Investigación y ensayos clínicos

Foto: Freepik.es

1

BUSINESS & PHARMA • MAYO 2021

contenido ARTÍCULO

ARTÍCULO

BREVES

4 ARTÍCULO

TEMA ESPECIAL

GADGETS

12

Director Ejecutivo José Raúl García Román rgarcia@elinnovador.mx Dirección Comercial Jorge Izarrarás Cureño contacto@elinnovador.mx Diseño Gráfico El Innovador

10

8

Administración C. P. Lucina Fonseca Distribución y Suscripciones Erika Servin Fonseca Ventas Herminia Piña González contacto@elinnovador.mx

16

Business and Pharma, revista mensual, edición 16, Año II. Publicación correspondiente a mayo 2021. Editor responsable José Raúl García Román, Número de Certificado de Reserva de Derechos al Uso Exclusivo del Titulo que expide el Instituto Nacional del Derecho de Autor: en trámite. Número del Certificado de Licitud de Título y Contenido: en trámite. ISSN: En trámite. Editada y publicada por El Innovador Multimedia S.A. De C.V., calle Sinaloa 84, Int. 34, Col. Roma Norte, Del. Cuauhtémoc, C.P. 06700, Distrito Federal. Correo electrónico: contacto@ elinnovador.mx. Los artículos firmados son responsabilidad de sus autores y no necesariamente reflejan o representan el punto de vista de la empresa.

3

18

ARTÍCULO

¿ Por qué sustituir modelos animales?

Por Lic. Pamela Bernal Sánchez

El pasado 29 de abril se aprobaron reformas a la Ley General de Salud y Ley Federal de Salud Animal para prohibir las pruebas cosméticas en animales en México. La discusión sobre este tema, tiene cortes de índole ético. Existen muchos casos expuestos de laboratorios que realizan testeos en animales para productos cosméticos y medicamentos con dudosas prácticas que ponen en duda la ética de los mismos.

BUSINESS & PHARMA • MAYO 2021

A

nera de contrarrestar este status quo. La alternativa podría ser una gestión de riesgos que nos permita analizar ese riesgo que se tiene al cambiar a un modelo experimental, asumirlo y contrarrestarlo, podríamos tener un soporte más fuerte del por qué utilizar modelos alternativos.

nterior a la aprobación a las modificaciones a la ley para prohibir las pruebas cosméticas en animales en México, ya existían modelos alternativos seguros y confiables para sustituir las pruebas en animales, ofreciendo inclusive, menores tiempos, menor impacto social y al ambiente y una mejor correlación con el humano.

Los métodos alternativos como los cultivos 3D ofrecen la ventaja de estar validados, lo cual garantizan que los resultados obtenidos sean equivalentes a los obtenidos en pruebas con animales. Y lo más importante, contribuyen moralmente a la erradicación paulatina del uso de animales.

Comparación de métodos animales vs métodos alternativo

IMPACTO SOCIAL

Los análisis en modelos tradicionales en animales tienen mayor duración a comparación de los modelos alternativos, lo cual se suma a los tiempos del proceso para liberación de producto por la Cofepris, en el caso de específico de medicamentos. Es decir, si tenemos métodos que sean muy lentos, afectarán directamente al abasto de medicamentos que utiliza la población a diario.

Métodos en animales

Métodos alternativos

Duración

11.4 + 15 días

3 días

Huella de carbono

230 kg CO2 eq

44 kg CO2 eq

En los Laboratorios de Especialidades inmunológicas (LEI), con más de 25 años de experiencia, realizando pruebas en células para el control de calidad de productos biológicos, biotecnológicos y dispositivos médicos, decidimos formalizar una iniciativa para sustituir, siempre que sea posible, los modelos animales por modelos alternativos. Proponemos facilitar los caminos no solo para desarrollar estas tecnologías, sino para ser incluidas en la regulación sanitaria vigente.

Este reemplazo se enfoca en las necesidades de pacientes y productores para garantizar que los métodos sean de menor impacto ambiental, más rápidos y al mismo tiempo que proporcionen información científica confiable, asegurando la seguridad, eficacia, calidad e inocuidad de los productos evaluados en un contexto de innovación responsable.

