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Chez le même éditeur
Botanique, 16e édition, de F. Dupont, J.-L. Guignard, 2015, 408 pages.
Pharmacie galénique, 10e édition, de A. Le Hir, J.-C. Chaumeil, D. Brossard, C. Charrueau et S. Crauste-Manciet, 2016, 456 pages.
Dans la même collection
Bases fondamentales en pharmacologie, de S. Faure, M. Guerriaud et N. Clère, 2014, 248 pages.
Droit pharmaceutique, de M. Guerriaud, 2016, 264 pages.
Du mécanisme d'action des médicaments à la thérapeutique, de S. Faure et E.-S. Nelly, 2015, 480 pages.
Pathologies et thérapeutiques commentées, de J.-P. Belon, S. Faure et F. Pillon, 2013, 296 pages.
Physiologie, de B. Lacour et J.-P. Belon, 2015, 512 pages.
Pharmacognosie
Obtention et propriétés des substances actives médicamenteuses d'origine naturelle
Sabrina Boutefnouchet
Docteur en Pharmacie et Sciences, Maître de conférences en Pharmacognosie à la Faculté de Pharmacie, Université de Paris, Co-responsable du DIU Phytothérapie, aromathérapie : données actuelles, limites de Paris.
Corine Girard
Docteur en Pharmacie et Sciences,
Professeur de Pharmacognosie à l'UFR des Sciences de la Santé de Besançon, Université de Franche-Comté. Co-responsable du DU Phytothérapie et aromathérapie de Besançon.
Thierry Hennebelle
Docteur en Pharmacie et Sciences, Professeur en Pharmacognosie à la Faculté de Pharmacie, Université de Lille, Responsable du DU Produits naturels, compléments alimentaires – connaître, comprendre, conseiller de Lille.
Erwan Poupon
Docteur en Pharmacie et Sciences, Professeur de Pharmacognosie à la Faculté de Pharmacie de Châtenay-Malabry, Université Paris-Saclay.
Elisabeth Seguin
Docteur en Pharmacie et Sciences, Professeur de Pharmacognosie à l'UFR de Sciences Médicales et Pharmaceutiques de Rouen.
Avec la collaboration de Pierre Champy
Professeur de Pharmacognosie à la Faculté de Pharmacie de Châtenay-Malabry, Université Paris-Saclay, Co-responsable du DIU Phytothérapie, aromathérapie : données actuelles, limites de Paris.
Elsevier Masson SAS, 65, rue Camille-Desmoulins, 92442 Issy-les-Moulineaux cedex, France
Pharmacognosie. Obtention et propriétés des substances actives médicamenteuses d’origine naturelle, de S. Boutefnouchet, C. Girard, T. Hennebelle, E. Poupon et E. Seguin.
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Abréviations
ACT Artemisinin-based combination therapy
AMM autorisation de mise sur le marché
ANSM Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
AVK anti-vitamine K
BHE barrière hématoencéphalique
CBN cannabinol
CCM chromatographies sur couche mince
CEAP C, signes cliniques ; E, signes étiologiques ; A, signes anatomiques ; P, signes physiopathologiques
1 : entrée du milieu de culture. 2 : rotation du filtre : les résidus solides restent accrochés à la paroi. 3 : les résidus sont éliminés de la paroi par lavage. 4 : sortie du filtrat.
Figure e.2.6
Technique de l'ADN recombinant, de la séquence recombinante à la production.
Figure e.2.7
Exemples de procédés d'extraction classiques.
Figure e.2.8 Échelle de polarité des solvants usuels.
Figure e.2.9 (A, B, C) Poils sécréteurs de Lamiaceae. (D) Poche schizogène de Myrtaceae. (E) Poches sécrétrices schizolysigènes de Rutaceae
Figure e.2.10
Plaque HPTLC, sous UV à 254 nm (révélateur : réactif de Neu). Source : Chromacim.com
Figure e.2.11
Exemples de chromatogrammes HPLC. (A) Chromatogramme HPLC-UV d'une substance de référence (composé 1). (B) Chromatogramme HPLC-UV d'un extrait végétal contenant le composé 1.
Figure e.2.12
Exemple de purification d'antibiotique à partir d'un moût de fermentation.
Extraction des alcaloïdes totaux des écorces de quinquinas, Cinchona spp. Dans cet exemple, les alcaloïdes sont extraits de la drogue végétale sous forme de bases.
Fluctuations du prix de l'artémisinine entre 2000 et 2015. Source : tiré de : M. Peplow, Synthetic malaria drug meets market resistance, Nature, 2016, 530, 389–390.
Figure e.6.9
Accès à l'artémisinine hémisynthétique.
Figure e.6.10
Mutations du domaine en hélice de la protéine K13.
Source : tiré de D. Ménard et al., La résistance de P. falciparum à l'artémisinine. Vers une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires parasitaires, Med Sci (Paris), 30 8–9 (2014) 727-72.
Figure e.6.11
Répartition des cas de résistance aux médicaments à base d’artémisinine.
Source : données du TRAC, 2017, Collaboration pour le suivi de la résistance à l'artémisinine. https://www.wwarn.org/fr/ collaboration-pour-le-suivi-de-la-resistance-lartemisinine-trac-ii
Figure e.6.12
L’artémisinine comme source d’inspiration vers les trioxolanes.
Figure e.6.13
A. Diversité structurale des sesquiterpènes et formation du cycle lactone. B. Attaque nucléophile du parthénolide par des groupements thiols.
Figure e.6.14
Structure de la fumagiline.
Figure e.6.15
Mécanisme d'action de la fumagiline.
Figure e.6.16
Structure de l'acide chrysanthémique et de la pyréthrine I.
Figure e.6.17 Roténone.
Chapitre 7
Les antalgiques d'origine naturelle
Figure e.7.1
Rappels de chimie hétérocyclique et biosynthèse de la réticuline, précurseur des alcaloïdes à squelette morphinane.
Figure e.7.2
Éléments de pharmacochimie : analogie structurale avec les enképhalines et interactions de la morphine avec ses récepteurs.
Figure e.7.3
Représentation classique des paliers des traitements de la douleur selon l'OMS.
Figure e.7.4
Principaux métabolites de la morphine.
