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POCKET MANUAL 43a edizione

SANDRO BARTOCCIONI ZAIRA MARGIACCHI FILIPPO BARTOCCIONI FOLLOWING INTERNATIONAL EVIDENCE BASED MEDICAL LITERATURE

COM EDIZIONI


POCKET MANUAL TERAPIA, 43ª EDIZIONE Terapia 2020 torna nella sua versione classica, completa di tutti i suoi 93 capitoli, ma con l’aggiunta di link e QRcode che, una volta scansionati, guideranno il lettore direttamente ai relativi approfondimenti.

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NON SPONSORIZZATO DA INDUSTRIE FARMACEUTICHE

ISBN 978-88-98870-72-1

€ 49,99

9788898870721


SOMMARIO FARMACOLOGIA

1

Analgesici............................................................................ Pag.

1

2  Antipiretici.......................................................................... »

19

3  Antiflogistici........................................................................ »

21

4  Parasimpaticomimetici - parasimpaticolitici .................. »

25

5  Calcioantagonisti................................................................ »

29

6  Simpaticomimetici.............................................................. »

33

7  Simpaticolitici..................................................................... »

39

8  Digitale................................................................................ »

45

9  Diuretici............................................................................... »

49

10  Antitrombotici.................................................................... »

55

11  Antiemorragici.................................................................... »

73

12  Antiaritmici......................................................................... »

77

13  Immunosoppressori............................................................ »

91

14  Antistaminici....................................................................... » 101 15  Psicofarmaci....................................................................... » 105 16  Antitussigeni....................................................................... » 123 17  Antineoplastici  immunosoppressori e overview sulle principali neoplasie............................................................. » 125 18  Immunizzazione................................................................. » 137 19 Antibiotici Chemioterapici................................................. » 149 20  Prostaglandine.................................................................... » 177 TERAPIA

21

 Fisiopatologia Neonatale.................................................... » Assistenza iniziale al neonato.............................................. » Alimentazione neonatale...................................................... » Allattamento......................................................................... » Anossia neonatale................................................................ » Acidosi neonatale................................................................. » Malattia delle membrane ialine........................................... » Disidratazione neonatale...................................................... » Ipoglicemia del neonato....................................................... » Malattia emolitica del neonato............................................ » Patologia da meconio........................................................... » Convulsioni neonatali.......................................................... » Ipocalcemia del neonato...................................................... » Anemia e Policitemia del neonato....................................... » Fibroplasia retrolenticolare.................................................. » Enterocolite necrotizzante................................................... »

179 180 180 181 183 184 185 186 187 187 191 192 192 192 193 193


IV

Sommario

Emorragia intraventricolare................................................. » Crisi asfittiche del morbo di Fallot...................................... » Miastenia Neonatale............................................................ » Pianto eccessivo del neonato .............................................. »

193 193 193 193

22

 Alterazioni elettrolitiche.................................................... » Ipopotassiemia / Ipokaliemia............................................... » Iperpotassiemia / iperkaliemia............................................. » Iponatriemia......................................................................... » Ipernatriemia........................................................................ » Ipocalcemia.......................................................................... » Ipercalcemia......................................................................... » Ipomagnesiemia................................................................... » Ipermagnesiemia.................................................................. » Ipofosfatemia....................................................................... » Iperfosfatemia...................................................................... » Disidratazione...................................................................... »

195 195 196 198 200 201 202 204 204 204 205 205

23  Alterazioni dell’equilibrio acido-base............................... » 207 Acidosi................................................................................. » 208 Alcalosi................................................................................ » 208 24  Alimentazione parenterale................................................. » 209 25

 Angina pectoris................................................................... » Terapia dell’attacco anginoso.............................................. » Terapia cronica..................................................................... » Trattamento delle varie forme di angina.............................. »

217 217 218 223

26

 Infarto del miocardio......................................................... » Infarto ST e non ST Elevation............................................. » Complicanze........................................................................ » Riabilitazione post-infartuale.............................................. »

225 226 233 236

27  Edema polmonare acuto.................................................... » 239 Edema polmonare acuto cardiaco........................................ » 239 Edema polmonare acuto non cardiaco................................. » 240 28

 Shock................................................................................... » Ipovolemico......................................................................... » Cardiogeno........................................................................... » Neurogeno........................................................................... » Settico.................................................................................. » Anafilattico........................................................................... » Sindrome dello shock tossico.............................................. »

241 241 245 247 247 249 250

29  Endocardite batterica........................................................ » 251 30

 Aritmie................................................................................. » Bradicardia sinusale............................................................. » Blocco A-V.......................................................................... » Tachicardia sinusale............................................................. » Extrasistoli atriali................................................................. »

253 253 254 255 255


Sommario

V

Extrasistolia ventricolare..................................................... » Tachicardia sopraventricolare.............................................. » Wolff Parkinson White........................................................ » Tachicardia ventricolare....................................................... » Patologie strutturali aritmogene........................................... » Sick-sinus sindrome............................................................. » QT Lungo e Torsione di Punta ............................................ » Flutter atriale........................................................................ » Fibrillazione atriale.............................................................. » Arresto cardiaco................................................................... »

256 257 258 258 259 260 260 260 261 271

31

 Miscellanea cardiologica.................................................... » Scompenso cardiaco cronico............................................... » Pericardite............................................................................ » Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva................................... » Miocardiopatia dilatativa..................................................... » Miocardite............................................................................ » Prolasso della mitrale........................................................... » Indicazioni al trattamento chirurgicodelle valvulopatie ..... » Protesi valvolari cardiache e trombosi ................................ » Sport e sistema cardiovascolare........................................... »

273 273 281 282 284 284 285 285 286 286

32

 Ipertensione........................................................................ » Casi Particolari.................................................................... » Farmaci impiegati................................................................ » Emergenze ipertensive......................................................... » Ipotensioni transitorie e Sincope......................................... »

287 293 296 303 306

33

 Malattie vascolari............................................................... » Arteriopatie periferiche........................................................ » Morbo di Buerger................................................................ » Embolia degli arti................................................................ » Fenomeno e Morbo di Raynaud.......................................... » Aneurisma dell’aorta addominale........................................ » Aneurisma dissecante dell’aorta.......................................... » Varici.................................................................................... » Tromboflebiti e flebotrombosi............................................. » Trombosi venosa del viaggiatore......................................... » Trombosi della vena succlavia ............................................ » Linfedema............................................................................ » Sindrome di Kawasaki......................................................... » Emangioma infantile............................................................ »

307 307 309 309 309 310 311 312 313 315 315 315 316 316

34  Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)............. » 317 Cuore polmonare cronico.................................................... » 323 35

 Asma bronchiale................................................................. » Attacco acuto....................................................................... » Asma cronico....................................................................... » Asma nei bambini................................................................ »

325 333 334 335


VI

Sommario Asma in gravidanza............................................................. » 336 Asma da esercizio fisico...................................................... » 336 Asma e obesità..................................................................... » 336

36  Insufficienza e assistenza respiratoria ............................. » 337 Sindrome da distress respiratorio........................................ » 337 Assistenza respiratoria......................................................... » 340 37 Embolia polmonare e Trombosi venosa profonda........... » 345 Embolia grassosa................................................................. » 350 38  Mucoviscidosi o Fibrosi Cistica......................................... » 351 39

 Miscellanea respiratoria.................................................... » Rinite................................................................................... » Sinusite................................................................................ » Tonsillite e faringite............................................................. » Laringite............................................................................... » Otite .................................................................................... » Bronchite............................................................................. » Polmonite e broncopolmonite batterica............................... » Altre polmoniti..................................................................... » Bronchiolite......................................................................... » Bronchiectasie..................................................................... » Croup e Pseudocroup........................................................... » Sarcoidosi............................................................................ » Pneumotorace spontaneo..................................................... » Carcinoma del polmone....................................................... » Silicosi e altre pneumoconiosi............................................. » Ipertensione polmonare primitiva........................................ » Malattia polmonare interstiziale.......................................... » Avvelenamento da monossido di carbonio.......................... » Emottisi................................................................................ » Apnea notturna Ostruttiva.................................................... »

353 353 357 360 361 362 365 366 369 372 373 374 374 376 377 378 379 381 382 382 383

40

 Stipsi e diarrea.................................................................... » Stipsi.................................................................................... » Diarrea................................................................................. » Diarrea del viaggiatore........................................................ » Diarrea da ingestione di pesce............................................. » Diarrea o colite da antibiotici.............................................. » Colica infantile.................................................................... »

385 385 387 392 393 393 394

41

 Ulcera peptica..................................................................... » Igiene di vita........................................................................ » Terapia farmacologica......................................................... » Terapia chirurgica................................................................ » Complicanze........................................................................ » Ulcera gastrica..................................................................... » Dumping sindrome.............................................................. »

395 395 395 399 399 400 400


Sommario

VII

Zollinger-Ellison.................................................................. » 400

42  Colite ulcerosa.................................................................... » 401 Indicazioni chirurgiche........................................................ » 406 43  Morbo di Crohn.................................................................. » 407 44

 Epatiti virali........................................................................ » Prevenzione......................................................................... » Terapia di supporto.............................................................. » Epatiti fulminanti e insufficienza epatica acuta.................. » Epatiti croniche.................................................................... »

413 413 416 417 417

45

 Cirrosi.................................................................................. » Varietà di cirrosi ed epatiti croniche.................................... » Complicanze........................................................................ » Trapianto di fegato............................................................... »

423 424 427 435

46  Pancreatite.......................................................................... » 437 Pancreatite acuta.................................................................. » 437 Pancreatite cronica............................................................... » 440 47

 Miscellanea gastrointestinale............................................ » Stomatite ............................................................................. » Nausea e vomito.................................................................. » Dispepsia e gonfiori addominali.......................................... » Singhiozzo........................................................................... » Intolleranze alimentari......................................................... » Morbo celiaco...................................................................... » Sprue tropicale..................................................................... » Morbo di Wipple.................................................................. » Colon irritabile..................................................................... » Gastrite................................................................................. » Ileo....................................................................................... » Calcolosi biliare................................................................... » Reflusso gastro-esofageo..................................................... » Ernia iatale........................................................................... » Disfagia................................................................................ » Spasmo esofageo................................................................. » Acalasia................................................................................ » Diverticolosi del colon......................................................... » Emorragie intestinali............................................................ » Emorroidi............................................................................. » Ragadi anali......................................................................... » Fistole anali.......................................................................... » Infezioni Intraddominali...................................................... »

443 443 443 448 450 451 451 454 454 454 456 457 457 460 462 463 463 463 464 465 466 467 467 468

48

 Anemie................................................................................. » Anemia ipocromica microcitica........................................... » Anemie macrocitiche – megaloblastiche............................. » AnemiE normocromicHE normociticHE............................. »

469 469 473 474


VIII

Sommario

Anemie diseritropoietiche.................................................... » Anemie aplastiche................................................................ » Talassemia............................................................................ » Drepanocitosi o anemia falciforme...................................... » Splenectomia e iposplenismo.............................................. »

477 477 480 484 488

49

 Miscellanea ematologica.................................................... » Trombocitopenie.................................................................. » Trombocitosi........................................................................ » Tromboastenie..................................................................... » Emofilia............................................................................... » Trombofilie.......................................................................... » Agranulocitosi e neutropenia............................................... » Porfirie................................................................................. » Emocromatosi...................................................................... »

489 489 493 493 494 497 499 501 504

50

 Mielolinfopatie neoplastiche.............................................. » Leucemia Linfoblastica acuta.............................................. » Leucemia mieloide acuta..................................................... » Leucemia Mieloide cronica................................................. » Leucemia Linfoide cronica.................................................. » Miscellanea.......................................................................... » Sindromi mielodisplasiche.................................................. » Morbo di Hodgkin............................................................... » Linfomi non Hodgkin.......................................................... » Mieloma multiplo o plasmocitoma...................................... » Policitemia vera................................................................... » Macroglobulinemia di Waldenstrom................................... »

505 505 506 508 509 511 512 512 514 514 519 520

51 Coagulazione intravascolare disseminata e iperfibrinolisi....................................................................... » 521 52  Glomerulopatie................................................................... » Alterazioni urinarie persistenti con scarsa o nessuna sintomatologia...................................................................... » Sindrome nefritica acuta...................................................... » Glomerulonefrite rapidamente progressiva......................... » Sindrome nefrosica.............................................................. » Glomerulonefrite cronica progressiva................................. » Terapia patogenetica............................................................ »

525

 Insufficienza renale acuta.................................................. » Prevenzione......................................................................... » Fase anurica......................................................................... » Fase poliurica....................................................................... » Casi Specifici....................................................................... »

533 533 534 536 536

53

525 526 527 527 529 529

54  Insufficienza renale cronica............................................... » 537 55  Calcolosi renale................................................................... » 543 Prevenzione......................................................................... » 543 Colica renale........................................................................ » 546


Sommario

IX

Terapia chirurgica................................................................ » 547

56

 Miscellanea urologica......................................................... » Cistite acuta......................................................................... » Cistite cronica...................................................................... » Cistite interstiziale............................................................... » Pielonefrite........................................................................... » Epididimite.......................................................................... » Uretrite................................................................................. » Priapismo............................................................................. » Incontinenza urinaria........................................................... » Disfunzione erettile o impotenza......................................... » Disfunzione sessuale nella donna........................................ » Rene policistico................................................................... »

549 549 550 550 551 552 552 552 552 555 558 558

57

 Malattie della prostata....................................................... » Prostatite.............................................................................. » Ipertrofia prostatica.............................................................. » Carcinoma Della Prostata.................................................... »

559 559 560 563

58  Malattie da rickettsie e clamidie....................................... » 567 Rickettsie............................................................................. » 567 Clamidie............................................................................... » 568 59

 Infezioni da batteri............................................................. » Batteriemia e sepsi............................................................... » Erisipela............................................................................... » Scarlattina............................................................................ » Pertosse................................................................................ » Salmonellosi e tifo............................................................... » Shigellosi............................................................................. » Brucellosi............................................................................. » Colera................................................................................... » Tularemia............................................................................. » Tetano.................................................................................. » Gangrena gassosa................................................................ » Botulismo............................................................................. » Tubercolosi.......................................................................... » Lebbra o morbo di Hansen.................................................. » Peste..................................................................................... » Difterite................................................................................ » Leptospirosi......................................................................... » Malattia di Lyme.................................................................. » Febbre ricorrente.................................................................. » Listeriosi.............................................................................. » Febbre da morso di ratto...................................................... » Febbre da graffio di gatto..................................................... » Antrace o Carbonchio.......................................................... » Actinomicosi e Nocardiosi................................................... »

571 571 573 573 573 574 576 576 578 580 580 583 584 584 592 594 595 596 596 597 598 598 599 599 600


X

Sommario

60

 Micosi.................................................................................. » Micosi Sistemiche................................................................ » Antimicotici......................................................................... » Micosi localizzate................................................................ »

601 601 603 608

61

 Infezioni da protozoi.......................................................... » Malaria................................................................................. » Leishmaniosi........................................................................ » Tripanosomiasi..................................................................... » Toxoplasmosi....................................................................... » Amebiasi.............................................................................. » Giardiasi............................................................................... » Miscellanea.......................................................................... »

611 611 621 624 625 626 628 629

62 Infezioni da elminti............................................................. » Fascioliasi............................................................................ » Schistosomiasi (bilharziosi)................................................. » Ossiuriasi............................................................................. » Ascaridiosi, Anchilostomiasi e Tricocefalosi o Trichiuriasi. » Trichinosi............................................................................. » Filariosi................................................................................ » Oncocercosi (o cecità dei fiumi).......................................... » Strongiloidiasi...................................................................... » Toxocariasi .......................................................................... » Botriocefalosi....................................................................... » Teniasi.................................................................................. » Echinococcosi...................................................................... » Difillobotriasi....................................................................... »

631 631 631 632 633 633 634 634 635 635 635 635 636 637

63

 Malattie a trasmissione sessuale....................................... » Sifilide.................................................................................. » Gonorrea.............................................................................. » Granuloma inguinale o Donovanosi.................................... » Linfogranuloma venereo...................................................... » Cancroide o ulcera venerea.................................................. » Uretrite non gonococcica..................................................... » Condilomi acuminati o verruche genitali............................ »

639 639 639 641 641 641 641 642

64

 Infezioni da virus................................................................ » Farmaci antivirali non anti-HIV.......................................... » Herpes VIRUS..................................................................... » Morbillo............................................................................... » Rosolia................................................................................. » Raffreddore.......................................................................... » Influenza.............................................................................. » Parotite epidemica............................................................... » Dengue................................................................................. » Rabbia.................................................................................. » Febbre di lassa..................................................................... »

645 645 648 655 656 657 657 661 662 662 664


Sommario

XI

Febbre gialla........................................................................ » Febbre Emorragica di Marburg........................................... » EBOLA................................................................................ » AIDS.................................................................................... » Chikungunya........................................................................ » Zika virus............................................................................. »

664 664 665 665 677 678

65

 Malattie della tiroide.......................................................... » Ipertiroidismo...................................................................... » Esoftalmo............................................................................. » Noduli Tiroidei.................................................................... » Inappropriata secrezione di TSH......................................... » Crisi tireotossiche................................................................ » Carcinoma della tiroide....................................................... » Tiroiditi................................................................................ » Gozzo non tossico................................................................ » Ipotiroidismo....................................................................... » Coma mixedematoso........................................................... »

679 679 684 685 686 686 687 688 689 690 692

66

 Diabete................................................................................. » Attività Fisica e Stile di Vita................................................ » Dieta e Riduzione del Peso.................................................. » Antiaggreganti Piastrinici.................................................... » Inibitori Della HMG-COA Reduttasi.................................. » Antagonisti del Sistema Renina Angiotensina..................... » Ipoglicemizzanti non insulinici........................................... » Insuline................................................................................ » Approccio al Paziente Diabetico ......................................... » Neuropatia diabetica ........................................................... » Nefropatia diabetica ............................................................ » Vasculopatia e Piede diabetico ............................................ » Ulcera diabetica .................................................................. » Retinopatia diabetica........................................................... » Futuro del diabete................................................................ » Chetoacidosi e coma diabetico............................................ » Coma Iperglicemico o iperosmolare.................................... » Coma da acidosi lattica........................................................ »

693 694 695 697 697 697 698 706 711 714 715 715 716 716 717 717 720 721

67  Ipoglicemie e coma ipoglicemico....................................... » 723 68

 Miscellanea endocrinologica............................................. » Panipopituitarismo anteriore................................................ » Nanismo Ipofisario.............................................................. » Gigantismo e acromegalia................................................... » Iperprolattinemie................................................................. » Diabete insipido................................................................... » Morbo di Addison................................................................ » Waterhouse-Friderichsen..................................................... » Morbo di Cushing................................................................ »

725 725 728 728 731 733 735 736 737


XII

Sommario

Morbo di Conn o iperaldosteronismo.................................. » Feocromocitoma.................................................................. » Criptorchidismo................................................................... » Ipoparatiroidismo................................................................. » Iperparatiroidismo............................................................... » Carcinoide (Tumori neuroendocrini)................................... » Irsutismo e virilizzazione..................................................... » Multiple Endocrine Neoplasia (MEN)................................ » Sindromi Polighiandolari Autoimmuni (PGA).................... » Transessualismo................................................................... »

740 740 741 742 743 745 746 747 747 747

69

 Iperlipemie.......................................................................... » Dieta..................................................................................... » Attività fisica........................................................................ » Trattamento dei Fattori di rischio........................................ » Terapia farmacologica......................................................... » Protocollo di trattamento..................................................... » Ipertrigliceridemie............................................................... »

749 751 753 753 754 762 764

70  Obesità................................................................................. » 765 Obesità nei bambini............................................................. » 769 Sindrome metabolica........................................................... » 770 71  Gotta.................................................................................... » 771 Attacco acuto....................................................................... » 771 Terapia cronica..................................................................... » 773 72

 Malattie metaboliche.......................................................... » Rachitismo........................................................................... » Malattia di Wilson............................................................... » Malattie da deficit enzimatico e accumulo lisosomiale... »

777 777 778 779

73

 Malattie delle ossa miscellanea......................................... » Osteoporosi.......................................................................... » Osteomalacia....................................................................... » Artrosi e osteoartrosi............................................................ » Morbo di Paget.................................................................... » Artrite settica........................................................................ » Osteomielite acuta............................................................... » Tendinite, tenosinovite, borsite, Osteoartriti localizzate..... » Lombalgia............................................................................ » Spondiloartrite e Spondilite anchilosante............................ » Fibromialgia o Fibrosite...................................................... » Polimiosite o Polimialgia Reumatica ................................. » Lesioni ossee neoplastiche................................................... » Malattia di Perthes............................................................... »

783 783 788 788 789 792 792 793 794 795 796 796 797 797

74  Connettiviti......................................................................... » 799 Artrite reumatoide................................................................ » 799 Artrite idiopatica giovanile sistemica.................................. » 808


Sommario

Artrite psoriasica.................................................................. » Sindrome di Sjogren............................................................ » Sindrome di reiter................................................................ » Lupus eritematoso sistemico............................................... » Dermatomiosite................................................................... » Porpora anafilattoide o peliosi reumatica o porpora di Schönlein Henoch............................................................. » Sclerodermia........................................................................ » Vasculiti sistemiche............................................................. » Linfoistiocitosi emofagocitica............................................. » Cheratocono......................................................................... »

XIII 810 810 811 811 813 814 814 815 817 818

75  Malattia reumatica............................................................. » 819 76  Epilessia............................................................................... » 821 Farmaci e terapie alternative................................................ » 822 Trattamento delle varie forme.............................................. » 833 77  Coma................................................................................... » 839 78  Edema cerebrale................................................................. » 841 79

 Malattie cerebro-vascolari................................................. » Emorragia............................................................................ » Stroke ischemico.................................................................. » Attacchi Ischemici Transitori (TIA).................................... » Moyamoya........................................................................... » Circolazione cerebrale e farmaci......................................... »

843 843 846 849 851 851

80  Meningite............................................................................ » 853 81

 Cefalee................................................................................. » Emicrania............................................................................. » Cefalea a grappolo o Cluster Headache............................... » Cefalea muscolare................................................................ » Cefalea da abuso di farmaci................................................. » Cefalea a rombo di tuono..................................................... »

855 855 859 860 861 861

82

 Miastenia............................................................................. » Crisi miasteniche................................................................. » Crisi colinergiche................................................................. » Sindrome di Lambert-Eaton................................................ »

863 866 866 866

83

 Morbo di Parkinson........................................................... » Terapia non farmacologica.................................................. » Terapia protettiva................................................................. » Terapia sintomatica.............................................................. » Terapia chirurgica................................................................ » Terapia delle comorbilità..................................................... » Conclusioni.......................................................................... »

867 867 867 867 874 874 875

84  Sclerosi multipla................................................................. » 877 Terapia della fase acuta e delle esacerbazioni..................... » 877 Terapia a lungo termine....................................................... » 878


XIV

Sommario

Terapia SIntomatica............................................................. » 882 Casi particolari..................................................................... » 884

85

 Miscellanea neurologica..................................................... » Neuropatie........................................................................... » Nevralgia del trigemino....................................................... » Alcolismo............................................................................. » Encefalite e meningite virale............................................... » Malattie degenerative del SNC............................................ » Vertigini............................................................................... » Acufeni e Ronzii auricolari.................................................. » Traumi cranici...................................................................... » Sindrome di Reye................................................................ » Insonnia............................................................................... » Tremore................................................................................ » Sindrome di Gilles de la Tourette........................................ » Morbo di Alzheimer............................................................. » Chronic fatigue syndrome................................................... » Sclerosi laterale amiotrofica................................................ » Deficit dell’attenzione - iperattività..................................... » Narcolessia........................................................................... » Enuresi notturna................................................................... » Encefalopatia spongiforme bovina...................................... » Malattia di huntington......................................................... » Sindromi Somatiche Funzionali.......................................... »

86  Miscellanea ostetrico-ginecologica ................................... » Contraccettivi............................................................. » Vaginiti................................................................................. » Dismenorrea......................................................................... » Sindrome premestruale........................................................ » Malattie della mammella..................................................... » Endometriosi........................................................................ » Climaterio o menopausa...................................................... » Metrorragie disfunzionali.................................................... » Menorragia........................................................................... » Amenorrea........................................................................... » Iperemesi gravidica.............................................................. » Eclampsia e Preeclampsia .................................................. » Parto prematuro................................................................... » Malattia infiammatoria pelvica............................................ » Aborto e Minaccia di aborto................................................ » Herpes gestazionalis............................................................ » Gravidanza ectopica............................................................ » Sindrome dell’ovaio policistico........................................... » Infertilità.............................................................................. » Vaginismo e disfunzioni sessuali......................................... »

885 885 887 889 891 892 892 895 896 897 898 902 902 904 906 907 907 909 910 911 911 911 913

913 921 923 923 924 928 931 934 935 936 937 938 940 942 942 943 944 944 945 946


Sommario

XV

Farmaci in gravidanza e Teratogeni..................................... » 947 Gravidanza e viaggi............................................................. » 948 Gravidanza e vaccini........................................................... » 948

87

 Disvitaminosi e malnutrizione........................................... » Vitamine............................................................................... » Principali disvitaminosi....................................................... » Malnutrizione infantile........................................................ » Sindrome dell’intestino corto.............................................. » Integratori alimentari e deficit di micronutrienti................. »

951 951 952 954 955 956

88  Avvelenamenti..................................................................... » 957 89

 Miscellanea dermatologica................................................ » Dermatite allergica da contatto............................................ » Dermatite atopica o eczema................................................. » Acne..................................................................................... » Acne rosacea........................................................................ » Orticaria .............................................................................. » Angioedema......................................................................... » Discromie............................................................................. » Psoriasi................................................................................. » Scabbia................................................................................. » Pediculosi............................................................................. » Virosi cutanee...................................................................... » Micosi.................................................................................. » Piodermiti............................................................................ » Alopecia .............................................................................. » Dermatite erpetiforme di Duhring....................................... » Dermatite seborroica............................................................ » Micosi fungoide................................................................... » Idroadenite Suppurativa....................................................... » Basalioma e spinalioma....................................................... » Iperidrosi e bromidrosi........................................................ » Lichen planus e lichen sclerosus......................................... » Eritema nodoso.................................................................... » Pemfigo vulgaris.................................................................. » Prurito.................................................................................. » Anafilassi e Malattia da siero............................................... » Eritema multiforme.............................................................. » Pitiriasi rubra pilaris............................................................ » Pitiriasi rosea....................................................................... » Cheloidi............................................................................... » Dermatite esfoliativa............................................................ » Cheratosi attiniche............................................................... » Infezioni Complicate Della Cute......................................... » Nevi..................................................................................... » Noma................................................................................... »

959 959 959 962 966 967 968 969 970 975 976 977 979 979 980 981 982 982 982 983 983 984 985 985 985 986 987 987 987 988 988 988 989 989 989


XVI

Sommario

Tatuaggi............................................................................... » 990 Manifestazioni dermatologiche nei tropici.......................... » 990

90

 Urgenze miscellanea........................................................... » Ustioni................................................................................. » Danni da radiazioni ionizzanti ............................................ » Colpo di calore (heat stroke)............................................... » Malattie da freddo - Ipotermia............................................. » Malattia da alta montagna.................................................... » Terrorismo biologico e chimico........................................... » Folgorazione........................................................................ » Impiccagione....................................................................... » Annegamento....................................................................... » Soffocamento da cibo o da corpo estraneo ......................... » Incidente stradale................................................................. » Morso di serpenti................................................................. » Puntura di vespa, ape e altri insetti ..................................... » Puntura di zecca................................................................... » Morso di ragni..................................................................... » Morso di cane...................................................................... » Puntura di scorpione............................................................ » Puntura da animali marini.................................................... » Avvelenamenti da ingestione di pesce................................. » Patologia dei subacquei ...................................................... » Epistassi............................................................................... » Glaucoma............................................................................. » Uveite................................................................................... » Farmaci oftalmici e Congiuntivite ...................................... » Degenerazione maculare...................................................... » Distacco di retina................................................................. » Occlusione della vena retinica............................................. » «Overdose» da stupefacenti e Sindromi d’astinenza .......... » Terremoti e patologie associate .......................................... »

991 991 995 997 998 1000 1002 1004 1004 1005 1006 1006 1009 1010 1011 1012 1013 1013 1014 1016 1016 1017 1018 1021 1021 1026 1027 1027 1028 1030

91

 Le basi delle tecniche di pronto soccorso......................... » Rianimazione cardio respiratoria ........................................ » Emergenze toraciche............................................................ » Incannulazione venosa ........................................................ » Cateterismo vescicale.......................................................... » Paracentesi e dialisi peritoneale........................................... » Plasmaferesi......................................................................... » Puntura lombare................................................................... » Introduzione di un sondino gastrico.................................... » Traumatologia degli arti....................................................... » Vertigine benigna parossistica............................................. » Piccola chirurgia ................................................................. » Citocromi e interazioni farmacologiche.............................. »

1031 1031 1036 1041 1045 1046 1047 1048 1049 1049 1051 1053 1054


Sommario

XVII

1057 1060 1062 1063

Emoderivati e trasfusioni..................................................... » Reazioni post-trasfusionali.................................................. » Violenza sessuale e stupro................................................... » Disturbi articolari e infortuni sportivi.................................. »

92  Prodotti erboristici............................................................. » 1065 93 Elenco Mondiale delle Sostanze Dopanti......................... » 1069 94 INDICE ANALITICO........................................................

»

1071


POCKET MANUAL

TERAPIA


1a edizione: settembre 1977   2a » giugno 1978   3a » ottobre 1979   4a » novembre 1980   5a » dicembre 1981  a  6 » dicembre 1982   7a » dicembre 1983   8a » dicembre 1984   9a » dicembre 1985  10a » dicembre 1986  11a » dicembre 1987  12a » dicembre 1988 13a » dicembre 1989  14a » dicembre 1990  15a » dicembre 1991  16a » dicembre 1992  17a » dicembre 1993  18a » dicembre 1994 19a » dicembre 1995 20a » ottobre 1996 21a » dicembre 1997 22a » dicembre 1998

23a edizione: dicembre 1999 24a » gennaio 2001 25a » gennaio 2002 26a » gennaio 2003 27a » dicembre 2003 28a » dicembre 2004 29a » ottobre 2005 30a » dicembre 2006 31a » dicembre 2007 32a » gennaio 2009 33a » dicembre 2009 34a » dicembre 2010 35a » dicembre 2011 36a » dicembre 2012 37a » marzo 2014 38a » settembre 2014 39a » marzo 2016 a 40 » maggio 2017 41a » dicembre 2017 42a » aprile 2019 43a » dicembre 2019

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Tutti i diritti sono riservati. Nessuna parte di questo volume può essere riprodotta, in qualsiasi forma, con mezzi elettronici, meccanici, con fotocopie, senza il permesso scritto della COM Srl. Avvertenza - Le indicazioni e le dosi dei farmaci citati in questo manuale sono quelle raccomandate dalla letteratura internazionale. Particolare cura è stata posta nel controllo delle dosi, ma, non potendo tuttavia escludere la possibilità di errori, si raccomanda di prendere visione del foglietto illustrativo che accompagna ogni preparazione farmaceutica. Citazioni e voci bibliografiche Le tabelle nel testo sono tutte modificate rispetto agli originali, per questioni di spazio si è omessa la classica dicitura “mod.”. Le banche dati e le linee guida ufficiali vengono indicate con il nome del sito web tra virgolette se www. è omesso; data la fluidità delle informazioni su internet, la data corrisponde al momento in cui è stato reperito il dato es. “drugbank.ca nov/2012”. Le linee guida presentano oltre al link il numero di riferimento della linea guida stessa es. “http://guidance.nice.org.uk/cg 127”. Gli acronimi e le abbreviazioni dei Journal sono state ottimizzate, per il loro reperimento, tramite i motori di ricerca principali. Nelle edizioni dal 2020 in poi le citazioni e le voci bibliografiche più vecchie sono state rimosse per permettere una maggiore fruizione del manuale oltre che mantenerlo snello e tascabile. Se dovesse servire una voce bibliografica legata ad un trattamento sarà possibile vederla nelle edizioni passate dove rimarrà indelebile. Per chi non fosse in possesso delle edizioni precedenti potrà contattare direttamente l’editore COM via email o via facebook per richiedere supporto. Autori dell’opera originaria (1977) Sandro Bartoccioni e Zaira Margiacchi Coautore dal 1992 Filippo Bartoccioni Aggiornamento e integrazioni dal 2007 al 2020 a cura di Filippo Bartoccioni Acknowledgement: Si ringrazia per il supporto alla ricerca delle evidenze il dott. Alberto Grigoletto e il dott. Valerio Renzelli. Si ringrazia per la revisione fitoterapica e dei farmaci in commercio il dott. Alberto Grigoletto


S. BARTOCCIONI Z. MARGIACCHI F. BARTOCCIONI FOLLOWING INTERNATIONAL EVIDENCE BASED MEDICAL LITERATURE

POCKET MANUAL

TERAPIA EDIZIONE 2020

COM EDIZIONI


Paracelso (1536) ha così rappresentato le varie lesioni che potevano essere provocate con gli strumenti dell’epoca. Oggi esistono i farmaci che possono rendere l’uomo cieco, sordo, confuso, epilettico, paralizzato, impotente ecc. I dieci comandamenti nel prescrivere (Richard Lehman’s journal review – BMJ group January 2012) 1. Prescrivi una terapia in base al livello di rischio complessivo e non secondo il livello del singolo fattore di rischio 2. Sii prudente quando aggiungi un farmaco a un paziente che ne assume già diversi 3. Prendi in considerazione un farmaco solo quando la sua efficacia è approvata su end-point clinicamente rilevanti 4. Non farti convincere dagli end-point surrogati, perché sono solo simulacri 5. Non adorare i target terapeutici, perché sono solo invenzioni dei comitati degli studi clinici 6. Accetta “cum grano salis” le riduzioni del rischio relativo, indipendentemente dal valore della P, perché le popolazioni da cui derivano potrebbero avere poco in comune con i tuoi pazienti 7. Onora i “numbers-needed-to-treat”, perché contengono informazioni rilevanti per i pazienti e i costi dei trattamenti 8. Non incontrare informatori scientifici del farmaco e non partecipare a convegni 9. Condividi con i tuoi pazienti le decisioni sulle opzioni terapeutiche alla luce dei rischi e benefici individuali 10. Onora i pazienti anziani, perché anche se hanno elevati rischi di malattia sono più esposti ai rischi dei trattamenti


«Primum non nocere».

Ippocrate 460‑335 a.C.

«Gli ammalati possono guarire nonostante i farmaci o in virtù dei farmaci». J. H. Gaddum 1859 «Il desiderio di prendere medicinali è una delle caratteristiche che distinguono l’uomo dagli animali». William Osler 1894 «Medico è colui che introduce sostanze che non conosce in un organismo che conosce ancora meno». Victor Hugo 1820‑1885 «Farmaco è quella sostanza che somministrata ad un topo genera una pubblicazione». Anonimo «La giovinezza non è un periodo della vita ma uno stato della mente». Douglas MacArthur 1951 «La malattia come difetto di comunicazione tra cellule, tessuti, organi... e tra persone soprattutto». Tg 2 Dossier «Il dottor Cervello» 8/10/1982 «It is lovely to have new ideas but it could be dangerous to fall in love with them». Sandro Bartoccioni 1995 «New medicines and new methods of cure always work miracles for a while». William Heberden «A few observations and much reasoning leads to error; many observations and a little reasoning to truth». Alexis Carrel Hall of fame (L’elenco dei migliori peer reviewers esterni di ogni edizione) Edizione 2014 Edizione 2015 Edizione 2016 Edizione 2017 Edizione 2018 Edizione 2019

dott. Alberto Grigoletto dott. Andrea Barbara prof.ssa Rita Romano prof.ssa Rita Romano dott. Valerio Renzelli prof.ssa Rita Romano

Chiunque voglia partecipare alla peer review esterna può comunicare eventuali errori allo staff della casa editrice all’indirizzo mail.comsrl@gmail.com oppure tramite la pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni gli utenti inoltre potranno suggerire modifiche da apportare al fine di migliorare le future edizioni.


Il giuramento di Ippocrate - Testo Classico “Giuro per Apollo medico e Asclepio e Igea e Panacea e per gli dèi tutti e per tutte le dee, chiamandoli a testimoni, che eseguirò, secondo le forze e il mio giudizio, questo giuramento e questo impegno scritto: di stimare il mio maestro di questa arte come mio padre e di vivere insieme a lui e di soccorrerlo se ha bisogno e che considererò i suoi figli come fratelli e insegnerò quest’arte, se essi desiderano apprenderla; di rendere partecipi dei precetti e degli insegnamenti orali e di ogni altra dottrina i miei figli e i figli del mio maestro e gli allievi legati da un contratto e vincolati dal giuramento del medico, ma nessun altro. Regolerò il tenore di vita per il bene dei malati secondo le mie forze e il mio giudizio, mi asterrò dal recar danno e offesa. Non somministrerò ad alcuno, neppure se richiesto, un farmaco mortale, né suggerirò un tale consiglio; similmente a nessuna donna io darò un medicinale abortivo. Con innocenza e purezza io custodirò la mia vita e la mia arte. Non opererò coloro che soffrono del male della pietra, ma mi rivolgerò a coloro che sono esperti di questa attività. In qualsiasi casa andrò, io vi entrerò per il sollievo dei malati, e mi asterrò da ogni offesa e danno volontario, e fra l’altro da ogni azione corruttrice sul corpo delle donne e degli uomini, liberi e schiavi. Ciò che io possa vedere o sentire durante il mio esercizio o anche fuori dell’esercizio sulla vita degli uomini, tacerò ciò che non è necessario sia divulgato, ritenendo come un segreto cose simili. E a me, dunque, che adempio un tale giuramento e non lo calpesto, sia concesso di godere della vita e dell’arte, onorato degli uomini tutti per sempre; mi accada il contrario se lo violo e se spergiuro”.


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ANALGESICI

Il dolore è il sintomo più comunemente riferito dai pazienti, rappresenta la causa più frequente di perdita di produttività e influenza in modo determinante la qualità della vita. Importante un’attenta anamnesi per ricercare e rimuoverne la causa. Il dolore viene classificato come acuto, di solito nocicettivo viscerale o somatico, determinato da traumi o patologie e il dolore cronico, ad esordio graduale, con durata di più di 3 mesi, associato a iperalgesia, allodinia e sintomi vegetativi, con importante componente neuropatica (House, Current Therapy 2019). Il dolore nocicettivo risponde meglio al Paracetamolo, FANS e narcotici poco potenti, mentre il neuropatico ai non narcotici come antidepressivi e anticonvulsivanti (The Med. Letter-7; 2018). L’associazione di vari tipi di analgesici può produrre un effetto antidolorifico additivo, senza aumentare gli eventuali effetti collaterali. Quando possibile, il trattamento va individualizzato, iniziando con il farmaco meno tossico, al dosaggio più basso, usando la via di somministrazione più semplice e regolandolo in base ai risultati; fondamentale quindi rivalutare il dolore a intervalli frequenti. Tenere presente che farmaci, anche della stessa classe, possono avere effetti diversi. La terapia farmacologica rappresenta il trattamento di elezione, ma può associarsi anche a terapie non farmacologiche, come il biofeed-back per l’emicrania, la terapia fisica per molti dolori cronici osteoarticolari, la psicoterapia, l’autoipnosi, le tecniche di rilassamento ecc (vedi par 11). Molte terapie analgesiche sono patologia - specifiche e verranno analizzate in dettaglio nei rispettivi capitoli.

1. ANALGESICI NON STUPEFACENTI Non si sviluppa alcuna tolleranza agli effetti analgesici di questi farmaci (The Med. Letter-TG 11,7; 2013).

1. Acido acetilsalicilico Aspirina cpr 0,5 g, cpr effervescenti 0,4 g, gran 0,5 g Aspirina cpr 325 mg, Aspirinetta cpr 100 mg, Cardioaspirina cpr 100 mg; Ascriptin cpr 300 mg. Acetilsalicilato di lisina (1,8 g, corrispondono a 1 g del farmaco base): Flectadol f im ev 0,5-1 g; bust 1,8 g. Cardirene bust 75-160-300 mg.

È il farmaco analgesico più usato. È dotato di potere antipiretico, antinfiammatorio, antiaggregante piastrinico e alcuni studi suggeriscono anche un suo potere anticancerogeno soprattutto a livello intestinale. Associazioni: Neocibalgina cpr (200 mg di acido acetilsalicilico + 150 mg di Paracetamolo + caffeina 50 mg). Altri prodotti con composizione analoga: Saridon cpr Neonisidina cpr. Avvertenze Ultimamente è stato messo in evidenza che l’Aspirina è utile solo nella profilassi secondaria dei pazienti con patologie cardiovascolari e non in quella primaria visti i suoi rischi, per cui andrebbe valutato con attenzione quando iniziare (Barnett, BMJ 340, 1805; 2010). Sconsigliato il concomitante uso frequente di Ibuprofene nei pazienti in profilassi cardioprotettiva perché vi possono essere interferenze con l’effetto antipiastrinico (The Med. LetterTG 11, 7; 2013).  Potere gastrolesivo. Può provocare gastriti emorragiche ed emorragie da ulcere del tubo digerente. Il rischio di emorragie intestinali è maggiore nei portatori di ulcere intestinali e nei forti bevitori. L’uso per via ev o l’uso di preparati che non si solubilizzano a livello gastrico o tamponanti, attenuano ma non eliminano questo effetto collaterale.  Potere antiaggregante piastrinico e di potenziamento dell’azione dei dicumarolici. Cautela, quindi, nei pazienti in terapia anticoagulante o con diatesi emorragica. Una sola dose terapeutica determina un blocco enzimatico irreversibile delle piastrine; occorre, quindi, un certo tempo per la formazione di nuove piastrine (8-10 gg) (The Med. Letter 7;2018). Ne consegue che, in


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1. Analgesici

caso di interventi chirurgici, è bene sospendere il trattamento almeno 8-10 gg prima (vedi cap 10).  Fenomeni idiosincrasici, tipo agranulocitosi (rari).  In soggetti predisposti, reazioni allergiche nell’0,01% dei casi e crisi asmatiche (The Med. Letter 7;2018).  Il trattamento cronico può risultare epatotossico e nefrotossico. Può determinare nefrite interstiziale e necrosi papillare; il rischio di insufficienza renale resta tuttavia inferiore ai trattamenti cronici con paracetamolo o antinfiammatori.  Interferenze farmacologiche: diminuisce l’assorbimento intestinale e potenzia l’effetto gastrolesivo dell’indometacina; diminuisce l’attività uricosurica del probenecid; potenzia l’effetto delle sulfaniluree, dei sulfamidici, penicillina, antiepilettici, barbiturici, antitiroidei, Metotrexato, triciclici e la tossicità della digitale. Se associati a Warfarin, possono aumentare l’INR (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).  I dosaggi terapeutici sono più bassi in caso di marcata ipoalbuminemia; gli antiacidi ne riducono l’assorbimento per os.  Controindicazioni: Ulcere intestinali, terapia dicumarolica, alterazioni della coagulazione, gotta, morbo di Hodgkin o altri linfomi, sepsi da Gram negativi, gravidanza, nei bambini e ragazzi affetti da influenza o altre virosi (varicella, coxsackie, echo ecc) per il sospetto nesso di causalità tra impiego dell’Aspirina e Sindrome di Reye (vedi cap 85 par 9) (The Med. Letter 7;2018). Dosaggio Varia con le indicazioni: molto basso come antiaggregante, medio come analgesico ed elevato come antinfiammatorio.  Come analgesico: per os: 0,5-1 g 1-4 volte al dì;  Come antinfiammatorio: 4-5 g/die negli adulti e 100 mg/Kg/die nei bambini (vedi cap 3)  Come antiaggregante: 75-100 mg/die (vedi cap 10) Per la sua azione antiprostaglandinica e le relative applicazioni (vedi cap 20). Valori salicilatemici ottimali: fino a 10 mg/100 mL nell’azione analgesica, da 10 a 30 mg/100 mL nell’artrite reumatoide, da 25 a 45 mg/100 mL nella febbre reumatica. Effetti collaterali Regrediscono, di solito, con la sospensione del farmaco o con la diminuzione del dosaggio. Sono in rapporto alle concentrazioni ematiche.  Fino a 10 mg/100 mL: idiosincrasia, intolleranza gastrica, ipoacusia, astenia, diminuzione dell’acutezza visiva, lupus eritematoso, sanguinamenti gastrointestinali;  tra 10 e 20 mg/100 mL: riacutizzazioni di ulcera peptica, cefalea, vertigini, disturbi del SNC, nausea e vomito;  tra 20 e 30 mg/100 mL: epatotossicità reversibile, confusione mentale, irritabilità e psicosi;  sopra 40 mg/100 mL: intossicazione (a 40 mg/100 mL: intossicazione, a 50 mg/100 mL: alcalosi respiratoria e occasionalmente tetania, a 60 mg/100 mL: acidosi metabolica, a 70 mg/100 mL: anemia, ipoprotrombinemia, febbre, coma, a 80 mg/100 mL: collasso cardiovascolare, a 90 mg/100 mL: insufficienza renale).

2. Paraminofenolderivati Acetaminofene o Paracetamolo. Panadol cpr 0,5 g. Tachipirina scir 125 mg/mis; cpr 0,5-1 g; supp 62,5-125-250-500-1000 mg; gtt 2,5 mg/ gtt; bust eff 0,5 g. bust oros 250mg-0,5g-1g sol inf. 10mg/ml Efferalgan supp 80-150-300 mg; cpr 0,5-1 g; cpr effer 0,5-1 g Perfalgan f im ev 1 g. Meccanismo d’azione ancora oscuro. Dosaggio: bambini > 3 mesi 10-15 


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1. Analgesici

mg/Kg/4-6h fino a un massimo di 75 mg/Kg/die; adulti 650-1000 mg/6h fino a un massimo di 3 g/die (House, Current Therapy 2019). A dosaggi terapeutici il farmaco è praticamente privo di effetti collaterali, questo lo rende di prima scelta nella maggior parte delle patologie (House, Current Therapy 2019). Categoria B in gravidanza, se somministrato ev categoria C (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Dosaggi > 650 mg/4h non hanno maggiore efficacia ma presentano maggiori effetti collaterali come rash cutanei, ipertensione, nefrotossicità, anemia emolitica (se c’è un deficit della glucosio 6-fosfatodeidrogenasi eritrocitaria), metaemoglobinemia ed epatotossicità se il paziente è malnutrito o assume alcool o Fenobarbital o Isoniazide o Zidovudina. L’uso cronico può determinare marcato incremento delle transaminasi (House, Current Therapy 2019). L’azione inizia dopo 30 min, dura 3-6h ed è sovrapponibile a quella della Fenacetina della quale è il principale metabolita. L’efficacia analgesica e antipiretica è paragonabile a quella dell’Aspirina. Sembra meno efficace della maggior parte dei FANS a dose piena, nel dolore, anche se meglio tollerato (The medical letter, 7; 2018). Dato che è un debole inibitore periferico della ciclossigenasi (5% rispetto all’Aspirina) è dotato di minimo potere antiflogistico ma buona tollerabilità intestinale. Potente è, invece, l’azione inibente nel SNC. Sovradosaggio Il rischio di sovradosaggio è legato alla sua presenza, in associazione, in molti prodotti da banco. Descritti casi di necrosi epatica fatale per dosaggi > 10-15 g in soggetti malnutriti o in digiuno o che assumono alcool o farmaci che inducono gli enzimi epatici (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011); da trattare tempestivamente (entro 8-10h) con Acetilcisteina Fluimucil bust 600 mg, che aumenta la produzione di Glutatione nel fegato, in glucosata al 5% 150 mg/Kg in 200 mL in 25 minuti, seguiti da 50 mg/Kg in 4h in 500 mL, seguiti da 100 mg/Kg in 16h in 1000 mL. Le variazioni sono in base al peso e negli obesi il peso massimo è di 110 Kg (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011). Sembra essere efficace anche se somministrato dopo 24h, ma l’efficacia è massima se somministrato entro 8h dall’avvenuto avvelenamento. I rischi aumentano con l’aumentare del tempo, quindi se non si conosce la dose o c’è stato abuso è preferibile iniziare subito la terapia. La terapia ev è più rapida e vantaggiosa in caso di vomito ma ugualmente efficace a quella per os il cui dosaggio è 140 mg/Kg in succo di frutta seguiti da 70 mg/Kg/4h per 72h. L’Acetilcisteina può causare vomito, se somministrata per os, se per ev, nausea e reazione anafilattoide in base al dosaggio e se la concentrazione di Paracetamolo plasmatico è bassa (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011). In caso di insufficienza epatica acuta ci può essere necessità di trapianto (vedi cap 45 par 3). Una dose cronica di 1,4 g/die aumenta di 5 volte il rischio di insufficienza renale cronica.

3. Pirazolonici Metamizolo o Noramidopirina: Novalgina. Analgesico dotato anche di potere antipiretico. Tra gli effetti collaterali l’ipotensione. Si trovava spesso associato ad altri analgesici o antispastici ma, per il pericolo di agranulocitosi o di shock anafilattico, talvolta mortale, quando somministrato ev, in molti Paesi è stato ritirato dal commercio.  Aminofenazone e derivati. Sono degli analgesici-antipireticiantinfiammatori molto efficaci, ma per la frequenza con cui provocano agranulocitosi, in molti Paesi sono stati ritirati dal commercio. L’Aminofenazone, quando assunto per os, libera sostanze potenzialmente cancerogene, soprattutto nei fumatori. 

4. Miscellanea  Acido Mefenamico Lysalgo cps 250 mg (non in commercio in Italia). Dose 250 mg/6h. Non va impiegato per più di una settimana consecutivamente, presenta notevoli effetti collaterali.


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1. Analgesici

5. Anticonvulsivanti Vedi cap 76. Note da anni le loro proprietà analgesiche, soprattutto nel campo delle neuropatie. La Carbamazepina, la Fenitoina e l’Acido Valproico sono impiegate nella nevralgia del trigemino (vedi cap 85 par 2) e l’Acido Valproico nella profilassi dell’emicrania. I più recenti, come la Lamotrigina Lamictal, Pregabalin Lyrica, Oxcarbazepina Tolep, il Topiramato Topamax e il Gabapentin Neurontin, sembrano particolarmente efficaci nei dolori pungenti e lancinanti delle neuropatie croniche, come quella diabetica, la nevralgia del trigemino e la post-herpetica che abitualmente rispondono in maniera meno soddisfacente ai FANS e alle dosi standard di oppioidi (vedi cap 76). Da associare preferibilmente agli oppioidi.

6. FANS La maggior parte dei Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS) ha un potente effetto analgesico (vedi cap 3). Le somministrazioni topiche, epidurali, intratecali e rettali tendono a ridurne gli effetti collaterali. Il concomitante uso di un inibitore della pompa protonica, un antagonista H2 o un analogo prostanglandinico, come il Misoprostolo, può ridurre l’incidenza di tossicità gastrointestinale indotto dai FANS, infatti sono in commercio diversi preparati in associazione (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Nessuno si è mai mostrato più efficace degli altri FANS eccetto per la convenienza della somministrazione giornaliera rispetto alla somministrazione ogni 6 ore (House, Current Therapy 2019). Inibiscono la funzionalità piastrinica in modo reversibile alla sospensione del farmaco (The Med. Letter 7;2018). Tutti i FANS, incluso il Celecoxib, inibiscono le prostaglandine renali, riducono il flusso renale, causano ritenzione idrica e possono favorire ipertensione arteriosa e insufficienza renale (The Med. Letter 7;2018). Alcuni FANS sono stati associati a un rischio maggiore di eventi cardiovascolari gravi come infarto del miocardio o ictus e per questo i pazienti con malattie cardiovascolari dovrebbero essere in prima istanza trattati con altri analgesici; il rischio sembra essere massimo con Diclofenac e minimo con Naprossene (The Med. Letter 7;2018) (House, Current Therapy 2017). Possono provocare attacchi asmatici e reazioni anafilattoidi in pazienti ASA-sensibili (The Med. Letter 7;2018). Possono causare aumenti lievi delle transaminasi epatiche (The Med. Letter 7;2018). Possono causare sonnolenza, ansia, depressione, cefalea e meningite asettica (The Med. Letter 7;2018). Sono stati associati anche a dermatite esfoliativa e necrosi tossica dell’epidermide (The Med. Letter 7;2018). Altri effetti collaterali di alcuni FANS sono: discrasie ematiche, anemia aplastica e maggiore rischio di tumore a cellule renali (The Med. Letter 7;2018). In gravidanza o in prossimità del parto sono associati a maggiore rischio di aborto spontaneo (The Med. Letter 7;2018). Durante il 3° trimestre si può inoltre determinare nel neonato la chiusura prematura del dotto arterioso e un’ipertensione polmonare persistente (The Med. Letter 7;2018). Tra i più impiegati:  Diclofenac Voltaren cpr 50 mg, cpr 75 mg, supp 100 mg, f im 75 mg. Voltaren Retard cpr 100 mg. Voltfast cpr 50 mg bust 50mg. Disponibile anche in gel, schiuma e collirio. Le indicazioni prevedono di non utilizzare il farmaco per curare l’influenza e gli stati febbrili, di non usarlo nei bambini al di sotto dei 14 anni, di non superare la dose massima giornaliera di 75 mg e di non superare i 3 giorni di terapia. La FDA ha approvato negli USA una formulazione a basse dosi da 18 e 35 mg con particelle submicroniche che permettono un assorbimento più rapido con dosaggio consigliato di 18-35 mg/die (The Med. Letter 1437; 2014) e una formulazione per somministrazione endovena Dyloject (non disponibile in Italia) (The Med. Letter 7;2018) per il trattamento del dolore da lieve a moderato, o in associazione ad analgesici oppioidi per il dolore da moderato a grave. Elevata attività analgesica, antipiretica, antinfiammatoria e discreta tollerabilità generale, anche se gli effetti collaterali a livello gastrointestinale


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1. Analgesici

sono frequenti. Controllare dopo 4 settimane di terapia i test epatici data la sua epatotossicità. Dosaggio: 50 mg/8-12h in fase acuta, 100 mg/die come mantenimento. Interferisce poco con gli anticoagulanti e gli antidiabetici orali. Utile il suo impiego per via parenterale sia nelle coliche renali che epatiche (vedi relativi capitoli). Tab. 1.1.1

Esempi di FANS (Milks, Current Therapy 2012)

Azione breve   - Aspirina   - Ibuprofene   - Indometacina   - Diclofenac   - Acido mefenamico

Dose giornaliera massima 4g 2,4-3,2 g 200 mg 150-200 mg 1,5 g

Azione intermedia   - Naproxene   - Sulindac   - Celecoxib

1-1,5 g 400 mg 800 mg

Azione lunga   - Piroxicam   - Oxaprozin   - Meloxicam

20 mg 1800 mg 15 mg

 Ketorolac Toradol cpr 10 mg / gtt 2% / f im ev 10-30 mg. 30 mg im equivalgono a 10 mg di Morfina im a cui può essere associato. Sembra possedere un effetto analgesico prevalente su quello antinfiammatorio, non determina depressione respiratoria o altri inconvenienti caratteristici degli oppiacei. Inizio di azione simile agli oppiacei, ma più lento e di maggior durata. Rispetto all’Aspirina, durata di azione maggiore e minori effetti a livello intestinale, renale e piastrinico. Impiegare soltanto per brevi periodi (< 5 gg) per il rischio gastrolesivo (The Med. Letter 7;2018). Dosaggio: 30‑60 mg im seguiti da metà dosaggio ogni 6h. Per os: 10 mg (massimo 40mg)/4-6h. Ridurre la dose se <50 Kg o >65 aa. La presenza di Etanolo nelle formulazioni iniettabili ne controindica la somministrazione intratecale o epidurale. Il formato spray (non in commercio in Italia) libera 15,75 mg. Dosaggio 31,5 mg (2 spruzzi) 6-8h, per non più di 4 dosi/die (The Med. Letter 1382; 2012). Il medicinale, una volta aperto il flacone, deve essere utilizzato entro le 24h (The Med. Letter 1382; 2012). Effetti collaterali: disturbi intestinali, cefalea, vertigini, insonnia, sonnolenza, mialgie, orticaria, porpora, secchezza delle fauci, poliuria. Cautela negli anziani, nefropatici, ulcerosi ecc. L’effetto nefrotossico è minore se somministrato per os anziché im. Controindicazioni: età < 16 anni, gravidanza, diatesi emorragica (interferisce con le piastrine), nefropatie ed età > 65 anni.  Nimesulide Aulin ed altri cpr 100 mg, bust 100 mg, gel 3%. Discreta tollerabilità e buona efficacia. Ritirato dal commercio in Finlandia il 18 Marzo 2002 e poco dopo in Spagna per segnalazione di 66 gravi casi di tossicità epatica fino a richiedere il trapianto di fegato. In Italia nel solo 2001 sono state vendute oltre 25 milioni di confezioni, fino ad oggi sono stati segnalati solo 27 casi di sospetta epatotossicità e viene mantenuto in commercio per il favorevole rapporto rischio/beneficio.  Ibuprofene Brufen cf 400‑600 mg, 800 mg rp, bust 600 mg, cr 10%; Moment cf 200 mg, bust 200 mg, gtt (vedi cap 2); Nurofen febbre e dolore, bambini, 100 mg/5 ml e 200 mg/5ml; Pedea f ev 5 mg/mL (la FDA ne ha approvato l’uso per il dolore, in Italia ha indicazione solo nel dotto arterioso pervio in neonati pretermine (The Med. Letter 1329; 2010). Approvata dalla FDA l’associazione con la Famotidina (The Med. Letter 1376; 2012).


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1. Analgesici

Disponibile all’estero in associazione all’Oxicodone (vedi sotto). Condivide molti degli effetti collaterali dell’Aspirina, ma non relativamente alla sindrome di Reye. Effetti collaterali: nausea, vomito, sonnolenza, ridotto potere antiflogistico ma anche gastrolesivo, in pazienti ipovolemici o nefropatici può provocare insufficienza renale acuta. Interferisce con l’agglutinazione piastrinica. Somministrato al terzo trimestre di gravidanza può manifestare una tossicità fetale: chiusura del dotto di Botallo, ritardo del parto, ridotto output urinario fetale, oligoidramnios, sanguinamenti ecc. Nei pazienti allergici all’Aspirina può provocare crisi asmatiche. Se viene usata Aspirina per la cardioprotezione, deve essere presa almeno 2 ore prima per non perderne l’effetto protettivo. Una dose pari a 400 mg ha un’efficacia analgesica superiore ad 1 g di Paracetamolo. Non impiegare per oltre 7 gg. Inibitori delle COX-2:  Celecoxib (vedi cap 3)  Altri (vedi cap 3) Naproxene e Etodolac.

2. BLOCCANTI DEI CANALI NEURONALI Ziconotide Prialt f intratecali 25-100 g/mL. Approvato dalla FDA per i dolori cronici gravi refrattari (The Med. Letter 7;2018). Bloccante sintetico dei canali neuronali del calcio di tipo N (The Med. Letter 7;2018). A differenza degli oppioidi non dà luogo a tolleranza o dipendenza o depressione respiratoria e non è una sostanza controllata (The Med. Letter, 7;2018). Assieme alla Morfina, Baclofene, Ketamina, Midazolam, Clonidina, Lidocaina e Bupivacaina, viene impiegato per via intratecale o epidurale. Dosaggio 0,1-0,9 γ/h. Effetti collaterali psichiatrici (allucinazioni, sindromi paranoidi, confusione mentale, psicosi). Sconsigliato nei pazienti psichiatrici.

3. ANALGESICI STUPEFACENTI  Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 7; 2013

Sono gli analgesici più potenti. Vengono riservati ai casi che non risentono degli altri farmaci (Freynhagen, BMJ 346,f2937; 2013). Possono essere impiegati, oltre che per il dolore, anche in casi particolari di tosse e diarrea. Avendo un meccanismo d’azione diverso dai FANS, possono essere associati. Questo gruppo di farmaci interagisce con i siti recettoriali specifici per peptidi endogeni, quali encefaline ed endorfine, e la loro potenza è correlata all’affinità con questi siti. Vi sono tre sottospecie di recettori:  µ responsabili dell’analgesia sottospinale, della depressione del centro respiratorio, della miosi e della dipendenza fisica;  κ responsabili dell’analgesia spinale, della miosi e della sedazione;  σ responsabili degli effetti allucinatori, disforizzanti e della attivazione respiratoria e vasomotoria. La diversa affinità dei composti per questi recettori spiegherebbe i vari effetti farmacologici dei composti stessi. La somministrazione orale quando possibile è da preferire; per un effetto rapido si può usare ev, ma con paziente monitorizzato ed il naloxone a portata di mano; l’im andrebbe evitata (Falik, Current Therapy 2008). A differenza dei FANS non hanno un “tetto” di dosaggio. Il dosaggio massimo dipende dagli effetti collaterali (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Possono essere associati dei farmaci stimolanti tipo Metilfenidato Ritalin (vedi cap 85 par 16) alle dosi di 5-30 mg che possono dare un ulteriore effetto analgesico. Effetti collaterali Si riducono, per la maggior parte, in 2-3 gg, eccetto la stipsi.  Depressione del circolo fino allo scompenso cardiaco.  Depressione dei centri respiratori, della frequenza respiratoria, del volume corrente e della risposta all’ipercapnia, ma non all’ipossia, per cui occorre molta cautela nella somministrazione dell’ossigeno.


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1. Analgesici 

Diminuzione della sensibilità dei barocettori aortici e del seno carotideo, da cui il verificarsi di ipotensioni ortostatiche, vasodilatazione e bradicardia (trattabile con atropina).  Nausea e vomito (frequenti ma spesso transitori), coliche biliari (per contrazione dello sfintere d’Oddi), atonia intestinale e stipsi, quest’ultima molto frequente e difficile da trattare. Utili i lassativi emollienti e stimolanti subito prima e durante la terapia. Sono tre gli antagonisti ad azione periferica dei recettori μ degli oppioidi, il metilnaltrexone Relistor, il naloxegol Moventig e la naldemedina Symproic negli USA (non disponibile in commercio in Italia) approvati dalla US Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento della stipsi indotta da oppioidi (The Med. Letter, 7;2018).  Ritenzione urinaria, diminuzione della libido e/o impotenza.  Disturbi del SNC, sedazione, euforia, sonnolenza, capogiri, apatia e confusione mentale, esacerbazione del morbo di Parkinson.  Dipendenza fisica e sindrome da sospensione anche per terapie di sole due ­settimane.  Miosi, aumento dei livelli di prolattina e riduzione degli ormoni sessuali con riduzione della funzionalità sessuale e della libido, infertilità, disturbi dell’umore e riduzione della massa ossea (The Med. Letter, 7;2018).  Reazioni allergiche e prurito, trattabile con Naloxone o Droperidolo. Non etichettare il paziente come allergico ai narcotici se l’unico sintomo è il prurito, perché è solo un effetto collaterale legato alla liberazione di istamina. Codeina, Morfina e Meperidina causano più frequentemente questa pseudo-allergia (Milks, Current Therapy 2012).  Iperalgesia indotta da oppioidi. Una controversa condizione nella quale i pazienti trattati con alte dosi di oppioidi hanno un peggioramento del dolore che non può essere attenuato con aumento di farmaco, ma solo con la riduzione della dose, con la totale sospensione o passaggio ad altro oppioide (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).

Non ci sono evidenze che confermino l’idea popolare che i benefici di una terapia a lungo termine superino i rischi e questo è particolarmente importante nei pazienti non tumorali. Vi sono più morti in nord America da prescrizione di oppioidi che da Eroina e Cocaina insieme, per questo sono in atto campagne di sensibilizzazione per ridurne la prescrizione (Dhalla, BMJ 343, 5142; 2011). Di fatto, una recente ricerca ha dimostrato una mortalità raddoppiata o triplicata in caso di uso cronico di oppioidi, specie se in corso di terapia con >200 mg/die equivalente di morfina (House, Current Therapy 2017). Non c’è molta differenza fra i vari prodotti, quando somministrati in dosi equivalenti, tuttavia il paziente può tollerare un prodotto meglio di un altro. La dose iniziale ragionevole per un paziente di 70 Kg è equivalente a 10 mg di Morfina (The Med. Letter, 7;2018). È richiesta estrema cautela in caso di morbo di Addison, ipotiroidismo, anemia, ipovolemia, asma, malnutrizione, ipertensione endocranica e traumi cranici (possono aumentare la pressione liquorale), epatopatie e neonati. Tab. 1.3.1  Confronto fra i principali analgesici stupefacenti a parità di analgesia

Morfina Fentanil Fentanil Patch Idrocodone Meperidina Codeina Idromorfone Metadone Pentazocina Oxicodone

Dose parenterale (mg)

Dose os (mg)

Inizio azione min

Durata az. h

10 0,1 0,25/h — 75 60 1,5 10 30 —

60 — — 30 300 120 7,5 15 50 20

15-30  5-10

4-6 1-2 72 3-4 2-4 4-6 2-4 6-8 3 4-6

10-45 15-30 15-30 30-60 <20 30-60


8 Tab. 1.3.2

1. Analgesici Non vanno somministrati

u 

se altri analgesici possono essere efficaci per più di 24-48h (a meno che il paziente non sia in cachessia neoplastica) u  se non è stata ancora fatta una diagnosi eziologica del dolore u  in pazienti in trattamento con fenotiazidi (ne potenziano l’azione) u  in pazienti con insufficienza renale o respiratoria u in pazienti con calcolosi delle vie biliari, colite ulcerosa fulminante, ipertrofia prostatica o addome acuto u 

Evitare l’associazione con alcolici e con farmaci che deprimono il respiro. Vengono distinti in Agonisti (che rappresentano la maggioranza), Parzialmente agonisti (la Buprenorfina) e Agonisti-Antagonisti (vedi sotto).

A) Agonisti 1) Morfina Morfina f 10 mg galenico. Cardiostenol f 10 mg di Morfina + 0,5 mg di Atropina (l’Atropina viene associata per ridurre gli effetti collaterali parasimpatici della Morfina, ma, nella pratica, è un’associazione non sempre vantaggiosa es: infarto miocardico associato a tachicardia). Dosaggio adulti: 10-15 mg/3-4h im o 1-4 mg ev (in 5 min). Dosaggio bambini: 0,1-0,2 mg/ Kg/die im. È soggetta a un estremo metabolismo di primo passaggio e la sua biodisponibilità è solo del 35% (The Med. Letter 11; 2018). È il più importante alcaloide dell’oppio e vi è contenuto nella proporzione dell’8-20%. Una dose pari a 10 mg im determina una buona analgesia per 4-8h. Se la pressione venosa centrale è inferiore a 10 cm H2O, è consigliabile somministrare prima colloidi per il pericolo di ipotensioni. È il più usato tra gli oppioidi, è economico e disponibile in varie forme. Una buona analgesia è ottenibile anche per via orale, Ms-Contin cpr 10-30-60-100 mg abitualmente impiegato alle dosi di 30-100 mg/12h nei pazienti portatori di tumori in fase terminale. La morfina deve essere impiegata con cautela nei pazienti con insufficienza renale grave perché i suoi metaboliti possono accumularsi, infatti un aumento delle concentrazioni della morfina-3-glucuronide, un metabolita neurotossico, potrebbe provocare agitazione, confusione, delirio e altri effetti avversi (The Med. Letter, 11;2018). Può essere somministrata anche per via rettale Roxanol (non in commercio in Italia). La FDA ha approvato la formulazione Morfina + Naltrexone Emdeba (non in commercio in Italia) onde evitarne abusi. 2) Codeina (o metilmorfina) Codeina cpr 60 mg (galenico). Dose massima 130 mg e v o 180 mg per os (Akst, Current Therapy 2017). Per l’uso nei bambini vedi par 8. Attività analgesica pari a 1/4 della Morfina, ma meno tossica. Usata anche come sedativo della tosse (The Med. Letter 11;2018). Nel ≈ 10% della popolazione caucasica, per un polimorfismo del gene per il CYP2D6 che metabolizza la Codeina in Morfina, potrebbe verificarsi una scarsa metabolizzazione e quindi un’analgesia non adeguata. Mentre in caso di ultra-metabolizzatori, tali farmaci sono controindicati perché si potrebbe verificare un aumento della tossicità (Drug Safety Update 6,12; 2013) (Akst, Current Therapy 2017). In Italia presente anche in associazione al Paracetamolo Tachidol cpr e bust (30 mg + 500 mg). Effetti collaterali: cefalea, stipsi, depressione dei centri respiratori e convulsioni. La dipendenza da questo farmaco è moderata, non presenta effetti gastrolesivi e l’effetto analgesico è sinergico con l’Aspirina. Dose analgesica 30-60 mg/4h, dose antitussigena 10-20 mg/4-6h. Rispetto alla morfina provoca, in minor misura, euforia, nausea, vomito, costipazione e depressione respiratoria. Controindicato nei bambini sotto i 12 anni, sconsigliato nei < 18 anni sottoposti a tonsillectomia e/o adenoidectomia e nelle donne che allattano al seno (The Med. Letter, 11;2018). 3) Oxicodone OxyContin cpr 10-20-40-80 mg. Oppioide semisintetico strutturalmente correlato alla Morfina e Codeina (The Med. Letter 11;2018). È 1,5


1. Analgesici

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volte più potente dell’Idrocodone e 7,0-9,5 volte della Codeina (The Med. Letter-TG 11, 7;2013). Le compresse a lento rilascio vengono somministrate ogni 12h e sono utili nel dolore cronico neoplastico (The Med. Letter-TG 11, 7;2013). Dosaggio: 30 mg/4-6 h. Disponibile in Italia in associazione con Paracetamolo Depalgos (5-10-20 mg + 500 mg) o con Naloxone Targin (2,5 mg + 5 mg o 5 mg + 10 mg o 20 mg + 40 mg). Disponibile all’estero in associazione all’Ibuprofen (5 mg + 400 mg) Combunox cpr. Approvata dalla FDA anche la formulazione a rilascio immediato Oxecta cpr 5-7,5 mg, vantaggio importante è la riduzione del rischio di abuso non potendo essere iniettata né disciolta né sniffata, può solo essere ingerita (The Med. Letter 1385; 2012). Dose 5-15mg/4-6h. Recentemente approvata dalla FDA una nuova formulazione di Ossicodone Xtampza ER cpr a rilascio prolungato (non disponibile in Italia) con proprietà abuso-deterrenti, per la gestione del dolore sufficientemente grave da richiedere un trattamento continuo a lungo termine a base di oppioidi e per il quale le opzioni terapeutiche alternative risultano inadeguate (The Med. Letter 17; 2016). 4) Idromorfone Jurnista cpr 4, 8, 16, 32, 64 mg a rilascio prolungato approvato per il dolore cronico intenso (Akst, Current Therapy 2017). Congenere semisintetico della Morfina e metabolita attivo dell’Idrocodone. Questa formulazione rilascia il farmaco a velocità costante nelle 24h e le concentrazioni di equilibrio vengono raggiunte in 3-4 gg (The Med. Letter 1370; 2011). Rispetto alla Morfina ha una durata d’azione leggermente minore e provoca minor sedazione, nausea e vomito ed è preferibile nei pazienti con insufficienza renale (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Può, come gli altri oppioidi, provocare depressione respiratoria e morte. È a rischio di abuso, come l’Ossicodone (The Med. Letter 1370; 2011). Se le compresse vengono frantumate può essere rilasciata una dose fatale di farmaco (The Med. Letter 1370; 2011). A parità di dosaggio, è 4 volte più potente della morfina. Sconsigliata l’associazione con altri depressivi del sistema nervoso e con IMAO (The Med. Letter 1370; 2011). 5) Oximorfone Opana cpr 5-10-20-40 mg (non in commercio in Italia). Utile nel dolore post chirurgico quello a rilascio immediato 5-20 mg/4-6h, mentre quello a rilascio prolungato 5 mg/12h nel dolore lombare, artrosi e neoplastico. Presente anche in supposte e fiale ev Numorphan (non in commercio in Italia). Effetti collaterali: quelli tipici degli agonisti oppioidi; tenere presente che la cpr a rilascio prolungato deve essere inghiottita intera perché frammentata può rilasciare una dose letale. Controindicato quando c’è rischio di abuso, nelle epatopatie, perché metabolizzato principalmente dal fegato, e nei consumatori di alcool perché la concentrazione plasmatica aumenta fino anche al 260%. La potenza è 3 volte quella della Morfina e una compressa da 10 mg se iniettata può essere fatale. 6) Meperidina o Petidina f 100 mg (galenico). Provoca una più rapida ma più breve analgesia rispetto alla Morfina. Indicato solo per il trattamento del dolore acuto <48 h (The Med. Letter 11;2018). Provoca minore spasmo biliare, ritenzione urinaria e stipsi, rispetto alla Morfina, ma maggiore depressione respiratoria e cardiaca. Viene assorbita anche a livello intestinale. Dosaggio per os: 300 mg /3-4h, per im 100 mg/3-4h, mentre se somministrato sc è molto irritante, se im può provocare fibrosi muscolare (The Med. Letter 11;2018). Ad alti dosaggi può provocare astenia, ipotensione, incoordinazione motoria, tremori e perfino delirio e convulsioni (evitare in pazienti con storia di epilessia). Controindicato in pazienti in terapia con IMAO o con insufficienza renale cronica, perché provoca accumulo, con rischio di encefalopatia, iperpiressia e morte (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). L’associazione con l’Idrossizina riduce la nausea e aumenta l’effetto analgesico. Sconsigliati trattamenti prolungati di oltre 48h perchè può determinare convulsioni (The Med. Letter 11;2018). 7) Tramadolo Contramal cpr 50mg; 100-150-200 mg a rilascio prolungato, gtt 10%, f im ev 50-100 mg. Attivo per os, blocca la ricaptazione della


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1. Analgesici

­serotonina e della noradrenalina (The Med. Letter 11;2018). È dotato di azione oppioide (lieve) e non oppioide. Si lega ai recettori µ e viene antagonizzato solo in parte dal Naloxone. È utile nel dolore lieve-moderato, meno in quello grave e cronico, utile nel travaglio perché è meno probabile che dia una depressione respiratoria neonatale. Efficace nel dolore neuropatico, anche se le evidenze disponibili sono scarse (The Med. Letter 11;2018). Dose 50-100 mg/6h, da ridurre in caso di insufficienza renale. Effetti collaterali (in genere è ben tollerato): nausea, tachicardie, agitazione, capogiri, sedazione, cefalea, coma, ipertensione, dipendenza fisica e psicologica. Sostanza controllata in categoria 4. Il farmaco è controindicato per il trattamento del dolore nei bambini di età inferiore ai 12 anni e per il trattamento del dolore in seguito a tonsillectomia o adenoidectomia nei pazienti di età inferiore ai 18 anni. Deve essere evitato nei pazienti obesi di età compresa tra i 12 e i 18 anni o in quelli che presentano un aumentato rischio di problemi respiratori seri e nelle donne che allattano al seno (The Med. Letter 11;2018). Può potenziare l’effetto sedativo dell’alcool ma, alle dosi consigliate, dà meno depressione respiratoria, non interferisce con gli antidiabetici orali e dicumarolici, non provoca stipsi. Può facilitare crisi convulsive negli epilettici, in caso di associazione con antidepressivi triciclici, oppiodi e ISRS; in questi ultimi, può potenziare una sindrome serotoninergica (vedi cap 2 par 2). Non associare agli IMAO. Dal 2006 non è più soggetto alla disciplina delle sostanze stupefacenti (The Med. Letter 1338; 2010). Ha un’efficacia analgesica pari a 650 mg di aspirina + 60 mg di codeina. Data l’attività analgesica relativamente debole e il rischio di convulsioni non esiste un motivo ragionevole per utilizzarlo (The Med. Letter 1338; 2010). 8) Tapentadolo Palexia cpr 25, 50, 100, 150, 200, 250 mg RP, dose 50-100 mg/4-6h. Agonista dei recettori per gli oppioidi, è un inibitore della ricaptazione della Noradrenalina (The Med. Letter 11;2018). Ha un alto potenziale di abuso e una sospensione rapida può dare sindrome da astinenza. Non associare a depressori del SNC, ad IMAO (fino a 14 gg dalla sospensione), ma soprattutto agli ISRS, SNRI, Triciclici e Triptani per rischio di sindrome serotoninergica potenzialmente fatale (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Sconsigliato in caso di insufficienza epatica o renale. Potenza simile all’oxicodone. 9) Metadone Eptadone f im 100 mg;Metadone cloridrato Molteni fl per os 1mg/ml e 5mg/ml fl da 5,10,20,40,100 ml. Utile per il dolore cronico. Oltre a essere un agonista dei recettori μ, il metadone è anche un antagonista dei recettori NMDA (N-metil-D-aspartato). L’antagonismo nei confronti dei recettori NMDA può rivelarsi utile quando i pazienti non rispondono ad altri oppioidi, in particolare quando il dolore ha una componente neuropatica (The Med. Letter 11;2018). Gli effetti collaterali, quali depressione respiratoria, sedazione, spasmo della muscolatura liscia, vomito e dipendenza sono meno intensi rispetto alla Morfina. L’attività analgesica è ottima ed è economico. Utile in caso di insufficienza renale. Altri effetti collaterali: apatia, edemi, emodiluizione, diminuzione dell’attività sessuale, anoressia, nausea, secchezza delle fauci, ipotermia, bradicardia, disorientamento, allungamento del QT dose dipendente, torsione di punta e morte (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). La Rifampicina ne diminuisce le concentrazioni ematiche e può scatenare sindromi da astinenza. Controindicazioni: pazienti anziani, confusi, dementi o con insufficienza respiratoria o renale o epatica. L’azione inizia dopo 10 min e dura 2-8h, l’emivita è 8-59h (House, Current Therapy 2017). L’emivita può essere variabile e può arrivare fino a 5 gg, ciò aumenta il rischio di accumulo in casi di dosi ripetute, con effetti depressivi centrali (The Med. Letter 11;2018). Dosaggio: 2,5-10 mg/3-4h sc, 10 mg/ 6-8h im, 20 mg/ 6-8h per os (per quest’ultima via la potenza viene dimezzata). Non presenta alcuna tolleranza crociata con gli altri antagonisti oppioidi (The Med. Letter 11;2018). Il passaggio da un altro agonista al metadone dovrebbe essere effettuato con cautela (The Med. Letter 11;2018). Nella disassuefazione dei


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tossicodipendenti si inizia con 40 mg/die per os e si riduce progressivamente fino alla sospensione dopo 3 settimane. 10) Levorfanolo non disponibile in commercio in Italia (The Med. LetterTG 11, 7; 2013). Dose: 2 mg/6-8h. L’uso cronico può causare accumulo. 11) Idrocodone oppioide sintetico metabolizzato in idromorfone dopo somministrazione orale. Negli USA è disponibile in formulazione a rilascio prolungato e in associazione a Paracetamolo Vicodin, o Ibuprofene Vicoprofen (The Med. Letter 11;2018) e anche alla Clorfenamina (The Med. Letter 1427; 2014). Indicato per il trattamento del dolore di intensità tale da richiedere una terapia continuativa a lungo termine e per il quale le opzioni di trattamento alternative sono inadeguate. Dose: 5-10 mg/4-6h (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013), la formulazione a lento rilascio 10 mg/12h. Effetti collaterali: stipsi, nausea, sonnolenza, affaticabilità, cefalea, vertigini, xerostomia, vomito, prurito (The Med. Letter 1468-9; 2015). 12) Fentanil Fentanest fialoidi per uso im o ev 50/mL, Effentora cpr, Pecfent spray nasale e Fentalgon o Durogesic 72 h cerotti 12.5, 25, 50, 75, 100 mcg/h. Analgesico, anestetico, 75-100 volte più potente della Morfina, 1 mcg equivale a circa 4 mg di Morfina, azione più pronta anche se più fugace (30 min-2h) della Morfina. Metabolizzato dal CYP3A4, per cui l’associazione con suoi inibitori può essere pericolosa (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).Effetti collaterali: depressione respiratoria, bradicardia, nausea, vertigini e disturbi muscolari. Può dare problemi cutanei collaterali. Impiegato prevalentemente in anestesia. Non liberando Istamina, a differenza della Morfina, determina meno vasodilatazione e ipotensione. Utile in caso di insufficienza renale. Disponibile in preparazione transdermica, Durogesic cerotto 25-50-75-100 µg, e transbuccale Actiq, Abstralis Effentora. Negli USA è disponibile un sistema transdermico iontoforetico a base di Fentanil controllato dal paziente Ionsys, per la gestione a breve termine del dolore acuto postoperatorio nei pazienti adulti ricoverati che necessitano di analgesici oppioidi (The Med. Letter 2; 2016). L’effetto terapeutico inizia dopo 12-18h e dura 3 gg. Impiegabile a dosi di 25Tab. 1.3.3  Equivalenza Fentanil cerotto - Morfina 50-75-100 µg/h viene preferiFentanil cerotto  25 γ  =  Morfina solfato   90 mg / die to da molti pazienti alla morFentanil cerotto  50 γ  =  Morfina solfato 180 mg / die fina. Sembra provocare meno Fentanil cerotto  75 γ  =  Morfina solfato 270 mg / die costipazione degli oppioidi Fentanil cerotto  100 γ  =  Morfina solfato 360 mg / die orali. Un eccesso di temperatura corporea, come dopo un esercizio fisico, febbre o fonti esterne, può aumentare la dose di rilascio con sovradosaggio (The Med. Letter 11;2018). Approvata anche la versione spray PecFent per esacerbazioni transitorie intense (The Med. Letter 1379; 2012). Gli effetti collaterali sono minori, ma una dose può già essere fatale per un bambino, per cui si raccomanda particolare attenzione; può indurre depressione respiratoria. Il dosaggio può andare da 100 µg a 800 µg e si dovrebbe attendere almeno 2 ore tra una dose e l’altra, con un massimo di 4 dosi/24h (The Med. Letter 1379; 2012). Il farmaco è tra le sostanze controllate per rischio di abuso e per la prescrizione è necessaria negli USA una formazione specifica (The Med. Letter 1379; 2012). Andrebbe sempre provato, anche ad alti dosaggi (100 µg), prima di passare alle somministrazioni parenterali. 13) Fentanil analoghi Alfentanil Alfentanil Piramal f 0,5 mg / mL. Correlato al Fentanil, ma con azione più rapida e più breve (30-60 min). Provoca più facilmente ipotensione. Dosaggio: induzione 150 µg/Kg, mantenimento 25-150 µg/h. Remifentanil Ultiva fl 1-2-5 mg. Dosaggio: induzione 0,5-1 µg/Kg/ min, mantenimento 0,5-2 µg/Kg/min.  Sufentanil Zalviso cpr sublinguali 150 mcg. Dosaggio: induzione 0,5-2 mcg/Kg, mantenimento 10-50 mcg/Kg.


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14) Buprenorfina Temgesic cpr sublinguali 0,2 mg; f im o ev 0,3 mg/mL. 0,4 mg equivalgono a 10 mg di Morfina e 30 mg di Pentazocina. Disponibile anche in cerotti: Transtec cer 20-30-40 mg, posologia 30-80 mg/die che corrispondono a 10 mcg/h. Non sono consigliate dosi maggiori a 20 mcg/h (Akst, Current Therapy 2017). Si tratta di un agonista parziale dei recettori µ con durata di azione doppia rispetto alla Morfina e minore dipendenza. È più sicura del metadone poiché presenta un effetto tetto sugli effetti depressivi sul sistema respiratorio, ha un potenziale d’abuso inferiore ed è meno probabile che prolunghi l’intervallo QT (The Med. Letter 11;2018).Virtualmente non presenta effetti simil-psicotici. Controindicazioni: insufficienza respiratoria, convulsioni, epatopatie. Evitare associazione con IMAO. Può risultare utile nei neoplastici e nelle coliche. Effetti collaterali simili agli altri oppioidi: sedazione, nausea, prurito, allungamento del QT a dosi elevate, (The medical letter, 11;2018) stipsi e astinenza. Non sembra offrire grandi vantaggi rispetto alla Morfina sia per il minore potere analgesico che per gli effetti collaterali non facilmente neutralizzabili con il Naloxone. Le concentrazioni ematiche possono essere aumentate dal Ketoconazolo, Eritromicina e inibitori delle proteasi. Impiegabile con successo in associazione al Naloxone, nella disassuefazione da oppioidi (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).

B) Agonisti-antagonisti

Narcotici analgesici che combinano le proprietà dei comuni oppiacei e degli antagonisti di questi, come il Naloxone. Efficacia terapeutica uguale ai precedenti ed effetti collaterali simili: sedazione, confusione mentale, disforia, euforia, nausea, vomito e ipotensione (specie se il capo è sollevato a 30º), ma minore depressione respiratoria. Non offrono vantaggi rispetto ai precedenti. Attivano i recettori oppioidi k e bloccano i µ.

Pentazocina Talwin f 30 mg (fuori commercio in Italia dal 2018). Farmaco dotato di potente azione analgesica, simile alla Morfina, ma più rapida e meno duratura. Dosaggio per os 50 mg/4h, per im 30 mg/3-4h.  Butorfanolo Stadol (non in commercio in Italia). Assorbimento completo dopo 90 min per os e 30-60 min per im. Per os, solo 1/5 della dose somministrata risulta efficace. Dosaggio: per os 8 mg/3-4h; per ev 2 mg/3-4h. Disponibile anche lo spray nasale a rapido inizio di azione. Può determinare dipendenza e abuso. Non andrebbe somministrato in terapia cronica con oppioidi perché le proprietà antagoniste potrebbero provocare una sindrome da sospensione.  Nalbufina Nubain f 10 mg/mL (non in commercio in Italia). Stessa efficacia della Morfina, ma minori effetti collaterali, specie per terapie croniche. Rispetto alla Pentazocina provoca minori effetti simil-psicotici. Dosaggio: 10 mg/3-6h im, ev o sc.  Dezocina, analogo ai precedenti, è impiegabile alle dosi di 10 mg/3-6h. Nota: nel caso di disassuefazione da oppioidi vedi: Kasten, NEJM 348, 1786; 2003. 

4. ANTAGONISTI DEGLI STUPEFACENTI Dato che tutti gli analgesici «maggiori» possono provocare, anche se in varia misura, depressione dei centri respiratori, è opportuno ricordare alcuni dei più comuni antagonisti degli stupefacenti (vedi cap 90).  Naloxone Naloxone Glaenica Senese e altri. Rappresenta il farmaco di scelta e non ha proprietà «agoniste», cioè morfino-simili, come la maggior parte degli antagonisti degli stupefacenti. Non ha effetti collaterali di rilievo (può dare nausea e vomito) e la sua azione inizia dopo 1-2 minuti dalla somministrazione ev o im o 2-5 minuti sc e dura 1-4h. Annulla tutti gli effetti degli oppiacei con immediata ricomparsa del dolore. Dosaggio negli adulti: 0,4-2 mg, ripetibile dopo 3-5 min, im o ev o sc. Dosaggio nei bambini: 0,01 mg/Kg ripetibile dopo 3-5 min. Alcuni Autori impiegano, anche nei bambini, una dose iniziale pari a 2 mg. Ha una breve emivita (1h) che spiega le rinarcotizzazioni, dopo un’iniziale risposta, nel caso di oppiacei a lunga emivita. Se dopo 2-3 dosi non si ottiene miglioramento della depressione


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respiratoria, questa è probabilmente di altra origine. Nei tossicomani può scatenare sindromi da astinenza. Un utilizzo off label nei pazienti con difficile reperimento di accessi venosi è la nebulizzazione intranasale tramite un augello per atomizzare, la dose in questo caso è 2 mg (1 mg-narice) ripetibile dopo 3-5 min (The Med. Letter 1438; 2014). Recentemente approvata dalla FDA la formulazione intranasale Narcan spray e una nuova associazione in forma di pellicola buccale contenente il Naloxone e l’agonista parziale Buprenorfina (non disponibili in Italia) (The Med. Letter 1461: 2015).  Doxapram È uno dei più potenti stimolanti del respiro, ma la durata d’azione è breve 3-5 min. Dosaggio abituale 3-5 mL ev.  Nalorfina Antagonista, con meccanismo competitivo, della morfina. Effetti collaterali: depressione respiratoria. Controindicazioni: depressione respiratoria. Dosaggio: 0,1 mg/Kg im ripetibile ogni 15 min. Non disponibile in Italia.  Naltrexone Narcoral cpr 50 mg, Antaxone fl os 50. Antagonista oppiaceo, correlato al Naloxone, attivo per os e ad azione prolungata. Viene impiegato nella disassuefazione degli etilisti, eroinomani e tossicodipendenti in genere. Viene somministrato una volta/die o tre volte/sett o ogni 4 sett se im (The Med. Letter 1240; 2006). Dovrebbe essere prescritto almeno 7-10 gg dopo l’ultima dose per evitare crisi d’astinenza. Blocca gli effetti euforizzanti senza dare dipendenza a differenza del Metadone che però abolisce il desiderio impellente di oppiacei. Per evitare sindromi da astinenza acuta è bene che i pazienti siano disintossicati prima di assumere il farmaco. Effetti collaterali: insonnia, ansia, crampi addominali, nausea, stanchezza, dolori articolari e muscolari, cefalea (che regrediscono dopo qualche settimana) ed epatotossicità.  Nalmefene Selincro 16 volte più potente del Naloxone, con una durata d’azione di 8h contro 1h del Naloxone.  Metilfenidato Ritalin 5-25 mg che oltre a contrastare la sedazione potenzia anche l’analgesia.  Nel caso in cui il trattamento del dolore determini un certo grado di sedazione alcuni Autori ricorrono a stimolanti, non in commercio in Italia, come la Destroamfetamina (Dexedrine) 5-15 mg o Destroamfetamina + Amfetamina (Adderall) 5-30 mg.

5. ADIUVANTI DEGLI ANALGESICI

Antidepressivi e anticonvulsivanti sono il pilastro del trattamento di numerose sindromi dolorose neuropatiche, con particolare riguardo a nevralgia posterpetica, neuropatia diabetica, fibromialgia, dolore regionale complesso e da arto fantasma, anche se per alcune di queste non si ha l’approvazione FDA (The Med. Letter 7; 2018). La somministrazione di antidepressivi e anticonvulsivanti può indurre un incremento sinergico dell’effetto analgesico nelle sindromi neuropatiche dolorose (House, Current Therapy 2017). 1) Antidepressivi (vedi cap 15). Attraverso la modulazione delle vie propriocettive discendenti e ascendenti nel midollo spinale e nel cervello possono avere, a dosaggi abitualmente inferiori a quelli abituali, un effetto analgesico. Non è ancora stato dimostrato un effetto analgesico indipendente dall’effetto antidepressivo. Sono utilizzabili sia i triciclici sia gli inibitori della ricaptazione della Serotonina associata all’inibizione del reuptake della noradrenalina, come Venlafaxina e Duloxetina, sembrano essere utili nel dolore neuropatico (The Med. Letter 11;2018) mentre gli ISRS da soli non sembrano avere effetto (Douglass, Current Therapy 2007). 2) Antiepilettici (vedi cap 76). Diversi anticonvulsivi si sono rivelati utili nella terapia del dolore, in particolar modo il Gabapentin Neurontin, il Pregabalin Lyrica, e la Carbamazepina Tegretol. Altri farmaci sono stati testati in studi clinici ma questi tre presentano più evidenze a supporto della loro efficacia. In particolare il Gabapentin ed il Pregabalin hanno il vantaggio


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di non necessitare del dosaggio dei livelli ematici nè presentano tossicità epatica, renale o midollare. Il Gabapentin è risultato efficace usando una singola somministrazione di 1200 mg preoperativamente in associazione con Celecoxib, nel ridurre il fabbisogno di analgesia con oppioidi in caso di mastectomia, lamitectomia o toracotomia (House, Current Therapy 2019). Tab. 1.5.1

Alcuni farmaci adiuvanti per il trattamento del dolore (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013)

Farmaco

Formulazioni

Dose abituale giornaliera

cpr 10, 25 mg

25-100 mg/die

ANTIDEPRESSIVI Amitriptilina (Adepril) Imipramina (Noritren)

cpr 10, 25 mg

75 mg/die

Venlafaxina medicinale equivalente (Efexor)

cps e cps a rilascio prolungato da 37,5 75, 150 mg

75-150 mg/8-24h

Duloxetina (Cymbalta)

cps e cps 20, 30, 40, 60 mg

60 mg/die

Milnacipran1

-

50 mg/12h

Gabapentin (Neurontin)

cps da 100, 300, 400 mg

600-1200 mg/8h

Pregabalin (Lyrica)

cps da 25, 50, 75, 100, 150, 200, 225 mg

75-300 mg/12h­­

ANTIEPILETTICI

Carbamazepina medicinale cpr da 50, 200, 400 mg equivalente (Tegretol) cpr da 200, 400 mg (anche a RM) Oxcarbazepina (Tolep)

cpr da 300, 600 mg

200-400 mg/12h 300-600 mg/12h

* Alcuni dei farmaci elencati nella tabella non sono approvati dalla FDA né in Italia per il trattamento del dolore. 1. Non disponibile in commercio in Italia.

3) Cortisonici (vedi cap 13) in caso di compressioni nervose, riducendo l’edema riducono le stimolazioni algogene sia meccaniche sia umorali e determinano un miglioramento della cenestesi. 4) Bifosfonati soprattutto in caso di osteolisi neoplastiche (vedi cap 73 par 4). 5) Miscellanea: caffeina alle dosi di 65-200 mg; Idroxizina alle dosi di 25-50 mg; tossina botulinica A e sebbene sia controverso l’uso terapeutico della Marijuana (delta9-tetraidrocannabinolo) si è dimostrata efficace nei pazienti affetti da sclerosi multipla con dolore centrale e spasticità, mentre sono limitati i dati sull’efficacia nel dolore neoplastico (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Acetil-L-carnitina si è dimostrato efficace nel dolore diabetico neuropatico alle dosi di 2-3 g/die (House, Current Therapy 2019).

6. AGENTI TOPICI  Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 7; 2013

Oltre alle formulazioni dei farmaci prima descritti in formato crema, unguento e cerotto, utili sono la Capsaicina Zostrix cr 0,075 % (non in commercio in Italia) da applicare 4-6 volte/die, Capsolin pomata (2,5%) e il Dolpyc gel a base di oleoresina di capsico, o la Lidocaina al 5% in patch Versatis che dura 12h. Utilizzabili fino a 3 patch contemporaneamente. Utili nelle nevralgie post herpetiche (House, Current Therapy 2019). La Lidocaina in soluzione al 2% utile nelle lesioni aftose e herpetiche della mucosa, ma senza superare mai i 60 mL o 1200 mg/die (Milks, Current Therapy 2012). In commercio un cerotto transdermico a base di Capsaicina all’8% Qtenza per solo uso ospedaliero per la nevralgia posterpetica e dispensabile solo dopo prescrizione medica (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).


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7. TERAPIE ANALGESICHE NON ­FARMACOLOGICHE Terminologia usata per indicare tecniche che, combinate con la terapia farmacologica, possono risultare utili e talvolta con minori effetti collaterali (Milks, Current Therapy 2012); in questo paragrafo se ne fa brevemente cenno per riprenderle in considerazione poi nei capitoli patologia-specifici.  Stimolazione elettrica dei nervi (ENS): Transcutanea (TERS): sembra efficace nei dolori muscolo scheletrici osteoartritici e post operatori anche se non sembra superiore ad altri trattamenti (Milks, Current Therapy 2012). Impianti di neurostimolatori: utili nei casi cronici refrattari, nelle patologie neoplastiche, lombalgie, dolori viscerali, cefalee a grappolo ecc ma solo in casi selezionati.  Agopuntura ed elettroagopuntura: Utilizzata in molte patologie, sembra particolarmente utile in caso di trattamenti analgesici localizzati neuromuscolari da stress o da traumi.  Immobilizzazione e sistemi di supporto: Utili soprattutto in caso di traumi, ma, se mal impiegati, possono causare loro stessi dolore.  Chiropratica: Sembra superiore ad altre terapie allopatiche ed utile nelle lombalgie.  Ipnosi: Sembra utile nei dolori acuti e cronici, anche se alcuni Autori la ritengono un placebo. I rischi comunque sono minimi.  Terapia fisica: (impacchi, idroterapia ecc): Revisioni recenti ne criticano i benefici sottolineandone rischi e costi. È di solito coperta dalle assicurazioni.  Ionoforesi e fotoforesi: Non ci sono studi che ne dimostrino chiaramente i benefici.  Massaggi: Riducono dolore, edema e contratture. Non meno efficaci di altre terapie non farmacologiche e spesso meno costosi (Milks, Current Therapy 2012). Da evitare nei casi di infezioni attive o aumentato rischio di trombosi venosa profonda.  Meditazione: Sembra efficace ma poco usata (Milks, Current Therapy 2012).  Yoga: Evidenze contrastanti (Milks, Current Therapy 2012).  Nutraceutici: Utili in caso di deficit, ma, in assenza, non solo non danno risultati ma c’è rischio potenziale di interazione con farmaci e relativi effetti collaterali (Milks, Current Therapy 2012).

8. ANALGESICI NEI BAMBINI Prima di tutto andrebbe individuata la causa e rimossa o trattata se possibile. Da non sottovalutare l’utilizzo di tecniche e terapie non farmacologiche che spesso hanno un potente effetto analgesico. Importanti sono le tecniche psicologiche come la riduzione dell’ansia e delle paure attuata creando un ambiente “amichevole”, permettendo la presenza di un genitore e utilizzando tecniche di distrazione quali giochi e storie. Il Paracetamolo ha sostituito in molti casi l’Aspirina e viene impiegato alle dosi di 10-15 mg/Kg, dose da somministrare ogni 4h senza superare i 75mg/Kg/die. L’impiego dell’Aspirina è stato ridotto per il rischio di sindrome di Reye. Utile per l’efficacia, la tollerabilità e la maggiore durata d’azione, l’Ibuprofen Nurofen febbre e dolore, bambini, 100 mg/5 ml e 200 mg/5ml alle dosi di 6-10 mg/Kg, dose fino a un massimo di 40 mg/Kg/die. Il CMDh (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human) nel 2015 ha adottato all’unanimità nuove misure per ridurre al minimo il rischio di gravi effetti indesiderati, tra cui problemi di respirazione, con l’uso di medicinali contenenti codeina quando vengono utilizzati per la tosse e il raffreddore nei bambini. L’uso della codeina per la tosse e il raffreddore è ora controindicato nei bambini al di sotto dei 12 anni di età. Questo significa che non deve essere utilizzata in questo gruppo di pazienti. L’uso della codeina per la tosse e il raffreddore non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti tra i 12 ei 18


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anni di età che soffrono di problemi respiratori (EMA, EMA/249413/2015). Può essere valutato in casi selezionati l’utilizzo di analgesici inalatori come Donopa (ossido nitrico 50% e ossigeno 50%) ricordando la breve emivita e la rapidità di azione (JRCALC -GDG 2007). Altri farmaci utilizzabili sono: Morfina, sempre e solo se a disposizione vi sia del Naloxone, Ketamina che non provoca depressione respiratoria e nelle forme superficiali localizzate Tetracaina gel 4% (JRCALC -GDG 2007).

9. TRATTAMENTO DEL DOLORE NEOPLASTICO Il 75% dei pazienti neoplastici va incontro a dolori che nel 55% saranno severi. Il principale dolore neoplastico è il dolore osseo, dovuto a un’aumentata attività degli osteoclasti per via dell’iperespressione del RANK-ligando, che si associa a una risposta infiammatoria locale e ambiente altamente acido che sensibilizza e distrugge le terminazioni nervose (Kane, BMJ 350, h315; 2015). Il dolore neoplastico è pertanto una combinazione di processi infiltrativi, infiammatori e neuropatici (Kane, BMJ 350, h315; 2015). In molti casi il trattamento specifico della malattia di base (con ormo e/o chemioterapia, radioterapia, terapia chirurgica e terapia con radioisotopi) permette di eliminare il fenomeno doloroso all’origine. La terapia con Bisfosfonati è utile sia nel trattamento del dolore, sia per la prevenzione delle complicanze scheletriche nei pazienti con metastasi ossee (Kane, BMJ 350, h315; 2015). In via di sviluppo il Denosumab, inibitore del RANK-ligando (Kane, BMJ 350, h315; 2015). La terapia sintomatica si basa su un approccio per gradi, da indicazioni WHO, degli analgesici, che non andranno somministrati «al bisogno» bensì a intervalli regolari e prestabiliti, in base alla farmacocinetica e farmacodinamica delle singole sostanze, in modo da controllare la sintomatologia dolorosa per tutto l’arco della giornata impedendone la ricomparsa e la memorizzazione; prescrivere l’analgesico al bisogno è uno degli errori più frequenti. Secondo le indicazioni WHO, al primo step del trattamento antalgico ci sono gli antidolorifici non oppioidi come Paracetamolo e FANS (Kane, BMJ 350, h315; 2015) (a cui è spesso opportuno associare dei protettori gastrici tipo Antistaminici H2) es: Aspirina, Diclofenac, Piroxicam ecc (vedi cap 3) che non provocano tolleranza e dipendenza. Sono di grande utilità, in associazione ai narcotici, nella terapia dei dolori ossei. Se questi farmaci non risultassero sufficienti, si passerà al secondo step nella scala antalgica WHO che prevede l’utilizzo di oppioidi deboli, come Tramadolo e Codeina, sebbene vi siano poche evidenze di un loro effettivo beneficio a fronte di importanti effetti collaterali quali nausea e vomito. Il terzo step si avvale quindi dell’uso di oppioidi più potenti, disponibili in diverse preparazioni e associazioni, es. Buprenorfina in cerotti o della Codeina o della Morfina o del Fentanil, per il trattamento del dolore cronico. Il dolore incidente, caratterizzato dalla breve durata, di solito secondario alla mobilizzazione, sembra essere più responsivo alle preparazioni di Fentanil, sebbene sia preferibile somministrare preparati orali di Morfina per rapidità di azione (Kane, BMJ 350, h315; 2015). Approvato dalla FDA il Fentanil compresse sublinguali per il dolore episodico intenso alla dose di 100 µg per un massimo di 2 dosi per dolore e massimo 4 episodi/die (The Med. Letter 1364; 2011). Utile l’analgesia controllata dal paziente, nel post operatorio e nei pazienti terminali vigili e collaboranti, che consiste in somministrazioni ev, in piccoli boli, quando il paziente preme il bottone; vengono usati agenti a breve emivita e il dosaggio ha un limite orario per evitare overdose. Utili i Bifosfonati (vedi cap 73 par 4 e par 12) e i Cortisonici, che hanno il vantaggio di migliorare l’umore, stimolare l’appetito ed essere antiemetici. I fattori centrali interferiscono con la percezione del dolore, possono quindi risultare utili gli Antidepressivi triciclici e i neurolettici (vedi cap 15). Sembrano più utili quelli della prima generazione, tipo Amitriptilina (il più


1. Analgesici

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usato), Nortriptilina o Desipramina e a dosaggi inferiori a quelli abituali: 25 mg alla sera come dose iniziale, 10-150 mg come mantenimento. Occorrono ancora maggiori studi sugli inibitori della ricaptazione della serotonina, tipo la Fluoxetina o la Sertralina (vedi cap 15). Nei casi che non rispondono alla terapia sopradetta si può ricorrere alla Morfina per os, alle dosi di 20-35 mg/4h aumentabile fino a 200 mg/4h. Nei casi in cui non sia possibile la somministrazione orale si può ricorrere a quella per via im o ev. Alla terapia analgesica verrà associata la terapia sintomatica degli effetti collaterali iatrogeni, quali nausea e vomito, sonnolenza, stipsi ecc. D’importanza non trascurabile la terapia non farmacologica: fisioterapia attiva e passiva, stimolazione elettrica dei nervi, agopuntura, tecniche comportamentali (autoipnosi, rilassamento ecc). Nei casi refrattari si farà ricorso a trattamenti anestesiologici o neurochirurgici specifici che si basano sull’interruzione delle vie nervose a livello del SNC e periferico. Tab. 1.9.1

Protocollo di terapia analgesica in caso di neoplasie

1° stadio: FANS tipo Ibuprofene + Amitriptilina 10-25 mg la sera; 2° stadio: associare alla terapia sopracitata oppiacei leggeri tipo Codeina; 3° stadio: associare alla terapia sopracitata oppiacei forti tipo Morfina per os o ­Fentanil in cerotti; 4° stadio: somministrare la terapia sopracitata per via intratecale o peridurale ecc.

Nella stipsi indotta da oppioidi in pazienti con BPCO o tumore allo stato terminale utile il Metilnaltrexone Relistor, che non sembra interferire con l’analgesia né causare crisi d’astinenza, dosaggio 8-12 mg sc a gg alterni in base al peso, se minore o maggiore dei 60 Kg. Utile anche il Lubiprostone Amitiza (non disponibile in Italia) (The Med. Letter 23; 2015). Approvato dalla FDA e dall’EMA anche il Naloxegol Moventig un derivato pegilato dell’antagonista degli oppioidi naloxone (The Med. Letter 23; 2015).

10. TRATTAMENTO IN BASE AL TIPO DI DOLORE  Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 7; 2013

Per il trattamento del dolore acuto iniziale da lieve a moderato, si preferiscono i non oppiodi come Acido Acetilsalicilico, il Paracetamolo e i FANS (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Per il dolore acuto di grado moderato sembrano più efficaci la maggior parte dei FANS rispetto al Paracetamolo e all’Acido Acetilsalicilico e in alcuni casi anche a un oppioide ev o associato a Paracetamolo (The Med. letter, 7; 2018). Il dolore moderato che non risponde ad analgesico non oppioide può essere trattato con un’associazione di oppiodi e non oppioidi (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Per il dolore grave sono di prima scelta gli agonisti puri degli oppioidi (The Med. letter, 11; 2018) che non hanno alcun effetto “tetto” a differenza dei FANS in termini della loro efficacia analgesica, se non quello imposto dagli effetti collaterali (The Med. letter, 7; 2018). I pazienti che non rispondono a un oppioide possono rispondere a un altro (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Quando la somministrazione frequente diventa impraticabile, è possibile considerare i vantaggi offerti da un oppioide a lunga durata d’azione (The Med. letter, 11; 2018). Il dolore cronico non è un sintomo ma una patologia e ne esistono 2 tipi: nocicettivo e neuropatico (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Non è la durata temporale del dolore a caratterizzarlo come “cronico”, ma l’impossibilità di mantenere uno stato senza dolore. Si associa spesso ad un abuso di farmaci. Fondamentale è l’approccio multidisciplinare, con attività fisica e occupazionale, supporto psicologico e sociale (Turk, Lancet 377, 2226; 2011). Le finalità del trattamento sono analgesia, intervenire sulla vita quotidiana,


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1. Analgesici

contrastare gli effetti collaterali, intervenire sull’abitudine e la dipendenza nell’utilizzare farmaci. Il dolore nocicettivo può essere trattato con non oppioidi o con oppioidi. Il dolore neuropatico risponde meno efficacemente agli oppioidi, per cui di solito è trattato con farmaci adiuvanti come antidepressivi e anticonvulsivanti (Coehn, BMJ 348, f7656; 2014). Di prima scelta Amitriptilina 10 mg/die (dose massima 75 mg/die) o Pregabalin 150 mg/die (dose massima 600 mg/die) e quando non sufficienti, possono essere associati. Altri farmaci utilizzabili per la neuropatia diabetica (vedi cap 66 par 9), sono Imipramina o Nortriptilina, il Tramadolo invece è di terza scelta e gli oppioidi solo sotto attento controllo medico (Tan, BMJ 340, 1079; 2010). Gli oppioidi sono di prima scelta in pazienti selezionati con esacerbazioni acute (Turk, Lancet 377, 2226; 2011). Tab. 1.10.1    Farmaci antidolorifici di scelta nelle neuropatie (Turk, Lancett 377, 2226; 2011) (Johnson, Current Med. Diag. Treat. 2006) zzAntidepressivi zzOppioidi

zzTramadolo

triciclici e neurolettici

zzLidocaina

in cerotto

zzA nticonvulsivanti

Pregabalin)

(Gabapentin,

11. DOLORE POST OPERATORIO  Per approfondire The Med. Letter 1387; 2011

Viene trattato di solito con un’associazione di farmaci con meccanismi di azione differenti tra cui Paracetamolo, FANS, oppioidi (vedi par 3) e anestetici locali (The Med. Letter 1387; 2011). Il Paracetamolo è preferito ai FANS nel post operatorio ortopedico dell’anziano (NICE, CG 124; 2011). Gli anestetici locali, come la B ­ upivacaina, vengono di solito somministrati per iniezione epidurale, blocco nervoso periferico, o mediante infiltrazione/ instillazione locale nel sito chirurgico, ma hanno una breve durata d’azione ed esauriscono il loro effetto entro le prime 8h. L’instillazione può, anche in caso di anestetici a breve durata d’azione, essere realizzata tramite catetere con infusione continua nella ferita (The Med. Letter 1387; 2011). La Bupivacaina Liposomiale Exparel è approvata dalla FDA e il dosaggio per singola somministrazione è da 106 e 266 mg in base al tipo di intervento (The Med. Letter 1387; 2011). Utile a ritardare l’uso di oppioidi fino anche a 72h. Il farmaco può passare nel latte materno e in gravidanza è classificato in categoria C.


ANTIPIRETICI

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Il trattamento sintomatico di uno stato febbrile ha un’importanza secondaria rispetto ai procedimenti atti ad accertarne le cause. La febbre stimola le difese immunitarie, aumenta la produzione di neutrofili da parte del midollo e la loro attività ossidativa, aumenta la produzione di anticorpi, dell’Interferon, dell’Interleuchina 2 e 8 e dei fattori di necrosi tumorale, riduce la replicazione di alcuni virus. La febbre (temperatura rettale > 38° nei bambini < 3 mesi e > 38,3° > 3 mesi) è responsabile del 30% dei consulti medici in età pediatrica. Può essere rilevata in vari modi. La misurazione timpanica è divenuta molto diffusa perché veloce, confortevole e richiede poca cooperazione ma occorre ricordare che il termometro va posizionato ade- Tab. 2.0.1 Equivalenza gradi guatamente dopo essersi accertati che il canale centigradi e Fahrenheit uditivo esterno non contenga cerume e che in età <3 mesi è meno accurata. Il trattamento far- 96.....................35,6 macologico della febbre può sortire talvolta effet- 97.....................36,1 ti negativi, come nel caso del Paracetamolo, che 98.....................36,7 99.....................37,2 può prolungare il periodo delle croste cutanee 100...................37,8 nella varicella, e dell’Aspirina, che può prolun- 101...................38,3 gare la diffusione dei Rhinovirus negli adulti. 102...................38,9 Pertanto, la terapia antipiretica è indicata solo per 103...................39,4 prevenire o attenuare gli effetti nocivi della feb- 104...................40 bre, quali l’ipercatabolismo, la disidratazione, gli 105...................40,6 squilibri elettrolitici, le sindromi cerebrali acute 9/5°C + 32 = gradi Fahrenheit come le convulsioni (in particolare nei bambini), 5/9 (F-32) = gradi centigradi la tachicardia (che può provocare o esacerbare uno scompenso) o nel caso arrechi disturbo al paziente. Molte febbri sono ben tollerate, in tal caso trattare solo > 40°C (Roth, Current Therapy 2019). 1) Terapia reidratante. Di grande importanza, particolarmente nei bambini, che possono presentare gravi disidratazioni in corso di episodi febbrili (vedi cap 40). 2) Terapia con mezzi fisici. L’impiego di materassi termici richiede cautela per il rischio di ipotermie ed è da riservare ai casi più gravi e refrattari tipo l’ipertermia maligna e il colpo di calore. L’impiego di bagni freddi o borse di ghiaccio è sconsigliabile perché produce brividi eccessivi e calore, preferibile bagnare con acqua tiepida, che sottrae calore con l’evaporazione. Sconsigliato l’impiego di lavaggi con alcool, perché può essere assorbito e può causare disidratazione e ipoglicemia. 3) Terapia farmacologica. È di prima scelta. L’associazione di due farmaci non risulta né più rapida né più efficace della somministrazione di un solo farmaco a dosaggio adeguato. Sconsigliati i cortisonici se la causa non è stata individuata (Varghese, BMJ 341, 5470; 2010).  Paracetamolo: Dopo che nel 1974 fu notata la correlazione Aspirina e Sindrome di Reye, con una mortalità del 40%, il Paracetamolo è divenuto farmaco di prima scelta (vedi cap 1 par 1), anche se non riduce la durata della febbre. Impiegabile > 3 mesi di età alle dosi 10-15 mg/Kg/4-6h fino a un massimo di 75 mg/Kg/die (Roth, Current Therapy 2019), negli adulti e negli adolescenti 650-1000 mg/6h per os, fino ad un massimo di 3000 mg/die o 2000 mg in caso di insufficienza renale o epatica (Roth, Current Therapy 2019).  Ibuprofene Nurofen febbre e dolore bambini 100 mg/5 ml e 200 mg/ 5 ml, Antalfebal scir 100 mg/5 mL (per la trattazione vedi cap 1 par 1). È, assieme al Paracetamolo, l’antipiretico di scelta nei bambini > 6 mesi. Dosaggio bambini > 6 mesi: 10 mg/Kg/6-8h, adulti: 200-400 mg/6h (Roth, Current Therapy 2019). È efficace quanto il Paracetamolo ma ha un’azione più rapida e duratura (5-6 fino a 8h) e una maggiore sicurezza in caso di overdose.  Acido acetilsalicilico: È stato indubbiamente l’antipiretico di maggiore impiego (vedi cap 1 par 1), anche se varie controindicazioni ne hanno ridotto l’impiego, tipo ulcere intestinali, terapia dicumarolica, alterazioni della coagulazione, gotta, morbo di Hodgkin o altri linfomi, sepsi da Gram negativi,


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2. Antipiretici

gravidanza e virosi. Come semplice antipiretico non è consigliato data la disponibilità di farmaci più sicuri, altrettanto efficaci ed economici. Nei bambini è sconsigliato per rischio di sindrome di Reye (vedi cap 85 par 9). Dose 325-650 mg/4-6h (Roth, Current Therapy 2019).  Antinfiammatori (vedi cap 3): In alternativa si può ricorrere al Diclofenac Novapirina, al Naproxene Naprosyn o ai COX-2 inibitori o ai Pirazolonici (vedi cap 1): Novalgina ecc da evitare per i motivi ricordati nel primo capitolo.

1. IPERTERMIA MALIGNA Analoga alla sindrome serotoninergica o neurolettica maligna (vedi sotto), è una rara reazione ipercatabolica caratterizzata dal rilascio incontrollato di ioni di calcio nelle cellule della muscolatura scheletrica. La termoregolazione viene perduta e gli antipiretici non sono utili. Molto importante, specie nei pazienti a rischio (anamnesi positiva, miopatie, biopsia muscolare con test di Kalo positivo e con ridotta contrazione alla caffeina, alotano e succinilcolina) è la prevenzione: evitare in preanestesia i fenotiazinici (vedi cap 15) e secondo alcuni anche l’Atropina. Impiegare farmaci anestesiologici che sembrano sicuri: Tiopentone, barbiturici, Benzodiazepine, oppiacei, Droperidolo e, fra i curarici, il Pavulon; sospetti il protossido di azoto, la d‑tubocurarina e la ketamina. Un trattamento adeguato è in grado quasi di azzerare la mortalità.

Terapia

1) Sospendere non appena possibile la narcosi e l’intervento. 2) Iperventilare il paziente con O2 al 100% o secondo altri al 50%, ma con 10 cm di acqua di PEEP (vedi cap 27) e Benzodiazepine. 3) Raffreddamento della superficie corporea con mezzi fisici: alcool, borse di ghiaccio, dialisi peritoneale con soluzioni fredde, by‑pass cardiopolmonare ecc. 4) Dantrolene Dantrium (vedi cap 84) è il trattamento di scelta. Dosaggio: ev 2,5 mg/Kg in 10 min ripetibile ogni 10 min fino ad un massimo di 10 mg/Kg. Quando la temperatura inizia a scendere si passa al mantenimento con 1-2 mg/Kg/4-6h per 24-48h quindi 1-2 mg/Kg/6h per os per 24h. Il farmaco agisce inibendo la liberazione degli ioni calcio dal reticolo sarcoplasmatico, normalizzandone la concentrazione intracellulare. Il suo impiego avrebbe ridotto la mortalità dal 60-70% al 30% risultando utile anche nella profilassi in pazienti a rischio alle dosi di 5 mg/Kg/die in 4 dosi per 1-3 gg. Effetti collaterali: epatotossicità (per alti dosaggi), tromboflebite (quindi somministrarlo in una vena centrale), debolezza muscolare, dispnea, sonnolenza e vertigini (The Med. Letter 18; 2015). 5) Terapia delle complicanze: Acidosi (vedi cap 23), Edema cerebrale (vedi cap 78), CID (vedi cap 51), Iperpotassiemia (vedi cap 22), Aritmie (vedi cap 30), Shock (vedi cap 28, tenendo presente che le catecolamine possono aggravare il quadro e la mortalità), Insufficienza renale acuta (vedi cap 53) (la diuresi va mantenuta sopra 2 mL/Kg/h eventualmente con l’impiego di Furosemide).

2. SINDROME SEROTONINERGICA O NEUROLETTICA MALIGNA La sindrome serotoninergica o sindrome neurolettica maligna è simile all’ipertermia maligna, caratterizzata da iperpiressia, tremori, agitazione, rigidità neuromuscolare, ipo- o ipertensione, delirio, coma e morte. Tale sindrome può essere provocata dall’impiego di farmaci antidepressivi tipo triciclici, IMAO, inibitori della ricaptazione della Serotonina o farmaci tipo Isoniazide: Linezolid, Destrometorfano, Tramadolo ed Erba di S. Giovanni. Innanzi tutto rimuovere la causa (in tal caso si ha abitualmente risoluzione entro 24h). Antiserotoninici tipo Ciproeptadina Periactin alle dosi di 12 mg seguiti da 2 mg/2h fino a 32 mg/die. Proposto anche l’impiego dell’Olanzapina Zyprexa 10 mg sublinguali (vedi sopra). Controllare l’ipertermia e l’instabilità del sistema nervoso autonomo. Gli antipiretici non sono efficaci perché la febbre è dovuta alle contrazioni muscolari e non ad alterazioni della regolazione ipotalamica, quindi se > 41° sedazione con benzodiazepine e nei casi più gravi curarizzazione con Vecuronio Norcuron e intubazione (evitare la Succinilcolina per il rischio di rabdomiolisi) (vedi cap 36 par 2). Sconsigliati i β bloccanti, la Bromocriptina e il Dantrolene.


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 ANTIFLOGISTICI STEROIDEI

Vedi capitolo 13.

NON STEROIDEI

Tutti i farmaci di questo gruppo sono dotati, in misura maggiore o minore, di attività antiflogistica che, in alcuni casi, può accompagnarsi ad attività analgesica e antipiretica. Verranno trattati solo i principali antiflogistici, ricordando che non sempre esiste parallelismo tra attività antinfiammatoria testata in laboratorio ed efficacia clinica e che prodotti dotati di elevata attività antiflogistica sul piano sperimentale si sono poi dimostrati del tutto inefficaci in clinica. Il meccanismo principale dell’azione antiflogistica di questi farmaci è l’inibizione della biosintesi delle prostaglandine tramite un blocco delle cicloossigenasi (COX) presenti sotto due forme: COX-1, essenziali per mantenere le funzioni fisiologiche (flusso renale, integrità della mucosa gastrica, omeostasi antitrombogenica, aggregabilità piastrinica), e COX-2, responsabili del dolore e della risposta infiammatoria. Riducono la sintesi del Trombossano a livello endoteliale (che ha un effetto trombotico sulle piastrine) e della Prostaciclina che ha un effetto antitrombotico. Le concentrazioni ematiche di questi farmaci vengono ridotte dalla Rifampicina e incrementate dallo Zafirlucast, Fluconazolo e Fluvastatina. Essi riducono l’effetto degli ACE‑inibitori e incrementano le concentrazioni ematiche del Metotrexato, β bloccanti, antidepressivi, antipsicotici e dicumarolici. Controindicazioni: allergie ai sulfamidici. Importante è ricordare i dosaggi efficaci dei relativi farmaci per ottenere un effetto antinfiammatorio (usualmente l’attività analgesica si ottiene con dosaggi inferiori a quelli necessari per ottenere un’attività antiflogistica). In certe affezioni reumato­logiche, con scarsa componente infiammatoria, non è necessario ricorrere a dosaggi elevati. Nella terapia pratica, i più recenti antinfiammatori non sempre sono più efficaci dell’Aspirina, possono tuttavia essere meglio tollerati, specie a livello gastrico, e/o richiedere un minor numero di somministrazioni al giorno. L’industria propone ogni anno nuove molecole, ma talvolta con spiacevoli sorprese, per cui farmaci immessi sul mercato con grande risonanza devono poi essere ritirati, a breve, per gravi effetti collaterali, es: Isoxicam, Suprofene, Pirprofene, Zomepirac e Rofecoxib, tanto per citarne alcuni. Non esiste l’antiflogistico di scelta. Se un farmaco non funziona, non significa che altri non funzioneranno. Caso per caso si valuterà la risposta del paziente (molto individuale), si prenderanno in considerazione gli effetti collaterali, le controindicazioni, il costo e l’emivita del farmaco che condiziona il numero di somministrazioni: es una somministrazione/die per il Naproxene e Piroxicam, due per Meloxicam e Diflunisal, ogni 4h per il Ketoprofene e ogni 6h per Aspirina e Ibuprofene (Walson, Current Therapy 2006). Tab. 3.0.1

Cascata dell’acido arachidonico

Radicali liberi (O2, H2O2 ecc)

Fosfolipidi di membrana Fosfolipasi

Sede di azione degli steroidi

Acido arachidonico Cicloossigenasi

Sede di azione dei FANS

Endoperossidi ciclici (PgG2 → PgH2) Prostaciclina

Trombossani

Lipoossigenasi Idrossidi acidi (HPETE → HETE)*

Prostaglandine (PgE2, D2, F2α)

*HPETE = acido 12–idrossiperossiarachidonico; HETE = acido 12–idrossiarachidonico

Leucotrieni


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3. Antiflogistici

Effetti collaterali  Gastrolesività: importante in tutti i prodotti, anche se in misura variabile. Si hanno perforazioni o sanguinamenti di ulcera peptica nell’1-2% dei pazienti trattati per 3 mesi e nel 2-4% di quelli trattati per un anno. Nei pazienti a rischio (età > 65 anni, precedente emorragia intestinale, storia di ulcera peptica, concomitante uso di cortisonici, cardiopatici o forti fumatori o bevitori) è opportuna una protezione farmacologica con Inibitori della pompa protonica o Antistaminici. I Prostaglandinici tipo Misoprostol alle dosi di 200 g/8h risultano efficaci ma meno tollerati (vedi cap 41). In alternativa ricorrere agli inibitori selettivi delle COX-2 che riducono il rischio di gravi complicanze intestinali del 50%.  Potenziamento dell’effetto degli antidiabetici orali, dicumarolici, antiaggreganti e litio; riduzione dell’effetto dei diuretici; evitare l’alcool.  Nefrotossicità: riduzione del filtrato glomerulare, acidosi tubulare renale, nefrite interstiziale, sindrome nefrosica, necrosi papillare e insufficienza renale acuta. Due sarebbero i meccanismi responsabili dell’insufficienza renale: l’interferenza con le prostaglandine renali vasodilatatrici e un’alterazione della normale vasodilatazione midollare di difesa che si verifica sotto stress. Tutti i FANS anche i selettivi delle COX-2 riducono il flusso renale. Il danno renale è più frequente negli anziani, nei cardiopatici e associando terapie diuretiche.  Aggravamento di uno scompenso cardiaco a seguito del peggioramento della funzionalità renale.  Reazioni di ipersensibilità, soprattutto nei pazienti asmatici o sensibili all’Aspirina.  Riduzione dell’aggregazione piastrinica reversibile, a differenza di quella indotta da Aspirina, che termina non appena il farmaco viene eliminato. Il Nabumetone ha scarso effetto mentre il Celecoxib non interferisce.  Alterazioni della crasi ematica (in particolare il Fenilbutazone). Alcuni FANS e inibitori delle COX-2 possono aumentare il rischio di infarto miocardico o di accidenti vascolari in caso di terapie prolungate e non dovrebbero essere usati prima e dopo interventi cardiochirurgici, in particolare di bypass (Palmer, Current Therapy 2010).  Tossicità epatica per terapie croniche (controllare dopo 4 settimane i test epatici in particolare con il Diclofenac). Un aumento delle transaminasi si ha nel 5,4% dei pazienti trattati con Aspirina e nel 2,9% di quelli trattati con altri farmaci (Paulus, Current Therapy 2003). È più frequente con Acetaminofen, Diclofenac, Sulindac, ma si può avere anche con i selettivi COX-2 (Walson, Current Therapy 2006).  Eruzioni cutanee, aggravamento della Psoriasi.  Disturbi neurologici: cefalea, disturbi visivi, convulsioni, capogiri, sonnolenza, confusione mentale, meningite asettica, psicosi (in particolare con l’Indometacina e i derivati).  Prevenzione dell’ovulazione con sterilità reversibile. L’impiego per ev è riservato all’Acetilsalicilato di Lisina. Occorre cautela in caso di cardiopatie o stroke. Controindicazioni  Ulcera peptica   Epatopatie e nefropatie (per  Ipersensibilità al farmaco   terapie croniche)  In caso di trattamento antidiabetico   Emopatie orale e dicumarolico è richiesta   Gravidanza estrema cautela 1. Inibitori selettivi delle COX‑2  Per approfondire Fitzgerald, NEJM 351, 1709; 2004

Abitualmente gli antinfiammatori agiscono in maniera non selettiva, ma negli ultimi anni sono stati proposti farmaci che agendo sulle COX‑2 risultano meno lesivi a livello renale e soprattutto intestinale, ma, non agendo sulle COX-1, che provocano aggregazione piastrinica, vasocostrizione e proliferazione vascolare, possono avere un effetto protrombotico. A differenza dei normali FANS, agiscono soltanto sulla riduzione di produzione della


3. Antiflogistici

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Prostaciclina (che ha un effetto antitrombotico) e non del Trombossano (che ha un effetto protrombotico). Ne consegue che sono sconsigliati nei vasculopatici, specie se con pregresso stroke o infarto miocardico. Se associati all’Aspirina, per prevenire i fatti trombotici, se ne perdono i vantaggi.  Celecoxib Celebrex cpr 100‑200 mg con emivita di 11h. Dosaggio 100-400 mg/die (Palmer, Current Therapy 2010). Ha uno scarso effetto trombotico, forse perché meno selettivo. Mostra una tossicità gastrointestinale meno grave rispetto ai FANS non selettivi (The Med. Letter 7; 2018). Preferibile > 65 aa, in caso di pregressa ulcera peptica o di terapia con anticoagulanti orali o steroidi (Palmer, Current Therapy 2010). Nella osteoartrite e nell’artrite reumatoide ha un’efficacia simile ai FANS non selettivi, mentre sembra meno efficace nel dolore acuto come dopo interventi chirurgici o dentali (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).  Lumiracoxib Prexige (non in commercio in Italia) presenta una riduzione del 75% delle complicanze intestinali senza aumento degli eventi cardiovascolari. Dosaggio: 100-200 mg/die.  Miscellanea: Etoricoxib Arcoxia cpr 60-90-120 mg, Parecoxib Dynastat f im ev 40 mg. 2. Salicilati: Le dosi necessarie per esplicare un’azione antiflogistica sono molto più elevate di quelle utilizzate a scopo analgesico e antipiretico e ancor più di quelle impiegate per l’antiaggregazione piastrinica (vedi cap 1). Il più importante è l’acido acetilsalicilico Aspirina (vedi cap 1). Altri: Diflunisal, derivato difluorofenilico dell’acido salicilico, 250-500 mg/8-12h; non interferisce con l’aggregazione piastrinica ed è ben tollerato dai pazienti asmatici. Colina trisalicilato 500-100 mg/8h. 3. Derivati indolici  Indometacina Indoxen cps 25, 50 mg, supp 50‑100 mg, Liometacen f im 50 mg. È il più potente degli antinfiammatori. Antagonizza l’assorbimento dell’acido acetilsalicilico a livello gastrico, in caso di associazione si somministrerà quest’ultimo per os e l’Indometacina per via rettale. È dotato di elevata attività antiflogistica (più che analgesica), ma anche di frequenti effetti collaterali: cefalea, vertigini, confusione mentale, disturbi gastrointestinali, reazioni cutanee e più raramente ittero, alterazioni della crasi ematica, ipoacusie transitorie, depositi corneali reversibili (eseguire periodici controlli oftalmologici), ritenzione idrica. Può provocare aggravamenti in caso di disturbi psichiatrici, epilessie e morbo di Parkinson. Non interferisce con i dicumarolici. Controindicazioni: età inferiore ai 14 anni (può diminuire le resistenze alle infezioni), gravidanza, ulcera peptica, diverticolite e colite ulcerosa. L’effetto sodioritentivo richiede cautela in pazienti ipertesi e cardiopatici. Dosaggi in fase acuta: 150 mg/die e 50‑75 mg/die come mantenimento.  Sulindac Clinoril cpr 200 mg (non in commercio in Italia). Simile all’Indometacina, ma dotato di migliore tollerabilità anche se non di altrettanta efficacia (è dotato essenzialmente di attività analgesica). La maggiore tollerabilità gastrica è attribuita al fatto che, essendo assorbito in forma inattiva e metabolizzato dal fegato in forma attiva, altererebbe in minor misura le prostaglandine gastriche. Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali, del SNC (vertigini, cefalea, sonnolenza), alterazioni funzionali epatiche, reazioni allergiche, insufficienza cardiaca, alterazioni oculari, anemia e leucopenia. Non interferisce con i dicumarolici. Controindicato nei bambini, gravidanza, allattamento, pazienti con patologie gastrointestinali o che abbiano presentato un episodio di asma acuto dopo assunzione di Aspirina o altri antiflogistici non steroidei. L’emivita di 18h permette due sole somministrazioni al giorno. È bene che l’assunzione venga fatta a stomaco pieno. Dosaggio: 150-200 mg/12h in fase acuta e 100-200 mg/die come mantenimento.  Amtolmetina Artromed cpr 600 mg, bust 600 mg (non più in commercio in Italia). Simile all’Indometacina, meno lesivo a livello gastrointestinale ma anche meno potente. Dotato di una breve emivita. Non interferisce con i


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3. Antiflogistici

dicumarolici. Effetti collaterali forse più frequenti che con altri composti: disturbi digestivi, cefalea, rash cutanei, prurito, granulocitopenia e reazioni anafilattiche. Dosaggio in fase acuta 400 mg/ 8-12h, in mantenimento 400800 mg/die. Bambini 20 mg/Kg/die. Controindicazioni: ulcera duodenale, insufficienza renale o epatica. È uno dei pochi, oltre l’Aspirina, ad essere consigliato anche nei bambini sopra 2 anni. 4. Derivati dell’acido acetico: Diclofenac Voltaren (vedi cap 1) e Ketorolac Toradol (vedi cap 1). 5. Derivati dell’acido propionico: Dotati più di effetto analgesico che antiflogistico. Associati potenziano l’effetto di dicumarolici e idantoinici.  Ibuprofene Brufen vedi cap 2.  Acido tiaprofenico Surgamyl cpr 300 mg, supp 300 mg, bust 300 mg, f 200 mg. Sarebbe dotato di un’efficacia superiore al Sulindac e di maggiore tollerabilità. Dosaggio in fase acuta 600 mg/die, mantenimento 400 mg/die.  Ketoprofene Orudis cps 50 mg, cps R 200 mg, supp 100 mg, f im 100 mg, f ev 100 mg, crema 5%. Azione analoga all’Indometacina, anche se di grado inferiore, ma migliore tollerabilità. Dosaggio: 150‑200 mg/die. Evitare esposizione alla luce solare in caso di preparazioni a uso cutaneo.  Naproxene Naprosyn cpr 250‑500 mg, supp 500 mg, bust 500 mg, gel 10%. Naprosyn R cpr 750 mg. Aleve cpr 220 mg. Farmaco dotato di buona attività antiflogistica e analgesica. Sono stati descritti casi di anemia emolitica. Dose 250-550 mg/12h (Palmer, Current Therapy 2010).  Flurbiprofene Froben cpr 100 mg, scir 0,5%. Buona efficacia e scarsi effetti collaterali anche in terapie croniche: rash, cefalea e disturbi intestinali più dell’Ibuprofene. Dose 50-100 mg/8‑12h.  Benoxaprofen, Indoprofene, Pirprofene, Fenoprofene e Suprofene ritirati dal commercio per la loro tossicità. 6. Oxicam  Piroxicam Feldene cps 20 mg, cpr sol 20 mg, supp 20 mg, crema 1%, f im 20 mg, Feldene fast cpr sublinguali 20 mg. La formulazione sublinguale ha il vantaggio di un rapido inizio di azione. Ben assorbito per os. Il cibo e gli antiacidi ne rallentano ma non ne riducono l’assorbimento. Ha efficacia pari all’Aspirina, all’Ibuprofene, al Naproxene, all’Indometacina e al Diclofenac. Ha una buona tollerabilità anche se le emorragie intestinali e i disturbi cutanei possono essere più frequenti. Per la lunga emivita, può essere somministrato alle dosi di 20 mg/die.  Cinnoxicam Sinartrol cpr 20 mg, Tenoxicam Dolmen, cpr 20 mg. Dosaggio 1 cpr o supp/die.  Meloxicam Mobic cpr 7.5-15 mg, supp 15 mg. Inibisce le COX-2 più delle COX-1. Efficacia uguale agli altri FANS e nessuna prova di minore tossicità intestinale. Dosaggio 1 cpr o supp/die. Simile ai precedenti, consigliato per trattamenti brevi. Recentemente approvato in formulazione a basso dosaggio Vivlodex cpr 5-10 mg (non disponibile in Italia) per il trattamento del dolore osteoartrosico, ma non è noto come si raffronti in termini di efficacia e sicurezza con il Meloxicam a dosi standard, che costa molto meno (The Med. Letter 10; 2016). 7. Fenilbutazone e derivati: Sono tra gli antiflogistici non steroidei più efficaci, ma con rilevanti effetti collaterali, in particolare a livello midollare, per cui sono oggi sconsigliati. 8. Miscellanea  Nabumetone Nabuser cpr 1 g, bust 1 g. Dosaggio: 1 g in unica dose/die (Douglass, Current Therapy 2007). Ha la stessa efficacia di 3,6 g di Aspirina e di 100‑125 mg di Indometacina. Minore è il potere antiaggregante e ulcerogeno intestinale per una maggiore azione sulle COX-2.  Diacereina Fisiodar, cpr 50 mg. Presentato dalla pubblicità come meglio tollerato grazie alla non interferenza con le Prostaglandine.  Nimesulide Aulin (vedi cap 1).


