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POCKET MANUAL 42a edizione

SANDRO BARTOCCIONI ZAIRA MARGIACCHI FILIPPO BARTOCCIONI FOLLOWING INTERNATIONAL EVIDENCE BASED MEDICAL LITERATURE

COM EDIZIONI


POCKET MANUAL TERAPIA, 42ª EDIZIONE Terapia 2019 torna nella sua versione classica, completa di tutti i suoi 93 capitoli, ma con l’aggiunta di link e QRcode che, una volta scansionati, guideranno il lettore direttamente ai relativi approfondimenti. Disponibile nell’edizione 2019 anche l’ application per la realtà aumentata. Grazie all’application dedicata, che si può scaricare gratuitamente su Play Store e Apple Store, è possibile, inquadrando alcune immagini del libro con il proprio smartphone, attivare foto a colori e video in realtà aumentata. Anche quest’anno è incluso l’abbonamento per 12 mesi al sito web www.pocketmanualterapia.com dove sono presenti i software:

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ESAMI DI LABORATORIO DIZIONARIO MEDICO DIZIONARIO INGLESE ITALIANO “EASY DIAGNOSIS” un software per aiutare a fare diagnosi in presenza di esami di laboratorio alterati  FARMACI LASA (Look a Like Sound Alike) utili per ridurre gli errori in corsia

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GRAVIDANZA E FARMACI ALLATTAMENTO E FARMACI CODICI DI DIAGNOSI ICD 9 CODICI DI PROCEDURE ICD 9 PRONTO SOCCORSO E CODICI ICD 9 ESENZIONI E CODICI ICD 9 CLASSIFICAZIONE DRG LINK UTILI come quelli per interazioni tra farmaci e tra farmaci e cibo

La loro visualizzazione sarà possibile e ottimale anche da tablet e palmari È possibile interagire su www.Facebook.com/PMTerapiaBartoccioni dove, oltre a essere postate le news evidence based più importanti, si potrà interagire in un ambiente 2.0 con tutto lo staff che lavora a tempo pieno a questa opera, partecipando a novità e promozioni. I lettori potranno partecipare alle scelte editoriali, dare suggerimenti e comunicare eventuali errori, ottenendo sconti e promozioni. Cosa chiediamo: Vi chiediamo di tutelare l’opera e di aiutarci a evitare problemi con la pirateria informatica, per evitarne l’estinzione, rischio già concretizzatosi nel passato, proprio a causa di una pirateria indiscriminata e selvaggia. Aiutateci a limitare la diffusione sui portali non autorizzati comunicandocene, in tempi utili, la sua eventuale comparsa. La Vostra collaborazione ci aiuterà a migliorare ulteriormente l’opera e il suo annuale aggiornamento, di moderarne il prezzo, ma soprattutto consentirà al Pocket Manual di Terapia di avere ancora un “futuro”.

ISBN 978-88-98870-66-0

€ 49,99


POCKET MANUAL

TERAPIA


1a edizione: settembre 1977   2a » giugno 1978   3a » ottobre 1979   4a » novembre 1980   5a » dicembre 1981  a  6 » dicembre 1982   7a » dicembre 1983   8a » dicembre 1984   9a » dicembre 1985  10a » dicembre 1986  11a » dicembre 1987  12a » dicembre 1988 13a » dicembre 1989  14a » dicembre 1990  15a » dicembre 1991  16a » dicembre 1992  17a » dicembre 1993  18a » dicembre 1994 19a » dicembre 1995 20a » ottobre 1996 21a » dicembre 1997

22a edizione: dicembre 1998 23a » dicembre 1999 24a » gennaio 2001 25a » gennaio 2002 26a » gennaio 2003 27a » dicembre 2003 28a » dicembre 2004 29a » ottobre 2005 30a » dicembre 2006 31a » dicembre 2007 32a » gennaio 2009 33a » dicembre 2009 34a » dicembre 2010 35a » dicembre 2011 36a » dicembre 2012 37a » marzo 2014 38a » settembre 2014 39a » marzo 2016 a 40 » maggio 2017 41a » dicembre 2017 42a » dicembre 2018

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Tutti i diritti sono riservati. Nessuna parte di questo volume può essere riprodotta, in qualsiasi forma, con mezzi elettronici, meccanici, con fotocopie, senza il permesso scritto della COM Srl. Avvertenza - Le indicazioni e le dosi dei farmaci citati in questo manuale sono quelle raccomandate dalla letteratura internazionale. Particolare cura è stata posta nel controllo delle dosi, ma, non potendo tuttavia escludere la possibilità di errori, si raccomanda di prendere visione del foglietto illustrativo che accompagna ogni preparazione farmaceutica. Citazioni e voci bibliografiche Le tabelle nel testo sono tutte modificate rispetto agli originali, per questioni di spazio si è omessa la classica dicitura “mod.”. Le banche dati e le linee guida ufficiali vengono indicate con il nome del sito web tra virgolette se www. è omesso; data la fluidità delle informazioni su internet, la data corrisponde al momento in cui è stato reperito il dato es. “drugbank.ca nov/2012”. Le linee guida presentano oltre al link il numero di riferimento della linea guida stessa es. “http://guidance.nice.org.uk/cg 127”. Gli acronimi e le abbreviazioni dei Journal sono state ottimizzate, per il loro reperimento, tramite i motori di ricerca principali. Autori dell’opera originaria (1977) Sandro Bartoccioni e Zaira Margiacchi Coautore dal 1992 Filippo Bartoccioni Aggiornamento e integrazioni dal 2007 al 2019 a cura di Filippo Bartoccioni Acknowledgement: Si ringrazia per il supporto alla ricerca delle evidenze il dott. Alberto Grigoletto e il dott. Valerio Renzelli. Si ringrazia per la revisione fitoterapica e dei farmaci in commercio il dott. Alberto Grigoletto


S. BARTOCCIONI Z. MARGIACCHI F. BARTOCCIONI FOLLOWING INTERNATIONAL EVIDENCE BASED MEDICAL LITERATURE

POCKET MANUAL

TERAPIA EDIZIONE 2019

COM EDIZIONI


Paracelso (1536) ha cosÏ rappresentato le varie lesioni che potevano essere provocate con gli strumenti dell’epoca. Oggi esistono i farmaci che possono rendere l’uomo cieco, sordo, confuso, epilettico, paralizzato, impotente ecc.


«Primum non nocere».

Ippocrate 460‑335 a.C.

«Gli ammalati possono guarire nonostante i farmaci o in virtù dei farmaci». J. H. Gaddum 1859 «Il desiderio di prendere medicinali è una delle caratteristiche che distinguono l’uomo dagli animali». William Osler 1894 «Medico è colui che introduce sostanze che non conosce in un organismo che conosce ancora meno». Victor Hugo 1820‑1885 «Farmaco è quella sostanza che somministrata ad un topo genera una pubblicazione». Anonimo «La giovinezza non è un periodo della vita ma uno stato della mente». Douglas MacArthur 1951 «La malattia come difetto di comunicazione tra cellule, tessuti, organi... e tra persone soprattutto». Tg 2 Dossier «Il dottor Cervello» 8/10/1982 «It is lovely to have new ideas but it could be dangerous to fall in love with them». Sandro Bartoccioni 1995 «New medicines and new methods of cure always work miracles for a while». William Heberden «A few observations and much reasoning leads to error; many observations and a little reasoning to truth». Alexis Carrel


Hall of fame

(L’elenco dei migliori peer reviewers esterni di ogni anno) Anno 2014      dott. Alberto Grigoletto Anno 2015      dott. Andrea Barbara Anno 2016

prof.ssa Rita Romano

Anno 2017

prof.ssa Rita Romano

Anno 2018

dott. Valerio Renzelli

Chiunque voglia partecipare alla peer review esterna può comunicare eventuali errori allo staff della casa editrice all’indirizzo mail.comsrl@gmail.com anche grazie all’apertura della pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni gli utenti potranno suggerire modifiche da apportare al fine di migliorare le future edizioni. Il giuramento di Ippocrate - Testo Classico “Giuro per Apollo medico e Asclepio e Igea e Panacea e per gli dèi tutti e per tutte le dee, chiamandoli a testimoni, che eseguirò, secondo le forze e il mio giudizio, questo giuramento e questo impegno scritto: di stimare il mio maestro di questa arte come mio padre e di vivere insieme a lui e di soccorrerlo se ha bisogno e che considererò i suoi figli come fratelli e insegnerò quest’arte, se essi desiderano apprenderla; di rendere partecipi dei precetti e degli insegnamenti orali e di ogni altra dottrina i miei figli e i figli del mio maestro e gli allievi legati da un contratto e vincolati dal giuramento del medico, ma nessun altro. Regolerò il tenore di vita per il bene dei malati secondo le mie forze e il mio giudizio, mi asterrò dal recar danno e offesa. Non somministrerò ad alcuno, neppure se richiesto, un farmaco mortale, né suggerirò un tale consiglio; similmente a nessuna donna io darò un medicinale abortivo. Con innocenza e purezza io custodirò la mia vita e la mia arte. Non opererò coloro che soffrono del male della pietra, ma mi rivolgerò a coloro che sono esperti di questa attività. In qualsiasi casa andrò, io vi entrerò per il sollievo dei malati, e mi asterrò da ogni offesa e danno volontario, e fra l’altro da ogni azione corruttrice sul corpo delle donne e degli uomini, liberi e schiavi. Ciò che io possa vedere o sentire durante il mio esercizio o anche fuori dell’esercizio sulla vita degli uomini, tacerò ciò che non è necessario sia divulgato, ritenendo come un segreto cose simili. E a me, dunque, che adempio un tale giuramento e non lo calpesto, sia concesso di godere della vita e dell’arte, onorato degli uomini tutti per sempre; mi accada il contrario se lo violo e se spergiuro”. I dieci comandamenti nel prescrivere (Richard Lehman’s journal review – BMJ group January 2012) 1. Prescrivi una terapia in base al livello di rischio complessivo e non secondo il livello del singolo fattore di rischio 2. Sii prudente quando aggiungi un farmaco a un paziente che ne assume già diversi 3. Prendi in considerazione un farmaco solo quando la sua efficacia è approvata su end-point clinicamente rilevanti 4. Non farti convincere dagli end-point surrogati, perché sono solo simulacri 5. Non adorare i target terapeutici, perché sono solo invenzioni dei comitati degli studi clinici 6. Accetta “cum grano salis” le riduzioni del rischio relativo, indipendentemente dal valore della P, perché le popolazioni da cui derivano potrebbero avere poco in comune con i tuoi pazienti 7. Onora i “numbers-needed-to-treat”, perché contengono informazioni rilevanti per i pazienti e i costi dei trattamenti 8. Non incontrare informatori scientifici del farmaco e non partecipare a convegni 9. Condividi con i tuoi pazienti le decisioni sulle opzioni terapeutiche alla luce dei rischi e benefici individuali 10. Onora i pazienti anziani, perché anche se hanno elevati rischi di malattia sono più esposti ai rischi dei trattamenti


SOMMARIO FARMACOLOGIA 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Analgesici.................................................................................... Pag. Antipiretici.................................................................................. » Antiflogistici................................................................................ » Parasimpaticomimetici - parasimpaticolitici .......................... » Calcioantagonisti........................................................................ » Simpaticomimetici...................................................................... » Simpaticolitici............................................................................. » Digitale........................................................................................ » Diuretici....................................................................................... » Antitrombotici............................................................................ » Antiemorragici............................................................................ » Antiaritmici................................................................................. » Immunosoppressori.................................................................... » Antistaminici............................................................................... » Psicofarmaci................................................................................ » Antitussigeni............................................................................... » Antineoplastici immunosoppressori e overview sulle principali neoplasie.................................................................... » 18 Immunizzazione.......................................................................... » 19 Antibiotici Chemioterapici........................................................ » 20 Prostaglandine............................................................................ »

1 21 25 31 35 41 47 55 59 65 85 89 105 117 121 141 143 155 167 199

TERAPIA 21 Fisiopatologia Neonatale............................................................ » Assistenza iniziale al neonato...................................................... » Alimentazione neonatale.............................................................. » Allattamento................................................................................. » Anossia neonatale......................................................................... » Acidosi neonatale......................................................................... » Malattia delle membrane ialine.................................................... » Disidratazione neonatale.............................................................. » Ipoglicemia del neonato............................................................... » Malattia emolitica del neonato..................................................... » Patologia da meconio................................................................... » Convulsioni neonatali................................................................... » Ipocalcemia del neonato............................................................... » Anemia e Policitemia del neonato................................................ » Fibroplasia retrolenticolare.......................................................... » Enterocolite necrotizzante............................................................ » Emorragia intraventricolare......................................................... » Crisi asfittiche del morbo di Fallot............................................... » Miastenia Neonatale..................................................................... » Pianto eccessivo del neonato ....................................................... » 22 Alterazioni elettrolitiche............................................................ » Ipopotassiemia / Ipokaliemia....................................................... » Iperpotassiemia / iperkaliemia..................................................... » Iponatriemia................................................................................. » Ipernatriemia................................................................................ » Ipocalcemia.................................................................................. » Ipercalcemia................................................................................. » Ipomagnesiemia........................................................................... » Ipermagnesiemia.......................................................................... » Ipofosfatemia................................................................................ »

201 201 202 204 205 207 208 209 210 210 214 215 216 216 216 216 217 217 217 217 219 219 220 222 225 226 227 229 229 229


X

Sommario

Iperfosfatemia.............................................................................. » Disidratazione.............................................................................. » 23 Alterazioni dell’equilibrio acido-base...................................... » 24 Alimentazione parenterale........................................................ » 25 Angina pectoris........................................................................... » Terapia dell’attacco anginoso....................................................... » Terapia cronica............................................................................. » Trattamento delle varie forme di angina...................................... » 26 Infarto del miocardio................................................................. » Infarto ST e non ST Elevation...................................................... » Complicanze................................................................................. » Riabilitazione post-infartuale....................................................... » 27 Edema polmonare acuto............................................................ » Edema polmonare acuto cardiaco................................................ » Edema polmonare acuto non cardiaco......................................... » 28 Shock........................................................................................... » Ipovolemico.................................................................................. » Cardiogeno................................................................................... » Neurogeno.................................................................................... » Settico........................................................................................... » Anafilattico................................................................................... » Sindrome dello shock tossico....................................................... » 29 Endocardite batterica................................................................ » 30 Aritmie........................................................................................ » Bradicardia sinusale..................................................................... » Blocco A-V................................................................................... » Tachicardia sinusale..................................................................... » Extrasistoli atriali......................................................................... » Extrasistolia ventricolare.............................................................. » Tachicardia sopraventricolare...................................................... » Wolff Parkinson White................................................................. » Tachicardia ventricolare............................................................... » Patologie strutturali aritmogene................................................... » Sick-sinus sindrome..................................................................... » QT Lungo e Torsione di Punta .................................................... » Flutter atriale................................................................................ » Fibrillazione atriale...................................................................... » Arresto cardiaco........................................................................... » 31 Miscellanea cardiologica............................................................ » Scompenso cardiaco cronico........................................................ » Pericardite.................................................................................... » Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva........................................... » Miocardiopatia dilatativa............................................................. » Miocardite.................................................................................... » Prolasso della mitrale................................................................... » Indicazioni al trattamento chirurgico delle valvulopatie ............. » Protesi valvolari cardiache e trombosi ........................................ » Sport e sistema cardiovascolare................................................... » 32 Ipertensione................................................................................ » Casi Particolari............................................................................. » Farmaci impiegati......................................................................... » Emergenze ipertensive................................................................. » Ipotensioni transitorie e Sincope.................................................. » 33 Malattie vascolari....................................................................... » Arteriopatie periferiche................................................................ » Morbo di Buerger......................................................................... » Embolia degli arti......................................................................... » Fenomeno e Morbo di Raynaud................................................... » Aneurisma dell’aorta addominale................................................ » Aneurisma dissecante dell’aorta.................................................. » Varici............................................................................................ » Tromboflebiti e flebotrombosi...................................................... » Trombosi venosa del viaggiatore................................................. »

230 230 233 237 247 247 248 254 257 258 266 269 273 273 274 275 275 279 282 282 284 285 287 291 291 292 293 294 294 295 296 297 298 298 298 299 300 310 313 313 323 324 326 326 327 328 328 329 331 338 341 349 352 353 353 355 355 356 357 358 359 360 363


Sommario

XI

Trombosi della vena succlavia .................................................... » Linfedema.................................................................................... » Sindrome di Kawasaki................................................................. » Emangioma infantile.................................................................... » 34 Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)..................... » Cuore polmonare cronico............................................................. » 35 Asma bronchiale......................................................................... » Attacco acuto................................................................................ » Asma cronico............................................................................... » Asma nei bambini........................................................................ » Asma in gravidanza...................................................................... » Asma da esercizio fisico............................................................... » Asma e obesità............................................................................. » 36 Insufficienza e assistenza respiratoria ..................................... » Sindrome da distress respiratorio................................................. » Assistenza respiratoria................................................................. » 37 Embolia polmonare e Trombosi venosa profonda................... » Embolia grassosa.......................................................................... » 38 Mucoviscidosi o Fibrosi Cistica................................................. » 39 Miscellanea respiratoria............................................................ » Rinite............................................................................................ » Sinusite......................................................................................... » Tonsillite e faringite..................................................................... » Laringite....................................................................................... » Otite ............................................................................................. » Bronchite...................................................................................... » Polmonite e broncopolmonite batterica........................................ » Altre polmoniti............................................................................. » Bronchiolite.................................................................................. » Croup e Pseudocroup................................................................... » Bronchiectasie.............................................................................. » Sarcoidosi..................................................................................... » Pneumotorace spontaneo.............................................................. » Carcinoma del polmone............................................................... » Silicosi e altre pneumoconiosi..................................................... » Ipertensione polmonare primitiva................................................ » Malattia polmonare interstiziale................................................... » Avvelenamento da monossido di carbonio................................... » Emottisi........................................................................................ » Apnea notturna Ostruttiva............................................................ » 40 Stipsi e diarrea............................................................................ » Stipsi............................................................................................. » Diarrea.......................................................................................... » Diarrea del viaggiatore................................................................. » Diarrea da ingestione di pesce...................................................... » Diarrea o colite da antibiotici....................................................... » Colica infantile............................................................................. » 41 Ulcera peptica............................................................................. » Igiene di vita................................................................................. » Terapia farmacologica.................................................................. » Terapia chirurgica......................................................................... » Complicanze................................................................................. » Ulcera gastrica.............................................................................. » Dumping sindrome....................................................................... » Zollinger-Ellison.......................................................................... » 42 Colite ulcerosa............................................................................ » Indicazioni chirurgiche................................................................. » 43 Morbo di Crohn.......................................................................... » 44 Epatiti virali................................................................................ » Prevenzione.................................................................................. » Terapia di supporto....................................................................... » Epatiti fulminanti e insufficienza epatica acuta........................... » Epatiti croniche............................................................................ »

363 363 364 364 365 372 375 384 385 386 387 387 388 389 389 392 399 405 407 411 411 416 418 420 421 424 425 428 432 433 434 435 438 439 440 441 443 444 445 445 447 447 449 455 456 456 457 459 459 459 463 464 465 465 465 467 472 473 479 479 482 483 484


XII

Sommario

45 Cirrosi.......................................................................................... » Varietà di cirrosi ed epatiti croniche............................................. » Complicanze................................................................................. » Trapianto di fegato....................................................................... » 46 Pancreatite.................................................................................. » Pancreatite acuta........................................................................... » Pancreatite cronica....................................................................... » 47 Miscellanea gastrointestinale.................................................... » Stomatite ..................................................................................... » Nausea e vomito........................................................................... » Dispepsia e gonfiori addominali................................................... » Singhiozzo.................................................................................... » Intolleranze alimentari................................................................. » Morbo celiaco............................................................................... » Sprue tropicale............................................................................. » Morbo di Wipple.......................................................................... » Colon irritabile............................................................................. » Gastrite......................................................................................... » Ileo................................................................................................ » Calcolosi biliare........................................................................... » Reflusso gastro-esofageo.............................................................. » Ernia iatale................................................................................... » Disfagia........................................................................................ » Acalasia........................................................................................ » Diverticolosi del colon................................................................. » Emorragie intestinali.................................................................... » Emorroidi..................................................................................... » Ragadi anali.................................................................................. » Fistole anali.................................................................................. » Infezioni Intraddominali............................................................... » 48 Anemie......................................................................................... » Anemia ipocromica microcitica................................................... » Anemie macrocitiche – megaloblastiche..................................... » AnemiE normocromicHE normociticHE..................................... » Anemie diseritropoietiche............................................................ » Anemie aplastiche........................................................................ » Talassemia.................................................................................... » Drepanocitosi o anemia falciforme.............................................. » Splenectomia e iposplenismo....................................................... » 49 Miscellanea ematologica............................................................ » Trombocitopenie.......................................................................... » Trombocitosi................................................................................ » Tromboastenie.............................................................................. » Emofilia........................................................................................ » Trombofilie................................................................................... » Agranulocitosi e neutropenia....................................................... » Porfirie.......................................................................................... » Emocromatosi.............................................................................. » 50 Mielolinfopatie neoplastiche...................................................... » Leucemia Linfoblastica acuta...................................................... » Leucemia mieloide acuta.............................................................. » Leucemia Mieloide cronica.......................................................... » Leucemia Linfoide cronica.......................................................... » Miscellanea.................................................................................. » Sindromi mielodisplasiche........................................................... » Morbo di Hodgkin........................................................................ » Linfomi non Hodgkin................................................................... » Mieloma multiplo o plasmocitoma.............................................. » Policitemia vera............................................................................ » Macroglobulinemia di Waldenstrom............................................ » 51 Coagulazione intravascolare disseminata e iperfibrinolisi...... » 52 Glomerulopatie........................................................................... » Alterazioni urinarie persistenti con scarsa o nessuna sintomatologia.............................................................................. »

493 494 498 509 511 511 514 517 517 518 523 525 526 527 529 530 530 533 533 534 537 540 540 541 542 543 544 545 546 547 549 549 553 554 558 558 562 566 571 573 573 577 578 578 582 584 586 590 593 593 594 596 597 599 600 601 602 603 608 610 611 615 615


Sommario Sindrome nefritica acuta.............................................................. » Glomerulonefrite rapidamente progressiva.................................. » Sindrome nefrosica....................................................................... » Terapia patogenetica..................................................................... » Glomerulonefrite cronica progressiva.......................................... » 53 Insufficienza renale acuta.......................................................... » Prevenzione.................................................................................. » Fase anurica.................................................................................. » Fase poliurica............................................................................... » Casi Specifici................................................................................ » 54 Insufficienza renale cronica....................................................... » 55 Calcolosi renale........................................................................... » Prevenzione.................................................................................. » Colica renale................................................................................. » Terapia chirurgica......................................................................... » 56 Miscellanea urologica................................................................. » Cistite acuta.................................................................................. » Cistite cronica............................................................................... » Cistite interstiziale........................................................................ » Pielonefrite................................................................................... » Epididimite................................................................................... » Uretrite......................................................................................... » Priapismo...................................................................................... » Incontinenza urinaria.................................................................... » Disfunzione erettile o impotenza................................................. » Disfunzione sessuale nella donna................................................. » Rene policistico............................................................................ » 57 Malattie della prostata............................................................... » Prostatite....................................................................................... » Ipertrofia prostatica...................................................................... » Carcinoma Della Prostata............................................................. » 58 Malattie da rickettsie e clamidie............................................... » Rickettsie...................................................................................... » Clamidie....................................................................................... » 59 Infezioni da batteri..................................................................... » Batteriemia e sepsi....................................................................... » Erisipela........................................................................................ » Scarlattina..................................................................................... » Pertosse........................................................................................ » Salmonellosi e tifo........................................................................ » Shigellosi...................................................................................... » Brucellosi..................................................................................... » Colera........................................................................................... » Tularemia..................................................................................... » Tetano........................................................................................... » Gangrena gassosa......................................................................... » Botulismo..................................................................................... » Tubercolosi................................................................................... » Lebbra o morbo di Hansen........................................................... » Peste............................................................................................. » Difterite........................................................................................ » Leptospirosi.................................................................................. » Malattia di Lyme.......................................................................... » Febbre ricorrente.......................................................................... » Listeriosi....................................................................................... » Febbre da morso di ratto.............................................................. » Febbre da graffio di gatto............................................................. » Antrace o Carbonchio.................................................................. » Actinomicosi e Nocardiosi........................................................... » 60 Micosi.......................................................................................... » Micosi Sistemiche........................................................................ » Antimicotici.................................................................................. » Micosi localizzate......................................................................... »

XIII 616 617 618 620 624 625 625 627 628 629 631 639 639 642 644 647 647 648 648 649 650 650 651 651 653 656 657 659 659 660 664 667 667 669 671 671 673 673 674 675 677 677 679 682 682 685 686 686 695 697 698 699 700 701 702 702 702 703 704 705 705 707 713


XIV

Sommario

61 Infezioni da protozoi.................................................................. » Malaria......................................................................................... » Leishmaniosi................................................................................ » Tripanosomiasi............................................................................. » Toxoplasmosi............................................................................... » Amebiasi...................................................................................... » Giardiasi....................................................................................... » Miscellanea.................................................................................. » 62 Infezioni da elminti.................................................................... » Fascioliasi..................................................................................... » Schistosomiasi (bilharziosi)......................................................... » Ossiuriasi...................................................................................... » Ascaridiosi, Anchilostomiasi e Tricocefalosi o Trichiuriasi........ » Trichinosi..................................................................................... » Filariosi........................................................................................ » Oncocercosi (o cecità dei fiumi).................................................. » Strongiloidiasi.............................................................................. » Toxocariasi .................................................................................. » Botriocefalosi............................................................................... » Teniasi.......................................................................................... » Echinococcosi.............................................................................. » Difillobotriasi............................................................................... » 63 Malattie a trasmissione sessuale............................................... » Sifilide.......................................................................................... » Gonorrea....................................................................................... » Granuloma inguinale o Donovanosi............................................. » Linfogranuloma venereo.............................................................. » Cancroide o ulcera venerea.......................................................... » Uretrite non gonococcica............................................................. » Condilomi acuminati o verruche genitali..................................... » 64 Infezioni da virus........................................................................ » Farmaci antivirali non anti-HIV................................................... » Herpes VIRUS.............................................................................. » Morbillo........................................................................................ » Rosolia.......................................................................................... » Raffreddore................................................................................... » Influenza....................................................................................... » Parotite epidemica........................................................................ » Dengue......................................................................................... » Rabbia.......................................................................................... » Febbre di lassa.............................................................................. » Febbre gialla................................................................................. » Febbre Emorragica di Marburg.................................................... » EBOLA......................................................................................... » AIDS............................................................................................ » Chikungunya................................................................................ » Zika virus..................................................................................... » 65 Malattie della tiroide.................................................................. » Ipertiroidismo............................................................................... » Esoftalmo..................................................................................... » Noduli Tiroidei............................................................................. » Inappropriata secrezione di TSH.................................................. » Crisi tireotossiche......................................................................... » Carcinoma della tiroide................................................................ » Tiroiditi......................................................................................... » Gozzo non tossico........................................................................ » Ipotiroidismo................................................................................ » Coma mixedematoso.................................................................... » 66 Diabete......................................................................................... » Attività Fisica e Stile di Vita........................................................ » Dieta e Riduzione del Peso.......................................................... » Antiaggreganti Piastrinici............................................................. » Inibitori Della HMG-COA Reduttasi........................................... » Antagonisti del Sistema Renina Angiotensina............................. »

717 717 731 733 735 736 739 740 741 741 741 743 743 744 744 745 745 746 746 746 747 748 749 749 749 751 751 751 752 752 755 755 759 767 768 769 770 774 775 776 777 777 778 778 779 792 792 793 793 799 800 801 802 803 803 805 806 808 809 810 811 813 813 813


Sommario

XV

Ipoglicemizzanti non insulinici.................................................... » Insuline......................................................................................... » Approccio al Paziente Diabetico ................................................. » Neuropatia diabetica .................................................................... » Nefropatia diabetica .................................................................... » Vasculopatia e Piede diabetico .................................................... » Ulcera diabetica ........................................................................... » Retinopatia diabetica.................................................................... » Futuro del diabete......................................................................... » Chetoacidosi e coma diabetico..................................................... » Coma Iperglicemico o iperosmolare............................................ » Coma da acidosi lattica................................................................ » 67 Ipoglicemie e coma ipoglicemico............................................... » 68 Miscellanea endocrinologica..................................................... » Panipopituitarismo anteriore........................................................ » Nanismo Ipofisario....................................................................... » Gigantismo e acromegalia............................................................ » Iperprolattinemie.......................................................................... » Diabete insipido........................................................................... » Morbo di Addison........................................................................ » Waterhouse-Friderichsen.............................................................. » Morbo di Cushing........................................................................ » Morbo di Conn o iperaldosteronismo.......................................... » Feocromocitoma........................................................................... » Criptorchidismo............................................................................ » Ipoparatiroidismo......................................................................... » Iperparatiroidismo........................................................................ » Carcinoide (Tumori neuroendocrini)........................................... » Irsutismo e virilizzazione............................................................. » Multiple Endocrine Neoplasia (MEN)......................................... » Sindromi Polighiandolari Autoimmuni (PGA)............................ » Transessualismo........................................................................... » 69 Iperlipemie.................................................................................. » Dieta............................................................................................. » Attività fisica................................................................................ » Trattamento dei Fattori di rischio................................................. » Terapia farmacologica.................................................................. » Protocollo di trattamento.............................................................. » Ipertrigliceridemie........................................................................ » 70 Obesità......................................................................................... » Obesità nei bambini...................................................................... » Sindrome metabolica.................................................................... » 71 Gotta............................................................................................ » Attacco acuto................................................................................ » Terapia cronica............................................................................. » 72 Malattie metaboliche.................................................................. » Rachitismo.................................................................................... » Malattia di Wilson........................................................................ » Malattie da deficit enzimatico e accumulo lisosomiale................ » 73 Malattie delle ossa miscellanea................................................. » Osteoporosi.................................................................................. » Osteomalacia................................................................................ » Artrosi e osteoartrosi.................................................................... » Morbo di Paget............................................................................. » Artrite settica................................................................................ » Osteomielite acuta........................................................................ » Tendinite, tenosinovite, borsite, Osteoartriti localizzate.............. » Lombalgia.................................................................................... » Spondiloartrite e Spondilite anchilosante..................................... » Fibromialgia o Fibrosite............................................................... » Polimiosite o Polimialgia Reumatica .......................................... » Lesioni ossee neoplastiche........................................................... » Malattia di Perthes........................................................................ »

814 822 828 832 833 833 834 834 835 835 838 839 841 843 843 846 847 850 853 855 857 857 861 861 863 863 865 866 868 869 869 869 871 873 876 876 876 885 887 889 894 894 895 895 897 901 901 902 903 907 907 913 913 914 917 917 918 920 921 922 922 923 923


XVI

Sommario

74 Connettiviti................................................................................. » Artrite reumatoide........................................................................ » Artrite idiopatica giovanile sistemica........................................... » Artrite psoriasica.......................................................................... » Sindrome di Sjogren..................................................................... » Sindrome di reiter......................................................................... » Lupus eritematoso sistemico........................................................ » Dermatomiosite............................................................................ » Porpora anafilattoide o peliosi reumatica o porpora di Schönlein Henoch........................................................................ » Sclerodermia................................................................................ » Vasculiti sistemiche...................................................................... » Linfoistiocitosi emofagocitica...................................................... » Cheratocono................................................................................. » 75 Malattia reumatica..................................................................... » 76 Epilessia....................................................................................... » Farmaci e terapie alternative........................................................ » Trattamento delle varie forme...................................................... » 77 Coma............................................................................................ » 78 Edema cerebrale......................................................................... » 79 Malattie cerebro-vascolari......................................................... » Emorragia..................................................................................... » Stroke ischemico.......................................................................... » Attacchi Ischemici Transitori (TIA)............................................. » Moyamoya.................................................................................... » Circolazione cerebrale e farmaci.................................................. » 80 Meningite.................................................................................... » 81 Cefalee......................................................................................... » Emicrania..................................................................................... » Cefalea a grappolo o Cluster Headache....................................... » Cefalea muscolare........................................................................ » Cefalea da abuso di farmaci......................................................... » Cefalea a rombo di tuono............................................................. » 82 Miastenia..................................................................................... » Crisi miasteniche.......................................................................... » Crisi colinergiche......................................................................... » Sindrome di Lambert-Eaton......................................................... » 83 Morbo di Parkinson................................................................... » Terapia non farmacologica........................................................... » Terapia protettiva.......................................................................... » Terapia sintomatica...................................................................... » Terapia delle comorbilità.............................................................. » Conclusioni.................................................................................. » 84 Sclerosi multipla......................................................................... » Terapia della fase acuta e delle esacerbazioni.............................. » Terapia a lungo termine................................................................ » Terapia SIntomatica...................................................................... » Casi particolari............................................................................. » 85 Miscellanea neurologica............................................................. » Neuropatie.................................................................................... » Nevralgia del trigemino................................................................ » Alcolismo..................................................................................... » Encefalite e meningite virale........................................................ » Malattie degenerative del SNC.................................................... » Vertigini........................................................................................ » Acufeni e Ronzii auricolari.......................................................... » Traumi cranici.............................................................................. » Sindrome di Reye......................................................................... » Insonnia........................................................................................ » Tremore........................................................................................ » Sindrome di Gilles de la Tourette................................................. » Morbo di Alzheimer..................................................................... »

925 925 935 937 938 939 939 942 942 943 944 945 946 947 951 953 965 971 973 977 977 981 985 986 987 989 993 993 998 999 1000 1000 1001 1004 1005 1005 1007 1007 1007 1007 1016 1017 1019 1019 1020 1024 1028 1029 1029 1032 1034 1036 1037 1038 1041 1042 1044 1044 1049 1049 1050


Sommario Chronic fatigue syndrome............................................................ » Sclerosi laterale amiotrofica......................................................... » Deficit dell’attenzione - iperattività............................................. » Narcolessia................................................................................... » Enuresi notturna........................................................................... » Sindromi Somatiche Funzionali................................................... » Malattia di huntington.................................................................. » Encefalopatia spongiforme bovina............................................... » 86 Miscellanea ostetrico-ginecologica ........................................... » Contraccettivi............................................................................... » Vaginiti......................................................................................... » Dismenorrea................................................................................. » Sindrome premestruale................................................................. » Malattie della mammella.............................................................. » Endometriosi................................................................................ » Climaterio o menopausa............................................................... » Metrorragie disfunzionali............................................................. » Menorragia................................................................................... » Amenorrea.................................................................................... » Iperemesi gravidica...................................................................... » Eclampsia e Preeclampsia ........................................................... » Parto prematuro............................................................................ » Malattia infiammatoria pelvica.................................................... » Aborto e Minaccia di aborto........................................................ » Herpes gestazionalis..................................................................... » Gravidanza ectopica..................................................................... » Sindrome dell’ovaio policistico................................................... » Infertilità....................................................................................... » Vaginismo e disfunzioni sessuali................................................. » Farmaci in gravidanza e Teratogeni............................................. » Gravidanza e viaggi...................................................................... » Gravidanza e vaccini.................................................................... » 87 Disvitaminosi e malnutrizione................................................... » Vitamine....................................................................................... » Principali disvitaminosi................................................................ » Malnutrizione infantile................................................................. » Sindrome dell’intestino corto....................................................... » Integratori alimentari e deficit di micronutrienti.......................... » 88 Avvelenamenti............................................................................. » 89 Miscellanea dermatologica........................................................ » Dermatite allergica da contatto.................................................... » Dermatite atopica o eczema......................................................... » Acne............................................................................................. » Acne rosacea................................................................................ » Orticaria ....................................................................................... » Angioedema................................................................................. » Discromie..................................................................................... » Psoriasi......................................................................................... » Scabbia......................................................................................... » Pediculosi..................................................................................... » Virosi cutanee............................................................................... » Micosi........................................................................................... » Piodermiti..................................................................................... » Alopecia ...................................................................................... » Dermatite erpetiforme di Duhring................................................ » Dermatite seborroica.................................................................... » Micosi fungoide........................................................................... » Idroadenite Suppurativa............................................................... » Basalioma e spinalioma................................................................ » Iperidrosi e bromidrosi................................................................. » Lichen planus e lichen sclerosus.................................................. » Eritema nodoso............................................................................. » Pemfigo vulgaris........................................................................... » Prurito........................................................................................... »

XVII 1053 1054 1054 1057 1058 1059 1060 1060 1061 1061 1071 1073 1073 1075 1079 1082 1086 1088 1088 1090 1091 1094 1096 1096 1098 1098 1099 1099 1101 1102 1103 1103 1105 1105 1106 1108 1109 1110 1111 1115 1115 1115 1118 1123 1124 1125 1125 1126 1132 1134 1135 1136 1136 1137 1138 1139 1139 1140 1140 1141 1141 1142 1142 1143


XVIII

Sommario

Anafilassi e Malattia da siero....................................................... » Eritema multiforme...................................................................... » Pitiriasi rubra pilaris..................................................................... » Pitiriasi rosea................................................................................ » Cheloidi........................................................................................ » Dermatite esfoliativa.................................................................... » Cheratosi attiniche........................................................................ » Infezioni Complicate Della Cute.................................................. » Nevi.............................................................................................. » Noma............................................................................................ » Tatuaggi........................................................................................ » Manifestazioni dermatologiche nei tropici................................... » 90 Urgenze miscellanea................................................................... » Ustioni.......................................................................................... » Danni da radiazioni ionizzanti .................................................... » Colpo di calore (heat stroke)........................................................ » Malattie da freddo - Ipotermia..................................................... » Malattia da alta montagna............................................................ » Terrorismo biologico e chimico................................................... » Folgorazione................................................................................. » Impiccagione................................................................................ » Annegamento............................................................................... » Soffocamento da cibo o da corpo estraneo .................................. » Incidente stradale......................................................................... » Morso di serpenti.......................................................................... » Puntura di vespa, ape e altri insetti .............................................. » Puntura di zecca........................................................................... » Morso di ragni.............................................................................. » Morso di cane............................................................................... » Puntura di scorpione..................................................................... » Puntura da animali marini............................................................ » Avvelenamenti da ingestione di pesce......................................... » Patologia dei subacquei ............................................................... » Epistassi........................................................................................ » Glaucoma..................................................................................... » Uveite........................................................................................... » Farmaci oftalmici e Congiuntivite .............................................. » Degenerazione maculare.............................................................. » Distacco di retina.......................................................................... » Occlusione della vena retinica..................................................... » «Overdose» da stupefacenti e Sindromi d’astinenza .................. » Terremoti e patologie associate ................................................... » 91 Le basi delle tecniche di pronto soccorso................................. » Rianimazione cardio respiratoria ................................................ » Emergenze toraciche.................................................................... » Incannulazione venosa ................................................................ » Cateterismo vescicale................................................................... » Paracentesi e dialisi peritoneale................................................... » Plasmaferesi................................................................................. » Puntura lombare........................................................................... » Introduzione di un sondino gastrico............................................. » Traumatologia degli arti............................................................... » Vertigine benigna parossistica...................................................... » Piccola chirurgia .......................................................................... » Citocromi e interazioni farmacologiche....................................... » Emoderivati e trasfusioni............................................................. » Reazioni post-trasfusionali........................................................... » Violenza sessuale e stupro............................................................ » Disturbi articolari e infortuni sportivi.......................................... » 92 Prodotti erboristici..................................................................... » 93 Elenco Mondiale delle Sostanze Dopanti................................. »

1144 1145 1145 1145 1145 1146 1146 1147 1147 1148 1148 1148 1151 1151 1156 1158 1159 1161 1163 1166 1166 1166 1167 1167 1170 1171 1173 1173 1174 1175 1176 1177 1178 1178 1179 1182 1182 1188 1189 1189 1189 1192 1193 1193 1198 1203 1207 1208 1210 1210 1211 1211 1214 1215 1216 1219 1222 1225 1225 1229 1235

INDICE ANALITICO...................................................................... » 1241


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ANALGESICI

Il dolore è il sintomo più comunemente riferito dai pazienti, rappresenta la causa più frequente di perdita di produttività e influenza in modo determinante la qualità della vita (Palmer, Current Therapy 2010). Importante un’attenta anamnesi per ricercare e rimuoverne la causa. Il dolore viene classificato come acuto, di solito nocicettivo viscerale o somatico, determinato da traumi o patologie e il dolore cronico, ad esordio graduale, con durata di più di 3 mesi, associato a iperalgesia, allodinia e sintomi vegetaviti, con importante componente neuropatica (House, Current Therapy 2017). Il dolore nocicettivo risponde meglio al Paracetamolo, FANS e narcotici poco potenti, mentre il neuropatico ai non narcotici come antidepressivi e anticonvulsivanti (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). L’associazione di vari tipi di analgesici può produrre un effetto antidolorifico additivo, senza aumentare gli eventuali effetti collaterali (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Quando possibile, il trattamento va individualizzato, iniziando con il farmaco meno tossico, al dosaggio più basso, usando la via di somministrazione più semplice e regolandolo in base ai risultati; fondamentale quindi rivalutare il dolore a intervalli frequenti. Tenere presente che farmaci, anche della stessa classe, possono avere effetti diversi. La terapia farmacologica rappresenta il trattamento di elezione, ma può associarsi anche a terapie non farmacologiche, come il biofeed-back per l’emicrania, la terapia fisica per molti dolori cronici osteoarticolari, la psicoterapia, l’autoipnosi, le tecniche di rilassamento ecc (vedi par 11). Molte terapie analgesiche sono patologia - specifiche e verranno analizzate in dettaglio nei rispettivi capitoli.

1. ANALGESICI NON STUPEFACENTI Non si sviluppa alcuna tolleranza agli effetti analgesici di questi farmaci (The Med. Letter-TG 11,7; 2013).

1. Acido acetilsalicilico

Aspirina cpr 0,5 g, supp 1 g; per bambini cpr 0,1 g, supp 0,3 g, cpr effervescenti 0,4 g, Aspirina 03 cpr 325 mg, Aspirinetta cpr 100 mg, Cardioaspirina cpr 100 mg; Ascriptin cpr 300 mg; Aspro cpr 500 mg, cpr eff. 500 mg. Acetilsalicilato di lisina (1,8 g, corrispondono a 1 g del farmaco base): Flectadol f im ev 0,5-1 g; bust 0,9-1,8 g. Cardirene bust 75-160-300 mg.

È il farmaco analgesico più usato. È dotato di potere antipiretico, antinfiammatorio, antiaggregante piastrinico e alcuni studi suggeriscono anche un suo potere anticancerogeno soprattutto a livello intestinale (Elwood, Lancet 373, 1301; 2009). Associazioni: Neocibalgina cpr (200 mg di acido acetilsalicilico + 150 mg di Paracetamolo + caffeina 50 mg). Altri prodotti con composizione analoga: Neonevral cpr, Neonisidina cpr. Avvertenze Ultimamente è stato messo in evidenza che l’Aspirina è utile solo nella profilassi secondaria dei pazienti con patologie cardiovascolari e non in quella primaria visti i suoi rischi (Barnett, BMJ 340, 1805; 2010), per cui andrebbe valutato con attenzione quando iniziare (Barnett, BMJ 340, 1805; 2010). Sconsigliato il concomitante uso frequente di Ibuprofene nei pazienti in profilassi cardioprotettiva perché vi possono essere interferenze con l’effetto antipiastrinico (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).  Potere gastrolesivo. Può provocare gastriti emorragiche ed emorragie da ulcere del tubo digerente. Il rischio di emorragie intestinali è maggiore nei portatori di ulcere intestinali e nei forti bevitori.


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1. Analgesici

L’uso per via ev o l’uso di preparati che non si solubilizzano a livello gastrico o tamponanti, attenuano ma non eliminano questo effetto collaterale.  Potere antiaggregante piastrinico e di potenziamento dell’azione dei dicumarolici. Cautela, quindi, nei pazienti in terapia anticoagulante o con diatesi emorragica. Una sola dose terapeutica determina un blocco enzimatico irreversibile delle piastrine; occorre, quindi, un certo tempo per la formazione di nuove piastrine (8-10 gg) (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Ne consegue che, in caso di interventi chirurgici, è bene sospendere il trattamento almeno 8-10 gg prima (vedi cap 10).  Fenomeni idiosincrasici, tipo agranulocitosi (rari).  In soggetti predisposti, reazioni allergiche nell’0,01% dei casi e crisi asmatiche (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).  Il trattamento cronico può risultare epatotossico e nefrotossico. Può determinare nefrite interstiziale e necrosi papillare; il rischio di insufficienza renale resta tuttavia inferiore ai trattamenti cronici con paracetamolo o antinfiammatori.  Interferenze farmacologiche: diminuisce l’assorbimento intestinale e potenzia l’effetto gastrolesivo dell’indometacina; diminuisce l’attività uricosurica del probenecid; potenzia l’effetto delle sulfaniluree, dei sulfamidici, penicillina, antiepilettici, barbiturici, antitiroidei, Metotrexato, triciclici e la tossicità della digitale. Se associati a Warfarin, possono aumentare l’INR (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).  I dosaggi terapeutici sono più bassi in caso di marcata ipoalbuminemia; gli antiacidi ne riducono l’assorbimento per os. Controindicazioni Ulcere intestinali, terapia dicumarolica, alterazioni della coagulazione, gotta, morbo di Hodgkin o altri linfomi, sepsi da Gram negativi, gravidanza, nei bambini e ragazzi affetti da influenza o altre virosi (varicella, coxsackie, echo ecc) per il sospetto nesso di causalità tra impiego dell’Aspirina e Sindrome di Reye (vedi cap 85 par 9) (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Dosaggio Varia con le indicazioni: molto basso come antiaggregante, medio come analgesico ed elevato come antinfiammatorio. Come analgesico: per os: 0,5-1 g 1-4 volte al dì; per via rettale: supp da 0,3 g/4-6h; per ev: 0,5 g/4-8h  Come antinfiammatorio: 4-5 g/die negli adulti e 100 mg/Kg/die nei bambini (vedi cap 3)  Come antiaggregante: 75-100 mg/die (vedi cap 10) Per la sua azione antiprostaglandinica e le relative applicazioni (vedi cap 20). Valori salicilatemici ottimali: fino a 10 mg/100 mL nell’azione analgesica, da 10 a 30 mg/100 mL nell’artrite reumatoide, da 25 a 45 mg/100 mL nella febbre reumatica. 

Effetti collaterali Regrediscono, di solito, con la sospensione del farmaco o con la diminuzione del dosaggio. Sono in rapporto alle concentrazioni ematiche.  Fino a 10 mg/100 mL: idiosincrasia, intolleranza gastrica, ipoacusia, astenia, diminuzione dell’acutezza visiva, lupus eritematoso, sanguinamenti gastrointestinali;  tra 10 e 20 mg/100 mL: riacutizzazioni di ulcera peptica, cefalea, vertigini, disturbi del SNC, nausea e vomito;  tra 20 e 30 mg/100 mL: epatotossicità reversibile, confusione mentale, irritabilità e psicosi;  sopra 40 mg/100 mL: intossicazione (a 40 mg/100 mL: intossicazione, a 50 mg/100 mL: alcalosi respiratoria e occasionalmente tetania, a 60 mg/100 mL: acidosi metabolica, a 70 mg/100 mL: anemia, ipoprotrom-


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1. Analgesici

binemia, febbre, coma, a 80 mg/100 mL: collasso cardiovascolare, a 90 mg/100 mL: insufficienza renale).

2. Paraminofenolderivati  Per approfondire Ferner, BMJ 342, 2218; 2011 

Acetaminofene o Paracetamolo

Panadol cpr 0,5 g. Tachipirina scir 125 mg/mis; cpr 0,5 g; supp 125-250-5001000 mg; gtt 2,5 mg/gtt; bust eff 0,5 g. Efferalgan bust B 150 mg; bust L 80 mg; supp 80-150-300 mg; scir 150 mg/5 mL; cpr effer 0,5-1 g Perfalgan f im ev 1 g.

Meccanismo d’azione ancora oscuro. Dosaggio: bambini > 3 mesi 10-15 mg/Kg/4-6h fino a un massimo di 75 mg/Kg/die; adulti 650-1000 mg/6h fino a un massimo di 3 g/die (House, Current Therapy 2017). A dosaggi terapeutici il farmaco è praticamente privo di effetti collaterali, questo lo rende di prima scelta nella maggior parte delle patologie (House, Current Therapy 2017). Categoria B in gravidanza, se somministrato ev categoria C (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Dosaggi > 650 mg/4h non hanno maggiore efficacia ma presentano maggiori effetti collaterali come rash cutanei, ipertensione, nefrotossicità, anemia emolitica (se c’è un deficit della glucosio 6-fosfatodeidrogenasi eritrocitaria), metaemoglobinemia ed epatotossicità se il paziente è malnutrito o assume alcool o Fenobarbital o Isoniazide o Zidovudina. L’uso cronico può determinare marcato incremento delle transaminasi (House, Current Therapy 2017). L’azione inizia dopo 30 min, dura 3-6h ed è sovrapponibile a quella della Fenacetina della quale è il principale metabolita. L’efficacia analgesica e antipiretica è paragonabile a quella dell’Aspirina. Dato che è un debole inibitore periferico della ciclossigenasi (5% rispetto all’Aspirina) è dotato di minimo potere antiflogistico ma buona tollerabilità intestinale (Rabow, Current Med. Diag. Treat. 2005). Potente è, invece, l’azione inibente nel SNC. Sovradosaggio Il rischio di sovradosaggio è legato alla sua presenza, in associazione, in molti prodotti da banco (Milks, Current Therapy 2012). Descritti casi di necrosi epatica fatale per dosaggi > 10-15 g in soggetti malnutriti o in digiuno o che assumono alcool o farmaci che inducono gli enzimi epatici (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011); da trattare tempestivamente (entro 8-10h) con Acetilcisteina Fluimucil bust 600 mg, che aumenta la produzione di Glutatione nel fegato, in glucosata al 5% 150 mg/Kg in 200 mL in 25 minuti, seguiti da 50 mg/Kg in 4h in 500 mL, seguiti da 100 mg/Kg in 16h in 1000 mL. Le variazioni sono in base al peso e negli obesi il peso massimo è di 110 Kg (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011). Sembra essere efficace anche se somministrato dopo 24h, ma l’efficacia è massima se somministrato entro 8 h dall’avvenuto avvelenamento. I rischi aumentano con l’aumentare del tempo, quindi se non si conosce la dose o c’è stato abuso è preferibile iniziare subito la terapia (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011). La terapia ev è più rapida e vantaggiosa in caso di vomito ma ugualmente efficace a quella per os (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011) il cui dosaggio è 140 mg/Kg in succo di frutta seguiti da 70 mg/Kg/4h per 72h (Mofenson, Current Therapy 2008). L’Acetilcisteina può causare vomito, se somministrata per os, se per ev, nausea e reazione anafilattoide in base al dosaggio e se la concentrazione di Paracetamolo plasmatico è bassa (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011). In caso di insufficienza epatica acuta e necessità di trapianto (vedi cap 45 par 3). Una dose cronica di 1,4 g/die aumenta di 5 volte il rischio di insufficienza renale cronica.


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1. Analgesici

3. Pirazolonici

Metamizolo o Noramidopirina: Novalgina. Analgesico dotato anche di potere antipiretico. Tra gli effetti collaterali l’ipotensione. Si trovava spesso associato ad altri analgesici o antispastici ma, per il pericolo di agranulocitosi o di shock anafilattico, talvolta mortale, quando somministrato ev, in molti Paesi è stato ritirato dal commercio.  Aminofenazone e derivati. Sono degli analgesici-antipiretici-antinfiammatori molto efficaci, ma per la frequenza con cui provocano agranulocitosi, in molti Paesi sono stati ritirati dal commercio. L’Aminofenazone, quando assunto per os, libera sostanze potenzialmente cancerogene, soprattutto nei fumatori. 

4. Miscellanea

 Acido Mefenamico Lysalgo cps 250 mg (non in commercio in Italia). Dose 250 mg/6h (Palmer, Current Therapy 2010). Non va impiegato per più di una settimana consecutivamente, presenta notevoli effetti collaterali (ulcerazioni gastrointestinali, sanguinamenti intestinali, esacerbazioni di asma bronchiale, tossicità renale ed ematopoietica) a fronte di una non eccezionale attività analgesica, non offre quindi vantaggi rispetto agli altri analgesici

5. Anticonvulsivanti

Vedi cap 76. Note da anni le loro proprietà analgesiche, soprattutto nel campo delle neuropatie. La Carbamazepina, la Fenitoina e l’Acido Valproico sono impiegate nella nevralgia del trigemino (vedi cap 85 par 2) e l’Acido Valproico nella profilassi dell’emicrania. I più recenti, come la Lamotrigina Lamictal, Pregabalin Lyrica, Oxcarbazepina Tolep, il Topiramato Topamax e il Gabapentin Neurontin, sembrano particolarmente efficaci nei dolori pungenti e lancinanti delle neuropatie croniche, come quella diabetica, la nevralgia del trigemino e la post-herpetica che abitualmente rispondono in maniera meno soddisfacente ai FANS e alle dosi standard di oppioidi (The Med. Letter 1180; 2004) (vedi cap 76). Da associare preferibilmente agli oppioidi (Raja, NEJM 352, 1373; 2005).

6. FANS

La maggior parte dei Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS) ha un potente effetto analgesico (vedi cap 3). Le somministrazioni topiche, epidurali, intratecali e rettali tendono a ridurne gli effetti collaterali (Palmer, Current Therapy 2010). Il concomitante uso di un inibitore della pompa protonica, un antagonista H2 o un analogo prostanglandinico, come il Misoprostolo, può ridurre l’incidenza di tossicità gastrointestinale indotto dai FANS, infatti sono in commercio diversi preparati in associazione (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Nessuno si è mai mostrato più efficace degli altri FANS eccetto per la convenienza della somministrazione giornaliera rispetto alla somministrazione ogni 6 ore (House, Current Therapy 2017). Inibiscono la funzionalità piastrinica in modo reversibile alla sospensione del farmaco (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Tutti i FANS, incluso il Celecoxib, inibiscono le prostaglandine renali, riducono il flusso renale, causano ritenzione idrica e possono favorire ipertensione arteriosa e insufficienza renale (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Alcuni FANS sono stati associati a un rischio maggiore di eventi cardiovascolari gravi come infarto del miocardio o ictus e per questo i pazienti con malattie cardiovascolari dovrebbero essere in prima istanza trattati con altri analgesici (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013) (House, Current Therapy 2017). Possono provocare attacchi asmatici e reazioni anafilattoidi in pazienti ASA-sensibili (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Possono causare aumenti lievi delle transaminasi epatiche (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Possono causare sonnolenza, ansia, depressione,


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1. Analgesici

cefalea e meningite asettica (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Sono stati associati anche a dermatite esfoliativa e necrosi tossica dell’epidermide (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Altri effetti collaterali di alcuni FANS sono: discrasie ematiche, anemia aplastica e maggiore rischio di tumore a cellule renali (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). In gravidanza o in prossimità del parto sono associati a maggiore rischio di aborto spontaneo (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Durante il 3° trimestre si può inoltre determinare nel neonato la chiusura prematura del dotto arterioso e un’ipertensione polmonare persistente (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Tra i più impiegati: Diclofenac Voltaren cpr 50 mg, cpr 75 mg, supp 100 mg, f im 75 mg. Voltaren Retard cpr 100 mg. Voltaren solubile cpr 50 mg. Disponibile anche in gel, schiuma e collirio. Le indicazioni prevedono di non utilizzare il farmaco per curare l’influenza e gli stati febbrili, di non usarlo nei bambini al di sotto dei 14 anni, di non superare la dose massima giornaliera di 75 mg e di non superare i 3 giorni di terapia. La FDA ha approvato negli USA una formulazione a basse dosi da 18 e 35 mg con particelle submicroniche che permettono un assorbimento più rapido con dosaggio consigliato di 18-35 mg/die (The Med. Letter 1437; 2014) e una formulazione per somministrazione endovena Dyloject (non disponibile in Italia) (The Med. Letter 1; 2016) per il trattamento del dolore da lieve a moderato, o in associazione ad analgesici oppioidi per il dolore da moderato a grave. Elevata attività analgesica, antipiretica, antinfiammatoria e discreta tollerabilità generale, anche se gli effetti collaterali a livello gastrointestinale sono frequenti. Controllare dopo 4 settimane di terapia i test epatici data la sua epatotossicità. Dosaggio: 50 mg/8-12h in fase acuta, 100 mg/die come mantenimento. Interferisce poco con gli anticoagulanti e gli antidiabetici orali. Utile il suo impiego per via parenterale sia nelle coliche renali che epatiche (vedi relativi capitoli). 

Tab. 1.1.1

Esempi di FANS (Milks, Current Therapy 2012)

Azione breve   - Aspirina   - Ibuprofene   - Indometacina   - Diclofenac   - Acido mefenamico

Dose giornaliera massima 4g 2,4-3,2 g 200 mg 150-200 mg 1,5 g

Azione intermedia   - Naproxene   - Sulindac   - Celecoxib

1-1,5 g 400 mg 800 mg

Azione lunga   - Piroxicam   - Oxaprozin   - Meloxicam

20 mg 1800 mg 15 mg

Ketorolac Toradol cpr 10 mg / gtt 2% / f im ev 10-30 mg / spray nasale. 30 mg im equivalgono a 10 mg di Morfina im a cui può essere associato. Sembra possedere un effetto analgesico prevalente su quello antinfiammatorio, non determina depressione respiratoria o altri inconvenienti caratteristici degli oppiacei. Inizio di azione simile agli oppiacei, ma più lento e di maggior durata. Rispetto all’Aspirina, durata di azione maggiore e minori effetti a livello intestinale, renale e piastrinico. 


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1. Analgesici

Impiegare soltanto per brevi periodi (< 5 gg) per il rischio gastrolesivo (The Med. Letter 1382; 2012). Dosaggio: 30‑60 mg im seguiti da metà dosaggio ogni 6h. Per os: 10 mg (massimo 40mg)/4-6h (Rabow, Current Med. Diag. Treat. 2005). Ridurre la dose se <50 Kg o >65 aa (Falik, Current Therapy 2008). La presenza di Etanolo nelle formulazioni iniettabili ne controindica la somministrazione intratecale o epidurale. Il formato spray (non in commercio in Italia) libera 15,75 mg. Dosaggio 31,5 mg (2 spruzzi) 6-8h, per non più di 4 dosi/die (The Med. Letter 1382; 2012). Il medicinale, una volta aperto il flacone, deve essere utilizzato entro le 24h (The Med. Letter 1382; 2012). Effetti collaterali: disturbi intestinali, cefalea, vertigini, insonnia, sonnolenza, mialgie, orticaria, porpora, secchezza delle fauci, poliuria. Cautela negli anziani, nefropatici, ulcerosi ecc. L’effetto nefrotossico è minore se somministrato per os anziché im. Controindicazioni: età < 16 anni, gravidanza, diatesi emorragica (interferisce con le piastrine), nefropatie ed età > 65 anni (Joel, Current Therapy 2005).  Nimesulide Aulin ed altri cpr 100 mg, bust 100 mg, supp 200 mg. Discreta tollerabilità e buona efficacia. Ritirato dal commercio in Finlandia il 18 Marzo 2002 e poco dopo in Spagna per segnalazione di 66 gravi casi di tossicità epatica fino a richiedere il trapianto di fegato. In Italia nel solo 2001 sono state vendute oltre 25 milioni di confezioni e fino ad oggi sono stati segnalati solo 27 casi di sospetta epatotossicità e viene mantenuto in commercio per il favorevole rapporto rischio/ beneficio (Traversa, BMJ 327, 18; 2003).  Ibuprofene Brufen cf 400‑600 mg, bust 600 mg, cr 10%; Moment cf 200 mg, bust 200 mg, gtt (vedi cap 2); Nurofen febbre e dolore, bambini, 100 mg/5 ml e 200 mg/5ml; Pedea f ev 5 mg/mL (la FDA ne ha approvato l’uso per il dolore, in Italia ha indicazione solo nel dotto arterioso pervio in neonati pretermine (The Med. Letter 1329; 2010). Approvata dalla FDA l’associazione con la Famotidina (The Med. Letter 1376; 2012). Disponibile all’estero in associazione all’Oxicodone (vedi sotto). Dose 400-800 mg/8h (Palmer, Current Therapy 2010). Condivide molti degli effetti collaterali dell’Aspirina, ma non relativamente alla sindrome di Reye (Walson, Current Therapy 2006). Effetti collaterali: nausea, vomito, sonnolenza (The Med. Letter 1223; 2006), ridotto potere antiflogistico ma anche gastrolesivo, in pazienti ipovolemici o nefropatici può provocare insufficienza renale acuta (Walson, Current Therapy 2006). Interferisce con l’agglutinazione piastrinica. Somministrato al terzo trimestre di gravidanza può manifestare una tossicità fetale: chiusura del dotto di Botallo, ritardo del parto, ridotto output urinario fetale, oligoidramnios, sanguinamenti ecc (Walson, Current Therapy 2006). Nei pazienti allergici all’Aspirina può provocare crisi asmatiche. Se viene usata Aspirina per la cardioprotezione, deve essere presa almeno 2 ore prima per non perderne l’effetto protettivo (Palmer, Current Therapy 2010). Una dose pari a 400 mg ha un’efficacia analgesica superiore ad 1 g di Paracetamolo (The Med. Letter 1223; 2006). Non impiegare per oltre 7 gg (The Med. Letter 1223; 2006). Inibitori delle COX-2:  

Celecoxib (vedi cap 3) Altri (vedi cap 3) Naproxene e Etodolac.

2. BLOCCANTI DEI CANALI NEURONALI  Per approfondire Schmidtko, Lancet 375, 1569; 2010

Ziconotide Prialt f intratecali 25-100 g/mL. Approvato dalla FDA per i dolori cronici gravi refrattari (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Bloccante


1. Analgesici

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sintetico dei canali neuronali del calcio di tipo N (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Assieme alla Morfina, Baclofene, Ketamina, Midazolam, Clonidina, Lidocaina e Bupivacaina, viene impiegato per via intratecale o epidurale. Dosaggio 0,1-0,9 γ/h. Effetti collaterali psichiatrici (allucinazioni, sindromi paranoidi, confusione mentale, psicosi) (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Sconsigliato nei pazienti psichiatrici (Schmidtko, Lancet 375, 1569; 2010).

3. ANALGESICI STUPEFACENTI  Per approfondire Dhalla, BMJ 343, 5142; 2011; The Med. Letter-TG 11, 7; 2013

Sono gli analgesici più potenti. Vengono riservati ai casi che non risentono degli altri farmaci (Freynhagen, BMJ 346,f2937; 2013). Possono essere impiegati, oltre che per il dolore, anche in casi particolari di tosse e diarrea. Avendo un meccanismo d’azione diverso dai FANS, possono essere associati. Questo gruppo di farmaci interagisce con i siti recettoriali specifici per peptidi endogeni, quali encefaline ed endorfine, e la loro potenza è correlata all’affinità con questi siti. Vi sono tre sottospecie di recettori:  µ responsabili dell’analgesia sottospinale, della depressione del centro respiratorio, della miosi e della dipendenza fisica;  κ responsabili dell’analgesia spinale, della miosi e della sedazione;  σ responsabili degli effetti allucinatori, disforizzanti e della attivazione respiratoria e vasomotoria. La diversa affinità dei composti per questi recettori spiegherebbe i vari effetti farmacologici dei composti stessi. La somministrazione orale quando possibile è da preferire; per un effetto rapido si può usare ev, ma con paziente monitorizzato ed il naloxone a portata di mano; l’im andrebbe evitata (Falik, Current Therapy 2008). A differenza dei FANS non hanno un “tetto” di dosaggio. Il dosaggio massimo dipende dagli effetti collaterali (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Possono essere associati dei farmaci stimolanti tipo Metilfenidato Ritalin (vedi cap 85 par 16) alle dosi di 5-30 mg che possono dare un ulteriore effetto analgesico (Mauskop, Current Therapy 2004). Effetti collaterali Si riducono, per la maggior parte, in 2-3 gg, eccetto la stipsi.  Depressione del circolo fino allo scompenso cardiaco.  Depressione dei centri respiratori, della frequenza respiratoria, del volume corrente e della risposta all’ipercapnia, ma non all’ipossia, per cui occorre molta cautela nella somministrazione dell’ossigeno.  Diminuzione della sensibilità dei barocettori aortici e del seno carotideo, da cui il verificarsi di ipotensioni ortostatiche, vasodilatazione e bradicardia (trattabile con atropina).  Nausea e vomito (frequenti ma spesso transitori), coliche biliari (per contrazione dello sfintere d’Oddi), atonia intestinale e stipsi, quest’ultima molto frequente e difficile da trattare. Utili i lassativi emollienti e stimolanti subito prima e durante la terapia (Milks, Current Therapy 2012).  Ritenzione urinaria, diminuzione della libido e/o impotenza.  Disturbi del SNC, sedazione, euforia, sonnolenza, capogiri, apatia e confusione mentale, esacerbazione del morbo di Parkinson.  Dipendenza fisica e sindrome da sospensione anche per terapie di sole due settimane.  Miosi, aumento dei livelli di prolattina e riduzione degli ormoni sessuali con riduzione della funzionalità sessuale e della libido, infertilità, disturbi dell’umore e riduzione della massa ossea (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).


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1. Analgesici

Reazioni allergiche e prurito, trattabile con Naloxone o Droperidolo. Non etichettare il paziente come allergico ai narcotici se l’unico sintomo è il prurito, perché è solo un effetto collaterale legato alla liberazione di istamina (Milks, Current Therapy 2012). Codeina, Morfina e Meperidina causano più frequentemente questa pseudo-allergia (Milks, Current Therapy 2012).  Iperalgesia indotta da oppioidi. Una controversa condizione nella quale i pazienti trattati con alte dosi di oppioidi hanno un peggioramento del dolore che non può essere attenuato con aumento di farmaco, ma solo con la riduzione della dose o con la totale sospensione o passaggio ad altro oppioide (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Non ci sono evidenze che confermino l’idea popolare che i benefici di una terapia a lungo termine superino i rischi (Freynhagen, BMJ 346,f2937; 2013) e questo è particolarmente importante nei pazienti non tumorali (Dhalla, BMJ 343, 5142; 2011). Vi sono più morti in nord America da prescrizione di oppioidi che da Eroina e Cocaina insieme, per questo sono in atto campagne di sensibilizzazione per ridurne la prescrizione (Dhalla, BMJ 343, 5142; 2011). Di fatto, una recente ricerca ha dimostrato una mortalità raddoppiata o triplicata in caso di uso cronico di oppioidi, specie se in corso di terapia con >200 mg/die equivalente di morfina (House, Current Therapy 2017). Non c’è molta differenza fra i vari prodotti, quando somministrati in dosi equivalenti, tuttavia il paziente può tollerare un prodotto meglio di un altro. La dose iniziale ragionevole per un paziente di 70 Kg è equivalente a 10 mg di Morfina (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Tab. 1.3.1  Confronto fra i principali analgesici stupefacenti a parità di analgesia

Morfina Fentanil Fentanil Patch Idrocodone Meperidina Codeina Idromorfone Metadone Pentazocina Oxicodone

Tab. 1.3.2

Dose parenterale (mg)

Dose os (mg)

Inizio azione min

Durata az. h

10 0,1 0,25/h — 75 60 1,5 10 30 —

60 — — 30 300 120 7,5 15 50 20

15-30  5-10

4-6 1-2 72 3-4 2-4 4-6 2-4 6-8 3 4-6

10-45 15-30 15-30 30-60 <20 30-60

Non vanno somministrati

u 

se altri analgesici possono essere efficaci per più di 24-48h (a meno che il paziente non sia in cachessia neoplastica) u  se non è stata ancora fatta una diagnosi eziologica del dolore u  in pazienti in trattamento con fenotiazidi (ne potenziano l’azione) u  in pazienti con insufficienza renale o respiratoria u in pazienti con calcolosi delle vie biliari, colite ulcerosa fulminante, ipertrofia prostatica o addome acuto u 

È richiesta estrema cautela in caso di morbo di Addison, ipotiroidismo, anemia, ipovolemia, asma, malnutrizione, ipertensione endocranica e traumi cranici (possono aumentare la pressione liquorale), epatopatie e neonati. Evitare l’associazione con alcolici e con farmaci che deprimono il respiro. Vengono distinti in Agonisti (che rappresentano la maggioranza), Parzialmente agonisti (la Buprenorfina) e Agonisti-Antagonisti (vedi sotto).


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1. Analgesici

A) Agonisti 1) Morfina Morfina f 10 mg galenico. Cardiostenol f 10 mg di Morfina + 0,5 mg di Atropina (l’Atropina viene associata per ridurre gli effetti collaterali parasimpatici della Morfina, ma, nella pratica, è un’associazione non sempre vantaggiosa es: infarto miocardico associato a tachicardia). Dosaggio adulti: 10-15 mg/3-4h im o 1-4 mg ev (in 5 min). Dosaggio bambini: 0,1-0,2 mg/Kg/die im. È soggetta a un estremo metabolismo di primo passaggio e la sua biodisponibilità è solo del 35% (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). È il più importante alcaloide dell’oppio e vi è contenuto nella proporzione dell’8-20%. Una dose pari a 10 mg im determina una buona analgesia per 4-8h. Se la pressione venosa centrale è inferiore a 10 cm H2O, è consigliabile somministrare prima colloidi per il pericolo di ipotensioni. È il più usato tra gli oppioidi, è economico e disponibile in varie forme. Una buona analgesia è ottenibile anche per via orale, Ms-Contin cpr 10-30-60-100 mg abitualmente impiegato alle dosi di 30-100 mg/12h nei pazienti portatori di tumori in fase terminale (vedi par 9). Può essere somministrata anche per via rettale Roxanol (non in commercio in Italia). La FDA ha approvato la formulazione Morfina + Naltrexone Emdeba (non in commercio in Italia) onde evitarne abusi (The Med. Letter 1334; 2010). 2) Codeina (o metilmorfina) Codeina cpr 60 mg (galenico). Dose massima 130 mg e v o 180 mg per os (Akst, Current Therapy 2017). Per l’uso nei bambini vedi par 8. Attività analgesica pari a 1/4 della Morfina, ma meno tossica. Usata anche come sedativo della tosse (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Nel ≈ 10% della popolazione caucasica, per un polimorfismo del gene per il CYP2D6 che metabolizza la Codeina in Morfina, potrebbe verificarsi una scarsa metabolizzazione e quindi un’analgesia non adeguata. Mentre in caso di ultra-metabolizzatori, tali farmaci sono controindicati perché si potrebbe verificare un aumento della tossicità (Drug Safety Update 6,12; 2013) (Akst, Current Therapy 2017). In Italia presente anche in associazione al Paracetamolo Tachidol cpr e bust (30 mg + 500 mg) Effetti collaterali: cefalea, stipsi, depressione dei centri respiratori e convulsioni. La dipendenza da questo farmaco è moderata, non presenta effetti gastrolesivi e l’effetto analgesico è sinergico con l’Aspirina. Dose analgesica 30-60 mg/4h, dose antitussigena 10-20 mg/4-6h. Rispetto alla morfina provoca, in minor misura, euforia, nausea, vomito, costipazione e depressione respiratoria. Sconsigliato nei bambini sottoposti a tonsillectomia e/o adenoidectomia (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). 3) Oxicodone OxyContin cpr 10-20-40-80 mg. Oppioide semisintetico strutturalmente correlato alla Morfina e Codeina (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). È 1,5 volte più potente dell’Idrocodone e 7,0-9,5 volte della Codeina (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Le compresse a lento rilascio vengono somministrate ogni 12h e sono utili nel dolore cronico neoplastico (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Dosaggio: 30 mg/4-6 h. Disponibile in Italia in associazione con Paracetamolo Depalgos (5-10-20 mg + 500 mg) o con Naloxone Targin (2,5 mg + 5 mg o 5 mg + 10 mg o 20 mg + 40 mg). Disponibile all’estero in associazione all’Ibuprofen (5 mg + 400 mg) Combunox cpr. Approvata dalla FDA anche la formulazione a rilascio immediato Oxecta cpr 5-7,5 mg, vantaggio importante è la riduzione del rischio di abuso non potendo essere iniettata né disciolta né sniffata, può solo essere ingerita (The Med. Letter 1385; 2012). Dose 5-15mg/4-6h (The Med. Letter 1385; 2012). Recentemente approvata dalla FDA una nuova formulazione di Ossicodone Xtampza ER cpr a rilascio prolungato (non disponibile in Italia)


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1. Analgesici

con proprietà abuso-deterrenti, per la gestione del dolore sufficientemente grave da richiedere un trattamento continuo a lungo termine a base di oppioidi e per il quale le opzioni terapeutiche alternative risultano inadeguate (The Med. Letter 17; 2016). 4) Idromorfone Jurnista cpr 4, 8, 16, 32, 64 mg a rilascio prolungato approvato per il dolore cronico intenso (Akst, Current Therapy 2017). Congenere semisintetico della Morfina e metabolita attivo dell’Idrocodone (The Med. Letter 1204; 2005). Questa formulazione rilascia il farmaco a velocità costante nelle 24h e le concentrazioni di equilibrio vengono raggiunte in 3-4 gg (The Med. Letter 1370; 2011). Rispetto alla Morfina ha una durata d’azione leggermente minore e provoca minor sedazione, nausea e vomito ed è preferibile nei pazienti con insufficienza renale (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Può, come gli altri oppioidi, provocare depressione respiratoria e morte (The Med. Letter 1370; 2011). È a rischio di abuso, come l’Ossicodone (The Med. Letter 1370; 2011). Se le compresse vengono frantumate può essere rilasciata una dose fatale di farmaco (The Med. Letter 1370; 2011). A parità di dosaggio, è 4 volte più potente della morfina (The Med. Letter 1204; 2005). Sconsigliata l’associazione con altri depressivi del sistema nervoso e con IMAO (The Med. Letter 1370; 2011). 5) Oximorfone Opana cpr 5-10-20-40 mg (non in commercio in Italia). Utile nel dolore post chirurgico quello a rilascio immediato 5-20 mg/4-6h, mentre quello a rilascio prolungato 5 mg/12h nel dolore lombare, artrosi e neoplastico (The Med. Letter 1251; 2007). Presente anche in supposte e fiale ev Numorphan (non in commercio in Italia). Effetti collaterali: quelli tipici degli agonisti oppioidi; tenere presente che la cpr a rilascio prolungato deve essere inghiottita intera perché frammentata può rilasciare una dose letale (The Med. Letter 1251; 2007). Controindicato quando c’è rischio di abuso, nelle epatopatie, perché metabolizzato principalmente dal fegato, e nei consumatori di alcool perché la concentrazione plasmatica aumenta fino anche al 260% (The Med. Letter 1251; 2007). La potenza è 3 volte quella della Morfina e una compressa da 10 mg se iniettata può essere fatale (The Med. Letter 1251; 2007). 6) Meperidina o Petidina f 100 mg (galenico). Provoca una più rapida ma più breve analgesia rispetto alla Morfina. Indicato solo per il trattamento del dolore acuto <48 h (Akst, Current Therapy 2017). Provoca minore spasmo biliare, ritenzione urinaria e stipsi, rispetto alla Morfina, ma maggiore depressione respiratoria e cardiaca. Viene assorbita anche a livello intestinale. Dosaggio per os: 300 mg /3-4h, per im 100 mg/3-4h, mentre se somministrato sc è molto irritante se im può provocare fibrosi muscolare (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Ad alti dosaggi può provocare astenia, ipotensione, incoordinazione motoria, tremori e perfino delirio e convulsioni (evitare in pazienti con storia di epilessia) (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005). Controindicato in pazienti in terapia con IMAO o con insufficienza renale cronica, perché provoca accumulo, con rischio di encefalopatia, iperpiressia e morte (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). L’associazione con l’Idrossizina riduce la nausea e aumenta l’effetto analgesico. Sconsigliati trattamenti prolungati di oltre 48h per la tendenza ad irritare i tessuti, ma soprattutto perché un suo metabolita, la Normeperidina, con lunga emivita (40h), è uno psicostimolante che può determinare convulsioni (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). 7) Destropropossifene. Sospeso dal commercio dall’EMA nel 2009 (The Med. Letter 1346; 2010). 8) Tramadolo Contramal cpr 50-100-150-200 mg, gtt 10%, f im ev 50100 mg, supp 100 mg. Contramal SR cpr 100-150-200 mg. Attivo per os, blocca la ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). È dotato di azione oppioide


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(lieve) e non oppioide. Si lega ai recettori µ e viene antagonizzato solo in parte dal Naloxone. È utile nel dolore lieve-moderato, meno in quello grave e cronico, utile nel travaglio perché è meno probabile che dia una depressione respiratoria neonatale. Efficace nel dolore neuropatico (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Dose 50-100 mg/6h, da ridurre in caso di insufficienza renale. Effetti collaterali (in genere è ben tollerato): nausea, tachicardie, agitazione, capogiri, sedazione, cefalea, coma, ipertensione, dipendenza fisica e psicologica (The Med. Letter 1338; 2010). Sostanza controllata in categoria 4 (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Può potenziare l’effetto sedativo dell’alcool ma, alle dosi consigliate, dà meno depressione respiratoria, non interferisce con gli antidiabetici orali e dicumarolici, non provoca stipsi (Mauskop, Current Therapy 2004). Può facilitare crisi convulsive negli epilettici, in caso di associazione con antidepressivi triciclici, oppiodi e ISRS; in questi ultimi, può potenziare una sindrome serotoninergica (vedi cap 2 par 2) (Palmer, Current Therapy 2010) (The Med. Letter 1338; 2010). Non associare agli IMAO. Dal 2006 non è più soggetto alla disciplina delle sostanze stupefacenti (The Med. Letter 1338; 2010). Ha un’efficacia analgesica pari a 650 mg di aspirina + 60 mg di codeina (The Med. Letter 1338; 2010). Data l’attività analgesica relativamente debole e il rischio di convulsioni non esiste un motivo ragionevole per utilizzarlo (The Med. Letter 1338; 2010). 9) Tapentadolo Palexia cpr 25, 50, 100, 150, 200, 250 mg RP, dose 50100 mg/4-6h. Agonista dei recettori per gli oppioidi, è un inibitore della ricaptazione della Noradrenalina (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Ha un alto potenziale di abuso e una sospensione rapida può dare sindrome da astinenza (The Med. Letter 1318; 2009). Non associare a depressori del SNC, ad IMAO (fino a 14 gg dalla sospensione), ma soprattutto agli ISRS, SNRI, Triciclici e Triptani per rischio di sindrome serotoninergica potenzialmente fatale (The Med. Letter 1318; 2009) (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Sconsigliato in caso di insufficienza epatica o renale (The Med. Letter 1318; 2009). Potenza simile all’oxicodone (The Med. Letter 1318; 2009). 10) Metadone Eptadone f im 100 mg; fl per os da 5-10-20 mg. Utile per il dolore cronico (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Gli effetti collaterali, quali depressione respiratoria, sedazione, spasmo della muscolatura liscia, vomito e dipendenza sono meno intensi rispetto alla Morfina. L’attività analgesica è ottima ed è economico. Utile in caso di insufficienza renale (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Altri effetti collaterali: apatia, edemi, emodiluizione, diminuzione dell’attività sessuale, anoressia, nausea, secchezza delle fauci, ipotermia, bradicardia, disorientamento, allungamento del QT dose dipendente, torsione di punta e morte (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). La Rifampicina ne diminuisce le concentrazioni ematiche e può scatenare sindromi da astinenza. Controindicazioni: pazienti anziani, confusi, dementi o con insufficienza respiratoria o renale o epatica. L’azione inizia dopo 10 min e dura 2-8h, l’emivita è 8-59h (House, Current Therapy 2017). L’emivita può essere variabile e può arrivare fino a 5 gg, ciò aumenta il rischio di accumulo in casi di dosi ripetute, con effetti depressivi centrali (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Dosaggio: 2,5-10 mg/3-4h sc, 10 mg/ 6-8h im, 20 mg/ 6-8h per os (per quest’ultima via la potenza viene dimezzata). Non presenta alcuna tolleranza crociata con gli altri antagonisti oppioidi (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Il passaggio da un altro agonista al metadone dovrebbe essere effettuato con cautela (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Nella disassuefazione dei tossicodipendenti si inizia con 40 mg/die per os e si riduce progressivamente fino alla sospensione dopo 3 settimane. 11) Levorfanolo non disponibile in commercio in Italia (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Dose: 2 mg/6-8h (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). L’uso cronico può causare accumulo (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).


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12) Idrocodone oppioide sintetico metabolizzato in idromorfone dopo somministrazione orale (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Negli USA è disponibile in formulazione a rilascio prolungato e in associazione a Paracetamolo Vicodin, o Ibuprofene Vicoprofen (The Med. Letter 1468-9; 2015) (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013) e anche alla Clorfenamina (The Med. Letter 1427; 2014). Indicato per il trattamento del dolore di intensità tale da richiedere una terapia continuativa a lungo termine e per il quale le opzioni di trattamento alternative sono inadeguate (The Med. Letter 1468-9; 2015). Dose: 5-10 mg/4-6h (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013), la formulazione a lento rilascio 10 mg/12h. Metabolizzato dal Citocromo CYP3A4 e dal CYP2D6. Effetti collaterali: stipsi, nausea, sonnolenza, affaticabilità, cefalea, vertigini, xerostomia, vomito, prurito (The Med. Letter 1468-9; 2015). 13) Fentanil Fentanest Tab. 1.3.3  Equivalenza Fentanil cerotto - Morfina fialoidi per uso im o ev 50/mL, Effentora cpr, Fentanil cerotto  25 γ  =  Morfina solfato   90 mg / die Pecfent spray nasale e Fentanil cerotto  50 γ  =  Morfina solfato 180 mg / die Fentalgon o Durogesic Fentanil cerotto  75 γ  =  Morfina solfato 270 mg / die 72 h cerotti 12.5, 25, 50, Fentanil cerotto  100 γ  =  Morfina solfato 360 mg / die 75, 100 mcg/h. Analgesico, anestetico, 75-100 volte più potente della Morfina (The Med. Letter 1270; 2008), 1 mL equivale a 4 mg di Morfina, azione più pronta anche se più fugace (30 min-2h) della Morfina. Metabolizzato dal CYP3A4, per cui l’associazione con suoi inibitori può essere pericolosa (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Effetti collaterali: depressione respiratoria, bradicardia, nausea, vertigini e disturbi muscolari. Può dare problemi cutanei collaterali. Impiegato prevalentemente in anestesia. Non liberando Istamina, a differenza della Morfina, determina meno vasodilatazione e ipotensione (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Utile in caso di insufficienza renale (Douglass, Current Therapy 2007). Disponibile in preparazione transdermica, Durogesic cerotto 25-50-75-100 γ, e transbuccale Actiq, Onsolis e Effentora. Negli USA è disponibile un sistema transdermico iontoforetico a base di Fentanil controllato dal paziente Ionsys, per la gestione a breve termine del dolore acuto postoperatorio nei pazienti adulti ricoverati che necessitano di analgesici oppioidi (The Med. Letter 2; 2016). L’effetto terapeutico inizia dopo 12-18h e dura 3 gg. Impiegabile a dosi di 25-50-75-100 γ/h viene preferito da molti pazienti alla morfina. Sembra provocare meno costipazione degli oppioidi orali. Un eccesso di temperatura corporea, come dopo un esercizio fisico, febbre o fonti esterne, può aumentare la dose di rilascio con sovradosaggio (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Approvata anche la versione spray PecFent per esacerbazioni transitorie intense (The Med. Letter 1379; 2012). Gli effetti collaterali sono minori, ma una dose può già essere fatale per un bambino, per cui si raccomanda particolare attenzione (The Med. Letter 1379; 2012); può indurre depressione respiratoria (The Med. Letter 1379; 2012). Il dosaggio può andare da 100 µg a 800 µg e si dovrebbe attendere almeno 2 ore tra una dose e l’altra, con un massimo di 4 dosi/24h (The Med. Letter 1379; 2012). Il farmaco è tra le sostanze controllate per rischio di abuso e per la prescrizione è necessaria negli USA una formazione specifica (The Med. Letter 1379; 2012). Andrebbe sempre provato, anche ad alti dosaggi (100 γ), prima di passare alle somministrazioni parenterali (Mauskop, Current Therapy 2004). 14) Fentanil analoghi  Alfentanil Fentalim f 0,5 mg / mL. Correlato al Fentanil, ma con azione più rapida e più breve (30-60 min). Provoca più facilmente ipotensione. Dosaggio: induzione 150 γ/Kg, mantenimento 25-150 γ/h.


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Remifentanil Ultiva fl 1-2-5 mg. Dosaggio: induzione 0,5-1 γ/Kg/ min, mantenimento 0,5-2 γ/Kg/min.  Sufentanil Zalviso cpr sublinguali 150 mcg. Dosaggio: induzione 0,5-2 mcg/Kg, mantenimento 10-50 mcg/Kg. 15) Buprenorfina Temgesic cpr sublinguali 0,2 mg; f im o ev 0,3 mg/ mL. 0,4 mg equivalgono a 10 mg di Morfina e 30 mg di Pentazocina. Disponibile anche in cerotti: Transtec cer 20-30-40 mg, posologia 30-80 mg/die che corrispondono a 10 mcg/h. Non sono consigliate dosi maggiori a 20 mcg/h (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013) (Akst, Current Therapy 2017). Si tratta di un agonista parziale dei recettori µ (The Med. Letter 1362; 2011) con durata di azione doppia rispetto alla Morfina e minore dipendenza. Virtualmente non presenta effetti simil-psicotici. Controindicazioni: insufficienza respiratoria, convulsioni, epatopatie. Evitare associazione con IMAO. Può risultare utile nei neoplastici e nelle coliche. Effetti collaterali simili agli altri oppioidi: sedazione, nausea, prurito, allungamento del QT, stipsi e astinenza. Non sembra offrire grandi vantaggi rispetto alla Morfina sia per il minore potere analgesico che per gli effetti collaterali non facilmente neutralizzabili con il Naloxone. Le concentrazioni ematiche possono essere aumentate dal Ketoconazolo, Eritromicina e inibitori delle proteasi. Impiegabile con successo in associazione al Naloxone, nella disassuefazione da oppioidi (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). 

B) Agonisti-antagonisti

Narcotici analgesici che combinano le proprietà dei comuni oppiacei e degli antagonisti di questi, come il Naloxone. Efficacia terapeutica uguale ai precedenti ed effetti collaterali simili: sedazione, confusione mentale, disforia, euforia, nausea, vomito e ipotensione (specie se il capo è sollevato a 30º), ma minore depressione respiratoria. Non offrono vantaggi rispetto ai precedenti. Attivano i recettori oppioidi k e bloccano i µ.

Pentazocina Talwin f 30 mg. Farmaco dotato di potente azione analgesica, simile alla Morfina, ma più rapida e meno duratura. Dosaggio per os 50 mg/4h, per im 30 mg/3-4h. Gli effetti collaterali, quali nausea, vomito, allucinazioni ed euforia sono, purtroppo, abbastanza frequenti. Ulcere cutanee e miopatia fibrosa nelle sedi di inoculazione in caso di terapie croniche. Modesta è invece la depressione dei centri respiratori. Antagonizza (anche se debolmente) l’effetto analgesico della Morfina e degli altri analgesici stupefacenti. Analogo effetto si ottiene se due somministrazioni di Pentazocina si susseguono a breve distanza. Da quanto detto risulta che il farmaco non va somministrato a pazienti che si presuppone necessiteranno di altri analgesici entro breve tempo o che ne abbiano da poco ricevuti. Aumenta il lavoro del ventricolo sinistro e la richiesta miocardica di ossigeno. Per questi motivi molti, sono contrari al suo uso nell’infarto miocardico. Negli USA non è approvato il suo impiego nei bambini sotto i 12 anni. Può dare dipendenza fisica e tolleranza, determina spasmo dello sfintere d’Oddi, anche se meno della Morfina. Le intossicazioni andranno trattate con il Naloxone.  Butorfanolo Stadol (non in commercio in Italia). Assorbimento completo dopo 90 min per os e 30-60 min per im. Per os, solo 1/5 della dose somministrata risulta efficace. Dosaggio: per os 8 mg/3-4h; per ev 2 mg/3-4h. Disponibile anche lo spray nasale a rapido inizio di azione. Può determinare dipendenza e abuso. Non andrebbe somministrato in terapia cronica con oppioidi perché le proprietà antagoniste potrebbero provocare una sindrome da sospensione (Douglass, Current Therapy 2007).  Nalbufina Nubain f 10 mg/mL (non in commercio in Italia). Stessa efficacia della Morfina, ma minori effetti collaterali, specie per terapie croniche. Rispetto alla Pentazocina provoca minori effetti simil-psicotici. Dosaggio: 10 mg/3-6h im, ev o sc.  Dezocina, analogo ai precedenti, è impiegabile alle dosi di 10 mg/3-6h. 


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Nota: nel caso di disassuefazione da oppioidi vedi: Kasten, NEJM 348, 1786; 2003.

4. ANTAGONISTI DEGLI STUPEFACENTI Dato che tutti gli analgesici «maggiori» possono provocare, anche se in varia misura, depressione dei centri respiratori, è opportuno ricordare alcuni dei più comuni antagonisti degli stupefacenti (vedi cap 90). 1) Naloxone Narcan f 0,4 mg/1 mL, Narcan Neonatal f 0,04 mg/2 mL. Rappresenta il farmaco di scelta e non ha proprietà «agoniste», cioè morfinosimili, come la maggior parte degli antagonisti degli stupefacenti. Non ha effetti collaterali di rilievo (può dare nausea e vomito) e la sua azione inizia dopo 1-2 minuti dalla somministrazione ev o im o 2-5 minuti sc e dura 1-4h. Annulla tutti gli effetti degli oppiacei con immediata ricomparsa del dolore. Dosaggio negli adulti: 0,4-2 mg, ripetibile dopo 3-5 min, im o ev o sc. Dosaggio nei bambini: 0,01 mg/Kg ripetibile dopo 3-5 min. Alcuni Autori impiegano, anche nei bambini, una dose iniziale pari a 2 mg. Ha una breve emivita (1h) che spiega le rinarcotizzazioni, dopo un’iniziale risposta, nel caso di oppiacei a lunga emivita (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Se dopo 2-3 dosi non si ottiene miglioramento della depressione respiratoria, questa è probabilmente di altra origine. Nei tossicomani può scatenare sindromi da astinenza. Un utilizzo off label nei pazienti con difficile reperimento di accessi venosi è la nebulizzazione intranasale tramite un augello per atomizzare, la dose in questo caso è 2 mg (1 mg-narice) ripetibile dopo 3-5 min (The Med. Letter 1438; 2014). Recentemente approvata dalla FDA la formulazione intranasale Narcan spray e una nuova associazione in forma di pellicola buccale contenente il Naloxone e l’agonista parziale Buprenorfina (non disponibili in Italia) (The Med. Letter 1461: 2015). 2) Doxapram È uno dei più potenti stimolanti del respiro, ma la durata d’azione è breve 3-5 min. Dosaggio abituale 3-5 mL ev. 3) Nalorfina Antagonista, con meccanismo competitivo, della morfina. Effetti collaterali: depressione respiratoria. Controindicazioni: depressione respiratoria. Dosaggio: 0,1 mg/Kg im ripetibile ogni 15 min. Non disponibile in Italia. 4) Naltrexone Antaxone cpr 10-50 mg, fl os 50-100 mg, fl im 380 mg. Antagonista oppiaceo, correlato al Naloxone, attivo per os e ad azione prolungata. Viene impiegato nella disassuefazione degli etilisti, eroinomani e tossicodipendenti in genere. Viene somministrato una volta/die o tre volte/sett o ogni 4 sett se im (The Med. Letter 1240; 2006). Dovrebbe essere prescritto almeno 7-10 gg dopo l’ultima dose per evitare crisi d’astinenza (Tinsley, Current Therapy 2008). Blocca gli effetti euforizzanti senza dare dipendenza a differenza del Metadone che però abolisce il desiderio impellente di oppiacei. Per evitare sindromi da astinenza acuta è bene che i pazienti siano disintossicati prima di assumere il farmaco. Effetti collaterali: insonnia, ansia, crampi addominali, nausea, stanchezza, dolori articolari e muscolari, cefalea (che regrediscono dopo qualche settimana) ed epatotossicità. 5) Nalmefene Selincro 16 volte più potente del Naloxone, con una durata d’azione di 8h contro 1h del Naloxone. 6) Metilfenidato Ritalin 5-25 mg che oltre a contrastare la sedazione potenzia anche l’analgesia (Mauskop, Current Therapy 2004). 7) Nel caso in cui il trattamento del dolore determini un certo grado di sedazione alcuni Autori ricorrono a stimolanti, non in commercio in Italia, come la Destroamfetamina (Dexedrine) 5-15 mg o Destroamfetamina + Amfetamina (Adderall) 5-30 mg.

5. ADIUVANTI DEGLI ANALGESICI

Antidepressivi e anticonvulsivanti sono il pilastro del trattamento di numerose sindromi dolorose neuropatiche, con particolare riguardo a nevralgia poster-


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petica, neuropatia diabetica, fibromialgia, dolore regionale complesso e da arto fantasma, anche se per alcune di queste non si ha l’approvazione FDA (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). La somministrazione di antidepressivi e anticonvulsivanti può indurre un incremento sinergico dell’effetto analgesico nelle sindromi neuropatiche dolorose (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013)(House, Current Therapy 2017). 1) Antidepressivi (vedi cap 15). Attraverso la modulazione delle vie propriocettive discendenti e ascendenti nel midollo spinale e nel cervello possono avere, a dosaggi abitualmente inferiori a quelli abituali, un effetto analgesico. Non è ancora stato dimostrato un effetto analgesico indipendente dall’effetto antidepressivo (Douglass, Current Therapy 2007). Sono utilizzabili sia i triciclici sia gli inibitori della ricaptazione della Serotonina. Associati agli inibitori selettivi del reuptake della noradrenalina, come Venlafaxine e Duloxetine, sembrano essere utili nel dolore neuropatico (Douglass, Current Therapy 2007) mentre gli ISRS da soli non sembrano avere effetto (Douglass, Current Therapy 2007). Tab. 1.5.1

Alcuni farmaci adiuvanti per il trattamento del dolore (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013)

Farmaco

Formulazioni

Dose abituale giornaliera

Amitriptilina (Adepril)

cpr 10, 25 mg

25-100 mg/die

Imipramina (Tofranil) (Noritren)

cpr 10, 25 mg cpr 10, 25 mg

50-100 mg/die 75 mg/die

Venlafaxina medicinale equivalente (Efexor)

cps e cps a rilascio prolungato da 37,5 75, 150 mg

75-150 mg/8-24h

Duloxetina (Cymbalta)

cps e cps 20, 30, 40, 60 mg

60 mg/die

Milnacipran1

-

50 mg/12h

Gabapentin (Neurontin)

cps da 100, 300, 400 mg

600-1200 mg/8h

Pregabalin (Lyrica)

cps da 25, 50, 75, 100, 150, 200, 225 mg

75-300 mg/12h­­

ANTIDEPRESSIVI

ANTIEPILETTICI

Carbamazepina medicinale cpr da 50, 200, 400 mg equivalente (Tegretol) cpr da 200, 400 mg (anche a RM) Oxcarbazepina (Tolep)

cpr da 300, 600 mg

200-400 mg/12h 300-600 mg/12h

* Alcuni dei farmaci elencati nella tabella non sono approvati dalla FDA né in Italia per il trattamento del dolore. 1. Non disponibile in commercio in Italia.

2) Antiepilettici (vedi cap 76). Diversi anticonvulsivi si sono rivelati utili nella terapia del dolore, in particolar modo il Gabapentin Neurontin, il Pregabalin Lyrica, e la Carbamazepina Tegretol. Altri farmaci sono stati testati in studi clinici ma questi tre presentano più evidenze a supporto della loro efficacia. In particolare il Gabapentin ed il Pregabalin hanno il vantaggio di non necessitare del dosaggio dei livelli ematici nè presentano tossicità epatica, renale o midollare. Il Gabapentin è risultato efficace usando una singola somministrazione di 1200 mg preoperativamente in associazione con Celecoxib, nel ridurre il fabbisogno di analgesia con oppioidi in caso di mastectomia, lamitectomia o toracotomia (House, Current Therapy 2017). 3) Cortisonici (vedi cap 13) in caso di compressioni nervose, riducendo l’edema riducono le stimolazioni algogene sia meccaniche sia umorali e determinano un miglioramento della cenestesi. 4) Bifosfonati soprattutto in caso di osteolisi neoplastiche (vedi cap 73 par 4). 5) Miscellanea: caffeina alle dosi di 65-200 mg; Idroxizina alle dosi di 2550 mg; tossina botulinica A e sebbene sia controverso l’uso terapeutico della Marijuana (delta9-tetraidrocannabinolo) si è dimostrata efficace nei pazienti


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affetti da sclerosi multipla con dolore centrale e spasticità, mentre sono limitati i dati sull’efficacia nel dolore neoplastico (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Acetil-L-carnitina si è dimostrato efficace nel dolore diabetico neuropatico alle dosi di 2-3 mg/die (House, Current Therapy 2017).

6. AGENTI TOPICI  Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 7; 2013 Oltre alle formulazioni dei farmaci prima descritti in formato crema, unguento e cerotto, utili sono la Capsaicina Zostrix cr 0,075 % (non in commercio in Italia) da applicare 4-6 volte/die, Capsolin pomata (2,5%) e il Dolpyc gel a base di oleoresina di capsico, o la Lidocaina al 5% in patch Versatis che dura 12h. Utilizzabili fino a 3 patch contemporaneamente. Utili nelle nevralgie post herpetiche (House, Current Therapy 2017). La Lidocaina in soluzione al 2% utile nelle lesioni aftose e herpetiche della mucosa, ma senza superare mai i 60 mL o 1200 mg/die (Milks, Current Therapy 2012). In commercio un cerotto transdermico a base di Capsaicina all’8% per solo uso ospedaliero per la nevralgia posterpetica e dispensabile solo dopo prescrizione medica (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).

7. TERAPIE ANALGESICHE NON ­FARMACOLOGICHE Terminologia usata per indicare tecniche che, combinate con la terapia farmacologica, possono risultare utili e talvolta con minori effetti collaterali (Milks, Current Therapy 2012); in questo paragrafo se ne fa brevemente cenno per riprenderle in considerazione poi nei capitoli patologia-specifici.  Stimolazione elettrica dei nervi (ENS). Transcutanea (TERS): sembra efficace nei dolori muscolo scheletrici osteoartritici e post operatori anche se non sembra superiore ad altri trattamenti (Milks, Current Therapy 2012). Impianti di neurostimolatori: utili nei casi cronici refrattari, nelle patologie neoplastiche, lombalgie, dolori viscerali, cefalee a grappolo ecc ma solo in casi selezionati (Milks, Current Therapy 2012) (Nice, TA 159; 2008).  Agopuntura ed elettroagopuntura. Utilizzata in molte patologie, sembra particolarmente utile in caso di trattamenti analgesici localizzati neuromuscolari da stress o da traumi (Milks, Current Therapy 2012).  Immobilizzazione e sistemi di supporto. Utili soprattutto in caso di traumi (Milks, Current Therapy 2012), ma, se mal impiegati, possono causare loro stessi dolore.  Chiropratica. Sembra superiore ad altre terapie allopatiche (Milks, Current Therapy 2012) ed utile nelle lombalgie.  Ipnosi. Sembra utile nei dolori acuti e cronici, anche se alcuni Autori la ritengono un placebo (Milks, Current Therapy 2012). I rischi comunque sono minimi (Milks, Current Therapy 2012).  Terapia fisica (impacchi, idroterapia ecc). Revisioni recenti ne criticano i benefici sottolineandone rischi e costi (Milks, Current Therapy 2012). È di solito coperta dalle assicurazioni (Milks, Current Therapy 2012).  Ionoforesi e fotoforesi. Non ci sono studi che ne dimostrino chiaramente i benefici (Milks, Current Therapy 2012).  Massaggi. Riducono dolore, edema e contratture. Non meno efficaci di altre terapie non farmacologiche e spesso meno costosi (Milks, Current Therapy 2012). Da evi-


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1. Analgesici

tare nei casi di infezioni attive o aumentato rischio di trombosi venosa profonda (Milks, Current Therapy 2012).  Meditazione. Sembra efficace ma poco usata (Milks, Current Therapy 2012).  Yoga. Evidenze contrastanti (Milks, Current Therapy 2012).  Nutraceutici. Utili in caso di deficit (Milks, Current Therapy 2012), ma, in assenza, non solo non danno risultati (Milks, Current Therapy 2012) ma c’è rischio potenziale di interazione con farmaci e relativi effetti collaterali (Milks, Current Therapy 2012).

8. ANALGESICI NEI BAMBINI  Per approfondire Berde, NEJM 347, 1094; 2002 Prima di tutto andrebbe individuata la causa e rimossa o trattata se possibile. Da non sottovalutare l’utilizzo di tecniche e terapie non farmacologiche che spesso hanno un potente effetto analgesico. Importanti sono le tecniche psicologiche come la riduzione dell’ansia e delle paure attuata creando un ambiente “amichevole”, permettendo la presenza di un genitore e utilizzando tecniche di distrazione quali giochi e storie (JRCALC -GDG 2007). Il Paracetamolo ha sostituito in molti casi l’Aspirina e viene impiegato alle dosi di 10-15 mg/Kg, dose da somministrare ogni 4h senza superare i 75mg/Kg/die. L’impiego dell’Aspirina è stato ridotto per il rischio di sindrome di Reye. Utile per l’efficacia, la tollerabilità e la maggiore durata d’azione, l’Ibuprofen Nurofen febbre e dolore, bambini, 100 mg/5 ml e 200 mg/5ml alle dosi di 6-10 mg/Kg, dose fino a un massimo di 40 mg/Kg/die. La Codeina deve essere presa in considerazione solo come seconda scelta e nei > 12 aa (Drug Safety Update 6, 12; 2013) e con un dosaggio minimo efficace e per il più breve tempo possibile con limite di un dosaggio massimo giornaliero tra i 12 e i 18 anni di 60mg/6h e per non più di 3 gg (Drug Safety Update 6, 12; 2013). I genitori del bambino devono essere sempre informati sui sintomi di tossicità dei farmaci utilizzati (Drug Safety Update 6, 12; 2013). La Codeina è controindicata nelle madri in allattamento perché può passare nel latte materno (Drug Safety Update 6, 12; 2013), nei minori con problemi respiratori e nei < 18 aa dopo interventi di tonsillectomia e adenoidectomia per problemi di apnea notturna (Drug Safety Update 6, 12; 2013). Può essere valutato in casi selezionati l’utilizzo di analgesici inalatori come Entonox (ossido nitrico 50% e ossigeno 50%) ricordando la breve emivita e la rapidità di azione (JRCALC -GDG 2007). Altri farmaci utilizzabili sono: Morfina, sempre e solo se a disposizione vi sia del Naloxone, Ketamina che non provoca depressione respiratoria e nelle forme superficiali localizzate Tetracaina gel 4% (JRCALC -GDG 2007).

9. TRATTAMENTO DEL DOLORE NEOPLASTICO  Per approfondire Wilkinson, BMJ 337, a2041 2008 Gilron, NEJM 352, 1324; 2005 Il 75% dei pazienti neoplastici va incontro a dolori (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005) che nel 55% saranno severi. Il principale dolore neoplastico è il dolore osseo, dovuto a un’aumentata osteoclasti per via dell’iperespressione del RANK-ligando, che si associa a una risposta infiammatoria locale e ambiente altamente acido che sensibilizza e distrugge le terminazioni nervose (Kane, BMJ 350, h315; 2015). Il dolore neoplastico è pertanto una combinazione di processi infiltrativi, infiammatori e neuropatici (Kane, BMJ 350, h315; 2015). In molti casi il trattamento specifico della malattia di base (con ormo e/o chemioterapia, radioterapia, terapia chirurgica e terapia con radioisotopi) permette di eliminare il fenomeno doloroso all’origine. La terapia con Bisfosfonati è utile sia nel trattamento del dolore, sia per la prevenzione delle complicanze scheletriche nei pazienti con metastasi ossee (Kane, BMJ 350, h315; 2015). In via di sviluppo il Denosumab, inibitore del RANK-ligando (Kane, BMJ 350, h315; 2015).


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1. Analgesici

La terapia sintomatica si basa su un approccio per gradi, da indicazioni WHO, degli analgesici, che non andranno somministrati «al bisogno» bensì a intervalli regolari e prestabiliti, in base alla farmacocinetica e farmacodinamica delle singole sostanze, in modo da controllare la sintomatologia dolorosa per tutto l’arco della giornata impedendone la ricomparsa e la memorizzazione; prescrivere l’analgesico al bisogno è uno degli errori più frequenti. Secondo le indicazioni WHO, al primo step del trattamento antalgico ci sono gli antidolorifici non oppioidi come Paracetamolo e FANS (Kane, BMJ 350, h315; 2015) (a cui è spesso opportuno associare dei protettori gastrici tipo Antistaminici H2) es: Aspirina, Diclofenac, Piroxicam ecc (vedi cap 3) che non provocano tolleranza e dipendenza. Sono di grande utilità, in associazione ai narcotici, nella terapia dei dolori ossei. Se questi farmaci non risultassero sufficienti, si passerà al secondo step nella scala antalgica WHO che prevede l’utilizzo di oppioidi deboli, come Tramadolo e Codeina, sebbene vi siano poche evidenze di un loro effettivo beneficio a fronte di importanti effetti collaterali quali nausea e vomito. Il terzo step si avvale quindi dell’uso di oppioidi più potenti, disponibili in diverse preparazioni e associazioni, es. Buprenorfina in cerotti o della Codeina o della Morfina o del Fentanil, per il trattamento del dolore cronico. Il dolore incidente, caratterizzato dalla breve durata, di solito secondario alla mobilizzazione, sembra essere più responsivo alle preparazioni di Fentanil, sebbene sia preferibile somministrare preparati orali di Morfina per rapidità di azione (Kane, BMJ 350, h315; 2015). Approvato dalla FDA il Fentalin compresse sublinguali per il dolore episodico intenso alla dose di 100 µg per un massimo di 2 dosi per dolore e massimo 4 episodi/die (The Med. Letter 1364; 2011). Utile l’analgesia controllata dal paziente, nel post operatorio e nei pazienti terminali vigili e collaboranti, che consiste in somministrazioni ev, in piccoli boli, quando il paziente preme il bottone; vengono usati agenti a breve emivita e il dosaggio ha un limite orario per evitare overdose (Falik, Current Therapy 2008). Utili i Bifosfonati (vedi cap 73 par 4 e par 12) e i Cortisonici, che hanno il vantaggio di migliorare l’umore, stimolare l’appetito ed essere antiemetici (Falik, Current Therapy 2008). I fattori centrali interferiscono con la percezione del dolore, possono quindi risultare utili gli Antidepressivi triciclici e i neurolettici (vedi cap 15). Sembrano più utili quelli della prima generazione, tipo Amitriptilina (il più usato), Nortriptilina o Desipramina e a dosaggi inferiori a quelli abituali: 25 mg alla sera come dose iniziale, 10-150 mg come mantenimento. Occorrono ancora maggiori studi sugli inibitori della ricaptazione della serotonina, tipo la Fluoxetina o la Sertralina (vedi cap 15). Nei casi che non rispondono alla terapia sopradetta si può ricorrere alla Morfina per os, alle dosi di 20-35 mg/4h aumentabile fino a 200 mg/4h. Nei casi in cui non sia possibile la somministrazione orale si può ricorrere a quella per via im o ev. Alla terapia analgesica verrà associata la terapia sintomatica degli effetti collaterali iatrogeni, quali nausea e vomito, sonnolenza, stipsi ecc. D’importanza non trascurabile la terapia non farmacologica: fisioterapia attiva e passiva, stimolazione elettrica dei nervi, agopuntura, tecniche comportamentali (autoipnosi, rilassamento ecc). Nei casi refrattari si farà ricorso a trattamenti anestesiologici o neurochirurgici specifici che si basano sull’interruzione delle vie nervose a livello del SNC e periferico. Tab. 1.9.1

Protocollo di terapia analgesica in caso di neoplasie

1° stadio: FANS tipo Ibuprofene + Amitriptilina 10-25 mg la sera; 2° stadio: associare alla terapia sopracitata oppiacei leggeri tipo Oxicodone; 3° stadio: associare alla terapia sopracitata oppiacei forti tipo Morfina per os o ­Fentanil in cerotti; 4° stadio: somministrare la terapia sopracitata per via intratecale o peridurale ecc.

Nella stipsi indotta da oppioidi in pazienti con BPCO o tumore allo stato terminale utile il Metilnaltrexone Relistor, che non sembra interferire con l’analgesia né causare crisi d’astinenza (Wu, Lancet 377, 2215; 2011) (The Med. Letter 1292;


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1. Analgesici

2008), dosaggio 8-12 mg sc a gg alterni in base al peso, se minore o maggiore dei 60 Kg. Utile anche il Lubiprostone Amitiza (non disponibile in Italia) (The Med. Letter 23; 2015). Approvato dalla FDA e dall’EMA anche il Naloxegol Moventig (non disponibile in Italia) un derivato pegilato dell’antagonista degli oppioidi naloxone (The Med. Letter 23; 2015).

10. TRATTAMENTO IN BASE AL TIPO DI DOLORE  Per approfondire Turk, Lancet 377, 2226; 2011; The Med. Letter-TG 11, 7; 2013; Tan, BMJ 340, 1079; 2010 Il dolore può essere acuto o cronico. Per il trattamento del dolore acuto iniziale da lieve a moderato, si preferiscono i non oppiodi come Acido Acetilsalicilico, il Paracetamolo e i FANS (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Per il dolore acuto di grado moderato sembrano più efficaci la maggior parte dei FANS rispetto al Paracetamolo e all’Acido Acetilsalicilico e in alcuni casi anche a un oppioide ev o associato a Paracetamolo (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Il dolore moderato che non risponde ad analgesico non oppioide può essere trattato con un’associazione di oppiodi e non oppioidi (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Per il dolore grave sono di prima scelta gli agonisti puri degli oppioidi (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013) che non hanno alcun effetto “tetto” a differenza dei FANS in termini della loro efficacia analgesica, se non quello imposto dagli effetti collaterali (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). I pazienti che non rispondono a un oppioide possono rispondere a un altro (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Quando la somministrazione frequente diventa impraticabile, è possibile considerare i vantaggi offerti da un oppioide a lunga durata d’azione (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Il dolore cronico non è un sintomo ma una patologia (Falik, Current Therapy 2008) e ne esistono 2 tipi: nocicettivo e neuropatico (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Non è la durata temporale del dolore a caratterizzarlo come “cronico”, ma l’impossibilità di mantenere uno stato senza dolore. Si associa spesso ad un abuso di farmaci. Fondamentale è l’approccio multidisciplinare, con attività fisica e occupazionale, supporto psicologico e sociale (Turk, Lancet 377, 2226; 2011). Le finalità del trattamento sono analgesia, intervenire sulla vita quotidiana, contrastare gli effetti collaterali, intervenire sull’abitudine e la dipendenza nell’utilizzare farmaci. Il dolore nocicettivo può essere trattato con non oppioidi o con oppioidi. Il dolore neuropatico risponde meno efficacemente agli oppioidi, per cui di solito è trattato con farmaci adiuvanti come antidepressivi e anticonvulsivanti (Coehn, BMJ 348, f7656; 2014) (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Di prima scelta Amitriptilina 10 mg/die (dose massima 75 mg/die) o Pregabalin 150 mg/die (dose massima 600 mg/die); quando non sufficienti, possono essere associati (Tan, BMJ 340, 1079; 2010). Altri farmaci utilizzabili per la neuropatia diabetica (vedi cap 66 par 9), sono Imipramina o Nortriptilina (Tan, BMJ 340, 1079; 2010); il Tramadolo è di terza scelta e gli oppioidi solo sotto attento controllo medico (Tan, BMJ 340, 1079; 2010). Gli oppioidi sono di prima scelta in pazienti selezionati con esacerbazioni acute (Turk, Lancet 377, 2226; 2011) Tab. 1.10.1    Farmaci antidolorifici di scelta nelle neuropatie (Turk, Lancett 377, 2226; 2011) (Johnson, Current Med. Diag. Treat. 2006) zzAntidepressivi zzOppioidi

zzTramadolo

triciclici e neurolettici

zzLidocaina

in cerotto

zzA nticonvulsivanti

Pregabalin)

(Gabapentin,

11. DOLORE POST OPERATORIO Viene trattato di solito con un’associazione di farmaci con meccanismi di azione differenti tra cui Paracetamolo, FANS, oppioidi (vedi par 3) e anestetici locali (The


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1. Analgesici

Med. Letter 1387; 2011). Il Paracetamolo è preferito ai FANS nel post operatorio ortopedico dell’anziano (NICE, CG 124; 2011). Gli anestetici locali, come la ­Bupivacaina, vengono di solito somministrati per iniezione epidurale, blocco nervoso periferico, o mediante infiltrazione/instillazione locale nel sito chirurgico, ma hanno una breve durata d’azione ed esauriscono il loro effetto entro le prime 8h (The Med. Letter 1387; 2011). L’instillazione può, anche in caso di anestetici a breve durata d’azione, essere realizzata tramite catetere con infusione continua nella ferita (The Med. Letter 1387; 2011). La Bupivacaina Liposomiale Exparel è approvata dalla FDA e il dosaggio per singola somministrazione è da 106 e 266 mg in base al tipo di intervento (The Med. Letter 1387; 2011). Utile a ritardare l’uso di oppioidi fino anche a 72h (The Med. Letter 1387; 2011). Il farmaco può passare nel latte materno e in gravidanza è classificato in categoria C (The Med. Letter 1387; 2011).


ANTIPIRETICI

2

Il trattamento sintomatico di uno stato febbrile ha un’importanza secondaria rispetto ai procedimenti atti ad accertarne le cause. La febbre stimola le difese immunitarie, aumenta la produzione di neutrofili da parte del midollo e la loro attività ossidativa, aumenta la produzione di anticorpi, dell’Interferon, dell’Interleuchina 2 e 8 e dei fattori di necrosi tumorale, riduce la replicazione di alcuni virus. La febbre (temperatura rettale > 38° nei bambini < 3 mesi e > 38,3° > 3 mesi) è responsabile del 30% dei consulti medici in età pediatrica. Può essere rilevata in vari modi. La misurazione timpanica è divenuta molto diffusa perché veloce, confortevole e richiede poca Tab. 2.0.1 Equivalenza gradi centigradi e Fahrenheit cooperazione ma occorre ricordare che il termometro va posizionato adeguatamente 96.....................35,6 dopo essersi accertati che il canale uditivo 97.....................36,1 esterno non contenga cerume e che in età 98.....................36,7 <3 mesi è meno accurata (Brayden, Current 99.....................37,2 100...................37,8 Pediatric Diag. & Treat. 2005). Il trattamento farmacologico della febbre 101...................38,3 può sortire talvolta effetti negativi, come nel 102...................38,9 103...................39,4 caso del Paracetamolo, che può prolungare il 104...................40 periodo delle croste cutanee nella varicella, 105...................40,6 e dell’Aspirina, che può prolungare la dif- 9/5°C + 32 = gradi Fahrenheit fusione dei Rhinovirus negli adulti (Paul, 5/9 (F-32) = gradi centigradi Current Therapy 2008). Pertanto, la terapia antipiretica è indicata solo per prevenire o attenuare gli effetti nocivi della febbre, quali l’ipercatabolismo, la disidratazione, gli squilibri elettrolitici, le sindromi cerebrali acute come le convulsioni (in particolare nei bambini), la tachicardia (che può provocare o esacerbare uno scompenso) o nel caso arrechi disturbo al paziente. Molte febbri sono ben tollerate, in tal caso trattare solo > 40°C (Roth, Current Therapy 2017). 1) Terapia reidratante. Di grande importanza, particolarmente nei bambini, che possono presentare gravi disidratazioni in corso di episodi febbrili (vedi cap 40). 2) Terapia con mezzi fisici. L’impiego di materassi termici richiede cautela per il rischio di ipotermie ed è da riservare ai casi più gravi e refrattari tipo l’ipertermia maligna e il colpo di calore. L’impiego di bagni freddi o borse di ghiaccio è sconsigliabile perché produce brividi eccessivi e calore, preferibile bagnare con acqua tiepida, che sottrae calore con l’evaporazione (Aring, Current Therapy 2013). Sconsigliato l’impiego di lavaggi con alcool, perché può essere assorbito e può causare disidratazione e ipoglicemia (Aring, Current Therapy 2013). 3) Terapia farmacologica. È di prima scelta. L’associazione di due farmaci non risulta né più rapida né più efficace della somministrazione di un solo farmaco a dosaggio adeguato (Aring, Current Therapy 2013). Sconsigliati i cortisonici se la causa non è stata individuata (Varghese, BMJ 341, 5470; 2010). Paracetamolo Dopo che nel 1974 fu notata la correlazione Aspirina e Sindrome di Reye, con una mortalità del 40%, il Paracetamolo è divenuto farmaco di prima scelta (Walson, Current Therapy 2006) (vedi cap 1 par 1), anche se non riduce la durata della febbre. Impiegabile > 3 mesi di età alle dosi 10-15 mg/Kg/4-6h fino a un massimo di 75 mg/Kg/die (Roth, Current 


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2. Antipiretici

Therapy 2017), negli adulti e negli adolescenti 650-1000 mg/6h per os, fino ad un massimo di 3000 mg/die o 2000 mg in caso di insufficienza renale o epatica (Roth, Current Therapy 2017). Ibuprofene Nurofen febbre e dolore bambini 100 mg/5 ml e 200 mg/ 5 ml, Antalfebal scir 100 mg/5 mL (per la trattazione vedi cap 1 par 1). È, assieme al Paracetamolo, l’antipiretico di scelta nei bambini > 6 mesi (Aring, Current Therapy 2013). Dosaggio bambini > 6 mesi: 10 mg/Kg/6-8h, adulti: 200-400 mg/6h (Roth, Current Therapy 2017). È efficace quanto il Paracetamolo ma ha un’azione più rapida e duratura (5-6 fino a 8h) e una maggiore sicurezza in caso di overdose (Aring, Current Therapy 2013). 

Acido acetilsalicilico È stato indubbiamente l’antipiretico di maggiore impiego (vedi cap 1 par 1), anche se varie controindicazioni ne hanno ridotto l’impiego, tipo ulcere intestinali, terapia dicumarolica, alterazioni della coagulazione, gotta, morbo di Hodgkin o altri linfomi, sepsi da Gram negativi, gravidanza e virosi. Come semplice antipiretico non è consigliato data la disponibilità di farmaci più sicuri, altrettanto efficaci ed economici (Walson, Current Therapy 2006). Nei bambini è sconsigliato per rischio di sindrome di Reye (Roth, Current Therapy 2017) (vedi cap 85 par 9). Dose 325-650 mg/4-6h (Roth, Current Therapy 2017). 

Antinfiammatori (vedi cap 3) In alternativa si può ricorrere al Diclofenac Novapirina, al Naproxene Naprosyn o ai COX-2 inibitori. 

Pirazolonici (vedi cap 1) Novalgina ecc da evitare per i motivi ricordati nel primo capitolo. 

1. IPERTERMIA MALIGNA Analoga alla sindrome serotoninergica o neurolettica maligna (vedi sotto), ha un’incidenza di 1/50.000 anestesie negli adulti e 1/15.000 nei bambini (Kelleher, The Wash. Manual of Surg. 2005); è una rara reazione ipercatabolica caratterizzata dal rilascio incontrollato di ioni di calcio nelle cellule della muscolatura scheletrica, che colpisce il più delle volte pazienti geneticamente predisposti. La termoregolazione viene perduta e gli antipiretici non sono utili (Elbert, The Wash. Manual of Surg. 2005). Molto importante, specie nei pazienti a rischio (anamnesi positiva, miopatie, biopsia muscolare con test di Kalo positivo e con ridotta contrazione alla caffeina, alotano e succinilcolina) è la prevenzione: evitare in preanestesia i fenotiazinici (vedi cap 15) e secondo alcuni anche l’Atropina. Impiegare farmaci anestesiologici che sembrano sicuri: Tiopentone, barbiturici, Benzodiazepine, oppiacei, Droperidolo e, fra i curarici, il Pavulon; sospetti il protossido di azoto, la d‑tubocurarina e la ketamina.

Terapia

1) Sospendere non appena possibile la narcosi e l’intervento. 2) Iperventilare il paziente con O2 al 100% o secondo altri al 50%, ma con 10 cm di acqua di PEEP (vedi cap 27) e Benzodiazepine. 3) Raffreddamento della superficie corporea con mezzi fisici: alcool, borse di ghiaccio, dialisi peritoneale con soluzioni fredde, by‑pass cardiopolmonare ecc. 4) Dantrolene Dantrium (vedi cap 84) è il trattamento di scelta (Miller, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Dosaggio: ev 2,5 mg/Kg in 10 min


2. Antipiretici

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ripetibile ogni 10 min fino ad un massimo di 10 mg/Kg (Kelleher, The Wash. Manual of Surg. 2005). Quando la temperatura inizia a scendere si passa al mantenimento con 1-2 mg/Kg/4-6h per 24-48h quindi 1-2 mg/Kg/6h per os per 24h (Mofenson, Current Therapy 2004). Il farmaco agisce inibendo la liberazione degli ioni calcio dal reticolo sarcoplasmatico, normalizzandone la concentrazione intracellulare (Kelleher, The Wash. Manual of Surg. 2005). Il suo impiego avrebbe ridotto la mortalità dal 60-70% al 30% risultando utile anche nella profilassi in pazienti a rischio alle dosi di 5 mg/Kg/die in 4 dosi per 1-3 gg (Miller, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Effetti collaterali: epatotossicità (per alti dosaggi), tromboflebite (quindi somministrarlo in una vena centrale) (Mofelson, Current Therapy 2005), debolezza muscolare, dispnea, sonnolenza e vertigini (The Med. Letter 18; 2015). 5) Terapia delle complicanze: Acidosi (vedi cap 23), Edema cerebrale (vedi cap 78), CID (vedi cap 51), Iperpotassiemia (vedi cap 22), Aritmie (vedi cap 30), Shock (vedi cap 28, tenendo presente che le catecolamine possono aggravare il quadro e la mortalità), Insufficienza renale acuta (vedi cap 53) (la diuresi va mantenuta sopra 2 mL/Kg/h eventualmente con l’impiego di Furosemide). Un trattamento adeguato è in grado quasi di azzerare la mortalità (Miller, Current Surg. Diag. & Treat. 2003).

2. SINDROME SEROTONINERGICA O NEUROLETTICA MALIGNA  Per approfondire Bayer, NEJM 352, 1112; 2005

La sindrome serotoninergica o sindrome neurolettica maligna è simile all’ipertermia maligna, caratterizzata da iperpiressia, tremori, agitazione, rigidità neuromuscolare, ipo- o ipertensione, delirio, coma e morte. Tale sindrome può essere provocata dall’impiego di farmaci antidepressivi tipo triciclici, IMAO, inibitori della ricaptazione della Serotonina o farmaci tipo Isoniazide: Linezolid, Destrometorfano, Tramadolo ed Erba di S. Giovanni. Innanzi tutto rimuovere la causa (in tal caso si ha abitualmente risoluzione entro 24h). Antiserotoninici tipo Ciproeptadina Periactin alle dosi di 12 mg seguiti da 2 mg/2h fino a 32 mg/die. Proposto anche l’impiego dell’Olanzapina Zyprexa 10 mg sublinguali (vedi sopra) (Bayer, NEJM 352, 1112; 2005). Controllare l’ipertermia e l’instabilità del sistema nervoso autonomo. Gli antipiretici non sono efficaci perché la febbre è dovuta alle contrazioni muscolari e non ad alterazioni della regolazione ipotalamica, quindi se > 41° sedazione con benzodiazepine e nei casi più gravi curarizzazione con Vecuronio Norcuron e intubazione (evitare la Succinilcolina per il rischio di rabdomiolisi) (vedi cap 36 par 2) (Bayer, NEJM 352, 1112; 2005). Sconsigliati i β bloccanti, la Bromocriptina e il Dantrolene (Bayer, NEJM 352, 1112; 2005).


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 ANTIFLOGISTICI STEROIDEI Vedi capitolo 13.