Figure e.7.5
Métabolisme de la codéine et de l'héroïne : convergence vers la morphine.
Figure e.7.6
Conception des opioïdes de synthèse à partir de la morphine comme source d'inspiration.
Figure e.7.7
Schéma simplifié de l'intérêt d'analgésique à activité biaisée sur les récepteurs opioïdes.
Figure e.7.8
Structure de la mytragynine de Mytragyna speciosa
Figure e.7.9
Biosynthèse simplifiée des peptides ribosomaux. Cas des venins des cônes du Pacifique et structure du ziconotide.
Cette voie générale est valable pour les conotoxines, les modifications post-traductionnelles particulièrement importantes ici seront la formation des ponts disulfure.
Mécanisme d'action moléculaire de la calichéamycine γI1.
Figure e.9.20
Conditions nécessaires à la cyclo-aromatisation de Bergman.
Chapitre 10
Immunomodulateurs d'origine naturelleimmunosuppresseurs et immunostimulants
Figure e.10.1
Différentes phases de la mitose lors de l'expansion lymphoblastique.
Figure e.10.2
Origine biosynthétique mixte du tacrolimus.
Chapitre 11
Antidiabétiques
Figure e.11.1
Conformation normale de l'insuline monomère (2 vues représentées).
Figure e.11.2
Schématisation de la fibrillation menant à des agrégats inactifs.
Figure e.11.3
Récepteur à l'insuline et voies de signalisation.
Figure e.11.4
Pic obtenu par injection sous-cutanée d'une solution d'insuline de séquence humaine, par comparaison avec celui observé physiologiquement chez le sujet non diabétique après un repas.
Figure e.11.5
Profil pharmacocinétique d'une suspension (NPH) d'insuline de séquence humaine injectée en sous-cutanée par comparaison avec la sécrétion basale d'insuline entre les repas.
Figure e.11.6
Comparaison des séquences du glucagon et du GLP-1.
Figure e.11.7
Effets physiologiques du GLP-1.
Figure e.11.8
Méthode de purification de l'acarbose.
Chapitre 12
Hormones
Figure e.12.1
Proglucagon et peptides dérivés dans le pancréas et l'intestin.
Figure e.12.2
Conformation des calcitonines humaine et de saumon.
Figure e.12.3
Principe du mécanisme de désamidification de l'asparagine en acide aspartique et produits annexes.
Figure e.12.4
Séquence de l'hormone de croissance humaine (hGH).
Figure e.12.5
Protocole originel de purification de la GH (Raben, 1957).
Figure e.12.6
Représentation d'un électrophorégramme de somatropine avec les 4 impuretés recherchées (seules les impuretés I2 et I4 sont explicitement identifiées par la pharmacopée européenne).
Représentation de la structure tridimensionnelle de l'hCG d'après la cristallographie et de ses sous-unités.
Figure e.12.8
Comparaison des longueurs de chaîne et des sites de glycosylation de la corifollitropine alpha avec les différentes chaînes d'hormones glycoprotéiques.
Chapitre 13
Troubles de l'hémostase
Figure e.13.1
Principales cibles et molécules d'intérêt dans l'agrégation plaquettaire (en gras : médicaments abordés).
Figure e.13.2
Schéma des protéines anti-hémorragiques produites par biotechnologie par structures de domaines.
Figure e.13.3
Différences de substitution identifiées entre noncog alpha et nonacog gamma.
Figure e.13.4
Caractère ionisable des groupements sulfate.
Figure e.13.5
β-élimination enzymatique.
Figure e.13.6
β-élimination chimique.
Figure e.13.7
Désamination nitreuse.
Figure e.13.8
Dépolymérisation à catalyse radicalaire.
Figure e.13.9
Production de chondroïtine persulfatée.
Figure e.13.10
Comparaison d'une région informative des spectres RMN 1H d'une héparine authentique et d'une héparine contaminée par une chondroïtine persulfatée.
Figure e.13.11
Comparaison d'une région informative de spectres RMN 13C d'HBPM produites par désamination nitreuse (en haut) ou par β-élimination (en bas).
Figure e.13.12
Comparaison de profils de chromatographie d'exclusion de deux HBPM.
Figure e.13.13
Structure du complexe ternaire facteur Xa-antithrombinepentasaccharide.
Masses d'héparines brute et purifiée obtenues à partir de 18 000 intestins de porc.
Figure e.13.17
Comparaison des complexes thrombine-hirudine (sulfatée) et thrombine-bivalirudine (les lettres sur fond noir représentent l'emplacement des acides aminés du site actif).
Figure e.13.18
Principe de la fibrinolyse.
Figure e.13.19
Structure schématique du plasminogène.
Figure e.13.20
Formes possibles de l'urokinase.
Figure e.13.21
Physiopathologie du syndrome d'obstruction sinusoïdale.
Figure e.13.22
Réaction d'hydrolyse de l'ester éthylique de benzoylarginine par la trypsine.
Figure e.13.23
Formation forcée (par dénaturation d'une liaison hydrogène) d'aprotinine clivée et resynthèse de l'aprotinine native par une protéase (trypsine de rat) après rétablissement de la liaison hydrogène.
Figure e.13.24
Séquence de la textilinine-1 du venin de Pseudonaja textilis, comparée à celle de l'aprotinine.
En noir : acides aminés identiques ; en gris : acides aminés différents. La numérotation est celle de l'aprotinine.
Figure e.13.25
Succinylation d'une lysine de la gélatine.
Figure e.13.26
Mécanisme proposé pour la caractérisation de l'hydroxyproline du collagène et de la gélatine.
Figure e.13.27
Principe d'obtention des amidons hydroxyéthylés.
Chapitre 14
Sphère cardiovasculaire
Figure e.14.1
Schéma de biosynthèse d'une statine naturelle.
Figure e.14.2
Réactivité de la chaîne hydroxy-acide.
Figure e.14.3
Produit d'estérification intermoléculaire d'une molécule de simvastatine (ici lactonisée) par une autre molécule de simvastatine (sous forme ouverte à gauche).
Figure e.14.4
Réactions des cardénolides.
Figure e.14.5
Biosynthèse du lanatoside C et hydrolyse en digoxine.