PARASIMPATICOMIMETICI - PARASIMPATICOLITICI

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1. PARASIMPATICOMIMETICI Appartengono a questo gruppo le sostanze naturali o di sintesi che imitano in parte o completamente le azioni evocabili con la stimolazione del parasimpatico. Ricordo che le fibre nervose colinergiche sono divisibili in:  Fibre post‑gangliari parasimpatiche  Fibre pre‑gangliari simpatiche o parasimpatiche  Fibre motrici somatiche  Fibre presenti nel SNC Per azioni muscariniche si intendono le azioni simili a quelle evocabili con stimolazione post‑gangliare parasimpatica; vengono bloccate dall’atropina o dai farmaci atropinosimili. Per azioni nicotiniche si intendono le azioni simili a quelle evocabili con stimolazione delle fibre pre‑gangliari simpatiche e delle fibre motrici; vengono bloccate dai farmaci ganglioplegici. I farmaci parasimpaticomimetici vengono distinti in: diretti: agiscono combinandosi con i recettori muscarinici dell’Acetilcolina come l’Acetilcolina, Betanecolo e Pilocarpina e indiretti o Anticolinesterasici: agiscono proteggendo l’Acetilcolina dall’idrolisi enzimatica

Reversibili:  Irreversibili: Fisostigmina Esteri fosforici Neostigmina Ambenonio cloruro Piridostigmina Edrofonio 

 riduzione

Effetti

della frequenza cardiaca  aumento della motilità intestinale  riduzione della pressione arteriosa  aumento delle secrezioni intestinali e  miosi bronchiali

Indicazioni Ileo paralitico: il farmaco più usato a tal riguardo è la Neostigmina;  ritenzione urinaria: Betanecolo alle dosi di 10‑30 mg/8h per os o 2,5 mg/8h sottocute (non ev o im); nei bambini 0,6 mg/Kg/die sottocute;  glaucoma: Fisostigmina e Pilocarpina;  anestesia: per antagonizzare l’azione del pachicuraro: Prostigmina;  crisi di miastenia (vedi cap 82): Neostigmina 1 mg ev ripetibile, ma non a dosaggi superiori a 2 mg/h. Piridostigmina 60 mg/4h per os, 1 mg/3h im;  intossicazioni da Atropina e psicofarmaci parasimpaticolitici;  tachicardia sopraventricolare: Edrofonio (vedi cap 30). 

Controindicazioni  ipertiroidismo

 epilessia

 asma

 morbo

 bradicardia

bronchiale  infarto recente  ostruzioni meccaniche intestinali o urinarie

 ipotensione  ulcera

Effetti collaterali

    

di Parkinson peptica

intestinali: nausea, crampi addominali, diarrea, scialorrea; lacrimazione, rinorrea, iperidrosi, ipersecrezione e costrizione bronchiale; incontinenza urinaria; ipotensione arteriosa, bradicardia; irrequietezza, ansia, tremori, parestesie e confusione mentale.


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4. Parasimpaticomimetici - Parasimpaticolitici

È chiaro come, in caso di intossicazione, l’antidoto sia l’Atropina, da somministrare a dosaggi pari a 2‑4 mg/10 min ev.  Acetilcolina: scarsa importanza terapeutica per la rapidità con cui viene metabolizzata.  Betanecolo Urecholine (non in commercio in Italia). Privo di azioni nicotiniche e dotato di marcata azione muscarinica limitata per lo più alla muscolatura liscia del tratto gastrointestinale e della vescica urinaria. Sconsigliabile negli asmatici perché può scatenare crisi. Somministrare sottocute (ev o im presenta troppi effetti collaterali). La durata di azione è 4‑8h. Non viene idrolizzato dalle colinesterasi. Tab. 4.1.1   Confronto fra i principali parasimpaticomimetici Dosi equival. in mg

Inizio azione min

Durata azione h

Neostigmina os im ev

15 1,5 1,5

45‑75 20 4‑8

2‑4 2‑4 2‑4

Piridostigmina os im ev

60 2 2

30‑45 15 2‑5

3‑6 2‑4 2‑4

Ambenonio os

5‑10

20‑30

3‑8

Edrofonio im ev

10 10

2‑10 1

0,2-0,7 0,2-0,7

 Fisostigmina: il suo uso viene oggi limitato al glaucoma (dove viene impiegato in colliri al 0,25-1%) e ad alcuni casi di intossicazione. Fisostigmina salicilato Fisostigmina salicilato f 1 mg.  Pilocarpina Ammina terziaria ad attività colinomimetica. Per la sua azione muscarinica viene impiegata per uso topico nella terapia del glaucoma (vedi cap 90).  Neostigmina Prostigmina, Ambenonio cloruro, Piridostigmina Mestinon, sono trattate al cap 82.  Edrofonio Tensilon f 10 mg/mL (non in commercio, ma reperibile tramite la Roche). L’azione è simile a quella della Neostigmina ma molto più fugace, per cui viene impiegato nei miastenici (vedi cap 82) sotto trattamento con anticolinesterasici e che presentano una crisi di debolezza muscolare che può essere secondaria a insufficiente dosaggio o a eccesso di Neostigmina. Nel primo caso si avrà risoluzione della crisi, nel secondo un aggravamento del quadro.  Esteri fosforici Impiegati come insetticidi e spesso causa di avvelenamenti.

2. PARASIMPATICOLITICI (ANTISPASTICI) Inibiscono gli effetti muscarinici dell’acetilcolina a livello post‑gangliare parasimpatico (muscolatura liscia, ghiandole, cuore), ma non a livello della giunzione neuromuscolare e gangliare. I più usati sono gli esteri di sintesi con funzione aminica terziaria, atro­pino­simili, con scarsa attività antisecretoria e importante azione rilassante sulla muscolatura liscia. I composti di ammonio quaternario sono meno liposolubili dell’Atropina, hanno quindi minore probabilità di attraversare la barriera ematoencefalica e minori effetti collaterali centrali.


4. Parasimpaticomimetici - Parasimpaticolitici  a

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Effetti

dosaggi opportuni tachicardia (altrimenti lieve bradicardia);  inibizione della muscolatura liscia extravasale;  depressione della secrezione delle ghiandole esocrine dell’apparato respiratorio e gastrointestinale, delle ghiandole salivari e sudoripare con eccezione delle apocrine.

Indicazioni

 ulcera

Controindicazioni

Effetti collaterali

peptica (raramente) glaucoma  disturbi di accomodazione renali e biliari ipertrofia prostatica  impotenza.  bradicardie sinusali  vertigini  preanestesia  faticabilità  alcune malattie oculari  secchezza delle fauci  chinetosi Gli antispastici vengono spesso associati agli antidolorifici, ne è un esempio il Buscopan compositum che contiene Butilbromuro di scopolamina e Paracetamolo (vedi cap 1).  Atropina f. 0,5-1 mg, impiegato in preanestesia, nelle bradicardie e in oculistica.  Butilbromuro di Metilbromuro di scopolamina o ioscina Buscopan cf 10 mg, supp 10 mg, f im o ev 20 mg. Poco assorbito per os, ha gli stessi effetti dell’atropina ma minore durata di azione. Un cerotto a base di scopolamina Transcop (non in commercio in Italia) viene posto, con buon effetto, dietro l’orecchio in caso di chinetosi. Applicato due ore prima dell’inizio del viaggio dura 2‑3 gg (Miser, Current Therapy 2006) (vedi cap 47 par 2). Sembra efficace anche la formulazione spray nasale di Ioscina (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011).  Metantelina bromuro. Dotata di minori effetti collaterali e maggiore durata di azione rispetto all’Atropina.  Anisotropina metilbromuro. Reperibile in associazione con il Diazepam Valpinax cpr, gtt. Particolarmente impiegata nella patologia gastroenterica.  Floroglucina. Spasmex cpr, supp, f im ev. È dotato di una discreta efficacia e scarsi effetti collaterali.  Cloridrato di dicicloverina (non in commercio in Italia). Particolarmente impiegato nella patologia gastroenterica del bambino (vomito, crampi addominali), alle dosi di 1 gtt/Kg.  Prifinio bromuro Riabal cf 30 mg, sup 60 mg, f im ev 15 mg (non in commercio in Italia). Indicato più nelle terapie di mantenimento che in fase acuta. Sconsigliabile in gravidanza.  Pirenzepina Molecola dotata di particolare selettività a livello gastrico, consente dosaggi più bassi e minori effetti collaterali. Nel gruppo degli Antispastici vengono annoverati anche la Papaverina e i suoi derivati:  Trimebutina Debridat cps 150 mg, scir, f im ev 50 mg. Reperibile anche associato alle Benzodiazepine: Debrum cps. Antispastico dotato anche di proprietà analgesiche e anestetiche e sprovvisto di effetti atropinici.  Tolterodina Detrusitol cpr 1-2 mg, cpr R 2-4 mg e Oxibutinina Ditropan cpr 5 mg. Impiegate nelle patologie di iperreattività vescicale, per la loro maggiore tollerabilità (vedi cap 56). Controindicati nel glaucoma ad angolo chiuso (o stretto) non trattato (10 %) ma non nel glaucoma ad angolo aperto (più comune) o chiuso ma sottoposto a iridectomia con laser. All’estero disponibili anche in preparazioni ritardo.  coliche


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 CALCIOANTAGONISTI

Gruppo eterogeneo di sostanze, con meccanismo d’azione e indicazioni diverse e talvolta contrastanti, tutti, però, hanno in comune la proprietà di bloccare i canali lenti del calcio. A seconda dello specifico meccanismo di azione si hanno sostanze prevalentemente vasodilatatrici (es Nifedipina e Amlodipina) o prevalentemente antiaritmiche (Verapamil). Alcuni possono interferire con la secrezione insulinica e possono richiedere variazione dei dosaggi degli ipoglicemizzanti orali. Vengono distinti in due gruppi: Gruppo A: inibiscono selettivamente l’ingresso del calcio nella cellula muscolare senza influenzare significativamente l’ingresso del sodio e del magnesio. Es Verapamil, Nifedipina, Diltiazem, Gallopamil, Nimodipina, Amlodipina, Isradipina, Nitrendipina e Nicardipina. Sono i più efficaci. Gruppo B: influenzano sia l’ingresso del calcio che del sodio e del magnesio. Es Prenilamina, Fendilina, Terodillina, Perexilina, Cinnarizina, Flunarizina, Bepridil. Tab. 5.0.1      Confronto tra i principali calcioantagonisti

Nifedipina Verapamil Diltiazem Amlodipina Felodipvina

Dilatazione art. e coron

Contrattilità miocardica

Conduz. AV

Frequenza cardiaca

Ipoten­ sione

+++ + ++ +++ +++

œ œœœ œœ 0 0

0 œœœ œ 0 0

› œ œ 0 œ

+++ ++ + +++ +++

Indicazioni               

Angina (vedi cap 25): Amlodipina, Nifedipina, Verapamil, Diltiazem, Gallopamil e Nicardipina Ipertensione (vedi cap 32): Amlodipina, Nifedipina, Verapamil, Diltiazem, Nicardipina, Lacidipina e Nitrendipina Tachicardia sopraventricolare (vedi cap 30): Verapamil, Diltiazem e Gallopamil Cardiomiopatia ipertrofica (vedi cap 31): Verapamil Scompenso cardiaco (vedi cap 31): Amlodipina Morbo di Raynaud (vedi cap 33): Nifedipina e Flunarizina Vasculopatie periferiche (vedi cap 33): Nifedipina e Flunarizina Infarto del miocardio (vedi cap 26): Diltiazem e Verapamil Emorragia subaracnoidea (vedi cap 79): Nimodipina Asma (vedi cap 35): Nifedipina e Verapamil Disturbi motori dell’esofago (vedi cap 47 par 17): Nifedipina Iperattività del miometrio (vedi cap 86): Nifedipina Epilessia (vedi cap 76): Flunarizina Chinetosi: Nifedipina. Emicrania (vedi cap 81): Verapamil. Flunarizina e Nimodipina

1. CALCIOANTAGONISTI DIIDROPIRIDINICI Effetti collaterali: ipotensione, edema malleolare (per vasodilata­zione, iperaldosteronismo e riflesso di venocostrizione post‑capillare) da trattare con ACE-inibitori e diuretici, parestesie digitali, pesantezza alla testa, palpitazioni, cefalea, tachicardia, vampate di calore, vertigini, astenia, disturbi intestinali, minzioni frequenti, iperplasia gengivale e reflusso gastroesofageo.


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5. Calcioantagonisti

Nifedipina Nifedicor, gtt 2%, Adalat Crono cpr 20‑30‑60 mg. Dosaggio: 10‑20 mg/4-8h per os o sublinguale. L’assorbimento è del 90%, l’inizio di azione è dopo 1 min per ev, dopo 3 min per via sublinguale ed entro 20 min per os. La massima azione si ha dopo 1‑2h dall’assunzione per os. L’emivita è 4h. Non ha proprietà antiaritmiche ma è dotato di ottima azione vasodilatatrice arteriosa con diminuzione delle resistenze periferiche e coronarodilatazione, diminuzione della pressione arteriosa, del ritorno venoso e del lavoro cardiaco. Può deprimere l’azione cardiaca, quindi controindicato nello scompenso. Metabolizzato a livello epatico ed escreto a livello renale. Indicazioni: vedi sopra. Non determina un aumento significativo dei livelli di digossinemia (vedi cap 8). Le sue concentrazioni ematiche, come quelle di altre Diidropiridine, vengono aumentate dal succo di pompelmo (vedi cap 91 par 12). Controindicazioni: gravidanza.  Amlodipina Norvasc 10 cpr 10 mg, Norvasc 5 cpr 5 mg. Appartiene alle Diidropiridine, ma possiede caratteristiche farmacologiche peculiari che, grazie alla mancanza di effetto inotropo negativo, al lento e graduale legame al recettore e alla lunga emivita, evitano effetti ipotensivi improvvisi e tachicardia riflessa, può essere quindi impiegato anche nei casi in cui i calcioantagonisti sono controindicati (pazienti ipertesi con scompenso cardiaco, pazienti ipertesi con coronaropatia). È proprio la stabilità delle concentrazioni terapeutiche, con la conseguente riduzione delle fluttuazioni pressorie, che lo rende particolarmente gradito nelle terapie croniche dell’ipertensione e dell’angina anche quando associate a scompenso cardiaco. L’edema malleolare si verifica nel 5% dei casi con 5 mg/die e nel 20-25% dei casi con 10 mg/die, se associato ad ACEinibitori l’incidenza non si differenzia dal placebo. A differenza dei Calcioantagonisti a rapida azione, l’Amlodipina determina una riduzione graduale della pressione arteriosa e, nel tempo, della massa ventricolare sinistra senza attivazione del sistema nervoso simpatico. Può essere somministrato anche agli asmatici, dislipidemici, diabetici e gottosi. Non altera il quadro glicidico e lipidico e non determina alterazioni sessuali. In pazienti anziani, ipertesi e diabetici del tipo II limita, come gli ACE‑inibitori, il danno renale. Il suo impiego nell’angina ridurrebbe il numero di ospedalizzazioni, di interventi cardiochirurgici e di restenosi dopo angioplastica coronarica. Utile, associata o meno al diuretico, nelle ipertensioni sistoliche dell’anziano. Dose: 5‑10 mg/die. Picco di azione dopo 6‑12h, emivita 30‑50h (vedi tab 5.1.1). La quantità e la velocità di assorbimento non è influenzata dal cibo. L’eliminazione, principalmente in forma inattiva a livello renale, la rende somministrabile anche nei casi con ridotta funzionalità renale. Non è dializzabile. Effetti collaterali e controindicazioni simili alla Nifedipina, da cui si differenzia però per la mancanza di effetti dovuti alla vasodilatazione rapida, quali tachicardia riflessa, palpitazioni, vertigini, vampate di calore, e per la possibilità di utilizzo nei pazienti ipertesi o anginosi con concomitante disfunzione ventricolare sinistra. Quanto detto, associato alla monosomministrazione/die, determina una buona compliance da parte del paziente. L’effetto dura 48h e questo è particolarmente utile in quei pazienti con scarsa compliance che possono dimenticare l’assunzione del farmaco. Il farmaco è reperibile in associazione con gli ARB, come il Valsartan Exforge ± Idroclorotiazide Exforge HCT,(in Italia Cantensio, disponibile senza HCT) l’Olmesartan Sevikar, Candesartan Candetens con ramipril Parvati, con perindopril Coverlam e perindopril e indapamide Tripliam(The Med. Letter 1329; 2010) o con ipocolesterolemizzanti, tipo Atorvastatina Caduet (non in commercio in Italia).  Nicardipina Nicardipina Mylan cps 40 mg RM. Per il suo effetto vasodilatatore è impiegato nell’angina, ipertensione e scompenso cardiaco, alle dosi di 20‑40 mg/8h. Farmacologicamente è simile alla 


5. Calcioantagonisti

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Nifedipina endovena, utile nelle emergenze ipertensive senza ischemia miocardica. Controindicazioni: ipersensibilità, emorragia cerebrale, gravidanza e allattamento. Cautela in caso di affezioni epatiche e renali, glaucoma e ipotensione arteriosa.  Isradipina Clivoten cpr 5 mg.Simile alla Nifedipina e alla Tab. 5.1.1  Confronto dell’emivita fra vari calcioantagonisti Nicardipina, ma provoca in misura minore tachicardia ­riflessa. Farmaco Emivita (h) Dosaggio: 2,5-5 mg/12h. È Nifedipina Adalat 2‑3 ancora da dimostrare che il suo Nimodipina Nimotop 1,1 impiego nell’ipertensione offra Nicardipina Nicardal 0,5‑2 vantaggi rispetto ai farmaci preNitrendipina Baypress 3,7 cedenti. Felodipina Prevex 2,8 (14*)  Nitrendipina Baypress cpr Amlodipina Norvasc 30‑50 Diltiazem Dilzene 1‑4 20 mg. Simile alla Nifedipina, Verapamil Isoptin 0,5‑1 ma somministrabile una volta/ die, alle dosi di 20‑40 mg, nella * Fase finale. terapia dell’ipertensione.  Gallopamil Algocor cpr 50 mg, cpr R 100 mg (non più in commercio in Italia). Derivato della Papaverina, con azione calcio‑antagonista ed effetto inotropo e batmotropo negativo, quindi analogo al Verapamil. Dosaggio 50‑100 mg ogni 8h.  Fendilina Difmecor (non più in commercio in Italia) Dosaggio: 50 mg/8h. Controindicazioni: ipersensibilità, bradicardia, disturbi della conduzione, scompenso cardiaco e gravidanza. Evitare l’associazione con β bloccanti. Effetti collaterali: nausea, cefalea, reazioni allergiche, irrequietezza. Indicazioni: angina.  Lidoflazina. Simile alla Nifedipina, somministrabile ogni 12h, ma richiede molte settimane prima di raggiungere il massimo effetto. Effetti collaterali: aritmie e intolleranza gastrica. Indicazioni: angina.  Flunarizina Sibelium cps 5 mg, cpr 10 mg. Farmaco impiegato nelle vasculopatie periferiche, nella profilassi dell’emicrania e nell’epilessia alle dosi di 5‑10 mg/8h. Effetti collaterali: disturbi intestinali, diminuzione dell’attenzione (sconsigliato nei guidatori e in determinate categorie di lavoratori), astenia, aumento ponderale, disturbi extrapiramidali, discinesie cranio‑facciali, sintomi depressivi con inerzia e apatia soprattutto negli anziani nei quali questa sintomatologia era latente.  Nisoldipina Syscor cpr 10 mg. Azione simile alla Nifedipina ma con più lunga durata di azione.  Nimodipina Nimotop cpr 30 mg, bust 30 mg, gtt 4% f u osp 10 mg (vedi cap 79).  Lacidipina Lacipil cpr 4‑6 mg. Farmaco altamente lipofilo la cui durata di azione permette, nella terapia dell’ipertensione, una somministrazione monoquotidiana. Non essendo eliminato a livello renale può essere impiegato, senza variazione del dosaggio, nei nefropatici. Cautela, invece, negli epatopatici. Le concentrazioni ematiche sono aumentate dalla Cimetidina.  Lercanidipina Cardiovasc cpr 10 mg. Diidropiridinico di terza generazione. Efficace, sembra avere maggior effetto protettivo renale e provocare meno edema malleolare.  Felodipina Prevex cpr 5‑10 mg. Simile ai precedenti. Dose abituale: 5‑10 mg/die.  Barnidipina Vasexten cpr 10-20 mg. Simile ai precedenti. Dose abituale: 10-20 mg/die in unica somministrazione. Può avere interferenze se associata a potenti inibitori del CYP3A4 (vedi cap 91 par 12).  Manidipina Iperten cpr 10-20 mg. Simile ai precedenti. Dose abituale: 10-20 mg/die in unica somministrazione. Può avere interferenze


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5. Calcioantagonisti

se associata a potenti inibitori del CYP3A4 (vedi cap 91 par 12). Più potente e con azione più prolungata rispetto alla Nicardipina e Nifedipina.  Clevidipina Cleviprex fl 50 ml 0,5 mg/ml. Utile nel trattamento urgente dell’ipertensione grave, in terapia intensiva, pronto soccorso e sala operatoria.

2. CALCIOANTAGONISTI NON DIIDROPIRIDINICI Verapamil Isoptin cf 40‑80 mg, cpr R 120-180-240 mg, f ev 5 mg/2 mL. Appartiene alla classe delle Fenilalchilamine. Dotato prevalentemente di azione antiaritmica, verrà estesamente trattato nel cap 12. Indicazioni: vedi sopra. Tra gli effetti collaterali la stipsi, che è dose dipendente.  Diltiazem Dilzene cpr 60 mg, cpr R 120 mg, f ev 50 mg, cps 300 mg. Appartiene alla classe delle benzotiazepine. Può essere impiegato per ev 0,25 mg/Kg in 2 min ripetibile alle dosi di 0,35 mg/Kg dopo 15 min e quindi 5‑15 mg/h o per os 30‑90 mg/8h con inizio di azione dopo 15 min e massima azione dopo 30 min. Assorbimento intestinale 90%. È tra i farmaci di scelta nella fibrillazione atriale (vedi cap 30) alle dosi di 0,25 mg/Kg in 2 min ripetibile. Mantenimento 10 mg/h. Effetti collaterali: cefalea, stipsi, vertigini, disturbi della conduzione AV, bradicardia, scompenso cardiaco, esantemi, edemi agli arti inferiori, sonnolenza, astenia, sono stati descritti casi di aumento delle transaminasi. È meno ipotensivo della Nifedipina e del Verapamil e meno bradicardizzante del Verapamil. Indicazioni: vedi sopra. Controindicazioni: blocco AV, bradicardia, ipotensione, gravidanza. Anche se l’effetto inotropo negativo è modesto, il suo impiego in caso di disfunzione ventricolare sinistra aumenta la mortalità. Aumenta l’effetto della digitale (vedi cap 8) quando associato, ridurre quindi la dose di quest’ultima del 20%.  Bepridil Cordium (non in commercio in Italia). Importante azione coronarodilatatrice e blanda azione vasodilatatrice periferica, ha un modesto effetto inotropo, cronotropo e dromotropo negativo. Azione simile al Verapamil. Interferisce anche con i canali del Na e K (azione chinidino‑simile). Dotato di una lunga emivita permette un’unica somministrazione al dì, alle dosi di 200‑400 mg. Controindicazioni: bradicardia, disturbi della conduzione, QT lungo e ipopotassiemia (rischio di torsione di punta). Effetti collaterali: capogiri, nausea, dispepsia, cefalea, tremori, astenia, diarrea, tensione nervosa. Il suo impiego nella terapia dell’angina, dove può essere più efficace, è da riservare ai casi refrattari, perché può provocare, anche se raramente, aritmie ventricolari, allungamento del QT e agranulocitosi. 


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 SIMPATICOMIMETICI

Vengono distinti in α stimolanti, β1 e β2 stimolanti e α−β stimolanti. a) α stimolanti: aumentano le resistenze arteriolari periferiche e di conseguenza il lavoro cardiaco. La perfusione tissutale risulta ridotta. Possono provocare la riduzione del volume del sangue circolante e del volume minuto. Non hanno azione diretta sul miocardio. Azione simile è posseduta dall’angiotensina II che ha però una struttura diversa. In questo gruppo ricordiamo la Noradrenalina (Noradrec, Levophed), la Metossamina e la Fenilefrina (disponibile solo per gtt nasali o oftalmiche ed in associazione con FANS o paracetamolo per os). b) β stimolanti: riducono il tono arteriolare. La pressione sanguigna può diminuire se non viene aumentata la massa sanguigna. La loro azione sul cuore provoca un aumento della frequenza, della forza di contrazione e dell’eccitabilità ventricolare. Provocano broncodilatazione (recettori β2). In questo gruppo ricordiamo: Isoproterenolo, Dobutamina (Dobutrex), Prenalterolo: β1 Orciprenalina (Alupent): β1 e β2 Salbutamolo (Ventolin), Fenoterenolo (Dosberotec), Rimiterolo, Formoterolo Foradil: β2 c) α‑β stimolanti: a piccole dosi aumentano il volume minuto, mentre la vasocostrizione arteriolare è minima, ad alte dosi prevale l’effetto α‑mimetico. In questo gruppo ricordiamo l’Adrenalina, il Metaraminolo Levicor (non in commercio in Italia) e la Mefentermina Wyamina (non in commercio in Italia). Tab. 6.0.1  Sede dei principali recettori adrenergici e meccanismi d’azione Recettore adrenergico

Sito

Azione

β1

miocardio nodo del seno conduzione AV

aumenta la contrattilità tachicardia sinusale accelera la conduzione

β2

arteriole bronchi

vasodilatazione broncodilatazione

α

arteriole

vasocostrizione

1. CATECOLAMINE Indicazioni Controindicazioni 

asma bronchiale

 shock 

blocco AV  ipertonie o ipercinesie uterine (vedi cap 86 par 12).

 angina

 ipertensione

 ipertiroidismo

Agonisti diretti non selettivi  Noradrenalina Tartrato Noradrenalina f ev 1 mg. È prevalentemente α stimolante e lievemente β1, provoca costrizione di tutti i vasi, non aumenta la gittata cardiaca pur provocando una contrazione cardiaca più sostenuta (The Med. Letter 1377; 2012). Preferita alla Dopamina nello shock settico e nello shock cardiogeno (The Med. Letter 1377; 2012). Non provocherebbe, come ritenuto in passato, riduzione della perfusione renale e splancnica. È meno tachicardizzante e ipertensivo dell’Adrenalina. Viene somministrato solo per infusione venosa (per os è inefficace) e gli eventuali stravasi, che ­possono provocare lesioni ischemiche, vengono trattati con infiltrazioni


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di Fentolamina. Preferibile l’infusione in una vena di grosso calibro o in cannule centrali. Dosaggio: 0,02 ‑ 0,1- 1,5µg / Kg / min.  Adrenalina o Epinefrina Adrenalina f im sc ev 0,5-1 mg. È un α, β1 e β2 stimolante. Contrae i vasi cutanei e splancnici e dilata quelli dei muscoli volontari, aumenta la pressione arteriosa, la frequenza e la gittata cardiaca; 0,5-2 µg diluiti in 100 mL di glucosata al 5%. Dosaggio iniziale 1µg/min e poi 1-10 µg/min. Nella rianimazione 1 mg (corrispondente a 10 mL di una soluzione 1:10.000) ogni 3-5 min (The Med. Letter 1377; 2012). Utile se la pressione sistolitica è < 70 mm Hg nonostante la Dopamina. Le formulazioni in sospensione sono usate per rallentare l’assorbimento cutaneo e non devono mai essere iniettate per via endovenosa. Le formulazioni iniettabili sono da 1 mg/mL (1:1000), 0,1 mL (1:10.000) e 0,5 mg/mL (1:2000). La formulazione inalatoria all’1% (10 mg/mL; 1:200) non deve essere usata ev perché può essere fatale. Utile anche come supporto emodinamico post intervento di bypass e dopo rianimazione per arresto cardiaco (The Med. Letter 1377; 2012). β agonisti non selettivi  Isoproterenolo Isuprel f 0,2 mg (non in commercio in Italia), Aleudrin cps 10 mg e f da 0,2 mg (non in commercio in Italia). È sia β1 stimolante (aumenta quindi la forza di contrazione, la frequenza e la gettata cardiaca) che β2 (determina vasodilatazione che può richiedere un aumento della massa sanguigna). Va protetto dalla luce e rimpiazzato ogni 8 ore. Dosaggio: 0,02-0,1 µg/Kg/min. Abitualmente viene diluita una fiala in 100 mL di glucosata. Indicazioni 

Bradicardia e disturbi della conduzione: blocchi AV e blocchi senoatriali (se i vagolitici falliscono).  Tachicardie ventricolari con torsione di punta (in realtà sono anch’esse dei disturbi di conduzione).  Shock cardiogeno in assenza di tachicardia elevata e dopo aver reinstaurato un volume ematico efficace. Il suo impiego è particolarmente utile in caso di intensa vasocostrizione periferica e marcata acidosi. Il suo impiego è oggi ridotto per la disponibilità di farmaci più sicuri.

Controindicazioni (oltre a quelle soprariportate)

ipereccitabilità miocardica e/o tachicardia elevata  shock con ipovolemia non compensata  disturbi della conduzione da intossicazione digitalica.

β1 selettivi  Dopamina Dopamina f 200-400 mg (uso ospedaliero). È divenuta la catecolamina di scelta nella maggior parte dei casi. L’effetto è in rapporto ai dosaggi. A dosi basse prevale la vasodilatazione renale e splancnica; a dosi più elevate prevale la vasocostrizione periferica. Aumenta la forza di contrazione cardiaca più della Noradrenalina, ma meno dell’Isoproterenolo e dell’adrenalina. Aumenta la pressione arteriosa più dell’Isoproterenolo ma meno della Noradrenalina. È meno tachicardizzante dell’Adrenalina e dell’Isoproterenolo. Tab. 6.1.1        Dose Effetti predominanti (The Med. Letter 1377; 2012) effetti dopaminergici, prevale la vasodilatazione renale e splancni­ca < 5 µg/Kg/min con aumento del filtrato glomerulare ed escrezione di sodio 5-10 µg/Kg/min effetto β adrenergico, aumento dell’inotropismo e del cronotropismo, aumento dell’indice cardiaco e dello stroke volume > 10 µg/Kg/min effetto α adrenergico, aumenta la vasocostrizione


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Nello shock non si è vista differenza nei tassi di mortalità rispetto alla Noradrenalina, ma gli effetti indesiderati e la mortalità sono maggiori in caso di shock cardiogeno (The Med. Letter 1377; 2012). Non va diluita in soluzioni alcaline altrimenti perde efficacia. Inefficace per os. Non deve essere infusa attraverso accessi periferici perché un eventuale stravaso può causare grave necrosi tissutale (The Med. Letter 1377; 2012). Dosaggio: 5‑20 µg/Kg/ min (200 mg diluiti in 200 mL di glucosata al 5%). Per dosaggi superiori a 30 µg/Kg/min può verificarsi una diminuzione del flusso renale. Durata d’azione 1-5 min, quindi la velocità di infusione può essere usata per controllare l’intensità degli effetti. Nonostante l’uso diffuso, studi clinici non hanno confermato benefici, riguardo sopravvivenza e utilizzo della “dose renale” (0,5-2 µg/Kg/min), nell’insufficienza renale acuta (vedi cap 53). Un’eventuale ipertensione dovuta a un’eccessiva vasocostrizione periferica può essere combattuta con la simultanea infusione di nitroprussiato oppure associare o sostituire con Dobutamina (vedi cap 32). Nei casi più impegnati si potrà associare l’Enoximone (vedi cap 28 par 2). Se durante l’infusione si verificano stravasi è bene infiltrare le zone interessate con Fentolamina per evitare necrosi o piaghe. Non passa la barriera emato-encefalica, non ha effetti sul SNC, usare attenzione nei pazienti in terapia con IMAO o con triciclici.  Dobutamina Miozac f 250 mg/20 mL. Dosaggio: 2,5-15 µg/Kg/min fino

a un massimo di 40 µg/Kg/min. β1 selettivo con minima azione β2. Dotato di una potente azione inotropa positiva, cronotropa positiva, batmotropa positiva, vasocostrittrice, aumenta l’indice cardiaco, può quindi aumentare le richieste di ossigeno a livello cardiaco e in pazienti con fibrillazione atriale aumentare la risposta ventricolare facilitando extrasistoli ventricolari. A differenza della dopamina dilata le arterie muscolari ma non le renali. Emivita 2-3 min. Non necessita di dose d’attacco e la concentrazione stazionaria si ha in 10 min. È un derivato dell’Isoproterenolo, ma è meno tachicardizzante e provoca, rispetto alla Dopamina e all’Isoproterenolo, più raramente aritmie. Assieme alla Dopamina è il più impiegato. È particolarmente utile in caso di elevate pressioni polmonari con sovraccarico, scompenso o shock. Può essere efficace nei casi refrattari alla Dopamina che viene tuttavia mantenuta alle dosi di 3 µgKg/min per sfruttarne l’effetto a livello renale. Può provocare ipotensione per vasodilatazione, impiegarla quindi solo se la pressione sistolica è > 90 mmHg. Non dà tachifilassi, aumenta l’escrezione di acqua e sodio a livello renale, non per azione diretta ma per aumento della gittata. Non va diluito in soluzioni alcaline. Tab. 6.1.2   Meccanismi recettoriali e principali azioni delle catecolamine Recettori parametri Isopro‑ Dopa‑ Noradre‑ Dobu‑ Adrefisiopatologici terenolo mina nalina tamina nalina α 0 ++ +++ + ++ β1 +++ +++ + +++ ++ β2 +++ 0+ 0 + ++ Dopaminergici (1) 0 ++ 0 0 0 Gettata cardiaca ‹‹‹ ‹‹ 0‹ ‹‹‹ ‹‹ Resistenze periferiche (2) Œ0‹ (2) ŒŒŒ Œ0‹(2) ‹‹‹ Œ0‹  Frequenza cardiaca 0 ‹‹‹ Œ0 0‹ ‹ Flusso renale Œ0‹ ‹‹‹ ŒŒ 0‹ ŒŒ Flusso muscolare ‹‹‹ ‹0Œ ŒŒ 0‹ ‹ (1) vasodilatazione renale, splancnica    (2) effetto dose dipendente  Ibopamina Trazyl coll. Il farmaco ha affinità per i recettori β e 1 dopaminergici. β2 Agonisti Gruppo di farmaci con azione più duratura e selettiva verso i recettori β2 bronchiali. Effetti collaterali: tremori, tachicardie e vasodilatazione


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­periferica, ipopotassiemia, cefalea, crampi muscolari, allungamento dell’intervallo QT, occasionale broncospasmo parossistico (Currie, BMJ 347: f4662; 2013), irrequietezza, ansia, peggioramento delle iperglicemie in diabetici. Tali effetti compaiono soltanto a dosaggi elevati e sono più evidenti nei primi gg della terapia. Prima di utilizzarli devono passare almeno 2 settimane dalla somministrazione di IMAO. La terapia con i β2 agonisti a lunga durata d’azione (LABA) dovrebbe essere iniziata solo in pazienti che siano già in terapia con corticosteroidi inalatori (Beclometasone 200-800 µg/die o equivalente), che dovrebbe comunque essere continuata (Currie, BMJ 347: f4662; 2013). Questi farmaci aumentano l’AMP‑ciclico, che determina riduzione del calcio intracellulare e rilassamento muscolare, aumentano la clearance muco-ciliare e, bloccando gli ioni calcio, potrebbero limitare la liberazione dei mediatori ad azione broncospastica. L’efficacia dei diversi prodotti è sovrapponibile e le differenze troppo piccole per raccomandarne uno in particolare. La cosa più importante è la durata di azione che può essere breve come per il Salbutamolo (utile nelle urgenze) o più lunga come per il Salmeterolo e Formoterolo (utili in terapie croniche). L’impiego di profarmaci quali il Bitolterolo, che dovrebbe liberare il farmaco a livello locale per azione delle esterasi, non offre vantaggi particolari, inoltre ha un alto contenuto in alcool che può irritare le vie aeree. L’impiego per aerosol (due erogazioni a distanza di 5 min) è da preferire (vedi cap 35) perché più efficace, più rapido e con minori effetti collaterali. Negli USA tutti i prodotti con β2 agonisti a lunga durata d’azione contengono avvertenze sul fatto che possono aumentare il rischio di morte correlato all’asma (The Med. Letter 1274; 2008). Tab. 6.1.3     Confronto fra i vari β2 agonisti

Isoetarina Metoproterenolo Salbutamolo Terbutalina Fenoterolo

Selettività β2

Rapidità inizio azione

Durata

+ + + ++ ++

++ ++ + + +

+ + ++ ++ +++

L’impiego per os andrebbe limitato ai pazienti che non sono in grado di effettuare una corretta ventilazione come nei bambini.  Salbutamolo o Albuterolo Ventolin scir 0,024%, aeros. f im ev 100-500 γ. Dose: 1 cpr/6-8h o 2 erog /4-5h, una fiala al bisogno in fase acuta. Inizio d’azione rapida (5-10 min), la durata è breve (4-6h) e può ridursi con il tempo per tachifilassi.  Levalbuterolo Xopenex (non in commercio in Italia). A differenza del precedente, che è una miscela di due forme racemiche in rapporto 1:1, è costituito solo dalla forma R che è responsabile dell’azione terapeutica. In pratica non sembra avere grandi vantaggi.  Terbutalina Bricanyl Turbohaler(non più in commercio in Italia). Durata 3-6h per os, ha un ritardo di azione di 1-2h ev. Utile nelle emergenze asmatiche.  Reproterolo Broncospasmine (non in commercio in Italia) aerosol analogo alla Terbutalina. Dosaggio: 3 cpr/die o 2 erog 3‑4 volte/die.  Fenoterolo Dosberotec. Dose spray 2 erog da 0,2 mg/8h. Particolarmente utile per l’alta selettività e la lunga durata di azione (4-6h). A lunga durata d’azione  Salmeterolo Serevent Dose 2 erog (50 µg) /12h . Lento inizio di azione (10-30 min), utile, per la lunga durata di azione (12h), nelle terapie croniche ma non nelle crisi asmatiche (Currie, BMJ 347: f4662; 2013) metabolizzato dal CYP3A4. Disponibile in associazione con il Fluticasone Aliflus utile per terapie croniche in pazienti > 12 anni (Currie, BMJ 347:f4662; 2013).


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 Bitolterolo, profarmaco esterificato. Durata 3-6h.  Formoterolo Foradil cps 12 γ per inal, Perforomist (non in commercio in Italia) nebulizzatore, analogo al precedente, somministrabile alle dosi di 12 γ ogni 12h (The Med. Letter 1274; 2008), ma con più rapido inizio di azione (1-3 min), impiegabile > 5 anni di età, disponibile anche in associazione alla Budesonide Assieme, con il Fluticasone Affera, con aclidinio Duaklir, con beclometasone Formodual.  Arformoterolo (non in commercio in Italia), fl 15 µg per inal. Lunga durata d’azione. Utile nella BPCO, efficace in 7 min con un picco dopo 1-3h. Dose: 15 µg/12h.  Orciprenalina (Metaproterenolo) Alupent (non in commercio in Italia) f im ev 0,5 mg. Agisce sia sui β1 sia sui β2 recettori. Gli effetti iniziano pochi minuti dopo se inalata, maggiore latenza per os e durano per 3-4h. Dose: 1‑2 cps o 1 erog /6h. Per im 1 fiala in fase acuta.  Miscellanea: Isoetarina, Pirbuterolo, Procaterolo. Utilizzabili nel parto prematuro: Albuterolo, Ritodrina e Terbutalina (vedi cap 86 par 13). Agonisti selettivi α1 adrenergici Favoriscono la vasocostrizione e l’aumento della pressione arteriosa. L’uso è limitato, ma possono essere utilizzati nell’ipotensione e nello shock.  Fenilefrina Neo Synephrine gtt nasali e oftalmiche. Se usata ev, con 100-180 µg/Kg/min di dose iniziale nello shock e poi 40-60 µg/min. Provoca vasocostrizione per azione α1 selettiva, aumenta la pressione media, ma può diminuire l’indice cardiaco, provoca meno tachicardie ed aritmie. Utile nell’ipotensione da anestetici e nello shock neurogeno (The Med. Letter 1377; 2012).  Mefentermina Wyamina f im o ev 15‑30 mg/mL, cps 12,5-25 mg (non in commercio in Italia). È dotata di un effetto inotropo positivo ed ha un’azione vasodilatante a bassi dosaggi e vasocostrittrice ad alti dosaggi. Oltre l’effetto β presenta anche un effetto α di tipo mediato. Provoca, infatti, liberazione di noradrenalina a livello delle terminazioni sinaptiche. Somministrazioni prolungate provocano refrattarietà miocardica.  Metaraminolo Levicor (non più in vendita in Italia). È un α‑β stimolante ma prevalentemente α, agisce, infatti, liberando Noradrenalina dai depositi tissutali, rispetto a quest’ultima la sua azione è meno potente ma più duratura (circa 1h). Oltre l’azione indiretta il farmaco presenta anche un’azione diretta. Dose: 5 mg ev o 25‑30 mg diluiti in 500 mL di glucosata al 5%.  Midodrina, è un profarmaco per os che viene attivato a desglimidodrina. Durata d’azione 4-6 ore, utile nell’insufficienza autonomica e nell’ipotensione posturale Agonisti selettivi dei recettori α2 adrenergici Vengono impiegati principalmente per ridurre la pressione arteriosa (vedi cap 32 par 2) (Clonidina, Guanfacina, Guanabenz, Metildopa), ridurre la pressione endoculare (vedi cap 90 par 22) (Clonidina, Apraclonidina, Brimonidina) o come miorilassanti nelle spasticità neurologiche (Tizanidina). La Clonidina è impiegata nell’ipertensione, nelle sindromi d’astinenza al tabacco, alcolica (vedi cap 85 par 3) ed oppiacei, nelle neuropatie periferiche autonomiche (vedi cap 85 par 1), sindrome di Gilles de la Tourette (vedi cap 85 par 12), deficit dell’attenzione (vedi cap 85 par 16), disturbi vasomotori della menopausa (vedi cap 86 par 7), nel glaucoma (vedi cap 90 par 22).

2. FENILISOPROPILAMINE Agiscono per lo più indirettamente, cioè tramite le catecolamine endogene. Sono attive anche per os e hanno maggior durata d’azione. Sono per lo più psicostimolanti. Le indicazioni e le controindicazioni sono le stesse delle catecolamine ma il loro impiego è molto limitato.  Efedrina: È prevalentemente un α stimolante. Il suo impiego è molto limitato, data la disponibilità di farmaci alternativi con minori effetti


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6. Simpaticomimetici

c­ ollaterali.  Pseudoefedrina: stereo isomero dell’Efedrina, utile come vasocostrittore e decongestionante nasale.  Etilefrina Effortil cpr 5 mg, gtt 0,75%, f im o ev 10 mg. Effortil perlongetten cps 25 mg. Azione simile all’Efedrina.  Fenilpropanolamina.  Dimetofrina Pressamina (non in commercio in Italia) cpr 100 mg. È un α ­stimolante.  Isossisuprina Vasosuprina f im o ev 10 mg (non più in commercio in Italia). β2 elettivo a livello uterino ma non a livello polmonare. Usato in ostetricia nelle minacce di aborto e nel facilitare la dilatazione del collo dell’utero al momento del parto.  Sinefrina Sympatol gtt 10% (non in commercio in Italia). Analoga all’Adrenalina, con azione meno intensa ma più duratura.  Octopamina. Analoga alla Noradrenalina, con azione meno intensa ma più duratura.


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 SIMPATICOLITICI 1. α BLOCCANTI Bloccano gli effetti dell’Adrenalina e della Noradrenalina. Tab. 7.1.1        Antagonisti dei recettori alfa non selettivi

α1 selettivi

α2 selettivi

fenossibenzamina fentolamina tolazolina

prazosin terazosin doxazosin alfuzosina tamsulosin indoramin vrapidil bunazosin

yohimbina

α1 bloccanti selettivi α1 (vedi cap 32 par 2). α2 bloccanti agiscono a livello pontobulbare aumentando l’attività simpatica, aumentando la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca. La Yohimbina è anche un antagonista della Serotonina. Utilizzata nella neuropatia diabetica, ipotensione posturale e disfunzioni sessuali. Effetti collaterali: ipotensione ortostatica, tachicardia, congestione nasale, secchezza delle fauci, miosi e sedazione. Indicazioni  Vasculopatie periferiche: la risposta cutanea è maggiore di quella muscolare come per la simpaticectomia. Possono portare qualche beneficio nei disturbi trofici e in misura molto inferiore nella claudicatio.  Ipertensione: abitualmente vengono associati ad altri farmaci.  Feocromocitoma: nella diagnosi e nel trattamento pre e intraoperatorio di questa malattia viene impiegato la Fentolamina per la sua efficacia e la sua brevità di azione (5 min).  Shock: (vedi cap 28) vengono impiegati sia per aumentare il flusso ematico viscerale sia per evitare i cortocircuiti a livello precapillare e favorire gli scambi metabolici tissutali. Bloccanti non selettivi

1) Fentolamina f 10 mg. Impiegato soprattutto nella diagnosi e nel trattamento del feocromocitoma e nelle crisi ipertensive associate a edema polmonare acuto. Va usato con cautela nei cardiopatici dove può provocare scompenso cardiaco. Dosaggio: 5 mg ev seguiti, se necessario, da un’infusione di 0,5 mg/min. 2) Tolazolina Priscol f (non in commercio in Italia). Dotato di una breve emivita è particolarmente utile per diminuire le resistenze del letto polmonare. Dosaggio: 1 mg/Kg in 10 min in arteria polmonare seguiti da 1-2 mg/Kg/h in vena. La sua azione non è selettiva a livello polmonare e può quindi provocare ipotensione. 3) Alcaloidi derivati della segale cornuta Vengono qui riportati, anche se non tutti sono dotati di attività antiadrenergica. Azione:  α-litica  vasocostrittrice diretta (sfruttata nella ­terapia delle cefalee)  stimolante sulla muscolatura liscia uterina.

Effetti collaterali: nausea, vomito, visioni colorate, rash cutanei, alterazioni della pressione arteriosa.


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7. Simpaticolitici

 Ergotamina f im 0,25 mg. Dotato di una marcata azione vasocostrittrice diretta e di un’azione α-bloccante e contratturante uterina debole. Impiegato nelle emicranie (vedi cap 81).  Diidroergotamina Diidergot cpr 3 mg, gtt 0,2%, spray nasale. Analogo al precedente ma con azione vasocostrittrice e ossitocica più debole e azione α-bloccante più intensa. La sua efficacia nelle cefalee è minore. Spesso impiegato (sfruttando la sua lieve azione ipertensivizzante) in associazione a farmaci che hanno come effetto collaterale l’ipotensione.  Metilergometrina Methergin cf 0,125 mg; f im o ev 0,2 mg. Dotato di azione vasocostrittrice discreta, ossitocica intensa e α-bloccante praticamente nulla. Il farmaco è del tutto inefficace nelle cefalee ma molto efficace nelle emorragie uterine. Effetti collaterali: cefalea, vertigini, crampi addominali, nausea, vomito, ipertensione, bradicardia. Dosaggio in fase acuta: 0,2 mg/8-12h, come mantenimento 20 gtt 2-3/die.  Hydergina cpr 1,5 mg; gtt 0,1%; f im 0,3 mg (non più in commercio in Italia). Mistura di Diidroergocornina, Diidroergocristina e Diidroergocriptina in egual dosaggio. 4) Metisergide Deserril cf 1 mg (non in commercio in Italia). Dotato di un’azione α-litica e antiserotoninica e solo in minima parte vasocostrittrice e ossitocica. Indicazioni: terapia di fondo dell’emicrania.

2. β BLOCCANTI Alcuni sono dotati di selettività per i recettori β1 (cuore) e β2 (bronchi, utero e vasi) (vedi cap 32 par 2).

Effetti collaterali Disturbi intestinali, freddo alle estremità, bradicardia, ipotensione, disturbi del SNC quali depressione, allucinazioni e incubi notturni, rash cutanei, crampi muscolari, secchezza delle fauci, gangrene periferiche, astenia, alopecia, impotenza, sindromi lupoidi, aumento dei trigliceridi, aumento del colesterolo LDL e diminuzione del colesterolo HDL, potenziano l’azione delle biguanidi, delle sulfaniluree e dell’insulina, riducono la tolleranza agli zuccheri e possono mascherare la sintomatologia clinica dell’ipoglicemia secondaria a tali trattamenti. Per minimizzare tali effetti è bene iniziare con bassi dosaggi quindi aumentare gradatamente. Se somministrati negli ultimi periodi della gravidanza possono provocare asfissia neonatale. La sospensione deve essere sempre graduale. Non determinano, come sembrava, fibrosi retroperitoneale e morbo di Peyronie (processo fibrotico dei corpi cavernosi del pene la cui terapia con Vit E e Ac. Aminobenzoico è scarsamente efficace, come del resto anche la chirurgia, con l’exeresi delle placche calcifiche e l’impianto di patch venosi o sintetici).

Interferenze farmacologiche

 L’alcool ne aumenta il metabolismo  L’uso concomitante di simpaticomimetici

ne diminuisce l’effetto ipotensivo e può determinare reazioni ipertensive  I barbiturici ne diminuiscono l’effetto accelerandone il metabolismo (eccezione: Sotalolo)  La Cimetidina e Chinidina ne aumentano l’effetto riducendone il metabolismo  L’associazione con Clonidina e α-metildopa può determinare ipertensioni paradosse  L’associazione con Clorpromazina aumenta l’effetto di entrambi per reciproca riduzione del metabolismo  Gli estroprogestinici ne aumentano l’effetto riducendone il metabolismo e potenziando le alterazioni del pattern lipidico  L’associazione con Verapamil, Diltiazem e Disopiramide può scatenare uno scompenso cardiaco  Il fumo ne diminuisce l’efficacia per un aumento del metabolismo  L’Idralazina ne aumenta l’efficacia per una riduzione del metabolismo


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7. Simpaticolitici  L’Indometacina

ne diminuisce l’effetto ipotensivo per inibizione delle ­prostaglandine vasodilatatrici  La Rifampicina ne diminuisce l’efficacia per un aumento del metabolismo  L’associazione con Teofillinici aumenta la tossicità di questi ultimi.

Azioni  Diminuiscono la frequenza sinusale e deprimono eventuali foci ectopici atriali  diminuiscono la conduzione A-V  diminuiscono la forza di contrazione cardiaca e quindi la gittata cardiaca  provocano

broncocostrizione.

Indicazioni  tachicardia

 ipertensione portale con varici esofagee

 angina

 ipertiroidismo

 aritmie

 ipertensione  stenosi

 profilassi

ipertrofica subaortica e tetralogia di Fallot

 nevrosi

dell’emicrania

ansiose

 glaucoma  tremore

Controindicazioni  scompenso

cardiaco  malattie con tendenza alla fibrosi, tipo  ipotensione Sclerodermia, morbo di Peyronie e di  bradicardia Depuytren  asma bronchiale  terapia antidiabetica (determinano un  blocco A-V piccolo peggioramento della tolleranza  morbo di Raynaud, vasculopatie glicidica, possono mascherare i segni periferiche dell’ipoglicemia e prolungare la durata  depressione grave di questi episodi inibendo la glicone angina vasospastica ogenesi)

I β bloccanti si differenziano tra loro oltre che per la farmacocinetica, la potenza e la selettività anche per la presenza o meno di alcune proprietà:  Attività simpaticomimetica intrinseca di tipo β stimolante. Dovrebbero provocare meno bradicardia e freddo alle estremità ma, tale proprietà, è in pratica poco importante ai dosaggi comunemente impiegati in clinica. Oxprenololo, Acebutololo ecc vedi tab 7.2.1.  Attività chinidino simile: tale proprietà non è in rapporto all’attività β bloccante, infatti alcuni isomeri del Propranololo hanno maggiore azione chinidino simile e minore azione β bloccante del Propranololo. L’azione antiaritmica, inoltre, che è maggiore nelle aritmie ventricolari che atriali, è in rapporto oltre che con l’azione chinidino-simile anche con l’azione simpaticolitica.  Attività inotropa negativa: in rapporto non solo alla simpaticolisi ma anche all’attività stabilizzatrice di membrana probabilmente per competizione con gli ioni calcio.  Azione centrale di tipo sedativo: particolarmente evidente nel Propranololo e nel Pindololo.  Azione interferente con il sistema renina-angiotensina: in animali da esperimento, quali ad esempio il coniglio, è stato dimostrato che il Metoprololo, l’Oxprenololo, il Propranololo e il Practololo riducono i livelli plasmatici di renina, mentre il Pindololo li aumenta, ma non c’è relazione con la loro efficacia nell’ipertensione. La loro efficacia antipertensiva è maggiore nei pazienti con alti tassi di renina. Vengono distinti in: Liposolubili: con rapido assorbimento, importante metabolizzazione epatica al primo passaggio, elevato legame proteico e importante penetrazione nel SNC e nella placenta. Idrosolubili: con rapido assorbimento, minore effetto «primo passaggio» epatico, maggiore emivita, scarsa penetrazione placentare e nel SNC e quindi minori disturbi del sonno e incubi: Nadololo (Corgard), Sotalolo


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7. Simpaticolitici

­(Sotalex), Atenololo (Tenormin), Acebutolo (Sectral), Celiprololo (Cordiax). Sono forse dotati di minori effetti collaterali. I dosaggi impiegati sono in funzione dell’indicazione; abitualmente per le aritmie sono sufficienti dosaggi inferiori che per l’angina e l­’ipertensione. Tab. 7.2.1   Proprietà farmacodinamiche dei principali β bloccanti (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1281; 2008) Nome generico

Cardioselettività

ISA

MSA

Eliminazione E o R

+ 0 + + + 0 0 0 + 0 0 0 0 0 0 0

+ ++ 0 0 0 + 0 0 0 0 ++ + ++ 0 0 0

+ + 0 o 0 0 0 0 ± 0 + 0 + ++ 0 0

E>R

Acebutololo Alprenololo Atenololo Betaxololo Bisoprololo Carteololo Carvedilolo Labetalolo Metoprololo Nadololo Oxprenololo Penbutololo Pindololo Propranololo Sotalolo Timololo

R E>R E=R R>E E>R E E R E R>E E>R E E E>R

ISA = attività simpaticomimetica intrinseca. MSA = attività stabilizzatrice di membrana. E = epatica. R = renale.

Classificazione dei β bloccanti

1) β bloccanti puri

Sotalolo Sotalex cpr 80 mg. Dosaggi medi: 80 mg 2-3 volte al dì in rapporto alle risposte ottenute. Nel trattamento di urgenza delle aritmie si può ricorrere alla via endovenosa (non disponibile in Italia) 10-20 mg lentamente o in perfusione ripetibili dopo 15 min. Il suo impiego andrebbe riservato alla terapia delle aritmie ventricolari (Committee on Safety of Medicines).  Nadololo Nadololo Sanofi cpr 80 mg. Analogo ai precedenti e caratterizzato da un’emivita abbastanza lunga da permettere anche una unica somministrazione giornaliera. Dose abituale 20-320 mg/die (The Med. Letter 1281; 2008). È l’unico β bloccante che aumenta il flusso renale. 

2) β bloccanti con attività stabilizzatrice di membrana o chinidino simile

Propranololo Inderal cpr 40. Dosaggio: 20-120 mg/12h, se ev 0,1 mg/Kg (The Med. Letter 1281; 2008). Emivita per ev 1h, per os 3-6 ore. Alcuni Autori comprendono in questo gruppo anche il Sotalolo.

3) β bloccanti con effetto β mimetico parziale e attività stabilizzatrice di membrana o chinidino simile

Sembrano aumentare meno i trigliceridi e le LDL.  Oxprenololo disponibile in associazione, 160 mg + Clortalidone 20 mg Trasitensin R (non più in commercio in Italia). Dosaggi medi: Angina e Ipertensione: 160 mg/die (in tre somministrazioni). Aritmie: 80 mg/die (in tre somministrazioni).  Alprenololo Per os gli effetti iniziano dopo 1-3h e durano 4h. Dosaggi: 50-100 mg quattro volte al dì. Tali dosaggi saranno variabili in rapporto alle risposte ottenute. 100 mg equivalgono a 40 mg di Propranololo. La via ev viene impiegata nelle aritmie: 2 mg somministrabili in 2 min, ripetibili non prima di 5 min (non disponibile in Italia).


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7. Simpaticolitici

Timololo Blocadren cpr 10 mg. Dosaggi iniziali: 5 mg tre volte al dì, aumentabili in rapporto alle risposte ottenute. Dosaggio: 5-30 mg/12h.

4) β bloccanti con effetto mimetico

Visken cpr 5 mg. Emivita 4h. Dosaggi medi per os 5-30/12h (The Med. Letter 1281; 2008), per ev 0,01 mg/Kg lentamente ripetibile dopo 20 min.

 Pindololo

5) β bloccanti β1 selettivi (seconda generazione)

I farmaci appartenenti a questa classe sono, a bassi dosaggi, più «cardioselettivi», provocando un grado minore di blocco dei β2 recettori a livello bronchiale e vascolare. A dosaggi medio-alti anche questi farmaci possono provocare blocco dei β2 recettori e determinare broncocostrizione.La selettività è un vantaggio nei diabetici perché ritardano meno la risoluzione di un’ipoglicemia.

Eraldin. Essendo dotato di tossicità oculare, è stato ritirato dal commercio. All’estero è ancora disponibile in fiale da impiegare in fase acuta.  Metoprololo Lopresor, cpr 100-200 mg, Seloken cpr 100 mg, cpr R 200 mg, f ev 5 mg. Dosaggio: 50-200 mg/12h, 5 mg ev/15 min (Moran, Current Therapy 2009).  Acebutololo Sectral cpr 400 mg, Prent cpr 200-400 mg. Dosaggi: Angina e aritmie 50-100 mg/12h fino ad un massimo di 600 mg/12h (The Med. Letter 1281; 2008). Per os massimo effetto dopo 3h. Per via endovenosa, nelle aritmie, 5-15 mg lentamente o in perfusione. Risposta dopo 10 min, durata di azione 30-50 min.  Atenololo Tenormin cpr 100 mg, f ev 5 mg, Seles Beta cpr 100 mg. Dose abituale: 25-100 mg/die, 5 mg in 15 min ev. β1 selettivo, non attraversando la barriera ematoencefalica non provoca incubi notturni. Per la lunga emivita e gli scarsi effetti collaterali a livello del SNC è uno dei più impiegati nelle terapie croniche.  Bisoprololo Concor cpr 10 mg, Cardicor cpr 1,25-2,5-3,75-5-7,5 mg è analogo al precedente. Dose iniziale 12,5 mg/die nell’angina e nell’ipertensione e 1,25 mg /12h nello scompenso. La lunga durata di azione permette anche un’unica somministrazione al giorno (vedi cap 31 par 1).  Esmololo Brevibloc fl 100 mg / 10 mL. Per la fugacità di azione 30 min (emivita 9 min) e la selettività è di scelta nelle terapie intensive e in anestesia. Dosaggio: 0,5 mg/Kg in 1 min continuando l’infusione per 4 min con 50 µg/ Kg/min. Mantenimento 50 µg/Kg/min massimo 300µg/Kg/min. Concentrazione ematica ottimale 0,15-2µg/mL.  Practololo

6) β bloccanti non selettivi con azione vasodilatatrice (terza generazione)

Dilatrend cpr 25 mg α-β1-β2 bloccante utile nella terapia dell’ipertensione e dello scompenso. Somministrare assieme al cibo per rallentarne l’assorbimento e ridurre l’ipotensione. Il rapporto dell’azione α/β è 1/9 contro 1/3 del Labetalolo. La maggiore durata d’azione permette un’unica somministrazione al giorno, sembra essere più tollerato e con effetto cardioprotettivo analogo, se non superiore, agli altri, forse dotato di un effetto antiossidante. Dosaggio: 12,5-50 mg/12h (Moran, Current Therapy 2009).  Carteololo (vedi cap 90 par 22)  Labetalolo Trandate cpr 100-20 mg, f ev 100 mg (vedi cap 32). Rapporto di azione α/β = 1/3. L’azione β bloccante è pari ad 1/5 di quella del Propranololo. Costituito da due molecole (stereoisomeri) presenti in quantità equimolecolari è un’associazione fissa e non un unico farmaco. Dosaggio: 200-400 mg/8-12h. Controindicato nell’insufficienza cardiaca. Effetti collaterali: cefalea, nausea, disturbi gastrici, sindrome simil lupus, astenia, disfunzioni sessuali ed epatotossicità.  Carvedilolo

7) β1 selettivi con azione vaso dilatatrice (terza generazione)  Celiprololo Cordiax cpr 200 mg. Dosaggio abituale 200-400  Betaxololo Kerlon cpr 20 mg. Dose: 5-40 mg/die. Impiegato

mg / die. come collirio,

Betoptic, nella terapia cronica del glaucoma: (vedi cap 90). Lobivon cpr 5 mg. Dose: 5-40 mg/die (The Med. Letter 1281; 2008). L’unico ad avere proprietà vasodilatatrici mediate dall’ossido nitrico (The Med. Letter 12, 5; 2013). A dosi fino a 10 mg ha attività β1 adrenergica, riduce la frequenza, la contrattilità cardiaca e l’attività reninica, a dosi più elevate antagonizza i recettori β2 e può causare broncospasmo (The Med. Letter 1281; 2008). La funzione erettile non viene ridotta ma anzi migliorata, controindicato in caso di epatopatie gravi (The Med. Letter 1281; 2008).

 Nebivololo


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7. Simpaticolitici

3. GANGLIOPLEGICI Bloccano sia il sistema simpatico che parasimpatico, ma con azione preminente sul primo. La loro azione consiste nel blocco dell’impulso a livello delle sinapsi gangliari, conseguentemente, se da un lato sono molto efficaci dall’altro hanno molti e rilevanti effetti collaterali. Tab. 7.3.1            Effetti collaterali u ipotensione u stipsi

fino all’ileo paralitico dell’accomodazione visiva u ipotonia vescicale con pericolo di ritenzione urinaria acuta (per trattamenti oltre le 24h) u diminuiscono la filtrazione glomerulare (sconsigliati nelle insufficienze renali) u se somministrati al termine della gravidanza possono provocare ileo da meconio. u disturbi

Il Trimetafano canfosulfonato per i suoi effetti collaterali il suo impiego è stato praticamente abbandonato e vengono preferiti farmaci più sicuri es: nitroprussiato (vedi cap 32).


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 DIGITALE

Esistono molti glucosidi derivati della digitalis purpurea o lanata, ma hanno tutti lo stesso meccanismo di azione e si differenziano solo per l’assorbimento, la velocità e la durata di azione e di eliminazione. Blocca le ATP-asi sodiopotassio nel sarcolemma, inibisce la pompa del sodio e quindi ne aumenta la concentrazione intracellulare facilitando lo scambio sodio-calcio con aumento della contrattilità cardiaca. Aumenta il tono parasimpatico che ritarda la conduzione A-V e riduce l’automatismo del nodo del seno, quindi anche la risposta ventricolare in caso di fibrillazione atriale. L’aumento intracellulare del sodio e del calcio può aumentare l’eccitabilità miocardica e determinare aritmie, soprattutto se c’è associata ischemia miocardica o ipopotassiemia. Dato che la Digossina Lanoxin (cpr 0,0625-0,125-0,250 mg; scir 0,05 mg/ mL; f 0,50 mg) può sostituire lo strofanto in molti casi e gli altri digitalici in tutti, ci riferiremo per comodo sempre a questo farmaco. Tab. 8.0.1          Effetti della digitale u  ‹  forza

di contrazione cardiaca e quindi della gittata u ‹  velocità di contrazione u ‹  eccitabilità miocardica

del periodo refrattario del nodo A-V del consumo di ossigeno u Œ  della frequenza del nodo del seno u Œ  della conduzione A-V. u ‹  u ‹ 

La preparazione in cps, Eudigox cps 0,100-0,200 mg, è dotata di un assorbimento del 90-100% rispetto al 60-80% delle preparazioni tradizionali. Si deve prestare molta attenzione ai dosaggi da somministrare, essendo i tassi terapeutici molto vicini a quelli tossici. Dosi di digitalizzazione: Per ev: 0,01-0,02 mg/Kg o 0,9 mg/m2..Per os: 0,026 mg/Kg o 1,2 mg/m2. Nei bambini: 0,02-0,04-0,06 mg/Kg/die in rapporto alla cardiopatia e all’età; nei lattanti i dosaggi saranno relativamente più elevati. Dosaggio per os in mg/Kg/die Prematuri 0,02 mg/Kg/die Sotto 3 mesi 0,03 mg/Kg/die < 2 anni 0,04 mg/Kg/die 2-5 anni 0,03 mg/Kg/die 5-10 anni 0,02 mg/Kg/die La dose per ev è il 20% inferiore a quella per os. Stabilita la dose, se si vuole una digitalizzazione rapida se ne somministra 1/2 subito, 1/4 dopo 6-8h e 1/4 dopo 12-16h, passando quindi alla dose di mantenimento che è 1/3 o 1/4 della dose di digitalizzazione. Se si ricorre alla via ev non somministrare in bolo (per il pericolo di vasocostrizione e aritmie) ma in perfusione per alcuni minuti. La somministrazione im è sconsigliata per l’imprevedibile assorbimento. Esempio di digitalizzazione rapida con Lanoxin in un adulto:1 f (0,50 mg) subito, 1/2 dopo 6h e 1/2 dopo 12h; mantenimento: 0,125-0,250 mg/die per sfruttare l’effetto inotropo positivo o 0,25-0,50 mg/die per sfruttare l’effetto cronotropo negativo. Esempio di digitalizzazione lenta somministrare 1 fiala o 0,50 mg per os ogni 12h per 2-3 gg e quindi mantenimento con 0,25-0,50 mg al dì. L’eliminazione renale avviene in forma attiva, ne consegue che in presenza di nefropatia le dosi andranno proporzionalmente ridotte. La dose di digitale in % eliminata al giorno è = clearance renale / 5 + 14. Dose di mantenimento nei nefropatici espressa in % della dose di digitalizzazione è uguale a: nell’uomo: 11,6 + 20 / creatinina sierica nella donna: 12,6 + 16 / creatinina sierica.


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8. Digitale

Oppure:

Es: adulto di 70 Kg con clearance della Creatinina = 25 mL/min Dose di digitalizzazione 0,01 × 70 = 0,7 mg.

La dose di mantenimento in un paziente senza funzionalità renale = 0,7 × 0,14 = 0,1 mg circa. L’uso nei nefropatici della Digitossina, che viene metabolizzata a livello epatico, non risolve il problema, in quanto i prodotti di metabolizzazione epatica che devono essere eliminati a livello renale sono ancora attivi. Inoltre il farmaco, dotato di un assorbimento intestinale quasi completo, ha un’emivita piuttosto lunga 5-7 gg. La digitale non è dializzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Prima di iniziare una terapia digitalica:  Raccogliere informazioni su eventuali precedenti terapie digitaliche.  Fare un ECG, quale momento di riferimento per evidenziare eventuali modificazioni nel proseguimento della terapia.  Accertarsi della funzionalità renale, epatica, polmonare, tiroidea e sullo stato elettrolitico.  Programmare dosaggi ematologici della digitale (quando possibile). Tab. 8.0.2     Indicazioni cliniche al dosaggio della digitalemia: u  impiego

di una nuova preparazione farmaceutica u alterazione della funzionalità renale u alterazioni elettrolitiche u  condizioni di apparente resistenza o ridotta tollerabilità

u insufficienza cardiaca in fase avanzata u ipossiemia arteriosa u ipotiroidismo u  associazione con farmaci che interferi­

scono

u anziani.

L’uso della digitale nelle cardiopatie non scompensate, a scopo profilattico, prima di interventi chirurgici o in caso di malattie infettive non è indicato, dato che in caso di necessità si può ottenere una digitalizzazione in breve tempo.

Indicazioni  È

estremamente efficace nello scompenso cardiaco a bassa gittata, nel controllare la frequenza nel corso di fibrillazione atriale e in alcune tachicardie sopraventricolari;  è molto efficace in caso di scompenso cardiaco secondario a ipertensione, coronaropatie, valvulopatie e cardiomiopatie;  può essere efficace, in associazione alla terapia della malattia di base, in caso di scompenso cardiaco ipercinetico (secondario ad anemia, tireotossicosi o beriberi), stati ipervolemici (es in corso di glomerulonefrite acuta) e miocarditi;  è scarsamente efficace in caso di pericardite costrittiva, tamponamento cardiaco, stenosi mitralica in ritmo sinusale senza segni di scompenso ventricolare destro.

Controindicazioni  idiosincrasia al farmaco;  intossicazione digitalica;  alcune forme di cardiomiopatia ipertrofica (stenosi ipertrofica subaortica) e di Fallot;  in caso di infarto recente senza segni di scompenso (per il pericolo di gravi aritmie

ed estensione dell’area di necrosi), ma non tutti concordano; incompleto (la digitale può trasformarlo in completo) e blocchi bi o trifascicolari;

 blocco A-V


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8. Digitale  terapia

per via ev con sali di calcio (questi potenziano oltre gli effetti terapeutici anche quelli nocivi della digitale);  ipopotassiemia;  bradicardia;  tachicardia ventricolare (può essere trasformata in fibrillazione);  WPW. Effetti collaterali: vedi par succ

INTOSSICAZIONE DIGITALICA Le concentrazioni ematiche terapeutiche della digossina sono: 0,7-1,2 ng/mL, raramente si hanno segni di tossicità < 1,8 ng/mL. Tab. 8.0.3          Segni di intossicazione: u  disturbi

della conduzione A-V, allungamento del P-Q u  aumento dell’automatismo: extrasistoli ventricolari, tachicardie giunzionali e ventricolari, ecc u  bradicardia importante o tachicardia sinusale paradossa

u anoressia, nausea e vomito u  cefalea, confusione mentale,

parestesie, delirio u  disturbi visivi: visioni colorate (verdi), diplopie e scotomi u  rashes cutanei, ginecomastia, eosinofilia, trombocitopenia, astenia, adinamia

Lo slivellamento in basso del tratto ST, l’inversione dell’onda T e l’accorciamento del QT sono soltanto segni di trattamento digitalico e non di intossicazione. Tab. 8.0.4   Casi in cui la sensibilità alla digitale può essere aumentata: u  nell’anziano, per un aumentato assorbi-

mento intestinale (per rallentato transito) e per una ridotta escrezione renale u  nell’insufficienza cardiaca grave, per un ridotto margine tra livello terapeutico e tossico e per una ridotta escrezione renale u  nell’insufficienza renale

u  nell’ipotiroidismo, per un aumento dell’emi-

vita della digitale

u  nelle pneumopatie croniche, per l’ipos-

sia e le frequenti alterazioni dell’equilibrio acido-base u  nelle alterazioni dell’equilibrio elettrolitico: ipopotassiemia, ipomagnesiemia, ipercalcemia

Le concentrazioni ematiche della digitale vengono aumentate, con rischio di tossicità, dalla contemporanea somministrazione di altri farmaci es Chinidina a dosaggi di mantenimento, Amiodarone (Cordarone) alle dosi di 300 mg/die, Verapamil (Isoptin) alle dosi di 240 mg/die, Diltiazem (Dilzene) e Propafenone (Rytmonorm). In tutti questi casi è bene dimezzare il dosaggio della digitale. Altri farmaci, tipo i sequestranti biliari, gli antiacidi e certi antibiotici, ne riducono l’assorbimento.

Trattamento 1) Interruzione della digitale. 2) La Colestiramina può essere utile per interferire sull’assorbimento della digitale già somministrata (vedi cap 69). 3) In caso di bradicardia, specie se associata a ipotensione, è utile un Pace-Maker transvenoso temporaneo. 4) In caso di aritmie:  Potassio: Somministrare una glucosata al 10-20% da 500 mL con 40 mEq di Potassio e Insulina in rapporto di 1 U / 3 g di zucchero. Glucosate a maggiore concentrazione potranno essere impiegate in caso di pericolo di sovraccarico idrico e di scompenso cardiaco. Dovranno essere eseguiti frequenti controlli della potassiemia per il pericolo di ipopotassiemia. Cautela in presenza di blocchi che possono essere aggravati.  Xilocaina (vedi cap 12): 1 mg/Kg ev seguiti da 1-5 mg/min potrà essere molto efficace in caso di extrasistolia ventricolare.


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8. Digitale

Aurantin (vedi cap 76 par 1) 100 mg/5 min ev ripetibili ogni 5-15 minuti. Se somministrato per os, Dintoina, i dosaggi saranno di 1 g il primo giorno e 0,5 g per 2-3 gg. Altri antiaritmici impiegabili: β bloccanti, Procainamide (vedi cap 12). 5) Somministrare solo con molta cautela diuretici (provocano ipopotassiemia) o soluzioni glucosate (favoriscono la penetrazione intracellulare del potassio). 6) Nei casi più gravi con pericolo di vita possono risultare molto utili i frammenti di anticorpi antidigitale: Digibind (non in commercio in Italia). Una fiala da 38 mg blocca 0,50 mg di Digossina. La fiala va somministrata ev in 30-60 min. A volte va ripetuta perché la loro emivita è più breve di quella della Digossina. In genere ben tollerato, può determinare ipopotassiemia e reazioni allergiche. Indicazioni assolute: aritmie minacciose. Indicazioni relative: ingestione di > 4 mg in un bambino o > 10 mg in un adulto, una potassiemia > 5 mEq/L, una digossinemia > 10 ng/ mL in un adulto e > 5 ng/ mL in un bambino (Mofenson, Current Therapy 2008).

Tab. 8.0.5      Confronto fra Digossina, Deslanoside e Strofanto Assorb. intestinale

Sommini­­ strazione

Inizio azione

Acme

Elim ren giornal.

Digossina

60-80% 20-40%

1h 15-20 min 10-15 min 5 min

3-6h 2-3h 1-2h 1/2-1h

20-25%

Deslanoside Strofanto

os ev ev ev

20% 40%

Prima di terminare la trattazione della digitale ritengo utile ricordare:  Metildigossina Lanitop (Non più in commercio in Italia). Una dose pari a 0,25 mg di Digossina equivale a 0,15 mg di Metildigossina.  Digitossina presenta un assorbimento intestinale quasi completo e una lunga emivita: 4-6 gg. Non più utilizzato.


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 DIURETICI 1. TIAZIDI

Eccellenti diuretici attivi solo per via orale. Agiscono bloccando il riassorbimento del sodio nel tratto ascendente dell’ansa di Henle e nel tubulo distale, aumentano l’escrezione del K e dell’ammoniaca, inibiscono la secrezione tubulare dell’acido urico, riducono l’escrezione del calcio e aumentano quella del magnesio. Sono efficaci solo per valori di clearance della creatinina > 30 mL/min. Efficacia ed effetti collaterali dei vari prodotti sono sovrapponibili, si differenziano soprattutto per la durata di azione, che permette alla terapia di essere fatta in maniera discontinua, ad esempio a giorni alterni o due volte alla settimana.  Clortalidone Igroton: cpr 25 mg. Durata di azione 24-72h. Dosaggio 25-50 mg/die. Eliminazione renale.  Idroclorotiazide Esidrex: cpr 25 mg, dosaggio 100 mg/die. Inizio di azione: 2 ore, massimo effetto dopo 6 ore, durata di azione: 18 ore o più. Eliminazione renale.  Metalazone Zaroxolyn: cpr 5-10 mg. Può risultare efficace nei casi refrattari e con filtrato renale pari a 10 mL/min. Dosaggio 5-20 mg/die. Agisce sia a livello prossimale che distale.  Indapamide Natrilix cf 2,5 mg, cf Natrilix LP 1,5 mg (vedi cap 32). Simile ai precedenti per efficacia ed effetti collaterali, è più costoso e non sembra offrire particolari vantaggi, tuttavia ha azione anche vasodilatatrice arteriosa e minore effetto sul metabolismo lipidico e glicidico. L’effetto sulla potassiemia e sull’uricemia è sovrapponibile a quello degli altri tiazidi. Attivo anche nei casi con ridotta funzione renale. La metabolizzazione è a livello epatico. Per dosaggi superiori a 2,5 mg aumentano gli effetti collaterali ma non l’efficacia. Tab. 9.1.1

Effetti collaterali (Elliot, Current Therapy 2004) (The Med. Letter 1168; 2004)

u iperuricemia u aumento della

trigliceridi

colesterolemia e dei

u ipopotassiemia,

iponatriemia, ipercalcemia e ipomagnesiemia u  ridotta tolleranza al glucosio u  reazioni di ipersensibilità, rashes cutanei Tab. 9.1.2

u  debolezza, astenia u  disfunzioni sessuali u  anoressia, disturbi gastrici u  trombocitopenie, leucopenie u  depressione psichica u impotenza u fotosensibilità

Cause di resistenza ai diuretici

u  ridotto

assorbimento intestinale del diuretico compliance alla dieta (eccessiva introduzione di sale) o alla terapia u  eccessiva contrazione del volume intravascolare u  attivazione neurormonale u  incremento del riassorbimento del salino in risposta a una eccessiva contrazione del volume u  ipertrofia del nefrone distale u  ridotta secrezione tubulare (insufficienza renale, FANS) u  ridotta perfusione renale (bassa portata cardiaca) u  non

Per combattere l’ipopotassiemia si può ricorrere ai sali di K, a una dieta ricca di K o a diuretici risparmiatori di K, quali lo Spironolattone o il Triamterene; ciò è particolarmente importante in caso di ipopotassiemia sintomatica, terapia digitalica, aritmie, alterazioni a riposo dell’ECG, prima di anestesie generali. Interazioni: aumentano la tossicità della digitale, gli effetti della Tubocurarina e dell’intossicazione da Litio,


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9. Diuretici

in associazione con i corticosteroidi potenziano l’ipopotassiemia. Il loro effetto viene ridotto dall’associazione con i FANS. Nelle persone anziane riducono il rischio di osteoporosi. Sconsigliati in pazienti con gotta ricorrente, iponatremia e ipovolemia.

2. DIURETICI DRASTICI O DI ANSA Sono caratterizzati da una durata di azione di 4-8h. Bloccano il riassorbimento del Na e del Cl nel tratto ascendente dell’ansa di Henle e nei tubuli prossimali e Tab. 9.2.1 Indicazioni distali. Aumentano quindi la diuresi e l’escreuuurgenze zione del Na, Cl, K. Sono rapidamente assoruusomministrazioni parenterali biti a livello gastrointestinale ed eliminati per uumancata risposta ai tiazidi via renale ed epatica. Interazioni: aumentano uuclearance della creatinina < la tossicità da digitale e da cefaloridina, 30 mL/min l’ipopotassiemia da cortisonici, gli effetti della tubocurarina e dell’intossicazione da Litio, potenziano l’azione dei dicumarolici. L’efficacia della furosemide aumenta se viene diluita in soluzioni alcaline. Nei pazienti che rispondono bene ai tiazidi questi diuretici non offrono vantaggi. Sono efficaci anche con valori di clearance della creatinina < 30 mL/min. Effetti collaterali: Disturbi addominali (anoressia, nausea, vomito, diarrea, dolori addominali) ed anomalie ematologiche, iperuricemie con attacchi gottosi possono far seguito a terapie protratte, ototossicità permanente (se ad alte dosi), iponatriemia, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, iperglicemia e ipovolemia. Seguire quindi il paziente in fase acuta con frequenti controlli elettrolitici, praticare la terapia cronica in maniera discontinua, ad esempio a giorni alterni, o associare potassio o diuretici risparmiatori di potassio o ACE-inibitori. A differenza dei tiazidi non determinano ipercalcemia anzi aumentano l’escrezione di calcio. La Furosemide è il diuretico di scelta in gravidanza. Ricordare che i diuretici vengono associati spesso alla digitale e che l’ipopotassiemia secondaria al loro uso può potenziare gli effetti nocivi della digitale stessa.  Furosemide Lasix cpr 25 mg, f 20 mg (cpr 500 mg, f 200 mg sono impiegabili in casi selezionati). Eliminazione renale (50% immodificata e 50% coniugata) quindi nelle insufficienze renali l’emivita è prolungata.  Acido etacrinico Reomax cpr 50 mg, f ev 50 mg che contengono 20 mL di Mannitolo.  Miscellanea: l’efficacia è abitualmente sovrapponibile a quella della Furosemide ma sono più costosi. Bumetanide Fontego (non in commercio in Italia) cpr 1 mg, f im o ev 0,5 mg. 1 mg equivale a 40 mg di Furosemide. Dosaggio 0,5-10 mg/die. Emivita più breve (50-90 min) della Furosemide. Torasemide Diuresix cpr 10 mg, f ev 10-200 mg. Ha una metabolizzazione epatica ed emivita immodificata nelle insufficienze renali. Controindicato in gravidanza e durante l’allattamento. Simile alla Furosemide, ma con un’emivita più lunga (3-4h vs 2h) e migliore biodisponibilità. Piretanide Tauliz cpr 6 mg.

3. DIURETICI OSMOTICI Mannitolo flaconi: 100-250-500-1000 mL 5-10-18%; Glicerolo flaconi: 100-250- 500 mL 10% con sodio cloruro 0,9%. Vengono filtrati a livello glomerulare ma non riassorbiti a livello tubulare per cui, con effetto osmotico, impediscono il riassorbimento dell’acqua. Vengono usati nella terapia dell’edema cerebrale e quando si vuole prevenire una tubulonecrosi da emolisi o da mioglobinuria. Vanno usati con molta cautela nell’insufficienza renale acuta perché, nel caso che non si verifichi l’effetto sperato, possono provocare un sovraccarico idrico con conseguente scompenso cardiaco. In questi casi, quindi, è preferibile somministrare solo 50 mL (dose-test di


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9. Diuretici

Mannitolo: 0,2 g/Kg di peso in 3-5 min) e passare a dosaggi maggiori solo dopo aver constatato l’effetto, in caso contrario ricorrere alla Furosemide (vedi cap 53). Il Glicerolo va somministrato lentamente e a concentrazioni non superiori al 10%, perché dotato di effetto emolitico, è scarsamente nocivo a livello tubulare. Il Mannitolo si può somministrare velocemente (purché ci sia buona funzionalità renale), non ha potere emolitico, ha un’azione rapida, a differenza del precedente non viene metabolizzato; può indurre alcalosi ipokaliemica, ipocloridremica, associata a contrazione della diuresi. Entrambi possono provocare una reazione di «rimbalzo» al momento della sospensione. Dosaggi del Mannitolo in caso di Edema cerebrale (vedi cap 78): 1,5-2 g/Kg in 40-60 min seguiti da 0,250 g/Kg/4h e di Emoglobinuria (vedi cap 48 par 3): 0,5 g/Kg ripetibile. Tab. 9.3.1

Confronto fra i principali diuretici

Clortalidone Idroclorotiazide Furosemide Ac. Etacrinico Piretanide Triamterene Spironolattone Canrenoato di K

Inizio azione

Picco

Durata

2h 2h 30 min per os/5 min ev 30 min per os/15 min ev 1h 2h

6h 6h 1-2h 2h 2h 6-8h 2-3 g 4h

24-72h 18h 6h 6-8h 6h 12-16h 7g 8h

2h

4. INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA L’effetto diuretico è debole, vengono quindi usati solo raramente per questo scopo. Vengono impiegati nella malattia da montagna (vedi cap 90 par 5) l’Acetazolamide Diamox cpr 250 mg e nel glaucoma (vedi cap 90 par 22) la Dorzolamide Azopt coll che inibisce la formazione di umor acqueo. Effetti collaterali: disturbi intestinali, alterato sapore delle bevande gassate, anoressia, nausea, depressione, aumento della frequenza delle minzioni, malessere, parestesie, neuropatie periferiche, calcolosi renale e raramente discrasie ematiche.

5. RISPARMIATORI DI POTASSIO La loro azione è spesso debole, ma sono utili in associazione con diuretici più potenti. Non vanno associati agli ACE-inibitori, ARB e ai FANS per il rischio di iperpotassiemia (Prisant, Current Therapy 2009).

Antialdosteronici

Spironolattone Aldactone cps 25 mg, cpr 100 mg. Antagonista dell’Aldosterone, favorisce l’eliminazione del Na ed il risparmio del K. Viene impiegato negli iperaldosteronismi sia primitivi che secondari, come nelle sindromi nefrosiche, nello scompenso cardiaco e nelle cirrosi scompensate. Può essere associato ad altri, quali i tiazidi, l’acido etacrinico e la Furosemide, per contrastare l’ipopotassiemia. La sua azione viene potenziata dai cortisonici quando è presente iponatriemia. L’azione diuretica è piuttosto lenta: 7-10 gg, è quindi indicato nelle terapie croniche. Dosaggio: 25-50 mg/50 mg/die fino 300-400 mg/die. Effetti collaterali: iperpotassiemia, astenia, confusione mentale, rashes cutanei, ginecomastia nell’uomo e disturbi mestruali nella donna, effetto antiandrogeno (Prisant, Current Therapy 2009). Controindicato in gravidanza per il rischio di femminilizzazione di feto di sesso maschile. Disponibile in associazione alla Furosemide Spirofur o all’idroclorotiazide Aldactazide.  Eplerenone Inspra cpr 25-50-100 mg è il nuovo antagonista selettivo dell’Aldosterone con minore affinità, rispetto allo Spironolattone, nei confronti dei recettori per il Progesterone e per gli androgeni e quindi 


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9. Diuretici

con minori effetti collaterali, rispetto a quest’ultimo, quali l’impotenza e la ginecomastia (The Med. Letter 10, 5; 2013). Dosaggio 25-50 mg/ die, utile nello scompenso cardiaco. Gli inibitori del CYP450 quali il Ketoconazolo, Itraconazolo, Eritromicina, Ritonavir, Verapamil ecc ne possono aumentare le concentrazioni ematiche (vedi cap 91 par 12).  Canreonato di potassio Venactone fl ev 200 mg. Kanrenol cpr 25100 mg, fl ev 200 mg. La struttura chimica e il meccanismo di azione è simile a quello dello Spironolattone, ma l’azione è più rapida. Effetti collaterali: sonnolenza, nausea, crampi addominali, eruzioni cutanee, irsutismo. Controindicazioni: potassiemia superiore a 5 mEq/L, natriemia inferiore a 126 mEq/L, ipersensibilità e insufficienza renale. Inizio di azione 2-4h, durata 8h. Dosaggio di attacco: 2-4 fiale/die seguita da 1-2 f/die, mantenimento 50-200 mg/die per os.

Non antialdosteronici

La loro azione non dipende dalla secrezione surrenalica di Aldosterone e persiste anche dopo surrenalectomia.  Triamterene Non è un antialdosteronico, per cui, pur avendo un’azione simile allo Spironolattone, la sua azione persiste anche dopo surrenalectomia. Agisce a livello del tubulo distale, ostacolando lo scambio del Na con il K e l’H, per cui aumenta l’escrezione del Na (ma meno dei tiazidi), Cl, bicarbonati e acido urico e diminuisce l’escrezione di ammoniaca. Effetti collaterali: nausea, vomito, crampi alle gambe, vertigini. Può causare fluorescenza blu delle urine. Evitare l’associazione con l’Indometacina per il rischio di insufficienza renale e con la Furosemide perché ne blocca la secrezione tubulare e quindi l’azione. Dosaggio: 100-300 mg/die. Durata di azione 48-72h. Data la sua debole azione diuretica viene di solito associato, come risparmiatore di potassio, a diuretici più potenti. In Italia è disponibile solo in associazione: Fluss 40 cpr Triamterene 25 mg + Furosemide 40 mg.  Amiloride Midamor cpr 5 mg (non in commercio in Italia). Agisce a livello del tubulo distale favorendo l’eliminazione del Na ed il risparmio del K. In Italia si trova solo associato con l’Idroclorotiazide Moduretic cpr (Idroclorotiazide 50 mg, Amiloride 5 mg). L’azione inizia dopo 2-4h anche se l’effetto massimo si ha dopo alcuni giorni. Effetti collaterali: anoressia, nausea, secchezza delle fauci, parestesie, astenia e vertigini. A dosi elevate aumenta l’eccitabilità miocardica. Controindicazioni: iperpotassiemie, bambini, gravidanza. NOTA: Esistono molte associazioni precostituite di vari diuretici, ma è bene non ricorrerci perché non è possibile stabilire un dosaggio fisso del diuretico risparmiatore di Potassio, che varia in base ai dosaggi e alla frequenza delle somministrazioni dell’altro diuretico. La prevenzione delle alterazioni elettrolitiche verrà attuata iniziando con bassi dosaggi del diuretico e controllando frequentemente gli elettroliti ematici, almeno finché non si è giunti alla determinazione dei dosaggi ideali per quel paziente.

6. MERCURIALI Non vengono più impiegati perché molto nefrotossici.

7. DOPAMINA

Questa catecolamina (vedi cap 6) a basse dosi (3 γ/Kg/min) aumenta la diuresi sia per un aumento della portata renale sia per una maggiore risposta ai diuretici di ansa (non tutti concordi).

8. VAPTANI Sono antagonisti non peptidici dell’ormone arginina-vasopressina e agiscono sui 3 recettori della famiglia della rodopsina V1a (vascolare), V1b (pituitario), V2 (renale). A differenza dei diuretici d’ansa non aumentano


9. Diuretici

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l’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, aumentano il volume urinario inducendo un’elevata diuresi ipotonica senza escrezione di elettroliti, senza modificare le resistenze vascolari e la gittatta cardiaca. Sembrano utili nelle cirrosi e nello scompenso cardiaco, specialmente se associati ad Iponatriemia. Reicovaptan V1a selettivo sotto studio per il morbo di Raynaud, dismenorrea e tocolisi. SSR-149415 V1b selettivo, sotto studio per i disordini psichiatrici. I V2 inducono un’elevata diuresi ipotonica senza escrezione di elettroliti, a differenza dei diuretici d’ansa. Sotto studio Mozavaptan, Lixivaptan, Satavaptan. Conivaptan Vaprisol (non in commercio in Italia), antagonista non selettivo V1a e V2, approvato dalla FDA nel trattamento dell’Iponatriemia euvolemica e ipervolemica e SIADH (vedi cap 22 par 3), sotto studio per dismenorrea, nefropatia diabetica, cirrosi e glaucoma (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008); può aumentare la concentrazione dei fattori metabolizzati dal sistema CYP3A4 (vedi cap 91 par 12); sconsigliato in gravidanza (Finley, Circulation, 118, 410; 2008). Tolvaptan Samsca cpr 15-30 mg, dose 15-60 mg/die, approvato dall’EMA solo per Iponatriemia secondaria a SIADH mentre dalla FDA per situazioni simili all’uso del Conivaptan. Controindicato nell’Iponatriemia ipovolemica e nei pazienti anurici (The Med. Letter 1326; 2010). Attenzione alla prescrizione in caso di alto rischio di sindromi demielinizzanti come ipossia, alcolismo o malnutrizione. Metabolizzato dal CYP3A. Effetti collaterali: rischio di demielinizzazione in caso di correzione troppo rapida della sodiemia (> 12mmol/L/24h o < 18mmol/L/48h).


10

 ANTITROMBOTICI

L’uso di questi farmaci è controindicato o dovrà, in ogni caso, essere particolarmente cauto in caso di:  ipertensione media o grave  ulcera gastrica e/o duodenale  diatesi emorragica  gravidanza  insufficienza renale  tubercolosi attiva  pericardite, vasculite, endocardite  interventi recenti batterica  emorragie cerebrali pregresse. Tab. 10.1

Classificazione degli anticoagulanti (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010)

Somministrazione

Target

Parenterale

Trombina FXa

Eparina, LMWH

Trombina

Bivalirudina, Hirudina, Argatroban

FXa

Fondaparinux

Orale

Anticoagulanti

Nuovi anticoagulanti *

AVE5026, Tamixaban o Idrabiotaparinux

FIXa

RB006

Trombina

Dabigatran, Etexilato, AZD0837

FXa

Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, Betrixaban, YM150, TAK442

Altri

Antagonisti vit K

* Recentemente approvati o in studio avanzato

Gli antagonisti della vit K (VKAs) utilizzati di solito per la terapia a lungo termine (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Le eparine a basso peso molecolare (LMWH) e il Fondaparinux hanno sostituito l’eparina in molte indicazioni per la semplicità di gestione. Gli anticoagulanti orali, come il Dabigatran etexilato, introdotto per la prevenzione della trombosi venosa profonda in ambiente extraospedaliero, hanno mostrato efficacia, maneggevolezza e sicurezza, guadagnandosi così anche nuovi campi di prescrizione, come la prevenzione dello stroke in pazienti con fibrillazione atriale (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010).

1. EPARINA E EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE L’Eparina non frazionata (UFH) è un mucopolisaccaride estratto dalla mucosa intestinale porcina o suina. È un anticoagulante diretto, inibisce l’azione del fattore IXa, Xa e della Trombina da parte dell’Antitrombina III ma non influenza il fattore VIIa. L’iniezione intramuscolare provoca facilmente ematomi per cui si ricorre a somministrazioni sottocute o preferibilmente ev. Eparinato di sodio 1 mL = 50 mg = 5.000 UI (anche se esiste a concentrazione più elevata 1 mL = 25.000 UI). Dosaggio: 80 U/Kg ev seguiti da 16-18 U/Kg/h per infusione continua. Quest’ultima viene considerata la modalità di somministrazione più razionale. Somministrazioni ev discontinue, ogni 4-6h, non danno infatti un tasso ematico costante, essendo quest’ultimo in rapporto alla dose (vedi fig. 10.1.1); questo spiega perché si può trovare il tempo di coagulazione inalterato dopo 4-6h dalla somministrazione. La maneggevolezza del farmaco è dovuta al fatto che esiste un antidoto: il solfato di Protamina Protamina che è in grado, a pari dosaggio, di bloccare in 15 minuti l’eparina somministrata. Il dosaggio dovrebbe essere 1mg di Protamina per 100 U di Eparina in bolo, per esempio: se si vuole bloccare 3 mL di Eparina pari a 150 mg, si deve somministrare 15 mL di protamina all’1% pari a 150 mg. Oppure 0,5 mg di Protamina per il nu-


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10. Antitrombotici

mero di unità ­somministrate in infusione continua nell’ultima ora. La somministraFig. 10.1.1 zione di Protamina va fatta lentamente 2 mg/mL e non più di 50 mg/10 min per il pericolo di ipotensione e reazioni anafilattoidi (Wakefield, Current Therapy 2019). Un iperdosaggio (pari a oltre 2 mg di protamina per ogni mg di eparina) può sortire l’effetto contrario, cioè favorire l’emorragia. La Protamina non è un coagulante, agisce semplicemente legando l’eparina. L’attività eparinica viene controllata dopo 6h con il tempo di tromboplastina parziale PTT, con il tempo di coagulazione, con l’ACT (activated clotting time). Occorre ricordare che le piastrine contengono un fattore antieparinico per cui nei piastrinopenici l’eparina va usata a dosaggi ridotti. Gli effetti collaterali dell’Eparina sono rappresentati dai sanguinamenti, dalle piastrinopenie e, per trattamenti > 1-6 mesi a dosaggi > 20.000 U/ die, osteoporosi con fratture vertebrali. Reazioni di ipersensibilità all’eparina sono rare e per lo più dovute alle impurità che può contenere. Eparinato di calcio Calciparina f 5.000 U/0,2 mL; 12.500 U/0,5 mL) che, pur presentando le stesse proprietà del sale sodico, è dotato di un più lento assorbimento e di una più lunga durata di azione. Viene usato alle dosi di 12.500 U.I./12h controllando il tempo di Howell dopo 6h dall’iniezione. È stata in gran parte sostituita dalle Eparine a basso Fig. 10.1.2 peso molecolare. Nella profilassi delle flebotrombosi post-operatorie, il dosaggio viene ridotto a 5.000 U.I./12h cioè 0,2 mL /12h, a tali dosaggi non si rendono necessari controlli emocoagulativi. L’inoculazione viene fatta sottocute vicino ad una delle spine iliache antero-superiori, dopo aver sollevato con due dita dell’altra mano una plica cutanea (vedi fig. 10.1.2).  Il Danaparoid Orgaran (non in commercio in Italia) è una miscela di Eparan solfato, Dermatan solfato e Condroitin solfato. Facilita l’inattivazione del fattore Xa. Preparato dalla mucosa intestinale porcina dopo estrazione dell’Eparina. Viene abitualmente impiegato per la profilassi della trombosi venosa profonda. Effetti collaterali: emorragie, trombocitopenie, reazioni di ipersensibilità, alterazioni degli enzimi epatici. Dosaggio 750 U / 12h. Emivita 24h, non è disponibile nessun antidoto. Dosaggio in profilassi: 750 U 2 volte/die; in terapia 2500 U in bolo ev seguite da dosi scalari di 400 U/h per 4h quindi 300 U/h per 4h e infine 150-200 U/h.

Trombocitopenia da eparina (HIT)  Per approfondire Linkins, BMJ 350, g7566; 2015 La conta piastrinica dovrebbe essere monitorizzata giornalmente in corso di terapia eparinica, a causa della possibile trombocitopenia, che può verificarsi entro 5-10 giorni dall’inizio della terapia o a distanza di 100 giorni dall’uso di eparina (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015). È dovuta ad anticorpi IgG diretti contro il complesso formato dall’eparina e fattore piastrinico 4, che favorisce l’attivazione e l’aggregazione piastrinica (Wakefield, Current Therapy 2019). Tale evento può verificarsi sia con l’uso di eparina frazionata che con l’eparina a basso peso molecolare, più raramente con il Fondaparinux (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015). La prevalenza varia dallo 0,1 al 5%,


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10. Antitrombotici

in relazione a fattori di rischio individuali e farmacologici, con un maggior rischio in caso di eparina non frazionata (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015). Le manifestazioni cliniche sono piastrinopenie transitorie, che in alcuni casi possono provocare trombosi venose e arteriose, complicate nel 30-60% dei casi da embolie polmonari, ictus e infarti per danneggiamento vascolare endoteliale e coagulazione intravascolare disseminata nel 10-20% dei casi. Possono essere prevenute limitando l’uso dell’eparina, o utilizzando i nuovi anticoagulanti, come il Dabigatran, Rivaroxaban e Apixaban quando indicati (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015). La terapia va iniziata appena vi è rapida diminuzione di piastrine del 30-50% o al di sotto di 100.000/mm3 (vedi sotto). È inoltre importante controllare le prove di coagulazione (INR e aPTT) per escludere coagulopatie. Tab. 10.1.1 Terapia delle piastrinopenie da Eparina (Warkenttin, Ann. Thorac. Surgeon 76, 638; 2003) (Sood, Current Therapy 2013) (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015) 1) Immediata sospensione dell’Eparina e valutare l’uso di antiaggreganti piastrinici 2) Sostituzione con anticoagulanti in base a fattori clinici: - procedure cardiochirurgiche: Argatroban, Danaparoid (2500 U ev seguiti da 400 U/h per 2h poi 300 U/h per 2h e infine 200 U/h per 5 gg), Fondaparinux se l’intervento è posticipabile. In caso di interventi urgenti Bivalirudina, o Argatroban in seconda opzione. - insufficienza renale: Argatroban o Danaparoid. - gravidanza e allattamento: sebbene ci siano indicazioni, sono stati utilizzati Danaparoid o Fondaparinux. Rispetto all’Eparina hanno il vantaggio di agire sulla Trombina presente nel coagulo e di non essere inibiti dalle piastrine attivate. 3) Non ricorrere a trasfusioni profilattiche di piastrine per il rischio di complicanze trombotiche. 4) Evitare i dicumarolici finché la piastrinopenia non è risolta e prima di aver sostituito l’eparina con questi farmaci perché c’è il rischio di trombosi per deplezione di Proteina C vitamina-K dipendente (Sood, Current Therapy 2013). Nel caso in cui siano stati usati dicumarolici, somministrare vitamina K. 5) Eventuale trattamento chirurgico delle trombosi.

Eparine a basso peso molecolare (LMWH) Il peso molecolare è di 4.000-6.500 dalton rispetto ai normali 12.000-20.000 (Bonaca, JACC 54, 969; 2009). Dose: 150-200 UI/kg/die. Interferiscono meno con le piastrine, inibiscono più il fattore Xa che la Trombina (Wakefield, Current Therapy 2019) con conseguente riduzione del rischio di emorragie, minori legami con le proteine plasmatiche, migliore biodisponibilità, minore attivazione piastrinica, minor rischio di trombocitopenia Tab. 10.1.2 Confronto fra Eparine a basso P.M. e Inibitori del fattore Xa (The Med. Letter 1298; 2008) (Tapson, Current Therapy 2006) Sostanza

Profilassi

Terapia

Enoxaparina

Clexane

40 mg (4.000 U)/die

1-1,5 mg / Kg / 12h

Dalteparina Fondaparinux

Fragmin Arixtra

2500-5000 U/die 2,5 mg/die

200 U /Kg / die

Nadroparina

Fraxiparine

3100 U / die

171 U /Kg / die

Reviparina

Clivarina

1750 U / die

Bemiparina

Ivor

3.500 u/die

Rivaroxaban

Xarelto

10 mg / die

115 U/Kg/die

Ardeparina

Non in Italia

50 U / Kg / 12h

130 U / Kg / 12h

Tinzaparina

Non in Italia

3500 U /die

175 U/ Kg / die

Certoparina

Non in Italia

3.000 U / die


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10. Antitrombotici

da eparina e minore attivazione osteoclastica, meno osteoporosi in terapie croniche e in gravidanza (Bonaca, JACC 54, 969; 2009). La lunga emivita permette abitualmente un’unica somministrazione al giorno. Sono altrettanto efficaci nella prevenzione delle trombosi post-chirurgiche e determinano meno complicanze, specie emorragiche. Abitualmente richiedono minori controlli rispetto all’Eparina standard, non vengono infatti eseguiti in caso di trattamenti brevi ma vengono riservati ai casi in terapia cronica, ai pazienti obesi (oltre il doppio del peso ideale), gravidanza, gravi epato o cardiopatie, nell’insufficienza renale (se la clearance < 30 mL/min), usare quindi cautela e monitorare i livelli del fattore anti-Xa (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008). Il controllo viene fatto 4h dopo la somministrazione e il range è 0,7-1,2 U del fattore anti-Xa per l’Enoxaparina. Vengono bloccate meno dalla Protamina. La dose è di 1 mg di Protamina che antagonizza circa 1 mg di Enoxaparina se è stata somministrata nelle 8h precedenti (Bonaca, JACC 54, 969; 2009). Controindicazioni: clearance della creatinina < 30 mL/min (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008). Inizialmente venivano impiegate solamente nella profilassi oggi anche in terapia (Wakefield, Current Therapy 2019). Inibitori del fattore Xa parenterali  Il Fondaparinux Arixtra sembrerebbe ugualmente efficace e anche con minor sanguinamenti, tanto quanto le eparine a basso peso molecolare nel prevenire eventi ischemici e forse anche più utile nella profilassi postoperatoria (Capodanno, JACC 56, 21;2010) e nell’embolia polmonare; inibisce inoltre il fattore Xa mediato dall’antitrombina senza neutralizzare la Trombina, non lega il fattore 4 piastrinico e non causa piastrinopenie immunomediate. Sconsigliato in caso di disfunzione renale importante (Wakefield, Current Therapy 2019).  AVE5026 (semuloparin) è una eparina a peso molecolare ultra basso con target FXa e solo minimo effetto sulla trombina (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Ad uso sottocutaneo, somministrabile una volta al giorno (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010), ha escrezione urinaria, non è neutralizzabile dalla protamina.  Idrabiotaparinux, derivato ipermetilato del Fondaparinux, a lunga emivita, è escreto immodificato per via renale, l’avidina è il suo antidoto (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010).  Otamixaban inizio di azione rapido e breve emivita. Solo il 25% è eliminato per via renale. Orali  Il Rivaroxaban Xarelto,cpr 10-15-20 mg derivato oxazolidinonico orale che si lega al fattore Xa, utile nella tromboprofilassi. Dose: 20 mg/die, o 15 mg in caso di filtrato glomerulare 30-49 mg/l. Raggiunge il picco della concentrazione in 2 ore e ha emivita di 7-11 h, con escrezione renale del 33%. La biodisponibilità del farmaco a digiuno è del 66% e l’assorbimento del farmaco è maggiore se assunto durante i pasti (Daniels, BMJ 351, h239;2015). Approvato per la prevenzione della trombosi venosa profonda in pazienti sottoposti a chirurgia di anca e di ginocchio (The Med. Letter 9; 2018) da somministrare 6-10h dopo l’intervento, per 12-35 gg (The Med. Letter 1371;2011). Non è dializzabile (The Med. Letter 1371;2011) controindicato in presenza di insufficienza renale ed epatica severa (The Med. Letter 1371;2011).  Apixaban Eliquis cpr 2,5-5 mg. Dose 2,5-5 mg/12h. Picco di concentrazione plasmatica di 3 ore, con emivita di 8-15 h. Approvato dall’EMA per la profilassi della trombosi venosa profonda post chirurgica sostitutiva anca e ginocchio (EMA, 1448635/2011). Approvato dalla FDA in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (The Med. Letter 1406; 2013). Da somministrare 12-24h dopo l’intervento (EMA, 1448635/2011).  Edoxaban Lixiana cpr 15-30-60 mg, dose 60 mg/die o 30 mg/die se CrCl pari a 30-50 ml/min (The Med. Letter 11;2015); inibitore diretto del fattore Xa da assumere una volta al giorno per via orale, per il trattamento


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10. Antitrombotici

del tromboembolismo venoso (TEV) e per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Si tratta del quarto nuovo anticoagulante orale approvato per il TEV e la fibrillazione atriale non valvolare. Gli effetti collaterali più comuni per Edoxaban sono emorragia cutanea dei tessuti molli (fino al 5,9%), epistassi (fino al 4,7%) ed emorragia vaginale. Gli eventi emorragici possono essere gravi e persino fatali. Altre reazioni avverse comuni sono anemia, rash e alterazione dei test di funzionalità epatica (The Med. Letter 11;2015). Sotto studio: Betrixaban e Darexaban (Steinberg BMJ 348, g2116; 2014). L’ingegneria genetica, modificando il fattore Xa, ha messo a punto l’Andexanet Ondexxya (Non in commercio in Italia, in corso di approvazione da parte dell’EMA), approvato dall’FDA nel 2018, cui l’anticoagulante si lega inattivandosi. La nuova molecola ha la capacità di legare sia gli inibitori del fattore Xa diretti (rivaroxaban, apixaban, edoxaban) sia gli inibitori del fattore Xa che agiscono attraverso l’antitrombina (eparine a basso peso molecolare e fondaparinux) (The Med.Letter LC, 92; 2016) In un recente studio ha agito come emostatico in 12 ore (Connolly, NEJM; 380:1326-1335). Tab. 10.1.3

Inibitori Fxa orali (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010)

Target Profarmaco Biodisponibilità Dose Monitoraggio di routine Interazioni

Rivaroxaban FXa No 80% Fissa/die No Inibitore potente CYP3A4 e P-gp

Apixaban FXa No 80% Fissa/12h No Inibitore potente CYP3A4

Edoxaban FXa No 80% Fissa/die No Inibitore potente CYP3A4 e P-gp

Inibitori del fattore IXa  RB006. Sotto studio. Non è escreto per via renale e non è immunogenico (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Tab. 10.1.4

Nuovi inibitori parenterali Fxa e Fixa (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010) AVE5026

Target Antitrombina dipendente Dosaggio Monitoraggio di routine Antidoto

FXa Sì SC/fisso/die No No

Idrabiotaparinux

FXa Sì SC/fisso/sett No Avidina

Otamixaban

RB006

FXa No infusione EV No No

FIXa Sì infusione EV No RB007

2. INIBITORI DIRETTI DELLA TROMBINA Agiscono legando la Trombina e inibendo l’interazione con altri substrati, bloccando sia la formazione di fibrina che l’attivazione degli altri fattori della coagulazione e dell’aggregazione piastrinica. Parenterali  Lepirudina Refludan f 50 mg, (non in commercio in Italia) derivato ricombinante dell’Irudina che forma un complesso irreversibile, in rapporto 1:1, con la Trombina. È di scelta alle dosi di 0,4 mg/Kg seguiti da 0,15 mg/ Kg/h per 2-10 gg. Si tratta di una terapia molto costosa (oltre un milione al giorno). La breve emivita, 1,5h, richiede una somministrazione in perfusione. Non è disponibile nessun antidoto.  Bivalirudina Bivalirudina Accord f 250 mg. È un derivato dell’Irudina ed è costituito da 20 aminoacidi. Forma con la Trombina un legame


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10. Antitrombotici

reversibile, a differenza della Lepirudina. Viene somministrato ev alle dosi di 1 mg/Kg in bolo seguiti da 2,5 mg/Kg/h per 4h seguiti da 0,2 mg/Kg/h per 14-20h. La coagulazione si normalizza entro 1h dalla sospensione. Gli effetti collaterali sono rappresentati dai sanguinamenti, dolori dorsali, nausea, cefalea, ipotensione ma non piastrinopenia. Consigliata la rivalutazione del dosaggio e la monitorizzazione dello stato coagulativo in pazienti con funzione renale compromessa (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Impiegato in cardiochirurgia per la circolazione extracorporea alle dosi di 1,5 mg/Kg/h in pazienti che hanno presentato piastrinopenia da eparina. Raccomandato nelle sindromi coronariche acute NSTEMI e nelle PCI primarie e come alternativa all’eparina e agli antagonisti GPIIb/IIIa in pazienti a basso rischio programmati per PCI.  Argatroban Novastan derivato sintetico micromolecolare dell’Arginina. Viene somministrata ev alle dosi di 1-1,9 µg/Kg/min mantenendo il valore del PTT 1,5-3 volte quello normale. L’emivita breve (< 1h) non è influenzata da una eventuale insufficienza renale. Non è disponibile nessun antidoto. Interferisce con le valutazioni INR, quando si inizia la terapia dicumarolica va quindi sostituito con l’Irudina che non altera l’INR e permette di valutare l’effetto della terapia dicumarolica stessa. Nel caso di un paziente, in terapia anticoagulante cronica, che abbia presentato un episodio di trombocitopenia da eparina e che necessiti di un intervento cardiochirurgico, potrà essere trattato con Argatroban nell’immediato pre e postoperatorio e con Eparina durante la circolazione extracorporea (Capodanno JACC, 56, 21; 2010), ma è preferibile ricorrere alla Bivalirudina.  Desirudina Iprivask f sc15 mg (non in commercio in Italia) altra Irudina ricombinante analoga alla Lepirudina. Inibisce direttamente la trombina (The Med. Letter 1371; 2011). Da somministrare 5-15 min prima dell’intervento (The Med. Letter 1371; 2011). Dosaggio 15 mg/12h sc.  Antitrombina umana ricombinante Atryn (non in commercio in Italia), estratta dal latte di capre transgeniche. Approvata per la profilassi della trombosi venosa profonda in pazienti chirurgici con deficienza congenita di antitrombina (The Med. Letter 1323; 2010). Utilizzata in casi selezionati off-label per resistenze all’eparina, nella CID e nei deficit acquisiti di antitrombina come dopo interventi in circolazione extracorporea (The Med. Letter 1326; 2010). Orali  Dabigatran etexilato Pradaxa, cps 75-110-150 mg. Dose 110-150 mg/12h e 75 mg/12h con clerance <30 ml/min. Profarmaco inibitore diretto e reversibile della trombina orale. Approvato dalla FDA per la prevenzione dell’ictus tromboembolitico in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e post chirurgica ortopedica di anca e ginocchio (The Med. Letter 9; 2018). Non necessita di aggiustamenti posologici e di stretto monitoraggio e potrebbe sostituire il warfarin in un futuro (The Med. Letter 1351; 2011). L’effetto anticoagulante è massimo dopo ≈ 2h (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011), mentre l’emivita è di 8-12 h, con escrezione prevalentemente renale (circa 80%). Pertanto, in terapie a lungo termine, nei pazienti a rischio, è consigliato un monitoraggio della funzionalità renale ogni 6-12h (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011). Nel passaggio dalla TAO, si deve attendere un INR <2 dalla sospensione del Warfarin (The Med. Letter 1351; 2011). Effetti collaterali: emorragie, dispepsia, gastrite. La FDA ha condotto uno studio post-marketing su più di 134.000 pazienti di età pari o > 65 anni ed è emerso che i rischi di emorragia intracranica e decesso erano minori con il dabigatran rispetto al warfarin, tuttavia il rischio di emorragia gastrointestinale maggiore era più elevato con il dabigatran (The med.letter 9; 2018) Vista la mancanza di un test sicuro per valutarne l’attività anticoagulante e la possibile interferenza con altri farmaci, in caso di sanguinamento moderato-severo si può ricorrere all’idratazione per facilitarne l’escrezione, a trasfusioni ed emodialisi, alla compressione meccanica, quando possibile, oppure all’intervento


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10. Antitrombotici

chirurgico (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011). Recentemente approvato dall’EMA l’uso dell’Idarucizumab, Praxbind, come antidoto specifico per l’anticoagulante Dabigatran etexilato, quando è richiesta una rapida inversione dei suoi effetti (EMA/CHMP/623992/2015). Idarucizumab è indicato per pazienti in trattamento con Dabigatran etexilato che debbano sottoporsi a interventi chirurgici di emergenza o in caso di sanguinamento incontrollato. Non è chiaro se i prodotti contenenti fattori della coagulazione possono essere utilizzati con sicurezza per la reversione dell’effetto anticoagulante (The Med. Letter 1420; 2013). In caso di intervento chirurgico programmato dovrà essere sospeso 24-48h prima in base all’invasività dell’intervento e al rischio di sanguinamento, ma anche fino a ≥ 5gg in presenza di disfunzione renale e con valutazione del tempo di trombina (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011). Dosaggio 75mg/12h in caso di clearance della creatinina tra 15-30 mg/dL (Rho, Current Therapy 2012). Consigliato il monitoraggio della funzionalità renale (The Med. Letter 1379; 2012). È un substrato della glicoproteina P (P-gp), la concentrazione può essere quindi influenzata da farmaci induttori o inibitori della P-gP (The Med. Letter 1351; 2011).  AZD0837 Profarmaco sotto studio. Biodisponibilità 20-50%, è metabolizzato a livello epatico (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010).  Ximelagatran Exanta ritirato dagli studi clinici per problemi di epatotossicità (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Tab. 10.2.1

Confronto tra Warfarin, Enoxaparina, e Dabigatran (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011)

Proprietà

Warfarin

Enoxaparina

Dabigatran

Meccanismo d’azione

Riduce la sintesi di protrombina e di altri fatto­­ri della coagulazione

Inibizione indiretta del fattore Xa

Diretta inibizione della trombina

Somministrazione

Orale

Parenterale

Orale

Dose

Individualizzata in base Dose fissa e dipendente Dose fissa dipendente dall’indicazione, al paziente e all’INR dal peso del paziente dalla clearance della creatinina, età e target associazione di inibitori della P-gP

Inizio d’azione

36-72h

1h

0,5-2h

Emivita

20-60h

4,5-7h

12-14h

Durata d’azione

48-96h

12h

24h

Farmacocinetica ­prevedibile

No

Influenzato dalla dieta e dall’alcool

No

No

Monitoraggio

INR ogni 1-4 sett

No

Non di routine. Solo in caso di necessità

Aggiustamenti di dose

Frequente

Raro

Raro

Efficacia

Sì (non inferiore o superiore alla Enoxaparina e Warfarin)

Rischio di emorragia

Significativo

Significativo

Simile o più basso dell’Enoxaparina e del Warfarin

Uso in epatopatici severi Problematico

Metabolizzato

Non studiato

Uso in nefropatici severi Sì

Sì con dose rivista

Non studiato

Antidoto

Plasma fresco o concen- Protamina solfato fino trati del complesso pro- a 60% trombinico (rapido); vit K (lento)

Non disponibile. Solo con dialisi Idarucizumab

3. DICUMAROLICI Scoperti nel 1940. Sono anticoagulanti indiretti dotati di una struttura simile alla vitamina K e agiscono competitivamente con questa, inibendo la sintesi epatica dei fattori K-dipendenti: protrombina (fattore II), fattori VII, IX e X (The Med. Letter 1374; 2011). Inibiscono anche la carbossilazione


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10. Antitrombotici

delle proteine S e C (vitamina K dipendenti), anticoagulanti naturali che agiscono sui fattori V e VIII. Avendo questi un’emivita più breve, si può avere inizialmente uno stato ipercoagulativo che può determinare trombosi dei vasi cutanei con necrosi cutanea, specie in donne con abbondante tessuto sottocutaneo (necrosi cutanea da dicumarolici), per cui è opportuno associare Eparina per i primi 5-7 gg di trattamento dicumarolico, specie in pazienti con neoplasie o stati ipercoagulativi (vedi cap 49 par 5). Da quando vengono evitate le alte dosi all’inizio del trattamento, la sindrome è rara. Per lo stesso motivo, in caso di sospensione del trattamento, si può avere per i primi 4 gg uno stato ipercoagulativo, i livelli dei fattori VII e IX aumentano infatti più rapidamente di quelli delle proteine C ed S. È chiaro che questi farmaci hanno un periodo di latenza piuttosto lungo, per lo meno 18 ore (tempo necessario per lo smaltimento dei fattori già sintetizzati). L’emivita del fattore II (protrombina) è di 3 gg, quella del fattore VII 6h, del IX 24h e del X 2 gg quindi anche se l’INR cambia con la caduta del fattore VII l’effetto terapeutico si ha solo dopo 24-48h, con la caduta anche del II e X. Esistono molti tipi di dicumarolici, sono tutti dotati dello stesso meccanismo di azione ma si differenziano per la potenza, rapidità e durata di azione. È chiaro che il farmaco ideale è quello dotato di un’emivita abbastanza breve, che consente di neutralizzare con facilità eventuali sovradosaggi, e con una potenza d’azione abbastanza costante. Il più usato, proprio per queste caratteristiche, è il Warfarin sodico Coumadin cpr 5 mg da somministrare una volta al dì; la sua lunga emivita (36-42h) garantisce una maggiore stabilità di azione. Metabolizzato dal citocromo CYP 2C9. Negli anziani la dose iniziale dovrebbe essere ≤ 5mg (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). L’Acenocumarolo Sintrom cpr 1- 4 mg ha un’emivita più breve (8-12h) e richiede abitualmente due somministrazioni al giorno. Molti cibi ricchi di vitamina K possono bloccare l’azione dei dicumarolici (esempio le verdure rosse) e molti farmaci possono interferire, potenziando o inibendo. Il paziente deve, a tal proposito, essere istruito sul comportamento alimentare, che deve essere quanto più omogeneo possibile e deve evitare il consumo eccessivo di alcool e l’utilizzo improprio di farmaci o prodotti di erboristeria. Essendo la vitamina K importante per la sintesi della Osteocalcina, una terapia dicumarolica può, soprattutto nei primi due trimestri di gravidanza, provocare disturbi del metabolismo osseo. Una terapia cronica con dicumarolici è gravata da un rischio di emorragie del 10%/anno e di queste il 5-10% è grave. L’alcool e il fumo possono stimolare l’attività enzimatica del fegato, da qui la necessità di cambiare i dosaggi dei dicumarolici a seguito di importanti cambiamenti nelle abitudini del fumo e del bere. La “triple therapy”, Warfarin + Tienopiridine + Aspirina, utilizzata in pazienti in fibrillazione atriale che affrontano la PCI, soprattutto con stent medicati, può aumentare il rischio di sanguinamento di 4-5 volte o trasfusione (6-8 volte) (Paikin, Circulation 121, 2067; 2010). Andrebbe quindi prescritta con attenzione, specialmente negli anziani (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Trattamento della coagulopatia da Warfarin L’antidoto è naturalmente la vitamina K (Konakion f 10 mg/ml e 2mg/0,2ml, sol. orale ed iniettabile), che ha però un periodo di latenza di almeno 8-12 ore e i livelli terapeutici non si raggiungono prima di 24-48h. Somministrato ev può dare reazioni anafilattiche va quindi somministrata nell’arco di 30 min al dosaggio di 10 mg (The Med. Letter 1374; 2011). Il trattamento in caso di coagulopatia dipende dalla presenza di sanguinamenti attivi o meno. In caso di 5>INR <9 senza sanguinamenti attivi, è sufficiente la sola sospensione che può far scendere un INR tra 6-10 a < 4 in 2-5 gg senza vit K; utile comunque associare basse dosi di vitamina K, 1-5 mg (Nester, Current therapy 2019). In caso di INR > 9 un dosaggio di vit K sicuro è 2,5-5 mg. Quando l’INR sarà nuovamente sotto il valore di 5, andrà ripresa la terapia con Warfarin (Nester, Current therapy 2019).In caso di emergenza si può antagonizzare nel giro di pochi minuti somministrando concentrati


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10. Antitrombotici

di complesso protombinico, che è di prima scelta preferibile per i minori rischi di trombosi la forma non attivata (Garcia, BMJ 340, 1813; 2010). Ne esistono diverse composizioni; negli USA contengono principalmente i fattori II, IX e X ma poco VII per cui si associa plasma fresco, in altri Paesi esistono composizioni con tutti e 4 i fattori. La dose può variare da prodotto a prodotto, es UI richieste peso in Kg × incremento di protrombina parziale (%) × 1,2 per il Protromplex Tim 3 oppure 25-50 UI/Kg (fattore IX) ma non più di 3 UI/Kg/min per il Confidex (The Med. Letter 1374; 2011). Possono verificarsi eventi tromboembolici fatali (The Med. Letter 1420; 2013). Sarà poi seguito da vit K (The Med. Letter 1374; 2011), se non è disponibile, un’opzione è il plasma fresco, anche se richiede grandi volumi (> 20 ml/Kg) di correzione, con rischi di sovraccarico e danno polmonare, oltre a richiedere la tipizzazione eritrocitaria e lo scongelamento (90 min) (The Med. Letter 1374; 2011). La vit K va comunque associata per evitare rebound (Garcia, BMJ 340, 1813; 2010). L’utilità del fattore VII ricombinante attivato rimane off-label e controversa (The Med. Letter 1374; 2011). Il Propofol contiene abbastanza vitamina K da antagonizzare gli effetti del Warfarin. Ricordiamo che il Warfarin non causa sanguinamenti ma li esacerba, un sanguinamento intestinale o urinario va comunque indagato per via endoscopica se mette a rischio di vita (Garcia, BMJ 340, 1813; 2010). Da quanto detto risulta chiaro come l’eparina sia il farmaco di scelta in tutte le urgenze, per la terapia cronica abbiamo invece varie possibilità: a) Se si vuole uno stato ipocoagulativo immediato, iniziare con 500010.000 U di eparina seguiti da 1.000 U/h, somministrare contemporaneamente dicumarolici (Coumadin 5 mg/die) e seguire il tasso di attività protrombinica (PT) e il trombo-test (TT) di Owren, che dovranno scendere tra il 15% e il 30% il primo, tra l’8% e 15% il secondo. Ricordo che il TT è più attendibile, non necessita di prelievo endovenoso ma di semplice puntura digitale, dà risposta immediata. Preferibile la valutazione INR (International Normalized Ratio), che rapporta il tempo di protrombina del paziente, ottenuto con la tromboplastina di laboratorio (varia al variare del laboratorio), al tempo di protrombina che lo stesso paziente avrebbe ottenuto usando la tromboplastina di riferimento del WHO. Questo dato permette il raffronto dei risultati nei vari centri. Tab. 10.3.1 Valori terapeutici dell’INR (Sun, Lancet 374, 565; 2009) (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006) u Protesi

cardiache meccaniche

- aortiche ± Aspirina 75-100 mg die - mitraliche ± Aspirina 75-100 mg die u Trombosi venose profonde e profilassi embolia polmonare u Protesi cardiache biologiche - aortiche per 3 mesi      poi Aspirina 75-100 mg die - mitraliche per 3 mesi      poi Aspirina 75-100 mg die u Profilassi trombosi venose profonde

2-3 2,5-3,5 2,0-3 2,0-3 2,5-3,5 2,0-2,5

Solo 3 giorni dopo aver ottenuto l’effetto desiderato si sospenderà l’Eparina e si continuerà con il solo dicumarolico, aggiustando la dose caso per caso, perché, anche se l’INR è nei limiti terapeutici, ci sono altri fattori della coagulazione che non vengono studiati con l’INR (esempio il X) e che sono dotati di una emivita più lunga.

b) Se non c’è urgenza di uno stato ipocoagulativo, si inizia soltanto con 10 mg di Coumadin fino a ottenere, variando caso per caso i dosaggi, i valori desiderati. La sua azione è ritardata di 36-72h. Non iniziare con alte dosi di dicumarolici, esempio 25-30 mg di Warfarin sodico, perché questi dosaggi non sono utili nelle urgenze e sono pericolosi negli stati non urgenti. Infatti, mentre l’eparina può essere neutralizzata con la protamina in 15 min, i dicumarolici richiedono molte ore per essere bloccati, a meno che non si


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10. Antitrombotici

ricorra a trasfusioni di sangue o suoi derivati. Utili per calcolare la dose quotidiana vari algoritmi (vedi www.warfarin-dosing.org), che valutano anche le diverse varianti genetiche del CYP2C9 e del VKORC1 e l’associazione di alcuni farmaci. Aumentano l’attività dei dicumarolici

Alcool, Amiodarone, Antibiotici (Tetracicline, Cotrimoxazolo, Eritromicina, Metronidazolo, Ciprofloxacina, Isoniazide), Antimicotici (Fluconazolo, Itraconazolo, Voriconazolo), Aspirina, Chinidina, Contraccettivi, Fenilbutazone, Fenitoina, Fluorouracile, Fluoxetina, Fluvastatina, Fluvoxamina, Indometacina, Isotopi radioattivi, Metiltiouracile, Omeprazolo, Piroxicam, Propafenone, Propranololo, Rosuvastatina, Simvastatina, Tamoxifene, Vaccino antiinfluenzale

Diminuiscono l’attività dei dicumarolici

Barbiturici, Carbamazepina, Clordiazepossido, Colestipolo, Colestiramina, Contraccettivi, Fenitoina, Griseofulvina, Iperico, Meprobamato, Rifampicina, Sucralfato.

