Doenças Genéticas

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012

D o e n ç a s G e n é t i c a s H u m a n a s

Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012

Aceite para publicação em 11 de Janeiro de 2012

Dossier do Estudante

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012

Índice

Introdução Doenças monogénicas Anemia Falciforme Distrofia miotónica Fenilcetonúria Fibrose Cística Hemofilia A

Doenças Poligénicas Alzheimer Diabetes mellitus

Doenças cromossómicas Síndrome de Down Síndrome de Klinefelter Síndrome de Wolf-­‐Hirschhron

Conclusão Bibliografia

2 11 11 19 26 35 42 51 51 57 65 65 73 78 83 84

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Os genes são unidades hereditárias que contêm a informação para a produção de substâncias bioquímicas especificas na célula. Determinam a nossa constituição biológica. São eles que nos tornam parecidos com os nossos progenitores e controlam o nosso crescimento e aparência.

Também determinam a nossa resistência a determinadas doenças assim como a predisposição que possuímos em relação a outras – as chamadas doenças genéticas[1].

Introdução

Durante as últimas décadas, foram descobertos na espécie humana vários genes que existem em duas ou mais formas alélicas (formas alternativas de um mesmo gene)[3]. Em muitos casos, as diferenças no efeito provocado pelas diferentes formas são relativamente inócuas, uma vez que não constituem nem uma vantagem nem uma desvantagem adaptativa para os indivíduos. Porém, em muitos outros casos, a forma alélica de um gene está intimamente relacionada com uma doença genética ou então com uma malformação ao nível do desenvolvimento, pelo que assume grande relevância o facto dos indivíduos terem conhecimentos da sua própria ascendência genética e do seu potencial companheiro. Este conhecimento irá permitir-­‐lhes que calculem a probabilidade de um carácter, à partida não desejável, aparecer nos seus filhos, ao mesmo tempo que os irá preparar para a eventualidade de terem de enfrentar o efeito de uma doença genética[1].

Julga-­‐se que os factores genéticos são responsáveis por 25% das doenças. Apesar de ser um número considerável, muitas das anomalias genéticas em tempos tidas como incuráveis são hoje controláveis ou tratáveis com sucesso, desde que diagnosticadas numa fase precoce[5].

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“Os casais que estão em idade reprodutiva estão mais interessados, e os conteúdos escolares já abordam a genética e o termo genético já aparece associado a muitas situações da sociedade... A genética é essencialmente preventiva por isso o aconselhamento genético tem um papel fundamental.”

Doutora Rosário Pinto Leite, responsável pelo Laboratório de Citogenética do Serviço de Genética, no Centro Hospitalar de Trás-os-Montes e Alto Douro, Vila Real.

Na espécie humana, o estudo da transmissão de características hereditárias, não pode ser feito de forma tão prática como aconteceu com Mendel, que se serviu das ervilheiras como material biológico na sua pesquisa. Aos estudos sobre esta temática incidentes na espécie humana colocam-­‐se vários entraves como o facto do tempo de uma geração ser muito longo, o número de descendentes por geração ser reduzido, não se efectuarem cruzamentos experimentais e sermos uma espécie com um elevado número de cromossomas.

Pelas razões supracitadas, os estudos de hereditariedade humana baseiam-­‐se principalmente na análise de árvores genealógicas (Figura 1).

Uma árvore genealógica, ou pedigree, é um esquema que permite seguir a transmissão de certos caracteres numa família ao longo de várias gerações. A análise de uma árvore genealógica reveste-­‐se de uma crucial importância na determinação de origem de certas doenças ou anomalias, permitindo igualmente inferir os riscos da sua transmissão às próximas gerações.

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Figura 1: Simbologia utilizada nas árvores genealógicas.

Nota

Importante analisar muitas árvores genealógicas para perceber. Não esquecer de fazer exercícios!

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Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 Estima-­‐se que cada ser humano tenha aproximadamente 50.000 a 100.000 genes diferentes[7]. As alterações num destes genes pode levar ao aparecimento de uma doença genética. Estas podem classificar-­‐se em vários grupos importantes:

• Monogénicas

São doenças produzidas pela mutação ou alteração na sequência de DNA de um gene apenas. Incluem as chamadas doenças hereditárias mendelianas, por se transmitir na descendência segundo as Leis de Mendel. Conhecem-­‐se mais de 600 doenças hereditárias monogénicas, sendo a sua prevalência de um caso por com a cada 200 nascimentos[2][6].

Ø Autossómicas Recessivas – os genes estão presentes nos autossomas (cromossomas não sexuais) e os indivíduos afectados têm duas cópias do gene mutante.

Ø Autossómicas Dominantes – os genes também se encontram nos autossomas, mas basta uma cópia do gene mutante para causar a doença.

Ø Ligadas ao Cromossoma X – os genes agem como mutações dominantes no sexo masculino.

• Multifactoriais

Estas doenças são o resultado de uma complexa interacção de múltiplos factores genéticos (poligénicas) e ambientais[7].

A herança multifactorial também esta associada com características de hereditariedade como padrões de impressão digital, altura, cor dos olhos e cor da pele[7].

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• Cromossómicas

Devem-­‐se a alterações estruturais e/ou numéricas dos cromossomas, implicando uma ausência, duplicação ou distribuição anormal de um ou vários cromossomas, que resultam em deficiência ou excesso de determinado material genético[2] [6].

Mesmo com a redução da taxa de mortalidade perinatal, a incidência de malformações letais em recém-­‐nascidos permanece constante[3].

Estas desordens são a causa de um terço dos internamentos em pediatria e um contributo relevante para a mortalidade infantil (Tabela 1)[3].

[3]

Tabela 1: Prevalência das doenças genéticas (*provocadas por um só gene) .

Tipo de doença

Prevalência/1000

Autossómica recessiva *

2-­‐10

Autossómica dominante *

2

Recessivas ligadas ao cromossoma X *

1-­‐2

Anomalias cromossómicas

6-­‐7

Com uma apreciável componente genética

7-­‐10

Malformações congénitas

20

TOTAL

38-­‐51

“Dos três grupos generalistas do tipo de doenças genéticas diria que o grupo mais abundante a nível global são as doenças cromossómicas”

Doutora Laura Vilarinho, responsável pelo Rastreio pré-Natal do Instituto de Genética Médica Jacinto Magalhães.

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Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 Apesar das doenças com causa exclusivamente genética serem individualmente raras, no seu conjunto são numerosas e por conseguinte importantes.

A contribuição da informação genética para o aparecimento das doenças é variável (Figura 2). Podem ter causas exclusivamente genéticas ou ambientais apenas. Algumas doenças têm uma base genética, mas não seguem um padrão especifico de transmissão dentro da família[3].

Figura 2: Contribuição do ambiente e factores genéticos em algumas doenças.

Por vezes, doenças que só se manifestam na idade adulta têm predisposição genética, sendo algumas delas geradoras de grande mortalidade e morbilidade (cancro, doenças coronárias, diabetes)[3].

A hereditariedade pode ser multifactorial quando as suas características são transmitidas por efeito combinado de vários genes[3].

“Em termos de evolução, têm-­‐se verificado efectivamente um aumento significativo nos últimos anos. No entanto isto deve-­‐se principalmente ao desenvolvimento tecnológico que tem permitido a identificação de mais e de novos casos e daí o número ser mais elevado ”

7

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 São utilizadas várias técnicas para a identificação de doenças genéticas.

Todos os métodos têm vantagens e desvantagens e requerem considerável experiência para serem realizados. Normalmente, não existe uma padronização ou preferência geral por um método[2].

O aconselhamento genético é o conjunto de informação dado à família com relação ao risco de ocorrência, prognóstico e possíveis tratamentos de uma determinada doença genética [2].

Os testes genéticos realizados são baseados na citogenética (cromossomas) e genética molecular (genes e DNA) (Figura 3).

Citogenética

Biologia Molecular

A

B

Figura 3: Métodos de diagnóstico: A -­‐ Citogenética e B -­‐ Biologia Molecular (técnica FISH).

Diagnóstico Molecular

As técnicas mais comuns de diagnósticos molecular são [2]: • Amplificação enzimática do DNA (PCR) • Digestão da molécula de DNA com enzimas de restrição • Separação electroforética do DNA • Hibridação do DNA

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Nota

Rever técnicas enunciadas (PCR, digestão molecular, electroforese e hibridação de ADN).

Citogenética

A observação microscópica de cromossomas normais e anormais permite a construção de mapas citogenéticos. Estes mapas mostram a localização relativa de características morfológicas dos cromossomas (centrómeros, marcadores citogenéticos ou bandas) e lesões cromossómicas visíveis. O método de FISH (fluorescense in situ hybridization) é o meio mais directo de localizar marcadores moleculares e genéticos no mapa citogenético permitindo a integração entre mapas genéticos e moleculares[2].

“Ao nível citogenético existem meios técnicos e profissionais adequados e que dão resposta às

necessidades existentes. Ao nível do diagnóstico

os laboratórios dão resposta em tempo útil.

Ao nível da investigação, nos últimos anos surgiu

uma técnica –os array -­‐ que vai revolucionar as

várias áreas da genética incluindo a citogenética.

Já temos laboratórios em Portugal com os array, em Coimbra e no Porto, que já estão a fornecer e

executar esta técnica”.

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•

Monogénicas[2][6]

Anemia Falciforme * Distrofia miotónica * Distrofia muscular de Duchene Doença de Huntington Doença de Tay-­‐Sachs Fenilcetonúria * Fibrose cística * Hemofilia A * Hipercolesterolemia familiar Talassemia Síndrome de Marfan Síndrome do X Frágil

• Multifactoriais[2] [6]

Alzheimer * Mal formações congénitas Cardiopatias congénitas Diabetes mellitus * Hipertensão arterial Obesidade

• Cromossómicas[2] [6]

Síndrome de Down * Trissomias: 18, 13 e X Síndrome de Cri-­‐du-­‐chat (miado de gato) Síndrome de Klinefelter * Síndrome de Turner Síndrome de Wolf-­‐Hirschhorn * Síndrome de XYY

Disponível descrição de algumas das doenças elencadas à frente (selecção baseada na taxa de incidência).

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Doenças monogénicas

F

A I M ANE RME O F I C AL

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A anemia falciforme é uma doença hemolítica, crónica e geneticamente transmitida. Não é uma doença rara, é um problema de saúde pública significativo onde quer que haja uma substancial população negra. A sua incidência entre negros é de cerca de 4 por 1000. No passado, era geralmente uma doença fatal, frequentemente antes dos 30 anos, como resultado de infecção, insuficiência cardíaca ou trombose[8].

A característica principal da anemia falciforme é a deformação que causa na membrana dos glóbulos vermelhos do sangue (Figura 4). Os glóbulos vermelhos são células arredondadas e elásticas que passam facilmente por todo o sistema circulatório. Existem milhões destas células circulando por todo o corpo[10].

