5.4 Det tilpassede immunforsvaret 5.5 Bekjempelse av bakterier

5.4 Det tilpassede immunforsvaret

Har du søsken? Eller kanskje en enegget tvilling? Biologiske søsken har arvet en del av de samme genene fra foreldrene sine. Gjennomsnittlig deler et søskenpar halvparten av genene de har arvet fra foreldrene sine. Det gjelder også toeggede tvillinger. Søsken har derfor heller ikke nøyaktig likt immunforsvar. Eneggede tvillinger har arvet nøyaktig de samme genene fra foreldrene siden de kommer fra samme befruktede eggcelle. Likevel endrer også eneggede tvillingers immunforsvar seg etter hvert som de blir eldre. Det skyldes det tilpassede immunforsvaret og hvordan det utvikler seg fra fødselen og gjennom resten av livet.

Hvis en mikroorganisme kommer inn i vevet og starter å dele seg der, kan livet være truet. Dersom mikroorganismen ikke fjernes av det medfødte immunforsvaret, er vi avhengige av at det tilpassede immunforsvaret stanser inntrengeren. Da trenger vi de hvite blodcellene som kalles lymfocytter. De heter lymfocytter fordi det finnes rikelig av dem i lymfeårene, det vil si årene som frakter overskuddsvæske (lymfe) fra vevet tilbake til blodet.

De to hovedtypene av lymfocytter, B-celler og T-celler, har ulik virkemåte og forskjellige oppgaver. Når en bestemt mikroorganisme kommer inn i kroppen første gang, vil det ta flere døgn før det tilpassede immunforsvaret rekker å reagere og virke for fullt. Hvis det medfødte immunforsvaret ikke klarer å begrense infeksjonen, tar det som regel minst en uke å fjerne mikroorganismen fra kroppen.

Ved alvorlige infeksjoner kan tiden det tar før det tilpassede forsvaret er maksimalt virksomt, være kritisk for den syke. I slike tilfeller vil medisiner som stanser mikroorganismene, for eksempel antibiotika mot en bakterieinfeksjon, være avgjørende for å bekjempe mikroorganismen i tide.

Hvis man allerede har gjennomgått en infeksjon med den bestemte mikroorganismen, eller hvis man er blitt vaksinert mot mikroorganismen, vil det tilpassede immunforsvaret allerede være forberedt og klart til aksjon. Dette er den immunologiske hukommelsen. Ved en ny infeksjon med den samme typen mikroorganisme vil den raskt bli oppdaget og fjernet, som oftest uten at man merker noe.

Bare virveldyrene har et tilpasset immunforsvar. Virveldyrene spiser variert og beveger seg ofte over store områder. Det gjør dem mer utsatt for forskjellige typer mikroorganismer. De trenger derfor et bedre immunforsvar enn det medfødte immunforsvaret som arves direkte fra foreldrene. Forutsetningen for at virveldyrene kunne oppstå, var derfor at de utviklet et effektivt immunforsvar som ble påvirket av omgivelsene. Resultatet ble det tilpassede immunforsvaret.

immunforsvar. Bildet viser en stor blå hegre (Ardea herodias).

Det tilpassedeimmunforsvaret består av B-celler og T-celler. De kan reagere på mikroorganismer og virusinfiserte celler. Hvis mikroorganismen er ny for kroppen, vil det ta flere døgn før det tilpassede forsvaret virker for fullt. Hvis vi har vært infisert av mikroorganismen tidligere, eller hvis vi er vaksinerte mot mikroorganismen, vil det tilpassede immunforsvaret være forberedt og fjerne mikroorganismen raskt, som oftest uten at vi merker noe.

Lymfocyttenes oppgave er å oppdage og gjenkjenne mikroorganismer, fremmede stoffer og virusinfiserte celler og sette i gang en immunrespons. Før vi fortsetter, må vi se nærmere på tre viktige begreper knyttet til det tilpassede immunforsvaret: antistoff, antigen og antigenreseptor.

