2 mdr tb issukiai lt by Aurimas Jaskonis

TB epidemiologinė situacija Europos regione.

MDR TB iššūkiai. Naujų TB vaistų vaidmuo. Manfred Danilovits Tartu University Hospital, Estonian NTP Program PSO konsutantas MDR TB klausimais PHLT/OTH/0515/0001

Po 2015 TB strategija: Vizija, tikslai, uždaviniai Vizija:  Pasaulis be TB  Nulis mirčių, ligų bei kančių dėl TB

Tikslas:  Pasaulinės TB epidemijos pabaiga

Uždaviniai 2025 m. :  75% sumažinti mirčių dėl TB (lyginant su 2015)  50% sumažinti TB susirgimų skaičių (< 55/100,000)  Sergančiųjų šeimos neturėtų patirti milžiniškų nuostolių dėl TB

Tikslai 2035:

 95% sumažinti mirčių dėl TB (lyginant su 2015)  90% sumažinti TB susirgimų skaičių (<10/100,000)

Klasifikacija pagrįsta rezistentiškumu vaistams Atvejai yra skirstomi į klases pagal jautrumo vaistams tyrimą (DST) išskirtose M.tuberculosis kultūrose:

• Monorezistencija: atsparumas tik vienam pirmo pasirinkimo vaistui prieš tuberkuliozę. • Polirezistentiškumas: atsparumas daugiau nei vienam pirmo pasirinkimo vaistui prieš tuberkuliozę (bet ne izoniazidui ir rifampicinui) • Multirezistentiškumas: atsparumas bent jau abiems izoniazidui ir rifampicinui. • Išplėstinis rezistentiškumas vaistams: atsparumas bet kuriam fluorochinolonui ir bent vienam iš trijų antros eilės injekuojamų vaistų (kapreomicinui, kanamicinui ir amikaciui) kartu su multirezistentiškumu • Rezistentiškumas rifampicinui: atsparumas rifampicinui nustatytas naudojant fenotipinius ir genotipinius metodus su ar be kartu esančiu atsparumu kitiems vaistams prieš TB (mono-, poli, multirezisteniškumu ar išplėstiniu rezistentiškumu. TB apibrėžimai ir ataskaitų nuorodos – 2013 m. redakcija © World Health Organization 2013

TB atsparumo vaistams priežastys • mikrobiologiniai, klinikiniai ir programų sąlygoti veiksniai skatinantys susidaryti vaistams atsparias TB formas, •

pagrindinė priežastis yra žmogiškasis faktorius.

• Mikrobiologijos požiūriu rezistentiškumas vaistams yra genetinės mutacijos rezultatas, lemiantis, kad bakterijos mutantai yra nejautrūs tam specifiam vaistui. Netinkamai arba neteisinga parinktas chemoterapijos režimas gali sąlygoti, kad vaistams rezistentiški mutantai taps dominuojantys konkretaus paciento organizme. • Teisinga chemoterapija skiriant pirmos eilės vaistus pacientams, kurių TB yra jautrūs, yra tinkamiausias kelias išvengti atsparumo vaistams išsivystymo

Du pagrindiniai XDR TB rizikos veiksniai • Nepavykęs prieštuberkuliozinis gydymas, kurio sudėtyje buvo leidžiamas antros eilės vaistas ir fluorokvinolonas • Artimas kontaktas su XDR-TB pacientu ar nesėkmingai antros eilės vaistais gydytu pacientu

Veiksniai, lemiantys vaistams atsparios TB išsivystymą • • • • • • • •

Gydymas be DOT Pavėluota laboratorinė diagnostika Paramos pacientams trūkumas Pacientų mokymų trūkumas Pacientai su mono- ar polirezistentiškumu Neužtikrintas greitas ištyrimas Paskirtas netinkamas gydymo režeimas Pridedamas kitas vaistas, jei paciento būklė negerėja arba blogėja • Nenaudojami fiksuoti dozių deriniai • Ilga hospitalizacija, IC trūkumas • ŽIV infekcija *(greiti testai!)

TB Europos regione, 2012 TB registruotų atvejų dažnis Registruotų atvejų dažnis (visos šalys) Apskaičiuotas dažnis (visos šalys) Registruotų atvejų dažnis (18 didelio proriteto šalių) Registruotų atvejų dažnis (ES šalys)

18 didelio prioriteto šalys (87% visų TB atvejų): Armėnija, Azerbaidžianas, Baltarusija, Bulgarija, Estija, Gruzija, Kazachstanas, Kirgizija, Latvija, Lietuva, Moldova, Rumunija, Rusija, Tadžkistanas, Turkija, Turkmenistanas, Ukraina, Uzbekistanas Tuberkuliozės kontrolė pasaulyje: PSO ataskaita 2013. Ženeva: PSO, 2013 (WHO/HTM/TB/2013.11)

TB ir migracija; EU-15 ir Rytų Europa Nustatyti nauji atvejai pagal kilmę; EU-15, 2012

Nacionalinė TB našta dėl migrantų; CAR, 2011

Kirgizija Tadžkistanas Uzbekistanas

Minimalus įvertinimas

Maksimalus įvertinimas

Tuberkuliozė tarp darbo migrantų; Rusijos Federacija, 2007 Gimtos kilmės

Užsienio kilmės

Sources:  ECDC/WHO-Europe. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2014 Stockholm, ECDC, 2014.  Project Hope, IOM, IFRC, WHO. Situation analysis for Global Fund, 2011.  N. Frolova, Unit for Surveillance of Inf. and Parasitic Diseases, Moscow. Presentation in Wolfheze 2008. (600,000 persons examined during Mar-Dec 2007 3,058 TB cases detected [>500 per 100,000])