Tab. 10.3.2

Indicazioni

uuprofilassi

post-operatoria uudopo impianto di protesi vascolari o cardiache uuinfarto miocardico e aneurisma del ventricolo sinistro

Tab. 10.3.3

uuangina uuarteriopatie uuflebotrombosi uufibrillazione

profonde atriale

Principali Farmaci Anticoagulanti e Antiaggreganti (Baron NEJM 2013 368, 2113; 2013) (Daniels, BMJ 351, h2391; 2015)

Farmaci Agenti anticoagulanti - Warfarin

- Eparina non frazionata

- Eparina a basso peso molecolare - Fondaparinux - Dabigatran

- Rivarixaban

- Apixaban

- Edoxaban - Desirubin Antiaggreganti - Aspirina - Aspirina+ Dipiridamolo - Cilostazolo - Agenti tienopiridinici (Clopidogrel, Ticlopidina, Prasugrel, Ticagrelor)

Via di sommini strazione

Meccanismo d’azione

Intervalli raccomandati dall’ultima somministrazione prima di procedure invasive

Os

Inibizione dei fattori vita- 1-8 gg, in relazione al valore dell’INR e le mina K dipendenti (II-VII- caratteristiche del paziente; l’INR diminuisce IX-X, proteina C, proteina S) di 1.5 in circa 93% dei pazienti entro 5 giorni. Ripresa della terapia entro 12-24h dalla procedura Ev o Sc Attivazione antitrombinica Endovena 2-6 ore, in relazione alla dose; (inibizione dei fattori IIa, IXa, Sottocutanea 12-24 ore, in relazione alla Xa, XIa, e XIIa) dose Sc Attivazione antitrombinica 24 ore (inibizione dei fattori Xa e in minor misura, del fattore IIa) Sc Attivazione antitrombinica 36-48 ore (inibitore del fattore Xa) Os Inibitore diretto della trombina 1-2 gg in caso di creatinina clearance > 50 ml/min; 3-5 gg in caso di creatinina clearance <50 ml/min Os Inibitore diretto del fattore Xa ≤1 giorni quando la funzione renale è normale; 2 gg se creatinina clearance di 60-90 ml/min; 3 gg se creatinina clearance di 30-59 ml/min; e 4 gg se creatinina clearance di 15-29 ml/min Os Inibitore diretto del fattore Xa 1-2 gg in caso di creatinina clearance >60 ml/min; 3 gg in caso di creatinina clearance di 50-59 ml/min; e 5 gg in caso di creatinina clearance di <30-49 ml/min Os Inibitore diretto del fattore Xa >24 ore Sc Inibitore diretto della trombina 2 ore Os Os Os Os

Inibitore della ciclossi-genazi (effetto irreversibile) Inibitore della fosfodiesterasi Inibitore della fosfodiesterasi Antagonista del recettore ADP

7-10 gg 7-10 gg 24 gg 5 gg (Clopidogrel e Ticagrelor), 7 gg (Prasugrel), o 10-14 gg (ticlopidina)


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10. Antitrombotici

Secondo alcuni, associare al dicumarolico 100 mg di Aspirina migliora i risultati ma aumenta le complicanze. Nel caso in cui a necessitare di terapia anticoagulante sia una paziente in gravidanza (perché, ad esempio, portatrice di una protesi valvolare cardiaca) non potremo usare né l’eparinato di sodio, perché si renderebbe necessario una prolungata degenza a letto, né i dicumarolici, perché questi, a differenza dell’eparina, sono piccole molecole e attraversano la barriera fetoplacentare con gravi rischi, specialmente nel primo e terzo trimestre, di malformazioni (ipoplasia nasale, ritardo mentale e atrofia ottica) ed emorragie. In questi casi si può ricorrere alle eparine a basso peso molecolare o all’eparinato di calcio. Dopo il primo trimestre l’uso di warfarin è relativamente sicuro fino a 2 settimane prima del parto. In caso di gravidanza, in una donna con valvola meccanica, è più rischioso per la madre interrompere la terapia che per il feto proseguirla. Sospensione della terapia anticoagulante in previsione di procedure chirurgiche o endoscopiche: da valutare un trattamento transitorio con Eparina a basso peso molecolare per i pazienti in trattamento antitrombotico che presentano un rischio tromboembolico moderato, valutato mediante lo score CHA2DS2-VASc, così da minimizzare il rischio di sanguinamento periprocedurale (Baron, NEJM 368, 2113; 2013) (Daniels, BMJ 351, h2391; 2015) durante l’intervallo dalla sospensione alla procedura (vedi tabella 10.3.3). I pazienti con rischio tromboembolico basso non richiedono trattamento transitorio. Il trattamento transitorio con Eparina va iniziato quando l’INR scende sotto il valore terapeutico (Daniels, BMJ 351, h2391; 2015); la sospensione del trattamento eparinico dipende dal tipo di Eparina somministrata (vedi tabella 10.3.3). In caso si debba proseguire la terapia transitoria dopo la procedura, questa andrà ripresa dopo 48-72 h.

4. ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI  Per approfondire Capodanno, JACC 56, 21; 2010

L’uso di questi farmaci viene di solito riservato alle vasculopatie cerebrali, coronariche e periferiche. Non sono tuttavia sufficienti a dare da soli una sicura protezione da episodi trombotici in pazienti ad alto rischio, come i portatori di protesi valvolari cardiache, i cardiopatici in fibrillazione atriale o pazienti sottoposti a estese tromboendoarteriectomie.

Acido acetilsalicilico

Cardioaspirin (vedi cap 1). È il più efficace antiaggregante somministrabile per os. Agisce mediante acetilazione irreversibile della cicloossigenasi piastrinica, che trasforma l’acido arachidonico in prostaglandina E2, a sua volta precursore del trombossano A2 che provoca aggregazione piastrinica. L’effetto perdura abitualmente 8-10 gg perché le piastrine, essendo sprovviste di nucleo, non sono in grado di sintetizzare l’enzima e occorre attendere le piastrine neoformate perché si ristabilisca l’attività cicloossigenasica. I Tab. 10.4.1

Confronto tra Clopidogrel e Prasugrel (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011)

Dose Tempo al picco di concentrazione Tempo di steady state Valore massimo di inibizione

Clopidogrel Prasugrel 75 mg/die 300 mg dose 60 mg dose di carico + di carico 10 mg/die 1h 0,5-1h 0,5h 3-7 gg

6h

1h

50% dopo 3-7 gg

50% dopo 6h

75-80% dopo 1h


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10. Antitrombotici

salicilati non acetilsalicilici non hanno tale effetto. Le dosi raccomandate sono 75-150 mg/die (Capodanno, JACC 56, 21; 2010), infatti i dosaggi più bassi inibiscono selettivamente la COX1 evitando così il blocco della sintesi della Prostaciclina (potente vasodilatatore e antiaggregante), mentre dosaggi più elevati inibiscono sia la COX1 che la COX2, portando a un effetto antiinfiammatorio e analgesico. Dosaggi più alti fino a 1,3 g/die sono stati impiegati in vari trials (vedi cap angina, infarto e attacchi ischemici transitori) ma non sembrano tuttavia avere vantaggi, soprattutto negli anziani (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Recentemente approvata dalla FDA una formulazione a rilascio prolungato di 24 h Durlaza cps 162,5 mg (non disponibile in Italia) utilizzabile unicamente per la prevenzione secondaria dell’infarto miocardico e dell’ictus (The Med. Letter 6; 2016). Non vi sono prove che la formulazione a rilascio prolungato abbia la stessa efficacia o la stessa sicurezza di quella a rilascio immediato a basse dosi nel prevenire gli eventi cardiovascolari (The Med. Letter 6; 2016). Riduce il rischio cardiovascolare quanto le statine (vedi cap 69), quando il rischio è elevato, in pazienti con angina cronica o con sindrome coronarica acuta o sottoposti ad angioplastica, ma uso non giustificabile nella prevenzione primaria, cioè in soggetti sani (Arnett, Circulation, 3-2019). Impiego utile per brevi periodi, in associazione al Clopidogrel nei casi più a rischio, es dopo angioplastica coronarica (Capodanno, JACC 56, 21; 2010), associazione però non utile dopo uno stroke o TIA perché non ridurrebbe le recidive ma aumenterebbe le complicanze emorragiche (Capodanno, JACC 56, 21;2010). L’associazione con Dipiridamolo non sembra offrire vantaggi. Deve essere somministrata almeno 2 ore prima di un eventuale Ibuprofene per non perdere il suo effetto.

Antagonisti del recettore adenosina difosfato P2Y12

Indicazione principale e in associazione all’Aspirina nel trattamento delle sindromi coronariche acute trattate con rivascolarizzazione o non (KuangYuh, Current Therapy 2019). Di solito raccomandati per 12 mesi dall’evento (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019) o posizionamento di stent. Il loro utilizzo riduce il rischio di trombosi dello stent rispetto ai trattamenti standard (Mega, Lancet 386, 281; 2015). Sono di seconda scelta rispetto all’Aspirina e vengono impiegati in caso di allergia o intolleranze intestinali. Interferiscono con l’attivazione ADP-dipendente delle glicoproteine IIb/IIIa sulle piastrine (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011).  Clopidogrel Plavix cpr 75 mg. Profarmaco, derivato della Ticlopidina con analogo meccanismo di azione. Dose di carico 300-600 mg, dose di mantenimento 75 mg/die. L’effetto inizia entro 2h dalla somministrazione e a dosi elevate (300 mg) anche dopo solo 30 min. Associato per un anno all’Aspirina, nei pazienti sottoposti ad angioplastica con stent, ha ridotto l’incidenza degli eventi cardiovascolari maggiori. È spesso preferito alla Ticlopidina, anche se più costoso, per un maggiore effetto antitrombotico e perché non provoca neutropenia anche se può provocare porpora trombotico-trombocitopenica. Presenta delle limitazioni nella gestione delle sindromi coronariche acute con una modesta aggregazione piastrinica, con inizio di azione e termine di azione ritardato (Wiviott, Lancet 386, 292; 2015). Effetti collaterali: rash cutanei (4%), diarrea (5%), dolori addominali (6%), sanguinamenti intestinali (2%). Può aumentare la tossicità della Fenitoina, Tamoxifene, dicumarolici, Tolbutamina, Fluvastatina. Gli oppioidi somministrati in contemporanea possono ritardarne l’azione così come del Prasugrel e del Ticagrelor (The Med. Letter 7; 2019). Nella terapia con Aspirina e Clopidogrel spesso si associa un inibitore di pompa protonica, vi sono però dubbi di interazione con il CYP2 C19 che ridurrebbero l’attività del Clopidogrel. Esistono polimorfismi genetici con scarsa attività del CYP2C19 che attiva il farmaco. C’è chi consiglia un test per i polimorfismi in caso di terapia a lungo termine e l’American Hearth


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10. Antitrombotici

Association e l’American College of Cardiologist ritengono non vi siano evidenze sufficienti per effettuare uno screening (Holmes, JAMA 306, 24; 2011); utile può essere il Prasugrel che non è legato al CYP2C19 (The Med. Letter 1337; 2010). Si consiglia pertanto di valutare una terapia alternativa con bloccanti H2, quali Ranitidina, Famotidina o Nizatidina. Nei pazienti che necessitano di un inibitore di pompa è preferibile il Pantoprazolo (The Med. Letter 1306; 2009), che andrebbe sospeso 5 gg prima di interventi o estrazioni dentali, e da valutare attentamente in caso di stent medicato impiantato di recente (Chua, BMJ, 338, 1180; 2009). Sconsigliata l’associazione con il Ginko per rischio di sanguinamenti in caso di terapia concomitante con Aspirina o Warfarin. Tab. 10.4.2

Farmaci di scelta (The Med Letter-Tg 10, 2; 2012)

Indicazione

Farmaci

Prevenzione primaria   Fattori di rischio   Nessun fattore di rischio Prevenzione secondaria   Recente IM   Ictus ischemico

ASA Nessuno1 ASA2 ASA ± Dipiridamolo; o Clopidogrel

UA/NSTEMI

ASA ± Clopidogrel o Prasugrel o Ticagrelor ± UFH o LMWH o Fondaparinux3 ± inibitore di GP IIb/IIIa

IM acuto (STEMI)

ASA ± Clopidogrel o Prasugrel o Ticagrelor ± UFH o LMWH o Fondaparinux3 ± inibitore di GP IIb/IIIa

PCI

ASA ± Clopidogrel o Prasugrel o Ticagrelor ± UFH o LMWH o Bivalirudina ± inibitore di GP IIb/IIIa

Trattamento di VTE

LMWH o UFH o Fondaparinux + Warfarin

Prevenzione di VTE   Pazienti ricoverati   Chirurgia generale   Chirurgia ortopedica

UFH, LMWH o Fondaparinux a basse dosi UFH, LMWH o Fondaparinux a basse dosi Fondaparinux o Rivaroxaban o Dabigatran3 o LMWH o Warfarin

Fibrillazione atriale

ASA4 o Warfarin o Dabigatran o Rivaroxaban3 o Apixaban

Arteriopatia periferica

ASA2

UFH = eparina non frazionata; LMWH = eparina a basso peso molecolare 1. Alcuni clinici prescrivono l’ASA a donne di età >65 e a uomini di età >45 anni. 2. In caso di intolleranza all’ASA si prescrive Clopidogrel. 3. Non approvato dalla FDA per questa indicazione 4. Per pazienti a basso rischio.

Prasugrel Efient cpr 5-10 mg, dose di carico 60 mg e di mantenimento 5-10 mg/die. Approvato dalla FDA per indicazioni sovrapponibili al Clopidogrel rispetto al quale sembra più efficace (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Da associare all’acido acetilsalicilico. Meccanismo d’azione: inibisce irreversibilmente il recettore P2Y12; in forma di profarmaco, viene metabolizzato dal CYP3A4 e CY2B6, è meno dipendente del Clopidogrel dall’attivazione epatica e ha inizio d’azione più rapido (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019) con una maggiore inibizione piastrinica e minore differenza interindividuale di risposta al trattamento (Wiviott, Lancet 386, 292; 2015); per questo motivo, è preferito quando si richiede un rapido inizio d’azione o c’è un elevato rischio di trombosi arteriosa o occlusione di stent (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). Non dovrebbe interagire con gli inibitori di 


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10. Antitrombotici

pompa protonica (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). In considerazione del rischio di sanguinamento, il principale effetto collaterale, si consiglia di ridurre la dose se preesistenti altri fattori di rischio di sanguinamento (The Med. Letter 1320; 2009), e cautela all’associazione con i FANS (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). Deve essere sospeso almeno 7 gg prima di un intervento chirurgico. È controindicato nei casi di intervento di bypass urgente, sanguinamento attivo, storia di TIA o ictus(Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Sconsigliato in pazienti >75 aa o <60 Kg (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Rischio raro di neutropenia e porpora trombotica trombocitopenica (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011).  Cangrelor Kengrexal fl ev 50 mg. Inibitore parenterale del recettore piastrinico P2Y12, indicato in aggiunta all’intervento coronarico percutaneo (PCI) nei pazienti che non sono stati sottoposti a precedente trattamento con un inibitore del P2Y12 e che non assumono un inibitore della glicoproteina IIb/IIIa (The Med. Letter 1;2016). Dose di carico 30 mcg/kg in bolo, seguito da una infusione ev di 4 mcg/kg/min per due ore o per la durata della procedura. Basandosi su parametri farmacodinamici, clopidogrel e prasugrel dovrebbero essere somministrati subito dopo aver terminato l’infusione, mentre ticagrelor può essere somministrato anche durante la stessa (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Effetti avversi: sanguinamento; non dovrebbe interagire con gli oppioidi (The Med. Letter 7;2019).  Ticlopidina Tiklid cpr 250 mg. Dosaggio abituale: 1-2 cpr/die. A causa degli effetti collaterali ematologici, la Ticlopidina è stata sostituita con il Clopidogrel (Mega, Lancet 386, 281; 2015). Ciclopentiltriazolopirimidine  Ticagrelor Brilique cpr 90 mg, dose: 180 mg come dose di carico e poi 90 mg/12h (The Med. Letter 1372; 2011). Non richiede attivazione metabolica e ha un inizio d’azione più rapido del Clopidogrel (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Lega in modo reversibile il P2Y12 sulle piastrine ed è metabolizzato dal CYP3A4 (The Med. Letter 1372; 2011). Controindicato in caso di insufficienza epatica moderato-severa (The Med. Letter 1372; 2011). Non ci sono ancora raccomandazioni specifiche visti i maggiori rischi di sanguinamento rispetto al Clopidogrel (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Il recupero funzionale delle piastrine alla sospensione è 2 volte più rapido rispetto al Clopidogrel (The Med. Letter 1372; 2011). Effetti collaterali: dispnea, bradiaritmie, aumento delle concentrazioni sieriche di acido urico e di creatinina (The Med. Letter 1372; 2011). Classe C per l’uso in gravidanza.

Inibitori delle Glicoproteine IIb/IIIa

Ricordo che l’attivazione delle Glicoproteine IIb/IIIa sulla superficie piastrinica rappresenta la via finale comune dell’aggregazione piastrinica che porta alla formazione del trombo. Gli inibitori delle glicoproteine IIb/ IIIa sono particolarmente utili in caso di infarto ed angina refrattaria senza disponibilità di ricevere angioplastica o sottoposti ad angioplastica, specialmente se diabetici, con ST-sottoslivellato a riposo o con aumenti della troponina e (Kuang-Yuh, Current therapy 2019) hanno perso di importanza dopo l’avvento della duplice terapia antiaggregante (Kuang-Yuh, Current therapy 2019) (vedi cap 26). Vengono impiegati in associazione all’Eparina e all’Aspirina (vedi cap 26) quando è prevista una procedura interventistica (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Possono non essere utili in pazienti a basso rischio ed elevato rischio di sanguinamento (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Possono determinare emorragie (Capodanno, JACC 56, 21; 2010), trombocitopenia (Abciximab) rapidamente reversibile con la sospensione del farmaco, reazioni allergiche (Abciximab). Controindicati in caso di piastrinopenia < 100.000.  Abciximab Reopro f ev 10 mg.(non più in commercio in Italia). Si tratta del frammento Fab (fragment antigen binding) dell’anticorpo


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10. Antitrombotici

monoclonale chimerico umano-murino 7E3 che è dotato di una potente azione antiaggregante. È stato il primo ad essere prodotto nel 1993. Tab. 10.4.3

Confronto fra i vari inibitori Eptifibatide

Tirofiban

Peso molecolare ∼800 ∼500 Tipo di farmaco Eptapeptide ciclico Non peptide Rapporto farmaco/recettore >100:1 > 100:1 Legame alta affinità competitivo Emivita 2,5h 0,5-2h Effetto antiaggregante 4-6 ore 4-6 ore Dosaggio attacco 180µg/Kg 0,4 µg/Kg /min Dosaggio mantenimento 2 µg/Kg/min 0,1 µg/Kg /min Durata del trattamento fino a 96h 48-108h Clearance renale renale Effetto bloccato dalle Piastrine no no Reversibilità nessuna nessuna

Abciximab ∼50.000 Anticorpo monoclonale 1,5 : 1 competitivo 30 min 24-48 ore 0,25 mg/Kg 0,125 µg/Kg/min 12-24h proteolisi sì trasfusioni piastriniche

Sono disponibili altri farmaci, non anticorpi, analoghi al precedente ma con effetto più specifico e più fugace (4h), minore reattività crociata con altri recettori di superficie e indicati, a differenza del precedente, anche nei casi in cui non si deve ricorrere all’Angioplastica (Moran, Current Therapy 2009). Sono antagonisti competitivi dei recettori della Gliciproteina IIb/IIIa:  Eptifibatide Integrilin f. ev 0,75-2 mg (peptide sintetico). Dosaggio 180 µg/Kg in bolo ev seguiti da 2 µg/Kg/min in perfusione fino a 72h (Moran, Current Therapy 2009). In caso di angioplastica 135 mg/Kg seguiti da 0,5 µg/Kg/min per 20-24h dopo l’intervento, in caso di angina instabile 160 mg seguiti da 75-325 mg/die. Da valutare un aggiustamento del dosaggio in base alla funzione renale (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Durata massima del trattamento 96h.  Tirofiban Aggrastat f. ev 0,25 mg (non peptide sintetico). Dosaggio 0,4 µg/Kg/min per 30 min seguiti da 0,1 µg/Kg/min in perfusione, durata massima del trattamento 108h. Da valutare un aggiustamento del dosaggio in base alla funzione renale (Capodanno, JACC 56, 21; 2010).  Il Vorapaxar antagonista competitivo del recettore proteasi attivato, che è un importante recettore della trombina sulle piastrine umane (Wiviott, Lancet 386, 292; 2015) (Mega, Lancet 386, 281; 2015) ha una lunga emivita (165-311h), per cui può presentare effetto persistente fino a 4 settimane dopo la sospensione; si associa pertanto a un aumentato rischio emorragico (Mega, Lancet 386, 281; 2015). È stato approvato dalla FDA per l’infarto del miocardio e per le vasculopatie periferiche; controindicato in caso di Stroke, TIA o emorragia intracranica (Iftikhar, Current Therapy, 2019).  Sotto studio: Xemilofiban a differenza dei precedenti è attivo per os e Atopaxar che è un antagonista competitivo del recettore proteasi attivato (Wiviott, Lancet 386, 292; 2015) (Mega, Lancet 386, 281; 2015).

Miscellanea

Indobufene Ibustrin cpr 200 mg, f im o ev 200 mg. Prodotto di sintesi italiana che agisce inibendo la cicloossigenasi e la trombossan-sintetasi. Dosaggio: 200-400 mg/die.  Cilostazolo cpr 50-100 mg. Inibitore della fosfodiesterasi III, comporta aumento del cAMP con vasodilatazione, riduzione della proliferazione della muscolatura liscia vascolare e inibizione dell’aggregazione piastrinica. È consigliato per il trattamento sintomatico della malattia vascolare periferica ed è stato utilizzato dopo intervento coronarico percutaneo e per la 


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10. Antitrombotici

prevenzione secondaria di ictus non cardioembolico o TIA (Mega, Lancet 386, 281; 2015).  Dipiridamolo Persantin. Blocca il riassorbimento dell’Adenosina, che agisce sul recettore A2 piastrinico per attivare l’adenilatociclasi piastrinica riducendo l’aggregazione piastrinica; inibisce inoltre la fosfodiesterasi (Mega, Lancet 386, 281; 2015). È meno efficace dell’Aspirina, e quando associato a questa, Aggrenox, non migliora i risultati ottenibili con la sola Aspirina (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005). Usato nella prevenzione delle complicanze tromboemboliche postoperatorie associate alla sostituzione della valvola cardiaca e per la prevenzione di ictus secondario. Controindicazioni: infarto cardiaco in fase acuta. (Mega, Lancet 386, 281; 2015). Effetti collaterali: nausea, vomito e diarrea. Meccanismo di azione: inibisce la fosfodiesterasi piastrinica, aumentando le concentrazioni basali di AMP-ciclico, e previene così l’aggregazione piastrinica.  Sulfinpirazone Enturen. Dotato di attività antiaggregante oltre che uricosurica (vedi cap 71). È poco utile. Negli ultimi anni il suo impiego si è molto ridotto. Effetti collaterali: riacutizzazione di ulcere peptiche, discrasie ematiche, calcolosi renali (alcalinizzare e aumentare la quantità delle urine). Potenzia l’attività degli ipoglicemizzanti e dei dicumarolici. Meccanismo di azione: aumenta la sopravvivenza piastrinica e ne riduce l’adesività; agirebbe mediante inibizione competitiva della sintesi delle prostaglandine, bloccando la produzione di PGE2, di PGH2 e di trombossano A2.  Picotamide Plactidil cps 300 mg e il Defibrotide Noravid f ev 200 mg, cps 400 mg (non più in commercio in Italia).

5. FIBRINOLITICI  Per approfondire Capodanno, JACC 56, 21; 2010

L’Eparina e i dicumarolici prevengono la formazione di trombi o impediscono l’estensione di trombi già formati ma sono inefficaci nel lisarli, per tale scopo si ricorre ai Fibrinolitici. Agiscono attivando il Tab. 10.5.1 Indicazioni plasminogeno endogeno e u Embolia polmonare (vedi cap 37) trasformandolo in plasmina u Disostruzione di shunt per emodialisi (o fibrinolisina), enzima prou  Embolie o trombosi periferiche non trattabili teolitico che agisce sulla fichirurgicamente (vedi cap 33 par 3) brina. I dosaggi variano caso u Infarto miocardico (vedi cap 26) per caso. Se il paziente era in u Tromboflebite ileo-femorale (vedi cap 33 par 8) trattamento con Eparina il u Stroke (vedi cap 79 par 2) tempo di coagulazione totale dovrà essere < 18 min, il tempo parziale di tromboplastina < 45 min ed il tempo di trombina < 20 min; se il paziente era in trattamento dicumarolico l’INR < 1,7 e infine, in caso di trattamento antiaggregante, il tempo di sanguinamento dovrà essere < 15 min. Questo perché nel caso di impiego di fibrinolitici a dosaggi terapeutici l’associazione con anticoagulanti e/o antiaggreganti non aumenta l’efficacia terapeutica ma aumenta notevolmente i rischi. Una volta sospesi, si continua con l’Eparina ma non prima che il tempo di trombina sia sceso < 2 volte il valore iniziale, il che richiede abitualmente 2-3h. L’impiego di questi farmaci è limitato alla fase acuta (72h) e appena superata verranno sostituiti con gli anticoagulanti, eparina prima e dicumarolici o antiaggreganti dopo. Tra i più impiegati ricordo:  Streptochinasi Streptase f ev 250.000- 750.000 U.I (non più in commercio in Italia). Prodotta dagli streptococchi β emolitici. Non agisce direttamente ma dopo formazione di un complesso molecolare con il plasminogeno. Emivita 18-83 min. Durata di azione 18-24h. Non è tromboselettivo. Costo relativamente basso, azione rapida ma meno efficace rispetto a certi prodotti più recenti. Dosaggio nell’infarto miocardico: 1.500.000 U.I. in 250 mL di glucosata al 5% da somministrare in 1h, nell’embolia polmonare


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10. Antitrombotici

250.000 U.I. in bolo seguiti da 100.000 U/h per 24h. Effetti collaterali: reazioni allergiche (1-2%) e ipotensioni da trattare con posizione Trendelenburg e sospensione dell’infusione. Non va ripetuto per i rischi legati alla comparsa di anticorpi bloccanti. Per analogo motivo non si può impiegare l’APSAC. Non è utile l’associazione con l’Eparina.  Urochinasi Urochinasi f ev 25.000-100.000- 1.000.000 U.I. Inizialmente estratta dalle urine umane ma successivamente ottenuta da colture di cellule renali embrionali umane. È un attivatore diretto del plasminogeno. L’emivita plasmatica è di 14 min ma l’attività si protrae per oltre 18h. I vantaggi rispetto alla precedente sono lievi. Ha minori reazioni allergiche. Impiegabile nei casi di allergia alla Streptochinasi o nei casi trattati con quest’ultima negli ultimi sei mesi. A differenza dell’Alteplase non trae vantaggio dall’associazione con l’Eparina. Dosaggio 4.400 U.I./Kg in 15 min seguiti da 4.400 U.I./Kg/h per 12h.  rTPA (Alteplase) Actilyse, f 50 mg/50 mL e 20 mg/20 mL. Prodotto con la tecnica del DNA ricombinante prima da batteri e successivamente da colture di cellule hamster cinese. Non dà reazioni allergiche, ha un’azione più selettiva fibrino-specifica, ha un’emivita di 4 min e una durata di azione di 4 min. Dosaggio abituale: 15 mg in bolo (1-2 min) seguiti da 0,75 mg/ Kg in 30 min e quindi 0,50 mg/Kg in 60 min. Dose totale < 100 mg (Chyu, Current Therapy 2019). La percentuale di ricanalizzazione è alta ma data la breve emivita è bene associare Eparina. Ha la stessa efficacia dei precedenti ma con minori effetti collaterali, soprattutto di tipo emorragico alterando meno l’emostasi sistemica. È più costoso. Di nuova generazione: Lo sviluppo dei fibrinolitici è cambiato, passando da agenti non fibrino specifici (Streptochinasi e Urochinasi) ad agenti fibrino specifici (tPA attivatori tissutali del plasminogeno), come rPA e TNK-PA. La loro efficacia è uguale ai precedenti ma sono fibrino specifici, vengono somministrati in bolo e sembrano avere più vantaggi, come minori sanguinamenti sistemici, più facile somministrazione, quindi con più ampia applicazione fuori dall’ospedale, miglioramento della tempistica e meno errori, ridotta mortalità anche se quella valutata a 30 gg non è stata ancora dimostrata. Si possono associare all’Aspirina e all’eparina e talvolta agli inibitori IIb – IIIa nell’infarto miocardico acuto.  Reteplase (rPA) Rapilysin (non in commercio in Italia) f 10 U. Prodotto con la tecnica del DNA ricombinante. Emivita 15 min. Efficacia analoga al precedente. Ha il vantaggio di essere somministrato in bolo 10-20 U in 1-2 min ripetibile dopo 30 min.  Tenecteplase (TNK-PA) Metalyse f ev 50 mg (10.000 U.I.). Variante ricombinante dell’Alteplase. Dosaggio 0,5 mg/Kg, massimo 50 mg in 5-10 s seguiti da 5 mg/h in perfusione. Emivita 20 min (Wrigth, Current Therapy 2005). Se il paziente è già in trattamento eparinico il bolo non viene somministrato. È dotato di una maggiore specificità con la fibrina. Forse è più sicuro ed efficace. Tab. 10.5.2 uu uu uu

Cause di risposte insoddisfacenti

se i trombi chiudono completamente un vaso se i trombi datano da più di 7 gg in caso di ipotermia o ipertermia elevata.

Tab. 10.5.3  Effetti collaterali uuEmorragie

nell’1-5% e cerebrali 0,5-1%: trattare con crioprecipitato + plasma fresco congelato e piastrine uuReazione febbrile (più frequente con la Streptochinasi) uuReazioni allergiche (specialmente con la Streptochinasi) uuDelirio (più frequente con la Streptochinasi) uuDisturbi intestinali.


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10. Antitrombotici

Tab. 10.5.4 Controindicazioni alla fibrinolisi (Konstantinides NEJM 359, 2804; 2008) (Elliott, Current Therapy 2007) Assolute 1) Precedente stroke emorragico 2) Altri strokes o eventi cerebrali negli ultimi 6 mesi 3) Trauma cranico recente (< 3 sett) o tumori cerebrali o accidenti cerebrali negli ultimi due mesi 4) Sanguinamenti in atto 5) Sospetta dissecazione aortica 6) Gravidanza 7) Lesioni polmonari cavitarie 8) Entro i primi 10 gg da interventi chirurgici, agobiopsie, fratture o contusioni, puntura di un’arteria, massaggio cardiaco di oltre 10 min, puerperio o protesi valvolari in dacron impiantate da meno di tre mesi 9) Anomalie vascolari anatomiche intracraniche 10) Chirurgia maggiore nelle ultime 3 settimane Relative 1) Ipertensione grave (> 180/110 mmHg) (anche in anamnesi) 2) Diatesi emorragiche 3) Traumi nelle ultime 2-4 settimane 4) TIA negli ultimi 6 mesi 5) Rianimazione cardiorespiratoria > 10 min nelle ultime 2-4 settimane 6) Sanguinamenti interni nelle ultime 3 settimane 7) Punture vascolari recenti in vasi non comprimibili 8) Retinopatia diabetico-emorragica attiva 9) Ulcera peptica attiva negli ultimi 3 mesi o altra patologia intestinale ad alto rischio di emorragia 10) BLS o ALS recenti 11) Trattamento eparinico o dicumarolico (PT > 15” o INR > 1,7) (vedi sotto) 12) Allergie al fibrinolitico tipo Streptochinasi o APSAC o loro impiego negli ultimi 2 anni 13) Alterazione dello stato di coscienza 14) Trombosi atriali sinistre o fibrillazione atriale 15) Endocardite batterica 16) Gravi epato e/o nefropatie 17) Storia di vasculopatia cerebrale, occlusione della carotide o della vertebrale da un anno (controindicazione assoluta) 18) Trombosi di protesi valvolari cardiache (a volte è un’indicazione) 19) Pericardite 20) Gravidanza o 1 sett post partum 21) Età > 75 anni


ANTIEMORRAGICI

11

Ricercare sempre la causa dell’emorragia e se pos­sibile eliminarla. Assurdo trattare con coagulanti emorragie che possono facilmente essere bloccate con la semplice compressione o con tamponamenti es: epistassi o ferite cutanee. Vedi cap 91 par 13 e vedi cap 49.

1. Sangue fresco ed emoderivati sangue fresco (prelevato da meno di 4h): contiene il fattore VIII in concentrazioni di 0,7-0,8 U/mL (normale I U/mL), il fattore V in concentrazioni normali e le piastrine in buona quantità. 8 mL/Kg correggono i deficit di G.R., piastrine, fattori labili e stabili;  sangue conservato a 4º: 9 mL/Kg correggono i deficit di G.R. e dei fattori stabili: I II VII IX X XI e XIII;  plasma fresco: 4 mL/Kg correggono i deficit di fattori stabili e labili V e VIII;  plasma congelato liofilizzato: 5 mL/Kg. Come il precedente ma con il 20% in meno dei fattori labili;  concentrati piastrinici: 2-6 U correggono i deficit piastrinici qualitativi e quantitativi; un’unità di concentrato piastrinico equivale alla quantità di piastrine contenute in 500 mL di sangue;  concentrati del fattore VIII: 5-15 U/Kg (1 U % 1 mL di plasma fresco) (vedi Emofilia cap 49 par 4). Il concentrato, che veniva preparato da grandi quantità di plasma fresco con un alto rischio di epatiti e di AIDS, è stato sostituito dal Crioprecipitato da plasma fresco congelato di un singolo donatore, il volume di un’unità è di 10 mL e contiene il 50% (80-100 U) del fattore VIII e del fattore di Von Willebrand, la fibronectina, il fattore XIII (30%) e il fibrinogeno (150-250 mg). Servono 30 min per scongelarlo, deve essere trasfuso entro 4h e può essere trasfuso in 15-30 min. A -18° ha una durata di un anno. Non contiene i fattori II, VII, IX e X (Nester, Current Therapy 2019). 1 U ha un’attività equivalente ai fattori contenuti in 1 mL di plasma. Dosaggio 1 U/ 7-10 Kg. Può dare reazioni allergiche. Indicato nelle disfibrinogenemie e nelle ipofibrinogenemie (< 150 mg/dL), nei sanguinamenti uremici e nei deficit del fattore XIII. Non è più indicato nel trattamento dell’Emofilia e della malattia di Von Willebrand data la disponibilità di prodotti virus-inattivati o ricombinanti. Può essere anche applicato (2-4 volte) in modo topico, grazie alla sua azione adesiva ed emostatica. Inizialmente veniva trattato con il calore secco, utile per l’AIDS ma non per l’epatite, poi con il calore umido che è efficace verso il virus dell’epatite ma riduce l’attività del fattore VIII. Successivamente sono stati impiegati solventi detergenti, anticorpi monoclonali e la cromatografia per affinità ecc. L’Hemofil M è un fattore VIII prodotto con un procedimento di cromatografia per affinità, associato ad un trattamento con un solvente organico e con un detergente. È sicuro per l’AIDS ma non per l’epatite. Somministrazioni ripetute (3-4) e ravvicinate (< 6h) aumentano il rischio di trombogenicità. Viene impiegato nell’Emofilia A (vedi cap 49 par 4) ed in tutti i casi di deficit del fattore VIII o AHG. Dal 1992 è disponibile il fattore VIII, prodotto con la tecnica del DNA ricombinante: Recombinate f 250-500-1.000 UI e recentemente Efmoroctocog alfa Elocta f, sir preriempite 250-500-1000-1500-2000-3000 UI, il primo fattore VIII ricombinante a emivita prolungata, ottenuto mediante tecnologia Fc (rFVIIIFc). Per l’efficacia e l’assenza di rischio di trasmissione di infezioni è divenuto di prima scelta per il trattamento dell’emofilia A (GU AIFA 43; 2016). La concentrazione del fattore VIII naturale può essere aumentata somministrando della Desmopressina (vedi cap 49 par 4).  Concentrati del fattore II, IX, X: Protromplex f 500 U. (non in com


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11. Antiemorragici

mercio in Italia) Vedi cap 49 par 4. Permane, specie ad alte dosi, il rischio di epatite. Recentemente i singoli componenti vengono preparati senza proteasi attive e trattati con anticorpi monoclonali tipo il IX Mononine f 500-1.000 UI.  Concentrati del complesso protrombinico attivato: FEIBA fl 5001.000 UI (vedi cap 49 par 4).  Concentrati di fattore XIII: utile come terapia e profilssi nelle deficienze di FXIII (dose profilattica 10-35 UI/Kg/4-6 sett). In sperimentazione anche il fattore XIII ricombinante.  Fattori prodotti con tecnica del DNA ricombinante: sono meno trombogenici. Esistono concentrati di diversi fattori, come il fattore di Von Willebrand, fattore XI e XIII, antitrombina e la proteina C attivata (Key, Lancet 370, 439; 2007). Come regola generale 1 unità/Kg di fattore VII VIII XI XIII o di Von Willebrand aumenta l’attività del rispettivo fattore di 1,5-2 U.I./dL (15-2%), mentre per il fattore IX di 0,7-1,4 U.I./dL per 1 unità/ Kg (Key, Lancet 370, 439; 2007). Es. Fattore VII ricombinante o Eptacog Novoseven f 1,2 mg o 60 UI. Dosaggio abituale 90 γ/Kg. U da somministrare = Peso in Kg x % di incremento desiderato

Fattore IX Benefix f 250-500-1.000 UI U da somministrare = Peso in Kg x incremento desiderato x 1,2

Agenti bypassanti Per l’emofilia con sanguinamenti mal controllabili o con alti fattori inibenti il fattore VIII o IX (vedi cap 49 par 4) esistono fattori che saltano il complesso FVIII/IX della coagulazione come il FVIIa e il FEIBA-VH (factor eight inibitor bypassing activity). Un’unità di FEIBA-VH riduce il PTTa del 50% (Key, Lancet 370, 439; 2007). Dose: 50-70 U/Kg/8-12h con un dosaggio massimo di 200 U/ Kg/die (Key, Lancet 370, 439; 2007). Il FVIIa è utile in caso di anticorpi inibitori nell’emofilia A e B (dose: 90-120 µg/Kg), nelle deficienze di FVII (dose: 15-30 µg/Kg) e nella tromboastenia di Glanzmann refrattaria alle trasfusioni di piastrine per anticorpi contro GPIIb-IIIa o HLA (Key, Lancet 370, 439; 2007). Il fattore VII attivato potrebbe essere impiegato anche in caso di emorragie chirurgiche gravi refrattarie e in pazienti traumatizzati, quindi non solo come profilassi (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007).  Fibrinogeno umano fl 1 g. Corregge gli stati di ipofibrinogenemia o di defibrinazione. Dosaggio 2-6 g/die a seconda dei casi. 

2. Antidoti di anticoagulanti In caso di emorragie da terapia eparinica si ricorrerà al Solfato di protamina, somministrato alle dosi di 1-1,3 mg per ogni mg di Eparina da neutralizzare (vedi cap precedente). In caso di emorragie dovute a trattamento dicumarolico, se c’è urgenza, si ricorrerà a preparati contenenti i fattori della coagulazione K-dipendenti o al sangue fresco (vedi sopra). Una singola dose di 30U/Kg di concentrati del complesso Protrombinico sembra più efficace di una dose standard di 10-15ml/Kg di plasma fresco congelato (Key, Lancet 370, 439; 2007). Se non c’è urgenza si potrà somministrare della vitamina K (Konakion cpr 10 mg, f im 10 mg), che ha una latenza d’azione di almeno 24h per raggiungere livelli efficaci (vedi cap precedente). Per ev va impiegato con cautela per il rischio di reazioni anafilattiche. In molti casi non gravi è sufficiente sospendere o diminuire per qualche giorno la dose del dicumarolico, tenendo sempre sotto controllo il tasso di protrombina.

3. Antifibrinolitici


11. Antiemorragici

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Antagonizzano gli attivatori del plasminogeno prevenendo la formazione di plasmina. Utilizzati principalmente come profilassi più che come trattamento di grandi perdite ematiche.  Ac. ε-aminocaproico Caprolisin f ev o per os 2-4 g (non in commercio in Italia). Dosaggio per l’iperfibrinolisi: 5 g ev in 1h seguiti da 1 g/h per 8h; per le emorragie in pazienti con diatesi allergica: 75 mg/Kg/6h per os (Warrier, Current Therapy 2005). Controindicazioni: gravidanza, ipotensione. aritmie ed emorragie renali per il rischio di occlusioni ureterali. Effetti collaterali: dermatosi, disturbi intestinali, flebotrombosi; per somministrazioni rapide ev: ipotensione, bradicardia e aritmie.  Ac. tranexamico Ugurol cpr 250 mg, f im ev os 500 mg. L’ac. tranexamico, a pari dosaggio, è 10 volte più attivo del precedente ed ha maggior tollerabilità. Dosaggio per os 25 mg/Kg/8h, per ev 10 mg/Kg seguiti da 5 mg/Kg/h. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, disturbi della visione dei colori. Controindicazioni ed effetti collaterali analoghi al precedente.  Aprotinina Trasylol f ev. Momentaneamente ritirato dal commercio in Italia. È disponibile all’estero. Polipeptide a basso peso molecolare estratto dalle parotidi, molto impiegato nelle pancreatiti acute, è dotato anche di un’azione antifibrinolitica e viene impiegato alle dosi di 100.000400.000 U. Utile nelle emorragie post-operatorie a dosi di 200.000 U e in cardiochirurgia alle dosi di 2 milioni nel circuito della circolazione extracorporea. Sembra aumentare il rischio di insufficienza renale nei pazienti cardiochirurgici (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007).  Desmopressina Minirin (vedi cap 49 par 4).

4. Vasoprotettori e coagulanti L’impiego di farmaci cosiddetti «vasoprotettori» (Adona, Dicynone ecc) o «coagulanti» tipo trombinico estratti da veleni di serpenti non vengono in pratica raccomandati dalla maggior parte degli Autori.


12

 ANTIARITMICI

Esistono molte classificazioni degli antiaritmici; una delle più accettate è ancora quella di Vaughn Williams che, in base al meccanismo di azione, ne distingue 4 classi (anche se farmaci che sembrano analoghi in laboratorio possono avere effetti diversi nel paziente). La distinzione nelle varie classi non è sempre netta per cui si verificano frequenti “cross-over”, lo stesso farmaco viene posto da Autori diversi in classi differenti, es la Bunaftine che viene posta a volte nella classe 1a e a volte nella 3a. 1a Classe: Bloccano le correnti rapide del sodio durante la depolarizzazione determinando una riduzione della velocità di salita del potenziale d’azione a cui si accompagna una riduzione della velocità di conduzione, un aumento della soglia di eccitabilità e un aumento del periodo refrattario effettivo. 1.a: Prolungano la durata del potenziale di azione. Effetto sul canale del sodio modesto. Azione bloccante lieve. I farmaci che appartengono a Tab. 12.0.1

Confronto fra le varie classi di antiaritmici (Vaughan Williams, Current Therapy 2006)

Classe Effetti elettrofisiologici

Indicazioni cliniche / Possibili effetti collaterali

1a

Œ Velocità della depolarizzazione lenta e rapida ‹ Ripolarizzazione ‹ APD ‹ TP ‹ ERP ‹  Rapporto ERP/APD

Aritmie ventricolari e sopraventricolari / Torsione di punta proaritmie

1b

Œ  V max Œ Ripolarizzazione Œ APD Œ ERP ‹  Rapporto ERP/APD

Aritmie ventricolari / Proaritmie

1c

↔ Ripolarizzazione ↔ APD Œ conduzione

Aritmie ventricolari e sopraventricolari /Proaritmie, bradicardia blocco AV, effetti inotropi negativi

Œ  V max Œ ERP ‹  Rapporto ERP/APD

Aritmie ventricolari e sopraventricolari /bradicardia blocco AV, Asma

‹ APD

Aritmie ventricolari

‹ Ripolarizzazione

/Torsione di punta

‹ ERP

bradicardia

‹  Rapporto ERP/APD 4°

Œ  Velocità della depolarizzazione lenta

Aritmie

Œ APD

sopraventricolari /bradicardia del seno blocco AV, effetti inotropi negativi

Legenda: ‹ aumento o prolungamento; Œ riduzione; ↔ effetto minimo; durata del potenziale di azione (APD); soglia del livello del potenziale (TP); durata del periodo refrattario effettivo (ERP); velocità della depolarizzazione rapida (V max)


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12. Antiaritmici

Tab. 12.0.2   Effetto dei vari farmaci antiaritmici sulle strutture cardiache Farmaci (gruppo) Struttura cardiaca

Nodo sul seno Atrio Vie accessorie Nodo AV His-Purkinje Ventricolo

Stabilizzanti di membrana (1A) (1B) (1C)

– + + – + +

– – ± – ± +

– ± + + + +

β bloccanti (2)

Amiodarone (3)

Verapamil (4)

+ – – + – ±

+ + + + – +

± – – + – ±

+ Effetto; – Non effetto; ± Effetto possibile.

questa sottoclasse (Chinidina, Disopiramide, Procainamide, Moricizina, Aimalina, Bunaftine) determinano un modesto allungamento o non variazione del potenziale di azione e riducono modicamente la conduzione. 1.b: Accorciano o non alterano il potenziale di azione. Effetto meno potente sui canali del sodio. Azione bloccante media. I farmaci che appartengono a questa sottoclasse (Lidocaina, Difenilidantoina, Tocainide, Mexiletina, Aprindina) determinano una riduzione di durata del potenziale di azione senza influenzare la conduzione. 1.c: Non allunga o allunga poco la durata del potenziale di azione. Potente effetto sui canali del sodio. Azione bloccante intensa. I farmaci che appartengono a questa sottoclasse (Encainide, Flecainide, Lorcainide e Propafenone) non alterano la durata del potenziale di azione, ma riducono marcatamente la conduzione. 2a Classe: β bloccanti. Allungano il periodo refrattario ed hanno un marcato effetto sulla conduzione ventricolare con periodi refrattari più lunghi e con distribuzione più omogenea che previene i rientri. Diminuiscono, inoltre, la velocità di conduzione del nodo AV ostacolando, in questa sede, le aritmie da rientro. 3a Classe: Bretilio, Amiodarone, Dofetilide, Sotalolo e Ibutilide. Tab. 12.0.3

1A

1B   1C  2

  

3   4  

Efficacia dei diversi farmaci nelle aritmie Atriali

Ventricolari

++ ++ ++ +

++ ++ ++ +

{

Chinidina Procainamide Disopiramide Moricizina

{

Flecainide Propafenone

+++ +++

+++ +++

Propranololo Acebutolo Esmololo

++ ++ ++

+ ++ ++

Amiodarone Bretilio

+++

+++ +++

{ { { {

Lidocaina Mexiletina Tocainide

Verapamil Diltiazem

++ + +

++ ++


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12. Antiaritmici

Agiscono sui canali del potassio e allungano la durata del periodo refrattario assoluto per un aumento della durata del potenziale di azione dovuto ad un rallentamento della velocità di ripolarizzazione. 4a Classe: Calcio antagonisti es Verapamil, Bepridil, Diltiazem. Bloccano i canali lenti del calcio, sono, quindi, particolarmente efficaci dove esistono fibre lente fisiologiche (nodo SA e AV) o patologiche (aree perinfartuali). Utilizzati nelle aritmie ipercinetiche sopraventricolari da rientro e nelle aritmie ipercinetiche ventricolari della fase iperacuta dell’infarto. 5a Classe: Adenosina e digitale e Magnesio

1. FARMACI Digitale Nella terapia delle aritmie sono richiesti dosaggi più elevati che nell’insufficienza cardiaca (vedi cap 8).  Chinidina Ne esistono molte forme per cui occorre tenere presente l’equivalenza di azione: 200 mg di Chinidina base equivalgono a 275 mg di bisolfato, 290 di gluconato, 110 di Idrochinidina, 330 di poligalatturonato, 100 di feniletilbarbiturato e 333 di arabogalattano. Diidrochinidina cloridrato Idrochinidina Ritardo cps 250 mg, preferita per terapie croniche. I dosaggi riportati sono sempre riferiti alla Chinidina base. Effetti 

cronotropo negativo negativo (azione lieve)  diminuisce la permeabilità della fibrocellula cardiaca al K+ 

 inotropo

negativo negativo  diminuisce le resistenze periferiche.  dromotropo  batmotropo

Rapido assorbimento intestinale. I picchi di concentrazione ematica vengono raggiunti in 2-4 ore. Il 40% viene eliminato in 6 ore, il 75% in 12 ore, il 90% in 24 ore. Somministrato per os ogni due ore raggiunge il plateau in 10-12 ore; somministrato ogni 4 ore raggiunge il plateau in 48-96 ore. Somministrata im l’azione inizia dopo 10 min e raggiunge il massimo dopo 1-2h. Le somministrazioni ev vengono oggi raramente impiegate essendo disponibili farmaci meno pericolosi (vedi cap 30). L’eliminazione avviene per lo più a livello renale. Livelli ematici ottimali: 2-5 mg/L. Gli effetti tossici compaiono per livelli superiori a 10 mg/L. Uno stato ipocaliemico può provocare refrattarietà alla Chinidina. La somministrazione in paziente digitalizzato può determinare intossicazione digitalica, con meccanismo non noto, in questi casi è bene diminuire i dosaggi della digitale della metà e iniziare con i dosaggi di mantenimento di Chinidina; es di trattamento: Idrochinidina Ritardo 1-2 cpr 2 volte al dì + Lanoxin 0,125 mg/die. L’associazione con l’Amiodarone aumenta le concentrazioni ematiche della Chinidina con rischio di gravi aritmie. Oggi il farmaco viene impiegato più raramente per il rischio di morti improvvise (1%-2%), probabilmente imputabili ad aritmie ventricolari. Una torsione di punta è la probabile causa di sincope da Chinidina, si può verificare anche a basse dosi ed è potenziata dall’ipopotassiemia, ipomagnesiemia e bradicardia. Una terapia cronica in caso di fibrillazione atriale può aumentare la mortalità da 0,8 a 2,9/anno. Chinidizzazione  Nel caso di fibrillazione o flutter atriale alcuni Autori digitalizzano il paziente prima della chinidizzazione per il rischio che si possa instaurare un flutter atriale con conduzione 1:1, conseguente tachicardia e collasso. D’altro canto, però, la digitale e la chinidina hanno effetti opposti sull’atrio, quindi la digitalizzazione può diminuire le possibilità di successo chinidinico. È comunque opportuno impiegare preventivamente un agente bloccante il nodo AV; digitale, amiodarone o β bloccante, per ridurre il rischio di tachicardie.


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12. Antiaritmici

Prima di iniziare la chinidizzazione somministrarne 200 mg, per saggiare se il paziente presenta ipersensibilità o idiosincrasia al farmaco.  300-400 mg/6h per 3 gg (facendo un ECG al giorno), sospendere se non si ottengono risultati dopo 72h. Altri metodi di chinidizzazione, ma più rischiosi:  Sokolow: 5 somministrazioni al giorno a distanza di 2h, iniziando con 200 mg ed aumentando di 100 mg/die fino alla conversione o alla comparsa di segni di tossicità.  Levine: 3 somministrazioni al giorno a distanza di 4h, iniziando con 200 mg e aumentando di 200 mg ogni dose successiva fino ad un massimo di 3 g/die. 200 mg/6h dal 1º al 3º giorno, se non si ottiene effetto 200 mg/4h dal 4º all’8º giorno, se non si ottiene effetto 200 mg/3h dal 9º al 13º giorno, se non si ottiene effetto cambiare farmaco. Mantenimento: 200 mg/6h. Indicazioni Controindicazioni  extrasistoli atriali  blocco A-V di 2º-3º grado  fibrillazione atriale  scompenso cardiaco  tachicardia sopraventricolare  intossicazione digitalica  extrasistoli ventricolari (negli  QT lungo ultimi due casi non è il farmaco  difetti cardiaci strutturali di prima scelta) Effetti collaterali 

 diarrea,

nausea, vomito  ipotensione (specialmente per ev) e paralisi muscolari aritmie (ad alti dosaggi)  allungamento del QT che  allargamento del QRS (il predispone alle extrasistoli farmaco va sospeso se c’è stato ventricolari, tachicardia un allargamento del 50% in un ventricolare e fibrillazione soggetto normale o del 25% in ventricolare un soggetto con disturbi della  scotomi, acufeni, vertigini, conduzione intraventricolare) cefalea  potenzia l’attività dei dicumarolici e  trombocitopenia, anemia della digitale e la sua azione viene emolitica potenziata dall’Amiodarone  orticaria, dermatiti, febbre,  depressione miocardica proteinuria  parestesie,

Se insorgono segni di intossicazione, sospendere il farmaco ed eventualmente ricorrere al lattato o al bicarbonato di sodio o all’emodialisi.  Procainamide Procainamide f im o ev 500 mg (non in commercio in Italia). Rapido assorbimento intestinale con massime concentrazioni plasmatiche in 60 min. Per ev gli effetti iniziano dopo solo 5-10 min. Emivita 3-4h. Eliminazione renale. A eccezione degli stati di emergenza, la via im è preferibile alla via ev. Livelli plasmatici utili: 4-10 mg/L. Gli effetti tossici compaiono per livelli superiori a 12 mg/L. Indicazioni: extrasistoli ventricolari, tachicardie ventricolari, aritmie sopraventricolari (non di prima scelta). Ha praticamente le stesse indicazioni della Xilocaina, spesso si usa quest’ultima nella fase acuta per ev e la Procainamide per os come mantenimento. Il suo impiego è stato ridotto dopo l’introduzione di altri farmaci meglio tollerati. Può essere usata anche in fase acuta: 200 mg (2 mL) ev in 2 min quindi 100 mg/5 min fino ad una dose massima di 1 g. Mantenimento 2-6 mg/min. La dose di mantenimento per os è 300 mg/4h. Controindicazioni: asma, LES, miastenia, ipopotassiemia, disturbi della conduzione e scompenso cardiaco. In caso di scompenso prima digitalizzare il paziente. Va usata con cautela se ci sono disturbi della conduzione A-V. Controindicato in pazienti con difetti cardiaci strutturali.


12. Antiaritmici

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Effetti collaterali  ipotensione,

bradicardia, depressione  sindromi lupoidi (solo dopo terapie miocardica, allargamento del QRS e protratte) che possono persistere anche allungamento del QT mesi dopo la sospensione del farmaco  confusione mentale, insonnia  aritmie (solo a dosaggi elevati)  disturbi ematologici  febbre, rash, vomito e diarrea

Le sue concentrazioni ematiche possono essere aumentate dall’associazione con Amiodarone, Cimetidina, Ranitidina e Trimetoprim. Oggi raramente impiegato.  Disopiramide Ritmodan cps 100 mg, cpr R 250 mg. La sua azione è simile a quella della Chinidina, rispetto alla quale è meglio tollerato, ma talvolta anche meno efficace. Azione anticolinergica e inotropa negativa. Il farmaco viene per lo più impiegato nelle terapie di mantenimento. Ben assorbito per os (80-100%), con picco di concentrazione ematica dopo 2h, emivita 5-6h. Eliminazione renale. Indicazioni: Extrasistoli atriali e ventricolari, mantenimento del ritmo sinusale. Controindicazioni: Blocco A-V, difetti cardiaci strutturali, glaucoma, ipertrofia prostatica, ipopotassiemia, allungamento del QT, scompenso o shock. Va sospeso in caso di allungamento del QRS superiore al 25%. Effetti collaterali: Disturbi intestinali, effetti anticolinergici tipo secchezza delle fauci e ritenzione urinaria, visioni colorate, nausea, vomito, vertigini, insonnia, nervosismo, agranulocitosi e scompenso cardiaco in cuori con alterata frazione di eiezione (molto importante), allunga il QT ed ha un effetto proaritmico. Livelli plasmatici terapeutici: 2-8 γ/mL. È più efficace nel mantenere che nel ripristinare il ritmo sinusale. La sua azione viene potenziata dai dicumarolici. Dose di attacco: 400-600 mg/die. Dose di mantenimento: 300 mg/die. Dose per ev: 2 mg/Kg in 3 min seguiti da 20 mg/min.  Bunaftine Dotato di un’azione simile alla Procainamide e alla Lidocaina ma con maggior azione cronotropa negativa e minor azione inotropa e dromotropa negativa. Indicazione: aritmie atriali e ventricolari. Controindicazioni: blocco A-V, scompenso cardiaco, ipopotassiemia e allungamento del QT. In fase acuta: 1/3 di fiala diluita in 10 mL di fisiologica, seguita dall’infusione di una fiala diluita in 100 mL da somministrare in 30 min. Dose di mantenimento: 2-4 cpr/die. Effetti collaterali: per os disturbi intestinali e per ev vertigini, ronzii auricolari, sensazioni di calore e disturbi della conduzione atrio-ventricolare.  Moricizina Ethmozine tav 200-250-300 mg (non in commercio in Italia). È stata sviluppata in Russia e successivamente approvata negli USA. Viene impiegata nelle aritmie ventricolari particolari. Appartiene alla 1a classe ma ha caratteristiche sia della sottoclasse A che della C. Riduce del 75% le aritmie in 2/3 dei pazienti. Dose 200-300 mg/8h. Effetti collaterali: bruciori epigastrici, bradicardia, scompenso cardiaco, fibrillazione ventricolare ex-novo, tachicardia ventricolare sostenuta, nausea, capogiri, cefalea. È ancora da stabilire quale sia la sua importanza.  Lidocaina Xilocaina Usata ev nelle fasi acute della terapia per la sua breve emivita, 1-3h una volta saturati i tessuti. Livelli ematici ottimali: 1-5 μg/mL (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Di solito si inizia con 1-2 mg/Kg in bolo ev (in 2 min) seguiti da 250 mL di soluzione glucosata al 5% con 1 g di Xilocaina da somministrare in 5-10h. I dosaggi per la terapia protratta sono negli adulti: 1-4 mg/min, nei bambini: 0,1-0,4 mg/min (25-50 γ/Kg/min). È opportuno dimezzare la dose se il paziente è sopra 70 anni o in shock o scompenso cardiaco o insufficienza epatica. I livelli ematici del farmaco possono cadere sotto il range terapeutico dopo 20-40 min dalla somministrazione del bolo e l’inizio dell’infusione. Per evitare questo «hiatus» terapeutico può essere somministrato un secondo bolo di 1 mg/Kg dopo 15 min di infusione, ripetibile dopo altri 15 min. Le preparazioni della Xilocaina sono a concentrazioni variabili, comunque 1 mL all’1% =10 mg, 1 mL al 2%


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12. Antiaritmici

=20 mg. Il farmaco, impiegato anche come anestetico locale, è inattivo per os e raramente impiegato per via im. Il Propranololo e la Cimetidina possono diminuirne la clearance mentre l’associazione con Tocainide o Mexiletina può provocare una tossicità nervosa da sommazione. Probabilmente meno efficace dell’Amiodarone e della Procainamide eccetto negli stati ischemici attivi. Indicazioni Controindicazioni  aritmie

ventricolari (extrasistoli, tachicardia)  come profilattico durante infarto miocardico

 ipovolemia  disturbi

della conduzione A-V

 bradicardia

Effetti collaterali insorgono di solito per tassi ematici superiori a 10 γ/mL o per dosaggi superiori a 5 mg/min. ipotensione (solo per alti dosaggi)  convulsioni, disturbi della  diplopia conoscenza fino al coma  disorientamento  depressione dei centri  sudorazione e vomito respiratori 

Difenilidantoina Dintoina cpr 100 mg, Aurantin f im o ev 250 mg/5 mL. Ottimo assorbimento gastrointestinale. Per ev la sua azione è quasi immediata (30-60 min). Emivita 14-36h. Livelli ematici ottimali: 5-20 mg/L. Indicazioni: aritmie ventricolari e sopraventricolari, specie se da intossicazione digitalica. Nelle aritmie non dovute a intossicazione digitalica il farmaco è di 2a -3a scelta. Dosaggi: per os.: 1º giorno 1.000 mg, 2º giorno 500 mg, 3º e seg. 300 mg. Per ev: 250 mg (o 2-4 mg/Kg) in 5 min seguiti da 100 mg/15 min fino a ottenere l’effetto desiderato. Non diluire in glucosate. Somministrare a boli e non in perfusione periferica perché, avendo un pH di 11, può provocare flebiti. Il suo impiego si è ridotto dopo l’introduzione di nuovi farmaci più efficaci e meglio tollerati. Effetti collaterali: rari e compaiono per livelli superiori a 30 mg/L. Nistagmo, disturbi neurologici e mentali fino al coma, diminuzione della contrattilità miocardica e depressione respiratoria, anemia megaloblastica per interferenza con i folati. La via intramuscolare non viene impiegata perché ha un assorbimento irregolare e può provocare necrosi tissutale. Potenzia l’attività dei dicumarolici e diminuisce le concentrazioni ematiche della chinidina.  Mexiletina Mexitil cps 200 mg, f ev 250 mg (non in commercio in Italia). Antiaritmico dotato di un potente effetto membrano-depressore (ma non simpaticolitico) e forte azione anticonvulsiva. Simile alla Lidocaina, ma meno efficace. Somministrazioni anche prolungate per via orale sono ben tollerate. La Fenitoina, la Rifampicina e il fumo di sigarette ne accelerano il catabolismo e ne riducono le concentrazioni ematiche. Indicazioni: aritmie ventricolari specie post-infartuali o da digitale. Controindicazioni: bradicardia, ipotensione, blocchi e insufficienza cardiaca. Effetti collaterali: disturbi intestinali, sonnolenza e intensificazione del tremore nei Parkinsoniani, parestesie, atassia, tossicità epatica, discrasie ematiche, disturbi visivi, confusione mentale, ipotensione e bradicardia. Dose di attacco: 600-800 mg per os. Per via ev: 250 mg in 5-10 min seguiti da 250 mg in 1h, quindi 250 mg in 2 ore, infine 0,05-1 mg/min. Dose di mantenimento: 200 mg/8h per os.  Propafenone Rytmonorm cpr 150-300 mg, cps 325-425 mg, f ev 70 mg. Ben assorbito per os. Particolarmente efficace nelle aritmie sopraventricolari e tachicardie ventricolari e nel WPW. Efficace come l’Amiodarone e più della Disopiramide rispetto alla quale è meno inotropo negativo. Controindicazioni: insufficienza cardiaca, deficit strutturali cardiaci, shock cardiaco, grave bradicardia, disturbi della conduzione a livello atriale o ventricolare, importanti alterazioni elettrolitiche, gravi pneumopatie ostruttive e ipotensione marcata. Metabolizzazione epatica, escrezione renale. Effetti 


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12. Antiaritmici

collaterali: antimuscarinici tipo secchezza delle fauci, sapore salato in bocca, stipsi, cefalea, vertigini, visione confusa, scotomi, disturbi intestinali e bradicardia, allargamento del QRS (sospendere se superiore del 20%), aggravamento dell’aritmia o dello scompenso, aumento delle transaminasi ed epatite colostatica.Aumenta l’effetto delle digitale, β bloccanti, Chinidina e Warfarin. Dosaggio: per os 150-300 mg/8h, ev: 0,5-2 mg/Kg in 5-10 min quindi 1 mg/min diluito in glucosata al 5%. Livelli terapeutici 0,5-1,8 γ/ mL. È uno dei farmaci più impiegati. Tab. 12.1.1  Terapia cronica antiaritmica: criteri di scelta dei farmaci Farmaco Chinidina Disopiramide Procainamide Mexiletina Propafenone Flecainide β bloccanti Amiodarone Verapamil (Diltiazem) Digitale

Prevenzione TV Terapia BEV Prevenzione FA Prevenzione WPW ++ ++ ++ + +++ ++ + +++ 0

++ ++ + ++ +++ ++ + +++ 0

+++ ++ + 0 ++ + ++ +++ +

++ ++ + 0 ++ ++ 0 +++ +

0

0

++

0

Indicazione elettiva: + + + ; Indicazione adeguata: + + ; Indicazione possibile: + ; Non indicazione: 0. TV = tachicardia ventricolare; BEV = battiti ectopici ventricolari; FA = fibrillazione atriale; WPW = sindromi da pre-eccitazione ventricolare.  Flecainide Almarytm cpr 100 mg, f u osp 150 mg Fleiderina cpr RP 50,100,150,200 mg. Impiegato nelle aritmie ventricolari, alle dosi di 100-300 mg/die, ha dimostrato discreta efficacia, ma, a causa degli effetti collaterali (vertigini, scotomi, cefalea, parestesie, diminuzione dell’acutezza visiva, impotenza, aggravamento dell’aritmia o dello scompenso, blocco A-V), il suo impiego è da limitare ai casi gravi di aritmie ipercinetiche ventricolari pericolose che non hanno risposto a farmaci più sperimentati o meglio tollerati. Controindicato nei blocchi cardiaci, negli ischemici e nei pazienti con deficit strutturali cardiaci (Hongo, Current Therapy 2007). L’impiego nel periodo post-infartuale nei pazienti con aritmie ventricolari asintomatiche è stato associato a un raddoppio della mortalità. La lunga emivita ne permette la somministrazione ogni 12h. Livelli terapeutici: 0,2-1 μg/mL. Per l’effetto inotropo negativo è sconsigliabile se la frazione di eiezione è ridotta o in associazione al Verapamil o alla Disopiramide. Sembra più efficace della Chinidina, della Disopiramide e dell’Amiodarone sulle aritmie ventricolari. Utile nel WPW con fibrillazione atriale.  β bloccanti Vedi cap 7 par 2. Indicazioni: aritmie atriali (specie se da digitale), aritmie da aumentato tono adrenergico (sindrome ipercinetica, ipertiroidismo ecc), tachicardie sopraventricolari (farmaco di 2a scelta).Dosaggi: per os: 10-40 mg/8h di Propranololo; per ev: 1-3 mg di propranololo diluiti in 50 mL di glucosata al 5% da somministrare lentamente, non più di 1 mg/min (0,075-0,15 mg/Kg). Inizio di azione 4 min, durata 3h. Se dopo 3 min non si è avuta risposta si può ripetere la dose iniziale, senza superare tuttavia la dose complessiva di 0,15 mg/Kg/6h. Per la breve emivita utile l’Esmololo (vedi cap 7).  Amiodarone Cordarone cps 200 mg, f 150 mg. Impiegato nelle fibrillazioni atriali e aritmie ventricolari resistenti ad altri farmaci. È uno dei farmaci più efficaci in terapia cronica, ha il grande vantaggio di essere impiegabile anche in caso di bassa frazione di eiezione. Farmaco molto efficace e utile nelle urgenze, mentre l’impiego in terapie croniche è limitato dai numerosi effetti collaterali: nausea, cefalea, bradicardia, ipotensione, microdepositi


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corneali giallo-bruni di solito asintomatici (reversibili in 2-3 mesi e prevenibili interrompendo la terapia per una settimana ogni 1-2 mesi), fotofobia, aloni luminosi bleu-verdi, visione confusa, pigmentazione cutanea (dopo trattamenti prolungati per oltre 4-6 mesi), fotosensibilizzazione nel 10% (evitare l’esposizione al sole o impiegare protettori solari) che non implica sospensione, allungamento del QT, fibrosi retroperitoneale (reversibile e solo per dosaggi elevati), eccezionalmente tremori, neuropatia periferica e pneumopatie interstiziali (2,5%) che possono risultare mortali nel 10% dei casi, epatossicità con aumento delle transaminasi (10%), aggravamento delle aritmie. Tireotossicosi (vedi cap 65 par 5). Trattamenti ininterrotti per più di 6 mesi possono interferire con l’attività tiroidea (ogni compressa contiene 75 mg di iodio) provocando ipotiroidismo nel 3% dei casi o una elevazione asintomatica dei livelli di TSH nel 17% dei casi. Va usato con cautela in presenza di bradicardia, disturbi della conduzione A-V, ipotrombinemia. Potenzia la digitale, la chinidina, i dicumarolici, la disopiramide, il diltiazem, il propafenone, la mexiletina, la procainamide, i β bloccanti, i calcio antagonisti e gli anestetici. Controindicazioni: bradicardia sinusale, blocco seno-atriale, blocco A-V, turbe della conduzione trifascicolare ed ipotensione, tireopatie e gravidanza (rischi per la tiroide del feto). Dosi di attacco per os: 3 cps/die per 5-10 gg seguite da 2 cps/die per altri 5-10 gg; mantenimento: 1-2 cps/die per 5 gg/sett. Altri consigliano dosaggi più elevati: 4-8 cps/die per 1-3 sett poi ½-2 cps/die (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il prodotto in fiale ev 150 mg/3 mL (per uso ospedaliero) è indicato in caso di extrasistoli o flutter atriale, tachicardie sinusali e giunzionali, extrasistoli o tachicardie ventricolari. Dose di attacco per ev: 150 mg in 10 min quindi 1 mg/min per 6h quindi 0,75 mg/min fino alla 24a h. Il mantenimento viene fatto per os (vedi sopra). Il dosaggio nella prima settimana è di 10-15 g. Livelli plasmatici terapeutici: 1-5 γ/mL.  Dronedarone Multaq cpr 200 mg. Dose: 400 mg/12h. Metabolizzato nel fegato dal CYP3A4 (vedi cap 91 par 12). Analogo dell’Amiodarone, privo di iodio, meno lipofilo e con un’emivita più breve (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Bloccante dei canali del potassio, sodio e calcio con attività α e β bloccante. Indicazioni: approvato dalla FDA per la fibrillazione atriale parossistica o persistente non permanente e flutter atriale (The Med. Letter 1380; 2012). Effetti collaterali: diarrea, nausea, vomito, rash, fotosensibilità, aumenta intervallo QTc ma non dà disturbi tiroidei, polmonari e oculari (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Può causare danno epatico e insufficienza epatica grave si raccomanda quindi di monitorizzare gli enzimi epatici (The Med. Letter 1380; 2012) (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Controindicazioni: scompenso cardiaco classe IV o II-III con episodio recente, blocco A-V di 2°-3° grado, patologie del nodo del seno o bradicardia <50 bpm e gravidanza (The Med. Letter 1322; 2009) (The Med. Letter 1380; 2012). Consigliato solo per terapie a breve-medio termine ed evitato in caso di fibrillazione atriale permanente (Lip, Lancet 379, 648, 2012). È un inibitore moderato del CYP3A4 e 2D6. La biodisponibilità del 15% aumenta di 3-4 volte se preso con i pasti (Dobreu, Lancet 375, 1212; 2010). Necessario ridurre i dosaggi di Warfarin, statine e digossina e altri farmaci metabolizzati dal CYP3A se associati (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Sembra meno efficace dell’Amiodarone (Dobreu, Lancet 375, 1212; 2010). La dose deve essere aggiustata in base al peso corporeo, all’età e alla clearance della Creatinina (Lip, Lancet 379, 648, 2012).  Bretilio Tosilato Bretylate f 2cc = 100 mg (non in commercio in Italia). Blocca la trasmissione a livello delle fibre nervose simpatiche post-gangliari. Inibisce la liberazione di Noradrenalina e blocca la reuptake dell’Adrenalina e della Noradrenalina e quindi potenzia l’effetto delle catecolamine som-


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ministrate. Indicazioni: aritmie ventricolari (tachicardia e fibrillazione), va riservato ai casi refrattari dove è efficace nel 50% dei casi. È dotato, a differenza degli altri, di un’azione inotropa positiva, probabilmente perché aumenta la sensibilità del cuore alle catecolamine endogene. Dosaggio: per via ev 5-12 mg/Kg diluiti in 50 mL di destrosio al 5% da somministrare in 5-10 min (può insorgere vomito). Inizio di azione dopo 15 min. Dopo 5-10 min si può ripetere 5-10 mg/Kg. Mantenimento: 5-10 mg/Kg/6h da somministrare in 8 min. Le concentrazioni ematiche ottimali sono 0,5-1,5 ng/mL. Per via im non somministrare più di 150 mg per ogni punto o sede di inoculazione. Controindicazioni: infarto recente, feocromocitoma, arteriosclerosi cerebrale o coronarica. Il farmaco veniva impiegato anche come ipotensivo (l’azione ipotensiva è analoga a quella della Guanetidina, ma con la differenza che non provoca deplezione di Noradrenalina). Effetti collaterali: nausea, vomito, rash, disfunzioni renali, ipotensione (se il paziente non è supino).  Verapamil Isoptin cf 40-80 mg; cpr R 120-180-240 mg; f ev 5 mg. Appartiene al gruppo dei calcio-antagonisti (vedi cap 5). Somministrazione: nei casi acuti si inizia con 5 mg ev, lentamente e sotto controllo elettrocardiografico, ripetibili dopo 10 min se non c’è stato effetto. Dose 70-150 μg/ Kg. Livelli ematici ottimali: 0,1-0,4 μg/mL. È sconsigliabile superare un dosaggio totale superiore ai 12 mg. Una volta ottenuta risposta si fa terapia di mantenimento con 40-80 mg/8h per os. Assorbimento per os 90%. Inizio di azione entro 2 min per ev ed entro 2h per os. Massimo effetto dopo 10-15 min per ev e dopo 5h per os. Emivita 7h. Effetti collaterali: nausea, malessere, ipotensione, vertigini, vampate di calore, cefalee, edemi periferici e raramente iperplasia gengivale, iperprolattinemia, galattorrea e stipsi anche importante. Se somministrato ev velocemente si può verificare ipotensione e blocco cardiaco transitorio. Indicazioni: extrasistoli e fibrillazione atriale, tachicardie sopraventricolari (azione più modesta nelle tachicardie sinusali). Impiegato anche nell’angina. Non essendo un β-bloccante può essere impiegato nei casi in cui questi sono controindicati. Controindicazioni: shock cardiogeno (ha un’azione inotropa negativa), infarto in fase acuta, blocco A-V di 2º-3º grado, intossicazione digitalica, cardiopatie scompensate (in tal caso può essere impiegato con cautela dopo la digitalizzazione) e WPW. Non associare Disopiramide, l’associazione con β bloccanti o Chinidina richiede cautela per il rischio di ipotensioni. Aumenta fino al 75% le concentrazioni della digitale per cui, in caso di impiego a dosaggio pieno, occorre dimezzare la dose della digitale. Potenzia l’attività dei dicumarolici, riduce il metabolismo della Carbamazepina (vedi cap 76) aumentandone la neurotossicità, dimezzare quindi le dosi della Carbamazepina specie se, il Verapamil, è impiegato ad alte dosi (360 mg/die).  Diltiazem Dilzene cpr rm 60-120-300 mg. Dosaggio ev 0,25 mg/Kg in 2 min ripetibile in caso di mancata risposta, dopo 15 min alle dosi di 0,35 mg/Kg. La dose di mantenimento è 5-15 mg/ora in perfusione. Dosaggio per os 30-90 mg/8h. Per la trattazione completa vedi cap 5.  Adenosina Krenosin f 6 mg/2 mL. α agonista per uso ev, assai efficace 1 nell’arrestare molte aritmie sopraventricolari da rientro, coinvolgenti il nodo AV. Per la breve emivita (9-12 s) molti lo preferiscono al Verapamil per il trattamento delle tachicardie sopraventricolari associate ad ipotensione. Dose 6 mg in 1-3 min ripetibili dopo 1-3 min con dosaggio massimo di 12 mg per 2 volte. È efficace nel 95% delle tachicardie da rientro. Utilizzata per la diagnosi di flutter, anche se non riesce a convertirlo, così come non converte le tachicardie multifocali atriali e la fibrillazione atriale (Sandesara, Current Therapy 2008). Effetti collaterali: dispnea transitoria, vampate e ipotensione lieve, bradicardie spiccate con lunghe pause. Controindicato in caso di WPW


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o di trapianto cardiaco. La Teofillina e la Caffeina ne antagonizzano l’effetto, il Dipiridamolo lo potenzia (Sandesara, Current Therapy 2008).  Ibutilide Corvert f ev 10 mL (87 μg/mL). Viene impiegato ev alle dosi di 1 mg in 10 min ripetibile una volta. È utile nel 60% dei flutter e nel 50% delle fibrillazioni atriali. Il paziente va monitorizzato per 4h dopo la somministrazione per il rischio di pro-aritmie. Effetti collaterali: allungamento del QT (evitare associazioni con farmaci dotati di analogo effetto) e torsioni di punta nel 5% dei casi. Non provoca ipotensione. Aumenta la risposta alla cardioversione ma è da evitare se la contrattilità miocardica è ridotta.  Dofetilide Tikosyn (non in commercio in Italia). Blocca selettivamente un tipo di canale di potassio prolungando il potenziale di azione e l’intervallo QT, sono quindi da evitare le associazioni con farmaci con effetto analogo tipo Sotalolo, Amiodarone, Triciclici ecc. Le concentrazioni ematiche del farmaco possono essere aumentate dalla Cimetidina, Ketokonazolo, Cotrimoxazolo, Verapamil ecc. Interferenza lieve con i Dicumarolici. Effetti collaterali: cefalea, crampi muscolari, allungamento del QT, torsione di punta nello 0,8% e nel 3% se c’è disfunzione ventricolare sinistra. Ridurre le dosi in caso di insufficienza renale. In fase acuta è efficace nel 30% delle fibrillazioni atriali in 6h con minime ripercussioni emodinamiche. Non è associato ad aumento della mortalità in pazienti con bassa frazione di eiezione. Dosaggio 0,5 mg/12h. Per ora l’impiego è soltanto ospedaliero.  Vernakalant Sembra particolarmente selettivo a livello atriale, agendo sulle correnti di potassio ritardate ultrarapide e come bloccante sui canali del sodio e del potassio (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Dose: 3 mg/Kg ev e 2 mg/Kg dopo 15 min in caso di insuccesso. Viene metabolizzato dal CYP2D6. Non disponibile per somministrazione orale (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010). Approvato in Europa per la conversione rapida in caso di fibrillazione recente, ≤ 3gg in caso di pazienti chirurgici, ≤ 7gg se non chirurgici (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Controindicato in caso di ipotensione, scompenso cardiaco severo, patologie valvolari, QT prolungati e bradicardia (Lip, Lancet 379, 648, 2012).

Altri antiaritmici ventricolari

 Tocainide Tonocard cps 400-600 mg, f 10 mg/mL (non in commercio in Italia). Analoga alla Xilocaina, attiva per os, raggiunge il picco della concentrazione ematica dopo 1-4h. Emivita 12h. Dosaggio: 200-400 mg/8h. Concentrazioni ematiche efficaci: 5-10 μg/mL. Indicazioni: aritmie ventricolari refrattarie. Effetti collaterali (70%): disturbi intestinali e del SNC reversibili con la diminuzione dei dosaggi; più raramente agranulocitosi (0,2%), polmoniti e fibrosi polmonari. Può essere associata alla Mexiletina e alla Chinidina con riduzione dei dosaggi e degli effetti collaterali.  Encainide Enkaid cpr 25-35-50 mg (non in commercio in Italia). Analoga al precedente ha dimostrato buona efficacia nelle aritmie ventricolari e buona tollerabilità. Dosaggio 25 mg/6-8h. In terapie croniche è stato rilevato un aumento della mortalità. Effetti collaterali: atassia, vertigini, diplopia, scotomi, disturbi intestinali e nel 10% dei casi aggravamento dell’aritmia. Ai dosaggi standard non ha effetto inotropo negativo.  Lorcainide Remivox (non in commercio in Italia). Analoga ai precedenti, impiegata a dosaggi di 160-320 mg/6h.  Cibenzolina: derivato imidazolico con struttura diversa dagli altri e con proprietà della 1a, 3 a e 4 a classe. Dosaggio 65 mg/4-6h.  Ranolazina (vedi cap 25 par 2), oltre all’azione antianginosa sembra avere anche un’azione antiaritmica (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010).

Miscellanea

Soluzioni ripolarizzanti: Possono risultare efficaci in caso di extrasistoli da digitale e/o diuretici e di tachicardia sopraventricolare. In caso di potassiemia normale o bassa si somministri una soluzione da 500 mL di destrosio al 10% con insulina (1


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U/3 g di zucchero) e 40 mEq di Potassio (KCl). Tale soluzione verrà somministrata alla velocità di 100 mL/h. Occorrerà seguire con accuratezza i valori della potassiemia che potrà abbassarsi nonostante i 40 mEq di potassio. La soluzione è detta «ripolarizzante». Nei casi di iperpotassiemia si potrà usare la stessa soluzione senza il Potassio al fine di far penetrare all’interno delle cellule il potassio ematico. Nel caso ci sia pericolo di sovraccarico idrico o scompenso cardiaco potranno essere usate soluzioni glucosate a maggiore concentrazione, es 50%. Terapia adiuvante (upstream therapy): sembrano avere un’azione sul mantenimento del ritmo sinusale gli ACE inibitori, le statine e gli acidi grassi omega 3. Solfato di magnesio: Indicazioni: aritmie su base anossica e torsioni di punta, specialmente se farmaco indotta. Preparazioni al 10%-20% (1 mL = 100-200 mg). Va somministrato ev 40-80 mg/Kg. In via profilattica 1-2 g in bolo. Controindicazione assoluta: disturbi della conduzione e scompenso. Rarissimi gli effetti collaterali: lieve depressione dei centri respiratori. Raramente impiegato. Atropina (vedi cap 4) Usata nelle bradicardie sinusali e nelle fibrillazioni atriali a bassa frequenza ventricolare. Dosi: 0,01 mg/Kg ev o im.

2. CARDIOVERSIONE ELETTRICA Viene impiegata nei seguenti casi:  fibrillazione atriale (efficacia 93%)  flutter atriale (efficacia 97%)  tachicardia sopraventricolare (efficacia 70%)  tachicardia ventricolare (efficacia 98%) Controindicazioni Complicanze  tachicardia sinusale  ustioni nella sede di appli aritmie da digitale cazione degli elettrodi  pazienti con intolleranza alla chinidi-  dolori muscolari dovuti na e ad altri antiaritmici di manteni- alla brusca contrazione mento  aumento degli enzimi  fibrillazione atriale da ipertiroidismo CPK, GOT, LDH (rara (va prima trattata la malattia di base) mente)  pazienti coronaropatici in fibrillazio-  edema polmonare (rara ne atriale con bassa frequenza ventri- mente) colare senza digitale  blocco A-V completo (vedi cap 30 par 13) Tecnica  interruzione, da almeno 2-4 gg, della digitale e dei diuretici;  terapia anticoagulante nelle ultime 2-4 settimane e continuata poi per altre 2 settimane e/o escludere con ecocardiografia la presenza di trombi;  chinidizzazione 24-48h prima (o farmaci alternativi);  anestesia generale (il paziente va ben fissato al letto); spalmare abbondantemente gli elettrodi del defibrillatore con pasta conduttrice al fine di evitare le ustioni;  porre gli elettrodi: il primo al 2º-3º spazio intercostale sulla marginosternale destra, il secondo sulla parte sinistra della zona interscapolare o posteriormente l’efficacia è uguale;  la scarica è sincronizzata con l’ECG al fine di evitare che cada sul tratto “vulnerabile” dell’ST con conseguente fibrillazione ventricolare;  iniziare con 50-100 Ws per il flutter atriale e 200 Ws per la fibrillazione atriale e la tachicardia sopraventricolare. Se inefficace si aumenti il voltaggio a 360 Ws ripetibili;  se insorgono aritmie ventricolari somministrare 50-100 mg di Xilocaina in bolo ev. Alcuni usano la Xilocaina a scopo profilattico, altri 0,4 mg di Atropina ev;  se insorge fibrillazione ventricolare, shock non sincronizzato con 400 Ws;  nei pazienti obesi si possono impiegare due cateteri multipolari, uno in seno coronarico e uno sulla parete laterale dell’atrio destro.


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3. ELETTROSTIMOLAZIONE  Per approfondire Epstein, Circulation 127; e283;2013 Di emergenza

Due elettrodi posti sulla parete toracica (alla base e alla punta del cuore) vengono collegati con un generatore di impulsi. Inconvenienti: ustioni, dolorose contrazioni muscolari. Il pacing temporaneo può essere molto doloroso e spesso necessita di sedazione (Anderson, Current Therapy 2013). Vi si può ricorrere solo nelle urgenze e per pochi secondi o minuti durante i quali si allestiscono altri tipi di stimolazione.  Infissione percutanea di un catetere stimolatore direttamente nella parete ventricolare destra o sinistra (gravi i rischi di lesioni coronariche o tamponamenti cardiaci). 

Temporanea

A volte un catetere stimolatore transvenoso endocardico o transesofageo può essere efficace là dove altre forme terapeutiche hanno fallito o sono controindicate. Viene spesso usato con successo nella prevenzione delle tachicardie parossistiche ventricolari e delle fibrillazioni ventricolari. La frequenza necessaria per ottenere la cattura «overdriving» in assenza di blocchi AV è 120-150/min. Il catetere stimolatore viene posto, sotto controllo scopico, in atrio destro. È meno rischioso della CV, non richiede anestesia e può essere fatto anche sotto trattamento digitalico.

Permanente

Endocardico: con catetere transvenoso posizionato in ventricolo destro. Può comunque favorire un rimodellamento ventricolare, fibrillazione atriale, scompenso cardiaco e morte prematura (Anderson, Current Therapy 2013). Le zone preferite sono: auricola atrio dx, Bachmann bundle, apice ventricolare dx, tratto di efflusso, seno coronarico, ventricolo sinistro (Anderson, Current Therapy 2013), programmando in modo da minimizzare il pacing ventricolare (Anderson, Current Therapy 2013). In caso di rimodellamento si può passare ad una terapia resincronizzante (Tops, JACC 54, 764; 2009).  Epimiocardico: l’elettrodo viene infisso nella parete ventricolare. La via di accesso può essere toracotomica, sternotomica, sottoxifoidea. 

Indicazioni al Pace-Maker definitivo  Blocco A-V congenito sintomatico (lipotimie, MAS ecc) o associato a cardiopatia o cardiomegalia o scompenso o in caso che la frequenza non aumenti sotto stress  Blocco chirurgico irreversibile da oltre 30 gg. Blocco di III-II grado (I-II tipo di Mobitz)  Blocco A-V totale parossistico, intermittente o variabile  Blocco A-V totale con frequenza relativamente elevata dei centri automatici secondari  Fibrillazione atriale lenta, fibrillo-flutter con disturbi della conduzione A-V  Blocco senoatriale complicato da tachiaritmie  Sick-Sinus sindrome  Blocchi AV acquisiti (vedi cap 30 par 2)  Bradicardia sinusale sintomatica Cause di malfunzionamento  Dislocazione dell’elettrodo  Aumento della soglia (per fibrosi en Infezioni docardica, alterazioni ischemiche, far Rottura dell’elettrocatetere maci ecc) da trattare con cortisonici  Esaurimento delle batterie


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4. DEFIBRILLATORI IMPIANTABILI  Per approfondire Estes, Circulation 124, 651; 2011 John, Current Therapy 2015 Adler, Circulation 127; 854; 2013

Vanno indagate le malattie ereditarie dei canali ionici con rischio di morte improvvisa, come la sindrome del QT lungo o la sindrome di Brugada o malattie strutturali come la displasia ventricolare destra aritmogena, cardiomiopatia ipertrofica e alcune cardiopatie congenite che, essendo rare, mancano di studi randomizzati (The Med. Letter 1304; 2009). Ricordiamo che l’impianto di defibrillatori non è privo di complicanze periprocedurali (Van Ress, JACC 58, 10; 2011) e possono esservi in più rischi di alterata analisi, erogazione di scariche inappropriate con aumento dell’ansia e danno miocardico (The Med. Letter 1304; 2009). Negli adulti

Aspetti Clinici 12.4.1

 Indicato

in: - Sopravvissuti a un arresto cardiaco dovuto a fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare sostenuta ed emodinamicamente instabile - FE del ventricolo sinistro < 30% dovuto a infarto miocardico dopo almeno 40 gg JAMA http://com4pub.com/ - Pazienti con difetti cardiaci strutturali e con TV qr/?id=259 - Pazienti con sincopi idiopatiche ma con TV e FV inducibili - Pazienti con cardiomiopatia dilatativa non ischemici ma con FE ≤ 35% - Pazienti con FE < 40% post ischemica ma con TV e FV inducibili  Consigliato in: - Pazienti con sincopi idiopatiche, disfunzione ventricolare significativa e cardiomiopatie dilatative non ischemiche - Pazienti con TV sostenute, non ospedalizzati in attesa di trapianto, con sindrome di Brugada che hanno avuto sincopi o TV documentate - Pazienti con TV polimorfe catecolaminergiche, che hanno TV sostenute o sincopi, in terapia con β bloccanti - Pazienti con sarcoidosi cardiaca, miocardite a cellule giganti e morbo di Chagas - Pazienti con cardiomiopatia ipertrofica con uno o più fattori di rischio per morte improvvisa - Displasia ventricolare destra aritmogena con uno o più fattori di rischio per morte improvvisa - Pazienti con QT lungo, con sincopi e TV, in terapia con β bloccanti  Da valutare: - Pazienti con ventricolo sinistro non compattato - FE ≤ 35% non ischemica in classe NYHA I - QT lungo e fattori di rischio per morte improvvisa - Displasie cardiache con sincopi - Cardiomiopatie familiari associate a morte improvvisa Nei bambini  Indicato: - Sopravvissuti a un arresto cardiaco che non aveva cause reversibili - Sintomatici per TV sostenuta e difetti cardiaci congeniti  Consigliato: - Difetti cardiaci congeniti con sincopi ricorrenti idiopatiche, con disfunzione ventricolare o aritmie ventricolari inducibili


IMMUNOSOPPRESSORI

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1. CORTISONICI Farmaci molto usati per la loro proprietà antinfiammatoria, ostacolano infatti la dilatazione capillare, l’edema locale, la migrazione leucocitaria e la deposizione di collageno da parte dei fibroblasti a seguito di stimoli meccanici, immunologici, infettivi e chimici. A dosi elevate hanno anche un potere linfocitolitico, per cui vengono impiegati nelle malattie immunitarie e nella terapia antirigetto dei trapianti. Inibiscono la sintesi delle Prostaglan‑ dine, tramite il blocco della fosfolipasi, inibendo la liberazione dell’acido arachidonico dai fosfolipidi. Il meccanismo di azione diverso da quello dei FANS (che bloccano la cicloossigenasi) spiega anche il blocco dei Leuco‑ trieni (vedi cap 3). Vengono rapidamente assorbiti a livello gastrointestinale e dopo 1-2h dalla somministrazione raggiungono il picco della concentrazione ematica. Vengono metabolizzati per l’80% dal fegato. La via orale è di scelta nelle terapie croniche, quella parenterale nelle urgenze e la terapia «a boli» quando non è possibile per os.

Effetti collaterali

La loro frequenza è in rapporto alla natura del cortisonico usato, ai dosaggi e alla durata della terapia:  iperglicemia, aumento di peso, alterazioni del metabolismo lipidico;  insulinoresistenza;  ritenzione di Na, perdita di K con le urine ed edemi;  ritardato accrescimento e pseudotumor cerebri in età infantile;  ipertensione;  disturbi dell’apparato visivo, miopia, cataratte, aumento della pressione intraoculare;  osteoporosi (per terapie prolungate oltre 6 mesi);  disturbi del SNC: irritabilità, euforia e insonnia;  diminuita resistenza alle infezioni, riacutizzazione di TBC;  aspetto cushingoide;  ulcera peptica (per lo più gastrica), più in rapporto ai dosaggi che non alla durata del trattamento;  pancreatiti acute e atrofie pancreatiche;  insufficienza surrenale al momento della sospensione della terapia. Per la prevenzione di tale complicanza è più utile somministrare i cortisonici a giorni alterni e sospenderli gradualmente, piuttosto che la somministrazione di ACTH. Il cortisonico di riferimento è il Prednisone Deltacortene cpr 5-25 mg. Gli effetti collaterali sono, ovviamente, in rapporto ai dosaggi; es nei trattamenti protratti la sindrome di Cushing è rara per dosi inferiori a 0,15 mg/Kg/die, è frequente per dosi di 0,5 mg/Kg/die ed è quasi la regola per dosaggi superiori a 1 mg/Kg/die. Una terapia ad alte dosi (> 0,5mg/ Kg/die di Prednisone) determinano un ridotto assorbimento intestinale e un’aumentata escrezione renale del Calcio, apoptosi degli osteoclasti e osteociti, ridotta funzionalità degli osteoblasti. Occorre monitorizzare la densitometria ossea, la calciuria e N-telopeptide anche per dosaggi di 0,1 mg/Kg/die che possono determinare osteoporosi. I Bifosfonati sono utili nel contrastare questi effetti negativi a livello osseo, presenti anche nelle somministrazioni per aerosol, e riducono del 70% l’incidenza di fratture (vedi cap 73). Nei pazienti con ipoalbuminemia (< 2,5 g/100 mL) l’incidenza degli effetti collaterali raddoppia perché abitualmente l’80% del cortisone è legato ad una α globulina (la transcortina) e, quando questa è saturata, all’Albumina. È proprio la parte legata all’albumina, più che quella libera, che esercita la sua attività sulle cellule. In questi casi,


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13. Immunosoppressori

come anche in caso di ipotiroidismo ed epatopatie, i dosaggi andranno adeguatamente ridotti.

Accorgimenti per minimizzare gli effetti nocivi

 Ridurre i dosaggi non appena il quadro clinico lo permette  Somministrare a giorni alterni  Controllare il peso e la pressione (specie nelle prime due settimane di trattamento)  Controllare frequentemente: emocromo, VES, glicosuria, potassiemia  Dieta iperproteica con adeguate quantità di calcio  Se si sviluppa edema: restrizione idrosalina ed eventualmente diuretici  Somministrare del KCl per os (nei trattamenti prolungati)  Somministrare anabolizzanti (nei trattamenti prolungati)  Non sospendere mai bruscamente la terapia

Prevenzione e terapia delle complicanze e degli effetti secondari

 Aumento

ponderale: restrizione calorica restrizione calorica e della quota glicidica, se non sufficiente ricorrere agli antidiabetici orali ed eventualmente all’insulina  Disturbi psichici: riduzione fino alla sospensione del farmaco  Pseudotumor cerebri: riduzione fino alla sospensione del farmaco  Ulcera: antistaminici H2 ed inibitori protonici (vedi cap 41)  Osteoporosi: diminuzione o meglio sospensione del farmaco o associazione di bifosfonati (vedi cap 73 par 1)  Insufficienza surrenale: cicli brevi, dosaggi più bassi e sospensione graduale. Impiegare cortisonici a breve durata al mattino e passare, appena possibile, a dosaggi doppi ogni 48h  Infezioni: diminuzione dei dosaggi ed antibioticoterapia mirata (per la profilassi antitubercolare (vedi cap 59 par 13)  Ipertensione o edemi: diminuzione del sale nella dieta e diuretici.  Diabete:

Non esiste possibilità di profilassi o di terapia dell’arrossamento del volto, delle strie cutanee, dell’irsutismo e dell’acne. Occorre sospendere la terapia in caso di psicosi, vasculiti, porpora, miopatie e pancreatite.  Endocrinopatie

Indicazioni

 Malattie

reumatiche del connettivo: artriti, sclerodermia ecc dermatologiche: pemfigo, eritema polimorfo, dermatite esfoliativa  Malattie allergiche: asma bronchiale, malattia da siero, reazioni di ipersensibilità  Malattie oftalmiche: iriti ed iridocicliti allergiche  Malattie respiratorie: sarcoidosi  Malattie ematologiche: porpora idiopatica, anemia emolitica autoimmune  Malattie neoplastiche in associazione alla chemioterapia  Malattie gastrointestinali: colite ulcerosa, morbo di Crohn ecc  Malattie neurologiche: sclerosi multipla, miastenia, edema cerebrale, ecc  Malattie

Controindicazioni

Assolute Relative  Ulcera peptica (rischio di emor-  Ipertensione lieve ragia e perforazione)  Diabete lieve  Ipertensione arteriosa grave  Infezioni, TBC  Osteoporosi marcata  Cardiopatie  Psicosi  Insufficienza renale (eccetto nefrosi)  Diabete mellito grave  Distiroidismo (trattamenti prolungati  Glaucoma, cataratta, cheratite   possono provocare depressione herpetica   dell’attività tiroidea)  Infezioni fungine sistemiche


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13. Immunosoppressori

Precauzioni

Aumentare i dosaggi in caso di stress (es interventi chirurgici), ricordarsi che si può avere mascheramento della sintomatologia clinica. Idrocortisone Flebocortid: Cortisone Cortone: Triamcinolone Ledercort: Desametasone Decadron: Metilprednisolone Urbason: Urbason solubile: Solu-Medrol: Fluprednisolone Selectren: Betametasone Bentelan: Deflazacort Flantadin:

f 25-100-500-2000 mg cpr 25 mg cpr 4-8 mg, scir 0,04% cpr 0,75-0,5 mg f 4-8 mg cpr 4 mg f 20-40-250 mg f 40-125-500-1000-2000 mg Non in commercio in Italia cpr 0,5 mg; f 1,5-5 mg cpr R 1 mg, f Depot 1 mg cpr 6-30 mg

Cortisonici per uso topico

A livello cutaneo esistono vari prodotti, che si differenziano per la potenza e per l’intensità degli effetti collaterali locali e sistemici (vedi tab 13.1.2). La durata di azione condiziona il numero di applicazioni ad es il Mometasone furoato Elocon 0,1% ung, cr, loz è un cortisonico a media potenza che grazie alla lunga emivita viene applicato una volta/die. Sarà buona regola ricorrere ai prodotti più potenti solo nei casi più resistenti e non risolti con i meno potenti. Il loro impiego (in particolare quello dei fluorati) va limitato a periodi brevi soprattutto quando usato sul volto e su zone a elevato assorbimento, come l’inguine, lo scroto e il cuoio capelluto. Effetti collaterali cutanei della terapia topica: atrofia cutanea, strie, teleangectasie, porpora, discromie, atrofia del sottocute, acne cortisonica, infezioni batteri‑ che, virali e micotiche. Gli effetti collaterali, così come l’efficacia, possono essere potenziati da un bendaggio occlusivo.  A livello delle prime vie aeree esistono molti prodotti ma mancano studi comparativi anche se l’efficacia dei vari prodotti sembra sovrapponi‑ bile: il Beclometazone Rinoclenil 1-2 inal/die o il Flunisolide Lunis spray 500μg/12h o il Budesonide Pulmaxan potente steroide ad azione topica con minima biodisponibilità sistemica e ridotti effetti collaterali, primo cortisonico inalabile approvato dalla FDA per i bambini < 4 anni. Dosaggio 400μg/12h. Altri farmaci: il Fluticasone Flixonase 100-200 μg/12h e il Mometasone Rinelon polv e spray nasale, sono liposolubili, sembrano più potenti e con minore biodisponibilità sistemica, sono somministrabili una volta/die e forse preferibili. Richiedono qualche giorno per essere efficaci. Per aerosol gli ef‑ fetti collaterali sono: raucedine, irritazione faringea, dilatazione capillare della parte anteriore del naso con epistassi, candidiasi orale e riduzione della densità minerale ossea. Consigliabile sciacquare la bocca dopo ogni applicazione per ridurre le complicanze. Nei bambini possono ridurre la crescita. Molti sono anche i prodotti per l’asma (vedi cap 35).  A livello intestinale il Budesonide topico Entocir si è mostrato utile nel trattamento della Colite Ulcerosa e del Morbo di Crohn (vedi cap 42 e 43).  A livello intraarticolare specie nelle patologie ossee, quando vi sono patologie associate tipo ipertensione, insufficienza cardiaca o renale o epatica, ulcera peptica o sanguinamenti intestinali, alcoolismo cronico, diatesi emorragica, trattamento anticoagulante, età avanzata, periodo postoperatorio, ipersensibilità o refrattarietà ai FANS. Interferenze farmacologiche: La loro azione può essere ridotta dalla contemporanea somministrazione di antiacidi o di farmaci induttori del sistema del citocromo. I loro effetti collaterali possono essere potenziati 


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13. Immunosoppressori

Tab. 13.1.1  Alcuni glucocorticoidi naturali e sintetici di impiego corrente Attività in rapporto all’idrocortisone

Agenti Idrocortisone (cortisolo)

Dose orale Impieghi più Vita AntiTopica Sodio- equivalente comuni biologica infiammatoria ritentiva (mg) media 1

1

1

20

Orale, inietta‑ bile, topico

<12h

Cortisone

0,8

0

0,8

2.5

Orale, iniettabi‑ le, topico

<12h

Prednisone

4

0

0,3

5

Orale

Prednisolone

4

0

0,3

5

Orale, inietta‑ bile, topico

2-3h

Metilpredniso‑ lone

5

5

0

4

Orale, inietta‑ bile, topico

12-36h

Meprednisone

5

0

4

Orale, iniettabile

Triamcinolone

Glucocorticoidi a durata d’azione intermedia 0 4 5 Orale, inietta‑ 5 (se bile, topico acetonide: fino a 100 2

0

1,5

12-36h

Parametasone

10

Fluprednisolone

15

Betametasone

25-40

10

0

0,6

Orale, inietta‑ bile, topico

>48h

Desametasone

30

10

0

0,75

Orale, inietta‑ bile, topico

>48h

Fludrocortisone

10

10

Orale, inietta‑ bile, topico

3,5h

Desossicortone

0

0

7

0

12-36h

Orale, iniettabile Orale

12-36h

Glucocorticoidi a durata di azione lunga

Mineralcorticoidi 250 2 20

0

Iniettabile, compresse per impianto

dall’associazione con diuretici (iperglicemia), antidiabetici orali (iper‑ glicemia), salicilati (gastrolesività), Amfotericina B (ipopotassiemia). L’ipopotassiemia indotta può aumentare la tossicità della digitale e degli antiaritmici. Dosaggio: Esiste una grande varietà di cortisonici che si differenzia‑ no per la durata di azione, il potere mineralcorticoide e glicocorticoide (vedi schema). Di volta in volta sceglieremo il cortisonico ideale in base all’emivita, il potere antinfiammatorio, il potere mineralcorticoide. Le somministrazioni saranno all’inizio della terapia due (alle 8 e alle 15), successivamente una (alle 8) e durante il trattamento cronico, una volta controllata la malattia, è utile passare dalla somministrazione quotidiana alla somministrazione di dosaggi doppi a giorni alterni (alle 8) con diminuzione dell’interferenza sulla secrezione endogena di ACTH e riduzione degli effetti collaterali quali facies lunare, eccessivo appetito, obesità, ipertensione, osteoporosi, arresto della crescita, disturbi della personalità, intolleranza agli zuccheri, infezioni, con minore soppressio‑ ne surrenale e minore interferenza sulla secrezione endogena di ACTH e ridotto rischio di atrofia s­ urrenalica.


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13. Immunosoppressori Tab. 13.1.2

Classificazione dei corticosteroidi topici (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005)

Potenza massima Clobetasolo proponiato ‑ Clobesol Alobetasolo Beclometasone diproprionato ‑ Menaderm

Potenza alta

Desossimetasone ‑ Flubason Fluocinonide ‑ Topsyn Alcinonide ‑ Halciderm

Potenza media

Betametasone benzoato ‑ Beben Betametasone dipropionato ‑ Diprosone Betametasone valerato ‑ Ecoval Clocortolone privalato ‑ Diflucortolone valerianato ‑ Temetex Triamcinolone ‑ Assocort Amcinonide, Idrocortisone valerato, Mometasone - Altosone Fluocinolone acetonide ‑ Localyn Fluocortolone pivalato e caproato ‑ Ultralan Diflorazone Idrocortisone butirrato ‑ Locoidon

Potenza minima

Idrocortisone ‑ Lenirit Metilprednisolone acetato ‑ Medrol Alclomatasone ‑ Legederm Desonide ‑ Sterades

0,05% 0,05% 0,025% 0,25% 0,05% 0,1% 0,025% 0,05% 70 0,1% 0,025% 0,1% 0,025% 0,1% 0,025% 0,5% 0,05% 0,1% 0,5% 0,25% 0,05% 0,05%

Alcuni Autori impiegano le somministrazioni a giorni alterni fin dall’inizio della terapia. È bene impiegare un preparato a vita intermedia, tipo Predniso‑ ne, che ha una durata di azione di circa 48h e un effetto soppressivo di circa 24h. La somministrazione è preferibile alle 8 del mattino, quando l’asse ipo‑ talamo-ipofisario è inibito dalla produzione endogena di corticosteroidi. Di‑ sponibile anche in formulazione a rilascio ritardato Lodotra cp 1-2-5 mg (The Med. Letter 1404; 2013). Il dosaggio medio per la terapia di attacco con il Prednisone è 1 mg/Kg/die; da questo si potranno ricavare i dosaggi relativi ai vari tipi di cortisonici ricordando il rapporto di equivalenza ripor‑ tato nella tabella 13.1.1. Il dosaggio per la terapia di mantenimento è abitualmente 0,1 mg/Kg/die. Nelle varie patologie neurologiche, renali ecc si preferisce la pulsetherapy che consiste in Tab. 13.1.3  Schema per il passaggio da una dose un ciclo brevissimo ad quotidiana a una intermittente altissimi dosaggi tipo 500-1.000 mg di Metil‑ Giorno Prednisone mg Giorno Prednisone mg prednisolone ev in 1h  1 50 11 95 per 3-5 gg seguiti da 75  2 50 12 5 mg/die di Prednisone  3 60 13 95 per 3 gg quindi 50 mg/  4 40 14 5 die per 3 gg ed infine 25  5 70 15 90 mg/die per ulteriori 3  6 30 16 5  7 80 17 90 gg. Rischi di depressio‑  8 20 18 0 ne, pancreatite (0,2%),  9 90 19 90 cambiamenti dell’umo‑ 10 10 20 0 re, insonnia, vampate, 21 85 epigastralgie (associare 22 0 antisecretivi vedi cap


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13. Immunosoppressori

41), aumento di peso. Il passaggio dalla dose di attacco a quella di mante‑ nimento deve avvenire gradatamente. Esempio: diminuire di 5 mg ogni 5-10 g. La sospensione dopo una terapia cronica deve avvenire molto gradata‑ mente e può richiedere anche 6-12 mesi

Trattamento dei pazienti in terapia cortisonica

(Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005) Somministrarli solo se assolutamente necessari. Mantenere al minimo indispensabile i dosaggi e la durata di trattamento. Prima di iniziare fare uno screen per la TBC. Prima di iniziare fare uno screen per il diabete. Prima di iniziare fare uno screen per l’ipertensione. Prima di iniziare fare uno screen per glaucoma e cataratte (dopo 3 mesi e quindi ogni anno). Preavvertire la famiglia dei possibili effetti (alterazioni dell’umore, della memoria, aumento del peso, osteoporosi e necrosi asettica dell’osso) Iniziare un vigoroso regime di esercizio fisico isometrico adatto per quel particolare paziente. Somministrare Calcio e Vit D e prendere in considerazione una terapia con Bifosfonati. Evitare riposi a letto prolungati. Trattare ipogonadismi. Evitare gli interventi chirurgici non indispensabili. Evitare attività che possono risultare traumatiche. Attenzione alle infezioni da funghi o lieviti alle mani, ai piedi, alle unghie, alla bocca, alla vagina, al retto. Somministrare il cortisonico a stomaco pieno e associare inibitori della pompa protonica per la prevenzione dell’ulcera peptica. Trattare aggressivamente le infezioni. Controllare il peso e ottimizzare l’alimentazione in modo da evitare un eccesso. Controllare l’altezza per scoprire alterazioni della colonna. Trattamento di eventuali edemi. Controllare la potassiemia. Controllare la densitometria ossea. Evitare fumo ed eccesso di alcool. Durante la riduzione dei dosaggi attenti all’insufficienza surrenale.

Soppressione ipofisaria

Si verifica per trattamenti di 5 mg/die di Prednisone per mesi o 20 mg/die per oltre tre settimane. Cicli < 10-14 gg non richiedono sospensione graduale. Tab. 13.1.4

Schema di sospensione della terapia cortisonica (Hughes, Current Therapy 2004)

Dosaggio > 20 mg/die < 20 mg/die ma > 5mg/die < 5 mg/die

Riduzione 5-10 mg/die ogni 2 settimane 5 mg/die ogni 2 settimane 1 mg/die ogni mese

Entro un anno dalla sospensione di una terapia a lungo termine occorre somministrare dosi supplementari in caso di traumi, interventi chirurgici, infezioni o altri tipi di stress. È bene associare quei farmaci che possono permettere di diminuire i dosaggi dei cortisonici stessi, quali ad esem‑ pio il cromoglicato di sodio nell’asma, gli antinfiammatori non steroidei nell’artrite reumatoide, la sulfasalazina nelle malattie infiammatorie croni‑ che intestinali. Cortisolo, prednisolone, 6-metilprednisolone, triamcinolone, betametasone e desametasone, essendo attivi senza bisogno di trasformazione della molecola, sono i cortisonici di scelta nelle epatopatie e per uso topico. Preparati fluorati tipo betametasone, triamcinolone e desametasone hanno


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13. Immunosoppressori

maggior azione antinfiammatoria, minore effetto sodioritentivo e maggior azione inibente l’asse ipofisi-surrenale. Vengono impiegati anche per via intralesionale in caso di cisti acneiche, cheloidi, placche psoriasiche, neu‑ rodermiti circoscritte, alopecia areata e per via intrarticolare nella patologia ossea (vedi cap 73 par 3). ACTH Synacthen f ev 0,25 mg; f Depot im 1-2 mg. Il suo impiego non è razionale perché non previene la sindrome da sospensione e non si è dimostrato superiore in alcun trattamento. I cortisonici sono preferiti perché:  possibile

somministrazione orale  provocano ipertensione e acne in misura facile dosaggio minore  non sono in rapporto al momento  non provocano iperpigmentazione cutanea funzionale del surrene  minore effetto sodioritentivo.  più

Il suo uso viene quindi limitato a certi casi, quali la sclerosi a placche (vedi cap 84) e certe forme di epilessia (vedi cap 76).

2. NON CORTISONICI 1) Alchilanti

Leukeran cpr 2 mg. Dose: 0,1-0,2 mg/Kg/die. Tossicità acuta: convulsioni, nausea e vomito. Tossicità ritardata: depressione midollare, infiltrati polmonari, epatotossicità, leucosi, sterilità. Non tossicità vescicale.  Ciclofosfamide Endoxan cf 50 mg, f ev 500-1.000 mg. Agente alchilante che inibisce l’immunità delle cellule T e B e la produzione di anticorpi. Dose: 100 mg/m 2 /die per os per 14 gg o 750 mg/m 2 ev in singola dose ogni 3-4 settimane. Tossicità acuta: nausea, vomito ed ipersensibilità. Tossicità ritardata: depressione midollare, alopecia, cistite emorragica, fibrosi polmonare, iperpigmentazione, leucopenia, inappropriata secrezione di ADH, diabete insipido. Rischio di neoplasie ematologiche e vescicali per terapie protratte oltre un anno. Per prevenire un danno irreversibile delle gonadi è utile associare della Leuprolide per tutto il periodo di trattamento.  Clorambucil

2) Antimetaboliti

Azatioprina cpr 50 mg. Inibisce la sintesi delle purine e quindi la proliferazione delle cellule T e B e dei macrofagi. Dose iniziale 50 mg/die aumentabile di 50 mg/sett fino a 2-3 mg/Kg/die. Mantenimento 1/2 dose. Viene inattivata dalla xantino-ossidasi, quindi se viene associato dell’Allopurinolo, che inibisce l’enzima, si verifica un aumento dell’attività che richiede la riduzione dei dosaggi di entrambi i farmaci ad 1/3-1/4. Tossicità acuta: nausea, vomito, diarrea, reazioni idiosincrasiche nel 10-15% dei pazienti, febbre, dolori addominali, eruzioni cutanee, anoressia e leucopenia (ridurre < 4.000 e interrompere < 3.000), epatotossicità (Robinson, Current Therapy 2009). Tossicità ritardata: il 2-3% dei pazienti sospende la terapia a causa degli effetti collaterali, mielodepressione, epatotossicità, potenzialmente teratogeno, azione cancerogena anche se meno di altri (Robinson, Current Therapy 2009).  Metotrexato Metotrexato cpr 2,5 mg, f 7,5-10-15-20 mg, fl 5001000 -5000 mg. Dose: 2,5-5 mg/die per os; 15 mg intratecali/sett per 4 dosi; 20-25 mg im 2 volte/sett. Ha effetto antiinfiammatorio, riducendo l’attività cellule T. A basse dosi è ben tollerato. Tossicità acuta: nausea, diarrea, vomito, rash, anafilassi, fotosensibilità, stomatite, nefrotossicità acuta (The Med. Letter 1385; 2012). Tossicità ritardata; il 3-15% dei pa‑ zienti sospende la terapia per gli effetti collaterali, ulcerazioni intestinali, alopecia (1-4%), polmonite interstiziale (rara, 1%, ma con mortalità del 20%), mielotossicità e epatotossicità fino alla cirrosi, molto rara, 1/1000 dopo 5 anni, perciò è opportuno eseguire una biopsia epatica ogni 1,5  Azatioprina


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g somministrati o riduzione dell’­albumina o aumento improvviso delle transaminasi. Fattori di aumentato rischio di epatotossicità sono do‑ saggi > 3 g, eccesso di alcool, obesità, diabete, pregressa epatopatia, età avanzata, insufficenza renale cronica. Altri effetti collaterali: leu‑ copenia, trombocitopenia (1-4%). Per via parenterale è più tollerato a livello intestinale. Data l’azione di antagonismo con l’acido folico è opportuno associarne alla terapia 1-5 mg/die (Harrison, Current Therapy; 2019) e usare con cautela antagonisti dei folati come il Cotrimoxazolo. Evitare l’associazione con il Probenecid che ne aumenta la concentrazione ematica e la tossicità. Controindicazioni: obesità, diabete, infezioni, ecces‑ sivo uso di alcool, epatopatie, insufficienza renale, gravidanza (The Med. Letter 10, 9; 2012). Tossicità da Metotrexato, legata di solito a elevate concentrazioni plasmatiche (>1 µmol/L) (The Med. Letter 1385; 2012). Utile la somministrazione di acido folinico Folina o Lederfolin associata a iperidratazione endovenosa e alcalinizzazione delle urine (The Med. Letter 1385; 2012). Approvata dalla FDA la Glucarpidasi (The Med. Letter 1385; 2012) f 1000 unità, dose 50 U/Kg in bolo ev in 5 minuti; enzima batterico che metabolizza gli antagonisti dell’acido folico, convertendo il Metotrexato in metaboliti inattivi, consentendone un’eliminazione non renale (The Med. Letter 1385; 2012). Non riduce le concentrazioni intra‑ cellulari, va quindi associato al Leucovorin (The Med. Letter 1385; 2012), ma vanno somministrati ad almeno 2h di d­ istanza.

3) Miscellanea

Sandimmun cps 25-50-100 mg, f os 100 mg/mL, ev 50 mg. Polipeptide ciclico di origine fungina, costituito da 11 aminoacidi, dotato di un’azione immunosoppressiva selettiva diretta verso i cloni di lin‑ fociti che proliferano in risposta a uno stimolo antigenico specifico. Blocca l’attivazione delle cellule T helper, inibendo il segnale della calcineurina, inibisce la proliferazione dei linfociti T, la produzione di Interleuchina 2 e la liberazione di Interferon γ. Ha migliorato i risultati dei trapianti d’organo avendo ridotto notevolmente il numero di infezioni durante il trattamento. Effetti collaterali: nefrotossicità, ipertensione, cefalea, ipertrofia gengivale, irsutismo, nausea, tremori, neuropatie, ritenzione idrica, alopecia, infezioni opportunistiche (utile una profilassi con Trimoxazolo verso lo Pneumocystis carinii), epatotossicità, parestesie, ipertensione (20%), convulsioni (concen‑ trazioni di colesterolemia < 120 mg/dL rappresentano una controindicazione perché predispone alle convulsioni, iperpotassiemia, intolleranza glicidica, iperlipemia, ipomagnesemia e raramente porpora trombotica trombocito‑ penica. Controindicazioni: nefropatie, ipertensione non ben controllata e infezioni. Terapie croniche risultano nefrotossiche quindi consigliati tratta‑ menti limitati e in alternativa ad altre terapie. Dosaggio iniziale 2,5 mg/Kg/ die fino a 4-6 mg/Kg/die in due somministrazioni. Non associare farmaci nefrotossici tipo aminoglicosidi, FANS o Amfotericina B. Le sue concen‑ trazioni ematiche vengono diminuite dai farmaci che stimolano il CYP450, tipo Hypericum perforatum (fino a due settimane dopo la sua sospensione), barbiturici, Carbamazepina, Fenitoina, Rifampicina ed aumentate da quelli che lo bloccano (Eritromicina, Klaritromicina, Verapamil, Diltiazem, Amlodipina, Fluconazolo) (vedi cap 91 par 12). Concentrazione ottimale: 100-300 ng/mL (Harrison, Current Therapy 2019). La recente formulazio‑ ne in microemulsione offre una maggiore biodisponibilità per os, maggior sicurezza ed efficacia. Impiegata anche per aerosol, alle dosi di 300 mg/die per 3 gg/sett, nella profilassi dopo trapianto di polmone.  Tacrolimus Prograf f ev 5 mg, cpr 0,5-1-5 mg. Macrolide immuno‑ soppressivo impiegato nella terapia del rigetto post- trapianto. Azione simile a quella della Ciclosporina con potenza 100 volte superiore. Come la Ciclosporina inibisce la produzione di Interleuchina-2, l’Interferon γ e l’attivazione delle cellule T inibendo il segnale legato alla calcineurina.  Ciclosporina


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Dosaggio: 1-4 mg/die. Effetti collaterali simili alla Ciclosporina senza irsu‑ tismo ed iperplasia gengivale: iperglicemia, nefrotossicità e neurotossicità. Interferisce con il CYP450 e può quindi avere interferenze farmacologiche (vedi cap 91 par 12). Un pasto grasso ne può ridurre l’assorbimento. Dispo‑ nibile anche per uso topico vedi cap 89 par 2.  Micofenolato mofetil Cellcept cps 250 mg, cpr 500 mg. Bloccando la sintesi del nucleotide guanina blocca la proliferazione dei linfociti T e B. Simile all’Azatioprina, forse in futuro la sostituirà, ma con un effetto im‑ munosoppressivo più rapido (2 mesi). Dosaggio: 1-3 g/die in 2 dosi. Effetti collaterali (di solito è ben tollerato): disturbi intestinali, vomito, diarrea, leucopenia e trombocitopenia ed aumento delle infezioni. Meno tossico della Ciclofosfamide.  Anticorpi policlonali antitimociti verso antigeni delle cellule T. Negli USA sono disponibili due tipi di timoglobuline derivate dai ratti, più potenti delle ATGAM di origine equina. Effetti collaterali: febbre, leucopenia, trombocitopenia.  Anticorpi monoclonali: OKT3 riconoscono i recettori delle cellute T e bloccano il riconoscimento dell’antigene. Impiegati nei casi di rigetto refrattari ai cortisonici o allergici alla Timoglobulina o ATGAM. Dosaggio: 5 mg ev in 5 min per 7-10 gg. Effetti collaterali: febbre, ipotensione, distress respiratorio ed edema polmonare. - Daclizumab Zinbryta (non più in commercio in Italia) f ev 25 mg Dosaggio 1 mg/Kg - Basiliximab Simulect f ev 20 mg Dosaggio 2 dosi da 20 mg da somministrare due ore prima dell’intervento e 4 gg dopo. Entrambi anticorpi specifici per i recettori dell’interleuchina 2. - Muromonab - CD3 anticorpo monoclonale murino contro CD3. Effetti collaterali: febbre, mialgie, dispnea, meningite asettica, aumento delle infezioni da citomegalovirus. - Omalizumab Xolair (vedi cap 35). Anticorpo monoclonale murino antiIgE, somministrabile per via sc alle dosi che dipendono dal peso e dal nu‑ mero di IgE totali. Determina una marcata riduzione (95%) delle IgE libere, un blocco dei mastociti e in misura minore (50%) una riduzione delle crisi. Impiegabile > 12 anni soprattutto con allergie documentate. È in genere ben tollerato e non presenta interferenze farmacologiche. Viene impiegato nella terapia cronica dell’asma e della rinite (Bear, Current Therapy 2019) e nei pazienti con anafilassi severa.  Antagonisti del fattore di crescita tumorale (vedi cap 74 par 1): Etanercept e Infliximab  Anakinra Kineret f sc 100 mg. Forma ricombinante non glicosilata dell’Interleuchina 1Ra umana. Dosaggio: 100 mg/die sc (Mehta, Current Therapy 2003). Effetti collaterali: prurito, rash, eritemi, dolori in sede di iniezione (vedi cap 74 par 1)  Leflunomide Arava cpr 10-20-100 mg pirimidino agonista impiegato nell’artrite reumatoide. Dose 20 mg/die. Inibitore della sintesi delle Piri‑ midine, somministrato per os alle dosi di 100 mg/die per 3 gg e quindi 20 mg/die. Le cellule B sono più sensibili delle T. Impiegata nella terapia dell’Artrite reumatoide dove ha un’efficacia simile al Metotrexato (a dosi moderate) e alla Salazopirina, ma forse più tollerato. Potrebbe essere di prima scelta se il prezzo non fosse un problema. Anche se l’escrezione renale è limitata occorre cautela in caso di insufficienza renale cronica. Emivita plasmatica 14 gg. La completa escrezione può richiedere fino a due anni e quindi evitare gravidanze finché non è completamente eli‑ minata. La Colestiramina per os ne può accelerare l’eliminazione. Utile, controllando la funzione epatica, l’associazione al Metotrexato nei casi resistenti. L’effetto si vede dopo 1-2 mesi. Effetti collaterali: diarrea (20%), alopecia reversibile (10%), rash cutanei, ipertensione, perdita di peso, epatotosicità (2-4%), interferenze farmacologiche con Rifampicina


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e dicumarolici, teratogenicità e cancerogenicità negli animali.  Rapamicina o Sirolimus Rapamune cpr 1mg, scir 1 mg/m, f 1 mgl. Meccanismo d’azione simile alla Ciclosporina, inibisce la risposta delle cellule T e B e la produzione di immunoglobuline. Metabolizzato dall’Iso‑ enzima del CYP3A4 presenta interferenze farmacologiche con gli induttori di questo, tipo Rifampicina, che ne diminuiscono le concentrazioni ematiche (vedi cap 91 par 12). Effetti collaterali: diarrea, anemia, tachicardia, trombo‑ cipopenia, iperlipemia, aumento della creatininemia, ipopotassiemia, acne, artralgie, aumento delle infezioni, ulcere del cavo orale, porpora, leucope‑ nia, tumori cutanei. Dose: 6 mg + 2 mg / die 4h dopo la Ciclosporina della quale permette una riduzione del dosaggio.


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 ANTISTAMINICI

Vengono distinti in antistaminici H2 e H1. La maggior parte di essi non sono selettivi. In questo capitolo non verranno trattati i selettivi H2, quali la Cimetidina, Ranitidina e Famotidina, impiegati nella terapia dell’ulcera duodenale e trattati al capitolo 41. Alcuni Autori consigliano l’impiego dei selettivi H2 in associazione agli altri antistaminici nella terapia delle allergie.

Indicazioni  agitazione  prurito

 allergie

 chinetosi

 anoressia  vomito

 vertigini

psichica

Controindicazioni

 ipersensibilità

al farmaco ad angolo chiuso  ipertrofia prostatica  stenosi pilorica  allattamento  epilessia  gravidanza (i piperazinici, in particolare,  glaucoma

 sinusite

sono teratogeni)

Effetti collaterali

Neurologici: depressione (raramente nervosismo), sonnolenza soprattutto all’inizio della terapia (per cui non vanno somministrati a guidatori di autoveicoli), astenia, atassia, iporiflessia (l’azione sedativa viene potenziata dalla contemporanea assunzione di alcool), disturbi visivi, vertigini, tinniti, cefalea.  Secchezza delle fauci ed ispessimento delle secrezioni (per cui sono sconsigliati nella terapia dell’asma). Sconsigliabile l’impiego topico per rischio di dermatiti da contatto. Ne esistono varie classi con differenti proprietà ed efficacia clinica. La classificazione non è così netta e si possono trovare in classi diverse a seconda degli Autori. È bene familiarizzare con farmaci di classi diverse perché spesso la tachi‑ filassi o gli effetti collaterali rendono necessario un cambio di molecola. L’azione sedativa è meno frequente con i farmaci di seconda generazione. Nelle chinetosi il farmaco più impiegato è il Dimenidrato Xamamina (una compressa o supposta prima di mettersi in viaggio). Nelle agitazioni psi‑ chiche, la Prometazina Farganesse (vedi cap 15). Nelle anoressie è molto impiegata la Ciproeptadina Periactin, anche se la maggior parte degli Autori è contraria. 

CLASSIFICAZIONE Farmaci di prima generazione Possono alterare le funzioni del SNC con o senza sedazione. Possono, infatti, interferire con l’apprendimento e la memoria, alterare la performance durante gli esami scolastici, ridurre la produttività lavorativa e aumentare il rischio di incidenti sul lavoro. Le alterazioni si possono manifestare anche prima della sonnolenza e della sedazione e possono compromettere azioni complesse come la guida (The Med. Letter-TG 11,8; 2013). Se assunti a tarda sera possono persistere nel compromettere la performance la mattina seguente. 1. Etanolamine Difenidramina Difenidramina cpr 25 mg, posologia 50 mg p.o. (non in commercio in Italia ) Allergan, cr 2%. Dimenidrato Xamamina cpr 25-50 mg, gomme 25 mg. Cinnarizina Stugeron cpr 25-75 mg, gtt 75 mg/mL. Flunarizina Flugeral 5-10 mg(vedi cap 5). 2. Etilendiamine: Sono state il primo gruppo clinicamente efficace sviluppato, es Mepiramina, Antazolina, Pirilamina e Tripelennamina.