NON STEROIDEI Tutti i farmaci di questo gruppo sono dotati, in misura maggiore o minore, di attività antiflogistica che, in alcuni casi, può accompagnarsi ad attività analgesica e antipiretica. Verranno trattati solo i principali antiflogistici, ricordando che non sempre esiste parallelismo tra attività antinfiammatoria testata in laboratorio ed efficacia clinica e che prodotti dotati di elevata attività antiflogistica sul piano sperimentale si sono poi dimostrati del tutto inefficaci in clinica. Il meccanismo principale dell’azione antiflogistica di questi farmaci è l’inibizione della biosintesi delle prostaglandine tramite un blocco delle cicloossigenasi (COX) presenti sotto due forme: COX-1, essenziali per mantenere le funzioni fisiologiche (flusso renale, integrità della mucosa gastrica, omeostasi antitrombogenica, aggregabilità piastrinica), e COX-2, responsabili del dolore e della risposta infiammatoria. Riducono la sintesi del Trombossano a livello endoteliale (che ha un effetto trombotico sulle piastrine) e della Prostaciclina che ha un effetto antitrombotico. Le concentrazioni ematiche di questi farmaci vengono ridotte dalla Rifampicina e incrementate dallo Zafirlucast, Fluconazolo e Fluvastatina. Essi riducono l’effetto degli ACE‑inibitori e incrementano le concentrazioni ematiche del Metotrexato, β bloccanti, antidepressivi, antipsicotici e dicumarolici. Controindicazioni: allergie ai sulfamidici. Importante è ricordare i dosaggi efficaci dei relativi farmaci per ottenere un effetto antinfiammatorio (usualmente l’attività analgesica si ottiene con dosaggi inferiori a quelli necessari per ottenere un’attività antiflogistica). In certe affezioni reumato­logiche, con scarsa componente infiammatoria, non è necessario ricorrere a dosaggi elevati. Nella terapia pratica, i più recenti antinfiammatori non sempre sono più efficaci dell’Aspirina, possono tuttavia essere meglio tollerati, specie a livello gastrico, e/o richiedere un minor numero di somministrazioni al giorno. L’industria propone ogni anno nuove molecole, ma talvolta con spiacevoli sorprese, per cui farmaci immessi sul mercato con grande risonanza devono poi essere ritirati, a breve, per gravi effetti collaterali, Tab. 3.0.1

Cascata dell’acido arachidonico

Radicali liberi (O2, H2O2 ecc)

Fosfolipidi di membrana Fosfolipasi

Sede di azione degli steroidi

Acido arachidonico Cicloossigenasi

Sede di azione dei FANS

Endoperossidi ciclici (PgG2 → PgH2) Prostaciclina

Trombossani

Lipoossigenasi Idrossidi acidi (HPETE → HETE)*

Prostaglandine (PgE2, D2, F2α)

*HPETE = acido 12–idrossiperossiarachidonico; HETE = acido 12–idrossiarachidonico

Leucotrieni


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3. Antiflogistici

es: Isoxicam, Suprofene, Pirprofene, Zomepirac e Rofecoxib, tanto per citarne alcuni. Non esiste l’antiflogistico di scelta. Se un farmaco non funziona, non significa che altri non funzioneranno (Walson, Current Therapy 2006). Caso per caso si valuterà la risposta del paziente (molto individuale), si prenderanno in considerazione gli effetti collaterali, le controindicazioni, il costo e l’emivita del farmaco che condiziona il numero di somministrazioni: es una somministrazione/die per il Naproxene e Piroxicam, due per Meloxicam e Diflunisal, ogni 4h per il Ketoprofene e ogni 6h per Aspirina e Ibuprofene (Walson, Current Therapy 2006). Effetti collaterali  Gastrolesività: importante in tutti i prodotti, anche se in misura variabile. Si hanno perforazioni o sanguinamenti di ulcera peptica nell’1-2% dei pazienti trattati per 3 mesi e nel 2-4% di quelli trattati per un anno (Paulus, Current Therapy 2003). Nei pazienti a rischio (età > 65 anni, precedente emorragia intestinale, storia di ulcera peptica, concomitante uso di cortisonici, cardiopatici o forti fumatori o bevitori) è opportuna una protezione farmacologica con Inibitori della pompa protonica o Antistaminici. I Prostaglandinici tipo Misoprostol alle dosi di 200 g/8h risultano efficaci ma meno tollerati (vedi cap 41) (Walson, Current Therapy 2006). In alternativa ricorrere agli inibitori selettivi delle COX-2 che riducono il rischio di gravi complicanze intestinali del 50% (Walson, Current Therapy 2006).  Potenziamento dell’effetto degli antidiabetici orali, dicumarolici, antiaggreganti e litio; riduzione dell’effetto dei diuretici; evitare l’alcool.  Nefrotossicità: riduzione del filtrato glomerulare, acidosi tubulare renale, nefrite interstiziale, sindrome nefrosica, necrosi papillare e insufficienza renale acuta. Due sarebbero i meccanismi responsabili dell’insufficienza renale: l’interferenza con le prostaglandine renali vasodilatatrici e un’alterazione della normale vasodilatazione midollare di difesa che si verifica sotto stress. Tutti i FANS anche i selettivi delle COX-2 riducono il flusso renale. Il danno renale è più frequente negli anziani, nei cardiopatici e associando terapie diuretiche (Walson, Current Therapy 2006).  Aggravamento di uno scompenso cardiaco a seguito del peggioramento della funzionalità renale.  Reazioni di ipersensibilità, soprattutto nei pazienti asmatici o sensibili all’Aspirina.  Riduzione dell’aggregazione piastrinica reversibile, a differenza di quella indotta da Aspirina, che termina non appena il farmaco viene eliminato. Il Nabumetone ha scarso effetto mentre il Celecoxib non interferisce (Walson, Current Therapy 2006).  Alterazioni della crasi ematica (in particolare il Fenilbutazone). Alcuni FANS e inibitori delle COX-2 possono aumentare il rischio di infarto miocardico o di accidenti vascolari in caso di terapie prolungate e non dovrebbero essere usati prima e dopo interventi cardiochirurgici, in particolare di bypass (Palmer, Current Therapy 2010).  Tossicità epatica per terapie croniche (controllare dopo 4 settimane i test epatici in particolare con il Diclofenac). Un aumento delle transaminasi si ha nel 5,4% dei pazienti trattati con Aspirina e nel 2,9% di quelli trattati con altri farmaci (Paulus, Current Therapy 2003). È più frequente con Acetaminofen, Diclofenac, Sulindac, ma si può avere anche con i selettivi COX-2 (Walson, Current Therapy 2006).


27

3. Antiflogistici

Eruzioni cutanee, aggravamento della Psoriasi (Walson, Current Therapy 2006).  Disturbi neurologici: cefalea, disturbi visivi, convulsioni, capogiri, sonnolenza, confusione mentale, meningite asettica, psicosi (in particolare con l’Indometacina e i derivati).  Prevenzione dell’ovulazione con sterilità reversibile. L’impiego per ev è riservato all’Acetilsalicilato di Lisina. Occorre cautela in caso di cardiopatie o stroke (Walson, Current Therapy 2006). Controindicazioni  Ulcera peptica   Epatopatie e nefropatie (per  Ipersensibilità al farmaco   terapie croniche)  In caso di trattamento antidiabetico   Emopatie orale e dicumarolico è richiesta   Gravidanza estrema cautela 

Inibitori selettivi delle COX‑2

 Per approfondire Fitzgerald, NEJM 351, 1709; 2004

Abitualmente gli antinfiammatori agiscono in maniera non selettiva, ma negli ultimi anni sono stati proposti farmaci che agendo sulle COX‑2 risultano meno lesivi a livello renale e soprattutto intestinale, ma, non agendo sulle COX-1, che provocano aggregazione piastrinica, vasocostrizione e proliferazione vascolare, possono avere un effetto protrombotico (The Med. Letter 1188, 2004). A differenza dei normali FANS, agiscono soltanto sulla riduzione di produzione della Prostaciclina (che ha un effetto antitrombotico) e non del Trombossano (che ha un effetto protrombotico). Ne consegue che sono sconsigliati nei vasculopatici, specie se con pregresso stroke o infarto miocardico. Se associati all’Aspirina, per prevenire i fatti trombotici, se ne perdono i vantaggi (Quicento, Current Therapy 2005).  Celecoxib Celebrex cpr 100‑200 mg con emivita di 11h. Dosaggio 100-400 mg/die (Palmer, Current Therapy 2010). Ha uno scarso effetto trombotico, forse perché meno selettivo (Okie, NEJM 352, 1283; 2005). Mostra una tossicità gastrointestinale meno grave rispetto ai FANS non selettivi (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Preferibile > 65 aa, in caso di pregressa ulcera peptica o di terapia con anticoagulanti orali o steroidi (Palmer, Current Therapy 2010). Nella osteoartrite e nell’artrite reumatoide ha un’efficacia simile ai FANS non selettivi, mentre sembra meno efficace nel dolore acuto come dopo interventi chirurgici o dentali (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).  Lumiracoxib Prexige (non in commercio in Italia) presenta una riduzione del 75% delle complicanze intestinali senza aumento degli eventi cardiovascolari (Schniter, Lancet 364, 665; 2004). Dosaggio: 100-200 mg/die.  Miscellanea: Etoricoxib Arcoxia cpr 60-90-120 mg, Parecoxib Dynastat f im ev 40 mg.

1. Salicilati

Le dosi necessarie per esplicare un’azione antiflogistica sono molto più elevate di quelle utilizzate a scopo analgesico e antipiretico e ancor più di quelle impiegate per l’antiaggregazione piastrinica (vedi cap 1). Il più importante è l’acido acetilsalicilico Aspirina (vedi cap 1). Altri: Diflunisal, derivato difluorofenilico dell’acido salicilico, 250-500 mg/812h; non interferisce con l’aggregazione piastrinica ed è ben tollerato dai pazienti asmatici (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Colina trisalicilato 500-100 mg/8h (Palmer, Current Therapy 2010).


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3. Antiflogistici

2. Fenilbutazone e derivati

Sono tra gli antiflogistici non steroidei più efficaci, ma con rilevanti effetti collaterali, in particolare a livello midollare, per cui sono oggi sconsigliati.

3. Derivati indolici

Indometacina Indoxen cps 25, 50 mg, supp 50‑100 mg, Liometacen f im 50 mg. È il più potente degli antinfiammatori. Antagonizza l’assorbimento dell’acido acetilsalicilico a livello gastrico, in caso di associazione si somministrerà quest’ultimo per os e l’Indometacina per via rettale. È dotato di elevata attività antiflogistica (più che analgesica), ma anche di frequenti effetti collaterali: cefalea, vertigini, confusione mentale, disturbi gastrointestinali, reazioni cutanee e più raramente ittero, alterazioni della crasi ematica, ipoacusie transitorie, depositi corneali reversibili (eseguire periodici controlli oftalmologici), ritenzione idrica. Può provocare aggravamenti in caso di disturbi psichiatrici, epilessie e morbo di Parkinson. Non interferisce con i dicumarolici. Controindicazioni: età inferiore ai 14 anni (può diminuire le resistenze alle infezioni), gravidanza, ulcera peptica, diverticolite e colite ulcerosa. L’effetto sodioritentivo richiede cautela in pazienti ipertesi e cardiopatici. Dosaggi in fase acuta: 150 mg/die e 50‑75 mg/die come mantenimento.  Sulindac Clinoril cpr 200 mg (non in commercio in Italia). Simile all’Indometacina, ma dotato di migliore tollerabilità anche se non di altrettanta efficacia (è dotato essenzialmente di attività analgesica). La maggiore tollerabilità gastrica è attribuita al fatto che, essendo assorbito in forma inattiva e metabolizzato dal fegato in forma attiva, altererebbe in minor misura le prostaglandine gastriche. Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali, del SNC (vertigini, cefalea, sonnolenza), alterazioni funzionali epatiche, reazioni allergiche, insufficienza cardiaca, alterazioni oculari, anemia e leucopenia. Non interferisce con i dicumarolici. Controindicato nei bambini, gravidanza, allattamento, pazienti con patologie gastrointestinali o che abbiano presentato un episodio di asma acuto dopo assunzione di Aspirina o altri antiflogistici non steroidei. L’emivita di 18h permette due sole somministrazioni al giorno. È bene che l’assunzione venga fatta a stomaco pieno. Dosaggio: 150-200 mg/12h in fase acuta e 100-200 mg/die come mantenimento.  Amtolmetina Artromed cpr 600 mg, bust 600 mg. Simile all’Indometacina, meno lesivo a livello gastrointestinale ma anche meno potente. Dotato di una breve emivita. Non interferisce con i dicumarolici. Effetti collaterali forse più frequenti che con altri composti: disturbi digestivi, cefalea, rash cutanei, prurito, granulocitopenia e reazioni anafilattiche. Dosaggio in fase acuta 400 mg/ 8-12h, in mantenimento 400-800 mg/die. Bambini 20 mg/Kg/die. Controindicazioni: ulcera duodenale, insufficienza renale o epatica. È uno dei pochi, oltre l’Aspirina, ad essere consigliato anche nei bambini sopra 2 anni. 

4. Derivati dell’acido acetico

Diclofenac Voltaren (vedi cap 1).  Ketorolac Toradol (vedi cap 1). 

5. Derivati dell’acido propionico

Dotati più di effetto analgesico che antiflogistico. Associati potenziano l’effetto di dicumarolici e idantoinici.  Ibuprofene Brufen vedi cap 2.


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3. Antiflogistici

Acido tiaprofenico Surgamyl cpr 300 mg, supp 300 mg, bust 300 mg, f 200 mg. Sarebbe dotato di un’efficacia superiore al Sulindac e di maggiore tollerabilità. Dosaggio in fase acuta 600 mg/die, mantenimento 400 mg/die.  Ketoprofene Orudis cps 50 mg, cps R 150 mg, supp 100 mg, f im 100 mg, f ev 100 mg, crema 1-2,5%. Azione analoga all’Indometacina, anche se di grado inferiore, ma migliore tollerabilità. Dosaggio: 150‑200 mg/die. Evitare esposizione alla luce solare in caso di preparazioni a uso cutaneo  Naproxene Naprosyn cpr 250‑500 mg, supp 250‑500 mg, bust 500 mg, gel 10%. Naprosyn R cpr 750 mg. Aleve cpr 220 mg. Dropsen 0,2% coll. Farmaco dotato di buona attività antiflogistica e analgesica. Sono stati descritti casi di anemia emolitica. Dose 250-550 mg/12h (Palmer, Current Therapy 2010).  Flurbiprofene Froben cpr 100 mg, cps R 200 mg, scir 0,5%. Buona efficacia e scarsi effetti collaterali anche in terapie croniche: rash, cefalea e disturbi intestinali più dell’Ibuprofene. Dose 50-100 mg/8‑12h.  Benoxaprofen, Indoprofene, Pirprofene, Fenoprofene e Suprofene ritirati dal commercio per la loro tossicità. 

6. Oxicam

Piroxicam Feldene cps 20 mg, cpr sol 20 mg, supp 20 mg, crema 1%, f im 20 mg, Feldene fast cpr sublinguali 20 mg. La formulazione sublinguale ha il vantaggio di un rapido inizio di azione. Ben assorbito per os. Il cibo e gli antiacidi ne rallentano ma non ne riducono l’assorbimento. Ha efficacia pari all’Aspirina, all’Ibuprofene, al Naproxene, all’Indometacina e al Diclofenac. Ha una buona tollerabilità anche se le emorragie intestinali e i disturbi cutanei possono essere più frequenti (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2004). Per la lunga emivita, può essere somministrato alle dosi di 20 mg una volta al dì (Douglass, Current Therapy 2007).  Cinnoxicam Sinartrol cpr 20 mg, supp 30 mg, cr 1,5%. Tenoxicam Tilcotil, cpr 20 mg, o Dolmen (Non disponibile in Italia) cpr 20 mg, bust 20 mg. Dosaggio 1 cpr o supp/die.  Meloxicam Mobic cpr 7.5-15 mg, supp 15 mg. Inibisce le COX-2 più delle COX-1. Efficacia uguale agli altri FANS e nessuna prova di minore tossicità intestinale. Dosaggio 1 cpr o supp/die. Simile ai precedenti, consigliato per trattamenti brevi. Recentemente approvato in formulazione a basso dosaggio Vivlodex cpr 5-10 mg (non disponibile in Italia) per il trattamento del dolore osteoartrosico, ma non è noto come si raffronti in termini di efficacia e sicurezza con il Meloxicam a dosi standard, che costa molto meno (The Med. Letter 10; 2016). 

7. Miscellanea

Nabumetone Nabuser cpr 1 g, bust 1 g. Dosaggio: 1 g in unica dose/ die (Douglass, Current Therapy 2007). Ha la stessa efficacia di 3,6 g di Aspirina e di 100‑125 mg di Indometacina. Minore è il potere antiaggregante e ulcerogeno intestinale per una maggiore azione sulle COX-2 (Douglass, Current Therapy 2007).  Diacereina Fisiodar, Artrodar cpr 50 mg. Presentato dalla pubblicità come meglio tollerato grazie alla non interferenza con le Prostaglandine.  Nimesulide Aulin (vedi cap 1). 


PARASIMPATICOMIMETICI - PARASIMPATICOLITICI

4

1. PARASIMPATICOMIMETICI Appartengono a questo gruppo le sostanze naturali o di sintesi che imitano in parte o completamente le azioni evocabili con la stimolazione del parasimpatico. Ricordo che le fibre nervose colinergiche sono divisibili in:  Fibre post‑gangliari parasimpatiche 

Fibre pre‑gangliari simpatiche o parasimpatiche

Fibre motrici somatiche

Fibre presenti nel SNC

Per azioni muscariniche si intendono le azioni simili a quelle evocabili con stimolazione post‑gangliare parasimpatica; vengono bloccate dall’atropina o dai farmaci atropinosimili. Per azioni nicotiniche si intendono le azioni simili a quelle evocabili con stimolazione delle fibre pre‑gangliari simpatiche e delle fibre motrici; vengono bloccate dai farmaci ganglioplegici. I farmaci parasimpaticomimetici vengono distinti in: P diretti: agiscono combinandosi con i recettori muscarinici dell’Acetilcolina   

Acetilcolina Betanecolo Pilocarpina

P indiretti o Anticolinesterasici: agiscono proteggendo l’Acetilcolina dall’idrolisi enzimatica  Reversibili:

 Irreversibili: Fisostigmina Esteri fosforici Neostigmina Ambenonio cloruro Piridostigmina Edrofonio

Effetti  riduzione

della frequenza cardiaca  aumento della motilità intestinale  riduzione della pressione arteriosa  aumento delle secrezioni intestinali e  miosi bronchiali

Indicazioni  Ileo

paralitico: il farmaco più usato a tal riguardo è la Neostigmina;

 ritenzione

urinaria: Betanecolo alle dosi di 10‑30 mg/8h per os o 2,5 mg/8h sottocute (non ev o im); nei bambini 0,6 mg/Kg/die sottocute;

 glaucoma:  anestesia:

Fisostigmina e Pilocarpina;

per antagonizzare l’azione del pachicuraro: Prostigmina;

di miastenia (vedi cap 82): Neostigmina 1 mg ev ripetibile, ma non a dosaggi superiori a 2 mg/h. Piridostigmina 60 mg/4h per os, 1 mg/3h im;  intossicazioni da Atropina e psicofarmaci parasimpaticolitici;  tachicardia sopraventricolare: Edrofonio (vedi cap 30).  crisi


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4. Parasimpaticomimetici - Parasimpaticolitici

Controindicazioni  ipertiroidismo

 epilessia

 asma

 morbo

 bradicardia

bronchiale  infarto recente  ostruzioni meccaniche intestinali o urinarie

 ipotensione  ulcera

di Parkinson peptica

Effetti collaterali     

intestinali: nausea, crampi addominali, diarrea, scialorrea; lacrimazione, rinorrea, iperidrosi, ipersecrezione e costrizione bronchiale; incontinenza urinaria; ipotensione arteriosa, bradicardia; irrequietezza, ansia, tremori, parestesie e confusione mentale.

È chiaro come, in caso di intossicazione, l’antidoto sia l’Atropina, da somministrare a dosaggi pari a 2‑4 mg/10 min ev.  Acetilcolina: scarsa importanza terapeutica per la rapidità con cui viene

metabolizzata.  Betanecolo Urecholine (non in commercio in Italia). Privo di azioni nicotiniche e dotato di marcata azione muscarinica limitata per lo più alla muscolatura liscia del tratto gastrointestinale e della vescica urinaria. Sconsigliabile negli asmatici perché può scatenare crisi. Somministrare sottocute (ev o im presenta troppi effetti collaterali). La durata di azione è 4‑8h. Non viene idrolizzato dalle colinesterasi. Tab. 4.1.1   Confronto fra i principali parasimpaticomimetici Dosi equival. in mg

Inizio azione min

Durata azione h

Neostigmina os im ev

15 1,5 1,5

45‑75 20 4‑8

2‑4 2‑4 2‑4

Piridostigmina os im ev

60 2 2

30‑45 15 2‑5

3‑6 2‑4 2‑4

Ambenonio os

5‑10

20‑30

3‑8

Edrofonio im ev

10 10

2‑10 1

0,2-0,7 0,2-0,7

 Fisostigmina: il suo uso viene oggi limitato al glaucoma (dove viene im-

piegato in colliri al 0,25-1%) e ad alcuni casi di intossicazione. Fisostigmina salicilato Fisostigmina salicilato f 1 mg.  Pilocarpina Ammina terziaria ad attività colinomimetica. Per la sua azione muscarinica viene impiegata per uso topico nella terapia del glaucoma (vedi cap 90).  Neostigmina Prostigmina, Ambenonio cloruro, Piridostigmina Mestinon, sono trattate al cap 82.  Edrofonio Tensilon f 10 mg/mL (non in commercio, ma reperibile tramite la Roche).


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4. Parasimpaticomimetici - Parasimpaticolitici

L’azione è simile a quella della Neostigmina ma molto più fugace, per cui viene impiegato nei miastenici (vedi cap 82) sotto trattamento con anticolinesterasici e che presentano una crisi di debolezza muscolare che può essere secondaria a insufficiente dosaggio o a eccesso di Neostigmina. Nel primo caso si avrà risoluzione della crisi, nel secondo un aggravamento del quadro.  Esteri fosforici Impiegati come insetticidi e spesso causa di avvelenamenti.

2. PARASIMPATICOLITICI (ANTISPASTICI) Inibiscono gli effetti muscarinici dell’acetilcolina a livello post‑gangliare parasimpatico (muscolatura liscia, ghiandole, cuore), ma non a livello della giunzione neuromuscolare e gangliare. I più usati sono gli esteri di sintesi con funzione aminica terziaria, atro­pino­ simili, con scarsa attività antisecretoria e importante azione rilassante sulla muscolatura liscia. I composti di ammonio quaternario sono meno liposolubili dell’Atropina, hanno quindi minore probabilità di attraversare la barriera ematoencefalica e minori effetti collaterali centrali.

Effetti  a

dosaggi opportuni tachicardia (altrimenti lieve bradicardia); della muscolatura liscia extravasale;  depressione della secrezione delle ghiandole esocrine dell’apparato respiratorio e gastrointestinale, delle ghiandole salivari e sudoripare con eccezione delle apocrine.  inibizione

Indicazioni

Controindicazioni

Effetti collaterali

 ulcera

peptica (raramente) glaucoma  disturbi di accomodazione renali e biliari ipertrofia prostatica  impotenza.  bradicardie sinusali  vertigini  preanestesia  faticabilità  alcune malattie oculari  secchezza delle fauci  chinetosi  coliche

Gli antispastici vengono spesso associati agli antidolorifici, ne è un esempio il Buscopan compositum che contiene Scopolamina e Paracetamolo (vedi cap 1).  Atropina

listica.

f. 0,5-1 mg, impiegato in preanestesia, nelle bradicardie e in ocu-

di scopolamina o ioscina Buscopan cf 10 mg, supp 10 mg, f im o ev 20 mg. Poco assorbito per os, ha gli stessi effetti dell’atropina ma minore durata di azione. Un cerotto a base di scopolamina Transcop (non in commercio in Italia) viene posto, con buon effetto, dietro l’orecchio in caso di chinetosi. Applicato due ore prima dell’inizio del viaggio dura 2‑3 gg (Miser, Current Therapy 2006) (vedi cap 47 par 2). Sembra efficace anche la formulazione spray nasale di Ioscina (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011).  Metilbromuro

 Metantelina

bromuro. Dotata di minori effetti collaterali e maggiore durata di azione rispetto all’Atropina. metilbromuro. Reperibile in associazione con il Diazepam Valpinax cpr, gtt. Particolarmente impiegata nella patologia gastroenterica.  Anisotropina

Floroglucina. Spasmex cpr, supp, f im ev. È dotato di una discreta efficacia e scarsi effetti collaterali. 

Cloridrato di dicicloverina (non in commercio in Italia).


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4. Parasimpaticomimetici - Parasimpaticolitici

Particolarmente impiegato nella patologia gastroenterica del bambino (vomito, crampi addominali), alle dosi di 1 gtt/Kg. Prifinio bromuro Riabal cf 30 mg, sup 60 mg, f im ev 15 mg. Indicato più nelle terapie di mantenimento che in fase acuta. Sconsigliabile in gravidanza. 

Pirenzepina Molecola dotata di particolare selettività a livello gastrico, consente dosaggi più bassi e minori effetti collaterali. 

Nel gruppo degli Antispastici vengono annoverati anche la Papaverina e i suoi derivati: Trimebutina Debridat cps 150 mg, scir, f im ev 50 mg. Reperibile anche associato alle Benzodiazepine: Debrum cps. Antispastico dotato anche di proprietà analgesiche e anestetiche e sprovvisto di effetti atropinici. 

Detrusitol cpr 1-2 mg, cpr R 2-4 mg e Oxibutinina Ditropan cpr 5 mg. Impiegate nelle patologie di iperreattività vescicale, per la loro maggiore tollerabilità (vedi cap 56). Controindicati nel glaucoma ad angolo chiuso (o stretto) non trattato (10 %) ma non nel glaucoma ad angolo aperto (più comune) o chiuso ma sottoposto a iridectomia con laser. All’estero disponibili anche in preparazioni ritardo.  Tolterodina


5

 CALCIOANTAGONISTI

Gruppo eterogeneo di sostanze, con meccanismo d’azione e indicazioni diverse e talvolta contrastanti, tutti, però, hanno in comune la proprietà di bloccare i canali lenti del calcio. A seconda dello specifico meccanismo di azione si hanno sostanze prevalentemente vasodilatatrici (es Nifedipina e Amlodipina) o prevalentemente antiaritmiche (Verapamil). Alcuni possono interferire con la secrezione insulinica e possono richiedere variazione dei dosaggi degli ipoglicemizzanti orali. Vengono distinti in due gruppi: Gruppo A: inibiscono selettivamente l’ingresso del calcio nella cellula muscolare senza influenzare significativamente l’ingresso del sodio e del magnesio. Es Verapamil, Nifedipina, Diltiazem, Gallopamil, Nimodipina, Amlodipina, Isradipina, Nitrendipina e Nicardipina. Sono i più efficaci. Gruppo B: influenzano sia l’ingresso del calcio che del sodio e del magnesio. Es Prenilamina, Fendilina, Terodillina, Perexilina, Cinnarizina, Flunarizina, Bepridil. Tab. 5.0.1      Confronto tra i principali calcioantagonisti

Nifedipina Verapamil Diltiazem Amlodipina Felodipvina

Dilatazione art. e coron

Contrattilità miocardica

Conduz. AV

Frequenza cardiaca

Ipoten­ sione

+++ + ++ +++ +++

œ œœœ œœ 0 0

0 œœœ œ 0 0

› œ œ 0 œ

+++ ++ + +++ +++

Indicazioni 

Angina (vedi cap 25): Amlodipina, Nifedipina, Verapamil, Diltiazem, Gallopamil e Nicardipina

Ipertensione (vedi cap 32): Amlodipina, Nifedipina, Verapamil, Diltiazem, Nicardipina, Lacidipina e Nitrendipina

Tachicardia sopraventricolare (vedi cap 30): Verapamil, Diltiazem e Gallopamil

Cardiomiopatia ipertrofica (vedi cap 31): Verapamil

Scompenso cardiaco (vedi cap 31): Amlodipina

Morbo di Raynaud (vedi cap 33): Nifedipina e Flunarizina

Vasculopatie periferiche (vedi cap 33): Nifedipina e Flunarizina

Infarto del miocardio (vedi cap 26): Diltiazem e Verapamil Emorragia subaracnoidea (vedi cap 79): Nimodipina Asma (vedi cap 35): Nifedipina e Verapamil Disturbi motori dell’esofago (vedi cap 47 par 17): Nifedipina Iperattività del miometrio (vedi cap 86): Nifedipina Epilessia (vedi cap 76): Flunarizina Chinetosi: Nifedipina. Emicrania (vedi cap 81): Verapamil. Flunarizina e Nimodipina

      


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5. Calcioantagonisti

Tab. 5.0.2      Confronto tra i vari calcioantagonisti (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) Farmaco

Vasodilatazione periferica

Conduzione AV

Contrattilità Miocardica

Non Diidropiridine Diltiazem Verapamil

++ ++

œœ œœœ

œœ œœœ

Diidropiridine Amlodipina Felodipina Isradipina Nicardipina Nifedipina Nisoldipina

+++ +++ +++ +++ +++ +++

0 0 œ/0 œ/0 œ œ/0

0 0 œ œ œœ œ

1. CALCIOANTAGONISTI DIIDROPIRIDINICI Effetti collaterali: ipotensione, edema malleolare (per vasodilata­zione, iperaldosteronismo e riflesso di venocostrizione post‑capillare) da trattare con ACE-inibitori e diuretici, parestesie digitali, pesantezza alla testa, palpitazioni, cefalea, tachicardia, vampate di calore, vertigini, astenia, disturbi intestinali, minzioni frequenti, iperplasia gengivale e reflusso gastroesofageo. Nifedipina Adalat cps 10 mg, cpr R 20 mg, Nifedicor cps 10‑20 mg, gtt 2%, Adalat Crono cpr 20‑30‑60 mg. Dosaggio: 10‑20 mg/4-8h per os o sublinguale. L’assorbimento è del 90%, l’inizio di azione è dopo 1 min per ev, dopo 3 min per via sublinguale ed entro 20 min per os. La massima azione si ha dopo 1‑2h dall’assunzione per os. L’emivita è 4h. Non ha proprietà antiaritmiche ma è dotato di ottima azione vasodilatatrice arteriosa con diminuzione delle resistenze periferiche e coronarodilatazione, diminuzione della pressione arteriosa, del ritorno venoso e del lavoro cardiaco. Può deprimere l’azione cardiaca, quindi controindicato nello scompenso (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Brodsky, Current Therapy 2004). Metabolizzato a livello epatico ed escreto a livello renale. Indicazioni: vedi sopra. Non determina un aumento significativo dei livelli di digossinemia (vedi cap 8). Le sue concentrazioni ematiche, come quelle di altre Diidropiridine, vengono aumentate dal succo di pompelmo (vedi cap 91 par 12). Controindicazioni: gravidanza. 

Amlodipina Norvasc 10 cpr 10 mg, Norvasc 5 cpr 5 mg. Appartiene alle Diidropiridine, ma possiede caratteristiche farmacologiche peculiari che, grazie alla mancanza di effetto inotropo negativo, al lento e graduale legame al recettore e alla lunga emivita, evitano effetti ipotensivi improvvisi e tachicardia riflessa (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005), può essere quindi impiegato anche nei casi in cui i calcioantagonisti sono controindicati (pazienti ipertesi con scompenso cardiaco, pazienti ipertesi con coronaropatia) (Brodsky, Current Therapy 2004). È proprio la stabilità delle concentrazioni terapeutiche, con la conseguente riduzione delle fluttuazioni pressorie, che lo rende particolarmente gradito nelle terapie croniche dell’ipertensione e dell’angina anche quando associate a scompenso cardiaco. 


5. Calcioantagonisti

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L’edema malleolare si verifica nel 5% dei casi con 5 mg/die e nel 2025% dei casi con 10 mg/die, se associato ad ACE-inibitori l’incidenza non si differenzia dal placebo. A differenza dei Calcioantagonisti a rapida azione, l’Amlodipina determina una riduzione graduale della pressione arteriosa e, nel tempo, della massa ventricolare sinistra senza attivazione del sistema nervoso simpatico (Brodsky, Current Therapy 2004). Può essere somministrato anche agli asmatici, dislipidemici, diabetici e gottosi. Non altera il quadro glicidico e lipidico e non determina alterazioni sessuali (Brodsky, Current Therapy 2004). In pazienti anziani, ipertesi e diabetici del tipo II limita, come gli ACE‑inibitori, il danno renale. Il suo impiego nell’angina ridurrebbe il numero di ospedalizzazioni, di interventi cardiochirurgici e di restenosi dopo angioplastica coronarica. Utile, associata o meno al diuretico, nelle ipertensioni sistoliche dell’anziano (Messerli, Current Therapy 2003). Dose: 5‑10 mg/die. Picco di azione dopo 6‑12h, emivita 30‑50h (vedi tab 5.1.1). La quantità e la velocità di assorbimento non è influenzata dal cibo. L’eliminazione, principalmente in forma inattiva a livello renale, la rende somministrabile anche nei casi con ridotta funzionalità renale. Non è dializzabile. Effetti collaterali e controindicazioni simili alla Nifedipina, da cui si differenzia però per la mancanza di effetti dovuti alla vasodilatazione rapida, quali tachicardia riflessa, palpitazioni, vertigini, vampate di calore, e per la possibilità di utilizzo nei pazienti ipertesi o anginosi con concomitante disfunzione ventricolare sinistra (Brodsky, Current Therapy 2004). Quanto detto, associato alla monosomministrazione/die, determina una buona compliance da parte del paziente. L’effetto dura 48h e questo è particolarmente utile in quei pazienti con scarsa compliance che possono dimenticare l’assunzione del farmaco. Il farmaco è reperibile in associazione con gli ARB, come il Valsartan Exforge ± Idroclorotiazide Exforge HCT, l’Olmesartan Sevikar e Telmisartan Twynsta (The Med. Letter 1329; 2010) o con ipocolesterolemizzanti, tipo Atorvastatina Caduet (non in commercio in Italia) (The Med. Letter 1186; 2004). Nicardipina Nicardal cf 20 mg, cps R 40 mg. Per il suo effetto vasodilatatore è impiegato nell’angina, ipertensione e scompenso cardiaco, alle dosi di 20‑40 mg/8h. Farmacologicamente è simile alla Nifedipina endovena, utile nelle emergenze ipertensive senza ischemia miocardica (Prisant, Current Therapy 2009). Controindicazioni: ipersensibilità, emorragia cerebrale, gravidanza e allattamento. Cautela in caso di affezioni epatiche e renali, glaucoma e ipotensione arteriosa.  Isradipina Clivoten cpr 5 mg. Tab. 5.1.1 Confronto dell’emivita fra vari calcioantagonisti Simile alla NiFarmaco Emivita (h) fedipina e alla Nicardipina, ma Nifedipina Adalat 2‑3 Nimodipina Nimotop 1,1 provoca in misura Nicardipina Nicardal 0,5‑2 minore tachicarNitrendipina Baypress 3,7 dia ­riflessa. Felodipina Prevex 2,8 (14*) Dosaggio: 2,5-5 Amlodipina Norvasc 30‑50 mg/12h. Diltiazem Dilzene 1‑4 È ancora da dimoVerapamil Isoptin 0,5‑1 strare che il suo impiego nell’i- * Fase finale. pertensione offra vantaggi rispetto ai farmaci precedenti. 


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5. Calcioantagonisti

 Nitrendipina Baypress cpr 20 mg. Simile alla Nifedipina, ma somministrabile una volta/die, alle dosi di 20‑40 mg, nella terapia dell’ipertensione.  Gallopamil Algocor cpr 50 mg, cpr R 100 mg. Derivato della Papaverina, con azione calcio‑antagonista ed effetto inotropo e batmotropo negativo, quindi analogo al Verapamil. Dosaggio 50‑100 mg ogni 8h.  Fendilina Difmecor (non più in commercio in Italia) Dosaggio: 50 mg/8h. Controindicazioni: ipersensibilità, bradicardia, disturbi della conduzione, scompenso cardiaco e gravidanza. Evitare l’associazione con β bloccanti. Effetti collaterali: nausea, cefalea, reazioni allergiche, irrequietezza. Indicazioni: angina.  Lidoflazina. Simile alla Nifedipina, somministrabile ogni 12h, ma richiede molte settimane prima di raggiungere il massimo effetto. Effetti collaterali: aritmie e intolleranza gastrica. Indicazioni: angina.  Flunarizina Sibelium cps 5 mg, cpr 10 mg. Farmaco impiegato nelle vasculopatie periferiche, nella profilassi dell’emicrania e nell’epilessia alle dosi di 5‑10 mg/8h. Effetti collaterali: disturbi intestinali, diminuzione dell’attenzione (sconsigliato nei guidatori e in determinate categorie di lavoratori), astenia, aumento ponderale, disturbi extrapiramidali, discinesie cranio‑facciali, sintomi depressivi con inerzia e apatia soprattutto negli anziani nei quali questa sintomatologia era latente.  Nisoldipina Syscor cpr 10 mg. Azione simile alla Nifedipina ma con più lunga durata di azione.  Nimodipina Nimotop cpr 30 mg, bust 30 mg, gtt 4% f u osp 10 mg (vedi cap 79).  Lacidipina Lacipil cpr 4‑6 mg. Farmaco altamente lipofilo la cui durata di azione permette, nella terapia dell’ipertensione, una somministrazione monoquotidiana. Non essendo eliminato a livello renale può essere impiegato, senza variazione del dosaggio, nei nefropatici. Cautela, invece, negli epatopatici. Le concentrazioni ematiche sono aumentate dalla Cimetidina.  Lercanidipina Cardiovasc cpr 10 mg. Diidropiridinico di terza generazione. Efficace, sembra avere maggior effetto protettivo renale e provocare meno edema malleolare.  Felodipina Prevex cpr 5‑10 mg. Simile ai precedenti. Dose abituale: 5‑10 mg/die.  Barnidipina Osipine cpr 10-20 mg. Simile ai precedenti. Dose abituale: 10-20 mg/die in unica somministrazione. Può avere interferenze se associata a potenti inibitori del CYP3A4 (vedi cap 91 par 12).  Manidipina Iperten cpr 10-20 mg. Simile ai precedenti. Dose abituale: 10-20 mg/die in unica somministrazione. Può avere interferenze se associata a potenti inibitori del CYP3A4 (vedi cap 91 par 12). Più potente e con azione più prolungata rispetto alla Nicardipina e Nifedipina.  Clevidipina Cleviprex (non in commercio in Italia). Utile nel trattamento urgente dell’ipertensione grave, in terapia intensiva, pronto soccorso e sala operatoria.


5. Calcioantagonisti

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2. CALCIOANTAGONISTI NON DIIDROPIRIDINICI Verapamil Isoptin cf 40‑80 mg, cpr R 120-180-240 mg, f ev 5 mg/2 mL. Appartiene alla classe delle Fenilalchilamine. Dotato prevalentemente di azione antiaritmica, verrà estesamente trattato nel cap 12. Indicazioni: vedi sopra. Tra gli effetti collaterali la stipsi, che è dose dipendente (Prisant, Current Therapy 2009). 

Diltiazem Dilzene cpr 60 mg, cpr R 120 mg, f ev 50 mg, cps 300 mg. Appartiene alla classe delle benzotiazepine. Può essere impiegato per ev 0,25 mg/Kg in 2 min ripetibile alle dosi di 0,35 mg/Kg dopo 15 min e quindi 5‑15 mg/h (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) o per os 30‑90 mg/8h con inizio di azione dopo 15 min e massima azione dopo 30 min. Assorbimento intestinale 90%. È tra i farmaci di scelta nella fibrillazione atriale (vedi cap 30) alle dosi di 0,25 mg/Kg in 2 min ripetibile. Mantenimento 10 mg/h. Effetti collaterali: cefalea, stipsi, vertigini, disturbi della conduzione AV, bradicardia, scompenso cardiaco, esantemi, edemi agli arti inferiori, sonnolenza, astenia, sono stati descritti casi di aumento delle transaminasi. È meno ipotensivo della Nifedipina e del Verapamil e meno bradicardizzante del Verapamil. Indicazioni: vedi sopra. Controindicazioni: blocco AV, bradicardia, ipotensione, gravidanza. Anche se l’effetto inotropo negativo è modesto, il suo impiego in caso di disfunzione ventricolare sinistra aumenta la mortalità. Aumenta l’effetto della digitale (vedi cap 8) quando associato, ridurre quindi la dose di quest’ultima del 20%. 

Bepridil Cordium (non in commercio in Italia). Importante azione coronarodilatatrice e blanda azione vasodilatatrice periferica, ha un modesto effetto inotropo, cronotropo e dromotropo negativo. Azione simile al Verapamil. Interferisce anche con i canali del Na e K (azione chinidino‑simile). Dotato di una lunga emivita permette un’unica somministrazione al dì, alle dosi di 200‑400 mg. Controindicazioni: bradicardia, disturbi della conduzione, QT lungo e ipopotassiemia (rischio di torsione di punta). Effetti collaterali: capogiri, nausea, dispepsia, cefalea, tremori, astenia, diarrea, tensione nervosa. Il suo impiego nella terapia dell’angina, dove può essere più efficace, è da riservare ai casi refrattari, perché può provocare, anche se raramente, aritmie ventricolari, allungamento del QT e agranulocitosi (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). 


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 SIMPATICOMIMETICI

Vengono distinti in α stimolanti, β1 e β2 stimolanti e α−β stimolanti. a) α stimolanti: aumentano le resistenze arteriolari periferiche e di conseguenza il lavoro cardiaco. La perfusione tissutale risulta ridotta. Possono provocare la riduzione del volume del sangue circolante e del volume minuto. Non hanno azione diretta sul miocardio. Azione simile è posseduta dall’angiotensina II che ha però una struttura diversa. In questo gruppo ricordiamo la Noradrenalina (Noradrec, Levophed), la Metossamina e la Fenilefrina (disponibile solo per gtt nasali o oftalmiche). b) β stimolanti: riducono il tono arteriolare. La pressione sanguigna può diminuire se non viene aumentata la massa sanguigna. La loro azione sul cuore provoca un aumento della frequenza, della forza di contrazione e dell’eccitabilità ventricolare. Provocano broncodilatazione (recettori β2). In questo gruppo ricordiamo: Isoproterenolo, Dobutamina (Dobutrex), Prenalterolo: β1 Orciprenalina (Alupent): β1 e β2 Salbutamolo (Ventolin), Fenoterenolo (Dosberotec), Rimiterolo, Formoterolo Foradil: β2 c) α‑β stimolanti: a piccole dosi aumentano il volume minuto, mentre la vasocostrizione arteriolare è minima, ad alte dosi prevale l’effetto α‑mimetico. In questo gruppo ricordiamo l’Adrenalina, il Metaraminolo Levicor (non in commercio in Italia) e la Mefentermina Wyamina (non in commercio in Italia). Tab. 6.0.1  Sede dei principali recettori adrenergici e meccanismi d’azione Recettore adrenergico

Sito

Azione

β1

miocardio nodo del seno conduzione AV

aumenta la contrattilità tachicardia sinusale accelera la conduzione

β2

arteriole bronchi

vasodilatazione broncodilatazione

α

arteriole

vasocostrizione

1. CATECOLAMINE Indicazioni Controindicazioni 

asma bronchiale

 shock 

blocco AV  ipertonie o ipercinesie uterine (vedi cap 86 par 12).

 angina

 ipertensione

 ipertiroidismo

Agonisti diretti non selettivi  Noradrenalina Tartrato Noradrenalina f ev 1 mg.

È prevalentemente α stimolante e lievemente β1, provoca costrizione di tutti i vasi, non aumenta la gittata cardiaca pur provocando una contrazione cardiaca più sostenuta (The Med. Letter 1377; 2012). Preferita alla Dopamina nello shock settico e nello shock cardiogeno (The Med. Letter 1377; 2012). Non provocherebbe, come ritenuto in passato, riduzione della perfusione renale e splancnica (Kellar, Current Therapy 2005). È meno tachicardizzante e ipertensivo dell’Adrenalina. Viene somministrato solo per infusione venosa (per os è inefficace) e gli eventuali stravasi, che


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6. Simpaticomimetici

p­ ossono provocare lesioni ischemiche, vengono trattati con infiltrazioni di Fentolamina. Preferibile l’infusione in una vena di grosso calibro o in cannule centrali. Dosaggio: 0,02 ‑ 0,1- 1,5 γ / Kg / min.  Adrenalina o Epinefrina Adrenalina f im sc ev 0,5-1 mg. È un α, β1 e β2 stimolante. Contrae i vasi cutanei e splancnici e dilata quelli dei muscoli volontari, aumenta la pressione arteriosa, la frequenza e la gittata cardiaca; 0,5-2 µg diluiti in 100 mL di glucosata al 5%. Dosaggio iniziale 1µg/ min e poi 1-10 µg/min (The Med. Letter 1377; 2012). Nella rianimazione 1 mg (corrispondente a 10 mL di una soluzione 1:10.000) ogni 3-5 min (The Med. Letter 1377; 2012). Utile se la pressione sistolitica è < 70 mm Hg nonostante la Dopamina. Le formulazioni in sospensione sono usate per rallentare l’assorbimento cutaneo e non devono mai essere iniettate per via endovenosa. Le formulazioni iniettabili sono da 1 mg/mL (1:1000), 0,1 mL (1:10.000) e 0,5 mg/ mL (1:2000). La formulazione inalatoria all’1% (10 mg/mL; 1:200) non deve essere usata ev perché può essere fatale. Utile anche come supporto emodinamico post intervento di bypass e dopo rianimazione per arresto cardiaco (The Med. Letter 1377; 2012).

β agonisti non selettivi

 Isoproterenolo Isuprel f 0,2 mg (non in commercio in Italia), Aleudrin

cps 10 mg e f da 0,2 mg (non in commercio in Italia). È sia β1 stimolante (aumenta quindi la forza di contrazione, la frequenza e la gettata cardiaca) che β2 (determina vasodilatazione che può richiedere un aumento della massa sanguigna). Va protetto dalla luce e rimpiazzato ogni 8 ore. Dosaggio: 0,02-0,1 γ/Kg/min. Abitualmente viene diluita una fiala in 100 mL di glucosata.

Indicazioni 

Bradicardia e disturbi della conduzione: blocchi AV e blocchi senoatriali (se i vagolitici falliscono).  Tachicardie ventricolari con torsione di punta (in realtà sono anch’esse dei disturbi di conduzione).  Shock cardiogeno in assenza di tachicardia elevata e dopo aver reinstaurato un volume ematico efficace. Il suo impiego è particolarmente utile in caso di intensa vasocostrizione periferica e marcata acidosi. Il suo impiego è oggi ridotto per la disponibilità di farmaci più sicuri.

Controindicazioni (oltre a quelle soprariportate) 

ipereccitabilità miocardica e/o tachicardia elevata  shock con ipovolemia non compensata  disturbi della conduzione da intossicazione digitalica.

β1 selettivi  Dopamina Dopamina f 200-400 mg (uso ospedaliero). È divenuta la catecolamina di scelta nella maggior parte dei casi (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’effetto è in rapporto ai dosaggi. Tab. 6.1.1        Dose Effetti predominanti (The Med. Letter 1377; 2012) effetti dopaminergici, prevale la vasodilatazione renale e splancni­ca < 5 µg/Kg/min con aumento del filtrato glomerulare ed escrezione di sodio 5-10 µg/Kg/min effetto β adrenergico, aumento dell’inotropismo e del cronotropismo, aumento dell’indice cardiaco e dello stroke volume > 10 µg/Kg/min effetto α adrenergico, aumenta la vasocostrizione

A dosi basse prevale la vasodilatazione renale e splancnica; a dosi più elevate prevale la vasocostrizione periferica. Aumenta la forza di contrazione cardiaca più della Noradrenalina, ma meno dell’Isoproterenolo e dell’adrenalina. Aumenta la pressione arteriosa più dell’Isoproterenolo ma meno della Noradrenalina. È meno tachicardizzante dell’Adrenalina e dell’Isoproterenolo. Nello shock non si è vista differenza nei tassi di mortalità rispetto


6. Simpaticomimetici

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alla Noradrenalina, ma gli effetti indesiderati e la mortalità sono maggiori in caso di shock cardiogeno (The Med. Letter 1377; 2012) Non va diluita in soluzioni alcaline altrimenti perde efficacia. Inefficace per os. Non deve essere infusa attraverso accessi periferici perché un eventuale stravaso può causare grave necrosi tissutale (The Med. Letter 1377; 2012). Dosaggio: 5‑20 µg/Kg/min (200 mg diluiti in 200 mL di glucosata al 5%). Per dosaggi superiori a 30 µg/Kg/min può verificarsi una diminuzione del flusso renale. Durata d’azione 1-5 min, quindi la velocità di infusione può essere usata per controllare l’intensità degli effetti. Nonostante l’uso diffuso, studi clinici non hanno confermato benefici, riguardo sopravvivenza e utilizzo della “dose renale” (0,5-2 µg/Kg/min), nell’insufficienza renale acuta (Weisbord, Current Therapy 2007) (vedi cap 53). Un’eventuale ipertensione dovuta a un’eccessiva vasocostrizione periferica può essere combattuta con la simultanea infusione di nitroprussiato oppure associare o sostituire con Dobutamina (vedi cap 32). Nei casi più impegnati si potrà associare l’Enoximone (vedi cap 28 par 2). Se durante l’infusione si verificano stravasi è bene infiltrare le zone interessate con Fentolamina per evitare necrosi o piaghe. Non passa la barriera emato-encefalica, non ha effetti sul SNC, usare attenzione nei pazienti in terapia con IMAO o con triciclici.  Dobutamina Miozac f 250 mg/20 mL. Dosaggio: 2,5-15 γ/Kg/min fino a un massimo di 40 γ/Kg/min. β1 selettivo con minima azione β2. Dotato di una potente azione inotropa positiva, cronotropa positiva, batmotropa positiva, vasocostrittrice, aumenta l’indice cardiaco, può quindi aumentare le richieste di ossigeno a livello cardiaco e in pazienti con fibrillazione atriale aumentare la risposta ventricolare facilitando extrasistoli ventricolari. A differenza della dopamina dilata le arterie muscolari ma non le renali. Emivita 2-3 min. Non necessita di dose d’attacco e la concentrazione stazionaria si ha in 10 min. È un derivato dell’Isoproterenolo, ma è meno tachicardizzante e provoca, rispetto alla Dopamina e all’Isoproterenolo, più raramente aritmie. Assieme alla Dopamina è il più impiegato. È particolarmente utile in caso di elevate pressioni polmonari con sovraccarico, scompenso o shock. Può essere efficace nei casi refrattari alla Dopamina che viene tuttavia mantenuta alle dosi di 3 γ/Kg/min per sfruttarne l’effetto a livello renale. Può provocare ipotensione per vasodilatazione, impiegarla quindi solo se la pressione sistolica è > 90 mmHg. Non dà tachifilassi, aumenta l’escrezione di acqua e sodio a livello renale, non per azione diretta ma per aumento della gittata. Non va diluito in soluzioni alcaline. Tab. 6.1.2   Meccanismi recettoriali e principali azioni delle catecolamine Recettori parametri Isopro‑ Dopa‑ Noradre‑ Dobu‑ Adrefisiopatologici terenolo mina nalina tamina nalina α 0 ++ +++ + ++ β1 +++ +++ + +++ ++ β2 +++ 0+ 0 + ++ Dopaminergici (1) 0 ++ 0 0 0 Gettata cardiaca ‹‹‹ ‹‹ 0‹ ‹‹‹ ‹‹ Resistenze periferiche ŒŒŒ Œ0‹(2) ‹‹‹ Œ0‹  (2) Œ0‹ (2) Frequenza cardiaca 0 ‹‹‹ Œ0 0‹ ‹ Flusso renale Œ0‹ ‹‹‹ ŒŒ 0‹ ŒŒ Flusso muscolare ‹‹‹ ‹0Œ ŒŒ 0‹ ‹ (1) vasodilatazione renale, splancnica    (2) effetto dose dipendente

Ibopamina Trazyl coll. Il farmaco ha affinità per i recettori β1 e dopaminergici. β2 Agonisti Gruppo di farmaci con azione più duratura e selettiva verso i recettori β2 bronchiali. 


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Effetti collaterali: tremori, tachicardie e vasodilatazione periferica, ipopotassiemia, cefalea, crampi muscolari, allungamento dell’intervallo QT, occasionale broncospasmo parossistico (Currie, BMJ 347: f4662; 2013) (The Med. Letter 1274; 2008), irrequietezza, ansia, peggioramento delle iperglicemie in diabetici. Tali effetti compaiono soltanto a dosaggi elevati e sono più evidenti nei primi gg della terapia (Littner, Current Therapy 2005). Prima di utilizzarli devono passare almeno 2 settimane dalla somministrazione di IMAO. La terapia con i β2 agonisti a lunga durata d’azione (LABA) dovrebbe essere iniziata solo in pazienti che siano già in terapia con corticosteroidi inalatori (Beclometasone 200-800 mg/die o equivalente), che dovrebbe comunque essere continuata (Currie, BMJ 347: f4662; 2013) Questi farmaci aumentano l’AMP‑ciclico, che determina riduzione del calcio intracellulare e rilassamento muscolare, aumentano la clearance muco-ciliare e, bloccando gli ioni calcio, potrebbero limitare la liberazione dei mediatori ad azione broncospastica. L’efficacia dei diversi prodotti è sovrapponibile e le differenze troppo piccole per raccomandarne uno in particolare (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). La cosa più importante è la durata di azione che può essere breve come per il Salbutamolo (utile nelle urgenze) o più lunga come per il Salmeterolo e Formoterolo (utili in terapie croniche). L’impiego di profarmaci quali il Bitolterolo, che dovrebbe liberare il farmaco a livello locale per azione delle esterasi, non offre vantaggi particolari, inoltre ha un alto contenuto in alcool che può irritare le vie aeree. L’impiego per aerosol (due erogazioni a distanza di 5 min) è da preferire (vedi cap 35) perché più efficace, più rapido e con minori effetti collaterali (Littner, Current Therapy 2005) (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Negli USA tutti i prodotti con β2 agonisti a lunga durata d’azione contengono avvertenze sul fatto che possono aumentare il rischio di morte correlato all’asma (The Med. Letter 1274; 2008). Tab. 6.1.3     Confronto fra i vari β2 agonisti

Isoetarina Metoproterenolo Salbutamolo Terbutalina Fenoterolo

Selettività β2

Rapidità inizio azione

Durata

+ + + ++ ++

++ ++ + + +

+ + ++ ++ +++

L’impiego per os andrebbe limitato ai pazienti che non sono in grado di effettuare una corretta ventilazione come nei bambini (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005).

 Salbutamolo o Albuterolo Ventolin cpr 2 mg, scir 0,024%, aeros. f im ev 100-500 γ. Dose: 1 cpr/6-8h o 2 erog /4-5h, una fiala al bisogno in fase acuta. Inizio d’azione rapida (5-10 min), la durata è breve (4-6h) e può ridursi con il tempo per tachifilassi (Fiedman, Current Therapy 2004).  Levalbuterolo Xopenex (non in commercio in Italia). A differenza del precedente, che è una miscela di due forme racemiche in rapporto 1:1, è costituito solo dalla forma R che è responsabile dell’azione terapeutica. In pratica non sembra avere grandi vantaggi.  Terbutalina Bricanyl Turbohaler. Durata 3-6h per os, ha un ritardo di azione di 1-2h ev. Utile nelle emergenze asmatiche.  Reproterolo Broncospasmine (non in commercio in Italia) aerosol analogo alla Terbutalina. Dosaggio: 3 cpr/die o 2 erog 3‑4 volte/die.  Fenoterolo Dosberotec. Dose spray 2 erog da 0,2 mg/8h. Particolarmente utile per l’alta selettività e la lunga durata di azione (4-6h).


6. Simpaticomimetici

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A lunga durata d’azione  Salmeterolo Serevent Dose 2 erog (50 γ) /12h (The Med. Letter 1274; 2008). Lento inizio di azione (10-30 min), utile, per la lunga durata di azione (12h), nelle terapie croniche ma non nelle crisi asmatiche (Currie, BMJ 347: f4662; 2013) (The Med. Letter 1274; 2008) metabolizzato dal CYP3A4. Disponibile in associazione con il Fluticasone Aliflus utile per terapie croniche in pazienti > 12 anni (Currie, BMJ 347:f4662; 2013) (The Med. Letter 1274; 2008).  Bitolterolo, profarmaco esterificato. Durata 3-6h.  Formoterolo Foradil cps 12 γ per inal, Perforomist nebulizzatore, analogo al precedente, somministrabile alle dosi di 12 γ ogni 12h (The Med. Letter 1274; 2008), ma con più rapido inizio di azione (1-3 min), impiegabile > 5 anni di età, disponibile anche in associazione alla Budesonide Assieme (The Med. Letter 1274; 2008) e con il Fluticasone Affera.  Arformoterolo (non in commercio in Italia), fl 15 µg per inal. Lunga durata d’azione. Utile nella BPCO, efficace in 7 min con un picco dopo 1-3h. Dose: 15 µg/12h (The Med. Letter 1274; 2008).  Orciprenalina (Metaproterenolo) Alupent (non in commercio in Italia) f im ev 0,5 mg. Agisce sia sui β1 sia sui β2 recettori. Gli effetti iniziano pochi minuti dopo se inalata, maggiore latenza per os e durano per 3-4h. Dose: 1‑2 cps o 1 erog /6h. Per im 1 fiala in fase acuta.  Miscellanea: Isoetarina, Pirbuterolo, Procaterolo. Utilizzabili nel parto prematuro: Albuterolo, Ritodrina e Terbutalina (vedi cap 86 par 13). Agonisti selettivi α1 adrenergici Favoriscono la vasocostrizione e l’aumento della pressione arteriosa. L’uso è limitato, ma possono essere utilizzati nell’ipotensione e nello shock.  Fenilefrina Neo Synephrine gtt nasali e oftalmiche. Se usata ev, con 100-180 µg/Kg/min di dose iniziale nello shock e poi 40-60 µg/min. Provoca vasocostrizione per azione α1 selettiva, aumenta la pressione media, ma può diminuire l’indice cardiaco, provoca meno tachicardie ed aritmie (Patrozou, Current Therapy 2008). Utile nell’ipotensione da anestetici e nello shock neurogeno (The Med. Letter 1377; 2012).  Mefentermina Wyamina f im o ev 15‑30 mg/mL, cps 12,5-25 mg (non in commercio in Italia). È dotata di un effetto inotropo positivo ed ha un’azione vasodilatante a bassi dosaggi e vasocostrittrice ad alti dosaggi. Oltre l’effetto β presenta anche un effetto α di tipo mediato. Provoca, infatti, liberazione di noradrenalina a livello delle terminazioni sinaptiche. Somministrazioni prolungate provocano refrattarietà miocardica.  Metaraminolo Levicor (non più in vendita in Italia). È un α‑β stimolante ma prevalentemente α, agisce, infatti, liberando Noradrenalina dai depositi tissutali, rispetto a quest’ultima la sua azione è meno potente ma più duratura (circa 1h). Oltre l’azione indiretta il farmaco presenta anche un’azione diretta. Dose: 5 mg ev o 25‑30 mg diluiti in 500 mL di glucosata al 5%.  Midodrina, è un profarmaco per os che viene attivato a desglimidodrina. Durata d’azione 4-6 ore, utile nell’insufficienza autonomica e nell’ipotensione posturale Agonisti selettivi dei recettori α2 adrenergici Vengono impiegati principalmente per ridurre la pressione arteriosa (vedi cap 32 par 2) (Clonidina, Guanfacina, Guanabenz, Metildopa), ridurre la pressione endoculare (vedi cap 90 par 22) (Clonidina, Apraclonidina, Brimonidina) o come miorilassanti nelle spasticità neurologiche (Tizanidina). La Clonidina è impiegata nell’ipertensione, nelle sindromi d’astinenza al tabacco, alcolica (vedi cap 85 par 3) ed oppiacei, nelle neuropatie periferiche autonomiche (vedi cap 85 par 1), sindrome di Gilles de la Tourette (vedi cap 85 par 12), deficit dell’attenzione (vedi cap 85 par 16), disturbi vasomotori della menopausa (vedi cap 86 par 7), nel glaucoma (vedi cap 90 par 22).

2. FENILISOPROPILAMINE Agiscono per lo più indirettamente, cioè tramite le catecolamine endogene. Sono attive anche per os e hanno maggior durata d’azione. Sono per lo più psicostimolanti. Le indicazioni e le controindicazioni sono le stesse delle catecolamine ma il loro impiego è molto limitato.


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6. Simpaticomimetici

 Efedrina. È prevalentemente un α stimolante. Il suo impiego è molto limitato, data la disponibilità di farmaci alternativi con minori effetti collaterali.  Pseudoefedrina, stereo isomero dell’Efedrina, utile come vasocostrittore e decongestionante nasale.  Etilefrina Effortil cpr 5 mg, gtt 0,75%, f im o ev 10 mg. Effortil perlongetten cps 25 mg. Azione simile all’Efedrina.  Fenilpropanolamina.  Dimetofrina Pressamina (non in commercio in Italia) cpr 100 mg. È un α stimolante.  Isossisuprina Vasosuprina f im o ev 10 mg. β2 elettivo a livello uterino ma non a livello polmonare. Usato in ostetricia nelle minacce di aborto e nel facilitare la dilatazione del collo dell’utero al momento del parto.  Sinefrina Sympatol gtt 10% (non in commercio in Italia). Analoga all’Adrenalina, con azione meno intensa ma più duratura.  Octopamina. Analoga alla Noradrenalina, con azione meno intensa ma più duratura.


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 SIMPATICOLITICI 1. α BLOCCANTI Bloccano gli effetti dell’Adrenalina e della Noradrenalina. Tab. 7.1.1        Antagonisti dei recettori alfa non selettivi fenossibenzamina fentolamina tolazolina

α1 selettivi prazosin terazosin doxazosin alfuzosina tamsulosin indoramin vrapidil bunazosin

α2 selettivi yohimbina

α1 bloccanti selettivi α1 (vedi cap 32 par 2). α2 bloccanti agiscono a livello pontobulbare aumentando l’attività simpatica, aumentando la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca. La Yohimbina è anche un antagonista della Serotonina. Utilizzata nella neuropatia diabetica, ipotensione posturale e disfunzioni sessuali. Effetti collaterali: ipotensione ortostatica, tachicardia, congestione nasale, secchezza delle fauci, miosi e sedazione. Indicazioni 

Vasculopatie periferiche: la risposta cutanea è maggiore di quella mu-

scolare come per la simpaticectomia. Possono portare qualche beneficio nei disturbi trofici e in misura molto inferiore nella claudicatio. Ipertensione: abitualmente vengono associati ad altri farmaci (vedi cap 32). Feocromocitoma: nella diagnosi e nel trattamento pre e intraoperatorio di questa malattia viene impiegato la Fentolamina per la sua efficacia e la sua brevità di azione (5 min). Shock: (vedi cap 28) vengono impiegati sia per aumentare il flusso ematico viscerale sia per evitare i cortocircuiti a livello precapillare e favorire gli scambi metabolici tissutali.

Bloccanti non selettivi

1) Fentolamina f 10 mg. Impiegato soprattutto nella diagnosi e nel trattamento del feocromocitoma e nelle crisi ipertensive associate a edema polmonare acuto. Va usato con cautela nei cardiopatici dove può provocare scompenso cardiaco. Dosaggio: 5 mg ev seguiti, se necessario, da un’infusione di 0,5 mg/min. 2) Tolazolina Priscol f (non in commercio in Italia). Dotato di una breve emivita è particolarmente utile per diminuire le resistenze del letto polmonare. Dosaggio: 1 mg/Kg in 10 min in arteria polmonare seguiti da 1-2 mg/Kg/h in vena. La sua azione non è selettiva a livello polmonare e può quindi provocare ipotensione.


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7. Simpaticolitici

3) Fenossibenzamina Dibenzyline (non in commercio in Italia). Ritirato dal commercio in molti Paesi per sospetta cancerogenicità. 4) Alcaloidi derivati della segale cornuta Vengono qui riportati, anche se non tutti sono dotati di attività antiadrenergica.

Azione:

α-litica  vasocostrittrice diretta (sfruttata nella terapia delle cefalee)  stimolante sulla muscolatura liscia uterina. 

Effetti collaterali:

nausea, vomito, visioni colorate, rash cutanei, alterazioni della pressione arteriosa.

Ergotamina f im 0,25 mg Dotato di una marcata azione vasocostrittrice diretta e di un’azione α-bloccante e contratturante uterina debole. Impiegato nelle emicranie (vedi cap 81).  Diidroergotamina Diidergot cpr 3 mg, gtt 0,2%, spray nasale. Analogo al precedente ma con azione vasocostrittrice e ossitocica più debole e azione α-bloccante più intensa. La sua efficacia nelle cefalee è minore. Spesso impiegato (sfruttando la sua lieve azione ipertensivizzante) in associazione a farmaci che hanno come effetto collaterale l’ipotensione.  Metilergonovina Methergin cf 0,125 mg; f im o ev 0,2 mg. Dotato di azione vasocostrittrice discreta, ossitocica intensa e α-bloccante praticamente nulla. Il farmaco è del tutto inefficace nelle cefalee ma molto efficace nelle emorragie uterine. Effetti collaterali: cefalea, vertigini, crampi addominali, nausea, vomito, ipertensione, bradicardia. Dosaggio in fase acuta: 0,2 mg/8-12h, come mantenimento 20 gtt 2-3 volte al dì.  Hydergina cpr 1,5 mg; gtt 0,1%; f im 0,3 mg. Mistura di Diidroergocornina, Diidroergocristina e Diidroergocriptina in egual dosaggio. Effetti collaterali: nausea, vomito, visioni colorate, rash cutanei, ipotensione ortostatica. Non ha azione ossitocica. Il farmaco è fin troppo impiegato nelle vasculopatie, specie cerebrali, ma ha più un effetto placebo che cerebrotrofico. Può essere impiegato nelle ipertensioni sistoliche negli anziani. 

5) Metisergide Deserril cf 1 mg (non in commercio in Italia). Dotato di un’azione α-litica e antiserotoninica e solo in minima parte vasocostrittrice e ossitocica. Indicazioni: terapia di fondo dell’emicrania (vedi cap 81).

2. β BLOCCANTI Alcuni sono dotati di selettività per i recettori β1 (cuore) e β2 (bronchi, utero e vasi) (vedi cap 32 par 2).

Effetti collaterali

Disturbi intestinali, freddo alle estremità, bradicardia, ipotensione, disturbi del SNC quali depressione, allucinazioni e incubi notturni, rash cutanei, crampi muscolari, secchezza delle fauci, gangrene peri-


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7. Simpaticolitici

feriche, astenia, alopecia, impotenza, sindromi lupoidi, aumento dei trigliceridi, aumento del colesterolo LDL e diminuzione del colesterolo HDL (Messerli, Current Therapy 2003) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005), potenziano l’azione delle biguanidi, delle sulfaniluree e dell’insulina, riducono la tolleranza agli zuccheri e possono mascherare la sintomatologia clinica dell’ipoglicemia secondaria a tali trattamenti. Per minimizzare tali effetti è bene iniziare con bassi dosaggi quindi aumentare gradatamente. Se somministrati negli ultimi periodi della gravidanza possono provocare asfissia neonatale. La sospensione deve essere sempre graduale. Non determinano, come sembrava, fibrosi retroperitoneale e morbo di Peyronie (processo fibrotico dei corpi cavernosi del pene la cui terapia con Vit E e Ac. Aminobenzoico è scarsamente efficace (Cooper, Current Surg. Diag. Treat. 2005), come del resto anche la chirurgia, con l’exeresi delle placche calcifiche e l’impianto di patch venosi o sintetici).

 L’alcool

Interferenze farmacologiche

ne aumenta il metabolismo

 L’uso

concomitante di simpaticomimetici ne diminuisce l’effetto ipotensivo e può determinare reazioni ipertensive

 I

barbiturici ne diminuiscono l’effetto accelerandone il metabolismo (eccezione: Sotalolo)

 La

Cimetidina e Chinidina ne aumentano l’effetto riducendone il metabolismo

 L’associazione

con Clonidina e α-metildopa può determinare ipertensioni

paradosse

 L’associazione

con Clorpromazina aumenta l’effetto di entrambi per reciproca riduzione del metabolismo

 Gli

estroprogestinici ne aumentano l’effetto riducendone il metabolismo e potenziando le alterazioni del pattern lipidico

 L’associazione

con Verapamil, Diltiazem e Disopiramide può scatenare uno scompenso cardiaco

 Il

fumo ne diminuisce l’efficacia per un aumento del metabolismo

 L’Idralazina

ne aumenta l’efficacia per una riduzione del metabolismo

 L’Indometacina

ne diminuisce l’effetto ipotensivo per inibizione delle prostaglandine vasodilatatrici

 La

Rifampicina ne diminuisce l’efficacia per un aumento del metabolismo

 L’associazione

con Teofillinici aumenta la tossicità di questi ultimi.

Azioni  Diminuiscono

atriali

la frequenza sinusale e deprimono eventuali foci ectopici

 diminuiscono

la conduzione A-V

 diminuiscono

la forza di contrazione cardiaca e quindi la gittata cardiaca

 provocano

broncocostrizione.


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7. Simpaticolitici

Indicazioni  tachicardia

 ipertensione portale con varici esofagee

 angina

 ipertiroidismo

 aritmie

 ipertensione  stenosi

 profilassi

ipertrofica subaortica e tetralogia di Fallot

 nevrosi

dell’emicrania

ansiose

 glaucoma  tremore

Controindicazioni  scompenso

cardiaco  malattie con tendenza alla fibrosi, tipo  ipotensione Sclerodermia, morbo di Peyronie e di  bradicardia Depuytren  asma bronchiale  terapia antidiabetica (determinano un  blocco A-V piccolo peggioramento della tolleranza  morbo di Raynaud, vasculopatie glicidica, possono mascherare i segni periferiche dell’ipoglicemia e prolungare la durata  depressione grave di questi episodi inibendo la glicone angina vasospastica ogenesi) I β bloccanti si differenziano tra loro oltre che per la farmacocinetica, la potenza e la selettività anche per la presenza o meno di alcune proprietà:  Attività simpaticomimetica intrinseca di tipo β stimolante. Dovrebbero pro-

vocare meno bradicardia e freddo alle estremità ma, tale proprietà, è in pratica poco importante ai dosaggi comunemente impiegati in clinica. Oxprenololo, Acebutololo ecc vedi tab 7.2.1.  Attività chinidino simile: tale proprietà non è in rapporto all’attività β

bloccante, infatti alcuni isomeri del Propranololo hanno maggiore azione chinidino simile e minore azione β bloccante del Propranololo. L’azione antiaritmica, inoltre, che è maggiore nelle aritmie ventricolari che atriali, è in rapporto oltre che con l’azione chinidino-simile anche con l’azione simpaticolitica.  Attività inotropa negativa: in rapporto non solo alla simpaticolisi ma anche

all’attività stabilizzatrice di membrana probabilmente per competizione con gli ioni calcio.

 Azione centrale di tipo sedativo: particolarmente evidente nel Propranololo

e nel Pindololo.  Azione interferente con il sistema renina-angiotensina: in animali da esperimento, quali ad esempio il coniglio, è stato dimostrato che il Metoprololo, l’Oxprenololo, il Propranololo e il Practololo riducono i livelli plasmatici di renina, mentre il Pindololo li aumenta, ma non c’è relazione con la loro efficacia nell’ipertensione. La loro efficacia antipertensiva è maggiore nei pazienti con alti tassi di renina.

Vengono distinti in: Liposolubili: con rapido assorbimento, importante metabolizzazione epatica al primo passaggio, elevato legame proteico e importante penetrazione nel SNC e nella placenta. Idrosolubili: con rapido assorbimento, minore effetto «primo passaggio» epatico, maggiore emivita, scarsa penetrazione placentare e nel SNC e quindi minori disturbi del sonno e incubi: Nadololo (Corgard), Sotalolo (Sotalex), Atenololo (Tenormin), Acebutolo (Sectral), Celiprololo (Cordiax). Sono forse dotati di minori effetti collaterali. I dosaggi impiegati sono in funzione dell’indicazione; abitualmente per le aritmie sono sufficienti dosaggi inferiori che per l’angina e ­l’ipertensione.


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7. Simpaticolitici Tab. 7.2.1   Proprietà farmacodinamiche dei principali β bloccanti (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1281; 2008) Nome generico Acebutololo Alprenololo Atenololo Betaxololo Bisoprololo Carteololo Carvedilolo Labetalolo Metoprololo Nadololo Oxprenololo Penbutololo Pindololo Propranololo Sotalolo Timololo

Cardioselettività

ISA

MSA

Eliminazione E o R

+ 0 + + + 0 0 0 + 0 0 0 0 0 0 0

+ ++ 0 0 0 + 0 0 0 0 ++ + ++ 0 0 0

+ + 0 o 0 0 0 0 ± 0 + 0 + ++ 0 0

E>R R E>R E=R R>E E>R E E R E R>E E>R E E E>R

ISA = attività simpaticomimetica intrinseca. MSA = attività stabilizzatrice di membrana. E = epatica. R = renale.

Classificazione dei β bloccanti

1) β bloccanti puri

Sotalolo Sotalex cpr 80 mg. Dosaggi medi: 80 mg 2-3 volte al dì in rapporto alle risposte ottenute. Nel trattamento di urgenza delle aritmie si può ricorrere alla via endovenosa (non disponibile in Italia) 10-20 mg lentamente o in perfusione ripetibili dopo 15 min. Il suo impiego andrebbe riservato alla terapia delle aritmie ventricolari (Committee on Safety of Medicines). 

Nadololo Corgard cpr 80 mg. Analogo ai precedenti e caratterizzato da un’emivita abbastanza lunga da permettere anche una unica somministrazione giornaliera. Dose abituale 20-320 mg/die (The Med. Letter 1281; 2008). È l’unico β bloccante che aumenta il flusso renale. 

2) β bloccanti con attività stabilizzatrice di membrana o chinidino simile Propranololo Inderal cpr 40-80 mg, f ev 5 mg. Dosaggio: 20-120 mg/12h, se ev 0,1 mg/Kg (The Med. Letter 1281; 2008). Emivita per ev 1h, per os 3-6 ore. 

Alcuni Autori comprendono in questo gruppo anche il Sotalolo. 3) β bloccanti con effetto β mimetico parziale e attività stabilizzatrice di membrana o chinidino simile Sembrano aumentare meno i trigliceridi e le LDL.  Oxprenololo disponibile in associazione, 160 mg + Clortalidone 20 mg Trasitensin R. Dosaggi medi: Angina e Ipertensione: 160 mg/die (in tre somministrazioni). Aritmie: 80 mg/die (in tre somministrazioni). La via endovenosa viene impiegata nelle aritmie alle dosi di 1-2 mg ripetibili non prima di 10-20 min. Dato il sinergismo di azione con i diuretici il farmaco si può ritrovare in associazione con il Clortalidone: Trasitensin Retard cf (Oxprenololo 160 mg + Clortalidone 20 mg).


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7. Simpaticolitici

Alprenololo Per os gli effetti iniziano dopo 1-3h e durano 4h. Dosaggi: 50-100 mg quattro volte al dì. Tali dosaggi saranno variabili in rapporto alle risposte ottenute. 100 mg equivalgono a 40 mg di Propranololo. La via ev viene impiegata nelle aritmie: 2 mg somministrabili in 2 min, ripetibili non prima di 5 min (non disponibile in Italia). 

Timololo Blocadren cpr 10 mg. Dosaggi iniziali: 5 mg tre volte al dì, aumentabili in rapporto alle risposte ottenute. Dosaggio: 5-30 mg/12h (The Med. Letter 1281; 2008). 

4) β bloccanti con effetto mimetico Pindololo Visken cpr 5 mg. Emivita 4h. Dosaggi medi per os 5-30/12h (The Med. Letter 1281; 2008), per ev 0,01 mg/Kg lentamente ripetibile dopo 20 min. 

5) β bloccanti β1 selettivi (seconda generazione) I farmaci appartenenti a questa classe sono, a bassi dosaggi, più «cardioselettivi», provocando un grado minore di blocco dei β2 recettori a livello bronchiale e vascolare. A dosaggi medio-alti anche questi farmaci possono provocare blocco dei β2 recettori e determinare broncocostrizione. La selettività è un vantaggio nei diabetici perché ritardano meno la risoluzione di un’ipoglicemia. Eraldin. Essendo dotato di tossicità oculare, è stato ritirato dal commercio. All’estero è ancora disponibile in fiale da impiegare in fase acuta.  Practololo

Lopresor, cpr 100-200 mg, Seloken cpr 100 mg, cpr R 200 mg, f ev 5 mg. Dosaggio: 50-200 mg/12h, 5 mg ev/15 min (Moran, Current Therapy 2009).  Metoprololo

Sectral cpr 400 mg, Prent cpr 200-400 mg. Dosaggi: Angina e aritmie 50-100 mg/12h fino ad un massimo di 600 mg/12h (The Med. Letter 1281; 2008). Per os massimo effetto dopo 3h. Per via endovenosa, nelle aritmie, 5-15 mg lentamente o in perfusione. Risposta dopo 10 min, durata di azione 30-50 min.  Acebutololo

Tenormin cpr 100 mg, f ev 5 mg, Seles Beta cpr 100 mg. Dose abituale: 25-100 mg/die, 5 mg in 15 min ev (Moran, Current Therapy 2009) (The Med. Letter 1281; 2008). β1 selettivo, non attraversando la barriera ematoencefalica non provoca incubi notturni. Per la lunga emivita e gli scarsi effetti collaterali a livello del SNC è uno dei più impiegati nelle terapie croniche.  Atenololo

Concor cpr 10 mg è analogo al precedente. Dose iniziale 12,5 mg/die nell’angina e nell’ipertensione e 1,25 mg /12h nello scompenso. La lunga durata di azione permette anche un’unica somministrazione al giorno (vedi cap 31 par 1).  Bisoprololo

Brevibloc fl 100 mg / 10 mL. Per la fugacità di azione 30 min (emivita 9 min) e la selettività è di scelta nelle terapie intensive e in anestesia (The Med. Letter 1097; 2001). Dosaggio: 0,5 mg/Kg in 1 min continuando l’infusione per 4 min con 50 γ/Kg/min. Mantenimento 50 γ/Kg/min massimo 300 γ/Kg/min. Concentrazione ematica ottimale 0,15-2 γ/mL (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Esmololo

6) β bloccanti non selettivi con azione vasodilatatrice (terza generazione) Dilatrend cpr 25 mg α-β1-β2 bloccante utile nella terapia dell’ipertensione e dello scompenso. Somministrare assieme al cibo per rallentarne l’assorbimento e ridurre l’ipotensione. Il rapporto dell’azione α/β è 1/9 contro 1/3 del Labetalolo (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). La maggiore durata d’azione permette un’unica somministrazione al giorno, sembra essere più  Carvedilolo


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7. Simpaticolitici

tollerato e con effetto cardioprotettivo analogo, se non superiore, agli altri, forse dotato di un effetto antiossidante (Messerli, Current Therapy 2003). Dosaggio: 12,5-50 mg/12h (Moran, Current Therapy 2009).  Carteololo

(vedi cap 90 par 22)

Trandate cpr 100-20 mg, f ev 100 mg (vedi cap 32). Rapporto di azione α/β = 1/3 (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’azione β bloccante è pari ad 1/5 di quella del Propranololo. Costituito da due molecole (stereoisomeri) presenti in quantità equimolecolari è un’associazione fissa e non un unico farmaco. Dosaggio: 200-400 mg/8-12h (The Med. Letter 1281; 2008). Controindicato nell’insufficienza cardiaca. Effetti collaterali: cefalea, nausea, disturbi gastrici, sindrome simil lupus, astenia, disfunzioni sessuali ed epatotossicità (Prisant, Current Therapy 2009).  Labetalolo

7) β1 selettivi con azione vaso dilatatrice (terza generazione)  Celiprololo

Cordiax cpr 200 mg. Dosaggio abituale 200-400 mg / die.

Kerlon cpr 20 mg. Dose: 5-40 mg/die (The Med. Letter 1281; 2008). Impiegato come collirio, Betoptic, nella terapia cronica del glaucoma: (vedi cap 90).  Betaxololo

Lobivon cpr 5 mg. Dose: 5-40 mg/die (The Med. Letter 1281; 2008). L’unico ad avere proprietà vasodilatatrici mediate dall’ossido nitrico (The Med. Letter 12, 5; 2013). A dosi fino a 10 mg ha attività β1 adrenergica, riduce la frequenza, la contrattilità cardiaca e l’attività reninica, a dosi più elevate antagonizza i recettori β2 e può causare broncospasmo (The Med. Letter 1281; 2008). La funzione erettile non viene ridotta ma anzi migliorata (The Med. Letter 1281; 2008), controindicato in caso di epatopatie gravi (The Med. Letter 1281; 2008).  Nebivololo

3. GANGLIOPLEGICI Bloccano sia il sistema simpatico che parasimpatico, ma con azione preminente sul primo. La loro azione consiste nel blocco dell’impulso a livello delle sinapsi gangliari, conseguentemente, se da un lato sono molto efficaci dall’altro hanno molti e rilevanti effetti collaterali. Tab. 7.3.1            Effetti collaterali u ipotensione u stipsi

fino all’ileo paralitico dell’accomodazione visiva u ipotonia vescicale con pericolo di ritenzione urinaria acuta (per trattamenti oltre le 24h) u diminuiscono la filtrazione glomerulare (sconsigliati nelle insufficienze renali) u se somministrati al termine della gravidanza possono provocare ileo da meconio. u disturbi

Trimetafano canfosulfonato: per i suoi effetti collaterali il suo impiego è stato praticamente abbandonato e vengono preferiti farmaci più sicuri es: nitroprussiato (vedi cap 32). Indicazioni: ipotensioni controllate, come nel caso di aneurismi dell’aorta addominale con pericolo imminente di rottura, aneurismi dissecanti.


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 DIGITALE  Per approfondire Eichorn, NEJM 347, 1394; 2002

Esistono molti glucosidi derivati della digitalis purpurea o lanata, ma hanno tutti lo stesso meccanismo di azione e si differenziano solo per l’assorbimento, la velocità e la durata di azione e di eliminazione. Blocca le ATP-asi sodio-potassio nel sarcolemma, inibisce la pompa del sodio e quindi ne aumenta la concentrazione intracellulare facilitando lo scambio sodio-calcio con aumento della contrattilità cardiaca (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Aumenta il tono parasimpatico che ritarda la conduzione A-V e riduce l’automatismo del nodo del seno, quindi anche la risposta ventricolare in caso di fibrillazione atriale. L’aumento intracellulare del sodio e del calcio può aumentare l’eccitabilità miocardica e determinare aritmie, soprattutto se c’è associata ischemia miocardica o ipopotassiemia (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dato che la Digossina Lanoxin (cpr 0,0625-0,125-0,250 mg; scir 0,05 mg/mL; gtt 0,25 mg/20 gtt; f 0,50 mg) può sostituire lo strofanto in molti casi e gli altri digitalici in tutti, ci riferiremo per comodo sempre a questo farmaco. Tab. 8.0.1          Effetti della digitale u  ‹  forza

di contrazione cardiaca e quindi della gittata u ‹  velocità di contrazione u ‹  eccitabilità miocardica

del periodo refrattario del nodo A-V del consumo di ossigeno u Œ  della frequenza del nodo del seno u Œ  della conduzione A-V. u ‹  u ‹ 

La preparazione in cps, Eudigox cps 0,100-0,200 mg, è dotata di un assorbimento del 90-100% rispetto al 60-80% delle preparazioni tradizionali. Si deve prestare molta attenzione ai dosaggi da somministrare, essendo i tassi terapeutici molto vicini a quelli tossici. Dosi di digitalizzazione: Per ev: 0,01-0,02 mg/Kg o 0,9 mg/m2 Per os: 0,026 mg/Kg o 1,2 mg/m2 Nei bambini: 0,02-0,04-0,06 mg/Kg/die in rapporto alla cardiopatia e all’età; nei lattanti i dosaggi saranno relativamente più elevati. Dosaggio per os in mg/Kg/die Prematuri 0,02 mg/Kg/die Sotto 3 mesi 0,03 mg/Kg/die < 2 anni 0,04 mg/Kg/die 2-5 anni 0,03 mg/Kg/die 5-10 anni 0,02 mg/Kg/die La dose per ev è il 20% inferiore a quella per os. Stabilita la dose, se si vuole una digitalizzazione rapida se ne somministra 1/2 subito, 1/4 dopo 6-8h e 1/4 dopo 12-16h, passando quindi alla dose di mantenimento che è 1/3 o 1/4 della dose di digitalizzazione. Se si ricorre alla via ev non somministrare in bolo (per il pericolo di vasocostrizione e aritmie) ma in perfusione per alcuni minuti. La somministrazione im è sconsigliata per l’imprevedibile assorbimento. Esempio di digitalizzazione rapida con Lanoxin in un adulto:1 f (0,50 mg) subito, 1/2 dopo 6h e 1/2 dopo 12h; mantenimento: 0,125-0,250 mg/die per sfruttare l’effetto inotropo positivo o 0,25-0,50 mg/die per sfruttare l’effetto cronotropo negativo. Esempio di digitalizzazione lenta somministrare 1 fiala o 0,50 mg per os ogni 12h per 2-3 gg e quindi mantenimento con 0,25-0,50 mg al dì. L’eliminazione renale avviene in forma attiva, ne consegue che in presenza di nefropatia le dosi andranno proporzionalmente ridotte. La dose di digitale in % eliminata al giorno è = clearance renale / 5 + 14.

Dose di mantenimento nei nefropatici espressa in % della dose di digitalizzazione è uguale a: nell’uomo: 11,6 + 20 / creatinina sierica nella donna: 12,6 + 16 / creatinina sierica.


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8. Digitale

Oppure:

Es: adulto di 70 Kg con clearance della Creatinina = 25 mL/min Dose di digitalizzazione 0,01 × 70 = 0,7 mg.

La dose di mantenimento in un paziente senza funzionalità renale = 0,7 × 0,14 = 0,1 mg circa. L’uso nei nefropatici della Digitossina, che viene metabolizzata a livello epatico, non risolve il problema, in quanto i prodotti di metabolizzazione epatica che devono essere eliminati a livello renale sono ancora attivi. Inoltre il farmaco, dotato di un assorbimento intestinale quasi completo, ha un’emivita piuttosto lunga 5-7 gg. La digitale non è dializzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Prima di iniziare una terapia digitalica:  Raccogliere informazioni su eventuali precedenti terapie digitaliche.  Fare un ECG, quale momento di riferimento per evidenziare eventuali modificazioni nel proseguimento della terapia.  Accertarsi della funzionalità renale, epatica, polmonare, tiroidea e sullo stato elettrolitico.  Programmare dosaggi ematologici della digitale (quando possibile). Tab. 8.0.2     Indicazioni cliniche al dosaggio della digitalemia: u  impiego

di una nuova preparazione farmaceutica u alterazione della funzionalità renale u alterazioni elettrolitiche u  condizioni di apparente resistenza o ridotta tollerabilità

u insufficienza cardiaca in fase avanzata u ipossiemia arteriosa u ipotiroidismo u  associazione con farmaci che interferi­

scono

u anziani.

L’uso della digitale nelle cardiopatie non scompensate, a scopo profilattico, prima di interventi chirurgici o in caso di malattie infettive non è indicato, dato che in caso di necessità si può ottenere una digitalizzazione in breve tempo.  È

Indicazioni

estremamente efficace nello scompenso cardiaco a bassa gittata, nel controllare la frequenza nel corso di fibrillazione atriale e in alcune tachicardie sopraventricolari;  è molto efficace in caso di scompenso cardiaco secondario a ipertensione, coronaropatie, valvulopatie e cardiomiopatie;  può essere efficace, in associazione alla terapia della malattia di base, in caso di scompenso cardiaco ipercinetico (secondario ad anemia, tireotossicosi o beriberi), stati ipervolemici (es in corso di glomerulonefrite acuta) e miocarditi;  è scarsamente efficace in caso di pericardite costrittiva, tamponamento cardiaco, stenosi mitralica in ritmo sinusale senza segni di scompenso ventricolare destro.

Controindicazioni

 idiosincrasia al farmaco;  intossicazione digitalica;  alcune forme di cardiomiopatia ipertrofica (stenosi ipertrofica subaortica) e di Fallot;  in caso di infarto recente senza segni di scompenso (per il pericolo di gravi aritmie

ed estensione dell’area di necrosi), ma non tutti concordano; incompleto (la digitale può trasformarlo in completo) e blocchi bi o trifascicolari;  terapia per via ev con sali di calcio (questi potenziano oltre gli effetti terapeutici anche quelli nocivi della digitale);  ipopotassiemia;  blocco A-V


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8. Digitale  bradicardia;  tachicardia ventricolare  WPW.

(può essere trasformata in fibrillazione);

Effetti collaterali: vedi par succ

INTOSSICAZIONE DIGITALICA Le concentrazioni ematiche terapeutiche della digossina sono: 0,7-1,2 ng/mL, raramente si hanno segni di tossicità < 1,8 ng/mL (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Eichorn, NEJM 347, 1394; 2002). Tab. 8.0.3          Segni di intossicazione: u  disturbi

della conduzione A-V, allungamento del P-Q u  aumento dell’automatismo: extrasistoli ventricolari, tachicardie giunzionali e ventricolari, ecc u  bradicardia importante o tachicardia sinusale paradossa

u anoressia, nausea e vomito u  cefalea, confusione mentale,

parestesie, delirio u  disturbi visivi: visioni colorate (verdi), diplopie e scotomi u  rashes cutanei, ginecomastia, eosinofilia, trombocitopenia, astenia, adinamia

Lo slivellamento in basso del tratto ST, l’inversione dell’onda T e l’accorciamento del QT sono soltanto segni di trattamento digitalico e non di intossicazione. Tab. 8.0.4   Casi in cui la sensibilità alla digitale può essere aumentata: u  nell’anziano, per un aumentato assorbi-

mento intestinale (per rallentato transito) e per una ridotta escrezione renale u  nell’insufficienza cardiaca grave, per un ridotto margine tra livello terapeutico e tossico e per una ridotta escrezione renale u  nell’insufficienza renale

u  nell’ipotiroidismo, per un aumento dell’emi-

vita della digitale

u  nelle pneumopatie croniche, per l’ipos-

sia e le frequenti alterazioni dell’equilibrio acido-base u  nelle alterazioni dell’equilibrio elettrolitico: ipopotassiemia, ipomagnesiemia, ipercalcemia

Le concentrazioni ematiche della digitale vengono aumentate, con rischio di tossicità, dalla contemporanea somministrazione di altri farmaci es Chinidina a dosaggi di mantenimento, Amiodarone (Cordarone) alle dosi di 300 mg/die, Verapamil (Isoptin) alle dosi di 240 mg/die, Diltiazem (Dilzene) e Propafenone (Rytmonorm) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). In tutti questi casi è bene dimezzare il dosaggio della digitale. Altri farmaci, tipo i sequestranti biliari, gli antiacidi e certi antibiotici, ne riducono l’assorbimento (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Trattamento

1) Interruzione della digitale. 2) La Colestiramina può essere utile per interferire sull’assorbimento della digitale già somministrata (vedi cap 69). 3) In caso di bradicardia, specie se associata a ipotensione, è utile un P a c e Maker transvenoso temporaneo. 4) In caso di aritmie:  Potassio

Somministrare una glucosata al 10-20% da 500 mL con 40 mEq di Potassio e Insulina in rapporto di 1 U / 3 g di zucchero. Glucosate a maggiore concentrazione potranno essere impiegate in caso di pericolo di sovraccarico idrico e di scompenso cardiaco. Dovranno essere eseguiti frequenti controlli della potassiemia per il pericolo di ipopotassiemia. Cautela in presenza di blocchi che possono essere aggravati.  Xilocaina (vedi cap 12) 1 mg/Kg ev seguiti da 1-5 mg/min potrà essere molto efficace in caso di extrasistolia ventricolare.  Aurantin (vedi cap 76 par 1) 100 mg/5 min ev ripetibili ogni 5-15 minuti. Se somministrato per os, Dintoina, i dosaggi saranno di 1 g il primo giorno e 0,5 g per 2-3 gg. Altri antiaritmici impiegabili: β bloccanti, Procainamide (vedi cap 12).


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8. Digitale

5) Somministrare solo con molta cautela diuretici (provocano ipopotassiemia) o soluzioni glucosate (favoriscono la penetrazione intracellulare del potassio). 6) Nei casi più gravi con pericolo di vita possono risultare molto utili i frammenti di anticorpi antidigitale: Digibind (non in commercio in Italia). Una fiala da 38 mg blocca 0,50 mg di Digossina. La fiala va somministrata ev in 30-60 min. A volte va ripetuta perché la loro emivita è più breve di quella della Digossina. In genere ben tollerato, può determinare ipopotassiemia e reazioni allergiche (Mofenson, Current Therapy 2008). Indicazioni assolute: aritmie minacciose. Indicazioni relative: ingestione di > 4 mg in un bambino o > 10 mg in un adulto, una potassiemia > 5 mEq/L, una digossinemia > 10 ng/ mL in un adulto e > 5 ng/mL in un bambino (Mofenson, Current Therapy 2008). Tab. 8.0.5      Confronto fra Digossina, Deslanoside e Strofanto Assorb. intestinale

Sommini­­ strazione

Inizio azione

Acme

Elim ren giornal.

Digossina

60-80% 20-40%

1h 15-20 min 10-15 min 5 min

3-6h 2-3h 1-2h 1/2-1h

20-25%

Deslanoside Strofanto

os ev ev ev

20% 40%

Prima di terminare la trattazione della digitale ritengo utile ricordare:  Metildigossina Lanitop cpr 0,05-0,10 mg; gtt 0,6%; f 0,2 mg. Questo digitalico, dotato di un assorbimento intestinale quasi completo, ha un’emivita più lunga (60 ore contro 36) e non presenta reali vantaggi. Una dose pari a 0,25 mg di Digossina equivale a 0,15 mg di Metildigossina.  Digitossina presenta un assorbimento intestinale quasi completo e una lunga emivita: 4-6 gg. Non più utilizzato.


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 DIURETICI 1. TIAZIDI

Eccellenti diuretici attivi solo per via orale. Agiscono bloccando il riassorbimento del sodio nel tratto ascendente dell’ansa di Henle e nel tubulo distale, aumentano l’escrezione del K e dell’ammoniaca, inibiscono la secrezione tubulare dell’acido urico, riducono l’escrezione del calcio e aumentano quella del magnesio. Sono efficaci solo per valori di clearance della creatinina > 30 mL/ min (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Efficacia ed effetti collaterali dei vari prodotti sono sovrapponibili, si differenziano soprattutto per la durata di azione, che permette alla terapia di essere fatta in maniera discontinua, ad esempio a giorni alterni o due volte alla settimana.  Clortalidone Igroton: cpr 25 mg. Durata di azione 24-72h. Dosaggio 25-50 mg/die. Eliminazione renale.  Idroclorotiazide Esidrex: cpr 25 mg, dosaggio 100 mg/die. Inizio di azione: 2 ore, massimo effetto dopo 6 ore, durata di azione: 18 ore o più. Eliminazione renale.  Metalazone Zaroxolyn: cpr 5-10 mg. Può risultare efficace nei casi refrattari e con filtrato renale pari a 10 mL/ min (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggio 5-20 mg/die. Agisce sia a livello prossimale che distale.  Indapamide Natrilix cf 2,5 mg, cf Natrilix LP 1,5 mg (vedi cap 32). Simile ai precedenti per efficacia ed effetti collaterali, è più costoso e non sembra offrire particolari vantaggi, tuttavia ha azione anche vasodilatatrice arteriosa e minore effetto sul metabolismo lipidico e glicidico (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’effetto sulla potassiemia e sull’uricemia è sovrapponibile a quello degli altri tiazidi. Attivo anche nei casi con ridotta funzione renale. La metabolizzazione è a livello epatico. Per dosaggi superiori a 2,5 mg aumentano gli effetti collaterali ma non l’efficacia. Tab. 9.1.1

Effetti collaterali (Elliot, Current Therapy 2004) (The Med. Letter 1168; 2004)

u iperuricemia u aumento della

trigliceridi

colesterolemia e dei

u ipopotassiemia,

iponatriemia, ipercalcemia e ipomagnesiemia u  ridotta tolleranza al glucosio u  reazioni di ipersensibilità, rashes cutanei

u  debolezza, astenia u  disfunzioni sessuali u  anoressia, disturbi gastrici u  trombocitopenie, leucopenie u  depressione psichica u impotenza u fotosensibilità

Per combattere l’ipopotassiemia si può ricorrere ai sali di K, a una dieta ricca di K o a diuretici risparmiatori di K, quali lo Spironolattone o il Triamterene; ciò è particolarmente importante in caso di ipopotassiemia sintomatica, terapia digitalica, aritmie, alterazioni a riposo dell’ECG, prima di anestesie generali. Interazioni: aumentano la tossicità della digitale, gli effetti della Tubocurarina e dell’intossicazione da Litio, in associazione con i corticosteroidi potenziano l’ipopotassiemia. Il loro effetto viene ridotto dall’associazione con i FANS. Nelle persone anziane riducono il rischio di osteoporosi


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9. Diuretici

(Prisant, Current Therapy 2009). Sconsigliati in pazienti con gotta ricorrente, iponatremia e ipovolemia (Prisant, Current Therapy 2009). Tab. 9.1.2

Cause di resistenza ai diuretici

u  ridotto

assorbimento intestinale del diuretico u  non compliance alla dieta (eccessiva introduzione di sale) o alla terapia u  eccessiva contrazione del volume intravascolare u  attivazione neurormonale u  incremento del riassorbimento del salino in risposta a una eccessiva contrazione del volume u  ipertrofia del nefrone distale u  ridotta secrezione tubulare (insufficienza renale, FANS) u  ridotta perfusione renale (bassa portata cardiaca)

2. DIURETICI DRASTICI O DI ANSA Sono caratterizzati da una durata di azione di 4-8h. Bloccano il riassorbimento del Na e del Cl nel tratto ascendente dell’ansa di Henle Tab. 9.2.1 Indicazioni e nei tubuli prossimali e distali (Massie, uuurgenze Current Med. Diag. Treat. 2005). Aumen- uusomministrazioni parenterali tano quindi la diuresi e l’escrezione del Na, uumancata risposta ai tiazidi Cl, K. Sono rapidamente assorbiti a livello uuclearance della creatinina < 30 mL/min gastrointestinale ed eliminati per via renale ed epatica. Interazioni: aumentano la tossicità da digitale e da cefaloridina, l’ipopotassiemia da cortisonici, gli effetti della tubocurarina e dell’intossicazione da Litio, potenziano l’azione dei dicumarolici. L’efficacia della furosemide aumenta se viene diluita in soluzioni alcaline. Nei pazienti che rispondono bene ai tiazidi questi diuretici non offrono vantaggi. Sono efficaci anche con valori di clearance della creatinina < 30 mL/min.

Effetti collaterali

Disturbi addominali (anoressia, nausea, vomito, diarrea, dolori addominali) ed anomalie ematologiche, iperuricemie con attacchi gottosi possono far seguito a terapie protratte, ototossicità permanente (se ad alte dosi), iponatriemia, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, iperglicemia e ipovolemia. Seguire quindi il paziente in fase acuta con frequenti controlli elettrolitici, praticare la terapia cronica in maniera discontinua, ad esempio a giorni alterni, o associare potassio o diuretici risparmiatori di potassio o ACE-inibitori. A differenza dei tiazidi non determinano ipercalcemia anzi aumentano l’escrezione di calcio (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). La Furosemide è il diuretico di scelta in gravidanza. Ricordare che i diuretici vengono associati spesso alla digitale e che l’ipopotassiemia secondaria al loro uso può potenziare gli effetti nocivi della digitale stessa. 

Furosemide Lasix cpr 25 mg, f 20 mg (cpr 500 mg, f 200 mg sono impiegabili in casi selezionati). Eliminazione renale (50% immodificata e 50% coniugata) quindi nelle insufficienze renali l’emivita è prolungata. Acido etacrinico Reomax cpr 50 mg, f ev 50 mg che contengono 20 mL di Mannitolo. Miscellanea: l’efficacia è abitualmente sovrapponibile a quella della Furosemide ma sono più costosi. Bumetanide Fontego (non


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9. Diuretici

in commercio in Italia) cpr 1 mg, f im o ev 0,5 mg. 1 mg equivale a 40 mg di Furosemide. Dosaggio 0,5-10 mg/die. Emivita più breve (50-90 min) della Furosemide. Torasemide Diuresix cpr 10 mg, f ev 10-200 mg. Come il precedente ha una metabolizzazione epatica ed emivita immodificata nelle insufficienze renali. Controindicato in gravidanza e durante l’allattamento. Simile alla Furosemide, ma con un’emivita più lunga (3-4h vs 2h) e migliore biodisponibilità (Murashina, Current Therapy 2010). Piretanide Tauliz cpr 3-6 mg.

3. DIURETICI OSMOTICI Mannitolo flaconi: 500 mL 5-10-18%; Glicerolo flaconi: 500 mL 10% Vengono filtrati a livello glomerulare ma non riassorbiti a livello tubulare per cui, con effetto osmotico, impediscono il riassorbimento dell’acqua. Vengono usati nella terapia dell’edema cerebrale e quando si vuole prevenire una tubulonecrosi da emolisi o da mioglobinuria. Vanno usati con molta cautela nell’insufficienza renale acuta perché, nel caso che non si verifichi l’effetto sperato, possono provocare un sovraccarico idrico con conseguente scompenso cardiaco. In questi casi, quindi, è preferibile somministrare solo 50 mL (dose-test di Mannitolo: 0,2 g/Kg di peso in 3-5 min) e passare a dosaggi maggiori solo dopo aver constatato l’effetto, in caso contrario ricorrere alla Furosemide (vedi cap 53). Il Glicerolo va somministrato lentamente e a concentrazioni non superiori al 10%, perché dotato di effetto emolitico, è scarsamente nocivo a livello tubulare. Il Mannitolo si può somministrare velocemente (purché ci sia buona funzionalità renale), non ha potere emolitico, ha un’azione rapida, a differenza del precedente non viene metabolizzato; può indurre alcalosi ipokaliemica, ipocloridremica, associata a contrazione della diuresi (Ropper, NEJM 367, 746; 2012). Entrambi possono provocare una reazione di «rimbalzo» al momento della sospensione. Dosaggi del Mannitolo: Edema cerebrale (vedi cap 78): 1,5-2 g/Kg in 40-60 min seguiti da 0,250 g/Kg/4h. Emoglobinuria (vedi cap 48 par 3): 0,5 g/Kg ripetibile. Tab. 9.3.1

Clortalidone Idroclorotiazide Furosemide Ac. Etacrinico Piretanide Triamterene Spironolattone Canrenoato di K

Confronto fra i principali diuretici Inizio azione

Picco

Durata

2h 2h 30 min per os/5 min ev 30 min per os/15 min ev 1h 2h

6h 6h 1-2h 2h 2h 6-8h 2-3 g 4h

24-72h 18h 6h 6-8h 6h 12-16h 7g 8h

2h

4. INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA L’effetto diuretico è debole, vengono quindi usati solo raramente per questo scopo. Vengono impiegati nella malattia da montagna (vedi cap 90 par 5) l’Acetazolamide Diamox cpr 250 mg e nel glaucoma (vedi


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9. Diuretici

cap 90 par 22) la Dorzolamide Azopt coll che inibisce la formazione di umor acqueo. Effetti collaterali: disturbi intestinali, alterato sapore delle bevande gassate, anoressia, nausea, depressione, aumento della frequenza delle minzioni, malessere, parestesie, neuropatie periferiche, calcolosi renale e raramente discrasie ematiche (Gross, Current Therapy 2005).

5. RISPARMIATORI DI POTASSIO La loro azione è spesso debole, ma sono utili in associazione con diuretici più potenti (Messerli, Current Therapy 2003). Non vanno associati agli ACE-inibitori, ARB e ai FANS per il rischio di iperpotassiemia (Prisant, Current Therapy 2009).

Antialdosteronici  Spironolattone Aldactone cps 25 mg, cpr 100 mg. Antagonista dell’Aldosterone, favorisce l’eliminazione del Na ed il risparmio del K. Viene impiegato negli iperaldosteronismi sia primitivi che secondari, come nelle sindromi nefrosiche, nello scompenso cardiaco e nelle cirrosi scompensate. Può essere associato ad altri, quali i tiazidi, l’acido etacrinico e la Furosemide, per contrastare l’ipopotassiemia. La sua azione viene potenziata dai cortisonici quando è presente iponatriemia. L’azione diuretica è piuttosto lenta: 7-10 gg, è quindi indicato nelle terapie croniche. Dosaggio: 25-50 mg/50 mg/ die fino 300-400 mg/die. Effetti collaterali: iperpotassiemia, astenia, confusione mentale, rashes cutanei, ginecomastia nell’uomo e disturbi mestruali nella donna, effetto antiandrogeno (Prisant, Current Therapy 2009). Controindicato in gravidanza per il rischio di femminilizzazione di feto di sesso maschile. Disponibile in associazione alla Furosemide Spirofur o all’idroclorotiazide Aldactazide.

Eplerenone Inspra cpr 25-50-100 mg è il nuovo antagonista selettivo dell’Aldosterone con minore affinità, rispetto allo Spironolattone, nei confronti dei recettori per il Progesterone e per gli androgeni e quindi con minori effetti collaterali, rispetto a quest’ultimo, quali l’impotenza e la ginecomastia (The Med. Letter 10, 5; 2013). Dosaggio 25-50 mg/die, utile nello scompenso cardiaco. Gli inibitori del CYP450 quali il Ketoconazolo, Itraconazolo, Eritromicina, Ritonavir, Verapamil ecc ne possono aumentare le concentrazioni ematiche (vedi cap 91 par 12). 

Canreonato di potassio Venactone fl ev 200 mg. Kanrenol cpr 25-100 mg, fl ev 200 mg. La struttura chimica e il meccanismo di azione è simile a quello dello Spironolattone, ma l’azione è più rapida. Effetti collaterali: sonnolenza, nausea, crampi addominali, eruzioni cutanee, irsutismo. Controindicazioni: potassiemia superiore a 5 mEq/L, natriemia inferiore a 126 mEq/L, ipersensibilità e insufficienza renale. Inizio di azione 2-4h, durata 8h. Dosaggio di attacco: 2-4 fiale/ die seguita da 1-2 f/die, mantenimento 50-200 mg/die per os. 

Non antialdosteronici

La loro azione non dipende dalla secrezione surrenalica di Aldosterone e persiste anche dopo surrenalectomia.  Triamterene Non è un antialdosteronico, per cui, pur avendo un’azione simile allo Spironolattone, la sua azione persiste anche dopo surrenalectomia. Agisce a livello del tubulo distale, ostacolando lo scambio del Na con


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9. Diuretici

il K e l’H, per cui aumenta l’escrezione del Na (ma meno dei tiazidi), Cl, bicarbonati e acido urico e diminuisce l’escrezione di ammoniaca. Effetti collaterali: nausea, vomito, crampi alle gambe, vertigini. Può causare fluorescenza blu delle urine. Evitare l’associazione con l’Indometacina per il rischio di insufficienza renale e con la Furosemide perché ne blocca la secrezione tubulare e quindi l’azione. Dosaggio: 100-300 mg/die. Durata di azione 48-72h. Data la sua debole azione diuretica viene di solito associato, come risparmiatore di potassio, a diuretici più potenti. In Italia è disponibile solo in associazione: Fluss 40 cpr Triamterene 25 mg + Furosemide 40 mg.  Amiloride Midamor cpr 5 mg (non in commercio in Italia). Agisce a livello del tubulo distale (Messerli, Current Therapy 2003) favorendo l’eliminazione del Na ed il risparmio del K. In Italia si trova solo associato con l’Idroclorotiazide Moduretic cpr (Idroclorotiazide 50 mg, Amiloride 5 mg). L’azione inizia dopo 2-4h anche se l’effetto massimo si ha dopo alcuni giorni. Effetti collaterali: anoressia, nausea, secchezza delle fauci, parestesie, astenia e vertigini. A dosi elevate aumenta l’eccitabilità miocardica. Controindicazioni: iperpotassiemie, bambini, gravidanza. NOTA Esistono molte associazioni precostituite di vari diuretici, ma è bene non ricorrerci perché non è possibile stabilire un dosaggio fisso del diuretico risparmiatore di Potassio, che varia in base ai dosaggi e alla frequenza delle somministrazioni dell’altro diuretico. La prevenzione delle alterazioni elettrolitiche verrà attuata iniziando con bassi dosaggi del diuretico e controllando frequentemente gli elettroliti ematici, almeno finché non si è giunti alla determinazione dei dosaggi ideali per quel paziente.

6. MERCURIALI Non vengono più impiegati perché molto nefrotossici.

7. DOPAMINA Questa catecolamina (vedi cap 6) a basse dosi (3 γ/Kg/min) aumenta la diuresi sia per un aumento della portata renale sia per una maggiore risposta ai diuretici di ansa (non tutti concordi).

8. VAPTANI  Per approfondire Finley, Circulation, 118, 410; 2008 Decaux, Lancet 371, 1624; 2008

Sono antagonisti non peptidici dell’ormone arginina-vasopressina e agiscono sui 3 recettori della famiglia della rodopsina V1a (vascolare), V1b (pituitario), V2 (renale) (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008). A differenza dei diuretici d’ansa non aumentano l’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, aumentano il volume urinario inducendo un’elevata diuresi ipotonica senza escrezione di elettroliti, senza modificare le resistenze vascolari e la gittatta cardiaca (Finley, Circulation, 118, 410; 2008). Sembrano utili nelle cirrosi e nello scompenso cardiaco, specialmente se associati ad Iponatriemia (Finley, Circulation, 118, 410; 2008). Reicovaptan V1a selettivo sotto studio per il morbo di Raynaud, dismenorrea e tocolisi (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008). SSR-149415 V1b selettivo, sotto studio per i disordini psichiatrici (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008). I V2 inducono un’elevata diuresi


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9. Diuretici

ipotonica senza escrezione di elettroliti, a differenza dei diuretici d’ansa. Sotto studio Mozavaptan, Lixivaptan, Satavaptan (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008). Conivaptan Vaprisol (non in commercio in Italia), antagonista non selettivo V1a e V2, approvato dalla FDA nel trattamento dell’Iponatriemia euvolemica e ipervolemica e SIADH (vedi cap 22 par 3), sotto studio per dismenorrea, nefropatia diabetica, cirrosi e glaucoma (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008); può aumentare la concentrazione dei fattori metabolizzati dal sistema CYP3A4 (vedi cap 91 par 12); sconsigliato in gravidanza (Finley, Circulation, 118, 410; 2008). Tolvaptan Samsca cpr 15-30 mg, dose 15-60 mg/die, approvato dall’EMA solo per Iponatriemia secondaria a SIADH mentre dalla FDA per situazioni simili all’uso del Conivaptan (The Med. Letter 1326; 2010). Controindicato nell’Iponatriemia ipovolemica e nei pazienti anurici (The Med. Letter 1326; 2010). Attenzione alla prescrizione in caso di alto rischio di sindromi demielinizzanti come ipossia, alcolismo o malnutrizione. Metabolizzato dal CYP3A. Effetti collaterali: rischio di demielinizzazione in caso di correzione troppo rapida della sodiemia (> 12mmol/L/24h o < 18mmol/L/48h) (The Med. Letter 1326; 2010).


10

 ANTITROMBOTICI

L’uso di questi farmaci è controindicato o dovrà, in ogni caso, essere particolarmente cauto in caso di:  ipertensione media o grave  ulcera gastrica e/o duodenale  diatesi emorragica  gravidanza  insufficienza renale  tubercolosi attiva  pericardite, vasculite, endocardite  interventi recenti batterica  emorragie cerebrali pregresse. Tab. 10.1

Classificazione degli anticoagulanti (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010)

Somministrazione

Target

Parenterale

Trombina FXa

Eparina, LMWH

Trombina

Bivalirudina, Hirudina, Argatroban

FXa

Fondaparinux

Orale

Anticoagulanti

Nuovi anticoagulanti *

AVE5026, Tamixaban o Idrabiotaparinux

FIXa

RB006

Trombina

Dabigatran, Etexilato, AZD0837

FXa

Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, Betrixaban, YM150, TAK442

Altri

Antagonisti vit K

* Recentemente approvati o in studio avanzato

Gli antagonisti della vit K (VKAs) utilizzati di solito per la terapia a lungo termine (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Le eparine a basso peso molecolare (LMWH) e il Fondaparinux hanno sostituito l’eparina in molte indicazioni per la semplicità di gestione (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Gli anticoagulanti orali, come il Dabigatran etexilato, introdotto per la prevenzione della trombosi venosa profonda in ambiente extraospedaliero, hanno mostrato efficacia, maneggevolezza e sicurezza, guadagnandosi così anche nuovi campi di prescrizione, come la prevenzione dello stroke in pazienti con fibrillazione atriale (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010).

1. EPARINA E EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE  Per approfondire Bonaca, JACC 54, 969; 2009 L’Eparina non frazionata (UFH) è un mucopolisaccaride estratto dalla mucosa intestinale porcina o suina. È un anticoagulante diretto, inibisce l’azione del fattore IXa, Xa e della Trombina da parte dell’Antitrombina III ma non influenza il fattore VIIa (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’iniezione intramuscolare provoca facilmente ematomi per cui si ricorre a somministrazioni sottocute o preferibilmente ev. Eparinato di sodio 1 mL = 50 mg = 5.000 UI (anche se esiste a concentrazione più elevata 1 mL = 25.000 UI). Dosaggio: 80 U/Kg ev seguiti da 16-18 U/Kg/h per infusione continua (Tapson, Current Therapy 2006). Quest’ultima viene considerata la modalità di somministrazione più razionale. Somministrazioni ev discontinue, ogni 4-6h, non danno infatti un tasso ematico costante, essendo quest’ultimo in rapporto alla dose (vedi fig. 10.1.1); questo spiega perché si può trovare il tempo di coagulazione inalterato dopo 4-6h dalla somministrazione. La maneggevolezza del farmaco è dovuta al fatto che esiste un antidoto: il solfato di Protamina Protamina che


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10. Antitrombotici

è in grado, a pari dosaggio, di bloccare in 15 minuti l’eparina somministrata. Il Fig. 10.1.1 dosaggio dovrebbe essere 1mg di Protamina per 100 U di Eparina in bolo, per esempio: se si vuole bloccare 3 mL di Eparina pari a 150 mg, si deve somministrare 15 mL di protamina all’1% pari a 150 mg. Oppure 0,5 mg di Protamina per il numero di unità somministrate in infusione continua nell’ultima ora (Elliott, Current Therapy 2007). La somministrazione di Protamina va fatta lentamente 2 mg/mL e non più di 50 mg/10 min per il pericolo di ipotensione e reazioni anafilattoidi (Elliott, Current Therapy 2007). Un iperdosaggio (pari a oltre 2 mg di protamina per ogni mg di eparina) può sortire l’effetto contrario, cioè favorire l’emorragia. La Protamina non è un coagulante, agisce semplicemente legando l’eparina. L’attività eparinica viene controllata dopo 6h con il tempo di tromboplastina parziale PTT, con il tempo di coagulazione, con l’ACT (activated clotting time). Occorre ricordare che le piastrine contengono un fattore antieparinico per cui nei piastrinopenici l’eparina va usata a dosaggi ridotti. Gli effetti collaterali dell’Eparina sono rappresentati dai sanguinamenti, dalle piastrinopenie e, per trattamenti > 1-6 mesi a dosaggi > 20.000 U/ die, osteoporosi con fratture vertebrali (Elliott, Current Therapy 2007). Reazioni di ipersensibilità all’eparina sono rare e per lo più dovute alle impurità che può contenere. Eparinato di calcio Calciparina f 5.000 U/0,2 Fig. 10.1.2 mL; 12.500 U/0,5 mL; 20.000 U/0,8 mL) che, pur presentando le stesse proprietà del sale sodico, è dotato di un più lento assorbimento e di una più lunga durata di azione. Viene usato alle dosi di 12.500 U.I./12h controllando il tempo di Howell dopo 6h dall’iniezione. È stata in gran parte sostituita dalle Eparine a basso peso molecolare. Nella profilassi delle flebotrombosi post-operatorie, il dosaggio viene ridotto a 5.000 U.I./12h cioè 0,2 mL /12h, a tali dosaggi non si rendono necessari controlli emocoagulativi. L’inoculazione viene fatta sottocute vicino ad una delle spine iliache antero-superiori, dopo aver sollevato con due dita dell’altra mano una plica cutanea (vedi fig. 10.1.2). Il Danaparoid Orgaran (non in commercio in Italia) è una miscela di Eparan solfato, Dermatan solfato e Condroitin solfato. Facilita l’inattivazione del fattore Xa. Preparato dalla mucosa intestinale porcina dopo estrazione dell’Eparina. Viene abitualmente impiegato per la profilassi della trombosi venosa profonda. Effetti collaterali: emorragie, trombocitopenie, reazioni di ipersensibilità, alterazioni degli enzimi epatici. Dosaggio 750 U / 12h. Emivita 24h, non è disponibile nessun antidoto. Dosaggio in profilassi: 750 U 2 volte/die; in terapia 2500 U in bolo ev seguite da dosi scalari di 400 U/h per 4h quindi 300 U/h per 4h 


10. Antitrombotici

67

e infine 150-200 U/h. In Italia è disponibile l’Eparan solfato Tavidan cps 40 mg.

Trombocitopenia da eparina (HIT)

 Per approfondire Linkins, BMJ 350, g7566; 2015

La conta piastrinica dovrebbe essere monitorizzata giornalmente in corso di terapia eparinica (Elliott, Current Therapy 2007), a causa della possibile trombocitopenia, che può verificarsi entro 5-10 giorni dall’inizio della terapia o a distanza di 100 giorni dall’uso di eparina (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015). È dovuta ad anticorpi IgG diretti contro il complesso formato dall’eparina e fattore piastrinico 4, che favorisce l’attivazione e l’aggregazione piastrinica (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015). Tale evento può verificarsi sia con l’uso di eparina frazionata che con l’eparina a basso peso molecolare, più raramente con il Fondaparinux (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015). La prevalenza varia dallo 0,1 al 5%, in relazione a fattori di rischio individuali e farmacologici, con un maggior rischio in caso di eparina non frazionata (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015). Le manifestazioni cliniche sono piastrinopenie transitorie, che in alcuni casi possono provocare trombosi venose e arteriose, complicate nel 30-60% dei casi da embolie polmonari, ictus e infarti per danneggiamento vascolare endoteliale e coagulazione intravascolare disseminata nel 10-20% dei casi. Possono essere prevenute limitando l’uso dell’eparina, o utilizzando i nuovi anticoagulanti, come il Dabigatran, Rivaroxaban e Apixaban quando indicati (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015). La terapia va iniziata appena vi è rapida diminuzione di piastrine del 30-50% o al di sotto di 100.000/mm3 (vedi sotto). È inoltre importante controllare le prove di coagulazione (INR e aPTT) per escludere coagulopatie. Tab. 10.1.1 Terapia delle piastrinopenie da Eparina (Warkenttin, Ann. Thorac. Surgeon 76, 638; 2003) (Sood, Current Therapy 2013) (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015) 1) Immediata sospensione dell’Eparina e valutare l’uso di antiaggreganti piastrinici 2) Sostituzione con anticoagulanti in base a fattori clinici: - procedure cardiochirurgiche: Argatroban, Danaparoid (2500 U ev seguiti da 400 U/h per 2h poi 300 U/h per 2h e infine 200 U/h per 5 gg), Fondaparinux se l’intervento è posticipabile. In caso di interventi urgenti Bivalirudina, o Argatroban in seconda opzione. - insufficienza renale: Argatroban o Danaparoid. - gravidanza e allattamento: sebbene ci siano indicazioni, sono stati utilizzati Danaparoid o Fondaparinux Rispetto all’Eparina hanno il vantaggio di agire sulla Trombina presente nel coagulo e di non essere inibiti dalle piastrine attivate. 3) Non ricorrere a trasfusioni profilattiche di piastrine per il rischio di complicanze trombotiche. 4) Evitare i dicumarolici finché la piastrinopenia non è risolta e prima di aver sostituito l’eparina con questi farmaci perché c’è il rischio di trombosi per deplezione di Proteina C vitamina-K dipendente (Sood, Current Therapy 2013). Nel caso in cui siano stati usati dicumarolici, somministrare vitamina K. 5) Eventuale trattamento chirurgico delle trombosi.


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10. Antitrombotici

Eparine a basso peso molecolare (LMWH) Tab. 10.1.2 Confronto fra Eparine a basso P.M. e Inibitori del fattore Xa (The Med. Letter 1298; 2008) (Tapson, Current Therapy 2006) Sostanza

Profilassi

Terapia

Enoxaparina

Clexane

40 mg (4.000 U)/die

1-1,5 mg / Kg / 12h

Dalteparina Fondaparinux

Fragmin Arixtra

2500-5000 U/die 2,5 mg/die

200 U /Kg / die

Nadroparina

Fraxiparine

3100 U / die

171 U /Kg / die

Reviparina

Clivarina

1750 U / die

Bemiparina

Ivor

3.500 u/die

Rivaroxaban

Xarelto

10 mg / die

Ardeparina

Non in Italia

50 U / Kg / 12h

130 U / Kg / 12h

Tinzaparina

Non in Italia

3500 U /die

175 U/ Kg / die

Certoparina

Non in Italia

3.000 U / die

115 U/Kg/die

Il peso molecolare è di 4.000-6.500 dalton rispetto ai normali 12.00020.000 (Bonaca, JACC 54, 969; 2009). Dose: 150-200 UI/kg/die (Takach Lapner). Interferiscono meno con le piastrine, inibiscono più il fattore Xa che la Trombina (Bonaca, JACC 54, 969; 2009) con conseguente riduzione del rischio di emorragie, minori legami con le proteine plasmatiche, migliore biodisponibilità, minore attivazione piastrinica, minor rischio di trombocitopenia da eparina e minore attivazione osteoclastica, meno osteoporosi in terapie croniche e in gravidanza (Bonaca, JACC 54, 969; 2009) (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008). La lunga emivita permette abitualmente un’unica somministrazione al giorno. Sono altrettanto efficaci nella prevenzione delle trombosi post-chirurgiche e determinano meno complicanze, specie emorragiche. Abitualmente richiedono minori controlli rispetto all’Eparina standard, non vengono infatti eseguiti in caso di trattamenti brevi ma vengono riservati ai casi in terapia cronica, ai pazienti obesi (oltre il doppio del peso ideale), gravidanza, gravi epato o cardiopatie, nell’insufficienza renale (se la clearance < 30 mL/min), usare quindi cautela e monitorare i livelli del fattore anti-Xa (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008). Il controllo viene fatto 4h dopo la somministrazione e il range è 0,7-1,2 U del fattore anti-Xa per l’Enoxaparina. Vengono bloccate meno dalla Protamina. La dose è di 1 mg di Protamina che antagonizza circa 1 mg di Enoxaparina se è stata somministrata nelle 8h precedenti (Bonaca, JACC 54, 969; 2009). Controindicazioni: clearance della creatinina < 30 mL/min (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008). Inizialmente venivano impiegate solamente nella profilassi oggi anche in terapia (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008). Inibitori del fattore Xa parenterali  Il Fondaparinux Arixtra sembrerebbe ugualmente efficace e anche con minor sanguinamenti, tanto quanto le eparine a basso peso molecolare nel prevenire eventi ischemici e forse anche più utile nella profilassi postoperatoria (Capodanno, JACC 56, 21;2010) e nell’embolia polmonare (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008); inibisce inoltre il fattore Xa mediato dall’antitrombina senza neutralizzare la Trombina, non lega il fattore 4 piastrinico e non causa piastrinopenie immunomediate. Sconsigliato in caso di disfunzione renale importante (Capodanno, JACC 56, 21;2010).  AVE5026 è una eparina a peso molecolare ultra basso con target FX a e solo minimo effetto sulla trombina (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Ad uso sottocutaneo, somministrabile una volta al giorno (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010), ha escrezione urinaria (Eikelboom,


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10. Antitrombotici

Circulation 121, 1523; 2010), non è neutralizzabile dalla protamina (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010).  Idrabiotaparinux, derivato ipermetilato del Fondaparinux, a lunga emivita, è escreto immodificato per via renale (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010), l’avidina è il suo antidoto (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010).  Otamixaban inizio di azione rapido e breve emivita (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Solo il 25% è eliminato per via renale. Sotto studio nella sindrome coronarica (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Orali  Il Rivaroxaban Xarelto, derivato oxazolidinonico orale che si lega al fattore Xa, utile nella tromboprofilassi. Dose: 20 mg/die, o 15 mg in caso di filtrato glomerulare 30-49 mg/l. Raggiunge il picco della concentrazione in 2 ore e ha emivita di 7-11 h, con escrezione renale del 33%. La biodisponibilità del farmaco a digiuno è del 66% e l’assorbimento del farmaco è maggiore se assunto durante i pasti (Daniels, BMJ 351, h2391; 2015). Approvato per la prevenzione della trombosi venosa profonda in pazienti sottoposti a chirurgia di anca e di ginocchio (The Med. Letter 1371; 2011) da somministrare 6-10h dopo l’intervento, per 12-35 gg (The Med. Letter 1371; 2011). Non esiste antidoto specifico e non è dializzabile (The Med. Letter 1371; 2011) controindicato in presenza di insufficienza renale ed epatica severa (The Med. Letter 1371; 2011).  Apixaban Eliquis cpr 2,5 mg (EMA, 448635/2011). Dose 2,5 mg/12h (EMA, 1448635/2011). Picco di concentrazione plasmatica di 3 ore, con emivita di 8-15 h. Approvato dall’EMA per la profilassi della trombosi venosa profonda post chirurgica sostitutiva anca e ginocchio (EMA, 1448635/2011). Approvato dalla FDA in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (The Med. Letter 1406; 2013). Da somministrare 12-24h dopo l’intervento (EMA, 1448635/2011).  Edoxaban Lixiana cpr 15-30-60 mg, dose 60 mg/die o 30 mg/die se CrCl pari a 30-50 ml/min (The Med. Letter 11; 2015); inibitore diretto del fattore Xa da assumere una volta al giorno per via orale, per il trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) e per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Si tratta del quarto nuovo anticoagulante orale approvato per il TEV e la fibrillazione atriale non valvolare. Gli effetti collaterali più comuni per Edoxaban sono emorragia cutanea dei tessuti molli (fino al 5,9%), epistassi (fino al 4,7%) ed emorragia vaginale. Gli eventi emorragici possono essere gravi e persino fatali. Altre reazioni avverse comuni sono anemia, rash e alterazione dei test di funzionalità epatica (The Med. Letter 11; 2015). Sotto studio: Betrixaban e Darexaban (Steinberg BMJ 348, g2116; 2014) Tab. 10.1.3

Inibitori Fxa orali (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010)

Target Profarmaco Biodisponibilità Dose Monitoraggio di routine Interazioni

Rivaroxaban FXa No 80% Fissa/die No Inibitore potente CYP3A4 e P-gp

Apixaban FXa No 80% Fissa/12h No Inibitore potente CYP3A4

Edoxaban FXa No 80% Fissa/die No Inibitore potente CYP3A4 e P-gp

Inibitori del fattore IXa  RB006. Sotto studio. Non è escreto per via renale e non è immunogenico (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010).


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10. Antitrombotici

Tab. 10.1.4

Nuovi inibitori parenterali Fxa e Fixa (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010) AVE5026

Target Antitrombina dipendente Dosaggio Monitoraggio di routine Antidoto

FXa Sì SC/fisso/die No No

Idrabiotaparinux

FXa Sì SC/fisso/sett No Avidina

Otamixaban

RB006

FXa No infusione EV No No

FIXa Sì infusione EV No RB007

2. INIBITORI DIRETTI DELLA TROMBINA  Per approfondire Bonaca, JACC 54, 969; 2009 Agiscono legando la Trombina e inibendo l’interazione con altri substrati, bloccando sia la formazione di fibrina che l’attivazione degli altri fattori della coagulazione e dell’aggregazione piastrinica (Bonaca, JACC 54, 969; 2009). Parenterali  Lepirudina Refludan f 50 mg, derivato ricombinante dell’Irudina che forma un complesso irreversibile, in rapporto 1:1, con la Trombina. È di scelta alle dosi di 0,4 mg/Kg seguiti da 0,15 mg/Kg/h per 2-10 gg (Warkenttin, Ann. Thorac. Surgeon 76, 638; 2003). Si tratta di una terapia molto costosa (oltre un milione al giorno). La breve emivita, 1,5h, richiede una somministrazione in perfusione. Non è disponibile nessun antidoto.  Bivalirudina Angiox f 250 mg. È un derivato dell’Irudina ed è costituito da 20 aminoacidi. Forma con la Trombina un legame reversibile, a differenza della Lepirudina. Viene somministrato ev alle dosi di 1 mg/ Kg in bolo seguiti da 2,5 mg/Kg/h per 4h seguiti da 0,2 mg/Kg/h per 14-20h. La coagulazione si normalizza entro 1h dalla sospensione. Gli effetti collaterali sono rappresentati dai sanguinamenti, dolori dorsali, nausea, cefalea, ipotensione ma non piastrinopenia. Consigliata la rivalutazione del dosaggio e la monitorizzazione dello stato coagulativo in pazienti con funzione renale compromessa (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Impiegato in cardiochirurgia per la circolazione extracorporea alle dosi di 1,5 mg/Kg/h in pazienti che hanno presentato piastrinopenia da eparina (Davis, Ann. Thorac. Surg. 75, 264; 2003). Raccomandato nelle sindromi coronariche acute NSTEMI e nelle PCI primarie e come alternativa all’eparina e agli antagonisti GPIIb/IIIa in pazienti a basso rischio programmati per PCI (Capodanno, JACC 56, 21; 2010).  Argatroban Acova derivato sintetico micromolecolare dell’Arginina. Viene somministrata ev alle dosi di 1-1,9 γ/Kg/min mantenendo il valore del PTT 1,5-3 volte quello normale. L’emivita breve (< 1h) non è influenzata da una eventuale insufficienza renale. Non è disponibile nessun antidoto. Interferisce con le valutazioni INR, quando si inizia la terapia dicumarolica va quindi sostituito con l’Irudina che non altera l’INR e permette di valutare l’effetto della terapia dicumarolica stessa. Nel caso di un paziente, in terapia anticoagulante cronica, che abbia presentato un episodio di trombocitopenia da eparina e che necessiti di un intervento cardiochirurgico, potrà essere trattato con Argatroban nell’immediato pre e postoperatorio e con Eparina durante la circolazione extracorporea (Lubenow, Amm. Thorac. Surg. 75, 577; 2003) (Capodanno JACC, 56, 21; 2010), ma è preferibile ricorrere alla Bivalirudina.