Nežinoma Deportuota Hospitalizuota

MDR-TB kontrolė; PSO Europa, 2012 Bendrai apskaičiuota Apskaičiuotas tikslas Nustatytas kaip MDR-TB Įtraukti gydymui Išgydyti (2010)

ECDC, ECDC,Stebėjimo Surveillance ataskaita, Report, 2014 2014 Apskaičiuotas M/XDR TB atvejų skaičius pasaulyje (2012) ~ 450 000

Multirezistentiškumas tarp naujų plautinės TB formos atvejų 2012 m. naujų plautinės TB formų su multirezistentiškumu atvejų dalis sudarė 2.6% (0–20.5%). Pav. 8: naujų plautinės TB formų su multirezistentiškumu atvejų dalis pagal šalis , 2012

< 1% 1 to 1.9%

2 to 4.9% ≥ 5% Neįtraukta į ataskaitą 11

TB/ŽIV bendra infekcija 2012 ŽIV teigiamų atvejų dalis tarp TB sergančiųjų Su žinoma ŽIV būkle ES/EEA buvo 5.5% (0–16.5%). Pav. 11: ŽIV teigiamų atvejų dalis tarp TB sergančiųjų su žinoma ŽIV būkle, 2012

< 1% 2 to 4.9% 5 to 9.9% ≥ 10% Neįtraukta arba nepateikiama ataskaita 12

TB/ŽIV PSO Europos regione, 2012 000popula TB sergamumas (n/100 gyventojų) on) (n/100,000 TB incidence

dažnis, among ŽIV dažnis TB atvejų irin Es matedApskaičiuotas TB incidence, HIVTB prevalence new TBtarp casesnaujų and TB/HIV caseload 18 high priority TB/ŽIV atvejų dalis 18 countries didelio prioriteto šalių 200 180 160

Rep Moldova

140

Kazakhstan

120

5,2 % visų naujų TB atvejų yra kartu su ŽIV (18800 TB/ŽIV atvejų)

Kyrgyzstan

Georgia Tajikistan

100

Romania Uzbekistan

Azerbaijan

Belarus Lithuania Latvia

Armenia

Ukraine

Russia

Bulgaria Turkey

Estonia

0 00

08 10 12 HIV prevalence tarp amongnaujų new TB TB cases (%) (%) ŽIV paplitimas atvejų

MDR našta Pasaulyje: 300 000 MDR-TB atvejų, 83 % 27 didelio MDR dažnio šalyse Europoje: 74 000 MDR-TB atvejų 98% 15 didelio MDR dažnio šalyse

MDR dalis procentais

Apskaičiuotas MDR dažnis tarp naujų ar pakartotinai gydytų TB pacientų 18 didelio prioriteto PSO Europos regiono šalyse, 2013 Tarp anksčiau gydytų TB atvejų Tarp naujų TB atvejų

NerimÄ&#x2026; keliantis vaistams atsparios tuberkuliozÄ&#x2014;s paplitimas Baltarusijoje: Minske atlikto tyrimo rezultatai

Ĺ alys, kuriose buvo nustatytas bent vienas XDR-TB atvejis iki 2013 spalio

Nustatytas bent vienas atvejis Nenustatyta nei vieno atvejo NeĹžinoma

MDR-TB gydymo rezultatai MDR-TB kohorta 2007-2010 m.* Išgydyti

Baigtas gydymas

Mirė

Gydymas nesėkmingas

Dingę stebėjimo metu

Nevertinta

*Atvejų skaičius nurodytas dešinėje

7 rodiklis: Gydymo sėkmės dažnis Tikslas: Gydymo sėkmės dažnis bent 85% naujų plautinės formos kultūroje patvirtintų atvejų. Status 2012: Gydymo sėkmės dažnis ES/EEB buvo 76.5% (nuo 0–91.3%), tikslas pasiektas trijose šalyse

Gydymo sėkmė (%)

Pav 10: Naujų plautinės formos kultūroje patvirtintų atvejų gydymo sėkmės dažnis 2011, pagal šalis, ES/EEB, 2012

2011 m. Airijoje ir Maltoje neregistruota nei vieno naujo atvejo. Trys ES/EEB narės šalys nepateikė gydymo rezultatų ataskaitų

Multirezistentiškos TB gydymo rezultai pastaraisiais metais Multirezistentiškos TB gydymo rezultatai šiek tiek pagerėjo per keletą pastarųjų metų nuo 2008 iki 2010, ES/EEB. Pav. 18: 24-mėnesių vaistams multirezistentišku TB atvejų gydymo rezultatai nuo 2008 iki2010, pagal ligos nustatymo metus, ES/EEB, 2012 40

Gydymo sėkmingumas (%)

cohort 2008 cohort 2009

cohort 2010 20

0 Sėkmingas Success

Mirė Died

Nesėkmingas Failed

Nutraukė Defaulted gydymą

Vis on dartreatment gydymas Still

Persikėlė arba Transferred or nežinoma unknown 19

2011 version due out year

• Parengtos gairės, bet tik keletas rekomendacijų yra pagrįstos stipriais įrodymais • Geriausios gairės yra bevertės, jei vaistai yra neprieinami • Geriausi vaistai yra beverčiai, jei pacientai jų netoleruoja ar prastai laikosi gydymo