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14. Antistaminici

3. Alchilamine: Clorfenamina Trimeton f 10 mg, scir 0,05%. Desclorfeniramina

Polaramin cr 1%, Dimetindene Fenistil, gtt 0,1%, gel 0,1%, quest’ultimo particolarmente utile sul prurito dove sembra più efficace della Prometazina. Sono le meno sedative della prima generazione. Dosaggio adulti 1 mg/12h, bambini 1-2 mis 2-3 volte/die. 4. Piperazine: Strutturalmente simili alle Etilendiamine e alle Etanolamine. Effetti collaterali anticolinergici. L’effetto sedativo è meno rilevante che per altre classi. Utili nelle vertigini, nausea, vomito e chinetosi. Es Ciclizina, Clorciclizina, Meclizina e Idrossizina. Idrossizina Atarax cpr 25 mg, f im ev 100 mg, scir 0,2%. Adulti 10-75 mg/die, bambini 10-30 mg/die. Particolarmente efficace sul prurito. Come antinausea, la posologia è di 25-100 mg/6h (House, Current Therapy 2019). Meclizina cloridrato (non disponibile in italia) 25-50 mg/6 h. 5. Fenotiazine: Prometazina Farganesse cpr 20 mg, iniet 50 mg/2ml, posologia 12,5-25 mg p.o., im o ev/4-6h (Bailey, Current Therapy 2017). 6. Triciclici e Tetraciclici: Differiscono dagli antipsicotici fenotiazini‑ ci (vedi cap 15) Incidenza dei principali effetti collaterali nella sostituzio‑ Tab. 14.0.1 ne dell’anello e Sedazione Disturbi Effetto della catena. gastrointestinali anticolinergico Sono correlati ± + ± strutturalmente Alchilamine Etanolamine + + ± + + agli antidepres‑ + ++ ± sivi triciclici e Etilendiamine ++ + ++ tetraciclici, spie‑ Fenotiazine = ± + gando così gli Piperidine effetti collaterali comuni. Es Prometazina Farganesse; piperidine come la Ciproeptadina Periactin cpr 4 mg, scir 0,04%, adulti 1 cpr/8h, bambini 5-10 mL/8h; Pizotifene Sandomigran cf 0,50 mg.

Farmaci di seconda generazione

Dotati di un’attività antistaminica H1 selettiva provocano, rispetto a quelli di prima generazione, minore sedazione perché non attraversano la barriera emato-encefalica, non potenziano gli effetti dell’alcool e del Diazepam. Uti‑ li nell’orticaria e nella rinite allergica (il 60% migliora in una settimana) ma meno nel prurito. Il succo di pompelmo ne può aumentare le concentrazioni plasmatiche (vedi cap 91 par 12). Spesso controindicati in gravidanza e durante l’allattamento. Topici: Utili nelle riniti e nelle congiuntiviti (vedi cap 90 par 24). Es Azelastina, Levocabastina e Olopatadina.  Cetirizina Zirtec cpr 10mg, gtt 10mg/ml, è un metabolita dell’Idroxizina, ha la stessa efficacia della Terfenadina e dell’Astemizolo, non ha effetti collaterali a livello cardiaco, non presenta interferenze farmacologiche e ha una durata di azione di 24h, l’effetto sedativo è relativamente ridotto. Impiegabile nei bambini.  Loratadina Clarityn cpr 10 mg, scir. Simile al precedente, richiede una sola somministrazione/die. Non sembra avere interferenze farmacologiche (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Storms Current Therapy 2003). Negli USA la FDA ne ha approvato la commercializzazione come farmaco da banco. Raggiunge l’effetto terapeutico prima del precedente e come la Citirizina non dà allungamento del QT e aritmie.  Oxatomide Tinset cpr 30 mg, gtt 2,5%. 1 cpr/die o 30 gtt/12h.  Terfenadina e Astemizolo. A causa degli effetti collaterali, in particolare l’allungamento del QT con aritmie mortali, sono stati ritirati dal commercio.  Bilastina Ayrinal cpr 20 mg, Robilas cpr 20 mg, 1 cpr/die, da assumere lontano dai pasti.


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14. Antistaminici

Farmaci di terza generazione

Levocetirizina Xyzal. Utile nelle riniti allergiche e nell’orticaria cronica idiopatica, negli adulti e bambini > 6aa (The Med. Letter 1275; 2008)  Fexofenadina Telfast, è uno dei più recenti, è un metabolita della Terfenadina senza gli effetti collaterali cardiaci. L’effetto sedativo è minimo anche ad alte dosi e sembra offrire la sintesi migliore tra efficacia e sicurezza (The Med. Letter 1365; 2011). I succhi di frutta, inibitori dell’OATP1a2, come pompelmo, arancia e mela possono ridurre l’assorbimento del 70%, non vanno quindi associati da 4h prima a 2h dopo l’assunzione (The Med. Letter 1365; 2011)  Desloratadina Azomyr, Aerius, metabolita attivo della Loratadina. Impiegato nelle riniti allergiche e nell’orticaria cronica. Non sembra avere interferenze farmacologiche, forse è più efficace nel ridurre la congestione nasale. Presente anche in associazione con Pseudoefedrina, Aerinaze, cpr 2,5 mg + 120 mg, con l’indicazione per il trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale accompagnato da congestione nasale.  Tecastemizolo Soltara cpr 15-30 mg (non in commercio in Italia), analo‑ go al precedente. Dosaggio 15 mg/die. Impiegabile nei bambini > 6 anni. 

Tab. 14.0.2 Antistaminici H1 orali di seconda-terza generazione in Italia (The Med. Letter 1275; 2008) Farmaco

Formulazioni

Dosaggio giornaliero nell’adulto

Dosaggio giornaliero pediatrico

Cetirizina

Compresse 10 mg

10 mg/die

1-2 anni: 2,5 mg/die

Cetirizina/ ­pseudo-efedrina

Compresse 5 mg/120 mg1 compressa/12h a rilascio prolungato

Desloratadina

Compresse 5 mg Sciroppo 0,5 mg/mL

5 mg/die

Fexofenadina Levocetirizina

Compresse 120-180 mg Compresse 5 mg

120-180 mg/die 5 mg/die

Loratadina

Gtt 5 mg/mL Compresse 10 mg Sciroppo 1 mg/mL

10 mg/die

Gtt 10 mg/mL Soluzione 1 mg/mL

2-6 anni: 2,5 mg/12h   o 5 mg/die 6-12 anni: 5-10 mg/die

≥ 12 anni: 1 compres‑ sa/12h

1-5 anni: 1,25 mg/die 6-11 anni: 2,5 mg/die ≥ 12 anni: 5 mg/die ≥ 12 anni: 120-180 mg/die 2-6 anni: 1,25 mg/12h ≥ 6 anni: 5 mg/die 2-12 anni (>30 Kg): 10 mg/die 2-12 anni (<30 Kg): 5 mg/die


PSICOFARMACI

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 Per approfondire Pilling, BMJ 342, 2868; 2011

Sotto la definizione generica di psicofarmaci vengono comprese quelle sostanze, naturali o sintetiche, che influenzano i processi mentali inducen‑ do mutamenti del comportamento in senso stimolante (Psicoanalettici) o sedativo (Psicolettici). La loro azione è spesso non selettiva, per cui sono gravati di effetti collaterali importanti talora prevalenti su quelli terapeutici. Ovviamente sono dei sintomatici che agiscono sul substrato biochimico del sintomo psichiatrico ma non sulla genesi. È bene che vengano impiegati da persone che ne abbiano specifica conoscenza. Il loro impiego dovrà, per quanto possibile, essere limitato nel tempo come sussidio ad un’azione terapeutica che coinvolga, nella loro globalità, le cause che sono alla base del sintomo stesso. Un impiego indiscriminato può determinare un numero crescente di persone farmaco-dipendenti e generare una patologia iatrogena del comportamento. Disturbi psichiatrici possono essere dovuti a farmaci o uso di droghe per cui va sempre approfondita l’anamnesi. Ricordare che in persone con disturbi psichiatrici può verificarsi un abuso di farmaci e che l’uso in questi pazienti anche di bassi dosaggi di droghe può dare grandi effetti collaterali.

CLASSIFICAZIONE 1) Neurolettici (o tranquillanti maggiori o antipsicotici o timolettici): de‑

primono il tono dell’umore, l’ideazione, l’attività psicomotoria. Sono, quindi, sedativi non ipnotici, ad azione antipsicotica e antiallucinatoria  Fenotiazinici  Benzamidi  Butirrofenoni  Altri 2) Ipnotici (o noolettici): deprimono la coscienza agendo sulla corteccia cere‑ brale. Favoriscono, quindi, il sonno e contrastano l’ansia  Barbiturici  Non barbiturici 3) Ansiolitici (o tranquillanti minori o tranquillanti): diminuiscono l’ansia, agendo in senso inibitorio sui meccanismi e sulle strutture che la scatenano  Glicoli  Benzodiazepine 4) Antidepressivi (timoanalettici): innalzano il tono dell’umore   Antiserotoninici  IMAO  SNRI  Triciclici  NaSSA  NaRI  Altri 5) Psicostimolanti (o nooanalettici): agiscono sull’attività della coscienza, cioè vigilanza, ideazione, rendimento intellettuale, percezione sensoriale ecc  Amine stimolanti  Analettici-convulsivanti  Propriamente detti o Anfetaminici

1. ANTIPSICOTICI O NEUROLETTICI Vengono impiegati per la loro azione sedativa, antipsicotica, deliriolitica, antiemetica, antivertiginosa e antiallergica. Effetti collaterali: cardiova‑ scolari (ipotensioni, bradicardia e morte improvvisa), extrapiramidali (crisi dislettiche, sindrome parkinsoniana), convulsioni, ormonali (inibizione dell’attività sessuale, ipotiroidismo, liberazione di ADH e ACTH), antico‑ linergici (ritardo della minzione fino al blocco urinario, stipsi sino all’ileo paralitico, secchezza delle fauci, turbe dell’accomodazione), depressione delle attività psichiche superiori, ittero occlusivo-simile, inibizione dell’e‑ mopoiesi (piastrinopenia, agranulocitosi), dermatosi cutanee e sindrome neurolettica maligna (vedi cap 2) (in particolare l’Aloperidolo e la Flufena‑ zina) (The Med. Letter 5; 2017). Raccomandata attenzione nella sommini‑


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15. Psicofarmaci

strazione di antipsicotici tipici e atipici nella demenza senile perché sembra che aumentino la mortalità (Kuehn, JAMA 300, 379; 2008). Controindicazioni: depressione endogena, stati depressivi in genere, anziani e debilitati, ipotensione con tachicardia, gravidanza e allattamento, depressione del SNC (coma, intossicazione da barbiturici, analgesici, anestetici), epilessia, eclam‑ psia, sindromi extrapiramidali, soggetti in trattamento con Elettroshock o Insulinoshock. Tra i più impiegati:  Fenotiazinici: I vari prodotti sono propagandati con indicazioni diverse anche se hanno un’azione simile e i diversi effetti terapeutici di‑ pendono dai dosaggi. Evitare l’associazione con Metoclopramide (effetti extra piramidali), Levodopa, barbiturici, ipoglicemizzanti orali (riduzione dell’efficacia), Clonidina (aumento della depressione del SNC). - Proclorperazina Stemetil: propagandato come antiemetico, è un potente psicofarmaco con tutte le azioni dei Fenotiazinici. - Tietilperazina Torecan: propagandato come antivertiginoso e antiemetico è un potente psicofarmaco con tutte le azioni dei Fenotiazinici. - Prometazina Farganesse: propagandato come antiallergico, è un potente psicofarmaco con tutte le azioni dei Fenotiazinici. Altri Fenotiazinici di comune impiego, tipo Promazina Talofen provocano meno effetti extra‑ piramidali ma determinano bradicardie e allungamento del QT (per questo effetto la Tioridazina Melleril è stata ritirata dal commercio); Perfenazina Trilafon, Levomepromazina Nozinan.

Butirrofenoni: Prevalentemente impiegati come deliriolitici nelle psi‑ cosi, sono più maneggevoli dei fenotiazinici perché dotati di minori effetti collaterali, salvo un maggior effetto extrapiramidale. Evitare l’associazione con il Litio, l’α-metil-dopa e la guanetidina. L’associazione con i barbiturici ne riduce l’attività. Potenziano gli effetti dei triciclici. Aloperidolo Serenase, Trifluperidolo, Droperidolo Sintodian, Pimozide Orap. L’Aloperidolo è disponibile, come anche la Flufenazina(quest’ultima non più in commercio in Italia), il Risperidone e la Perfenazina, anche in forma Depot da sommi‑ nistrare ogni 2-4 settimane.  Benzamidi: Diversamente propagandati (alcuni solo per uso gastroen‑ terologico) hanno tutti la medesima azione. Azione simile ai Butirrofenoni con scarso o nullo effetto parkinsonizzante, danno più frequentemente crisi dislettiche e galattorrea. Metoclopramide Plasil, Bromopride Valopride, Sulpiride Dobren, Tiapride Sereprile.  Litio Carbolithium: Cpr 150-300 mg. Stabilizzatore dell’umore, par‑ ticolarmente impiegato negli stati maniacali floridi, è utilizzato anche nei periodi di remissione delle psicosi bipolari, potendo favorire la diminuzione in frequenza ed intensità degli episodi. Particolare attenzione ai livelli sie‑ rici (!) che non devono essere effettuati random ma in modo seriato per valutare gli effettivi valori ematici. Al di sopra dei 2 mEq/mL compaiono effetti tossici gravi: danno renale irreversibile, vomito incoercibile, convul‑ sioni, quadri confusionali sino al coma. È bene mantenere la litiemia intorno a 0,8-1 mEq/L. Tuttavia, anche a queste concentrazioni sieriche, gli effetti indesiderati sono frequenti: tremore, sapore metallico dei cibi, problemi di memoria, apatia, leucocitosi, elevata eccitabilità cardiaca con appiattimento o inversione dell’onda T, sete, poliuria, nausea, vomito, diarrea, diminuzio‑ ne della iodoprotidemia, aumento di peso, acne e agranulocitosi. Controindicazioni: gravidanza, Tab. 15.1.1  Valori Ematici Target malattie renali, tiroidee e cardiache (Novac, Current Therapy 2019) (Conway, Current Therapy 2008). Carbolithium 0,8-1 mEq/L Dosaggio iniziale nei bambini: 150 Valproato 50-125 µg/mL mg/die. I diuretici tiazidici e i Carbamazepina 4-12 µg/mL FANS ne aumentano le concentra‑ Lamotrigina 10-20 µg/mL zioni ematiche e la tossicità. Può 


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15. Psicofarmaci

richiedere 2-4 settimane per ottenere l’effetto terapeutico. Il 20-40% dei pazienti non risponde adeguatamente o non tollera gli effetti collaterali. In caso di intossicazione non esistendo un antidoto la terapia è di supporto per il bilanciamento di acqua e sodio. Utile la dialisi nei casi acuti (>4 mEq/L) e cronici (>1,5 mEq/L).  Loxapina Adasuve: Approvato dall’EMA e dalla FDA per il trattamento dell’agitazione acuta in pazienti affetti da schizofrenia o disturbo bipolare tipo I. Farmaco per via inalatoria. Dose: 10 mg/die. Metabolizzato dal CYP1A2,3A4 e2D6 . Effetti collaterali: disgeusia, broncospasmo, sedazione e irritazione della gola (The Med. Letter 5; 2017). Categoria C in gravidanza e controindicato in caso di asma o BPCO (The Med. Letter 5; 2017).

Antipsicotici atipici o di seconda generazione

I farmaci antipsicotici vengono distinti di prima (antagonisti dei recettori dopaminergici D2) e di seconda generazione o atipici (antagonisti dei recettori dopaminergici D2 e serotoninergici). Sono più costosi di quelli tradizionali ma provocano meno iperprolattinemia, disturbi extrapiramidali, sindrome neurolettica maligna e discinesie tardive, sono più tollerati e più efficaci ma hanno maggiore probabilità di indurre aumento ponderale e altre anomalie metaboliche (The Med. Letter 5; 2017). Efficacia su sintomi quali iperattività, ostilità, aggressività, deliri, allucinazioni, irritabilità e disturbi del sonno anche se non superiore a quelli di prima generazione fatta eccezione per la clozapina e, forse, l’olanzapina (The Med. Letter 5; 2017). In alcuni pazienti con morbo di Parkinson possono determinare peggioramento clinico. In alcuni casi sembra possano dare un’ipoglicemia che può essere confusa con i sintomi della schizofrenia. L’aggiunta di un antipsicotico di seconda generazione è un’opzione terapeutica nei pazienti con disturbo depressivo maggiore. I farmaci approvati dalla FDA per tale indicazione sono Aripiprazolo, associazione Olanzapina/Fluoxetina e Quetiapina a rilascio prolungato (The Med. Letter 1373; 2011). Ricordiamo comunque l’efficacia modesta di tale aggiunta, in studi a breve termine, e gli effetti collaterali, come, acatisia e, aumento ponderale (The Med. Letter 18; 2016). Tab. 15.1.2

Farmaci antipsicotici (The Med. Letter 5;2017)

1a Generazione Dosaggio abituale di mantenimento Aloperidolo 5 mg/die Clorpromazina 200 mg/12h Flufenazina 10 mg/die Perfenazina 24 mg/die Tioridazina 150 mg/12h Tiotixene 10 mg/12h Trifluoroperazina 10 mg/12h Farmaco

2a Generazione Dosaggio abituale di mantenimento Aripiprazolo 10-30 mg/die Asenapina 10 mg/12h Clozapina 100-200 mg/8h Iloperidone 6-12/12h Olanzapina 10-20 mg die Paliperidone 6-12 mg/die Quetiapina 150-750 mg/12h Risperidone 4-6 mg/die Ziprasidone 40-80 mg/12h Farmaco

 Clozapina Leponex cpr 25-100 mg. Dotato di azioni multiple sulla dopamina, acetilcolina ed istamina. È il più efficace, ma per la sua tossicità (agranuloci‑ tosi) viene riservato ai casi refrattari (The Med. Letter 5; 2017). È efficace sul negativismo e sul desiderio di suicidio. Dosaggio: 100-200 mg/8h. Efficace nel 30% dei casi refrattari ad altri farmaci. Effetti collaterali: agranulocitosi (1%), convulsioni, sedazione, ipersalivazione, stipsi, enuresi notturna, sonnolenza, effetti anticolinergici, diabete, confusione mentale, ipotensione e aumento ponderale. Controindicato in caso di scompenso cardiaco per il rischio di associazione con miocardite.  Risperidone Risperdal cpr 1-2-3-4 mg/gtt. Dotato di elevata affinità per i recettori dopaminergici D2 e serotoninergici 2. Dopo la Clozapina è assieme


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15. Psicofarmaci

all’Olanzapina tra i più efficaci (The Med. Letter 5; 2017). Efficace sui disturbi cognitivi e dell’umore. Effetti collaterali: ipotensione, insonnia, stipsi, depressio‑ ne, iperprolattinemia, disfunzione sessuale, ginecomastia, turbe extrapiramidali, capogiri, dislipemia, allungamento del QT e aumento ponderale. Il suo impiego negli anziani sembra associarsi a un aumento di accidenti cerebrovascolari. Ri‑ spetto ad altri farmaci di seconda generazione come l’Olanzapina provoca più iperprolattinemia, amenorrea, galattorrea ed effetti extrapiramidali ma minore aumento ponderale, sedazione, disturbi cardiaci ed effetto diabetogeno. Dosaggio: 2 mg/12h o 4 mg/24h. Disponibile anche im con somministrazione ogni 2 sett (The Med. Letter 5; 2017).  Iloperidone Fanapt cpr (non in commercio in Italia). Dose 6-12 mg/12h iniziando con 1 mg/die aumentando di 1 mg/die (The Med. Letter 5; 2017). Strut‑ turalmente correlato al Risperidone approvato dalla FDA per la schizofrenia (The Med. Letter 5; 2017). Effetti collaterali: ipotensione ortostatica e allungamento QT metabolizzato dal CYP2D6 e CYP3A4.  Olanzapina Zyprexa cpr 2,5-5-10 mg, f im 10 mg. Approvato dalla FDA per il trattamento della schizofrenia e dei disordini bipolari negli adulti in alcuni casi usato per l’anoressia nervosa (Attia, NEJM 360, 500; 2009). Pro‑ filo farmacologico simile alla Clozapina. Efficace nel prevenire le recidive. Effetti collaterali: sonnolenza, agitazione, cefalea, diabete, insonnia, disturbi extrapiramidali e cardiaci sono rari ma l’aumento di peso è frequente (The Med. Letter 5; 2017). Sconsigliato negli anziani. Non provoca agranulocitosi e convulsioni. In seguito all’assunzione di olanzapina è stata riportata di rado la sindrome DRESS (reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) (The Med. Letter 5; 2017). Dosaggio: 10-20 mg/12h. Negli USA è disponibile in associazione alla Fluoxetina Symbyax per il trattamento delle depressioni associate a disturbo bipolare.  Quetiapina Seroquel cpr 25-50 RP-100-150 RP-200-200 RP-300-300 RP-400 RP mg. Azione sui recettori serotoninergici ed α adrenergici più che sui dopaminergici. Dosaggio: 200-300 mg/12h. In genere ben tollerata. Effetti collaterali: sonnolenza, cataratta, capogiri, stipsi, ipotensione, diabete, minore aumento ponderale rispetto alla Clozapina e Olanzapina e allungamento QT e minori effetti extrapiramidali rispetto al Risperidone e Olanzapina. L’effetto sedativo è utile in caso di agitazione.  Ziprasidone Ziprasidone Sandoz 20-40-60-80 mg/12h. Dotato di eleva‑ ta affinità per i recettori dopaminergici e serotoninergici. Effetti collaterali: sonnolenza o eccitazione ma sono stati anche riportati casi di prolungamento dell’intervallo QT, ma uno studio post-commercializzazione condotto in oltre 18.000 pazienti non ha rilevato un aumento dei decessi cardiaci con lo ziprasi‑ done rispetto all’olanzapina, rash cutanei (The Med. Letter 5; 2017). Raramente determina aumento ponderale, sintomi extrapiramidali e iperprolattinemie (The Med. Letter 5; 2017). Utile nei pazienti abulici o depressi.  Aripiprazolo Abilify cpr 5-10-15 mg, cpr orod. 5-10-15 mg, sol os 1 mg/ml, sol im 7,5mg/ml, Abilify maintena 400 mg polv.per sosp. im RP. Dosaggio: 1030 mg/24h. Agonista parziale dei recettori D2 della dopamina, bloccante i recettori 2A per la serotonina e stimolante i recettori 5-HT1a (The Med. Letter 1415; 2013). Approvato dalla FDA per il trattamento della schizofrenia, del disturbo bipolare, della depressione e per l’impiego nei bambini con irritabilità associata a disturbo autistico (The Med. Letter 1415; 2013). È disponibile in soluzione iniettabile im per il trattamento dell’agitazione. Effetti collaterali: astenia, cefalea, nausea, vomito, stipsi, ansia e insonnia. Provoca meno iperlipemia, alterazioni extrapiramidali, sedazione, iperprolattinemia, allungamento del QT e aumento del peso (The Med. Letter 5; 2019). Categoria C in gravidanza. Non indicato nei pazienti affetti da demenza perché ne può aumentare la mortalità (The Med. Letter 1415; 2013). Approvato dalla FDA anche nella formulazione parenterale a lunga durata d’azione per il trattamento della Schizofrenia (The Med. Letter 1415; 2013) e nella formulazione Lauroxil Aripiprazolo Aristada (non disponibile in Italia) somministrato una volta ogni 4 - 6 settimane (The Med. Letter 2; 2016). Effetti collaterali: acatisia, insonnia e cefalea.  Zuclopentixolo Clopixol cpr 25-40 mg, gtt 2%, f im 50 mg f Depot 200 mg.


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15. Psicofarmaci

Indicato nelle sindromi dissociative acute incluse le psicosi maniacali e le recrude‑ scenze delle psicosi croniche. Effetti collaterali extrapiramidali (distonia, rigidità, tremori), vertigine ortostatica, iperprolattinemia e secchezza delle fauci. Dosaggio: iniziare con 1-3 f im ripetibile dopo 2-3 gg e quindi continuare per os alle dosi di 20-60 mg/die. La forma Depot è somministrabile ogni 2-4 settimane. Controindi‑ cazioni: gravidanza, allattamento, gravi epato o nefropatie, intossicazione acuta da alcool, epilessia. Evitare l’associazione con altri antipsicotici per il rischio di Sindrome neurolettica maligna (vedi cap 2). Questa sindrome è caratterizzata da iperpiressia, rigidità muscolare, acinesia, disturbi vegetativi (tachicardie, aritmie, alterazioni pressorie, sudorazione), alterazioni dello stato di coscienza fino allo stupore o al coma. Il trattamento consiste nella sospensione dei farmaci antipsicotici e un’attenta terapia sintomatica, in particolare dell’iperpiressia e della disidratazione.  Paliperidone Invega cpr 3,6,9 mg. Dose 3-6 mg/die. Si tratta di una for‑ mulazione a lento rilascio del principale metabolita del risperidone. Utile nella schizofrenia ma controindicato negli anziani con demenza e psicosi o in chi assume farmaci che allungano l’intervallo Q-T. Approvata anche in formulazio‑ ne ev con somministrazione mensile o Paliperidone Palmitato Invega Trinza (non disponibile in Italia) con somministrazione ogni 3 mesi (The Med. Letter 2; 2016). Effetti collaterali: reazione nel sito di iniezione, aumento di peso, acatisia e Parkinsonismo.  Amisulpride Solian cpr 200-400 mg. Benzamide sostituita con attività selettiva per i recettori dopaminergici D2 e D3. A basse dosi è attiva sui sintomi negativi della schizofrenia, ad alte dosi è attiva sui sintomi positivi. Efficacia simile al Risperi‑ done e alla Olanzapina. Effetti collaterali: iperprolattinemia, insonnia e disturbi ­extrapiramidali.  Asenapina Sycrest cpr sublinguali 5-10 mg. Dose 5-10 mg/12h approvata dalla FDA per il trattamento acuto della schizofrenia e degli episodi maniacali o misti bipolari (The Med. Letter 1331; 2010). Antagonista recettori D2 e 5Ht2A con affinità per gli α adrenergici e H1. Controindicata nelle insufficienze epatiche. Effetti collaterali: acatisia, sonnolenza, aumento ponderale, allungamento QTc e aumento della Prolattina metabilizzato dal CY1A2 e glucuronazione diretta (The Med. Letter 1331; 2010).  Lurasidone Latuda cpr 18,5-37-74 mg. Dose 40-80 mg/die assunto con il cibo. È ben tollerato e con effetti metabolici trascurabili (The Med. Letter 5; 2017).  Brexpiprazolo Rexulti (non in commercio in Italia), da assumere una volta al giorno. Recentemente approvato dalla FDA per il trattamento della schizofrenia e come aggiunta agli antidepressivi per il trattamento del disturbo depressivo maggiore (The Med. Letter 21; 2015).  Cariprazina Reagila cps 1,5-3-4,5-6 mg, da assumere una volta al giorno. Recentemente approvato dalla FDA per il trattamento della schizofrenia e come aggiunta agli antidepressivi per il trattamento in acuto degli episodi maniacali o misti associati al disturbo bipolare di tipo I (The Med. Letter 13; 2015). Tab. 15.1.3  Alcuni effetti collaterali degli antipsicotici di seconda generazione (The Med. Letter 1332; 2010) Farmaco

Diabete Sintomi Aumento Prolunga Sedazione Ipotensione Aumento extrapira- della mento ponderale midali prolattina del QTc

Aripiprazolo +/Asenapina + Clozapina ++++ Iloperidone ++ Larasidone +/Olanzapina ++++ Paliperidone ++ Quetiapina ++ Risperidone ++ Ziprasidone +/-

+ +++ +/+ ++ + +++ +/+++ +

+/++ +/+/+ + +++ +/+++ +

+/+ + ++ +/+ + + + ++

0/+

0/+

+++

+++

+

++

+++ ++ +/++

++ +++ +

+ ++ ++++ ++ +/++++ +++ +++ +++ +/-


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15. Psicofarmaci 2. IPNOTICI

Si distinguono in ipnotici propriamente detti (barbiturici e non) che genera‑ no sonno agendo direttamente sull’encefalo (in particolare sulla corteccia) ed eupnici (ansiolitici, neurolettici a piccole dosi) che favoriscono il sonno deprimendo il sistema limbico (per la trattazione completa vedi cap 85 par 10).

3. ANSIOLITICI Vengono impiegati per la loro azione ansiolitica, miorilassante, anticon‑ vulsiva e ipnotica. Effetti collaterali: astenia, sonnolenza, vertigini, farma‑ codipendenza, agranulocitosi e piastrinopenia (Meprobamati), riduzione delle capacità mentali (memoria, concentrazione), ipotensione, bradicar‑ dia. Danno dipendenza fisica e quindi crisi di astinenza. Controindicazioni: miastenia gravis, gravidanza, allattamento e glaucoma ad angolo chiuso.  Benzodiazepine Utili come ipnotici, anti-convulsivanti e miorilassanti, rappresentano gli ansiolitici di scelta. Agiscono a livello dei recettori GABA e di altri recettori specifici dei quali ne sono stati individuati due tipi, uno responsabile dell’effetto miorilassante e un altro responsabile dell’effetto ansiolitico. Sono ben assorbite per os. Per im provocano dolore e hanno un assorbimento irregolare che determina livelli plasmatici inferiori alle somministrazioni per os o ev. Effetti collaterali: possono compromettere le performance di attività svolte la mattina successiva alla somministrazione, come la guida, o provocare stati di sonnambulismo, comportamenti aggressivi e amnesia anterograda (The Med. Letter 3; 2019). Negli anziani possono aumentare il rischio di cadute (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Evitare associazioni con depressivi del SNC come l’alcool (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Ne esistono in commercio un numero sempre crescente, sia come molecole originali sia come nomi commerciali, nonostante vi sia spesso una sostan‑ ziale equivalenza (vedi cap 85 par 10). Sono tutte inserite negli elenchi delle sostanze controllate in categoria IV e il loro uso può provocare dipendenza, tolleranza, abuso e insonnia di rimbalzo (The Med. Letter 3; 2019). Alprazolam Xanax vedi sotto Bromazepam Lexotan cps 1,5-3-6 mg, gtt 2,5 mg/mL Brotizolam Lendormin cpr 0,25 mg Clobazam Frisium cps 10 mg Clonazepam Rivotril cps 0,5-2 mg, gtt 0,25% Clorazepato Transene cps 5-10-15 mg Clordiazepossido Librium cps 10 mg Diazepam Valium cps 2-5 mg, f im ev 10 mg, gtt 0,5% Estazolam Esilgan cpr 1-2 mg Flunitrazepam Roipnol cps 1mg

Flurazepam Dalmadorm, Felison, Flunox, cps 15-30 mg Ketazolam Anseren cpr 15-30 mg Lorazepam Tavor cps 1-2, 5 mg gtt 0,2%, f im ev 4 mg Nitrazepam Mogadon cps 5 mg Nordazepam Madar cf 10 mg Oxazepam Serpax cpr 15-30 mg Pinazepam Domar cps 2,5-5-10 mg Prazepam Prazene cpr 10-20 mg/gtt Triazolam Halcion cpr 0,25-0,125 mg

 Antidepressivi (vedi sotto). Sono da molti considerati di prima scelta, specie quelli con importante effetto sedativo e ansiolitico (Dattilo, Current Therapy 2019). Se il paziente presenta ansia e depressione trattare prima la depressione. Utili quando presenti crisi di panico, fobie e disordini ossessivo-compulsivi. Tra i preferiti: Paroxetina 10-50 mg/die, Fluoxetina 10-80 mg /die, Sertralina 25-200 mg/die, Citalopram 20-40 mg/die, Venlafaxine 75-375 mg/die.

Casi particolari

 Terapie croniche: il Buspirone Buspar cpr 10 mg (non in commercio

in Italia). Ansiolitico non benzodiazepinico con azione miorilassante e an‑ ticonvulsivante agonista dei recettori 5-HT1A (The Med. Letter 1368; 2011).  Anziani: preferibili le Benzodiazepine a breve emivita, tipo Oxazepam Serpax.


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4. ANTIDEPRESSIVI « A tutti coloro che sostengono per ragioni di orgoglio intellettuale che l’uomo è in grado di ottenere tutto attraverso la forza di volontà e che è padrone del suo corpo ... rispondiamo che una delle caratteristiche della depressione è quella di sopprimere qualsiasi volontà, ogni possibilità di reazione ... » Widlocher

 Per approfondire Reid, BMJ 340, 1468; 2010 Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012 1) Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (ISRS)

Per gli effetti collaterali più tollerabili, la loro relativa innocuità in caso di sovradosaggio, a parità di efficacia hanno ampiamente sostituito i triciclici e gli IMAO e sono divenuti farmaci di prima scelta nei casi lievi o moderati. Non hanno azione anticolinergica, antistaminica o α bloccante, provocano quindi minore ipotensione, tachicardia, disturbi della conduzione intramio‑ cardica, epilessia, aumento del peso e secchezza delle fauci. È possibile che un miglioramento possa avvenire entro le prime 2 settimane di terapia, tuttavia, perchè si abbiano effetti positivi sostanziali, possono essere neces‑ sarie anche 4-6 settimane per ottenere il massimo effetto (The Med. Letter 18; 2016). Nei casi moderati-gravi i triciclici e gli IMAO rimangono valide alternative. Sono efficaci negli attacchi di panico, bulimia e disordini di tipo ossessivo-compulsivo. Non ci sono differenze significative fra i vari prodotti anche se nello stesso paziente possono avere effetti diversi (The Med. Letter 18; 2016). Dopo il primo episodio, la terapia dovrebbe durare 12 mesi (The Med. Letter 18; 2016). Effetti collaterali: cefalea, nervosismo, diarrea, nausea, secchezza delle fauci, lieve sedazione, insonnia e agitazione, soprattutto nella fase iniziale del trattamento e minimizzabili iniziando con basso dosaggio, quadri maniacali, anorgasmia nelle donne, disturbi all’erezione e dell’eiaculazione negli uomini, forse osteoporosi (The Med. Letter 1274; 2008); riferiti, anche se non frequenti, inappropriata secrezione di ADH, rash cutanei ed effetti extrapiramidali, nella fase iniziale del trattamento (Conway, Current Therapy 2008). Sembra che vi siano alcuni rischi di malformazioni congenite se assunti in gravidanza , in particolare con paroxetina (The Med. Letter 18; 2016). Se provocano sedazione si somministrino alla sera, se interferiscono con il sonno al mattino. Nei pazienti < 25 aa c’è un maggiore rischio di suicidio. A differenza dei triciclici sono stimolanti del SNC, non determinano aumento ponderale, tranne in qualche soggetto (The Med. Letter 18; 2016), anzi, alcuni, all’inizio della terapia, possono provocare calo ponderale ma non di entità tale da giustificarne l’impiego a scopo di‑ magrante. Controindicazioni: epilessia. Evitare associazione con gli IMAO (occorre attendere 1 o 2 sett, fino a 5 sett per la Fluoxetina), peri‑ Tab. 15.4.1 I  Mediatori chimici coinvolti nella depressione colosa soprattutto per il rischio di una “sindrome serotoninergica” (vedi cap 2). Possono avere interfe‑ NORADRENALINA SEROTONINA Ansia renze farmacologiche con i dicuma‑ Irritabilità Ideazione suicidiaria rolici, teofillinici, β bloccanti, feni‑ Impulsività Concentrazione Umore, toina, ed alcuni, in particolare la Attenzione Funzioni Cognitive, fluoxetina e la paroxetina, inibiscono Emotività Appetito, il CYP450 (The Med. Letter 18; Energia e Sesso, Sonno, Motivazione 2016). Si possono verificare intera‑ Aggressività zioni con il Tramadolo, l’Oxicodone Euforia e e l’Erba di San Giovanni facilitando Attività psicomotorie una sindrome serotoninergica DOPAMINA (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). La Sertralina, il Citalopram e l’Escitalo‑


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pram presentano minori interferenze (The Med. Letter 18; 2016). I sintomi da sospensione possono essere spesso confusi come recidive: capogiri, nausea, parestesie, tremori, cefalea, insonnia, irritabilità, possibili compor‑ tamenti impulsivi e aggressivi, ansia e palpitazioni, possono essere ridotti notevolmente riducendo gradatamente il dosaggio in 4 sett. Tali sintomi sono minori con la Fluoxetina che ha un’emivita più lunga.  Fluoxetina Prozac cps 20 mg, cpr disp. 20 mg, scir 20 mg/5 mL. Non

sono disponibili in Italia le cpr da 90 mg somministrabili una volta/sett. Dosaggio 5-60 mg/die ma abitualmente 10-20 mg al mattino. Emivita molto lunga, 1-3 gg, e per il suo metabolita attivo, la Norfluoxetina, 7 gg. Sconsi‑ gliabile negli anziani e nei casi di sindrome bipolare, perché la lunga emivita può aggravare lo stato maniacale. Richiede 2-6 settimane per raggiungere l’effetto terapeutico nella depressione, 4-8 settimane negli attacchi di panico e 6-12 settimane nei disordini di tipo ossessivo-compulsivo.  Sertralina Zoloft cps 50-100 mg, scir 20 mg/mL. L’emivita di circa 26h permette la monosomministrazione quotidiana alla dose di 50 fino a 200 mg/ die. Efficace, come gli altri ISRS riportati, anche nel disturbo ossessivocompulsivo, ricordando che questa patologia può richiedere dosi superiori e tempi di risposta più lunghi; usato anche in età pediatrica (6-12 anni). Indicato negli attacchi di panico con o senza agorafobia. Rispetto alla Fluoxetina e Paroxetina ha un minore rischio di interazioni indesiderate con altri farmaci. Può provocare diarrea.  Fluvoxamina Dumirox cpr 50-100 mg. cpr. Dose: 50-250 mg/die. Analo‑ go ai precedenti, utile anche nel disturbo ossessivo-compulsivo e nel disturbo d’ansia sociale nella sua formulazione Retard. Verificare le interazioni (vedi cap 91 par 12). I risultati sembrano inferiori alla Clomipramina (The Med. Letter 1289; 2008). Potenzia gli effetti di caffeina e teofillina.  Paroxetina cloridrato Eutimil cpr 20 mg, fl os 2 mg/mL o mesilato Daparox cpr 20. Analogo ai precedenti. Causa talvolta lievi effetti anticoliner‑ gici. Emivita 24h e non metaboliti attivi. Dosaggio 20-50 mg/die. Determina aumento ponderale, disturbi sessuali e provoca astinenza. Sconsigliato in gravidanza (Reid, BMJ 340, 1468; 2010).  Citalopram Elopram cpr 20-40 mg, gtt 4%, f ev 40 mg/mL. La dose raccomandata è stata ridotta a 20-40 mg/die. Forse minori interferenze farmacologiche rispetto alla Fluoxetina o alla Paroxetina. Può provocare prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache tipo torsione di punta (The Med. Letter 1421; 2013).  Escitalopram Cipralex è l’S-enantiomero attivo del precedente. L’assorbimento non viene modificato dal cibo. Dosaggio 10-20 mg/die (The Med. Letter 1421; 2013). Forse minori interferenze farmacologiche rispetto alla Fluoxetina o alla Paroxetina. Tab. 15.4.2 Farmaco

Confronto fra i vari ISRS (Mann, NEJM 353, 1819; 2005) Insonnia Sedazione agitazione

Ipotensione Eff. anti Dist. Disf. colinergici intest. sess.

‹ peso

Fluoxetina Paroxetina

++ ++

0/+ 0/+

0/+ 0/+

0/+ +

++ ++

++ ++

+ +

Sertralina Fluvoxamina

++ ++

0/+ +

0/+ 0/+

0/+ +

++ ++

++ ++

+ +

Citalopram Escitalopram

++ ++

0/+ 0/+

0/+ 0/+

0/+ +

++ ++

++ ++

+ +

2) Triciclici Famiglia omogenea sia sul piano clinico che farmaco-terapeutico. Sono stati di prima scelta per oltre tre decenni ma oggi sono di seconda scelta a


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causa degli effetti collaterali. Alcuni, come l’Imipramina e la Desipramina, restano alternative valide agli ISRS nei pazienti con depressione moderata o grave (The Med. Letter 18; 2016). Inibiscono la ricaptazione presinaptica delle amine biogene, principalmente della noradrenalina ma anche della serotonina e dopamina. Secondo un’altra ipotesi iposensibilizzano i recettori monoaminergici postsinaptici. Elevano il tono dell’umore e collateralmente possono avere un effetto ansiolitico o stimolante. Sono oggi negli USA la principale causa di morte per «overdose». L’efficacia dei vari prodotti è sovrapponibile. Richiedono 10-20 gg per ottenere il massimo effetto. Tab. 15.4.3 Farmaco Amitriptilina Clomipramina Desipramina Doxepina Imipramina Nortriptilina Maprotilina Trimipramina

Confronto fra alcuni triciclici Insonnia Sedazione Ipotensione Eff. anti Dist. agitazione colinergici intest. 0 0 + 0 0/+ 0 0/+ 0

+++ ++ 0/+ +++ ++ + ++ +++

+++ ++ + ++ ++ + ++ ++

+++ +++ + ++ ++ + ++ +++

0/+ + 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+

Disf. ‹ sess. peso ++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

++ ++ + ++ ++ + + ++

Iniziare con bassi dosaggi e aumentare lentamente. Una volta stabilita la dose, con più somministrazioni quotidiane, un’unica somministrazione al momento di coricarsi ottiene la stessa efficacia. Effetti collaterali: atropinosimili (stipsi sino all’ileo, riduzione della salivazione, midriasi, disturbi dell’accomodazione, sudorazione, ritardo della minzione sino al blocco urinario), convulsivanti, ormonali (vedi fenotiazinici), ipotensione ortosta‑ tica per il blocco dei recettori α1- adrenergici da cui il consiglio di rimanere qualche istante seduti prima di alzarsi dal letto, tremori, fotosensibilizza‑ zione, depressione midollare, ittero da stasi, manifestazioni extrapiramidali, sedazione, aumento ponderale correlato al blocco dei recettori istaminici, le‑ tale in caso di overdose (Conway, Current Therapy 2008). Presentano mag‑ giore rapporto di fatalità rispetto agli antidepressivi di seconda generazione (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Controindicazioni: ipertrofia prostatica, glaucoma, epilessia, cardiopatie gravi, ileo, tireotossicosi, epatopatie, ne‑ fropatie. Particolari cautele: gravidanza, soggetti anziani, sospetta epilessia, ipertiroidismo. Evitare l’alcool (aumento della depressione sul SNC), amine simpaticomimetiche (crisi ipertensive), IMAO (occorre attendere almeno 15 gg dalla loro sospensione) e gli ISRS (ne aumentano i livelli plasmatici). L’azione è ridotta dall’associazione con barbiturici e contraccettivi. Una sospensione improvvisa può creare un rebound colinergico con nausea, crampi addominali e cefalea. Tra i più impiegati: – nelle depressioni dove prevalgono l’ansia e i disturbi del sonno: Amitriptilina Laroxyl, Doxepina (non in commercio in Italia) (particolarmente utile negli anziani), Trimipramina Surmontil, Maprotilina Ludiomil. La Doxe‑ pina è più sedativa dell’Amitriptilina mentre l’Imipramina, la Nortriptilina e la Desipramina lo sono meno; – nelle depressioni dove prevale l’astenia e l’inibizione: Clomipramina Anafranil, Imipramina Tofranil, Nortriptilina Noritren e Desipramina.

3) Inibitori delle monoaminossidasi (AntiMAO o IMAO)

Inibiscono irreversibilmente gli enzimi che degradano la Noradrenalina, la Serotonina e la Dopamina. Non presentano nessun vantaggio rispetto ai triciclici, hanno una notevole tossicità (sul fegato e sulla mielina), presen‑ tano pericolose e anche letali interazioni farmacologiche (crisi ipertensive


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in pazienti che assumono tiramina Tab. 15.4.4  Alcuni cibi ricchi di Tiramina con i cibi) rischio di una «sindro(The Med. Letter 1235; 2006) me serotoninergica» se associati a – vino rosso triciclici, ISRS o narcotici (Meperi‑ – formaggi – Tofu dina) (vedi cap 2). Effetti collaterali: – birra – fave disturbi del sonno (Tranilcipomina), – salsa di soia – aringhe in salamoia secchezza delle fauci, ipotensio‑ – crauti ne, aumento ponderale, sedazione, – carni stagionate (salsicce e salumi) vertigini, disfunzioni sessuali. Il loro impiego è molto ridotto e limitato ai casi refrattari ai triciclici e agli antiserotoninici. In Italia disponibile Fenelzina Margyl cpr 15 mg. e in asso‑ ciazione Parmodalin con la Trifluoroperazina. Recentemente è stata appro‑ vata la Selegilina (vedi cap 83 par 3) transdermica per i disturbi depressivi maggiori che, a basse concentrazioni inibisce selettivamente le MAO B. Con l’utilizzo dei cerotti (6 mg/die) non vi è restrizione di Tiramina anche se viene comunque consigliato di evitare quei cibi che la contengono in quantità elevate. La Moclobemide, un inibitore reversibile delle MAO A, non richiede restrizione alimentari, ha meno effetti collaterali ed è utile nei disturbi ansiosi sociali ma non è più in commercio in Italia. Tab. 15.4.5 Farmaco Fenelzina Tranilcipromina Isocarbazide Selegilina Moclobemide

Confronto fra alcuni IMAO (Mann, NEJM 353, 1819; 2005) Insonnia Sedazione Ipotensione Eff. anti Dist. agitazione colinergici intest. ++ ++ ++ + +

+ + 0/+ 0/+ 0/+

++ ++ ++ 0/+ 0/+

+ + + + +

+ + + + +

Disf. sess.

‹ peso

++ ++ ++ + 0/+

+ + ++ + 0/+

4) Antidepressivi diversi

Sono utili nelle depressioni di minore gravità, in particolare nelle forme reattive e nevrotiche o nei casi in cui i triciclici sono controindicati. Se c’è associata una componente ansiosa sono preferibili la Mianserina e il Trazodone, se c’è inibizione la Viloxazina. Il Trazodone può aumentare la libido agendo sui recettori dopaminergici, serotoninergici e colinergici. Importante anche lo svolgimento di un’attività fisica.

 Alprazolam Xanax. Dotato di un’azione antidepressiva come i triciclici. (vedi sopra)  Bupropione Elontril cpr 150-300 mg RP ,Zyban cpr 150 mg. Inibirebbe il riassorbimento di dopamina ed è dotato di azione antiserotoninica. Determina nausea, cefalea, irritabilità, tremori, stipsi, riduzione dell’appetito e del peso, secchezza delle fauci, insonnia, dermatiti, tende ad eccitare più che sedare. Per l’azione sul CYP450 può avere interferenze con altri farmaci (vedi cap 91 par 12). Non provoca disfunzioni sessuali o aumento ponderale, anzi è utile nel promuovere la libido e l’eccitazione nei casi associati a disfunzioni sessuali (The Med. Letter 18; 2016). Rischio di crisi epilettiche ad alte dosi (> 450 mg/die). Controindicazioni: epilessia, psicosi, disturbi alimentari, trattamenti con IMAO negli ultimi 15 gg. Impiegato anche per la ­disassuefazione al fumo (vedi cap 25). Dosaggio 75 mg/12h fino 150 mg/8h da evitare però la sera.  Trazodone Trittico cpr 50-75-100-150 mg, gtt, f im ev 50 mg. Ha un discreto effetto antidepressivo associato al vantaggio di non avere effetti anticolinergici. Non consigliabile nelle depressioni gravi. Avrebbe anche ef‑ ficacia nel tremore essenziale. Effetti collaterali: importante effetto sedativo e ipnotico, astenia, nausea, secchezza delle fauci, alterazioni sessuali e pria‑ pismo (The Med. Letter 18; 2016). È utile nei pazienti con disturbi del sonno in trattamento con ISRS.


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5) Antidepressivi noradrenergici e selettivi serotoninergici (NaSSA) Mirtazapina Remeron cpr 15-30 mg, gtt 15 mg/mL. Simile alla Mianserina. Blocca selettivamente i recettori presinaptici α-2 adrenergici ed aumenta la trasmissione della Noradrenalina e Serotonina. Effetti collaterali: sedazione, aumento dell’appetito e del peso, capogiri, secchezza delle fauci e stipsi. Scarse interferenze farmacologiche, non alterazioni del sonno o alterazioni sessuali. Utile nella depressione grave e post-partum, nei pazienti con inson‑ nia e poco appetito (The Med. Letter 18; 2016). Dose 15-45 mg/die alla sera.  Mianserina Lantanon cpr 30 mg, gtt 60 mg/mL. Avrebbe effetti anticoliner‑ gici minori dei triciclici. Notevole la sedazione nei primi giorni di trattamento. Utile in certi pazienti in cui i triciclici sono controindicati. 

6) Inibitori della ricaptazione della serotonina e noradrenalina (SNRI)  Venlafaxina Efexor cpr 37,5-50-75 mg / cps R 75-150 mg. A basse dosi ini‑ bisce la ricaptazione presinaptica della serotonina e a dosi > 150 mg/die della noradrenalina, efficace quanto gli antiserotoninici con effetti collaterali simili: nausea, bruciori epigastrici, sonnolenza, insonnia, capogiri, irritabilità, disfun‑ zioni sessuali, vertigini, sudorazioni, stipsi e anoressia, ipertensione, ritenzione urinaria (The Med. Letter 18; 2016). Una sua maggiore efficacia non è stata dimostrata in lavori non sponsorizzati dalla ditta produttrice. Dosaggio abituale 75-225 mg/die, la versione non a lento rilascio richiede due somministrazioni al giorno. Indicato come seconda scelta nei casi che non abbiano risposto agli inibitori della Serotonina, nei dolori cronici e da neuropatia diabetica. Ha scarse interferenze farmacologiche, può risultare utile nei casi refrattari, per passare ad una terapia con IMAO occorre attendere 2 settimane. Data l’emivita breve i sintomi di astinenza sono più frequenti che con la Fluoxetina.  Desvenlafaxina Pristiq cpr 50-100 mg (non in commercio in Italia). Dosaggio 50 mg/die. È il principale metabolita attivo della Venlafaxina, con effetti colla‑ terali e interferenze simili, ha un’emivita di 11 ore. Approvate dalla FDA anche formulazioni a rilascio prolungato come Ranbaxyl e Khedezla (The Med. Letter 1433; 2014)  Nefazodone Reseril cpr 100 mg (non in commercio in Italia). Blocca la “reuptake” della Serotonina e Noradrenalina. Farmaco correlato al Trazodone ma non provoca priapismo. Causa più sedazione degli antiserotoninici. Richie‑ de due somministrazioni al giorno. Non va associato ai farmaci che vengono metabolizzati dal CYP450 come gli antistaminici (vedi cap 91 par 12). Effetti collaterali: ipotensione per blocco dei recettori α, sedazione, secchezza delle fauci, nausea, cefalea, stipsi, vertigini. A causa del rischio di rara ma fatale epatotossicità è stato ritirato in alcuni paesi, tra cui l’Italia (The Med. Letter 18; 2016). Non disfunzioni sessuali, disturbi del sonno o aumento del peso. Utile nei casi con associata insonnia.  Viloxazina Vicilan (non in commercio in Italia) Amineptina Maneon (non in commercio in Italia). Gli effetti collaterali colinergici e l’ipersedazione sono rari ma frequente è l’iperattivazione.  Levomilnacipran Fetzima (non in commercio in Italia) cpr 20,40,80,120 mg. Dose: 40-120 mg/die. Approvata per il trattamento del disturbo depressivo mag‑ giore (The Med. Letter 1432; 2014). Inibisce in misura maggiore la ricaptazione della noradrenalina piuttosto che la ricaptazione della Serotonina. Effetti colla‑ terali: nausea, stipsi, iperidrosi, ipertensione, aumento della frequenza cardiaca, palpitazioni, vomito, dolore testicolare, minzione rallentata e disfunzione erettile dose dipendente (The Med. Letter 1432; 2014). Categoria C in gravidanza. La sospensione dovrebbe essere graduale per evitare sintomi da sospensione (The Med. Letter 1432; 2014).  Duloxetina Cymbalta cpr 30-60 mg Inibisce, come il precedente, la ricap‑ tazione presinaptica della serotonina e noradrenalina. Approvata dalla FDA per


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le depressioni maggiori e disturbo d’ansia generalizzato, ma anche proposta nella terapia dei dolori cronici della neuropatia diabetica periferica, dolori mu‑ scolo scheletrici, fibromialgia (Kodner, Current Therapy, 2019) ed incontinenza urinaria da sforzo (The Med. Letter 1363; 2011). Dosaggio: 30-60 mg in uno o due somministrazioni. Effetti collaterali: nausea,(piuttosto comune) (Kodner, Current Therapy, 2019) secchezza delle fauci, aumento delle transaminasi, stip‑ si, insonnia, capogiri, affaticamento, sonnolenza ed aumento della sudorazione (Kodner, Current Therapy, 2019). Può provocare midriasi ed è controindicato in caso di glaucoma ad angolo stretto, gravidanza ed allattamento (Kodner, Current Therapy, 2019). Metabolizzata dal CYP1A2 e CYP2D6 (vedi cap 91 par 12), le concentrazioni ematiche possono essere quindi aumentate dagli inibitori dell’isoenzima 1A2 tipo Fluvoxamina e Ciprofloxacina e dagli inibitori 2D6 quali la Paroxetina, Fluoxetina e Chinidina. Inibisce 2D6 e può quindi aumentare le concentrazioni dei triciclici, degli antiaritmici della classe 1C e delle feno‑ tiazine. Non associare ad IMAO (attendere due settimane dalla sospensione) o alla Tioridazina per il rischio di aritmie anche mortali. Per ora resta da stabilire se offre vantaggi rispetto alla Venlafaxina.

7) Inibitori della ricaptazione della noradrenalina (NaRI)  Reboxetina Edronax cpr 4 mg. Potente e selettivo bloccante della ricaptazione della Noradrenalina. Non blocca la Serotonina, la Dopamina e l’Istamina, non determina quindi sedazione, aumento del peso, disfunzioni sessuali. Effetti collaterali: secchezza delle fauci, ritenzione urinaria, stipsi, insonnia e tachicardia.

Tab. 15.4.6 Farmaco

Confronto fra antidepressivi Insonnia Sedazione Ipotensione Eff. anti Dist. agitazione colinergici intest.

Disf. sess.

‹ peso

Mirtazapina Mianserina

0/+ 0/+

++++ ++

0/+ +

0 +

0/+ 0/+

0/+ 0/+

0/+ ++

Nefozodone Trazodone

0/+ 0/+

+++ +++

0 0

0 0

++ ++

0/+ +

0/+ +

Bupropione Duloxetina Venlafaxina

+++ + 0/+

0 0/+ 0

0 0/+ 0

0 0 0

++ 0/+ +++

0 0/+ +++

0 0/+ 0

8) Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e agonista parziale dei recettori 5-HT1A

Vilazodone Viibryd (non in commercio in Italia) cpr 10-20-40 mg, metabolizzato dal CYP3A4 (The Med. Letter 1368; 2011). Dose: 10-40 mg/die, con inizio graduale e dosaggi bassi (The Med. Letter 1368; 2011) e sospensione altrettanto graduale (The Med. Letter 1368; 2011). Effetti collaterali: diarrea, nausea, cefalea, secchezza oculare e riduzione della libido (The Med. Letter 1368; 2011). Classificato in categoria C in gravidanza.  Vortioxetina Brintellix cpr 5, 10 e 20 mg. Dose: 5-20 mg/die. Approvato per il disturbo depressivo maggiore (The Med. Letter 1427; 2014). Metabolizzato principalmente da CYP2D6. Effetti collaterali: nausea, vomito, stipsi (The Med. Letter 1427; 2014). Categoria C in gravidanza. Non ha effetto sul peso corporeo. 

9) Miscellanea

 Stimolazione del nervo vago: approvata dal 1997 per l’epilessia refrattaria (vedi cap 76), è stata recentemente impiegata anche nella depressione grave, cronica e resistente. Viene impiantato come un pace-maker collegato al nervo vago a livello del collo. Genera stimolazione bipolare di 30 s ogni 5 min.


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15. Psicofarmaci

Stimolazione magnetica transcranica ripetitiva Neurostar TMS System approvato dalla FDA per la depressione resistente ai farmaci, genera campi ma‑ gnetici pulsanti che inducono correnti elettriche nel cervello. A differenza della terapia elettroconvulsivante non richiede anestesia né induzione di convulsioni. Non sembra indurre effetti collaterali di tipo cognitivo. Effetti collaterali: do‑ lore nella sede di stimolazione, a livello oculare e dentale, spasmi muscolari. Recentemente ha ricevuto l’approvazione da parte dell’FDA la Esketamina Spravato un antagonista dei recettori dell’N-metil-D-aspartato (NMDA), per il trattamento intranasale (in combinazione con un antidepressivo orale) di soggetti adulti con depressione resistente al trattamento (The Med. Letter 10; 2019). Va somministrato sotto la diretta supervisione di uno specialista. Gli effetti avversi più comuni dell’esketamina nell’ambito degli studi clinici (verificatisi in ≥ 5% dei pazienti e con una frequenza almeno doppia rispetto al placebo) sono stati dissociazione, capogiri, nausea, sedazione, vertigini, ipoestesia, ansia, letargia, innalzamento della pressione arteriosa, vomito e una sensazione di ubriachezza. Sembra utile nei casi refrattari (The Med. Letter 10; 2019).

Scelta dell’antidepressivo

(Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012) Nei casi lievi o moderati la Fluoxetina Prozac, la Sertralina Zoloft e il Buproprione Elontril hanno la stessa efficacia dei triciclici ma sono meglio tollerati. La Sertralina e il Buproprione hanno meno interazioni indesiderate con altri farmaci rispetto alla Fluoxetina e alla Paroxetina Seroxat. La terapia deve durare circa 1 anno, è quindi importante valutare nella scelta anche il costo e gli effetti collaterali, come l’aumento di peso e l’aumento dei disturbi sessuali, i due motivi più frequenti di interruzione della terapia. Importante valutare l’insonnia o l’anergia per scegliere un antidepres‑ sivo sedante o stimolante. In alcuni casi utile l’Erba di S. Giovanni, l’Hypericum perforatum (vedi cap 92) (De Smet, NEJM 347, 2046; 2003). Ricordiamo che il trat‑ tamento della depressione può avvalersi, associato agli psicofarmaci o in alternativa per i casi più lievi, di psicoterapie, che, attraverso il colloquio, possono aiutare la per‑ sona a conoscersi meglio, a meglio definire pensieri, attitudini, modo di relazionarsi con se stessa, con l’ambiente circostante e con le proprie difficoltà (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012). La terapia con la luce, ovvero una maggiore esposizione alla luce solare, utile soprattutto nelle depressioni stagionali dei Paesi nordici e polari (DTB, BMJ 340, 2135; 2010). Sotto studio la deep brain stimulation, cioè l’inserimento di aghi ed elettrodi nel cervello, ma non ha l’approvazione delle FDA (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012), invece la transcranial magnetic stimulation, per i casi più gravi refrattari alla terapia, è stata approvata dalla FDA (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012).

Come sostituire o interrompere un antidepressivo Il passaggio dagli ISRS ai triciclici deve avvenire con riduzione progressiva di dose degli ISRS e un incremento di basse dosi di triciclici, interferendo con il CYP450 possono causare livelli tossici dei triciclici (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Fa ec‑ cezione la Fluoxetina, che, per la lunga emivita, va sospesa 4-7gg prima dell’inizio dei triciclici. Nei casi opposti la dose del triciclico va dimezzata e introdotto un ISRS prima di ridurre la dose ulteriormente (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Gli IMAO vanno sospesi 2 sett prima di iniziare la nuova terapia. Non ci sono evidenze di dipen‑ denza per gli antidepressivi, anche se 1/3 dei pazienti presentano sintomi, soprattutto in caso di Paroxetina, Venlafaxina e Amitriptilina (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). I sintomi più frequenti sono neurologici, gastrointestinali e si verificano entro i primi 5 gg (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Preferibile una riduzione graduale in 4 sett ma, in caso di sintomi, si può incrementare la dose e poi scalarla di nuovo, i sintomi spariscono comunque in pochi gg (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012).

Farmaci che possono indurre depressione

 Farmaci  Farmaci

che agiscono sul SNC: alcool, neurolettici, ansiolitici antipertensivi: Reserpina, Guanetidina, Clonidina, α-metil dopa, Idralazina, β bloccanti, diuretici


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15. Psicofarmaci

 Farmaci antiparkinsoniani: Levodopa, Amantadina  Ormoni: estrogeni, progestinici, cortisonici  Antitubercolari: Cicloserina  Antineoplastici

Per valutare eventuali interazioni con il metabolismo dei citocromi vedi cap 91 par 12.

5. PSICOSTIMOLANTI Il loro impiego come psicofarmaci è praticamente nullo (vedi cap 85 par 16). Gli anfetaminici o sono considerati stupefacenti o sono ritirati dal commercio. Farmacopea ufficiale XI ediz. modificata dalla legge 49/2006. Per i pazienti più gravi e per quelli che traggono beneficio da un effetto se‑ dativo possono risultare utili i triciclici. Quando questi non possono essere impiegati o non risultano efficaci può essere utile un inibitore delle MAO.

6. ALCUNI CASI SPECIFICI Schizofrenia

È una malattia psichiatrica comune, colpisce infatti l’1% della popolazione (Miller, Current Therapy 2019) con un rischio del 6,5% nei parenti di 1° grado di un paziente. Non è caratterizzata da personalità multiple ma da uno splitting o una disconnessione delle funzioni psichiche con allucinazioni, assenza di comprensione che i sintomi non sono reali, manie, disturbi dell’i‑ deazione e sintomi negativi (es. ritiro dalle attività sociali). L’uso di cannabis, specialmente se iniziato in età precoce, aumenta notevolmente il rischio di sviluppare una schizofrenia in futuro, probabilmente per modificazioni del metabolismo dopaminergico. In caso si associ ad HIV o HCV, ricordare che il trattamento antivirale può esacerbare le psicosi così come l’interferone e la ribavirina la depressione. Iniziare Aspetti Clinici 15.6.1 prima possibile un approccio terapeu‑ tico che dovrà essere necessariamente JAMA http://com4pub.com/qr/?id=260 multidisciplinare. Sono pazienti ad WHO http://com4pub.com/qr/?id=261 alto rischio cardiovascolare per il fumo di sigaretta (vedi cap 34), obe‑ sità (vedi cap 70), diabete (vedi cap 66) e ipertrigliceridemia aumentata dai farmaci antipsicotici. La terapia farmacologica si basa sull’impiego di farmaci antipsicotici (vedi sopra), che non agiscono però sulle alterazioni cognitive e il negativismo. Nel 50% dei casi il paziente tenderà a non seguire con scrupolo la terapia o a sospenderla, utili in questi casi i preparati retard che vengono somministrati ogni 2-4 settimane (The Med. Letter 1421; 2013). Sintomi quali le allucinazioni e la falsa percezione del Sé sono probabilmente correlati ad un’iperattività dopaminergica nelle zone sottocorticali cerebrali. Gli antipsicotici di seconda generazione sono di prima scelta non tanto per la loro efficacia, se non per la Clozapina, ma quanto per il largo spettro di azione, i minori effetti extrapiramidali, la migliore compliance, minori recidive e minori ricoveri (The Med. Letter 1421; 2013). L’Olanzapina sembra mostrare minori effetti da sospensione. Non vi sono prove sufficienti sull’efficacia del L-Metilfolato nel trattamento della depressione schizofrenica.

Deliri

Ridurre i fattori scatenanti come: disorientamento, disidratazione, stipsi, ipossia, immobilità, infezioni, medicazioni multiple, dolore, scarso nutri‑ mento e disturbi del sonno (Clouse, Current Therapy, 2019). L’Aloperidolo è il farmaco più impiegato, recentemente tuttavia sono stati proposti farmaci alternativi: Risperidone, Olanzapina, Quetiapina, Ziprasidone e Aripiprazolo, oltre a Lorazepam (Clouse, Current Therapy, 2019). Particolare attenzione all’uso di antipsicotici in pazienti con parkinson o demenza. La FDA ha


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15. Psicofarmaci

approvato l’antipsicotico atipico Pimavanserin Nuplazid cpr 17 mg (non disponibile in Italia) per il trattamento delle allucinazioni e dei deliri associati alla malattia di Parkinson (The Med. Letter 16; 2016). Agonista inverso e antagonista dei recettori 5-HT2A della serotonina, coinvolti nello sviluppo delle allucinazioni e dei deliri nei pazienti con malattia di Parkinson. Dose 34 mg/die. Metabolizzato dal CYP3A4, la dose va dimezzata se assunto in concomitanza con inibitori del CYP 3A4. Effetti avversi: edema periferico, stato confusionale, prolungamento del tratto QT; controindicato in caso di insufficienza epatica o insufficienza renale grave (The Med. Letter 16; 2016)

Agitazione

Utili gli antipsicotici di seconda generazione tipo Risperidone e Olanzapina ma, in particolare negli anziani, forse aumentano l’incidenza di ictus e la mortalità.

Depressione negli anziani

 Per approfondire NICE, CG 90, Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012

Può associarsi ad ansietà, insufficienza funzionale e cognitiva, elevato rischio di demenza, morte, disabilità e suicidi. In base al costo/efficacia non andrebbero usati antidepressivi in caso di sintomi sottosoglia o lievi, salvo un’anamnesi positiva per depressione moderata o severa. Di prima scelta un ISRS (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Durata consigliata: 6 mesi per un episodio e minimo 2 anni se il paziente è considerato a rischio di recidiva. Di solito i primi risultati si notano dopo 2-6 sett. Se non ci sono miglioramenti entro le prime settimane va valutato un cambio di terapia. Gli ISRS e SNRI sembrano associati ad un maggiore rischio di sanguinamento gastrointestinale per un effetto antiaggregante (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Va quindi posta attenzione nei pazienti in terapia anticoagulante o con patologie peptiche o epatiche. Utile in alcuni casi l’associazione di inibitori di pompa protonica (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012).

Demenza  Per approfondire Warren, BMJ 347, f4827; 2013

Il 50% è causato dall’Alzheimer, il 25% da una demenza vascolare, un altro 25% da un mix di entrambi, un 15% da una demenza del corpo di Lewy e il 5% da altre cause. Perdite di memoria nel giro di pochi giorni, legate di solito a problemi vascolari, in settimane a depressione, in mesi a demenza. La terapia sarà correlata alla patologia causale. Al momento non ci sono terapie in grado di modificare l’evoluzione delle malattie che portano alla demenza; .pertanto, il trattamento è mirato a controllare i sintomi e aiutare i pazienti e i loro caregivers a gestire l’impatto della malattia (Warren, BMJ 347, f4827; 2013). Un approccio senza farmaci è di prima scelta. Sicuramente utile una psicoterapia specialistica: un supporto psicologico e familiare ha gli stessi successi di una terapia farmacologica (Sloane, Current Therapy, 2019). In caso di terapia la NICE consiglia la più bassa dose efficace poichè la terapia con psicofarmaci non sempre utile, anzi in molti casi dannosa, come nella demenza di Lewy. I farmaci antipsicotici si associano a maggiore mortalità e a disfunzione cognitiva. L’uso dei farmaci neurolettici è potenzialmente associato ad un rischio di sintomi extrapiramidali e di alterazioni cognitive (Warren, BMJ 347, f4827; 2013). I dati disponibili non hanno dimostrato un significa‑ Aspetti Clinici 15.6.2 tivo beneficio nell’utilizzo degli inibitori della coline‑ sterasi, Donezepil, Galantamina e Rivastigmina o degli antagonisti recettoriali dell’acito N-metilaspartico come la Memantina (Warren, BMJ 347, f4827; 2013), sebbene questi siano stati indicati per il trattamento sintomatico della malattia di Alzheimer JAMA (Robinson, BMJ 350, h3029; 2015). Per i problemi http://com4pub.com/ comportamentali possono essere usati: Tradozone qr/?id=262 50-300 mg, specialmente in caso di insonnia, Benzo‑


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15. Psicofarmaci

diazapine, SSRI, come Sertralina (anche se non tutti concordano per il rischio di peggioramento clinico) e Citalopram (soprattutto se si associano sintomi depressivi), Rivastigmina 1,5-6 mg. In caso di demenza del corpo di Lewy utili Valproato di sodio, Carbamazepine e β bloccanti (Burn, BMJ 338, 75; 2009). L’esperienza clinica suggerisce che l’uso di SSRI può essere utile nel modulare l’atteggiamento compulsivo di alcuni pazienti. Nei casi più seve‑ ri o con psicosi utili: Quetiapina 25-200 mg, Risperidone 0,5-2 mg, Olan‑ zapina 2,5-10 mg, Aripiprazolo 5-15 mg. L’Aloperidolo 0,5-4 mg solo in casi selezionati (es. aggressività e allucinazioni) e limitato nel tempo.

Antidepressivi nei bambini e adolescenti  Per approfondire Hopkins, BMJ 350, h824; 2015

L’incidenza della depressione aumenta rapidamente dopo la pubertà: 2,8% prima dei 13 anni, fino a un 5,6% alla fine dell’adolescenza (Hopkins, BMJ 350, h824; 2015). I fattori di rischio sono storia familiare di depressione e stress psicosociali. Devono essere valutati gli aspetti sociali a casa, a scuola e con i coetanei. Di prima scelta la valutazione dei genitori, un supporto psicologico ed eventuale modifi‑ ca dello stile di vita come: dieta, attività fisica, gestione del sonno e dell’ansia (Thapar, Lancet 379, 1056; 2012). Utile l’approccio psicologico con personale specializzato nelle problematiche dei giovani, soprattutto nei casi di depressione lieve-moderata (Hopkins, BMJ 350, h824; 2015). Il trattamento farmacologico (vedi cap 85 par 16) è molto dibattuto e sconsigliato da molti, riservandolo solo a casi severi e selezionati, dopo almeno 3 mesi di psicoterapia (Thapar, Lancet 379, 1056; 2012). Ricordare che i rischi possono superare i benefici. La Fluvoxamina e la Sertralina sono state approvate dalla FDA (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Come trattamento iniziale, utile la terapia combinata con psicoterapia e Fluexetina, indicata però solo successivamente ad approccio psicologico senza beneficio (Hopkins, BMJ 350, h824; 2015).

Depressione bipolare  Per approfondire Frye, NEJM 364, 51; 2011, Kendall, BMJ 349, g5673; 2014 È una patologia cronica recidivante e remittente caratterizzata da stati maniacali alternati a stati depressivi. Oltre la metà dei primi episodi sono di tipo mania‑ cale, in circa il 60% dei pazienti prevalgono manifestazioni di tipo maniacale e nel restante di tipo depressivo. Caratterizzata da morbilità e mortalità elevate, con una percentuale di suicidi del 10-15% che la terapia può ridurre di 5 volte. Molti pazienti sono dipendenti da stupefacenti o ne fanno uso e questo peggiora significativamente la prognosi e la possibilità di trattare i disturbi dell’umore. Importante il supporto psicologico medico e dei familiari. Gli antidepressivi vanno impiegati con cautela per il rischio di scatenare episodi maniacali. Di prima scelta per la depressione bipolare: Quetiapina, Lusaridone, Lamotrigina o Litio in monoterapia oppure associazioni come: Oanzapina + un ISRS o Litio, oppure Valproato + un ISRS o un Bupropione o Fluoxetina+Olanzapina o Quie‑ tapina (Kendall, BMJ 349, g5673; 2014) (The Med. Letter 21; 2016). I farmaci antidepressivi, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o il Bupropione, possono essere efficaci per il trattamento della depres‑ sione bipolare, ma possono precipitare la mania e in genere dovrebbero essere utilizzati solo in aggiunta ai farmaci stabilizzatori dell’umore, come il Litio (The Med. Letter 21; 2016). Per gli episodi maniacali acuti di prima scelta sono il Aspetti Clinici 15.6.3 Litio (600-800 mg/die), uno dei pochi di provata efficacia nella prevenzione del JAMA http://com4pub.com/qr/?id=263 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=264 suicidio che in questi pazienti è 30 volte più frequente (The Med. Letter 21; 2016); importante controllare i livelli ematici di litio per ottimizzare il trattamento e considerare l’associazione con altri far‑ maci (Kendall, BMJ 349, g5673; 2014).


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15. Psicofarmaci

Utile il V ­ alproato Depakin perché più tollerato del Litio e, specie nei giovani, più efficace. Il Valproato non è consigliato nelle donne in età fertile (Kendall, BMJ 349, g5673; 2014). Altri farmaci impiegati: la Carbamazepina a rilascio prolungato, 200-800 mg due volte/die, l’Olanzapina 5-20 mg/die, anche se da sola ha scarsa efficacia, preferibile associarla alla Fluoxetina e Quetiapina, Aripiprazolo, Aloperidolo, Ziprasidone o Risperidone (Kendall, BMJ 349, g5673; 2014). Gaba‑ pentin, Lamotrigina, Topiramato, non sembrano efficaci nella mania acuta, ma possono essere utili per l’ansia, il dolore, lo stato depressivo e l’aumento di peso (Kendall, BMJ 349, g5673; 2014) e come terapie di mantenimento (Frye, NEJM 364, 51; 2011). I triciclici e la Venlafaxina sembrano agire meglio degli altri sia sulla depressione che sullo stato maniacale. Gli antidepressivi dovrebbero essere sempre associati alla terapia della mania, sospesi quando la fase depressiva passa, mentre la terapia per la mania va continuata.

Depressione post partum e in gravidanza

Il post partum blues (baby-blues), descritto nel 30% delle donne, è caratterizzato da tono d’umore depresso che può comparire 2-3 giorni dopo il parto e si risolve entro 2 settimane. In caso di maggiore durata considerare episodio di depressione maggiore (Neil, Current Therapy 2019). La psicosi puerperale si manifesta 1 ogni 1.000 parti (13% dei parti), si verifica entro le prime 4 sett ma talvolta anche dopo più di 6 mesi. L’eventuale presenza di eventi analoghi in famiglia, di disturbi psichiatrici precedenti, l’assenza di un supporto sociale, la depressione durante la gravidanza, ne aumentano il rischio. Di prima scelta è la terapia cognitivo comportamentale e la psicoterapia interpersonale; solo in caso di fallimento, rifiuto o depressione severa precedente, si passerà a farmaci antidepressivi; gli ISRS, in particolare Sertralina e Paroxetina, vengono preferiti ai triciclici, perché sembrano passare meno nel latte materno. Depressione durante la gravidanza: La NICE classifica come più a basso rischio Amitriptilina, Imipramina, Nortriptilina, Fluoxetina e fa presente che Imipramina, Nortriptilina e Sertralina possono presentarsi a bassi livelli nel latte materno (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012) gli ISRS nel 1° trimestre sembrano avere un basso rischio di anomalie congenite. Tuttavia, l’uso di Paroxetina è sconsigliato in gravidanza per il rischio di malformazioni cardiache (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2011). Il loro uso nel 3° trimestre può causare una sindrome da astinenza e ipertensione polmonare persistente nel neonato. Aspetti Clinici 15.6.4 Depressione psicotica: spesso associata a deliri e al‑ lucinazioni. È molto difficile da trattare. Usata spesso l’associazione di antipsicotici e antidepressivi.

Fobie

Antidepressivi o in alternativa il Gabapentin, anticonvul‑ sivante con proprietà ansiolitiche, alle dosi di 900-3600 mg/die.

Ansia associata ad attacchi di panico  Per approfondire Kendall, BMJ 342, 7460; 2011

JAMA http://com4pub.com/ qr/?id=265

Psicoterapia o terapia comportamentale di prima scelta (Pilling, BMJ, 346, f2541; 2013). Fondamentale la condivisione con il paziente della scelta della terapia. La terapia farmacologica è raccomandata quando i sintomi compromettono signifi‑ cativamente la vita sociale. Utili farmaci antidepressivi come ISRS (Sertralina), considerati come farmaci di prima scelta, iniziando con dosi basse per evitare aumento dell’ansia (Wehler, Current Therapy 2019). Richiedono 4-8 settimane per ottenere effetto. In caso di fallimento passare ad un altro ISRS o SNRI e, se non efficaci, Pregablin (Hoge, BMJ 345, e7500; 2012). Antidepressivi nuovi come il Nefazodone e la Mirtazapina (vedi par 4) sono utili in assenza di risposta o quan‑ do si verificano eccessivi effetti collaterali con almeno 2 ISRS. Gli antipsicotici


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15. Psicofarmaci

non sono da usare nelle cura primaria per gli effetti collaterali e la bassa efficacia (Kendall, BMJ 342, 7460; 2011), sebbene studi recenti sembrano indicare buoni risultati con gli antipsicotici di seconda generazione come la Quetiapina (150 mg/ die) (Hoge, BMJ 345, e7500; 2012). Le benzodiazepine non consigliate se non a breve termine durante le crisi (Wehler, Current Therapy 2019). L’uso del Buspi‑ rone, seppure meno efficace rispetto alle benzodiazepine, ha il vantaggio di dare minor sedazione ed assuefazione (Hoge, BMJ 345, e7500; 2012). Sono necessarie 2-4 sett per la risposta. Rivalutare il paziente ogni 2-4 sett nei primi 3 mesi e poi ogni 3 mesi (Kendall, BMJ 342, 7460; 2011). β bloccanti utili nel prevenire i sintomi periferici, tipo tremore e ansia da palcoscenico.

Autismo nei bambini Vanno innanzitutto escluse o risolte patologie concomitanti, come otiti medie, dolore dentale, stipsi e reflusso gastrointestinale. È stato escluso un collegamen‑ to con l’uso di vaccini (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011). Fondamentali e di prima scelta i programmi educativi e il supporto comportamentale e psicologico (Kendall, BMJ 347:f4865;2013). Essendo spesso bambini < 3aa la terapia medica deve essere considerata di seconda scelta. Vanno considerati i farmaci antipsico‑ tici quando la gravità del comportamento non consente l’approccio psicosociale, o qualora questo dovesse risultare insufficiente (Kendall, BMJ 347:f4865;2013). Tra i farmaci utilizzati il Risperidone e l’Aripiprazolo (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011). In alcuni casi la Melatonina può essere efficace per i disturbi del sonno.

Sindrome da gioco d’azzardo  Per approfondire Hodgins, Lancet 378, 1874; 2011 Per gioco d’azzardo si intende mettere qualcosa, di solito soldi, a rischio nella speranza di un guadagno maggiore. Colpisce lo 0,2-5,3% degli adulti nel mondo (Hodgins, Lancet 378, 1874; 2011). È associato ad abuso di sostanze, di solito successivo all’inizio del gioco e a disturbi psichiatrici, successivi (23,5%) e pre‑ cedenti al gioco (74,3%) (Hodgins, Lancet 378, 1874; 2011). Sintomi personali sono stress, depressione, ansia, uso di sostanze o farmaci; quelli familiari e sociali sono violenza familiare, problemi a relazionarsi, incuria nei bambini, assenza di lavoro, crimini ecc. Di prima scelta supporto psicologico, anche di gruppo, con terapia comportamentale (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011). Esistono associazioni anonime simili a quelle per l’alcool. La terapia farmacologica è poco usata e non esistono evidenze o farmaci approvati (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011). Per ridurre i sintomi vengono usati ISRS, stabilizzatori dell’umore e il Naltrexone (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011).

Hikikomori

È una grave forma di sindrome da astinenza sociale ma soddisfa anche i criteri per “una sindrome legata alla cultura” o una malattia popolare (Sakamoto, Int J Psychiatry Med. 2005; 35 (2): 191-89). Colpisce principalmente adolescenti o giovani adulti. La fisiopatologia non è ancora stata chiarita e resta da stabilire un approccio clinico ottimale e un trattamento efficace (Hayakawa, Sci Rep. 2018 13; 8 (1): 2884). Il disturbo condivide le caratteristiche con la psicosi prodromica, i sintomi negativi della schizofrenia e la dipendenza da Internet anche se alcuni casi non sono accompagnati da un disturbo mentale (Stip, Front Psychiatry 2016 3; 7: 6). La psicoterapia è il trattamento di scelta, anche se molti pazienti sono riluttanti (Stip, Front Psychiatry 2016 3; 7: 6), altre terapie suggerite sono l’atti‑ vità fisica come il jogging, ma di solito i pazienti preferiscono la psicoterapia alla farmacoterapia di persona rispetto al trattamento di telepsichiatria e gli specialisti della salute mentale rispetto ai fornitori di cure primarie (Teo, Int J Soc Psychiatry. 2015 61 (1): 64-72). Promettente è il supporto sociale da parte di associazioni specifiche con l’obiettivo di creare un ambiente favorevole alla socializzazione.


ANTITUSSIGENI

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 Per approfondire Brodlie, BMJ 344, 1177; 2012

La tosse è un meccanismo di difesa per liberare l’albero respiratorio dalle secrezioni, gli antitussigeni vanno quindi usati solo quando la tosse è persi‑ stente, fastidiosa, inutile o si manifesta con violente crisi accessionali o as‑ sociata a pneumotorace o epistassi. È utile umidificare l’ambiente, evitare polveri e fumo, assumere bevande calde e vecchi rimedi come il miele con il tè o il latte o tisane di erbe. L’impiego di farmaci transdermici tipo Vicks Vaporub è molto popolare, ma non supportato da studi controllati. L’impiego degli antitussigeni deve essere sempre preceduto dall’indagine diagnostica. Nonostante il fumo deprima il riflesso della tosse, i fumatori hanno tosse con maggiore frequenza, che cessa, spesso, entro un anno dalla sospensione del fumo (vedi cap 69). Terapia specifica: negli adulti la causa più frequente di tosse acuta sono le infezioni virali tra cui il comune raffreddore e le riacutizzazioni della broncopneumopatia cronica ostruttiva (Manlove, Current Therapy 2019). Evitare e/o trattare le cause, quali sinusi‑ ti, riniti, reflusso esofageo ed asma, responsabili del 90% delle tossi croniche (>8 sett) (Hill, Current Therapy 2012); altre cause sono rappresentate da scompenso cardiaco, bronchiectasie, embolia polmonare acuta, allergie, ACE-inibitori, β bloccanti anche in collirio (Manlove, Current Therapy 2018). Evitare i sedativi centrali nei bambini più piccoli per il pericolo di gravi effetti collaterali.

Tosse non produttiva

I farmaci di prima scelta sono quelli non stupefacenti che deprimono il riflesso della tosse.

 Clofedanolo 1 cpr tre volte al dì. Sedativo della tosse con meccanismo centrale e periferico. Effetti collaterali: nausea, vomito, vertigini, disturbi visivi e orticaria. Controindicazioni: idiosincrasia, psicopatia.  Cloperastina Cloel, sosp 708mg/100 ml, Seki cpr 10 mg, gtt 35,4 mg/ ml scir 3,54mg/ml.  Destrometorfano Bisolvon tosse, cpr 10,5 mg, Bronchenolo scir, reperibile anche in associazione al Sulfaguaiacolo Bronchenolo sedativo È il più efficace tra i non narcotici e ha un’efficacia sovrapponibile a quella della Codeina, ma senza azione narcotica o di depressione del respiro, provoca meno secchezza delle mucose. Ad alte dosi può avere anche un certo effetto analgesico. È uno tra i farmaci da preferire. Ad alte dosi può determinare nausea, vomito, stato confusionale, eccitazione, irritabilità, vertigini e sonnolenza. Evitare associazione con IMAO. Viene impiegato alle dosi di 10-30 mg/6-8h per una settimana (Manlove, Current Therapy 2019).  Oxolamina Tussibron cpr 100 mg, scir bambini 1%. Bambini: 1-2 mis/4h. Adulti 1 cucchiaio /4-6h. Meccanismo di azione prevalentemente periferico. Effetti collaterali: nausea, disturbi gastrici.  Butamirato Sinecod cf 5 mg, gtt 0,2%, scir 0,0345%. Antitussigeno con meccanismo d’azione centrale. Controindicazioni: depressioni psichiche. Effetti collaterali: disturbi intestinali. Dosaggio adulti: 1 cf/6h; bambini sotto 2 anni: 10 gtt o 1/4 mis/8h; tra 2 e 6 anni: 15 gtt o 1/2 mis/8h; sopra 6 anni: 20 gtt o 1 mis/8h.  Antistaminici. Talvolta utile la Difenidramina. Possono provocare ispessimento delle secrezioni. La Lidocaina Xilocaina ev può ridurre la tosse durante la chirurgia oculare, broncoscopia e intubazione (McNally, Current Therapy 2004). Antitussigeni stupefacenti Si ricorre a questi farmaci se c’è necessità di sedare il paziente e in assenza di controindicazioni.


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16. Antitussigeni

 Codeina scir. Dosaggio: 15-30 mg/4-6h. Diminuisce il riflesso della tosse ma asciuga le secrezioni e la mucosa, nei broncopatici può scatenare crisi di insufficienza respiratoria. Tra gli stupefacenti è di scelta.  Diidrocodeina Paracodina gtt.1%, scir. 20 gtt tre volte al dì a stomaco pieno. Effetti collaterali: depressione psichica, nausea. Controindicazioni: psicopatie.

Tosse produttiva

Richiede un trattamento solo nel caso di espettorato viscoso e difficile da espellere. L’associazione di espettoranti e antitussigeni è illogica. 1. Idratare il paziente ed umidificare l’ambiente, è la cosa più efficace. 2. Espettoranti: aumentano il volume delle secrezioni bronchiali, i Mucolitici le fluidificano, ma per nessuno è stata dimostrata una reale efficacia fatta eccezione per la desossiribonucleasi I umana ricombinante Dornase alfa Pulmozyme (vedi cap 38) (Zanni, Current Therapy 2007).  Sulfoguaiacolo, dotato di una blanda azione fluidificante si ritrova per lo più in associazioni, es con bromexina Tauglicolo scir, supp adulti e bambini, f im.  Bromexina Bisolvon scir 4mg/5ml, cpr 8 mg, f im o ev 4 mg, sol 0,2%. Blando sedativo della tosse con intensa azione secretolitica. Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali. Controindicazioni: ulcera gastrica, epatopatie. Adulti: 2-4 cpr o 1-2 f/die.Bambini: 15-20 gtt/8h.Lattanti: 10 gtt/8h.  Ambroxol Mucosolvan cpr 30 mg, cpr eff. 60 mg, cps R 75 mg, scir 0,3%, supp A (60mg), B (10 mg) bust 60 mg, f im o ev 15 mg. Diminuisce la viscosità delle secrezioni, aumenta la produzione di surfactante e la clearance mucociliare. È uno dei più impiegati. Dosaggio: 1 cpr/8h, 1-2 f/die. Controindicazioni: ulcera peptica, epatopatie, nefropatie.  Sobrerolo Sobrepin bust 300 mg, scir 0,8%, Sobrefluid 40 mg sol nebul, 60 mg sol im, supp A (200 mg) B (100 mg). Dosaggio: 2-3 cps o 2 supp o 1 f/die; sciroppo: fino a 2 anni 1 mis/ 12h, oltre 2 anni 2 mis/12h.  Acetilcisteina Fluimucil cpr eff. 600 mg, f im o aerosol 300 mg. Via di somministrazione preferibile: aerosol. Effetti collaterali: rinite, sto‑ matite, nausea e vomito. Riduce i poteri di difesa della mucosa gastrica, per aerosol l’impiego deve essere cauto perché può dare broncospasmo (utile associare dei β stimolanti). Non si è dimostrato più efficace di un’ade‑ guata umidificazione. Data la scarsa efficacia e gli effetti collaterali molti ne sconsigliano l’impiego. Il farmaco inattiva numerosi antibiotici, non vanno quindi associati nell’aerosol. Goodenberger lo consiglia soltanto come te‑ rapia nell’avvelenamento da Paracetamolo (vedi cap 1).  Guaiafenesina o Mucinex Vicks tosse fluidificante scir. Aumenta il volume delle secrezioni e l’espettorazione (The Med. Letter1202; 2005).  Carbocisteina Lisomucil, analogo al precedente. L’agenzia italiana del farmaco AIFA ha diramato una nota nella quale si sconsiglia l’uso dei medesimi in quanto possono peggiorare l’ostruzione bronchiale nei bambini sotto i due anni di età (AIFA, Nota Informativa Importante sui mucolitici per uso orale e rettale (30/11/2010).


ANTINEOPLASTICI  IMMUNOSOPPRESSORI E OVERVIEW SULLE PRINCIPALI NEOPLASIE

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Per la terapia delle malattie neoplastiche ritengo opportuno rimandare a trattati specifici, mi limiterò pertanto a citare soltanto i farmaci e alcuni degli schemi terapeutici più usati. Nella seconda parte del testo verranno trattate alcune delle malattie neoplastiche.

1. CLASSIFICAZIONE (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). legenda: T.A. tossicità acuta; T.R. tossicità ritardata; T.C. tossicità cronica

1) Alchilanti

 Busulfan Myleran cpr 2 mg. Dose: 2-8 mg/die per os; 150-250 mg/ciclo. T.A.: nausea, vomito, diarrea. T.R.: depressione midollare, fibrosi polmonare, iperpigmentazione cutanea, alopecia, ginecomastia, impotenza, sterilità  Carboplatino Paraplatin f ev 50-150-450 mg (non più in commercio in Italia). Dose: 360 mg/m2/4 sett. T.A.: nausea, vomito. T.R.: depressione midollare, ipoacusia, cecità corticale e neuropatie  Ciclofosfamide Endoxan cf 50 mg, f ev 500-1.000 mg. Dose: 100 mg/m2 /die per os per 14 gg o 1 g/m2 ev in singola dose/3-4 sett. T.A.: lieve nausea, vomito. T.R.: alopecia, cistite emorragica vedi cap 13 par 2  Cisplatino Cisplatino Sandoz f 10 mg, sol 10-25-50 mg. Dose: 50-100 mg/m2/3 sett ev o 20 mg/m2 ev per 5 gg/4 sett. T.A.: nausea, vomito, anafilassi. T.R.: nefrotossicità, depressione midollare, anemia emolitica, ototossicità, neuropatie periferiche, disturbi elettrolitici  Clorambucil Leukeran cpr 2 mg. Dose: 0,1-0,2 mg/Kg/die per os o 0,4 mg/Kg/ 4 sett. vedi cap 13 par 2  Estramustina Estracyt cps 140 mg. Dose: 14 mg/ Kg in 3-4 dosi. T.A.: nausea, vomito e diarrea. T.R.: trombosi, trombocitopenia, ipertensione, ginecomastia, intolleranza agli zuccheri, edemi  Lomustina o CCNU Belustine cps 40 mg (non in commercio in Italia). Dose: 100130 mg per os / 6-8 settimane. T.A.: nausea, vomito. T.R.: leucopenia, trombocitopenia, raramente fibrosi polmonare e danno renale o epatico  Mecloretamina (non in commercio in Italia). Dose: 6-10 mg/m2 /sett. T.A.: nausea e vomito. T.R.: vedi Clorambucil  Melfalan Alkeran cpr 2 mg, f ev 50 mg. Dose: 0,25 mg/Kg/die per os per 4 gg/6 sett. T.A.: lieve nausea, ipersensibilità. T.R.: depressione midollare, fibrosi polmonare, sterilità, leucopenia, diabete insipido  Oxaliplatino Eloxatin f ev 50-100 mg. Dose: 85 mg/m2 in 250 mL in 2h. T.A.: nausea, vomito, anafilassi. T.R.: nefrotossicità, depressione midollare, anemia emolitica, ototossicità, neuropatie periferiche, disturbi elettrolitici  Polimelfalan Peptichemio (non in commercio in Italia) f 40mg. Dose: 20-25 mg/m2 /3 sett. T.A.: flebite, nausea. T.R.: mielodepressione, alopecia  Procarbazina Natulan cps 50 mg. Dose: 100 mg/m2 per 14 gg/4 sett. T.A.: anoressia, nausea, vomito, diarrea, anafilassi. T.R.: depressione midollare, danno epatico o renale, fotosensibilità, orticaria

2) Nitrosuree

 Streptozotocina f 1 g Zanosar (non in commercio in Italia). Dose: 0,5-1 g/m2 /sett ev lenta ogni 5-6 sett o 0,5 g/m2 dal 1º al 6º giorno ogni 6 sett. T.A.: nausea, vomito, flebite T.R.: mielodepressione, tossicità renale, diarrea, alterazioni glicemiche, diabete i­nsipido

3) Antimetaboliti

 Azatioprina Azatioprina cpr 50 mg. Dose: 2 mg/Kg/die per os, mantenimento 1/2 dose; se associato all’Allopurinolo le dosi andranno ridotte ad 1/3-1/4. Vedi cap 13 par 2  Capecitabina Xeloda cpr 60-120 mg. Dose: 2500 mg/m2 /2 volte die nei gg 1-14 ogni 3 settimane. T.A.: nausea, vomito, diarrea, rash. T.R.: eritrodisestesia palmo-plantare, depressione midollare, iperbilirubinemia, congiuntivite, depositi corneali. Recentemente approvato dalla FDA l’analogo della pirimidina uridina triacetato Vistogard per il trattamento di emergenza di sovradosaggio (The Med. Letter 18; 2016).  Citarabina Aracytin f ev 100-500 mg. Dose: 100 mg/m2 /die per 5-10 gg in infusione o ev o sc ogni 8h. T.A.: nausea, vomito, diarrea, anafilassi. T.R.: depressione midollare, ulcerazioni orali, danno epatico, congiuntivite, febbre


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17. Antineoplastici - Immunosoppressori

 Fluorouracile Fluorouracile fl ev 50 mg/ml Dose: 15 mg/Kg/die ev per 3-5 gg o 15 mg/Kg/sett per almeno 6 settimane. T.A.: nausea, vomito, diarrea, può scatenare angina. T.R.: nausea, ulcerazioni intestinali, depressione midollare, deficit neurologici, iperpigmentazione, alopecia. Recentemente approvato dalla FDA l’analogo della pirimidina uridina triacetato Vistogard per il trattamento di emergenza di sovradosaggio(The Med. Letter 18; 2016).  Mercaptopurina Purinethol cpr 50 mg. Dose: 2,5 mg/Kg/die per os. T.A.: molto raramente nausea, vomito, diarrea. T.R.: abitualmente ben tollerato, raramente depressione midollare, ulcerazioni orali e intestinali, pancreatite.  Metotrexato Metotrexato cpr 2,5 mg, f 7,5-10-15-20 mg, fl 50-100-500-1000 mg. Dose: 2,5-5 mg/die per os; 15 mg intratecali/sett per 4 dosi; 20-25 mg im 2 volte/sett. Vedi cap 13 par 2  Pemetrexed Alimta fl 500 mg. Dose: 500 mg/m2 /3 sett. T.A.: rash cutanei, citopenia, nausea, vomito, diarrea, mucositi, ipersensibilità. T.R.: citopenia, rash, neuropatie  Temozolomide Dose: 150 mg/m2 per 5 gg /4 sett. T.A.: cefalea, nausea, vomito, pancitopenia. T.R.: non nota  Tioguanina Thioguanine cpr 40 mg. Dose: 2 mg/Kg/die per os. T.A.: diarrea, nausea e vomito occasionali. T.R.: mielodepressione, epatotossicità

4) Ormoni

Androgeni  Fluoximesterone Halotestin cpr 5 mg (non in commercio in Italia). Dose: 10-20 mg/ die per os. T.A.: nausea e vomito. T.R.: disturbi mestruali, ginecomastia, effetti androgeni, tossicità epatica  Testosterone propionato Testovis f im 100 mg. Dose: 100 mg im 3 volte/sett T.A.: nessuna. T.R.: ritenzione, mascolinizzazione, ipercalcemia Estrogeni  Etinilestradiolo Etinilestradiolo cpr 0,05-0,01-1 mg. Dose: 3 mg/die per os T.A. e T.R.: come il precedente Antagonisti estrogenici puri  Fulvestrant Faslodex f ev 250 mg. Dose: 250 mg/mese im. T.A.: locale. T.R.: nausea, vomito, stipsi, diarrea, dolori addominali, cefalea, vampate, lombalgie Modulatori estrogenici  Tamoxifene Nolvadex cpr 10-20 mg. Dose: 20 mg/die per os. T.A.: nausea, vomito, vampate di calore, dolori articolari. T.R.: perdite vaginali, rash, piastrinopenia, edemi periferici, depressione, capogiri, aumento delle transaminasi, cefalea, tromboembolie, anovulazione, carcinoma endometriale, acne  Toremifene Fareston cpr 60 mg. Dose: 60 mg/die per os. T.A.: nausea, vomito, vampate di calore. T.R.: perdite vaginali, rash, piastrinopenia, edemi periferici, depressione, capogiri, ­c efalea, vasculiti, cataratta, tromboembolie, anovulazione, carcinoma endometriale, acne Antiandrogeni  Bicalutamide Dose: 150 mg/die per os; 50 mg/die quando associata all’analogo GnRH. T.A.: nausea, diarrea e vampate di calore. T.R.: ginecomastia, riduzione della libido ed epatotossicità  Ciproterone Androcur cpr 50-100 mg, f im depot 30 mg. Dose: 70 mg/m2 /die T.A.: nausea, vomito, sonnolenza. T.R.: ginecomastia, vertigini, epatotossicità  Flutamide Flutamide EG cpr 250 mg. Dose: 250 mg/8h. T.A.: nausea, diarrea e vampate di calore. T.R.: ginecomastia, riduzione della libido ed epatotossicità  Nilutamide (non in commercio in Italia). Dose: 300 mg/die per os per 30 gg quindi 150 mg/die. T.A.: nausea, diarrea e vampate di calore. T.R.: ginecomastia, riduzione della libido ed epatotossicità Progestinici  Idrossiprogesterone caproato Proluton Depot f 250 mg. Dose: 1 g im 2 volte/sett T.A.: nessuna. T.R.: ritenzione idrica, aumento di peso, trombosi (rare)  Medrossiprogesterone Farlutal, cpr 10-20-30 mg, Depo provera f im 150mg ml Dose: 100-200 mg/die per os; 200-600 mg 2 volte/sett. T.A.: nessuna. T.R.: ritenzione idrica, aumento di peso, trombosi (rare)  Megestrol acetato Megace cpr 160 mg. Dose: 40 mg 4 volte/die per os T.A.: vampate. T.R.: ritenzione idrica, aumento di peso, trombosi (rare) Cortisonici  Desametasone Soldesam gtt 0,2%, f im 4-8 mg .Dose: 5-10 mg/die per os T.A.: alterazione dell’umore. T.R.: vedi cap 13  Prednisone Deltacortene cpr 5-25 mg. Dose: 20-100 mg/die per os T.A.: alterazione dell’umore. T.R.: vedi cap 13


17. Antineoplastici - Immunosoppressori

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Inibitori aromatasi  Anastrozolo Arimidex cpr 1 mg. Dose: 1 mg / die per os .A.: vampate di calore, dolori alle articolazioni. T.R.: sanguinamenti vaginali e malattia tromboembolica  Exemestan Aromasin cpr 25 mg. Dose: 25 mg / die per os. T.A.: vampate di calore, dolori alle articolazioni. T.R.: sanguinamenti vaginali e malattia tromboembolica  Letrozolo Femara cpr 2,5 mg. Dose: 2,5 mg / die per os. T.A.: vampate di calore, dolori alle articolazioni. T.R.: sanguinamenti vaginali e malattia tromboembolica Analoghi LH-RH  Goserelin Zoladex f 3,6-10,8 mg. Dose: 3,6 mg/mese o 10,8 mg /3 mesi. T.A.: vampate di calore, aumento transitorio dei dolori ossei e della massa tumorale. T.R.: impotenza, atrofia testicolare, ginecomastia, disturbi intestinali, reazioni allergiche  Buserelin Suprefact f sc 1-6,3-9,45 mg e spray nas. Dose: 0,5 mg/die. T.A.: come sopra. T.R.: come sopra  Leuprorelide Enantone depot f sc im 3,75-5 mg Eligard f. 7,5-45-22,5 mg Dose: 7,5 mg im /mese o 22,5 mg/3 mesi. T.A.: come sopra. T.R.: come sopra  Triptorelin Decapeptyl 0,1-3,75-11.25-22,5 Dose: 3,75 mg im /mese T.A.: come sopra. T.R.: come sopra Inibitori ormonali peptidici  Octreotide Sandostatina f im 0,05-0,1-0,5-1 mg Sandostatina Lar 10-20-30 mg Dose: 100-600 mcg/die in 2 dosi. T.A.: nausea, vomito, irritazione locale. T.R.: diarrea, dolori addominali, ipoglicemia

5) Alcaloidi

 Vinblastina Velbe f ev 10 mg. Dose: 0,1-0,2 mg/Kg ev/sett. T.A.: nausea, vomito, reazioni locali. T.R.: alopecia, perdita dei riflessi, depressione midollare  Vincristina Vincristina f ev 1-2 mg. Dose: 1,5 mg/m2 ev (massimo 2 mg/sett) T.A.: nausea, vomito, reazioni locali. T.R.: ariflessia, debolezza muscolare, neuriti, ileo paralitico, alopecia, depressione midollare  Vindesina Eldisine f ev 5 mg. Dose: 3-4 mg/m2 /sett ev. T.A.: nausea, vomito, eruzioni cutanee. T.R.: mielodepressione, neurotossicità, stomatite  Vinorelbina Navelbine cps 20-30 mg, f ev 10-50 mg. Dose: 30 mg/m2 /sett ev T.A.: nausea, vomito, astenia, eruzioni cutanee. T.R.: mielodepressione, neuropatie, stomatite, stipsi, alopecia

6) Antibiotici

 Actinomicina D o Dactinomicina Cosmegen f 0,5 mg. Dose: 0,04 mg/Kg/sett ev T.A.: nausea, vomito, diarrea, reazioni locali. T.R.: stomatiti, ulcerazioni orali, alopecia, depressione midollare  Bleomicina Bleomicina f 15mg. Dose: fino a 15 mg/m2 2 volte/sett. T.A.: reazioni allergiche, febbre, ipotensione, nausea e vomito. T.R.: febbre, dermatiti, fibrosi polmonare, iperpigmentazione, alopecia  Daunorubicina Daunoblastina f 20mg. Dose: 30-60 mg/m2 /sett ev. T.A.: nausea, vomito, febbre, urine rosse (non ematuria), lesioni locali. T.R.: cardiotossicità, depressione midollare, alopecia, stomatiti  Daunorubicina liposomiale Daunoxome f 50 mg.(non in commercio in Italia) Dose: 40 mg/m2 /2 sett ev. T.A.: minore nausea, vomito, febbre, non urine rosse, lesioni locali. T.R.: minore cardiotossicità, depressione midollare, alopecia, stomatiti  Doxorubicina Adriblastina f ev 10-50-200 mg. Dose: 60 mg/m2 /3 sett ev. T.A.: nausea, vomito, diarrea, febbre e urine rosse (non ematuria), danno tissutale in caso di stravaso. T.R.: cardiotossicità, alopecia, depressione midollare, stomatiti, pigmentazione  Doxorubicina liposomiale Caelyx f ev 20-50 mg. Dose: 20 mg/m2 /3 sett ev T.A.: nausea, vomito, diarrea, febbre. T.R.: alopecia, rare depressioni midollari e stomatiti  Epirubicina Farmorubicina f ev 10-50-200 mg. Dose: 60-100 mg/m2 ev in 3-5 min ogni 21 gg. Analoga alla precedente ma meglio tollerata  Etoposide Vepesid cps 100 mg, f ev 50-100 mg. Dose: 100 mg/m2 /die o 5 gg/sett T.A..: nausea, vomito, diarrea, allergia, ipotensione. T.R.: depressione midollare, alopecia, danno epatico  Idarubicina Zavedos f ev 5-10 mg Dose: 12 mg/m2 /die per 3 gg. T.A.: nausea, vomito, diarrea, danno tissutale in caso di stravaso. T.R.: mielodepressione, alopecia, epato-nefro e cardiotossicità, diarrea  Mitramicina Mithracine f 2,5 mg (non in commercio in Italia). Dose: 25-50 c/Kg ev/2 gg per 8 dosi. T.A.: nausea e vomito. T.R.: trombocitopenia, diarrea, stomatite, ne‑ frotossicità, epatotossicità  Mitomicina Mitomycin f ev 10-40 mg. Dose: 10-20 mg/m2 /6-8 sett. T.A.: nausea, vo‑ mito, febbre, reazioni locali. T.R.: trombocitopenia, leucopenia, alopecia, fibrosi polmonare


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17. Antineoplastici - Immunosoppressori

7) Modificatori della risposta biologica

 Aldesleukina (Interleuchina-2) Proleukin f ev 18 mil UI. Dose: 600.000 U in 15 min/ 8h per 14 dosi da ripetere dopo 9 gg. T.A.: febbre, anoressia, ipotensione, nausea, diarrea, vomito, prurito, tossicità renale e del SNC. T.R.: trombocitopenia, leucopenia, infezioni, aumento delle transaminasi, turbe della coagulazione, anemia, aritmie e vasculiti  Belatacept Nulojix fl 250 mg.(non in commercio in Italia) Dose: 10 mg/Kg T.A.: infe‑ zioni tratto urinario, febbre, diarrea, aumento creatininemia, vomito. T.R.: leucopenia, anemia  Inteferon α-2a Roferon A f 3-9-18 mil. (non in commercio in Italia) Dose: 3-5 mil sc/die o 3 volte/sett. T.A.: febbre, anoressia, brividi, mialgie, astenia, cefalea, ipotensione. T.R.: faticabilità, perdita di peso, confusione, depressione midollare, nefrotossicità

8) Anticorpi monoclonali

 Alemtuzumab Lemtrada conc ev 12 mg. Dose: 30 mg sc 3 volte/sett per 12 settima‑ ne. T.A.: gravi reazioni all’infusione brividi, febbre, nausea, ipotensione. T.R.: infezioni, depressione midollare, anemia emolitica autoimmune  Bevacizumab Avastin f ev 100 mg/ 4 mL. Dose: 5 mg/Kg ev ogni 14 gg. T.A.: nausea, vomito, stipsi, trombosi, astenia, sanguinamenti. T.R.: ipertensione (Nazer Circulation 124; 1687: 2011), deterioramento renale, tromboembolie (Nalluri, Jama 300, 2277; 2008), perforazioni intestinali  Bortezomib Velcade f 3,5 mg. Dose: 1,3 mg/m2 ev 2 volte/sett per 2 sett seguiti da 10 gg di riposo.T.A.: nausea, vomito, cefalea, ipersensibilità, febbre, rash cutanei. T.R.: neuropatia, trombocitopenia ed edema  Cetuximab Erbitux f ev 100 mg. Dose: 400 mg seguiti da 250 mg/m2 /sett ev. T.A.: nausea, vomito, cefalea, ipersensibilità, febbre, dolori addominali, rash cutanei. T.R. : acne, pneumopatia interstiziale  Gemtuzumab Mylotarg Dose: 9 mg/m2 per 2 dosi a distanza di 14 gg. T.A.: gravi reazioni all’infusione brividi, febbre, nausea, ipotensione. T.R.: profonda depressione midollare, aumento delle transaminasi  Ibritumomab Tiuxetan Zevalin f ev 3,2 mg. Dose: 0,3-0,4 mCi. T.A.: ipersensibilità T.R.: nausea, vomito, dolori addominali, artralgie, aplasia  Nivolumab Opdivo conc per inf 10 mg. Dose: 3 mg/kg ev in 1 ora, ogni 2 settimane. T.A.: rash cutaneo, prurito, tosse, infezione delle alte vie respiratorie, edema. T.R.: reazioni immuno-mediate multiorgano  Panitumumab Vectibix Dose: 6 mg/Kg in 90 min ogni 2 sett. T.A.: tossicità cutanea, oculare, sintomi intestinali. T.R.: acne, pneumopatia interstiziale  Rituximab Mabthera f ev 100-500 mg. Dose: 375 mg/m2/sett ev per 4-8 dosi. T.A.: nausea, vomito, cefalea, ipersensibilità, febbre, reazioni da lisi tumorale, aritmie, riattivazione HBV con epatite fulminante in pazienti con patologie ematologiche (Shulman, Current Therapy 2006). T.R.: citopenia, aplasia, reazioni mucocutanee  Tositumomab Bexxar (non in commercio in Italia). Dose: 250 mg/m2 /sett ev. T.A.: nausea, vomito, cefalea, ipersensibilità, febbre, reazioni da lisi tumorale, tachicardie, vampate di calore. T.R.: disturbi addominali, artralgie, citopenia, aplasia  Trastuzumab Herceptin f ev 150 mg. Dose: 4 mg / Kg ev + 2 mg/Kg/sett. T.A.: nausea, vomito, ipotensione, astenia, rash cutanei, astenia e febbre. T.R.: cardiotossicità in associazione ad antraciclici

9) Anticorpi monoclonali stimolanti il sistema immunitario

 Ipilimumab Yervoy Dose: 3 mg/Kg/3 sett ev in 90 min. T.A.: diarrea, nausea, affaticamento, prurito, rash cutanei e colite. T.R.: neuropatie, necrosi epidermica tossica, endocrinopatie ed epatite

10) Miscellanea

 Asparaginasi Crasnitin f 10.000 U (non in commercio in Italia). Dose: 200 U.I./ Kg/die. T.A.: nausea, vomito, febbre, ipersensibilità, anafilassi, dolori addominali, turbe coagulative, danno renale e/o epatico, cefalea. T.R.: depressione o ipereccitabilità nervosa, pancreatiti, epatotossicità  Azacitadina Vidaza f sc 100 (non in commercio in Italia) .Dose: 75 mg/m2 / die per 7 gg ogni 4 settimane. T.A.: nausea, vomito, diarrea, stipsi, febbre, disturbi in sede di inoculazione  Bexarotene Targretin Dose: 300 mg/m2 / die per os. T.A.: nausea. T.R.: iperlipemia, secchezza delle fauci, stipsi, leucopenia, edemi  Cabazitaxel Jevtana f ev. Dose: 25 mg/m2 / 3 sett ev  Cabozantinib Cometriq cp 20 - 80 mg. Dose: 140 mg/die  Ceritinib Zykadia cp 150 mg. Dose: 750 mg/die  Cladribine Leustatin f ev. Dose: 0.09 mg/Kg/die ev in continuo per 7 gg. T.A.: nau‑ sea, vomito, rash, debolezza. T.R.: depressione midollare, febbre, immunosoppressione  Crizotinib Xalkori cp 200-250 mg. Dose: 250 mg/12h


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 Denileuchina difitox Ontax (non in commercio in Italia). Dose: 9-10 γ /Kg/die ev per 5 gg ogni 21 gg. T.A.: ipersensibilità. T.R.: rash cutanei, diarrea, aumentato rischio di infezioni, ipoalbuminemia, “vascular leak syndrome”  Docetaxel Taxotere f ev 20-80 mg. Dose: 60-100 mg/m2 /3 sett. T.A.: ipersensibilità, nausea, vomito. T.R.: neuropatie periferiche, depressione midollare, ritenzione idrica, stenosi del dotto lacrimale, danno ungueale  Eribulina Mesilato Halaven f ev 1 mg. Dose: 1,23 mg/m2 ev ai gg 1 e 8 di 21. T.A.: astenia, nausea, stipsi. T.C.: anemia, neutropenia, alopecia, neuropatia periferica  Erlotinib Tarceva cpr 25-10-150 mg. Dose: 150 mg per os / die. T.A.: nausea, vomito, diarrea. T.R.: ben tollerato diarrea, rash, acne, secchezza cute, prurito, anoressia, pneumo‑ patie interstiziali (The Med. Letter 1205; 2005)  Everolimus Afinitor cpr 2,5-5-10 mg. Dose: 10 mg/die per os. T.A.: astenia, stomatite, diarrea e rash cutaneo. T.C.: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iperglicemia e infezioni  Fludarabina Fludara f ev 50 mg, cpr 10 mg. Dose: 25 mg/m2 /die per 5 gg /4 sett T.A.: nausea, vomito. T.R.: diarrea, epatotossicità, depressione midollare  Gefitinib Iressa cpr 250 mg. Dose: 250 mg per os / die. T.A.: nausea, vomito, diarrea T.R.: ben tollerato, diarrea, rash, acne, secchezza cute, prurito, anoressia  Gemcitabina Gemzar f ev 0,2-1 g. Dose: 1.000 mg/m2 sett per 7 sett quindi 3 sett/4 sett. T.A.: nausea, vomito, diarrea, cefalea, dispnea. T.R.: depressione midollare, astenia, ritenzione idrica, rash, parestesie  Idrossiurea Onco-Carbide cps 500 mg. Dose: 500-1500 mg/die per os. T.A.: nausea, vomito, reazioni allergiche. T.R.: depressione midollare, stomatiti, iperpigmentazione, alopecia, disturbi del SNC  Imatinib Glivec cps 100 mg. Dose: 400-600 mg per os / die. T.A.: nausea. T.R.: mialgie, edemi, depressione midollare, alterazioni della funzionalità epatica  Irinotecan Campto ev 40-100 mg. Dose: 125 mg/m2 / sett per 4 settimane. Esiste un test (invader UGT1A1 molecular assay) per identificare le varianti del gene UGT1A1 e quin‑ di il gruppo di pazienti che avranno una maggiore tossicità dal farmaco (The Med. Letter 1234; 2006). T.A.: vampate, salivazione, lacrimazione, bradicardia, crampi addominali. T.R.: depressione midollare, diarrea  Lenvatinib Lenvima cps 4-10 mg. Dose: 24 mg/24h. T.A.: ipertensione, proteinuria, disidratazione, alterazioni della funzionalità epatica. T.R.: complicanze emorragiche, insufficienza renale, insufficienza cardiaca, ulcera gastrointestinale, sindrome da leuco‑ encefalopatia posteriore reversibile  Mitotane Lysodren cpr 500 mg. Dose: 6-12 g/die per os. T.A.: nausea, vomito e diarrea. T.R.: dermatite, diarrea, depressione mentale, disturbi visivi, cistite emorragica, tremori muscolari  Mitoxantrone Onkotrone f ev 10-20 mg. Dose: 8-12 mg/m2 /die/ 3 sett. T.A.: nausea, vomito. T.R.: alopecia, mucositi, depressione midollare  Paclitaxel Taxol f ev 30-100 mg. Dose: 135 mg/m2 /3 sett in infusione per 24h. T.A.: ipersensibilità, nausea, vomito. T.R.: neuropatie periferiche, depressione midollare, riten‑ zione idrica  Pazopanib Votrient cpr 200-400 mg. Dose: 800 mg/die per os. T.A.: diarrea, discro‑ mie dei capelli e leucopenia. T.C.: ipertensione, aumento transaminasi, allungamento QT ed epatotossicità  Sorafenib Nexavar cps 200 mg. Dose: 200 mg/12h. T.A.: sintomi gastrointestinali e cutanei. T.R.: complicanze emorragiche, ipertensione, neutropenia  Sunitinib Sutent cps 12,5-25-50 mg. Dose: 50 mg/die. T.A.: sintomi gastrointestinali, eventi emorragici. T.R.: neutropenia  Topotecan Hycamtin f ev 4 mg. Dose: 1,5 mg/m2 die per 5 gg ogni 3 sett. T.A.: nau‑ sea, vomito, diarrea, cefalea, dispnea. T.R.: depressione midollare, alopecia  Tretinoina Vesanoid cps 10 mg. Dose: 45 mg/m2 / die per os per 90 gg o fino a re‑ missione. T.A.: febbre, dispnea, versamenti pleurici o pericardici. T.R.: cefalea, secchezza della cute, vampate  Vandetanib Caprelsa cpr 100-300 mg. Dose: 300 mg/die per os. T.A.: nausea, crisi iper‑ tensive, cefalea, astenia, vomito, allungamento QT, rash, sindrome di Stevens-Johnson, morte improvvisa (The Med. Letter 1381; 2012).T.R.: broncopneumopatia interstiziale, leucoence‑ falopatia posteriore reversibile, edema vasogenico subcorticale (The Med. Letter 1381; 2012)  Vemurafenib Zelboraf cpr 240mg Dose: 960 mg/12h. T.A.: artralgie, rash, prurito, nausea, alopecia e papillomi cutanei, intervallo QT, Sindrome di Stevens-Johnson. T.R.: rischio di carcinoma cutaneo spinocellulare e nuovi melanomi

11) Terapia di supporto

 Allopurinolo Zyloric cpr 100-300 mg. Dose 300-800 mg/die. T.A.: nessuna. T.R.: abi‑ tualmente nessuna, triplica l’attività dell’Azatioprina o della Mercaptopurina quando associate  BCG Dose: 6 × 108 organismi applicati per scarificazione ogni 2-4 sett. T.A.: febbre, nausea, vomito, stipsi. T.R.: infiammazione locale e occasionalmente malattia sistemica


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 Calcio folinato Calfolex f im o ev 50 mg / cpr 15 mg. Dose: 100 mg/m2 /6h. T.A.: nessuna. T.R.: nessuna  Darbopoetina alfa Nespo f ev10-20-30-40-50-60-80-150 mcg. Dose: 200 γ / 2 sett sc T.A.: dolore locale, irritazione cutanea. T.R.: ipertensione, trombosi, cefalea, diarrea, convulsioni  Dexrazoxano Cardioxane f ev 500 mg. Protettore del danno miocardico da antine‑ oplastici; approvato anche in caso di stravaso di antracicline, come la Doxorubicina in somministrazione ev, per prevenire la necrosi tissutale, 1000 mg/m2 ev/1-2h ripetute dopo 24 e 48h. Dosi minori in presenza di insufficienza renale (The Med. Letter 1275; 2008). T.A.: dolore in sede di iniezione. T.R.: aumenta la depressione midollare  Epoetina alfa Globuren f ev 1000-2000-3000-4000-10.000 UI . Dose: 100-300 U/Kg ev o sc 3 volte/sett. T.A.: dolore locale, irritazione cutanea. T.R.: ipertensione, cefalea, convulsioni  Filgrastim Granulokine f ev 300 γ. Dose: 5 mcg/Kg/die ev o sc. T.A.: dolori ossei, ipotensione, irritazione locale. T.R.: dolori ossei, ipossia  Interleuchina 11 o Neumega Dose: 50 mcg/Kg/die sc. Era stata approvata per il trattamento delle piastrinopenie da chemioterapia. La scarsa efficacia e la tossicità (ritenzione idrica, aritmie, cefalea artralgie) ne hanno limitato l’uso  Leucovorin o calcio levofolinato Lederfolin f ev 25-100-175 mg, bust 2,5 mg, cpr 7,5 mg Dose: 10 mg ev/m2 /6h o finché i livelli di Metotrexato nei limiti. T.A.: nessuna. T.R.: aumenta gli effetti tossici del fluorouracile  Mesna Uromitexan f ev 400 mg. Dose: 20% del dosaggio dell’Isofosfamide. T.A.: nausea, vomito, diarrea, reazioni allergiche. T.R.: nessuna  Pamidronato Texpami f ev 15-30-60-90 mg. Dose: 90 mg ev/mese. T.A.: ipoglicemia, dolori ossei, irritazione locale. T.R.: osteonecrosi, insufficienza renale  Pegfilgrastim Neulasta f sc 6 mg. Dose: 6 mg /2-3 sett sc. T.A.: dolori ossei, irritazione locale. T.R.: dolori ossei, ipossia  Plerixafor Mozobil Dose: 0,24 mg/Kg fino ad un massimo di 40 mg/die per 4 gg. Inibitore del CXCR4 da usare in associazione al g-CSF per la mobilizzazione delle cellule staminali nel sangue periferico in pazienti con mieloma multiplo o linfoma non Hodgkin  Quinacrine Atabrine cpr 100 mg (non in commercio in Italia). Dose: 100-200 mg/ die per 6 gg intracavitario. T.A.: dolore locale e febbre. T.R.: nessuna  Samarium Quadramet f Dose: 1 mCi//Kg ev singola dose. T.A.: nessuna. T.R.: depressione midollare  Sargramostim Mielogen f ev 150-300 γ . Dose: 250 γ //Kg/die in 2h. T.A.: ritenzione idrica, dispnea, tachicardia, dolori ossei, disturbi locali. T.R.: dolori ossei, ipossia  Zoledronato Zometa f ev 4 mg. Dose: 4 mg ev/mese. T.A.: ipoglicemia, dolori ossei, irritazione locale. T.R.: osteonecrosi, insufficienza renale

2. TERAPIA DELLE PRINCIPALI NEOPLASIE La letteratura sottolinea l’importanza dell’assetto psicologico con cui ven‑ gono affrontate le patologie croniche e i tumori, sia in termini di morbidità che mortalità. Estremamente importante l’informazione, l’umore, l’espres‑ sione e l’intensa esperienza delle emozioni, che possono essere di grande aiuto quando sperimentate, elaborate ed espresse in modo corretto, mentre, quando non riconosciute e/o mal espresse (alessitimìa, repressione, sop‑ pressione o eccessivo controllo) o mal elaborate, possono incidere negati‑ vamente. Importante il ruolo del medico e degli specialisti nell’incoraggiare un approccio costruttivo verso la malattia e la vita, in modo da ricalibrare standard e priorità, trovare attività stimolanti e piacevoli, migliorare la presa di coscienza delle emozioni, riconcettualizzare quello che dà significato alla vita, come il piacere che si può ricavare dalle piccole cose, per arrivare ad avere una buona qualità di vita e una maggiore fiducia in se stessi (De Ridder, Lancet 372, 246; 2008). Per il trattamento del dolore neoplastico e della stipsi da oppioidi in pazienti terminali vedi cap 1 par 7 e per le me‑ tastasi ossee vedi cap 73 par 12. Fondamentale valutare l’eventualità della preservazione della fertilità (vedi cap 86 par 19).  Tumori con sito primario sconosciuto Rappresenta il 3-5% di tutti i tumori epiteliali maligni. Di solito sono aggressivi con disseminazione precoce. Si dividono in prognosi favorevole (20%) e sfavorevole (80%) (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). Nei favorevoli si utilizzano trattamenti locoregionali o chemioterapie sistemiche basate sul platino mentre nei non


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favorevoli chemioterapie empiriche con combinazione di platino o taxani (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012).  Basalioma (vedi cap 89 par 19)  Carcinoide (vedi cap 68 par 14)  Carcinoma anale La chemio-irradiazione è di prima scelta più della chi‑ rurgia in molte forme (Simpson, BMJ 343, 6818; 2011). La chirurgia rimane di prima scelta in lesioni piccole facilmente escissibili, recidive oppure in caso di fallimento della chemioirradiazione (Simpson, BMJ 343, 6818; 2011).  Carcinoma basocellulare Per le lesioni superficiali indicate terapie to‑ piche come il 5-fluorouracile, l’Imiquimod o la terapia fotodinamica. Sono infrequenti le forme che non possono essere trattate in modo efficace con la chirurgia o la radioterapia per via delle loro dimensioni o del coinvolgimen‑ to di altri organi. Il Vismodegib ha un’efficacia modesta nel trattamento del carcinoma basocellulare localmente avanzato o metastatico. Recentemente approvato dalla FDA l’inibitore della via di segnalazione Hedgehog Soni‑ degib Odomzo (The Med. Letter 9; 2016).  Carcinoma renale a cellule renali-cellule chiare Chirurgia mediante nefrectomia parziale o radicale; di recente, il ricorso ad ablazione mediante radiofrequenza è aumentato per la minore invasività e decorso post-operatorio, sebbene non vi siano sufficienti studi randomizzati di comparazione con le metodiche classiche (Jonasch, BMJ 349, g4797; 2014). La terapia adiuvante e neoadiuvante non sembra presentare significativo beneficio, come pure l’utilizzo di immunoterapia con Citochine (Jonasch, BMJ 349, g4797; 2014). Per il trattamento delle metastasi, nefrectomia citoriduttiva, seguita da associazioni di farmaci tra cui Citochine (Interleukina 2, INF α), farmaci che interagiscono con il fattore di crescita endoteliale (VEFG) (Tivozanib, Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib e Axitinib), anticorpi monoclonali (Bevacizumab e Nivolumab)inibitori di mTOR (Temsirolimus, Everolimus). Nuovi trattamenti si basano su anticorpi monoclonali anti CTLA-4 (Ipilimumab) e PD-1; sebbene promettenti, sono tuttavia gravati da elevata tossicità (Jonasch, BMJ 349, g4797; 2014).  Carcinoma della cervice Cisplatino ± Topotecan oppure Mitomicina più Bleomicina, Vincristina, Metotrexato e Doxorubicina  Carcinoma del colon Fluorouracile ± Leucovorin, Oxaliplatino, Cetuximab, Panitumumab. In alternativa Cabecitabina, prefarmaco del fluorouracile (Brenner, Lancet 383, 1490;2014). Nelle forme metastatiche Bevacizumab, Aflibercept o anticorpi monoclonali rivolti contro i fattori di crescita endoteliali quali Cetuximab and Panitumumab, o inibitori della chinasi Regorafenib (Nazer, Circulation 124; 1687: 2011) e l’associazione precostituita di Trifluridina/Tipiracil, Lonsurf.  Carcinoma dell’endometrio Chirurgia negli stadi >III + consigliata terapia adiuvante. Doxorubicina più Ciclofosfamide e Cisplatino ± radioterapia per gli stadi 1 e 2, ma non tutti concordano (Wright, Lancet 379, 1352; 2012). Da valutare anche eventuali recettori estrogenici per una terapia ormonale.  Carcinoma della mammella (vedi cap 86 par 5)  Carcinoma dell’ovaio (Redman, BMJ 342, 2073; 2011) Per lo screening BRCA (vedi cap 86 par 5); in caso di positività è raccomandato un moni‑ toraggio stretto precoce ≈ 30 aa con CA 125 ed ecografia transvaginale e/o salpingooforectomia bilaterale se non intendono avere più figli anche se rimane il rischio di carcinoma peritoneale primario (Hennessy, Lancet 374, 1371; 2009). Chirurgia e a seguire: stadio 1A/B grado 1 osservazione, stadio 1A/B grado 2 osservazione o chemioterapia (carboplatino + taxane) per 3-6 cicli, stadio 1A/B grado 3 e 1C chemioterapia (3-6 cicli), stadio > di 2 chemioterapia per 6 cicli. La chemioterapia intraperitoneale può essere utile dopo debulking di uno stadio 3 < 1 cm. I chemioterapici più usati sono: Ciclo‑ fosfamide, Metotrexate, 5-Fluorouracile oppure Doxorubina, Ciclofosfamide seguite da Paclitaxel (Lewis, Current Therapy 2015). Terapia ormonale:


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Tamoxifene. Gli inibitori delle aromatasi sono utili solo nel postmenopausa o dopo ablazione ovarica. La chemioterapia dovrebbe precedere la radiote‑ rapia (Lewis, Current Therapy 2015). La US Food and Drug Administration (FDA) ha approvato tre inibitori orali della poli-ADP-ribosio polimerasi (PARP) per il trattamento del carcinoma ovarico recidivante e avanzato: l’olaparib Lynparza, il niraparib Zejula e il rucaparib (non ancora in commer‑ cio in Italia), utili nella terapia di mantenimento (The Med.Letter, 3 ;2018) Follow up: esame obiettivo ogni 6 mesi e mammografia ogni 12 mesi  Carcinoma del pancreas. Di prima scelta Gemcitabina + (Oxaliplatino o Cisplatino o Capecitabina o Erlotinib). Seconda scelta combinazioni che includono Fluorouracile, Leucovorin e Irinotecan o Oxaliplatino oppure Capecitabina + (Oxaliplatino o Erlotinib) (Vincent, Lancet 378, 607; 2011).  Carcinoma del polmone (vedi cap 39 par 14)  Carcinoma della prostata (vedi cap 57)  Carcinoma della vescica Chirurgia ± chemioterapia intravescicale ± chemioterapia sistemica ± radioterapia. Follow up con cistoscopia e citologia urinaria ogni 3 mesi per 2 anni, ogni 6 mesi per 2 anni e poi 1 volta all’anno per sempre, l’imaging delle alte vie urinarie va effettuato ogni 1224 mesi (Kaufman, Lancet 374, 239; 2009)  Carcinoma dello stomaco (Hartgrink, Lancet 374, 477; 2009) Fluorouracile più ac. folinico, seconda scelta Doxorubicina, Mitomicina e Cisplatino. Etoposide, Carmustina, Gemcitabina, Cetuximab  Carcinoma dell’esofago (Schindewolf, Lancet 380, 1867; 2012) chirurgia associata a terapia neoadiuvante con Cisplatino+Fluorouracile, talora associato a Vinblastina e cicli di Radioterapia  Carcinoma midollare della tiroide Tiroidectomia totale di prima scelta. Nella malattia non operabile sono stati provati vari schemi chemioterapici tra cui Doxorubicina, Dacarbazina, 5-Fluorouracile, Vandetanib e Cabozantinib (The Med. Letter 1381; 2012) (Zaferreo, Current Therapy 2017).  Carcinoma squamocellulare Chirurgia, radioterapia, Cisplatino + Fluorouracile ± Docetaxel o Paclitaxel, Cetuximab  Carcinoma del surrene (vedi cap 68 par 8)  Carcinoma del testicolo (Howard, BMJ 342, 2005; 2011)  Carcinoma della tiroide (vedi cap 65 par 6)  Corioncarcinoma Metotrexato da solo o associato a Dactinomicina  Epatocarcinoma Chirurgia o trapianto di fegato (tumore singolo < 5 cm o non più di 3 tumori < 3 cm), ablazione con radiofrequenza, chemioembolizzazione, ablazione alcolica, cyberknife, radioterapia. Nei casi avanzati utilizzabile il Sorafenib (Forner, Lancet 379, 1245; 2012)  Insulinoma Streptozocin o Interferon  Kaposi Sarcoma Doxorubicina, Vincristina alternata a Vinblastina.  Leucemia linfatica acuta (vedi cap 50 par 1)  Leucemia linfatica cronica (vedi cap 50 par 4)  Leucemia mieloide acuta (vedi cap 50 par 2)  Leucemia mieloide cronica (vedi cap 50 par 3)  Linfoma a cellule T associato a morbo celiaco Infliximab, anticorpi CD52, Cladribine ± cortisonici; trapianto autologo di cellule ematopoietiche; dubbio l’uso di terapia immunosoppressiva (Green, NEJM 357, 1731; 2007).  Linfoma di Burkitt 4 gruppi principali (Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012): - bambini con patologia localizzata rimossa chirurgicamente 2 cicli di che‑ mioterapia tipo Ciclofosfamide, Vincristina, Prednisone e Doxorubicina - bambini con patologia residua o in stadio III chemioterapia simile al pre‑ cedente ma ≥4 cicli + Metotrexato e Citarabina + trattamento intratecale - bambini con interessamento del sistema nervoso o midollo osseo simile al precedente ma fino ad 8 cicli. Per l’adulto non ci sono terapie basate su studi randomizzati dedicati. Sotto studio il Rituximab. Per i Paesi in via di sviluppo approfondire su Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012.


