Dossier Científico

Tecnología PRGF®-Endoret® Sistemas de implantes BTI Dossier Ciéntifico

“Premio Príncipe Felipe a la innovación Tecnológica”

Introducción Introducción

Este dossier científico resume el conjunto de artículos internacionales indexados publicados en los últimos 15 años en torno a la gama de productos y tecnologías desarrolladas por BTI Biotechnology Institute.

Destaca el amplísimo número de evidencias científicas que avalan la bioseguridad y eficacia del plasma rico en factores de crecimiento (PRGF®-Endoret®) en múltiples áreas de la medicina, destacando el área de cirugía oral y maxilofacial e implantología oral.

Esta tecnología autóloga ha revolucionado el campo de la medicina regenerativa personalizada, ya que a partir de la sangre del paciente permite obtener diferentes formulaciones terapéuticas ricas en factores de crecimiento cuya aplicación favorece la ci-

catrización y regeneración tisular, reduciendo el dolor y la inflamación.

Son muchas las publicaciones que demuestran la predictabilidad y seguridad de los implantes dentales BTI así como de las técnicas quirúrgicas (elevación de seno, split, fresado biológico, etc) desarrollados bajo una filosofía biológica por el Dr. Eduardo Anitua.

Este dossier repasa igualmente el potencial terapéutico del PRGF®-Endoret® en otras áreas de la medicina en las cuales nuestro equipo de investigación ha sido pionero a nivel mundial: la cirugía ortopédica, la medicina del deporte, el tratamiento de úlceras crónicas y la regeneración facial entre otras.

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¿Qué son y cómo actúan los factores de crecimiento?

Los factores de crecimiento son un conjunto de sustancias que desempeñan una importante función en la comunicación intercelular. Ejercen un gran número de funciones biológicas entre las que destaca la proliferación celular, pero también afectan decisivamente a la supervivencia celular, migración, diferenciación e incluso apoptosis.

Los factores de crecimiento desempeñan su función a muy baja concentración en los líquidos y tejidos corporales, del orden de los pico o nanogramos. Actúan uniéndose a receptores situados en la membrana celular que transmiten la señal del exterior al inte-

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rior de la célula, mediante el acoplamiento de diferentes proteínas quinasas que se fosforilan y que regulan una cascada de señales que acaba con la activación de uno o varios genes.

Los factores de crecimiento son un conjunto de sustancias fundamentales para la comunicación entre células.

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¿Cómo se pueden regenerar los tejidos?

El proceso de regeneración tisular incluye un complejo conjunto de acontecimientos biológicos controlados por la actuación y sinergia de un cóctel de factores de crecimiento.

Son tres los agentes implicados en la regeneración de un tejido: el componente celular, una combinación de múltiples mediadores biológicos que incluye factores de crecimiento y citoquinas entre otros y una matriz o “scaffold” que de soporte al nuevo tejido en construcción.

Tras producirse una lesión o daño tisular, se activan y coordinan un gran número de vías intercelulares e intracelulares con el objeti-

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vo de restaurar la integridad del tejido y su hemostasia. Los factores de crecimiento son también necesarios para promover la angiogénesis o formación de vasos sanguíneos que suministrará oxígeno y nutrientes al tejido dañado. Otro aspecto fundamental a considerar en la regeneración de un tejido es desarrollar un andamiaje o “scaffold” que actúe como matriz extracelular provisional y por lo tanto alberge las células además de presentar de forma local las señales bioquímicas, físicas y estructurales que permitan el anclaje de la maquinaria de la motilidad celular.

Werner S, Grose R. Regulation of wound healing by growth factors and cytokines. Physiol. Rev. 2003;83:835-870.

El proceso de regeneración tisular se basa en la combinación de células, factores de crecimiento y una matriz o Scaffold.

Orive BIOGRAFÍA: G, Anitua * Anitua E, et al.

E, Biomaterials Sánchez M, Nurden for promoting AT, Nurden brain P, Orive protection, G, Andía repair I. New andinsights regeneration. into and Nat Rev novel Neurosci. applications 2009;9:682-692. for platelet-rich fibrin therapies. Trends Biotechnol 2006 May;24(5):227-34.

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PRGF®-Endoret®: Un nuevo concepto en medicina regenerativa personalizada

A lo largo de los últimos 15 años, el estudio detallado de las plaquetas, de los mediadores biológicos contenidos en las mismas y de las formulaciones encaminadas a permitir la administración y uso terapéutico de los factores de crecimiento y biomateriales autólogos, ha permitido avanzar y aumentar muy significativamente la versatilidad y posibilidades terapéuticas de la tecnología del Plasma Rico en Factores de Crecimiento (PRGF®-Endoret®).

La tecnología del PRGF®-Endoret® se basa en la preparación de un plasma 100% autólogo enriquecido en plaquetas cuya aplicación en las zonas tisulares dañadas permite acelerar la regeneración de un gran número de tejidos sin efecto secundario alguno.

El plasma rico en factores de crecimiento (PRGF®-Endoret®) constituye una tecnología personalizada que ha revolucionado el campo de la medicina regenerativa.

Este artículo publicado en una de las revistas de mayor prestigio en el área de la biotecnología resume los resultados clínicos más importantes obtenidos con PRGF®-Endoret®. Su aplicación en la última década se ha extendido a muchas áreas de la medicina, desde la cirugía oral y máxilofacial, hasta la dermatología, cosmética, cirugía ortopédica y medicina del deporte y más recientemente la oftalmología.

Anitua E, Sánchez M, Nurden AT, Nurden P, Orive G, Andía I. New insights into and novel applications for platelet-rich fibrin therapies. Trends Biotechnol. 2006;24:227-34.

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¿Cómo se obtiene el PRGF®-Endoret®?

El conjunto de formulaciones terapéuticas del PRGF®-Endoret® se obtienen mediante un protocolo sencillo que parte de un mínimo volumen de sangre del paciente. La sangre en tubos citratados de 9 mL se centrifuga (580g) durante 8 minutos permitiendo separar los hematíes y serie blanca del plasma rico en plaquetas. Las dos fracciones de PRGF®Endoret® se separan del resto de componentes sanguíneos mediante el plasma transfer device (PTD). Posteriormente y previo a su aplicación terapéutica, se activarán las fracciones de PRGF®-Endoret® con cloruro cálcico dando lugar a una batería de formulaciones terapéuticas.

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El proceso de obtención del PRGF®-Endoret® es sencillo y fácilmente reproducible.

Anitua E. Plasma rich in growth factors: preliminary results of use in the preparation of future sites for implants. Int J Oral Maxillofac Implants. 1999;14:529-535.

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Versatilidad del PRGF®-Endoret®

Este artículo publicado en una de las principales revistas científicas del área de los biomateriales, se centra en la gran versatilidad que ofrece la tecnología PRGF®-Endoret®, ya que a partir de la sangre del paciente se pueden obtener hasta 4 formulaciones biocompatibles: a. Sobrenadante PRGF®-Endoret®: empleado para el cultivo de células primarias y células madre en el laboratorio, constituye también la base del nuevo colirio con el que tratar un gran número de patologías de la superficie ocular.

b

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a

b. PRGF®-Endoret® líquido: Ideal para infiltraciones en piel, tejidos del aparato locomotor, ATM, etc. Es la herramienta perfecta para bioactivar implantes dentales y prótesis de todo tipo con el fin de acelerar su osteointegración. c. Coágulo o “scaffold” PRGF®-Endoret®: Ideal para rellenar defectos y promover la regeneración tisular: alveolos post-extracción, tratamiento de úlceras, ingeniería de tejidos, etc. d. Membrana de fibrina: debido a sus propiedades hemostáticas es el mejor biomaterial para sellar defectos y estimular la epitelización.

La versatilidad de la tecnología PRGF®-Endoret® permite obtener hasta 4 formulaciones autólogas.

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Anitua E, Sánchez M, Orive G, Andía I. The potential impact of the preparation rich in growth factors (PRGF) in different medical fields. Biomaterials. 2007;28:4551-4560.

BIOGRAFÍA: * Anitua E, Sánchez M, Nurden AT, Nurden P, Orive G, Andía I. New insights into and novel applications for platelet-rich fibrin therapies. Trends Biotechnol 2006 May;24(5):227-34.

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¿Por qué funciona el PRGF®-Endoret®?

La actividad biológica de las diferentes formulaciones obtenidas con la tecnología PRGF®-Endoret® se basa en dos pilares fundamentales. Por una parte, el contenido en factores de crecimiento plasmáticos y especialmente plaquetarios cuya acción regulará los principales procesos involucrados en la regeneración tisular.

Por otra parte, la matriz de fibrina, que servirá de entramado provisional para albergar las células y controlará la cinética de liberación de los factores de crecimiento presentes en el PRGF®-Endoret®.

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Este artículo publicado en la prestigiosa revista Trends in Pharmacological Science, la principal en el área de farmacología, aborda el potencial terapéutico de la tecnología PRGF®-Endoret® y en particular describe cómo la perfecta sinergia entre factores de crecimiento y fibrina es clave a la hora de explicar los resultados clínicos obtenidos con esta tecnología autóloga.

Anitua E, Sánchez M, Orive G, Andia I. Delivering growth factors for therapeutics. Trends Pharmacol Sci. 2008;29:37-41

BIOGRAFÍA: * Anitua E, Sánchez M, Nurden AT, Nurden P, Orive G, Andía I. New insights into and novel applications for platelet-rich fibrin therapies. Trends Biotechnol 2006 May;24(5):227-34.

