Hemato-Oncology Update | No. 10 | February 2016

‫נתניה‬

‫עדכונים בהמטו‪-‬אונקולוגיה‬

‫|‬

‫ג י ל י ו ן מ ס ‘ ‪ ,1 0‬פ ב ר ו א ר ‪2 0 1 6‬‬

‫|‬

‫‪www.medicalmedia.co.il‬‬

‫שולם ‪P.P.‬‬

‫‪5782‬‬

‫‪Update‬‬ ‫עורכת ראשית‬ ‫ד“ר עינת שחם שמואלי‬

‫עורך משנה‬ ‫ד“ר איתי לוי‬

‫מו“ל‬ ‫יואל שמוס‬

‫מפגשים קבוצתיים לחולי סרטן בעת מתן טיפול רפואי בלניאדו‬ ‫כל החולים דוברי העברית במחלקה הוזמנו להשתתף בקבוצה‬ ‫בכל פעם שכונסה‪ ,‬אך מעולם לא הופעל עליהם לחץ להיכנס‬ ‫לחדר המפגש הקבוצתי‪ .‬חשוב היה לאפשר גם למשתתפים‬ ‫הקבועים שלא להיכנס למפגש אם באותה עת לא חשו בטוב‪.‬‬ ‫מסיבות פיזיות ונפשיות‪ ,‬עבודה קבוצתית אכן אינה מתאימה‬ ‫לכל אחד‪ .‬בסיטואציה הרגישה של מחלקת יום אונקולוגית חשוב‬ ‫במיוחד לכבד את רצונם של החולים‪.‬‬

‫סיכום התהליך הקבוצתי ותוצאותיו‬ ‫בתהליכי המגע שהוצגו לעיל ובאירועים נוספים שהתקיימו‬ ‫בקבוצה בלט מאוד כוחו של התהליך הקבוצתי‪ .‬פעמים רבות‬ ‫נכתב בספרות על הכוח התרפויטי של עבודה בקבוצה‪ .‬קבוצה‬ ‫המתפקדת היטב יכולה להיות מדיום עשיר במיוחד לשינוי‬ ‫אינדיבידואלי‪ .‬הקבוצה יכולה לספק פידבק אמתי וכן ותמיכה‬ ‫רגשית מידית‪ .‬כאשר חברי הקבוצה חושפים מידע על ייסורים‬ ‫קשים בשבילם‪ ,‬ומידע זה מתקבל בהבנה ובתמיכה ‪ -‬המשתתף‬ ‫חש כמי שהוסר עול כבד מצווארו (‪Handlon H. Joseph and‬‬ ‫‪ .)Fredericson Isabel, 1988‬בעבודה קבוצתית אפשר לתמוך‬ ‫באינדיבידואלים הן ברמה האישית והן בעידוד הקבוצה לפתח‬ ‫יחסים תומכים וחמים (‪.)Kepner Elaine, 1983‬‬ ‫ומפי מספר מהמשתתפות‪:‬‬ ‫משתתפת ‪" :1‬טוב שאת שומעת אנשים אחרים‪ .‬אני לא לבד‬ ‫בקטע‪ .‬יש עוד התנהגויות של אנשים שהן אותו הדבר‪ .‬את מגלה‬ ‫התנהגויות שהן לא רק אצלך‪ .‬כששמעתי איך אחותה של ליבי‬ ‫התנהגה‪ ,‬הבנתי שזה לא אסון‪ .‬צרת רבים נחמת טיפשים‪ .‬עשה‬ ‫לי קל יותר ונתן לי הבנה על החיים‪ .‬הרוע נמצא מסביב כולם‪ .‬מצד‬ ‫שני כאשר ראיתי את נטע מגיעה לתמוך בגיסתה‪ ,‬אמרתי איזו‬ ‫משפחה מדהימה זאת‪ .‬את אומרת יש ויש‪ ,‬לא כולם אותו הדבר‪.‬‬ ‫צריך הרבה מזל בחברות‪ ,‬במשפחה‪ ,‬אפילו במוצר חשמלי שאת‬ ‫קונה‪ .‬הקבוצה תרמה לי הבנה‪ ,‬פתחה לי חלון‪ .‬אחרת את בתוך‬ ‫הבועה של עצמך וחושבת‪ :‬רק לי קורים דברים"‪.‬‬

‫משתתפת ‪" :2‬זה לא הקבוצה תרמה‪ ,‬זו את‪ .‬גרמת לנו להיפתח‬ ‫ולדבר וזה חשוב מאוד‪ .‬התמודדות היא עניין של החלטה‪ ,‬של‬ ‫לא לשבת סתם ולהיכנס לדיכאון ולתת לאחרים לטפל בך‪ .‬אבל‬ ‫לפעמים צריך לקבל עזרה‪ .‬אחרת את באה למחלקה וסתם‬ ‫יושבת‪ .‬זה היה טוב‪ ,‬חבל שלא ימשיך"‪.‬‬ ‫משתתפת ‪" :3‬עצם זה שאנשים מדברים‪ ,‬ידע עובר מאחד לשני‪.‬‬ ‫זה נותן פרופורציות‪ .‬אתה מרגיש שאתה לא לבד‪ .‬זה מאפשר‬ ‫שיתוף וזה היה טוב‪ .‬לא מספיק לקבל רק את התחושה הזאת של‬ ‫'אני יכול'‪ ,‬כי זה לא תמיד נכון‪ .‬עצם זה שאת מאפשרת שיתוף‪,‬‬ ‫זה כבר טוב"‪.‬‬ ‫"אבל הכי חשוב זה ליידע‪ ,‬לשמוע איפה הקשיים‪ .‬למשל‪ ,‬אני‬ ‫לקחתי את גלית והראיתי לה את החזה אחרי השחזור‪ .‬גם לי היו‬ ‫חברות שעשו את זה בשבילי‪ ,‬וזה היה מאוד חשוב לי‪ .‬הרגשתי‬ ‫שגלית פועלת מפחד‪ ,‬ורציתי להראות לה איך השד נראה כדי‬ ‫לעזור לה לקבל החלטה‪ .‬יש כאלו שמסתובבות עם הצלקת וזה‬ ‫הקטע שלהן‪ ,‬אבל אם את לא רוצה להיות כל הזמן 'שורדת סרטן'‬ ‫ורוצה להמשיך עם החיים הרגילים שלך‪ ,‬השחזור חשוב"‪.‬‬ ‫לסיכום‪ ,‬תוך כדי התגבשות התהליך הקבוצתי‪ ,‬התפתחו‬ ‫תמיכה וערבות הדדית בקרב החולים ומלוויהם במחלקת יום‬ ‫האונקולוגית‪ .‬המשתתפים (חולות ובני זוג) תמכו זה בזה בצורה‬ ‫פעילה ושיתפו מעולמם הפנימי‪ .‬הם חלקו זה עם זה דמעות‪,‬‬ ‫צחוק וכל אשר על לבם‪ .‬הם אף העלו נושאים שחששו לדון בהם‬ ‫עם מקרוביהם ואף עם משפחתם‪ .‬כמנחה הרגשתי בת מזל‬ ‫להיות שותפה לתהליך שעברו‪.‬‬