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Linfomi non Hodgkin (vedi cap 50 par 8) Melanoma Dacarbazine, Temozolomide, Interferon α2b. Promettenti il Bevacizumab e l’Ipilimumab. Approvato dalla FDA il Vemurafenib, il Dabrafenib, il Trametinib, il Nivolumab e recentemente il Pembrolizu‑ mab nei casi inoperabili o metastatici (The Med. Letter 1455; 2015). In particolar modo, il Nivolumab è destinato ai pazienti trattati in prece‑ denza con Ipilimumab e a quelli affetti da melanoma con mutazione del gene BRAF V600 dopo il trattamento con Ipilimumab e un inibitore di BRAF. Interleuchina 2 poco utile (Thirlwell, BMJ 337, a2488; 2008). Recentemente approvato il Polmalidone, Imnovid, in associazione con Desametasone, nel trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario, sottoposti ad almeno due precedenti terapie, comprendenti sia Lenalidomide che Bortezomib e con dimostrata pro‑ gressione della malattia durante l’ultima terapia (GU n.180 del 5.8.2015). Trattamento chirurgico: utile un margine di escissione a 0.5 cm se stadio 0, a 1 cm se stadio I, 2 cm se stadio II, asportazione dei linfonodi se stadio III (Macbeth, BMJ 351, h3708; 2015). Per il melanoma non resecabile, è stato recentemente approvato dalla FDA Cobimetinib Cotellic cpr 20 mg (inibitore delle chinasi mitogeno-attivate regolate da segnale extracellu‑ lare) (non disponibile in Italia) (The Med. Letter 11; 2016) e il Talimogene Laherparepvec Imlygic (non disponibile in Italia) un virus herpes simplex geneticamente modificato, per il trattamento intralesionale delle lesioni cutanee, sottocutanee e linfonodali non resecabili nei pazienti affetti da melanoma recidivato dopo la chirurgia. Utile controllare livelli di vitamina D per eventuali supplementazioni, se necessario (Macbeth, BMJ 351, h3708; 2015).  Mola idatiforme Aspirazione uterina ± immunoglobuline Rh se la madre è Rh negativa ± Prostanoidi (vedi cap 20) in caso di gonadotropina corionica > 20.000 UI/L. Dopo 1 mese chemioterapia con 2 regimi alternati ogni sett (1° Regime: 1° giorno Etoposide + Dactinomicina + Metotrexato; 2° giorno Etoposide + Dactinomicina + Acido folico. 2° Regime: Vincristina + Ciclofosfamide per 6 sett fino a concentrazioni < 5 UI/L. Monitoraggio settimanale fino a valori hCG < 5 mUI/mL per 3 sett e poi mensile per 6 mesi ± immunoglobuline Rh se la madre è Rh negativa. Al termine del monitoraggio sarà possibile una nuova gravidanza. Consigliati contraccet‑ tivi di barriera e orali ma non dispositivi intrauterini per rischio di rottura (Berkowitz, NEJM 360, 1639; 2009)  Morbo di Hodgkin (vedi cap 50 par 7)  Neuroblastoma (Per approfondire Maris, NEJM 362, 2202; 2010).  Neurofibromatosi Non c’è cura. In base al tipo NF1 o NF2, la terapia può andare da nulla alla terapia palliativa, alla chirurgia o alla chemioterapia (sotto studio ac. cisretinoico e INF α2 o Carboplatino e Vincristina).  Osteosarcoma Doxorubicina, Dacarbazina e Metotrexato.  Plasmocitoma (vedi cap 50 par 9).  Policitemia vera (vedi cap 50 par 10).  Retinoblastoma terapia chirurgica ± chemioterapia (Carboplatino + Etoposide + Vincristina) ± laser e/o crioterapia ± radioterapia.  Sarcomi Invio allo specialista: chirurgia ± radioterapia + chemioterapia adiuvante. (Per approfondire Sinha, BMJ 341, 7170; 2010).  Sclerosi tuberosa caratterizzata da amartomi diffusi a molti organi. Fondamentale una diagnosi precoce entro i 3 aa di età. Terapia solo sinto‑ matica, utili per le crisi epilettiche gli antiepilettici (vedi cap 76) e la neu‑ rochirurgia multistage per la rimozione dei foci epilettogeni. Promettenti: Interferon γ, Interferon α e Sirolimus (Curatolo, Lancet 372, 657; 2008).  Spinalioma (vedi cap 89 par 18).  Tricoleucemia (vedi cap 50 par 5).  Tumore di Wilms Vincristina più Dactinomicina (dopo terapia chirur‑ gica e radiante).  


134

17. Antineoplastici - Immunosoppressori

3. SINDROME DA LISI TUMORALE  Per approfondire Howard, NEJM 364, 1844; 2011

Si verifica in caso di alte concentrazioni di blasti (GB > 100,000 µL) o di un estremamente rapido turn over cellulare (es. leucemia di Burkitt). L’in‑ cidenza maggiore è di solito nelle leucemie acute o linfomi non Hodgkin ma può verificarsi anche in caso di risposta a importanti chemioterapici (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Caratteristiche sono l’iperkaliemia (vedi cap 22 par 2), l’iperuricemia e l’iperfosfatemia (vedi cap 22 par 10) con ipocalcemia secondaria e rilascio di citochine. I sintomi legati a queste anomalie possono andare da aritmie, tetanie e convulsioni ad una insufficienza renale, non solo legata a cristalli intrarenali di acido urico con nefropatia acuta da acido urico, ma anche a meccanismi di vasoco‑ strizione, alterata autoregolazione, ossidazione e infiammazione legata a rilascio di citochine che possono portare a una multi organ failure. Per evitare la formazione di cristalli di acido urico, perché si possono avere anche picchi >20 mg/dL, deve essere iniziato l’Allopurinolo 300-900 mg/die almeno 3 gg prima della chemioterapia, così da bloccare la xan‑ tino ossidasi e quindi la produzione di acido urico. In pazienti in terapia con Allopurinolo si possono accumulare xantine con bassa solubilità e conseguente rischio di nefropatia da xantine o urolitiasi (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Fondamentale l’idratazione 2400-3000 mL/m2/die per mantenere un volume urinario > 100 mL/m2/h, meno certa l’utilità di alcalinizzare le urine, pH 6,5-7,5, per il rischio di depositi di fosfato di calcio in pazienti con iperfosfatemia, preferibile ricorrere al Rasburicate (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Infusioni di calcio endovena per l’ipocalcemia favoriscono calcificazioni ectopiche, rischiose a livello di conduzione cardiaca, per precipitati di fostato di calcio (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Utile e di prima scelta nei pazienti ad alto rischio (Howard, NEJM 364, 1844; 2011) il Rasburicase Fasturtec 0,15-0,2 mg/ Kg/die, un’uricasi ricombinante che trasforma rapidamente l’acido urico in allantoina e non necessita di alcalinizzare le urine, utile soprattutto nei bambini ma sconsigliato nei pazienti con deficit di glucosio 6 fosfato dei‑ drogenasi. Se viene ottenuta una buona idratazione ma il flusso urinario è ridotto si possono associare diuretici, come la Furosemide, puntando a un flusso urinario ≥2mL/Kg/h (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Nei casi in cui si sviluppi un’insufficienza renale acuta è utile l’emodialisi (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Da evitare i FANS e tutti i farmaci nefrotossici (Tiedemann, Current Therapy 2010). Utile, in base al tipo e alla criticità del paziente, un monitoraggio di laboratorio ogni 12h, per i pazienti a rischio intermedio fino a ogni 8-6h e aggiunta di monitorizzazione cardia‑ ca per quelli a rischio elevato (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Come prevenzione, soprattutto nei pazienti ad alto rischio, si può impostare una terapia iniziale a bassa intensità (Howard, NEJM 364, 1844; 2011).

4. TERAPIA PALLIATIVA E CURE FINE VITA Per soddisfare i bisogni di tutte le forme di sofferenza (fisica, emotiva, psi‑ cologica, spirituale, esistenziale), è essenziale un approccio interdisciplinare con medici, infermieri, cappellani, consulenti, assistenti sociali e altri (House, Current Therapy 2018). Per tutti i pazienti che entrano in cure palliative, in particolare nel hospice care, tutti i loro farmaci devono essere valutati in base al rischio e ai benefici e quindi valutati caso per caso, riducendo l’uti‑ lizzo di farmaci con effetti a medio lungo termine che possono presentare più effetti collaterali che vantaggi (House, Current Therapy 2018). I medici potrebbero rifiutare o interropere i trattamenti, ma non dovrebbero mai ritirare le “cure” passando da “fare tutto il possibile per curare un paziente” a “fare tutto il possibile per mantenere il comfort e la qualità della vita”


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17. Antineoplastici - Immunosoppressori

(House, Current Therapy 2018). Le areea di maggiore attenzione sono: il dolore vedi cap 1 par 7, la stipsi da oppioidi in pazienti terminali vedi cap 1 par 7, le eventuali metastasi ossee vedi cap 73 par 12, nausea e vomito vedi cap 47 par 2, dispnea, ansia, delirium, singhiozzo vedi cap 47 par 4.

5. SCREENING TUMORALE  Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 3; 2013 Tab. 17.5.1

Consigli per lo screening tumorale (The Med. Letter-TG 11, 3; 2013) Screening consigliato

Età (anni)

Frequenza

21-29 30-65

Ogni 3 anni

Sì, associato al Pap test

30-65

Ogni 3 anni1

≥502

Ogni 5 anni

Sangue occulto nelle feci

Vedere la nota 5

≥502

Ogni 10 anni3

Sigmoidoscopia

Vedere la nota 5

≥502

Annuale

Colongrafia con tomografia com‑ puterizzata

Vedere la nota 5

≥502

Ogni 5 anni

No

-

Ogni 5 anni

COLLO DELL’UTERO Pap test Screening del DNA di HPV COLON-RETTO Colonscopia 4

Clisma opaco OVAIO CA-125 più ecografia transvaginale

Donne con BRCA1 o BRCA2 Iniziare a 30-356,7 Ogni 6-12 mesi fino a quando non vengono sottoposte a RRSO

POLMONE Tomografia computerizzata a basso dosaggio

Vedere la nota 8

55-74

Non noto9

Radiografia del torace

No

-

-

Citologia dell’espettorato

No

-

-

PROSTATA Esame digitale rettale

≥40

Annuale

PSA

Sì10

≥5011

Annuale o ogni 2 anni

≥4013

Annuale

SENO Mammografia12

RRSO = salpingo-ooforectomia per la riduzione del rischio (Risk-reducing Salpingo-oopgorectomy) 1. Se usato senza il test di HPV. Assieme al test di HPV, l’intervallo consigliato è di 5 anni. 2. Per pazienti a rischio medio. Anamnesi familiare positiva: ≥40 anni, o 10 anni prima dell’età in cui il parente più giovane colpito ha ricevuto la diagnosi. Afro-americani: ≥40-45 anni. 3. Pazienti con un’anamnesi di cancro colorettale in un parente di primo grado, diagnosticato prima dei 60 anni, dovrebbero essere sottoposti allo screening a intervalli di 5 anni. Pazienti con malattia intestinale infiammatoria possono essere sottoposti a screening ogni anno. 4. I test immunochimici sulle feci sono preferibili ai test al guaiaco. 5. Quando la colonscopia non è disponibile o il paziente rifiuta tale procedura, le alternative consigliate sono la sig‑ moidoscopia flessibile e i test del sangue occulto fecale. Alcune linee guida raccomandano anche la possibilità di fare una colongrafia con tomografia computerizzata. La colonscopia dovrebbe essere usata nel follow-up nel caso di risultati positivi, a prescindere dal test di screening non colonscopico usato. 6. Oppure 5-10 anni prima dell’età più precoce della prima diagnosi in famiglia. 7. La National Comprehensive Cancer Network (NCCN) consiglia di iniziare a 30 anni. 8. Raccomandato solo agli ex fumatori (che hanno smesso di fumare negli ultimi 15 anni) o ai forti fumatori (≥30 pacchetti di sigarette all’anno). 9. I pazienti nello studio NLST sono stati sottoposti a screening ogni anno per 3 anni. Non è nota la frequenza o la durata più efficace. 10. L’US Preventive Service Task Force (USPSTF) non consiglia lo screening di PSA. 11. L’American Urological Association consiglia di iniziare all’età di 40 anni in tutti i pazienti. L’American Cancer Society consiglia di iniziare all’età di 40 anni negli afro-americani e nelle persone con un’anamnesi familiare di tumore della prostata. 12. È possibile anche consigliare MRI e/o ecografia per donne a rischio elevato o con tessuto mammario denso. 13. La USPSTF consiglia lo screening nelle donne di 50-74 anni.


IMMUNIZZAZIONE

18

1. IMMUNIZZAZIONE PASSIVA: LE IMMUNOGLOBULINE UMANE Le Immunoglobuline sono di origine umana mentre i Sieri sono di origine animale, quindi più antigenici e determinano frequentemente malattia da siero. Dopo la somministrazione di Immunoglobuline occorre attendere 3-10 mesi prima di somministrare il vaccino. a) Immunoglobuline specifiche:  Tetano: Tetanus gamma f 2 mL = 250-500 U.I. vedi cap 59 par 10  Pertosse: vedi cap 59 par 4;  Morbillo: vedi cap 64 par 3;  Rosolia: vedi cap 64 par 4;  Parotite: vedi cap 64 par 7;  Sensibilizzazione Rh: Immunorho f 300 μg. Dosaggio 1 f entro 72h dal parto o dall’aborto, vedi cap 21 par 9;  Epatite virale B: Igantibe f 3-5 mL, vedi cap 44;  Citomegalovirus: Megalotect vedi cap 64 par 13;  Varicella-Zoster: Varitect (non in commercio in Italia) f ev, vedi cap 64 par 2.

Per la trattazione delle varie immunoglobuline specifiche vedi relativi capitoli nella seconda parte del testo. Nelle situazioni in cui non siano disponibili immunoglobuline umane si ricorre a immunoglobuline di cavallo: Siero anticarbonchioso, Siero antiofidico, Siero antirabbico, Siero antigangrena gassosa, ecc.

b) Immunoglobuline policlonali aspecifiche: Pentaglobin f ev 50 mg/mL. Indicate e approvate dalla FDA nelle immunodeficienze primarie e secondarie, leucemia linfatica cronica, nella malattia di Kawasaki, nella porpora idiopatica trombocitopenica, infezione pediatrica da HIV, trapianto allogenico di midollo osseo. Sono usate comunemente ma non approvate dalla FDA nella miastenia gravis, sindrome di Guillan Barrè, neuropatia motoria multifocale, polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica e profilassi della GVHD. Effetti collaterali, in particolare nello shock tossico: necrosi tubulare acuta, sindrome da meningite asettica, ostruzione centrale della vena retinica, infarto miocardico, tromboembolie e rischio di grave reazione anafilattica in caso di deficienza da IgA (Teltscher, Current Therapy 2009). Contengono per lo più IgG con tracce di IgM e IgA. Hanno un’emivita di 21 gg. Le più recenti sono esenti dal rischio di trasmettere malattie virali. Sono state approvate dalla FDA anche per via sottocutanea Vivaglobin (The Med. Letter 1258; 2007).

2. IMMUNIZZAZIONE ATTIVA: LE VACCINAZIONI  Per approfondire www.cdc.gov/vaccines/

Fondamentale, prima di vaccinare, verificare l’anamnesi per allergie, in par‑ ticolare ai componenti dell’uovo e di altri vaccini, tipo gelatine e Neomicina (vedi tab 18.2.2). Se dei vaccini con virus vivi non vengono somministrati lo stesso giorno occorre poi attendere 30 gg. Dovrebbero inoltre essere somministrati 2 sett prima o 3 mesi dopo qualsiasi somministrazione di immunoglobuline (Chary, Current Therapy 2010). Per pazienti immuno‑ compromessi o in gravidanza sono sconsigliati i vaccini, specialmente se con virus vivi anche se in condizioni estreme possono essere presi in consi‑ derazione (vedi cap 86 par 23) (Chary, Current Therapy 2010). Nei bambini considerare sempre l’età minima prima della somministrazione perché può variare da vaccino a vaccino.


138 Tab. 18.2.1

18. Immunizzazione Vaccinazioni nei bambini: età minima (Jacobson, Current Therapy 2011)

Colera Difterite, Pertosse, Tetano Encefalite Giapponese Epatite A Epatite B Febbre Gialla Febbre Tifoide Haemophilus influenzae Influenza attenuato Influenza trivalente inattivato Meningococco vac coniugato Meningococco vac polisaccaridico Morbillo, Rosolia, Parotite (MMR) Papillomavirus Polio Pneumococco vac. coniugato Pneumococco vac. polisaccaridico Rabbia Rotavirus Varicella

Tab. 18.2.2

1 anno 4-6 sett 3 anni 12 mesi dalla nascita 9 mesi 3 anni 6 sett 5 anni 6 mesi 11 anni 2 anni 12 mesi 9 anni 4-6 sett 6-8 sett 2 anni 12 mesi 6 sett 12 mesi

Controindicazioni

Assolute permanenti u  deficit immunologici primitivi e gravi u malattie anergizzanti (Hodgkin, ­leucemie ecc) u  malattie autoimmuni u  cardiopatie scompensate u  diabete scompensato Relative al vaccino u  l’allergia alle proteine dell’uovo   controindica:    antiparotitico     antiinfluenzale     antimorbilloso     febbre gialla u  l’allergia alla Neomicina:     morbillo    antipolio

Assolute transitorie u  malattie febbrili acute u  malattie infettive u  convalescenza u terapia cortisonica o immunosoppressiva

u 

la gravidanza controindica:    antirosolia     tutti i vaccini con virus vivi u  le convulsioni controindicano:    antipertossica u  eczemi, dermatiti controindicano:     anti TBC     antivaiolosa u  la diarrea controindica:    antipolio

Pazienti da non considerare immunodepressi e che possono ricevere un vaccino vivo:  pazienti in terapia con Prednisone < 20 mg/die  pazienti in terapia steroidea da < 2 settimane  pazienti in terapia steroidea intrarticolare  pazienti asintomatici con HIV e CD4 < 200. Disponibili associazioni di vaccini che permettono di ridurre il numero di somministrazioni anche se talvolta creano un’incidenza di febbre leggermente superiore (The Med. Letter 1156; 2003), l’Infanrix-Hexa, Tetravalente Infanrix Hepb: difterite, tetano, pertosse (acellulare) ed epatite B. La FDA ha approvato due vaccini trivalenti (tetano, difterite e pertosse acellulare) da impiegare in adolescenti e adulti Adacel (non in commercio in Italia) e Boostrix.


139

18. Immunizzazione Suggerimenti OMS

Tab. 18.2.3 Età

Vaccinazione

Obbligatorietà o raccomandazione

> 6 gg 1 mese 3 mesi

3 anni 6 anni 10 anni

antiepatite B antiepatite B antipolio difterica-antitetanica antipertossica antipolio antidifterica-antitetanica antipertossica antiepatite B antidifterica-antitetanica antipertossica antipolio antidifterica-antitetanica antivaricella antimorbillo antirosolia antiparotite antidifterica-antitetanicaantipertossica antipolio antidifterica-antitetanica antirosolia

< 21 anni > 2 anni

antitubercolare (BCG) antipneumococcica

nati da madre HBsAg+ come sopra obbligatoria obbligatoria non obbligatoria obbligatoria obbligatoria non obbligatoria nati da madre HBsAG + solo se il programma comprende l’antipertossica obbligatoria obbligatorie non obbligatoria altamente raccomandata raccomandata specie per le femmine da considerare con favore solo se il programma comprende l’antipertossica obbligatoria obbligatorie nelle femmine, anche se già vaccinate al 15º mese obbligatoria per soggetti a rischio raccomandata in soggetti a rischio (splenectomia; deficit dell’immunità aspecifica).

4-5 mesi

6 mesi

10-12 mesi 13-15 mesi 15 mesi

18 mesi

Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale (PNPV) 2017-2019

 Per approfondire www.salute.gov.it

Il Calendario vaccinale, incluso nel Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale (PNPV) 2017-2019, approvato in Conferenza Stato-Regioni con Intesa del 19 gennaio 2017, è stato inserito nel DPCM sui Livelli essenziali di assistenza (LEA). Il decreto vaccini ha successivamente reso obbligatorie per i minori di 16 anni dieci delle vaccinazioni e ne ha fortemente raccomandate quattro ad offerta attiva e gratuita. Ma nel PNPV 2017-2019 sono altresì indicate in offerta attiva e gratuita anche le vaccinazioni antipapilloma virus (HPV) negli undicenni e anti-meningococcica tetravalente ACWY nell’adolescenza, che ovviamente mantengono il loro importante ruolo all’interno di una cornice di offerta vaccinale che mira alla protezione della popolazione fino all’età avanzata, sia attraverso i richiami periodici sia mediante vaccinazioni raccomandate specificatamente per l’anziano. Sono offerte gratuitamente e attivamente dal Servizio sanitario nazionale (SSN) le seguenti vaccinazioni: Bambini da zero a 6 anni - Anti-difterica: ciclo di base 3 dosi nel primo anno di vita e richiamo a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-poliomielite: ciclo di base 3 dosi nel primo anno di vita e richiamo a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-tetanica: ciclo di base 3 dosi nel primo anno di vita e richiamo a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) -Anti-epatite virale B: 3 dosi nel primo anno di vita (obbligatoria per i nati dal 2001)


140

18. Immunizzazione

- Anti-pertosse: ciclo di base 3 dosi nel primo anno di vita e richiamo a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-Haemophilus influenzae tipo b: 3 dosi nel primo anno di vita (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-meningococcica B: 3 o 4 dosi nel primo anno di vita, a seconda del mese di somministrazione della prima dose (fortemente raccomandata per i nati a partire dal 2017) - Anti-rotavirus: 2 o 3 dosi nel primo anno di vita, a seconda del tipo di vaccino (fortemente raccomandata per i nati a partire dal 2017) - Anti-pneumococcica: 3 dosi nel primo anno di vita (fortemente raccomandata per i nati a partire dal 2012) - Anti-meningococcica C: 1° dose nel secondo anno di vita (fortemente racco‑ mandata per i nati a partire dal 2012) - Anti-varicella: 1° dose nel secondo anno di vita e 2° dose a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2017) - Anti-morbillo: 1° dose nel secondo anno di vita e 2° dose a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-parotite: 1° dose nel secondo anno di vita e 2° dose a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-rosolia: 1° dose nel secondo anno di vita e 2° dose a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) Adolescenti - Anti-difterica: richiamo (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-poliomielite: richiamo (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-tetanica: richiamo (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-pertosse: richiamo (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-HPV per le ragazze e i ragazzi (2 dosi nel corso del 12° anno di vita) - Anti-meningococcica tetravalente ACWY135 (1 dose) Adulti - Anti-pneumococcica nei 65enni - Anti-zoster nei 65enni - Anti-influenzale per tutte le persone oltre i 64 anni. Categorie a rischio Il PNPV 2017-2019 prevede anche l’offerta a diverse categorie di persone sulla base dell’esistenza di determinate condizioni di rischio. Vaccinazioni obbligatorie da zero a 16 anni Il decreto vaccini ha aumentato il numero di vaccinazioni obbligatorie per i minori da zero a 16 anni, estendendole da 4 a 10 in base all’anno di nascita. La vaccinazione per la varicella è obbligatoria soltanto per i nati a partire dal 2017.

2017

2016

2015

2014

2013

2012

2011

2010

2009

2008

2007

2006

2005

2004

2003

2002

Vaccinazione \ Anno

Vaccinazioni obbligatorie da zero a 16 anni (www.salute.gov.it al 1/2018) 2001

Tab 18.2.4

anti-poliomielitica X X X X X X X X X X X X X X X X X anti-difterica

X X X X X X X X X X X X X X X X X

anti-tetanica

X X X X X X X X X X X X X X X X X

anti-epatite B

X X X X X X X X X X X X X X X X X

anti-pertosse

X X X X X X X X X X X X X X X X X

anti-Haemophilus tipo b

X X X X X X X X X X X X X X X X X

anti-morbillo

X X X X X X X X X X X X X X X X X

anti-rosolia

X X X X X X X X X X X X X X X X X

anti-parotite

X X X X X X X X X X X X X X X X X

anti-varicella

X


18. Immunizzazione

141

Sorveglianza delle Malattie Prevenibili da Vaccino Per molte patologie (ad esempio, pertosse, infezioni invasive da pneumococco) è stata dimostrata una quota importante di sotto-notifica/sotto-diagnosi, che non permette un’analisi di qualità del reale impatto della vaccinazione. Il Ministero della Salute sottolinea, quindi, l’importanza della sorveglianza come strumento di monitoraggio locale e nazionale, e non come mero atto amministrativo. Per tale motivo deve essere potenziato il sistema di segnalazione delle malattie infettive, garantendo uno strumento uniforme di registrazione digitalizzata tempestiva delle notifiche sull’intero territorio regionale, mediante il ricorso, da parte delle Regioni che non abbiano ancora provveduto, al sistema di segnalazione web denominato PREMAL - attualmente in corso di sperimentazione - incardinato all’interno del Nuovo Sistema Informativo Sanitario (NSIS), e destinato a diventare, con provvedimenti in via di perfezionamento, collettore nazionale per tutte le segnalazioni di malattie infettive, o, in alternativa, garantendo che i dati di notifica possano essere convogliati nel sistema PREMAL. Obblighi per i genitori I genitori hanno l’obbligo di tutelare la salute dei figli e, di conseguenza, di garantire la migliore protezione nei confronti di malattie per la cui prevenzione sono disponibili vaccini efficaci e sicuri, attenendosi al Calendario vaccinale nazionale approvato dal Ministero della Salute, che viene definito tenendo conto delle evidenze scientifiche disponibili, della situazione epidemiologica del Paese e dei dati di sicurezza ed efficacia dei vaccini approvati dall’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA). Allo stesso tempo, i genitori devono rispettare le vigenti leggi che prevedono le vaccinazioni obbligatorie. Obblighi per i medici I medici hanno l’obbligo di attenersi al codice deontologico e, per quelli dipendenti da pubbliche amministrazioni, di rispettare i termini del contratto stipulato con le strutture del servizio sanitario. Ne consegue che hanno l’obbligo di promuovere attivamente le vaccinazioni inserite nel Calendario vaccinale nazionale approvato dal Ministero della Salute. Hanno, altresì, l’obbligo di informare correttamente i genitori su rischi e benefici della vaccinazione e della mancata vaccinazione, sulla base delle evidenze scientifiche e attenendosi alle indicazioni emanate a livello nazionale, promuovendo la cultura vaccinale nelle famiglie e nei soggetti canditati alla vaccinazione.

Obblighi per le scuole

L’articolo 1 del D.P.R. 26 gennaio 1999, n. 355, recante “Regolamento recante modificazioni al D.P.R. 22 dicembre 1967, n. 1518, in materia di certificazioni relative alle vaccinazioni obbligatorie” stabilisce che: “I direttori delle scuo‑ le e i capi degli istituti di istruzione pubblica o privata sono tenuti, all’atto dell’ammissione alla scuola o agli esami, ad accertare se siano state praticate agli alunni le vaccinazioni e le rivaccinazioni obbligatorie, richiedendo la presentazione da parte dell’interessato della relativa certificazione, ovvero di dichiarazione sostitutiva, comprovante l’effettuazione delle vaccinazioni e delle rivaccinazioni predette, accompagnata dall’indicazione della struttura del Servizio sanitario nazionale competente ad emettere la certificazione”. Nel caso di mancata presentazione della certificazione o della dichiarazione di cui al comma 1, il direttore della scuola o il capo dell’istituto comunica il fatto entro cinque giorni, per gli opportuni e tempestivi interventi, all’azienda unità sanitaria locale di appartenenza dell’alunno ed al Ministero della sanità. La mancata certificazione non comporta il rifiuto di ammissione dell’alunno alla scuola dell’obbligo o agli esami. È fatta salva l’eventuale adozione da parte dell’autorità sanitaria di interventi di urgenza ai sensi dell’art. 117 del D.Lgs 31.3.98, n. 112.”.

Obblighi per le Aziende Sanitarie Locali

Il citato DPR n. 355/1999 prevede che l’azienda USL di appartenenza dell’alunno che risulta non vaccinato metta in atto gli opportuni e tempestivi interventi di recupero, quali l’offerta attiva delle vaccinazioni non effettuate e la comunicazione dello stato vaccinale al pediatra di libera scelta per un’adeguata promozione, oltre a attivare un contatto informativo con la famiglia dell’alunno.


Men B

Men B

7° mese

PCV

Hib

Ep B

IPV

DTPa

11° mese

13° mese

15° mese

Rotavirus## (due o tre dosi a seconda del tipo di vaccino)

Legenda: IPV = vaccino antipolio inattivato Ep B = vaccino contro il virus dell’epatite B Hib = Vaccino contro le infezioni invasive da Haemophilus influenzae tipo b DTPa = vaccino antidifterite-tetano-pertosse acellulare dTpa = vaccino antidifterite-tetano-pertosse acellulare, formulazione per adulti dTpa-IPV = vaccino antidifterite-tetano-pertosse acellulare e polio inattivato, formulazione per adulti MPRV = Vaccino tetravalente per morbillo, parotite, rosolia e varicella MPR = Vaccino trivalente per morbillo, parotite, rosolia V = Vaccino contro la varicella

Epatite A

Rotavirus

Herpes Zoster

Influenza

HPV

Men B

MPR + V

oppure

MPRV

IPV

DTPa***

6° anno 50-64 anni

> 64 anni

(11)

(10)

(9)

(8)

(7)

(6)^

(5) *****

(6) ^

(4) ^^

(3)

(2)

(1)

Soggetti ad aumentato rischio

  Vaccini per categorie a rischio

  Somministrare in seduta separata

  Cosomministrare nella stessa seduta

1 dose#

1 dose all’anno

PCV+PPSV

1 dose dTpa**** ogni 10 anni

19-49 anni

HPV°: 2-3 dosi (in funzio‑ ne di età e vaccino)

Men ACWY coniugato

dTpaIPV

12°-18° anno

PCV = Vaccino pneumococcico coniugato PPSV = Vaccino pneumococcico polisaccaridico MenC = Vaccino contro il meningococco C coniugato MenB = Vaccino contro il meningococco B HPV = Vaccino contro i papillomavirus Influenza = Vaccino contro l’influenza stagionale Rotavirus = Vaccino contro i rotavirus Ep A = vaccino contro il virus dell’epatite A

Men C§

Meningococco C

Meningococco B*^

MPR + V

Varicella

MPRV

Men B

6° mese

oppure

PCV

Hib

Ep B

IPV

DTPa

5° mese

MPR

PCV

Pneumococco

4° mese

Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale 2017-2019 (www.salute.gov.it)

MPRV

Hib

Ep B

Epatite B

EpB-EpB*

IPV

Hib

DTPa

3° mese

IPV

0gg-30gg

DTPa**

Vaccino

Tab 18.2.5

142 18. Immunizzazione


Vaccinazioni per soggetti ad aumentato rischio (per i dettagli si rimanda alle apposite sezioni del Piano) (1) dTpa: numero di dosi a seconda che si tratti di ciclo di base o di booster; per le donne, al terzo trimestre di ogni gravidanza (idealmente 28a settimana) (2) Epatite B: 3 Dosi, Pre Esposizione (0, 1, 6 mesi) 4 Dosi: Post Esposizione (0, 2, 6 sett. + booster a 1 anno) o Pre Esposizione imminente (0, 1, 2, 12) (3) Hib: per soggetti a rischio di tutte le età mai vaccinati in precedenza - numero di dosi come da scheda tecnica a seconda dell’età (4) PCV: fino ai 5 anni, poi PCV/PPSV (5) MPR: 2 dosi ad almeno 4 settimane di distanza; a seconda dell’età e dello stato immunitario nei confronti della varicella, è anche possibile la co-somministrazione del vaccino trivalente MPR con quello monovalente contro la varicella o l’impiego del tetravalente MPRV (6) Varicella: 2 dosi ad almeno 4 settimane di distanza; a seconda dell’età e dello stato immunitario nei confronti di morbillo, parotite e rosolia, è anche possibile la co-somministrazione del vaccino monovalente contro la varicella con quello trivalente MPR o l’impiego del tetravalente MPRV (7) Ai soggetti ad aumentato rischio offrire, meningococco ACYW e meningococco B - numero di dosi come da scheda tecnica a seconda dell’età (8) HPV: tutte le età come da scheda tecnica - numero di dosi come da scheda tecnica a seconda dell’età (9) Influenza: tutte le età come da scheda tecnica - numero di dosi come da scheda tecnica a seconda dell’età (10) Herpes zoster: a partire dai 50 anni di età (11) Epatite A: numero di dosi come da scheda tecnica

Note: *) Nei figli di madri HBsAg positive, somministrare entro le prime 12-24 ore di vita, contemporaneamente alle Ig specifiche, la prima dose di vaccino. Il ciclo va completato con la 2a dose a distanza di 4 settimane dalla prima; a partire dalla 3° dose, che deve essere effettuata dal 61° giorno, si segue il calendario con il vaccino combinato esavalente. *^) Pur lasciando ai decisori territoriali la valutazione finale della schedula migliore in funzione dell’offerta vaccinale locale e delle sue tempistiche, si ritiene utile suggerire uno schema di inserimento della vaccinazione anti-meningococcica B. La sequenza di vaccinazione raccomandata è la seguente (i giorni sono ovviamente indicativi e non cogenti): - Esavalente + Pneumococco ad inizio 3° mese di vita (61° giorno di vita) - Meningococco B dopo 15 giorni (76° giorno) - Meningococco B dopo 1 mese (106° giorno) - Esavalente + Pneumococco dopo 15 giorni, ad inizio 5° mese di vita (121° giorno) - Meningococco B dopo 1 mese, ad inizio 6° mese di vita (151° giorno) - Esavalente + Pneumococco a 11 mesi compiuti - Meningococco B al 13° mese - Meningococco C, sempre dopo il compimento dell’anno di vita **) La terza dose va somministrata ad almeno 6 mesi di distanza dalla seconda. ***) La quarta dose, l’ultima della serie primaria, va somministrata nel 5°-6° anno di età. È possibile anche utilizzare dai 4 anni la formulazione tipo adulto (dTpa) a condizione che i genitori siano adeguatamente informati dell’importanza del richiamo all’adolescenza e che siano garantite elevate coperture vaccinali in età adolescenziale. ****) I successivi richiami vanno eseguiti ogni 10 anni. *****) In riferimento ai focolai epidemici degli scorsi anni, si ritiene opportuno, oltre al recupero dei soggetti suscettibili in questa fascia di età (catch-up) anche una ricerca attiva dei soggetti non vaccinati (mop-up). ^) Soggetti anamnesticamente negativi per varicella. Somministrazione di due dosi di vaccino a distanza di ≥ 1 mese l’una dall’altra. ^^) Bambini che inizino la vaccinazione nel corso del secondo anno di vita devono eseguire due dosi; qualora iniziassero nel corso del terzo anno è sufficiente una dose singola. L’offerta di una dose di PCV contenente un numero di valenze maggiore è fortemente raccomandata a bambini mai vaccinati o che abbiano in precedenza completato il ciclo di vaccinazione con PCV7. Nel caso si tratti di bambini in condizioni di rischio sono raccomandate due dosi. §) Dose singola. La vaccinazione contro il meningococco C viene eseguita per coorte al 13°-15° mese di vita. Per la seconda coorte a 12-14 anni, si raccomanda che una dose di vaccino Men ACWY coniugato sia effettuata sia ai soggetti mai vaccinati in precedenza, sia ai bambini già immunizzati nell’infanzia con Men C o Men ACWY. Nei soggetti a rischio la vaccinazione contro il meningococco C può iniziare dal terzo mese di vita con tre dosi complessive, di cui l’ultima, comun‑ que, dopo il compimento dell’anno di vita. °) Somministrare due dosi a 0 e 6 mesi (vaccino bivalente tra 9 e 14 anni; vaccino quadrivalente tra 9 e 13 anni); tre dosi ai tempi 0, 1, 6 (bivalente) o 0, 2, 6 mesi (quadrivalente) nelle età successive. °°) Vaccinare con il vaccino stagionale, i soggetti a rischio previsti dalla Circolare Ministeriale. #) Somministrazione raccomandata a una coorte di soggetti di 65 anni di età. ##) Raccomandato in offerta universale, co-somministrabile con tutti gli altri vaccini previsti per i primi mesi di vita.

18. Immunizzazione 143


144

18. Immunizzazione

Vaccini e Viaggi Per approfondire i vaccini richiesti nei vari paesi del mondo si può visitare il sito del CDC wwwnc.cdc.gov/travel o il sito dell’OMS www.who.int o il sito del ministero italiano www.salute.gov Gli Uffici di Sanità Marittima Aerea e di Frontiera (USMAF e relative Unità territoriali) del Ministero della Salute effettuano la somministrazione ai viaggiatori internazionali della vaccinazione contro la febbre gialla (antiamarillica) e di altre vacci‑ nazioni, in relazione alla destinazione e della tipologia del viaggio. Nei casi di controindicazioni temporanee o permanenti alla somministrazione della vaccinazione antiamarillica, obbligatoria per l’accesso a determinati Paesi e/o territori, gli USAMF rilasciano un certificato di esenzione dalla vacci‑ nazione ai viaggiatori che debbano recarsi in tali zone. I dati del richiedente vengono verificati mediante documento di identità e registrati, previo con‑ senso al trattamento e alla comunicazione dei dati sull’applicativo NSISUSMAF. In caso di minore, la richiesta deve essere effettuata dai genitori o dagli esercenti la facoltà genitoriale. Della vaccinazione viene rilasciata apposita certificazione su modello internazionale a firma del Medico di Porto/Aeroporto. Polio Dichiarata, dall’OMS, eliminata nella Regione Europea dal giugno 2002. Tuttavia lo stato di area polio-free è stato messo in discussione nel 2010 per la segnalazione di circa Aspetti Clinici 18.2.1 500 casi confermati di poliomielite JAMA http://com4pub.com/qr/?id=266 da virus selvaggio di tipo 1 verificatisi WHO http://com4pub.com/qr/?id=267 in quattro paesi della Regione Europea dell’OMS (Kazakhstan, Russia, Tajikistan e Turkmenistan). Obbligatoria in tutti i bambini > 6 settimane ripetuto a 1-2 e 6-18 mesi. Dall’agosto 2002 vengono impiegati solo virus uccisi im e il vaccino Salk ha sostituito completamente il Sabin. Dose: vedi tab 18.2.5. Può dare reazioni in caso di allergia alla Streptomicina, alla Polimixina B o Neomicina (Chary, Current Therapy 2010). Pneumococco   Per approfondire The Med. Letter 1402; 2013 Lo Pneumococco determina ogni anno Aspetti Clinici 18.2.2 negli USA 3.000 casi di meningite, JAMA http://com4pub.com/qr/?id=268 50.000 di sepsi, 500.000 polmoniti e 7 WHO http://com4pub.com/qr/?id=269 milioni di otiti medie (60%). Esistono, in commercio, due tipi di vaccino: 1) Coniugato, è di recente introdu‑ zione. Il tipo 13-valente sostituisce il precedente eptavalente. Prevenar13. Indicato in tutti i bambini da 2 mesi a <6aa e negli adulti ≥50aa (The Med. Letter 1402; 2013). È molto efficace nel prevenire la meningite e la sepsi, ma meno l’otite. Dose: 1 dose al 2°, 4°, 6° mese ripetibile al 12°-15° mese (The Med. Letter 1345; 2010). Tutti i bambini <5aa che hanno completato il ciclo di immunizzazione con l’ep‑ tavalente dovrebbero ricevere una dose di richiamo con il nuovo vaccino (The Med. Letter 1345; 2010). Consigliato negli immunodepressi ≥19aa vaccinati con 23-valente (The Med. Letter 1402; 2013). 2) Polisaccaridico: Pneumovax Indicazioni: > 65 anni tutti (non tutti concordano) e > 2 anni (in associazione


18. Immunizzazione

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al precedente) se c’è elevato rischio di infezioni pneumococciche (asplenia, anemia falciforme, sindrome nefrosica, insufficienza renale cronica, morbo celiaco, immunodepressione, cardiopatie o pneumopatie o epatopatie cro‑ niche, diabete mellito) (vedi cap 39 par 7). Può essere associato al vaccino antinfluenzale. Effetti collaterali: febbre, reazione locale, raramente provoca reazioni anafilattiche. Controindicazioni: gravidanza, sindrome nefrosica. Da ripetere soltanto nei pazienti a rischio dopo 5 anni (3 anni se di età < 10 anni). Protegge verso il 60-70% delle forme invasive della malattia. Dose 0,5 mL im, richiamo ogni 5-6aa (3aa se di età <10aa). Meningococco Il Meningococco causa 120.000 casi all’anno (negli USA 2.000) con una mortalità del 10% per la meningite ed arriva al 40% per la meningococcemia con una disabilità permanente nel 20% tipo sordità, danno neurologico ed amputazione di arti (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). I sierogruppi responsabili della maggior parte delle infezioni sono 5: A, B, C, Y, e W-135. Il sierogruppo A è la causa più frequente nell’Africa subsahariana, ma è rara negli USA dove sono invece più comuni i sierogruppi B, C e Y. Indicazioni alla vaccinazione: Le nuove linee guida non raccomandano la vaccinazione di routine nei bambini tra 2 mesi e 10 anni di età se non in presenza di un aumentato rischio o persistente rischio di malattia meningococcica invasiva (AAP, Pediatrics doi: 10.1542, 1383; 2014). Sono considerati ad alto rischio i bambini con deficit del complemento, asplenia funzionale o anatomica, residenti o in viaggio in zone endemiche o in comunità esposte a epidemia meningococcica. Disponibili diversi tipi di vaccino: 1) Vaccino coniugato con la tossina difterica Menveo, per sierogruppi A, C, Y, W-135. Impiegabile tra i 9 mesi (Menveo) o i 2 (Menactra) e i 55 anni (Overturf, Current Therapy 2015). Preferito, salvo controindicazioni specifiche, per via della migliore risposta cellulo mediata (AAP, Pediatrics doi: 10.1542, 1383; 2014). Unica somministrazione alla dose di 0,5 ml (Chary, Current Therapy 2010). Gli adolescenti devono essere immunizzati a partire dall’età di 11-12 anni, con un richiamo a 16 anni; se la prima dose viene somministrata fra 13 e 15 anni, il richiamo andrebbe fatto tra 16 e 18, mentre se la prima dose è somministrata dopo i 16 anni, il richiamo non serve. Per i bambini immunizzati tra i 2 mesi-6 anni, il richiamo andrebbe somministrato dopo 3 anni e ripetuto dopo ogni 5 anni (AAP, Pediatrics doi: 10.1542, 1383; 2014) 2) Vaccino polisaccaridico non coniugato contenente polisaccaridi capsulari del gruppo A, C, Y, W-135: Mencevax ACWY Induce livelli anticorpali protettivi in oltre il 90% in 7-10 gg. Durata di azione 3-5 anni. Impiegabile > 2 anni (Overturf, Current Therapy 2015). 3) Vaccino polisaccaridico non coniugato combinato di gruppo C. È efficace in ogni fascia di età e ha una durata di 10 anni. Associato con anatossina difterica Menjugate: somministrabile > 2 mesi di vita. In tre dosi < 12 mesi e in unica dose > 12 mesi. Associato con anatossina tetanica Neisvac: somministrabile > 2 mesi di vita. In due dosi < 12 mesi e in unica dose > 12 mesi. 4) Disponibile da pochi anni il vaccino rivolto contro il sottogruppo B, Bexsero, e Trumenba, quest’ultimo non ancora disponibile in Italia. (The Med. Letter 1459; 2015). Indicato per gli adolescenti e nei giovani adulti di 10-25 anni ad aumentato rischio di contrarre la malattia meningococcica (The Med. Letter 3; 2016). Nei soggetti esposti, finché non saranno disponibili vaccini migliori, si impiegheranno antibiotici tipo Rifampicina, Ciprofloxacina o Ceftriaxone o Azitromicina.


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18. Immunizzazione

Haemophilus Negli USA sono disponibili tre vaccini equivalenti: Hibtiter (l’associazio‑ ne, con legame covalente, con la tossina difterica forma un polisaccaride più efficace), Pedvaxhib (associato alle proteine della membrana esterna del meningococco) e Acthib (associato alla tossina tetanica). Può essere asso‑ ciato fino a 5 vaccini: tetano, difterite, pertosse e polio. Pentavac. Disponi‑ bile in associazione al vaccino per l’epatite B: Procomvax (entrambi non in commercio in Italia). In Italia è disponibile Infanrix Hexa nel quale è coniugato al tossoide tetanico e contiene anche antiepatite B, antipolio, anti difterite, tetano e pertosse. Indicato nei neonati, anche se non consigliato prima delle 6 settimane, e nei bambini < 13 mesi ad alto rischio, dopo i 7 mesi non è richiesta l’intera dose e oltre i 13 mesi il rischio è inferiore e, nel caso non siano stati in precedenza vaccinati, è sufficiente una singola dose. Oltre i 5 anni non è indicato per il basso rischio di malattia. Esistono tre tipi di vaccino (HibTiter, Pedvax-HIB e Aspetti Clinici 18.2.3 ACTHIB) equivalenti e intercambia‑ bili, consistenti in polisaccaridi cap‑ CDC http://com4pub.com/qr/?id=270 CDC http://com4pub.com/qr/?id=271 sulari o suoi oligomeri. Le dosi si fanno a 2° - 4° e 6° mese. È efficace nel 93-100% dei casi. Effetti collate‑ rali: cefalea, febbre, malessere, irrita‑ bilità, crisi di pianto, perdita dell’ap‑ petito, vomito, diarrea, rash. Papilloma virus La maggior parte delle infezioni sono innocue e di breve durata, ma alcune possono persistere e causare il carcinoma intraepiteliale (CIN) e il cancro cervicale invasico. Il tumore della cervice è quindi una complicanza non frequente delle infezioni persistenti da HPV e richiede circa 10 anni o più per svilupparsi (Kitchener BMJ 347, f4781:2013). Considerato che il 40% delle donne contrae l’infezione entro 16 mesi dall’inizio dell’attività sessuale e che nessun vaccino previene la comparsa di tumori se somministrato dopo aver contratto l’infezione, la vaccinazione è raccomandata di routine nei bambini di 11-12 aa. Consigliata comunque la vaccinazione anche successivamente all’esposizione all’HPV per prevenire coinfezioni di eventuali altri tipi (The Med. Letter-tg 10, 4; 2012). Gardasil, vaccino quadrivalente ricombinante, approvato dalla FDA, nei soggetti di entrambi i sessi tra i 9-26 aa o comunque prima del 1° rapporto sessuale che è di solito quello a maggior rischio (The Med. Letter, 11; 2015). 3 dosi a 0, 2 e 6 mesi. Agisce contro i tipi 6, 11, 16, 18 e in malattie come verruche genitali, lesioni precancerose cervicali, vaginali e vulvari, carcinoma della cervice e anale, neoplasie intraepiteliali grado 2 e 3, vulvari, vaginali e anali (The Med. Letter-TG 1359; 2011). Controindicato in gravidanza (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). Da valutarne la durata in assenza di richiamo. L’FDA ha approvato il Cervarix vaccino ricombinato solo per HPV tipo 16 e 18 per le donne tra i 9 e i 25 aa (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). 3 dosi a 0,1 e 6 mesi. Encefalite giapponese Si tratta di una rara malattia virale (Flavivirus) trasmessa dalle zanzare. Si verifica prevalentemente in Asia e nel pacifico occidentale. Dato che il rischio di malattia è basso, 1% degli infettati e Aspetti Clinici 18.2.4 gli effetti collaterali del vaccino pos‑ CDC http://com4pub.com/qr/?id=272 sono essere seri, è consigliato riser‑ JAMA http://com4pub.com/qr/?id=273 vare la vaccinazione per i viaggiatori che soggiornano almeno un mese in India o Sud-est asiatico con intensa attività all’esterno e nelle zone rurali nel periodo da maggio a settembre. Il rischio aumenta in vicinanza delle


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18. Immunizzazione

piantagioni di riso. È disponibile all’estero un vaccino derivato dal cervello di topo Je-Vax. Controindicato in gravidanza e nel primo anno di vita (Chary, Current Therapy 2010). Recentemente è stato approvato dalla FDA un nuovo vaccino inattivato Ixiaro molto più tollerato e sicuro che ha sostituito presto il precedente (Zuckerman, Current Therapy 2019). Somministrabile in pazienti ≥ 17 aa in 2 dosi distanti 28 gg (The Med. Letter 1321; 2009). Rotavirus Il vaccino, derivato da scimmia Rhesus Rotaschield, con virus attenuati vivi è stato ritirato dal commercio negli USA nel ’99, perché provocava intussuscezione (1/10.000) (vedi cap 47 par 11) . Il Rotateq, vaccino orale vivo, riassortante umano-bovino, somministrato in 3 dosi ad intervalli di 4-10 sett. Iniziato entro 90 gg dalla nascita è stato efficace nel prevenire la gastroenterite grave senza aumentare il rischio di intussuscezione. Rotarix, vaccino orale vivo attenuato, richiede una somministrazione in meno dopo ≥ 4 sett ma contiene un numero minore di sierotipi virali (The Med. Letter 1293; 2008). Nuovi vaccini sono sotto studio e sembrano molto promettenti. Encefalite da puntura di zecca

 Per approfondire Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008

Causata dai Flavivirus, simile a quelle trasmesse dalle zanzare (come la Febbre Gialla, l’Encefalite Giapponese, la Febbre del West-Nilo e il Den‑ gue), è riscontrabile in Europa. L’incubazione è di 4-28 gg dalla puntura, che, nel 30% dei pazienti, non viene notata. Non esiste una terapia specifica, ma è disponibile un vaccino, Ticovac f pediatriche per bambini 1-16 anni e f adulti > 16 anni, costituito da virus TBE coltivati su cellule embrionali di pollo e inattivati con Formaldeide (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008); seconda dose dopo 1-3 mesi e terza entro 5-12 mesi dalla seconda, richiami entro 3 anni e quindi ogni 3-5 anni, può dare una lieve reazione febbrile (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008). Le Ig post immunizzazione non sono consigliate (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008). Tab. 18.2.6 - Epatite A - Epatite B

Principali vaccini consigliati per i viaggiatori (Chary, Current Therapy 2010) - Meningococco - Febbre gialla

- Tifo - Poliomielite

Antrace o Carbonchio vedi cap 59     Colera vedi cap 59 par 8   Difterite vedi cap 59 par 16   Epatite virale A vedi cap 44   Epatite virale B vedi cap 44   Febbre gialla vedi cap 64 par 11   Influenza vedi cap 64 par 6   Leptospirosi vedi cap 59 par 17   Morbillo vedi cap 64 par 3   Parotite vedi cap 64 par 7   Pertosse vedi cap 59 par 4   Peste vedi cap 59 par 15   Rabbia vedi cap 64 par 9   Rosolia vedi cap 64 par 4   Tetano vedi cap 59 par 10   Tifo vedi cap 59 par 5   Tubercolosi vedi cap 59 par 13   Vaiolo vedi cap 90 par 6   Varicella vedi cap 64 par 2

- Rabbia - Encefalite giapponese

par 23 Aspetti Clinici 18.2.5

CDC http://com4pub.com/qr/?id=274 WHO http://com4pub.com/qr/?id=275


ANTIBIOTICI CHEMIOTERAPICI

19

Principi generali della terapia antibiotica  Porre un’accurata diagnosi clinica;  eseguire, quando è possibile, un antibiogramma;  se non è stato eseguito un antibiogramma usare l’antibiotico che teoricamente è più efficace in quel tipo di infezioni;  usare l’antibiotico a dosaggio pieno per lo meno per 5 gg prima di considerarlo inefficace;  regolare la somministrazione in maniera da mantenere tassi ematici terapeutici costanti;  accertarsi di eventuali precedenti allergici;  ricorrere alla somministrazione solo quando c’è una specifica indicazione;  prolungare la terapia oltre la scomparsa della sintomatologia clinica;  l’associazione dei vitaminici è indicata negli anziani, nei bambini e nei pazienti in scadute condizioni generali nei quali uno stato di malnutrizione è associato alla patologia infettiva;  in gravidanza vanno somministrati solo in caso di effettiva necessità e di solito è bene ricorrere alla Penicillina o alle Cefalosporine o all’Eritromicina. Associazioni antibiotiche: Sono giustificate solo se:  Dimostrato sinergismo di azione in vivo; es endocardite da enterococco (Ampicillina + Gentamicina), brucellosi (Streptomicina + Tetracicline), sepsi da piocianeo (Gentamicina + Carbenicillina), dopo interventi ginecologici o chirurgici sul colon con pericolo di infezioni miste (Ampicillina + Clindamicina + Gentamicina).  Allargamento dello spettro d’azione contro un agente microbico non determinato nel trattamento iniziale di forme gravi; es sepsi (Ampicillina + Gentamicina).  Infezioni miste da germi patogeni che risultano sensibili a chemioterapici differenti.  Diminuzione di tossicità di una sostanza per somministrazione aggiuntiva di una seconda che non comporti, però, una diminuzione dell’efficacia terapeutica. Avvertenza: non associare mai un antibiotico batteriostatico a uno battericida, il primo potrebbe impedire l’azione del secondo.

Screening preoperatorio e decolonizzazione

L’identificazione di pazienti portatori nasali di S. aureus meticillinoresistente (MRSA) o meticillino-sensibile (MSSA) e la sua decolonizza‑ zione con Mupirocina intranasale, ha ridotto le infezioni al sito chirurgico. Tuttavia il suo utilizzo di routine può causare resistenze intraospedaliere (The Med. Letter 11; 2016). La prima dose di antibiotico dovrebbe essere somministrata entro 60 minuti prima dell’incisione, in caso di Vancomicina o fluorochinoloni 60-120 minuti (The Med. Letter 11; 2016). La profilassi dovrebbe essere <24h, non esistono, infatti, dati a sostegno nell’attendere la chiusura della ferita o la rimozione dei drenaggi (The Med. Letter 11; 2016). La profilassi non è indicata in caso di cateterismo cardiaco, chirurgia delle vene varicose, gran parte delle procedure plastiche, puntura di vasi arteriosi, toracentesi e paracentesi, sutura di lacerazioni semplici, trattamento ambu‑ latoriale di ustioni, estrazioni dentarie e trattamento dei canali radicolari (The Med. Letter-TG 11, 1; 2013). Non è indicata la profilassi per anestesie di routine, radiografie dentarie, ­adattamento di apparecchi ortodontici o prostodontici od ortodontici mobili (vedi tab 19.1.1).


Neisseria gonorrhoeae (gonococco) Neisseria meningitidis (meningococco)

Cocchi Gram-negativi Moraxella (Branhamella) catarrhalis

Streptococcus del gruppo viridans Streptococcus bovis Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Streptococcus anaerobico (peptostreptococco) Streptococcus pneumoniae (pneumococco)

Streptococcus pyogenes (Gruppi A, B, C e G)

resistente alla meticillina (MRSA)

Cocchi Gram-positivi Staphylococcus aureus o epidemidis non produttore di penicillinasi produttore di penicillinasi

un macrolide, una cefalosporina, vancomicina, clindamicina, azitromicina, claritromicina una cefalosporina, vancomicina una cefalosporina, vancomicina vancomicina ± gentamicina linezolid, quinupristin-dalfopristin, daptomicina clindamicina, una cefalosporina, vancomicina

penicillina G o V

cefuroxima, cefotaxime, cefuroxima axetil, ceftriaxone, un macrolide, una tetraciclina, claritromicina, amoxicillina + ac. clavulanico, azitromicina, ciprofloxacina, ofloxacina cefotaxima, ampicillina, ceftriaxone

cotrimoxazolo, un fluorochinolone

penicillina G o V

cefpodoxime proxetil, ceftriaxone

un macrolide, una cefalosporina, cotrimoxazolo, claritromicina, clindamicina, una tetraciclina, vancomicina, azitromicina, alcuni fluorochinoloni

penicillina G o V

penicillina G o V ± gentamicina penicillina G o V ampicillina ± gentamicina vancomicina ± gentamicina penicillina G o V

vancomicina ± gentamicina

una cefalosporina, clindamicina, una cefalosporina, vancomicina, clindamicina, amoxicillina + ac. clavulanico, ticarcillina + ac. clavulanico, ampicillina + sulbactam, imipenem, piperacillina + tazobactam, cotrimoxazolo cotrimoxazolo, doxiciclina, minociclina, un fluorochinolone, linezolid ± clindamicina, daptomicina, quinupristin + dalfopristin, tigeciclina, teicoplanina, ceftarolina

Farmaci alternativi

penicillina G o V una penicillina resistente alla penicillinasi

Farmaci di prima scelta

Scelta dei farmaci antimicrobici (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2008) (Kluytmans, BMJ 338, 364; 2009) (The Med. Letter 1311; 2009) (De Leo, Lancet 375, 1557; 2010)

Microorganismi infettanti

Tab. 19.0.1

150 19. Antibiotici chemioterapici


cefoxitina,metronidazolo, cefotetam, cloramfenicolo clindamicina, piperacillina + tazobactam, ticarcillina + ac. metronidazolo un macrolide, ciprofloxacina, gentamicina tetracicline, un fluorochinolone cefepime, bismuto + metronidazolo + tetracicline + inibitori pompa protonica un aminoglicoside, un fluorochinolone, imipenem, meropenem cotrimoxazolo, una cefalosporina cotrimoxazolo, un aminoglicoside, imipenem, meropenem, un fluorochinolone, aztreonam una cefalosporina, un aminoglicoside, cotrimoxazolo, un fluorochinolone un aminoglicoside, cotrimoxazolo, imipenem, un fluorochinolone un fluorochinolone cotrimoxazolo, un aminoglicoside, un fluorochinolone, imipenem, meropenem cotrimoxazolo, ampicillina, ceftriaxone gentamicina, tobramicina oppure amikacina, una tetraciclina, cefotaxima oppure ceftizoxina, ciprofloxacina

clindamicina metronidazolo

clindamicina imipenem, meropenem eritromicina, azitromicina imipenem, meropenem, cotrimoxazolo amoxicillina + claritromicina + inibitori pompa protonica cefotaxime, ceftriaxone un fluorochinolone, nitrofurantoina

una cefalosporina

ampicillina

ceftriaxone, cefotaxima

ceftriaxone ceftriaxone, cefotaxima

un fluorochinolone cotrimoxazolo

Escherichia coli (sepsi) Escherichia coli (infezione urinaria non complicata) Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris e altre specie (Morganella e Providencia) Salmonella Serratia

Shigella Yersinia enterocolitica

ciprofloxacina, doxiciclina

un macrolide, un fluorochinolone, penicillina G, amoxicillina cloramfenicolo, clindamicina, metronidazolo, imipenem una tetraciclina vancomicina, bacitracina penicillina G o V un fluorochinolone cotrimoxazolo

Clostridium perfringens (welchii) Clostridium tetani Clostridium difficile Corynebacterium diphtheriae Corynebacterium jeikeium Listeria monocytogenes Enterobacilli Gram-negativi Bacteroides ceppi orofaringei ceppi gastrointestinali clavulanico, ampicillina + sulbactam Prevotella, orofaringea Campylobacter fetus Campylobacter jejuni Enterobacter Helicobacter pylori

penicillina G o V penicillina G o V penicillina G o V, metronidazolo eritromicina vancomicina ampicillina Âą aminoglicoside

Bacilli Gram-positivi Bacillus anthracis (anthrax)

19. Antibiotici chemioterapici 151


ceftriaxone, cefotaxima cotrimoxazolo

Haemophilus (meningite e altre gravi infezioni) (infezioni respiratorie e otiti)

aminoglicoside + ticarcillina o piperacilina

streptomicina + tetraciclina

Pseudomonas aeruginosa

Burkholderia mallei (morva) Burkholderia pseudomallei (melioidosi)

ceftazidima

penicillina G

Leptotrichia buccalis (angina di Plaut-Vincent) Pasteurella multocida

una eritromicina con o senza rifampicina eritromicina, claritromicina, azitromicina, un fluorochinolone ± rifampicina penicillina G

una tetraciclinica ampicillina streptomicina ± una tetraciclina penicillina G metronidazolo ceftriaxone oppure azitromicina

Calymmato-bacterium granulomatis Eikenella corrodens Francisella tularensis (tularemia) Fusobacterium Gardnerella vaginalis (Haemophilus) Haemophilus ducreyi (cancroide)

Legionella micdadei (L. pittsburgensis) Legionella pneumophila

imipenem, meropenen cotrimoxazolo una eritromicina una tetraciclina + rifampicina

Altri bacilli Gram-negativi Acinetobacter (Mima, Herellea) Aeromonas hydrophila Bordetella pertussis (pertosse) Brucella (brucellosi)

tetraciclina, cotrimoxazolo, amoxicillina + ac. clavulanico, un carbapenemo

una tetraciclina, una cefalosporina, amoxicillina + ac. clavulanico, ticarcillina + ac. clavulanico, ampicillina + sulbactam ceftazidima ± aminoglicoside, imipenem o meropenem ± aminogli‑ coside, aztreonam ± aminoglicoside, ciprofloxacina o levofloxa‑ cina ± p­ iperacillina, ciprofloxacina o levofloxacina ± ceftazidime, ­ciprofloxacina o levofloxacina ± cefepime streptomicina + cloramfenicolo

una tetraciclina, clindamicina, eritromicina

aztreonam ampicillina, amoxicillina, doxiciclina, azitromicina, claritromicina, cefotaxima, cefuroxima, ceftriaxone, cefuroxima axetil, ampicillina + ac. clavulanico cotrimoxazolo, azitromicina e ciprofloxacina doxiciclina ± rifampicina

tigeciclina, minociclina, doxiciclina, un aminoglicoside, colistina gentamicina tobramicina, una tetraciclina, imipenem cotrimoxazolo, cotrimoxazolo ± gentamicina, cloramfenicolo ± gentamicina doxicicli‑ na ± gentamicina streptomicina una eritromicina, una tetraciclina cotrimoxazolo, cloramfenicolo metronidazolo, clindamicina, cloramfenicolo ampicillina, clindamicina cotrimoxazolo, fluorochinolone

152 19. Antibiotici chemioterapici


una tetraciclina, clindamicina minociclina, imipenem o meropenem, linezolid cloramfenicolo un sulfamidico (applicazione topica e per via orale) una tetraciclina ­(applicazione topica e per via orale) un sulfamidico un sulfamidico, una tetraciclina ofloxacina

penicillina G o V cotrimoxazolo

doxiciclina

azitromicina

un macrolide un macrolide doxiciclina o azitromicina una tetraciclina, un macrolide

(congiutivite da inclusione) (polmonite) (uretrite o malattia infiammatoria pelvica) (linfogranuloma venereo)

cefoxitina, sulfonamide, doxiciclina, linezolid cotrimoxazolo, rifampicina, cicloserina minociclina, ofloxacina, claritromicina

fluorochinolone, kanamicina, capreomicina, acido paraaminosalicilico (PAS), cicloserina, etionamide etionamide, cicloserina amikacina

cotrimoxazolo, un fluorochinolone penicillina G cloramfenicolo, cotrimoxazolo

una tetraciclina una tetraciclina streptomicina ± tetracicline

isoniazide + rifampicina + pirazinamide ± (etambutolo o streptomicina) isoniazide + rifampicina ± etambutolo claritromicina o azitromicina + (etambutolo o rifampicina o rifabutina o ciprofloxatina) amikacina + claritromicina minociclina dapsone + rifampicina ± clofazimina

cloramfenicolo, ceftazidina, imipenem una tetraciclina, streptomicina una tetraciclina, streptomicina

cotrimoxazolo penicillina G penicillina G

Actinomiceti Actinomyces israelii (actinomicosi) Nocardia Clamidie Chlamydia psittaci (psittacosi, ornitosi) Chlamydia trachomatis (tracoma)

Mycobacterium fortuitum Mycobacterium marinum (balnei) Mycobacterium leprae (lebbra)

Mycobacterium kansasii Mycobacterium avium complex

Bacilli acido-resistenti Mycobacterium tuberculosis

Pseudomonas cepacia Spirallum minus (febbre da morso di ratto) Streptobacillus moniliformis (febbre da morso di ratto, febbre di Haverhill) Vibrio cholerae (colera) Vibrio vulnificus Yersinia pestis (peste bubbonica)

19. Antibiotici chemioterapici 153


vidarabina (topica), idoxuridina (topica)

foscarnet

vidarabina vidarabina vidarabina vidarabina

amantadina, rimantadina

trifluridina (topica) acyclovir acyclovir acyclovir acyclovir acyclovir azidotimidina ribavirina ganciclovir

penicillina G o V, cefotaxima, ceftriaxone, azitromicina, claritromicina penicillina G o V doxiciclina doxiciclina, ceftriaxone doxiciclina

doxiciclina cotrimoxazolo, gentamicina, rifampicina

cloramfenicolo, fluorochinolone

azitromicina, claritromicina, un fluorochinolone una tetraciclina, claritromicina

oseltamivir, zanamivir

doxiciclina, amoxicillina, cefuroxima axetil doxiciclina penicillina G o V, ceftriaxone penicillina G o V penicillina G o V

Spirochete Borrelia Burgdorferi (malattia di Lyme) Borrelia recurrentis (febbre ricorrente) Leptospira Treponema pallidum (sifilide) Treponema pertenue (framboesia)

Virus Influenza A e B Herpes simplex (cheratite) (genitale) (encefalite) (neonatale) (disseminato, adulti) Varicella-zoster AIDS Virus resp. sinc. Citomegalovirus

un macrolide ciprofloxacina

doxiciclina

eritromicina, doxiciclina azitromicina

Rochalimaea Quintana Graffio di gatto

Rickettsie Febbre delle montagne rocciose, tifo endemico (murino), febbre da morso di zecca, febbre da trincea, tifo esantematico, febbre fluviale del Giappone, febbre Q

Mycoplasma Mycoplasma pneumoniae Ureaplasma urealyticum

154 19. Antibiotici chemioterapici


155

19. Antibiotici chemioterapici

Profilassi antibiotica in caso di procedimenti chirurgici  Per approfondire The Med. Letter 11; 2016 Tab. 19.0.2 Tipo di intervento Cardiaco

Profilassi antimicrobica in chirurgia (The Med. Letter 11; 2016) Patogeni comuni

Antimicrobici consigliati

Cefazolina Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis oppure Cefuroxima oppure Vancomicina4

Dosaggio abituale nell’adulto1 1-2 g EV2,3 1,5 g EV3 1 g EV

Gastrointestinale Esofageo, gastoduodenale

Enterobacilli gram-negativi e Solo in caso di alto rischio5: 1-2 g EV2 Cefazolina6 cocchi gram-positivi

Vie biliari

Enterobacilli gram-negativi e Solo in caso di alto rischio7: 1-2 g EV2 enterococchi, clostridi Cefazolina6,8

Colorettale

Enterobacilli gram-negativi, Per via orale: Neomicina + anaerobi e enterococchi Eritromicina base9 o Metronidazolo9 Per via parenterale: Cefoxitina6 o Cefotetan6 oppure Cefazolina6 + Metronidazolo oppure Amplicillina/ Sulbac-tam6,10

Vedi nota9

Enterobacilli gram-negativi, Cefoxitina6 o Cefotetan6 anaerobi e enterococchi oppure Cefazolina6 + Metronidazolo

1-2 g EV 1-2 g EV2 0,5 g EV

Appendicectomia non perforata11 Urogenitale Solo cistoscopia

1-2 g EV 1-2 g EV2 0,5 g EV2 3 g EV

Enterobacilli gram-negativi, Solo in caso di alto rischio12: 500 mg PO o Ciprofloxacina10 enterococchi oppure Trimetoprim/Sulfa‑ 400 mg EV 1 compressa DS metossazolo

Cistoscopia con manipolazio‑ Enterobacilli gram-negativi, Ciprofloxacina10 500 mg PO o 400 mg EV oppure Trimetoprim/Sulfa‑ 1 compressa DS ne o uso di strumenti nelle vie enterococchi 13 metossazolo superiori Chirurgia aperta o laparosco- Enterobacilli gram-negativi, Cefazolina6 enterococchi pica14

1-2 g EV2

Ginecologico e ostretrico Isterectomia vaginale, addo- Enterobacilli gram-negativi, Cefazolina6, Cefoxitina6 minale o laparoscopia anaerobi, streptococchi grup‑ o Cefotetan6 po B, enterococchi oppure Ampicillina/ Sulbac-tam6,10

1-2 g EV2 3 g EV 1-2 g EV2

Taglio cesareo

Come per l’isterectomia

Cefazolina6

300 mg PO15

Aborto chirurgico

Come per l’isterectomia

Doxiciclina

Chirurgia della testa e del collo Incisione della mucosa orale Anaerobi, enterobacilli e faringea gram-negativi, S. aureus

Neochirurgia

Oftalmico

Ortopedico

Clindamicina oppure Cefazolina + Metronidazolo oppure Ampicillina/ Sulbac-tam10

600-900 mg EV 1-2 g EV2 0,5 g EV 3 g EV

S. aureus, S. epidermidis

Cefazolina oppure Vancomicina4

1-2 g EV2 1 g EV

S. epidermidis, S. aureus, streptococchi, enterobacilli gram-negativi, Pseudomo-­ nas spp.

Gentamicina, Tobramicina, Più gocce applicate local‑ Ciprofloxacina, Gatiflo‑ mente nell’arco di 2-24 ore xacina, Levofloxacina, Moxi­floxacina, Ofloxacina o Neomicina-Gramicidina-­ Polimixina B oppure Cefazolina 100 mg sottocongiuntivali

S. aureus, S. epidermidis

Cefazolina oppure Vancomicina4

1-2 g EV2 1 g EV


156 Tipo di intervento Toracico (non cardiaco)

19. Antibiotici chemioterapici Patogeni comuni

Antimicrobici consigliati

Dosaggio abituale nell’adulto1

S. aureus, S. epidermidis Cefazolina streptococchi, enterobacilli oppure Ampicillina/ gram-negativi Sulbactam10 oppure Vancomicina4

1-2 g EV2 3 g EV

Chirurgia arteriosa impli‑ cante una protesi, l’aorta addominale o un’incisione inguinale

Cefazolina S. aureus, S. epidermidis enterobacilli gram-negativi oppure Vancomicina4

1-2 g EV2 1 g EV

Amputazione di un arto inferiore per ischemia

S. aureus, S. epidermidis Cefazolina enterobacilli gram-negativi, oppure Vancomicina4 clostridi

1-2 g EV2 1 g EV

1 g EV

Vascolare

Gli antimicrobici parenterali a scopo profilattico possono essere somministrati come singola endovenosa iniziando entro 60 minuti prima dell’intervento chirurgico. Negli interventi prolungati (>3 ore) o in quelli con rilevante perdita di sangue o nei pazienti con ustioni estese, dovrebbero essere somministrate dosi aggiuntive intraoperatorie a intervalli pari a 1-2 volte l’emivita del farmaco (Ampicillina/Sulbactam q2h, Cefazolina q4h, Cefuroxina q4h, Cefotina q2h, Clindamicina q6h, Vancomicina q12h), nel corso dell’intera procedura in pazienti con funzionalità renale normale. Qualora venga impiegata Vancomicina o un Fluorochinolone, l’infusione dovrebbe essere iniziata 60-120 minuti prima dell’incisione iniziale in modo da avere livelli tissutali adeguati al momento dell’incisione e onde minimizzate la possibilità di una reazione alla infusione in tempi vicini all’induzione dell’anestesia. 2 La dose raccomandata di Cefazolina è di 1 g per pazienti con un peso < 80 kg e di 2 g per quelli > 80 kg. I pazienti con obesità patologica possono avere bisogno di dosi maggiori. 3 Alcuni esperti raccomandano una dose aggiuntiva quando i pazienti vengono rimossi dal bypass durante un intervento chirurgico a cuore aperto. 4 La Vancomicina può essere usata negli ospedali in cui S. aureus e S. epidermidis meticillino-resistenti sono causa frequente di infezioni post-operatorie della ferita chirurgica in pazienti colonizzati in precedenza da MRSA o in quelli allergici alle penicilline o alle cefalosporine. Una somministrazione EV rapida può causare ipotensione, che potrebbe essere particolarmente pericolosa durante l’induzione dell’anestesia. L’ipotensione può comparire anche quando il farmaco viene somministrato nell’arco di 60 minuti; possono essere utili il trattamento con Difenidramina e l’ulteriore riduzione della velocità dell’infusione. Alcuni esperti somministrerebbero 15 mg/kg di Vancomicina ai pazienti con un peso superiore ai 75 kg fino a un massimo di 1,5 g con un’infusione a velocità minore (90 minuti per 1,5 g). Per procedure in cui gli enterobacilli gram-negativi sono patogeni comuni, molti esperti aggiungerebbero un altro farmaco come un aminoglicoside (Gentamicina, Tobramicina o Amilacina), Aztreonam o un fluorochinolone. 5 Obesità patologica, ostruzione gastrointestinale, ridotta acidità gastrica o ridotta motilità gastrointestinale, emorragia gastrica, tumori o perforazione dello stomaco, o immunosoppressione. 6 Nei pazienti allergici alle penicilline e alle cefalosporine una ragionevole alternativa è rappresentata dalla Clindamicina o dalla Vancomicina associata indifferentemente a Gentamicina, Ciprofloxacina, Levofloxacina o Aztreonam. I fluorochinoloni non dovrebbero essere usati nella profilassi del taglio osseo. 7 Età > 70 anni, colecistite acuta, cistifellea non funzionante, ittero ostruttivo o calcolosi del coledoco. 8 Sono alternative ragionevoli Cefotetan, Cefoxitina e Ampicillina/Sulbactam. 9 In aggiunta alla preparazione meccanica dell’intestino, 1 g di Neomicina più 1 g di Eritromicina alle 13:00, 14:00 e 23:00, o 2 g di Neomicina più 2 g di Metronidazolo alle 19:00 e alle 23:00 il giorno di un’operazione fissata alle 8:00. 10 A causa dell’aumento della resistenza di E. coli a fluorochinoloni e Ampicillina/Sulbactam, i profili di sensibilità locali andrebbero valutati prima dell’uso. 11 In caso di perforazione di un viscere la terapia viene spesso continuata per cinque giorni circa. 12 Urinocoltura positiva o non disponibile, catetere nel periodo preoperatorio, biopsia prostatica transrettale o inserimento di materiale protesico. 13 Litotripsia a onde d’urto, ureteroscopia. 14 Compresi gli interventi chirurgici renali per via percutanea, quelli con ingresso nel tratto urinario e quelli che comportano l’impianto di una protesi. Se viene effettuata una manipolazione dell’intestino, la profilassi deve essere somministrata in base alle linee guida colorettali. 15 Suddivisi in 100 mg prima dell’intervento e 200 mg dopo l’intervento. 16 Se nell’intervento è necessario l’uso di un laccio emostatico, l’intera dose di antibiotico deve essere infusa prima del gonfiaggio. 1

1. PENICILLINA G O BENZIL- PENICILLINA FL 500.000-1.000.000 U.I. (Ricordare che 1.000.000 U.I. = 700 mg). Ha ancora oggi la sua importan‑ za anche se ha uno spettro limitato, non viene assorbita per os e ha una breve emivita. Il suo spettro d’azione comprende i cocchi Gram positivi e Gram negativi e alcuni bacilli Gram positivi. Esiste sotto forma di due sali: sodico (1,7 mEq/Milione) e potassico (1,7 mEq/Milione di K e 0,33 mEq/ Milione di Na). Meccanismo di azione: inibisce l’incorporazione dei nucle‑ otidi nei mucopeptidi della parete cellulare batterica. I principali svantaggi sono il pericolo di allergie e la rapida eliminazione renale. Dose: 2 milioni/ die nelle infezioni lievi; 10 milioni/die in quelle gravi; fino a 50 milioni nelle gravissime. Nelle forme lievi si fanno sei somministrazioni, in quelle gravi e gravissime si ricorre alla perfusione continua. Nelle insufficienze renali saranno necessarie solo lievi variazioni dei dosaggi. La penicillina non è dializzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Prima della somministrazione occorre accertarsi che non vi siano state precedenti rea‑


157

19. Antibiotici chemioterapici Tab. 19.1.1  Profilassi dell’endocardite per le procedure dentarie (The Med. Letter 1399; 2012)

ORALE Amoxicillina Allergia alla penicillina Cefalexina  oppure Clindamicina  oppure Azitromicina o Claritromicina

Dosaggio dell’adulto (30-60 min prima della procedura)

Dosaggio pediatrico (30-60 min prima della procedura)

2g

50 mg/Kg

2g

50 mg/Kg

600 mg

20 mg/Kg

500 mg

15 mg/Kg

PARENTALE (nei pazienti non in grado di assumere farmaci orali) Ampicillina 2 g IM e ev 50 mg/Kg IM e ev  oppure Cefazolina 1 g IM o ev 50 mg/Kg IM o ev Allergia alla penicillina Cefazolina o Ceftriaxone  oppure Clindamicina

1 g IM o ev

50 mg/Kg IM o ev

600 mg IM e ev

20 mg/Kg ev

zioni allergiche. Reazioni di ipersensibilità (rash maculopapulosi, orticaria, eosinofilia e anafilassi) si hanno nel 10% dei pazienti. Effetti collaterali: reazioni cutanee, nausea, vomito, epigastralgie e diarrea. Effetti collate‑ rali riscontrabili solo ad alti dosaggi: disturbi neurologici (allucinazioni, convulsioni e delirio) per dosaggi superiori a 60 milioni/die, disturbi elet‑ trolitici, disturbi ematologici (Coombs positivo e anemia emolitica) per dosaggi superiori a 20 milioni/die. Se dosaggi elevati vengono mantenuti a lungo possono verificarsi trombocitopenia, porpora trombocitopenica e agranulocitosi reversibili con la sospensione del farmaco. È inattiva sui germi produttori di β lattamasi. La sua efficacia viene a essere diminuita se viene associata ad antibiotici batteriostatici tipo cloramfenicolo, tetracicline ed eritromicina a bassi dosaggi. In caso di allergia si potrà impiegare l’Eri‑ tromicina o come seconda scelta il Cotrimoxazolo.

2. PENICILLINE RITARDO Benzilpenicillina benzatinica Sigmacillina f 1.200.000 U.I. Dosaggio: 1 fiala ripetibile ogni 15-30 gg data l’emivita di varie settimane.

3. PENICILLINE ACIDORESISTENTI Hanno le stesse caratteristiche della penicillina G, ma sono attive anche se somministrate per os. Vengono impiegate nelle forme lievi, nelle terapie di mantenimento e nelle profilassi delle infezioni da germi penicillino-sensibili. Queste penicilline non sono dializzabili né con la dia‑ lisi peritoneale né con l’emodialisi. Penicillina V o Fenossimetilpenicillina Fenospen cpr 100.000 (non in commercio in Italia). Dosaggio: 2-4 cps/die.

4. PENICILLINE SEMISINTETICHE CON SPETTRO ALLARGATO Lo spettro di azione è allargato e comprende anche bacilli Gram negativi. Sono attive per os, dotate di buon assorbimento intestinale ed eliminazione renale ed epatica. Gli effetti collaterali sono analoghi a quelli della ­Penicillina.  Ampicillina Ampicillina Biofarma fl im ev 1g Nei bambini: 50-100 mg/Kg/die. Adulti 2-3 g/die in 4 somministrazioni. Efficacia pari al 50%


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19. Antibiotici chemioterapici

sullo spettro della Penicillina G ma attiva anche sui Gram negativi, en‑ terococchi, proteus mirabilis, listeria, haemophilus, ma non su klebsiella, pseudomonas, serratia ed enterobacteriacee (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Assorbimento intestinale: 30-40%. Nei casi in cui è desiderato un effetto sistemico si ricorre a somministrazioni parenterali o a farmaci con spettro analogo, ma assorbimento intestinale maggiore es: Amoxicillina o profarmaci dell’Ampicillina (vedi sotto). Somministrata per os il 35% viene eliminata in forma attiva a livello renale, somministrata im l’eliminazione renale in forma attiva è del 70%. È dializzabile con l’emodialisi ma non con la dialisi peritoneale. Se somministrata ev non superare dosaggi di 100 mg/min per il pericolo di convulsioni. Le somministrazioni in flebo vanno fatte entro 1h dalla preparazione per evitare una perdita di efficacia, allo stesso fine non associare Gentamicina nella stessa soluzione. Può causare false positività nella ricerca del glucosio nelle urine. Può interferire con i contraccettivi orali. Se viene somministrata a un paziente con mononucleosi si hanno nell’80-90% rash cutanei.  Profarmaci dell’Ampicillina Vengono più rapidamente e integralmente assorbiti per via intestinale e suc‑ cessivamente trasformati in Ampicillina. Gli effetti collaterali sono analoghi a quelli da penicillina. Pivampicillina Pondocillina (non in commercio in Italia). Dosaggio: 0,5 g/4-6h. Bacampicillina Bacacil cpr 1.200 mg Bacampicillina EG cpr 1200 mg. Non è stato dimostrato nessun importante vantaggio rispetto all’Amo‑ xicillina. Dosaggio: 1 cps da 1.200 mg ogni 12 ore.

 Amoxicillina Velamox cps 500 mg, cpr 1 g, scir 5%, f im o ev 0,5-1 g. Analoga all’Ampicillina ma dotata di assorbimento intestinale più veloce e completo (60%) ma minore efficacia verso le shigelle. Dosaggi: adulti e bambini > 20 Kg 0,5-1 g/8-12h. Bambini < 20 Kg: 20-40 mg/Kg/die in tre somministrazioni. Può essere somministrata a stomaco pieno e ciò riduce i disturbi intestinali, determina meno diarrea dell’Ampicillina. È dializzabile con l’emodialisi ma non con la dialisi peritoneale.  Inibitori delle β lattamasi: Sostanze dotate di scarso potere antibat‑ terico, ma capaci di inibire irreversibilmente le varie β lattamasi prodotte da germi Gram positivi e Gram negativi e pertanto di possibile impiego in associazione a quegli antibiotici a cui sono sensibili quali la Piperacillina, la Mezlocillina, le Cefalosporine ecc.  Acido Clavulanico: disponibile in associazione all’Amoxicillina: Augmentin, cpr 1 g (875 mg di Amoxicillina + 125 mg di ac. Clavulanico), scir, bust 457-875+125 mg, f ev 1,2-2,2 g. Clavulin Amoxicillina + Ac. clavulanico cpr 1 g (875 mg + 125 mg), bust 1 g (875 mg + 125 mg), bust. bambini 457 mg (400 mg + 57 mg), scir ped 457 mg /5mL (400 mg + 57), disponibile anche in spray e noto come cerotto spray (non in commercio in Italia). Dosaggio pediatrico 57 mg/Kg. Adulti 1 g/12h. Provoca più facil‑ mente diarrea rispetto alla sola Amoxicillina. Augmentin XR cpr (1gr di Amoxicillina + 62,5 mg di Ac. clavulanico) (non in commercio in Italia) associazione a lento rilascio somministrabile ogni 12h.  Sulbactam Combactam f im o ev da 1 g (non in commercio in Italia) disponibile in associazione all’Ampicillina Unasyn f im o ev pediatrico 250 mg di Sulbactam + 500 mg di Ampicillina, per adulti 500 mg + 1.000 mg. Disponibile come Sultamicillina Unasyn cpr 750 mg e sosp. pediatrica 50 mg/mL. In Italia rimane in commercio solo Sulbactam/Ampicillina IBI fl 1g+500 mg, 500+250mg , 2+1 g ev.  Tazobactam disponibile in associazione alla Piperacillina Piperacillina + Tazobactam Aurobindo f im e ev (vedi Piperacillina par 6).

5. PENICILLINE Β LATTAMASI-RESISTENTI Efficacia 250 volte maggiore rispetto alla Penicillina G nei confronti dei produttori di penicillinasi, ma efficacia pari ad 1/10 nei confronti dello spet‑ tro della Penicillina G. Queste penicilline sono più neurotossiche delle altre.


19. Antibiotici chemioterapici

159

Indicazioni: solo infezioni stafilococciche accertate o per lo meno sospette. Preferibile: per os la dicloxacillina e per via parenterale la oxacillina. Dosaggi abituali di queste penicilline: Adulti 500 mg/4h, bambini 50-100 mg/Kg/die in quattro somministrazioni. Nei casi gravi si arriva fino 10 g/die (negli adulti). Le somministrazioni per os vanno fatte lontano dai pasti. Gli effetti collaterali sono analoghi a quelli della penicillina. Nelle insufficienze renali non sono neces‑ sarie significative variazioni di dosaggio. Oggi le resistenze sono aumentate.  Meticillina f 1 g. Dosaggio: 1 g/4h im o in perfusione. Nei nefropatici: da

evitare. Non è dializzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Può provocare agranulocitosi e nefrite. Specialmente in ambiente ospedaliero i germi sono per lo più resistenti ad essa e il suo impiego è limitato.  Oxacillina Bristopen f im ev 1 g.  Cloxacillina: Galenico.  Dicloxacillina: analoga alle precedenti ma dotata di un maggior assorbimento intestinale, quindi preferibile.  Nafcillina Unipen f 0,5-1-2 g (non in commercio in Italia). L’assorbimento per os è incostante per cui è preferibile la via parenterale. Viene impiegata nei nefropatici o quando è richiesto un sinergismo con gli aminoglicosidi, altrimenti non offre vantaggi. Dosaggio adulti: 2-4 g/die, bambini 50-100 mg/Kg/die. In commercio queste penicilline possono essere reperite in associazione con le penicilline ad ampio spettro. È buona regola non ricorrere alle associazioni precostituite diverse infatti non sono più in commercio in Italia. È preferibile ricorrere ad un solo antibiotico per volta e solo nei casi di provata necessità si ricorrerà a più antibiotici che andranno somministrati a dosaggi pieni e a tempi opportuni.

6. ANTIBIOTICI ATTIVI ELETTIVAMENTE SUI GRAM NEGATIVI a) Aminoglicosidi

Gruppo di antibiotici attivo verso i Gram positivi, ma soprattutto sui Gram negativi e micobatteri. Sono scarsamente attivi per os e hanno scarsa penetrazione nel SNC, buona la concentrazione nella bile, liquido sinoviale, pleura e pericardio. La loro efficacia, in caso di infezioni urinarie, aumenta alcalinizzando le urine. Sono nefrotossici (specie negli anziani, nei disidratati, nei nefropatici, in caso di trattamenti prolungati oltre i 10 gg ed in associazione a terapie diuretiche) e presentano anche una tossicità vestibolare (reversibile) e acustica (irreversibile). Evitare quindi le associazioni con altri farmaci oto e/o nefrotossici. Per la loro tossicità l’impiego si è ridotto negli ultimi anni. Possono determinare, anche se più raramente, aumento delle transaminasi e della bilirubina, epatomegalia, agranulocitosi transitoria, leucopenia, trombocitopenia, disturbi del SNC (confusione mentale, depressione, ambliopia, cefalea), febbre, nausea, vomito, artralgie, rash cutanei, alterazioni elettrolitiche. Vengono distinti quattro gruppi: 1° gruppo della Neomicina che comprende anche la Paromomicina e la Ribostamicina, trattate al par 10. 2° gruppo della Streptomicina  Streptomicina Streptomicina f 1 g (non in commercio in Italia). Antibiotico battericida efficace nella TBC (vedi cap 59 par 13). Attivo sui Gram negativi e su alcuni ceppi Gram positivi. Dà facilmente luogo a fenomeni di antibioticoresistenza. Non viene assorbito per os, tale via è impiegata solo nelle infezioni intestinali. La via di somministrazione è im, l’eliminazione avviene per via renale e l’efficacia è di 8-12h. Meccanismo di azione: interferendo con l’RNAm batterico altera la respirazione cellulare. Trattamenti prolungati oltre i 45 gg e a dosaggi superiori a 2 g/die possono provocare gravi disturbi dell’VIII paio dei nervi cranici. La compromissione del ramo vestibolare si manifesta con vertigini, disturbi della deambulazione, nistagmo, ronzii auricolari; quelli del ramo cocleare con ipoacusia ingravescente fino alla sordità. Le


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lesioni vestibolari sono per lo più reversibili, quelle cocleari irreversibili. È il meno attivo del gruppo verso i Gram negativi, viene impiegato nella terapia della TBC, della brucellosi, dell’endocardite batterica subacuta da streptococco viridans, della peste, della tularemia, del granuloma ingui‑ nale e del cancroide. Abitualmente non viene impiegata da sola a causa del rapido svilupparsi di resistenza (48h). Controindicazioni: gravidanza e insufficienza renale. Dosaggi: im 15 mg/Kg/die per 5 gg/sett, per os 2-4 g/die, intratecale 25-50 mg, intrarticolare o intrapleurico 0,5 g. 3° gruppo della Gentamicina  Gentamicina Gentamicina B.Braun f inf 1 mg/ml, 3 mg/ml, Gentamicina Italfarmaco f im ev 80 mg, Gentalyn cr 0,1%, Genticol coll e ung 0,3%. Le fiale se impiegate per ev devono essere iniettate in non meno di 45 min per pericolo di blocco neuromuscolare. Attivo su gran parte dei Gram negativi e su alcuni Gram positivi. Elettiva indicazione: proteus, piocianeo, stafilococchi resistenti. Il farmaco non è attivo per via orale. Può essere battericida o batteriostatico secondo il dosaggio. Eliminato per via renale, va usato con cautela nelle nefropatie data la sua nefrotossicità. Posologia: 1-2 mg/Kg/8h. Nelle infezioni urinarie i dosaggi possono essere dimezzati. Tenere, inoltre, presente il «peso ideale» perché il grasso viene rapidamente saturato. Dosaggio di mantenimento nei nefropatici: 1 mg/ creatininemia/Kg/8h. Es: 4 di creatininemia: 0,25 mg/Kg/8h. Il farmaco è dializzabile con l’emodialisi ma meno con la dialisi peritoneale. Inefficace verso gli anaerobi.  Netilmicina Zetamicin f im o ev 15-50-100-150-200-300 mg. Derivato della Sisomicina, attivo anche su alcuni Gram negativi Gentamicinaresistenti (l’Amikacina resta l’aminoglicoside di scelta per i germi resistenti alla Gentamicina e alla Tobramicina). Dosaggio: Adulti 150-200 mg/12h; bambini 2-3 mg/Kg/12h. 4° gruppo della Kanamicina  Kanamicina f. Spettro di azione simile alla Gentamicina ma dotata di una maggiore tossicità sia renale che cocleare. Gli pseudomonas e i bacteroides sono abitualmente resistenti. L’eliminazione avviene per via renale. Dosaggi per os (azione puramente locale): adulti 2 g/die, bambini 15-30 mg/Kg/die. Per via parenterale: adulti 0,5 g/8-12h, bambini 15 mg/ Kg/die. Potenzia l’effetto dei dicumarolici.  Tobramicina Nebicina f im o ev 20-40-100-150 mg, Bramitob, sol neb 300 mg, Mitobrin coll e gtt aur 0,3%. Attività batterica nei confronti degli stafilococchi e dei batteri Gram negativi [pseudomonas (maggiore della Gentamicina), coli, proteus serratia (meno della Gentamicina) ecc]. Il 90% viene eliminato in 8h a livello renale. Indicazioni: germi Gentamicina-resistenti. La tossicità renale è forse inferiore a quella della Gentamicina. Dosaggio: adulti 1 mg/Kg/8h, nei bambini o nei casi gravi 2-3 mg/Kg/8h da somministrare per via im o ev ma in tal caso va diluita con soluzione fisiologica (100-250 mL). Dosaggio di mantenimento nei nefropatici: 1 mg/creatinine­mia/Kg/6h. È dializzabile con l’emodialisi, ma non con la dialisi peritoneale.  Amikacina Likacin f im 500-1000 mg, gel 5%. Lo spettro di azione è analogo a quello della Gentamicina rispetto alla quale è probabilmente meno efficace (eccetto sulla serratia) ma, talvolta, attiva su ceppi Gentamicina-resistenti. Se somministrato ev diluire in 200 mL di glucosata al 5% e somministrare in 30-60 min. È consigliabile riservare il suo impiego a infezioni da germi resistenti alla Kanamicina, Gentamicina e Tobramicina. Non presenta resistenza crociata con gli altri. L’eliminazione avviene a livello renale in forma attiva. Dosaggi: 15 mg/Kg/die in 2-3 somministrazioni per cicli di 7-10 gg; in caso di nefropatie: 7 mg/Kg seguiti da 15 mg/creatinine­mia/Kg/die.  Plazomicina Zemdri (non disponibile in Italia) è un nuovo


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aminoglicoside approvato dalla FDA per il trattamento ev degli adulti con infezioni delle vie urinarie (IVU) complicate. E’ attiva contro gli enterobatteri multifarmaco resistenti, compresi i ceppi resistenti ad altri aminoglicosidi (The Med.Letter 22;2018).

b) Derivati della Penicillina

è una Penicillina semisintetica dotata dello stesso spettro dell’Ampicillina ma anche con elettiva attività verso i proteus e gli pseudomonas. Ha perso molto valore dopo l’introduzione di farmaci più efficaci e meglio tollerati: Mezlocillina, Azlocillina, Piperacillina, Ticarcillina.  Carfecillina Derivato della Carbenicillina, attivo per os e impiegato nelle infezioni urinarie; non sembra offrire vantaggi rispetto all’Indanil Carbenicillina. Dosaggio: Adulti 0,5-1 g/8h; bambini 30-60 mg/Kg/die.  Ticarcillina (non più in commercio in Italia). Penicillina semisintetica per uso parenterale simile alla Carbenicillina (ma con maggiore attività verso il Piocianeo e Serratia anche se meno della Piperacillina e maggiore stabilità nei confronti della β lattamasi). Poco efficace su enterococchi e klebsielle. Dosaggio: 100-300 mg/Kg/die in 4-6 somministrazioni ev. Può provocare ipopotassiemia. È preferibile, nel cardiopatico, rispetto alla Carbenicillina perché apporta meno sodio (6 mEq/g). Essendo dotato di un potere antiaggregante prolunga il tempo di emorragia. Viene rimosso con l’emodialisi.  Ureido-penicilline caratterizzate da un miglior rapporto tra dosaggio e attività, con ampliamento dello spettro di azione rispetto ai precedenti. Sensibili alle β lattamasi.  Azlocillina. Attiva sul piocianeo più della Ticarcillina e Carbenicillina ma lo spettro di azione è limitato. Dosaggio: 2-5 g/8h, bambini 50-100 mg/Kg/8h. Effetti collaterali simili alle altre penicilline a largo spettro. L’emodialisi rimuove il 30-45% del farmaco.  Mezlocillina Baypen f im ev 1 g. (non in commercio in Italia) È analoga alla precedente con spettro è un po’ più ampio ma minore efficacia verso il piocianeo. È preferibile usarla in associazione a un aminoglicoside per evitare l’insorgenza di batteri resistenti.  Piperacillina Piperital f im o ev 1-2-4 g. Simile alla Carbenicillina, spettro di azione simile alla Mezlocillina compreso streptococco viridans, pneumococco ed enterococco ma più attiva verso lo pseudomonas. Non è assorbita per os. L’emivita è 30-60 min. Effetti collaterali (scarsi): flebiti, reazioni allergiche, vomito, epatite colostatica, diarrea, abnorme aggregabilità piastrinica, neutropenia, piastrinopenia e ipopotassiemia. Contiene 2 mEq/g di sodio. Dosaggi ev: 200 mg/Kg/die in 2-3 somministrazioni della durata di 30 min; im: 2 g/12h (negli adulti). L’eliminazione avviene in forma attiva a livello renale per il 70% e biliare per il 30%. L’emodialisi rimuove il 30% del farmaco. Non va considerato di prima scelta verso i Gram negativi, preferibile un aminoglicoside + una penicillina. È preferibile usare in associazione ad un aminoglicoside per prevenire le resistenze. Anche se dotato di un’azione antiaggregante prolunga il tempo di sanguinamento meno della Carbenicillina e della Ticarcillina. Disponibile in associazione al Tazobactam inibitore delle β lattamasi Piperacillina + Tazobactam Aurobindo f im e ev (2-4 g di Piperacillina associati rispettivamente a 250 e 500 mg di Tazobactam), si allarga lo spettro agli stafilococchi, molti anaerobi, ai batteri Gram negativi e ad altri germi resistenti ma tale associazione fissa è sconsigliabile nelle infezioni gravi da Pseudomonas. Dose 3 g/375 mg/6h.  Carbenicillina,

c) Monobattami

Aztreonam Cayston sol neb. 75 mg. Attivo verso i Gram negativi aerobi più della Gentamicina. Rappresenta un’utile alternativa agli Aminoglicosidi e


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Cefalosporine nelle infezioni delle vie renali, respiratorie e dei tessuti molli. Non attivo sui Gram positivi e Gram negativi anaerobi. Particolarmente efficace verso lo pseudomonas aeruginosa. L’impiego è limitato dalla dispo‑ nibilità delle cefalosporine di terza generazione che hanno analogo spettro di azione e minori effetti collaterali. Dosaggio: vedi par 9 tab 19.9.1. Effetti collaterali (di solito ben tollerato): rash, prurito, sudorazione, aumento delle transaminasi, proteinuria, trombocitopenia, disturbi intestinali, cefalea, artralgie, allungamento del tempo di protrombina. Eliminazione renale. Viene rimosso con l’emodialisi e con la dialisi peritoneale. Non ha reazione crociata con la Penicillina.

d) Cefalosporine di terza generazione (vedi par 9). e) Chinoloni di terza generazione (vedi par 13).

7. ANTIBIOTICI ATTIVI ELETTIVAMENTE SUI GRAM POSITIVI a) Macrolidi

Appartengono a questo gruppo varie sostanze simili per le proprietà fisicochimiche, farmacologiche e antibatteriche. A seconda del germe e della con‑ centrazione possono risultare batteriostatici o battericidi. Lo spettro di attività comprende tutti i batteri Gram positivi, compresi gli stafilococchi penicillinasiproduttori, e alcuni Gram negativi. Inibiscono la sintesi proteica batterica per interazione con i ribosomi dei microrganismi.Vi può essere resistenza crociata. Ben assorbiti per os, si diffondono bene nei tessuti ma non passano la barriera emato-encefalica. Vengono metabolizzati ed escreti a livello epa‑ tico, non richiedono quindi variazione di dosaggio in caso di insufficienza renale. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, epatite colestatica (l’e‑ stolato), ototossicità (ad alti dosaggi), allungamento del QT con torsione di punta (per somministrazioni ev e in particolare nelle donne). Interferiscono con il CYP450: aumentano l’effetto dei dicumarolici, teofillinici, ergotami‑ nici, della Carbamazepina, Ciclosporina e Tacrolimus (vedi cap 91 par 12).  Eritromicina. Ne esistono vari sali: etilsuccinato Eritrocina cpr 500 mg, scir 4-10%, bust 0,5-1 g, (non più in commercio in Italia) stearato Lauromicina cpr 500 mg, Eritromicina base Eritromicina Ibi cr, gel, sol 3%, Eritromicina Lattobionato Eritromicina Lattobionato Fisiofarma f im ev 0,5-1 g da somministrare in 30-60 min ogni 6h. L’etilsuccinato è meno facilmente degradabile dai succhi gastrici rispetto all’eritrocina base e allo stearato e il suo assorbimento intestinale è meno influenzato dal cibo. I maggiori livelli ematici e tessutali vengono raggiunti con l’estolato il cui impiego, però, viene oggi sconsigliato perché in alcuni casi, in adulti, ha determinato epatiti colostatiche ed è controindicato in gravidanza. Segnalati casi di stenosi pilorica ipertrofica in neonati trattati. Le somministrazioni per os vengono ben assorbite anche a stomaco pieno per il 60-80 %. Posologia per os: adulti 250-500 mg/6-8h, bambini 30-50 mg/ Kg/die. Per via ­parenterale i dosaggi sono circa 1/2 di quelli per via orale. Efficace verso i cocchi e bacilli Gram positivi e cocchi Gram negativi. La penetrazione nel SNC è incostante. È uno degli antibio‑ tici meno tossici e più maneggevoli anche in gravidanza. Per ev provoca facilmente flebiti. A dosaggi elevati e per periodi superiori a 2 settimane può determinare disturbi della funzionalità epatica, questa va pertanto sorvegliata, sospendendo il trattamento in caso di reazioni anormali. Lo spettro di azione è simile a quello della penicillina in alternativa alla quale viene impiegato nei casi di allergia non avendo reazione allergica crociata con questa. Non è dia‑ lizzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. La durata di azione è 6h. Attivo sul Mycoplasma pneumoniae, nella malattia del legionario e nella malattia eosinofila pertussoide, clamidie, haemophilus ducrey.  Josamicina Iosalide cpr 500-1000 mg Rispetto all’Eritromicina è me‑ glio tollerata e ha una diffusione tissutale più rapida; ha lo stesso spettro ma


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è attiva anche su alcuni anaerobi resistenti all’Eritromicina. Dosaggi adulti: 1-2 g/die in 2-3 somministrazioni, bambini 50 mg/Kg/die.  Miocamicina Miocamen cpr 600 mg, scir 5%, bust 900 mg. Buona attività antibatterica e tolleranza gastrica, non interferenza con i teofillinici. Dosaggio adulti: 600 mg/die, bambini 50 mg/Kg/die.

b) Azalidi

Gruppo di antibiotici correlati con i macrolidi. Rispetto all’Eritromicina sono più costosi ma presentano migliore penetrazione tissutale e più lunga emivita.  Azitromicina Zitromax cpr 500 mg, sosp 4%, f ev 500 mg. È più attiva dell’Eritromicina e della Claritromicina contro l’haemophilus influenzae, streptococco, legionella, clamidie, mycoplasma e bacilli aerobi o facoltativi Gram negativi. Va somministrato in monodose giornaliera 1h prima o 2h dopo i pasti. Il farmaco ha tendenza a concentrarsi a livello cellulare, in par‑ ticolare nei macrofagi e leucociti polimorfonucleati con livelli tessutali più elevati che con l’Eritromicina. Grazie alla lunga emivita, trattamenti anche brevi hanno mostrato identica efficacia di trattamenti più protratti. Utile alle dosi di 1 g una tantum nelle infezioni genitali da Clamidia, Cancroide e uretrite non gonococcica (vedi cap 63). L’escrezione del farmaco avviene per il 20% a livello renale e 35% epatico, non viene rimosso con l’emodia‑ lisi. A livello intestinale è molto più tollerato dell’Eritromicina. Può causare aritmie cardiache e prolungamento dell’intervallo QT. Particolarmente promettente, come per la Claritromicina, il suo impiego nella malattia di Lyme e in alcune infezioni di difficile trattamento associate all’AIDS, in par‑ ticolare Micobatteri e Toxoplasma Disponibile all’estero una sospensione da 2 g a rilascio ritardato Zmax, indicata in monodose in caso di polmoniti extraospedaliere lievi-moderate e sinusiti batteriche acute. Zitromax Avium cpr 600 mg indicato nella profilassi delle infezioni da micobacterium avium alla dose di 2 cpr una volta alla settimana. Dosaggio: 500 mg (bambini 10 mg/Kg/die) per 3 gg. Non associare ai derivati ergotaminici per il rischio di scatenare ergotismo. Rispetto agli altri macrolidi determina minori interfe‑ renze farmacologiche.  Claritromicina Klacid cpr 250-500 mg, cpr 500 RM, bust 250 mg, scir 1,25-2,5%, f ev 500 mg. È 2-4 volte più attiva dell’Eritromicina verso gli streptococchi e stafilococchi ma non è attiva su quelli a questa resistenti. L’assorbimento non è influenzato dal cibo. Determina alterazioni del gusto e diarrea. Interferisce con il CYP450: aumenta l’effetto dei dicumarolici, teofillinici, ergotaminici, della Carbamazepina, Ciclosporina e Tacrolimus (vedi cap 91 par 12). È meno attiva dell’Azitromicina sui Gram negativi. Sconsigliabile in gravidanza. Dosaggio 250 mg/12h. Impiegata con suc‑ cesso in associazione agli inibitori della pompa protonica nella terapia dell’ulcera peptica (vedi cap 41).

c) Ketolidi

Nuova classe strettamente correlata ai macrolidi ma con più ampio spet‑ tro d’azione e particolarmente indicata nelle polmoniti extraospedaliere lievi o moderate, faringiti e tonsilliti.  Telitromicina Ketek cpr 400 mg. Lo spettro d’azione è simile a quello dell’Azitromicina e Claritromicina. Dosaggio: 800 mg/die in unica sommi‑ nistrazione, in caso di insufficienza renale o epatica non richiede modifica‑ zione dei dosaggi. Effetti collaterali: rash cutanei, nausea, vomito, diarrea, flebiti, diminuzione dell’udito, sensazione di freddo, nefrotossicità, può potenziare i sintomi della miastenia, alterazione dell’accomodazione visiva, allungamento del QT, epatotossicità. ­Interferenze farmacologiche: aumenta le concentrazioni ematiche della Simvastatina, Lovastatina, Atorvastatina, Midazolan, alcaloidi della Segale Cornuta, Ritornavir, Sirolimus, Tacrolimus e Metoprololo. Le sue concentrazioni ematiche vengono aumentate dall’I‑ traconazolo, Ketoconazolo, Rifampicina e ridotte dalla Carbamazepina e Fenitoina. Non dà reazione crociata con la penicillina. La Telitromicina deve


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essere utilizzata nella esacerbazione acuta della bronchite cronica e della sinusite acuta e della faringotonsillite quando si trattano le infezioni causate da ceppi con resistenza nota o sospetta ai beta-lattamici e/o ai macrolidi (AIFA, Nota inform. 11 aprile 2007).

d) Glicopeptidi

Vancomicina Levovanox cpr 250 mg, Vancotex f ev 500-1000 mg per uso ospedaliero. Dosaggio ev: 500 mg/6h o 15 mg/Kg/12h o 1 g/12h (bam‑ bini 10 mg/Kg/6h) da infondere in 60 min per evitare reazioni vasomotorie tipo “red man syndrome” , andrebbe controllato il livello ematico ogni 8-12h e aggiornata la dose. Le concentrazioni sieriche di valle consigliate sono 10-20 mg/L. La misurazione delle concentrazioni sieriche di picco non è consigliata. Per os l’azione è prevalentemente locale e il dosaggio è 500 mg/6h. Incostante penetrazione nel SNC. È battericida verso molti Gram positivi e in particolare lo Stafilococco e lo Streptococco ed è batteriostatico verso molti enterococchi. È particolarmente indicata verso i Gram positivi, gli stafilococchi aurei in pazienti allergici alla penicillina e in caso di colite da antibiotici (vedi cap 40 par 5). In associazione con gli aminoglicosidi è efficace nell’endocardite da enterococco. Emivita di 6h che si prolunga in caso di insufficienza renale cronica. Viene rimosso con l’emodialisi ad alto flusso e necessita di una dose post-dialisi. Effetti collaterali: tromboflebiti, nefrotossicità ed ototossicità se associata ad aminoglicosidi. Non è specifi‑ cato a quali concentrazioni è necessario modificare i dosaggi per prevenire la nefrotosicità. In caso di MIC per il patogeno ≥ 2 mg/L conviene optare per un altro antibiotico come il Linezolid.  Teicoplanina Targosid f im ev 200- 400 mg. Struttura chimica e spet‑ tro di azione simile alla Vancomicina. Utile nei casi che non tollerano la Vancomicina. Maggiore azione verso gli enterococchi. Dose abituale 400 mg il primo giorno quindi 200 mg/die anche in unica dose. Nei casi più gravi i dosaggi possono essere raddoppiati. Scarsamente eliminabile con l’emodialisi.  Televancina Vibativ (non in commercio in Italia) dose 10 mg/Kg/24h ev infusi in 60 min, approvato dalla FDA per le infezioni complicate della cute e dei tessuti molli da gram + (The Med. Letter 1329; 2010). Derivato lipoglicoproteico della Vancomicina. Effetti collaterali: disfunzione renale reversibile, allungamento QT, aritmie. 

e) Oxazolidoni

Linezolid Zyvoxid cpr 600 mg / f ev 600 mg in 300 mL/ sosp. os 100 mg/5 ml. Utile nell’85% delle infezioni da aerobi Gram positivi, stafilococco aureus e pneumococco meticillino resistenti, approvato dalla FDA per le infezio‑ ni da enterococco faecalis e faecium vancomicino resistenti. Inibisce la sintesi proteica a livello del ribosoma batterico. Ha un’attività prevalentemente batteriostatica. Non agisce su Gram negativi. Dose 600 mg /12h. La sommi‑ nistrazione per os ottiene gli stessi livelli ematici che per ev. Evitare alimenti ricchi di Tirosina, perché ha una lieve azione di inibizione sulle MAO. Effetti collaterali: diarrea, vomito, nausea, alterazioni della colorazione della lingua, piastrinopenia e raramente leucopenia e anemia. La sospensione orale contie‑ ne fenilalanina e va quindi evitata in caso di fenilchetonuria. Recentemente la FDA ha approvato Tedizolid Sivextro cpr 600 mg, f inf 600 mg per il trattamento di pazienti adulti con infezioni batteriche acute della cute e degli annessi cutanei (ABSSSI, acute bacterial skin and skin structure infections) causate da batteri sensibili gram-positivi. Risulta attivo in vitro contro alcu‑ ni ceppi di stafilococchi e di enterococchi non sensibili alla vancomicina e contro alcuni ceppi di cocchi gram-positivi non sensibili al linezolid. 

f) Streptogramine

Strutturalmente simili ai macrolidi ma non condivide resistenza crociata con questa classe. Streptogramina orale disponibile in Francia per le infezioni da Gram positivi.


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Quinupristin 150 mg + Dalfopristin 350 mg Synercid f ev. Derivato della Pristinamicina è stato il primo farmaco approvato dalla FDA per le infezioni da enterococco vancomicino resistenti. Attivo nel 70% dei casi sul M. catarralis, H. influenzae, Clostridium, Peptostreptococco, Myco‑ plasma, Legionella e Clamidia, Enterococco faecium ma non faecalis e sui Gram negativi. Dosaggio 7,5 mg/Kg/8h da somministrare in un’ora. Gli effetti collaterali sono importanti: flebiti ed irritazioni locali che a volte richiedono l’impiego di una vena centrale, artralgie e mialgie. Non somministrare in vene periferiche per il rischio di tromboflebiti. Agen‑ do sul CYP450 enzima 3A4 interferisce con farmaci tipo Midazolam, Nifedipina e Ciclosporina (vedi cap 91 par 12).

g) Miscellanea

Daptomicina Cubicin f ev 350-500 mg. Lipopeptide battericida con spettro di attività simile al Linezolid o Quinupristin-Dalfopristin. La lunga emivita permette una monosomministrazione/die alle dosi di 4 mg/Kg in 30 min. Effetti collaterali: nausea, stipsi, cefalea e miopatie (per trattamenti > 7 gg). Approvato dalla FDA per l’azione verso i Gram positivi, al momento viene principalmente impiegata per infezioni della pelle e dei tessuti molli. Impiegabile > 18 anni. Può interferire con gli aminoglicosidi. Ottima scelta anche nelle infezioni MRSA (The Med. Letter 1311; 2009), in particolare in caso di endocardite destra a meno che il paziente non abbia una polmonite concomitante perché viene inattivata dal surfactante polmonare (The Med. Letter 1311; 2009).  Spiramicina Rovamicina cpr 3 mil U.I. Lo spettro di azione è simile a quello dell’Eritromicina con cui ha resistenza crociata, è però attiva verso il Toxoplasma (vedi cap 61 par 4). Dosaggio adulti: 1 cps/4-6h; bambini 150.000-225.000 U/Kg/die.  Lincomicina Lincocin cps 500 mg, f im o ev 300-600 mg. Spettro di azione simile alla penicillina ma con attività anche sui penicillinasiproduttori. Batteriostatico o battericida a seconda del dosaggio. Un’elettiva concentrazione nel tessuto osseo è stata sospettata, ma non confermata. Appartiene con la Clindamicina e la Pirimicina alla classe dei Lincosamidi. A seguito del suo impiego sono state descritte gravi diarree e coliti potenzialmente fatali. Non attraversa la barriera emato-encefalica. Durata di azione: 8-12 ore. Posologia: 0,5 g/8h. Dosaggi nei bambini: 30-60 mg/ Kg/die. Nei nefropatici i dosaggi verranno ridotti fino anche alla metà dei dosaggi abituali. Non è dializzabile. Somministrare a distanza dai pasti.  Dalbavancina Xydalba fl ev 500 mg. Lipoglicopeptide che presenta un’attività battericida nei confronti dello Streptococcus pyogenes e dello S. aureus, compresi i ceppi MRSA. Dopo iniezione EV di una singola dose da 1000 mg, le concentrazioni sieriche di dalbavancina rimangono al di sopra della minima concentrazione inibente (MIC) degli MRSA per circa 8gior‑ ni. Approvata dalla FDA per il trattamento di pazienti adulti con infezioni batteriche acute della cute e degli annessi cutanei. 

8. ANTIBIOTICI ATTIVI ELETTIVAMENTE VERSO GLI ANAEROBI

Clindamicina Dalacin-C cps 150 mg, gel, sol.cut, emuls.cut, f im ev 600 mg (per uso ospedaliero) Cleocin cr vag. 2%, ov 100 mg. Oltre l’efficacia verso i germi anaerobi, lo spettro di azione e la struttura sono analoghe alla Lincomicina, ma l’assorbimento intestinale e l’eliminazione renale sono più rapide e l’efficacia verso lo stafilococco è 5 volte maggiore. Dosaggi: 20-30 mg/Kg/die in 3 somministrazioni. Tali dosaggi rimangono invariati anche nei nefropatici. Somministrata per via ev va diluita: la concentrazione deve essere inferiore a 6 mg/mL e la velocità di infusione inferiore a 30 mg/ min. Può provocare gravi coliti pseudomembranose (1/50.000) e nel caso si verifichino più di 5 scariche/die, occorre sospendere il trattamento e sommi‑


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nistrare Vancomicina (vedi cap 40 par 5). Il farmaco non è dializzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Non attraversa la membrana emato-liquorale non è indicata quindi nelle meningiti. Presenta un antagoni‑ smo reciproco con i macrolidi. Usare con cautela nel caso di associazione con bloccanti neuromuscolari dei quali potenzia l’effetto.  Metronidazolo Flagyl cpr 250 mg, Vagilen cand vag 500 mg; Metronidazolo fl ev da 500 mg in 100 mL. Il farmaco antiprotozoario ma attivo anche verso i germi Gram negativi anaerobi e in particolare verso il bacteroides fragilis. Dosaggio per os: 500 mg/8h; per ev: 15 mg/Kg in 1 ora seguiti da 7,5 mg/Kg/6h. Buona la penetrazione nel liquor. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea o stipsi, vertigini, astenia, parestesie reversibili con la sospensione del farmaco (particolarmente frequenti in terapie croniche), cefalea, sapore metallico in bocca, secchezza delle fauci e della vagina, orticaria, colorazione scura delle urine e più raramente neurotossicità con neuriti, neutropenia, convulsioni, vertigini, irritabilità, atassia, sonnolenza o insonnia. Negli animali è stato evidenziato un suo potere cancerogenetico e mutageno, non confermato nell’uomo ma da tenere presente, quindi è controindicato in gravidanza, soprattutto nel 1° trimestre, e nei bambini. Rimosso con l’emodialisi. Metabolizzato nel fegato dal CYP3A4, isoenzima del CYP450, quindi può potenziare gli effetti dei dicumarolici, Fenitoina, Litio, Iperico, Fluorouracile, Ciclosporina e Tacrolimus (vedi cap 91 par 12). Evitare, durante il trattamento, l’assunzione di alcool per evitare sindromi Disulfiram simili con crampi addominali e vomito.  Tinidazolo Trimonase cpr 500 mg derivato dal Metronidazolo con analoga efficacia ma con effetti collaterali simili (sapore metallico, nausea, vomito, peso epigastrico, anoressia, debolezza) ma di minore intensità specie a livello intestinale. Impiegabile alle dosi di 50 mg/Kg/die o 1 g/die per 7 gg o 2 g una tantum a stomaco pieno per ridurre gli effetti collaterali a livello intestinale. Emivita più lunga del Metronidazolo (12h vs 8h). Approvato dalla FDA per il trattamento della Tricomoniasi degli adulti e per la Giardiasi e Amebiasi > 3 anni. Attivo anche verso il Tricomonas vaginalis, Giardia, Entamoeba, bacteroides fragilis ed Helicobacter pylori. Controindicato nel 1° trimestre di gravidanza. Metabolismo e interferenze analoghe al Metronidazolo e metabolizzato dal CYP3A4.  Altri antibiotici impiegabili: Cloramfenicolo, Ciprofloxacina, Penicillina, Ticarcillina, Cefoxitina, Cefotetan, Imipenem (vedi i relativi paragrafi di questo capitolo).

9. ANTIBIOTICI A LARGO SPETTRO Cefalosporine

Ottimi antibiotici dotati di attività battericida, in particolare sui germi Gram positivi e, a concentrazioni maggiori, anche su molti tipi di germi Gram negativi. In generale è bene evitare dosaggi superiori a 4 g/die negli adulti. Appartengono alle β-lattamine che costituiscono la famiglia più numerosa di antibiotici ed hanno in comune una caratteristica strutturale essenziale: l’anello β-lattamico. Vengono distinte in: penicilline, cefalosporine, mo‑ nobattamici tipo Aztreonam, Carbapenemi tipo Imipenem e Meropenem, Tinamicina, Sulbactam e Ac. Clavulanico. Sono meno sensibili delle peni‑ cilline alle β lattamasi anche se i prodotti meno recenti vengono idrolizzati da molte delle β lattamasi prodotte dai batteri Gram negativi. Meccanismo di azione: bloccano, come la penicillina, la sintesi della parete cellulare batterica. Dotate di ampio spettro, possono però risultare inefficaci verso lo streptococco faecalis, lo stafilococco aureus, il proteus e lo pseudomonas. L’eliminazione avviene per il 95% a livello renale. Effetti collaterali: tubulo-necrosi renale reversibile (in particolare la Cefaloridina), positivizza‑ zione del test di Coombs, dolore e reazione locale nei punti di inoculazione (la Cefapirina e la Cefaloridina sono le meno irritanti), diarrea ed eosinofilia


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(specialmente dopo somministrazioni orali), neutropenia, febbre, eruzioni cutanee, orticaria, effetto tipo «antabuse» (Cefamandolo e Cefoperazone), disturbi della coagulazione (Moxalactam, Cefoperazone). In molte infezioni la Penicillina e l’Ampicillina sono più efficaci e molto meno costose. Ven‑ gono considerate antibiotici di scelta nelle infezioni da stafilococchi penicil‑ linasi produttori e da klebsielle. Diffondono rapidamente in tutti i tessuti ma non nel liquor in cui si ritrovano in concentrazioni insufficienti; non vanno quindi impiegate nelle meningiti o nelle infezioni del SNC, fanno eccezione le Cefalosporine della terza generazione. Le Cefalosporine possono dare, anche se raramente, reazioni allergiche crociate con la Penicillina. Cefalosporine di prima generazione: Attive verso la maggior parte dei cocchi Gram positivi compresi i β-lattamasi produttori (non gli enterococchi o stafilococchi aureus meticillina resistenti), E. coli, klebsiella pneumoniae e proteus mirabilis. Sono idrolizzate dalle β lattamasi prodotte dai Gram positivi. In gravidanza, come quelle di seconda generazione, non sono tossiche. Non attraversano la barriera emato-encefalica e quindi non sono impiegabili nelle meningiti. Cefalotina: Cefalotina f im ev 1 g (non più in commercio in Italia). Attiva su molti germi Gram positivi e Gram negativi. Dosaggio: vedi tab 19.9.1.  Cefaloridina Stessa attività della cefalotina, sono sconsigliabili dosaggi elevati negli anziani o nei pazienti con ridotta attività renale, essendo il più nefrotossico del gruppo.  Cefazolina Cefamezin f im 250 mg- 1 g. Ottima attività e scarsa nefrotossicità. È il più usato per la lunga emivita. Raggiunge nella bile concentrazioni efficaci. Può dare accumulo in caso di insufficienza renale. Non dializzabile. Dosaggio: vedi tab 19.9.1. La somministrazione im è meno dolorosa rispetto alle altre e determina concentrazioni ematiche maggiori.  Cefalexina Keforal cpr 0,5-1 g, scir 5-10%. Dializzabile sia con l’emodialisi sia con la dialisi peritoneale. 

Cefalosporine di seconda generazione: Sono dotate di una più ampia attività verso i batteri Gram negativi ma minore verso i Gram positivi. Il Cefamandolo e il Cefaclor sono dotati di una particolare efficacia verso l’he‑ amophilus e i bacilli Gram negativi, la Cefoxitina ha una maggiore efficacia verso il bacteroides fragilis, gonococco e alcuni bacilli aerobi Gram negativi. Hanno la caratteristica di resistere alle β lattamasi prodotte da alcuni Gram negativi. Lo stafilococco e lo pseudomonas sono abitualmente resistenti. Non attraversano la barriera emato-encefalica e quindi non sono indicate in caso di meningiti. L’aggiunta di un gruppo metossilico caratterizza le Cefamicine (es Mefoxin, Mandokef, Panacef, Duracef, Monaspor) mentre l’aggiunta di un gruppo metossimico caratterizza le Metossimine (ex. Curoxim, Zariviz, Eposerin, Tacef). Possono essere attive verso ceppi (enterobacter, H. influen‑ zae, escherichia coli, proteus indol-positivo e serratia) divenuti resistenti alle Cefalosporine classiche. Cefamandolo Cefamandolo K24 f 1 g. Particolarmente efficace verso l’h. in‑ fluenzae, gli enterobatteri e sull’80% dei ceppi di Bacteroides fragilis. Dosaggi: vedi tab 19.9.1. Cefalosporina con effetti collaterali simili alle altre Cefalosporine e dotata di uno spettro di azione più ampio, efficace anche verso i Gram negativi (ma meno della Gentamicina e Tobramicina) e gli anaerobi (ma meno del Cloramfenico‑ lo e della Clindamicina). L’efficacia verso serratia, klebsiella e providencia è scarsa. È bene riservare il suo impiego a quelle infezioni da Gram negativi ed anaerobi in cui i farmaci di prima scelta sono controindicati. Rimosso con l’emodialisi. Può determinare defict di protrombina ed emorragie.  Cefonicid Monocid (non più in commercio in Italia) f im 0,5-1 g. Simile al precedente, ma rispetto a questo meno attivo verso i cocchi Gram positivi, più attivo verso il Gonococco (ma meno delle Cefalosporine della terza generazione) uguale efficacia verso i bacilli Gram negativi. È meno attivo della Cefoxitina verso gli anaerobi. Dosaggio: 1-2 g/die in un’unica somministrazione. L’eliminazione avviene a livello renale e non diffonde nel liquor. Nella profilassi postoperatoria non offre vantaggi rispetto agli altri farmaci simili più vecchi e meno costosi. 


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 Cefoxitina Mefoxim f im 1g ev 1g. Ampio spettro, meno efficace verso i Gram positivi e più efficace verso i Gram negativi, anche anaerobi, compreso il bacteroides fragilis. Poco efficace sugli enterobacter e pseudomonas. Ogni grammo contiene 2,2 mEq di sodio. Le somministrazioni im sono dolorose. Vale quanto detto a proposito del Cefamandolo ma è meno attivo verso i Gram posi‑ tivi. Viene da molti considerato di scelta nelle infezioni pelviche o addominali, tipo appendicite e salpingite. Utile come profilassi nei parti cesarei.  Cefaclor Panacef cps 750 RM-500 mg, scir 2,5-5%, gtt 5%. Cefalosporina di seconda generazione, più costosa delle altre ma in certi casi anche più efficace, es verso l’H. influenzae. Dosaggio: adulti 250-1.000 mg/8h, bambini 20-40 mg/ Kg/die (in caso di otite anche 60 mg/Kg/die). Può provocare eritemi multiformi. Cefuroxima axetil Oraxim cpr 250-500 mg, scir 5%, bust 250 mg. È la formulazione di Cefuroxina attiva per os. Assorbimento 30% a digiuno e 50% con il cibo. Utile nell’otite, ma nelle infezioni cutanee e urinarie non complicate non offre vantaggi rispetto ad altri farmaci meno costosi (vedi par succ). Dose 250 mg/12h.  Cefprozil Prolizip cpr 500 mg, scir 5% Cefalosporina di seconda generazione, simile alle due precedenti. L’assorbimento non è influenzato dal cibo. Viene eliminato con l’emodialisi. Dose: 250-500 mg/12h e 15 mg/Kg/12h nei bambini.  Cefuroxina Curoxim f im 0,25-0,5-1 g, f ev 1-2 g. Stabile nei confronti di molte β-lattamasi prodotte da Gram negativi, nonché della penicillinasi stafilococcica. Spettro di azione simile al Cefamandolo: Gram positivi (stafilo, strepto), Gram negativi (coli, klebsiella, proteus, salmonella, neisseria, haemofilus, serratia, enterobacter). Inattivo contro lo pseudomonas e il micobacterium tubercolosis. Controindicazioni: allergia alla Penicillina o alle altre Cefalosporine. La forma axetil attiva per os è stata trattata al par prec.  Cefmetazolo Metafar f im 1 g( non più in commercio in Italia). Spettro simile alla Cefoxitima.  Cefotiam È uno dei più recenti e rispetto agli altri presenta una maggiore azione verso i Gram negativi. Lo spettro comprende quindi Gram positivi (anche lo Stafilococco aureus β lattamasi produttore) e Gram negativi (eccetto pseudomonas, streptococco faecalis e acinetobacter). L’escrezione è prevalente a livello renale. Dose 1-2 g/12h. Bambini 25-50 mg/Kg/die.

Cefalosporine di terza generazione: Rispetto alle Cefalosporine «più vecchie» sono meno efficaci contro i cocchi Gram positivi ma più attive verso gli enterobacilli Gram negativi. Sono moderatamente attive verso il piocianeo, molto efficaci sull’haemophilus e gonococco, discretamente efficaci verso gli anaerobi ma abitualmente meno del Metronidazolo, del Cloramfenicolo, della Clindamicina e della Cefoxitina. Il loro impiego è da riservare a casi selezionati, es meningiti da bacilli «enterici» Gram negati‑ vi, infezioni da pseudomonas o da klebsiella pneumoniae, infezioni miste polimicrobiche, infezioni non trattabili con altri farmaci, infezioni gravi e infezioni in pazienti immunodepressi. In gravidanza sembrano sicure come le altre Cefalosporine. Molte di esse attraversano la barriera emato-encefalica a differenza delle altre Cefalosporine.

