y del laberinto: Frecuentes: Vértigo. Poco frecuentes: Hipoacusia, acúfenos. Trastornos cardíacos: Poco frecuentes: Palpitaciones, bradicardia. Trastornos vasculares: Poco frecuentes: Hipertensión (incluyendo crisis hipertensivas), hipotensión, hipotensión ortostática, rubor, enfriamiento periférico. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Poco frecuentes: Epistaxis, dolor torácico. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Náuseas, vómitos, diarrea. Poco frecuentes: Estreñimiento, dispepsia, gastritis, dolor abdominal, boca seca, molestias abdominales, distensión abdominal, gingivitis, melena, dolor en los dientes. Raras: Pancreatitis. Trastornos hepatobiliares: Poco frecuentes: Trastornos hepáticos. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: Erupción cutánea. Poco frecuentes: Alopecia, piel seca, hiperhidrosis, eritema, dermopatía, prurito. Frecuencia no conocida: Reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Poco frecuentes: Mialgia, trastorno del metabolismo óseo, debilidad muscular, dolor en extremidades. Trastornos renales y urinarios: Poco frecuentes: Infección de las vías urinarias. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: Fatiga, alteración de la marcha, astenia. Poco frecuentes: Malestar, escalofríos, edema periférico. Exploraciones complementarias: Poco frecuentes: Presión arterial disminuida, peso disminuido, presión arterial aumentada, niveles de sodio disminuido en sangre, niveles de cloruro disminuidos en sangre, osteocalcina aumentada, hematocrito disminuido, niveles de hemoglobina disminuida, niveles de transaminasas elevadas. Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos: Poco frecuentes: Toxicidad medicamentosa, caída, quemadura térmica. Descripción de las reacciones adversas descritas: Trastornos oculares y del sistema nervioso: En los pacientes tratados en forma concomitante con carbamazepina y acetato de eslicarbazepina en estudios controlados con placebo observaron las siguientes reacciones adversas: diplopía (11,4% de sujetos con carbamazepina concomitante, 2,4% de sujetos sin carbamazepina concomitante), coordinación anormal (6,7% de sujetos con carbamazepina concomitante, 2,7% de sujetos sin carbamazepina concomitante) y mareos (30,0% de sujetos con carbamazepina concomitante, 11,5% de sujetos sin carbamazepina concomitante), ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Intervalo PR: El uso del acetato de eslicarbazepina se asocia con un aumento en el intervalo PR. Pueden producirse reacciones adversas relacionadas con la prolongación del intervalo PR (por ejemplo, bloqueo AV, síncope, bradicardia). Reacciones adversas de clase: No se presentaron reacciones adversas raras, como depresión de la médula ósea, reacciones anafilácticas, reacciones cutáneas graves (por ejemplo síndrome de Stevens-Johnson), lupus eritematoso sistémico ni arritmias cardíacas graves durante los estudios controlados con placebo del programa para epilepsia con acetato de eslicarbazepina. No obstante, sí se han notificado con oxcarbazepina. Por lo tanto, no puede excluirse su ocurrencia tras el tratamiento con acetato de eslicarbazepina. Ha habido notificaciones sobre disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes en terapia prolongada con medicamentos antiepilépticos relacionados estructuralmente como carbamazepina y oxcarbazepina. No se ha identificado el mecanismo por el que el metabolismo óseo está afectado.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es. Sobredosis: Se han observado síntomas del sistema nervioso central tales como vértigo, inestabilidad al caminar y hemiparesia con sobredosis accidentales de acetato de eslicarbazepina. No existe ningún antídoto específico conocido. Se deberá administrar el tratamiento sintomático y de apoyo que corresponda. En caso necesario, los metabolitos del acetato de eslicarbazepina pueden ser aclarados en forma efectiva mediante hemodiálisis. DATOS FARMACÉUTICOS: Lista de excipientes: Povidona K 29/32, Croscarmelosa sódica, Estearato de magnesio. Incompatibilidades: No procede. Periodo de validez: 5 años. Precauciones especiales de conservación: No requiere condiciones especiales de conservación. Naturaleza y contenido del envase: Blísters de Aluminio/ Aluminio o PVC/ Aluminio, embalados en cajas de cartón de 20, 30, 60 o 90 comprimidos. Frascos de HDPE con cierre de seguridad de polipropileno a prueba de niños, embalados en cajas de cartón de 90 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. Precauciones especiales de eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: BIAL - Portela & Cª, S.A., À Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado – Portugal, teléfono: +351 22 986 61 00, fax: +351 22 986 61 99, correo electrónico: info@bial.com. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: EU/1/09/514/012-020. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera autorización: 21 Abril 2009.

Fecha de la última renovación: 22 Enero 2014. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: 05/2015.

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/. REPRESENTANTE LOCAL: Laboratorios BIAL, S.A., Parque Científico y Tecnológico de Bizkaia, Edificio 401, 48170 ZAMUDIO (Vizcaya) - ESPAÑA. PRESENTACIONES Y PRECIOS: Zebinix 800 mg comprimidos, envase con 30 comprimidos: P.V.P. IVA: 187,52 €. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica. Financiado por el Sistema Nacional de Salud. Aportación reducida.

Zebinix®: Registro de embarazo: Para poder proporcionar información sobre los efectos en el útero debidos a la exposición de ZEBINIX®, se aconseja a los facultativos que inscriban en el registro internacional de fármacos antiepilépticos y embarazo (lnternational Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy, EURAP) a las pacientes embarazadas que tomen ZEBINIX®.

Para más información: http://www.eurapinternational.org/. BIAL- Portela & Cª, S.A. patrocina el EURAP Pregnancy Registry para ampliar el conocimiento científico sobre seguridad y resultados en mujeres embarazadas tratadas con fármacos antiepilépticos, incluyendo Acetato de Eslicarbazepina (ZEBINIX®), y para responder al requerimiento del Comité de Medicamentos de Uso Humano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) para disponer de datos de seguridad en el embarazo.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Inovelon 100 mg comprimidos recubiertos con película. Inovelon 200 mg comprimidos recubiertos con película. Inovelon 400 mg comprimidos recubiertos con película. 2.

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada comprimido recubierto con película contiene 100, 200 ó 400 mg de rufinamida. Excipiente con efecto conocido: cada comprimido recubierto con película contiene 20, 40 ó 80 mg de lactosa monohidrato (100, 200 y 400 mg respectivamente). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA: Comprimido recubierto con película. Color rosa, “ovalados” ligeramente convexos, ranurados en ambos lados, con la inscripción “$261” ó “$262” ó “$263” (100, 200 y 400 mg respectivamente) en un lado y nada en el otro. El comprimido se puede dividir en dosis iguales. 4. DATOS CLÍNICOS: 4.1 Indicaciones terapéuticas. Inovelon está indicado como terapia coadyuvante en el tratamiento de las crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut en pacientes de 4 años o mayores. 4.2 Posología y forma de administración. El tratamiento con Inovelon deberá iniciarlo un médico especializado en pediatría o neurología con experiencia en el tratamiento de la epilepsia. Inovelon suspensión oral e Inovelon comprimidos recubiertos con película se pueden intercambiar en dosis iguales. Se debe vigilar a los pacientes durante el periodo de cambio. Posología. Uso en niños de cuatro años o más y pesen menos de 30 kg. Pacientes de <30 kg que no reciben valproato: El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 200 mg. Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis puede aumentarse a incrementos de 200 mg/día, cada dos días, hasta la dosis máxima recomendada de 1000 mg/día. Se han estudiado dosis de hasta 3600 mg/día en un número limitado de pacientes. Pacientes de <30 kg que también reciban valproato: Como el valproato disminuye significativamente el aclaramiento de rufinamida, en los pacientes de <30 kg a los que se coadministre valproato se recomienda una dosis máxima más baja de Inovelon. El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 200 mg. Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, después de al menos 2 días, la dosis podrá aumentarse en incrementos de 200 mg/día, hasta la dosis máxima recomendada de 600 mg/día. Uso en adultos y en niños de 4 años o mayores que pesen 30 kg o más.