‫*****תודה רבה לזיוה חנוכה‪ ,‬האחות הראשית‪ ,‬ולצוות מחלקת‬ ‫יום האונקולוגית על עידוד החולים להשתתף בקבוצה ועל אמונם‬ ‫בעבודה קבוצתית‪ .‬בלא תמיכה פעילה זאת‪ ,‬הקבוצה לא הייתה‬ ‫מתגבשת‪.‬‬

‫‪References‬‬ ‫‪5. Nevis C. Edwin, Lancourt Joan Helen, and Vassallo G. (1966). "Intentional‬‬ ‫‪Revolutions – A Seven Point Strategy for Transforming Organizations".‬‬ ‫‪Jossey- Buss Publishers‬‬ ‫‪6. Zinker C. Joseph (1998) "In Search of Good Form – Gestalt Therapy With‬‬ ‫‪Couples and Families". Gestalt Institute of Cleveland, 1998‬‬ ‫אהרון אלכסנדרוביץ ונעמי זווארו (‪" )2010‬התערבות קבוצתית קצרת מועד ואינטנסיבית‪7. :‬‬ ‫קבוצת רכבת"‪ .‬קבוצות קהילת מנחי קבוצות בישראל‪ .‬אפריל‪ ,‬גיליון ‪25‬‬ ‫עירית פלג‪ ,‬יוסף ברנר‪ ,‬מוטי שמעונוב‪ ,‬עופרה רבינדה‪ ,‬ודפנה שוורץ קרטה (‪" )2009‬טיפול ‪8.‬‬ ‫המשלב גוף ונפש בחולי סרטן המקבלים טיפול כימותראפיה"‪ .‬ביטאון הסיעוד האונקולוגי‬ ‫בישראל‪ ,‬כרך י"ט‪ ,‬חוברת מספר ‪ ,1‬מרץ‬ ‫סימונטון א‪ ,‬סימונטון מ‪ ,‬וקרייטון ל‪" ,)1978( ,‬לשוב להיות בריא ‪ -‬מדריך לעבודה עצמית‪9. ,‬‬ ‫להתגבר על מחלת הסרטן צעד אחר צעד"‪ .‬מושב בן שמן‪ :‬מודן‬

‫‪1. Barbato Luisa e Nitamo Federico Montecucco (2014). "Psychosomatics‬‬ ‫‪and Oncology a Reichian-PNEI approach". A presentation that was giving‬‬ ‫‪at June 17th-18th 2014 Reidman College, Tel Aviv.‬‬ ‫‪2. Handlon H. Joseph and Fredericson Isabel (1998) "What Changes the‬‬ ‫‪Individual in Gestalt Groups? A Proposed Theoretical Model". Gestalt‬‬ ‫‪Review 2(4): 275-294.‬‬ ‫‪3. Kepner Elaine (1980) Gestalt Group Process. In Bud Feder & Ruth Ronall,‬‬ ‫‪Eds. "Beyond the Hot Seat: Gestalt Approaches to Group". New York.‬‬ ‫‪Brunner/Mazel.‬‬ ‫‪4. Kepner James I. (1993) "Body Process: Working with the Body in‬‬ ‫‪Psychotherapy". Jossey-Bass Publishers Inc.: San Francisco, CA.‬‬

‫‪Hemato-Oncology Update | No. 10 | February 2016 | www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪33‬‬

‫ככל שהעמיק התהליך הקבוצתי חלקו המשתתפים מעצמם יותר‬ ‫ויותר (כולל רגשות שליליים) והשתמשו פחות ופחות בביטויים‬ ‫מדחיקים‪ .‬נראה כי לא היה צורך "להאיץ" במשתתפים להגיע‬ ‫לעומק טיפולי‪ ,‬אלא נכון היה לקבל כל משתתף (חולה או מלווה)‬ ‫בהתאם ליכולות ההעמקה האישית שלו ויכולת הביטוי שאליה‬ ‫היה מסוגל להגיע‪ .‬הענקת מקום בטוח וחם למשתתפים הוא זה‬ ‫שאפשר לבסוף חשיפה והתמודדות עם רגשות שליליים‪.‬‬