 Cefotaxima Zariviz, f im o ev 1.000-2000 mg. Ampio spettro: Gram posi‑ tivi e soprattutto Gram negativi (pseudomonas scarsamente sensibile) aerobi e anaerobi. In vitro è più attivo del Moxalactam e del Cefoperazone verso i Gram positivi. Viene metabolizzato a livello epatico ed escreto e livello renale. Attra‑ versa la barriera emato-encefalica.  Moxalactam o Latamoxef Rispetto alle altre Cefalosporine è meno efficace verso i Gram positivi, ma molto efficace verso i Gram negativi e gli anaerobi. Può essere utilmente impiegato nelle infezioni urinarie, in alternativa agli aminoglicosidi, data l’eliminazione per il 70% a livello renale. Anche questo, come il precedente, attraversa la barriera ematoliquorale. Effetti collaterali: allungamento del tempo di protrombina con possibili emorragie, flebiti, diarrea, ipersensibilità, neutropenia, piastrinopenia e aumento delle transaminasi. Evitare la contemporanea somministrazione di alcool.  Ceftriaxone Rocefin f im 250-1.000 mg ev 1-2 g. L’attività è paragonabile a quella della Cefotassina, ma è dotato di una lunga emivita che permette un’unica somministrazione al giorno. L’eliminazione avviene a livello biliare per il 40%, quindi non dà accumulo in caso di insufficienza renale ed è utile nella chirurgia


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delle vie biliari. È uno degli antibiotici di scelta nelle meningiti dei bambini dato che passa la barriera ematoencefalica. Descritti rari casi di anemia emolitica.  Cefsulodin Monaspor f im 1 g, ev 1-2 g (non in commercio in Italia). Particolarmente attivo verso lo stafilococco e il piocianeo, ma scarsa efficacia verso gli altri. L’eliminazione avviene a livello renale. Dosaggio: 100-200 mg/Kg/ die in 2-4 somministrazioni. Utile l’associazione ad un aminoglicoside. Tab. 19.9.1 Antibiotico

Adulti Nome Dose commerciale (grammi)

Amoxicillina Ampicillina Aztreonam Cefalotina Cefamandolo Cefazolina Cefonicid Cefoxitina Cefotaxima Ceftazidima Ceftizoxima Ceftriaxone Cefuroxima Imipenem Oxacillina Penicillina G Piperacillina

Velamox Amplital Primbactam Cefalotina Cefam Cefamezin Monocid Mefoxin Zariviz Glazidim Eposerin Rocefin Curoxim Tienam Penstapho Penicillina Piperacillina

2-4 2-12 1-8 4-8 1,5-12 1-4 1-2 3-12 2-8 1-6 1-6 1-4 1,5-6 2-4 2-4 2-20 4-24

Bambini Dose (mg/Kg) 50-100 100-400 120 50-100 50-150 25-100 — 80-200 50-200 50-100 30-300 20-80 30-100 — 50-100 100-500 100-300

Intervallo (ore)

­*Creatinina clearance mL/min

6-8 6 6-8 4-6 4-8 8-12 24 6-8 6-12 8-12 6-12 24 6-12 6-8 6 4-12 6-12

50 50 30 50 50 70 79 30 30 50 60 10 25 30 Ness. 50 40

* Valore di Creatinina clearance al di sotto del quale è richiesta una modificazione posologica.

Ceftazidima Glazidim f im 250-500, Ceftazidima Kabi f 1.000 mg, ev 1-2 g. È il più efficace del gruppo verso il piocianeo (sinergismo con gli aminoglicosidi) ma poco efficace verso i Gram positivi e gli anaerobi. Attraversa la barriera emato-encefalica. Non sembra favorire le emorragie. L’eliminazione è a livello renale. Può essere rimosso sia con la dialisi peritoneale che con l’emodialisi.  Cefodizime Modivid f im 1 g, f ev 1-2 g. Attivo in monosomministrazione/ die sui Gram negativi.  Cefmenoxine Tacef f 0,5-1-2 g (non in commercio in Italia). Simile alla Ceftizoxina viene impiegato alle dosi di 2-4 g/die (bambini 40-80 mg/Kg/die) in 2-3 somministrazioni.  Cefixima Suprax cpr 400 mg, scir 2%. Attività verso gli organismi Gram positivi simile alle Cefalosporine di prima generazione eccetto che per la sua scarsa efficacia verso gli stafilococchi; verso i Gram negativi possiede un’effica‑ cia superiore alle Cefalosporine di seconda generazione. Dosaggio 400 mg/die.  Ceftibutene Isocef cpr 400 mg, scir 14% Simile alla Cefixima per quanto riguarda l’attività verso i Gram negativi ma possiede solo una minima attività verso lo Pneumococco, anaerobi e Pseudomonas. Il cibo ne ostacola l’assorbimento. Dosaggio 400 mg / 24h.  Cefpodoxima proxetil Otreon cpr 100-200 mg, scir 8%. Simile alla Cefixima ma con maggiore attività sugli stafilococchi meticillino sensibili e pneumococco. L’assorbimento aumenta con il cibo. Viene somministrato alle dosi di 200 mg / 12h ed ha un’efficacia simile al Ceftriaxone nel trattamento della Gonorrea.  Cefdinir Omnicef cps 300 mg (non in commercio in Italia). Simile alla Cefpodoxima. L’assorbimento non è influenzato dal cibo. Dosaggio: 300 mg/12h (bambini 7 mg/Kg/12h). Cefalosporina di terza generazione utile nel trattamento delle sinusiti e delle infezioni cutanee non complicate.  Cefditoren pivoxil Giasion cps 200-400 mg. Dosaggio 400 mg / 12h. Attività antibatterica simile al Cefdinir e alla Cefpodoxima rispetto ai quali non offre 


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vantaggi: stafilococco e streptococco, haemophilus, moxarella e gonococco. Non attivo verso lo pseudomonas, enterococchi e molti anaerobi. È controindicato in caso di ipersensibilità al latte perché contiene sodio caseinato.  Ceftolozane/Tazobactam Zerbaxa fl 1,5g/20 ml. Dosaggio 1,5g (in un’ora)/8h, per 7 giorni per le infezioni delle vie urinarie, 14 gg per le infezioni intraddominali. In caso di insufficienza renale, ridurre la posologia se CrCl 30-50 ml/min: 750 mg/8h se invece CrCl 15-29 ml/min: 375 mg/8h. Il Ceftolozane presenta una struttura simile alle Cefalosporine di terza generazione, ma presenta una catena laterale che aumenta l’attività diretta contro lo Pseudomonas aeruginosa. Il Tazobactam inibisce la maggior parte delle betalattamasi di classe A e alcune di classe C, estendendo l’azione di questa associazione fino a includere la maggior parte degli organismi Gram-negativi produttori di betalattamasi a spettro esteso, aggiungendo un’azione anaerobica. Utile nelle infezioni delle vie urinarie complicate, infezioni intraaddominali. Effetti avversi: nausea, diarrea, piressia, cefalea.

Cefalosporine di quarta generazione: L’impiego di queste molecole più recenti è da riservare, su indicazione dell’antibiogramma, ai casi con infezioni da germi multiresistenti o, in attesa dell’antibiogramma, nei casi più gravi. Non sono indicate nelle infezioni da Gram positivi verso i quali l’attività delle Cefalosporine di 1ª e 2ª generazione è maggiore.

Cefepime Maxipime f im ev 1 g. Cefalosporina attiva sugli pneumococchi, pseudomonas, enterobacter, klebsiella, cocchi Gram positivi, eccetto stafilococco aureus e enterococco, e Gram negativi, haemophilus o neisserie. Attiva sullo pseudomonas quanto la Ceftazidima e sull’enterococco quanto la Cefotaxima. Dose 1-2 g ev/12-24h. L’efficacia sulla meningite pneumococcica e meningococcica è uguale a quella del Cefotaxima e Ceftriaxone.  Ceftarolina Fosamil Zinforo f 600 mg. Dose 600 mg/12h ev infusa in 1h. È il primo β-lattamico approvato dalla FDA per il trattamento delle infezioni da MRSA.  Cloramfenicolo Chemicetina ov vag 250-500 mg Sificetina ung. oft. 1%. Attività batteriostatica su molti germi Gram positivi e Gram negativi ma non sul proteus e lo pseudomonas. Il suo impiego è limitato dalla sua tossicità. Elettiva indicazione di questo farmaco si ha nelle infezioni da meningococco o pneumococco del SNC, nelle infezioni da anaerobi e da rickettsie. L’assorbi‑ mento intestinale è dell’80% e l’eliminazione avviene per l’80% a livello rena‑ le e per il 20% a livello biliare. Raggiunge elevate concentrazioni nel liquor. Il farmaco va usato con particolare cautela nei bambini. Effetti collaterali: disturbi digestivi, alterazioni cutanee, vertigini, convulsioni, disturbi psichici, astenia mu‑ scolare, disturbi dell’accomodazione visiva, rischio di anemia aplastica (1/25.000) e agranulocitosi (dose indipendente) e tossicità midollare (dose dipendente). Disturbi neurologici (cefalea, confusione mentale e neuriti) per terapie protratte. Effetto «an‑ tabuse» se associato all’alcool. Potenzia, agendo sugli enzimi lisosomiali epatici, l’attività degli anticoagulanti, antidiabetici orali, idantoinici, barbiturici, triciclici e ciclofosfamide. Controindicazioni: neonato e prematuro (rischio di sindrome grigia), gravidanza, emopatie. Non è dializzabile né con emodialisi né con la dialisi peritoneale. Va usato solo su indicazione specifica ed eseguendo controlli bisettimanali della crasi ematica. Attraversa la barriera emato-encefalica e fetoplacentare. Dosaggi: adulti 2-3 g/die, bambini 30-50 mg/Kg/die.  Tiamfenicolo Glitisol f 500 mg. Spettro di azione simile al CAF ma meno tossico. Rispetto al CAF ha un assorbimento intestinale più lento, le sue concentrazioni nella bile e nelle urine sono rispettivamente 2-3 volte e 4-5 volte superiori. Evitare durante il trattamento l’assunzione di alcool. Dosaggi: adulti 1,5-3 g/die in 3-4 somministrazioni, bambini 25-30 mg/Kg/ die. Interferenze farmacologiche simili a quelle del Cloramfenicolo. 

Tetracicline

Il loro spettro di azione comprende sia germi Gram positivi sia Gram negativi. Non ci sono differenze significative fra i vari tipi di tetracicline. Una controin‑ dicazione generale al loro uso è rappresentata da quelle situazioni in cui si richiede un’attività battericida e non batteriostatica. Altre controindicazioni sono la gravidanza e l’età < 9 anni. Oggi molto meno impiegate perché sono disponibili antibiotici più efficaci e meglio tollerati. Sotto i 9 anni è indicato


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solo nella malattia delle montagne rocciose mentre >9 anni anche nelle riacu‑ tizzazioni di bronchiti croniche o in casi specifici quali psittacosi, rickettsiosi, brucellosi, tularemia e acne. Meccanismo di azione: inibiscono la sintesi pro‑ teica dei batteri legandosi all’RNAm e RNAt. Di solito sono inefficaci verso il proteus e il piocianeo. L’eliminazione renale è del 50% per la Tetraciclina e l’Ossitetraciclina e del 15% per la Clortetraciclina, che raggiunge quindi maggiori concentrazioni a livello biliare. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, vaginiti da candida, alterazioni irreversibili dello smalto dei denti per trattamenti prolungati (sotto gli 8 anni), fotosensibilizzazione ed epato‑ tossicità (a dosaggi elevati). Possono interferire con i contraccettivi orali. L’azione può essere ridotta dall’alcool e dai barbiturici. A stomaco pieno l’assorbimento intestinale diminuisce ma anche gli effetti collaterali. Vanno somministrate a stomaco vuoto 1h prima o 2h dopo i pasti e non associate né al latte né agli antiacidi. Dosaggio adulti: 1 g/die; bambini: 15-20 mg/Kg/ die. Non sono dializzabili né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Tetraciclina Ambramicina, Clortetraciclina Aureomicina. Tetracicline a basso dosaggio:  Minociclina Minocin cps 50-100 mg Dosaggio: 200 mg seguiti da 100 mg/12h. Dotata di tossicità vestibolare, può determinare lupus, epatite e insufficienza respiratoria acuta, quindi è poco raccomandata.  Doxiciclina Bassado cpr 100 mg. L’inferiore clearance renale, rispetto alle altre Tetracicline, è conseguenza del suo maggiore assorbimento tubulare. È meglio tollerata a livello intestinale. Ben assorbito anche a stomaco pieno ma non va associato agli antiacidi. Dosaggio per os: 200 mg il 1º giorno quindi 100 mg/die. Per ev 100 mg/12h, il 1° giorno, lentamente (2 minuti) o in perfusione, quindi 100 mg/die. Nei nefropatici si impiegheranno dosi uguali perché l’escrezione è in massima parte extrarenale.

Glicicline

Tigeciclina Tygacil f ev 50 mg. Derivato della Minociclina. Prima farmaco della nuova classe delle Glicicline. Approvato dalla FDA per le infezioni intraddominali complicate, della cute e degli annessi cutanei. È attiva verso germi Gram positivi tipo Streptococco aureus, Pneumococco penicillino-resistente, Enterococco vancocino-resistente e Gram negativi tipo Acinobacter, Enterobacteriacee, Clostridium perfringens e difficile ma non sul Piocianeo e sul Proteus. Dosaggio: 100 mg ev seguiti da 50 mg/12h da somministrare in 30-60 min. Non interferisce con il CYP450. Effetti collaterali: nausea, vomito, fotosensibilità, aumento delle Amilasi, iperbilirubinemia ed iperazotemia. Controindicata in gravidanza e < 8 anni.  Eravaciclina Xerava (non disponibile in commercio in Italia), una nuova tetraciclina sintetica, è stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) americana per il trattamento ev delle infezioni intraddominali complicate negli adulti. L’eravaciclina è strutturalmente simile alla tigeciclina (The Medical Letter 11; 2019).  Omadaciclina Nuzyra (non disponibile in commercio in Italia), un derivato tetraciclinico semisintetico, per il trattamento per via endovenosa e orale monogiornaliero della polmonite batterica acquisita in comunità (CAP) e delle infezioni batteriche acute della cute e dei tessuti molli (ABSSSI) negli adulti. È in grado di superare i due principali meccanismi responsabili della resistenza alle tetracicline: l’efflusso e la protezione ribosomiale. Presenta un ampio spettro di attività che comprende patogeni Gram-positivi, Gram-negativi, atipici e anaerobi (The Medical Letter 13;2019).  Sareciclina Seysara (non disponibile in commercio in Italia), una nuova tetraciclina orale, è stata approvata dalla US Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento in monosomministrazione gior‑ naliera delle lesioni infiammatorie dell’acne non nodulare da moderata a grave in pazienti di età ≥ 9 anni (The Medical Letter 9;2019). 


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Rifampicina

Rifamicina Rifocin f im 250 mg, Rifampicina Rifadin cf 450-600 mg, cps 300 mg, f ev 600 mg, scir 2%. Disponibile in associazione all’Isoniazide (vedi cap 59 par 13). Antibiotico a largo spettro (Gram positivi, Gram negativi, M. tubercolosis), con elettiva eliminazione bi‑ liare. Inibisce l’RNA-polimerasi DNA dipendente. Nel liquor raggiunge concentrazioni pari al 50% di quelle sieriche. È consigliabile limitarne l’uso alla tubercolosi, leishmaniosi, meningococcemia, brucellosi e lebbra. Effetti collaterali: disturbi intestinali, aumento degli enzimi epatici, ittero, sindromi simil-influenzali, alterazioni ematologiche (trombocitope‑ nia, leucopenia e anemia emolitica), dismenorrea, reazioni di ipersensibi‑ lità, congiuntiviti e disturbi neurologici per terapie protratte, nefrotossicità ad alte dosi. La quota eliminata a livello renale provoca una colorazione rossastra delle urine. Evitare lenti a contatto morbide e protesi endoculari che potrebbero colorarsi. Interferisce, riducendone le concentrazioni ematiche e quindi l’efficacia, con i contraccettivi orali, anticoagulanti, antidiabetici orali, cortisonici, digitale, β bloccanti, Chinidina, Teofillina, Cotrimoxazolo, Verapamil, Ketonazolo e simili. Interferisce con gli inibi‑ tori delle proteasi e inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa per cui nei pazienti HIV si ricorre alla Rifabutina. Il cibo e gli antiacidi ne riducono l’assorbimento e quindi, per avere massimo effetto, sommi‑ nistrare almeno 30 min prima dei pasti. Dosaggio adulti: 600 mg/die in 1 somministrazione. Dosaggio bambini: 10-20 mg/Kg/die. Tali dosaggi potranno essere mantenuti invariati anche in caso di insufficienza renale. Sicuro in gravidanza.  Rifaximina Normix cps 200 mg, scir 2%. Derivato della Rifampicina, non assorbibile, impiegabile nella diarrea del viaggiatore in età > 12 anni alle dosi di 400-600 mg/die per 3 gg e nell’Encefalopatia porto-sistemica. 

Derivati della famiglia dell’Ansamicina

Rifabutina Mycobutin cps 150 mg, è utile per le infezioni da mycobacterium avium complex in corso di AIDS. Dosaggio nella TBC 300 mg (10-20 mg/Kg)/die o due volte/sett. Gli effetti collaterali sono simili a quelli della Rifampicina. È più costoso ma presenta minori interferenze farmacologiche ed in particolare, in caso di terapia antiretrovirale per AIDS, interferisce meno della Rifampicina con gli inibitori delle proteasi. Può provocare uveiti, iperpigmentazioni cutanee e sindromi lupoidi. Emivita più lunga.  Rifapentina Priftin cpr 150 mg (non in commercio in Italia). Analogo alla Rifampicina con lunga durata di azione, ma, a differenza di questa, non interferisce con gli inibitori delle proteasi, è quindi utile nella terapia dell’AIDS. A stomaco pieno l’assorbimento aumenta del 40%. Dosaggio 600 mg (10 mg/Kg) 2 volte/sett per 2 mesi quindi 1 volta/sett se l’escreato è negativo e non c’è malattia cavitaria. 

Fosfomicina

Monuril bust 2-3 g Antibiotico a largo spettro: Gram positivi (stafilococco e streptococco) e Gram negativi (proteus, pseudomonas, coli, serratia, salmonella, shigella) ma scarsa efficacia pratica, viene impiegato nelle infezioni urinarie non complicate, non indicato nelle infezioni sistemiche. Meccanismo di azione analogo alla penicillina: inibisce la sintesi della parete cellulare batterica. Possibile comparsa di resistenze precoci anche nel corso del trattamento. Tossicità scarsa: nausea, vomito, stomatiti. Dosaggi: 100-150 mg/Kg/die in 3-4 somministrazioni.

Carbapenemi

Antibiotici ad ampio spettro da non impiegare di routine come prima scelta, se non in caso di germi patogeni multi-resistenti. Presentano allergia crociata con la Penicillina.


19. Antibiotici chemioterapici

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Imipenem Imipenem + Cilastatina Hikma f ev 500 mg, f im 500 mg. Il farmaco è associato alla Cilastatina che ne inibisce il metabolismo tubulare renale. Antibiotico β lattamico relativamente resistente alle β lattamasi che, come la Penicillina, interferisce con la sintesi della parete cellulare batterica. Ampio spettro d’azione: cocchi Gram positivi (eccetto stafilococchi meticillino-resistenti), cocchi Gram negativi, pseudomonas, anaerobi (compreso b. fragilis), gonococchi, haemophilus. Dosaggio: 0,5-1 g/6h da dimezzare se la clearance renale <30 mL/min. Per valori < 10 mL/min la dose sarà di 0,5 g/12h. Verso lo pseudomonas ha la stessa efficacia della Ceftazidina, è attivo sui germi Gentamicina-resistenti, verso gli anaerobi è efficace quanto il Metronidazolo e più della Clindamicina. Rari gli effetti collaterali: nausea e vomito (se infuso rapidamente), diarrea, febbre, crisi epilettiche e reazioni allergiche. Rimosso con emodialisi.  Meropenem Merrem f ev 0,5-1 g. Simile al precedente ma con la differenza che è stabile alla deidropeptidasi renale umana e quindi può essere somministrato senza Cilastina. Buona concentrazione cerebrospinale. Emodializzabile. Spettro d’azione simile all’Imipenem ma un po’ più efficace verso i Gram negativi e un po’ meno verso i Gram positivi. Non è attivo sugli stafilococchi meticillino-resistenti. Dose: 1-2 g/8h (bambini 20 mg/Kg/8h). Rispetto al precedente è meno epilettogeno e provoca meno nausea e vomito.  Ertapenem Invanz f im ev 1 g. Più attivo verso i bacilli Gram negativi produttori di una beta-lattamasi. Ampio spettro, poco efficace verso lo pneumococco e meno attiva contro i cocchi Gram positivi e verso lo pseudomonas e Acinobacter. Attività più ristretta rispetto all’Imipenem e Meropenem. Impiegabile ev nelle infezioni complicate del tratto urinario, pelviche, addominali, polmonari extraospedaliere e della pelle. L’emivita più lunga rispetto ai precedenti permette una monosomministrazione quotidiana. Dosaggio: 1 g/die im o ev in monodose per 7-14 gg. 

10. ANTIBIOTICI PER USO TOPICO Topico intestinale

Paromomicina o Aminosidina Humatin cps 250 mg, scir 2,5%. Attiva sull’ameba istolitica, il coli, le salmonelle e le giardie. Controindicazione: ulcere intestinali ed insufficienza renale. Ben tollerata perché non assorbita, disturbi intestinali quali nausea, vomito e diarrea. Dosaggi: adulti 1-1,5 g/die, bambini 10 mg/Kg/8h per 7 gg.  Neomicina cpr 250 mg. Spettro: Cocchi e bacilli Gram positivi (esclusi pseudomonas e clostridi anaerobi) e bacilli Gram negativi (esclusi pseudomonas e proteus), micobatteri e entamoeba. Dosaggio 1-2 g nelle diarree batteriche e 4-10 g nel coma epatico. L’1% viene assorbito e può risultare nefrotossico.  Bacitracina + Neomicina Bimixin cpr, scir. Entrambi assorbiti solo in minima parte esplicano la loro azione a livello intestinale. Dose: adulti 1-2 cps/6h, bambini 1-2 mis/6h.  Rifaximina Normix cpr, scir. (vedi par 9) 

Topico cutaneo

Mupirocina Bactroban pom nas 2%, cr 2%, ung 2% utile nel trattamento topico delle infezioni cutanee da Stafilococco aureus e Streptococco piogenes. Applicato preventivamente nelle narici è in grado di ridurre le infezioni polmonari post intervento chirurgico.  Retapamulina Altargo, capostipite delle Pleuromutiline, agisce inibendo la sintesi proteica a livello ribosomiale. Sembra molto utile in caso di meticillino resistenza. Solo minime quantità passano in circolo.  Ozenoxacina Dubine cr 1% Si tratta della formulazione topica di un chi‑ nolone non fluorurato; Possiede un’attività dimostrata verso S. pyogenes e S. 


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19. Antibiotici chemioterapici

aureus resistente alla meticillina (MRSA) e sensibile alla meticillina. L’ozeno‑ xacina è attiva anche verso Cutibacterium acnes (precedentemente noto come Propionibacterium acnes) (The Med. Letter, 11; 2019).

11. SULFAMIDICI Ampio spettro di azione: cocchi Gram positivi e Gram negativi, bacilli Gram negativi (poco attivi sul proteus e pseudomonas) e bacilli Gram positivi. Sono batteriostatici e agiscono soltanto sui germi in moltiplicazione. Effetti collaterali: disturbi digestivi, disturbi neurologici fino alle convulsioni, alterazioni ematiche, febbre, rash cutanei, iperbilirubinemia, leucopenia, anemia aplastica ed emolitica, agranulocitosi, piastrinopenia, aggregati cristallini nelle vie urinarie che richiedono un’adeguata idratazione. La struttura è simile a quella dell’acido paraminobenzoico con il quale agiscono competitivamente bloccando la sintesi dei folati, essenziali per il metabolismo degli acidi nucleici e delle proteine dei batteri. Le loro indicazioni sono sempre più rare per la disponibilità di altri composti più efficaci e dotati di minori effetti collaterali. Le differenze sono più sulla farmacocinetica che sullo spettro o meccanismo di azione.

12. COTRIMOXAZOLO Associazione di Trimethoprim e di un sulfamidico il Sulfametossazolo. Ampio spettro di azione: Cocchi Gram positivi e Gram negativi e bacilli Gram negativi (coli, proteus, salmonella, eccetto piocianeo). Assorbimento intestinale rapido. Controindicazioni: gravidanza, perché potenzialmente teratogeno, età neonatale, insufficienza epatica o renale, trombocitopenie e trombopatie. Sconsigliabile sotto 12 anni, nei pazienti con asma bronchiale o con gravi allergie o con deficienza di acido folico e di Glucosio 6-fosfato deidrogenasi nei quali può intervenire emolisi. Consigliabile un’abbondante introduzione di liquidi durante il trattamento, al fine di prevenire la formazione di cristalli. Effetti collaterali: nausea, diarrea, vomito, raramente depressione della ematopoiesi, agranulocitosi, anemia aplastica o emolitica, leucopenia, porpora trombocitopenica (specie se associato a diuretici tiazidici), disturbi della coagulazione (specie se associati ai dicumarolici), deficit di acido folico, interferisce con gli ipoglicemizzanti orali e il Metotrexato. Bactrim cpr 960 mg di Cotrimoxazolo, sciroppo 480 mg/ misurino, f ev 480 mg. L’assorbimento intestinale è ottimo con livelli terapeutici di 12h. Gli effetti ­collaterali del Trimethoprim si riducono nel Cotrimoxazolo per il basso dosaggio. Dosaggio adulti: 960 mg/12h; bambini: 30 mg/Kg/12h. È particolarmente indicato nelle infezioni delle vie urinarie, bronchite da pneumocystis carinii, shigellosi, bronchite cronica degli adulti e nei prostatici. Viene rimosso con l’emodialisi. Nei bambini, nelle epatopatie, nefropatie, asma bronchiale e favismo va somministrato solo in caso di effettiva necessità.

13. CHINOLONI Costituiscono una famiglia di chemioterapici di sintesi che, grazie alla rela‑ tiva facilità con cui è possibile modificare la molecola base, ha ottenuto in questi ultimi anni un notevole interesse. Meccanismo di azione: inibiscono la sintesi del DNA batterico agendo a vari livelli, in particolare sull’enzima girasi specifico dei batteri. Il loro assorbimento viene ridotto se vengono associati antistaminici, sucralfato o latte. Vanno somministrati 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, rash e allergia. Più raramente cefalea, vertigini, disturbi della visione e pericolo di fotosen‑ sibilizzazione (evitare l’esposizione al sole specialmente con la Sparfloxa‑ cina e Lomefloxacina), aumento delle transaminasi e bilirubinemia (specie la Trovafloxacina), dell’azotemia e creatininemia, sonnolenza o insonnia, cefalea, vertigini, depressione, allucinazioni, leucopenia, allungamento del QT (in particolare la Sparfloxacina e la Moxifloxacina), vasculiti, convulsio‑


19. Antibiotici chemioterapici

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ni, neuropatia periferica, artriti, tendiniti e rotture di tendini specie con Peflo‑ xacina. L’associazione con ferro o calcio può ridurne l’assorbimento. Usare con cautela in caso di insufficienza epatica; sono controindicati in caso di insufficienza renale, in gravidanza, allattamento, epilessia, nel neonato (ri‑ schio di ipertensione endocranica), nei bambini e nei soggetti sotto i 18 anni (si accumula in modo irreversibile nelle cartilagini articolari). Potenziano, in particolare la Ciprofloxacina, l’azione della Teofillina, degli antidiabetici orali, dei dicumarolici e della Difenilidantoina. Riducono l’azione della Ciclofosfamide. Riferite, specie per la Gatifloxacillina, gravi ipoglicemie in pazienti anziani in trattamento con ipoglicemizzanti e delle iperglicemie in pazienti non diabetici. Recentemente AIFA (AIFA, nota aprile 2019) ha diramato un comunicato nel quale si dichiara il ritiro di cinoxacina, flume‑ china, acido nalidixico e acido pipemidico dal commercio, e, in seguito a diverse segnalazioni, si chiede di evitare la prescrizione dei fluorochinoloni in generale nelle infezioni autolimitanti e non gravi, di prestare attenzione a non prescriverli in concomitanza agli steroidi, di prestare attenzione negli anziani. Inoltre è emerso il rischio di aneurisma aortico e il rischio di lesioni gravi e permanenti a carico dell’ apparato muscoloscheletrico e del sistema nervoso ( http://www.aifa.gov.it/content/nota-informativa-importante-sumedicinali-contenentifluorochinoloni-23102018 ). Vengono distinti in 3 generazioni. 1a generazione: Non hanno azione sistemica, presentano gravi effetti collaterali come ipertensione endocranica e convulsioni, per cui il loro valore terapeutico è oggi limitato. 2a generazione: Maggiore spettro di azione a livello urinario rispetto ai

precedenti. Acido Pipemidico Urotractin cps 200-400 mg (non più in commercio in Italia; vedi nota AIFA sopra). Lo spettro di azione è più ampio e comprende alcuni Pseudomonas e alcuni Gram positivi (Stafilococco e altri). Dosaggio: 400 mg/12h.

3a generazione o Fluorochinoloni: Spettro di azione ampliato e con azione sistemica, maggiore tollerabilità e maggiore efficacia verso i Gram negativi: neisserie, haemophilus, ­salmonelle, shigelle e coli compreso lo pseudomonas e un po’ meno verso i Gram positivi, tipo stafilococco aureus e streptococco. Attivi su legionella pneumoniae, clamidie, mycoplasma e micobacterio tubercolare. Inibiscono il GABA e possono determinare convulsioni. Ridurre i dosaggi per valori di clearance renale < 30 mL.

 Norfloxacina Norfloxacina cpr 400 mg, coll 0,3%. Efficacia particolare verso la serratia e lo pseudomonas (con una percentuale di resistenza >10%, rispetto a una percentuale >30% della Gentamicina e Amikacina). Scarsa efficacia verso gli anaerobi. Assorbimento per os: 30%. I livelli tessutali ottenibili sono relativamente bassi e quindi indicato nelle infezioni renali. Dosaggio: 400 mg/8-12h lontano dai pasti. L’efficacia è uguale o maggiore a quella del Cotrimoxazolo.  Ciprofloxacina Ciproxin cps 250-500-750 mg, f u osp 200-400 mg, scir 5%. È uno dei più attivi del gruppo verso i Gram negativi e in particolare verso lo Pseudomonas. Viene bene assorbito per os e lo spettro d’azione comprende lo stafilococco aureus, l’enterobacter, la klebsiella, la serratia, l’acinetobacter, le clamidie, il mycoplasma ecc. Raggiunge una buona concentrazione tessutale (prostata inclusa) a eccezione del SNC. Gli effetti collaterali sono rari e simili agli altri (vedi sopra). Dosaggio 250-500 mg/8-12h per os o 100 mg/8h ev. Nella fibrosi cistica ha mostrato un’efficacia e tollerabilità superiore all’associazione: Gentamicina-Azlocillina. In età pediatrica viene impiegato solo in caso di Antrace inalatorio dopo esposizione o in caso di fibrosi cistica dopo riacutizzazioni da Pseudomonas.  Pefloxacina Peflox cpr 400 mg, f ev 400 mg (non più in commercio in Italia). È meno efficace del precedente verso l’enterococco ma raggiunge buone concentrazioni, anche a livello meningeo. Dosaggi: 400 mg/12h per os o ev


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19. Antibiotici chemioterapici

Exocin coll 3 mg/mL, ung oftalmico 0,3%. Efficace verso i Gram positivi e Gram negativi, anaerobi, enterococchi, stafilo‑ cocchi meticillina-resistenti. Sembra particolarmente efficace verso le clamidie, ma verso lo Pseudomonas è meno efficace della Ciprofloxacina.  Rufloxacina Qari cpr 200 mg (non più in commercio in Italia). Fluorochinolone a lunga emivita (35h) che permette la monosomministrazione quotidiana. Dosaggio 2 cpr il primo giorno poi 1 cpr/die.  Fluorochinoloni polmonari (così definiti per la loro azione a questo livello). Levofloxacina Levoxacin cpr 250-500 mg, f ev 500 mg e Moxifloxacina Avalox cpr 400 mg. Soluzione oftalmica 5% Vigamox, Gatifloxacina Tequin (non in commercio in Italia). La Gatifloxacina è anche per uso oftalmico allo 0,3% Zymar (non in commercio in Italia). Dosaggio per la Moxifloxacina 400 mg/ die, per la Gatifloxacina 400 mg/die e per la Levofloxacina 250-500 mg/die. Hanno un’attività simile, sono particolarmente efficaci verso gli anaerobi Gram positivi (streptococchi, stafilococchi ed enterococchi) ma con una minore attività verso i Gram negativi (in particolare lo pseudomonas) (The Med. Letter 1368; 2011). Sono più attive verso lo pneumococco, alcuni stafilococchi aurei ed ente‑ rococchi, ma abitualmente non attive sugli enterococchi vancomicino-resistenti o stafilococchi meticillino-resistenti. Sono attive sulle legionelle, mycoplasma, haemphilus, neisserie, gram negativi tipo pseudomonas ma meno della Ciproflo‑ xacina. Attive sugli anaerobi ma meno della Trovafloxacina. Hanno il vantaggio di richiedere un’unica somministrazione/die e di essere particolarmente efficaci nelle infezioni polmonari in comunità. Da riservare ad infezioni refrattarie in pa‑ zienti ad alto rischio. Effetti collaterali: insonnia, crisi convulsive, iperglicemia, ipoglicemia, prolungamento QT, rottura tendinea, sindrome di Stevens-Johnson e necrosi epidermica tossica (The Med. Letter, 24; 2018).  Trovafloxacina Trovan (non in commercio in Italia) Attività analoga al precedente che comprende aerobi e anaerobi Gram positivi e aerobi/anaerobi Gram negativi compreso il bacterioides fragilis. Rispetto agli altri chinoloni è più attiva verso gli anaerobi e lo pseudomonas. Tossicità epatica rara ma grave. Dosaggio 200 mg per os o 300 mg ev in unica somministra­zio­ne/die.  Cinoxacina Cinobac cpr 500 mg, Gemifloxacina Factive cpr 320 mg (non in commercio in Italia). Dosaggio: 320 mg/die e Lomefloxacina Maxaquin cpr 400 mg. Avrebbero minori interferenze farmacologiche.  Prulifloxacina Unidrox cpr 600 mg  Alcuni derivati sono stati ritirati dal commercio: la Temafloxacina per l’alta incidenza di emolisi e alterazioni renali e la Grepafloxacina per il rischio di gravi aritmie.  Ofloxacina

14. DISINFETTANTI URINARI Gruppo di farmaci eliminati elettivamente ed in forma attiva a livello renale con minima o nulla azione sistemica per cui sono abitualmente inefficaci nelle pielonefriti per la scarsa diffusibilità nel parenchima renale.

di 1ª e 2ª generazione (vedi par prec). Neofuradantin cpr 50-100 mg. Dosaggio: 100 mg 2 volte/die ai pasti. Efficace anche a bassi dosaggi (50 mg/die) ma tossico nelle terapie croniche di profilassi (vedi cap 56). Batteriostatico o battericida secondo la dose. Attivo sia sui Gram positivi sia Gram negativi (non il piocianeo). Ha massima attività a pH urinario acido. Viene rapidamente assorbito per os ed eliminato con le urine. Non ha azione sistemica. Controindicato se il filtrato glomerulare è < 40 mL/min. Può provocare disturbi gastrointestinali tipo nausea, vomito, anoressia, flatulenze (ridu‑ cibili se assunto assieme al cibo), vertigini, cefalea, nefrotossicità ed epatotossicità, eruzioni cutanee, fotosensibilizzazioni, colorazione dei denti (nei lattanti), fibrosi interstiziali polmonari, neuropatie, ipersensibilità e disturbi ematologici. Per questi motivi il suo impiego è oggi ridotto. Emodializzabile. Può dare colorazione marrone delle urine. Da evitare nei nefropatici, in gravidanza e nei primi mesi di vita. L’uso ev non offre vantaggi.

 Chinoloni

 Nitrofurantoina


PROSTAGLANDINE

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Sostanze derivanti dagli acidi grassi e dotate di un ampio spettro di attività che si diversifica a seconda del tipo di Prostaglandina considerato.

Rivedere biosintesi delle Prostaglandine al cap 3. Se ne conoscono diversi tipi (A, B, E, F) ma le più importanti per ora sono la: E-1, E-2, A-1, A-2, F-2α.  Prostaglandina E-1 o Alprostadil. Alprostar f 20 µg, Caverject f 1020µg, Prostin VR f 500 µg. Proprietà:  potente azione vasodilatatrice diretta  antinfiammatoria  antiaggregante piastrinica  aumenta il flusso renale, la filtrazione glomerulare e l’escrezione di acqua, sodio e potassio  aumenta la forza di contrazione cardiaca  rilascia la muscolatura liscia bronchiale  diminuisce la congestione nasale  diminuisce la secrezione gastrica  impedisce la chiusura del dotto di Botallo  corregge, per uso topico, le disfunzioni erettili (difficoltà a raggiungere o mantenere un’erezione soddisfacente) (vedi cap 56)  dimostrata utilità nel trattamento del morbo di Buergher e nelle gravi vasculopatie periferiche alle dosi di 40 γ ev diluiti in 250 mL di fisiologica da somministrare in 2 ore ogni 12 ore per 4 settimane  impiegabile nelle cardiopatie congenite dotto-dipendenti. Effetti collaterali: arrossamento, cefalea, disturbi intestinali, parestesie, ipotensione, tachicardia, aumento delle transaminasi, leucopenia, stati confusionali, convulsioni, ipertermia e crisi anginose.  Prostaglandina E-2 (Dinoprostone) Prostin-E2 f 0,75 mg (non più in commercio in Italia). Per l’intensa attività ossitocica, impiegato nelle induzioni del parto, per mantenere pervio il dotto di Botallo nei neonati con cardiopatie dotto-dipendenti, nell’aborto terapeutico, nella morte fetale intrauterina e nella mola idatiforme. Da alcuni Autori sconsigliata nelle nullipare per rischio di embolizzazione polmonare (Sebere, BJM 337, a1193; 2008). Potenzia l’azione dell’ossitocina e a differenza di questa è attivo in ogni fase della gravidanza. Altre azioni: riduce la pressione arteriosa, aumenta l’aggregazione piastrinica. Con l’impiego di gel per via vaginale, Prepidil gel, vag 0,5-1-2 mg, alle dosi di 10-20 mg/3-5h posti nella parte alta della vagina si verifica nel 90% dei casi aborto entro 4-48h. L’aborto è completo nel 65% dei casi. Controindicazioni: ipersensibilità alle prostaglandine, pregressi interventi chirurgici sull’utero, asma, glaucoma. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, crampi addominali, vampate di calore, tremori, cefalea, vertigini, broncospasmo.  Gemeprost Cervidil ov vag 1 mg. Analogo della prostaglandina E. Azione simile al precedente. Viene impiegato, in associazione al Mifepristone, nell’induzione dell’aborto farmacologico (vedi cap 86 par 15).  Prostaglandina A-1 A dosi di 0,1-2,1 γ/Kg/min provoca aumento del flusso renale, della velocità di filtrazione glomerulare, dell’escrezione di acqua, sodio e potassio senza influenzare la pressione che si abbassa per dosaggi maggiori. Sarebbe l’ipotensivo ideale e attualmente si stanno ricercando derivati con analoga attività ma efficaci anche per os.  Prostaglandina A-2 Aumenta il flusso renale, la velocità di filtrazione glomerulare e l’escrezione di acqua, sodio e potassio; abbassa la pressione arteriosa.  Prostaglandina F-2α (Dinoprost) Prostin-F2 Alfa f 5 mg/mL (non in com-


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20. Prostaglandine

mercio in Italia). Ha analoghe indicazioni, controindicazioni ed effetti collaterali della E-2 ma, a differenza di questa, provoca un aumento della pressione e broncocostrizione.  Prostaciclina o Epoprostenolo Flolan f ev 0,5-1,5 mg (PGI2). Sostanza molto instabile con un’emivita di 4 min che richiede l’infusione ev in continuo. Dosaggio: 0,02 γ/Kg/min. Promettente l’impiego in perfusione nell’Ipertensione polmonare primitiva. Effetti collaterali analoghi alle altre molecole.  Leucotrieni Azione broncocostrittrice e vasocostrittrice polmonare, vasodilatante sistemica e attivante la migrazione e la diapedesi leucocitaria.  Iloprost Endoprost f ev 50-100 μg. Utile nelle vasculopatie periferiche vedi cap 33 par 2. Derivato della prostaciclina. Stabile a pH fisiologico. Effetti simili all’Alprostadil.

REALI E/O POSSIBILI APPLICAZIONI  Induzione

del travaglio di parto: in particolare la E-2 e la F-2 α (vedi sopra). Interruzione della gravidanza: in particolare la E-2 e la F-2 α (vedi sopra).  Ulcera peptica: Misoprostol Cytotec 200μg 4 volte/die (vedi cap 41).  Ipertensione: in particolare la E-1 e la A-1 (provocano vasodilatazione diretta del circolo sistemico e polmonare a differenza della F-2 α che provoca vasodilatazione sistemica e vasocostrizione arteriosa e venosa polmonare).  Insufficienza renale: in particolare la A-1 (vedi sopra).  Cardiopatie congenite cianotiche dotto dipendenti dove mantengono pervio il dotto di Botallo: in particolare la PGE1 a dosaggi di 0,1 μg/Kg/ min seguiti da 0,03 μg/Kg/min successivamente. Tale terapia può essere continuata solo per ore o pochi giorni. Il farmaco va mantenuto refrigerato.  Asma: in particolare la E-2 a dosi di 55 μg per aereosol si è dimostrata molto più efficace dell’Isoproterenolo ma è dotata di un’azione irritante sulla mucosa bronchiale e tracheale.  Congestione nasale: in particolare la E-1, per uso locale, ma è dotata di azione irritante sulla mucosa.  Shock: in particolare la A-1 e la E-1 nel caso che si desideri anche una vasodilatazione polmonare e la F-2 α nel caso sia preferibile una vasodilatazione sistemica associata ad una vasocostrizione arteriosa e venosa polmonare.  Sindrome epato-renale: in particolare la A-1, abitualmente associata alla Dopamina.  Vasculopatie periferiche: Epoprostenolo 0,5 ng/Kg/min ev o Alprostadil 0,10,4 μg /Kg/min ev o Iloprost 0,5-2 ng/Kg/min ev tutti per 6-24h per 2-5 gg. 

1. INIBITORI DELLA SINTESI DELLE PROSTAGLANDINE Tra i più noti inibitori della sintesi delle prostaglandine l’acido acetilsalicilico e l’Indometacina, i farmaci antinfiammatori non steroidei in genere (vedi cap 3), il Dipiridamolo e i Cortisonici (vedi cap 13). L’Aspirina è stata impiegata con successo nel tentativo di chiusura farmacologica del dotto di Botallo pervio nei prematuri con gravi sintomi da shunt sinistrodestro. I risultati migliori (90% di positività) si hanno se la terapia viene praticata entro le prime due settimane di vita: l’Indometacina 0,1-0,2 mg/ Kg ev ogni 12-24h per 3 dosi ripetibili. Effetti collaterali: oliguria e, per trattamenti prolungati, enterocolite necrotizzante. Controindicazioni: iperpotassiemia, creatininemia > 2 mg/dL e Piastrine < 50.000 /mL. L’Ibuprofene determina la chiusura del dotto, forse una riduzione delle emorragie cerebrali, ma, determinando complicanze renali e polmonari, non aumenta la sopravvivenza.


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 FISIOPATOLOGIA NEONATALE 1. ASSISTENZA INIZIALE AL NEONATO Tab. 21.1.1

Goal dell’assistenza neonatale (Wheeler, Current Therapy 2008)

u  mantenere

o ristabilire un’efficace ventilazione e ossigenazione o ristabilire una normale temperatura corporea u  mantenenere o ristabilire un’adeguata portata cardiaca e perfusione tissutale u  evitare l’ipoglicemia (vedi par 8) u  mantenere

 Porre il neonato sotto il livello della placenta e pinzare il funicolo dopo il primo respiro o 30 secondi dopo il parto.  Liberare e mantenere libere le vie respiratorie: aspirare prima il faringe e poi il naso (evitare l’aspirazione nasale con catetere per il rischio di bradicardia riflessa e/o laringospasmo). Un’estensione del capo può favorire la respirazione, ma se eccessiva può ostruire le vie respiratorie (Wheeler, Current Therapy 2008).  Asciugare il neonato con un asciugamano caldo, mantenerlo in ambiente caldo sotto una sorgente di calore radiante. Il mantenimento della normale temperatura riduce la mortalità; in un infante a termine deve essere tra 32-33,5°, nel pretermine >1,5 Kg 34-35°, in quello <1,5 Kg tra 36,7-37,3°. Evitare infusioni endovenose riscaldate (Wheeler, Current Therapy 2010).  Se il neonato respira e la frequenza cardiaca è buona Aspetti Clinici 21.1.1 (100-170 batt/min) non sono richiesti interventi. In caso di respiro insufficiente impiegare una maschera attorno alla bocca e al naso ed iniziare ad insufflare ossigeno; inizialmente con una pressione maggiore (30-40 cm H 2O) per vincere le resistenze polmonari e poi più bassa (15-20 cm H2O) . La frequenza respiratoria deve essere 40-60/min. Se non c’è adeguata risposta, valutare WHO l’eventuale presenza di ulteriori secrezioni, estendere http://com4pub.com/ il capo e riposizionare la maschera sul viso, se dopo qr/?id=276 30 min non c’è risposta ricorrere all’intubazione (vedi par 4). Se il peso è < 1 Kg procedere immediatamente all’intubazione.  Dopo 1 e 5 minuti dalla nascita viene calcolato l’Indice di Apgar ed è richiesto trattamento se il valore è inferiore a 3 dopo 1 minuto e non tende a salire o è inferiore a 7 dopo 5 minuti. Tab. 21.1.2 Indice di APGAR (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Fernandes, Current Therapy 2005) Punteggio Attività respiratoria Battito cardiaco Tono muscolare Riflessi (con stimolazione nasale) Colore cute

0 assente assente flaccido alle estremità assente blu, pallido

1 lenta e irregolare < 100 batt/min qualche movimento smorfia corpo roseo, estremità blu

2 valida > 100 batt/min normale flessione degli arti tosse o starnuto rosa

APGAR: 7-10 (80%): non richiede rianimazione 4-6 (18%): ossigeno ed aspirazione 0-3 (2%): immediata rianimazione (mortalità 18-35% nel primo anno)  Entro 1h dalla nascita viene somministrata di routine la profilassi dell’oftal-

mopatia gonococcica con Eritromicina collirio (preferibile), tetracicline 1% o Nitrato d’argento all’1% (causa congiuntiviti). Entro 4h viene somministrata 1 mg im di Vit K.


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21. Fisiopatologia neonatale

  Se la madre è HBs-Ag+, dopo il 6° giorno, vengono somministrate le Immuno-

globuline e praticata la vaccinazione per l’Epatite B (anziché al 3° mese).

2. ALIMENTAZIONE NEONATALE Nella 1a settimana è previsto un calo fisiologico del peso del 5-8% a cui segue, usualmente, un incremento di 200 g/sett nei primi 2-3 mesi. I requisiti per iniziare l’alimentazione, riportati in tabella, si verificano, di solito, entro 6h. Il volume viene aumentato progressivamente ad ogni poppata, fino a 45-60 mL/poppata, e dal 3° giorno 100 mL/Kg/die. WHO Il latte materno (vedi par 3) viene considerato il mihttp://com4pub.com/ glior alimento per i neonati, compresi i pretermine qr/?id=277 (Seery, Current Therapy 2017), è costituito da grassi per il 55%, zuccheri (lattosio) Tab. 21.2.1  Requisiti per iniziare l’alimentazione 38% e proteine 7%, con un (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) rapporto siero/caseina pari a 60/40 che facilita la digestione, 30 mL contengono 1) neonato vigile e vigoroso 2) non distensione addominale in media 20 cal. Contiene 3) normali rumori intestinali ormoni, fattori immunitari, 4) normale pianto da fame fattori di crescita, enzimi, cellule vitali ed è per questo consigliato almeno per i primi sei mesi. Fornisce tutto l’occorrente per i primi sei mesi eccetto la Vit K (1 mg somministrato alla nascita), la Vit D (se manca un’adeguata esposizione solare), Fluoro (se vi è carenza nell’acqua), Vit B12 (se la madre è vegetariana) e il ferro verso la fine dei 6 mesi. Controindicazioni: malattie materne tipo TBC o AIDS, infezioni erpetiche del seno, uso di sostanze e/o farmaci controindicati, e malattie del bimbo, tipo galattosemia. Abitualmente le poppate avvengono ogni 2-3h di giorno e ogni 4-5h di notte (Seery, Current Therapy 2017). La dose è “ad libitum”. La durata della poppata è di 5 min il primo giorno, 10 min il secondo e successivamente 15 min. Nel caso la madre dovesse tornare al lavoro o il figlio, magari perché prematuro, non fosse in grado di prendere il latte si impiegheranno delle pompe elettriche. Sono sconsigliati intervalli >5h (Begany, Current Therapy 2012). Il Colostro precede il latte nei primi 4 gg e contiene più proteine, calcio, minerali e fattori immunologici del latte stesso (Huang, Current Therapy 2006). Il fabbisogno elettrolitico è minimo per i primi 3 gg: Sodio 3 mEq/Kg/die, Potassio 2 mEq/Kg/die, Cloro 2-3 mEq/Kg/die e Bicarbonato 2-3 mEq/Kg/die. Il fabbisogno idrico è di 80-100 mL/Kg/die, somministrabile sotto forma di glucosata al 10%. Il fabbisogno calorico in un bimbo pretermine è di 120 cal/Kg/die, tra 0-6 mesi 108 cal/Kg/die, tra 7-12 mesi 98 cal/Kg/die (Begany, Current Therapy 2012). Il fabbisogno proteico tra 0-6 mesi è 2,3 g/Kg/die, tra 6-12 mesi 1,6 cal/Kg/die (Begany, Current Therapy 2012). Il fabbisogno glicidico tra 0-6 mesi è 60 g/die, tra 7-12 mesi 95 g/die. fabbisogno di grassi polinsaturi (importanti per il SNC e la retina) ω‑6: 4,44,6 g/die pari al 6-8% delle calorie totali, di grassi polinsaturi ω‑3: 0,5 g/die pari all’1% delle calorie totale, l’acido linolenico deve rappresentare il 2,7% delle calorie totali con una distribuzione calorica di 40-50% grassi, 7-11% proteine e 40-55% carboidrati (Begany, Current Therapy 2012). Le calorie di origine proteica non devono superare il 10% del totale. Aumentare il Glucosio del 2,5%/die finché la glicemia rimane normale. In caso di intolleranza temporanea al lattosio (gastroenterite) si impiegherà latte di soia per 2-4 settimane, in alternativa si potrà impiegare del latte di mucca senza lattosio. Il latte di mucca non dovrebbe essere inserito nella dieta prima Aspetti Clinici 21.2.1


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dei 12 mesi per il basso contenuto di ferro, vit C, vit E, ac. grassi essenziali, alti carichi di soluti renali, rischio potenziale di sanguinamento intestinale e allergie alle proteine del latte (Begany, Current Therapy 2012). In caso di allergia al latte artificiale vedi cap 47 par 5. In caso di alimentazione parenterale si somministreranno al neonato Aminoacidi alle dosi di 3-3,5 g/Kg/die, Glucosio 4,5-6 mg/Kg/die aumentabili fino a 11 mg/Kg/die, Lipidi 5 mL/Kg/die al 20% aumentabili a 20 mL/Kg/die monitorando i Trigliceridi. Tab. 21.2.2 Peso in g 1° giorno 2° giorno 3° giorno 5° giorno

Fabbisogno idrico nel neonato (Fernades, Current Therapy 2005) < 1000 120-100 130-120 140-130 150

Tab. 21.2.3 1) 2) 3) 4)

1000.1250 100-80 120-100 130-120 150

1250-1500 80 100 120 150

1500-2000 80-65 100-80 120-100 150

>2000 65 80 100 150

Regole per l’alimentazione (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)

le calorie di origine proteica non devono superare il 10% del totale aumentare il Glucosio del 2,5%/die finché la Glicemia rimane normale aumentare i grassi di 1 g/Kg/die finché i Trigliceridi rimangono normali liquidi totali 100-150 mL/Kg/die

Tab. 21.2.4 Composizione di latti diversi (100 Kcal) (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) Proteine (g) Grassi (g) Zuccheri (g) Ac. Linoleico (mg) Vitamina A (UI) Vitamina D (UI) Vitamina K (UI) Vitamina C (mg) Osmolarità (mOsm)

materno 1,8 5 10,3 560 250 3 2 7,8 11,3

commerciale 2,3 5,3 10,8 2300 300 63 9 8,1 16-18

vaccino 5,1 5,7 7,3 125 216 3 5 2,3 40

Un vomito frequente è normale nei neonati ed ha un picco a 3-4 mesi, il reflusso ha di solito un ph neutro, grazie all’effetto tampone del latte, fino a 2h dopo.

3. ALLATTAMENTO  Per approfondire Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008, Amir, BMJ 348, g2954; 2014 L’OMS consiglia l’allattamento, senza acqua, solidi o altri liquidi, per almeno 6 mesi ma anche fino a 2aa o più. Nei Paesi in via di sviluppo, con bassi gradi di immunizzazione, acque contaminate e malnutrizione, l’importanza aumenta fino a diventare cruciale. L’allattamento per Aspetti Clinici 21.3.1 6 mesi e parziale fino a 12 mesi, potrebbe prevenire 1,3 milioni (13%) delle CDC http://com4pub.com/qr/?id=278 morti nei bambini < 5aa rispetto al 4% WHO http://com4pub.com/qr/?id=279 delle vaccinazioni per l’Haemophilus influenzae tipo b e l’1% per il morbillo. L’allattamento oltre a ridurre le infezioni, l’incidenza dell’asma, dell’eczema, della colite necrotizzante, migliora lo sviluppo nervoso e il legame del bambi-


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21. Fisiopatologia neonatale

no con la madre, riduce il rischio di carcinoma ovarico e della mammella nella madre. Nel futuro del bambino può ridurre l’incidenza dell’ipertensione, l’ipercolesterolemia e l’obesità. La madre dovrà essere informata, supportata anche da specialisti dell’allattamento e dovrà seguire una dieta con almeno 2,09 MJ in più al giorno, con supplemento di vit D (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). In caso di madre HIV +, l’OMS consiglia di valutare in base al contesto, al luogo e all’individuo e lo raccomanda solo se non c’è cultura, possibilità, disponibilità economica, sicurezza di sostituti nutrizionali adeguati (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). Le banche del latte sono di seconda scelta e quando il latte materno non è disponibile, anche se sono stati sollevati rischi di trasmissione di HIV, CMV e morbo di Creutzfeldt-Jacob (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). Non è certo che il latte materno pastorizzato mantenga le sue proprietà biologiche. I problemi all’allattamento sono per lo più legati alla posizione o alla frequenza con cui si allatta. Dolore o fastidio al seno, presente di solito da 2-7 gg per la congestione creata dal latte, è utile una maggiore frequenza di allattamento, analgesici compatibili con l’allattamento, massaggi al seno o garze fredde. Mastite, causata di solito da gram +, si può continuare ad allattare perché il neonato non è a rischio di infezione ed è utile per ridurre il rischio di ascessi (Dixon, BMJ 342, 396; 2011); eventuale terapia antibiotica solo dopo 24 ore dall’utilizzo di trattamenti di prima linea o in caso di lesioni del capezzolo, ricorrendo ad antibiotici che non si concentrano nel latte (vedi cap 19) come Flucloxacillina 500 mg/6h per 5 gg, Cefalexine o Clindamicina (Amir, BMJ 348, g2954; 2014) (Lewis, Current Therapy 2015). Come primo approccio, bisogna favorire il drenaggio del dotto, aumentando la frequenza dell’allattamento e posizionando il neonato al seno con il mento puntato verso il blocco, di modo che la lingua eserciti un movimento ondulatorio sulla parte inferiore del seno. Spesso, l’esposizione al calore prima dell’allattamento, mediante doccia, panno caldo o pacchetto di calore, induce rilassamento della madre e un miglior flusso di latte. In caso di lesioni del capezzolo, si consiglia lavaggio quotidiano della parte. Alcuni studi hanno inoltre evidenziato che l’applicazione di lanolina purificata o dell’antibiotico topico Mupirocina, dopo l’allattamento, sembra favorire la guarigione delle lesioni (Amir, BMJ 348, g2954; 2014). Nel caso di mastiti da Herpes simplex, l’allattamento al seno non deve essere effettuato fino a quando non si osserva la scomparsa delle lesioni. In presenza di dermatiti, psoriasi ed eczema, si potrà ricorrere a cortisonici moderatamente potenti come Mometasone, 1 applicazione al giorno e con moderazione dopo l’allattamento, per circa 10 gg. In caso di mancata risposta, utile valutazione chirurgica per valutare il sospetto di malattia di Paget. In caso di infezioni micotiche, caratterizzate da dolore urente al capezzolo e dolore durante e dopo l’allattamento, utili antimicotici topici a base di Fluconazolo per il capezzolo e la bocca del neonato. È possibile, inoltre, osservare un vasospasmo del capezzolo, dovuto al fenomeno di Raynaud, con una modifica del colore dell’areola dal porpora al blu; in tal caso, evitare l’esposizione alle basse temperature e applicare indumenti caldi subito dopo l’allattamento. In caso di necessità, utile il ricorso alla Nifedipina a rilascio prolungato, a bassi dosaggi, 20 mg, con aumento graduale di 10 mg/settimana. Un’adeguata produzione di latte richiede un tessuto ghiandolare sufficiente, normali livelli ormonali e la regolare rimozione latte. Una piccola percentuale di donne hanno tessuto mammario ipoplasico. La riserva di latte può risultare ridotta anche in caso di precedenti plastiche riduttive e in caso di protesi la sicurezza all’esposizione di biomateriali non è ancora nota. L’insufficiente produzione di latte è la principale causa del mancato allattamento materno per molte donne. Tuttavia, spesso la donna può avere un’alterata percezione o mancanza di fiducia della propria capacità. Diversi studi hanno evidenziato l’importanza di un precoce contatto diretto tra madre e neonato per la produzione di latte e in particolare per la produzione di colostro, che è prodotto per i primi 2-3 giorni. Inoltre, per migliorare la produzione di latte, è utile migliorare l’effettivo attaccamento del neonato al seno, alternando i capezzoli, interrompendo l’allattamento nei neonati assonnati, o aumentando la frequenza dell’allattamento. Qualora queste misure non dovessero risultare sufficienti, si potrà considerare la somministrazione di un farmaco galattogogo, come il Domperidone, sebbene in alcuni Paesi non vi siano sufficienti evidenze della loro efficacia (Amir, BMJ 348, g2954; 2014).


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4. ANOSSIA NEONATALE Tab. 21.4.1 Farmaci per emergenze pediatriche (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Wheeler, Current Therapy 2008) Atropina: Indicazioni: bradicardia, riflessi vagali e avvelenamenti da anticolinesterasici. Dosaggio: 0,01-0,02 mg/Kg ev, ripetibile dopo 5 min. Bicarbonato: Indicazioni: acidosi metabolica, iperpotassiemia Dosaggio: 1 mEq/Kg ev, ripetibile dopo 5 min. Calcio cloruro 10%: Indicazioni: ipocalcemia, intossicazione da calcioantagonisti, iperpotassiemia, ipermagnesiemia. Dosaggio: 10-30 mg/Kg ev Adrenalina: Indicazioni: bradicardia specie ipossica, ipotensione, asistolia, fibrillazione ventricolare refrattaria, attività cardiaca senza polsi, anafilassi. Dosaggio: 0,01-0,02 mg/ Kg ev, eventualmente seguiti dopo 3-5 min da 0,1-0,2 mg/Kg ev o 0,3-1mL/Kg nel tubo endotracheale. Glucosio: Indicazioni: ipoglicemia, alterato stato mentale, iperpotassiemia. Dosaggio al 10% 2 mL/Kg ev, ripetibile Naloxone: Indicazioni: avvelenamento da oppioidi, alterato stato mentale Dosaggio: 0,1 mg/Kg ev im o endotracheale, ripetibile  Urgente attivazione della ventilazione polmonare e della circolazione san-

guigna, stimolare le piante dei piedi.

 Mantenere l’omeotermia poiché l’ipotermia diminuisce il flusso polmonare

e causa ipossia e acidosi.  Aspirazione del cavo orale e del faringe.  Se l’indice di Apgar è inferiore a 3 dopo 1 minuto o inferiore a 7 dopo 5 minuti e non c’è risposta alla stimolazione della pianta dei piedi, si somministri ossigeno con maschera o palloncino o, in mancanza, con la respirazione bocca-bocca finché scompare la cianosi e migliora la vitalità (cercare di mantenere la pO2 arteriosa attorno a 70-80 mmHg). Se entro 3 min non si è ottenuta un’attivazione della respirazione, è indicata una nuova aspirazione del cavo orale del faringe, eventuale intubazione e ventilazione con pressione di insufflazione di 25 cm di acqua e una frequenza di 30-40/min. Un’adeguata ventilazione è il trattamento più importante e deve precedere sempre il trattamento farmacologico e il massaggio cardiaco. Nel neonato va evitata la manovra di iperestensione del collo (vedi cap 91 par 1). Nel caso che venissero impiegate, nell’aria inspirata, concentrazioni di ossigeno superiori al 40% si consiglia di coprire gli occhi al neonato (sembra che l’esposizione alla luce aumenti il rischio di fibroplasia retrolenticolare in neonati che inspirino alte concentrazioni di ossigeno). Un’ipocapnia prolungata aumenta nei prematuri l’incidenza di leucomalacia periventricolare. Se la depressione respiratoria è dovuta a stupefacenti, come si verifica nei figli di madri tossicomani, si somministri Narcan Neonatal f ev 0,04 mg (vedi cap 1) alle dosi di 0,01 mg/Kg ripetibile dopo 3-5 min.  Se è presente bradicardia, con frequenza inferiore a 40 batt/min per più di 20-30 s, praticare massaggio cardiaco esterno (comprimere, ogni mezzo secondo, il corpo e la punta dello sterno con i pollici di entrambe le mani vedi cap 91). Se la bradicardia persiste, si somministri Atropina 0,03 mg/Kg ev (in vena ombelicale) e se non c’è risposta si somministri Adrenalina 1/10.000 ev alle dosi di 0,1-0,3 mL/Kg (0,01-0,03 mg/Kg) o endotracheale a dosaggi 10 volte superiori ripetibili ogni 3-5 min (vedi cap 30). I farmaci sono raramente necessari nel neonato. Vengono sconsigliati i dosaggi elevati impiegati nei casi refrattari degli adulti e dei bambini più grandi.  Acidosi: una volta il Bicarbonato veniva impiegato di routine, ma si è visto che la sua utilità è discutibile per i rischi di iperosmolarità e produzione di CO2 che può avere un effetto negativo a livello cardiaco e cerebrale. Va impiegato solo dopo un’adeguata ventilazione. Impiegare bicarbonato semimolare (al 4,2%) in cui 2 mL equivalgono ad 1 mEq. Di solito si somministrano 1-2 mEq/Kg lentamente (3 min) per il rischio di iperosmolarità e di emorragie cerebrali, specie nei prematuri (vedi acidosi neonatale).  Se la gittata è insoddisfacente si somministri cloruro di calcio al 10% 1 mL/ Kg e glucosata al 25% 2-4 mL/Kg ev


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 Se c’è ipovolemia verrà ripristinato il volume plasmatico con sangue (10-15

mL/Kg) o con Albumina al 5% (20 mL/Kg) o con Ringer lattato (10 mL/Kg) o con Plasma (10 mL/Kg). Nel bambino asfittico l’aumento della volemia può risultare più efficace del bicarbonato o dell’adrenalina.  Diagnosi ed eventuale trattamento di malformazioni congenite delle vie respiratorie o cardiache.  In caso di Apnea in neonato pretermine possono risultare utili le Metilxantine tipo Caffeina 20 mg/Kg come dosi di carico seguite da 5-10 mg/Kg/ die (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Tab. 21.4.2

Schema per rianimazione neonatale

Parto $

Tenere sotto controllo

$ Frequenza cardiaca > 100 Respirazione adeguata

$

$

– Asciugamano caldo e asciutto – Calore radiante – Accertarsi pervietà vie aeree – Controllo respiro e frequenza cardiaca – Stimolare neonato e   fornire ossigeno

Respiro depresso o assente Frequenza cardiaca  > o < 100

Pallone e maschera per ventilazione

$ Respiro depresso o assente e frequenza cardiaca < 100

$

Estubare e controllare

Respiro migliorato Frequenza cardiaca > 100

$ Intubazione e ventilazione

$

Respiro spontaneo assente e frequenze cardiaca < 100

$

Massaggio cardiaco e Terapia medica (vedi paragrafo anossia neonatale)

Sindrome della morte improvvisa del neonato o Sudden Infant ­Death Syndrome (SIDS) Colpisce i bambini tra un mese e un anno di età, definita dall’esclusione di tutte le altre cause note per spiegare il decesso del neonato durante il sonno. Non è stata ancora definita con sicurezza una specifica causa medica in grado di spiegare la SIDS, sebbene siano stati riscontrati deficit nelle aree cerebrali deputate al controllo del respiro (Horne, BMJ 350, h1989; 2015). Ci sono una serie di comportamenti e di fattori di rischio, che possono essere rappresentati da alcune condizioni e comportamenti da parte dei genitori e delle persone che curano i neonati. Tra i fattori di rischio si annoverano: far dormire il bambino in posizione prona, esposizione al fumo, nascita prematura o basso peso alla nascita, utilizzo di cuffie e/o materassi, cuscini e piumini soffici e avvolgenti, presenza di infezioni respiratorie. Non essendo possibile individuare i bambini a maggior rischio di SIDS, le campagne di prevenzione sono rivolte a tutta la popolazione. In particolare, ai genitori si raccomanda di: allattare al seno il bambino nei primi sei mesi di vita, far dormire i propri bambini sulla schiena, in posizione supina, non fumare durante la gravidanza e dopo la nascita del bambino, coprire il bambino con coperte che rimangano ben rimboccate e che non si spostino durante il sonno, coprendo il viso e la testa del neonato, non utilizzare cuscini soffici o altri materiali che possano soffocare il bambino durante il sonno, far dormire il bambino in un ambiente a temperatura adeguata, né eccessivamente caldo né troppo freddo e con sufficiente ricambio di ossigeno.

5. ACIDOSI NEONATALE Prima di iniziare, ricordo i valori normali dell’equilibrio acido-base: pH = 7,35 ± 0,7; pCO2 = 31,44 ± 5,1 mmHg; HCO3 = 16,68 ± 3,75 mEq/L.


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Vedere prima il cap 23. Prima di ogni forma di terapia fare una diagnosi eziologica e un trattamento, quando possibile, delle cause. Nel caso di acidosi respiratoria occorrerà disostruire le vie aeree, impiegare la maschera dell’ossigeno ed eventualmente ricorrere all’intubazione ed alla ventilazione artificiale. Nel caso di acidosi metaboliche il Bicarbonato di Sodio semimolare al 4,2% (2 mL = 1 mEq) è il farmaco di scelta. La quantità di mEq di bicarbonato da somministrare verrà calcolata moltiplicando il deficit di bicarbonato per i Kg di peso e dividendo per 3. Nelle acidosi moderate (pH = 7,2-7,3) si somministri lentamente metà della dose calcolata, nelle acidosi gravi (pH = inferiore a 7,2) si somministri lentamente l’intera dose. Dopo 15 min dalla somministrazione del bicarbonato si ricontrolli l’equilibrio acido-base. Se il neonato è anurico o oligurico la somministrazione di liquidi alcalinizzanti può provocare sovraccarico e scompenso, in tali circostanze andranno impiegate dosi anche generose di diuretici drastici tipo Lasix o Burinex. Se non c’è risposta ai diuretici occorre praticare la dialisi peritoneale che, nei neonati, viene fatta dopo intubazione e ventilazione artificiale. Nel caso di acidosi miste non somministrare bicarbonato prima di aver assicurato un’efficace ventilazione, perché 1 mEq di bicarbonato dà 1 mMol di CO2 che può accumularsi. Quindi nel caso di acidosi miste con pCO2 ≥ 35 mmHg:  se il pH è > 7,25: controllare il paziente senza intervenire farmacologicamente  se il pH è compreso fra 7,25 e 7: intubare il paziente, ventilazione meccanica e tenere il tutto sotto controllo  se il pH è < 7: intubazione, ventilazione assistita e bicarbonato alle dosi di: mEq da somministrare = deficit di bicarbonati moltiplicati per i Kg di peso e diviso 6. Nel caso di acidosi in bambini con disidratazioni ipernatriemiche andranno impiegate soluzioni di bicarbonato meno iperosmolari, es all’1,4% dove 6 mL = 1 mEq.

6. MALATTIA DELLE MEMBRANE IALINE Immaturità polmonare legata ad un deficit di Surfactante che riduce la tensione superficiale alveolare durante gli atti respiratori, L’incidenza varia dal 5% dei nati alla 35a-36a settimana al 50% dei nati alla 26a-28a settimana (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Se il parto avviene prima della 30a settimana di gravidanza è presente nel 70% dei casi. Ricordo come i dosaggi prenatali specifici possono darci un’idea sulla maturità del Surfactante. Es rapporto Lecitine/Sfingomieline che deve essere > 2, Dipalmitoil-lecitina > 45%, presenza di fosfatidilinositolo e fosfatidilglicerolo. Profilassi: l’impiego, tra la 24a e la 34a settimana di gestazione, di Cortisonici tipo Betametasone, 12 mg da ripetere dopo 24h, aumenta la produzione di Surfactante. Dibattuto un impiego più precoce, prima della 24a settimana, perché gli pneumocisti tipo II che producono il Surfactante non sono ancora disponibili (Scharfe, The Johns Hopkins Manual of Gynecol. and Obstet. 2002) (Stiles, NEJM 357, 1248; 2007). Alcuni Autori sono contrari al loro impiego perché, pur riducendo il rischio di danno polmonare, possono determinare perforazioni intestinali e ritardo della crescita. Altri consigliano l’impiego dell’Ambroxol o dei cortisonici dalla 26a-28a settimana purché non oltre la 32a settimana e non vi sia stata rottura delle membrane da oltre 48h. I Surfactanti animali tipo Poractant sono più costosi degli artificiali tipo Colfosceril ma sono preferibili < 28a settimana. Terapia eziologica: non esiste. Terapia sintomatica e di sostegno in attesa della maturazione polmonare sufficiente a produrre il Surfactante.  Ossigenazione: occorre mantenere la pO2 tra 50 e 70 mmHg, una distensione alveolare continua e ricorrere alla ventilazione artificiale con pressione positiva continua. La percentuale di ossigeno nell’aria inspirata verrà regolata in base


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alla pO2 e, in alcuni casi, si potranno raggiungere anche elevate concentrazioni con rischi minimi di fibroplasia retrolentale ma con rischi di lesioni dell’epitelio polmonare. La percentuale di ossigeno ideale è quella più bassa, associata ad una buona pO2. Se il pH è < 7,2, la PaO2 < 50 mmHg e la PaCO2 > 60 mmHg è richiesta assistenza con respiratore automatico (con ventilazione sincronizzata intermittente) e Betametasone 12 mg o Desometazone 16 mg in 2 dosi a distanza di 12-24h. L’impiego non è di routine per gli effetti collaterali a distanza sui neuromotori e congiuntive. L’impiego di Ossido nitrico non sarebbe utile.  Surfactanti: riducono la tensione superficiale alveolare. Utile un loro impiego precoce, alcuni Autori hanno riportato risultati positivi nell’80% dei neonati trattati con instillazione endotracheale entro 30 min. Effetti collaterali: bradicardia ed ipotensione. Utile associare la pressione positiva continua (vedi cap 36). Negli Usa sono disponibili 4 tipi di Surfactante: Colfosceril palmitato Exosurf (non in commercio in Italia) 67,5 mg /Kg endotracheali ripetibili dopo 12h, Beractant Survanta (non in commercio in Italia) alle dosi di 4ml (100mg)/Kg endotracheale entro le prime 8 ore e ripetibile a distanza di 6h per 4 volte, Surfactante di polmone di vitello Infasurf (non in commercio in Italia) e Poractant Curosurf f 80 mg/mL, 10 mg/Kg endotracheali ripetibili dopo 12h.  Rispetto dell’omeotermia.  Alimentazione e idratazione adeguata.  Terapia di un’eventuale acidosi (vedi sopra) e di un eventuale shock (vedi sopra).  Antibiotici: molti Autori impiegano la penicillina alla dose di 250.000 U.I. seguite da 100.000 U.I./Kg/12h in perfusione. Displasia broncopolmonare Patologia polmonare presente dopo un mese dalla nascita nel 20% dei neonati ventilati per malattia delle membrane ialine e nel 30% dei nati < 1 Kg di peso. L’incidenza e la mortalità sono oggi molto ridotte ma nei primi 2 anni di vita permane morbilità importante per infezioni ricorrenti. L’impiego precoce dei Surfactanti riduce l’incidenza e la gravità della malattia. La terapia in fase florida è a base di Cortisonici (Desametasone 0,3-0,5 mg/Kg/die) anche se negli ultimi anni, visti gli effetti nocivi sullo sviluppo neurormonale, il loro impiego viene ridotto al massimo. Promettenti i Cortisonici per aerosol. Problemi particolari della respirazione neonatale 1. L’emoglobina del lattante ha maggior affinità per l’ossigeno rispetto a quella dell’adulto, quindi la cessione a livello tissutale è più difficile e la comparsa di cianosi (presenza di 5 o più grammi di Hb ridotta / 100 mL di sangue) è più tardiva ed è segno di maggior gravità. La pO2 arteriosa in questi casi è più attendibile dell’emoglobina ossigenata. 2. In caso di privazione di ossigeno, la pO2 arteriosa del lattante scende rapidamente e risale molto lentamente, importante quindi mantenere nel neonato ipossico uno stabile apporto di ossigeno. 3. L’ossigeno è utilissimo ma occorre mantenere la percentuale di ossigeno nell’aria inspirata al valore più basso compatibile con una buona pO2. Un’eccessiva concentrazione può risultare dannosa, alti valori di pO2 possono provocare nel neonato danni oculari irreversibili: fibroplasia retrolenticolare (vedi par 14). Percentuali di ossigeno superiori al 60% nell’aria inspirata per lunghi periodi possono portare danni bronchiali e polmonari, per evitare concentrazioni troppo alte si preferisce ricorrere a tecniche di distensione alveolare continua.

7. DISIDRATAZIONE NEONATALE  Ricerca e terapia delle cause, rappresentate nel 75% dei casi da gastroenteriti

o da errori dietetici (vedi cap 40).  Reidratazione: costituita da 3 fasi:

1a fase (prime 3 ore)  soluzioni macromolecolari (plasma, emagel, ecc) 20-50 mL/Kg ev


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21. Fisiopatologia neonatale 

eventuale intubazione e ventilazione artificiale terapia dello shock ipovolemico (vedi cap 28 par 1)  non correggere l’acidosi (a meno che il pH non sia < 7) per il pericolo di ipernatriemia; d’altro canto abitualmente l’acidosi si risolve con la correzione dello stato di shock. 

2a fase (3a -24a ora)  impiegare glucosate al 10% con 34 mEq/L di sodio, 8 mEq/L di cloro, 26 mEq/L di potassio, 20 mEq/L di calcio alle dosi di 100-150 mL. 3a fase (2º-4º giorno)  disidratazione corretta: 100 mL/Kg/die di glucosata al 10% + 3 mEq/ Kg/ die di sodio + 2,5 mEq/Kg/die di potassio + 5 mEq/Kg/die di cloro  disidratazione non corretta: 150 mL/Kg/die di glucosata al 10% più il fabbisogno elettrolitico normale in rapporto allo stato elettrolitico del paziente (vedi cap 22). Dalla 4a giornata verrà ripresa l’alimentazione.

8. IPOGLICEMIA DEL NEONATO Si parla di ipoglicemia quando i valori della glicemia sono inferiori a 25 mg/100 mL nei prematuri e dismaturi, inferiori a 35 nei nati a termine nelle prime 72 ore di vita e inferiore a 40-45 successivamente (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Nei neonati a rischio è consigliato il controllo della glicemia entro 1 ora dal parto, poi ogni 2 ore per le prime 6 ore, quindi ogni 4-6h per le prime 24h. Terapia:  Glucosata al 20% (attraverso una vena periferica o attraverso l’ombelicale)

2 mL/Kg subito, seguiti da glucosata 10% alle dosi di 6-8 mg/Kg/min, fino alla normalizzazione (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Continuare per os con glucosata al 10% 30-40 mL/Kg per le prime 16h, se non è possibile per os: 60-100 mL ev in 24h.  Correzione dell’acidosi (vedi sopra).  Controllare calcemia ed eventualmente somministrare 2-3 mL di gluconato di calcio ogni 3 ore prima ev e poi per os.  Glucagone 300 γ/Kg im o sc fino a un massimo di 1 mg in bambini sintomatici (convulsioni, alterazioni respiratorie ecc). Se la glicemia rimane sotto 30, nonostante adeguata terapia con glucosio, si somministri Idrocortisone (vedi cap 13) 5 mg/Kg/die in 3 somministrazioni im o ev. Il Cortisone può essere ridotto quando la glicemia è superiore a 30 mg/100 mL per 48 ore e sospeso 3 giorni dopo. In questo periodo la glicemia va controllata ogni 2-6 ore e verranno escluse malattie tipo tesaurismosi glicidiche, galattosemia, ecc.

9. MALATTIA EMOLITICA DEL NEONATO  Per approfondire Rennie,

Tab. 21.9.1  Iperbilirubinemia fisiologica

BMJ 340, 2409; 2010 (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) Il 65% dei neonati a termine e l’80% di quelli pretermine sviluppa, nella prima settimana 1) l’ittero compare dopo 24h 2) la Bilirubinemia totale cresce meno di 5 mg/dL/die di vita, un ittero con Bilirubi- 3) il picco si verifica al 3°-5° giorno nemia > 5 mg/dL fino a 10-12 4) i valori non superano i 15 mg/dl mg/dL nel neonato a termine 5) si risolve, nel nato a termine, in una settimana e 12-15 mg/dL nel prematuro. altrimenti due L’uso precoce della Fototerapia quando i valori superano quelli fisiologici ha ridotto l’impiego delle exanguinotrasfusioni. L’ittero può dipendere da un difetto di coniugazione o da un eccesso di produzione conseguente a uno stato emolitico. Ogni grammo di Emoglobina degradato produce 34 mg di Bilirubina che deve essere coniugata nel fegato e quindi escreta. Valori di Bilirubinemia > 12 mg/dL sono il doppio più frequenti ad altitudini


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21. Fisiopatologia neonatale

> 3.100 m o negli asiatici. I prematuri o quelli allattati con latte materno hanno ­statisticamente valori superiori di Bilirubinemia. Varie possono essere le cause endogene o esogene che andranno individuate: isoimmunizzazione materna, malattie emolitiche congenite, farmaci e tossici, infezioni, CID, galattosemia, microangiopatia ecc. Una delle cause più frequenti è l’Eritroblastosi fetale dovuta alla sensibilizzazione, per lo più durante il parto, di una madre Rh negativa verso dei figli Rh positivi (Posencheg, Current Therapy 2017). L’antigene Rh è complesso ed è costituito da un gruppo di 6 antigeni (C, c, D, d, E, e) anche se nel 90% dei casi l’antigene in gioco è il D (Kendig, Current Therapy 2008). Un uomo Rh+ determina un feto Rh+ nel 70% dei casi. Il rischio di isoimmunizzazione è dell’8% dopo la prima gravidanza, del 16% dopo la seconda e aumenta con le successive fino oltre il 50%. Nel caso un fratello ne abbia già sofferto il rischio può salire al 90%. Prevenzione dell’eritroblastosi fetale: 300 γ di Immunorho f im 200-300 γ (anticorpi anti Rh) da somministrare im alle madri Rh– alla 28 esima settimana ed entro 72h dal parto di un bimbo Rh+ o da una emorragia fetoplacentare (Posencheg, Current Therapy 2017). Disponibile all’estero anche ev (forse meglio tollerato). Questi anticorpi distruggono le cellule Rh-positive fetali nella circolazione materna, prevenendo con un’unica dose nel 90% la sensibilizzazione. È un esempio di immunizzazione passiva che previene un’immunizzazione attiva. L’emivita è 12 settimane. La dose di 300 γ è efficace per esposizione a 30 mL di sangue Rh+ o 15 mL di globuli rossi fetali; per volumi maggiori sono richieste dosi superiori (Kendig, Current Therapy 2008). Se dimenticato va fatto entro 4 settimane. Una madre già sensibilizzata non può beneficiare di tale trattamento (Kendig, Current Therapy 2008). Tab. 21.9.2 Indicazioni agli anticorpi anti Rh 1)  induzione di aborto  7) parto 2)  aborto spontaneo   8)  mola idatiforme 3)  sanguinamenti vaginali in gravidanza   9)  cordocentesi 4)  gravidanza ectopica 10)  trasfusioni errate RH+ 5)  trauma addominale in gravidanza 11)  minaccia d’aborto 6)  biopsia dei villi corionici 12) amniocentesi

A) Trattamento ante-partum Il trattamento sarà individualizzato in base all’epoca gestazionale e agli esami del liquido amniotico in particolare al rapporto lecitine/sfingomieline.  Nelle forme lievi il parto verrà indotto dopo la 38a settimana  Nelle forme medie il parto verrà indotto tra la 35a e 38a settimana  Nelle forme gravi, se dopo la 34a settimana con un rapporto L/S > 1,5 verrà subito indotto il parto fetale con cesareo, se prima della 34a settimana verranno praticate delle trasfusioni fetali intrauterine. 400 mg/Kg ev di gammaglobuline per 5 gg/3 sett iniziando dalla 10a settimana ritarderebbero il fabbisogno di trasfusioni fetali (Cohen, Current Therapy 2005). Questa tecnica proposta da Liley nel 1963 ha lo scopo di consentire ad alcuni feti, destinati a morte intrauterina per idrope, di raggiungere un’età gestazionale sufficiente per l’induzione del parto pretermine con discrete probabilità di sopravvivenza. La trasfusione fetale intrauterina consiste nell’infusione di globuli rossi Rh– nella cavità peritoneale del feto; può essere fatta a partire dalla 23a settimana, i globuli rossi, assorbiti al 50% dal sistema linfatico, entrano nel circolo sanguigno; il volume della trasfusione è in rapporto al periodo gestazionale (da 20 a 120 mL) e viene ripetuta ogni 2-4 settimane fino alla 35a. Formula per la quantità di sangue da somministrare mL da trasfondere = (sett di gestazione – 20) × 10.

Indicato se Ht < 30 e feto < 35 settimane (Kendig, Current Therapy 2008). Abitualmente vengono trasfusi 50 mL/Kg al fine di portare l’Ht > 50, di ridurre le trasfusioni e l’eritropoiesi fetale. Si preferisce trasfondere direttamente nel sistema vascolare del feto attraverso la vena ombelicale. Questa via di accesso è di scelta per la sua efficacia, la peritoneale si riserva ai casi in cui questa non


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21. Fisiopatologia neonatale

è utilizzabile. Può essere fatta a partire Aspetti Clinici 21.9.1 dalla 18a settimana. Abitualmente dopo JAMA http://com4pub.com/qr/?id=280 la prima trasfusione l’Ht scende per CDC http://com4pub.com/qr/?id=281 emolisi delle cellule Rh+ o per ridotta ematopoiesi fetale. La seconda trasfusione di globuli rossi, con ematocrito pari al 75%, si fa abitualmente dopo 10 gg e le successive dopo 2-4 settimane quando l’Ht, che scende dell’1% / die, risulta < 30. L’ultima trasfusione viene praticata alla 34a-35a settimana ed il parto avviene alla 37a-38a. In mani esperte si possono avere risultati positivi con sopravvivenze > 90% dei feti non idropici e > 80% degli idropici. L’induzione del parto può essere fatta dalla 28a settimana, ma è preferibile dopo la 32a-34a. B) Trattamento alla nascita nei casi più compromessi, con anemia (ematocrito < 30), insufficienza respiratoria, epatosplenomegalia, edema, ascite, ipertensione venosa ombelicale, verrà praticata assistenza respiratoria, toracentesi, paracentesi, exanguinotrasfusioni di 200-250 mL fino a portare l’Hb a valori superiori a 10 g/100 mL. Valori di Bilirubinemia > 20 mg/dL aumentano, in questi pazienti, il rischio di chernittero mentre il rischio di danno cerebrale è molto basso, anche per valori di 25 mg/dl, in bambini a termine e senza emolisi. Con le moderne tecniche la mortalità è scesa dal 13% degli anni sessanta al 3%. C) Trattamento dopo la nascita Il 50% dei neonati con malattia emolitica hanno forme lievi che non richiedono terapia, i valori dell’Hb sono > 12-13 g/dL e la Bilirubina è < 16-20 mg/dL. Nel 25% dei casi si hanno forme intermedie con rischio di danni da ittero e nel 25% il neonato presenta idrope (con anasarca e ascite) secondario a disfunzione epatica causata da una maggiore attività ematopoietica e una ridotta produzione di emoglobina. La mortalità scende, in questi casi, dal 33% con le trasfusioni al 13% con le exanguinotrasfusioni. 1. Fototerapia È sicura e scinde la bilirubina cutanea in componenti più facilmente eliminabili. Riduce o elimina il fabbisogno di exanguinotrasfusioni. Intensità 200-400 fino a 600 Candele. Indicazioni nelle prime 2-4h: bilirubinemia compresa tra 5 e 15 mg (per valori superiori si ricorre all’exanguinotrasfusione) o > 18 mg in caso di associata emolisi o incremento > 5 mg/die (Posencheg, Current Therapy 2017). Dopo la 24a ora si può impiegare anche per valori bilirubinemici superiori a 10 mg. In caso di iperbilirubinemia senza emolisi è indicata se la Bilirubinemia è > 15 mg/mL nelle prime 24h o > 18 mg/mL nelle prime 72h. Controllare la temperatura rettale ogni 2 ore e la bilirubinemia ogni 12 ore (il colore della cute non è attendibile), compensare le aumentate perdite idriche, proteggere gli occhi. Controindicazioni: ittero ostruttivo ed epatopatie. Abitualmente vengono fatti tre cicli di 6 ore, distanziati di 2 ore, e ripetuti per 5-6 gg. Effetti collaterali: febbre (50%), diarrea, rash, irritabilità e disidratazione. Alcuni Autori ritengono che nei nati a termine la fototerapia accorcia la durata dell’ittero e riduce le richieste di exanguinotrasfusioni anche se i benefici a distanza non sono certi. Tab. 21.9.3 u Asfissia

Indicazioni alla fototerapia dopo trasfusione

perinatale respiratoria u Acidosi metabolica (pH 7,25 o meno) u Ipotermia (temperatura meno di 35°) u Difficoltà

u  Proteinemia

bassa (5 g/100 mL o meno) alla nascita inferiore ai 1.500 g u  Segni di deterioramento del SNC u  Peso

2. Exanguinotrasfusione Lo scopo della terapia è diminuire il tasso di Bilirubinemia al fine di prevenire l’ittero nucleare.


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21. Fisiopatologia neonatale

Tab. 21.9.4 Indicazioni all’exanguinotrasfusione in base alla Bilirubinemia 1) Neonato a termine 2) Neonato pretermine

u >

20 mg/dL con emolisi associata 25 mg/dL senza emolisi associata u 12-15 mg/dL per 0,5-1 Kg di peso u 15-18 mg/dL per 1-1,5 Kg di peso u >18 mg/dL per > 1,5 Kg di peso u >

Se l’emolisi è dovuta a incompatibilità ABO o Rh o sferocitosi riduce la Bilirubinemia del 50% e rimuove l’80% dei globuli rossi sensibilizzati o alterati. Se il feto ha ricevuto almeno due trasfusioni intrauterine è raramente necessaria. L’iperbilirubinemia si manifesta solo dopo la nascita perché prima, passando la placenta, viene metabolizzata dal fegato materno (Kendig, Current Therapy 2008). In caso di emolisi l’indicazione al suo impiego è più precoce se la bilirubinemia > 10 mg/dL nelle prime 24h (es Eritroblastosi fetale), > 15 mg/dL il 2° giorno e > 20 mg/dL successivamente. Mantenere l’omeotermia e monitorizzare il neonato. Tab. 21.9.5

Trattamento in neonati > 38 sett di gestazione (Rennie, BMJ 340, 2409; 2010)

Età (ore) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 ≥ 96

Livelli di bilirubina (µmol/L)

> 100 > 100 > 100 > 100 > 112 > 125 > 137 > 150 > 162 > 175 > 187 > 200

> 112 > 125 > 137 > 150 > 162 > 175 > 187 > 200 > 212 > 225 > 237 > 250 > 262 > 275 > 287 > 300

Ripetere dosaggio a 6-12h

Considerare fototerapia + dosaggio a 6h

> 100 > 125 > 150 > 175 > 200 > 212 > 225 > 237 > 250 > 262 > 275 > 287 > 300 > 312 > 325 > 337 > 350

> 100 > 150 > 200 > 250 > 300 > 350 > 400 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450

Inizio fototerapia

Exanguinotrasfusione con controllo bilirubinemia prima di iniziare

Complicanze (12% dei casi): embolie, aritmie, ipervolemia, ipovolemia, enterocolite necrotizzante, alterazioni elettrolitiche, ipocalcemia, infezioni, trombocitopenie, ipoglicemia (specialmente se il sangue è eparinato) ecc. Mortalità: 1-5%. Viene abitualmente fatta attraverso la vena ombelicale. Si prelevano inizialmente 20-30 mL e successivamente si scambiano 10 mL per volta con sangue con 50 di ematocrito. Per sostituire l’85% della massa sanguigna occorre trasfonderne il doppio, es: un neonato di 3 Kg ha una massa sanguigna di 300 mL (la massa infatti è circa 1/10 del peso corporeo) e occorrerà scambiare 600 mL. La riduzione della Bilirubina è abitualmente del 60%. Nei bambini di peso inferiore a 1,5 Kg il prelievo e la reinfusione devono avvenire contemporaneamente (trasfusione isovolumetrica). Il sangue deve essere fresco (prelevato da meno di 24 ore) e a 37º. Se il sangue somministrato è citrato, somministrare 2 mL di Calcio gluconato ogni 100 mL di sangue sostituito; se il sangue è invece eparinato (preferibile) somministrare Protamina in rapporto 1:1 con l’eparina (vedi cap 10).


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21. Fisiopatologia neonatale

3. Albumina Lega la Bilirubina indiretta e viene somministrata 60-90 min prima dell’exanguinotrasfusione, alle dosi di 1 g/Kg di peso e ne riduce il fabbisogno. 4. Glucosate Al fine sia di idratare, diluendo la massa e l’ematocrito, e di somministrare glucosio, che servirà come substrato nel processo di glicuroconiugazione essendo precursore dell’acido Uridindifosfoglicuronico (disponibile anche questo in commercio). 5. Barbiturici Sono degli Induttori enzimatici, possono quindi aumentare la glicuroconiugazione, ma hanno una latenza di giorni. Non sono indicati nella malattia emolitica. Vengono riservati ai casi più lievi. Fenobarbital 5 mg/Kg/ die. Se somministrati alla madre appena prima del parto, riducono la necessità dell’exanguinotrasfusione (Posencheg, Current Therapy 2017). 6. Immunoglobuline Alle dosi di 500-1000 mg/kg subito dopo il parto o entro 2 ore, possono ridurre il fabbisogno di exanguinotrasfusioni, se il valore di bilirubinemia tende ad aumentare nonostante la fototerapia; il trattamento può essere ripetuto in 12 h (Posencheg, Current Therapy 2017). 7. Farmaci Alcuni, tipo il Ceftriaxone, spiazzano la Bilirubina dall’Albumina e aumentano il rischio di encefalopatia. 8. Protoporfirine (Stagno o Zinco) inibitori dell’Eme-ossigenasi, somministrati una tantum alla nascita ridurrebbero la produzione di Bilirubina. Sono sperimentali (Posencheg, Current Therapy 2017). D) Follow up Necessari controlli ogni 1-2 settimane per 6-8 mesi dopo la nascita per il rischio di anemia severa a distanza (Kendig, Current Therapy 2008).

10. PATOLOGIA DA MECONIO Prevenzione

prevenire l’ipossia fetale e se presente meconio aspirare naso e bocca del neonato prima della fuoriuscita del torace. Ha una mortalità del 28%, ma è rara in confronto alla frequenza (10-15%) del passaggio di meconio. L’aspirazione del meconio può avvenire anche in utero (Hinderliter Current Therapy 2017).

Fino a qualche anno fa veniva consigliata l’aspirazione delle vie aeree con paziente intubato, ma oggi si preferisce ricorrere all’intubazione solo nei pazienti con depressione respiratoria, bradicardia e ipotonici (Hinderliter, Current Therapy 2017). In caso di neonati reattivi e con FC <100 bpm, si può eseguire una delicata aspirazione nasale od orale con siringa o catetere a suzione (Hinderliter, Current Therapy 2017) somministrare ossigeno e correggere eventuali acidosi antibiotici (vedi cap 19), vengono prescritti quelli ad ampio spettro, previo esami colturali se si notano, radiologicamente, infiltrati polmonari cortisonici ad alti dosaggi per la loro azione antiflogistica per la mucosa bronchiale irritata dal meconio, es Idrocortisone 100-200 mg entro le prime 3 ore ma non tutti concordano ritenendo che possano aumentare la mortalità nei casi più gravi (PaO2 <50 mmHg, PaCO2 >60 mmHg) si ricorre all’assistenza respiratoria (rivedere i precedenti paragrafi) la quale determina nel 10-20% dei casi uno pneumotorace. Nei casi più gravi si potrà ricorrere all’ossido nitrico inalatorio e in ultimo stadio all’ECMO (extracorporeal membrane oxygenation) (McLenan, Current Therapy 2010). non utile la somministrazione nella cavità amniotica di soluzione fisiologica nel caso di meconio spesso al fine di ridurre le complicanze e la mortalità.

   

Terapia

Ileo da meconio

 Sospettare in ogni caso la Mucoviscidosi e fare il trattamento di questa (vedi

cap 38) finché tale diagnosi non venga esclusa.  Clisteri con mezzi di contrasto iperosmolari idrosolubili tipo Gastrografin possono risultare utili sia per la diagnosi sia, provocando una diarrea osmotica, per risolvere l’ostruzione.  Clisteri con Acetilcisteina (Fluimucil) al 4% (concentrazioni maggiori irritano la mucosa).  Controllo dell’equilibrio idro-elettrolitico (vedi cap 22).  In caso di intussuscezione refrattaria può essere utile (90% dei casi)


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21. Fisiopatologia neonatale

l­’impiego della riduzione pneumatica o idrostatica (valore massimo sicuro della pressione dell’aria intraluminare 80 mmHg nei bambini più piccoli e 120 mmHg nei più grandi (vedi cap 47 par 11). Eventuale terapia chirurgica in caso di complicanze o mancata risposta alla terapia medica.

11. CONVULSIONI NEONATALI Iniziare con la terapia causale somministrando soluzione glucosata ipertonica ev 2 mL/Kg di una soluzione glucosata al 10% seguiti 6 mg/Kg/min. Se la crisi convulsiva non cessa far seguire la somministrazione ev lenta di Ca gluconato al 10% sotto monitoraggio cardiaco fino alla quantità di 2 mL/Kg. Può essere necessario associare Mg solfato alla dose di 2-6 mL di una soluzione al 2-3%. Se le convulsioni persistono, dopo qualche minuto somministrare Piridossina ev alla dose di 25-50 mg (se la convulsione è piridossino-dipendente scompare in pochi minuti). I farmaci anticonvulsivanti dovrebbero essere usati solo nei casi in cui la convulsione non risponde a un trattamento causale. In pratica, tuttavia, nelle forme più gravi, si ricorre a essi in prima istanza. I più usati sono il Fenobarbital e il Diazepam (vedi cap 76). Il primo, non disponibile in Italia per via venosa, ha prevalente indicazione nelle forme convulsive che tendono a recidivare, la sua efficacia è solo tardiva raggiungendo livelli presumibilmente terapeutici soltanto dopo 24-48 ore dalla somministrazione di una dose di attacco di 20 mg/Kg per via ev. La dose di attacco, eventualmente seguita sempre per via parenterale da una dose di 5 mg/Kg dopo le prime 24 ore, viene poi sostituita nei giorni successivi dalla dose di mantenimento.La sospensione del farmaco va fatta molto gradualmente, ma abbastanza precocemente (1-3 mesi), se l’EEG si normalizza rapidamente, più tardi se l’EEG si mantiene patologico e se le convulsioni neonatali non si erano verificate per una causa metabolica. Occorre avere particolare cautela nel neonato pretermine per il rischio di sedazione profonda fino alla depressione respiratoria e al coma. In questi casi è bene che la dose di attacco di Fenobarbital non superi i 12 mg/Kg. Il Diazepam è il farmaco di uso più comune per la pronta sedazione di crisi convulsive resistenti ai trattamenti causali. Viene usato per via venosa alla dose di 0,2-1 mg/Kg, eventualmente ripetibile. La depressione respiratoria è un evento che si verifica soprattutto se il farmaco è usato in associazione con il Fenobarbital. Tab. 21.11.1

Terapia delle convulsioni neonatali Farmaco Dose

1. Terapia causale

Glucosata 10% Mg solfato 2% Ca gluconato 10% Piridossina Fenobarbital

2. Terapia sintomatica

Diazepam

3-4 mL/Kg 2-6 mL 1-2 mL/Kg 25-50 mg Dose di attacco 15-20 mg/Kg eventualmente 10 mg/Kg Dose di mantenimento 5-8 mg/Kg 0,2-1 mg/Kg ripetibile dopo 1-2h (fino a 4 mg/Kg/24h)

Via somministrazione i.v. i.v. (lenta) e.v. (lenta) e.v. i.m. i.m. dopo 24h p.os. in 1-volte e.v.

12. IPOCALCEMIA DEL NEONATO Le forme asintomatiche verranno trattate con Gluconato di Calcio 300-500 mg/Kg/die (9% di Calcio elementare) per os alle dosi di 75 mg/Kg/die di calcio elementare in 6 somministrazioni o per ev 25-35 mg/Kg/die. Nel caso di forme sintomatiche nei neonati si somministri 100 mg/Kg in bolo (vedi cap 22 par 5).

13. ANEMIA E POLICITEMIA DEL NEONATO Anemia: Le trasfusioni sono indicate solo nei sintomatici (Ematocrito < 20). Nei pazienti più a rischio (nati prima della 28a sett o di peso < 1,2 Kg), per ridurre i rischi da trasfusioni, si ricorre all’Epoetina α 250 U/Kg sc 3 volte/sett (vedi cap 54) o aggiunta quotidianamente al Ferro destrano nell’alimentazione parenterale.


21. Fisiopatologia neonatale

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Policitemia: Abbastanza frequente nei post-maturi o in quelli con ritardo dello sviluppo intrauterino. Di solito è asintomatica e richiede trattamento solo se sintomatica o se l’ematocrito è > 70, in tal caso verranno praticati salassi da 5-10 mL rimpiazzati con plasma fresco fino a riportare i valori dell’ematocrito < 55.

14. FIBROPLASIA RETROLENTICOLARE Si verifica nei prematuri di peso inferiore a 1,5 Kg (frequenza 66%) e in particolare sotto 1 Kg. I fattori di rischio sono: bassa età gestazionale, ipossia, shock, esposizione alla luce, emorragia intraventricolare, apnea, sepsi, dotto di Botallo pervio, exanguinotrasfusioni, digiuno o alimentazione parenterale, deficit di Vit. E. Terapia: Vit. E: potente antiossidante che neutralizza i radicali liberi sulla membrana cellulare. Dose: entro le prime 12h: 15 mg/Kg/die im fino a 100 mg/ Kg/die per la prima settimana e quindi 2 volte/sett. Dose per la profilassi: 100 mg/Kg/die per os. Terapia chirurgica: fotocoagulazione con laser.

15. ENTEROCOLITE NECROTIZZANTE  Per approfondire Neu, NEJM 364, 255; 2011 È la più comune emergenza gastrointestinale acquisita del neonato, abitualmente prematuro con una incidenza dell’8-10% se il peso < 1,5 Kg. Nei nati a termine si associa spesso a policitemia, cardiopatie congenite e asfissia neonatale. Decomprimere l’intestino tramite sondino nasogastrico, ossigenazione ottimale (ricorrere eventualmente all’assistenza respiratoria meccanica), controllo dell’equilibrio idro-elettrolitico, iperalimentazione intravenosa, antibiotici (cefalosporine di 3a generazione) (Neu, NEJM 364, 255; 2011). Trattamento chirurgico (< 25% dei casi) in caso di perforazione, di ansa intestinale distesa e fissa, cellulite della parete addominale e non risposta adeguata alla terapia medica (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). La laparoscopia è preferibile al drenaggio peritoneale senza laparotomia (Neu, NEJM 364, 255; 2011).

16. EMORRAGIA INTRAVENTRICOLARE Si manifesta principalmente nei prematuri, con un’incidenza fino al 20-30% < la 31a sett o un peso < 1,5 Kg. L’incidenza è massima < 26a sett. Oltre il 50% si verifica nelle prime 24h. Fattori di rischio: ipotensione, prematuri e necessità di assistenza respiratoria. Per il trattamento vedi cap 79. L’eventuale idrocefalo viene inizialmente trattato con uno shunt subgaleale sostituito successivamente con uno shunt ventricolo-peritoneale. Occorre ancora studiare delle strategie per ridurne ulteriormente l’incidenza, come l’impiego, per parti prima della 28a settimana, di Cortisonici prima della nascita o di Fenobarbital nelle madri non preparate con Cortisonici o parto cesareo (non tutti concordi).

17. CRISI ASFITTICHE DEL MORBO DI FALLOT L’impiego delle prostaglandine (Prostaglandina E1) (vedi cap 20) per mantenere il dotto pervio nelle forme gravi dotto-dipendenti è divenuta la terapia di scelta in associazione all’intervento chirurgico palliativo o radicale.

18. MIASTENIA NEONATALE È autolimitante in poche settimane. Si verifica nel 10% dei neonati di madri con miastenia gravis autoimmune ed è causata dagli anticorpi che hanno superato la placenta. Nei casi molto gravi è utile la Piridostigmina 1-2 mg/Kg ogni 2h

19. PIANTO ECCESSIVO DEL NEONATO  Per approfondire Douglas, BMJ 343, 7772; 2011 Il pianto totale a < 6 sett è di circa 110-120 min/die e si riduce a 72 min/die a 10-12 sett (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Di solito è benigno ed autolimitante, non sono richiesti controlli se il bambino è afebbrile e asintomatico (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Tenere in considerazione l’eventuale depressione post partum della madre e se il pianto crea problemi alla nutrizione del bambino (Douglas, BMJ 343, 7772;


194

21. Fisiopatologia neonatale

2011). Il pianto frequente non è associato a reflusso gastrointestinale e gli inibitori di pompa protonica non sono indicati, soprattutto per rischio di infezioni e possibili allergie alimentari (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Tra le cause da prendere in considerazione: un overload di lattosio, allergie alimentari di cui la più frequente è al latte vaccino e infezioni (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Utili consigli sulla modalità di allattamento, ma anche monitorare la salute mentale materna (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Tra le metodologie più efficaci: una buona nutrizione e un fasciamento sicuro del bambino (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011).


ALTERAZIONI ELETTROLITICHE

22

Ricordo l’equivalenza mg/mEq, le concentrazioni plasmatiche normali e il fabbisogno dei principali elettroliti. Sodio Calcio 1 mEq = 23 mg 1 mEq = 20 mg = 1/2 mmol Concentrazione plasmatica normale Concentrazione plasmatica normale 5 mEq/L 140 mEq/L Fabbisogno 0,5-1 mEq/Kg/die Fabbisogno: 2-5 mEq/Kg/die 2 o 50 mEq/m /die Potassio Magnesio 1 mEq = 1 mmol = 39,1 mg 1 mEq= 12 mg = 1/2 mmol Concentrazione plasmatica normale Concentrazione plasmatica normale 1-2 mEq/L 3,2-6 mEq/L Fabbisogno 0,12-0,25 mEq/Kg/die Fabbisogno: 1-2 mEq/Kg/die o 40 mEq/m2 /die Cloro Fosforo 1 mEq = 35,5 mg 31 mg = 1 mmol Concentrazione plasmatica normale Concentrazione plasmatica normale 0,8-1,9 99-105 mEq/L mmol/L Fabbisogno: 2 mEq/Kg/die Fabbisogno 1mEq/Kg/die

1. IPOPOTASSIEMIA / IPOKALIEMIA  perdite

Cause

gastrointestinali (es vomito, diarrea, sondino nasogastrico)  perdite renali (terapia diuretica)  inadeguata somministrazione (digiuno, alcoolismo)  iperaldosteronismo, iperidratazione  somministrazione ev di bicarbonato o di soluzioni glucosio-insulina che favoriscono la penetrazione del potassio all’interno delle cellule.

I segni di ipopotassiemia raramente insorgono con valori superiori a 2,5 mEq/L. Importante è prevenire l’ipopotassiemia in pazienti sotto trattamento digitalico. Ogni deficit di 1 mEq/L riflette un deficit di 350 mEq e se la potassiemia è inferiore a 2 il deficit totale è di oltre 1.000 mEq. Un’ipomagnesiemia può rendere più difficile la terapia dell’ipopotassiemia, va quindi corretta contemporaneamente.

Terapia orale

 Dieta: banane, pomodori, arance, cioccolato, latte, limoni, mandorle,

frutta secca, spinaci, patate, funghi, broccoli, carote, uva, fragole e cocomero sono molto ricchi di K. Due banane + un bicchiere di spremuta di arance contengono circa 40 mEq di Potassio.  KCl: quando la sola dieta non è sufficiente il farmaco di prima scelta è il KCl in fiale diluibile in succhi di frutta e somministrato immediatamente dopo i pasti per evitare l’irritazione gastrica.  Nelle forme lievi: integratori a base di aspartato di Potassio di solito in bust o cpr dopo i pasti. I preparati ritardo possono provocare, anche se raramente, ulcere intestinali (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Diuretici risparmiatori di Potassio (vedi cap 9). Rendono di solito inutili le somministrazioni di prodotti a base di Potassio ed è il metodo più efficace (NEJM 339, 451; 1998).  ACE-inibitori (vedi cap 32).

Terapia parenterale

Viene impiegato il KCl fiale 10 mL = 10-20 mEq. Abitualmente si


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22. Alterazioni elettrolitiche

somministra in vena periferica a velocità inferiore a 20 mEq/h e a dosaggi inferiori a 40 mEq/L. In caso di estrema necessità si potrà ricorrere anche a dosaggi di 40 mEq/h e a concentrazioni superiori a 60 mEq/L. mEq da somministrare = (4,5 – potassiemia attuale) × (Kg. di peso) × (0,2) in 15 min e ricontrollando la potassiemia dopo 15 min.

Eventuali stravasi di soluzioni contenenti Potassio possono provocare gravi necrosi tissutali per cui è consigliabile ricorrere sempre a infusioni in vene centrali.

2. IPERPOTASSIEMIA / IPERKALIEMIA Cause

 diminuita

escrezione renale, filtrato < 10 mL/min; fuoriuscita dalle cellule in caso di acidosi o di distruzioni cellulari, quali l’emolisi;  eccessiva introduzione o iatrogena;  morbo di Addison.  rapida

Tab. 22.2.1 Contenuto elettrolitico medio della saliva e delle secrezioni intestinali e protocollo di rimpiazzo delle perdite Concentrazione elettrolitica (mEq) Saliva e secrezioni intestinali

Saliva (1-1,5/die) Succo Gastrico (1-9 L/die) Succo Pancreatico (0,5-1 L/die) Bile (0,3-1 L/die) Ileostomia (1-3 L/die) Diarrea (0,5-17 L/die) Cecostomia (1-3 L/die)

Na +

K +

H +

30-50 40-65

5 10

45-55 90 100-140

135-155 135-155 120-130 25-50 40-135

Cl –

Rimpiazzo approssimativo per ogni Litro perduto Fisio- GlucoHCO–3 logica sata 5% (mL) (mL) 300 300

5 55-75 70-90 250 5 80-110 35-50 750 10 50-60 50-70 300 700 35-60 20-40 30-45 1.000 8 45 30 1.000

Terapia

KCl NaHCO3 (mEq) (mEq)

700 700

5 20

750 250 10 30 30

5 5 67,6 45 45

90 45

Il trattamento dipende dalla presenza di alterazioni al tracciato ECG o anomalie neuromuscolari. In assenza di segni o sintomi, il trattamento sarà conservativo, mentre in presenza di anomalie, l’obiettivo ha lo scopo di stabilizzare le membrane cellurali (Tang, Current Therapy 2017). 1) Provvedimenti atti ad antagonizzare gli effetti tossici dell’iperpotassiemia sul cuore: Gluconato di calcio (fiale da 10 mL al 10% = 1 g) 10-30 ml ev (Tang, Current Therapy 2017). Se il paziente è in trattamento digitalico il calcio non andrebbe somministrato. Si somministri una fiala lentamente (5-10 min) ev ripetibile dopo 5 min se le anomalie elettrocardiografiche persistono. L’azione inizia entro 1-2 min ed è massima entro 15-20 minuti e dura circa 1h. Non va associato al bicarbonato perché precipita. Non riduce la potassiemia ma il rischio di aritmie a questa correlate. Indicazioni: potassiemia >8 mEq/L o >6,5 mEq/L se vi sono aritmie associate. 2) Farmaci che favoriscono la penetrazione del Potassio all’interno delle cellule (sono quelli più rapidi e preferibili nelle urgenze):  Bicarbonato di sodio: 40-50 mEq ev in 5-10 min da ripetere dopo 5 min e nuovamente se le anomalie elettrocardiografiche persistono e i valori potassiemici permangono alti. Inizio di azione dopo 15 min, durata 1-2 ore. Uno scompenso cardiaco concomitante può controindicare somministrazioni di grandi quantità di bicarbonato.


22. Alterazioni elettrolitiche

197

Glucosio-Insulina: somministrazione di una soluzione glucosata al 20% con Insulina nel rapporto di 1 U.I./3 g di glucosio. Detta soluzione viene chiamata ripolarizzante. Se è presente anche uno scompenso cardiaco, che controindica l’eccessiva introduzione di liquidi, si usino soluzioni glucosate più concentrate, al 33-50%, ma somministrate molto lentamente. Questo metodo sarebbe più efficace del precedente. Inizio dell’effetto dopo 15-30 minuti e durata 4-6h.  β stimolanti: l’Albuterolo per aerosol può ridurre la potassiemia di 2 0,5-1 mEq in 30 min. Dose: 10-20 mg diluiti in 4 mL e inalati in 10 min. L’effetto inizia dopo 10-30 min e abitualmente è di 0,5-1,5 mEq/L e dura 2-4h (Tang, Current Therapy 2017). Ha un’efficacia simile all’insulina. 3) Farmaci che rimuovono il Potassio dall’organismo:  Diuretici: tipo Furosemide e Bumetanide (vedi cap 9). Durata di azione 1-2h.  Resine a scambio cationico: impiegano molto più tempo per abbassare i livelli potassiemici ma in caso di insufficienza renale possono risultare efficaci. In media 1 grammo/Kg di resina rimuove 1 mEq/Kg di potassio e porta 3 mEq di sodio. Un uso eccessivo può provocare ipocalcemia. — Per via rettale: Kayexalate (Polystyrene sulfonato) 50 g diluiti in 200 mL di destrosio al 10%. Il clistere è meno efficace e, per esplicare la sua azione, deve essere trattenuto per 4h o almeno 30-60 min, a tale scopo, se il paziente non riesce a collaborare, si inserisca nel retto un catetere vescicale gonfiabile. Ogni clistere riduce mediamente la potassiemia di 0,5 mEq/L e può essere ripetuto più volte nella giornata. — Per os: il Kayexalate è costipante, va quindi somministrato a dosaggi di 20-50 g diluito in una soluzione acquosa (100-200 mL) di sorbitolo al 20% che contrasta l’effetto costipante. La somministrazione può essere ripetuta 4-6 volte/die. Per il paziente ambulatoriale sono consigliati dosaggi pari a 15 g ripetibili fino a 4 volte/die. Di recente approvazione dalla FDA il Patiromer (non disponibile in Italia), un legante orale del potassio, per il trattamento della iperpotassiemia. Non indicato per la correzione di emergenza della iperpotassiemia pericolosa per la vita (The Med. Letter 8; 2016). Effetti collaterali: stipsi, ipomagnesemia, diarrea, disagio addominale e flatulenza. Può presentare interazione farmacologica, legandosi ad alcuni farmaci nel tratto intestinale, per cui si raccomanda di non assumere il farmaco entro le sei ore dall’assunzione di altra terapia (The Med. Letter 8; 2016)  Dialisi: quando l’iperpotassiemia è da insufficienza renale e le altre misure terapeutiche hanno fallito. In alcuni casi (es ipoaldosteronismo iporeninemico) i mineral-corticoidi possono risultare efficaci (vedi cap 13). 4) Sospendere i farmaci che possono determinare iperpotassiemia: ACE-inibitori, FANS, β adrenergici, antagonisti, diuretici, risparmiatori di potassio. 

Esempi di trattamento

A) Potassiemia > 7 mEq/L con aritmie:  0,5 mL/Kg di Gluconato di calcio in 5 min eventualmente ripetibile.  Bicarbonato di sodio 1 mL/Kg in 5 min eventualmente ripetibile.  Glucosata al 50% 1 mL/Kg + Insulina 1 U/3 g di zucchero. Nel caso in cui non vi siano problemi di sovraccarico idrico potranno essere impiegate glucosate a minor grado di concentrazione (33% o 20%), ma la quantità totale di zucchero e insulina non dovrà essere variata.  Diuretici. B) Potassiemia compresa tra 5,5-7 mEq/L. Abitualmente non vi sono aritmie associate (nel caso si verifichino impiegare il gluconato di calcio). Se acuta: bicarbonato, glucosate con insulina e diuretici. Se cronica: diuretici ed eventualmente resine o dialisi.


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22. Alterazioni elettrolitiche

3. IPONATRIEMIA 1) Iponatriemia associata ad aumento dei soluti attivi. La causa più frequente è l’iperglicemia che determina un calo di 1,6 mEq/L per ogni incremento di 100 mg/dl della glicemia e in caso di osmolarità normale fino a 2,8 mEq/L. Terapia: correzione dell’iperglicemia. 2) Iponatriemia associata a normale osmolarità plasmatica o pseudoiponatriemia. È legata a grave iperlipemia o iperproteinemia (> 10 g/dl). Anche se la concentrazione del sodio plasmatico intero è ridotto, le concentrazioni del sodio e l’osmolarità dell’acqua plasmatica sono normali. Terapia: non è richiesta. 3) Iponatriemia associata a ridotta osmolarità plasmatica. I segni clinici non compaiono finché non scende < 120 mEq/L o concentrazioni più alte per cadute rapide. La persistenza dell’iponatriemia può provocare edema cerebrale. Terapia: il trattamento va fatto con cautela perché se troppo rapido può provocare mielinolisi e danno neurologico: la correzione non deve superare i 2 mEq/L/h e l’aumento nelle 24h non deve superare i 12-20 mEq/L. In base all’entità di sodio urinario, potrà distinguersi la base patogenetica: se da disturbo renale, si avranno perdite di Na urinario > 20 mEq/l, se invece da perdite extrarenali la quota di Na urinario sarà inferiore (<10 mEq/l) (tab 22.3.1). Di seguito le presentazioni cliniche in base al volume extracellulare: a) Ipotonica con eccesso di volume extracellulare e Na urinario > 20 mEq/L, di solito riscontrata in caso di malattia renale con inappropriata escrezione di sodio e acqua, o in caso di uso di diuretici. Trattamento delle cause e giudiziosa restrizione idrica e di sodio di solito associata a diuretici. Una grave iponatriemia può verificarsi 1-2 gg dopo un intervento chirurgico o per un eccesso di liquidi ipotonici somministrati nel postoperatorio in una situazione con alti livelli di ADH correlati al dolore postoperatorio. Con analogo meccanismo si può verificare un’iponatriemia dopo colonscopia. Anche un abuso di “Ecstasy” può determinare iponatriemia. Le soluzioni ipertoniche saline sono pericolose e aggravano l’eccesso di volume. b) Ipotonica con ridotto volume extracellulare. È dovuta alla perdita di sodio in eccesso rispetto alla perdita di acqua (vomito, diarrea, perdite renali, diuretici) o alla correzione dell’iponatriemia con soluzioni ipotoniche. c) Ipotonica con normale volume extracellulare. La causa più frequente è una Sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH). Tab. 22.3.1

Iponatriemia

Osmolarità sierica

Normale (280-295 mosm/Kg)

Bassa (<280 mosm/Kg)

Isotonica iponatriemia 1. Iperproteinemia 2. Iperlipidemia

Ipotonica iponatriemia

Alta (>295 mosm/Kg)

Ipertonica iponatriemia 1. Iperglicemia 2. Mannitolo, sorbitolo 3. Mezzi di contrasto

Volemia Ipovolemico UNa+ < 10 meq/L Perdita extrarenale di sale

UNa+ > 20 meq/L Perdita renale di sale

1. Disidratazione 2. Diarrea 3. Vomito

1. Diuretici 2. ACE-Inibitori 3. Nefropatie 4. Deficit mineralcorticoidi 5. Sindrome cerebrale da perdita di sodio

Euvolemico 1. Inappropriata secrezione di ADH 2. Postoperatoria iponatriemia 3. Ipotiroidismo 4. Deficienza isolata di glucocorticoidi 5. Polidipsia psicogena 6. Eccesso di birra 7. Reazioni idiosincrasiche a farmaci (Tiazidi, diuretici, ACE - inibitori) 8. Esercizi fisici prolungati

Ipervolemico Stati edematosi 1. Scompenso cardiaco 2. Epatopie 3. Sindrome nefrosica 4. Insufficienza renale


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22. Alterazioni elettrolitiche Tab. 22.3.2

Caratteristiche della SIADH (Zimmerman, Current Therapy 2005)

u bassa

osmolarità plasmatica < 275 mOsm/L concentrazione urinaria > 100 mOsm/Kg u volemia normale u > escrezione urinaria di sodio u non altre cause di iposmolarità u uricemia < 4 mg/dL u >

Tab. 22.3.3

Cause di SIADH (Zimmerman, Current Therapy 2005)

u Farmaci (Carbamazepina, Omeprazolo, inibitori della ricaptazione della Serotonina,

Vincristina, ACE-inibitori, Fenotiazine, Desmopressina)

u Infezioni

polmonari e assistenza respiratoria meccanica

u  Patologie

del SNC: infiammatorie, degenerative, demielinizzanti, traumatiche, emorragiche, tumorali

u Neoplasie

Tab. 22.3.4

polmonari, naso-faringee, pancreatiche, morbo di Hodgkin, leucemie

Trattamento dell’iponatremia associata al SIAD (Ellison, NEJM 356, 2064; 2007) Iponatremia severa, Sodio sierico < 125 mmol/L

Sintomi acuti (durata < 48h) o coma e convulsioni

Sintomi moderati e durata sconosciuta

Iniziare la correzione immediatamente con infusione salina al 3% a 1-2 mL/Kg/h Iponatremia Furosemide, 20 mg ev Acuta puntando a un aumento di 2 mmol/L/h di sodio sierico Controllare la natremia ogni 2h. Interrompere con il miglioramento dei sintomi. Valutazione diagnostica

Valutazione diagnostica (TC o MRI) Escludere una deplezione del volume extracellulare (se presente utilizzare un’infusione salina al 0.9% da sola). Iniziare una correzione salina al 0.9% con Furosemide, 20 mg, puntare a un incremento di 0.5–2 mmol/L/h, interrompere quando la natremia sale di 8–10 mmol/L nelle prime 24h Considerare il Conivaptan Controllare la natremia ogni 4h e regolare l’infusione

Asintomatica Valutazione diagnostica

Escludere o individuare fattori modificabili

Iponatremia Cronica

Ridurre le entrate di liquidi Incoraggiare l’uso di sale e proteine nella dieta se continua l’iponatremia. Demeclociclina, 300–600 mg/12h, o urea, 15–60 g/die Antagonisti dei recettori della Vasopressina (se disponibili)

Terapia

Sodio Urinario+Potassio Urinario

Natremia richiesta fluid intake >1 <500 mL/die –1 500–700 mL/die <1 <1 Litro/die

La Terapia dipende dalla gravità. Terapia acuta: se iponatriemia senza disfunzione del SNC, semplice restrizione idrica; se è presente disfunzione del SNC 1-2 mL/Kg di NaCl al 3% in 60 min. Se iponatriemia importante Na < 125 mEq/L senza disfunzione del SNC: furosemide 1 mg/Kg/6-12h seguita da soluzioni saline 0,9% con aggiunta di potassio (se la funzione


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22. Alterazioni elettrolitiche

renale è normalizzata) finché Na > 120 mEq/L. La correzione deve essere graduale perché una correzione troppo rapida può determinare un sovraccarico di volume extracellulare e lo sviluppo di una demielinizzazione osmotica o Mielinosi pontina centrale. La natriemia dovrebbe aumentare di 1-2 massimo 5 mmol/L/h e nelle 24h non più di 12 mmol/L e 18 mmol nelle 48h. Le soluzioni saline sono indicate se c’è una diminuzione del volume extracellulare. Saranno normali se l’insorgenza è stata lenta, ipertoniche se è stata rapida, quando il paziente è edematoso è preferibile una restrizione di liquidi. Ricordiamo che non è appropriato seguire una dose fissa reidratante, che le urine dovrebbero essere controllate ogni 4-8h e che la sete del paziente non va ignorata. Per stabilire la quantità di sodio necessaria: Quantità di sodio richiesta = (natremia desiderata-natremia attuale) x TBW

In casi selezionati di iponatremia euvolemica si può utilizzare il Conivaptan Vaprisol (non in commercio in Italia) (vedi cap 9 par 8) antagonista del recettore dell’arginina/vasopressina. Dose: bolo iniziale 20 mg in 30 min seguito da 20-40 mg/24h in infusione continua.  Terapia cronica: terapia causale e restrizione idrica, se non sufficiente Demeclociclina (vedi cap 68 par 5) 600-1200 mg/die che sembra bloccare l’effetto tubulare renale dell’ormone antidiuretico. L’inizio dell’azione si ha dopo una settimana. Controindicazioni: epatopatie. Effetti collaterali: fotosensibilità e nausea. Utile può risultare un aumento del sodio con la dieta associato a furosemide o antagonisti dei recettori della vasopressina.

4. IPERNATRIEMIA  Per approfondire NEJM 342, 1493; 2000 Cause: eccessiva introduzione (rara), diarrea, sudorazione, iperpnea, poliuria, ipercalciuria, nefrite interstiziale, diabete insipido, diuretici osmotici, diabete, insufficiente introduzione di acqua.

Terapia

 Rimozione, quando possibile, delle cause.  Somministrazione di acqua per os se la natriemia è inferiore a 160 mEq/L, altrimenti ricorrere a soluzioni glucosate al 5% per via parenterale. Per avere un’idea della quantità di acqua da somministrare si ricorra alla seguente formula: Quantità di litri di acqua dell’organismo (TBW) = 0,6 × Kg di peso corporeo.          Natriemia ideale × TBW = TBW attuale              Natriemia Attuale           

Non correggere l’iperosmolarità più di 1 mOsm/Kg/h e la natriemia più di 1 mEq/L/h (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Formula per calcolare il deficit di acqua:                   [Na+] – 140      Deficit di acqua = TBW attuale × 140                     

L’iperosmolarità legata all’ipernatriemia interferisce con l’insulina e il paratormone determinando iperglicemia e ipocalcemia. Nelle disidratazioni acute la natriemia è una buona guida per il calcolo di acqua necessaria: ogni aumento di 3 mEq di sodio sopra il valore normale indica un deficit di acqua di circa 1 litro. La reidratazione andrà fatta lentamente in 24-48h. La metà della dose calcolata verrà data in 24h e la restante in 48-72h. Una correzione troppo rapida può provocare edema cerebrale


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22. Alterazioni elettrolitiche

con letargia e convulsioni per edema cerebrale. Per valori di natriemia >180 mEq/L può essere utile la dialisi. Nel caso di disidratazioni, senza variazioni significative della natriemia (es terapia diuretica con farmaci risparmiatori di potassio), l’ematocrito potrà esserci di guida nel calcolo dei liquidi perduti impiegando la formula: Diminuzione e in % dei liquidi extracellulari

=

Ht attuale – Ht precedente Ht attuale × (1 – Ht precedente)

Es Paziente 60 Kg con ematocrito attuale di 60 e precedente di 45: 0,60 – 0.45 0.60 × (1 - 0,45)

= 0,45 cioè una perdita del 45% del liquido extracellulare

Il liquido extracellulare in un adulto è circa 1/5 del peso, nel nostro caso 12 Kg, il 45% è 5,6 Kg che corrisponde alla quantità di liquidi perduta.

5. IPOCALCEMIA Il Calcio è disponibile in 3 forme: ionizzata (45%), l’unica fisiologicamente attiva e non influenzata dall’albumina; legata alle proteine (40%); unita a componenti diffusibili (15%). Cause: ipovitaminosi D, ipoparatiroidismo, pseudoipoparatiroidismo, sindrome di Cushing, malassorbimento, pancreatite acuta e cronica, ripetute e ravvicinate trasfusioni, insufficienza renale, farmaci (calcitonina, cortisonici, furosemide, bicarbonato) e ipoalbuminemia.

Terapia

a) Acuta Se la calcemia è < 1,9 mmol/L ed è presente tetania, laringospasmo o convulsioni, richiede trattamento in emergenza, 5 mL di CaCl al 20% o 1 fiala (1 g in 10ml) di Gluconato di calcio preferibile al 10% ev lentamente in 10 min, ripetibile fino alla normalizzazione (Cooper, BMJ 336, 1298; 2008). Mantenimento: 1-2 mg/Kg/h di calcio elementare. Controllare la magnesiemia, la correzione di un suo eventuale deficit facilita la risoluzione dell’ipocalcemia. Particolare attenzione in pazienti in terapia con digossina (Cooper, BMJ 336, 1298; 2008). Una somministrazione rapida del calcio, specie nei neonati, può provocare bradicardia e aritmie. Nei neonati occorre tenere presente che un’infusione nel sistema portale può provocare necrosi epatica. Uno stravaso nel tessuto sottocutaneo può provocare necrosi. Non va somministrato assieme al bicarbonato perché precipita. Occorre ricordare che 1 mL di gluconato di calcio contiene 100 mg di gluconato di calcio che equivale a 9 mg o a 4,5 mEq di calcio. Nel caso di ipocalcemia associata ad aritmie si ricorrerà, soprattutto nei neonati, alla seguente formula per sapere il dosaggio da somministrare: Deficit extracellulare di calcio = [Calcemia normale (in mEq) – Calcemia attuale (in mEq)] × Liquidi extracellulari (in litri).

es Bambino di 4 Kg con calcemia di 2,5 mEq/L (ricordo che in un bambino il volume dei liquidi extracellulari è circa il 25% del peso, in questo caso 1 litro). Deficit in mEq = (5 – 2,5) × 1 = 2,5 mEq (equivalente 1/2 mL). b) Cronica  Allontanamento, quando possibile, delle cause.  Dieta ricca di calcio, 1-2 g/die. Il Carbonato di calcio è preferibile perché economico e ben tollerato.  Vitamina D 400-1.000 U/die (1 mg di Vit. D2 = 40.000 U) o Calcitriolo Rocaltrol cpr 0,25-0, 50 γ (0,25 γ/die) più costoso ma più maneggevole (vedi cap 87). Da impiegare se il calcio da solo non risolve. In presenza di ipoparatiroidismo la terapia con vit D è inefficace e va usato il ­calcitriolo


202

22. Alterazioni elettrolitiche

0,5 γ/die o l’alfacalcitriolo 1 γ/die (Cooper, BMJ 336, 1298; 2008). L’insorgenza di ipercalcemia da Calcitriolo si risolve entro una settimana, quella da vitamina D può durare mesi. L’ipercalcemia da vitamina D va trattata con cortisonici.  Antiacidi a base di idrossido di alluminio da somministrare assieme ai cibi. Utili in quanto, legando i fosfati a livello intestinale, permettono un maggiore assorbimento del calcio.  Controllo della fosforemia e finché non è < 6,5 mg/dL non prescrivere vitamina D.  La riduzione dell’Albumina di 1 g/dL riduce la calcemia di 0,8 mg/dL (0,2 mmol) ma l’ipocalcemia associata a ipoalbuminemia non richiede terapia.