Figure e.14.6
Tracés d'électrocardiogrammes illustrant la dépolarisation anormale des oreillettes dans la fibrillation auriculaire et le flutter auriculaire.
Figure e.14.7
Éléments de relations structure-activité pour la digoxine.
Figure e.14.8
Potentiel d'action de cellule ventriculaire avec représentation de courants ioniques importants dépolarisants (en noir) ou repolarisants (en gris) et leur inhibition selon la classification de Vaughan-Williams.
Figure e.14.9
Représentation des effets de la quinidine sur les potentiels d'action cardiaques.
Figure e.14.10
Le captopril, inspiré par le téprotide de Bothrops jararaca.
Figure e.14.11
Le khella et un de ses composés vasodilatateurs, la khelline, à l'origine du développement de l'amiodarone et des dihydropyridines.
Chapitre 15
Système cholinergique
Figure e.15.1
Nicotiana tabacum : sommité, fleur et feuille.
Figure e.15.2
Le tabac et sa consommation en Amérique d'après Thévet.
Figure e.15.3
Pilocarpus microphyllus : fleur, inflorescence, fruits avec graines et feuille.
Figure e.15.4
Précurseurs vraisemblables de la pilocarpine (les éléments en gras sont conservés dans l'alcaloïde, voir figure 15.5).
Figure e.15.5
Réaction catalysée par l'acétylcholinestérase.
Figure e.15.6
Physostigma venenosum : Inflorescence, feuille, fruits et graines.
Figure e.15.7
Biosynthèse de l'ésérine (physostigmine).
Figure e.15.8
Mécanisme d'action de l'acétylcholinestérase.
Figure e.15.9
Dérivés de synthèse de la physostigmine (ésérine).
Figure e.15.10
Origine biosynthétique de la galanthamine.
Figure e.15.11
Structure de l'huperzine A.
Figure e.15.12
Structure du noyau tropane.
Figure e.15.13
Biosynthèse du tropanol.
Figure e.15.14
Réarrangement du squelette carboné de l'acide phényllactique de la littorine en acide tropique, produisant l'hyoscyamine.
Figure e.15.15
Structure de l'atracurium, un curarisant synthétique inspiré des curares des Menispermaceae.
Chapitre 16
Substances naturelles indoliques actives sur les systèmes sérotoninergique, dopaminergique et adrénergique
Figure e.16.1
Indole.
Figure e.16.2
Ergot de seigle, Claviceps purpurea.
Figure e.16.3 Le LSD.
Figure e.16.4
Biosynthèse du sécologanoside.
Figure e.16.5
Exemples d’alcaloïdes indolomonoterpéniques.
Chapitre 17
Substances agissant sur les systèmes adrénergique et noradrénergique
Figure e.17.1
Catha edulis
Figure e.17.2
Médicaments inspirés de la structure de la cocaïne.
Chapitre 20
Substances d'origine naturelle agissant sur le système digestif
Figure e.20.1
Les différents sucres impliqués dans les glycosylations.
Figure e.20.2
Oxydation des formes anthrones en anthraquinones.
Figure e.20.3
Mécanisme d'action des hétérosides hydroxyanthracéniques laxatifs stimulants.
Figure e.20.4
Mécanisme de la dépendance aux laxatifs stimulants.
Figure e.20.5
Laxatifs osmotiques.
Figure e.20.6
Principales unités osidiques constitutives des polysaccharides.
Figure e.20.7
« Sang-Dragon », Croton lechleri et structure du crofelemer.
Proanthocyanidines de la canneberge à gros fruits Vaccinium macrocarpon Aiton.
Chapitre
Les grandes classes de substances actives d'origine naturelle
E. Poupon
Le monde des substances naturelles : écologie chimique
Prérequis
▶ Enseignements relatifs à la biodiversité : botanique, mycologie, bactériologie systématiques, organisation animale.
▶ Connaissances fondamentales de chimie organique et biochimie.
Introduction
Contexte de la chimie des substances naturelles et de la pharmacognosie : une vision naturaliste . En puisant dans « le magasin du Bon Dieu » comme disait Pierre Potier, l'Homme ne fait qu'exploiter pour se soigner des molécules chimiques que les êtres vivants utilisent pour leur adaptation à l'environnement depuis des millions d'années. C'est au cœur de l'évolution des êtres vivants qu'il faut plonger pour comprendre le rôle des substances naturelles devenues médicaments. La notion même de substances naturelles doit donc être définie et délimiter. C'est l'objet de ce chapitre qui replacera dans le contexte de l'écologie chimique, l'importance de ces molécules, fruits, dans bien des cas, d'un processus de sélection impressionnant.
Place du métabolisme
« spécialisé » chez les êtres
vivants, essai de définition d'une substance naturelle
Cheminement vers une définition d'une substance naturelle
Métabolisme primaire
Il désigne les grandes voies universelles de la biochimie. Il a une finalité essentielle : il est tourné vers la production d' énergie (ATP, par exemple) pour maintenir l'état thermodynamique métastable des êtres vivants. C'est vers les enseignements de biochimie générale que l'on se tournera pour en appréhender toute l'importance et
la complexité. D'un point de vue chimique, un nombre finalement assez limité de petites molécules (les « métabolites primaires ») dérivant du glucose sont en équilibre perpétuel les unes avec les autres sous l'influence d'enzymes très efficaces. Ce système est hautement intégré et le fruit d'une optimisation évolutive très poussée. C'est avec la photosynthèse que le métabolisme primaire débute, à partir d'eau, de dioxyde de carbone et de lumière, le carbone inorganique est converti en molécules organiques (dont le glucose) c'est l'autotrophie. Ces dernières sont utilisées avec le dioxygène également produit par la photosynthèse par les organismes hétérotrophes comme résumés sur la figure 1.1 . Comme éléments centraux de l'hétérotrophie ( figure 1.2 ), tout le monde pensera au cycle de l'acide citrique (cycle de Krebs) et à la respiration cellulaire. Citons dès à présent l'acétyl coenzyme A comme carrefour métabolique et comme unité d'échange de deux carbones.
À noter
Entrevoir la biochimie autrement… C'est avec vos connaissances de chimie organique que nous vous invitons à entrevoir la biochimie. Comprenez la logique en termes de réactivités chimiques (le mouvement des électrons, les équilibres redox, etc.) et vous verrez que la biochimie est bien plus facile à apprendre. Des ouvrages de chimie bio-organique sont donnés en référence à la fin de ce chapitre.
