Hellenic Medical Review Τεύχος 03 by BOUSSIAS

TEYXOΣ # 03

ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ 2022

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ Ευαγγελία Καταξάκη: «Bάση κάθε επιτυχημένης θεραπείας στις ρευματικές παθήσεις είναι η πρώιμη διάγνωση» ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ Ιδιοπαθείς Φλεγμονώδεις Νόσοι του Εντέρου (ΙΦΝΕ) ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΕΙΣ Σπήλιος Μανωλακόπουλος: «Περισσότερα από 200 σημεία στο DNA προδιαθέτουν στην εμφάνιση των ΙΦΝΕ» Γεράσιμος Μάντζαρης: «Ύφεση νόσου με ασφαλή και αποτελεσματικά φάρμακα» ΑΡΘΡΑ Μανώλης Συμβουλάκης Παναγιώτα Μάλλιου Ιωάννης Γκουντάκος Ηλίας Τσάκος

TI MH: 9€ | I SSN 2 7 32 -8 9 7Χ

ΠΟΛΙΤΙΚΕΣ ΥΓΕΙΑΣ Ορθολογική συνταγογράφηση ΑΦΙΈΡΩΜΑ

Ιδιοπαθείς Φλεγμονώδεις Νόσοι του Εντέρου (ΙΦΝΕ)

presents

26/01/2022

LIVE ON YOUR SCREEN

Ψυχική Υγεία Post Covid 19

To Συνέδριο για την Ψυχική Υγεία διοργανώνεται από το Health Daily και τη Boussias σε μια περίοδο που η ψυχική υγεία βρίσκεται για άλλη μια φορά στο προσκήνιο. Μετά τη δεκαετή και πλέον δημοσιονομική κρίση και την ύφεση, που είχε δραματικές συνέπειες στον ψυχισμό των Ελλήνων, η πανδημία Covid-19 επέβαλε βίαιες ψυχικές προσαρμογές, δημιούργησε πρόσθετο φόβο, απομόνωση και αίσθημα ανασφάλειας, και σκέπασε τη ζωή πολλών εκατομμυρίων ανθρώπων, νέων και οικογενειών με τον μανδύα δύσκολων συναισθημάτων, ωθώντας πολλούς ειδικούς να κάνουν λόγο για απώλεια ψυχικής ισορροπίας σε μια ολόκληρη γενιά. Το συνέδριο επιχειρεί να φωτίσει επιμέρους πλευρές που προκύπτουν για την ψυχική υγεία στην περίοδο του κορονοϊού, αλλά και σε όσα θα “κληροδοτήσει” η πανδημία στην επόμενη μέρα. Στο πλαίσιο του συνεδρίου θα συζητηθείί η ανάγκη για κοινό πλαίσιο δράσης μεταξύ των κρατών-μελών της ΕΕ, καθώς και ο σχηματισμός του «European Mental Health Coalition». Στόχος είναι να παρουσιαστούν τα προβλήματα αλλά και να προταθούν λύσεις για την επόμενη ημέρα καθώς και να ενθαρρυνθεί η διακρατική συνεργασία για την αντιμετώπιση των μακροπρόθεσμων προκλήσεων της COVID-19 και τη βελτίωση της ποιότητας των παρεχόμενων υπηρεσιών ψυχικής υγείας. ΣΕ ΠΟΙΟΥΣ ΑΠΕΥΘΥΝΕΤΑΙ: Κυβερνητικούς Εκπροσώπους / Παρόχους Υγείας / Θεσμικούς Φορείς / Ακαδημαϊκή Κοινότητα /Ερευνητές / Παθολόγους/Ψυχολόγους Ψυχοθεραπευτές/Ψυχιάτρους/ Ασθενείς / Συλλόγους και Ενώσεις Ασθενών / Εκπροσώπους Βιομηχανίας (Φαρμακευτικές εταιρείες, Εταιρείες ιατροτεχνολογικού εξοπλισμού, Εταιρείες διαγνωστικών) / Φοιτητές / Δημοσιογράφους / Δημόσιο Τομέα / Συμβουλευτικές Εταιρείες/ Εταιρείες Παροχής Προγραμμάτων Συμμόρφωσης / MKO στο χώρο της Υγείας / Ιατρούς / Νοσηλευτές / Φαρμακοποιούς, Υπεύθυνους Ανθρώπινου Δυναμικού Εταιρειών

www.mentalhealthconference.gr

Χορηγίες – Συμμετοχές: Χρυσούλα Κορδούλη, Τ: +30 210 6617 777 (εσωτ. 204), F: +30 210 6617 778, E: ckordouli@boussias.com Νίκος Τσάκωνας, M: +30 6936 123475, E: ntsakonas@boussias.com Περιεχόμενο: Ναταλία Τουμπανάκη, Τ: +30 210 6617 777 (εσωτ. 289), F: +30 210 6617 778, E: ntoubanaki@boussias.com Νέλλη Καψή, Τ: +30 210 6617 777 (εσωτ. 204), F: 210 6617778, E: nellykapsi@yahoo.com

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

www.hellenicmedicalreview.gr ΣΥΜΒΟΥΛΟΣ ΕΚΔΟΣΗΣ Δημήτρης Πανταζής E: dpantazis@boussias.com

6 12 18 38 42 46

Mednews Συνέντευξη Ευαγγελία Καταξάκη: «Bάση κάθε επιτυχημένης θεραπείας στις ρευματικές παθήσεις είναι η πρώιμη διάγνωση»

Ανασκόπηση Ιδιοπαθείς Φλεγμονώδεις Νόσοι του Εντέρου (ΙΦΝΕ)

Συνέντευξη Σπήλιος Μανωλακόπουλος: «Περισσότερα από 200 σημεία στο DNA προδιαθέτουν στην εμφάνιση των ΙΦΝΕ»

Συνέντευξη Γεράσιμος Μάντζαρης: «Ύφεση νόσου με ασφαλή και αποτελεσματικά φάρμακα»

Άρθρο Μ. Συμβουλάκης, Π. Μάλλιου: «Φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου: διάγνωση – νέα και θεραπευτικές εξελίξεις»

Πολιτικές Υγείας

Άρθρο

Επιστήμη και Υγεία

Ορθολογική συνταγογράφηση

Ιωάννης Γκουντάκος: Απώλεια όσφρησης και Covid-19

Ηλίας Τσάκος: Η ρομποτική χειρουργική στη γυναικολογία

ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ ΣΥΝΤΑΞΗΣ Νέλλη Καψή E: nkapsi@boussias.com ΥΠΕΥΘΥΝΗ ΔΙΑΦΗΜΙΣΗΣ Μάρω Γαϊτάνη E: mgaitani@boussias.com ΓΡΑΦΙΣΤΙΚΗ ΕΠΙΜΕΛΕΙΑ Νίκος Γαζετάς IMAGE BANK stock.adobe.com ΤΜΗΜΑ ΣΥΝΔΡΟΜΩΝ Aµαλία Ψιλούδη E: apsiloudi@boussias.com ΓΡΑΜΜΑΤΕΙΑ Δήµητρα Σπανού ΕΚΤΥΠΩΣΗ-ΒΙΒΛΙΟΔΕΣΙΑ Pressious Arvanitidis ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ/ΕΝΘΕΣΗ/ΕΠΙΚΟΛΛΗΣΗ Presstime ΛΟΓΙΣΤHΡΙΟ Κωσταντίνος Χασιώτης, Αλέξης Σουλιώτης, Λίνα Γκολοµάζου

ΕΚΔΟΤΗΣ Μιχάλης Μπούσιας ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ ΠΕΡΙΟΔΙΚΩΝ ΕΚΔΟΣΕΩΝ Κατερίνα Πολυμερίδου ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ ΠΩΛΗΣΕΩΝ Νένα Γιαννακίδου CREATIVE DIRECTOR Γιώργος Τριχιάς ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑΣ: Κλεισθένους 338, 153 44 Γέρακας Τ: 210 6617777, F: 210 6617778, www.boussias.com ΣΥΝΔΡΟΜΕΣ (ΕΤΗΣΙΕΣ) Εταιρειών: €99 Στελεχών/Ιδιωτών: €60 Φοιτητών: €50 Κύπρου-Εξωτερικού: €150 ISSN: 2732-897Χ

Κρίση στη Βιοϊατρική Έρευνα: Η παρείσφρηση της δολιότητας

Hellenic Medical Review | 3

EDITORIAL

Από τη Η Σύνταξη

Η συντακτική ομάδα του Hellenic Medical Review

πανδημία που ξεκίνησε την 31η Δεκεμβρίου του 2019 στη Wuhan της Κίνας και εξελίχθηκε ταχύτατα σε διεθνή υγειονομική και κοινωνικοοικονομική κρίση, ανέδειξε με όλη της την ένταση τις πολιτικές διαστάσεις των προβλημάτων που αφορούν τα συστήματα υγείας και «λιμνάζουν» για χρόνια. Η «Πανευρωπαϊκή Επιτροπή για την Υγεία και τη Βιώσιμη Ανάπτυξη» (Pan-European Commission on Health and Sustainable Development) δημοσίευσε τον Μάρτιο του 2021 μια μελέτη με τίτλο «Επανεξέταση των πολιτικών προτεραιοτήτων υπό το πρίσμα των πανδημιών» (Rethinking Policy Priorities in the light of Pandemics). Η επιτροπή αυτή συγκλήθηκε από τον Hans Henri P. Kluge, περιφερειακό διευθυντή Ευρώπης του ΠΟΥ, με προεδρεύοντα τον Mario Monti, πρόεδρο του Πανεπιστημίου Bocconi της Ιταλίας και πρώην πρωθυπουργό της χώρας αυτής. Στην εισαγωγή αυτής της μελέτης υπάρχουν ορισμένες ενδιαφέρουσες επισημάνσεις. Είδαμε, αναφέρεται στη μελέτη, «πώς οι εργαζόμενοι στον τομέα της υγείας και της κοινωνικής φροντίδας αγωνίστηκαν μέσα σε συστήματα που ήταν συχνά ανεπαρκώς προετοιμασμένα, συστήματα ανεπαρκώς ευέλικτα (χωρίς ικανοποιητική ευελιξία), συστήματα που δεν διαθέτουν τους απαιτούμενους πόρους, και τα οποία αντιμετώπισαν τεράστιες προκλήσεις για την προσαρμογή τους σε μια κρίση αυτού του μεγέθους».1 «Πολλά από αυτά τα προβλήματα δεν είναι νέα»,1 επισημαίνεται στο ίδιο πάντα κείμενο. «Αυτά (τα προβλήματα) μείωσαν την ικανότητά μας να ξεπεράσουμε τις κρίσεις του παρελθόντος, ωστόσο έχουν μείνει άλυτα. Πρέπει να πάρουμε τα διδάγματα από αυτήν την εμπειρία. Ο SARS-CoV-2 δεν ήταν ο πρώτος ιός που κατόρθωσε να περάσει από άλλα είδη στον άνθρωπο, και δεν θα είναι ο τελευταίος». Τώρα –γράφεται στο κείμενο– είναι η ώρα να δημιουργηθούν οι συνθήκες που θα ενθαρρύνουν τις επενδύσεις από την πλευρά των κυβερνήσεων για την υγεία των ανθρώπων και του πλανήτη, και χρειάζονται στην προσπάθεια αυτή επαρκείς πόροι, ευαισθησία και καινοτόμοι εφαρμογές στον τομέα της υγείας, καθώς και κοινωνική φροντίδα, αλλά και προστασία του περιβάλλοντος και των συναφών συστημάτων. There cannot be sustainable societies without resilient and universally accessible, high-quality health and social systems.2 Εμείς θεωρούμε ότι η συγκυρία επιβάλλει, τόσο στα κράτη-μέλη όσο και στο σύνολο των θεσμών που συγκροτούν την ίδια την Ε.Ε., να προχωρήσει άμεσα σε λήψη μέτρων που θα αμβλύνουν σε πρώτη φάση τα προβλήματα και σε δεύτερη φάση (μεσοπρόθεσμα) θα τα επιλύουν οριστικά. Το HMR επιφυλάσσεται να συμβάλει προς αυτή την κατεύθυνση ανοίγοντας τον διάλογο, κυρίως ανάμεσα στους επιστήμονες της υγείας.

1 Οι υπογραμμίσεις είναι δικές μας. 2 Rethinking Policy Priorities in the light of Pandemics

4 | Hellenic Medical Review

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΉ

ΕΠΙΤΡΟΠΉ

Επιστημονική Επιτροπή (Με αλφαβητική σειρά)

Παντελής Βασιλείου

Επίκουρος Καθηγητής Χειρουργικής στο Πανεπιστήμιο Αθηνών, Δ΄ Χειρουργική Κλινική, Αττικόν Νοσοκομείο

Νεοκλής Γεωργόπουλος

Καθηγητής Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής, Πανεπιστήμιο Πατρών

Αντώνιος Δημητρακόπουλος

Ειδικός Παθολόγος, Διευθυντής Γ΄ Παθολογικής Κλινικής Ερρίκος Ντυνάν HC, Τομεάρχης Παθολογικού Τομέα Ερρίκος Ντυνάν HC

Μιχάλης Καραμούζης

Παθολόγος-Ογκολόγος, Καθηγητής Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ, Πρόεδρος Ινστιτούτου Μοριακής Ιατρικής & Βιοϊατρικής Έρευνας

Έλενα Λινάρδου

PhD, Παθολόγος Ογκολόγος, Διδάκτωρ Imperial College London, Διευθύντρια Δ´Ογκολογικής Κλινικής & Πρότυπου Κέντρου Κλινικών Μελετών, Νοσοκομείο Metropolitan, Ιδρυτικό μέλος και Νόμιμη Εκπρόσωπος W4O-Hellas

Γιώργος Σούλης

Γενικός Ιατρός με Μετεκπαίδευση στη Γηριατρική, Κέντρο Γηριατρικής Αξιολόγησης, Νοσοκομείο Ερρίκος Ντυνάν

Χριστόδουλος Στεφανάδης

Καρδιολόγος, Καθηγητής Καρδιολογίας, Διευθυντής Athens Heart Center, Ιατρικό Κέντρο Αθηνών

Γεώργιος Π. Χρούσος

Διευθυντής, Ερευνητικό Πανεπιστημιακό Ινστιτούτο Υγείας Μητέρας-Παιδιού και Ιατρικής Ακριβείας, Καθηγητής Παιδιατρικής και Ενδοκρινολογίας, τ. Διευθυντής, Α΄ Παιδιατρική Πανεπιστημιακή Κλινική και Χωρέμειο Ερευνητικό Εργαστήριο ΕΚΠΑ

Hellenic Medical Review | 5

MEDNEWS Επιμέλεια: Μαρία Χατζηδάκη

Νέο μονοκλωνικό αντίσωμα «κλειδί» για τη θεραπεία παιδιών με νευροβλάστωμα Ελπίδα για τα παιδιά με νευροβλάστωμα υψηλού κινδύνου φέρνουν τα αποτελέσματα κλινικής δοκιμής φάσης ΙΙ του Ερευνητικού Νοσοκομείου St. Jude Children's Research Hospital των ΗΠΑ. Σύμφωνα με τη μελέτη, τα ποσοστά επιβίωσης των παιδιών ηλικίας από μερικών μηνών μέχρι 5 ετών αυξήθηκαν περίπου κατά 20% με τη θεραπεία ενός νέου μονοκλωνικού αντισώματος. Το Hu14.18322A σχεδιάστηκε στο εργαστήριο για να δεσμεύει τα αντισώματα GD2 στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων του νευροβλαστώματος. Η δέσμευση αυτή συσπειρώνει τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, ώστε να επιτεθούν και να σκοτώσουν τα καρκινικά κύτταρα. Η επιβίωση χωρίς τη νόσο των 64 παιδιών που συμμετείχαν στη μελέτη ήταν 73,7% για τρία χρόνια και η συνολική επιβίωσή τους έφτασε το 86%. Εάν τα ευρήματα επιβεβαιωθούν σε μια μεγαλύτερη πολυκεντρική κλινική δοκιμή, η χημειοανοσοθεραπεία που περιγράφεται λεπτομερώς στην έρευνα θα μπορούσε να γίνει συνήθης θεραπεία για ασθενείς με νευροβλάστωμα υψηλού κινδύνου. Το Hu14.18322A δεν είναι το πρώτο μονοκλωνικό αντίσωμα που σχεδιάστηκε

ΠΏΣ ΣΥΝΔΈΟΝΤΑΙ ΟΙ ΕΠΙΛΗΠΤΙΚΈΣ ΚΡΊΣΕΙΣ ΚΑΙ ΤΑ ΠΡΟΒΛΉΜΑΤΑ ΜΝΉΜΗΣ Ερευνητές ανακάλυψαν κοινή αιτία μεταξύ των επιληπτικών κρίσεων και των προβλημάτων μνήμης. Η βλάβη σε ένα τμήμα του εγκεφάλου που ρυθμίζει την υπερκινητικότητα, μπορεί να συμβάλει τόσο σε προβλήματα μνήμης όσο και σε επιληπτικές κρίσεις στην πιο κοινή μορφή επιληψίας, σύμφωνα με έρευνα του Πανεπιστημίου του Wisconsin-Madison. Η μελέτη, η οποία δημοσιεύθηκε πρόσφατα στο Journal of Neuroscience, μπορεί να οδηγήσει σε διάγνωση της επιληψίας και ενδεχομένως σε νέους τρόπους αντιμετώπισης της επιληψίας και άλλων διαταραχών που έχουν κοινά συμπτώματα, όπως η νόσος Αλτσχάιμερ, η τραυματική εγκεφαλική βλάβη και η διαταραχή του φάσματος του αυτισμού. Η επιληψία του κροταφικού λοβού, που χαρακτηρίζεται από επιληπτικές κρίσεις στα κέντρα του εγκεφάλου για τη μάθηση και τη μνήμη, επηρεάζει περισσότερο από το ήμισυ των 3,4 εκατομμυρίων ανθρώπων στις ΗΠΑ που έχουν διαγνωστεί με επιληψία. Ένα τμήμα του

6 | Hellenic Medical Review

για τη θεραπεία του νευροβλαστώματος. Τα αντισώματα GD2 βρίσκονται σε ορισμένους φυσιολογικούς ιστούς, συμπεριλαμβανομένων των κυττάρων του περιφερικού νευρικού συστήματος. Σε αντίθεση με άλλα μονοκλωνικά αντισώματα κατά του GD2, το hu14.18322A έχει σχεδιαστεί για να μειώνει τον πόνο και να περιορίζει τη δόση και άλλες παρενέργειες της θεραπείας. Η θεραπεία περιελάμβανε χημειοθεραπεία υψηλής δόσης, ανοσοθεραπεία με παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων και ιντερλευκίνη 2, χειρουργική επέμβαση, αυτόνομη μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων αίματος και ακτινοβολία. Οι ασθενείς έλαβαν επίσης οπιοειδή για τη διαχείριση του πόνου. Τα στοιχεία από αυτή και προηγούμενες μελέτες δείχνουν ότι ο συνδυασμός του hu14.18K322A με τις άλλες ανοσοθεραπείες και τη χημειοθεραπεία υψηλής δόσης έχει συνεργατικό αποτέλεσμα. κροταφικού λοβού που ονομάζεται οδοντωτή έλικα, θεωρείται από καιρό ύποπτο ότι λειτουργεί σαν «πύλη» στη διαχείριση της εγκεφαλικής δραστηριότητας, επιλέγοντας ποια πρότυπα εγκεφαλικών κυττάρων είναι ενεργά και ποια ανενεργά. Ερευνητές όπως ο Madar, μεταδιδακτορικός ερευνητής στο Πανεπιστήμιο του Σικάγο, υποπτεύονται ότι η οδοντωτή έλικα βοηθά στη διάκριση μεταξύ παρόμοιων αναμνήσεων, παρακρατώντας όλα τα άλλα, εκτός από τα κατάλληλα μοτίβα, για να αποφευχθεί η σύγχυση. Στην επιληψία, υπάρχει αυτή η τεράστια επανασύνδεση της οδοντωτής έλικας. Ορισμένα κύτταρα πεθαίνουν, ενώ κάποιοι νέοι νευρώνες και νέες συνδέσεις μεταξύ των νευρώνων προστίθενται σε λάθος σημεία. Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι εάν εντοπιστούν δείκτες που στοχεύουν ειδικά στους παθολογικούς νευρώνες, θα μπορούσαν να βοηθήσουν στη θεραπεία τόσο των επιληπτικών κρίσεων όσο και των συμπτωμάτων μνήμης, με λιγότερες παρενέργειες από τα σημερινά φάρμακα κατά των επιληπτικών κρίσεων. Επειδή τα προβλήματα μνήμης συχνά προηγούνται της κρίσης που οδηγεί στη διάγνωση της επιληψίας, θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν και για την έγκαιρη διάγνωση των ασθενών.

ΥΠΆΡΧΕΙ ΣΧΈΣΗ ΜΕΤΑΞΎ ΔΙΑΒΉΤΗ ΚΑΙ ΨΥΧΙΑΤΡΙΚΏΝ ΠΑΘΉΣΕΩΝ; Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ), ο αριθμός των ατόμων με διαβήτη αυξήθηκε από 108 εκατομμύρια το 1980 σε 422 εκατομμύρια το 2014. Οι επιστήμονες αναμένουν ότι τα ποσοστά της πάθησης θα συνεχίσουν να αυξάνονται τις επόμενες δεκαετίες. Η κατανόηση του πώς και αν ο διαβήτης τύπου 2 συνδέεται με διάφορες ψυχιατρικές καταστάσεις, θα μπορούσε να βοηθήσει τους υπεύθυνους επαγγελματίες υγείας στη χάραξη πολιτικής για τη διαχείριση του προβλήματος μελλοντικά. Σε πρόσφατη μελέτη, ερευνητές από το Πανεπιστήμιο της Νότιας Δανίας προσπάθησαν να κατανοήσουν τις πιθανές συνδέσεις μεταξύ ψυχιατρικών παθήσεων και του διαβήτη τύπου 2. Σύμφωνα με αυτές, διαπίστωσαν ότι τα άτομα με μία από πολλές ψυχιατρικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων των διαταραχών ύπνου, των διαταραχών πρόσληψης τροφής και των αγχωδών διαταραχών, τείνουν να έχουν υψηλότερα

ποσοστά διαβήτη τύπου 2 σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό. «Ο επιπολασμός του διαβήτη τύπου 2 σε άτομα με ψυχιατρική διαταραχή έχει μελετηθεί από πολλές ερευνητικές ομάδες τις τελευταίες δεκαετίες», δήλωσε η Nanna Lindekilde, συγγραφέας της μελέτης και υποψήφια διδάκτωρ στο Τμήμα Ψυχολογίας του Πανεπιστημίου της Νότιας Δανίας, στο Medical News Today. «Ωστόσο, είναι ενδιαφέρον να δούμε ότι σε όλες τις ψυχιατρικές διαταραχές που διερευνήθηκαν, βλέπουμε σχετικά υψηλό επιπολασμό του διαβήτη τύπου 2. Η περίληψη των ανασκοπήσεων και οι μετα-αναλύσεις συγκεντρώνουν δεδομένα από πολλές μικρότερες μελέτες, για να δημιουργήσουν εκτιμήσεις της επιβάρυνσης, που αντικατοπτρίζουν μια ποικιλία συμμετεχόντων σε μελέτες από πολλές διαφορετικές περιοχές του κόσμου και από διαφορετικά περιβάλλοντα. Τα ευρήματα αυτά αναδεικνύουν την κλίμακα του προβλήματος.

Ενίσχυση της αντίδρασης του οργανισμού στις λοιμώξεις με ένα πεπτίδιο βιολογικής έμπνευσης Σε κάποιο σημείο στη μακρά πορεία της εξέλιξης του ανθρώπου, οι πρόγονοί μας έχασαν την ικανότητα να παράγουν μια μικρή αλλά ισχυρή ομάδα μορίων που ονομάζονται Θήτα-αποφενσίνες και βοηθούν στην καταπολέμηση των βακτηριακών λοιμώξεων. Περισσότερα από επτά εκατομμύρια χρόνια αργότερα, ερευνητές της Ιατρικής Σχολής Keck του USC δημιουργούν νέες και βελτιωμένες εκδόσεις αυτών των μορίων ως έναν πιθανό τρόπο αντιμετώπισης των ανθεκτικών στα αντιβιοτικά «υπερβακτηρίων». Ο επικεφαλής της μελέτης, Justin Schaal, Ph.D., Επίκουρος Καθηγητής Ερευνητικής Παθολογίας στην Ιατρική Σχολή Keck, περιγράφει την ανάπτυξη ενός νέου, βιοεμπνευσμένου μορίου, που είναι εξαιρετικά αποτελεσματικό στην εκκαθάριση βακτηριακών λοιμώξεων σε ένα ζωικό μοντέλο. Είναι σημαντικό ότι το μόριο δεν δρα ως αντιβιοτικό αλλά μάλλον ως ανοσοδιεγερτικό, αντιπροσωπεύοντας έναν νέο τρόπο αντιμετώπισης των απειλητικών για τη ζωή ανθεκτικών στα αντιβιοτικά λοιμώξεων. Από την πρώτη εμφάνισή τους, πριν από 70 και πλέον χρόνια, τα αντιβιοτικά αποτελούν το πρότυπο περίθαλψης για τις βακτηριακές λοιμώξεις. Παρά τις δεκάδες ποικιλίες τους, σχεδόν όλα δρουν σκοτώνοντας άμεσα τα βακτήρια ή εμποδίζοντας την ικανότητά τους να πολλαπλασιάζονται. «Αυτή είναι η βασική αιτία της ανθεκτικότητας στα αντιβιοτικά», δήλωσε ο Schaal. Τα βακτήρια έχουν μια τεράστια ικανότητα να εξελίσσονται γρήγορα, γεγονός που

τους δίνει τη δύναμη να ξεπερνούν τα αντιβιοτικά μόρια άμεσης δράσης. Χρησιμοποιώντας ως έμπνευση την RTD-1, μια φυσική θήτα-αποδεσμευτική ουσία που συναντάμε σε μπαμπουίνους, οι ερευνητές βιοκατασκεύασαν παρόμοια μόρια και τα εξέτασαν ως προς την ικανότητά τους να καταπολεμούν λοιμώξεις από Klebsiella σε ένα μοντέλο ποντικού. Το πιο ισχυρό πεπτίδιο που δημιούργησαν, ένα εξαιρετικά σταθερό κυκλικό πεπτίδιο που ονομάζεται MTD12813, είναι δέκα φορές πιο αποτελεσματικό από το RTD-1 στην εκκαθάριση των λοιμώξεων.

Hellenic Medical Review | 7

MEDNEWS

Το δηλητήριο των μελισσών βοηθά στην εισχώρηση των φαρμάκων στον εγκέφαλο Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός είναι ένας ουσιαστικός και σχολαστικός προστάτης του ανθρώπινου σώματος. Αυτός ο εξαιρετικά επιλεκτικός φρουρός των ενδοθηλιακών κυττάρων που αλληλοεμπλέκονται, σχηματίζει στενές συνδέσεις, προστατεύοντας τα ευάλωτα κύτταρα του εγκεφάλου από τις τοξίνες στην κυκλοφορία του αίματος. Ωστόσο, αυτό σημαίνει επίσης ότι ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός εμποδίζει πολλές ενώσεις να εισέλθουν στον εγκέφαλο, καθιστώντας την παροχή φαρμάκων μέσω της κυκλοφορίας του αίματος πρόκληση. Για την αντιμετώπιση αυτού του προβλήματος, οι ερευνητές του Πανεπιστημίου Johns Hopkins δοκιμάζουν τη μελιτίνη, την κύρια πρωτεϊνική ένωση στο δηλητήριο των μελισσών, για να «ξεκλειδώσουν» αυτές τις στενές συνδέσεις και να επιτρέψουν την εισχώρηση των φαρμάκων στον εγκέφαλο. «Τα πρώτα αποτελέσματα μας δείχνουν ότι η μελιτίνη μπορεί να διαταράξει την ακεραιότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, ανοίγοντας αντιστρεπτά τις κυτταρικές συνδέσεις», δήλωσε ο Peter Searson, βασικό μέλος του Ινστιτούτου

Νανοβιοτεχνολογίας και Καθηγητής στο Τμήμα Επιστήμης και Μηχανικής Υλικών, στο Πανεπιστήμιο Johns Hopkins. Αυτό παρέχει μια νέα προσέγγιση για την παροχή φαρμάκων στον εγκέφαλο, ιδίως μεγάλων θεραπευτικών ουσιών όπως τα αντισώματα και τα νανοσωματίδια. Οι ερευνητές ενδιαφέρονται για τη μελιτίνη από το δηλητήριο των ζώων λόγω των πιθανών θεραπευτικών εφαρμογών της, ιδίως για αντικαρκινικές προσεγγίσεις, καθώς υψηλές συγκεντρώσεις μελιτίνης μπορεί να είναι τοξικές για τα καρκινικά κύτταρα. Είναι ενδιαφέρον ότι, δεδομένης της σύντομης χημικής σύνθεσης αμινοξέων τους, οι MAPs παρέχουν στους μηχανικούς περιθώρια τροποποίησης και βελτιστοποίησης του σχεδιασμού τους για συγκεκριμένες εφαρμογές. «Υπάρχει μεγάλη δυνατότητα προσαρμογής με τις MAPs, οπότε έχουμε πολύ χώρο σχεδιασμού για να εξερευνήσουμε. Ελπίζουμε να βελτιστοποιήσουμε περαιτέρω τον σχεδιασμό πεπτιδίων με συγκεκριμένες βιοχημικές ιδιότητες, που μπορεί να επιτρέψουν το ασφαλές και αντιστρεπτό άνοιγμα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού», δήλωσαν οι ερευνητές.

ΒΟΗΘΗΤΙΚΌ ΝΑΝΟΣΩΜΑΤΊΔΙΟ ΘΑ ΜΠΟΡΟΎΣΕ ΝΑ ΟΔΗΓΉΣΕΙ ΣΕ ΙΣΧΥΡΌΤΕΡΑ ΕΜΒΌΛΙΑ Ερευνητές από το ΜΙΤ και το Ινστιτούτο Ανοσολογίας La Jolla σχεδίασαν ένα νέο βοηθητικό νανοσωματίδιο, σε σχέση με άλλα που χρησιμοποιούνται, προκειμένου να ισχυροποιήσει την αποτελεσματικότητα των εμβολίων. Μια συνήθης στρατηγική για να γίνουν τα εμβόλια πιο ισχυρά, είναι η χορήγησή τους μαζί με ένα βοηθητικό - μια ένωση που διεγείρει το ανοσοποιητικό σύστημα, ώστε να παράγει ισχυρότερη απόκριση. Μελέτες που έγιναν σε ποντίκια έδειξαν ότι βελτίωσε σημαντικά την παραγωγή αντισωμάτων μετά από εμβολιασμό κατά του HIV, της διφθερίτιδας και της γρίπης. Οι ερευνητές ελπίζουν τώρα να ενσωματώσουν το νέο αυτό βοηθητικό νανοσωματίδιο σε ένα εμβόλιο κατά του HIV που δοκιμάζεται επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές, με την ελπίδα να βελτιώσουν την απόδοσή του. Πριν από μερικά χρόνια, ο FDA ενέκρινε ένα βοηθητικό που βασίζεται στη σαπωνίνη, μια ένωση που προέρχεται από τον φλοιό του δέντρου σαπωνοφόρου της Χιλής. Έρευνες έχουν δείξει ότι οι σαπωνίνες προάγουν τις φλεγμονώδεις ανοσολογικές αποκρίσεις και διεγεί-

8 | Hellenic Medical Review

ρουν την παραγωγή αντισωμάτων, αλλά ο τρόπος με τον οποίο το κάνουν αυτό δεν είναι σαφής. Στη νέα μελέτη, η ομάδα του ΜΙΤ και του La Jolla σχεδίασαν έναν νέο τύπο βοηθητικού που είναι παρόμοιο με το βοηθητικό ISCOM, αλλά ενσωματώνει επίσης ένα μόριο που ονομάζεται MPLA, το οποίο είναι ένας αγωνιστής των υποδοχέων που μοιάζουν με τους υποδοχείς toll. Όταν αυτά τα μόρια δεσμεύονται στους υποδοχείς τύπου toll στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, ενισχύουν τη δημιουργία φλεγμονής. Αυτό το είδος βοηθητικού δίνει ελπίδες στους επιστήμονες ότι θα μπορούσε να είναι χρήσιμο εργαλείο για οποιοδήποτε άλλο είδος εμβολίου το οποίο αποτελείται από θραύσματα ιικών πρωτεϊνών ή άλλων μορίων.