6. IPERCALCEMIA Cause: le più frequenti sono l’iperparatiroidismo primitivo o secondario e i tumori; altre sono l’eccessiva introduzione, l’ipervitaminosi D, la terapia diuretica tiazidica e l’immobilizzazione, tireotossicosi, malattia di Addison, sindrome da alcali legata al latte, MEN tipo 1 e 2A. Si definisce ipercalcemia con valori di calcemia > 2SD rispetto ai valori medi (Minisola, BMJ 350, h2723; 2015). Valori di calcemia > 12 mg/dL vanno considerati come un’emergenza medica.

Acuta

a) La terapia di scelta nei casi in cui la calcemia è > 3 mmol/L è idratare il paziente con soluzioni saline fino a portare la PVC a 12 cm di acqua, es. soluzione salina 0.9% 3-4 l/die ev oppure 1-2 l in bolo, seguito da infusione di 200-250 ml/h (Minisola, BMJ 350, h2723; 2015). Una volta che il paziente è euvolemico, provocare diuresi forzata (almeno 300 mL/h) con diuretici che aumentano la calciuria (vedi cap 9): Furosemide 10-20 mg/ 6-12h, sebbene alcuni studi recenti riportano evidenze non sufficienti nell’utilizzo dei diuretici dell’ansa per il trattamento della ipercalcemia (Minisola, BMJ 350, h2723; 2015). Controllare frequentemente gli elettroliti e rimpiazzare le perdite urinarie con soluzioni saline, il sodio inibisce per competizione il riassorbimento tubulare del calcio. Con questo trattamento si può rimuovere fino a 2 g di calcio in 24h. b) Bifosfonati (vedi cap 73 par 4) Sono tra i farmaci più importanti e meno tossici. Essendo potenti inibitori degli osteoclasti anche se non agiscono a livello renale, sono utili nelle ipercalcemie da neoplasie (Joshi, BMJ 339, b4613; 2009). L’effetto inizia dopo 2 gg ed è massimo dopo 7 gg. Il Pamidronato Aredia f ev 15-30-60-90 è il più efficace, viene impiegato alle dosi di 60-90 mg/die in 2-4h per 3 gg e normalizza il quadro in 24h nel 70-100% dei casi. Effetti collaterali: febbre, mialgie, reazioni allergiche (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). Può essere impiegato anche il Zoledronato Zometa f ev 4 mg che sembra più attivo del Pamidronato nelle ipercalcemie neoplastiche si somministra ev in 10-35 min. In corso di valutazione per le ipercalcemie neoplastiche il Denosunab, anticorpo monoclonale che lega il RANK-L (Minisola, BMJ 350, h2723; 2015). c) La Calcitonina estratta dal salmone e impiegata per via ev alle dosi di 4 U/Kg/12h ha dato buoni risultati in 24-48h. Calcitonina Sandoz f 50-100 U.I. Dose 4-8 U.I./Kg/die im o ev o spray nasale o sc queste ultime non in commercio in Italia (vedi cap 73 par 1). Sembra però che la formulazione spray aumenti il rischio di tumori e per tale motivo è sotto valutazione una sospensione della commercializzazione da parte della FDA e dell’EMA (The Med. Letter 1414; 2013). È utile nel ridurre il calcio albumina aggiustato (Fraser, Lancet 374, 245; 2009). Viene associato alle precedenti terapie quando queste hanno fallito, ma non oltre le 24-48h per il rischio di tachifilassi. A differenza dei bifosfonati


22. Alterazioni elettrolitiche

203

che richiedono 2-3 gg ha un effetto quasi immediato (6-10h) anche se limitato. Se la creatinina è > 5 mg/100 mL è da preferire ai bifosfonati. Sembra utile, per il mantenimento della calcemia nella norma nel breve periodo, anche il calciomimetico Cinecalcet Mimpara 30-50 m/12h (Fraser, Lancet 374, 245; 2009). d) Gallio nitrato ancora sotto studio. Alle dosi di 200 mg/m2 /die diluiti in 1 litro in perfusione per 5 gg riduce il riassorbimento osseo. È più efficace della Calcitonina sia nel ridurre che nel mantenere bassa la calcemia. Effetti collaterali principali: nefrotossicità e ipofosfatemia. e) Cortisonici (vedi cap 13) molto efficaci se l’ipercalcemia è secondaria a neoplasie o sarcoidosi o intossicazioni da Vit. D, negli altri casi sono poco efficaci. Dosaggi: 1mg/Kg/die di Prednisone. La risposta si ottiene solo dopo giorni o settimane. Utile l’associazione con la calcitonina, di cui sembrano aumentare e prolungare l’azione. Diminuiscono l’assorbimento intestinale, il turnover osseo e il riassorbimento renale del calcio e inibiscono la liberazione di citochine per effetto su certe cellule tumorali. f) Mitramicina o Plicamicina Mithracine f 2.500 γ (non in commercio in Italia) alle dosi di 25 γ/Kg ev in 3-6h, ripetibile dopo 24-48h se non si è ottenuto beneficio. Inibisce l’RNA sintetasi negli osteoclasti e quindi il riassorbimento osseo, aumenta l’eliminazione fecale del calcio impedendone il riassorbimento. L’effetto inizia dopo 12h ed è massimo dopo 48-72h e dura una settimana. Antibiotico citotossico, può provocare danno renale ed epatico, trombocitopenia, nausea, vomito e reazioni locali da stravaso. Ha una risposta imprevedibile, il suo impiego quindi è da limitare, anche in considerazione degli effetti collaterali, ai casi con tumori o dove le altre terapie hanno fallito (vedi cap 73 par 4). È utile nell’iperparatiroidismo acuto dove è efficace in 24-48h. g) Fosfati di sodio o di potassio, 0,5 g/6h per os Neutra-Phos (non in commercio in Italia), l’impiego per ev è pericoloso e quindi non consigliabile. Controindicazioni: insufficienza renale e iperfosfatemia. Riducono la calcemia determinando un ridotto assorbimento del calcio dalle ossa e dall’intestino e formando complessi calcio-fosforo, che possono però precipitare nei tessuti molli quali reni, cuore e polmoni. Provocano nausea e diarrea. Tale terapia, anche per os, non è scevra da pericoli e va riservata a casi selezionati con Fosforemia < 3 mg/dL. h) Ketoconazolo può risultare utile in alcuni casi come nella Sarcoidosi (vedi cap 39 par 12). i) Evitare la digitale perché può provocare manifestazioni tossiche. l) Dialisi con liquido dialitico povero di calcio. Abbassa rapidamente la calcemia. È da prendere in considerazione nei casi refrattari, negli uremici e nello scompenso cardiaco. Sintesi di trattamento I casi lievi possono rimanere stabili per molti anni e non richiedono trattamento. L’idratazione e i diuretici sono sufficienti nei casi moderati, sono comunque utili anche nei casi più impegnati in associazione ad altri farmaci. Poiché l’ipercalcemia di moderata entità è in genere determinata da iperparatiroidismo, è indicato l’approccio endocrinochirurgico, con valutazione della densità ossea e della funzionalità renale (Minisola, BMJ 350, h2723; 2015). Utile, in caso di mancata indicazione chirurgica per iperparatiroidismo, il trattamento con Cinacalcet, Mimpara (vedi cap 68 par 13) (Minisola, BMJ 350, h2723; 2015). Nei casi di ipercalcemia severa, il tipo di trattamento e la tempistica saranno in relazione alla clinica. Nei casi di media gravità utile la Calcitonina per la rapidità di azione e, se non ci sono controindicazioni, la Plicamicina. In alternativa a quest’ultima si impiegano i Bifosfonati. Nei casi sensibili ai Cortisonici si impiegherà l’Idrocortisone alle dosi di 200-300 mg. Le indicazioni al Gallio non sono ancora chiare, sembrano comunque simili a quelle della Plicamicina e dei Bifosfonati.


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22. Alterazioni elettrolitiche

Cronica

Indicazioni: ipercalcemia severa, calcoli renali o riduzione della clearance, bassa densità ossea, età < 50 aa, presenza di comorbidità.  rimuovere le cause: es paratiroidectomia  dieta ipocalcica (400 mg/die) talvolta ricca di fosforo (1 g/die)  idratazione e mobilizzazione  cortisonici, se da tumori  antiprostaglandinici, tipo Aspirina o Indometacina 50 mg/8h per 3 gg, possono risultare utili.

7. IPOMAGNESIEMIA Cause: malassorbimento, alcoolismo, alimentazione parenterale protratta, paratiroidectomia per iperparatiroidismo, diuretici, farmaci tipo Ciclosporina, Amfotericina, Aminoglicosidi e Cisplatino.

Terapia In corso di tetania normocalcemica o di delirium tremens (vedi cap 85 par 3), quando la magnesiemia è < 1 mEq/L somministrare Solfato di magnesio, nei casi più gravi: 8-16 mEq in 5 min seguiti da 2 mEq/Kg/h per ev, nei casi lievi: 0,5 mEq/Kg/die per os. In alternativa usare 5-10 mL di cloruro o gluconato di Magnesio al 5-10%. La sua correzione può contribuire a normalizzare l’ipopotassiemia e l’ipocalcemia eventualmente associate. Per os è di scelta l’ossido di Mg cpr 400 mg che apporta 20 mEq o 241 mg di Mg. Disponibile anche il Gluconato di Mg cpr 500 mg che apporta 2,3 mEq o 27 mg di Mg. Mag-2 Magnesio pidolato fl os 1,5 g; f 1 g, bust 2,25 g.

8. IPERMAGNESIEMIA I casi lievi (< 6 mEq/L o < 2,5-3 mmol/L) sono in genere asintomatici. I casi gravi (> 8 mEq/L o > 4 mmol/L) vengono trattati con cloruro o gluconato di calcio per attenuare temporaneamente gli effetti, soprattutto a livello cardiaco, dell’ipermagnesiemia, ma la terapia deve tendere alla rimozione o alla terapia delle cause: ipotermia, insufficienza renale o surrenale, impiego di antiacidi o lassativi a base di magnesio. Promuovere la diuresi con soluzioni saline e Furosemide, che aumentano l’escrezione renale di Mg, o con la dialisi nei pazienti in insufficienza renale.

9. IPOFOSFATEMIA I valori della fosfatemia saranno inferiori a 2,5 mg/100 mL o a 0,8 mmol/L. Cause: iperalimentazione, trattamento del diabete chetoacidosico, malassorbimento di fosforo (es antiacidi), composti con Ferro, abuso o sospensione dell’alcool, ustioni gravi, alcalosi respiratoria. Dati i pericoli della terapia, di grande importanza è la prevenzione. Nelle alimentazioni parenterali somministrare 620 mg per ogni 1.000 calorie non proteiche. Tenere presente che spesso coesiste deficit di Magnesio che va trattato contemporaneamente.

Terapia

Nelle forme lievi somministrare fosforo per os Fosfo-Soda Fleet fl os (815 mg di Fosforo e 33 mEq di sodio / 5 mL) alte dosi possono provocare diarrea, nelle forme più gravi (< 1 mEq/L o < 0,32 mmol/L) per ev alle dosi di 2-5 mg/Kg in 6-8h e successivamente in base alla risposta ottenuta. Fosfato di Potassio: 10 mL contengono 20 mEq di Fosforo e 20 mEq di Potassio. L’infusione deve avvenire alle dosi di 0,08-0,16 mmol/Kg, diluite in 500 mL di soluzione salina allo 0,45%, somministrata in 6 ore e interrotta non appena la Fosforemia è > 2 mg/dL. Effetti collaterali: ipocalcemia, ipotensione. Evitare l’associazione, nella stessa soluzione, del Calcio e del Fosforo. Controindicazioni: iperfosfatemia, ipoparatiroidismo, insufficienza renale, necrosi tissutali, ipercalcemia. Il latte scremato è ben tollerato e contiene


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22. Alterazioni elettrolitiche

4 g di fosforo inorganico per litro. Spesso il paziente ipofosfatemico è anche ipopotassiemico e ipomagnesiemico.

10. IPERFOSFATEMIA Trattamento delle cause: ipervitaminosi D, eccesso di introduzione es con lassativi, rabdomiolisi, chemioterapia, acidosi, insufficienza renale cronica, ipoparatiroidismo, acromegalia ecc. I valori della fosfatemia dovranno essere > 6 mg/100 mL o 1,9 mmol/L. Un’iperfosfatemia da ipertrattamento di uno stato di ipofosfatemia può precipitare un attacco acuto di tetania.

Terapia

Idratare e forzare la diuresi con Acetazolamide 500 mg/6h per os o ev. Dialisi in caso di insufficienza renale. Diminuire il Fosforo nella dieta, < 800 mg /die, questo può comportare un’indesiderata restrizione proteica infatti ogni grammo di proteine contiene 16 mg di fosforo. Somministrare dei bloccanti dell’assorbimento intestinale del fosforo per os, tipo Carbonato di calcio alle dosi di 0,5-1,5 g ai pasti. Il Sevelamer Renagel o Renvela cpr 800 mg, resina a scambio ionico che non provoca ipercalcemia, è più efficace anche se più costoso, è insieme al lantanio ancora in attesa di prove di superiorità (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Impiegato in pazienti dializzati, portatori di protesi biologiche cardiache, ne rallenta la calcificazione. Approvato dalla FDA l’Ossi-idrossido ­sucroferrico Velphoro,cpr 500 mg, alle dosi di 1500 mg/die una formulazione chelante il fosfato (The Med. Letter 1449; 2014). Sconsigliabili, anche se efficaci, gli antiacidi contenenti alluminio e/o magnesio per il rischio di tossicità da alluminio e Magnesio (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Sotto studio l’idrossicarbonato di Magnesio e Ferro e l’MCI-196, una resina a scambio anionico non metallica (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010).

11. DISIDRATAZIONE Rivedere anche cap 40. Ricordiamo che delle mucose orali secche sono più indicative per un respiro con la bocca che di uno stato di disidratazione.

Ipotonica (Natriemia < 125 mEq/L)

La perdita di sali è superiore a quella di acqua, con conseguente ridotta osmolarità extracellulare e passaggio di liquidi nello spazio intracellulare.  controllo del peso corporeo  se c’è shock e anuria si somministri in 1-2h 30-50 mL/Kg di Ringer lattato e dell’albumina al 5%, continuare successivamente con 10 mL/ Kg/h di Ringer lattato. Se è sintomatica per iponatriemia si somministri ipertonica salina al 3% (513 mEq/L di sodio) o all’1,5% (256 mEq/L di sodio) alle dosi di 5 mEq/Kg/h. La seguente formula ci può dare un’idea della dose da somministrare: Deficit di sodio = (Natriemia normale – Natriemia attuale) × (Kg di peso) × (0,6)

Isotonica (Natriemia compresa tra 130 e 150 mEq/L) È il tipo più frequente. Ringer lattato o fisiologica 0,5-1 L in 1-2 ore e quindi valutare la pressione arteriosa, la venosa centrale e lo stato clinico del paziente (cute, mucose, sensazione di sete ecc), diuresi e pressione venosa centrale. Ipertonica (Natriemia > 150 mEq/L)

Verrà fatto un rimpiazzo idrico lentamente (oltre 48h) per il rischio di edema cerebrale e convulsioni (Bissler, Current Therapy 2003). Vengono impiegate soluzioni glucosate e fisiologiche ipotoniche, es all’0,45% (77 mEq/L di sodio), alle dosi di 10-20 mL/Kg nella prima ora e 10 mL/Kg nelle successive 4 ore. Al fine di abbassare la natriemia e quindi l’iperosmolarità


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22. Alterazioni elettrolitiche

potranno essere associati diuretici che favoriscono l’eliminazione del sodio (es Canreonato di potassio). Lo scopo è quello di ridurre la concentrazione di Sodio di 10 mEq/die. Se la natriemia è superiore a 180 mEq/L è preferibile ricorrere alla dialisi. Tab. 22.11.1 Grado Lieve Moderata Grave

Disidratazione (Frachek-Roa, Current Therapy 2004) Neonato

Bambino

  5% 10% 15%

3% 6% 9%


ALTERAZIONI DELL’EQUILIBRIO ACIDO-BASE

23

Tab. 23.0.1

BE

pCO2

pH

Acidosi metabolica Acidosi respiratoria Alcalosi metabolica Alcalosi respiratoria

È N Ç N

N Ç N È

È È Ç Ç

N = Normale o lieve variazione compensatoria di senso contrario. Valori arteriosi normali: BE = 0; pCO2 = 35-45; pH = 7,38-7,43.

Il quadro sopra riportato illustra schematicamente le principali situazioni di alterato equilibrio acido-base, è chiaro che spesso si possono avere contemporaneamente sia alterazioni respiratorie che metaboliche. a) Il Bicarbonato di sodio è il farmaco di scelta nell’acidosi metabolica. Il dosaggio viene calcolato in base al peso e al deficit di HCO3– il cui valore normale è 25 mEq/L. (1 mEq/L = 1 mmol/L) mEq di Bicarbonato da somministrare = (peso in Kg) × (0,4) × ([HCO3– ] desiderato — [HCO3–] misurato). Della dose calcolata se ne somministra solo il 50% in 3-4h e quindi si rivaluta il quadro. Es [HCO3– ] = 10 mEq/L in un paziente di 60 Kg: mEq di Bicarbonato da somministrare = (60) × (0,4) × (25-10) = 360 mEq. Si somministreranno 180 mEq e quindi si rivaluterà il quadro. La correzione va fatta lentamente perché il bicarbonato provoca la penetrazione del K all’interno delle cellule, con secondaria ipopotassiemia (spesso è necessario associare del Potassio) e ipernatriemia. La correzione di un’acidosi ematica fatta troppo rapidamente può aggravare un’acidosi liquorale dato che non passa la barriera emato-encefalica. Il trattamento va sospeso per valori di bicarbonati > 20 mEq/L. La somministrazione di tale farmaco, a un dosaggio superiore a 3 mEq/ Kg/h, può provocare un coma iperosmolare. Il farmaco viene abitualmente diluito in soluzione glucosata al 5%. Nei casi lievi pH >7,2 e HCO3 <10-15 mEq/L la correzione elettrolitica è sufficiente.1 fiala di bicarbonato 8,4% = 10 mL = 10 mEq. b) Trometamolo Thamesol: farmaco raramente impiegato. È, a differenza del bicarbonato, un alcalinizzante intracellulare. Entra passivamente all’interno delle cellule e viene eliminato molto lentamente richiamando acqua all’interno di esse. La sua azione non inizia prima di 20 min e si completa in 6h. 3 mL di Tham = 1mEq. mL di Tham da somministrare = (Kg di peso) × ([HCO3– ] desiderata – [HCO3– ] misurata) Per avere la stessa correzione ottenibile con il bicarbonato occorre somministrare una quantità di liquidi 3 volte superiore. Effetti collaterali: a dosaggi superiori a 0,5 g/Kg può comparire ipoglicemia, sudorazione, alterazioni del respiro, sonnolenza, nausea, vomito, diuresi osmotica ed iperpotassiemia nei pazienti anurici o uremici. Pericolo di apnea sotto i 6 anni di età. Se stravasa può dare necrosi del sottocutaneo. c) Lattato di sodio: può essere utile nelle acidosi metaboliche cerebrali perché, a differenza dei due precedenti, attraversa facilmente la barriera ematoencefalica. È controindicato in caso di shock, ipossia, insufficienza epatica, perché può esserci un’alterazione della sua trasformazione in bicarbonato. Il suo impiego è molto limitato. mL di Lattato da somministrare / 12h = 0,06 × (40 – pCO2) × (Kg di peso)

* 1 fiala di Lattato = 10 mL = 20 mEq.


208

23. Alterazioni dell’equilibrio acido base

1. ACIDOSI Acidosi lattica: vedi cap 66.

Acidosi metabolica acuta

Trattare le cause, quali shock, diabete scompensato, insufficienza renale ecc. I pazienti con acidosi acuta andranno trattati con bicarbonati se pH < 7,2 e concentrazione di bicarbonati <10 mmol/L, valutando sempre il rischio di ipernatriemia.

Acidosi metabolica cronica

Si riscontra di solito nelle insufficienze renali. Anche se inizialmente è lieve (pH: 7,35 e Bicarbonati 18-23 mEq/L) occorre una precoce terapia per prevenire l’osteomalacia. Si potrà somministrare del bicarbonato per os alle dosi di 2-4 g/ die (24-48 mEq/die) tenendo presente, però, il rischio di sovraccarico idrico e ipocalcemia. Alcuni pazienti presentano ipofosfatemia e la somministrazione di fosfato per os aumenta l’escrezione di acidi con miglioramento dell’acidosi.

Acidosi tubulare renale

 Tipo I o Distale: dovuta all’incapacità di mantenere un normale gradiente a livello del nefrone distale. Vi è indicazione alla terapia alcalinizzante (di solito 1-3 mEq/ Kg/die), che oltre a correggere l’acidosi, contrasterà la perdita di K e Ca.  Tipo II o Prossimale: dovuta ad un alterato riassorbimento del bicarbonato a livello del tubulo prossimale. Il trattamento andrà riservato ai casi più gravi e fatto con alte dosi di alcalinizzanti (6-10 mEq/Kg/die) associate al Potassio (in questo caso la terapia alcalinizzante ne aumenta le perdite).  Tipo III o Acidosi ipercalcemica: abitualmente, con la correzione dell’ipercalcemia, persiste uno stato di acidosi lieve che non richiede terapia.

Acidosi respiratoria

Il trattamento principale deve consistere nel miglioramento della ventilazione. Dato che un abbassamento del pH tende a far aumentare le resistenze polmonari, l’impiego del bicarbonato può essere utile, occorre tuttavia cautela poiché il bicarbonato somministrato si trasformerà in CO2. Occorre ricordare come, in presenza di ipercapnia, la correzione di un’ipossia mediante ossigeno può privare il paziente dell’unico stimolo ancora presente per il centro respiratorio e determinare un’ipoventilazione ancora più grave con conseguente narcosi da CO2 e morte. Nel caso di tossicodipendenti può essere utile il Naloxone (vedi cap 90 overdose da stupefacenti).

2. ALCALOSI Alcalosi metabolica

Nella maggioranza dei casi il trattamento consiste nell’arrestare la fuga (digestiva o renale) di acidi, nell’idratazione e nella somministrazione di potassio. Es l’alcalosi metabolica da perdita di HCl (vomito gastrico) va corretta con soluzioni di Cloro che fanno diminuire la concentrazione plasmatica di HCO3. L’alcalosi da perdita di Potassio va corretta con soluzioni di Potassio (infatti nell’alcalosi Kaliopenica il rene elimina idrogenioni per risparmiare ioni Potassio) questa è una tipica situazione in cui la correzione di una turba elettrolitica corregge anche quella acido-base. La terapia farmacologica a base di HCl (più rapido) o Cloruro di Lisina o Acetazolamide 200-500 mg/4-6h ev è riservata ai casi più gravi: pH > 7,6 e bicarbonati > 40-45 mEq/L o NH4Cl convertito in urea a livello epatico. mEq di HCl da somministrare = peso in Kg × 0,3 × BE (mEq/L) da somministrare in una vena centrale. Nelle forme refrattarie si ricorre alla dialisi.

Alcalosi respiratoria

La terapia sarà essenzialmente eziologica (encefaliti, meningiti, anemie, acidosi metaboliche, intossicazione da salicilati, stati ansiosi, neurosi, iperventilazione meccanica ecc).


24

 ALIMENTAZIONE PARENTERALE  Per approfondire Wanten, BMJ 342, 1447; 2011

I pazienti con malnutrizione proteica sottoposti a gravi stress hanno un’aumentata morbilità e mortalità. Il digiuno può essere la causa iniziale di una sepsi o di una MOF (disfunzione poliorgano). L’alimentazione parenterale è indicata solo quando l’alimentazione per os è inadeguata per più di 5-7 gg o è controindicata, es ostruzioni o sanguinamenti intestinali, ileo, peritonite, fistole intestinali, sindromi da malassorbimento, enteriti, gravi stati catabolici, ustioni > 30-50%, pancreatiti ecc (Mogensen, Current Therapy 2017). L’alimentazione enterale mantiene la normale flora microbica, l’integrità della mucosa intestinale (fondamentale per il trofismo del villo), la secrezione di enterormoni. Riduce la mortalità, è più semplice, più economica, più fisiologica e più tollerata. “Se l’intestino funziona, usalo!” (Salloum, Current Therapy 2003). Tab. 24.0.1

Protocollo di alimentazione parenterale (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005)

Il tratto intestinale può essere usato con efficacia e sicurezza? SÌ

NO

Supporto è richiesto per > 6 sett?

Nutrizione parenterale

Supporto richiesto per > 2-3 sett?

NO

Enterostomia

Tubo nasoenterico

NO accesso periferico adeguato e tolleranza ai fluidi?

alto rischio di aspirazione? SÌ Tubo naso-duodenale

NO

NO Tubo naso-gastrico

Vena centrale

SÌ Vena periferica

Per valutare lo stato nutrizionale del paziente è utile controllare il rapporto tra l’escrezione urinaria nelle 24h della Creatinina confrontata con i valori standard. Se il rapporto è > 80% la malnutrizione è lieve, se è compresa tra 60 ed 80% è moderata, se < 60% è grave. Utile anche la valutazione della concentrazione dell’Albumina (che ha un’emivita di 20 gg) o della ­Trasferrina (emivita 10 gg), della Prealbumina (che ha un’emivita di 2-3 gg (vedi sotto), della proteina legante il retinolo (Mogensen, Current Therapy 2017): Esistono in commercio dei preparati per alimentazione nasogastrica in grado di soddisfare tutte le esigenze nutritive, come pure preparati costituiti da componenti elementari che richiedono minor lavoro digestivo e producono meno scorie e minor volume fecale. Queste ultime soluzioni saranno particolarmente utili in quei pazienti che, oltre a


210

24. Alimentazione parenterale

presentare un’alterata funzionalità intestinale, presentano anche fistole intestinali, es Morbo di Crohn. Sono costose e richiedono spesso un periodo di adattamento del paziente per la loro alta osmolarità; nei primi giorni possono provocare diarrea, andranno quindi diluite del 50%. Abitualmente l’apporto calorico è di 1 Kcal/mL. L’alimentazione enterale può risultare utile anche se parziale. Tab. 24.0.2            Malnutrizione Albumina g/dL Prealbumina mg/dL Trasferrina mg/dL Linfociti /mm3

Lieve

Moderata

Grave

2,8-3,2    10-15 200-500 1500-1800

2,1-2,7 5-10 100-200 900-1500

< 2,1 <5 < 100 < 900

Tab. 24.0.3

Zuccheri g %

Proteine g %

Grassi g %

Osmolosio mOsm/L

Calorie Kcal/mL

Prenutrisond Nutrisond

6 45 12 45

2  18 4  18

2 37 4 37

130 260

0,5 1

Nella maggioranza dei casi è possibile e preferibile ricorrere a cibi freschi omogeneizzati. Tenere sempre presente il rischio di esofagiti da reflusso, di ulcere da decubito (preferibili sondini sottili in silastic) e di aspirazione di succo gastrico con conseguente sindrome di Mendelson (specie nei pazienti in coma). Tale rischio si attenua se a) si aspira dell’aria prima di introdurre il pasto b) si riduce il volume di questi (es 300 mL) c) si aumenta il numero delle somministrazioni (es ogni 3h). L’alimentazione enterale può essere somministrata tramite sondino gastrico ma abitualmente per periodi < 6 settimane. È facile da inserire, permette la somministrazione in boli e di cibi ipertonici, ma può presentare facilmente rigurgiti. Il sondino digiunale (più difficile da inserire, richiede la somministrazione in continuo, preferibilmente di cibi non ipertonici, ma i rigurgiti sono più rari). L’alimentazione digiunale è indicata quando quella gastrica non è tollerata, in pazienti a rischio di rigurgiti e aspirazione, quando è richiesta un’alimentazione enterale precoce. La posizione del sondino va confermata radiologicamente prima di iniziare l’alimentazione enterale, dato che i vari metodi (auscultazione, aspirazione dei succhi con misurazione del pH, accettazione da parte del paziente) non sono affidabili. Per alimentazioni enterali > 6 settimane si ricorre a sonde gastrostomiche o digiunostomiche posizionate endoscopicamente o chirurgicamente.

Alimentazione parenterale

Non confondere i termini:  Alimentazione parenterale totale: l’alimentazione viene fatta esclusivamente per via parenterale.  Alimentazione parenterale completa: l’alimentazione viene fatta esclusivamente per via parenterale ed è in grado di soddisfare tutte le esigenze nutritive del paziente.  Inserire un catetere transvenoso a tre vie fino in atrio destro o per lo meno in vena cava, preferibile la incannulazione della succlavia sinistra più facile da inserire e più tollerata dal paziente, per diminuire il rischio di flebiti chimiche, poiché la maggior parte delle soluzioni usate hanno un pH acido. Le vene periferiche possono essere impiegate solo per brevi periodi


211

24. Alimentazione parenterale

(10-14 gg), perché non sopportano osmolarità superiori a 900 mOsm/L rispetto ai 1.800 mOsm/L delle soluzioni abitualmente impiegate. Tab. 24.0.4

Calorie (Kcal) Proteine (g) Volume (mg) Durata Zuccheri Proteine Grassi Osmolarità (mOsm/L)

Alimentazione parenterale Centrale

Periferica

2000-3000 variabile 1000-3000 > 7 gg 55-60% 15-20% 25% 2000

1000-1500 56-87 2000-3500 < 7 gg 30% 20% 50% 600-900

Prima di iniziare la nutrizione parenterale è importante controllare e correggere eventuali squilibri elettrolitici (Mogensen, Current Therapy 2017). In passato si usavano complessi protocolli per l’inizio della terapia, oggi si preferisce iniziare con la composizione abituale somministrata più lentamente. Pesare quotidianamente il paziente, le variazioni del peso saranno molto utili per valutare l’alimentazione e lo stato di idratazione. Un’iperalimentazione, con eccesso di calorie, può essere pericolosa perché aumenta la lipogenesi e determina depositi di grasso nel fegato. Preferibile la somministrazione notturna che lascia libertà di movimento durante il giorno (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011). La nutrizione parenterale per più di 1 mese aumenta il rischio di colostasi (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011).  Il fabbisogno calorico varia in base alle condizioni cliniche del paziente, per cui in un paziente a riposo è circa 25-30 Kcal/ Kg mentre in un paziente critico, intubato, il fabbisogno è di 20-25 Kcal/kg (Mogensen, Current Therapy 2017) e il potere calorico delle varie sostanze è: proteine 4 cal/ g, zucchero 4 cal/g, grassi 9 cal/g, alcool 7 cal/g. Nei bambini il fabbisogno è: 3 anni: 1.100 cal/die; 5 anni: 1.400 cal/die; 7 anni: 1.600 cal/die; 9 anni: 1.800 cal/die; 11 e più: 2.000 cal/die. Tale fabbisogno aumenta del 30% in caso di traumi, del 60% nelle sepsi e del 100% nelle ustioni; anche se recenti lavori evidenzierebbero un aumento non superiore al 20%. Il fabbisogno energetico in caso di alimentazione ev è del 10-15% inferiore per minore consumo energetico per mancanza di digestione, assorbimento e defecazione. Abitualmente il rapporto è: 50% zuccheri, 30% grassi, 20% proteine, ma, nelle alimentazioni parenterali, è spesso mutato in 45-60% per gli zuccheri, 25-40% per i grassi e 8-15% per le proteine. Il rapporto calorie (apportate con zuccheri e grassi)/N abitualmente deve essere attorno a 150 (180-100). Ogni 6,25 g di proteine è uguale ad 1 g di N.  Il fabbisogno idrico Il fabbisogno giornaliero medio è 1.200 mL/m2 /die o 50 mL/m2 /h. La perspiratio insensibilis è 500-800 mL/m2 /die in condizioni basali. In caso di febbre aumentare di 100-150 mL/grado di temperatura sopra i 37º/die. Nei bambini varia in rapporto: 1) all’età: 2) al peso Neonato (prime 24h) Prima settimana 0-6 mesi 1/2-5 anni 5-10 anni > 10 anni

60 mL/Kg < 10 Kg 60-120 mL/Kg/die 10-20 Kg 120 mL/Kg/die 100 mL/Kg/die > 20 Kg 70 mL/Kg/die 50 mL/Kg/die

100 mL/Kg/die 1.000 mL + 50 mL/Kg per ogni Kg sopra 10 1.500 mL + 20 mL/Kg per ogni Kg sopra 20


212 Tab. 24.0.5

24. Alimentazione parenterale Composizione delle principali soluzioni impiegate (valori riferiti a 1.000 mL) g di zucchero

Glucosata 5% Glucosata 20% Salina 0,9% Isolyte M Isolyte E Isolyte G Ringer Ringer lattato Darrow Lattato di Na M/6 Normosol R/K

50 200

50

Na

Cl

K

155 40 140 63 147 130 121 167 140

155 40 103 150 155 109 103

35 10 17 4 4 35

98

30

Ca

HCO3

5 4,6 3

Mg

3 28 53 167 75

3

Fiale: KCl (7,5%) f 10 mL = K 10 mEq, Cl 10 mEq Na-Lattato f 10 mL = Na 20 mEq, Lattato 20 mEq KCl (14,9%) f 10 mL = K 20 mEq, Cl 20 mEq Bicarbonato f 10 mL = Na 10 mEq, BicarboK-Lattato f 10 mL = K 20 mEq, Lattato 20 mEq nato 10 mEq K-Fosfato f 10 mL = K 20 mEq, Fosfato 20 mEq Magnesio-Calcio f 10 mL = Mg 6 mEq, Ca 4 NaCl f 10 mL = Na 20 mEq, Cl 20 mEq mEq, Cl 10 mEq Lisina-Cl f 10 mL = Cl 10 mEq, Lisina 10 mEq

Questi valori sono validi purché non ci siano perdite anormali o preesistenti deficit o inadeguata funzionalità renale.  Fabbisogno

proteico Le proteine sono fondamentali per la sintesi degli enzimi, delle proteine strutturali e degli anticorpi. Il contenuto proteico totale in un soggetto di 70 Kg è circa 10 Kg con un turnover medio del 3%/die. 6,25 g di proteine corrispondono a 1 g di azoto (N) (Mogensen, Current Therapy 2017). Fabbisogno abituale: Adulti: 1-1,5 g/Kg/die di proteine o 90 mg di aminoacidi o 9 g di N/die; Bambini: 0,2 g/Kg/24h di azoto o 2-3 g di proteine o 330 mg di aminoacidi/Kg/die. L’apporto proteico dovrà contenere necessariamente gli aminoacidi essenziali, quelli cioè che l’organismo non è in grado di sintetizzare (Fenilalanina, Leucina, Isoleucina, Istidina, Lisina, Valina, Metionina, Triptofano o Treonina). Il fabbisogno aumenta in condizioni di stress (sepsi, ustioni, traumi ecc): 1,5-2,5 g/Kg/die. Il loro uso è imperativo nelle alimentazioni parenterali di durata superiore a 1 settimana per evitare la metabolizzazione delle proteine strutturali (autocannibalismo). Esistono diverse preparazioni espresse in percentuale (g/100 mL di aminoacidi contenuti) es: Freamine 8,5%, gli aminoacidi sono 8,5 g/100 mL. Le preparazioni si differenziano anche in base al contenuto dei vari aminoacidi e conseguentemente delle indicazioni: soluzioni contenenti soltanto o prevalentemente aminoacidi essenziali sono indicate in caso di insufficienza renale, soluzioni con aminoacidi a catena ramificata o non aromatici (Leucina, Isoleucina e Valina) sembrano utili in caso di encefalopatia porto-sistemica (vedi cap 45 par 2). Particolarmente importanti sono la Glutammina, Glicina e l’Arginina che ridurrebbero le infezioni e le MOF (Multi Organ Failure). Queste soluzioni differenziate sono abitualmente più costose e non hanno dimostrato vantaggi significativi. In ogni caso la quantità di aminoacidi essenziali deve rappresentare almeno il 20% negli adulti e il 35% nei bambini. Es: Freamine III 8,5% fl. 500 mL contiene 85 g di aminoacidi per litro, ha un’osmolarità di 860 mOsm/L e apporta 340 Kcal/L. Freamine E (non in commercio in Italia) soluzione di aminoacidi essenziali. Aminoacidi a catena ramificata soluzione ricca di aminoacidi a catena ramificata o non aromatici e povera di aminoacidi aromatici (Triptofano, Tirosina e Fenilalanina).


213

24. Alimentazione parenterale

Non infondere a velocità > 300 mL/h. Gli aminoacidi ramificati sono metabolizzati dai muscoli scheletrici, facilitano la sintesi proteica e diminuiscono forse il catabolismo, sono una fonte di energia diretta per i muscoli, cosa importante quando l’utilizzazione intracellulare del glucosio è alterata es traumi, sepsi, mentre non sembra che offrano vantaggi negli stati normali. Gli aminoacidi tipo leucina e valina sembrano stimolare la respirazione.  Fabbisogno di glucosio Il fabbisogno è 80 g/m2 /die o 2-5 g/Kg/die. Iniziare con 2 mg/Kg/ min, non somministrare a velocità superiore a 5 mg/Kg/min altrimenti si ha glicosuria e viene stimolata la lipogenesi anziché la glucossidazione e si può contribuire a una steatosi epatica. Le glucosate ad alta concentrazione vanno somministrate solo in vene «centrali». Si inizia con basse concentrazioni tipo 5% e si sale con il passare dei giorni fino al 50%. Anche la sospensione deve avvenire lentamente per il rischio di ipoglicemia. Ogni grammo di carboidrati per via enterale apporta 4 Kcal, per via parenterale 3,4 Kcal. La richiesta standard di Insulina da somministrare in rapporto al Glucosio è 1 U/4 g ma anche quantità minori possono essere sufficienti, è opportuno iniziare con 0,2-0,3 U/4 g di zuccheri. Sorbitolo, alcool zuccherino è metabolizzato, indipendentemente dall’insulina, prima a fruttosio e poi a glucosio. Xilitolo, alcool zuccherino è poco raccomandato per i suoi effetti collaterali: acidosi lattica e iperuricemie. Tab. 24.0.6

Osmolarità delle varie soluzioni glucidiche espresso in mOsm/L Glucosata » » » »

 Fabbisogno

5% 10% 20% 33% 50%

278 556 1112 1667 2778

lipidico Dotati di un alto potere energetico, ma la loro somministrazione ev provoca facilmente disturbi (tachicardia, ipotensione, rossore), si consiglia quindi una somministrazione molto lenta (non meno di 3h) e non superiore ai 100 mg/Kg/h, abitualmente 0,03-0,05 g/Kg/min. Intralipid al 10% 1.000 cal/L; al 20% 2.000 cal/L. Fabbisogno <1 g/Kg/ die, altrimenti interferisce con la funzione reticolo-endoteliale. Circa 3000 kcal/sett (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011). La bassa osmolarità li rende particolarmente utili in caso di iperosmolarità plasmatica. Di solito, sotto forma di lipidi, si somministra il 20-40% del fabbisogno non proteico due volte/sett. Questo non dovrebbe superare mai il 60%. 500 mL di Intralipid al 10% 2-3 volte/ sett sono sufficienti per un adulto in condizioni normali. Il 1º giorno, in un adulto, si somministrino 20 g (200 mL al 10%) e, se sono ben tollerati (i valori dei lipidi sono nella norma dopo 24h), aumentare progressivamente fino al fabbisogno. Fondamentali gli acidi grassi polinsaturi essenziali PUFA (Poli Unsatured Fatty Acids) a lunga catena che l’uomo non è in grado di sintetizzare (per questo definiti essenziali) e fondamentali per l’integrità delle membrane cellulari: l’acido linoleico, precursore degli ϖ-6 e l’acido linolenico, precursore degli ϖ-3 (vedi cap 69). Fabbisogno: 3% delle calorie lipidiche totali. L’impiego di lipidi nei pazienti eparinizzati determina un aumento degli acidi grassi liberi che può provocare aritmie.


560

*  Espressi come grammi per sacca da 235 mL. §   Espressi come milligrammi per sacca da 235 mL.

Trauma Cal

2,0

635

640

Nepro

Deliver

2,0

615

Suplena

1,5

2,0

1,5

1,06

440

1,0

490

Glucerna

1,06

1,06

Choice DM

375

Osmolite HN

1,0

1,06

1,06

Pulmocare

470

300

Ensure

310

270

Ultracal

Isocal

300

Osm (mOsm/Kg acqua) Cal (cal/mL)

Jevity

Prodotto

Tab. 24.0.7

34

47

51,1

60,6

25,0

25,1

22,2

33,4

40

32

29,1

35,9

Carboidrati *

19,5

17,7

16,6

7,1

14,8

10,6

9,9

10,5

8,8

8,1

10,4

10,5

Proteine *

16,2

24

22,7

22,7

21,8

12,1

13,2

8,7

6,1

10,5

10,7

8,7

Grassi *

280

190

197

186

310

202

220

220

200

125

219

220

Na §

330

400

251

265

410

428

370

370

370

310

373

370

K §

Indicata in pazienti con elevato fabbi-sogno metabolico

Indicata per ridurre la somministrazione di liquidi, elevato contenuto calorico

Indicata in pazienti in dialisi, basso contenuto di elettroliti

Indicata in pazienti in predialisi, basso contenuto di elettroliti

Riduce la produzione di anidride car-bonica, elevato contenuto calorico

Indicata in pazienti diabetici, contiene fibre

Indicata in pazienti diabetici, contiene fibre

Isotonica, bassa in residui, elevato contenuto di azoto

Bassa in residui

Isotonica, bassa in residuo, contiene trigliceridi a media catena

Isotonica, contiene fibre e trigliceridi a media catena

Isotonica, contiene fibre e trigiceridi a media catena

Commenti

Confronto fra diversi prodotti per alimentazione enterale

214 24. Alimentazione parenterale


24. Alimentazione parenterale Tab. 24.0.8

215

Vantaggi dell’impiego dei lipidi (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)

osmolarità 280 mOsm/Kg HO2 energia in poco volume u previene il deficit di acidi grassi polinsaturi u ridotto il rischio di fegato grasso perché è ridotta la lipogenesi epatica del glucosio u la produzione di CO2 è inferiore del 40% per unità di energia somministrata u il costo dell’immagazzinamento dell’energia derivata è trascurabile u bassa

u molta

Tab. 24.0.9

Svantaggi dell’impiego dei lipidi (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)

u  interferenza con la funzione dei neutrofili, macrofagi e del sistema reticoloendoteliale u  alterazione

della coagulazione, trombocitopenie, aumento del tempo di protrombina e del tempo parziale di tromboplastina u  ridotta diffusione polmonare dell’ossigeno u  competizione tra acidi grassi, bilirubina e farmaci per i legami albuminici. Nei neonati possono distaccare la bilirubina indiretta dall’albumina e aumentare il rischio di chernittero. u  aumento delle lipoproteine a bassa densità

Abitualmente questi svantaggi vengono ovviati iniziando con quantità ridotte e monitorizzando i Trigliceridi. Non aumentare il dosaggio se > 250 mg/dL e non impiegare se > 400 mg/dL per il rischio di pancreatiti. Visto gli effetti collaterali e dato che le carenze lipidiche non si manifestano che dopo alcune settimane, il loro impiego come principale fonte energetica è di solito limitato ai neonati (che utilizzano il glucosio meno efficacemente degli adulti) e ai pazienti ipercapnici per insufficienza respiratoria (nei quali si può temere un aumento della CO2 da parte del metabolismo glicidico). Il loro impiego è comunque limitato alle terapie protratte. Sono particolarmente utili nei casi in cui c’è intolleranza agli zuccheri, sepsi, pancreatiti, diabete, alimentazioni prolungate oltre le 2-3 settimane, pericolo di sovraccarico (es scompenso cardiaco). Controindicazioni: gravi alterazioni del metabolismo lipidico come quando c’è un grave danno epatico e shock.  Alcool etilico

Il suo potere calorico è 7 cal/g e si possono somministrare fino ad 1 g/Kg purché non vi siano lesioni epatiche o shock. È bene associare l’alcool a glucosate es Normosol 900 cal/L. Non somministrare l’alcool etilico a dosi superiori a 0,1 g/Kg/h.  Elettroliti Na: fabbisogno giornaliero 50-80 mEq/m2 /die. K: fabbisogno giornaliero 50 mEq/m2 /die più 4-5 mEq/g di azoto somministrato. Cl: 50-100 mEq/m2 /die. L’integrazione di Calcio, Fosforo e vitamine è necessaria dopo una settimana di terapia parenterale. Mg: 10-15 mEq/m2 /die. Ca: di solito non necessario, eventualmente somministrarlo a parte. Rivedere tabella cap 22 par 1. P: in genere 15 mmol/800 Kcal di glucosio.  Polivitaminici e minerali La loro somministrazione è indispensabile per alimentazioni parenterali protratte per più di una settimana. Vit. A: 2.000 U lattanti, 5.000 U più grandi. Vit. D: 400 U (in caso di intossicazione sospendere la somministrazione, somministrare diuretici e cortisonici, fare terapia sintomatica). Vit. E: 10 U. Vit. K: 1 mg. Vit. B1: 0,5 mg


216

24. Alimentazione parenterale

(neonati), 1,5 mg (adulti). Vit. B6: 0,4 mg (neonati), 1,6 (adulti). Vit. PP: 8 mg (neonati), 20 mg (adulti). Ac. folico: 0,05 mg (neonati), 0,4 mg (adulti). Vit. B12: 5γ. Vit. C 30 mg (neonati), 100 mg (adulti). Minerali: zinco 2,5-5 mg, rame 0,5-1,5 mg, manganese 0,15-0,8 mg, cromo 0,010-0,015 mg, ferro 3 mg, selenio 20-40 γ, molibdeno 20-120 γ.  Evitare con ogni precauzione le infezioni.  Complicazioni: ipoglicemia, coma iperosmolare, ipomagnesiemia, acidosi metabolica, ipocloremia, iperammoniemia, ipofosfatemia, osteoporosi, infezioni. La tossicità da manganese e i depositi di manganese e rame sono peggiori in presenza di patologie epatiche (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011). Esempi di alimentazione parenterale in un uomo di 70 Kg Glucosata 50% (1.000 mL) + Aminoacidi 10% (1.000 mL) + Intralipid 20% (250 mL) + Vitamine, elettroliti, minerali. Pari a 16,8 g di azoto, 2.600 Kcal, rapporto N/cal =1/154; Kcal/mL =1,15; mOsm/L =1900. Possono essere mescolati in un’unica sacca e somministrati, 24h/24h. Iniziare l’infusione con 25 mL/h, aumentare di 25 mL/8h avendo cura che la glicemia non superi i 200 mg/dL fino a 120 mL/h. Altro esempio: Glucosata 30% (750 mL) + Aminoacidi 5% (750 mL) +Intralipid 20% (500 mL). L’apporto di proteine è di 75 g, calorie non proteiche: 2.080 Kcal. Disponibili in commercio preparati contenenti i vari componenti: Kabiven 1000 mL contengono: lipidi (olio di soia) 39 g, glucosio 97 g, aminoacidi 33 g con un potere calorico di 910 kcal, osmolarità 1060 mosm/L. Tab. 24.0.10

Fabbisogni giornalieri

Fabbisogno giornaliero

Adulti (per Kg)

Neonati e bambini (per Kg)

Acqua Calorie Aminoacidi Proteine Zuccheri Grassi Sodio Potassio Calcio Magnesio Cloro Fosforo

30-35 mL 35-40 90 mg 1g 2g 2g 1 mEq 1 mEq 0,5 mEq 0,12 mEq 2 mEq 1 mEq

100 mL 9-120 330 mg 2-3 g 12-18 g 4g 2-4 mEq 2-3 mEq 1 mEq 0,25 mEq 2-4 mEq 2 mEq

Nota: Somministrare zuccheri e/o grassi, in rapporto tale con le proteine da utilizzare quelle esogene e non quelle endogene. L’aggiunta, inoltre, di 1 unità di Insulina per ogni 4 g di zucchero favorisce l’utilizzazione non solo di questo ma anche degli aminoacidi. Farmaci quali Albumina, antistaminici, Eparina, Ferro, Destrano, Insulina, Metoclopramide possono essere aggiunti alle soluzioni parenterali. Nel caso il paziente presentasse una iperglicemia tardiva dopo giorni di stabilizzazione sospettare un’infezione. Lo schema sotto riportato potrà servire come guida nella richiesta di analisi ematochimiche e urinarie durante un’alimentazione parenterale. Tab. 24.0.11

Analisi Elettroliti sierici Azotemia Glicemia Equilibrio acido-base Ammoniemia Protidemia, elettroforesi Emoglobina Glicosuria Globuli bianchi Coltura Altri esami

Inizio 3-4/sett 3/sett secondo necessità 3-4/sett 2/sett 1/sett 2/sett quotidiana su indicazione su indicazione su indicazione

In seguito 2-3 sett 2/sett idem 2-3/sett 1/sett 1/sett 2/sett biquotidiana idem idem idem


ANGINA PECTORIS

25

Il dolore stenocardico è l’espressione più appariscente della discrepanza tra le richieste di ossigeno da parte del miocardio e le possibilità di apporto da parte del letto coronarico. È ormai noto che non esistono i coronarodilatatori bensì i vasodilatatori, i quali possono risolvere un attacco anginoso non solo perché aumentano l’apporto ematico al miocardio ma anche perché diminuiscono le richieste di ossigeno da parte del miocardio stesso; alla vasodilatazione, infatti, fa seguito un minor ritorno venoso con conseguente minor riempimento ventricolare e minore lavoro cardiaco. Si registra inoltre un calo della pressione telediastolica ventricolare sinistra che ostacola l’irrorazione miocardica. Il calo della pressione arteriosa, conseguente al diminuito ritorno venoso, determina un’ulteriore diminuzione del lavoro cardiaco.

1. TERAPIA DELL’ATTACCO ANGINOSO  Per approfondire Cooper, BMJ 340, 1118; 2010

È consigliabile la posizione seduta. L’ortostatismo facilita infatti la sincope e il clinostatismo aumenta il ritorno venoso e conseguentemente il lavoro cardiaco. Valutare una dose singola di 300 mg di Aspirina e l’uso di oppioidi ev (Cooper, BMJ 340, 1118; 2010). Somministrare ossigeno solo se necessario (Cooper, BMJ 340, 1118; 2010). 1) Nitroglicerina Trinitrina cf 0,3 mg. Somministrata per via sublinguale rimane il farmaco principe. Si inizia con piccole dosi perché provoca cefalea e ipotensione ortostatica. Tali effetti con il tempo divengono sempre più rari e ciò permette un eventuale aumento dei dosaggi. La Trinitrina va presa prontamente appena insorge dolore anginoso, l’azione inizia dopo 2-5 min e dura 15-30 min (The Med. Letter 1360; 2011). Una seconda dose, se non si è ottenuto beneficio, può essere assunta dopo 5 min. In genere il dolore scompare in 45 s-2 min. Se dopo 3 confetti o 20 min l’attacco non è risolto, può essere in atto un infarto. I nitrati devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (Tobin, Current Therapy 2017). La Trinitrina andrebbe somministrata, anche profilatticamente, 5-10 min prima che il paziente compia uno sforzo che abitualmente scatena l’attacco anginoso (salire le scale, rapporto sessuale, pasto abbondante) (The Med. Letter 1360; 2011). Non dà assuefazione (a meno che non si abbiano concentrazioni ematiche costanti 24h/24h). Può perdere efficacia con il tempo, per cui è bene rimpiazzare i confetti ogni 3 mesi. È opportuno che il paziente porti con sé il quantitativo necessario per la giornata. In caso di mancato effetto occorre pensare: la diagnosi è errata, è aumentata la gravità dell’angina, il paziente ha un infarto, l’angina è nitrato-resistente, il paziente è ipossiemico o anemico, i confetti sono deteriorati. I nitrati possono alleviare anche dolori non anginosi, quali quelli da spasmi esofagei, da coliche biliari ecc. Utile l’impiego sotto forma di Spray Natispray (0,4 mg/erog) spruzzato sotto la lingua, sembra più rapida ma con la stessa durata di azione ed efficacia dei confetti (The Med. Letter 1360; 2011); inoltre:  può essere utilizzato anche con una sola mano  l’efficacia non è in relazione con lo stato di idratazione del cavo orale  le confezioni hanno una durata di 3 anni. Dosaggio 1-2 erogazioni ed eventuale ripetizione dopo 5 min con una dose massima di 3 spruzzi in 15 min (The Med. Letter 1360; 2011) La via ev, Venitrin f 5 mg/1,5 mL, viene riservata al trattamento in ambiente ospedaliero dell’infarto complicato, dell’angina instabile, del vasospasmo coronarico, dell’edema polmonare acuto e delle crisi ipertensive.


218

25. Angina pectoris

2) Isosorbide dinitrato Carvasin Sublinguale cpr 5 mg è caratterizzato da un più lento inizio di azione ma da una maggiore durata (45-60 min). È di scelta nei pazienti edentuli o quando la Trinitrina è inefficace (vedi par successivo).

2. TERAPIA CRONICA Innanzi tutto vanno tenuti sotto controllo i fattori di rischio e i fattori precipitanti come l’anemia, l’ipertiroidismo, le tachicardie, le patologie valvolari ecc (Tobin, Current Therapy 2014):  Iperlipemia (vedi cap 69). Il trattamento dell’iperlipemia associata è utile sia per la prevenzione primaria che secondaria. Le LDL dovrebbero essere in pazienti coronaropatici < 70 mg/dL (Tobin, Current Therapy 2017). La percentuale di infarti si riduce in maniera proporzionale alla riduzione della colesterolemia.  Ipertensione (vedi cap 32). La percentuale di infarti si riduce in maniera proporzionale alla riduzione della pressione diastolica, gli ACE-inibitori riducono la frequenza di infarti e decessi sia in pazienti con ridotta frazione di eiezione cardiaca sia in pazienti con normale frazione di eiezione. Il target è una pressione ≤ 115/75 mmHg (Tobin, Current Therapy 2017).  Obesità e sindrome metabolica (vedi cap 70). La percentuale di infarti è 35-55% inferiore nei soggetti con peso normale.  Diabete (vedi cap 66). È il fattore più importante.  Iperomocisteinemia (vedi cap 72).  I cambiamenti dello stile di vita, adottati precocemente, possono ridurre notevolmente il rischio coronarico, prevenendo la comparsa di aterosclerosi (Daniels, Circulation 124; 1673: 2011).  Evitare gli stati ansiosi (vedi cap 15).  La sospensione del fumo (vedi cap 34), che è il fattore di rischio più importante tra quelli modificabili e che deve essere l’obiettivo in tutti i coronaropatici (Tobin, Current Therapy 2017), determina nel 79% dei casi un aumento del peso corporeo, sia per aumento dell’appetito che per variazioni del metabolismo energetico, ma solo nel 10-14% dei casi questo è molto importante. Tab. 25.2.1   Confronto tra β bloccanti, nitrati e calcioantagonisti Effetto Dilatazione  coronarica Dilatazione  periferica Contrattilità miocardica Frequenza cardiaca Conduzione A-V

Nitrati ‹ ‹ 0/‹ 0/‹ 0

β bloccanti Nifedipina Verapamil Diltiazem 0 ŒŒ ŒŒ ŒŒ Œ

‹ ‹‹ Œ 0/‹ 0

‹ ‹ Œ 0/Œ Œ

‹ ‹ Œ Œ Œ

Bepridil ‹ 0/‹ 0/Œ Œ Œ

Va associato un programma di attività fisica all’aria (camminare, nuotare ecc), per favorire la diminuzione del peso corporeo e dei lipidi plasmatici. L’attività fisica, anche solo 30-60 min 2-5 volte alla settimana, avrebbe un effetto benefico anche sull’endotelio.  Evitare gli Stress e tutte quelle condizioni che possono determinare la comparsa della crisi anginosa (basse temperature, eccessive libagioni, ecc). Ricordiamo che i viaggi aerei possono causare ipossie con riduzione anche del 3-4% della saturazione emoglobinica; sono consigliate precauzioni in caso di viaggi ad alta quota > 2438 m e con esposizioni > 3-9h e nei pazienti con comorbidità importanti.  Seguire una dieta opportuna, con uso moderato di sodio (vedi cap 32), alcool (vedi cap 69 par 1) e caffè (> 5/die aumenta il rischio coronarico).  Ridurre l’inquinamento ambientale. La maggior parte degli inquinanti, come il monossido di carbonio, diossido di azoto e anidride solforosa con PM≤10 e ≤2,5, aumentano il rischio di infarto miocardico.  Vaccinazione antinfluenzale (vedi cap 64 par 6).  Trattamento di eventuali condizioni aggravanti, quali tachicardie (vedi cap 30), ipertiroidismo (vedi cap 65), anemie (vedi cap 48), 


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25. Angina pectoris

scompenso cardiaco (vedi cap 31 par 1), valvulopatie associate, sospendere farmaci o droghe che possono essere fattori scatenanti, come la Cocaina, trattare patologie che aumentano la viscosità ematica come le Leucemie, le Policitemie e le Ipergammapatie. Molti sono i farmaci, presenti in commercio, utili nel prevenire o perlomeno nel ridurre gli attacchi anginosi. L’associazione di 2 o 3 classi di farmaci è abitualmente più efficace.

Terapia

1) Nitroderivati: Sono di prima scelta, insieme ai β bloccanti. Il meccanismo di azione è stato illustrato all’inizio del capitolo. Indipendentemente dalla formulazione, determinano tolleranza durante terapie protratte. I dosaggi vengono regolati caso per caso. Il mantenimento di concentrazioni ematiche costanti 24h/24h con un intervallo libero di 8-12h durante la notte è in grado di far regredire la tolleranza (Tobin, Current Therapy 2017). Se non è possibile la sospensione, occorre aumentare le dosi. Effetti collaterali: metaemoglobinemia (solo per alte dosi), disturbi gastrici, ipotensione, cefalea (si riduce dopo la prima settimana), manifestazioni cutanee, ipersensibilità e ipertensione endocranica. Controindicazioni: ischemia cerebrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, stenosi aortica severa, stenosi mitralica, pericardite costrittiva. Cautela in caso di glaucoma ad angolo chiuso. Evitare sospensioni improvvise per il rischio di «rebound» e l’uso concomitante di alcolici che aumentano il rischio di ipotensioni. Evitare l’associazione con il Sildenafil (Viagra) che ne potenzia l’azione nell’arco delle medesime 24h. Nel caso in cui i Nitroderivati non siano sufficienti, da soli, a prevenire o diradare gli attacchi anginosi si potranno associare β bloccanti e/o calcioantagonisti a seconda dei casi. a) Nitroglicerina: reperibile in varie forme:  Unguento al 2%, somministrabile alle dosi di 1,5-7,5 cm (7,5-25 mg) ogni 4-6h. La durata di azione è 3-8h.  Cerotti per l’applicazione transdermica a lenta liberazione. L’inizio di azione è rapido (30 min) e la durata è di 24h. Dosaggio 5 mg/24h aumentabile fino ad un massimo di 30 mg/24h. Nitroderm TTS 5-10 e 15, Venitrin 5-10-15, Nitrodur 5-7,5-10-15 (i numeri indicano la quantità in mg di sostanza liberata in 24h). Sviluppano rapidamente tolleranza e vanno quindi impiegati soltanto per 10-12h/die, es applicati la sera e rimossi al mattino ricorrendo durante il giorno ai prodotti per os o viceversa. Sembrano di elezione in caso di patologia intestinale e insufficienza epatica cronica.  Spray Natispray e cpr 0,4 mg sublinguali Trinitrina b) Isosorbide dinitrato Carvasin cps 10 mg (inizio di azione dopo 30 min e durata di azione 2-6h), cps 40 mg (da somministrare ogni 8-12h) (Tobin, Current Therapy 2017). c) Isosorbide mononitrato Monoket, Monocinque cpr 20-40 mg. Metabolita attivo del precedente. L’inizio d’azione è dopo 30 min ma la durata è maggiore (7-12h) ed è completamente biodisponibile perché non c’è l’effetto « primo passaggio » epatico. Disponibili cpr a lenta liberazione che permettono un’unica somministrazione al giorno: Monoket Retard cps 50 mg, Ismo Diffutab cpr 40 mg, Monocinque R cpr 50-80 mg, Duronitrin. Sembrano non indurre tolleranza. 2) β bloccanti: Sono indubbiamente, assieme ai nitrati, i farmaci più efficaci e di prima scelta se non ci sono controindicazioni (Tobin, Current Therapy 2017) (vedi cap 7 per la trattazione completa). Riducendo la frequenza e la forza di contrazione cardiaca diminuiscono le richieste di ossigeno da parte del miocardio; inoltre, aumentano la durata della fase diastolica e quindi migliorano la perfusione coronarica con l’effetto di ridurre la mortalità e la probabilità di reinfarto (Tobin, Current Therapy 2017). Come effetti collaterali possono mascherare la tachicardia secondaria a ipoglicemia o dare broncospasmo, ipotensione ortostatica o vasocostrizione periferica, limitando così l’utilizzo di questi farmaci (Husted, Lancet 386, 691; 2015).


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Preferibili i β bloccanti selettivi a lunga azione, tipo Atenololo Tenormin, Seles Beta 25-200 mg, o Metoprololo Lopresor, Seloken ecc alle dosi di 25-200 mg/die che interferiscono meno con la broncodilatazione e con la vasodilatazione periferica (Tobin, Current Therapy 2017). Quelli con attività simpaticomimetica intrinseca, come il Pindololo, possono aggravare l’angina bloccando i recettori β2 dilatanti, determinando una costrizione coronarica e peggioramento dello spasmo; pertanto non sono consigliati in caso di angina instabile (Tobin, Current Therapy 2017). Da usare con cautela durante la gravidanza, in caso di un valore sistolico <100 mmHg, fenomeno di Raynaud, diabete o broncopneumopatia cronica ostruttiva (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Il dosaggio del farmaco va titolato in base alla risposta clinica: in genere si raggiunge un effetto terapeutico soddisfacente quando la frequenza cardiaca a riposo scende tra 50-60 batt/min (Tobin, Current Therapy 2017) e quando, durante l’esercizio, si raggiunge una frequenza inferiore a quella responsabile della comparsa di sintomi (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Un’eventuale sospensione della terapia deve essere graduale (2 settimane), per il rischio di esacerbazione dell’angina, aritmie o infarto. Attualmente si tende a non sospendere più la terapia prima di interventi chirurgici. L’associazione con i nitroderivati e/o calcio antagonisti permette di ridurre i relativi dosaggi. Particolarmente utile è l’associazione con i nitrati o con calcioantagonisti tipo Nifedipina e Amlodipina, perché possiedono una lieve azione tachicardizzante che controbilancia l’effetto bradicardizzante dei β bloccanti. 3) Calcioantagonisti: Bloccano gli ioni calcio e vasodilatano, diminuendo il lavoro cardiaco e il consumo di ossigeno (vedi cap 5 per la trattazione completa). Sono molto utili in tutte le forme di angina ma, in particolare, in quella variante dove i β bloccanti o i nitrati sono controindicati; sono raccomandati solo i calcioantagonisti a lunga azione, quelli a breve azione sono da evitare (Moran, Current Therapy 2009) In caso di associazione devono essere iniziati dopo i β bloccanti per ridurre le complicanze. La loro eventuale sospensione deve avvenire gradualmente. Non esiste il calcioantagonista ideale, caso per caso verrà scelto il più adatto, perché presentano anche caratteristiche opposte: la Nifedipina è tachicardizzante mentre il Verapamil e il Diltiazem bradicardizzanti.

Nifedipina Adalat (vedi cap 5) Dosaggio 10-20 mg/4-8h fino a 20 mg/2h. Il suo effetto tachicardizzante può scatenare angina (effetto boomerang) e determinare un aumento della mortalità, utili quindi i preparati a lento rilascio con emivita più lunga e in associazione con i β bloccanti.  Verapamil Isoptin (vedi cap 5) Farmaco dotato di importante attività antiaritmica, particolarmente indicato nei casi di angina associata ad aritmie. Dosaggio: 80-120 mg/8h, RL 120-480 mg/die (Tobin, Current Therapy 2017 ).  Diltiazem Dilzene (vedi cap 5) Ha un effetto bradicardizzante, ma minore del Verapamil, rispetto al quale riduce anche meno la contrattilità miocardica; per questi effetti risulta utile la sua associazione con i Nitroderivati. Dosaggio: 360 mg/die suddiviso in 3 o 4 somministrazioni (Tobin, Current Therapy 2017).  Amlodipina Norvasc (vedi cap 5) Azione simile alla Nifedipina ma con emivita più lunga, concentrazioni ematiche più costanti, minore effetto tachicardizzante. Non avendo effetto depressivo miocardico può essere utile quando altri calcioantagonisti sono controindicati. Dosaggio 2.5-10 mg/die (Tobin, Current Therapy 2017 ).  Nicardipina Nicardal (vedi cap 5). Alle dosi di 30 mg/8h sarebbe efficace quanto la Nifedipina.  Felodipina (vedi cap 5). Dosaggio 2.5-10 mg/die. Non approvato dalla FDA per il trattamento cronico dell’angina pectoris (Tobin, Current Therapy 2017 ). 

4) Antiaggreganti  Aspirina alle dosi di 50-100 mg/die riduce l’incidenza di infarti e morti improvvise del 34% e del 32% quella di eventi vascolari (Tobin, Current Therapy 2017 ) (vedi cap 10 par 4 per la trattazione completa). Utile come prevenzione secondaria, a meno che non vi siano controindicazioni, in tutti i casi, anche quelli con ischemia silente; in soggetti sani e nei soggetti < 45


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aa l’uso non è giustificato per le emorragie che provoca. Analoga efficacia ha il Clopidogrel Plavix alle dosi di 75 mg/die, impiegato quando l’Aspirina è controindicata o in associazione a questa per un anno dopo un’angioplastica (Tobin, Current Therapy 2017). L’associazione Aspirina e Clopidogrel migliora i risultati, specialmente nei pazienti polivasculopatici (vedi cap 10 par 4) o con angina instabile (Tobin, Current Therapy 2017), mentre l’associazione con Dipiridamolo aumenta l’ischemia indotta e l’associazione con Ticlopidina non si è dimostrata efficace. 5) Statine: (Vedi cap 69 par 4) Gli inibitori delle HMG-CoA reduttasi o Statine sono efficaci nella prevenzione sia primaria che secondaria dell’angina, anche in pazienti non ipercolesterolemici; possono agire sulle placche aterosclerotiche sia nel senso di bloccarne la progressione che nel favorirne la regressione (vedi cap 69 par 4), con aumento della sopravvivenza nei coronaropatici. Indicate in tutti i casi, ma particolarmente quando le LDL > 130 mg/dL. Lo scopo è ridurre i valori di colesterolo totale <200 mg/dL e delle LDL < 100 mg/dL o < 70 mg/dL nei pazienti a rischio, con patologie associate, tipo diabete, malattia vascolare diffusa o altri fattori di rischio a livello vascolare. In caso di non raggiungimento del target si può aumentare la dose o associare altri farmaci quali Niacina, Colestipolo, Colestiramina, Colesevelam, Ezetimibe. 6) ACE inibitori: Particolarmente utili nei casi con ridotta frazione di eiezione, con associata ipertensione o diabete o patologie renali croniche (vedi cap 32). Se presente scompenso cardiaco possono essere associati agli ARB e, in casi selezionati, agli antialdosteronici (vedi cap 9 par 5). In caso di intolleranza o di controindicazioni possono essere utili gli ARB (vedi cap 32). 7) Estrogeni: Sono impiegati da anni nella prevenzione primaria e secondaria in menopausa allo scopo di ridurre la frequenza di infarti, ictus e morti ma recentemente questo effetto benefico è stato messo in dubbio (vedi cap 86 par 7). Non c’è indicazione al loro impiego nell’angina se non ci sono altre patologie associate tipo l’osteoporosi. 8) Miscellanea  Ranolazina Ranexa cpr 375 mg. Dose 500-1000 mg/12h. Attenua le anormalità della ripolarizzazione ventricolare e della contrattilità associata all’ischemia. Probabilmente inibisce la corrente tardiva di ingresso del sodio, è metabolizzata dal CYP3A4 (vedi cap 91 par 12). Valida opzione terapeutica per l’angina cronica, utile soprattutto nei pazienti con bradicardia <70 bmp o ipotensione per via degli scarsi effetti emodinamici (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Non deve essere utilizzata in monoterapia ma in associazione ai nitrati, β bloccanti, Amlodipina; non è associabile al Diltiazem e al Verapamil. Controindicata in caso di insufficienza epatica e allungamento del QT (Tobin, Current Therapy 2017). Effetti collaterali: stipsi, nausea, confusione e allungamento del QT.  Ivabradina Corlentor 5-7,5 mg. farmaco bradicardizzante, inibitore della corrente If ; sebbene presenti una efficacia al pari del Propanololo, l’utilizzo è in parte limitato dagli effetti collaterali di bradicardia sintomatica, fibrillazione atriale e disturbi visivi (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Indicato nei pazienti con angina e scompenso cardiaco, a dosaggi non superiori a 7,5mg/12h (The Med. Letter 1468-9; 2015).  Nicorandil Corandil presenta proprietà antianginose agendo come vasodilatatore coronarico (Husted, Lancet 386, 691; 2015). In corso di valutazione, con risultati promettenti. Osservati come effetti collaterali cefalea.  Promettenti: Trimetazine, Perhexilina, e Molsidovina (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Disponibile in prevenzione secondaria l’associazione di Ac. Acetil Salicilico+Atorvastatina+Ramipril Trinomia, indicato come terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati con i monocomponenti somministrati in concomitanza, a dosi terapeutiche equivalenti.  Allopurinolo Allopurinolo inibitore della xantino-ossidasi; l’esatto meccanismo a livello miocardico non è ben noto, ridurre il consumo mio-


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cardico di ossigeno o migliorare la funzione endoteliale. Trial clinici in associazione con altri farmaci hanno dato risultati positivi a lungo termine. Pertanto, l’uso dell’Allopurinolo potrebbe essere preso in ­considerazione in pazienti che rimangono sintomatici nonostante precedente terapia multifarmacologica (Husted, Lancet 386, 691; 2015). 9) Angioplastica transluminale (PTCA o PCI): L’Angioplastica consiste nella dilatazione delle stenosi coronariche utilizzando un catetere munito di un palloncino che, introdotto da un’arteria periferica, come per una comune coronarografia, raggiungerà il tratto stenotico della coronaria per dilatarlo e consentire l’eventuale introduzione e posizionamento di uno stent. Prima di posizionare uno stent viene raccomandata una dose di Aspirina da 352 mg come anche una dose di 600 mg di Clopidogrel. L’efficacia della tecnica è alta e ha ridotto notevolmente (< 10%) la percentuale di ristenosi come pure le complicanze da trattare con un immediato intervento chirurgico di bypass coronarico (< 1%) e ancor più da quando vengono utilizzati stent medicati, che liberano sostanze tipo Sirolimus, Paclitaxel e, negli stent di nuova generazione, Everolimus e Zotarolimus. Gli stent medicati, inibendo la proliferazione endoteliale, possono però lasciare scoperto lo stent con conseguente piccola incidenza di trombosi tardiva dello stesso, per evitarla viene consigliato Clopidogrel per almeno 12 mesi associato ad Aspirina a tempo indeterminato. L’uso degli antiaggreganti più recenti Prasugrel e Tigagrelor (vedi cap 10, par 4), sebbene abbiano mostrato una maggiore efficacia nei pazienti con sindrome coronarica acuta, si sono rivelati associati a un maggior rischio di sanguinamento (Stefanini, NEJM 368, 254; 2013). Rispetto agli stent non medicati, quelli medicati si sono rivelati più efficaci nel ridurre gli interventi di rivascolarizzazione. Pertanto, l’utilizzo di questi ultimi è raccomandato dall’ACC-AHA (2011) nei pazienti che devono essere sottoposti ad angioplastica e che non presentano controindicazioni alla duplice terapia antiaggregante (Stefanini, NEJM 368, 254; 2013).Tecnica preferibile, quando attuabile, all’intervento chirurgico. 10) Terapia chirurgica: Non va considerata una profilassi dell’arteriosclerosi coronarica ma un rimedio per un’angina invalidante e insensibile alla terapia medica, premonitrice di un grosso infarto e che non può essere trattata con angioplastica. È stato dimostrato un allungamento della vita media o una diminuzione di incidenza di infarti nei pazienti sottoposti a intervento, specie se portatori di una stenosi significativa del tronco comune della coronaria sinistra o del ramo discendente anteriore o con coinvolgimento dei tre vasi (discendente anteriore, circonflessa e destra) con associata ridotta funzionalità miocardica. L’intervento consiste nell’anastomizzare alla coronaria, nel tratto a valle della stenosi, un tratto di vena safena anastomizzata nel tratto prossimale all’aorta ascendente. L’impiego di condotti arteriosi, tipo mammarie interne, è associato a una più alta percentuale di pervietà a distanza. Il ruolo del Laser intraoperatorio è ancora da definire, non essendoci evidenze sufficienti (Tobin, Current Therapy 2017). È difficile, per ora, dire per quanto tempo possa essere efficace un intervento di bypass, considerando sia la tendenza di questi alla chiusura, sia la progressione della malattia coronarica. Molti considerano abbastanza reale un periodo di 10-15 anni. Il 50% dei bypass venosi è chiuso dopo 10 anni. È in considerazione di questo che si è sviluppata l’angioplastica, nell’intendimento di ritardare la necessità dell’intervento chirurgico, che può essere anche ripetuto ma con maggior rischi e difficoltà. Cosa offre il trattamento chirurgico: Il bypass coronarico migliora:  l’angina in oltre il 90% dei casi;  la tolleranza allo sforzo in oltre l’80% dei casi;  la contrattilità miocardica nel 35% dei casi;  la qualità della vita nel 90% dei casi;  prolunga la vita e previene significativamente l’infarto nella malattia dei tre vasi (discendente anteriore, circonflessa e destra), nelle stenosi importanti prossimali della coronaria sinistra e della discendente anteriore, se associate a ridotta funzionalità miocardica;


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una mortalità di circa 2-3%, l’incidenza aumenta negli anziani, quando vi sono patologie associate, in caso di reinterventi ecc.

 ha

Tab. 25.2.2 Abituali indicazioni al trattamento chirurgico (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Ramachandruni, Current Therapy 2005)   Angina intrattabile.   Stenosi significative del tronco comune della coronaria sinistra o del ramo discendente anteriore o lesioni equivalenti.   Malattia dei tre vasi.   Vasta area di miocardio a rischio, in paziente con compromissione miocardica da pregresso infarto.   Paziente con grave disfunzione reversibile del ventricolo sinistro.   Complicanze da angioplastica (oggi rare grazie all’impiego di stent).   Complicanze post-infartuali: rottura di cuore, rottura del setto interventricolare, rottura di un papillare mitralico.

3. TRATTAMENTO DELLE VARIE FORME DI ANGINA 1. Angina stabile

Evitare e/o trattare i fattori di rischio. Impiegare nitroderivati e/o β bloccanti e/o calcioantagonisti. Quando non c’è risposta alla terapia medica si ricorre alla coronarografia ed eventuale angioplastica o, se indicato, all’intervento chirurgico (vedi par 2).

2. Angina instabile

Con tale termine abitualmente si intende:  angina intensa a riposo con alterazioni transitorie della ripolarizzazione  angina pectoris progressiva con aumento di frequenza o intensità di un’angina da sforzo già esistente  angina a insorgenza recente rapidamente progressiva  ricorrenza di angina entro 30 gg da un infarto. Assenza di markers biochimici elevati e segni di necrosi miocardica. Fattori di rischio: fumo, Cocaina, insulino-resistenza e iperinsulinemia. Trattamento:  Ricovero in ambiente ospedaliero, riposo assoluto, sedativi e ossigeno.  Somministrazione di nitroderivati che sono di prima scelta. Nei casi più lievi per os o per via sublinguale e nei casi refrattari ev iniziando con 10 γ/min incrementabili fino a 1 γ/Kg/min in 30-60 min purché la pressione arteriosa rimanga > 100 mmHg.  Antiaggreganti (vedi cap 10): l’Aspirina blocca in 15-30 min il trombossano A2 e alle dosi di 160 mg seguiti da 80-325 mg/die determina una riduzione importante della mortalità. Utile, nei pazienti in cui l’Aspirina è controindicata, il Clopidogrel (dose di carico 300 mg seguiti da 75 mg/die) (Crowe, BMJ 340, 1134; 2010). I due farmaci possono essere associati. Nei casi più impegnativi è utile ricorrere, in associazione all’Eparina e all’Aspirina, agli inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa (vedi cap 10 par 4), tipo Tirofiban e Eptifibatide, nei pazienti a rischio o sottoposti ad angioplastica o con aumento della Troponina in non ST-elevation. Altri farmaci utilizzabili sono Argatroban e Lepirudina (vedi cap 10 par 2).  Eparina, (vedi cap 10 par 1) 80 U/Kg seguiti da 18 U/Kg/h, se gli antiaggreganti sono controindicati o in associazione a questi anche se con maggiori effetti collaterali. Le eparine a basso peso molecolare sono altrettanto efficaci. Il Fondaparinux può essere un’alternativa se non vi sono rischi di sanguinamento e non è programmata una coronarografia.  Bivalirudina utilizzabile in alternativa alle glicoproteine IIb/III se una a PCI è programmata entro 24h (Crowe, BMJ 340, 1134; 2010).  β bloccanti nei casi non controindicati e a dosaggi crescenti finché la


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frequenza cardiaca scende a 50-60 batt/min.  Calcio-antagonisti, sono di terza scelta e vengono impiegati se i precedenti hanno fallito o sono controindicati. Preferibili il Diltiazem e il Verapamil perché non determinano tachicardia. Nell’80% dei casi si ha risposta positiva entro 48h di terapia intensiva. Nei casi refrattari si potrà ricorrere al contropulsatore (vedi cap 28 par 2), alla coronarografia con eventuale Angioplastica o intervento chirurgico d’urgenza.  Terapia trombolitica, a differenza dell’infarto miocardico, in questi casi non porta benefici (Moran, Current Therapy 2009). Tab. 25.3.1 Indicazioni alla rivascolarizzazione del miocardio (secondo il CASS) Vasi colpiti Frazione di eiezione

FE < 0,40

FE > 0,40

Aspetti clinici

1 vaso IVA ­ pros­­si-­ male

2 vasi tra cui IVA prossimale

3 vasi

Tronco comune

Qualunque sia l’aspetto clinico Asintomatico o Angina stabile o Prova da sforzo positiva Angina instabile sensibile al trattanento medico Angina instabile non sensibile al trattamento medico

Astensione    Bypass        IVA = Interventricolare anteriore Angioplastica o bypass         CASS = Coronary Artery Surgery Study

3. Angina variante vasospastica (di Prinzmetal)

Si tratta di una sindrome ischemica che compare a riposo associata a sopraslivellamento del tratto ST, in pazienti con coronarie normali o quasi. La terapia medica è a base di calcioantagonisti e nitrati (Tobin, Current Therapy 2017); i β bloccanti sono controindicati perché possono aggravare il quadro (Tobin, Current Therapy 2017). In casi selezionati (di solito con interessamento della coronaria destra) può essere utile l’angioplastica con stent. Si può associare a uso di cocaina (vedi cap 90 par 28).

4. Sindrome X

Sono pazienti con coronarie normali o quasi, con episodi di dolore che possono durare anche più di 30 min e che rispondono ai nitrati, indotti di solito dallo stress (Tobin, Current Therapy 2017). Frequentemente riscontrata in donne in post menopausa (Tobin, Current Therapy 2017). Ha una buona prognosi (Tobin, Current Therapy 2017). Terapia: nitrati al bisogno acuto e terapia cronica per angina, riduzione dei fattori di rischio, come ipertensione, fumo, diabete, iperlipemia e stress.

5. Angor da scompenso o da decubito

Viene trattato con i diuretici e gli ACE-inibitori. La digitale è indicata in caso di associata cardiomegalia e/o tachicardia sopraventricolare. Il suo impiego, comunque, non aggrava i rischi. In questi casi la risoluzione della sintomatologia stenocardica coincide con il miglioramento dello scompenso e la coronarografia evidenzia soltanto delle stenosi non significative. Una posizione anti-Trendelenburg di 10º, riducendo il ritorno venoso e quindi il lavoro cardiaco, può essere di aiuto nelle angine notturne. L’angor dovuto a valvulopatie aortiche regredisce con la sostituzione valvolare, quello dovuto a stenosi sottovalvolari ipertrofiche regredisce con i β bloccanti o con terapia chirurgica (vedi cap 31 par 3).


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 INFARTO DEL MIOCARDIO

Negli ultimi anni, grazie all’impiego di nuove tecniche terapeutiche, la mortalità per infarto miocardico si è notevolmente ridotta, dal 3040% del periodo pre UTIC al 15-20% con le Unità di Terapia Intensiva Coronarica, al 7-10% con le tecniche di riperfusione. Una riperfusione fatta precocemente, grazie alla fibrinolisi o all’angioplastica, può ridurre la mortalità fino all’1%. Tab. 26.0.1

Farmaci impiegati nell’infarto

Farmaco

Tempo

Aspirina Trombolitici β bloccanti Eparina Dicumarolici ACE-inibitori Nitrati Xilocaina

Indicazione

Subito Subito Subito Subito dopo la trombolisi Dopo 1a settimana Nella 1a settimana Variabile Subito

Magnesio Ca-antagonisti

Tutti Tutti se non controindicati Tutti se non controindicati Alcuni IMA anteriori Disfunzione ventricolare Angina e/o scompenso Tachicardia / Fibrillazione ventricolare Generalmente non indicato Generalmente non indicati

Tab. 26.0.2 Sospetto di sindrome coronarica acuta (Reeder, Current Therapy 2012) (White, Lancet 372, 570; 2008) Anamnesi + ECG u  Accesso

endovenoso mg masticato u  ECG monitorizzato u  ASA 325

u  O2

2 litri/minuto 0,4 mg sottolinguale u  Esami di laboratorio u  Nitroglicerina

(10 min) La sindrome è confermata o ancora sospetta?

No

Sì β bloccanti ev Eparina Morfina ev (4 mg) se necessario ripetere non ST elevation

Sindrome coronarica acuta non ST elevation

ST elevation o nuovo blocco di branca sinistro

aumento Troponine T e I? Sì No NSTEMI

angina instabile

STEMI

L’assunzione immediata di 325 mg di Aspirina sublinguale o sotto forma di gomma da masticare che viene assorbita dalla mucosa buccale e garantisce un rapido assorbimento riduce la mortalità ad un mese del 23%. L’Aspirina verrà continuata indefinitivamente; se l’Aspirina è controindicata si può impiegare il Clopidogrel Plavix. Dato che il 50-60% delle morti si verifica durante la prima ora per fibrillazione ventricolare può risultare utile, in certi


226

26. Infarto del miocardio

casi, l’impiego anche nelle ambulanze della fibrinolisi e del defibrillatore. La scelta del trattamento sarà in funzione del tempo intercorso dall’inizio della sintomatologia, dello stato cardio-circolatorio, dell’età del paziente ecc. Se causato da uso di Cocaina vedi cap 90 par 28.

1. INFARTO ST E NON ST ELEVATION  Per approfondire O’Gara, Circulation 127: 529; 2013

Gli infarti miocardici possono essere associati a sopraslivellamento ST di almeno 1 mV sulle derivazioni periferiche e/o almeno 2 mV negli uomini e 1,5 mV nelle donne sulle precordiali V2 o V3, i così detti “STEMI” (ST-Elevation Myocardial Infarction) o a nessun sopraslivellamento, i così detti “NonSTEMI”. Questa terminologia ha sostituito quella di infarto Q o non-Q ed è di fondamentale importanza perché condiziona la terapia. Gli infarti “ST-elevation” hanno nel 90% dei casi un’occlusione completa dell’arteria e vanno riperfusi o con Angioplastica cosiddetta primaria (preferibile e di efficacia superiore) (Boateng, Current Therapy 2017) o con fibrinolitici. Dato che questi ultimi non antagonizzano adeguatamente l’attivazione piastrinica, andrebbero associati a degli antiaggreganti. In questi casi l’associazione del Clopidogrel all’Aspirina riduce la mortalità e migliora la pervietà. Nei pazienti sottoposti a trombolisi, soprattutto se sono state usate alte dosi, si è rivelato utile un atteggiamento aggressivo con cateterizzazione ed eventuale angioplastica entro 24h, non tutti però concordano. Se la presentazione dei sintomi è avvenuta entro le 12 ore precedenti al ricovero, eseguire angiografia coronarica con eventuale PCI, se attuabile entro 120 minuti rispetto, alla fibrinolisi (Carville, BMJ 346, f4006; 2013). I pazienti che non possono essere sottoposti a terapia di riperfusione o che non presentano occlusioni all’angiografia coronarica, andranno trattati con terapia medica per la prevenzione secondaria dell’infarto (Carville, BMJ 346, f4006; 2013). Gli infarti “Non ST-elevation” presentano generalmente un’occlusione incompleta e non vanno trattati con la riperfusione (fibrinolitici o angioplastica) ma vanno stabilizzati con terapia medica (per 24-48h): antiaggreganti, come Aspirina, Clopidogrel, ma anche, nei pazienti a maggior rischio, inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa, in particolare Tirofiban e Eptifibatide rispetto all’Abciximab (Boateng, Current Therapy 2017), e ancora antitrombotici, come l’eparina, eparine a basso peso molecolare fino agli inibitori diretti della trombina e al Fondaparinux, nitrati, β bloccanti, statine e altri agenti per controllare il dolore e la stabilità emodinamica, fino a presidi come il contropulsatore. Se non c’è risposta alla terapia verrà eseguita una coronarografia ed eventuale angioplastica. L’associazione con Fibrinolitici aumenta, in questo caso, la mortalità (Wright, Current Therapy 2005). Tutti i pazienti dovrebbero essere stratificati secondo il rischio (vedi TIMI Risk Score tab 26.1.4). Un rischio moderato severo deve effettuare una coronarografia in elezione entro 4-48h mentre gli altri possono essere indagati con test funzionali. Un infarto del ventricolo destro (40% degli infarti inferiori) di solito non causa disfunzione emodinamica, ma più frequentemente bradicardie o blocchi AV che possono richiedere un pacing atriale e/o ventricolare temporaneo a cui aggiungere supporto con fluidi e inotropi. Di solito migliora in 48-72h. Tab. 26.1.1

Classificazione degli infarti in base alla gravità

Categoria 1) Normale 2) Iperdinamico 3) Ipovolemico 4) Scompenso sx 5) Scompenso grave 6) Shock

Indice cardiaco L/min/m2

PCW mmHg

Mortalità

> 2,2 >3 < 2,5 < 2,2 <2 < 1,8

< 15 < 15 < 10 > 15 > 18 > 20

< 5% < 5% 4-8% 10-20% 20-40% > 60%

Legenda: PWC pressione polmonare capillare


227

26. Infarto del miocardio Tab. 26.1.2

Gestione del paziente con infarto “St-Elevation” (Reeder, Current Therapy 2012) STEMI o nuovo blocco di branca sinistro

No

> 12h

≤ 12h

PCI primaria door to Balloon ≤ 90 min?

Sintomatico? Sì

No Durata sintomi < 3h Controindicazioni alla fibrinolisi? (vedi cap 10 par 5) No

> 3h

No

Trasferimento con PCI entro 60-90 min? Sì

Fibrinolisi Sì

Fallita? No

PCI

Considerare CVG ± PCI Aspirina, Statine ± β bloccanti ± ACE inibitori

Se ha fatto una fibrinolisi ma presenta: - ischemia ricorrente - scompenso cardiaco - aritmie - FE < 40%

No Terapia riperfusionale precoce e efficace?

No

± stress imaging positivo

CVG ± PCI ± BAC

Stress test e riabilitazione cardiologica

Tab. 26.1.3 TIMI Risk Score (Reeder, Current Therapy 2012) (Bybee, Current Therapy 2008) Fattori di rischio per NSTEMI u  Età > 65 anni u  Presenza di almeno 3 fattori di rischio per coronaropatia u  Stenosi coronarica > 50% u  Deviazione del tratto ST al momento del ricovero ≥ 0,5 mm u  Almeno due crisi anginose nelle ultime 24h u  Aumento dei markers sierici cardiaci u  Impiego dell’Aspirina negli ultimi 7 gg

Punti Score Mortalità 1 1 1 1 1 1 1

1 2 3 4 5 7 6

4,7 8,3 13,2 19,9 26,2 40,9

La mortalità varia dal 4,7% se punteggio < 1 al 40% se uguale a 7 Fattori di rischio per STEMI Età > 75 anni Età 65-74 anni Diabete o ipertensione Pressione sistolica < 100 mmHg Frequenza cardiaca > 100/min Classe Killip II-IV Trattamento dopo 4h IMA anteriore o Blocco di branca sx Peso < 67 Kg

1) Cure generali

Punti Score Mortalità 3 2 1 3 2 2 1 1 1

0 1 2 3 4 5 6 7 8 >8

0,8 1,6 2,2 4,4 7,3 12,4 16,1 23,4 26,8 35,9

Riposo assoluto a letto con il torace sollevato di 45º sul piano orizzontale; monitorizzazione e cannulazione di una vena centrale.


228

26. Infarto del miocardio

Sedativi tipo benzodiazepine (vedi cap 15). Ossigeno terapia: un’erogazione di 2-4 1/min può essere utile e può determinare una diminuzione del diametro dell’area infartuata. Nei pazienti in shock o edema polmonare è richiesta intubazione e assistenza ventilatoria (vedi cap 36 par 2).  Analgesici (per la trattazione completa vedi cap 1). La soppressione del dolore ha grande importanza.  

Tab. 26.1.4

Linee guida ESC per pazienti con sindromi coronariche acute NSTEMI

Eparina, Aspirina, Clopidogrel*, β bloccanti, nitrati Alto rischio**? Sì Inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa Angiografia coronarica

No

Seconda misurazione di troponina

Positiva Sì

Due volte negativa Test funzionale positivo?

No

Terapia medica

* Omettere Clopidogrel se il paziente andrà incontro a bypass nei successivi 5 gg ** Vedi tab 26.1.3 sotto riportata.

Morfina: (galenico) farmaco di prima scelta. Dosaggio: 2-4 mg ev in 5 min, da ripetere ogni 5-10 min fino a risoluzione. È preferibile evitare le somministrazioni im perché possono provocare un aumento del CPK, alterando così le interpretazioni dei valori enzimatici se non sono disponibili determinazioni specifiche. Oltre l’effetto analgesico, presenta un effetto emodinamico di riduzione del pre e post-carico, usare cautela in caso di infarto del ventricolo destro. Se, a seguito della somministrazione di Morfina, si verificasse un calo pressorio, sollevare gli arti inferiori del malato e somministrare liquidi, tale ipotensione, in genere, si risolve rapidamente. Nalbufina 3-5 mg ev ogni 3-5 min fino a 50 mg. Meperidina e Pentazocina sono sconsigliati per l’alta incidenza di effetti negativi sull’emodinamica. Nitroglicerina 0.4 mg sub linguale o per spray ripetibile ogni 5 min fino ad un massimo di 3 somministrazioni, per attenuare il dolore toracico. Controindicazioni: concomitante terapia con inibitori di fosfodiesterasi e di ossido-nitrico sintetasi, ipotensione <90 mmHg, severa bradicardia FC <50 bpm o infarto nel territorio della coronaria destra (Boateng, Current Therapy 2017). Se il dolore persiste oltre le 24h significa che c’è o estensione dell’area infartuale o pericardite o infarto polmonare.

2) Antiaggreganti

L’Aspirina (vedi cap 10 par 4) ha la stessa efficacia dei Fibrinolitici, riduce la mortalità del 22%, va quindi somministrata sempre e precocemente non appena fatta la diagnosi. Si consiglia di masticare (utile in gomma) anziché inghiottire le compresse per ottenere più rapidi livelli ematici efficaci. L’Aspirina andrà somministrata alle dosi di 162-325 mg seguiti da 75-162 mg /die in terapia cronica (Boateng, Current Therapy 2017). Ciò riduce oltre la mortalità anche gli eventi vascolari maggiori quali ictus e reinfarto. Può essere associata, in fase acuta, sia alla terapia fibrinolitica che all’angioplastica. Nei casi nei quali è controindicata, il Clopidogrel Plavix è una valida alternativa (Reeder, Current Therapy 2012). Dosaggio 300-600 mg come carico seguiti da 75 mg/die (Boateng, Current Therapy 2017). Sconsigliato se si intende eseguire un intervento di bypass perché poi si deve aspettare 5-7 gg. Il dosaggio ottimale dell’Aspirina in associazione al Clopidogrel è 80 mg/die. I due farmaci associati hanno risultati migliori della sola Aspirina negli NSTEMI, dove sono


229

26. Infarto del miocardio

oramai di prima scelta. Il trattamento combinato deve essere continuato per almeno 12 mesi dopodiché rimarrà l’Aspirina a tempo indefinito spesso associata ai β bloccanti, alle statine e agli ACE-inibitori. Gli inibitori di pompa protonica possono in alcuni casi interferire con il Clopidogrel (vedi cap 10 par 4). Il Prasugrel Efient (vedi cap 10 par 4), approvato per le stesse indicazioni del Clopidogrel, non dovrebbe interferire con gli inibitori di pompa protonica, dose di carico 60 mg, dose di mantenimento 10 mg/die (Boateng, Current Therapy 2017). Il Ticagrelor, della classe ciclopentiltriazolopirimidine, presenta analoghe indicazioni, con posologia 180 mg di carico, seguito da 90 mg/12 h (Boateng, Current Therapy 2017). Gli inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa sono utili in caso di angina refrattaria e non disponibilità a ricevere angioplastica o sottoposti ad angioplastica, specie se diabetici, con ST-sottoslivellato a riposo o con aumento della troponina e EF <40% (Boateng, Current Therapy 2017). Tirofiban alle dosi di 0,4 γ/Kg /min per 30 min seguiti da 0,1 γ/Kg /min o Eptifibatide 180 γ/ Kg in bolo seguiti da 1 γ/Kg/min in perfusione, in associazione all’Eparina aumentano la percentuale di riperfusione (Per la trattazione completa vedi cap 10).

3) Eparine, Inibitori diretti della Trombina, Inibitori fattore X

(vedi cap 10). Eparina utile per 48-72h, se si impiegano fibrinolitici a breve emivita, tipo Reteplase o Alteplase o Tenecteplasi o in associazione all’Angioplastica. Dosaggio: 60-100 U.I./Kg in bolo seguiti da 7-12 U.I./ Kg /h per 48h mantenendo il aPTT tra 50”-70” e controllandolo ogni 6-8h (Boateng, Current Therapy 2017). Il suo impiego è particolarmente utile e viene protratto più a lungo nei casi di infarto anteriore transmurale, frazione di eiezione < 30%, che si associa a trombi endocavitari nel 30% dei casi, o in caso di fibrillazione atriale o pregressa embolia. In questi casi molti Autori consigliano un trattamento dicumarolico cronico con INR tra 2 e 3 per 3 mesi. Non va associata alla Streptochinasi o APSAC (Acylated Plasminogen Streptokinase Complex) perché aumenta i rischi di emorragie senza migliorare i risultati. Tab. 26.1.5

Casi in cui è utile l’Eparina

1) scompenso 2) infarto non-Q o angina residua 3) shock cardiogeno 4) pazienti trombolisati con rTPA o Reteplase

5) infarto anteriore esteso 6) trombosi venosa 7) pallone intraortico per contropulsazione 8) fibrillazione atriale specie se associata a ridotta frazione di eiezione

Le eparine a basso peso molecolare sono superiori nei pazienti ad alto rischio, con angina instabile e negli NSTEMI, alcuni interventisti le preferiscono prima della PCI, ma sono sconsigliate in associazione a trombolitici, nell’insufficienza renale e nell’obesità patologica. Secondo alcuni Autori il vantaggio dell’Enoxaparina, alla dose di 30 mg in bolo ev, seguito da 1 mg/kg/12h sc o ev, negli NSTEMI è così modesto che, vista la poca maneggevolezza, in caso di PCI preferiscono l’Eparina non frazionata. La Bivalirudina, usata con dosaggi di 0.75 mg/kg IV come dose indiziale, seguita da 1.75 mg/kg/h fino a 4 ore, mostra una riduzione dei sanguinamenti maggiori del 47%, rispetto all’Eparina non frazionata o all’Enoxaparina associate agli inibitori delle IIb/IIIa, nelle sindromi NSTEMI moderate o ad alto rischio ed è preferita in casi di PCI (Boateng, Current Therapy 2017). Il Fondaparinux riduce la mortalità a 30 gg o l’infarto miocardico in pazienti sottoposti a fibrinolisi o meno, mentre non vi è beneficio in caso di PCI.


230 Tab. 26.1.6

26. Infarto del miocardio Terapia antitrombotica (White, Lancet 372, 570; 2008) Eparina non frazionata

STEMI Fibrinolisi No fibrinolisi PCI primaria NSTEMI Trattamento invasivo precoce (<12h) Trattamento invasivo precoce (<12-48h) Trattamento conservativo Rischio di sanguinamento aumentato Disfunzione renale* Trombocitopenia

Utilizzabile

Enoxaparina

Fondaparinux

Bivalirudina

Fortemente preferibile Fortemente preferibile Fortemente preferibile

Utilizzabile

Fortemente preferibile

Utilizzabile

Fortemente preferibile

Utilizzabile

Utilizzabile

Fortemente preferibile Fortemente preferibile

Utilizzabile

Preferibile

Fortemente preferibile Fortemente preferibile Fortemente preferibile

Utilizzabile Utilizzabile

Utilizzabile Utilizzabile

Fortemente preferibile Fortemente preferibile

* Fondaparinux e Bivalirudina possono essere usate senza aggiustamenti di dose se la clearance della creatinina > 30 mL/min. L’Enoxaparina dovrebbe essere aggiustata a 1 mg/Kg/die sc se la clearance della creatinina < 60 mL/min e non dovrebbe essere utilizzata se < 30 mL/min

4) Fibrinolitici

Le linee guida ACCF-AHA consigliano la fibrinolisi, in assenza di controindicazioni, nei pazienti STEMI in ospedali non attrezzati a eseguire angioplastica, qualora il tempo necessario al trasporto in presidi ospedalieri attrezzati alla PCI ecceda i 120 min; in tal caso la fibrinolisi deve avvenire entro 30 min dall’arrivo in ospedale (O’Gara, Circulation. 127: 529; 2013). I fibrinolitici sono indicati, in alternativa all’angioplastica, negli infarti con “ST- elevation” in pazienti di età < 75 anni entro 3 massimo 6h dall’insorgenza a meno che non vi siano controindicazioni. Oltre la sesta ora il trattamento trombolitico può essere utile in caso di presenza di miocardio «stordito», non ancora necrotico e quindi recuperabile. Sono inutili dopo le 12h, sebbene in alcuni casi è stata dimostrata utilità fino alla 12a ora con riduzione della mortalità del 10%, specie se persiste il sopraslivellamento ST. Negli infarti non “ST-elevation” i rischi superano i benefici, a meno che non si tratti di un vero infarto posteriore. Vengono abitualmente associati all’Aspirina ed Eparina per ridurre il rischio di riocclusioni. Una terapia trombolitica tempestiva è attuabile, per motivi logistici, solo nel 30% dei casi anche se del restante 70% solo il 20% presenta controindicazioni. I pazienti già sottoposti a intervento chirurgico abitualmente non beneficiano del trattamento fibrinolitico. Per la Fibrinolisi sono vari i fibrinolitici impiegabili (vedi sotto e per la trattazione completa e le controindicazioni vedi cap 10). Dato che l’efficacia è proporzionale alla precocità di trattamento è stato proposto di iniziare la terapia prima di arrivare in ospedale. Hanno ridotto la mortalità entro 6h del 25% e, quando somministrati durante la prima ora del 50%. Le differenze in efficacia sono più legate al tempo di somministrazione che al tipo di fibrinolitico, anche se alcuni lavori avrebbero evidenziato Tab. 26.1.7  Indicazioni alla fibrinolisi risultati migliori con l’impiego u  Dolore toracico, ischemia da < 12h. dell’attivatore del plasminoge- u  Elevazione dell’ST (> 1 mV) in due derivazioni no, associato però a un aumen- u  vicine Blocco di branca sinistro di nuova insorgenza. to significativo di emorragie u  Sottoslivellamento ST > 2mV solo in V1 eV2. cerebrali specie nei pazienti > u Infarto miocardico posteriore con anormalità della motilità della parete posteriore ventrico75 anni. È più costoso e il suo sinistra impiego viene riservato a casi u  lare Basso rischio emorragico. selezionati.


231

26. Infarto del miocardio

Si ottengono risultati positivi nell’80% dei casi, di questi il 10-20% richiede intervento d’urgenza o di emergenza. Sarebbe opportuno, dopo la fibrinolisi, nei casi sintomatici, eseguire una coronarografia per un’eventuale angioplastica o intervento chirurgico. Il Reteplase ottiene una maggior percentuale di ricanalizzazioni ma non modifica la mortalità a 30 gg. Tab. 26.1.8

Controindicazioni ai fibrinolitici Assolute

Relative

-  Sanguinamenti attivi -  Precedente emorragia intracranica <1 aa o tumori cerebrali -  Recente chirurgia maggiore (<6 sett) o trauma (<2 sett) -  Recente puntura vascolare in un luogo non comprimibile (<2 sett) -  Sospetta dissezione aortica

-  Ulcera peptica attiva o sanguinamento intestinale (<4 sett) -  Severa ipertensione (>180/110 mmHg) non controllabile -  Stroke non emorragico precedente -  Massaggio cardiaco >10 min -  Gravidanza -  Diatesi emorragica o INR >2

Il Tenecteplase ha un’efficacia paragonabile all’Alteplase, ma una minor incidenza di emorragie cerebrali e la più semplice modalità di somministrazione lo può far preferire. ­Emorragie importanti si verificano nello 0,5-5% dei pazienti e tra queste le più gravi sono quelle cerebrali che riconoscono come fattori di rischio l’età > 65 anni, uno stato ipertensivo alla presentazione, basso (< 70 Kg) peso corporeo e l’impiego di fibrinolitici fibrino-specifici tipo Alteplase, Reteplase e Tenecteplase che abitualmente sono più rapidi ed efficaci. Tab. 26.1.9

Confronto fra i principali fibrinolitici (Reeder, Current Therapy 2012) Selettività fibrina

Effetto litico sistemico

Dose

Emivita (min)

Note

Streptochinasi

0

++++

1.500.000 in 1h

23

Economico antigénico

Urochinasi

0

+++

4.400 U.I./Kg + 4.400 U.I./Kg/h

16

Costoso non antigénico

Alteplase (tPA)

+ ++

+

15 mg + 0,75 mg/ Kg + 0,50 mg/Kg

4-6

Costoso non antigénico

APSAC (Acylastreptokinase complex)

+

++++

30 U.I. in bolo

90

Non necessaria infusione

Reteplase ( rPA)

++

+

10 mg + 10 mg

18

Costoso non antigénico

++++

+

0,5 mg/Kg

20

Costoso non antigénico

Tenecteplasi (TNKase)

5) Angioplastica (PTCA) (PCI)

È di prima scelta e dovrebbe essere attuata in tutti i pazienti STEMI eleggibili con esordio dei sintomi <12 h. Può avere risultati migliori della fibrinolisi, purché eseguita da personale esperto e non comporti perdita di tempo. Il “door-to-balloon” degli Autori anglosassoni deve essere < 90 min. Il vantaggio di una PCI rispetto a una fibrinolisi è dipendente da un efficiente ed efficace sistema clinico-organizzativo che può permettere una riperfusione in tempi adeguati. Le linee guida ACCF-AHA raccomandano il trasporto in ospedale attrezzato per l’esecuzione di angioplastica primaria in pazienti con STEMI entro e non oltre 90 min (O’Gara, Circulation 127: 529; 2013). Il trasferimento in un ospedale attrezzato per eseguire


232

26. Infarto del miocardio

l­’angioplastica da un presidio iniziale non attrezzato è raccomandato se il tempo “Door to Balloon” è entro 120 min (O’Gara, Circulation 127: 529; 2013). Teoricamente non ha controindicazioni, se non l’allergia all’Eparina, ed è più sicura ed efficace della fibrinolisi. La coronarografia ed eventualmente una PCI è consigliata anche negli NSTEMI di pazienti ad alto rischio. Risulta particolarmente utile negli infarti anteriori e/o con compromissione emodinamica. In caso di reinfarto dopo fibrinolisi è preferibile una PCI ad una nuova fibrinolisi. La PCI dopo fibrinolisi, senza evidenze di fallita riperfusione, o PCI facilitate non hanno mostrato benefici. Il trattamento medico è raccomandato in infarti con occlusione privi di sintomi a 24h dall’inizio di sintomi. Se si necessita di un intervento chirurgico non cardiaco sarebbe bene rimandare di 4-6 sett in caso di stent non medicato e 6-12 mesi in caso di stent medicato. Tab. 26.1.10

Indicazioni all’angioplastica

A) Primaria u controindicazione ai fibrinolitici u IMA durante cateterismo u IMA associato a shock u se entro la 1a ora, con personale esperto disponibile u  paziente a rischio (>75 anni, IMA anteriore, pregresso IMA, ridotta frazione di eiezione, tachicardia e recidive) TIMI Risk ≥ 5 o Killps classe III e IV u  pazienti giovani B) Dopo fibrinolisi u  se inefficace (Rescue PCI) u  se recidiva u  se stenosi residua (controversa)

6) β bloccanti

In assenza di controindicazioni sono consigliati in tutti i pazienti, avendo come vantaggio una riduzione della mortalità e del diametro della zona infartuata, oltre a un ridotto rischio di aritmie atriali e ventricolari e a complicanze meccaniche, come la rottura di cuore. Es Metoprololo o Atenololo 5 mg ev/ 3-5 minuti, portando la frequenza fino a <70 bpm e mantenendo una pressione adeguata (Boateng, Current Therapy 2017). Successivamente, andrebbe proseguita la terapia con Metoprololo 50 mg/6h per 24h e il giorno dopo 100 mg/12h (Boateng, Current Therapy 2017). Alcuni preferiscono il Metoprololo per la sua breve emivita. La via endovenosa dovrebbe essere riservata a casi selezionati, infatti, nelle aritmie sopraventricolari, l’uso routinario di β bloccanti ev ha dato risultati peggiori. Andrebbero somministrati a tutti, se non controindicati, e continuati anche dopo la dimissione a tempo indefinito. Nel 50% dei casi sono controindicati, per bradicardie, scompenso, disturbi della conduzione, broncospasmo, ecc (vedi cap 7). Talvolta utili anche in caso di bassa frazione di eiezione specialmente se a lunga azione, come Carvedilolo, Bisoprololo e Metoprololo succinato (vedi cap 31 par 1).

7) Nitrati

L’impiego, in era pre-fibrinolisi, di nitrati ev Perganit 5-10 γ/min per 4872h riduceva la mortalità e l’estensione dell’infarto, oggi sono indicati per 24-48h solo se c’è angina persistente o ipertensione o disfunzione ventricolare sinistra, altrimenti poco efficaci (Boateng, Current Therapy 2017). Richiede la monitorizzazione della pressione arteriosa, può infatti causare ipotensione in caso di infarto destro, specie per dosaggi > 10 γ/min. Non va somministrata a pazienti che hanno assunto Viagra o altri inibitori della fosfodiesterasi nelle 24h antecedenti (Boateng, Current Therapy 2017). L’impiego in terapia cronica non si è mostrato utile a meno che non vi sia associata angina o scompenso.


233

26. Infarto del miocardio

8) ACE-inibitori e ARB

Utile il loro impiego precoce entro 24 ore dall’esordio dei sintomi, specie negli infarti anteriori, se c’è bassa frazione di eiezione o associato diabete (Boateng, Current Therapy 2017) (vedi cap 32). Viene consigliato di somministrarli sempre e, dopo aver analizzato la funzionalità cardiaca, eventualmente rimuoverli. Controindicazioni: intolleranza, ipotensione (sistolica < 90 mmHg), shock, stenosi dell’arteria renale bilaterale, disfunzioni renali legate agli ACE inbitori. In caso di intolleranza utili gli ARB (Reeder, Current Therapy 2012).

9) Calcioantagonisti

Abitualmente non sono indicati perché il loro impiego, nella fase acuta dell’infarto, non ha dato i miglioramenti sperati (Boateng, Current Therapy 2017). Utili in caso di intolleranza ai β bloccanti (Boateng, Current Therapy 2017).

10) Soluzioni ripolarizzanti

Classica soluzione di Sodi-Pallares (Glucosata al 30% + KCl 80 mEq/1 + Insulina 30 U/L), molti gli Autori contrari per il rischio di iperglicemia e di sovraccarico idrico. Proposto anche il solfato di magnesio, che sarebbe dotato di un effetto vasodilatante, antiaggregante e antiaritmico, alle dosi di 8 mmol in 5 min seguiti da 65 mmol in 24h. Ridurrebbe la mortalità nei casi a rischio che non ricevono la fibrinolisi ma non tutti gli Autori concordano.

11) Antiaritmici

Di solito le aritmie fatali avvengono nelle prime 48h. Il monitoraggio cardiaco e il trattamento della fibrillazione ventricolare rimangono gli interventi più efficaci nel prolungare la vita. L’impiego profilattico di 300 mg di Lidocaina im nel deltoide non più consigliato. L’impiego della Lidocaina è solo in caso di tachicardie ventricolari o dopo rianimazione per fibrillazione ventricolare. L’Amiodarone è sicuro ed è di scelta nelle aritmie ventricolari sintomatiche.

12) Antistaminici H2 o Inibitori protonici

Per la prevenzione dell’ulcera da stress (vedi cap 41).

13) HMG Coenzima A reduttasi o statine

Utili nella prevenzione secondaria anche nei pazienti non ipercolesterolemici (Boateng, Current Therapy 2017) (vedi cap 69 par 4). Riducono la ricorrenza dell’ischemia e dell’infarto anche durante la fase acuta (entro 96h) della sindrome coronarica. Utile l’Atorvastatina ad alte dosi (80 mg/die) al fine di ridurre le LDL a valori < 85 mg/dL e preferibilmente attorno a 60 mg/dL.

14) Trattamento chirurgico

È indicato in caso di  Complicanze, come rottura di cuore, rottura di un papillare, rottura del setto interventrincolare  Ischemia residua con compromissione emodinamica  IMA in evoluzione (controverso)

2. COMPLICANZE 1. Febbre: antipiretici (vedi cap 2), al fine di evitare la tachicardia e un aumento del lavoro miocardico. 2. Ipertensione: in molti casi si risolve in poche ore, senza terapia eccetto sedazione, riposo a letto e trattamento del dolore. Nei casi con valori molto elevati o che non si normalizzano spontaneamente si impiegheranno nitrati o Calcioantagonisti o β bloccanti e/o Furosemide e/o Nitroprussiato. 3. Persistenza del dolore: nei casi in cui il dolore risponde poco, sia a dosi ripetute di morfina, sia all’ossigeno, sia all’aminofillina, si ricorra


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26. Infarto del miocardio

­all’impiego di nitrati, calcioantagonisti o β bloccanti; questi ultimi purché con monitoraggio continuo della gittata, della pressione capillare polmonare, tramite catetere di Swan-Ganz (vedi cap 91 par 3), e non vi sia disfunzione ventricolare sinistra. I β bloccanti, oltre a attenuare il dolore, diminuiscono la frequenza delle aritmie ventricolari, l’estensione dell’infarto e sono utili in caso di tachicardia, ipertensione e alta gittata (vedi sopra). Se non si ottiene risposta è indicata la coronarografia, per un’eventuale angioplastica o bypass. 4. Aritmie: (vedi cap 30): I vasocostrittori, la manovra di Valsalva e l’Edrofonio sono controindicati perché possono provocare ipotensione, aumento del lavoro cardiaco e del consumo di ossigeno.  Bradicardia sinusale. Abitualmente benigna, è presente nel 25% dei casi (più frequente negli infarti infero-posteriori). Andrà trattata solo se associata ad ipotensione, scompenso ed aritmie ventricolari. Atropina 0,5 mg ev ripetibile dopo 10 min. Raramente è richiesta stimolazione con elettrodo endocavitario.  Tachicardia sinusale (presente nel 30% dei casi). Di solito non richiede trattamento (vedi cap 30). Controllare gli elettroliti ed eventualmente trattare con β bloccanti.  Tachicardia parossistica atriale. Massaggio carotideo e, se non c’è risposta, cardioversione. Di scelta l’Adenosina. Utili anche il Verapamil o i β bloccanti e, in alternativa, se c’è scompenso, la digitale.  Extrasistolia atriale, flutter e fibrillazione atriale (15% dei casi) (vedi cap 30). Eparina, cardioversione elettrica in caso di ischemia o compromissione emodinamica, β bloccanti e digossina per il controllo della frequenza negli asintomatici. Sotalolo o Amiodarone nei recidivanti.  Extrasistolia ventricolare. β bloccanti, correzioni elettrolitiche; gli antiaritmici non sono indicati.  Tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare. ALS in caso di shock altrimenti Lidocaina o Amiodarone. Trattare l’eventuale ischemia e/o lo scompenso cardiaco. Correggere gli elettroliti, considerare la rivascolarizzazione. Se dopo 24h dall’infarto considerare uno studio elettrofisiologico e l’impianto di un defibrillatore.  Torsione di punta. ALS in caso di shock, correggere l’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia, considerare pacing temporaneo per bradicardia o Fenitoina ev.  Blocco AV. Infarto inferiore: si verifica nel 30% dei casi, di solito è reversibile e di solito non richiede un pacemaker permanente. Sembra sia legato più ad un’alterazione dell’elaborazione dell’Adenosina che ad un infarto del nodo AV. Utile l’Aminofillina ed un uso cauto dell’Atropina Infarto anteriore: raro, la causa è la necrosi del fascio prossimale emergente dal fascio di His. Non è completamente reversibile e, anche se il blocco AV si risolve, può iniziare come blocco bifascicolare o di branca sinistra e poi evolvere in un ritmo idioventricolare (<35 bpm). Alle prime alterazioni della conduzione c’è indicazione ad un pacemaker, almeno inizialmente temporaneo, prima che si verifichi il blocco AV. Agenti cronotropi positivi non sono efficaci. Negli infarti instabili, Dopamina, Isoproterenolo e Adrenalina possono scatenare tachicardie pericolose, mentre gli antiaritmici, come Lidocaina e Amiodarone, per sopprimere potenziali aritmie ventricolari, possono peggiorare il blocco AV e vanno usati solo dopo l’impianto di almeno un pacemaker temporaneo transvenoso.  Blocco secondo grado mobitz tipo 1. Osservare ed evitare farmaci che bloccano il nodo AV.  Blocco secondo grado mobitz tipo 2. Osservare se asintomatico, pacing temporaneo se sintomatico dopo infarto inferiore.  Blocco terzo grado. Pacing temporaneo ± permanente se infarto anteriore. 5. Shock cardiogeno: (vedi cap 28 par 2) si verifica nel 7% dei casi,


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26. Infarto del miocardio

­ ortalità superiore all’80%, che può essere ridotta al 50% dall’angioplastica m primaria, che rappresenta, associata a contropulsazione aortica, la procedura di scelta. Tab. 26.2.1

Protocollo terapeutico dopo il primo infarto PRIMO INFARTO

SINTOMATICO

ASINTOMATICO subito

dopo 1 mese

INSTABILE

TEST NON INVASIVI Cicloergometro, Scintigrafia, Ecocardiografia Holter BASSO RISCHIO

ALTO RISCHIO CORONAROGRAFIA

ogni anno o quando sintomatici

Terapia medica PCI Bypass

Terapia medica Aspirina + β bloccanti

Tab. 26.2.2

Intervento diagnostico e terapeutico post-infartuale

Stato clinico

Mortalità a 1 anno

Accertamemti

Terapia

Prova da sforzo normale (55% dei sopravvissuti)

2%

Cicloergometro

Nulla o terapia medica

Angina instabile o ischemia marcata o test da sforzo (25% dei sopravvissuti)

6%

Scintigrafia e coronarografia

β bloccanti PCI Chirurgica

Scompenso o frazione di eiezione < 30% (20% dei sopravvissuti)

25%

Controllo ambulatoriale

Digitale-diuretici-vasodilatatori antiaritmici. Chirurgia in casi selezionati

6. Edema polmonare acuto: (vedi cap 27). 7. Sindrome di Dresler: oggi, grazie alle metodiche di riperfusione, è molto più rara. Antinfiammatori tipo Aspirina e nei casi più impegnati cortisone (vedi cap 31 par 2). Evitare gli anticoagulanti. 8. Sindrome spalla-mano: (oggi rara grazie alla precoce mobilizzazione) Aspirina, Cortisonici e fisioterapia. 9. Rottura del setto interventricolare (0,5-2%), rottura di cuore, rottura del muscolo papillare, rottura di una corda tendinea (1-2%): la correzione chirurgica associata alla contropulsazione rimane la terapia di elezione. Se c’è shock, la mortalità con terapia medica è del 70% in 24h e 90% in 2 settimane. Nei difetti interventricolari postinfartuali l’impiego della contropulsazione (vedi cap 28) associata ad intervento chirurgico ha permesso di ridurre la mortalità dall’85% al 50%. 10. Aneurisma del ventricolo sinistro: terapia dello scompenso (vedi cap 31 par 1) e dicumarolici. Terapia chirurgica in caso di embolie, aritmie ventricolari minacciose, scompenso refrattario e angina associata. 11. Embolie periferiche: (vedi cap 33 par 3). 12. Embolia polmonare: (vedi cap 37). 13. Angina post infartuale: terapia medica o rivascolarizzazione 14. Estensione dell’area infartuata: coronarografia urgente e rivascolarizzazione.


236

26. Infarto del miocardio

15. Insufficienza mitralica: trattare l’ischemia, ACE inibitori, rivascolarizzazione ± plastica della valvola mitralica.

3. RIABILITAZIONE POST-INFARTUALE Alimentazione

1a -24a ora: nulla per bocca, solo soluzioni ev. 24a -72a ora, in condizioni stabilizzate, senza dolori, scompenso, shock e aritmie, il paziente inizia con una dieta liquida e poi semiliquida, povera di sali, grassi e zuccheri, facilmente digeribile e povera di scorie al fine di ridurre il numero delle defecazioni, che rappresentano uno sforzo eccessivo per questi pazienti (utile può risultare l’impiego di lassativi vedi cap 40). Evitare cibi troppo caldi e troppo freddi. La sorgente proteica preferibile è il pollame e il pesce, evitare grassi insaturi e colesterolo (latte intero, gelati, formaggi, olio, uova, carni rosse). 1.200-1.500 Kcal suddivise in piccoli pasti, per ridurre l’aumento della gittata cardiaca e del consumo di ossigeno post-prandiale.

Riabilitazione motoria

Se l’infarto non è complicato il paziente si può sedere in poltrona dopo 24-48h e iniziare a camminare in 24-72h. Quando un paziente è in grado di svolgere tutte le attività di un livello (vedi tab 26.3.1) senza accusare disturbi, tipo tachicardia (aumento di frequenza > 20) e alterazioni pressorie (aumento > 20-30 mmHg), può passare al livello successivo. Tab. 26.3.1        Protocollo di Newton 1º livello: riposo a letto; può mangiare da solo; può stare seduto sulla comoda; ogni 2 ore (di giorno) esercizi di respirazione profonda; igiene personale: si lava da solo le mani, la faccia; pulisce i denti; si pettina, si rade, si trucca; movimenti passivi delle braccia e delle gambe. 2º livello: quanto sopra più seduto sulla sedia per 20 min 2 volte al giorno e movimenti attivi delle braccia e delle gambe 2 volte al giorno. 3º livello: quanto sopra più seduto sulla sedia 20 min 3 volte al giorno, mangia seduto sulla sedia. 4º livello: quanto sopra più cammina 100 metri in 3 min 2 volte al giorno, esercizi: ruotare il tronco e piegarsi di lato 3 volte. 5º livello: come sopra più si veste da solo, seduto sulla sedia 30-60 min 2-3 volte al giorno, movimenti del tronco 5 volte al giorno, cammina 200 metri in 6 min 2 volte al giorno, passeggia quando lo desidera. 6º livello: come sopra più movimenti del tronco 10 volte e cammina 400 metri in 10 min. 7º livello: come sopra più i movimenti del tronco 15 volte e cammina 400 metri in 10 min 2 volte al giorno, sale e scende le scale.

Quando si è al livello 6º è utile un test da sforzo a basso livello, come camminare 3 min a 2,5 km/h in piano, poi 3 min a 2,5 km/h in salita di 10º, poi 3 min a 5 km/h in salita di 10º. Il test termina dopo 9 min o quando insorgono segni o sintomi di ischemia o la frequenza è superiore a 120 batt/min. Per i primi 3 mesi è consigliabile una progressiva attività fisica, controllando la frequenza cardiaca. Successivamente l’attività fisica potrà essere più importante: almeno 20 min 3 volte/sett, raggiungendo l’85% della frequenza teorica. È opportuno eseguire un test da sforzo ogni anno, o meglio ogni 6 mesi, in caso di positività eseguire ­coronarografia. Di solito un paziente con infarto non complicato può guidare la macchina in 1-2 sett e rientrare al lavoro in 3-4 sett.

Trattamento farmacologico

1) Con test da sforzo normale: La mortalità a un anno è del 2%. Sarà importante modificare i fattori di rischio (vedi cap 25) es: fumo, la sua sospensione riduce del 20-30% la percentuale di morte e reinfarti e ritarda la


26. Infarto del miocardio

237

ricomparsa dell’angina; dopo 3 anni di sospensione il rischio è ridotto quasi a livello dei non fumatori, ipertensione (vedi cap 32), dislipemia (vedi cap 69), endocrinopatie (vedi cap 68), obesità (vedi cap 70), stress ecc. 2) Nei pazienti più a rischio (angina residua, test da sforzo positivo, ipertensione e aritmie maligne) è indicato un esame coronarografico e un intervento terapeutico.  Antiaritmici Non sono indicati nei pazienti asintomatici o oligosintomatici. L’impiego di Encainide, Moricizina e Flecainide in pazienti con aritmie ventricolari asintomatiche è associato a un aumento della mortalità. Forse utile l’Amiodarone e in certi casi il defibrillatore impiantabile. Il loro impiego è richiesto nel 20% dei pazienti. Per quanto non ci sia un accordo univoco possiamo dire che è consigliata una terapia antiaritmica profilattica:  sempre, nei pazienti con fibrillazioni ventricolari o tachicardie ventricolari sostenute;  sempre per 12 mesi, nei pazienti con battiti ectopici ventricolari (BEV) e con BEV ripetitivi (rappresentano il 10-20% dei casi);  sempre per 6 mesi, con BEV 4-9/h, frazione di eiezione (EF) < 40%, se coesiste QT lungo o potenziali ventricolari tardivi;  sempre per 12 mesi, se BEV < 10/h, EF < 40% o QT lungo o con coppie > 10/h o con coppie precoci (R-R < 450 msec) o episodi di tachicardia ventricolare con oltre 5 battiti. Sono stati proposti vari trattamenti, ma i risultati finora pubblicati non sono sufficientemente conclusivi per consentire di raccomandarne uno piuttosto che un altro.  Antiaggreganti L’Aspirina 100 mg/die riduce del 25% la frequenza di reinfarto e la mortalità, preferibilmente per tutta la vita, associato al Clopidogrel per 3-12 mesi. In caso di impianto di stent coronarici medicati il Clopidogrel va continuato per almeno 12 mesi, per il rischio di trombosi acuta dello stent, mentre per i non medicati almeno 1 mese idealmente per 12 mesi.  Dicumarolici Efficacia uguale a quella degli antiaggreganti, ma maggiori complicanze. Utili per 3 mesi negli infarti anterolaterali estesi in associazione all’Aspirina. Un trattamento dicumarolico cronico è consigliato in caso di fibrillazione atriale e/o aneurisma ventricolare sinistro, scompenso e in caso di intolleranza all’Aspirina e al Clopidogrel con un INR tra 2-3.  β bloccanti Sono stati proposti vari schemi, senza differenze significative, fra i vari tipi, per dosaggi equivalenti. Sarebbero indicati, secondo alcuni Autori, solo in pazienti ad alto rischio o che hanno avuto complicanze, altri li consigliano purché non vi siano controindicazioni. Riducono del 20-30% la frequenza del reinfarto e la mortalità nel primo anno.  Digitale Il suo impiego va limitato ai casi con specifica indicazione; alcuni hanno riportato una maggiore mortalità nei pazienti trattati.  Calcio antagonisti Il Verapamil, la Nifedipina e il Diltiazem non hanno mostrato efficacia. In casi selezionati con buona contrattilità miocardica possono risultare utili quelli che non determinano tachicardia, tipo il Diltiazem e il Verapamil o l’Amlodipina.  Ace-inibitori Utili nel ridurre la mortalità del 20-25% e il reinfarto, soprattutto nei casi con disfunzione ventricolare sinistra sintomatica o asintomatica ma frazione di eiezione < 40% (vedi cap 32 par 3). Dati più recenti dimostrano la loro utilità anche in pazienti con normale frazione di eiezione, meno utili nei pazienti a basso rischio. In caso non siano tollerati possono essere utili gli ARB (White Lancet 372, 570; 2008). In assenza di disfunzione renale o iperkaliemia, i pazienti postinfartuati con FE<40% o in scompenso cardiaco dovrebbero utilizzare antagonisti dell’Aldosterone.  Inibitori della HMG-CoA Reduttasi (vedi sopra).


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26. Infarto del miocardio

 Grassi ω-3, tipo l’ac. decosaesanoico e eicosapentanoico, riducono il rischio di recidive e di morti (Lavie, JACC 54, 585; 2009). Dosaggio consigliato 800-1000 mg die (Lavie, JACC 54, 585; 2009) (vedi cap 69).  Terapia chirurgica (vedi cap 25). 3) Nel caso di scompenso o frazione di eiezione inferiore al 30% (mortalità ad un anno superiore al 25%): terapia medica con digitale, diuretici e vasodilatatori, eventualmente associati ad antiaritmici (vedi cap 31 par 1). Si può considerare l’impianto di un defibrillatore profilattico se si associano tachicardie e fibrillazioni ventricolari, indotte o meno in caso di studio elettrofisiologico o in caso di alto rischio nelle ischemie inducibili (Reeder, Current Therapy 2012). Se la frazione di eiezione è tra 30-40% si dovrebbe eseguire un holter per 48h per controllare eventuali tachicardie ventricolari non sostenute. La terapia chirurgica è riservata a casi selezionati come l’aneurisma del ventricolo sinistro, la rottura del setto interventricolare, l’insufficienza mitralica post-ischemica.


EDEMA POLMONARE ACUTO

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1. EDEMA POLMONARE ACUTO CARDIACO Si verifica quando il ventricolo sinistro non è in grado di smaltire la quantità di sangue che gli arriva dai polmoni, ne consegue un ristagno di sangue a livello polmonare, aumento della pressione idrostatica e trasudazione negli alveoli; quanto detto imposta l’approccio terapeutico.

1. Ricerca delle cause e loro trattamento

Ipertensione (vedi cap 32), aritmie (vedi cap 30), infarto (vedi cap 26), embolia polmonare (vedi cap 37), shock (vedi cap 28 par 2), endocardite batterica (vedi cap 29), miocardite o pericardite (vedi cap 31 par 2), ipertiroidismo (vedi cap 65), febbre (vedi cap 2), anemia (vedi cap 48), infezioni (vedi cap 19), eccessiva introduzione di sale (vedi cap 22), interruzione di terapie cardiocinetiche e diuretiche (vedi cap 8). Una posizione seduta, con le gambe fuori del letto, migliora la funzione polmonare e riduce il ritorno venoso.

2. Ossigenazione

Un flusso di ossigeno di 5 1/min, tramite catetere nasale, è utile in tutti i casi, ma nei più gravi (Pa O2 < 50 mmHg, PaCO2 > 50 mmHg) non è sufficiente per cui bisogna intubare il paziente (vedi cap 91) e ricorrere alla respirazione assistita. Particolarmente efficace è la PEEP (Positive End Espiratory Pression: pressione positiva alla fine dell’espirazione) perché una pressione positiva intralveolare, anche durante l’espirazione, contrasta la trasudazione di liquido a questo livello, diminuisce il ritorno venoso al cuore sinistro e ostacola il flusso sanguigno ai polmoni. Occorre cautela, perché, soprattutto nei pazienti ipovolemici, può provocare ipotensioni (vedi cap 36 par 2).

