Hematologie Roadshow - Ijzer teveel

Te veel ijzer

Dr. Dimitri Breems Internist-Hematoloog Afdeling Hematologie ZNA Stuivenberg

Definities Hemosiderose toegenomen ijzervoorraad Hemochromatose verhoogde ijzervoorraad tekenen van weefselbeschadiging symptomen

1

24

IJzerhomeostase

2

24

IJzermetabolisme

3

24

Hemosiderose • Toename ferritine • Afname transferrine receptor niveau • Onder invloed van iron responsive element binding protein • Verhoogde transferrine saturatie • Verhoging niet-transferrine gebonden ijzer • Afgeven van ijzer aan weefsels met hoog transferrine receptor niveau (hart, lever, schildklier, gonaden, pancreas) 4

24

Vraag 1 Wat kan een gevolg zijn van ijzerstapeling?

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Levercirrose Diabetes Hartfalen Hypothyro誰die Levercirrose, diabetes, hartfalen Alle bovenstaande (juist)

24

Hemochromatose

Free Iron

Liver CIRRHOSIS

Heart ARRHYTHMIA HEART FAILURE

Endocrine organs DIABETES

6

24

Symptomen van hemochromatose

7

24

Indeling oorzaken hemochromatose • Hereditaire hemochromatose • Toegenomen intake (dietair/medicamenteus) • Multipele erytrocyten transfusies • Toegenomen ijzerabsorptie bij ineffectieve erythropoiese • Chronische leverziekten (hepatitis B/C, alcohol) 8

24

Vraag 2 Hoeveel ijzer zit er in een zakje bloed?

1.

2.

3.

4.

5.

25 mg 50 mg 100 mg 200 mg (juist) 400 mg

24

Bloedtransfusie

Normale dagelijkse ijzerinname

Elke eenheid packed cells

1-2 mg

200-250 mg 10

24

Wanneer wordt ijzer een probleem?

Normaal 2.5 – 3 gram lichaamsijzer Weefselschade bij 7 – 15 gram lichaamsijzer > Na 30-50 eenheden packed cells

11

24

Lessons from thalassaemia

12

24

Hereditaire hemochromatose

• Homozygoot 0.4-1% Kaukasische ras

13

24

Hereditaire hemochromatose Type 1 • Mutatie in HFE gen (C282Y, H63D) • Heterozygoot: 10% • Homozygoot: 0,5% (Kaukasische ras) • Meest voorkomend • Diagnose op volwassen leeftijd

14

24

Hereditaire hemochromatose

• Type 2 (juveniele) begint op kinderleeftijd A: mutatie HFE2 (hemojuvenil) B: mutatie HAMP (hepcidin antimicrobial peptide) • Type 3 mutaties TFR2 (transferrinereceptor 2) • Type 4 mutaties SLC11A3 gen (ferroportin) autosomaal dominant

15

24

Diagnostiek • Serum ijzer • Transferrine concentratie • Transferrine saturatie: = serum ijzer / transferrine concentratie • Serum ferritine

16

24

Diagnostiek • Verhoogde nuchter transferrine saturatie: • ≥45-60% (man) en ≥45-50% (vrouw) • Meest gevoelig maat voor ijzerstapeling • 90% van de patiënten met hereditaire ijzerstapeling

17

24

Diagnostiek • Verhoogd ferritine • >300 ng/ml (man) en >200 ng/ml (vrouw) • Echter ook verhoogd bij infecties, rheumatische en lever aandoeningen, obesitas, maligniteiten • Screening heridiaire hemochromatose en levercirrhose: ferritine >1000 ng/ml

18

24

Diagnostiek Als transferrinesaturatie en ferritine niet verhoogd zijn: Hoge negatieve predictieve waarde

19

24

Diagnostiek • Gouden standaard: • Leverbiopsie • Echter: mortaliteit/morbiditeit • Wel bij: leverenzyme afwijkingen en ferritine >1000 ng/ml • Beoordeling: inflammatie, fibrose, cirrhose of hepatocellulair carcinoom 20

24

Diagnostiek • MRI scan • Meting van lever en cardiale ijzerdepositie

21

24

MRI Normal liver (LIC = 20 µmol/g, Signa 1.5T) lever hyperintens tov spier

Slight overload (Lic = 50 µmol/g, Signa 1.5T) enkel op T2, lever hypotens tov spier Moderate overload (LIC = 120 µmol/g, Signa 1.5T) verminderde signaalintensiteit op alle beelden

Major overload LIC=350µmol/g, Signa 1.5T)

22

24

Diagnostiek

HFE gen: C282Y en H63D mutatie analyse • C282Y/C282Y:grote kans op ijzerstapeling • C2827/H63D: 60% kans op ijzerstapeling • C282Y/wt en H63D/wt mutatie: waarschijnlijk alleen ijzerstapeling in combinatie met andere nog onbekende mutaties • Ander mutaties?