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Anitua E, Sánchez M, Orive G, Andía I. Shedding light in the controversial terminology for platelet rich products. J Biomed Mater Res A. 2009;90:1262-1263.

Sánchez M, Anitua E, Andia I. Poor standardization in platelet-rich therapies hampers advancement. Arthroscopy.

2010;26:725-726.

Anitua E, Sánchez M, Orive G. The importance of understanding what is platelet-rich growth factor (PRGF) and what is not. J Shoulder Elbow Surg. 2011;20:23-24.

Anitua E, Sánchez M, Prado R, Orive G. Plasma rich in growth factors: the pioneering autologous technology for tissue regeneration. J Biomed Mater Res A. 2011;97:536.

Anitua E, Sánchez M, Prado R, Orive G. The P makes the difference in plasma rich in growth factors (PRGF) technology. Platelets. 2011;22:473-474.

¿Qué hace diferente a PRGF®-Endoret® de otros plasmas ricos en plaquetas?

PRGF®-Endoret® es el primer plasma rico en plaquetas 100% autólogo descrito en la literatura mundial. Es, así mismo, la tecnología pionera en medicina regenerativa traslacional. Los más de 15 años de investigación sumados a sus propiedades exclusivas hacen de PRGF®-Endoret® una técnica única.

PRGF®-Endoret® se prepara a partir de pequeños volúmenes de sangre del paciente y no requiere del uso de trombina o agentes químicos para su activación. A diferencia de otros productos, no incorpora la serie blanca (leucocitos) en su composición lo que le dota de propiedades anti-inflamatorias más pronunciadas. Es la tecnología más versátil,

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ya que a sus múltiples formulaciones le suma el gran número de aplicaciones terapéuticas.

En resumen, tal y como avala el conjunto de cartas al editor publicadas en los últimos años, se puede definir el PRGF®-Endoret® como un plasma autólogo rico en plaquetas cuya eficacia y seguridad han sido ampliamente demostradas. No obstante, es importante recordar que no todos los plasmas ricos en plaquetas son PRGF®-Endoret®.

BIOGRAFÍA: * Anitua E, Sánchez M, Nurden AT, Nurden P, Orive G, Andía I. New insights into and novel applications for platelet-rich fibrin therapies. Trends Biotechnol 2006 May;24(5):227-34.

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Los pilares del PRGF®-Endoret®: los factores de crecimiento

PRGF®-Endoret® contiene un cóctel de factores de crecimiento autólogos procedentes tanto del plasma como de las plaquetas. De hecho, las plaquetas cuentan con un complejo sistema de almacenaje en forma de gránulos intracelulares que les permite transportar un gran número de moléculas biológicamente activas. Según algunos autores, esta lista proteica y peptídica puede llegar a ser cercana a las 500 moléculas. Los gránulos alfa (α) son los más abundantes ya que existen unos 40 a 80 gránulos alfa por plaqueta pero también son los que mayor capacidad retentiva presentan. Además, contienen un conjunto de proteínas antibacterianas que genérica-

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mente son denominan trombocidinas y que son letales para una gran variedad de especies bacterianas.

No obstante, es importante no olvidar que el plasma contiene importantes factores de crecimiento y que la combinación entre los factores plasmáticos y plaquetarios es clave en la acción biológica del PRGF®-Endoret®.

Anitua E, Andia I, Ardanza B, Nurden P, Nurden AT. Autologous platelets as a source of proteins for healing and tissue regeneration. Thromb Haemost. 2004;91:4-15.

El PRGF®-Endoret® contiene cientos de moléculas incluyendo factores de crecimiento plasmáticos y plaquetarios.

BIOGRAFÍA: * Anitua E, Sánchez M, Nurden AT, Nurden P, Orive G, Andía I. New insights into and novel applications for platelet-rich fibrin therapies. Trends Biotechnol 2006 May;24(5):227-34.

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Las plaquetas y el PRGF®-Endoret®

En un par de artículos de revisión, nuestro equipo de investigación conjuntamente con los doctores Nurden del Centro de Referencia de patologías plaquetarias de Francia, han caracterizado el contenido proteico de las plaquetas con el fin de conocer el conjunto de moléculas presentes en las formulaciones PRGF®-Endoret®.

Las plaquetas liberan sustancias que promueven la regeneración de los tejidos y que modulan tanto la angiogénesis como la inflamación. Destacan entre otros factores como PDGF: factor de crecimiento derivado de plaquetas, TGF-ß: factor de

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crecimiento transformante ß, bFGF: factor de crecimiento fibroblastico básico, VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular, EGF: factor de crecimiento epidérmico o la angiopoyetina-1 entre otros. Liberan de forma paralela moléculas antibacterianas y factores de crecimiento concretos que actúan sobre la movilización de células progenitoras desde la médula ósea o desde nichos periféricos.

Nurden AT, Nurden P, Sanchez M, Andia I, Anitua E. Platelets and wound healing.

Front Biosci. 2008;13:3532-3548.

Las plaquetas liberan factores de crecimiento responsables de coordinar la respuesta regenerativa tisular.

BIOGRAFÍA: * Anitua E, Sánchez M, Nurden AT, Nurden P, Orive G, Andía I. New insights into and novel applications for platelet-rich fibrin therapies. Trends Biotechnol 2006 May;24(5):227-34.

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Los pilares del PRGF®-Endoret®: la fibrina como biomaterial

El calcio actúa como cofactor en el proceso de activación del PRGF®-Endoret®, lo que permite convertir el fibrinógeno del plasma en fibrina y con ello generar un gel o coágulo con importantes funciones biológicas. Por una parte, la fibrina es una excelente matriz para mantener y albergar a las células, actúa como andamiaje provisional mientras se regenera el tejido definitivo y ejerce de sistema de liberación continua de los factores de crecimiento. Es por lo tanto una esponja biocompatible y autóloga llena de factores de crecimiento y citoquinas que permitirá una liberación progresiva de los mismos a lo largo de varias semanas.

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La fibrina obtenida con la tecnología PRGF®-Endoret® es probablemente el mejor biomaterial para favorecer la regeneración tisular.

Anitua E, Sanchez M, Nurden AT, Zalduendo M, de la Fuente M, Orive G, Azofra J, Andia I. Autologous fibrin matrices: a potential source of biological mediators that modulate tendon cell activities. J Biomed Mater Res A. 2006;77:285-293.

BIOGRAFÍA: * Anitua E, Sánchez M, Nurden AT, Nurden P, Orive G, Andía I. New insights into and novel applications for platelet-rich fibrin therapies. Trends Biotechnol 2006 May;24(5):227-34.

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Potencial biológico y regenerativo del PRGF®-Endoret®

A lo largo de más de una década de investigación preclínica, en la que se han estudiado decenas de fenotipos celulares, se ha logrado descubrir y entender las múltiples funciones biológicas que ejercen la batería de formulaciones terapéuticas del PRGF®-Endoret®. Los mediadores biológicos del PRGF®-Endoret® estimulan y potencian procesos tan importantes para la regeneración tisular como la proliferación y migración celular, la quimiotaxis (o llamada a distancia a las células para que acudan al lugar de la lesión), la inflamación y la síntesis auto y paracrina de nuevas moléculas con actividad biológica.

Anitua E, Sanchez M, Merayo-Lloves J, De la Fuente M, Muruzabal F, Orive G. Plasma rich in growth factors (PRGF-Endoret) stimulates proliferation and migration of primary keratocytes and conjunctival fibroblasts and inhibits and reverts TGF-beta1Induced myodifferentiation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52: 6066-6073.

Anitua E, Prado R, Orive G. Bilateral sinus elevation evaluating plasma rich in growth factors technology: a report of five cases.

Clin Implant Dent Relat Res. 2012;14:51-60 Bendinelli P, Matteucci E, Dogliotti G, Corsi MM, Banfi G, Maroni P, Desiderio MA. Molecular basis of anti-inflammatory action of platelet-rich plasma on human chondrocytes: mechanisms of NF-κB inhibition via HGF. J Cell Physiol. 2012;225:757-766.

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PRGF®-Endoret® en el campo de las células madre

El interés creciente por el abanico de opciones biológicas que ofrece el PRGF®-Endoret® ha llegado incluso al campo de las células madre. Las células madre o progenitoras se caracterizan por una parte por su capacidad de proliferación ilimitada, y por otra por la posibilidad de someterse a la división asimétrica (es decir, la auto-renovación) manteniendo su troncalidad al tiempo que pueden diferenciarse a progenies diversas. Existen diferentes tipos de células madre dependiendo de su origen y localización anatómica.

Existen evidencias de que el contenido de agentes biológicamente activos del PRGF®Endoret® afecta a la movilización, adhesión, proliferación, supervivencia, activación y diferenciación de células madre mesenquimales y otros subtipos de células precursoras.

Además, el cóctel de factores de crecimiento del PRGF®-Endoret® constituye un medio ídeal para el cultivo y expansión de las células madre en el laboratorio.

de Boer HC, Verseyden C, Ulfman LH, Zwaginga JJ, Bot I, Biessen EA, Rabelink TJ, van Zonneveld AJ. Fibrin and activated platelets cooperatively guide stem cells to a vascular injury and promote differentiation towards an endothelial cell phenotype. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:1653-1659.

Kajikawa Y, Morihara T, Sakamoto H, Matsuda KI, Oshima Y, Yoshida A, Nagae M, Arai Y, Kawata M, Kubo T. Plateletrich plasma enhances the initial mobilization of circulation-derived cells for tendon healing. J Cell Physiol.