Biopolymères
Ils désignent, d'un point de vue chimique, des enchaînements plus ou moins répétitifs d'éléments du métabolisme primaire. Les protéines (enchaînements d'acides aminés), les polysaccharides (enchaînements d'oses qu'ils soient de réserve ou de structure), les acides nucléiques (enchaînements d'acides nucléiques) sont les principaux représentants des biopolymères. Si le métabolisme primaire est tourné vers la production d'énergie, le métabolisme des biopolymères est tourné vers l'information. Par exemple, la séquence primaire d'une protéine sera porteuse de l'information déterminant les structures secondaires et tertiaires
ÉNERGIE SOLAIRE
Chloroplastes
Autrotrophie
Photosynthèse
Respiration cellulaire
Mitochondries
Énergie thermique
Molécules organiques
Hétérotrophie
ÉCOSYSTÈME
Figure 1.1
Cycle de la matière et de l'énergie dans les écosystèmes.
Protéines Polysaccharides Lipides
Acides aminésMonosaccharides Acides gras
Explorez le métabolisme primaire!
Figure 1.2
Acétyl-CoA Cycle de Krebs
Phosphorylation oxydative
Vue schématique du métabolisme primaire chez les organismes vivants hétérotrophes.
et in fine l'activité biologique associée (enzymes, protéines de structure, etc.). Un autre exemple évident est l'importance des acides nucléiques dans le transfert de l'information de génération en génération assurant ainsi la pérennité des espèces dans le temps. Fondamentalement, la chimie des biopolymères a un caractère supramoléculaire très marqué (la double hélice d'ADN, les structures tridimensionnelles des protéines, le ribosome traduisant un ARN messager en peptide, etc.).
Entraînement 1
Renseignez-vous sur la discipline scientifique dénommée « chimie supramoléculaire »
Considérée comme la « chimie audelà de la liaison covalente », c'est une discipline fondamentale dont une des caractéristiques fondatrices est l'autoorganisation. La chimie supramoléculaire régit l'ensemble de la chimie des êtres vivants. JeanMarie Lehn, chercheur français (Prix Nobel de Chimie 1987) parle de « sociologie moléculaire » pour qualifier cette chimie passionnante fondée sur les liaisons faibles.
Continuum biomoléculaire
La notion de continuum biomoléculaire chez les êtres vivants arrive ici logiquement ( figure e.1.1). Abusivement appelé le « dogme central de la biologie » de Watson et Crick, il stipule que l'information circule toujours de façon unidirectionnelle chez tous les êtres vivants : de l'ADN (génome) vers l'ARN (transcriptome) vers les protéines (protéome).
Entraînement 2
Renseignez-vous sur la position centrale qu'occupent les ARN ( figure e.1.1) et dans chez les êtres vivants.
Si l'ADN stocke l'information (« mémoire ») et les protéines (les enzymes, par exemple) la traduisent par une « action », les ARN sont, dans la nature, à la fois « mémoire » et « action ». Faites une recherche sur la notion de « ribozymes » pour vous en convaincre. Ils apparaissent tellement centraux dans les cellules qu'en 1986 un modèle appelé « monde des ARN » a été proposé pour l'apparition de la vie sur terre (Walter Gilbert). Modèle dans lequel, des êtres vivants primitifs comptaient sur les seuls ARN comme support de l'information génétique et comme éléments catalysant les cycles métaboliques.
Une définition exclusive nous dirait qu'une substance naturelle n'est ni un métabolite primaire ni un biopolymère… Les substances naturelles sont produites par les êtres vivants de façon spécifique, non universelle, par des voies de biosynthèse indépendantes des voies du métabolisme spécialisé. Quelques caractères marquants de la notion sont les suivants : distribution restreinte, diversité et complexité moléculaire, voie de biosynthèse spécifique et importance considérable pour l'Humanité.
Distribution des substances naturelles
La distribution au sein du règne vivant est restreinte (figure 1.3). Par exemple, la quinine n'est produite que dans la famille botanique des Rubiaceae par les espèces du genre Cinchona. La morphine, elle, n'est produite que par une espèce, Papaver somniferum, dans la famille des Papaveraceae.
Des caractéristiques chimiques particulières
Chimiquement parlant, les substances naturelles sont caractérisées par une diversité et, parfois, une complexité moléculaires importantes. Les exemples de la figure 1.3 illustrent ces aspects : la coniine est un alcaloïde pipéridininique de structure très simple, a contrario, la maïtotoxine est la substance naturelle la plus imposante en termes de masse moléculaire et a un degré de complexité important. D'autres exemples, au fil de l'ouvrage, viendront illustrer ces deux notions qu'il faut garder à l'esprit.
À l'origine des substances naturelles : des voies de biosynthèse spécifiques
Voies de biosynthèse spécifiques
Des voies de biosynthèse spécifiques (d'où le terme « métabolisme spécialisé ») ont évolué comme des voies détournées du métabolisme primaire pour « répondre » aux besoins de l'adaptation au milieu des êtres vivants producteurs. D'un point de vue évolutif, cet aspect est passionnant et sort du cadre de l'ouvrage. Nous pourrons garder en mémoire quelques aspects caractérisant le métabolisme spécialisé. Là où le métabolisme primaire est hautement évolué, efficace et intégré, le métabolisme spécialisé est beaucoup plus adaptatif, « plastique ». Si l'on reprend l'aphorisme du grand biologiste moléculaire, François Jacob, le métabolisme spécialisé se caractérise par un niveau de «bricolage » élevé. La figure 1.4 illustre comment des voies de biosynthèse peuvent schématiquement émerger à partir du métabolisme primaire. Sur ce schéma vous noterez que l'on peut replacer tous les différents types de métabolites vus précédemment. Un exemple est donné également : à partir d'unités acétates (cf. partie suivante « Substances naturelles biosynthétisées par des complexes multienzymatiques »), le métabolisme polyacétique conduit, par exemple, aux aflatoxines chez certains champignons tels que les Aspergillus.