ΕΝΤΟΠΊΣΤΗΚΕ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΉ ΠΑΡΑΛΛΑΓΉ ΠΟΥ ΕΜΠΟΔΊΖΕΙ ΤΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΊΑ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΡΚΊΝΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΆΧΟΥ

Μια νέα παραλλαγή πρωτεΐνης βρίσκεται πίσω από την ικανότητα των γαστρικών καρκίνων να αντιστέκονται σε μια κατά τα άλλα αποτελεσματική οικογένεια χημειοθεραπευτικών φαρμάκων, σύμφωνα με μελέτη της διεπιστημονικής ομάδας του Weill Cornell Medicine. Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν μια θεραπευτική στρατηγική που θα μπορούσε να βελτιώσει την πρόγνωση πολλών ασθενών με καρκίνο. Η μελέτη έδειξε πως ορισμένα καρκινικά κύτταρα αντιστέκονται σε μια οικογένεια χημειοθεραπευτικών φαρμάκων που ονομάζονται ταξάνες. Η θεραπεία με ταξάνες λειτουργεί παρεμβαίνοντας στις πρωτεΐνες που συνθέτουν τον εσωτερικό σκελετό του κυττάρου, αλλά η παραλλαγμένη πρωτεΐνη, που ονομάζεται CLIP-170S, επιτρέπει στα καρκινικά

κύτταρα να αποφεύγουν αυτή την παρέμβαση. «Εντοπίσαμε μια νέα παραλλαγή, που είναι κλινικά διαδεδομένη και παρουσιάζεται σε ποσοστό άνω του 60% των ασθενών με καρκίνο του στομάχου και λειτουργεί με έναν μηχανισμό που διαφέρει από αυτούς που έχουν ανακαλυφθεί μέχρι σήμερα», δήλωσε η συν-συγγραφέας Δρ Παρασκευή Γιαννακάκου, Καθηγήτρια Φαρμακολογίας στην Ιατρική, Διευθύντρια Έρευνας στο Τμήμα Αιματολογίας και Ιατρικής Ογκολογίας και Αναπληρώτρια Διευθύντρια Εκπαίδευσης στο Κέντρο Καρκίνου Sandra και Edward Meyer στο Weill Cornell Medicine. «Οι περισσότεροι ασθενείς με γαστρικό καρκίνο ζουν λιγότερο από ένα χρόνο και αν μπορούσαμε να βρούμε έναν τρόπο να κάνουμε τις ταξάνες πιο αποτελεσματικές, θα μπορούσαμε να έχουμε μεγαλύτερο αντίκτυπο στους ασθενείς», δήλωσε ο συν-συγγραφέας Δρ. Manish Shah, Διευθυντής του Προγράμματος Γαστρεντερικής Ογκολογίας, επικεφαλής της Υπηρεσίας Ογκολογίας Συμπαγών Όγκων στο Τμήμα Αιματολογίας και Ιατρικής Ογκολογίας στο Weill Cornell Medicine και στο NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center, Καθηγητής Γαστρεντερικής Ογκολογίας Bartlett Family και μέλος του Κέντρου Καρκίνου Meyer στο Weill Cornell Medicine. Περίπου το 80% των ασθενών με καρκίνο του στομάχου αναπτύσσουν όγκους ανθεκτικούς στις ταξάνες, αναφέρει ο καθηγητής.

Άτομα με αλλεργίες διατρέχουν χαμηλότερο κίνδυνο εμφάνισης Covid-19 Η έρευνα από το Πανεπιστήμιο Queen Mary του Λονδίνου, από την 1η Μαΐου 2020 μέχρι την 5η Φεβρουαρίου 2021, ανέλυσε δεδομένα από 16.000 και πλέον ενήλικες γυναίκες που τους ζητήθηκε, κατά την εγγραφή τους στη μελέτη, να παράσχουν πληροφορίες σχετικά με την ηλικία, τις συνθήκες του νοικοκυριού, την εργασία τους, τον τρόπο ζωής, το βάρος, το ύψος, τις μακροχρόνιες ιατρικές παθήσεις, τη χρήση φαρμάκων, τα εμβόλια που έχουν κάνει, τη διατροφή και την πρόσληψη συμπληρωμάτων. Στα μηνιαία ερωτηματολόγια παρακολούθησης καταγράφηκαν τα περιστατικά των ατόμων με Covid-19 και οι ερευνητές χρησιμοποίησαν μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης, για να εκτιμήσουν τις συσχετίσεις μεταξύ των πιθανών παραγόντων κινδύνου και των πιθανοτήτων εμφάνισης Covid-19. Στη μελέτη συμμετείχαν 15.227 γυναίκες, με το 95% να ανήκουν στη λευκή φυλή, που συμπλήρωσαν τουλάχιστον ένα

ερωτηματολόγιο παρακολούθησης, και 14.348 γυναίκες που συμπλήρωσαν το τελικό ερωτηματολόγιο. Ο μέσος όρος ηλικίας των συμμετεχουσών ήταν τα 59 έτη. Συνολικά, καταγράφηκαν 446 κρούσματα κορονοϊού, δηλαδή σχεδόν το 3% των συμμετεχουσών. Τριάντα δύο γυναίκες εισήχθησαν στο νοσοκομείο. Όσες είχαν ατοπικές παθήσεις, όπως έκζεμα, και όσες είχαν αλλεργική ρινίτιδα, είχαν 23% χαμηλότερο κίνδυνο να προσβληθούν από τη νόσο. Συμπεριλαμβανομένων των ατόμων που πάσχουν από άσθμα, υπήρχε 38% χαμηλότερος κίνδυνος μόλυνσης – ακόμη και μετά τον συνυπολογισμό της χρήσης στεροειδών εισπνοών. Η λήψη ανοσοκατασταλτικών συνδέθηκε επίσης με 53% χαμηλότερες πιθανότητες μόλυνσης, αν και οι συγγραφείς σημείωσαν ότι το στατιστικό αυτό μπορεί να αντανακλά μεγαλύτερη θωράκιση από τη μόλυνση από τους ασθενείς αυτούς.

Hellenic Medical Review | 9

MEDNEWS

ΣΤΗ ΣΎΝΔΕΣΗ ΤΟΥ ΑΥΤΙΣΜΟΎ ΜΕ ΤΗΝ ΕΝΤΕΡΙΚΉ ΦΛΕΓΜΟΝΉ ΕΣΤΙΆΖΟΥΝ ΕΡΕΥΝΗΤΈΣ Ερευνητές της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ και του ΜΙΤ, δουλεύοντας με μοντέλα ποντικιών, ενδέχεται να έχουν βρει τη σύνδεση του αυτισμού με την εντερική φλεγμονή. Όταν μια μητέρα βιώνει μια λοίμωξη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και το ανοσοποιητικό της σύστημα παράγει αυξημένα επίπεδα του μορίου ιντερλευκίνη-17α (IL-17α), αυτό μπορεί όχι μόνο να αλλάξει την ανάπτυξη του εγκεφάλου του εμβρύου της, αλλά και να μεταβάλει το μικροβίωμά της, έτσι ώστε μετά τη γέννηση το ανοσοποιητικό σύστημα του νεογέννητου να προετοιμαστεί για μελλοντικές φλεγμονώδεις επιθέσεις. Σε τέσσερις μελέτες που ξεκίνησαν το 2016, οι συν-συγγραφείς της μελέτης, Gloria Choi του ΜΙΤ και Jun Huh του Χάρβαρντ, εντόπισαν πώς η αυξημένη IL-17a κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης δρα σε νευρικούς υποδοχείς σε μια συγκεκριμένη περιοχή του εμβρυϊκού εγκεφάλου για να μεταβάλει την ανάπτυξη του κυκλώματος, οδηγώντας σε συμπεριφορικά συμπτώματα που μοιάζουν με αυτισμό σε μοντέλα ποντικιών. Η νέα έρευνα, που δημοσιεύθηκε στις 7 Δεκεμβρίου στο Immunity,

δείχνει πώς η IL-17a μπορεί να δράσει για να αλλάξει επίσης την πορεία της ανάπτυξης του ανοσοποιητικού συστήματος. Οι ερευνητές προειδοποιούν ότι τα ευρήματα της μελέτης δεν έχουν ακόμη επιβεβαιωθεί σε ανθρώπους, αλλά ότι προσφέρουν μια ένδειξη ότι τα προβλήματα του κεντρικού νευρικού και του ανοσοποιητικού συστήματος σε άτομα με διαταραχές του φάσματος του αυτισμού μοιράζονται έναν κοινό περιβαλλοντικό παράγοντα: τη μόλυνση της μητέρας κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Οι μαγνητικές τομογραφίες μπορεί να αποτελέσουν το αρχικό παράθυρο για τη διάγνωση του CTE εν ζωή Ενώ η χρόνια τραυματική εγκεφαλοπάθεια (CTE) δεν μπορεί ακόμη να διαγνωστεί εν ζωή, μια νέα μελέτη δίνει ελπίδα ότι μια ευρέως χρησιμοποιούμενη τεχνική απεικόνισης του εγκεφάλου, η μαγνητική τομογραφία (MRI), μπορεί να επιταχύνει τη δυνατότητα διάγνωσης της CTE σε ζώντες ασθενείς. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι συμμετέχοντες που διαγνώστηκαν με CTE μεταθανάτια είχαν συρρίκνωση σε περιοχές του εγκεφάλου που σχετίζονται με την CTE, καθώς και άλλες ανωμαλίες, σε σύγκριση με υγιείς ανθρώπους. «Τα άτομα με CTE είχαν συρρίκνωση στους μετωπιαίους και κροταφικούς λοβούς του εγκεφάλου, τις περιοχές που επηρεάζονται περισσότερο από τη CTE», εξήγησε ο Jesse Mez, MD, MS, Διευθυντής του Κλινικού Πυρήνα του Κέντρου Νόσου Alzheimer του Πανεπιστημίου της Βοστώνης (BU) και ερευνητής του Κέντρου CTE του BU. Η CTE είναι μια προοδευτική ασθένεια του εγκεφάλου, που σχετίζεται με επαναλαμβανόμενα χτυπήματα στο κεφάλι. Έχει διαγνωστεί μετά θάνατον σε παίκτες αμερικανικού ποδοσφαίρου και

10 | Hellenic Medical Review

άλλους αθλητές αθλημάτων επαφής, καθώς και σε μέλη των ενόπλων δυνάμεων και θύματα σωματικής κακοποίησης. Για να μάθουν πώς να διαγιγνώσκουν νευροεκφυλιστικές ασθένειες, όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ, οι επιστήμονες συνήθως μελετούν έναν πληθυσμό κατά τη διάρκεια της ζωής του και επιβεβαιώνουν τη διάγνωση μετά τον θάνατο, κάτι που μπορεί να πάρει δεκαετίες. Για να συντομεύσουν αυτό το χρονοδιάγραμμα, ο Mez και οι συνεργάτες του εργάστηκαν αντίστροφα, εξετάζοντας τα ιατρικά αρχεία αποθανόντων δωρητών εγκεφάλου και αναλύοντας μαγνητικές τομογραφίες που ελήφθησαν κατά τη διάρκεια της ζωής τους, κατά μέσο όρο τέσσερα χρόνια πριν από τον θάνατο τους. Συνέκριναν τις μαγνητικές τομογραφίες 55 ανδρών που είχαν διαγνωστεί με CTE με 31 υγιείς άνδρες με φυσιολογική νόηση κατά τη στιγμή της σάρωσής τους. Τα ευρήματα αυτής της μελέτης μας δείχνουν τι μπορούμε να περιμένουμε να δούμε στη μαγνητική τομογραφία όταν ο ασθενής έχει CTE.

Η εγχείρηση καταρράκτη μπορεί να μειώσει την πιθανότητα εμφάνισης Αλτσχάιμερ

Οι άνθρωποι που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση για τη θεραπεία του καταρράκτη μπορεί να έχουν μικρότερη πιθανότητα να αναπτύξουν τη νόσο Αλτσχάιμερ, σύμφωνα με νέα μελέτη της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου της Ουάσινγκτον των ΗΠΑ. Στην έρευνα συμμετείχαν περισσότεροι από 3.000 ηλικιωμένοι ασθενείς με καταρράκτη, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι ασθενείς αυτοί έχουν περίπου 30% λιγότερες πιθανότητες να διαγνωστούν με Αλτσχάιμερ τα

επόμενα χρόνια. «Τα ευρήματα δεν μπορούν να αποδείξουν ότι η χειρουργική επέμβαση καταρράκτη συμβάλλει στην προστασία από τη νόσο Αλτσχάιμερ», δήλωσε η επικεφαλής ερευνήτρια δρ Σεσίλια Λι. Ωστόσο, παρέχουν ισχυρές ενδείξεις ότι η επέμβαση αυτή μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη της νόσου. Η μελέτη, που διήρκησε 8 χρόνια, έδειξε ότι 853 ασθενείς διαγνώστηκαν με άνοια ή Αλτσχάιμερ. Όμως ο κίνδυνος ήταν 29% χαμηλότερος μεταξύ εκείνων που είχαν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση καταρράκτη, σε σύγκριση με εκείνους που δεν είχαν υποβληθεί. Αυτή η μείωση παρατηρήθηκε αφού η Lee και η ομάδα της έλαβαν υπόψη όλες τις άλλες μεταβλητές που μπορούσαν – συμπεριλαμβανομένου του αν οι άνθρωποι είχαν σωματικές αναπηρίες ή ιατρικές παθήσεις, όπως καρδιακές παθήσεις, εγκεφαλικά επεισόδια ή διαβήτη. Επίσης, συνυπολόγισαν το σωματικό βάρος, τις συνήθειες άσκησης, το επίπεδο εκπαίδευσης και το ιστορικό καπνίσματος – όλα αυτά έχουν συνδεθεί με τον κίνδυνο άνοιας. Ωστόσο, οι ερευνητές δεν διαπίστωσαν μείωση του κινδύνου άνοιας μεταξύ των ασθενών που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση για την πάθηση του γλαυκώματος - μια διαδικασία που δεν βελτιώνει την όραση.

ΠΏΣ ΤΟ ΣΏΜΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΕΊ ΤΟ ΛΊΠΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΑΤΑΠΟΛΈΜΗΣΗ ΤΩΝ ΛΟΙΜΏΞΕΩΝ Νέα έρευνα από το Πανεπιστήμιο της Ανατολικής Αγγλίας και το Ινστιτούτο Quadram αποκαλύπτει πώς τα κύτταρα του ανοσοποιητικού μας συστήματος χρησιμοποιούν τα αποθέματα λίπους του σώματος για την καταπολέμηση των λοιμώξεων. Η έρευνα, που δημοσιεύεται σήμερα στο περιοδικό Nature Communications, θα μπορούσε να βοηθήσει στην ανάπτυξη νέων προσεγγίσεων για τη θεραπεία ατόμων με βακτηριακές λοιμώξεις. Η ερευνητική ομάδα λέει ότι η εργασία τους θα μπορούσε μια μέρα να βοηθήσει στη θεραπεία λοιμώξεων σε ευάλωτους και ηλικιωμένους ανθρώπους. Η ομάδα μελέτησε τη σαλμονέλα, μια βακτηριακή λοίμωξη που προκαλεί διάρροια, εμετό, κοιλιακό άλγος, πυρετό και σηψαιμία. Η ομάδα του UEA συνεργάστηκε με το Ινστιτούτο Quadram και συναδέλφους στο Ινστιτούτο Earlham, για να παρακολουθήσει την κίνηση και την κατανάλωση λιπαρών οξέων σε ζωντανά βλαστικά κύτταρα. Συνέχισαν να αναλύουν την ανοσολο-

γική απόκριση στη βακτηριακή λοίμωξη από σαλμονέλα, αναλύοντας τη βλάβη του ήπατος. Ανακάλυψαν πώς τα βλαστικά κύτταρα του αίματος ανταποκρίνονται στη μόλυνση, αποκτώντας λιπαρά οξέα υψηλής ενέργειας από τις λιποαποθήκες του σώματος. Η ομάδα διαπίστωσε ότι στον μυελό των οστών, όπου κατοικούν τα βλαστικά κύτταρα του αίματος, τα σήματα της λοίμωξης οδηγούν τα λιποκύτταρα να απελευθερώσουν τα αποθέματα λίπους τους ως λιπαρά οξέα στο αίμα. Και εντόπισαν ότι αυτά τα λιπαρά οξέα υψηλής ενέργειας προσλαμβάνονται στη συνέχεια από τα βλαστικά κύτταρα του αίματος, τροφοδοτώντας αποτελεσματικά τα βλαστικά κύτταρα και επιτρέποντάς τους να δημιουργήσουν εκατομμύρια λευκά αιμοσφαίρια που καταπολεμούν τη σαλμονέλα. Οι ερευνητές εντόπισαν επίσης τον μηχανισμό με τον οποίο μεταφέρονται τα λιπαρά οξέα και συζητούν τον πιθανό αντίκτυπο που θα μπορούσε να έχει αυτή η νέα γνώση στη μελλοντική θεραπεία της λοίμωξης.

Hellenic Medical Review | 11

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ

Ευαγγελία Καταξάκη: «Bάση κάθε επιτυχημένης θεραπείας στις ρευματικές παθήσεις είναι η πρώιμη διάγνωση» 12 | Hellenic Medical Review

Σημαντική πρόοδος έχει επιτευχθεί αναφορικά με την αντιμετώπιση των ρευματικών παθήσεων και πλέον η ιατρική κοινότητα έχει στη διάθεσή της αρκετές θεραπευτικές επιλογές, που βελτιώνουν σημαντικά τα συμπτώματα, ενώ προλαμβάνουν τις δομικές βλάβες και συμβάλλουν στη λειτουργικότητα και την ποιότητα ζωής των ασθενών, τονίζει η Ευαγγελία Καταξάκη, πρόεδρος ΕΡΕ-ΕΠΕΡΕ, μιλώντας στο Hellenic Medical Review. Οι ρευματικές παθήσεις αυξάνονται ραγδαία στη χώρα μας, καθώς υπολογίζεται ότι όλο και περισσότεροι Έλληνες προσβάλλονται από κάποιο ρευματικό νόσημα. Μπορείτε να μας δώσετε κάποια επιδημιολογικά στοιχεία; Πρόσφατα επιδημιολογικά στοιχεία που να αφορούν τις ρευματικές παθήσεις δεν υπάρχουν, αλλά γνωρίζουμε ότι το ένα τέταρτο του πληθυσμού των ανεπτυγμένων χωρών πάσχει από κάποια ρευματική πάθηση σε κάποια στιγμή της ζωής του. Στην Ευρωπαϊκή Ένωση, τα άτομα με ρευματικές παθήσεις ανέρχονται σε 12.000.000, ενώ στην Ελλάδα υπολογίζονται σε περίπου 3.000.000. Η Ελληνική Ρευματολογική Εταιρεία και Επαγγελματική Ένωση Ρευματολόγων Ελλάδος (ΕΡΕ-ΕΠΕΡΕ) είναι σε φάση σχεδιασμού και υλοποίησης νέας επιδημιολογικής μελέτης για τη συχνότητα των ρευματικών παθήσεων στην Ελλάδα, επομένως τα επόμενα χρόνια θα έχουμε δεδομένα σχετικά με τον αριθμό των ατόμων που πάσχουν από κάποια ρευματική πάθηση. Ποια η επίδραση της γήρανσης του πληθυσμού στην ανάπτυξη εκφυλιστικών παθήσεων των αρθρώσεων; Η οστεοαρθρίτιδα είναι μια εκφυλιστική νόσος των αρθρώσεων και η πιο συχνή από όλες τις μυοσκελετικές παθήσεις, η οποία επηρεάζει περίπου το 10% του παγκόσμιου πληθυσμού άνω των 60 ετών, ενώ δεν είναι σπάνια η εμφάνισή της και σε άτομα μικρότερης ηλικίας. Οι πιο συχνοί παράγοντες κινδύνου για οστεοαρθρίτιδα είναι το γυναικείο φύλο, η μεγάλη ηλικία, η παχυσαρκία, οι επαναλαμβανόμενες κακώσεις των αρθρώσεων αλλά και γενετικοί παράγοντες. Τα κύρια συμπτώματα είναι ο πόνος, η διόγκωση και η δυσκαμψία των αρθρώσεων. Μπορεί να προσβάλλει

οποιαδήποτε άρθρωση, αλλά πιο συχνά επηρεάζει τα γόνατα, τα ισχία, τα χέρια, τις αρθρώσεις της σπονδυλικής στήλης και τα πόδια. Η εξέλιξη της νόσου είναι συνήθως αργή και χαρακτηρίζεται κυρίως από προοδευτική εκφύλιση του αρθρικού χόνδρου, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε χρόνιο πόνο και σωματική ανικανότητα. Λόγω δε της γήρανσης του πληθυσμού, αναμένεται να αυξηθούν τα άτομα που πάσχουν από οστεοαρθρίτιδα, με αποτέλεσμα σοβαρές οικονομικές και κοινωνικές επιπτώσεις.

Ποια είναι τα συμπτώματα που θα μας οδηγήσουν στον ρευματολόγο; Το πιο κοινό σύμπτωμα είναι η αρθρίτιδα, δηλαδή η φλεγμονή σε μία ή περισσότερες αρθρώσεις, η οποία εκδηλώνεται με πόνο, πρήξιμο, θερμότητα, δυσκαμψία και δυσκολία στην κίνηση. Μπορούν να προσβληθούν όλες οι αρθρώσεις των άνω και κάτω άκρων, τα ισχία, τα γόνατα, οι ώμοι αλλά και η σπονδυλική στήλη. Τα συμπτώματα από τη σπονδυλική στήλη εκδηλώνονται με οσφυαλγία και δυσκαμψία, οι οποίες βελτιώνονται με τη δραστηριότητα του ατόμου ενώ επιδεινώνονται με την ανάπαυση. Εκτός όμως από τις αρθρώσεις, οι ασθενείς μπορούν να έχουν και άλλα συμπτώματα, όπως κόπωση, πυρετό, εξανθήματα στο δέρμα, εξελκώσεις στο στόμα, ξηροστομία, ξηροφθαλμία κ.ά. Οι ρευματικές παθήσεις είναι συστηματικά νοσήματα και προσβάλλουν και άλλα όργανα του σώματος, όπως οι νεφροί, οι πνεύμονες, η καρδιά, ακόμη και το κεντρικό νευρικό σύστημα, όποτε μιλάμε για συστηματικές εκδηλώσεις των ρευματικών παθήσεων. Πώς γίνεται η διάγνωση; Η λήψη ενός καλού ιστορικού και η καλή κλινική εξέταση αποτελούν τα βασικά εργαλεία για τη διάγνωση, καθώς θα

Hellenic Medical Review | 13

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ

δώσουν πληροφορίες για τη διάρκεια των συμπτωμάτων από τις αρθρώσεις, αλλά και αν ο ασθενής έχει άλλα συμπτώματα (όπως π.χ. πυρετός, απώλεια βάρους, κόπωση κ.ά.) τα οποία θα μπορούσαν να οφείλονται σε κάποια ρευματική πάθηση. Εν συνεχεία, ο εργαστηριακός έλεγχος, που θα περιλαμβάνει εξετάσεις αίματος και ανοσολογικές εξετάσεις, και ο απεικονιστικός έλεγχος θα βοηθήσουν στη διάγνωση. Για κάθε κατηγορία παθήσεων αλλά και κάθε πάθηση ξεχωριστά, υπάρχουν εξειδικευμένες εξετάσεις, που μπορεί να κατευθύνουν τον γιατρό στη διάγνωση.

Ποιες είναι οι νέες θεραπευτικές εξελίξεις ανάλογα με την πάθηση; Την τελευταία εικοσαετία –ειδικά για τις φλεγμονώδεις ρευματικές παθήσεις όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, οι σπονδυλαρθρίτιδες (αγκυλοποιητική σπονδυλαρθρίτιδα, ψωριασική αρθρίτιδα), ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος κ.ά.– έχουν αναπτυχθεί και συνεχίζουν να αναπτύσσονται νέες φαρμακευτικές θεραπείες, που άλλαξαν προς το καλύτερο την αντιμετώπισή τους σε ό,τι αφορά τη μείωση της φλεγμονής, την πρόληψη των δομικών βλαβών των αρθρώσεων, την ύφεση της νόσου, με αποτέλεσμα τη βελτίωση της λειτουργικότητας και της ποιότητας ζωής των ασθενών. Σήμερα έχουμε στη διάθεσή μας εκτός από τους TNF-α αναστολείς, αναστολείς και άλλων μεσολαβητών φλεγμονής όπως της IL-6, IL-17/23, του CD-20, της ΙL-1, τους JAK αναστολείς και αναστολείς Β-κυττάρων. Πρέπει να τονισθεί όμως ότι η βάση κάθε επιτυχημένης θεραπείας είναι η πρώιμη διάγνωση, ενώ κάθε θεραπευτικό σχήμα, για να είναι επιτυχημένο, πρέπει να εφαρμοσθεί προτού γίνουν μόνιμες παραμορφώσεις και βλάβες. Ποιες δυνατότητες πρωτογενούς ή δευτερογενούς πρόληψης έχουμε απέναντι στις ρευματικές παθήσεις; Γνωρίζουμε ότι η πρωτογενής πρόληψη περιλαμβάνει όλες εκείνες τις ενέργειες που έχουν σαν στόχο την αποφυγή ή τη μείωση της έκθεσης σε παράγοντες που

14 | Hellenic Medical Review

συνδέονται με αυτά τα νοσήματα. Σε ορισμένες από τις ρευματικές παθήσεις όπου γνωρίζουμε τα αίτια ή τους παράγοντες κινδύνου όπως είναι η οστεοαρθρίτιδα, η ουρική αρθρίτιδα, η οστεοπόρωση κ.ά., η τροποποίηση αυτών των παραγόντων μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη των παθήσεων αυτών, όπως είναι η παχυσαρκία, το κάπνισμα, οι συχνοί τραυματισμοί, η επιβάρυνση των αρθρώσεων, η κατανάλωση αλκοόλ και η έλλειψη σωματικής άσκησης. Αντίθετα, η δευτερογενής πρόληψη έχει στόχο την έγκαιρη διάγνωση και την καλύτερη θεραπευτική αντιμετώπιση. Η δευτερογενής πρόληψη είναι σημαντική σε ρευματικές παθήσεις, όπως π.χ. η οστεοπόρωση, η ουρική αρθρίτιδα, η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η αγκυλοποιητική σπονδυλαρθρίτιδα, η ψωριασική αρθρίτιδα, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος κ.ά. Η πρώιμη διάγνωση και η έγκαιρη θεραπευτική αντιμετώπιση αυτών των νοσημάτων έχει σαν αποτέλεσμα τον έλεγχο και την ύφεσή τους, χωρίς να προκαλούνται λειτουργικές βλάβες που οδηγούν σε σωματική ανικανότητα.

Αρκετοί ασθενείς με ψωρίαση στη συνέχεια εμφανίζουν ψωριασική αρθρίτιδα. Υπάρχει δυνατότητα να μειωθεί ή και να αποκλειστεί το ενδεχόμενο αυτό, εάν υπάρξει έγκαιρη θεραπευτική αντιμετώπιση; Είναι σαφές ότι οι δύο παθήσεις συνδέονται στενά. Περίπου το ένα τρίτο όσων πάσχουν από ψωρίαση μπορεί να εμφανίσουν ψωριασική αρθρίτιδα. Η πλειονότητα των ασθενών θα εμφανίσει πρώτα ψωρίαση και στη συνέχεια θα εμφανιστεί η αρθρίτιδα, ενώ σε ένα μικρό ποσοστό των ασθενών μπορεί να εμφανιστεί πρώτα η αρθρίτιδα και μετά να βρεθεί η ψωρίαση. Η έγκαιρη διάγνωσή της είναι το πιο σημαντικό βήμα στην πρόληψη. Η καθυστέρηση της διάγνωσης έχει δυσμενή επίδραση στην εξέλιξη της νόσου και στην αποτελεσματικότητα της θεραπευτικής αγωγής, ενώ η πρώιμη θεραπευτική παρέμβαση μειώνει τα συμπτώματα, καθυστερεί τις μόνιμες βλάβες των αρθρώσεων και βελτιώνει συνολικά την ποιότητα ζωής των

ασθενών. Η διάγνωση βασίζεται κυρίως στην κλινική εικόνα, την ταυτόχρονη ύπαρξη ψωριασικών βλαβών και φλεγμονώδους αρθρίτιδας της σπονδυλικής στήλης ή/και άλλων αρθρώσεων.

Νέες θεραπείες, όπως οι βιολογικοί παράγοντες, μπορούν να λειτουργήσουν προφυλακτικά έναντι της εμφάνισης ψωριασικής αρθρίτιδας; Τις τελευταίες δεκαετίες έχει γίνει σημαντική πρόοδος στην αντιμετώπιση της νόσου. Σήμερα έχουμε στη διάθεσή μας αρκετές θεραπευτικές επιλογές, που βελτιώνουν σημαντικά τα συμπτώματα (πόνο, δυσκαμψία), προλαμβάνουν τις δομικές βλάβες, τη λειτουργικότητα και την ποιότητα ζωής των ασθενών, ενώ αναπτύσσονται συνεχώς νέες θεραπείες. Εκτός από τα συμβατικά τροποποιητικά της νόσου φάρμακα όπως η μεθοτρεξάτη, η κυκλοσπορίνη κ.ά., σήμερα χορηγούνται νεότερες στοχεύουσες θεραπείες όπως η απρεμιλάστη, οι βιολογικοί παράγοντες, οι οποίοι περιλαμβάνουν αναστολείς TNF, αναστολείς IL-17A και αναστολείς IL-12/23. Πρόσφατα προστέθηκαν στη θεραπεία της ψωριασικής αρθρίτιδας και οι JAK κινάσες. Ποιες είναι οι πιθανότητες εμφάνισης μυοσκελετικών εκδηλώσεων σε ασθενείς με ΙΦΝΕ; Οι μυοσκελετικές εκδηλώσεις σε ασθενείς με Ιδιοπαθείς́ Φλεγμονώδεις Νόσους του Εντέρου (ΙΦΝΕ) είναι συχνές, εμφανίζονται σε ποσοστό 20% και περιλαμβάνουν την περιφερική αρθρίτιδα και την αξονική προσβολή. Τα συμπτώματα της αρθρίτιδας μπορούν να προηγηθούν των γαστρεντερικών συμπτωμάτων για μεγάλο χρονικό διάστημα. Τόσο οι ΙΦΝΕ όσο και οι φλεγμονώδεις αρθρίτιδες μπορούν να προκαλέσουν δυσλειτουργία, ακόμη και αναπηρία στον ασθενή. Η έγκαιρη διάγνωση των εξωεντερικών εκδηλώσεων έχει σαν αποτέλεσμα την καλύτερη θεραπευτική αντιμετώπισή τους και τη μείωση των επιπλοκών της νόσου. Υπάρχουν πολλά συμπτώματα που οδηγούν τον ασθενή στον ρευματολόγο,

όπως αυτά της αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας, τα οποία ωστόσο αποτελούν κλινική έκφραση των ΙΦΝΕ. Πώς ο ρευματολόγος θα γνωρίζει πότε να παραπέμψει τον ασθενή στον γαστρεντερολόγο και σε ποιες εξετάσεις πρέπει να υποβάλει τον ασθενή ώστε να είναι σαφής η διάγνωση; Η αξονική σπονδυλαρθρίτιδα είναι η πιο συχνή εξωεντερική εκδήλωση σε ασθενείς με ΙΦΝΕ (10-39%). Τα συμπτώματα της αξονικής προσβολής συνήθως εμφανίζονται μετά τη διάγνωση της ΙΦΝΕ με πόνο και δυσκαμψία στη σπονδυλική στήλη μετά από ακινησία και βελτίωση με την κίνηση. Ο ρευματολόγος συνήθως θα παραπέμψει τον ασθενή με αξονική σπονδυλαρθρίτιδα και υποκλινική ΙΦΝΕ στον γαστρεντερολόγο για περαιτέρω διερεύνηση, όταν εμφανίσει συμπτώματα από το έντερο, δηλαδή πόνο με διάρκεια μεγαλύτερη των δύο μηνών, διαρροϊκές κενώσεις, αναιμία, πυρετό, απώλεια βάρους. Οι ασθενείς με ρευματικές παθήσεις έχουν αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο; Εάν ναι, πώς γίνεται η διαχείρισή του σε αυτούς τους ασθενείς;

Hellenic Medical Review | 15

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ

Οι ασθενείς με ρευματικές παθήσεις έχουν αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου, ο οποίος αποδίδεται όχι μόνο στους κλασικούς παράγοντες κινδύνου, αλλά και στην παρουσία της χρόνιας συστηματικής φλεγμονής. Λαμβάνοντας υπόψη τον αυξημένο κίνδυνο, η έγκαιρη αξιολόγηση και διάγνωση της καρδιαγγειακής νόσου είναι μεγάλης σημασίας. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται από τον θεράποντα γιατρό τους για τον αυξημένο κίνδυνο και γνωρίζοντας ότι η πρόληψη αυτών των νοσημάτων στηρίζεται σε μεγάλο βαθμό στην τροποποίηση των παραγόντων κινδύνου, θα πρέπει να ρυθμίζουν την αρτηριακή υπέρτασή τους, τη δυσλιπιδαιμία, να αποφεύγουν το κάπνισμα, την καθιστική ζωή και να διατηρούν σε ύφεση το νόσημά τους, ακολουθώντας τη θεραπευτική τους αγωγή.