2008;215:837-845.

Zhang J, Wang JH. Platelet-rich plasma releasate promotes differentiation of tendon stem cells into active tenocytes. Am J Sports Med. 2010;38:2477-2486.

Cenni E, Avnet S, Fotia C, Salerno M, Baldini N. Platelet-rich plasma impairs osteoclast generation from human precursors of peripheral blood. J Orthop Res. 2010;28:792-797.

Chen L, Dong SW, Liu JP, Tao X, Tang KL, Xu JZ. Synergy of tendon stem cells and platelet-rich plasma in tendon healing. J Orthop Res. 2012.

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BIOGRAFÍA: * Anitua E, Sánchez M, Nurden AT, Nurden P, Orive G, Andía I. New insights into and novel applications for platelet-rich fibrin therapies. Trends Biotechnol 2006 May;24(5):227-34.

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Mecanismo de acción del PRGF®-Endoret®

El uso de los factores de crecimiento y la fibrina autóloga con fines regenerativos representa un nuevo enfoque en la medicina personalizada de la cual podrían beneficiarse un gran número de pacientes.

En este trabajo publicado en una de las principales revistas de liberación de fármacos (drug delivery) se discuten los mecanismos de actuación por los cuales el PRGF®-Endoret® ejerce sus múltiples efectos terapéuticos.

de la lesión son aspectos básicos en la acción del PRGF®-Endoret®.

Así mismo, cabe destacar la acción angiogénica de los factores de crecimiento que resulta crucial para iniciar la regeneración. Por último, aunque no por ello menos importante, resultan claves sus propiedades anti-inflamatorias y antibacterianas.

La estimulación de la proliferación y migración celular junto con la llamada a células circulantes para que acudan al lugar

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Anitua E, Orive G. Endogenous regenerative technology using plasma- and platelet-derived growth factors. J Control Release. 2012.

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Potencial bacteriostático del PRGF®-Endoret®

Nuestro equipo de investigación ha demostrado que el PRGF®-Endoret® presenta actividad bacteriostática frente a un gran número de cepas bacterianas y fúngicas.

Esto se debe a que las plaquetas contienen un conjunto de proteínas antibacterianas denominadas trombocidinas. Estas proteínas forman parte de una familia más amplia conocida como defensinas, y son de naturaleza catiónica lo que les va a permitir unirse y alterar las membranas bacterianas.

Además de las trombocidinas, las plaquetas transportan y liberan otros péptidos antimicrobianos entre los que cabe destacar el factor plaquetario 4, RANTES, el péptido

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3 activador del tejido conectivo, la proteína básica de las plaquetas, la timosina β-4, y los fibrinopéptidos A y B. En un trabajo reciente se pudo observar que el potencial bacteriostático de los plasmas ricos en plaquetas se debe tanto a los péptidos antimicrobianos como a la fibrina y no a la presencia de leucocitos en su composición.

De hecho, el efecto bacteriostático del PRGF®Endoret® es idéntico al de un plasma rico en plaquetas y leucocitos. Otra conclusión importante de este estudio fue comprobar cómo la inclusión de leucocitos altera notablemente la estructura y uniformidad de la matriz de fibrina.

Anitua E, Alonso R, Girbau C, Aguirre JJ, Muruzabal F, Orive G. Antibacterial effect of plasma rich in growth factors (PRGF) against Staphylococcus aureus and epidermidis strains. Clin Exp Dermatol. 2012.

PRGF®-Endoret® presenta actividad bacteriostatica frente a diversas cepas bacterianas.

BIOGRAFÍA: * Anitua E, Sánchez M, Nurden AT, Nurden P, Orive G, Andía I. New insights into and novel applications for platelet-rich fibrin therapies. Trends Biotechnol 2006 May;24(5):227-34.

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Aplicaciones terapéuticas del PRGF®-Endoret®

Este artículo de revisión es referente en la bibliografía internacional ya que se trata de la revista de mayor impacto científico. Trata sobre el potencial terapéutico de un plasma rico en plaquetas, y en este caso concreto, el PRGF®-Endoret®.

El uso de los factores de crecimiento y la fibrina autóloga con fines regenerativos representa un nuevo enfoque en la medicina personalizada de la cual podrían beneficiarse un gran número de pacientes.

Este dossier resume el contenido de artículos científicos preclínicos y clínicos que avalan la bioseguridad y eficacia del PRGF®-Endoret® en numerosas áreas de la medicina.

Anitua E, Sánchez M, Orive G. Potential of endogenous regenerative technology for in situ regenerative medicine. Adv Drug Deliv Rev. 2010;62:741-752.

Área de Cirugía Oral Introducción

La versatilidad del PRGF®-Endoret® ha permitido su uso en el tratamiento de muy diversos problemas clínicos dentro del ámbito de la cirugía oral y maxilofacial. Sirva como ejemplo el siguiente conjunto de aplicaciones desarrolladas por nuestro equipo de investigación a lo largo de las últimas dos décadas y resumidas en este dossier científico. Desde el tratamiento del alveolo postextracción hasta el uso de la tecnología en recesiones gingivales o en la humectación de los implantes dentales para favorecer su osteointegración, el abanico de posibilidades terapéuticas es enorme. La posibilidad que ofrece la tecnología PRGF®-Endoret®

de trabajar tanto con una formulación líquida, como con una matriz tridimensional o una membrana retraída de fibrina aumenta drásticamente el número de opciones y aplicaciones terapéuticas. No hay que olvidar que gracias a sus propiedades aglutinantes, la tecnología PRGF®-Endoret® es el “perfecto compañero de viaje” para preparar injertos, ya sean de hueso autólogo, alogénico como de cualquier biomaterial de regeneración ósea.

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Bioactivación de las superficies Investigación Preclínica

El Dr. Anitua a finales de los años 90, desarrolló una técnica pionera para poder humectar los implantes y bioactivar la superficie de los mismos con fibrina y factores de crecimiento autólogos. En un procedimiento sencillo, los implantes son empapados con PRGFEndoret líquido recién activado y se genera de esta manera una membrana de fibrina llena de factores de crecimiento que favorecerá una más rápida oseointegración de los implantes.

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La superficie nanorugosa de los implantes BTI está especialmente diseñada para potenciar los efectos biológicos del PRGF®-Endoret®.

Anitua EA. Enhancement of osseointegration by generating a dynamic implant surface. J Oral Implantol. 2006;32:72-76.

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Bioactivación de las superficies Investigación Preclínica

En este estudio realizado en animales de investigación se quiso determinar si la humectación de la superficie de los implantes con PRGF®-Endoret® favorece la oseointegración de los mismos. Para ello se insertaron un total de 23 implantes en la tibia/radio de 3 cabras, 13 de ellos fueron humectados previamente con PRGF®-Endoret® mientras que los 10 restantes no fueron humectados (control). Trascurridas 8 semanas, se realizó la histomorfometría de las biopsias óseas de los animales sacrificados y se observó que el valor de contacto hueso-implante (BIC) fue de 51,28% en los implantes humectados con PRGF®Endoret®, frente al 21,89% en los implantes

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sin humectar, generando un área significativamente mayor en los primeros (p<0,01).

Estos resultados demuestran como la humectación de los implantes dentales con PRGF®-Endoret® favorece la osteointegración mas rápida de los mismos.

Anitua E, Orive G, Pla R, Roman P, Serrano V, Andía I. The effects of PRGF on bone regeneration and on titanium implant osseointegration in goats: a histologic and histomorphometric study. J Biomed Mater Res A. 2009;91:158-165.

Humectar los implantes BTI con PRGF®-Endoret® favorece una más rápida osteointegración.

BIOGRAFÍA: * Anitua E, Sánchez M, Nurden AT, Nurden P, Orive G, Andía I. New insights into and novel applications for platelet-rich fibrin therapies. Trends Biotechnol 2006 May;24(5):227-34.

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Bioactivación de las superficies Investigación Preclínica

Este nuevo estudio en animales de investigación evaluó el efecto de la humectación de implantes dentales con PRGF®-Endoret® para favorecer y acelerar la oseointegración de los mismos. Para ello se utilizaron 2 perros en los cuales se insertaron 12 implantes, 6 en cada lado de la mandíbula humectando los implantes de un lado con PRGF®-Endoret®, y colocando los implantes del lado contralateral sin humectar (controles). Tras 12 semanas, los implantes fueron extraídos junto al hueso adyacente para su estudio histológicohistomorfométrico.

Los resultados mostraron que los implantes humectados

con PRGF®-Endoret® presentaron niveles superiores de BIC (contacto huesoimplante). También se observaron valores superiores de espesor de hueso trabecular y de maduración de hueso en los sitios tratados con PRGF®-Endoret®.

Birang R, Tavakoli M, Shahabouei M, Torabi A, Dargahi A, Soolari A. Investigation of peri-implant bone healing using autologous plasma rich in growth factors in the canine mandible after 12 weeks: a pilot study. Open Dent J. 2011;5:168-173.