‫התהליך הקבוצתי‬ ‫כאמור‪ ,‬ככל שהתקדם התהליך הקבוצתי חלקו המשתתפים‬ ‫רגעים משמעותיים רבים יותר‪ .‬רגעים אלא מוגדרים בפסיכולוגיית‬ ‫הגשטאלט כ"רגעי מגע"‪ ,‬והם מאפשרים מודעות חזקה‪ ,‬גיוס‬ ‫אנרגיה ותובנות או שינויים התנהגותיים‪ .‬לקראת המפגשים‬ ‫האחרונים‪ ,‬כאשר המשתתפים הכירו זה את זה טוב יותר‪ ,‬עלו‬ ‫יותר רגעי מגע רבים‪ .‬להלן כמה דוגמאות לרגעים משמעותיים‬ ‫מתוך השיח הקבוצתי‪:‬‬ ‫‪1.1‬הפגישה נפתחה בתנועה עם מוזיקה (שירה ושילוב ידיים)‬ ‫כפרדה מאחת המשתתפות הוותיקות‪ .‬שתי משתתפות חדשות‬ ‫שנכנסות לקבוצה הביאו קול חדש על חבריהם ובני משפחתן‬ ‫שכלל כעס‪ .‬משתתפת אחת אמרה על חברתה הטובה‪" :‬היא‬ ‫אמרה לי שאינה יכולה לראות אותי סובלת‪ ,‬ולכן ניתקה אתי‬ ‫קשר"‪ .‬אחר כך סיפרה על אחותה‪" :‬היא פשוט בהמה‪ ,‬אישה‬ ‫טיפשה‪ ,‬היא לא רצתה להתלוות אליי לטיפולים כי גם לה‬ ‫היה לא נעים"‪ .‬גם המשתתפת החדשה האחרת הביעה כעס‬ ‫על מקורביה‪" :‬בפעם הראשונה הם רצו לראות אותי חלשה‬ ‫וצייתנית‪ .‬הפעם אפילו לא סיפרתי להם שאני חולה"‪.‬‬ ‫קול חדש וכועס זה "שחרר" רגשות דומים במשתתפות הוותיקות‪.‬‬ ‫משתתפת ותיקה סיפרה‪" :‬אני חושבת שנעשיתי חולה בגלל‬ ‫אחותי‪ .‬היא עשקה את ההורים והסיתה את האחים במשפחה‬ ‫זה בזה‪ .‬בעת שהסכסוך במשפחה התפתח הייתי מתעוררת עם‬ ‫מועקה בחזה‪ .‬אני בטוחה שמזה חליתי"‪.‬‬ ‫הדיון המשיך בשאלה כיצד והאם אפשר לסלוח‪" .‬ניסיתי כל‬ ‫דבר‪ ,‬אבל אני לא יודעת איך סולחים באמת מהלב"‪ ,‬אמרה אחת‬ ‫המשתתפות‪ .‬תוך כדי הדיון התבררה הבחנה בין סוגים שונים של‬ ‫סליחה‪ ,‬ובסוף הפגישה נעשית הבחנה בין מה שאדם עושה ובו‬ ‫הוא יכול לשלוט‪ ,‬ובין התנהגות של אדם אחר שעליה אין לו שליטה‪.‬‬ ‫‪2.2‬בפתיחת הפגישה כללה התנועה עבודה עם פלסטלינה‪.‬‬ ‫המשתתפות התבקשו לעצב את הגידולים שלהן בפלסטלינה‬ ‫ולנוע אִתם‪ .‬לאחר מכן היה עליהן "להיפטר" מגידולי‬ ‫הפלסטלינה באופן מטפורי או באופן פיזי ‪ -‬כל אחת כרצונה‪.‬‬ ‫לבסוף התבקשו המשתתפות לנוע ללא הגידולים‪.‬‬ ‫את השיחה פתחה אחת המשתתפות והביעה את רצונה‬ ‫להיפטר מהגידולים‪ ,‬אפילו במחיר השחתת הגוף‪" .‬בעלי הודיע‬ ‫שלא אכפת לו אם אשאר ללא שדיים ואני החלטתי לקעקע‬ ‫על החזה פרפרים לאחר הסרת השדיים‪ .‬במקום שדיים יהיו לי‬ ‫פרפרים"‪ .‬הכרזה זו התקבלה בצחוק ובהשתאות‪ .‬משתתפת‬ ‫שנייה סיפרה שלה קשה מאוד להתמודד עם השחתת החזה‬ ‫שלה בעקבות הניתוח‪" .‬אני נכנסת למקלחת ולא מ עִזה‬ ‫להסתכל במראה‪ .‬הגוף שלי מכוער‪ ,‬ואני עושה כל מאמץ לא‬ ‫‪32‬‬

