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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012          

D o  e  n  ç  a  s        G  e  n  é  t  i  c  a  s        H  u  m  a  n  a  s     Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012     Aceite  para  publicação  em  11  de  Janeiro  de  2012              

Dossier  do  Estudante  


Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012  

  Índice       Introdução   Doenças  monogénicas   Anemia  Falciforme   Distrofia  miotónica   Fenilcetonúria   Fibrose  Cística   Hemofilia  A  

Doenças Poligénicas   Alzheimer   Diabetes  mellitus  

Doenças cromossómicas   Síndrome  de  Down   Síndrome  de  Klinefelter   Síndrome  de  Wolf-­‐Hirschhron  

Conclusão Bibliografia  

2 11   11   19   26   35   42   51   51   57   65   65   73   78   83   84  

           

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012         Os   genes   são   unidades   hereditárias   que   contêm   a   informação   para   a   produção  de  substâncias  bioquímicas  especificas  na  célula.  Determinam   a  nossa  constituição  biológica.   São   eles   que   nos   tornam   parecidos   com   os   nossos   progenitores   e   controlam   o   nosso   crescimento   e   aparência.   Também   determinam   a   nossa   resistência   a   determinadas   doenças   assim   como  a  predisposição  que  possuímos  em  relação  a  outras  –  as  chamadas   doenças  genéticas[1].     Introdução

Durante as   últimas   décadas,   foram   descobertos   na   espécie   humana   vários   genes   que   existem   em   duas   ou   mais   formas   alélicas   (formas   alternativas   de   um   mesmo   gene)[3].   Em   muitos   casos,   as   diferenças   no   efeito   provocado   pelas   diferentes   formas   são   relativamente   inócuas,   uma   vez   que   não   constituem   nem   uma   vantagem   nem   uma   desvantagem   adaptativa   para   os   indivíduos.   Porém,   em   muitos   outros   casos,   a   forma   alélica   de   um   gene   está   intimamente   relacionada   com   uma   doença   genética   ou   então   com   uma   malformação   ao   nível   do   desenvolvimento,   pelo   que   assume   grande   relevância   o   facto   dos   indivíduos  terem  conhecimentos  da  sua  própria  ascendência  genética  e   do  seu  potencial  companheiro.  Este  conhecimento  irá  permitir-­‐lhes  que   calculem   a   probabilidade   de   um   carácter,   à   partida   não   desejável,   aparecer   nos   seus   filhos,   ao   mesmo   tempo   que   os   irá   preparar   para   a   eventualidade  de  terem  de  enfrentar  o  efeito  de  uma  doença  genética[1].     Julga-­‐se   que   os   factores   genéticos   são   responsáveis   por   25%   das   doenças.  Apesar  de  ser  um  número  considerável,  muitas  das  anomalias   genéticas   em   tempos   tidas   como   incuráveis   são   hoje   controláveis   ou   tratáveis  com  sucesso,  desde  que  diagnosticadas  numa  fase  precoce[5].        

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“Os casais   que   estão   em   idade   reprodutiva   estão   mais   interessados,   e  os  conteúdos  escolares  já  abordam   a   genética   e   o   termo   genético   já   aparece   associado   a   muitas   situações   da   sociedade...   A   genética   é   essencialmente  preventiva  por  isso  o   aconselhamento   genético   tem   um   papel  fundamental.”  

  Doutora Rosário Pinto Leite, responsável pelo Laboratório de Citogenética do Serviço de Genética, no Centro Hospitalar de Trás-os-Montes e Alto Douro, Vila Real.

Na   espécie   humana,   o   estudo   da   transmissão   de   características   hereditárias,   não   pode   ser   feito   de   forma   tão   prática   como   aconteceu   com   Mendel,   que   se   serviu   das   ervilheiras   como   material   biológico   na   sua   pesquisa.   Aos   estudos   sobre   esta   temática   incidentes   na   espécie   humana   colocam-­‐se   vários   entraves   como   o   facto   do   tempo   de   uma   geração   ser   muito   longo,   o   número   de   descendentes   por   geração   ser     reduzido,  não  se  efectuarem  cruzamentos  experimentais  e  sermos  uma   espécie  com  um  elevado  número  de  cromossomas.       Pelas   razões   supracitadas,   os   estudos   de   hereditariedade   humana   baseiam-­‐se  principalmente  na  análise  de  árvores  genealógicas  (Figura  1).   Uma  árvore  genealógica,  ou  pedigree,  é  um  esquema  que  permite  seguir   a   transmissão   de   certos   caracteres   numa   família   ao   longo   de   várias   gerações.  A  análise  de  uma  árvore  genealógica  reveste-­‐se  de  uma  crucial   importância   na   determinação   de   origem   de   certas   doenças   ou   anomalias,  permitindo  igualmente  inferir  os  riscos  da  sua  transmissão  às   próximas  gerações.  

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Figura 1:  Simbologia  utilizada  nas  árvores  genealógicas.    

           

Nota Importante analisar muitas árvores genealógicas para perceber. Não esquecer de fazer exercícios!

   

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   Estima-­‐se   que   cada   ser   humano   tenha   aproximadamente   50.000   a   100.000  genes  diferentes[7].  As  alterações  num  destes  genes  pode  levar   ao  aparecimento  de  uma  doença  genética.  Estas  podem  classificar-­‐se  em   vários  grupos  importantes:       • Monogénicas     São   doenças   produzidas   pela   mutação   ou   alteração   na   sequência   de   DNA   de   um   gene   apenas.   Incluem   as   chamadas   doenças   hereditárias   mendelianas,   por   se   transmitir   na   descendência   segundo   as   Leis   de   Mendel.   Conhecem-­‐se   mais   de   600   doenças   hereditárias   monogénicas,   sendo   a   sua   prevalência   de   um   caso   por   com   a   cada   200   nascimentos[2][6].     Ø Autossómicas   Recessivas   –   os   genes   estão   presentes   nos   autossomas  (cromossomas  não  sexuais)  e  os  indivíduos  afectados   têm  duas  cópias  do  gene  mutante.       Ø Autossómicas  Dominantes  –  os  genes  também  se  encontram  nos   autossomas,   mas   basta   uma   cópia   do   gene   mutante   para   causar   a   doença.       Ø Ligadas   ao   Cromossoma   X   –   os   genes   agem   como   mutações   dominantes  no  sexo  masculino.         • Multifactoriais       Estas   doenças   são   o   resultado   de   uma   complexa   interacção   de   múltiplos   factores  genéticos  (poligénicas)  e  ambientais[7].   A   herança   multifactorial   também   esta   associada   com   características   de   hereditariedade   como   padrões   de   impressão   digital,   altura,   cor   dos   olhos  e  cor  da  pele[7].       5    


Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012     • Cromossómicas     Devem-­‐se   a   alterações   estruturais   e/ou   numéricas   dos   cromossomas,   implicando  uma  ausência,  duplicação  ou  distribuição  anormal  de  um  ou   vários   cromossomas,   que   resultam   em   deficiência   ou   excesso   de   determinado  material  genético[2]  [6].     Mesmo   com   a   redução   da   taxa   de   mortalidade   perinatal,   a   incidência   de   malformações  letais  em  recém-­‐nascidos  permanece  constante[3].   Estas   desordens   são   a   causa   de   um   terço   dos   internamentos   em   pediatria  e  um  contributo  relevante  para  a   mortalidade  infantil  (Tabela   1)[3].      [3]

Tabela 1:  Prevalência  das  doenças  genéticas  (*provocadas  por  um  só  gene) .  

Tipo de  doença  

Prevalência/1000

Autossómica recessiva  *  

2-­‐10

Autossómica dominante  *  

2

Recessivas ligadas  ao  cromossoma  X  *  

1-­‐2

Anomalias cromossómicas  

6-­‐7

Com uma  apreciável  componente  genética  

7-­‐10

Malformações congénitas  

20

TOTAL

38-­‐51

 

     

“Dos três   grupos   generalistas   do   tipo   de   doenças   genéticas   diria   que   o   grupo   mais   abundante  a  nível  global  são  as   doenças  cromossómicas”  

    Doutora Laura Vilarinho, responsável pelo Rastreio pré-Natal do Instituto de Genética Médica Jacinto Magalhães.

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   Apesar   das   doenças   com   causa   exclusivamente   genética   serem   individualmente   raras,   no   seu   conjunto   são   numerosas   e   por   conseguinte  importantes.     A  contribuição  da  informação  genética  para  o  aparecimento  das  doenças   é   variável   (Figura   2).   Podem   ter   causas   exclusivamente   genéticas   ou   ambientais   apenas.   Algumas   doenças   têm   uma   base   genética,   mas   não   seguem  um  padrão  especifico  de  transmissão  dentro  da  família[3].    

Figura  2:  Contribuição  do  ambiente  e  factores  genéticos  em  algumas  doenças.  

Por vezes,   doenças   que   só   se   manifestam   na   idade   adulta   têm   predisposição   genética,   sendo   algumas   delas   geradoras   de   grande   mortalidade  e  morbilidade  (cancro,  doenças  coronárias,  diabetes)[3].   A  hereditariedade  pode  ser  multifactorial  quando  as  suas  características   são  transmitidas  por  efeito  combinado  de  vários  genes[3].                              

“Em termos   de   evolução,   têm-­‐se   verificado   efectivamente   um   aumento   significativo   nos   últimos   anos.   No   entanto   isto   deve-­‐se   principalmente   ao   desenvolvimento   tecnológico   que   tem   permitido   a   identificação   de  mais   e   de   novos   casos   e   daí   o   número   ser   mais  elevado  ”  

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   São  utilizadas  várias  técnicas    para  a  identificação  de  doenças  genéticas.   Todos   os   métodos   têm   vantagens   e   desvantagens   e   requerem   considerável   experiência   para   serem   realizados.   Normalmente,   não   existe  uma  padronização  ou  preferência  geral  por  um  método[2].     O  aconselhamento  genético  é  o  conjunto  de  informação  dado  à  família   com   relação   ao   risco   de   ocorrência,   prognóstico   e   possíveis   tratamentos   de  uma  determinada  doença  genética  [2].   Os   testes   genéticos   realizados   são   baseados   na   citogenética   (cromossomas)  e  genética  molecular  (genes  e  DNA)  (Figura  3).       Citogenética

Biologia Molecular

A

B  

Figura 3:  Métodos  de  diagnóstico:  A  -­‐  Citogenética  e  B  -­‐  Biologia  Molecular  (técnica  FISH).  

  Diagnóstico  Molecular     As  técnicas  mais  comuns  de  diagnósticos  molecular  são  [2]:   • Amplificação  enzimática  do  DNA  (PCR)   • Digestão  da  molécula  de  DNA  com  enzimas  de  restrição   • Separação  electroforética  do  DNA     • Hibridação  do  DNA       8    


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Nota

 

Rever técnicas enunciadas (PCR, digestão molecular, electroforese e hibridação de ADN).

       

Citogenética   A   observação   microscópica   de   cromossomas   normais   e   anormais   permite   a   construção   de   mapas   citogenéticos.   Estes   mapas   mostram   a   localização   relativa   de   características   morfológicas   dos   cromossomas   (centrómeros,   marcadores   citogenéticos   ou   bandas)   e   lesões   cromossómicas   visíveis.   O   método   de   FISH   (fluorescense   in   situ     hybridization)  é  o  meio  mais  directo  de  localizar  marcadores  moleculares   e  genéticos  no  mapa  citogenético  permitindo  a  integração  entre  mapas   genéticos  e  moleculares[2].           “Ao   nível   citogenético   existem   meios   técnicos   e   profissionais   adequados   e   que   dão   resposta   às     necessidades   existentes.   Ao   nível   do   diagnóstico     os  laboratórios  dão  resposta  em  tempo  útil.     Ao  nível  da  investigação,  nos  últimos  anos  surgiu     uma  técnica  –os    array  -­‐  que  vai  revolucionar  as     várias  áreas  da  genética  incluindo  a  citogenética.     Já  temos  laboratórios  em  Portugal  com  os  array,   em  Coimbra  e  no  Porto,  que  já  estão  a  fornecer  e     executar  esta  técnica”.                         9    


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Monogénicas[2][6]

Anemia Falciforme  *   Distrofia  miotónica  *   Distrofia  muscular  de  Duchene     Doença  de  Huntington   Doença  de  Tay-­‐Sachs   Fenilcetonúria  *   Fibrose  cística  *   Hemofilia  A  *   Hipercolesterolemia  familiar   Talassemia   Síndrome  de  Marfan   Síndrome  do  X  Frágil       • Multifactoriais[2]  [6]     Alzheimer  *   Mal  formações  congénitas   Cardiopatias  congénitas   Diabetes  mellitus  *   Hipertensão  arterial     Obesidade       • Cromossómicas[2]  [6]     Síndrome  de  Down  *   Trissomias:  18,  13  e  X     Síndrome  de  Cri-­‐du-­‐chat  (miado  de  gato)     Síndrome  de  Klinefelter  *   Síndrome  de  Turner     Síndrome  de  Wolf-­‐Hirschhorn  *   Síndrome  de  XYY    

Disponível descrição de algumas das doenças elencadas à frente (selecção baseada na taxa de incidência).

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012         Doenças monogénicas    

F

A I M ANE RME   O F I C AL

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A  anemia  falciforme  é  uma  doença  hemolítica,  crónica  e  geneticamente   transmitida.   Não   é   uma   doença   rara,   é   um   problema   de   saúde   pública   significativo  onde  quer  que  haja  uma  substancial  população  negra.  A  sua   incidência   entre   negros   é   de   cerca   de   4   por   1000.   No   passado,   era   geralmente  uma  doença  fatal,  frequentemente  antes  dos  30  anos,  como   resultado  de  infecção,  insuficiência  cardíaca  ou  trombose[8].   A   característica   principal   da   anemia   falciforme   é   a   deformação   que   causa   na   membrana   dos   glóbulos   vermelhos   do   sangue   (Figura   4).  Os   glóbulos   vermelhos   são   células   arredondadas   e   elásticas   que   passam   facilmente   por   todo   o   sistema   circulatório.   Existem   milhões   destas   células  circulando  por  todo  o  corpo[10].                

A

 

B

Figura 4:    A  –  Glóbulos  vermelhos  normais;  B  –  Glóbulos  vermelhos  em  forma  de  foice,  característicos   dos  portadores  de  anemia  falciforme.  

Dentro  destas  células,  há  um  pigmento  chamado  hemoglobina  que  dá  a   cor   vermelha   ao   sangue   e   também   transporta   oxigénio   aos   tecidos   e   órgãos;   como   estas   células   são   arredondadas   e   elásticas,   passando   facilmente   por   todos   os   vasos   sanguíneos   do   corpo,   mesmo   os   mais   finos.  A   maioria   das   pessoas   recebe   dos   pais   os   genes   para   hemoglobina   chamada   (A),   sendo   denominadas   “AA”.   As   pessoas   com   anemia   falciforme   recebem   dos   pais   genes   para   uma   hemoglobina   conhecida   como  hemoglobina  S,  ou  seja,  são  “SS”[10].   Quando  diminui  o  oxigénio  na  circulação,  os  glóbulos  vermelhos  com  a   hemoglobina   S   podem   ficar   com   a   forma   de   meia   lua   ou   foice   (Figura   4),   perdem   a   mobilidade   e   flexibilidade   e   são   mais   rígidos,   pelo   que,   têm   12    


Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   dificuldade   para   passar   pelos   vasos   sanguíneos,   formando   um   aglomerado  de  glóbulos  vermelhos  que  impede  a  circulação  do  sangue  e   o  oxigénio  para  os  tecidos  e  órgãos  (Figura  5)[10].     Glóbulo   vermelho   normal  

Obstrução do  vaso  por  falta   de  elasticidade  

Glóbulo vermelho   maleável  

A

B

Glóbulo vermelho   falciforme  

Figura 5:    Ilustração  representativa  do  fluxo  sanguíneo  capilar  com  glóbulos  vermelhos  normais  (A)  e   com  glóbulos  vermelhos  característicos  da  Anemia  Falciforme  (B).    