Ποια η γενικότερη σχέση των ρευματικών νοσημάτων με την ανάπτυξη κακοηθειών; Υπάρχουν πολύπλοκες αμφίδρομες σχέσεις μεταξύ των ρευματικών νοσημάτων και του καρκίνου. Ρευματικά νοσήματα όπως η δερματομυοσίτιδα (Ca μαστού, ωοθηκών), η πολυμυοσίτιδα, η ρευματοειδής αρθρίτιδα (λέμφωμα), ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, το σύνδρομο Sjögren (λέμφωμα non-Hodgkin’s) και η συστηματική σκλήρυνση, σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο κακοήθειας. Οι λόγοι γι’ αυτόν τον κίνδυνο δεν είναι καλά καθορισμένοι, αλλά είναι πιθανό η χρόνια φλεγμονή να πυροδοτεί την εμφάνισή τους, ενώ και κάποιες θεραπείες μπορεί επίσης να αυξήσουν τον κίνδυνο κακοήθειας. Επίσης, συχνά εμφανίζονται εκδηλώσεις από το μυοσκελετικό σε ασθενείς σε αγωγή με ανοσοθεραπεία για την κακοήθεια όπως φλεγμονώδη αρθρίτιδα, ρευματική πολυμυαλγία, μυοσίτιδα κ.ά. Καθώς ορισμένες αντιρευματικές θεραπείες επηρεάζουν την αντισωματική απόκριση, η ικανότητα έκλυσης χυμικών ανοσολογικών αποκρίσεων και η ασφάλεια των εμβολίων mRNA σε ασθενείς

16 | Hellenic Medical Review

με συστηματικές ρευματικές παθήσεις είναι υπό διερεύνηση διεθνώς. Έχουμε νεότερα δεδομένα; Η πανδημία από τον νέο κορονοϊό SARSCOV-2 έχει δημιουργήσει μια σειρά από πρακτικά καθημερινά προβλήματα σε ασθενείς με φλεγμονώδεις παθήσεις που υποβάλλονται σε θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Το τελευταίο διάστημα έχουν δημοσιευτεί αρκετά δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των εμβολίων σε αυτό τον πληθυσμό. Σύμφωνα με αποτελέσματα μελετών, ο εμβολιασμός για την Covid-19 δεν φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο εξάρσεων στους ασθενείς με ρευματικά νοσήματα, ενώ και ο κίνδυνος εμφάνισης παρενεργειών είναι παρόμοιος με αυτόν του γενικού πληθυσμού. Μια σημαντική ανησυχία είναι η επίδραση της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας στην ανάπτυξη αποτελεσματικών ανοσολογικών αποκρίσεων μετά τον εμβολιασμό, δηλαδή η ανοσογονικότητα, δεδομένου ότι το ανοσιακό σύστημα των ασθενών με αυτοάνοσα ρευματικά προβλήματα είναι επηρεασμένο, τόσο λόγω νοσήματος, όσο και της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας. Δεδομένα υποδεικνύουν ότι τα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα Rituximab, Cyclophosphamide, Mycofenolatemofetil (MMF), Abatacept ή παρατεταμένη υψηλή δόση πρεδνιζόνης (10 mg ή περισσότερο/ ημερησίως), μπορεί να μειώσουν την ανταπόκριση στο εμβόλιο. Νέες έρευνες βρίσκονται σε εξέλιξη. Πώς επηρεάζουν οι ρευματικές παθήσεις την ποιότητα ζωής του ασθενούς; Οι ρευματικές παθήσεις είναι χρόνιες, με σημαντικές αρνητικές επιπτώσεις στους ίδιους τους ασθενείς, τις οικογένειές τους και την κοινωνία γενικότερα. Επηρεάζουν την ποιότητα ζωής τους, δηλαδή την καθημερινότητά τους, την οικογενειακή, την επαγγελματική και κατ’ επέκταση και την κοινωνική τους ζωή. Θα πρέπει να τονίσουμε ότι κλειδί για την επιτυχή αντιμετώπιση των ρευματικών παθήσεων είναι η έγκαιρη διάγνωση και η άμεση και σωστή αντιμετώπισή τους

Αφιέρωμα

Ιδιοπαθείς Φλεγμονώδεις Νόσοι του Εντέρου (ΙΦΝΕ) Οι Ιδιοπαθείς Φλεγμονώδεις Νόσοι του Εντέρου αποτελούν μια από τις μεγαλύτερες προκλήσεις στην ιατρική του πεπτικού. Η ακριβής αιτιολογία των νοσημάτων αυτών παραμένει άγνωστη, παρότι «ενοχοποιούνται» δεκάδες διαφορετικοί παράγοντες, όπως διατροφή, λοιμώξεις, φάρμακα, stress, γενετική προδιάθεση, κάπνισμα κ.ά. Επιπλέον, οι ασθενείς με ΙΦΝΕ αντιμετωπίζουν σημαντικές δυσκολίες στις κοινωνικές και επαγγελματικές υποχρεώσεις, ενώ η χρόνια φύση της νόσου μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές επιπλοκές και σε ανάγκη χειρουργικών επεμβάσεων. Το θετικό στοιχείο είναι ότι οι επιστημονικές εξελίξεις των τελευταίων χρόνων έχουν εμπλουτίσει τη φαρέτρα των γιατρών με σύγχρονες και αποτελεσματικές θεραπείες. Ήδη προκύπτει ιδιαίτερο ενδιαφέρον από τις γονιδιακές μελέτες, ενώ ήδη σε ερευνητικό επίπεδο υπάρχει μεγάλη πρόοδος στην αναγνώριση μοριακών «μονοπατιών» φλεγμονής με αποτέλεσμα την παραγωγή νέων φαρμακευτικών ουσιών που στοχεύουν άμεσα τους παράγοντες που δημιουργούν και συντηρούν τις νόσους.

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

Ιδιοπαθείς Φλεγμονώδεις Νόσοι του Εντέρου (ΙΦΝΕ) ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Οι Ιδιοπαθείς Φλεγμονώδεις Νόσοι του Εντέρου (ΙΦΝΕ) είναι χρόνιες υποτροπιάζουσες παθήσεις του γαστρεντερικού συστήματος ανοσολογικής και φλεγμονώδους αρχής. Περιλαμβάνουν κυρίως την Ελκώδη Κολίτιδα (ΕΚ) και τη Νόσο του Crohn (ΝC) καθώς και την αταξινόμητη ΙΦΝΕ (IBD unclassified, IBDU). Η τελευταία αφορά το 10% των περιπτώσεων κολίτιδας οι οποίες δεν μπορούν να ταξινομηθούν σε ΕΚ ή NC, παρά το λεπτομερές ιστορικό και τον ενδελεχή ενδοσκοπικό και ακτινολογικό έλεγχο. Δεν πρέπει να συγχέεται με τον όρο «αδιευκρίνιστη κολίτιδα», που αφορά τις περιπτώσεις ασθενών που έχουν υποβληθεί σε κολεκτομή λόγω ΙΦΝΕ και το ιστολογικό παρασκεύασμα έχει χαρακτηριστικά τόσο της ΕΚ όσο και της NC.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΜΑΡIΑ ΤΖΟΥΒΑΛA Διευθύντρια

ΕΙΡΗΝΗ ΖΑΧΑΡΟΠΟΥΛΟΥ Επιμελήτρια Γαστρεντερολογικό Τμήμα, Γενικό Νοσοκομείο Νίκαιας «Άγιος Παντελεήμων» Γενικό Νοσοκομείο Δυτικής Αττικής«Aγία Βαρβάρα»

Οι ΙΦΝΕ τείνουν να αναδειχθούν σε μείζον παγκόσμιο πρόβλημα υγείας. H επίπτωσή τους είναι παρόμοια μεταξύ ανδρών και γυναικών και προσβάλλουν κυρίως νεαρά άτομα. Η μέγιστη επίπτωση παρατηρείται μεταξύ της δεύτερης και της τέταρτης δεκαετίας της ζωής, αν και έχει διαπιστωθεί και ένα δεύτερο μέγιστο, χαμηλότερου ύψους, μεταξύ έκτης και έβδομης δεκαετίας. Τόσο η επίπτωση όσο και ο επιπολασμός των ΙΦΝΕ αυξήθηκαν σημαντικά κατά

18 | Hellenic Medical Review

το δεύτερο μισό του 20ού αιώνα και από τις αρχές του 21ου αιώνα. Ο υψηλότερος επιπολασμός καταγράφεται στη Βόρεια Αμερική και στην Ευρώπη, με υψηλότερη επίπτωση σε βορειότερα γεωγραφικά πλάτη. Η επίπτωση των νοσημάτων είναι υψηλότερη σε αστικές παρά σε αγροτικές περιοχές. Στις χώρες της Ασίας, της Αφρικής και της Νότιας Αμερικής οι ΙΦΝΕ παρουσιάζουν αύξηση μετά το 1990, και η επίπτωσή τους αυξάνει χαρακτηριστικά, ανάλογα με την εκβιομηχάνιση και «δυτικοποίηση» του τρόπου ζωής. Επίσης, οι δεύτερης γενιάς μετανάστες παρουσιάζουν αυξημένη επίπτωση ΙΦΝΕ σε σχέση με τον πληθυσμό στη χώρα καταγωγής, ενώ είναι συγκρίσιμη με τον γηγενή πληθυσμό στη χώρα εγκατάστασης. Οι επιδημιολογικές διαφορές ανάμεσα στον δυτικό κόσμο και τις αναπτυσσόμενες χώρες εξηγούνται κυρίως από γενετικές και περιβαλλοντικές επιρροές. Εκτός αυτού, η πρόοδος των συστημάτων υγείας και της μεθοδολογίας της επιδημιολογικής καταγραφής επηρεάζουν τις διαφορές που διαπιστώνονται μεταξύ των χωρών

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ Τα δεδομένα για την αιτιοπαθογένεια της νόσου είναι ακόμα περιορισμένα. Πιστεύεται ότι οι ΙΦΝΕ προκύπτουν ως

μια απρόσφορη και μη ελεγχόμενη ανοσολογική απόκριση εναντίον συμβιωτικών μικροοργανισμών του εντέρου και ενδοαυλικών αντιγόνων σε γενετικά προδιατεθειμένα άτομα. Οι παράγοντες που συμμετέχουν στην εκδήλωση των ΙΦΝΕ διακρίνονται σε ανοσολογικούς, περιβαλλοντικούς και γενετικούς, όπως φαίνεται στην Εικόνα 1.

ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΟΊ ΠΑΡΆΓΟΝΤΕΣ

Σε φυσιολογικές συνθήκες το ανοσοποιητικό μας σύστημα αναγνωρίζει τόσο τον εντερικό μικροβιόκοσμο και συμβιούν μαζί του, όσο και τα παθογόνα μικρόβια, ενεργοποιώντας τους κατάλληλους αμυντικούς μηχανισμούς. Η αρχική ανοσολογική απάντηση στον εντερικό μικροβιόκοσμο ρυθμίζεται στενά, και αυτή η ρύθμιση καθορίζει εάν θα επικρατήσει η ανοσοανοχή ή η αμυντική ανοσολογική απάντηση. Το εντερικό επιθήλιο είναι το φυσικό όριο που εμποδίζει την υπερβολική είσοδο των βακτηρίων και άλλων αντιγόνων από τον εντερικό αυλό στην κυκλοφορία. Στις ΙΦΝΕ, η φλεγμονώδης απάντηση συχνά οδηγεί σε μια συνεχόμενη επιθηλιακή βλάβη, προκαλώντας διαβρώσεις, εξελκώσεις και μειωμένη παραγωγή ντιφενσινών, με αποτέλεσμα την αυξημένη άμεση έκθεση του επιθηλίου στον εντερικό μικροβιόκοσμο και την ενίσχυση της φλεγμονώδους απάντησης. Η εκσεσημασμένη διήθηση του χορίου από

Τρόπος ζωής Λοιμώξεις

Κοινωνικοοικονομικοι παράγοντες

Γενικοί παράγοντες

Αστικοποίηση Μολυνση

Σκωληκοειδεκτομή

Κάπνισμα Διαταραχές Ανοσίας

ΙΦΝΕ

Μικροβίωμα Παράγοντας της πρώιμης ζωής

Δίαιτα Υποξία

Υγιεινή Αντιβιοτικά

Εικόνα 1

κύτταρα της φυσικής ανοσίας και της επίκτητης ανοσίας είναι χαρακτηριστικά της ενεργού ΙΦΝΕ. Στην παθογένεση των ΙΦΝΕ έχουν εμπλακεί επίσης ομάδες φλεγμονωδών μορίων, που περιλαμβάνουν κυτταροκίνες, χημειοκίνες, φλεγµονοσώµατα (inflammasomes), μη-κωδικά RNAs αλλά και μόρια που αφορούν τον εντερικό μικροβιόκοσμο, όπως τα μοριακά μοτίβα κινδύνου (danger-associated molecular patterns, DAMPs), αντιμικροβιακά πεπτίδια και νευροπεπτίδια. Έχουν αναφερθεί αυξημένα επίπεδα φλεγμονωδών κυτταροκινών [IL-1, IL-6, IL-18, TNF, μέλη της οικογένειας της IL-12 (IL12, IL-23, 27, 35), IFN-α και IFN-β] από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (ΑΠΚ),

Hellenic Medical Review | 19

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

ύστερα από διέγερση από το εντερικό μικροβίωμα και από την ενεργοποίηση του toll-like υποδοχέα. Έως σήμερα οι ΙΦΝΕ θεωρούνται απότοκο μιας χρόνιας εντερικής φλεγμονής και ιστικής καταστροφής μέσω διαταραγμένης έκφρασης φλεγμονωδών και αντι-φλεγμονωδών μορίων που συμμετέχουν στη φυσική και επίκτητη ανοσία.

ΕΝΤΕΡΙΚΌΣ ΜΙΚΡΟΒΙΌΚΟΣΜΟΣ (ΜΙΚΡΟΒΊΩΜΑ)

Ο εντερικός μικροβιόκοσμος έχει ουσιώδη συμμετοχή τόσο στη διατήρηση της υγείας όσο και στην πρόκληση νόσου, ενώ η σύνθεσή του επηρεάζεται από παράγοντες του περιβάλλοντος αλλά και του ξενιστή. Ιδιαίτερα το εξωτερικό περιβάλλον είναι ισχυρός καθοριστικός παράγοντας για το εντερικό μικροβίωμα. Μελέτες κοορτής και αναλύσεις ασθενών-μαρτύρων έδειξαν ότι παράμετροι της πρώιμης παιδικής ηλικίας που ως γνωστόν επηρεάζουν τη σύσταση του εντερικού μικροβιώματος στην ενήλικη ζωή, όπως το μεγαλύτερο μέγεθος οικογένειας, η πρώιμη έκθεση σε κατοικίδια και οικόσιτα ζώα, ο μεγαλύτερος αριθμός αδελφών και ο μητρικός

20 | Hellenic Medical Review

θηλασμός, σχετίζονται αντιστρόφως ανάλογα με τον κίνδυνο για ΙΦΝΕ. Τροποποιήσεις στη δίαιτα (μακροπρόθεσμες ή βραχυπρόθεσμες) επίσης επηρεάζουν το εντερικό μικροβίωμα και οι αλλαγές στη σύνθεσή του πιθανώς διαμεσολαβούν στην επίδραση της δίαιτας στον κίνδυνο εμφάνισης των ΙΦΝΕ. Η αλλαγή στο φυσιολογικό μικροβιακό οικοσύστημα, γνωστή ως δυσβίωση, στις ΙΦΝΕ δεν περιορίζεται μόνο σε βακτηριακά στελέχη, αλλά σημαντικό ρόλο διαδραματίζουν πιθανώς οι ιοί, τα Archaea και οι μύκητες. Η δυσβίωση είναι περισσότερο έκδηλη σε ασθενείς με ΝC παρά με ΕΚ. Παρόλο που δεν έχουν αναγνωριστεί συγκεκριμένοι παθογόνοι μικροοργανισμοί σε όλες τις μελέτες ΙΦΝΕ, έχει βρεθεί ότι ορισμένοι φαινότυποι ίσως σχετίζονται με συγκεκριμένα μικροβιακά ερεθίσματα. Αντίθετα, ορισμένοι μικροβιακοί υποπληθυσμοί πιθανώς προσφέρουν προστασία από την εμφάνιση των ΙΦΝΕ. Το Faecalibacterim prausnitzii, ένα βακτήριο που παράγει βουτυρικό και ανήκει στο φύλο των Firmicutes, ανευρίσκεται λιγότερο συχνά σε ασθενείς με ΙΦΝΕ παρά σε υγιείς μάρτυρες και

σχετίζεται αντίστροφα με τη σοβαρότητα της ενδοσκοπικής υποτροπής μετά από εντερεκτομή. Έχει επίσης βρεθεί ότι αυτά τα βακτήρια, όταν χορηγηθούν ενδογαστρικά, έχουν αντιφλεγμονώδη δράση και βελτιώνουν την κολίτιδα σε ποντίκια μέσω αύξησης της IL-10 και καταστολής της IL-17.

ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΙΚΟΊ ΠΑΡΆΓΟΝΤΕΣ

Οι περιβαλλοντικοί παράγοντες πιθανώς παίζουν πολύ σημαντικό ρόλο στις ΙΦΝΕ. Η αστικοποίηση και η «δυτικοποίηση» τις τελευταίες δεκαετίες έχουν ενοχοποιηθεί για τον κίνδυνο εκδήλωσης της νόσου. Χαρακτηριστικά, επιβεβαιώνεται μια ταχεία αυξητική τάση στην επίπτωση των ΙΦΝΕ στις αναπτυσσόμενες και αναπτυγμένες χώρες της Ασίας. Στην Ευρώπη, μια ελβετική μελέτη κοορτής ανέδειξε ότι η διαβίωση σε αστική ζώνη συσχετίστηκε τόσο με τη NC όσο και με την ΕΚ. Η επίδραση της αστικοποίησης στην ανάπτυξη ΙΦΝΕ σχετίζεται με μεταβολές που έχουν προκληθεί στην έκθεση στη μόλυνση, στον τρόπο ζωής, στη συμπεριφορά και στη διατροφή.

ΑΤΜΟΣΦΑΙΡΙΚΉ ΡΎΠΑΝΣΗ Κάθε 1-log αύξηση της πυκνότητας της συνολικής εκπομπής ατμοσφαιρικών ρύπων [CO, NO2, SO2, λεπτά σωματίδια (fine particulate matter, PM2.5)] έχει συσχετιστεί με 40% αύξηση των ΙΦΝΕ. Μελέτες σε ποντίκια έδειξαν ότι βραχείας διάρκειας έκθεση του εντέρου σε εναέρια μικροσωματίδια οδηγεί σε αυξημένη διαπερατότητα και εκσεσημασμένη απάντηση της φυσικής ανοσίας στο λεπτό έντερο, ενώ χρόνια έκθεση καταλήγει σε αυξημένη έκφραση προφλεγμονωδών κυτταροκινών και μεταβολές στο μικροβίωμα. Διαπιστώθηκε ταυτόχρονα επιδείνωση της κολίτιδας σε IL-10-/- ποντίκια. ΤΡΌΠΟΣ ΖΩΉΣ Το κάπνισμα είναι ο πιο γνωστός παράγοντας έκθεσης που συσχετίστηκε με τη νόσο. Στην ΕΚ έχει δειχθεί ότι ο ενεργός καπνιστής έχει ενδεχομένως ηπιότερη πορεία της νόσου, ενώ η διακοπή του

καπνίσματος είναι συχνός προδιαθεσικός παράγοντας έξαρσης της νόσου εντός ενός έτους από τη διακοπή. Αντίθετα, στη ΝC το κάπνισμα σχετίζεται με πιο επιθετική πορεία της νόσου, μεγαλύτερη ανάγκη χρήσης ανοσοκατασταλτικών, χειρουργικής επέμβασης και μεγαλύτερη πιθανότητα υποτροπής μετά από εκτομή τελικού ειλεού. Οι συνθήκες υγιεινής επίσης επηρεάζουν την εκδήλωση των ΙΦΝΕ και θεωρούνται πιθανή αιτία διαφοράς στην επίπτωση ανάμεσα στον αναπτυγμένο και τον αναπτυσσόμενο κόσμο. Ο αριθμός των αδελφών, το μεγαλύτερο μέγεθος της οικογένειας, η κατανάλωση μη παστεριωμένου γάλακτος, η έκθεση σε κατοικίδια και οικόσιτα ζώα (ειδικά σε παιδική ηλικία), έχουν συσχετιστεί αντίστροφα με τον κίνδυνο για ΙΦΝΕ. Ο θηλασμός ενδεχομένως προστατεύει από την εκδήλωση ΙΦΝΕ (περισσότερο ΕΚ και λιγότερο NC), αν και το εύρημα δεν είναι σταθερό. Η μέθοδος του τοκετού επηρεάζει επίσης το εντερικό μικροβίωμα στην παιδική ηλικία, ωστόσο η σχέση με τις ΙΦΝΕ είναι λιγότερο ισχυρή. Η έκθεση σε αντιβιοτικά κατά τη διάρκεια της κύησης και κατά τη βρεφική και παιδική ηλικία έχει σχετιστεί με τις ΙΦΝΕ, με μια δοσοεξαρτώμενη σχέση όπου περισσότερες λήψεις αντιβιοτικών συνεισφέρουν σε μεγαλύτερη αύξηση του κινδύνου, σύμφωνα με μελέτες στον δυτικό κόσμο. Η συχνή και παρατεταμένη χρήση των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ) έχει συνδεθεί με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης τόσο NC όσο και ΕΚ αλλά και με αυξημένο κίνδυνο έξαρσης γνωστής νόσου. Αντίθετα, οι εκλεκτικοί αναστολείς της κυκλοξυγενάσης-2 δεν έχουν την ίδια βλαπτική επίδραση στον βλεννογόνο και δεν σχετίζονται με έξαρση των ΙΦΝΕ. Άλλα φαρμακευτικά σκευάσματα που έχουν σχετιστεί με την εκδήλωση ΙΦΝΕ αφορούν τα από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά, τα οποία προσφέρουν έναν αυξημένο κίνδυνο για ΝC, αλλά μετά τη διακοπή των σκευασμάτων αυτών μειώνεται το μέγεθος της επίδρασης.

Hellenic Medical Review | 21

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΆ Οι ΙΦΝΕ έχουν συσχετιστεί και με συγκεκριμένους τύπους προσωπικότητας που περιλαμβάνουν νευρωτισμό, ιδεοψυχαναγκαστική συμπεριφορά, εξάρτηση και τελειομανία, ενώ μελέτες παρατήρησης επιβεβαιώνουν τη συσχέτιση μεταξύ μειζόνων αγχωτικών εμπειριών ζωής, άγχους και κατάθλιψης και του αυξημένου κινδύνου για εκδήλωση ΙΦΝΕ. Το άγχος είναι πιθανό να επηρεάσει την εντερική φλεγμονή με διάφορους μηχανισμούς μέσω του άξονα υποθαλάμου - υπόφυσης - επινεφριδίων και του αυτόνομου νευρικού συστήματος, με αποτέλεσμα την παραγωγή φλεγμονωδών κυτταροκινών, την ενεργοποίηση των μακροφάγων και μεταβολές στην εντερική διαπερατότητα και στο εντερικό μικροβίωμα. Επίσης, η διαταραγμένη ποιότητα ύπνου είναι πιο συχνή σε ασθενείς με ΙΦΝΕ σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό και σχετίζεται ειδικά με την ενεργή νόσο. ΔΊΑΙΤΑ Η δίαιτα επίσης φαίνεται ότι σχετίζεται με τον κίνδυνο ανάπτυξης νόσου. Τα διαιτητικά λίπη, ιδίως τα κορεσμένα, και/ή η χαμηλή πρόσληψη διαιτητικών ινών αποτελούν σταθερό εύρημα των μελετών. Ειδικότερα, η μελέτη EPIC, μια ευρωπαϊκή προοπτική μελέτη, ανέδειξε ότι η αυξημένη κατανάλωση λινολεϊκού οξέος, ενός ωμέγα-6 PUFA, σχετίζεται με δοσοεξαρτώμενα αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης ΕΚ, ενώ η αυξημένη πρόσληψη ωμέγα-3 λιπαρών οξέων έχουν αντιφλεγμονώδη δράση και μειώνουν τον κίνδυνο εμφάνισης ΕΚ. Αμφιλεγόμενα αποτελέσματα έχουν προκύψει με την πρόσληψη υδατανθράκων, σακχάρων και ζωικών πρωτεϊνών. Ακόμα και τα μικροθρεπτικά συστατικά της δίαιτας, όπως η Βιταμίνη D και ο ψευδάργυρος, φαίνεται να συμμετέχουν στην παθογένεια των ΙΦΝΕ. Η ανεπάρκεια της βιταμίνης D είναι πιο συχνή στους ασθενείς με πρόσφατη διάγνωση ΙΦΝΕ παρά στους υγιείς, και τα χαμηλά επίπεδα 25(OH) Βιταμίνης D (<20ng/ml) σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ανάγκης χειρουργείου και νοσηλείας σε ασθενείς με NC.

22 | Hellenic Medical Review

Ωστόσο παραμένει αδιευκρίνιστο εάν η έλλειψη Βιταμίνης D αποτελεί το αίτιο ή το αιτιατό των ΙΦΝΕ, ενώ δεν επιβεβαιώνεται η θεραπευτική δράση της σε κλινικές μελέτες. Ο ψευδάργυρος παρουσιάζει ποικιλία δράσεων στο ανοσολογικό σύστημα και ρυθμίζει τη λειτουργία της φυσικής ανοσίας. Ειδικά στην περίπτωση της NC, ο ενδοκυττάριος ψευδάργυρος είναι σημαντικός για τη λειτουργία της αυτοφαγίας και της βακτηριακής κάθαρσης, μειώνοντας τη βλεννογονική διαπερατότητα. Σχετικά με τον διαιτητικό σίδηρο, έχει βρεθεί ότι θα μπορούσε να προκαλέσει κολίτιδα μέσω του IL-6-IL-11-STAT3 μονοπατιού σηματοδότησης, της ενίσχυσης του οξειδωτικού στρες ή της επίδρασης στο μικροβίωμα. Συνθετικά συστατικά που προστίθενται κατά την επεξεργασία των τροφίμων, όπως οι γαλακτοματοποιητές, τροποποιούν το εντερικό μικροβίωμα και το εκτρέπουν προς μια φλεγμονώδη κατάσταση, που οδηγεί σε μεταβολές στην έκφραση φλεγμονωδών γονιδίων και στην ανάπτυξη κολίτιδας.

ΆΛΛΟΙ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΙΚΟΊ ΠΑΡΆΓΟΝΤΕΣ Υποξία: Η υποξία είναι γνωστό ότι επάγει τη φλεγμονώδη απάντηση στα κύτταρα της ανοσίας και στα επιθηλιακά κύτταρα. Ασθενείς με ΙΦΝΕ είναι πιο πιθανό να εκδηλώσουν έξαρση εντός τεσσάρων εβδομάδων από ένα ταξίδι σε υψόμετρο >2000 μ. πάνω από το επίπεδο της θάλασσας. Στο ίδιο πλαίσιο, έχει μελετηθεί εάν το υπερβαρικό οξυγόνο μπορεί να αποτελέσει θεραπεία για τις ΙΦΝΕ, με αμφιλεγόμενα έως τώρα αποτελέσματα. Σκωληκοειδεκτομή: Η επίπτωση της ΕΚ είναι σημαντικά χαμηλότερη σε άτομα που χρειάστηκαν σκωληκοειδεκτομή πριν από την ηλικία των 50 ετών λόγω σκωληκοειδίτιδας και μεσεντερίου λεμφαδενίτιδας και όχι λόγω μη ειδικού κοιλιακού άλγους, γεγονός που υποστηρίζει ότι η φλεγμονή της σκωληκοειδούς απόφυσης και όχι τόσο η ίδια η σκωληκοειδεκτομή είναι ενδεχομένως υπεύθυνη για αυτήν την προστατευτική συσχέτιση, η οποία

όμως περιορίζεται μετά την ηλικία των 20 ετών. Η σκωληκοειδεκτομή έχει επίσης σχετιστεί με υψηλότερο κίνδυνο συνύπαρξης πρωτοπαθούς σκληρυντικής χολαγγειίτιδας, εκδήλωσης ως πανκολίτιδας και μειωμένη ανάγκη ανοσοκατασταλτικών στην ΕΚ, χωρίς ωστόσο να επηρεάζει τον κίνδυνο κολεκτομής. Αντίθετα, στη ΝC η σκωληκοειδεκτομή αυξάνει τον κίνδυνο εκδήλωσης της νόσου ακόμα και 20 έτη μετά την επέμβαση. Όταν όμως οι ασθενείς υποβάλλονταν σε σκωληκοειδεκτομή πριν από την ηλικία των δέκα ετών, ο κίνδυνος αυτός ήταν μειωμένος.

ΓΕΝΕΤΙΚΟΊ ΠΑΡΆΓΟΝΤΕΣ Οι ΙΦΝΕ θεωρούνται πολυγονιδιακά νοσήματα. Μελέτες παρατήρησης στην ίδια οικογένεια (2-14%) αλλά και σε διδύμους αναδεικνύουν την ύπαρξη κληρονομικότητας, που δεν ακολουθεί όμως το μεντελικό πρότυπο. Ο σχετικός κίνδυνος εκδήλωσης ΙΦΝΕ σε συγγενείς πρώτου βαθμού ενός ασθενούς με ΝC υπολογίζεται περίπου σε 5% σε μη-Εβραίους και 8% σε Εβραίους, ενώ στην ΕΚ ο σχετικός κίνδυνος είναι 1,6 και 5,2% αντίστοιχα. Εάν και οι δύο γονείς πάσχουν, ο κίνδυνος να αναπτύξει ΙΦΝΕ ένας απόγονος πριν από την ηλικία των 30 ετών υπολογίζεται σε 1:3. Η πιθανότητα εκδήλωσης ΝC και στους δύο μονοζυγωτικούς διδύμους είναι 20-50%, ενώ στους διζυγωτικούς 10%. Τα αντίστοιχα ποσοστά για την ΕΚ είναι χαμηλότερα και υπολογίζονται σε 16% για τους μονοζυγωτικούς και 4% για διζυγωτικούς διδύμους, υποστηρίζοντας ασθενέστερη κληρονομική προδιάθεση. Μεταξύ των ζευγών διδύμων μπορεί να εμφανιστεί διαφορετική έκφραση των ΙΦΝΕ (ΝC ή ΕΚ) ή διαφορετική φυσική πορεία της νόσου, αναδεικνύοντας την επίδραση περιβαλλοντικών παραγόντων στην παθογένεση των νοσημάτων. Οι ακραίοι φαινότυποι, όπως η νόσος πολύ πρώιμης έναρξης, που χαρακτηρίζεται από ανθεκτικότητα στις θεραπείες και σοβαρή περιεδρική νόσο, έχει μονογονιδιακή προέλευση (π.χ. IL10R μεταλλάξεις). Αυτοί οι φαινότυποι φαίνεται πως απαντούν ικανοποιητικά στη μεταμόσχευση αρχεγόνων κύτταρων, σε αντίθεση με τις

κλασικές ΙΦΝΕ, που έχουν πολυπαραγοντική παθογένεια. Το πρώτο γονίδιο που συσχετίστηκε με τις ΙΦΝΕ ήταν το γονίδιο NOD2 με 3 πολυμορφισμούς, που επηρεάζουν την προδιάθεση για ΝC. Οι Genome-Wide Association μελέτες (GWAS) έχουν εντοπίσει περισσότερους από 240 γενετικούς τόπους που σχετίζονται με τις ΙΦΝΕ, είτε μόνο με τη ΝC ή την ΕΚ είτε και με τις δύο διαταραχές. Τα περισσότερα υπεύθυνα γονίδια σχετίζονται με τη φυσική ανοσιακή απάντηση, την αυτοφαγία, τη συντήρηση της ακεραιότητας του επιθηλιακού φραγμού, την επίκτητη ανοσιακή απάντηση, την αναδόμηση των βλαβών, την απάντηση στο οξειδωτικό στρες και τη μικροβιακή άμυνα και την αντιμικροβιακή δραστηριότητα. Οι γενετικοί πολυμορφισμοί επίσης μπορεί να δράσουν σε συνέργεια και να επηρεάσουν έναν κυτταρικό φαινότυπο. Οι έως τώρα γνωστοί γονιδιακοί τόποι όμως ερμηνεύουν λιγότερο από το 1/3 της κληρονομικότητας αυτών των νοσημάτων. Φαίνεται πως υπάρχει ένα κενό στη γνώση μας σχετικά με τη γενετική προδιάθεση στις ΙΦΝΕ, που αφορά κυρίως τις

Hellenic Medical Review | 23

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στα γονίδια και στα προϊόντα τους και υποστηρίζει τον ισχυρό ρόλο του περιβάλλοντος και την επίδραση του εσωτερικού μικροπεριβάλλοντος (μικροβίωμα) στην ανοσολογική απάντηση. Επομένως, το επόμενο βήμα στη διερεύνηση της παθογένεσης των ΙΦΝΕ απαιτεί να γεφυρωθεί το κενό ανάμεσα στις κλινικές και τις επιδημιολογικές παρατηρήσεις. Λόγω του μεγάλου αριθμού περιβαλλοντικών παραγόντων, η μελέτη των συσχετισμών απαιτεί τη χρήση μαθηματικών μοντέλων, ώστε να οργανωθούν οι πληροφορίες σε δίκτυα (networks). Αυτή η προσέγγιση είναι βασισμένη σε βιολογικά συστήματα (sytems biology approach), με σκοπό να γίνει κατανοητή η παθογένεια των νοσημάτων. Σε αυτήν τη συστηματική προσέγγιση, τα βιολογικά δεδομένα (δείγματα αίματος, κοπράνων και βιοψιών) εντάσσονται στην ανάλυση και υφίστανται επεξεργασία με τεχνολογία υψηλής απόδοσης (high throughput). Με αυτές τις τεχνικές είναι δυνατό να εντοπιστούν γενετικοί τόποι που σχετίζονται με συγκεκριμένο κλινικό φαινότυπο και να αναγνωριστούν οι βιολογικοί μηχανισμοί που οδηγούν στην παθογένεση των ΙΦΝΕ.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ Η κλινική εικόνα της ΝC και της ΕΚ δεν είναι ειδική και η διάγνωση στηρίζεται στον συνδυασμό συμπτωμάτων, απεικόνισης, ενδοσκόπησης και ιστολογικών κριτηρίων. Η κλινική εικόνα εξαρτάται από την έκταση της νόσου, τη σοβαρότητα της φλεγμονής και τη συμπεριφορά της νόσου. Η συνήθης εκδήλωση στη ΝC αφορά νέο ασθενή με άλγος στον δεξιό λαγόνιο βόθρο, χρόνια διάρροια και απώλεια βάρους. Η κόπωση και η ανορεξία είναι επίσης συχνά συμπτώματα. Ασθενείς με συμμετοχή του παχέος εντέρου μπορεί να παρουσιάσουν απώλεια αίματος από το ορθό ή αιματηρή διάρροια ως κύρια συμπτώματα. Στην ΕΚ η αρχική εκδήλωση είναι συνήθως αμβληχρή και

24 | Hellenic Medical Review

τα συμπτώματα συχνά προηγούνται της διάγνωσης για εβδομάδες ή μήνες. Το συνηθέστερο σύμπτωμα της ΕΚ (>90% των ασθενών) είναι η αποβολή αίματος από το ορθό. Τα μαλακά ή υδαρή κόπρανα για περισσότερες από 6 εβδομάδες (χρόνια διάρροια) διαφοροποιούν την ΕΚ από τις λοιμώδεις κολίτιδες. Οι ασθενείς με ενεργό νόσο αναφέρουν συχνά έπειξη προς κένωση, τεινεσμό, βλεννοπυώδες έκκριμα, νυχτερινή αφόδευση και κολικοειδή κοιλιακά άλγη. Στο 15% των ασθενών η νόσος μπορεί να εκδηλωθεί με οξεία σοβαρή εισβολή, με συστηματικά συμπτώματα, όπως απώλεια σωματικού βάρους, πυρετό, ταχυκαρδία, ναυτία και έμετο, κατάσταση που επιβάλλει την εισαγωγή σε νοσοκομείο. Ασθενείς με ορθίτιδα μόνο εκδηλώνουν συμπτώματα όπως αποβολή αίματος από το ορθό, έπειξη, τεινεσμό αλλά και σοβαρή δυσκοιλιότητα. Περιστασιακά μπορεί να εμφανιστούν απλά συρίγγια σε ασθενείς με ΕΚ, αλλά υποτροπιάζοντα ή σύνθετα συρίγγια είναι σπάνια και θα πρέπει να θέτουν την υποψία NC. Αρκετοί ασθενείς με ΙΦΝΕ εκδηλώνουν επίσης τουλάχιστον μία εξω-εντερική εκδήλωση (ΕΕΕ), η οποία μπορεί να προηγείται της εμφάνισης της ΙΦΝΕ. Οι ΕΕΕ επηρεάζουν αρνητικά την ποιότητα ζωής των ασθενών και ορισμένες όπως η ΠΣΧ ή η θρομβοεμβολική νόσος πιθανώς να είναι επικίνδυνες για τη ζωή. Οι ΕΕΕ είναι πιο συχνές στη NC από ό,τι στην ΕΚ, ιδίως σε ασθενείς με NC παχέος εντέρου. Οι περισσότερες ΕΕΕ συνυπάρχουν με ενεργό ΙΦΝΕ, με εξαίρεση την αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα και τη ραγοειδίτιδα (πιθανώς και την ΠΣΧ και το γαγγραινώδες πυόδερμα), και η αντιμετώπιση περίπλοκων ΕΕΕ απαιτεί συζήτηση σε διεπιστημονική ομάδα. Για τη διάγνωση είναι απαραίτητη η λήψη λεπτομερούς ιστορικού σχετικά με την έναρξη των συμπτωμάτων, την αιμορραγία από το ορθό, τη σύσταση των κοπράνων, τη συχνότητα των κενώσεων, την ύπαρξη τεινεσμού, έπειξης, κοιλιακού άλγους, ακράτειας ή νυχτερινής διάρροιας και την παρουσία EEE. Θα πρέπει επίσης να καταγράφονται πρόσφατα ταξίδια,

πιθανή επαφή με εντερικά παθογόνα, λήψη φαρμάκων (συμπεριλαμβανομένων αντιβιοτικών και ΜΣΑΦ), κάπνισμα, σεξουαλική συμπεριφορά, οικογενειακό ιστορικό ΙΦΝΕ ή ΚΠΕ και προηγηθείσα σκωληκοειδεκτομή. Τα λοιμώδη (π.χ. βακτήρια, παράσιτα, ιοί και μύκητες) και τα μη λοιμώδη αίτια (π.χ. μικροσκοπική κολίτιδα, δυσαπορρόφηση χολικού οξέος, βακτηριακή υπερανάπτυξη, κακοήθειες και διάρροια επαγόμενη από φάρμακα) θα πρέπει να αποκλείονται πριν να τεθεί η διάγνωση της ΙΦΝΕ. Η φυσική εξέταση σε ασθενείς με ήπια-μέτρια νόσο μπορεί να είναι καθ’ όλα φυσιολογική. Περιλαμβάνει τα ζωτικά σημεία (σφύξεις, ΑΠ, θερμοκρασία), σωματικό βάρος και ύψος και εξέταση της κοιλιακής χώρας. Θα πρέπει να διερευνώνται σημεία συστηματικής φλεγμονής, υποθρεψία, αφυδάτωση, αναιμία και δυσαπορρόφηση και εξωεντερικές εκδηλώσεις της νόσου (άφθες στοματικής κοιλότητας, οζώδες ερύθημα κ.λπ). Οι ασθενείς με ΝC είναι πιθανό να έχουν επώδυνη μάζα στον δεξιό λαγόνιο βόθρο. Στο ένα τρίτο των ασθενών τη στιγμή της διάγνωσης συνυπάρχει περιεδρική νόσος και ο υψηλός πυρετός θέτει την υποψία της.