Antistoffer er Y-formede proteiner som lages av B-celler. Antistoffene skilles ut av B-cellene og flyter fritt rundt i vevet og blodet. De er det tilpassede immunforsvarets viktigste våpen. På samme måte som du har to like armer festet til kroppen, har et antistoff to like bindingssteder festet til en felles stamme. Bindingsstedene kan feste seg til molekylene (antigenene) som mikroorganismene har på overflaten. Et antistoff kan utnytte de to bindingsstedene sine på to måter. Det kan enten binde seg ett eller to steder på overflaten av den samme mikroorganismen.

antigen X antistoff X antigen Z antistoff Z

antigen Y antistoff Y Eller det kan binde seg til to atskilte mikroorganismer samtidig. Når et antistoff har bundet seg til én mikroorganisme, fungerer antistoffet som en merkelapp som gir det medfødte immunforsvaret beskjed om å ødelegge mikroorganismen. Når antistoffer i tillegg binder seg til flere mikroorganismer på én gang, dannes det klumper som uskadeliggjør mikroorganismene.

En mikroorganisme kan ha mange ulike antigener festet til overflaten. Bare antistoffer med bindingssted som har en fasong som passer til antigenet, binder seg til antigenet.

Generere = danne Antigener er molekyler som får B-celler til å danne antistoffer. Antigener har fått navnet sitt på grunn av at det er stoffer som får B-celler til å generere antistoffer, men antigener omfatter også molekyler som T-celler reagerer på. En mikroorganisme inneholder mange ulike antigener.

Antigenreseptor er proteiner som er festet i cellemembranen hos noen typer B-celler og hos alle T-celler. Hver B-celle og T-celle har sin unike antigenreseptor. Hver celle har omkring hundre tusen identiske kopier av antigenreseptoren sin festet til celleoverflaten. B-celler kan også skille ut frie antigenreseptorer til vevet og blodet. Da kaller vi dem ikke lenger antigenreseptorer, men antistoffer. Det leste du om ovenfor.

Lymfocyttene bruker antigenreseptoren sin for å binde seg til eller gjenkjenne et bestemt antigen. Vi kan sammenlikne dette med et velkjent fenomen: Antigenet passer til antigenreseptoren som en nøkkel i en lås eller som en hånd i en hanske. Når antigenreseptoren binder seg til antigenet, blir cellen stimulert til å dele seg. I motsetning til antistoffer og antigenreseptoren til B-celler har antigenreseptoren hos T-celler bare ett bindested for antigen. Dessuten har T-celler helt spesielle krav til hvordan antigenet skal vises fram for at de skal reagere på det.

T-celler har antigenreseptorer med ett bindingssted. B-celler har antigenreseptorer og fritt antistoff med to bindingssteder. Et antistoff kan binde seg til én eller to mikroorganismer.

T-celle med antigenreseptor

B-celle med antigenreseptor

Antistoff som fester seg til én mikroorganisme

Antistoff som fester seg til to mikroorganismer

Antigener er molekyler som får B-celler til å skille ut antistoffer, og som T-celler også reagerer på. Antistoffer skilles ut av en bestemt type B-celler og flyter fritt i vevet og blodet. Andre B-celler har antigenreseptorer i overflaten. En B-celles antigenreseptor er identisk med det tilsvarende frie antistoffet. T-cellers antigenreseptor sitter alltid fast i cellemembranen.

B-celler

B-cellenes viktigste funksjon er å produsere antistoffer som binder seg til antigener. B-celler utvikles i beinmargen gjennom hele livet.