Para saber mais:

   A   anemia   falciforme   foi   descrita   pela   primeira   vez   em   1910   por   Herrick,   sendo   frequente,   em   indivíduos   de   origem   africana.   É   originada   por   uma   mutação   no   cromossoma   11   (Figura  6)  que  resulta  na  substituição  de  um  ácido  glutâmico   pela   valina   na   posição   6   da   extremidade   N-­‐terminal   na   cadeia  ß  da  globina,  dando  origem  à  hemoglobina  S[9].    

                      Figura  6:    Cromossoma  11  (p  –  braço  curto  e  q  –  braço  longo).

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Sinais  e  Sintomas    

Como já   foi   referido,   os   glóbulos   vermelhos   em   forma   de   foice   não   circulam   adequadamente   na   microcirculação,   resultando   tanto   em   obstrução   do   fluxo   sanguíneo   capilar   como   na   sua   destruição   precoce.   Este   mecanismo   fisiopatológico   acarreta   graves   manifestações   clínicas,   com  maior  frequência  após  os  3  meses  de  idade[11].   Os  sintomas  e  sinais  da  anemia  falciforme  são[11]:     • Palidez  e  cansaço  -­‐  devido  à  redução  do  oxigénio  circulante.   • Icterícia:   cor   amarelada   mais   visível   na   esclera   (zona   branca   dos   olhos)  –  devido  ao  excesso  de  bilirrubina  no  sistema  circulatório,   resultante  da  destruição  rápida  dos  glóbulos  vermelhos.   • Nas  crianças,  pode  ocorrer  inchaço  das  mãos  e  dos  pés  –  devido  à   inflamação   dos   tecidos   moles   que   envolvem   as   articulações   do   punho,  tornozelo,  dedos  e  artelhos.   • Infarto  esplénico:  palidez  intensa,  aumento  do  baço  e  desmaios  –   devido  à  retenção  do  sangue  no  baço.   • Atraso   no   crescimento   e   na   maturação   sexual   pela   presença   da   anemia,  infecções  e  interferência  na  produção  hormonal.   • Úlceras,   sobretudo   nas   pernas.   Geralmente,   iniciam-­‐se   na   adolescência   e   tendem   a   tornar-­‐se   crónicas   –   devido   à   viscosidade  do  sangue  e  má  circulação  periférica.      

Diagnóstico   Diagnóstico  Neonatal       A   percentagem   de   mortalidade   entre   crianças   menores   de   5   anos   com   anemia   falciforme   é   de   cerca   de   25   a   30%,   e   a   maioria   das   mortes   neste   grupo   é   devida   a   infecções   fatais   ou   infarto   esplénico.   Embora   as   maiores  taxas  de  mortalidade  ocorram  nos  primeiros  dois  anos  de  vida,   a   inclusão   obrigatória   da   pesquisa   de   hemoglobinopatias   no   exame   de   triagem  neonatal  (teste  do  pezinho)  demonstra  ser  um  passo  importante   14    


Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   para   a   diminuição   dessas   taxas,   pois   permite   a   identificação   precoce   desses  indivíduos  e  a  consequente  introdução  de  profilaxia  adequada  e   seguimento  ambulatório  regular[10].     Diagnóstico  Pré-­‐Natal     A   análise   de   um   único   gene   no   DNA   humano   requer   a   pesquisa   num   genoma  com  o  total  de  três  biliões  de  nucleótidos.  No  entanto,  a  grande   especificidade   da   hibridação   do   DNA   torna-­‐a   possível.   No   caso   da   anemia  falciforme,  doença  genética  recessiva,  a  mudança  de  nucleótidos   no   gene   mutante   é   rigorosamente   conhecida:   a   sequência   GAG   é   substituída   por   GTG   numa   determinada   posição   na   cadeia   de   DNA   que   codifica  a  cadeia  ß  da  hemoglobina  (Figura  7).  Esta  pequena  alteração  na   codificação  de  um  aminoácido,  é  suficiente  para  alterar  as  propriedades   das  moléculas  de  hemoglobina  e  causar  a  doença[8].  

Figura 7:   Detecção   de   mutação   responsável   pelo   aparecimento   da   anemia   falciforme   através   da   hibridação  de  DNA  (Southern  blotting).    

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012     Para  o  diagnostico  pré-­‐natal  de  anemia  falciforme,  o  DNA  é  extraído  de   células   fetais.   São   usadas   duas   sondas   para   testar   o   DNA   fetal:   uma   complementar   à   sequência   do   gene   normal   na   região   da   mutação   e   outra  complementar  à  sequência  do  gene  mutado.  Através  desta  técnica   é   possível   distinguir   se   o   DNA   isolado   do   feto   contém   um,   dois   ou   nenhum  gene  mutado.  Um  feto  com  duas  cópias  do  gene  mutado  (que   resultaria   em   doença)   pode   ser   identificado,   porque   o   DNA   vai   apenas   hibridar  com  a  sonda  complementar  à  sequência  do  gene  mutado.  Este   procedimento  é  possível  utilizando  a  técnica  de  Southern  blotting[8].     A   actual   expectativa   de   vida   para   a   população   americana   com   anemia   falciforme  é  de  42  anos  para  homens  e  48  anos  para  mulheres.  Embora   muito   superior   aos   14,3   anos   de   3   décadas   atrás,   esta   ainda   se   encontra   muito   aquém   da   expectativa   de   vida   para   a   população   geral,   o   que   evidencia   a   necessidade   de   maiores   investimentos   e   progressos   no   tratamento  desses  pacientes[9].    

Hereditariedade   Para  ser  portador  da  doença  são  necessários  dois  genes  mutantes.  Se  só   houver  um,  o  individuo  é  portador  de  traço  falciforme,  mas  não  expressa   a  doença[11].     Exemplo  1:  Mãe  normal  e  pai  com  anemia  falciforme  (Figura  8).   R=  alelo  normal,  r=  alelo  mutante.         Pai  com  anemia   Mãe  normal     falciforme    

Todos os   filhos  serão   portadores   de  traço   falciforme  

    Figura   8:   Ilustração   da   descendência,   quando   o   pai   tem   anemia   falciforme   (rr)   e   a   mãe   é   normal  (RR).  

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   Exemplo  2:  Pai  com  anemia  falciforme  e  mãe  portadora  de  traço   falciforme  (Figura  9).   R=alelo  normal,  r=  alelo  mutante.         Pai  com  anemia   falciforme  

Mãe portadora  de   traço  falciforme  

   

                      Figura  9:  Ilustração  da  descendência,  quando  o  pai  é  portador  da  doença  (rr)  e  a  mãe  apresenta  traço   falciforme  (Rr).     50%  de  probabilidade  dos  filhos  serem  portadores  de   traço  falciforme   50%  de  probabilidade  dos  filhos  terem  anemia  falciforme  

Exemplo 3:  Pai  com  traço  falciforme  e  mãe  normal  (Figura  10).   R=alelo  normal,  r=alelo  mutante.         Pai  portador  de   traço  falciforme  

Mãe normal  

   

  50%   de   probabilidade   dos   filhos   serem   portadores   de   traço  falciforme   50%   de   probabilidade   dos   filhos   serem   normais  

      Figura   10:   Ilustração   da   descendência,   quando   o   pai   apresenta   traço   falciforme  (Rr)  e  a  mãe  é  normal  (RR).    

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012     Exemplo  4:  Pai  e  mãe  com  traço  falciforme  (Figura  11).   R=  normal,  r=  mutante.           Pai  portador  de   traço  falciforme  

Mãe portadora  de   traço  falciforme  

                   

        Figura  11:  Ilustração  da  descendência,  quando  o  pai  e  a  mãe  apresentam  traço  falciforme  (Rr).   50%  de  probabilidade  dos  filhos  serem  portadores  de  traço  falciforme   25%  de  probabilidade  dos  filhos  serem  normais   25%  de  probabilidade  dos  filhos  terem  anemia  falciforme  

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012  

     

A I F O R T S   A DI C I N Ó T O MI

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012  

   

A distrofia   miotónica,   também   conhecida   por   doença   de   Steinert   ou   miotonia   atrófica   foi   descrita   como   entidade   clínica   em   1909,   por   Steinert[12].   É   a   forma   de   distrofia   muscular   mais   comum   nos   adultos   (prevalência  de  1  em  20.000)[14].  Trata-­‐se  de  uma  doença  multissistémica   de   herança   autossómica   dominante,   decorrente   da   expansão   dos   trinucleótidos  CGT  no  braço  longo  do  cromossoma  19[13].   A  distrofia  miotónica  caracteriza-­‐se  principalmente  por  uma  dificuldade   no   relaxamento   muscular   (fenómeno   miotónico)   mas   outros   órgãos/sistemas   podem   estar   afectados   nomeadamente   os   olhos,   o   coração,   o   sistema   endócrino   e   o   sistema   nervoso   central.   O   aspecto   facial   dos   indivíduos   com   distrofia   miotónica   caracteriza-­‐se   por   atrofia   dos   músculos   da   mímica   (diminuição   de   sulcos   e   rugas),   boca   entreaberta,  com  os  ângulos  retraídos,  fraqueza  e  atrofia  dos  músculos   mastigatórios  (Figura  12)[13].                       Figura  12:  Aspecto  facial  de  indivíduos  com  Distrofia  miotónica.    

A   Distrofia   miotónica   subdivide-­‐se   em   quatro   formas   clínicas:   congénita,   clássica   e   leve.   A   forma   congénita   é   a   mais   grave.   É   caracterizada   pela   hipotonia  muscular  após  o  nascimento.  A  criança  apresenta  pés  tortos,   atraso   no   desenvolvimento   neuropsicomotor   e   problemas   respiratórios   e  alimentares.  É  transmitida  apenas  por  mães  portadoras  da  mutação[12].   A  forma  clássica  atinge  adolescentes  ou  jovens  adultos  que  apresentam   fraqueza   muscular   e   cataratas.   Também   podem   sofrer   de   queda   de   20    


Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   pálpebras,  calvície  frontal  precoce  em  homens,  dificuldades  para  falar  e   engolir,   sonolência,   alterações   hormonais   (diabetes,   infertilidade,   distúrbios  menstruais)  e  cardíacas  (arritmias).   A  forma  leve,  tem  início,  em  geral,  por  volta  dos  50  anos.  É  caracterizada   pela   calvície   frontal   em   homens,   cataratas   e   pouca   ou   nenhuma   manifestação  muscular[12].        

Para saber mais:

Esta doença  tem  como  causa  a  presença  de  uma    mutação   no   gene   DMPK.   Todos   nós   temos   duas   cópias   deste   gene,   uma   em   cada   um   dos   nossos   dois   cromossomas   19   (em   19q13.2-­‐q13.3)   (Figura   13)   –   um   dos   quais   recebemos   do   nosso   pai   e   o   outro   da   nossa   mãe.   A   presença   de   duas   cópias   normais   protege-­‐nos  da  doença  mas  no  caso  de  uma  das  duas  ter  uma  alteração   (expansão   de   repetições   CTG   neste   gene)   surgem   as   alterações   características   desta   patologia.   O   número   de   repetições   CTG   pode   variar   de   5   a   37   cópias   no   gene   normal;   já   repetições   entre   38-­‐49   são   consideradas   pré-­‐mutações;   repetições   superiores   a   50   originam   frequentemente   sintomas.   Neste   caso   a   doença   surge   habitualmente   entre  os  20  e  os  30  anos,  menos  frequentemente  depois  dos  40  anos[14].                             Figura  13:    Cromossoma  19  (p  –  braço  curto  e  q  –  braço  longo).  

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012  

  Sinais  e  sintomas     Como  a  distrofia  miotónica  é  uma  doença  multissistémica  que  afecta  os   músculos  liso  e  esquelético,  os  olhos,  o  coração,  o  sistema  endócrino  e   sistema   nervoso   central,   os   sinais   e   sintomas   podem   ser   muito   variados,   assim  como  a  sua  gravidade  (Figura  14)[12].       Sintomas:         1.   Função   Cognitiva   –   Perda   intelectual,   desordens     psicológicas  e  comportamentais,  sono  excessivo  durante  o  dia.     2.  Visão  –  Cataratas  e  danos  na  retina.   3.   Sistema   endócrino   –   Diabetes  e  baixos  níveis  de  hormonas   da  tiróide.   4.  Sistema  cardiovascular  –  Arritmias  e  cardiomiopatias.   5.   Sistema   respiratório   –   Dificuldades   na   respiração,   aspiração  e  apneia  do  sono.  

6. Trato   gastrointestinal   –   Dificuldades   para   engolir,   dor   abdominal,   obstipação,   diarreia,   perda   de   peso   e   infecções   crónicas.  

7. Pele  –  Tumores  sólidos  benignos.   8.   Sistema   imunológico   –   Redução   de   todos   os   glóbulos   do              

sangue.

9. Sistema   reprodutor   –   Baixos   níveis   de   testosterona,   falha   nos   testículos   e   atrofia   das   gónadas,   nos   homens.   Enfraquecimento  do  músculo  uterino,  complicações  na  gravidez   e  problemas  ginecológicos,  nas  mulheres.  

10. Ossos  –  Anomalias  variadas   11.  Músculos  –  Enfraquecimentos,  atrofia  e  dor  miotónica.  

        Figura  13:  Esquema  ilustrativo  dos  sinais  e  sintomas  gerais  da  distrofia  miotónica.      

 

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012  

Diagnóstico

Hoje   em   dia   é   possível   proceder   ao   diagnóstico   pré-­‐sintomático   desta   situação   em   adultos   com   familiares   afectados   pela   doença   –   excluir   a   presença   da   mutação   tendo   a   certeza   de   que   a   doença   nunca   se   manifestará   nem   foi   ou   será   transmitida   a   descendentes,   ou   confirmar   a   sua   presença.    Esta   possibilidade   pressupõe   uma   ampla   informação   a   anteceder   o   consentimento   do   indivíduo.   Tem   que   ser   realizada   no   âmbito   de   serviços   de   genética   médica   e   obriga   à   realização   de   três   consultas   de   aconselhamento   genético   e   a   uma   avaliação   psicológica   e   social  até  à  comunicação  do  resultado  e  a  três  consultas  de  psicologia  no   ano   subsequente.   A   opção   de   realizar   ou   não   o   diagnóstico   pré-­‐ sintomático  e  de  quando  o  fazer  é  uma  decisão  individual[14].   A   nível   laboratorial,   realizam-­‐se   exames   baseados   em   enzimas   musculares,   biópsias   musculares,   medição   da   actividade   enzimática   e   análise  molecular.  A  análise  molecular  passa  pela  realização  de  Southern   blotting  e  PCR,  para  analisar  a  expansão  dos  trinucleótidos  CTG  no  gene   DMPK[15].   Ainda  não  existe  um  tratamento  etiológico  para  a  distrofia  miotónica.  O   tratamento   desta   doença   consiste   em   minimizar   os   seus   sintomas   e   fazer   uma   vigilância   adequada   das   complicações   mais   frequentemente   encontradas.   Assim   sendo,   será   importante   fazer   periodicamente   avaliações   cardíacas   (electrocardiograma   e   ecografias   cardíacas   se   necessário),   avaliações   endócrinas   (glicemias   e   função   tiroideia)   e   avaliações  oftalmológicas  (Figura  14)[14].     Cadeiras   de   rodas   monitorizadas   podem   ser   úteis   em   problemas   de  mobilidade.    

Medicamentos.  

Supervisão   das   funções   cardíaca   e  respiratória.  

Cirurgia às   cataratas   e   às   pálpebras   caídas   podem   melhorar  a  visão.    