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΈΣ ΕΞΕΤΆΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΆΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΙΦΝΕ

Κατά τη διάγνωση ο συνήθης εργαστηριακός έλεγχος περιλαμβάνει γενική αίματος, δείκτες φλεγμονής (CRP), ηλεκτρολύτες και ηπατικά ένζυμα, καθώς και μικροβιολογική εξέταση κοπράνων. Τα δείγματα των κοπράνων θα πρέπει να ελέγχονται για τοξίνες του C. Difficile και, ανάλογα με το ιστορικό του ασθενούς, για παράσιτα. Βιοδείκτες των κοπράνων όπως η καλπροτεκτίνη κοπράνων (fecal calprotectin, FC) χρησιμοποιούνται όλο και πιο συχνά για τη διαφορική διάγνωση μεταξύ συνδρόμου ευερέθιστου εντέρου (ΣΕΕ) και ΙΦΝΕ. Η FC αντιπροσωπεύει έναν έμμεσο δείκτη εντερικής φλεγμονής με υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα για τη διάγνωση των ΙΦΝΕ. Τιμή FC <40 μg/g σε ασθενείς με συμπτώματα συνηγορεί υπέρ του ΣΕΕ. Σε ασθενείς με NC, η τιμή

της FC συσχετίζεται με την ενδοσκοπική ενεργότητα της νόσου και χρησιμεύει για την παρακολούθηση της ενεργότητας, της απάντησης στη θεραπεία, για την πρόβλεψη κλινικής έξαρσης ή μετεγχειρητικής υποτροπής. Το διαγνωστικό όριο για την τεκμηρίωση της βλεννογονικής φλεγμονής εξαρτάται από την τεχνική της εξέτασης και ποικίλλει ανάμεσα σε 50-250μg/g. Στην περίπτωση μετεγχειρητικής NC, καλπροτεκτίνη >100 μg/g προβλέπει ενδοσκοπική υποτροπή με υψηλή ευαισθησία. Οι εργαστηριακές εξετάσεις πιθανώς να είναι φυσιολογικές σε ήπια-μέτρια νόσο. Τυπικά εργαστηριακά ευρήματα περιλαμβάνουν θρομβοκυττάρωση, αύξηση των δεικτών φλεγμονής και αναιμία. Η CRP είναι ένας βιοδείκτης που χρησιμοποιείται για την παρακολούθηση της ενεργότητας της νόσου, αλλά σχετίζεται πτωχά με την ενδοσκοπική ενεργότητα και το ένα τρίτο των ασθενών δεν εμφανίζει ποτέ αύξηση της CRP στη ΝC. Η υποαλβουμιναιμία και οι ελλείψεις βιταμινών είναι συχνές, ειδικά σε εκτεταμένη ΝC λεπτού εντέρου. Το 60-70% των ασθενών με ΝC πιθανώς έχουν αντιμικροβιακά αντισώματα στον ορό του αίματος [IgA αντίσωμα έναντι Sacharomyces cerevisiae (ASCA)], που σπανίζουν στην ΕΚ και το 65% των ασθενών με ΕΚ έχει θετικά τα περιπυρηνικά κυτταροπλασματικά αντισώματα έναντι ουδετεροφίλων (pANCAs), έναντι 10% στη NC. Η ειδικότητα και η ευαισθησία αυτών των αντισωμάτων είναι πολύ χαμηλές για τη διάγνωση, ωστόσο υψηλοί τίτλοι υποδηλώνουν πιο επιθετική νόσο.

ΕΝΔΟΣΚΟΠΙΚΈΣ ΕΞΕΤΆΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΆΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΙΦΝΕ

Η ενδοσκόπηση μαζί με την ιστολογική εξέταση απαιτούνται για τη διάγνωση αλλά και για την επιβεβαίωση μιας πιθανής έξαρσης, συμπεριλαμβανομένου και του αποκλεισμού κολίτιδας από κυτταρομεγαλοϊό. Τμηματική φλεγμονή, αφθώδη έλκη αλλά και επιμήκεις, οφιοειδείς εξελκώσεις εν μέσω οιδηματώδους βλεννογόνου, είναι τυπικά ευρήματα στη ΝC. Στην ΕΚ παρατηρείται κοκκίωση, απώλεια αγγειακού δικτύου, έλκη, αιμορραγία ή/

Hellenic Medical Review | 25

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

ΕΛΚΏΔΗΣ ΚΟΛΊΤΙΔΑ: ΕΝΔΟΣΚΟΠΙΚΉ ΤΑΞΙΝΌΜΗΣΗ ΒΛΑΒΏΝ ΚΑΤΑ MAYO

Mayo 0 Φυσιολογικό

Mayo 1 Διαταραχή αγγείωσης

Mayo 2 Επιφανειακές διαβρώσεις

Mayo 3 Ορατά έλκη

Εικόνα 2: Ενδοσκοπική ταξινόμηση κατά Mayo (προσωπικό αρχείο)

και ευθρυπτότητα. Η φλεγμονή ξεκινάει χαρακτηριστικά από το ορθό και εκτείνεται εγγύτερα κατά συνέχεια ιστού, επηρεάζοντας άλλοτε άλλη έκταση του παχέος εντέρου. Ανάλογα με τα τμήματα που πάσχουν, η έκταση της νόσου ταξινομείται σε ορθίτιδα, αριστερή κολίτιδα και εκτεταμένη κολίτιδα, εάν η προσβολή ξεπερνάει την αριστερή κολική καμπή. Το εγγύς όριο της φλεγμονής είναι συχνά διακριτό, ιδίως στην αριστερή κολίτιδα, και είναι πιθανό να επεκτείνεται ή να υποχωρεί με την πάροδο του χρόνου. Μερικές φορές, μπορεί να είναι δύσκολο να διακρίνουμε την ελκώδη κολίτιδα από τη νόσο του Crohn, όταν εντοπίζεται στο παχύ έντερο, καθώς μπορεί να υπάρχει αλληλοεπικάλυψη μεταξύ των διαγνωστικών χαρακτηριστικών των δύο βασικών μορφών εμφάνισης της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου. (Πίνακας 1)

Για την εκτίμηση της νόσου και τη σύγκριση μεταξύ των ενδοσκοπικών εκτιμήσεων χρησιμοποιούνται ενδοσκοπικά σκορ όπως το Simplified Endoscopic Score for Crohn’s disease (SES-CD) στη NC και το Mayo Endoscopic Score [(MES) Εικόνα 2], και το Endoscopic Index of Severity (UCEIS) στην ΕΚ. Η κολονοσκόπηση χρησιμοποιείται επίσης στην επιτήρηση για τον κολοορθικό καρκίνο και στην αντιμετώπιση επιπλοκών όπως οι στενώσεις. Καθώς η βλεννογονική επούλωση αποτελεί σημαντικό θεραπευτικό στόχο, η κολονοσκόπηση έχει ρόλο και στην παρακολούθηση της νόσου. Η ενδοσκόπηση του ανώτερου πεπτικού δεν συστήνεται συνήθως σε ασθενείς χωρίς αντίστοιχα συμπτώματα. Μαζί με την ενδοσκόπηση η ιστοπαθολογία απαιτείται για τη διάγνωση, την εκτίμηση της ενεργότητας της νόσου και τον εντοπισμό δυσπλασίας ή καρκίνου. Για τη

Ενδοσκοπικά χαρακτηριστικά

Νόσος Crohn

Ελκώδης Κολίτιδα

Εντόπιση

Οποιοδήποτε τμήμα του γαστρεντερικού σωλήνα (αλλά λιγότερο συχνά το ορθό)

Πάντα επηρεάζει το ορθό. Εκτείνεται εγγύτερα σε άλλοτε άλλη έκταση στο παχύ έντερο

Προσβολή τελικού ειλεού

Συνήθης

Σπάνια (backwash ειλεΐτιδα)

Φλεγμονή / Έλκη

Τμηματική φλεγμονή, αφθώδη ή επιμήκη έλκη, οφιοειδείς εξελκώσεις εν μέσω οιδηματώδους βλεννογόνου (εικόνα «πλακόστρωτου»)

Κοκκίωση, απώλεια αγγειακού δικτύου, έλκη, αιμορραγία ή/ και ευθρυπτότητα απότομη μετάβαση από τη φλεγμονή στο φυσιολογικό

Στενώσεις/συρίγγια

Ναι

Σπάνια

Πίνακας 1. Ενδοσκοπικές διαφορές ΝC/ΕΚ

26 | Hellenic Medical Review

διάγνωση της ΙΦΝΕ χρειάζονται τουλάχιστον δύο βιοψίες από τουλάχιστον πέντε τμήματα του παχέος εντέρου, συμπεριλαμβανομένων του ορθού και του ειλεού, καθώς και από τις μείζονες βλάβες και από φυσιολογικό βλεννογόνο. Οι βιοψίες θα πρέπει να συνοδεύονται από κλινικές πληροφορίες. Η χαρακτηριστική ιστολογική βλάβη για τη NC είναι το επιθηλιοειδές κοκκίωμα, που όμως βρίσκεται μόνο στο 15% των βλεννογονικών βιοψιών και στο 70% των χειρουργικών παρασκευασμάτων. Άλλα ιστολογικά ευρήματα περιλαμβάνουν τις χρόνιες εστιακές τμηματικές ασυνεχείς και διατοιχωματικές φλεγμονώδεις διηθήσεις, τη διατήρηση των καλυκικών κυττάρων (διατήρηση της βλεννοπαραγωγής) και την πυλωρική μεταπλασία. Σε αντίθεση με τη NC, που η φλεγμονή είναι διατοιχωματική, η ΕΚ περιορίζεται στον βλεννογόνο και χαρακτηρίζεται από σοβαρή διαταραχή της αρχιτεκτονικής και μειωμένη πυκνότητα των κρυπτών, ακανόνιστη επιφάνεια του βλεννογόνου και βαριά διάχυτη διαβλεννογονική φλεγμονώδη διήθηση, με απουσία αληθών κοκκιωμάτων. Η βασική πλασματοκυττάρωση είναι πρώιμο διαγνωστικό σημείο με υψηλή προγνωστική αξία. Ωστόσο, στα πρώιμα στάδια η ΕΚ δεν εμφανίζει όλα τα συνήθη χαρακτηριστικά της και μόνο το 20% των ασθενών παρουσιάζουν διαταραχή των κρυπτών εντός των πρώτων δύο εβδομάδων.

Εικόνα 4: Μαγνητική εντερογραφία ασθενούς με NC με πάχυνση του τοιχώματος του λεπτού εντέρου που προκαλεί στένωση του αυλού (μπλε βέλος) και προστενωτική διάταση (λευκό βέλος) (προσωπικό αρχείο).

Εάν τα ευρήματα δεν είναι ικανά για τη διάγνωση, οι βιοψίες θα πρέπει να επαναλαμβάνονται.

ΆΛΛΕΣ ΕΞΕΤΆΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΆΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΙΦΝΕ

Ειδικότερα στη NC, όταν οι ενδοσκοπήσεις ανώτερου και κατώτερου πεπτικού δεν έχουν θέσει τη διάγνωση αλλά υπάρχει υψηλή κλινική υποψία και αυξημένη καλπροτεκτίνη, χρησιμοποιούνται

Ηλικία (έτη) διάγνωσης

Α1: <16 Α2: 17-40 Α3: >40

Εντόπιση

L1: ειλεϊκή L2: κολική L3: ειλεοκολική L4: δείκτης ανώτερου πεπτικού

Συμπεριφορά

B1: μη στενωτική, μη διεισδυτική B2: στενωτική B3: διεισδυτική p: δείκτης περιεδρικής νόσου

Πίνακας 2: Ταξινόμηση έκτασης και φαινοτύπου Ν. Crohn κατά Montreal

Hellenic Medical Review | 27

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

Κατηγορία

Έκταση

Περιγραφή

Ε1

Ορθίτιδα

Προσβολή μόνο του ορθού

Ε2

Αριστερή κολίτιδα

Προσβολή του βλεννογόνου εγγύτερα της σπληνικής καμπής

Ε3

Εκτεταμένη

Προσβολή του βλεννογόνου απώτερα της σπληνικής (συμπεριλαμβάνεται η πανκολίτιδα)

Πίνακας 3: Η ταξινόμηση της ΕΚ βάσει της έκτασης

η μαγνητική εντερογραφία (MRE), η αξονική εντερογραφία (CTE), η διαγνωστική ενδοσκοπική κάψουλα λεπτού εντέρου (SBCE), το διακοιλιακό υπερηχογράφημα λεπτού εντέρου (IUS) και η εντεροσκόπηση. Τέλος, η μαγνητική περινέου (MRI) είναι η προτιμώμενη τεχνική για τη διάγνωση και παρακολούθηση της περιεδρικής νόσου. Οι εξετάσεις αυτές χρησιμοποιούνται όχι μόνο στη διάγνωση, στον καθορισμό της έκτασης/ ενεργότητας της νόσου και στη διάγνωση των επιπλοκών, αλλά και στη μετέπειτα διαχείριση των ασθενών, ώστε να εκτιμηθούν νέες πιθανές επιπλοκές, καθώς και η ανταπόκριση στη θεραπεία. Μετά τη διάγνωση, υπάρχουν διάφορες ταξινομήσεις για τη νόσο, με πιο επικρατούσα την ταξινόμηση κατά Montreal τόσο για τη ΝC (Πίνακας 2) όσο και για την ΕΚ (Πίνακας 3).

ΦΥΣΙΚΗ ΙΣΤΟΡΙΑ Η κλινική πορεία τόσο της NC όσο και της ΕΚ χαρακτηρίζονται από περιόδους κλινικής ύφεσης που εναλλάσσονται με περιόδους έξαρσης. Η εντόπιση της NC τείνει να είναι σταθερή, αλλά η συμπεριφορά της νόσου μεταβάλλεται με το πέρασμα του χρόνου και η ετήσια επίπτωση νοσηλειών είναι περίπου 20%. Πολλές φορές παρατηρείται αναντιστοιχία μεταξύ των κλινικών συμπτωμάτων και της ενεργότητας της νόσου, δυσχεραίνοντας τη συμβατική κλινική παρακολούθηση. H εμμένουσα υποκλινική φλεγμονή οδηγεί σε επιπλοκές (στενώσεις, συρίγγια και αποστήματα) και σε προοδευτική αθροιστική βλάβη του εντέρου. Χειρουργική αντιμετώπιση θα χρειαστούν οι μισοί ασθενείς εντός δέκα

28 | Hellenic Medical Review

ετών από τη διάγνωση, το ένα τρίτο θα χρειαστεί πολλαπλές χειρουργικές επεμβάσεις και μόνιμη στομία το 14% των ασθενών με σοβαρή νόσο – ιδίως με συμμετοχή του ορθού. Δυστυχώς, το χειρουργείο δεν είναι θεραπευτικό για τη ΝC, καθώς το 50% των ασθενών θα υποτροπιάσει κλινικά, το 8% ενδοσκοπικά και το 30% θα χρειαστεί νέο χειρουργείο. Η εκτεταμένη νόσος του λεπτού εντέρου ή τα πολλαπλά χειρουργεία ή και τα δύο, μπορεί να οδηγήσουν σε σύνδρομο βραχέος εντέρου, μια μη αναστρέψιμη επιπλοκή. Οι περισσότεροι ασθενείς με ΕΚ κατά τη διάγνωση έχουν ήπια έως μέτρια συμπτώματα και λιγότερο από 10% εκδηλώνουν σοβαρή νόσο. Οι ασθενείς που διαγνώστηκαν σε νεαρή ηλικία και εκείνοι με συνοδό πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα είναι πιθανότερο να έχουν εκτεταμένη προσβολή κατά τη διάγνωση. Η σύντομη περίοδος από τη διάγνωση (δύο έτη) έως την πρώτη έξαρση, η παρουσία πυρετού ή απώλειας βάρους κατά τη διάγνωση και η ενεργός νόσος τον προηγούμενο χρόνο, αποτελούν παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο επακόλουθης έξαρσης. Επίσης, η επέκταση της νόσου υποδηλώνει πιο επιθετική πορεία και ανάγκη πιο επιθετικής αντιμετώπισης. Η έκταση της ΕΚ είναι προγνωστικός παράγοντας για τη σοβαρότητα της νόσου, την ανάγκη χειρουργείου και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου παχέος εντέρου (ΚΠΕ). Σύμφωνα με πρόσφατη μετανάλυση, οι ασθενείς με ιστορικό προσβολής (μακροσκοπικής ή μικροσκοπικής) του παχέος εντέρου (ΕΚ ή Crohn κολίτιδα) έχουν 2,4 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ΚΠΕ σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό και η επίπτωση φτάνει στο 7-18% μετά από 30 έτη νόσο. Ως εκ

Παράμετροι

Ήπια

Μέτρια

Σοβαρή

Συχνότητα κενώσεων (φορές/ημέρα)

<4 και

Ενδιάμεση κατάσταση μεταξύ ήπιας και σοβαρής

>6 και

Αίμα στα κόπρανα

(-) ή (+) και

(+++) και

Σημεία συστηματικής φλεγμονής (πυρετός ≥37,5, σφύξεις ≥90/λεπτό , Hb ≤10g/dL, ΤΚΕ≥30mm/h)

Απόντα

Έστω ένα σημείο παρόν

Πίνακας 4: Ταξινόμηση σοβαρότητας της ΕΚ σύμφωνα με την ταξινόμηση Truelove και Witts

τούτου, όλοι οι ασθενείς μετά τα οκτώ έτη από την έναρξη των συμπτωμάτων, πρέπει να υποβάλλονται σε μία πρώτη κολονοσκόπηση επιτήρησης, ώστε να επανεκτιμάται η έκταση της νόσου και να αποκλείεται τυχόν δυσπλασία και έκτοτε κάθε:

⊲ 5 χρόνια για ασθενείς με χαμηλό κίνδυνο εμφάνισης ΚΠΕ ⊲ 3 χρόνια για ασθενείς με μέσο κίνδυνο εμφάνισης ΚΠΕ ⊲ 1 χρόνο για ασθενείς με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης ΚΠΕ. Δεν περιλαμβάνονται στο πρόγραμμα της επιτήρησης οι ασθενείς στους οποίους η νόσος περιορίζεται στο ορθό. Όταν συνυπάρχει ΠΣΧ, συστήνεται ετήσια κολονοσκόπηση ανεξαρτήτως έκτασης της νόσου. Η κολονοσκόπηση επιτήρησης θα πρέπει να πραγματοποιείται όταν η ΙΦΝΕ είναι σε ύφεση και με πολύ καλή εντερική προετοιμασία.

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΙΦΝΕ

Η ΙΦΝΕ μπορεί να είναι μια επώδυνη και βασανιστική νόσος, που διαταράσσει τις φυσιολογικές δραστηριότητες ενός ατόμου, επηρεάζει την ποιότητα ζωής και την ψυχική του υγεία, την ανάπτυξη στα παιδιά και εφήβους, ενώ μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης άλλων παθήσεων, όπως ο ΚΠΕ, η οστεοπόρωση και η αναιμία, ιδιαίτερα κατά την περίοδο που η νόσος είναι ενεργός. Η ενεργότητα της νόσου αναφέρεται στην εκτίμηση την νόσου σε μια δεδομένη χρονική στιγμή και είναι απαραίτητη για την επιλογή και την παρακολούθηση της θεραπείας και την εκτίμηση της ανάγκης νοσηλείας. Μια κλινική κλίμακα ενεργότητας στη NC (Crohn’s disease activity index, CDAI) κατηγοριοποιεί τη νόσο σε ήπια, μέτρια ή σοβαρή, ανάλογα με την απάντηση στη θεραπεία, την παρουσία υποθρεψίας, την παρουσία κοιλιακού άλγους, μάζας ή απόφραξης και τον βαθμό της

Παράμετροι

Συχνότητα κενώσεων

Φυσιολογικός αριθμός

1-2/ημέρα > από φυσιολογικό αριθμό

3-4/ημέρα > από φυσιολογικό αριθμό

≥5/ημέρα > από φυσιολογικό αριθμό

Αίμα από το ορθό

Απουσία

Ίχνη αίματος σε <50% των κενώσεων

Εμφανής παρουσία αίματος σε >50% των κενώσεων

Αποβολή μόνο αίματος

Βλεννογόνος στην ενδοσκόπηση

Φυσιολογικός βλεννογόνος

Ερύθημα, ασαφοποίηση του αγγειακού δικτύου, ήπια ευθρυπτότητα

Μέτριου βαθμού ευθρυπτότητα με εκσεσημασμένη υπεραιμία και μικροδιαβρώσεις

Αυτόματες αιμορραγίες και έλκη

Γενική εκτίμηση κατάστασης

Φυσιολογική

Ήπια

Μέτρια

Σοβαρή

Πίνακας 5: Ταξινόμηση ενεργότητας ΕΚ κατά Mayo

Hellenic Medical Review | 29

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

αναιμίας ή της απώλειας βάρους. Τα συμπτώματα δεν σχετίζονται απαραίτητα με την αντικειμενική εκτίμηση της ενεργότητας της νόσου, επομένως δεν θα πρέπει να καθοδηγούν τις θεραπευτικές αποφάσεις. Η σοβαρότητα της νόσου λαμβάνει υπόψη την επίδραση της νόσου στον ασθενή, την άθροιση των επιπλοκών, τις χειρουργικές εκτομές, την αναπηρία που προκύπτει από τη νόσο, το φλεγμονώδες βάρος της νόσου και την πορεία της. Στην ΕΚ, η κλασική ταξινόμηση της σοβαρότητας προτάθηκε από τους Truelove και Witts το 1955 και θεωρείται ταξινόμηση αναφοράς για τον γρήγορο εντοπισμό των ασθενών που απαιτούν άμεση εισαγωγή στο νοσοκομείο και εντατική θεραπευτική αγωγή (Πίνακας 4). Η ταξινόμηση της ενεργότητας της νόσου σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Mayo, στηρίζεται στον ημερήσιο αριθμό των κενώσεων και την παρουσία αίματος στις κενώσεις, τα ενδοσκοπικά ευρήματα και την εκτίμηση της κατάστασης του ασθενούς από τον θεράποντα ιατρό (Πίνακας 5). Από τη στιγμή που θα επιτευχθεί οριστική διάγνωση, η διαχείριση της νόσου εξατομικεύεται ανάλογα με τον τύπο και τη σοβαρότητα της πάθησης για κάθε συγκεκριμένο ασθενή. Η θεραπεία της NC και της ΕΚ περιλαμβάνει σχήματα επαγωγής της ύφεσης και διατήρησης αυτής, με μια “treat-to target” στρατηγική. Οι θεραπευτικοί στόχοι έχουν εξελιχθεί και περιλαμβάνουν τους βραχυπρόθεσμους στόχους, όπως η κλινική ανταπόκριση και ύφεση με φυσιολογική CRP, τους ενδιάμεσους στόχους, όπως η ελάττωση της καλπροτεκτίνης σε αποδεκτά επίπεδα και η φυσιολογική ανάπτυξη στα παιδιά, και τους μακροπρόθεσμους στόχους, όπως η διατήρηση της ύφεσης χωρίς κορτικοστεροειδή, η βλεννογονική επούλωση, η βελτίωση της ποιότητας ζωής και η αποφυγή της αναπηρίας. Επιθυμητή είναι και η ιστολογική επούλωση στην ΕΚ και η διατοιχωματική επούλωση στη NC μακροπρόθεσμα, χωρίς όμως να έχουν αναγνωριστεί επίσημα ως στόχοι από την International Organization for the Study of IBD (IOIBD - STRIDE II).

30 | Hellenic Medical Review

Η επιλογή της θεραπείας εξαρτάται από την ενεργότητα της νόσου (ήπια, μέτρια σοβαρή), την έκταση και τη συμπεριφορά της νόσου, την παρουσία εξωεντερικών εκδηλώσεων, τις συνοσηρότητες και την ηλικία του ασθενούς, καθώς και την απάντηση σε προηγούμενες θεραπείες. Η χειρουργική επέμβαση μπορεί επίσης να είναι επιλογή για μερικούς ασθενείς ή αναπόφευκτη για άλλους ασθενείς.

Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία των ΙΦΝΕ Τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα φάρμακα στη NC είναι τα κορτικοστεροειδή, τα ανοσοκατασταλτικά [θειοπουρίνες (αζαθειοπρίνη / 6-μερκαπτοπουρίνη) και μεθοτρεξάτη], οι βιολογικοί παράγοντες [anti-TNF (Infliximab, Adalimumab, και Certolizumab pegol), anti-adhesion molecules (vedolizumab), αντι-IL23/IL12 (Ustekinumab)] και τα αντιβιοτικά. Αντίστοιχα, η θεραπεία στην ΕΚ περιλαμβάνει κυρίως τη μεσαλαμίνη, τα κορτικοστεροειδή, τα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, τους βιολογικούς παράγοντες [anti-TNF (Infliximab, Adalimumab, Golimumab)], anti-adhesion molecules (vedolizumab), το αντι-IL23/ IL12 (Ustekinumab), καθώς και νεότερα μικρά μόρια (Tofacitinib). Η επιτυχία της θεραπείας εξαρτάται από διάφορους παράγοντες όπως η καταλληλότητα της αγωγής (επαγωγή ύφεσης έναντι διατήρησης αυτής), η βελτιστοποίηση της δόσης και η συμμόρφωση του ασθενούς.

ΕΠΑΓΩΓΉ ΤΗΣ ΎΦΕΣΗΣ ΉΠΙΑ - ΜΈΤΡΙΑ ΝΌΣΟΣ Η ήπια-μέτρια ενεργός NC, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες, πρέπει αρχικά να θεραπεύεται με κορτικοστεροειδή: βουδεσονίδη (τοπική ειλεϊκή ή ειλεοτυφλική νόσος) ή πρεδνιζολόνη για διάστημα 2-3 μηνών και όχι για περισσότερες από δύο φορές/έτος. Δεν συστήνονται για τη διατήρηση της ύφεσης. Τα αντιβιοτικά (κυρίως μετρονιδαζόλη, σιπροφλοξασίνη και

αντιμυκοβακτηριακά φάρμακα) συστήνονται μόνο στην αντιμετώπιση των σηπτικών επιπλοκών της NC και της περιεδρικής νόσου. Στην ήπια - μέτρια ενεργό ΕΚ, η μεσαλαμίνη είναι η θεραπεία πρώτης γραμμής. Η από του στόματος μεσαλαμίνη παρέχεται σε διάφορες φαρμακοτεχνικές μορφές με παρόμοια αποτελεσματικότητα. Η ορθίτιδα θα πρέπει να θεραπεύεται τοπικά με 1gr μεσαλαμίνης (υπόθετα), που είναι πιο αποτελεσματικά από το τοπικά κορτικοστεροειδή ή από την από του στόματος μεσαλαμίνη. Η αριστερόπλευρη ελκώδης κολίτιδα αντιμετωπίζεται με κλύσματα μεσαλαμίνης (1gr/ημέρα) σε συνδυασμό με από του στόματος θεραπεία (≥2.4gr/ ημέρα). H συνδυαστική θεραπεία υπερέχει της μονοθεραπείας με μεσαλαμίνη ή της τοπικής θεραπείας με κορτικοστεροειδή. Η εκτεταμένη κολίτιδα θα πρέπει πάντα να λαμβάνει από του στόματος μεσαλαμίνη. Η μεγαλύτερη δόση μεσαλαμίνης (4,8gr) είναι περισσότερο αποτελεσματική για την επαγωγή της ύφεσης. Η από του στόματος μεσαλαμίνη συνήθως δρα μετά από 2-4 εβδομάδες. Σε περιπτώσεις ήπιας-μέτριας ΕΚ που δεν ανταποκρίνεται στη μεσαλαμίνη, προτείνεται η διπροπιονική

μπεκλομεθαζόνη (5mg/ημέρα) αλλά και η βουδεσονίδη MMX (9mg/ημέρα).

ΜΈΤΡΙΑ - ΣΟΒΑΡΉ ΝΌΣΟΣ Για την επαγωγή της ύφεσης στη NC συστήνονται τα συστηματικά κορτικοστεροειδή: από του στόματος μεθυλπρεδνιζολόνη 48mg/ημέρα ή πρεδνιζολόνη 0.5-0.75mg/ kg (μέγιστο 60 mg). Η χορηγούμενη δόση μειώνεται βαθμιαία ανά εβδομάδα έως την πλήρη διακοπή τους σε διάστημα 8-12 εβδομάδων. Παρότι τα στεροειδή είναι πολύ αποτελεσματικά στην επαγωγή της ύφεσης, η χρήση τους περιορίζεται λόγω των σημαντικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Επίσης, η μακροχρόνια χρήση στεροειδών δεν προστατεύει από εξάρσεις της νόσου. Στην περίπτωση μιας μέτριας προς σοβαρή ΕΚ που δεν ανταποκρίνεται στη μεσαλαμίνη, συστήνονται τα κορτικοστεροειδή: πρεδνιζολόνη 40mg / 24ωρο για μία εβδομάδα και μετά σταδιακή ελάττωση κατά 5mg/εβδομάδα, με αποτέλεσμα έναν θεραπευτικό κύκλο 8 εβδομάδων. Το 70% των ασθενών ανταποκρίνονται στον πρώτο κύκλο θεραπείας με κορτιζόνη, 22% αναπτύσσουν εξάρτηση στα κορτικοστεροειδή και μόνο οι μισοί διατηρούν την ύφεση ελεύθερη κορτικοστεροειδών.