El objetivo de este estudio fue evaluar tanto la morfología como la composición de la interfase formada por los implantes activados con PRGF®-Endoret®. Ambas características son de una importancia capital para los eventos regenerativos posteriores ya que tanto la morfología como la composición de la internase permiten modular, entre otros aspectos, el equilibrio entre inflamación y regeneración alrededor del implante. En el presente artículo se pudo ver por técnicas de microscopía electrónica, atómica y confocal que la bioactivación de implantes con PRGF®-Endoret® genera un scaffold tridimensional con multitud

de plaquetas, proteínas y factores de crecimiento. Además, la composición de la interfase de las superficies bioactivadas con PRGF®-Endoret® es específica, conteniendo elementos plaquetarios y proteicos diferentes a los de las otras superficies evaluadas. La especificidad tanto de la morfología como de la composición de las interfases formadas por implantes bioactivados con PRGF®-Endoret® es muy posiblemente la razón de sus beneficiosos resultados clínicos.

Tejero R, Rossbach P, Keller B, Anitua E, Reviakine I. Implant surfaces activated with plasma rich in growth factors: time of flight secondary ion mass spectrometry and principal component analysis study. 2012.

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El potencial biológico del PRGF®-Endoret® Investigación Preclínica

En este trabajo de laboratorio se analizó si la nueva fracción F2 de PRGF®-Endoret® produce el mismo efecto biológico que la antigua fracción F3. Para tal fin se evaluó el potencial de las diferentes formulaciones de PRGF®Endoret® en la estimulación de diferentes procesos biológicos en fibroblastos gingivales humanos, incluyendo la proliferación, la migración y la adhesión de fibroblastos, así como la liberación autocrina de algunos factores angiogénicos y componentes de la matriz extracelular. Los resultados observados mostraron que el PRGF®-Endoret® incrementó significativamente la proliferación, la migración y la adhesión celular de los fi-

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broblastos gingivales. Estos resultados mostraron como el PRGF®-Endoret® es capaz de promover la regeneración de tejido conectivo gingival y puso de manifiesto el potencial biológico de la nueva fracción F2 del PRGF®Endoret®.

Anitua E, Troya M, Orive G. Plasma Rich in Growth Factors Promotes Gingival Tissue Regeneration by Stimulating Fibroblast Proliferation and Migration and by Blocking TGF-β1-Induced Myodifferentiation. J Periodontol. 2012.

En otro estudio realizado en osteoblastos humanos, se volvió a comprobar el potencial biológico de la nueva fracción F2 de PRGF®Endoret® y se comparó frente a la anterior F3. Para ello se evaluaron: la proliferación, la migración, la quimiotaxis, la secreción autocrina de factores de crecimiento y la producción de componentes de la matriz extracelular. Los resultados mostraron que la nueva F2 logró incrementar la proliferación, la migración y la quimiotaxis de los osteoblastos. Además, se mejoró de forma significativa la expresión autocrina de dos relevantes factores pro-anigogenic: VEGF y HGF, y de tres marcadores de la

actividad osteoblástica: procolágeno I (PC), la osteocalcina (OC) y fosfatasa alcalina (ALP). Estos resultados mostraron como la nueva fracción F2 de PRGF®-Endoret® estimula algunos de los procesos biológicos de las principales células responsables de la regeneración ósea y sus efectos son biológicamente comparables a la anterior F3.

Anitua E, Tejero R, Zalduendo MM, Orive G. Plasma Rich in Growth Factors Promotes Bone Tissue Regeneration by Stimulating Proliferation, Migration and Differentiation of Primary Human Osteoblasts. 2012.

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Estudios Biomecánicos Investigación Preclínica

Este estudio biomecánico se realizó con el objetivo de evaluar la influencia de la alineación recta frente al desplazamiento distal en la distribución del estrés óseo que recibe el hueso alrededor del implante. Se aplicó a las prótesis una fuerza mesial de 200 N y una fuerza distal de 230 N. Estos resultados pusieron de manifiesto que el hecho que haya un desplazamiento limitado (de hasta 2,5 mm) de la prótesis sobre el implante no aumenta el estrés en el hueso adyacente.

fil de emergencia, no aumenta el estrés óseo y un posible riesgo de fracaso del implante.

El uso de implantes de mayor diámetro permitirá reducir aún más el estrés en el hueso adyacente al implante.

Un descentramiento controlado del implante sobre la prótesis además de permitir una optima restauración estética y reducir el per-

44 Tecnología PRGF®-Endoret®

Anitua E, Orive G. Finite element analysis of the influence of the offset placement of an implant-supported prosthesis on bone stress distribution. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2009;89:275-281.

El objetivo de otro estudio biomecánico fue evaluar la influencia de la longitud, el diámetro y la geometría de los implantes BTI en la distribución del estrés óseo. Se crearon modelos de elementos finitos en 3D y se aplicó una fuerza de 150 N en un ángulo de 30 grados. Se evaluaron diferentes diámetros (3,5 a 5,0 mm) y longitudes (8,5 a 15 mm).

Los resultados mostraron que el efecto del diámetro del implante en la distribución del estrés óseo fue más significativa que el efecto de la longitud o su geometría. Por otro lado el máximo estrés se localizó alrededor del cuello del implante y la mayoría del mismo en el hueso adyacente a las primeras

espiras del implante. Según estos resultados observados, el uso de implantes de mayor diámetro puede ser beneficioso para reducir la tensión alrededor del implante, por lo que el uso de implantes cortos de mayor diámetro puede ser una alternativa razonable en sitios donde la altura de hueso residual es limitada.

Anitua E, Tapia R, Luzuriaga F, Orive G. Influence of implant length, diameter, and geometry on stress distribution: a finite element analysis. Int J Periodontics Restorative Dent.

2010;30:89-95.

Tecnología PRGF®-Endoret®

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Alveolos PostExtracción Investigación Clínica

Tras la extracción de una pieza dental comienza un proceso de curación y regeneración de los tejidos implicados que afectará al volumen final de hueso alveolar y a la estructura de la cresta ósea. Una extracción excesivamente traumática o una regeneración insuficiente puede conducir a un exceso de pérdida de tejido óseo pudiendo generar un retraso en el reemplazo de los dientes perdidos mediante implantes, necesitar técnicas de reconstrucción invasivas, o generar un defecto permanente sin corrección posible.

Con el fin de modificar este proceso favorablemente y promover la adecuada regeneración, se dispone de distintas herramientas terapéuticas entre las que cabe destacar aquellas encaminadas a aislar el defecto e impedir el crecimiento del tejido conjuntivo hacia el interior del mismo (membranas), materiales susceptibles de rellenar el defecto y las sustancias con capacidad osteogénica y osteoconductora como el PRGF®-Endoret®.

El coágulo de PRGF®-Endoret® es ideal para rellenar el alveolo post-extracción y liberar factores de crecimiento que promuevan su regeneración.

46 Tecnología PRGF®-Endoret®

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Alveolos PostExtracción Investigación Clínica

Este artículo es el primer artículo en la literatura científica que describe la utilización de un plasma rico en factores en plaquetas 100% autólogo en cirugía oral y maxilofacial.

El objetivo de este estudio pionero fue evaluar el uso de PRGF®-Endoret® en la regeneración de alveolos post-extracción. Para ello se incluyeron 20 pacientes a los cuáles se les asigno aleatoriamente PRGF®-Endoret® o el tratamiento convencional con sutura. Se recogieron biopsias trascurridas entre 6 y 10 semanas de la extracción.

tados con PRGF®-Endoret® y normal en los controles. La regeneración fue prácticamente completa en 8 de los 10 casos. Las biopsias de las áreas tratadas con PRGF®-Endoret® mostraron hueso maduro compacto con trabéculas bien organizadas y morfología normal. En todas las biopsias del grupo control únicamente apareció tejido conectivo conteniendo trabéculas óseas, pero en ningún caso hueso maduro. Los resultados fueron significativamente mejores cuando se utilizó PRGF®-Endoret® y no se observaron eventos adversos.

Los resultados mostraron que la epitelización fue muy buena o excelente en los casos tra-

Anitua E.Plasma rich in growth factors: preliminary results of use in the preparation of future sites for implants. Int J Oral Maxillofac Implants. 1999;14:529-535.

Este estudio clínico se centro en evaluar los resultados clínicos de implantes colocados de manera inmediata en sitios post-extracción utilizando PRGF®-Endoret® como adyuvante durante la cirugía. Se incluyeron en el estudio un total de 30 pacientes con lesiones periapicales crónicas que requerían una extracción y se les colocó un total de 61 implantes. La supervivencia y la pérdida ósea fueron valoradas tras 1 año de la carga de los implantes. Los resultados tras un tiempo medio de seguimiento de 18,5 meses, mostraron una tasa de supervivencia de 98,4 %. La pérdida ósea media fue de 0,41 mm.

Estos resultados demuestran que el uso de PRGF®-Endoret® para la colocación inmediata de implantes en alveolos post-extracción puede considerarse una opción de tratamiento efectivo, seguro y predecible incluso en casos con lesiones periapicales.

Del Fabbro M, Boggian C, Taschieri S. Immediate implant placement into fresh extraction sites with chronic periapical pathologic features combined with plasma rich in growth factors: preliminary results of single-cohort study. J Oral Maxillofac Surg.

2009;67:2476-2484.

Alveolos PostExtracción

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1er día

Día 10

3 meses

Investigación Clínica

El objetivo de este estudio fue describir y evaluar el uso de PRGF®-Endoret® en el tratamiento de los defectos post-extracción.