Figura   14:   Esquema   ilustrativo   dos   tratamentos   disponíveis   para   melhorar   a   qualidade   de   vida   dos   pacientes.      

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012  

Hereditariedade   A   distrofia   miotónica   é   uma   doença   autossómica   dominante.   Habitualmente,   num   indivíduo   afectado   ocorre   a   presença   de   uma   cópia   normal   e   de   uma   cópia   alterada   (mutação).   A   cada   um   dos   filhos   o   indivíduo   em   causa   transmite   um   dos   genes   (a   cópia   normal   ou   a   mutação).   O   outro   gene   do   indivíduo   ser-­‐lhe-­‐á   transmitido   pelo   outro   elemento   do   casal.   Independentemente   da   doença   já   se   ter   ou   não   manifestado,   de   se   tratar   de   um   primeiro   ou   segundo   filho,   rapaz   ou   rapariga,   a   probabilidade   de   transmitir   o   gene   normal   é   de   50%   e   a   probabilidade   de   transmitir   a   mutação   também   é   de   50%.   Sabe-­‐se   que   quando  são  as  mulheres  as  portadoras  da  mutação  que  causa  a  doença,   o   risco   de   transmitirem   formas   mais   graves   aos   seus   descendentes   é   superior[14].   Exemplo  1:  Mãe  normal  e  pai  com  distrofia  miotónica  (apenas  um  gene   mutante)  (Figura  15).     Pai  afectado  

Não afectado   Afectado  

Mãe normal  

 

             

50%   de   probabilidade   dos   filhos     terem  distrofia  miotónica     50%   de   probabilidade   dos   filhos     serem  normais                                                         Figura  15:  Ilustração  da  descendência,  quando  o  pai  é  afectado  e  a  mãe  normal.          

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   Exemplo  2:  Mãe  normal  e  pai  com  distrofia  miotónica  (dois  genes   mutantes)  (Figura  16).       Pai  afectado   Mãe  normal                 Não  afectado     Afectado           Todos   os   filhos   terão   distrofia     miotónica       Figura  16:  Ilustração  da  descendência,  quando  o  pai  é  afectado  e  a  mãe  normal.  

Exemplo  3:  Mãe  e  pai  com  distrofia  miotónica  (apenas  um  gene   mutante)  (Figura  17).       Pai  afectado   Mãe     afectada                 Não  afectado     Afectado         Figura   17:   Ilustração  da  descendência,  quando  o     pai  e  a  mãe  são  afectados.         75%  de  probabilidade  dos  filhos  terem  distrofia  miotónica     25%  de  probabilidade  dos  filhos  serem  normais     25    


Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012          

O T E C L FENI

A I R NÚ

           

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012     Em   1934   Asbjörn   Fölling   recebeu   no   seu   laboratório   amostras   de   urina   de   dois   irmãos   com   atraso   mental   e   um   odor   corporal   estranho,   conseguindo   relacionar   o   atraso   mental   característico   da   doença,   com   um  erro  congénito  do  metabolismo.  Designou  a  condição  de  “oligofrenia   fenilpirúvica”,  devido  à  substância  encontrada  nas  amostras  de  urina,  o   ácido   fenilpirúvico.   Anos   mais   tarde   foi   renomeada   fenilcetonúria   (PKU)[17].   A   fenilcetonúria   trata-­‐se   de   uma   desordem   no   metabolismo   dos   aminoácidos,   causada,   na   maioria   dos   casos,   pela   deficiente   actividade   da   enzima   hepática,   fenilalanina   hidroxilase   (PAH),   responsável   por   transformar   o   aminoácido   fenilalanina   noutro   aminoácido   chamado   tirosina.A   tirosina,   por   sua   vez,   transforma-­‐se   em   substâncias   importantes   para   o   funcionamento   cerebral   chamadas   neurotransmissores   (dopamina   e   noradrenalina).   Nestas   condições,   a   fenilalanina  é  incapaz  de  se  converter  em  tirosina,  sendo  o  seu  excesso   convertido,   através   de   vias   metabólicas   secundárias,   em   fenilpiruvato   que   se   acumula   no   sangue   e   outros   tecidos,   levando   a   danos   irreversíveis  no  sistema  nervoso  central.  A  doença  constitui  uma  forma   de  hiperfenilalaninemia  (HPA)  persistente[17].   Existem  3  tipos  de  fenilcetonúria:  clássica,  leve  e  permanente.   Na   fenilcetonúria   clássica,   os   níveis   sanguíneos   de   fenilalanina   são   muito   altos   (acima   de   20mg/dl),   sendo   neste   caso   necessário   tratamento[18].   Na  fenilcetonúria  leve,  os  níveis  sanguíneos  de  fenilalanina  são  entre   10  e  20mg/dl),  sendo  também  necessário  tratamento[18].   Na   hiperfenilalaninemia   permanente,   os   níveis   sanguíneos   de   fenilalanina   são   mais   baixos,   porém   acima   do   normal   (entre   4   e   10mg/dl),   neste   caso,   geralmente,   o   tratamento   não   é   necessário,   a   não  ser  que  os  níveis  se  mantenham  muito  próximos  de  10mg/dl  e/ou   o   médico   julgue   importante   iniciar   o   tratamento.   A   única   exceção   são   as   mulheres   com   hiperfenilalaninemia   permanente   que   desejem   engravidar:  deverão  iniciar  um  tratamento  rigoroso  três  meses  antes   de  engravidar  e  mantê-­‐lo  durante  toda  a  gestação[18].  

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   A   fenilcetonúria   ocorre   em   todos   os   grupos   étnicos   e,   devido   à   grande   variabilidade   genética,   a   incidência   em   recém   nascidos   pode   variar   de   1:2.600  até  1:26.000,  sendo  a  média  de  1:10.000[16].      

Para saber mais:

Para   a   conversão   de   fenilalanina   a   tirosina,   a   enzima   requer   a   presença   do   cofactor   tetrahidrobiopterina.   Quando   a   tirosina   se   forma,   a   BH4   é   oxidada   a   dihidropteridina   quinóide   (qBH2)   que,   por   sua   vez,   é   reduzida   pela   dihidropteridina   redutase   (DHPR),   sendo   a   fenilalanina  hidroxilase  activada  novamente  (Figura  18).  Pelo  facto  de  70   a   90%   da   fenilalanina   ser,   normalmente,   convertida   em   tirosina,   esta   passa  a  ser  um  aminoácido  essencial  em  indivíduos  com  PKU[17].                               Figura  18:  Hidroxilação  da  fenilalanina,  na  qual   estão  envolvidas  duas  reacções  enzimáticas:  I  –   redução   do   O2   a   H2O   e   da   fenlalanina   a   tirosina;  II  –  redução  de  dihidrobiopterina  pelo   NADPH.    

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   Esta   reacção   encontra-­‐se   deficiente   ou   ausente   nos   fenilcetonúricos.   Consequentemente,  a  concentração  plasmática  de  fenilalanina  aumenta,   activando   vias   de   degradação   alternativas   que   levam   à   formação   de   ácido   fenilpirúvico,   ácido   feniláctico   e   ácido   fenilacético   que   passam   a   ser   detectados   na   urina[17].   A   PAH   encontra-­‐se   no   cromossoma   12   (Figura  19).                                   Figura  19:    Cromossoma  12  (p  –  braço  curto  e  q  –  braço  longo).

Sinais  e  Sintomas     Os   fenilcetonúricos   apresentam-­‐se   clinicamente   normais   à   nascença,   começando   a   manifestar   atrasos   no   desenvolvimento   por   volta   dos   6   meses   de   idade,   juntamente   com   espasmos,   hipotonia   e   erupções   na   pele.   Apresentam   diminuição   na   pigmentação,   microcefalia   e   epilepsia.   Os   doentes   não   tratados   ou   os   que   abandonam   o   tratamento,   apresentam   danos   a   nível   mental,   comportamental,   neurológico   e   físico.   O  atraso  psicomotor  é,  habitualmente,  profundo,  e  a  maioria  apresenta   um  coeficiente  de  inteligência  (QI)  baixo,  agressividade  e  ansiedade.  Na   fase   de   adolescência,   estes   doentes   revelam   comportamentos   autistas   e   hiperactividade[17].      

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012  

Diagnóstico     Em   Portugal,   o   rastreio   neonatal   da   fenilcetonúria   é   efectuado   a   todos   os   recém-­‐nascidos   através   do   teste   de   inibição   bacteriana   de   Guthrie   (teste  do  pezinho),  realizado  entre  o  3º  e  o  6º  dia  de  vida  (Figura  20)[17].                       Figura   20:  No  teste  do  pezinho  é  obtida  uma  amostra  de  sangue  ,  que  posteriormente  se  armazena  no   cartão  de  Guthrie.    

O primeiro   passo   consiste   na   obtenção   de   uma   amostra   de   sangue   através   de   uma   picada   no   "pezinho"   do   recém-­‐nascido,   durante   os   primeiros   dias   de   vida.   O   sangue   é   armazenado   sob   a   forma   de   pequenas   manchas   num   papel   de   filtro   contido   no   cartão   de   Guthrie,   que  é  posteriormente  utilizado  para  os  testes  laboratoriais[16].   É   um   teste   relativamente   rápido   e   pouco   dispendioso.   No   entanto,   é   semi-­‐quantitativo,   detectando   apenas   a   presença,   e   não   a   exacta   concentração  de  fenilalanina[17].       “A   PKU   é   uma   das  doenças   m etabólicas   m ais     comuns   no   nosso   país   [...]   O   rastreio     neonatal   (teste   do   pezinho)   é   realizado   a   quase   todos  as  crianças,   chegando  ao   nosso     serviço   cerca   de   110   mil   por   ano,   uma   vez   que   somos   os   únicos   a   realizar   este   serviço     no   país   [...]   A   partir   de   2004   o   teste   do     pezinho  permite  o  rastreio  de  24  doenças”         30    


Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012     O   tratamento   baseia-­‐se   na   redução   dos   níveis   plasmáticos   de   fenilalanina,   de   forma   a   evitar   os   efeitos   neuropatológicos   da   doença.   Para   isso   é   adoptada   uma   dieta   hipoproteica   e   pobre   em   fenilalanina,   suplementada   com   substitutos   proteicos   e   tirosina.   O   leite   materno   e   as   fórmulas   comerciais   infantis   fornecem   quantidades   adequadas   de   fenilalanina  essencial.  A  dieta  deve  ser  iniciada  logo  após  a  confirmação   da   doença,   devendo   os   níveis   plasmáticos   de   fenilalanina   ser   mantidos   entre  2  e  6  mg/dl[17].   Crianças   fenilcetonúricas   com   controlo   rigoroso   da   dieta   desde   as   primeiras   semanas   de   vida,   apresentam   um   grau   de   inteligência   e   funções   neurológicas   normais,   boa   capacidade   de   leitura   e   fala,   não   exibindo  desajustes  emocionais  nem  de  conduta[17].   As  mulheres  fenilcetonúricas  devem  ter  especial  atenção  à  dieta  durante   a   idade   reprodutiva   e   gravidez,   de   modo   a   prevenir   a   síndrome   da   fenilcetonúria  materna[17].   Devem   ser   efectuadas   periodicamente   análises   hematológicas,   bioquímicas   e   de   crescimento   ósseo   e   monitorizar   regularmente   os   níveis  plasmáticos  de  fenilalanina[17].    

Hereditariedade     Desde   o   início   do   rastreio   neonatal   da   fenilcetonúria   até   ao   final   de   2006,  Portugal  apresentava  um  total  de  248  casos  de  fenilcetonúria.  Esta   desordem  é  transmitida  de  forma  autossómica  recessiva[17].   Estão   identificadas   e   descritas   mais   de   500   mutações   diferentes,   causadoras  de  defeitos  com  diferentes  graus  de  gravidade  na  actividade   da  PAH).  Algumas  mutações  causam  a  completa  destruição  da  função  da   fenilalanina  hidroxilase,  outras  estão  associadas  com  actividade  residual   da   enzima.   A   maioria   dos   fenilcetonúricos   é   heterozigótico   contendo   duas   mutações   diferentes,   o   que   contribui   para   a   heterogeneidade   bioquímica  e  clínica  da  doença[17].    

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   Em   relação   ao   par   de   genes   que   determinam   o   funcionamento   da   enzima  que  “quebra”  a  fenilalanina,  as  pessoas  podem  ser[18]:      

  Exemplo  1:  Mãe  normal  e  pai  fenilcetonúrico  (Figura  21).       Pai  afectado   Mãe  normal                                   um  gene   Todos  os  filhos  são  portadores  (possuem     mutante).    

Figura 21:  Ilustração  da  descendência,  quando  o  pai  é  fenilcetonúrico  e  a  mão  normal.    

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012     Exemplo  2:  Pai  fenilcetonúrico  e  mãe  portadora  (possui  um  gene   mutante)  (Figura  22).    

Pai afectado  

 

Mãe portadora  

       

                    50%  de  probabilidade  dos  filhos  serem     portadores     50%  de  probabilidade  dos  filhos  serem   Figura   2 2:   I lustração   d a   d escendência,   q uando   o   p ai   é   f enilcetonúrico   e  a  mãe  portadora.   fenilcetonúricos  

Exemplo  3:  Pai  portador  (possui  um  gene  mutante)  e  mãe  normal   (Figura  23).     Pai  portador   Mãe  normal               Figura   23:   Ilustração   da   descendência,   quando   o   pai   é   portador  e  a  mãe  normal.      

      50%  de  probabilidade  dos  filhos  serem  portadores   50%  de  probabilidade  dos  filhos  serem  normais    

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012     Exemplo  4:  Pai  e  mãe  portadores  (possuem  um  gene  mutante)  (Figura   24).     Pai  portador   Mãe     portadora              

50% de  probabilidade  dos  filhos  serem  portadores   25%  de  probabilidade  dos  filhos  serem  normais   25%  de  probabilidades  dos  filhos  serem  fenilcetonúricos    

                             

Figura  24:  Ilustração  da  descendência,  quando  o  pai  e  a  mãe  são  portadores.  

 

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012  

         

FIBR

A C I T S Í C   E OS

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012  

  A  fibrose  cística,  também  conhecida  como  Mucoviscidose,  é  uma  doença   genética  autossómica  recessiva  causada  por  um  distúrbio  nas  secreções   de  algumas  glândulas,  nomeadamente  as  glândulas  exócrinas  (glândulas   produtoras  de  muco)[19].   O   cromossoma   afectado   é   o   cromossoma   7,   na   posição   q31.2   (Figura   25),  onde  se  situa  o  gene  responsável  pela  produção  de  uma  proteína  –   CFTR   (regulador   de   condutância   transmembranar   de   fibrose   cística)   -­‐   que   vai   regular   a   passagem   de   cloro   e   de   sódio   pelas   membranas   celulares.   Tal   como   a   proteína,   o   próprio   canal   de   cloro   vai   sofrer   uma   mutação   da   qual   vai   resultar   um   transporte   anormal   de   iões   de   cloro   através   dos   ductos   das   células   sudoríparas   e   da   superfície   epitelial   das   células   da   mucosa.   Ocorre   então   uma   alteração   no   transporte   dos   iões   de   cloro   através   das   glândulas   exócrinas   apicais,   resultando   dessa   anormalidade,   uma   permeabilidade   diminuída   ao   cloro,   fazendo   com   que  o  muco  da  fibrose  cística  fique  cerca  de  30  a  60  vezes  mais  viscoso.   A  água  por  sua  vez,  como  segue  o  movimento  do  sódio  para  o  interior  da   célula,   conduz   ao   ressecamento   do   fluído   extracelular   que   se   encontra   no  interior  do  ducto  da  glândula  exócrina[19].                                     Figura  25:    Cromossoma  7  (p  –  braço  curto  e  q  –  braço  longo).