‫להתבונן בו‪ .‬הצלקת שנשארה היא פשוט איומה"‪ .‬משתתפת‬ ‫שלישית ניסתה לעודד את השתיים והציגה את האפשרות‬ ‫של שחזור שדיים מיד לאחר הניתוח‪ .‬לאורך כל הדיון בלטו‬ ‫הפתיחות‪ ,‬הנחמה והערבות ההדדית בקרב המשתתפות‪.‬‬ ‫‪3 .3‬הפגישה החלה בחימום עדין של איברים תוך כדי נשימה‬ ‫עמוקה‪ .‬השיחה עסקה במבצע צוק איתן ובחרדות הכרוכות‬ ‫בו‪ .‬משתתפת שלא דיברה לפני כן בפתיחות סיפרה לפתע‬ ‫על התפשטות הסרטן בגופה בפעם השנייה‪ .‬הסרטן התפשט‬ ‫לכבד ובנה המדען אמר לה‪" :‬אימא‪ ,‬שתדעי‪ ,‬את תמותי‬ ‫מהסרטן"‪ .‬עם זאת כעס הבן על בקשתה מבית החולים‬ ‫לאיסור החייאה‪ .‬המלווה של החולה תמך בה ואמר‪" :‬אנחנו‬ ‫צריכים להיות חזקים בשבילה‪ ,‬והבן שלנו אינו מבין"‪ .‬החולה‬ ‫המשיכה וסיפרה שבנה טען‪" :‬כל נשימה היא חשובה ואין‬ ‫להאיץ את הסוף"‪ .‬הקבוצה העלתה נושאים נוספים כגון‬ ‫חוסר הרצון לסבול‪ ,‬הזכות למות בכבוד והחרדה מהישנות‬ ‫המחלה‪" ,‬הסרטן הוא חתונה קתולית ‪ -‬אי אפשר באמת‬ ‫להיפטר ממנו"‪.‬‬ ‫הפגישה הסתיימה בנשימות עמוקות ובהזכרת דברי הבן‪ ,‬שלפיה‬ ‫כל נשימה היא חשובה‪.‬‬ ‫בתהליך הקבוצתי חשוב לדון גם בהתנגדויות להשתתפות‬ ‫בקבוצה‪ .‬ההתנגדויות היו בחלקן ורבליות‪ .‬היו מטופלים שטענו‪:‬‬ ‫"לא מתאים לי להשתתף בסגנון עבודה כזה (קבוצתי)"‪ .‬היו גם‬ ‫התנגדויות בלתי ורבליות‪ ,‬כגון חולים לא נכנסו לחדר ומשתתפים‬ ‫קמו ויצאו מהחדר במהלך השיחה‪ .‬לפי גישת הגשטאלט התנגדות‬ ‫היא חלק טבעי מתהליך העבודה הקבוצתי המכשיר את הקרקע‬ ‫לפעולה ולמגע‪ .‬יש לעודד ולנוע עם ההתנגדות במקום להתייצב‬ ‫נגדה (‪.)Zinker C. Joseph, 1998‬‬ ‫משתתפת אחת טענה‪" :‬לא מתאים לי לחלוק מידע עם אחרים‪,‬‬ ‫אני נוהגת להתמודד בעצמי עם בעיות"‪ .‬על כך ענו לה שטוב שהיא‬ ‫מתמודדת בעצמה עם בעיותיה וכי הדבר ניכר מהתמודדותה‬ ‫ארוכת הטווח עם המחלה (תנועה עם ההתנגדות ולא נגדה)‪ .‬כמו‬ ‫כן נאמר לה תודה על כך שבחרה לחלוק עם הקבוצה מידע זה‬ ‫(נטייתה להתמודד לבד) עם הקבוצה‪.‬‬ ‫משתתפת אחרת נכנסה פעמיים לקבוצה ויצאה מהחדר בסיום‬ ‫החלק התנועתי (כאשר החלה השיחה)‪ .‬בסיום הדינמיקה‬ ‫הקבוצתית היה חשוב לגשת אליה באופן אישי ולשאול לשלומה‪.‬‬ ‫המשתתפת התנצלה על יציאתה ואמרה שהיא לא משתתפת‬ ‫בשיחה בגלל קשייה בשפה העברית (היא הייתה עולה חדשה)‪.‬‬ ‫מכיוון שניכר היה שהשפה אינה הבעיה היחידה‪ ,‬צוין בפניה שסגנון‬ ‫העבודה הקבוצתי אינו מתאים לכל אחד וכי היא מוזמנת להשתתף‬ ‫רק בחלק התנועתי‪ ,‬או במהלך כל הפגישה‪ ,‬לפי בחירתה‪.‬‬ ‫הפרשנות הניתנת להתנגדות היא סובייקטיבית‪ .‬אחת‬ ‫המשתתפות הקבועות הגיבה בטשטוש ובשינה לכדורים המלווים‬ ‫את הטיפול‪ ,‬ובכל זאת בחרה להיכנס לחדר המפגש‪ ,‬גם אם‬ ‫במהלך הדינמיקה הקבוצתית נהגה להתנמנם‪ .‬אפשר היה‬ ‫לפרש זאת כהתנגדות ואפשר היה לפרש זאת להפך‪ .‬היא רצתה‬ ‫להשתתף בקבוצה‪ ,‬תוכן הפעילות שלה היה שינה ובה בחרה‬ ‫לשתף את שאר חברי הקבוצה‪.‬‬

‫עדכונים בהמטו‪-‬אונקולוגיה | מס‘ ‪ | 10‬פברואר ‪www.medicalmedia.co.il | 2016‬‬

‫מפגשים קבוצתיים לחולי סרטן בעת מתן טיפול רפואי בלניאדו‬ ‫ •התמודדות עם המערכת הרפואית‪.‬‬ ‫ •התמודדות עם מצב סופני ומוות‪.‬‬ ‫דוגמאות לדיונים ספציפיים בתכנים אלו יובאו במאמר זה בפרק‬ ‫התהליך הקבוצתי‪.‬‬ ‫‪3 .3‬דמיון מודרך‪ /‬נשימות‪ /‬מדיטציה‪ .‬עם סיום השיח הועלתה‬ ‫השאלה "מה היה הדבר המשמעותי ביותר בשבילכם היום?"‬ ‫ובעקבותיה נערך פרק של דמיון מודרך או של נשימה מודעת‪.‬‬ ‫כטכניקת דמיון מודרך נעשה בתחילה שימוש בתיאור של‬ ‫מסע הכולל את חמשת האלמנטים (מים‪ ,‬אדמה‪ ,‬אוויר‪ ,‬רוח‪,‬‬ ‫אש)‪ .‬ככל שהתקדמה הסדנה כלל הדמיון המודרך גם תיאורים‬ ‫מנטליים כגון הבראת תאים חולים‪ ,‬איסוף והשמדה של תאים‬ ‫חולים ועוד‪ .‬אם הזמן לא הספיק כדי לצאת ל"מסע שלם"‪,‬‬ ‫נערך פרק של נשימות (מעבר מנשימות רגילות לנשימות‬ ‫מורחבות‪ ,‬הכוללות את הבטן ובית החזה)‪ .‬המשתתפים נהגו‬ ‫לציין את האפקט המרגיע של עבודה זו‪.‬‬ ‫יש עדויות מחקריות רבות על יעילות מערך הטיפולים‬ ‫ההתנהגותיים‪-‬קוגניטיביים‪ ,‬הכוללים דמיון‪ ,‬הרפיה‪ ,‬מדיטציה‪,‬‬ ‫היפנוזה‪ ,‬טיפול באמנות‪ ,‬טיפול במוזיקה וטיפול רוחני בהחלמתם‬ ‫של חולי סרטן (ד"ר עירית פלג‪ ,‬ד"ר יוסף ברנר‪ ,‬ד"ר מוטי‬ ‫שמעונוב‪ ,‬עופרה רבינדה ודפנה שוורץ קרטה‪ .)2009 ,‬מחקרים‬ ‫שנעשו בתחומים המשלבים גוף ונפש מצאו כי בעקבות הטיפול‬ ‫עלתה תוחלת החיים של מטופלים חשוכי מרפא ואיכות חייהם‬ ‫השתפרה (סימונטון‪ ,‬סימונטון‪ ,‬וקרייטון ‪.)1978‬‬ ‫לסיכום מתודת העבודה קובעה קבוצת הרכבת על ידי שלושה‬ ‫חלקי עבודה מובחנים שחזרו על עצמם‪ .‬כאמור‪ ,‬שלושת חלקי‬ ‫המפגש היו החוט המקשר בין הפגישות השונות‪ .‬התנועה הכינה‬ ‫את המשתתפים לרגעי דיון משמעותיים‪ ,‬השיח היווה את ליבת‬ ‫המפגש וטכניקות דמיון מודרך ונשימה הביאו להרפיה שלאחר‬ ‫רגעי השיא‪ .‬עם הזמן נוצרה ליבה קבועה של משתתפים שהגיעו‬ ‫כל שבוע‪ ,‬לעומת משתתפים מתחלפים שהגיעו אחת לשבועיים‬ ‫או אחת לשלושה שבועות‪.‬‬ ‫עם זאת‪ ,‬בסיכום מתודת העבודה חשוב גם להתייחס למגבלות‬ ‫של קבוצת רכבת‪:‬‬ ‫‪1.1‬נדרש זמן רב יותר לגיבוש הקבוצה מאשר בהליך קבוצתי רגיל‪.‬‬ ‫‪2.2‬היו משתתפים שהחמיצו תכנים‪ .‬אחת המשתתפות ציינה‬ ‫בשיחת הסיכום‪" :‬חבל שלא דיברנו על מה יהיה אחרי‬ ‫המחלה"‪ ,‬אף שהקבוצה דנה בכך כמה פעמים בפגישות‬ ‫שאותה משתתפת לא נכחה בהן‪.‬‬