A

B

Figura 4: A – Glóbulos vermelhos normais; B – Glóbulos vermelhos em forma de foice, característicos dos portadores de anemia falciforme.

Dentro destas células, há um pigmento chamado hemoglobina que dá a cor vermelha ao sangue e também transporta oxigénio aos tecidos e órgãos; como estas células são arredondadas e elásticas, passando facilmente por todos os vasos sanguíneos do corpo, mesmo os mais finos. A maioria das pessoas recebe dos pais os genes para hemoglobina chamada (A), sendo denominadas “AA”. As pessoas com anemia falciforme recebem dos pais genes para uma hemoglobina conhecida como hemoglobina S, ou seja, são “SS”[10].

Quando diminui o oxigénio na circulação, os glóbulos vermelhos com a hemoglobina S podem ficar com a forma de meia lua ou foice (Figura 4), perdem a mobilidade e flexibilidade e são mais rígidos, pelo que, têm 12

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 dificuldade para passar pelos vasos sanguíneos, formando um aglomerado de glóbulos vermelhos que impede a circulação do sangue e o oxigénio para os tecidos e órgãos (Figura 5)[10].

Glóbulo vermelho normal

Obstrução do vaso por falta de elasticidade

Glóbulo vermelho maleável

A

B

Glóbulo vermelho falciforme

Figura 5: Ilustração representativa do fluxo sanguíneo capilar com glóbulos vermelhos normais (A) e com glóbulos vermelhos característicos da Anemia Falciforme (B).

Para saber mais:

A anemia falciforme foi descrita pela primeira vez em 1910 por Herrick, sendo frequente, em indivíduos de origem africana. É originada por uma mutação no cromossoma 11 (Figura 6) que resulta na substituição de um ácido glutâmico pela valina na posição 6 da extremidade N-­‐terminal na cadeia ß da globina, dando origem à hemoglobina S[9].

Figura 6: Cromossoma 11 (p – braço curto e q – braço longo).

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Sinais e Sintomas

Como já foi referido, os glóbulos vermelhos em forma de foice não circulam adequadamente na microcirculação, resultando tanto em obstrução do fluxo sanguíneo capilar como na sua destruição precoce.

Este mecanismo fisiopatológico acarreta graves manifestações clínicas, com maior frequência após os 3 meses de idade[11].

Os sintomas e sinais da anemia falciforme são[11]:

• Palidez e cansaço -­‐ devido à redução do oxigénio circulante.

• Icterícia: cor amarelada mais visível na esclera (zona branca dos olhos) – devido ao excesso de bilirrubina no sistema circulatório, resultante da destruição rápida dos glóbulos vermelhos.

• Nas crianças, pode ocorrer inchaço das mãos e dos pés – devido à inflamação dos tecidos moles que envolvem as articulações do punho, tornozelo, dedos e artelhos.

• Infarto esplénico: palidez intensa, aumento do baço e desmaios – devido à retenção do sangue no baço.

• Atraso no crescimento e na maturação sexual pela presença da anemia, infecções e interferência na produção hormonal.

• Úlceras, sobretudo nas pernas. Geralmente, iniciam-­‐se na adolescência e tendem a tornar-­‐se crónicas – devido à viscosidade do sangue e má circulação periférica.

Diagnóstico

Diagnóstico Neonatal

A percentagem de mortalidade entre crianças menores de 5 anos com anemia falciforme é de cerca de 25 a 30%, e a maioria das mortes neste grupo é devida a infecções fatais ou infarto esplénico. Embora as maiores taxas de mortalidade ocorram nos primeiros dois anos de vida, a inclusão obrigatória da pesquisa de hemoglobinopatias no exame de triagem neonatal (teste do pezinho) demonstra ser um passo importante 14

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 para a diminuição dessas taxas, pois permite a identificação precoce desses indivíduos e a consequente introdução de profilaxia adequada e seguimento ambulatório regular[10].

Diagnóstico Pré-­‐Natal

A análise de um único gene no DNA humano requer a pesquisa num genoma com o total de três biliões de nucleótidos. No entanto, a grande especificidade da hibridação do DNA torna-­‐a possível. No caso da anemia falciforme, doença genética recessiva, a mudança de nucleótidos no gene mutante é rigorosamente conhecida: a sequência GAG é substituída por GTG numa determinada posição na cadeia de DNA que codifica a cadeia ß da hemoglobina (Figura 7). Esta pequena alteração na codificação de um aminoácido, é suficiente para alterar as propriedades das moléculas de hemoglobina e causar a doença[8].

Figura 7: Detecção de mutação responsável pelo aparecimento da anemia falciforme através da hibridação de DNA (Southern blotting).

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Para o diagnostico pré-­‐natal de anemia falciforme, o DNA é extraído de células fetais. São usadas duas sondas para testar o DNA fetal: uma complementar à sequência do gene normal na região da mutação e outra complementar à sequência do gene mutado. Através desta técnica é possível distinguir se o DNA isolado do feto contém um, dois ou nenhum gene mutado. Um feto com duas cópias do gene mutado (que resultaria em doença) pode ser identificado, porque o DNA vai apenas hibridar com a sonda complementar à sequência do gene mutado. Este procedimento é possível utilizando a técnica de Southern blotting[8].

A actual expectativa de vida para a população americana com anemia falciforme é de 42 anos para homens e 48 anos para mulheres. Embora muito superior aos 14,3 anos de 3 décadas atrás, esta ainda se encontra muito aquém da expectativa de vida para a população geral, o que evidencia a necessidade de maiores investimentos e progressos no tratamento desses pacientes[9].

Hereditariedade

Para ser portador da doença são necessários dois genes mutantes. Se só houver um, o individuo é portador de traço falciforme, mas não expressa a doença[11].

Exemplo 1: Mãe normal e pai com anemia falciforme (Figura 8).

R= alelo normal, r= alelo mutante.

Pai com anemia Mãe normal

falciforme

Todos os filhos serão portadores de traço falciforme

Figura 8: Ilustração da descendência, quando o pai tem anemia falciforme (rr) e a mãe é normal (RR).

16

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 Exemplo 2: Pai com anemia falciforme e mãe portadora de traço falciforme (Figura 9).

R=alelo normal, r= alelo mutante.

Pai com anemia falciforme

Mãe portadora de traço falciforme

Figura 9: Ilustração da descendência, quando o pai é portador da doença (rr) e a mãe apresenta traço falciforme (Rr).

50% de probabilidade dos filhos serem portadores de traço falciforme 50% de probabilidade dos filhos terem anemia falciforme

Exemplo 3: Pai com traço falciforme e mãe normal (Figura 10).

R=alelo normal, r=alelo mutante.

Pai portador de traço falciforme

Mãe normal

50% de probabilidade dos filhos serem portadores de traço falciforme 50% de probabilidade dos filhos serem normais

Figura 10: Ilustração da descendência, quando o pai apresenta traço falciforme (Rr) e a mãe é normal (RR).

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Exemplo 4: Pai e mãe com traço falciforme (Figura 11).

R= normal, r= mutante.

Pai portador de traço falciforme

Mãe portadora de traço falciforme

Figura 11: Ilustração da descendência, quando o pai e a mãe apresentam traço falciforme (Rr).

50% de probabilidade dos filhos serem portadores de traço falciforme 25% de probabilidade dos filhos serem normais 25% de probabilidade dos filhos terem anemia falciforme

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A I F O R T S

A DI C I N Ó T O MI

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A distrofia miotónica, também conhecida por doença de Steinert ou miotonia atrófica foi descrita como entidade clínica em 1909, por Steinert[12]. É a forma de distrofia muscular mais comum nos adultos (prevalência de 1 em 20.000)[14]. Trata-­‐se de uma doença multissistémica de herança autossómica dominante, decorrente da expansão dos trinucleótidos CGT no braço longo do cromossoma 19[13].

A distrofia miotónica caracteriza-­‐se principalmente por uma dificuldade no relaxamento muscular (fenómeno miotónico) mas outros órgãos/sistemas podem estar afectados nomeadamente os olhos, o coração, o sistema endócrino e o sistema nervoso central. O aspecto facial dos indivíduos com distrofia miotónica caracteriza-­‐se por atrofia dos músculos da mímica (diminuição de sulcos e rugas), boca entreaberta, com os ângulos retraídos, fraqueza e atrofia dos músculos mastigatórios (Figura 12)[13].

Figura 12: Aspecto facial de indivíduos com Distrofia miotónica.

A Distrofia miotónica subdivide-­‐se em quatro formas clínicas: congénita, clássica e leve. A forma congénita é a mais grave. É caracterizada pela hipotonia muscular após o nascimento. A criança apresenta pés tortos, atraso no desenvolvimento neuropsicomotor e problemas respiratórios e alimentares. É transmitida apenas por mães portadoras da mutação[12].

A forma clássica atinge adolescentes ou jovens adultos que apresentam fraqueza muscular e cataratas. Também podem sofrer de queda de 20

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 pálpebras, calvície frontal precoce em homens, dificuldades para falar e engolir, sonolência, alterações hormonais (diabetes, infertilidade, distúrbios menstruais) e cardíacas (arritmias).

A forma leve, tem início, em geral, por volta dos 50 anos. É caracterizada pela calvície frontal em homens, cataratas e pouca ou nenhuma manifestação muscular[12].

Para saber mais:

Esta doença tem como causa a presença de uma mutação no gene DMPK. Todos nós temos duas cópias deste gene, uma em cada um dos nossos dois cromossomas 19 (em 19q13.2-­‐q13.3) (Figura 13) – um dos quais recebemos do nosso pai e o outro da nossa mãe. A presença de duas cópias normais protege-­‐nos da doença mas no caso de uma das duas ter uma alteração (expansão de repetições CTG neste gene) surgem as alterações características desta patologia. O número de repetições CTG pode variar de 5 a 37 cópias no gene normal; já repetições entre 38-­‐49 são consideradas pré-­‐mutações; repetições superiores a 50 originam frequentemente sintomas. Neste caso a doença surge habitualmente entre os 20 e os 30 anos, menos frequentemente depois dos 40 anos[14].

Figura 13: Cromossoma 19 (p – braço curto e q – braço longo).

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Sinais e sintomas

Como a distrofia miotónica é uma doença multissistémica que afecta os músculos liso e esquelético, os olhos, o coração, o sistema endócrino e sistema nervoso central, os sinais e sintomas podem ser muito variados, assim como a sua gravidade (Figura 14)[12].

Sintomas:

1. Função Cognitiva – Perda intelectual, desordens

psicológicas e comportamentais, sono excessivo durante o dia.