10. Antitrombotici

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Desirudina Iprivask f sc15 mg (non in commercio in Italia) altra Irudina ricombinante analoga alla Lepirudina. Inibisce direttamente la trombina (The Med. Letter 1371; 2011). Da somministrare 5-15 min prima dell’intervento (The Med. Letter 1371; 2011). Dosaggio 15 mg/12h sc (The Med. Letter 1371; 2011).  Antitrombina umana ricombinante Atryn (non in commercio in Italia), estratta dal latte di capre transgeniche. Approvata per la profilassi della trombosi venosa profonda in pazienti chirurgici con deficienza congenita di antitrombina (The Med. Letter 1323; 2010). Utilizzata in casi selezionati off-label per resistenze all’eparina, nella CID e nei deficit acquisiti di antitrombina come dopo interventi in circolazione extracorporea (The Med. Letter 1326; 2010). Orali  Dabigatran etexilato Pradaxa, cps 75-110-150 mg. Dose 110-150 mg/12h e 75 mg/12h con clerance <30 ml/min. Profarmaco inibitore diretto e reversibile della trombina orale. Approvato dalla FDA per la prevenzione dell’ictus tromboembolitico in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e post chirurgica ortopedica di anca e ginocchio (The Med. Letter 1351; 2011). Non necessita di aggiustamenti posologici e di stretto monitoraggio e potrebbe sostituire il warfarin in un futuro (The Med. Letter 1351; 2011). L’effetto anticoagulante è massimo dopo ≈ 2h (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011), mentre l’emivita è di 8-12 h, con escrezione prevalentemente renale (circa 80%). Pertanto, in terapie a lungo termine, nei pazienti a rischio, è consigliato un monitoraggio della funzionalità renale ogni 6-12h (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011). Nel passaggio dalla TAO, si deve attendere un INR <2 dalla sospensione del Warfarin (The Med. Letter 1351; 2011). Effetti collaterali: emorragie, dispepsia, gastrite. Vista la mancanza di un test sicuro per valutarne l’attività anticoagulante e la possibile interferenza con altri farmaci, in caso di sanguinamento moderato-severo si può ricorrere all’idratazione per facilitarne l’escrezione, a trasfusioni ed emodialisi, alla compressione meccanica, quando possibile, oppure all’intervento chirurgico (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011). Recentemente approvato dall’EMA l’uso dell’Idarucizumab, Praxbind, come antidoto specifico per l’anticoagulante Dabigatran etexilato, quando è richiesta una rapida inversione dei suoi effetti (EMA/ CHMP/623992/2015). Idarucizumab è indicato per pazienti in trattamento con Dabigatran etexilato che debbano sottoporsi a interventi chirurgici di emergenza o in caso di sanguinamento incontrollato. Non è chiaro se i prodotti contenenti fattori della coagulazione possono essere utilizzati con sicurezza per la reversione dell’effetto anticoagulante (The Med. Letter 1420; 2013). In caso di intervento chirurgico programmato dovrà essere sospeso 24-48h prima in base all’invasività dell’intervento e al rischio di sanguinamento, ma anche fino a ≥ 5gg in presenza di disfunzione renale e con valutazione del tempo di trombina (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011). Dosaggio 75mg/12h in caso di clearance della creatinina tra 15-30 mg/dL (Rho, Current Therapy 2012). Consigliato il monitoraggio della funzionalità renale (The Med. Letter 1379; 2012). È un substrato della glicoproteina P (P-gp), la concentrazione può essere quindi influenzata da farmaci induttori o inibitori della P-gP (The Med. Letter 1351; 2011).  AZD0837 Profarmaco sotto studio. Biodisponibilità 20-50%, è metabolizzato a livello epatico (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). 


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10. Antitrombotici

Ximelagatran Exanta ritirato dagli studi clinici per problemi di epatotossicità (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). 

Tab. 10.2.1

Confronto tra Warfarin, Enoxaparina, e Dabigatran (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011)

Proprietà

Warfarin

Enoxaparina

Dabigatran

Meccanismo d’azione

Riduce la sintesi di protrombina e di altri fatto­­ri della coagulazione

Inibizione indiretta del fattore Xa

Diretta inibizione della trombina

Somministrazione

Orale

Parenterale

Orale

Dose

Individualizzata in base Dose fissa e dipendente Dose fissa dipendente dall’indicazione, al paziente e all’INR dal peso del paziente dalla clearance della creatinina, età e target associazione di inibitori della P-gP

Inizio d’azione

36-72h

1h

0,5-2h

Emivita

20-60h

4,5-7h

12-14h

Durata d’azione

48-96h

12h

24h

Farmacocinetica ­prevedibile

No

Influenzato dalla dieta e dall’alcool

No

No

Monitoraggio

INR ogni 1-4 sett

No

Non di routine. Solo in caso di necessità

Aggiustamenti di dose

Frequente

Raro

Raro

Efficacia

Sì (non inferiore o superiore alla Enoxaparina e Warfarin)

Rischio di emorragia

Significativo

Significativo

Simile o più basso dell’Enoxaparina e del Warfarin

Uso in epatopatici severi Problematico

Metabolizzato

Non studiato

Uso in nefropatici severi Sì

Sì con dose rivista

Non studiato

Antidoto

Plasma fresco o concen- Protamina solfato fino trati del complesso pro- a 60% trombinico (rapido); vit K (lento)

Non disponibile. Solo con dialisi

3. DICUMAROLICI Scoperti nel 1940. Sono anticoagulanti indiretti dotati di una struttura simile alla vitamina K e agiscono competitivamente con questa, inibendo la sintesi epatica dei fattori K-dipendenti: protrombina (fattore II), fattori VII, IX e X (The Med. Letter 1374; 2011). Inibiscono anche la carbossilazione delle proteine S e C (vitamina K dipendenti), anticoagulanti naturali che agiscono sui fattori V e VIII. Avendo questi un’emivita più breve, si può avere inizialmente uno stato ipercoagulativo che può determinare trombosi dei vasi cutanei con necrosi cutanea, specie in donne con abbondante tessuto sottocutaneo (necrosi cutanea da dicumarolici), per cui è opportuno associare Eparina per i primi 5-7 gg di trattamento dicumarolico, specie in pazienti con neoplasie o stati ipercoagulativi (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Aburahma, Current Therapy 2006) (vedi cap 49 par 5). Da quando vengono evitate le alte dosi all’inizio del trattamento, la sindrome è rara (Hyers, Current Therapy 2004). Per lo stesso motivo, in caso di sospensione del trattamento, si può avere per i primi 4 gg uno stato ipercoagulativo, i livelli dei fattori VII e IX aumentano infatti più rapidamente di quelli delle proteine C ed S. È chiaro che questi farmaci hanno un periodo di latenza piuttosto lungo, per lo meno 18 ore (tempo necessario per lo smaltimento dei fattori già sintetizzati). L’emivita del fattore II (protrombina) è


10. Antitrombotici

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di 3 gg, quella del fattore VII 6h, del IX 24h e del X 2 gg quindi anche se l’INR cambia con la caduta del fattore VII l’effetto terapeutico si ha solo dopo 24-48h, con la caduta anche del II e X. Esistono molti tipi di dicumarolici, sono tutti dotati dello stesso meccanismo di azione ma si differenziano per la potenza, rapidità e durata di azione. È chiaro che il farmaco ideale è quello dotato di un’emivita abbastanza breve, che consente di neutralizzare con facilità eventuali sovradosaggi, e con una potenza d’azione abbastanza costante. Il più usato, proprio per queste caratteristiche, è il Warfarin sodico Coumadin cpr 5 mg da somministrare una volta al dì; la sua lunga emivita (36-42h) garantisce una maggiore stabilità di azione. Metabolizzato dal citocromo CYP 2C9. Negli anziani la dose iniziale dovrebbe essere ≤ 5mg (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). L’Acenocumarolo Sintrom cpr 1- 4 mg ha un’emivita più breve (8-12h) e richiede abitualmente due somministrazioni al giorno. Molti cibi ricchi di vitamina K possono bloccare l’azione dei dicumarolici (esempio le verdure rosse) e molti farmaci possono interferire, potenziando o inibendo. Il paziente deve, a tal proposito, essere istruito sul comportamento alimentare, che deve essere quanto più omogeneo possibile e deve evitare il consumo eccessivo di alcool e l’utilizzo improprio di farmaci o prodotti di erboristeria. Essendo la vitamina K importante per la sintesi della Osteocalcina, una terapia dicumarolica può, soprattutto nei primi due trimestri di gravidanza, provocare disturbi del metabolismo osseo. Una terapia cronica con dicumarolici è gravata da un rischio di emorragie del 10%/anno e di queste il 5-10% è grave. L’alcool e il fumo possono stimolare l’attività enzimatica del fegato, da qui la necessità di cambiare i dosaggi dei dicumarolici a seguito di importanti cambiamenti nelle abitudini del fumo e del bere. La “triple therapy”, Warfarin + Tienopiridine + Aspirina, utilizzata in pazienti in fibrillazione atriale che affrontano la PCI, soprattutto con stent medicati, può aumentare il rischio di sanguinamento di 4-5 volte o trasfusione (6-8 volte) (Paikin, Circulation 121, 2067; 2010). Andrebbe quindi prescritta con attenzione, specialmente negli anziani (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Trattamento della coagulopatia da Warfarin L’antidoto è naturalmente la vitamina K (Konakion f 10 mg), che ha però un periodo di latenza di almeno 8-12 ore e i livelli terapeutici non si raggiungono prima di 24-48h. Somministrato ev può dare reazioni anafilattiche va quindi somministrata nell’arco di 30 min al dosaggio di 10 mg (The Med. Letter 1374; 2011). Il trattamento in caso di coagulopatia dipende dalla presenza di sanguinamenti attivi o meno. In caso di INR >8 senza sanguinamenti attivi, è sufficiente la sola sospensione che può far scendere un INR tra 6-10 a < 4 in 2-5 gg senza vit K; utile comunque associare basse dosi di vitamina K, 1-5 mg (Reddy, BMJ 350, h1282; 2015). In caso di INR > 10 un dosaggio di vit K sicuro è 2,5-5 mg. Quando l’INR sarà nuovamente sotto il valore di 5, andrà ripresa la terapia con Warfarin (Reddy, BMJ 350, h1282; 2015). In caso di emergenza si può antagonizzare nel giro di pochi minuti somministrando concentrati di complesso protombinico, che è di prima scelta preferibile per i minori rischi di trombosi la forma non attivata (Garcia, BMJ 340, 1813; 2010). Ne esistono diverse composizioni; negli USA contengono principalmente i fattori II, IX e X ma poco VII per cui


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10. Antitrombotici

si associa plasma fresco, in altri Paesi esistono composizioni con tutti e 4 i fattori (The Med. Letter 1420; 2013). La dose può variare da prodotto a prodotto, es UI richieste peso in Kg × incremento di protrombina parziale (%) × 1,2 per il Protromplex Tim 3 oppure 25-50 UI/Kg (fattore IX) ma non più di 3 UI/Kg/min per il Confidex (The Med. Letter 1374; 2011). Possono verificarsi eventi tromboembolici fatali (The Med. Letter 1420; 2013). Sarà poi seguito da vit K (The Med. Letter 1374; 2011), se non è disponibile, un’opzione è il plasma fresco, anche se richiede grandi volumi (> 20 ml/Kg) di correzione, con rischi di sovraccarico e danno polmonare, oltre a richiedere la tipizzazione eritrocitaria e lo scongelamento (90 min) (The Med. Letter 1374; 2011). La vit K va comunque associata per evitare rebound (Garcia, BMJ 340, 1813; 2010). L’utilità del fattore VII ricombinante attivato rimane off-label e controversa (The Med. Letter 1374; 2011). Il Propofol contiene abbastanza vitamina K da antagonizzare gli effetti del Warfarin. Ricordiamo che il Warfarin non causa sanguinamenti ma li esacerba, un sanguinamento intestinale o urinario va comunque indagato per via endoscopica se mette a rischio di vita (Garcia, BMJ 340, 1813; 2010). Da quanto detto risulta chiaro come l’eparina sia il farmaco di scelta in tutte le urgenze, per la terapia cronica abbiamo invece varie possibilità: a) Se si vuole uno stato ipocoagulativo immediato, iniziare con 500010.000 U di eparina seguiti da 1.000 U/h, somministrare contemporaneamente dicumarolici (Coumadin 5 mg/die) e seguire il tasso di attività protrombinica (PT) e il trombo-test (TT) di Owren, che dovranno scendere tra il 15% e il 30% il primo, tra l’8% e 15% il secondo. Ricordo che il TT è più attendibile, non necessita di prelievo endovenoso ma di semplice puntura digitale, dà risposta immediata. Preferibile la valutazione INR (International Normalized Ratio), che rapporta il tempo di protrombina del paziente, ottenuto con la tromboplastina di laboratorio (varia al variare del laboratorio), al tempo di protrombina che lo stesso paziente avrebbe ottenuto usando la tromboplastina di riferimento del WHO. Questo dato permette il raffronto dei risultati nei vari centri. Tab. 10.3.1 Valori terapeutici dell’INR (Sun, Lancet 374, 565; 2009) (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006) u Protesi

cardiache meccaniche

- aortiche ± Aspirina 75-100 mg die - mitraliche ± Aspirina 75-100 mg die u Trombosi venose profonde e profilassi embolia polmonare u Protesi cardiache biologiche - aortiche per 3 mesi      poi Aspirina 75-100 mg die - mitraliche per 3 mesi      poi Aspirina 75-100 mg die u Profilassi trombosi venose profonde

2-3 2,5-3,5 2,0-3 2,0-3 2,5-3,5 2,0-2,5

Solo 3 giorni dopo aver ottenuto l’effetto desiderato si sospenderà l’Eparina e si continuerà con il solo dicumarolico, aggiustando la dose caso per caso, perché, anche se l’INR è nei limiti terapeutici, ci sono altri fattori della coagulazione che non vengono studiati con l’INR (esempio il X) e che sono dotati di una emivita più lunga. b) Se non c’è urgenza di uno stato ipocoagulativo, si inizia soltanto con 10 mg di Coumadin fino a ottenere, variando caso per caso i dosaggi, i valori desiderati. La sua azione è ritardata di 36-72h. Non


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10. Antitrombotici

iniziare con alte dosi di dicumarolici, esempio 25-30 mg di Warfarin sodico, perché questi dosaggi non sono utili nelle urgenze e sono pericolosi negli stati non urgenti. Infatti, mentre l’eparina può essere neutralizzata con la protamina in 15 min, i dicumarolici richiedono molte ore per essere bloccati, a meno che non si ricorra a trasfusioni di sangue o suoi derivati. Utili per calcolare la dose quotidiana vari algoritmi (vedi www.warfarin-dosing.org), che valutano anche le diverse varianti genetiche del CYP2C9 e del VKORC1 e l’associazione di alcuni farmaci. Aumentano l’attività dei dicumarolici

Alcool, Amiodarone, Antibiotici (Tetracicline, Cotrimoxazolo, Eritromicina, Metronidazolo, Ciprofloxacina, Isoniazide), Antimicotici (Fluconazolo, Itraconazolo, Voriconazolo), Aspirina, Chinidina, Contraccettivi, Fenilbutazone, Fenitoina, Fluorouracile, Fluoxetina, Fluvastatina, Fluvoxamina, Indometacina, Isotopi radioattivi, Metiltiouracile, Omeprazolo, Piroxicam, Propafenone, Propranololo, Rosuvastatina, Simvastatina, Tamoxifene, Vaccino antiinfluenzale

Diminuiscono l’attività dei dicumarolici

Barbiturici, Carbamazepina, Clordiazepossido, Colestipolo, Colestiramina, Contraccettivi, Fenitoina, Griseofulvina, Iperico, Meprobamato, Rifampicina, Sucralfato.

Tab. 10.3.2 post-operatoria impianto di protesi vascolari o cardiache uuinfarto miocardico e aneurisma del ventricolo sinistro

Indicazioni

uuprofilassi

uuangina

uudopo

uuarteriopatie uuflebotrombosi uufibrillazione

profonde atriale

Secondo alcuni, associare al dicumarolico 100 mg di Aspirina migliora i risultati ma aumenta le complicanze. Nel caso in cui a necessitare di terapia anticoagulante sia una paziente in gravidanza (perché, ad esempio, portatrice di una protesi valvolare cardiaca) non potremo usare né l’eparinato di sodio, perché si renderebbe necessario una prolungata degenza a letto, né i dicumarolici, perché questi, a differenza dell’eparina, sono piccole molecole e attraversano la barriera fetoplacentare con gravi rischi, specialmente nel primo e terzo trimestre, di malformazioni (ipoplasia nasale, ritardo mentale e atrofia ottica) ed emorragie. In questi casi si può ricorrere alle eparine a basso peso molecolare o all’eparinato di calcio. Dopo il primo trimestre l’uso di warfarin è relativamente sicuro fino a 2 settimane prima del parto (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006). In caso di gravidanza, in una donna con valvola meccanica, è più rischioso per la madre interrompere la terapia che per il feto proseguirla (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006). Sospensione della terapia anticoagulante in previsione di procedure chirurgiche o endoscopiche: da valutare un trattamento transitorio con Eparina a basso peso molecolare per i pazienti in trattamento antitrombotico che presentano un rischio tromboembolico moderato, valutato mediante lo score CHA2DS2-VASc, così da minimizzare il rischio di sanguinamento periprocedurale (Baron, NEJM 368, 2113; 2013) (Daniels, BMJ 351, h2391; 2015) durante l’intervallo dalla sospensione alla procedura (vedi tabella 10.3.3). I pazienti con rischio tromboembolico basso non richiedono trattamento transitorio.


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10. Antitrombotici

Tab. 10.3.3

Principali Farmaci Anticoagulanti e Antiaggreganti (Baron NEJM 2013 368, 2113; 2013) (Daniels, BMJ 351, h2391; 2015)

Farmaci Agenti anticoagulanti - Warfarin

- Eparina non frazionata

- Eparina a basso peso molecolare - Fondaparinux - Dabigatran

- Rivarixaban

- Apixaban

- Edoxaban - Desirubin Antiaggreganti - Aspirina

Via di sommini strazione

Intervalli raccomandati dall’ultima somministrazione prima di procedure invasive

Os

Inibizione dei fattori vita- 1-8 gg, in relazione al valore dell’INR e mina K dipendenti (II-VII- le caratteristiche del paziente; l’INR diIX-X, proteina C, proteina S) minuisce di 1.5 in circa 93% dei pazienti entro 5 giorni. Ripresa della terapia entro 12-24h dalla procedura Ev o Sc Attivazione antitrombinica Endovena 2-6 ore, in relazione alla dose; (inibizione dei fattori IIa, IXa, Sottocutanea 12-24 ore, in relazione alla Xa, XIa, e XIIa) dose Sc Attivazione antitrombinica 24 ore (inibizione dei fattori Xa e in minor misura, del fattore IIa) Sc Attivazione antitrombinica 36-48 ore (inibitore del fattore Xa) Os Inibitore diretto della trombina 1-2 gg in caso di creatinina clearance > 50 ml/min; 3-5 gg in caso di creatinina clearance <50 ml/min Os Inibitore diretto del fattore Xa ≤1 giorni quando la funzione renale è normale; 2 gg se creatinina clearance di 60-90 ml/min; 3 gg se creatinina clearance di 30-59 ml/min; e 4 gg se creatinina clearance di 1529 ml/min Os Inibitore diretto del fattore Xa 1-2 gg in caso di creatinina clearance >60 ml/min; 3 gg in caso di creatinina clearance di 50-59 ml/min; e 5 gg in caso di creatinina clearance di <30-49 ml/min Os Inibitore diretto del fattore Xa >24 ore Sc Inibitore diretto della trombina 2 ore Os

- Aspirina+ Dipiridamolo - Cilostazolo - Agenti tienopiridinici (Clopidogrel, Ticlopidina, Prasugrel, Ticagrelor)

Meccanismo d’azione

Os Os Os

Inibitore della ciclossi-genazi (effetto irreversibile) Inibitore della fosfodiesterasi Inibitore della fosfodiesterasi Antagonista del recettore ADP

7-10 gg 7-10 gg 24 gg 5 gg (Clopidogrel e Ticagrelor), 7 gg (Prasugrel), o 10-14 gg (ticlopidina)

Il trattamento transitorio con Eparina va iniziato quando l’INR scende sotto il valore terapeutico (Daniels, BMJ 351, h2391; 2015); la sospensione del trattamento eparinico dipende dal tipo di Eparina somministrata (vedi tabella 10.3.3). In caso si debba proseguire la terapia transitoria dopo la procedura, questa andrà ripresa dopo 48-72 h.

4. ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI  Per approfondire Capodanno, JACC 56, 21; 2010

L’uso di questi farmaci viene di solito riservato alle vasculopatie cerebrali, coronariche e periferiche. Non sono tuttavia sufficienti a dare da soli una sicura protezione da episodi trombotici in pazienti ad alto rischio, come i portatori di protesi valvolari cardiache, i cardiopatici in fibrillazione atriale o pazienti sottoposti a estese tromboendoarteriectomie.

Acido acetilsalicilico

Cardioaspirin (vedi cap 1). È il più efficace antiaggregante somministrabile per os. Agisce mediante acetilazione irreversibile della cicloossigenasi piastrinica, che trasforma l’acido arachidonico in prostaglandina E2, a sua volta precursore del trombossano A2 che provoca aggregazione piastrinica. L’effetto perdura abitualmente 8-10 gg perché le piastrine,


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10. Antitrombotici Tab. 10.4.1

Farmaci di scelta (The Med Letter-Tg 10, 2; 2012)

Indicazione

Farmaci

Prevenzione primaria   Fattori di rischio   Nessun fattore di rischio Prevenzione secondaria   Recente IM   Ictus ischemico

ASA Nessuno1 ASA2 ASA ± Dipiridamolo; o Clopidogrel

UA/NSTEMI

ASA ± Clopidogrel o Prasugrel o Ticagrelor ± UFH o LMWH o Fondaparinux3 ± inibitore di GP IIb/IIIa

IM acuto (STEMI)

ASA ± Clopidogrel o Prasugrel o Ticagrelor ± UFH o LMWH o Fondaparinux3 ± inibitore di GP IIb/IIIa

PCI

ASA ± Clopidogrel o Prasugrel o Ticagrelor ± UFH o LMWH o Bivalirudina ± inibitore di GP IIb/IIIa

Trattamento di VTE

LMWH o UFH o Fondaparinux + Warfarin

Prevenzione di VTE   Pazienti ricoverati   Chirurgia generale   Chirurgia ortopedica

UFH, LMWH o Fondaparinux a basse dosi UFH, LMWH o Fondaparinux a basse dosi Fondaparinux o Rivaroxaban o Dabigatran3 o LMWH o Warfarin

Fibrillazione atriale

ASA4 o Warfarin o Dabigatran o Rivaroxaban3 o Apixaban

Arteriopatia periferica

ASA2

UFH = eparina non frazionata; LMWH = eparina a basso peso molecolare 1. Alcuni clinici prescrivono l’ASA a donne di età >65 e a uomini di età >45 anni. 2. In caso di intolleranza all’ASA si prescrive Clopidogrel. 3. Non approvato dalla FDA per questa indicazione 4. Per pazienti a basso rischio.

essendo sprovviste di nucleo, non sono in grado di sintetizzare l’enzima e occorre attendere le piastrine neoformate perché si ristabilisca l’attività cicloossigenasica. I salicilati non acetilsalicilici non hanno tale effetto. Al momento attuale le dosi raccomandate sono 75-150 mg/die (Capodanno, JACC 56, 21; 2010); infatti i dosaggi più bassi inibiscono selettivamente la COX1 evitando così il blocco della sintesi della Prostaciclina (potente vasodilatatore e antiaggregante), mentre dosaggi più elevati inibiscono sia la COX1 che la COX2, portando a un effetto antiinfiammatorio e analgesico. Dosaggi più alti fino a 1,3 g/die sono stati impiegati in vari trials (vedi cap angina, infarto e attacchi ischemici transitori);. non sembrano tuttavia avere vantaggi, soprattutto negli anziani (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Recentemente approvata dalla FDA una formulazione a rilascio prolungato di 24 h Durlaza cps 162,5 mg (non disponibile in Italia) utilizzabile unicamente per la prevenzione secondaria dell’infarto miocardico e dell’ictus (The Med. Letter 6; 2016). Non vi sono prove che la formulazione a rilascio prolungato abbia la stessa efficacia o la stessa sicurezza di quella a rilascio immediato a basse dosi nel prevenire gli eventi cardiovascolari (The Med. Letter 6; 2016) Riduce il rischio cardiovascolare quanto le statine (vedi cap 69), quando il rischio è elevato, in pazienti con angina cronica o con sindrome coronarica acuta o sottoposti ad angioplastica, ma uso non giustificabile nella prevenzione primaria, cioè in soggetti sani (Barnett, BMJ 340, 1805; 2010) (Capodanno, JACC 56, 21; 2010).


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10. Antitrombotici

Impiego utile per brevi periodi, in associazione al Clopidogrel nei casi più a rischio, es dopo angioplastica coronarica (Capodanno, JACC 56, 21; 2010), associazione però non utile dopo uno stroke o TIA perché non ridurrebbe le recidive ma aumenterebbe le complicanze emorragiche (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). L’associazione con Dipiridamolo non sembra offrire vantaggi. Deve essere somministrata almeno 2 ore prima di un eventuale Ibuprofene per non perdere il suo effetto (Palmer Current Therapy 2010).

Antagonisti del recettore adenosina difosfato P2Y12

Indicazione principale e in associazione all’Aspirina nel trattamento delle sindromi coronariche acute trattate con rivascolarizzazione o non (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). Di solito raccomandati per 12 mesi dall’evento (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011) o posizionamento di stent. Il loro utilizzo riduce il rischio di trombosi dello stent rispetto ai trattamenti standard (Mega, Lancet 386, 281; 2015). Sono di seconda scelta rispetto all’Aspirina e vengono impiegati in caso di allergia o intolleranze intestinali (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Interferiscono con l’attivazione ADP-dipendente delle glicoproteine IIb/IIIa sulle piastrine (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011).  Ticlopidina Tiklid cpr 250 mg. Dosaggio abituale: 1-2 cpr/die. Per essere efficace richiede 2-3 gg a differenza del Clopidogrel che può essere efficace in poche ore (vedi sotto). Effetti collaterali: disturbi dispeptici, diarrea (frequente), eruzioni cutanee; sono anche descritti effetti collaterali in ambito ematologico nel 2,4%, ma severi nell’1% dei casi: leucopenia, agranulocitosi e porpora trombotico-trombocitopenica (rara 1/1.600-5.000) (Johnston, NEJM 347, 1687; 2002), per cui si consigliano controlli mensili della crasi ematica nei primi 3 mesi. A causa degli effetti collaterali ematologici, la Ticlopidina è stata sostituita con il Clopidogrel (Mega, Lancet 386, 281; 2015).  Clopidogrel Plavix cpr 75 mg Profarmaco, derivato della Ticlopidina con analogo meccanismo di azione. Dose di carico 300-600 mg, dose di mantenimento 75 mg/die. L’effetto inizia entro 2h dalla somministrazione e a dosi elevate (300 mg) anche dopo solo 30 min. Associato per un anno all’Aspirina, nei pazienti sottoposti ad angioplastica con stent, ha ridotto l’incidenza degli eventi cardiovascolari maggiori. È spesso preferito alla Ticlopidina, anche se più costoso, per un maggiore effetto antitrombotico e perché non provoca neutropenia anche se può provocare porpora tromboticotrombocitopenica (The Med. Letter 1197; 2005). Presenta delle limitazioni nella gestione delle sindromi coronariche acute con una modesta aggregazione piastrinica, con inizio di azione e termine di azione ritardato (Wiviott, Lancet 386, 292; 2015). Effetti collaterali: rash cutanei (4%), diarrea (5%), dolori addominali (6%), sanguinamenti intestinali (2%). Può aumentare la tossicità della Fenitoina, Tamoxifene, dicumarolici, Tolbutamina, Fluvastatina. Tab. 10.4.2

Confronto tra Clopidogrel e Prasugrel (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011)

Dose Tempo al picco di concentrazione Tempo di steady state Valore massimo di inibizione

Clopidogrel Prasugrel 75 mg/die 300 mg dose 60 mg dose di carico + di carico 10 mg/die 1h 0,5-1h 0,5h 3-7 gg

6h

1h

50% dopo 3-7 gg

50% dopo 6h

75-80% dopo 1h


10. Antitrombotici

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Nella terapia con Aspirina e Clopidogrel spesso si associa un inibitore di pompa protonica, vi sono però dubbi di interazione con il CYP2 C19 che ridurrebbero l’attività del Clopidogrel (The Med. Letter 1306; 2009). Esistono polimorfismi genetici con scarsa attività del CYP2C19 che attiva il farmaco. C’è chi consiglia un test per i polimorfismi in caso di terapia a lungo termine e l’American Hearth Association e l’American College of Cardiologist ritengono non vi siano evidenze sufficienti per effettuare uno screening (Holmes, JAMA 306, 24; 2011); utile può essere il Prasugrel che non è legato al CYP2C19 (The Med. Letter 1337; 2010). Si consiglia pertanto di valutare una terapia alternativa con bloccanti H2, quali Ranitidina, Famotidina o Nizatidina. Nei pazienti che necessitano di un inibitore di pompa è preferibile il Pantoprazolo (The Med. Letter 1306; 2009), che andrebbe sospeso 5 gg prima di interventi o estrazioni dentali, e da valutare attentamente in caso di stent medicato impiantato di recente (Chua, BMJ, 338, 1180; 2009). Sconsigliata l’associazione con il Ginko per rischio di sanguinamenti in caso di terapia concomitante con Aspirina o Warfarin.  Prasugrel Efient cpr 5-10 mg, dose di carico 60 mg e di mantenimento 5-10 mg/die. Approvato dalla FDA per indicazioni sovrapponibili al Clopidogrel rispetto al quale sembra più efficace (The Med. Letter 1320; 2009). Da associare all’acido acetilsalicilico (The Med. Letter 1320; 2009). Meccanismo d’azione: inibisce irreversibilmente il recettore P2Y12; in forma di profarmaco, viene metabolizzato dal CYP3A4 e CY2B6, è meno dipendente del Clopidogrel dall’attivazione epatica e ha inizio d’azione più rapido (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011)(The Med. Letter 1372; 2011) con una maggiore inibizione piastrinica e minore differenza interindividuale di risposta al trattamento (Wiviott, Lancet 386, 292; 2015); per questo motivo, è preferito quando si richiede un rapido inizio d’azione o c’è un elevato rischio di trombosi arteriosa o occlusione di stent (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). Non dovrebbe interagire con gli inibitori di pompa protonica (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). In considerazione del rischio di sanguinamento, il principale effetto collaterale, si consiglia di ridurre la dose se preesistenti altri fattori di rischio di sanguinamento (The Med. Letter 1320; 2009), e cautela all’associazione con i FANS (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). Deve essere sospeso almeno 7 gg prima di un intervento chirurgico. È controindicato nei casi di intervento di bypass urgente, sanguinamento attivo, storia di TIA o ictus (Bonaca, JACC 54, 969; 2009). Sconsigliato in pazienti >75 aa o <60 Kg (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). Rischio raro di neutropenia e porpora trombotica trombocitopenica (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011).  Cangrelor Kengrexal fl ev 50 mg. Inibitore parenterale del recettore piastrinico P2Y12, indicato in aggiunta all’intervento coronarico percutaneo (PCI) nei pazienti che non sono stati sottoposti a precedente trattamento con un inibitore del P2Y12 e che non assumono un inibitore della glicoproteina IIb/IIIa (The Med. Letter 1;2016). Dose di carico 30 mcg/kg in bolo, seguito da una infusione ev di 4 mcg/ kg/min per due ore o per la durata della procedura. Effetti avversi: sanguinamento. Ciclopentiltriazolopirimidine  Ticagrelor Brilique cpr 90 mg, dose: 180 mg come dose di carico e poi 90 mg/12h (The Med. Letter 1372; 2011). Non richiede attivazione metabolica e ha un inizio d’azione più rapido del Clopidogrel (Schomig, NEJM 361, 1108; 2009). Lega in modo reversibile il P2Y12 sulle piastrine ed è metabolizzato dal CYP3A4 (The Med. Letter 1372; 2011). Controindicato in caso di insufficienza epatica moderato-severa (The Med. Letter 1372; 2011). Non ci sono ancora raccomandazioni specifiche visti i mag-


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10. Antitrombotici

giori rischi di sanguinamento rispetto al Clopidogrel (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Il recupero funzionale delle piastrine alla sospensione è 2 volte più rapido rispetto al Clopidogrel (The Med. Letter 1372; 2011). Effetti collaterali: dispnea, bradiaritmie, aumento delle concentrazioni sieriche di acido urico e di creatinina (The Med. Letter 1372; 2011). Classe C per l’uso in gravidanza (The Med. Letter 1372; 2011).  Sotto studio: Cangrelor, che possiede rapidità di azione e consente alla funzione piastrinica di tornare normale dopo 20 min dalla sospensione (Bonaca, JACC 54, 969; 2009).

Inibitori delle Glicoproteine IIb/IIIa  Per approfondire Capodanno, JACC 56, 21; 2010

Ricordo che l’attivazione delle Glicoproteine IIb/IIIa sulla superficie piastrinica rappresenta la via finale comune dell’aggregazione piastrinica che porta alla formazione del trombo. Gli inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa sono particolarmente utili in caso di infarto ed angina refrattaria senza disponibilità di ricevere angioplastica o sottoposti ad angioplastica, specialmente se diabetici, con ST-sottoslivellato a riposo o con aumenti della troponina (Bonaca, JACC 54, 969; 2009) (Reeder, Current Therapy 2012) (vedi cap 26). Vengono impiegati in associazione all’Eparina e all’Aspirina (vedi cap 26) quando è prevista una procedura interventistica (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Possono non essere utili in pazienti a basso rischio ed elevato rischio di sanguinamento (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Possono determinare emorragie (Capodanno, JACC 56, 21; 2010), trombocitopenia (Abciximab) rapidamente reversibile con la sospensione del farmaco, reazioni allergiche (Abciximab). Controindicati in caso di piastrinopenia < 100.000.  Abciximab Reopro f ev 10 mg. Si tratta del frammento Fab (fragment antigen binding) dell’anticorpo monoclonale chimerico umanomurino 7E3 che è dotato di una potente azione antiaggregante. È stato il primo ad essere prodotto nel 1993. Dose 250 γ/Kg ev in bolo seguiti da 0,125 γ/Kg/min per 12-24h, fino a un massimo di 10 γ/min (Moran, Current Therapy 2009). È costoso ma utile e viene impiegato in casi selezionati, come le angioplastiche coronariche (10-60 min prima) (Moran, Current Therapy 2009). Quando l’angioplastica non è indicata si preferiscono altri farmaci. Blocca il legame del fibrinogeno e del fattore di Von Willebrand al recettore glicoproteina IIb/IIIa sulla superficie piastrinica. Effetti collaterali: nausea, vomito, ipotensione, bradicardia, dolore toracico, cefalea, febbre e trombocitopenie. Tab. 10.4.3

Confronto fra i vari inibitori Eptifibatide

Peso molecolare ∼800 Tipo di farmaco Eptapeptide ciclico Rapporto farmaco/recettore >100:1 Legame alta affinità competitivo Emivita 2,5h Effetto antiaggregante 4-6 ore Dosaggio attacco 180 γ/Kg Dosaggio mantenimento 2 γ/Kg/min Durata del trattamento fino a 96h Clearance renale Effetto bloccato dalle Piastrine no Reversibilità nessuna

Tirofiban

Abciximab

∼500 Non peptide

∼50.000 Anticorpo monoclonale

> 100:1 0,5-2h 4-6 ore 0,4 γ/Kg /min 0,1 γ/Kg /min 48-108h renale

1,5 : 1 competitivo 30 min 24-48 ore 0,25 mg/Kg 0,125 γ/Kg/min 12-24h proteolisi

no nessuna

sì trasfusioni piastriniche


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10. Antitrombotici

Sono disponibili altri farmaci, non anticorpi, analoghi al precedente ma con effetto più specifico e più fugace (4h), minore reattività crociata con altri recettori di superficie e indicati, a differenza del precedente, anche nei casi in cui non si deve ricorrere all’Angioplastica (Moran, Current Therapy 2009). Sono antagonisti competitivi dei recettori della Gliciproteina IIb/IIIa:  Eptifibatide Integrilin f. ev 0,75-2 mg (peptide sintetico). Dosaggio 180 γ/Kg in bolo ev seguiti da 2 γ/Kg/min in perfusione fino a 72h (Moran, Current Therapy 2009). In caso di angioplastica 135 mg/Kg seguiti da 0,5 γ/Kg/min per 20-24h dopo l’intervento, in caso di angina instabile 160 mg seguiti da 75-325 mg/die. Da valutare un aggiustamento del dosaggio in base alla funzione renale (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Durata massima del trattamento 96h.  Tirofiban Aggrastat f. ev 0,25 mg (non peptide sintetico). Dosaggio 0,4 γ/Kg/min per 30 min seguiti da 0,1 γ/Kg/min in perfusione (Moran, Current Therapy 2009), durata massima del trattamento 108h. Da valutare un aggiustamento del dosaggio in base alla funzione renale (Capodanno, JACC 56, 21; 2010).  Il Voraparax antagonista competitivo del recettore proteasi attivato, che è un importante recettore della trombina sulle piastrine umane (Wiviott, Lancet 386, 292; 2015) (Mega, Lancet 386, 281; 2015) ha una lunga emivita (165-311h), per cui può presentare effetto persistente fino a 4 settimane dopo la sospensione; si associa pertanto a un aumentato rischio emorragico (Mega, Lancet 386, 281; 2015). È stato approvato dalla FDA per l’infarto del miocardio e per le vasculopatie periferiche; controindicato in caso di Stroke, TIA o emorragia intracranica (Mega, Lancet 386, 281; 2015).  Sotto studio: Xemilofiban a differenza dei precedenti è attivo per os e Atopaxar che è un antagonista competitivo del recettore proteasi attivato (Wiviott, Lancet 386, 292; 2015) (Mega, Lancet 386, 281; 2015).

Miscellanea

Indobufene Ibustrin cpr 200 mg, f im o ev 200 mg. Prodotto di sintesi italiana che agisce inibendo la cicloossigenasi e la trombossan-sintetasi. Dosaggio: 200-400 mg/die. La letteratura internazionale più qualificata, relativamente alla sua efficacia, non permette di esprimere un giudizio di confronto con i farmaci sopracitati. Analogo discorso per la Picotamide Plactidil cps 300 mg e il Defibrotide Noravid f ev 200 mg, cps 400 mg.  Cilostazolo cpr 50-100 mg Inibitore della fosfodiesterasi III, comporta aumento del cAMP con vasodilatazione, riduzione della proliferazione della muscolatura liscia vascolare e inibizione dell’aggregazione piastrinica. È consigliato per il trattamento sintomatico della malattia vascolare periferica ed è stato utilizzato dopo intervento coronarico percutaneo e per la prevenzione secondaria di ictus non cardioembolico o TIA (Mega, Lancet 386, 281; 2015).  Dipiridamolo Persantin. Blocca il riassorbimento dell’Adenosina, che agisce sul recettore A2 piastrinico per attivare l’adenilatociclasi piastrinica riducendo l’aggregazione piastrinica; inibisce inoltre la fosfodiesterasi (Mega, Lancet 386, 281; 2015). È meno efficace dell’Aspirina, e quando associato a questa, Aggrenox, non migliora i risultati ottenibili con la sola Aspirina (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005). Usato nella prevenzione delle complicanze tromboemboliche postoperatorie associate alla sostituzione della valvola cardiaca e per la prevenzione di ictus secondario. Controindicazioni: infarto cardiaco in fase acuta. (Mega, Lancet 386, 281; 2015) 


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10. Antitrombotici

Effetti collaterali: nausea, vomito e diarrea. Meccanismo di azione: inibisce la fosfodiesterasi piastrinica, aumentando le concentrazioni basali di AMP-ciclico, e previene così l’aggregazione piastrinica.  Sulfinpirazone Enturen. Dotato di attività antiaggregante oltre che uricosurica (vedi cap 71). È poco utile. Negli ultimi anni il suo impiego si è molto ridotto. Effetti collaterali: riacutizzazione di ulcere peptiche, discrasie ematiche, calcolosi renali (alcalinizzare e aumentare la quantità delle urine). Potenzia l’attività degli ipoglicemizzanti e dei dicumarolici. Meccanismo di azione: aumenta la sopravvivenza piastrinica e ne riduce l’adesività; agirebbe mediante inibizione competitiva della sintesi delle prostaglandine, bloccando la produzione di PGE2, di PGH2 e di trombossano A2.

5. FIBRINOLITICI

 Per approfondire Capodanno, JACC 56, 21; 2010

L’Eparina e i dicumarolici prevengono la formazione di trombi o impediscono l’estensione di trombi già formati ma sono inefficaci nel lisarli, per tale scopo si ricorre ai Fibrinolitici. Agiscono attivando il plasminogeno endogeno e trasformandolo in plasmina (o fibrinolisina), enzima proteolitico che agisce sulla fibrina. I dosaggi variano caso per caso. Tab. 10.5.1

Indicazioni

uuEmbolia

polmonare (vedi cap 37) di shunt per emodialisi uuEmbolie o trombosi periferiche non trattabili chirurgicamente (vedi cap 33 par 3) uuInfarto miocardico (vedi cap 26) uuTromboflebite ileo-femorale (vedi cap 33 par 8) uuStroke (vedi cap 79 par 2) uuDisostruzione

Se il paziente era in trattamento con Eparina il tempo di coagulazione totale dovrà essere < 18 min, il tempo parziale di tromboplastina < 45 min ed il tempo di trombina < 20 min; se il paziente era in trattamento dicumarolico l’INR < 1,7 e infine, in caso di trattamento antiaggregante, il tempo di sanguinamento dovrà essere < 15 min. Questo perché nel caso di impiego di fibrinolitici a dosaggi terapeutici l’associazione con anticoagulanti e/o antiaggreganti non aumenta l’efficacia terapeutica ma aumenta notevolmente i rischi. Una volta sospesi, si continua con l’Eparina ma non prima che il tempo di trombina sia sceso < 2 volte il valore iniziale, il che richiede abitualmente 2-3h. L’impiego di questi farmaci è limitato alla fase acuta (72h) e appena superata verranno sostituiti con gli anticoagulanti, eparina prima e dicumarolici o antiaggreganti dopo. Tra i più impiegati ricordo:  Streptochinasi Streptase f ev 250.000- 750.000 U.I. Prodotta dagli streptococchi β emolitici. Non agisce direttamente ma dopo formazione di un complesso molecolare con il plasminogeno. Emivita 18-83 min. Durata di azione 18-24h. Non è tromboselettivo. Costo relativamente basso, azione rapida ma meno efficace rispetto a certi prodotti più recenti. Dosaggio nell’infarto miocardico: 1.500.000 U.I. in 250 mL di glucosata al 5% da somministrare in 1h (Wrigth, Current Therapy 2005), nell’embolia polmonare 250.000 U.I. in bolo


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10. Antitrombotici Tab. 10.5.2 Controindicazioni alla fibrinolisi (Konstantinides NEJM 359, 2804; 2008) (Elliott, Current Therapy 2007)

Assolute 1) Precedente stroke emorragico 2) Altri strokes o eventi cerebrali negli ultimi 6 mesi 3) Trauma cranico recente (< 3 sett) o tumori cerebrali o accidenti cerebrali negli ultimi due mesi 4) Sanguinamenti in atto 5) Sospetta dissecazione aortica 6) Gravidanza 7) Lesioni polmonari cavitarie 8) Entro i primi 10 gg da interventi chirurgici, agobiopsie, fratture o contusioni, puntura di un’arteria, massaggio cardiaco di oltre 10 min, puerperio o protesi valvolari in dacron impiantate da meno di tre mesi 9) Anomalie vascolari anatomiche intracraniche 10) Chirurgia maggiore nelle ultime 3 settimane Relative 1) Ipertensione grave (> 180/110 mmHg) (anche in anamnesi) 2) Diatesi emorragiche 3) Traumi nelle ultime 2-4 settimane 4) TIA negli ultimi 6 mesi 5) Rianimazione cardiorespiratoria > 10 min nelle ultime 2-4 settimane 6) Sanguinamenti interni nelle ultime 3 settimane 7) Punture vascolari recenti in vasi non comprimibili 8) Retinopatia diabetico-emorragica attiva 9) Ulcera peptica attiva negli ultimi 3 mesi o altra patologia intestinale ad alto rischio di emorragia 10) BLS o ALS recenti 11) Trattamento eparinico o dicumarolico (PT > 15” o INR > 1,7) (vedi sotto) 12) Allergie al fibrinolitico tipo Streptochinasi o APSAC o loro impiego negli ultimi 2 anni 13) Alterazione dello stato di coscienza 14) Trombosi atriali sinistre o fibrillazione atriale 15) Endocardite batterica 16) Gravi epato e/o nefropatie 17) Storia di vasculopatia cerebrale, occlusione della carotide o della vertebrale da un anno (controindicazione assoluta) 18) Trombosi di protesi valvolari cardiache (a volte è un’indicazione) 19) Pericardite 20) Gravidanza o 1 sett post partum 21) Età > 75 anni Tab. 10.5.3 uu uu uu

Cause di risposte insoddisfacenti

se i trombi chiudono completamente un vaso se i trombi datano da più di 7 gg in caso di ipotermia o ipertermia elevata.

Tab. 10.5.4  Effetti collaterali uuEmorragie

nell’1-5% e cerebrali 0,5-1%: trattare con crioprecipitato + plasma fresco congelato e piastrine uuReazione febbrile (più frequente con la Streptochinasi) uuReazioni allergiche (specialmente con la Streptochinasi) uuDelirio (più frequente con la Streptochinasi) uuDisturbi intestinali.

seguiti da 100.000 U/h per 24h (Elliott, Current Therapy 2007). Effetti collaterali: reazioni allergiche (1-2%) e ipotensioni da trattare con posizione Trendelenburg e sospensione dell’infusione. Non va ripetuto per i rischi legati alla comparsa di anticorpi bloccanti (Wrigth, Current Therapy 2005). Per analogo motivo non si può impiegare l’APSAC. Non è utile l’associazione con l’Eparina.


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10. Antitrombotici

 Urochinasi Urochinasi f ev 25.000-100.000- 1.000.000 U.I. Inizialmente estratta dalle urine umane ma successivamente ottenuta da colture di cellule renali embrionali umane. È un attivatore diretto del plasminogeno. L’emivita plasmatica è di 14 min ma l’attività si protrae per oltre 18h. I vantaggi rispetto alla precedente sono lievi. Ha minori reazioni allergiche. Impiegabile nei casi di allergia alla Streptochinasi o nei casi trattati con quest’ultima negli ultimi sei mesi. A differenza dell’Alteplase non trae vantaggio dall’associazione con l’Eparina. Dosaggio 4.400 U.I./Kg in 15 min seguiti da 4.400 U.I./Kg/h per 12h (Elliott, Current Therapy 2007).  rTPA (Alteplase) Actilyse, f 50 mg/50 mL e 20 mg/20 mL. Prodotto con la tecnica del DNA ricombinante prima da batteri e successivamente da colture di cellule hamster cinese. Non dà reazioni allergiche, ha un’azione più selettiva fibrino-specifica, ha un’emivita di 4 min e una durata di azione di 4 min. Dosaggio abituale: 15 mg in bolo (1-2 min) seguiti da 0,75 mg/Kg in 30 min e quindi 0,50 mg/Kg in 60 min. Dose totale < 100 mg (Wrigth, Current Therapy 2005). La percentuale di ricanalizzazione è alta ma data la breve emivita è bene associare Eparina. Ha la stessa efficacia dei precedenti ma con minori effetti collaterali, soprattutto di tipo emorragico alterando meno l’emostasi sistemica. È più costoso. Di nuova generazione Lo sviluppo dei fibrinolitici è cambiato, passando da agenti non fibrino specifici (Streptochinasi e Urochinasi) ad agenti fibrino specifici (tPA attivatori tissutali del plasminogeno), come rPA e TNK-PA (White, Lancet 372, 570; 2008). La loro efficacia è uguale ai precedenti ma sono fibrino specifici, vengono somministrati in bolo e sembrano avere più vantaggi, come minori sanguinamenti sistemici, più facile somministrazione, quindi con più ampia applicazione fuori dall’ospedale, miglioramento della tempistica e meno errori, ridotta mortalità anche se quella valutata a 30 gg non è stata ancora dimostrata (White, Lancet 372, 570; 2008). Si possono associare all’Aspirina e all’eparina e talvolta agli inibitori IIb – IIIa nell’infarto miocardico acuto.  Reteplase (rPA) Rapilysin f 10 U. Prodotto con la tecnica del DNA ricombinante. Emivita 15 min. Efficacia analoga al precedente. Ha il vantaggio di essere somministrato in bolo 10-20 U in 1-2 min ripetibile dopo 30 min.  Tenecteplase (TNK-PA) Metalyse f ev 50 mg (10.000 U.I.) Variante ricombinante dell’Alteplase. Dosaggio 0,5 mg/Kg, massimo 50 mg in 5-10 s seguiti da 5 mg/h in perfusione. Emivita 20 min (Wrigth, Current Therapy 2005). Se il paziente è già in trattamento eparinico il bolo non viene somministrato. È dotato di una maggiore specificità con la fibrina. Forse è più sicuro ed efficace.


ANTIEMORRAGICI

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 Per approfondire Key, Lancet 370, 439; 2007

Ricercare sempre la causa dell’emorragia e se pos­sibile eliminarla. Assurdo trattare con coagulanti emorragie che possono facilmente essere bloccate con la semplice compressione o con tamponamenti es: epistassi o ferite cutanee. Vedi cap 91 par 13 e vedi cap 49.

1. Sangue fresco ed emoderivati sangue fresco (prelevato da meno di 4h): contiene il fattore VIII in concentrazioni di 0,7-0,8 U/mL (normale I U/mL), il fattore V in concentrazioni normali e le piastrine in buona quantità. 8 mL/Kg correggono i deficit di G.R., piastrine, fattori labili e stabili;  sangue conservato a 4º: 9 mL/Kg correggono i deficit di G.R. e dei fattori stabili: I II VII IX X XI e XIII;  plasma fresco: 4 mL/Kg correggono i deficit di fattori stabili e labili V e VIII;  plasma congelato liofilizzato: 5 mL/Kg. Come il precedente ma con il 20% in meno dei fattori labili;  concentrati piastrinici: 2-6 U correggono i deficit piastrinici qualitativi e quantitativi; un’unità di concentrato piastrinico equivale alla quantità di piastrine contenute in 500 mL di sangue;  concentrati del fattore VIII: 5-15 U/Kg (1 U % 1 mL di plasma fresco) (vedi Emofilia cap 49 par 4). Il concentrato, che veniva preparato da grandi quantità di plasma fresco con un alto rischio di epatiti e di AIDS, è stato sostituito dal Crioprecipitato da plasma fresco congelato di un singolo donatore, il volume di un’unità è di 10 mL e contiene il 50% (80-100 U) del fattore VIII e del fattore di Von Willebrand, la fibronectina, il fattore XIII (30%) e il fibrinogeno (150-250 mg) (Millward, Current Therapy 2012). Servono 30 min per scongelarlo, deve essere trasfuso entro 4h e può essere trasfuso in 15-30 min (Millward, Current Therapy 2012). A -18° ha una durata di un anno (Millward, Current Therapy 2012). Non contiene i fattori II, VII, IX e X (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Ness, Current Therapy 2006). 1 U ha un’attività equivalente ai fattori contenuti in 1 mL di plasma. Dosaggio 1 U/ 7-10 Kg. Può dare reazioni allergiche. Indicato nelle disfibrinogenemie e nelle ipofibrinogenemie (< 150 mg/dL), nei sanguinamenti uremici e nei deficit del fattore XIII (Millward, Current Therapy 2012). Non è più indicato nel trattamento dell’Emofilia e della malattia di Von Willebrand data la disponibilità di prodotti virus-inattivati o ricombinanti (Ness, Current Therapy 2006). Può essere anche applicato (2-4 volte) in modo topico, grazie alla sua azione adesiva ed emostatica (Millward, Current Therapy 2012). Inizialmente veniva trattato con il calore secco, utile per l’AIDS ma non per l’epatite, poi con il calore umido che è efficace verso il virus dell’epatite ma riduce l’attività del fattore VIII. Successivamente sono stati impiegati solventi detergenti, anticorpi monoclonali e la cromatografia per affinità ecc. L’Hemofil M è un fattore VIII prodotto con un procedimento di cromatografia per affinità, associato ad un trattamento con un solvente organico e con un detergente. È sicuro per l’AIDS ma non per l’epatite. 


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11. Antiemorragici

Somministrazioni ripetute (3-4) e ravvicinate (< 6h) aumentano il rischio di trombogenicità (Warrier, Current Therapy 2005). Viene impiegato nell’Emofilia A (vedi cap 49 par 4) ed in tutti i casi di deficit del fattore VIII o AHG. Dal 1992 è disponibile il fattore VIII, prodotto con la tecnica del DNA ricombinante: Recombinate f 250-500-1.000 UI e recentemente Efmoroctocog alfa Elocta f, sir preriempite 250-500-1000-1500-2000-3000 UI, il primo fattore VIII ricombinante a emivita prolungata, ottenuto mediante tecnologia Fc (rFVIIIFc). Per l’efficacia e l’assenza di rischio di trasmissione di infezioni è divenuto di prima scelta per il trattamento dell’emofilia A (GU AIFA 43; 2016). La concentrazione del fattore VIII naturale può essere aumentata somministrando della Desmopressina (vedi cap 49 par 4). Concentrati del fattore II, IX, X: Protromplex f 500 U. Vedi cap 49 par 4. Permane, specie ad alte dosi, il rischio di epatite. Recentemente i singoli componenti vengono preparati senza proteasi attive e trattati con anticorpi monoclonali tipo il IX Mononine f 500-1.000 UI. 

Concentrati del complesso protrombinico attivato: FEIBA fl 5001.000 UI (vedi cap 49 par 4). 

Concentrati di fattore XIII: utile come terapia e profilssi nelle deficienze di FXIII (dose profilattica 10-35 UI/Kg/4-6 sett) (Key, Lancet 370, 439; 2007). In sperimentazione anche il fattore XIII ricombinante (Key, Lancet 370, 439; 2007). 

Fattori prodotti con tecnica del DNA ricombinante: sono meno trombogenici. Esistono concentrati di diversi fattori, come il fattore di Von Willebrand, fattore XI e XIII, antitrombina e la proteina C attivata (Key, Lancet 370, 439; 2007). Come regola generale 1 unità/Kg di fattore VII VIII XI XIII o di Von Willebrand aumenta l’attività del rispettivo fattore di 1,5-2 U.I./dL (15-2%), mentre per il fattore IX di 0,7-1,4 U.I./ dL per 1 unità/Kg (Key, Lancet 370, 439; 2007). Es. Fattore VII ricombinante o Eptacog Novoseven f 1,2 mg o 60 UI. Dosaggio abituale 90 γ/Kg (The Med. Letter 1181; 2004). 

U da somministrare = Peso in Kg x % di incremento desiderato

Fattore IX Benefix f 250-500-1.000 UI U da somministrare = Peso in Kg x incremento desiderato x 1,2

Agenti bypassanti Per l’emofilia con sanguinamenti mal controllabili o con alti fattori inibenti il fattore VIII o IX (vedi cap 49 par 4) esistono fattori che saltano il complesso FVIII/IX della coagulazione come il FVIIa e il FEIBA-VH (factor eight inibitor bypassing activity). Un’unità di FEIBA-VH riduce il PTTa del 50% (Key, Lancet 370, 439; 2007). Dose: 50-70 U/Kg/8-12h con un dosaggio massimo di 200 U/Kg/die (Key, Lancet 370, 439; 2007). Il FVIIa è utile in caso di anticorpi inibitori nell’emofilia A e B (dose: 90-120 µg/Kg), nelle deficienze di FVII (dose: 15-30 µg/Kg) e nella tromboastenia di Glanzmann refrattaria alle trasfusioni di piastrine per anticorpi contro GPIIb-IIIa o HLA (Key, Lancet 370, 439; 2007). Il fattore VII attivato potrebbe essere impiegato anche in caso di emorragie chirurgiche gravi refrattarie e in pazienti traumatizzati, quindi non solo come profilassi (Potapov, Ann. Thorac. Surg. 74, 2182; 2002) (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007). 


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11. Antiemorragici

Fibrinogeno umano fl 1 g. Corregge gli stati di ipofibrinogenemia o di defibrinazione. Dosaggio 2-6 g/die a seconda dei casi. 

2. Antidoti di anticoagulanti In caso di emorragie da terapia eparinica si ricorrerà al Solfato di protamina, somministrato alle dosi di 1-1,3 mg per ogni mg di Eparina da neutralizzare (vedi cap precedente). In caso di emorragie dovute a trattamento dicumarolico, se c’è urgenza, si ricorrerà a preparati contenenti i fattori della coagulazione K-dipendenti o al sangue fresco (vedi sopra). Una singola dose di 30U/Kg di concentrati del complesso Protrombinico sembra più efficace di una dose standard di 10-15ml/Kg di plasma fresco congelato (Key, Lancet 370, 439; 2007). Se non c’è urgenza si potrà somministrare della vitamina K (Konakion cpr 10 mg, f im 10 mg), che ha una latenza d’azione di almeno 24h per raggiungere livelli efficaci (vedi cap precedente). Per ev va impiegato con cautela per il rischio di reazioni anafilattiche. In molti casi non gravi è sufficiente sospendere o diminuire per qualche giorno la dose del dicumarolico, tenendo sempre sotto controllo il tasso di protrombina.

3. Antifibrinolitici Antagonizzano gli attivatori del plasminogeno prevenendo la formazione di plasmina. Utilizzati principalmente come profilassi più che come trattamento di grandi perdite ematiche (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007).  Ac. ε-aminocaproico Caprolisin f ev o per os 2-4 g (non in commercio in Italia). Dosaggio per l’iperfibrinolisi: 5 g ev in 1h seguiti da 1 g/h per 8h; per le emorragie in pazienti con diatesi allergica: 75 mg/Kg/6h per os (Warrier, Current Therapy 2005). Controindicazioni: gravidanza, ipotensione. aritmie ed emorragie renali per il rischio di occlusioni ureterali. Effetti collaterali: dermatosi, disturbi intestinali, flebotrombosi; per somministrazioni rapide ev: ipotensione, bradicardia e aritmie.  Ac. tranexamico Ugurol cpr 250 mg, f im ev os 500 mg. L’ac. tranexamico, a pari dosaggio, è 10 volte più attivo del precedente ed ha maggior tollerabilità. Dosaggio per os 25 mg/Kg/8h (Warrier, Current Therapy 2005), per ev 10 mg/Kg seguiti da 5 mg/Kg/h. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, disturbi della visione dei colori. Controindicazioni ed effetti collaterali analoghi al precedente.  Aprotinina Trasylol f ev. Momentaneamente ritirato dal commercio in Italia. È disponibile all’estero. Polipeptide a basso peso molecolare estratto dalle parotidi, molto impiegato nelle pancreatiti acute, è dotato anche di un’azione antifibrinolitica e viene impiegato alle dosi di 100.000-400.000 U. Utile nelle emorragie post-operatorie a dosi di 200.000 U e in cardiochirurgia alle dosi di 2 milioni nel circuito della circolazione extracorporea. Sembra aumentare il rischio di insufficienza renale nei pazienti cardiochirurgici (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007).  Desmopressina Minirin (vedi cap 49 par 4).

4. Vasoprotettori e coagulanti L’impiego di farmaci cosiddetti «vasoprotettori» (Adona, Dicynone ecc) o «coagulanti» tipo trombinico estratti da veleni di serpenti non vengono in pratica raccomandati dalla maggior parte degli Autori.


ANTIARITMICI

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Esistono molte classificazioni degli antiaritmici; una delle più accettate è ancora quella di Vaughn Williams (Amsterdan, Current Therapy 2005) che, in base al meccanismo di azione, ne distingue 4 classi (anche se farmaci che sembrano analoghi in laboratorio possono avere effetti diversi nel paziente) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). 1a Classe: Bloccano le correnti rapide del sodio durante la depolarizzazione determinando una riduzione della velocità di salita del potenziale d’azione a cui si accompagna una riduzione della velocità di conduzione, un aumento della soglia di eccitabilità e un aumento del periodo refrattario effettivo. 1.a: Prolungano la durata del potenziale di azione. Effetto sul canale del sodio modesto. Azione bloccante lieve. I farmaci che appartengono a questa sottoclasse (Chinidina, Disopiramide, Procainamide, Moricizina, Aimalina, Bunaftine) determinano un modesto allungamento o non variazione del potenziale di azione e riducono modicamente la conduzione. 1.b: Accorciano o non alterano il potenziale di azione. Effetto meno potente sui canali del sodio. Azione bloccante media. I farmaci che appartengono a questa sottoclasse (Lidocaina, Difenilidantoina, Tocainide, Mexiletina, Aprindina) determinano una riduzione di durata del potenziale di azione senza influenzare la conduzione. 1.c: Non allunga o allunga poco la durata del potenziale di azione. Potente effetto sui canali del sodio. Azione bloccante intensa. I farmaci che appartengono a questa sottoclasse (Encainide, Flecainide, Lorcainide e Propafenone) non alterano la durata del potenziale di azione, ma riducono marcatamente la conduzione. 2a Classe: β bloccanti. Allungano il periodo refrattario ed hanno un marcato effetto sulla conduzione ventricolare con periodi refrattari più lunghi e con distribuzione più omogenea che previene i rientri. Diminuiscono, inoltre, la velocità di conduzione del nodo AV ostacolando, in questa sede, le aritmie da rientro. 3a Classe: Bretilio, Amiodarone, Dofetilide, Sotalolo e Ibutilide. Agiscono sui canali del potassio e allungano la durata del periodo refrattario assoluto per un aumento della durata del potenziale di azione dovuto ad un rallentamento della velocità di ripolarizzazione. 4a Classe: Calcio antagonisti es Verapamil, Bepridil, Diltiazem. Bloccano i canali lenti del calcio, sono, quindi, particolarmente efficaci dove esistono fibre lente fisiologiche (nodo SA e AV) o patologiche (aree perinfartuali). Utilizzati nelle aritmie ipercinetiche sopraventricolari da rientro e nelle aritmie ipercinetiche ventricolari della fase iperacuta dell’infarto. 5a Classe: Adenosina e digitale e Magnesio La distinzione nelle varie classi non è sempre netta per cui si verificano frequenti “cross-over”, lo stesso farmaco viene posto da Autori diversi in classi differenti, es la Bunaftine che viene posta a volte nella classe 1a e a volte nella 3a.


90

12. Antiaritmici

Tab. 12.0.1

Confronto fra le varie classi di antiaritmici (Vaughan Williams, Current Therapy 2006)

Classe Effetti elettrofisiologici

Indicazioni cliniche / Possibili effetti collaterali

1a

Œ Velocità della depolarizzazione lenta e rapida ‹ Ripolarizzazione ‹ APD ‹ TP ‹ ERP ‹  Rapporto ERP/APD

Aritmie ventricolari e sopraventricolari / Torsione di punta proaritmie

1b

Œ  V max Œ Ripolarizzazione Œ APD Œ ERP ‹  Rapporto ERP/APD

Aritmie ventricolari / Proaritmie

1c

↔ Ripolarizzazione ↔ APD Œ conduzione

Aritmie ventricolari e sopraventricolari /Proaritmie, bradicardia blocco AV, effetti inotropi negativi

Œ  V max Œ ERP ‹  Rapporto ERP/APD

Aritmie ventricolari e sopraventricolari /bradicardia blocco AV, Asma

‹ APD

Aritmie ventricolari

‹ Ripolarizzazione

/Torsione di punta

‹ ERP

bradicardia

‹  Rapporto ERP/APD 4°

Œ  Velocità della depolarizzazione lenta

Aritmie

Œ APD

sopraventricolari /bradicardia del seno blocco AV, effetti inotropi negativi

Legenda: ‹ aumento o prolungamento; Œ riduzione; ↔ effetto minimo durata del potenziale di azione (APD) soglia del livello del potenziale (TP) durata del periodo refrattario effettivo (ERP) velocità della depolarizzazione rapida (V max)


91

12. Antiaritmici Tab. 12.0.2   Effetto dei vari farmaci antiaritmici sulle strutture cardiache Farmaci (gruppo) Struttura cardiaca

Stabilizzanti di membrana (1A) (1B) (1C)

β bloccanti (2)

Amiodarone (3)

Verapamil (4)

Nodo sul seno

+

+

±

Atrio

+

±

+

Vie accessorie

+

±

+

+

– +

Nodo AV

+

+

+

His-Purkinje

+

±

+

Ventricolo

+

+

+

±

+

±

+ Effetto; – Non effetto; ± Effetto possibile.

I dosaggi riportati sono sempre riferiti alla Chinidina base. Tab. 12.0.3

Efficacia dei diversi farmaci nelle aritmie Atriali

Ventricolari

++ ++ ++ +

++ ++ ++ +

{

Chinidina Procainamide Disopiramide Moricizina

{

Flecainide Propafenone

+++ +++

+++ +++

Propranololo Acebutolo Esmololo

++ ++ ++

+ ++ ++

3  

Amiodarone Bretilio

+++

+++ +++

4  

Verapamil Diltiazem

1A

{

1B   1C 

{

2

  

{ {

Lidocaina Mexiletina Tocainide

++ + +

++ ++

1. FARMACI 

DIGITALE

Nella terapia delle aritmie sono richiesti dosaggi più elevati che nell’insufficienza cardiaca (vedi cap 8). 

CHINIDINA

Ne esistono molte forme per cui occorre tenere presente l’equivalenza di azione: 200 mg di Chinidina base equivalgono a 275 mg di bisolfato, 290 di gluconato, 110 di Idrochinidina, 330 di poligalatturonato, 100 di feniletilbarbiturato e 333 di arabogalattano. Diidrochinidina cloridrato Idrochinidina Ritardo cps 250 mg, preferita per terapie croniche.


92 Effetti

cronotropo negativo negativo (azione lieve)  diminuisce la permeabilità della fibrocellula cardiaca al K+ 

 inotropo

12. Antiaritmici negativo negativo  diminuisce le resistenze periferiche.  dromotropo  batmotropo

Rapido assorbimento intestinale. I picchi di concentrazione ematica vengono raggiunti in 2-4 ore. Il 40% viene eliminato in 6 ore, il 75% in 12 ore, il 90% in 24 ore. Somministrato per os ogni due ore raggiunge il plateau in 10-12 ore; somministrato ogni 4 ore raggiunge il plateau in 48-96 ore. Somministrata im l’azione inizia dopo 10 min e raggiunge il massimo dopo 1-2h. Le somministrazioni ev vengono oggi raramente impiegate essendo disponibili farmaci meno pericolosi (vedi cap 30). L’eliminazione avviene per lo più a livello renale. Livelli ematici ottimali: 2-5 mg/L (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Gli effetti tossici compaiono per livelli superiori a 10 mg/L. Uno stato ipocaliemico può provocare refrattarietà alla Chinidina. La somministrazione in paziente digitalizzato può determinare intossicazione digitalica, con meccanismo non noto, in questi casi è bene diminuire i dosaggi della digitale della metà e iniziare con i dosaggi di mantenimento di Chinidina; es di trattamento: Idrochinidina Ritardo 1-2 cpr 2 volte al dì + Lanoxin 0,125 mg/die. L’associazione con l’Amiodarone aumenta le concentrazioni ematiche della Chinidina con rischio di gravi aritmie. Oggi il farmaco viene impiegato più raramente per il rischio di morti improvvise (1%2%), probabilmente imputabili ad aritmie ventricolari. Una torsione di punta è la probabile causa di sincope da Chinidina, si può verificare anche a basse dosi ed è potenziata dall’ipopotassiemia, ipomagnesiemia e bradicardia. Una terapia cronica in caso di fibrillazione atriale può aumentare la mortalità da 0,8 a 2,9/anno.

Chinidizzazione  Nel

caso di fibrillazione o flutter atriale alcuni Autori digitalizzano il paziente prima della chinidizzazione per il rischio che si possa instaurare un flutter atriale con conduzione 1:1, conseguente tachicardia e collasso. D’altro canto, però, la digitale e la chinidina hanno effetti opposti sull’atrio, quindi la digitalizzazione può diminuire le possibilità di successo chinidinico. È comunque opportuno impiegare preventivamente un agente bloccante il nodo AV; digitale, amiodarone o β bloccante, per ridurre il rischio di tachicardie.  Prima di iniziare la chinidizzazione somministrarne 200 mg, per saggiare se il paziente presenta ipersensibilità o idiosincrasia al farmaco.  300-400 mg/6h per 3 gg (facendo un ECG al giorno), sospendere se non si ottengono risultati dopo 72h. Altri metodi di chinidizzazione, ma più rischiosi: Sokolow: 5 somministrazioni al giorno a distanza di 2h, iniziando con 200 mg ed aumentando di 100 mg/die fino alla conversione o alla comparsa di segni di tossicità. Levine: 3 somministrazioni al giorno a distanza di 4h, iniziando con 200 mg e aumentando di 200 mg ogni dose successiva fino ad un massimo di 3 g/die. 200 mg/6h dal 1º al 3º giorno, se non si ottiene effetto 200 mg/4h dal 4º all’8º giorno, se non si ottiene effetto 200 mg/3h dal 9º al 13º giorno, se non si ottiene effetto cambiare farmaco.

Mantenimento: 200 mg/6h. Indicazioni Controindicazioni  extrasistoli

atriali atriale  tachicardia sopraventricolare  extrasistoli ventricolari (negli ultimi due casi non è il farmaco di prima scelta)  fibrillazione

 blocco A-V

di 2º-3º grado cardiaco  intossicazione digitalica  QT lungo  difetti cardiaci strutturali  scompenso


12. Antiaritmici

93

Effetti collaterali  diarrea,

nausea, vomito  ipotensione (specialmente per ev) e paralisi muscolari aritmie (ad alti dosaggi)  allungamento del QT che  allargamento del QRS (il predispone alle extrasistoli farmaco va sospeso se c’è stato ventricolari, tachicardia un allargamento del 50% in un ventricolare e fibrillazione soggetto normale o del 25% in ventricolare un soggetto con disturbi della  scotomi, acufeni, vertigini, conduzione intraventricolare) cefalea  potenzia l’attività dei dicumarolici e  trombocitopenia, anemia della digitale e la sua azione viene emolitica potenziata dall’Amiodarone  orticaria, dermatiti, febbre,  depressione miocardica proteinuria  parestesie,

Se insorgono segni di intossicazione, sospendere il farmaco ed eventualmente ricorrere al lattato o al bicarbonato di sodio o all’emodialisi. 

PROCAINAMIDE

Procainamide Procainamide f im o ev 500 mg.

Rapido assorbimento intestinale con massime concentrazioni plasmatiche in 60 min. Per ev gli effetti iniziano dopo solo 5-10 min. Emivita 3-4h. Eliminazione renale. A eccezione degli stati di emergenza, la via im è preferibile alla via ev. Livelli plasmatici utili: 4-10 mg/L. Gli effetti tossici compaiono per livelli superiori a 12 mg/L. Indicazioni  extrasistoli ventricolari  tachicardie ventricolari  aritmie sopraventricolari (non di prima scelta). Ha praticamente le stesse indicazioni della Xilocaina, spesso si usa quest’ultima nella fase acuta per ev e la Procainamide per os come mantenimento. Il suo impiego è stato ridotto dopo l’introduzione di altri farmaci meglio tollerati. Può essere usata anche in fase acuta: 200 mg (2 mL) ev in 2 min quindi 100 mg/5 min fino ad una dose massima di 1 g. Mantenimento 2-6 mg/min. La dose di mantenimento per os è 300 mg/4h. Controindicazioni: asma, LES, miastenia, ipopotassiemia, disturbi della conduzione e scompenso cardiaco. In caso di scompenso prima digitalizzare il paziente. Va usata con cautela se ci sono disturbi della conduzione A-V. Controindicato in pazienti con difetti cardiaci strutturali (Hongo, Current Therapy 2007). Effetti collaterali  ipotensione,

bradicardia, depressione  sindromi lupoidi (solo dopo terapie pro- miocardica, allargamento del QRS e tratte) che possono persistere anche allungamento del QT mesi dopo la sospensione del farmaco  confusione mentale, insonnia  aritmie (solo a dosaggi elevati)  disturbi ematologici (agranulocitosi 0,5%)  febbre, rash, nausea, vomito e diarrea Le sue concentrazioni ematiche possono essere aumentate dall’associazione con Amiodarone, Cimetidina, Ranitidina e Trimetoprim. Oggi raramente impiegato. 

DISOPIRAMIDE

Disopiramide Ritmodan cps 100 mg, cpr R 250 mg. La sua azione è simile a quella della Chinidina, rispetto alla quale è meglio tollerato, ma talvolta anche meno efficace. Azione anticolinergica e inotropa negativa (Shen, Current Therapy 2002). Il farmaco viene per lo più impiegato nelle terapie di mantenimento. Ben assorbito per os (80-100%), con picco di concentrazione ematica dopo 2h, emivita 5-6h. Eliminazione renale.


94

12. Antiaritmici

Indicazioni

Extrasistoli atriali e ventricolari, mantenimento del ritmo sinusale.

Controindicazioni

Blocco A-V, difetti cardiaci strutturali, glaucoma, ipertrofia prostatica, ipopotassiemia, allungamento del QT, scompenso o shock. Va sospeso in caso di allungamento del QRS superiore al 25%.

Effetti collaterali

Disturbi intestinali, effetti anticolinergici tipo secchezza delle fauci e ritenzione urinaria, visioni colorate, nausea, vomito, vertigini, insonnia, nervosismo, agranulocitosi e scompenso cardiaco in cuori con alterata frazione di eiezione (molto importante), allunga il QT ed ha un effetto proaritmico. Livelli plasmatici terapeutici: 2-8 γ/mL (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). È più efficace nel mantenere che nel ripristinare il ritmo sinusale. La sua azione viene potenziata dai dicumarolici. Dose di attacco: 400-600 mg/die. Dose di mantenimento: 300 mg/die. Dose per ev: 2 mg/ Kg in 3 min seguiti da 20 mg/min. 

BUNAFTINE

Dotato di un’azione simile alla Procainamide e alla Lidocaina ma con maggior azione cronotropa negativa e minor azione inotropa e dromotropa negativa. Indicazione: aritmie atriali e ventricolari. Controindicazioni: blocco A-V, scompenso cardiaco, ipopotassiemia e allungamento del QT. In fase acuta: 1/3 di fiala diluita in 10 mL di fisiologica, seguita dall’infusione di una fiala diluita in 100 mL da somministrare in 30 min. Dose di mantenimento: 2-4 cpr/die. Effetti collaterali: per os disturbi intestinali e per ev vertigini, ronzii auricolari, sensazioni di calore e disturbi della conduzione atrio-ventricolare. 

MORICIZINA

Moricizina Ethmozine tav 200-250-300 mg (non in commercio in Italia). È stata sviluppata in Russia e successivamente approvata negli USA. Viene impiegata nelle aritmie ventricolari particolari. Appartiene alla 1a classe ma ha caratteristiche sia della sottoclasse A che della C. Riduce del 75% le aritmie in 2/3 dei pazienti. Dose 200-300 mg/8h. Effetti collaterali: bruciori epigastrici, bradicardia, scompenso cardiaco, fibrillazione ventricolare ex-novo, tachicardia ventricolare sostenuta, nausea, capogiri, cefalea. È ancora da stabilire quale sia la sua importanza.

LIDOCAINA Lidocaina Xilocaina. Usata ev nelle fasi acute della terapia per la sua breve emivita, 1-3h una volta saturati i tessuti. Livelli ematici ottimali: 1-5 γ/mL (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Di solito si inizia con 1-2 mg/Kg in bolo ev (in 2 min) seguiti da 250 mL di soluzione glucosata al 5% con 1 g di Xilocaina da somministrare in 5-10h. I dosaggi per la terapia protratta sono negli adulti: 1-4 mg/min, nei bambini: 0,1-0,4 mg/min (25-50 γ/Kg/min). È opportuno dimezzare la dose se il paziente è sopra 70 anni o in shock o scompenso cardiaco o insufficienza epatica. I livelli ematici del farmaco possono cadere sotto il range terapeutico dopo 20-40 min dalla somministrazione del bolo e l’inizio dell’infusione. Per evitare questo «hiatus» terapeutico può essere somministrato un secondo bolo di 1 mg/Kg dopo 15 min di infusione, ripetibile dopo altri 15 min. Le preparazioni della Xilocaina sono a concentrazioni variabili, comunque 1 mL all’1% =10 mg, 1 mL al 2% =20 mg. Il farmaco, impiegato 


95

12. Antiaritmici

anche come anestetico locale, è inattivo per os e raramente impiegato per via im. Il Propranololo e la Cimetidina possono diminuirne la clearance mentre l’associazione con Tocainide o Mexiletina può provocare una tossicità nervosa da sommazione. Probabilmente meno efficace dell’Amiodarone e della Procainamide eccetto negli stati ischemici attivi (Hongo, Current Therapy 2007). Indicazioni Controindicazioni  aritmie

ventricolari (extrasistoli, tachicardia)  come profilattico durante infarto miocardico

 ipovolemia  disturbi

della conduzione A-V

 bradicardia

Effetti collaterali insorgono di solito per tassi ematici superiori a 10 γ/mL o per dosaggi superiori a 5 mg/min.  ipotensione (solo per alti dosaggi)  convulsioni, disturbi della  diplopia conoscenza fino al coma  disorientamento  depressione dei centri  sudorazione e vomito respiratori 

DIFENILIDANTOINA

Difenilidantoina Dintoina cpr 100 mg, Aurantin f im o ev 250 mg/5 mL. Ottimo assorbimento gastrointestinale. Per ev la sua azione è quasi immediata (30-60 min). Emivita 14-36h. Livelli ematici ottimali: 5-20 mg/L. Indicazioni: aritmie ventricolari e sopraventricolari, specie se da intossicazione digitalica. Nelle aritmie non dovute a intossicazione digitalica il farmaco è di 2a -3a scelta. Dosaggi: per os.: 1º giorno 1.000 mg, 2º giorno 500 mg, 3º e seg. 300 mg. Per ev: 250 mg (o 2-4 mg/Kg) in 5 min seguiti da 100 mg/15 min fino a ottenere l’effetto desiderato. Non diluire in glucosate. Somministrare a boli e non in perfusione periferica perché, avendo un pH di 11, può provocare flebiti. Il suo impiego si è ridotto dopo l’introduzione di nuovi farmaci più efficaci e meglio tollerati. Effetti collaterali: rari e compaiono per livelli superiori a 30 mg/L. Nistagmo, disturbi neurologici e mentali fino al coma, diminuzione della contrattilità miocardica e depressione respiratoria, anemia megaloblastica per interferenza con i folati. La via intramuscolare non viene impiegata perché ha un assorbimento irregolare e può provocare necrosi tissutale. Potenzia l’attività dei dicumarolici e diminuisce le concentrazioni ematiche della chinidina. 

MEXILETINA

Mexiletina Mexitil cps 200 mg, f ev 250 mg (non in commercio in Italia). Antiaritmico dotato di un potente effetto membrano-depressore (ma non simpaticolitico) e forte azione anticonvulsiva. Simile alla Lidocaina, ma meno efficace. Somministrazioni anche prolungate per via orale sono ben tollerate. La Fenitoina, la Rifampicina e il fumo di sigarette ne accelerano il catabolismo e ne riducono le concentrazioni ematiche. Indicazioni: aritmie ventricolari specie post-infartuali o da digitale. Controindicazioni: bradicardia, ipotensione, blocchi e insufficienza cardiaca. Effetti collaterali: disturbi intestinali, sonnolenza e intensificazione del tremore nei Parkinsoniani, parestesie, atassia, tossicità epatica, discrasie ematiche, disturbi visivi, confusione mentale, ipotensione e bradicardia. Dose di attacco: 600-800 mg per os. Per via ev: 250 mg in 5-10 min seguiti da 250 mg in 1h, quindi 250 mg in 2 ore, infine 0,05-1 mg/min. Dose di mantenimento: 200 mg/8h per os (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).


96 

12. Antiaritmici PROPAFENONE

Propafenone Rytmonorm cpr 150-300 mg, cps 325-425 mg, f ev 70 mg. Ben assorbito per os. Particolarmente efficace nelle aritmie sopraventricolari e tachicardie ventricolari e nel WPW. Efficace come l’Amiodarone e più della Disopiramide rispetto alla quale è meno inotropo negativo. Controindicazioni: insufficienza cardiaca, deficit strutturali cardiaci, shock cardiaco, grave bradicardia, disturbi della conduzione a livello atriale o ventricolare, importanti alterazioni elettrolitiche, gravi pneumopatie ostruttive e ipotensione marcata. Metabolizzazione epatica, escrezione renale. Effetti collaterali: antimuscarinici tipo secchezza delle fauci, sapore salato in bocca, stipsi, cefalea, vertigini, visione confusa, scotomi, disturbi intestinali e bradicardia, allargamento del QRS (sospendere se superiore del 20%), aggravamento dell’aritmia o dello scompenso, aumento delle transaminasi ed epatite colostatica. Tab. 12.1.1  Terapia cronica antiaritmica: criteri di scelta dei farmaci Farmaco Chinidina Disopiramide Procainamide Mexiletina Propafenone Flecainide β bloccanti Amiodarone Verapamil (Diltiazem) Digitale

Prevenzione TV Terapia BEV Prevenzione FA Prevenzione WPW ++ ++ ++ + +++ ++ + +++ 0

++ ++ + ++ +++ ++ + +++ 0

+++ ++ + 0 ++ + ++ +++ +

++ ++ + 0 ++ ++ 0 +++ +

0

0

++

0

Indicazione elettiva: + + + ; Indicazione adeguata: + + ; Indicazione possibile: + ; Non indicazione: 0. TV = tachicardia ventricolare; BEV = battiti ectopici ventricolari; FA = fibrillazione atriale; WPW = sindromi da pre-eccitazione ventricolare.

Aumenta l’effetto delle digitale, β bloccanti, Chinidina e Warfarin. Dosaggio: per os 150-300 mg/8h (Chung, Current Therapy 2004), ev: 0,5-2 mg/Kg in 5-10 min quindi 1 mg/min diluito in glucosata al 5%. Livelli terapeutici 0,5-1,8 γ/mL. È uno dei farmaci più impiegati. FLECAINIDE Flecainide Almarytm cpr 100 mg, f u osp 150 mg. Impiegato nelle aritmie ventricolari, alle dosi di 100-300 mg/die, ha dimostrato discreta efficacia, ma, a causa degli effetti collaterali (vertigini, scotomi, cefalea, parestesie, diminuzione dell’acutezza visiva, impotenza, aggravamento dell’aritmia o dello scompenso, blocco A-V), il suo impiego è da limitare ai casi gravi di aritmie ipercinetiche ventricolari pericolose che non hanno risposto a farmaci più sperimentati o meglio tollerati. Controindicato nei blocchi cardiaci, negli ischemici e nei pazienti con deficit strutturali cardiaci (Hongo, Current Therapy 2007). L’impiego nel periodo post-infartuale nei pazienti con aritmie ventricolari asintomatiche è stato associato a un raddoppio della mortalità. La lunga emivita ne permette la somministrazione ogni 12h. Livelli terapeutici: 0,2-1 γ/mL. Per l’effetto inotropo negativo è sconsigliabile se la frazione di eiezione è ridotta o in associazione al Verapamil o alla Disopiramide. Sembra più efficace della Chinidina, della Disopiramide e dell’Amiodarone sulle aritmie ventricolari. Utile nel WPW con fibrillazione atriale. 


12. Antiaritmici

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β BLOCCANTI Vedi cap 7 par 2  Indicazioni: aritmie atriali (specie se da digitale), aritmie da aumentato tono adrenergico (sindrome ipercinetica, ipertiroidismo ecc), tachicardie sopraventricolari (farmaco di 2a scelta).  Dosaggi: per os: 10-40 mg/8h di Propranololo; per ev: 1-3 mg di propranololo diluiti in 50 mL di glucosata al 5% da somministrare lentamente, non più di 1 mg/min (0,075-0,15 mg/Kg). Inizio di azione 4 min, durata 3h. Se dopo 3 min non si è avuta risposta si può ripetere la dose iniziale, senza superare tuttavia la dose complessiva di 0,15 mg/Kg/6h. Per la breve emivita utile l’Esmololo (vedi cap 7). 

AMIODARONE Amiodarone Cordarone cps 200 mg, f 150 mg. Impiegato nelle fibrillazioni atriali e aritmie ventricolari resistenti ad altri farmaci. È uno dei farmaci più efficaci in terapia cronica, ha il grande vantaggio di essere impiegabile anche in caso di bassa frazione di eiezione. Farmaco molto efficace e utile nelle urgenze, mentre l’impiego in terapie croniche è limitato dai numerosi effetti collaterali: nausea, cefalea, bradicardia, ipotensione, microdepositi corneali giallo-bruni di solito asintomatici (reversibili in 2-3 mesi e prevenibili interrompendo la terapia per una settimana ogni 1-2 mesi), fotofobia, aloni luminosi bleu-verdi, visione confusa, pigmentazione cutanea (dopo trattamenti prolungati per oltre 4-6 mesi), fotosensibilizzazione nel 10% (evitare l’esposizione al sole o impiegare protettori solari) che non implica sospensione, allungamento del QT, fibrosi retroperitoneale (reversibile e solo per dosaggi elevati), eccezionalmente tremori, neuropatia periferica e pneumopatie interstiziali (2,5%) che possono risultare mortali nel 10% dei casi, epatossicità con aumento delle transaminasi (10%), aggravamento delle aritmie. Tireotossicosi (vedi cap 65 par 5). Trattamenti ininterrotti per più di 6 mesi possono interferire con l’attività tiroidea (ogni compressa contiene 75 mg di iodio) provocando ipotiroidismo nel 3% dei casi o una elevazione asintomatica dei livelli di TSH nel 17% dei casi (Cooper, Lancet 362, 9382, 459; 2003). Va usato con cautela in presenza di bradicardia, disturbi della conduzione A-V, ipotrombinemia. Potenzia la digitale, la chinidina, i dicumarolici, la disopiramide, il diltiazem, il propafenone, la mexiletina, la procainamide, i β bloccanti, i calcio antagonisti e gli anestetici. Controindicazioni: bradicardia sinusale, blocco seno-atriale, blocco A-V, turbe della conduzione trifascicolare ed ipotensione, tireopatie e gravidanza (rischi per la tiroide del feto). Dosi di attacco per os: 3 cps/die per 5-10 gg seguite da 2 cps/die per altri 5-10 gg; mantenimento: 1-2 cps/die per 5 gg/sett. Altri consigliano dosaggi più elevati: 4-8 cps/die per 1-3 sett poi ½-2 cps/die (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il prodotto in fiale ev 150 mg/3 mL (per uso ospedaliero) è indicato in caso di extrasistoli o flutter atriale, tachicardie sinusali e giunzionali, extrasistoli o tachicardie ventricolari. Dose di attacco per ev: 150 mg in 10 min quindi 1 mg/min per 6h quindi 0,75 mg/min fino alla 24a h (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il mantenimento viene fatto per os (vedi sopra). Il dosaggio nella prima settimana è di 10-15 g. Livelli plasmatici terapeutici: 1-5 γ/mL (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). 

DRONEDARONE Multaq cpr 200 mg. Dose: 400 mg/12h. Metabolizzato nel fegato dal CYP3A4 (vedi cap 91 par 12). Analogo dell’Amiodarone, privo di iodio, 


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12. Antiaritmici

meno lipofilo e con un’emivita più breve (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Bloccante dei canali del potassio, sodio e calcio con attività α e β bloccante (The Med. Letter 1322; 2009). Indicazioni: approvato dalla FDA per la fibrillazione atriale parossistica o persistente non permanente e flutter atriale (The Med. Letter 1380; 2012). Effetti collaterali: diarrea, nausea, vomito, rash, fotosensibilità, aumenta intervallo QTc ma non dà disturbi tiroidei, polmonari e oculari (Lip, Lancet 379, 648, 2012) (The Med. Letter 1322; 2009). Può causare danno epatico e insufficienza epatica grave si raccomanda quindi di monitorizzare gli enzimi epatici (The Med. Letter 1380; 2012) (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Controindicazioni: scompenso cardiaco classe IV o II-III con episodio recente, blocco A-V di 2°-3° grado, patologie del nodo del seno o bradicardia <50 bpm e gravidanza (The Med. Letter 1322; 2009) (The Med. Letter 1380; 2012). Consigliato solo per terapie a breve-medio termine ed evitato in caso di fibrillazione atriale permanente (Lip, Lancet 379, 648, 2012). È un inibitore moderato del CYP3A4 e 2D6 (The Med. Letter 1322; 2009). La biodisponibilità del 15% aumenta di 3-4 volte se preso con i pasti (Dobreu, Lancet 375, 1212; 2010). Necessario ridurre i dosaggi di Warfarin, statine e digossina e altri farmaci metabolizzati dal CYP3A se associati (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Sembra meno efficace dell’Amiodarone (Dobreu, Lancet 375, 1212; 2010). La dose deve essere aggiustata in base al peso corporeo, all’età e alla clearance della Creatinina (Lip, Lancet 379, 648, 2012). BRETILIO TOSILATO Bretilio Tosilato Bretylate f 2cc = 100 mg (non in commercio in Italia). Blocca la trasmissione a livello delle fibre nervose simpatiche postgangliari. Inibisce la liberazione di Noradrenalina e blocca la reuptake dell’Adrenalina e della Noradrenalina e quindi potenzia l’effetto delle catecolamine somministrate. Indicazioni: aritmie ventricolari (tachicardia e fibrillazione), va riservato ai casi refrattari dove è efficace nel 50% dei casi. È dotato, a differenza degli altri, di un’azione inotropa positiva, probabilmente perché aumenta la sensibilità del cuore alle catecolamine endogene. Dosaggio: per via ev 5-12 mg/Kg diluiti in 50 mL di destrosio al 5% da somministrare in 5-10 min (può insorgere vomito). Inizio di azione dopo 15 min. Dopo 5-10 min si può ripetere 5-10 mg/Kg. Mantenimento: 5-10 mg/ Kg/6h da somministrare in 8 min. Le concentrazioni ematiche ottimali sono 0,5-1,5 ng/mL (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Per via im non somministrare più di 150 mg per ogni punto o sede di inoculazione. Controindicazioni: infarto recente, feocromocitoma, arteriosclerosi cerebrale o coronarica. Il farmaco veniva impiegato anche come ipotensivo (l’azione ipotensiva è analoga a quella della Guanetidina, ma con la differenza che non provoca deplezione di Noradrenalina). Effetti collaterali: nausea, vomito, rash, disfunzioni renali, ipotensione (se il paziente non è supino). 

VERAPAMIL Verapamil Isoptin cf 40-80 mg; cpr R 120 mg; f ev 5 mg. Appartiene al gruppo dei calcio-antagonisti (vedi cap 5). Somministrazione: nei casi acuti si inizia con 5 mg ev, lentamente e sotto controllo elettrocardiografico, ripetibili dopo 10 min se non c’è 


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stato effetto. Dose 70-150 γ/Kg. Livelli ematici ottimali: 0,1-0,4 γ/mL (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). È sconsigliabile superare un dosaggio totale superiore ai 12 mg. Una volta ottenuta risposta si fa terapia di mantenimento con 40-80 mg/8h per os. Assorbimento per os 90%. Inizio di azione entro 2 min per ev ed entro 2h per os. Massimo effetto dopo 10-15 min per ev e dopo 5h per os. Emivita 7h. Effetti collaterali: nausea, malessere, ipotensione, vertigini, vampate di calore, cefalee, edemi periferici e raramente iperplasia gengivale, iperprolattinemia, galattorrea e stipsi anche importante (The Med. Letter 1186; 2004) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Se somministrato ev velocemente si può verificare ipotensione e blocco cardiaco transitorio. Indicazioni: extrasistoli e fibrillazione atriale, tachicardie sopraventricolari (azione più modesta nelle tachicardie sinusali). Impiegato anche nell’angina. Non essendo un β-bloccante può essere impiegato nei casi in cui questi sono controindicati. Controindicazioni: shock cardiogeno (ha un’azione inotropa negativa), infarto in fase acuta, blocco A-V di 2º-3º grado, intossicazione digitalica, cardiopatie scompensate (in tal caso può essere impiegato con cautela dopo la digitalizzazione) e WPW. Non associare Disopiramide, l’associazione con β bloccanti o Chinidina richiede cautela per il rischio di ipotensioni. Aumenta fino al 75% le concentrazioni della digitale per cui, in caso di impiego a dosaggio pieno, occorre dimezzare la dose della digitale. Potenzia l’attività dei dicumarolici, riduce il metabolismo della Carbamazepina (vedi cap 76) aumentandone la neurotossicità, dimezzare quindi le dosi della Carbamazepina specie se, il Verapamil, è impiegato ad alte dosi (360 mg/die). DILTIAZEM Diltiazem Dilzene. Dosaggio ev 0,25 mg/Kg in 2 min ripetibile in caso di mancata risposta, dopo 15 min alle dosi di 0,35 mg/Kg. La dose di mantenimento è 5-15 mg/ora in perfusione (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggio per os 30-90 mg/8h. Per la trattazione completa vedi cap 5. 

ADENOSINA Adenosina Krenosin f 6 mg/2 mL. α1 agonista per uso ev, assai efficace nell’arrestare molte aritmie sopraventricolari da rientro, coinvolgenti il nodo AV. Per la breve emivita (9-12 s) molti lo preferiscono al Verapamil per il trattamento delle tachicardie sopraventricolari associate ad ipotensione (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dose 6 mg in 1-3 min ripetibili dopo 1-3 min con dosaggio massimo di 12 mg per 2 volte (Sandesara, Current Therapy 2008). È efficace nel 95% delle tachicardie da rientro (Sandesara, Current Therapy 2008). Utilizzata per la diagnosi di flutter, anche se non riesce a convertirlo, così come non converte le tachicardie multifocali atriali e la fibrillazione atriale (Sandesara, Current Therapy 2008). Effetti collaterali: dispnea transitoria, vampate e ipotensione lieve, bradicardie spiccate con lunghe pause (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Controindicato in caso di WPW o di trapianto cardiaco (Sandesara, Current Therapy 2008). La Teofillina e la Caffeina ne antagonizzano l’effetto, il Dipiridamolo lo potenzia (Sandesara, Current Therapy 2008). 


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IBUTILIDE Ibutilide Corvert f ev 10 mL (87γ/mL). Viene impiegato ev alle dosi di 1 mg in 10 min ripetibile una volta. È utile nel 60% dei flutter e nel 50% delle fibrillazioni atriali. Il paziente va monitorizzato per 4h dopo la somministrazione per il rischio di proaritmie. Effetti collaterali: allungamento del QT (evitare associazioni con farmaci dotati di analogo effetto) e torsioni di punta nel 5% dei casi. Non provoca ipotensione. Aumenta la risposta alla cardioversione ma è da evitare se la contrattilità miocardica è ridotta. 

DOFETILIDE Dofetilide Tikosyn (non in commercio in Italia). Blocca selettivamente un tipo di canale di potassio prolungando il potenziale di azione e l’intervallo QT, sono quindi da evitare le associazioni con farmaci con effetto analogo tipo Sotalolo, Amiodarone, Triciclici ecc. Le concentrazioni ematiche del farmaco possono essere aumentate dalla Cimetidina, Ketokonazolo, Cotrimoxazolo, Verapamil ecc. Interferenza lieve con i Dicumarolici. Effetti collaterali: cefalea, crampi muscolari, allungamento del QT, torsione di punta nello 0,8% e nel 3% se c’è disfunzione ventricolare sinistra (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Ridurre le dosi in caso di insufficienza renale (Hongo, Current Therapy 2007). In fase acuta è efficace nel 30% delle fibrillazioni atriali in 6h con minime ripercussioni emodinamiche (Chung, Current Therapy 2004). Non è associato ad aumento della mortalità in pazienti con bassa frazione di eiezione. Dosaggio 0,5 mg/12h. Per ora l’impiego è soltanto ospedaliero. 

VERNAKALANT Sembra particolarmente selettivo a livello atriale, agendo sulle correnti di potassio ritardate ultrarapide e come bloccante sui canali del sodio e del potassio (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Dose: 3 mg/Kg ev e 2 mg/ Kg dopo 15 min in caso di insuccesso. Viene metabolizzato dal CYP2D6. Non disponibile per somministrazione orale (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010). Approvato in Europa per la conversione rapida in caso di fibrillazione recente, ≤ 3gg in caso di pazienti chirurgici, ≤ 7gg se non chirurgici (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Controindicato in caso di ipotensione, scompenso cardiaco severo, patologie valvolari, QT prolungati e bradicardia (Lip, Lancet 379, 648, 2012).  ALTRI ANTIARITMICI VENTRICOLARI  Tocainide Tonocard cps 400-600 mg, f 10 mg/mL (non in commercio in Italia). Analoga alla Xilocaina, attiva per os, raggiunge il picco della concentrazione ematica dopo 1-4h. Emivita 12h. Dosaggio: 200-400 mg/8h. Concentrazioni ematiche efficaci: 5-10 γ/mL. Indicazioni: aritmie ventricolari refrattarie. Effetti collaterali (70%): disturbi intestinali e del SNC reversibili con la diminuzione dei dosaggi; più raramente agranulocitosi (0,2%), polmoniti e fibrosi polmonari. Può essere associata alla Mexiletina e alla Chinidina con riduzione dei dosaggi e degli effetti collaterali.  Encainide Enkaid cpr 25-35-50 mg (non in commercio in Italia). Analoga al precedente ha dimostrato buona efficacia nelle aritmie ventricolari e buona tollerabilità. Dosaggio 25 mg/6-8h. In terapie croniche è stato rilevato un aumento della mortalità. Effetti collaterali: atassia, vertigini, diplopia, scotomi, disturbi intestinali e nel 10% dei casi aggravamento dell’aritmia. Ai dosaggi standard non ha effetto inotropo negativo.  Lorcainide Remivox (non in commercio in Italia). Analoga ai precedenti, impiegata a dosaggi di 160-320 mg/6h. 


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Cibenzolina: derivato imidazolico con struttura diversa dagli altri e con proprietà della 1a, 3 a e 4 a classe. Dosaggio 65 mg/4-6h. 

Promettenti: Ranolazina (vedi cap 25 par 2), oltre all’azione antianginosa sembra avere anche un’azione antiaritmica (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010).  MISCELLANEA 

Soluzioni ripolarizzanti Possono risultare efficaci in caso di extrasistoli da digitale e/o diuretici e di tachicardia sopraventricolare. In caso di potassiemia normale o bassa si somministri una soluzione da 500 mL di destrosio al 10% con insulina (1 U/3 g di zucchero) e 40 mEq di Potassio (KCl). Tale soluzione verrà somministrata alla velocità di 100 mL/h. Occorrerà seguire con accuratezza i valori della potassiemia che potrà abbassarsi nonostante i 40 mEq di potassio. La soluzione è detta «ripolarizzante». Nei casi di iperpotassiemia si potrà usare la stessa soluzione senza il Potassio al fine di far penetrare all’interno delle cellule il potassio ematico. Nel caso ci sia pericolo di sovraccarico idrico o scompenso cardiaco potranno essere usate soluzioni glucosate a maggiore concentrazione, es 50%. Terapia adiuvante (upstream therapy): sembrano avere un’azione sul mantenimento del ritmo sinusale gli ACE inibitori, le statine e gli acidi grassi omega 3 (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010). Solfato di magnesio Indicazioni: aritmie su base anossica e torsioni di punta, specialmente se farmaco indotta. Preparazioni al 10%-20% (1 mL = 100-200 mg). Va somministrato ev 40-80 mg/Kg. In via profilattica 1-2 g in bolo (Sandesara, Current Therapy 2008). Controindicazione assoluta: disturbi della conduzione e scompenso. Rarissimi gli effetti collaterali: lieve depressione dei centri respiratori. Raramente impiegato. Atropina (vedi cap 4) Usata nelle bradicardie sinusali e nelle fibrillazioni atriali a bassa frequenza ventricolare. Dosi: 0,01 mg/Kg ev o im.

2. CARDIOVERSIONE ELETTRICA

Viene impiegata nei seguenti casi:  fibrillazione atriale (efficacia 93%)  flutter atriale (efficacia 97%)  tachicardia sopraventricolare (efficacia 70%)  tachicardia ventricolare (efficacia 98%)

Controindicazioni Complicanze  tachicardia sinusale  ustioni nella sede di appli aritmie da digitale cazione degli elettrodi  pazienti con intolleranza alla chinidi-  dolori muscolari dovuti na e ad altri antiaritmici di manteni- alla brusca contrazione mento  aumento degli enzimi  fibrillazione atriale da ipertiroidismo CPK, GOT, LDH (rara (va prima trattata la malattia di base) mente)  pazienti coronaropatici in fibrillazio-  edema polmonare (rara ne atriale con bassa frequenza ventri- mente) colare senza digitale  blocco A-V completo (vedi cap 30 par 13)


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Tecnica interruzione, da almeno 2-4 gg, della digitale e dei diuretici;  terapia anticoagulante nelle ultime 2-4 settimane e continuata poi per altre 2 settimane e/o escludere con ecocardiografia la presenza di trombi;  chinidizzazione 24-48h prima (o farmaci alternativi);  anestesia generale (il paziente va ben fissato al letto); spalmare abbondantemente gli elettrodi del defibrillatore con pasta conduttrice al fine di evitare le ustioni;  porre gli elettrodi: il primo al 2º-3º spazio intercostale sulla marginosternale destra, il secondo sulla parte sinistra della zona interscapolare o posteriormente l’efficacia è uguale;  la scarica è sincronizzata con l’ECG al fine di evitare che cada sul tratto “vulnerabile” dell’ST con conseguente fibrillazione ventricolare;  iniziare con 50-100 Ws per il flutter atriale e 200 Ws per la fibrillazione atriale e la tachicardia sopraventricolare. Se inefficace si aumenti il voltaggio a 360 Ws ripetibili;  se insorgono aritmie ventricolari somministrare 50-100 mg di Xilocaina in bolo ev. Alcuni usano la Xilocaina a scopo profilattico, altri 0,4 mg di Atropina ev;  se insorge fibrillazione ventricolare, shock non sincronizzato con 400 Ws;  nei pazienti obesi si possono impiegare due cateteri multipolari, uno in seno coronarico e uno sulla parete laterale dell’atrio destro. 

3. ELETTROSTIMOLAZIONE  Per approfondire Epstein, Circulation 127; e283;2013, Tops, JACC, 54, 764; 2009  Due

Di emergenza

elettrodi posti sulla parete toracica (alla base e alla punta del cuore) vengono collegati con un generatore di impulsi. Inconvenienti: ustioni, dolorose contrazioni muscolari. Il pacing temporaneo può essere molto doloroso e spesso necessita di sedazione (Anderson, Current Therapy 2013). Vi si può ricorrere solo nelle urgenze e per pochi secondi o minuti durante i quali si allestiscono altri tipi di stimolazione.  Infissione percutanea di un catetere stimolatore direttamente nella parete ventricolare destra o sinistra (gravi i rischi di lesioni coronariche o tamponamenti cardiaci).

Temporanea

A volte un catetere stimolatore transvenoso endocardico o transesofageo può essere efficace là dove altre forme terapeutiche hanno fallito o sono controindicate. Viene spesso usato con successo nella prevenzione delle tachicardie parossistiche ventricolari e delle fibrillazioni ventricolari. La frequenza necessaria per ottenere la cattura «overdriving» in assenza di blocchi AV è 120-150/ min. Il catetere stimolatore viene posto, sotto controllo scopico, in atrio destro. È meno rischioso della CV, non richiede anestesia e può essere fatto anche sotto trattamento digitalico.  Endocardico:

Permanente

con catetere transvenoso posizionato in ventricolo destro. Può comunque favorire un rimodellamento ventricolare, fibrillazione atriale, scompenso cardiaco e morte prematura (Anderson, Current Therapy 2013). Le zone preferite sono: auricola atrio dx, Bachmann bundle, apice ventricolare dx, tratto di efflusso, seno coronarico, ventricolo sinistro (Anderson, Current Therapy 2013), programmando in modo da minimizzare il pacing


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ventricolare (Anderson, Current Therapy 2013). In caso di rimodellamento si può passare ad una terapia resincronizzante (Tops, JACC 54, 764; 2009).  Epimiocardico: l’elettrodo viene infisso nella parete ventricolare. La via di accesso può essere toracotomica, sternotomica, sottoxifoidea. Indicazioni al Pace-Maker definitivo  Blocco A-V congenito sintomatico (lipotimie, MAS ecc) o associato a cardiopatia o cardiomegalia o scompenso o in caso che la frequenza non aumenti sotto stress  Blocco chirurgico irreversibile da oltre 30 gg. Blocco di III-II grado (I-II tipo di Mobitz)  Blocco A-V totale parossistico, intermittente o variabile  Blocco A-V totale con frequenza relativamente elevata dei centri automatici secondari  Fibrillazione atriale lenta, fibrillo-flutter con disturbi della conduzione A-V  Blocco senoatriale complicato da tachiaritmie  Sick-Sinus sindrome  Blocchi AV acquisiti (vedi cap 30 par 2)  Bradicardia sinusale sintomatica Cause di malfunzionamento  Dislocazione dell’elettrodo  Aumento della soglia (per fibrosi en Infezioni docardica, alterazioni ischemiche, far Rottura dell’elettrocatetere maci ecc) da trattare con cortisonici  Esaurimento delle batterie

4. DEFIBRILLATORI IMPIANTABILI  Per approfondire Estes, Circulation 124, 651; 2011 John, Current Therapy 2015 Myerburg, JACC 54, 747; 2009, Adler, Circulation 127; 854; 2013 Negli adulti  Indicato in: - Sopravvissuti a un arresto cardiaco dovuto a Aspetti Clinici 12.4.1 fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare sostenuta ed emodinamicamente instabile - FE del ventricolo sinistro < 30% dovuto a infarto miocardico dopo almeno 40 gg - Pazienti con difetti cardiaci strutturali e con TV - Pazienti con sincopi idiopatiche ma con TV e FV JAMA inducibili http://com4pub.com/ qr/?id=259 - Pazienti con cardiomiopatia dilatativa non ischemici ma con FE ≤ 35% - Pazienti con FE < 40% post ischemica ma con TV e FV inducibili  Consigliato in: - Pazienti con sincopi idiopatiche, disfunzione ventricolare significativa e cardiomiopatie dilatative non ischemiche - Pazienti con TV sostenute, non ospedalizzati in attesa di trapianto, con sindrome di Brugada che hanno avuto sincopi o TV documentate - Pazienti con TV polimorfe catecolaminergiche, che hanno TV sostenute o sincopi, in terapia con β bloccanti - Pazienti con sarcoidosi cardiaca, miocardite a cellule giganti e morbo di Chagas - Pazienti con cardiomiopatia ipertrofica con uno o più fattori di rischio per morte improvvisa - Displasia ventricolare destra aritmogena con uno o più fattori di rischio per morte improvvisa - Pazienti con QT lungo, con sincopi e TV, in terapia con β bloccanti


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12. Antiaritmici

 Da

valutare: - Pazienti con ventricolo sinistro non compattato - FE ≤ 35% non ischemica in classe NYHA I - QT lungo e fattori di rischio per morte improvvisa - Displasie cardiache con sincopi - Cardiomiopatie familiari associate a morte improvvisa Nei bambini  Indicato: - Sopravvissuti a un arresto cardiaco che non aveva cause reversibili - Sintomatici per TV sostenuta e difetti cardiaci congeniti  Consigliato: - Difetti cardiaci congeniti con sincopi ricorrenti idiopatiche, con disfunzione ventricolare o aritmie ventricolari inducibili NB Vanno indagate le malattie ereditarie dei canali ionici con rischio di morte improvvisa, come la sindrome del QT lungo o la sindrome di Brugada o malattie strutturali come la displasia ventricolare destra aritmogena, cardiomiopatia ipertrofica e alcune cardiopatie congenite che, essendo rare, mancano di studi randomizzati (The Med. Letter 1304; 2009). Ricordiamo che l’impianto di defibrillatori non è privo di complicanze periprocedurali (Van Ress, JACC 58, 10; 2011) e possono esservi in più rischi di alterata analisi, erogazione di scariche inappropriate con aumento dell’ansia e danno miocardico (The Med. Letter 1304; 2009).


IMMUNOSOPPRESSORI

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1. CORTISONICI Farmaci molto usati per la loro proprietà antinfiammatoria, ostacolano infatti la dilatazione capillare, l’edema locale, la migrazione leucocitaria e la deposizione di collageno da parte dei fibroblasti a seguito di stimoli meccanici, immunologici, infettivi e chimici. A dosi elevate hanno an‑ che un potere linfocitolitico, per cui vengono impiegati nelle malattie immunitarie e nella terapia antirigetto dei trapianti. Inibiscono la sintesi delle Prostaglandine, tramite il blocco della fosfolipasi, inibendo la liberazione dell’acido arachidonico dai fosfolipidi. Il meccanismo di azione diverso da quello dei FANS (che bloccano la cicloossigenasi) spiega anche il blocco dei Leucotrieni (vedi cap 3). Vengono rapidamente assorbiti a livello gastrointestinale e dopo 1-2h dalla somministrazione raggiungono il picco della concentrazione ema‑ tica. Vengono metabolizzati per l’80% dal fegato. La via orale è di scelta nelle terapie croniche, quella parenterale nelle urgenze e la terapia «a boli» quando non è possibile per os.

Effetti collaterali

La loro frequenza è in rapporto alla natura del cortisonico usato, ai do‑ saggi e alla durata della terapia:  iperglicemia,

aumento di peso, alterazioni del metabolismo lipidico;

 insulinoresistenza;  ritenzione

di Na, perdita di K con le urine ed edemi; accrescimento e pseudotumor cerebri in età infantile;  ipertensione;  disturbi dell’apparato visivo, miopia, cataratte, aumento della pressione intraoculare;  osteoporosi (per terapie prolungate oltre 6 mesi);  disturbi del SNC: irritabilità, euforia e insonnia;  diminuita resistenza alle infezioni, riacutizzazione di TBC;  aspetto cushingoide;  ulcera peptica (per lo più gastrica), più in rapporto ai dosaggi che non alla durata del trattamento;  pancreatiti acute e atrofie pancreatiche;  insufficienza surrenale al momento della sospensione della terapia. Per la prevenzione di tale complicanza è più utile somministrare i cortisonici a giorni alterni e sospenderli gradualmente, piuttosto che la somministrazione di ACTH.  ritardato

Il cortisonico di riferimento è il Prednisone Deltacortene cpr 5-25 mg. Gli effetti collaterali sono, ovviamente, in rapporto ai dosaggi; es nei trattamenti protratti la sindrome di Cushing è rara per dosi inferiori a 0,15 mg/Kg/die, è frequente per dosi di 0,5 mg/Kg/die ed è quasi la regola per dosaggi superiori a 1 mg/Kg/die. Una terapia ad alte dosi (> 0,5mg/Kg/die di Prednisone) determinano un ridotto assorbimento intestinale e un’aumentata escrezione renale del Calcio, apoptosi degli osteoclasti e osteociti, ridotta funzionalità degli osteoblasti (O’Dell, NEJM 350, 2591; 2004). Occorre monitorizzare la densitometria ossea, la calciuria e N-telopeptide anche per dosaggi di 0,1 mg/Kg/die che possono determinare osteoporosi.


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13. Immunosoppressori

I Bifosfonati sono utili nel contrastare questi effetti negativi a livello osseo, presenti anche nelle somministrazioni per aerosol, e riducono del 70% l’incidenza di fratture (vedi cap 73). Nei pazienti con ipoalbuminemia (< 2,5 g/100 mL) l’incidenza degli effetti collaterali raddoppia perché abitualmente l’80% del cortisone è legato ad una α globulina (la transcortina) e, quando questa è saturata, all’Albumina. È proprio la parte legata all’albumina, più che quella libera, che esercita la sua attività sulle cellule. In questi casi, come anche in caso di ipotiroidismo ed epatopatie, i dosaggi andranno ade‑ guatamente ridotti.

Accorgimenti per minimizzare gli effetti nocivi  Ridurre

i dosaggi non appena il quadro clinico lo permette a giorni alterni  Controllare il peso e la pressione (specie nelle prime due settimane di tratta‑ mento)  Controllare frequentemente: emocromo, VES, glicosuria, potassiemia  Dieta iperproteica con adeguate quantità di calcio  Se si sviluppa edema: restrizione idrosalina ed eventualmente diuretici  Somministrare del KCl per os (nei trattamenti prolungati)  Somministrare anabolizzanti (nei trattamenti prolungati)  Non sospendere mai bruscamente la terapia  Somministrare

Prevenzione e terapia delle complicanze e degli effetti secondari  Aumento

ponderale: restrizione calorica restrizione calorica e della quota glicidica, se non sufficiente ricor‑ rere agli antidiabetici orali ed eventualmente all’insulina  Disturbi psichici: riduzione fino alla sospensione del farmaco  Pseudotumor cerebri: riduzione fino alla sospensione del farmaco  Diabete:

 Ulcera:

antistaminici H2 ed inibitori protonici (vedi cap 41) diminuzione o meglio sospensione del farmaco o associazione di bifosfonati (vedi cap 73 par 1)  Insufficienza surrenale: cicli brevi, dosaggi più bassi e sospensione graduale. Impiegare cortisonici a breve durata al mattino e passare, appena possibile, a dosaggi doppi ogni 48h  Infezioni: diminuzione dei dosaggi ed antibioticoterapia mirata (per la pro‑ filassi antitubercolare (vedi cap 59 par 13)  Ipertensione o edemi: diminuzione del sale nella dieta e diuretici.  Osteoporosi:

Non esiste possibilità di profilassi o di terapia dell’arrossamento del volto, delle strie cutanee, dell’irsutismo e dell’acne. Occorre sospendere la tera‑ pia in caso di psicosi, vasculiti, porpora, miopatie e pancreatite.

Indicazioni  Endocrinopatie  Malattie

reumatiche del connettivo: artriti, sclerodermia ecc dermatologiche: pemfigo, eritema polimorfo, dermatite esfoliativa  Malattie allergiche: asma bronchiale, malattia da siero, reazioni di ipersensibilità  Malattie oftalmiche: iriti ed iridocicliti allergiche  Malattie


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13. Immunosoppressori  Malattie

respiratorie: sarcoidosi ematologiche: porpora idiopatica, anemia emolitica autoimmune  Malattie neoplastiche in associazione alla chemioterapia  Malattie gastrointestinali: colite ulcerosa, morbo di Crohn ecc  Malattie

 Malattie

neurologiche: sclerosi multipla, miastenia, edema cerebrale, ecc

Controindicazioni

Assolute Relative  Ulcera peptica (rischio di emor-  Ipertensione lieve ragia e perforazione)  Diabete lieve  Ipertensione arteriosa grave  Infezioni, TBC  Osteoporosi marcata  Cardiopatie  Psicosi  Insufficienza renale (eccetto nefrosi)  Diabete mellito grave  Distiroidismo (trattamenti prolungati  Glaucoma, cataratta, cheratite possono provocare depressione herpetica dell’attività tiroidea)  Infezioni fungine sistemiche

Precauzioni Aumentare i dosaggi in caso di stress (es interventi chirurgici), ricordarsi che si può avere mascheramento della sintomatologia clinica. Idrocortisone Flebocortid: Cortisone Cortone: Triamcinolone Ledercort: Desametasone Decadron: Metilprednisolone Urbason: Urbason solubile: Solu-Medrol: Fluprednisolone Selectren: Betametasone Bentelan: Deflazacort Flantadin:

f 25-100-500-2000 mg cpr 25 mg cpr 4-8 mg, scir 0,04% cpr 0,75-0,5 mg f 4-8 mg cpr 4 mg f 20-40-250 mg f 40-125-500-1000-2000 mg Non in commercio in Italia cpr 0,5 mg; f 1,5-5 mg cpr R 1 mg, f Depot 1 mg cpr 6-30 mg

Cortisonici per uso topico

A livello cutaneo esistono vari prodotti, che si differenziano per la potenza e per l’intensità degli effetti collaterali locali e sistemici (vedi tab 13.1.2). La durata di azione condiziona il numero di applicazioni ad es il Mometasone furoato Altosone 0,1% ung, cr, loz è un cortisonico a media potenza che grazie alla lunga emivita viene applicato una volta/die. Sarà buona regola ricorrere ai prodotti più potenti solo nei casi più re‑ sistenti e non risolti con i meno potenti. Il loro impiego (in particolare quello dei fluorati) va limitato a periodi brevi soprattutto quando usato sul volto e su zone a elevato assorbimento, come l’inguine, lo scroto e il cuoio capelluto. Effetti collaterali cutanei della terapia topica: atrofia cutanea, strie, te‑ leangectasie, porpora, discromie, atrofia del sottocute, acne cortisonica, infezioni batteriche, virali e micotiche. Gli effetti collaterali, così come l’efficacia, possono essere potenziati da un bendaggio occlusivo. 


108

13. Immunosoppressori

Tab. 13.1.1  Alcuni glucocorticoidi naturali e sintetici di impiego corrente Attività in rapporto all’idrocortisone

Agenti Idrocortisone (cortisolo)

Dose orale Impieghi più Vita AntiTopica Sodio- equivalente comuni biologica infiammatoria ritentiva (mg) media 1

1

1

20

Orale, inietta‑ bile, topico

<12h

Cortisone

0,8

0

0,8

2.5

Orale, iniettabi‑ le, topico

<12h

Prednisone

4

0

0,3

5

Orale

Prednisolone

4

0

0,3

5

Orale, inietta‑ bile, topico

2-3h

Metilpredniso‑ lone

5

5

0

4

Orale, inietta‑ bile, topico

12-36h

Meprednisone

5

0

4

Orale, iniettabile

Triamcinolone

Glucocorticoidi a durata d’azione intermedia 5 0 4 5 (se Orale, inietta‑ acetonide: bile, topico fino a 100 2

0

1,5

12-36h

Parametasone

10

Fluprednisolone

15

Betametasone

25-40

10

0

0,6

Orale, inietta‑ bile, topico

>48h

Desametasone

30

10

0

0,75

Orale, inietta‑ bile, topico

>48h

Fludrocortisone

10

10

Orale, inietta‑ bile, topico

3,5h

Desossicortone

0

0

7

0

12-36h

Orale, iniettabile Orale

12-36h

Glucocorticoidi a durata di azione lunga

Mineralcorticoidi 250 2 20

0

Iniettabile, compresse per impianto

A livello delle prime vie aeree esistono molti prodotti ma mancano studi comparativi anche se l’efficacia dei vari prodotti sembra sovrap‑ ponibile (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005): il Beclometazone Rinoclenil 1-2 inal/die o il Flunisolide Lunis spray 500 γ/12h o il Budesonide Pulmaxan potente steroide ad azione topica con minima biodisponibilità sistemica e ridotti effetti collaterali, primo cortisonico inalabile approvato dalla FDA per i bambini < 4 anni, Dosaggio 400 γ/12h. Altri farmaci: il Fluticasone Flixonase 100-200 γ/12h e il Mometasone Rinelon polv e spray nasale, sono liposolubili, sembrano più po‑ tenti e con minore biodisponibilità sistemica, sono somministrabili una volta/die e forse preferibili (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005). Richiedono qualche giorno per essere efficaci. Per aerosol gli effetti collaterali sono: raucedine, irritazione faringea, dilatazione capillare della parte anteriore del naso con epistassi, candidiasi orale e riduzione della densità minerale ossea (The Med. Letter 1223; 2006). Consigliabile sciacquare la bocca dopo ogni applicazione per ridurre le complicanze. Nei bambini possono ridurre la crescita. Molti sono anche i prodotti per l’asma (vedi cap 35). 


109

13. Immunosoppressori Tab. 13.1.2

Classificazione dei corticosteroidi topici (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005)

Potenza massima Clobetasolo proponiato ‑ Clobesol Alobetasolo Beclometasone diproprionato ‑ Menaderm

Potenza alta

Desossimetasone ‑ Flubason Fluocinonide ‑ Topsyn Alcinonide ‑ Halciderm

Potenza media

Betametasone benzoato ‑ Beben Betametasone dipropionato ‑ Diprosone Betametasone valerato ‑ Ecoval Clocortolone privalato ‑ Diflucortolone valerianato ‑ Temetex Triamcinolone ‑ Assocort Amcinonide, Idrocortisone valerato, Mometasone - Altosone Fluocinolone acetonide ‑ Localyn Fluocortolone pivalato e caproato ‑ Ultralan Diflorazone Idrocortisone butirrato ‑ Locoidon

Potenza minima

Idrocortisone ‑ Lenirit Metilprednisolone acetato ‑ Medrol Alclomatasone ‑ Legederm Desonide ‑ Sterades

0,05% 0,05% 0,025% 0,25% 0,05% 0,1% 0,025% 0,05% 70 0,1% 0,025% 0,1% 0,025% 0,1% 0,025% 0,5% 0,05% 0,1% 0,5% 0,25% 0,05% 0,05%

A livello intestinale il Budesonide topico Entocir si è mostrato utile nel trattamento della Colite Ulcerosa e del Morbo di Crohn (vedi cap 42 e 43).  A livello intraarticolare specie nelle patologie ossee, quando vi sono patologie associate tipo ipertensione, insufficienza cardiaca o renale o epatica, ulcera peptica o sanguinamenti intestinali, alcoolismo cronico, diatesi emorragica, trattamento anticoagulante, età avanzata, periodo postoperatorio, ipersensibilità o refrattarietà ai FANS. 

Interferenze farmacologiche La loro azione può essere ridotta dalla contemporanea somministrazione di antiacidi o di farmaci induttori del sistema del citocromo. I loro effetti collaterali possono essere potenziati dall’associazione con diuretici (iperglicemia), antidiabetici orali (iperglicemia), salicilati (ga‑ strolesività), Amfotericina B (ipopotassiemia). L’ipopotassiemia indotta può aumentare la tossicità della digitale e degli antiaritmici.

Dosaggio

Esiste una grande varietà di cortisonici che si differenziano per la durata di azione, il potere mineralcorticoide e glicocorticoide (vedi schema). Di volta in volta sceglieremo il cortisonico ideale in base all’emivita, il po‑ tere antinfiammatorio, il potere mineralcorticoide. Le somministrazioni saranno all’inizio della terapia due (alle 8 e alle 15), successivamente una (alle 8) e durante il trattamento cronico, una volta controllata la malattia, è utile passare dalla somministrazione quotidiana alla somministrazione di dosaggi doppi a giorni alterni (alle 8) con diminuzione dell’interferenza sulla secrezione endogena di ACTH e riduzione degli


110

13. Immunosoppressori

effetti collaterali quali facies lunare, eccessivo appetito, obesità, iper‑ tensione, osteoporosi, arresto della crescita, disturbi della personalità, intolleranza agli zuccheri, infezioni, con minore soppressione surrenale e minore interferenza sulla secrezione endogena di ACTH e ridotto rischio di atrofia surrenalica. Alcuni Autori impiegano le somministrazioni a giorni alterni fin dall’i‑ nizio della terapia. Tab. 13.1.3  Schema per il passaggio da una dose quotidiana a una intermittente Giorno

Prednisone mg

Giorno

Prednisone mg

 1  2  3  4  5  6  7  8  9 10

50 50 60 40 70 30 80 20 90 10

11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

95 5 95 5 90 5 90 0 90 0 85 0

È bene impiegare un preparato a vita intermedia, tipo Prednisone, che ha una durata di azione di circa 48h e un effetto soppressivo di circa 24h. La somministrazione è preferibile alle 8 del mattino, quando l’asse ipotalamo-ipofisario è inibito dalla produzione endogena di corticoste‑ roidi. Disponibile anche in formulazione a rilascio ritardato (The Med. Letter 1404; 2013). Il dosaggio medio per la terapia di attacco con il Prednisone è 1 mg/ Kg/die; da questo si potranno ricavare i dosaggi relativi ai vari tipi di cortisonici ricordando il rapporto di equivalenza riportato nella tabella 13.1.1. Il dosaggio per la terapia di mantenimento è abitualmente 0,1 mg/Kg/ die. Nelle varie patologie neurologiche, renali ecc si preferisce la pulsetherapy che consiste in un ciclo brevissimo ad altissimi dosaggi tipo 500-1.000 mg di Metilprednisolone ev in 1h per 3-5 gg seguiti da 75 mg/die di Prednisone per 3 gg quindi 50 mg/die per 3 gg ed infine 25 mg/die per ulteriori 3 gg. Rischi di depressione, pancreatite (0,2%), cambiamenti dell’umore, insonnia, vampate, epigastralgie (associare antisecretivi vedi cap 41), aumento di peso. Il passaggio dalla dose di attacco a quella di mantenimento deve avve‑ nire gradatamente. Esempio: diminuire di 5 mg ogni 5-10 g. La sospensione dopo una terapia cronica deve avvenire molto gradata‑ mente e può richiedere anche 6-12 mesi

Trattamento dei pazienti in terapia cortisonica (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005)

Somministrarli solo se assolutamente necessari. Mantenere al minimo indispensabile i dosaggi e la durata di tratta‑ mento.

Prima di iniziare fare uno screen per la TBC. Prima di iniziare fare uno screen per il diabete.


111

13. Immunosoppressori

Prima di iniziare fare uno screen per l’ipertensione. Prima di iniziare fare uno screen per glaucoma e cataratte (dopo 3 mesi e quindi ogni anno).

Preavvertire la famiglia dei possibili effetti (alterazioni dell’umore, del‑

la memoria, aumento del peso, osteoporosi e necrosi asettica dell’osso)

Iniziare un vigoroso regime di esercizio fisico isometrico adatto per quel particolare paziente.

Somministrare Calcio e Vit D e prendere in considerazione una tera‑ pia con Bifosfonati.

Evitare riposi a letto prolungati. Trattare ipogonadismi. Evitare gli interventi chirurgici non indispensabili. Evitare attività che possono risultare traumatiche. Attenzione alle infezioni da funghi o lieviti alle mani, ai piedi, alle unghie, alla bocca, alla vagina, al retto.