‫דמות הקבוצה‬ ‫אחד האתגרים הקשים בעבודה במחלקה הייתה להבין שקיימת‬ ‫שונות רבה מאוד בין צורכי החולים השונים‪:‬‬ ‫במשתתפים היו חולים שחזרו למחלקה לאחר רמיסיה של ‪20‬‬ ‫שנה ושהכירו היטב את המחלה ואת הטיפולים בה‪ .‬למשתתפים‬ ‫אחרים היה זה טיפול כימותרפי ראשון‪ .‬היו משתתפים שהתמודדו‬ ‫באופן ממשי עם כך שמחלתם בשלב סופני ודיברו בפתיחות על‬ ‫המוות‪ ,‬לעומתם היו משתתפים שמצבם לא היה ודאי‪ ,‬והם רצו‬ ‫לשמוע רק על החלמה‪ .‬הבדלים אובייקטיביים וסובייקטיביים‬

‫במצבי המשתתפים ליוו את הקבוצה בכל שלבי הדינמיקה‬ ‫הקבוצתית‪.‬‬ ‫מצב זה יצר "מציאויות מרובות" בקבוצה אשר התנגשו זה בזה‬ ‫(‪ .)Nevis, C. Edwin, 1996‬כאשר משתתפת שטופלה במשך‬ ‫כמה חודשים בכימותרפיה סיפרה על התמודדותה עם תופעות‬ ‫הלוואי‪ ,‬ישבה לידה משתתפת שהגיעה לטיפול ולמפגש בפעם‬ ‫הראשונה ואמרה‪" :‬לא עוזר לי לשמוע את כל זה"‪ .‬המשתתפת‬ ‫המנוסה במחלה חשה הקלה מעצם האפשרות לחלוק את‬ ‫קשייה‪ ,‬המשתתפת החדשה הוכתה בחרדה עקב ידיעת תופעות‬ ‫הלוואי האפשריים‪ .‬המשותף לכל המשתתפים היה רב‪ ,‬אך השוני‬ ‫ביניהם היה רב אף הוא‪ .‬אחד האתגרים הראשוניים והעיקריים‬ ‫בעבודה עם המשתתפים היה יצירת מסגרת קבוצתית מארגנת‬ ‫שתוכל להכיר ולהכיל בצרכים השונים של החולים ושל מלוויהם‪.‬‬ ‫הניסיון להתמודד עם המציאויות המרובות דרש תחילה את‬ ‫העלאתם למודעות‪ .‬לשם כך לדוגמה נאמר לקבוצה‪" :‬שימו לב‬ ‫כי בעוד רונית (השמות בדויים) מספרת על תופעות הלוואי‪ ,‬ציפי‬ ‫חווה לראשונה את הטיפול ואינה מכירה כלל את תופעות הלוואי"‪.‬‬ ‫הצפת השוני גררה התייחסות של המשתתפים לציפי‪" :‬את לא‬ ‫צריכה לדאוג‪ ,‬כל אחד חווה את התסמינים באופן שונה ורובנו לא‬ ‫חווינו תסמין זה בעוצמה שכזאת‪ .‬אצלי למשל זה לגמרי אחרת"‪.‬‬ ‫כמו כן נעשתה הערכה של צורכי המשתתפות‪ .‬לדוגמה "ציפי‪,‬‬ ‫את אומרת שלשמוע את התסמינים של רונית לא עוזר לך ואפילו‬ ‫מפחיד אותך‪ .‬ספרי לנו כיצד הקבוצה יכולה לעזור לך היום ומה‬ ‫את צריכה מאתנו ברגע זה?"‬ ‫דמות הקבוצה וחבריה החלה להצטייר לאחר כמה מפגשים‪.‬‬ ‫את החולות בקבוצה אפשר היה לאפיין כמטפלות וכ‪.Givers-‬‬ ‫רובן היו נשים שעיקר חייהן הוקדשו לטיפול בילדים‪ ,‬משפחה‬ ‫וחברים‪ ,‬ולפיכך הן הזניחו במידת מה את צורכיהן שלהן‪ .‬אחד‬ ‫הנושאים העיקריים שעלו מיד בתחילת העבודה היה הרצון להגן‬ ‫על מקורביהן (בעיקר ילדיהן) מהשלכות המחלה‪ .‬ככל שנמשכו‬ ‫הפגישות דובר יותר על המחלה כהזדמנות לשינוי סדרי עדיפויות‬ ‫ולהענקת חשיבות גם לצורכי החולות עצמן‪.‬‬ ‫מחקרים רבים הבודקים אפיונים פסיכולוגיים לחולי סרטן מצאו‬ ‫קשר בין סרטן ובין הדחקת רגשות שליליים‪ ,‬בייחוד כעס ועצב‬ ‫(‪ .)Barbato Luisa, 2014‬המשתתפים בקבוצה אכן הפגינו קושי‬ ‫ראשוני לביטוי רגשות שליליים (כעס‪ ,‬חרדה‪ ,‬דיכאון)‪ .‬הביטוי הוורבלי‬ ‫של הקושי לבטא רגשות שליליים הופיע בהוספת אמרות כגון "אני‬ ‫חש‪ ...‬אך יהיה בסדר"‪ ,‬או "לא בריא לחשוב כך"‪ ,‬או "בעזרת השם‬ ‫יהיה טוב"‪ .‬חשוב היה לאפשר למשתתפים לבטא אופטימיות‬ ‫בתקופה הרגישה של הטיפול ואף לעודדם לכך‪ .‬חשוב היה גם‬ ‫לחזקם באמונתם‪ .‬הביטויים "יהיה בסדר"‪" ,‬אסור לחשוב כך"‪,‬‬ ‫"בעזרת השם יהיה טוב" שימשו לא רק כביטוי של אופטימיות‪ ,‬אלא‬ ‫גם כאמצעי להחנקה ולהדחקה של רגשותיהם השליליים‪ .‬מטרת‬ ‫הנחיית הקבוצה הייתה לסייע למשתתפים לבטא גם רגשות אלו‪.‬‬ ‫(‪ )Kepner James I., 1993‬טוען כי יצירת סביבה שבה המטופל‬ ‫יכול להסתכן‪" ,‬לשוב אל גופו" ולחוות את כאביו היא פרי עבודה של‬ ‫אהבה ואכפתיות מצד התרפיסט‪ .‬כבכל תהליך קבוצתי ו‪/‬או טיפולי‪,‬‬ ‫בניית אמון בקבוצה (של המשתתפים זה בזה ושל המשתתפים‬ ‫במנחה) היה האתגר המרכזי ביצירת סביבה מאפשרת‪.‬‬