El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 400 mg. Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, podrá aumentarse la dosis en incrementos de 400 mg/día, después de al menos 2 días, hasta la dosis máxima recomendada de la forma indicada en la siguiente tabla. Se han estudiado dosis de hasta 4000 mg/día (en el rango de 30-50 kg) o 4800 mg/día (más de 50 kg) en un número limitado de pacientes.

Rango de peso 30,0 – 50,0 kg 50,1 – 70,0 kg ≥70,1 kg Interrupción del tratamiento. Cuando se vaya a interrumpir el tratamiento con rufinamida, deberá hacerse Dosis máxima 1.800 mg/día 2.400 mg/día 3.200 mg/día gradualmente. En los ensayos clínicos, la interrupción del tratamiento con rufinamida se llevó a cabo recomendada reduciendo aproximadamente un 25% de la dosis cada dos días. En caso de olvidarse una o más dosis, será necesario aplicar un criterio clínico individualizado. Los estudios abiertos no controlados indican una eficacia a largo plazo sostenida, aunque no se ha realizado ningún estudio controlado durante más de 3 meses. Población pediátrica. No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de rufinamida en niños de 4 años o menores. No se dispone de datos. Pacientes de edad avanzada. La información disponible sobre el uso de la rufinamida en ancianos es limitada. Ya que la farmacocinética de la rufinamida no se altera en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2), no se requieren ajustes de dosis en pacientes mayores de 65 años. Insuficiencia renal. Un estudio realizado en pacientes con insuficiencia renal grave indicó que no se requieren ajustes de dosis en estos pacientes (ver sección 5.2). Insuficiencia hepática. No se ha estudiado el uso en pacientes con insuficiencia hepática. Se recomienda precaución y un ajuste cuidadoso de la dosis en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Por lo tanto, no se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia hepática.

Forma de administración. La rufinamida se administra por vía oral. Se debe tomar con agua dos veces al día, una por la mañana y otra por la noche, en dos dosis iguales. Como se ha observado un efecto con alimentos, es preferible administrar Inovelon con alimentos (ver sección 5.2). Si el paciente tiene dificultad para tragar, los comprimidos se pueden machacar y administrarse en medio vaso de agua. 4.3 Contraindicaciones. Hipersensibilidad al principio activo, a los derivados triazólicos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Estado epiléptico. Se han observado casos de estado epiléptico con rufinamida en los estudios de desarrollo clínico mientras que no se ha observado ningún caso con placebo. Estos acontecimientos ocasionaron la discontinuación del tratamiento con rufinamida en el 20% de los casos. Si los pacientes desarrollan nuevos tipos de convulsiones y/o experimentan un aumento de la frecuencia de estado epiléptico que sea diferente de la situación basal del paciente, deberá reevaluarse el balance beneficio-riesgo de la terapia. Retirada de la rufinamida. La rufinamida debe interrumpirse gradualmente para reducir la posibilidad de convulsiones durante la retirada. En los ensayos clínicos, la interrupción se llevó a cabo reduciendo aproximadamente un 25% de la dosis cada dos días. No hay datos suficientes sobre la retirada de tratamientos antiepilépticos concomitantes, una vez alcanzado el control de las convulsiones con la adición de rufinamida. Reacciones en el sistema nervioso central. El tratamiento con rufinamida se ha asociado con mareos, somnolencia, ataxia y trastornos de la marcha, lo que podría aumentar la aparición de caídas accidentales en esta población (ver sección 4.8). Los pacientes y cuidadores deberán tener precaución hasta que estén familiarizados con los posibles efectos de este medicamento. Reacciones de hipersensibilidad. Se ha producido el síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos grave incluyendo DRESS (Reacción al Fármaco con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos) y síndrome de Stevens-Johnson asociado con la terapia con rufinamida. Los signos y los síntomas de este trastorno fueron diversos; sin embargo, los pacientes normalmente, aunque no de forma exclusiva, presentaron fiebre y erupción cutánea asociadas con afectación de otros órganos del sistema. Otras manifestaciones asociadas incluyeron linfoadenopatía, anomalías en las pruebas de la función hepática y hematuria. Al tratarse de un trastorno que varía en su expresión pueden producirse otros signos y síntomas en los sistemas y órganos no citados aquí. Este síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos se asoció temporalmente al comienzo de la terapia con rufinamida y en la población pediátrica. Si se sospecha esta reacción, debe interrumpirse la administración de rufinamida y comenzar un tratamiento alternativo. Todos los pacientes que desarrollen erupción cutánea mientras tomen rufinamida deberán ser monitorizados cuidadosamente. Acortamiento del intervalo QT. En un estudio minucioso del efecto sobre el intervalo QT, la rufinamida produjo un acortamiento del intervalo QTc proporcional a la concentración. Aunque se desconozcan el mecanismo subyacente y la relevencia para la seguridad de este hallazgo, los médicos deberán seguir un criterio clínico cuando valoren la posible prescripción de rufinamida a pacientes que presenten un riesgo adicional de acortamiento del QTc (por ej.; síndrome de QT corto congénito o pacientes con una historia familiar de este tipo de síndrome). Mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Inovelon. Los médicos deberán intentar asegurar que se utilizan métodos anticonceptivos apropiados, y deberán seguir un criterio clínico a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de los anticonceptivos orales, son adecuados en función de la situación clínica de cada paciente (ver Sección 4.5). Lactosa. Inovelon contiene lactosa, por lo tanto los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. Pensamientos suicidas. Se han notificado pensamientos y conductas suicidas en pacientes tratados con antiepilépticos en varias indicaciones.

Asimismo, un metanálisis de ensayos aleatorizados y controlados con placebo de antiepilépticos ha demostrado un pequeño aumento en el riesgo de pensamientos y conductas suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no descartan la posibilidad de un aumento del riesgo con Inovelon. Por lo tanto, se debe vigilar a los pacientes por si presentan signos de pensamientos y conductas suicidas y considerar el tratamiento adecuado. Se debe informar a los pacientes (y cuidadores de los pacientes) que acudan al médico si aparecen signos de pensamientos o conductas suicidas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Posibilidad de que otros medicamentos afecten a Inovelon. Otros antiepilépticos. Las concentraciones de rufinamida no están sujetas a cambios clínicamente relevantes al coadministrarse con antiepilépticos que se sabe que inducen enzimas. En pacientes que estén en tratamiento con Inovelon y en los que se inicie la terapia con valproato, pueden producirse incrementos significativos en las concentraciones plasmáticas de rufinamida. Los incrementos más pronunciados se observaron en pacientes con bajo peso corporal (<30 kg).