«dogme» central de la biologie (Watson et Crick)
continuum
biomoléculaire
«mémoire» «action» (enzymes...) «mémoire ET action»
Figure e.1.1
Circulation unidirectionnelle de l'information chez les êtres vivants.
Cas extrêmes de substances naturelles. Les trois exemples choisis illustrent parfaitement les notions de diversité moléculaire et complexité moléculaire (deux notions intuitives mais qu'il est possible de « chiffrer » scientifiquement).
Figure 1.4
Des voies divergentes du métabolisme primaire constituent spécifiquement les voies de biosynthèse des substances naturelles. Sur un tel schéma, il ne faut pas voir deux « mondes » séparés entre métabolisme primaire et métabolisme spécialisé. La frontière est parfois ténue, fruit d'une évolution évidemment non déterministe.
À noter
La spécialisation des voies de biosynthèse en fonction des taxons d'êtres vivants est passionnante à étudier et cruciale pour aider à classifier le vivant. C'est l'objet d'une science appelée « chimiotaxonomie », elle permet de relier des données chimiques à des données phylogénétiques. Vous vous apercevrez de l'importance de la démarche au fil de l'ouvrage et (inconsciemment ou non) vous associerez, par exemple, les alcaloïdes indolomonoterpéniques à l'ordre botanique des Gentianales et à la famille des Apocynaceae ou des Rubiaceae. Les lactones sesquiterpéniques évoqueront peutêtre pour vous les Asteraceae, etc. Dans le monde marin, pour lequel la classification des invertébrés tels que les spongiaires est très difficile, les données chimiotaxonomiques sont également essentielles.
Hasard de l'évolution
Le hasard de l'évolution a ainsi façonné des voies de biosynthèse dont les principales seront vues en détail dans les chapitres qui suivent : la voie des terpènes, des polyacétates, des peptides ribosomaux et nonribosomaux, de l'acide shikimique, etc. Nous verrons au fil de l'ouvrage que des interconnexions sont fréquentes entre les différentes voies de biosynthèse laissant ainsi s'épanouir l'incroyable diversité moléculaire évoquée précédemment. De la même façon, des notions « transcendantes » mais particulièrement importantes ne peuvent être figurées sur ce schéma, c'est par exemple le cas des alcaloïdes ou des polyphénols dont les origines biosynthétiques peuvent être multiples.
À noter
Une vue générale du métabolisme
La figure 1.5 représente un résumé du réseau métabolique du métabolisme spécialisé. Nous ne pouvons que vous recommander de revenir systématiquement à ce schéma et à replacer les principes actifs étudiés au fur et à mesure des chapitres. Ici encore, vous verrez que le métabolisme spécialisé est replacé dans le cadre général de la biochimie (le métabolisme primaire) et y apparaît comme des extensions évolutives. Revenez fréquemment à ce schéma et complétez-le au fur et à mesure de votre « promenade » dans le monde des substances naturelles.
Entraînement 3
La chimie organique dans les voies de biosynthèse
Des exemples sélectionnés de voie de biosynthèse seront donnés dans chacun des chapitres. Si vous souhaitez en comprendre la logique chimique, un travail de chimiste organicien vous attend et vous pourrez (comme évoqué précédemment) entrevoir les mécanismes intimes avec vos connaissances de réactivité chimique. Une sélection des réactions classiques exploitées (et d'enzymes associées) dans la nature est donnée ici comme boîte à outils indispensable.
• Réactions et enzymes d'oxydoréduction :
déshydrogénases ;
oxydases ;
oxygénases (les deux grandes classes : monooxygénases et dioxygénases), enzymes fondamentales pour la fonctionnalisation des substrats (se souvenir de l'importance des monooxygénases à cytochrome P450 dans le métabolisme de phase 1).
• Grandes réactions de la chimie organique utilisées dans les voies de biosynthèse (notamment pour créer des liaisons carbone/carbone) :
aldolisation ;
– condensation de Claisen ; – réaction de Mannich ; – couplages oxydants de phénols ; – réaction de DielsAlder.
Substances naturelles, une importance considérable pour l'Humanité
Épices, arômes, parfums, plantes médicinales, sources de principes actifs… On ne compte pas les exemples montrant l'importance au fil de l'histoire des substances naturelles et de leur source. Des premières routes de la soie de l'Antiquité aux guerres de l'opium du xixe siècle jusqu'aux enjeux géopolitiques pour le contrôle des plantations de quinquinas pendant la Seconde Guerre mondiale, les exemples sont variés et l'on voit comment les substances naturelles, d'une façon ou d'une autre, ont pu façonner les rapports entre humains.
Importance en pharmacie
C'est évidemment l'intérêt dans le domaine de la pharmacie qui constitue l'essentiel de cet ouvrage et nous n'en dirons pas beaucoup plus ici. La figure 1.6 résume comment un principe actif d'origine naturelle peut être exploité en pharmacie. Qu'il soit utilisé tel quel, extrait ou produit par synthèse, modifié par hémisynthèse ou constituant une source d'inspiration pour le pharmacochimiste, les substances naturelles sont souvent à l'origine de classe théra
BiopolymèresMétabolisme primaire («biochimie»)
Lipides
Métabolisme des acides gras
Vue d'ensemble du métabolisme spécialisé : mise en perspectives
Sucres
b-oxydation
lipogenèse
métabolisme des oses
glycolyse
cycle de Krebs voie de pentoses P
Métabolisme spécialisé «substances naturelles»
acides gras modifiés acides gras «exotiques»
2-méthyl-D-érythritol-4phosphate
acide mévalonique
glycéraldéhyde 3-P
glycolyse
pyruvate
Protéines
métabolisme des acides aminés
R = H : L-phénylalanine R = OH : L-tyrosine O OH HO PO érythrose 4-P
voie de l'acide shikimique
acétyl-CoA
voie MEP
voie mévalonate
isopentényl diphosphate/diméthylallyl diphosphate
voie des terpènes
Figure 1.5
alcaloïdes
peptides ribosomaux
CO2H NH2 R
phénylpropanoïdes
voie polyacétique malonyl-CoA
composés d'extension du phénylpropane (flavonoïdes, stilbènes, etc.) lignanes coumarines terpènes
peutique entière (voir les exemples des principes actifs inspirés de la quinine [ figure e.1.2]). On notera sur ce schéma, l'importance grandissante que prend la production par les voies des biotechnologies, voire, et c'est aujourd'hui une réalité, la biologie synthétique. Pour le futur pharmacien, parmi d'autres, les domaines concernés par la chimie des substances naturelles (en recherche, développement, production contrôle, etc.) sont aujourd'hui la pharmacie, les compléments alimentaires, les dispositifs médicaux, la cosmétique, l'agroalimentaire ( figure e.1.3).
