El balance riesgo/beneficio de las estatinas en individuos con bajo riesgo cardiovascular frente a la nueva evidencia de eficacia y seguridad ¿Sabia usted que? 2012 (3) Las estatinas son una clase de fármacos que actúan inhibiendo la enzima HMG-CoA reductasa, resultando en la inhibición de la síntesis hepática de colesterol, además de la disminución de los niveles séricos de colesterol (total), colesterol-LDL y VLDL, apoB y triglicéridos. Están indicadas por el INVIMA [1] y la FDA [2] en los pacientes con dislipidemia, adjuntas a modificaciones dietarías y en estilos de vida, cuando estas últimas no han sido suficientes para normalizar el perfil lipídico. Sin embargo, en pacientes diagnosticados también con enfermedad cardiovascular, las estatinas se pueden iniciar simultáneamente con la dieta y el ejercicio. El objetivo terapéutico principal con la administración de estos fármacos es la reducción del riesgo cardiovascular (RCV) [3]. Las estatinas son en general consideradas fármacos seguros y efectivos, y la mayoría de ellas son relativamente económicas. No obstante, para ciertos de sus usos, el balance riesgo/beneficio es controversial. Recientemente, La FDA anunció que ciertos cambios serán realizados en las etiquetas de todos los productos que contienen estatinas en USA [4,5]. Entre ellos, se agregó la información sobre nuevos riesgos de efectos adversos no serios y reversibles de tipo cognitivo (confusión, pérdida de la memoria) y metabólico (niveles altos de glicemia y de HbA1c) (ver anexo 1 para otros cambios). Para los primeros, la agencia estadounidense afirma que no se ha podido establecer una relación de causalidad certera. En el caso de los segundos, la pravastatina fue la única estatina en la que no se añadió el riesgo a la etiqueta. Los riesgos previamente documentados de las estatinas incluían principalmente miopatías y elevación de enzimas hepáticas, aunque en general, las estatinas se consideran fármacos bien tolerados. No obstante, algunas fuentes afirman que los riesgos de las estatinas pudieron ser subestimados en los ensayos clínicos debido a sesgos de selección [6,7]. Además, varios estudios observacionales han mostrado incidencias mayores de efectos adversos a las reportadas en los estudios clínicos. Por su parte, la FDA afirma que el balance riesgo/beneficio de las estatinas continua siendo altamente favorable [4]. La utilidad de las estatinas en la prevención secundaria de enfermedad cardiovascular, junto a las intervenciones dirigidas hacia los otros factores de riesgo CVD ha sido ampliamente documentada [3]. Sin embargo, el balance riesgo/beneficio de las estatinas en la prevención primaria es bastante controversial debido a los resultados conflictivos
de las revisiones sistemáticas realizadas al respecto hasta el momento. Se ha señalado que los resultados positivos encontrados en algunas de ellas pueden deberse a diversos errores de selección de estudios, principalmente la inclusión de estudios sesgados (publicación selectiva de resultados, patrocinio por la industria farmacéutica, criterios de selección de pacientes inadecuados y estudios interrumpidos prematuramente). Pocas revisiones sistemáticas han excluido los estudios que no eran estrictos en la exclusión de pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular [6-8]. NICE recomienda el uso de estatinas en todos aquellos pacientes con evidencia de enfermedad CV y para la prevención primaria, solamente en aquellos pacientes cuyo riesgo CV calculado para 10 años sea igual o mayor al 20% [9]. Una revisión de la colaboración Cochrane de 2011 señaló que, aunque el uso de estatinas en la prevención primaria ha demostrado algunos beneficios en términos de la reducción de la mortalidad por todas las causas, eventos cardiovasculares mayores y revascularización, no existe evidencia de que las estatinas sean costo-efectivas ni que mejoren la calidad de vida de los pacientes cuando son utilizadas en esta indicación. Cochrane sugiere