Se incluyeron 14 pacientes que requerían extracciones de diferentes piezas y en 7 de ellas se aplicó PRGF®-Endoret® mientras que en los otros 7 no se aplicó actuando a modo de controles. Trascurridas 11 a 14 semanas, se midieron las densitometrías en el perímetro interno y externo así como en el centro de los defectos utilizando el programa BTI-Scan. Los resultados mostraron que la densidad ósea en la periferia interna y en el centro del lecho del implante fue significativamente superior en el grupo tratado con PRGF®-Endoret®

50 Tecnología PRGF®-Endoret®

respecto al grupo control. La densidad ósea fue también mayor en la periferia externa, pero sin diferencias significativas. Como consecuencia se puede afirmar que el PRGF®Endoret® promueve una regeneración ósea más rápida en los alveolos post-extracción.

Anitua et al. Treatment of post-extraction defects using a novel clinical protocol: a case – series study.

Italian Oral Surgery. 2010;3:115-129.

La aplicación de PRGF®-Endoret® reduce la inflamación y el dolor, acelera la epitelización de los tejidos blandos y promueve la regeneración ósea.

BIOGRAFÍA: * Anitua E, Sánchez M, Nurden AT, Nurden P, Orive G, Andía I. New insights into and novel applications for platelet-rich fibrin therapies. Trends Biotechnol 2006 May;24(5):227-34.

Tecnología PRGF®-Endoret®

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Alveolos PostExtracción Investigación Clínica

El objetivo de este estudio a boca partida fue evaluar la eficacia de PRGF®-Endoret® en la regeneración de alveolos post-extracción en terceros molares impactados. Para ello se analizaron las citoquinas en los tejidos de la mucosa tras la extracción con aplicación o no de PRGF®-Endoret®. También se valoró el dolor post-operatorio y la hinchazón facial.

Los resultados mostraron que los parámetros de inflamación y del proceso de regeneración de la lesión fueron todos significativamente mejores en los sitios tratados con PRGF®-Endoret® que en los sitios control. Por otro lado el dolor post-operatorio y la hin-

52 Tecnología PRGF®-Endoret®

chazón facial fueron menores en los sitios con PRGF®-Endoret®.

En resumen, en base a los resultados obtenidos puede afirmarse que PRGF®Endoret® puede emplearse de forma rutinaria en la regeneración de los terceros molares impactados.

Mozzati M, Martinasso G, Pol R, Polastri C, Cristiano A, Muzio G, Canuto R. The impact of plasma rich in growth factors on clinical and biological factors involved in healing processes after third molar extraction. J Biomed Mater Res A. 2010;95:741-746.

Este artículo describe un caso clínico en el cuál se utilizó PRGF®-Endoret® para preservar la arquitectura de los tejidos blandos asociados a un implante que se colocó de manera inmediata tras una extracción en la parte posterior del maxilar superior. Este procedimiento permitió realizar una regeneración ósea guiada sin la necesidad de realizar incisiones verticales de descarga, mostrando un buen contorno gingival en el aspecto facial tras una única fase quirúrgica.

Rosano G, Taschieri S, Del Fabbro M. Immediate post-extraction implant placement using PRGF technology in maxillary premolar region: a new strategy for soft tissue management. J Oral Implantol. 2012.

Tecnología PRGF®-Endoret®

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Regeneración ósea horizontal y vertical Investigación Clínica

En algunas situaciones, existe una falta de soporte óseo debido a una atrofia, trauma, o la resección quirúrgica. Puesto que los implantes dentales sólo pueden ser colocados si hay suficiente hueso para poder estabilizarlos adecuadamente, los procedimientos de aumento óseo representan una opción terapéutica eficaz en este tipo de situaciones. De hecho, en pacientes con sectores edéntulos de larga evolución, incluso se observan con frecuencia reabsorciones óseas extremas (tanto vertical como horizontalmente o defectos combinados). Como consecuencia, el uso de técnicas adicionales para el aumento óseo resulta esencial. Algunas de estas tecni-

54 Tecnología PRGF-ENDORET

cas incluyen el uso de factores de crecimiento, la distracción osteogénica, la regeneración ósea guiada, el uso de injertos óseos revascularizados, y técnicas como la expansión de la cresta ósea o expansores o el “splitcrestal” con ultrasonidos.

El objetivo de este estudio fue evaluar clínicamente la técnica de expansión de cresta con ultrasonidos denominada Split, para la colocación de implantes dentales en pacientes con crestas óseas estrechas.

Trascurridos al menos 6 meses tras la carga de los implantes, se evaluó el estado de los tejidos duros y blandos y la expansión lograda, así como la supervivencia de los implantes. Se incluyeron 15 pacientes cuya cresta ósea media previa fue de 4,29 mm y los cuáles recibieron un total de 37 implantes. En la cirugía se aplicó PRGF®Endoret® para favorecer la regeneración de los tejidos. Los resultados mostraron que el

estado de los tejidos blandos fue muy bueno con valores adecuados de índice de placa, sangrado y profundidad de sondaje. La tasa de supervivencia de los implantes fue 100 %. La expansión ósea media lograda fue de 3,35 mm. Estos resultados mostraron como la técnica de Split con ultrasonidos junto con la aplicación de PRGF®-Endoret® puede considerarse una técnica eficaz y segura para la expansión ósea en crestas estrechas.

Anitua E, Begoña L, Orive G. Clinical Evaluation of Split-Crest Technique with Ultrasonic Bone Surgery for Narrow Ridge Expansion: Status of Soft and Hard Tissues and Implant Success. Clin Implant Dent Relat Res. 2012.

Tecnología PRGF®-Endoret®

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Regeneración ósea horizontal y vertical Investigación Clínica

En este artículo se describe una novedosa técnica de expansión de cresta denominada Split en 2 fases indicada en pacientes con crestas óseas extremadamente reabsorbidas (3-4 mm). Consiste en la expansión realizada en 2 fases consecutivas utilizando para ello implantes transicionales. Los implantes utilizados como transicionales (2,5 y 3,0 mm de diámetro) fueron reemplazados entre 5 y 7 meses después de su colocación por otros de mayor diámetro. El estado de los tejidos blandos fue bueno con valores adecuados de profundidad de sondaje (valor medio fue de 3,06 mm). La expansión ósea media lograda tras el procedimiento fue de 8,49 mm en

56 Tecnología PRGF®-Endoret®

apical y 7,10 mm en oclusal. Ningún implante fracasó durante el periodo de seguimiento.

Estos resultados preliminares avalan la predictabilidad y seguridad de la técnica Split en 2 fases y uso potencial uso en pacientes con crestas extremadamente reabsorbidas, así como evitar el uso de otras más agresivas como los injertos óseos.

Anitua E, Begoña L, Orive G. Two-stage split-crest technique with ultrasonic bone surgery for controlled ridge expansion: a novel modified technique.Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2011;112:708-710.

La nueva técnica de split en dos tiempos quirúrgicos empleando implantes transicionales BTI permite expandir la cresta ósea en 7 - 8 mm.

Anitua E, Begoña L, Orive, G. Two-stage Split-crest technique with Ultra-sonic bone surgery for controlled ridge expansion: A modified technique and case series . Implant Dent. 2012.

Tecnología PRGF®-Endoret®

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Regeneración ósea horizontal y vertical Investigación Clínica

El objetivo de este ensayo clínico randomizado fue evaluar la efectividad del hueso bovino anorgánico en la expansión de cresta mediante malla de titanio e investigar el efecto del PRGF®-Endoret® en la prevención de la exposición de la malla, dado que es una complicación frecuente en estos procedimientos.

Se incluyeron 30 pacientes en los cuáles se realizaron un total de 43 expansiones de cresta. En 15 de ellos se utilizó PRGF®-Endoret® para recubrir la malla de titanio, mientras que en el resto no se utilizó (control)

2 grupos en las complicaciones y formación de hueso. En el grupo de PRGF®-Endoret® no hubo exposiciones de la malla mientras que en el grupo control hubo un 28,5% de exposiciones. El análisis radiológico mostró que el aumento de hueso fue superior en el grupo con PRGF®-Endoret®. Por otro lado la tasa de supervivencia de los implantes fue de 100% en el grupo con PRGF®-Endoret® frente al 97,3% en el grupo control.

Tras 6 meses de evolución, los resultados mostraron diferencias significativas entre los

Torres J, et al. Platelet-rich plasma may prevent titanium-mesh exposure in alveolar ridge augmentation with anorganic bovine bone. J Clin Periodontol. 2010;37:943-951.

El objetivo de este ensayo clínico randomizado fue evaluar el uso de los expansores de cresta motorizados BTI y comparar sus resultados con los obtenidos mediante la técnica de expansión de cresta lateral. Se incluyeron 8 pacientes bilaterales en los cuales se aplicó la técnica con expansores en un lado mientras que en el lado contralateral se utilizó la técnica lateral. Los implantes se colocaron 6 meses después. Los resultados mostraron diferencias significativas en la expansión ósea lograda con ambas técnicas (1,5 mm con los expansores motorizados y 1,2 mm con la expansión lateral). Estos resultados mostraron la efectividad de los expansores motorizados

para la expansión de crestas estrechas. Además, los defectos tratados con los expansores mostraron menor contracción de la anchura ósea durante los 6 primeros meses.

Mazzocco F, Nart J, Cheung WS, Griffin TJ. Prospective evaluation of the use of motorized ridge expanders in guided bone regeneration for future implant sites. Int J Periodontics Restorative Dent.

2011;31:547-554.

Elevación de seno

b

c

d

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a

Investigación Clínica

La inserción de implantes en la región posterior del maxilar superior es un procedimiento clínico dificultoso. La progresiva reabsorción ósea tanto horizontal como vertical aumenta la cavidad del seno al tiempo que el espesor del suelo del seno maxilar se reduce.