ERS J. 2014; 44 (1) 23-63

Pacientų, sergančių vaistams multirezistentiška / išplėstinio rezistentiškumo tuberkulioze, gydymas Europoje: TBNET sutarimas

Pagrindiniai iššūkiai gydant MDR/XDR TB           

Vėlyva diagnozė. Kokybės kontrolės laboratorijų trūkumas Ribotas M/XDR-TB gydymo prieinamumas Silpna antros eilės vaistų vartojimo kontrolė Didelė antros eilės vaistų kaina Vaistų rezistentiškumo problema vaikų atvejais yra nepakankamai vertinama Daugėja ŽIV užsikrėtusiųjų pacientų su vaistams atsparia TB atvejų Migrantų gydymas (stigma, nereguliuojamas, daug nutraukia gydymą) Infekcijos kontrolės priemonių trūkumas (perdavimas ligoninėse) Reikia daugiau patirties gydant šalutinius poveikius Blogas gydymo laikymasis ir per ilgas gydymo laikotarpis Šiuo metu naujų TB vartojimas yra nereguliuojamas. Dauguma šalių nėra pasiruošusius užtikrinti jų prieinamumą.

Su pacientais susiję klausimai  Pacientai atsisako gydymo  Ambulatorinis užkrėsti galinčių pacientų gydymas?

 Šalutiniai MDR-TB vaistų poveikiai  Pacientai, kurie nutraukia gydymą, ar nesėkmingo gydymo atveju tampa MDR-TB nešiotojais ir kelia grėsmę visuomenės sveikatai.

 Profilaltinis didelės MDR/XDR-TB rizikos žmonių gydymas kol kas yra kontraversiškas

Vaistai nuo TB : pirmos, antros ir trečios eilės vaistai: Antros eilės vaistai

Pirmos eilės vaistai

Cikloserinas PAS Etionamidas Isoniazidas

INJECTABLES

Kanamicinas Rifampicinas

Streptomicinas

Amikacinas Kapreomicinas

Pyrazinamidas

Etambutolis

Protionamidas Trečios eilės vaistai (Efektyvumas neaiškus)

Linezolidas Imipenemas,

Meropenemas Didelės dozės INH Ofloksacinas Amoksicilinas/ Klavulano r. Levofloksacinas Klaritromicinas

Ciprofloksacinas

Moksifloksacinas Klofazominas

Nauji vaistai: Bedakvilinas (Sirturo*) Delamanidas (Deltyba*)

Vaistams multirezistentiškos plaučių tuberkuliozės gydymo režimas ir pacientų baigtys: 9153 pacientų individualių duomenų meta-analizė Gydymas buvo individualizuotas 26 tyrimuose, kuriuose dalyvavo 5985 pacientai, o standartizuotas 6 tyrimuose, kuriuose dalyvavo 2968 pacientai. 200 pacientų dviejuose centruose buvo gydomi pagal stamdartizuotą gydymo režimą tik pirmos eilės vaistais; visi kiti vaistai gavo antros eilės gydymą. Visuose, išskyrus vieną, tyrimuose, gydymo sėkmė arba nesėkmė buvo apibrėžiami pagal tokį patį ar panašų apibrėžimą. Nustatyta, kad gydymas sėkmingas buvo 4934 (54%) pacientams, 732 (8%) – nesėkmingas, 1392 (15%) mirė, ir 2095 (23%) gydymą nutraukė. 9153 pacientų individualių duomenų meta-analizė rodo, kad į MDR-TB gydymo schemą turėtų būti įtrauktas vėlesnės kartos kvinolona, ir etionamidas ar protionamidas. Optimalus skaičius tikėtinai efektyvių vaistų pradinėje intensyvioje stadijoje turėtų būti bent keturi, vėliau tęsiant gydymą bent trys. Citation: Ahuja SD, Ashkin D, Avendano M, Banerjee R, Bauer M, et al. (2012) MDR TB Treatment Regimens and Patient Outcomes: An Individual Patient Data Meta-analysis of 9,153 Patients. PLoS Med 9(8): e1001300. doi:10.1371/journal.pmed.1001300

MDR-TB gydymo režimų sudarymo principai 1. Įtraukti bent keturis tikėtinai efektyvius vaistus prieš TB taip pat ir pirazinamidą į intesyvaus gydymo fazę. Rekomenduojama skirti daugiau nei keturis SLD vaistus, jei kai kurių vaistų efektyvumas nėra žinomas. 2. Tęsiant gydymą turėtų būti bent trys SLD vaistai (pirazinamidas turėtų būti tęsiamas jei yra didelis plaučių pažeidimas). Rekomenduojama skirti daugiau nei tris SLD vaistus, jei kai kurių vaistų efektyvumas nėra žinomas. 3. Įtraukti fluorokvinoloną – stipriai rekomenduojama vėlesnės kartos (levofloksacinas ar moksifloksacinas) 4. Etambutolis gali būti, tačiau nėra laikomas pagrindiniu gydymo vaistu. 5. Įvertinkite atsparumo vaistams duomenis (individualius ar vietinius) ir paciento gydymo anamnezę prieš skirdami gydymą. 6. Intensyvaus gydymo fazė turi būti bent 8 mėnesių trukmės ir tęstis bent 4 mėnesius po konversijos (rinktis ilgesnį). 7. Bendra gydymo trukmė turėtų būti bent 20 mėnesių ir tęstis bent 18 mėnesių po konversijos

Kiti svarbūs klausimai, susiję su gydymu  Vaistai skiriami 6 -7 kartus per savaitę, po konversijos 5-6 kartus per savaitę

 Tiesiogiai stebimas gydymas (DOT) visą gydymo kursą

 Apsvarstyti chirurginį gydymą, jei liga yra lokalizuota.