precaución al tratar los pacientes con bajo riesgo cardiovascular con estatinas [10]. Además, uno de los mayores metaanálisis realizados hasta la fecha que incluyó 11 ensayos clínicos con 65229 personas en total sin antecedentes de enfermedad cardiovascular, mostró también que las estatinas no proveen beneficios en la prevención primaria en términos de la disminución de la mortalidad por todas las causas [11]. Los resultados de la revisión Cochrane generaron bastante controversia. Los autores sostienen que el beneficio es muy pequeño (se deben tratar 1000 personas en un año para prevenir una muerte) por lo que, frente a riesgos desconocidos, otras medidas como cambios en los estilos de vida pueden ser preferibles. No obstante, hay quienes sostienen que debido a que no se observaron aumentos en las tasas de eventos adversos y a que ya existen estatinas genéricas de bajo costo, no hay razones para no tratar con estatinas a todos los pacientes con dislipidemia [5,6]. Por otro lado, fuentes independientes coinciden en la irrelevancia clínica de los beneficios de las estatinas en la prevención primaria cuando se suministran a pacientes de bajo riesgo cardiovascular al valorar la evidencia disponible. Éstas resaltan también que es necesario hacer el cálculo del riesgo CV con tablas adecuadas y que no se debe tomar las alteraciones de los niveles lipídicos como un factor aislado, sino en conjunto con los otros factores de riesgo cardiovascular. De hecho, se ha señalado que la gravedad de la dislipidemia que se ha publicitado es exagerada y corresponde a estrategias de marketing farmacéutico [7-9, 12-13]. Más recientemente, en 2012, un metaanálisis evaluó los beneficios de tratar la hipercolesterolemia en pacientes con bajo riesgo CV usando estatinas. El estudio incluyó 27 ensayos clínicos y evaluó los efectos de esta terapia según la historia previa de enfermedad cardiovascular y la magnitud del riesgo CV calculado. Los autores
concluyeron que las estatinas tenían un balance riesgo/beneficio adecuado incluso en pacientes con bajo riesgo CV (<30%), a pesar de los aumentos en el riesgo de diabetes, miopatías e ictus hemorrágico. Estos resultados parecen ser independientes de la existencia o no de enfermedad CV diagnosticada [14]. Por otro lado, Redberg y Katz estiman que, mientras que sería necesario tratar con estatinas 100 personas saludables con niveles elevados de LDL por 5 años para prevenir uno o dos infartos del miocardio, al menos uno desarrollaría diabetes y el 20% o más tendrán síntomas incapacitantes, incluyendo debilidad muscular, fatiga, y pérdida de la memoria [8]. Adicionalmente, se ha observado un aumento en el riesgo de ictus hemorrágico, aunque el riesgo neto de ictus se ve disminuido a expensas de una disminución considerable del riesgo de ictus isquémico. Así, frente a los riesgos recientemente divulgados para las estatinas y a la nueva evidencia emergente, la controversia sobre su balance riesgo/beneficio en la prevención primaria aumenta. Sin embargo, al margen de esta discusión, la decisión de adoptar o no el uso de las estatinas en el numeroso grupo de pacientes de bajo riesgo debe ser evaluada junto a la necesidad de reforzar los programas de promoción y prevención y de evitar la medicalización innecesaria que puede estar sujeta a riesgos desconocidos. En general, los cambios en estilos de vida como el practicar regularmente una actividad física, dejar de fumar y consumir una alimentación balanceada son suficientes para la prevención primaria de eventos cardiovasculares. La educación multidisciplinaria del paciente es fundamental en este sentido y se debe hacer participe al mismo en la toma de decisiones sobre su terapia. Referencias [1] INVIMA. Base de datos Registros Sanitarios: Rivastigmina [En línea] 2012 [Consultado 15 de junio de 2012]. Ministerio de la Protección Social. Disponible en URL: http://web.sivicos.gov.co:8080/consultas/consultas/consreg_encabcum [2] Drugs.com. Simvastatin prescribing