2. Visão – Cataratas e danos na retina.

3. Sistema endócrino – Diabetes e baixos níveis de hormonas da tiróide.

4. Sistema cardiovascular – Arritmias e cardiomiopatias.

5. Sistema respiratório – Dificuldades na respiração, aspiração e apneia do sono.

6. Trato gastrointestinal – Dificuldades para engolir, dor abdominal, obstipação, diarreia, perda de peso e infecções crónicas.

7. Pele – Tumores sólidos benignos.

8. Sistema imunológico – Redução de todos os glóbulos do

sangue.

9. Sistema reprodutor – Baixos níveis de testosterona, falha nos testículos e atrofia das gónadas, nos homens.

Enfraquecimento do músculo uterino, complicações na gravidez e problemas ginecológicos, nas mulheres.

10. Ossos – Anomalias variadas 11. Músculos – Enfraquecimentos, atrofia e dor miotónica.

Figura 13: Esquema ilustrativo dos sinais e sintomas gerais da distrofia miotónica.

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Diagnóstico

Hoje em dia é possível proceder ao diagnóstico pré-­‐sintomático desta situação em adultos com familiares afectados pela doença – excluir a presença da mutação tendo a certeza de que a doença nunca se manifestará nem foi ou será transmitida a descendentes, ou confirmar a sua presença. Esta possibilidade pressupõe uma ampla informação a anteceder o consentimento do indivíduo. Tem que ser realizada no âmbito de serviços de genética médica e obriga à realização de três consultas de aconselhamento genético e a uma avaliação psicológica e social até à comunicação do resultado e a três consultas de psicologia no ano subsequente. A opção de realizar ou não o diagnóstico pré-­‐ sintomático e de quando o fazer é uma decisão individual[14].

A nível laboratorial, realizam-­‐se exames baseados em enzimas musculares, biópsias musculares, medição da actividade enzimática e análise molecular. A análise molecular passa pela realização de Southern blotting e PCR, para analisar a expansão dos trinucleótidos CTG no gene DMPK[15].

Ainda não existe um tratamento etiológico para a distrofia miotónica. O tratamento desta doença consiste em minimizar os seus sintomas e fazer uma vigilância adequada das complicações mais frequentemente encontradas. Assim sendo, será importante fazer periodicamente avaliações cardíacas (electrocardiograma e ecografias cardíacas se necessário), avaliações endócrinas (glicemias e função tiroideia) e avaliações oftalmológicas (Figura 14)[14].

Cadeiras de rodas monitorizadas podem ser úteis em problemas de mobilidade.

Medicamentos.

Supervisão das funções cardíaca e respiratória.

Cirurgia às cataratas e às pálpebras caídas podem melhorar a visão.

Figura 14: Esquema ilustrativo dos tratamentos disponíveis para melhorar a qualidade de vida dos pacientes.

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Hereditariedade

A distrofia miotónica é uma doença autossómica dominante.

Habitualmente, num indivíduo afectado ocorre a presença de uma cópia normal e de uma cópia alterada (mutação). A cada um dos filhos o indivíduo em causa transmite um dos genes (a cópia normal ou a mutação). O outro gene do indivíduo ser-­‐lhe-­‐á transmitido pelo outro elemento do casal. Independentemente da doença já se ter ou não manifestado, de se tratar de um primeiro ou segundo filho, rapaz ou rapariga, a probabilidade de transmitir o gene normal é de 50% e a probabilidade de transmitir a mutação também é de 50%. Sabe-­‐se que quando são as mulheres as portadoras da mutação que causa a doença, o risco de transmitirem formas mais graves aos seus descendentes é superior[14].

Exemplo 1: Mãe normal e pai com distrofia miotónica (apenas um gene mutante) (Figura 15).

Pai afectado

Não afectado Afectado

Mãe normal

50% de probabilidade dos filhos

terem distrofia miotónica

50% de probabilidade dos filhos

serem normais

Figura 15: Ilustração da descendência, quando o pai é afectado e a mãe normal.

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Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 Exemplo 2: Mãe normal e pai com distrofia miotónica (dois genes mutantes) (Figura 16).

Pai afectado Mãe normal

Não afectado

Afectado

Todos os filhos terão distrofia

miotónica

Figura 16: Ilustração da descendência, quando o pai é afectado e a mãe normal.

Exemplo 3: Mãe e pai com distrofia miotónica (apenas um gene mutante) (Figura 17).

Pai afectado Mãe afectada

Não afectado

Afectado

Figura 17: Ilustração da descendência, quando o

pai e a mãe são afectados.

75% de probabilidade dos filhos terem distrofia miotónica

25% de probabilidade dos filhos serem normais

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O T E C L FENI

A I R NÚ

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Em 1934 Asbjörn Fölling recebeu no seu laboratório amostras de urina de dois irmãos com atraso mental e um odor corporal estranho, conseguindo relacionar o atraso mental característico da doença, com um erro congénito do metabolismo. Designou a condição de “oligofrenia fenilpirúvica”, devido à substância encontrada nas amostras de urina, o ácido fenilpirúvico. Anos mais tarde foi renomeada fenilcetonúria (PKU)[17].

A fenilcetonúria trata-­‐se de uma desordem no metabolismo dos aminoácidos, causada, na maioria dos casos, pela deficiente actividade da enzima hepática, fenilalanina hidroxilase (PAH), responsável por transformar o aminoácido fenilalanina noutro aminoácido chamado tirosina.A tirosina, por sua vez, transforma-­‐se em substâncias importantes para o funcionamento cerebral chamadas neurotransmissores (dopamina e noradrenalina). Nestas condições, a fenilalanina é incapaz de se converter em tirosina, sendo o seu excesso convertido, através de vias metabólicas secundárias, em fenilpiruvato que se acumula no sangue e outros tecidos, levando a danos irreversíveis no sistema nervoso central. A doença constitui uma forma de hiperfenilalaninemia (HPA) persistente[17].

Existem 3 tipos de fenilcetonúria: clássica, leve e permanente.

Na fenilcetonúria clássica, os níveis sanguíneos de fenilalanina são muito altos (acima de 20mg/dl), sendo neste caso necessário tratamento[18].

Na fenilcetonúria leve, os níveis sanguíneos de fenilalanina são entre 10 e 20mg/dl), sendo também necessário tratamento[18].

Na hiperfenilalaninemia permanente, os níveis sanguíneos de fenilalanina são mais baixos, porém acima do normal (entre 4 e 10mg/dl), neste caso, geralmente, o tratamento não é necessário, a não ser que os níveis se mantenham muito próximos de 10mg/dl e/ou o médico julgue importante iniciar o tratamento. A única exceção são as mulheres com hiperfenilalaninemia permanente que desejem engravidar: deverão iniciar um tratamento rigoroso três meses antes de engravidar e mantê-­‐lo durante toda a gestação[18].

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Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 A fenilcetonúria ocorre em todos os grupos étnicos e, devido à grande variabilidade genética, a incidência em recém nascidos pode variar de 1:2.600 até 1:26.000, sendo a média de 1:10.000[16].

Para saber mais:

Para a conversão de fenilalanina a tirosina, a enzima requer a presença do cofactor tetrahidrobiopterina.

Quando a tirosina se forma, a BH4 é oxidada a dihidropteridina quinóide (qBH2) que, por sua vez, é reduzida pela dihidropteridina redutase (DHPR), sendo a fenilalanina hidroxilase activada novamente (Figura 18). Pelo facto de 70 a 90% da fenilalanina ser, normalmente, convertida em tirosina, esta passa a ser um aminoácido essencial em indivíduos com PKU[17].

Figura 18: Hidroxilação da fenilalanina, na qual estão envolvidas duas reacções enzimáticas: I – redução do O2 a H2O e da fenlalanina a tirosina; II – redução de dihidrobiopterina pelo NADPH.

28

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 Esta reacção encontra-­‐se deficiente ou ausente nos fenilcetonúricos.

Consequentemente, a concentração plasmática de fenilalanina aumenta, activando vias de degradação alternativas que levam à formação de ácido fenilpirúvico, ácido feniláctico e ácido fenilacético que passam a ser detectados na urina[17]. A PAH encontra-­‐se no cromossoma 12 (Figura 19).

Figura 19: Cromossoma 12 (p – braço curto e q – braço longo).

Sinais e Sintomas

Os fenilcetonúricos apresentam-­‐se clinicamente normais à nascença, começando a manifestar atrasos no desenvolvimento por volta dos 6 meses de idade, juntamente com espasmos, hipotonia e erupções na pele. Apresentam diminuição na pigmentação, microcefalia e epilepsia.

Os doentes não tratados ou os que abandonam o tratamento, apresentam danos a nível mental, comportamental, neurológico e físico.

O atraso psicomotor é, habitualmente, profundo, e a maioria apresenta um coeficiente de inteligência (QI) baixo, agressividade e ansiedade. Na fase de adolescência, estes doentes revelam comportamentos autistas e hiperactividade[17].

29

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012

Diagnóstico

Em Portugal, o rastreio neonatal da fenilcetonúria é efectuado a todos os recém-­‐nascidos através do teste de inibição bacteriana de Guthrie (teste do pezinho), realizado entre o 3º e o 6º dia de vida (Figura 20)[17].

Figura 20: No teste do pezinho é obtida uma amostra de sangue , que posteriormente se armazena no cartão de Guthrie.

O primeiro passo consiste na obtenção de uma amostra de sangue através de uma picada no "pezinho" do recém-­‐nascido, durante os primeiros dias de vida. O sangue é armazenado sob a forma de pequenas manchas num papel de filtro contido no cartão de Guthrie, que é posteriormente utilizado para os testes laboratoriais[16]. É um teste relativamente rápido e pouco dispendioso. No entanto, é semi-­‐quantitativo, detectando apenas a presença, e não a exacta concentração de fenilalanina[17].

“A PKU é uma das doenças m etabólicas m ais

comuns no nosso país [...] O rastreio

neonatal (teste do pezinho) é realizado a quase todos as crianças, chegando ao nosso

serviço cerca de 110 mil por ano, uma vez que somos os únicos a realizar este serviço

no país [...] A partir de 2004 o teste do

pezinho permite o rastreio de 24 doenças”

30

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012

O tratamento baseia-­‐se na redução dos níveis plasmáticos de fenilalanina, de forma a evitar os efeitos neuropatológicos da doença.

Para isso é adoptada uma dieta hipoproteica e pobre em fenilalanina, suplementada com substitutos proteicos e tirosina. O leite materno e as fórmulas comerciais infantis fornecem quantidades adequadas de fenilalanina essencial. A dieta deve ser iniciada logo após a confirmação da doença, devendo os níveis plasmáticos de fenilalanina ser mantidos entre 2 e 6 mg/dl[17].

Crianças fenilcetonúricas com controlo rigoroso da dieta desde as primeiras semanas de vida, apresentam um grau de inteligência e funções neurológicas normais, boa capacidade de leitura e fala, não exibindo desajustes emocionais nem de conduta[17].