 Gydyti ŽIV (ARV)  Gydyti šalutinius poveikius ir gretutines ligas  Užtikrinti stebėjimą ir paramą gydymo laikymuisi

PSO rekomenduojamas standartinis gydymo režimas MDR TB atveju

8ZKa(Ca, Am)LfxPtoCs (PAS) /12LfxPtoCs

(stipri rekomendacija, žemos kokybės įrodymai )

XDR-TB gydymas  Esant atsparumui kvinolonui ir leidžiamiems vaistams,



   

gydymo pasirinkimas yra ribotas Linezolidas ir bet kokie likę leidžiami vaistai tampa pagrindiniais gydymo vaistais, kartu su bet kokiais geriamaisiais vaistams, kuriems yra in vitro nustatytas jautrumas Įtraukti naujesnės kartos fluorokvinoloną – moksifloksaciną nepaisant DST duomenų (atsparumo ofloksacinui) Skirti bedakviliną ar delamanidą Operacija, jei liga lokalizuota Įvertinti: kai kurie pacientai gali būti negydytini

Linezolidas (Zyvoksidas)  Linezolidas yra geras papildomas vaistas, kai nėra kitų galimų vaistų

 Puikus aktyvumas prieš M. tb in vitro  Rekomenduojama paros dozė 600 mg (sumažinti iki 300 mg?)

 Didelė gydymo kaina – galėtų būti sumažinta naudojant generinius vaistus

 Gali pasireikšti sunkūs šalutiniai poveikiai – mielosupresija, periferinė neuropatija, regėjimo pokyčiai

 Reikalingi tolimesni klinikiniai tyrimai (vykdomi) Linezolid seems highly active in combination treatment of MDR-TB Migliori GB, et al "Efficacy and tolerability of linezolid in the treatment of MDR-TB cases: a TBNET study in Germany and Italy" ERS 2008; Abstract 1356.

Pagrindiniai šalutinių poveikių gydymo principai  MDR TB pacientams su šalutiniais poveikiais reikalinga dar geresnė

  

priežiūra Dauguma šalutinių poveikių yra nesunkūs ir gali būti kontroliuojami nenutraukiant gydymo Kai kurie šalutiniai poveikiai gali būti pavojingi gyvybei, jei yra laiku neatpažįstami ir tinkamai gydomi Jei šalutiniai poveikiai nėra gydomi yra didesnė rizika, kad pacientas nutrauks gydymą ir gydymas bus nesėkmingas Reikalinga strategija tokių pacientų palaikymui siekiant išvengti gydymo atsisakymo dėl šalutinių poveikių Pasireiškus šalutiniams poveikiams, turi būti prieinami papildomi vaistai Gali tekti visam laikui nutraukti gydymą vienu ar keliais vaistais arba pakeisti juos kitais vaistais

Pacientų, kuriems pasireiškė specifiniai šalutiniai poveikiai, dalis (%)

Specifinių specialiųjų šalutinių poveikių dažnis 5 DOTS-Plus projektuose (818 pacientų kohorta)

INT J TUBERC LUNG DIS 14(3):275-281 2010 The Union

Priežastys ir indikacijos operacijai  Pašalinti plaučių audinį, kuris yra bakterinės infekcijos šaltinis  Vaistų patekimas į mirusius, fibrozuotus ar kavernozinius audinius yra ribotas

 Chirurginis gydymas yra svarbi papildoma priemonė gydant pacientus su kavernomis, pažeistu plaučių audiniu ar esant didelio laipsnio atsparumui

 Lokalizuotos ertmės ar išplitęs tačiau židininis plaučių pažeidimas

 Yra dar bent 3 efektyvus vaistai  Kosėjimas su krauju ar kitos plaučių irimo pasekmės (t.y. aspergiloma, bronchektazė, broncho-pleurinė fistulė, empiema)

Įrodymai dėl antros eilės vaistų gydant DR-TB  Visi duomenys patvirtinantys jų naudojimą yra gauti iš stebėjimo kohortų tyrimų ir meta-analizių.  Reikia vartoti 5-7 toksiškus vaistus 18-36 mėnesius

 Nei vienas iš vaistų naudojamų MDR-TB gydymui nebuvo tirtas atsitiktinės atrankos MDR-TB gydymo klinikiniuose tyrimuose  Visi siūlomi gydymo režimai bei trukmė paremti stebėjimo tyrimais bei ekspertų nuomone  Sudėtinga pacientams ir įtraukti į programų įgyvendinimą  Gydymo efektyvumas yra mažas

 Vykstantis STREAM tyrimas yra pirmasis atsitiktinės atrankos kontroliuojamas tyrimas

Trumpesnių režimų poreikis-Taip •

Bangladešo režimas

(sėkmės dažnis: 87%) Sėkmingas 9 mėnesių Bangladešo režimas gydant MDR-TB 500 pacientų.