La ausencia de molares superiores, puede incluso aumentar la resorción ósea, dando lugar a la neumatización del seno debido al incremento de la actividad de los osteoclastos en la membrana de Schneider.

Estas limitaciones pueden dificultar la instalación del implante y afectar negativamente

60 Tecnología PRGF®-Endoret®

el éxito de la osteointegración y de la estabilidad de los implantes dentales.

El procedimiento quirúrgico aplicado más frecuentemente para restablecer un adecuado volumen óseo y una adecuada altura de la cresta ósea en la parte posterior del maxilar, es el aumento de seno maxilar. Esta técnica implica la modificación de la cavidad los senos con el objetivo de generar el volumen suficiente de hueso dentro de un espacio que antes era parte de la cavidad del seno.

El protocolo consiste en a) realizar una osteotomía total con el ultrasonido quirúrgico, b) rellenar el seno con un injerto empapado en PRGF®-Endoret®, c) colocar nuevamente la ventana ósea y una membrana de fibrina y d) meses después colocar los implantes.

BIOGRAFÍA: * Anitua E, Sánchez M, Nurden AT, Nurden P, Orive G, Andía I. New insights into and novel applications for platelet-rich fibrin therapies. Trends Biotechnol 2006 May;24(5):227-34.

Tecnología PRGF®-Endoret®

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Elevación de seno Investigación Clínica

Este artículo describe la técnica de elevación de seno mediante el uso de la ostetomia con ultrasonidos. Este es el primer trabajo que emplea el uso del ultrasonidos quirúrgico.

Esta técnica ofrece importantes avances sobre la ostetomia convencional que utiliza fresas de diamante. Además, reduce el riesgo de perforar la membrana de Schneider.

Por otro lado mejora la visión y la higiene del campo quirúrgico y proporciona una incisión ósea más conservadora y controlada.

El objetivo de este estudio fue evaluar una técnica modificada de elevación de seno con osteotomos y colocación inmediata de implantes y la aplicación de PRGF®-Endoret®.

Se incluyeron un total de 14 pacientes en los que se llevó a cabo la técnica y los resultados mostraron que tras un tiempo medio de seguimiento de 35 meses, ningún implante fracasó y la pérdida ósea marginal tras 1 año de carga fue de 0,36 mm. Todos los tratamientos fueron exitosos.

Torrella F, Pitarch J, Cabanes G, Anitua E. Ultrasonic ostectomy for the surgical approach of the maxillary sinus: a technical note. Int J Oral Maxillofac Implants. 1998;13:697-700.

Taschieri S, Del Fabbro M. Postextraction osteotome sinus floor elevation technique using plasma-rich growth factors. Implant Dent. 2011;20:418-424.

62 Tecnología PRGF®-Endoret®

El objetivo de este ensayo clínico randomizado fue evaluar si el PRGF®-Endoret® mejora la eficacia del hueso bovino inorgánico en la técnica de elevación de seno. Se incluyeron 87 pacientes en los cuáles se llevaron a cabo un total de 144 elevaciones de seno utilizando el biomaterial solo o en combinación con PRGF®-Endoret®. Se insertaron un total de 286 implantes en los pacientes los cuales fueron seguidos durante 24 meses. Los resultados mostraron que la tasa de supervivencia fue superior en los implantes colocados utilizando el biomaterial + PRGF®Endoret®. Cabe destacar, que en los pacientes con crestas residuales de menos de 4 mm,

la tasa de supervivencia de los implantes fue significativamente mayor en las zonas tratadas con PRGF®-Endoret® (98,2 vs 90,7%). El análisis histológico e histomorfométrico reveló que el aumento de hueso fue significativamente mayor en los sitios tratados con PRGF®-Endoret®. Estos resultados mostraron que el PRGF®-Endoret® puede mejorar las propiedades osteoconductivas del biomaterial incrementando el volumen de hueso nuevo formado.

Torres J, Tamimi F, Martinez PP, Alkhraisat MH, Linares R, Hernández G, Torres-Macho J, López-Cabarcos E. Effect of plateletrich plasma on sinus lifting: a randomized-controlled clinical trial. J Clin Periodontol. 2009;36:677-687.

Tecnología PRGF®-Endoret®

63

Control

Potencial regenerativo a los 5 meses y propiedades anti-inflamatorias del PRGF®-Endoret®.

Elevación de seno Investigación Clínica

El objetivo de este estudio fue describir y evaluar la técnica de elevación de seno lateral con la aplicación de PRGF®-Endoret®. Se incluyeron 18 pacientes que recibieron un total de 43 implantes. Todos ellos presentaban una altura de hueso residual de 1-3 mm.

La técnica consistió en realizar una osteotomia vestibular mediante el ultrasonidos, separando la ventana creada y manteniéndola sumergida en PRGF®-Endoret®. Una vez realizada la elevación la ventana es recolocada en su lugar anatómico y cubierta con fibrina autóloga. Trascurridos 6 meses se evaluaron las muestras de hueso obtenidas de los senos. Los resultados mostraron que tras un

64 Tecnología PRGF®-Endoret®

tiempo medio de seguimiento de 33 meses, la tasa de supervivencia de los implantes fue de 100%. Estos resultados mostraron que la técnica de elevación de seno lateral utilizando PRGF®-Endoret® puede considerarse una técnica segura, eficaz y predecible.

Anitua E, Prado R, Orive G. A lateral approach for sinus elevation using PRGF technology. Clin Implant Dent Relat Res. 2009;11:23-31.

El objetivo de este estudio fue evaluar el potencial efecto del PRGF®-Endoret® en la técnica de elevación de seno con abordaje lateral. Se incluyeron 5 pacientes que requerían elevaciones de seno bilaterales con una altura de hueso residual de 1-3 mm. En uno de los lados se empleo PRGF®-Endoret® junto con el hueso bovino inorgánico, mientras que en el otro lado se utilizó únicamente el biomaterial. El uso de PRGF®-Endoret® permitió aumentar el volumen del injerto al doble gracias a la acción de la fibrina. El dolor post-operatorio y la inflamación fueron mayores en el lado control (sin PRGF®-Endoret®). Los sitios

tratados con PRGF®-Endoret® mostraron mayor cantidad de nuevo hueso vital que en los sitios sin ello. La inmunohistoquimica de las biopsias reveló que el número de vasos sanguíneos por milímetro cuadrado de tejido conectivo fue de 116 vasos frente a 7 en los sitios controles. Estos resultados mostraron el potencial terapéutico del PRGF®-Endoret®, en la reducción de la inflamación, incremento del hueso nuevo formado y generación de vasos sanguíneos en estos procedimientos de elevación de seno.

Anitua E, Prado R, Orive G. Bilateral Sinus Elevation Evaluating Plasma Rich in Growth Factors Technology: A Report of Five Cases. Clin Implant Dent Relat Res. 2012.

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PRGF®-Endoret®

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Osteonecrosis del maxilar asociada al uso de bifosfonatos Investigación Clínica Los bifosfonatos son un grupo de fármacos que reducen la tasa de recambio óseo, principalmente mediante la inhibición de la acción de los osteoclastos y se utilizan tanto por vía oral como intravenosa en pacientes con tratamientos oncológicos o reumáticos.

Estos medicamentos muestran afinidad por el calcio y su mecanismo de acción en un nivel celular incluye la inhibición de el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).

Hacia el año 2003 se reportaron los primeros casos de hueso expuesto que no curaba en la región maxilofacial en pacientes tratados con bifosfonatos por vía intravenosa, por lo que está patología fue asociada con la administración de bifosfonatos y fue identificada

66 Tecnología PRGF®-Endoret®

como osteonecrosis de la mandíbula asociada al uso de bifosfonatos (BRONJ). La incidencia acumulada de BRONJ se ha estimado en un rango de 8 a 12%, para la administración IV y 0,7/100,000 personas/año por vía oral.

Hasta ahora, los tratamientos disponibles para prevenir o tratar BRONJ son muy limitados y los resultados obtenidos no son concluyentes. Recientemente, el uso de PRGF®Endoret®, ha sido propuesto dentro de un enfoque tanto preventivo como terapéutico.

La hipótesis de la utilización de esta tecnología autóloga se basa en los efectos potenciales de los factores de crecimiento liberados en los osteoclastos y en la angiogénesis.

Este artículo describe el caso clínico de un paciente afectado de BRONJ tras estar en tratamiento durante unos años con acido zoledrónico IV y realizársele una extracción dental. Su sintomatología incluía dolor severo y parestesia hemimandibular por afectación del nervio dentario. El tratamiento consistió en la resección quirúrgica del área de hueso necrótico combinado con la aplicación de PRGF®-Endoret®.

Un mes después de la cirugía, se observó el cierre total de la lesión ulcerativa en la mucosa sin presencia de hueso necrótico. A los 6 meses también se observó una mejoría

significativa en el dolor y en la parestesia.

Trascurrido un año, la paciente había recuperado la sensibilidad totalmente y se confirmó la ausencia de hueso necrótico.

Estos resultados clínicos avalan el uso de PRGF®-Endoret® como tratamiento adyuvante para los pacientes con BRONJ.

Anitua et al .Treatment of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) with plasma rich in growth factors (PRGFENDORET). J Cranio & Maxillofac Surg. 2012.