Hellenic Medical Review | 31

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

Οι ασθενείς με κορτικοεξαρτώμενη νόσο (NC ή ΕΚ) ή αυτοί με ΕΚ που υποτροπιάζουν παρά τη βέλτιστη δόση μεσαλαμίνης, μπορούν να λάβουν θειοπουρίνες (αζαθειοπρίνη ή μερκαπτοπουρίνη), αντιTNF (σε συνδυασμό με τις θειοπουρίνες ή μεθοτρεξάτη στην περίπτωση του IFX), VDZ ή μεθοτρεξάτη (μόνο στη NC) και τοφασιτινίμπη (μόνο για την ΕΚ). Επί αποτυχίας μιας από αυτές τις αγωγές, χορηγείται ένας βιολογικός παράγοντας που δεν έχει ήδη αποτύχει ως θεραπεία δεύτερης γραμμής ή προτείνεται το χειρουργείο (κολεκτομή).

ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΆ (ΘΕΙΟΠΟΥΡΊΝΕΣ - ΜΕΘΟΤΡΕΞΆΤΗ) Οι θειοπουρίνες δεν συνιστώνται για την επαγωγή της ύφεσης. Έχουν αργή έναρξη δράσης (8-12 εβδομάδες) και είναι αποτελεσματικές στη διατήρηση της ύφεσης σε κορτικοεξαρτώμενους ασθενείς. Δεν έχει τεκμηριωθεί η αποτελεσματικότητα της μεθοτρεξάτης στην επαγωγή της ύφεσης στη NC. Προτείνεται ως θεραπεία όταν δεν υπάρχουν

32 | Hellenic Medical Review

εναλλακτικές επιλογές σε φάρμακα ή χειρουργείο, με την επιφύλαξη ότι αντενδείκνυται στην κύηση.

ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΆ ΑΝΤΙΣΏΜΑΤΑ Αντι-TNF Τα μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του TNF-α [ινφλιξιμάμπη, Infliximab, IFX) και ανταλιμουμάμπη (Adalimumab, ADA) είναι αποτελεσματικά με ταχεία δράση και έχουν εγκριθεί για τη NC και την ΕΚ. Η πεγκυλιωμένη σερτολιζουμάμπη (Certolizumab pegol, CERTOp) είναι διαθέσιμη μόνο στην Ελβετία και τη Ρωσία για τη NC και η γκολιμουμάμπη (Golimumab) είναι εγκεκριμένη μόνο για την ΕΚ. Οι anti-TNFa παράγοντες συνιστώνται, στο πλαίσιο των αδειών κυκλοφορίας τους, στη μέτρια-σοβαρή ΝC και στη μέτρια-σοβαρή ΕΚ σε ενήλικες των οποίων η νόσος δεν έχει ανταποκριθεί επαρκώς στη συμβατική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των κορτικοστεροειδών και της μερκαπτοπουρίνης ή αζαθειοπρίνης, ή όταν οι θεραπείες αυτές δεν είναι επαρκώς ανεκτές από τους ασθενείς.

Η επιλογή ενός συγκεκριμένου αντι-TNF εξαρτάται από την προτίμηση του ασθενούς, τη διαθεσιμότητα και το κόστος, λαμβάνοντας υπόψη μετανάλυση που αναδεικνύει ότι η IFX μαζί με AZA και η ADA ως μονοθεραπεία υπερτερούν της CERTOp στην επίτευξη της ύφεσης. Επιπροσθέτως, το IFX και το ADA συστήνονται από τις κατευθυντήριες οδηγίες σε ασθενείς με περιεδρική νόσο. Ειδικότερα, η IFX είναι ένα χιμαιρικό (από άνθρωπο και ποντίκι) IgG1 μονοκλωνικό αντίσωμα, που χορηγείται ενδοφλέβια σε δόσεις 5mg/kg στις 0, 2 και 6 εβδομάδες (επαγωγή) και εν συνεχεία κάθε 8 εβδομάδες. Η ADA είναι πλήρως ανθρωποποιημένο IgG1 μονοκλωνικό αντίσωμα, που χορηγείται υποδόρια σε δόση 160 mg, μετά από δύο εβδομάδες 80 mg και ακολούθως 40 mg κάθε δύο εβδομάδες. Η CERTOp είναι ένα πεγκυλιωμένο Fab τμήμα αντισώματος έναντι του TNF-α και χορηγείται υποδορίως σε δόση 400 mg τις εβδομάδες 0,2, και 4 ακολουθούμενο από 400 mg κάθε τέσσερις εβδομάδες. Η χρονική στιγμή που θα ξεκινήσει η θεραπεία με αντι-TNF είναι σημαντική και αποτελεί αντικείμενο μελέτης. Προτείνεται ότι οι ασθενείς με αρνητικούς προγνωστικούς παράγοντες (π.χ. συριγγοποιό περιεδρική νόσο, εκτεταμένη νόσο, βαθιά έλκη, επιπλεγμένο φαινότυπο) ωφελούνται από την πρώιμη έναρξη ενός εκ των αντι-TNF παραγόντων με μείωση των χειρουργείων, νοσηλειών και άλλων επιπλοκών. Υποστηρίζεται ότι οι αντι-TNF είναι πιο αποτελεσματικοί αν εισαχθούν στα πρώτα δύο χρόνια της νόσου. Η συγχορήγησή τους με ανοσοκατασταλτικό μειώνει την ανοσογονικότητα, που είναι πιθανή κυρίως με το χιμαιρικό αντίσωμα IFX. Στην τυχαιοποιημένη μελέτη SONIC (Study Of Biologic and Immunomodulator Naive Patients In Crohn’s Disease) συγκρίθηκε η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ινφλιξιμάμπη σε συνδυασμό με την ΑΖΑ έναντι της μονοθεραπείας με IFX. Διαπιστώθηκε ότι η συνδυασμένη θεραπεία οδήγησε πιο συχνά σε κλινική ύφεση και βλεννογονική επούλωση την εβδομάδα 26 [RR: 1.64 και RR: 1.82

αντίστοιχα]. Παρ’ όλ’ αυτά έχει φανεί ότι η συνδυαστική θεραπεία σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο λεμφώματος και σοβαρών λοιμώξεων, συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με αντι-TNF. Επομένως ο κλινικός γαστρεντερολόγος είναι υπεύθυνος για την απόφαση της θεραπείας, λαμβάνοντας υπόψη του τα χαρακτηριστικά του ασθενούς, τις τοπικές οδηγίες, την ηλικία του ασθενούς και τον κίνδυνο κακοηθειών, καθώς οι ηλικιωμένοι κινδυνεύουν από λοιμώξεις και λεμφώματα, ενώ οι νεότεροι από το ηπατοσπληνικό λέμφωμα. Δεν έχει επιβεβαιωθεί αντίστοιχη ευεργετική δράση του συνδυασμού με ΑΖΑ για τη θεραπεία με ADA και δεν συστήνεται η συνδυαστική θεραπεία, παρά μόνο ενδεχομένως στην απώλεια της ανταπόκρισης. Γενικά, η θεραπεία με αντι-TNF είναι καλώς ανεκτή, λαμβάνοντας υπόψη ότι αυξάνουν τον κίνδυνο για ευκαιριακές λοιμώξεις σε ασθενείς με ΙΦΝΕ και τον κίνδυνο μελανωματικού καρκίνου του δέρματος. Πρόσφατα, τον Σεπτέμβριο του 2013, εγκρίθηκαν τα βιοομοειδή των αντι-TNF για τη θεραπεία των ΙΦΝΕ στην Ευρώπη και τον Απρίλιο 2016 στις ΗΠΑ. Τα βιοομοειδή δεν παρουσιάζουν διαφορές όσον αφορά την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια σε σχέση με το πρωτότυπο φάρμακο, ενώ ταυτόχρονα απολαμβάνουν χαμηλότερο κόστος και έτσι γίνονται ευρέως προσβάσιμα. Βεντολιζουμάμπη Η βεντολιζουμάμπη (VDZ) είναι ένα μονοκλωνικό IgG1 αντίσωμα που δρα μπλοκάροντας της α4β7 ιντεγκρίνη, με αποτέλεσμα μια εντεροεκλεκτική αναστολή της διαπίδυσης των λεμφοκυττάρων στον βλεννογόνο, με επακόλουθη αντιφλεγμονώδη δράση. Χορηγείται ενδοφλεβίως σε δόση

Τα μονοκλωνικά αντισώματα είναι αποτελεσματικά, με ταχεία δράση, και έχουν εγκριθεί για τη νόσο του Crohn και την ελκώδη κολίτιδα Hellenic Medical Review | 33

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

300 mg στις 0, 2 και 6 εβδομάδες για την περίοδο της επαγωγής και εν συνεχεία κάθε 8 εβδομάδες. Οι ασθενείς με ΝC που δεν ανταποκρίνονται την εβδομάδα 6, μπορεί να επωφεληθούν από μία επιπλέον χορήγηση την εβδομάδα 10. Με βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες, το VDZ έχει εξαιρετικό προφίλ ασφάλειας και συστήνεται σε ασθενείς με μέτρια προς σοβαρή NC/ ΕΚ που δεν ανταποκρίθηκαν επαρκώς ή έχουν αντένδειξη να λάβουν συμβατική θεραπεία ή/και αντι-TNF, αν και οι μελέτες τεκμηριώνουν ότι η αποτελεσματικότητά της είναι χαμηλότερη σε ασθενείς που έλαβαν προηγουμένως αντι-TNF. Ουστεκινουμάμπη Η ουστεκινουμάμπη (UST) είναι ένα IgG1 μονοκλωνικό αντίσωμα που συνδέεται στην κοινή για τις IL-12 και 23 υπομονάδα p40. Χορηγείται στη NC ως μία πρώτη δόση επαγωγής ενδοφλέβια 6mg/kg και ακολούθως 90 mg ανά 8 ή 12 εβδομάδες υποδόρια και πρόσφατα έλαβε έγκριση και για τη μέτρια - σοβαρή ΕΚ. Έχει αποδειχθεί με τυχαιοποιημένες μελέτες η αποτελεσματικότητά της στην επαγωγή της ύφεσης σε ασθενείς με μέτρια προς σοβαρή φλεγμονώδη NC, τόσο σε ασθενείς που δεν είχαν πάρει αντι-TNF όσο και στους ασθενείς που ήταν ανθεκτικοί στους αντι-TNF. Επίσης, συνολικά οι μελέτες δεν ανέδειξαν διαφορά ανάμεσα στην UST και το εικονικό φάρμακο όσον αφορά τις ΑΕ. Επομένως, η UST συστήνεται σε ασθενείς με μέτρια προς σοβαρή NC ή ΕΚ που δεν ανταποκρίθηκαν επαρκώς ή έχουν αντένδειξη να λάβουν συμβατική θεραπεία ή/ και αντι-TNF. Τοφασιτινίμπη Πρόσφατα εγκρίθηκε η τοφασιτινίμπη (tofacitinib, TOFA) ως ένας νέος θεραπευτικός παράγοντας για την ΕΚ. Πρόκειται για ένα μικρό μόριο, αναστολέας των JAK1/JAK3 κινασών, που έχει αποδείξει την αποτελεσματικότητά του στην επαγωγή και διατήρηση της κλινικής και ενδοσκοπικής ύφεσης στην ΕΚ σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Χορηγείται από του στόματος σε δόση 5 mg δύο φορές την ημέρα, με δυνατότητα εντατικοποίησης σε 10 mg δύο φορές την ημέρα, που

34 | Hellenic Medical Review

είναι και η δόση επαγωγής της ύφεσης. Προς το παρόν, η χρήση της έχει συσχετιστεί με μικρή αύξηση των λοιμώξεων και ειδικά αναζωπύρωση του έρπητα ζωστήρα. Επίσης, φάνηκε ότι η δόση των 10 mg έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο θρομβοεμβολικών επεισοδίων σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (επίσης ένδειξη του φαρμάκου) και η χρήση της γίνεται με προσοχή σε ασθενείς με σχετικό ιστορικό.

ΔΙΑΤΉΡΗΣΗ ΤΗΣ ΎΦΕΣΗΣ

Τα 5ASA στη ΝC και τα από του στόματος κορτικοστεροειδή δεν συστήνονται,, καθώς δεν είναι αποτελεσματικές θεραπείες, ενώ τα κορτικοστεροειδή σε μακροχρόνια χορήγηση συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο επιπλοκών. Για τους ασθενείς με ήπια ΝC δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την κατάλληλη θεραπεία και μία επιλογή είναι καμιά θεραπεία και παρακολούθηση. Οι θειοπουρίνες ή η ΜΤΧ (με παρεντερική χορήγηση) συνιστώνται σε ασθενείς με κορτικοεξαρτώμενη νόσο Crohn για τη διατήρηση της ύφεσης. Αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει ότι η χρήση θειοπουρινών στη NC σχετίζεται με μειωμένη ανάγκη χειρουργείου, αλλά έχει μέτριο θεραπευτικό αποτέλεσμα στη διατήρηση της ύφεσης. Ωστόσο, συνιστάται η συνέχιση των θειοπουρινών στους ασθενείς με μακροχρόνια ύφεση, καθώς διακοπή της θεραπείας συχνά συνοδεύεται από έξαρση της νόσου. Δεδομένου ότι σχετίζονται με έναν αυξημένο κίνδυνο κακοηθειών (λέμφωμα, μη-μελανωματικός καρκίνος δέρματος, αιματολογικές διαταραχές και καρκίνοι ουροποιητικού), οι θειοπουρίνες θα πρέπει να δίνονται με προσοχή, ιδιαίτερα σε νέους άνδρες (ηλικίας <35 ετών) και σε ηλικιωμένους ασθενείς. Η παρακολούθηση του μεταβολίτη των θειοπουρινών (6-θειογουανίνη) είναι χρήσιμη στην επίβλεψη της συμμόρφωσης των ασθενών, της υπο- ή υπερ- δοσολογίας, της αντοχής στις θειοπουρίνες και τον επιλεκτικό μεταβολισμό προς 6-MMP. Υπάρχουν στοιχεία για την αποτελεσματικότητα της μεθοτρεξάτης, αλλά δεν

χρησιμοποιείται σε μεγάλη έκταση, καθώς αντενδείκνυται στην κύηση και οι ΙΦΝΕ προσβάλλουν συχνά νέους ασθενείς τους οποίους αφορά αυτός ο περιορισμός. Οι ασθενείς με μέτρια - σοβαρή NC ή ΕΚ που πέτυχαν ύφεση με αντι-TNF παράγοντες, Ustekinumab ή Vedolizumab, διατηρούν την ύφεση με τη συνέχιση της θεραπείας με τον ίδιο βιολογικό παράγοντα. Για τους ασθενείς που πέτυχαν μακροχρόνια ύφεση με Infliximab + ανοσοκατασταλτικό ή Adalimumab + ανοσοκατασταλτικό, συνιστάται μονοθεραπεία με Infliximab ή Adalimumab, δεδομένου του αυξημένου κίνδυνου λεμφώματος στη συνδυαστική θεραπεία.

ΣΟΒΑΡΉ ΕΛΚΏΔΗΣ ΚΟΛΊΤΙΔΑ Ασθενείς που παρουσιάζουν ≥ 6 αιματηρές διάρροιες/ημέρα και έστω ένα σημείο συστηματικής φλεγμονής (σφύξεις >90/ λεπτό, θερμοκρασία >37,8οC, αιμοσφαιρίνη <10,5gr/dl, TKE >30mm/h ή CRP >30mg/L), έχουν σοβαρή κολίτιδα και θα πρέπει να νοσηλεύονται στο νοσοκομείο, ώστε να αντιμετωπιστούν με εντατικοποιημένη αγωγή.

Η αντιμετώπιση περιλαμβάνει την ενυδάτωση, τη διόρθωση των ηλεκτρολυτικών διαταραχών, την ορθοσιγμοειδοσκόπηση, έτσι ώστε να ληφθούν βιοψίες για αποκλεισμό CMV λοίμωξης, τη λήψη κοπράνων για αποκλεισμό λοίμωξης από C. Difficile, τη χορήγηση ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους. Αν υπάρχουν ενδείξεις, χορηγείται αντιβιοτική αγωγή και πραγματοποιείται μετάγγιση αίματος. Η αρχική θεραπεία περιλαμβάνει ενδοφλέβια κορτικοστεροειδή (μεθυλπρεδνιζολόνη 60 mg/ ημέρα ή υδροκορτιζόνη 100 mg τέσσερις φορές/ημέρα). Παρόμοιας αποτελεσματικότητας είναι η κυκλοσπορίνη (2mg/kg/ ημέρα) και συνηθίζεται επί αντενδείξεων στα κροτικοστεροειδή. Αν την τρίτη ημέρα από τη στιγμή της χορήγησης της κορτιζόνης δεν υπάρχει επαρκής ανταπόκριση (ορίζεται ως λιγότερες από 8 κενώσεις/ ημέρα και CRP<45mg/L), ο ασθενής θα πρέπει να λάβει θεραπεία διάσωσης με IFX. Επί μη ανταπόκρισης στη θεραπεία διάσωσης εντός 4-7 ημερών ή επί επιπλοκών (τοξικό μεγάκολο, διάτρηση, αιμορραγία), ο ασθενής θα πρέπει να υποβληθεί σε χειρουργείο και υφολική κολεκτομή.

Hellenic Medical Review | 35

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

ΔΙΑΤΡΟΦΙΚΉ ΘΕΡΑΠΕΊΑ Η διατροφική υποστήριξη είναι πολύ σημαντική στους ασθενείς με NC που έχουν απώλεια σωματικού βάρους ή υποθρεψία, καθώς και πριν από χειρουργείο. Σε παιδιά με NC η αποκλειστική εντερική σίτιση συστήνεται ως θεραπεία πρώτης γραμμής για την επαγωγή της ύφεσης, ενώ στους ενήλικες ασθενείς δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα που να υποστηρίζουν τη διατροφική θεραπεία.

⊲ Προ-καρκινικές ή καρκινικές μεταβολές στο παχύ έντερο σε άτομα με μακρό ιστορικό ενεργού IBD ⊲ Επιπλοκές της NC όπως συρίγγιο, αποστήματα, διάτρηση, υπερβολική αιμορραγία ή στένωση που οδηγεί σε απόφραξη. ⊲ Οξείες επιπλοκές ΕΚ, όπως π.χ. τοξικό μεγάκολο ή αιμορραγία που δεν ανταποκρίνονται στην ενδεδειγμένη αγωγή.

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΉ ΑΝΤΙΜΕΤΏΠΙΣΗ Παρά τη βέλτιστη δυνατή χρήση φαρμάκων, περίπου το 60-80% των ατόμων με νόσο του Crohn χρειάζονται τμηματική εκτομή του εντέρου (segmental intestinal resection) και το 20% των ασθενών με ελκώδη κολίτιδα, υποβάλλονται σε πρωκτοκολεκτομή λόγω ανθεκτικής νόσου. Οι συνήθεις ενδείξεις για χειρουργική επέμβαση σε ασθενείς με IBD είναι οι:

Η απόφαση της χειρουργικής αντιμετώπισης θα πρέπει να συζητείται σε διεπιστημονική ομάδα και να περιλαμβάνει κατάλληλη προεγχειρητική απεικόνιση, βελτιστοποίηση της θρέψης, υποστήριξη του ασθενούς και προφύλαξη από θρομβοεμβολικά επεισόδια. Επισημαίνεται ότι η προεγχειρητική χρήση κορτικοστεροειδών (>6 εβδομάδες σε δόση ≥20mg πρεδνιζολόνης ή αναλόγου) αυξάνει τον κίνδυνο μετεγχειρητικών επιπλοκών. Ασθενείς που λαμβάνουν κορτικοστεροειδή θα πρέπει να μειώσουν προεγχειρητικά τη

⊲ Έλλειψη ανταπόκρισης ή δυσανεξία στα υπάρχοντα φάρμακα

36 | Hellenic Medical Review

λαμβάνουσα δόση προσεκτικά, ώστε να μην επιβαρυνθεί σημαντικά το φλεγμονώδες φορτίο της NC. Αντίθετα, υπάρχουν δεδομένα που υποστηρίζουν ότι προεγχειρητική θεραπεία με αντι-TNF, VDZ ή UST δεν αυξάνει τον κίνδυνο μετεγχειρητικών επιπλοκών και δεν είναι υποχρεωτική η διακοπή αυτών των φαρμάκων. Ειδικά για την αντιμετώπιση της επιπλεγμένης περιεδρικής νόσου, δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες μελέτες που να συγκρίνουν την αποκλειστική χειρουργική θεραπεία (συνήθως χρήση παροχέτευσης με seton), την αποκλειστική χρήση αντι-TNF και τον συνδυασμό τους. Οι κατευθυντήριες οδηγίες προτείνουν τη χρήση συνδυασμού φαρμακευτικής/χειρουργικής αντιμετώπισης, βασισμένες σε μελέτες παρατήρησης. Πρόσφατα εγκρίθηκε η χρήση αλλογενών αρχέγονων κυττάρων από λιπώδη ιστό ως θεραπεία των σύνθετων περιεδρικών συριγγίων. Η πυελική σήψη και εμμένοντα συμπτώματα περιεδρικής νόσου που δεν ανταποκρίνονται στη φαρμακευτική ή χειρουργική θεραπεία, μπορούν να ελεγχθούν με στομία παράκαμψης.

Βιβλιογραφία

1. Magro, F. et al. Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 1: Definitions, Diagnosis, Extra-intestinal Manifestations, Pregnancy, Cancer Surveillance, Surgery, and Ileo-anal Pouch Disorders. J. Crohn’s Colitis 11, 649-670 (2017) 2. Kaplan, G. G. The global burden of IBD: From 2015 to 2025. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 12, 720-727 (2015). 3. Ananthakrishnan, A. N. Epidemiology and risk factors for IBD. Nat. Rev.Gastroenterol. Hepatol. 12, 205-217 (2015). 4. Altajar, S. & Moss, A. Inflammatory Bowel Disease Environmental Risk Factors: Diet and Gut Microbiota. Curr. Gastroenterol. Rep. 22, 57 (2020). 5. Satsangi J, et al. The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus, and implications. Gut. 55, 749-53 (2006).

6. Burri E, Beglinger C. The use of fecal calprotectin as a biomarker in gastrointestinal disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 8 ,197–210 (2014) 7. 8 Maaser C, Sturm A, Vavricka SR, Kucharzik T, Fiorino G, Annese V, et al.; European Crohn’s and Colitis Organisation [ECCO] and the European Society of Gastrointestinal and Abdominal Radiology [ESGAR]. ECCOESGAR Guideline for Diagnostic Assessment in IBD Part 1: initial diagnosis, monitoring of known IBD, detection of complications. J Crohn’s Colitis. 2019 Feb;13(2): 144-64 8. Torres, J. et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn’s Disease: Medical Treatment. J. Crohns. Colitis 14, 4-22 (2020). 9. Hazlewood, G. S. et al. Comparative effectiveness of immunosuppressants and biologics for inducing and maintaining remission in Crohn’s disease: A network meta-analysis. Gastroenterology (2015) doi:10.1053/j. gastro.2014.10.011. 10. Khanna, R. et al. Early combined immunosuppression for the management of Crohn’s disease (REACT): A cluster randomised controlled trial. Lancet (2015) doi:10.1016/S0140-6736(15)00068-9. 11. Colombel, J. F. et al. Adalimumab induces deep remission in patients with Crohn’s disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. (2014) doi:10.1016/j. cgh.2013.06.019. 12. Colombel, J. F. et al. Infliximab, Azathioprine, or Combination Therapy for Crohn’s Disease. N. Engl. J. Med. 362, 1383-1395 (2010). 13. Turner D et al. STRIDE-II: An Update on the Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease (STRIDE) Initiative of the International Organization for the Study of IBD (IOIBD): Determining Therapeutic Goals for Treat-to-Target strategies in IBD. Gastroenterology 160, 1570-1583 (2021) 14. Adamina M, et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn’s Disease: surgical Treatment. J Crohn’s Colitis. 2020 Feb;14(2):155-68.

Hellenic Medical Review | 37

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ

Σπήλιος Μανωλακόπουλος: «Περισσότερα από 200 σημεία στο DNA προδιαθέτουν στην εμφάνιση των ΙΦΝΕ» ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ ΣΤΗ ΝΕΛΛΗ ΚΑΨΗ

38 | Hellenic Medical Review

H παθογένεια των ΙΦΝΕ οφείλεται σε απορρυθμισμένη ανοσολογική απάντηση του οργανισμού στα βακτήρια του εντερικού βλεννογόνου και τα παράγωγά τους. Ταυτόχρονα δεν πρέπει να παραγνωρίζεται η σημασία των γενετικών παραγόντων, καθώς έχουν βρεθεί περισσότερα από 200 σημεία στα ανθρώπινα χρωμοσώματα που προδιαθέτουν στην εμφάνιση των ΙΦΝΕ, τονίζει ο Σπήλιος Μανωλακόπουλος, Καθηγητής Παθολογίας – Γαστρεντερολογίας Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ, ΗπατοΓαστρεντερολογική- Ενδοσκοπική Μονάδα, Β΄ Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική, ΓΝΑ «Ιπποκράτειο», μιλώντας στο Hellenic Medical Review.

Ποια τα επιδημιολογικά στοιχεία των ΙΦΝΕ στην Ελλάδα; Τυχόν διαφοροποιήσεις θα μπορούσαν να αποδοθούν ενδεχομένως σε κλιματολογικούς παράγοντες ή στη διατροφή; Οι ΙΦΝΕ αποτελούν νοσήματα με πολυπαραγοντική αιτιολογία. Στην παθογένειά τους έχει φανεί ότι συμμετέχουν ανοσολογικοί μηχανισμοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες σε συγκεκριμένο γενετικό περιβάλλον. Τα λίγα δεδομένα από μελέτες του πληθυσμού της χώρας μας αναδεικνύουν κατανομή αντίστοιχη με αυτήν στον ευρωπαϊκό πληθυσμό. Χρειάζονται ωστόσο περισσότερες μελέτες όσον αφορά την επιδημιολογική κατανομή των ΙΦΝΕ στην Ελλάδα, ώστε να βγουν ασφαλή συμπεράσματα για την αιτιολογία των διαφοροποιήσεων από περιοχή σε περιοχή. Ποιο είναι το παθογενετικό μοντέλο των ΙΦΝΕ; Σε ποιο ποσοστό υπεισέρχονται ανοσολογικοί, φλεγμονώδεις ή και γενετικοί παράγοντες; Φαίνεται ότι η παθογένεια των ΙΦΝΕ οφείλεται σε απορρυθμισμένη ανοσολογική απάντηση του οργανισμού στα βακτήρια του εντερικού βλεννογόνου και τα παράγωγά τους. Υπάρχουν ενδείξεις ότι στους ασθενείς με ΙΦΝΕ παρατηρούνται διαφοροποιήσεις τόσο στη σύσταση όσο και στη λειτουργία του εντερικού μικροβιώματος. Ταυτόχρονα, δεν πρέπει να παραγνωρίζεται η σημασία των γενετικών παραγόντων, καθώς έχουν βρεθεί περισσότερα από 200 σημεία στα ανθρώπινα χρωμοσώματα που προδιαθέτουν στην εμφάνιση των ΙΦΝΕ.

Ποια τα εξωτερικά συμπτώματα των ΙΦΝΕ; Αφορούν μόνο το έντερο ή και εξω-εντερικά συστήματα; Τα κύρια συμπτώματα της νόσου Crohn περιλαμβάνουν κοιλιακό άλγος, διάρροια (με ή χωρίς πρόσμιξη αίματος), κόπωση και απώλεια βάρους. Λόγω της διατοιχωματικής προσβολής του βλεννογόνου, η νόσος Crohn μπορεί να εκδηλωθεί με συρίγγια, αποστήματα ή/και περιεδρική νόσο. Η δυνατότητα της νόσου να προσβάλλει οποιοδήποτε σημείο του γαστρεντερικού σωλήνα μπορεί να οδηγήσει σε άφθες, σε προσβολή του στόματος, δυσφαγία/οδυνοφαγία, σε προσβολή του οισοφάγου, ναυτία/έμετο, σε προσβολή του στομάχου και του δωδεκαδακτύλου. Η ελκώδης κολίτιδα συνήθως εκδηλώνεται με διάρροια με πρόσμιξη αίματος ή/ και βλέννης. Ανάλογα με τη βαρύτητα της εκδήλωσης και την παρουσία επιπλοκών, οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν σοβαρή αιμορραγία, τοξικό μεγάκολο ή και διάτρηση. Οι μισοί περίπου ασθενείς με ΙΦΝΕ εμφανίζουν μία τουλάχιστον εξωεντερική εκδήλωση. Μερικές από αυτές είναι σοβαρές και συνδέονται με αυξημένη νοσηρότητα, ακόμα και θνητότητα. Πληθώρα οργάνων μπορεί να προσβληθούν, και έτσι έχουμε εκδηλώσεις από τους οφθαλμούς (ιριδίτιδα, επισκληρίτιδα), αρθρώσεις (αρθρίτιδα/αρθροπάθεια), δέρμα (οζώδες ερύθημα, γαγγραινώδες πυόδερμα), τα χοληφόρα (πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα), τα νεφρά (νεφρολιθίαση), πνεύμονες (βρογχεκτασίες, χρόνια βρογχίτιδα, σαρκοείδωση, πλευρίτιδα, θρομβοεμβολική νόσος) και

Hellenic Medical Review | 39

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ

το αιμοποιητικό σύστημα (θρομβώσεις, αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία).

Σε ποιες περιπτώσεις εμφανίζονται συμπτώματα από το συκώτι; Η πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα έχει συσχετισθεί με τις ΙΦΝΕ και στα αρχικά στάδια είναι συνήθως ασυμπτωματική, με ανεύρεση αυξημένων τιμών αλκαλικής φωσφατάσης ορού από τον εργαστηριακό έλεγχο. Η πορεία της ωστόσο μπορεί να αποβεί βασανιστική για τον ασθενή, εμφανίζοντας ταυτόχρονα και συσχέτιση με τον καρκίνο των χοληφόρων. Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων συχνά μπορούν να παρουσιαστούν ως αποτέλεσμα της φαρμακευτικής αγωγής. Η αμυλοείδωση είναι πολύ σπάνια, αλλά μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια και συμμετοχή άλλων οργάνων όπως το ήπαρ. Τι γίνεται όταν διαπιστώνονται σπάνιες εκδηλώσεις, όπως αμυλοείδωση ή παγκρεατίτιδα; Η χρήση θειοπουρινών και οι χολόλιθοι αποτελούν τα πιο συχνά αίτια οξείας παγκρεατίτιδας σε ασθενείς με ΙΦΝΕ. Η αυτοάνοση παγκρεατίτιδα επίσης είναι

40 | Hellenic Medical Review

μια νοσολογική οντότητα η οποία όλο και συχνότερα διαγιγνώσκεται σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα. Η δευτεροπαθής συστηματική αμυλοείδωση αποτελεί μια πολύ σπάνια αλλά σοβαρή επιπλοκή σε ασθενείς με ΙΦΝΕ, καθώς σχετίζεται με αυξημένα ποσοστά λοιμώξεων και πολυσυστηματική συμμετοχή. Σε κάθε περίπτωση, ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να είναι σε εγρήγορση, ώστε να εκτιμήσει συμπτώματα από όλα τα συστήματα, με αποτέλεσμα την έγκαιρη διάγνωση και θεραπευτική παρέμβαση ακόμα και σε πιο σπάνιες εκδηλώσεις των ΙΦΝΕ.

Mε δεδομένο ότι τα συμπτώματα των ΙΦΝΕ έχουν και άλλες παθήσεις, όπως π.χ., το ευερέθιστο έντερο, πώς γίνεται η διάγνωση των ΙΦΝΕ; Η υποψία των ΙΦΝΕ θα τεθεί από την κλινική εικόνα και τα ευρήματα του απεικονιστικού/εργαστηριακού ελέγχου. Ειδικές εξετάσεις όπως η καλπροτεκτίνη κοπράνων αποκτούν ολοένα και αυξανόμενη σημασία στη διαγνωστική προσέγγιση αυτών των ασθενών. Η οριστική διάγνωση πρέπει να γίνει με τον ενδοσκοπικό έλεγχο και τα αντίστοιχα ιστολογικά ευρήματα.

Σε ποιες περιπτώσεις χρησιμοποιούμε μαγνητική εντερογραφία ή ενδοσκοπική κάψουλα; H νόσος Crohn μπορεί να προσβάλλει το σύνολο του γαστρεντερικού σωλήνα. Η μαγνητική εντερογραφία και η ενδοσκοπική κάψουλα παρέχουν πληροφορίες για το τμήμα και την έκταση του γαστρεντερικού σωλήνα που πάσχει από τη νόσο, ειδικά για το λεπτό έντερο, όπου δεν υπάρχει άμεση ενδοσκοπική προσπέλαση, επιλύοντας ταυτόχρονα και πιθανά διαφοροδιαγνωστικά ζητήματα. Πότε πρέπει να παραπέμψουμε τον ασθενή σε ρευματολόγο; Είναι απαραίτητη η στενή συνεργασία μεταξύ γαστρεντερολόγου και ρευματολόγου, τόσο για να τεθεί η διάγνωση των ΙΦΝΕ όσο και για τη θεραπευτική αντιμετώπιση των εκδηλώσεων από το μυοσκελετικό σύστημα. H προσβολή των αρθρώσεων δεν είναι σπάνια και έχει στενή συσχέτιση, ενώ συχνά προηγείται των εντερικών εκδηλώσεων των ΙΦΝΕ.

Σε ποιο ποσοστό οι ΙΦΝΕ συνδέονται με καρκίνο του εντέρου ή ακόμα και με καρκίνο του μαστού και πώς μπορεί να προβλεφθεί μια καθυστερημένη διάγνωση; Αν και ο καρκίνος παχέος εντέρου που εμφανίζεται σε ασθενείς με ΙΦΝΕ αντιστοιχεί μόνο στο 1-2% των συνολικών περιπτώσεων καρκίνου παχέος εντέρου, αποτελεί μια πολύ σημαντική επιπλοκή και ενοχοποιείται για το 15% όλων των θανάτων ασθενών με ΙΦΝΕ. Η μακροχρόνια πορεία των ΙΦΝΕ και η φλεγμονή του βλεννογόνου, ειδικά σε ασθενείς με πολλαπλές εξάρσεις, έχει ως αποτέλεσμα τη γνωστή συσχέτιση του καρκίνου του παχέος εντέρου με τους ασθενείς αυτούς. Η επιτήρηση με τακτικό ενδοσκοπικό έλεγχο είναι απαραίτητη σε υποομάδες για την έγκαιρη διάγνωση και θεραπευτική παρέμβαση. Όσον αφορά τον καρκίνο του μαστού, αν και υπάρχουν ενδείξεις, δεν υπάρχουν ακόμα σαφή δεδομένα που να συνδέουν τις ΙΦΝΕ με αυξημένη επίπτωσή του. Η συσχέτιση των ΙΦΝΕ με εντερικές και εξωεντερικές κακοήθειες αποτελεί αντικείμενο έρευνας, με πολλές μελέτες να επικεντρώνονται σε αυτό το αντικείμενο.