Am J Respir Crit Care Med Vol 182. pp 684–692, 2010

•

INT J TUBERC LUNG DIS, 2014, 18(10):1180-1187

STREAM tyrimas

• STREAM yra atsitiktinės atrankos kotroliuojamas tyrimas vykdomas šiuo metu Etiopijoje, Pietų Afrikoje ir Vietname • Kontrolinis režimas yra šiuo metu lokaliai naudojamas PSO rekomenduojamas režimas dalyvaujančiose šalyse

• Tyrime naudojamas režimas yra labai panašus į režimą naudotą Bangladeše išskyrus tai, kad didelės dozės moksifloksacinas yra skiriamas vietoje didelės dozės gatifltaksino. www.controlled-trials.com/ISRCTN78372190/STREAM

M/XDR-TB neišspręstos problemos  M/XDR-TB atvejų skačius didėja ypar Rytų Europje ir Centrinėje Azijoje  Trūksta stebėjimo ir atitinkamų duomenų prieinamumo  Kompensacija už vaistų jautrumo tyrimą yra nepakankama, todėl nustatoma ir registruojama nedidelė atvejų su atsparumu vaistams dalis  Kaip išvengti klaidų gydant įprastą TB ir MDR TB ?  Kaip išvengti MDR-TB perdavimo kitiems pacientams, sveikatos priežiūros darbuotojams ir lankytojams-Ligoninės yra vieta perduoti MDR-TB ?  Kaip gydyti MDR-TB pacientų kontaktinius asmenis?  Esant ekstremaliems M/XDR-TB atvejams, kai gydymas nebegalimas, reikia užtikrinti į pacientą orientuotą paliatyvinią slaugą ir socialinę paramą.

Nauji molekulinės diagnostikos metodai Aukštosios technologijos paprastomis sąlygomis: Xpert MTB TN ir RIF atsparumo nustatymui

• Šio metodo privalumai – – – – – – –

Sumažėja pavėluotų diagnozių Padidėja gydymo dažnis Sumažėja mirtingumas Sumažėja atsparumo vaistams plitimas Sumažėja nesėkmingo gydymo ir atkryčių Sumažėja kaštai Pagerėja IC situacija

PSO strategija ir gairės dėl naujų vaistų įvedimo

Naujų TB vaistų įvedimo strateginis planas

PSO darbo grupė dėl Naujų vaistų kūrimo strategijos 2012 balandžio – 2014

Standartinė kūrimo strategija

Ekspertų įvertinimai

Tarpinės rekomendacijos

Bedkilinas (2013 sausis) Delamanidas (2014 balandis)

Įgyvendinimo strategijos paketas

Parama šalims

Pasaulinė TB vaistų gamyba1 Atradimas

Pirmtako paieška

Ikiklinikiniai tyrimai

Ankstyvos stazės kūrimas

GLP toksiškumas

Klinikiniai tyrimai

I Fazė

II Fazė

III Fazė

Nauji vaistai šiuo metu vertinami reguliuojančių institucijų

Nauji TB vaistai gydyti MDR TB; Neatsakyti svarbūs klausimai • Svarbūs naujų TB ir kitų vaistų klinikiniai aspektai

• Kaip optimaliai patikrinti naujus gydymo režimus? • Kas turėtų būti gydymo BDQ/DLM paremtais režimais? • Kaip išvengti atsparo vaistams vystymos ir išsaugoti tokius vaistus kaip BDQ/DLM?

PSO strateginis planas racionaliam naujų TB vaistų įvedimui šalyse Pagrindiniai principai:

• Reikalingi režimų deriniai • Adaptacija pagal labai skirtingas įvairių šalių sąlygas (sveikatos ir NTP infrastruktūra, TB epidemiologija, pasiruošimo lygis, ir pan.) • Teisingo saugių ir kokybiškų naujų vaistų prieinamumo užtikrinimas visiems pacientams • Apsauga nuo neteisingo vaistų vartojimo ir dėl to kylančio atsparumo vaistams

• Daugiapakopis procesas įtraukiant keletą partnerių

PSO strategijos dėl naujų TB vaistų ar gydymo režimų įvedimo šalyse įgyvendinimo paketas Tikslas yra suteikti šalims paramą ruošiantis naujų TB vaistų ir/ar režimų įvedimui remiantis PSO strategijos gairėmis siekiant geriau tarnauti pacientams ir bendruomenėms WHO – Oct 2014

PSO strategijos dėl naujų TB vaistų ar gydymo režimų įvedimo šalyse įgyvendinimo paketas 1. Minimalūs reikalavimai šalių pasirengimui ir planavimui 2. Naujų TB vaistų ir režimų įdiegimo planas 3. Farmakologinio budrumo ir atsparumo vaistams stebėjimas

4. Privataus sektoriaus įtraukimas 5. Sistemos, užtikrinančios nenutrūkstamą užtikrintos kokybės vaistų tiekimą, sukūrimas 6. Veiklos tyrimai

Bendras naujų TB vaistų ar gydymo režimų įvedimo šalyse įgyvendinimo planas  1 žingsnis: Sukurti struktūrą naujų vaistų įvedimui šalies lygmenyje  2 žingsnis: Atitikti minimalius reikalavimus naujų vaistų įvedimui šalyje o kontrolinis sąrašas šalies pasirengimui įvertinti  3 žingsnis: Sukurti nacionalinį planą naujų TB vaistų įvedimui  4 žingsnis: Įgyvendinti naujų vaistų įvedimą bandomuosiuose centruose

 5 žingsnis: Surinkti duomenis plėtimuisi

TMC 207 (Bedakvualinas; Situro®; diarilkvinolinas – ATPazės sintazės inhibitorius)

C208 2 stadijos tyrimo dizainas: atsitiktinės atrankos, kontroliuotas, daugiacentrinis tyrimas

C208 2 stadija: laikas iki kultūros konversijos (24 savaitės – mITT)