Somministrare il cortisonico a stomaco pieno e associare inibitori della pompa protonica per la prevenzione dell’ulcera peptica.

Trattare aggressivamente le infezioni. Controllare il peso e ottimizzare l’alimentazione in modo da evitare un eccesso.

Controllare l’altezza per scoprire alterazioni della colonna. Trattamento di eventuali edemi. Controllare la potassiemia. Controllare la densitometria ossea. Evitare fumo ed eccesso di alcool. Durante la riduzione dei dosaggi attenti all’insufficienza surrenale. Soppressione ipofisaria

Si verifica per trattamenti di 5 mg/die di Prednisone per mesi o 20 mg/ die per oltre tre settimane. Cicli < 10-14 gg non richiedono sospensione graduale (Zeitler, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Tab. 13.1.4

Schema di sospensione della terapia cortisonica (Hughes, Current Therapy 2004)

Dosaggio > 20 mg/die < 20 mg/die ma > 5mg/die < 5 mg/die

Riduzione 5-10 mg/die ogni 2 settimane 5 mg/die ogni 2 settimane 1 mg/die ogni mese

Entro un anno dalla sospensione di una terapia a lungo termine occorre somministrare dosi supplementari in caso di traumi, interventi chirurgi‑ ci, infezioni o altri tipi di stress. È bene associare quei farmaci che possono permettere di diminuire i dosaggi dei cortisonici stessi, quali ad esempio il cromoglicato di sodio nell’asma, gli antinfiammatori non steroidei nell’artrite reuma‑ toide, la sulfasalazina nelle malattie infiammatorie croniche intestinali. Cortisolo, prednisolone, 6-metilprednisolone, triamcinolone, betametasone e desametasone, essendo attivi senza bisogno di trasformazione della mole‑ cola, sono i cortisonici di scelta nelle epatopatie e per uso topico. Preparati fluorati tipo betametasone, triamcinolone e desametasone hanno maggior azione antinfiammatoria, minore effetto sodioritentivo e maggior azione inibente l’asse ipofisi-surrenale. Vengono impiegati anche per via intralesionale in caso di cisti acneiche, cheloidi, placche


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13. Immunosoppressori

psoriasiche, neurodermiti circoscritte, alopecia areata e per via intrarti‑ colare nella patologia ossea (vedi cap 73 par 3). ACTH Synacthen f ev 0,25 mg; f Depot im 1-2 mg. Il suo impiego non è razionale perché non previene la sindrome da sospensione e non si è dimostrato superiore in alcun trattamento. I cortisonici sono preferiti perché:  possibile

somministrazione orale  provocano ipertensione e acne in misura facile dosaggio minore  non sono in rapporto al momento  non provocano iperpigmentazione cutanea funzionale del surrene  minore effetto sodioritentivo.  più

Il suo uso viene quindi limitato a certi casi, quali la sclerosi a placche (vedi cap 84) e certe forme di epilessia (vedi cap 76).

2. NON CORTISONICI 1) Alchilanti

Leukeran cpr 2-5 mg Dose: 0,1-0,2 mg/Kg/die Tossicità acuta: convulsioni, nausea e vomito. Tossicità ritardata: depressione midollare, infiltrati polmonari, epatotos‑ sicità, leucosi, sterilità. Non tossicità vescicale.  Ciclofosfamide Endoxan cf 50 mg, f ev 500-1.000 mg Agente alchilante che inibisce l’immunità delle cellule T e B e la produ‑ zione di anticorpi. Dose: 100 mg/m 2 /die per os per 14 gg o 750 mg/m 2 ev in singola dose ogni 3-4 settimane. Tossicità acuta: nausea, vomito ed ipersensibilità. Tossicità ritardata: depressione midollare, alopecia, cistite emorragica, fibrosi polmonare, iperpigmentazione, leucopenia, inappropriata se‑ crezione di ADH, diabete insipido. Rischio di neoplasie ematologiche e vescicali per terapie protratte oltre un anno. Per prevenire un danno irreversibile delle gonadi è utile associare della Leuprolide per tutto il periodo di trattamento.  Clorambucil

2) Antimetaboliti

Azatioprina cpr 50 mg Inibisce la sintesi delle purine e quindi la proliferazione delle cellule T e B e dei macrofagi. Dose iniziale 50 mg/die aumentabile di 50 mg/sett fino a 2-3 mg/Kg/die. Mantenimento 1/2 dose. Viene inattivata dalla xantino-ossidasi, quindi se viene associato dell’Al‑ lopurinolo, che inibisce l’enzima, si verifica un aumento dell’attività che richiede la riduzione dei dosaggi di entrambi i farmaci ad 1/3-1/4. Tossicità acuta: nausea, vomito, diarrea, reazioni idiosincrasiche nel 1015% dei pazienti, febbre, dolori addominali, eruzioni cutanee, anoressia e leucopenia (ridurre < 4.000 e interrompere < 3.000), epatotossicità (Robinson, Current Therapy 2009). Tossicità ritardata: il 2-3% dei pazienti sospende la terapia a causa degli ef‑ fetti collaterali, mielodepressione, epatotossicità, potenzialmente teratogeno, azione cancerogena anche se meno di altri (Robinson, Current Therapy 2009).  Metotrexato Metotrexato cpr 2,5 mg, f 7,5-10-15-20 mg, fl 50-100 mg Dose: 2,5-5 mg/die per os; 15 mg intratecali/sett per 4 dosi; 20-25 mg im 2 volte/sett. Ha effetto antiinfiammatorio, riducendo l’attività cellule T. A basse dosi è ben tollerato. Tossicità acuta: nausea, diarrea, vomito, rash, anafilassi, fotosensibilità, stomatite, nefrotossicità acuta (The Med.  Azatioprina


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13. Immunosoppressori

Letter 1385; 2012). Tossicità ritardata; il 3-15% dei pazienti sospende la terapia per gli effetti collaterali, ulcerazioni intestinali, alopecia (1-4%), polmonite interstiziale (rara, 1%, ma con mortalità del 20%), mielotos‑ sicità e epatotossicità fino alla cirrosi, molto rara, 1/1000 dopo 5 anni, perciò è opportuno eseguire una biopsia epatica ogni 1,5 g somministrati o riduzione dell’albumina o aumento improvviso delle transaminasi (Shanahan, Current Therapy 2007). Fattori di aumentato rischio di epatotossicità sono dosaggi > 3 g, eccesso di alcool, obesità, diabete, pregressa epatopatia, età avanza‑ ta, insufficenza renale cronica. Altri effetti collaterali: leucopenia, trombocitopenia (1-4%). Per via parenterale è più tollerato a livello intestinale (Pincus, Current Therapy 2004). Data l’azione di antagoni‑ smo con l’acido folico è opportuno associarne alla terapia 1-5 mg/die (Shanahan, Current Therapy 2007) e usare con cautela antagonisti dei folati come il Cotrimoxazolo. Evitare l’associazione con il Probenecid che ne aumenta la concentrazione ematica e la tossicità (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). Controindicazioni: obesità, diabete, infezioni, eccessivo uso di alcool, epatopatie, insufficienza renale, gravi‑ danza (The Med. Letter 10, 9; 2012) (Shanahan, Current Therapy 2007). Tossicità da Metotrexato, legata di solito a elevate concentrazioni plasmatiche (>1 µmol/L) (The Med. Letter 1385; 2012). Utile la som‑ ministrazione di acido folinico Folina o Lederfolin associata a iperi‑ dratazione endovenosa e alcalinizzazione delle urine (The Med. Letter 1385; 2012). Approvata dalla FDA la Glucarpidasi (The Med. Letter 1385; 2012) f 1000 unità, dose 50 U/Kg in bolo ev in 5 minuti (The Med. Letter 1385; 2012); enzima batterico che metabolizza gli antago‑ nisti dell’acido folico, convertendo il Metotrexato in metaboliti inattivi, consentendone un’eliminazione non renale (The Med. Letter 1385; 2012). Non riduce le concentrazioni intracellulari, va quindi associato al Leucovorin (The Med. Letter 1385; 2012), ma vanno somministrati ad almeno 2h di distanza.

3) Miscellanea

Sandimmun cps 25-50-100 mg, f os 100 mg/mL, ev 50 mg Polipeptide ciclico di origine fungina, costituito da 11 aminoacidi, do‑ tato di un’azione immunosoppressiva selettiva diretta verso i cloni di linfociti che proliferano in risposta a uno stimolo antigenico specifico. Blocca l’attivazione delle cellule T helper, inibendo il segnale della calcineurina, inibisce la proliferazione dei linfociti T, la produzione di Interleuchina 2 e la liberazione di Interferon γ. Ha migliorato i risultati dei trapianti d’organo avendo ridotto notevol‑ mente il numero di infezioni durante il trattamento. Effetti collaterali: nefrotossicità, ipertensione, cefalea, ipertrofia gengivale, irsutismo, nausea, tremori, neuropatie, ritenzione idrica, alopecia, infezioni opportunistiche (utile una profilassi con Trimoxazolo verso lo Pneumocystis carinii), epatotossicità, parestesie, ipertensione (20%), convulsioni (concen‑ trazioni di colesterolemia < 120 mg/dL rappresentano una controindicazione perché predispone alle convulsioni, iperpotassiemia, intolleranza glicidica, iperlipemia, ipomagnesemia e raramente porpora trombotica trombocitope‑ nica (Stern, Current Therapy 2005). Controindicazioni: nefropatie, iperten‑ sione non ben controllata e infezioni (Stern, Current Therapy 2005). Terapie croniche risultano nefrotossiche quindi consigliati trattamenti limitati e in alternativa ad altre terapie (Stern, Current Therapy 2005).

 Ciclosporina


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13. Immunosoppressori

Dosaggio iniziale 2,5 mg/Kg/die fino a 4-6 mg/Kg/die in due sommini‑ strazioni. Non associare farmaci nefrotossici tipo aminoglicosidi, FANS o Amfotericina B. Le sue concentrazioni ematiche vengono diminuite dai farmaci che stimolano il CYP450, tipo Hypericum perforatum (fino a due settimane dopo la sua sospensione), barbiturici, Carbamazepina, Fenitoina, Rifampicina ed aumentate da quelli che lo bloccano (Eritromicina, Klari‑ tromicina, Verapamil, Diltiazem, Amlodipina, Fluconazolo) (Rovin, Current Therapy 2004) (vedi cap 91 par 12). Concentrazione ottimale: 100-300 ng/ mL (Lichtenstein, Current Therapy 2006). La recente formulazione in mi‑ croemulsione offre una maggiore biodisponibilità per os, maggior sicurezza ed efficacia (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Impiegata anche per aerosol, alle dosi di 300 mg/die per 3 gg/sett, nella profilassi dopo trapianto di polmone (Iacono, NEJM 354, 141; 2006).  Tacrolimus Prograf f ev 5 mg, cpr 0,5-1-5 mg Macrolide immunosoppressivo impiegato nella terapia del rigetto post- trapianto. Azione simile a quella della Ciclosporina con potenza 100 volte superiore. Come la Ciclosporina inibisce la produzione di Interleuchina-2, l’Interferon γ e l’attivazione delle cellule T inibendo il segnale legato alla calcineurina (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggio: 1-4 mg/die. Effetti collaterali simili alla Ciclosporina senza irsutismo ed iperplasia gengivale: iperglicemia, nefrotossicità e neurotossicità. Interferisce con il CYP450 e può quindi avere inter‑ ferenze farmacologiche (vedi cap 91 par 12). Un pasto grasso ne può ridurre l’assorbimento (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Disponibile anche per uso topico vedi cap 89 par 2.  Micofenolato mofetil Cellcept cps 250 mg, cpr 500 mg Bloccando la sintesi del nucleotide guanina blocca la proliferazione dei linfociti T e B. Simile all’Azatioprina, forse in futuro la sostituirà (Remuzzi, Lancet 364, 503; 2004), ma con un effetto immunosoppressivo più rapido (2 mesi). Dosaggio: 1-3 g/die in 2 dosi. Effetti collaterali (di solito è ben tollerato): disturbi intestinali, vomito, diarrea, leucopenia e trombocitopenia ed aumento delle infezioni (Goodman, The Wasch. Manual of Surg. 2005). Meno tossico della Ciclofosfamide.  Anticorpi policlonali antitimociti verso antigeni delle cellule T. Negli USA sono disponibili due tipi di timoglobuline derivate dai ratti, più potenti delle ATGAM di origine equina. Effetti collaterali: febbre, leucopenia, trombocitopenia.  Anticorpi monoclonali: OKT3 riconoscono i recettori delle cellute T e bloccano il riconoscimento dell’antigene. Impiegati nei casi di rigetto refrattari ai cortisonici o allergici alla Timoglobulina o ATGAM (Goodman, The Wasch. Manual of Surg. 2005). Dosaggio: 5 mg ev in 5 min per 7-10 gg. Effetti collaterali: febbre, ipotensione, distress respiratorio ed edema polmonare. - Daclizumab Zenapax f ev 25 mg Dosaggio 1 mg/Kg, Basiliximab Simulect f ev 20 mg Dosaggio 2 dosi da 20 mg da somministrare due ore prima dell’intervento e 4 gg dopo. Entrambi anticorpi specifici per i recettori dell’interleuchina 2. - Muromonab - CD3 anticorpo monoclonale murino contro CD3. Effetti collaterali: febbre, mialgie, dispnea, meningite asettica, aumento delle infezioni da citomegalovirus. - Omalizumab Xolair (vedi cap 35). Anticorpo monoclonale murino antiIgE, somministrabile per via sc alle dosi che dipendono dal peso e dal nu‑ mero di IgE totali. Determina una marcata riduzione (95%) delle IgE libere, un blocco dei mastociti e in misura minore (50%) una riduzione delle crisi


13. Immunosoppressori

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(Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Impiegabile > 12 anni soprat‑ tutto con allergie documentate (Kolski, Current Therapy 2012). È in genere ben tollerato e non presenta interferenze farmacologiche. Viene impiegato nella terapia cronica dell’asma e della rinite (Currie, BMJ 338, 494; 2009) e nei pazienti con anafilassi severa (Kolski, Current Therapy 2012).  Antagonisti del fattore di crescita tumorale (vedi cap 74 par 1): Etanercept e Infliximab  Anakinra Kineret f sc 100 mg. Forma ricombinante non glicosilata dell’Interleuchina 1Ra umana. Dosaggio: 100 mg/die sc (Mehta, Current Therapy 2003). Effetti collaterali: prurito, rash, eritemi, dolori in sede di iniezione (vedi cap 74 par 1)  Leflunomide Arava cpr 10-20-100 mg pirimidino agonista impiegato nell’artrite reumatoide. Dose 20 mg/die. Inibitore della sintesi delle Piri‑ midine, somministrato per os alle dosi di 100 mg/die per 3 gg e quindi 20 mg/die (O’Dell, NEJM 350, 2167; 2004). Le cellule B sono più sensibili delle T. Impiegata nella terapia dell’Artrite reumatoide dove ha un’efficacia simile al Metotrexato (a dosi moderate) e alla Salazopirina, ma forse più tollerato (O’Dell, NEJM 350, 2167; 2004). Potrebbe essere di prima scelta se il prezzo non fosse un problema. Anche se l’escrezione renale è limitata occorre cautela in caso di insufficienza renale cronica. Emivita plasmatica 14 gg. La completa escrezione può richiedere fino a due anni e quindi evitare gravidanze finché non è completamente eliminata (Paulus, Current Therapy 2003). La Colestiramina per os ne può accelerare l’eliminazione. Utile, controllando la funzione epatica, l’associazione al Metotrexato nei casi resistenti. L’effetto si vede dopo 1-2 mesi. Effetti collaterali: diarrea (20%), alopecia reversibile (10%), rash cu‑ tanei, ipertensione, perdita di peso, epatotosicità (2-4%), interferenze farmacologiche con Rifampicina e dicumarolici, teratogenicità e cance‑ rogenicità negli animali (Paulus, Current Therapy 2003).  Rapamicina o Sirolimus Rapamune cpr 1mg, scir 1 mg/m, f 1 mgl. Meccanismo d’azione simile alla Ciclosporina, inibisce la risposta delle cellule T e B e la produzione di immunoglobuline. Metabolizzato dall’Isoenzima del CYP3A4 presenta interferenze farmacologiche con gli induttori di questo, tipo Rifampicina, che ne diminuiscono le concentra‑ zioni ematiche (vedi cap 91 par 12). Effetti collaterali: diarrea, anemia, tachicardia, trombocipopenia, iper‑ lipemia, aumento della creatininemia, ipopotassiemia, acne, artralgie, aumento delle infezioni, ulcere del cavo orale, porpora, leucopenia, tumori cutanei. Dose: 6 mg + 2 mg / die 4h dopo la Ciclosporina della quale permette una riduzione del dosaggio.


14

 ANTISTAMINICI  Per approfondire Estelle, NEJM 351, 2203; 2004

Vengono distinti in antistaminici H2 e H1. La maggior parte di essi non sono selettivi. In questo capitolo non verranno trattati i selettivi H2, quali la Cimetidina, Ranitidina e Famotidina, impiegati nella terapia dell’ulcera duodenale e trattati al capitolo 41. Alcuni Autori consigliano l’impiego dei selettivi H2 in associazione agli altri antistaminici nella terapia delle allergie (Beltrami, Current Therapy 2003).

Indicazioni  agitazione

psichica

Controindicazioni  ipersensibilità

 prurito

 glaucoma

 allergie

 ipertrofia

 chinetosi

 stenosi

 anoressia

 allattamento

 vomito

 epilessia

 vertigini

 gravidanza

 sinusite

al farmaco

ad angolo chiuso prostatica

pilorica

(i piperazinici, in particolare,

sono teratogeni)

Effetti collaterali 

Neurologici: depressione (raramente nervosismo), sonnolenza soprat‑ tutto all’inizio della terapia (per cui non vanno somministrati a gui‑ datori di autoveicoli), astenia, atassia, iporiflessia (l’azione sedativa viene potenziata dalla contemporanea assunzione di alcool), disturbi visivi, vertigini, tinniti, cefalea. Secchezza delle fauci ed ispessimento delle secrezioni (per cui sono sconsigliati nella terapia dell’asma).

Sconsigliabile l’impiego topico per rischio di dermatiti da contatto. Ne esistono varie classi con differenti proprietà ed efficacia clinica. La classificazione non è così netta e si possono trovare in classi diverse a seconda degli Autori. È bene familiarizzare con farmaci di classi diverse perché spesso la tachifilassi o gli effetti collaterali rendono necessario un cambio di molecola. L’azione sedativa è meno frequente con i farmaci di seconda generazione. Nelle chinetosi il farmaco più impiegato è il Dimenidrato Xamamina (una compressa o supposta prima di mettersi in viaggio). Nelle agitazio‑ ni psichiche, la Prometazina Farganesse (vedi cap 15). Nelle anoressie è molto impiegata la Ciproeptadina Periactin, anche se la maggior parte degli Autori è contraria.

CLASSIFICAZIONE Farmaci di prima generazione Possono alterare le funzioni del SNC con o senza sedazione. Possono, infatti, interferire con l’apprendimento e la memoria, alterare la performance durante gli esami scolastici, ridurre la produttività lavorativa e aumentare il rischio di incidenti sul lavoro. Le alterazioni si possono manifestare anche prima della sonnolenza e della sedazione e possono compromettere azioni complesse come la


118

14. Antistaminici

guida (The Med. Letter-TG 11,8; 2013). Se assunti a tarda sera possono persistere nel compromettere la performance la mattina seguente.

1. Etanolamine

Difenidramina Difenidramina cpr 25 mg, posologia 50 mg p.o. Allergan, cr 2%. Dimenidrato Xamamina cpr 25-50 mg, gomme 25 mg. Cinnarizina Stugeron cpr 25 mg, gtt 75 mg/mL. Flunarizina Sibelium (vedi cap 5).

2. Etilendiamine

Sono state il primo gruppo clinicamente efficace sviluppato, es Mepiramina, Antazolina, Pirilamina e Tripelennamina.

3. Alchilamine

Clorfenamina Trimeton f 10 mg, scir 0,05%. Desclorfeniramina Polaramin cr 1%, Dimetindene Fenistil cpr 1 mg, gtt 0,1%, gel 0,1%, quest’ultimo particolar‑ mente utile sul prurito dove sembra più efficace della Prometazina. Sono le meno sedative della prima generazione (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggio adulti 1 mg/12h, bambini 1-2 mis 2-3 volte/die.

4. Piperazine

Strutturalmente simili alle Etilendiamine e alle Etanolamine. Effetti collaterali anticolinergici. L’effetto sedativo è meno rilevante che per altre classi (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Utili nelle vertigini, nausea, vomito e chine‑ tosi. Es Ciclizina, Clorciclizina, Meclizina e Idrossizina. Idrossizina Atarax cpr 25 mg, f im ev 100 mg, scir 0,2%. Adulti 10-75 mg/die, bambini 10-30 mg/die. Particolarmente efficace sul prurito. Come antinausea, la posologia è di 25-100 mg/6h (Bailey, Current Therapy 2017). Meclizina cloridrato (non disponibile in italia) 25-50 mg/6 h.

5. Fenotiazine

Prometazina Farganesse cpr 20 mg, iniet 50 mg/2ml, posologia 12,5-25 mg p.o., im o ev/4-6h (Bailey, Current Therapy 2017).

6. Triciclici e Tetraciclici

Differiscono dagli antipsicotici fenotiazinici (vedi cap 15) nella sostituzione dell’anello e della catena. Sono correlati strutturalmente agli antidepressivi triciclici e tetraciclici, spiegando così gli effetti collaterali comuni. Es Prome‑ tazina Farganesse; piperidine come la Ciproeptadina Periactin cpr 4 mg, scir 0,04%, adulti 1 cpr/8h, bambini 5-10 mL/8h; Pizotifene Sandomigran cf 0,50 mg. Tab. 14.0.1

Alchilamine Etanolamine Etilendiamine Fenotiazine Piperidine

Incidenza dei principali effetti collaterali Sedazione

Disturbi gastrointestinali

Effetto anticolinergico

±

+

±

++ + ++ =

± ++ + ±

++ ± ++ +

Farmaci di seconda generazione  Per approfondire The Med. Letter 1147; 2003 Dotati di un’attività antistaminica H1 selettiva provocano, rispetto a quelli di prima generazione, minore sedazione perché non attraversano la barriera emato-encefalica (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013), non po‑ tenziano gli effetti dell’alcool e del Diazepam. Utili nell’orticaria e nella


14. Antistaminici

119

rinite allergica (il 60% migliora in una settimana) ma meno nel prurito. Il succo di pompelmo ne può aumentare le concentrazioni plasmatiche (vedi cap 91 par 12). Spesso controindicati in gravidanza e durante l’allattamento.  Cetirizina Zirtec, è un metabolita dell’Idroxizina, ha la stessa effi‑ cacia della Terfenadina e dell’Astemizolo, non ha effetti collaterali a livello cardiaco (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005), non presenta interferenze farmacologiche e ha una durata di azione di 24h, l’effetto sedativo è relativamente ridotto (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Impiegabile nei bambini (Estelle, NEJM 351, 2203; 2004).  Loratadina Clarityn cpr 10 mg, scir. Simile al precedente, richiede una sola somministrazione/die. Non sembra avere interferenze far‑ macologiche (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Storms Current Therapy 2003). Negli USA la FDA ne ha approvato la com‑ mercializzazione come farmaco da banco (The Med. Letter 1147; 2003). Raggiunge l’effetto terapeutico prima del precedente e come la Citirizina non dà allungamento del QT e aritmie (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Oxatomide Tinset cpr 30 mg, gtt 2,5%. 1 cpr/die o 30 gtt/12h.  Terfenadina e Astemizolo A causa degli effetti collaterali, in particolare l’allungamento del QT con aritmie mortali, sono stati ritirati dal commercio (Estelle, NEJM 351, 2203; 2004).  Bilastina Ayrinal cpr 20 mg, Robilas cpr 20 mg, 1 cpr/die, da assu‑ mere lontano dai pasti. Topici: Utili nelle riniti e nelle congiuntiviti (vedi cap 90 par 24). Es Azelastina, Levocabastina e Olopatadina (The Med. Letter 1289; 2008).

Farmaci di terza generazione 

Levocetirizina Xyzal. Utile nelle riniti allergiche e nell’orticaria cronica idiopatica, negli adulti e bambini > 6aa (The Med. Letter 1275; 2008)

Fexofenadina Telfast, è uno dei più recenti, è un metabolita della Terfenadina senza gli effetti collaterali cardiaci (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’effetto sedativo è minimo anche ad alte dosi e sembra offrire la sintesi migliore tra efficacia e sicurezza (The Med. Letter 1365; 2011). I succhi di frutta, inibitori dell’OATP1a2, come pompelmo, arancia e mela possono ridurre l’assorbimento del 70%, non vanno quindi associati da 4h prima a 2h dopo l’assunzione (The Med. Letter 1365; 2011)  Desloratadina Azomyr, Aerius, metabolita attivo della Loratadina. Impiegato nelle riniti allergiche e nell’orticaria cronica. Non sembra avere interferenze farmacologiche, forse è più efficace nel ridurre la congestione nasale (Wein, Current Therapy 2006). Presente anche in associazione con Pseudoefedrina, Aerinaze, cpr 2,5 mg + 120 mg, con l’indicazione per il trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale accompagnato da congestione nasale.  Tecastemizolo Soltara cpr 15-30 mg (non in commercio in Italia), analogo al precedente. Dosaggio 15 mg/die. Impiegabile nei bambini > 6 anni (Storms, Current Therapy 2003). 


120

14. Antistaminici

Tab. 14.0.2 Antistaminici H1 orali di seconda-terza generazione in Italia (The Med. Letter 1275; 2008) Farmaco

Formulazioni

Dosaggio giornaliero nell’adulto

Dosaggio giornaliero pediatrico

Cetirizina

Compresse 10 mg

10 mg/die

1-2 anni: 2,5 mg/die

Cetirizina/ ­pseudo-efedrina

Compresse 5 mg/120 mg1 compressa/12h a rilascio prolungato

≥ 12 anni: 1 compressa/12h

Desloratadina

Compresse 5 mg Sciroppo 0,5 mg/mL

5 mg/die

1-5 anni: 1,25 mg/die 6-11 anni: 2,5 mg/die ≥ 12 anni: 5 mg/die

Fexofenadina

Compresse 120-180 mg

120-180 mg/die

≥ 12 anni: 120-180 mg/die

Levocetirizina

Compresse 5 mg Gtt 5 mg/mL

5 mg/die

2-6 anni: 1,25 mg/12h ≥ 6 anni: 5 mg/die

Loratadina

Compresse 10 mg Sciroppo 1 mg/mL

10 mg/die

2-12 anni (>30 Kg): 10 mg/die 2-12 anni (<30 Kg): 5 mg/die

Gtt 10 mg/mL Soluzione 1 mg/mL

2-6 anni: 2,5 mg/12h   o 5 mg/die 6-12 anni: 5-10 mg/die


15

 PSICOFARMACI  Per approfondire Pilling, BMJ 342, 2868; 2011

Sotto la definizione generica di psicofarmaci vengono comprese quelle sostanze, naturali o sintetiche, che influenzano i processi mentali indu‑ cendo mutamenti del comportamento in senso stimolante (Psicoanalettici) o sedativo (Psicolettici). La loro azione è spesso non selettiva, per cui sono gravati di effetti collate‑ rali importanti talora prevalenti su quelli terapeutici. Ovviamente sono dei sintomatici che agiscono sul substrato biochimico del sintomo psichiatrico ma non sulla genesi. È bene che vengano impiegati da persone che ne abbiano specifica conoscenza. Il loro impiego dovrà, per quanto possibile, essere limitato nel tempo come sussidio ad un’azione terapeutica che coin‑ volga, nella loro globalità, le cause che sono alla base del sintomo stesso. Un impiego indiscriminato può determinare un numero crescente di persone farmaco-dipendenti e generare una patologia iatrogena del comportamento. Disturbi psichiatrici possono essere dovuti a farmaci o uso di droghe per cui va sempre approfondita l’anamnesi (Kendall, BMJ 342, 1352; 2011). Ri‑ cordare che in persone con disturbi psichiatrici può verificarsi un abuso di farmaci (Kendall, BMJ 342, 1352; 2011) e che l’uso in questi pazienti anche di bassi dosaggi di droghe possono dare grandi effetti collaterali (Pilling, BMJ 342, 2868; 2011).

CLASSIFICAZIONE

1) Neurolettici (o tranquillanti maggiori o antipsicotici o timolettici): de‑

primono il tono dell’umore, l’ideazione, l’attività psicomotoria. Sono, quindi, sedativi non ipnotici, ad azione antipsicotica e antiallucinatoria  Fenotiazinici  Benzamidi  Butirrofenoni  Altri

2) Ipnotici (o noolettici): deprimono la coscienza agendo sulla corteccia cere‑ brale. Favoriscono, quindi, il sonno e contrastano l’ansia  Barbiturici  Non barbiturici

3) Ansiolitici (o tranquillanti minori o tranquillanti): diminuiscono l’ansia, agendo in senso inibitorio sui meccanismi e sulle strutture che la scatenano  Glicoli  Benzodiazepine

4) Antidepressivi (timoanalettici): innalzano il tono dell’umore  

Antiserotoninici Triciclici

 

IMAO NaSSA

 

SNRI NaRI

 Altri

5) Psicostimolanti (o nooanalettici): agiscono sull’attività della coscienza, cioè vigilanza, ideazione, rendimento intellettuale, percezione sensoriale ecc  Propriamente detti o Anfetaminici  Amine stimolanti  Analettici-convulsivanti

1. ANTIPSICOTICI O NEUROLETTICI Vengono impiegati per la loro azione sedativa, antipsicotica, delirioliti‑ ca, antiemetica, antivertiginosa e antiallergica.


122

15. Psicofarmaci

Effetti collaterali: cardiovascolari (ipotensioni, bradicardia e morte improvvisa), extrapiramidali (crisi dislettiche, sindrome parkinsoniana), convulsioni, ormonali (inibizione dell’attività sessuale, ipotiroidismo, li‑ berazione di ADH e ACTH), anticolinergici (ritardo della minzione fino al blocco urinario, stipsi sino all’ileo paralitico, secchezza delle fauci, turbe dell’accomodazione), depressione delle attività psichiche superiori, ittero occlusivo-simile, inibizione dell’emopoiesi (piastrinopenia, agranuloci‑ tosi), dermatosi cutanee e sindrome neurolettica maligna (vedi cap 2) (in particolare l’Aloperidolo e la Flufenazina) (Gonzales, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1306; 2009). Raccomandata attenzione nella somministrazione di antipsicotici tipici e atipici nella demenza senile perché sembra che aumentino la mortalità (Kuehn, JAMA 300, 379; 2008). Controindicazioni: depressione endogena, stati depressivi in genere, anziani e debilitati, ipotensione con tachicardia, gravidanza e allattamen‑ to, depressione del SNC (coma, intossicazione da barbiturici, analgesici, anestetici), epilessia, eclampsia, sindromi extrapiramidali, soggetti in trat‑ tamento con Elettroshock o Insulinoshock. Tra i più impiegati: 

Fenotiazinici

I vari prodotti sono propagandati con indicazioni diverse anche se hanno un’azione simile e i diversi effetti terapeutici dipendono dai dosaggi. Evitare l’associazione con Metoclopramide (effetti extra piramidali), Levodopa, barbiturici, ipoglicemizzanti orali (riduzione dell’efficacia), Clonidina (au‑ mento della depressione del SNC). Proclorperazina Stemetil: propagandato come antiemetico, è un potente psicofarmaco con tutte le azioni dei Fenotiazinici. Tietilperazina Torecan: propagandato come antivertiginoso e antiemetico è un potente psicofarmaco con tutte le azioni dei Fenotiazinici. Prometazina Farganesse: propagandato come antiallergico, è un potente psicofarmaco con tutte le azioni dei Fenotiazinici. Altri Fenotiazinici di comune impiego, tipo Promazina Talofen provocano meno effetti extra‑ piramidali ma determinano bradicardie e allungamento del QT (per questo effetto la Tioridazina Melleril è stata ritirata dal commercio); Flufenazina Anatensol, Perfenazina Trilafon, Levomepromazina Nozinan. 

Butirrofenoni

Prevalentemente impiegati come deliriolitici nelle psicosi, sono più ma‑ neggevoli dei fenotiazinici perché dotati di minori effetti collaterali, salvo un maggior effetto extrapiramidale. Evitare l’associazione con il Litio, l’αmetil-dopa e la guanetidina. L’associazione con i barbiturici ne riduce l’at‑ tività. Potenziano gli effetti dei triciclici. Aloperidolo Serenase, Trifluperidolo, Droperidolo Sintodian, Pimozide Orap. L’Aloperidolo è disponibile, come anche la Flufenazina, il Risperidone e la Perfenazina, anche in forma Depot da somministrare ogni 2-4 settimane (The Med. Letter 1172;2004). 

Benzamidi

Diversamente propagandati (alcuni solo per uso gastroenterologico) hanno tutti la medesima azione. Azione simile ai Butirrofenoni con scarso o nullo effetto parkinsonizzante, danno più frequentemente crisi dislettiche e galat‑ torrea. Metoclopramide Plasil, Bromopride Valopride, Sulpiride Dobren, Tiapride Sereprile. 

Litio Carbolithium

Cpr 150-300 mg. Stabilizzatore dell’umore, particolarmente impiegato negli stati maniacali floridi, è utilizzato anche nei periodi di remissione delle psicosi bipolari, potendo favorire la diminuzione in frequenza ed


15. Psicofarmaci

123

intensità degli episodi. Particola‑ Valori Ematici Target re attenzione ai livelli sierici (!) Tab. 15.1.1  (Conway, Current Therapy 2008) che non devono essere effettuati random ma in modo seriato per Carbolithium 0,8-1 mEq/L valutare gli effettivi valori ematici Valproato 50-125 µg/mL (Conway, Current Therapy 2008). Carbamazepina 4-12 µg/mL Al di sopra dei 2 mEq/mL com‑ Lamotrigina 10-20 µg/mL paiono effetti tossici gravi: danno renale irreversibile, vomito inco‑ ercibile, convulsioni, quadri confusionali sino al coma. È bene mantenere la litiemia intorno a 0,8-1 mEq/L. Tuttavia, anche a queste concentrazioni sieriche, gli effetti indesiderati sono frequenti: tremore, sapore metallico dei cibi, problemi di memoria, apatia, leucocitosi, elevata eccitabilità car‑ diaca con appiattimento o inversione dell’onda T, sete, poliuria, nausea, vomito, diarrea, diminuzione della iodoprotidemia, aumento di peso, acne e agranulocitosi (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Con‑ troindicazioni: gravidanza, malattie renali, tiroidee e cardiache (Conway, Current Therapy 2008). Dosaggio iniziale nei bambini: 150 mg/die (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). I diuretici tiazidici e i FANS ne aumentano le concentrazioni ematiche e la tossicità (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Può richiedere 2-4 settimane per ottenere l’effetto terapeutico. Il 20-40% dei pazienti non risponde adeguatamente o non tollera gli effetti collaterali. In caso di intossicazione non esistendo un antidoto la terapia è di supporto per il bilanciamento di acqua e sodio. Utile la dialisi nei casi acuti (>4 mEq/L) e cronici (>1,5 mEq/L). 

Loxapina Adasuve

Approvato dall’EMA e dalla FDA per il trattamento dell’agitazione acuta in pazienti affetti da schizofrenia o disturbo bipolare tipo I. Farmaco per via inalatoria (The Med. Letter 1440; 2014). Dose: 10 mg/die (The Med. Letter 1440; 2014). Metabolizzato dal CYP1A2,3A4 e2D6 (The Med. Letter 1440; 2014). Effetti collaterali: disgeusia, broncospasmo, sedazione e irritazione della gola (The Med. Letter 1440; 2014). Categoria C in gravidanza e controindi‑ cato in caso di asma o BPCO (The Med. Letter 1440; 2014).

Antipsicotici atipici o di seconda generazione

I farmaci antipsicotici vengono distinti di prima (antagonisti dei recettori dopaminergici D2) e di seconda generazione o atipici (antagonisti dei recettori dopaminergici D2 e serotoninergici). Sono più costosi di quelli tradizionali ma provocano meno iperprolattine‑ mia, disturbi extrapiramidali, sindrome neurolettica maligna e discinesie tardive, sono più tollerati e più efficaci ma hanno maggiore probabilità di indurre aumento ponderale e altre anomalie metaboliche (The Med. Letter 1358; 2011). Efficacia su sintomi quali iperattività, ostilità, aggressività, deliri, alluci‑ nazioni, irritabilità e disturbi del sonno anche se non superiore a quelli di prima generazione (The Med. Letter 1358; 2011). In alcuni pazienti con morbo di Parkinson possono determinare peggioramento clinico. In alcuni casi sembra possano dare un’ipoglicemia che può essere confusa con i sintomi della schizofrenia (Suzuky, BMJ 337, 1792; 2008). L’aggiunta di un antipsicotico di seconda generazione è un’opzione terapeutica nei pa‑ zienti con disturbo depressivo maggiore. I farmaci approvati dalla FDA per tale indicazione sono Aripiprazolo, associazione Olanzapina/Fluoxetina e Quetiapina a rilascio prolungato (The Med. Letter 1373; 2011). Ricordiamo comunque l’efficacia modesta di tale aggiunta, in studi a breve termine, e gli effetti collaterali, come, acatisia e, aumento ponderale (The Med. Letter 1373; 2011).


124 Tab. 15.1.2

15. Psicofarmaci Farmaci antipsicotici (The Med. Letter 1332; 2010) (The Med. Letter 1358; 2011)

1a Generazione Dosaggio abituale di mantenimento Aloperidolo 5 mg/die Clorpromazina 200 mg/12h Flufenazina 10 mg/die Perfenazina 24 mg/die Tioridazina 150 mg/12h Tiotixene 10 mg/12h Trifluoroperazina 10 mg/12h Farmaco

2a Generazione Dosaggio abituale di mantenimento Aripiprazolo 10-30 mg/die Asenapina 10 mg/12h Clozapina 100-200 mg/8h Iloperidone 6-12/12h Olanzapina 10-20 mg die Paliperidone 6-12 mg/die Quetiapina 150-750 mg/12h Risperidone 4-6 mg/die Ziprasidone 40-80 mg/12h Farmaco

Clozapina Leponex cpr 25-100 mg. Dotato di azioni multiple sulla dopamina, acetilcolina ed istamina. È il più efficace, ma per la sua tossicità (agranuloci‑ tosi) viene riservato ai casi refrattari (The Med. Letter 1172; 2004). È efficace sul negativismo e sul desiderio di suicidio (Lencht, Lancet 361, 1581; 2003). Dosaggio: 100-200 mg/8h. Efficace nel 30% dei casi refrattari ad altri farmaci (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali: agranulocitosi (1%), convulsioni, sedazione, ipersalivazione, stipsi, enuresi notturna, sonnolenza, effetti anticolinergici, diabete, confusione mentale, ipotensione e aumento ponderale (Picchioni, BMJ 335, 91; 2007). Controindicato in caso di scompenso cardiaco per il rischio di associazione con miocardite (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Risperidone Risperdal cpr 1-2-3-4 mg/gtt. Dotato di elevata affinità per i recettori dopaminergici D2 e serotoninergici 2 (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dopo la Clozapina è assieme all’Olanzapina tra i più efficaci (The Med. Letter 1172; 2004). Efficace sui disturbi cognitivi e dell’umore. Effetti collaterali: ipotensione, insonnia, stipsi, depressione, iperprolattinemia, disfun‑ zione sessuale, ginecomastia, turbe extrapiramidali, capogiri, dislipemia, allun‑ gamento del QT e aumento ponderale (Bruun, Current Therapy 2005) (The Med. Letter 1205; 2005). Il suo impiego negli anziani sembra associarsi a un aumento di accidenti cerebrovascolari. Rispetto ad altri farmaci di seconda generazione come l’Olanzapina provoca più iperprolattinemia, amenorrea, galattorrea ed ef‑ fetti extrapiramidali ma minore aumento ponderale, sedazione, disturbi cardiaci ed effetto diabetogeno. Dosaggio: 2 mg/12h o 4 mg/24h. Disponibile anche ev con somministrazione ogni 2 sett (The Med. Letter 1324; 2010).  Iloperidone Fanapt cpr (non in commercio in Italia). Dose 6-12 mg/12h iniziando con 1 mg/die aumentando di 1 mg/die (The Med. Letter 1332; 2010). Strutturalmente correlato al Risperidone approvato dalla FDA per la schizofrenia (The Med. Letter 1332; 2010). Effetti collaterali: ipotensione ortostatica e allun‑ gamento QT metabolizzato dal CYP2D6 e CYP3A4 (The Med. Letter 1332; 2010).  Olanzapina Zyprexa cpr 2,5-5-10 mg, f im 10 mg. Approvato dalla FDA per il trattamento della schizofrenia e dei disordini bipolari negli adulti (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) in alcuni casi usato per l’anores‑ sia nervosa (Attia, NEJM 360, 500; 2009). Profilo farmacologico simile alla Clozapina. Efficace nel prevenire le recidive. Effetti collaterali: sonnolenza, agitazione, cefalea, diabete, insonnia, disturbi extrapiramidali e cardiaci sono rari ma l’aumento di peso è frequente (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1219; 2005). Sconsigliato negli anziani. Non provoca agranulocitosi e convulsioni. Dosaggio: 10-20 mg/12h. Negli USA è disponibile in associazione alla Fluoxetina Symbyax per il trattamento delle depressioni associate a disturbo bipolare (The Med. Letter 1178; 2004).  Quetiapina Seroquel cpr 25-100-200-300 mg. Azione sui recettori seroto‑ ninergici ed α adrenergici più che sui dopaminergici (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggio: 200-300 mg/12h. In genere ben tollerata. Effetti collaterali: sonnolenza, cataratta, capogiri, stipsi, ipotensione, diabete, minore aumento ponderale rispetto alla Clozapina e Olanzapina e allungamento QT (The 


15. Psicofarmaci

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Med. Letter 1374; 2011) e minori effetti extrapiramidali rispetto al Risperidone e Olanzapina. L’effetto sedativo è utile in caso di agitazione.  Ziprasidone Zeldox 40-80 mg/12h. Dotato di elevata affinità per i recettori dopaminergici e serotoninergici (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali: sonnolenza o eccitazione, allungamento del QT, rash cutanei (The Med. Letter 1205; 2005). Raramente determina aumento ponderale, sintomi extrapiramidali e iperprolattinemie (Knable, Current Therapy 2004). Utile nei pazienti abulici o depressi.  Aripiprazolo Abilify cpr 5-10-15 mg. Dosaggio: 10-30 mg/24h. Agonista par‑ ziale dei recettori D2 della dopamina, bloccante i recettori 2A per la serotonina e stimolante i recettori 5-HT1a (The Med. Letter 1415; 2013). Approvato dalla FDA per il trattamento della schizofrenia, del disturbo bipolare, della depressione e per l’impiego nei bambini con irritabilità associata a disturbo autistico (The Med. Letter 1415; 2013). È disponibile in soluzione iniettabile im per il trattamento dell’agi‑ tazione (The Med. Letter 1415; 2013). Effetti collaterali: astenia, cefalea, nausea, vomito, stipsi, ansia e insonnia (The Med. Letter 1205; 2005). Provoca meno iper‑ lipemia, alterazioni extrapiramidali, sedazione, iperprolattinemia, allungamento del QT e aumento del peso (The Med. Letter 1306; 2009). Categoria C in gravidanza (The Med. Letter 1415; 2013). Non indicato nei pazienti affetti da demenza perché ne può aumentare la mortalità (The Med. Letter 1415; 2013). Approvato dalla FDA anche nella formulazione parenterale a lunga durata d’azione per il trattamento della Schizofrenia (The Med. Letter 1415; 2013) e nella formulazione Lauroxil Aripiprazolo Aristada (non disponibile in Italia) somministrato una volta ogni 4 - 6 settimane (The Med. Letter 2; 2016). Effetti collaterali: acatisia, insonnia e cefalea.  Zuclopentixolo Clopixol cpr 25-40 mg, gtt 2%, f im 50 mg f Depot 200 mg. Indicato nelle sindromi dissociative acute incluse le psicosi maniacali e le recrude‑ scenze delle psicosi croniche. Effetti collaterali extrapiramidali (distonia, rigidità, tremori), vertigine ortostatica, iperprolattinemia e secchezza delle fauci. Dosaggio: iniziare con 1-3 f im ripetibile dopo 2-3 gg e quindi continuare per os alle dosi di 20-60 mg/die. La forma Depot è somministrabile ogni 2-4 settimane. Controindi‑ cazioni: gravidanza, allattamento, gravi epato o nefropatie, intossicazione acuta da alcool, epilessia. Evitare l’associazione con altri antipsicotici per il rischio di Sindrome neurolettica maligna (vedi cap 2). Questa sindrome è caratterizzata da iperpiressia, rigidità muscolare, acinesia, disturbi vegetativi (tachicardie, aritmie, alterazioni pressorie, sudorazione), alterazioni dello stato di coscienza fino allo stu‑ pore o al coma. Il trattamento consiste nella sospensione dei farmaci antipsicotici e un’attenta terapia sintomatica, in particolare dell’iperpiressia e della disidratazione.  Paliperidone Invega cpr 3,6,9 mg. Dose 3-6 mg/die. Si tratta di una for‑ mulazione a lento rilascio del principale metabolita del risperidone. Utile nella schizofrenia ma controindicato negli anziani con demenza e psicosi o in chi assume farmaci che allungano l’intervallo Q-T (Picchioni, BMJ 335, 91; 2007). Approvata anche in formulazione ev con somministrazione mensile (The Med. Letter 1324; 2010) o Paliperidone Palmitato Invega Trinza (non disponibile in Italia) con somministrazione ogni 3 mesi (The Med. Letter 2; 2016). Effetti col‑ laterali: reazione nel sito di iniezione, aumento di peso, acatisia e Parkinsonismo.  Amisulpride Solian cpr 200-400 mg. Benzamide sostituita con attività selettiva per i recettori dopaminergici D2 e D3. A basse dosi è attiva sui sintomi negativi della schizofrenia, ad alte dosi è attiva sui sintomi positivi. Efficacia simile al Risperidone e alla Olanzapina. (Picchioni, BMJ 335, 91; 2007). Effetti collaterali: iperprolattine‑ mia, insonnia e disturbi extrapiramidali (Picchioni, BMJ 335, 91; 2007).  Asenapina Sycrest cpr sublinguali 5-10 mg. Dose 5-10 mg/12h approvata dalla FDA per il trattamento acuto della schizofrenia e degli episodi maniacali o misti bipolari (The Med. Letter 1331; 2010). Antagonista recettori D2 e 5Ht2A con affinità per gli α adrenergici e H1. (The Med. Letter 1331; 2010). Controindicata nelle insufficienze epatiche (The Med. Letter 1331; 2010). Effetti collaterali: acatisia, sonnolenza, aumento ponderale, allungamento QTc e aumento della Prolattina (The Med. Letter 1331; 2010) metabilizzato dal CY1A2 e glucurona‑ zione diretta (The Med. Letter 1331; 2010).  Lurasidone Latuda (non in commercio in Italia) cpr 40-80 mg. Dose 40-80 mg/die assunto con il cibo (The Med. Letter 1358; 2011). È ben tollerato e con


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effetti metabolici trascurabili (The Med. Letter 1358; 2011).  Brexpiprazolo Rexulti (non in commercio in Italia), da assumere una volta al giorno. Recentemente approvato dalla FDA per il trattamento della schizofrenia e come aggiunta agli antidepressivi per il trattamento del disturbo depressivo maggiore (The Med. Letter 21; 2015).  Cariprazina Vraylar cps 1,5-3-4,5-6 mg (non in commercio in Italia), da assumere una volta al giorno. Recentemente approvato dalla FDA per il tratta‑ mento della schizofrenia e come aggiunta agli antidepressivi per il trattamento in acuto degli episodi maniacali o misti associati al disturbo bipolare di tipo I (The Med. Letter 13; 2015). Tab. 15.1.3  Alcuni effetti collaterali degli antipsicotici di seconda generazione (The Med. Letter 1332; 2010) Farmaco

Diabete Sintomi Aumento Prolunga Sedazione Ipotensione Aumento extrapira- della mento ponderale midali prolattina del QTc

Aripiprazolo +/Asenapina + Clozapina ++++ Iloperidone ++ Larasidone +/Olanzapina ++++ Paliperidone ++ Quetiapina ++ Risperidone ++ Ziprasidone +/-

+ +++ +/+ ++ + +++ +/+++ +

+/++ +/+/+ + +++ +/+++ +

+/+ + ++ +/+ + + + ++

0/+

0/+

+++

+++

+

++

+++ ++ +/++

++ +++ +

+ ++ ++++ ++ +/++++ +++ +++ +++ +/-

2. IPNOTICI Si distinguono in ipnotici propriamente detti (barbiturici e non) che generano sonno agendo direttamente sull’encefalo (in particolare sulla corteccia) ed eupnici (ansiolitici, neurolettici a piccole dosi) che favoriscono il sonno deprimendo il sistema limbico (per la trattazione completa vedi cap 85 par 10).

3. ANSIOLITICI Vengono impiegati per la loro azione ansiolitica, miorilassante, anticon‑ vulsiva e ipnotica. Effetti collaterali: astenia, sonnolenza, vertigini, farmacodipendenza, agranulocitosi e piastrinopenia (Meprobamati), riduzione delle capacità mentali (memoria, concentrazione), ipotensione, bradicardia. Danno dipendenza fisica e quindi crisi di astinenza. Controindicazioni: miastenia gravis, gravidanza, allattamento e glau‑ coma ad angolo chiuso.  Benzodiazepine Utili come ipnotici, anti-convulsivanti e miorilassanti, rappresentano gli ansiolitici di scelta (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat 2005). Agiscono a livello dei recettori GABA e di altri recettori specifici dei quali ne sono stati individuati due tipi, uno responsabile dell’effetto miorilassante e un altro responsabile dell’effetto ansiolitico. Sono ben assorbite per os. Per im provocano dolore e hanno un assor‑ bimento irregolare che determina livelli plasmatici inferiori alle som‑ ministrazioni per os o ev. Effetti collaterali: possono compromettere le performance di attività svolte la mattina successiva alla somministrazio‑ ne, come la guida, o provocare stati di sonnambulismo, comportamenti aggressivi e amnesia anterograda (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012).


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Negli anziani possono aumentare il rischio di cadute (The Med. LetterTG 10, 10; 2012). Evitare associazioni con depressivi del SNC come l’alcool (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Ne esistono in commercio un numero sempre crescente, sia come mole‑ cole originali sia come nomi commerciali, nonostante vi sia spesso una sostanziale equivalenza (vedi cap 85 par 10). Sono tutte inserite negli elenchi delle sostanze controllate in categoria IV e il loro uso può pro‑ vocare dipendenza, tolleranza, abuso e insonnia di rimbalzo (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Alprazolam Xanax vedi sotto Bromazepam Lexotan cps 1,5-3-6 mg, gtt 2,5 mg/mL Brotizolam Lendormin cpr 0,25 mg Clobazam Frisium cps 10 mg Clonazepam Rivotril cps 0,5-2 mg, gtt 0,25% Clorazepato Transene cps 5-10-15 mg Clordiazepossido Librium cps 10 mg Diazepam Valium cps 2-5 mg, f im ev 10 mg, gtt 0,5% Estazolam Esilgan cpr 1-2 mg Flunitrazepam Roipnol cps 1mg

Flurazepam Dalmadorm, Felison, Flunox, cps 15-30 mg Ketazolam Anseren cpr 15-30-45 mg Lorazepam Tavor cps 1-2, 5 mg gtt 0,2%, f im ev 4 mg Nitrazepam Mogadon cps 5 mg Nordazepam Madar cf 10 mg Oxazepam Serpax cpr 15-30 mg Pinazepam Domar cps 2,5-5-10 mg Prazepam Prazene cpr 10-20 mg/gtt Triazolam Halcion cpr 0,25-0,125 mg

Antidepressivi (vedi sotto). Sono da molti considerati di prima scelta, specie quelli con importante effetto sedativo e ansiolitico (Wu, Current Therapy 2005). Se il paziente presenta ansia e depressione trattare prima la depressione. Utili quando presenti crisi di panico, fobie e disordini ossessivo-compulsivi (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat 2005). Tra i preferiti: Paroxetina 10-50 mg/die, Fluoxetina 10-80 mg /die, Sertralina 25-200 mg/die, Citalopram 20-40 mg/die, Venlafaxine 75-375 mg/die. 

Casi particolari

 Terapie croniche: il Buspirone Buspar cpr 10 mg (non in commercio

in Italia). Ansiolitico non benzodiazepinico con azione miorilassante e anticonvulsivante agonista dei recettori 5-HT1A (The Med. Letter 1368; 2011).  Anziani: preferibili le Benzodiazepine a breve emivita, tipo Oxazepam Serpax.

4. ANTIDEPRESSIVI « A tutti coloro che sostengono per ragioni di orgoglio intellettuale che l’uomo è in grado di ottenere tutto attraverso la forza di volontà e che è padrone del suo corpo ... rispondiamo che una delle caratteristiche della depressione è quella di sopprimere qualsiasi volontà, ogni possibilità di reazione ... » Widlocher

 Per approfondire Ryan, Lancet 366, 933; 2007 Reid, BMJ 340, 1468; 2010 Kendall BMJ 337, a1239; 2008 Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012

1) Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (ISRS)

Per gli effetti collaterali più tollerabili, la loro relativa innocuità in caso di sovradosaggio, a parità di efficacia hanno ampiamente sostituito i triciclici e gli IMAO e sono divenuti farmaci di prima scelta nei casi lievi o mode‑ rati (Conway, Current Therapy 2008). Non hanno azione anticolinergica, antistaminica o α bloccante, provocano quindi minore ipotensione, ta‑ chicardia, disturbi della conduzione intramiocardica, epilessia, aumento del peso e secchezza delle fauci. È possibile che un miglioramento possa avvenire entro le prime 2 settimane di terapia, tuttavia, perchè si abbiano effetti positivi sostanziali, possono essere necessarie anche 4-6 settimane


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15. Psicofarmaci

Tab. 15.4.1 I  Mediatori chimici coinvolti nella depressione

NORADRENALINA Concentrazione Attenzione

SEROTONINA

Ansia Irritabilità Umore, Funzioni Cognitive, Emotività

Energia e Motivazione

Ideazione suicidiaria Impulsività

Appetito, Sesso, Sonno, Aggressività

Euforia e Attività psicomotorie DOPAMINA

per ottenere il massimo effetto (The Med. Letter TG 9:11; 2013). Nei casi moderati-gravi i triciclici e gli IMAO rimangono valide alternati‑ ve. Sono efficaci negli attacchi di panico, bulimia e disordini di tipo ossessivo-compulsivo (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005). Non ci sono differenze significati‑ ve fra i vari prodotti anche se nello stesso paziente possono avere effetti diversi (Mann, NEJM 353, 1819; 2005). Dopo il primo episodio, la te‑ rapia dovrebbe durare 12 mesi (Reid, BMJ 340, 1468; 2010).

Effetti collaterali: cefalea, nervosi‑ smo, diarrea, nausea, secchezza delle fauci, lieve sedazione, insonnia e agitazione, soprattutto nella fase iniziale del trattamento e minimizzabili iniziando con basso dosaggio, quadri maniacali, anorgasmia nelle donne, disturbi all’erezione e dell’eiaculazione negli uomini, forse osteoporosi (The Med. Letter 1274; 2008); riferiti, anche se non frequenti, inappropriata secrezione di ADH, rash cutanei ed effetti extrapiramidali, nella fase iniziale del trattamento (Conway, Current Therapy 2008). Sembra che vi siano alcuni rischi di malformazioni congenite se assunti in gravidanza (Greene, NEJM 356, 2732; 2007 vedi par 6). Se provocano sedazione si sommini‑ strino alla sera, se interferiscono con il sonno al mattino. Nei pazienti < 25 aa c’è un maggiore rischio di suicidio. A differenza dei triciclici sono stimolanti del SNC, non determinano aumento ponderale, anzi, in alcuni, all’inizio della terapia, possono provocare calo ponderale ma non di entità tale da giustificarne l’impiego a scopo dimagrante. Controindicazioni: epilessia. Evitare associazione con gli IMAO (occorre attendere 1 o 2 sett, fino a 5 sett per la Fluoxetina), pericolosa soprattutto per il rischio di una “sindrome serotoninergica” (vedi cap 2). Possono avere interferenze farmacologiche con i dicumarolici, teofillinici, β bloccanti, fe‑ nitoina, ed alcuni, in particolare la fluoxetina e la paroxetina, inibiscono il CYP450 (Conway, Current Therapy 2008). Si possono verificare interazioni con il Tramadolo, l’Oxicodone e l’Erba di San Giovanni facilitando una sindrome serotoninergica (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). La Sertralina, il Citalopram e l’Escitalopram presentano minori interferenze (The Med. Letter 1170; 2004). I sintomi da sospensione possono essere spesso confusi come recidive: ca‑ pogiri, nausea, parestesie, tremori, cefalea, insonnia, irritabilità, possibili com‑ portamenti impulsivi e aggressivi, ansia e palpitazioni, possono essere ridotti notevolmente riducendo gradatamente il dosaggio in 4 sett (Reid, BMJ 340, 1468; 2010). Tali sintomi sono minori con la Fluoxetina che ha un’emivita più lunga (The Med. Letter 1170; 2004).

Fluoxetina Prozac cps 20 mg, scir 20 mg/5 mL. Non sono disponibili in Italia le cpr da 90 mg somministrabili una volta/ sett. Dosaggio 5-60 mg/die ma abitualmente 10-20 mg al mattino (The Med. Letter 1286; 2008). Emivita molto lunga, 1-3 gg, e per il suo meta‑ bolita attivo, la Norfluoxetina, 7 gg. Sconsigliabile negli anziani (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005) e nei casi di sindrome bipolare, perché la lunga emivita può aggravare lo stato maniacale (Mann, NEJM 353, 1819; 2005). Richiede 2-6 settimane per raggiungere l’effetto terapeutico nella depressione, 4-8 settimane negli attacchi di panico e 6-12 settimane nei disordini di tipo ossessivo-compulsivo (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Sertralina Zoloft cps 50-100 mg, scir 20 mg/mL. L’emivita di circa 26h permette la monosomministrazione quotidiana alla dose di 50 fino a 200 mg/die (The Med. Letter 1286; 2008). Efficace, come gli altri ISRS riportati, anche nel disturbo ossessivo-compulsivo, ricordan‑ 


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do che questa patologia può richiedere dosi superiori e tempi di risposta più lunghi; usato anche in età pediatrica (6-12 anni). Indicato negli attacchi di panico con o senza agorafobia. Rispetto alla Fluoxetina e Paroxetina ha un minore rischio di interazioni indesiderate con altri farmaci. Può provocare diarrea.  Fluvoxamina Dumirox cpr 50-100 mg. cpr. Dose: 50-250 mg/die. Analogo ai precedenti, utile anche nel disturbo ossessivo-compulsivo e nel disturbo d’ansia sociale nella sua formulazione Retard (The Med. Letter 1289; 2008). Verificare le interazioni (vedi cap 91 par 12). I risultati sem‑ brano inferiori alla Clomipramina (The Med. Letter 1289; 2008). Potenzia gli effetti di caffeina e teofillina.  Paroxetina cloridrato Eutimil cpr 20 mg, fl os 2 mg/mL o mesilato Daparox cpr 20. Analogo ai precedenti. Causa talvolta lievi effetti anticolinergici. Emivita 24h e non metaboliti attivi. Dosaggio 20-50 mg/die (The Med. Letter 1286; 2008). Determina aumento ponderale, disturbi sessuali e provoca astinenza. Sconsigliato in gravidanza (Reid, BMJ 340, 1468; 2010).  Citalopram Elopram cpr 20-40 mg, gtt 4%, f ev 40 mg/mL. Forse minori interferenze farmacologiche rispetto alla Fluoxetina o alla Paroxetina. Può provocare prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache tipo torsione di punta (The Med. Letter 1421; 2013). La dose raccomandata è stata ridotta a 20-40 mg/die (The Med. Letter 1421; 2013).  Escitalopram Cipralex è l’S-enantiomero attivo del precedente. L’assor‑ bimento non viene modificato dal cibo. Dosaggio 10-20 mg/die (The Med. Letter 1421; 2013). Forse minori interferenze farmacologiche rispetto alla Fluoxetina o alla Paroxetina. Tab. 15.4.2 Farmaco

Confronto fra i vari ISRS (Mann, NEJM 353, 1819; 2005) Insonnia Sedazione agitazione

Ipotensione Eff. anti Dist. Disf. colinergici intest. sess.

‹ peso

Fluoxetina Paroxetina

++ ++

0/+ 0/+

0/+ 0/+

0/+ +

++ ++

++ ++

+ +

Sertralina Fluvoxamina

++ ++

0/+ +

0/+ 0/+

0/+ +

++ ++

++ ++

+ +

Citalopram Escitalopram

++ ++

0/+ 0/+

0/+ 0/+

0/+ +

++ ++

++ ++

+ +

2) Triciclici

Famiglia omogenea sia sul piano clinico che farmaco-terapeutico. Sono stati di prima scelta per oltre tre decenni ma oggi sono di seconda scelta a causa degli effetti collaterali. Alcuni, come l’Imipramina e la Desipra‑ mina, restano alternative valide agli ISRS nei pazienti con depressione moderata o grave. Inibiscono la ricaptazione presinaptica delle amine biogene, principalmente della noradrenalina ma anche della serotonina e dopamina. Secondo un’altra ipotesi iposensibilizzano i recettori mo‑ noaminergici postsinaptici. Elevano il tono dell’umore e collateralmente possono avere un effetto ansiolitico o stimolante. Sono oggi negli USA la principale causa di morte per «overdose». L’efficacia dei vari prodotti è sovrapponibile. Richiedono 10-20 gg per ottenere il massimo effetto. Iniziare con bassi dosaggi e aumentare lentamente. Una volta stabilita la dose, con più somministrazioni quotidiane, un’unica somministrazione al momento di coricarsi ottiene la stessa efficacia.


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Effetti collaterali: atropino-simili (stipsi sino all’ileo, riduzione della salivazio‑ ne, midriasi, disturbi dell’accomodazione, sudorazione, ritardo della minzione sino al blocco urinario), convulsivanti, ormonali (vedi fenotiazinici), ipotensione ortostatica per il blocco dei recettori α1- adrenergici da cui il consiglio di rimane‑ re qualche istante seduti prima di alzarsi dal letto, tremori, fotosensibilizzazione, depressione midollare, ittero da stasi, manifestazioni extrapiramidali, sedazione, aumento ponderale correlato al blocco dei recettori istaminici, letale in caso di overdose (Conway, Current Therapy 2008). Presentano maggiore rapporto di fatalità rispetto agli antidepressivi di seconda generazione (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Controindicazioni: ipertrofia prostatica, glaucoma, epilessia, cardiopatie gravi, ileo, tireotossicosi, epatopatie, nefropatie. Particolari cautele: gravidanza, soggetti anziani, sospetta epilessia, ipertiroidi‑ smo. Evitare l’alcool (aumento della depressione sul SNC), amine simpatico‑ mimetiche (crisi ipertensive), IMAO (occorre attendere almeno 15 gg dalla loro sospensione) e gli ISRS (ne aumentano i livelli plasmatici). L’azione è ridotta dall’associazione con barbiturici e contraccettivi. Una sospensione improvvisa può creare un rebound colinergico con nausea, crampi addominali e cefalea (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005). Tra i più impiegati: – nelle depressioni dove prevalgono l’ansia e i disturbi del sonno: Amitriptilina Laroxyl, Doxepina (non in commercio in Italia) (particolarmente utile negli anziani), Trimipramina Surmontil, Maprotilina Ludiomil. La Doxepina è più sedativa dell’Amitriptilina mentre l’Imipramina, la Nortriptilina e la Desipra‑ mina lo sono meno; – nelle depressioni dove prevale l’astenia e l’inibizione: Clomipramina Anafranil, Imipramina Tofranil, Nortriptilina Noritren e Desipramina Nortimil. Tab. 15.4.3 Farmaco Amitriptilina Clomipramina Desipramina Doxepina Imipramina Nortriptilina Maprotilina Trimipramina

Confronto fra alcuni triciclici Insonnia Sedazione Ipotensione Eff. anti Dist. agitazione colinergici intest. 0 0 + 0 0/+ 0 0/+ 0

+++ ++ 0/+ +++ ++ + ++ +++

+++ ++ + ++ ++ + ++ ++

+++ +++ + ++ ++ + ++ +++

0/+ + 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+

Disf. ‹ sess. peso ++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

++ ++ + ++ ++ + + ++

3) Inibitori delle monoaminossidasi (AntiMAO o IMAO)

Inibiscono irreversibilmente gli enzimi che degradano la Noradre‑ Tab. 15.4.4  Alcuni cibi ricchi di Tiramina (The Med. Letter 1235; 2006) nalina, la Serotonina e la Dopami‑ na. Non presentano nessun van‑ – formaggi – vino rosso taggio rispetto ai triciclici, hanno – birra – Tofu una notevole tossicità (sul fegato – salsa di soia – fave e sulla mielina), presentano peri‑ – crauti – aringhe in salamoia colose e anche letali interazioni – carni stagionate (salsicce e salumi) farmacologiche (crisi ipertensive in pazienti che assumono tiramina con i cibi) rischio di una «sindrome serotoninergica» se associati a triciclici, ISRS o narcotici (Meperidina) (vedi cap 2). Effetti collaterali: disturbi del sonno (Tranilcipomina), secchezza delle fauci, ipotensione, aumento ponderale, sedazione, vertigini, disfunzioni sessuali. Il loro impiego è molto ridotto e limitato ai casi refrattari ai triciclici e


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agli antiserotoninici. In Italia disponibile Fenelzina Margyl cpr 15 mg. e in associazione Parmodalin con la Trifluoroperazina. Recentemente è stata approvata la Selegilina (vedi cap 83 par 3) transdermica per i disturbi depressivi maggiori che, a basse concen‑ trazioni inibisce selettivamente le MAO B. Con l’utilizzo dei cerotti (6 mg/die) non vi è restrizione di Tiramina anche se viene comunque consigliato di evitare quei cibi che la contengono in quantità elevate (Conway, Current Therapy 2008). La Moclobemide, un inibitore re‑ versibile delle MAO A, non richiede restrizione alimentari, ha meno effetti collaterali ed è utile nei disturbi ansiosi sociali (Stein, Lancet 371, 1115; 2008). Tab. 15.4.5 Farmaco Fenelzina Tranilcipromina Isocarbazide Selegilina Moclobemide

Confronto fra alcuni IMAO (Mann, NEJM 353, 1819; 2005) Insonnia Sedazione Ipotensione Eff. anti Dist. agitazione colinergici intest. ++ ++ ++ + +

+ + 0/+ 0/+ 0/+

++ ++ ++ 0/+ 0/+

+ + + + +

+ + + + +

Disf. sess.

‹ peso

++ ++ ++ + 0/+

+ + ++ + 0/+

4) Antidepressivi diversi

Sono utili nelle depressioni di minore gravità, in particolare nelle forme reattive e nevrotiche o nei casi in cui i triciclici sono controindicati. Se c’è associata una componente ansiosa sono preferibili la Mianserina e il Trazodone, se c’è inibizione la Viloxazina. Il Trazodone può aumentare la libido agendo sui recettori dopaminergici, serotoninergici e colinergici. Importante anche lo svolgimento di un’attività fisica (Am. J. of Prev. Med. 28, 1; 2005). Alprazolam Xanax. Dotato di un’azione antidepressiva come i triciclici. (vedi sopra)  Bupropione Zyban cpr 150 mg. Inibirebbe il riassorbimento di dopamina ed è dotato di azione antiserotoninica. Determina nausea, cefalea, irritabilità, tre‑ mori, stipsi, riduzione dell’appetito e del peso, secchezza delle fauci, insonnia, dermatiti, tende ad eccitare più che sedare (McPhee, Current Med. Diag. Treat. 2005). Per l’azione sul CYP450 può avere interferenze con altri farmaci (vedi cap 91 par 12). Non provoca disfunzioni sessuali o aumento ponderale, anzi è utile nel promuovere la libido e l’eccitazione nei casi associati a disfunzioni ses‑ suali (Mauskop, Current Therapy 2004). Rischio di crisi epilettiche ad alte dosi (> 450 mg/die). Controindicazioni: epilessia, psicosi, disturbi alimentari, tratta‑ menti con IMAO negli ultimi 15 gg. Impiegato anche per la ­disassuefazione al fumo (vedi cap 25). Dosaggio 75 mg/12h fino 150 mg/8h da evitare però la sera (Conway, Current Therapy 2008).  Trazodone Trittico cpr 50-75-100-150 mg, gtt, f im ev 50 mg. Ha un discreto effetto antidepressivo associato al vantaggio di non avere effetti anticolinergici. Non consigliabile nelle depressioni gravi. Avrebbe anche efficacia nel tremore essenziale. Effetti collaterali: importante effetto sedativo e ipnotico, astenia, nausea, secchezza delle fauci, alterazioni sessuali e priapismo (Martinez, Current Therapy 2004). È utile nei pazienti con disturbi del sonno in trattamento con ISRS. 


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5) Antidepressivi noradrenergici e selettivi serotoninergici (NaSSA) Mirtazapina Remeron cpr 30 mg, gtt 15 mg/mL. Simile alla Mianserina. Blocca selettivamente i recettori presinaptici α-2 adrenergici ed aumenta la trasmissione della Noradrenalina e Serotonina (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali: sedazione, aumento dell’appetito e del peso, capogiri, secchezza delle fauci e stipsi. Scarse interferenze farmaco‑ logiche, non alterazioni del sonno o alterazioni sessuali (Mann, NEJM 353, 1819; 2005) (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Utile nella depressione grave e post-partum, nei pazienti con insonnia e poco appetito (Conway, Current Therapy 2008) (Mann, NEJM 353, 1819; 2005). Dose 1545 mg/die alla sera.  Mianserina Lantanon cpr 30 mg, gtt 60 mg/mL. Avrebbe effetti anticoliner‑ gici minori dei triciclici. Notevole la sedazione nei primi giorni di trattamento. Utile in certi pazienti in cui i triciclici sono controindicati. 

6) Inibitori della ricaptazione della serotonina e noradrenalina (SNRI) Venlafaxina Efexor cpr 37,5-50-75 mg / cps R 75-150 mg. A basse dosi inibisce la ricaptazione presinaptica della serotonina e a dosi > 150 mg/die della noradrenalina (Conway, Current Therapy 2008), efficace quanto gli antiserotoninici (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) con effetti collaterali simili: nausea, bruciori epigastrici, sonnolenza, insonnia, capogiri, irritabilità, disfunzioni sessuali, vertigini, sudorazioni, stipsi e anoressia, ipertensione (Martinez, Current Therapy 2004) (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Una sua maggiore efficacia non è stata dimostrata in lavori non spon‑ sorizzati dalla ditta produttrice. Dosaggio abituale 75-225 mg/die, la versione non a lento rilascio richiede due somministrazioni al giorno (The Med. Letter 1286; 2008) (Conway, Current Therapy 2008). Indicato come seconda scelta nei casi che non abbiano risposto agli inibitori della Serotonina (The Med. Letter 1176; 2004), nei dolori cronici e da neuropatia diabetica (Mann, NEJM 353, 1819; 2005). Ha scarse interferenze farmacologiche, può risultare utile nei casi refrattari, per passare ad una terapia con IMAO occorre attendere 2 settimane. Data l’emivita breve i sintomi di astinenza sono più frequenti che con la Fluoxetina.  Desvenlafaxina Pristiq cpr 50-100 mg (non in commercio in Italia). Dosaggio 50 mg/die. È il principale metabolita attivo della Venlafaxina, con effetti collate‑ rali e interferenze simili, ha un’emivita di 11 ore (The Med. Letter 1286; 2008). Approvate dalla FDA anche formulazioni a rilascio prolungato come Ranbaxyl e Khedezla (The Med. Letter 1433; 2014)  Nefazodone Reseril cpr 100 mg (non in commercio in Italia). Blocca la “reuptake” della Serotonina e Noradrenalina (Conway, Current Therapy 2008). Farmaco correlato al Trazodone ma non provoca priapismo. Causa più sedazione degli antiserotoninici. Richiede due somministrazioni al giorno (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005). Non va associato ai farmaci che vengono metabolizzati dal CYP450 come gli antistaminici (vedi cap 91 par 12). Effetti collaterali: ipotensione per blocco dei recettori α, sedazione, secchezza delle fauci, nausea, cefalea, stipsi, vertigini, epatotossicità. Non disfunzioni sessuali, disturbi del sonno o aumento del peso. Utile nei casi con associata insonnia.  Viloxazina Vicilan (non in commercio in Italia) Amineptina Maneon (non in commercio in Italia). Gli effetti collaterali colinergici e l’ipersedazione sono rari ma frequente è l’iperattivazione.  Levomilnacipran Fetzima (non in commercio in Italia) cpr 20,40,80,120 mg. Dose: 40-120 mg/die. Approvata per il trattamento del disturbo depres‑ sivo maggiore (The Med. Letter 1432; 2014). Inibisce in misura maggiore la ricaptazione della noradrenalina piuttosto che la ricaptazione della Serotonina 


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(The Med. Letter 1432; 2014). Effetti collaterali: nausea, stipsi, iperidrosi, ipertensione, aumento della frequenza cardiaca, palpitazioni, vomito, dolore testicolare, minzione rallentata e disfunzione erettile dose dipendente (The Med. Letter 1432; 2014). Categoria C in gravidanza (The Med. Letter 1432; 2014). La sospensione dovrebbe essere graduale per evitare sintomi da sospensione (The Med. Letter 1432; 2014).  Duloxetina Cymbalta cpr 30-60 mg Inibisce, come il precedente, la ricaptazione presinaptica della serotonina e noradrenalina. Approvata dalla FDA per le depressioni maggiori e disturbo d’ansia generalizzato, ma anche proposta nella terapia dei dolori cronici della neuropatia diabetica periferica, dolori muscolo scheletrici ed incontinenza urinaria da sforzo (The Med. Letter 1363; 2011). Dosaggio: 30-60 mg in uno o due somministrazioni (The Med. Letter 1286; 2008). Effetti collaterali: nausea, secchezza delle fauci, aumento delle transaminasi, stipsi, insonnia, capogiri, affaticamento, sonnolenza ed aumento della sudorazione (The Med. Letter 1291; 2008). Può provocare midriasi ed è controindicato in caso di glaucoma ad angolo stretto, gravidanza ed allattamento (The Med. Letter 1199; 2005). Metabolizzata dal CYP1A2 e CYP2D6 (vedi cap 91 par 12), le concentrazioni ematiche possono essere quindi aumentate dagli inibitori dell’isoenzima 1A2 tipo Fluvoxamina e Ciprofloxacina e dagli inibitori 2D6 quali la Paroxetina, Fluoxetina e Chinidina (The Med. Letter 1215; 2005). Inibisce 2D6 e può quindi aumentare le con‑ centrazioni dei triciclici, degli antiaritmici della classe 1C e delle fenotiazine. Non associare ad IMAO (attendere due settimane dalla sospensione) o alla Tioridazina per il rischio di aritmie anche mortali (The Med. Letter 1199; 2005). Per ora resta da stabilire se offre vantaggi rispetto alla Venlafaxina (The Med. Letter 1199; 2005).

7) Inibitori della ricaptazione della noradrenalina (NaRI) Reboxetina Davedax cpr 4 mg. Potente e selettivo bloccante della ricaptazio‑ ne della Noradrenalina. Non blocca la Serotonina, la Dopamina e l’Istamina, non determina quindi sedazione, aumento del peso, disfunzioni sessuali (Howland, Current Therapy 2002). Effetti collaterali: secchezza delle fauci, ritenzione urinaria, stipsi, insonnia e tachicardia. 

Tab. 15.4.6 Farmaco

Confronto fra antidepressivi Insonnia Sedazione Ipotensione Eff. anti Dist. agitazione colinergici intest.

Disf. sess.

‹ peso

Mirtazapina Mianserina

0/+ 0/+

++++ ++

0/+ +

0 +

0/+ 0/+

0/+ 0/+

0/+ ++

Nefozodone Trazodone

0/+ 0/+

+++ +++

0 0

0 0

++ ++

0/+ +

0/+ +

Bupropione Duloxetina Venlafaxina

+++ + 0/+

0 0/+ 0

0 0/+ 0

0 0 0

++ 0/+ +++

0 0/+ +++

0 0/+ 0

8) Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e agonista parziale dei recettori 5-HT1A

Vilazodone Viibryd (non in commercio in Italia) cpr 10-20-40 mg, metabo‑ lizzato dal CYP3A4 (The Med. Letter 1368; 2011). Dose: 10-40 mg/die, con inizio graduale e dosaggi bassi (The Med. Letter 1368; 2011) e sospensione altrettanto graduale (The Med. Letter 1368; 2011). Effetti collaterali: diarrea, nausea, ce‑ falea, secchezza oculare e riduzione della libido (The Med. Letter 1368; 2011). Classificato in categoria C in gravidanza (The Med. Letter 1368; 2011). 


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Vortioxetina Brintellix cpr 5, 10 e 20 mg. Dose: 5-20 mg/die. Approvato per il disturbo depressivo maggiore (The Med. Letter 1427; 2014). Metabolizzato principalmente da CYP2D6 (The Med. Letter 1427; 2014). Effetti collaterali: nausea, vomito, stipsi (The Med. Letter 1427; 2014). Categoria C in gravidanza. Non ha effetto sul peso corporeo (The Med. Letter 1427; 2014). 

9) Miscellanea

Stimolazione del nervo vago: approvata dal 1997 per l’epilessia refrattaria (vedi cap 76), è stata recentemente impiegata anche nella depressione grave, cronica e resistente (The Med. Letter 1211; 2005). Viene impiantato come un pace-maker collegato al nervo vago a livello del collo. Genera stimolazione bipolare di 30 s ogni 5 min (Conway, Current Therapy 2008).  Stimolazione magnetica transcranica ripetitiva Neurostar TMS System approvato dalla FDA per la depressione resistente ai farmaci, genera campi ma‑ gnetici pulsanti che inducono correnti elettriche nel cervello. A differenza della terapia elettroconvulsivante non richiede anestesia né induzione di convulsioni. Non sembra indurre effetti collaterali di tipo cognitivo. Effetti collaterali: dolore nella sede di stimolazione, a livello oculare e dentale, spasmi muscolari (The Med. Letter 1305; 2009). 

Scelta dell’antidepressivo

(Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012) Nei casi lievi o moderati la Fluoxetina Prozac, la Sertralina Zoloft e il Buproprione Ziban hanno la stessa efficacia dei triciclici ma sono meglio tollerati. La Sertralina e il Buproprione hanno meno interazioni indesiderate con altri farmaci rispetto alla Fluoxetina e alla Paroxetina Seroxat. La terapia deve durare circa 1 anno, è quindi importante valutare nella scelta anche il costo e gli effetti collaterali, come l’aumento di peso e l’aumento dei disturbi sessuali, i due motivi più frequenti di interruzione della terapia (Conway, Current Therapy 2008). Importante valutare l’insonnia o l’anergia per scegliere un antidepressivo sedante o stimolante (Conway, Current Therapy 2008). In alcuni casi utile l’Erba di S. Giovanni con alla base molte sostanze tra le quali l’Hypericum perforatum (vedi cap 92) (De Smet, NEJM 347, 2046; 2003) (Jacobs, Current Med. Diag. Treat 2005). Ricordiamo che il trat‑ tamento della depressione può avvalersi, associato agli psicofarmaci o in alternativa per i casi più lievi, di psicoterapie, che, attraverso il colloquio, possono aiutare la persona a conoscersi meglio, a meglio definire pensieri, attitudini, modo di rela‑ zionarsi con se stessa, con l’ambiente circostante e con le proprie difficoltà (Torpy, JAMA 299, 2466; 2008) (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012). La terapia con la luce, ovvero una maggiore esposizione alla luce solare, utile soprattutto nelle depressioni stagionali dei Paesi nordici e polari (DTB, BMJ 340, 2135; 2010) (Torpy, JAMA 299, 2466; 2008). Sotto studio la deep brain stimulation, cioè l’inserimento di aghi ed elettrodi nel cervello, ma non ha l’approvazione delle FDA (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012), invece la transcranial magnetic stimulation, per i casi più gravi refrattari alla terapia, è stata approvata dalla FDA (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012).

Come sostituire o interrompere un antidepressivo Il passaggio dagli ISRS ai triciclici deve avvenire con riduzione progressiva di dose degli ISRS e un incremento di basse dosi di triciclici (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012), interferendo con il CYP450 possono causare livelli tossici dei triciclici (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Fa eccezione la Fluoxetina, che, per la lunga emivita, va sospesa 4-7gg prima dell’inizio dei triciclici. Nei casi opposti la dose del triciclico va dimezzata e introdotto un ISRS prima di ridurre la dose ulteriormente (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Gli IMAO vanno sospesi 2 sett prima di iniziare la nuova terapia (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Non ci sono evidenze di dipendenza per gli antidepressivi, anche se 1/3 dei pazienti presentano sintomi, soprattutto in caso di Pa‑ roxetina, Venlafaxina e Amitriptilina (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). I sintomi più


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frequenti sono neurologici, gastrointestinali e si verificano entro i primi 5 gg (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Preferibile una riduzione graduale in 4 sett ma, in caso di sintomi, si può incrementare la dose e poi scalarla di nuovo (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). I sintomi spariscono comunque in pochi gg (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012).

Farmaci che possono indurre depressione  Farmaci

che agiscono sul SNC: alcool, neurolettici, ansiolitici antipertensivi: Reserpina, Guanetidina, Clonidina, α-metil dopa, Idralazina, β bloccanti, diuretici  Farmaci antiparkinsoniani: Levodopa, Amantadina  Ormoni: estrogeni, progestinici, cortisonici  Antitubercolari: Cicloserina  Antineoplastici Per valutare eventuali interazioni con il metabolismo dei citocromi vedi cap 91 par 12.  Farmaci

5. PSICOSTIMOLANTI Il loro impiego come psicofarmaci è praticamente nullo (vedi cap 85 par 16). Gli anfetaminici o sono considerati stupefacenti o sono ritirati dal commercio. Farmacopea ufficiale XI ediz. modificata dalla legge 49/2006. Per i pazienti più gravi e per quelli che traggono beneficio da un effetto sedativo possono risultare utili i triciclici. Quando questi non possono essere impiegati o non risultano efficaci può essere utile un inibitore delle MAO.

6. ALCUNI CASI SPECIFICI Schizofrenia

 Per approfondire Freedman, NEJM 353, 1286; 2005 Picchioni, BMJ 335,

91; 2007 È una malattia psichiatrica comune, colpisce infatti l’1% della popolazione (Foster, Current Therapy 2008) con un rischio del 6,5% nei parenti di 1° grado di un paziente (Picchioni, BMJ 335, 91; 2007). Non è caratterizzata da personalità multiple ma da uno splitting o una disconnessione delle funzioni psichiche con allucinazioni, assenza di comprensione che i sintomi non sono reali, manie, disturbi dell’ideazione e sintomi negativi (es. ritiro dalle attività sociali) (Picchioni, BMJ 335, 91; 2007). L’uso di cannabis, specialmente se iniziato in età precoce, aumenta notevolmente il rischio di sviluppare una schizofrenia in futuro, probabilmente per modificazioni del metabolismo dopaminergico (Hall, Lancet 374, 1383; 2009) (Picchioni, BMJ 335, 91; 2007). In caso si associ ad HIV o HCV, ricordare che il trattamento antivirale può esacerbare le psicosi così come l’interferone e la ribavirina la depressione (Foster, Current Therapy 2008). Iniziare prima possibile un approccio terapeutico che dovrà essere necessariamente multidisciplinare. Sono pazienti ad alto rischio cardiovascolare per il fumo di sigaretta (vedi cap 34), obesità (vedi cap 70), diabete (vedi cap 66) e ipertrigliceridemia aumentata dai farmaci antipsicotici (Foster, Current Therapy 2008). La terapia farmacologica si basa sull’impiego di farmaci antipsicotici (vedi sopra), che non agiscono però sulle alterazioni cognitive e il negativismo. Nel 50% dei casi il paziente tenderà a non seguire con scrupolo la terapia o a sospenderla (Lieberman, NEJM 353, 1209; 2005), utili in questi casi i preparati retard che vengono somministrati ogni 2-4 settimane (The Med. Letter 1421; 2013). Sintomi quali le allucinazioni e la falsa percezione del Sé sono probabilmente correlati ad un’iperattività dopaminergica nelle zone sottocorticali cerebrali (Knable, Current Therapy 2004). Gli antipsicotici di seconda generazione sono di prima scelta non tanto per la loro efficacia, se non per la Clozapina, ma quanto per il largo spettro di azione, i minori effetti extrapiramidali, la migliore compliance, minori recidive e minori ricoveri (The Med. Letter 1421; 2013). L’Olanzapina sembra mostrare minori effetti da sospensione (Lieberman, NEJM 353,


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Aspetti Clinici 15.6.1

JAMA http://com4pub.com/qr/?id=260 WHO http://com4pub.com/qr/?id=261

1209; 2005). Non vi sono prove sufficienti sull’efficacia del L-Metilfolato nel tratta‑ mento della depressione schizofrenica (The Med. Letter 1336; 2010).

Deliri

Ridurre i fattori scatenanti come: di‑ sorientamento, disidratazione, stipsi, ipossia, immobilità, infezioni, medica‑ zioni multiple, dolore, scarso nutrimento e disturbi del sonno (Young, BMJ 341, 3704; 2010). L’Aloperidolo è il farmaco più impiegato, recentemente tuttavia sono stati pro‑ posti farmaci alternativi: Risperidone, Olanzapina, Quetiapina, Ziprasidone e Aripiprazolo (Agronin, Current Therapy 2007). Particolare attenzione all’uso di antipsicotici in pazienti con parkinson o demenza (Young, BMJ 341, 3704; 2010). La FDA ha approvato l’antipsicotico atipico Pimavanserin Nuplazid cpr 17 mg (non disponibile in Italia) per il trattamento delle allucinazioni e dei deliri asso‑ ciati alla malattia di Parkinson (The Med. Letter 16; 2016). Agonista inverso e antagonista dei recettori 5-HT2A della serotonina, coinvolti nello sviluppo delle allucinazioni e dei deliri nei pazienti con malattia di Parkinson. Dose 34 mg/ die. Metabolizzato dal CYP3A4, la dose va dimezzata se assunto in concomitanza con inibitori del CYP 3A4. Effetti avversi: edema periferico, stato confusionale, prolungamento del tratto QT; controindicato in caso di insufficienza epatica o insufficienza renale grave (The Med. Letter 16; 2016)

Agitazione

Utili gli antipsicotici di seconda generazione tipo Risperidone e Olanzapina ma, in particolare negli anziani, forse aumentano l’incidenza di ictus e la mortalità (The Med. Letter 1214; 2005).

Depressione negli anziani

 Per approfondire NICE, CG 90, Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012 Può associarsi ad ansietà, insufficienza funzionale e cognitiva, elevato rischio di demenza, morte, disabilità e suicidi (Rodda, BMJ 343, 5219; 2011). In base al costo/efficacia non andrebbero usati antidepressivi in caso di sintomi sotto‑ soglia o lievi, salvo un’anamnesi positiva per depressione moderata o severa (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Di prima scelta un ISRS (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Durata consigliata: 6 mesi per un episodio e minimo 2 anni se il paziente è considerato a rischio di recidiva (Rodda, BMJ 343, 5219; 2011). Di solito i primi risultati si notano dopo 2-6 sett (Rodda, BMJ 343, 5219; 2011). Se non ci sono miglioramenti entro le prime settimane va valutato un cambio di terapia (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Gli ISRS e SNRI sembrano asso‑ ciati ad un maggiore rischio di sanguinamento gastrointestinale per un effetto antiaggregante (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Va quindi posta attenzione nei pazienti in terapia anticoagulante o con patologie peptiche o epatiche (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Utile in alcuni casi l’associazione di inibitori di pompa protonica (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012).

Demenza

 Per approfondire Burn, BMJ 338, 75; 2009 Warren, BMJ 347, f4827; 2013

Il 50% è causato dall’Alzheimer, il 25% da una demenza vascolare, un altro 25% da un mix di entrambi, un 15% da una demenza del corpo di Lewy e il 5% da altre cause (Burn, BMJ 338, 75; 2009). Perdite di memoria nel giro di pochi giorni, legate di solito a problemi vascolari, in settimane a depressione, in mesi a demenza (Burn, BMJ 338, 75; 2009). La terapia sarà correlata alla patologia causale.


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Al momento non ci sono terapie in grado di modificare l’evoluzione delle malattie che portano alla demenza; .pertanto, il trattamento è mirato a controllare i sintomi e aiutare i pazienti e i loro caregivers a gestire l’impatto della malattia (Warren, BMJ 347, f4827; 2013). Un approccio senza farmaci è di prima scelta. Sicuramente utile una psicoterapia specialistica: un supporto psicologico e familiare ha gli stessi successi di una terapia farmacologica (Burn, BMJ 338, 75; 2009). In caso di terapia la NICE consiglia la più bassa dose efficace (Burn, BMJ 338, 75; 2009) poichè la terapia con psicofarmaci non sempre utile, anzi in molti casi dannosa, come nella de‑ menza di Lewy. I farmaci antipsicotici si associano a maggiore mortalità e a disfunzione cognitiva. L’uso dei farmaci neurolettici è potenzialmente associato ad un rischio di sintomi extrapiramidali e di alterazioni cognitive (Warren, BMJ 347, f4827; 2013). I dati disponibili non hanno dimostrato un significativo be‑ neficio nell’utilizzo degli inibitori della colinesterasi, Donezepil, Galantamina e Rivastigmina o degli antagonisti recettoriali dell’acito N-metil-aspartico come la Memantina (Warren, BMJ 347, f4827; 2013), sebbene questi siano stati indi‑ cati per il trattamento sintomatico della malattia di Alzheimer (Robinson, BMJ 350, h3029; 2015). Per i problemi comportamentali possono essere usati: Aspetti Clinici 15.6.2 Tradozone 50-300 mg, specialmente in caso di insonnia, Benzodiazapine, SSRI, come Sertralina (anche se non tutti concordano per il rischio di peggioramento clinico) e Citalopram (soprattutto se si associano sintomi de‑ pressivi), Rivastigmina 1,5-6 mg. In caso di demenza del corpo di Lewy utili Valproato di sodio, Carbamazepine e β bloccanti (Burn, BMJ 338, 75; 2009). L’esperienza JAMA clinica suggerisce che l’uso di SSRI può essere utile nel http://com4pub.com/ modulare l’atteggiamento compulsivo di alcuni pazienti. qr/?id=262 Nei casi più severi o con psicosi utili: Quetiapina 25-200 mg, Risperidone 0,5-2 mg, Olanzapina 2,5-10 mg, Aripi‑ prazolo 5-15 mg. L’Aloperidolo 0,5-4 mg solo in casi selezionati (es. aggressività e allucinazioni) e limitato nel tempo (Burn, BMJ 338, 75; 2009).

Antidepressivi nei bambini e adolescenti  Per approfondire Brent, NEJM 351, 1598; 2004, Thapar, Lancet 379, 1056;

2012, Hopkins, BMJ 350, h824; 2015 L’incidenza della depressione aumenta rapidamente dopo la pubertà: 2,8% prima dei 13 anni, fino a un 5,6% alla fine dell’adolescenza (Hopkins, BMJ 350, h824; 2015). I fattori di rischio sono storia familiare di depressione e stress psicosociali (Thapar, Lancet 379, 1056; 2012). Devono essere valutati gli aspetti sociali a casa, a scuola e con i coetanei. Di prima scelta la valutazione dei genitori, un supporto psicologico ed eventuale modifi‑ ca dello stile di vita come: dieta, attività fisica, gestione del sonno e dell’ansia (Thapar, Lancet 379, 1056; 2012). Utile l’approccio psicologico con personale specializzato nelle problematiche dei giovani, soprattutto nei casi di depressione lieve-moderata (Hopkins, BMJ 350, h824; 2015). Il trattamento farmacologico (vedi cap 85 par 16) è molto dibattuto e sconsigliato da molti, riservandolo solo a casi severi e selezionati, dopo almeno 3 mesi di psicoterapia (Thapar, Lancet 379, 1056; 2012). Ricordare che i rischi possono superare i benefici. La Fluvoxamina e la Sertralina sono state approvate dalla FDA (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Come trattamento iniziale, utile la terapia combinata con psicoterapia e Fluexetina, indicata però solo successivamente ad approccio psicologico senza beneficio (Hopkins, BMJ 350, h824; 2015).

Depressione bipolare  Per approfondire Frye, NEJM 364, 51; 2011, Kendall, BMJ 349, g5673; 2014


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15. Psicofarmaci

È una patologia cronica recidivante e remittente caratterizzata da stati maniacali alternati a stati depressivi. Oltre la metà dei primi episodi sono di tipo mania‑ cale, in circa il 60% dei pazienti prevalgono manifestazioni di tipo maniacale e nel restante di tipo depressivo. Caratterizzata da morbilità e mortalità elevate, con una percentuale di suicidi del 10-15% che la terapia può ridurre di 5 volte. Molti pazienti sono dipendenti da stupefacenti o ne fanno uso e questo peggiora significativamente la prognosi e la possibilità di trattare i disturbi dell’umore. Importante il supporto psicologico medico e dei familiari. Gli antidepressivi vanno impiegati con cautela per il rischio di scatenare episodi maniacali. Di prima scelta per la depressione bipolare: Quetiapina, Lusaridone, Lamotri‑ gina o Litio in monoterapia oppure associazioni come: Oanzapina + un ISRS o Litio, oppure Valproato + un ISRS o un Bupropione (Frye, NEJM 364, 51; 2011) o Fluoxetina+Olanzapina o Quietapina (Kendall, BMJ 349, g5673; 2014) (The Med. Letter 21; 2016). I farmaci antidepressivi, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o il Bupropione, possono essere efficaci per il trattamento della depressione bipolare, ma possono precipitare la mania e in genere dovrebbero essere utilizzati solo in aggiunta ai farmaci stabilizzatori dell’umore, come il Litio (The Med. Letter 21; 2016). Per gli episodi maniacali acuti di prima scelta sono il Litio (600-800 mg/die), uno dei pochi di provata efficacia nella prevenzione del suicidio che in questi pazienti è 30 volte più frequente (The Med. Letter 21; 2016) (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005); importante controllare i livelli ematici di litio per ottimizzare il trattamento e considerare l’associazione con altri farmaci (Kendall, BMJ 349, g5673; 2014). Utile il Valproato Depakin perché più tollerato del Litio e, specie nei giovani, più efficace (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Il Valproato non è consigliato nelle donne in età fertile (Kendall, BMJ 349, g5673; 2014). Altri farmaci impiegati: la Carbamazepina a rilascio prolungato, 200-800 mg due volte/die, l’Olanzapina 5-20 mg/die, anche se da sola ha scarsa efficacia, preferibile associarla alla Fluoxetina e Quetiapina, Aripiprazolo, Alope‑ ridolo, Ziprasidone o Risperidone (Kendall, BMJ 349, g5673; 2014). Gabapentin, Lamotrigina, Topiramato, non sembrano efficaci nella mania acuta, ma possono essere utili per l’ansia, il dolore, lo stato depressivo e l’aumento di peso (Kendall, BMJ 349, g5673; 2014) (Conway, Current Therapy 2008) e come terapie di mantenimento (Frye, Aspetti Clinici 15.6.3 NEJM 364, 51; 2011). I triciclici e la Venlafaxina sembrano agire meglio degli JAMA http://com4pub.com/qr/?id=263 altri sia sulla depressione che sullo stato JAMA http://com4pub.com/qr/?id=264 maniacale. Gli antidepressivi dovrebbero essere sempre associati alla terapia della mania, sospesi quando la fase depressiva passa, mentre la terapia per la mania va conti‑ nuata (Conway, Current Therapy 2008).

Depressione post partum e in gravidanza  Per approfondire Musters, BMJ 337, a736; 2008, Il post partum blues (baby-blues), descritto nel 30% delle donne, è caratte‑

rizzato da tono d’umore depresso che può comparire 2-3 giorni dopo il parto e si risolve entro 2 settimane. In caso di maggiore durata considerare episodio di depressione maggiore (Jones, BMJ 349, g4500; 2014). La psicosi puerperale si manifesta 1 ogni 1.000 parti (13% dei parti), si verifica entro le prime 4 sett ma talvolta anche dopo più di 6 mesi. L’eventuale presenza di eventi analoghi in famiglia, di disturbi psichiatrici pre‑ cedenti, l’assenza di un supporto sociale, la depressione durante la gravidanza, ne aumentano il rischio. Di prima scelta è la terapia cognitivo comportamentale e la psicoterapia interpersonale; solo in caso di fallimento, rifiuto o depressione severa prece‑


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15. Psicofarmaci

dente, si passerà a farmaci antidepressivi; gli ISRS, in particolare Sertralina e Paroxetina, vengono preferiti ai triciclici, perché sembrano passare meno nel latte materno. Depressione durante la gravidanza: La NICE classifica come più a basso rischio Amitriptilina, Imipramina, Nortriptilina, Fluoxetina e fa presente che Imiprami‑ na, Nortriptilina e Sertralina possono presentarsi a bassi livelli nel latte materno (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012) gli ISRS nel 1° trimestre sembrano avere un basso rischio di anomalie congenite. Tuttavia, l’uso di Paroxetina è sconsigliato in gravidanza per il rischio di malformazioni cardiache (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2011) (Reid, BMJ 340, 1468; 2010). Il loro uso nel 3° trimestre può cau‑ sare una sindrome da astinenza e ipertensione polmonare persistente nel neona‑ to (The Med. Letter 1299; 2009) (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2011). Aspetti Clinici 15.6.4 Depressione psicotica: spesso associata a deliri e alluci‑ nazioni. È molto difficile da trattare (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2011). Usata spesso l’associazione di antipsicotici e antidepressivi (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2011).

Fobie

Antidepressivi o in alternativa il Gabapentin, anticonvul‑ sivante con proprietà ansiolitiche, alle dosi di 900-3600 mg/die (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005).

JAMA http://com4pub.com/ qr/?id=265

Ansia associata ad attacchi di panico

 Per approfondire Kendall, BMJ 342, 7460; 2011

Psicoterapia o terapia comportamentale di prima scelta (Pilling, BMJ, 346, f2541; 2013). Fondamentale la condivisione con il paziente della scelta della terapia. La terapia farmacologica è raccomandata quando i sintomi compromettono signifi‑ cativamente la vita sociale. Utili farmaci antidepressivi come ISRS (Sertralina), considerati come farmaci di prima scelta, iniziando con dosi basse per evitare aumento dell’ansia (Hoge, BMJ 345, e7500; 2012). Richiedono 4-8 settimane per ottenere effetto. In caso di fallimento passare ad un altro ISRS o SNRI e, se non efficaci, Pregablin (Hoge, BMJ 345, e7500; 2012). Antidepressivi nuovi come il Nefazodone e la Mirtazapina (vedi par 4) sono utili in assenza di risposta o quan‑ do si verificano eccessivi effetti collaterali con almeno 2 ISRS. Gli antipsicotici non sono da usare nelle cura primaria per gli effetti collaterali e la bassa efficacia (Kendall, BMJ 342, 7460; 2011), sebbene studi recenti sembrano indicare buoni risultati con gli antipsicotici di seconda generazione come la Quetiapina (150 mg/ die) (Hoge, BMJ 345, e7500; 2012). Le benzodiazepine non consigliate se non a breve termine durante le crisi (Hoge, BMJ 345, e7500; 2012) (Kendall, BMJ 342, 7460; 2011). L’uso del Buspirone, seppure meno efficace rispetto alle benzodia‑ zepine, ha il vantaggio di dare minor sedazione ed assuefazione (Hoge, BMJ 345, e7500; 2012). Sono necessarie 2-4 sett per la risposta. Rivalutare il paziente ogni 2-4 sett nei primi 3 mesi e poi ogni 3 mesi (Kendall, BMJ 342, 7460; 2011). β bloc‑ canti utili nel prevenire i sintomi periferici, tipo tremore e ansia da palcoscenico.

Autismo nei bambini Vanno innanzitutto escluse o risolte patologie concomitanti, come otiti medie, dolore dentale, stipsi e reflusso gastrointestinale (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011). È stato escluso un collegamento con l’uso di vaccini (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011). Fondamentali e di prima scelta i programmi educativi e il suppor‑ to comportamentale e psicologico (Kendall, BMJ 347:f4865;2013). Essendo spesso bambini < 3aa la terapia medica deve essere considerata di seconda scelta (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011). Vanno considerati i farmaci antipsicotici quando la gravità del comportamento non consente l’approccio psicosociale, o qualora questo dovesse risultare insufficiente (Kendall, BMJ 347:f4865;2013).


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15. Psicofarmaci

Tra i farmaci utilizzati il Risperidone e l’Aripiprazolo (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011). In alcuni casi la Melatonina può essere efficace per i disturbi del sonno (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011).

Sindrome da gioco d’azzardo  Per approfondire Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011 Hodgins, Lancet 378, 1874; 2011 Per gioco d’azzardo si intende mettere qualcosa, di solito soldi, a rischio nella speranza di un guadagno maggiore (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011). Colpisce lo 0,2-5,3% degli adulti nel mondo (Hodgins, Lancet 378, 1874; 2011). È associato ad abuso di sostanze, di solito successivo all’inizio del gioco e a disturbi psichiatrici, successivi (23,5%) e precedenti al gioco (74,3%) (Hodgins, Lancet 378, 1874; 2011). Sintomi personali sono stress, depressione, ansia, uso di sostanze o farmaci; quelli familiari e sociali sono violenza familiare, problemi a relazionarsi, incuria nei bambini, assenza di lavoro, crimini ecc (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011). Di prima scelta supporto psicologico, anche di gruppo, con terapia comportamentale (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011). Esistono associazioni anonime simili a quelle per l’alcool. La terapia farmacologica è poco usata e non esistono evidenze o farmaci approvati (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011). Per ridurre i sintomi vengono usati ISRS, stabilizzatori dell’umore e il Naltrexone (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011).


ANTITUSSIGENI

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 Per approfondire Brodlie, BMJ 344, 1177; 2012

La tosse è un meccanismo di difesa per liberare l’albero respiratorio dalle secrezioni, gli antitussigeni vanno quindi usati solo quando la tosse è per‑ sistente, fastidiosa, inutile o si manifesta con violente crisi accessionali o associata a pneumotorace o epistassi. È utile umidificare l’ambiente, evitare polveri e fumo, assumere bevande calde e vecchi rimedi come il miele con il tè o il latte o tisane di erbe. L’impiego di farmaci transdermici tipo Vicks Vaporub è molto popolare, ma non supportato da studi controllati. L’impiego degli antitussigeni deve essere sempre preceduto dall’indagine diagnostica. Nonostante il fumo deprima il riflesso della tosse, i fumatori hanno tosse con maggiore frequenza (Hill, Current Therapy 2012), che cessa, spesso, entro un anno dalla sospensione del fumo (vedi cap 69). Terapia specifica. Negli adulti la causa più frequente di tosse acuta sono le infezioni virali tra cui il comune raffreddore e le riacutizzazioni della broncopneumopatia cronica ostruttiva (Manlove, Current Therapy 2018). Evitare e/o trattare le cause, quali sinusiti, riniti, reflusso esofageo ed asma, responsabili del 90% delle tossi croniche (>8 sett) (Hill, Current Therapy 2012); altre cause sono rappresentate da scompenso cardiaco, bronchiectasie, embolia polmonare acuta, allergie, ACE-inibitori, β bloccanti anche in collirio (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Manlove, Current Therapy 2018). Evitare i sedativi centrali nei bambini più piccoli per il pericolo di gravi effetti collaterali.

Tosse non produttiva

I farmaci di prima scelta sono quelli non stupefacenti che deprimono il riflesso della tosse.  Clofedanolo 1 cpr tre volte al dì. Sedativo della tosse con meccanismo centrale e periferico. Effetti collaterali: nausea, vomito, vertigini, disturbi visivi e orticaria. Controindicazioni: idiosincrasia, psicopatia.  Cloperastina Cloel, sosp 708mg/100 ml, Seki cpr 10 mg, gtt 35,4 mg/ ml scir 3,54mg/ml.  Destrometorfano Bisolvon tosse, cpr 10,5 mg, Bronchenolo scir, reperibile anche in associazione al Sulfaguaiacolo Bronchenolo sedativo È il più efficace tra i non narcotici e ha un’efficacia sovrapponibile a quella della Codeina, ma senza azione narcotica o di depressione del respiro, provoca meno secchezza delle mucose. Ad alte dosi può avere anche un certo effetto analgesico (Mauskop, Current Therapy 2004). È uno tra i farmaci da preferire. Ad alte dosi può determinare nausea, vomito, stato confusionale, eccitazione, irritabilità, vertigini e sonnolenza. Evitare associazione con IMAO (Simoes, Current Therapy 2003). Viene impiegato alle dosi di 10-30 mg/6-8h per una settimana (Manlove, Current Therapy 2018).  Oxolamina Tussibron cpr 100 mg, scir bambini 1%. Bambini: 1-2 mis/4h. Adulti 1 cucchiaio /4-6h. Meccanismo di azione prevalentemente periferico. Effetti collaterali: nausea, disturbi gastrici.  Butamirato Sinecod cf 5 mg, gtt 0,2%, scir 0,0345%. Antitussigeno con meccanismo d’azione centrale. Controindicazioni: depressioni psichiche. Effetti collaterali: disturbi intestinali. Dosaggio adulti: 1 cf/6h; bambini sotto 2 anni: 10 gtt o 1/4 mis/8h; tra 2 e 6 anni: 15 gtt o 1/2 mis/8h; sopra 6 anni: 20 gtt o 1 mis/8h.  Antistaminici. Talvolta utile la Difenidramina. Possono provocare ispessimento delle secrezioni. La Lidocaina Xilocaina ev può ridurre la tosse durante la chirurgia oculare,


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16. Antitussigeni

broncoscopia e intubazione (McNally, Current Therapy 2004). Antitussigeni stupefacenti Si ricorre a questi farmaci se c’è necessità di sedare il paziente e in assenza di controindicazioni.  Codeina scir. Dosaggio: 15-30 mg/4-6h (McNally, Current Therapy 2004). Diminuisce il riflesso della tosse ma asciuga le secrezioni e la mucosa, nei broncopatici può scatenare crisi di insufficienza respiratoria. Tra gli stupefacenti è di scelta.  Diidrocodeina Paracodina gtt.1%, scir. 20 gtt tre volte al dì a stomaco pieno. Effetti collaterali: depressione psichica, nausea. Controindicazioni: psicopatie.

Tosse produttiva

Richiede un trattamento solo nel caso di espettorato viscoso e difficile da espellere. L’associazione di espettoranti e antitussigeni è illogica. 1. Idratare il paziente ed umidificare l’ambiente, è la cosa più efficace. 2. Espettoranti: aumentano il volume delle secrezioni bronchiali, i Mucolitici le fluidificano, ma per nessuno è stata dimostrata una reale efficacia fatta eccezione per la desossiribonucleasi I umana ricombinante Dornase alfa Pulmozyme (vedi cap 38) (Zanni, Current Therapy 2007).  Sulfoguaiacolo, dotato di una blanda azione fluidificante si ritrova per lo più in associazioni, es con bromexina Tauglicolo scir, supp adulti e bambini, f im.  Bromexina Bisolvon cpr 8 mg, supp A (16 mg) B (8 mg), f im o ev 4 mg, sol 0,2%. Blando sedativo della tosse con intensa azione secretolitica. Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali. Controindicazioni: ulcera gastrica, epatopatie. Adulti: 2-4 cpr o 1-2 f/die.Bambini: 15-20 gtt/8h.Lattanti: 10 gtt/8h.  Ambroxol Mucosolvan cpr 30 mg, cpr eff. 60 mg, cps R 75 mg, scir 0,3%, supp A (60mg), B (30 mg) L (15 mg), bust 60 mg, f im o ev 15 mg. Diminuisce la viscosità delle secrezioni, aumenta la produzione di surfactante e la clearance mucociliare. È uno dei più impiegati. Dosaggio: 1 cpr/8h, 1-2 f/die. Controindicazioni: ulcera peptica, epatopatie, nefropatie.  Sobrerolo Sobrepin cps 200 mg, bust 100-300 mg, supp A (200 mg), B (100 mg), L (20 mg), f im 30-60 mg, aerosol, scir 0,8%, gtt 8,7%. Dosaggio: 2-3 cps o 2 supp o 1 f/die; sciroppo: fino a 2 anni 1 mis/ 12h, oltre 2 anni 2 mis/12h.  Acetilcisteina Fluimucil cpr eff. 600 mg, f im o aerosol 300 mg. Via di somministrazione preferibile: aerosol. Effetti collaterali: rinite, stomatite, nausea e vomito. Riduce i poteri di difesa della mucosa gastrica, per aerosol l’impiego deve essere cauto perché può dare broncospasmo (utile associare dei β stimolanti) (McNally, Current Therapy 2004). Non si è dimostrato più efficace di un’adeguata umidifica‑ zione. Data la scarsa efficacia e gli effetti collaterali molti ne sconsigliano l’impiego. Il farmaco inattiva numerosi antibiotici, non vanno quindi associati nell’a‑ erosol. Goodenberger (The Wash. Manual of Med. Ther. 2001) lo consiglia soltanto come terapia nell’avvelenamento da Paracetamolo (vedi cap 1).  Guaiafenesina o Mucinex Vicks tosse fluidificante scir. Aumenta il volume delle secrezioni e l’espettorazione (The Med. Letter1202; 2005).  Carbocisteina Lisomucil, analogo al precedente.


ANTINEOPLASTICI  IMMUNOSOPPRESSORI E OVERVIEW SULLE PRINCIPALI NEOPLASIE

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Per la terapia delle malattie neoplastiche ritengo opportuno rimandare a trattati specifici, mi limiterò pertanto a citare soltanto i farmaci e alcuni degli schemi terapeutici più usati. Nella seconda parte del testo verranno trattate alcune delle malattie neoplastiche.