Nye og hvilende B-celler vandrer fra beinmargen via blodet til lymfevevet (se side 155). Vi kaller dem hvilende fordi de ennå ikke har møtt antigenet sitt, så de er ikke blitt stimulert til å skille ut antistoffer. B-cellene holder til i lymfeknutene, milten og i lymfevevet under slimhinnene, blant annet i tarmveggen. I lymfevevet fanges fremmede antigener opp og registreres av både B-celler og T-celler. Når B-cellen har bundet seg til et antigen og samtidig får godkjent-signal fra en T-celle, vil den begynne å dele seg. Den opprinnelige B-cellen kan gi opphav til nærmere tusen datterceller.

antigenreseptor B-celle

bakterie antigen

Etter flere runder med celledeling vil B-cellene utvikle seg videre til én av to typer B-celler: plasmaceller eller B-hukommelsesceller (se figuren på neste side). Plasmaceller har ikke antigenreseptorene festet i overflaten, men skiller dem i stedet ut som fritt antistoff. De to typene molekyler er identiske bortsett fra at antistoffet mangler den delen av molekylet som antigenreseptoren bruker for å feste seg til cellemembranen.

Plasmacellene har som oppgave å produsere store mengder antistoff som skilles ut til blodet og vevet. Antistoffer kan binde seg til antigener som sitter på overflaten til en mikroorganisme. Men antistoffer kan også binde seg til frie antigener, for eksempel bakteriegifter og biter av virus eller bakterier, blant annet i vaksiner. Fordi antistoffer har to armer, blir det store klumper som hemmer mikroorganismene eller bakteriegiften. Slike klumper av antigen og antistoff blir fjernet ved at fagocytter spiser dem og bryter dem ned.

Noen av B-cellene blir til B-hukommelsesceller. Både B-hukommelsesceller og plasmaceller kan leve i kroppen i lang tid. Plasmacellene sørger for at det stadig produseres litt antistoff som passer godt med mikroorganismene vi tidligere har reagert på etter infeksjon eller vaksine. Det gjør at neste gang mikroorganismen kommer inn i kroppen, finnes det allerede antistoffer der, klare til å reagere. Siden de ferdig utviklede plasmacellene ikke har antigenreseptor i celleoverflaten, vil de ikke bli stimulert på nytt til å dele seg. Mange av dem vil etter hvert dø. B-hukommelsescellene derimot har antigenreseptor i overflaten og står klare til aksjon neste gang det samme antigenet (for eksempel fra en sykdomsframkallende mikroorganisme) kommer inn i kroppen. De begynner da raskt å dele seg og

Hver enkelt B-celle har en unik antigenreseptor som det finnes mange kopier av i celleoverflaten. Dermed passer hver B-celle kun til én type antigen.

Når en B-celle binder seg til et antigen som passer til antigenreseptoren i celleoverflaten, begynner den å dele seg og danne flere B-celler samt antistoffer. utvikle seg til nye plasmaceller. Dette fører til rask respons med stor produksjon av antistoffer allerede etter noen timer. Antistoffer og hukommelsesceller er viktige for immunitet, det vil si at vi ikke får symptomer på infeksjon. Det er også grunnen til at vaksiner kan beskytte mot infeksjon av mikroorganismer vi aldri tidligere har møtt.

antistoff antigen

B-lymfocytten med riktig antistoff binder seg til antigene

B-lymfocytten begynner å dele seg

hukommelsesceller plasmaceller Det dannes hukommelsesceller og plasmaceller

fritt antistoff

Hvilende, nye B-celler som stimuleres av antigenet som passer til antigenreseptoren deres, kan dele seg og utvikle seg videre til enten plasmaceller eller hukommelsesceller. Plasmaceller skiller ut store mengder antistoffer, men kan ikke stimuleres på nytt. Hukommelsescellene har antigenreseptorene festet i overflaten og kan stimuleres til å dele seg og utvikle seg på nytt. Begge celletypene er viktige for immuniteten.