‫‪Hemato-Oncology Update | No. 10 | February 2016 | www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪31‬‬

‫מפגשים קבוצתיים לחולי סרטן בעת מתן טיפול רפואי בלניאדו‬ ‫הנחיה בסגנונות הגשטאלט והפסיכותרפיה הגופנית‬ ‫אילת בן זיו‪-‬אפל‬

‫פסיכולוגית ומורה ליוגה‬

‫הקדמה‬ ‫מאמר זה מציג גישה להנחיה קבוצתית בעקבות סדרה של‬ ‫מפגשים שהועברו בבית החולים לניאדו לחולי מחלקת יום‬ ‫האונקולוגית‪ ,‬בחודשים מאי עד אוגוסט ‪ .2014‬המפגשים כללו‬ ‫תנועה‪ ,‬שיחה ומדיטציה‪ ,‬בהשראת הגישות גשטאלט גופנפש‬ ‫ופסיכותרפיה גופנית‪ .‬מטרת המאמר היא להציג את עקרונות‬ ‫העבודה הקבוצתית הכוללים אוכלוסייה ומסגרת הקבוצה‪ ,‬שיטת‬ ‫העבודה‪ ,‬דמות הקבוצה‪ ,‬תהליך העבודה והערכת ההתערבות‪.‬‬

‫אוכלוסייה ומסגרת הקבוצה‬ ‫משתתפי הקבוצה הגיעו מכל שכבות האוכלוסייה וכללו מלווים‬ ‫ומטופלות במחלקה האונקולוגית בעת מתן הטיפול הרפואי‪ .‬גילי‬ ‫המשתתפים (חולים ומלווים) היו ‪ .65-18‬המטופלות היו נשים‪ ,‬אך‬ ‫מדי פעם הצטרפו לקבוצה מלווים גברים‪ .‬ההשתתפות בקבוצה‬ ‫הייתה וולונטרית ובסך הכול נערכו ‪ 11‬מפגשים בימי ראשון‪ ,‬כל‬ ‫מפגש נמשך כשעה וחצי ובו נטלו חלק ‪ 8-3‬משתתפים‪.‬‬ ‫שיטת העבודה‪ .‬סוג הקבוצה נקבע על פי האילוצים הקשורים‬ ‫למערך הטיפול הרפואי בחולי היום במחלקה‪ .‬לאחר כמה מפגשים‬ ‫ראשוניים הוחלט לכנס את הקבוצה בכל יום ראשון והיא הוגדרה‬ ‫כקבוצת רכבת‪ ,‬כלומר קבוצה שהרכב משתתפיה אינו קבוע‬ ‫(אהרון אלכסנדרוביץ ונעמי זווארו‪ .)2010 ,‬היו משתתפים‬ ‫שהופיעו בכל שבוע והיו שנכחו רק אחת לשבועיים ואף אחת‬ ‫לשלושה שבועות‪ .‬היו גם משתתפים שהגיעו לפגישה אחת‬ ‫בלבד ‪ -‬כל זאת בהתאם למערך הטיפול הרפואי‪ .‬כמו כן קרה‬ ‫שמשתתפים נאלצו לצאת באמצע הפגישה הקבוצתית כדי‬ ‫לשוחח עם רופא‪ ,‬ומקרים שבהם נכנסו אחיות המחלקה לחדר‬ ‫הפגישה הקבוצתית כדי להחליף אינפוזיות או לשנותן‪ .‬קביעת‬ ‫גבולותיה של מסגרת הקבוצה הפכה אפוא לאתגר‪.‬‬ ‫כדי להתמודד עם המסגרת הפתוחה של קבוצת רכבת הוקצו‬ ‫לקבוצה מקום‪ ,‬זמן ובייחוד סדרי עבודה קבועים‪ .‬משתתף שהגיע‬ ‫לקבוצה לא ידע את מי מחבריה יפגוש‪ ,‬אך ידע בדיוק כיצד תתנהל‬ ‫העבודה הקבוצתית‪ .‬סדר העבודה הקבוצתית כלל שלושה‬ ‫חלקים‪ :‬פתיחת הפגישה בתנועה‪ ,‬לאחר מכן הנחיית שיח קבוצתי‬ ‫ולבסוף סיום הפגישה בטכניקת דמיון מודרך או נשימות‪.‬‬ ‫להלן פירוט של כל אחד מחלקי המפגש‪:‬‬ ‫‪1.1‬תנועה (פיזית)‪ .‬אחת מגישות הפסיכותרפיה הגופנית (גישה‬ ‫רייכנית)‪ ,‬המתמקדת בטיפול בחולי סרטן‪ ,‬רואה במוביליזציה‬ ‫‪30‬‬