Bedakvilinas

BDQ efektyvumas: įrodymai • Tyrimas C208: 2 grupės MBT+ BDQ ir MBT+ placebo • Vidutinė trukmė iki konversijos 83 dienos (BDQ) lyginant su 125 dienomis (placebo) (p<0.0001)

• 120 savaičių sekimas parodė, kad gydant BDQ konversija pasiekta 62.1% pacientų lyginant su 43.9% placebo grupėje (p<0.035);

• Po 6 mėnesių konversijos dažnis kultūroje buvo 78.8% BDQ grupėje lyginant su 57.6% placebo grupėje (p=0.008)

• Išgydytų pacientų dalis buvo 57.6% BDQ grupėje lyginant su 31.8% placebo grupėje (p<0.003)

2 lentelė. Šalutiniai poveikiai, pasireiškę per 120 savaičių, ketintų gydyti pacientų populiacijoje Bedakvilinas (N = 79)

Placebo (N = 81)

91.7 (2.0–120.0)

94.1 (2.0–137.3)

Visi

78 (99)

79 (98)

Susiję su gydymu

55 (70)

56 (69)

3 arba 4 laipsnio

34 (43)

29 (36)

4 (5)

5 (6)

18 (23)

15 (19)

Nausea

32 (41)

30 (37)

Arthralgia

29 (37)

22 (27)

Vomiting

23 (29)

22 (27)

Headache

23 (29)

18 (22)

Hyperuricemia

20 (25)

27 (33)

Hemoptysis

16 (20)

14 (17)

Kintamasis Bendros gydymo trukmės mediana (diapazonas) – savaitės

Šalutiniai poveikiai – kiekis (%)

Privertę nutraukti gydymą Sunkūs šalutiniai poveikiai Šalutiniai poveikiai, pasireiškę ≥20 %

Delamanidas (DeltybaTM, nitroimidazolas – mikolinės rūgšties inhibitorius • Naujas vaistas, pasižymintis efektyvumu ikiklinikiniuose ir klinikiniuose tyrimuose • Bactericidinis, aktyvus prieš jautrius /atsparius mikobakterijų štamus • Nepasižymi kryžminiu atsparumu, esančiu prieš kitus TB vaistus • Gerai toleruojamas pacientų II fazės tyrimuose

• Mažas šalutinių poveikių dažnis • Vertinant tris pagrindinius antiretrovirusinius vaistus antagonistinio poveikio nenustatyta

Delamanidas – Klinikinių tyrimų programa gydant MDR-TB • 204 tyrimas (II fazė) • Placebo kontroliuotas saugumas, efektyvumas bei farmakokinetika – lygintas delamanidas su placebo kartu su Optimizuotu baziniu režimu (OBR) 481 patientui vertinant skreplių pasėlio konerversiją (SCC) po 2 mėnesių • 208 tyrimas • 204 tyrimo 6 mėnesių gydymo pratęsimas • 116 tyrimas • Visų pacientų dalyvavusių 204 ar 208 tyrimuose 6 mėnesių trukmės sekimas iki 2 metų nuo pradidnio įtraukimo į tyrimą • 213 tyrimas (III fazė) • 6 mėnesių trukmės delamanido saugumo, efektyvumo ir paros dozavimo analizė; saugumo ir efektyvumo analizė ŽIV pacientams, gydomiems ARV vaistais → Bendras delamanidą gavusių pacientų skaičius: 882

Skreplių pasėlio konversija po 2 mėnesių gydymo delamanidu Pacientai (%)

Mikobakterijų augimo indikatorinė sistema

Placebo

100 mg, du kartus per dieną

200 mg, du kartus per dieną

Rezultatų apibendrinimas • IIb tyrimo rezultatai rodo, kad tiek BDQ, tiek DEL yra efektyvūs prieš MDR-TB kai skiriami greta MBT;

• Šiuo metu vykstančių tyrimų rezultatus planuojama gauti 20172018 (III fazės DEL tyrimai; galbūt 2019 STREAM 2)

• Pagrindiniai saugumo klausimai yra kepenų funkcijos rodiklių pokyčiai ir QTc prailgėjimas (nors jokių klinikinių kardialinių įvykių nebuvo stebėta);

• Svaresni įrodymai, patvirtinantys šių dviejų vaistų naudojimą MDR-TB gydymui • Reikalinga išsami šių vaistų saugumo charakteristika

„Neregistruotų vaistų panaudojimo programa“ Tuberkuliozė, etika ir žmogaus teisės Regioninės darbo grupės ataskaita PSO Europos regiono biuras Kopenhaga, Danija 2013 m. Spalio 16 d. Neregistruotų naujų priešTB vaistų naudojimas turėtų būti laikomas labai reikalingu PSO Europos regiono šalyse su dideliu MDR-TB ir XDR-TB paplitimu. Kiekvienoje šalyje turėtų būti paruošti ir patvirtinti teisiniai veiklos pagrindai bei veiklos protokolai, užtikrinanys saugų naujų priešTB vaistų vartojimą bei apsaugantys nuo tolimesnio atsparumo vaistams vystymosi.