Por lo tanto, debe considerarse una reducción de la dosis de Inovelon en pacientes de <30 kg que inicien la terapia con valproato (ver Sección 4.2). La adición o retirada de estos medicamentos o el ajuste de la dosis de estos medicamentos durante la terapia con Inovelon puede requerir un ajuste de la dosis de rufinamida. No se observan cambios significativos en la concentración de rufinamida tras la coadministración de lamotrigina, topiramato o benzodiazepinas. Posibilidad de que la rufinamida afecte a otros medicamentos. Otros antiepilépticos. Las interacciones farmacocinéticas entre rufinamida y otros antiepilépticos se han evaluado en pacientes epilépticos utilizando modelos farmacocinéticos poblacionales. La rufinamida parece no tener ningún efecto clínicamente relevante sobre las concentraciones en estado estacionario de carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital, topiramato o valproato. Anticonceptivos orales. La coadministración de rufinamida 800 mg dos veces al día junto con un anticonceptivo oral combinado (etinilestradiol 35 μg y noretisterona 1 mg) durante 14 días dio lugar a una reducción media del AUC0-24 del etinilestradiol del 22% y del AUC0-24 de la noretisterona del 14%. No se han realizado estudios con otros anticonceptivos orales o implantables. A las mujeres en edad fértil que utilicen anticonceptivos hormonales, se les aconseja el uso de un método anticonceptivo seguro y eficaz adicional (ver secciones 4.4 y 4.6). Enzimas del citocromo P450. Rufinamida se metaboliza mediante hidrólisis y no se metaboliza de forma notable por las enzimas del citocromo P450. Además, la rufinamida no inhibe la actividad de las enzimas del citocromo P450 (ver sección 5.2). Por lo tanto, es improbable que la rufinamida produzca interacciones clínicamente significativas por la inhibición del sistema del citocromo P450 Se ha demostrado que la rufinamida induce la enzima CYP3A4 del citocromo P450, y por lo tanto puede reducir las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por esta enzima. El efecto fue de pequeño a moderado. La actividad media de CYP3A, evaluada como el aclaramiento de triazolam, aumentó en un 55% tras 11 días de tratamiento con 400 mg de rufinamida dos veces al día. La exposición de triazolam se redujo en un 36%. Dosis de rufinamida más altas pueden dar lugar a una inducción más pronunciada. No se puede descartar la posibilidad de que la rufinamida pueda disminuir asimismo la exposición de medicamentos metabolizados por otras enzimas, o transportados por proteínas transportadoras como la glucoproteína-P. En los pacientes tratados con sustancias metabolizadas por el sistema enzimático CYP3A4, se recomienda una monitorización cuidadosa durante dos semanas al inicio del tratamiento con Inovelon o al finalizar el mismo, o después de cualquier cambio relevante en la dosis. Puede ser necesario considerar un ajuste de la dosis del medicamento administrado concomitantemente. Estas recomendaciones deberán asimismo considerarse cuando se utilice la rufinamida concomitantemente con medicamentos con un margen terapéutico estrecho como warfarina y digoxina. Un estudio de interacción específico en sujetos sanos no reveló ninguna influencia de la rufinamida a una dosis de 400 mg dos veces al día sobre la farmacocinética de olanzapina, un sustrato de CYP1A2. No hay datos disponibles sobre la interacción de la rufinamida con el alcohol. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia. Embarazo. Riesgo relacionado en general con la epilepsia y los antiepilépticos: Se ha demostrado que la prevalencia de malformaciones en la descendencia de mujeres epilépticas, es dos o tres veces mayor que la tasa de aproximadamente el 3% de población general. En la población tratada con politerapia, se ha observado un aumento de las malformaciones; sin embargo, no se ha elucidado hasta qué punto es responsabilidad del tratamiento y/o de la enfermedad. Además, no debe interrumpirse una terapia antiepiléptica eficaz, ya que el agravamiento de la enfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto. Riesgo relacionado a la rufinamida: Los estudios en animales no han mostrado efectos teratogénicos aunque sí se observó fetotoxicidad en presencia de maternotoxicidad (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para rufinamida. Teniendo en cuenta estos datos, rufinamida no debe utilizarse durante el embarazo salvo que fuese claramente necesario ni en mujeres en edad fértil que no utilicen medidas anticonceptivas. Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas durante el tratamiento con rufinamida. Los médicos deben intentar asegurar que se utilicen anticonceptivos apropiados, y deberán seguir un criterio clínico a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de los anticonceptivos orales, son adecuados en función de la situación clínica de cada paciente (ver sección 4.5). Si las mujeres que reciben tratamiento con rufinamida planean quedarse embarazadas, deberá sopesarse cuidadosamente la indicación de este producto. Durante el embarazo, no debe interrumpirse un tratamiento antiepiléptico eficaz con rufinamida, ya que el agravamiento de la enfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto. Lactancia. Se desconoce si la rufinamida se excreta en la leche materna. Debido a los posibles efectos nocivos para los lactantes, debe evitarse la lactancia durante el tratamiento de la madre con rufinamida. Fertilidad. No hay datos disponibles sobre los efectos en la fertilidad tras el tratamiento con rufinamida.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Inovelon puede producir mareos, somnolencia y visión borrosa. Dependiendo de la sensibilidad individual, Inovelon podrá tener una influencia de leve a grave en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debe informarse a los pacientes que tengan cuidado en aquellas actividades que requieran mucha concentración, por ejemplo, conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas. Resumen del perfil de seguridad. El programa de desarrollo clínico ha incluido a más de 1900 pacientes, con diferentes tipos de epilepsia, expuestos a rufinamida. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en general fueron cefalea, mareo, fatiga y somnolencia. Las reacciones adversas más frecuentes y notificadas con una incidencia mayor que con el placebo en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut fueron somnolencia y vómitos. Las reacciones adversas generalmente presentaron una gravedad de leve a moderada. La tasa de discontinuación en el síndrome de Lennox-Gastaut debido a las reacciones adversas fue del 8,2% para los pacientes que recibían Inovelon y del 0% para los pacientes que recibían el placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la discontinuación en el grupo tratado con rufinamida fueron erupción cutánea y vómitos. Listado tabulado de reacciones adversas. Las reacciones adversas

notificadas con una incidencia superior al placebo, durante los estudios de doble ciego en el síndrome de Lennox-Gastaut o en la población global expuesta a Neumonía rufinamida, se enumeran en la siguiente tabla siguiendo el sistema de clasificación Gripe por órganos MedDRA y en función de la frecuencia. Las frecuencias se definen Nasofaringitis como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥1/100 <1/10), poco frecuentes (≥ Infecciones e infestaciones Infección de oído 1/1.000 < 1/100), y raras (≥1/10.000 a < 1/1.000). Notificación de sospechas de Sinusitis reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al Rinitis medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la Trastornos del sistema inmunológico Hipersensibilidad* relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios Anorexia a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Trastornos del metabolismo Trastorno del apetito Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es. y de la nutrición Disminución del 4.9 Sobredosis. Tras una sobredosis aguda, se puede vaciar el estómago apetito mediante lavado gástrico o mediante la inducción de vómitos. No hay ningún antídoto específico para Inovelon. El tratamiento deberá ser de apoyo y podrá Ansiedad Trastornos psiquiátricos incluir la hemodiálisis (ver sección 5.2). La administración de dosis múltiples de Insomnio 7200 mg/día no se asoció con signos o síntomas importantes. 5. PROPIEDADES Estado epiléptico* FARMACOLÓGICAS. 5.1 Propiedades farmacodinámicas.