À noter
Chimie du pétrole
production par synthèse totale
Substance naturelle modifiée
Substances naturelles produites par les êtres vivants
(plantes, animaux, microorganismes)
extraction identification des gènes impliqués Biologie synthétique
Hémisynthèse
Substance naturelle
Source d'inspiration pour le chimiste
Nouvelle molécule
Figure 1.6
Production par les techniques du génie génétique (techniques de l'ADN recombinant)
Utilisée telle quelle (par exemple la quinine)
Les différentes voies d'utilisation des substances naturelles pour en faire des principes actifs utilisables en pharmacie.
À noter
Substances naturelles et médicaments
Biomédicaments (18,4 %)
Principes actifs de synthèse mais inspirés de substances naturelles (25,7 %)
C'est probablement plus de 300 000 molécules de la nature qui peuvent répondre à la définition d'une «substance naturelle», des centaines de nouvelles structures sont décrites tous les ans. Décrire une substance naturelle est un travail de longue haleine. Outre l'isolement de la molécule (qui peut être présente en quantités infimes, le chimiste des substances naturelles sera à l'affût de toutes les techniques analytiques modernes : chromatographie liquide haute performance, techniques couplées, etc.), la détermination de structure est cruciale. Elle fait appel à des études poussées de résonance magnétique nucléaire (RMN) en conjonction des techniques de spectrométrie de masse. Aujourd'hui, la détermination des configurations relatives et absolues de tous les éléments de chiralité est indispensable et fait appel à des techniques tels que le dichroïsme circulaire en conjonction avec la modélisation moléculaire. Un exemple frappant : il a fallu plus de 15 ans de travail à des équipes japonaises pour élucider la structure de la maïtotoxine !
Vaccins (7,5 %)
Principes actifs naturels et hémisynthétiques (23,5 %)
Autres (0,3 %)
Principes actifs de synthèse (24,6 %)
Régulièrement, deux chimistes américains, D. J. Newman et G. M. Cragg, analysent la place des substances naturelles dans l'arsenal thérapeutique dans des articles qui font référence et qui sont publiés dans la revue Journal of Natural Products. À titre d'exemple, sur la période 1981–2019, sur 1 881 autorisations de mise sur le marché (AMM), accordées par la Food and Drug Administration étasunienne, 23,5 % correspondaient à des principes actifs «naturels et hémisynthétiques», 25,7 % à des principes actifs synthétiques mais «directement inspirés de substances naturelles» et 18,4 % correspondaient aux principes actifs «biologiques» produits par génie génétique (anticorps monoclonaux, par exemple).
Importance des substances naturelles dans le monde professionnel des pharmaciens.
méfloquine molécule de synthèse (1989)
Entraînement 4
Les substances naturelles comme outils pharmacologiques
Les substances naturelles par leur puissante activité biologique et/ou leur toxicité pour les organismes vivants parfois ne conduisent pas toutes à des médicaments utilisables « au lit du malade ». En revanche, elles peuvent constituer des outils pharmacologiques spécifiques utilisables en laboratoire pour des études de biologie cellulaire, de biochimie ou de pharmacologie. Remémorezvous toutes les substances naturelles évoquées dans les différents enseignements et vous verrez, ici aussi, leur importance considérable. Par exemple, rappelezvous de la découverte des récepteurs à l'acétylcholine avec l'importance de la nicotine et de la muscarine, de la découverte de la tubuline quand les scientifiques recherchaient la cible de la colchicine, etc.
Substances naturelles et écologie chimique
Définition de l'écologie chimique
L'écologie chimique, c'est « le langage de la nature » !
Contexte de l'écologie chimique et définitions de termes consacrés
Comme évoqué, c'est au cœur de l'évolution darwinienne des êtres vivants qu'il faut trouver l'origine des substances naturelle. L'écologie chimique est à l'interface de la chimie et de la biologie ; elle consiste, en première intention, à étudier les interactions des organismes vivants entre eux et avec leur environnement par l'intermédiaire de « petites molécules » (les substances naturelles et leur diversité !). Ce sont les molécules de l'adaptation à l'environnement. Elles seront de défense, d'attraction, de communication… Tout un vocabulaire adapté est utilisé ( figure 1.7 ). Des termes tels que « phéromones » sont bien connus. L'écologie chimique est bel et bien une discipline à part entière. Seules quelques notions sont données ici mais le terme doit être connu. On peut souligner l'importance, par exemple, des interactions chimiques chez
les insectes (abeilles, fourmis, etc.) et entre microorganismes (bactéries, champignons). Pour ces derniers, l'importance est considérable en pharmacie, c'est dans l'arsenal des molécules de défense entre micro organismes que l'on trouvera l'essentiel des antibactériens et antifongiques d'origine naturelle. Des gradients de défense ou de toxicité sont également observés à l'échelle de la planète (gradients équateur/ pôles en relation étroite avec la densité de la biodiversité, tout comme les gradients en fonction de l'altitude [ figure e.1.3]).
Médiateurs chimiques sémiochimiques
INTRASPÉCIFIQUES
INTERSPÉCIFIQUES
Phéromones Substances allèlochimiques
d'incitation – de modification
sexuelles
de piste
d'alarme
d'espacement – d'agrégation, etc.
– allomones : bénéfice à l'organisme émetteur
– kairomones : bénéfice à l'organisme récepteur – synomones : bénéfice aux deux organismes
Gradients de défense chimique des êtres vivants
Gradient équateur/pôlesGradient d'altitude
Figure 1.7
Sémantique autour des substances naturelles émises par les êtres vivants en interrelation les uns avec les autres.