Hellenic Medical Review | 41

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ

Γεράσιμος Μάντζαρης: «Ύφεση νόσου με ασφαλή και αποτελεσματικά φάρμακα» ΣΥΝΈΝΤΕΥΞΗ ΣΤΗ ΝΈΛΛΗ ΚΑΨΉ

42 | Hellenic Medical Review

Οι

σύγχρονες θεραπευτικές προσεγγίσεις για τις Ιδιοπαθείς Φλεγμονώδεις Νόσους του Εντέρου (ΙΦΝΕ) εξασφαλίζουν ύφεση νόσου και καλή ποιότητα οικογενειακής, επαγγελματικής και κοινωνικής ζωής, όπως αναφέρει στο Hellenic Medical Review ο Γεράσιμος Μάντζαρης, Γαστρεντερολόγος, Συντονιστής Διευθυντής Γαστρεντερολογικού Τμήματος και Διευθυντής Ιατρικής Υπηρεσίας ΓΝΑ «Ο Ευαγγελισμός - Πολυκλινική». Προσθέτει δε ότι μια ολοκληρωμένη παρέμβαση περιλαμβάνει φαρμακευτική θεραπεία, διαιτητικές παρεμβάσεις, ψυχολογική υποστήριξη, διευκολύνσεις στην εργασία σε σχέση με τη δραστηριότητα της νόσου, ενδεχομένως χειρουργικές επεμβάσεις κ.ά.

Ποια τα επιδημιολογικά στοιχεία σε ευρωπαϊκό και σε παγκόσμιο επίπεδο; Οι ΙΦΝΕ, δηλαδή η ελκώδης κολίτιδα και η νόσος του Crohn, είναι χρόνιες (διά βίου), αγνώστου αιτίας (ιδιοπαθείς) εντεροπάθειες, που συχνά συνοδεύονται από εκδηλώσεις από όργανα έξω από το πεπτικό σύστημα. Οφείλονται σε αλληλεπίδραση περιβαλλοντικών παραγόντων με το μικροβίωμα του εντέρου σε άτομα με γενετική προδιάθεση και πρόσφορο ανοσιακό σύστημα. Είναι νόσοι της μετα-βιομηχανικής εποχής, συνδεδεμένες με τη δυτική κουλτούρα (διατροφή, περιβάλλον, τρόπο ζωής κοκ). Όπου υποχωρούν οι λοιμώξεις, βελτιώνονται οι συνθήκες διαβίωσης, βιομηχανοποιείται η διατροφή και ούτω καθ’ εξής, αυξάνεται η συχνότητα της νόσου. Η συχνότητα είναι μεγάλη σε Ashkenazi Εβραίους και σε οικογένειες με ένα μέλος προσβεβλημένο από τη νόσο. Η χώρα με τον υψηλότερο επιπολασμό είναι οι Νήσοι Φερόες, παρά την αυξημένη κατανάλωση ιχθύων πλούσιων σε Ω3 λιπαρά οξέα. Αυξάνεται σε χώρες που εκδυτικοποιούνται ραγδαία (Κορέα, Ιαπωνία, ΝΑ Ασία, αραβικές χώρες), στα παιδιά αναπτυσσόμενων χωρών αλλά και σε μετανάστες από χώρες μικρού ή μεγάλου επιπολασμού. Υπάρχει σημαντική απόκλιση μεταξύ Βορρά-Νότου και Ανατολής-Δύσης στην Ευρώπη συνολικά

αλλά και σε κάθε χώρα, όντας πιο συχνή σε αστικές περιοχές. Η γεωγραφική κατανομή δεν διαφέρει μεταξύ ελκώδους και Crohn.

Ποιες οι θεραπευτικές δυνατότητες που έχουμε στις ΙΦΝΕ; ΟΙ ΙΦΝΕ συχνά δεν είναι απλώς εντεροπάθειες. Οι μισοί περίπου ασθενείς εμφανίζουν εξ αρχής ή αργότερα εκδηλώσεις από εξωεντερικά όργανα, κυρίως τις αρθρώσεις, το δέρμα και τους οφθαλμούς. Συχνά έχουν αναιμία, οστεοπόρωση, χρόνια κόπωση και μεγάλη ψυχολογική επιβάρυνση. Στόχος μας επομένως είναι να αντιμετωπίσουμε ολιστικά τον ασθενή. Ο ασθενής θέλει πίσω τη ζωή που είχε πριν νοσήσει. Αυτό δεν μπορούμε να το πετύχουμε. Μπορούμε όμως να προσφέρουμε ύφεση νόσου με ασφαλή και αποτελεσματικά φάρμακα και καλή ποιότητα οικογενειακής, επαγγελματικής και κοινωνικής ζωής. Δεν πρέπει να προσαρμόζεται ο ασθενής σε μια άκαμπτη θεραπεία, αλλά η θεραπεία στην ηλικία, στο φύλο, στη βαρύτητα της νόσου, σε τυχόν συννοσηρότητες, στις υποχρεώσεις και στις προσδοκίες των ασθενών. Η παρέμβασή μας δεν περιλαμβάνει απλώς φαρμακευτική θεραπεία αλλά διαιτητικές παρεμβάσεις, ψυχολογική υποστήριξη, διευκολύνσεις στην εργασία σε σχέση με τη δραστηριότητα της νόσου, ενδεχομένως χειρουργικές επεμβάσεις κοκ. Ποιοι είναι οι βιολογικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία των ΙΦΝΕ; Για τη θεραπεία των ΙΦΝΕ διατίθενται προς το παρόν δύο κατηγορίες βιολογικών φαρμάκων με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης. Βιολογικές θεραπείες που είτε αναστέλλουν κυτταροκίνες, ήτοι τον αντι-TNFα και τις ιντερλευκίνες IL12/IL23, καταστέλλοντας τις ανοσιακές διεγέρσεις που προκαλούν οδηγώντας σε χρόνια φλεγμονή, είτε δεσμεύουν τις ιντεγκρίνες, εμποδίζοντας τη μετανάστευση λευκών αιμοσφαιρίων από την κυκλοφορία του αίματος στις περιοχές της εντερικής φλεγμονής. Στους αντι-TNFα παράγοντες περιλαμβάνονται τα infliximab, adalimumab

Hellenic Medical Review | 43

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ

και golimumab, πρωτότυπα και βιο-ισοδύναμα. Στην κατηγορία αντι-κυτταροκινών (anti-IL12/IL23) περιλαμβάνεται προς το παρόν το ustekinumab. Από τις αντι-ιντεγκρίνες διατίθεται προς το παρόν μόνο το vedolizumab. Όλα τα πιο πάνω βιολογικά φάρμακα διατίθενται ήδη διεθνώς και σύντομα και στην Ελλάδα και για υποδόρια χορήγηση, γεγονός που απαλλάσσει τον ασθενή από το να πηγαίνει σε Κέντρα Εγχύσεων. Στη γραμμή παραγωγής βρίσκονται και άλλα βιολογικά φάρμακα με ίδιο ή διαφορετικό μηχανισμό δράσης.

Ποια τα νεότερα φάρμακα που έχει στη φαρέτρα του ο γιατρός για τις ΙΦΝΕ; Έχουμε στη φαρέτρα μας νέα μικρά μόρια που χορηγούνται από το στόμα και αναστέλλουν τις φλεγμονώδεις αντιδράσεις: Το tofacitinib, αναστολέας των Janus κινασών, αναστέλλει τη σύνθεση ευ-φλεγμονωδών κυτταροκινών και έχει έγκριση για τη θεραπεία της ελκώδους κολίτιδας. Πρόσφατα προστέθηκε και το ozanimod, που «παγιδεύει» τα διεγερμένα λεμφοκύτταρα στους λεμφαδένες και δεν τους επιτρέπει να διεισδύσουν στις θέσεις φλεγμονής του εντερικού βλεννογόνου. Παράλληλα, αναπτύσσονται θεραπείες πιο εξειδικευμένης παρέμβασης με μεσεγχυματικά κύτταρα (stem cells) για ασθενείς με περιεδρικά συρίγγια. Ποια προσδοκία πρέπει να έχει ο ασθενής από τις νέες θεραπείες; Ο ασθενής μπορεί να προσδοκά να λάβει εξατομικευμένη, εύχρηστη και ασφαλή φαρμακευτική θεραπεία προσαρμοσμένη στη βαρύτητα και τη δραστηριότητα της νόσου και τις ατομικές ανάγκες και δραστηριότητές του, έτσι ώστε να μπορεί να ζει όσο το δυνατόν πιο φυσιολογικά και να αποφεύγει τις επιπλοκές της νόσου, τις νοσηλείες και τα χειρουργεία. Υπάρχουν και άλλες θεραπείες, εκτός της φαρμακευτικής, όπως διαιτητικές θεραπείες; Οι ασθενείς με ΙΦΝΕ, ιδίως νόσο του Crohn, ανεξαρτήτως ηλικίας, και τα παιδιά,

44 | Hellenic Medical Review

μπορεί να εμφανίσουν υποθρεψία (κακή θρέψη), δυσθρεψία (έλλειψη συγκεκριμένων θρεπτικών συστατικών παρά το κανονικό βάρος) και σαρκοπενία (έλλειψη μυϊκής μάζας). Αυτό ισχύει ιδίως για τη νόσο του Crohn, ανεξαρτήτως ηλικίας και για τα παιδιά που πρέπει να διατηρήσουν τη φυσιολογική σωματομετρική τους ανάπτυξη. Η διαιτητική θεραπεία δεν είναι ουσιώδης μόνο για να διατηρεί τη θρέψη αλλά και ως αντιφλεγμονώδης θεραπεία. Υπάρχουν πολλά σκευάσματα τεχνητής τροφής που από μόνα τους ή σε συνδυασμό με επιλεγμένα σχήματα φυσικής τροφής επιτυγχάνουν αυτό τον στόχο. Σε πιο σπάνιες περιπτώσεις χρησιμοποιούμε παροδικά την παρεντερική διατροφή σε βαρέως πάσχοντες υποθρεπτικούς ασθενείς και ιδίως προεγχειρητικά.

Πότε προτείνεται η χειρουργική θεραπεία και αποδίδει; Η χειρουργική θεραπεία στην ελκώδη κολίτιδα είναι μονόδρομος ως σωτήρια επέμβαση όταν η ζωή του ασθενούς απειλείται από βαριά νόσο (με ή χωρίς) επιπλοκές, όταν η φαρμακευτική θεραπεία δεν μπορεί να διατηρήσει ανεκτή ποιότητα ζωής ή για να προλάβουμε την ανάπτυξη ή να θεραπεύσουμε εντερικό καρκίνο. Η χειρουργική αποκαθιστά σε μεγάλο ποσοστό επιλεγμένων ασθενών τη συνέχεια του πεπτικού σωλήνα χωρίς παρά φύσιν έδρα σε ασθενείς με ελκώδη μετά από κολεκτομή. Στη νόσο του Crohn, επιπρόσθετα των πιο πάνω, ο ασθενής χειρουργείται για επιπλοκές (εντερική στένωση, εντερική διάτρηση και αποστήματα, περιεδρικά αποστήματα και συρίγγια κ.λπ.) και για περιορισμό του φλεγμονώδους φορτίου, αφαιρώντας έντονα προσβεβλημένα τμήματα εντέρου έτσι ώστε η φαρμακευτική θεραπεία να αποβεί πιο αποτελεσματική ή με ειδικές χειρουργικές τεχνικές, για να αποτραπεί η υποτροπή της νόσου μετεγχειρητικά. Η χειρουργική παρέμβαση σήμερα είναι εξαιρετικά συντηρητική (minimally invasive surgery) και έχει αντικαταστήσει τις ακρωτηριαστικές επεμβάσεις. Ας μην ξεχνάμε ότι και με ενδοσκοπικές τεχνικές μπορούμε να αποκαθιστούμε

επιπλοκές, π.χ. να διαστείλουμε μια μετεγχειρητική στένωση της νόσου του Crohn ή να αφαιρέσουμε προκαρκινικές βλάβες του εντέρου.

Ανεκπλήρωτοι στόχοι στην αντιμετώπιση των ΙΦΝΕ Παρά τις τεράστιες προόδους στην κατανόηση και τη θεραπεία, οι ανεκπλήρωτοι στόχοι στην αντιμετώπιση των ΙΦΝΕ είναι αρκετοί. Η νόσος παραμένει μη ιάσιμη. Οι θεραπείες, μεμονωμένες ή σε συνδυασμούς, επιτυγχάνουν τους στόχους τους σε ένα ποσοστό αλλά όχι σε όλους τους ασθενείς. Ακόμη κι όταν πετύχουμε βαθιά ύφεση της εντεροπάθειας (επούλωση ελκών, χωρίς φλεγμονή στις βιοψίες) και των εξωεντερικών εκδηλώσεων, δεν έχουμε καταφέρει να ελέγξουμε άλλα λειτουργικά συμπτώματα, όπως π.χ. τη χρόνια κόπωση. Οι θεραπείες μας καθυστερούν αλλά δεν αποτρέπουν την εξέλιξη της νόσου. Σε αρκετούς ασθενείς χρειάζονται βαριές χειρουργικές επεμβάσεις. Δεν έχει εξαλειφθεί ο καρκίνος του εντέρου. Ποιοι συμμετέχουν στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό για τη Νόσο του Crohn και την Ελκώδη Κολίτιδα (ECCO); Ποια η συμμετοχή της χώρας μας; H ECCO είναι ένας πανευρωπαϊκός δυναμικός οργανισμός που αγκαλιάζει τις ευρωπαϊκές εθνικές εταιρείες των ΙΦΝΕ. Έχει παγκόσμιας εμβέλειας εκπαιδευτικές δραστηριότητες, που έχουν προαγάγει την εναρμόνιση της κλινικής πράξης στις ΙΦΝΕ στην Ευρώπη (και πέραν αυτής) και την εκπαίδευση γιατρών, νοσηλευτών, διαιτολόγων και ασθενών. Έχει τεράστια συμβολή στην έρευνα. Το συνέδριό της είναι παγκόσμιο γεγονός. Η ελληνική συμμετοχή με εκλεγμένους εκπροσώπους στα διοικητικά, εκπαιδευτικά και ερευνητικά σώματα της ECCO είναι σημαντική. Η συμμετοχή ελληνικών κέντρων με εργασίες στο ετήσιο συνέδριο αυξάνεται συνεχώς ποιοτικά και ποσοτικά. Η Ελληνική Εταιρεία των ΙΦΝΕ (ΕΟΜΙΦΝΕ) είναι βασικός πυλώνας της ECCO και χρηματοδότης εκπαιδευτικών και ερευνητικών δραστηριοτήτων. Τέλος, ελληνικά κέντρα έχουν

σημαντική και στενή εκπαιδευτική και ερευνητική συνεργασία με σημαίνουσες εθνικές ομάδες ΙΦΝΕ-μέλη της ECCO ή/και μεμονωμένα εθνικά κέντρα ΙΦΝΕ.

Ποιες οι κατευθυντήριες οδηγίες προς ασθενείς που συνέταξαν οι ομάδες της ECCO; Το 2014, τέσσερα μέλη της ECCO (A. Dignass, R. Eliamik, P. Gionchetti και ο συντάκτης του κειμένου) επιλεγήκαμε από την ECCO, συνεργαστήκαμε με ομάδα ασθενών από την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Ασθενών με ΙΦΝΕ (EFCCA) και συντάξαμε κατευθυντήριες οδηγίες για τους ασθενείς, που μεταφράστηκαν με δαπάνες της ECCO σε όλες τις ευρωπαϊκές γλώσσες για ελεύθερη χρήση από τις εθνικές εταιρείες ΙΦΝΕ ιατρών και ασθενών. Διατίθενται τόσο στα sites της ΕΟΜΙΦΝΕ όσο και της Ελληνικής Εταιρείας των ασθενών μας (HELLESCC). Αποτέλεσαν σημαντικό εκπαιδευτικό εργαλείο για τους ασθενείς αλλά και μπούσουλα για τη στενή συνεργασία γιατρών με τους ασθενείς τους.

Hellenic Medical Review | 45

ΑΡΘΡΟ

«Φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου: διάγνωση – νέα και θεραπευτικές εξελίξεις» Άρθρο του ΜΑΝΏΛΗ ΣΥΜΒΟΥΛΆΚΗ, Γαστρεντερολόγου και Διευθυντή Β’ Γαστρεντερολογικής Κλινικής, Ερρίκος Ντυνάν Hospital Center,

και της ΠΑΝΑΓΙΏΤΑΣ ΜΆΛΛΙΟΥ, Επιμελήτριας Α΄ Γαστρεντερολογικής Κλινικής ΕNHC

46 | Hellenic Medical Review

Οι

φλεγμονώδεις νόσοι του εντέρου είναι συγγενή αλλά ξεχωριστά νοσήματα που χαρακτηρίζονται από φλεγμονή του πεπτικού συστήματος. Γι’ αυτό και λέγονται Ιδιοπαθείς Φλεγμονώδεις Νόσοι του Εντέρου (ΙΦΝΕ). Προκαλούνται από την αλληλεπίδραση γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων που επηρεάζουν τον ανοσολογικο μηχανισμό, με πορεία που περιλαμβάνει εξάρσεις και υφέσεις. Σε πιο μικρές ηλικίες, υπάρχει ένα πολύ μικρό ποσοστό αλληλοεπικάλυψης της ελκώδους κολίτιδας με τη νόσο Crohn, εξαιτίας του οποίου δυσκολευόμαστε να διαγνώσουμε τη μια ή την άλλη, γι’ αυτό και τη λέμε αταξινόμητη κολίτιδα. Στα παιδιά, κάποια δεδομένη στιγμή η μορφή της νόσου αλλάζει και ενδέχεται αυτό που θεωρούσαμε νόσο Crohn να μετατραπεί στον ενήλικα σε ελκώδη και το αντίστροφο. Η νόσος Crohn προσβάλλει οποιοδήποτε τμήμα του πεπτικού σωλήνα, από το στόμα έως τον πρωκτό, διατοιχωματικά, με ασυνεχή προσβολή του ιστού και εκδηλώνεται κυρίως με πόνο και διάρροιες. Οι κυριότερες θέσεις εντοπίσεως της νόσου αφορά κατά 30% το λεπτό έντερο, 30-40% το λεπτό και παχύ έντερο και, τέλος, 30% το παχύ έντερο. Η ελκώδης κολίτιδα προσβάλλει το παχύ έντερο και πιο συγκεκριμένα τον βλεννογόνο χιτώνα, με συνεχή προσβολή του ιστού και εκδηλώνεται με πόνο και αιμορραγικές διάρροιες. Στο 50% των αρρώστων εντοπίζεται στο ορθοσιγμοειδές, στο 30% μέχρι την αριστερή κολπική καμπή και στο 20% καταλαμβάνει όλο το παχύ έντερο. Και οι δύο νόσοι εκδηλώνονται με εξωεντερικές εκδηλώσεις σε ένα ποσοστό 20% που δεν σχετίζονται πάντα με την ενεργότητα της νόσου και περιστασιακά εκδηλώνονται νωρίτερα από τα γαστρεντερικά συμπτώματα, συνηθέστερα από τα οστά, το δέρμα, τους οφθαλμούς ή αναιμία με έλλειψη σιδήρου ή Β12, το ήπαρ, τους νεφρούς. Επίσης, μπορούν να εμφανισθούν ταυτόχρονα και με άλλα αυτοάνοσα νοσήματα όπως αυτό του θυρεοειδούς

αδένα, η αγκυλοποιητική αρθρίτιδα, η αυτοάνοση ηπατίτιδα, η πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα. Προσβάλλουν με την ίδια συχνότητα γυναίκες, άντρες, παιδιά και εφήβους. Η γενετική παίζει ρόλο στις ΙΦΝΕ, αλλά αυτός ο ρόλος είναι πιο σύνθετος. Σε παιδιά από γονείς με ΙΦΝΕ, ο κίνδυνος ανάπτυξης μιας από τις ασθένειες είναι μικρότερος από 10%. Έχει παρατηρηθεί ότι η πορεία των ΙΦΝΕ κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι αμετάβλητη. Δεν υπάρχει αυξημένος κίνδυνος να έχουν πρόβλημα με τη γονιμότητα σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό. Η αιτιοπαθογένεια των ΙΦΝΕ δεν έχει αποσαφηνιστεί επαρκώς, αλλά η επικρατέστερη θεωρία είναι ότι οφείλεται σε υπερβολική ανοσολογική απάντηση από τα κύτταρα του εντέρου προς τη φυσιολογική εντερική του χλωρίδα σε άτομα με γενετική προδιάθεση που εκτίθενται σε περιβαλλοντικούς παράγοντες όπως λοιμώξεις, φάρμακα, κάπνισμα, stress, διαιτητικές συνήθειες. Γενετικά, ο κίνδυνος να νοσήσουν συγγενείς πρώτου βαθμού είναι 7-10% σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό. Η διάγνωση των ΙΦΝΕ βασίζεται στην κλινική εικόνα, σε ειδικές εξετάσεις αίματος και κοπράνων, προς αποκλεισμό μικροβιακής ή παρασιτικης λοίμωξης, και εξετάσεις όπως η γαστροσκόπηση - κολονοσκόπηση με λήψη βιοψιών, η αξονική τομογραφία, η μαγνητική εντερογραφία και η ενδοσκοπική κάψουλα.

Μανώλης Συμβουλάκης

Παναγιώτα Μάλλιου

Η γενετική παίζει ρόλο στις ΙΦΝΕ, αλλά αυτός ο ρόλος είναι πιο σύνθετος. Σε παιδιά από γονείς με ΙΦΝΕ, ο κίνδυνος ανάπτυξης μιας από τις ασθένειες είναι μικρότερος από 10%. Hellenic Medical Review | 47

ΑΡΘΡΟ

Η θεραπευτική προσέγγιση στους ασθενείς με ΙΦΝΕ βασίζεται σε δύο άξονες: αρχικά στην επαγωγή ύφεσης και ακολούθως στη διατήρηση αυτής προς αποφυγή δυνητικών μελλοντικών επιπλοκών. Η επιλογή του φαρμακευτικού παράγοντα καθώς και ο τρόπος χορήγησής του καθορίζονται από παραμέτρους όπως η συμπεριφορά της νόσου, η βαρύτητα, η έκταση, η αποτυχία ανταπόκρισης στην τρέχουσα θεραπεία, η ταυτοποίηση κατά την αρχική διάγνωση δυσμενών προγνωστικών παραγόντων και η προτίμηση του ασθενούς. Οι κύριοι εγκεκριμένοι φαρμακευτικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται είναι τα αμινοσαλικυλικά (5-ASA), που χρησιμοποιούνται σε ήπιες εξάρσεις και σε χρόνια χορήγηση για τη διατήρηση της ύφεσης. Τα κορτικοστεροειδή (πρεδνιζολόνη, βουδεσονίδη) για την επίτευξη της ύφεσης δεν χορηγούνται για τη διατήρηση της νόσου, λόγω των πολλών ανεπιθύμητων ενεργειών που επιφέρουν σε χρόνια χορήγηση.

48 | Hellenic Medical Review

Τα ανοσοκατασταλτικά (αζαθειοπρίνη, μεθοτρεξάτη) χορηγούνται για την επίτευξη και διατήρηση της ύφεσης. Οι βιολογικοί παράγοντες (infliximab, adalimumab, vedolizumab, ustecinumab και προσφάτως ο πρώτος εκπρόσωπος των μικρών μορίων, το tofacitinib) στοχεύουν σε συγκεκριμένα μόρια ή μηχανισμούς φλεγμονής. Τέλος, η χειρουργική αντιμετώπιση στις ΙΦΝΕ αποτελεί θεραπευτική παρέμβαση σε καταστάσεις όπου η φαρμακευτική αντιμετώπιση αποτυγχάνει ή δεν επαρκεί και σε επιπλοκές της νόσου όπως η διάτρηση, η εντερική απόφραξη, η επιλεγμένη προεδρική νόσος Crohn, η ανεύρεση δυσπλασίας ή κακοήθειας. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχουν στο μέλλον οι γονιδιακές μελέτες, ενώ ήδη σε ερευνητικό επίπεδο υπάρχει μεγάλη πρόοδος στην αναγνώριση και κατανόηση «μοριακών μονοπατιών φλεγμονής», με αποτέλεσμα την παραγωγή νέων φαρμακευτικών ουσιών, στοχεύοντας στην αλλαγή της φυσικής πορείας στις ΙΦΝΕ.

To Health Daily και η Boussias υπό την αιγίδα και με τη συνεργασία της Ιατρικής Εταιρείας Αθηνών έχουν προγραμματίσει την κυκλοφορία ειδικής έκδοσης με τίτλο «Η ιστορία των Ιατρικών Επιστημονικών Εταιρειών στην Ελλάδα-Το έργο τους και προσφορά τους στην Υγεία». Στόχος της έκδοσης είναι να καταγράψει την ιστορία των ελληνικών επιστημονικών εταιρειών, με έμφαση στο πλούσιο επιστημονικό τους έργο και στη συμβολή τους στην προαγωγή της επιστήμης, της ιατρικής εκπαίδευσης, καθώς και στην προαγωγή της υγείας. Σημαντική αναφορά θα γίνει σε πρόσωπα που ξεχώρισαν και άφησαν σημαντικό αποτύπωμα της προσφοράς τους στην ιατρική επιστήμη.

Στο πλαίσιο της έκδοσης:

Η Boussias θα στηρίξει επικοινωνιακά την προβολή της εν λόγω έκδοσης, με δημοσιογραφικές παρουσιάσεις και καταχωρήσεις σε επιλεγμένα media του ομίλου, τόσο έντυπα όσο και ηλεκτρονικά.

Η έκδοση θα βασίζεται κυρίως στα αρχεία που διαθέτουν οι επιστημονικές εταιρείες και θα συμπληρωθεί από δημοσιογραφική έρευνα. Την έκθεση πλαισιώνει μια ιστορική αναδρομή της συμβολής της ιατρικής στην ανάπτυξη του σύγχρονου ελληνικού κράτους, ακολουθώντας την ιστορική πορεία και τα σημαντικά γεγονότα των δύο προηγουμένων αιώνων. Στην ιστορική αυτή αναδρομή αναδεικνύεται διαχρονικά η πολύ σημαντική εκπαιδευτική, αλλά και κοινωνική συνεισφορά των ιατρικών επιστημονικών εταιρειών στη χώρα μας. Η έκδοση θα κυκλοφορήσει στους προσεχείς μήνες.

Πληροφορίες: Νέλλη Καψή, Τ: 6977731311, E: nellykapsi@yahoo.com Χορηγίες-∆ιαφήµιση: Χρυσούλα Κορδούλη, T: 210 6617 777 (ext. 204), E: ckordouli@boussias.com

ΠΟΛΙΤΙΚΕΣ

ΥΓΕΙΑΣ

Ορθολογική συνταγογράφηση Εισαγωγή

Η συνταγογράφηση ενός φαρμάκου αποτελεί ένα από τα σημαντικότερα εργαλεία που χρησιμοποιούν οι γιατροί για τη θεραπεία των ασθενειών. Ταυτόχρονα, η συνταγογράφηση είναι και ένα πολύπλοκο έργο, που απαιτεί τη διαμόρφωση ενός κατάλληλου θεραπευτικού σχήματος που πρέπει να χορηγηθεί στον ασθενή, μέσα από τη διαδικασία της επιλογής, ανάμεσα από πολλές διαθέσιμες εναλλακτικές επιλογές, και θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη της και τους μεμονωμένους παράγοντες κάθε ξεχωριστού ασθενούς.

50 | Hellenic Medical Review

Η έννοια της ορθολογικής συνταγογράφησης είναι παλιά και τα πρώτα της βήματα μας πάνε πίσω στο 1984, σε μία αδημοσίευτη μελέτη που είχε διεξαχθεί στο πανεπιστήμιο του Groningen της Ολλανδίας, στην οποία διαπιστωνόταν ότι η θεραπευτική επίλυση προβλημάτων αποτελείται από έξι βήματα. Αργότερα ο Π.Ο.Υ εξέδωσε οδηγίες σχετικά με την βέλτιστη φαρμακοθεραπεία που αποτελούνταν από έξι βήματα. Σε γενικές γραμμές θα μπορούσαμε να πούμε πως η ορθολογική συνταγογράφηση περιγράφει μια λογική προσέγγιση

που περιλαμβάνει την πραγματοποίηση μιας διάγνωσης, την εκτίμηση της πρόγνωσης, τον καθορισμό των στόχων της θεραπείας, την επιλογή της καταλληλότερης θεραπείας και την παρακολούθηση των επιπτώσεων αυτής της θεραπείας.