1. CLASSIFICAZIONE (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). legenda: T.A. tossicità acuta; T.R. tossicità ritardata; T.C. tossicità cronica

1) Alchilanti

 Busulfan Myleran cpr 2 mg. Dose: 2-8 mg/die per os; 150-250 mg/ciclo. T.A.: nausea, vomito, diarrea. T.R.: depressione midollare, fibrosi polmonare, iperpigmentazione cutanea, alopecia, ginecomastia, impotenza, sterilità  Carboplatino Paraplatin f ev 50-150-450 mg. Dose: 360 mg/m2/4 sett. T.A.: nausea, vomito. T.R.: depressione midollare, ipoacusia, cecità corticale e neuropatie  Ciclofosfamide Endoxan cf 50 mg, f ev 500-1.000 mg. Dose: 100 mg/m2 /die per os per 14 gg o 1 g/m2 ev in singola dose/3-4 sett. T.A.: lieve nausea, vomito. T.R.: alopecia, cistite emorragica vedi cap 13 par 2  Cisplatino Platinex f 10 mg, sol 10-25-50 mg. Dose: 50-100 mg/m2/3 sett ev o 20 mg/m2 ev per 5 gg/4 sett. T.A.: nausea, vomito, anafilassi. T.R.: nefrotossicità, depressione midollare, anemia emolitica, ototossicità, neuropatie periferiche, disturbi elettrolitici  Clorambucil Leukeran cpr 2-5 mg. Dose: 0,1-0,2 mg/Kg/die per os o 0,4 mg/Kg/ 4 sett. vedi cap 13 par 2  Estramustina Estracyt cps 140 mg. Dose: 14 mg/ Kg in 3-4 dosi. T.A.: nausea, vomito e diarrea. T.R.: trombosi, trombocitopenia, ipertensione, ginecomastia, intolleranza agli zuccheri, edemi  Lomustina o CCNU Belustine cps 40 mg (non in commercio in Italia). Dose: 100130 mg per os / 6-8 settimane. T.A.: nausea, vomito. T.R.: leucopenia, trombocitopenia, raramente fibrosi polmonare e danno renale o epatico  Mecloretamina (non in commercio in Italia). Dose: 6-10 mg/m2 /sett. T.A.: nausea e vomito. T.R.: vedi Clorambucil  Melfalan Alkeran cpr 2-5 mg, f ev 50 mg. Dose: 0,25 mg/Kg/die per os per 4 gg/6 sett. T.A.: lieve nausea, ipersensibilità. T.R.: depressione midollare, fibrosi polmonare, sterilità, leucopenia, diabete insipido  Oxaliplatino Eloxatin f ev 50-100 mg. Dose: 85 mg/m2 in 250 mL in 2h. T.A.: nausea, vomito, anafilassi. T.R.: nefrotossicità, depressione midollare, anemia emolitica, ototossicità, neuropatie periferiche, disturbi elettrolitici  Polimelfalan Peptichemio (non in commercio in Italia) f 40mg. Dose: 20-25 mg/m2 /3 sett. T.A.: flebite, nausea. T.R.: mielodepressione, alopecia  Procarbazina Natulan cps 50 mg. Dose: 100 mg/m2 per 14 gg/4 sett. T.A.: anoressia, nausea, vomito, diarrea, anafilassi. T.R.: depressione midollare, danno epatico o renale, fotosensibilità, orticaria

2) Nitrosuree

 Streptozotocina f 1 g Zanosar (non in commercio in Italia). Dose: 0,5-1 g/m2 /sett ev lenta ogni 5-6 sett o 0,5 g/m2 dal 1º al 6º giorno ogni 6 sett. T.A.: nausea, vomito, flebite T.R.: mielodepressione, tossicità renale, diarrea, alterazioni glicemiche, diabete i­nsipido

3) Antimetaboliti

 Azatioprina Azatioprina cpr 50 mg. Dose: 2 mg/Kg/die per os, mantenimento 1/2 dose; se associato all’Allopurinolo le dosi andranno ridotte ad 1/3-1/4. Vedi cap 13 par 2  Capecitabina Xeloda cpr 60-120 mg. Dose: 2500 mg/m2 /2 volte die nei gg 1-14 ogni 3 settimane. T.A.: nausea, vomito, diarrea, rash. T.R.: eritrodisestesia palmo-plantare, depressione midollare, iperbilirubinemia, congiuntivite, depositi corneali. Recentemente


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17. Antineoplastici - Immunosoppressori

approvato dalla FDA l’analogo della pirimidina uridina triacetato Vistogard per il trattamento di emergenza di sovradosaggio (The Med. Letter 18; 2016).  Citarabina Aracytin f ev 100-500 mg. Dose: 100 mg/m2 /die per 5-10 gg in infusione o ev o sc ogni 8h. T.A.: nausea, vomito, diarrea, anafilassi. T.R.: depressione midollare, ulcerazioni orali, danno epatico, congiuntivite, febbre  Fluorouracile Fluorouracile cps 250 mg, fl ev 250-500-1000 mg, os 250 mg. Dose: 15 mg/Kg/die ev per 3-5 gg o 15 mg/Kg/sett per almeno 6 settimane. T.A.: nausea, vomito, diarrea, può scatenare angina. T.R.: nausea, ulcerazioni intestinali, depressione midollare, deficit neurologici, iperpigmentazione, alopecia. Recentemente approvato dalla FDA l’analogo della pirimidina uridina triacetato Vistogard per il trattamento di emergenza di sovradosaggio(The Med. Letter 18; 2016).  Mercaptopurina Purinethol cpr 50 mg. Dose: 2,5 mg/Kg/die per os. T.A.: molto raramente nausea, vomito, diarrea. T.R.: abitualmente ben tollerato, raramente depressione midollare, ulcerazioni orali e intestinali, pancreatite.  Metotrexato Metotrexato cpr 2,5 mg, f 7,5-10-15-20 mg, fl 50-100 mg. Dose: 2,5-5 mg/die per os; 15 mg intratecali/sett per 4 dosi; 20-25 mg im 2 volte/sett. Vedi cap 13 par 2  Pemetrexed Alimta fl 500 mg. Dose: 500 mg/m2 /3 sett. T.A.: rash cutanei, citopenia, nausea, vomito, diarrea, mucositi, ipersensibilità. T.R.: citopenia, rash, neuropatie  Temozolomide Dose: 150 mg/m2 per 5 gg /4 sett. T.A.: cefalea, nausea, vomito, pancitopenia. T.R.: non nota  Tioguanina Thioguanine cpr 40 mg. Dose: 2 mg/Kg/die per os. T.A.: diarrea, nausea e vomito occasionali. T.R.: mielodepressione, epatotossicità

Androgeni

4) Ormoni

 Fluoximesterone Halotestin cpr 5 mg (non in commercio in Italia). Dose: 10-20 mg/ die per os. T.A.: nausea e vomito. T.R.: disturbi mestruali, ginecomastia, effetti androgeni, tossicità epatica  Testosterone propionato Testovis f im 100 mg. Dose: 100 mg im 3 volte/sett T.A.: nessuna. T.R.: ritenzione, mascolinizzazione, ipercalcemia Estrogeni  Etinilestradiolo Etinilestradiolo cpr 0,05-0,01-1 mg. Dose: 3 mg/die per os T.A. e T.R.: come il precedente Antagonisti estrogenici puri  Fulvestrant Faslodex f ev 250 mg. Dose: 250 mg/mese im. T.A.: locale. T.R.: nausea, vomito, stipsi, diarrea, dolori addominali, cefalea, vampate, lombalgie Modulatori estrogenici  Tamoxifene Nolvadex cpr 10-20 mg. Dose: 20 mg/die per os. T.A.: nausea, vomito, vampate di calore, dolori articolari. T.R.: perdite vaginali, rash, piastrinopenia, edemi periferici, depressione, capogiri, aumento delle transaminasi, cefalea, tromboembolie, anovulazione, carcinoma endometriale, acne  Toremifene Fareston cpr 60 mg. Dose: 60 mg/die per os. T.A.: nausea, vomito, vampate di calore. T.R.: perdite vaginali, rash, piastrinopenia, edemi periferici, depressione, capogiri, ­c efalea, vasculiti, cataratta, tromboembolie, anovulazione, carcinoma endometriale, acne Antiandrogeni  Bicalutamide Dose: 150 mg/die per os; 50 mg/die quando associata all’analogo GnRH. T.A.: nausea, diarrea e vampate di calore. T.R.: ginecomastia, riduzione della libido ed epatotossicità  Ciproterone Androcur cpr 50-100 mg, f im depot 30 mg. Dose: 70 mg/m2 /die T.A.: nausea, vomito, sonnolenza. T.R.: ginecomastia, vertigini, epatotossicità  Flutamide Eulexin cpr 250 mg. Dose: 250 mg/8h. T.A.: nausea, diarrea e vampate di calore. T.R.: ginecomastia, riduzione della libido ed epatotossicità  Nilutamide (non in commercio in Italia). Dose: 300 mg/die per os per 30 gg quindi 150 mg/die. T.A.: nausea, diarrea e vampate di calore. T.R.: ginecomastia, riduzione della libido ed epatotossicità Progestinici  Idrossiprogesterone caproato Proluton Depot f 250 mg. Dose: 1 g im 2 volte/sett T.A.: nessuna. T.R.: ritenzione idrica, aumento di peso, trombosi (rare)


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 Medrossiprogesterone Farlutal depot f im 500-1.000 mg, cpr 10-20-500 mg, fl os 0,5-1 g Dose: 100-200 mg/die per os; 200-600 mg 2 volte/sett. T.A.: nessuna. T.R.: ritenzione idrica, aumento di peso, trombosi (rare)  Megestrol acetato Megace cpr 160 mg. Dose: 40 mg 4 volte/die per os T.A.: vampate. T.R.: ritenzione idrica, aumento di peso, trombosi (rare) Cortisonici  Desametasone Soldesam gtt 0,2%, f im 4-8 mg .Dose: 5-10 mg/die per os T.A.: alterazione dell’umore. T.R.: vedi cap 13  Prednisone Deltacortene cpr 5-25 mg. Dose: 20-100 mg/die per os T.A.: alterazione dell’umore. T.R.: vedi cap 13 Inibitori aromatasi  Anastrozolo Arimidex cpr 1 mg. Dose: 1 mg / die per os .A.: vampate di calore, dolori alle articolazioni. T.R.: sanguinamenti vaginali e malattia tromboembolica  Exemestan Aromasin cpr 25 mg. Dose: 25 mg / die per os. T.A.: vampate di calore, dolori alle articolazioni. T.R.: sanguinamenti vaginali e malattia tromboembolica  Letrozolo Femara cpr 2,5 mg. Dose: 2,5 mg / die per os. T.A.: vampate di calore, dolori alle articolazioni. T.R.: sanguinamenti vaginali e malattia tromboembolica Analoghi LH-RH  Goserelin Zoladex f 3,6-10,8 mg. Dose: 3,6 mg/mese o 10,8 mg /3 mesi. T.A.: vampate di calore, aumento transitorio dei dolori ossei e della massa tumorale. T.R.: impotenza, atrofia testicolare, ginecomastia, disturbi intestinali, reazioni allergiche  Buserelin Suprefact f sc 1-6,3-9,45 mg e spray nas. Dose: 0,5 mg/die. T.A.: come sopra. T.R.: come sopra  Leuprolide Enantone depot f sc im 3,75-5 mg. Dose: 7,5 mg im /mese o 22,5 mg/3 mesi. T.A.: come sopra. T.R.: come sopra  Triptorelin Enantone depot f sc im 3,75-5 mg. Dose: 3,75 mg im /mese T.A.: come sopra. T.R.: come sopra Inibitori ormonali peptidici  Octreotide Sandostatina f im 0,05-0,1-0,5-1 mg Sandostatina Lar 10-30 mg Dose: 100-600 mcg/die in 2 dosi. T.A.: nausea, vomito, irritazione locale. T.R.: diarrea, dolori addominali, ipoglicemia

5) Alcaloidi

 Vinblastina Velbe f ev 10 mg. Dose: 0,1-0,2 mg/Kg ev/sett. T.A.: nausea, vomito, reazioni locali. T.R.: alopecia, perdita dei riflessi, depressione midollare  Vincristina Vincristina f ev 1-2 mg. Dose: 1,5 mg/m2 ev (massimo 2 mg/sett) T.A.: nausea, vomito, reazioni locali. T.R.: ariflessia, debolezza muscolare, neuriti, ileo paralitico, alopecia, depressione midollare  Vindesina Eldisine f ev 5 mg. Dose: 3-4 mg/m2 /sett ev. T.A.: nausea, vomito, eruzioni cutanee. T.R.: mielodepressione, neurotossicità, stomatite  Vinorelbina Navelbine cps 20-30 mg, f ev 10-50 mg. Dose: 30 mg/m2 /sett ev T.A.: nausea, vomito, astenia, eruzioni cutanee. T.R.: mielodepressione, neuropatie, stomatite, stipsi, alopecia

6) Antibiotici

 Actinomicina D o Dactinomicina Cosmegen f 0,5 mg. Dose: 0,04 mg/Kg/sett ev T.A.: nausea, vomito, diarrea, reazioni locali. T.R.: stomatiti, ulcerazioni orali, alopecia, depressione midollare  Bleomicina Bleomicina f 15mg. Dose: fino a 15 mg/m2 2 volte/sett. T.A.: reazioni allergiche, febbre, ipotensione, nausea e vomito. T.R.: febbre, dermatiti, fibrosi polmonare, iperpigmentazione, alopecia  Daunorubicina Daunoblastina f 20mg. Dose: 30-60 mg/m2 /sett ev. T.A.: nausea, vomito, febbre, urine rosse (non ematuria), lesioni locali. T.R.: cardiotossicità, depressione midollare, alopecia, stomatiti  Daunorubicina liposomiale Daunoxome f 50 mg. Dose: 40 mg/m2 /2 sett ev. T.A.: minore nausea, vomito, febbre, non urine rosse, lesioni locali. T.R.: minore cardiotossicità, depressione midollare, alopecia, stomatiti  Doxorubicina Adriblastina f ev 10-50-200 mg. Dose: 60 mg/m2 /3 sett ev. T.A.: nausea, vomito, diarrea, febbre e urine rosse (non ematuria), danno tissutale in caso di


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stravaso. T.R.: cardiotossicità, alopecia, depressione midollare, stomatiti, pigmentazione  Doxorubicina liposomiale Caelyx f ev 20-50 mg. Dose: 20 mg/m2 /3 sett ev T.A.: nausea, vomito, diarrea, febbre. T.R.: alopecia, rare depressioni midollari e stomatiti  Epirubicina Farmorubicina f ev 10-50-200 mg. Dose: 60-100 mg/m2 ev in 3-5 min ogni 21 gg. Analoga alla precedente ma meglio tollerata  Etoposide Vepesid cps 100 mg, f ev 50-100 mg. Dose: 100 mg/m2 /die o 5 gg/sett T.A..: nausea, vomito, diarrea, allergia, ipotensione. T.R.: depressione midollare, alopecia, danno epatico  Idarubicina Zavedos cps 5-10-25 mg, f ev 5-10 mg Dose: 12 mg/m2 /die per 3 gg T.A.: nausea, vomito, diarrea, danno tissutale in caso di stravaso. T.R.: mielodepressione, alopecia, epato-nefro e cardiotossicità, diarrea  Mitramicina Mithracine f 2,5 mg (non in commercio in Italia). Dose: 25-50 c/ Kg ev/2 gg per 8 dosi. T.A.: nausea e vomito. T.R.: trombocitopenia, diarrea, stomatite, nefrotossicità, epatotossicità  Mitomicina Mitomycin f ev 10-40 mg. Dose: 10-20 mg/m2 /6-8 sett. T.A.: nausea, vomito, febbre, reazioni locali. T.R.: trombocitopenia, leucopenia, alopecia, fibrosi polmonare

7) Modificatori della risposta biologica  Aldesleukina (Interleuchina-2) Proleukin f ev 18 mil UI. Dose: 600.000 U in 15 min/ 8h per 14 dosi da ripetere dopo 9 gg. T.A.: febbre, anoressia, ipotensione, nausea, diarrea, vomito, prurito, tossicità renale e del SNC. T.R.: trombocitopenia, leucopenia, infezioni, aumento delle transaminasi, turbe della coagulazione, anemia, aritmie e vasculiti  Belatacept Nulojix fl 250 mg. Dose: 10 mg/Kg T.A.: infezioni tratto urinario, febbre, diarrea, aumento creatininemia, vomito. T.R.: leucopenia, anemia  Inteferon α-2a Roferon A f 3-9-18 mil. Dose: 3-5 mil sc/die o 3 volte/sett. T.A.: febbre, anoressia, brividi, mialgie, astenia, cefalea, ipotensione. T.R.: faticabilità, perdita di peso, confusione, depressione midollare, nefrotossicità

8) Anticorpi monoclonali  Alemtuzumab Mabcampath f ev 30-100-500 mg. Dose: 30 mg sc 3 volte/sett per 12 settimane. T.A.: gravi reazioni all’infusione brividi, febbre, nausea, ipotensione. T.R.: infezioni, depressione midollare, anemia emolitica autoimmune  Bevacizumab Avastin f ev 100 mg/ 4 mL. Dose: 5 mg/Kg ev ogni 14 gg. T.A.: nausea, vomito, stipsi, trombosi, astenia, sanguinamenti. T.R.: ipertensione (Nazer Circulation 124; 1687: 2011), deterioramento renale, tromboembolie (Nalluri, Jama 300, 2277; 2008), perforazioni intestinali  Bortezomib Velcade f 3,5 mg. Dose: 1,3 mg/m2 ev 2 volte/sett per 2 sett seguiti da 10 gg di riposo.T.A.: nausea, vomito, cefalea, ipersensibilità, febbre, rash cutanei. T.R.: neuropatia, trombocitopenia ed edema  Cetuximab Erbitux f ev 100 mg. Dose: 400 mg seguiti da 250 mg/m2 /sett ev. T.A.: nausea, vomito, cefalea, ipersensibilità, febbre, dolori addominali, rash cutanei. T.R. : acne, pneumopatia interstiziale  Gemtuzumab Mylotarg (non in commercio in Italia) Dose: 9 mg/m2 per 2 dosi a distanza di 14 gg. T.A.: gravi reazioni all’infusione brividi, febbre, nausea, ipotensione. T.R.: profonda depressione midollare, aumento delle transaminasi  Ibritumomab Tiuxetan Zevalin f ev 3,2 mg. Dose: 0,3-0,4 mCi. T.A.: ipersensibilità T.R.: nausea, vomito, dolori addominali, artralgie, aplasia  Nivolumab Opdivo f 40-100 mg. Dose: 3 mg/kg ev in 1 ora, ogni 2 settimane. T.A.: rash cutaneo, prurito, tosse, infezione delle alte vie respiratorie, edema. T.R.: reazioni immuno-mediate multiorgano  Panitumumab Vectibix f 100-200-400 mg. Dose: 6 mg/Kg in 90 min ogni 2 sett. T.A.: tossicità cutanea, oculare, sintomi intestinali. T.R.: acne, pneumopatia interstiziale  Rituximab Mabthera f ev 100-500 mg. Dose: 375 mg/m2/sett ev per 4-8 dosi. T.A.: nausea, vomito, cefalea, ipersensibilità, febbre, reazioni da lisi tumorale, aritmie, riattivazione HBV con epatite fulminante in pazienti con patologie ematologiche (Shulman, Current Therapy 2006). T.R.: citopenia, aplasia, reazioni mucocutanee  Tositumomab Bexxar (non in commercio in Italia). Dose: 250 mg/m2 /sett ev. T.A.: nausea, vomito, cefalea, ipersensibilità, febbre, reazioni da lisi tumorale, tachicardie, vampate di calore. T.R.: disturbi addominali, artralgie, citopenia, aplasia  Trastuzumab Herceptin f ev 150 mg. Dose: 4 mg / Kg ev + 2 mg/Kg/sett. T.A.: nausea, vomito, ipotensione, astenia, rash cutanei, astenia e febbre. T.R.: cardiotossicità in associazione ad antraciclici


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9) Anticorpi monoclonali stimolanti il sistema immunitario

 Ipilimumab Yervoy Dose: 3 mg/Kg/3 sett ev in 90 min. T.A.: diarrea, nausea, affaticamento, prurito, rash cutanei e colite. T.R.: neuropatie, necrosi epidermica tossica, endocrinopatie ed epatite

10) Miscellanea

 Asparaginasi Crasnitin f 10.000 U (non in commercio in Italia). Dose: 200 U.I./ Kg/die. T.A.: nausea, vomito, febbre, ipersensibilità, anafilassi, dolori addominali, turbe coagulative, danno renale e/o epatico, cefalea. T.R.: depressione o ipereccitabilità nervosa, pancreatiti, epatotossicità  Azacitadina Vidaza f sc 100 (non in commercio in Italia) .Dose: 75 mg/m2 / die per 7 gg ogni 4 settimane. T.A.: nausea, vomito, diarrea, stipsi, febbre, disturbi in sede di inoculazione  Bexarotene Targretin Dose: 300 mg/m2 / die per os. T.A.: nausea. T.R.: iperlipemia, secchezza delle fauci, stipsi, leucopenia, edemi  Cabazitaxel Jevtana f ev. Dose: 25 mg/m2 / 3 sett ev  Cabozantinib Cometriq cp 20 - 80 mg. Dose: 140 mg/die  Ceritinib Zykadia cp 150 mg. Dose: 750 mg/die  Cladribine Leustatin f ev. Dose: 0.09 mg/Kg/die ev in continuo per 7 gg. T.A.: nausea, vomito, rash, debolezza. T.R.: depressione midollare, febbre, immunosoppressione  Crizotinib Kalkori cp 200-250 mg. Dose: 250 mg/12h  Denileuchina difitox Ontax (non in commercio in Italia). Dose: 9-10 γ /Kg/die ev per 5 gg ogni 21 gg. T.A.: ipersensibilità. T.R.: rash cutanei, diarrea, aumentato rischio di infezioni, ipoalbuminemia, “vascular leak syndrome”  Docetaxel Taxotere f ev 20-80 mg. Dose: 60-100 mg/m2 /3 sett. T.A.: ipersensibilità, nausea, vomito. T.R.: neuropatie periferiche, depressione midollare, ritenzione idrica, stenosi del dotto lacrimale, danno ungueale  Eribulina Mesilato Halaven f ev 1 mg. Dose: 1,23 mg/m2 ev ai gg 1 e 8 di 21. T.A.: astenia, nausea, stipsi. T.C.: anemia, neutropenia, alopecia, neuropatia periferica  Erlotinib Tarceva cpr 25-10-150 mg. Dose: 150 mg per os / die. T.A.: nausea, vomito, diarrea. T.R.: ben tollerato diarrea, rash, acne, secchezza cute, prurito, anoressia, pneumopatie interstiziali (The Med. Letter 1205; 2005)  Everolimus Afinitor cpr 5-10 mg. Dose: 10 mg/die per os. T.A.: astenia, stomatite, diarrea e rash cutaneo. T.C.: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iperglicemia e infezioni  Fludarabina Fludara f ev 50 mg, cpr 10 mg. Dose: 25 mg/m2 /die per 5 gg /4 sett T.A.: nausea, vomito. T.R.: diarrea, epatotossicità, depressione midollare  Gefitinib Iressa cpr 250 mg. Dose: 250 mg per os / die. T.A.: nausea, vomito, diarrea T.R.: ben tollerato, diarrea, rash, acne, secchezza cute, prurito, anoressia  Gemcitabina Gemzar f ev 0,2-1 g. Dose: 1.000 mg/m2 sett per 7 sett quindi 3 sett/4 sett. T.A.: nausea, vomito, diarrea, cefalea, dispnea. T.R.: depressione midollare, astenia, ritenzione idrica, rash, parestesie  Idrossiurea Onco-Carbide cps 500 mg. Dose: 500-1500 mg/die per os. T.A.: nausea, vomito, reazioni allergiche. T.R.: depressione midollare, stomatiti, iperpigmentazione, alopecia, disturbi del SNC  Imatinib Glivec cps 100 mg. Dose: 400-600 mg per os / die. T.A.: nausea. T.R.: mialgie, edemi, depressione midollare, alterazioni della funzionalità epatica  Irinotecan Campto ev 40-100 mg. Dose: 125 mg/m2 / sett per 4 settimane. Esiste un test (invader UGT1A1 molecular assay) per identificare le varianti del gene UGT1A1 e quindi il gruppo di pazienti che avranno una maggiore tossicità dal farmaco (The Med. Letter 1234; 2006). T.A.: vampate, salivazione, lacrimazione, bradicardia, crampi addominali. T.R.: depressione midollare, diarrea  Lenvatinib Lenvima cps 4-10 mg. Dose: 24 mg/24h. T.A.: ipertensione, proteinuria, disidratazione, alterazioni della funzionalità epatica. T.R.: complicanze emorragiche, insufficienza renale, insufficienza cardiaca, ulcera gastrointestinale, sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile  Mitotane Lysodren cpr 500 mg. Dose: 6-12 g/die per os. T.A.: nausea, vomito e diarrea. T.R.: dermatite, diarrea, depressione mentale, disturbi visivi, cistite emorragica, tremori muscolari  Mitoxantrone Novantrone f ev 10-20 mg. Dose: 8-12 mg/m2 /die/ 3 sett. T.A.: nausea, vomito. T.R.: alopecia, mucositi, depressione midollare  Paclitaxel Taxol f ev 30-100 mg. Dose: 135 mg/m2 /3 sett in infusione per 24h. T.A.: ipersensibilità, nausea, vomito. T.R.: neuropatie periferiche, depressione midollare, ritenzione idrica  Pazopanib Votrient cpr 200-400 mg. Dose: 800 mg/die per os. T.A.: diarrea, discromie dei capelli e leucopenia. T.C.: ipertensione, aumento transaminasi, allungamento


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QT ed epatotossicità  Sorafenib Nexavar cps 200 mg. Dose: 200 mg/12h. T.A.: sintomi gastrointestinali e cutanei. T.R.: complicanze emorragiche, ipertensione, neutropenia  Sunitinib Sutent cps 12,5-25-50 mg. Dose: 50 mg/die. T.A.: sintomi gastrointestinali, eventi emorragici. T.R.: neutropenia  Topotecan Hycamtin f ev 4 mg. Dose: 1,5 mg/m2 die per 5 gg ogni 3 sett. T.A.: nausea, vomito, diarrea, cefalea, dispnea. T.R.: depressione midollare, alopecia  Tretinoina Vesanoid cps 10 mg. Dose: 45 mg/m2 / die per os per 90 gg o fino a remissione. T.A.: febbre, dispnea, versamenti pleurici o pericardici. T.R.: cefalea, secchezza della cute, vampate  Vandetanib Caprelsa cpr 100-300 mg. Dose: 300 mg/die per os. T.A.: nausea, crisi ipertensive, cefalea, astenia, vomito, allungamento QT, rash, sindrome di StevensJohnson, morte improvvisa (The Med. Letter 1381; 2012).T.R.: broncopneumopatia interstiziale, leucoencefalopatia posteriore reversibile, edema vasogenico subcorticale (The Med. Letter 1381; 2012)  Vemurafenib Zelboraf cpr 240mg Dose: 960 mg/12h. T.A.: artralgie, rash, prurito, nausea, alopecia e papillomi cutanei, intervallo QT, Sindrome di Stevens-Johnson. T.R.: rischio di carcinoma cutaneo spinocellulare e nuovi melanomi

11) Terapia di supporto

 Allopurinolo Zyloric cpr 100-300 mg, bust 300 mg. Dose 300-800 mg/die. T.A.: nessuna. T.R.: abitualmente nessuna, triplica l’attività dell’Azatioprina o della Mercaptopurina quando associate  BCG Dose: 6 × 108 organismi applicati per scarificazione ogni 2-4 sett. T.A.: febbre, nausea, vomito, stipsi. T.R.: infiammazione locale e occasionalmente malattia sistemica  Calcio folinato Calfolex f im o ev 50 mg / cpr 15 mg. Dose: 100 mg/m2 /6h. T.A.: nessuna. T.R.: nessuna  Darbopoetina alfa Nespo f ev10-20-30-40-50-60-80-150 mcg. Dose: 200 γ / 2 sett sc T.A.: dolore locale, irritazione cutanea. T.R.: ipertensione, trombosi, cefalea, diarrea, convulsioni  Dexrazoxano Cardioxane f ev 500 mg. Protettore del danno miocardico da antineoplastici; approvato anche in caso di stravaso di antracicline, come la Doxorubicina in somministrazione ev, per prevenire la necrosi tissutale, 1000 mg/m2 ev/1-2h ripetute dopo 24 e 48h. Dosi minori in presenza di insufficienza renale (The Med. Letter 1275; 2008). T.A.: dolore in sede di iniezione. T.R.: aumenta la depressione midollare  Epoetina alfa Globuren f ev 1000-2000-3000-4000-10.000 UI . Dose: 100-300 U/Kg ev o sc 3 volte/sett. T.A.: dolore locale, irritazione cutanea. T.R.: ipertensione, cefalea, convulsioni  Filgrastim Granulokine f ev 300 γ. Dose: 5 mcg/Kg/die ev o sc. T.A.: dolori ossei, ipotensione, irritazione locale. T.R.: dolori ossei, ipossia  Interleuchina 11 o Neumega Dose: 50 mcg/Kg/die sc. Era stata approvata per il trattamento delle piastrinopenie da chemioterapia. La scarsa efficacia e la tossicità (ritenzione idrica, aritmie, cefalea artralgie) ne hanno limitato l’uso  Leucovorin o calcio levofolinato Lederfolin f ev 25-100-175 mg, bust 2,5 mg, cpr 7,5 mg Dose: 10 mg ev/m2 /6h o finché i livelli di Metotrexato nei limiti. T.A.: nessuna. T.R.: aumenta gli effetti tossici del fluorouracile  Mesna Uromitexan f ev 400 mg. Dose: 20% del dosaggio dell’Isofosfamide. T.A.: nausea, vomito, diarrea, reazioni allergiche. T.R.: nessuna  Pamidronato Texpami f ev 15-30-60-90 mg. Dose: 90 mg ev/mese. T.A.: ipoglicemia, dolori ossei, irritazione locale. T.R.: osteonecrosi, insufficienza renale  Pegfilgrastim Neulasta f sc 6 mg. Dose: 6 mg /2-3 sett sc. T.A.: dolori ossei, irritazione locale. T.R.: dolori ossei, ipossia  Plerixafor Mozobil Dose: 0,24 mg/Kg fino ad un massimo di 40 mg/die per 4 gg. Inibitore del CXCR4 da usare in associazione al g-CSF per la mobilizzazione delle cellule staminali nel sangue periferico in pazienti con mieloma multiplo o linfoma non Hodgkin  Quinacrine Atabrine cpr 100 mg (non in commercio in Italia). Dose: 100-200 mg/ die per 6 gg intracavitario. T.A.: dolore locale e febbre. T.R.: nessuna  Samarium Quadramet f Dose: 1 mCi//Kg ev singola dose. T.A.: nessuna. T.R.: depressione midollare  Sargramostim Mielogen f ev 150-300 γ . Dose: 250 γ //Kg/die in 2h. T.A.: ritenzione idrica, dispnea, tachicardia, dolori ossei, disturbi locali. T.R.: dolori ossei, ipossia  Zoledronato Zometa f ev 4 mg. Dose: 4 mg ev/mese. T.A.: ipoglicemia, dolori ossei, irritazione locale. T.R.: osteonecrosi, insufficienza renale


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2. TERAPIA DELLE PRINCIPALI NEOPLASIE Nella letteratura sono sempre più numerosi i lavori che affermano l’importanza dell’assetto psicologico con cui vengono affrontate le patologie croniche e i tumori, sia in termini di morbidità che mortalità. Estremamente importante l’informazione, l’umore, l’espressione e l’intensa esperienza delle emozioni, che possono essere di grande aiuto quando sperimentate, elaborate ed espresse in modo corretto, mentre, quando non riconosciute e/o mal espresse (alessitimìa, repressione, soppressione o eccessivo controllo) o mal elaborate, possono inci‑ dere negativamente (De Ridder, Lancet 372, 246; 2008). Importante il ruolo del medico e degli specialisti nell’incoraggiare un approc‑ cio costruttivo verso la malattia e la vita, in modo da ricalibrare standard e priorità, trovare attività stimolanti e piacevoli, migliorare la presa di coscienza delle emozioni, riconcettualizzare quello che dà significato alla vita, come il piacere che si può ricavare dalle piccole cose, per arrivare ad avere una buona qualità di vita e una maggiore fiducia in se stessi (De Ridder, Lancet 372, 246; 2008). Per il trattamento del dolore neoplastico e della stipsi da oppioidi in pazienti terminali vedi cap 1 par 7 e per le metastasi ossee vedi cap 73 par 12. Fondamentale valutare l’eventualità della preservazione della fertilità (vedi cap 86 par 19) (Hart, BMJ 337, a2045; 2008)  Tumori con sito primario sconosciuto Rappresenta il 3-5% di tutti i tumori epiteliali maligni (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). Di solito sono aggressivi con disseminazione precoce (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). Si dividono in prognosi favorevole (20%) e sfavorevole (80%) (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). Nei favorevoli si utilizzano trattamenti locoregionali o chemioterapie sistemiche basate sul platino (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). Nei non favorevoli chemioterapie empiriche con combinazione di platino o taxani (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012).  Basalioma (vedi cap 89 par 19)  Carcinoide (vedi cap 68 par 14)  Carcinoma anale La chemio-irradiazione è di prima scelta più della chirurgia in molte forme (Simpson, BMJ 343, 6818; 2011). La chirurgia rimane di prima scelta in lesioni piccole facilmente escissibili, recidive oppure in caso di fallimento della chemioirradiazione (Simpson, BMJ 343, 6818; 2011).  Carcinoma basocellulare Per le lesioni superficiali indicate terapie topiche come il 5-fluorouracile, l’Imiquimod o la terapia fotodinamica. Sono infrequenti le forme che non possono essere trattate in modo efficace con la chirurgia o la radioterapia per via delle loro dimensioni o del coinvolgimento di altri organi. Il Vismodegib ha un’efficacia modesta nel trattamento del carcinoma basocellulare localmente avanzato o metastatico. Recentemente approvato dalla FDA l’inibitore della via di segnalazione Hedgehog Sonidegib Odomzo (The Med. Letter 9; 2016).  Carcinoma renale a cellule renali-cellule chiare Chirurgia mediante nefrectomia parziale o radicale; di recente, il ricorso ad ablazione me‑ diante radiofrequenza è aumentato per la minore invasività e decorso post-operatorio, sebbene non vi siano sufficienti studi randomizzati di comparazione con le metodiche classiche (Jonasch, BMJ 349, g4797; 2014). La terapia adiuvante e neoadiuvante non sembra presentare signi‑ ficativo beneficio, come pure l’utilizzo di immunoterapia con Citochine (Jonasch, BMJ 349, g4797; 2014). Per il trattamento delle metastasi, nefrectomia citoriduttiva, seguita da associazioni di farmaci tra cui Cito‑ chine (Interleukina 2, INF α), farmaci che interagiscono con il fattore di crescita endoteliale (VEFG) (Tivozanib, Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib e Axitinib), anticorpi monoclonali (Bevacizumab e Nivolumab)inibitori di mTOR (Temsirolimus, Everolimus). Nuovi trattamenti si basano su


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anticorpi monoclonali anti CTLA-4 (Ipilimumab) e PD-1; sebbene pro‑ mettenti, sono tuttavia gravati da elevata tossicità (Jonasch, BMJ 349, g4797; 2014).  Carcinoma della cervice Cisplatino ± Topotecan oppure Mitomicina più Bleomicina, Vincristina, Metotrexato e Doxorubicina  Carcinoma del colon Fluorouracile ± Leucovorin, Oxaliplatino, Cetu‑ ximab, Panitumumab. In alternativa Cabecitabina, prefarmaco del fluo‑ rouracile (Brenner, Lancet 383, 1490;2014). Nelle forme metastatiche Bevacizumab, Aflibercept o anticorpi monoclonali rivolti contro i fattori di crescita endoteliali quali Cetuximab and Panitumumab, o inibitori della chinasi Regorafenib (Nazer, Circulation 124; 1687: 2011) (Brenner, Lancet 383, 1490;2014) e l’associazione precostituita di Trifluridina/Tipiracil, Lonsurf.  Carcinoma dell’endometrio Chirurgia negli stadi >III + consigliata tera‑ pia adiuvante. Doxorubicina più Ciclofosfamide e Cisplatino ± radioterapia per gli stadi 1 e 2, ma non tutti concordano (Wright, Lancet 379, 1352; 2012). Da valutare anche eventuali recettori estrogenici per una terapia ormonale.  Carcinoma della mammella (vedi cap 86 par 5)  Carcinoma dell’ovaio (Redman, BMJ 342, 2073; 2011) Per lo screening BRCA (vedi cap 86 par 5); in caso di positività è raccomandato un moni‑ toraggio stretto precoce ≈ 30 aa con CA 125 ed ecografia transvaginale e/o salpingooforectomia bilaterale se non intendono avere più figli anche se rimane il rischio di carcinoma peritoneale primario (Hennessy, Lancet 374, 1371; 2009). Chirurgia e a seguire: stadio 1A/B grado 1 osservazione, stadio 1A/B grado 2 osservazione o chemioterapia (carboplatino + taxane) per 3-6 cicli, stadio 1A/B grado 3 e 1C chemioterapia (3-6 cicli), stadio > di 2 chemio‑ terapia per 6 cicli. La chemioterapia intraperitoneale può essere utile dopo debulking di uno stadio 3 < 1 cm. Chemioterapici più usati: Ciclofosfamide, Metotrexate, 5-Fluorouracile oppure Doxorubina, Ciclofosfamide seguite da Paclitaxel (Lewis, Current Therapy 2015). Terapia ormonale: Tamoxifene. Gli inibitori delle aromatasi sono utili solo nel postmenopausa o dopo ablazione ovarica. La chemioterapia dovrebbe precedere la radioterapia (Lewis, Current Therapy 2015). Follow up: esame obiettivo ogni 6 mesi e mammografia ogni 12 mesi  Carcinoma del pancreas. Di prima scelta Gemcitabina + (Oxaliplatino o Cisplatino o Capecitabina o Erlotinib). Seconda scelta combinazioni che includono Fluorouracile, Leucovorin e Irinotecan o Oxaliplatino oppure Capecitabina + (Oxaliplatino o Erlotinib) (Hidalgo, NEJM 362, 1605; 2010) (Vincent, Lancet 378, 607; 2011).  Carcinoma del polmone (vedi cap 39 par 14)  Carcinoma della prostata (vedi cap 57)  Carcinoma della vescica Chirurgia ± chemioterapia intravescicale ± chemioterapia sistemica ± radioterapia. Follow up con cistoscopia e citologia urinaria ogni 3 mesi per 2 anni, ogni 6 mesi per 2 anni e poi 1 volta all’anno per sempre, l’imaging delle alte vie urinarie va effettuato ogni 12-24 mesi (Kaufman, Lancet 374, 239; 2009)  Carcinoma dello stomaco (Hartgrink, Lancet 374, 477; 2009) Fluorouracile più ac. folinico, seconda scelta Doxorubicina, Mitomicina e Cisplatino. Etoposide, Carmustina, Gemcitabina, Cetuximab  Carcinoma dell’esofago (Schindewolf, Lancet 380, 1867; 2012) chirurgia associata a terapia neoadiuvante con Cisplatino+Fluorouracile, talora associato a Vinblastina e cicli di Radioterapia  Carcinoma midollare della tiroide Tiroidectomia totale di prima scelta. Nella malattia non operabile sono stati provati vari schemi chemiotera‑ pici tra cui Doxorubicina, Dacarbazina, 5-Fluorouracile, Vandetanib e


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Cabozantinib (The Med. Letter 1381; 2012) (Zaferreo, Current Therapy 2017).  Carcinoma squamocellulare Chirurgia, radioterapia, Cisplatino + Fluorou‑ racile ± Docetaxel o Paclitaxel, Cetuximab  Carcinoma del surrene (vedi cap 68 par 8)  Carcinoma del testicolo (Howard, BMJ 342, 2005; 2011)  Carcinoma della tiroide (vedi cap 65 par 6)  Corioncarcinoma Metotrexato da solo o associato a Dactinomicina  Epatocarcinoma Chirurgia o trapianto di fegato (tumore singolo < 5 cm o non più di 3 tumori < 3 cm), ablazione con radiofrequenza, chemioembolizzazione, ablazione alcolica, cyberknife, radioterapia. Nei casi avanzati utilizzabile il Sorafenib (Forner, Lancet 379, 1245; 2012)  Insulinoma Streptozocin o Interferon  Kaposi Sarcoma Doxorubicina, Vincristina alternata a Vinblastina.  Leucemia linfatica acuta (vedi cap 50 par 1)  Leucemia linfatica cronica (vedi cap 50 par 4)  Leucemia mieloide acuta (vedi cap 50 par 2)  Leucemia mieloide cronica (vedi cap 50 par 3)  Linfoma a cellule T associato a morbo celiaco Infliximab, anticorpi CD52, Cladribine ± cortisonici; trapianto autologo di cellule ematopoietiche; dubbio l’uso di terapia immunosoppressiva (Green, NEJM 357, 1731; 2007).  Linfoma di Burkitt 4 gruppi principali: - bambini con patologia localizzata rimossa chirurgicamente 2 cicli di chemioterapia tipo Ciclofosfamide, Vincristina, Prednisone e Doxorubicina (Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012) - bambini con patologia residua o in stadio III chemioterapia simile al pre‑ cedente ma ≥4 cicli + Metotrexato e Citarabina + trattamento intratecale (Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012) - bambini con interessamento del sistema nervoso o midollo osseo simile al precedente ma fino ad 8 cicli (Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012). Per l’adulto non ci sono terapie basate su studi randomizzati dedicati (Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012). Sotto studio il Rituximab (Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012). Per i Paesi in via di sviluppo approfondire su Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012.  Linfomi non Hodgkin (vedi cap 50 par 8)  Melanoma Dacarbazine, Temozolomide, Interferon α 2b. Promettenti il Bevacizimab e l’Ipilimumab. Approvato dalla FDA il Vemurafenib, il Da‑ brafenib, il Trametinib, il Nivolumab e recentemente il Pembrolizumab nei casi inoperabili o metastatici (The Med. Letter 1375;2011) (The Med. Letter 1422; 2013) (The Med. Letter 1455; 2015). In particolar modo, il Nivolumab è destinato ai pazienti trattati in precedenza con Ipilimumab e a quelli affetti da melanoma con mutazione del gene BRAF V600 dopo il trattamento con Ipilimumab e un inibitore di BRAF. Interleuchina 2 poco utile (Thirlwell, BMJ 337, a2488; 2008). Recentemente approvato il Polmalidone, Imnovid, in associazione con Desametasone, nel trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario, sottoposti ad almeno due precedenti terapie, comprendenti sia Lenalidomide che Bortezomib e con dimostrata progressione della malattia durante l’ultima terapia (GU n.180 del 5.8.2015). Trattamento chirurgico: utile un margine di escissione a 0.5 cm se stadio 0, a 1 cm se stadio I, 2 cm se stadio II, asportazione dei linfo‑ nodi se stadio III (Macbeth, BMJ 351, h3708; 2015). Per il melanoma non resecabile, è stato recentemente approvato dalla FDA Cobimetinib Cotellic cpr 20 mg (inibitore delle chinasi mitogeno-attivate regolate da segnale extracellulare) (non disponibile in Italia) (The Med. Letter 11; 2016) e il


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Talimogene Laherparepvec Imlygic (non disponibile in Italia) un virus herpes simplex geneticamente modificato, per il trattamento intralesionale delle lesioni cutanee, sottocutanee e linfonodali non resecabili nei pazienti affetti da melanoma recidivato dopo la chirurgia. Utile controllare livelli di vitamina D per eventuali supplementazioni, se necessario (Macbeth, BMJ 351, h3708; 2015).  Mola idatiforme (Sebire, BMJ 337, a1193; 2008), (Berkowitz, NEJM 360, 1639; 2009). Aspirazione uterina ± immunoglobuline Rh se la madre è Rh negativa ± Prostanoidi (vedi cap 20) in caso di gonadotropina corionica > 20.000 UI/L. Dopo 1 mese chemioterapia con 2 regimi alternati ogni sett (1° Regime: 1° giorno Etoposide + Dactinomicina + Metotrexato; 2° giorno Etoposide + Dactinomicina + Acido folico. 2° Regime: Vincristina + Ciclofo‑ sfamide per 6 sett fino a concentrazioni < 5 UI/L. Monitoraggio settimanale fino a valori hCG < 5 mUI/mL per 3 sett e poi mensile per 6 mesi ± immu‑ noglobuline Rh se la madre è Rh negativa. Al termine del monitoraggio sarà possibile una nuova gravidanza. Consigliati contraccettivi di barriera e orali ma non dispositivi intrauterini per rischio di rottura (Berkowitz, NEJM 360, 1639; 2009)  Morbo di Hodgkin (vedi cap 50 par 7)  Neuroblastoma (Per approfondire Maris, NEJM 362, 2202; 2010).  Neurofibromatosi Non c’è cura. In base al tipo NF1 o NF2, la terapia può andare da nulla alla terapia palliativa, alla chirurgia o alla chemioterapia (sotto studio ac. cisretinoico e INF α2 o Carboplatino e Vincristina).  Osteosarcoma Doxorubicina, Dacarbazina e Metotrexato.  Plasmocitoma (vedi cap 50 par 9).  Policitemia vera (vedi cap 50 par 10).  Retinoblastoma terapia chirurgica ± chemioterapia (Carboplatino + Etoposide + Vincristina) ± laser e/o crioterapia ± radioterapia.  Sarcomi Invio allo specialista: chirurgia ± radioterapia + chemioterapia adiuvante. (Per approfondire Sinha, BMJ 341, 7170; 2010).  Sclerosi tuberosa caratterizzata da amartomi diffusi a molti organi. Fondamentale una diagnosi precoce entro i 3 aa di età. Terapia solo sin‑ tomatica, utili per le crisi epilettiche gli antiepilettici (vedi cap 76) e la neurochirurgia multistage per la rimozione dei foci epilettogeni. Promet‑ tenti: Interferon γ, Interferon α e Sirolimus (Curatolo, Lancet 372, 657; 2008).  Spinalioma (vedi cap 89 par 18).  Tricoleucemia (vedi cap 50 par 5).  Tumore di Wilms Vincristina più Dactinomicina (dopo terapia chirurgica e radiante).

3. SINDROME DA LISI TUMORALE  Per approfondire Howard, NEJM 364, 1844; 2011 Si verifica in caso di alte concentrazioni di blasti (GB > 100,000 µL) o di un estremamente rapido turn over cellulare (es. leucemia di Burkitt). L’inciden‑ za maggiore è di solito nelle leucemie acute o linfomi non Hodgkin ma può verificarsi anche in caso di risposta a importanti chemioterapici (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Caratteristiche sono l’iperkaliemia (vedi cap 22 par 2), l’iperuricemia e l’iperfosfatemia (vedi cap 22 par 10) con ipocalcemia secondaria e rilascio di citochine (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). I sintomi legati a queste anomalie possono andare da aritmie, tetanie e convulsioni ad una insufficienza renale, non solo legata a cristalli intrarenali di acido urico con nefropatia acuta da acido urico, ma anche a meccanismi di vasocostrizio‑ ne, alterata autoregolazione, ossidazione e infiammazione legata a rilascio di


17. Antineoplastici - Immunosoppressori

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citochine che possono portare a una multi organ failure (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Per evitare la formazione di cristalli di acido urico, perché si possono avere anche picchi >20 mg/dL, deve essere iniziato l’Allopurinolo 300-900 mg/die almeno 3 gg prima della chemioterapia, così da bloccare la xantino ossidasi e quindi la produzione di acido urico (Weisbord, Current Therapy 2008). In pazienti in terapia con Allopurinolo si possono accumulare xantine con bassa solubilità e conseguente rischio di nefropatia da xantine o urolitiasi (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Fondamentale l’idratazione 2400-3000 mL/m2/die per mantenere un volume urinario > 100 mL/m2/h, meno certa l’utilità di alcaliniz‑ zare le urine, pH 6,5-7,5, per il rischio di depositi di fosfato di calcio in pazienti con iperfosfatemia, preferibile ricorrere al Rasburicate (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Infusioni di calcio endovena per l’ipocalcemia favoriscono calci‑ ficazioni ectopiche, rischiose a livello di conduzione cardiaca, per precipitati di fostato di calcio (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Utile e di prima scelta nei pazienti ad alto rischio (Howard, NEJM 364, 1844; 2011) il Rasburicase Fasturtec 0,15-0,2 mg/Kg/die, un’uricasi ricombinante che trasforma rapida‑ mente l’acido urico in allantoina e non necessita di alcalinizzare le urine, utile soprattutto nei bambini ma sconsigliato nei pazienti con deficit di glucosio 6 fosfato deidrogenasi. Se viene ottenuta una buona idratazione ma il flusso uri‑ nario è ridotto si possono associare diuretici, come la Furosemide, puntando a un flusso urinario ≥2mL/Kg/h (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Nei casi in cui si sviluppi un’insufficienza renale acuta è utile l’emodialisi (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Da evitare i FANS e tutti i farmaci nefrotossici (Tiedemann, Current Therapy 2010). Utile, in base al tipo e alla criticità del paziente, un monitoraggio di laboratorio ogni 12h, per i pazienti a rischio intermedio fino a ogni 8-6h e aggiunta di monitorizzazione cardiaca per quelli a rischio elevato (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Come prevenzione, soprattutto nei pazienti ad alto rischio, si può impostare una terapia iniziale a bassa intensità (Howard, NEJM 364, 1844; 2011).

4. TERAPIA PALLIATIVA E CURE FINE VITA Per soddisfare i bisogni di tutte le forme di sofferenza (fisica, emotiva, psicologica, spirituale, esistenziale), è essenziale un approccio interdisciplinare con medici, infermieri, cappellani, consulenti, assistenti sociali e altri (House, Current Therapy 2018). Per tutti i pazienti che entrano in cure palliative, in particolare nel hospice care, tutti i loro farmaci devono essere valutati in base al rischio e ai benefici e quindi valutati caso per caso, riducendo l’utilizzo di farmaci con effetti a medio lungo termine che possono presentare più effetti collaterali che vantaggi (House, Current Therapy 2018). I medici potrebbero rifiutare o interropere i trattamenti, ma non dovrebbero mai ritirare le “cure” passando da “fare tutto il possibile per curare un paziente” a “fare tutto il possibile per mantenere il comfort e la qualità della vita” (House, Current Therapy 2018). Le areea di maggiore attenzione sono: il dolore vedi cap 1 par 7, la stipsi da oppioidi in pazienti terminali vedi cap 1 par 7, le eventuali metastasi ossee vedi cap 73 par 12, nausea e vomito vedi cap 47 par 2, dispnea, ansia, delirium, singhiozzo vedi cap 47 par 4.


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17. Antineoplastici - Immunosoppressori

5. SCREENING TUMORALE  Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 3; 2013 Tab. 17.4.1

Consigli per lo screening tumorale (The Med. Letter-TG 11, 3; 2013)

COLLO DELL’UTERO Pap test Screening del DNA di HPV

Screening consigliato

Età (anni)

Frequenza

21-29 30-65

Ogni 3 anni

Sì, associato al Pap test

30-65

Ogni 3 anni1

COLON-RETTO Colonscopia

≥502

Ogni 5 anni

Vedere la nota 5

≥502

Ogni 10 anni3

Sigmoidoscopia

Vedere la nota 5

≥502

Annuale

Colongrafia con tomografia computerizzata

Vedere la nota 5

≥502

Ogni 5 anni

No

-

Ogni 5 anni

Sangue occulto nelle feci4

Clisma opaco OVAIO CA-125 più ecografia transvaginale

Donne con BRCA1 o Iniziare a 30-356,7 Ogni 6-12 mesi BRCA2 fino a quando non vengono sottoposte a RRSO

POLMONE Tomografia computerizzata a basso dosaggio

Vedere la nota 8

55-74

Non noto9

Radiografia del torace

No

-

-

Citologia dell’espettorato

No

-

-

PROSTATA Esame digitale rettale

≥40

Annuale

PSA

Sì10

≥5011

Annuale o ogni 2 anni

≥4013

Annuale

SENO Mammografia12

RRSO = salpingo-ooforectomia per la riduzione del rischio (Risk-reducing Salpingo-oopgorectomy) 1. Se usato senza il test di HPV. Assieme al test di HPV, l’intervallo consigliato è di 5 anni. 2. Per pazienti a rischio medio. Anamnesi familiare positiva: ≥40 anni, o 10 anni prima dell’età in cui il parente più giovane colpito ha ricevuto la diagnosi. Afro-americani: ≥40-45 anni. 3. Pazienti con un’anamnesi di cancro colorettale in un parente di primo grado, diagnosticato prima dei 60 anni, dovrebbero essere sottoposti allo screening a intervalli di 5 anni. Pazienti con malattia intestinale infiammatoria possono essere sottoposti a screening ogni anno. 4. I test immunochimici sulle feci sono preferibili ai test al guaiaco. 5. Quando la colonscopia non è disponibile o il paziente rifiuta tale procedura, le alternative consigliate sono la sig‑ moidoscopia flessibile e i test del sangue occulto fecale. Alcune linee guida raccomandano anche la possibilità di fare una colongrafia con tomografia computerizzata. La colonscopia dovrebbe essere usata nel follow-up nel caso di risultati positivi, a prescindere dal test di screening non colonscopico usato. 6. Oppure 5-10 anni prima dell’età più precoce della prima diagnosi in famiglia. 7. La National Comprehensive Cancer Network (NCCN) consiglia di iniziare a 30 anni. 8. Raccomandato solo agli ex fumatori (che hanno smesso di fumare negli ultimi 15 anni) o ai forti fumatori (≥30 pacchetti di sigarette all’anno). 9. I pazienti nello studio NLST sono stati sottoposti a screening ogni anno per 3 anni. Non è nota la frequenza o la durata più efficace. 10. L’US Preventive Service Task Force (USPSTF) non consiglia lo screening di PSA. 11. L’American Urological Association consiglia di iniziare all’età di 40 anni in tutti i pazienti. L’American Cancer Society consiglia di iniziare all’età di 40 anni negli afro-americani e nelle persone con un’anamnesi familiare di tumore della prostata. 12. È possibile anche consigliare MRI e/o ecografia per donne a rischio elevato o con tessuto mammario denso. 13. La USPSTF consiglia lo screening nelle donne di 50-74 anni.


IMMUNIZZAZIONE

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1. IMMUNIZZAZIONE PASSIVA: LE IMMUNOGLOBULINE UMANE Le Immunoglobuline sono di origine umana mentre i Sieri sono di origine animale, quindi più antigenici e determinano frequentemente malattia da siero. Dopo la somministrazione di Immunoglobuline occorre attendere 3-10 mesi prima di somministrare il vaccino (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). a) Immunoglobuline specifiche:  Tetano: Tetabulin f 2 mL = 250-500 U.I. vedi cap 59 par 10  Pertosse: vedi cap 59 par 4;  Morbillo: vedi cap 64 par 3;  Rosolia: vedi cap 64 par 4;  Parotite: vedi cap 64 par 7;  Sensibilizzazione Rh: Immunorho f 100-300 γ. Dosaggio 1 f entro 72h dal parto o dall’aborto, vedi cap 21 par 9;  Epatite virale B: Igantibe f 3-5 mL, vedi cap 44;  Citomegalovirus: Cytotect biotest vedi cap 64 par 13;  Varicella-Zoster: Varitect (non in commercio in Italia) f ev, vedi cap 64 par 2. Per la trattazione delle varie immunoglobuline specifiche vedi relativi capitoli nella seconda parte del testo. Nelle situazioni in cui non siano disponibili immunoglobuline umane si ricorre a immunoglobuline di cavallo: Siero anticarbonchioso, Siero antiofidico, Siero antirabbico, Siero antigangrena gassosa, ecc. b) Immunoglobuline policlonali aspecifiche: Pentaglobin f ev 50 mg/mL Indicate e approvate dalla FDA nelle immunodeficienze primarie e secondarie, leucemia linfatica cronica, nella malattia di Kawasaki, nella porpora idiopa‑ tica trombocitopenica, infezione pediatrica da HIV, trapianto allogenico di midollo osseo. Sono usate comunemente ma non approvate dalla FDA nella miastenia gravis, sindrome di Guillan Barrè, neuropatia motoria multifocale, polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica e profilassi della GVHD (The Med. Letter 1250; 2007). Effetti collaterali, in particolare nello shock tossico: necrosi tubulare acuta, sindrome da meningite asettica, ostruzione centrale della vena retinica, infarto miocardico, tromboembolie e rischio di grave reazione anafilattica in caso di deficienza da IgA (Teltscher, Current Therapy 2009). Contengono per lo più IgG con tracce di IgM e IgA. Hanno un’emivita di 21 gg. Le più recenti sono esenti dal rischio di trasmettere malattie virali. Sono state approvate dalla FDA anche per via sottocutanea Vivaglobin (The Med. Letter 1258; 2007).

2. IMMUNIZZAZIONE ATTIVA: LE VACCINAZIONI  Per approfondire www.cdc.gov/vaccines/

Fondamentale, prima di vaccinare, verificare l’anamnesi per allergie, in par‑ ticolare ai componenti dell’uovo e di altri vaccini, tipo gelatine e Neomicina (vedi tab 18.2.2).


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18. Immunizzazione

Se dei vaccini con virus vivi non vengono somministrati lo stesso giorno occorre poi attendere 30 gg (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Dovrebbero inoltre essere somministrati 2 sett prima o 3 mesi dopo qualsiasi somministra‑ zione di immunoglobuline (Chary, Current Therapy 2010). Per pazienti immu‑ nocompromessi o in gravidanza sono sconsigliati i vaccini, specialmente se con virus vivi anche se in condizioni estreme possono essere presi in considerazione (vedi cap 86 par 23) (Chary, Current Therapy 2010). Nei bambini considerare sempre l’età minima prima della somministrazione perché può variare da vac‑ cino a vaccino (Chary, Current Therapy 2010). Tab. 18.2.1

Vaccinazioni nei bambini: età minima (Jacobson, Current Therapy 2011)

Colera Difterite, Pertosse, Tetano Encefalite Giapponese Epatite A Epatite B Febbre Gialla Febbre Tifoide Haemophilus influenzae Influenza attenuato Influenza trivalente inattivato Meningococco vac coniugato Meningococco vac polisaccaridico Morbillo, Rosolia, Parotite (MMR) Papillomavirus Polio Pneumococco vac. coniugato Pneumococco vac. polisaccaridico Rabbia Rotavirus Varicella

Tab. 18.2.2

1 anno 4-6 sett 3 anni 12 mesi dalla nascita 9 mesi 3 anni 6 sett 5 anni 6 mesi 11 anni 2 anni 12 mesi 9 anni 4-6 sett 6-8 sett 2 anni 12 mesi 6 sett 12 mesi

Controindicazioni

Assolute permanenti u  deficit immunologici primitivi e gravi u malattie anergizzanti (Hodgkin, ­leucemie ecc) u  malattie autoimmuni u  cardiopatie scompensate u  diabete scompensato Relative al vaccino u  l’allergia alle proteine dell’uovo    controindica:    antiparotitico     antiinfluenzale     antimorbilloso     febbre gialla u  l’allergia alla Neomicina:     morbillo    antipolio

Assolute transitorie u  malattie febbrili acute u  malattie infettive u  convalescenza u terapia cortisonica o immunosoppressiva

u 

la gravidanza controindica:    antirosolia     tutti i vaccini con virus vivi u  le convulsioni controindicano:    antipertossica u  eczemi, dermatiti controindicano:     anti TBC     antivaiolosa u  la diarrea controindica:    antipolio


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18. Immunizzazione

Pazienti da non considerare immunodepressi e che possono ricevere un vaccino vivo (Dardick, Current Therapy 2006):  pazienti in terapia con Prednisone < 20 mg/die  pazienti in terapia steroidea da < 2 settimane  pazienti in terapia steroidea intrarticolare  pazienti asintomatici con HIV e CD4 < 200. Disponibili associazioni di vaccini che permettono di ridurre il numero di somministrazioni anche se talvolta creano un’incidenza di febbre leggermente superiore (The Med. Letter 1156; 2003), l’Infanrix-Hexa, Tetravalente Infanrix Hepb: difterite, tetano, pertosse (acellulare) ed epatite B. La FDA ha approvato due vaccini trivalenti (tetano, difterite e pertosse acellulare) da impiegare in adolescenti e adulti Adacel (non in commercio in Italia) e Boostrix. Suggerimenti OMS

Tab. 18.2.3 Età

Vaccinazione

Obbligatorietà o raccomandazione

> 6 gg 1 mese 3 mesi

3 anni 6 anni 10 anni

antiepatite B antiepatite B antipolio difterica-antitetanica antipertossica antipolio antidifterica-antitetanica antipertossica antiepatite B antidifterica-antitetanica antipertossica antipolio antidifterica-antitetanica antivaricella antimorbillo antirosolia antiparotite antidifterica-antitetanicaantipertossica antipolio antidifterica-antitetanica antirosolia

< 21 anni > 2 anni

antitubercolare (BCG) antipneumococcica

nati da madre HBsAg+ come sopra obbligatoria obbligatoria non obbligatoria obbligatoria obbligatoria non obbligatoria nati da madre HBsAG + solo se il programma comprende l’antipertossica obbligatoria obbligatorie non obbligatoria altamente raccomandata raccomandata specie per le femmine da considerare con favore solo se il programma comprende l’antipertossica obbligatoria obbligatorie nelle femmine, anche se già vaccinate al 15º mese obbligatoria per soggetti a rischio raccomandata in soggetti a rischio (splenectomia; deficit dell’immunità aspecifica).

4-5 mesi

6 mesi

10-12 mesi 13-15 mesi 15 mesi

18 mesi

Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale (PNPV) 2017-2019

 Per approfondire www.salute.gov.it

Il Calendario vaccinale, incluso nel Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale (PNPV) 2017-2019, approvato in Conferenza Stato-Regioni con Intesa del 19 gennaio 2017, è stato inserito nel DPCM sui Livelli essenziali di assistenza (LEA). Il decreto vaccini ha successivamente reso obbligatorie per i minori di 16 anni dieci delle vaccinazioni e ne ha fortemente raccomandate quattro ad offerta attiva e gratuita. Ma nel PNPV 2017-2019 sono altresì indicate in offerta attiva e gratuita anche le vaccinazioni antipapilloma virus (HPV) negli


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18. Immunizzazione

undicenni e anti-meningococcica tetravalente ACWY nell’adolescenza, che ovviamente mantengono il loro importante ruolo all’interno di una cornice di offerta vaccinale che mira alla protezione della popolazione fino all’età avanzata, sia attraverso i richiami periodici sia mediante vaccinazioni raccomandate specificatamente per l’anziano. Sono offerte gratuitamente e attivamente dal Servizio sanitario nazionale (SSN) le seguenti vaccinazioni: Bambini da zero a 6 anni - Anti-difterica: ciclo di base 3 dosi nel primo anno di vita e richiamo a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-poliomielite: ciclo di base 3 dosi nel primo anno di vita e richiamo a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-tetanica: ciclo di base 3 dosi nel primo anno di vita e richiamo a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) Anti-epatite virale B: 3 dosi nel primo anno di vita (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-pertosse: ciclo di base 3 dosi nel primo anno di vita e richiamo a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-Haemophilus influenzae tipo b: 3 dosi nel primo anno di vita (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-meningococcica B: 3 o 4 dosi nel primo anno di vita, a seconda del mese di somministrazione della prima dose (fortemente raccomandata per i nati a partire dal 2017) - Anti-rotavirus: 2 o 3 dosi nel primo anno di vita, a seconda del tipo di vaccino (fortemente raccomandata per i nati a partire dal 2017) - Anti-pneumococcica: 3 dosi nel primo anno di vita (fortemente raccomandata per i nati a partire dal 2012) - Anti-meningococcica C: 1° dose nel secondo anno di vita (fortemente racco‑ mandata per i nati a partire dal 2012) - Anti-varicella: 1° dose nel secondo anno di vita e 2° dose a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2017) - Anti-morbillo: 1° dose nel secondo anno di vita e 2° dose a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-parotite: 1° dose nel secondo anno di vita e 2° dose a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-rosolia: 1° dose nel secondo anno di vita e 2° dose a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) Adolescenti - Anti-difterica: richiamo (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-poliomielite: richiamo (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-tetanica: richiamo (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-pertosse: richiamo (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-HPV per le ragazze e i ragazzi (2 dosi nel corso del 12° anno di vita) - Anti-meningococcica tetravalente ACWY135 (1 dose) Adulti - Anti-pneumococcica nei 65enni - Anti-zoster nei 65enni - Anti-influenzale per tutte le persone oltre i 64 anni. Categorie a rischio Il PNPV 2017-2019 prevede anche l’offerta a diverse categorie di persone sulla base dell’esistenza di determinate condizioni di rischio. Vaccinazioni obbligatorie da zero a 16 anni Il decreto vaccini ha aumentato il numero di vaccinazioni obbligatorie per i minori da zero a 16 anni, estendendole da 4 a 10 in base all’anno di nascita. La vaccinazione per la varicella è obbligatoria soltanto per i nati a partire dal 2017.


159

18. Immunizzazione Tab 18.2.4 2001

2002

2003

2004

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2013

2014

2015

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2017

Vaccinazione \ Anno

Vaccinazioni obbligatorie da zero a 16 anni (www.salute.gov.it al 1/2018)

anti-poliomie‑ X litica

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anti-difterica

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anti-tetanica

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anti-epatite B

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anti-pertosse

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anti-Haemoph‑ X ilus tipo b

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anti-morbillo

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anti-rosolia

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anti-parotite

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anti-varicella

X

Sorveglianza delle Malattie Prevenibili da Vaccino Per molte patologie (ad esempio, pertosse, infezioni invasive da pneumococco) è stata dimostrata una quota importante di sotto-notifica/sottodiagnosi, che non permette un’analisi di qualità del reale impatto della vaccinazione. Il Ministero della Salute sottolinea, quindi, l’importanza della sorveglianza come strumento di monitoraggio locale e nazionale, e non come mero atto amministrativo. Per tale motivo deve essere potenziato il sistema di segnalazione delle malattie infettive, garantendo uno strumento uniforme di registrazione digitalizzata tempestiva delle notifiche sull’intero territorio regionale, mediante il ricorso, da parte delle Regioni che non abbiano ancora provveduto, al sistema di segnalazione web denominato PREMAL - attualmente in corso di sperimentazione - incardinato all’interno del Nuovo Sistema Informativo Sanitario (NSIS), e destinato a diventare, con provvedimenti in via di perfezionamento, collettore nazionale per tutte le segnalazioni di malattie infettive, o, in alternativa, garantendo che i dati di notifica possano essere convogliati nel sistema PREMAL. Obblighi per i genitori I genitori hanno l’obbligo di tutelare la salute dei figli e, di conseguenza, di garantire la migliore protezione nei confronti di malattie per la cui prevenzione sono disponibili vaccini efficaci e sicuri, attenendosi al Calendario vaccinale nazionale approvato dal Ministero della Salute, che viene definito tenendo conto delle evidenze scientifiche disponibili, della situazione epidemiologica del Paese e dei dati di sicurezza ed efficacia dei vaccini approvati dall’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA). Allo stesso tempo, i genitori devono rispettare le vigenti leggi che prevedono le vaccinazioni obbligatorie. Obblighi per i medici I medici hanno l’obbligo di attenersi al codice deontologico e, per quelli dipendenti da pubbliche amministrazioni, di rispettare i termini del contratto stipulato con le strutture del servizio sanitario. Ne consegue che hanno l’obbligo di promuovere attivamente le vaccinazioni inserite nel Calendario vaccinale nazionale approvato dal Ministero della Salute.Hanno, altresì, l’obbligo di informare correttamente i genitori su rischi e benefici della vaccinazione e della mancata vaccinazione, sulla base delle evidenze scientifiche e attenendosi alle indicazioni emanate a livello nazionale, promuovendo la cultura vaccinale nelle famiglie e nei soggetti canditati alla vaccinazione.

Obblighi per le scuole

L’articolo 1 del D.P.R. 26 gennaio 1999, n. 355, recante “Regolamento recante modificazioni al D.P.R. 22 dicembre 1967, n. 1518, in materia di certificazioni relative alle vaccinazioni obbligatorie” stabilisce che: “I direttori delle scuole e i capi degli istituti di istruzione pubblica o privata sono tenuti, all’atto


Men B

Men B

7° mese

PCV

Hib

Ep B

IPV

DTPa

11° mese

13° mese

15° mese

Rotavirus## (due o tre dosi a seconda del tipo di vaccino)

Legenda: IPV = vaccino antipolio inattivato Ep B = vaccino contro il virus dell’epatite B Hib = Vaccino contro le infezioni invasive da Haemophilus influenzae tipo b DTPa = vaccino antidifterite-tetano-pertosse acellulare dTpa = vaccino antidifterite-tetano-pertosse acellulare, formulazione per adulti dTpa-IPV = vaccino antidifterite-tetano-pertosse acellulare e polio inattivato, formulazione per adulti MPRV = Vaccino tetravalente per morbillo, parotite, rosolia e varicella MPR = Vaccino trivalente per morbillo, parotite, rosolia V = Vaccino contro la varicella

Epatite A

Rotavirus

Herpes Zoster

Influenza

HPV

Men B

MPR + V

oppure

MPRV

IPV

DTPa***

6° anno

50-64 anni

> 64 anni

(11)

(10)

(9)

(8)

(7)

(6)^

(5) *****

(6) ^

(4) ^^

(3)

(2)

(1)

Soggetti ad aumentato rischio

  Vaccini per categorie a rischio

  Somministrare in seduta separata

  Cosomministrare nella stessa seduta

1 dose#

1 dose all’anno

PCV+PPSV

1 dose dTpa**** ogni 10 anni

19-49 anni

HPV°: 2-3 dosi (in funzio‑ ne di età e vaccino)

Men ACWY coniugato

dTpaIPV

12°-18° anno

PCV = Vaccino pneumococcico coniugato PPSV = Vaccino pneumococcico polisaccaridico MenC = Vaccino contro il meningococco C coniugato MenB = Vaccino contro il meningococco B HPV = Vaccino contro i papillomavirus Influenza = Vaccino contro l’influenza stagionale Rotavirus = Vaccino contro i rotavirus Ep A = vaccino contro il virus dell’epatite A

Men C§

Meningococco C

Meningococco B*^

MPR + V

Varicella

MPRV

Men B

6° mese

oppure

PCV

Hib

Ep B

IPV

DTPa

5° mese

MPR

PCV

Pneumococco

4° mese

Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale 2017-2019 (www.salute.gov.it)

MPRV

Hib

Ep B

Epatite B

EpB-EpB*

IPV

Hib

DTPa

3° mese

IPV

0gg-30gg

DTPa**

Vaccino

Tab 18.2.5

160 18. Immunizzazione


Vaccinazioni per soggetti ad aumentato rischio (per i dettagli si rimanda alle apposite sezioni del Piano) (1) dTpa: numero di dosi a seconda che si tratti di ciclo di base o di booster; per le donne, al terzo trimestre di ogni gravidanza (idealmente 28a settimana) (2) Epatite B: 3 Dosi, Pre Esposizione (0, 1, 6 mesi) 4 Dosi: Post Esposizione (0, 2, 6 sett. + booster a 1 anno) o Pre Esposizione imminente (0, 1, 2, 12) (3) Hib: per soggetti a rischio di tutte le età mai vaccinati in precedenza - numero di dosi come da scheda tecnica a seconda dell’età (4) PCV: fino ai 5 anni, poi PCV/PPSV (5) MPR: 2 dosi ad almeno 4 settimane di distanza; a seconda dell’età e dello stato immunitario nei confronti della varicella, è anche possibile la co-somministrazione del vaccino trivalente MPR con quello monovalente contro la varicella o l’impiego del tetravalente MPRV (6) Varicella: 2 dosi ad almeno 4 settimane di distanza; a seconda dell’età e dello stato immunitario nei confronti di morbillo, parotite e rosolia, è anche possibile la co-somministrazione del vaccino monovalente contro la varicella con quello trivalente MPR o l’impiego del tetravalente MPRV (7) Ai soggetti ad aumentato rischio offrire, meningococco ACYW e meningococco B - numero di dosi come da scheda tecnica a seconda dell’età (8) HPV: tutte le età come da scheda tecnica - numero di dosi come da scheda tecnica a seconda dell’età (9) Influenza: tutte le età come da scheda tecnica - numero di dosi come da scheda tecnica a seconda dell’età (10) Herpes zoster: a partire dai 50 anni di età (11) Epatite A: numero di dosi come da scheda tecnica

Note: *) Nei figli di madri HBsAg positive, somministrare entro le prime 12-24 ore di vita, contemporaneamente alle Ig specifiche, la prima dose di vaccino. Il ciclo va completato con la 2a dose a distanza di 4 settimane dalla prima; a partire dalla 3° dose, che deve essere effettuata dal 61° giorno, si segue il calendario con il vaccino combinato esavalente. *^) Pur lasciando ai decisori territoriali la valutazione finale della schedula migliore in funzione dell’offerta vaccinale locale e delle sue tempistiche, si ritiene utile suggerire uno schema di inserimento della vaccinazione anti-meningococcica B. La sequenza di vaccinazione raccomandata è la seguente (i giorni sono ovviamente indicativi e non cogenti): - Esavalente + Pneumococco ad inizio 3° mese di vita (61° giorno di vita) - Meningococco B dopo 15 giorni (76° giorno) - Meningococco B dopo 1 mese (106° giorno) - Esavalente + Pneumococco dopo 15 giorni, ad inizio 5° mese di vita (121° giorno) - Meningococco B dopo 1 mese, ad inizio 6° mese di vita (151° giorno) - Esavalente + Pneumococco a 11 mesi compiuti - Meningococco B al 13° mese - Meningococco C, sempre dopo il compimento dell’anno di vita **) La terza dose va somministrata ad almeno 6 mesi di distanza dalla seconda. ***) La quarta dose, l’ultima della serie primaria, va somministrata nel 5°-6° anno di età. È possibile anche utilizzare dai 4 anni la formulazione tipo adulto (dTpa) a condizione che i genitori siano adeguatamente informati dell’importanza del richiamo all’adolescenza e che siano garantite elevate coperture vaccinali in età adolescenziale. ****) I successivi richiami vanno eseguiti ogni 10 anni. *****) In riferimento ai focolai epidemici degli scorsi anni, si ritiene opportuno, oltre al recupero dei soggetti suscettibili in questa fascia di età (catch-up) anche una ricerca attiva dei soggetti non vaccinati (mop-up). ^) Soggetti anamnesticamente negativi per varicella. Somministrazione di due dosi di vaccino a distanza di ≥ 1 mese l’una dall’altra. ^^) Bambini che inizino la vaccinazione nel corso del secondo anno di vita devono eseguire due dosi; qualora iniziassero nel corso del terzo anno è sufficiente una dose singola. L’offerta di una dose di PCV contenente un numero di valenze maggiore è fortemente raccomandata a bambini mai vaccinati o che abbiano in precedenza completato il ciclo di vaccinazione con PCV7. Nel caso si tratti di bambini in condizioni di rischio sono raccomandate due dosi. §) Dose singola. La vaccinazione contro il meningococco C viene eseguita per coorte al 13°-15° mese di vita. Per la seconda coorte a 12-14 anni, si raccomanda che una dose di vaccino Men ACWY coniugato sia effettuata sia ai soggetti mai vaccinati in precedenza, sia ai bambini già immunizzati nell’infanzia con Men C o Men ACWY. Nei soggetti a rischio la vaccinazione contro il meningococco C può iniziare dal terzo mese di vita con tre dosi complessive, di cui l’ultima, comun‑ que, dopo il compimento dell’anno di vita. °) Somministrare due dosi a 0 e 6 mesi (vaccino bivalente tra 9 e 14 anni; vaccino quadrivalente tra 9 e 13 anni); tre dosi ai tempi 0, 1, 6 (bivalente) o 0, 2, 6 mesi (quadrivalente) nelle età successive. °°) Vaccinare con il vaccino stagionale, i soggetti a rischio previsti dalla Circolare Ministeriale. #) Somministrazione raccomandata a una coorte di soggetti di 65 anni di età. ##) Raccomandato in offerta universale, co-somministrabile con tutti gli altri vaccini previsti per i primi mesi di vita.

18. Immunizzazione 161


162

18. Immunizzazione

dell’ammissione alla scuola o agli esami, ad accertare se siano state praticate agli alunni le vaccinazioni e le rivaccinazioni obbligatorie, richiedendo la presentazione da parte dell’interessato della relativa certificazione, ovvero di dichiarazione sostitutiva, comprovante l’effettuazione delle vaccinazioni e delle rivaccinazioni predette, accompagnata dall’indicazione della struttura del Servizio sanitario nazionale competente ad emettere la certificazione”. Nel caso di mancata presentazione della certificazione o della dichiarazione di cui al comma 1, il direttore della scuola o il capo dell’istituto comunica il fatto entro cinque giorni, per gli opportuni e tempestivi interventi, all’azienda unità sanitaria locale di appartenenza dell’alunno ed al Ministero della sanità. La mancata certificazione non comporta il rifiuto di ammissione dell’alunno alla scuola dell’obbligo o agli esami. È fatta salva l’eventuale adozione da parte dell’autorità sanitaria di interventi di urgenza ai sensi dell’art. 117 del D.Lgs 31.3.98, n. 112.”.

Obblighi per le Aziende Sanitarie Locali

Il citato DPR n. 355/1999 prevede che l’azienda USL di appartenenza dell’alunno che risulta non vaccinato metta in atto gli opportuni e tempestivi interventi di recupero, quali l’offerta attiva delle vaccinazioni non effettuate e la comunicazione dello stato vaccinale al pediatra di libera scelta per un’adeguata promozione, oltre a attivare un contatto informativo con la famiglia dell’alunno.

Vaccini e Viaggi Per approfondire i vaccini richiesti nei vari paesi del mondo si può visitare il sito del CDC wwwnc.cdc.gov/travel o il sito dell’OMS www.who.int o il sito del ministero italiano www.salute.gov Gli Uffici di Sanità Marittima Aerea e di Frontiera (USMAF e relative Unità territoriali) del Ministero della Salute effettuano la sommini‑ strazione ai viaggiatori internazionali della vaccinazione contro la febbre gialla (antiamarillica) e di altre vaccinazioni, in relazione alla destinazione e della tipologia del viaggio. Nei casi di controindicazioni temporanee o permanenti alla somministrazione della vaccinazione an‑ tiamarillica, obbligatoria per l’accesso a determinati Paesi e/o territori, gli USAMF rilasciano un certificato di esenzione dalla vaccinazione ai viaggiatori che debbano recarsi in tali zone. I dati del richiedente vengono verificati mediante documento di identità e registrati, previo consenso al trattamento e alla comunicazione dei dati sull’applicativo NSIS-USMAF. In caso di minore, la richiesta deve essere effettuata dai genitori o dagli esercenti la facoltà genitoriale. Della vaccinazione viene rilasciata apposita certificazione su modello internazionale a firma del Medico di Porto/Aeroporto. Polio Dichiarata, dall’OMS, eliminata nella Regione Europea dal giugno 2002. Tuttavia lo stato di area polio-free è stato messo in discussione nel 2010 per la segnalazione di circa 500 casi Aspetti Clinici 18.2.1 confermati di poliomielite da virus sel‑ vaggio di tipo 1 verificatisi in quattro JAMA http://com4pub.com/qr/?id=266 WHO http://com4pub.com/qr/?id=267 paesi della Regione Europea dell’OMS (Kazakhstan, Russia, Tajikistan e Tur‑ kmenistan). Obbligatoria in tutti i bambini > 6 settimane ripetuto a 1-2 e 6-18 mesi. Dall’agosto 2002 vengono impiegati solo virus uccisi im e il vac‑ cino Salk ha sostituito completamente il Sabin. Dose: vedi tab 18.2.5. Può dare reazioni in caso di allergia alla Strep‑ tomicina, alla Polimixina B o Neomicina (Chary, Current Therapy 2010).


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18. Immunizzazione Pneumococco

  Per approfondire The Med. Letter 1402; 2013 Lo Pneumococco determina ogni Aspetti Clinici 18.2.2 anno negli USA 3.000 casi di menin‑ gite, 50.000 di sepsi, 500.000 polmo‑ JAMA http://com4pub.com/qr/?id=268 WHO http://com4pub.com/qr/?id=269 niti e 7 milioni di otiti medie (60%). Esistono, in commercio, due tipi di vaccino: 1) Coniugato, è di recente introdu‑ zione. Il tipo 13-valente sostituisce il precedente eptavalente. Prevenar13. Indicato in tutti i bambini da 2 mesi a <6aa e negli adulti ≥50aa (The Med. Letter 1402; 2013). È molto efficace nel prevenire la meningite e la sepsi, ma meno l’otite. Dose: 1 dose al 2°, 4°, 6° mese ripetibile al 12°-15° mese (The Med. Letter 1345; 2010). Tutti i bambi‑ ni <5aa che hanno completato il ciclo di immunizzazione con l’eptavalente dovrebbero ricevere una dose di richiamo con il nuovo vaccino (The Med. Letter 1345; 2010). Consigliato negli immunodepressi ≥19aa vaccinati con 23-valente (The Med. Letter 1402; 2013). 2) Polisaccaridico: Pneumovax Indicazioni: > 65 anni tutti (non tutti concordano) e > 2 anni (in associazione al precedente) se c’è elevato rischio di infezioni pneumococciche (asplenia, anemia falciforme, sindrome nefrosica, insufficienza renale cronica, morbo celiaco, immunodepressione, cardiopatie o pneumopatie o epatopatie croni‑ che, diabete mellito) (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012) (vedi cap 39 par 7). Può essere associato al vaccino antinfluenzale. Effetti collaterali: febbre, reazione locale, raramente provoca reazioni anafilattiche. Controindica‑ zioni: gravidanza, sindrome nefrosica. Da ripetere soltanto nei pazienti a rischio dopo 5 anni (3 anni se di età < 10 anni). Protegge verso il 60-70% delle forme invasive della malattia (McPhee, Current Med. Diag. Treat. 2006). Dose 0,5 mL im, richiamo ogni 5-6aa (3aa se di età <10aa).

Meningococco Il Meningococco causa 120.000 casi all’anno (negli USA 2.000) con una mortalità del 10% per la meningite ed arriva al 40% per la menin‑ gococcemia con una disabilità permanente nel 20% tipo sordità, danno neurologico ed amputazione di arti (The Med. Letter 1343; 2010) (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). I sierogruppi responsabili della maggior parte delle infezioni sono 5: A, B, C, Y, e W-135. Il sierogruppo A è la causa più frequente nell’Africa subsahariana, ma è rara negli USA (The Med. Letter 1343; 2010). I sierogruppi B, C e Y rappresentano la causa principale negli USA (The Med. Letter 1343; 2010). Indicazioni alla vaccinazione: Le nuove linee guida non raccomanda‑ no la vaccinazione di routine nei bambini tra 2 mesi e 10 anni di età se non in presenza di un aumentato rischio o persistente rischio di malattia meningococcica invasiva (AAP, Pediatrics doi: 10.1542, 1383; 2014). Sono considerati ad alto rischio i bambini con deficit del complemento, asplenia funzionale o anatomica, residenti o in viaggio in zone endemi‑ che o in comunità esposte a epidemia meningococcica (AAP, Pediatrics doi: 10.1542, 1383; 2014). Disponibili diversi tipi di vaccino: 1) Vaccino coniugato con la tossina difterica Menveo, per sierogruppi A, C, Y, W-135. Impiegabile tra i 9 mesi (Menveo) o i 2 (Menactra) e i 55 anni (Overturf, Current Therapy 2015). Preferito, salvo controindi‑ cazioni specifiche, per via della migliore risposta cellulo mediata (AAP, Pediatrics doi: 10.1542, 1383; 2014). Unica somministrazione alla dose di 0,5 ml (Chary, Current Therapy 2010). Gli adolescenti devono essere


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18. Immunizzazione

immunizzati a partire dall’età di 11-12 anni, con un richiamo a 16 anni; se la prima dose viene somministrata fra 13 e 15 anni, il richiamo an‑ drebbe fatto tra 16 e 18, mentre se la prima dose è somministrata dopo i 16 anni, il richiamo non serve. Per i bambini immunizzati tra i 2 mesi-6 anni, il richiamo andrebbe somministrato dopo 3 anni e ripetuto dopo ogni 5 anni (AAP, Pediatrics doi: 10.1542, 1383; 2014) 2) Vaccino polisaccaridico non coniugato contenente polisaccaridi cap‑ sulari del gruppo A, C, Y, W-135: Mencevax ACWY Induce livelli anticorpali protettivi in oltre il 90% in 7-10 gg. Durata di azione 3-5 anni. Impiegabile > 2 anni (Overturf, Current Therapy 2015). 3) Vaccino polisaccaridico non coniugato combinato di gruppo C. È efficace in ogni fascia di età e ha una durata di 10 anni. Associato con anatossina difterica Menjugate: somministrabile > 2 mesi di vita. In tre dosi < 12 mesi e in unica dose > 12 mesi. Associato con anatossina tetanica Neisvac: somministrabile > 2 mesi di vita. In due dosi < 12 mesi e in unica dose > 12 mesi. 4) Disponibile da pochi anni il vaccino rivolto contro il sottogruppo B, Bexsero, e Trumenba, quest’ultimo non ancora disponibile in Italia. (The Med. Letter 1459; 2015). Indicato per gli adolescenti e nei giovani adulti di 10-25 anni ad aumentato rischio di contrarre la malattia menin‑ gococcica (The Med. Letter 3; 2016). Nei soggetti esposti, finché non saranno disponibili vaccini migliori, si impiegheranno antibiotici tipo Rifampicina, Ciprofloxacina o Ceftria‑ xone o Azitromicina (The Med. Letter 1283, 2008). Haemophilus

 Per approfondire Sgambatti, Lancet 365, 5; 2005 Disponibile dal 1987 ha ridotto l’incidenza della malattia del 95%, negli USA si è passati da oltre 20.000 casi all’anno a 33 nel ’99 (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009). Negli USA sono disponibili tre vaccini equivalenti: Hibtiter (l’associa‑ zione, con legame covalente, con la tossina difterica forma un polisac‑ caride più efficace), Pedvaxhib (associato alle proteine della membrana esterna del meningococco) e Acthib (associato alla tossina tetanica). Può essere associato fino a 5 vaccini: tetano, difterite, pertosse e polio. Pentavac. Disponibile in associazione al vaccino per l’epatite B: Procomvax. Indicato nei neonati, anche se non consigliato prima delle 6 settimane (Yawn, Current Therapy 2006), e nei bambini < 13 mesi ad alto rischio, dopo i 7 mesi non è richiesta l’intera dose e oltre i 13 mesi il rischio è in‑ feriore e, nel caso non siano stati in precedenza vaccinati, è sufficiente una singola dose (Boom, Current Therapy 2005). Oltre i 5 anni non è indicato per il basso rischio di malattia (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Esistono tre tipi di vaccino (HibTiter, Pedvax-HIB e ACTHIB) equivalenti e intercambiabili, consi‑ stenti in polisaccaridi capsulari o suoi Aspetti Clinici 18.2.3 oligomeri (Boom, Current Therapy 2005). Le dosi si fanno a 2° - 4° e 6° CDC http://com4pub.com/qr/?id=270 CDC http://com4pub.com/qr/?id=271 mese (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). È efficace nel 93100% dei casi. Effetti collaterali: ce‑ falea, febbre, malessere, irritabilità, crisi di pianto, perdita dell’appetito, vomito, diarrea, rash. Papilloma virus La maggior parte delle infezioni sono innocue e di breve durata, ma alcune possono persistere e causare il carcinoma intraepiteliale (CIN) e il cancro


18. Immunizzazione

165

cervicale invasico. Il tumore della cervice è quindi una complicanza non frequente delle infezioni persistenti da HPV e richiede circa 10 anni o più per svilupparsi (Kitchener BMJ 347, f4781:2013) Considerato che il 40% delle donne contrae l’infezione entro 16 mesi dall’inizio dell’attività sessuale e che nessun vaccino previene la com‑ parsa di tumori se somministrato dopo aver contratto l’infezione, la vaccinazione è raccomandata di routine nei bambini di 11-12 aa (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). Consigliata comunque la vaccinazione anche successivamente all’esposizione all’HPV per prevenire coinfe‑ zioni di eventuali altri tipi (The Med. Letter-tg 10, 4; 2012). Gardasil, vaccino quadrivalente ricombinante, approvato dalla FDA, nei soggetti di entrambi i sessi tra i 9-26 aa o comunque prima del 1° rapporto ses‑ suale che è di solito quello a maggior rischio (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012) (The Med. Letter 1359; 2011). 3 dosi a 0, 2 e 6 mesi. Agisce contro i tipi 6, 11, 16, 18 e in malattie come verruche genitali, lesioni precancerose cervicali, vaginali e vulvari, carcinoma della cervice e anale, neoplasie intraepiteliali grado 2 e 3, vulvari, vaginali e anali (The Med. Letter-TG 1359; 2011). Controindicato in gravidanza (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). Da valutarne la durata in assenza di richiamo. L’FDA ha approvato il Cervarix vaccino ricombinato solo per HPV tipo 16 e 18 per le donne tra i 9 e i 25 aa (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). 3 dosi a 0,1 e 6 mesi. Encefalite giapponese Si tratta di una rara malattia virale (Flavivirus) trasmessa dalle zanzare. Si verifica prevalentemente in Asia e nel pacifico occidentale (Chary, Current Therapy 2010). Dato che il rischio di malattia è bas‑ Aspetti Clinici 18.2.4 so, 1% degli infettati (The Med. CDC http://com4pub.com/qr/?id=272 Letter 1321; 2009) e gli effetti JAMA http://com4pub.com/qr/?id=273 collaterali del vaccino possono es‑ sere seri, è consigliato riservare la vaccinazione per i viaggiatori che soggiornano almeno un mese in India o Sud-est asiatico con inten‑ sa attività all’esterno e nelle zone rurali (Chary, Current Therapy 2010) (The Med. Letter 1321; 2009) nel periodo da maggio a settembre. Il rischio aumenta in vicinanza delle piantagioni di riso. È disponibile all’estero un vaccino derivato dal cervello di topo Je-Vax. Controindicato in gravidanza e nel primo anno di vita (Chary, Current Therapy 2010). Recentemente è stato approvato dalla FDA un nuovo vaccino inattivato Ixiaro molto più tollerato e sicuro che dovrebbe sostituire presto il precedente (The Med. Letter 1321; 2009) che rimarrà disponibile per i bambini > 3 aa (Chary, Current Therapy 2010). Somministrabile in pazienti ≥ 17 aa in 2 dosi distanti 28 gg (The Med. Letter 1321; 2009). Rotavirus Il vaccino, derivato da scimmia Rhesus Rotaschield, con virus attenuati vivi è stato ritirato dal commercio negli USA nel ’99, perché provocava intussuscezione (1/10.000) (vedi cap 47 par 11) (Sondheimer, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Il Rotateq, vaccino orale vivo, riassor‑ tante umano-bovino, somministrato in 3 dosi ad intervalli di 4-10 sett. Iniziato entro 90 gg dalla nascita è stato efficace nel prevenire la ga‑


166

18. Immunizzazione

stroenterite grave senza aumentare il rischio di intussuscezione (Oughton, CDC http://com4pub.com/qr/?id=274 Current Therapy 2014). Rotarix, WHO http://com4pub.com/qr/?id=275 vaccino orale vivo attenuato, richie‑ de una somministrazione in meno dopo ≥ 4 sett ma contiene un numero minore di sierotipi virali (The Med. Letter 1293; 2008). Nuovi vaccini sono sotto studio e sembrano molto promettenti (Glass, NEJM 354, 75; 2006). Aspetti Clinici 18.2.5

Encefalite da puntura di zecca

 Per approfondire Gould, Lancet 371, 500; 2008 Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008

Causata dai Flavivirus, simile a quelle trasmesse dalle zanzare (come la Febbre Gialla, l’Encefalite Giapponese, la Febbre del West-Nilo e il Dengue), è riscontrabile in Europa. L’incubazione è di 4-28 gg dalla puntura, che, nel 30% dei pazienti, non viene notata (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008). Non esiste una terapia specifica, ma è disponibile un vaccino, Ticovac f pediatriche per bambini 1-16 anni e f adulti > 16 anni, costituito da virus TBE coltivati su cellule embrionali di pollo e inattivati con Formaldeide (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008); seconda dose dopo 1-3 mesi e terza entro 5-12 mesi dalla seconda, richiami entro 3 anni e quindi ogni 3-5 anni, può dare una lieve reazione febbrile (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008). Le Ig post immunizzazione non sono consigliate (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008). Tab. 18.2.6 - Epatite A - Epatite B

Principali vaccini consigliati per i viaggiatori (Chary, Current Therapy 2010) - Meningococco - Febbre gialla

- Tifo - Poliomielite

 Antrace o Carbonchio vedi cap 59  Colera vedi cap 59 par 8  Difterite vedi cap 59 par 16  Epatite virale A vedi cap 44  Epatite virale B vedi cap 44  Febbre gialla vedi cap 64 par 11  Influenza vedi cap 64 par 6  Leptospirosi vedi cap 59 par 17  Morbillo vedi cap 64 par 3  Parotite vedi cap 64 par 7  Pertosse vedi cap 59 par 4  Peste vedi cap 59 par 15  Rabbia vedi cap 64 par 9  Rosolia vedi cap 64 par 4  Tetano vedi cap 59 par 10  Tifo vedi cap 59 par 5  Tubercolosi vedi cap 59 par 13  Vaiolo vedi cap 90 par 6  Varicella vedi cap 64 par 2

par 23

- Rabbia - Encefalite giapponese


ANTIBIOTICI CHEMIOTERAPICI

19

Principi generali della terapia antibiotica  Porre

un’accurata diagnosi clinica; quando è possibile, un antibiogramma;  se non è stato eseguito un antibiogramma usare l’antibiotico che teoricamente è più efficace in quel tipo di infezioni;  usare l’antibiotico a dosaggio pieno per lo meno per 5 gg prima di considerarlo inefficace;  regolare la somministrazione in maniera da mantenere tassi ematici terapeutici costanti;  accertarsi di eventuali precedenti allergici;  ricorrere alla somministrazione solo quando c’è una specifica indica‑ zione;  prolungare la terapia oltre la scomparsa della sintomatologia clinica;  l’associazione dei vitaminici è indicata negli anziani, nei bambini e nei pazienti in scadute condizioni generali nei quali uno stato di malnutrizione è associato alla patologia infettiva;  in gravidanza vanno somministrati solo in caso di effettiva necessità e di solito è bene ricorrere alla Penicillina o alle Cefalosporine o all’Eritromicina.  eseguire,

Associazioni antibiotiche Sono giustificate solo se:  Dimostrato sinergismo di azione in vivo; es endocardite da ente‑ rococco (Ampicillina + Gentamicina), brucellosi (Streptomicina + Tetracicline), sepsi da piocianeo (Gentamicina + Carbenicillina), dopo interventi ginecologici o chirurgici sul colon con pericolo di infezioni miste (Ampicillina + Clindamicina + Gentamicina).  Allargamento dello spettro d’azione contro un agente microbico non determinato nel trattamento iniziale di forme gravi; es sepsi (Ampicillina + Gentamicina).  Infezioni miste da germi patogeni che risultano sensibili a chemio‑ terapici differenti.  Diminuzione di tossicità di una sostanza per somministrazione aggiuntiva di una seconda che non comporti, però, una diminuzione dell’efficacia terapeutica. Avvertenza: non associare mai un antibiotico batteriostatico a uno bat‑ tericida, il primo potrebbe impedire l’azione del secondo.


Neisseria gonorrhoeae (gonococco) Neisseria meningitidis (meningococco)

Cocchi Gram-negativi Moraxella (Branhamella) catarrhalis

Streptococcus del gruppo viridans Streptococcus bovis Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Streptococcus anaerobico (peptostreptococco) Streptococcus pneumoniae (pneumococco)

Streptococcus pyogenes (Gruppi A, B, C e G)

resistente alla meticillina (MRSA)

Cocchi Gram-positivi Staphylococcus aureus o epidemidis non produttore di penicillinasi produttore di penicillinasi

un macrolide, una cefalosporina, vancomicina, clindamicina, azitromicina, claritromicina una cefalosporina, vancomicina una cefalosporina, vancomicina vancomicina ± gentamicina linezolid, quinupristin-dalfopristin, daptomicina clindamicina, una cefalosporina, vancomicina

penicillina G o V

cefuroxima, cefotaxime, cefuroxima axetil, ceftriaxone, un macrolide, una tetraciclina, claritromicina, amoxicillina + ac. clavulanico, azitromicina, ciprofloxacina, ofloxacina cefotaxima, ampicillina, ceftriaxone

cotrimoxazolo, un fluorochinolone

penicillina G o V

cefpodoxime proxetil, ceftriaxone

un macrolide, una cefalosporina, cotrimoxazolo, claritromicina, clindamicina, una tetraciclina, vancomicina, azitromicina, alcuni fluorochinoloni

penicillina G o V

penicillina G o V ± gentamicina penicillina G o V ampicillina ± gentamicina vancomicina ± gentamicina penicillina G o V

vancomicina ± gentamicina

una cefalosporina, clindamicina, una cefalosporina, vancomicina, clindamicina, amoxicillina + ac. clavulanico, ticarcillina + ac. clavulanico, ampicillina + sulbactam, imipenem, piperacillina + tazobactam, cotrimoxazolo cotrimoxazolo, doxiciclina, minociclina, un fluorochinolone, linezolid ± clindamicina, daptomicina, quinupristin + dalfopristin, tigeciclina, teicoplanina, ceftarolina

Farmaci alternativi

penicillina G o V una penicillina resistente alla penicillinasi

Farmaci di prima scelta

Scelta dei farmaci antimicrobici (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2008) (Kluytmans, BMJ 338, 364; 2009) (The Med. Letter 1311; 2009) (De Leo, Lancet 375, 1557; 2010)

Microorganismi infettanti

Tab. 19.0.1

168 19. Antibiotici chemioterapici


cefoxitina,metronidazolo, cefotetam, cloramfenicolo clindamicina, piperacillina + tazobactam, ticarcillina + ac. metronidazolo un macrolide, ciprofloxacina, gentamicina tetracicline, un fluorochinolone cefepime, bismuto + metronidazolo + tetracicline + inibitori pompa protonica un aminoglicoside, un fluorochinolone, imipenem, meropenem cotrimoxazolo, una cefalosporina cotrimoxazolo, un aminoglicoside, imipenem, meropenem, un fluorochinolone, aztreonam una cefalosporina, un aminoglicoside, cotrimoxazolo, un fluorochinolone un aminoglicoside, cotrimoxazolo, imipenem, un fluorochinolone un fluorochinolone cotrimoxazolo, un aminoglicoside, un fluorochinolone, imipenem, meropenem cotrimoxazolo, ampicillina, ceftriaxone gentamicina, tobramicina oppure amikacina, una tetraciclina, cefotaxima oppure ceftizoxina, ciprofloxacina

clindamicina metronidazolo

clindamicina imipenem, meropenem eritromicina, azitromicina imipenem, meropenem, cotrimoxazolo amoxicillina + claritromicina + inibitori pompa protonica cefotaxime, ceftriaxone un fluorochinolone, nitrofurantoina

una cefalosporina

ampicillina

ceftriaxone, cefotaxima

ceftriaxone ceftriaxone, cefotaxima

un fluorochinolone cotrimoxazolo

Escherichia coli (sepsi) Escherichia coli (infezione urinaria non complicata) Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris e altre specie (Morganella e Providencia) Salmonella Serratia

Shigella Yersinia enterocolitica

ciprofloxacina, doxiciclina

un macrolide, un fluorochinolone, penicillina G, amoxicillina cloramfenicolo, clindamicina, metronidazolo, imipenem una tetraciclina vancomicina, bacitracina penicillina G o V un fluorochinolone cotrimoxazolo

Clostridium perfringens (welchii) Clostridium tetani Clostridium difficile Corynebacterium diphtheriae Corynebacterium jeikeium Listeria monocytogenes Enterobacilli Gram-negativi Bacteroides ceppi orofaringei ceppi gastrointestinali clavulanico, ampicillina + sulbactam Prevotella, orofaringea Campylobacter fetus Campylobacter jejuni Enterobacter Helicobacter pylori

penicillina G o V penicillina G o V penicillina G o V, metronidazolo eritromicina vancomicina ampicillina Âą aminoglicoside

Bacilli Gram-positivi Bacillus anthracis (anthrax)

19. Antibiotici chemioterapici 169


ceftriaxone, cefotaxima cotrimoxazolo

Haemophilus (meningite e altre gravi infezioni) (infezioni respiratorie e otiti)

aminoglicoside + ticarcillina o piperacilina

streptomicina + tetraciclina

Pseudomonas aeruginosa

Burkholderia mallei (morva) Burkholderia pseudomallei (melioidosi)

ceftazidima

penicillina G

Leptotrichia buccalis (angina di Plaut-Vincent) Pasteurella multocida

una eritromicina con o senza rifampicina eritromicina, claritromicina, azitromicina, un fluorochinolone ± rifampicina penicillina G

una tetraciclinica ampicillina streptomicina ± una tetraciclina penicillina G metronidazolo ceftriaxone oppure azitromicina

Calymmato-bacterium granulomatis Eikenella corrodens Francisella tularensis (tularemia) Fusobacterium Gardnerella vaginalis (Haemophilus) Haemophilus ducreyi (cancroide)

Legionella micdadei (L. pittsburgensis) Legionella pneumophila

imipenem, meropenen cotrimoxazolo una eritromicina una tetraciclina + rifampicina

Altri bacilli Gram-negativi Acinetobacter (Mima, Herellea) Aeromonas hydrophila Bordetella pertussis (pertosse) Brucella (brucellosi)

tetraciclina, cotrimoxazolo, amoxicillina + ac. clavulanico, un carbapenemo

una tetraciclina, una cefalosporina, amoxicillina + ac. clavulanico, ticarcillina + ac. clavulanico, ampicillina + sulbactam ceftazidima ± aminoglicoside, imipenem o meropenem ± aminogli‑ coside, aztreonam ± aminoglicoside, ciprofloxacina o levofloxa‑ cina ± p­ iperacillina, ciprofloxacina o levofloxacina ± ceftazidime, ­ciprofloxacina o levofloxacina ± cefepime streptomicina + cloramfenicolo

una tetraciclina, clindamicina, eritromicina

aztreonam ampicillina, amoxicillina, doxiciclina, azitromicina, claritromicina, cefotaxima, cefuroxima, ceftriaxone, cefuroxima axetil, ampicillina + ac. clavulanico cotrimoxazolo, azitromicina e ciprofloxacina doxiciclina ± rifampicina

tigeciclina, minociclina, doxiciclina, un aminoglicoside, colistina gentamicina tobramicina, una tetraciclina, imipenem cotrimoxazolo, cotrimoxazolo ± gentamicina, cloramfenicolo ± gentamicina doxicicli‑ na ± gentamicina streptomicina una eritromicina, una tetraciclina cotrimoxazolo, cloramfenicolo metronidazolo, clindamicina, cloramfenicolo ampicillina, clindamicina cotrimoxazolo, fluorochinolone

170 19. Antibiotici chemioterapici


una tetraciclina, clindamicina minociclina, imipenem o meropenem, linezolid cloramfenicolo un sulfamidico (applicazione topica e per via orale) una tetraciclina ­(applicazione topica e per via orale) un sulfamidico un sulfamidico, una tetraciclina ofloxacina

penicillina G o V cotrimoxazolo

doxiciclina

azitromicina

un macrolide un macrolide doxiciclina o azitromicina una tetraciclina, un macrolide

(congiutivite da inclusione) (polmonite) (uretrite o malattia infiammatoria pelvica) (linfogranuloma venereo)

cefoxitina, sulfonamide, doxiciclina, linezolid cotrimoxazolo, rifampicina, cicloserina minociclina, ofloxacina, claritromicina

fluorochinolone, kanamicina, capreomicina, acido paraaminosalicilico (PAS), cicloserina, etionamide etionamide, cicloserina amikacina

cotrimoxazolo, un fluorochinolone penicillina G cloramfenicolo, cotrimoxazolo

una tetraciclina una tetraciclina streptomicina ± tetracicline

isoniazide + rifampicina + pirazinamide ± (etambutolo o streptomicina) isoniazide + rifampicina ± etambutolo claritromicina o azitromicina + (etambutolo o rifampicina o rifabutina o ciprofloxatina) amikacina + claritromicina minociclina dapsone + rifampicina ± clofazimina

cloramfenicolo, ceftazidina, imipenem una tetraciclina, streptomicina una tetraciclina, streptomicina

cotrimoxazolo penicillina G penicillina G

Actinomiceti Actinomyces israelii (actinomicosi) Nocardia Clamidie Chlamydia psittaci (psittacosi, ornitosi) Chlamydia trachomatis (tracoma)

Mycobacterium fortuitum Mycobacterium marinum (balnei) Mycobacterium leprae (lebbra)

Mycobacterium kansasii Mycobacterium avium complex

Bacilli acido-resistenti Mycobacterium tuberculosis

Pseudomonas cepacia Spirallum minus (febbre da morso di ratto) Streptobacillus moniliformis (febbre da morso di ratto, febbre di Haverhill) Vibrio cholerae (colera) Vibrio vulnificus Yersinia pestis (peste bubbonica)

19. Antibiotici chemioterapici 171


vidarabina (topica), idoxuridina (topica)

foscarnet

vidarabina vidarabina vidarabina vidarabina

amantadina, rimantadina

trifluridina (topica) acyclovir acyclovir acyclovir acyclovir acyclovir azidotimidina ribavirina ganciclovir

penicillina G o V, cefotaxima, ceftriaxone, azitromicina, claritromicina penicillina G o V doxiciclina doxiciclina, ceftriaxone doxiciclina

doxiciclina cotrimoxazolo, gentamicina, rifampicina

cloramfenicolo, fluorochinolone

azitromicina, claritromicina, un fluorochinolone una tetraciclina, claritromicina

oseltamivir, zanamivir

doxiciclina, amoxicillina, cefuroxima axetil doxiciclina penicillina G o V, ceftriaxone penicillina G o V penicillina G o V

Spirochete Borrelia Burgdorferi (malattia di Lyme) Borrelia recurrentis (febbre ricorrente) Leptospira Treponema pallidum (sifilide) Treponema pertenue (framboesia)

Virus Influenza A e B Herpes simplex (cheratite) (genitale) (encefalite) (neonatale) (disseminato, adulti) Varicella-zoster AIDS Virus resp. sinc. Citomegalovirus

un macrolide ciprofloxacina

doxiciclina

eritromicina, doxiciclina azitromicina

Rochalimaea Quintana Graffio di gatto

Rickettsie Febbre delle montagne rocciose, tifo endemico (murino), febbre da morso di zecca, febbre da trincea, tifo esantematico, febbre fluviale del Giappone, febbre Q

Mycoplasma Mycoplasma pneumoniae Ureaplasma urealyticum

172 19. Antibiotici chemioterapici


173

19. Antibiotici chemioterapici

Profilassi antibiotica in caso di procedimenti chirurgici  Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 1; 2013 Tab. 19.0.2 Tipo di intervento Cardiaco

Profilassi antimicrobica in chirurgia (The Med. Letter 11, 1; 2013) Patogeni comuni

Antimicrobici consigliati

Cefazolina Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis oppure Cefuroxima oppure Vancomicina4

Dosaggio abituale nell’adulto1 1-2 g EV2,3 1,5 g EV3 1 g EV

Gastrointestinale Esofageo, gastoduodenale

Enterobacilli gram-negativi e Solo in caso di alto rischio5: 1-2 g EV2 cocchi gram-positivi Cefazolina6

Vie biliari

Enterobacilli gram-negativi e Solo in caso di alto rischio7: 1-2 g EV2 enterococchi, clostridi Cefazolina6,8

Colorettale

Enterobacilli gram-negativi, Per via orale: Neomicina + anaerobi e enterococchi Eritromicina base9 o Metronidazolo9 Per via parenterale: Cefoxitina6 o Cefotetan6 oppure Cefazolina6 + Metronidazolo oppure Amplicillina/ Sulbac-tam6,10

Vedi nota9

Enterobacilli gram-negativi, Cefoxitina6 o Cefotetan6 anaerobi e enterococchi oppure Cefazolina6 + Metronidazolo

1-2 g EV 1-2 g EV2 0,5 g EV

Appendicectomia non perforata11 Urogenitale Solo cistoscopia

1-2 g EV 1-2 g EV2 0,5 g EV2 3 g EV

Enterobacilli gram-negativi, Solo in caso di alto rischio12: 500 mg PO o enterococchi Ciprofloxacina10 oppure Trimetoprim/Sulfa‑ 400 mg EV 1 compressa DS metossazolo

Cistoscopia con manipolazio‑ Enterobacilli gram-negativi, Ciprofloxacina10 500 mg PO o 400 mg EV ne o uso di strumenti nelle vie enterococchi oppure Trimetoprim/Sulfa‑ 1 compressa DS 13 superiori metossazolo Chirurgia aperta o laparosco- Enterobacilli gram-negativi, Cefazolina6 pica14 enterococchi

1-2 g EV2

Ginecologico e ostretrico Isterectomia vaginale, addo- Enterobacilli gram-negativi, Cefazolina6, Cefoxitina6 minale o laparoscopia anaerobi, streptococchi grup‑ o Cefotetan6 po B, enterococchi oppure Ampicillina/ Sulbac-tam6,10

1-2 g EV2 3 g EV 1-2 g EV2

Taglio cesareo

Come per l’isterectomia

Cefazolina6

300 mg PO15

Aborto chirurgico

Come per l’isterectomia

Doxiciclina

Chirurgia della testa e del collo Incisione della mucosa orale Anaerobi, enterobacilli e faringea gram-negativi, S. aureus

Neochirurgia

Oftalmico

Ortopedico

Clindamicina oppure Cefazolina + Metronidazolo oppure Ampicillina/ Sulbac-tam10

600-900 mg EV 1-2 g EV2 0,5 g EV 3 g EV

S. aureus, S. epidermidis

Cefazolina oppure Vancomicina4

1-2 g EV2 1 g EV

S. epidermidis, S. aureus, streptococchi, enterobacilli gram-negativi, Pseudomo-­ nas spp.

Gentamicina, Tobramicina, Più gocce applicate local‑ Ciprofloxacina, Gatiflo‑ mente nell’arco di 2-24 ore xacina, Levofloxacina, Moxi­floxacina, Ofloxacina o Neomicina-Gramicidina-­ Polimixina B oppure Cefazolina 100 mg sottocongiuntivali

S. aureus, S. epidermidis

Cefazolina oppure Vancomicina4

1-2 g EV2 1 g EV


174

19. Antibiotici chemioterapici

Tipo di intervento Toracico (non cardiaco)

Patogeni comuni

Antimicrobici consigliati

Dosaggio abituale nell’adulto1

Cefazolina S. aureus, S. epidermidis streptococchi, enterobacilli oppure Ampicillina/ Sulbactam10 gram-negativi oppure Vancomicina4

1-2 g EV2 3 g EV

Chirurgia arteriosa impli‑ cante una protesi, l’aorta addominale o un’incisione inguinale

Cefazolina S. aureus, S. epidermidis enterobacilli gram-negativi oppure Vancomicina4

1-2 g EV2 1 g EV

Amputazione di un arto inferiore per ischemia

Cefazolina S. aureus, S. epidermidis enterobacilli gram-negativi, oppure Vancomicina4 clostridi

1-2 g EV2 1 g EV

1 g EV

Vascolare

Gli antimicrobici parenterali a scopo profilattico possono essere somministrati come singola endovenosa iniziando entro 60 minuti prima dell’intervento chirurgico. Negli interventi prolungati (>3 ore) o in quelli con rilevante perdita di sangue o nei pazienti con ustioni estese, dovrebbero essere somministrate dosi aggiuntive intraoperatorie a intervalli pari a 1-2 volte l’emivita del farmaco (Ampicillina/Sulbactam q2h, Cefazolina q4h, Cefuroxina q4h, Cefotina q2h, Clindamicina q6h, Vancomicina q12h), nel corso dell’intera procedura in pazienti con funzionalità renale normale. Qualora venga impiegata Vancomicina o un Fluorochinolone, l’infusione dovrebbe essere iniziata 60-120 minuti prima dell’incisione iniziale in modo da avere livelli tissutali adeguati al momento dell’incisione e onde minimizzate la possibilità di una reazione alla infusione in tempi vicini all’induzione dell’anestesia. 2 La dose raccomandata di Cefazolina è di 1 g per pazienti con un peso < 80 kg e di 2 g per quelli > 80 kg. I pazienti con obesità patologica possono avere bisogno di dosi maggiori. 3 Alcuni esperti raccomandano una dose aggiuntiva quando i pazienti vengono rimossi dal bypass durante un intervento chirurgico a cuore aperto. 4 La Vancomicina può essere usata negli ospedali in cui S. aureus e S. epidermidis meticillino-resistenti sono causa frequente di infezioni post-operatorie della ferita chirurgica in pazienti colonizzati in precedenza da MRSA o in quelli allergici alle penicilline o alle cefalosporine. Una somministrazione EV rapida può causare ipotensione, che potrebbe essere particolarmente pericolosa durante l’induzione dell’anestesia. L’ipotensione può comparire anche quando il farmaco viene somministrato nell’arco di 60 minuti; possono essere utili il trattamento con Difenidramina e l’ulteriore riduzione della velocità dell’infusione. Alcuni esperti somministrerebbero 15 mg/kg di Vancomicina ai pazienti con un peso superiore ai 75 kg fino a un massimo di 1,5 g con un’infusione a velocità minore (90 minuti per 1,5 g). Per procedure in cui gli enterobacilli gram-negativi sono patogeni comuni, molti esperti aggiungerebbero un altro farmaco come un aminoglicoside (Gentamicina, Tobramicina o Amilacina), Aztreonam o un fluorochinolone. 5 Obesità patologica, ostruzione gastrointestinale, ridotta acidità gastrica o ridotta motilità gastrointestinale, emorragia gastrica, tumori o perforazione dello stomaco, o immunosoppressione. 6 Nei pazienti allergici alle penicilline e alle cefalosporine una ragionevole alternativa è rappresentata dalla Clindamicina o dalla Vancomicina associata indifferentemente a Gentamicina, Ciprofloxacina, Levofloxacina o Aztreonam. I fluorochinoloni non dovrebbero essere usati nella profilassi del taglio osseo. 7 Età > 70 anni, colecistite acuta, cistifellea non funzionante, ittero ostruttivo o calcolosi del coledoco. 8 Sono alternative ragionevoli Cefotetan, Cefoxitina e Ampicillina/Sulbactam. 9 In aggiunta alla preparazione meccanica dell’intestino, 1 g di Neomicina più 1 g di Eritromicina alle 13:00, 14:00 e 23:00, o 2 g di Neomicina più 2 g di Metronidazolo alle 19:00 e alle 23:00 il giorno di un’operazione fissata alle 8:00. 10 A causa dell’aumento della resistenza di E. coli a fluorochinoloni e Ampicillina/Sulbactam, i profili di sensibilità locali andrebbero valutati prima dell’uso. 11 In caso di perforazione di un viscere la terapia viene spesso continuata per cinque giorni circa. 12 Urinocoltura positiva o non disponibile, catetere nel periodo preoperatorio, biopsia prostatica transrettale o inserimento di materiale protesico. 13 Litotripsia a onde d’urto, ureteroscopia. 14 Compresi gli interventi chirurgici renali per via percutanea, quelli con ingresso nel tratto urinario e quelli che comportano l’impianto di una protesi. Se viene effettuata una manipolazione dell’intestino, la profilassi deve essere somministrata in base alle linee guida colorettali. 15 Suddivisi in 100 mg prima dell’intervento e 200 mg dopo l’intervento. 16 Se nell’intervento è necessario l’uso di un laccio emostatico, l’intera dose di antibiotico deve essere infusa prima del gonfiaggio. 1

Screening preoperatorio e decolonizzazione

L’identificazione di pazienti portatori nasali di S. aureus meticillino-resistente (MRSA) o meticillino-sensibile (MSSA) e la sua decolonizzazione con Mu‑ pirocina intranasale, ha ridotto le infezioni al sito chirurgico. Tuttavia il suo utilizzo di routine può causare resistenze intraospedaliere (The Med. LetterTG 11,1; 2013). La prima dose di antibiotico dovrebbe essere somministrata entro 60 minuti prima dell’incisione, in caso di Vancomicina o fluorochino‑ loni 60-120 minuti (The Med. Letter-TG 11,1; 2013). La profilassi dovrebbe essere <24h, non esistono, infatti, dati a sostegno nell’attendere la chiusura della ferita o la rimozione dei drenaggi (The Med. Letter-TG 11,1; 2013). La profilassi non è indicata in caso di cateterismo cardiaco, chirurgia delle vene varicose, gran parte delle procedure plastiche, puntura di vasi arteriosi, tora‑ centesi e paracentesi, sutura di lacerazioni semplici, trattamento ambulatoriale di ustioni, estrazioni dentarie e trattamento dei canali radicolari (The Med. Letter-TG 11, 1; 2013).


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19. Antibiotici chemioterapici Tab. 19.0.3  Profilassi dell’endocardite per le procedure dentarie (The Med. Letter 1399; 2012)

ORALE Amoxicillina Allergia alla penicillina Cefalexina  oppure Clindamicina  oppure Azitromicina o Claritromicina

Dosaggio dell’adulto (30-60 min prima della procedura)

Dosaggio pediatrico (30-60 min prima della procedura)

2g

50 mg/Kg

2g

50 mg/Kg

600 mg

20 mg/Kg

500 mg

15 mg/Kg

PARENTALE (nei pazienti non in grado di assumere farmaci orali) Ampicillina 2 g IM e ev 50 mg/Kg IM e ev  oppure Cefazolina 1 g IM o ev 50 mg/Kg IM o ev Allergia alla penicillina Cefazolina o Ceftriaxone  oppure Clindamicina

1 g IM o ev

50 mg/Kg IM o ev

600 mg IM e ev

20 mg/Kg ev

N.B. Non è indicata la profilassi per anestesie di routine, radiografie dentarie, ­adattamento di apparecchi ortodontici o prostodontici od ortodontici mobili.

1. PENICILLINA G O BENZIL- PENICILLINA FL 500.000-1.000.000 U.I. (Ricordare che 1.000.000 U.I. = 700 mg) Ha ancora oggi la sua importanza anche se ha uno spettro limitato, non viene assorbita per os e ha una breve emivita. Il suo spettro d’azione comprende i cocchi Gram positivi e Gram negativi e alcuni bacilli Gram positivi. Esiste sotto forma di due sali: sodico (1,7 mEq/Milione) e potassico (1,7 mEq/Milione di K e 0,33 mEq/Milione di Na). Meccanismo di azione: inibisce l’incorporazione dei nucleotidi nei mucopeptidi della parete cellulare batterica. I principali svantaggi sono il pericolo di allergie e la rapida eliminazione renale. Dose: 2 milioni/die nelle infezioni lievi; 10 milioni/die in quelle gravi; fino a 50 milioni nelle gravissime. Nelle forme lievi si fanno sei somministrazioni, in quelle gravi e gravissime si ricorre alla perfusione continua. Nelle insufficienze renali saranno necessarie solo lievi variazioni dei dosaggi. La penicillina non è dializzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Prima della somministrazione occorre accertarsi che non vi siano state preceden‑ ti reazioni allergiche. Reazioni di ipersensibilità (rash maculopapulosi, orticaria, eosinofilia e anafilassi) si hanno nel 10% dei pazienti. Effetti collaterali: reazioni cutanee, nausea, vomito, epigastralgie e diarrea. Effetti collaterali riscontrabili solo ad alti dosaggi: disturbi neurologici (alluci‑ nazioni, convulsioni e delirio) per dosaggi superiori a 60 milioni/die, disturbi elettrolitici, disturbi ematologici (Coombs positivo e anemia emolitica) per dosaggi superiori a 20 milioni/die. Se dosaggi elevati vengono mantenuti a lungo possono verificarsi trombocitopenia, porpora trombocitopenica e agranu‑ locitosi reversibili con la sospensione del farmaco. È inattiva sui germi produttori di β lattamasi. La sua efficacia viene a essere diminuita se viene associata ad antibiotici batteriostatici tipo cloramfenicolo, tetracicline ed eritromicina a bassi dosaggi. In caso di allergia si potrà impiegare l’Eritromicina o come seconda scelta il Cotrimoxazolo.


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19. Antibiotici chemioterapici

2. PENICILLINE RITARDO Benzilpenicillina benzatinica Sigmacillina f 600.000-1.200.000 U.I. Dosaggio: 1 fiala ripetibile ogni 15-30 gg data l’emivita di varie settimane.

3. PENICILLINE ACIDORESISTENTI Hanno le stesse caratteristiche della penicillina G, ma sono attive anche se sommi‑ nistrate per os. Vengono impiegate nelle forme lievi, nelle terapie di mantenimento e nelle profilassi delle infezioni da germi penicillino-sensibili. Queste penicilline non sono dializzabili né con la dialisi peritoneale né con l’emodialisi. Penicillina V o Fenossimetilpenicillina Fenospen cpr 100.000 (non in commercio in Italia). Dosaggio: 2-4 cps/die.

4. PENICILLINE SEMISINTETICHE CON SPETTRO ALLARGATO Lo spettro di azione è allargato e comprende anche bacilli Gram ne‑ gativi. Sono attive per os, dotate di buon assorbimento intestinale ed eliminazione renale ed epatica. Gli effetti collaterali sono analoghi a quelli della Penicillina.  Ampicillina Amplital cps 0,5-1 g, cpr 1 g, scir 5%, gtt 10%, f 0,5-1

g. Nei bambini: 50-100 mg/Kg/die. Adulti 2-3 g/die in 4 somministra‑ zioni. Efficacia pari al 50% sullo spettro della Penicillina G ma attiva anche sui Gram negativi, enterococchi, proteus mirabilis, listeria, haemophilus, ma non su klebsiella, pseudomonas, serratia ed entero‑ bacteriacee (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Assorbimento intestinale: 30-40%. Nei casi in cui è desiderato un effetto sistemico si ricorre a somministrazioni parenterali o a farmaci con spettro analogo, ma assorbimento intestinale maggiore es: Amoxicillina o profarmaci dell’Ampicillina (vedi sotto). Somministrata per os il 35% viene eliminata in forma attiva a livello re‑ nale, somministrata im l’eliminazione renale in forma attiva è del 70%. È dializzabile con l’emodialisi ma non con la dialisi peritoneale. Se somministrata ev non superare dosaggi di 100 mg/min per il pericolo di con‑ vulsioni. Le somministrazioni in flebo vanno fatte entro 1h dalla preparazione per evitare una perdita di efficacia, allo stesso fine non associare Gentamicina nella stessa soluzione. Può causare false positività nella ricerca del glucosio nelle urine. Può interferire con i contraccettivi orali. Se viene somministrata a un paziente con mononucleosi si hanno nell’80-90% rash cutanei.  Profarmaci dell’Ampicillina Vengono più rapidamente e integralmente assorbiti per via intestinale e successivamente trasformati in Ampicillina. Gli effetti collaterali sono analoghi a quelli da penicillina. Pivampicillina Pondocillina (non in commercio in Italia). Dosaggio: 0,5 g/4-6h. Bacampicillina Bacacil cpr 1.200 mg Penglobe cpr 800-1200 mg. Non è stato dimostrato nessun importante vantaggio rispetto all’Amoxicillina. Dosaggio: 1 cps da 1.200 mg ogni 12 ore.  Amoxicillina Velamox cps 500 mg, cpr 1 g, scir 5%, f im o ev 0,5-1

g. Analoga all’Ampicillina ma dotata di assorbimento intestinale più veloce e completo (60%) ma minore efficacia verso le shigelle. Dosaggi: adulti e bambini > 20 Kg 0,5-1 g/8-12h. Bambini < 20 Kg: 20-40 mg/ Kg/die in tre somministrazioni. Può essere somministrata a stomaco


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pieno e ciò riduce i disturbi intestinali, determina meno diarrea dell’Am‑ picillina (The Med. Letter 1148; 2003). È dializzabile con l’emodialisi ma non con la dialisi peritoneale.  Inibitori delle β lattamasi Sostanze dotate di scarso potere antibatterico, ma capaci di inibire irre‑ versibilmente le varie β lattamasi prodotte da germi Gram positivi e Gram negativi e pertanto di possibile impiego in associazione a quegli antibiotici a cui sono sensibili quali la Piperacillina, la Mezlocillina, le Cefalosporine ecc.  Acido Clavulanico: disponibile in associazione all’Amoxicillina: Augmentin, cpr 1 g (875 mg di Amoxicillina + 125 mg di ac. Clavu‑ lanico), scir, bust 457 mg, f ev 1,2-2,2 g. Clavulin Amoxicillina + Ac. clavulanico cpr 1 g (875 mg + 125 mg), bust 1 g (875 mg + 125 mg), bust. bambini 457 mg (400 mg + 57 mg), scir ped 457 mg /5mL (400 mg + 57), disponibile anche in spray e noto come cerotto spray. Dosaggio pediatrico 57 mg/Kg. Adulti 1 g/12h. Provoca più facilmente diarrea rispetto alla sola Amoxicillina (The Med. Letter on Drugs and Therap. 2002). Augmentin XR cpr (1gr di Amoxicillina + 62,5 mg di Ac. clavulanico) (non in commercio in Italia) associazione a lento rilascio somministrabile ogni 12h (The Med. Letter 1148; 2003).  Sulbactam Combactam f im o ev da 1 g (non in commercio in Italia) disponibile in associazione all’Ampicillina Unasyn f im o ev pediatrico 250 mg di Sulbactam + 500 mg di Ampicillina, per adulti 500 mg + 1.000 mg. Disponibile come Sultamicillina Unasyn cpr 750 mg e sosp. pediatrica 50 mg/mL.  Tazobactam disponibile in associazione alla Piperacillina Tazocin f im e ev (vedi Piperacillina par 6).

5. PENICILLINE Β LATTAMASI-RESISTENTI Efficacia 250 volte maggiore rispetto alla Penicillina G nei confronti dei produttori di penicillinasi, ma efficacia pari ad 1/10 nei confronti dello spettro della Penicillina G. Queste penicilline sono più neurotossiche delle altre. Indicazioni: solo infezioni stafilococciche accertate o per lo meno sospette. Preferibile: per os la dicloxacillina per via parenterale la oxacillina. Dosaggi abituali di queste penicilline: Adulti 500 mg/4h, bambini 50-100 mg/Kg/die in quattro somministrazioni. Nei casi gravi si arriva fino 10 g/ die (negli adulti). Le somministrazioni per os vanno fatte lontano dai pasti. Gli effetti collaterali sono analoghi a quelli della penicillina. Nelle insufficienze renali non sono necessarie significative variazioni di dosaggio. Oggi le resistenze sono aumentate.  Meticillina f 1 g.

Dosaggio: 1 g/4h im o in perfusione. Nei nefropatici: da evitare. Non è dializzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Può provo‑ care agranulocitosi e nefrite. Specialmente in ambiente ospedaliero i germi sono per lo più resistenti ad essa e il suo impiego è limitato.  Oxacillina Penstapho f im ev 1 g.  Cloxacillina: Galenico.  Dicloxacillina: analoga alle precedenti ma dotata di un maggior assorbimen‑ to intestinale, quindi preferibile.  Nafcillina Unipen f 0,5-1-2 g (non in commercio in Italia). L’assorbimento per os è incostante per cui è preferibile la via parenterale. Viene impiegata nei nefropatici o quando è richiesto un sinergismo con gli amino‑ glicosidi, altrimenti non offre vantaggi. Dosaggio adulti: 2-4 g/die, bambini


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50-100 mg/Kg/die. In commercio queste penicilline possono essere reperite in associazione con le penicilline ad ampio spettro. È buona regola non ricorrere a queste associazioni precostituite:  Ampicillina + Cloxacillina in rapporto 2/1 Amplium.  Ampicillina + Dicloxacillina in rapporto 1/1: Diamplicil, Ampiplus. Tali associazioni non sono, in pratica, razionali, infatti mentre l’Ampicillina e l’Oxacillina si legano poco alle proteine plasmatiche, la Cloxacillina e la Dicloxacillina si legano molto, questo condiziona una differente diffusibilità tessutale. È preferibile ricorrere ad un solo antibiotico per volta e solo nei casi di provata necessità si ricorrerà a più antibiotici che andranno somministrati a dosaggi pieni e a tempi opportuni.

6. ANTIBIOTICI ATTIVI ELETTIVAMENTE SUI GRAM NEGATIVI a) Aminoglicosidi

Gruppo di antibiotici attivo verso i Gram positivi, ma soprattutto sui Gram negativi e micobatteri. Sono scarsamente attivi per os e hanno scarsa penetrazione nel SNC, buona la concentrazione nella bile, liqui‑ do sinoviale, pleura e pericardio. La loro efficacia, in caso di infezioni urinarie, aumenta alcalinizzando le urine. Sono nefrotossici (specie negli anziani, nei disidratati, nei nefropatici, in caso di trattamenti prolungati oltre i 10 gg ed in associazione a terapie diuretiche) e presentano anche una tossicità vestibolare (reversibile) e acustica (irreversibile). Evitare quindi le associazioni con altri farmaci oto e/o nefrotossici. Per la loro tossicità l’impiego si è ridotto negli ultimi anni (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Possono determinare, anche se più raramente, aumento delle transaminasi e della bilirubina, epatomegalia, agranulocitosi transitoria, leucopenia, trom‑ bocitopenia, disturbi del SNC (confusione mentale, depressione, ambliopia, cefalea), febbre, nausea, vomito, artralgie, rash cutanei, alterazioni elettroliti‑ che. Vengono distinti quattro gruppi: 1° gruppo della Neomicina che comprende anche la Paromomicina e la Ribostamicina, trattate al par 10. 2° gruppo della Streptomicina Streptomicina f 1 g. Antibiotico battericida efficace nella TBC (vedi cap 59 par 13). Attivo sui Gram negativi e su alcuni ceppi Gram positivi. Dà facilmente luogo a fenomeni di antibioticoresistenza. Non viene assorbito per os, tale via è impiegata solo nelle infezioni intestinali. La via di somministrazione è im, l’eliminazione avviene per via renale e l’efficacia è di 8-12h. Meccanismo di azione: interferendo con l’RNAm batterico altera la respirazione cellulare. Trattamenti prolungati oltre i 45 gg e a dosaggi superiori a 2 g/die pos‑ sono provocare gravi disturbi dell’VIII paio dei nervi cranici. La compromissione del ramo vestibolare si manifesta con vertigini, di‑ sturbi della deambulazione, nistagmo, ronzii auricolari; quelli del ramo cocleare con ipoacusia ingravescente fino alla sordità. Le lesioni vestibo‑ lari sono per lo più reversibili, quelle cocleari irreversibili. È il meno attivo del gruppo verso i Gram negativi, viene impiegato nella terapia della TBC, della brucellosi, dell’endocardite batterica subacuta da streptococco viri‑ dans, della peste, della tularemia, del granuloma inguinale e del cancroide. Abitualmente non viene impiegata da sola a causa del rapido svilupparsi di resistenza (48h). Controindicazioni: gravidanza e insufficienza renale.  Streptomicina


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Dosaggi: im 15 mg/Kg/die per 5 gg/sett, per os 2-4 g/die, intratecale 25-50 mg, intrarticolare o intrapleurico 0,5 g. 3° gruppo della Gentamicina  Gentamicina Gentalyn f im 10-20-40-80-120 mg, cr 0,1%, ung 0,1%. Le fiale se impiegate per ev devono essere iniettate in non meno di 45 min per pericolo di blocco neuromuscolare. Attivo su gran parte dei Gram negativi e su alcuni Gram positivi. Elettiva indicazione: proteus, piocianeo, stafilococchi resistenti. Il farmaco non è attivo per via orale. Può essere battericida o batteriostatico secondo il dosaggio. Eliminato per via renale, va usato con cautela nelle nefropatie data la sua nefrotos‑ sicità. Posologia: 1-2 mg/Kg/8h. Nelle infezioni urinarie i dosaggi possono essere dimezzati. Tenere, inoltre, presente il «peso ideale» perché il grasso viene rapidamente saturato. Dosaggio di mantenimento nei nefropatici: 1 mg/creatininemia/Kg/8h. Es: 4 di creatininemia: 0,25 mg/Kg/8h. Il farmaco è dializzabile con l’emodialisi ma meno con la dialisi peritoneale. Inefficace verso gli anaerobi (The Med. Letter on Drugs and Therap. 2002).  Netilmicina Zetamicin f im o ev 15-50-100-150-200-300 mg.

Derivato della Sisomicina, attivo anche su alcuni Gram negativi Gentamicinaresistenti (l’Amikacina resta l’aminoglicoside di scelta per i germi resistenti alla Gentamicina e alla Tobramicina). Dosaggio: Adulti 150-200 mg/12h; bambini 2-3 mg/Kg/12h.

4° gruppo della Kanamicina  Kanamicina f

Spettro di azione simile alla Gentamicina ma dotata di una maggiore tossicità sia renale che cocleare. Gli pseudomonas e i bacteroides sono abitualmente resistenti. L’elimina‑ zione avviene per via renale. Dosaggi per os (azione puramente locale): adulti 2 g/die, bambini 15-30 mg/Kg/die. Per via parenterale: adulti 0,5 g/8-12h, bambini 15 mg/Kg/die. Potenzia l’effetto dei dicumarolici.  Tobramicina Nebicina f im o ev 20-40-100-150 mg. Attività batterica nei confronti degli stafilococchi e dei batteri Gram ne‑ gativi [pseudomonas (maggiore della Gentamicina), coli, proteus serratia (meno della Gentamicina) ecc]. Il 90% viene eliminato in 8h a livello renale. Indicazioni: germi Gentamicina-resistenti. La tossicità renale è forse inferiore a quella della Gentamicina. Dosaggio: adulti 1 mg/Kg/8h, nei bambini o nei casi gravi 2-3 mg/Kg/8h da somministrare per via im o ev ma in tal caso va diluita con soluzione fisiologica (100-250 mL). Dosaggio di mantenimento nei nefropatici: 1 mg/creatinine­mia/Kg/6h. È dializzabile con l’emodialisi, ma non con la dialisi peritoneale.  Amikacina Likacin f im 250-500-1000 mg. Lo spettro di azione è analogo a quello della Gentamicina rispetto alla quale è probabilmente meno efficace (eccetto sulla serratia) ma, talvolta, attiva su ceppi Gentamicina-resistenti. Se somministrato ev diluire in 200 mL di glucosata al 5% e somministrare in 30-60 min. È consigliabile riservare il suo impiego a infezioni da germi resistenti alla Kanamicina, Gentamicina e Tobramicina. Non presenta resistenza crociata con gli altri. L’eliminazione avviene a livello renale in forma attiva. Dosaggi: 15 mg/Kg/die in 2-3 somministrazioni per cicli di 7-10 gg; in caso di nefropatie: 7 mg/Kg seguiti da 15 mg/creatinine­ mia/Kg/die.


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b) Derivati della Penicillina è una Penicillina semisintetica dotata dello stesso spettro dell’Ampicillina ma anche con elettiva attività verso i proteus e gli pseudomonas. Ha perso molto valore dopo l’introduzione di farmaci più efficaci e meglio tollerati: Mezlocillina, Azlocillina, Piperacillina, Ticarcillina.  Carbenicillina,

 Carfecillina

Derivato della Carbenicillina, attivo per os e impiegato nelle infezioni urinarie; non sembra offrire vantaggi rispetto all’Indanil Carbenicillina. Dosaggio: Adulti 0,5-1 g/8h; bambini 30-60 mg/Kg/die. Disponibile in associazione all’acido clavulanico Clavucar f ev 3,2 g e im 1,2 g. Penicillina semisintetica per uso parenterale simile alla Carbenicillina (ma con maggiore attività verso il Piocianeo e Serratia anche se meno della Piperacillina e maggiore stabilità nei confronti della β lattamasi). Poco efficace su enterococchi e klebsielle (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggio: 100-300 mg/Kg/ die in 4-6 somministrazioni ev. Può provocare ipopotassiemia. È prefe‑ ribile, nel cardiopatico, rispetto alla Carbenicillina perché apporta meno sodio (6 mEq/g). Essendo dotato di un potere antiaggregante prolunga il tempo di emorragia. Viene rimosso con l’emodialisi.  Ureido-penicilline caratterizzate da un miglior rapporto tra dosaggio e attività, con ampliamento dello spettro di azione rispetto ai precedenti. Sensibili alle β lattamasi.  Azlocillina. Attiva sul piocianeo più della Ticarcillina e Carbenicillina ma lo spettro di azione è limitato. Dosaggio: 2-5 g/8h, bambini 50-100 mg/Kg/8h. Effetti collaterali simili alle altre penicilline a largo spettro. L’emodialisi rimuove il 30-45% del farmaco.  Mezlocillina Baypen f im ev 1 g. (non in commercio in Italia) È analoga alla precedente con spettro è un po’ più ampio ma minore efficacia verso il piocianeo (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). È preferibile usarla in associazione a un aminoglicoside per evitare l’insorgenza di batteri resistenti.  Piperacillina Piperital f im o ev 1-2-4 g. Simile alla Carbenicillina, spettro di azione simile alla Mezlocillina compreso streptococco viridans, pneumococco ed enterococco ma più attiva verso lo pseudomonas. Non è assorbita per os. L’emivita è 30-60 min. Effetti collaterali (scarsi): flebiti, reazioni allergiche, vomito, epa‑ tite colostatica, diarrea, abnorme aggregabilità piastrinica, neutropenia, piastrinopenia e ipopotassiemia. Contiene 2 mEq/g di sodio. Dosaggi ev: 200 mg/Kg/die in 2-3 somministrazioni della durata di 30 min; im: 2 g/12h (negli adulti). L’eliminazione avviene in forma attiva a livello renale per il 70% e biliare per il 30%. L’emodialisi rimuove il 30% del farmaco. Non va considerato di prima scelta verso i Gram negativi, preferibile un aminoglicoside + una penicillina. È preferibile usare in associazione ad un aminoglicoside per prevenire le resistenze. Anche se dotato di un’azione antiaggregante prolunga il tempo di sanguina‑ mento meno della Carbenicillina e della Ticarcillina. Disponibile in associa‑ zione al Tazobactam inibitore delle β lattamasi Tazocin f im e ev (1-2 g di Piperacillina associati rispettivamente a 125 e 250 mg di Tazobactam), si allarga lo spettro agli stafilococchi, molti anaerobi, ai batteri Gram nega‑ tivi e ad altri germi resistenti ma tale associazione fissa è sconsigliabile nelle infezioni gravi da Pseudomonas. Dose 3 g/375 mg/6h.  Ticarcillina.


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c) Monobattami

Aztreonam Primbactam f im o ev 0,5-1 g. Attivo verso i Gram negativi aerobi più della Gentamicina. Rappresenta un’utile alternativa agli Aminoglicosidi e Cefalosporine nelle infezioni delle vie renali, respiratorie e dei tessuti molli. Non attivo sui Gram positivi e Gram negativi anaerobi. Particolarmente efficace verso lo pseudomonas aeruginosa. L’impiego è limitato dalla disponibilità delle cefalosporine di terza generazione che hanno analogo spettro di azione e minori effetti collaterali (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggio: vedi par 9 tab 19.9.1. Effetti collaterali (di solito ben tollera‑ to): rash, prurito, sudorazione, aumento delle transaminasi, proteinuria, trombocitopenia, disturbi intestinali, cefalea, artralgie, allungamento del tempo di protrombina. Eliminazione renale (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Viene rimosso con l’emodialisi e con la dialisi peritoneale. Non ha reazione crociata con la Penicillina.

d) Cefalosporine di terza generazione (vedi par 9). e) Chinoloni di terza generazione (vedi par 13).

7. ANTIBIOTICI ATTIVI ELETTIVAMENTE SUI GRAM POSITIVI a) Macrolidi

Appartengono a questo gruppo varie sostanze simili per le proprietà fisicochimiche, farmacologiche e antibatteriche. A seconda del germe e della concentrazione possono risultare batteriostatici o battericidi. Lo spettro di attività comprende tutti i batteri Gram positivi, compresi gli stafilococchi penicillinasi-produttori, e alcuni Gram negativi. Inibiscono la sintesi proteica batterica per interazione con i ribosomi dei microrganismi. Vi può essere resistenza crociata. Ben assorbiti per os, si diffondono bene nei tessuti ma non passano la barriera emato-encefalica. Vengono metabolizzati ed escreti a livello epatico, non richiedono quindi va‑ riazione di dosaggio in caso di insufficienza renale. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, epatite colestatica (l’estolato), ototossicità (ad alti dosaggi), allungamento del QT con torsione di punta (per somministrazioni ev e in particolare nelle donne) (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Interferiscono con il CYP450: aumentano l’ef‑ fetto dei dicumarolici, teofillinici, ergotaminici, della Carbamazepina, Ciclosporina e Tacrolimus (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005) (vedi cap 91 par 12).  Eritromicina. Ne esistono vari sali: etilsuccinato Eritrocina cpr 500 mg, scir 4-10%, bust 0,5-1 g, stearato Lauromicina cpr 500 mg, Eritromicina Lattobionato (galenico) f im ev 0,5-1 g da somministrare in 30-60 min ogni 6h. L’etilsuccinato è meno facilmente degradabile dai succhi gastrici rispetto all’eritrocina base e allo stearato e il suo assorbimento intestinale è meno influenzato dal cibo. I maggiori livelli ematici e tessutali vengono raggiunti con l’estolato il cui im‑ piego, però, viene oggi sconsigliato perché in alcuni casi, in adulti, ha determinato epatiti colostatiche ed è controindicato in gravidanza. Se‑ gnalati casi di stenosi pilorica ipertrofica in neonati trattati (Simmons, Current Therapy 2006). Le somministrazioni per os vengono ben as‑ sorbite anche a stomaco pieno per il 60-80 %. Posologia per os: adulti 250-500 mg/6-8h, bambini 30-50 mg/ Kg/die. Per via ­parenterale i


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dosaggi sono circa 1/2 di quelli per via orale. Efficace verso i cocchi e bacilli Gram positivi e cocchi Gram negativi. La penetrazione nel SNC è incostante. È uno degli antibiotici meno tossici e più ma‑ neggevoli anche in gravidanza. Per ev provoca facilmente flebiti. A dosaggi elevati e per periodi superiori a 2 settimane può determinare disturbi della funzionalità epatica, questa va pertanto sorvegliata, sospendendo il trattamento in caso di reazioni anormali. Lo spettro di azione è simile a quello della penicillina in alternativa alla quale viene impiegato nei casi di allergia non avendo reazione allergica crociata con questa. Non è dializzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. La durata di azione è 6h. Attivo sul Mycoplasma pneumoniae, nella malattia del legionario e nella malattia eosinofila pertussoide, clamidie, haemophilus ducrey.  Josamicina Iosalide cpr 500-1000 mg Rispetto all’Eritromicina è meglio tollerata e ha una diffusione tissutale più rapida; ha lo stesso spettro ma è attiva anche su alcuni anaerobi resistenti all’Eritromicina. Dosaggi adulti: 1-2 g/die in 2-3 somministra‑ zioni, bambini 50 mg/Kg/die.  Miocamicina Miocamen cpr 600 mg, scir 5%, bust 900 mg. Buona attività antibatterica e tolleranza gastrica, non interferenza con i teofil‑ linici. Dosaggio adulti: 600 mg/die, bambini 50 mg/Kg/die.

b) Azalidi

Gruppo di antibiotici correlati con i macrolidi. Rispetto all’Eritromicina sono più costosi ma presentano migliore penetrazione tissutale e più lunga emivita (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Azitromicina Zitromax cpr 500 mg, sosp 4%, f ev 500 mg. È più attiva dell’Eritromicina e della Claritromicina contro l’haemophi‑ lus influenzae, streptococco, legionella, clamidie, mycoplasma e bacilli aerobi o facoltativi Gram negativi (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Va somministrato in monodose giornaliera 1h prima o 2h dopo i pasti. Il farmaco ha tendenza a concentrarsi a livello cellulare, in particolare nei macrofagi e leucociti polimorfonucleati con livelli tessutali più elevati che con l’Eritromicina (Yu, Current Therapy 2004). Grazie alla lunga emivita, trattamenti anche brevi hanno mostrato identica effica‑ cia di trattamenti più protratti. Utile alle dosi di 1 g una tantum nelle infezioni genitali da Clamidia, Cancroide e uretrite non gonococcica (vedi cap 63) (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’escrezione del farmaco avviene per il 20% a livello renale e 35% epatico, non vie‑ ne rimosso con l’emodialisi. A livello intestinale è molto più tollerato dell’Eritromicina (The Med. Letter on Drugs and Therap. 2002). Può causare aritmie cardiache e prolungamento dell’intervallo QT (The Med. Letter 1413; 2013). Particolarmente promettente, come per la Claritromicina, il suo impiego nella malattia di Lyme e in alcune infezioni di difficile trattamento asso‑ ciate all’AIDS, in particolare Micobatteri e Toxoplasma. Disponibile all’estero una sospensione da 2 g a rilascio ritardato Zmax, indicata in monodose in caso di polmoniti extraospedaliere lievi-mode‑ rate e sinusiti batteriche acute (The Med. Letter 1218; 2005). Zitromax Avium cpr 600 mg indicato nella profilassi delle infezioni da micobacterium avium alla dose di 2 cpr una volta alla settimana. Dosaggio: 500 mg (bambini 10 mg/Kg/die) per 3 gg. Non associare ai derivati ergotaminici per il rischio di scatenare ergoti‑ smo. Rispetto agli altri macrolidi determina minori interferenze farma‑ cologiche (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005).