IMPACTO AMBIENTAL

El uso de modelos alternativos tiene un menor impacto en el ambiente. Por ejemplo, la prueba de irritabilidad en cultivo celular 3D (modelo alternativo) produce una quinta parte de huella de carbono que un ensayo en conejos.

¿Qué detiene la sustitución de los métodos?

Métodos alternativos desarrollados en los LEI Sumatoria de los siguientes sin líneas celulares. ● 28 pruebas de eficacia ● 6 pruebas de seguridad ● 3 métodos línea celular 3D ● 3 métodos SPR (resonancia superficial de plasmones)

Hoy en día se tiene la creencia que el uso de animales en la investigación biomédica es “legítimo y necesario”. Existen dos sucesos históricos que marcaron a la industria farmacéutica; los accidentes genéticos con la talidomida, que provocaba un retraso en el desarrollo del feto, causando deformaciones en extremidades a más de 10 mil niños en 46 países en 1960 y las intoxicaciones con sulfanilamida que causó la muerte de más de 100 personas en E.E.U.U. en 1930. Derivado de lo anterior, para la industria privada y las agencias reguladoras internacionales, en ese momento, el mejor indicativo eran las pruebas en animales a raíz de esto, la regulación en ese país, exigió pruebas de seguridad en animales.(1) Si partimos de estos momentos históricos de la industria farmacéutica podemos encontrar una ma-

Productos evaluados por los LEI ● 17 medicamentos biotecnológicos ● 5 biológicos ● 3 inmunoestimulantes ● 3 oftálmicos ● 2 dispositivos médicos ● 1 anticancerígeno ● 10 productos es pruebas de sensibilización en

5

piel por el método USENS (Citometría de flujo) e Irritabilidad en piel. ● 7 productos cosméticos en pruebas de irritabilidad ocular

Si bien, al día de hoy esta ley prohíbe los testeos de productos cosméticos en animales, aún es necesario utilizarlos para otras pruebas, como en vacunas; ejemplo de ello, las elaboradas vs la Covid-19, si bien hay métodos alternativos que pueden utilizarse, no los hay para todas las pruebas que se requieren, lo que significa seguir apegado a lo establecido en la NOM-062-ZOO-1999.

Sin duda, hoy las modificaciones a la Ley en México y otros países, permiten darle un respiro al mundo animal. Se estima que en 2015 más de 192.1 millones sacrificados en investigaciones en todo el mundo.(2) Top 10 países que utilizan animales para testeo(3)

China Japón Estados Unidos Canadá Australia Corea del Sur Brasil Reino Unido Alemania Francia

20,496,670 15,033,305 14,574,839 3,570,352 3,248,483 3,110,998 2,179,621 2,586,942 2,044,894 1,901,752

En México, los fabricantes de cosméticos contarán con dos años para poder sustituir las pruebas en animales. Esta ley aprobada recientemente, convirtiendo a nuestro país en el número 40° en prohibir dichas prácticas, dando un gran paso en favor de la protección animal. Esperemos la industria cosmética se sume con celeridad y sobre todo convencido de que, estas acciones, garantizan la vida y respeto de estos seres vivos.

En la coyuntura de la aprobación de reformas a la Ley General de Salud para prohibir las pruebas cosméticas en animales, en los LEI estamos listos para responder a las necesidades de la industria cosmética y farmacéutica, con una metodología de punta que cumple las normas establecidas en la OCDE para obtener resultados confiables.

1) https://www.fda.gov/media/133847/download 2) https://www.crueltyfreepress.com/noticias/ millones-de-animales-sacrificados-en-experimentos/ 3) https://www.crueltyfreeinternational. org/what-we-do/latest-news-and-updates/ world-day-animals-laboratories-we-reveal-number-animal-tests

BUSINESS & PHARMA • MAYO 2021

7

BREVES

Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad en la población infantil

ara que se pueda diagnosticar correctamente si un niño tiene TDAH se deben cumplir varios criterios específicos como pueden ser: ● Que su comportamiento afecte a más de un entorno social (escuela, familia, amigos, etc.). ● Que este comportamiento sea antes de los 12 años de edad. ● Que, en comparación con otros niños, sus síntomas sean excesivos. ● Que este comportamiento dure más de 6 meses. ● Que existan pruebas claras de deterioro (que el niño empeore cada vez). ● Que no exista razón por la que el niño tenga ese comportamiento.