Grupo Convulsión farmacoterapéutico: antiepilépticos, derivados de carboxamida; código ATC: Coordinación anormal* Somnolencia* N03AF03. Mecanismo de acción. La rufinamida modula la actividad de los canales Trastornos del sistema nervioso Cefalea Nistagmo de sodio, prolongando el estado inactivo. La rufinamida es activa en diversos Mareos* Hiperactividad modelos animales de epilepsia. Experiencia clínica. En un estudio de doble ciego psicomotora y controlado con placebo, se administró Inovelon en dosis de hasta 45 mg/kg/día Temblores durante 84 días, a 139 pacientes con convulsiones no controladas adecuadamente Diplopía Trastornos oculares asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut (incluyendo crisis de ausencia Visión borrosa atípica y episodios de caída). Se incluyeron hombres y mujeres (de entre 4 y 30 Trastornos del oído y del laberinto Vértigo años) que recibían tratamiento concomitantemente con 1 a 3 antiepilépticos a Trastornos respiratorios, torácicos y dosis fijas. Cada paciente tenía que haber tenido al menos 90 convulsiones en el Epistaxis mediastínicos mes anterior a la entrada en el estudio. Se observó una mejoría significativa en las tres variables primarias principales: el cambio porcentual en la frecuencia total de Dolor abdomen crisis cada 28 días durante la fase de mantenimiento respecto a la frecuencia superior Náuseas basal (-35,8% con Inovelon frente al –1,6% con placebo, p=0,0006), el número de Trastornos gastrointestinales Estreñimiento Vómitos Dispepsia convulsiones tónicas-atónicas (-42,9% con Inovelon frente al 2,2% con placebo, Diarrea p = 0,0002), y la puntuación de la gravedad de las crisis a partir de la Evaluación Global realizada por los padres/representante legal al final de la fase de doble Aumento de las Trastornos hepatobiliares ciego (mejoría grande o muy grande en el 32,2% con Inovelon frente al 14,5% en enzimas hepáticas el grupo de placebo, p=0,0041). Los modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos Erupción cutánea* Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo poblacionales demostraron que la reducción de las frecuencias de las convulsiones Acné totales y las convulsiones tónicas-atónicas, la mejoría de la evaluación global de Trastornos musculoesqueléticos y del tejido Dolor de espalda la gravedad de las convulsiones y el aumento de la probabilidad de reducción de conjuntivo la frecuencia de las convulsiones dependieron de las concentraciones de Trastornos del aparato reproductor y de Oligomenorrea rufinamida. 5.2 Propiedades farmacocinéticas. Absorción. Los niveles la mama plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente 6 horas después de la administración. La concentración máxima (Cmáx) y el AUC de plasma de Trastornos generales y alteraciones en el Trastorno de la Fatiga rufinamida aumentan menos que proporcionalmente en relación con las dosis lugar de administración marcha * administradas a sujetos sanos tanto en ayunas como con alimentos y a pacientes, Exploraciones complementarias Disminución de peso probablemente se deba a la absorción limitada de la dosis. Tras dosis únicas, la Lesiones traumáticas, intoxicaciones Traumatismo craneal comida aumenta la biodisponibilidad (AUC) de la rufinamida en aproximadamente y complicaciones de procedimientos Contusión el 34% y la concentración plasmática máxima en 56%. Inovelon suspensión oral terapéuticos e Inovelon comprimidos recubiertos con película han demostrado ser * consultar sección 4.4 bioequivalentes. Distribución. En los estudios in vitro, sólo una pequeña fracción de rufinamida (34%) se fijó a las proteínas séricas humanas de las que la albúmina supone aproximadamente el 80% de esta fijación. Esto indica un riesgo mínimo de interacciones medicamentosas debidas al desplazamiento de los sitios de fijación durante la administración concomitante de otros fármacos. La rufinamida presentó una distribución uniforme entre los eritrocitos y el plasma. Metabolismo. La rufinamida se elimina de forma casi exclusiva a través del metabolismo. La vía principal de metabolismo es la hidrólisis del grupo carboxilamida para formar el derivado ácido farmacológicamente inactivo, CGP 47292. El metabolismo mediado por el citocromo P450 es muy pequeño. No se puede excluir por completo la formación de pequeñas cantidades de conjugados de glutation. In vitro, la rufinamida ha demostrado tener una capacidad pequeña o no significativa para actuar como un inhibidor competitivo o basado en el mecanismo, de las siguientes enzimas P450 humanas: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 o CYP4A9/11-2. Eliminación. La semivida de eliminación plasmática es aproximadamente de 6-10 horas en sujetos sanos y en pacientes con epilepsia. Cuando se administra dos veces al día a intervalos de 12 horas, la rufinamida se acumula en el grado previsto a partir de su semivida terminal, lo que indica que la farmacocinética de la rufinamida es independiente del tiempo (es decir, no hay ninguna autoinducción del metabolismo). En un ensayo con marcadores radioactivos en tres voluntarios sanos, el compuesto original (rufinamida) fue el principal componente radioactivo en el plasma, representando aproximadamente el 80% de la radioactividad total, y el metabolito CGP 47292 sólo supuso aproximadamente el 15%. La excreción renal fue la vía predominante de eliminación para el material relacionado al fármaco, representando el 84,7% de la dosis.

Linealidad/no linealidad: La biodisponibilidad de la rufinamida es dosis-dependiente. Al aumentar la dosis, disminuye la biodisponibilidad. Farmacocinética en grupos especiales de pacientes. Sexo. Se han utilizado modelos farmacocinéticos poblacionales para evaluar la influencia del sexo en la farmacocinética de la rufinamida. Estas evaluaciones indican que el sexo no afecta a la farmacocinética de la rufinamida en un grado clínicamente relevante. Insuficiencia renal. La farmacocinética de una sola dosis de 400 mg de rufinamida no se vio alterada en sujetos con insuficiencia renal crónica y severa en comparación con voluntarios sanos. Sin embargo, los niveles plasmáticos disminuyeron en aproximadamente un 30% al utilizar la hemodiálisis tras la administración de rufinamida, lo que sugiere que podría tratarse de un procedimiento útil en caso de sobredosis (ver secciones 4.2 y 4.9). Insuficiencia hepática. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática y, por tanto, Inovelon no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave. Niños (2-12 años). En general, los niños presentan un menor aclaramiento de rufinamida que los adultos, y esta diferencia está relacionada con el tamaño corporal. No se han realizado estudios en neonatos o en lactantes ni en niños menores de 2 años. Pacientes de edad avanzada. Un estudio farmacocinético en voluntarios sanos ancianos no mostró ninguna diferencia significativa en los parámetros farmacocinéticos comparados con los de adultos más jóvenes. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad. Los estudios convencionales de farmacología de seguridad no muestran riesgos especiales con las dosis clínicamente relevantes. La toxicidad observada en perros con niveles similares a la exposición humana obtenida con la dosis máxima recomendada, fue cambios hepáticos incluyendo trombos biliares, colestasis y aumento de las enzimas hepáticas, que se cree que están relacionados con un aumento de la secreción biliar en esta especie. No hubo evidencia de ningún riesgo asociado en los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y monos. En los estudios de toxicidad reproductiva y toxicidad durante el desarrollo, se redujo la supervivencia y crecimiento fetales y hubo algunos casos de mortinatalidad secundaria a la maternotoxicidad. Sin embargo, no se observaron efectos en la morfología y la función de la descendencia, incluyendo el aprendizaje o la memoria. La rufinamida no fue teratogénica en ratones, ratas o conejos. La rufinamida no resultó genotóxica y no presenta potencial carcinogénico. Las reacciones adversas no observadas en los ensayos clínicos aunque sí vistas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible relevancia para el uso humano fue mielofibrosis de la médula ósea en el estudio de carcinogenicidad con ratón. Los neoplasmas óseos benignos (osteomas) y la hiperostosis observados en ratones se consideraron el resultado de la activación de un virus específico a ratón por los iones de fluoruro liberados durante el metabolismo oxidativo de la rufinamida. Con respecto al potencial inmunotóxico, en un estudio en perros de 13 semanas de duración se observaron timo pequeño e involución del timo con respuesta significativa a la dosis alta en los machos. En el estudio de 13 semanas, se notificaron con incidencia baja cambios en la medula ósea y linfoides en hembras a las que se administro la dosis alta. Sólo en el estudio de carcinogenicidad en ratas, observaron disminución celular de la médula ósea y atrofia del timo. 6. DATOS FARMACÉUTICOS: 6.1 Lista de excipientes. Núcleo: Lactosa monohidrato, celulosa, microcristalina, almidón de maíz, croscarmellosa sódica, hipromellosa, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio, sílice coloidal, anhidra. Recubrimiento: Hipromelosa, macrogol (8000), dióxido de titanio (E171), talco, oxido férrico rojo (E172). 6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3 Periodo de validez. 4 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación. No conservar a temperatura superior a 30°C. 6.5 Naturaleza y contenido del envase. Blister de aluminio/aluminio, envases de: 100 mg: 10 comprimidos recubiertos con película. 200 mg: 60 comprimidos recubiertos con película. 400 mg: 100 comprimidos recubiertos con película. 6.6 Precauciones especiales de eliminación. Ninguna especial. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Eisai Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Herts, AL10 9SN, Reino Unido. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: 100 mg: EU/1/06/378/001, 200 mg: EU/1/06/378/009 y 400 mg: EU/1/06/378/0015. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera autorización: 16 de Enero de 2007. Fecha de la última renovación: 09 de Enero de 2012. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Junio 2013. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema. europa.eu. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica. Diagnóstico Hospitalario. Con visado de inspección. PRESENTACIONES Y P.V.P. IVA. Inovelon 10 x 100 mg: 8,06 €. Inovelon 60 x 200 mg: 92,37 €. Inovelon 100 x 400 mg: 246,73 €.