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   Embora   o   sistema   de   transporte   mucociliar   não   se   encontre   afectado   pela  patologia,  ele  vai  ser  incapaz  de  transportar  uma  secreção  assim  tão   viscosa.  Devido  a  essa  incapacidade  vai  haver  uma  maior  acumulação  de   muco,   conduzindo   ao   aumento   do   número   de   bactérias   e   fungos   nas   vias,   o   que   vai   ser   muito   prejudicial,   podendo   levar   mesmo   a   uma   infecção   crónica   nos   pulmões[23].   É   uma   situação   grave   que   pode   também   afectar   o   aparelho   digestivo   e   outras   glândulas   secretoras,   causando  danos  a  outros  órgãos  como  o  pâncreas,  o  fígado  e  o  sistema   reprodutor[23].   Nos   pulmões,   as   secreções   acabam   por   obstruir   a   passagem   de   ar,   retendo   bactérias,   o   que   pode   conduzir   ao   aparecimento   de   infecções   respiratórias  (Figura  26)[19][20].     Tubos  bronquiais   Tubos  bronquiais     não  obstruídos   bloqueados  pela  mucosa                 A   B     Pulmões  saudáveis   Pulmões  com  fibrose   cística     Figura   26:   Ilustração   de   pulmões   humanos:   A   –   Pulmões   normais   com   os   tubos   bronquiais   não   obstruídos:  B  –  Pulmões  com  fibrose  cística  em  que  os  tubos  bronquiais  se  encontram  obstruídos  pela   produção  de  excesso  de  muco.      

No tracto  gastrointestinal,  a  falta  de  secreções  adequadas  compromete   o  processo  digestivo,  levando  a  uma  má  função  intestinal  devido  a  uma   insuficiência  pancreática.  As  secreções  no  pâncreas  e  nas  glândulas  dos   intestinos   são   tão   espessas   e   por   vezes   sólidas,   que   acabam   por   obstruir   completamente  a  glândula[19].   As  glândulas  sudoríparas,  as  parótidas  e  as  pequenas  glândulas  salivares   segregam  líquidos  cujo  teor  em  sal  é  superior  ao  normal[19].   A  fibrose   cística  engloba-­‐se   num   grupo   de   patologias   denominadas   D.P.O.C   (doença   pulmonar   obstrutiva   crónica)   que   se   caracterizam   por   37    


Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   haver   uma   obstrução   crónica   das   vias   aéreas,   diminuindo   a   capacidade   de   ventilação[24].   É   a   doença   hereditária   que   mais   leva   à   morte   os   indivíduos   da   população   nos   Estados   Unidos.   A   sua   frequência   é   de   1:2.500   recém-­‐nascidos   nos   brancos   e   de   1:17.000   recém-­‐nascidos   nos   negros.   No   entanto,   a   doença   é   rara   entre   a   população   asiática.   Por   outro   lado,   não   existe   variação   de   incidência   em   função   do   sexo,   afectando  ambos  os  sexos  de  maneira  igual[22].    

Sinais e  Sintomas     As  principais  causas  de  óbito  entre  os  pacientes  com  fibrose  cística  são  a   insuficiência   respiratória   e   o   cor   pulmonar   (insuficiência   cardíaca   por   doença   pulmonar),   além   da   desnutrição   resultante   da   síndrome   de   má   absorção[21][22].   Os   principais   sintomas   relatados   pelos   indivíduos   com  fibrose  cística  são[21][22]:     • Ausência  de  mecónio  nos  dois  primeiros  dias  de  vida   • Atraso  no  crescimento   • Infecções  respiratórias  persistentes  como  a  pneumonia  e  sinusite   • Respiração  difícil   • Insuficiência  respiratória   • Insuficiência  cardíaca   • Expectoração  excessiva  com  muco   • Tosse   • Progressiva  diminuição  de  resistência  física   • Perda  de  peso   • Pele  azulada   • Pele  com  odor  e  sabor  a  sal   • Unhas  em  forma  de  baqueta  de  tambor   • Barriga  em  forma  de  barril   • Diminuição  da  capacidade  reprodutora  

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012  

Diagnóstico

Os   primeiros   programas   de   rastreamento   para   a  fibrose   cística  foram   instituídos   em   1979   e   tinham   por   base   o   diagnóstico   precoce   e   a   possibilidade   de   alterar   a   evolução   da   doença,   no   paciente   afectado,   através   da   instituição   de   medidas   de   apoio   e   terapia   profilática,   além   da   possibilidade   de   prevenir,   através   do   aconselhamento   genético,   a   expansão   da   prole   de   pais   afectados.   Mundialmente   implantado,   o   rastreio   tem   revelado   uma   incidência   variada   em   determinadas   partes   do  mundo[19].   Para  diagnóstico  da  fibrose  cística  são  necessários  pelo  menos  dois  dos   quatro  critérios  básicos[19]:   • Doença  pulmonar  supurativa  crónica     •  Insuficiência  pancreática   • Níveis  elevados  de  sódio  e  cloro  no  suor   • História  familiar  de  mucoviscidose   A  suspeita  de  fibrose  cística  é  feita  através  dos  sintomas  apresentados  e   da   história   familiar   do   indivíduo,   confirmando-­‐se   o   diagnóstico   através   da   dosagem   de   sódio   e   cloro   no   suor,   pelo   método   de   Gibson   e   Cooke   (Figura   27).   Valores   de   cloro   acima   de   60   mEq/l   confirmam   o   diagnóstico,   enquanto   valores   entre   40   e   60   mEq/l   são   duvidosos,   aconselhando-­‐se   a   repetição   do   exame.   Valores   inferiores   a   40   mEq/l   são   considerados   normais.   A   dosagem   de   sódio   e   cloro   no   suor   tem   sensibilidade  diagnóstica  de  aproximadamente  98%  dos  casos[23].   Além   do   exame   de   suor,   a   doença   pode   ser   identificada   através   de   exame     de   sangue,     análise   do   DNA   e   também     através   do   teste   do   pezinho  (Figura  20)[23].                   Figura   27:   Ilustração   do   procedimento  do  teste  do  suor.  

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012     Apesar  dos  inquestionáveis  avanços  no  conhecimento  da  doença  com  a   descoberta   do   gene,   muitas   questões   permanecem   sem   resposta   e   o   tratamento  específico  ainda  não  é  totalmente  preciso[20].   O   tratamento   deve   ter   em   conta   a   idade   do   paciente   e   o   grau   de   evolução   da   doença.   Os   objectivos   do   tratamento   passam   pela   manutenção   adequada   da   nutrição   e   crescimento   normal,   prevenção   e   terapêutica   agressiva   das   complicações   pulmonares,   estimulação   da   actividade   física   e   suporte   psicossocial[19].   O   tratamento   actual   é   dirigido   à   doença   pulmonar,   com   administração   de   antibióticos,   à   doença   pancreática  e  às  deficiências  nutricionais[19].    

Hereditariedade

Sendo  a  fibrose  cística  uma  doença  autossómica  recessiva,  um  portador   que   não   manifeste   sintomas   tem   um   alelo   mutado   e   outro   alelo   normal.   A  probabilidade  de  um  filho  de  pais  portadores  apresentar  doença  é  de   25%,  e  de  um  filho  ser  portador  e  não  manifestar  a  doença  é  de  50%,  por   exemplo  [21].   Exemplo  1:  Mãe  e  pai  portadores  (Figura  28).   Mãe  

Pai

Cromossoma 7  com   um  gene  normal   Cromossoma  7  com   um  gene  mutante  

             

Figura 28:   Ilustração   da   descendência,   quando   o   pai   e   a   mãe  são  portadores.  

50%  de  probabilidade  dos  filhos  serem  portadores   25%  de  probabilidade  dos  filhos  serem  normais   25%  de  probabilidade  dos  filhos  terem  fibrose  cística  

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012      

Nota

    Analisar padrões de descendência e possíveis cruzamentos nas doenças autossómicas recessivas já enunciadas (anemia falciforme e fenilcetonúria).

                                           

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012                

A   A I IL F O H EM

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012     A   hemofilia   A   é   uma   doença   hereditária   recessiva   ligada   ao   cromossoma   X  (Figura  29)  que  ocorre  devido  à  deficiência  do  factor  VIII  de  coagulação   ou  a  defeitos  estruturais  nas  suas  moléculas.                           Figura  29:    Cromossoma  X  (p  –  braço  curto  e  q  –  braço  longo).

O   hemofílico   tem   um   defeito   na   coagulação   do   sangue,   o   que   provoca   sangramentos   de   gravidade   variada   dependendo   do   local   afectado:   articulações,  músculos,  cérebro  e  abdómen  (Figura  30)[25].          

Figura  30:  Hemorragias  características  dos  doentes  com  hemofilia  A.  

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   O  sangue  contém  muitas  proteínas,  entre  elas  os  chamados  factores  de   coagulação,   que   são   13.   Trabalham   juntos   e   são   responsáveis   pela   formação   do   coágulo   que   estanca   o   sangramento   (coagulação).   Se   um   dos   factores   está   ausente   ou   diminuído,   a   reacção   em   cadeia   é   interrompida,   o   coágulo   não   se   forma   correctamente   e   a   hemorragia   continua  (Figura  31).  No  caso  da  hemofilia  A,  a  deficiência  no  factor  de   coagulação   VIII   leva   a   que   o   paciente   necessite   de   reposição   dessas   proteínas  para  combater  os  sangramentos  externos  e  internos[25].       No  organismo,  a   trombina   interage  com  o   fibrinogénio   transformando-­‐o   em  fibrina  

A

A fibrina   é   uma   das   proteínas   do   sangue   responsáveis   pela   coagulação  

No hemofílico,   o   sangue   demora   mais   para  formar  um  coágulo  e,  quando  este   se   forma,   não   é   capaz   de   fazer   o   sangue  parar  de  sair  pelo  local  da  lesão  

B

Figura   31:  A  –  Processo  de  coagulação  normal;  B  –  Problemas  associados  à  coagulação  em  hemofílicos   devido  à  falta  do  factor  de  coagulação  VIII.    

Em   diversas   populações   étnicas   e   geograficamente   distintas,   a   prevalência  da  hemofilia  A  é  de  1:10.000  nascimentos  masculinos.  Esta   frequência   parece   não   variar   consideravelmente   entre   as   populações   e   tem   sido   mantida   por   um   equilíbrio   entre   a   perda   de   mutações.   A   incidência   da   hemofilia   A   em   mulheres   é   extremamente   rara,   devido   à   necessidade   de   homozigotia   para   expressão   do   fenótipo,   aparecendo   numa  frequência  de  1:25.000.000[25].        

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   A   hemofilia   ficou   mais   conhecida   pelo   seu   efeito   nas   famílias   reais  da  Europa,  devido  ao  seu  aparecimento  entre  os  filhos  da   Rainha   Victoria,   da   Grã-­‐Bretanha.   Ficou   conhecida   como   a   “doença  Real”,  porque  se  disseminou  às  famílias  reais  europeias   da  Rússia,  Prússia  e  Espanha  através  dos  descendentes  da  Rainha   Victoria[25].      

Sinais  e  Sintomas   A   hemofilia   A   é   caracterizada   por   sangramentos   excessivos   em   várias   partes   do   corpo.   Hematomas   em   tecidos   moles   e   hemartroses   são   altamente  característicos  da  hemofilia[25].   Muitos  pacientes  com  hemofilia  grave  podem  apresentar  sangramentos   sem   ter   sofrido   qualquer   tipo   de   trauma.   As   hemartroses   tornam-­‐se   frequentes   a   partir   do   momento   em   que   o   paciente   começa   a   caminhar.   Sem   um   tratamento   efectivo,   as   hemartroses   recorrentes   podem   ocorrer   em   pacientes   jovens   e   são   altamente   sugestivas   de   hemofilia   grave.   Os   pacientes   gravemente   afectados   também   estão   sujeitos   a   sérias  hemorragias  que  podem  dissecar  os  tecidos  planos,  podendo  levar   ao   comprometimento   de   órgãos   vitais.   Os   sangramentos   são   intermitentes  e  alguns  pacientes  podem  passar  semanas  ou  meses  sem   apresentar  hemorragias.  Excepto  no  caso  das  hemorragias  intracraniais,   a  morte  súbita  devido  a  hemorragias  é  extremamente  rara[25].   Os  pacientes  hemofílicos  moderadamente   afectados  podem  apresentar   hematomas   ocasionais   e   hemartroses,   normalmente   associados   a   um   trauma   conhecido.   Esses   pacientes   apresentam   geralmente   2   a   5%   de   actividade   do   fator   VIII.   Apesar   das   hemartroses   ocorrerem   em   pacientes   moderadamente   afectados,   a   artropatia   associada   é   menos   debilitante  do  que  a  presente  em  pacientes  severamente  afectados[25].   Os   pacientes   com   a   forma   leve   da   hemofilia   A   (6   a   30%   de   actividade   do   fator  VIII)  apresentam  episódios  de  sangramento  esporádicos  e  a  doença   pode   não   ser   diagnosticada   por   vários   anos.   Pode   ser   descoberta   devido   a   um   sangramento   excessivo   num   pós-­‐operatório,   após   trauma   e   em   pacientes  que  praticam  desporto  de  contacto  (por  movimentos  bruscos,   45    


Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   quedas,  etc)[25].   A   maioria   dos   portadores   que   apresentam   níveis   de   50%   na   actividade   do   fator   VIII   geralmente   não   apresenta   hemorragias,   mesmo   em   procedimentos   cirúrgicos.   Portadores   com   nível   de   fator   VIII   abaixo   de   50%   de   actividade   podem   apresentar   sangramentos   excessivos   após   trauma   (partos,   cirurgias,   etc)   e   por   essa   razão   é   necessária   a   monitorização   do   fator   VIII   nas   pacientes   portadoras   do   gene   para   hemofilia  A[25].     Tabela  2:  Manifestações  clinicas  da  hemofilia.      

Classificação Grave   Moderada   Leve    

Nível do  factor   VIII  

Manifestações clinicas  

Até 1%  do  normal   Hemorragias   e   hemartroses   espontâneas,   requerendo  reposição  do  factor  VIII   De  2  a  5%   Hemorragias   secundárias   a   traumas   ou   cirurgias       De  6  a  30%   Hemorragias   secundárias   a   traumas   ou   cirurgias,  raras  hemorragias  espontâneas.  

 

Diagnóstico  

O historial   familiar   e   a   ocorrência   de   episódios   hemorrágicos   são   os   principais  dados  para  o  diagnóstico  da  hemofilia[26].   A   nível   laboratorial   realiza-­‐se   um   exame   de   Tempo   de   tromboplastina   parcial  activada  (TTPA)  prolongado  com  tempo  de  protrombina  (TP)  e  o   tempo   de   coagulação   normal   deve   ser   monitorizado.   São   ainda   realizadas   análises   moleculares   utilizando   a   molécula   de   DNA,   para   identificar  possíveis  mutações  no  gene  do  factor  VIII[26].     Quanto  ao  tratamento,  procede-­‐se  à  aplicação  endovenosa  (na  veia)  de   medicamentos  para  repor  o  factor  de  coagulação  VIII[26].  

Hereditariedade  

Por   ser   uma   doença   genética   recessiva   ligada   ao   cromossoma   X,   a   hemofilia  A  afecta  quase  exclusivamente  homens.  Os  homens  possuem   46    


Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   um   único   alelo   de   factor   VIII   (XY)   enquanto   as   mulheres   possuem   dois   alelos   (XX).   Homens   com   um   alelo   com   mutação   (XhY)   terão   a   doença,   enquanto   mulheres   com   um   único   alelo   com   mutação   (XhX)   serão   portadoras,   mas   não   expressam   a   doença,   e,   portanto,   com   50%   de   probabilidade   de   transmitir   o   alelo   mutante   à   sua   descendência,   em   cada  gestação.  Já  as  mulheres  com  mutações  em  ambos  os  alelos  (XhXh)   manifestarão   a   doença,   embora   esta   seja   uma   situação   muito   rara   (Figura  32).        