Η ορθολογική συνταγογράφηση σήμερα Τα τελευταία χρόνια, η ορθολογική συνταγογράφηση των φαρμάκων (Rational prescribing) αποτελεί ένα σημαντικό πρόβλημα, ένα πρόβλημα η λύση του οποίου έγινε δυσκολότερη, εξαιτίας της πολυπλοκότητας που έφερε με ένταση στην επιφάνεια η επιστημονική εξέλιξη των τελευταίων 40 χρόνων και η είσοδος στη φαρμακευτική αγορά ενός μεγάλου αριθμού νέων και καινοτόμων φαρμάκων. Το κείμενο που ακολουθεί βασίζεται αποκλειστικά στο άρθρο «Rational prescribing: 30 years after», που γράφτηκε από τον Rob Moulds1 και δημοσιεύτηκε στο Australian Prescriber, στο τεύχος του Αυγούστου 2021.2 Πριν 30 χρόνια, γράφει ο Rob Moulds, έλαβε χώρα ένα γεγονός που έμελλε να έχει βαθιά επίδραση στην ποιοτική χρήση των φαρμάκων στην Αυστραλία. Επρόκειτο για μια ημερίδα (workshop) που είχε σαν θέμα «Ορθολογική συνταγογράφηση: Πρόκληση για την ιατρική εκπαίδευση» (‘Rational prescribing: the challenge for medical educators’). Η ημερίδα συγκλήθηκε από κοινού, από το «Consumers Health Forum» και την «Australasian Society of Clinical and Experimental Pharmacologists (ASCEPT). Το Υπουργείο Υγείας της Αυστραλίας ήταν ο χορηγός αυτής της ημερίδας, επισημαίνει ο Rob Moulds. Σημαντικό, και μάλλον επαναστατικό για εκείνη την εποχή, σημειώνει ο συγγραφέας του άρθρου, η ημερίδα άνοιξε νέους δρόμους, φέρνοντας μαζί «στο ίδιο τραπέζι» επίσημα και για πρώτη φορά, μια οργά1 Rob Moulds AO: Retired clinical pharmacologist 2 https://www.nps.org.au/australian-prescriber/articles/rational-prescribing-30-years-after

νωση καταναλωτών και μια επαγγελματική οργάνωση επιστημόνων από τον χώρο της κλινικής και πειραματικής φαρμακολογίας, για να συζητήσουν ένα θέμα που μέχρι τότε θεωρούνταν αποκλειστικά πεδίο των επαγγελματιών υγείας. Οι εργασίες αυτής της σημαντικής επιστημονικής ημερίδας δημοσιεύτηκαν σε ένα ειδικό συμπλήρωμα του Australian Prescriber.I Η ορθολογική συνταγογράφηση των φαρμάκων παραμένει το ίδιο σημαντική σήμερα, όσο ήταν και 30 χρόνια πριν, επισημαίνει στο ίδιο άρθρο ο Rob Moulds και συνεχίζει: «Είναι ως εκ τούτου χρήσιμο να στοχαστούμε την επιτυχή – ή λιγότερο επιτυχή – έκβαση εκείνης της σημαντικής συνάντησης και στο πώς η εμπειρία μας από το 1991 μπορεί να μας βοηθήσει να βελτιώσουμε τη συνταγογράφηση των φαρμάκων σήμερα». Μια σημαντική ανησυχία, η οποία εξακολουθεί να μας απασχολεί και σήμερα (με μεγαλύτερη ένταση, συμπληρώνουμε εμείς), ήταν η άνοδος των ανθεκτικών στα αντιβιοτικά μικροβίων και η σημασία της διασφάλισης ότι η ακατάλληλη συνταγογράφηση αντιβιοτικών δεν θα επιδεινώνει το πρόβλημα. Πιθανώς το άλλο σημαντικό μέλημα το 1991, ήταν η ταχεία κλιμάκωση των κρατικών δαπανών για φαρμακευτικά προϊόντα. Αυτή η ανησυχία είναι ακόμα μαζί μας, αλλά το σημαντικότερο είναι ότι ο τύπος φαρμάκων που προκαλούν αυτό το συνεχώς κλιμακούμενο κόστος έχει αλλάξει εντελώς. Πριν από τριάντα χρόνια, το μεγαλύτερο κόστος προκαλούσαν φάρμακα που ήταν κάτω από την προστασία της πατέντας και συνταγογραφούνταν για μεγάλο χρονικό διάστημα σε έναν μεγάλο όγκο ασθενών, όπως για παράδειγμα, οι στατίνες και αναστολείς ΜΕΑ. Σήμερα, το μεγαλύτερο μέρος της φαρμακευτικής δαπάνης προκύπτει από τα πολύ ακριβά φάρμακα. Σχεδόν όλα είναι βιολογικά φάρμακα, που έχουν συνταγογραφηθεί, στο μεγαλύτερο ποσοστό τους, από ειδικούς, για πολύ μικρότερο αριθμό ασθενών και συχνά σε ασθενείς με σπάνιες παθήσεις. Πιθανά, η πιο σημαντική επιτυχία εκείνης της ημερίδας ήταν η ώθηση που δόθηκε στην ανάπτυξη μιας εθνικής πολιτικής

Hellenic Medical Review | 51

ΠΟΛΙΤΙΚΕΣ

ΥΓΕΙΑΣ

για τα φάρμακα στην Αυστραλία. Αυτή η Εθνική Πολιτική Φαρμάκων περιελάμβανε την ποιοτική χρήση φαρμάκων..II Μέρος αυτής της Εθνικής Πολιτικής Φαρμάκων ήταν και το γεγονός της ίδρυσης, μέσα σε λίγα χρόνια, του Αυστραλιανού Εγχειριδίου Φαρμάκων και της Εθνικής Υπηρεσίας Συνταγογράφησης (τώρα γνωστή ως NPS MedicineWise). Συνέπεια αυτής της πολιτικής ήταν να ενισχυθεί ο ρόλος των ανεξάρτητων πληροφοριών που παρέχονται μέσω των θεραπευτικών οδηγιών και του «Australian Prescriber». Ορισμένες από αυτές τις σημαντικές δραστηριότητες που εξακολουθούν και σήμερα να υποστηρίζουν την ποιοτική χρήση των φαρμάκων στην Αυστραλία, δεν θα μπορούσαν να πραγματοποιηθούν χωρίς τη ζωτική αρχική υποστήριξη που αποκτήθηκε από τις συζητήσεις και τις συστάσεις που βγήκαν μέσα από εκείνη την ημερίδα. Ένα από τα συμπεράσματα της ημερίδας ήταν ότι όλα τα φάρμακα πρέπει να έχουν πληροφορίες όσον αφορά τη χρήση τους για τον ασθενή. Αυτό το συμπέρασμα υλοποιήθηκε λίγο μετά τη συνάντηση. Ένα άλλο σημαντικό συμπέρασμα ήταν επίσης εκείνο που έλεγε ότι ανεξάρτητες πληροφορίες σχετικά με τις θεραπευτικές αγωγές πρέπει να συνεχίσουν να παρέχονται στους επαγγελματίες υγείας και η ορθότητα αυτής της πρότασης αποδεικνύεται από τη μακροζωία του Australian Prescriber, που έχει αυτόν τον ρόλο. Ένα άλλο επίσης σημαντικό συμπέρασμα της ημερίδας εκείνης ήταν η σύσταση για όσο το δυνατόν ευρύτερη ενθάρρυνση της διαδικασίας αξιολόγησης της χρήσης των φαρμάκων. Η σημαντική επιτυχία αυτής της ημερίδας κρίνεται σαφώς από το γεγονός των προτάσεων που έγιναν και υλοποιήθηκαν. Σε αυτό το σημείο ο Rob Moulds θέτει ένα ερώτημα: «Ποια θα μπορούσαν να είναι τα κύρια θέματα συζήτησης εάν μια τέτοια επιστημονική ημερίδα επρόκειτο να πραγματοποιηθεί ξανά σήμερα;» Ένα δίλημμα είναι πώς να διασφαλίσουμε ότι οι βασικές ανεξάρτητες πληροφορίες για τα φάρμακα και η παροχή ανεξάρτητων θεραπευτικών συμβουλών

52 | Hellenic Medical Review

θα διατίθενται δωρεάν σε όλους τους επαγγελματίες υγείας, λέει ο συγγραφέας του άρθρου και συνεχίζει λέγοντας ότι αυτή η ανεξάρτητη ενημέρωση είναι σήμερα σημαντική για τη διαχείριση πολλών προβλημάτων. Μερικά παραδείγματα που αναδεικνύουν την παραπάνω ανάγκη είναι και αυτά που ακολουθούν και αφορούν την ελαχιστοποίηση της χρήσης οπιοειδών στη διαχείριση του χρόνιου μη καρκινικού πόνου, η διασφάλιση της κατάλληλης χρήσης ενός περιορισμένου πόρου, όπως είναι οι ανοσοσφαιρίνες και η διασφάλιση ότι τα ακριβά βιολογικά φάρμακα για καταστάσεις όπως ο εκφυλισμός της ωχράς κηλίδας, οι χρόνιες φλεγμονώδεις ασθένειες και οι νεοπλασματικές παθήσεις συνταγογραφούνται μόνο σε εκείνους τους ασθενείς που είναι πιθανό να ωφεληθούν από αυτά. Ο τρόπος με τον οποίο θα κατορθώσουμε να παρέχουμε ανεξάρτητες επιστημονικές πληροφορίες, όσον αφορά την ορθολογική συνταγογράφηση των φαρμάκων, είναι ένα από τα σημαντικότερα και πλέον δύσκολα για επίλυση προβλήματα, ή μπορεί να είναι και ένα «δίλημμα» που δεν έχει λύση, σύμφωνα με τον Rob Moulds. Πράγματι, το πρόβλημα είναι δυσεπίλυτο, γιατί η παραγωγή, η αναπαραγωγή και η μετάδοση της επιστημονικής γνώσης είναι ένα έργο που έχει κόστος, και όπως πολύ σωστά αναφέρει ο Moulds, η εξωτερική χρηματοδότηση αναπόφευκτα θέτει σε κίνδυνο την ανεξαρτησία του επιστήμονα στον τρόπο με τον οποίο θα παράγει και θα μεταδίδει την επιστημονική γνώση, ενώ η αυτοχρηματοδότηση αναπόφευκτα αποκλείει εκείνους που δεν είναι πρόθυμοι να πληρώσουν για τις επιστημονικές πληροφορίες. Γνωρίζουμε όλοι πολύ καλά ότι οι επαγγελματίες της υγείας αναγκάζονται να αναζητήσουν σε διάφορες πηγές την επιστημονική ενημέρωση, προκειμένου να βρουν τις πληροφορίες που απαιτούν, και αυτό κοστίζει σε χρόνο και πολλές φορές σε χρήμα. Ο Rob Moulds αξιοποιώντας την 30ετή πείρα του από στην Αυστραλία γράφει ότι θα μπορούσε κάλλιστα να θεωρηθεί σωστό ότι το «Australian Prescriber», τα

«Therapeutical Guidelines», το «Australian Medicines Handbook» και το «NPS MedicineWise» έχουν διαφορετικά μοντέλα διακυβέρνησης και χρηματοδότησης, ωστόσο θεωρεί επίκαιρο να συζητηθεί το αν θα μπορούσαν άλλες δομές να υποστηρίξουν καλύτερα την ορθολογική συνταγογράφηση στο μέλλον, και αναφέρει για παράδειγμα ότι το Υπουργείο Υγείας έχει αναθεωρήσει πρόσφατα τις δραστηριότητες του NPS MedicineWise.III Ένα ερώτημα, γράφει ο Rob Moulds, είναι εάν μια επίσημη εθνική αξιολόγηση των δεξιοτήτων συνταγογράφησης των φοιτητών ιατρικής θα πρέπει να αποτελεί προϋπόθεση για τη διαπίστευση όλων των ιατρικών σχολών από το Αυστραλιανό Ιατρικό Συμβούλιο (Australian Medical Council).IV Ένα άλλο θέμα που αξίζει να συζητηθεί, πάντα κατά τον συγγραφέα του άρθρου, αφορά τον καλύτερο τρόπο για να εμπλακούν οι ιατροί και οι κορυφαίοι φορείς τους στο να διασφαλίσουν ότι οι κατευθυντήριες γραμμές που αναπτύσσονται στις ειδικότητές τους ενσωματώνουν την ποιοτική χρήση των φαρμάκων. Είναι σημαντικό να διασφαλιστεί ότι η κίνηση

προς την «εξατομικευμένη» ιατρική δεν θα μετατραπεί σε «ιδιότυπη» ιατρική.3 Καταλήγοντας ο Rob Moulds γράφει ότι, δεδομένων των περιστάσεων, είναι ίσως καιρός να προγραμματιστεί η διενέργεια μιας νέας ημερίδας για να προχωρήσει στην ανασκόπηση των πολιτικών που άπτονται της συνταγογράφησης φαρμάκων.V «Η ορθολογική συνταγογράφηση παραμένει μια πρόκληση στον 21ο αιώνα».

Σχόλιο

Αξίζει, για την ιστορία, να σημειώσουμε ότι η χώρα μας είχε προηγηθεί ήδη από το 1984, με πρωτοβουλία του ΕΟΦ και του επί σειρά ετών προέδρου του, Γεράσιμου Καβαδία, στην προσπάθεια για παροχή ανεξάρτητων θεραπευτικών συμβουλών που θα διετίθεντο δωρεάν σε όλους τους επαγγελματίες υγείας. Πράγματι τον Φεβρουάριο του 1984 κυκλοφόρησε το πρώτο τεύχος ενός εντύπου με την ονομασία «συνταγογραφία». Εκδότης ήταν ο Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων και η πρώτη εκδοτική ομάδα αποτελούνταν 3 Η υπογράμμιση δική μας

Hellenic Medical Review | 53

ΠΟΛΙΤΙΚΕΣ

ΥΓΕΙΑΣ

από τους: Νέαρχο Γαλανάκη, Αντωνία Παντουβάκη, Φαίδωνα Τρυφωνίδη, Μαρία Χατζησυμεών, Νίκο Τσέλλο και Μανώλη Εφεντάκη, ενώ σύμβουλοι έκδοσης ήταν: ο Ιπποκράτης Γιατζίδης, ο Μάριος Μαρσέλος, ο Σπυρίδων Μουλόπουλος, ο Γιώργος Τόλης και ο Αριστομένης Φερτάκης. Η «Συνταγογραφία», έγραφε ο εκδότης στο πρώτο τεύχος, «φιλοδοξεί να είναι εργαλείο καθημερινής χρήσης. Μια σιγουριά μέσα στην πληθώρα και συχνά στην αντιφατικότητα των πληροφοριών για το φάρμακο και τη χρήση του». Στις ημέρες μας, όπου πράγματι η ορθολογική συνταγογράφηση παραμένει μια πρόκληση, είναι απαραίτητο να λάβουμε υπόψη ότι μεταξύ όλων των άλλων κλασικών παραγόντων που γνωρίζαμε πως επηρεάζουν την ορθολογική συνταγογράφηση φαρμάκων, όπως η Διάγνωση, η Πρόγνωση, οι φαρμακολογικοί παράγοντες (Αποτελεσματικότητα, Ασφάλεια, φαρμακοδυναμική, κ.λπ.), έχουν προστεθεί και νέοι, οι οποίοι μάλιστα έχουν σημαντική βαρύτητα στη διαδικασία λήψης απόφασης για χορήγηση ενός φαρμάκου. Οι δύο σημαντικότερες διαστάσεις που επηρεάζουν στις μέρες μας αποφασιστικά τη διαδικασία της συνταγογράφησης είναι:

⊲ Η διάσταση του κόστους-αποτελεσματικότητας και ⊲ Η διάσταση της ιατρικής ακριβείας (precision medicine) Πράγματι, σήμερα όλοι γνωρίζουμε ότι τα συστήματα υγείας σε όλο τον κόσμο δέχονται πιέσεις, όσον αφορά τα ραγδαία αυξανόμενα κόστη υγείας συνολικά, αλλά και το αυξανόμενο κόστος των φαρμάκων ειδικότερα, που έχει οδηγήσει στη λήψη επιπλέον μέτρων ελέγχου της συνταγογράφησης σε όλες τις χώρες, μέτρα όμως που καθιστούν το έργο του γιατρού περισσότερο σύνθετο και επομένως ακόμα πιο δύσκολο. Η εξέλιξη της επιστήμης, από την άλλη πλευρά, έχει οδηγήσει στην ανάπτυξη γονιδιωματο-κεντρικών διαγνωστικών εφαρμογών, που έχουν συμβάλει αποφασιστικά στην ανάπτυξη στοχευμένων

54 | Hellenic Medical Review

θεραπευτικών επιλογών. Στην ογκολογία, για παράδειγμα, χρησιμοποιούνται ευρέως κλινικά εφαρμόσιμοι βιοδείκτες όγκων (π.χ., HER2, EGFR, ALK, κλπ.), που κατευθύνουν τη θεραπεία σε ασθενείς των οποίων οι όγκοι εμφανίζουν μετάλλαξη ευαίσθητη στη συγκεκριμένη στοχεύουσα θεραπεία. Αυτές οι αλλαγές έχουν μεν ενισχύσει σημαντικά το θεραπευτικό οπλοστάσιο των επαγγελματιών υγείας στη μάχη τους κατά των ασθενειών, από την άλλη πλευρά όμως απαιτούν μεγαλύτερη εξειδίκευση και ανάπτυξη συμπληρωματικών δεξιοτήτων από τους επαγγελματίες της υγείας. Ταυτόχρονα απαιτούν να ενισχυθεί και η διεπιστημονική συνεργασία ανάμεσα στους επαγγελματίες υγείας, αφού, όπως έλεγε και ο Alexander Fleming, «όσο πιο πολύπλοκος γίνεται ο κόσμος, τόσο περισσότερο δύσκολο γίνεται να ολοκληρώσεις κάτι χωρίς τη συνεργασία με άλλους». Στη χώρα μας ίσως είναι απαραίτητο να προγραμματιστεί μια ανάλογη ημερίδα για την ανασκόπηση των πολιτικών που αφορούν το φάρμακο συνολικά, αφού πέρα από το ζήτημα της ορθολογικής συνταγογράφησης του οποίου τη σημασία προσπαθήσαμε να αναδείξουμε με αφορμή το άρθρο του Rob Moulds, υπάρχουν σοβαρά ζητήματα που ήλθαν έντονα στην επιφάνεια μετά την οικονομική κρίση και αφορούν την πολιτική φαρμάκου.

Αναφορές

I. Rational prescribing: the challenge for medical educators. Aust Prescr 1991;14: Suppl 1. II. Australian Government Department of Health and Ageing. National Medicines Policy 2000. Canberra: Commonwealth of Australia; 1999. [cited 2021 Jul 1] III. Hunt G. Response to the Review of the Quality Use of Medicines Program’s Delivery by the National Prescribing Service. [cited 2021 Jul 1] IV. Harrison C, Hilmer S. The Prescribing Skills Assessment: a step towards safer prescribing. Aust Prescr 2019;42:14850. V. McLachlan AJ, Aslani P. National Medicines Policy 2.0: a vision for the future. Aust Prescr 2020;43:246.

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ

Μανώλης Τριποδιανός: Στόχος μας η εκπαίδευση των επαγγελματιών υγείας στις νέες τεχνολογίες Η υφιστάμενη υγειονομική κρίση μπορεί να λειτουργήσει ως καταλύτης για την αναβάθμιση του εθνικού συστήματος υγείας, αλλά και στον ρόλο που οι ιδιωτικές επιχειρήσεις μπορούν να διαδραματίσουν προς την κατεύθυνση της επίτευξης αυτού του στόχου, τονίζει ο Πρόεδρος & Διευθύνων Σύμβουλος της BDI Greece, Μανώλης Τριποδιανός, μιλώντας στο HMR, με αφορμή πρόσφατη εταιρική εκδήλωση στον Πολυχώρο Πολιτισμού «ΑΘΗΝΑΪΣ». Ποια η συμβολή της ιατρικής τεχνολογίας στη βελτίωση του εθνικού συστήματος υγείας και ποια η συμβολή της εταιρείας προς αυτή την κατεύθυνση; Aυτό που στο εξωτερικό καλούμε Value-Based Medicine βρίσκεται στα σπάργανα στη χώρα μας και ακριβώς εκεί στοχεύουν και οι μελλοντικές μας ενέργειες: να καταφέρουμε να δείξουμε μέσα από μελέτες, χρηματοοικονομικά μοντέλα, ότι η επένδυση στις νέες τεχνολογίες αποφέρει μακροπρόθεσμα πολλαπλά οφέλη τόσο στο εθνικό σύστημα υγείας, όσο και στους ασθενείς, βελτιώνοντας σημαντικά το προσδόκιμο και την ποιότητα της ζωής τους. Ως BD, έχουμε επενδύσει σε καινοτόμες τεχνολογικά λύσεις και προϊόντα με συστηματικό και οργανωμένο τρόπο και αποτελεί πρωταρχικό στρατηγικό μας στόχο, η προώθηση στην αγορά της υγείας βέλτιστων και αξιόπιστων λύσεων. Η BD είναι μια από τις μεγαλύτερες εταιρείες ιατρικής τεχνολογίας παγκοσμίως που προάγει τον κόσμο της υγείας, υποστηρίζοντας την ιατρική εξέλιξη, τη διάγνωση και την παροχή ιατρικής φροντίδας. Η BD ηγείται στην ασφάλεια ασθενών και εργαζομένων στον τομέα της υγείας και στις τεχνολογίες που διευκολύνουν την ιατρική έρευνα και τα κλινικά εργαστήρια. Η BD και οι 70.000 υπάλληλοί της έχουν πάθος και δέσμευση να συμβάλλουν στη βελτίωση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της διαδικασίας παροχής φροντίδας. Ως BD EΛΛΑΣ, φιλοδοξούμε τα επόμενα χρόνια να μπορέσουμε να προσφέρουμε στους επαγγελματίες υγείας και στους ασθενείς στη χώρα μας, πρόσβαση σε όλες τις καινοτόμες λύσεις και θεραπείες που διαθέτει η εταιρεία μας παγκοσμίως. Συνεργαζόμενοι με ερευνητικά κέντρα,

επιστημονικές εταιρείες και νοσοκομειακά ιδρύματα, να συμβάλουμε στην περαιτέρω ανάπτυξη της έρευνας και της επόμενης γενιάς διαγνωστικών και θεραπευτικών λύσεων. Παράλληλα, διατηρώντας το εξαιρετικό κλίμα συνεργασίας που υπάρχει στην εταιρεία μας, φιλοδοξούμε να εξελιχθούμε σε έναν οργανισμό που θα παρέχει ευκαιρίες επαγγελματικής εξέλιξης στο ανθρώπινο δυναμικό της, αλλά και κίνητρα στους ανθρώπους της αγοράς, ώστε να ενταχθούν στην ομάδα μας. Από το Φεβρουάριο του 2020 που μπήκαμε σε αυτή την πρωτοφανή υγειονομική κρίση, η επίσημη θέση της εταιρείας διεθνώς, αλλά και σε κάθε επιμέρους τοπική αγορά ήταν να στηρίξουμε τους επαγγελματίες της υγείας. Χάρη στην αξιοποίηση των σύγχρονων ψηφιακών εργαλείων, καταφέραμε να μείνουμε δίπλα στους συνεργάτες μας και να πραγματοποιήσουμε τις εκπαιδευτικές μας δράσεις εξ’ αποστάσεως, συνεχίζοντας να τους εφοδιάζουμε με τις απαραίτητες γνώσεις για την ολοκλήρωση του καθημερινού τους έργου. Νομίζω ότι η υγειονομική αυτή συγκυρία, έπαιξε καταλυτικό ρόλο στο να κατανοήσουμε καλύτερα τις ευκαιρίες δικτύωσης που μας προσφέρει η νέα ψηφιακή εποχή και παρά την επιβεβλημένη κοινωνική αποστασιοποίηση, κατορθώσαμε να μείνουμε ενωμένοι τόσο ως εταιρεία, αλλά και να διατηρήσουμε τη στενή επαφή με τους συνεργάτες-ιατρούς που μας εμπιστεύονται όλα αυτά τα χρόνια. Προς αυτή λοιπόν, την κατεύθυνση, θα συνεχίσουμε να εργαζόμαστε ώστε να εξασφαλίσουμε την εκπαίδευση του ιατρονοσηλευτικού προσωπικού, την εκπαίδευση της ιατρικής κοινότητας πάνω σε νέες τεχνολογίες, αλλά και τη στήριξή μας σε συλλόγους ασθενών, που αποτελούν προτεραιότητά μας, ως ΒD ΕΛΛΑΣ.

Hellenic Medical Review | 55

ΑΡΘΡΟ

Απώλεια όσφρησης και Covid-19: Ο ρόλος της οσφρητικής φυσιοθεραπείας Άρθρο του Δρος Ιωάννη Γκουντάκου, ΩΡΛ, Χειρουργού Κεφαλής και Τραχήλου

56 | Hellenic Medical Review

απώλεια όσφρησης αποτελεί ένα κοινό σύμπτωμα για πολλές ιογενείς λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού. Στις περισσότερες των περιπτώσεων η όσφρηση επανέρχεται με την ύφεση της λοίμωξης, με ένα μόνο μικρό ποσοστό των ασθενών να βιώνει παρατεταμένη ή μόνιμη υποσμία ή ανοσμία. Στην εποχή της νόσου Covid-19, η απώλεια όσφρησης αποτελεί ένα από τα πιο κοινά συμπτώματα της νόσου, με τους θετικούς στον κορονοϊό ασθενείς να έχουν 27 φορές περισσότερες πιθανότητες να βιώσουν ανοσμία σε σχέση με τους αρνητικούς, όταν το αντίστοιχο ποσοστό για τον πυρετό ενός θετικού ασθενούς είναι 2,6 φορές σε σχέση με τον αρνητικό. Ο κύριος μηχανισμός διείσδυσης του κορονοϊού στο ανθρώπινο σώμα φαίνεται να είναι μέσω ενός συγκεκριμένου υποδοχέα που βρίσκεται σε υψηλή ποσότητα στο οσφρητικό επιθήλιο. Η φλεγμονή αυτής της περιοχής είναι που προκαλεί τη διαταραχή της ικανότητας όσφρησης. Οι επιστημονικές μελέτες γενικότερα στις ιογενείς λοιμώξεις του ανωτέρου αναπνευστικού των τελευταίων ετών μάς δείχνουν ότι ένα μικρό ποσοστό ασθενών θα βιώσει τη μόνιμη ανοσμία. Ωστόσο, όσο περισσότερο διαρκεί η διαταραχή της όσφρησης τόσο πιο δύσκολο είναι να επανέλθει. Βέβαια, δεν πρέπει να ξεχνούμε ότι η όσφρηση έχει άμεση σχέση με τη γεύση. Παρόλο που η γεύση και η όσφρηση αποτελούν δύο ξεχωριστές αισθήσεις, με διαφορετικές νευρικές οδούς προς τον εγκέφαλό μας, λειτουργούν συμπληρωματικά η μια με την άλλη. Η γλώσσα μας, αν και θεωρείται το κύριο όργανο της γεύσης, μπορεί να αντιληφθεί μόνο βασικές παραμέτρους, όπως γλυκό, πικρό, αλμυρό και ξινό. Η λεπτή, διακριτική ικανότητα της γεύσης βασίζεται στην όσφρηση. Η οσφρητική διαταραχή έχει σημαντική επίδραση στην ποιότητα ζωής του ασθενούς, καθώς αδυνατεί να αντιληφθεί επικίνδυνους παράγοντες στο περιβάλλον του, όπως η διαρροή γκαζιού, ενώ

μειώνεται η διάθεση για λήψη τροφής και αποδυναμώνεται το ανοσοποιητικό. Και, φυσικά, κλυδωνίζεται η ψυχική υγεία του ατόμου, καθώς οι οσμές αποτελούν συνδετικό κρίκο με το παρελθόν και τις αναμνήσεις μας, την οικογένειά μας, τον/ τη σύντροφό μας.

Ο ρόλος της οσφρητικής φυσιοθεραπείας Η οσφρητική φυσιοθεραπεία έχει εισαχθεί στην ιατρική πρακτική τα τελευταία δέκα χρόνια, βασιζόμενη στις έρευνες του Γερμανού Thomas Hummel, ο οποίος απέδειξε ότι ασθενείς με υποσμία ή ανοσμία, μυρίζοντας συγκεκριμένα αρωματικά έλαια καθημερινά, μπορούν να ανακτήσουν μέρος ή το σύνολο της όσφρησής τους. Τα έλαια που χρησιμοποιούνται έχουν άρωμα τριαντάφυλλου, λεμονιού, γαρύφαλλου και ευκάλυπτου, αναπαριστώντας τέσσερις διαφορετικές οσμές: την ανθηρή, τη φρουτώδη, την πικάντικη και τη ρητινώδη, αντίστοιχα. Το πρωτόκολλο της οσφρητικής φυσιοθεραπείας βασίζεται στη δυνατότητά του να «ξυπνήσει» την ενδογενή αναγεννητική ικανότητα του οσφρητικού επιθηλίου.

Δρ Ιωάννης Γκουντάκος

Covid-19 και οσφρητική φυσιοθεραπεία Η πανδημία Covid-19 αφήνει πίσω της όχι μόνο χιλιάδες θύματα αλλά και ανθρώπους που ανάρρωσαν, αλλά βιώνουν ακόμα τις παρενέργειες της νόσου, με μια από αυτές να είναι η υποσμία ή ανοσμία. Ευτυχώς, τα διαθέσιμα επιστημονικά δεδομένα δείχνουν ότι οι περισσότεροι ασθενείς με Covid-19 ανακτούν την αίσθηση της όσφρησης σε διάστημα ενός μηνός από την έναρξη της λοίμωξης. Ωστόσο, για τους ασθενείς στους οποίους εμμένει η απώλεια όσφρησης, η οσφρητική φυσιοθεραπεία αποτελεί τη θεραπεία εκλογής. Είναι μια θεραπευτική επιλογή εύκολη, με ελάχιστο κόστος και χωρίς παρενέργειες.

Hellenic Medical Review | 57

ΑΡΘΡΟ

Η ρομποτική χειρουργική στη γυναικολογία: Το μέλλον... έφτασε χειρουργικές ειδικότητες. Στη Γυναικολογία και τη γυναικολογική χειρουργική, η ρομποτική τεχνική διασφαλίζει τα καλύτερα δυνατά αποτελέσματα, ιδιαίτερα σε περίπλοκα γυναικολογικά προβλήματα, όπου η απλή λαπαροσκοπική προσέγγιση κρίνεται τεχνικά δύσκολη ή απαιτεί πολύωρες επεμβάσεις με αυξημένο κίνδυνο μετατροπής της λαπαροσκόπησης σε «ανοικτή» επέμβαση. Με τη χρήση του ρομποτικού συστήματος εφαρμόζεται τρισδιάστατη απεικόνιση υψηλής ανάλυσης και μεγέθυνσης που επιτρέπει την εκτέλεση περίπλοκων και λεπτών χειρισμών και επεμβάσεων μέσω ελάχιστων τομών ή και δια μέσου μίας μόνο τομής, με απόλυτη ακρίβεια, ευελιξία, ταχύτητα και αποτελεσματικότητα.

Σε ποιες γυναικολογικές παθήσεις εφαρμόζεται

ΆΡΘΡΟ ΤΟΥ ΗΛΊΑ ΤΣΆΚΟΥ MD, FRCOG Μαιευτήρα Χειρουργού Γυναικολόγου, Μέλους του Βασιλικού Κολεγίου Γυναικολόγων Λονδίνου

ρομποτική χειρουργική τεχνολογία και τεχνική αποτελεί την κορυφαία σύγχρονη εξέλιξη και καινοτομία της χειρουργικής και αποτελεί μετεξέλιξη της λαπαροσκόπησης. Η σύγχρονη φιλοσοφία στη χειρουργική επικεντρώνεται στην ελάχιστα επεμβατική προσέγγιση, που συνεπάγεται ελαχιστοποίηση του τραύματος που προκαλείται στον ασθενή και μεγιστοποίηση της ακρίβειας, ασφάλειας και ποιότητας θεραπείας. Η Γυναικολογία αποτελεί μία από τις κύριες ειδικότητες, μαζί με την Ουρολογία και τη γενική χειρουργική, στις οποίες η ρομποτική τεχνική έχει απόλυτη ένδειξη και εφαρμογή αν και πρακτικά η ρομποτική χειρουργική εφαρμόζεται και μπορεί να εφαρμοστεί σε όλες σχεδόν τις

58 | Hellenic Medical Review

Η ρομποτική τεχνική εφαρμόζεται στις παρακάτω παθήσεις: Καλοήθεις παθήσεις μήτρας, ωοθηκών, σαλπίγγων όπως πχ σε ινομυώματα, κύστεις ωοθηκών και σαλπίγγων, ενδομητρίωση, συμφύσεις σαλπίγγων και πυέλου, υδροσάλπιγγες κλπ. Σε περιπτώσεις υπογονιμότητας, ιδιαίτερα σε ασθενείς με ιστορικό κοιλιακών επεμβάσεων στο παρελθόν, συμφύσεων σαλπίγγων και πυέλου, ινομυωμάτων όπου απαιτείται άριστη συρραφή για εξασφάλιση κυοφορίας, ενδομητρίωσης κλπ. Παθήσεις με πρόπτωση πυελικών οργάνων, όπως πχ πρόπτωση μήτρας, πρόπτωση ουροδόχου κύστης, πρόπτωση κολπικού θόλου μετά από υστερεκτομή κλπ. Κακοήθεις παθήσεις, όπως καρκίνος της μήτρας, καρκίνος τραχήλου μήτρας, καρκίνος ωοθηκών, υποτροπή καρκίνου κλπ.

Ποιες γυναικολογικές επεμβάσεις διενεργούνται ρομποτικά Έχουν εδραιωθεί και είναι διαθέσιμες και αποτελεσματικές θεραπευτικές ρομποτικές χειρουργικές τεχνικές, όπως οι:

⊲ Ρομποτική υστερεκτομή για καλοήθη νόσο ⊲ Ρομποτική υστερεκτομή και αφαίρεση λεμφαδένων για καρκίνο ⊲ Ρομποτική αφαίρεση καλοήθων γυναικολογικών όγκων πχ κύστεις ωοθηκών, ινομυώματα κλπ ⊲ Ρομποτική αποκατάσταση πρόπτωσης πυελικών οργάνων με διατήρηση της μήτρας ⊲ Ρομποτική αφαίρεση ενδομητρίωσης ⊲ Ρομποτική διερεύνηση χρόνιου πυελικού πόνου

Ρομποτική χειρουργική στη γυναικολογία και πλεονεκτήματα Η ρομποτική χειρουργική στη γυναικολογία περιλαμβάνει τα ακόλουθα πλεονεκτήματα:

⊲ Χειρουργική ακρίβεια ⊲ Μικρότερη απώλεια αίματος ⊲ Μειωμένη χρονική διάρκεια επέμβασης και αναισθησίας ⊲ Ταχύτατη ανάρρωση ⊲ Ελαχιστοποίηση χρόνου νοσηλείας ⊲ Ελαχιστοποίηση του μετεγχειρητικού πόνου και των επιπλοκών ⊲ Άρτιο αισθητικό αποτέλεσμα και μικρότερες τομές ⊲ Ταχύτερη επιστροφή στις φυσιολογικές δραστηριότητες και εργασία ⊲ Μειωμένος κίνδυνος μόλυνσης Επιπλέον, η ρομποτική χειρουργική έχει ιδιαίτερη ένδειξη σε ασθενείς με παχυσαρκία, στους οποίους η αποφυγή «ανοικτών» επεμβάσεων και μεγάλων τομών και η ελαχιστοποίηση του χρόνου επέμβασης και νοσηλείας είναι ύψιστης σημασίας για τον περιορισμό των επιπλοκών.

Στην εποχή της πανδημίας του νέου κορονοϊού, η ρομποτική χειρουργική αποκτά ιδιαίτερη αξία, διότι με την ελαχιστοποίηση του χρόνου επέμβασης και νοσηλείας μειώνεται και ο κίνδυνος της ενδονοσοκομειακής λοίμωξης και επιπλέον επιτυγχάνεται ταχύτατη αποσυμφόρηση των νοσοκομείων από χειρουργικούς ασθενείς με θετικό αντίκτυπο στους ασθενείς, το υγειονομικό προσωπικό και το σύστημα υγείας γενικότερα.

Μειονεκτήματα ρομποτικής μεθόδου

Δρ. Ηλίας Τσάκος

Η ρομποτική χειρουργική στη γυναικολογία έχει ορισμένα μειονεκτήματα: Το αυξημένο κόστος της ρομποτικής τεχνολογίας και των αναλωσίμων, αν και αυτό αντισταθμίζεται έως ένα βαθμό από τον μειωμένο χρόνο και κόστος μετεγχειρητικής νοσηλείας και από την ταχύτατη επαναφορά της ασθενούς στην παραγωγική δραστηριότητα. Την περιορισμένη διαθεσιμότητα της ρομποτικής χειρουργικής από μικρό μόνο αριθμό πιστοποιημένων χειρουργικών ομάδων, σε εξειδικευμένα νοσηλευτικά ιδρύματα και μόνο στα μεγάλα αστικά κέντρα. Συμπερασματικά, η ρομποτική χειρουργική στη γυναικολογία, που είναι διαθέσιμη και στη Θεσσαλονίκη, αποτελεί μία υπερσύγχρονη και πολύτιμη θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με σύνθετα γυναικολογικά χειρουργικά προβλήματα και με προβλήματα γονιμότητας. Εν κατακλείδι, η σύγχρονη ρομποτική τεχνολογία και τεχνική εφαρμόζεται σε υπερ-εξειδικευμένα νοσοκομεία και κλινικές παγκοσμίως εδώ και 15 χρόνια. Το ρομποτικό σύστημα Da Vinci έχει πιστοποιηθεί από την Αμερικανική Επιτροπή Ελέγχου Τροφίμων και Φαρμάκων ήδη από το 2005. Ο αριθμός των ρομποτικών επεμβάσεων που έχουν πραγματοποιηθεί παγκοσμίως με επιτυχία ανέρχονται σε πολλά εκατομμύρια και μόνο στις ΗΠΑ έχουν καταγραφεί περισσότερες από 1,75 εκατομμύρια ρομποτικές επεμβάσεις.