As mulheres fenilcetonúricas devem ter especial atenção à dieta durante a idade reprodutiva e gravidez, de modo a prevenir a síndrome da fenilcetonúria materna[17].

Devem ser efectuadas periodicamente análises hematológicas, bioquímicas e de crescimento ósseo e monitorizar regularmente os níveis plasmáticos de fenilalanina[17].

Hereditariedade

Desde o início do rastreio neonatal da fenilcetonúria até ao final de 2006, Portugal apresentava um total de 248 casos de fenilcetonúria. Esta desordem é transmitida de forma autossómica recessiva[17].

Estão identificadas e descritas mais de 500 mutações diferentes, causadoras de defeitos com diferentes graus de gravidade na actividade da PAH). Algumas mutações causam a completa destruição da função da fenilalanina hidroxilase, outras estão associadas com actividade residual da enzima. A maioria dos fenilcetonúricos é heterozigótico contendo duas mutações diferentes, o que contribui para a heterogeneidade bioquímica e clínica da doença[17].

31

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 Em relação ao par de genes que determinam o funcionamento da enzima que “quebra” a fenilalanina, as pessoas podem ser[18]:

Exemplo 1: Mãe normal e pai fenilcetonúrico (Figura 21).

Pai afectado Mãe normal

um gene Todos os filhos são portadores (possuem

mutante).

Figura 21: Ilustração da descendência, quando o pai é fenilcetonúrico e a mão normal.

32

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012

Exemplo 2: Pai fenilcetonúrico e mãe portadora (possui um gene mutante) (Figura 22).

Pai afectado

Mãe portadora

50% de probabilidade dos filhos serem

portadores

50% de probabilidade dos filhos serem Figura 2 2: I lustração d a d escendência, q uando o

p ai é

f enilcetonúrico e a mãe portadora. fenilcetonúricos

Exemplo 3: Pai portador (possui um gene mutante) e mãe normal (Figura 23).

Pai portador Mãe normal

Figura 23: Ilustração da descendência, quando o pai é portador e a mãe normal.

50% de probabilidade dos filhos serem portadores 50% de probabilidade dos filhos serem normais

33

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012

Exemplo 4: Pai e mãe portadores (possuem um gene mutante) (Figura 24).

Pai portador Mãe

portadora

50% de probabilidade dos filhos serem portadores 25% de probabilidade dos filhos serem normais 25% de probabilidades dos filhos serem fenilcetonúricos

Figura 24: Ilustração da descendência, quando o pai e a mãe são portadores.

34

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012

FIBR

A C I T S Í C

E OS

35

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012

A fibrose cística, também conhecida como Mucoviscidose, é uma doença genética autossómica recessiva causada por um distúrbio nas secreções de algumas glândulas, nomeadamente as glândulas exócrinas (glândulas produtoras de muco)[19].

O cromossoma afectado é o cromossoma 7, na posição q31.2 (Figura 25), onde se situa o gene responsável pela produção de uma proteína – CFTR (regulador de condutância transmembranar de fibrose cística) -­‐ que vai regular a passagem de cloro e de sódio pelas membranas celulares. Tal como a proteína, o próprio canal de cloro vai sofrer uma mutação da qual vai resultar um transporte anormal de iões de cloro através dos ductos das células sudoríparas e da superfície epitelial das células da mucosa. Ocorre então uma alteração no transporte dos iões de cloro através das glândulas exócrinas apicais, resultando dessa anormalidade, uma permeabilidade diminuída ao cloro, fazendo com que o muco da fibrose cística fique cerca de 30 a 60 vezes mais viscoso.

A água por sua vez, como segue o movimento do sódio para o interior da célula, conduz ao ressecamento do fluído extracelular que se encontra no interior do ducto da glândula exócrina[19].

Figura 25: Cromossoma 7 (p – braço curto e q – braço longo).

36

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 Embora o sistema de transporte mucociliar não se encontre afectado pela patologia, ele vai ser incapaz de transportar uma secreção assim tão viscosa. Devido a essa incapacidade vai haver uma maior acumulação de muco, conduzindo ao aumento do número de bactérias e fungos nas vias, o que vai ser muito prejudicial, podendo levar mesmo a uma infecção crónica nos pulmões[23]. É uma situação grave que pode também afectar o aparelho digestivo e outras glândulas secretoras, causando danos a outros órgãos como o pâncreas, o fígado e o sistema reprodutor[23].

Nos pulmões, as secreções acabam por obstruir a passagem de ar, retendo bactérias, o que pode conduzir ao aparecimento de infecções respiratórias (Figura 26)[19][20].

Tubos bronquiais Tubos bronquiais não obstruídos bloqueados pela mucosa

A B Pulmões saudáveis Pulmões com fibrose cística

Figura 26: Ilustração de pulmões humanos: A – Pulmões normais com os tubos bronquiais não obstruídos: B – Pulmões com fibrose cística em que os tubos bronquiais se encontram obstruídos pela produção de excesso de muco.

No tracto gastrointestinal, a falta de secreções adequadas compromete o processo digestivo, levando a uma má função intestinal devido a uma insuficiência pancreática. As secreções no pâncreas e nas glândulas dos intestinos são tão espessas e por vezes sólidas, que acabam por obstruir completamente a glândula[19].

As glândulas sudoríparas, as parótidas e as pequenas glândulas salivares segregam líquidos cujo teor em sal é superior ao normal[19].

A fibrose cística engloba-­‐se num grupo de patologias denominadas D.P.O.C (doença pulmonar obstrutiva crónica) que se caracterizam por 37

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 haver uma obstrução crónica das vias aéreas, diminuindo a capacidade de ventilação[24]. É a doença hereditária que mais leva à morte os indivíduos da população nos Estados Unidos. A sua frequência é de 1:2.500 recém-­‐nascidos nos brancos e de 1:17.000 recém-­‐nascidos nos negros. No entanto, a doença é rara entre a população asiática. Por outro lado, não existe variação de incidência em função do sexo, afectando ambos os sexos de maneira igual[22].

Sinais e Sintomas

As principais causas de óbito entre os pacientes com fibrose cística são a insuficiência respiratória e o cor pulmonar (insuficiência cardíaca por doença pulmonar), além da desnutrição resultante da síndrome de má absorção[21][22]. Os principais sintomas relatados pelos indivíduos com fibrose cística são[21][22]:

• Ausência de mecónio nos dois primeiros dias de vida • Atraso no crescimento • Infecções respiratórias persistentes como a pneumonia e sinusite • Respiração difícil • Insuficiência respiratória • Insuficiência cardíaca • Expectoração excessiva com muco • Tosse • Progressiva diminuição de resistência física • Perda de peso • Pele azulada • Pele com odor e sabor a sal • Unhas em forma de baqueta de tambor • Barriga em forma de barril • Diminuição da capacidade reprodutora

38

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012

Diagnóstico

Os primeiros programas de rastreamento para a fibrose cística foram instituídos em 1979 e tinham por base o diagnóstico precoce e a possibilidade de alterar a evolução da doença, no paciente afectado, através da instituição de medidas de apoio e terapia profilática, além da possibilidade de prevenir, através do aconselhamento genético, a expansão da prole de pais afectados. Mundialmente implantado, o rastreio tem revelado uma incidência variada em determinadas partes do mundo[19].

Para diagnóstico da fibrose cística são necessários pelo menos dois dos quatro critérios básicos[19]: • Doença pulmonar supurativa crónica • Insuficiência pancreática • Níveis elevados de sódio e cloro no suor • História familiar de mucoviscidose A suspeita de fibrose cística é feita através dos sintomas apresentados e da história familiar do indivíduo, confirmando-­‐se o diagnóstico através da dosagem de sódio e cloro no suor, pelo método de Gibson e Cooke (Figura 27). Valores de cloro acima de 60 mEq/l confirmam o diagnóstico, enquanto valores entre 40 e 60 mEq/l são duvidosos, aconselhando-­‐se a repetição do exame. Valores inferiores a 40 mEq/l são considerados normais. A dosagem de sódio e cloro no suor tem sensibilidade diagnóstica de aproximadamente 98% dos casos[23].

Além do exame de suor, a doença pode ser identificada através de exame de sangue, análise do DNA e também através do teste do pezinho (Figura 20)[23].

Figura 27: Ilustração do procedimento do teste do suor.

39

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012

Apesar dos inquestionáveis avanços no conhecimento da doença com a descoberta do gene, muitas questões permanecem sem resposta e o tratamento específico ainda não é totalmente preciso[20].

O tratamento deve ter em conta a idade do paciente e o grau de evolução da doença. Os objectivos do tratamento passam pela manutenção adequada da nutrição e crescimento normal, prevenção e terapêutica agressiva das complicações pulmonares, estimulação da actividade física e suporte psicossocial[19]. O tratamento actual é dirigido à doença pulmonar, com administração de antibióticos, à doença pancreática e às deficiências nutricionais[19].

Hereditariedade

Sendo a fibrose cística uma doença autossómica recessiva, um portador que não manifeste sintomas tem um alelo mutado e outro alelo normal.

A probabilidade de um filho de pais portadores apresentar doença é de 25%, e de um filho ser portador e não manifestar a doença é de 50%, por exemplo [21].

Exemplo 1: Mãe e pai portadores (Figura 28).

Mãe

Pai

Cromossoma 7 com um gene normal Cromossoma 7 com um gene mutante

Figura 28: Ilustração da descendência, quando o pai e a mãe são portadores.

50% de probabilidade dos filhos serem portadores 25% de probabilidade dos filhos serem normais 25% de probabilidade dos filhos terem fibrose cística

40

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012

Nota

Analisar padrões de descendência e possíveis cruzamentos nas doenças autossómicas recessivas já enunciadas (anemia falciforme e fenilcetonúria).

41

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012

A

A I IL F O H EM

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Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012

A hemofilia A é uma doença hereditária recessiva ligada ao cromossoma X (Figura 29) que ocorre devido à deficiência do factor VIII de coagulação ou a defeitos estruturais nas suas moléculas.

Figura 29: Cromossoma X (p – braço curto e q – braço longo).

O hemofílico tem um defeito na coagulação do sangue, o que provoca sangramentos de gravidade variada dependendo do local afectado: articulações, músculos, cérebro e abdómen (Figura 30)[25].

Figura 30: Hemorragias características dos doentes com hemofilia A.

43

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 O sangue contém muitas proteínas, entre elas os chamados factores de coagulação, que são 13. Trabalham juntos e são responsáveis pela formação do coágulo que estanca o sangramento (coagulação). Se um dos factores está ausente ou diminuído, a reacção em cadeia é interrompida, o coágulo não se forma correctamente e a hemorragia continua (Figura 31). No caso da hemofilia A, a deficiência no factor de coagulação VIII leva a que o paciente necessite de reposição dessas proteínas para combater os sangramentos externos e internos[25].