Foto: Proyectodah

P

PARA MAYOR INFORMACIÓN

n México, como en muchos otros lugares, existe una fuerte cultura de automedicación, es decir, la administración de medicamentos por cuenta propia. El estudio sobre “La Automedicación en México” realizado por Doctoralia, muestra que 86 de la población recurre a tomar medicamentos sin prescripción médica, mientras que una encuesta realizada por la Universidad del Valle de México reveló que 78% de los mexicanos se automedican, ya sea por costumbre o por seguir la recomendación de amigos y familiares.

Foto: Doctoralia

8 de cada 10 mexicanos se automedican E

CONSULTA EL ESTUDIO

BUSINESS & PHARMA • MAYO 2021

Foto: MSD

PARA MAYOR INFORMACIÓN

crónica (continua), se han relacionado con el cáncer de vejiga. ● La sangre en la orina (llamada hematuria) es el primer signo de cáncer de vejiga en la mayoría de los casos. ● Estar expuesto a pinturas, tintes, metales o derivados del petróleo en el sitio de trabajo es uno de los factores principales para presentar cáncer de vejiga. ● El carcinoma urotelial, también conocido como carcinoma de células de transición (TCC), es el tipo más común de cáncer de vejiga.

● El cáncer de vejiga es más común en hombres que en mujeres. ● El riesgo de cáncer de vejiga aumenta con la edad. ● Aproximadamente 9 de cada 10 personas con cáncer de vejiga tienen más de 55 años. ● Los fumadores tienen al menos 3 veces más probabilidades de desarrollar cáncer de vejiga que los no fumadores. ● Las infecciones urinarias, los cálculos renales y vesicales, los catéteres vesicales colocados durante mucho tiempo y otras causas de irritación vesical

9

Fragmentación

de péptidos sintéticos de la proteína N del SARS-Cov-2

E

l Dr. Eliel Ruiz May es investigador del área de biotecnología con gran reconocimiento en la comunidad científica de México, realiza investigaciones en el sistema Tri-hibrido Orbitrap en territorio nacional, llevando su estudio a un nivel de reconocimiento internacional.

El experto es Titular A de la Red de Estudios Moleculares Avanzados Instituto de Ecología A.C. en el Cluster Biomimic®; con base en el sistema Trihibrido Orbitrap, su más reciente investigación lleva por tema: Fragmentación de péptidos sintéticos de la proteína N del SARS-Cov-2.

En este ejemplo, los péptidos fueron solubilizados en presencia de ácido fórmico y acetonitrilo

para ser aplicados en conjunto a LC-MS/MS. La muestra fue separada mediante cromatografía liquida de fase reversa (ultimate 3000) y analizada con un espectrómetro de masas Orbitrap Fusion™️ Tribrid™️, con lo que se obtuvieron los perfiles de fragmentación, información que se usará para realizar la detección del virus causante de la enfermedad COVID-19 mediante Monitoreo de Reacción en Paralelo.

La sensibilidad de detección de estos péptidos está en el rango de los femtomoles. Con esta metodología se pueden analizar una infinidad de muestras biológicas incluyendo fluidos humanos, matrices de alimentos y aguas residuales, etcétera.

En Falcón División Analítica estamos atentos a la información y opinión de nuestros clientes.

BUSINESS & PHARMA • MAYO 2021

11

TEMA ESPECIAL

Investigación y ensayos clínicos Por José Raúl García Román

En el número anterior de nuestra revista, el ingeniero Rafael Gual Cosío, director general de la Cámara Nacional de la Industria Farmacéutica, señaló en entrevista que México podría convertirse en un centro fabricante de medicamentos para Latinoamérica, esto debido al gran potencial que tiene el país en el tema de investigación clínica. ¿Cuáles son las principales actividades que se realizan en este campo?

L

os ensayos clínicos, a veces también llamados estudios clínicos, son el centro de todos los avances médicos; aquí se elaboran nuevas maneras de prevenir, detectar o tratar enfermedades. Su principal objetivo es determinar si un nuevo examen o tratamiento funciona y si es seguro.

Hay tipos diferentes de personas que participan en los ensayos clínicos. Algunas están sanas, mientras que otras tienen alguna enfermedad. Un voluntario sano es una persona sin problemas importantes de salud que se conozcan, que participa en la investigación clínica para probar un nuevo medicamento, aparato o intervención. Los procedimientos de investigación en los que participan los voluntarios sanos están diseñados para desarrollar nuevos conocimientos y no para dar un beneficio directo a los participantes del ensayo.