Figura 32:  Ilustração  dos  diferentes  genótipos  nos  homens  e  mulheres.      

Cerca   de   30%   dos   pacientes   diagnosticados   com   hemofilia   A   não   possuem  historial  familiar  prévio  da  doença.  Estes  casos  são  explicados   pela   ocorrência   de   mutações   espontâneas   que   podem   acontecer   em   duas   situações:   (I)   durante   a   gametogénese   de   um   dos   progenitores   -­‐   neste  caso,  a  mutação  ocorre  numa  das  células  germinativas  e  persiste   em  todos  os  descendentes  clonais  da  mesma  e  em  uma  proporção  dos   gâmetas,  caracterizando  o  mosaicismo  germinativo;  (II)  a  mutação  pode   também   ocorrer   durante   os   primeiros   estágios   da   embriogénese   do   paciente   afectado.   Nesta   situação,   uma   das   células   presentes   nos   estágios   iniciais   do   embrião   em   formação,   sofre   mutação   sendo   esta   transmitida  ás  restantes  células  por  meio  de  mitoses  sucessivas,  fazendo   com  que  o  indivíduo  possua  tanto  células  normais  quanto  alteradas.  Este   facto  caracteriza  o  mosaicismo  somático[26].           47    


Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012     Exemplo  1:  Mãe  normal  e  pai  hemofílico  (Figura  33).   Mãe  normal  

Pai hemofílico                        

     

Os filhos  do  sexo  masculinos  são  normais  enquanto  as   filhas  serão  portadoras.    

   

Figura  33:  Ilustração  da  descendência,  quando  o  pai  é  hemofílico  e  a  mãe  é  normal.        

Exemplo 2:  Mãe  hemofílica  e  pai  normal  (Figura  34).     Mãe  hemofílica   Pai  normal                     50%  probabilidade  dos  filhos  serem  hemofílicos   50%  de  probabilidade  das  filhas  serem  portadoras    

   

Figura 34:  Ilustração  da  descendência,  quando  o  pai  é  normal  e  a  mãe  é  hemofílica.    

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   Exemplo  3:  Mãe  portadora  e  pai  hemofílico  (Figura  35).   Mãe  portadora  

Pai hemofílico  

   

                        50%  de  probabilidade  dos  filhos  serem  hemofílicos     25%  de  probabilidade  dos  filhos  serem  normais     25%  de  probabilidade  das  filhas  serem  portadoras     Figura  35:  Ilustração  da  descendência,  quando  o  pai  é  hemofílico  e  a  mãe  é  portadora.      

Exemplo 4:  Mãe  portadora  e  pai  normal  (Figura  36).      

Mãe portadora  

Pai normal  

50% de  probabilidade  dos  filhos  serem  normais   25%  de  probabilidade  dos  filhos  serem  hemofílicos   25%  de  probabilidade  das  filhas  serem  portadoras  

                               

      Figura  36:  Ilustração  da  descendência,  quando  o  pai  normal  e  a  mãe  é  portadora.    

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   Exemplo  5:  Mãe  normal  e  pai  normal,  mas  ocorrência  de  mutação   espontânea  (Figura  37).         Mãe  normal   Pai  normal                                 Filho  hemofílico     (mutação  espontânea)       Figura  37:   Ilustração   da   ocorrência   de   uma   mutação   espontânea   na   descendência,   mesmo   quando   os   pais  são  normais.                                                        

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012                        

Doenças multifactoriais

R E IM E H Z AL

         

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012      

A doença   de   Alzheimer   é   um   tipo   de   demência   que   provoca   uma   deterioração   global,   progressiva   e   irreversível   de   diversas   funções   cognitivas   (memória,   atenção,   concentração,   linguagem   e   pensamento,   entre  outras).    Esta  deterioração  tem  como  consequências  alterações  no   comportamento,   na   personalidade   e   na   capacidade   funcional   da   pessoa,   dificultando  a  realização  das  suas  actividades  de  vida  diária[28].   A   doença   de   Alzheimer   é   uma   doença   neurodegenerativa   que   se   caracteriza   pela   morte   neuronal   em   determinadas   partes   do   cérebro,   com  algumas  causas  ainda  por  determinar.    O  aparecimento  de  tranças   fibrilhares  e  placas  senis  impossibilitam  a  comunicação  entre  as  células   nervosas,   o   que   provoca   alterações   ao   nível   do   funcionamento   global   da   pessoa[28].    Ocorre   atrofia   do   córtex   cerebral   (Figura   38),   um   processo   geralmente  difuso,  que  pode  ser  mais  grave  nos  lobos  frontal,  parietal  e   temporal[27].                           Figura  38:    Secções  do  cérebro  em  estado  normal  e  na  presença  da  Doença  de  Alzheimer.    

O   envelhecimento   normal   do   cérebro   também   é   acompanhado   de   atrofia,   havendo   sobreposição   no   grau   de   atrofia   do   cérebro   de   pacientes   idosos   com   e   sem   Alzheimer   e   pessoas   da   mesma   idade   afectadas  pela  doença[27].   52    


Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   Apesar   da   contínua   investigação,   algumas   causas   da   doença   de   Alzheimer  continuam  desconhecidas.    No  entanto,  foram  já  identificados   alguns  factores  de  risco  que  elevam  a  possibilidade  de  vir  a  sofrer-­‐se  da   doença,   tais   como:      tensão   arterial   alta,   colesterol   elevado   e   homocisteína;   baixos   níveis   de   estímulo   intelectual,   actividade   social   e   exercício   físico;   obesidade   e   diabetes;   graves   ou   repetidas   lesões   cerebrais  graves[28].   Cerca  de  1  em  cada  20  pessoas  acima  dos  65  anos  e  1  em  cada  5  pessoas   acima   dos   80   anos   sofrem   de   demência,   sendo   a   doença   de   Alzheimer   responsável   por   cerca   de   metade   destes   casos.   A   idade   continua   a   constituir   o   maior   factor   de   risco   para   a   doença   de   Alzheimer,   muito   embora   não   seja   causadora   da   doença.    Este   facto   coloca   importantes   desafios,   em   virtude   do   aumento   da   esperança   de   vida   e   consequente   envelhecimento   das   sociedades   europeias.   Não   existe   um   gene   específico  responsável  por  todos  os  casos  da  doença  de  Alzheimer.     Todos  podemos,  a  determinado  momento,  desenvolver  a  doença.    Num   muito   reduzido   número   de   famílias,   a   doença   de   Alzheimer   é   causada   por   um   problema   genético   e   hereditário,   conhecido   como   a   doença   de   Alzheimer   familiar.    Os   cromossomas   afectados   nestes   casos   são   os   cromossomas   14,19   e   21   (Figura   39).   Normalmente,   o   padrão   de   herança  comporta-­‐se  como  doença  autossómica  dominante.  Neste  tipo   de  famílias,  a  doença  desenvolve-­‐se,  normalmente,  entre  os  35  e  os  60   anos[28].                         Figura  39:  Cromossoma  14,  19  e  21,  respectivamente  (p  –  braço  curto  e  q  –  braço  longo).

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012     Alzheimer   Europe   calcula   o   número   de   cidadãos   europeus   com   demência   em   7,3   milhões.   Para   Portugal   este   número   é   estimado   em   mais   de   90.000.   Face   ao   envelhecimento   da   população   nos   estados-­‐ membros   da   União   Europeia   os   especialistas   prevêem   uma   duplicação   destes  valores  em  2040  na  Europa  Ocidental,  podendo  atingir  o  triplo  na   Europa   de   Leste.   Todos   os   anos,   1,4   milhões   de   cidadãos   europeus   desenvolvem   demência,   o   que   significa   que   a   cada   24   segundos,   um   novo  caso  é  diagnosticado  [27].    

Sinais e  Sintomas    

As pessoas   com   doença   de   Alzheimer   tornam-­‐se   confusas,   passando   a   apresentar   alterações   da   personalidade,   com   distúrbios   de   conduta   e   acabam   por   não   reconhecer   os   próprios   familiares   e   até   a   si   mesmas   quando  colocadas  frente  a  um  espelho  (Figura  40)[28].    

Figura 40:  Ilustração  dos  principais  sintomas  da  doença  nas  fases  inicial,  intermediária  e  grave.  

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012     À  medida  que  a  doença  evolui,  tornam-­‐se  cada  vez  mais  dependentes  de   terceiros,   iniciam-­‐se   as   dificuldades   de   locomoção,   a   comunicação   inviabiliza-­‐se   e   passam   a   necessitar   de   cuidados   e   supervisão   permanentes,  até  mesmo  para  as  actividades  elementares  do  quotidiano   como  alimentação,  higiene,  vestuário,  etc.[28].    

Diagnóstico   Embora   o   progresso   científico   e   a   crescente   sensibilização   da   classe   médica   tenham   melhorado   no   que   respeita   à   doença   de   Alzheimer,   existe   ainda   um   número   significativo   de   pessoas   cujo   diagnóstico   é   feito   numa   fase   moderada   ou   avançada   da   doença,   ou   que   nunca   chega   a   receber  um  diagnóstico[28].   Não   existe   um   único   teste   capaz   de,   por   si   só,   diagnosticar   definitivamente  a  doença  de  Alzheimer.  O  diagnóstico  deve  ser  realizado   pelo   médico   especialista   (Neurologista   ou   Psiquiatra)   através   de   um   processo   de   exclusão   de   outras   causas   que   possam   ser   responsáveis   pelos  sinais  e  sintomas  apresentados[28].   O  papel  dos  clínicos  gerais  é  crucial  na  detecção  dos  primeiros  sinais  de   demência   e   no   encaminhamento   imediato   para   consultas   da   especialidade,   permitindo   um   diagnóstico   precoce[28].   Este   possibilita   à   pessoa  com  demência  e  aos  seus  cuidadores  organizarem  e  planearem  a   sua   vida   e   tomarem   parte   nas   decisões   que   respeitam   ao   seu   futuro.   Possibilita,   igualmente,   uma   intervenção   farmacológica   e   não-­‐ farmacológica   mais   eficazes   no   alívio   dos   sintomas   e   na   preservação   das   capacidades,  com  ganhos  efectivos  na  sua  qualidade  de  vida[28].     Actualmente,  não  existe  cura  para  a  doença  de  Alzheimer.  No  entanto,   existem   medicamentos   que   possibilitam   o   tratamento   sintomático   de   grande  parte  das  alterações  cognitivas  e  comportamentais.  Embora  não   possam   evitar   a   progressiva   perda   neuronal,   os   medicamentos   existentes  podem  ajudar  a  estabilizar  e  a  minimizar  alguns  sintomas.      O   tratamento   concilia   a   intervenção   farmacológica   com   uma   intervenção   não-­‐farmacológica.  A   intervenção   não-­‐farmacológica   diz   respeito   a   um   55    


Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   conjunto   de   intervenções   que   visam   maximizar   o   funcionamento   cognitivo   e   o   bem-­‐estar   da   pessoa,   bem   como   ajudá-­‐la   no   processo   de   adaptação   à   doença.   As   actividades   desenvolvidas   têm   como   fim   a   estimulação   das   capacidades   da   pessoa,   preservando,   pelo   maior   período  de  tempo  possível,  a  sua  autonomia,  conforto  e  dignidade[27].                            

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012    

D

S E T E IAB

s u t i l  mel

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012     Diabetes   mellitus   é   uma   doença   metabólica   caracterizada   por   um   aumento   anormal   do   açúcar   ou   glucose   no   sangue.   A   glucose   é   a   principal   fonte   de   energia   do   organismo   porém,   quando   em   excesso,   pode  trazer  várias  complicações  à  saúde[30].   São  várias  as  fontes  de  glucose  para  o  organismo.  É  obtida  a  partir  dos   alimentos   no   tracto   digestivo,   directamente   ou   após   a   digestão   de   hidratos  de  carbono  mais  complexos,  na  qual  se  obtém,  além  de  glucose,   outros  açucares  simples.  É  sintetizada,  principalmente  no  fígado,  a  partir   de   outras   fontes   de   energia   -­‐   este   processo   é   designado   de   gluconeogénese.   Por   último,   a   glucose   é   obtida   por   degradação   do   glicogénio  no  fígado,  nos  músculos  ou  em  outros  tecidos,  de  acordo  com   as  necessidades  do  organismo  (Figura  41)[30].    

Figura 41:  Mecanismos  de  regulação  da  glucose.  

A  glucose  é  transportada  no  sangue  e  absorvida  pelos  tecidos  que  dela   necessitam.  Após  uma  refeição,  as  células  dos  músculos  recebem  cerca   de   80%   da   glucose   do   sangue.   No   entanto,   em   períodos   de   jejum,   é   o   cérebro   que   absorve   cerca   de   50%   da   glucose.   Esta   discrepância   deve-­‐se   provavelmente   ao   facto   da   glucose   ser   a   única   fonte   de   energia   do   cérebro,   pelo   que   o   organismo   tem   que   salvaguardar   o   fornecimento   de   58    


Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   glucose   a   este   órgão.   Se   os   níveis   de   glucose   no   sangue   forem   demasiado   baixos   (hipoglicemia),   o   funcionamento   do   cérebro   é   perturbado,  surgindo  sintomas  como  a  falta  de  concentração,  tonturas  e   desmaios,  ou,  em  situações  extremas,  convulsões,  coma  e  morte[30].   Os   processos   de   absorção   e   libertação   de   glucose   são   regulados   por   hormonas.   A   insulina   é   a   mais   importante   dessas   hormonas,   uma   vez   que  é  a  única  capaz  de  baixar  os  níveis  de  açúcar  no  sangue.  A  insulina,   sintetizada   e   secretada   apenas   nas   células   ß   do   pâncreas,   consegue   baixar   os   níveis   de   glucose   no   sangue   promovendo   a   sua   absorção   por   todos  os  tipos  de  células,  reduzindo  a  gluconeogénese,  e  estimulando  o   armazenamento  de  glucose  sob  a  forma  de  glicogénio[30].   A   maioria   dos   pacientes   com   diabetes   do   Tipo   2,   ou   pré-­‐diabetes,   manifestam   uma   resistência   à   acção   da   insulina.   Quando   comparada   com   indivíduos   normais,   a   insulina   destes   pacientes   possui   uma   actividade   mais   baixa,   mesmo   estando   presente   em   níveis   normais   ou   elevados.  O  termo  resistência  periférica  à  insulina  significa  que  a  insulina   é   pouco   eficiente   na   promoção   da   absorção   de   glucose   pelas   células   dos   músculos,   e   que,   no   fígado,   a   insulina   não   consegue   impedir   a   produção   de  mais  glucose  e  a  degradação  do  glicogénio.  Desta  forma,  a  resistência   à   insulina   causa   hiperglicemia,   um   desequilíbrio   que   se   manifesta   por   elevados  níveis  de  glucose  no  sangue[30].   As   formas   de   diabetes   mais   frequentes   são   a   diabetes   do   Tipo   1   (diabetes   mellitus  insulinodependentes)  e  a  diabetes  do  Tipo   2  (diabetes   mellitus  não  insulinodependentes).  A  primeira  manifesta-­‐se  tipicamente   durante   a   infância   ou   adolescência,   embora   recentemente   se   tenha   verificado   que   os   adultos   também   podem   desenvolver   esta   forma   de   diabetes,   em   alguns   casos   já   por   volta   dos   40-­‐50   anos   de   idade.   A   diabetes   do   Tipo   1   é   uma   doença   auto-­‐imune.   Em   indivíduos   geneticamente  susceptíveis  pode  surgir  uma  inflamação  das  células  ß  do   pâncreas,   quase   sempre   causada   por   uma   infecção   viral.   Surge   então   uma   total   deficiência   de   insulina,   uma   vez   que   as   células   ß   são   as   únicas   capazes   de   produzir   e   secretar   esta   hormona.   Como   consequência,   todos   os   pacientes   com   diabetes   do   Tipo   1   necessitam   de   uma   terapia   de   compensação   de   insulina,   com   excepção   do   período   imediatamente  