No organismo, a trombina interage com o fibrinogénio transformando-­‐o em fibrina

A

A fibrina é uma das proteínas do sangue responsáveis pela coagulação

No hemofílico, o sangue demora mais para formar um coágulo e, quando este se forma, não é capaz de fazer o sangue parar de sair pelo local da lesão

B

Figura 31: A – Processo de coagulação normal; B – Problemas associados à coagulação em hemofílicos devido à falta do factor de coagulação VIII.

Em diversas populações étnicas e geograficamente distintas, a prevalência da hemofilia A é de 1:10.000 nascimentos masculinos. Esta frequência parece não variar consideravelmente entre as populações e tem sido mantida por um equilíbrio entre a perda de mutações. A incidência da hemofilia A em mulheres é extremamente rara, devido à necessidade de homozigotia para expressão do fenótipo, aparecendo numa frequência de 1:25.000.000[25].

44

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 A hemofilia ficou mais conhecida pelo seu efeito nas famílias reais da Europa, devido ao seu aparecimento entre os filhos da Rainha Victoria, da Grã-­‐Bretanha. Ficou conhecida como a “doença Real”, porque se disseminou às famílias reais europeias da Rússia, Prússia e Espanha através dos descendentes da Rainha Victoria[25].

Sinais e Sintomas A hemofilia A é caracterizada por sangramentos excessivos em várias partes do corpo. Hematomas em tecidos moles e hemartroses são altamente característicos da hemofilia[25].

Muitos pacientes com hemofilia grave podem apresentar sangramentos sem ter sofrido qualquer tipo de trauma. As hemartroses tornam-­‐se frequentes a partir do momento em que o paciente começa a caminhar.

Sem um tratamento efectivo, as hemartroses recorrentes podem ocorrer em pacientes jovens e são altamente sugestivas de hemofilia grave. Os pacientes gravemente afectados também estão sujeitos a sérias hemorragias que podem dissecar os tecidos planos, podendo levar ao comprometimento de órgãos vitais. Os sangramentos são intermitentes e alguns pacientes podem passar semanas ou meses sem apresentar hemorragias. Excepto no caso das hemorragias intracraniais, a morte súbita devido a hemorragias é extremamente rara[25].

Os pacientes hemofílicos moderadamente afectados podem apresentar hematomas ocasionais e hemartroses, normalmente associados a um trauma conhecido. Esses pacientes apresentam geralmente 2 a 5% de actividade do fator VIII. Apesar das hemartroses ocorrerem em pacientes moderadamente afectados, a artropatia associada é menos debilitante do que a presente em pacientes severamente afectados[25].

Os pacientes com a forma leve da hemofilia A (6 a 30% de actividade do fator VIII) apresentam episódios de sangramento esporádicos e a doença pode não ser diagnosticada por vários anos. Pode ser descoberta devido a um sangramento excessivo num pós-­‐operatório, após trauma e em pacientes que praticam desporto de contacto (por movimentos bruscos, 45

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 quedas, etc)[25].

A maioria dos portadores que apresentam níveis de 50% na actividade do fator VIII geralmente não apresenta hemorragias, mesmo em procedimentos cirúrgicos. Portadores com nível de fator VIII abaixo de 50% de actividade podem apresentar sangramentos excessivos após trauma (partos, cirurgias, etc) e por essa razão é necessária a monitorização do fator VIII nas pacientes portadoras do gene para hemofilia A[25].

Tabela 2: Manifestações clinicas da hemofilia.

Classificação Grave Moderada Leve

Nível do factor VIII

Manifestações clinicas

Até 1% do normal Hemorragias e hemartroses espontâneas, requerendo reposição do factor VIII De 2 a 5% Hemorragias secundárias a traumas ou cirurgias De 6 a 30% Hemorragias secundárias a traumas ou cirurgias, raras hemorragias espontâneas.

Diagnóstico

O historial familiar e a ocorrência de episódios hemorrágicos são os principais dados para o diagnóstico da hemofilia[26].

A nível laboratorial realiza-­‐se um exame de Tempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) prolongado com tempo de protrombina (TP) e o tempo de coagulação normal deve ser monitorizado. São ainda realizadas análises moleculares utilizando a molécula de DNA, para identificar possíveis mutações no gene do factor VIII[26].

Quanto ao tratamento, procede-­‐se à aplicação endovenosa (na veia) de medicamentos para repor o factor de coagulação VIII[26].

Hereditariedade

Por ser uma doença genética recessiva ligada ao cromossoma X, a hemofilia A afecta quase exclusivamente homens. Os homens possuem 46

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 um único alelo de factor VIII (XY) enquanto as mulheres possuem dois alelos (XX). Homens com um alelo com mutação (XhY) terão a doença, enquanto mulheres com um único alelo com mutação (XhX) serão portadoras, mas não expressam a doença, e, portanto, com 50% de probabilidade de transmitir o alelo mutante à sua descendência, em cada gestação. Já as mulheres com mutações em ambos os alelos (XhXh) manifestarão a doença, embora esta seja uma situação muito rara (Figura 32).

Figura 32: Ilustração dos diferentes genótipos nos homens e mulheres.

Cerca de 30% dos pacientes diagnosticados com hemofilia A não possuem historial familiar prévio da doença. Estes casos são explicados pela ocorrência de mutações espontâneas que podem acontecer em duas situações: (I) durante a gametogénese de um dos progenitores -­‐ neste caso, a mutação ocorre numa das células germinativas e persiste em todos os descendentes clonais da mesma e em uma proporção dos gâmetas, caracterizando o mosaicismo germinativo; (II) a mutação pode também ocorrer durante os primeiros estágios da embriogénese do paciente afectado. Nesta situação, uma das células presentes nos estágios iniciais do embrião em formação, sofre mutação sendo esta transmitida ás restantes células por meio de mitoses sucessivas, fazendo com que o indivíduo possua tanto células normais quanto alteradas. Este facto caracteriza o mosaicismo somático[26].

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Exemplo 1: Mãe normal e pai hemofílico (Figura 33).

Mãe normal

Pai hemofílico

Os filhos do sexo masculinos são normais enquanto as filhas serão portadoras.

Figura 33: Ilustração da descendência, quando o pai é hemofílico e a mãe é normal.

Exemplo 2: Mãe hemofílica e pai normal (Figura 34).

Mãe hemofílica Pai normal

50% probabilidade dos filhos serem hemofílicos 50% de probabilidade das filhas serem portadoras

Figura 34: Ilustração da descendência, quando o pai é normal e a mãe é hemofílica.

48

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 Exemplo 3: Mãe portadora e pai hemofílico (Figura 35).

Mãe portadora

Pai hemofílico

50% de probabilidade dos filhos serem hemofílicos

25% de probabilidade dos filhos serem normais

25% de probabilidade das filhas serem portadoras

Figura 35: Ilustração da descendência, quando o pai é hemofílico e a mãe é portadora.

Exemplo 4: Mãe portadora e pai normal (Figura 36).

Mãe portadora

Pai normal

50% de probabilidade dos filhos serem normais 25% de probabilidade dos filhos serem hemofílicos 25% de probabilidade das filhas serem portadoras

Figura 36: Ilustração da descendência, quando o pai normal e a mãe é portadora.

49

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 Exemplo 5: Mãe normal e pai normal, mas ocorrência de mutação espontânea (Figura 37).

Mãe normal Pai normal

Filho hemofílico

(mutação espontânea)

Figura 37: Ilustração da ocorrência de uma mutação espontânea na descendência, mesmo quando os pais são normais.

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Doenças multifactoriais

R E IM E H Z AL

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Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012

A doença de Alzheimer é um tipo de demência que provoca uma deterioração global, progressiva e irreversível de diversas funções cognitivas (memória, atenção, concentração, linguagem e pensamento, entre outras). Esta deterioração tem como consequências alterações no comportamento, na personalidade e na capacidade funcional da pessoa, dificultando a realização das suas actividades de vida diária[28].

A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa que se caracteriza pela morte neuronal em determinadas partes do cérebro, com algumas causas ainda por determinar. O aparecimento de tranças fibrilhares e placas senis impossibilitam a comunicação entre as células nervosas, o que provoca alterações ao nível do funcionamento global da pessoa[28]. Ocorre atrofia do córtex cerebral (Figura 38), um processo geralmente difuso, que pode ser mais grave nos lobos frontal, parietal e temporal[27].

Figura 38: Secções do cérebro em estado normal e na presença da Doença de Alzheimer.

O envelhecimento normal do cérebro também é acompanhado de atrofia, havendo sobreposição no grau de atrofia do cérebro de pacientes idosos com e sem Alzheimer e pessoas da mesma idade afectadas pela doença[27].

52

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 Apesar da contínua investigação, algumas causas da doença de Alzheimer continuam desconhecidas. No entanto, foram já identificados alguns factores de risco que elevam a possibilidade de vir a sofrer-­‐se da doença, tais como: tensão arterial alta, colesterol elevado e homocisteína; baixos níveis de estímulo intelectual, actividade social e exercício físico; obesidade e diabetes; graves ou repetidas lesões cerebrais graves[28].

Cerca de 1 em cada 20 pessoas acima dos 65 anos e 1 em cada 5 pessoas acima dos 80 anos sofrem de demência, sendo a doença de Alzheimer responsável por cerca de metade destes casos. A idade continua a constituir o maior factor de risco para a doença de Alzheimer, muito embora não seja causadora da doença. Este facto coloca importantes desafios, em virtude do aumento da esperança de vida e consequente envelhecimento das sociedades europeias. Não existe um gene específico responsável por todos os casos da doença de Alzheimer.

Todos podemos, a determinado momento, desenvolver a doença. Num muito reduzido número de famílias, a doença de Alzheimer é causada por um problema genético e hereditário, conhecido como a doença de Alzheimer familiar. Os cromossomas afectados nestes casos são os cromossomas 14,19 e 21 (Figura 39). Normalmente, o padrão de herança comporta-­‐se como doença autossómica dominante. Neste tipo de famílias, a doença desenvolve-­‐se, normalmente, entre os 35 e os 60 anos[28].

Figura 39: Cromossoma 14, 19 e 21, respectivamente (p – braço curto e q – braço longo).

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Alzheimer Europe calcula o número de cidadãos europeus com demência em 7,3 milhões. Para Portugal este número é estimado em mais de 90.000. Face ao envelhecimento da população nos estados-­‐ membros da União Europeia os especialistas prevêem uma duplicação destes valores em 2040 na Europa Ocidental, podendo atingir o triplo na Europa de Leste. Todos os anos, 1,4 milhões de cidadãos europeus desenvolvem demência, o que significa que a cada 24 segundos, um novo caso é diagnosticado [27].