Tecnología PRGF®-Endoret®

67

Osteonecrosis del maxilar asociada al uso de bifosfonatos Investigación Clínica

El objetivo de este estudio fue describir y evaluar el uso de PRGF®-Endoret® dentro del protocolo quirúrgico de extracción de dientes en pacientes en tratamiento con fármacos bifosfonatos y su papel en la prevención de la osteonecrosis del maxilar asociado al uso de estos fármacos (BRONJ). Se incluyeron un total de 64 pacientes en los cuales se realizaron un total de 220 extracciones y en todas ellas se aplicó PRGF®-Endoret® para cubrir el defecto y favorecer la correcta regeneración de los tejidos. Los pacientes fueron seguidos al menos durante 4 meses. La osteonecrosis del maxilar asociada al uso de bifosfonatos únicamente ocurrió en 5 sitios

post-extracción (2,27%). En la mandíbula, los casos de BRONJ fueron más frecuentes.

Los resultados de este estudio muestran al PRGF®-Endoret® como una posible alternativa para prevenir estas lesiones en pacientes en tratamiento con bifosfonatos a los que se les realicen extracciones dentales.

Scoletta M, Arduino PG, Pol R, Arata V, Silvestri S, Chiecchio A, Mozzati M. Initial experience on the outcome of teeth extractions in intravenous bisphosphonate-treated patients: a cautionary report. J Oral Maxillofac Surg. 2011;69:456-462.

El objetivo de este estudio de casos y controles fue determinar el papel del PRGF®Endoret® en la prevención de los casos de Osteonecrosis del maxilar asociada al uso de bifosfonatos en paciente que tomaban bifosfonatos IV y que fueron sometidos a extracciones dentales. En el estudio se incluyeron 100 pacientes, de los cuales 50 recibieron PRGF®-Endoret® tras la extracción y mientras que el resto no recibió PRGF®Endoret® (controles). Los pacientes fueron seguidos durante un tiempo entre 24 y 60 meses realizando controles anuales y scanners. Se diagnosticó BRONJ en 2 pacientes y los 2 fueron en el grupo

control. A pesar el número pequeño de pacientes, estos resultados pueden sugerir que el tratamiento de las extracciones con PRGF®-Endoret® puede reducir el riesgo de desarrollar BRONJ en estos pacientes de riesgo en tratamiento con bifosfonatos IV.

Mozzati M, Arata V, Gallesio G, Carossa S. A dental extraction protocol with plasma rich in growth factors (PRGF) in patients on intravenous bisphosphonate therapy: a case-control study.

Joint Bone Spine. 2011;78:648-9.

Implantes BTI Investigación Clínica

La gama de implantes BTI presentan una serie de características especiales y diferenciales.

Todos ellos tienen un tratamiento superficial que les confiere una gran humectabilidad obteniendo así una superficie bioactiva nanométrica idonea para combinarla con la técnica PRGF®-Endoret® y acortar el tiempo necesario para la oseointegración de los mismos. Por otro lado, su superficie aporta una excelente interfase titanio-hueso y se consigue obtener una máxima aposición ósea con un aumento del BIC (contacto hueso implante). Su ápice autorroscante con gran capacidad de avance y con poca superficie apical, evita compresiones y facilita la direccionali-

70 Tecnología PRGF®-Endoret®

dad y su ubicación en crestas estrechas. Dentro de la gama de implantes BTI, destaca la familia de implantes cortos (≤ 8,5 mm) y extracortos (≤ 6,5 mm) que han demostrado una elevada predictabilidad a largo plazo.

Anitua E. Novel protocols for predictable implantology. Pract Proced Aesthet Dent.

2008;20:123-128.

Este estudio retrospectivo con implantes BTI fue publicado en la revista de mayor impacto científico del área dental. Su objetivo fue valorar la supervivencia a largo plazo de los implantes BTI e identificar posibles factores de riesgo asociados al fracaso de los implantes. En el estudio se incluyeron un total de 5787 implantes BTI de diferentes diámetro y longitudes. Los resultados mostraron que la supervivencia de los implantes fue de 99,2%, 96,4% y 96,0% para el análisis basado en el implante, en la cirugía y en el paciente respectivamente. Los factores de riesgo que pudieron relacionarse con un mayor fracaso de los implantes fueron la cirugía en 2 fases

quirúrgicas y el uso de técnicas especiales asociadas a la cirugía. Estos resultados avalan la predictabilidad y seguridad de la gama de implantes BTI.

Anitua E, Orive G, Aguirre JJ, Ardanza B, Andía I. 5-year clinical experience with BTI dental implants: risk factors for implant failure.

J Clin Periodontol. 2008;35:724-732

Tecnología PRGF®-Endoret®

71

Implantes BTI Carga Inmediata

Implantes cortos

Este estudio se realizó con el objetivo de describir la técnica de inserción de implantes dentales mediante carga inmediata y evaluar la supervivencia a largo plazo, así como posibles factores de riesgo asociados al fracaso de los mismos. Se incluyeron un total de 1139 implantes y se observó una tasa de supervivencia de 99,3 %, 96,8 % y 96,9 % para el análisis basado en el implante, en la cirugía y en el paciente respectivamente. Solo 5 de los implantes fracasaron a lo largo del periodo de seguimiento y no su encontró ningún factor de riesgo relacionado con los fracasos.

Estos resultados mostraron la predictibilidad de la técnica descrita de carga inmediata

72 Tecnología PRGF®-Endoret®

siempre que sea utilice con los torques de inserción apropiados y bajo estrictos protocolos clínicos.

Anitua E, Orive G, Aguirre JJ, Andía I. Clinical outcome of immediately loaded dental implants bioactivated with plasma rich in growth factors: a 5-year retrospective study. J Periodontol. 2008;79:1168-1176.

Tras varios años de comenzar el uso clínico de los implantes cortos, se decidió realizar este estudio, cuyo objetivo fue evaluar la supervivencia a largo plazo de los implantes cortos BTI (≤ 8.5 mm) en sectores posteriores del maxilar superior y de la mandíbula.

Se incluyeron un total de 532 implantes cortos insertados en 293 pacientes. Los resultados mostraron una tasa de supervivencia de 99,2 y de 98,7 % para el análisis basado en el implante y en el paciente respectivamente.

Dos de los implantes fracasaron por diferentes causas tras un tiempo medio de seguimiento de 31 meses. No se pudo identificar ningún factor de riesgo asociado al fracaso

de los implantes cortos. Estos resultados mostraron la elevada predictibilidad del uso de implantes cortos en sectores posteriores.

Anitua E, Orive G, Aguirre JJ, Andía I. Five-year clinical evaluation of short dental implants placed in posterior areas: a retrospective study. J Periodontol. 2008;79:42-48.

Tecnología PRGF®-Endoret®

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Implantes BTI

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a

Implantes cortos

El objetivo de estos estudios fue evaluar la supervivencia a largo plazo (hasta 8 años de seguimiento) de los implantes cortos y extracortos BTI (≤8,5 mm) en sectores posteriores del maxilar superior y de la mandíbula. En el primero de ellos, se incluyeron un total de 1287 implantes cortos insertados en 661 pacientes. Los resultados mostraron una tasa de supervivencia de 99,3 y de 98,8 % para el análisis basado en el implante y en el paciente respectivamente. Nueve de los implantes fracasaron por diferentes causas. No se pudo identificar ningún factor de riesgo asociado al fracaso de los implantes cortos.

74 Tecnología PRGF®-Endoret®

En el segundo estudio se estudiaron también por separado los implantes extracortos (≤6,5), mostrando tasas de supervivencia de 97,9 y 97,1 para los implantes y pacientes respectivamente.

Estos resultados mostraron que el tratamiento con implantes cortos y extracortos puede ser considerada una técnica segura y predecible si se utilizan bajo estrictos protocolos clínicos.

Anitua E, Orive G. Short implants in maxillae and mandibles: a retrospective study with 1 to 8 years of follow-up. J Periodontol. 2010;81:819-826.

Los implantes cortos y extracortos permiten realizar rehabilitaciones en crestas atróficas sin tener que recurrir a técnicas más agresivas como los injertos óseos.

Anitua E. The Use of Short and Extra-Short BTI Implants In the Daily Clinical Practice. JIACD 2010;2:19-29.

Tecnología PRGF®-Endoret®

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Implantes BTI Implantes cortos

Este estudio se llevo acabo con el objetivo de evaluar la influencia del ratio corona/implante desfavorable (≥1) y de otras variables del implante, quirúrgicas, protésicas o biomecánicas, en la Pérdida Ósea Marginal y en la supervivencia de implantes cortos en zonas posteriores. Se evaluaron un total de 128 implantes cortos insertados en 63 pacientes. El tiempo medio de seguimiento fue de 22 meses. El ratio C/I medio de los implantes fue de 1,82. En 86 de ellos fue <2 y en 42 implantes ≥2. La pérdida ósea marginal observada fue de 0,35 mm en el primer año post-carga y 0,45 mm tras el primer año post-carga. La tasa de supervivencia de los implantes y de

76 Tecnología PRGF®-Endoret®

las prótesis fue del 100%. El ratio C/I desfavorable no mostró asociación con la pérdida ósea marginal de los implantes. Del resto de variables estudiadas, la única que mostró una influencia negativa fue el uso de voladizos en las rehabilitaciones protésicas.

Anitua E, Begoña L, Piñas L, Orive, G. Impact of unfavorable crown-to-implant ratio on marginal bone loss and survival rates of short and extra-short implants placed in posterior regions.

2012.

El objetivo de este estudio fue evaluar la influencia del ratio corona/implante muy desfavorable (≥2) y de otras variables, quirúrgicas, protésicas o biomecánicas en la Pérdida Ósea Marginal y en la supervivencia de implantes cortos en zonas posteriores.