23

24

Diagnostiek/screening Genetische testen • Voordelen > Diagnose mogelijk in vroeg stadium > Voorkomen van orgaan schade • Nadelen > Mogelijk diagnose zonder dat er ooit klinische problemen zullen ontstaan > Stigmatiserend: werk, levensverzekering, ziektekosten verzekering > Geen gegevens van behandeling van asymptomatisch drager

24

24

Diagnostiek Als transferrinesaturatie en ferritine niet verhoogd zijn: Hoge negatieve predictieve waarde

25

24

Behandeling bij niet-anemische patiĂŤnt Doel: voorkomen en behandelen van orgaanschade (weinig effect op arthropathie en hypogonadisme) Eerste keus: aderlating/flebotomie

26

24

Behandeling bij niet-anemische patiÍnt Start bij ferritine >300 ng/ml (man) en >200 ng/ml (vrouw) Per keer 400 ml Frequentie afhankelijk van tolerantie (maximaal 1x/week, Hb >11 g/dl) Maandelijks ferritine en Hb controle Doel: ferritine ≤50 ng/ml Daarna iedere 1 tot 4 maanden met controle van ferritine en Hb

27

24

Dieet?

Geen speciaal dieet Matig gebruik van rood vlees, lever en ander orgaan vlees Matig alcohol gebruik Geen ijzersupplementen en vitamine C Geen rauwe schaaldieren

28

24

IJzer chelatie

Toxic

Chelator

+

Metal

Non-Toxic

Chelator Metal

Outside the Body

“Chelate”

29

24

IJzer chelatie

30

24

IJzer chelatie

> Deferoxamine (Desferal) > Deferasirox (Exjade)

31

24

Parenterale ijzerchelatie

• Subcutaan of intraveneus > Duur > Oncomfortabel • Snel metabolisme (30 minuten halfwaardetijd) langdurig infuus (12-15 hours) • Complicaties tgv ijzerbelasting blijven door slechte compliantie 32

24

Nevenwerkingen van Deferoxamine

• Locaal > Erytheem (locale roodheid) > Induratie (locale zwelling) > Jeuk • Oftalmologisch > Verminderd zicht > Verminderd kleurenzicht > Nachtblindheid > Toegenomen problemen bij diabetes • Gehoorverlies • Zinktekort

33

24

Orale ijzerchelatie (Deferasirox)

• oraal • 1 x per dag • hoge specificiteit voor ijzer • excretie via faeces • minder dan 10% excretie in

urine

34

24

Orale ijzerchelatie (Deferasirox)

Meeste nevenwerkingen zijn mild en voorbijgaand > misselijkheid (10%) > braken (9%) > buikpijn (14%) > diarree (12%) > huiduitslag (8%) Minder voorkomende nevenwerkingen > Nierfalen > Hematologische toxiciteit > Ototoxisch 35

24

Casus 1

• Man, 54 jaar • Sedert enkele jaren vermoeidheid en gewrichtspijnen • Geen medicatie, geen intoxicaties • LO: normaal, gewrichten niet afwijkend • Labo :

36

24

Casus 1 • Man, 54 jaar • Sedert enkele jaren vermoeidheid en gewrichtspijnen • Geen medicatie, geen intoxicaties • LO: normaal, gewrichten niet afwijkend • Labo: bloedbeeld/chemie normaal ferritine (1990 ng/ml) ijzersaturatie 90% (verhoogd) TSH 2,61; FT4 7,9 (verlaagd) testosteron 122,9 (verlaagd) LH 8,42; FSH 27,15 (verhoogd)

37

24

Vraag 3 Wat is de volgende stap?

1. Controle bloedname na ĂŠĂŠn maand 2. Reumatesten 3. Genetische test hemochromatose (juist) 4. Proef behandeling antibiotica 5. Verwijzing reumatoloog

24

Casus 1

Diagnose Hereditaire hemochromatose homozygoot C282T arthropathie hypogonadisme geen diabetes mellitus geen aanwijzingen voor levercirrose geen aanwijzingen voor cardiomyopathie

39

24

Casus 2 • Vrouw, 24 jaar • Homozygote beta thalassemie • 2007: zwangerschap met hoge transfusie behoefte • Mrt 2008: toegenomen transfusie behoefte waarvoor splenectomie • Mrt 2008: echografisch cardiomyopathie • Okt 2008: geen transfusiebehoefte • Bloedcontrole:

40

24

Casus 2 • Vrouw, 24 jaar • Homozygote beta thalassemie • 2007: zwangerschap met hoge transfusie behoefte • Mrt 2008: toegenomen transfusie behoefte waarvoor splenectomie • Mrt 2008: echografisch cardiomyopathie • Okt 2008: geen transfusiebehoefte • Bloedcontrole: Hb 7,4 g/dl ferritine 1760 ng/ml (verhoogd) ijzersaturatie 106 %

41

24

Vraag 4 Wat is het verder beleid?

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Controle bloedname binnen 1 maand Start aderlatingen Start ijzerchelatie (juist) Hemochromatosegenbepaling Beenmerg onderzoek Bloedtransfusie

24

Casus 2

Secundaire hemochromatose obv erythrocytentransfusies Start ijzerchelatie (Exjade)

43

24

44

24