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   após   o   diagnóstico   da   doença,   durante   o   qual   ainda   ocorre   secreção   residual  de  insulina[29].   A   diabetes   do   Tipo   2   está   principalmente   associada   a   idades   mais   avançadas.   No   entanto,   cada   vez   mais,   este   tipo   de   diabetes   tem   sido   diagnosticado  em  jovens  adultos,  ou  mesmo  em  adolescentes.  Pensa-­‐se   que  isto  se  deve  ao  aumento  da  taxa  de  obesidade.  A  diabetes  do  Tipo  2   resulta  da  combinação  de  factores  genéticos  e  ambientais.  Alguns  casos   da   doença   são   causados   pelas   mutações   no   gene   de   glicocinase.   A   glicocinase   converte   a   glicose-­‐6-­‐fosfato   no   pâncreas.     A   influência   genética   aqui   é   maior   do   que   na   diabetes   do   Tipo   1:   o   irmão   homozigótico   de   um   paciente   com   diabetes   do   Tipo   2   irá,   quase   seguramente,   contrair   a   doença.   Por   outro   lado,   são   também   determinantes,   factores   associados   ao   estilo   de   vida,   tais   como   a   dieta   e   o   exercício   físico.   Por   exemplo,   em   tempo   de   escassez   de   alimentos,   a   taxa  de  incidência  de  diabetes  do  Tipo  2  é  muito  baixa[30].   Outras   formas   de   diabetes   são   a   diabetes   gestacional   (que   pode   surgir   durante   a   gravidez),   a   diabetes   após   remoção   cirúrgica   do   pâncreas   e   outras   formas   raras   de   diabetes   genética.   Cerca   de   90%   dos   pacientes   com  diabetes  mellitus  possuem  diabetes  do  Tipo  2[30].  Estima-­‐se  que,  ao   nível   mundial,   cerca   de   150   milhões   de   pessoas   sofram   deste   tipo   de   diabetes.   Nos   próximos   20   anos,   este   número   poderá   duplicar.   Este   aumento   verificar-­‐se-­‐á   nos   países   desenvolvidos   ou   em   países   em   vias   de   desenvolvimento,   como   a   Índia   e   a   China.   Nos   EUA,   onde   a   prevalência   da   diabetes   é   elevada,   calcula-­‐se   que   uma   em   cada   três   pessoas  irão  contrair  a  diabetes  do  Tipo  2[29].  

Sinais  e  Sintomas     Os   primeiros   sintomas   são   não   específicos   e   incluem   fadiga,   mal-­‐estar   geral,  ou  uma  maior  tendência  para  contrair  infecções,  por  exemplo,  na   bexiga.   Quando   a   hiperglicemia   se   acentua,   os   pacientes   produzem   mais   urina  e  perdem  glucose  através  dela.  Isto  leva  aos  sintomas  de  diabetes   declarada,   que   são   também   os   sintomas   iniciais   da   diabetes   do   Tipo   1:   aumento  da  frequência  de  urinar,  o  que  leva  a  um  aumento  da  sensação   de  sede,  subsequente  desidratação  e  perda  de  peso  (Figura  42)[30].    

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012    

Figura  42:  Esquema  ilustrativo  dos  sinais  e  sintomas  gerais  da  diabetes  mellitus.      

Diagnóstico  

No seu  período  inicial  de  evolução,  a  diabetes  do  Tipo  2  é  praticamente   assintomática,   permanecendo   não   diagnosticada   por   muitos   anos.   Infelizmente,   é   durante   este   período   que   surgem   as   complicações   associadas  à  doença.  Por  esse  motivo,  é  importante  o  acompanhamento   dos   pacientes   em   risco,   tais   como   pessoas   obesas,   pessoas   com   antecedentes   familiares   da   doença   e   mulheres   que   tenham   manifestado   a   forma   de   diabetes   gestacional.   Esse   acompanhamento   faz-­‐se   61    


Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   monitorizando   os   níveis   de   glucose   no   sangue   durante   os   períodos   de   jejum   ou   efectuando   o   teste   de   tolerância   à   glucose   (Figura   43).   Na   Tabela   3   encontram-­‐se   descritos   os   critérios   mais   importantes   para   o   diagnóstico  da  diabetes[30].                           Figura  43:  Teste  para  medir  os  níveis  de  glucose  presentes  no   sangue.  

    [30] Tabela  3:  Critérios  de  diagnóstico  da  diabetes  do  Tipo  2 .    

Normal

Intolerância à   glucose  

<110 mg/dl   <6.1  mmol/l   2h   após   teste   oral   de   <140  mg/dl   tolerância  à  glucose   <7.8  mmol/l  

110-­‐125 mg/dl   6.1-­‐6.9  mmol/l   140-­‐199  mg/dl   7.8-­‐11.1  mmol/l  

Glucose em  jejum  

Diabetes declarada   ≥  126  mg/dl   ≥  7.0  mmol/l   ≥  200  mg/dl   ≥  11.1  mmol/l  

O   indicador   mais   importante   da   evolução   da   diabetes   é   o   nível   de   hemoglobina   glicosilada   (HbA1c).   A   glicosilação   não   enzimática   da   hemoglobina  ocorre  tanto  mais  quanto  mais  elevado  o  nível  de  glucose   no   sangue.   Uma   vez   que   a   hemoglobina   é   transportada   nos   glóbulos   vermelhos,   cujo   tempo   médio   de   vida   é   cerca   de   120   dias,   o   valor   de   HbA1c   é   indicador   do   funcionamento   do   mecanismo   de   controlo   da   glucose  nos  três  meses  anteriores.  Um  valor  de  HbA1c  inferior  a  6,1%  é   considerado   normal,   na   maior   parte   dos   ensaios.   Os   pacientes   com   diabetes   devem   procurar   manter   este   nível   inferior   a   7%,   ou   mesmo   6,5%[29].   62    


Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012     O  tratamento  da  diabetes  fundamenta-­‐se  principalmente  na  educação   dos   pacientes   acerca   da   doença,   das   suas   complicações,   da   dieta   e   da   medicamentação,  além  de  outros  aspectos[30].     Todos   os   pacientes   diabéticos   necessitam   de   ser   sensibilizados   para   adoptarem   uma   dieta   e   um   exercício   físico   adequados,   assim   como   para   a   necessidade,   se   for   o   caso,   de   diminuírem   o   seu   peso   corporal.   Os   doentes  diabéticos  que  conseguem  alterar  radicalmente  o  seu  estilo  de   vida   e   perder   peso,   possuem   grandes   hipóteses   de   ficar   saudáveis.   Infelizmente,  são  poucos  os  pacientes  que  o  conseguem[29].  Se  a  dieta  e   o  exercício  físico  não  levarem  a  uma  diminuição  dos  valores  de  HbA1c,   terá   que   recorrer-­‐se   ao   tratamento   com   medicação.   Existem   actualmente   vários   medicamentos   de   administração   oral   destinados   ao   tratamento  das  diferentes  causas  da  hiperglicemia  periférica  à  insulina.   Se  o  valor  de  HbA1c  se  mantiver  acima  dos  7,0%,  então  há  que  recorrer   à  terapia  por  administração  de  insulina  (Figura  44)  [30].   Devido   ao   elevado   risco   de   problemas   cardiovasculares,   é   importante   tratar  não  só  os  desequilíbrios  do  nível  de  glucose,  mas  também  outros   factores   de   risco   de   doença   cardiovascular,   tais   como   pressão   arterial   elevada  ou  altos  níveis  de  colesterol[30].                         Figura  44:  Aparelho  médico  para  administração  automática  da  insulina.            

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012  

Complicações  

As complicações   da   diabetes   são   muito   menos   comuns   e   severas   nas   pessoas   que   possuem   os   níveis   glicémicos   (de   açúcar   no   sangue)   bem   controlados,  mantendo-­‐os  entre  70  e  110  mg/dl  em  jejum[30].   As   complicações   causadas   pela   diabetes   dão-­‐se   basicamente   pelo   excesso   de   glucose   no   sangue,   sendo   assim,   existe   a   possibilidade   de   glicosilar  as  proteínas  além  de  retenção  de  água  na  corrente  sanguínea,   e  retirada  da  mesma  do  espaço  intercelular[30].   Complicações  agudas[30]:   • • • • • •

Cetoacidose diabética   Cegueira   Coma  hiperosmolar  não  cetónico  (cerca  de  14%  dos  casos)   Hiperglicemia   Coma  diabético   Amputação  

Complicações  crónicas[30]:   • Placas  de  gordura  no  sangue  (aterosclerose)   • Danos  na  retina  (retinopatia  diabética)   • Hipertensão  (pelo  aumento  de  H2O  no  sangue,  além  da  glicosilção   irregular  do  colagénio  e  proteínas  das  paredes  endoteliais  o  que   pode  causar  trombose  e  coágulos  por  todo  o  sistema  circulatório   • Trombose  e  coágulos  na  corrente  sanguínea   • Problemas  dermatológicos  (por  desnaturação  de  proteínas   endoteliais)   • Síndrome  do  pé  diabético   • Problemas  renais  como  insuficiência  renal  progressiva  (atinge  50%   dos  pacientes  com  Diabetes  mellitus  Tipo  I)   •  Problemas  neurológicos,  principalmente  no  pé,  como  perda  de   sensibilidade   • Problemas  metabólicos  generalizados   • Factor  de  risco  à  periodontite     64    


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  Doenças cromossómicas

TRISS

21 A I OM

 

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   Em   1866   John   Langdon   Down,   médico   inglês,   descreveu   as   características   da   síndrome,   que   foi   batizada   com   o   seu   nome.   Em   1959,   Jerôme   Lejeune   descobriu   que   a   causa   da   síndrome   de   Down   era   genética,   pois   até   então   a   literatura   relatava   apenas   as   características   que   a   indicavam[32].   Esta   doença   é   também   designada   de   mongolismo   devido  à  aparência  facial  dos  portadores  (Figura  45)[33].                         Figura  45:  Aparência  facial  de  pacientes  com  Síndrome  de  Down.    

A síndrome   de   Down   ocorre   devido   a   uma   triplicação   (invés   de   duplicação)  do  material  genético  referente  ao  cromossoma  21.  A  causa   dessa   alteração   ainda   não   é   conhecida,   mas   sabe-­‐se   que   ela   pode   ocorrer  de  três  formas  diferentes[34].   Em   96%   dos   casos,   a   trissomia   deriva   de   uma   não   disjunção   cromossómica   total:   durante   o   desenvolvimento   do   feto,   todas   as   células  acabam  por  assumir  um  cromossoma  21  extra.  O  cariótipo  destes   indivíduos  é  constituído  por  47  cromossomas  (Figura  46)[35].                     Figura   46:   Cariótipo   de   um   paciente   com   Síndrome   de   Down.    

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012    

A não   disjunção   do   par   de   cromossomas   21   durante   a   gametogénese   (meiose)   de   um   dos   progenitores,   resulta   num   óvulo   ou   espermatozóide   com   24   cromossomas,   devido   à   dissomia   (dois   cromossomas)   do   cromossoma  21  (Figura  47).    

Meiose

Divisão celular   normal  

Não disjunção  

Gâmetas

Trissomia 47  cromossomas  

Monossomia 45  cromossomas   Zigoto  

Figura 47:  Divisão  celular  normal  e  não  disjunção  meiótica  que  leva  ao  aparecimento  de  trissomia.    

Após   a   fecundação   será   originado   um   embrião   portador   de   síndrome   de   Down.  A  não  disjunção  é  mais  frequente  na  mãe,  principalmente  após  os   35   anos   de   idade   (Figura   48).   Nesta   idade,   a   mulher   tem   maior   probabilidade  de  ter  filhos  afectados.  Aos  vinte  anos  o  risco  é  de  1  para   1600,  enquanto  que  aos  35  anos  é  de  1  para  370.  A  síndrome  de  Down   ocorre  em  todas  as  raças  e  em  ambos  os  sexos[31][35].    Se   um   casal   teve   uma   criança   com   síndrome   de   Down   devido   à   não   disjunção  cromossómica,  a  hipótese  de  ter  outra  é  estimada  em  1%.  Os   irmãos   das   crianças   com   síndrome   de   Down   não   apresentam   riscos   aumentados  de  terem  filhos  afectados[33][34].   67    


Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012    

A

B   Figura  48:   Relação   entre   a   idade   materna   e   a   síndrome   de   Down:   A   –     Relação   entre   a   idade   materna   e   a   probabilidade   de   ocorrência   da   doença   e   B   –   Representação   gráfica   do   número   de   indivíduos   afectados  por  cada  1000  nascimentos  com  a  idade  materna  (risco  elevado  a  partir  dos  40).  

  Em   cerca   de   1%   dos   casos,   os   portadores   não   têm   todas   as   células   afectadas   pela   trissomia,   sendo   denominados   como   casos   “mosaico”   (Figura  49).      

A

B     Figura  49:  A  –  Criança  com  mosaicismo;  B  –  Processo  pelo  qual  surge  o  mosaicismo.  

Estes   apresentam   dois   tipos   de   células,   um   com   o   número   normal   de   cromossomas   e   outro   com   47   cromossomas   devido   à   trissomia   do   cromossoma  21.  A  principal  causa  do  mosaicismo  é  a  não  disjunção  do   cromossoma   21   durante   o   processo   de   mitose   (divisão   das   células   somáticas)   no   embrião.   Quando   a   não   disjunção   do   cromossoma   21   ocorre   numa   célula,   as   células   derivadas   desta   serão   trissómicas.   O   resultado  final  será  uma  proporção  entre  células  normais  e  trissómicas.   Quanto   menor   o   número   de   células   afectadas,   menor   o   envolvimento   68    


Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   fenotípico.   Pacientes   mosaico   são   geralmente   menos   afectados.   Esta   forma  de  síndrome  de  Down  não  tem  relação  com  a  idade  materna[33][34].      

Em 3   a   3,5%   dos   casos   a   síndrome   de   Down   ocorre   por     translocação   cromossómica,   caso   em   que   parte   ou   todo   o   cromossoma   21   extra   se   encontra  ligado  a  um  outro  cromossoma,  geralmente  o  cromossoma  14   (Figura  50).                     Figura  50:  Processo  de  translocação.  

 

O  cariótipo,  neste  caso,  apresenta  46  cromossomas  e  a  translocação    é   representada  como  t  (14;21)  ou  t  (14q21q).  Estas  translocações  podem   ser  balanceadas,  quando  não  há  excesso  de  material  cromossómico,  ou   não   balanceadas   quando   há   excesso.   Os   progenitores   de   uma   criança   com   síndrome   de   Down   podem   ser   portadores   de   uma   translocação   balanceada,   ou   seja,   apresentarem   45   cromossomas   individualizados,   mas   com   material   genético   referente   a   46   cromossomas,   uma   vez   que   um   dos   cromossomas   21   está   ligado   a   outro   cromossoma.   Quando   é   a   mãe   a   portadora   da   translocação,   há   um   risco   de   12%   de   ter   outra   criança   com   síndrome   de   Down   e,   quando   é   o   pai   ,   um   risco   de   3%.   A   razão  desta  diferença  percentual  ainda  não  está  esclarecida.  Sempre  que   uma   criança   apresentar   síndrome   de   Down   devido   a   translocação   é   indicada  a  realização  do  cariótipo  dos  pais[33][34].   Em  cerca  de  75%  dos  pacientes  com  síndrome  de  Down  a  translocação   não   está   presente   num   dos   progenitores,   mas   é   decorrente   de   erros   durante   a   gametogénese   de   um   deles,   originando   um   óvulo   ou   um   espermatozóide   translocado.   Nestes   casos   o   risco   de   recorrência   para   69    


Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   nascimentos   de   outros   filhos   afectados   é   de   2   a   3%.   Portadores   de   síndrome  de  Down  devido  a  translocação  são  indistinguíveis  e  há  relação   entre  translocação  cromossómica  e  idade  materna[33][34].    