Clasificación de órganos del sistema

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Inovelon 40 mg/ml suspensión oral. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada ml de suspensión oral contiene 40 mg de rufinamida.1 frasco de 460 ml contiene 18 400 mg de rufinamida. Excipientes con efecto conocido: Cada ml de suspensión oral contiene 1,2 mg de parahidroxibenzoato de metilo (E218), 0,3 mg de parahidroxibenzoato de propilo (E216) y 250 mg de sorbitol (E420). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA: Suspensión oral. Suspensión ligeramente viscosa de color blanco. 4. DATOS CLÍNICOS: 4.1 Indicaciones terapéuticas: Inovelon está indicado como terapia adyuvante en el tratamiento de las crisis convulsivas asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut en pacientes de 4 años o mayores. 4.2 Posología y forma de administración: El tratamiento con rufinamida deberá iniciarlo un médico especializado en pediatría o neurología con experiencia en el tratamiento de la epilepsia.Inovelon suspensión oral e Inovelon comprimidos recubiertos con película se pueden intercambiar en dosis iguales. Se debe vigilar a los pacientes durante el periodo de cambio. Posología. Uso en niños de cuatro años o mayores que pesan menos de 30 kg.

Pacientes de <30 kg que no reciben valproato: El tratamiento se debe iniciar con una dosis diaria de 200 mg (5 ml de suspensión administrada en dos dosis de 2,5 ml, una por la mañana y una por la noche). Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, se puede aumentar la dosis a incrementos de 200 mg/día, a intervalos de al menos dos días, hasta la dosis máxima recomendada de 1000 mg/día (25 ml/día). Se han estudiado dosis de hasta 3600 mg/día (90 ml/día) en un número limitado de pacientes. Pacientes de <30 kg que también reciben valproato: Como el valproato disminuye significativamente el aclaramiento de la rufinamida, en los pacientes de <30 kg a los que se coadministre valproato se recomienda una dosis máxima más baja de Inovelon. El tratamiento se debe iniciar con una dosis diaria de 200 mg. Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, después de al menos 2 días, la dosis se podrá aumentar en incrementos de 200 mg/día, hasta la dosis máxima recomendada de 600 mg/día (15 ml/día). Uso en adultos, adolescentes y niños de 4 años o mayores que pesan 30 kg o más. El tratamiento se debe iniciar con una dosis diaria de 400 mg (10 ml de suspensión administrada en dos dosis de 5 ml). Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, se podrá aumentar la dosis en incrementos de 400 mg/día, a intervalos de al menos dos días, hasta la dosis máxima recomendada de la forma indicada en la siguiente tabla. Se han estudiado dosis de hasta 4000 mg/día (en el rango de 30-50 kg) o 4800 mg/día (120 ml/día) en la categoría de más de 50 kg en un número limitado de pacientes. Interrupción del tratamiento. Cuando se vaya a interrumpir el tratamiento con rufinamida, Rango de peso 30,0 – 50,0 kg 50,1 – 70,0 kg ≥70,1 kg debe hacerse gradualmente. En los ensayos clínicos, la interrupción del tratamiento con rufinamida se llevó a Dosis máxima cabo reduciendo aproximadamente un 25% de la dosis cada dos días. En caso de olvidarse una o más dosis, 1.800 mg/día 2.400 mg/día 3.200 mg/día recomendada será necesario aplicar un criterio clínico individualizado. Los ensayos abiertos no controlados indican una eficacia a largo plazo sostenida, aunque no se ha realizado ningún ensayo controlado durante más de 3 meses.

Población pediátrica. No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de la rufinamida en niños de 4 años o menores. No se dispone de datos. Pacientes de edad avanzada. Hay información limitada sobre el uso de la rufinamida en pacientes de edad avanzada. No se requieren ajustes de la dosis en pacientes mayores de 65 años, ya que la farmacocinética de la rufinamida no se ve alterada en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2). Insuficiencia renal. Un ensayo realizado en pacientes con insuficiencia renal severa indicó que no se requieren ajustes de la dosis en estos pacientes (ver sección 5.2). Insuficiencia hepática. No se ha estudiado el uso en pacientes con insuficiencia hepática. Se recomienda precaución y un ajuste cuidadoso de la dosis en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada.

No se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia hepática severa. Forma de administración. La rufinamida se administra por vía oral. Se debe tomar dos veces al día, una por la mañana y otra por la noche, en dos dosis iguales. Como se ha observado un efecto con alimentos, se debe administrar con alimentos (ver sección 5.2). Se debe agitar enérgicamente la suspensión oral antes de cada administración. Para más información, consultar la sección 6.6. 4.3 Contraindicaciones. Hipersensibilidad al principio activo, a los derivados triazólicos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: Estado epiléptico. Se han observado casos de estado epiléptico con rufinamida en los ensayos de desarrollo clínico mientras que no se ha observado ningún caso con placebo.

Estos efectos adversos llevaron a la suspensión del tratamiento con rufinamida en el 20% de los casos. Si los pacientes desarrollan nuevos tipos de crisis convulsivas y/o presentan un aumento de la frecuencia de estado epiléptico que sea diferente de la situación basal del paciente, se debe reevaluar la relación beneficio-riesgo de la terapia. Retirada de la rufinamida. La rufinamida se debe interrumpir gradualmente para reducir la posibilidad de crisis convulsivas durante la retirada. En los ensayos clínicos, la suspensión se llevó a cabo reduciendo aproximadamente un 25% de la dosis cada dos días. No hay datos suficientes sobre la interrupción de tratamientos antiepilépticos concomitantes una vez alcanzado el control de las crisis convulsivas con la adición de rufinamida. Reacciones en el sistema nervioso central. El tratamiento con rufinamida se ha asociado con mareos, somnolencia, ataxia y trastornos de la marcha, lo que puede incrementar la aparición de caídas accidentales en esta población (ver sección 4.8). Los pacientes y cuidadores deben tener precaución hasta que estén familiarizados con los posibles efectos de este medicamento. Reacciones de hipersensibilidad. Se ha producido el síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos grave incluyendo DRESS (Reacción al Fármaco con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos) y síndrome de Stevens-Johnson asociado con la terapia con rufinamida. Los signos y los síntomas de este trastorno fueron diversos; sin embargo, los pacientes normalmente, aunque no de forma exclusiva, presentaron fiebre y erupción cutánea asociadas con afectación de otros órganos del sistema. Otras manifestaciones asociadas incluyeron linfadenopatía, anomalías en las pruebas de la función hepática y hematuria. Ya que el trastorno se presenta de diversas formas, pueden producirse signos y síntomas en otros órganos del sistema no citados aquí.

Este síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos se asoció temporalmente al comienzo de la terapia con rufinamida y se observó en la población pediátrica. Si se sospecha esta reacción, se debe suspender la administración de la rufinamida y comenzar un tratamiento alternativo. Se debe monitorizar de cerca a todos los pacientes que desarrollen erupción cutánea mientras toman rufinamida. Acortamiento del intervalo QT. En un estudio minucioso del efecto sobre el intervalo QT, la rufinamida produjo un acortamiento del intervalo QTc proporcional a la concentración. Aunque se desconoce el mecanismo subyacente y la relevencia para la seguridad de este hallazgo, los médicos deben seguir un criterio clínico cuando valoren la posible prescripción de rufinamida a pacientes que presenten un riesgo de acortamiento adicional del intervalo QTc (por ej.: síndrome de QT corto congénito o pacientes con una historia familiar de este tipo de síndrome). Mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento con Inovelon. Los médicos deben procurar que se utilicen métodos anticonceptivos apropiados, y deben seguir un criterio clínico a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de los anticonceptivos orales son adecuados en función de la situación clínica de cada paciente (ver sección 4.5). Parahidroxibenzoatos, sorbitol. Inovelon suspensión oral contiene parahidroxibenzoatos que pueden producir reacciones alérgicas (posiblemente tardías). Además contiene sorbitol y, por lo tanto, no debe administrarse a los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa.