‫(תנועה) שלב ראשוני והכרחי המניע את התהליך הטיפולי‬ ‫הדינמי )‪ .)Barbato Luisa, 2014‬ניעה פיזית גורמת פעמים‬ ‫רבות לניעה נפשית ועוזרת לפתוח את התהליך הטיפולי באופן‬ ‫לא ורבלי ופחות פורמלי‪ .‬היא עוזרת לחולים להתרכז ולהעלות‬ ‫תהליכים נפשיים בהתאם להנחיות ואף ליצור קשר עם בן‬ ‫זוג ועם הקבוצה כולה‪ .‬דוגמאות לעבודה בתנועה שנבחרו‬ ‫כפתיחה לקבוצה הטיפולית היו‪ :‬הליכה מדיטטיבית‪ ,‬עבודה‬ ‫עם כדורים להגדרת גבולות גוף‪ ,‬מסז' עצמי לקצוות‪ ,‬עבודה‬ ‫ממוקדת באזור הלב‪ ,‬חימום יוגי בישיבה‪ ,‬בידול איברים ועוד‪.‬‬ ‫מלבד חשיבות התנועה להנעת היחיד והקבוצה‪ ,‬העריכו‬ ‫המשתתפים את היכולת לנוע ולהיטיב עם עצמם כדרך‬ ‫להתמודד עם מחלתם‪ .‬נראה כי התנועה חיזקה את תדמית‬ ‫הגוף הבריא (לעומת תדמית הגוף החולה והפגוע)‪ .‬הדבר בלט‬ ‫בסיכומים של חלק מהמפגשים‪ ,‬שבהם התבקשו המשתתפים‬ ‫לציין דבר אחד משמעותי שאירע להם‪ .‬בנעילת המפגשים‬ ‫היו משתתפים שהתייחסו דווקא לתנועה‪ .‬לדוגמה‪ ,‬באחת‬ ‫הפגישות הוצג למשתתפים מסז' עצמי של קצוות (ידיים‪,‬‬ ‫רגליים וראש)‪ .‬שתי משתתפות לפחות ציינו שמדובר בפעולה‬ ‫שהן יוכלו לעשות גם בבית‪ ,‬כדי להיטיב עם תופעות הלוואי של‬ ‫הכימותרפיה (קצוות נימולים)‪ .‬בהתייחסות לחימום יוגה ובידול‬ ‫איברים בישיבה ציינה משתתפת‪" :‬שכחתי כמה טוב זה מרגיש‬ ‫וכמה פשוט לתרגל את התנועות האלו‪ .‬הייתי רוצה לזכור לעשות‬ ‫זאת בבית"‪ .‬משתתפת אחרת‪ ,‬שנהגה להתאמן בהליכה לפני‬ ‫שחלתה‪ ,‬ציינה שאמנם כעת היא מוגבלת אך תוכל לפחות‬ ‫לחזור בביתה על אימון התנועה שהתקיים בקבוצה‪.‬‬ ‫‪2.2‬השיח הקבוצתי‪ .‬לאחר התנועה הועלו שאלות פתוחות כגון "מה‬ ‫הרגשתכם כעת?" תכנים רבים הועלו כתשובה‪ ,‬ועם התקדמות‬ ‫הסדנה העמיק הדיון בהם‪ .‬התכנים המדוברים ביותר היו‪:‬‬ ‫ •גיוס כוחות נפשיים להתמודדות עם המחלה‪.‬‬ ‫ •היחלשותו או בגידתו של הגוף והתמודדות עם התסמינים של‬ ‫המחלה‪.‬‬ ‫ •התמודדות עם המשפחה המורחבת (כוחה של המשפחה מול‬ ‫אכזבה ממנה)‪.‬‬ ‫ •התמודדות עם תדמית גוף למנותחות (בעיקר בסרטן שד)‪.‬‬ ‫ •הסיבות למחלה‪.‬‬ ‫ •תקוות לשינוי באורח חיים לאחר המחלה‪.‬‬

‫עדכונים בהמטו‪-‬אונקולוגיה | מס‘ ‪ | 10‬פברואר ‪www.medicalmedia.co.il | 2016‬‬

‫ להערכת גידולים סולידיים שכיחים‬PET-CT ‫בדיקות‬ 7. De Rosado Christenson ML, Abbott GF, Kirejczyk WM, Galvin JR, Travis WD (1999) Thoracic carcinoids: radiologic- pathologic correlation.

Radiographics 19:707–736 8. De Wever W, Ceyssens S, Mortelmans L et al (2007) Additional value of PET-CT in the staging of lung cancer: comparison with CT alone, PET alone and visual correlation of PET and CT. Eur Radiol 17:23–32 9. Dong MJ, Zhao K, Lin XT, Zhao J, Ruan LX, Liu ZF (2008) Role of fluorodeoxyglucose-PET versus fluorodeoxyglucose- PET/computed tomography in detection of unknown primary tumor: a meta-analysis of the literature. Nucl Med Commun 29(9):791–802 10. Eubank WB, Mankoff D, Bhattacharya M, Gralow J, Linden H, Ellis G et al (2004) Impact of FDG PET on defining the extent of disease and on the treatment of patients with recurrent or metastatic breast cancer. AJR Am J Roentgenol 183(2):479–486 11. Gearhart SL, Frassica D, Rosen R, Choti M, Schulick R, Wahl R (2006) Improved staging with pretreatment positron emission tomography/ computed tomography in low rectal cancer. Ann Surg Oncol 13(3):397–404 12. Gil-Rendo A, Martínez-Regueira F, Zornoza G, García-Velloso MJ, Beorlegui C, Rodriguez-Spiteri N. Association between [18F] fluorodeoxyglucose uptake and prognostic parameters in breast cancer. Br J Surg 2009;96(2):166–170.

13. Groheux D, Espié M, Giacchetti S, Hindié E. 2013 Performance of FDG PET/CT in the clinical management of breast cancer. Radiology.