Diagnóstico  

O diagnóstico  é  realizado  através  do  cariótipo  que  é  a  representação  do   conjunto   de   cromossomas   de   uma   célula.   O   cariótipo   é   geralmente   realizado   a   partir   do   exame   de   leucócitos   obtidos   de   uma   pequena   amostra   de   sangue   periférico.   É   também   possível   realizá-­‐lo,   antes   do   nascimento,   depois   da   décima   primeira   semana   de   vida   intrauterina,   utilizando-­‐se  tecido  fetal  (Figura  51)[35].    

Figura 51:  Exame  utilizando  o  tecido  fetal  para  despiste  da  síndrome  de  Down  (Amniocintese):  A  –   através  da  citogenética  convencional  e  B  –  através  da  citogenética  molecular.    

Actualmente   tem   sido   utilizado   um   marcador   ultrassonográfico   que   pode   sugerir   o   diagnóstico   da   síndrome   de   Down   na   décima   segunda   semana  gestacional.  Trata-­‐se  de  uma  medida,  denominada  translucência   nucal.   Valores   acima   de   3mm   são   característicos   de   alguns   problemas   congénitos,   entre   eles,   síndrome   de   Down.   Nestes   casos   é   indicado   o   estudo   do   cariótipo   fetal.   A   incidência   da   síndrome   de   Down   é   de,   aproximadamente,  1  para  800  nascimentos[35].     70    


Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012  

Características

As características   clínicas   da   síndrome   de   Down   são   congénitas   e   incluem,   principalmente,   atraso   mental,   hipotonia   muscular,   baixa   estatura,   anomalia   cardíaca,   perfil   achatado   (Figura   52A),   orelhas   pequenas   com   implantação   baixa   (Figura   52B),   olhos   com   fendas   palpebrais   oblíquas   (Figura   52C),   língua   grande,   protrusa   e   sulcada   (Figura   52D),   encurvamento   dos   quintos   dígitos   (Figura   52E),   aumento   da   distância   entre   o   primeiro   e   o   segundo   dedo   (Figura   52F)   e   prega   única  nas  palmas  (Figura  52G)[33].  

A

B

E

C

F

D

G

Figura   52:   Características   dos   portadores   de   síndrome   de   Down:   A   –   Perfil   achatado;   B   –   Orelhas   pequenas;   C   –   Olhos   com   fendas   palpebrais   oblíquas;   D   –   Língua   grande,   protrusa   e   sulcada;   E   –   Encurtamento  dos  cinco  dígitos;  F  –  Aumento  da  distância  entre  o  primeiro  e  segundo  dedo  do  pé;  G   –  Prega  única  nas  mãos.  

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   A   criança   com   síndrome   de   Down   deve   ser   encaminhada,   o   mais   precocemente   possível,   para   serviços   especializados   que   orientem   os   pais   sobre   o   prognóstico   e   a   conduta   terapêutica.   A   qualidade   de   vida   dos   afectados   depende,   principalmente,   dos   cuidados   da   família.   A   estimulação   precoce   melhora   o   desempenho   neuromotor,   a   hipotonia   muscular  e  a  linguagem[34].   A   expectativa   de   vida   para   os   pacientes   com   síndrome   de   Down   é   de,   aproximadamente   35   anos   e   depende   da   presença   e   da   gravidade   da   anomalia  cardíaca.  Em  relação  à  fertilidade,  as  mulheres  afectadas  têm   um   risco   de   50%   de   terem   crianças   igualmente   afectadas,   enquanto  os   homens  dificilmente  se  reproduzem,  devido  ao  atraso  mental  [32].   Os   pacientes   com   Síndrome   de   Down   apresentam   imunodeficiência,   o   que   leva   a   maior   suscetibilidade   a   infecções,   além   de   risco   aumentado   de   desenvolver   neoplasias   (cancro),   particularmente   leucemia.   São   comuns   também   distúrbios   respiratórios.   Estima-­‐se   que   65   a   80%   dos   fetos  com  Síndrome  de  Down  sofrem  abortos  espontaneamente  [32].  

                                  72    


Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012  

     

E D   E M O R D   R S ÍN E T L E F E N I KL

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   A   síndrome   de   Klinefelter   é   uma   anomalia   cromossómica   numérica   altamente  prevalente  em  indivíduos  do  sexo  masculino.  Incide  em  cerca   de  1  entre  cada  500  a  1000  indivíduos  do  sexo  masculino  e  em  1  entre   cada  300  abortos  espontâneos,  sendo  que  somente  40%  dos  afectados   sobrevive   ao   período   fetal.   A   prevalência   é   5   a   20   vezes   maior   em   pessoas  com  atraso  mental[36][37].   A   síndrome   de   Klinefelter   é   causada   por   uma   variação   cromossómica   envolvendo   os   cromossomas   sexuais.   Todos   os   homens   possuem   um   cromossoma   X   e   um   Y,   mas   uma   variação   irá   resultar   em   um   homem   com  um  X  a  mais  (Figura  53).                             Figura  53:  Cariótipo  de  um  paciente  com  síndrome  de  Klinefelter.  

Esta   síndrome   é   muitas   vezes   escrita   como   47   XXY.   Existem   outras   variações  menos  comuns  como:  48  XXYY;  48  XXXY;  49  XXXXY  e  mosaico   46   XY/47   XXY   (Figura   54),   este   é   o   cariótipo   mais   comum   e   que   ocorre   em   cerca   de   15%   provavelmente   em   consequência   da   perda   de   um   cromossoma   X   num   feto   com   XXY   durante   uma   divisão   pós-­‐zigótica   inicial[36].   Metade  dos  casos  resulta  de  erros  na  meiose  I  paterna,  1/3  de  erros  na   meiose   I   materna   e   os   restantes   erros   na   meiose   II   ou   de   um   erro   mitótico   pós-­‐zigótico   levando   a   mosaicismo.   A   idade   da   mãe   é   elevada   nos  casos  associados  a  erros  na  meiose  I  materna,  mas  não  nos  outros   casos[36].   74    


Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012    

Figura 54:  Indivíduos  com  síndrome  de  Klinefelter.  Quanto  maior  for  a  aneuploidia  (não  contêm  um   múltiplo  de  23  cromossomas,  têm  falta  ou  cromossomas  adicionais)  mais  severa  será  a  deficiência  e  a   feminização.        

Diagnóstico   Esta   síndrome   raramente   é   diagnosticada   em   recém-­‐nascidos   face   à   ausência   de   sinais   específicos.   Muitas   vezes   detecta-­‐se   a   anomalia   apenas   quando   surgem   problemas   comportamentais,   atraso   no   desenvolvimento  sexual  ou  infertilidade[37].   Até   1960   o   diagnóstico   era   feito   através   de   exame   histológico   dos   testículos   que,   mesmo   após   a   puberdade,   revelava   ausência   de   células   germinativas   nos   canais   seminíferos.   Atualmente   a   identificação   do   síndrome   de   Klinefelter   é   assegurada   pelo   cariótipo   e   pela   pesquisa   da   cromatina   sexual,   através   de   um   exame   feito   com   uma   amostra   de   sangue[37].   Esta  anomalia  genética  está  associada  à  idade  materna  avançada.  Num   casal   com   um   filho   com   a   síndrome   de   Klinefelter,   o  risco   de   recorrência   é  igual  ou  inferior  a  1%[37].  

Características     A   característica   mais   comum   é   a   esterilidade.   Possuem   função   sexual   normal,   mas   não   podem   produzir   espermatozóides   (azoospermia)   devido  à  atrofia  dos  canais  seminíferos[36].  Outras  características  (Figura   75    


Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   55)  muitas  vezes  presentes  são:  estatura  elevada  e  magros,  com  braços   relativamente   longos;   pénis   pequeno;   testículos   pouco   desenvolvidos   devido   à   esclerose   e   hialinização   dos   tubos   seminíferos;   pouca   pilosidade  no  púbis;  podem  apresentar  uma  diminuição  no  crescimento   de   barba;   ginecomastia   (crescimento   das   mamas),   devido   aos   níveis   de   estrogénio  (hormona  feminina)  mais  elevados  do  que  os  de  testosterona   (hormona  masculina);  problemas  no  desenvolvimento  da  personalidade   provavelmente   em   decorrência   de   uma   dificuldade   para   falar   que   contribui  para  problemas  sociais  e/ou  de  aprendizagem[36].       Calvície  frontal   ausente     Barba  reduzida  

Tendência para   crescer  menos  pêlos  

   

Desenvolvimento das  mamas    

 

 

Ancas larga   Pêlos  púbicos   femininos  

 

 

Testículos reduzidos  

Braços largos  

   

              Figura  55:  Características  dos  portadores  da  síndrome  de  Klinefelter.      

No tratamento  o  uso  de  testosterona  é  o  mais  indicado,  pois  a  falta  ou   baixa   produção   desta   hormona   é   característica   em   pessoas   portadoras   da   doença.   Esta   hormona   oferece   uma   melhoria   importante   nos   casos   de   problemas   de   comportamento   devido   à   baixa   autoestima,   as   frustrações,  a  carência  que  é  característica  dos  indivíduos  com  a  doença.   76    


Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   São  pessoas  que  têm  dificuldade  de  se  concentrar,  mais  reservadas  e  a   testosterona   ajuda   a   melhorar   todos   estes   sintomas   e   deve   começar   a   ser  usada  na  faixa  de  11  a  12  anos[36][37].     É  de  esperar  que  indivíduos  com  a  síndrome  de  Klinefelter  tenham  uma   esperança   média   de   vida   normal,   no   entanto   há   a   referir   um   aumento   considerável  de  acidentes  vasculares  cerebrais  (6  vezes  superior   aos  que   ocorrem   na   população   geral),   assim   como   na   incidência   do   cancro   (156%).  O  atraso  da  linguagem  (51%),  o  atraso  motor  (27%)  e  problemas   escolares  (44%)  complicam  o  desenvolvimento  destas  crianças[36].                                

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012        

E D   E M O   R N D O N R Í S H H C S R I H -­‐ F  WOL

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   A   Síndrome   de   Wolf-­‐Hirschhron   resulta   da   delecção   ou   perda     do   material  genético  do  braço  curto  do  cromossoma  4  (Figura  56)[38].        

Figura  56:  Cariótipo  de  uma  paciente  com  síndrome  de  Wolf-­‐Hirschhron.  

O   tamanho   da   eliminação   varia   entre   os   indivíduos   afectados,   estudos   sugerem  que  delecções  maiores  tendem  a  resultar  em  deficiências  mais   graves  do  que  em  delecções  menores[39].   Os  sinais  e  sintomas  da  síndrome  de  Wolf-­‐Hirschhron  estão  relacionados     com  a  perda  de  vários  genes  no  braço  curto  do  cromossoma  4.  WHSC1,   LETM1   e   MSX1   são   os   genes   que   são   eliminados   em   pessoas   com   os   sinais  e  sintomas  típicos  desta  doença.  Estes  genes  desempenham  uma   função   importante   no   inicio   do   desenvolvimento,   embora   muitas   das   suas   funções   especificas   sejam   ainda   desconhecidas.   Pensa-­‐se   que   a   perda  do  gene  WHSC1  é  associada  com  muitos  dos  traços  característicos   da  doença,  incluindo  a  aparência  facial  e  o  atraso  no  desenvolvimento.  A   delecção   do   gene   LETM1   parece   estar   associada   a   actividade   eléctrica   anormal  no  cérebro.  A  perda  do  gene  MSX1  pode  ser  responsável  pelas   anomalias  dentais  e  aparecimento  de  lábio  leporino  e/ou  palato  que  são   muitas  vezes  vistos  em  pacientes  com  síndrome  de  Wolf-­‐Hirschhron[38].   Entre   85-­‐90%   dos   casos   de   síndrome   de   Wolf-­‐Hirschhron   não   são   herdados.   São   resultado   de   uma   delecção   cromossómica   que   ocorre     79    


Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   como   um   evento   “de   novo”   aleatório   durante   a   formação   das   células   reprodutoras   (óvulos   ou   espermatozóides)   ou   no   desenvolvimento   embrionário   precoce.   Estas   alterações   que   ocorrem   “de   novo”   podem   ocorrer  em  pessoas  sem  histórico  familiar  da  doença[38].   Uma   pequena   percentagem   das   pessoas   com   síndrome   de   Wolf-­‐ Hirschhron   tem   a   doença   como   resultado   de   uma   anomalia   cromossómica:   a   presença   de   um   cromossoma   4   anel.   Cromossomas   anel,   ocorrem   quando   um   cromossoma   quebra   em   dois   lugares   e   as   extremidades   dos   braços   do   cromossoma   fundem   para   formar   uma   estrutura   circular   (Figura   57).   Durante   este   processo,   genes   perto   das   extremidades  dos  cromossomas  são  perdidos[38].                 Figura  57:  Cromossomas  anel.    

Nos restantes   casos   de   síndrome   de   Wolf-­‐Hirschhron   um   individuo   afectado   herda   uma   cópia   do   cromossoma   4   com   um   segmento   excluído.  Nestes  casos,  um  dos  pais  possui  um  rearranjo  cromossómico   entre   o   cromossoma   4   e   outro   cromossoma   (translocação   balanceada)[38].    

A prevalência   de   síndrome   de   Wolf-­‐Hirschhron   é   estimada   em   1   para   50.000   nascimentos.   Por   razões   desconhecidas,   ocorre   cerce   de   duas   vezes   mais   em   indivíduos   do   sexo   feminino   do   que   em   indivíduos   do   sexo  masculino[39].  

Diagnóstico    

Antes do   nascimento   o   diagnóstico   pode   ser   realizado   através   de   ecografias   e   amniocintese.   Após   o   nascimento   o   diagnóstico   é   fácil   de   80    


Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   realizar,  devido  à  aparência  característica  dos  recém  nascidos[38][39].   A   nível   laboratorial,   a   delecção   de   um   cromossoma   é   visualizado   pelas   técnicas   convencionais.   Porém,   somente   através   de   técnicas   de   coloração   especificas,   como   por   exemplo   a   fluorescência,   é   que   torna   possível  a  identificação  correcta  do  cromossoma  4[39].    