Hellenic Medical Review | 59

ΕΠΙΣΤΗΜΗ

ΥΓΕΙΑ

Κρίση στη Βιοϊατρική Έρευνα Η ΠΑΡΕΊΣΦΡΗΣΗ ΤΗΣ ΔΟΛΙΌΤΗΤΑΣ, ΜΈΡΟΣ 3o Συνεχίζουμε σήμερα τη δημοσίευση της ομιλίας του Καθηγητή Παθολογίας Ενδοκρινολόγου Φώτη Παυλάτου. Να υπενθυμίσουμε ότι η ομιλία αυτή, με τίτλο «Κρίση στη Βιοϊατρική Έρευνα - Η παρείσφρηση της δολιότητας», έλαβε χώρα στο Ίδρυμα Ιατροβιολογικών Ερευνών της Ακαδημίας Αθηνών, στις 18 Δεκεμβρίου 2006.

60 | Hellenic Medical Review

Η δολιότητα στην έρευνα - «Όλες οι επιστήμες, όλες οι χώρες» Η παρείσφρηση της δολιότητας στο πεδίο της έρευνας, από τις μέχρι σήμερα δημοσιεύσεις και αναφορές, είναι γενικευμένη και παγκοσμιοποιημένη, το οποίο σημαίνει ότι αφορά σε όλους τους κλάδους της επιστήμης και σε όλες τις χώρες. Έτσι, κατά τις τελευταίες τρεις δεκαετίες, εκτός από τις ΗΠΑ, ήρθαν στο φως της δημοσιότητας –και μάλιστα προβλήθηκαν έντονα– περιπτώσεις απάτης στη βιοϊατρική έρευνα, στο Ηνωμένο Βασίλειο (U.K.), στις σκανδιναβικές χώρες (Δανία, Φινλανδία, Νορβηγία, Σουηδία), στη Γαλλία, στη Γερμανία και πρόσφατα και στην Ασία, με προεξάρχουσα την περίπτωση του Νοτιοκορεάτη ερευνητή Hwang Woo Suk, που προβλήθηκε εκτενώς τόσο στον διεθνή επιστημονικό κόσμο, όσο και στον δημοσιογραφικό ημερήσιο και περιοδικό Τύπο. ΗΝΩΜΕΝΟ ΒΑΣΙΛΕΙΟ: Πολλές από τις περιπτώσεις που αποκαλύφθηκαν στο Ηνωμένο Βασίλειο παραπέμφθηκαν στο Γενικό Ιατρικό Συμβούλιο (General Medical Council, GMC) και μερικοί από τους κατηγορηθέντες ερευνητές διαγράφηκαν από το Ιατρικό Μητρώο (Medical Register) (10,18). Από το 1995 μέχρι σήμερα, η έρευνα περιπτώσεων δολιότητας στην ιατρική έρευνα από το GMC οδήγησε στην αποπομπή και διαγραφή από το Ιατρικό Μητρώο αρκετών επιστημόνων, μεταξύ των οποίων:

⊲ Ο γυναικολόγος Malcolm Pearce, ο οποίος δημοσίευσε δύο εργασίες στο British Journal of Obstetrics & Gynecology οι οποίες ποτέ δεν έγιναν (!). Επίσης, στη μία από τις δύο εργασίες είχε δύο συν-συγγραφείς (co-authors, “gift-Proffesors”) από τους οποίους ό ένας ήταν ο εκδότης (Editor) του περιοδικού και τότε πρόεδρος του Royal College of Obstetricians and Gynecologists και προϊστάμενος του Malcolm Pearce.

Η περίπτωση του Malcolm Pearce είναι ενδιαφέρουσα για δύο κυρίως λόγους. Ο πρώτος, ότι αποτέλεσε ένα θλιβερό παράδειγμα ότι η δολιότητα στην έρευνα μπορεί να γίνει και στον ακαδημαϊκό-πανεπιστημιακό χώρο (ο Malcolm Pearce ήταν καθηγητής Μαιευτικής) και ο δεύτερος ότι υπέπεσε στο παράπτωμα της χαριστικής συγγραφικής δολιότητας (“gift authorship”), συμπεριλαμβάνοντας δύο εξέχουσες μάλιστα προσωπικότητες ως συν-συγγραφείς (co-authors). Κι ακόμη γιατί η πράξη αυτή στάθηκε μια προσωπική τραγωδία για τον Malcolm Pearce, έναν διαπρεπή, συμπαθή και χαρισματικό, κατά γενική ομολογία, καθηγητή Μαιευτικής.

⊲ Ο Dr. John Anderton, γιατρός γενικής ιατρικής με ιδιαίτερο ενδιαφέρον στη Νεφρολογία (στο Western General Hospital του Εδιμβούργου), ο οποίος διετέλεσε Registrar του Royal College of Physicians του Εδιμβούργου και ο οποίος παραποίησε δεδομένα σε μια κλινική μελέτη δοκιμής φαρμάκου της Εταιρείας Pfizer (Αμλοδιπίνη, Norvasc). Ο πρόεδρος της Επαγγελματικής Επιτροπής του Γενικού Ιατρικού Συμβουλίου (General Medical Council - GMC), Jeremy Lee-Poter, αναγγέλλοντας τη διαγραφή του John Anderton από το Ιατρικό Μητρώο, είπε:

«Οι γιατροί που συμμετέχουν σε κλινικές μελέτες πρέπει να καταγράφουν τα ερευνητικά δεδομένα τους με πλήρη ειλικρίνεια και πιστότητα. Η καταγραφή, από τους γιατρούς που συμμετέχουν σ’ αυτό το είδος των μελετών, ανέντιμων ή απατηλών δεδομένων, δεν είναι μόνο αυτή καθεαυτή εξευτελιστική, αλλά αποτελεί, ενδεχομένως, και αιτία κινδύνου για τους ασθενείς». «Dishonesty or fraudulent record keeping by doctors participating in such trials is not only discreditable but also potential source of danger to patients». Hellenic Medical Review | 61

ΕΠΙΣΤΗΜΗ

ΥΓΕΙΑ

⊲ Ο Robert Davies, Καθηγητής Πνευμονολογίας στο Νοσοκομείο “Saint Batrholomew”, στο Λονδίνο, ο οποίος εξανάγκαζε με απειλές και κακομεταχείριση τους νεότερους συναδέλφους του που συμμετείχαν σε ερευνητικές εργασίες δοκιμασίας φαρμάκων με παραποίηση δεδομένων, να συμμορφώνονται με τις απαιτήσεις του. Θα πρέπει να πιστωθεί σε αυτούς τους νέους γιατρούς ότι «σφύριξαν» (blew the whistle) τα της συμπεριφοράς του Καθηγητή Robert Davis, με αποτέλεσμα να γίνει σχετική έρευνα, η οποία κατέληξε στη διαγραφή του από το Ιατρικό Μητρώο (Medical Register), με απόφαση του Γενικού Ιατρικού Συμβουλίου (GMC). ⊲ Η περίπτωση του Dr. Anjan Kumar Benerjee και του προϊσταμένου του Καθηγητή Tim Peters, έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον, και τούτο γιατί η αποκάλυψη της ενοχής τους και η ανάκληση της εργασίας τους, λόγω μεγάλου βαθμού ερευνητικής δολιότητας, έγινε δέκα χρόνια από τη δημοσίευσή της στο περιοδικό Gut. Μαζί με την εργασία αυτή έγινε και ανάκληση μιας περίληψης (abstract) των ιδίων συγγραφέων, η οποία την ίδια εποχή (1990) δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Gut ως μέρος από τα πεπραγμένα (proceedings) του Συνεδρίου της British Society of Gastroenterology, την άνοιξη του 1990. Είναι ενδιαφέρον να αναφερθεί ότι στη δεύτερη αυτή εργασία (abstract) τα αποτελέσματα είχαν βασιστεί σε δείγματα ούρων «από 12 υγιείς ενήλικες», ενώ στην πραγματικότητα ήταν τα ούρα του Dr Anjan Kumar Benerjee! Όταν έγιναν οι εργασίες, οι συγγραφείς εργάζονταν στο King´s College Hospital. Το Γενικό Ιατρικό Συμβούλιο τους έκρινε ενόχους και τους έθεσε σε διαθεσιμότητα για 12 μήνες. Η συσταθείσα από το King´s College Hospital εξεταστική επιτροπή για τον έλεγχο της ερευνητικής δραστηριότητας του Dr. Anjan Kumar Benerjee για τα έτη

62 | Hellenic Medical Review

1988-91 έφερε στο φως ενδείξεις ότι τα αποτελέσματα (δεδομένα) των εργασιών του ήταν «στην καλύτερη περίπτωση παραποιημένα» (“at best unreliable and in many cases spurious”). Το γεγονός πάντως είναι ότι οι εργασίες αυτές με τα τροποποιημένα και πλαστογραφημένα στοιχεία παρέμειναν για δέκα ολόκληρα χρόνια, «μολύνοντας» τη βιοϊατρική βιβλιογραφία με ό,τι τούτο συνεπάγεται για την υγεία των ασθενών. Στο ερώτημα γιατί πέρασε μία δεκαετία μέχρι να αποκαλυφθεί αυτή η δολιότητα, ο Michael J.G. Farthing (Editor του περιοδικού Gut) πιστεύει –όπως γράφει στο άρθρο του– ότι κυκλοφορούσαν διαδόσεις και φήμες στους διαδρόμους των νοσοκομείων για την ανάρμοστη συμπεριφορά του Dr. Anjan Kumar Benerjee στην ερευνητική του δραστηριότητα και ότι υπήρχαν πολλοί που θα ήθελαν να μιλήσουν, αλλά προτιμούσαν να σιωπήσουν για πολλούς λόγους, και κυρίως για να μη διακυβεύσουν τη μελλοντική καριέρα τους (ο νόμος της σιωπής, “The code of silence”). Υπήρξε όμως ο Peter Wilmshurst, σύμβουλος καρδιολόγος στο Strewsburry, ένας πολύ δραστήριος και γνωστός σε όλη τη Βρετανία ως whisleblower (πληροφοριοδότης, «εκείνος που τα σφύριξε») σε θέματα δολιότητας στον χώρο της έρευνας (επιτρέψτε μου τον χαρακτηρισμό: «κυνηγός των δολίων ερευνητών»), ο οποίος συγκέντρωσε τις απαραίτητες ενδείξεις και έφερε στο προσκήνιο την περίπτωση του Dr. Anjan Kumar Benerjee. Η Δανία ανήκει στις πρώτες χώρες της Ευρώπης στην οποία το Συμβούλιο Ιατρικής Έρευνας (Danish Medical Research Council) ήδη από το φθινόπωρο του 1992 προχώρησε στη σύσταση Ειδικής Επιτροπής για θέματα Επιστημονικής Δολιότητας (Danish Committee on Scientific Dishonesty). Οι περιπτώσεις που αποκαλύφθηκαν, αφορούσαν σε όλα σχεδόν τα παραπτώματα ανέντιμης συμπεριφοράς στο πεδίο της έρευνας. Μερικά παραδείγματα είναι ενδεικτικά.

1. Πλήρης αντιγραφή (κλεψιτυπία, plagiarism) δημοσιευμένης σε σκανδιναβικό περιοδικό εργασίας με τον

ίδιο τίτλο και με τα ίδια δεδομένα (!) σε μορφή «περίληψης» (abstract) στη βάση δεδομένων MEDLINE. Με την αποκάλυψη της σοβαρής αυτής δολιότητας, το abstract ανακλήθηκε και ο μετέπειτα έλεγχος στην ερευνητική δραστηριότητα του ίδιου συγγραφέα έδειξε ότι σε περισσότερες από 20 εργασίες του υπήρχαν κλεψιτυπίες (plagiarism), που τελικά οδήγησαν στην αποπομπή του από το ιατρικό σώμα. 2. Δημοσίευση αποτελεσμάτων ερευνητικής εργασίας χωρίς άδεια, γνώση και έγκριση των προϊσταμένων του ερευνητή, καθηγητών του Κλινικού Τμήματος που έγινε η εργασία και μάλιστα με την εν αγνοία τους αναγραφή των ονομάτων τους ως συν-συγγραφέων (co-authors). Ο ερευνητής τιμωρήθηκε με απόλυση από το νοσοκομείο. 3. Η πρόταση από αμερικανική εταιρεία αναγραφής σε ολοκληρωμένη ανασκόπηση, αναφερόμενη σε σύσταση φαρμακευτικού προϊόντος, του ονόματος διαπρεπούς ειδικού επιστήμονα (authorship)! Ήταν σαφής η εσκεμμένη δολιότητα της εταιρείας να δώσει την εντύπωση της αμεροληψίας για την ανασκόπηση, παραβαίνοντας όμως τους κανόνες της συγγραφικής εντιμότητας (ghost authorship). Στη Φινλανδία, οι περιπτώσεις που είχαν κατηγορηθεί για δολιότητα στην έρευνα είχαν παραπεμφθεί για εξέταση, είτε στα πανεπιστήμια και τα ερευνητικά κέντρα της χώρας είτε στο Εθνικό Συμβούλιο Ηθικής στην Έρευνα, υπαγόμενο στο Υπουργείο Παιδείας (το Φινλανδικό Σύστημα Ελέγχου της Επιστημονικής Έρευνας είναι αποκεντρωμένο) κατά τα έτη 1994-2000, ανέρχονταν σε 47 (1994-1997: 12 1998: 6, 1999: 19, 2000: 10). Απ’ όλες αυτές η δολιότητα στην ερευνητική διαδικασία διαπιστώθηκε σε 8 περιπτώσεις. Από τα παραπάνω συμπεραίνεται ότι, ενώ ο αριθμός των περιπτώσεων που κατηγορήθηκαν για δολιότητα στην έρευνα αυξήθηκε

εντυπωσιακά στη δεκαετία του ’90, η αποκάλυψη απάτης στην έρευνα αφορούσε σε πολύ μικρό αριθμό περιπτώσεων (περίπου μία περίπτωση ανά έτος). Νορβηγία: Από τον Σεπτέμβριο του 1994 έως τον Σεπτέμβριο του 2000, παραπέμφθηκαν στην Εθνική Επιτροπή Διαχείρισης Δολιότητας στη Βιοϊατρική Έρευνα (National Committee For Handling Scientific Dishonesty in Healthcare Research) 11 συνολικά περιπτώσεις, με την κατηγορία παράβασης των ηθικών κανόνων στον χώρο της έρευνας. Από τις περιπτώσεις αυτές μία ανεκλήθη και μία άλλη παραπέμφθηκε στην Ηθική Επιτροπή της Δανίας λόγω σύγκρουσης συμφερόντων μεταξύ των μελών της Νορβηγικής Επιτροπής (οι Εθνικές Επιτροπές στα θέματα δολιότητας στην επιστημονική έρευνα συνεργάζονται στενά μεταξύ τους). Από τις υπόλοιπες περιπτώσεις, σε τρεις από αυτές διαπιστώθηκαν επουσιώδεις παρεκκλίσεις από τους αποδεκτούς κανόνες ηθικής στην έρευνα και μόνο σε δύο τα μέλη της επιτροπής επιβεβαίωσαν το παράπτωμα της δολιότητας. Ενδιαφέροντα είναι τα αποτελέσματα έρευνας που έγινε στη Νορβηγία (διανεμήθηκε σχετικό ερωτηματολόγιο σε 119 υπεύθυνους ερευνητικών προγραμμάτων) και έδειξε ότι πράγματι η ανάρμοστη συμπεριφορά στη βιοϊατρική έρευνα υπάρχει στη χώρα: 40% απάντησαν ότι είναι πρόβλημα, περισσότεροι από ένας στους τέσσερις απάντησαν ότι ήταν ενήμεροι συγκεκριμένων περιπτώσεων δολιότητας και 18% ότι αυτοί οι ίδιοι είχαν εμπλακεί σε αυτό το αδίκημα.

Παρά το γεγονός ότι ήδη από το 1955 είχε συσταθεί στην Ευρώπη ειδική επιτροπή για τον έλεγχο των θεραπευτικών ιδιοσκευασμάτων, δεν υπήρχαν κανόνες για τον έλεγχο της δολιότητας στην κλινική έρευνα.

Hellenic Medical Review | 63

ΕΠΙΣΤΗΜΗ

ΥΓΕΙΑ

Γερμανία: Μέχρι εδώ και δέκα χρόνια, η γενική εντύπωση που επικρατούσε στην επιστημονική κοινότητα ήταν ότι η δολιότητα και γενικά οι ανεπίτρεπτες συμπεριφορές στον χώρο της έρευνας ήταν χαρακτηριστικό σημάδι της παρακμής στον Νέο Κόσμο. Όμως, το 1997, η γερμανική επιστημονική κοινότητα κυριολεκτικά συνταράχθηκε από τις πολύ σοβαρές υποψίες ότι σε 47 εργασίες δύο πολύ φιλόδοξων ερευνητών στο πεδίο του καρκίνου, του Friedhelm Herrmann και της Marion Brach, παρεισέφρησαν παραποιημένα δεδομένα. Όπως ήταν επόμενο, το θέμα κίνησε το μεγάλο ενδιαφέρον υψηλού γοήτρου ερευνητικών κέντρων, των κοσμητόρων, πρυτάνεων των ανωτάτων πνευματικών ιδρυμάτων, αλλά και των δημοσιογράφων, ακόμη και των εισαγγελέων. Η Marion Brach ομολόγησε στους δημοσιογράφους ότι η αιτία του κακού «ήταν ένα ανακάτωμα sex, βίας, μηχανορραφίας, χαρακτηριστικά στοιχεία της σχέσης της με τον Friedhelm Herrmann». Η Marion Brach έχασε τη θέση της στο Lubeck και ο Friedhelm Herrmann τέθηκε σε διαθεσιμότητα από τη θέση του στο Ulm και στη συνέχεια υπέβαλε την παραίτησή του, προτού ληφθούν οποιαδήποτε πειθαρχικά μέτρα εναντίον του.

64 | Hellenic Medical Review

Το σκάνδαλο Friedhelm Herrmann & Marion Brach, η πτώση της «Γερμανικής Επιστήμης», όπως εκλήθη (“der Untergang der Deutschen Wissenschaft”), αποτέλεσε κατά τη Stefanie Stegemann-Boehe, καμπή για τη Γερμανία στην ιστορία της δολιότητας στην έρευνα, αν και όπως γράφει η ίδια, η ιστορία απάτης στην έρευνα έχει ήδη αρχίσει να γράφεται στη δεκαετία του 1920, αν όχι πολύ νωρίτερα, στον 19ο αιώνα, όταν ο Γερμανός ζωολόγος Ernst Haeckel δημοσίευσε τη διαβόητη γραφική παράσταση που απεικόνιζε έμβρυα διαφόρων σπονδυλωτών ζώων τα οποία σε κάποιο στάδιο της εξέλιξής τους έμοιαζαν παρόμοια, αλλά όπως αποδείχτηκε, επρόκειτο για ένα μόνο έμβρυο παραποιημένο ανάλογα με την περίπτωση και το τι ήθελε να δείξει ο Haeckel. Το γεγονός είναι ότι σχεδόν σε όλες τις δεκαετίες του 20ού αιώνα η δολιότητα στην έρευνα συνέχισε περιοδικά να παρεισφρέει σε όλες τις επιστήμες, και μάλιστα, όχι σπάνια, με πρωταγωνιστές επιστήμονες διεθνούς κύρους. Ενδιαφέρουσα είναι η περίπτωση του βρετανικής καταγωγής βιοχημικού Robert Gullis, η οποία προκάλεσε διεθνή σάλο. Ο Robert Gullis, ο οποίος το 1974 και το 1975 εργαζόταν ως ερευνητής-υφηγητής (Research Fellow) στο διεθνώς γνωστό Ινστιτούτο Max-Plank,

πλαστογράφησε δεδομένα σε ερευνητική εργασία για τους νευροδιαβιβαστές (neurotransmitters). Σημασία έχει το γεγονός ότι η ομάδα του δημοσίευσε αρκετά άρθρα τα οποία βασίζονταν στα «κατασκευασμένα» δεδομένα του, με ό,τι αυτό από επιστημονική άποψη συνεπάγεται. Η κλεψιτυπία (αντιγραφή, plagiarism) δεν είναι σπάνιο φαινόμενο στη γερμανική επιστημονική βιβλιογραφία. Συνήθως πρόκειται για αντιγραφή κειμένων από συγγράμματα, ανασκοπήσεις, εργασίες, χωρίς την άδεια των συγγραφέων και χωρίς την επιβαλλόμενη βιβλιογραφική μνεία. Μια περίπτωση ιδιαίτερου ενδιαφέροντος κατέληξε στο δικαστήριο τη δεκαετία του 1970. Μια υποψήφια διδάκτωρ βιολογίας μήνυσε τον επιβλέποντα προϊστάμενό της, γιατί, εν αγνοία της, περιέλαβε σε επιστημονική πραγματεία τα μη εισέτι δημοσιευθέντα αποτελέσματα της διατριβής της. Υπήρξαν και αρκετές άλλες περιπτώσεις δολιότητας στον χώρο της έρευνας στα γερμανικά κρατίδια, που αφορούσαν τόσο στις βιοϊατρικές επιστήμες, όσο και σε επιστήμες διαφορετικού γνωστικού αντικειμένου. Η αναφορά τους εκφεύγει των στόχων της παρούσας ανασκόπησης, θα αναφερθώ όμως σε δύο περιπτώσεις που θα μπορούσαν να υπαχθούν στην κατηγορία που ο Lesley H. Rees χαρακτηρίζει ως «παραδολιότητα» (parafraud).

⊲ Το 1983, ο πρύτανης του Πανεπιστημίου Essen, Horst Gentsch, παραιτήθηκε από το αξίωμά του, γιατί στον εναρκτήριο πρυτανικό λόγο του είχε περιλάβει αποσπάσματα (χωρίς την οφειλόμενη αναφορά προέλευσης των κειμένων) από επιστημονικό δοκίμιο άλλου συγγραφέα, το οποίο είχε δημοσιευτεί προ διετίας. ⊲ Το ζεύγος ερευνητών Marion Brach & Friedhelm Herrmann, που ανέφερα προηγουμένως, όπως ομολόγησε η Brach, έκαναν κατάχρηση της θέσης τους, συνιστώντας απόρριψη αίτησης χρηματοδότησης (επιχορήγησης, grant), η οποία υποβλήθηκε στην αγγλική γλώσσα, σε σύντομο

όμως χρονικό διάστημα το ζεύγος υπέβαλε, λίγο-πολύ, την ίδια αίτηση (μεταφρασμένη στα γερμανικά), για λογαριασμό τους και στον ίδιο οργανισμό χρηματοδότησης. Γαλλία: Η γνωστή γαλλική εφημερίδα France Soir με τον τίτλο:

“Le medecin fournissait trop de Cobayes” «Ο γιατρός προμηθεύει πάρα πολλά ινδικά χοιρίδια» έγραψε στις 15 Δεκεμβρίου 2001:

«Το άρθρο αυτό μιας καθημερινής εφημερίδας αναφέρεται σ’ έναν γιατρό γενικής ιατρικής που κατηγορήθηκε για δολιότητα, πλαστογραφία και χρήση της πλαστογραφίας και δημοσιεύεται κατ’ απαίτηση της Γαλλικής Υπηρεσίας Ασφαλείας Υγιεινής και Προϊόντων Υγείας (Αgence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (Affsaps)». Παρά το γεγονός ότι ήδη από το 1955 είχε συσταθεί στην Ευρώπη ειδική επιτροπή για τον έλεγχο και την αξιολόγηση των θεραπευτικών ιδιοσκευασμάτων (European Agency for the Evaluation of Medical Products, EMEA), δεν υπήρχαν κανόνες για τον έλεγχο του ειδικού προβλήματος της δολιότητας στην κλινική έρευνα. Το νέο Ευρωπαϊκό Κοινοβούλιο δημοσίευσε τον Μάιο του 2001, ντιρεκτίβα του Συμβουλίου (European Parliament & Council Directive) σχετική με τους κανόνες συμπεριφοράς όσον αφορά στην καλή κλινική πράξη και στις κλινικές έρευνες για θεραπευτικά προϊόντα και η οποία εμμέσως απευθυνόταν στο θέμα της δολιότητας και μόνον όσον αφορά «στην αξιοπιστία των δεδομένων» (“credibility of data”). Ακόμη και μέχρι σήμερα, πενήντα και πλέον χρόνια μετά τη δημιουργία της Ευρωπαϊκής Ένωσης, δεν υπάρχουν σαφείς γενικοί κανόνες που να έχουν υιοθετηθεί από όλα τα κράτη-μέλη για την ταυτόσημη,

Hellenic Medical Review | 65

ΕΠΙΣΤΗΜΗ

ΥΓΕΙΑ

χωρίς παρεμβάσεις, προσέγγιση του σοβαρού προβλήματος των διαφόρων μορφών δολιότητας στην έρευνα. Ως εκ τούτου, στη Γαλλία δεν υπάρχουν επίσημα στατιστικά στοιχεία για το ποσοστό των περιπτώσεων δολιότητας, ιδιαίτερα στις κλινικές δοκιμές φαρμάκων / θεραπευτικών προϊόντων, οι οποίες τελούν κάτω από τον έλεγχο-ευθύνη της Γαλλικής Υπηρεσίας Υγιεινής των Προϊόντων Υγείας (Αgence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé( Affsaps). Παρ’ όλα αυτά, οι Lock S & Weels F. στη δεύτερη έκδοση του βιβλίου τους (1996) αναφέρουν ένα ποσοστό της τάξεως του 2%. Ασία: Πολύ πρόσφατα η δολιότητα στην έρευνα παρεισέφρησε και στις χώρες της Ασίας, με κορυφαία περίπτωση τις αμφισβητούμενες εργασίες του Νοτιοκορεάτη ερευνητή Hwang Woo Suk στο πεδίο της παραγωγής των αρχέγονων κυττάρων. Αλλά και η Ιαπωνία και η Κίνα επικρίθηκαν για σοβαρές περιπτώσεις δολιότητας στην έρευνα και στις δύο χώρες. Η περίπτωση του Νοτιοκορεάτη Hwang Woo Suk είναι ιδιαιτέρως ενδιαφέρουσα. Ο Hwang Woo Suk κάποτε επευφημήθηκε ως ένας «πρωτοπόρος ερευνητής», ο οποίος τίμησε τη χώρα του, η οποία με τη σειρά της τον τίμησε ως “Scientific American´s Research Leader of the Year 2005”. Όμως τώρα η σταδιοδρομία του εκτοπίσθηκε στο περιθώριο, όπου εντάχθηκε στη μικρή, ευτυχώς, αλλά, όπως χαρακτηρίστηκε, «αχρεία» ομάδα επιστημόνων οι οποίοι είχαν περιπέσει στο σοβαρό αδίκημα της δολιότητας στην ερευνητική τους δραστηριότητα. Ο χρόνος δεν μου επιτρέπει να μπω σε λεπτομέρειες. Ο Hwang Woo Suk, τον Μάιο του 2005, έγινε διεθνώς γνωστός με τη δημοσίευση στο περιοδικό Science της εργασίας του σχετικά με την παραγωγή αρχέγονων κυττάρων (stem cells) από το DNA ασθενών, επιστημονικό επίτευγμα που θεωρήθηκε το πρώτο βήμα κατά παραγγελία γενετικά ταιριαστών (κλωνοποιημένων) οργάνων για αντικατάσταση προσβεβλημένων ιστών. Κι ακόμα για τη «δημιουργία» του Snuppy (δημοσιεύτηκε τον ίδιο χρόνο

66 | Hellenic Medical Review

στο περιοδικό Nature), ενός αφγανικής ράτσας κυνηγόσκυλου, του πρώτου κλωνοποιημένου σκυλιού. Η συνέχεια είναι διεθνώς γνωστή – τα ηθικά ολισθήματα δολιότητας του Hwang Woo Suk δεν άργησαν να αποκαλυφθούν. Στις 29 Δεκεμβρίου 2005, ομάδα επιστημόνων του Εθνικού Πανεπιστημίου της Σεούλ ανακοίνωσε ότι ο Hwang Woo Suk δεν ήταν σε θέση να δώσει δεδομένα προς υποστήριξη των ευρημάτων του των δημοσιευθέντων τον Μάιο του 2005. Την ίδια μέρα, το περιοδικό Science ανακοίνωσε ότι με βάση νέες αναφορές, «κινείται προς ανάκληση της εργασίας». Επίσης, η περίπτωση της δημιουργίας του Snuppy εξετάζεται ενδελεχώς από το περιοδικό Nature και τελευταίο, αλλά κάθε άλλο παρά ελάχιστο, έγινε αποκήρυξη της τιμής “Scientific American´s Research Leader of the year 2005” που του είχε απονεμηθεί. Ένα ακόμα ηθικό παράπτωμα δολιότητας του Hwang Woo Suk ήταν και η εμπλοκή του Αμερικανού συνεργάτη του, Καθηγητή Ιατρικής στο Πανεπιστήμιο του Pittsburgh, Gerard Scatten, το όνομα του οποίου είχε συμπεριληφθεί χαριστικώς (gift authorship) στην εργασία, ως συν-συγγραφέας (senior author), ο οποίος όμως πολύ λίγο είχε συμμετάσχει στη συγκεκριμένη έρευνα. Η υπόθεση του Καθηγητή Schatten ερευνάται τώρα από το Πανεπιστήμιο του Pittsburg. Στο φάσμα της δολιότητας στη έρευνα η περίπτωση του Hwang Woo Suk είναι ίσως μοναδική, γιατί είναι συνυφασμένη όχι μόνο με επιστημονικά ζητήματα αλλά και με πολιτικά, οικονομικά και δημοσίου συμφέροντος θέματα. Η κυβέρνηση της Νότιας Κορέας, προσβλέποντας στη σημασία της προαγωγής της έρευνας στα αρχέγονα κύτταρα (stem cells), έδωσε στο εργαστήριο του Hwang Woo Suk χρηματική επιχορήγηση ύψους 65 εκατομμυρίων αμερικανικών δολαρίων, ενώ ακόμη ένας συνεργάτης του Hwang Woo Suk και συν-συγγραφέας στις εργασίες του, είναι επιστημονικός σύμβουλος του προέδρου της Νότιας Κορέας, Roh Moo Hyun.

23 ● 02 ● 22

LIVE ON YOUR SCREEN presents

2nd R&D and Innovation in Healthcare conference Health as a Driving Force of the Greek Economy

o 2o συνέδριο για την Έρευνα, την Ανάπτυξη και την Καινοτομία στην Υγεία ανοίγει τις πύλες του την Τετάρτη 23 Φεβρουαρίου 2022 με θεματική: «Η Υγεία ως Κινητήρια Δύναμη για την Ελληνική Οικονομία». Ένα forum ανταλλαγής απόψεων για την εφαρμογή πρωτοβουλιών σχετικών με την έρευνα καινοτομία και ανάπτυξη στο χώρο της υγείας όπου θα συζητηθούν θέματα που αφορούν • στη διαχείριση της έρευνας και τα κίνητρα που απαιτούνται για την ανάπτυξη και προώθηση της, • στα συστημικά μοντέλα που πρέπει να εφαρμοστούν για να ενισχυθεί η έρευνα και ανάπτυξη (π.χ. δομές τύπου τεχνολογικών πάρκων ή συμπράξεις δημοσίου και ιδιωτών), • στη θετική επίπτωση της καινοτομίας στην οικονομική ανάπτυξη της χώρας, • στη σύνδεση Έρευνας και Ανάπτυξης με την ανακάλυψη breakthrough φαρμάκων και κατ’ επέκτασιν στην κλινική έρευνα και πρόσβαση των ασθενών σε αυτά.

Απευθύνεται σε:

Εκπροσώπους υπουργείων και κυβερνητικών φορέων, Ακαδημαϊκούς, Καθηγητές – Ερευνητές, Θεσμικούς φορείς, Παρόχους υγείας, Ιατρούς, Φαρμακοποιούς, Στελέχη φαρμακευτικών εταιρειών, ιατροτεχνολογικού εξοπλισμού & διαγνωστικών, ιδιαίτερα από τον Ιατρικό τομέα και τον τομέα κλινικών μελετών, Επικεφαλής έρευνας και ανάπτυξης εταιρειών στο χώρο της υγείας, Συμβουλευτικές εταιρείες, Επενδυτές στο χώρο της υγείας, Συλλόγους ασθενών, Φοιτητές, Δημοσιογράφους

www.rndinnovationconference.gr Χορηγίες & Συμμετοχές: Χρυσούλα Κορδούλη, T: 210 6617777 (εσωτ. 204), E: ckordouli@boussias.com Περιεχόμενο: Ρενάτα Βαλσαμή, T: 210 6617 777 (εσωτ. 147), E: rvalsami@boussias.com Ναταλία Τουμπανάκη, T: +30 210 6617 777 (εσωτ. 289), E: ntoubanaki@boussias.com

Official Publication

HealthDaily

Για καθημερινή έγκυρη ενημέρωση Αν ζητάτε:

• έγκυρη καθημερινή ενημέρωση για όλα τα

θέματα που αφορούν τον κλάδο της υγείας • πλήρη κάλυψη καθημερινών θεμάτων • αποκλειστικές ειδήσεις • διεθνή επικαιρότητα για θέματα υγείας • επιχειρηματικά νέα • ενημέρωση για συνέδρια και ημερίδες • επιστημονικά θέματα • ειδικά αφιερώματα • συνεντεύξεις με κορυφαίους επιστήμονες, ερευνητές και στελέχη του κλάδου υγείας

Γίνετε σήμερα συνδρομητές μας, και το Health Daily θα βρίσκεται καθημερινά στις οθόνες σας!

ΑΡΧΙΣΥΝΤΑΚΤΡΙΑ: Νέλλη Καψή, T: 210 6617777 (εσωτ. 204), F: 210 6617 778, E: nellykapsi@yahoo.com ΔΙΑΦΗΜΙΣΗ: Χρυσούλα Κορδούλη, T: 210 6617777 (εσωτ. 204), F: 210 6617 778, E: ckordouli@boussias.com ΣΥΝΔΡΟΜΕΣ: Αμαλία Ψιλούδη, T: 210 6617777 (εσωτ. 231), F: 210 6617 778, E: apsiloudi@boussias.com Θανάσης Μουτζίκος, T: 210 6617777 (εσωτ. 263), F: 210 6617 778, E: amoutzikos@boussias.com