Los ensayos clínicos, al igual que la atención médica de rutina y las actividades de la vida diaria, tienen algunos riesgos. Al comparar los riesgos de la investigación, hay dos factores importantes que se deben considerar: 1. La posibilidad de que sufra algún daño, y, 2. La gravedad del daño que podría resultar de participar en el ensayo.

La mayoría de los ensayos clínicos tienen el riesgo de molestias leves, que duran sólo un tiempo corto. Sin embargo, algunos participantes en los ensayos pueden tener complicaciones que requieran atención médica.

FASES DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

Los ensayos clínicos con frecuencia se efectúan en cuatro fases, cada una de ellas tiene un propósito diferente y ayudan a los científicos a responder a preguntas diferentes.

Fase I

Los investigadores prueban por primera vez un medicamento o tratamiento BUSINESS & PHARMA • MAYO 2021

experimental en un grupo reducido de personas. Los investigadores evalúan la seguridad del tratamiento, determinan un intervalo de dosificación seguro e identifican los efectos secundarios.

Fase II

El medicamento o tratamiento experimental se proporciona a un grupo de personas más amplio para ver si es eficaz y continuar evaluando su seguridad.

Fase III

El medicamento o tratamiento del estudio experimental se proporciona a grandes grupos de personas. Los investigadores confirman su eficacia, vigilan sus efectos secundarios, lo comparan con tratamientos de uso común y recaban información que permitirá que el medicamento o tratamiento experimental se use de manera segura.

Fase IV

Los estudios posteriores a la comercialización, los cuales se realizan después de que

13

el uso de un tratamiento es aprobado por la FDA, aportan información adicional, incluyendo los riesgos, los beneficios y el uso recomendado del tratamiento o medicamento.

Mucha gente cree que toda la investigación clínica consiste en poner a prueba nuevos medicamentos o dispositivos.

Sin embargo, esto es falso. Algunos estudios no incluyen pruebas de medicamentos y es posible que la persona no tenga que cambiar su medicación normal. También se necesitan voluntarios sanos para que los investigadores pueden comparar sus resultados con los de personas que padecen la enfermedad bajo estudio. Algunos ejemplos de otros tipos de investigación son: •Un estudio a largo plazo que consista en pruebas psicológicas o exploraciones del cerebro.

•Un estudio genético que involucre análisis de sangre, pero no cambios en la medicación.

•Un estudio de la historia familiar que consista en hablar con miembros de la familia para conocer el historial y las necesidades médicas de las personas.

INVESTIGACIÓN CLÍNICA

Dependiendo de lo que los investigadores estén estudiando, se emplean diferentes tipos de investigación clínica. A continuación, se presentan las descripciones de algunos tipos de investigación clínica.

Tratamiento La investigación de tratamiento (también llamada “ensayo clínico”) generalmente implica una intervención, tal como medicación, psicoterapia, nuevos dispositivos, o nuevos enfoques quirúrgicos o radioterapéuticos.

Prevención La investigación preventiva busca mejores formas de prevenir la aparición o reincidencia de las enfermedades. Con diferentes tipos de investigación preventiva se pueden estudiar medicinas, vitaminas, vacunas, minerales o cambios de estilo de vida.

Diagnóstico Esto se refiere a la práctica de buscar mejores maneras de identificar un determinado trastorno o padecimiento.

Examen de detección La investigación de detección aspira a encontrar la mejor manera de detectar ciertos trastornos o padecimientos de salud.

Calidad de vida También conocida como “cuidados paliativos”, este tipo de investigación explora las formas de hacer sentir más cómodas y mejorar la calidad de vida de las personas con enfermedades crónicas.

Estudios genéticos Los estudios genéticos aspiran a mejorar la predicción de trastornos al identificar y entender cómo los genes y las enfermedades pueden estar relacionados. La investigación en este campo puede explorar las maneras en que los genes de una persona la hacen más o menos propensa a manifestar un trastorno. Esto puede conducir al desarrollo de tratamientos a la medida, según la composición genética de un paciente.