Antistoffmodning

Antistoffmodning gjør at immunforsvaret lager antistoffer som passer perfekt til antigenet. Når de umodne B-cellene begynner å dele seg, skjer det samtidig endringer i genene for antigenreseptoren. De to nye B-cellene vil derfor ha antigenreseptorer som er litt forskjellige fra morcellen og også litt forskjellige fra hverandre. Kanskje passer den ene «nye» antigenreseptoren litt bedre til antigenet enn den andre «nye» antigenreseptoren? I så fall vil den ene B-cellen i større grad stimuleres. Den vil dele seg og utvikle seg raskere enn den andre B-cellen, som kanskje ikke stimuleres til å dele seg videre. Dette kalles antistoffmodning. I løpet av en immunrespons vil vi dermed få antistoffer som passer bedre og bedre til mikroorganismen (eller vaksinen) som startet immunresponsen. På grunn av antistoffmodning vil mange av de første «dattercellene» til en B-celle som har bundet seg til en mikroorganisme, og som har begynt å dele seg, ha antigenreseptorer som er litt forskjellige både fra den første B-cellen og fra hverandre. Slik vil én enkelt B-celle som reagerer med ett enkelt antistoff, kunne gi flere hundre ulike, men nært beslektede, antistoffmolekyler som kan binde seg til antigenet. Mikroorganismer endrer seg også ganske ofte på grunn av tilfeldige mutasjoner. Det kan skje i løpet av en infeksjon, eller mikroorganismen kan ha blitt endret siden sist vi ble infisert med den. Hvis antigenet blir endret på grunn av en tilfeldig mutasjon, vil det kanskje ikke binde like godt til den antigenreseptoren som tidligere bandt seg best til antigenet. Likevel er det sannsynlig at ett eller flere av antistoffene som er dannet mot antigenet, fortsatt vil kunne binde seg til det. Antistoffmodning som gir litt ulike varianter av det samme antistoffet, er én av de gode egenskapene ved det tilpassedeimmunforsvaret. Når vi først har fått dannet antistoffer mot en mikroorganisme gjennom en immun respons, er det ikke så lett for en mikroorganisme å slippe unna immunforsvaret bare ved hjelp

T-celler

Kroppen har flere typer T-celler med ulike funksjoner. To av de viktigste er T-hjelpeceller og T-drepeceller. T-hjelpeceller påvirker og stimulerer andre immunceller, blant annet B-cellene, slik at fremmede antigener fjernes. T-hjelpeceller er helt nødvendige for at det tilpassede immunforsvaret skal fungere normalt. T-drepeceller kan ødelegge celler som er infisert av virus, og de kan ødelegge kreftceller. De er også en av årsakene til avstøting av transplanterte organer. Etter at de er aktivert til å dele seg, vil både T-hjelpe celler og T-drepeceller danne T-hukommelsesceller. T-hukommelsescellene er viktige i forbindelse med immunitet.

I motsetning til B-cellene kan ikke T-celler gjenkjenne et antigen direkte. De kan heller ikke binde seg til frie antigener (for eksempel bakteriegifter) slik B-cellenes antistoffer kan. T-cellene er avhengige av at antigenet er bundet til spesialiserte molekyler på celleoverflaten til andre celler. Disse molekylene fungerer som et slags serveringsfat eller utstillingsvindu for antigenet.

T-hjelpeceller og T-drepeceller er to viktige typer T-celler. For at andre immunceller skal reagere, må de få signaler fra T-hjelpecellene. T-drepecellene ødelegger syke eller fremmede celler, for eksempel kreftceller og celler som er infiserte av virus. Både T-hjelpeceller og T-drepeceller utvikler seg til T-hukommelsesceller etter en immunrespons.

T-celle

Som for B-celler vil både T-hjelpeceller og T-drepeceller aktiveres og modnes når antigenreseptoren har bundet seg til det rette antigenet på en antigenpresenterende celle. Dette fører til at T-cellen deler seg flere ganger, slik at vi får mange T-celler som kan reagere på det samme antigenet og bidra til å fjerne det fra kroppen. Når antigenet er borte, vil de fleste av disse T-cellene dø i en programmert celledød, apoptose. Noen blir værende i kroppen som T-hukommelsesceller. Hukommelsescellene lever lenge og er klare neste gang kroppen møter det aktuelle antigenet. Så både B-celler og T-celler bidrar altså til å gjøre oss immune når vi har gjennomgått en infeksjon med en mikroorganisme eller tatt en vaksine.