Características   A   síndrome   de   Wolf-­‐Hirschhron   afecta   muitas   partes   do   corpo.   As   principais   características   desta   doença   incluem   aparência   facial   característica,  atraso  no  desenvolvimento  e  crescimento,  atraso  mental   e  convulsões[38].  Os  pacientes  têm  características  faciais  distintas  (Figura   58A),  incluindo  uma  ponte  nasal  larga,  plana  e  uma  testa  alta.  Os  olhos   são  muito  espaçados  e  podem  ser  salientes.  Outras  características  faciais   incluem,    curta  distância  entre  o  nariz  e  o  lábio  superior,  boca  descaída  e   voltada  para  baixo,  queixo  pequeno  e  as  orelhas  são  mal  formadas.  Além   disso,   os   indivíduos   afectados,   apresentam   características   faciais   assimétricas  e  uma  cabeça  anormalmente  pequena  (microcefalia)[38].   Os   pacientes   apresentam,   também,   atraso   no   crescimento   e   desenvolvimento.  O  atraso  no  crescimento  começa  antes  do  nascimento   e  as  crianças  afectadas  tendem  a  ter  problemas    de  alimentação  e  ganho   de   peso.   Têm   o   tónus   muscular   fraco   (hipotonia)   e   músculos   sub   desenvolvidos.   As   capacidades   motoras   básicas   (sentar,   levantar   e   caminhar)   são   significativamente   atrasadas.   A   maioria   dos   pacientes   apresenta  baixa  estatura[38].   A   deficiência   intelectual   pode   variar,   sendo   leve   em   alguns   pacientes   e   muito   grave   noutros.   Em   comparação   com   as   pessoas   com   outras   formas   de   deficiência   intelectual,   as   capacidades   de   socialização   dos   pacientes   com   síndrome   de   Wolf-­‐Hirschhron   são   mais   fortes,   no   entanto,   a   capacidade   de   comunicação   verbal   e   linguagem   tendem   a   ser   mais   fracas.   A   maioria   das   crianças   afectadas   também   têm   convulsões,   mas  que  tendem  a  desaparecer  com  a  idade[38].   Características   adicionais   deste   síndrome   incluem   alterações   na   pele,   como   manchas   ou   pele   seca,   anomalias   esqueléticas   (Figura   58B),   tais   81    


Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   como   a   curvatura   anormal   da   coluna   vertebral   (escoliose   e   cifose),   problemas  dentários,  palato  e  lábio  leporino  (Figura  58C)[38].          

A

 

              B  

     

C     Figura   58:  Características  dos  pacientes  com  Ssndrome  de  Wolf-­‐Hirschhron:  A  –  Características  faciais;   B  –  Anomalias  esqueléticas  e  C  –  Lábio  Leporino.    

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012  

   

Conclusão

Os factores  genéticos  são  responsáveis  por  25%  das  doenças.  Apesar  de   ser   um   número   representativo,   muitas   das   anomalias   genéticas   que,   anteriormente,   eram   incuráveis   hoje   são   controláveis   ou   tratáveis   com   sucesso,  desde  que  diagnosticadas  numa  fase  precoce.  Graças  ao  avanço   da   revolução   genética,   podem   hoje   encontrar-­‐se   meios   para   minimizar   ou  prevenir  algumas  doenças.   Dentro   dos   próximos   10   anos,   cerca   de   2.000   a   3.000   marcadores   genéticos   virão   a   ser   identificados   e   poderão   permitir   testes   preditivos   para   milhares   de   doenças,   desde   a   trombose   ao   ataque   cardíaco   passando  pela  doença  de  Alzheimer.   Não   se   pode   escolher   os   próprios   genes,   ou   mesmo   mudá-­‐los,   mas   conhecer  os  problemas  de  saúde  prováveis  da  família  ou  a  probabilidade   de   transmitir   às   próximas   gerações   poderá   ser   suficiente   para   prevenir   ou  minimizar  os  seus  efeitos.    

       

“O aconselhamento   genético   e   a   prevenção   desempenham   papéis   fundamentais   na   minimização   dos   efeitos   de   possíveis   doenças   [...]   Indivíduos   com   historial   familiar   ou   grávidas   com   idade   superior   a   35   anos   devem   realizar  o  rastreio,  pois  são  grupos  de  risco  [...]   Qualquer   individuo   que   esteja   em   grupos   de   risco   e   deseje   realizar   rastreio   pode   começar   por   dirigir-­‐se   ao  Centro  de  Saúde    e   falar   com   o   seu  m édico”  

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012  

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Créditos Imagéticos:  

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Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   Figura   5:   Pinheiro   P.   (2008).   MD.   Saúde:   Anemia   falciforme|Traço   Falciforme.   [Acedido  em  16  de  Agosto  de  2011]   (http://www.mdsaude.com/2008/12/anemia-­‐falciforme-­‐drepanoctica-­‐e-­‐ trao.html#axzz1VmEboZNM)       Figura  6:  Wikipédia:  A  enciclopédia  livre/  Cromossoma  11  humano.  [Acedido  em  16   de  Agosto  de  2011]  (http://pt.wikipedia.org/wiki/Cromossoma_11_(humano)      Figura  7:  Feitosa  C  et  al.  (2008).  Anemia  Falciforme.  [Acedido  em  16  de  Agosto  de   2011]  (http://conhecendo-­‐a-­‐foice-­‐vermelha.blogspot.com/).     Figura   8,9,10,11:   Pinheiro   P.   (2008).   MD.   Saúde:   Anemia   falciforme|Traço   Falciforme.   [Acedido   em   16   de   Agosto   de   2011]   (http://www.mdsaude.com/2008/12/anemia-­‐falciforme-­‐drepanoctica-­‐e-­‐ trao.html#axzz1VmEboZNM)       Figura  12,14:  Lookfordiagnosis.com:  Distrofia  Miotônica  (2000).  [Acedido  em  17  de   Agosto  de  2011]   (http://www.mednet.cl/medios/cursos/GeneticaUdeChile/EdicionAbril05/GeneAbril DMFig1.jpg).     Figura  13:  Wikipédia:  A  enciclopédia  livre/  Cromossoma  19  humano.  [Acedido  em  17   de  Agosto  de  2011]  (http://pt.wikipedia.org/wiki/Cromossoma_19_(humano)     Figura  15,16,17:  Distrofia  miotónica  de  Steinert  (1998).  [Acedido  em  17  de  Agosto  de   2011]   (http://e-­‐ciencia.com/recursos/enciclopedia/Distrofia_miotónica_de_Steinert).     Figura   18:   Machado   J   &   Cardoso   I.   Fenilcetonúria   e   suas   variantes:   revisão   bibliográfica.   FCS   –   UFP.   [Acedido   em   18   de   Agosto   de   2011]   (https://bdigital.ufp.pt/dspace/bitstream/10284/927/3/12-­‐22.pdf).     Figura  19:  Wikipédia:  A  enciclopédia  livre/  Cromossoma  12  humano.  [Acedido  em  18   de  Agosto  de  2011]  (http://pt.wikipedia.org/wiki/Cromossoma_12_(humano)     Figura   20:   Jornal   Brasilia:   teste   do   pezinho   (2001).   [Acedido   em   18   de   Agosto   de   2011]    (http://www.inclusive.org.br/?p=19987)     Figura  21,22,23,  24:  Clube  pkup:  Fenilcetonúria  (2007).  [Acedido  em  18  de  Agosto  de   2011](http://www.pkup.com.br/Pages/Institutional.aspx?id=content2)     Figura  25:  Wikipédia:  A  enciclopédia  livre/  Cromossoma  7  humano.  [Acedido  em  19   de  Agosto  de  2011]  (http://pt.wikipedia.org/wiki/Cromossoma_12_(humano)     Figura   26:   A   e   B   –   Caldeira   V.   (2011).   Diário   Medicina   Preventiva:   Fibrose   Cística.   [Acedido  em  19  de  Agosto  de  2011]     (http://coursejournal_medicina.blogs.sapo.pt/42129.html)   88    


Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012     Figura   27:   Hospital   dia   do   Pulmão.   [Acedido   em   19   de   Agosto   de   2011]     (http://www.hospitaldopulmao.com.br/site/images/servicos/teste-­‐do-­‐suor-­‐1.jpg).     Figura  28:  Silveira  C.  (2010).  Unidos  pela  vida:  Grupo  de  pais,  amigos  e  portadores  de   Fibrose  cística.  [Acedido  em  19  de  Agosto  de  2011]       (http://unidospelavidafc.webnode.com.br/products/parte-­‐8-­‐tirando-­‐duvidas-­‐ /productscbm_153597/12/).     Figura  29:  Wikipédia:  A  enciclopédia  livre/  Cromossoma  X  humano.  [Acedido  em  20   de  Agosto  de  2011]  (http://pt.wikipedia.org/wiki/Cromossoma_X_(humano)     Figura   30:   Stéphanie   B.   (2010).   Patologia:   Hemofilia.   [Acedido   em   20   de   Agosto   de   2011]  (http://fisiopatologia2010.blogspot.com/2010/02/hemofilia.html).     Figura  31,32,33,34,35,36,37:  A  e  B  –  Federação  Brasileira  de  Hemofilia.  [Acedido  em   20  de  Agosto  de  2011]   (http://fisiopatologia2010.blogspot.com/2010/02/hemofilia.html)     Figura   38:   Doença   de   Alzheimer   e   Tratamento   Fisioterápico.   [Acedido   em   22   de   Agosto  de  2011]   (http://fisioterapiaportoalegre.wordpress.com/area-­‐de-­‐atuacao/fisioterapia-­‐ neurofuncional/doenca-­‐de-­‐alzheimer-­‐e-­‐tratamento-­‐fisioterapico/)     Figura  39:  Wikipédia:  A  enciclopédia  livre/  Cromossoma  14  humano.  [Acedido  em  22   de   Agosto   de   2011]   (http://pt.wikipedia.org/wiki/Cromossoma_14_(humano);   Wikipédia:  A  enciclopédia  livre/  Cromossoma  21  humano.  [Acedido  em  22  de  Agosto   de   2011]   (http://pt.wikipedia.org/wiki/Cromossoma_21_(humano);   Wikipédia:   A   enciclopédia   livre/   Cromossoma   19   humano.   [Acedido   em   22   de   Agosto   de   2011]   (http://pt.wikipedia.org/wiki/Cromossoma_19_(humano).     Figura  40:  Gorsky  D.  (2007).  Folha  da  Familia:  Sintomas  de  Alzheimer.  [Acedido  em   22  de  Agosto  de  2011]  (http://www.folhadafamilia.com/sintomas_alzheimer.asp)     Figura   41:   Wikipédia:   a   enciclopédia   livre/Glicemia.   [Acedido   em   23   de   Agosto   de   2011]    (http://pt.wikipedia.org/wiki/Glicemia).     Figura   42:   Escola   de   Gerentes:   Educação   corporativa/Diabetes.   [Acedido   em   23   de   Agosto  de  2011]  (http://www.zanco.com.br/art-­‐saude_diabetes.htm).     Figura   43:   Infarmed:   testes   para   diabéticos   retirados   do   mercado   (2010).   [Acedido   em  23  de  Agosto  de  2011]    (http://economico.sapo.pt/noticias/nprint/84277.html).     Figura   44:   Wikipédia:   a   enciclopédia   livre/   Diabetes   mellitus.   [Acedido   em   23   de   Agosto  de  2011]    (http://pt.wikipedia.org/wiki/Diabetes_mellitus).     89    


Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   Figura  45:  NickMartins.com.br/  Esperança  para  a  síndrome  de  down  (2009).   [Acedido  em  24  de  Agosto  de  2011]   (http://nickmartins.com.br/atualidades/?p=2418)  e  JR  (2003).  Obvious:  um  olhar   mais  demorado/  Síndrome  de  Down,  enfim  uma  esperança.  [Acedido  em  24  de   Agosto  de  2011]  (http://obviousmag.org/archives/2007/06/sindrome_de_dow.html)     Figura  46:  Bioterra:  mutações  numéricas  (2009).  [Acedido  em  24  de  Agosto  de  2011]     (http://bioterra-­‐catarina.blogspot.com/2009_11_01_archive.html)     Figura  47:  E-­‐Portfolio:  Reprodução  nos  animais  sexuada  (2008).  [Acedido  em  24  de   Agosto  de  2011]  (http://maisbiogeologia.blogspot.com/2008_11_01_archive.html).     Figura   48:   A   –Rodini   E   &   Souza   A.   Doenças   do   Cérebro:   Síndrome   de   Down:   Características  e  Etiologia.  [Acedido  em  24  de  Agosto  de  2011]   (http://www.cerebromente.org.br/n04/doenca/down/down.htm);   B   –   Portal   São   Francisco:   O   Mosaicismo.   [Acedido   em   24   de   Agosto   de   2011]     (http://www.portalsaofrancisco.com.br/alfa/sindrome-­‐de-­‐klinefelter/sindrome-­‐de-­‐ klinefelter-­‐6.php).     Figura  49:  Equipe  Ding  Down:  origem  do  cromossoma  21  extra  (2010).  [Acedido  em   24  de  Agosto  de  2011]   (http://www.dingdown.com.br/site/index.php?option=com_content&view=article&i d=63&Itemid=62).     Figura   50:   Citogenética   Molecular   pela   PCR.   [Acedido   em   24   de   Agosto   de   2011]     (http://www.laboratoriogene.info/DXPN/QF-­‐PCR.htm).     Figura   51:   A   e   B:   Barbosa   A   &   Marconcin   P.   Guia   da   Biologia:   Idade   materna   x   Sindrome   de   Down.   [Acedido   em   24   de   Agosto   de   2011]     (http://guia.bio.br/?pasta=disciplinas&pasta2=genetica&pagina=aneuploidias4).     Figura   52:   Rodini   E   &   Souza   A.   Doenças   do   Cérebro:   Síndrome   de   Down:   Características  e  Etiologia.  [Acedido  em  24  de  Agosto  de  2011]   (http://www.cerebromente.org.br/n04/doenca/down/down.htm)     Figura  53:  Leite  L.  Genética  Clínica:  Doenças/  Síndrome  de  Klinefelter  (47,  XXY)   [Acedido  em  25  de  Agosto  de   2011].(http://www.ghente.org/ciencia/genetica/klinefelter.htm)     Figura   54:   Barbosa   A   &   Marconcin   P.   Guia   da   Biologia:   Síndroem   de   Klinefelter   48,   XXXY   E   49   XXXXY.   [Acedido   em   25   de   Agosto   de   2011]     (http://guia.bio.br/?pasta=disciplinas&pasta2=genetica&pagina=klinefelter2)     Figura   55:   Cultura   mix.com:   Síndrome   de   Klinefelter   (2009).   [Acedido   em   25   de   Agosto   de   2011]   (http://www.culturamix.com/saude/doencas/sindrome-­‐de-­‐ klinefelter).     90    


Doenças Genéticas  Humanas                                                                        Diana  Lobo  &  Cristina  Aguiar,  2012   Figura  56:  Duarte  R.  et  al.  (2007).  Wolf-­‐Hirschhron  syndrome  (terminal  delection  of   the   short   arm   of   chromosome   4p):   Case   report.   Rev.   Para.   Med,   21:3   Belém   set.   2007.   [Acedido   em   26   de   Agosto   de   2011]   (http://scielo.iec.pa.gov.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0101-­‐ 59072007000300009&lng=pt&nrm=iso)     Figura   57:   Biomedicina   –   Farmácia/Alterações   cromossômicas   estruturais   (2011).   [Acedido   em   26   de   Agosto   de   2011]   (http://magicnumbers-­‐ parussolo.blogspot.com/2011/06/alteracoes-­‐cromossomicas-­‐estruturais.html)         Figura  58:  A  -­‐  Estudo  de  doenças  raras:  Sindrome  de  wolf-­‐Hirschhron  (2009).   [Acedido  em  26  de  Agosto  de  2011]   (http://estudandoraras.blogspot.com/2009/09/sindrome-­‐wolf-­‐hirschhorn.html);  B  -­‐   Duarte  R  et  al.  (2007).  Wolf-­‐Hirschhron  syndrome  (terminal  delection  of  the  short   arm  of  chromosome  4p):  Case  report.  Rev.  Para.  Med,  21:3  Belém  set.  2007.     [Acedido  em  26  de  Agosto  de  2011]   (http://scielo.iec.pa.gov.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0101-­‐ 59072007000300009&lng=pt&nrm=iso);  C  –  Siqueira  F  &  Fedossi  L  (2011).  Geri  &   Derme:  Lábio  Leporino.  [Acedido  em  26  de  Agosto  de  2011]     (http://geriderme.blogspot.com/2011/07/labio-­‐leporino.html)  e  Araguaia  M  (2011).   Mundo  Educação:  Lábio  Leporino.  [Acedido  em  26  de  Agosto  de  2011]   (http://mundoeducacao.uol.com.br/biologia/labio-­‐leporino.htm).                                                           91    

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