Sinais e Sintomas

As pessoas com doença de Alzheimer tornam-­‐se confusas, passando a apresentar alterações da personalidade, com distúrbios de conduta e acabam por não reconhecer os próprios familiares e até a si mesmas quando colocadas frente a um espelho (Figura 40)[28].

Figura 40: Ilustração dos principais sintomas da doença nas fases inicial, intermediária e grave.

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À medida que a doença evolui, tornam-­‐se cada vez mais dependentes de terceiros, iniciam-­‐se as dificuldades de locomoção, a comunicação inviabiliza-­‐se e passam a necessitar de cuidados e supervisão permanentes, até mesmo para as actividades elementares do quotidiano como alimentação, higiene, vestuário, etc.[28].

Diagnóstico

Embora o progresso científico e a crescente sensibilização da classe médica tenham melhorado no que respeita à doença de Alzheimer, existe ainda um número significativo de pessoas cujo diagnóstico é feito numa fase moderada ou avançada da doença, ou que nunca chega a receber um diagnóstico[28].

Não existe um único teste capaz de, por si só, diagnosticar definitivamente a doença de Alzheimer. O diagnóstico deve ser realizado pelo médico especialista (Neurologista ou Psiquiatra) através de um processo de exclusão de outras causas que possam ser responsáveis pelos sinais e sintomas apresentados[28].

O papel dos clínicos gerais é crucial na detecção dos primeiros sinais de demência e no encaminhamento imediato para consultas da especialidade, permitindo um diagnóstico precoce[28]. Este possibilita à pessoa com demência e aos seus cuidadores organizarem e planearem a sua vida e tomarem parte nas decisões que respeitam ao seu futuro.

Possibilita, igualmente, uma intervenção farmacológica e não-­‐ farmacológica mais eficazes no alívio dos sintomas e na preservação das capacidades, com ganhos efectivos na sua qualidade de vida[28].

Actualmente, não existe cura para a doença de Alzheimer. No entanto, existem medicamentos que possibilitam o tratamento sintomático de grande parte das alterações cognitivas e comportamentais. Embora não possam evitar a progressiva perda neuronal, os medicamentos existentes podem ajudar a estabilizar e a minimizar alguns sintomas. O tratamento concilia a intervenção farmacológica com uma intervenção não-­‐farmacológica. A intervenção não-­‐farmacológica diz respeito a um 55

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 conjunto de intervenções que visam maximizar o funcionamento cognitivo e o bem-­‐estar da pessoa, bem como ajudá-­‐la no processo de adaptação à doença. As actividades desenvolvidas têm como fim a estimulação das capacidades da pessoa, preservando, pelo maior período de tempo possível, a sua autonomia, conforto e dignidade[27].

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D

S E T E IAB

s u t i l mel

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Diabetes mellitus é uma doença metabólica caracterizada por um aumento anormal do açúcar ou glucose no sangue. A glucose é a principal fonte de energia do organismo porém, quando em excesso, pode trazer várias complicações à saúde[30].

São várias as fontes de glucose para o organismo. É obtida a partir dos alimentos no tracto digestivo, directamente ou após a digestão de hidratos de carbono mais complexos, na qual se obtém, além de glucose, outros açucares simples. É sintetizada, principalmente no fígado, a partir de outras fontes de energia -­‐ este processo é designado de gluconeogénese. Por último, a glucose é obtida por degradação do glicogénio no fígado, nos músculos ou em outros tecidos, de acordo com as necessidades do organismo (Figura 41)[30].

Figura 41: Mecanismos de regulação da glucose.

A glucose é transportada no sangue e absorvida pelos tecidos que dela necessitam. Após uma refeição, as células dos músculos recebem cerca de 80% da glucose do sangue. No entanto, em períodos de jejum, é o cérebro que absorve cerca de 50% da glucose. Esta discrepância deve-­‐se provavelmente ao facto da glucose ser a única fonte de energia do cérebro, pelo que o organismo tem que salvaguardar o fornecimento de 58

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 glucose a este órgão. Se os níveis de glucose no sangue forem demasiado baixos (hipoglicemia), o funcionamento do cérebro é perturbado, surgindo sintomas como a falta de concentração, tonturas e desmaios, ou, em situações extremas, convulsões, coma e morte[30].

Os processos de absorção e libertação de glucose são regulados por hormonas. A insulina é a mais importante dessas hormonas, uma vez que é a única capaz de baixar os níveis de açúcar no sangue. A insulina, sintetizada e secretada apenas nas células ß do pâncreas, consegue baixar os níveis de glucose no sangue promovendo a sua absorção por todos os tipos de células, reduzindo a gluconeogénese, e estimulando o armazenamento de glucose sob a forma de glicogénio[30].

A maioria dos pacientes com diabetes do Tipo 2, ou pré-­‐diabetes, manifestam uma resistência à acção da insulina. Quando comparada com indivíduos normais, a insulina destes pacientes possui uma actividade mais baixa, mesmo estando presente em níveis normais ou elevados. O termo resistência periférica à insulina significa que a insulina é pouco eficiente na promoção da absorção de glucose pelas células dos músculos, e que, no fígado, a insulina não consegue impedir a produção de mais glucose e a degradação do glicogénio. Desta forma, a resistência à insulina causa hiperglicemia, um desequilíbrio que se manifesta por elevados níveis de glucose no sangue[30].

As formas de diabetes mais frequentes são a diabetes do Tipo 1 (diabetes mellitus insulinodependentes) e a diabetes do Tipo 2 (diabetes mellitus não insulinodependentes). A primeira manifesta-­‐se tipicamente durante a infância ou adolescência, embora recentemente se tenha verificado que os adultos também podem desenvolver esta forma de diabetes, em alguns casos já por volta dos 40-­‐50 anos de idade. A diabetes do Tipo 1 é uma doença auto-­‐imune. Em indivíduos geneticamente susceptíveis pode surgir uma inflamação das células ß do pâncreas, quase sempre causada por uma infecção viral. Surge então uma total deficiência de insulina, uma vez que as células ß são as únicas capazes de produzir e secretar esta hormona. Como consequência, todos os pacientes com diabetes do Tipo 1 necessitam de uma terapia de compensação de insulina, com excepção do período imediatamente

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Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 após o diagnóstico da doença, durante o qual ainda ocorre secreção residual de insulina[29].

A diabetes do Tipo 2 está principalmente associada a idades mais avançadas. No entanto, cada vez mais, este tipo de diabetes tem sido diagnosticado em jovens adultos, ou mesmo em adolescentes. Pensa-­‐se que isto se deve ao aumento da taxa de obesidade. A diabetes do Tipo 2 resulta da combinação de factores genéticos e ambientais. Alguns casos da doença são causados pelas mutações no gene de glicocinase. A glicocinase converte a glicose-­‐6-­‐fosfato no pâncreas. A influência genética aqui é maior do que na diabetes do Tipo 1: o irmão homozigótico de um paciente com diabetes do Tipo 2 irá, quase seguramente, contrair a doença. Por outro lado, são também determinantes, factores associados ao estilo de vida, tais como a dieta e o exercício físico. Por exemplo, em tempo de escassez de alimentos, a taxa de incidência de diabetes do Tipo 2 é muito baixa[30].

Outras formas de diabetes são a diabetes gestacional (que pode surgir durante a gravidez), a diabetes após remoção cirúrgica do pâncreas e outras formas raras de diabetes genética. Cerca de 90% dos pacientes com diabetes mellitus possuem diabetes do Tipo 2[30]. Estima-­‐se que, ao nível mundial, cerca de 150 milhões de pessoas sofram deste tipo de diabetes. Nos próximos 20 anos, este número poderá duplicar. Este aumento verificar-­‐se-­‐á nos países desenvolvidos ou em países em vias de desenvolvimento, como a Índia e a China. Nos EUA, onde a prevalência da diabetes é elevada, calcula-­‐se que uma em cada três pessoas irão contrair a diabetes do Tipo 2[29].

Sinais e Sintomas

Os primeiros sintomas são não específicos e incluem fadiga, mal-­‐estar geral, ou uma maior tendência para contrair infecções, por exemplo, na bexiga. Quando a hiperglicemia se acentua, os pacientes produzem mais urina e perdem glucose através dela. Isto leva aos sintomas de diabetes declarada, que são também os sintomas iniciais da diabetes do Tipo 1: aumento da frequência de urinar, o que leva a um aumento da sensação de sede, subsequente desidratação e perda de peso (Figura 42)[30].

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Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012

Figura 42: Esquema ilustrativo dos sinais e sintomas gerais da diabetes mellitus.

Diagnóstico

No seu período inicial de evolução, a diabetes do Tipo 2 é praticamente assintomática, permanecendo não diagnosticada por muitos anos.

Infelizmente, é durante este período que surgem as complicações associadas à doença. Por esse motivo, é importante o acompanhamento dos pacientes em risco, tais como pessoas obesas, pessoas com antecedentes familiares da doença e mulheres que tenham manifestado a forma de diabetes gestacional. Esse acompanhamento faz-­‐se 61

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 monitorizando os níveis de glucose no sangue durante os períodos de jejum ou efectuando o teste de tolerância à glucose (Figura 43). Na Tabela 3 encontram-­‐se descritos os critérios mais importantes para o diagnóstico da diabetes[30].

Figura 43: Teste para medir os níveis de glucose presentes no sangue.

[30] Tabela 3: Critérios de diagnóstico da diabetes do Tipo 2 .

Normal

Intolerância à glucose

<110 mg/dl <6.1 mmol/l 2h após teste oral de <140 mg/dl tolerância à glucose <7.8 mmol/l

110-­‐125 mg/dl 6.1-­‐6.9 mmol/l 140-­‐199 mg/dl 7.8-­‐11.1 mmol/l

Glucose em jejum

Diabetes declarada ≥ 126 mg/dl ≥ 7.0 mmol/l ≥ 200 mg/dl ≥ 11.1 mmol/l

O indicador mais importante da evolução da diabetes é o nível de hemoglobina glicosilada (HbA1c). A glicosilação não enzimática da hemoglobina ocorre tanto mais quanto mais elevado o nível de glucose no sangue. Uma vez que a hemoglobina é transportada nos glóbulos vermelhos, cujo tempo médio de vida é cerca de 120 dias, o valor de HbA1c é indicador do funcionamento do mecanismo de controlo da glucose nos três meses anteriores. Um valor de HbA1c inferior a 6,1% é considerado normal, na maior parte dos ensaios. Os pacientes com diabetes devem procurar manter este nível inferior a 7%, ou mesmo 6,5%[29].

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Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012

O tratamento da diabetes fundamenta-­‐se principalmente na educação dos pacientes acerca da doença, das suas complicações, da dieta e da medicamentação, além de outros aspectos[30].