L'écologie chimique, une discipline intégrative et expérimentale
La totalité des êtres vivants de la biosphère interagissent entre eux par des petites molécules. L'écologie chimique vise à identifier ces substances chimiques, à en comprendre l'implication dans le fonctionnement et l'évolution des êtres vivants. C'est à de multiples niveaux (moléculaire, individus, population, écosystèmes terrestres ou aquatiques) que des études sont menées pour comprendre les interactions dans le monde vivant ou en réponse à des stress de l'environnement.
Expérimentalement, l'écologie chimique est une discipline complexe notamment parce que beaucoup de ces médiateurs chimiques sont produits à l'état de traces et sont très volatils. Ces informations chimiques répondent toujours au même schéma : un organisme émetteur produit le ou les signaux chimiques qui sont perçus par un organisme récepteur qui répondra aux signaux par des modifications physiologiques (ou pharmacologique quand l'Homme se servira de ces molécules de la nature pour se soigner). L'odorat est évidemment un exemple qui vient à l'esprit dès que l'on évoque des questions d'écologie chimique ; des protéines réceptrices existent chez les animaux : récepteurs olfactifs de type canaux ioniques chez les invertébrés, de type récepteurs couplés aux protéines G chez les vertébrés.
À noter
En écho aux éléments précédents sur les activités biologiques des substances naturelles et leur importance historique pour la compréhension de la biologie cellulaire et de la pharmacologie à l'ère « pré-omiques », vous pourrez compléter par vos connaissances des substances naturelles au cours de la lecture de cet ouvrage et de la figure e.1.4.
D'innombrables substances naturelles interagissent avec quasiment tout ce qu'il est possible d'imaginer dans une cellule. Un des points les plus majeurs pour comprendre ces activités et leur ubiquité (pour certaines) chez des êtres vivants phylogénétiquement très éloignés est la conservation des domaines protéiques au cours de l'évolution (nous vous invitons à creuser par vous-mêmes cette notion capitale).
Quelques exemples de relation
chimique entre organismes
vivants
Cantharidine : arme de défense chimique et aphrodisiaque
La cantharidine est une petite molécule dont les effets sont connus depuis l'Antiquité ( figure e.1.5). Produite
par les insectes de la famille des Meloidae et des Oedemeridae tels que la « mouche espagnole » ( Lytta vesicatoria : « cantharide officinale ») elle est au cœur d'un réseau complexe d'interactions. À l'état larvaire, les deux sexes sont producteurs, à l'état adulte seuls les mâles produisent la substance naturelle qui sert, en intraspécifique, comme phéromone pour attirer les femelles. Lors de la copulation, le mâle transfère la substance naturelle à la femelle qui elle même en enduira ses œufs. Car la cantharidine a une propriété singulière (en relation interspécifique cette fois), c'est une substance de défense pour repousser les prédateurs. En cas de danger, une « saignée réflexe » au niveau des articulations des insectes laisse échapper quelques gouttes d'une hémolymphe qui peut contenir des concentrations de plus de 20 % de cantharidine (jusqu'à 3 % de la masse totale de l'insecte !). La cantharidine est une substance hautement irritante par contact (sur la peau humaine, des cloques voire des ulcérations peuvent apparaître), on comprend que les prédateurs n'y reviennent pas ! La substance, par voie orale, n'est pas moins toxique, inhibitrice de diverses phosphatases, c'est une activité aphrodisiaque qui est mise en avant depuis l'Antiquité pour la poudre de cantharide. La « marge thérapeutique » est, cependant, étroite et les variabilités interindividuelles importantes, une faible dose de 50 mg peut être fatale chez l'Homme. De structure singulière (elle est d'origine terpénique !), c'est Pierre Jean Robiquet, pharmacien chimiste français qui isole le premier la substance naturelle en 1810 (c'est une des premières substances naturelles isolées), plus tard, en 1832, ce même chimiste isolera la codéine).
Entraînement 5
Pour en savoir un peu plus sur la cantharidine
Écologie chimique
Vous pourrez rechercher par vousmême pourquoi certaines espèces animales sont résistantes à l'action de la cantharidine, pourquoi même certaines espèces d'insectes «cantharidinophages » (Pyrochroidae) ou d'oiseaux (oies du Bénin) exploitent pour leur propre défense la cantharidine biosynthétisée par d'autres dans une démarche risquée d'un point de vue évolutif.
Figure e.1.4
acides nucléiques etc. membranes, récepteurs, voie de signalisation etc.
importance de la conservation des domaines protéiques au cours de l'évolution
organites cibles protéines de structure protéines de régulation enzymes, ribozymes etc.
Cibles potentielles des substances naturelles dans une cellule.
producteurs
méloïdés, certains œdéméridés mâles
œufs défense attraction
femelles
Lytta vesicatoria Epicauta pestifera...
Figure e.1.5
Réseau écologique complexe autour de la cantharidine.
Qu'évoquent pour vous l'impératrice Livie, les « pastilles de Richelieu », la condamnation à mort du Marquis de Sade pour la mort de deux prostitués ?
Utilisations pharmaceutiques
Quelles étaient les utilisations au xixe siècle dans les hôpitaux ?
« Emplâtres vésicatoires », la poudre de cantharide estelle encore utilisée dans des médecines traditionnelles ou encore en homéopathie ?
Système de défense des bombardiers
C'est un autre cas tout aussi célèbre de stratégie de défense qu'exploitent les bombardiers (coléoptères de la famille des Carabidae). Un dispositif, d'une incroyable complexité évolutive, permet à ces insectes de repousser les prédateurs par la dispersion sous pression d'un liquide corrosif bouillant résultat d'une cascade coordonnée de phénomènes chimiques simples. C'est ici une molécule banale (mais toxique par contact), la parabenzoquinone, qui sera produite ( figure e.1.6).
Entraînement 6
Les bombardiers
Comme dans le cas précédent de la cantharidine, renseignezvous sur ces insectes passionnants, sur la physiologie du dispositif de défense en visionnant par exemple les vidéos proposées, vous comprendrez alors quelquesuns des noms d'espèces donnés au genre Brachinus : B. crepitans, B. explodens, B. fulminatus
Les substances naturelles au crible de la sélection naturelle
Sélection des substances naturelles : diversité avant tout (exercice d'analyse d'articles)
Contexte et questionnement
Cette partie, un peu plus poussée scientifiquement, vous aidera à acquérir une vision évolutive du monde des substances naturelles. Si, dans cet ouvrage, beaucoup de substances naturelles à propriétés biologiques puissantes
sont évoquées (on pense on anticancéreux d'origine naturelle par exemple), cela n'est pas le cas de toutes les substances naturelles. Essayer de comprendre pourquoi certaines substances naturelles sont particulièrement actives biologiquement (mais elles sont finalement rares !) est passionnant et fait appel à des concepts de biologie évolutive poussée.