information. [En línea] 2012 [Consultado 15 de junio de 2012]. Disponible en URL: http://www.drugs.com/pro/simvastatin.html [3] Talbert, R. Hyperlipidemia. En Dipiro J. et al. Pharmacotherapy a Phatophysiologic Approach. Séptima Edición. McGraw Hill 2008. Pag 385-408 [4] FDA. FDA Expands Advice on Statin Risks. [En línea] 2012 [Consultado 15 de junio de 2012]. Disponible en URL: http://www.fda.gov/ForConsumers/ConsumerUpdates/ucm293330.htm?utm_campaign=Google2&utm_source=fdaSearch&utm_medium=website&u tm_term=statins&utm_content=4[ [5] Hughe, S. Cochrane Review Stirs Controversy Over Statins in Primary Prevention. . [En línea] Enero 2011 [Consultado 15 de junio de 2012]. Disponible en URL: http://www.medscape.com/viewarticle/736131 [6] Blaha MJ, Nasir K, Blumenthal RS. Statin therapy for healthy men identified as "increased risk." JAMA 2012; 307: 1489-1490. [7] Lopez A. Estatinas en prevención primaria de la enfermedad cardiovascular. ¿Uso basado en la evidencia o evidencia tergiversada? Boletín de Información Farmacoterapéutica de Navarra 15 (1) 2007. [8] Redberg RF. Katz MH. Healthy men should not take statins. JAMA 2012; 307:1491-1492. [9] NICE. Statins for the prevention of cardiovascular events [En línea] 2006 [Consultado 15 de junio de 2012]. Disponible en URL: http://publications.nice.org.uk/statins-for-the-prevention-of-cardiovascular-events-ta94 [10] Taylor F, Ward K, Moore THM, et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2011; 1
[11] Ray KK, Seshasai SRK, Erqou S, Sever P, Jukema JW, Ford I, et al. Statins and all-cause mortality in high-risk primary prevention: a meta-analysis of 11 randomized controlled trials involving 65,229 participants. Archives of internal medicine [Internet]. 2010 Jun 28 [Citado el 2012 Apr 18];170(12):1024–31. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20585067 [12] Therapeutics Initiative. Do statins have a role in primary prevention? An update. Therapeutics Letter [Internet]. Apr 2010 [Citado el 2012 Jun15];170(12):1024–31. Issue 77 / Mar - Disponible en: http://www.ti.ubc.ca/letter77 [13] Información farmacoterapéutica de la comarca. Prevención Primaria, Estimación Del Riesgo Cardiovascular Y Estatinas: Acuerdos y Desacuerdos. [Internet]. 2011 [Citado el 2012 Jun15];19(5) Disponible en: http://www.osakidetza.euskadi.net/r85pkfarm02/es/contenidos/informacion/cevime_infac/es_cevime/adjuntos/infac_vol19_n5.pdf [14] Trialists CT. The eff ects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease : meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. 2012;6736(12):1–10.
ANEXO 1 Recomendaciones sobre la vigilancia de enzimas hepáticas: Se removió la recomendación de monitorizar las enzimas hepáticas periódicamente durante la terapia con estatinas debido a que no se ha demostrado que el realizarlo ayude a prevenir o detectar los casos de enfermedad hepática severa. Las nuevas recomendaciones especifican realizarlo antes de iniciar el tratamiento y posteriormente cuando sea clínicamente necesario. La información sobre interacciones se actualizó como sigue: Etiqueta anterior Evitar lovastatina con: -Itraconazol -Ketoconazol -Eritromicina -Claritromicina -Telitromicina -Inhibidores de la proteasa del VIH -Nefazodona
No exceder 20 mg de lovastatina con los siguientes fármacos: -Gemfibrozilo -Otros fibratos -Dosis de más de >1g/día de niacina -Ciclosporina -Danazol No exceder 40 mg de lovastatina -Amiodarone -Verapamilo Evitar grandes cantidades de jugo de pomelo (> 1 cuarto diario)
Nueva etiqueta Contraindicados con lovastatina: -Itraconazol -Ketoconazol -Posaconazol -Eritromicina -Claritromicina -Telitromicina -Inhibidores de la proteasa del VIH -Boceprevir -Telaprevir -Nefazodona Evitar con lovastatina: -Ciclosporina -Gemfibrozilo No exceder 20 mg de lovastatina con: -Danazol -Diltiazem -Verapamilo No exceder 40 mg de lovastatina con: -Amiodarona Evitar grandes cantidades de jugo de pomelo (> 1 cuarto diario)
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