3. Riduzione della quantità di sangue (Salasso)

Si può ottenere con varie modalità:  Salasso vero: rimozione di una certa quantità di sangue (abitualmente 500 mL) oggi viene raramente impiegato.  Salasso meccanico: con l’impiego di tre tourniquets, posti alternativamente alla radice dei quattro arti e ruotati ogni 20 min, si ostacola il ritorno venoso ma non il flusso arterioso, sequestrando in periferia fino a 700 mL. Il suo impiego è oggi ridotto e secondo alcuni sconsigliabile.  Salasso bianco: riduzione della volemia forzando la diuresi con diuretici drastici, tipo Furosemide (Lasix f 20 mg) 40-80 mg ev lentamente (20-30 s) per evitare aritmie. La Furosemide è dotata anche di una certa azione vasodilatatrice e il suo effetto terapeutico inizia prima di quello diuretico.  Salasso farmacologico: l’impiego di farmaci venodilatatori, aumentando la capacitanza venosa, riducono il ritorno venoso (pre-load) al cuore.  Posizione anti-Trendelenburg (10º) del letto o nel paziente gravemente dispnoico la posizione seduta potenziano l’azione dei Nitrati per os o sublinguali (Carvasin) o per ev (Venitrin) (vedi cap 25).  Morfina: rappresenta uno dei farmaci più importanti in fase acuta: 10-15 mg sc nei casi lievi o 2-4 mg ev (1 mg/min), ripetibili dopo 15 min, riducono la tachipnea e sedano il paziente. Determina venodilatazione con riduzione del ritorno venoso. Va impiegato con cautela nei pazienti ipotesi o ipovolemici e nei pneumopatici (determina depressione respiratoria) (vedi cap 1).


240

27. Edema polmonare acuto

Aminofillina Aminomal, Tefamin (vedi cap 35) alle dosi di 5 mg/Kg ev lentamente e seguiti da 0,45-0,9 mg/Kg/h come mantenimento. Il farmaco è dotato di molteplici azioni, oltre un effetto venodilatatore, agisce sul broncospasmo, aumenta la gittata cardiaca ed è dotato di un certo potere diuretico ma è tachicardizzante ed aumenta le aritmie sopraventricolari. La sua efficacia è inferiore a quella della morfina, ma è spesso preferita dal medico che non è sicuro della diagnosi o che teme i rischi della morfina somministrata in un grave attacco di asma bronchiale.

4. Aumento della forza del ventricolo sinistro

 Digitale:

Da impiegare, quando non si è avuta risposta ai presidi sopracitati e dopo aver controllato la potassiemia, alle dosi riportate al cap 8. Anche la digitalizzazione rapida richiede alcune ore prima di raggiungere il massimo effetto, è per questo che deve seguire più che precedere la triade: morfina-diuretici-vasodilatatori.  Catecolamine e inibitori delle fosfodiesterasi (vedi cap 28). Sono da impiegare nei casi di edema polmonare cardiaco associato a grave ipotensione o shock. Tra le più impiegate la Dopamina e la Dobutamina.  Calcio (vedi cap 28). Aumenta l’inotropismo ma ha una durata di azione estremamente limitata. Pericoloso nei pazienti digitalizzati.

5. Riduzione delle resistenze periferiche (Afterload)

La loro riduzione determina una diminuzione del lavoro cardiaco e si ottiene con vasodilatatori arteriosi per os (ACE-inibitori) o ev (inibitori delle Fosfodiesterasi o Nitroprussiato) (vedi cap 28).

2. EDEMA POLMONARE ACUTO NON CARDIACO Dovuto a cause non cardiache (inalazioni di fumo, sepsi, over-dose di stupefacenti tipo eroina e cocaina, aspirazioni di succhi gastrici, malattia da alta montagna, malattie neurologiche ecc) che provocano alterazioni della permeabilità alveolo-capillare senza aumentare la pressione idrostatica. Un catetere di Swan-Ganz potrà essere utile nella diagnosi differenziale (vedi cap 91 par 3). Terapia  Diuretici (vedi cap 9) solo in piccole dosi in modo da provocare una modica disidratazione  Restrizione idrica  Cortisonici (vedi cap 13) possono essere utili in alcuni casi (es aspirazione di succhi gastrici) Solu Medrol 30 mg/Kg  Intubazione e PEEP sono spesso richiesti precocemente (vedi cap 36 par 2).


28

 SHOCK

È caratterizzato da un’inadeguata perfusione tissutale con conseguente disfunzione degli organi ed eventuale danno irreversibile cellulare. Ne esistono vari tipi e la terapia va adeguata a questi. In ogni caso porre il paziente in posizione orizzontale e, se non è presente dispnea, sopraelevare gli arti inferiori di 30º; mantenere pervie le vie aeree evitando ostruzioni e secrezioni (in caso di grave dispnea si ricorrerà all’intubazione); disporre di una o più vene centrali; monitorizzare l’ECG, la pressione venosa centrale e, se possibile, la pressione arteriosa, la pressione polmonare (vedi cap 91 par 3), la temperatura cutanea periferica, la gittata cardiaca e la diuresi oraria (cateterizzare il paziente e, se la diuresi è inferiore a 0,5 mL/Kg/h, si stimoli con Lasix e, se la pressione venosa centrale è bassa, con Mannitolo). Schema di trattamento di un paziente in shock, conoscendo la pressione atriale destra (A dx), atriale sinistra (A sx), pressione arteriosa (PA) e gittata cardiaca (IC). Nei casi di shock lo sfigmomanometro di solito non è accurato, è quindi raccomandato l’inserimento di una linea arteriosa. Tab. 28.0.1 Adx Asx

PA

IC Trattamento

Œ

Œ

Œ

Œ

Liquidi

‹

Œ

Œ

Œ

Rimuovere eventuali cause (es tamponamento), somministrare inotropi positivi e vasodilatatori venosi

N

‹

Œ

Œ

Inotropi positivi ed eventualmente vasodilatatori arteriosi

‹

‹

Œ

Œ

Inotropi positivi, diuretici, vasodilatatori

Legenda: Œ diminuita, ‹  aumentata, N normale.

1. IPOVOLEMICO È la prima cosa da pensare davanti a uno stato di shock. Il paziente presenta:  ipotensione  bassa pressione venosa centrale  aumento compensatorio delle resistenze periferiche  ridotta gittata, secondaria al diminuito ritorno venoso  tachicardia  saturazione di O2 atrio destro < 60%.

Terapia

A) Ricercare le cause e trattarle adeguatamente. Non somministrare Morfina o analoghi a un paziente ipovolemico (per il rischio di ipotensioni da vasodilatazione). Cause:  Perdite all’esterno: emorragie, perdite intestinali (vomito, diarrea), renali (diabete, diuretici), cutanee (ustioni, lesioni essudative, sudorazioni profuse).  Sequestri all’interno: fratture, ascite (peritonite, pancreatite, cirrosi), occlusioni intestinali, emorragie interne (emotorace, emoperitoneo, emorragie retroperitoneali). B) Somministrare prima possibile: Cristalloidi Soluzioni elettrolitiche per la correzione delle alterazioni e veicolo per i vari farmaci che vorremo somministrare. Hanno un volume di distribuzione più ampio dei colloidi. In uno shock settico possono richiedere, per ottenere lo


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28. Shock

stesso risultato, tre volte più di liquidi, rischiando di aumentare l’edema. È tuttavia raro avere un sovraccarico cardiocircolatorio quando la PVC è inferiore a 8-12 mmHg. Non impiegare soluzioni prive di sali (es glucosate) all’inizio della terapia per il rischio di iposmolarità (vedi cap 24).

Soluzioni saline ipertoniche Mobilizzano rapidamente i fluidi extravascolari. La loro tonicità è 8 volte quella del plasma. Proposte per ridurre la pressione e il volume intracranico in gravi lesioni del capo. Possono avere un effetto inotropo positivo e vasodilatatore a livello sistemico e polmonare. Cristalloidi ipertonici Producono solo un’espansione plasmatica breve, per questo vengono mischiati ad un colloide tipo HES o destrano, così da allungare la loro durata d’azione. Dose: 4 mL/Kg in caso di severa ipovolemia. come traumi o ustioni.

Colloidi Plasma fresco, per rimpiazzare i liquidi perduti. Comporta il rischio di epatite da siero; ciò nonostante, è da alcuni considerato di scelta nei casi in cui il deficit della volemia sia dovuto alla perdita di plasma (ustioni). Ha il vantaggio di un’emivita più lunga nel distretto intravascolare rispetto ad altre sostanze alternative. Plasma expander Macromolecole che richiamano, con meccanismo osmotico, liquidi all’interno dei vasi con conseguente aumento della PVC e quindi della pressione arteriosa. Rispetto ai cristalloidi determinano una maggiore espansione del volume, sono quindi indicati qualora i cristalloidi non risultassero sufficienti, ma se la membrana capillare è alterata possono passare nell’interstizio e sortire effetto opposto. Particolarmente utili nelle urgenze, in attesa delle disponibilità di sangue. Differiscono tra loro per l’emivita, direttamente correlata al peso molecolare (PM), e per il potere oncogeno, direttamente correlato al numero di molecole. Possono avere un impatto negativo sulla coagulazione, in particolare il destrano e gli amidi ad alto peso molecolare. Sostituti del plasma non devono essere usati per matenere il volume circolante quando ci sono perdite di proteine del plasma, acqua ed elettroliti, per molti giorni o settimane, come nelle ustioni o nella peritonite. In questi casi si devono impiegare plasma o sue frazioni che contengono grandi quantità di albumina. In caso di shock ipovolemico da deplezione idrica e sodica è meglio impiegare infusioni di acqua e sodio. Colloidi proteici Albumine L’utilizzo di albumina rispetto ad altre soluzioni saline non ha mostrato riduzione della mortalità.  Albumina 25 g di Albumina equivalgono osmoticamente a 500 mL di plasma e ogni grammo richiama circa 20 mL di liquido se il paziente non è disidratato.  HAS (soluzione di albumina umana) contiene 96% di albumina. L’infusione di 100 mL al 25% HAS aumenta il volume di 450 mL se il paziente non è disidratato.  PPS (plasma protein solution) fl 50-100-250 mL. Contiene per l’83% Albumina, per il 17% altre proteine termostabili α e β, per un totale di 5 g/100 mL. Può determinare ipotensioni. Va somministrato entro 4h per il rischio di contaminazione batterica. Gelatine Sono polipeptidi prodotti dall’idrolisi di collagene bovino, modificati in modo da ottenere gelatine legate all’urea (Emagel), gelatine succinilate (Gelofusine) e oxipoligelatine. Sono rapidamente rimosse dal filtraggio glomerulare e catabolizzate dal sistema reticoloendoteliale, hanno quindi un’emivita breve (1-3h). Possono interferire con la coagulazione alterando l’attività piastrinica ma non causano disfunzione renale.

 Gelatina PM 35.000 Emagel fl 250-500 mL. Dotata di un alto contenuto di Calcio (12,5 mEq/L), per cui non va mai somministrata nello stesso infusore del sangue. Può essere somministrata rapidamente e in grandi quantità, ­500-1.000


243

28. Shock

fino 1.500 mL. Emivita 4h, eliminazione totale 48h. È di prima scelta se il sangue e l’albumina non sono disponibili o sono controindicati.

Colloidi sintetici non proteici (amidi esterificati) HES (Hydroxy Ethylated Starch) amido costituito da >90% da amilopectina in cui vengono sostituiti i gruppi idrossili con gruppi idrossietilici per stabilizzarli ed allungarne l’emivita. Disponibile al 3,6 e 10%. L’HES attenua le perdite capillari durante gli stati infiammatori e ristabilisce la funzione macrofagica dopo importanti emorragie. Gli amidi tendono inoltre a migliorare l’ossigenazione del microcircolo. Gli amidi con un’alta sostituzione molare, ovvero con elevato rapporto tra gruppi idrossietilici sostituiti ed unità di glucosio, tendono ad alterare di più la coagulazione, riducendo il fattore VIII e di Von Willebrand, e tendono a bloccare il recettore piastrinico glicoproteico IIb-IIIa; gli amidi a bassa sostituzione molare alterano invece la coagulazione in modo trascurabile. Gli HES ad alto peso molecolare e ad alta sostituzione possono interferire a livello renale, causando un blocco tubulare, per iperviscosità delle urine. Il dosaggio giornaliero è limitato a 1,5-2,5 L/ die. Effetti collaterali: prurito e aumento delle amilasi sieriche. Hetastarch Haesteril fl 500 mL. Succedaneo costituito da un polimero ramificato del glucosio in soluzione al 6%. Dopo 24h il 40% è eliminato con le urine. Efficace e ben tollerato. L’efficacia è paragonabile a quella dell’Albumina e del Plasma, non aumenta il rischio di emorragia dopo interventi chirurgici anche alle dosi di 1.500 mL/die. Rimane a lungo nel sistema reticoloendoteliale, non sono noti i suoi effetti a lungo termine. Recentemente la FDA ha approvato Hextend, che contiene 6% di Hetastarch bilanciato con elettroliti e lattato. che sembra avere un migliore profilo coagulativo, meno antigenicità e proprietà antiossidanti.

Destrani Polisaccaridi prodotti dal leuconostoc mesenteroides, con peso molecolare 40 e 70 KDa che legano rispettivamente 30 mL e 20-25 mL di acqua/grammo. Viene eliminato per la maggior parte a livello renale, a livello del microcircolo, ha effetti tipo quelli dell’HES ed effetti collaterali simili sulla coagulazione, ciò ne limita l’uso a 1,5 g/Kg/die. Può inoltre promuovere la fibrinolisi e l’insufficienza renale in pazienti con una funzione renale alterata o ipovolemici.  Destrano PM 70.000 Plander al 6% fl 500 mL; Destrano PM 40.000 Plander R al 10% fl 500. Il Destrano è un polimero sintetico del glucosio. Il Plander viene eliminato a livello renale per il 30% dopo 6h e per il 40% dopo 24h. Il Plander R viene eliminato a livello renale per il 60% dopo 6h e per il 70% dopo 24h. L’eliminazione è completa dopo 6 gg. Può provocare danni ai tubuli renali se viene escreto in un volume di urine inadeguato. Provoca iperosmolarità urinaria. Le molecole più piccole (Plander R) hanno anche un effetto anti-sludge che miglora la microcircolazione ma aumenta un eventuale sanguinamento. 500 mL di Destrano sono in grado di espandere la volemia di 500 fino a 1.200-1.800 mL. Non somministrare più di 1 L/die. I destrani possono interferire nelle prove di compatibilità dei gruppi sanguinei e in alcuni test biochimici. L’impiego dei destrani si è molto ridotto negli ultimi anni perché possono alterare la coagulazione, la tipizzazione del sangue e dare reazioni anafilattiche. Il Destrano 70 viene usato soprattutto per espandere il volume, il Destrano 40 per migliorare la perfusione periferica nell’ischemia degli arti inferiori.

Sangue (vedi cap 91 par 13) È bene non far scendere l’ematocrito sotto 30 e l’emoglobina sotto 10 g/100 mL. In genere ogni trasfusione da 250 mL di sangue aumenta l’ematocrito di 3. Se si prevede che non si avrà o se realmente non si ha risposta dopo l’infusione di 1.000-1.500 mL di sostituti si ricorra al sangue. Nel caso in cui si abbia pregressa anemia o insufficienza respiratoria cronica o età avanzata la somministrazione di sangue dovrà essere più precoce. Ricordare che il sangue


Proteina Proteine Proteine

u  Albumina

Amilopectina derivato

u 10%

HyperHAES

Rescue Flow

u 

u 

7.2% NaCI + 6% HES 200 7.5% NaCI + 6% destrano 70

Polisaccaride Polisaccaride 60 39

70

39 –

200

70 40

130

60

60

70

69 23.2 24.5

MWn (kDa)

6-8 5

10

10

>24

>24 1-3 1-3

Emivita (h) Intravascolare

1

1

5 3-4

2-3

3-4

3-4

5-6

– 1-3 1-3

Effetto sul volume (h)

MWn, numero-medio del peso molecolare; MWw peso-medio del peso molecolare; PM peso molecolare; SM sostituzione molare

6% Destrano 70 (Plander) 10% Destrano 40 (Plander R)

Soluzioni miste

u 

u 

Destrani

Tetrastarch (130/0.4) (Amidolite/Voluven)

u 6%

Pentastarch (200/0.5)

Amilopectina derivato

200

Amilopectina derivato 200

450

u 6% Hetastarch (450/0.7)

Amilopectina derivato

69 30 35

MWW (kDa)

(HAESTERIL) u 6% Pentastarch (200/0.5)

Colloidi sintetici non proteici (amidi non esterificati)

u 

4,5% 4% Gelofusine (succinilgelatina) u  3.5% Emagel (poligelina)

Composizione

Proprietà e dosaggi raccomandati di alcuni plasma expanders

Plasma expander (PM/SM) Colloidi proteici

Tab. 28.1.1

4 mL/Kg come dose singola 4 mL/Kg come dose singola

1,5 g/Kg 1,5 g/Kg

20 mL/Kg (Max. 1.5 Litro) (6%) 33 mL/Kg (Max. 2.5 Litro) (10%) 20 mL/Kg (Max. 1.5 Litro) 50 mL/Kg

– – –

Dose giornaliera massima

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somministrato è citrato, somministrare quindi del Gluconato di Calcio (in genere 1 fiala ogni 2-3 flaconi), specie se le trasfusioni vengono fatte rapidamente (oltre 1,5 L in meno di 30 min). (vedi cap 11). Non abusare con le trasfusioni per il rischio di ispissatio sanguinis, aumento della viscosità ed acidosi. C) Vasodilatatori particolarmente utili, in questo caso, quelli del tipo arterioso (vedi par succ). Indicati se la pressione arteriosa non è inferiore a 90 mmHg ed una volta reinfuso il volume ematico perduto. Tra i più impiegati: Nipride (vedi cap 32). I vasocostrittori sono controindicati, anche se aumentano la pressione, perché aumentano la già presente vasocostrizione e peggiorano la perfusione tissutale. D) Correzione delle alterazioni dell’equilibrio acido-base (vedi cap 23). La correzione con bicarbonato è utile solo per valori di pH molto bassi perché può aggravare l’acidosi intracellulare. E) Se non c’è risposta ricorrere a farmaci inotropi positivi (vedi paragrafo seguente). F) Digitale: di solito non è indicata, eccetto negli anziani o cardiopatici che presentino tachicardia anche dopo correzione dell’ipovolemia o che sviluppino insufficienza cardiaca. Per l’impiego, precauzioni e controindicazioni vedi cap 8.

2. CARDIOGENO  Per approfondire Krum, Lancet 373, 941; 2009 Il paziente presenta:  Ipotensione  Alta PVC  Aumento compensatorio

 Ridotta gittata cardiaca  Tachicardia (a volte bradicardia)  Saturazione di O2 in atrio

delle resistenze periferiche destro < 60%

Terapia

Grazie alle nuove tecniche la mortalità è scesa dal 90% al 50%, anche se può andare dal 10 all’80% in base a fattori demografici, emodinamici e clinici. A) Ricerca ed eventuale adeguato trattamento delle cause. Il trattamento sarà in parte diverso se post infartuale o post miocarditico o da tamponamento, dove ogni tentativo, al di fuori della pericardiocentesi, sarà infruttuoso. B) Terapia di supporto. Utile l’uso del catetere di Swan Ganz (vedi cap 91 par 3). Mantenimento dell’equilibrio acido-base ed idro-elettrolitico (vedi cap 22). L’acidosi, infatti, quasi costantemente presente, rende inattive le catecolamine. Terapia insulinica in caso di iperglicemie. Terapia di eventuali ipossiemie. C) Diminuire il consumo di ossigeno. Valutare l’intubazione; una ventilazione artificiale può ridurre il consumo di ossigeno legato alla ventilazione, consumo che può salire dal 5% al 30% se presente una disfunzione ventricolare sinistra. Migliorare quindi l’ossigenazione e una pressione di fine espirazione positiva che riduce il precarico. Sedare il paziente, Diazepam (vedi cap 15) a piccole dosi, 2-5 mg, eventualmente ripetibili. D) Terapia di eventuali disturbi del ritmo (vedi cap 30). E) Evitare farmaci inotropi negativi e valutare con attenzione l’uso anche precedente di farmaci come β bloccanti, ACE-inibitori, morfina e diuretici che possono fare o aver fatto precipitare un infarto miocardico per shock cardiogeno iatrogeno. F) Aspirina ed Eparina come nell’infarto (vedi cap 26) e Clopidogrel se si esclude una procedura cardiochirurgica. G) Uso di farmaci inotropi positivi, senza eccedere, alti dosaggi sono correlati a una minore sopravvivenza.  Catecolamine (prima di continuare la lettura rivedere il cap 6). Utile un confronto tra le più impiegate: La Dopamina, da sola o associata alla Dobutamina, è tra le più usate; l’associazione permetterà di ridurre i relativi dosaggi. La Noradrenalina sembra avere risultati migliori.


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Tab. 28.2.1 Aumento della pressione 1º Adrenalina 2º Noradrenalina 3º Dopamina 4º Dobutamina 5º Isoproterenolo

Aumento della forza di contrazione cardiaca 1º Isoproterenolo 2º Adrenalina 3º Dobutamina 4º Dopamina 5º Noradrenalina

Aumento della frequenza 1º Isoproterenolo 2º Adrenalina 3º Noradrenalina 4º Dopamina 5º Dobutamina

Dosi e associazioni verranno stabilite caso per caso in base alla pressione arteriosa, alla frequenza e alla presenza o meno di aritmie. La Dobutamina, è utile specialmente se è presente severa acidosi ed intensa vasocostrizione periferica. Nel caso non vi sia risposta si potrà ricorrere all’Adrenalina, 1-2 f in 100-250 mL di glucosata al 5%, regolando l’infusione caso per caso, dosaggio 0,05-1 γ/Kg/min.  Inibitori delle fosfodiesterasi Amrinone Inocor f ev 20 mL (5 mg/mL) (non in commercio in Italia). Aumenta la gittata cardiaca senza aumento della frequenza, aumenta il flusso renale e diminuisce le resistenze periferiche. Effetti collaterali: trombocitopenia (2%), disturbi intestinali (1,7%) aritmie (3%), ipotensioni (1,3%), soprattutto in terapie croniche per os. Dosaggio: 0,75-1,5 mg/Kg in 3-5 min ripetibili, seguiti da 5-10 γ/Kg/min. Enoximone Perfan f 100 mg/20 mL (5 mg/mL). Inibitore delle fosfodiesterasi ma differente dal precedente, blocca la fosfodiesterasi III, localizzata principalmente a livello cardiaco e vasale, con conseguente riduzione della degradazione dell’AMP-ciclico. Aumenta la gittata cardiaca, la forza di contrazione miocardica e riduce le resistenze periferiche, con abbassamento della pressione arteriosa. Cautela nei pazienti ipovolemici o con pressione arteriosa sistolica < 100 mmHg. Può essere associato alle catecolamine. La sua azione è simile a quella ottenibile con l’associazione Dobutamina-Nitroprussiato. Effetti collaterali: piastrinopenia e aritmie. Dosaggio 0,5-1 mg/Kg in 10-30 min ripetibili fino ad un massimo di 3 mg/Kg nelle 2h successive e altri 3 mg nelle 3-6h successive. Mantenimento 5-10 γ/Kg/min. Non superare la dose di 12,5 mg/min e di 24 mg/Kg/die.  Digitale (vedi cap 8). C’è indicazione al suo impiego solo se c’era precedentemente scompenso o se questo è incipiente o se sono presenti aritmie che rispondono alla digitale. Prima di fare la digitalizzazione rapida accertarsi che non ci sia ipopotassiemia.  Calcio. Non va associato alla digitale per il pericolo di gravi aritmie. Gluconato di calcio f 1 g ev ripetibili. Cloruro di calcio al 20%, 5 mL ev ripetibili (azione più pronta). Va somministrato lentamente (5 min) e interrotto se insorge bradicardia. Migliora la contrattilità miocardica ma ha breve durata. H) Vasodilatatori. Aumentano la portata aumentando il volume sistolico, con lievi variazioni della frequenza e della pressione. Il loro impiego è quasi sempre d’obbligo quando si impiegano le catecolamine. Secondo alcuni Autori il loro uso dovrebbe essere limitato (Reynolds, Circulation, 117, 686; 2008). Vengono distinti in:  Arteriosi. Aumentano la gittata ma non modificano la pressione di riempimento. Provocando una vasodilatazione arteriosa riducono l’“afterload”. Sono indicati quando è presente ipoperfusione tessutale. Tra i più impiegati: Fentolamina, Nitroprussiato e Clorpromazina.  Venosi. Aumentano meno la gittata ma normalizzano la pressione di riempimento. Provocando una vasodilatazione venosa, riducono il “pre-load”. Sono indicati quando è presente congestione venosa. Controindicazioni: basse pressioni di riempimento. Tra i più impiegati: Nitroprussiato Nitroprussiato (vedi cap 32). Dotato anche di un’azione venodilatatrice. È il più impiegato. Dosaggio: 0,2-3 γ/Kg/min: 1 fiala in 500 mL: 0,3-3 mL/min modifica poco la frequenza cardiaca.


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Nitroglicerina Venitrin, Perganit (vedi cap 25). Dosaggio abituale: 0,01-0,10 mg/min. 1 fiala in 100 mL: 0,2-2 mL/min. Tenere presente che con i normali deflussori una grande parte del farmaco viene inattivato. Diminuisce il consumo di ossigeno. Emivita 1-2 min. I) Cortisonici (vedi cap 13). Si ricorrerà a quelli a breve durata, tipo Solu Medrol 30 mg/Kg, ripetibili. Possono essere utili per combattere la contrazione dello sfintere pre e post-capillare. Oltre a diminuire le resistenze periferiche, hanno un’azione stabilizzatrice di membrana, aumenterebbero l’assorbimento di ossigeno da parte delle cellule e la conversione dell’acido lattico in glicogeno. La loro utilità non è provata. L) Rimozione dell’eccesso di acqua e sodio tramite restrizione idrosalina o Diuretici tipo Lasix (vedi cap 9). Se presente insufficienza renale si ricorrerà all’ultrafiltrazione e/o alla dialisi. M) Contropulsazione. È uno dei cardini del trattamento dello shock. Aumenta la perfusione periferica e coronarica e la funzione ventricolare sinistra riducendo il postcarico. Andrebbe utilizzata prima possibile, anche prima di un’eventuale procedura emodinamica. Fattori di rischio: sesso femminile, corporatura minuta e vasculopatia periferica (Reynolds, Circulation, 117, 686; 2008). N) Valutare una riperfusione coronarica in caso di infarto acuto (vedi cap 26) con PCI, Bypass o Fibrinolitici (Reynolds, Circulation, 117, 686; 2008). O) E ccezionalmente si ricorre all’ECMO (Extra-Corporeal Membrane Oxygenation) o all’Assistenza ventricolare in circolazione extracorporea, quale bridge to recovery, quando si prevede un potenziale recupero, come nelle miocarditi acute e nelle cardiomiopatie post partum.

3. NEUROGENO Il paziente presenta:  Ipotensione  Ridotta gittata cardiaca  Bassa PVC

 Diminuzione delle resistenze periferiche.

Terapia

 Vasocostrittori (vedi cap 6) come la Fenilefrina. Contrastano la diminuzio-

ne delle resistenze periferiche. Catecolamine: Noradrenalina e Dopamina. La scelta di uno o l’associazione di questi farmaci verrà fatta caso per caso in rapporto alla pressione, frequenza, ecc ricordando quanto precedentemente esposto.  Cortisonici (vedi cap 13) a breve durata, tipo Metilprednisolone Solu Medrol 30 mg/Kg, ripetibili.  Sostituti del plasma: vedi par 1.

4. SETTICO  Per approfondire Suffredini, JAMA 306, 2; 2011 Per sepsi e batteriemia vedi cap 59 par 1. La diagnosi e la terapia devono essere quanto mai precoci. Nonostante un’adeguata terapia la mortalità è tra il 20-40% (Larkin, Current Therapy 2015). Può essere caratterizzato da PVC, gittata, resistenze periferiche diminuite o aumentate e saturazione in O2 in atrio destro < 50%. Generalmente i Gram negativi provocano una diminuzione delle resistenze periferiche, caduta della PVC e aumento della gittata, la pressione arteriosa può essere normale. In una seconda fase compare insufficienza cardiaca, bassa gittata, aumento delle resistenze periferiche, aumento della PVC. Terapia

Vedi anche inizio capitolo. Ricercare e rimuovere foci o cateteri o protesi infette (Larkin, Current Therapy 2015). L’unica fonte che fa eccezione è la necrosi pancreatica infettiva dove l’intervento deve essere posposto (Larkin, Current Therapy 2015). Importante un’alimentazione adeguata: 30-35 Kcal/ Kg/die, 1,3-2 g/Kg /die di proteine, 30-70% di zuccheri e 15-30% di Lipidi, acidi grassi ω-6 1 g/Kg/die.  Antibiotici. Per schemi di trattamento antibiotico empirico vedi cap 59 par


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1. Andrebbero iniziati entro 1h dalla diagnosi di sepsi severa o shock (Larkin, Current Therapy 2015) perché la mortalità cresce in modo lineare rispetto alle ore di attesa (Larkin, Current Therapy 2015). Fondamentale eseguire emocolture seriate e raccogliere qualsiasi possibile reperto (urine, espettorato, ferite ecc) prima di iniziare la terapia (Larkin, Current Therapy 2015). Non appena possibile iniziare una terapia mirata. In caso di MRSA con frequenza locale > 10% sono da considerare Vancomicina, Cinezolid o Doptomicina. In casi di pazienti con patologie ematologiche e rischio di sepsi fungine utili: echinocandine, azoli ad ampio spettro come Voriconazolo, Posaconazolo o Amfotericina (Larkin, Current Therapy 2015)  Controllo dell’equilibrio acido-base (vedi cap 23), della glicemia (< 150 mg/ dL) e dei disturbi elettrolitici, soprattutto per eventuale ipocalcemia (vedi cap 22).  Controllo della volemia, mantenimento della PVC attorno a 8-12 mmHg o 12-15 mmHg in caso di ventilazione meccanica e una PCWP (vedi cap 91 par 3) di 12 mmHg (Larkin, Current Therapy 2015). Non è stata dimostrata nessuna differenza nell’impiego dell’Albumina rispetto ai cristalloidi o ai colloidi sintetici (vedi par 1), né tra colloidi e cristalloidi (Larkin, Current Therapy 2015). Cercare di mantenere una saturazione venosa > 70% e una diuresi > 0,5 mL/Kg/h (Larkin, Current Therapy 2015). Il plasma fresco è utile solo in caso di coagulopatie. Preferibile mantenere l’Emoglobina attorno a 7-9 g/dL piuttosto che attorno a 10-12 g/dL con l’ausilio delle trasfusioni (Larkin, Current Therapy 2015).  Terapia di eventuali alterazioni delle resistenze periferiche (vedi cap 6): Dopamina 2-20 γ/Kg/min o Adrenalina 0,1-0,5 γ/Kg/min o Noradrenalina 0,03-1,5 γ/Kg/min o Vasopressina alle dosi di 0,04 U/min, se i liquidi da soli non risultassero sufficienti (Larkin, Current Therapy 2015); cercare di riportare la pressione arteriosa media >60 mmHg o la sistolica >90 mmHg (vedi cap 6), anche se su quest’ultima non tutti concordano, anzi, potendo ridurre la gittata e il flusso epatosplenico, la sconsigliano in presenza di una disfunzione cardiaca con indice cardiaco < 2,5 L/m2/min. Alcuni centri utilizzano la Felinefrina 0,5-8 g/Kg/min. In alcuni casi, a causa del TNF α, IL1, e NO rilasciati durante la sepsi, ci può essere una depressione miocardica biventricolare e può risultare utile la Dobutamina o l’Adrenalina. La Dopamina a basse dosi come protezione renale non è utile (Larkin, Current Therapy 2015). Il Blue di Metilene è un inibitore dell’ossido nitrico, uno dei mediatori della vasoplegia, ed è risultato utile in certi casi alle dosi di 1,5 mg/Kg.  Attenzione all’eventuale insorgenza di un’insufficienza respiratoria (> 35% dei casi) o di un polmone da shock (vedi cap 36 par 1). Cercare di riportare la saturazione arteriosa >90%, anche con eventuale ricorso all’assistenza respiratoria controllata o assistita, puntando ad una PaO2 tra 55 e 70 mmHg e mantenendo la concentrazione dell’ossigeno inspirato FiO2 <60%. Trasfusioni per trattare l’anemia solo se l’Hb è < 7 g/dL. L’eritropoietina è da riservare a casi selezionati (Patrozou, Current Therapy 2008). L’Antitrombina III e l’inibitore del fattore tissutale I abitualmente non efficaci (Balk, Current Therapy 2007).  Profilassi dell’ulcera da stress, con inibitori della pompa protonica (vedi cap 41), e delle tromboembolie polmonari (vedi cap 37).  Cortisonici (vedi cap 13). Secondo alcuni Autori non sarebbero di nessuna utilità, perché non riducono la mortalità e aumentano le infezioni, a meno di una specifica indicazione, es insufficienza surrenalica acuta senza aumento del cortisolo > 9 γ/dL dopo stimolo con ACTH o solo in caso di continua ipotensione nonostante la terapia (Larkin, Current Therapy 2015). In questi casi consigliato Idrocortisone 50 mg/6h ± Fludrocortisone 50 γ/die per 7 gg, sospendere quando i vasopressori non sono più necessari (Larkin, Current Therapy 2015). Il Desametasone Decadron solo se l’Idrocortisone non è disponibile (Larkin, Current Therapy 2015).  Drotrecogina alfa (attivata) Xigris f ev 5-20 mg. Analogo glicoproteico della proteina C. Approvato dalla FDA per le sepsi gravi con alterazioni della coagulazione; gli ultimi studi tuttavia non sembrano confermarne l’utilità (Patrozou, Current Therapy 2008). Ritirata dal commercio negli USA per elevata


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incidenza di sanguinamento (The Med. Letter 1380; 2012). In Italia disponibile Ceprotin f 500-1.000 U.I.  Miscellanea. Non dimostrata l’utilità degli anticorpi monoclonali verso le tossine da Gram negativi o gli inibitori della sintesi dell’ossido di azoto o i fattori di necrosi tumorale, questi ultimi, anzi, sarebbero non solo inutili ma addirittura dannosi (Annane, Lancet 365, 63; 2005) (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). Non utili i bicarbonati per correggere l’acidosi o per migliorare l’emodinamica (Larkin, Current Therapy 2015). L’emofiltrazione continua ad alti volumi, arterovenosa o venovenosa, sembra dare vantaggi emodinamici e risultati positivi in caso di insufficienza circolatoria intrattabile, a fronte tuttavia di un alto costo, richiesta di esperti, anormalità metaboliche e coagulative. Il suo uso dovrebbe essere limitato a pazienti con indicazioni renali all’emofiltrazione (Patrozou, Current Therapy 2008).

5. ANAFILATTICO Circoscrivere, quando possibile, con l’applicazione di tourniquet, la zona di inoculazione di un antigene, un farmaco (es penicillina), o un mezzo diagnostico (es Bromosulfaleina o contrasti iodati) o la puntura di un insetto (vedi cap 90).  Mantenimento di un’adeguata ventilazione, somministrazione di ossigeno, se necessario intubazione o tracheotomia. Spesso vi è associato edema della glottide.  Aumentare la volemia con liquidi, albumina, plasma expander, mantenendo la PVC attorno a 13. Utile, per aumentare il ritorno venoso, porre il paziente in posizione di Trendelenburg.  Adrenalina (vedi cap 6) è il farmaco di prima scelta alle dosi di 0,3-0,5 mL (nei bambini 0,01 mL/Kg) al 1/1.000 sc o im ripetibili dopo 15 min se necessario; mantenimento 0,1-1 γ/Kg/min. Utile anche l’Adrenalina autosomministrabile Fastjekt f 0,33 mg e junior f 0,165 mg (se <30Kg). Somministrare Epinefrina diluita 1:1000, 0.2-0.5 ml (0.01 mg/kg nei bambini)/5 min im se necessario per controllare la pressione arteriosa (Kemp, Current Therapy 2017). In caso di broncospasmo resistente all’Adrenalina utile anche l’Albuterolo nebulizzatore. Se il paziente è in terapia con β bloccanti può non rispondere e può essere utile il Glucagone alle dosi di 1-5 mg ev in 5 min seguiti da 5-15 mg/min, 20-30 µg/Kg fino ad un massimo di 1 mg nei bambini (Kemp, Current Therapy 2017).  Antistaminici (vedi cap 14) Clorfenamina Trimeton 10 mg im o ev in 5-10 min ripetibili, ogni 4-6h, se non c’è stata risposta all’Adrenalina o in associazione ad essa, sconsigliati in monoterapia (Andreae, BMJ 339, 2489; 2009). Di solito sono poco efficaci nel fare regredire la reazione acuta, ma ne riducono la durata e le recidive. Sembra più efficace l’associazione di farmaci anti H1 e anti H2 come la Ranitidina (Andreae, BMJ 339, 2489; 2009).  Cortisonici (vedi cap 13) Idrocortisone Flebocortid 0,5-2 g ev (bambini 10 mg/Kg) o Metilprednisolone Solu Medrol 1-2 mg/kg/die ripetibili, se le precedenti misure hanno fallito o in pazienti con storia di asma (Kemp, Current Therapy 2017). Non sono « salva-vita » perché il loro effetto non è immediato ( 4-6h).  Aminofillina Aminomal 250-500 mg ev ripetibili (vedi cap 35), bambini 4 mg/Kg in 30 min; occorre cautela in caso di ipotensione.  Calcio: Gluconato di calcio 1 f = 1 g ripetibile. Cloruro di calcio al 20% 5 mL ripetibili.  Se persiste collasso vascolare si impieghino vasopressori tipo Noradrenalina (vedi cap 6) o Dopamina, 400 mg in SG5% o SF 500 ml ev ad una velocità di 2-20 mcg/kg min (Kemp, Current Therapy 2017).  Tenere sotto controllo il paziente per almeno 24h per il rischio di recidive dopo 6-8h specialmente in caso di allergie alimentari (6%) (Lack, NEJM 359, 1252; 2008).

Profilassi:

Dotare il paziente di siringhe di adrenalina, tipo Fastjekt (vedi sopra), per eventuali episodi futuri.  Sostituire eventuali terapie con β bloccanti, ACE-inibitori, antidepressivi triciclici, IMAO (Kemp, Current Therapy 2017).  Dove si ritiene necessario si può tentare una desensibilizzazione (Kemp, Current Therapy 2017). 


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28. Shock

6. SINDROME DELLO SHOCK TOSSICO Caratterizzato da iperpiressia, rush eritrodermico e disfunzione multiorgano. Causato dalla liberazione di tossine batteriche che fungono da superantigeni e scatenanti un’esagerata risposta infiammatoria legata ai linfociti T con liberazione di citochine come TNF α, IL1, IL2, INFγ. I batteri responsabili sono lo streptococco piogenes, lo stafilococco aureus e la sua tossina TSST1 coinvolta nel 90% dei casi, quando associata al ciclo mestruale e nel 50% degli altri casi (Larioza, Current Therapy 2015). La mortalità per lo streptococco è del 30-80%, per lo stafilococco aureus è dell’1,8% nei casi associati a mestruazioni, del 6% negli altri, come ferite infette, sindromi eritematose desquamanti, ustioni, osteomieliti, artriti settiche, superinfezioni post influenza e streptococchi meticillino resistenti o corpi estranei come devices intrauterini, tamponi, compressive nasali. Rimozione della fonte (es. corpi estranei o tamponi) o pulizia dell’eventuale ferita, utili agenti topici come Muropicina e Betadine (Larioza, Current Therapy 2015). Terapia chirurgica (Es sbrigliamento e rimozione di corpi estranei). È da valutare caso per caso (Larioza, Current Therapy 2015). Terapia di supporto Reintegrazione di liquidi con cristalloidi, vasopressori e inotropi per mantenere un’adeguata pressione arteriosa; correzione di coagulopatie e anemie con plasma, crioprecipitati e trasfusioni. Terapia antibiotica Sconsigliati i macrolidi per le resistenze (Teltscher, Current Therapy 2009). Di prima scelta Vancomicina 15 mg/Kg/12h e Daptomicina 6 mg/Kg/die ± Clindamicina 900 mg/8h. I dosaggi della Vancomicina e della Daptomicina andranno aggiustati sulla funzione renale (Larioza, Current Therapy 2015). Terapia immunomodulatoria Immunoglobuline policlonali Endobulin (non in commercio in Italia). Dosaggio: 1 g il primo giorno, 0,5 g il secondo e il terzo. Sembrano più efficaci in caso di streptococco. Il loro uso è da riservare a casi selezionati per i rischi di effetti collaterali (vedi cap 18 par 1). Sono stati anche proposti Pentoxifillina, come inibitore del TNF α, e corticosteroidi (Teltscher, Current Therapy 2009).


ENDOCARDITE BATTERICA

29

 Per approfondire Thuny, Lancet 379, 965; 2012 Tab. 29.0.1   Categorie a rischio per l’endocardite batterica acuta (Levison, Current Therapy 2005) (The Med. Letter 1213; 2005) 1) portatori di malformazioni cardiache congenite o di vizi valvolari acquisiti (esclusi il difetto interatriale secundum non operato o operato senza impiego di patch da più di 6 mesi, il dotto di Botallo operato da più di 6 mesi, i bypass coronarici) 2)  portatori di protesi artificiali meccaniche o biologiche (valvole, patch, ecc) e i portatori di shunt sistemico-polmonari 3) tossicodipendenti 4) pazienti con valvulopatia reumatica 5) prolasso mitralico con insufficienza e/o ispessimento dei lembi 6) cardiomiopatia ipertrofica 7) valvulopatia aortica sclerotica 8) stenosi ipertrofica subaortica

I pazienti con prolasso della mitrale associato a insufficienza valvolare hanno un rischio di 50/100.000/anno. La frequenza arriva fino a 300-740 casi/100.000/ anno nei pazienti portatori di protesi valvolari cardiache o che hanno sofferto in passato di endocardite o nei portatori di shunt chirurgici sistemico-polmonari. Ricordiamo che la Penicillina ritardo, impiegata per la profilassi della Malattia Reumatica, non previene l’Endocardite batterica. Per la profilassi antibiotica in caso di procedimenti chirurgici vedi cap 19.

Terapia

1) Riposo assoluto a letto. 2) Esame emocolturale con antibiogramma da ripetere 6 volte in 2 ore (endocardite acuta) o 6 volte in 3 gg (endocardite subacuta), prima di iniziare la terapia antibiotica. 3) Trattamento chirurgico: ha ridotto la mortalità dal 60-70% al 9-15%. Le indicazioni principali includono lo scompenso cardiaco, presenza di ascesso intracardiaco o persitente batteriemia e la prevenzione di eventi embolici (Wang, Current Therapy 2017). È di prima scelta soprattutto nei pazienti ad alto rischi. La prognosi è migliore se l’intervento viene effettuato, indipendentemente dalla durata della terapia antibiotica, prima possibile, soprattutto prima che si sviluppi una grave compromissione cardiaca o prima che si deteriorino le condizioni generali. Le endocarditi da stafilococco, Gram negativi e funghi, in valvole native o protesi, sono abitualmente refrattarie alla terapia medica per cui, anche se 10 gg di terapia sarebbero auspicabili, spesso occorre intervenire prima, specialmente se le condizioni cardiocircolatorie tendono a deteriorarsi. Il rischio di recidive di endocardite dopo intervento è del 10%. È più importante un’adeguata toilette dei tessuti infetti e necrotici che il tipo di protesi impiegata, ­anche se l’homograft in sede Tab. 29.0.2 Frequenza con la quale i microrganismi sono aortica sembra il “gold standard”. Nel caso di responsabili di endocarditi valvola mitrale o tricuspidale, ogni sforzo anGerme Valvola Protesi Protesi drà fatto per riparare la nativa < 2 mesi > 2 mesi valvola ed evitare l’impianto di una protesi. Streptococco viridans 60 10 30 Consigliata sempre una o altri valutazione multidisciStafilococco aureus 25 20 15 plinare per ottimizzare Enterococco 10 5 10 il percorso terapeutico Stafilococco coagu<1 30 20 (Thuny, Lancet 379, lasi neg. 965; 2012). I pazienGram negativi 5 15 10 ti che non procedono Candida <1 10 5 all’intervento hanno Altri <1 10 10 una prognosi peggiore.


252

29. Endocardite batterica

Fondamentale un follow up stretto del paziente, la prevenzione di recidive, un’ottima igiene orale con revisione dentale frequente più una profilassi antibiotica continua. 4) La terapia antibiotica dovrebbe iniziare prima possibile per ridurre l’incidenza di effetti collaterali (Wang, Current Therapy 2017). In presenza di complicanze o segni di severità, è consigliata una terapia empirica per Staffilococco Aureus con Vancomicina o Gentamicina, meglio se associate, fin quando non si identifica il germe e l’antibiotico di scelta (Wang, Current Therapy 2017). La durata della terapia antibiotica in valvole native è di 4 settimane (Wang, Current Therapy 2017). In caso di protesi valvolari o in caso di endocardite da enterococco, la durata del trattamento è di 6 settimane (Wang, Current Therapy 2017). In caso di endocarditi su protesi occorre distinguere: entro 2 mesi dall’impianto, il germe più frequentemente in causa è lo stafilococco epidermidis meticillino-resistente, trattare con Vancomicina 0,5 g/6h associata a un aminoglicoside e Rifampicina; dopo il secondo mese dall’impianto, i germi in causa sono gli stessi di quelli riscontrabili nelle endocarditi in valvole native. Tab. 29.0.3     Protocollo di Valenti Endocardite Acuta in valvola nativa Subacuta in valvola nativa Valvola protesica Tossicomani

Germe

Trattamento

Entero, Stafilo e Streptococco Entero e Streptococco Enterobacteriacee Stafilococco Enterobacteriacee Stafilococco

Vancomicina + Aminoglicoside Ampicillina + Aminoglicoside Vancomicina + Aminoglicoside + Cefalosporine di 3ª generazione Cefalosporine di 3ª generazione + Aminoglicoside

5) Terapia antibiotica mirata (Wang, Current Therapy 2017), battericida e non batteriostatica, non appena è disponibile la risposta dell’antibiogramma, per 4-6 settimane e comunque adeguata al singolo paziente. Per le infezioni da streptococchi su valvole native è efficace l’associazione tra Penicillina, 12-18 MU ev/die, e Ceftriaxone 2 g ev o im, oppure Vancomicina 30 mg/kg/die ev suddisiviso in due somministrazioni, per una durata di 4 settimane. Se l’infezione è sostenuta da Enterococco è indicata l’associazione tra Ampicillina 12 g/die ev, o Penicillina 18-30 MU ev/die, e Gentamicina 3 mg/kg/die ev o im, o Ceftriaxone 2 g/die ev o im per una durata di 6 settimane, mentre in caso di endocarditi da Stafilococchi è efficace l’associazione tra Oxacilline, come Nafcillina o Oxacillina 12 g/die ev e Gentamicina 3mg/kg/die o Cefazolina 6 g/die per la durata di 6 settimane. In caso di protesi valvolari risulta più efficace l’associazione tra Oxacillina 12 g/die e Gentamicina 3 mg/kg/die + Rifampicina 900 mg/die, o l’associazione tra beta-lattamine e aminoglicosidi, da proseguire per 6 settimane. In caso di allergie alla penicillina o resistenze (MRSA) si ricorrerà alla Vancomicina. Farmaci più nuovi come Teicoplanina e Linezolid non hanno dato risultati migliori, mentre la Daptomicina 6 mg/kg/die si è rivelata efficace nelle endocarditi sinistre, è raccomandata in alternativa alla Vancomicina per le MRSA, è stata approvata, inoltre, per la batteriemia da Stafilococco aureus ed endocarditi destre. In caso di anaerobi utile anche il Metronidazolo (vedi cap 19 par 8), mentre in caso di micosi Amfotericina 0,75-1 mg/Kg/die per un totale di 1,5-3 g + Flucitosina 150 mg/Kg/die + intervento chirurgico entro 10 gg di terapia. 6) In caso di scompenso: dieta iposodica, digitale, diuretici, vasodilatatori (vedi cap 31 par 1). 7) Cortisonici (vedi cap 13), da riservare a casi selezionati es con collasso, sindrome nefrosica o scompenso cardiaco. 8) La terapia anticoagulante in caso di endocardite su valvola nativa non si è dimostrata utile e può determinare o aggravare emorragie cerebrali. Si potranno impiegare, eventualmente, gli antiaggreganti, anche se secondo alcuni Autori non sono indicati. 9) Profilassi antibiotica: in caso di procedure odontoiatriche in presenza di malattie valvolari è utile una profilassi antibiotica da somministrare 30-60 min prima della procedura, a base di Amoxicillina 2 g (50 mg/kg nei bambini), o in caso di allergia alle penicilline, Cefalexina 2 g (50 mg/kg nei bambini) oppure Clindamicina 600 mg/die (20 mg/kg nei bambini) o Azitromicina 500 mg (15 mg/kg nei bambini) (Wang, Current Therapy 2017).


30

 ARITMIE

Ricercare innanzitutto le cause e, quando possibile, rimuoverle (acidosi, iperpiressia, ipossia, disturbi elettrolitici, distensione addominale ecc). Riporto qui i principali tipi di aritmia e il loro trattamento, per la trattazione dei vari farmaci vedi cap 12. Tab. 30.0.1

Algoritmo per diagnosi differenziale delle tachicardie (Sandesara, Current Therapy 2008).

Tachicardia (>100 bpm)

QRS largo > 120 mSec

Irregolare

3 o più Onde P distinte

{

polimorfo monomorfo SÌ Tipico blocco di branca destro o sinistro NO

Regolare

Flutter atriale QRS stretto < 120 mSec

Fibrillazione atriale Tachicardia atriale multifocale

RP>PR Tachicardia sopraventricolare parossistica

RP<PR

{

- QT lungo torsione di punta - QT normale

- Tachicardia sopraventricolare + aberrazioni - WPW (onda ∆)

{

- Tachicardia ventricolare - Tachicardia da rientro di branca - Blocco di branca sn tratto di efflusso del ventricolo dx + asse inferiore - Tachicardia ventricolare sn blocco di branca dx + asse superiore

{ {

- Tachicardia atriale - Tachicardia da rientro AV - Tachicardia da rientro del nodo AV - Tachicardia da rientro AV

1. BRADICARDIA SINUSALE Cause

Aumento del tono vagale secondario a manovre di Valsalva, vomito, aumentata pressione intracranica, stimolazione del seno carotideo, compressione dei bulbi oculari, dolore, emozioni, aumento acuto della PaCO2 (specie se associata a ipossia).  Malattie del nodo del seno: infiammatorie (febbre reumatica, miocardite), degenerative (sclerosi, cardiomiopatie), ischemiche.  Infarto miocardico (specie inferiore).  Farmaci che deprimono il nodo del seno (digitale, morfina, reserpina, β bloccanti, chinidina, metil dopa, ecc).  Ipotermia, ipotiroidismo, iperpotassiemia. 


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30. Aritmie

Terapia

Innanzi tutto ricercare e trattare le cause. Nei casi urgenti: Atropina (vedi cap 4) 0,5-1 mg im o ev/3-4h (dosi minori sono sconsigliabili per l’effetto paradosso vagotonico centrale), nei casi in cui sia controindicata o resti senza effetto o sia stata impiegata più di 3 volte in 6-10 ore, si ricorra all’Iso- Tab. 30.1.1  Indicazione proterenolo (vedi cap 6) (1-2 fiale dilual trattamento farmacologico ite in 100 mL di Gucosata al 5% a veinduce extrasistoli da scappamento locità di infusione da regolare in rap- se se c’è insufficienza cardiaca porto alle esigenze) o all’Atrial pacing. se c’è ipotensione Nelle terapie croniche: elettrostimola- se è sintomatica zione con Pace-Maker (vedi cap 12).

2. BLOCCO A-V Le cause più frequenti sono ischemiche (vedi cap 26 par 2), da farmaci, autonomiche, degenerative, seguite dalle congenite, iatrogene, infil- Tab. 30.2.1   Metodi per supportare la frequenza cardiaca trative, infettive, infiammatorie, metaboliche e neuromiopatiche. - immediato: Catecolamine ev + pacing transcutaneo Individuata la causa ed eliminata, se possibile, determinare se sia - a breve termine: pacing temporaneo tran­ svenoso un blocco reversibile o non o se, - a lungo termine: pace-maker permanente almeno, rimediabile.  Se da intossicazione farmacologica: ridurre o sospendere il trattamento.  Atropina 0.5 mg ev ogni 3-5 minuti fino ad un massimo di 0.04/kg o un totale di 3 mg specie in caso di ipertono vagale (Anderson, Current Therapy 2017). Da evitare con blocchi A-V infranodali perché può causare asistolie prolungate (Anderson, Current Therapy 2017). Frequenze elevate possono persistere per ore.  Epinefrina 1 mg ev in bolo in caso di arresto cardiaco, 0,5-5 µg/min ev oppure 0,2-1mg sc (Anderson, Current Therapy 2017). In caso di resistenze sistemiche elevate può essere dannosa soprattutto se in presenza di una scarsa funzione ventricolare sinistra (Anderson, Current Therapy 2017).  Aminofillina 2,5-6,3 µg/Kg ev in caso di resistenza all’atropina o all’epinefrina (Anderson, Current Therapy 2017).  Dobutamina 2-20 µg/Kg/min aumenta la portata e riduce il precarico senza modificare la pressione arteriosa (Anderson, Current Therapy 2017). A dosi più elevate 10-20 µg/kg/min causa vasocostrizione (Anderson, Current Therapy 2017  Isoproterenolo 0,02-0,06 mg ev in bolo oppure 0,5-10 µg/min in infusione ev (Anderson, Current Therapy 2017) (vedi cap 6). Gli effetti scompaiono 2 min dopo la sospensione dell’infusione.  Cortisonici (vedi cap 13) utili specialmente nei blocchi acuti, ad esempio dopo interventi di cardiochirurgia in vicinanza del fascio di His. Sono efficaci solo se il blocco è dovuto a edema attorno al tessuto di conduzione.  Pace-maker (vedi cap 12 par 3). Indicazione, indipendentemente dai sintomi, nel blocco distale, nel blocco AV di tipo III e di tipo II avanzato, se presenti pause > 3s in ritmo sinusale o bradicardia in fibrillazione atriale con pause >5s, indipendentemente dalla localizzazione e a paziente sveglio e quando la frequenza è cronicamente < 40 bpm. Un adeguato aggiustamento software-hardware e una buona


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30. Aritmie

localizzazione può incrementare notevolmente i benefici. In caso di blocco infranodale può invece aggravare il livello del blocco, accelerando la frequenza del seno. Tab. 30.2.2

Indicazioni al pacemaker in blocchi AV acquisiti (Del Negro, Current Therapy 2008)

Eziologia

Locus

Pacemaker

Fibrosi idiopatica (età)

Distale

Sempre

Sarcoidosi

Prossimale

A volte

Emocromatosi

Prossimale/distale

Sempre

Malattia di Lyme

Prossimale

Sempre se non reversibile

β bloccanti /Ca-antagonisti

Prossimale

Mai se reversibile

Bloccanti canali del sodio

Distale

Mai se reversibile

Stenosi aortica calcifica

Distale

Sempre

Infarto anteriore

Distale

Sempre

Infarto inferiore

Prossimale

Quasi mai

Disordini neuromuscolari

Se non è chiaro prossimale

Sempre

3. TACHICARDIA SINUSALE Ricerca e terapia delle cause:  Cause fisiologiche: dolore, esercizio fisico, ansia, eccitazione, ecc.  Cause patologiche: febbre, ipotensione, infarto miocardico, ipossia, infezioni, anemia, embolia polmonare, ipertiroidismo, scompenso cardiaco, ipovolemia ecc.  Farmaci: catecolamine, aminofillina, atropina, ormoni tiroidei, alcool, caffè, nicotina, ecc.

Terapia

Manovre vagali: ampie escursioni respiratorie, manovra di Valsalva (espirazione forzata a glottide chiusa), manovra di Müller-Burger (inspirazione forzata a glottide chiusa), mani nel ghiaccio per 5-10 s, compressione dei bulbi oculari (per essere efficace deve essere dolorosa e negli anziani può determinare distacco di retina), massaggio del seno carotideo per 10-20 s, che però non va mai praticato bilateralmente in contemporanea o se vi sono soffi carotidei o precedenti strokes. Nei bambini più piccoli si può appoggiare una borsa di ghiaccio alla base del naso e nei più grandi si può immergere il viso nell’acqua gelata.  Digitale (vedi cap 8). Se c’è scompenso è il farmaco di elezione, altrimenti è poco efficace.  β bloccanti (vedi cap 7).  Calcio antagonisti (vedi cap 5) Verapamil (Isoptin) o Diltiazem (Dilzene).  Amiodarone (Cordarone).  Ablazione transcatetere in caso di aritmie da rientro del nodo del seno mal tollerate. Per la trattazione dei farmaci vedi cap 12. 

4. EXTRASISTOLI ATRIALI Se sono asintomatiche non c’è indicazione al trattamento ma occorre rassicurare il paziente (Deedwania, Current Therapy 2017). Innanzi tutto sospendere il fumo, il caffè, l’alcool e farmaci tipo Teofillina; escludere disturbi elettrolitici o acido-base, respiratori, tiroidei o ansiosi (­Deedwania,


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30. Aritmie

Current Therapy 2017). In alcuni casi associare leggeri ansiolitici. Prima di impiegare farmaci antiaritmici valutarne i benefici, considerando anche i rischi proaritmici (Deedwania, Current Therapy 2017).  β bloccanti.  Verapamil (Isoptin) abbastanza efficace in caso di tachicardia atriale multifocale.  Diltiazem (Dilzene).  Digitale: in particolare se sono espressione di insufficienza cardiaca.  Amiodarone (Cordarone) specie in caso di bassa frazione di eiezione.  Propafenone (Rytmonorm) o Flecainise possono essere utili nei pazienti che sono a maggiore rischio di fibrillazione atriale ricorrente. Tuttavia entrambi i farmaci dovrebbero essere usati solo in presenza di storia di fibrillazione/flutter atriale (Deedwania, Current Therapy 2017). Inoltre, l’utilizzo del propafenone è indicato solo con buone frazioni di eiezione. Per la trattazione dei vari farmaci vedi cap 12.

5. EXTRASISTOLIA VENTRICOLARE Fase acuta Va fatta la terapia se sono più di 6/min o se sono plurifocali o a salve o se cadono nel tratto «pericoloso» dell’ST. Prima di tutto rimuovere le eventuali cause.  Se da intossicazione digitalica: sospendere la digitale e somministrare Potassio e Difenilidantoina (vedi cap 8).  Se da scompenso: digitalizzazione rapida (la diagnosi deve essere certa, aumentando la digitale il consumo di ossigeno e l’eccitabilità miocardica), diuretici e vasodilatatori.  Se da ipopotassiemia: soluzioni ripolarizzan- Tab. 30.5.1  Classificazione di Lown ti (500 mL di Glucosaper le aritmie ventricolari ta al 10% con 20 U di Grado 0  :  assenza di BEV Insulina e 40 mEq di Grado 1A:  BEV occasionali e isolati (<30/ora) <1/min Potassio), queste so- Grado 1B:  BEV occasionali e isolati (<30/ora) >1/min luzioni, che potranno Grado 2  :  BEV isolati, frequenti (>30/ora) essere impiegate an- Grado 3  :  BEV polimorfi che a concentrazioni Grado 4A:  BEV ripetitivi (coppie) maggiori in caso di Grado 4B:  BEV ripetitivi (salve di 3 o più battiti) pericolo di sovracca- Grado 5  :  BEV precoci (R/T) rico idrico, sono utili anche in caso di intossicazione digitalica.  Se da iperpotassiemia: Gluconato di Calcio (vedi cap 22 par 2).  Se da ipomagnesiemia: Solfato di Magnesio.  Se su base ipossica: combattere la causa e migliorare la ventilazione polmonare ricorrendo, se necessario, all’intubazione e alla respirazione assistita. Farmaco di prima scelta, nelle extrasistoli ventricolari in fase acuta, è la Lidocaina Xilocaina ev da non utilizzare comunque in via profilattica per i suoi effetti collaterali (Deedwania, Current Therapy 2017); farmaci alternativi: Amiodarone, Mexiletina, Propafenone e, nei casi refrattari, il Bretilio tosilato.

Terapia cronica

Rimozione delle cause aggravanti: alcool, fumo, caffè. Farmaci di prima scelta sono i β bloccanti, soprattutto in caso di buona frazione di eiezione, ma nel caso di extrasistoli ventricolari in pazienti asintomatici o scarsamente sintomatici, con aritmie ventricolari non sostenute e in


257

30. Aritmie

assenza di cardiopatia, l’impiego di antiaritmici non è indicato perché la prognosi è molto buona e c’è sempre un rischio proaritmico, eccetto che per l’Amiodarone (Deedwania, Current Therapy 2017). Nei casi con ridotta frazione di eiezione la terapia antiaritmica può aumentare la mortalità, a eccezione dell’Amiodarone che sembra ridurre la mortalità (Deedwania, Current Therapy 2017). Per la trattazione dei farmaci citati ed altri non citati vedi cap 12.

6. TACHICARDIA SOPRAVENTRICOLARE Tutte le tachicardie con QRS stretto < 120 mSec sono sopraventricolari mentre quelle con QRS >120 mSec possono essere sia ventricolari che sopraventricolari (Deedwania, Current Therapy 2017). Anche quando ben tollerate, tachicardie con QRS ampio sono da considerarsi tachicardie ventricolari fino a prova contraria (Sandesara, Current Therapy 2008). Ricerca ed eventuale rimozione delle cause e dei fattori scatenanti. È osservabile sia in cuori sani che malati (febbre reumatica, WPW, infarto, ecc). Fattori scatenanti: stress, esercizio, iperventilazione, caffè, alcool, catecolamine, ecc. Episodi di breve durata e senza compromissione emodinamica rispondono spesso al semplice riposo e sedazione.

Terapia acuta

Sedativi.  Manovre vagali, come massaggio carotideo e manovra di Valsava, che aumentano il tono vagale (vedi tachicardia sinusale) possono essere utili in meno del 20% dei casi (Link, NEJM 367, 1438; 2012).  La fibrillazione atriale da preeccitazione dovrebbe essere trattata mediante cardioversione elettrica in caso di instabilità clinica o mancata risposta all’Adenosina (Link, NEJM 367, 1438; 2012) mentre con infusione di Flecainide se la tachicardia è emodinamicamente ben tollerata (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012).  Di prima scelta, in assenza di storia clinica di asma, l’Adenosina Krenosin 6-12 mg ev. Efficacia >91-93% (vedi cap 12). Preferibile rispetto alle manovre vagali. Nel 20% determina flushing ma abitualmente è ben tollerato.  Diltiazem 0,25 mg/Kg in 2 min ripetibile dopo 15 min. Mantenimento 5-15 mg/h. Da evitare in caso di tachicardia sopraventricolare a complessi larghi (Link, NEJM 367, 1438; 2012).  Verapamil Isoptin (efficace nel 91% dei casi). Utile se non c’è compromissione miocardica; 2,5 mg ripetibili dopo 1-3 min (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). Da evitare in caso di tachicardia sopraventricolare a complessi larghi (Link, NEJM 367, 1438; 2012).  β bloccanti tipo Esmololo: efficace nel rallentare la frequenza cardiaca, con ripristino del normale ritmo sinusale nel 6% specie nel WPW 500 γ/Kg in 1 min seguiti da 25-200 γ/min.  Digitale, se c’è cardiomegalia o segni di insufficienza cardiaca. È meno efficace dei precedenti e richiede 2-3h ma può essere somministrata anche in caso di compromissione miocardica. Utilizzando alte dosi si può sovrapporre alla tachicardia sopraventricolare un blocco AV.  Parasimpaticomimetici (vedi cap 4) come l’Edrofonio 10 mg ev lentamente (30- 60 s), ripetibile se necessario dopo 2 min. Oggi viene riservata ai casi refrattari.  Amiodarone Procainamide, Ibutilide, Lidocaina e Flecainide sono utili nel trattamento delle tachicardie a complessi larghi (Link, NEJM 367, 1438; 2012).In particolare la somministrazione in acuto di Flecainide si è rivelata efficace nel ripristinare il ritmo sinusale nel 72-83% (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). 


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30. Aritmie

Cardioversione è indicata solo se la situazione è critica (sincope, angina, ipotensione, edema polmonare, ecc). Preceduta da profilassi tromboembolica in caso di flutter atriale/fibrillazione atriale (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). Per la trattazione dei farmaci vedi cap 12. 

Terapia cronica

Ablazione transcatetere è efficace nel 95-98% con possibilità di recidiva del 4,3-5% (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). Un terzo delle tachicardie è dovuto a vie anomale. Quando l’ablazione non è possibile o non è efficace si potrà ricorrere, in pazienti sintomatici o con recidive, ai β bloccanti, calcioantagonisti e digossina da soli o combinati. In caso di mancata risposta, utili alternative sono Flecainide e Sotalolo (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012)

Tachicardia atriale

Il 65% è conseguente a intossicazione digitalica, occorrerà quindi sospendere la digitale e somministrare K, Difenilidantoina ed eventualmente β bloccanti. Nel restante 35%, si può cercare una conversione a ritmo sinusale con Adenosina oppure β bloccanti o calcioantagonisti che controllano anche la frequenza, somministrati ev nei casi acuti e per os nei casi cronici (Iwai, Current Therapy 2010).Per la trattazione dei farmaci vedi cap 12. In caso di fibrillazione atriale parossistica, la FDA approva l’ablazione con catetere, considerata di prima scelta rispetto alla terapia medica. Secondo alcuni Autori, risulta efficace nel 85-98% (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012) (Wazni, NEJM 365, 2296; 2011). In caso di tachicardia atriale multifocale causata da squilibri metabolici ed elettrolitici, l’ablazione non ha indicazione e la terapia è a base di Amiodarone e calcioantagonisti.

7. WOLFF PARKINSON WHITE  Per approfondire Pappone, NEJM 351, 1197; 2004 Nei pazienti asintomatici non vi è indicazione al trattamento. L’ablazione è la terapia di prima scelta e ha il 95% di successi, in caso di insuccesso o di alto rischio di blocchi cardiaci si ricorrerà a terapia antiaritmica (John, Current Therapy 2017), come Flecainide di prima scelta o Propafenone o raramente Amioradone in caso di aritmie, tipo fibrillazione atriale (John, Current Therapy 2017). Nei pazienti asintomatici non c’è ancora accordo tra terapia medica e ablazione consigliata però in casi selezionati come nei piloti (John, Current Therapy 2017). I farmaci che bloccano il nodo AV sono sconsigliati perché non riducono la conduzione del fascio accessorio e talvolta possono aumentare la frequenza della risposta ventricolare alla fibrillazione atriale (Hongo, Current Therapy 2007). L’uso intravenoso di Digossina, β bloccanti e calcioantagonisti sono sconsigliati in caso di fibrillazione atriale (Lip, Lancet 370, 604; 2007). La Cardioversione o il Pacing ventricolare o sopraventricolare possono essere impiegati nelle tachiaritmie refrattarie. Per la trattazione dei farmaci vedi cap 12.

8. TACHICARDIA VENTRICOLARE

Definita come 3 o più complessi prematuri ventricolari che si susseguono, è detta sostenuta se dura più di 30 secondi (Al Ghandi, Current Therapy 2006). Nei casi di T.V. non sostenuta (< 30 s) e non associata a cardiopatia la prognosi è buona e non è richiesta terapia. Se è presente shock, il suo trattamento può risolvere il quadro. Talvolta risulta efficace un colpo al precordio. Le manovre vagali non sono utili. In caso di tachicardie monomorfe asintomatiche può non essere richiesto alcun trattamento.  Cardioversione (vedi cap 12 par 2). È il sistema più efficace. C’è indicazione se è presente ipotensione o edema polmonare o angina o comunque situazioni critiche (Stoenescu, Current Therapy 2005)


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30. Aritmie

(Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Se il ritmo non è ben tollerato o c’è una tachicardia ventricolare polimorfa sostenuta si deve defibrillare immediatamente 200, 300, 360 J asincrono. Se necessario somministrare Adrenalina o Vasopressina e poi ripetere lo shock, se non si converte 300 mg di Amiodarone e ripetere lo shock. In caso di tachicardia ventricolare polimorfa sostenuta anche la Lidocaina deve essere presa in considerazione mentre si deve ricordare che l’Amiodarone può esacerbare una torsione di punta.  Se ben tollerata, si ricorre alla terapia farmacologica. Per la trattazione dei farmaci vedi cap 12.  Amiodarone (Cordarone) prima scelta.  Procainamide (Procainamide) seconda scelta.  Altre: Lidocaina (Xilocaina), Mexiletina (Mexitil), Propafenone (Ritmonorm); se dovuta a intossicazione digitalica o ad antidepressivi triciclici Difenilidantoina (Dilantin); nei casi refrattari Bretilio (Bretylate). Terapia alternativa o aggiuntiva:  Se la terapia non ha successo si può utilizzare una cardioversione sicrona a 200, 300 e 360 J (Sandesara, Current Therapy 2008).  L’intossicazione digitalica è una controindicazione alla Cardioversione (eccetto in condizioni disperate), in questi casi è preferibile la Xilocaina o la Difenilidantoina ed il Potassio.  Se la terapia sopracitata non ha effetto, considerare, specie se è ben tollerata dal paziente, l’eventualità di un errore diagnostico (tachicardia sopraventricolare) e l’indizio può essere rappresentato dalla diminuzione di frequenza senza conversione dopo somministrazione di digitale o β bloccanti.

Terapia cronica

Nei casi di TV sostenuta refrattaria o recidivante si può ricorrere all’ablazione transcatetere con radiofrequenza o al trattamento chirurgico o all’impianto di un defibrillatore che riduce la frequenza di morte improvvisa (Sandesara, Current Therapy 2008). Tale trattamento è particolarmente indicato in caso di bassa frazione di eiezione (< 30%) o tachicardie inducibili. Non è indicato in caso di tachicardia ventricolare idiopatica (Sandesara, Current Therapy 2008). Nei casi con cardiopatia associata il rischio di mortalità è aumentato e la terapia farmacologica è poco utile, anzi, in certi casi aggrava il rischio, utile forse l’Amiodarone e a breve termine i β bloccanti ma nel periodo postinfartuale, secondo alcuni Autori, la terapia non ridurrebbe la mortalità ma solo la morte per aritmia (Iwai, Current Therapy 2010). Farmaci antiaritmici di classe Ic controindicati, mentre in caso di circuiti di rientro è valutabile l’ablazione transcatetere (Iwai, Current Therapy 2010). La terapia farmacologica fa perno su β bloccanti e calcioantagonisti (Iwai, Current Therapy 2010).

9. PATOLOGIE STRUTTURALI ARITMOGENE Sono rare, di conseguenza mancano spesso studi randomizzati. Tra queste patologie di maggiore interesse è la cardiomiopatia ventricolare destra aritmogena, la terapia profilattica più efficace è spesso l’impianto di un defibrillatore (vedi cap 12 par 4) (Basso, Lancet 373, 1289; 2009) che non è privo di complicanze. Fondamentale l’astensione dallo sport agonistico, che aumenta di 5 volte il rischio di morte improvvisa, e lo screening con ECG a 12 derivazioni preattività sportiva che è risultato utile nel ridurne l’incidenza. Utili antiaritmici, quali β bloccanti e Amiodarone (Basso, Lancet 373, 1289; 2009). Monitoraggio stretto in caso di gravidanza, in particolare nel 3° trimestre e durante il puerperio.


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30. Aritmie

10. SICK-SINUS SINDROME Può essere provocata da farmaci antipertensivi (Clonidina, α-metil dopa, β bloccanti, Guanetidina) e può risolversi con la loro sospensione. Pace-Maker, spesso bicamerale, per ridurre l’incidenza di fibrillazione atriale associata e digitale, che può però aggravare la bradicardia. La Teofillina potrà essere impiegata nei casi nei quali la bradicardia rappresentasse un problema.

11. QT LUNGO E TORSIONE DI PUNTA  Per approfondire Abrams, Circulation129: 1524; 2014. La sindrome del QT lungo (> 440 msec in uomini, > 460 msec in donne) può essere congenita o acquisita e predispone alla torsione di punta che è una tachicardia ventricolare polimorfa (John, Current Therapy 2017). Torsione di punta

 Controllo elettrolitico in particolare dell’ipopotassiemia e ipomagne-

siemia e impiego di soluzioni ripolarizzanti. solfato di Mg (1-2 g ev) è molto utile e di scelta specialmente in quella non sostenuta.  Evitare bradicardia, Atropina 1 mg ev o Isoproterenolo 1-5 γ/min finché non è disponibile l’elettrostimolazione (non tutti gli Autori sono concordi).  Elettrostimolazione atriale > 120 batt/min o ventricolare è il trattamento di scelta (Selzman, Current Therapy 2004).  La Lidocaina in infusione può essere utile.  Il

Sindrome QT lungo congenita La terapia di prima scelta si basa sui β bloccanti, soprattutto Nadololo e Propanololo (Abrams, Circulation 129: 1524; 2014); utile l’impianto del pace-maker (John, Current Therapy 2017) o di un defibrillatore in casi selezionati, di solito quelli con anormalità dei canali del potassio LQT2 e LQT3 (John, Current Therapy 2017). Per le indicazioni all’impianto dell’ICD (vedi cap 13 par 4). La simpatectomia cardiaca sinistra può essere utile per ridurre le aritmie nei pazienti sintomatici sottoposti a frequenti scariche dell’ICD, come terapia alternativa quando i β bloccanti sono controindicati, o in caso di bambini ad alto rischio con LQT severo (Abrams, Circulation 129: 1524; 2014). Tutti i pazienti con LQT1 e LQT2 dovrebbero astenersi dagli sport competitivi (Abrams, Circulation129: 1524; 2014). Nel LQT2 andrebbero evitati stress emozionali e stimoli uditivi e nell’LQT3 il riposo e il dormire (Abrams, BMJ 340, 4815; 2010). Sindrome QT lungo acquisita Sospendere i farmaci che allungano il QT: prenilamina, antiaritmici di classe IIIa e classe Ia, diuretici, terfenadina, terodilina, astemizolo, antiretrovirali (tipo Amprenavir), antifungini (tipo Fluconadolo), antibiotici (tipo Eritromicina o chinoloni tipo Ciprofloxacina), Litio, antidepressivi (tipo Fluoxetina), Tamoxifene, Sotalolo e altri (John, Current Therapy 2017).  L’elettrostimolazione è utile non solo nell’interrompere, ma anche nel prevenire l’aritmia (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).  In casi selezionati è utile il defibrillatore. 

12. FLUTTER ATRIALE È presente in cardiopatie croniche ed i fattori scatenanti possono essere rappresentati da: stress, traumi, infezioni, embolia polmonare, ipossia,


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30. Aritmie

ipertiroidismo, pericarditi, coronaropatie, scompenso cardiaco, interventi cardiochirurgici, farmaci (Chinidina, Procainamide, ecc), sospensione acuta dell’alcool, chetoacidosi e, raramente, intossicazione digitalica.

Terapia

Come sempre ricerca ed eventuale rimozione dei fattori scatenanti. β bloccanti: es Metoprololo 5 mg ev ogni 5 min fino ad un massimo di 15 mg. Calcioantagonisti: es Diltiazem 10-20 mg ev seguiti da 5-10 mg/h fino ad un massimo di 20 mg/h. La Digossina può essere associata ai β bloccanti e ai calcioantagonisti nei pazienti con bassa FE dove si vuole evitare l’effetto inotropo negativo, 0,5 mg ev in 30 minuti seguiti da 0,25 mg ev/2h fino ad una frequenza 80-90 bpm, senza superare mai 1 mg/24h (Sandesara, Current Therapy 2008). Particolarmente utile l’Ibutilide (vedi cap 12) che, alle dosi di 1 mg ev in 10 min ripetibile, cardioverte nel 50-70% dei casi in 60-90 min (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005), ma, aumentando il rischio di torsioni di punta, è utile 1-2 g di magnesio solfato in bolo (Sandesara, Current Therapy 2008). Nelle forme comuni (onde F negative in D2-D3 e AVF) o quando i farmaci non hanno avuto effetto è di scelta l’«overdrive» mediante stimolazione elettrica transesofagea, essendo una delle aritmie più sensibili alla cardioversione elettrica (cap 12 par 2), se non lo converte lo trasforma in fibrillazione atriale. Usualmente richiede meno di 25-50 Ws (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Se non ci sono controindicazioni, dà risultati positivi in oltre il 90% dei casi (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Quando non è possibile reinstaurare il ritmo sinusale, uno shock di 5-10 Ws può convertire il flutter in fibrillazione; analogo risultato può essere ottenuto con la digitalizzazione o, talvolta, con i β bloccanti.

Terapia cronica

Nel caso di cardioversione per flutter >48h occorrono le stesse precauzioni richieste nella fibrillazione atriale (vedi par 13). Una volta reinstaurato il ritmo sinusale, una terapia con β bloccanti o calcioantagonisti e digossina può diminuire il rischio di recidive (Sandesara, Current Therapy 2008). Nei flutter cronici è preferibile l’Amiodarone (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nei casi cronici e recidivanti è l’ablazione transcatetere che, in casi selezionati, è efficace nel 95% dei casi contro il 60% della fibrillazione.

13. FIBRILLAZIONE ATRIALE  Per approfondire Lip, Lancet 379, 648; 2012 La fibrillazione atriale è l’aritmia atriale sostenuta più frequente 1-2% degli adulti, ma sale fino all’8% > 80 aa (Wadke, Current Therapy 2017). La probabilità di svilupparla dopo i 40 anni è del 25% (Lip, Lancet 379, 648; 2012). Aumenta il rischio di stroke di 5 volte se non è associata a una cardiopatia reumatica e di 17 volte se è associata (The Med. Letter 1313; 2009). Ogni anno si verificano 4,6-6,3% di emboli (70% al cervello). La fibrillazione atriale parossistica è legata a episodi autolimitanti, di solito in < 7 gg (Lip, Lancet 379, 648; 2012), quella persistente (>7 gg) richiede una cardioversione chimica o elettrica per terminare, la permanente è refrattaria alla cardioversione (Rho, Current Therapy 2012). Ricerca ed eventuale trattamento delle cause e dei fattori precipitanti. Cause: valvulopatia mitralica (è la causa più frequente), ipertensione, cardiopatie congenite, coronaropatie,


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30. Aritmie

pneumopatie croniche, ipertiroidismo, intossicazione da farmaci, miocardiopatia dilatativa primitiva, disturbi della conduzione, malattie pericardiche, eccesso o astensione acuta dall’alcool (holiday heart) (Rho, Current Therapy 2012). Occasionalmente è riscontrabile anche in cuori sani. Fattori precipitanti: nausea, vomito, alcool, caffeina, certe erbe, ipoglicemia, stress, interventi cardiochirurgici, emorragia, infarto miocardico, ipopotassiemia, farmaci, ecc. Tab. 30.13.1 -  -  -  - 

Le 4 domande per scegliere la terapia (Rho, Current Therapy 2012)

È necessaria una cardioversione? C’è rischio di ictus? Eparina, Warfarin o Aspirina, con cosa iniziare? La frequenza è sotto controllo? È più appropriata una terapia per il controllo del ritmo o della frequenza?

Terapia dell’episodio acuto Nel caso di fibrillazioni atriali parossistiche asintomatiche di breve durata e rare è sufficiente sospendere il fumo, l’alcool, il caffè e consigliare tranquillità. È prioritario controllare la frequenza cardiaca e somministrare adeguata terapia antitrombotica per evitare embolie (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009). Nel 50% dei casi, al primo episodio si verifica una conversione spontanea entro 24h (Lip, Lancet 370, 604; 2007), se fosse <7gg gli antiaritmici di classe IC (Flecainide e Propafenone) o III (Amiodarone, Ibutilide e Dofetilide) o gli agenti selettivi atriali, come il Vernakalant, raggiungono la conversione a ritmo sinusale in 24h fino al 95% (Lip, Lancet 379, 648; 2012). Nei casi >7gg la conversione farmacologica è meno efficace ed è più spesso richiesta quella elettrica (Lip, Lancet 379, 648; 2012). In caso di episodi frequenti e di lunga durata e non associati a WPW è bene ricorrere alla digitale, che è di scelta nei pazienti non ospedalizzati. In caso di preeccitamento, come nel WPW (vedi par 7), sono controindicate infusioni endovenose di Digossina, β bloccanti e calcioantagonisti, sono preferibili Amiodarone o uno shock elettrico (Lip, Lancet 370, 604; 2007). In pazienti non affetti da fibrillazione atriale ma con scompenso cardiaco o ipertrofia ventricolare sinistra, gli ACE-inibitori e in particolare gli ARB (vedi cap 32 par 2) sembrano ridurre l’incidenza di sviluppo di fibrillazione atriale (Lip, Lancet 370, 604; 2007) (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007). Anche le statine sembrano prevenire la fibrillazione atriale nei pazienti con cardiopatia ischemica o disfunzione ventricolare (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Nei pazienti con fibrillazione atriale acuta, senza controindicazioni e che non fanno terapia anticoagulante, se si prevede una cardioversione elettrica o medica dovrebbe essere iniziata una terapia eparinica (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Se il paziente è in fibrillazione da < 48h potrebbe non essere necessaria l’anticoagulazione (Rho, Current Therapy 2012).  Controllo della frequenza ventricolare Nei casi con frequenza ventricolare > 140 batt/min, specie se associata a ipotensione o edema polmonare o angina, che non risente dell’ossigeno, nitrati e calcio antagonisti, o stenosi aortica critica, si ricorre alla cardioversione elettrica (vedi cap 12 par 2) e a una terapia anticoagulante ev con Eparina (Falik, Current Therapy 2008). Se la frequenza è < 140 o se è ben tollerata si impiegherà: a) in caso di buona frazione di eiezione (rivedere cap 12 per il trattamento dei vari farmaci)  Diltiazem 0,25 mg /Kg ev in 2 min ripetendo eventualmente 0,35 mg /Kg in 15 min, mantenimento 5-15 mg/h oppure 60 mg/8h fino a


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30. Aritmie

360 mg/die per os (vedi cap 5 par 2) (Wadke, Current Therapy 2017). È dotato di una certa azione inotropa negativa. È il farmaco di scelta.  Verapamil 5-10 mg ev in 2 min ripetibili dopo 30 min (Wadke, Current Therapy 2017). L’effetto è rapido ma raramente converte, più spesso bradicardizza semplicemente. Ha un forte effetto inotropo negativo ed è quindi controindicato se la condizione cardiaca non è ottimale. Dosaggio di mantenimento per os 80-360 mg/die diviso in più somministrazioni dopo i pasti (Wadke, Current Therapy 2017). Sconsigliata l’associazione con β bloccanti per il rischio di asistolia ventricolare (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Tab. 30.13.2

Trattamento in caso di un nuovo episodio di fibrillazione atriale (Lip, Lancet 370, 604; 2007) Nuovo episodio di fibrillazione atriale Valutazione iniziale

Emodinamicamente instabile Cardioversione urgente e copertura eparinica

Conversione spontanea Emodinamicamente stabile Controllo della frequenza ventricolare con Diltiazem, Verapamil, β bloccanti o Digossina Considerare anticoagulazione con Eparina e determinare le cause

Conversione spontanea Ulteriori valutazioni o ­dimissione

Resta in fibrillazione atriale Fibrillazione atriale < 48h e assenza di patologie valvolari

Fibrillazione atriale ≥ 48h o con aumentato rischio di tromboembolismo per patologie cardiache

Trattamento antiaritmico o cardioversione elettrica (o entrambe) dopo copertura eparinica

Cardioversione con Ecotransesofageo e copertura eparinica o 3 sett di anticoagulazione orale seguita da una cardioversione

NB dopo una cardioversione efficace devono seguire 4 settimane di terapia anticoagulante per l’alta probabilità di recidive soprattutto nella prima settimana (Rho, Current Therapy 2012).

β bloccanti: efficaci nel 50% dei casi. Esmololo 50-200 mcg/Kg/

min ev o Propranololo 1-3 mg ev in 10 min, mantenimento orale 10-40 mg/8h, Metoprololo 2,5-5 mg ev in 2 min ripetibili ogni 5 min fino ad un massimo di 15 mg, dosaggio per os: Metoprololo 100-200 mg/12h, Propranololo 80-240 mg/die in più dosi, Carvedilolo 3,125-25 mg/12h, Bisoprololo 2.5-10 mg/die, Atenololo 25-100 mg/die (Wadke, Current Therapy 2017). Particolarmente utili nelle tireotossicosi e nei casi di incremento del tono adrenergico come nel post operatorio; particolare attenzione va usata nei pazienti con ipotensione o scompenso cardiaco.  Propafenone: 2 mg/Kg in 10 min seguiti da 1 mg/min o 400-800 mg per os in unica dose. Efficace in 1h nell’80-90% dei casi. Mantenimento 150-300 mg/12h. Utile se non c’è cardiopatia associata (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009). Proposta anche l’autosomministrazione immediata di 300 mg ripetibili dopo 2-3h.


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30. Aritmie

Utile anche l’Ibutilide (vedi cap 12) 1 mg ev in 10 min ripetibile dopo 10 min. Può risultare efficace nel 50% in 30 min ma può determinare, nell’8% dei casi, torsioni di punta, specie se associato a farmaci che allungano il QT. Deve essere disponibile un’eventuale ­rianimazione. b) In caso di bassa frazione di eiezione  Amiodarone: dose di carico 5 mg/kg ev, successivamente 50 mg/h ev. Dose di mantenimento 100-200 mg/die (Wadke, Current Therapy 2017) L’infusione endovenosa dovrebbe essere fatta tramite una linea venosa centrale per evitare tromboflebiti e si dovrebbe porre attenzione ad effetti collaterali quali ipotensione e bradicardia. Ha un’efficacia analoga al Sotalolo. Particolarmente utile nei casi con ridotta contrattilità miocardica e ipotensione (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Potenzia l’azione dei dicumarolici.  Digossina: è poco efficace nei casi parossistici e durante gli stati iperadrenergici, come durante gli esercizi fisici o in terapia intensiva dove il tono vagale è basso come nel post operatorio, sepsi acuta, ischemia miocardica, patologie polmonari. Dosaggio: 0,25 mg/2h ev fino a un massimo di 1-1,5 mg/24h, per os 0.125-0.5 mg/die (Wadke, Current Therapy 2017). Riduce la frequenza ventricolare ma da sola è poco efficace nel ripristinare o mantenere il ritmo sinusale. L’effetto inizia dopo alcune ore ed è massimo dopo 24-48h. Può essere utile in caso di bassa frazione di eiezione o ipotensione.  In pazienti con scompenso cardiaco acuto e fibrillazione atriale ridurre la congestione polmonare con diuretici e vasodilatatori può aiutare a ridurre la frequenza cardiaca (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Terapia a breve-lungo termine 

Tab. 30.13.3

Scelta terapeutica (Lip, Lancet 379, 648; 2012)

Controllo del ritmo

Controllo della frequenza

– età <65aa – paziente sintomatico – FA di recente insorgenza – no ipertensione – scompenso cardiaco scatenato dalla FA – scelta del paziente – nessun fallimento terapeutico – FA secondaria a un precipitante

– età >65aa – assenza di scompenso cardiaco – fallimento o controindicazione ai   farmaci antiaritmici – ipertensione – scelta del paziente – coronaropatia – non possibile una cardioversione

 Controllo del ritmo Il ritmo sinusale è associato a una migliore qualità della vita e performance fisica, occorre comunque tenere presente che in certi pazienti il semplice controllo della frequenza cardiaca è preferibile al controllo del ritmo sinusale (Wadke, Current Therapy 2017). Punta a ripristinare il ritmo sinusale ed è seguito da una terapia per mantenerlo (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010). La Cardioversione elettrica (cap 12 par 2) rappresenta il trattamento di scelta, con il 90% di successo, soprattutto in quelle di lunga durata. Analogo risultato può essere tuttavia ottenuto con la conversione farmacologica. La cardioversione farmacologica non richiede anestesia ma ha un’efficacia minore e un rischio proaritmogenico (Rho, Current Therapy 2012). I pazienti che se ne giovano di più sono <65 anni attivi e con AF non legata a malattie strutturali cardiache (“lone AF”) in cui è difficile controllare la frequenza ventricolare; controversa in quelli che non sono candidati alla terapia anticoagulante. L’Ibutilide, Flecainide e il Propafenone non dovrebbero essere usati in caso di difetti cardiaci strutturali o in caso di coronaropatie (Wadke, Current Therapy 2017).


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30. Aritmie Tab. 30.13.4

Farmaci per la cardioversione farmacologica (Rho, Current Therapy 2012)

Cuori normali Flecainamide 100-300 mg per os (dose singola) (proposta l’autosomministrazione) Propafenone 300-600 mg per os (dose singola) (proposta l’autosomministrazione) Ibutilide 1 mg ev, 0,01 mg/Kg se >60 Kg (si può ripetere per una volta) Cuori non normali Amiodarone 1200 mg/24h ev Dofetilide 0,125-0,5 mg/12h per os

Se la fibrillazione dura da più di 48h è bene far precedere ogni tentativo di conversione da 4 settimane di terapia anticoagulante, perché riduce la frequenza di embolie dal 6-7% a <1%. Sotto le 48h il rischio è solo dello 0,8% e le linee guida dell’American College of Chest Physicians sostengono la possibilità di cardioversione senza Eco-TE e senza terapia dicumarolica. L’eco transesofageo rappresenta una valida alternativa alla terapia dicumarolica e permette una più precoce cardioversione (Rho, Current Therapy 2012). Un’ecografia transtoracica non è sufficiente. Molti non praticano la terapia anticoagulante, se l’eco è negativo, in caso di alto rischio emorragico, difficoltà nell’eseguire la terapia dicumarolica, fibrillazione atriale sintomatica (dispnea, cardiopalmo, compenso precario ecc), alto rischio di embolie (valvulopatia, disfunzione ventricolare sinistra, precedente embolia o riscontro di trombosi atriale, durata della fibrillazione < 3 settimane). L’ecocontrasto spontaneo è comunque un fattore di rischio. La terapia è più efficace nei casi di recente insorgenza. Tab. 30.13.5  Casi nei quali la cardioversione non viene abitualmente eseguita  età > 65-70 anni  fibrillazione atriale presente da più di 2 anni, a meno che il paziente non sia stato sottoposto nel frattempo ad intervento cardiochirurgico (in tal caso può essere fatto un tentativo anche in fibrillazioni di vecchia data, dopo un adeguato periodo dall’intervento e in ottimale compenso cardiaco)  cardiomegalia e in particolare atriomegalie > 50 mm  pazienti già cardiovertiti in cui la fibrillazione atriale è recidivata, nonostante un’adeguata terapia di mantenimento (la Digitale, la Chinidina, l’Amiodarone, la Disopiramide e il Verapamil impiegati in terapia cronica riducono il rischio di recidive)  pazienti con frequenza cardiaca < 80 senza terapia medica  pazienti con malattia del nodo del seno, se non è stato ancora impiantato un Pace-maker. Tab. 30.13.6

Scelta del farmaco antiaritmico (Rho, Current Therapy 2012) 1a scelta

2a scelta

Cuori normali

Dronedarone, Flecanide, Propaferone, Amiodarone Sotalolo

Scompenso cardiaco

Amiodarone, Dofetilide

Coronaropatia

Dronedarone, Dofetilide, Sotalolo

Ipertensione con ipertrofia ventricolare

Amiodarone

Ipertensione

Dronedarone, Flecanide, Propaferone, Amiodarone, Dofetilide Sotalolo

Amiodarone

La terapia dicumarolica andrà continuata per un periodo variabile di 4-6 settimane dopo la cardioversione per il rischio di recidive e “stunning”


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30. Aritmie

atriale (Rho, Current Therapy 2012). Alcuni Autori propongono una terapia anticoagulante a vita in caso di pazienti ad alto rischio di tromboembolia e di fibrillazione atriale recidivante con cardioversioni non efficaci o di durata > 12 mesi (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Le differenze di prognosi tra i pazienti nei quali si controlla semplicemente la frequenza e quelli che vengono cardiovertiti sono meno di quelle previste. Il trattamento varierà caso per caso in base all’età, risposta ventricolare, stato emodinamico, patologie associate ecc “occorre curare il paziente non l’ECG”.  Mantenimento del ritmo sinusale Le fibrillazioni con bassi voltaggi in V1 (inferiori a 1 mm) sono particolarmente difficili da convertire e mantenere in ritmo sinusale. Nei casi in cui viene ripristinato il ritmo sinusale, questo permane nel 60% per oltre un anno; il suo mantenimento è anche in funzione del diametro dell’atrio sinistro: se > 45 mm, dopo 6 mesi solo il 25% è ancora in ritmo sinusale, tale percentuale scende al 10% per diametri > 50 mm. L’Amiodarone, 200 mg/die, è il farmaco più efficace nel ridurre le recidive, con il 60% di ritmo sinusale a 2 anni rispetto al 50% ad 1-2 anni degli altri farmaci, ma è gravato da notevoli effetti collaterali (cap 12 par 1), consigliato nello scompenso cardiaco e nell’ipertensione con notevole ipertrofia ventricolare sinistra > 1,4 cm (The Med. Letter 1322; 2009). Sembra più efficace se associato agli ACE-inibitori e agli ARB. Nei giovani e in caso di cuori sani è di seconda scelta dopo Propafenone o β bloccanti di prima scelta in caso di bassa frazione di eiezione. La Chinidina e la Disopiramide aumentano la mortalità, per cui insieme alla Procainamide vengono usati raramente e non sono più consigliati (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009). Il Dronedarone, nuovo antiaritmico di classe III, derivato non iodato dell’Amiodarone, sembra avere meno effetti collaterali, anche se non così tanto come sembrava in precedenza. Risulta meno efficace nella fibrillazione atriale permanente (The Med. Letter 1380; 2012), consigliato solo a breve-medio termine, ma non a lungo termine come nelle fibrillazioni permanenti (Lip, Lancet 379, 648; 2012). Nel post operatorio, in particolare cardiochirurgico il rischio può aumentare fino al 30-50% nei primi 3 gg post intervento (Rho, Current Therapy 2012). Utili in profilassi Sotalolo o Amiodarone, in terapia di solito si usa l’Amiodarone. Il trattamento di uno scompenso cardiaco latente (vedi cap 31 par 1) può ridurre il rischio di recidive. Nei casi in cui non sia possibile o sia controindicata la conversione a ritmo sinusale, la terapia è indicata solo in caso di tachicardia. In caso di fallimento farmacologico nel mantenimento del ritmo sinusale può essere presa in considerazione un’ablazione percutanea transcatetere (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009). Sembrano utili gli ACE inibitori, le statine e gli acidi grassi omega 3 (Dobrev, 375, 1212; 2010). Tab. 30.13.7 β bloccanti:

Calcioantagonisti:

Farmaci impiegabili per il controllo della frequenza (Kowey, Current Therapy 2006) Consigliati in terapia cronica in pazienti con coronaropatia e/o scompenso cardiaco - Metoprololo 25-200 mg/12-6h per os - Atenololo 25-100 mg/12h per os - Propranololo 10-30 mg/8-6h per os - Nadololo 60-160 mg/6h per os Possono ridurre la frequenza ventricolare acutamente e cronicamente - Diltiazem 120-480 mg/6h - Verapamil 120-480 mg/6h - Digossina 0,0625-0,5 mg/6h consigliata >65 anni, in pazienti inattivi con EF diminuita; meno efficace degli altri a cui si può associare; difficile da usare nell’insufficienza renale. - Amiodarone 200-400 mg/6h consigliato nei casi più difficili in associazione o solo quando gli altri sono controindicati


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30. Aritmie

Controllo della frequenza Punta al controllo della risposta ventricolare nelle fibrillazioni non convertibili in ritmo sinusale o in pazienti asintomatici o con sintomi non significativi di scompenso cardiaco. Il controllo della conduzione del nodo AV può essere ottenuto farmacologicamente o con ablazione; lo scopo della terapia è mantenere la frequenza ventricolare a riposo attorno a 6080 batt/min a riposo e 90-110 batt/min in caso di esercizio moderato (Lip, Lancet 379, 648; 2012), utile per verificarlo il 6-minute walk test. Nei pazienti anziani asintomatici è preferibile una terapia basata sul controllo della frequenza e una terapia anticoagulante. I pazienti sintomatici nonostante la terapia possono beneficiare di terapia antiaritmica e cardioversione (Rho, Current Therapy 2012).

Tab. 30.13.8

Scelta del farmaco per il controllo della frequenza (Lip, Lancet 379, 648; 2012) sì

vita sedentaria? no patologie associate

digitale

BPCO

no o ipertensione β bloccanti e Diltiazem, Verapamil, Digitale in associazione

coronaropatia β bloccanti, Diltiazem, Verapamil

Diltiazem, Verapamil, Digitale, β bloccanti selettivi scompenso cardiaco β bloccanti, digitale

Talvolta utile l’“ablate and pace”, un Pace-Maker associato a blocco A-V indotto tramite ablazione del nodo (Lip, Lancet 379, 648; 2012), che non elimina però la necessità della terapia per prevenire gli strokes. Promettenti i defibrillatori atriali e i pace-maker biatriali nel ridurre l’incidenza di fibrillazione atriale (Lip, Lancet 379, 648; 2012). L’ablazione transcutanea con catetere a radiofrequenza o mediante crioenergia è molto utile e si è dimostrata efficace in diversi trials. Indicata in pazienti sintomatici, in caso di insuccesso o intolleranza dei farmaci antiaritmici, i candidati ideali sono pazienti giovani, con fibrillazione parossistica con minime patologie strutturali cardiache. Da evitare in caso di controindicazioni alla terapia anticoagulante, presenza di trombo nell’atrio sinistro, valvulopatia mitralica severa o protesi meccanica e in presenza di severa ipertensione polmonare (Tung, Circulation 126, 223; 2012). Si vanno sempre più affermando queste tecniche percutanee e toracoscopiche, che non sono di sola ablazione ma anche e soprattutto di isolamento elettrico delle vene polmonari, lungo linee endocardiche o epicardiche, sembrano promettenti anche nell’associarsi o nel sostituirsi alle tecniche chirurgiche o ablative a cuore aperto (Rho, Current Therapy 2012). In alcuni casi, come durante interventi chirurgici sulla valvola mitrale, si può escludere l’auricola atriale con legatura o sutura così da ridurre il rischio di ictus (Lip, Lancet 379, 648; 2012). Data la possibilità delle recidive di fibrillazione atriale, non ci sono sufficienti dati a sostenere che l’ablazione possa essere completamente curativa (Tung, Circulation 126, 223; 2012). Dopo la procedura, eseguire ECG a 12 derivazioni


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30. Aritmie

e monitorizzare per più di 24 ore. Si raccomanda di proseguire la terapia anticoagulante secondo i rischi CHADS2 o CHA2DS2-VASC presenti prima della procedura per un periodo non inferiore a 2 mesi (Tung, Circulation 126, 223; 2012).  Prevenzione dello stroke Si basa fondamentalmente sul controllo della pressione arteriosa, controllo del ritmo, della frequenza e somministrazione di terapia antitrombotica. - importante la terapia antiipertensiva: valori sistolici medi > 140 mmHg sono associati a una maggiore frequenza di stroke ed embolie sistemiche (Lip, Lancet 370, 604; 2007). - fondamentale il controllo del ritmo e della frequenza. - la terapia con anticoagulanti orali è raccomandata per tutti i pazienti con fibrillazione atriale per prevenire il rischio tromboembolico, in assenza di controindicazioni. (Anderson, JACC 61, 1935; 2013). L’uso di anticoagulante orale a lungo termine riduce il rischio di ictus o embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale. Tuttavia, l’uso di questi farmaci può essere difficile perché aumentano significativamente il rischio di sanguinamento, che può essere fatale (Steinberg BMJ 348, g2116; 2014). Pertanto, la scelta del tipo di terapia anticoagulante/antiaggregante si basa su punteggi di rischi di stroke, calcolato mediante il punteggio CHADS2, o il più recente score da CHA2DS2VASc, e sul rischio di sanguinamento, mediante il punteggio HAS-BLED (Lane, Circulation 126, 860; 2012) (vedi tabella 30.13.13). La terapia dicumarolica cronica è di 1a scelta (Steinberg BMJ 348, g2116; 2014) in particolar modo nei pazienti ad alto rischio e portatori di valvole meccaniche. Si considera ad alto rischio in caso di pregresso episodio di tromboembolia venosa e/o stenosi mitralica reumatica (Anderson, JACC 61, 1935; 2013). In questi casi, è raccomandato mantenere l’INR tra 2-3. La terapia con dicumarolici è indicata anche in presenza di più fattori di rischio moderati (età >75 aa, IA, scompenso cardiaco, FE<35%, diabete mellito) (vedi cap 10). In alternativa al Warfarin, le linee guida consigliano il Dabigatran, 110-150 mg a seconda del rischio di sanguinamento, come prevenzione dello stroke e tromboembolismo in presenza di fibrillazione atriale parossistica o permanente, in assenza di valvulopatia emodinamicamente significativa, insufficienza renale severa (creatinina clearance <15mL/min), insufficienza epatica (Steinberg BMJ 348, g2116; 2014). In caso di controindicazione ai dicumarolici in pazienti a basso rischio (< 65 anni con fibrillazione atriale, ma senza fattori di rischio e incidenza di stroke < 1% all’anno), se non controindicata, si può usare l’Aspirina 75-300 mg/die (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009). L’associazione di Aspirina e Clopidogrel può essere considerata nei pazienti che non tollerano la terapia anticoagulante con Warfarin (Anderson, JACC 61, 1935; 2013). Tab. 30.13.9 Indicazioni alla terapia dicumarolica cronica (Kowey, Current Therapy 2006) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) u >60

anni, altri la consigliano sempre nei pazienti < 75 anni u Ipertensione u Patologia reumatica u Trombo atriale visto con l’ecotransesofageo u Tireotossicosi u Diabete u Frazione di eiezione ≤35% o scompenso cardiaco

u Fibrillazione

atriale cronica associata a valvulopatia mitralica u Angina u Cardiomiopatie ipertrofiche e dilatative u Infarto miocardico recente u Atriomegalia sinistra u Protesi valvolari u Pregresse embolie


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30. Aritmie Tab. 30.13.10

Raccomandazioni per la terapia antitrombotica Linee guida AIAC (Raviele, G Ital Cardiol 12, 7; 2011) Terapia antitrombotica raccomandata

FA con CHADS2 o CHA2DS2VASc risk score 0

FA con CHADS2 o CHA2DS2VASc risk score 1

FA con CHADS2 o CHA2DS2VASc risk score ≥ 2

Tab. 30.13.11

Terapia antiaggregante: Aspirina 81-325 mg/die oppure Nessuna terapia

0 1 2 3 4 5 6

IB IB IIa B IB

Terapia anticoagulante orale: Dicumarolici (INR 2-3) Dabigatran

IA IIa B

Fattori di rischio tromboembolico Linee guida AIAC (Raviele, G Ital Cardiol 12, 7; 2011)

Scompenso cardiaco Ipertensione arteriosa sistemica Età ≥ 75 anni Diabete mellito Precedente ictus/TIA

CHADS2 risk score

IB

Terapia anticoagulante orale: Dicumarolici (INR 2-3) Dabigatran oppure Terapia antiaggregante: Aspirina 81-325 mg/die

Fattori di rischio tromboembolico C H A D S2

Classe di raccomandazione e livello di evidenza

Rischio di ictus annuo (%) 1.9 2.8 4.0 5.9 8.5 12.5 18.8

CHADS2 livello di rischio Basso Moderato Moderato/Alto Alto Alto Alto Alto

Punteggio 1 1 1 1 2 TAO raccomandata No Sì, in alternativa ad ASA Sì Sì Sì Sì Sì

Nei pazienti > 75 anni o con fattori di rischio la terapia con Aspirina o con dicumarolici si equivale, in considerazione del rischio emorragico legato a questi ultimi. Approvati dalla FDA Rivaroxaban, 20 mg/24h o 15 mg in caso di GFR<50 mg/L, il primo inibitore del fattore Xa orale approvato per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, l’Apixaban, 5 mg/12h, di seconda scelta nelle fibrillazioni non valvolari (vedi cap 10 par 2) (Steinberg BMJ 348, g2116; 2014). I nuovi anticoagulanti (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban, e Edoxaban) hanno dimostrato complessivamente di essere più sicuri in termini di complicazioni emorragiche intracerebrali e più efficaci del warfarin, portando alcune linee guida a raccomandare l’utilizzo di questi farmaci in preferenza al warfarin. Tuttavia bisogna ricordare che Apixaban, Dabigatran e Rivaroxaban hanno rispetto al Warfarin: una durata d’azione più breve esponendo il paziente a un maggiore rischio di trombosi in caso di mancata somministrazione e alcuni devono essere assunti 2 volte al giorno, non hanno antidoti specifici, un monitoraggio della funzionalità renale è consigliato ed hanno un costo più elevato (The Med. Letter 1426; 2013). Di questi, Apixaban è l’unico agente che ha dimostrato in uno studio randomizzato sicurezza ed efficacia tale da essere considerato


270

30. Aritmie

il sostituto ideale del Warfarin (Steinberg BMJ 348, g2116; 2014). Pertanto, nella scelta della terapia anticoagulante, si consiglia la prosecuzione della terapia con il Warfarin, quando l’INR rimane di norma all’interno dell’intervallo terapeutico, mentre i nuovi pazienti e quelli con difficoltà a mantenere un buon INR potrebbero trarre beneficio dai nuovi anticoagulanti. In casi particolari, come gli interventi chirurgici, la sospensione della terapia anticoagulante deve essere integrata con una copertura eparinica per almeno 8-10 giorni dalla sospensione dell’anticoagulante orale (Baron, NEJM 368, 2113; 2013), mentre in caso di impianto di stent coronarici l’Aspirina (<100 mg/die) o il Clopidogrel (75 mg/die) o entrambi, si possono associare in più alla terapia anticoagulante con Warfarin per 4 sett (INR 2-3) triple therapy (vedi cap 10 par 3). Il Clopidogrel andrà continuato per almeno 1 mese in caso di stent non medicato, almeno 12 mesi in caso di stent medicato dopo i quali può rimanere il Warfarin in monoterapia. In caso di pazienti con fibrillazione atriale e stent coronarici potrebbe essere preferibile, in caso di basso rischio di stroke (CHADS ≤1) o di alto rischio di sanguinamento, una doppia terapia antipiastrinica a una “triple therapy” (Paikin, Circulation 121, 2067; 2010). Tab. 30.13.12

CHA2DS2-VASc risk score Linee guida AIAC (Raviele, G Ital Cardiol 12, 7; 2011)

Fattori di rischio tromboembolico C

Scompenso cardiaco congestizio/disfunzione ventricolare sinistra (≥40%) H Ipertensione A2 Età ≥ 75 anni D Diabete mellito S2 Ictus/TIA/tromboembolismo V Malattia vascolare-coronaropatia, pregresso IMA, arteriopatia periferica, placca aortica A Età 65-74 anni Sc Sesso femminile

Punteggio attribuito a singolo fattore

Punteggio CHA2DS2VASc ­complessivo

Rischio di ictus annuo rapportato al punteggio complessivo

1

2

2.2%

1 2 1 2

3 4 5 6

3.2% 4.0% 6.7% 9.8%

1

7

9.6%

1 1

8 9

6.7% 15.2%

Tab. 30.13.13 Rischio di sanguinamento (score HAS-BLED) (Lane, Circulation 126, 860; 2012) Fattore di rischio

Punteggio

Ipertensione arteriosa >180 Hg (Hypertension) Anormale funzione epatica e renale (Abnormal renal and liver function) Ictus (Stroke) Tendenza o predisposizione al Sanguinamento (Bleeding) INR labile (se in trattamento con Warfarin) (Labile INRs) Età > 65 anni (Elderly) Farmaci e alcool (1 punto ciascuno) (Drugs and alcohol) Punteggio massimo : 9

1 1o2 1 1 1 1 1o2

Classificazione del rischio

Punteggio

Basso Rischio Alto

0-3 4-5 5-9


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30. Aritmie Tab. 30.13.14

Scelta dell’anticoagulante (Rho, Current Therapy 2012)

• TIA o stroke pregressi? • patologia valvolare reumatica? • stenosi mitralica No Fattori di rischio per stroke? >1 ≤1

Warfarin

Warfarin o Dabigatran

Aspirina o Warfarin o Dabigatran

14. ARRESTO CARDIACO Tecniche di rianimazione

(vedi cap 91 par 1) Massaggio cardiaco e assistenza respiratoria, di fondamentale importanza e vanno continuate finché è disponibile il defibrillatore. Il massaggio cardiaco, anche se ben eseguito, garantisce abitualmente solo il 30% della gittata cardiaca. Ricordarsi che la protezione delle vie aeree, mediante aspirazione e ventilazione, con mascherina ben aderente al viso, sono preferibili a tentativi ripetuti e infruttuosi di intubazione. Un pugno al precordio in alcuni casi può sbloccare l’aritmia in pazienti con TV instabile, monitorizzati, in presenza di testimoni (inclusa la TV senza polso) se non è immediatamente disponibile un defibrillatore, ma non deve ritardare la RCP o l’erogazione della scarica (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640;2010).

Trattamento farmacologico

Ogni forma di terapia medica deve essere secondaria alle manovre di rianimazione, quali massaggio cardiaco, defibrillazione e assistenza respiratoria. In caso non fosse possibile accedere a una linea venosa alcuni farmaci possono essere somministrati per via endotracheale: la sigla NAVAL li riassume: Naloxone, Atropina, Vasopressina, Adrenalina e Lidocaina, sebbene l’Atropina oggi non sia più consigliata. L’assorbimento è ridotto, quindi il dosaggio deve essere 2-3 volte superiore. Comunque è sempre preferibile la somministrazione ev o intraossea. Sembra utile il raffreddamento in pazienti selezionati non coscienti, a 32°-34°C. Il raffreddamento dovrebbe iniziare il prima possibile e continuare per 12-24h (Holzer, NEJM 363, 1256; 2010).

(0,5 mg ev ripetibili ogni 3-5 min; nei bambini 0,01 mg/Kg) se si tratta di arresto (non somministrare assieme al bicarbonato perché precipita). Nei pazienti che non rispondono a dosi ripetute di 0,5-1 mg provare alte dosi, pari a 0,1 mg/Kg (circa 6-7 f in un adulto ripetibili dopo 3-5 min), anche se non sembrano aumentare la sopravvivenza. Se non si dispone di una vena centrale può essere somministrata, se il paziente è intubato, nel tubo orotracheale una dose pari al doppio di quella ev, seguita da un’efficiente ventilazione manuale. La puntura intracardiaca è sconsigliata dalla maggior parte degli Autori poiché richiede sospensione del massaggio e presenta rischio di lesioni coronariche, tamponamento cardiaco, pneumotorace e deposizione intramiocardica di Adrenalina con secondaria tachicardia ventricolare refrattaria.  Arginina-Vasopressina (vedi cap 68 par 5), vasocostrittore impiegabile in unico bolo di 40 U ev, in alcuni casi più efficace dell’Adrenalina alla quale può essere associata. Non ancora dimostrato che aumenti la sopravvivenza.  Lidocaina Xilocaina: 1,5 mg/Kg ev (vedi cap 12), farmaco di prima scelta ripetibile dopo 3-5 min, somministrabile come l’Adrenalina nel tubo endotracheale a dosaggi pari a 2,5 volte il dosaggio abituale.  Adrenalina


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30. Aritmie

 Amiodarone: secondo alcuni sarebbe di prima scelta alle dosi di 300 mg in bolo seguiti da 150 mg in 10 min e quindi 360 mg/6h e quindi 540 mg in 18h. La dose cumulativa non dovrebbe superare 1,2 g in 48h perché aumenterebbe la mortalità. Secondi alcuni Autori non ridurrebbe la mortalità ma solo le morti per aritmia.  L’Adenosina (vedi cap 12) deprime la conduzione del nodo A-V; può risultare utile nelle tachicardie da rientro del nodo A-V con tachicardia parossistica sopraventricolare. È consigliata nella diagnosi e nel trattamento iniziali della tachicardia ventricolare monomorfa regolare indifferenziata stabile (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010). Non deve essere utilizzata per la tachicardia ventricolare irregolare a complessi larghi poiché può provocare la degenerazione del ritmo in fibrillazione ventricolare. Dose 6 mg ev in 1-3 min ripetibile.  Risolto il quadro, con un Rx del torace controllare la posizione del tubo endotracheale, del catetere venoso centrale ed escludere pneumotoraci. Monitorare l’ECG 12 derivazioni, temperatura corporea, ventilazione, ossigenazione e perfusione. Ricordiamo che l’ipokaliemia di solito è conseguenza e non causa, che le ipocinesi ventricolari sinistre sono di solito temporanee e vanno rivalutate a 24-48h (John, Current Therapy 2017). N.B.  L’Atropina non è più raccomandata di routine in caso di asistolia o di attività elettrica senza pulsazioni (Morley, BMJ 341, 6051; 2010).  L’impiego del bicarbonato è molto discutibile. Per la correzione dell’acidosi la cosa più efficace è un’adeguata ventilazione. Non è più consigliato dal 1986, a meno che non sia presente preesistente acidosi, un’iperpotassiemia o avvelenamento da triciclici o fenobarbital o arresto prolungato. Il bicarbonato non passa la barriera emato-encefalica quindi, bloccando i sistemi tampone dell’organismo, determina un’acidosi liquorale paradossa e sposta la curva di dissociazione dell’emoglobina a sinistra inibendo la liberazione di ossigeno. Non è più consigliato l’impiego di routine del Calcio, tranne in caso di ipocalcemia, iperpotassiemia ed intossicazione da calcioantagonisti. Dose: 1 mEq/Kg ripetibile dopo 10 min a metà dosaggio.  In caso di EF <40%, ecainide, flecainide, moricizina aumentano la mortalità mentre i farmaci antiaritmici di classe Ic sono sconsigliati anche con EF normale (Al Ghandi, Current Therapy 2006). In sintesi i farmaci più importanti sono l’Adrenalina e la Xilocaina mentre il Calcio, il Bicarbonato e l’Isoproterenolo hanno un’efficacia limitata e in molti casi sono dannosi. In assenza di controindicazioni l’impianto di un defibrillatore (vedi cap 12 par 4) è lo standard della prevenzione secondaria (John, Current Therapy 2017).

Tab. 30.14.1  Farmaci che riducono la probabilità di morte per arresto cardiaco (John, Current Therapy 2017). - β bloccanti: Metoprololo, Carvedilolo - ACE inibitori - ARB - Antagonisti Aldosterone

- Antiaggreganti - Ipolipemizzanti - Olio di pesce (omega3)

Attività elettrica senza pulsazioni (PEA)

Di solito la prognosi è infausta. Deve essere identificata subito la causa e applicata la terapia adeguata. Alcuni esempi: ipovolemia (vedi cap 28 par 1), emorragia (vedi cap 28 par 1), pneumotorace iperteso (vedi cap 91 par 2), embolia polmonare acuta (vedi cap 37), tamponamento cardiaco (vedi cap 91 par 2), ipotermia (vedi cap 90 par 4), iperkaliemia (vedi cap 22 par 2), acidosi metabolica (preesistente) (vedi cap 23 par 1).


MISCELLANEA CARDIOLOGICA

31

1. SCOMPENSO CARDIACO CRONICO  Per approfondire Dworzynski, BMJ 349, g5695; 2014

Riguardare i capitoli 8-9-22. Gli scopi della terapia sono due: ridurre i sintomi, migliorando la qualità della vita e aumentare la sopravvivenza. Tab. 31.1.1

Riacutizzazione di uno scompenso cronico (Krum, Lancet 373, 941; 2009).

Gli strumenti più usati sono: - diuretici (il 90% dei pazienti presenta un eccesso di liquidi) - vasodilatatori (nitroglicerina, nitroprussiato e, in alcuni centri, BNP umano sintetico o ne­­siritide) - inotropi positivi (dobutamina, dopamina, milrinone e in alcuni centri enoximone e levosimendan) - terapia di supporto (morfina, ossigeno ± ventilazione non invasiva)

1) Ricerca ed eventuale rimozione delle cause e delle comorbidità. È di fondamentale importanza l’eventuale correzione chirurgica della cardiopatia (valvulopatie, aneurismi ventricolari ecc) e il trattamento medico di eventuali anemie, tireotossicosi, mixedema, disturbi della nutrizione, obesità, fistole artero-venose, ipertensione policitemia, morbo di Paget, disturbi del sonno, fumo ecc. Altrettanto importante è la ricerca e il trattamento di fattori scatenanti: infezioni, infarto polmonare, affaticamento, impiego di farmaci controindicati, calcioantagonisti di 1a generazione, inibitori delle ciclossigenasi 2, antiaritmici, FANS, sospensione del trattamento medico, aritmie, ecc (Winkel, Current Therapy 2017). 2) Riposo a casa e, nei casi più gravi, a letto (in questi casi fare la profilassi delle embolie polmonari, vedi cap 37). L’attività fisica programmata e regolare è raccomandata, nei pazienti in grado di aderirvi, per migliorare lo stato funzionale. La riabilitazione cardiologica può essere utilizzata nei pazienti clinicamente stabili per migliorare la qualità della vita (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013) e per ridurre i rischi cardiovascolari e il numero di recidive (Kwan, Circulation 125, e369; 2012). La riabilitazione dovrebbe essere effettuata in pazienti con recente infarto acuto del miocardio o sindrome coronarica acuta, angina cronica stabile o scompenso cardiaco e nei pazienti sottoposti a by-pass aortocoronarico o a intervento coronarico percutaneo, nei pazienti sottoposti a sostituzione valvolare e a trapianto cardiaco. 3) Dieta: Una dieta normale contiene 6-15 g di sale, riducibile a 3-4 g se si evita l’aggiunta di sale durante la preparazione dei cibi. Utile una dieta iposodica 2 g di sodio o 5 g di sale (Winkel, Current Therapy 2017). Sono disponibili in commercio sali a minor contenuto di sodio es Davasal, Novosal. Gli acidi grassi poli-insaturi PUFA n-3, dotati di una potente azione antinfiammatoria, hanno ridotto, in modo modesto, nelle classi 3-4 la mortalità e le ospedalizzazioni (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). 4) Terapia farmacologica: in caso di scompenso sistolico cronico tutti i nuovi pazienti dovrebbero ricevere diuretici per raggiungere l’euvolemia, β bloccanti e quindi ACE-inibitori o ARB se intolleranti (Winkel, Current Therapy 2017). I β bloccanti dovrebbero essere iniziati più rapidamente e più in sicurezza Aspetti Clinici 31.1.1 possibile per massimizzare i risultati. Se JAMA http://com4pub.com/qr/?id=282 il paziente a regime resta sintomatico NHS http://com4pub.com/qr/?id=283 si possono introdurre antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi, ARB, Idralazina, Nitrati e Digossina. L’aggiunta di una combinazione di Idralazina e Isosobite dinitrato alla terapia standard si è dimostrata efficace nel ridurre la


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31. Miscellanea cardiologica

sintomatologia e la mortalità nei pazienti di razza nera con scompenso NYHA III-IV (The Med. Letter 1460; 2015). L’utilizzo della Digossina può ridurre la sintomatologia e l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco, ma non riduce la mortalità (The Med. Letter 1460; 2015). Non esiste nessuna prova che il trattamento farmacologico dell’insufficienza cardiaca con funzione sistolica preservata (FE>40%) migliori gli esiti clinici (The Med. Letter 1460; 2015). Tab. 31.1.2 Trattamento dello scompenso cardiaco (Arrol, BMJ 341, 3657; 2010 Al-Mohammed, BMJ 341, 4130; 2010) In attesa di conferma diagnostica utili ACE inibitori e β bloccanti, offrire riabilitazione, educazione, trattare i sintomi della congestione e ritenzione con diuretici

Fevs preservata?

Effetto non sufficiente

No

Intervenire sulle comor­ bidità (ipertensione, diabete ecc)

ACE inibitori + β bloccante per lo scompenso ± ICD ▼

Se intolleranza agli ACE inibitori utili gli ARB, se intolleranza anche a questi Idralazina + Nitrati

Visita specialistica per aggiunta di uno dei seguenti: – antagonista Aldosterone per lo scompenso cardiaco nei casi severi o con recente infarto miocardico – ARB (classi II e III) – Idralazina + Nitrati ▼

In caso di persistenza dei sintomi: – considerare la resincronizzazione ± ICD – considerare digossina

Tab. 31.1.3 Farmaci per il trattamento dello scompenso cardiaco (The Med. Letter 10, 12; 2012) (Yancy Circulation 128, 1810; 2013) Farmaco1

Dosaggio giornaliero iniziale

Dosaggio giornaliero massimo

INIBITORI DELL’ENZIMA DI CONVERSIONE DELL’ANGIOTENSINA (ACE-INIBITORI) Captopril 6,25 mg 8 h 50 mg 8h Enalapril 2,5 mg 12 h 10-20 mg 12 h Fosinopril 5-10 mg die 40-80 mg die Lisinopril 2,5-5 mg die 20-40 mg die Quinapril 5 mg 12 h 20 mg 12 h Perindopril 2 mg die 8-26 mg die Ramipril 12,5-2,5 mg die 10 mg die Trandolapril 1 mg die 4 mg die BLOCCANTI DEL RECETTORE PER L’ANGIOTENSINA (ARB) Candesartan cilexetil 4-8 mg die 32 mg die Losartan2 25-50 mg die 150 mg die Valsartan 20-40 mg 12 h 160 mg 12 h BLOCCANTI BETA-ADRENERGICI Bisoprololo2 Cervedilolo Carvedilolo rilascio controllato Menoprololo a rilascio prolungato2

1,25 mg die 3,125 mg 12 h 10 mg die 12,5-25 mg die

10 mg die 50 mg /12 h 80 mg die 200 mg die

ANTAGONISTI DELL’ALDOSTERONE Eplerenone Spironolattone

25 mg die 12,5-25 mg die

50 mg die 25 mg die o 12 h

VASODILATATORI Isosorbide dinitrato/idralazina2,3 Spironolattone (Aldactone-Sanofi Aventis)

20 mg/37,5 mg 8 h 12,5-25 mg die

20-40 mg/6 h 25 mg die o 12 h

DIURETICI DELL’ANSA Bumetanide Furosemide Torasemide

0,5-1 mg die o 12 h 20-40 mg die o 12 h 10-20 mg die

1-10 mg die o in più dosi 40-600 mg die o in più dosi5 10-200 mg die o in più dosi

GLICOSIDI DIGITALICI Digossina

0,125 mg die

0,125-0,250 die

Possono essere disponibili altri medicinali contenenti gli stessi principi attivi. Non approvato dalla FDA per il trattamento dell’insufficienza cardiaca Non indicato in Italia per l’insufficienza cardiaca. 4 Non disponibile in commercio in Italia. 5 Il dosaggio di 40 mg è disponibile solo per iniezioni IM o EV. Le compresse hanno un dosaggio minimo di 25 mg. 1 2 3


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Antagonisti del sistema renina-angiotensina Per la trattazione completa vedi cap 32 par 2. I dosaggi dovrebbero salire lentamente fino alla dose tollerata (The Med. Letter 1460; 2015). Questi farmaci migliorano la sintomatologia, in genere in 4-12 settimane (The Med. Letter 1460; 2015). A differenza della digitale e dei diuretici, non solo riducono i sintomi ma rallentano la progressione dello scompenso aumentando la sopravvivenza. ACE inibitori: sono di prima scelta riducendo la morbilità e la mortalità (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Oltre a ridurre l’angiotensina II, aumentano le concentrazioni plasmatiche di bradichinine, ossido nitrico e prostaglandine vasodilatatrici, riducendo l’attivazione del sistema nervoso adrenergico. Il loro impiego è utile in oltre il 70% dei casi e, rispetto agli altri vasodilatatori, hanno il vantaggio di un dosaggio più standardizzabile, minore sviluppo di tolleranza, minore numero di somministrazioni e maggiori percentuali di successo. Si sono mostrati utili nel post-infarto sintomatico o asintomatico, con o senza disfunzione ventricolare, come pure nelle fasi precoci della terapia anti-neoplastica per ridurre i rischi da antiblastici. Evidenze scientifiche ne documentano l’efficacia anche in caso di insufficienza renale al terzo stadio (Damman, JACC 63, 853; 2014). In considerazione del potenziale effetto benefico sullo scompenso cardiaco contro il peggioramento della funzionalità renale, le linee guida ritengono accettabile un aumento della Creatinina fino al 50% del valore iniziale (Damman, JACC 63, 853; 2014). Di solito è bene iniziare con basse dosi incrementabili, es Captopril 6,5mg/8h, fino alla dose desiderata o massima per specifico farmaco (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Per ottenere il massimo effetto occorrono abitualmente 4-12 settimane. L’efficacia dei diversi prodotti è simile, cambia il dosaggio e il costo. Il Captopril è il più impiegato all’inizio della terapia per la breve emivita. Captopril, Lisinopril, Ramipril e Trandolapril riducono la mortalità nei casi con disfunzione ventricolare postinfartuale. L’Enalapril è in grado di ridurre la mortalità nello scompenso cardiaco (Winkel, Current Therapy 2017). Il Ramipril sembra prevenire l’infarto miocardico, lo stroke e la morte in pazienti con patologie vascolari. Il Benazepril, Captopril e Ramipril riducono la progressione dell’insufficienza renale. Da usare con cautela nei pazienti con PA sistolica <80 mmHg, se Creatinina sierica >3 mg/dl e Potassio sierico >5 mEq/l, o con stenosi bilaterali delle arterie renali (The Med. Letter 1460; 2015). Effetti collaterali principali: sono legati all’inibizione della degradazione delle chinine endogene e quindi caratterizzate da tosse e raramente angioedema (The Med. Letter 1460; 2015), alla soppressione dell’angiotensina II (ipotensione, insufficienza renale) e alla riduzione di aldosterone (iperpotassiemia, per cui è utile associare diuretici di ansa). Con il Captopril sono possibili, anche se raramente, eruzioni cutanee, disgeusia e neutropenia (The Med. Letter 1460; 2015). Controindicati in gravidanza. Per aggiungere un ACE-inibitore a un paziente in terapia diuretica occorre prima ridurre le dosi del diuretico. Antagonisti della Angiotensina II. Non aumentano le concentrazioni di chinine quanto gli ACE inibitori ma sembrano avere uguale efficacia e sembrano ridurre la frequenza di insorgenza di fibrillazione atriale in pazienti con scompenso cardiaco (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Sono indicati nei casi in cui gli ACE-inibitori siano controindicati (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). La terapia va iniziata a basse dosi, incrementate gradualmente fino a raggiungere la dose giornaliera massima (The Med. Letter 1460; 2015). Non si consiglia la somministrazione abituale contemporanea di un ACE inibitore e di un antagonista della Angiotensina II (The Med. Letter 1460; 2015). Durante il trattamento, dovrà essere controllata la pressione arteriosa, la funzione renale e le concentrazioni sieriche di Potassio (The Med. Letter 1460; 2015). Possibile la comparsa di angioedema in pazienti che lo avevano già presentato durante il trattamento con ACE-inibitori. Controindicati in gravidanza. Gli studi multicentrici fatti finora non


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permettono ancora conclusioni che consentano di consigliare questi farmaci piuttosto che i classici ACE-inibitori. Valsartan e Candesartan sono quelli che hanno dimostrato sicura efficacia e sono approvati dalla FDA (Winkel, Current Therapy 2017), mentre il Losartan è ampliamente utilizzato (The Med. Letter 1460; 2015). Di recente introduzione l’associazione precostituita di Valsartan con Sacubitril, un inibitore della neprilisina, Entresto, cpr 24 mg/26 mg - 49 mg/51 mg - 97 mg/103 mg, tale associazione si è rivelata più efficace rispetto al solo ACE inibitore nel diminuire la mortalità per cause cardiovascolari o l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco nei pazienti con ridotta frazione d’eiezione (The Med. Letter 1460; 2015). Diuretici e antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi: Sono la classe di farmaci più efficace nel prevenire lo scompenso cardiaco da ipertensione seguiti da ACE-inibitori e β bloccanti (Dworzynski, BMJ 349, g5695; 2014). Efficaci come trattamento sintomatologico per la ritenzione idrica, riscontrata nello scompenso cardiaco; l’effetto sulla sopravvivenza non è noto (The Med. Letter 1460; 2015). Per la trattazione completa vedi cap 9. I tiazidici sono utili nei casi più lievi, non sono efficaci nei casi più gravi o con filtrato renale < 30 mL/min nei q