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Claritromicina Klacid cpr 250-500 mg, bust 250 mg, scir 1,252,5%, f ev 500 mg. È 2-4 volte più attiva dell’Eritromicina verso gli streptococchi e stafilococchi ma non è attiva su quelli a questa resistenti. L’assorbimento non è influenzato dal cibo. Determina alterazioni del gusto e diarrea. Interferisce con il CYP450: aumenta l’effetto dei dicu‑ marolici, teofillinici, ergotaminici, della Carbamazepina, Ciclosporina e Tacrolimus (vedi cap 91 par 12). È meno attiva dell’Azitromicina sui Gram negativi (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Sconsigliabile in gravidanza. Dosaggio 250 mg/12h. Impiegata con successo in asso‑ ciazione agli inibitori della pompa protonica nella terapia dell’ulcera peptica (vedi cap 41). 

c) Ketolidi

Nuova classe strettamente correlata ai macrolidi ma con più ampio spet‑ tro d’azione e particolarmente indicata nelle polmoniti extraospedaliere lievi o moderate, faringiti e tonsilliti (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1189; 2004).  Telitromicina Ketek cpr 400 mg. Lo spettro d’azione è simile a quel‑ lo dell’Azitromicina e Claritromicina. Dosaggio: 800 mg/die in unica somministrazione, in caso di insufficienza renale o epatica non richiede modificazione dei dosaggi (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali: rash cutanei, nausea, vomito, diarrea, flebiti, diminu‑ zione dell’udito, sensazione di freddo, nefrotossicità, può potenziare i sintomi della miastenia, alterazione dell’accomodazione visiva, allunga‑ mento del QT, epatotossicità (The Med. Letter 1233, 2006). Interferenze farmacologiche: aumenta le concentrazioni ematiche della Simvastatina, Lovastatina, Atorvastatina, Midazolan, alcaloidi della Segale Cornuta, Ritornavir, Sirolimus, Tacrolimus e Metoprololo. Le sue concentrazioni ematiche vengono aumentate dall’Itraconazolo, Ketoconazolo, Rifampi‑ cina e ridotte dalla Carbamazepina e Fenitoina (The Med. Letter 1189, 2004). Non dà reazione crociata con la penicillina.

d) Glicopeptidi

Vancomicina Vancocina cpr 250 mg, f ev 500 mg per uso ospedalie‑ ro. Dosaggio ev: 500 mg/6h o 15 mg/Kg/12h o 1 g/12h (bambini 10 mg/ Kg/6h) da infondere in 60 min per evitare reazioni vasomotorie tipo “red man syndrome” (The Med. Letter 1309; 2009), andrebbe controllato il livello ematico ogni 8-12h e aggiornata la dose (The Med. Letter 1309; 2009). Le concentrazioni sieriche di valle consigliate sono 10-20 mg/L (The Med. Letter 1309; 2009). La misurazione delle concentrazioni sieri‑ che di picco non è consigliata (The Med. Letter 1309; 2009). Per os l’azio‑ ne è prevalentemente locale e il dosaggio è 500 mg/6h. Incostante penetra‑ zione nel SNC. È battericida verso molti Gram positivi e in particolare lo Stafilococco e lo Streptococco ed è batteriostatico verso molti enterococchi (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). È particolarmente indicata verso i Gram positivi, gli stafilococchi aurei in pazienti allergici alla penicillina e in caso di colite da antibiotici (vedi cap 40 par 5). In associazione con gli aminoglicosidi è efficace nell’endocardite da enterococco. Emivita di 6h che si prolunga in caso di insufficienza renale cronica. Viene rimosso con l’emodialisi ad alto flusso e necessita di una dose post-dialisi (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali: tromboflebiti, nefro‑ tossicità ed ototossicità se associata ad aminoglicosidi. Non è specificato a quali concentrazioni è necessario modificare i dosaggi per prevenire la nefrotosicità (The Med. Letter 1309; 2009). In caso di MIC per il patogeno ≥ 2 mg/L conviene optare per un altro antibiotico come il Linezolid (The Med. Letter 1309; 2009).  Teicoplanina Targosid f im ev 200 mg. Struttura chimica e spettro di azione simile alla Vancomicina. Utile nei casi che non tollerano la 


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Vancomicina. Maggiore azione verso gli enterococchi. Dose abituale 400 mg il primo giorno quindi 200 mg/die anche in unica dose. Nei casi più gravi i dosaggi possono essere raddoppiati. Scarsa‑ mente eliminabile con l’emodialisi.  Televancina Vibativ (non in commercio in Italia) dose 10 mg/Kg/24h ev infusi in 60 min, approvato dalla FDA per le infezioni complicate della cute e dei tessuti molli da gram + (The Med. Letter 1329; 2010). Derivato lipoglicoproteico della Vancomicina. Effetti collaterali: di‑ sfunzione renale reversibile, allungamento QT, aritmie (The Med. Letter 1309; 2009).

e) Oxazolidoni

Linezolid Zyvoxid cpr 600 mg / f ev 600 mg in 300 mL Utile nell’85% delle infezioni da aerobi Gram positivi, stafilococco aureus e pneumococco meticillino resistenti, approvato dalla FDA per le infezioni da enterococco faecalis e faecium vancomicino resistenti (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). Inibisce la sintesi pro‑ teica a livello del ribosoma batterico. Ha un’attività prevalentemente batteriostatica. Non agisce su Gram negativi. Dose 600 mg /12h. La somministrazione per os ottiene gli stessi livelli ematici che per ev (Niederman, Current Therapy 2003). Evitare alimenti ricchi di Tirosina, perché ha una lieve azione di inibizione sulle MAO (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali: diarrea, vomito, nausea, alterazioni della colorazione della lingua, piastrinopenia e raramente leucopenia e anemia (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). La sospensione orale contiene fenila‑ lanina e va quindi evitata in caso di fenilchetonuria. 

f) Streptogramine

Strutturalmente simili ai macrolidi ma non condivide resistenza crociata con questa classe. Streptogramina orale disponibile in Francia per le infezioni da Gram positivi (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Quinupristin 150 mg + Dalfopristin 350 mg Synercid f ev. Derivato della Pristinamicina è stato il primo farmaco approvato dalla FDA per le infezioni da enterococco vancomicino resistenti (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). Attivo nel 70% dei casi sul M. catarralis, H. influenzae, Clostridium, Peptostreptococco, Mycoplasma, Legionella e Clamidia, Enterococco faecium ma non faecalis e sui Gram negativi (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggio 7,5 mg/Kg/8h da somministrare in un’ora. Gli effetti collaterali sono importanti: flebiti ed irritazioni locali che a volte richiedono l’impiego di una vena centrale, artralgie e mialgie (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). Non somministrare in vene periferiche per il rischio di tromboflebiti (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Agendo sul CYP450 enzima 3A4 interferisce con farmaci tipo Midazolam, Nifedi‑ pina e Ciclosporina (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005) (vedi cap 91 par 12).

g) Miscellanea

Daptomicina Cubicin f ev 250-500 mg. Lipopeptide battericida con spettro di attività simile al Linezolid o Quinupristin-Dalfopristin (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). La lunga emivita permette una monosomministrazione/die alle dosi di 4 mg/Kg in 30 min (Chan, Current Therapy 2005). Effetti collaterali: nausea, stipsi, cefalea e miopatie (per trattamenti > 7 gg). Approvato dalla FDA per l’azione verso i Gram positivi (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005), al momento viene principalmente impiegata per infezioni della pelle e dei tessuti molli. Impiegabile > 18 anni. Può interferire con gli aminoglico‑ 


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sidi (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Ottima scelta anche nelle infezioni MRSA (The Med. Letter 1311; 2009), in particolare in caso di endocardite destra a meno che il paziente non abbia una polmo‑ nite concomitante perché viene inattivata dal surfactante polmonare (The Med. Letter 1311; 2009).  Spiramicina Rovamicina cpr 3 mil U.I. Lo spettro di azione è simile a quello dell’Eritromicina con cui ha resistenza crociata, è però attiva verso il Toxoplasma (vedi cap 61 par 4). Dosaggio adulti: 1 cps/4-6h; bambini 150.000-225.000 U/Kg/die.  Lincomicina Lincocin cps 500 mg, f im o ev 300-600 mg. Spettro di azione simile alla penicillina ma con attività anche sui penicillinasi-produttori. Batteriostatico o battericida a seconda del do‑ saggio. Un’elettiva concentrazione nel tessuto osseo è stata sospettata, ma non confermata. Appartiene con la Clindamicina e la Pirimicina alla classe dei Lincosamidi. A seguito del suo impiego sono state descritte gravi diarree e coliti potenzialmente fatali. Non attraversa la barriera emato-encefalica. Durata di azione: 8-12 ore. Posologia: 0,5 g/8h. Dosaggi nei bambini: 30-60 mg/Kg/die. Nei nefropatici i dosaggi ver‑ ranno ridotti fino anche alla metà dei dosaggi abituali. Non è dializzabi‑ le. Somministrare a distanza dai pasti.

8. ANTIBIOTICI ATTIVI ELETTIVAMENTE VERSO GLI ANAEROBI

Clindamicina Dalacin-C cps 150 mg, gel, f im ev 600 mg (per uso ospedaliero). Oltre l’efficacia verso i germi anaerobi, lo spettro di azione e la struttura sono analoghe alla Lincomicina, ma l’assorbimento intestinale e l’elimi‑ nazione renale sono più rapide e l’efficacia verso lo stafilococco è 5 vol‑ te maggiore. Dosaggi: 20-30 mg/Kg/die in 3 somministrazioni (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Tali dosaggi rimangono invariati anche nei nefropatici. Somministrata per via ev va diluita: la concentrazione deve essere inferiore a 6 mg/mL e la velocità di infusione inferiore a 30 mg/min. Può provocare gravi coliti pseudomembranose (1/50.000) (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005) e nel caso si verifichino più di 5 scariche/die, occorre sospendere il trattamento e somministrare Vancomicina (vedi cap 40 par 5). Il farmaco non è dializzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Non attraversa la membrana emato-liquorale non è indicata quindi nelle meningiti. Presenta un antagonismo reciproco con i macrolidi. Usare con cautela nel caso di associazione con bloccanti neuromuscolari dei quali potenzia l’effetto.  Metronidazolo Flagyl cpr 250 mg, cand vag 500 mg; Metronidazolo fl ev da 500 mg in 100 mL. Il farmaco antiprotozoario ma attivo anche verso i germi Gram negativi anaerobi e in particolare verso il bacteroides fragilis. Dosaggio per os: 500 mg/8h; per ev: 15 mg/Kg in 1 ora seguiti da 7,5 mg/Kg/6h. Buona la penetrazione nel liquor (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea o stipsi, vertigini, astenia, parestesie reversibili con la sospensione del farmaco (particolarmente frequenti in terapie croniche), cefalea, sapore metallico in bocca, sec‑ chezza delle fauci e della vagina, orticaria, colorazione scura delle urine e più raramente neurotossicità con neuriti, neutropenia, convulsioni, vertigini, irritabilità, atassia, sonnolenza o insonnia (Haque, NEJM 348, 1565; 2003) (Tanowitz, Current Therapy 2005). Negli animali è stato evidenziato un suo potere cancerogenetico e mutageno, non confermato nell’uomo ma da tenere presente, quindi è controindicato in gravidanza, 


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soprattutto nel 1° trimestre, e nei bambini (Rosignol, Current Therapy 2005). Rimosso con l’emodialisi. Metabolizzato nel fegato dal CYP3A4, isoenzima del CYP450, quindi può potenziare gli effetti dei dicumaro‑ lici, Fenitoina, Litio, Iperico, Fluorouracile, Ciclosporina e Tacrolimus (The Med. Letter 1190; 2004) (vedi cap 91 par 12). Evitare, durante il trattamento, l’assunzione di alcool per evitare sindromi Disulfiram simili con crampi addominali e vomito (Petri, Current Therapy 2006).  Tinidazolo Trimonase cpr 500 mg derivato dal Metronidazolo con analoga efficacia ma con effetti collaterali simili (sapore metallico, nausea, vomito, peso epigastrico, anoressia, debolezza) ma di minore intensità specie a livello intestinale (The Med. Letter 1269; 2008). Impiegabile alle dosi di 50 mg/Kg/die o 1 g/die per 7 gg o 2 g una tantum a stomaco pieno per ridurre gli effetti collaterali a livello intestinale (The Med. Letter 1269; 2008). Emivita più lunga del Metronidazolo (12h vs 8h) (Haque, Current Therapy 2012). Approvato dalla FDA per il trattamento della Tricomoniasi degli adulti e per la Giardiasi e Amebiasi > 3 anni. Attivo anche verso il Tricomonas vaginalis, Giardia, Entamoeba, bacteroides fragilis ed Helicobacter pylori. Controindicato nel 1° trimestre di gravidanza (The Med. Letter 1190; 2004). Metabolismo e interferenze analoghe al Metronidazolo e metabolizzato dal CYP3A4 (The Med. Letter 1269; 2008).  Altri antibiotici impiegabili: Cloramfenicolo, Ciprofloxacina, Penicillina, Ticarcillina, Cefoxitina, Cefotetan, Imipenem (vedi i relativi paragrafi di questo capitolo).

9. ANTIBIOTICI A LARGO SPETTRO Cefalosporine Ottimi antibiotici dotati di attività battericida, in particolare sui germi Gram positivi e, a concentrazioni maggiori, anche su molti tipi di germi Gram negativi. In generale è bene evitare dosaggi superiori a 4 g/die negli adulti. Appartengono alle β-lattamine che costituiscono la famiglia più numerosa di antibiotici ed hanno in comune una caratteristica strutturale essenziale: l’anello β-lattamico. Vengono distinte in: penicilline, cefalosporine, mo‑ nobattamici tipo Aztreonam, Carbapenemi tipo Imipenem e Meropenem, Tinamicina, Sulbactam e Ac. Clavulanico. Sono meno sensibili delle peni‑ cilline alle β lattamasi anche se i prodotti meno recenti vengono idrolizzati da molte delle β lattamasi prodotte dai batteri Gram negativi. Meccanismo di azione: bloccano, come la penicillina, la sintesi della parete cellulare batterica (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dotate di ampio spettro, possono però risultare inefficaci verso lo streptococco faecalis, lo stafilococco aureus, il proteus e lo pseudomonas. L’eliminazione avviene per il 95% a livello renale. Effetti collaterali: tubulo-necrosi renale reversibile (in particolare la Cefaloridina), positivizzazione del test di Coombs, dolore e reazione locale nei punti di inoculazione (la Cefapirina e la Cefaloridina sono le meno irritanti), diarrea ed eosinofilia (specialmente dopo somministrazioni orali), neutropenia, febbre, eruzioni cutanee, orticaria, effetto tipo «antabuse» (Cefamandolo e Cefoperazone), disturbi della coagulazione (Moxalactam, Cefoperazone). In molte infezioni la Penicillina e l’Ampicillina sono più efficaci e molto meno costose. Vengono considerate antibiotici di scelta nelle infezioni da stafilococchi penicillinasi produttori e da klebsielle. Diffondono rapidamente in tutti i tessuti ma non nel liquor in cui si ritrovano in concentrazioni insufficienti; non vanno quindi impiegate nelle meningiti o nelle infezioni del SNC, fanno eccezione le Cefalosporine della terza generazione. Le


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Cefalosporine possono dare, anche se raramente, reazioni allergiche crociate con la Penicillina. Cefalosporine di prima generazione Attive verso la maggior parte dei cocchi Gram positivi compresi i β-lattamasi produttori (non gli enterococchi o stafilococchi aureus meticillina resistenti), E. coli, klebsiella pneumoniae e proteus mira‑ bilis (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Sono idrolizzate dalle β lattamasi prodotte dai Gram positivi. In gravidanza, come quelle di seconda generazione, non sono tossiche. Non attraversano la barriera emato-encefalica e quindi non sono impiegabili nelle meningiti. Cefalotina: Cefalotina f im ev 1 g. Attiva su molti germi Gram positivi e Gram negativi. Dosaggio: vedi tab 19.9.1. È una β lattamina ed è una delle più sperimentate delle Cefalosporine: dà solo modesto accumulo in caso di insufficienza renale. È dializzabile sia con l’emo‑ dialisi sia con la dialisi peritoneale. Ogni grammo contiene 2,6 mEq di sodio. Le somministrazioni im sono dolorose. Le soluzioni per uso ev vanno fatte entro 6 ore dalla preparazione. Cefaloridina Stessa attività della cefalotina, sono sconsigliabili dosaggi elevati negli anziani o nei pazienti con ridotta attività renale, essendo il più nefrotossico del gruppo. Cefazolina Cefamezin f im 1 g. Ottima attività e scarsa nefrotossicità. È il più usato per la lunga emivita. Rag‑ giunge nella bile concentrazioni efficaci. Può dare accumulo in caso di insuffi‑ cienza renale. Non dializzabile. Dosaggio: vedi tab 19.9.1. La somministrazione im è meno dolorosa rispetto alle altre e determina concentrazioni ematiche maggiori (The Med. Letter on Drugs and Therap. 2002). Cefalexina Keforal cpr 0,5-1 g, scir 5-10%. Dializzabile sia con l’emodialisi sia con la dialisi peritoneale.

Cefalosporine di seconda generazione Sono dotate di una più ampia attività verso i batteri Gram negativi ma minore verso i Gram positivi (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il Cefamandolo e il Cefaclor sono dotati di una particolare efficacia verso l’heamophilus e i bacilli Gram negativi, la Cefoxitina ha una maggiore efficacia verso il bacteroides fragilis, gonococco e alcuni bacilli aerobi Gram negativi (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Hanno la caratteristica di resistenza alle β lattamasi prodotte da alcuni Gram negativi. Lo stafilococco e lo pseudomonas sono abitualmente resistenti. Non attraversano la barriera emato-encefalica e quindi non sono indicate in caso di meningiti. L’aggiunta di un gruppo metossilico caratterizza le Cefamicine (es Mefoxin, Mandokef, Panacef, Duracef, Monaspor) mentre l’aggiunta di un gruppo metossimico caratterizza le Metossimine (ex. Curoxim, Zariviz, Eposerin, Tacef). Possono es‑ sere attive verso ceppi (enterobacter, H. influenzae, escherichia coli, proteus indol-positivo e serratia) divenuti resistenti alle Cefalosporine classiche. Cefamandolo Cefamandolo f 1 g. Particolarmente efficace verso l’h. influenzae, gli enterobatteri e sull’80% dei ceppi di Bacteroides fragilis. Dosaggi: vedi tab 19.9.1. Cefalosporina con effetti collaterali simili alle altre Cefalosporine e dotata di uno spettro di azione più ampio, efficace anche verso i Gram negativi (ma meno


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della Gentamicina e Tobramicina) e gli anaerobi (ma meno del Cloramfenicolo e della Clindamicina). L’efficacia verso serratia, klebsiella e providencia è scarsa. È bene riservare il suo impiego a quelle infezioni da Gram negativi ed anaerobi in cui i farmaci di prima scelta sono controindicati. Rimosso con l’emodialisi. Può determinare defict di protrombina ed emorragie (The Med. Letter on Drugs and Therap. 2002). Cefonicid Monocid f im 0,5-1 g. Simile al precedente, ma rispetto a questo meno attivo verso i cocchi Gram positivi, più attivo verso il Gonococco (ma meno delle Cefalosporine della terza generazione) uguale efficacia verso i bacilli Gram negativi. È meno attivo della Cefoxitina verso gli anaerobi. Dosaggio: 1-2 g/die in un’unica somministra‑ zione. L’eliminazione avviene a livello renale e non diffonde nel liquor. Nella profilassi postoperatoria non offre vantaggi rispetto agli altri farmaci simili più vecchi e meno costosi. Cefoxitina Mefoxim f im 1 g ev 1-2 g. Ampio spettro, meno efficace verso i Gram positivi e più efficace verso i Gram negativi, anche anaerobi, compreso il bacteroides fragilis (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Poco efficace sugli enterobacter e pseudomonas. Ogni gram‑ mo contiene 2,2 mEq di sodio. Le somministrazioni im sono dolorose. Vale quanto detto a proposito del Cefamandolo ma è meno attivo verso i Gram positivi. Viene da molti considerato di scelta nelle infezioni pelviche o addominali, tipo appendicite e salpingite. Utile come profilassi nei parti cesarei. Cefaclor Panacef cps 750-500 mg, scir 2,5-5%, gtt 5%. Cefalosporina di seconda generazione, più costosa delle altre ma in certi casi anche più efficace, es verso l’H. influenzae. Dosaggio: adulti 250-1.000 mg/8h, bambini 20-40 mg/Kg/die (in caso di otite anche 60 mg/Kg/die). Può provocare eritemi multiformi. Cefuroxima axetil Zinnat cpr 250-500 mg, scir 2,5-5%, bust 250 mg. È la formulazione di Cefuroxina attiva per os. Assorbimento 30% a digiuno e 50% con il cibo. Utile nell’otite, ma nelle infezioni cutanee e urinarie non complicate non offre vantaggi rispetto ad altri farmaci meno costosi (vedi par succ). Dose 250 mg/12h. Cefprozil Prolizip cpr 500 mg, scir 5% Cefalosporina di seconda generazione, simile alle due precedenti. L’assorbimen‑ to non è influenzato dal cibo. Viene eliminato con l’emodialisi. Dose: 250-500 mg/12h e 15 mg/Kg/12h nei bambini. Cefuroxina Curoxim f im 0,25-0,5-1 g, f ev 1-2 g. Stabile nei confronti di molte β-lattamasi prodotte da Gram negativi, nonché della penicillinasi stafilococcica. Spettro di azione simile al Cefamandolo: Gram positivi (stafilo, strepto), Gram negativi (coli, klebsiella, proteus, salmonella, neisseria, haemofilus, serratia, enterobacter). Inattivo contro lo pseudomonas e il micobacterium tubercolosis. Controindicazioni: allergia alla Penicillina o alle altre Cefalosporine. La forma axetil attiva per os è stata trattata al par prec. Cefmetazolo Metafar f im 1 g. Spettro simile alla Cefoxitima. Cefotiam È uno dei più recenti e rispetto agli altri presenta una maggiore azione verso i Gram negativi. Lo spettro comprende quindi Gram positivi (anche lo Stafilo‑ cocco aureus β lattamasi produttore) e Gram negativi (eccetto pseudomonas, streptococco faecalis e acinetobacter). L’escrezione è prevalente a livello renale. Dose 1-2 g/12h. Bambini 25-50 mg/Kg/die.

Cefalosporine di terza generazione Rispetto alle Cefalosporine «più vecchie» sono meno efficaci contro i cocchi Gram positivi ma più attive verso gli enterobacilli Gram negativi


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(Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Sono moderatamente attive verso il piocianeo, molto efficaci sull’haemophilus e gonococco, discretamente efficaci verso gli anaerobi ma abitualmente meno del Metronidazolo, del Cloramfenicolo, della Clindamicina e della Cefoxitina. Il loro impiego è da riservare a casi selezionati, es meningiti da bacilli «enterici» Gram negativi, infezioni da pseudomonas o da klebsiella pneumoniae, infezioni miste polimicrobiche, infezioni non trattabili con altri farmaci, infezioni gravi e infezioni in pazienti immunodepressi. In gravidanza sembrano sicure come le altre Cefalosporine. Molte di esse attraversano la barriera emato-encefalica a differenza delle altre Cefalosporine. Cefotaxima Zariviz, f im o ev 250-500-1.000-2000 mg. Ampio spettro: Gram positivi e soprattutto Gram negativi (pseudomonas scar‑ samente sensibile) aerobi e anaerobi. In vitro è più attivo del Moxalactam e del Cefoperazone verso i Gram positivi. Viene metabolizzato a livello epatico ed escreto e livello renale. Attraversa la barriera emato-encefalica. Moxalactam o Latamoxef Rispetto alle altre Cefalosporine è meno efficace verso i Gram positivi, ma molto efficace verso i Gram negativi e gli anaerobi. Può essere utilmente impiegato nelle infezioni urinarie, in alternativa agli ami‑ noglicosidi, data l’eliminazione per il 70% a livello renale. Anche questo, come il precedente, attraversa la barriera ematoliquorale. Effetti collaterali: allungamento del tempo di protrombina con possibili emorragie, flebiti, diarrea, ipersensibilità, neutropenia, piastrinopenia e aumento delle tran‑ saminasi. Evitare la contemporanea somministrazione di alcool. Tab. 19.9.1 Antibiotico

Adulti Nome Dose commerciale (grammi)

Amoxicillina Ampicillina Aztreonam Cefalotina Cefamandolo Cefazolina Cefonicid Cefoxitina Cefotaxima Ceftazidima Ceftizoxima Ceftriaxone Cefuroxima Imipenem Oxacillina Penicillina G Piperacillina

Velamox Amplital Primbactam Cefalotina Cefam Cefamezin Monocid Mefoxin Zariviz Glazidim Eposerin Rocefin Curoxim Tienam Penstapho Penicillina Piperacillina

2-4 2-12 1-8 4-8 1,5-12 1-4 1-2 3-12 2-8 1-6 1-6 1-4 1,5-6 2-4 2-4 2-20 4-24

Bambini Dose (mg/Kg) 50-100 100-400 120 50-100 50-150 25-100 — 80-200 50-200 50-100 30-300 20-80 30-100 — 50-100 100-500 100-300

Intervallo (ore)

­*Creatinina clearance mL/min

6-8 6 6-8 4-6 4-8 8-12 24 6-8 6-12 8-12 6-12 24 6-12 6-8 6 4-12 6-12

50 50 30 50 50 70 79 30 30 50 60 10 25 30 Ness. 50 40

* Valore di Creatinina clearance al di sotto del quale è richiesta una modificazione posologica.

Cefoperazone Cefobid f im 1gr. Più attivo del Cefotaxima e del Moxalactam verso il piocianeo (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005), ma meno attivo verso gli altri Gram negativi, andrebbe associato a un aminoglicoside. Prolunga il tempo di protrombina. Evitare con‑ temporanea somministrazione di alcool. Dosaggio: vedi tab 19.9.1 β lattamine. L’eliminazione è prevalentemente a livello biliare per cui è utile nelle infezioni delle vie biliari, del fegato e in caso di insufficienza renale. Può provocare diarrea. Ceftizoxima Eposerin f im 500-1.000 mg ev 1-2 g.


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19. Antibiotici chemioterapici

Attivo verso i Gram positivi, è secondo solo alla Cefoxitina per l’attività verso i bacteroides e altri anaerobi. Verso il piocianeo l’efficacia è variabile. Attraversa la barriera emato-encefalica. Simile alla Cefotassina ma somministrabile ogni 8h. Non determina alterazioni piastriniche o reazioni tipo «antabuse». Ceftriaxone Rocefin f im 250-500-1.000 mg ev 1-2 g. L’attività è paragonabile a quella della Cefotassina, ma è dotato di una lunga emivita che permette un’unica somministrazione al giorno. L’eliminazione avviene a livello biliare per il 40%, quindi non dà accumulo in caso di insufficienza renale ed è utile nella chirurgia delle vie biliari. È uno degli antibiotici di scelta nelle meningiti dei bambini dato che passa la barriera emato‑ encefalica. Descritti rari casi di anemia emolitica (The Med. Letter 1144; 2003). Cefsulodin Monaspor f im 1 g, ev 1-2 g (non in commercio in Italia). Particolarmente attivo verso lo stafilococco e il piocianeo, ma scarsa efficacia verso gli altri. L’eliminazione avviene a livello renale. Dosaggio: 100-200 mg/Kg/ die in 2-4 somministrazioni. Utile l’associazione ad un aminoglicoside. Ceftazidima Glazidim f im 250-500-1.000 mg, ev 1-2 g. È il più efficace del gruppo verso il piocianeo (sinergismo con gli aminogli‑ cosidi) ma poco efficace verso i Gram positivi e gli anaerobi. Attraversa la barriera emato-encefalica. Non sembra favorire le emorragie. L’eliminazione è a livello renale. Può essere rimosso sia con la dialisi peritoneale che con l’emodialisi. Cefodizime Modivid f im 1 g, f ev 1-2 g. Attivo in monosomministrazione/die sui Gram negativi. Cefmenoxine Tacef f 0,5-1-2 g (non in commercio in Italia). Simile alla Ceftizoxina viene impiegato alle dosi di 2-4 g/die (bambini 40-80 mg/Kg/die) in 2-3 somministrazioni. Cefixima Suprax cpr 400 mg, scir 2%. Attività verso gli organismi Gram positivi simile alle Cefalosporine di prima generazione eccetto che per la sua scarsa efficacia verso gli stafilococchi; verso i Gram negativi possiede un’efficacia superiore alle Cefalosporine di seconda generazione. Dosaggio 400 mg/die. Ceftibutene Cedax cpr 400 mg, scir 14% Simile alla Cefixima per quanto riguarda l’attività verso i Gram negativi ma possiede solo una minima attività verso lo Pneumococco, anaerobi e Pseudo‑ monas. Il cibo ne ostacola l’assorbimento. Dosaggio 400 mg / 24h. Cefpodoxima proxetil Otreon cpr 100-200 mg, scir 8% Simile alla Cefixima ma con maggiore attività sugli stafilococchi meticillino sen‑ sibili e pneumococco. L’assorbimento aumenta con il cibo. Viene somministrato alle dosi di 200 mg / 12h ed ha un’efficacia simile al Ceftriaxone nel trattamento della Gonorrea (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Cefdinir Omnicef cps 300 mg (non in commercio in Italia). Simile alla Cefpodoxima. L’assorbimento non è influenzato dal cibo. Dosaggio: 300 mg/12h (bambini 7 mg/Kg/12h). Cefalosporina di terza generazione utile nel trattamento delle sinusiti e delle infezioni cutanee non complicate (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Cefditoren pivoxil Giasion cps 200 mg. Dosaggio 400 mg / 12h. Attività antibatterica simile al Cefdinir e alla Cefpodoxima rispetto ai quali non offre vantaggi: stafilococco e streptococco, haemophilus, moxarella e gonococco. Non attivo verso lo pseudomonas, enterococchi e molti anaerobi. È controindicato in caso di ipersensibilità al latte perché contiene sodio caseinato. Ceftolozane/Tazobactam Zerbaxa fl 1,5g/20 ml. Dosaggio 1,5g (in un’ora)/8h, per 7 giorni per le infezioni delle vie urinarie, 14 gg per le infezioni intraddominali. In caso di insufficienza renale, ridurre la posologia se CrCl 30-50 ml/min: 750 mg/8h se invece CrCl 15-29 ml/min:


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375 mg/8h. Il Ceftolozane presenta una struttura simile alle Cefalosporine di terza generazione, ma presenta una catena laterale che aumenta l’attività diretta contro lo Pseudomonas aeruginosa. Il Tazobactam inibisce la maggior parte delle betalattamasi di classe A e alcune di classe C, estendendo l’azione di questa associazione fino a includere la maggior parte degli organismi Gram-negativi produttori di betalattamasi a spettro esteso, aggiungendo un’azione anaerobica. Utile nelle infezioni delle vie urinarie complicate, infezioni intraaddominali. Effetti avversi: nausea, diarrea, piressia, cefalea.

Cefalosporine di quarta generazione Cefepime Maxipime f im 0,5-1 g, f ev 1-2 g Cefalosporina attiva sugli pneumococchi, pseudomonas, enterobacter, klebsiella, cocchi Gram positivi, eccetto stafilococco aureus e enterococco, e Gram negati‑ vi, haemophilus o neisserie. Attiva sullo pseudomonas quanto la Ceftazidima e sull’enterococco quanto la Cefotaxima. Dose 1-2 g ev/12-24h. L’efficacia sulla meningite pneumococcica e meningococcica è uguale a quella del Cefotaxima e Ceftriaxone (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Ceftarolina Fosamil Zinforo f 600 mg. Dose 600 mg/12h ev infusa in 1h (The Med. Letter 1356; 2011) (Chan, Current Therapy 2013). È il primo β-lattamico approvato dalla FDA per il trattamento delle infezioni da MRSA (The Med. Letter 1356; 2011). Nota: L’impiego di queste molecole più recenti è da riservare, su indicazione dell’an‑ tibiogramma, ai casi con infezioni da germi multiresistenti o, in attesa dell’anti‑ biogramma, nei casi più gravi. Non sono indicate nelle infezioni da Gram posi‑ tivi verso i quali l’attività delle Cefalosporine di 1ª e 2ª generazione è maggiore.

Cloramfenicolo

Cloramfenicolo Chemicetina f im 1 g, ov vag 250-500 mg. Attività

batteriostatica su molti germi Gram positivi e Gram negativi ma non sul proteus e lo pseudomonas. Il suo impiego è limitato dalla sua tossicità. Elet‑ tiva indicazione di questo farmaco si ha nelle infezioni da meningococco o pneumococco del SNC, nelle infezioni da anaerobi e da rickettsie (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’assorbimento intestinale è dell’80% e l’eliminazione avviene per l’80% a livello renale e per il 20% a livello bi‑ liare. Raggiunge elevate concentrazioni nel liquor. Il farmaco va usato con particolare cautela nei bambini. Effetti collaterali: disturbi digestivi, alterazioni cutanee, vertigini, convulsioni, disturbi psichici, astenia muscolare, disturbi dell’accomodazione visiva, rischio di anemia aplastica (1/25.000) e agranulocitosi (dose indipendente) e tossicità midollare (dose dipendente). Disturbi neurologici (cefalea, confusione mentale e neuriti) per terapie protratte. Effetto «antabuse» se associato all’alcool. Potenzia, agendo sugli enzimi lisosomiali epatici, l’attività degli anticoagulanti, antidiabetici orali, idantoinici, barbiturici, triciclici e ciclofosfamide. Controindicazioni: neonato e prematuro (rischio di sindrome grigia), gravidanza, emopatie. Non è dializzabile né con emodialisi né con la dialisi peritoneale. Va usato solo su indicazione specifica ed eseguendo controlli bisettimanali della crasi ematica. Attraversa la barriera emato-encefalica e feto-placentare. Dosaggi: adulti 2-3 g/die, bambini 30-50 mg/Kg/die.

Tiamfenicolo

Tiamfenicolo Glitisol f 500 mg.

Spettro di azione simile al CAF ma meno tossico. Rispetto al CAF ha un assorbimento intestinale più lento, le sue concentrazioni nella bile e nelle urine sono rispettivamente 2-3 volte e 4-5 volte superiori. Evitare durante il trattamento l’assunzione di alcool. Dosaggi: adulti 1,5-3 g/die in 3-4 somministrazioni, bambini 25-30 mg/Kg/ die. Interferenze farmacologiche simili a quelle del Cloramfenicolo.


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Tetracicline

Il loro spettro di azione comprende sia germi Gram positivi sia Gram negativi. Non ci sono differenze significative fra i vari tipi di tetracicline. Una controindicazione generale al loro uso è rappresentata da quelle situazioni in cui si richiede un’attività battericida e non batteriostatica. Altre controindicazioni sono la gravidanza e l’età inferiore ai 9 anni. Oggi molto meno impiegate perché sono disponibili antibiotici più effi‑ caci e meglio tollerati. Sotto i 9 anni è indicato solo nella malattia delle montagne rocciose. Sopra i 9 anni anche nelle riacutizzazioni di bronchiti croniche o in casi specifici quali psittacosi, rickettsiosi, brucellosi, tula‑ remia e acne. Meccanismo di azione: inibiscono la sintesi proteica dei batteri legandosi all’RNAm e RNAt. Di solito sono inefficaci verso il proteus e il piocianeo. L’eliminazione renale è del 50% per la Tetraciclina e l’Ossitetraciclina e del 15% per la Clortetraciclina, che raggiunge quindi maggiori concentrazioni a livello biliare. Effetti collaterali: nausea, vomi‑ to, diarrea, vaginiti da candida, alterazioni irreversibili dello smalto dei denti per trattamenti prolungati (sotto gli 8 anni), fotosensibilizzazione ed epatotossicità (a dosaggi elevati) (Aspen, Current Therapy 2004). Possono interferire con i contraccettivi orali. L’azione può essere ridotta dall’alcool e dai barbiturici. A stomaco pieno l’assorbimento intestinale diminuisce ma anche gli effetti collaterali (Aspen, Current Therapy 2004). Vanno somministrate a stomaco vuoto 1h prima o 2h dopo i pasti e non associate né al latte né agli antiacidi. Dosaggio adulti: 1 g/die; bambini: 15-20 mg/Kg/die. Non sono dializzabili né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Tetraciclina Ambramicina, Clortetraciclina Aureomicina. Tetracicline a basso dosaggio:  Minociclina Minocin cps 50-100 mg Dosaggio: 200 mg seguiti da 100 mg/12h. Dotata di tossicità vestibolare, può determinare lupus, epatite e insuffi‑ cienza respiratoria acuta, quindi è poco raccomandata (Harper, Current Therapy 2005).  Doxiciclina Bassado cpr 100 mg. L’inferiore clearance renale, rispetto alle altre Tetracicline, è conseguen‑ za del suo maggiore assorbimento tubulare. È meglio tollerata a livello intestinale. Ben assorbito anche a stomaco pieno ma non va associato agli antiacidi. Dosaggio per os: 200 mg il 1º giorno quindi 100 mg/die. Per ev 100 mg/12h, il 1° giorno, lentamente (2 minuti) o in perfusione, quindi 100 mg/die. Nei nefropatici si impiegheranno dosi uguali perché l’escrezione è in massima parte extrarenale.

Glicicline

Tigeciclina Tygacil f ev 50 mg Derivato della Minociclina. Prima farmaco della nuova classe delle Glicicline. Approvato dalla FDA per le infezioni intraddominali com‑ plicate, della cute e degli annessi cutanei (The Med. Letter 1217; 2005). È attiva verso germi Gram positivi tipo Streptococco aureus, Pneumo‑ cocco penicillino-resistente, Enterococco vancocino-resistente e Gram negativi tipo Acinobacter, Enterobacteriacee, Clostridium perfringens e difficile ma non sul Piocianeo e sul Proteus (The Med. Letter 1217; 2005). Dosaggio: 100 mg ev seguiti da 50 mg/12h da somministrare in 30-60 min. Non interferisce con il CYP450. Effetti collaterali: nausea, vomito, fotosensibilità, aumento delle Amilasi, iperbilirubinemia ed iperazotemia. Controindicata in gravidanza e < 8 anni. 


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Rifampicina

Rifamicina Rifocin f im 250 mg, Rifampicina Rifadin cf 450-600 mg, cps 300 mg, f ev 600 mg, scir 2%. Disponibile in associazione all’Isoniazide (vedi cap 59 par 13) Antibiotico a largo spettro (Gram positivi, Gram negativi, M. tubercolosis), con elettiva eliminazione biliare. Inibisce l’RNA-polimerasi DNA dipendente. Nel liquor raggiunge concentrazioni pari al 50% di quelle sieriche (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). È consigliabile limitarne l’uso alla tubercolosi, leishmaniosi, meningococcemia, brucellosi e lebbra. Effetti collaterali: disturbi intestinali, aumento degli enzimi epatici, ittero, sindromi simil-influenzali, alterazioni ematologiche (trombocitopenia, leuco‑ penia e anemia emolitica), dismenorrea, reazioni di ipersensibilità, congiunti‑ viti e disturbi neurologici per terapie protratte, nefrotossicità ad alte dosi. La quota eliminata a livello renale provoca una colorazione rossastra delle urine. Evitare lenti a contatto morbide e protesi endoculari che potrebbero colorarsi (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Interferisce, riducendone le concentrazioni ematiche e quindi l’efficacia, con i contraccettivi orali, anticoagulanti, antidiabetici orali, cortisonici, digitale, β bloccanti, Chini‑ dina, Teofillina, Cotrimoxazolo, Verapamil, Ketonazolo e simili (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Interferisce con gli inibitori delle proteasi e inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa per cui nei pazienti HIV si ricorre alla Rifabutina (Sharma, Current Therapy 2009). Il cibo e gli antiacidi ne riducono l’assorbimento e quindi, per avere massimo effetto, somministrare almeno 30 min prima dei pasti (Kissner, Current Therapy 2003). Dosaggio adulti: 600 mg/die in 1 somministrazione. Dosaggio bambini: 10-20 mg/Kg/die. Tali dosaggi potranno essere man‑ tenuti invariati anche in caso di insufficienza renale. Sicuro in gravidanza.  Rifaximina Normix cps 200 mg, scir 2%. Derivato della Rifampicina, non assorbibile, impiegabile nella diarrea del viaggiatore in età > 12 anni alle dosi di 400-600 mg/die per 3 gg (The Med. Letter 1191; 2004) e nell’Encefalopatia porto-sistemica.

Derivati della famiglia dell’Ansamicina Rifabutina Mycobutin cps 150 mg, è utile per le infezioni da myco‑ bacterium avium complex in corso di AIDS (The Med. Letter on Drugs and Therap. 2002). Dosaggio nella TBC 300 mg (10-20 mg/Kg)/die o due volte/sett (Lahari, Current Therapy 2005). Gli effetti collaterali sono simili a quelli della Rifampicina. È più costoso ma presenta mi‑ nori interferenze farmacologiche ed in particolare, in caso di terapia antiretrovirale per AIDS, interferisce meno della Rifampicina con gli inibitori delle proteasi. Può provocare uveiti, iperpigmentazioni cutanee e sindromi lupoidi. Emivita più lunga.  Rifapentina Priftin cpr 150 mg (non in commercio in Italia). Analogo alla Rifampicina con lunga durata di azione (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005), ma, a differenza di questa, non interferisce con gli inibitori delle proteasi, è quindi utile nella terapia dell’AIDS. A stomaco pieno l’assorbimento aumenta del 40%. Dosaggio 600 mg (10 mg/Kg) 2 volte/sett per 2 mesi quindi 1 volta/sett se l’escreato è negativo e non c’è malattia cavitaria (Lahari, Current Therapy 2005). 

Monuril bust 2-3 g

Fosfomicina

Antibiotico a largo spettro: Gram positivi (stafilococco e streptococco) e Gram negativi (proteus, pseudomonas, coli, serratia, salmonella, shigella) ma scarsa efficacia pratica, viene impiegato nelle infezioni urinarie non complicate, non


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indicato nelle infezioni sistemiche (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Meccanismo di azione analogo alla penicillina: inibisce la sintesi della parete cellulare batterica. Possibile comparsa di resistenze precoci anche nel corso del trattamento. Tossicità scarsa: nausea, vomito, stomatiti. Dosaggi: 100-150 mg/ Kg/die in 3-4 somministrazioni.

Carbapenemi Antibiotici ad ampio spettro da non impiegare di routine come prima scelta, se non in caso di germi patogeni multi-resistenti (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Presentano allergia crociata con la Penicillina.  Imipenem Tienam, Imipen f ev 500 mg, f im 500 mg. Il farmaco è associato alla Cilastatina che ne inibisce il metabolismo tubulare renale. Antibiotico β lattamico relativamente resistente alle β lattamasi che, come la Penicillina, interferisce con la sintesi della parete cellulare batterica (The Med. Letter 1126, 2002). Ampio spettro d’azione: cocchi Gram positivi (eccetto stafilococchi meticillino-resistenti), cocchi Gram negativi, pseudomonas, anaerobi (compreso b. fragilis), gonococchi, haemophilus. Dosaggio: 0,5-1 g/6h da dimezzare se la clearance renale <30 mL/min. Per valori < 10 mL/ min la dose sarà di 0,5 g/12h (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Verso lo pseudomonas ha la stessa efficacia della Ceftazidina, è attivo sui germi Gentamicina-resistenti, verso gli anaerobi è efficace quanto il Metronidazolo e più della Clindamicina. Rari gli effetti collaterali: nausea e vomito (se infuso rapidamente), diarrea, febbre, crisi epilettiche e rea‑ zioni allergiche (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Rimosso con emodialisi.  Meropenem Merrem f ev 0,5-1 g. Simile al precedente ma con la differenza che è stabile alla deidropep‑ tidasi renale umana e quindi può essere somministrato senza Cilastina. Buona concentrazione cerebro-spinale. Emodializzabile. Spettro d’azione simile all’Imipenem ma un po’ più efficace verso i Gram negativi e un po’ meno verso i Gram positivi. Non è attivo sugli stafilococchi meticillino-resistenti. Dose: 1-2 g/8h (bambini 20 mg/Kg/8h). Rispetto al precedente è meno epilettogeno e provoca meno nausea e vomito (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Ertapenem Invanz f im ev 1 g. Più attivo verso i bacilli Gram negativi produttori di una betalattamasi. Ampio spettro, poco efficace verso lo pneumococco ma meno attiva contro i cocchi Gram positivi e verso lo pseudomonas e Acinobacter (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Attività più ristretta rispetto all’Imipenem e Meropenem. Impiegabile ev nelle infezioni complicate del tratto urinario, pelviche, addominali, pol‑ monari extraospedaliere e della pelle. L’emivita più lunga rispetto ai precedenti permette una monosomministrazione quotidiana (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggio: 1 g/die im o ev in mo‑ nodose per 7-14 gg.

10. ANTIBIOTICI PER USO TOPICO Topico intestinale

 Paromomicina o Aminosidina Humatin cps 250 mg, scir 2,5%. Attiva sull’ameba istolitica, il coli, le salmonelle e le giardie. Controindicazione: ulcere intestinali ed insufficienza renale (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat.


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2005). Ben tollerata perché non assorbita, disturbi intestinali quali nausea, vomito e diarrea (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggi: adulti 1-1,5 g/die, bambini 10 mg/Kg/8h per 7 gg.  Neomicina cpr 250 mg. Spettro: Cocchi e bacilli Gram positivi (esclusi pseudomonas e clostridi anaerobi) e bacilli Gram negativi (esclusi pseudomonas e proteus), micobatteri e entamoeba. Dosaggio 1-2 g nelle diarree batteriche e 4-10 g nel coma epatico. L’1% viene assorbito e può risultare nefrotossico.  Bacitracina + Neomicina Bimixin cpr, scir. Entrambi assorbiti solo in minima parte esplicano la loro azione a livello inte‑ stinale. Dose: adulti 1-2 cps/6h, bambini 1-2 mis/6h.  Rifaximina Normix cpr, scir. (vedi par 9)

Topico cutaneo

 Mupirocina Bactroban pom nas 2%, cr 2%, ung 2% utile nel trat‑

tamento topico delle infezioni cutanee da Stafilococco aureus e Strep‑ tococco piogenes. Applicato preventivamente nelle narici è in grado di ridurre le infezioni polmonari post intervento chirurgico (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Retapamulina Altargo, capostipite delle Pleuromutiline, agisce ini‑ bendo la sintesi proteica a livello ribosomiale (The Med. Letter 1280; 2008). Sembra molto utile in caso di meticillino resistenza (The Med. Letter 1280; 2008). Solo minime quantità passano in circolo (The Med. Letter 1280; 2008).

11. SULFAMIDICI Ampio spettro di azione: cocchi Gram positivi e Gram negativi, bacilli Gram negativi (poco attivi sul proteus e pseudomonas) e bacilli Gram positivi. Sono batteriostatici e agiscono soltanto sui germi in moltiplicazione. Effetti collatera‑ li: disturbi digestivi, disturbi neurologici fino alle convulsioni, alterazioni ema‑ tiche, febbre, rash cutanei, iperbilirubinemia, leucopenia, anemia aplastica ed emolitica, agranulocitosi, piastrinopenia, aggregati cristallini nelle vie urinarie che richiedono un’adeguata idratazione. La struttura è simile a quella dell’acido paraminobenzoico con il quale agiscono competitivamente bloccando la sintesi dei folati, essenziali per il metabolismo degli acidi nucleici e delle proteine dei batteri. Le loro indicazioni sono sempre più rare per la disponibilità di altri composti più efficaci e dotati di minori effetti collaterali. Le differenze sono più sulla farmacocinetica che sullo spettro o meccanismo di azione.

12. COTRIMOXAZOLO Associazione di Trimethoprim e di un sulfamidico il Sulfametossazolo. Ampio spettro di azione: Cocchi Gram positivi e Gram negativi e bacilli Gram negativi (coli, proteus, salmonella, eccetto piocianeo). Assorbi‑ mento intestinale rapido. Controindicazioni: gravidanza, perché potenzialmente teratogeno, età neonatale, insufficienza epatica o renale, trombocitopenie e trombopa‑ tie. Sconsigliabile sotto 12 anni, nei pazienti con asma bronchiale o con gravi allergie o con deficienza di acido folico e di Glucosio 6-fosfato deidrogenasi nei quali può intervenire emolisi. Consigliabile un’abbondante introduzione di liquidi durante il tratta‑ mento, al fine di prevenire la formazione di cristalli.


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19. Antibiotici chemioterapici

Effetti collaterali: nausea, diarrea, vomito, raramente depressione della ematopoiesi, agranulocitosi, anemia aplastica o emolitica, leucopenia, porpora trombocitopenica (specie se associato a diuretici tiazidici), disturbi della coagulazione (specie se associati ai dicumarolici), deficit di acido folico, interferisce con gli ipoglicemizzanti orali e il Metotrexato. Dato il sinergismo di azione con i sulfamidici, molto impiegato è il Cotrimoxazolo (costituito per 5/6 da Sulfametossazolo e 1/6 Trimethoprim): Bactrim cpr 960 mg di Cotrimoxazolo, sciroppo 480 mg/misurino, f ev 480 mg. L’assorbimento intestinale è ottimo con livelli terapeutici di 12h. Gli effetti collaterali del Trimethoprim si riducono nel Cotrimoxazolo per il basso dosaggio. Dosaggio adulti: 960 mg/12h; bambini: 30 mg/Kg/12h. È particolarmente indicato nelle infezioni delle vie urinarie, bronchite da pneumocystis carinii, shigellosi, bronchite cronica degli adulti e nei prostatici. Viene rimosso con l’emodialisi. Nei bambini, nelle epatopatie, nefropatie, asma bronchiale e favismo va somministrato solo in caso di effettiva necessità.

13. CHINOLONI Costituiscono una famiglia di chemioterapici di sintesi che, grazie alla relativa facilità con cui è possibile modificare la molecola base, ha otte‑ nuto in questi ultimi anni un notevole interesse. Meccanismo di azione: inibiscono la sintesi del DNA batterico agendo a vari livelli, in particolare sull’enzima girasi specifico dei batteri (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il loro assorbimento viene ridotto se vengono associati antistaminici, sucralfato o latte. Vanno somministrati 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, rash e allergia. Più raramente cefalea, vertigini, disturbi della visione e pericolo di fotosensibilizza‑ zione (evitare l’esposizione al sole specialmente con la Sparfloxacina e Lomefloxacina), aumento delle transaminasi e bilirubinemia (specie la Trovafloxacina), dell’azotemia e creatininemia, sonnolenza o insonnia, cefalea, vertigini, depressione, allucinazioni, leucopenia, allungamento del QT (in particolare la Sparfloxacina e la Moxifloxacina), vasculiti, con‑ vulsioni, neuropatia periferica, artriti, tendiniti e rotture di tendini specie con Pefloxacina (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’associazione con ferro o calcio può ridurne l’assorbimento (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Usare con cautela in caso di insufficienza epatica; sono controindicati in caso di insufficienza renale, in gravidanza, allattamento, epilessia, nel neonato (rischio di ipertensione endocranica), nei bambini e nei soggetti sotto i 18 anni (si accumula in modo irreversibile nelle cartilagini articolari). Potenziano, in particolare la Ciprofloxacina, l’azione della Teofillina, degli antidiabetici orali, dei dicumarolici e della Difenilidantoina. Riducono l’azione della Ciclofosfamide. Riferite, specie per la Gati‑ floxacillina, gravi ipoglicemie in pazienti anziani in trattamento con ipoglicemizzanti e delle iperglicemie in pazienti non diabetici (The Med. Letter 1162, 2003). Vengono distinti in 3 generazioni.

1a generazione Non hanno azione sistemica, presentano gravi effetti collaterali come turbe visive, ipertensione endocranica e convulsioni, per cui il loro valore terapeutico è oggi limitato.


19. Antibiotici chemioterapici

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2a generazione Maggiore spettro di azione a livello urinario rispetto ai precedenti. Pipemidico Urotractin cps 200-400 mg. Lo spettro di azione è più ampio e comprende alcuni Pseudomonas e alcuni Gram positivi (Stafilococco e altri). Dosaggio: 400 mg/12h.  Acido

3a generazione o Fluorochinoloni Spettro di azione ampliato e con azione sistemica, maggiore tollerabilità e maggiore efficacia verso i Gram negativi: neisserie, haemophilus, sal‑ monelle, shigelle e coli compreso lo pseudomonas e un po’ meno verso i Gram positivi, tipo stafilococco aureus e streptococco. Attivi su legionella pneumoniae, clamidie, mycoplasma e micobacterio tubercolare. Inibiscono il GABA e possono determinare convulsioni. Ridurre i dosaggi per valori di clearance renale < 30 mL. Norfloxacina cpr 400 mg, coll 0,3%. Efficacia particolare verso la serratia e lo pseudomonas (con una percentuale di resistenza >10%, rispetto a una percentuale >30% della Gentamicina e Amika‑ cina). Scarsa efficacia verso gli anaerobi. Assorbimento per os: 30%. I livelli tessutali ottenibili sono relativamente bassi e quindi indicato nelle infezioni renali. Dosaggio: 400 mg/8-12h lontano dai pasti. L’efficacia è uguale o maggiore a quella del Cotrimoxazolo.  Ciprofloxacina Ciproxin cps 250-500-750 mg, f u osp 200-400 mg, scir 5%. È uno dei più attivi del gruppo verso i Gram negativi e in particolare verso lo Pseudomonas (Niederman, Current Therapy 2003). Viene bene assorbito per os e lo spettro d’azione comprende lo stafilococco aureus, l’enterobacter, la klebsiella, la serratia, l’acinetobacter, le clamidie, il mycoplasma ecc. Raggiun‑ ge una buona concentrazione tessutale (prostata inclusa) a eccezione del SNC. Gli effetti collaterali sono rari e simili agli altri (vedi sopra). Dosaggio 250-500 mg/8-12h per os o 100 mg/8h ev. Nella fibrosi cistica ha mostrato un’efficacia e tollerabilità superiore all’associazione: Gentamicina-Azlocillina. In età pedia‑ trica viene impiegato solo in caso di Antrace inalatorio dopo esposizione o in caso di fibrosi cistica dopo riacutizzazioni da Pseudomonas.  Pefloxacina Peflox cpr 400 mg, f ev 400 mg. È meno efficace del precedente verso l’enterococco ma raggiunge buone con‑ centrazioni, anche a livello meningeo. Dosaggi: 400 mg/12h per os o ev  Ofloxacina Exocin coll 3 mg/mL, ung oftalmico 0,3%. Efficace verso i Gram positivi e Gram negativi, anaerobi, enterococchi, stafilo‑ cocchi meticillina-resistenti. Sembra particolarmente efficace verso le clamidie, ma verso lo Pseudomonas è meno efficace della Ciprofloxacina.  Rufloxacina Qari cpr 200 mg. Fluorochinolone a lunga emivita (35h) che permette la monosomministrazione quotidiana. Dosaggio 2 cpr il primo giorno poi 1 cpr/die.  Fluorochinoloni polmonari (così definiti per la loro azione a questo livello). Levofloxacina Levoxacin cpr 250-500 mg, f ev 500 mg e Moxifloxacina Avalox cpr 400 mg. Soluzione oftalmica 5% Vigamox, Gatifloxacina Tequin (non in commercio in Italia). La Gatifloxacina è anche per uso oftalmico allo 0,3% Zymar (non in commercio in Italia) (Chan, Current Therapy 2005). Dosag‑ gio per la Moxifloxacina 400 mg/die, per la Gatifloxacina 400 mg/die e per la Levofloxacina 250-500 mg/die (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Hanno un’attività simile, sono particolarmente efficaci verso gli anaerobi Gram positivi (streptococchi, stafilococchi ed enterococchi) ma con una minore attività verso i Gram negativi (in particolare lo pseudomonas) (The Med. Letter  Norfloxacina


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19. Antibiotici chemioterapici

1368; 2011). Sono più attive verso lo pneumococco, alcuni stafilococchi aurei ed enterococchi, ma abitualmente non attive sugli enterococchi vancomicinoresistenti o stafilococchi meticillino-resistenti (The Med. Letter 1072; 2000). Sono attive sulle legionelle, mycoplasma, haemphilus, neisserie, gram negativi tipo pseudomonas ma meno della Ciprofloxacina. Attive sugli anaerobi ma meno della Trovafloxacina. Hanno il vantaggio di richiedere un’unica somministrazione/die e di essere particolarmente efficaci nelle infezioni polmonari in comunità. Da riservare ad infezioni refrattarie in pazienti ad alto rischio (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali: insonnia, crisi convulsive, iperglicemia, ipoglicemia, prolungamento QT, rottura tendinea, sindrome di Stevens-Johnson e necrosi epidermica tossica (The Med. Letter 1368; 2011). Trovan (non in commercio in Italia) Attività analoga al precedente che comprende aerobi e anaerobi Gram positivi e aerobi/anaerobi Gram negativi compreso il bacterioides fragilis. Rispetto agli altri chinoloni è più attiva verso gli anaerobi e lo pseudomonas. Tossicità epatica rara ma grave. Dosaggio 200 mg per os o 300 mg ev in unica somministra­zio­ ne/die.  Trovafloxacina

Altri:  Cinoxacina Cinobac cpr 500 mg, Gemifloxacina Factive cpr 320 mg (non in commercio in Italia). Dosaggio: 320 mg/die (Chan, Current Therapy 2005) e Lomefloxacina Maxaquin cpr 400 mg. Avrebbero minori interferenze farma‑ cologiche.  Alcuni derivati sono stati ritirati dal commercio: la Temafloxacina per l’alta incidenza di emolisi e alterazioni renali e la Grepafloxacina per il rischio di gravi aritmie.  Prulifloxacina Unidrox cpr 600 mg

14. DISINFETTANTI URINARI Gruppo di farmaci eliminati elettivamente ed in forma attiva a livello renale con minima o nulla azione sistemica per cui sono abitualmente inefficaci nelle pielonefriti per la scarsa diffusibilità nel parenchima renale.  Chinoloni di 1ª e 2ª generazione (vedi par prec).  Nitrofurantoina Neofuradantin cpr 50-100 mg. Dosaggio: 100 mg 2 volte/die ai pasti (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Efficace anche a bassi dosaggi (50 mg/die) ma tossico nelle terapie croniche di profilassi (vedi cap 56) (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Batteriostatico o battericida secondo la dose. Attivo sia sui Gram positivi sia Gram negativi (non il piocianeo). Ha massima attività a pH urinario acido. Viene rapidamente assorbito per os ed eliminato con le urine. Non ha azione sistemica. Controindicato se il filtrato glomerulare è < 40 mL/min. Può provocare disturbi gastrointestinali tipo nausea, vomito, anoressia, flatulenze (riducibili se assunto assieme al cibo), vertigini, cefalea, nefrotossicità ed epatotossicità, eruzioni cutanee, fotosensibilizzazioni, colorazione dei denti (nei lattanti), fibrosi inter‑ stiziali polmonari, neuropatie, ipersensibilità e disturbi ematologici. Per questi motivi il suo impiego è oggi ridotto. Emodializzabile. Può dare colorazione marrone delle urine. Da evitare nei nefropatici, in gravidanza e nei primi mesi di vita. L’uso ev non offre vantaggi.


PROSTAGLANDINE

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Sostanze derivanti dagli acidi grassi e dotate di un ampio spettro di attività che si diversifica a seconda del tipo di Prostaglandina considerato.

Rivedere biosintesi delle Prostaglandine al cap 3. Se ne conoscono diversi tipi (A, B, E, F) ma le più importanti per ora sono la: E-1, E-2, A-1, A-2, F-2α.  Prostaglandina E-1 o Alprostadil. Alprostar f 20 γ, Caverject f 5-1020γ, Prostin VR f 500 γ. Proprietà:  potente azione vasodilatatrice diretta  antinfiammatoria  antiaggregante piastrinica  aumenta il flusso renale, la filtrazione glomerulare e l’escrezione di acqua, sodio e potassio  aumenta la forza di contrazione cardiaca  rilascia la muscolatura liscia bronchiale  diminuisce la congestione nasale  diminuisce la secrezione gastrica  impedisce la chiusura del dotto di Botallo  corregge, per uso topico, le disfunzioni erettili (difficoltà a raggiungere o mantenere un’erezione soddisfacente) (vedi cap 56)  dimostrata utilità nel trattamento del morbo di Buergher e nelle gravi vasculopatie periferiche alle dosi di 40 γ ev diluiti in 250 mL di fisiologica da somministrare in 2 ore ogni 12 ore per 4 settimane  impiegabile nelle cardiopatie congenite dotto-dipendenti. Effetti collaterali: arrossamento, cefalea, disturbi intestinali, parestesie, ipotensione, tachicardia, aumento delle transaminasi, leucopenia, stati confusionali, convulsioni, ipertermia e crisi anginose.  Prostaglandina E-2 (Dinoprostone) Prostin-E2 f 0,75 mg. Per l’intensa attività ossitocica, impiegato nelle induzioni del parto, per mantenere pervio il dotto di Botallo nei neonati con cardiopatie dottodipendenti, nell’aborto terapeutico, nella morte fetale intrauterina e nella mola idatiforme. Da alcuni Autori sconsigliata nelle nullipare per rischio di embolizzazione polmonare (Sebere, BJM 337, a1193; 2008). Potenzia l’azione dell’ossitocina e a differenza di questa è attivo in ogni fase della gravidanza. Altre azioni: riduce la pressione arteriosa, aumenta l’aggregazione piastrinica. Con l’impiego di ovuli per via vaginale, Prepidil gel, ov. vag 0,5-1-2-10 mg, alle dosi di 10-20 mg/3-5h posti nella parte alta della vagina si verifica nel 90% dei casi aborto entro 4-48h. L’aborto è completo nel 65% dei casi. Controindicazioni: ipersensibilità alle prostaglandine, pregressi interventi chirurgici sull’utero, asma, glaucoma. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, crampi addominali, vampate di calore, tremori, cefalea, vertigini, broncospasmo.  Gemeprost Cervidil ov vag 1 mg. Analogo della prostaglandina E. Azione simile al precedente. Viene impiegato, in associazione al Mifepristone, nell’induzione dell’aborto farmacologico (vedi cap 86 par 15).  Prostaglandina A-1 A dosi di 0,1-2,1 γ/Kg/min provoca aumento del flusso renale, della velocità di filtrazione glomerulare, dell’escrezione di acqua, sodio e potassio senza influenzare la pressione che si abbassa per dosaggi maggiori. Sarebbe l’ipotensivo ideale e attualmente si stanno ricercando derivati con analoga attività ma efficaci anche per os.  Prostaglandina A-2 Aumenta il flusso renale, la velocità di filtrazione glomerulare e l’escrezione di acqua, sodio e potassio; abbassa la pressione arteriosa.


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20. Prostaglandine

 Prostaglandina F-2α (Dinoprost) Prostin-F2 Alfa f 5 mg/mL (non in commercio in Italia). Ha analoghe indicazioni, controindicazioni ed effetti collaterali della E-2 ma, a differenza di questa, provoca un aumento della pressione e broncocostrizione.  Prostaciclina o Epoprostenolo Flolan f ev 0,5-1,5 mg Nota anche come PGI2. Sostanza molto instabile con un’emivita di 4 min che richiede l’infusione ev in continuo. Dosaggio: 0,02 γ/Kg/min. Promettente l’impiego in perfusione nell’Ipertensione polmonare primitiva (Runo, Lancet 361, 9368, 1533; 2003) (Olschewski, NEJM 347, 322; 2002). Effetti collaterali analoghi alle altre molecole.  Leucotrieni Azione broncocostrittrice e vasocostrittrice polmonare, vasodilatante sistemica e attivante la migrazione e la diapedesi leucocitaria.  Iloprost Endoprost f ev 50-100 γ Utile nelle vasculopatie periferiche vedi cap 33 par 2. Derivato della prostaciclina. Stabile a pH fisiologico. Effetti simili all’Alprostadil.

REALI E/O POSSIBILI APPLICAZIONI

 Induzione del travaglio di parto: in particolare la E-2 e la F-2 α (vedi

sopra).

 Interruzione della gravidanza: in particolare la E-2 e la F-2 α (vedi sopra).  Ulcera peptica: Misoprostol Cytotec 200 γ 4 volte/die (vedi cap 41).  Ipertensione: in particolare la E-1 e la A-1 (provocano vasodilatazione di-

retta del circolo sistemico e polmonare a differenza della F-2 α che provoca vasodilatazione sistemica e vasocostrizione arteriosa e venosa polmonare).  Insufficienza renale: in particolare la A-1 (vedi sopra).  Cardiopatie congenite cianotiche dotto dipendenti dove mantengono pervio il dotto di Botallo: in particolare la PGE1 a dosaggi di 0,1 γ/ Kg/min seguiti da 0,03 γ/Kg/min successivamente. Tale terapia può essere continuata solo per ore o pochi giorni. Il farmaco va mantenuto refrigerato.  Asma: in particolare la E-2 a dosi di 55 γ per aereosol si è dimostrata molto più efficace dell’Isoproterenolo ma è dotata di un’azione irritante sulla mucosa bronchiale e tracheale.  Congestione nasale: in particolare la E-1, per uso locale, ma è dotata di azione irritante sulla mucosa.  Shock: in particolare la A-1 e la E-1 nel caso che si desideri anche una vasodilatazione polmonare e la F-2 α nel caso sia preferibile una vasodilatazione sistemica associata ad una vasocostrizione arteriosa e venosa polmonare.  Sindrome epato-renale: in particolare la A-1, abitualmente associata alla Dopamina.  Vasculopatie periferiche: Epoprostenolo 0,5 ng/Kg/min ev o Alprostadil 0,1-0,4 γ /Kg/min ev o Iloprost 0,5-2 ng/Kg/min ev tutti per 6-24h per 2-5 gg (Fredrick, NEJM 347, 1001; 2002).

1. INIBITORI DELLA SINTESI DELLE PROSTAGLANDINE Tra i più noti inibitori della sintesi delle prostaglandine l’acido acetilsalicilico e l’Indometacina, i farmaci antinfiammatori non steroidei in genere (vedi cap 3), il Dipiridamolo e i Cortisonici (vedi cap 13). L’Aspirina è stata impiegata con successo nel tentativo di chiusura farmacologica del dotto di Botallo pervio nei prematuri con gravi sintomi da shunt sinistro-destro. I risultati migliori (90% di positività) si hanno se la terapia viene praticata entro le prime due settimane di vita: l’Indometacina 0,1-0,2 mg/Kg ev ogni 12-24h per 3 dosi ripetibili. Effetti collaterali: oliguria e, per trattamenti prolungati, enterocolite necrotizzante. Controindicazioni: iperpotassiemia, creatininemia > 2 mg/dL e Piastrine < 50.000 /mL (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). L’Ibuprofene determina la chiusura del dotto, forse una riduzione delle emorragie cerebrali, ma, determinando complicanze renali e polmonari, non aumenta la sopravvivenza (Gournay, Lancet 364, 1939; 2004) (Van Overmeire, Lancet 364, 1945; 2004).


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 FISIOPATOLOGIA NEONATALE 1. ASSISTENZA INIZIALE AL NEONATO Tab. 21.1.1

Goal dell’assistenza neonatale (Wheeler, Current Therapy 2008)

u  mantenere

o ristabilire un’efficace ventilazione e ossigenazione o ristabilire una normale temperatura corporea u  mantenenere o ristabilire un’adeguata portata cardiaca e perfusione tissutale u  evitare l’ipoglicemia (vedi par 8) u  mantenere

 Porre il neonato sotto il livello della placenta e pinzare il funicolo dopo il

primo respiro o 30 secondi dopo il parto.  Liberare e mantenere libere le vie respiratorie: aspirare prima il faringe e poi il naso (evitare l’aspirazione nasale con catetere per il rischio di bradicardia riflessa e/o laringospasmo). Un’estensione del capo può favorire la respirazione, ma se eccessiva può ostruire le vie respiratorie (Wheeler, Current Therapy 2008).  Asciugare il neonato con un asciugamano caldo, mantenerlo in ambiente caldo sotto una sorgente di calore radiante (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Il mantenimento della normale temperatura riduce la mortalità; in un infante a termine deve essere tra 32-33,5°, nel pretermine >1,5 Kg 34-35°, in quello <1,5 Kg tra 36,7-37,3° (McLenan, Current Therapy 2008). Evitare infusioni endovenose riscaldate Aspetti Clinici 21.1.1 (Wheeler, Current Therapy 2010).  Se il neonato respira e la frequenza cardiaca è buona (100-170 batt/min) non sono richiesti interventi. In caso di respiro insufficiente impiegare una maschera attorno alla bocca e al naso ed iniziare ad insufflare ossigeno; inizialmente con una pressione maggiore (30-40 cm H2O) per vincere le resistenze polmonari e poi più bassa WHO (15-20 cm H2O) (Thilo, Current Pediatric Diag. & Trehttp://com4pub.com/ at. 2005). La frequenza respiratoria deve essere 40-60/ qr/?id=276 min. Se non c’è adeguata risposta, valutare l’eventuale presenza di ulteriori secrezioni, estendere il capo e riposizionare la maschera sul viso, se dopo 30 min non c’è risposta ricorrere all’intubazione (vedi par 4). Se il peso è < 1 Kg procedere immediatamente all’intubazione (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).  Dopo 1 e 5 minuti dalla nascita viene calcolato l’Indice di Apgar ed è richiesto trattamento se il valore è inferiore a 3 dopo 1 minuto e non tende a salire o è inferiore a 7 dopo 5 minuti. Tab. 21.1.2 Indice di APGAR (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Fernandes, Current Therapy 2005) Punteggio Attività respiratoria Battito cardiaco Tono muscolare Riflessi (con stimolazione nasale) Colore cute

0 assente assente flaccido alle estremità assente

1 lenta e irregolare < 100 batt/min qualche movimento

blu, pallido

corpo roseo, estremità blu

smorfia

2 valida > 100 batt/min normale flessione degli arti tosse o starnuto rosa

APGAR: 7-10 (80%): non richiede rianimazione 4-6 (18%): ossigeno ed aspirazione 0-3 (2%): immediata rianimazione (mortalità 18-35% nel primo anno)


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21. Fisiopatologia neonatale

 Entro 1h dalla nascita viene somministrata di routine la profilassi dell’of-

talmopatia gonococcica con Eritromicina collirio (preferibile), tetracicline 1% o Nitrato d’argento all’1% (causa congiuntiviti) (Bamberger, Current Therapy 2008) (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Entro 4h viene somministrata 1 mg im di Vit K.   Se la madre è HBs-Ag+, dopo il 6° giorno, vengono somministrate le Immunoglobuline e praticata la vaccinazione per l’Epatite B (anziché al 3° mese) (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

2. ALIMENTAZIONE NEONATALE Nella 1a settimana è previsto un calo fisiologico del peso del 5-8% a cui segue, usualmente, un incremento di 200 g/sett nei primi 2-3 mesi. I requisiti per iniziare l’alimentazione, riportati in tabella, si verificano, di solito, entro 6h (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Il volume viene aumentato progressivamente ad ogni poppata, fino a 45-60 mL/poppata, e dal 3° giorno 100 mL/ WHO Kg/die (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). http://com4pub.com/ Il latte materno (vedi par 3) viene considerato il miglior qr/?id=277 alimento per i neonati, compresi i pretermine (Seery, Current Therapy 2017), Tab. 21.2.1  Requisiti per iniziare l’alimentazione è costituito da grassi per (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) il 55%, zuccheri (lattosio) 38% e proteine 7%, con un rapporto siero/caseina pari a 1) neonato vigile e vigoroso 2) non distensione addominale 60/40 che facilita la digestio3) normali rumori intestinali ne (Thilo, Current Pediatric 4) normale pianto da fame Diag. & Treat. 2005), 30 mL contengono in media 20 cal (Begany, Current Therapy 2012). Contiene ormoni, fattori immunitari, fattori di crescita, enzimi, cellule vitali ed è per questo consigliato almeno per i primi sei mesi (Huang, Current Therapy 2006). Fornisce tutto l’occorrente per i primi sei mesi eccetto la Vit K (1 mg somministrato alla nascita), la Vit D (se manca un’adeguata esposizione solare), Fluoro (se vi è carenza nell’acqua), Vit B12 (se la madre è vegetariana) e il ferro verso la fine dei 6 mesi. Controindicazioni: malattie materne tipo TBC o AIDS, infezioni erpetiche del seno, uso di sostanze e/o farmaci controindicati, e malattie del bimbo, tipo galattosemia (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Abitualmente le poppate avvengono ogni 2-3h di giorno e ogni 4-5h di notte (Seery, Current Therapy 2017). La dose è “ad libitum”. La durata della poppata è di 5 min il primo giorno, 10 min il secondo e successivamente 15 min (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Nel caso la madre dovesse tornare al lavoro o il figlio, magari perché prematuro, non fosse in grado di prendere il latte si impiegheranno delle pompe elettriche (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Sono sconsigliati intervalli >5h (Begany, Current Therapy 2012). Il Colostro precede il latte nei primi 4 gg e contiene più proteine, calcio, minerali e fattori immunologici del latte stesso (Huang, Current Therapy 2006). Il fabbisogno elettrolitico è minimo per i primi 3 gg: Sodio 3 mEq/Kg/die, Potassio 2 mEq/Kg/die, Cloro 2-3 mEq/Kg/die e Bicarbonato 2-3 mEq/Kg/die (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Il fabbisogno idrico è di 80-100 mL/Kg/die, somministrabile sotto forma di glucosata al 10%. Il fabbisogno calorico in un bimbo pretermine è di 120 cal/Kg/die, tra 0-6 mesi 108 cal/Kg/die, tra 7-12 mesi 98 cal/Kg/die (Begany, Current Therapy 2012). Aspetti Clinici 21.2.1


203

21. Fisiopatologia neonatale

Il fabbisogno proteico tra 0-6 mesi è 2,3 g/Kg/die, tra 6-12 mesi 1,6 cal/Kg/die (Begany, Current Therapy 2012). Il fabbisogno glicidico tra 0-6 mesi è 60 g/die, tra 7-12 mesi 95 g/die. fabbisogno di grassi polinsaturi (importanti per il SNC e la retina) ω‑6: 4,4-4,6 g/die pari al 6-8% delle calorie totali, di grassi polinsaturi ω‑3: 0,5 g/die pari all’1% delle calorie totale, l’acido linolenico deve rappresentare il 2,7% delle calorie totali (Huang, Current Therapy 2006) con una distribuzione calorica di 40-50% grassi, 7-11% proteine e 40-55% carboidrati (Begany, Current Therapy 2012). Le calorie di origine proteica non devono superare il 10% del totale. Aumentare il Glucosio del 2,5%/die finché la glicemia rimane normale. In caso di intolleranza temporanea al lattosio (gastroenterite) si impiegherà latte di soia per 2-4 settimane, in alternativa si potrà impiegare del latte di mucca senza lattosio (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Il latte di mucca non dovrebbe essere inserito nella dieta prima dei 12 mesi per il basso contenuto di ferro, vit C, vit E, ac. grassi essenziali, alti carichi di soluti renali, rischio potenziale di sanguinamento intestinale e allergie alle proteine del latte (Begany, Current Therapy 2012). In caso di allergia al latte artificiale vedi cap 47 par 5. In caso di alimentazione parenterale si somministreranno al neonato Aminoacidi alle dosi di 3-3,5 g/Kg/die, Glucosio 4,5-6 mg/Kg/die aumentabili fino a 11 mg/ Kg/die, Lipidi 5 mL/Kg/die al 20% aumentabili a 20 mL/Kg/die monitorando i Trigliceridi (The Med. Letter 1211; 2005). Tab. 21.2.2 Peso in g 1° giorno 2° giorno 3° giorno 5° giorno

Fabbisogno idrico nel neonato (Fernades, Current Therapy 2005) < 1000 120-100 130-120 140-130 150

Tab. 21.2.3 1) 2) 3) 4)

1000.1250 100-80 120-100 130-120 150

1250-1500 80 100 120 150

1500-2000 80-65 100-80 120-100 150

>2000 65 80 100 150

Regole per l’alimentazione (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)

le calorie di origine proteica non devono superare il 10% del totale aumentare il Glucosio del 2,5%/die finché la Glicemia rimane normale aumentare i grassi di 1 g/Kg/die finché i Trigliceridi rimangono normali liquidi totali 100-150 mL/Kg/die

Tab. 21.2.4 Composizione di latti diversi (100 Kcal) (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) Proteine (g) Grassi (g) Zuccheri (g) Ac. Linoleico (mg) Vitamina A (UI) Vitamina D (UI) Vitamina K (UI) Vitamina C (mg) Osmolarità (mOsm)

materno 1,8 5 10,3 560 250 3 2 7,8 11,3

commerciale 2,3 5,3 10,8 2300 300 63 9 8,1 16-18

vaccino 5,1 5,7 7,3 125 216 3 5 2,3 40


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21. Fisiopatologia neonatale

Un vomito frequente è normale nei neonati ed ha un picco a 3-4 mesi, il reflusso ha di solito un ph neutro, grazie all’effetto tampone del latte, fino a 2h dopo (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011).

3. ALLATTAMENTO  Per approfondire Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008, Amir, BMJ 348, g2954; 2014

L’OMS consiglia l’allattamento, senza acqua, solidi o altri liquidi, per almeno 6 mesi ma anche fino a 2aa o più (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). Nei Paesi in via di sviluppo, con bassi gradi di Aspetti Clinici 21.3.1 immunizzazione, acque contaminate e malnutrizione, l’importanza aumenta CDC http://com4pub.com/qr/?id=278 fino a diventare cruciale. WHO http://com4pub.com/qr/?id=279 L’allattamento per 6 mesi e parziale fino a 12 mesi, potrebbe prevenire 1,3 milioni (13%) delle morti nei bambini < 5aa rispetto al 4% delle vaccinazioni per l’Haemophilus influenzae tipo b e l’1% per il morbillo. L’allattamento oltre a ridurre le infezioni, l’incidenza dell’asma, dell’eczema, della colite necrotizzante, migliora lo sviluppo nervoso e il legame del bambino con la madre (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005), riduce il rischio di carcinoma ovarico e della mammella nella madre. Nel futuro del bambino può ridurre l’incidenza dell’ipertensione, l’ipercolesterolemia e l’obesità. La madre dovrà essere informata, supportata anche da specialisti dell’allattamento e dovrà seguire una dieta con almeno 2,09 MJ in più al giorno, con supplemento di vit D (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). In caso di madre HIV +, l’OMS consiglia di valutare in base al contesto, al luogo e all’individuo e lo raccomanda solo se non c’è cultura, possibilità, disponibilità economica, sicurezza di sostituti nutrizionali adeguati (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). Le banche del latte sono di seconda scelta e quando il latte materno non è disponibile, anche se sono stati sollevati rischi di trasmissione di HIV, CMV e morbo di Creutzfeldt-Jacob (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). Non è certo che il latte materno pastorizzato mantenga le sue proprietà biologiche (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). I problemi all’allattamento sono per lo più legati alla posizione o alla frequenza con cui si allatta. Dolore o fastidio al seno, presente di solito da 2-7 gg per la congestione creata dal latte, è utile una maggiore frequenza di allattamento, analgesici compatibili con l’allattamento, massaggi al seno o garze fredde. Mastite, causata di solito da gram +, si può continuare ad allattare perché il neonato non è a rischio di infezione ed è utile per ridurre il rischio di ascessi (Dixon, BMJ 342, 396; 2011); eventuale terapia antibiotica solo dopo 24 ore dall’utilizzo di trattamenti di prima linea o in caso di lesioni del capezzolo, ricorrendo ad antibiotici che non si concentrano nel latte (vedi cap 19) come Flucloxacillina 500 mg/6h per 5 gg, Cefalexine o Clindamicina (Amir, BMJ 348, g2954; 2014) (Lewis, Current Therapy 2015) (Dixon, BMJ 342, 396; 2011). Come primo approccio, bisogna favorire il drenaggio del dotto, aumentando la frequenza dell’allattamento e posizionando il neonato al seno con il mento puntato verso il blocco, di modo che la lingua eserciti un movimento ondulatorio sulla parte inferiore del seno. Spesso, l’esposizione al calore prima dell’allattamento, mediante doccia, panno caldo o pacchetto di calore, induce rilassamento della madre e un miglior flusso di latte. In caso di lesioni del capezzolo, si consiglia lavaggio quotidiano della parte. Alcuni studi hanno inoltre evidenziato che l’applicazione di lanolina purificata o dell’antibiotico topico Mupirocina, dopo l’allattamento, sembra favorire la guarigione delle lesioni (Amir, BMJ 348, g2954; 2014). Nel caso di mastiti da Herpes simplex, l’allattamento al seno non deve essere effettuato fino a quando non si osserva la scomparsa delle lesioni. In presenza di dermatiti, psoriasi ed eczema, si potrà ricorrere a cortisonici moderatamente


21. Fisiopatologia neonatale

205

potenti come Mometasone, 1 applicazione al giorno e con moderazione dopo l’allattamento, per circa 10 gg. In caso di mancata risposta, utile valutazione chirurgica per valutare il sospetto di malattia di Paget. In caso di infezioni micotiche, caratterizzate da dolore urente al capezzolo e dolore durante e dopo l’allattamento, utili antimicotici topici a base di Fluconazolo per il capezzolo e la bocca del neonato. È possibile, inoltre, osservare un vasospasmo del capezzolo, dovuto al fenomeno di Raynaud, con una modifica del colore dell’areola dal porpora al blu; in tal caso, evitare l’esposizione alle basse temperature e applicare indumenti caldi subito dopo l’allattamento. In caso di necessità, utile il ricorso alla Nifedipina a rilascio prolungato, a bassi dosaggi, 20 mg, con aumento graduale di 10 mg/settimana. Un’adeguata produzione di latte richiede un tessuto ghiandolare sufficiente, normali livelli ormonali e la regolare rimozione latte. Una piccola percentuale di donne hanno tessuto mammario ipoplasico. La riserva di latte può risultare ridotta anche in caso di precedenti plastiche riduttive e in caso di protesi la sicurezza all’esposizione di biomateriali non è ancora nota (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). L’insufficiente produzione di latte è la principale causa del mancato allattamento materno per molte donne. Tuttavia, spesso la donna può avere un’alterata percezione o mancanza di fiducia della propria capacità. Diversi studi hanno evidenziato l’importanza di un precoce contatto diretto tra madre e neonato per la produzione di latte e in particolare per la produzione di colostro, che è prodotto per i primi 2-3 giorni. Inoltre, per migliorare la produzione di latte, è utile migliorare l’effettivo attaccamento del neonato al seno, alternando i capezzoli, interrompendo l’allattamento nei neonati assonnati, o aumentando la frequenza dell’allattamento. Qualora queste misure non dovessero risultare sufficienti, si potrà considerare la somministrazione di un farmaco galattogogo, come il Domperidone, sebbene in alcuni Paesi non vi siano sufficienti evidenze della loro efficacia (Amir, BMJ 348, g2954; 2014).

4. ANOSSIA NEONATALE Tab. 21.4.1 Farmaci per emergenze pediatriche (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Wheeler, Current Therapy 2008) Atropina Indicazioni: bradicardia, riflessi vagali e avvelenamenti da anticolinesterasici. Dosaggio: 0,01-0,02 mg/Kg ev, ripetibile dopo 5 min. Bicarbonato Indicazioni: acidosi metabolica, iperpotassiemia Dosaggio: 1 mEq/Kg ev, ripetibile dopo 5 min. Calcio cloruro 10% Indicazioni: ipocalcemia, intossicazione da calcioantagonisti, iperpotassiemia, ipermagnesiemia Dosaggio: 10-30 mg/Kg ev Adrenalina Indicazioni: bradicardia specie ipossica, ipotensione, asistolia, fibrillazione ventricolare refrattaria, attività cardiaca senza polsi, anafilassi Dosaggio: 0,01-0,02 mg/Kg ev, eventualmente seguiti dopo 3-5 min da 0,1-0,2 mg/Kg ev o 0,3-1mL/Kg nel tubo endotracheale. Glucosio Indicazioni: ipoglicemia, alterato stato mentale, iperpotassiemia Dosaggio al 10% 2 mL/Kg ev, ripetibile Naloxone Indicazioni: avvelenamento da oppioidi, alterato stato mentale Dosaggio: 0,1 mg/Kg ev im o endotracheale, ripetibile  Urgente attivazione della ventilazione polmonare e della circolazione san-

guigna, stimolare le piante dei piedi.


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21. Fisiopatologia neonatale

 Mantenere l’omeotermia poiché l’ipotermia diminuisce il flusso polmonare

e causa ipossia e acidosi.  Aspirazione del cavo orale e del faringe.  Se l’indice di Apgar è inferiore a 3 dopo 1 minuto o inferiore a 7 dopo 5 minuti e non c’è risposta alla stimolazione della pianta dei piedi, si somministri ossigeno con maschera o palloncino o, in mancanza, con la respirazione boccabocca finché scompare la cianosi e migliora la vitalità (cercare di mantenere la pO2 arteriosa attorno a 70-80 mmHg). Se entro 3 min non si è ottenuta un’attivazione della respirazione, è indicata una nuova aspirazione del cavo orale del faringe, eventuale intubazione e ventilazione con pressione di insufflazione di 25 cm di acqua e una frequenza di 30-40/min. Un’adeguata ventilazione è il trattamento più importante e deve precedere sempre il trattamento farmacologico e il massaggio cardiaco (Merril, Current Therapy 2005). Nel neonato va evitata la manovra di iperestensione del collo (vedi cap 91 par 1) (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Nel caso che venissero impiegate, nell’aria inspirata, concentrazioni di ossigeno superiori al 40% si consiglia di coprire gli occhi al neonato (sembra che l’esposizione alla luce aumenti il rischio di fibroplasia retrolenticolare in neonati che inspirino alte concentrazioni di ossigeno). Un’ipocapnia prolungata aumenta nei prematuri l’incidenza di leucomalacia periventricolare (Merril, Current Therapy 2005). Se la depressione respiratoria è dovuta a stupefacenti, come si verifica nei figli di madri tossicomani, si somministri Narcan Neonatal f ev 0,04 mg (vedi cap 1) alle dosi di 0,01 mg/Kg ripetibile dopo 3-5 min.  Se è presente bradicardia, con frequenza inferiore a 40 batt/min per più di 20-30 s, praticare massaggio cardiaco esterno (comprimere, ogni mezzo secondo, il corpo e la punta dello sterno con i pollici di entrambe le mani vedi cap 91). Se la bradicardia persiste, si somministri Atropina 0,03 mg/Kg ev (in vena ombelicale) e se non c’è risposta si somministri Adrenalina 1/10.000 ev alle dosi di 0,1-0,3 mL/Kg (0,01-0,03 mg/Kg) o endotracheale a dosaggi 10 volte superiori ripetibili ogni 3-5 min (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (vedi cap 30). I farmaci sono raramente necessari nel neonato (Merril, Current Therapy 2005). Vengono sconsigliati i dosaggi elevati impiegati nei casi refrattari degli adulti e dei bambini più grandi (Merril, Current Therapy 2005).  Acidosi: una volta il Bicarbonato veniva impiegato di routine, ma si è visto che la sua utilità è discutibile per i rischi di iperosmolarità e produzione di CO2 che può avere un effetto negativo a livello cardiaco e cerebrale (Merril, Current Therapy 2005). Va impiegato solo dopo un’adeguata ventilazione (Merril, Current Therapy 2005). Impiegare bicarbonato semimolare (al 4,2%) in cui 2 mL equivalgono ad 1 mEq. Di solito si somministrano 1-2 mEq/Kg lentamente (3 min) per il rischio di iperosmolarità e di emorragie cerebrali, specie nei prematuri (vedi acidosi neonatale) (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).  Se la gittata è insoddisfacente si somministri cloruro di calcio al 10% 1 mL/

Kg e glucosata al 25% 2-4 mL/Kg ev

 Se c’è ipovolemia verrà ripristinato il volume plasmatico con sangue (10-15

mL/Kg) o con Albumina al 5% (20 mL/Kg) o con Ringer lattato (10 mL/Kg) o con Plasma (10 mL/Kg). Nel bambino asfittico l’aumento della volemia può risultare più efficace del bicarbonato o dell’adrenalina.  Diagnosi ed eventuale trattamento di malformazioni congenite delle vie

respiratorie o cardiache.

 In caso di Apnea in neonato pretermine possono risultare utili le Me-

tilxantine tipo Caffeina 20 mg/Kg come dosi di carico seguite da 5-10 mg/Kg/ die (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).


207

21. Fisiopatologia neonatale Tab. 21.4.2

Schema per rianimazione neonatale

Parto $

Tenere sotto controllo

$ Frequenza cardiaca > 100 Respirazione adeguata

$

$

– Asciugamano caldo e asciutto – Calore radiante – Accertarsi pervietà vie aeree – Controllo respiro e frequenza cardiaca – Stimolare neonato e   fornire ossigeno

Respiro depresso o assente Frequenza cardiaca  > o < 100

Pallone e maschera per ventilazione

$ Respiro depresso o assente e frequenza cardiaca < 100

$

Estubare e controllare

Respiro migliorato Frequenza cardiaca > 100

$ Intubazione e ventilazione

$

Respiro spontaneo assente e frequenze cardiaca < 100

$

Massaggio cardiaco e Terapia medica (vedi paragrafo anossia neonatale)

Sindrome della morte improvvisa del neonato o Sudden Infant Death Syndrome (SIDS)  Per approfondire Horne, BMJ 350, h1989; 2015 Colpisce i bambini tra un mese e un anno di età, definita dall’esclusione di tutte le altre cause note per spiegare il decesso del neonato durante il sonno. Non è stata ancora definita con sicurezza una specifica causa medica in grado di spiegare la SIDS, sebbene siano stati rwiscontrati deficit nelle aree cerebrali deputate al controllo del respiro (Horne, BMJ 350, h1989; 2015). Ci sono una serie di comportamenti e di fattori di rischio, che possono essere rappresentati da alcune condizioni e comportamenti da parte dei genitori e delle persone che curano i neonati. Tra i fattori di rischio si annoverano: far dormire il bambino in posizione prona; esposizione al fumo; nascita prematura o basso peso alla nascita; utilizzo di cuffie e/o materassi, cuscini e piumini soffici e avvolgenti; presenza di infezioni respiratorie. Non essendo possibile individuare i bambini a maggior rischio di SIDS, le campagne di prevenzione sono rivolte a tutta la popolazione. In particolare, ai genitori si raccomanda di: allattare al seno il bambino nei primi sei mesi di vita, far dormire i propri bambini sulla schiena, in posizione supina, non fumare durante la gravidanza e dopo la nascita del bambino, coprire il bambino con coperte che rimangano ben rimboccate e che non si spostino durante il sonno, coprendo il viso e la testa del neonato, non utilizzare cuscini soffici o altri materiali che possano soffocare il bambino durante il sonno, far dormire il bambino in un ambiente a temperatura adeguata, né eccessivamente caldo né troppo freddo e con sufficiente ricambio di ossigeno.

5. ACIDOSI NEONATALE

Prima di iniziare, ricordo i valori normali dell’equilibrio acido-base: pH = 7,35 ± 0,7; pCO2 = 31,44 ± 5,1 mmHg; HCO3 = 16,68 ± 3,75 mEq/L. Vedere prima il cap 23. Prima di ogni forma di terapia fare una diagnosi eziologica e un trattamento, quando possibile, delle cause. Nel caso di acidosi respiratoria occorrerà disostruire le vie aeree, impiegare la maschera dell’ossigeno ed eventualmente ricorrere all’intubazione ed alla ventilazione artificiale.


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21. Fisiopatologia neonatale

Nel caso di acidosi metaboliche il Bicarbonato di Sodio semimolare al 4,2% (2 mL = 1 mEq) è il farmaco di scelta. La quantità di mEq di bicarbonato da somministrare verrà calcolata moltiplicando il deficit di bicarbonato per i Kg di peso e dividendo per 3. Nelle acidosi moderate (pH = 7,2-7,3) si somministri lentamente metà della dose calcolata, nelle acidosi gravi (pH = inferiore a 7,2) si somministri lentamente l’intera dose. Dopo 15 min dalla somministrazione del bicarbonato si ricontrolli l’equilibrio acido-base. Se il neonato è anurico o oligurico la somministrazione di liquidi alcalinizzanti può provocare sovraccarico e scompenso, in tali circostanze andranno impiegate dosi anche generose di diuretici drastici tipo Lasix o Burinex. Se non c’è risposta ai diuretici occorre praticare la dialisi peritoneale che, nei neonati, viene fatta dopo intubazione e ventilazione artificiale. Nel caso di acidosi miste non somministrare bicarbonato prima di aver assicurato un’efficace ventilazione, perché 1 mEq di bicarbonato dà 1 mMol di CO2 che può accumularsi. Quindi nel caso di acidosi miste con pCO2 ≥ 35 mmHg:  se il pH è > 7,25: controllare il paziente senza intervenire farmacologicamente  se il pH è compreso fra 7,25 e 7: intubare il paziente, ventilazione meccanica e tenere il tutto sotto controllo  se il pH è < 7: intubazione, ventilazione assistita e bicarbonato alle dosi di: mEq da somministrare = deficit di bicarbonati moltiplicati per i Kg di peso e diviso 6. Nel caso di acidosi in bambini con disidratazioni ipernatriemiche andranno impiegate soluzioni di bicarbonato meno iperosmolari, es all’1,4% dove 6 mL = 1 mEq.

6. MALATTIA DELLE MEMBRANE IALINE Immaturità polmonare legata ad un deficit di Surfactante che riduce la tensione superficiale alveolare durante gli atti respiratori, L’incidenza varia dal 5% dei nati alla 35a-36a settimana al 50% dei nati alla 26a-28a settimana (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Se il parto avviene prima della 30a settimana di gravidanza è presente nel 70% dei casi. Ricordo come i dosaggi prenatali specifici possono darci un’idea sulla maturità del Surfactante. Es rapporto Lecitine/Sfingomieline che deve essere > 2, Dipalmitoil-lecitina > 45%, presenza di fosfatidilinositolo e fosfatidilglicerolo. Profilassi: l’impiego, tra la 24a e la 34a settimana di gestazione, di Cortisonici tipo Betametasone, 12 mg da ripetere dopo 24h, aumenta la produzione di Surfactante. Dibattuto un impiego più precoce, prima della 24a settimana, perché gli pneumocisti tipo II che producono il Surfactante non sono ancora disponibili (Scharfe, The Johns Hopkins Manual of Gynecol. and Obstet. 2002) (Stiles, NEJM 357, 1248; 2007). Alcuni Autori sono contrari al loro impiego perché, pur riducendo il rischio di danno polmonare, possono determinare perforazioni intestinali e ritardo della crescita. Altri consigliano l’impiego dell’Ambroxol o dei cortisonici dalla 26a28a settimana purché non oltre la 32a settimana e non vi sia stata rottura delle membrane da oltre 48h. I Surfactanti animali tipo Poractant sono più costosi degli artificiali tipo Colfosceril ma sono preferibili < 28a settimana. Terapia eziologica: non esiste. Terapia sintomatica e di sostegno in attesa della maturazione polmonare sufficiente a produrre il Surfactante.  Ossigenazione: occorre mantenere la pO2 tra 50 e 70 mmHg, una distensione alveolare continua e ricorrere alla ventilazione artificiale con pressione positiva continua. La percentuale di ossigeno nell’aria inspirata verrà regolata in base alla pO2 e, in alcuni casi, si potranno raggiungere anche elevate concentrazioni con rischi minimi di fibroplasia retrolentale ma con rischi di lesioni dell’epitelio polmonare. La percentuale di ossigeno ideale è quella più bassa, associata ad una buona pO2. Se il pH è < 7,2, la PaO2 < 50 mmHg e la PaCO2 > 60 mmHg è richiesta assistenza con respiratore automatico (con ventilazione


21. Fisiopatologia neonatale

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sincronizzata intermittente) e Betametasone 12 mg o Desometazone 16 mg in 2 dosi a distanza di 12-24h (Shubert, Current Therapy 2004). L’impiego non è di routine per gli effetti collaterali a distanza sui neuromotori e congiuntive (Yeh, NEJM 350, 1304; 2004). L’impiego di Ossido nitrico non sarebbe utile (Van Meurs, NEJM 353, 13; 2005).  Surfactanti: riducono la tensione superficiale alveolare. Utile un loro impiego precoce (The Med. Letter 1211; 2005), alcuni Autori hanno riportato risultati positivi nell’80% dei neonati trattati con instillazione endotracheale entro 30 min. Effetti collaterali: bradicardia ed ipotensione. Utile associare la pressione positiva continua (vedi cap 36). Negli Usa sono disponibili 4 tipi di Surfactante: Colfosceril palmitato Exosurf (non in commercio in Italia) 67,5 mg /Kg endotracheali ripetibili dopo 12h, Beractant Survanta (non in commercio in Italia) alle dosi di 4ml (100mg)/Kg endotracheale entro le prime 8 ore e ripetibile a distanza di 6h per 4 volte, Surfactante di polmone di vitello Infasurf (non in commercio in Italia) e Poractant Curosurf f 80 mg/mL, 10 mg/Kg endotracheali ripetibili dopo 12h (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). 

Rispetto dell’omeotermia.

Alimentazione e idratazione adeguata.

Terapia di un’eventuale acidosi (vedi sopra) e di un eventuale shock (vedi sopra).

Antibiotici: molti Autori impiegano la penicillina alla dose di 250.000 U.I. seguite da 100.000 U.I./Kg/12h in perfusione.

Displasia broncopolmonare Patologia polmonare presente dopo un mese dalla nascita nel 20% dei neonati ventilati per malattia delle membrane ialine e nel 30% dei nati < 1 Kg di peso (Kerby, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). L’incidenza e la mortalità sono oggi molto ridotte ma nei primi 2 anni di vita permane morbilità importante per infezioni ricorrenti. L’impiego precoce dei Surfactanti riduce l’incidenza e la gravità della malattia (Johnson, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). La terapia in fase florida è a base di Cortisonici (Desametasone 0,3-0,5 mg/Kg/die) anche se negli ultimi anni, visti gli effetti nocivi sullo sviluppo neurormonale, il loro impiego viene ridotto al massimo (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Promettenti i Cortisonici per aerosol. Problemi particolari della respirazione neonatale 1. L’emoglobina del lattante ha maggior affinità per l’ossigeno rispetto a quella dell’adulto, quindi la cessione a livello tissutale è più difficile e la comparsa di cianosi (presenza di 5 o più grammi di Hb ridotta / 100 mL di sangue) è più tardiva ed è segno di maggior gravità. La pO2 arteriosa in questi casi è più attendibile dell’emoglobina ossigenata. 2. In caso di privazione di ossigeno, la pO2 arteriosa del lattante scende rapidamente e risale molto lentamente, importante quindi mantenere nel neonato ipossico uno stabile apporto di ossigeno. 3. L’ossigeno è utilissimo ma occorre mantenere la percentuale di ossigeno nell’aria inspirata al valore più basso compatibile con una buona pO2. Un’eccessiva concentrazione può risultare dannosa, alti valori di pO2 possono provocare nel neonato danni oculari irreversibili: fibroplasia retrolenticolare (vedi par 14). Percentuali di ossigeno superiori al 60% nell’aria inspirata per lunghi periodi possono portare danni bronchiali e polmonari, per evitare concentrazioni troppo alte si preferisce ricorrere a tecniche di distensione alveolare continua.

7. DISIDRATAZIONE NEONATALE  Ricerca e terapia delle cause, rappresentate nel 75% dei casi da gastroenteriti

o da errori dietetici (vedi cap 40).

 Reidratazione: costituita da 3 fasi:


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21. Fisiopatologia neonatale

1a fase (prime 3 ore)  soluzioni macromolecolari (plasma, emagel, ecc) 20-50 mL/Kg ev  eventuale intubazione e ventilazione artificiale  terapia dello shock ipovolemico (vedi cap 28 par 1)  non correggere l’acidosi (a meno che il pH non sia < 7) per il pericolo di ipernatriemia; d’altro canto abitualmente l’acidosi si risolve con la correzione dello stato di shock. 2a fase (3a -24a ora)  impiegare glucosate al 10% con 34 mEq/L di sodio, 8 mEq/L di cloro, 26 mEq/L di potassio, 20 mEq/L di calcio alle dosi di 100-150 mL. 3a fase (2º-4º giorno)  disidratazione corretta: 100 mL/Kg/die di glucosata al 10% + 3 mEq/ Kg/ die di sodio + 2,5 mEq/Kg/die di potassio + 5 mEq/Kg/die di cloro  disidratazione non corretta: 150 mL/Kg/die di glucosata al 10% più il fabbisogno elettrolitico normale in rapporto allo stato elettrolitico del paziente (vedi cap 22). Dalla 4a giornata verrà ripresa l’alimentazione.

8. IPOGLICEMIA DEL NEONATO Si parla di ipoglicemia quando i valori della glicemia sono inferiori a 25 mg/100 mL nei prematuri e dismaturi, inferiori a 35 nei nati a termine nelle prime 72 ore di vita e inferiore a 40-45 successivamente (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Nei neonati a rischio è consigliato il controllo della glicemia entro 1 ora dal parto, poi ogni 2 ore per le prime 6 ore, quindi ogni 4-6h per le prime 24h. Terapia:  Glucosata al 20% (attraverso una vena periferica o attraverso l’ombelicale)

2 mL/Kg subito, seguiti da glucosata 10% alle dosi di 6-8 mg/Kg/min, fino alla normalizzazione (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Continuare per os con glucosata al 10% 30-40 mL/Kg per le prime 16h, se non è possibile per os: 60-100 mL ev in 24h.  Correzione dell’acidosi (vedi sopra).  Controllare calcemia ed eventualmente somministrare 2-3 mL di gluconato di calcio ogni 3 ore prima ev e poi per os.  Glucagone 300 γ/Kg im o sc fino a un massimo di 1 mg in bambini sintomatici (convulsioni, alterazioni respiratorie ecc). Se la glicemia rimane sotto 30, nonostante adeguata terapia con glucosio, si somministri Idrocortisone (vedi cap 13) 5 mg/Kg/die in 3 somministrazioni im o ev. Il Cortisone può essere ridotto quando la glicemia è superiore a 30 mg/100 mL per 48 ore e sospeso 3 giorni dopo. In questo periodo la glicemia va controllata ogni 2-6 ore e verranno escluse malattie tipo tesaurismosi glicidiche, galattosemia, ecc.

9. MALATTIA EMOLITICA DEL NEONATO  Per approfondire Rennie,

Tab. 21.9.1  Iperbilirubinemia fisiologica BMJ 340, 2409; 2010 Il 65% dei neonati a termine (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) e l’80% di quelli pretermine sviluppa, nella prima settimana 1) l’ittero compare dopo 24h di vita, un ittero con Bilirubi- 2) la Bilirubinemia totale cresce meno di 5 mg/ dL/die nemia > 5 mg/dL fino a 10-12 mg/dL nel neonato a termine 3) il picco si verifica al 3°-5° giorno e 12-15 mg/dL nel prematuro 4) i valori non superano i 15 mg/dl (Rennie, BMJ 340, 2409; 2010). 5) si risolve, nel nato a termine, in una settimana altrimenti due L’uso precoce della Fototerapia quando i valori superano quelli fisiologici ha ridotto l’impiego delle exanguinotrasfusioni. L’ittero può dipendere


21. Fisiopatologia neonatale

211

da un difetto di coniugazione o da un Aspetti Clinici 21.9.1 eccesso di produzione conseguente a JAMA http://com4pub.com/qr/?id=280 uno stato emolitico. CDC http://com4pub.com/qr/?id=281 Ogni grammo di Emoglobina degradato produce 34 mg di Bilirubina che deve essere coniugata nel fegato e quindi escreta (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Valori di Bilirubinemia > 12 mg/dL sono il doppio più frequenti ad altitudini > 3.100 m o negli asiatici. I prematuri o quelli allattati con latte materno hanno statisticamente valori superiori di Bilirubinemia (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Varie possono essere le cause endogene o esogene che andranno individuate: isoimmunizzazione materna, malattie emolitiche congenite, farmaci e tossici, infezioni, CID, galattosemia, microangiopatia ecc. Una delle cause più frequenti è l’Eritroblastosi fetale dovuta alla sensibilizzazione, per lo più durante il parto, di una madre Rh negativa verso dei figli Rh positivi (Posencheg, Current Therapy 2017). L’antigene Rh è complesso ed è costituito da un gruppo di 6 antigeni (C, c, D, d, E, e) anche se nel 90% dei casi l’antigene in gioco è il D (Kendig, Current Therapy 2008). Un uomo Rh+ determina un feto Rh+ nel 70% dei casi. Il rischio di isoimmunizzazione è dell’8% dopo la prima gravidanza, del 16% dopo la seconda e aumenta con le successive fino oltre il 50%. Nel caso un fratello ne abbia già sofferto il rischio può salire al 90%. Prevenzione dell’eritroblastosi fetale: 300 γ di Immunorho f im 200-300 γ (anticorpi anti Rh) da somministrare im alle madri Rh– alla 28 esima settimana ed entro 72h dal parto di un bimbo Rh+ o da una emorragia fetoplacentare (Posencheg, Current Therapy 2017). Disponibile all’estero anche ev (forse meglio tollerato). Questi anticorpi distruggono le cellule Rh-positive fetali nella circolazione materna, prevenendo con un’unica dose nel 90% la sensibilizzazione (Cohen, Current Therapy 2005). È un esempio di immunizzazione passiva che previene un’immunizzazione attiva. L’emivita è 12 settimane (Kendig, Current Therapy 2008). La dose di 300 γ è efficace per esposizione a 30 mL di sangue Rh+ o 15 mL di globuli rossi fetali; per volumi maggiori sono richieste dosi superiori (Kendig, Current Therapy 2008). Se dimenticato va fatto entro 4 settimane. Una madre già sensibilizzata non può beneficiare di tale trattamento (Kendig, Current Therapy 2008). Tab. 21.9.2 Indicazioni agli anticorpi anti Rh 1)  induzione di aborto  7) parto 2)  aborto spontaneo   8)  mola idatiforme 3)  sanguinamenti vaginali in gravidanza   9)  cordocentesi 4)  gravidanza ectopica 10)  trasfusioni errate RH+ 5)  trauma addominale in gravidanza 11)  minaccia d’aborto 6)  biopsia dei villi corionici 12) amniocentesi

A) Trattamento ante-partum Il trattamento sarà individualizzato in base all’epoca gestazionale e agli esami del liquido amniotico in particolare al rapporto lecitine/sfingomieline.  Nelle forme lievi il parto verrà indotto dopo la 38a settimana  Nelle forme medie il parto verrà indotto tra la 35a e 38a settimana  Nelle forme gravi, se dopo la 34a settimana con un rapporto L/S > 1,5 verrà subito indotto il parto fetale con cesareo, se prima della 34a settimana verranno praticate delle trasfusioni fetali intrauterine. 400 mg/Kg ev di gammaglobuline per 5 gg/3 sett iniziando dalla 10a settimana ritarderebbero il fabbisogno di trasfusioni fetali (Cohen, Current Therapy 2005). Questa tecnica proposta da Liley nel 1963 ha lo scopo di consentire ad alcuni feti, destinati a morte intrauterina per idrope, di raggiungere un’età gestazionale sufficiente per l’induzione del parto pretermine con discrete probabilità di sopravvivenza. La trasfusione fetale intrauterina consiste nell’infusione di globuli rossi Rh– nella cavità peritoneale del feto; può essere fatta a partire dalla 23a settimana, i globuli rossi, assorbiti al 50% dal


212

21. Fisiopatologia neonatale

sistema linfatico, entrano nel circolo sanguigno; il volume della trasfusione è in rapporto al periodo gestazionale (da 20 a 120 mL) e viene ripetuta ogni 2-4 settimane fino alla 35a. Formula per la quantità di sangue da somministrare mL da trasfondere = (sett di gestazione – 20) × 10.

Indicato se Ht < 30 e feto < 35 settimane (Kendig, Current Therapy 2008). Abitualmente vengono trasfusi 50 mL/Kg al fine di portare l’Ht > 50, di ridurre le trasfusioni e l’eritropoiesi fetale (Baschat, Current Therapy 2004). Dal 1981 si preferisce trasfondere direttamente nel sistema vascolare del feto attraverso la vena ombelicale. Questa via di accesso è di scelta per la sua efficacia, la peritoneale si riserva ai casi in cui questa non è utilizzabile. Può essere fatta a partire dalla 18a settimana (Cohen, Current Therapy 2005). Abitualmente dopo la prima trasfusione l’Ht scende per emolisi delle cellule Rh+ o per ridotta ematopoiesi fetale. La seconda trasfusione di globuli rossi, con ematocrito pari al 75%, si fa abitualmente dopo 10 gg e le successive dopo 2-4 settimane quando l’Ht, che scende dell’1% / die, risulta < 30 (Cohen, Current Therapy 2005). L’ultima trasfusione viene praticata alla 34a-35a settimana ed il parto avviene alla 37a-38a (Cohen, Current Therapy 2005). In mani esperte si possono avere risultati positivi con sopravvivenze > 90% dei feti non idropici e > 80% degli idropici (Cohen, Current Therapy 2005). L’induzione del parto può essere fatta dalla 28a settimana, ma è preferibile dopo la 32a-34a. B) Trattamento alla nascita nei casi più compromessi, con anemia (ematocrito < 30), insufficienza respiratoria, epatosplenomegalia, edema, ascite, ipertensione venosa ombelicale, verrà praticata assistenza respiratoria, toracentesi, paracentesi, exanguinotrasfusioni di 200-250 mL fino a portare l’Hb a valori superiori a 10 g/100 mL. Valori di Bilirubinemia > 20 mg/dL aumentano, in questi pazienti, il rischio di chernittero mentre il rischio di danno cerebrale è molto basso, anche per valori di 25 mg/dl, in bambini a termine e senza emolisi (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Con le moderne tecniche la mortalità è scesa dal 13% degli anni sessanta al 3%. C) Trattamento dopo la nascita Il 50% dei neonati con malattia emolitica hanno forme lievi che non richiedono terapia, i valori dell’Hb sono > 12-13 g/dL e la Bilirubina è < 16-20 mg/dL. Nel 25% dei casi si hanno forme intermedie con rischio di danni da ittero e nel 25% il neonato presenta idrope (con anasarca e ascite) secondario a disfunzione epatica causata da una maggiore attività ematopoietica e una ridotta produzione di emoglobina. La mortalità scende, in questi casi, dal 33% con le trasfusioni al 13% con le exanguinotrasfusioni (Osterholt, Current Therapy 2002). 1. Fototerapia È sicura e scinde la bilirubina cutanea in componenti più facilmente eliminabili. Riduce o elimina il fabbisogno di exanguinotrasfusioni. Intensità 200-400 fino a 600 Candele. Indicazioni nelle prime 2-4h: bilirubinemia compresa tra 5 e 15 mg (per valori superiori si ricorre all’exanguinotrasfusione) o > 18 mg in caso di associata emolisi o incremento > 5 mg/die (Posencheg, Current Therapy 2017). Dopo la 24a ora si può impiegare anche per valori bilirubinemici superiori a 10 mg. In caso di iperbilirubinemia senza emolisi è indicata se la Bilirubinemia è > 15 mg/mL nelle prime 24h o > 18 mg/mL nelle prime 72h (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Controllare la temperatura rettale ogni 2 ore e la bilirubinemia ogni 12 ore (il colore della cute non è attendibile), compensare le aumentate perdite idriche, proteggere gli occhi (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Controindicazioni: ittero ostruttivo ed epatopatie. Abitualmente vengono fatti tre cicli di 6 ore, distanziati di 2 ore, e ripetuti per 5-6 gg. Effetti collaterali: febbre (50%), diarrea, rash, irritabilità e disidratazione. Alcuni Autori ritengono che nei nati a termine la fototerapia accorcia la durata dell’ittero e riduce le richieste di exanguinotrasfusioni anche se i benefici a distanza non sono certi (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).


213

21. Fisiopatologia neonatale Tab. 21.9.3

Indicazioni alla fototerapia dopo trasfusione (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)

u Asfissia

perinatale respiratoria u Acidosi metabolica (pH 7,25 o meno) u Ipotermia (temperatura meno di 35°) u Difficoltà

u  Proteinemia

bassa (5 g/100 mL o meno) alla nascita inferiore ai 1.500 g u  Segni di deterioramento del SNC u  Peso

2. Exanguinotrasfusione Lo scopo della terapia è diminuire il tasso di Bilirubinemia al fine di prevenire l’ittero nucleare. Tab. 21.9.4

Indicazioni all’exanguinotrasfusione in base alla Bilirubinemia (Aucott, Current Therapy 2002)

1) Neonato a termine 2) Neonato pretermine

u >

20 mg/dL con emolisi associata 25 mg/dL senza emolisi associata u 12-15 mg/dL per 0,5-1 Kg di peso u  15-18 mg/dL per 1-1,5 Kg di peso u  >18 mg/dL     > 1,5 Kg di peso u >

Se l’emolisi è dovuta a incompatibilità ABO o Rh o sferocitosi riduce la Bilirubinemia del 50% e rimuove l’80% dei globuli rossi sensibilizzati o alterati (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Se il feto ha ricevuto almeno due trasfusioni intrauterine è raramente necessaria (Baschat, Current Therapy 2004). L’iperbilirubinemia si manifesta solo dopo la nascita perché prima, passando la placenta, viene metabolizzata dal fegato materno (Kendig, Current Therapy 2008). In caso di emolisi l’indicazione al suo impiego è più precoce se la bilirubinemia > 10 mg/dL nelle prime 24h (es Eritroblastosi fetale), > 15 mg/dL il 2° giorno e > 20 mg/dL successivamente. Mantenere l’omeotermia e monitorizzare il neonato. Complicanze (12% dei casi): embolie, aritmie, ipervolemia, ipovolemia, enterocolite necrotizzante, alterazioni elettrolitiche, ipocalcemia, infezioni, trombocitopenie, ipoglicemia (specialmente se il sangue è eparinato) ecc. Mortalità: 1-5% (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Viene abitualmente fatta attraverso la vena ombelicale. Si prelevano inizialmente 20-30 mL e successivamente si scambiano 10 mL per volta con sangue con 50 di ematocrito (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Per sostituire l’85% della massa sanguigna occorre trasfonderne il doppio, es: un neonato di 3 Kg ha una massa sanguigna di 300 mL (la massa infatti è circa 1/10 del peso corporeo) e occorrerà scambiare 600 mL. La riduzione della Bilirubina è abitualmente del 60%. Nei bambini di peso inferiore a 1,5 Kg il prelievo e la reinfusione devono avvenire contemporaneamente (trasfusione isovolumetrica). Il sangue deve essere fresco (prelevato da meno di 24 ore) e a 37º. Se il sangue somministrato è citrato, somministrare 2 mL di Calcio gluconato ogni 100 mL di sangue sostituito; se il sangue è invece eparinato (preferibile) somministrare Protamina in rapporto 1:1 con l’eparina (vedi cap 10). 3. Albumina Lega la Bilirubina indiretta e viene somministrata 60-90 min prima dell’exanguinotrasfusione, alle dosi di 1 g/Kg di peso e ne riduce il fabbisogno. 4. Glucosate Al fine sia di idratare, diluendo la massa e l’ematocrito, e di somministrare glucosio, che servirà come substrato nel processo di glicuroconiugazione essendo precursore dell’acido Uridindifosfoglicuronico (disponibile anche questo in commercio). 5. Barbiturici Sono degli Induttori enzimatici, possono quindi aumentare la glicuroconiugazione, ma hanno una latenza di giorni.


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21. Fisiopatologia neonatale

Tab. 21.9.5

Trattamento in neonati > 38 sett di gestazione (Rennie, BMJ 340, 2409; 2010)

Età (ore) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 ≥ 96

Livelli di bilirubina (µmol/L)

> 100 > 100 > 100 > 100 > 112 > 125 > 137 > 150 > 162 > 175 > 187 > 200

> 112 > 125 > 137 > 150 > 162 > 175 > 187 > 200 > 212 > 225 > 237 > 250 > 262 > 275 > 287 > 300

Ripetere dosaggio a 6-12h

Considerare fototerapia + dosaggio a 6h

> 100 > 125 > 150 > 175 > 200 > 212 > 225 > 237 > 250 > 262 > 275 > 287 > 300 > 312 > 325 > 337 > 350

> 100 > 150 > 200 > 250 > 300 > 350 > 400 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450

Inizio fototerapia

Exanguinotrasfusione con controllo bilirubinemia prima di iniziare

Non sono indicati nella malattia emolitica. Vengono riservati ai casi più lievi. Fenobarbital 5 mg/Kg/die. Se somministrati alla madre appena prima del parto, riducono la necessità dell’exanguinotrasfusione (Posencheg, Current Therapy 2017) 6. Immunoglobuline Alle dosi di 500-1000 mg/kg subito dopo il parto o entro 2 ore, possono ridurre il fabbisogno di exanguinotrasfusioni, se il valore di bilirubinemia tende ad aumentare nonostante la fototerapia; il trattamento può essere ripetuto in 12 h (Posencheg, Current Therapy 2017). 7. Farmaci Alcuni, tipo il Ceftriaxone, spiazzano la Bilirubina dall’Albumina e aumentano il rischio di encefalopatia. 8. Protoporfirine (Stagno o Zinco) inibitori dell’Eme-ossigenasi, somministrati una tantum alla nascita ridurrebbero la produzione di Bilirubina. Sono sperimentali (Posencheg, Current Therapy 2017). D) Follow up Necessari controlli ogni 1-2 settimane per 6-8 mesi dopo la nascita per il rischio di anemia severa a distanza (Kendig, Current Therapy 2008).

10. PATOLOGIA DA MECONIO Prevenzione

 

prevenire l’ipossia fetale; se presente meconio aspirare naso e bocca del neonato prima della fuoriuscita del torace. Ha una mortalità del 28%, ma è rara in confronto alla frequenza (1015%) del passaggio di meconio (Leonard, Current Therapy 2004). L’aspirazione del meconio può avvenire anche in utero (Hinderliter Current Therapy 2017).

Fino a qualche anno fa veniva consigliata l’aspirazione delle vie aeree con paziente intubato, ma oggi si preferisce ricorrere all’intubazione solo nei

Terapia


21. Fisiopatologia neonatale

   

215

pazienti con depressione respiratoria, bradicardia e ipotonici (Hinderliter, Current Therapy 2017). In caso di neonati reattivi e con FC <100 bpm, si può eseguire una delicata aspirazione nasale od orale con siringa o catetere a suzione (Hinderliter, Current Therapy 2017) somministrare ossigeno e correggere eventuali acidosi antibiotici (vedi cap 19), vengono prescritti quelli ad ampio spettro, previo esami colturali se si notano, radiologicamente, infiltrati polmonari cortisonici ad alti dosaggi per la loro azione antiflogistica per la mucosa bronchiale irritata dal meconio, es Idrocortisone 100-200 mg entro le prime 3 ore ma non tutti concordano ritenendo che possano aumentare la mortalità nei casi più gravi (PaO2 < 50 mmHg, PaCO2 > 60 mmHg) si ricorre all’assistenza respiratoria (rivedere i precedenti paragrafi) la quale determina nel 10-20% dei casi uno pneumotorace. Nei casi più gravi si potrà ricorrere all’ossido nitrico inalatorio e in ultimo stadio all’ECMO (extracorporeal membrane oxygenation) (McLenan, Current Therapy 2010). non utile la somministrazione nella cavità amniotica di soluzione fisiologica nel caso di meconio spesso al fine di ridurre le complicanze e la mortalità (Fraser, NEJM 353, 909; 2005).

Ileo da meconio

 Sospettare in ogni caso la Mucoviscidosi e fare il trattamento di questa (vedi

cap 38) finché tale diagnosi non venga esclusa.  Clisteri con mezzi di contrasto iperosmolari idrosolubili tipo Gastrografin possono risultare utili sia per la diagnosi sia, provocando una diarrea osmotica, per risolvere l’ostruzione (McLean, The Wash. Manual of Surg 2005).  Clisteri con Acetilcisteina (Fluimucil) al 4% (concentrazioni maggiori irritano la mucosa).  Controllo dell’equilibrio idro-elettrolitico (vedi cap 22).  In caso di intussuscezione refrattaria può essere utile (90% dei casi) l’impiego della riduzione pneumatica o idrostatica (valore massimo sicuro della pressione dell’aria intraluminare 80 mmHg nei bambini più piccoli e 120 mmHg nei più grandi (vedi cap 47 par 11). Eventuale terapia chirurgica in caso di complicanze o mancata risposta alla terapia medica (McLean, The Wash. Manual of Surg 2005).

11. CONVULSIONI NEONATALI Iniziare con la terapia causale somministrando soluzione glucosata ipertonica ev 2 mL/Kg di una soluzione glucosata al 10% seguiti 6 mg/Kg/min (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Se la crisi convulsiva non cessa far seguire la somministrazione ev lenta di Ca gluconato al 10% sotto monitoraggio cardiaco fino alla quantità di 2 mL/Kg. Può essere necessario associare Mg solfato alla dose di 2-6 mL di una soluzione al 2-3%. Se le convulsioni persistono, dopo qualche minuto somministrare Piridossina ev alla dose di 25-50 mg (se la convulsione è piridossino-dipendente scompare in pochi minuti). I farmaci anticonvulsivanti dovrebbero essere usati solo nei casi in cui la convulsione non risponde a un trattamento causale. In pratica, tuttavia, nelle forme più gravi, si ricorre a essi in prima istanza. I più usati sono il Fenobarbital e il Diazepam (vedi cap 76). Il primo, non disponibile in Italia per via venosa, ha prevalente indicazione nelle forme convulsive che tendono a recidivare, la sua efficacia è solo tardiva raggiungendo livelli presumibilmente terapeutici soltanto dopo 24-48 ore dalla somministrazione di una dose di attacco di 20 mg/Kg per via ev. La dose di attacco, eventualmente seguita sempre per via parenterale da una dose di 5 mg/Kg dopo le prime 24 ore, viene poi sostituita nei giorni successivi dalla dose di mantenimento. La sospensione del farmaco va fatta molto gradualmente, ma abbastanza precocemente (1-3 mesi), se l’EEG si normalizza rapidamente, più tardi se l’EEG si mantiene patologico e se le convulsioni neonatali non si erano verificate per una causa metabolica. Occorre avere particolare cautela nel neonato pretermine per il rischio di sedazione profonda fino alla depressione respiratoria e al coma. In questi casi è bene che la dose di attacco di Fenobarbital non superi i 12 mg/Kg. Il Diazepam è il farmaco di uso più comune per la pronta sedazione di crisi convulsive resistenti ai trattamenti causali. Viene usato per via venosa alla dose di 0,2-1 mg/Kg,


216

21. Fisiopatologia neonatale

eventualmente ripetibile. La depressione respiratoria è un evento che si verifica soprattutto se il farmaco è usato in associazione con il Fenobarbital. Tab. 21.11.1

Terapia delle convulsioni neonatali Farmaco Dose

1. Terapia causale

Glucosata 10% Mg solfato 2% Ca gluconato 10% Piridossina Fenobarbital

2. Terapia sintomatica

Diazepam

3-4 mL/Kg 2-6 mL 1-2 mL/Kg 25-50 mg Dose di attacco 15-20 mg/Kg eventualmente 10 mg/Kg Dose di mantenimento 5-8 mg/Kg 0,2-1 mg/Kg ripetibile dopo 1-2h (fino a 4 mg/Kg/24h)

Via somministrazione i.v. i.v. (lenta) e.v. (lenta) e.v. i.m. i.m. dopo 24h p.os. in 1-volte e.v.

12. IPOCALCEMIA DEL NEONATO Le forme asintomatiche verranno trattate con Gluconato di Calcio 300-500 mg/Kg/die (9% di Calcio elementare) per os alle dosi di 75 mg/Kg/die di calcio elementare in 6 somministrazioni o per ev 25-35 mg/Kg/die. Nel caso di forme sintomatiche nei neonati si somministri 100 mg/Kg in bolo (vedi cap 22 par 5).

13. ANEMIA E POLICITEMIA DEL NEONATO Anemia Le trasfusioni sono indicate solo nei sintomatici (Ematocrito < 20). Nei pazienti più a rischio (nati prima della 28a sett o di peso < 1,2 Kg), per ridurre i rischi da trasfusioni, si ricorre all’Epoetina α 250 U/Kg sc 3 volte/sett (vedi cap 54) o aggiunta quotidianamente al Ferro destrano nell’alimentazione parenterale (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Policitemia Abbastanza frequente nei post-maturi o in quelli con ritardo dello sviluppo intrauterino. Di solito è asintomatica e richiede trattamento solo se sintomatica o se l’ematocrito è > 70, in tal caso verranno praticati salassi da 5-10 mL rimpiazzati con plasma fresco fino a riportare i valori dell’ematocrito < 55 (The Med. Letter 1211; 2005).

14. FIBROPLASIA RETROLENTICOLARE Si verifica nei prematuri di peso inferiore a 1,5 Kg (frequenza 66%) e in particolare sotto 1 Kg. I fattori di rischio sono: bassa età gestazionale, ipossia, shock, esposizione alla luce, emorragia intraventricolare, apnea, sepsi, dotto di Botallo pervio, exanguinotrasfusioni, digiuno o alimentazione parenterale, deficit di Vit. E (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Terapia Vit. E: potente antiossidante che neutralizza i radicali liberi sulla membrana cellulare. Dose: entro le prime 12h: 15 mg/Kg/die im fino a 100 mg/ Kg/die per la prima settimana e quindi 2 volte/sett. Dose per la profilassi: 100 mg/Kg/die per os. Terapia chirurgica: fotocoagulazione con laser.