Pensamientos suicidas. Se han notificado pensamientos y conductas suicidas en pacientes tratados con antiepilépticos en varias indicaciones. Asimismo, un metanálisis de ensayos aleatorizados y controlados con placebo de antiepilépticos ha demostrado un pequeño aumento en el riesgo de pensamientos y conductas suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no descartan la posibilidad de un aumento del riesgo con Inovelon. Por lo tanto, se debe vigilar a los pacientes por si presentan signos de pensamientos y conductas suicidas y considerar el tratamiento adecuado. Se debe informar a los pacientes (y cuidadores de los pacientes) que acudan al médico si aparecen signos de pensamientos o conductas suicidas. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Posibilidad de que otros medicamentos afecten a la rufinamida. Otros antiepilépticos. Las concentraciones de rufinamida no están sujetas a cambios clínicamente relevantes al coadministrarse con antiepilépticos que se sabe que inducen enzimas. En pacientes que estén en tratamiento con Inovelon y que empiecen la terapia con valproato, pueden producirse incrementos significativos en las concentraciones plasmáticas de la rufinamida.

Los incrementos más pronunciados se observaron en pacientes con bajo peso corporal (<30 kg). Por lo tanto, se debe considerar reducir la dosis de Inovelon en pacientes de <30 kg que inicien la terapia con valproato (ver sección 4.2). La adición o interrupción de estos medicamentos o el ajuste de la dosis de estos medicamentos durante la terapia con rufinamida pueden requerir un ajuste de la dosis de la rufinamida.

No se observan cambios significativos en la concentración de rufinamida tras la coadministración de lamotrigina, topiramato o benzodiazepinas. Posibilidad de que rufinamida afecte a otros medicamentos. Otros antiepilépticos. Las interacciones farmacocinéticas entre la rufinamida y otros antiepilépticos se han evaluado en pacientes epilépticos utilizando modelos farmacocinéticos poblacionales. La rufinamida parece no tener ningún efecto clínicamente relevante en las concentraciones en estado estacionario de carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital, topiramato, fenitoína o valproato. Anticonceptivos orales. La coadministración de rufinamida 800 mg dos veces al día junto con un anticonceptivo oral combinado (etinilestradiol 35 microgramos y noretindrona 1 mg) durante 14 días dio lugar a una reducción media del 22% en el AUC0-24 del etinilestradiol y del 14% en el AUC0-24 de la noretindrona. No se han realizado estudios con otros anticonceptivos orales o implantables. A las mujeres en edad fértil que utilicen anticonceptivos hormonales se les aconseja el uso de un método anticonceptivo seguro y efectivo adicional (ver secciones 4.4 y 4.6). Enzimas del citocromo P450. La rufinamida se metaboliza mediante hidrólisis y no se metaboliza de forma notable por las enzimas del citocromo P450. Además, la rufinamida no inhibe la actividad de las enzimas del citocromo P450. (ver sección 5.2). Por lo tanto, es improbable que la rufinamida produzca interacciones clínicamente significativas por la inhibición del sistema del citocromo P450. Se ha demostrado que la rufinamida induce la enzima CYP3A4 del citocromo P450, y por lo tanto puede reducir las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por esta enzima. El efecto fue de pequeño a moderado. La actividad media de CYP3A4, evaluada como el aclaramiento del triazolam, aumentó en un 55% tras 11 días de tratamiento con 400 mg de rufinamida dos veces al día. La exposición al triazolam se redujo en un 36%. Dosis de rufinamida más altas pueden dar lugar a una inducción más pronunciada. No se puede descartar la posibilidad de que la rufinamida también pueda disminuir la exposición de sustancias metabolizadas por otras enzimas, o transportadas por proteínas de transporte como la glucoproteína-P. En los pacientes tratados con sustancias metabolizadas por el sistema enzimático CYP3A4, se recomienda una monitorización cuidadosa durante dos semanas al inicio del tratamiento con rufinamida o al finalizar el mismo, o después de cualquier cambio relevante en la dosis. Puede ser necesario considerar un ajuste de la dosis del medicamento administrado concomitantemente. Estas recomendaciones deben asimismo considerarse cuando se utilice la rufinamida concomitantemente con sustancias con un margen terapéutico estrecho como la warfarina y la digoxina. Un estudio de interacciones específico en sujetos sanos no reveló ninguna influencia de la rufinamida a una dosis de 400 mg dos veces al día en la farmacocinética de la olanzapina, un sustrato de CYP1A2. No hay datos disponibles sobre la interacción de la rufinamida con el alcohol. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia. Embarazo. Riesgo relacionado con la epilepsia y con los antiepilépticos en general: Se ha demostrado que la prevalencia de malformaciones en los hijos de mujeres epilépticas es dos o tres veces mayor que la tasa de aproximadamente el 3% en la población general. En la población tratada, se ha observado un aumento de las malformaciones con la politerapia; sin embargo, no se ha elucidado hasta qué punto se debe al tratamiento y/o a la enfermedad. Además, no se debe interrumpir un tratamiento antiepiléptico eficaz, ya que el agravamiento de la enfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto. Riesgo relacionado con la rufinamida: Los estudios realizados en animales no han mostrado efectos teratogénicos aunque sí se observó fetotoxicidad en presencia de toxicidad materna (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No hay datos clínicos disponibles sobre embarazos de riesgo para rufinamida. Teniendo en cuenta estos datos, no debe utilizarse la rufinamida durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario, ni tampoco en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento con rufinamida. Los médicos deben procurar que se utilicen métodos anticonceptivos apropiados, y deben seguir un criterio clínico a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de los anticonceptivos orales son adecuados en función de la situación clínica de cada paciente (ver sección 4.5). Si las mujeres que reciben tratamiento con rufinamida tienen previsto quedarse embarazadas, deberá sopesarse cuidadosamente la indicación de este medicamento. Durante el embarazo, no se debe interrumpir un tratamiento antiepiléptico eficaz con rufinamida, ya que el agravamiento de la enfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto. Lactancia. Se desconoce si la rufinamida se excreta en la leche materna. Debido a los posibles efectos nocivos para los lactantes, debe evitarse la lactancia durante el tratamiento de la madre con rufinamida. Fertilidad. No hay datos disponibles sobre los efectos en la fertilidad tras el tratamiento con rufinamida. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La rufinamida puede producir mareos, somnolencia y visión borrosa. Dependiendo de la sensibilidad individual, la rufinamida puede tener una influencia de pequeña a importante en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe informar a los pacientes que tengan cuidado en aquellas actividades que requieran mucha concentración, por ejemplo, conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas. Resumen del perfil de seguridad. El programa de desarrollo clínico ha incluido a más de 1900 pacientes, con diferentes tipos de epilepsia, expuestos a rufinamida. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en general fueron cefalea, mareos, fatiga y somnolencia. Las reacciones adversas más frecuentes y notificadas con una incidencia mayor que con el placebo en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut fueron somnolencia y vómitos. Las reacciones adversas generalmente presentaron una severidad de leve a moderada. La tasa de suspensión del tratamiento en el síndrome de LennoxGastaut debido a las reacciones adversas fue del 8,2% en los pacientes que recibieron rufinamida y del 0% en los pacientes que recibieron el placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la suspensión en el grupo tratado con rufinamida fueron erupción cutánea y vómitos. Listado tabulado de reacciones adversas. Las reacciones adversas notificadas con una incidencia superior al placebo, durante los ensayos de doble ciego en el síndrome de Lennox-Gastaut o en la población global expuesta a rufinamida, se enumeran en la siguiente tabla por término preferente, clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia de MedDRA. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000). Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Neumonía Uso Humano: https://www.notificaram.es. 4.9 Sobredosis. Tras una sobredosis Gripe aguda, se puede vaciar el estómago mediante lavado gástrico o mediante la Nasofaringitis inducción de vómitos. No hay ningún antídoto específico para la rufinamida. El Infecciones e infestaciones Infección de oído tratamiento debe ser de apoyo y puede incluir hemodiálisis (ver sección 5.2). La Sinusitis administración de dosis múltiples de 7200 mg/día no se asoció a signos o síntomas Rinitis importantes. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: 5.1 Propiedades Trastornos del sistema inmunológico Hipersensibilidad* farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, derivados de la carboxamida; código ATC: N03AF03. Mecanismo de acción. La rufinamida modula la Anorexia Trastornos del metabolismo Trastorno del apetito actividad de los canales de sodio, prolongando el estado inactivo. La rufinamida es y de la nutrición Disminución del activa en diversos modelos animales de epilepsia. Experiencia clínica. En un ensayo apetito de doble ciego y controlado con placebo, se administró Inovelon (comprimidos de rufinamida) en dosis de hasta 45 mg/kg/día durante 84 días, a 139 pacientes con Ansiedad Trastornos psiquiátricos crisis convulsivas no controladas adecuadamente asociadas al síndrome de LennoxInsomnio Gastaut (incluidas crisis de ausencia atípica y episodios de caída). Se incluyó a Estado epiléptico* hombres y mujeres (de entre 4 y 30 años) que recibieron tratamiento Convulsión concomitantemente con 1 a 3 antiepilépticos a dosis fijas. Cada paciente tenía que Coordinación anormal* Somnolencia* haber tenido al menos 90 crisis convulsivas en el mes anterior a la entrada en el Trastornos del sistema nervioso Cefalea Nistagmo ensayo. Se observó una mejoría significativa en los tres criterios de valoración Mareos* Hiperactividad principales: el cambio porcentual en la frecuencia total de crisis convulsivas cada 28 psicomotora días durante la fase de mantenimiento respecto a la frecuencia basal (-35,8% con Temblores Inovelon frente al -1,6% con placebo, p = 0,0006), el número de crisis convulsivas Diplopía tónicas-atónicas (-42,9% con Inovelon frente al 2,2% con placebo, p = 0,0002), y la Trastornos oculares Visión borrosa puntuación de la severidad de las crisis convulsivas a partir de la Evaluación Global Trastornos del oído y del laberinto Vértigo realizada por los padres/representante legal al final de la fase de doble ciego (mejoría grande o muy grande en el 32,2% con Inovelon frente al 14,5% en el grupo de Trastornos respiratorios, torácicos y Epistaxis placebo, p = 0,0041). Los modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos mediastínicos poblacionales demostraron que la reducción de las frecuencias de las crisis Dolor abdomen convulsivas totales y las crisis convulsivas tónicas-atónicas, la mejoría de la superior Náuseas evaluación global de la severidad de las crisis convulsivas y el aumento de la Trastornos gastrointestinales Estreñimiento Vómitos probabilidad de reducción de la frecuencia de las crisis convulsivas dependieron de Dispepsia las concentraciones de rufinamida. 5.2 Propiedades farmacocinéticas. Absorción.