Šalys, kuriose M/XDR-TB gydymui buvo skirtas bedakvilinas, išplėsto prieinamumo, neregistruotų vaistų naudojimo ar normalios programų sąlygomis, iki 2013 m. pabaigos

565 pacientai buvo gydyti BDQ pagal išplėsto prieinamumo ar neregistruotų vaistų naudojimo pogramų protokolus Didžiausią populiaciją sudarė Pietų Afrika, Armėnija, Prancūzija, Gruzija, Latvija

Sąlygos BDQ ir DLM įvedimui 1) Gydymas yra skiriamas artimo stebėjimo sąlygomis siekiant užtikrinti optimalų vaisto efektyvumą ir saugumą. Turi būti parengti ir pageidautina vietinės etikos komisijos patvirtinti gydymo protokolai. Rekomenduojama MDR-TB patarėjų grupės sudarymas. 2) Tinkamas pacientų įtraukimas (atsargiai su jaunesniais nei 18 m. ir vyresniais nei 65 m. bei užsikrėtusiais ŽIV) 3) Turi būti gautas rašytinis informuoto paciento sutikimas, pacientui paaiškinus vaisto naujumą, kodėl jis įtraukiamas į gydymo režimą, rizikos/naudos santykį. 4) Laikytis PSO rekomendacijų sudarant MDR-TB gydymo režimą Naudoti derinyje kartu su bent 3 kitais vaistais kuriems nustatytas jautrumas in vitro arba atliktas vaistų jautrumo testas, naudoti derinyje su bent 4 kitais vaistais, kuriems tikėtina organismas yra jautrus Bedakvilinas/Delamanidas gali būti indikuotini, jei toks režimas neįmanomas, nes : (i) yra in vitro atsparumas FQL ir/ar antros eilės leidžiamiems vaistams ; (ii) pasireiškia šalutiniai poveikia, blogai toleruojami, yra kontraindikacijų bent vienam vaistui iš derinio, (iii) vaistai neprieinami arba nėra garantuotas jų tiekimas 5) Aktyvus farmakobudrumas, tinkamas šalutinių poveikių gydymas bei vaistų tarpusavio sąveikos profilaktika.

Vaisto apskaičiavimas: BDQ • Vaistas skiriamas 24 savaites • Tabletės po 100 mg • Įvadinė fazė: 14 dienų po 400 mg per dieną = 56 tabletės

• Palaikymo fazė = 2 tabletės tris kartus per savaitę 22 savaites = 132 tabletės • Viso 6 mėnesiai ir 188 tabletės

Bedakvilinas

Vaisto apskaičiavimas: DEL • Vaistas skiriamas 7 dienas per savaitę 24 savaites • Tabletės po 50 mg; bendra dozė yra 100 mg du kartus per dieną (4 tabletės per dieną) • Iš viso 672 tabletės gydymo kursui

Nauji vaistai X/MDR TB režime Aminoglikozidai/ polipeptidai

Fluorochinolonai

FLD

Cikloserinas/ terizidonas

(60% R) Etionamidas/ protionamidas

– pabaigus gydymą BQ

PAS

Delamanidas

Bedakvilinas

Vaistai, galintys sutrumpinti Tx gydymo re탑imus Delamanidas Bedakvilinas Moksifloksacinas/levofloksacinas Linezolidas Klofaziminas Pirazinamidas

Pastangos sumažinti antros eilės vaistų kainą Režimo išlaidų pokyčiai 2011/2014: Aukštos klasės režimas, pigiausi tiekėjai

Produktų katalogą ir kainas galima pasižiūrėti:

Dabartiniai MDR TB režimai Pirmos eilės Antros eilės Leidžiami

Trečios eilės Kvinolonai

Geriami antros eilės bakteriostatikai 5 grupė

Įprastas standartizuotas režimas, kuomet yra reikšmingas rezistentiškumas antros eilės preparatams (pvz., KM ir ETO/PTO):

Z-Cm-Lfxl-Eto-Cs-PAS

Delamanidas Bedakvilinas Linezolidas Klofaziminas Amoks/Klav. Didelės dozės H Imp/Kln ar Mpm

X/MDR- TB gydymo režimas įtraukiant naujus vaistus Pirmos eilės Antros eilės Leidžiami

Trečios eilės Kvinolonai

Įprastas XDR-TB režimas:

Geriami antros eilės bakteriostatikai 5 grupė Delamanidas Bedakvilinas Linezolidas Klofaziminas Amoks/Klav. Didelės dozės H Imp/Kln ar Mpm

(Z)-(Cm)-Lfxl-Bdq*-Lzd-CS (bet kuris manomai efektyvus vaistas iš 4 grupės) PAS *Galima skirti Dlm vietoj Bdq

Klinikiniai aspektai: svarbūs klausimai 1 • Tiek BDQ, tiek DEL buvo tiriami kaip papildomi vaistai prie pagrindinio pacietų su MDR-TB gydymo, todėl tokios bus jų indikacijos šalyse, kuriose jie yra registruojami • Į tyrimus buvo įtraukiami tiktai plautine forma sergantys 18-65 m. amžiaus asmenys, ir tai yra populiacijai, kuriai šis vaistas bus licenzijuotas

• Tiek DEL, tiek BDQ buvo tiriami 6 mėnesių trukmės tyrimuose ir yra rekomenduojami tik pirmiems 6 gydymo mėnesiams

Klinikiniai aspektai: svarbūs klausimai 2 • Dėl daugelio priežasčių (įskaitant kainą ir logistiką) PSO gairės rekomenduoja skirti šiuos vaistus esant atsparumui ar netoleruojant antros klasės vaistų, ypač kvinolonų ir leidžiamųjų vaistų • Dėl duomenų trūkumo kitose populiacijose (t.y. vaikams, nėščioms moterims), PSO rekomenduoja, kad šie vaistai šioms populiacijoms būtų skiriami atsargiai