15. ENTEROCOLITE NECROTIZZANTE  Per approfondire Neu, NEJM 364, 255; 2011 È la più comune emergenza gastrointestinale acquisita del neonato, abitualmente prematuro con una incidenza dell’8-10% se il peso < 1,5 Kg (The Med. Letter 1211; 2005). Nei nati a termine si associa spesso a policitemia, cardiopatie congenite e asfissia neonatale. Decomprimere l’intestino tramite sondino nasogastrico, ossigenazione ottimale (ricorrere eventualmente all’assistenza respiratoria meccanica), controllo dell’equilibrio idro-elettrolitico, iperalimentazione intravenosa, antibiotici (cefalosporine di 3a generazione) (Neu, NEJM 364, 255; 2011). Trat-


21. Fisiopatologia neonatale

217

tamento chirurgico (< 25% dei casi) in caso di perforazione, di ansa intestinale distesa e fissa, cellulite della parete addominale e non risposta adeguata alla terapia medica (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). La laparoscopia è preferibile al drenaggio peritoneale senza laparotomia (Neu, NEJM 364, 255; 2011).

16. EMORRAGIA INTRAVENTRICOLARE Si manifesta principalmente nei prematuri, con un’incidenza fino al 20-30% < la 31a sett o un peso < 1,5 Kg (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). L’incidenza è massima < 26a sett. Oltre il 50% si verifica nelle prime 24h (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Fattori di rischio: ipotensione, prematuri e necessità di assistenza respiratoria (The Med. Letter 1211; 2005). Per il trattamento vedi cap 79. L’eventuale idrocefalo viene inizialmente trattato con uno shunt subgaleale sostituito successivamente con uno shunt ventricolo-peritoneale. Occorre ancora studiare delle strategie per ridurne ulteriormente l’incidenza, come l’impiego, per parti prima della 28a settimana, di Cortisonici prima della nascita o di Fenobarbital nelle madri non preparate con Cortisonici o parto cesareo (non tutti concordi).

17. CRISI ASFITTICHE DEL MORBO DI FALLOT  Per approfondire Apitz, Lancet 374, 1462; 2009 L’impiego delle prostaglandine (Prostaglandina E1) (vedi cap 20) per mantenere il dotto pervio nelle forme gravi dotto-dipendenti è divenuta la terapia di scelta in associazione all’intervento chirurgico palliativo o radicale.

18. MIASTENIA NEONATALE È autolimitante in poche settimane. Si verifica nel 10% dei neonati di madri con miastenia gravis autoimmune ed è causata dagli anticorpi che hanno superato la placenta. Nei casi molto gravi è utile la Piridostigmina 1-2 mg/Kg ogni 2h (Robinson, Current Therapy 2010).

19. PIANTO ECCESSIVO DEL NEONATO  Per approfondire Douglas, BMJ 343, 7772; 2011 Il pianto totale a < 6 sett è di circa 110-120 min/die e si riduce a 72 min/die a 1012 sett (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Di solito è benigno ed autolimitante, non sono richiesti controlli se il bambino è afebbrile e asintomatico (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Tenere in considerazione l’eventuale depressione post partum della madre e se il pianto crea problemi alla nutrizione del bambino (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Il pianto frequente non è associato a reflusso gastrointestinale e gli inibitori di pompa protonica non sono indicati, soprattutto per rischio di infezioni e possibili allergie alimentari (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Tra le cause da prendere in considerazione: un overload di lattosio, allergie alimentari di cui la più frequente è al latte vaccino e infezioni (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Utili consigli sulla modalità di allattamento, ma anche monitorare la salute mentale materna (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Tra le metodologie più efficaci: una buona nutrizione e un fasciamento sicuro del bambino (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011).


ALTERAZIONI ELETTROLITICHE

22

Ricordo l’equivalenza mg/mEq, le concentrazioni plasmatiche normali e il fabbisogno dei principali elettroliti. Sodio Calcio 1 mEq = 23 mg 1 mEq = 20 mg = 1/2 mmol Concentrazione plasmatica normale Concentrazione plasmatica normale 5 mEq/L 140 mEq/L Fabbisogno 0,5-1 mEq/Kg/die Fabbisogno: 2-5 mEq/Kg/die 2 o 50 mEq/m /die Potassio Magnesio 1 mEq = 1 mmol = 39,1 mg 1 mEq= 12 mg = 1/2 mmol Concentrazione plasmatica normale Concentrazione plasmatica normale 1-2 mEq/L 3,2-6 mEq/L Fabbisogno 0,12-0,25 mEq/Kg/die Fabbisogno: 1-2 mEq/Kg/die o 40 mEq/m2 /die Cloro Fosforo 1 mEq = 35,5 mg 31 mg = 1 mmol Concentrazione plasmatica normale Concentrazione plasmatica normale 0,8-1,9 99-105 mEq/L mmol/L Fabbisogno: 2 mEq/Kg/die Fabbisogno 1mEq/Kg/die

1. IPOPOTASSIEMIA / IPOKALIEMIA  Per approfondire NEJM 339, 451; 1998  perdite

Cause

gastrointestinali (es vomito, diarrea, sondino nasogastrico)  perdite renali (terapia diuretica)  inadeguata somministrazione (digiuno, alcoolismo)  iperaldosteronismo, iperidratazione  somministrazione ev di bicarbonato o di soluzioni glucosio-insulina che favoriscono la penetrazione del potassio all’interno delle cellule.

I segni di ipopotassiemia raramente insorgono con valori superiori a 2,5 mEq/L. Importante è prevenire l’ipopotassiemia in pazienti sotto trattamento digitalico. Ogni deficit di 1 mEq/L riflette un deficit di 350 mEq e se la potassiemia è inferiore a 2 il deficit totale è di oltre 1.000 mEq (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Un’ipomagnesiemia può rendere più difficile la terapia dell’ipopotassiemia, va quindi corretta contemporaneamente (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Terapia orale

 Dieta: banane, pomodori, arance, cioccolato, latte, limoni, mandorle,

frutta secca, spinaci, patate, funghi, broccoli, carote, uva, fragole e cocomero sono molto ricchi di K. Due banane + un bicchiere di spremuta di arance contengono circa 40 mEq di Potassio.  KCl: quando la sola dieta non è sufficiente il farmaco di prima scelta è il KCl in fiale diluibile in succhi di frutta e somministrato immediatamente dopo i pasti per evitare l’irritazione gastrica.  Nelle forme lievi: integratori a base di aspartato di Potassio di solito in bust o cpr dopo i pasti. I preparati ritardo possono provocare, anche se raramente, ulcere intestinali (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Diuretici risparmiatori di Potassio (vedi cap 9). Rendono di solito inutili le somministrazioni di prodotti a base di Potassio ed è il metodo più efficace (NEJM 339, 451; 1998).  ACE-inibitori (vedi cap 32).


220

22. Alterazioni elettrolitiche

Terapia parenterale

Viene impiegato il KCl fiale 10 mL = 10-20 mEq. Abitualmente si somministra in vena periferica a velocità inferiore a 20 mEq/h e a dosaggi inferiori a 40 mEq/L (NEJM 339, 451; 1998). In caso di estrema necessità si potrà ricorrere anche a dosaggi di 40 mEq/h e a concentrazioni superiori a 60 mEq/L. mEq da somministrare = (4,5 – potassiemia attuale) × (Kg. di peso) × (0,2) in 15 min e ricontrollando la potassiemia dopo 15 min.

Eventuali stravasi di soluzioni contenenti Potassio possono provocare gravi necrosi tissutali per cui è consigliabile ricorrere sempre a infusioni in vene centrali.

2. IPERPOTASSIEMIA / IPERKALIEMIA Cause  Diminuita

escrezione renale, filtrato < 10 mL/min (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005);  rapida fuoriuscita dalle cellule in caso di acidosi o di distruzioni cellulari, quali l’emolisi;  eccessiva introduzione o iatrogena;  morbo di Addison. Tab. 22.2.1

Contenuto elettrolitico medio della saliva e delle secrezioni intestinali e protocollo di rimpiazzo delle perdite Concentrazione elettrolitica (mEq)

Saliva e secrezioni intestinali

Saliva (1-1,5/die) Succo Gastrico (1-9 L/die) Succo Pancreatico (0,5-1 L/die) Bile (0,3-1 L/die) Ileostomia (1-3 L/die) Diarrea (0,5-17 L/die) Cecostomia (1-3 L/die)

Na +

K +

H +

30-50 40-65

5 10

45-55 90 100-140

135-155 135-155 120-130 25-50 40-135

Cl –

Rimpiazzo approssimativo per ogni Litro perduto Fisio- GlucoHCO–3 logica sata 5% (mL) (mL) 300 300

5 55-75 70-90 250 5 80-110 35-50 750 10 50-60 50-70 300 700 35-60 20-40 30-45 1.000 8 45 30 1.000

Terapia

KCl NaHCO3 (mEq) (mEq)

700 700

5 20

750 250 10 30 30

5 5 67,6 45 45

90 45

Il trattamento dipende dalla presenza di alterazioni al tracciato ECG o anomalie neuromuscolari. In assenza di segni o sintomi, il trattamento sarà conservativo, mentre in presenza di anomalie, l’obiettivo ha lo scopo di stabilizzare le membrane cellurali (Tang, Current Therapy 2017). 1) Provvedimenti atti ad antagonizzare gli effetti tossici dell’iperpotassiemia sul cuore: Gluconato di calcio (fiale da 10 mL al 10% = 1 g) 10-30 ml ev (Tang, Current Therapy 2017). Se il paziente è in trattamento digitalico il calcio non andrebbe somministrato. Si somministri una fiala lentamente (5-10 min) ev ripetibile dopo 5 min se le anomalie elettrocardiografiche persistono. L’azione inizia entro 1-2 min ed è massima entro 15-20 minuti e dura circa 1h (Lewis, Current Therapy 2004). Non va associato al bicarbonato perché precipita. Non riduce la potassiemia ma il rischio di aritmie a questa correlate. Indicazioni: potassiemia >8 mEq/L o >6,5 mEq/L se vi sono aritmie associate.


22. Alterazioni elettrolitiche

221

2) Farmaci che favoriscono la penetrazione del Potassio all’interno delle cellule (sono quelli più rapidi e preferibili nelle urgenze):  Bicarbonato di sodio: 40-50 mEq ev in 5-10 min da ripetere dopo 5 min e nuovamente se le anomalie elettrocardiografiche persistono e i valori potassiemici permangono alti. Inizio di azione dopo 15 min, durata 1-2 ore (Lewis, Current Therapy 2004). Uno scompenso cardiaco concomitante può controindicare somministrazioni di grandi quantità di bicarbonato.  Glucosio-Insulina: somministrazione di una soluzione glucosata al 20% con Insulina nel rapporto di 1 U.I./3 g di glucosio. Detta soluzione viene chiamata ripolarizzante. Se è presente anche uno scompenso cardiaco, che controindica l’eccessiva introduzione di liquidi, si usino soluzioni glucosate più concentrate, al 33-50%, ma somministrate molto lentamente. Questo metodo sarebbe più efficace del precedente. Inizio dell’effetto dopo 15-30 minuti e durata 4-6h.  β stimolanti: l’Albuterolo per aerosol può ridurre la potassiemia di 2 0,5-1 mEq in 30 min. Dose: 10-20 mg diluiti in 4 mL e inalati in 10 min. L’effetto inizia dopo 10-30 min e abitualmente è di 0,5-1,5 mEq/L e dura 2-4h (Tang, Current Therapy 2017). Ha un’efficacia simile all’insulina (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). 3) Farmaci che rimuovono il Potassio dall’organismo:  Diuretici: tipo Furosemide e Bumetanide (vedi cap 9). Durata di azione 1-2h.  Resine a scambio cationico: impiegano molto più tempo per abbassare i livelli potassiemici ma in caso di insufficienza renale possono risultare efficaci. In media 1 grammo/Kg di resina rimuove 1 mEq/Kg di potassio e porta 3 mEq di sodio. Un uso eccessivo può provocare ipocalcemia. — Per via rettale: Kayexalate (Polystyrene sulfonato) 50 g diluiti in 200 mL di destrosio al 10%. Il clistere è meno efficace (Lewis, Current Therapy 2004) e, per esplicare la sua azione, deve essere trattenuto per 4h o almeno 30-60 min, a tale scopo, se il paziente non riesce a collaborare, si inserisca nel retto un catetere vescicale gonfiabile. Ogni clistere riduce mediamente la potassiemia di 0,5 mEq/L e può essere ripetuto più volte nella giornata. — Per os: il Kayexalate è costipante, va quindi somministrato a dosaggi di 20-50 g diluito in una soluzione acquosa (100-200 mL) di sorbitolo al 20% che contrasta l’effetto costipante. La somministrazione può essere ripetuta 4-6 volte/die. Per il paziente ambulatoriale sono consigliati dosaggi pari a 15 g ripetibili fino a 4 volte/die. Di recente approvazione dalla FDA il Patiromer (non disponibile in Italia), un legante orale del potassio, per il trattamento della iperpotassiemia. Non indicato per la correzione di emergenza della iperpotassiemia pericolosa per la vita (The Med. Letter 8; 2016). Effetti collaterali: stipsi, ipomagnesemia, diarrea, disagio addominale e flatulenza. Può presentare interazione farmacologica, legandosi ad alcuni farmaci nel tratto intestinale, per cui si raccomanda di non assumere il farmaco entro le sei ore dall’assunzione di altra terapia (The Med. Letter 8; 2016)  Dialisi: quando l’iperpotassiemia è da insufficienza renale e le altre misure terapeutiche hanno fallito. In alcuni casi (es ipoaldosteronismo iporeninemico) i mineral-corticoidi possono risultare efficaci (vedi cap 13). 4) Sospendere i farmaci che possono determinare iperpotassiemia: ACE-inibitori, FANS, β adrenergici, antagonisti, diuretici, risparmiatori di potassio.


222

22. Alterazioni elettrolitiche

Esempi di trattamento

A) Potassiemia > 7 mEq/L con aritmie:  0,5 mL/Kg di Gluconato di calcio in 5 min eventualmente ripetibile.  Bicarbonato di sodio 1 mL/Kg in 5 min eventualmente ripetibile.  Glucosata al 50% 1 mL/Kg + Insulina 1 U/3 g di zucchero. Nel caso in cui non vi siano problemi di sovraccarico idrico potranno essere impiegate glucosate a minor grado di concentrazione (33% o 20%), ma la quantità totale di zucchero e insulina non dovrà essere variata.  Diuretici. B) Potassiemia compresa tra 5,5-7 mEq/L. Abitualmente non vi sono aritmie associate (nel caso si verifichino impiegare il gluconato di calcio). Se acuta: bicarbonato, glucosate con insulina e diuretici. Se cronica: diuretici ed eventualmente resine o dialisi.

3. IPONATRIEMIA  Per approfondire Adroguè, NEJM 342, 1581; 2000

1) Iponatriemia associata ad aumento dei soluti attivi. La causa più frequente è l’iperglicemia che determina un calo di 1,6 mEq/L per ogni incremento di 100 mg/dl della glicemia (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005) e in caso di osmolarità normale fino a 2,8 mEq/L (Palmer, Current Therapy 2007). Terapia: correzione dell’iperglicemia. 2) Iponatriemia associata a normale osmolarità plasmatica o pseudoiponatriemia. È legata a grave iperlipemia o iperproteinemia (> 10 g/dl). Anche se la concentrazione del sodio plasmatico intero è ridotto, le concentrazioni del sodio e l’osmolarità dell’acqua plasmatica sono normali. Terapia: non è richiesta. 3) Iponatriemia associata a ridotta osmolarità plasmatica. I segni clinici non compaiono finché non scende < 120 mEq/L o concentrazioni più alte per cadute rapide. La persistenza dell’iponatriemia può provocare edema cerebrale. Terapia: il trattamento va fatto con cautela perché se troppo rapido può provocare mielinolisi e danno neurologico: la correzione non deve superare i 2 mEq/L/h e l’aumento nelle 24h non deve superare i 12-20 mEq/L (Kelly, Current Therapy 2009). In base all’entità di sodio urinario, potrà distinguersi la base patogenetica: se da disturbo renale, si avranno perdite di Na urinario > 20 mEq/l, se invece da perdite extrarenali la quota di Na urinario sarà inferiore (<10 mEq/l) (tab 22.3.1). Di seguito le presentazioni cliniche in base al volume extracellulare: a) Ipotonica con eccesso di volume extracellulare e Na urinario > 20 mEq/L, di solito riscontrata in caso di malattia renale con inappropriata escrezione di sodio e acqua, o in caso di uso di diuretici. Trattamento delle cause e giudiziosa restrizione idrica e di sodio di solito associata a diuretici. Una grave iponatriemia può verificarsi 1-2 gg dopo un intervento chirurgico o per un eccesso di liquidi ipotonici somministrati nel postoperatorio in una situazione con alti livelli di ADH correlati al dolore postoperatorio. Con analogo meccanismo si può verificare un’iponatriemia dopo colonscopia (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Anche un abuso di “Ecstasy” può determinare iponatriemia (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Le soluzioni ipertoniche saline sono pericolose e aggravano l’eccesso di volume.


223

22. Alterazioni elettrolitiche

b) Ipotonica con ridotto volume extracellulare. È dovuta alla perdita di sodio in eccesso rispetto alla perdita di acqua (vomito, diarrea, perdite renali, diuretici) o alla correzione dell’iponatriemia con soluzioni ipotoniche. c) Ipotonica con normale volume extracellulare. La causa più frequente è una Sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH). Tab. 22.3.1

Iponatriemia

Osmolarità sierica

Normale (280-295 mosm/Kg)

Bassa (<280 mosm/Kg)

Isotonica iponatriemia 1. Iperproteinemia 2. Iperlipidemia

Ipotonica iponatriemia

Alta (>295 mosm/Kg)

Ipertonica iponatriemia 1. Iperglicemia 2. Mannitolo, sorbitolo 3. Mezzi di contrasto

Volemia Ipovolemico

Euvolemico

UNa+ < 10 meq/L Perdita extrarenale di sale

UNa+ > 20 meq/L Perdita renale di sale

1. Disidratazione 2. Diarrea 3. Vomito

1. Diuretici 2. ACE-Inibitori 3. Nefropatie 4. Deficit mineralcorticoidi 5. Sindrome cerebrale da perdita di sodio

Tab. 22.3.2

1. Inappropriata secrezione di ADH 2. Postoperatoria iponatriemia 3. Ipotiroidismo 4. Deficienza isolata di glucocorticoidi 5. Polidipsia psicogena 6. Eccesso di birra 7. Reazioni idiosincrasiche a farmaci (Tiazidi, diuretici, ACE - inibitori) 8. Esercizi fisici prolungati

Ipervolemico Stati edematosi 1. Scompenso cardiaco 2. Epatopie 3. Sindrome nefrosica 4. Insufficienza renale

Caratteristiche della SIADH (Zimmerman, Current Therapy 2005)

u bassa

osmolarità plasmatica < 275 mOsm/L concentrazione urinaria > 100 mOsm/Kg u volemia normale u > escrezione urinaria di sodio u non altre cause di iposmolarità u uricemia < 4 mg/dL u >

Tab. 22.3.3

Cause di SIADH (Zimmerman, Current Therapy 2005)

u Farmaci (Carbamazepina, Omeprazolo, inibitori della ricaptazione della Serotonina,

Vincristina, ACE-inibitori, Fenotiazine, Desmopressina)

u Infezioni

polmonari e assistenza respiratoria meccanica

u  Patologie

del SNC: infiammatorie, degenerative, demielinizzanti, traumatiche, emorragiche, tumorali

u Neoplasie

polmonari, naso-faringee, pancreatiche, morbo di Hodgkin, leucemie


224 Tab. 22.3.4

22. Alterazioni elettrolitiche Trattamento dell’iponatremia associata al SIAD (Ellison, NEJM 356, 2064; 2007) Iponatremia severa, Sodio sierico < 125 mmol/L

Sintomi acuti (durata < 48h) o coma e convulsioni

Sintomi moderati e durata sconosciuta

Iniziare la correzione immediatamente con infusione salina al 3% a 1-2 mL/Kg/h Iponatremia Furosemide, 20 mg ev Acuta puntando a un aumento di 2 mmol/L/h di sodio sierico Controllare la natremia ogni 2h. Interrompere con il miglioramento dei sintomi. Valutazione diagnostica

Valutazione diagnostica (TC o MRI) Escludere una deplezione del volume extracellulare (se presente utilizzare un’infusione salina al 0.9% da sola). Iniziare una correzione salina al 0.9% con Furosemide, 20 mg, puntare a un incremento di 0.5–2 mmol/L/h, interrompere quando la natremia sale di 8–10 mmol/L nelle prime 24h Considerare il Conivaptan Controllare la natremia ogni 4h e regolare l’infusione

Asintomatica Valutazione diagnostica

Escludere o individuare fattori modificabili

Iponatremia Cronica

Ridurre le entrate di liquidi Incoraggiare l’uso di sale e proteine nella dieta se continua l’iponatremia. Demeclociclina, 300–600 mg/12h, o urea, 15–60 g/die Antagonisti dei recettori della Vasopressina (se disponibili)

Sodio Urinario+Potassio Urinario

Natremia richiesta fluid intake >1 <500 mL/die –1 500–700 mL/die <1 <1 Litro/die

Terapia

La Terapia dipende dalla gravità (Palmer, Current Therapy 2007). Terapia acuta: se iponatriemia senza disfunzione del SNC, semplice restrizione idrica; se è presente disfunzione del SNC 1-2 mL/Kg di NaCl al 3% in 60 min. Se iponatriemia importante Na < 125 mEq/L senza disfunzione del SNC: furosemide 1 mg/Kg/6-12h seguita da soluzioni saline 0,9% con aggiunta di potassio (se la funzione renale è normalizzata) finché Na > 120 mEq/L. La correzione deve essere graduale perché una correzione troppo rapida può determinare un sovraccarico di volume extracellulare e lo sviluppo di una demielinizzazione osmotica o Mielinosi pontina centrale (Kelly, Current Therapy 2009). La natriemia dovrebbe aumentare di 1-2 massimo 5 mmol/L/h e nelle 24h non più di 12 mmol/L (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005) e 18 mmol nelle 48h (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008). Le soluzioni saline sono indicate se c’è una diminuzione del volume extracellulare. Saranno normali se l’insorgenza è stata lenta, ipertoniche se è stata rapida, quando il paziente è edematoso è preferibile una restrizione di liquidi (Palmer, Current Therapy 2007). Ricordiamo che non è appropriato seguire una dose fissa reidratante, che le urine dovrebbero essere controllate ogni 4-8h e che la sete del paziente non va ignorata. Per stabilire la quantità di sodio necessaria: Quantità di sodio richiesta = (natremia desiderata-natremia attuale) x TBW

In casi selezionati di iponatremia euvolemica si può utilizzare il Conivaptan Vaprisol (non in commercio in Italia) (vedi cap 9 par 8) antagonista del recettore dell’arginina/vasopressina (The Med. Letter 1237; 2006). Dose: bolo iniziale 20 mg in 30 min seguito da 20-40 mg/24h in infusione continua (Palmer, Current Therapy 2007).


225

22. Alterazioni elettrolitiche

cronica: terapia causale e restrizione idrica, se non sufficiente Demeclociclina (vedi cap 68 par 5) 600-1200 mg/die (Palmer, Current Therapy 2007) che sembra bloccare l’effetto tubulare renale dell’ormone antidiuretico. L’inizio dell’azione si ha dopo una settimana. Controindicazioni: epatopatie. Effetti collaterali: fotosensibilità e nausea. Utile può risultare un aumento del sodio con la dieta associato a furosemide o antagonisti dei recettori della vasopressina (Kelly, Current Therapy 2009).  Terapia

4. IPERNATRIEMIA  Per approfondire NEJM 342, 1493; 2000 Cause: eccessiva introduzione (rara), diarrea, sudorazione, iperpnea, poliuria, ipercalciuria, nefrite interstiziale, diabete insipido, diuretici osmotici, diabete, insufficiente introduzione di acqua.

Terapia

 Rimozione, quando possibile, delle cause.  Somministrazione di acqua per os se la natriemia è inferiore a 160 mEq/L, altrimenti ricorrere a soluzioni glucosate al 5% per via parenterale. Per avere un’idea della quantità di acqua da somministrare si ricorra alla seguente formula: Quantità di litri di acqua dell’organismo (TBW) = 0,6 × Kg di peso corporeo.          Natriemia ideale × TBW = TBW attuale              Natriemia Attuale           

Non correggere l’iperosmolarità più di 1 mOsm/Kg/h e la natriemia più di 1 mEq/L/h (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Formula per calcolare il deficit di acqua:                   [Na+] – 140      Deficit di acqua = TBW attuale × 140                     

L’iperosmolarità legata all’ipernatriemia interferisce con l’insulina e il paratormone determinando iperglicemia e ipocalcemia. Nelle disidratazioni acute la natriemia è una buona guida per il calcolo di acqua necessaria: ogni aumento di 3 mEq di sodio sopra il valore normale indica un deficit di acqua di circa 1 litro. La reidratazione andrà fatta lentamente in 24-48h. La metà della dose calcolata verrà data in 24h e la restante in 48-72h (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Una correzione troppo rapida può provocare edema cerebrale con letargia e convulsioni per edema cerebrale (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Per valori di natriemia >180 mEq/L può essere utile la dialisi. Nel caso di disidratazioni, senza variazioni significative della natriemia (es terapia diuretica con farmaci risparmiatori di potassio), l’ematocrito potrà esserci di guida nel calcolo dei liquidi perduti impiegando la formula: Diminuzione e in % dei liquidi extracellulari

=

Ht attuale – Ht precedente Ht attuale × (1 – Ht precedente)

Es Paziente 60 Kg con ematocrito attuale di 60 e precedente di 45: 0,60 – 0.45 0.60 × (1 - 0,45)

= 0,45 cioè una perdita del 45% del liquido extracellulare


226

22. Alterazioni elettrolitiche

Il liquido extracellulare in un adulto è circa 1/5 del peso, nel nostro caso 12 Kg, il 45% è 5,6 Kg che corrisponde alla quantità di liquidi perduta.

5. IPOCALCEMIA  Per approfondire Cooper, BMJ 336, 1298; 2008 Il Calcio è disponibile in 3 forme: ionizzata (45%), l’unica fisiologicamente attiva e non influenzata dall’albumina; legata alle proteine (40%); unita a componenti diffusibili (15%) (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Cause: ipovitaminosi D, ipoparatiroidismo, pseudoipoparatiroidismo, sindrome di Cushing, malassorbimento, pancreatite acuta e cronica, ripetute e ravvicinate trasfusioni, insufficienza renale, farmaci (calcitonina, cortisonici, furosemide, bicarbonato) e ipoalbuminemia.

Terapia

a) Acuta Se la calcemia è < 1,9 mmol/L ed è presente tetania, laringospasmo o convulsioni, richiede trattamento in emergenza, 5 mL di CaCl al 20% o 1 fiala (1 g in 10ml) di Gluconato di calcio preferibile al 10% ev lentamente in 10 min, ripetibile fino alla normalizzazione (Cooper, BMJ 336, 1298; 2008). Mantenimento: 1-2 mg/Kg/h di calcio elementare. Controllare la magnesiemia, la correzione di un suo eventuale deficit facilita la risoluzione dell’ipocalcemia (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Particolare attenzione in pazienti in terapia con digossina (Cooper, BMJ 336, 1298; 2008). Una somministrazione rapida del calcio, specie nei neonati, può provocare bradicardia e aritmie. Nei neonati occorre tenere presente che un’infusione nel sistema portale può provocare necrosi epatica. Uno stravaso nel tessuto sottocutaneo può provocare necrosi. Non va somministrato assieme al bicarbonato perché precipita (Jack, The Wash. Manual of Med. Ther. 2001). Occorre ricordare che 1 mL di gluconato di calcio contiene 100 mg di gluconato di calcio che equivale a 9 mg o a 4,5 mEq di calcio. Nel caso di ipocalcemia associata ad aritmie si ricorrerà, soprattutto nei neonati, alla seguente formula per sapere il dosaggio da somministrare: Deficit extracellulare di calcio = [Calcemia normale (in mEq) – Calcemia attuale (in mEq)] × Liquidi extracellulari (in litri).

es Bambino di 4 Kg con calcemia di 2,5 mEq/L (ricordo che in un bambino il volume dei liquidi extracellulari è circa il 25% del peso, in questo caso 1 litro). Deficit in mEq = (5 – 2,5) × 1 = 2,5 mEq (equivalente 1/2 mL). b) Cronica  Allontanamento, quando possibile, delle cause.  Dieta ricca di calcio, 1-2 g/die. Il Carbonato di calcio è preferibile perché economico e ben tollerato (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Vitamina D 400-1.000 U/die (1 mg di Vit. D2 = 40.000 U) o Calcitriolo Rocaltrol cpr 0,25-0, 50 γ (0,25 γ/die) più costoso ma più maneggevole (vedi cap 87). Da impiegare se il calcio da solo non risolve. In presenza di ipoparatiroidismo la terapia con vit D è inefficace e va usato il calcitriolo 0,5 γ/die o l’alfacalcitriolo 1 γ/die (Cooper, BMJ 336, 1298; 2008). L’insorgenza di ipercalcemia da Calcitriolo si risolve entro una settimana, quella da vitamina D può durare mesi. L’ipercalcemia da vitamina D va trattata con cortisonici.  Antiacidi a base di idrossido di alluminio da somministrare assieme ai cibi. Utili in quanto, legando i fosfati a livello intestinale, permettono un maggiore assorbimento del calcio.


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22. Alterazioni elettrolitiche  Controllo

della fosforemia e finché non è < 6,5 mg/dL non prescrivere vitamina D.  La riduzione dell’Albumina di 1 g/dL riduce la calcemia di 0,8 mg/dL (0,2 mmol) (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005) ma l’ipocalcemia associata a ipoalbuminemia non richiede terapia (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005).

6. IPERCALCEMIA Cause: le più frequenti sono l’iperparatiroidismo primitivo o secondario e i tumori; altre sono l’eccessiva introduzione, l’ipervitaminosi D, la terapia diuretica tiazidica e l’immobilizzazione, tireotossicosi, malattia di Addison, sindrome da alcali legata al latte, MEN tipo 1 e 2A (Joshi, BMJ 339, b4613; 2009). Si definisce ipercalcemia con valori di calcemia > 2SD rispetto ai valori medi (Minisola, BMJ 350, h2723; 2015). Valori di calcemia > 12 mg/dL vanno considerati come un’emergenza medica (Humphreys, Current Surg. Diag. & Treat. 2003).

Acuta

a) La terapia di scelta nei casi in cui la calcemia è > 3 mmol/L è idratare il paziente con soluzioni saline fino a portare la PVC a 12 cm di acqua, es. soluzione salina 0.9% 3-4 l/die ev oppure 1-2 l in bolo, seguito da infusione di 200-250 ml/h (Minisola, BMJ 350, h2723; 2015). Una volta che il paziente è euvolemico, provocare diuresi forzata (almeno 300 mL/h) con diuretici che aumentano la calciuria (vedi cap 9): Furosemide 10-20 mg/ 6-12h (Mangrulkar, Essent. Diag. & Treat. 2002), sebbene alcuni studi recenti riportano evidenze non sufficienti nell’utilizzo dei diuretici dell’ansa per il trattamento della ipercalcemia (Minisola, BMJ 350, h2723; 2015). Controllare frequentemente gli elettroliti e rimpiazzare le perdite urinarie con soluzioni saline, il sodio inibisce per competizione il riassorbimento tubulare del calcio (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). Con questo trattamento si può rimuovere fino a 2 g di calcio in 24h. b) Bifosfonati (vedi cap 73 par 4) Sono tra i farmaci più importanti e meno tossici. Essendo potenti inibitori degli osteoclasti anche se non agiscono a livello renale, sono utili nelle ipercalcemie da neoplasie (Joshi, BMJ 339, b4613; 2009). L’effetto inizia dopo 2 gg ed è massimo dopo 7 gg. Il Pamidronato Aredia f ev 15-30-60-90 è il più efficace, viene impiegato alle dosi di 60-90 mg/die in 2-4h per 3 gg e normalizza il quadro in 24h nel 70-100% dei casi. Effetti collaterali: febbre, mialgie, reazioni allergiche (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). Può essere impiegato anche il Zoledronato Zometa f ev 4 mg che sembra più attivo del Pamidronato nelle ipercalcemie neoplastiche (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005) si somministra ev in 10-35 min. In corso di valutazione per le ipercalcemie neoplastiche il Denosunab, anticorpo monoclonale che lega il RANK-L (Minisola, BMJ 350, h2723; 2015). c) La Calcitonina estratta dal salmone e impiegata per via ev alle dosi di 4 U/Kg/12h ha dato buoni risultati in 24-48h. Calcitonina Sandoz f 50-100 U.I. Dose 4-8 U.I./Kg/die im o ev o spray nasale o sc queste ultime non in commercio in Italia (vedi cap 73 par 1). Sembra però che la formulazione spray aumenti il rischio di tumori e per tale motivo è sotto valutazione una sospensione della commercializzazione da parte della FDA e dell’EMA (The Med. Letter 1414; 2013). È utile nel ridurre il calcio albumina aggiustato (Fraser, Lancet 374, 245; 2009). Viene associato alle precedenti terapie quando queste hanno fallito, ma non oltre le 24-48h per il rischio di tachifilassi (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). A differenza dei bifosfonati che richiedono 2-3 gg ha un effetto quasi immediato (6-10h) anche se limitato. Se la creatinina è > 5 mg/100 mL è da preferire ai bifosfonati. Sembra utile, per il mantenimento della calcemia


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22. Alterazioni elettrolitiche

nella norma nel breve periodo, anche il calciomimetico Cinecalcet Mimpara 30-50 m/12h (Fraser, Lancet 374, 245; 2009). d) Gallio nitrato ancora sotto studio. Alle dosi di 200 mg/m2 /die diluiti in 1 litro in perfusione per 5 gg riduce il riassorbimento osseo. È più efficace della Calcitonina sia nel ridurre che nel mantenere bassa la calcemia (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali principali: nefrotossicità e ipofosfatemia. e) Cortisonici (vedi cap 13) molto efficaci se l’ipercalcemia è secondaria a neoplasie o sarcoidosi o intossicazioni da Vit. D, negli altri casi sono poco efficaci. Dosaggi: 1mg/Kg/die di Prednisone. La risposta si ottiene solo dopo giorni o settimane. Utile l’associazione con la calcitonina, di cui sembrano aumentare e prolungare l’azione. Diminuiscono l’assorbimento intestinale, il turnover osseo e il riassorbimento renale del calcio e inibiscono la liberazione di citochine per effetto su certe cellule tumorali. f) Mitramicina o Plicamicina Mithracine f 2.500 γ (non in commercio in Italia) alle dosi di 25 γ/Kg ev in 3-6h, ripetibile dopo 24-48h se non si è ottenuto beneficio. Inibisce l’RNA sintetasi negli osteoclasti e quindi il riassorbimento osseo, aumenta l’eliminazione fecale del calcio impedendone il riassorbimento. L’effetto inizia dopo 12h ed è massimo dopo 48-72h e dura una settimana (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Antibiotico citotossico, può provocare danno renale ed epatico, trombocitopenia, nausea, vomito e reazioni locali da stravaso. Ha una risposta imprevedibile, il suo impiego quindi è da limitare, anche in considerazione degli effetti collaterali, ai casi con tumori o dove le altre terapie hanno fallito (vedi cap 73 par 4). È utile nell’iperparatiroidismo acuto dove è efficace in 24-48h. g) Fosfati di sodio o di potassio, 0,5 g/6h per os Neutra-Phos (non in commercio in Italia), l’impiego per ev è pericoloso e quindi non consigliabile. Controindicazioni: insufficienza renale e iperfosfatemia. Riducono la calcemia determinando un ridotto assorbimento del calcio dalle ossa e dall’intestino e formando complessi calcio-fosforo, che possono però precipitare nei tessuti molli quali reni, cuore e polmoni. Provocano nausea e diarrea. Tale terapia, anche per os, non è scevra da pericoli e va riservata a casi selezionati con Fosforemia < 3 mg/dL. h) Ketoconazolo può risultare utile in alcuni casi come nella Sarcoidosi (vedi cap 39 par 12). i) Evitare la digitale perché può provocare manifestazioni tossiche. l) Dialisi con liquido dialitico povero di calcio. Abbassa rapidamente la calcemia. È da prendere in considerazione nei casi refrattari, negli uremici e nello scompenso cardiaco. Sintesi di trattamento I casi lievi possono rimanere stabili per molti anni e non richiedono trattamento. L’idratazione e i diuretici sono sufficienti nei casi moderati, sono comunque utili anche nei casi più impegnati in associazione ad altri farmaci. Poiché l’ipercalcemia di moderata entità è in genere determinata da iperparatiroidismo, è indicato l’approccio endocrinochirurgico, con valutazione della densità ossea e della funzionalità renale (Minisola, BMJ 350, h2723; 2015). Utile, in caso di mancata indicazione chirurgica per iperparatiroidismo, il trattamento con Cinacalcet, Mimpara (vedi cap 68 par 13) (Minisola, BMJ 350, h2723; 2015). Nei casi di ipercalcemia severa, il tipo di trattamento e la tempistica saranno in relazione alla clinica. Nei casi di media gravità utile la Calcitonina per la rapidità di azione e, se non ci sono controindicazioni, la Plicamicina. In alternativa a quest’ultima si impiegano i Bifosfonati. Nei casi sensibili ai Cortisonici si impiegherà l’Idrocortisone alle dosi di 200-300 mg. Le indicazioni al Gallio non sono ancora chiare, sembrano comunque simili a quelle della Plicamicina e dei Bifosfonati.


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22. Alterazioni elettrolitiche

Cronica

Indicazioni: ipercalcemia severa, calcoli renali o riduzione della clearance, bassa densità ossea, età < 50 aa, presenza di comorbidità (Joshi, BMJ 339, b4613; 2009)  rimuovere le cause: es paratiroidectomia  dieta ipocalcica (400 mg/die) talvolta ricca di fosforo (1 g/die)  idratazione e mobilizzazione  cortisonici, se da tumori  antiprostaglandinici, tipo Aspirina o Indometacina 50 mg/8h per 3 gg, possono risultare utili.

7. IPOMAGNESIEMIA Cause: malassorbimento, alcoolismo, alimentazione parenterale protratta, paratiroidectomia per iperparatiroidismo, diuretici, farmaci tipo Ciclosporina, Amfotericina, Aminoglicosidi e Cisplatino.

Terapia In corso di tetania normocalcemica o di delirium tremens (vedi cap 85 par 3), quando la magnesiemia è < 1 mEq/L somministrare Solfato di magnesio, nei casi più gravi: 8-16 mEq in 5 min seguiti da 2 mEq/Kg/h per ev, nei casi lievi: 0,5 mEq/Kg/die per os. In alternativa usare 5-10 mL di cloruro o gluconato di Magnesio al 5-10%. La sua correzione può contribuire a normalizzare l’ipopotassiemia e l’ipocalcemia eventualmente associate (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Per os è di scelta l’ossido di Mg cpr 400 mg che apporta 20 mEq o 241 mg di Mg. Disponibile anche il Gluconato di Mg cpr 500 mg che apporta 2,3 mEq o 27 mg di Mg (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Mag-2 Magnesio pidolato fl os 1,5 g; f 1 g, bust 2,25 g.

8. IPERMAGNESIEMIA I casi lievi (< 6 mEq/L o < 2,5-3 mmol/L) sono in genere asintomatici. I casi gravi (> 8 mEq/L o > 4 mmol/L) vengono trattati con cloruro o gluconato di calcio per attenuare temporaneamente gli effetti, soprattutto a livello cardiaco, dell’ipermagnesiemia, ma la terapia deve tendere alla rimozione o alla terapia delle cause: ipotermia, insufficienza renale o surrenale, impiego di antiacidi o lassativi a base di magnesio. Promuovere la diuresi con soluzioni saline e Furosemide, che aumentano l’escrezione renale di Mg, o con la dialisi nei pazienti in insufficienza renale (Humpheys, Current Surg. Diag. & Treat. 2003).

9. IPOFOSFATEMIA

I valori della fosfatemia saranno inferiori a 2,5 mg/100 mL o a 0,8 mmol/L. Cause: iperalimentazione, trattamento del diabete chetoacidosico, malassorbimento di fosforo (es antiacidi), composti con Ferro, abuso o sospensione dell’alcool, ustioni gravi, alcalosi respiratoria (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Dati i pericoli della terapia, di grande importanza è la prevenzione. Nelle alimentazioni parenterali somministrare 620 mg per ogni 1.000 calorie non proteiche (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Tenere presente che spesso coesiste deficit di Magnesio che va trattato contemporaneamente.

Terapia

Nelle forme lievi somministrare fosforo per os Fosfo-Soda Fleet fl os (815 mg di Fosforo e 33 mEq di sodio / 5 mL) alte dosi possono provocare


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22. Alterazioni elettrolitiche

diarrea, nelle forme più gravi (< 1 mEq/L o < 0,32 mmol/L) per ev alle dosi di 2-5 mg/Kg in 6-8h e successivamente in base alla risposta ottenuta. Fosfato di Potassio: 10 mL contengono 20 mEq di Fosforo e 20 mEq di Potassio. L’infusione deve avvenire alle dosi di 0,08-0,16 mmol/Kg, diluite in 500 mL di soluzione salina allo 0,45%, somministrata in 6 ore e interrotta non appena la Fosforemia è > 2 mg/dL. Effetti collaterali: ipocalcemia, ipotensione. Evitare l’associazione, nella stessa soluzione, del Calcio e del Fosforo. Controindicazioni: iperfosfatemia, ipoparatiroidismo, insufficienza renale, necrosi tissutali, ipercalcemia (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il latte scremato è ben tollerato e contiene 4 g di fosforo inorganico per litro. Spesso il paziente ipofosfatemico è anche ipopotassiemico e ipomagnesiemico.

10. IPERFOSFATEMIA

Trattamento delle cause: ipervitaminosi D, eccesso di introduzione es con lassativi, rabdomiolisi, chemioterapia, acidosi, insufficienza renale cronica, ipoparatiroidismo, acromegalia ecc. I valori della fosfatemia dovranno essere > 6 mg/100 mL o 1,9 mmol/L. Un’iperfosfatemia da ipertrattamento di uno stato di ipofosfatemia può precipitare un attacco acuto di tetania.

Terapia

Idratare e forzare la diuresi con Acetazolamide 500 mg/6h per os o ev (Fenandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Dialisi in caso di insufficienza renale. Diminuire il Fosforo nella dieta, < 800 mg /die, questo può comportare un’indesiderata restrizione proteica infatti ogni grammo di proteine contiene 16 mg di fosforo (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). Somministrare dei bloccanti dell’assorbimento intestinale del fosforo per os, tipo Carbonato di calcio alle dosi di 0,5-1,5 g ai pasti (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il Sevelamer Renagel o Renvela cpr 800 mg, resina a scambio ionico che non provoca ipercalcemia, è più efficace anche se più costoso, è insieme al lantanio ancora in attesa di prove di superiorità (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Impiegato in pazienti dializzati, portatori di protesi biologiche cardiache, ne rallenta la calcificazione (Raggi. Heart Valve Disease 13, 134; 2004). Approvato dalla FDA l’Ossi-idrossido ­sucroferrico Velphoro,cpr 500 mg, alle dosi di 1500 mg/ die una formulazione chelante il fosfato (The Med. Letter 1449; 2014). Sconsigliabili, anche se efficaci, gli antiacidi contenenti alluminio e/o magnesio per il rischio di tossicità da alluminio e Magnesio (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Sotto studio l’idrossicarbonato di Magnesio e Ferro e l’MCI-196, una resina a scambio anionico non metallica (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010).

11. DISIDRATAZIONE Rivedere anche cap 40. Ricordiamo che delle mucose orali secche sono più indicative per un respiro con la bocca che di uno stato di disidratazione.

Ipotonica

(Natriemia < 125 mEq/L) La perdita di sali è superiore a quella di acqua, con conseguente ridotta osmolarità extracellulare e passaggio di liquidi nello spazio intracellulare.  controllo del peso corporeo  se c’è shock e anuria si somministri in 1-2h 30-50 mL/Kg di Ringer lattato e dell’albumina al 5%, continuare successivamente con 10 mL/ Kg/h di Ringer lattato. Se è sintomatica per iponatriemia si somministri


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22. Alterazioni elettrolitiche

ipertonica salina al 3% (513 mEq/L di sodio) o all’1,5% (256 mEq/L di sodio) alle dosi di 5 mEq/Kg/h. La seguente formula ci può dare un’idea della dose da somministrare: Deficit di sodio = (Natriemia normale – Natriemia attuale) × (Kg di peso) × (0,6)

Isotonica

(Natriemia compresa tra 130 e 150 mEq/L) È il tipo più frequente. Ringer lattato o fisiologica 0,5-1 L in 1-2 ore e quindi valutare la pressione arteriosa, la venosa centrale e lo stato clinico del paziente (cute, mucose, sensazione di sete ecc), diuresi e pressione venosa centrale.

Ipertonica

(Natriemia > 150 mEq/L) Verrà fatto un rimpiazzo idrico lentamente (oltre 48h) per il rischio di edema cerebrale e convulsioni (Bissler, Current Therapy 2003). Vengono impiegate soluzioni glucosate e fisiologiche ipotoniche, es all’0,45% (77 mEq/L di sodio), alle dosi di 10-20 mL/Kg nella prima ora e 10 mL/Kg nelle successive 4 ore. Al fine di abbassare la natriemia e quindi l’iperosmolarità potranno essere associati diuretici che favoriscono l’eliminazione del sodio (es Canreonato di potassio). Lo scopo è quello di ridurre la concentrazione di Sodio di 10 mEq/die. Se la natriemia è superiore a 180 mEq/L è preferibile ricorrere alla dialisi. Tab. 22.11.1 Grado Lieve Moderata Grave

Disidratazione (Frachek-Roa, Current Therapy 2004) Neonato

Bambino

  5% 10% 15%

3% 6% 9%


ALTERAZIONI DELL’EQUILIBRIO ACIDO-BASE

23

Tab. 23.0.1

BE

pCO2

pH

Acidosi metabolica Acidosi respiratoria Alcalosi metabolica Alcalosi respiratoria

È N Ç N

N Ç N È

È È Ç Ç

N = Normale o lieve variazione compensatoria di senso contrario. Valori arteriosi normali: BE = 0; pCO2 = 35-45; pH = 7,38-7,43.

Il quadro sopra riportato illustra schematicamente le principali situazioni di alterato equilibrio acido-base, è chiaro che spesso si possono avere contemporaneamente sia alterazioni respiratorie che metaboliche. a) Il Bicarbonato di sodio è il farmaco di scelta nell’acidosi metabolica. Il dosaggio viene calcolato in base al peso e al deficit di HCO3– il cui valore normale è 25 mEq/L. (1 mEq/L = 1 mmol/L) mEq di Bicarbonato da somministrare = (peso in Kg) × (0,4) × ([HCO3– ] desiderato — [HCO3–] misurato).

Della dose calcolata se ne somministra solo il 50% in 3-4h e quindi si rivaluta il quadro (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Es [HCO3– ] = 10 mEq/L in un paziente di 60 Kg: mEq di Bicarbonato da somministrare = (60) × (0,4) × (25-10) = 360 mEq. Si somministreranno 180 mEq e quindi si rivaluterà il quadro. La correzione va fatta lentamente perché il bicarbonato provoca la penetrazione del K all’interno delle cellule, con secondaria ipopotassiemia (spesso è necessario associare del Potassio) e ipernatriemia. La correzione di un’acidosi ematica fatta troppo rapidamente può aggravare un’acidosi liquorale dato che non passa la barriera emato-encefalica. Il trattamento va sospeso per valori di bicarbonati > 20 mEq/L (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). La somministrazione di tale farmaco, a un dosaggio superiore a 3 mEq/ Kg/h, può provocare un coma iperosmolare. Il farmaco viene abitualmente diluito in soluzione glucosata al 5%. Nei casi lievi pH >7,2 e HCO3 <10-15 mEq/L la correzione elettrolitica è sufficiente. 1 fiala di bicarbonato 8,4% = 10 mL = 10 mEq. b) Trometamolo Thamesol: farmaco raramente impiegato. È, a differenza del bicarbonato, un alcalinizzante intracellulare. Entra passivamente all’interno delle cellule e viene eliminato molto lentamente richiamando acqua all’interno di esse. La sua azione non inizia prima di 20 min e si completa in 6h. 3 mL di Tham = 1 mEq. mL di Tham da somministrare = (Kg di peso) × ([HCO3– ] desiderata – [HCO3– ] misurata)

Per avere la stessa correzione ottenibile con il bicarbonato occorre somministrare una quantità di liquidi 3 volte superiore.


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23. Alterazioni dell’equilibrio acido base

Effetti collaterali: a dosaggi superiori a 0,5 g/Kg può comparire ipoglicemia, sudorazione, alterazioni del respiro, sonnolenza, nausea, vomito, diuresi osmotica ed iperpotassiemia nei pazienti anurici o uremici. Pericolo di apnea sotto i 6 anni di età. Se stravasa può dare necrosi del sottocutaneo. c) Lattato di sodio: può essere utile nelle acidosi metaboliche cerebrali perché, a differenza dei due precedenti, attraversa facilmente la barriera emato-encefalica. È controindicato in caso di shock, ipossia, insufficienza epatica, perché può esserci un’alterazione della sua trasformazione in bicarbonato. Il suo impiego è molto limitato. mL di Lattato da somministrare / 12h = 0,06 × (40 – pCO2) × (Kg di peso)

* 1 fiala di Lattato = 10 mL = 20 mEq.

1. ACIDOSI Acidosi metabolica acuta

Trattare le cause, quali shock, diabete scompensato, insufficienza renale ecc. I pazienti con acidosi acuta andranno trattati con bicarbonati se pH < 7,2 e concentrazione di bicarbonati <10 mmol/L (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005), valutando sempre il rischio di ipernatriemia.

Acidosi metabolica cronica Si riscontra di solito nelle insufficienze renali. Anche se inizialmente è lieve (pH: 7,35 e Bicarbonati 18-23 mEq/L) occorre una precoce terapia per prevenire l’osteomalacia. Si potrà somministrare del bicarbonato per os alle dosi di 2-4 g/die (24-48 mEq/die) tenendo presente, però, il rischio di sovraccarico idrico e ipocalcemia. Alcuni pazienti presentano ipofosfatemia e la somministrazione di fosfato per os aumenta l’escrezione di acidi con miglioramento dell’acidosi. Acidosi tubulare renale

 Tipo I o Distale: dovuta all’incapacità di mantenere un normale gradiente a livello del nefrone distale. Vi è indicazione alla terapia alcalinizzante (di solito 1-3 mEq/ Kg/die), che oltre a correggere l’acidosi, contrasterà la perdita di K e Ca.  Tipo II o Prossimale: dovuta ad un alterato riassorbimento del bicarbonato a livello del tubulo prossimale. Il trattamento andrà riservato ai casi più gravi e fatto con alte dosi di alcalinizzanti (6-10 mEq/Kg/die) associate al Potassio (in questo caso la terapia alcalinizzante ne aumenta le perdite).  Tipo III o Acidosi ipercalcemica: abitualmente, con la correzione dell’ipercalcemia, persiste uno stato di acidosi lieve che non richiede terapia. Acidosi lattica: vedi cap 66.

Acidosi respiratoria

Il trattamento principale deve consistere nel miglioramento della ventilazione. Dato che un abbassamento del pH tende a far aumentare le


23. Alterazioni dell’equilibrio acido base

235

resistenze polmonari, l’impiego del bicarbonato può essere utile, occorre tuttavia cautela poiché il bicarbonato somministrato si trasformerà in CO2. Occorre ricordare come, in presenza di ipercapnia, la correzione di un’ipossia mediante ossigeno può privare il paziente dell’unico stimolo ancora presente per il centro respiratorio e determinare un’ipoventilazione ancora più grave con conseguente narcosi da CO 2 e morte. Nel caso di tossicodipendenti può essere utile il Naloxone (vedi cap 90 overdose da stupefacenti) (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005).

2. ALCALOSI Alcalosi metabolica

Nella maggioranza dei casi il trattamento consiste nell’arrestare la fuga (digestiva o renale) di acidi, nell’idratazione e nella somministrazione di potassio (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Es l’alcalosi metabolica da perdita di HCl (vomito gastrico) va corretta con soluzioni di Cloro che fanno diminuire la concentrazione plasmatica di HCO3. L’alcalosi da perdita di Potassio va corretta con soluzioni di Potassio (infatti nell’alcalosi Kaliopenica il rene elimina idrogenioni per risparmiare ioni Potassio) questa è una tipica situazione in cui la correzione di una turba elettrolitica corregge anche quella acido-base. La terapia farmacologica a base di HCl (più rapido) o Cloruro di Lisina o Acetazolamide 200-500 mg/4-6h ev (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005) è riservata ai casi più gravi: pH > 7,6 e bicarbonati > 4045 mEq/L o NH4Cl convertito in urea a livello epatico. mEq di HCl da somministrare = peso in Kg × 0,3 × BE (mEq/L)

da somministrare in una vena centrale. Nelle forme refrattarie si ricorre alla dialisi.

Alcalosi respiratoria La terapia sarà essenzialmente eziologica (encefaliti, meningiti, anemie, acidosi metaboliche, intossicazione da salicilati, stati ansiosi, neurosi, iperventilazione meccanica ecc).


24

 ALIMENTAZIONE PARENTERALE  Per approfondire Wanten, BMJ 342, 1447; 2011

I pazienti con malnutrizione proteica sottoposti a gravi stress hanno un’aumentata morbilità e mortalità (Callahan, Current Therapy 2005). Il digiuno può essere la causa iniziale di una sepsi o di una MOF (disfunzione poliorgano). L’alimentazione parenterale è indicata solo quando l’alimentazione per os è inadeguata per più di 5-7 gg o è controindicata, es ostruzioni o sanguinamenti intestinali, ileo, peritonite, fistole intestinali, sindromi da malassorbimento, enteriti, gravi stati catabolici, ustioni > 30-50%, pancreatiti ecc (Mogensen, Current Therapy 2017). L’alimentazione enterale mantiene la normale flora microbica, l’integrità della mucosa intestinale (fondamentale per il trofismo del villo), la secrezione di enterormoni (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Riduce la mortalità, è più semplice, più economica, più fisiologica e più tollerata (Callahan, Current Therapy 2005). “Se l’intestino funziona, usalo!” (Salloum, Current Therapy 2003). Tab. 24.0.1

Protocollo di alimentazione parenterale (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005)

Il tratto intestinale può essere usato con efficacia e sicurezza? SÌ

NO

Supporto è richiesto per > 6 sett?

Nutrizione parenterale

Supporto richiesto per > 2-3 sett?

NO

Enterostomia

Tubo nasoenterico

NO accesso periferico adeguato e tolleranza ai fluidi?

alto rischio di aspirazione? SÌ Tubo naso-duodenale

NO

NO Tubo naso-gastrico

Vena centrale

SÌ Vena periferica

Per valutare lo stato nutrizionale del paziente è utile controllare il rapporto tra l’escrezione urinaria nelle 24h della Creatinina confrontata con i valori standard. Se il rapporto è > 80% la malnutrizione è lieve, se è compresa tra 60 ed 80% è moderata, se < 60% è grave (Margenthaler, The Wash. Manual of Surg. 2005). Utile anche la valutazione della concentrazione dell’Albumina (che ha un’emivita di 20 gg) o della ­Trasferrina (emivita 10 gg), della Prealbumina (che ha un’emivita di 2-3 gg (vedi sotto), della proteina legante il retinolo (Mogensen, Current Therapy 2017):


238

24. Alimentazione parenterale

Tab. 24.0.2            Malnutrizione

Albumina g/dL Prealbumina mg/dL Trasferrina mg/dL Linfociti /mm3

Lieve

Moderata

Grave

2,8-3,2    10-15 200-500 1500-1800

2,1-2,7 5-10 100-200 900-1500

< 2,1 <5 < 100 < 900

Esistono in commercio dei preparati per alimentazione nasogastrica in grado di soddisfare tutte le esigenze nutritive, come pure preparati costituiti da componenti elementari che richiedono minor lavoro digestivo e producono meno scorie e minor volume fecale. Queste ultime soluzioni saranno particolarmente utili in quei pazienti che, oltre a presentare un’alterata funzionalità intestinale, presentano anche fistole intestinali, es Morbo di Crohn. Sono costose e richiedono spesso un periodo di adattamento del paziente per la loro alta osmolarità; nei primi giorni possono provocare diarrea, andranno quindi diluite del 50%. Abitualmente l’apporto calorico è di 1 Kcal/mL. L’alimentazione enterale può risultare utile anche se parziale. Tab. 24.0.3

Zuccheri g %

Proteine g %

Grassi g %

Osmolosio mOsm/L

Calorie Kcal/mL

Prenutrisond Nutrisond

6 45 12 45

2  18 4  18

2 37 4 37

130 260

0,5 1

Nella maggioranza dei casi è possibile e preferibile ricorrere a cibi freschi omogeneizzati. Tenere sempre presente il rischio di esofagiti da reflusso, di ulcere da decubito (preferibili sondini sottili in silastic) e di aspirazione di succo gastrico con conseguente sindrome di Mendelson (specie nei pazienti in coma). Tale rischio si attenua se a) si aspira dell’aria prima di introdurre il pasto b) si riduce il volume di questi (es 300 mL) c) si aumenta il numero delle somministrazioni (es ogni 3h). L’alimentazione enterale può essere somministrata tramite sondino gastrico ma abitualmente per periodi < 6 settimane (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). È facile da inserire, permette la somministrazione in boli e di cibi ipertonici, ma può presentare facilmente rigurgiti. Il sondino digiunale (più difficile da inserire, richiede la somministrazione in continuo, preferibilmente di cibi non ipertonici, ma i rigurgiti sono più rari). L’alimentazione digiunale è indicata quando quella gastrica non è tollerata, in pazienti a rischio di rigurgiti e aspirazione, quando è richiesta un’alimentazione enterale precoce (Hickey, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). La posizione del sondino va confermata radiologicamente prima di iniziare l’alimentazione enterale, dato che i vari metodi (auscultazione, aspirazione dei succhi con misurazione del pH, accettazione da parte del paziente) non sono affidabili (Hickey, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Per alimentazioni enterali > 6 settimane si ricorre a sonde gastrostomiche o digiunostomiche posizionate endoscopicamente o chirurgicamente (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Alimentazione parenterale

Non confondere i termini:  Alimentazione parenterale totale: l’alimentazione viene fatta esclusivamente per via parenterale.


239

24. Alimentazione parenterale

Alimentazione parenterale completa: l’alimentazione viene fatta esclusivamente per via parenterale ed è in grado di soddisfare tutte le esigenze nutritive del paziente.  Inserire un catetere transvenoso a tre vie fino in atrio destro o per lo meno in vena cava, preferibile la incannulazione della succlavia sinistra più facile da inserire e più tollerata dal paziente, per diminuire il rischio di flebiti chimiche, poiché la maggior parte delle soluzioni usate hanno un pH acido (Hiyama, Current Therapy 2004). Le vene periferiche possono essere impiegate solo per brevi periodi (10-14 gg), perché non sopportano osmolarità superiori a 900 mOsm/L rispetto ai 1.800 mOsm/L delle soluzioni abitualmente impiegate. 

Tab. 24.0.4

Calorie (Kcal) Proteine (g) Volume (mg) Durata Zuccheri Proteine Grassi Osmolarità (mOsm/L)

Alimentazione parenterale Centrale

Periferica

2000-3000 variabile 1000-3000 > 7 gg 55-60% 15-20% 25% 2000

1000-1500 56-87 2000-3500 < 7 gg 30% 20% 50% 600-900

Prima di iniziare la nutrizione parenterale è importante controllare e correggere eventuali squilibri elettrolitici (Mogensen, Current Therapy 2017). In passato si usavano complessi protocolli per l’inizio della terapia, oggi si preferisce iniziare con la composizione abituale somministrata più lentamente (Margenthaler, The Wash. Manual of Surg. 2005). Pesare quotidianamente il paziente, le variazioni del peso saranno molto utili per valutare l’alimentazione e lo stato di idratazione. Un’iperalimentazione, con eccesso di calorie, può essere pericolosa perché aumenta la lipogenesi e determina depositi di grasso nel fegato. Preferibile la somministrazione notturna che lascia libertà di movimento durante il giorno (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011). La nutrizione parenterale per più di 1 mese aumenta il rischio di colostasi (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011).  Il fabbisogno calorico varia in base alle condizioni cliniche del paziente, per cui in un paziente a riposo è circa 25-30 Kcal/ Kg mentre in un paziente critico, intubato, il fabbisogno è di 20-25 Kcal/kg (Mogensen, Current Therapy 2017) e il potere calorico delle varie sostanze è: proteine 4 cal/ g, zucchero 4 cal/g, grassi 9 cal/g, alcool 7 cal/g (Glasgow, The Wash. Manual of Surg. 2005). Nei bambini il fabbisogno è: 3 anni: 1.100 cal/die; 5 anni: 1.400 cal/die; 7 anni: 1.600 cal/die; 9 anni: 1.800 cal/die; 11 e più: 2.000 cal/die. Tale fabbisogno aumenta del 30% in caso di traumi, del 60% nelle sepsi e del 100% nelle ustioni; anche se recenti lavori evidenzierebbero un aumento non superiore al 20% (Hiyama, Current Therapy 2004). Il fabbisogno energetico in caso di alimentazione ev è del 10-15% inferiore per minore consumo energetico per mancanza di digestione, assorbimento e defecazione (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Abitualmente il rapporto è: 50% zuccheri, 30% grassi, 20% proteine, ma, nelle alimentazioni parenterali, è spesso mutato in 45-60% per gli zuccheri, 25-40% per i grassi e 8-15% per le proteine (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Il rapporto calorie (apportate con zuccheri e grassi)/N abitualmente deve essere attorno a 150 (180-100). Ogni 6,25 g di proteine è uguale ad 1 g di N (Hiyama, Current Therapy 2004).


240

24. Alimentazione parenterale

 Il

fabbisogno idrico Il fabbisogno giornaliero medio è 1.200 mL/m2 /die o 50 mL/m2 /h. La perspiratio insensibilis è 500-800 mL/m2 /die in condizioni basali. In caso di febbre aumentare di 100-150 mL/grado di temperatura sopra i 37º/die. Nei bambini varia in rapporto: 1) all’età: 2) al peso Neonato (prime 24h) Prima settimana 0-6 mesi 1/2-5 anni 5-10 anni > 10 anni Tab. 24.0.5

60 mL/Kg < 10 Kg 60-120 mL/Kg/die 10-20 Kg 120 mL/Kg/die 100 mL/Kg/die > 20 Kg 70 mL/Kg/die 50 mL/Kg/die

Composizione delle principali soluzioni impiegate (valori riferiti a 1.000 mL) g di zucchero

Glucosata 5% Glucosata 20% Salina 0,9% Isolyte M Isolyte E Isolyte G Ringer Ringer lattato Darrow Lattato di Na M/6 Normosol R/K

100 mL/Kg/die 1.000 mL + 50 mL/Kg per ogni Kg sopra 10 1.500 mL + 20 mL/Kg per ogni Kg sopra 20

50 200

50

Na

Cl

K

155 40 140 63 147 130 121 167 140

155 40 103 150 155 109 103

35 10 17 4 4 35

98

30

Ca

HCO3

5 4,6 3

Mg

3 28 53 167 75

3

Fiale: KCl (7,5%) f 10 mL = K 10 mEq, Cl 10 mEq Na-Lattato f 10 mL = Na 20 mEq, Lattato 20 mEq KCl (14,9%) f 10 mL = K 20 mEq, Cl 20 mEq Bicarbonato f 10 mL = Na 10 mEq, BicarboK-Lattato f 10 mL = K 20 mEq, Lattato 20 mEq nato 10 mEq K-Fosfato f 10 mL = K 20 mEq, Fosfato 20 mEq Magnesio-Calcio f 10 mL = Mg 6 mEq, Ca 4 NaCl f 10 mL = Na 20 mEq, Cl 20 mEq mEq, Cl 10 mEq Lisina-Cl f 10 mL = Cl 10 mEq, Lisina 10 mEq

Questi valori sono validi purché non ci siano perdite anormali o preesistenti deficit o inadeguata funzionalità renale.  Fabbisogno

proteico Le proteine sono fondamentali per la sintesi degli enzimi, delle proteine strutturali e degli anticorpi. Il contenuto proteico totale in un soggetto di 70 Kg è circa 10 Kg con un turnover medio del 3%/die. 6,25 g di proteine corrispondono a 1 g di azoto (N) (Mogensen, Current Therapy 2017). Fabbisogno abituale: Adulti: 1-1,5 g/Kg/die di proteine o 90 mg di aminoacidi o 9 g di N/die; Bambini: 0,2 g/Kg/24h di azoto o 2-3 g di proteine o 330 mg di aminoacidi/Kg/die. L’apporto proteico dovrà contenere necessariamente gli aminoacidi essenziali, quelli cioè che l’organismo non è in grado di sintetizzare (Fenilalanina, Leucina, Isoleucina, Istidina, Lisina, Valina, Metionina, Triptofano o Treonina). Il fabbisogno aumenta in condizioni di stress (sepsi, ustioni, traumi ecc): 1,5-2,5 g/ Kg/die (Callahan, Current Therapy 2005). Il loro uso è imperativo nelle alimentazioni parenterali di durata superiore a 1 settimana per evitare la metabolizzazione delle proteine strutturali (autocannibalismo). Esistono diverse preparazioni espresse in percentuale (g/100 mL di aminoacidi contenuti) es: Freamine 8,5%, gli aminoacidi sono 8,5 g/100 mL. Le preparazioni si differenziano anche in base al contenuto dei vari ami-


241

24. Alimentazione parenterale

noacidi e conseguentemente delle indicazioni: soluzioni contenenti soltanto o prevalentemente aminoacidi essenziali sono indicate in caso di insufficienza renale, soluzioni con aminoacidi a catena ramificata o non aromatici (Leucina, Isoleucina e Valina) sembrano utili in caso di encefalopatia porto-sistemica (vedi cap 45 par 2). Particolarmente importanti sono la Glutammina, Glicina e l’Arginina che ridurrebbero le infezioni e le MOF (Multi Organ Failure). Queste soluzioni differenziate sono abitualmente più costose e non hanno dimostrato vantaggi significativi (Callahan, Current Therapy 2005). In ogni caso la quantità di aminoacidi essenziali deve rappresentare almeno il 20% negli adulti e il 35% nei bambini. Es: Freamine III 8,5% fl. 500 mL contiene 85 g di aminoacidi per litro, ha un’osmolarità di 860 mOsm/L e apporta 340 Kcal/L. Freamine E (non in commercio in Italia) soluzione di aminoacidi essenziali. Aminoacidi a catena ramificata soluzione ricca di aminoacidi a catena ramificata o non aromatici e povera di aminoacidi aromatici (Triptofano, Tirosina e Fenilalanina). Non infondere a velocità > 300 mL/h. Gli aminoacidi ramificati sono metabolizzati dai muscoli scheletrici, facilitano la sintesi proteica e diminuiscono forse il catabolismo, sono una fonte di energia diretta per i muscoli, cosa importante quando l’utilizzazione intracellulare del glucosio è alterata es traumi, sepsi, mentre non sembra che offrano vantaggi negli stati normali (Salloum, Current Therapy 2003). Gli aminoacidi tipo leucina e valina sembrano stimolare la respirazione (Salloum, Current Therapy 2003).  Fabbisogno di glucosio Il fabbisogno è 80 g/m2 /die o 2-5 g/Kg/die. Iniziare con 2 mg/Kg/min, non somministrare a velocità superiore a 5 mg/Kg/min (Callahan, Current Therapy 2005) altrimenti si ha glicosuria e viene stimolata la lipogenesi anziché la glucossidazione e si può contribuire a una steatosi epatica. Le glucosate ad alta concentrazione vanno somministrate solo in vene «centrali». Si inizia con basse concentrazioni tipo 5% e si sale con il passare dei giorni fino al 50%. Anche la sospensione deve avvenire lentamente per il rischio di ipoglicemia. Ogni grammo di carboidrati per via enterale apporta 4 Kcal, per via parenterale 3,4 Kcal (Glasgow, The Wash. Manual of Surg. 2005). La richiesta standard di Insulina da somministrare in rapporto al Glucosio è 1 U/4 g ma anche quantità minori possono essere sufficienti, è opportuno iniziare con 0,2-0,3 U/4 g di zuccheri (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Sorbitolo, alcool zuccherino è metabolizzato, indipendentemente dall’insulina, prima a fruttosio e poi a glucosio. Xilitolo, alcool zuccherino è poco raccomandato per i suoi effetti collaterali: acidosi lattica e iperuricemie. Tab. 24.0.6

Osmolarità delle varie soluzioni glucidiche espresso in mOsm/L Glucosata » » » »

 Fabbisogno

5% 10% 20% 33% 50%

278 556 1112 1667 2778

lipidico Dotati di un alto potere energetico, ma la loro somministrazione ev provoca facilmente disturbi (tachicardia, ipotensione, rossore), si consiglia quindi una somministrazione molto lenta (non meno di 3h) e non


375

440

490

615

635

640

560

Glucerna

Choice DM

Pulmocare

Suplena

Nepro

Deliver

Trauma Cal

*  Espressi come grammi per sacca da 235 mL. §   Espressi come milligrammi per sacca da 235 mL.

470

300

270

Isocal

Osmolite HN

310

Ultracal

Ensure

300

1,5

2,0

2,0

2,0

1,5

1,06

1,0

1,06

1,06

1,0

1,06

1,06

Osm (mOsm/Kg acqua) Cal (cal/mL)

Jevity

Prodotto

Tab. 24.0.7

34

47

51,1

60,6

25,0

25,1

22,2

33,4

40

32

29,1

35,9

Carboidrati *

19,5

17,7

16,6

7,1

14,8

10,6

9,9

10,5

8,8

8,1

10,4

10,5

Proteine *

16,2

24

22,7

22,7

21,8

12,1

13,2

8,7

6,1

10,5

10,7

8,7

Grassi *

280

190

197

186

310

202

220

220

200

125

219

220

Na §

330

400

251

265

410

428

370

370

370

310

373

370

K §

Indicata in pazienti con elevato fabbi-sogno metabolico

Indicata per ridurre la somministrazione di liquidi, elevato contenuto calorico

Indicata in pazienti in dialisi, basso contenuto di elettroliti

Indicata in pazienti in predialisi, basso contenuto di elettroliti

Riduce la produzione di anidride car-bonica, elevato contenuto calorico

Indicata in pazienti diabetici, contiene fibre

Indicata in pazienti diabetici, contiene fibre

Isotonica, bassa in residui, elevato contenuto di azoto

Bassa in residui

Isotonica, bassa in residuo, contiene trigliceridi a media catena

Isotonica, contiene fibre e trigliceridi a media catena

Isotonica, contiene fibre e trigiceridi a media catena

Commenti

Confronto fra diversi prodotti per alimentazione enterale

242 24. Alimentazione parenterale


24. Alimentazione parenterale

243

superiore ai 100 mg/Kg/h, abitualmente 0,03-0,05 g/Kg/min (Callahan, Current Therapy 2005). Intralipid al 10% 1.000 cal/L; al 20% 2.000 cal/L. Fabbisogno <1 g/Kg/die, altrimenti interferisce con la funzione reticoloendoteliale. Circa 3000 kcal/sett (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011). La bassa osmolarità li rende particolarmente utili in caso di iperosmolarità plasmatica. Di solito, sotto forma di lipidi, si somministra il 20-40% del fabbisogno non proteico due volte/sett. Questo non dovrebbe superare mai il 60% (Hickey, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). 500 mL di Intralipid al 10% 2-3 volte/sett sono sufficienti per un adulto in condizioni normali. Il 1º giorno, in un adulto, si somministrino 20 g (200 mL al 10%) e, se sono ben tollerati (i valori dei lipidi sono nella norma dopo 24h), aumentare progressivamente fino al fabbisogno. Fondamentali gli acidi grassi polinsaturi essenziali PUFA (Poli Unsatured Fatty Acids) a lunga catena che l’uomo non è in grado di sintetizzare (per questo definiti essenziali) e fondamentali per l’integrità delle membrane cellulari: l’acido linoleico, precursore degli ϖ-6 e l’acido linolenico, precursore degli ϖ-3 (vedi cap 69). Fabbisogno: 3% delle calorie lipidiche totali (Glasgow, The Wash. Manual of Surg. 2005). L’impiego di lipidi nei pazienti eparinizzati determina un aumento degli acidi grassi liberi che può provocare aritmie. Tab. 24.0.8

Vantaggi dell’impiego dei lipidi (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)

osmolarità 280 mOsm/Kg HO2 energia in poco volume u previene il deficit di acidi grassi polinsaturi u ridotto il rischio di fegato grasso perché è ridotta la lipogenesi epatica del glucosio u la produzione di CO2 è inferiore del 40% per unità di energia somministrata u il costo dell’immagazzinamento dell’energia derivata è trascurabile u bassa

u molta

Tab. 24.0.9

Svantaggi dell’impiego dei lipidi (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)

u  interferenza

con la funzione dei neutrofili, macrofagi e del sistema reticoloendoteliale u  alterazione della coagulazione, trombocitopenie, aumento del tempo di protrombina e del tempo parziale di tromboplastina u  ridotta diffusione polmonare dell’ossigeno u  competizione tra acidi grassi, bilirubina e farmaci per i legami albuminici. Nei neonati possono distaccare la bilirubina indiretta dall’albumina e aumentare il rischio di chernittero. u  aumento delle lipoproteine a bassa densità

Abitualmente questi svantaggi vengono ovviati iniziando con quantità ridotte e monitorizzando i Trigliceridi. Non aumentare il dosaggio se > 250 mg/dL e non impiegare se > 400 mg/dL per il rischio di pancreatiti (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Visto gli effetti collaterali e dato che le carenze lipidiche non si manifestano che dopo alcune settimane, il loro impiego come principale fonte energetica è di solito limitato ai neonati (che utilizzano il glucosio meno efficacemente degli adulti) e ai pazienti ipercapnici per insufficienza respiratoria (nei quali si può temere un aumento della CO 2 da parte del metabolismo glicidico).


244

24. Alimentazione parenterale

Il loro impiego è comunque limitato alle terapie protratte. Sono particolarmente utili nei casi in cui c’è intolleranza agli zuccheri, sepsi, pancreatiti, diabete, alimentazioni prolungate oltre le 2-3 settimane, pericolo di sovraccarico (es scompenso cardiaco). Controindicazioni: gravi alterazioni del metabolismo lipidico come quando c’è un grave danno epatico e shock.  Alcool etilico Il suo potere calorico è 7 cal/g e si possono somministrare fino ad 1 g/Kg purché non vi siano lesioni epatiche o shock. È bene associare l’alcool a glucosate es Normosol 900 cal/L. Non somministrare l’alcool etilico a dosi superiori a 0,1 g/Kg/h.  Elettroliti

Na: fabbisogno giornaliero 50-80 mEq/m2 /die. K: fabbisogno giornaliero 50 mEq/m2 /die più 4-5 mEq/g di azoto somministrato. Cl: 50-100 mEq/m2 /die. L’integrazione di Calcio, Fosforo e vitamine è necessaria dopo una settimana di terapia parenterale. Mg: 10-15 mEq/m2 /die. Ca: di solito non necessario, eventualmente somministrarlo a parte. Rivedere tabella cap 22 par 1. P: in genere 15 mmol/800 Kcal di glucosio.  Polivitaminici e minerali

La loro somministrazione è indispensabile per alimentazioni parenterali protratte per più di una settimana. Vit. A: 2.000 U lattanti, 5.000 U più grandi. Vit. D: 400 U (in caso di intossicazione sospendere la somministrazione, somministrare diuretici e cortisonici, fare terapia sintomatica). Vit. E: 10 U. Vit. K: 1 mg. Vit. B1: 0,5 mg (neonati), 1,5 mg (adulti). Vit. B6: 0,4 mg (neonati), 1,6 (adulti). Vit. PP: 8 mg (neonati), 20 mg (adulti). Ac. folico: 0,05 mg (neonati), 0,4 mg (adulti). Vit. B12: 5γ. Vit. C 30 mg (neonati), 100 mg (adulti). Minerali: zinco 2,5-5 mg, rame 0,5-1,5 mg, manganese 0,15-0,8 mg, cromo 0,010-0,015 mg, ferro 3 mg, selenio 20-40 γ, molibdeno 20-120 γ.  Evitare con ogni precauzione le infezioni.  Complicazioni: ipoglicemia, coma iperosmolare, ipomagnesiemia, acidosi metabolica, ipocloremia, iperammoniemia, ipofosfatemia, osteoporosi, infezioni. La tossicità da manganese e i depositi di manganese e rame sono peggiori in presenza di patologie epatiche (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011).

Esempi di alimentazione parenterale in un uomo di 70 Kg Glucosata 50% (1.000 mL) + Aminoacidi 10% (1.000 mL) + Intralipid 20% (250 mL) + Vitamine, elettroliti, minerali. Pari a 16,8 g di azoto, 2.600 Kcal, rapporto N/cal =1/154; Kcal/mL =1,15; mOsm/L =1900. Possono essere mescolati in un’unica sacca e somministrati, 24h/24h. Iniziare l’infusione con 25 mL/h, aumentare di 25 mL/8h avendo cura che la glicemia non superi i 200 mg/ dL (Hiyama, Current Therapy 2004) fino a 120 mL/h (Hickey, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Altro esempio: Glucosata 30% (750 mL) + Aminoacidi 5% (750 mL) +Intralipid 20% (500 mL). L’apporto di proteine è di 75 g, calorie non proteiche: 2.080 Kcal. Disponibili in commercio preparati contenenti i vari componenti: Kabiven 1000 mL contengono: lipidi (olio di soia) 39 g, glucosio 97 g, aminoacidi 33 g con un potere calorico di 910 kcal, osmolarità 1060 mosm/L.


245

24. Alimentazione parenterale Tab. 24.0.10

Fabbisogni giornalieri

Fabbisogno giornaliero

Adulti (per Kg)

Neonati e bambini (per Kg)

Acqua Calorie Aminoacidi Proteine Zuccheri Grassi Sodio Potassio Calcio Magnesio Cloro Fosforo

30-35 mL 35-40 90 mg 1g 2g 2g 1 mEq 1 mEq 0,5 mEq 0,12 mEq 2 mEq 1 mEq

100 mL 9-120 330 mg 2-3 g 12-18 g 4g 2-4 mEq 2-3 mEq 1 mEq 0,25 mEq 2-4 mEq 2 mEq

Nota:

Somministrare zuccheri e/o grassi, in rapporto tale con le proteine da utilizzare quelle esogene e non quelle endogene. L’aggiunta, inoltre, di 1 unità di Insulina per ogni 4 g di zucchero favorisce l’utilizzazione non solo di questo ma anche degli aminoacidi. Farmaci quali Albumina, antistaminici, Eparina, Ferro, Destrano, Insulina, Metoclopramide possono essere aggiunti alle soluzioni parenterali. Nel caso il paziente presentasse una iperglicemia tardiva dopo giorni di stabilizzazione sospettare un’infezione (Hiyama, Current Therapy 2004). Lo schema sotto riportato potrà servire come guida nella richiesta di analisi ematochimiche e urinarie durante un’alimentazione parenterale. Tab. 24.0.11

Analisi Elettroliti sierici Azotemia Glicemia Equilibrio acido-base Ammoniemia Protidemia, elettroforesi Emoglobina Glicosuria Globuli bianchi Coltura Altri esami

Inizio 3-4/sett 3/sett secondo necessità 3-4/sett 2/sett 1/sett 2/sett quotidiana su indicazione su indicazione su indicazione

In seguito 2-3 sett 2/sett idem 2-3/sett 1/sett 1/sett 2/sett biquotidiana idem idem idem


ANGINA PECTORIS

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Il dolore stenocardico è l’espressione più appariscente della discrepanza tra le richieste di ossigeno da parte del miocardio e le possibilità di apporto da parte del letto coronarico. È ormai noto che non esistono i coronarodilatatori bensì i vasodilatatori, i quali possono risolvere un attacco anginoso non solo perché aumentano l’apporto ematico al miocardio ma anche perché diminuiscono le richieste di ossigeno da parte del miocardio stesso; alla vasodilatazione, infatti, fa seguito un minor ritorno venoso con conseguente minor riempimento ventricolare e minore lavoro cardiaco. Si registra inoltre un calo della pressione telediastolica ventricolare sinistra che ostacola l’irrorazione miocardica. Il calo della pressione arteriosa, conseguente al diminuito ritorno venoso, determina un’ulteriore diminuzione del lavoro cardiaco (Moran, Current Therapy 2009).

1. TERAPIA DELL’ATTACCO ANGINOSO  Per approfondire Cooper, BMJ 340, 1118; 2010

È consigliabile la posizione seduta. L’ortostatismo facilita infatti la sincope e il clinostatismo aumenta il ritorno venoso e conseguentemente il lavoro cardiaco. Valutare una dose singola di 300 mg di Aspirina e l’uso di oppioidi ev (Cooper, BMJ 340, 1118; 2010). Somministrare ossigeno solo se necessario (Cooper, BMJ 340, 1118; 2010). 1) Nitroglicerina Trinitrina cf 0,3 mg. Somministrata per via sublinguale rimane il farmaco principe. Si inizia con piccole dosi perché provoca cefalea e ipotensione ortostatica. Tali effetti con il tempo divengono sempre più rari e ciò permette un eventuale aumento dei dosaggi. La Trinitrina va presa prontamente appena insorge dolore anginoso, l’azione inizia dopo 2-5 min e dura 15-30 min (The Med. Letter 1360; 2011). Una seconda dose, se non si è ottenuto beneficio, può essere assunta dopo 5 min. In genere il dolore scompare in 45 s-2 min. Se dopo 3 confetti o 20 min l’attacco non è risolto, può essere in atto un infarto (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). I nitrati devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (Tobin, Current Therapy 2017). La Trinitrina andrebbe somministrata, anche profilatticamente, 5-10 min prima che il paziente compia uno sforzo che abitualmente scatena l’attacco anginoso (salire le scale, rapporto sessuale, pasto abbondante) (The Med. Letter 1360; 2011). Non dà assuefazione (a meno che non si abbiano concentrazioni ematiche costanti 24h/24h). Può perdere efficacia con il tempo, per cui è bene rimpiazzare i confetti ogni 3 mesi. È opportuno che il paziente porti con sé il quantitativo necessario per la giornata. In caso di mancato effetto occorre pensare: la diagnosi è errata, è aumentata la gravità dell’angina, il paziente ha un infarto, l’angina è nitrato-resistente, il paziente è ipossiemico o anemico, i confetti sono deteriorati. I nitrati possono alleviare anche dolori non anginosi, quali quelli da spasmi esofagei, da coliche biliari ecc. Utile l’impiego sotto forma di Spray Natispray (0,4 mg/erog) spruzzato sotto la lingua, sembra più rapida ma con la stessa durata di azione ed efficacia dei confetti (The Med. Letter 1360; 2011); inoltre:  può essere utilizzato anche con una sola mano  l’efficacia non è in relazione con lo stato di idratazione del cavo orale  le confezioni hanno una durata di 3 anni.


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Dosaggio 1-2 erogazioni ed eventuale ripetizione dopo 5 min con una dose massima di 3 spruzzi in 15 min (The Med. Letter 1360; 2011) La via ev, Venitrin f 5 mg/1,5 mL, viene riservata al trattamento in ambiente ospedaliero dell’infarto complicato, dell’angina instabile, del vasospasmo coronarico, dell’edema polmonare acuto e delle crisi ipertensive. 2) Isosorbide dinitrato Carvasin Sublinguale cpr 5 mg è caratterizzato da un più lento inizio di azione ma da una maggiore durata (45-60 min). È di scelta nei pazienti edentuli o quando la Trinitrina è inefficace (vedi par successivo).

2. TERAPIA CRONICA Innanzi tutto vanno tenuti sotto controllo i fattori di rischio e i fattori precipitanti come l’anemia, l’ipertiroidismo, le tachicardie, le patologie valvolari ecc (Tobin, Current Therapy 2014):  Iperlipemia (vedi cap 69). Il trattamento dell’iperlipemia associata è utile sia per la prevenzione primaria che secondaria. Le LDL dovrebbero essere in pazienti coronaropatici < 70 mg/dL (Tobin, Current Therapy 2017). La percentuale di infarti si riduce in maniera proporzionale alla riduzione della colesterolemia.  Ipertensione (vedi cap 32). La percentuale di infarti si riduce in maniera proporzionale alla riduzione della pressione diastolica, gli ACE-inibitori riducono la frequenza di infarti e decessi sia in pazienti con ridotta frazione di eiezione cardiaca sia in pazienti con normale frazione di eiezione (Ramachandruni, Current Therapy 2005). Il target è una pressione ≤ 115/75 mmHg (Tobin, Current Therapy 2017).  Obesità e sindrome metabolica (vedi cap 70). La percentuale di infarti è 35-55% inferiore nei soggetti con peso normale.  Diabete (vedi cap 66). È il fattore più importante.  Iperomocisteinemia (vedi cap 72).  I cambiamenti dello stile di vita, adottati precocemente, possono ridurre notevolmente il rischio coronarico, prevenendo la comparsa di aterosclerosi (Daniels, Circulation 124; 1673: 2011).  Evitare gli stati ansiosi (vedi cap 15).  La sospensione del fumo (vedi cap 34), che è il fattore di rischio più importante tra quelli modificabili e che deve essere l’obiettivo in tutti i coronaropatici (Tobin, Current Therapy 2017), determina nel 79% dei casi un aumento del peso corporeo, sia per aumento dell’appetito che per variazioni del metabolismo energetico, ma solo nel 10-14% dei casi questo è molto importante.  Va associato un programma di attività fisica all’aria (camminare, nuotare ecc), per favorire la diminuzione del peso corporeo e dei lipidi plasmatici. L’attività fisica, anche solo 30-60 min 2-5 volte alla settimana, avrebbe un effetto benefico anche sull’endotelio.  Evitare gli Stress e tutte quelle condizioni che possono determinare la comparsa della crisi anginosa (basse temperature, eccessive libagioni, ecc). Ricordiamo che i viaggi aerei possono causare ipossie con riduzione anche del 3-4% della saturazione emoglobinica; sono consigliate precauzioni in caso di viaggi ad alta quota > 2438 m e con esposizioni > 3-9h e nei pazienti con comorbidità importanti (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008).  Seguire una dieta opportuna, con uso moderato di sodio (vedi cap 32), alcool (vedi cap 69 par 1) e caffè (> 5/die aumenta il rischio coronarico).  Ridurre l’inquinamento ambientale. La maggior parte degli inquinanti, come il monossido di carbonio, diossido di azoto e anidride solforosa con PM≤10 e ≤2,5, aumentano il rischio di infarto miocardico (Mustafic, JAMA 307, 7, 2012).


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Vaccinazione antinfluenzale (vedi cap 64 par 6) (Fraker, Circulation, 116, 2762; 2007).  Trattamento di eventuali condizioni aggravanti, quali tachicardie (vedi cap 30), ipertiroidismo (vedi cap 65), anemie (vedi cap 48), scompenso cardiaco (vedi cap 31 par 1), valvulopatie associate, sospendere farmaci o droghe che possono essere fattori scatenanti, come la Cocaina, trattare patologie che aumentano la viscosità ematica come le Leucemie, le Policitemie e le Ipergammapatie. Molti sono i farmaci, presenti in commercio, utili nel prevenire o perlomeno nel ridurre gli attacchi anginosi. L’associazione di 2 o 3 classi di farmaci è abitualmente più efficace. 

Terapia Tab. 25.2.1   Confronto tra β bloccanti, nitrati e calcioantagonisti Effetto Dilatazione  coronarica Dilatazione periferica Contrattilità miocardica Frequenza cardiaca Conduzione A-V

Nitrati ‹ ‹ 0/‹ 0/‹ 0

β bloccanti Nifedipina Verapamil Diltiazem 0 ŒŒ ŒŒ ŒŒ Œ

‹ ‹‹ Œ 0/‹ 0

1) Nitroderivati

‹ ‹ Œ 0/Œ Œ

‹ ‹ Œ Œ Œ

Bepridil ‹ 0/‹ 0/Œ Œ Œ

Sono di prima scelta, insieme ai β bloccanti (Ramachandruni, Current Therapy 2005). Il meccanismo di azione è stato illustrato all’inizio del capitolo. Indipendentemente dalla formulazione, determinano tolleranza durante terapie protratte. I dosaggi vengono regolati caso per caso. Il mantenimento di concentrazioni ematiche costanti 24h/24h con un intervallo libero di 8-12h durante la notte è in grado di far regredire la tolleranza (Tobin, Current Therapy 2017). Se non è possibile la sospensione, occorre aumentare le dosi. Effetti collaterali: metaemoglobinemia (solo per alte dosi), disturbi gastrici, ipotensione, cefalea (si riduce dopo la prima settimana), manifestazioni cutanee, ipersensibilità e ipertensione endocranica. Controindicazioni: ischemia cerebrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, stenosi aortica severa, stenosi mitralica, pericardite costrittiva (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Cautela in caso di glaucoma ad angolo chiuso. Evitare sospensioni improvvise per il rischio di «rebound» e l’uso concomitante di alcolici che aumentano il rischio di ipotensioni. Evitare l’associazione con il Sildenafil (Viagra) che ne potenzia l’azione (Wrigth, Current Therapy 2005) nell’arco delle medesime 24h. Nel caso in cui i Nitroderivati non siano sufficienti, da soli, a prevenire o diradare gli attacchi anginosi si potranno associare β bloccanti e/o calcioantagonisti a seconda dei casi. a) Nitroglicerina: reperibile in varie forme:  Unguento al 2%, somministrabile alle dosi di 1,5-7,5 cm (7,5-25 mg) ogni 4-6h. La durata di azione è 3-8h.  Cerotti per l’applicazione transdermica a lenta liberazione. L’inizio di azione è rapido (30 min) e la durata è di 24h. Dosaggio 5 mg/24h aumentabile fino ad un massimo di 30 mg/24h. Nitroderm TTS 5-10 e 15, Venitrin 5-10-15, Nitrodur 5-7,5-10-15 (i numeri indicano la quantità in mg di sostanza liberata in 24h). Sviluppano rapidamente tolleranza e vanno quindi impiegati soltanto per 10-12h/die, es applicati la sera e rimossi al mattino ricorrendo durante il giorno ai prodotti per os o viceversa (Abrams, NEJM 352, 2524; 2005) (Ramachandruni, Current Therapy 2005).


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Sembrano di elezione in caso di patologia intestinale e insufficienza epatica cronica.  Spray Natispray e cpr 0,4 mg sublinguali Trinitrina b) Isosorbide dinitrato Carvasin cps 10 mg (inizio di azione dopo 30 min e durata di azione 2-6h), cps 40 mg (da somministrare ogni 8-12h) (Tobin, Current Therapy 2017). c) Isosorbide mononitrato Monoket, Monocinque cpr 20-40 mg. Metabolita attivo del precedente. L’inizio d’azione è dopo 30 min ma la durata è maggiore (7-12h) ed è completamente biodisponibile perché non c’è l’effetto « primo passaggio » epatico (Moran, Current Therapy 2009). Disponibili cpr a lenta liberazione che permettono un’unica somministrazione al giorno: Monoket Retard cps 50 mg, Ismo Diffutab cpr 40 mg, Monocinque R cpr 50-80 mg, Duronitrin (Abrams, NEJM 352, 2524; 2005). Sembrano non indurre tolleranza.

2) β bloccanti

Sono indubbiamente, assieme ai nitrati, i farmaci più efficaci e di prima scelta se non ci sono controindicazioni (Tobin, Current Therapy 2017) (vedi cap 7 per la trattazione completa). Riducendo la frequenza e la forza di contrazione cardiaca diminuiscono le richieste di ossigeno da parte del miocardio; inoltre, aumentano la durata della fase diastolica e quindi migliorano la perfusione coronarica con l’effetto di ridurre la mortalità e la probabilità di reinfarto (Tobin, Current Therapy 2017) (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Come effetti collaterali possono mascherare la tachicardia secondaria a ipoglicemia o dare broncospasmo, ipotensione ortostatica o vasocostrizione periferica, limitando così l’utilizzo di questi farmaci (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Preferibili i β bloccanti selettivi a lunga azione, tipo Atenololo Tenormin, Seles Beta 25-200 mg, o Metoprololo Lopresor, Seloken ecc alle dosi di 25-200 mg/die che interferiscono meno con la broncodilatazione e con la vasodilatazione periferica (Tobin, Current Therapy 2017). Quelli con attività simpaticomimetica intrinseca, come il Pindololo, possono aggravare l’angina bloccando i recettori β2 dilatanti, determinando una costrizione coronarica e peggioramento dello spasmo; pertanto non sono consigliati in caso di angina instabile (Tobin, Current Therapy 2017). Da usare con cautela durante la gravidanza, in caso di un valore sistolico <100 mmHg, fenomeno di Raynaud, diabete o broncopneumopatia cronica ostruttiva (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Il dosaggio del farmaco va titolato in base alla risposta clinica: in genere si raggiunge un effetto terapeutico soddisfacente quando la frequenza cardiaca a riposo scende tra 50-60 batt/min (Tobin, Current Therapy 2017) e quando, durante l’esercizio, si raggiunge una frequenza inferiore a quella responsabile della comparsa di sintomi (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Un’eventuale sospensione della terapia deve essere graduale (2 settimane), per il rischio di esacerbazione dell’angina, aritmie o infarto (Moran, Current Therapy 2009). Attualmente si tende a non sospendere più la terapia prima di interventi chirurgici. L’associazione con i nitroderivati e/o calcio antagonisti permette di ridurre i relativi dosaggi. Particolarmente utile è l’associazione con i nitrati o con calcioantagonisti tipo Nifedipina e Amlodipina, perché possiedono una lieve azione tachicardizzante che controbilancia l’effetto bradicardizzante dei β bloccanti.

3) Calcioantagonisti

Bloccano gli ioni calcio e vasodilatano, diminuendo il lavoro cardiaco e il consumo di ossigeno (Moran, Current Therapy 2009) (vedi cap 5 per la trattazione completa).


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Sono molto utili in tutte le forme di angina ma, in particolare, in quella variante dove i β bloccanti o i nitrati sono controindicati (Moran, Current Therapy 2009); sono raccomandati solo i calcioantagonisti a lunga azione, quelli a breve azione sono da evitare (Moran, Current Therapy 2009) In caso di associazione devono essere iniziati dopo i β bloccanti per ridurre le complicanze (Moran, Current Therapy 2009). La loro eventuale sospensione deve avvenire gradualmente. Non esiste il calcioantagonista ideale, caso per caso verrà scelto il più adatto, perché presentano anche caratteristiche opposte: la Nifedipina è tachicardizzante mentre il Verapamil e il Diltiazem bradicardizzanti. Nifedipina Adalat (vedi cap 5) Dosaggio 10-20 mg/4-8h fino a 20 mg/2h. Il suo effetto tachicardizzante può scatenare angina (effetto boomerang) e determinare un aumento della mortalità (Frishman, Current Therapy 2002), utili quindi i preparati a lento rilascio con emivita più lunga e in associazione con i β bloccanti (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Ramachandruni, Current Therapy 2005).  Verapamil Isoptin (vedi cap 5) Farmaco dotato di importante attività antiaritmica, particolarmente indicato nei casi di angina associata ad aritmie. Dosaggio: 80-120 mg/8h, RL 120-480 mg/ die (Tobin, Current Therapy 2017 ).  Diltiazem Dilzene (vedi cap 5) Ha un effetto bradicardizzante, ma minore del Verapamil, rispetto al quale riduce anche meno la contrattilità miocardica; per questi effetti risulta utile la sua associazione con i Nitroderivati. Dosaggio: 360 mg/die suddiviso in 3 o 4 somministrazioni (Tobin, Current Therapy 2017).  Amlodipina Norvasc (vedi cap 5) Azione simile alla Nifedipina ma con emivita più lunga, concentrazioni ematiche più costanti, minore effetto tachicardizzante. Non avendo effetto depressivo miocardico può essere utile quando altri calcioantagonisti sono controindicati (Brodsky, Current Therapy 2004) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggio 2.5-10 mg/die (Tobin, Current Therapy 2017 )(Moran, Current Therapy 2009).  Nicardipina Nicardal (vedi cap 5). Alle dosi di 30 mg/8h sarebbe efficace quanto la Nifedipina.  Felodipina (vedi cap 5). Dosaggio 2.5-10 mg/die (Tobin, Current Therapy 2017). Non approvato dalla FDA per il trattamento cronico dell’angina pectoris (Tobin, Current Therapy 2017 ). 

4) Antiaggreganti Aspirina alle dosi di 50-100 mg/die riduce l’incidenza di infarti e morti improvvise del 34% e del 32% quella di eventi vascolari (Tobin, Current Therapy 2017 ) (vedi cap 10 par 4 per la trattazione completa). Utile come prevenzione secondaria, a meno che non vi siano controindicazioni, in tutti i casi, anche quelli con ischemia silente (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2011); in soggetti sani e nei soggetti < 45 aa l’uso non è giustificato per le emorragie che provoca (Barnett, BMJ 340, 1805; 2010) (Pignone, Current Med. Diag. Treat 2011). Analoga efficacia ha il Clopidogrel Plavix alle dosi di 75 mg/die, impiegato quando l’Aspirina è controindicata o in associazione a questa per un anno dopo un’angioplastica (Tobin, Current Therapy 2017). L’associazione Aspirina e Clopidogrel migliora i risultati, specialmente nei pazienti polivasculopatici (vedi cap 10 par 4) o con angina instabile (Tobin, Current Therapy 2017), mentre l’associazione con Dipiridamolo aumenta l’ischemia indotta e l’associazione con Ticlopidina non si è dimostrata efficace (Ramachandruni, Current Therapy 2005). 

5) Statine

(Vedi cap 69 par 4) Gli inibitori delle HMG-CoA reduttasi o Statine sono efficaci nella prevenzione sia primaria che secondaria dell’angina, anche in pazienti non ipercolesterolemici; possono agire sulle placche atero-


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sclerotiche sia nel senso di bloccarne la progressione che nel favorirne la regressione (vedi cap 69 par 4), con aumento della sopravvivenza nei coronaropatici (The Med. Letter, 1317; 2009). Indicate in tutti i casi, ma particolarmente quando le LDL > 130 mg/dL. Lo scopo è ridurre i valori di colesterolo totale <200 mg/dL e delle LDL < 100 mg/dL o < 70 mg/ dL nei pazienti a rischio, con patologie associate, tipo diabete, malattia vascolare diffusa o altri fattori di rischio a livello vascolare (Abrams, NEJM 352, 2524; 2005). In caso di non raggiungimento del target si può aumentare la dose o associare altri farmaci quali Niacina, Colestipolo, Colestiramina, Colesevelam, Ezetimibe (The Med. Letter, 1317; 2009).

6) ACE inibitori

Particolarmente utili nei casi con ridotta frazione di eiezione, con associata ipertensione o diabete o patologie renali croniche (vedi cap 32) (Fraker, Circulation, 116, 2762; 2008). Se presente scompenso cardiaco possono essere associati agli ARB e, in casi selezionati, agli antialdosteronici (vedi cap 9 par 5) (Fraker, Circulation, 116, 2762; 2008). In caso di intolleranza o di controindicazioni possono essere utili gli ARB (vedi cap 32).

7) Estrogeni

Sono impiegati da anni nella prevenzione primaria e secondaria in menopausa allo scopo di ridurre la frequenza di infarti, ictus e morti ma recentemente questo effetto benefico è stato messo in dubbio (vedi cap 86 par 7) (Fletcher, JAMA 291, 1701, 2004). Non c’è indicazione al loro impiego nell’angina se non ci sono altre patologie associate tipo l’osteoporosi (Riggs, NEJM 348, 618; 2003).

8) Miscellanea

Ranolazina Ranexa cpr 375 mg. Dose 500-1000 mg/12h (Tobin, Current Therapy 2017). Attenua le anormalità della ripolarizzazione ventricolare e della contrattilità associata all’ischemia. Probabilmente inibisce la corrente tardiva di ingresso del sodio (Nash, Lancet 372, 1335; 2008), è metabolizzata dal CYP3A4 (Chua, BMJ 338, 1180; 2009) (vedi cap 91 par 12). Valida opzione terapeutica per l’angina cronica, utile soprattutto nei pazienti con bradicardia <70 bmp o ipotensione per via degli scarsi effetti emodinamici (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Non deve essere utilizzata in monoterapia ma in associazione (Moran, Current Therapy 2009) ai nitrati, β bloccanti, Amlodipina; non è associabile al Diltiazem e al Verapamil (The Med. Letter 1236; 2006). Controindicata in caso di insufficienza epatica e allungamento del QT (Tobin, Current Therapy 2017). Effetti collaterali: stipsi, nausea, confusione e allungamento del QT (Nash, Lancet 372, 1335; 2008).  Ivabradina Corlentor 5-7,5 mg. farmaco bradicardizzante, inibitore della corrente If ; sebbene presenti una efficacia al pari del Propanololo, l’utilizzo è in parte limitato dagli effetti collaterali di bradicardia sintomatica, fibrillazione atriale e disturbi visivi (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Indicato nei pazienti con angina e scompenso cardiaco, a dosaggi non superiori a 7,5mg/12h (The Med. Letter 1468-9; 2015).  Nicorandil Corandil presenta proprietà antianginose agendo come vasodilatatore coronarico (Husted, Lancet 386, 691; 2015). In corso di valutazione, con risultati promettenti. Osservati come effetti collaterali cefalea.  Promettenti: Trimetazine, Perhexilina, e Molsidovina (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Disponibile in prevenzione secondaria l’associazione di Ac. Acetil Salicilico+Atorvastatina+Ramipril Trinomia, indicato come terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati con i monocomponenti somministrati in concomitanza, a dosi terapeutiche equivalenti. 


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Allopurinolo Allopurinolo inibitore della xantino-ossidasi; l’esatto meccanismo a livello miocardico non è ben noto, ridurre il consumo miocardico di ossigeno o migliorare la funzione endoteliale. Trial clinici in associazione con altri farmaci hanno dato risultati positivi a lungo termine. Pertanto, l’uso dell’Allopurinolo potrebbe essere preso in c­ onsiderazione in pazienti che rimangono sintomatici nonostante precedente terapia multifarmacologica (Husted, Lancet 386, 691; 2015). 

9) Angioplastica transluminale (PTCA o PCI)

L’Angioplastica consiste nella dilatazione delle stenosi coronariche utilizzando un catetere munito di un palloncino che, introdotto da un’arteria periferica, come per una comune coronarografia, raggiungerà il tratto stenotico della coronaria per dilatarlo e consentire l’eventuale introduzione e posizionamento di uno stent. Prima di posizionare uno stent viene raccomandata una dose di Aspirina da 352 mg come anche una dose di 600 mg di Clopidogrel (Chua, BMJ 338, 1180; 2009). L’efficacia della tecnica è alta e ha ridotto notevolmente (< 10%) la percentuale di ristenosi come pure le complicanze da trattare con un immediato intervento chirurgico di bypass coronarico (< 1%) e ancor più da quando vengono utilizzati stent medicati, che liberano sostanze tipo Sirolimus, Paclitaxel e, negli stent di nuova generazione, Everolimus e Zotarolimus (Stefanini, NEJM 368, 254; 2013). Gli stent medicati, inibendo la proliferazione endoteliale, possono però lasciare scoperto lo stent con conseguente piccola incidenza di trombosi tardiva dello stesso, per evitarla viene consigliato Clopidogrel per almeno 12 mesi associato ad Aspirina a tempo indeterminato. L’uso degli antiaggreganti più recenti Prasugrel e Tigagrelor (vedi cap 10, par 4), sebbene abbiano mostrato una maggiore efficacia nei pazienti con sindrome coronarica acuta, si sono rivelati associati a un maggior rischio di sanguinamento (Stefanini, NEJM 368, 254; 2013). Rispetto agli stent non medicati, quelli medicati si sono rivelati più efficaci nel ridurre gli interventi di rivascolarizzazione. Pertanto, l’utilizzo di questi ultimi è raccomandato dall’ACC-AHA (2011) nei pazienti che devono essere sottoposti ad angioplastica e che non presentano controindicazioni alla duplice terapia antiaggregante (Stefanini, NEJM 368, 254; 2013). Tecnica preferibile, quando attuabile, all’intervento chirurgico.

10) Terapia chirurgica

Non va considerata una profilassi dell’arteriosclerosi coronarica ma un rimedio per un’angina invalidante e insensibile alla terapia medica, premonitrice di un grosso infarto e che non può essere trattata con angioplastica. È stato dimostrato un allungamento della vita media o una diminuzione di incidenza di infarti nei pazienti sottoposti a intervento, specie se portatori di una stenosi significativa del tronco comune della coronaria sinistra o del ramo discendente anteriore o con coinvolgimento dei tre vasi (discendente anteriore, circonflessa e destra) con associata ridotta funzionalità miocardica. L’intervento consiste nell’anastomizzare alla coronaria, nel tratto a valle della stenosi, un tratto di vena safena anastomizzata nel tratto prossimale all’aorta ascendente. L’impiego di condotti arteriosi, tipo mammarie interne, è associato a una più alta percentuale di pervietà a distanza. Il ruolo del Laser intraoperatorio è ancora da definire, non essendoci evidenze sufficienti (Tobin, Current Therapy 2017. È difficile, per ora, dire per quanto tempo possa essere efficace un intervento di bypass, considerando sia la tendenza di questi alla chiusura, sia la progressione della malattia coronarica. Molti considerano abbastanza reale un periodo di 10-15 anni.


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25. Angina pectoris

Il 50% dei bypass venosi è chiuso dopo 10 anni. È in considerazione di questo che si è sviluppata l’angioplastica, nell’intendimento di ritardare la necessità dell’intervento chirurgico, che può essere anche ripetuto ma con maggior rischi e difficoltà. Tab. 25.2.2 Abituali indicazioni al trattamento chirurgico (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Ramachandruni, Current Therapy 2005)   Angina intrattabile.   Stenosi significative del tronco comune della coronaria sinistra o del ramo discendente anteriore o lesioni equivalenti.   Malattia dei tre vasi.   Vasta area di miocardio a rischio, in paziente con compromissione miocardica da pregresso infarto.   Paziente con grave disfunzione reversibile del ventricolo sinistro.   Complicanze da angioplastica (oggi rare grazie all’impiego di stent).   Complicanze post-infartuali: rottura di cuore, rottura del setto interventricolare, rottura di un papillare mitralico.

Cosa offre il trattamento chirurgico Il bypass coronarico migliora:  l’angina in oltre il 90% dei casi;  la tolleranza allo sforzo in oltre l’80% dei casi;  la contrattilità miocardica nel 35% dei casi;  la qualità della vita nel 90% dei casi;  prolunga la vita e previene significativamente l’infarto nella malattia dei tre vasi (discendente anteriore, circonflessa e destra), nelle stenosi importanti prossimali della coronaria sinistra e della discendente anteriore, se associate a ridotta funzionalità miocardica;  ha una mortalità di circa 2-3%, l’incidenza aumenta negli anziani, quando vi sono patologie associate, in caso di reinterventi ecc (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

3. TRATTAMENTO DELLE VARIE FORME DI ANGINA  Per approfondire Crowe, BMJ 340, 1134; 2010 1. Angina stabile

Evitare e/o trattare i fattori di rischio. Impiegare nitroderivati e/o β bloccanti e/o calcioantagonisti. Quando non c’è risposta alla terapia medica si ricorre alla coronarografia ed eventuale angioplastica o, se indicato, all’intervento chirurgico (vedi par 2).

2. Angina instabile

Con tale termine abitualmente si intende:  angina intensa a riposo con alterazioni transitorie della ripolarizzazione  angina pectoris progressiva con aumento di frequenza o intensità di un’angina da sforzo già esistente  angina a insorgenza recente rapidamente progressiva  ricorrenza di angina entro 30 gg da un infarto. Assenza di markers biochimici elevati e segni di necrosi miocardica (Moran, Current Therapy 2009). Fattori di rischio: fumo, Cocaina, insulino-resistenza e iperinsulinemia (Ramachandruni, Current Therapy 2005). Trattamento:  Ricovero in ambiente ospedaliero, riposo assoluto, sedativi e ossigeno.


255

25. Angina pectoris

Somministrazione di nitroderivati che sono di prima scelta. Nei casi più lievi per os o per via sublinguale e nei casi refrattari ev iniziando con 10 γ/min incrementabili fino a 1 γ/Kg/min in 30-60 min purché la pressione arteriosa rimanga > 100 mmHg (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Antiaggreganti (vedi cap 10): l’Aspirina blocca in 15-30 min il trombossano A2 (Lambert, Current Therapy 2007) e alle dosi di 160 mg seguiti da 80-325 mg/die determina una riduzione importante della mortalità. Utile, nei pazienti in cui l’Aspirina è controindicata, il Clopidogrel (dose di carico 300 mg seguiti da 75 mg/die) (Chua, BMJ 338, 1180 2009) (Crowe, BMJ 340, 1134; 2010). I due farmaci possono essere associati (Crowe, BMJ 340, 1134; 2010). Nei casi più impegnativi è utile ricorrere, in associazione all’Eparina e all’Aspirina, agli inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa (vedi cap 10 par 4), tipo Tirofiban e Eptifibatide, nei pazienti a rischio o sottoposti ad angioplastica o con aumento della Troponina in non ST-elevation (Crowe, BMJ 340, 1134; 2010). Altri farmaci utilizzabili sono Argatroban e Lepirudina (vedi cap 10 par 2) (Moran, Current Therapy 2009). 

Eparina, (vedi cap 10 par 1) 80 U/Kg seguiti da 18 U/Kg/h, se gli antiaggreganti sono controindicati o in associazione a questi anche se con maggiori effetti collaterali (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Le eparine a basso peso molecolare sono altrettanto efficaci (Moran, Current Therapy 2009). Il Fondaparinux può essere un’alternativa se non vi sono rischi di sanguinamento e non è programmata una coronarografia (Crowe, BMJ 340, 1134; 2010).  Bivalirudina utilizzabile in alternativa alle glicoproteine IIb/III se a una PCI è programmata entro 24h (Crowe, BMJ 340, 1134; 2010).  β bloccanti nei casi non controindicati e a dosaggi crescenti finché la frequenza cardiaca scende a 50-60 batt/min.  Calcio-antagonisti, sono di terza scelta e vengono impiegati se i precedenti hanno fallito o sono controindicati. Preferibili il Diltiazem e il Verapamil perché non determinano tachicardia (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nell’80% dei casi si ha risposta positiva entro 48h di terapia intensiva. Nei casi refrattari si potrà ricorrere al contropulsatore (vedi cap 28 par 2), alla coronarografia con eventuale Angioplastica o intervento chirurgico d’urgenza.  Terapia trombolitica, a differenza dell’infarto miocardico, in questi casi non porta benefici (Moran, Current Therapy 2009). 

Tab. 25.3.1 Indicazioni alla rivascolarizzazione del miocardio (secondo il CASS) Vasi colpiti Frazione di eiezione

FE < 0,40

FE > 0,40

Aspetti clinici

1 vaso IVA ­ pros­­si-­ male

2 vasi tra cui IVA prossimale

Qualunque sia l’aspetto clinico Asintomatico o Angina stabile o Prova da sforzo positiva Angina instabile sensibile al trattanento medico Angina instabile non sensibile al trattamento medico

Astensione    Bypass        IVA = Interventricolare anteriore Angioplastica o bypass         CASS = Coronary Artery Surgery Study

3 vasi

Tronco comune


256

25. Angina pectoris

3. Angina variante vasospastica (di Prinzmetal)

Si tratta di una sindrome ischemica che compare a riposo associata a sopraslivellamento del tratto ST, in pazienti con coronarie normali o quasi (Tobin, Current Therapy 2017). La terapia medica è a base di calcioantagonisti e nitrati (Tobin, Current Therapy 2017); i β bloccanti sono controindicati perché possono aggravare il quadro (Tobin, Current Therapy 2017). In casi selezionati (di solito con interessamento della coronaria destra) può essere utile l’angioplastica con stent (Nallamothu, Essent. Diag. & Treat. 2002). Si può associare a uso di cocaina (vedi cap 90 par 28).

4. Sindrome X

Sono pazienti con coronarie normali o quasi, con episodi di dolore che possono durare anche più di 30 min e che rispondono ai nitrati, indotti di solito dallo stress (Tobin, Current Therapy 2017). Frequentemente riscontrata in donne in post menopausa (Tobin, Current Therapy 2017). Ha una buona prognosi (Tobin, Current Therapy 2017). Terapia: nitrati al bisogno acuto e terapia cronica per angina, riduzione dei fattori di rischio, come ipertensione, fumo, diabete, iperlipemia e stress (Tobin, Current Therapy 2017).

5. Angor da scompenso o da decubito

Viene trattato con i diuretici e gli ACE-inibitori. La digitale è indicata in caso di associata cardiomegalia e/o tachicardia sopraventricolare. Il suo impiego, comunque, non aggrava i rischi. In questi casi la risoluzione della sintomatologia stenocardica coincide con il miglioramento dello scompenso e la coronarografia evidenzia soltanto delle stenosi non significative. Una posizione anti-Trendelenburg di 10º, riducendo il ritorno venoso e quindi il lavoro cardiaco, può essere di aiuto nelle angine notturne. L’angor dovuto a valvulopatie aortiche regredisce con la sostituzione valvolare, quello dovuto a stenosi sottovalvolari ipertrofiche regredisce con i β bloccanti o con terapia chirurgica (vedi cap 31 par 3).


26

 INFARTO DEL MIOCARDIO  Per approfondire White, Lancet 372, 570; 2008

Negli ultimi anni, grazie all’impiego di nuove tecniche terapeutiche, la mortalità per infarto miocardico si è notevolmente ridotta, dal 3040% del periodo pre UTIC al 15-20% con le Unità di Terapia Intensiva Coronarica, al 7-10% con le tecniche di riperfusione. Una riperfusione fatta precocemente, grazie alla fibrinolisi o all’angioplastica, può ridurre la mortalità fino all’1%. Tab. 26.0.1

Farmaci impiegati nell’infarto

Farmaco

Tempo

Aspirina Trombolitici β bloccanti Eparina Dicumarolici ACE-inibitori Nitrati Xilocaina Magnesio Ca-antagonisti

Indicazione

Subito Subito Subito Subito dopo la trombolisi Dopo 1a settimana Nella 1a settimana Variabile Subito

Tutti Tutti se non controindicati Tutti se non controindicati Alcuni IMA anteriori Disfunzione ventricolare Angina e/o scompenso Tachicardia / Fibrillazione ventricolare Generalmente non indicato Generalmente non indicati

Tab. 26.0.2 Sospetto di sindrome coronarica acuta (Reeder, Current Therapy 2012) (White, Lancet 372, 570; 2008) Anamnesi + ECG u  Accesso

endovenoso mg masticato u  ECG monitorizzato u  ASA 325

u  O2

2 litri/minuto 0,4 mg sottolinguale u  Esami di laboratorio u  Nitroglicerina

(10 min) La sindrome è confermata o ancora sospetta?

No

Sì β bloccanti ev Eparina Morfina ev (4 mg) se necessario ripetere non ST elevation

Sindrome coronarica acuta non ST elevation

ST elevation o nuovo blocco di branca sinistro

aumento Troponine T e I? Sì No NSTEMI

angina instabile

STEMI

L’assunzione immediata di 325 mg di Aspirina sublinguale o sotto forma di gomma da masticare che viene assorbita dalla mucosa buccale e garantisce un rapido assorbimento riduce la mortalità ad un mese del 23% (Massie, Current


258

26. Infarto del miocardio

Med. Diag. Treat. 2005) (Wright, Current Therapy 2005). L’Aspirina verrà continuata indefinitivamente; se l’Aspirina è controindicata si può impiegare il Clopidogrel Plavix. Dato che il 50-60% delle morti si verifica durante la prima ora per fibrillazione ventricolare può risultare utile, in certi casi, l’impiego anche nelle ambulanze della fibrinolisi e del defibrillatore. La scelta del trattamento sarà in funzione del tempo intercorso dall’inizio della sintomatologia, dello stato cardio-circolatorio, dell’età del paziente ecc. Se causato da uso di Cocaina vedi cap 90 par 28.

1. INFARTO ST E NON ST ELEVATION  Per approfondire O’Gara, Circulation 127: 529; 2013 Gli infarti miocardici possono essere associati a sopraslivellamento ST di almeno 1 mV sulle derivazioni periferiche e/o almeno 2 mV negli uomini e 1,5 mV nelle donne sulle precordiali V2 o V3, i così detti “STEMI” (ST-Elevation Myocardial Infarction) o a nessun sopraslivellamento, i così detti “Non-STEMI” (White, Lancet 372, 570; 2008). Questa terminologia ha sostituito quella di infarto Q o non-Q (Wright, Current Therapy 2005) ed è di fondamentale importanza perché condiziona la terapia. Gli infarti “ST-elevation” hanno nel 90% dei casi un’occlusione completa dell’arteria e vanno riperfusi o con Angioplastica cosiddetta primaria (preferibile e di efficacia superiore) (Boateng, Current Therapy 2017)o con fibrinolitici. Dato che questi ultimi non antagonizzano adeguatamente l’attivazione piastrinica, andrebbero associati a degli antiaggreganti (Mauri, Current Therapy 2005). In questi casi l’associazione del Clopidogrel all’Aspirina riduce la mortalità e migliora la pervietà (Sabatine, NEJM 352, 1179; 2005). Nei pazienti sottoposti a trombolisi, soprattutto se sono state usate alte dosi, si è rivelato utile un atteggiamento aggressivo con cateterizzazione ed eventuale angioplastica entro 24h (Aviles, Lancet 364, 1045; 2004), non tutti però concordano (Nallamothv, NEJM 357, 1631; 2007). Se la presentazione dei sintomi è avvenuta entro le 12 ore precedenti al ricovero, eseguire angiografia coronarica con eventuale PCI, se attuabile entro 120 minuti rispetto, alla fibrinolisi (Carville, BMJ 346, f4006; 2013). I pazienti che non possono essere sottoposti a terapia di riperfusione o che non presentano occlusioni all’angiografia coronarica, andranno trattati con terapia medica per la prevenzione secondaria dell’infarto (Carville, BMJ 346, f4006; 2013). Gli infarti “Non ST-elevation” presentano generalmente un’occlusione incompleta e non vanno trattati con la riperfusione (fibrinolitici o angioplastica) ma vanno stabilizzati con terapia medica (per 24-48h): antiaggreganti, come Aspirina, Clopidogrel, ma anche, nei pazienti a maggior rischio, inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa, in particolare Tirofiban e Eptifibatide rispetto all’Abciximab (Boateng, Current Therapy 2017), e ancora antitrombotici, come l’eparina, eparine a basso peso molecolare fino agli inibitori diretti della trombina e al Fondaparinux, nitrati, β bloccanti, statine e altri agenti per controllare il dolore e la stabilità emodinamica, fino a presidi come il contropulsatore (Reeder, Current Therapy 2012). Se non c’è risposta alla terapia verrà eseguita una coronarografia ed eventuale angioplastica (Reeder, Current Therapy 2012). L’associazione con Fibrinolitici aumenta, in questo caso, la mortalità (Wright, Current Therapy 2005). Tutti i pazienti dovrebbero essere stratificati secondo il rischio (vedi TIMI Risk Score tab 26.1.4). Un rischio moderato severo deve effettuare una coronarografia in elezione entro 4-48h mentre gli altri possono essere indagati con test funzionali.


259

26. Infarto del miocardio Tab. 26.1.1

Gestione del paziente con infarto “St-Elevation” (Reeder, Current Therapy 2012) STEMI o nuovo blocco di branca sinistro > 12h

No

≤ 12h

PCI primaria door to Balloon ≤ 90 min?

Sintomatico? Sì

No Durata sintomi < 3h

> 3h

Controindicazioni alla fibrinolisi? (vedi cap 10 par 5) No

No

Trasferimento con PCI entro 60-90 min? Sì

Fibrinolisi Fallita?

No

PCI

Considerare CVG ± PCI Aspirina, Statine ± β bloccanti ± ACE inibitori

Se ha fatto una fibrinolisi ma presenta: - ischemia ricorrente - scompenso cardiaco - aritmie - FE < 40%

No Terapia riperfusionale precoce e efficace?

No

± stress imaging positivo

CVG ± PCI ± BAC

Stress test e riabilitazione cardiologica

Tab. 26.1.2

Linee guida ESC per pazienti con sindromi coronariche acute NSTEMI

Eparina, Aspirina, Clopidogrel*, β bloccanti, nitrati Alto rischio**? Sì Inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa Angiografia coronarica

No

Seconda misurazione di troponina

Positiva Sì

Due volte negativa Test funzionale positivo?

No

Terapia medica

* Omettere Clopidogrel se il paziente andrà incontro a bypass nei successivi 5 gg ** Vedi tab 26.1.3 sotto riportata.

Tab. 26.1.3

Classificazione degli infarti in base alla gravità

Categoria 1) Normale 2) Iperdinamico 3) Ipovolemico 4) Scompenso sx 5) Scompenso grave 6) Shock

Indice cardiaco L/min/m2

PCW mmHg

Mortalità

> 2,2 >3 < 2,5 < 2,2 <2 < 1,8

< 15 < 15 < 10 > 15 > 18 > 20

< 5% < 5% 4-8% 10-20% 20-40% > 60%

Legenda: PWC pressione polmonare capillare


260

26. Infarto del miocardio

Tab. 26.1.4 TIMI Risk Score (Reeder, Current Therapy 2012) (Bybee, Current Therapy 2008) Fattori di rischio per NSTEMI u  Età > 65 anni u  Presenza di almeno 3 fattori di rischio per coronaropatia u  Stenosi coronarica > 50% u  Deviazione del tratto ST al momento del ricovero ≥ 0,5 mm u  Almeno due crisi anginose nelle ultime 24h u  Aumento dei markers sierici cardiaci u  Impiego dell’Aspirina negli ultimi 7 gg

Punti Score Mortalità 1 1 1 1 1 1 1

1 2 3 4 5 7 6

4,7 8,3 13,2 19,9 26,2 40,9

La mortalità varia dal 4,7% se punteggio < 1 al 40% se uguale a 7 Fattori di rischio per STEMI Età > 75 anni Età 65-74 anni Diabete o ipertensione Pressione sistolica < 100 mmHg Frequenza cardiaca > 100/min Classe Killip II-IV Trattamento dopo 4h IMA anteriore o Blocco di branca sx Peso < 67 Kg

Punti Score Mortalità 3 2 1 3 2 2 1 1 1

0 1 2 3 4 5 6 7 8 >8

0,8 1,6 2,2 4,4 7,3 12,4 16,1 23,4 26,8 35,9

Un infarto del ventricolo destro (40% degli infarti inferiori) di solito non causa disfunzione emodinamica, ma più frequentemente bradicardie o blocchi AV che possono richiedere un pacing atriale e/o ventricolare temporaneo a cui aggiungere supporto con fluidi e inotropi. Di solito migliora in 48-72h (Reeder, Current Therapy 2012).

1) Cure generali

Riposo assoluto a letto con il torace sollevato di 45º sul piano orizzontale; monitorizzazione e cannulazione di una vena centrale.  Sedativi tipo benzodiazepine (vedi cap 15).  Ossigeno terapia: un’erogazione di 2-4 1/min può essere utile e può determinare una diminuzione del diametro dell’area infartuata (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nei pazienti in shock o edema polmonare è richiesta intubazione e assistenza ventilatoria (vedi cap 36 par 2).  Analgesici (per la trattazione completa vedi cap 1). La soppressione del dolore ha grande importanza. Morfina: (galenico) farmaco di prima scelta (Wright, Current Therapy 2005). Dosaggio: 2-4 mg ev in 5 min, da ripetere ogni 5-10 min fino a risoluzione. È preferibile evitare le somministrazioni im perché possono provocare un aumento del CPK, alterando così le interpretazioni dei valori enzimatici se non sono disponibili determinazioni specifiche. Oltre l’effetto analgesico, presenta un effetto emodinamico di riduzione del pre e post-carico, usare cautela in caso di infarto del ventricolo destro (Wright, Current Therapy 2005). Se, a seguito della somministrazione di Morfina, si verificasse un calo pressorio, sollevare gli arti inferiori del malato e somministrare liquidi, tale ipotensione, in genere, si risolve rapidamente. Nalbufina 3-5 mg ev ogni 3-5 min fino a 50 mg. Meperidina e Pentazocina sono sconsigliati per l’alta incidenza di effetti negativi sull’emodinamica. Nitroglicerina 0.4 mg sub linguale o per spray ripetibile ogni 5 min fino ad un massimo di 3 somministrazioni, per attenuare il dolore toracico. Controindicazioni: concomitante terapia con inibitori di fosfodiesterasi e di ossido-nitrico sintetasi, ipotensione <90 mmHg, severa bradicardia FC 


26. Infarto del miocardio

261

<50 bpm o infarto nel territorio della coronaria destra (Boateng, Current Therapy 2017). Se il dolore persiste oltre le 24h significa che c’è o estensione dell’area infartuale o pericardite o infarto polmonare.

2) Antiaggreganti

L’Aspirina (vedi cap 10 par 4) ha la stessa efficacia dei Fibrinolitici, riduce la mortalità del 22%, va quindi somministrata sempre e precocemente non appena fatta la diagnosi (Reeder, Current Therapy 2012). Si consiglia di masticare (utile in gomma) anziché inghiottire le compresse per ottenere più rapidi livelli ematici efficaci (Reeder, Current Therapy 2012). L’Aspirina andrà somministrata alle dosi di 162-325 mg seguiti da 75-162 mg /die in terapia cronica (Boateng, Current Therapy 2017). Ciò riduce oltre la mortalità anche gli eventi vascolari maggiori quali ictus e reinfarto (Bybee, Current Therapy 2008). Può essere associata, in fase acuta, sia alla terapia fibrinolitica che all’angioplastica. Nei casi nei quali è controindicata, il Clopidogrel Plavix è una valida alternativa (Reeder, Current Therapy 2012). Dosaggio 300-600 mg come carico seguiti da 75 mg/die (Boateng, Current Therapy 2017). Sconsigliato se si intende eseguire un intervento di bypass perché poi si deve aspettare 5-7 gg (Bybee, Current Therapy 2008). Il dosaggio ottimale dell’Aspirina in associazione al Clopidogrel è 80 mg/die (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). I due farmaci associati hanno risultati migliori della sola Aspirina negli NSTEMI (Reeder, Current Therapy 2012), dove sono oramai di prima scelta (Peters, BMJ 334, 1265; 2007). Il trattamento combinato deve essere continuato per almeno 12 mesi dopodiché rimarrà l’Aspirina a tempo indefinito spesso associata ai β bloccanti, alle statine e agli ACE-inibitori (Peters, BMJ 334, 1265; 2007). Gli inibitori di pompa protonica possono in alcuni casi interferire con il Clopidogrel (vedi cap 10 par 4) (Reeder, Current Therapy 2012). Il Prasugrel Efient (vedi cap 10 par 4), approvato per le stesse indicazioni del Clopidogrel, non dovrebbe interferire con gli inibitori di pompa protonica (The Med. Letter 1320; 2009), dose di carico 60 mg, dose di mantenimento 10 mg/die (Boateng, Current Therapy 2017). Il Ticagrelor, della classe ciclopentiltriazolopirimidine, presenta analoghe indicazioni, con posologia 180 mg di carico, seguito da 90 mg/12 h (Boateng, Current Therapy 2017). Gli inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa sono utili in caso di angina refrattaria e non disponibilità a ricevere angioplastica o sottoposti ad angioplastica, specie se diabetici, con ST-sottoslivellato a riposo o con aumento della troponina e EF <40% (Boateng, Current Therapy 2017). Tirofiban alle dosi di 0,4 γ/Kg /min per 30 min seguiti da 0,1 γ/Kg /min o Eptifibatide 180 γ/Kg in bolo seguiti da 1 γ/Kg/min in perfusione, in associazione all’Eparina aumentano la percentuale di riperfusione (Wright, Current Therapy 2005) (Per la trattazione completa vedi cap 10).