T-celler kan ikke gjenkjenne et antigen direkte. De kan heller ikke binde seg til frie antigener. Det fremmede antigenet må først brytes ned til biter inni cellene. Bitene fraktes ut til celleoverflaten bundet til spesielle typer molekyler som viser fram antigener på celleoverflaten.

Lymfocyttene må kontrolleres

Det er viktig at immunforsvaret ikke angriper de friske cellene i kroppen. Lymfocytter som ved en feil har dannet antigenreseptorer som gjenkjenner og dermed angriper kroppens egne molekyler, blir derfor fjernet eller holdt under streng kontroll av andre celler. Dette skjer gjennom hele livet og gjør at immunforsvaret normalt ikke angriper kroppens egne celler. T-celler modnes i brisselen. Produksjonen av modne T-celler er størst til og med puberteten. I brisselen får hver T-celle sin unike antigenreseptor. Noen T-celler får antigenreseptorer som vil reagere på antigener på kroppens egne celler. Slike T-celler må fjernes, hvis ikke kan de angripe friske celler i kroppen og gjøre oss syke.

Så mye som nittiåtte prosent av de umodne T-cellene dør i brisselen. Bare T-celler som har en antigenreseptor som ikke reagerer på kroppens eget vev, får slippe ut av brisselen til blodet. Også ute i kroppen står lymfocyttene under nøye kontroll, blant annet av dendrittiske celler. Slike kontrollmekanismer er utviklet for å hindre at kroppens eget vev angripes av immunforsvaret.

Få må bli mange

Antigenreseptorene til alle lymfocytter sett under ett i et menneske kan gjenkjenne nærmest alle mulige fremmede antigener. Hver enkelt B- og T-celle kan imidlertid bare lage én bestemt antigenreseptor.

Ved en infeksjon vil det medfødte immunforsvaret både forsøke å bekjempe mikroorganismen og gi beskjed til det tilpassede immunforsvaret om at det skal reagere. Mikroorganismer har gjerne mange ulike antigener. De T-cellene og B-cellene som har antigenreseptorer som binder seg til mikroorganismens antigener, vil bli stimulert til å dele seg.

Først når det er produsert mange nok T- og B-celler, vil den aktuelle mikroorganismen bli fjernet. Etter det avsluttes også immunresponsen. Det at noen få lymfocytter må stimuleres til å dele seg og bli mange, gjør at immunresponsen blir tilpasset behovet. Men det medfører også at det tar lengre tid før det tilpassede immunforsvaret reagerer mot mikroorganismen. Til gjengjeld er det tilpassede immunforsvaret svært effektivt når det først er aktivert.

Lymfocytter, det vil si B- og T-celler, kan lage antigenreseptorer mot alle tenkelige antigener, inkludert de som lages av kroppens egne celler. Lymfocytter som kan reagere på kroppens egne antigener, blir derfor fjernet eller holdt under nøye kontroll. Lymfocytter vil bare dele seg og bli stimulert til å bekjempe en mikroorganisme etter at de har bundet seg til et antigen som passer til deres antigenreseptor.

REPETISJON

a Forklar begrepene antistoff, antigen og antigenreseptor. b Hvilke to hovedtyper av lymfocytter har vi? c Hvilke forskjeller er det på en plasmacelle og en B-hukommelsescelle? d Hvilke fordeler gir det oss at vi utvikler hukommelsesceller? e T-hjelpeceller og T-drepeceller har forskjellige oppgaver.

Beskriv oppgavene til hver av dem. f Hva er apoptose? g Hvordan kontrolleres T-cellene slik at de ikke angriper kroppens egne celler?