Se evaluaron un total de 42 implantes insertados en 28 pacientes. El tiempo medio de seguimiento fue de 28 meses. El ratio C/I medio de los implantes fue de 2,30. La pérdida ósea marginal observada fue de 0,38 y 0,24 mm en mesial y en distal respectivamente.

La tasa de supervivencia de los implantes y de las prótesis fue del 100%. El ratio C/I muy desfavorable no mostró influencia en

la pérdida ósea marginal de los implantes cortos en zonas posteriores. No se encontró asociación alguna entre el resto de variables estudiadas y la pérdida ósea marginal.

Anitua E, Begoña L, Piñas L, Orive, G. Short and extra-short implants with a very unfavorable crown-to-implant ratio (≥2) in posterior regions. Influence on marginal bone loss and survival rate. 2012.

Tecnología PRGF®-Endoret®

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“Los numerosos estudios clínicos realizados con los implantes BTI demuestran su versatilidad, seguridad y predictabilidad”

Implantes BTI Implantes estrechos

Este estudio se desarrollo con el objetivo de evaluar la supervivencia a largo plazo y la eficacia clínica de los implantes Tinys BTI de diámetro estrecho (2,5 y 3,0 mm) en pacientes con cresta óseas insuficientes (2,5 a 4,0 mm) para permitir la colocación de implantes de diámetro standard. Se incluyeron 89 implantes colocados en un total de 51 pacientes. Los resultados mostraron una tasa de supervivencia de 98,9 % y 98,0 % para el análisis basado en el implante y en el paciente respectivamente.

Solo un implante fracasó tras 12 meses de su inserción. La pérdida ósea media tras 2 años de carga de los implantes fue de 1,26

78 Tecnología PRGF®-Endoret®

mm. Estos resultados mostraron que los implantes tiny de 2,5 y 3,0 mm pueden ser utilizados de manera efectiva y segura para el tratamiento de crestas óseas estrechas y muy reabsorbidas.

Anitua E, Errazquin JM, de Pedro J, Barrio P, Begoña L, Orive G. Clinical evaluation of Tiny® 2.5- and 3.0-mm narrow-diameter implants as definitive implants in different clinical situations: a retrospective cohort study. Eur J Oral Implantol. 2010;3:315-22.

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Implantes BTI Extracción de implantes

Este artículo describe por primera vez el concepto de “desoseointegración” de los implantes. Para ello se ha desarrollado una nueva técnica que emplea el Kit de Extracción BTI, facilita la extracción de los mismos de una manera fácil y atraumática a la vez que preserva las paredes del lecho alveolar intactas para permitir la colocación de un nuevo implante. En este estudio se incluyeron un total de 58 casos de extracción de diferentes implantes con el Kit de extracción BTI. El torque de extracción varió entre 80 y 200 Ncm. En 20 de los casos se colocó un nuevo implante. Este artículo muestra como la posibilidad de extraer implantes dentales

80 Tecnología PRGF-ENDORET

de una manera atraumatica abre nuevas puertas en la implantología oral.

Anitua et al. Atraumatic Implant Explantation, is it Possible?

Description of a Novel Technique and a Case Series Study. 2010 JIACD.

Se lleva a cabo este estudio con el objetivo de describir y evaluar la nueva técnica de extracción atraumática de implantes. Esta nueva técnica facilita la extracción de una manera rápida, y preservando intactas las paredes del lecho alveolar y facilitando al mismo tiempo la inserción de un nuevo implante en el mismo tiempo quirúrgico.

En este estudio se incluyeron 91 implantes extraídos en un total de 42 pacientes. Los torques de extracción variaron entre 80 y 200 Ncm. En aquellos casos en los cuáles el torque de extracción del implante superó los 200 Ncm, se realizaron incisiones de 2-3 mm con un conjunto de trefinas

atraumáticas para evitar torques demasiado elevados. Estos resultados mostraron como la posibilidad de extraer implantes de manera atraumática puede considerarse una alternativa válida para reemplazar implantes fracasados.

Anitua et al. A new approach for atraumatic implant explantation and immediate implant installation. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2012

Tecnología PRGF®-Endoret®

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Implantes BTI Profilaxis antibiótica para implantes

Fresado biológico

El objetivo de este ensayo clínico randomizado fue valorar la necesidad o no de administrar una profilaxis antibiótica con 2 g de amoxicilina oral una hora antes de la cirugía de inserción de implantes dentales unitarios para evitar infecciones post-operatorias. En el mismo participaron 12 centros privados en los cuáles se reclutaron un total de 105 pacientes. 52 de los pacientes recibieron amoxicilina y 53 recibieron un placebo.

En este artículo, el objetivo fue describir y comparar con el sistema tradicional de fresado, un sistema de fresado a bajas revoluciones (50-100 r.p.m) que permite a los cirujanos obtener hueso autólogo vivo que puede asociarse al PRGF®-Endoret® para ser utilizado en injertos óseos. Se recolectaron y analizaron al microscopio partículas de hueso utilizando tanto con las técnicas convencionales como con el nuevo sistema de fresado a bajas revoluciones. El examen microscópico mostró que la estructura ósea y la presencia de células vivas se conservó en todas las muestras recogidas con fresado a bajas revoluciones mientras que estas

nes post-operatorias, eventos adversos o fracasos de los implantes entre ambos grupos.

Observando los resultados de este estudio, la profilaxis antibiótica para implantes unitarios podría no ser necesaria.

Trascurridos 6 meses, se registraron 6 infecciones y 2 fracasos de implantes en cada grupo. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas para las infeccio-

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Anitua E, Aguirre JJ, Gorosabel A, Barrio P, Errazquin JM, Román P, Pla R, Carrete J, de Petro J, Orive G. A multicentre placebo-controlled randomised clinical trial of antibiotic prophylaxis for placement of single dental implants. Eur J Oral Implantol. 2009;2:283-292.

cualidades no se mantuvieron en el fresado convencional. Esta nueva técnica de fresado puede reducir el daño al tejido huésped y puede ser utilizado para obtener una masa de hueso vivo idónea para la realización de injertos óseos asociados a PRGF®-Endoret®.

Anitua E, Carda C, Andia I. A novel drilling procedure and subsequent bone autograft preparation: a technical note. Int J Oral Maxillofac Implants. 2007;22:138-145.

Tecnología PRGF®-Endoret®

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Regeneración facial

El envejecimiento es un proceso multifactorial que se caracteriza por la disminución progresiva de la capacidad funcional en todos los tejidos y órganos del cuerpo, con la consiguiente pérdida de habilidad para ajustarse a estímulos ambientales. Se sabe que el envejecimiento cutáneo se produce por degradación celular o de la matriz intercelular, disminución de la vascularización, disfunción de los anejos cutáneos, atrofia grasa y atrofia o relajación muscular. En estos fenómenos intervienen de manera fundamental el paso inexorable del tiempo y la genética, además de otros factores como la exposición al sol, las enfermedades, la nutrición, los hábitos tóxicos, etc.

Los signos más evidentes del envejecimiento, son las arrugas, las discromías y la ptosis, y otros menos evidentes, como la textura, el tacto, el tono, el color, el brillo y la luminosidad, que globalmente son determinantes del aspecto final de la piel.

Actualmente, y debido a la presión social, cada vez es mayor la importancia dada a nuestro aspecto físico, considerándose aceptable e incluso necesario en cada vez más ámbitos, la lucha por mantener un aspecto joven y saludable. Esta creciente conciencia estética hace que haya aumentado el interés por desarrollar nuevos productos que nos ayuden a mejorar la apariencia de nuestra piel.

“PRGF®-Endoret® representa la primera terapia biológica de medicina personalizada que ha demostrado ser eficaz en la regeneración facial y anti-aging.”

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Regeneración facial

Anitua E, Sánches M, Sarabia R, Sanz J, Aguirre JJ, Orive G. Eficacia y seguridad del PRGF® (plasma rico en factores de crecimiento) en la regeneración cutánea facial. Ensayo clínico, randomizado y controlado con ácido hialurónico. Revista de la AECEP. 2011:23-33.

Investigación clínica

En el presente ensayo clínico randomizado se evaluó la eficacia y seguridad de la tecnología PRGF®-Endoret®, en la regeneración cutánea de la piel envejecida comparándola con ácido hialurónico. Se incluyeron un total de 100 pacientes con signos externos evidentes de envejecimiento cutáneo a los que aleatoriamente se les asignó el tratamiento con PRGF®-Endoret® o con ácido hialurónico. Se evaluaron el grado de hidratación de la piel, concentración cutánea de grasa y pH cutáneo, el grado de severidad de la arruga y la satisfacción del paciente.

Los resultados mostraron que en ambas visitas de seguimiento los valores de hidratación

86 Tecnología PRGF®-Endoret®

de la piel y pH, así como el índice de satisfacción fueron significativamente mejores en el grupo tratado con PRGF®-Endoret® (p<0,05) que en el grupo control. Por otro lado, el descenso del índice de grasa a los 3 meses fue significativamente inferior en ambos grupos con respecto a la visita basal.

Estos resultados avalan la aplicación del PRGF®-Endoret® en el tratamiento del envejecimiento cutáneo debido a la edad, obteniendo excelentes resultados a medio y largo plazo tras su aplicación.

antes

después

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Publicaciones Traumatología, cirugía ortopédica y medicina del deporte

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Tecnología PRGF®-Endoret®

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