Estudios epidemiológicos

Los estudios epidemiológicos procuran identificar las pautas, causas y control de trastornos en grupos de personas.

Como nota importante, algunas investigaciones clínicas son “ambulatorias”, lo que significa que los participantes no pasan la noche en el hospital. Algunas implican “hospitalización”, lo que significa que los participantes deberán permanecer al menos por una noche en el hospital o centro de investigación. Asegúrese de preguntar a los investigadores lo que exige su estudio.

Si los ensayos clínicos que están bien diseñados y bien ejecutados ofrecen el mejor enfoque para que los participantes: • Tengan un papel activo en el cuidado de su salud.

• Obtengan acceso a nuevos tratamientos de investigación antes de que estén ampliamente disponibles.

• Reciban atención médica regular y cuidadosa de un equipo de investigación que incluye a médicos y otros profesionales de la salud.

• Ayuden a los demás al contribuir a la investigación médica.

Riesgos de participar en los ensayos clínicos:

Puede haber efectos secundarios desagradables, graves o incluso mortales debido al tratamiento experimental.

El ensayo puede requerir más tiempo y atención que el tratamiento estándar, incluyendo visitas al sitio del ensayo, mayor cantidad de análisis de sangre, tratamientos adicionales, hospitalizaciones o puede incluir dosis complejas de medicamentos.

REFERENCIAS

¿Cuáles son los diferentes tipos de investigación clínica?; FDA Consultado el 13 de mayo 2021 https://www.fda.gov/patients/what-are-different-types-clinical-research/cuales-son-los-diferentes-tipos-de-investigacion-clinica Los ensayos de investigación clínica y usted: preguntas y respuestas; U.S. Department of Health and Human Services, Consultado el 13 de mayo 2021 https://www.nimh.nih.gov/health/publications/espanol/los-ensayos-de-investigacion-clinica-y-usted-preguntas-y-respuestas/

BUSINESS & PHARMA • MAYO 2021

15

RESISTENCIA A LA INSULINA

acecha a mexicanos con obesidad El consumo de comida chatarra y grasas saturadas, aunado a la baja actividad física, provocan sobrepeso y obesidad, pero nuestro afecto por dicha alimentación puede más que el plato del buen comer que involucra verduras, frutas, cereales, tubérculos, leguminosas y proteínas de origen animal.

E

Por: Dra. Rutila Castañeda*

n México, desde el 2016, el sobrepeso y la obesidad se han convertido en una emergencia epidemiológica promulgada por la Secretaría de Salud (SSA) [1], con lo anterior se pudiera pensar que al paso de los años las personas modificarían su estilo de vida, pero todo lo contrario. Tan sólo durante el confinamiento por la enfermedad de Covid-19, encabezamos la lista de países que más han subido de peso con un promedio de 8.5 kg por persona, de acuerdo al reporte Actions & Interventions for weight loss de Ipsos[2].

*Médico cirujano con especialidad en Endocrinología por el Centro Médico Nacional La Raza, además de brindar consultas médicas, es investigadora en el Mexico Centre for Clinical Research (MCCR).

BUSINESS & PHARMA • MAYO 2021

Lo anterior, amplifica el riesgo en la población de padecer resistencia a la insulina, la cual antecede a la diabetes mellitus tipo 2, que constituye la tercera causa de muerte en México[3].

CONEXIÓN ENTRE LA RESISTENCIA A LA INSULINA Y DIABETES

La resistencia a la insulina se caracteriza como una acción anormal de esta sustancia, la cual no metaboliza correctamente los niveles de azúcar (glucosa) en la sangre, de tal forma que cada vez se requiere más de ella; por lo que, el páncreas sigue produciendo insulina que no funciona adecuadamente para controlar los niveles de glucosa en la sangre.

Ahora bien, conforme avanza el tiempo, será mayor la cantidad de insulina que se requiera para que las células metabolicen la energía, lo que en consecuencia provoca que el páncreas llegue a su límite y desencadene en diabetes, aunado a otros problemas crónico degenerativos.

Se pudiera pensar que la diabetes es una bola de nieve que se aproxima, pero nueve de cada 10 casos de dicha enfermedad se pueden prevenir si la resistencia a la insulina se controla de forma adecuada.