Diarrea Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente 6 horas después de Aumento de las Trastornos hepatobiliares la administración. La concentración máxima (Cmáx) y el AUC de la rufinamida en enzimas hepáticas plasma aumentan menos que proporcionalmente con las dosis administradas a Erupción cutánea* sujetos sanos tanto en ayunas como con alimentos y a pacientes, probablemente Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Acné debido a la absorción limitada de la dosis. Tras dosis únicas, los alimentos aumentan Trastornos musculoesqueléticos y del tejido Dolor de espalda la biodisponibilidad (AUC) de la rufinamida en aproximadamente el 34% y la conjuntivo concentración plasmática máxima en el 56%. Inovelon suspensión oral e Inovelon comprimidos recubiertos con película han demostrado ser bioequivalentes.

Trastornos del aparato reproductor y de Oligomenorrea Distribución. En los estudios in vitro, solo una pequeña fracción de rufinamida (34%) la mama se unió a las proteínas séricas humanas de las que la albúmina representa Trastornos generales y alteraciones en el Trastorno de la Fatiga aproximadamente el 80% de esta unión. Esto indica un riesgo mínimo de lugar de administración marcha * interacciones medicamentosas debidas al desplazamiento de los sitios de unión Exploraciones complementarias Disminución de peso durante la administración concomitante de otras sustancias. La rufinamida presentó Lesiones traumáticas, intoxicaciones una distribución uniforme entre los eritrocitos y el plasma. Biotransformación. La Traumatismo craneal y complicaciones de procedimientos rufinamida se elimina de forma casi exclusiva a través del metabolismo. La vía Contusión terapéuticos principal de metabolismo es la hidrólisis del grupo carboxilamida para formar el derivado ácido farmacológicamente inactivo, CGP 47292. El metabolismo mediado * consultar sección 4.4 por el citocromo P450 es muy pequeño. No se puede excluir por completo la formación de pequeñas cantidades de conjugados con glutatión. In vitro, la rufinamida ha demostrado tener una capacidad pequeña o insignificante para actuar como un inhibidor competitivo o un inhibidor basado en el mecanismo de las siguientes enzimas P450 humanas: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 o CYP4A9/11-2. Eliminación. La semivida de eliminación plasmática es aproximadamente de 6-10 horas en sujetos sanos y en pacientes con epilepsia. Cuando se administra dos veces al día a intervalos de 12 horas, la rufinamida se acumula en el grado previsto a partir de su semivida terminal, lo que indica que la farmacocinética de la rufinamida es independiente del tiempo (es decir, no hay ninguna autoinducción del metabolismo). En un ensayo con marcadores radiactivos en tres voluntarios sanos, el compuesto original (rufinamida) fue el principal componente radiactivo en el plasma, representando aproximadamente el 80% de la radiactividad total, y el metabolito CGP 47292 solo supuso el 15% aproximadamente.