Hypothèse dite du « criblage »
L'évolution comme un processus en cours basé sur la diversité «diversitybased». Vous pourrez vous référer aux hypothèses formulées par R. D. Firn et C. G. Jones ou encore J. K. Weng et J. P. Noel (les références sont données en fin de chapitre). Quelques éléments de conclusion sont donnés ici :
● diversifications des voies de biosynthèses apparaissent par hasard par le jeu des mutations aléatoires (des enzymes impliquées dans les voies de biosynthèse, par exemple) ; les schémas de la figure e.1.7 sont inspirés des auteurs cités et expliquent de façon très simple comment des voies de biosynthèse peuvent « émerger » au cours de l'évolution ;
● l'importance de la nonspécificité des enzymes ou du manque de spécificité des enzymes est ici capitale ;
● le nombre de substances naturelles est très supérieur au nombre de substances naturelles à propriétés biologiques marquées : l'activité biologique puissante est un phénomène rare ;
● l'importance du rapport coût/bénéfice sur la pression de sélection en rappelant que le métabolisme spécialisé est plus adaptable, plus « plastique » que le métabolisme primaire. Rapport coût/bénéfice < 1, la mutation a une plus forte probabilité d'être sélectionnée, rapport > 1, élimination à une vitesse fonction de ce rapport ;
● la capacité à générer la diversité moléculaire des substances naturelles est, d'un point de vue évolutif, peutêtre plus importante (car l'activité biologique puissante est rare !). Cependant, des squelettes ou « châssis moléculaires » ont particulièrement été sélectionnés (voir exemples d'illustrations plus bas) ;
● tout aussi important que la conservation des domaines protéiques évoquée précédemment, un moteur essentiel à la diversification des êtres vivants de façon générale et à la diversification des voies de biosynthèse est le phénomène de duplication des gènes par différents mécanismes mais conduisant à deux ou plusieurs copies d'un même gène. Des mutations sur une des copies permettent d'expliquer les diversifications métaboliques, une autre copie assurant la continuité génétique.
hydroquinone quinone peroxydase + chaleur
Figure e.1.6
La chimie des bombardiers.
voie de biosynthèse hypothétique
chaleur
susbtrat "habituel"
E' enzyme mutée pression de sélection (dépend de ÅÇÉ
2 nouveau produit
) produit "habituel"
propriétés dérivées :
produit accepté dans les voies biosynthétiques existantes propriétés intrinsèques : propriétés biomoléculaires utiles propriétés physicochimiques utiles
substrat d'une enzyme inattendue réseau métabolique diversifié
Figure e.1.7
Comment des voies de biosynthèse nouvelles peuvent émerger au cours de l'évolution ? 1 : une substance naturelle nouvelle apparaît par la mutation d'une enzyme, elle est soumise à une pression de sélection qui conduira (ou non) à la sélection de la nouvelle voie de biosynthèse (importance du rapport coût/bénéfice) ; 2 : du fait d'une non-spécificité hypothétique des enzymes d'une voie de biosynthèse, la mutation d'une seule enzyme peut conduire à la formation d'au moins cinq nouvelles substances naturelles, expliquant ainsi (de façon très schématique) la diversification complexe de certains réseaux métaboliques.
À noter
La sélectivité des enzymes (notion franglaise de « promiscuité » « promiscuity »)
Revoyez vos enseignements de biochimie pour vous rappeler la notion de sélectivité des enzymes (à la fois en termes de substrats acceptés dans le site actif mais aussi en termes de produits formés lors de la réaction catalysée – un ou plusieurs). Le métabolisme primaire nous habitue à des enzymes très efficaces et très sélectives (certaines enzymes sont « parfaites » telles que l'acétylcholinestérase). Dans le monde des substances naturelles, il faut nuancer ces notions d'efficacité et de sélectivité : les enzymes sont globalement moins efficaces et peuvent manquer cruellement de sélectivité (mais ça n'est, évidemment, pas un cas général). On comprend que le manque de sélectivité assurant une adaptation flexible à différents substrats est un facteur important d'expansion de la diversité moléculaire. De même, les enzymes sont, la plupart du temps, étudiées in vitro dans un contexte artificiel créant des biais d'interprétation sur les « véritables » substrats chez les organismes vivants. L'évolution des enzymes peut même être « forcée » pour leur faire acquérir de nouvelles fonctions avec des applications possibles en chimie fine. Ainsi, « l'évolution dirigée des enzymes » a été couronnée par le Prix Nobel de Chimie 2018, attribué à Frances Arnold.
Pour en savoir plus
Prérequis sur la biodiversité
Garon D, Guéguen JC, Rioult JP. Biodiversité et évolution du monde vivant, Les Cahiers de la Biodiversité, EDP Sciences;2013 [9782759808380].
Garon D, Guéguen JC. Biodiversité et évolution du monde végétal, Les Cahiers de la Biodiversité, EDP Sciences;2014 [9782759810932].
Guéguen JC, Garon D. Biodiversité et évolution du monde fongique, Les Cahiers de la Biodiversité, EDP Sciences;2015 [9782759817610].
Guéguen JC. Biodiversité et évolution du monde animal. Les Cahiers de la Biodiversité, EDP Sciences;2016 [9782759819317].
Exemples d'illustrations de squelettes dits « privilégiés » :
[cocaier] sympathomimétique anesthésique local
[belladone] parasympatholytique
tropane
squelette privilégié bromure de tiotropium (DCI) Spiriva bronchodilatateur anticholinergique
Les célèbres jardins botaniques « Kew Gardens » publient annuellement un état des lieux de la biodiversité végétale et fongique. Ces documents passionnants sont consultables librement sur https://www. kew.org/science/stateoftheworldsplantsandfungi
Ouvrages indispensables sur la chimie des substances naturelles et la pharmacognosie