Todos os pacientes diabéticos necessitam de ser sensibilizados para adoptarem uma dieta e um exercício físico adequados, assim como para a necessidade, se for o caso, de diminuírem o seu peso corporal. Os doentes diabéticos que conseguem alterar radicalmente o seu estilo de vida e perder peso, possuem grandes hipóteses de ficar saudáveis.

Infelizmente, são poucos os pacientes que o conseguem[29]. Se a dieta e o exercício físico não levarem a uma diminuição dos valores de HbA1c, terá que recorrer-­‐se ao tratamento com medicação. Existem actualmente vários medicamentos de administração oral destinados ao tratamento das diferentes causas da hiperglicemia periférica à insulina.

Se o valor de HbA1c se mantiver acima dos 7,0%, então há que recorrer à terapia por administração de insulina (Figura 44) [30].

Devido ao elevado risco de problemas cardiovasculares, é importante tratar não só os desequilíbrios do nível de glucose, mas também outros factores de risco de doença cardiovascular, tais como pressão arterial elevada ou altos níveis de colesterol[30].

Figura 44: Aparelho médico para administração automática da insulina.

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Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012

Complicações

As complicações da diabetes são muito menos comuns e severas nas pessoas que possuem os níveis glicémicos (de açúcar no sangue) bem controlados, mantendo-­‐os entre 70 e 110 mg/dl em jejum[30].

As complicações causadas pela diabetes dão-­‐se basicamente pelo excesso de glucose no sangue, sendo assim, existe a possibilidade de glicosilar as proteínas além de retenção de água na corrente sanguínea, e retirada da mesma do espaço intercelular[30].

Complicações agudas[30]: • • • • • •

Cetoacidose diabética Cegueira Coma hiperosmolar não cetónico (cerca de 14% dos casos) Hiperglicemia Coma diabético Amputação

Complicações crónicas[30]: • Placas de gordura no sangue (aterosclerose) • Danos na retina (retinopatia diabética) • Hipertensão (pelo aumento de H2O no sangue, além da glicosilção irregular do colagénio e proteínas das paredes endoteliais o que pode causar trombose e coágulos por todo o sistema circulatório • Trombose e coágulos na corrente sanguínea • Problemas dermatológicos (por desnaturação de proteínas endoteliais) • Síndrome do pé diabético • Problemas renais como insuficiência renal progressiva (atinge 50% dos pacientes com Diabetes mellitus Tipo I) • Problemas neurológicos, principalmente no pé, como perda de sensibilidade • Problemas metabólicos generalizados • Factor de risco à periodontite

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Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012

Doenças cromossómicas

TRISS

21

A I OM

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Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 Em 1866 John Langdon Down, médico inglês, descreveu as características da síndrome, que foi batizada com o seu nome. Em 1959, Jerôme Lejeune descobriu que a causa da síndrome de Down era genética, pois até então a literatura relatava apenas as características que a indicavam[32]. Esta doença é também designada de mongolismo devido à aparência facial dos portadores (Figura 45)[33].

Figura 45: Aparência facial de pacientes com Síndrome de Down.

A síndrome de Down ocorre devido a uma triplicação (invés de duplicação) do material genético referente ao cromossoma 21. A causa dessa alteração ainda não é conhecida, mas sabe-­‐se que ela pode ocorrer de três formas diferentes[34].

Em 96% dos casos, a trissomia deriva de uma não disjunção cromossómica total: durante o desenvolvimento do feto, todas as células acabam por assumir um cromossoma 21 extra. O cariótipo destes indivíduos é constituído por 47 cromossomas (Figura 46)[35].

Figura 46: Cariótipo de um paciente com Síndrome de Down.

66

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012

A não disjunção do par de cromossomas 21 durante a gametogénese (meiose) de um dos progenitores, resulta num óvulo ou espermatozóide com 24 cromossomas, devido à dissomia (dois cromossomas) do cromossoma 21 (Figura 47).

Meiose

Divisão celular normal

Não disjunção

Gâmetas

Trissomia 47 cromossomas

Monossomia 45 cromossomas Zigoto

Figura 47: Divisão celular normal e não disjunção meiótica que leva ao aparecimento de trissomia.

Após a fecundação será originado um embrião portador de síndrome de Down. A não disjunção é mais frequente na mãe, principalmente após os 35 anos de idade (Figura 48). Nesta idade, a mulher tem maior probabilidade de ter filhos afectados. Aos vinte anos o risco é de 1 para 1600, enquanto que aos 35 anos é de 1 para 370. A síndrome de Down ocorre em todas as raças e em ambos os sexos[31][35].

Se um casal teve uma criança com síndrome de Down devido à não disjunção cromossómica, a hipótese de ter outra é estimada em 1%. Os irmãos das crianças com síndrome de Down não apresentam riscos aumentados de terem filhos afectados[33][34].

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Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012

A

B

Figura 48: Relação entre a idade materna e a síndrome de Down: A – Relação entre a idade materna e a probabilidade de ocorrência da doença e B – Representação gráfica do número de indivíduos afectados por cada 1000 nascimentos com a idade materna (risco elevado a partir dos 40).

Em cerca de 1% dos casos, os portadores não têm todas as células afectadas pela trissomia, sendo denominados como casos “mosaico” (Figura 49).

A

B

Figura 49: A – Criança com mosaicismo; B – Processo pelo qual surge o mosaicismo.

Estes apresentam dois tipos de células, um com o número normal de cromossomas e outro com 47 cromossomas devido à trissomia do cromossoma 21. A principal causa do mosaicismo é a não disjunção do cromossoma 21 durante o processo de mitose (divisão das células somáticas) no embrião. Quando a não disjunção do cromossoma 21 ocorre numa célula, as células derivadas desta serão trissómicas. O resultado final será uma proporção entre células normais e trissómicas.

Quanto menor o número de células afectadas, menor o envolvimento 68

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 fenotípico. Pacientes mosaico são geralmente menos afectados. Esta forma de síndrome de Down não tem relação com a idade materna[33][34].

Em 3 a 3,5% dos casos a síndrome de Down ocorre por translocação cromossómica, caso em que parte ou todo o cromossoma 21 extra se encontra ligado a um outro cromossoma, geralmente o cromossoma 14 (Figura 50).

Figura 50: Processo de translocação.

O cariótipo, neste caso, apresenta 46 cromossomas e a translocação é representada como t (14;21) ou t (14q21q). Estas translocações podem ser balanceadas, quando não há excesso de material cromossómico, ou não balanceadas quando há excesso. Os progenitores de uma criança com síndrome de Down podem ser portadores de uma translocação balanceada, ou seja, apresentarem 45 cromossomas individualizados, mas com material genético referente a 46 cromossomas, uma vez que um dos cromossomas 21 está ligado a outro cromossoma. Quando é a mãe a portadora da translocação, há um risco de 12% de ter outra criança com síndrome de Down e, quando é o pai , um risco de 3%. A razão desta diferença percentual ainda não está esclarecida. Sempre que uma criança apresentar síndrome de Down devido a translocação é indicada a realização do cariótipo dos pais[33][34].

Em cerca de 75% dos pacientes com síndrome de Down a translocação não está presente num dos progenitores, mas é decorrente de erros durante a gametogénese de um deles, originando um óvulo ou um espermatozóide translocado. Nestes casos o risco de recorrência para 69

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 nascimentos de outros filhos afectados é de 2 a 3%. Portadores de síndrome de Down devido a translocação são indistinguíveis e há relação entre translocação cromossómica e idade materna[33][34].

Diagnóstico

O diagnóstico é realizado através do cariótipo que é a representação do conjunto de cromossomas de uma célula. O cariótipo é geralmente realizado a partir do exame de leucócitos obtidos de uma pequena amostra de sangue periférico. É também possível realizá-­‐lo, antes do nascimento, depois da décima primeira semana de vida intrauterina, utilizando-­‐se tecido fetal (Figura 51)[35].

Figura 51: Exame utilizando o tecido fetal para despiste da síndrome de Down (Amniocintese): A – através da citogenética convencional e B – através da citogenética molecular.

Actualmente tem sido utilizado um marcador ultrassonográfico que pode sugerir o diagnóstico da síndrome de Down na décima segunda semana gestacional. Trata-­‐se de uma medida, denominada translucência nucal. Valores acima de 3mm são característicos de alguns problemas congénitos, entre eles, síndrome de Down. Nestes casos é indicado o estudo do cariótipo fetal. A incidência da síndrome de Down é de, aproximadamente, 1 para 800 nascimentos[35].

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Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012

Características

As características clínicas da síndrome de Down são congénitas e incluem, principalmente, atraso mental, hipotonia muscular, baixa estatura, anomalia cardíaca, perfil achatado (Figura 52A), orelhas pequenas com implantação baixa (Figura 52B), olhos com fendas palpebrais oblíquas (Figura 52C), língua grande, protrusa e sulcada (Figura 52D), encurvamento dos quintos dígitos (Figura 52E), aumento da distância entre o primeiro e o segundo dedo (Figura 52F) e prega única nas palmas (Figura 52G)[33].

A

B

E

C

F

D

G

Figura 52: Características dos portadores de síndrome de Down: A – Perfil achatado; B – Orelhas pequenas; C – Olhos com fendas palpebrais oblíquas; D – Língua grande, protrusa e sulcada; E – Encurtamento dos cinco dígitos; F – Aumento da distância entre o primeiro e segundo dedo do pé; G – Prega única nas mãos.

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Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 A criança com síndrome de Down deve ser encaminhada, o mais precocemente possível, para serviços especializados que orientem os pais sobre o prognóstico e a conduta terapêutica. A qualidade de vida dos afectados depende, principalmente, dos cuidados da família. A estimulação precoce melhora o desempenho neuromotor, a hipotonia muscular e a linguagem[34].

A expectativa de vida para os pacientes com síndrome de Down é de, aproximadamente 35 anos e depende da presença e da gravidade da anomalia cardíaca. Em relação à fertilidade, as mulheres afectadas têm um risco de 50% de terem crianças igualmente afectadas, enquanto os homens dificilmente se reproduzem, devido ao atraso mental [32].

Os pacientes com Síndrome de Down apresentam imunodeficiência, o que leva a maior suscetibilidade a infecções, além de risco aumentado de desenvolver neoplasias (cancro), particularmente leucemia. São comuns também distúrbios respiratórios. Estima-­‐se que 65 a 80% dos fetos com Síndrome de Down sofrem abortos espontaneamente [32].

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Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012

E D

E M O R D

R S ÍN E T L E F E N I KL

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Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 A síndrome de Klinefelter é uma anomalia cromossómica numérica altamente prevalente em indivíduos do sexo masculino. Incide em cerca de 1 entre cada 500 a 1000 indivíduos do sexo masculino e em 1 entre cada 300 abortos espontâneos, sendo que somente 40% dos afectados sobrevive ao período fetal. A prevalência é 5 a 20 vezes maior em pessoas com atraso mental[36][37].