Lo anterior, se puede lograr acudiendo al médico y con fármacos de prescripción médica como es la metformina solución, que ayuda a proteger el páncreas por que mejora la acción de la insulina regulando la cantidad de azúcar en la sangre, facilitando así la adherencia al tratamiento tanto en niños, jóvenes y adultos.

Además, se deben realizar cambios en el estilo de vida, es decir: hacer por lo menos 150 minutos de ejercicio a la semana,

aumentar el consumo de comida saludable, evitar la ingesta de tabaco y alcohol, no sobrepasar los 80 cm de cintura en mujeres y los 90 cm en hombres, debido a que, la acumulación de grasa en dicha zona puede ser un detonante de la diabetes.

Tan sólo durante el confinamiento por la enfermedad de Covid-19, México encabeza la lista de países que más han subido de peso con un promedio de 8.5 kg por persona.

2021, AÑO DE LA PREVENCIÓN

Si bien la resistencia a la insulina es una enfermedad silenciosa y que puede surgir a cualquier edad, un rasgo significativo de la misma y visible a simple vista es la aparición de manchas oscuras y gruesas en cuello y axilas, denominadas acantosis nigricans.

Ante esto, es momento de actuar y esforzarnos en cambiar

17

nuestro estilo de vida y prevenir el sufrimiento, es decir, modificar la historia hacia la diabetes mellitus tipo 2. A ello se le denomina medicina preventiva.

Al tener la creencia de que sin dolor no existe una enfermedad, dejamos pasar el tiempo y no nos damos cuenta de los gritos de auxilio que emite nuestro cuerpo, por lo que es indispensable acudir por lo menos una vez al año con el médico para llevar a cabo una revisión general del estado de salud.

Si aún no sabe cómo comenzar a realizar esos cambios significativos, puede acercarse a su médico y consultar integratemexico. com.mx, iniciativa que promueve gratuitamente estilos de vida saludables para pacientes, familiares y cuidadores.

Al tener la creencia de que sin dolor no existe una enfermedad, dejamos pasar el tiempo y no nos damos cuenta de los gritos de auxilio que emite nuestro cuerpo.

GADGETS

Es el dispositivo de realidad mixta más cómodo que existe, con soluciones líderes del sector que ofrecen una experiencia envolvente, todo ello mejorado por la fiabilidad, seguridad y escalabilidad de los servicios en la nube y de IA de Microsoft.

Empieza a usar tu dispositivo inmediatamente con aplicaciones listas para usar o crea una solución personalizada con los servicios de Microsoft Azure.

Costo aproximado: 3.849,00 € www.microsoft.com

Rally bar

Este equipo establece un nuevo estándar para las videoconferencias en salas de tamaño mediano, con opciones de ampliación para grupos y entornos más grandes. Ofrece video y audio con calidad de cine en un elegante diseño todo en uno. Cuenta

con un conjunto de lentes multielemento, potentes parlantes de baja distorsión y un avanzado sistema de micrófonos.

Costo aproximado $26,279.00 pesos www.logitech.com

BUSINESS & PHARMA • MAYO 2021

Foto: www.microsoft.com

HoloLens 2

iRobot Roomba i7+

El i7+ aprende a ubicarse en su hogar y se desplaza hasta donde está la suciedad, justo cuando aparece, para que pueda mantener sus pisos limpios sin esfuerzo. Simplemente, diga al Asistente de Google o al asistente de voz de Alexa: “Dígale a Roomba que limpie debajo de la mesa de la cocina” y no se

Polar vantage M2

El reloj multisport con GPS Polar Vantage M2 ofrece una fantástica combinación de rendimiento, funcionalidad y actitud de atleta. Proporciona consejos y datos para hacerte más fuerte, además de funciones smartwatch para mantenerte siempre conectado.

Máxima precisión en frecuencia cardíaca desde la muñeca, con métricas de carrera y natación, carga de entrenamiento y recuperación nocturna, asistente de alimentación e hidratación. Compatible con sensores Bluetooth de ciclismo. www.shoppolar.com.mx Costo aproximado: $7,999 pesos

19

preocupe más. Después de cada ciclo de limpieza, el i7+ vacía el recipiente de residuos en una bolsa AllergenLock™ que tiene capacidad para 60 días de desechos.

Costo aproximado: $25,599.00 pesos https://irobotshop.mx

BUSINESS & PHARMA • MAYO 2021