Jyvässolut saattavat heikentää immuunivastetta

Jyvässolut saattavat heikentää immuunivastetta COVID-19 -taudissa

Jyvässolut eli granulosyytit ovat tärkeitä soluja luonnollisessa immuniteetissa. Tässä työssä selvitimme erään granulosyyttisolualatyypin, LDG-solujen, roolia akuutissa COVID-19:ssä. Havaitsimme, että LDG-solut ovat pääasiassa granulosyyttien esiasteita, joiden määrä lisääntyy erityisesti sairaalahoitoisessa COVID-19 tautimuodossa. Ne saattavat vaikuttaa taudin kulkuun heikentäen virusta kohtaan syntyvää hankittua immuniteettia.

FM, väitöskirjatyöntekijä LUZ E. CABrErA sekä FT, akatemiatutkija TOMAS STrANDIN työskentelevät Helsingin yliopiston Zoonoosiyksikössä, Virologian osastolla. He tutkivat akuutteihin hantavirus- ja SARS-CoV-2-infektioihin liittyvän luonnollisen immuunivasteen aiheuttamaa patologiaa.

Suurin osa ihmisen veren valkosoluista on neutrofiilisia granulosyyttejä. Ne ovat saaneet paljon huomiota koronaviruspandemian aikana, sillä niiden lukumäärä ja aktivoitumistaso kasvavat merkittävästi erityisesti vakavampien COVID-19-tautimuotojen yhteydessä. Solujen osuutta taudin kulussa ei kuitenkaan tunneta vielä täysin.

Pienitiheyksiset granulosyytit (low density granulocytes, LDG) ovat yksi neutrofiilisten granulosyyttien tyyppi, joiden määrän on todettu kasvavan erityisesti autoimmuunisairauksien ja syöpien yhteydessä, kuten esimerkiksi nivelreuman, melanooman sekä maksa- ja rintasyövän yhteydessä. Näiden valkosolujen lisääntyneitä pitoisuuksia on kuvattu myös verenmyrkytyksen yhteydessä, mutta niiden roolia ja toimintaa yleisesti tartuntataudeissa ei ole vielä kuvattu kattavasti.

Tässä tutkimuksessa pyrimme määrittämään akuuttia COVID-19-tautia sairastavien potilaiden LDG-pitoisuuksia ja selvittämään niiden mahdollista osuutta sairauden kulkuun.

Tulokset

Löysimme selvästi kohonneita LDG-solupitoisuuksia sairaalahoitoisten COVID-19-potilaiden verenkierrossa kotihoitoisiin COVID-19-potilaisiin tai terveisiin verrokkeihin vertailtaessa. Lisäksi tunnistimme akuuttia COVID-19-tautia sairastaneiden potilaiden LDG-soluista useita alatyyppejä: LDG-soluja esiintyi vähintään neljänä eri populaationa, joista erottui selvästi

Löysimme selvästi kohonneita LDG-solupitoisuuksia sairaalahoitoisten COVID-19-potilaiden verenkierrossa.

eriasteisia granulosyyttien kehitysvaiheita. Havaitsimme myös, että sairaalahoitoisten potilaiden LDG-solut vapauttivat T-solujen jakautumista estäviä yhdisteitä soluviljelmissä.

LDG-solut estävät T-solujen jakautumista

Neutrofiiliset granulosyytit ovat synnynnäisen immuniteetin soluja, jotka torjuvat tehokkaasti akuutteja infektioita. Toisinaan tämä solujen antama vaste on kuitenkin voimakkuudeltaan ylimitoitettu aiheuttaen vahinkoa myös ihmisen omille kudoksille. Nykyisen ymmärryksen mukaan näin käy myös vakavimmissa COVID19-tautimuodoissa.

Tässä työssä havaitut kohonneet LDG-pitoisuudet ovat todennäköisesti sidoksissa verenkierrossa lisääntyneeseen neutrofiilitarpeeseen, mikä puolestaan johtunee niiden voimakkaasta aktivoitumisesta ja »kulutuksesta» taudin akuuttivaiheessa.

LDG-solujen jakautuminen erilaisiin kehitysvaiheisiin kertoo luultavimmin siitä, että luuytimessä syntyvät granulosyytit ovat kehittyneet kiireellisesti ja mahdollisesti päätyneet verenkiertoon ennenaikaisesti. Se täsmää tulehdusprosessiin, jossa infektiovasteena muodostuu pikaisesti neutrofiilisten granulosyyttien varhaismuotoja.

Potilaiden LDG-solujen erittämien yhdisteiden kyvyllä estää T-solujen toimintaa voi olla merkittävä vaikutus taudin kulun kannalta. T-solujen toimintakyky on erittäin tärkeää infektioiden yhteydessä, sillä ne ohjaavat vastaaine- ja soluvälitteistä immuniteettia taudinaiheuttajia kohtaan.

Matalat T-solupitoisuudet verenkierrossa ovat yksi COVID-19-taudin vaikeusasteen mittareista. Onkin mahdollista, että LDG-solut vaikuttavat COVID-19-taudin etenemiseen estämällä T-solujen lisääntymistä ja jakautumista, ja siten ne saattavat heikentää virusta kohtaan muokkautuvaa hankittua immuunivastetta. Tehokkaampi T-solujen välittämä immuunivaste voi ratkaista sen, sairastaako potilas taudin lievän vai vaikeamman muodon.

Menetelmät

Tutkimukseen osallistui yhteensä 34 sairaalahoidossa ollutta potilasta ja 21 lieväoireista potilasta, jotka eivät tarvinneet sairaalahoitoa. Lisäksi tutkimuksessa oli 10 tervettä verrokkia. LDG-pitoisuudet määritettiin virtaussytometrian avulla tutkimukseen osallistuneiden henkilöiden perifeerisen veren mononukleaaristen solujen (PBMC) joukosta. LDG-solujen kypsyysaste määritettiin niiden ilmentämien pintaproteiinien ja tuman rakenteen perusteella.

LDG-solujen kykyä estää T-solujen jakaantumista tutkittiin ensin eristämällä LDG-solut potilaiden PBMC:stä käyttämällä niiden pintaproteiineja tunnistavia magneettihelmiä. Tämän jälkeen potilaiden LDG-soluja viljeltiin ja niiden erittämät yhdisteet kerättiin talteen. Lopuksi, yhdisteiden kykyä vaikuttaa terveiden luovuttajien T-solujen jakautumiskykyyn mitattiin virtaussytometrisesti.

LOPUKSI:Tässä tutkimuksessa selvitimme aikaisemmin heikosti akuuteissa infektioissa kuvatun granulosyyttien alatyypin, LDG-solujen, lukumäärää ja toiminnallisuutta akuutissa COVID-19-taudissa. Havaintomme perusteella LDG-solut ovat alhaisen kypsyysasteen granulosyyttejä, joiden pitoisuudet nousevat voimakkaasti taudin aikana. Ne kykenevät estämään T-solujen jakautumista, mikä voi osaltaan lisätä taudin vakavuutta.

ALKUPErÄISArTIKKELI: Cabrera LE, Pekkarinen PT, Alander M, Nowlan KHA, Nguyen NA, Jokiranta S, Kuivanen S, Patjas A, Mero S, Pakkanen SH, Heinonen S, Kantele A, Vapalahti O, Kekäläinen E, Strandin T. Characterization of low-density granulocytes in COVID-19. PLoS Pathog. 2021 Jul 6;17(7). DOI:10.1371/journal.ppat.1009721.

SIDONNAISUUDET: Ei ole.