A síndrome de Klinefelter é causada por uma variação cromossómica envolvendo os cromossomas sexuais. Todos os homens possuem um cromossoma X e um Y, mas uma variação irá resultar em um homem com um X a mais (Figura 53).

Figura 53: Cariótipo de um paciente com síndrome de Klinefelter.

Esta síndrome é muitas vezes escrita como 47 XXY. Existem outras variações menos comuns como: 48 XXYY; 48 XXXY; 49 XXXXY e mosaico 46 XY/47 XXY (Figura 54), este é o cariótipo mais comum e que ocorre em cerca de 15% provavelmente em consequência da perda de um cromossoma X num feto com XXY durante uma divisão pós-­‐zigótica inicial[36].

Metade dos casos resulta de erros na meiose I paterna, 1/3 de erros na meiose I materna e os restantes erros na meiose II ou de um erro mitótico pós-­‐zigótico levando a mosaicismo. A idade da mãe é elevada nos casos associados a erros na meiose I materna, mas não nos outros casos[36].

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Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012

Figura 54: Indivíduos com síndrome de Klinefelter. Quanto maior for a aneuploidia (não contêm um múltiplo de 23 cromossomas, têm falta ou cromossomas adicionais) mais severa será a deficiência e a feminização.

Diagnóstico

Esta síndrome raramente é diagnosticada em recém-­‐nascidos face à ausência de sinais específicos. Muitas vezes detecta-­‐se a anomalia apenas quando surgem problemas comportamentais, atraso no desenvolvimento sexual ou infertilidade[37].

Até 1960 o diagnóstico era feito através de exame histológico dos testículos que, mesmo após a puberdade, revelava ausência de células germinativas nos canais seminíferos. Atualmente a identificação do síndrome de Klinefelter é assegurada pelo cariótipo e pela pesquisa da cromatina sexual, através de um exame feito com uma amostra de sangue[37].

Esta anomalia genética está associada à idade materna avançada. Num casal com um filho com a síndrome de Klinefelter, o risco de recorrência é igual ou inferior a 1%[37].

Características

A característica mais comum é a esterilidade. Possuem função sexual normal, mas não podem produzir espermatozóides (azoospermia) devido à atrofia dos canais seminíferos[36]. Outras características (Figura 75

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 55) muitas vezes presentes são: estatura elevada e magros, com braços relativamente longos; pénis pequeno; testículos pouco desenvolvidos devido à esclerose e hialinização dos tubos seminíferos; pouca pilosidade no púbis; podem apresentar uma diminuição no crescimento de barba; ginecomastia (crescimento das mamas), devido aos níveis de estrogénio (hormona feminina) mais elevados do que os de testosterona (hormona masculina); problemas no desenvolvimento da personalidade provavelmente em decorrência de uma dificuldade para falar que contribui para problemas sociais e/ou de aprendizagem[36].

Calvície frontal ausente

Barba reduzida

Tendência para crescer menos pêlos

Desenvolvimento das mamas

Ancas larga Pêlos púbicos femininos

Testículos reduzidos

Braços largos

Figura 55: Características dos portadores da síndrome de Klinefelter.

No tratamento o uso de testosterona é o mais indicado, pois a falta ou baixa produção desta hormona é característica em pessoas portadoras da doença. Esta hormona oferece uma melhoria importante nos casos de problemas de comportamento devido à baixa autoestima, as frustrações, a carência que é característica dos indivíduos com a doença.

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Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 São pessoas que têm dificuldade de se concentrar, mais reservadas e a testosterona ajuda a melhorar todos estes sintomas e deve começar a ser usada na faixa de 11 a 12 anos[36][37].

É de esperar que indivíduos com a síndrome de Klinefelter tenham uma esperança média de vida normal, no entanto há a referir um aumento considerável de acidentes vasculares cerebrais (6 vezes superior aos que ocorrem na população geral), assim como na incidência do cancro (156%). O atraso da linguagem (51%), o atraso motor (27%) e problemas escolares (44%) complicam o desenvolvimento destas crianças[36].

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E D

E M O

R N D O N R Í S H H C S R I H -­‐ F WOL

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Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 A Síndrome de Wolf-­‐Hirschhron resulta da delecção ou perda do material genético do braço curto do cromossoma 4 (Figura 56)[38].

Figura 56: Cariótipo de uma paciente com síndrome de Wolf-­‐Hirschhron.

O tamanho da eliminação varia entre os indivíduos afectados, estudos sugerem que delecções maiores tendem a resultar em deficiências mais graves do que em delecções menores[39].

Os sinais e sintomas da síndrome de Wolf-­‐Hirschhron estão relacionados com a perda de vários genes no braço curto do cromossoma 4. WHSC1, LETM1 e MSX1 são os genes que são eliminados em pessoas com os sinais e sintomas típicos desta doença. Estes genes desempenham uma função importante no inicio do desenvolvimento, embora muitas das suas funções especificas sejam ainda desconhecidas. Pensa-­‐se que a perda do gene WHSC1 é associada com muitos dos traços característicos da doença, incluindo a aparência facial e o atraso no desenvolvimento. A delecção do gene LETM1 parece estar associada a actividade eléctrica anormal no cérebro. A perda do gene MSX1 pode ser responsável pelas anomalias dentais e aparecimento de lábio leporino e/ou palato que são muitas vezes vistos em pacientes com síndrome de Wolf-­‐Hirschhron[38].

Entre 85-­‐90% dos casos de síndrome de Wolf-­‐Hirschhron não são herdados. São resultado de uma delecção cromossómica que ocorre 79

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 como um evento “de novo” aleatório durante a formação das células reprodutoras (óvulos ou espermatozóides) ou no desenvolvimento embrionário precoce. Estas alterações que ocorrem “de novo” podem ocorrer em pessoas sem histórico familiar da doença[38].

Uma pequena percentagem das pessoas com síndrome de Wolf-­‐ Hirschhron tem a doença como resultado de uma anomalia cromossómica: a presença de um cromossoma 4 anel. Cromossomas anel, ocorrem quando um cromossoma quebra em dois lugares e as extremidades dos braços do cromossoma fundem para formar uma estrutura circular (Figura 57). Durante este processo, genes perto das extremidades dos cromossomas são perdidos[38].

Figura 57: Cromossomas anel.

Nos restantes casos de síndrome de Wolf-­‐Hirschhron um individuo afectado herda uma cópia do cromossoma 4 com um segmento excluído. Nestes casos, um dos pais possui um rearranjo cromossómico entre o cromossoma 4 e outro cromossoma (translocação balanceada)[38].

A prevalência de síndrome de Wolf-­‐Hirschhron é estimada em 1 para 50.000 nascimentos. Por razões desconhecidas, ocorre cerce de duas vezes mais em indivíduos do sexo feminino do que em indivíduos do sexo masculino[39].

Diagnóstico

Antes do nascimento o diagnóstico pode ser realizado através de ecografias e amniocintese. Após o nascimento o diagnóstico é fácil de 80

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 realizar, devido à aparência característica dos recém nascidos[38][39].

A nível laboratorial, a delecção de um cromossoma é visualizado pelas técnicas convencionais. Porém, somente através de técnicas de coloração especificas, como por exemplo a fluorescência, é que torna possível a identificação correcta do cromossoma 4[39].

Características

A síndrome de Wolf-­‐Hirschhron afecta muitas partes do corpo. As principais características desta doença incluem aparência facial característica, atraso no desenvolvimento e crescimento, atraso mental e convulsões[38]. Os pacientes têm características faciais distintas (Figura 58A), incluindo uma ponte nasal larga, plana e uma testa alta. Os olhos são muito espaçados e podem ser salientes. Outras características faciais incluem, curta distância entre o nariz e o lábio superior, boca descaída e voltada para baixo, queixo pequeno e as orelhas são mal formadas. Além disso, os indivíduos afectados, apresentam características faciais assimétricas e uma cabeça anormalmente pequena (microcefalia)[38].

Os pacientes apresentam, também, atraso no crescimento e desenvolvimento. O atraso no crescimento começa antes do nascimento e as crianças afectadas tendem a ter problemas de alimentação e ganho de peso. Têm o tónus muscular fraco (hipotonia) e músculos sub desenvolvidos. As capacidades motoras básicas (sentar, levantar e caminhar) são significativamente atrasadas. A maioria dos pacientes apresenta baixa estatura[38].

A deficiência intelectual pode variar, sendo leve em alguns pacientes e muito grave noutros. Em comparação com as pessoas com outras formas de deficiência intelectual, as capacidades de socialização dos pacientes com síndrome de Wolf-­‐Hirschhron são mais fortes, no entanto, a capacidade de comunicação verbal e linguagem tendem a ser mais fracas. A maioria das crianças afectadas também têm convulsões, mas que tendem a desaparecer com a idade[38].

Características adicionais deste síndrome incluem alterações na pele, como manchas ou pele seca, anomalias esqueléticas (Figura 58B), tais 81

Doenças Genéticas Humanas Diana Lobo & Cristina Aguiar, 2012 como a curvatura anormal da coluna vertebral (escoliose e cifose), problemas dentários, palato e lábio leporino (Figura 58C)[38].

A

B

C

Figura 58: Características dos pacientes com Ssndrome de Wolf-­‐Hirschhron: A – Características faciais; B – Anomalias esqueléticas e C – Lábio Leporino.

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Conclusão

Os factores genéticos são responsáveis por 25% das doenças. Apesar de ser um número representativo, muitas das anomalias genéticas que, anteriormente, eram incuráveis hoje são controláveis ou tratáveis com sucesso, desde que diagnosticadas numa fase precoce. Graças ao avanço da revolução genética, podem hoje encontrar-­‐se meios para minimizar ou prevenir algumas doenças.

Dentro dos próximos 10 anos, cerca de 2.000 a 3.000 marcadores genéticos virão a ser identificados e poderão permitir testes preditivos para milhares de doenças, desde a trombose ao ataque cardíaco passando pela doença de Alzheimer.

Não se pode escolher os próprios genes, ou mesmo mudá-­‐los, mas conhecer os problemas de saúde prováveis da família ou a probabilidade de transmitir às próximas gerações poderá ser suficiente para prevenir ou minimizar os seus efeitos.

“O aconselhamento genético e a prevenção desempenham papéis fundamentais na minimização dos efeitos de possíveis doenças [...] Indivíduos com historial familiar ou grávidas com idade superior a 35 anos devem realizar o rastreio, pois são grupos de risco [...]

Qualquer individuo que esteja em grupos de risco e deseje realizar rastreio pode começar por dirigir-­‐se ao Centro de Saúde e falar com o seu m édico”

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