La excreción renal fue la vía predominante de eliminación para el material relacionado con el principio activo, representando el 84,7% de la dosis. Linealidad/no linealidad. La biodisponibilidad de la rufinamida es dependiente de la dosis. Al aumentar la dosis, disminuye la biodisponibilidad. Farmacocinética en grupos especiales de pacientes. Sexo. Se han utilizado modelos farmacocinéticos poblacionales para evaluar la influencia del sexo en la farmacocinética de la rufinamida. Estas evaluaciones indican que el sexo no afecta a la farmacocinética de la rufinamida en un grado clínicamente relevante. Insuficiencia renal. La farmacocinética de una sola dosis de 400 mg de rufinamida no se vio alterada en sujetos con insuficiencia renal crónica y severa en comparación con voluntarios sanos. Sin embargo, los niveles plasmáticos disminuyeron en aproximadamente un 30% al utilizar la hemodiálisis tras la administración de rufinamida, lo que sugiere que puede tratarse de un procedimiento útil en caso de sobredosis (ver secciones 4.2 y 4.9). Insuficiencia hepática. No se han realizado ensayos en pacientes con insuficiencia hepática y, por tanto, Inovelon no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática severa (ver sección 4.2). Niños (2-12 años). En general, los niños presentan un menor aclaramiento de la rufinamida que los adultos, y esta diferencia está relacionada con el tamaño corporal. No se han realizado ensayos en neonatos o en lactantes ni en niños menores de 2 años. Pacientes de edad avanzada. Un estudio farmacocinético en voluntarios sanos de edad avanzada no mostró ninguna diferencia significativa en los parámetros farmacocinéticos en comparación con los de adultos más jóvenes. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad. Los estudios convencionales de farmacología de seguridad no muestran riesgos especiales a las dosis clínicamente relevantes. Las toxicidades observadas en perros con niveles similares a la exposición humana con la dosis máxima recomendada fueron cambios hepáticos que incluyeron trombos biliares, colestasis y aumento de las enzimas hepáticas, que se cree que están relacionados con un aumento de la secreción biliar en esta especie. No hubo evidencia de ningún riesgo asociado en los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y monos. En los estudios de toxicidad para la reproducción y de toxicidad durante el desarrollo, se redujo la supervivencia y crecimiento fetales y hubo algunos casos de mortinatalidad secundaria a la toxicidad materna. Sin embargo, no se observaron efectos en la morfología y función, incluidos el aprendizaje o la memoria, en la descendencia. La rufinamida no fue teratogénica en ratones, ratas o conejos. La rufinamida no resultó genotóxica y no presenta potencial carcinogénico. Las reacciones adversas no observadas en los ensayos clínicos aunque sí observadas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible relevancia para el uso humano fueron mielofibrosis de la médula ósea en el estudio de carcinogenicidad con ratón. Las neoplasias óseas benignas (osteomas) y las hiperostosis observadas en ratones se consideraron el resultado de la activación de un virus específico de los ratones por los iones de fluoruro liberados durante el metabolismo oxidativo de la rufinamida. Con respecto al potencial inmunotóxico, en un estudio en perros de 13 semanas de duración se observaron timo pequeño e involución del timo con respuesta significativa a la dosis alta en los machos. En el estudio de 13 semanas, se notificaron con incidencia baja cambios en la medula ósea y linfoides en hembras que recibieron la dosis alta. En ratas, se observaron disminución de la celularidad de la médula ósea y atrofia del timo solo en el estudio de carcinogenicidad.

6. DATOS FARMACÉUTICOS: 6.1 Lista de excipientes. Celulosa microcristalina (E460), carmelosa sódica (E466), hidroxietilcelulosa, ácido cítrico, anhidro (E330), simeticona emulsión, 30% que contiene ácido benzoico, ciclotetrasiloxano, dimeticona, estearato de glicol y distearato de glicerilo, metilcelulosa, estearato de PEG-40 (estearato de polietilenglicol), polisorbato 65, silica gel, ácido sórbico, ácido sulfúrico y agua, poloxámero 188. Parahidroxibenzoato de metilo (E218), parahidroxibenzoato de propilo (E216), propilenglicol (E1520), sorbato de potasio (E202), sorbitol (E420), líquido (no cristalizante), aroma de naranja, agua.

6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3 Periodo de validez. 3 años. Después de la primera apertura: 90 días. 6.4 Precauciones especiales de conservación. No requiere condiciones especiales de conservación.

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.. 6.5 Naturaleza y contenido del envase. Frasco de tereftalato de polietileno orientado (o-PET) con un cierre de polipropileno (PP) de seguridad; cada frasco contiene 460 ml de suspensión en una caja exterior de cartón. Cada caja contiene un frasco, dos jeringas idénticas de administración oral calibradas y un adaptador para el frasco a presión (PIBA). Las jeringas de administración oral están graduadas en incrementos de 0,5 ml. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. Preparación: el adaptador para el frasco a presión (PIBA) que se suministra en la caja del producto se debe introducir firmemente en el cuello del frasco antes de usar, y debe permanecer ahí durante el uso del frasco. La jeringa de administración se debe introducir en el PIBA y extraer la dosis con el frasco invertido. Después de cada uso, se debe volver a poner el tapón. El tapón encaja perfectamente con el PIBA colocado. Ninguna especial para su eliminación. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Eisai Limited, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN, Reino Unido. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: EU/1/06/378/017. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera autorización: 16 de enero de 2007. Fecha de la última renovación: 16 de enero de 2012. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Septiembre 2013. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http:// www.ema.europa.eu. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica. Diagnóstico Hospitalario. Con visado de inspección. PRESENTACIONES Y P.V.P. IVA. Envase con 460 ml PVPIVA: 140,17 €.

Clasificación de órganos del sistema

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Para N IÑOS* y ADULTOS con

Síndrome de Lennox-Gastaut (SLG)

®

Reducción significativa en la frecuencia de las crisis de caída frente a placebo, mantenida durante 3 años2 Inovelon® dispone de un programa de administración adecuado para cada paciente2 Por lo general se tolera bien y tiene EA cognitivos y psiquiátricos mínimos2 Inovelon® como tratamiento adyuvante supera a otros fármacos antiepilépticos (FAE) en la reducción de las crisis de caída2,3 Proporciona control de las crisis en todos los grupos de edad4

BIBLIOGRAFÍA: 1. Ficha Técnica de Inovelon®.

2. Kluger G, et al. Acta Neurol Scand 2010; 122: 202 -208.

3. Kluger et al. Neuropsychiatric disease and treatment 2007:3(1) 3-11.

4. Coppola G, et al. Seizure 2010; 19: 587- 591.

INO16005 10/ 16

* Inovelon está indicado como terapia coadyuvante en el tratamiento de las crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut en pacientes de 4 años o mayores1

Eligió las vacaciones de su vida - solos él y ella.

Eligió conducir todo el camino, no coger un avión.

Eligió un desayuno en París, cena en Ginebra.

Eligió pedirle la mano a la orilla del Lago di Como (y ella eligió decir “Sí”).

Quiere elegir cómo vivir su vida.

• Eficacia a largo plazo1,2 • Buen perfil de tolerabilidad3 • Titulación fácil y simple4

FYCO16015 Diciembre 2016 ©Esteve 2016

800 mg

1,2,5-9

Referencias: 1. Halasz P, Cramer JA, Hodoba D, et al. Long-term efficacy and safety of eslicarbazepine acetate: Results of a 1-year open-label extension study in partial-onset seizures in adults with epilepsy. Epilepsia.

2010 Oct;51(10):1963-1969. 2. Hufnagel A, Ben-Menachem E, Gabbai AA, et al. Long-term safety and efficacy of eslicarbazepine acetate as adjunctive therapy in the treatment of partial-onset seizures in adults with epilepsy: Results of a 1-year open-label extension study. Epilepsy Res 2013; 103: 262-269. 3. Gama, et al. Safety of eslicarbazepine acetate after 4 years of post-marketing experience in europe. Epilepsia, 55(Suppl.

2):4–246, 2014. 4. Ficha técnica Zebinix®. 5. Elger C, Halasz P, Maia J, Almeida L, Soares-da-Silva P. Efficacy and safety of eslicarbazepine acetate as adjunctive treatment in adults with refractory partial-onset seizures: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group phase III study. Epilepsia 2009; 50: 454-463. 6. Ben-Menachem E, Gabbai AA, Hufnagel A, et al. Ben-Menachem E, Gabbai AA, Hufnagel A, et al.

Eslicarbazepine acetate as adjunctive therapy in adult patients with partial epilepsy. Epilepsy Res 2010; 89:278-285. 7. Gil-Nagel A, Lopes-Lima J, Almeida L, et al. Efficacy and safety of 800 and 1200 mg eslicarbazepine acetate as adjunctive treatment in adults with refractory partial-onset seizures. Acta Neurol Scand 2009; 120:281-287. 8. Gil-Nagel A, Elger C, Ben-Menachem, et al. Efficacy and safety of eslicarbazepine acetate as add-on treatment in patients with focal-onset seizures: integrated analysis of pooled data from double-blind phase III clinical studies. Epilepsia 2013; 54: 98-107. 9. Holtkamp M. Real-world data on eslicarbazepine acetate as add-on to antiepileptic monotherapy. Acta Neurol Scand, 2016 Jul; 134(1):76-82.

2E16PUEZB01 10/16

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