3) Eparine, Inibitori diretti della Trombina, Inibitori fattore X

(vedi cap 10). Eparina utile per 48-72h, se si impiegano fibrinolitici a breve emivita, tipo Reteplase o Alteplase o Tenecteplasi o in associazione all’Angioplastica. Dosaggio: 60-100 U.I./Kg in bolo seguiti da 7-12 U.I./Kg /h per 48h mantenendo il aPTT tra 50”-70” e controllandolo ogni 6-8h (Boateng, Current Therapy 2017). Il suo impiego è particolarmente utile e viene protratto più a lungo nei casi di infarto anteriore transmurale, frazione di eiezione < 30%, che si associa a trombi endocavitari nel 30% dei casi, o in caso di fibrillazione atriale o pregressa embolia. In questi casi molti Autori consigliano un trattamento dicumarolico cronico con INR tra 2 e 3 per 3 mesi (Reeder, Current Therapy 2012).


262

26. Infarto del miocardio

Non va associata alla Streptochinasi o APSAC (Acylated Plasminogen Streptokinase Complex) perché aumenta i rischi di emorragie senza migliorare i risultati (Wright, Current Therapy 2005). Tab. 26.1.5

Casi in cui è utile l’Eparina

1) scompenso 2) infarto non-Q o angina residua 3) shock cardiogeno 4) pazienti trombolisati con rTPA o Reteplase

5) infarto anteriore esteso 6) trombosi venosa 7) pallone intraortico per contropulsazione 8) fibrillazione atriale specie se associata a ridotta frazione di eiezione

Le eparine a basso peso molecolare sono superiori nei pazienti ad alto rischio, con angina instabile e negli NSTEMI, alcuni interventisti le preferiscono prima della PCI, ma sono sconsigliate in associazione a trombolitici, nell’insufficienza renale e nell’obesità patologica (Bybee, Current Therapy 2008) (Peters, BMJ 334, 1265; 2007). Secondo alcuni Autori il vantaggio dell’Enoxaparina, alla dose di 30 mg in bolo ev, seguito da 1 mg/kg/12h sc o ev, negli NSTEMI è così modesto che, vista la poca maneggevolezza, in caso di PCI preferiscono l’Eparina non frazionata. La Bivalirudina, usata con dosaggi di 0.75 mg/kg IV come dose indiziale, seguita da 1.75 mg/kg/h fino a 4 ore, mostra una riduzione dei sanguinamenti maggiori del 47%, rispetto all’Eparina non frazionata o all’Enoxaparina associate agli inibitori delle IIb/IIIa, nelle sindromi NSTEMI moderate o ad alto rischio (White, Lancet 372, 570; 2008) ed è preferita in casi di PCI (Boateng, Current Therapy 2017). Il Fondaparinux riduce la mortalità a 30 gg o l’infarto miocardico in pazienti sottoposti a fibrinolisi o meno, mentre non vi è beneficio in caso di PCI (White, Lancet 372, 570; 2008). Tab. 26.1.6

Terapia antitrombotica (White, Lancet 372, 570; 2008) Eparina non frazionata

STEMI Fibrinolisi No fibrinolisi PCI primaria NSTEMI Trattamento invasivo precoce (<12h) Trattamento invasivo precoce (<12-48h) Trattamento conservativo Rischio di sanguinamento aumentato Disfunzione renale* Trombocitopenia

Utilizzabile

Enoxaparina

Fondaparinux

Bivalirudina

Fortemente preferibile Fortemente preferibile Fortemente preferibile

Utilizzabile

Fortemente preferibile

Utilizzabile

Fortemente preferibile

Utilizzabile

Utilizzabile

Fortemente preferibile Fortemente preferibile

Utilizzabile

Preferibile

Fortemente preferibile Fortemente preferibile Fortemente preferibile

Utilizzabile Utilizzabile

Utilizzabile Utilizzabile

Fortemente preferibile Fortemente preferibile

* Fondaparinux e Bivalirudina possono essere usate senza aggiustamenti di dose se la clearance della creatinina > 30 mL/min. L’Enoxaparina dovrebbe essere aggiustata a 1 mg/Kg/die sc se la clearance della creatinina < 60 mL/min e non dovrebbe essere utilizzata se < 30 mL/min

4) Fibrinolitici

Le linee guida ACCF-AHA consigliano la fibrinolisi, in assenza di controindicazioni, nei pazienti STEMI in ospedali non attrezzati a eseguire angioplastica, qualora il tempo necessario al trasporto in presidi ospedalieri attrezzati alla PCI ecceda i 120 min; in tal caso la fibrinolisi deve avvenire entro 30 min dall’arrivo in ospedale (O’Gara, Circulation. 127: 529; 2013). I fibrinolitici sono indicati, in alternativa all’angioplastica, negli infarti con “ST- elevation” in pazienti di età <


263

26. Infarto del miocardio

75 anni entro 3 massimo 6h dall’insorgenza a meno che non vi siano controindicazioni (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Oltre la sesta ora il trattamento trombolitico può essere utile in caso di presenza di miocardio «stordito», non ancora necrotico e quindi recuperabile. Sono inutili dopo le 12h (Reeder, Current Therapy 2012), sebbene in alcuni casi è stata dimostrata utilità fino alla 12a ora con riduzione della mortalità del 10%, specie se persiste il sopraslivellamento ST (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Negli infarti non “ST-elevation” i rischi superano i benefici (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005), a meno che non si tratti di un vero infarto posteriore (Mauri, Current Therapy 2004). Vengono abitualmente associati all’Aspirina ed Eparina per ridurre il rischio di riocclusioni (Wright, Current Therapy 2005). Una terapia trombolitica tempestiva è attuabile, per motivi logistici, solo nel 30% dei casi anche se del restante 70% solo il 20% presenta controindicazioni. I pazienti già sottoposti a intervento chirurgico abitualmente non beneficiano del trattamento fibrinolitico. Per la Fibrinolisi sono vari i fibrinolitici impiegabili (vedi sotto e per la trattazione completa e le controindicazioni vedi cap 10). Dato che l’efficacia è proporzionale alla precocità di trattamento è stato proposto di iniziare la terapia prima di arrivare in ospedale (White Lancet, 372, 570; 2008). Hanno ridotto la mortalità entro 6h del 25% e, quando somministrati durante la prima ora del 50% (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Le differenze in efficacia Tab. 26.1.7  Indicazioni alla fibrinolisi sono più legate al tempo di u  Dolore toracico, ischemia da < 12h. somministrazione che al tipo u  Elevazione dell’ST (> 1 mV) in due derivazioni vicine di fibrinolitico (White, Lancet 372, 570; 2008), anche se u  Blocco di branca sinistro di nuova insorgenza.   Sottoslivellamento ST > 2mV solo in V1 eV2. alcuni lavori avrebbero evi- u u Infarto miocardico posteriore con anormalità denziato risultati migliori con della motilità della parete posteriore ventricolare sinistra l’impiego dell’attivatore del plasminogeno, associato però u  Basso rischio emorragico. a un aumento significativo di emorragie cerebrali specie nei pazienti > 75 anni. È più costoso e il suo impiego viene riservato a casi selezionati. Si ottengono risultati positivi nell’80% dei casi, di questi il 10-20% si richiude e richiede intervento d’urgenza o di emergenza. Sarebbe opportuno, dopo la fibrinolisi, nei casi sintomatici, eseguire una coronarografia per un’eventuale angioplastica o intervento chirurgico. Il Reteplase ottiene una maggior percentuale di ricanalizzazioni ma non modifica la mortalità a 30 gg. Tab. 26.1.8

Controindicazioni ai fibrinolitici Assolute

Relative

-  Sanguinamenti attivi -  Precedente emorragia intracranica <1 aa o tumori cerebrali -  Recente chirurgia maggiore (<6 sett) o trauma (<2 sett) -  Recente puntura vascolare in un luogo non comprimibile (<2 sett) -  Sospetta dissezione aortica

-  Ulcera peptica attiva o sanguinamento intestinale (<4 sett) -  Severa ipertensione (>180/110 mmHg) non controllabile -  Stroke non emorragico precedente -  Massaggio cardiaco >10 min -  Gravidanza -  Diatesi emorragica o INR >2

Il Tenecteplase ha un’efficacia paragonabile all’Alteplase, ma una minor incidenza di emorragie cerebrali e la più semplice modalità di somministrazione lo può far preferire (Prasad, Current Therapy 2003).


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26. Infarto del miocardio

­ morragie importanti si verificano nello 0,5-5% dei pazienti e tra queE ste le più gravi sono quelle cerebrali che riconoscono come fattori di rischio l’età > 65 anni, uno stato ipertensivo alla presentazione, basso (< 70 Kg) peso corporeo e l’impiego di fibrinolitici fibrino-specifici tipo Alteplase, Reteplase e Tenecteplase che abitualmente sono più rapidi ed efficaci (Wright, Current Therapy 2005) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Tab. 26.1.9

Confronto fra i principali fibrinolitici (Reeder, Current Therapy 2012) Selettività fibrina

Effetto litico sistemico

Dose

Emivita (min)

Note

Streptochinasi

0

++++

1.500.000 in 1h

23

Economico antigénico

Urochinasi

0

+++

4.400 U.I./Kg + 4.400 U.I./Kg/h

16

Costoso non antigénico

Alteplase (tPA)

+ ++

+

15 mg + 0,75 mg/Kg + 0,50 mg/Kg

4-6

Costoso non antigénico

APSAC (Acylastreptokinase complex)

+

++++

30 U.I. in bolo

90

Non necessaria infusione

Reteplase ( rPA)

++

+

10 mg + 10 mg

18

Costoso non antigénico

++++

+

0,5 mg/Kg

20

Costoso non antigénico

Tenecteplasi (TNKase)

5) Angioplastica (PTCA) (PCI)

È di prima scelta e dovrebbe essere attuata in tutti i pazienti STEMI eleggibili con esordio dei sintomi <12 h (O’Gara, Circulation 127: 529; 2013). Può avere risultati migliori della fibrinolisi, purché eseguita da personale esperto e non comporti perdita di tempo. Il “door-to-balloon” degli Autori anglosassoni deve essere < 90 min. Il vantaggio di una PCI rispetto a una fibrinolisi è dipendente da un efficiente ed efficace sistema clinico-organizzativo che può permettere una riperfusione in tempi adeguati (White, Lancet 372, 570; 2008). Le linee guida ACCF-AHA raccomandano il trasporto in ospedale attrezzato per l’esecuzione di angioplastica primaria in pazienti con STEMI entro e non oltre 90 min (O’Gara, Circulation 127: 529; 2013). Il trasferimento in un ospedale attrezzato per eseguire l’angioplastica da un presidio iniziale non attrezzato è raccomandato se il tempo “Door to Balloon” è entro 120 min (O’Gara, Circulation 127: 529; 2013). Teoricamente non ha controindicazioni, se non l’allergia all’Eparina, ed è più sicura ed efficace della fibrinolisi. La coronarografia ed eventualmente una PCI è consigliata anche negli NSTEMI di pazienti ad alto rischio (Peters, BMJ 334, 1265; 2007). Risulta particolarmente utile negli infarti anteriori e/o con compromissione emodinamica. In caso di reinfarto dopo fibrinolisi è preferibile una PCI ad una nuova fibrinolisi (White, Lancet 372, 570; 2008). La PCI dopo fibrinolisi, senza evidenze di fallita riperfusione, o PCI facilitate non hanno mostrato benefici (White, Lancet 372, 570; 2008). Il trattamento medico è raccomandato in infarti con occlusione privi di sintomi a 24h dall’inizio di sintomi (White, Lancet 372, 570; 2008).


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26. Infarto del miocardio

Se si necessita di un intervento chirurgico non cardiaco sarebbe bene rimandare di 4-6 sett in caso di stent non medicato e 6-12 mesi in caso di stent medicato (Crudem, BMJ 337, a2074; 2008). Tab. 26.1.10

Indicazioni all’angioplastica

A) Primaria u controindicazione ai fibrinolitici u IMA durante cateterismo u IMA associato a shock u se entro la 1a ora, con personale esperto disponibile u  paziente a rischio (>75 anni, IMA anteriore, pregresso IMA, ridotta frazione di eiezione, tachicardia e recidive) TIMI Risk ≥ 5 o Killps classe III e IV u  pazienti giovani B) Dopo fibrinolisi u  se inefficace (Rescue PCI) u  se recidiva u  se stenosi residua (controversa)

6) β bloccanti

In assenza di controindicazioni sono consigliati in tutti i pazienti, avendo come vantaggio una riduzione della mortalità e del diametro della zona infartuata, oltre a un ridotto rischio di aritmie atriali e ventricolari e a complicanze meccaniche, come la rottura di cuore (Reeder, Current Therapy 2012). Es Metoprololo o Atenololo 5 mg ev/ 3-5 minuti, portando la frequenza fino a <70 bpm e mantenendo una pressione adeguata (Boateng, Current Therapy 2017). Successivamente, andrebbe proseguita la terapia con Metoprololo 50 mg/6h per 24h e il giorno dopo 100 mg/12h (Boateng, Current Therapy 2017). Alcuni preferiscono il Metoprololo per la sua breve emivita (Bybee, Current Therapy 2008). La via endovenosa dovrebbe essere riservata a casi selezionati, infatti, nelle aritmie sopraventricolari, l’uso routinario di β bloccanti ev ha dato risultati peggiori (Bybee, Current Therapy 2008). Andrebbero somministrati a tutti, se non controindicati, e continuati anche dopo la dimissione a tempo indefinito (Bybee, Current Therapy 2008). Nel 50% dei casi sono controindicati, per bradicardie, scompenso, disturbi della conduzione, brancospasmo, ecc (vedi cap 7). Talvolta utili anche in caso di bassa frazione di eiezione specialmente se a lunga azione, come Carvedilolo, Bisoprololo e Metoprololo succinato (White, Lancet 372, 570; 2008) (vedi cap 31 par 1).

7) Nitrati

L’impiego, in era pre-fibrinolisi, di nitrati ev Perganit 5-10 γ/min per 48-72h riduceva la mortalità e l’estensione dell’infarto, oggi sono indicati per 24-48h solo se c’è angina persistente o ipertensione o disfunzione ventricolare sinistra, altrimenti poco efficaci (Boateng, Current Therapy 2017). Richiede la monitorizzazione della pressione arteriosa, può infatti causare ipotensione in caso di infarto destro, specie per dosaggi > 10 γ/min. Non va somministrata a pazienti che hanno assunto Viagra o altri inibitori della fosfodiesterasi nelle 24h antecedenti (Boateng, Current Therapy 2017). L’impiego in terapia cronica non si è mostrato utile a meno che non vi sia associata angina o scompenso.

8) ACE-inibitori e ARB

Utile il loro impiego precoce entro 24 ore dall’esordio dei sintomi, specie negli infarti anteriori, se c’è bassa frazione di eiezione o associato diabete


266

26. Infarto del miocardio

(Boateng, Current Therapy 2017) (vedi cap 32). Viene consigliato di somministrarli sempre e, dopo aver analizzato la funzionalità cardiaca, eventualmente rimuoverli. Controindicazioni: intolleranza, ipotensione (sistolica < 90 mmHg), shock, stenosi dell’arteria renale bilaterale, disfunzioni renali legate agli ACE inbitori (Reeder, Current Therapy 2012). In caso di intolleranza utili gli ARB (Reeder, Current Therapy 2012).

9) Calcioantagonisti

Abitualmente non sono indicati perché il loro impiego, nella fase acuta dell’infarto, non ha dato i miglioramenti sperati (Boateng, Current Therapy 2017). Utili in caso di intolleranza ai β bloccanti (Boateng, Current Therapy 2017).

10) Soluzioni ripolarizzanti

Classica soluzione di Sodi-Pallares (Glucosata al 30% + KCl 80 mEq/1 + Insulina 30 U/L), molti gli Autori contrari per il rischio di iperglicemia e di sovraccarico idrico. Proposto anche il solfato di magnesio, che sarebbe dotato di un effetto vasodilatante, antiaggregante e antiaritmico, alle dosi di 8 mmol in 5 min seguiti da 65 mmol in 24h. Ridurrebbe la mortalità nei casi a rischio che non ricevono la fibrinolisi ma non tutti gli Autori concordano (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

11) Antiaritmici

Di solito le aritmie fatali avvengono nelle prime 48h. Il monitoraggio cardiaco e il trattamento della fibrillazione ventricolare rimangono gli interventi più efficaci nel prolungare la vita (Nallamothu, Esent. Diag. & Treat. 2002). L’impiego profilattico di 300 mg di Lidocaina im nel deltoide non più consigliato. L’impiego della Lidocaina è solo in caso di tachicardie ventricolari o dopo rianimazione per fibrillazione ventricolare. L’Amiodarone è sicuro ed è di scelta nelle aritmie ventricolari sintomatiche (Reeder, Current Therapy 2012).

12) Antistaminici H2 o Inibitori protonici

Per la prevenzione dell’ulcera da stress (vedi cap 41) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

13) HMG Coenzima A reduttasi o statine

Utili nella prevenzione secondaria anche nei pazienti non ipercolesterolemici (Boateng, Current Therapy 2017) (vedi cap 69 par 4). Riducono la ricorrenza dell’ischemia e dell’infarto anche durante la fase acuta (entro 96h) della sindrome coronarica (Reeder, Current Therapy 2012). Utile l’Atorvastatina ad alte dosi (80 mg/die) al fine di ridurre le LDL a valori < 85 mg/dL e preferibilmente attorno a 60 mg/dL (Reeder, Current Therapy 2012).

14) Trattamento chirurgico

È indicato in caso di  Complicanze, come rottura di cuore, rottura di un papillare, rottura del setto interventrincolare  Ischemia residua con compromissione emodinamica  IMA in evoluzione (controverso)

2. COMPLICANZE 1. Febbre: antipiretici (vedi cap 2), al fine di evitare la tachicardia e un aumento del lavoro miocardico. 2. Ipertensione: in molti casi si risolve in poche ore, senza terapia eccetto sedazione, riposo a letto e trattamento del dolore. Nei casi con valori molto


26. Infarto del miocardio

267

elevati o che non si normalizzano spontaneamente si impiegheranno nitrati o Calcioantagonisti o β bloccanti e/o Furosemide e/o Nitroprussiato. 3. Persistenza del dolore: nei casi in cui il dolore risponde poco, sia a dosi ripetute di morfina, sia all’ossigeno, sia all’aminofillina, si ricorra all’impiego di nitrati, calcioantagonisti o β bloccanti; questi ultimi purché con monitoraggio continuo della gittata, della pressione capillare polmonare, tramite catetere di Swan-Ganz (vedi cap 91 par 3), e non vi sia disfunzione ventricolare sinistra. I β bloccanti, oltre a attenuare il dolore, diminuiscono la frequenza delle aritmie ventricolari, l’estensione dell’infarto e sono utili in caso di tachicardia, ipertensione e alta gittata (vedi sopra). Se non si ottiene risposta è indicata la coronarografia, per un’eventuale angioplastica o bypass. 4. Aritmie: (vedi cap 30)  Bradicardia sinusale. Abitualmente benigna, è presente nel 25% dei casi (più frequente negli infarti infero-posteriori). Andrà trattata solo se associata ad ipotensione, scompenso ed aritmie ventricolari (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Atropina 0,5 mg ev ripetibile dopo 10 min. Raramente è richiesta stimolazione con elettrodo endocavitario.  Tachicardia sinusale (presente nel 30% dei casi). Di solito non richiede trattamento (vedi cap 30). Controllare gli elettroliti ed eventualmente trattare con β bloccanti (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Tachicardia parossistica atriale. Massaggio carotideo e, se non c’è risposta, cardioversione. Di scelta l’Adenosina. Utili anche il Verapamil o i β bloccanti e, in alternativa, se c’è scompenso, la digitale. I vasocostrittori, la manovra di Valsalva e l’Edrofonio sono controindicati perché possono provocare ipotensione, aumento del lavoro cardiaco e del consumo di ossigeno.  Extrasistolia atriale, flutter e fibrillazione atriale (15% dei casi) (vedi cap 30). Eparina, cardioversione elettrica in caso di ischemia o compromissione emodinamica, β bloccanti e digossina per il controllo della frequenza negli asintomatici. Sotalolo o Amiodarone nei recidivanti (Reeder, Current Therapy 2012).  Extrasistolia ventricolare. β bloccanti, correzioni elettrolitiche; gli antiaritmici non sono indicati.  Tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare. ALS in caso di shock altrimenti Lidocaina o Amiodarone. Trattare l’eventuale ischemia e/o lo scompenso cardiaco. Correggere gli elettroliti, considerare la rivascolarizzazione. Se dopo 24h dall’infarto considerare uno studio elettrofisiologico e l’impianto di un defibrillatore (Reeder, Current Therapy 2012).  Torsione di punta. ALS in caso di shock, correggere l’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia, considerare pacing temporaneo per bradicardia o Fenitoina ev (Reeder, Current Therapy 2012).  Blocco AV. Infarto inferiore: si verifica nel 30% dei casi, di solito è reversibile e di solito non richiede un pacemaker permanente. Sembra sia legato più ad un’alterazione dell’elaborazione dell’Adenosina che ad un infarto del nodo AV. Utile l’Aminofillina ed un uso cauto dell’Atropina (Del Negro, Current Therapy 2008). Infarto anteriore: raro, la causa è la necrosi del fascio prossimale emergente dal fascio di His. Non è completamente reversibile e, anche se il blocco AV si risolve, può iniziare come blocco bifascicolare o di branca sinistra e poi evolvere in un ritmo idioventricolare (<35 bpm). Alle prime alterazioni della conduzione c’è indicazione ad un pacemaker, almeno inizialmente temporaneo, prima che si verifichi il blocco AV. Agenti cronotropi positivi non sono efficaci. Negli infarti instabili, Dopamina, Isoproterenolo e Adrenalina possono scatenare tachicardie pericolose, mentre gli antiaritmici, come Lidocaina e Amiodarone, per sopprimere potenziali aritmie ventricolari, possono peggiorare il blocco AV e vanno usati solo dopo l’impianto di almeno un pacemaker temporaneo transvenoso (Del Negro, Current Therapy 2008).  Blocco secondo grado mobitz tipo 1. Osservare ed evitare farmaci che bloccano il nodo AV.  Blocco secondo grado mobitz tipo 2. Osservare se asintomatico, pacing temporaneo se sintomatico dopo infarto inferiore (Reeder, Current Therapy 2012).


268

26. Infarto del miocardio

 Blocco terzo grado. Pacing temporaneo ± permanente se infarto anteriore

(Reeder, Current Therapy 2012). Tab. 26.2.1

Protocollo terapeutico dopo il primo infarto PRIMO INFARTO

SINTOMATICO

ASINTOMATICO subito

dopo 1 mese

INSTABILE

TEST NON INVASIVI Cicloergometro, Scintigrafia, Ecocardiografia Holter BASSO RISCHIO

ALTO RISCHIO CORONAROGRAFIA

ogni anno o quando sintomatici

Terapia medica PCI Bypass

Terapia medica Aspirina + β bloccanti

Tab. 26.2.2

Intervento diagnostico e terapeutico post-infartuale

Stato clinico

Mortalità a 1 anno

Accertamemti

Terapia

Prova da sforzo normale (55% dei sopravvissuti)

2%

Cicloergometro

Nulla o terapia medica

Angina instabile o ischemia marcata o test da sforzo (25% dei sopravvissuti)

6%

Scintigrafia e coronarografia

β bloccanti PCI Chirurgica

Scompenso o frazione di eiezione < 30% (20% dei sopravvissuti)

25%

Controllo ambulatoriale

Digitale-diuretici-vasodilatatori antiaritmici. Chirurgia in casi selezionati

5. Shock cardiogeno: (vedi cap 28 par 2) si verifica nel 7% dei casi, mortalità superiore all’80%, che può essere ridotta al 50% dall’angioplastica primaria, che rappresenta, associata a contropulsazione aortica, la procedura di scelta (Reeder, Current Therapy 2012). 6. Edema polmonare acuto: (vedi cap 27). 7. Sindrome di Dresler: oggi, grazie alle metodiche di riperfusione, è molto più rara. Antinfiammatori tipo Aspirina e nei casi più impegnati cortisone (vedi cap 31 par 2). Evitare gli anticoagulanti. 8. Sindrome spalla-mano: (oggi rara grazie alla precoce mobilizzazione) Aspirina, Cortisonici e fisioterapia. 9. Rottura del setto interventricolare (0,5-2%), rottura di cuore, rottura del muscolo papillare, rottura di una corda tendinea (1-2%): la correzione chirurgica associata alla contropulsazione rimane la terapia di elezione. Se c’è shock, la mortalità con terapia medica è del 70% in 24h e 90% in 2 settimane. Nei difetti interventricolari postinfartuali l’impiego della contropulsazione (vedi cap 28) associata ad intervento chirurgico ha permesso di ridurre la mortalità dall’85% al 50%. 10. Aneurisma del ventricolo sinistro: terapia dello scompenso (vedi cap 31 par 1) e dicumarolici. Terapia chirurgica in caso di embolie, aritmie ventricolari minacciose, scompenso refrattario e angina associata. 11. Embolie periferiche: (vedi cap 33 par 3). 12. Embolia polmonare: (vedi cap 37). 13. Angina post infartuale: terapia medica o rivascolarizzazione


26. Infarto del miocardio

269

14. Estensione dell’area infartuata: coronarografia urgente e rivascolarizzazione. 15. Insufficienza mitralica: trattare l’ischemia, ACE inibitori, rivascolarizzazione ± plastica della valvola mitralica.

3. RIABILITAZIONE POST-INFARTUALE  Per approfondire Ades, NEJM 892, 345; 2001 Alimentazione

1a -24a ora: nulla per bocca, solo soluzioni ev. 24a -72a ora, in condizioni stabilizzate, senza dolori, scompenso, shock e aritmie, il paziente inizia con una dieta liquida e poi semiliquida, povera di sali, grassi e zuccheri, facilmente digeribile e povera di scorie al fine di ridurre il numero delle defecazioni, che rappresentano uno sforzo eccessivo per questi pazienti (utile può risultare l’impiego di lassativi vedi cap 40). Evitare cibi troppo caldi e troppo freddi. La sorgente proteica preferibile è il pollame e il pesce, evitare grassi insaturi e colesterolo (latte intero, gelati, formaggi, olio, uova, carni rosse). 1.200-1.500 Kcal suddivise in piccoli pasti, per ridurre l’aumento della gittata cardiaca e del consumo di ossigeno postprandiale.

Riabilitazione motoria

Se l’infarto non è complicato il paziente si può sedere in poltrona dopo 24-48h e iniziare a camminare in 24-72h. Quando un paziente è in grado di svolgere tutte le attività di un livello (vedi tab 26.3.1) senza accusare disturbi, tipo tachicardia (aumento di frequenza > 20) e alterazioni pressorie (aumento > 20-30 mmHg), può passare al livello successivo. Tab. 26.3.1        Protocollo di Newton 1º livello: riposo a letto; può mangiare da solo; può stare seduto sulla comoda; ogni 2 ore (di giorno) esercizi di respirazione profonda; igiene personale: si lava da solo le mani, la faccia; pulisce i denti; si pettina, si rade, si trucca; movimenti passivi delle braccia e delle gambe. 2º livello: quanto sopra più seduto sulla sedia per 20 min 2 volte al giorno e movimenti attivi delle braccia e delle gambe 2 volte al giorno. 3º livello: quanto sopra più seduto sulla sedia 20 min 3 volte al giorno, mangia seduto sulla sedia. 4º livello: quanto sopra più cammina 100 metri in 3 min 2 volte al giorno, esercizi: ruotare il tronco e piegarsi di lato 3 volte. 5º livello: come sopra più si veste da solo, seduto sulla sedia 30-60 min 2-3 volte al giorno, movimenti del tronco 5 volte al giorno, cammina 200 metri in 6 min 2 volte al giorno, passeggia quando lo desidera. 6º livello: come sopra più movimenti del tronco 10 volte e cammina 400 metri in 10 min. 7º livello: come sopra più i movimenti del tronco 15 volte e cammina 400 metri in 10 min 2 volte al giorno, sale e scende le scale.

Quando si è al livello 6º è utile un test da sforzo a basso livello, come camminare 3 min a 2,5 km/h in piano, poi 3 min a 2,5 km/h in salita di 10º, poi 3 min a 5 km/h in salita di 10º. Il test termina dopo 9 min o quando insorgono segni o sintomi di ischemia o la frequenza è superiore a 120 batt/min. Per i primi 3 mesi è consigliabile una progressiva attività fisica, controllando la frequenza cardiaca. Successivamente l’attività fisica potrà essere più importante: almeno 20 min 3 volte/sett, raggiungendo l’85% della frequenza teorica. È opportuno eseguire un test da sforzo ogni anno, o meglio ogni 6 mesi, in caso di positività eseguire


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26. Infarto del miocardio

c­ oronarografia. Di solito un paziente con infarto non complicato può guidare la macchina in 1-2 sett e rientrare al lavoro in 3-4 sett (Reeder, Current Therapy 2012).

Trattamento farmacologico

1) Con test da sforzo normale La mortalità a un anno è del 2%. Sarà importante modificare i fattori di rischio (vedi cap 25) es: fumo, la sua sospensione riduce del 20-30% la percentuale di morte e reinfarti e ritarda la ricomparsa dell’angina; dopo 3 anni di sospensione il rischio è ridotto quasi a livello dei non fumatori, ipertensione (vedi cap 32), dislipemia (vedi cap 69), endocrinopatie (vedi cap 68), obesità (vedi cap 70), stress ecc. 2) Nei pazienti più a rischio (angina residua, test da sforzo positivo, ipertensione e aritmie maligne) è indicato un esame coronarografico e un intervento terapeutico.  Antiaritmici Non sono indicati nei pazienti asintomatici o oligosintomatici (Wright, Current Therapy 2005). L’impiego di Encainide, Moricizina e Flecainide in pazienti con aritmie ventricolari asintomatiche è associato a un aumento della mortalità. Forse utile l’Amiodarone e in certi casi il defibrillatore impiantabile (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1144; 2003). Il loro impiego è richiesto nel 20% dei pazienti. Per quanto non ci sia un accordo univoco possiamo dire che è consigliata una terapia antiaritmica profilattica:  sempre, nei pazienti con fibrillazioni ventricolari o tachicardie ventricolari sostenute;  sempre per 12 mesi, nei pazienti con battiti ectopici ventricolari (BEV) e con BEV ripetitivi (rappresentano il 10-20% dei casi);  sempre per 6 mesi, con BEV 4-9/h, frazione di eiezione (EF) < 40%, se coesiste QT lungo o potenziali ventricolari tardivi;  sempre per 12 mesi, se BEV < 10/h, EF < 40% o QT lungo o con coppie > 10/h o con coppie precoci (R-R < 450 msec) o episodi di tachicardia ventricolare con oltre 5 battiti. Sono stati proposti vari trattamenti, ma i risultati finora pubblicati non sono sufficientemente conclusivi per consentire di raccomandarne uno piuttosto che un altro.  Antiaggreganti L’Aspirina 100 mg/die riduce del 25% la frequenza di reinfarto e la mortalità (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005), preferibilmente per tutta la vita, associato al Clopidogrel per 3-12 mesi (White Lancet 372, 570; 2008). In caso di impianto di stent coronarici medicati il Clopidogrel va continuato per almeno 12 mesi, per il rischio di trombosi acuta dello stent, mentre per i non medicati almeno 1 mese idealmente per 12 mesi (Chua, BMJ 338, 1180; 2009).  Dicumarolici Efficacia uguale a quella degli antiaggreganti, ma maggiori complicanze. Utili per 3 mesi negli infarti anterolaterali estesi in associazione all’Aspirina. Un trattamento dicumarolico cronico è consigliato in caso di fibrillazione atriale e/o aneurisma ventricolare sinistro, scompenso e in caso di intolleranza all’Aspirina e al Clopidogrel con un INR tra 2-3 (Moran, Current Therapy 2009).  β bloccanti Sono stati proposti vari schemi, senza differenze significative, fra i vari tipi, per dosaggi equivalenti. Sarebbero indicati, secondo alcuni Autori, solo in pazienti ad alto rischio o che hanno avuto complicanze, altri li consigliano purché non vi siano controindicazioni (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Riducono del 20-30% la frequenza del reinfarto e la mortalità nel primo anno (Prasad, Current Therapy 2003).


26. Infarto del miocardio

271

 Digitale Il suo impiego va limitato ai casi con specifica indicazione;

alcuni hanno riportato una maggiore mortalità nei pazienti trattati.  Calcio antagonisti Il Verapamil, la Nifedipina e il Diltiazem non hanno mostrato efficacia (Prasad, Current Therapy 2003). In casi selezionati con buona contrattilità miocardica possono risultare utili quelli che non determinano tachicardia, tipo il Diltiazem e il Verapamil (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) o l’Amlodipina (Bartolet, Current Therapy 2001).  Ace-inibitori Utili nel ridurre la mortalità del 20-25% e il reinfarto, soprattutto nei casi con disfunzione ventricolare sinistra sintomatica o asintomatica ma frazione di eiezione < 40% (vedi cap 32 par 3). Dati più recenti dimostrano la loro utilità anche in pazienti con normale frazione di eiezione, meno utili nei pazienti a basso rischio (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006). In caso non siano tollerati possono essere utili gli ARB (White Lancet 372, 570; 2008). In assenza di disfunzione renale o iperkaliemia, i pazienti postinfartuati con FE<40% o in scompenso cardiaco dovrebbero utilizzare antagonisti dell’Aldosterone (White Lancet 372, 570; 2008).  Inibitori della HMG-CoA Reduttasi (vedi sopra).  Grassi ω-3, tipo l’ac. decosaesanoico e eicosapentanoico, riducono il rischio di recidive e di morti (Lavie, JACC 54, 585; 2009). Dosaggio consigliato 800-1000 mg die (Lavie, JACC 54, 585; 2009) (vedi cap 69).  Terapia chirurgica (vedi cap 25). 3) Nel caso di scompenso o frazione di eiezione inferiore al 30% (mortalità ad un anno superiore al 25%): terapia medica con digitale, diuretici e vasodilatatori, eventualmente associati ad antiaritmici (vedi cap 31 par 1). Si può considerare l’impianto di un defibrillatore profilattico (White Lancet 372, 570; 2008) se si associano tachicardie e fibrillazioni ventricolari, indotte o meno in caso di studio elettrofisiologico o in caso di alto rischio nelle ischemie inducibili (Reeder, Current Therapy 2012). Se la frazione di eiezione è tra 30-40% si dovrebbe eseguire un holter per 48h per controllare eventuali tachicardie ventricolari non sostenute. La terapia chirurgica è riservata a casi selezionati come l’aneurisma del ventricolo sinistro, la rottura del setto interventricolare, l’insufficienza mitralica post-ischemica.


EDEMA POLMONARE ACUTO

27

1. EDEMA POLMONARE ACUTO CARDIACO Si verifica quando il ventricolo sinistro non è in grado di smaltire la quantità di sangue che gli arriva dai polmoni, ne consegue un ristagno di sangue a livello polmonare, aumento della pressione idrostatica e trasudazione negli alveoli; quanto detto imposta l’approccio terapeutico.

1. Ricerca delle cause e loro trattamento

Ipertensione (vedi cap 32), aritmie (vedi cap 30), infarto (vedi cap 26), embolia polmonare (vedi cap 37), shock (vedi cap 28 par 2), endocardite batterica (vedi cap 29), miocardite o pericardite (vedi cap 31 par 2), ipertiroidismo (vedi cap 65), febbre (vedi cap 2), anemia (vedi cap 48), infezioni (vedi cap 19), eccessiva introduzione di sale (vedi cap 22), interruzione di terapie cardiocinetiche e diuretiche (vedi cap 8). Una posizione seduta, con le gambe fuori del letto, migliora la funzione polmonare e riduce il ritorno venoso (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

2. Ossigenazione

Un flusso di ossigeno di 5 1/min, tramite catetere nasale, è utile in tutti i casi, ma nei più gravi (Pa O2 < 50 mmHg, PaCO2 > 50 mmHg) non è sufficiente per cui bisogna intubare il paziente (vedi cap 91) e ricorrere alla respirazione assistita. Particolarmente efficace è la PEEP (Positive End Espiratory Pression: pressione positiva alla fine dell’espirazione) perché una pressione positiva intralveolare, anche durante l’espirazione, contrasta la trasudazione di liquido a questo livello, diminuisce il ritorno venoso al cuore sinistro e ostacola il flusso sanguigno ai polmoni. Occorre cautela, perché, soprattutto nei pazienti ipovolemici, può provocare ipotensioni (vedi cap 36 par 2).

3. Riduzione della quantità di sangue (Salasso)

Si può ottenere con varie modalità:  Salasso vero: rimozione di una certa quantità di sangue (abitualmente 500 mL) oggi viene raramente impiegato.  Salasso meccanico: con l’impiego di tre tourniquets, posti alternativamente alla radice dei quattro arti e ruotati ogni 20 min, si ostacola il ritorno venoso ma non il flusso arterioso (Rogers, The Wash. Manual of Med. Ther. 2001), sequestrando in periferia fino a 700 mL. Il suo impiego è oggi ridotto e secondo alcuni sconsigliabile.  Salasso bianco: riduzione della volemia forzando la diuresi con diuretici drastici, tipo Furosemide (Lasix f 20 mg) 40-80 mg ev lentamente (20-30 s) per evitare aritmie. La Furosemide è dotata anche di una certa azione vasodilatatrice e il suo effetto terapeutico inizia prima di quello diuretico (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Salasso farmacologico: l’impiego di farmaci venodilatatori, aumentando la capacitanza venosa, riducono il ritorno venoso (pre-load) al cuore.  Nitrati per os o sublinguali (Carvasin) o per ev (Venitrin) (vedi cap 25) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). La loro azione viene potenziata da una posizione anti-Trendelenburg (10º) del letto o, nel paziente gravemente dispnoico, dalla posizione seduta.  Morfina: rappresenta uno dei farmaci più importanti in fase acuta: 10-15 mg sc nei casi lievi o 2-4 mg ev (1 mg/min), ripetibili dopo 15 min, riducono la tachipnea e sedano il paziente (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Determina venodilatazione con riduzione del ritorno


274

27. Edema polmonare acuto

venoso. Va impiegato con cautela nei pazienti ipotesi o ipovolemici e nei pneumopatici (determina depressione respiratoria) (vedi cap 1).  Aminofillina Aminomal, Tefamin (vedi cap 35) alle dosi di 5 mg/ Kg ev lentamente e seguiti da 0,45-0,9 mg/Kg/h come mantenimento. Il farmaco è dotato di molteplici azioni, oltre un effetto venodilatatore, agisce sul broncospasmo, aumenta la gittata cardiaca ed è dotato di un certo potere diuretico ma è tachicardizzante ed aumenta le aritmie sopraventricolari (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). La sua efficacia è inferiore a quella della morfina, ma è spesso preferita dal medico che non è sicuro della diagnosi o che teme i rischi della morfina somministrata in un grave attacco di asma bronchiale.

4. Aumento della forza del ventricolo sinistro

 Digitale

Da impiegare, quando non si è avuta risposta ai presidi sopracitati e dopo aver controllato la potassiemia, alle dosi riportate al cap 8. Anche la digitalizzazione rapida richiede alcune ore prima di raggiungere il massimo effetto, è per questo che deve seguire più che precedere la triade: morfina-diuretici-vasodilatatori.  Catecolamine e inibitori delle fosfodiesterasi (vedi cap 28). Sono da impiegare nei casi di edema polmonare cardiaco associato a grave ipotensione o shock. Tra le più impiegate la Dopamina e la Dobutamina.  Calcio (vedi cap 28) Aumenta l’inotropismo ma ha una durata di azione estremamente limitata. Pericoloso nei pazienti digitalizzati.

5. Riduzione delle resistenze periferiche (Afterload)

La loro riduzione determina una diminuzione del lavoro cardiaco e si ottiene con vasodilatatori arteriosi per os (ACE-inibitori) o ev (inibitori delle Fosfodiesterasi o Nitroprussiato) (vedi cap 28).

2. EDEMA POLMONARE ACUTO NON CARDIACO Dovuto a cause non cardiache (inalazioni di fumo, sepsi, over-dose di stupefacenti tipo eroina e cocaina, aspirazioni di succhi gastrici, malattia da alta montagna, malattie neurologiche ecc) che provocano alterazioni della permeabilità alveolo-capillare senza aumentare la pressione idrostatica. Un catetere di Swan-Ganz potrà essere utile nella diagnosi differenziale (vedi cap 91 par 3). Terapia

 Diuretici (vedi cap 9) solo in piccole dosi in modo da provocare una

modica disidratazione  Restrizione idrica  Cortisonici (vedi cap 13) possono essere utili in alcuni casi (es aspirazione di succhi gastrici) Solu Medrol 30 mg/Kg  Intubazione e PEEP sono spesso richiesti precocemente (vedi cap 36 par 2).


28

 SHOCK

È caratterizzato da un’inadeguata perfusione tissutale con conseguente disfunzione degli organi ed eventuale danno irreversibile cellulare. Ne esistono vari tipi e la terapia va adeguata a questi. In ogni caso porre il paziente in posizione orizzontale e, se non è presente dispnea, sopraelevare gli arti inferiori di 30º; mantenere pervie le vie aeree evitando ostruzioni e secrezioni (in caso di grave dispnea si ricorrerà all’intubazione); disporre di una o più vene centrali; monitorizzare l’ECG, la pressione venosa centrale e, se possibile, la pressione arteriosa, la pressione polmonare (vedi cap 91 par 3), la temperatura cutanea periferica, la gittata cardiaca e la diuresi oraria (cateterizzare il paziente e, se la diuresi è inferiore a 0,5 mL/Kg/h, si stimoli con Lasix e, se la pressione venosa centrale è bassa, con Mannitolo). Schema di trattamento di un paziente in shock, conoscendo la pressione atriale destra (A dx), atriale sinistra (A sx), pressione arteriosa (PA) e gittata cardiaca (IC). Nei casi di shock lo sfigmomanometro di solito non è accurato, è quindi raccomandato l’inserimento di una linea arteriosa (Larkin, Current Therapy 2015). Tab. 28.0.1 Adx Asx

PA

IC Trattamento

Œ

Œ

Œ

Œ

Liquidi

‹

Œ

Œ

Œ

Rimuovere eventuali cause (es tamponamento), somministrare inotropi positivi e vasodilatatori venosi

N

‹

Œ

Œ

Inotropi positivi ed eventualmente vasodilatatori arteriosi

‹

‹

Œ

Œ

Inotropi positivi, diuretici, vasodilatatori

Legenda: Œ diminuita, ‹  aumentata, N normale.

1. IPOVOLEMICO È la prima cosa da pensare davanti a uno stato di shock. Il paziente presenta:  ipotensione  bassa pressione venosa centrale  aumento compensatorio delle resistenze periferiche  ridotta gittata, secondaria al diminuito ritorno venoso  tachicardia.  saturazione di O2 atrio destro < 60%.

Terapia A) Ricercare le cause e trattarle adeguatamente. Non somministrare Morfina o analoghi a un paziente ipovolemico (per il rischio di ipotensioni da vasodilatazione). Cause:  Perdite all’esterno: emorragie, perdite intestinali (vomito, diarrea), renali (diabete, diuretici), cutanee (ustioni, lesioni essudative, sudorazioni profuse).


276 

28. Shock

Sequestri all’interno: fratture, ascite (peritonite, pancreatite, cirrosi), occlusioni intestinali, emorragie interne (emotorace, emoperitoneo, emorragie retroperitoneali).

B) Somministrare prima possibile:

Cristalloidi

Soluzioni elettrolitiche per la correzione delle alterazioni e veicolo per i vari farmaci che vorremo somministrare. Hanno un volume di distribuzione più ampio dei colloidi. In uno shock settico possono richiedere, per ottenere lo stesso risultato, tre volte più di liquidi, rischiando di aumentare l’edema (Patrozou, Current Therapy 2008). È tuttavia raro avere un sovraccarico cardiocircolatorio quando la PVC è inferiore a 8-12 mmHg. Non impiegare soluzioni prive di sali (es glucosate) all’inizio della terapia per il rischio di iposmolarità (vedi cap 24). Soluzioni saline ipertoniche Mobilizzano rapidamente i fluidi extravascolari. La loro tonicità è 8 volte quella del plasma. Proposte per ridurre la pressione e il volume intracranico in gravi lesioni del capo. Possono avere un effetto inotropo positivo e vasodilatatore a livello sistemico e polmonare. Cristalloidi ipertonici Producono solo un’espansione plasmatica breve, per questo vengono mischiati ad un colloide tipo HES o destrano, così da allungare la loro durata d’azione. Dose: 4 mL/Kg in caso di severa ipovolemia. come traumi o ustioni.

Colloidi

Plasma fresco, per rimpiazzare i liquidi perduti. Comporta il rischio di epatite da siero; ciò nonostante, è da alcuni considerato di scelta nei casi in cui il deficit della volemia sia dovuto alla perdita di plasma (ustioni). Ha il vantaggio di un’emivita più lunga nel distretto intravascolare rispetto ad altre sostanze alternative. Plasma expander Macromolecole che richiamano, con meccanismo osmotico, liquidi all’interno dei vasi con conseguente aumento della PVC e quindi della pressione arteriosa. Rispetto ai cristalloidi determinano una maggiore espansione del volume, sono quindi indicati qualora i cristalloidi non risultassero sufficienti (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005), ma se la membrana capillare è alterata possono passare nell’interstizio e sortire effetto opposto. Particolarmente utili nelle urgenze, in attesa delle disponibilità di sangue. Differiscono tra loro per l’emivita, direttamente correlata al peso molecolare (PM), e per il potere oncogeno, direttamente correlato al numero di molecole. Possono avere un impatto negativo sulla coagulazione, in particolare il destrano e gli amidi ad alto peso molecolare. Sostituti del plasma non devono essere usati per matenere il volume circolante quando ci sono perdite di proteine del plasma, acqua ed elettroliti, per molti giorni o settimane, come nelle ustioni o nella peritonite. In questi casi si devono impiegare plasma o sue frazioni che contengono grandi quantità di albumina. In caso di shock ipovolemico da deplezione idrica e sodica è meglio impiegare infusioni di acqua e sodio. Colloidi proteici Albumine L’utilizzo di albumina rispetto ad altre soluzioni saline non ha mostrato riduzione della mortalità.  Albumina 25 g di Albumina equivalgono osmoticamente a 500 mL di plasma e ogni grammo richiama circa 20 mL di liquido se il paziente non è disidratato.


277

28. Shock

HAS (soluzione di albumina umana) contiene 96% di albumina. L’infusione di 100 mL al 25% HAS aumenta il volume di 450 mL se il paziente non è disidratato.  PPS (plasma protein solution) fl 50-100-250 mL. Contiene per l’83% Albumina, per il 17% altre proteine termostabili α e β, per un totale di 5 g/100 mL. Può determinare ipotensioni. Va somministrato entro 4h per il rischio di contaminazione batterica. 

Gelatine Sono polipeptidi prodotti dall’idrolisi di collagene bovino, modificati in modo da ottenere gelatine legate all’urea (Emagel), gelatine succinilate (Gelofusine) e oxipoligelatine. Sono rapidamente rimosse dal filtraggio glomerulare e catabolizzate dal sistema reticoloendoteliale, hanno quindi un’emivita breve (1-3h). Possono interferire con la coagulazione alterando l’attività piastrinica ma non causano disfunzione renale. Gelatina PM 35.000 Emagel fl 250-500 mL. Dotata di un alto contenuto di Calcio (12,5 mEq/L), per cui non va mai somministrata nello stesso infusore del sangue. Può essere somministrata rapidamente e in grandi quantità, 5001.000 fino 1.500 mL. Emivita 4h, eliminazione totale 48h. È di prima scelta se il sangue e l’albumina non sono disponibili o sono controindicati. 

Colloidi sintetici non proteici (amidi esterificati) HES (Hydroxy Ethylated Starch) amido costituito da >90% da amilopectina in cui vengono sostituiti i gruppi idrossili con gruppi idrossietilici per stabilizzarli ed allungarne l’emivita. Disponibile al 3,6 e 10%. L’HES attenua le perdite capillari durante gli stati infiammatori e ristabilisce la funzione macrofagica dopo importanti emorragie. Gli amidi tendono inoltre a migliorare l’ossigenazione del microcircolo. Gli amidi con un’alta sostituzione molare, ovvero con elevato rapporto tra gruppi idrossietilici sostituiti ed unità di glucosio, tendono ad alterare di più la coagulazione, riducendo il fattore VIII e di Von Willebrand, e tendono a bloccare il recettore piastrinico glicoproteico IIb-IIIa; gli amidi a bassa sostituzione molare alterano invece la coagulazione in modo trascurabile. Gli HES ad alto peso molecolare e ad alta sostituzione possono interferire a livello renale, causando un blocco tubulare, per iperviscosità delle urine. Il dosaggio giornaliero è limitato a 1,5-2,5 L/ die. Effetti collaterali: prurito e aumento delle amilasi sieriche. Hetastarch Haesteril fl 500 mL Succedaneo costituito da un polimero ramificato del glucosio in soluzione al 6%. Dopo 24h il 40% è eliminato con le urine. Efficace e ben tollerato. L’efficacia è paragonabile a quella dell’Albumina e del Plasma, non aumenta il rischio di emorragia dopo interventi chirurgici anche alle dosi di 1.500 mL/die. Rimane a lungo nel sistema reticoloendoteliale, non sono noti i suoi effetti a lungo termine. Recentemente la FDA ha approvato Hextend, che contiene 6% di Hetastarch bilanciato con elettroliti e lattato. che sembra avere un migliore profilo coagulativo, meno antigenicità e proprietà antiossidanti (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). 

Destrani Polisaccaridi prodotti dal leuconostoc mesenteroides, con peso molecolare 40 e 70 KDa che legano rispettivamente 30 mL e 20-25 mL di acqua/grammo. Viene eliminato per la maggior parte a livello renale, a livello del microcircolo, ha effetti tipo quelli dell’HES ed effetti collaterali simili sulla coagulazione, ciò ne limita l’uso a 1,5 g/Kg/die. Può inoltre promuovere la fibrinolisi e l’insufficienza renale in pazienti con una funzione renale alterata o ipovolemici.


Proteina Proteine Proteine

u  Albumina

HyperHAES

Rescue Flow

u 

u 

7.2% NaCI + 6% HES 200 7.5% NaCI + 6% destrano 70

Polisaccaride Polisaccaride

Amilopectina derivato

60 39

70

39 –

200

70 40

130

60

60

70

69 23.2 24.5

MWn (kDa)

6-8 5

10

10

>24

>24 1-3 1-3

Emivita (h) Intravascolare

1

1

5 3-4

2-3

3-4

3-4

5-6

– 1-3 1-3

Effetto sul volume (h)

MWn, numero-medio del peso molecolare; MWw peso-medio del peso molecolare; PM peso molecolare; SM sostituzione molare

6% Destrano 70 (Plander) 10% Destrano 40 (Plander R)

Soluzioni miste

u 

u 

Destrani

Tetrastarch (130/0.4) (Amidolite/Voluven)

u 6%

Amilopectina derivato

u 10%

200

200

Amilopectina derivato

Pentastarch (200/0.5)

450

Amilopectina derivato

69 30 35

MWW (kDa)

(HAESTERIL) u 6% Pentastarch (200/0.5)

u 6% Hetastarch (450/0.7)

Colloidi sintetici non proteici (amidi non esterificati)

u 

4,5% 4% Gelofusine (succinilgelatina) u  3.5% Emagel (poligelina)

Composizione

Proprietà e dosaggi raccomandati di alcuni plasma expanders

Plasma expander (PM/SM) Colloidi proteici

Tab. 28.1.1

4 mL/Kg come dose singola 4 mL/Kg come dose singola

1,5 g/Kg 1,5 g/Kg

20 mL/Kg (Max. 1.5 Litro) (6%) 33 mL/Kg (Max. 2.5 Litro) (10%) 20 mL/Kg (Max. 1.5 Litro) 50 mL/Kg

– – –

Dose giornaliera massima

278 28. Shock


279

28. Shock

Destrano PM 70.000 Plander al 6% fl 500 mL; Destrano PM 40.000 Plander R al 10% fl 500. Il Destrano è un polimero sintetico del glucosio. Il Plander viene eliminato a livello renale per il 30% dopo 6h e per il 40% dopo 24h. Il Plander R viene eliminato a livello renale per il 60% dopo 6h e per il 70% dopo 24h. L’eliminazione è completa dopo 6 gg. Può provocare danni ai tubuli renali se viene escreto in un volume di urine inadeguato. Provoca iperosmolarità urinaria. Le molecole più piccole (Plander R) hanno anche un effetto anti-sludge che miglora la microcircolazione ma aumenta un eventuale sanguinamento. 500 mL di Destrano sono in grado di espandere la volemia di 500 fino a 1.200-1.800 mL. Non somministrare più di 1 L/die. I destrani possono interferire nelle prove di compatibilità dei gruppi sanguinei e in alcuni test biochimici. L’impiego dei destrani si è molto ridotto negli ultimi anni perché possono alterare la coagulazione, la tipizzazione del sangue e dare reazioni anafilattiche (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il Destrano 70 viene usato soprattutto per espandere il volume, il Destrano 40 per migliorare la perfusione periferica nell’ischemia degli arti inferiori. 

Sangue (vedi cap 91 par 13) È bene non far scendere l’ematocrito sotto 30 e l’emoglobina sotto 10 g/100 mL. In genere ogni trasfusione da 250 mL di sangue aumenta l’ematocrito di 3 (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005). Se si prevede che non si avrà o se realmente non si ha risposta dopo l’infusione di 1.000-1.500 mL di sostituti si ricorra al sangue. Nel caso in cui si abbia pregressa anemia o insufficienza respiratoria cronica o età avanzata la somministrazione di sangue dovrà essere più precoce. Ricordare che il sangue somministrato è citrato, somministrare quindi del Gluconato di Calcio (in genere 1 fiala ogni 2-3 flaconi), specie se le trasfusioni vengono fatte rapidamente (oltre 1,5 L in meno di 30 min). (vedi cap 11). Non abusare con le trasfusioni per il rischio di ispissatio sanguinis, aumento della viscosità ed acidosi. C) Vasodilatatori particolarmente utili, in questo caso, quelli del tipo arterioso (vedi par succ). Indicati se la pressione arteriosa non è inferiore a 90 mmHg ed una volta reinfuso il volume ematico perduto. Tra i più impiegati: Nipride (vedi cap 32). I vasocostrittori sono controindicati, anche se aumentano la pressione, perché aumentano la già presente vasocostrizione e peggiorano la perfusione tissutale. D) Correzione delle alterazioni dell’equilibrio acido-base (vedi cap 23). La correzione con bicarbonato è utile solo per valori di pH molto bassi perché può aggravare l’acidosi intracellulare. E) Se non c’è risposta ricorrere a farmaci inotropi positivi (vedi paragrafo seguente). F) Digitale: di solito non è indicata, eccetto negli anziani o cardiopatici che presentino tachicardia anche dopo correzione dell’ipovolemia o che sviluppino insufficienza cardiaca. Per l’impiego, precauzioni e controindicazioni vedi cap 8.

2. CARDIOGENO  Per approfondire Reynolds, Circulation, 117, 686; 2008 Krum, Lancet 373, 941; 2009

Il paziente presenta:  Ipotensione  Alta PVC  Aumento compensatorio

 Ridotta gittata cardiaca  Tachicardia (a volte bradicardia)  Saturazione di O2 in atrio

delle resistenze periferiche destro < 60%


280

28. Shock

Terapia

Grazie alle nuove tecniche la mortalità è scesa dal 90% al 50%, anche se può andare dal 10 all’80% in base a fattori demografici, emodinamici e clinici (Reynolds, Circulation, 117, 686; 2008). A) Ricerca ed eventuale adeguato trattamento delle cause. Il trattamento sarà in parte diverso se post infartuale o post miocarditico o da tamponamento, dove ogni tentativo, al di fuori della pericardiocentesi, sarà infruttuoso. B) Terapia di supporto. Utile l’uso del catetere di Swan Ganz (vedi cap 91 par 3). Mantenimento dell’equilibrio acido-base ed idro-elettrolitico (vedi cap 22). L’acidosi, infatti, quasi costantemente presente, rende inattive le catecolamine. Terapia insulinica in caso di iperglicemie. Terapia di eventuali ipossiemie. C) Diminuire il consumo di ossigeno. Valutare l’intubazione; una ventilazione artificiale può ridurre il consumo di ossigeno legato alla ventilazione, consumo che può salire dal 5% al 30% se presente una disfunzione ventricolare sinistra. Migliorare quindi l’ossigenazione e una pressione di fine espirazione positiva che riduce il precarico. Sedare il paziente, Diazepam (vedi cap 15) a piccole dosi, 2-5 mg, eventualmente ripetibili. D) Terapia di eventuali disturbi del ritmo (vedi cap 30). E) Evitare farmaci inotropi negativi e valutare con attenzione l’uso anche precedente di farmaci come β bloccanti, ACE-inibitori, morfina e diuretici che possono fare o aver fatto precipitare un infarto miocardico per shock cardiogeno iatrogeno. F) Aspirina ed Eparina come nell’infarto (vedi cap 26) e Clopidogrel se si esclude una procedura cardiochirurgica. G) Uso di farmaci inotropi positivi, senza eccedere, alti dosaggi sono correlati a una minore sopravvivenza.  Catecolamine (prima di continuare la lettura rivedere il cap 6). Utile un confronto tra le più impiegate: Tab. 28.2.1 Aumento della pressione 1º Adrenalina 2º Noradrenalina 3º Dopamina 4º Dobutamina 5º Isoproterenolo

Aumento della forza di contrazione cardiaca 1º Isoproterenolo 2º Adrenalina 3º Dobutamina 4º Dopamina 5º Noradrenalina

Aumento della frequenza 1º Isoproterenolo 2º Adrenalina 3º Noradrenalina 4º Dopamina 5º Dobutamina

La Dopamina, da sola o associata alla Dobutamina, è tra le più usate; l’associazione permetterà di ridurre i relativi dosaggi. La Noradrenalina sembra avere risultati migliori (The Med. Letter 1377; 2012). Dosi e associazioni verranno stabilite caso per caso in base alla pressione arteriosa, alla frequenza e alla presenza o meno di aritmie. La Dobutamina, è utile specialmente se è presente severa acidosi ed intensa vasocostrizione periferica. Nel caso non vi sia risposta si potrà ricorrere all’Adrenalina, 1-2 f in 100-250 mL di glucosata al 5%, regolando l’infusione caso per caso, dosaggio 0,05-1 γ/Kg/min.  Inibitori delle fosfodiesterasi Amrinone Inocor f ev 20 mL (5 mg/mL) (non in commercio in Italia). Aumenta la gittata cardiaca senza aumento della frequenza, aumenta il flusso renale e diminuisce le resistenze periferiche. Effetti collaterali: trombocitopenia (2%), disturbi intestinali (1,7%) aritmie (3%), ipotensioni (1,3%), soprattutto in terapie croniche per os. Dosaggio: 0,75-1,5 mg/Kg in 3-5 min ripetibili, seguiti da 5-10 γ/Kg/min. Enoximone Perfan f 100 mg/20 mL (5 mg/mL). Inibitore delle fosfodiesterasi ma differente dal precedente, blocca la fosfodiesterasi III, localizzata principalmente a livello cardiaco e vasale, con conseguente riduzione della degradazione dell’AMP-ciclico. Aumenta la gittata cardiaca, la forza di contrazione miocardica e riduce le resistenze periferiche, con abbassamento della pressione arteriosa. Cautela nei pazienti ipovolemici o con pressione arteriosa sistolica < 100 mmHg.


28. Shock

281

Può essere associato alle catecolamine. La sua azione è simile a quella ottenibile con l’associazione Dobutamina-Nitroprussiato. Effetti collaterali: piastrinopenia e aritmie. Dosaggio 0,5-1 mg/Kg in 10-30 min ripetibili fino ad un massimo di 3 mg/Kg nelle 2h successive e altri 3 mg nelle 3-6h successive. Mantenimento 5-10 γ/Kg/min. Non superare la dose di 12,5 mg/min e di 24 mg/Kg/die.  Digitale (vedi cap 8). C’è indicazione al suo impiego solo se c’era precedentemente scompenso o se questo è incipiente o se sono presenti aritmie che rispondono alla digitale. Prima di fare la digitalizzazione rapida accertarsi che non ci sia ipopotassiemia.  Calcio. Non va associato alla digitale per il pericolo di gravi aritmie. Gluconato di calcio f 1 g ev ripetibili. Cloruro di calcio al 20%, 5 mL ev ripetibili (azione più pronta). Va somministrato lentamente (5 min) e interrotto se insorge bradicardia. Migliora la contrattilità miocardica ma ha breve durata. H) Vasodilatatori. Aumentano la portata aumentando il volume sistolico, con lievi variazioni della frequenza e della pressione. Il loro impiego è quasi sempre d’obbligo quando si impiegano le catecolamine. Secondo alcuni Autori il loro uso dovrebbe essere limitato (Reynolds, Circulation, 117, 686; 2008). Vengono distinti in  Arteriosi. Aumentano la gittata ma non modificano la pressione di riempimento. Provocando una vasodilatazione arteriosa riducono l’“afterload”. Sono indicati quando è presente ipoperfusione tessutale. Tra i più impiegati: Fentolamina, Nitroprussiato e Clorpromazina.  Venosi. Aumentano meno la gittata ma normalizzano la pressione di riempimento. Provocando una vasodilatazione venosa, riducono il “pre-load”. Sono indicati quando è presente congestione venosa. Controindicazioni: basse pressioni di riempimento. Tra i più impiegati: Nitroprussiato Nitroprussiato (vedi cap 32). Dotato anche di un’azione venodilatatrice. È il più impiegato. Dosaggio: 0,2-3 γ/Kg/min: 1 fiala in 500 mL: 0,3-3 mL/min modifica poco la frequenza cardiaca. Nitroglicerina Venitrin, Perganit (vedi cap 25). Dosaggio abituale: 0,01-0,10 mg/min 1 fiala in 100 mL: 0,2-2 mL/min Tenere presente che con i normali deflussori una grande parte del farmaco viene inattivato. Diminuisce il consumo di ossigeno. Emivita 1-2 min. I) Cortisonici (vedi cap 13). Si ricorrerà a quelli a breve durata, tipo Solu Medrol 30 mg/Kg, ripetibili. Possono essere utili per combattere la contrazione dello sfintere pre e post-capillare. Oltre a diminuire le resistenze periferiche, hanno un’azione stabilizzatrice di membrana, aumenterebbero l’assorbimento di ossigeno da parte delle cellule e la conversione dell’acido lattico in glicogeno. La loro utilità non è provata. L) Rimozione dell’eccesso di acqua e sodio  Restrizione idrosalina  Diuretici tipo Lasix (vedi cap 9). Se presente insufficienza renale si ricorrerà all’ultrafiltrazione e/o alla dialisi. M) Contropulsazione. È uno dei cardini del trattamento dello shock. Aumenta la perfusione periferica e coronarica e la funzione ventricolare sinistra riducendo il postcarico. Andrebbe utilizzata prima possibile, anche prima di un’eventuale procedura emodinamica. Fattori di rischio: sesso femminile, corporatura minuta e vasculopatia periferica (Reynolds, Circulation, 117, 686; 2008). N) In caso di infarto acuto (vedi cap 26) valutare una riperfusione coronarica con PCI, Bypass o Fibrinolitici (Reynolds, Circulation, 117, 686; 2008).


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28. Shock

O) Eccezionalmente si ricorre all’ECMO (Extra-Corporeal Membrane Oxygenation) o all’Assistenza ventricolare in circolazione extracorporea, quale bridge to recovery, quando si prevede un potenziale recupero, come nelle miocarditi acute e nelle cardiomiopatie post partum (Krum, Lancet 373, 941; 2009).

3. NEUROGENO Il paziente presenta:  Ipotensione  Ridotta gittata cardiaca  Bassa PVC

 Diminuzione delle resistenze periferiche.

Terapia

 Vasocostrittori (vedi cap 6) come la Fenilefrina. Contrastano la diminuzio-

ne delle resistenze periferiche (The Med. Letter 1377; 2012). Catecolamine: Noradrenalina e Dopamina La scelta di uno o l’associazione di questi farmaci verrà fatta caso per caso in rapporto alla pressione, frequenza, ecc ricordando quanto precedentemente esposto.  Cortisonici (vedi cap 13) a breve durata, tipo Metilprednisolone Solu Medrol 30 mg/Kg, ripetibili.  Sostituti del plasma: vedi par 1.

4. SETTICO  Per approfondire Annane, Lancet 365, 63; 2005 Suffredini, JAMA 306, 2;

2011 Per sepsi e batteriemia vedi cap 59 par 1. La diagnosi e la terapia devono essere quanto mai precoci. Nonostante un’adeguata terapia la mortalità è tra il 20-40% (Larkin, Current Therapy 2015). Può essere caratterizzato da PVC, gittata, resistenze periferiche diminuite o aumentate e saturazione in O2 in atrio destro < 50%. Generalmente i Gram negativi provocano una diminuzione delle resistenze periferiche, caduta della PVC e aumento della gittata, la pressione arteriosa può essere normale. In una seconda fase compare insufficienza cardiaca, bassa gittata, aumento delle resistenze periferiche, aumento della PVC.

Terapia

Vedi anche inizio capitolo. Ricercare e rimuovere foci o cateteri o protesi infette (Larkin, Current Therapy 2015). L’unica fonte che fa eccezione è la necrosi pancreatica infettiva dove l’intervento deve essere posposto (Larkin, Current Therapy 2015). Importante un’alimentazione adeguata: 30-35 Kcal/ Kg/die, 1,3-2 g/Kg /die di proteine, 30-70% di zuccheri e 15-30% di Lipidi (Annane, Lancet 365, 63; 2005) acidi grassi ω-6 1 g/Kg/die (Balk, Current Therapy 2007).  Antibiotici. Per schemi di trattamento antibiotico empirico vedi cap 59 par

1. Andrebbero iniziati entro 1h dalla diagnosi di sepsi severa o shock (Larkin, Current Therapy 2015) perché la mortalità cresce in modo lineare rispetto alle ore di attesa (Suffredini, JAMA 306, 2; 2011) (Larkin, Current Therapy 2015). Fondamentale eseguire emocolture seriate e raccogliere qualsiasi possibile reperto (urine, espettorato, ferite ecc) prima di iniziare la terapia (Larkin, Current Therapy 2015). Non appena possibile iniziare una terapia mirata. In caso di MRSA con frequenza locale > 10% sono da considerare Vancomicina, Cinezolid o Doptomicina. In casi di pazienti con patologie ematologiche e rischio di sepsi fungine utili: echinocandine, azoli ad ampio spettro come Voriconazolo, Posaconazolo o Amfotericina (Larkin, Current Therapy 2015)  Controllo dell’equilibrio acido-base (vedi cap 23), della glicemia (< 150 mg/

dL) e dei disturbi elettrolitici, soprattutto per eventuale ipocalcemia (vedi cap 22), controllo della volemia, mantenimento della PVC attorno a 8-12 mmHg o 12-15 mmHg in caso di ventilazione meccanica e una PCWP (vedi cap 91 par


28. Shock

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3) di 12 mmHg (Larkin, Current Therapy 2015). Non è stata dimostrata nessuna differenza nell’impiego dell’Albumina rispetto ai cristalloidi o ai colloidi sintetici (vedi par 1) (Annane, Lancet 365, 63; 2005), né tra colloidi e cristalloidi (Larkin, Current Therapy 2015). Cercare di mantenere una saturazione venosa > 70% e una diuresi > 0,5 mL/Kg/h (Larkin, Current Therapy 2015). Il plasma fresco è utile solo in caso di coagulopatie (Deresiewicz, Current Therapy 2007); è preferibile mantenere l’Emoglobina attorno a 7-9 g/dL piuttosto che attorno a 10-12 g/dL con l’ausilio delle trasfusioni (Larkin, Current Therapy 2015).  Terapia di eventuali alterazioni delle resistenze periferiche (vedi cap 6): Dopamina 2-20 γ/Kg/min o Adrenalina 0,1-0,5 γ/Kg/min o Noradrenalina 0,03-1,5 γ/Kg/min o Vasopressina alle dosi di 0,04 U/min, se i liquidi da soli non risultassero sufficienti (Larkin, Current Therapy 2015); cercare di riportare la pressione arteriosa media >60 mmHg o la sistolica >90 mmHg (vedi cap 6), anche se su quest’ultima non tutti concordano (Parrillo, NEJM 358, 954; 2008), anzi, potendo ridurre la gittata e il flusso epatosplenico, la sconsigliano in presenza di una disfunzione cardiaca con indice cardiaco < 2,5 L/m2/min. Alcuni centri utilizzano la Felinefrina 0,5-8 g/Kg/min (Patrozou, Current Therapy 2008). In alcuni casi, a causa del TNF α, IL1, e NO rilasciati durante la sepsi, ci può essere una depressione miocardica biventricolare e può risultare utile la Dobutamina o l’Adrenalina (Patrozou, Current Therapy 2008). La Dopamina a basse dosi come protezione renale non è utile (Larkin, Current Therapy 2015). Il Blue di Metilene è un inibitore dell’ossido nitrico, uno dei mediatori della vasoplegia, ed è risultato utile in certi casi alle dosi di 1,5 mg/Kg (Levin, Ann. Thorac. Surg. 77, 496; 2004).  Attenzione all’eventuale insorgenza di un’insufficienza respiratoria (> 35% dei casi) o di un polmone da shock (vedi cap 36 par 1). Cercare di riportare la saturazione arteriosa >90%, anche con eventuale ricorso all’assistenza respiratoria controllata o assistita, puntando ad una PaO2 tra 55 e 70 mmHg e mantenendo la concentrazione dell’ossigeno inspirato FiO2 <60%. Trasfusioni per trattare l’anemia solo se l’Hb è < 7 g/dL. L’eritropoietina è da riservare a casi selezionati (Patrozou, Current Therapy 2008). L’Antitrombina III e l’inibitore del fattore tissutale I abitualmente non efficaci (Annane, Lancet 365, 63; 2005) (Balk, Current Therapy 2007).  Profilassi dell’ulcera da stress, con inibitori della pompa protonica (vedi cap 41), e delle tromboembolie polmonari (vedi cap 37).  Cortisonici (vedi cap 13). Secondo alcuni Autori non sarebbero di nessuna utilità, perché non riducono la mortalità e aumentano le infezioni (Deresiewicz, Current Therapy 2007), a meno di una specifica indicazione, es insufficienza surrenalica acuta senza aumento del cortisolo > 9 γ/dL dopo stimolo con ACTH o solo in caso di continua ipotensione nonostante la terapia (Larkin, Current Therapy 2015). In questi casi consigliato Idrocortisone 50 mg/6h ± Fludrocortisone 50 γ/die per 7 gg, sospendere quando i vasopressori non sono più necessari (Larkin, Current Therapy 2015). Il Desametasone Decadron solo se l’Idrocortisone non è disponibile (Larkin, Current Therapy 2015).  Drotrecogina alfa (attivata) Xigris f ev 5-20 mg. Analogo glicoproteico

della proteina C. Approvato dalla FDA per le sepsi gravi con alterazioni della coagulazione; gli ultimi studi tuttavia non sembrano confermarne l’utilità (Patrozou, Current Therapy 2008). Ritirata dal commercio negli USA per elevata incidenza di sanguinamento (The Med. Letter 1380; 2012). In Italia disponibile Ceprotin f 500-1.000 U.I.  Miscellanea. Non dimostrata l’utilità degli anticorpi monoclonali verso le tossine da Gram negativi o gli inibitori della sintesi dell’ossido di azoto o i fattori di necrosi tumorale, questi ultimi, anzi, sarebbero non solo inutili ma addirittura dannosi (Annane, Lancet 365, 63; 2005) (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). Non utili i bicarbonati per correggere l’acidosi o per migliorare l’emodinamica (Larkin, Current Therapy 2015). L’emofiltrazione continua ad


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28. Shock

alti volumi, arterovenosa o venovenosa, sembra dare vantaggi emodinamici e risultati positivi in caso di insufficienza circolatoria intrattabile, a fronte tuttavia di un alto costo, richiesta di esperti, anormalità metaboliche e coagulative. Il suo uso dovrebbe essere limitato a pazienti con indicazioni renali all’emofiltrazione (Patrozou, Current Therapy 2008).

5. ANAFILATTICO Circoscrivere, quando possibile, con l’applicazione di tourniquet, la zona di inoculazione di un antigene, un farmaco (es penicillina), o un mezzo diagnostico (es Bromosulfaleina o contrasti iodati) o la puntura di un insetto (vedi cap 90).  Mantenimento di un’adeguata ventilazione, somministrazione di ossigeno, se necessario intubazione o tracheotomia. Spesso vi è associato edema della glottide.  Aumentare la volemia con liquidi, albumina, plasma expander, mantenendo la PVC attorno a 13. Utile, per aumentare il ritorno venoso, porre il paziente in posizione di Trendelenburg.  Adrenalina (vedi cap 6) è il farmaco di prima scelta alle dosi di 0,3-0,5 mL (nei bambini 0,01 mL/Kg) al 1/1.000 sc o im ripetibili dopo 15 min se necessario; mantenimento 0,1-1 γ/Kg/min. Utile anche l’Adrenalina autosomministrabile Fastjekt f 0,33 mg e junior f 0,165 mg (se <30Kg). Somministrare Epinefrina diluita 1:1000, 0.2-0.5 ml (0.01 mg/kg nei bambini)/5 min im se necessario per controllare la pressione arteriosa (Kemp, Current Therapy 2017). In caso di broncospasmo resistente all’Adrenalina utile anche l’Albuterolo nebulizzatore (Kemp, Current Therapy 2017). Se il paziente è in terapia con β bloccanti può non rispondere e può essere utile il Glucagone alle dosi di 1-5 mg ev in 5 min seguiti da 5-15 mg/min, 20-30 µg/Kg fino ad un massimo di 1 mg nei bambini (Kemp, Current Therapy 2017).  Antistaminici (vedi cap 14) Clorfenamina Trimeton 10 mg im o ev in 5-10

min ripetibili, ogni 4-6h, se non c’è stata risposta all’Adrenalina o in associazione ad essa, sconsigliati in monoterapia (Andreae, BMJ 339, 2489; 2009). Di solito sono poco efficaci nel fare regredire la reazione acuta, ma ne riducono la durata e le recidive. Sembra più efficace l’associazione di farmaci anti H1 e anti H2 come la Ranitidina (Andreae, BMJ 339, 2489; 2009).  Cortisonici (vedi cap 13) Idrocortisone Flebocortid 0,5-2 g ev (bambini

10 mg/Kg) o Metilprednisolone Solu Medrol 1-2 mg/kg/die ripetibili, se le precedenti misure hanno fallito o in pazienti con storia di asma (Kemp, Current Therapy 2017). Non sono « salva-vita » perché il loro effetto non è immediato ( 4-6h) (Kemp, Current Therapy 2008).  Aminofillina Aminomal 250-500 mg ev ripetibili (vedi cap 35), bambini 4 mg/Kg in 30 min; occorre cautela in caso di ipotensione.  Calcio: Gluconato di calcio 1 f = 1 g ripetibile. Cloruro di calcio al 20% 5 mL ripetibili.  Se persiste collasso vascolare si impieghino vasopressori tipo Noradrenalina (vedi cap 6) o Dopamina, 400 mg in SG5% o SF 500 ml ev ad una velocità di 2-20 mcg/kg min (Kemp, Current Therapy 2017).  Tenere sotto controllo il paziente per almeno 24h per il rischio di recidive dopo 6-8h specialmente in caso di allergie alimentari (6%) (Lack, NEJM 359, 1252; 2008).

Profilassi:

Dotare il paziente di siringhe di adrenalina, tipo Fastjekt (vedi sopra), per eventuali episodi futuri  Sostituire eventuali terapie con β bloccanti, ACE-inibitori, antidepressivi triciclici, IMAO (Kemp, Current Therapy 2017).  Dove si ritiene necessario si può tentare una desensibilizzazione (Kemp, Current Therapy 2017). 


28. Shock

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6. SINDROME DELLO SHOCK TOSSICO Caratterizzato da iperpiressia, rush eritrodermico e disfunzione multiorgano. Causato dalla liberazione di tossine batteriche che fungono da superantigeni e scatenanti un’esagerata risposta infiammatoria legata ai linfociti T con liberazione di citochine come TNF α, IL1, IL2, INFγ. I batteri responsabili sono lo streptococco piogenes, lo stafilococco aureus e la sua tossina TSST1 coinvolta nel 90% dei casi, quando associata al ciclo mestruale e nel 50% degli altri casi (Larioza, Current Therapy 2015). La mortalità per lo streptococco è del 30-80%, per lo stafilococco aureus è dell’1,8% nei casi associati a mestruazioni, del 6% negli altri, come ferite infette, sindromi eritematose desquamanti, ustioni, osteomieliti, artriti settiche, superinfezioni post influenza e streptococchi meticillino resistenti (Teltscher, Current Therapy 2009) o corpi estranei come devices intrauterini, tamponi, compressive nasali. Rimozione della fonte (es. corpi estranei o tamponi) o pulizia dell’eventuale ferita, utili agenti topici come Muropicina e Betadine (Larioza, Current Therapy 2015). Terapia chirurgica. (Es sbrigliamento e rimozione di corpi estranei). È da valutare caso per caso (Larioza, Current Therapy 2015). Terapia di supporto Reintegrazione di liquidi con cristalloidi, vasopressori e inotropi per mantenere un’adeguata pressione arteriosa; correzione di coagulopatie e anemie con plasma, crioprecipitati e trasfusioni. Terapia antibiotica Sconsigliati i macrolidi per le resistenze (Teltscher, Current Therapy 2009). Di prima scelta Vancomicina 15 mg/Kg/12h e Daptomicina 6 mg/Kg/die ± Clindamicina 900 mg/8h. I dosaggi della Vancomicina e della Daptomicina andranno aggiustati sulla funzione renale (Larioza, Current Therapy 2015). Terapia immunomodulatoria Immunoglobuline policlonali Endobulin (non in commercio in Italia). Dosaggio: 1 g il primo giorno, 0,5 g il secondo e il terzo. Sembrano più efficaci in caso di streptococco. Il loro uso è da riservare a casi selezionati per i rischi di effetti collaterali (vedi cap 18 par 1). Sono stati anche proposti Pentoxifillina, come inibitore del TNF α, e corticosteroidi (Teltscher, Current Therapy 2009).


ENDOCARDITE BATTERICA

29

 Per approfondire Thuny, Lancet 379, 965; 2012 Tab. 29.0.1   Categorie a rischio per l’endocardite batterica acuta (Chambers, Current. Med. Diag. Treat. 2005) (Levison, Current Therapy 2005) (The Med. Letter 1213; 2005) 1) portatori di malformazioni cardiache congenite o di vizi valvolari acquisiti (esclusi il difetto interatriale secundum non operato o operato senza impiego di patch da più di 6 mesi, il dotto di Botallo operato da più di 6 mesi, i bypass coronarici) 2)  portatori di protesi artificiali meccaniche o biologiche (valvole, patch, ecc) e i portatori di shunt sistemico-polmonari 3) tossicodipendenti 4) pazienti con valvulopatia reumatica 5) prolasso mitralico con insufficienza e/o ispessimento dei lembi 6) cardiomiopatia ipertrofica 7) valvulopatia aortica sclerotica 8) stenosi ipertrofica subaortica

I pazienti con prolasso della mitrale associato a insufficienza valvolare hanno un rischio di 50/100.000/anno (Levison, Current Therapy 2005). La frequenza arriva fino a 300-740 casi/100.000/ anno nei pazienti portatori di protesi valvolari cardiache o che hanno sofferto in passato di endocardite o nei portatori di shunt chirurgici sistemico-polmonari. Ricordiamo che la Penicillina ritardo, impiegata per la profilassi della Malattia Reumatica, non previene l’Endocardite batterica. Per la profilassi antibiotica in caso di procedimenti chirurgici vedi cap 19.

Terapia

1) Riposo assoluto a letto. 2) Esame emocolturale con antibiogramma da ripetere 6 volte in 2 ore (endocardite acuta) o 6 volte in 3 gg (endocardite subacuta), prima di iniziare la terapia antibiotica. 3) Trattamento chirurgico: ha ridotto la mortalità dal 60-70% al 9-15%. Le indicazioni principali includono lo scompenso cardiaco, presenza di ascesso intracardiaco o persitente batteriemia e la prevenzione di eventi embolici (Hoen, NEJM 362, 1425; 2013) (Wang, Current Therapy 2017). È di prima scelta soprattutto nei pazienti ad alto rischio (Thuny, Lancet 379, 965; 2012).La prognosi è migliore se l’intervento viene effettuato, indipendentemente dalla durata della terapia antibiotica, prima possibile, soprattutto prima che si sviluppi una grave compromissione cardiaca o prima che si deteriorino le condizioni generali (Thuny, Lancet 379, 965; 2012). Le endocarditi da stafilococco, Gram negativi e funghi, in valvole native o protesi, sono abitualmente refrattarie alla terapia medica per cui, anche se 10 gg di terapia sarebbero auspicabili, spesso occorre intervenire prima, specialmente se le condizioni cardiocircolatorie tendono a deteriorarsi. Il rischio di recidive di endocardite dopo intervento è del 10%. È più importante un’adeguata toilette dei tessuti infetti e necrotici che il tipo di protesi impiegata, ­anche se l’homograft in sede aortica sembra il “gold standard”. Nel caso di valvola mitrale o tricuspidale, ogni sforzo andrà fatto per riparare la valvola ed evitare l’impianto di una protesi. Consigliata sempre una valutazione multidisciplinare per ottimizzare il percorso terapeutico (Thuny, Lancet 379, 965; 2012). I pazienti che non procedono all’intervento hanno una prognosi peggiore


288

29. Endocardite batterica

(Thuny, Lancet 379, 965; 2012). Fondamentale un follow up stretto del paziente, la prevenzione di recidive, un’ottima igiene orale con revisione dentale frequente più una profilassi antibiotica continua (Thuny, Lancet 379, 965; 2012). 4) La terapia antibiotica dovrebbe iniziare prima possibile per ridurre l’incidenza di effetti collaterali (Wang, Current Therapy 2017). In presenza di complicanze o segni di severità, è consigliata una terapia empirica per Staffilococco Aureus con Vancomicina o Gentamicina, meglio se associate, fin quando non si identifica il germe e l’antibiotico di scelta (Wang, Current Therapy 2017). La durata della terapia antibiotica in valvole native è di 4 settimane (Wang, Current Therapy 2017) (Hoen, NEJM 362, 1425; 2013). In caso di protesi valvolari o in caso di endocardite da enterococco, la durata del trattamento è di 6 settimane (Wang, Current Therapy 2017). In caso di endocarditi su protesi occorre distinguere: entro 2 mesi dall’impianto, il germe più frequentemente in causa è lo stafilococco epidermidis meticillino-resistente, trattare con Vancomicina 0,5 g/6h associata a un aminoglicoside e Rifampicina; dopo il secondo mese dall’impianto, i germi in causa sono gli stessi di quelli riscontrabili nelle endocarditi in valvole native. Tab. 29.0.2     Frequenza con la quale i microrganismi sono responsabili di endocarditi Germe Streptococco viridans o altri Stafilococco aureus Enterococco Stafilococco coagulasi neg. Gram negativi Candida Altri

Valvola nativa

Protesi < 2 mesi

Protesi > 2 mesi

60 25 10 <1 5 <1 <1

10 20 5 30 15 10 10

30 15 10 20 10 5 10

Tab. 29.0.3          Protocollo di Valenti Endocardite Acuta in valvola nativa Subacuta in valvola nativa Valvola protesica Tossicomani

Germe

Trattamento

Entero, Stafilo e Streptococco Entero e Streptococco Enterobacteriacee Stafilococco Enterobacteriacee Stafilococco

Vancomicina + Aminoglicoside Ampicillina + Aminoglicoside Vancomicina + Aminoglicoside + Cefalosporine di 3ª generazione Cefalosporine di 3ª generazione + Aminoglicoside

5) Terapia antibiotica mirata, battericida e non batteriostatica, non appena è disponibile la risposta dell’antibiogramma, per 4-6 settimane e comunque adeguata al singolo paziente. Per le infezioni da streptococchi su valvole native è efficace l’associazione tra Penicillina, 12-18 MU ev/die, e Ceftriaxone 2 g ev o im, oppure Vancomicina 30 mg/kg/die ev suddisiviso in due somministrazioni, per una durata di 4 settimane (Wang, Current Therapy 2017). Se l’infezione è sostenuta da Enterococco è indicata l’associazione tra Ampicillina 12 g/die ev, o Penicillina 18-30 MU ev/die, e Gentamicina 3 mg/kg/die ev o im, o Ceftriaxone 2 g/die ev o im per una durata di 6 settimane, men-


29. Endocardite batterica

289

tre in caso di endocarditi da Stafilococchi è efficace l’associazione tra Oxacilline, come Nafcillina o Oxacillina 12 g/die ev e Gentamicina 3mg/ kg/die o Cefazolina 6 g/die per la durata di 6 settimane (Wang, Current Therapy 2017). In caso di protesi valvolari risulta più efficace l’associazione tra Oxacillina 12 g/die e Gentamicina 3 mg/kg/die + Rifampicina 900 mg/die (Wang, Current Therapy 2017), o l’associazione tra beta-lattamine e aminoglicosidi (Hoen, NEJM 362, 1425; 2013), da proseguire per 6 settimane. In caso di allergie alla penicillina o resistenze (MRSA) si ricorrerà alla Vancomicina (Amin, Current Therapy 2010). Farmaci più nuovi come Teicoplanina e Linezolid non hanno dato risultati migliori, mentre la Daptomicina 6 mg/kg/die si è rivelata efficace nelle endocarditi sinistre, è raccomandata in alternativa alla Vancomicina per le MRSA, è stata approvata, inoltre, per la batteriemia da Stafilococco aureus ed endocarditi destre (Hoen, NEJM 362, 1425; 2013). In caso di anaerobi utile anche il Metronidazolo (vedi cap 19 par 8), mentre in caso di micosi Amfotericina 0,75-1 mg/Kg/die per un totale di 1,5-3 g + Flucitosina 150 mg/ Kg/die + intervento chirurgico entro 10 gg di terapia. 6) In caso di scompenso: dieta iposodica, digitale, diuretici, vasodilatatori (vedi cap 31 par 1). 7) Cortisonici (vedi cap 13), da riservare a casi selezionati es con collasso, sindrome nefrosica o scompenso cardiaco. 8) La terapia anticoagulante in caso di endocardite su valvola nativa non si è dimostrata utile e può determinare o aggravare emorragie cerebrali (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Levison, Current Therapy 2005). Si potranno impiegare, eventualmente, gli antiaggreganti, anche se secondo alcuni Autori non sono indicati (Hoen, NEJM 362, 1425; 2013). 9) Profilassi antibiotica: in caso di procedure odontoiatriche in presenza di malattie valvolari è utile una profilassi antibiotica da somministrare 30-60 min prima della procedura, a base di Amoxicillina 2 g (50 mg/kg nei bambini), o in caso di allergia alle penicilline, Cefalexina 2 g (50 mg/ kg nei bambini) oppure Clindamicina 600 mg/die (20 mg/kg nei bambini) o Azitromicina 500 mg (15 mg/kg nei bambini) (Wang, Current Therapy 2017).


30

 ARITMIE

Ricercare innanzitutto le cause e, quando possibile, rimuoverle (acidosi, iperpiressia, ipossia, disturbi elettrolitici, distensione addominale ecc). Riporto qui i principali tipi di aritmia e il loro trattamento, per la trattazione dei vari farmaci vedi cap 12. Tab. 30.0.1

Algoritmo per diagnosi differenziale delle tachicardie (Sandesara, Current Therapy 2008).

Tachicardia (>100 bpm)

QRS largo > 120 mSec

Irregolare

3 o più Onde P distinte

{

polimorfo monomorfo SÌ Tipico blocco di branca destro o sinistro NO

Regolare

Flutter atriale QRS stretto < 120 mSec

Fibrillazione atriale Tachicardia atriale multifocale

RP>PR Tachicardia sopraventricolare parossistica

RP<PR

{

- QT lungo torsione di punta - QT normale

- Tachicardia sopraventricolare + aberrazioni - WPW (onda ∆)

{

- Tachicardia ventricolare - Tachicardia da rientro di branca - Blocco di branca sn tratto di efflusso del ventricolo dx + asse inferiore - Tachicardia ventricolare sn blocco di branca dx + asse superiore

{ {

- Tachicardia atriale - Tachicardia da rientro AV - Tachicardia da rientro del nodo AV - Tachicardia da rientro AV

1. BRADICARDIA SINUSALE Cause

Aumento del tono vagale secondario a manovre di Valsalva, vomito, aumentata pressione intracranica, stimolazione del seno carotideo, compressione dei bulbi oculari, dolore, emozioni, aumento acuto della PaCO2 (specie se associata a ipossia).  Malattie del nodo del seno: infiammatorie (febbre reumatica, miocardite), degenerative (sclerosi, cardiomiopatie), ischemiche.  Infarto miocardico (specie inferiore).  Farmaci che deprimono il nodo del seno (digitale, morfina, reserpina, β bloccanti, chinidina, metil dopa, ecc).  Ipotermia, ipotiroidismo, iperpotassiemia. 


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30. Aritmie

Terapia

Innanzi tutto ricercare e trattare le cause. Nei casi urgenti: Atropina (vedi cap 4) 0,5-1 mg im o ev/3-4h (dosi minori sono sconsigliabili per l’effetto paradosso vagotonico centrale), nei casi in cui sia controindicata o resti senza effetto o sia stata impiegata più di 3 volte in 6-10 ore, si ricorra all’Isoproterenolo (vedi cap 6) (1-2 fiale diluite Tab. 30.1.1  Indicazione al trattamento farmacologico in 100 mL di Gucosata al 5% a velocità di infusione da regolare in rapporto alle se induce extrasistoli da scappamento se c’è insufficienza cardiaca esigenze) o all’Atrial pacing. Nelle terapie croniche: elettrostimola- se c’è ipotensione zione con Pace-Maker (vedi cap 12). se è sintomatica

2. BLOCCO A-V Le cause più frequenti sono ischemiche (vedi cap 26 par 2), da farmaci, autonomiche, degenerative, seguite dalle congenite, iatrogene, infiltrative, infettive, infiammatorie, metaboliche e neuromiopatiche. Individuata la causa ed eliminata, se possibile, determinare se sia un blocco Tab. 30.2.1   Metodi per supportare la frequenza cardiaca reversibile o non o se, almeno, rimediabile. - immediato: Catecolamine ev + pac Se da intossicazione farmacoing transcutaneo logica: ridurre o sospendere il - a breve termine: pacing temporaneo tran­ svenoso trattamento. pace-maker permanente  Atropina 0.5 mg ev ogni 3-5 - a lungo termine: minuti fino ad un massimo di 0.04/kg o un totale di 3 mg specie in caso di ipertono vagale (Anderson, Current Therapy 2017). Da evitare con blocchi A-V infranodali perché può causare asistolie prolungate (Anderson, Current Therapy 2017). Frequenze elevate possono persistere per ore e sono facili da ridurre (Anderson, Current Therapy 2017).  Epinefrina 1 mg ev in bolo in caso di arresto cardiaco, 0,5-5 µg/min ev oppure 0,2-1mg sc (Anderson, Current Therapy 2017). In caso di resistenze sistemiche elevate può essere dannosa soprattutto se in presenza di una scarsa funzione ventricolare sinistra (Anderson, Current Therapy 2017).  Aminofillina 2,5-6,3 µg/Kg ev in caso di resistenza all’atropina o all’epinefrina (Anderson, Current Therapy 2017).  Dobutamina 2-20 µg/Kg/min aumenta la portata e riduce il precarico senza modificare la pressione arteriosa (Anderson, Current Therapy 2017). A dosi più elevate 10-20 µg/kg/min causa vasocostrizione (Anderson, Current Therapy 2017  Isoproterenolo 0,02-0,06 mg ev in bolo oppure 0,5-10 µg/min in infusione ev (Anderson, Current Therapy 2017) (vedi cap 6). Gli effetti scompaiono 2 min dopo la sospensione dell’infusione.  Cortisonici (vedi cap 13) utili specialmente nei blocchi acuti, ad esempio dopo interventi di cardiochirurgia in vicinanza del fascio di His. Sono efficaci solo se il blocco è dovuto a edema attorno al tessuto di conduzione.  Pace-maker (vedi cap 12 par 3). Indicazione, indipendentemente dai sintomi, nel blocco distale, nel blocco AV di tipo III e di tipo II avanzato, se presenti pause > 3s in ritmo sinusale o bradicardia in fibrillazione atriale con pause >5s, indipendentemente dalla localizzazione


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30. Aritmie

e a paziente sveglio e quando la frequenza è cronicamente < 40 bpm (Epstein, Circulation 127: e283; 2013). Un adeguato aggiustamento software-hardware e una buona localizzazione può incrementare notevolmente i benefici. In caso di blocco infranodale può invece aggravare il livello del blocco, accelerando la frequenza del seno. Tab. 30.2.2

Indicazioni al pacemaker in blocchi AV acquisiti (Del Negro, Current Therapy 2008)

Eziologia

Locus

Pacemaker

Fibrosi idiopatica (età)

Distale

Sempre

Sarcoidosi

Prossimale

A volte

Emocromatosi

Prossimale/distale

Sempre

Malattia di Lyme

Prossimale

Sempre se non reversibile

β bloccanti /Ca-antagonisti

Prossimale

Mai se reversibile

Bloccanti canali del sodio

Distale

Mai se reversibile

Stenosi aortica calcifica

Distale

Sempre

Infarto anteriore

Distale

Sempre

Infarto inferiore

Prossimale

Quasi mai

Disordini neuromuscolari

Se non è chiaro prossimale

Sempre

3. TACHICARDIA SINUSALE Ricerca e terapia delle cause (Sandesara, Current Therapy 2008).  Cause fisiologiche: dolore, esercizio fisico, ansia, eccitazione, ecc.  Cause patologiche: febbre, ipotensione, infarto miocardico, ipossia, infezioni, anemia, embolia polmonare, ipertiroidismo, scompenso cardiaco, ipovolemia ecc (Selzman, Current Therapy 2004).  Farmaci: catecolamine, aminofillina, atropina, ormoni tiroidei, alcool, caffè, nicotina, ecc.

Terapia

Manovre vagali: ampie escursioni respiratorie, manovra di Valsalva (espirazione forzata a glottide chiusa), manovra di Müller-Burger (inspirazione forzata a glottide chiusa), mani nel ghiaccio per 5-10 s, compressione dei bulbi oculari (per essere efficace deve essere dolorosa e negli anziani può determinare distacco di retina), massaggio del seno carotideo per 10-20 s, che però non va mai praticato bilateralmente in contemporanea o se vi sono soffi carotidei o precedenti strokes (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nei bambini più piccoli si può appoggiare una borsa di ghiaccio alla base del naso e nei più grandi si può immergere il viso nell’acqua gelata (Yetman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).  Digitale (vedi cap 8). Se c’è scompenso è il farmaco di elezione, altrimenti è poco efficace.  β bloccanti (vedi cap 7).  Calcio antagonisti (vedi cap 5) Verapamil (Isoptin) o Diltiazem (Dilzene).  Amiodarone (Cordarone).  Ablazione transcatetere in caso di aritmie da rientro del nodo del seno mal tollerate. Per la trattazione dei farmaci vedi cap 12. 


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30. Aritmie

4. EXTRASISTOLI ATRIALI Se sono asintomatiche non c’è indicazione al trattamento ma occorre rassicurare il paziente (Deedwania, Current Therapy 2017). Innanzi tutto sospendere il fumo, il caffè, l’alcool e farmaci tipo Teofillina; escludere disturbi elettrolitici o acido-base, respiratori, tiroidei o ansiosi (Deedwania, Current Therapy 2017). In alcuni casi associare leggeri ansiolitici (Al Ghandi, Current Therapy 2006). Prima di impiegare farmaci antiaritmici valutarne i benefici, considerando anche i rischi proaritmici (Deedwania, Current Therapy 2017).  β bloccanti.  Verapamil (Isoptin) abbastanza efficace in caso di tachicardia atriale multifocale.  Diltiazem (Dilzene).  Digitale: in particolare se sono espressione di insufficienza cardiaca.  Amiodarone (Cordarone) specie in caso di bassa frazione di eiezione.  Propafenone (Rytmonorm) o Flecainise possono essere utili nei pazienti che sono a maggiore rischio di fibrillazione atriale ricorrente. Tuttavia entrambi i farmaci dovrebbero essere usati solo in presenza di storia di fibrillazione/flutter atriale (Deedwania, Current Therapy 2017). Inoltre, l’utilizzo del propafenone è indicato solo con buone frazioni di eiezione. Per la trattazione dei vari farmaci vedi cap 12.

5. EXTRASISTOLIA VENTRICOLARE Fase acuta Va fatta la terapia se sono più di 6/min o se sono plurifocali o a salve o se cadono nel tratto «pericoloso» dell’ST. Prima di tutto rimuovere le eventuali cause (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Se da intossicazione digitalica: sospendere la digitale e somministrare Potassio e Difenilidantoina (vedi cap 8).  Se da scompenso: digitalizzazione rapida (la diagnosi deve essere certa, aumentando la digitale il consumo di ossigeno e l’eccitabilità miocardica), diuretici e vasodilatatori.  Se da ipopotassiemia: soluzioni ripolarizzanti (500 mL di Glucosata al 10% con 20 U di Insulina e 40 mEq di Potassio), queste soluzioni, che potranno essere impiegate anche a concentrazioni maggiori in caso di pericolo di sovraccarico idrico, sono utili anche in caso di intossicazione digitalica.  Se da iperpotassiemia: Gluconato di Calcio (vedi cap 22 par 2).  Se da ipomagnesiemia: Solfato di Magnesio.  Se su base ipossica: combattere la causa e migliorare la ventilazione polmonare ricorrendo, se necessario, all’intubazione e alla respirazione assistita. Farmaco di prima scelta, nelle extrasistoli ventricolari in fase acuta, è la Lidocaina Xilocaina ev da non utilizzare comunque in via profilattica per i suoi effetti collaterali (Deedwania, Current Therapy 2017); farmaci alternativi: Amiodarone, Mexiletina, Propafenone e, nei casi refrattari, il Bretilio tosilato.

Terapia cronica

Rimozione delle cause aggravanti: alcool, fumo, caffè (Amsterdan, Current Therapy 2005).


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30. Aritmie

Farmaci di prima scelta sono i β bloccanti, soprattutto in caso di buona frazione di eiezione, ma nel caso di extrasistoli ventricolari in pazienti asintomatici o scarsamente sintomatici, con aritmie ventricolari non sostenute e in assenza di cardiopatia, l’impiego di antiaritmici non è indicato perché la prognosi è molto buona e c’è sempre un rischio proaritmico, eccetto che per l’Amiodarone (Deedwania, Current Therapy 2017). Classificazione di Lown Nei casi con ridotta frazione Tab. 30.5.1  per le aritmie ventricolari di eiezione la terapia antiaritmica può aumentare la Grado 0  :  assenza di BEV mortalità, a eccezione Grado 1A:  BEV occasionali e isolati (<30/ora) <1/min dell’Amiodarone che sem- Grado 1B:  BEV occasionali e isolati (<30/ora) >1/min bra ridurre la mortalità Grado 2  :  BEV isolati, frequenti (>30/ora) (Deedwania, Current The- Grado 3  :  BEV polimorfi 4A:  BEV ripetitivi (coppie) rapy 2017). Per la trattazio- Grado Grado 4B:  BEV ripetitivi (salve di 3 o più battiti) ne dei farmaci citati ed altri Grado 5  :  BEV precoci (R/T) non citati vedi cap 12.

6. TACHICARDIA SOPRAVENTRICOLARE Tutte le tachicardie con QRS stretto < 120 mSec sono sopraventricolari mentre quelle con QRS >120 mSec possono essere sia ventricolari che sopraventricolari (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012) (Deedwania, Current Therapy 2017). Anche quando ben tollerate, tachicardie con QRS ampio sono da considerarsi tachicardie ventricolari fino a prova contraria (Sandesara, Current Therapy 2008). Ricerca ed eventuale rimozione delle cause e dei fattori scatenanti. È osservabile sia in cuori sani che malati (febbre reumatica, WPW, infarto, ecc). Fattori scatenanti: stress, esercizio, iperventilazione, caffè, alcool, catecolamine, ecc. Episodi di breve durata e senza compromissione emodinamica rispondono spesso al semplice riposo e sedazione.

Terapia acuta

Sedativi.  Manovre vagali, come massaggio carotideo e manovra di Valsava, che aumentano il tono vagale (vedi tachicardia sinusale) possono essere utili in meno del 20% dei casi (Link, NEJM 367, 1438; 2012) (Whinnett, BMJ 345, 7769; 2012).  La fibrillazione atriale da preeccitazione dovrebbe essere trattata mediante cardioversione elettrica in caso di instabilità clinica o mancata risposta all’Adenosina (Link, NEJM 367, 1438; 2012) mentre con infusione di Flecainide se la tachicardia è emodinamicamente ben tollerata (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012).  Di prima scelta, in assenza di storia clinica di asma, l’Adenosina Krenosin 6-12 mg ev. Efficacia >91-93% (vedi cap 12). Preferibile rispetto alle manovre vagali. Nel 20% determina flushing ma abitualmente è ben tollerato.  Diltiazem 0,25 mg/Kg in 2 min ripetibile dopo 15 min. Mantenimento 5-15 mg/h (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Da evitare in caso di tachicardia sopraventricolare a complessi larghi (Link, NEJM 367, 1438; 2012).  Verapamil Isoptin (efficace nel 91% dei casi). Utile se non c’è compromissione miocardica; 2,5 mg ripetibili dopo 1-3 min (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). Da evitare in caso di tachicardia sopraventricolare a complessi larghi (Link, NEJM 367, 1438; 2012). 


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30. Aritmie

β bloccanti tipo Esmololo: efficace nel rallentare la frequenza car-

diaca, con ripristino del normale ritmo sinusale nel 6% (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012) specie nel WPW 500 γ/Kg in 1 min seguiti da 25-200 γ/min (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Digitale, se c’è cardiomegalia o segni di insufficienza cardiaca. È meno efficace dei precedenti e richiede 2-3h (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) ma può essere somministrata anche in caso di compromissione miocardica. Utilizzando alte dosi si può sovrapporre alla tachicardia sopraventricolare un blocco AV (Hongo, Current Therapy 2007).  Parasimpaticomimetici (vedi cap 4) come l’Edrofonio 10 mg ev lentamente (30- 60 s), ripetibile se necessario dopo 2 min. Oggi viene riservata ai casi refrattari (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Amiodarone Procainamide, Ibutilide, Lidocaina e Flecainide sono utili nel trattamento delle tachicardie a complessi larghi (Link, NEJM 367, 1438; 2012).In particolare la somministrazione in acuto di Flecainide si è rivelata efficace nel ripristinare il ritmo sinusale nel 72-83% (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012).  Cardioversione è indicata solo se la situazione è critica (sincope, angina, ipotensione, edema polmonare, ecc). Preceduta da profilassi tromboembolica in caso di flutter atriale/fibrillazione atriale (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). Per la trattazione dei farmaci vedi cap 12.

Terapia cronica

Ablazione transcatetere è efficace nel 95-98% con possibilità di recidiva del 4,3-5% (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). Un terzo delle tachicardie è dovuto a vie anomale (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Quando l’ablazione non è possibile o non è efficace si potrà ricorrere, in pazienti sintomatici o con recidive, ai β bloccanti, calcioantagonisti e digossina da soli o combinati. In caso di mancata risposta, utili alternative sono Flecainide e Sotalolo (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012)

Tachicardia atriale

Il 65% è conseguente a intossicazione digitalica, occorrerà quindi sospendere la digitale e somministrare K, Difenilidantoina ed eventualmente β bloccanti. Nel restante 35%, si può cercare una conversione a ritmo sinusale con Adenosina oppure β bloccanti o calcioantagonisti che controllano anche la frequenza, somministrati ev nei casi acuti e per os nei casi cronici (Iwai, Current Therapy 2010).Per la trattazione dei farmaci vedi cap 12. In caso di fibrillazione atriale parossistica, la FDA approva l’ablazione con catetere, considerata di prima scelta rispetto alla terapia medica. Secondo alcuni Autori, risulta efficace nel 85-98% (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012) (Wazni, NEJM 365, 2296; 2011). In caso di tachicardia atriale multifocale causata da squilibri metabolici ed elettrolitici, l’ablazione non ha indicazione e la terapia è a base di Amiodarone e calcioantagonisti (Sandesara, Current Therapy 2008).

7. WOLFF PARKINSON WHITE

 Per approfondire Pappone, NEJM 351, 1197; 2004

Per la trattazione dei farmaci vedi cap 12. Nei pazienti asintomatici non vi è indicazione al trattamento. L’ablazione è la terapia di prima scelta e ha il 95% di successi, in caso di insuccesso o di alto rischio di blocchi cardiaci si ricorrerà a terapia antiaritmica (John, Current Therapy 2017), come Flecainide di prima scelta o Propafenone o raramente Amioradone in caso di aritmie, tipo fibrillazione atriale (John, Current Therapy 2017). Nei pazienti asinto-


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30. Aritmie

matici non c’è ancora accordo tra terapia medica e ablazione consigliata però in casi selezionati come nei piloti (John, Current Therapy 2017). I farmaci che bloccano il nodo AV sono sconsigliati perché non riducono la conduzione del fascio accessorio e talvolta possono aumentare la frequenza della risposta ventricolare alla fibrillazione atriale (Hongo, Current Therapy 2007). L’uso intravenoso di Digossina, β bloccanti e calcioantagonisti sono sconsigliati in caso di fibrillazione atriale (Lip, Lancet 370, 604; 2007). La Cardioversione o il Pacing ventricolare o sopraventricolare possono essere impiegati nelle tachiaritmie refrattarie.

8. TACHICARDIA VENTRICOLARE

Definita come 3 o più complessi prematuri ventricolari che si susseguono, è detta sostenuta se dura più di 30 secondi (Al Ghandi, Current Therapy 2006). Nei casi di T.V. non sostenuta (< 30 s) e non associata a cardiopatia la prognosi è buona e non è richiesta terapia (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Se è presente shock, il suo trattamento può risolvere il quadro. Talvolta risulta efficace un colpo al precordio. Le manovre vagali non sono utili. In caso di tachicardie monomorfe asintomatiche può non essere richiesto alcun trattamento.  Cardioversione (vedi cap 12 par 2). È il sistema più efficace. C’è indicazione se è presente ipotensione o edema polmonare o angina o comunque situazioni critiche (Stoenescu, Current Therapy 2005) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Se il ritmo non è ben tollerato o c’è una tachicardia ventricolare polimorfa sostenuta si deve defibrillare immediatamente 200, 300, 360 J asincrono. Se necessario somministrare Adrenalina o Vasopressina e poi ripetere lo shock, se non si converte 300 mg di Amiodarone e ripetere lo shock (Sandesara, Current Therapy 2008). In caso di tachicardia ventricolare polimorfa sostenuta anche la Lidocaina deve essere presa in considerazione mentre si deve ricordare che l’Amiodarone può esacerbare una torsione di punta (Sandesara, Current Therapy 2008).  Se ben tollerata, si ricorre alla terapia farmacologica. Per la trattazione dei farmaci vedi cap 12.  Amiodarone (Cordarone) prima scelta.  Procainamide (Procainamide) seconda scelta.  Altre: Lidocaina (Xilocaina), Mexiletina (Mexitil), Propafenone (Ritmonorm); se dovuta a intossicazione digitalica o ad antidepressivi triciclici Difenilidantoina (Dilantin); nei casi refrattari Bretilio (Bretylate). Terapia alternativa o aggiuntiva:  Se la terapia non ha successo si può utilizzare una cardioversione sicrona a 200, 300 e 360 J (Sandesara, Current Therapy 2008).  L’intossicazione digitalica è una controindicazione alla Cardioversione (eccetto in condizioni disperate), in questi casi è preferibile la Xilocaina o la Difenilidantoina ed il Potassio.  Se la terapia sopracitata non ha effetto, considerare, specie se è ben tollerata dal paziente, l’eventualità di un errore diagnostico (tachicardia sopraventricolare) e l’indizio può essere rappresentato dalla diminuzione di frequenza senza conversione dopo somministrazione di digitale o β bloccanti.

Terapia cronica

Nei casi di TV sostenuta refrattaria o recidivante si può ricorrere all’ablazione transcatetere con radiofrequenza o al trattamento chirurgico o all’impianto di un defibrillatore che riduce la frequenza di morte improvvisa


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30. Aritmie

(Sandesara, Current Therapy 2008). Tale trattamento è particolarmente indicato in caso di bassa frazione di eiezione (< 30%) o tachicardie inducibili. Non è indicato in caso di tachicardia ventricolare idiopatica (Sandesara, Current Therapy 2008). Nei casi con cardiopatia associata il rischio di mortalità è aumentato e la terapia farmacologica è poco utile, anzi, in certi casi aggrava il rischio, utile forse l’Amiodarone e a breve termine i β bloccanti ma nel periodo postinfartuale, secondo alcuni Autori, la terapia non ridurrebbe la mortalità ma solo la morte per aritmia (Iwai, Current Therapy 2010). Farmaci antiaritmici di classe Ic controindicati, mentre in caso di circuiti di rientro è valutabile l’ablazione transcatetere (Iwai, Current Therapy 2010). La terapia farmacologica fa perno su β bloccanti e calcioantagonisti (Iwai, Current Therapy 2010).

9. PATOLOGIE STRUTTURALI ARITMOGENE Sono rare, di conseguenza mancano spesso studi randomizzati (The Med. Letter 1304; 2009). Tra queste patologie di maggiore interesse è la cardiomiopatia ventricolare destra aritmogena, la terapia profilattica più efficace è spesso l’impianto di un defibrillatore (vedi cap 12 par 4) (Basso, Lancet 373, 1289; 2009) che non è privo di complicanze. Fondamentale l’astensione dallo sport agonistico, che aumenta di 5 volte il rischio di morte improvvisa, e lo screening con ECG a 12 derivazioni preattività sportiva che è risultato utile nel ridurne l’incidenza. Utili antiaritmici, quali β bloccanti e Amiodarone (Basso, Lancet 373, 1289; 2009). Monitoraggio stretto in caso di gravidanza, in particolare nel 3° trimestre e durante il puerperio (Basso, Lancet 373, 1289; 2009).

10. SICK-SINUS SINDROME Può essere provocata da farmaci antipertensivi (Clonidina, α-metil dopa, β bloccanti, Guanetidina) e può risolversi con la loro sospensione. Pace-Maker, spesso bicamerale, per ridurre l’incidenza di fibrillazione atriale associata (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) e digitale, che può però aggravare la bradicardia. La Teofillina potrà essere impiegata nei casi nei quali la bradicardia rappresentasse un problema (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

11. QT LUNGO E TORSIONE DI PUNTA  Per approfondire Abrams, Circulation129: 1524; 2014. La sindrome del QT lungo (> 440 msec in uomini, > 460 msec in donne) può essere congenita o acquisita e predispone alla torsione di punta che è una tachicardia ventricolare polimorfa (John, Current Therapy 2017). Torsione di punta

 Controllo elettrolitico in particolare dell’ipopotassiemia e ipomagne-

siemia e impiego di soluzioni ripolarizzanti.  Il solfato di Mg (1-2 g ev) è molto utile e di scelta (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) specialmente in quella non sostenuta (Hongo, Current Therapy 2007).  Evitare bradicardia, Atropina 1 mg ev o Isoproterenolo 1-5 γ/min finché non è disponibile l’elettrostimolazione (non tutti gli Autori sono concordi).  Elettrostimolazione atriale > 120 batt/min o ventricolare è il trattamento di scelta (Selzman, Current Therapy 2004).  La Lidocaina in infusione può essere utile (Hongo, Current Therapy 2007).


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30. Aritmie

Sindrome QT lungo congenita La terapia di prima scelta si basa sui β bloccanti, soprattutto Nadololo e Propanololo (Abrams, Circulation 129: 1524; 2014); utile l’impianto del pace-maker (John, Current Therapy 2017) o di un defibrillatore in casi selezionati, di solito quelli con anormalità dei canali del potassio LQT2 e LQT3 (John, Current Therapy 2017). Per le indicazioni all’impianto dell’ICD (vedi cap 13 par 4) La simpatectomia cardiaca sinistra può essere utile per ridurre le aritmie nei pazienti sintomatici sottoposti a frequenti scariche dell’ICD, come terapia alternativa quando i β bloccanti sono controindicati, o in caso di bambini ad alto rischio con LQT severo (Abrams, Circulation 129: 1524; 2014). Tutti i pazienti con LQT1 e LQT2 dovrebbero astenersi dagli sport competitivi (Abrams, Circulation129: 1524; 2014). Nel LQT2 andrebbero evitati stress emozionali e stimoli uditivi e nell’LQT3 il riposo e il dormire (Abrams, BMJ 340, 4815; 2010). Sindrome QT lungo acquisita Sospendere i farmaci che allungano il QT: prenilamina, antiaritmici di classe IIIa e classe Ia, diuretici, terfenadina, terodilina, astemizolo, antiretrovirali (tipo Amprenavir), antifungini (tipo Fluconadolo), antibiotici (tipo Eritromicina o chinoloni tipo Ciprofloxacina), Litio, antidepressivi (tipo Fluoxetina), Tamoxifene, Sotalolo e altri (John, Current Therapy 2017).  L’elettrostimolazione è utile non solo nell’interrompere, ma anche nel prevenire l’aritmia (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).  In casi selezionati è utile il defibrillatore. 

12. FLUTTER ATRIALE È presente in cardiopatie croniche ed i fattori scatenanti possono essere rappresentati da: stress, traumi, infezioni, embolia polmonare, ipossia, ipertiroidismo, pericarditi, coronaropatie, scompenso cardiaco, interventi cardiochirurgici, farmaci (Chinidina, Procainamide, ecc), sospensione acuta dell’alcool, chetoacidosi e, raramente, intossicazione digitalica (Sanders, Current Therapy 2003).

Terapia

Come sempre ricerca ed eventuale rimozione dei fattori scatenanti. β bloccanti: es Metoprololo 5 mg ev ogni 5 min fino ad un massimo di 15 mg. Calcioantagonisti: es Diltiazem 10-20 mg ev seguiti da 5-10 mg/h fino ad un massimo di 20 mg/h. La Digossina può essere associata ai β bloccanti e ai calcioantagonisti nei pazienti con bassa FE dove si vuole evitare l’effetto inotropo negativo, 0,5 mg ev in 30 minuti seguiti da 0,25 mg ev/2h fino ad una frequenza 80-90 bpm, senza superare mai 1 mg/24h (Sandesara, Current Therapy 2008). Particolarmente utile l’Ibutilide (vedi cap 12) che, alle dosi di 1 mg ev in 10 min ripetibile, cardioverte nel 50-70% dei casi in 60-90 min (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005), ma, aumentando il rischio di torsioni di punta, è utile 1-2 g di magnesio solfato in bolo (Sandesara, Current Therapy 2008). Nelle forme comuni (onde F negative in D2-D3 e AVF) o quando i farmaci non hanno avuto effetto è di scelta l’«overdrive» mediante stimolazione elettrica transesofagea, essendo una delle aritmie più sensibili alla cardioversione elettrica (cap 12 par 2), se non lo converte lo trasforma


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30. Aritmie

in fibrillazione atriale. Usualmente richiede meno di 25-50 Ws (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Se non ci sono controindicazioni, dà risultati positivi in oltre il 90% dei casi (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Quando non è possibile reinstaurare il ritmo sinusale, uno shock di 5-10 Ws può convertire il flutter in fibrillazione; analogo risultato può essere ottenuto con la digitalizzazione o, talvolta, con i β bloccanti.

Terapia cronica

Nel caso di cardioversione per flutter >48h occorrono le stesse precauzioni richieste nella fibrillazione atriale (vedi par 13). Una volta reinstaurato il ritmo sinusale, una terapia con β bloccanti o calcioantagonisti e digossina può diminuire il rischio di recidive (Sandesara, Current Therapy 2008). Nei flutter cronici è preferibile l’Amiodarone (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nei casi cronici e recidivanti è l’ablazione transcatetere che, in casi selezionati, è efficace nel 95% dei casi contro il 60% della fibrillazione.

13. FIBRILLAZIONE ATRIALE  Per approfondire Lip, Lancet 379, 648; 2012 La fibrillazione atriale è l’aritmia atriale sostenuta più frequente 1-2% degli adulti, ma sale fino all’8% > 80 aa (Wadke, Current Therapy 2017). La probabilità di svilupparla dopo i 40 anni è del 25% (Lip, Lancet 379, 648; 2012). Aumenta il rischio di stroke di 5 volte se non è associata a una cardiopatia reumatica e di 17 volte se è associata (The Med. Letter 1313; 2009). Ogni anno si verificano 4,6-6,3% di emboli (70% al cervello). La fibrillazione atriale parossistica è legata a episodi autolimitanti, di solito in < 7 gg (Lip, Lancet 379, 648; 2012), quella persistente (>7 gg) richiede una cardioversione chimica o elettrica per terminare, la permanente è refrattaria alla cardioversione (Rho, Current Therapy 2012). Ricerca ed eventuale trattamento delle cause e dei fattori precipitanti. Cause: valvulopatia mitralica (è la causa più frequente), ipertensione, cardiopatie congenite, coronaropatie, pneumopatie croniche, ipertiroidismo, intossicazione da farmaci, miocardiopatia dilatativa primitiva, disturbi della conduzione, malattie pericardiche, eccesso o astensione acuta dall’alcool (holiday heart) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Rho, Current Therapy 2012). Occasionalmente è riscontrabile anche in cuori sani. Fattori precipitanti: nausea, vomito, alcool, caffeina, certe erbe, ipoglicemia, stress, interventi cardiochirurgici, emorragia, infarto miocardico, ipopotassiemia, farmaci, ecc (Chung, Current Therapy 2004). Tab. 30.13.1 -  -  -  - 

Le 4 domande per scegliere la terapia (Rho, Current Therapy 2012)

È necessaria una cardioversione? C’è rischio di ictus? Eparina, Warfarin o Aspirina, con cosa iniziare? La frequenza è sotto controllo? È più appropriata una terapia per il controllo del ritmo o della frequenza?


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Terapia dell’episodio acuto Nel caso di fibrillazioni atriali parossistiche asintomatiche di breve durata e rare è sufficiente sospendere il fumo, l’alcool, il caffè e consigliare tranquillità. È prioritario controllare la frequenza cardiaca e somministrare adeguata terapia antitrombotica per evitare embolie (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009). Nel 50% dei casi, al primo episodio si verifica una conversione spontanea entro 24h (Lip, Lancet 370, 604; 2007), se fosse <7gg gli antiaritmici di classe IC (Flecainide e Propafenone) o III (Amiodarone, Ibutilide e Dofetilide) o gli agenti selettivi atriali, come il Vernakalant, raggiungono la conversione a ritmo sinusale in 24h fino al 95% (Lip, Lancet 379, 648; 2012). Nei casi >7gg la conversione farmacologica è meno efficace ed è più spesso richiesta quella elettrica (Lip, Lancet 379, 648; 2012). In caso di episodi frequenti e di lunga durata e non associati a WPW è bene ricorrere alla digitale, che è di scelta nei pazienti non ospedalizzati (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). In caso di preeccitamento, come nel WPW (vedi par 7), sono controindicate infusioni endovenose di Digossina, β bloccanti e calcioantagonisti, sono preferibili Amiodarone o uno shock elettrico (Lip, Lancet 370, 604; 2007). In pazienti non affetti da fibrillazione atriale ma con scompenso cardiaco o ipertrofia ventricolare sinistra, gli ACE-inibitori e in particolare gli ARB (vedi cap 32 par 2) sembrano ridurre l’incidenza di sviluppo di fibrillazione atriale (Lip, Lancet 370, 604; 2007) (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007). Anche le statine sembrano prevenire la fibrillazione atriale nei pazienti con cardiopatia ischemica o disfunzione ventricolare (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Nei pazienti con fibrillazione atriale acuta, senza controindicazioni e che non fanno terapia anticoagulante, se si prevede una cardioversione elettrica o medica dovrebbe essere iniziata una terapia eparinica (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Se il paziente è in fibrillazione da < 48h potrebbe non essere necessaria l’anticoagulazione (Rho, Current Therapy 2012).  Controllo della frequenza ventricolare Nei casi con frequenza ventricolare > 140 batt/min, specie se associata a ipotensione o edema polmonare o angina, che non risente dell’ossigeno, nitrati e calcio antagonisti, o stenosi aortica critica, si ricorre alla cardioversione elettrica (vedi cap 12 par 2) e a una terapia anticoagulante ev con Eparina (Falik, Current Therapy 2008). Se la frequenza è < 140 o se è ben tollerata si impiegherà: a) in caso di buona frazione di eiezione (rivedere cap 12 per il trattamento dei vari farmaci)  Diltiazem 0,25 mg /Kg ev in 2 min ripetendo eventualmente 0,35 mg /Kg in 15 min, mantenimento 5-15 mg/h oppure 60 mg/8h fino a 360 mg/die per os (vedi cap 5 par 2) (Wadke, Current Therapy 2017). È dotato di una certa azione inotropa negativa. È il farmaco di scelta.  Verapamil 5-10 mg ev in 2 min ripetibili dopo 30 min (Wadke, Current Therapy 2017). L’effetto è rapido ma raramente converte, più spesso bradicardizza semplicemente. Ha un forte effetto inotropo negativo ed è quindi controindicato se la condizione cardiaca non è ottimale. Dosaggio di mantenimento per os 80-360 mg/die diviso in più somministrazioni dopo i pasti (Wadke, Current Therapy 2017). Sconsigliata l’associazione con β bloccanti per il rischio di asistolia ventricolare (Lip, Lancet 370, 604; 2007).


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Tab. 30.13.2

Trattamento in caso di un nuovo episodio di fibrillazione atriale (Lip, Lancet 370, 604; 2007) Nuovo episodio di fibrillazione atriale Valutazione iniziale

Emodinamicamente instabile Cardioversione urgente e copertura eparinica

Conversione spontanea Emodinamicamente stabile Controllo della frequenza ventricolare con Diltiazem, Verapamil, β bloccanti o Digossina Considerare anticoagulazione con Eparina e determinare le cause

Conversione spontanea Ulteriori valutazioni o ­dimissione

Resta in fibrillazione atriale Fibrillazione atriale < 48h e assenza di patologie valvolari

Fibrillazione atriale ≥ 48h o con aumentato rischio di tromboembolismo per patologie cardiache

Trattamento antiaritmico o cardioversione elettrica (o entrambe) dopo copertura eparinica

Cardioversione con Ecotransesofageo e copertura eparinica o 3 sett di anticoagulazione orale seguita da una cardioversione

NB dopo una cardioversione efficace devono seguire 4 settimane di terapia anticoagulante per l’alta probabilità di recidive soprattutto nella prima settimana (Rho, Current Therapy 2012).

β bloccanti: efficaci nel 50% dei casi. Esmololo 50-200 mcg/

Kg/min ev (Wadke, Current Therapy 2017) o Propranololo 1-3 mg ev in 10 min, mantenimento orale 10-40 mg/8h (Wadke, Current Therapy 2017), Metoprololo 2,5-5 mg ev in 2 min ripetibili ogni 5 min fino ad un massimo di 15 mg ­(Wadke, Current Therapy 2017), dosaggio per os: Metoprololo 100-200 mg/12h, Propranololo 80-240 mg/die in più dosi, Carvedilolo 3,125-25 mg/12h (Wadke, Current Therapy 2017), Bisoprololo 2.5-10 mg/die (Wadke, Current Therapy 2017), Atenololo 25-100 mg/die (Wadke, Current Therapy 2017). Particolarmente utili nelle tireotossicosi e nei casi di incremento del tono adrenergico come nel post operatorio; particolare attenzione va usata nei pazienti con ipotensione o scompenso cardiaco (Lip, Lancet 370, 604; 2007).  Propafenone: 2 mg/Kg in 10 min seguiti da 1 mg/min o 400-800 mg per os in unica dose. Efficace in 1h nell’80-90% dei casi. Mantenimento 150-300 mg/12h (Carlson, Current Therapy 2003). Utile se non c’è cardiopatia associata (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009). Proposta anche l’autosomministrazione immediata di 300 mg ripetibili dopo 2-3h (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009).  Utile anche l’Ibutilide (vedi cap 12) 1 mg ev in 10 min ripetibile dopo 10 min. Può risultare efficace nel 50% in 30 min (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) ma può determinare, nell’8% dei casi, torsioni di punta, specie se associato a farmaci che allungano il QT (Brodsky, Current Therapy 2005) (Massie, Current


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Med. Diag. Treat. 2005). Deve essere disponibile un’eventuale ­rianimazione. b) In caso di bassa frazione di eiezione  Amiodarone: dose di carico 5 mg/kg ev, successivamente 50 mg/h ev. Dose di mantenimento 100-200 mg/die (Wadke, Current Therapy 2017) L’infusione endovenosa dovrebbe essere fatta tramite una linea venosa centrale per evitare tromboflebiti e si dovrebbe porre attenzione ad effetti collaterali quali ipotensione e bradicardia (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Ha un’efficacia analoga al Sotalolo (Singh, NEJM 352, 1861; 2005). Particolarmente utile nei casi con ridotta contrattilità miocardica e ipotensione (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Potenzia l’azione dei dicumarolici.  Digossina: è poco efficace nei casi parossistici e durante gli stati iperadrenergici, come durante gli esercizi fisici o in terapia intensiva dove il tono vagale è basso come nel post operatorio, sepsi acuta, ischemia miocardica, patologie polmonari (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Dosaggio: 0,25 mg/2h ev fino a un massimo di 1-1,5 mg/24h, per os 0.125-0.5 mg/die (Wadke, Current Therapy 2017). Riduce la frequenza ventricolare ma da sola è poco efficace nel ripristinare o mantenere il ritmo sinusale. L’effetto inizia dopo alcune ore ed è massimo dopo 24-48h. Può essere utile in caso di bassa frazione di eiezione o ipotensione (Lip, Lancet 370, 604; 2007).  In pazienti con scompenso cardiaco acuto e fibrillazione atriale ridurre la congestione polmonare con diuretici e vasodilatatori può aiutare a ridurre la frequenza cardiaca (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Terap