Klinikiniai aspektai: svarbūs klausimai 3 • BDQ ir DEL niekada nebuvo tiriami kartu viename derinyje, todėl nėra jokių duomenų dėl tokio derinio saugumo ir efektyvumo

• Duomenys apie šio derinio saugumą dėl širdies šalutinių poveikių bus gauti apie 2017 m. vidurį

Klinikiniai aspektai: svarbūs klausimai. Pacientų atranka 4 • Absoliučių kontraindikacijų skirti BDQ ir DEL yra nedaug

• Šios ABSOLIUČIOS KONTRAINDIKACIJOS yra : paciento nesutikimas, alergija vienam iš medikamentų tam tikrų širdies veiklos komplikacijų anamnezė, įskaitant QTcF>500ms, skilvelinių aritmijų ar kitos sunkios širdies ligos anamnezę • Vaistas turėtų būti naudojamas ATSARGIAI asmenims jaunesniems nei18 m. ir vyresniems nei 65 m., nėščioms ir žindančioms moterims, esant inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimui, kartu su tam tikrais antivirusiniais vaistais

Klinikiniai aspektai: svarbūs klausimai 5 • Saugant BDQ ir DEL tik “patiems atspariausiems” pacientams ar “labiausiai beviltiškiems atvejams” lems blogas išeitys ir NĖRA geriausias būdas maksimaliai išnaudoti šių vaistų privalumus • Pacientai su pirmine EP DR-TB nebuvo įtraukti į klinikinius tyrimus • Nėra priežasčių galvoti, kad šie vaistai negali būti naudoti šiai populiacijai

Klinikiniai aspektai: Pradinis tyrimas ir stebėjimas • Panašus kaip ir tiriant dėl PMDT, papildomai atliekant • EKG įvertinti aritmijoms, apskaičiuoti QTc intervalą; • Lipazė pacientams pradedantiems gydymą BDQ; • Albuminas pacientams pradedantiems gydymą DEL • EKG QTc stebėjimui 2, 12 ir 24 savaitę • Kas mėnesį kepenų funkcijos tyrimai skiriant tiek BDQ, tiek DEL • Albumino tyrimas kas mėnesį skiriant DEL

Klinikiniai aspektai: režimo sudarymas • Niekada nepridėkite BDQ ar DEL kaip vieno papildomo vaisto prie nefektyvaus režimo • Jei pacientui neefektyvus MDR-TB režimas, reikia pridėti bent 3 naujus vaistus, tarp jų ir BDQ ar DEL • Atsargiai skirti su kitais vaistais, kurie gali pailginti QTc intervalą (t.y. moksifloksacinu, klofaziminu) • Pacientams su ŽIV gali būti skiriamas BDQ ar DEL, nors jie nebuvo įtraukti į daug tyrimų • Pagalvokite, ar rinktis vietoj ART

Režimo sudarymas: XDR-TB ir neefektyvus MDR-TB gydymas • Pagrindas nauji vaistai (BDQ ar DEL), linezolidas, CFZ, ir PZA • Kiti galimi vaistai: imipenemas+ amoksi/klav (reikia įvesti i/v kateterį), klaritromicinas (yra duomenų dėl sukelto atsparumo, o taip pat prailgina QTc), bet kuris kitas antros eilės vaistas, kuriam yra tikėtinas jautrumas • Moksifloksacino skyrimas yra kontraversiškas, nes jis prailgina QTc intervalą; turėtų būti skiriamas tik, jei yra įrodytas jautrumas

Ligoninėje ar ambulatoriškai • Iki šiol pacientai, gaunantys naujus vaistus bent kuriam laikui buvo hospitalizuojami • Jei yra pakankama pagalba laikytis gydymo, nėra reikalo pacientus hospitalizuoti • Jei hospitalizuojama įvertinti širdies veiklą, reikia turėti omeny, kad DEL maksimumą pasiekia po 8 savaičių, o BDQ po 16 savaičių

• Jei hospitalizuojama dėl širdies veiklos saugumo, reikia užtrikrinti, kad netoliese būtų defibriliatorius

Klinikiniai aspektai: parama laikytis gydymo • Nauji vaistai nebus sėkmingi, jei pacientams nebus suteikta tinkama parama laikytis paskirto gydymo • Tai apima transportą, maitinimą, ekonominę paramą • Būtina bendruomeninė pacientui draugiška slauga • Baltymais turtinga dieta yra svarbi gydant DEL; BDQ geriau absorbuojamas vartojant valgio metu

Išvados • DR-TB yra rimtas iššūkis TB gydymui ir profilaktikai • Standartizuotas jautrios TB gydymas yra prioritetas stengaintis išvengti MDR atvejų • MDR/XDR-TB gydymas reikalauja specialių įgūdžių ir patirties • MDR-TB gydymo programose turi būti ir priemonės galimoms kliūtims laikytis skirto režimo įveikti (t.y. šalutiniams poveikiams, socioekonominiams veiksniams) • Greiti molekuliniai testai gali padėti aptikti atsparumą antros eilės vaistams. Naujos kartos TB vaistai yra labai teigiamas poslinkis • Nauji vaistai suteikia papildomas „priemones“ pagerinti gydymą • Išlieka trumpesnio ir efektyvesnio gydymo poreikis  Paskutinis momentas nustatyti griežtas taisykles kaip naudoti naujus vaistus ir išvengti tolimesnio rezistentiškumo vaistams vystymosi

Ačiū!