Feb;266(2):388-405.

14. Haerle SK, Schmid DT, Ahmad N, Hany TF, Stoeckli SJ (2011) The value of (18)F-FDG PET/CT for the detection of distant metastases in high-risk patients with head and neck squamous cell carcinoma. Oral Oncol 47 (7):653–659 15. Halpern BS, Schiepers C, Weber WA et al (2005) Presurgical staging of non-small cell lung cancer: positron emission tomography, integrated positron emission tomography/CT, and software image fusion. Chest 128:2289–2297 16. Heusner TA, Kuemmel S, Umutlu L, et al. 2008 Breast cancer staging in a single session: whole-body PET/CT mammography. J Nucl Med;49(8):1215–1222.

17. Hodgson NC, Gulenchyn KY (2008) Is there a role for positron emission tomography in breast cancer staging? J Clin Oncol 26(5):712–720 18. Kato H, Miyazaki T, Nakajima M, Takita J, Kimura H, Faried A, Sohda M, Fukai Y, Masuda N, Fukuchi M, Manda R, Ojima H, Tsukada K, Kuwano H, Oriuchi N, Endo K (2005) The incremental effect of positron emission tomography on diagnostic accuracy in the initial staging of esophageal carcinoma. Cancer 103(1):148–156 19. Kinkel K, Lu Y, Both M, Warren RS, Thoeni RF (2002) Detection of hepatic metastases from cancers of the gastrointestinal tract by using noninvasive imaging methods (US, CT, MR imaging, PET): a meta-analysis. Radiology 224(3):748–756 20. Ma SY et al (2003) Delayed 18F-FDG PET for detection of paraaortic lymph node metastatses in cervical cancer patients. J Nucl Med 44:1775–1783

29

21. Mac Manus MP, Hicks RJ, Matthews JP et al (2003) Positron emission

tomography is superior to computed tomography scanning for response-

assessment after radical radiotherapy or chemoradiotherapy in patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 21:1285–1292

22. Marom EM, McAdams HP, Erasmus JJ et al (1999) Staging non-small cell lung cancer with whole-body PET. Radiology 212:803–809

23. Mattsson S and Soderberg M. (2011) Radiation dose management in CT, SPECT/CT and PET/CT techniques. Radiation Protection Dosimetry, pp. 1–9

24. Peller Patrick (2012): PET-CT and PET-MRI in Oncology – a practical guide. Springer Heidelberg New York Dordrecht London.

25. Petrowsky H, Wildbrett P, Husarik DB, Hany TF, Tam S, Jochum W,

Clavien PA (2006) Impact of integrated positron emission tomography and

computed tomography on staging and management of gallbladder cancer and cholangiocarcinoma. J Hepatol 45(1):43–50

26. Ruers TJ, Wiering B, van der Sijp JR, Roumen RM, de Jong KP, Comans EF, Pruim J, Dekker HM, Krabbe PF, Oyen WJ (2009) Improved selection of patients for hepatic surgery of colorectal liver metastases with (18) F-FDG PET: a randomized study. J Nucl Med 50(7):1036–1041

27. Ryu JS, Choi NC, Fischman AJ, Lynch TJ, Mathisen DJ (2002) FDGPET in staging and restaging non-small cell lung cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy: correlation with histopathology. Lung Cancer 35:179–187

28. Schwartz DL, Ford E, Rajendran J et al (2005) FDG-PET/CT imaging for

preradiotherapy staging of head-and-neck squamous cell carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 61(1):129–136

29. Son H, Kositwattanarerk A, Hayes MP et al (2010) PET/CT evaluation of cervical cancer: spectrum of disease. Radiographics 30(5):1251–1268

30. Taylor MD, Smith PW, Brix WK, Wick MR, Theodosakis N, Swenson BR,

Kozower BD, Jones DR (2009) Correlations between selected tumor markers and fluorodeoxyglucose maximal standardized uptake values in esophageal cancer. Eur J Cardiothorac Surg 35(4):699–705

31. Van der Veldt AA, Buist MR, van Baal MW, Comans EF, Hoekstra OS,

Molthoff CF (2008) Clarifying the diagnosis of clinically suspected

recurrence of cervical cancer: impact of 18F-FDG PET. J Nucl Med 49(12):1936–1943

32. Wahl RL, Siegel BA, Coleman RE, Gatsonis CG (2004) Prospective

multicenter study of axillary nodal staging by positron emission tomography in breast cancer: a report of the staging breast cancer with PET study group. J Clin Oncol 22(2):277–285

33. Zhang C, Chen Y, Xue H, Zheng P, Tong J, Liu J, Sun X, Huang G (2009)

Diagnostic value of FDG-PET in recurrent colorectal carcinoma: a metaanalysis. Int J Cancer 124(1):167–173

Hemato-Oncology Update | No. 10 | February 2016 | www.medicalmedia.co.il

‫ •פיזור מרוחק‪ :‬פיזור לבלוטות רטרופריטונאליות הינו סימן‬ ‫פרוגנוסטי רע בסרטן צוואר הרחם‪ .‬ל‪ PET-CT-‬יתרון‬ ‫ו‪ MRI-‬בזיהוי מעורבותן של בלוטות אלו עם רגישות של כ‪80%-‬‬ ‫בחולות בסיכון גבוה לסרטן מפושט‪ .‬בחולות בשלבים מוקדמים‬ ‫של המחלה הרגישות פחותה בשל שכיחות גבוהה של גרורות‬ ‫מיקרוסקופיות‪ ,‬שאין דרך לאתרן על ידי ה‪20.PET-CT-‬‬ ‫על ‪CT‬‬

‫ •הערכת הישנות המחלה‪ :‬ל‪ PET-CT-‬יכולת גבוהה לזהות‬ ‫הישנות של מחלה לאחר טיפול‪ ,‬בעיקר במקרים שבהם ב‪CT-‬‬ ‫או ב‪ MRI-‬קשה לזהות אם מדובר בהישנות או בשינויים לאחר‬ ‫קרינה‪( .‬תמונה ‪ PET-CT .)4‬משנה את הטיפול המתוכנן‬ ‫בכ‪ 60%-‬במקרים כאלו‪31.‬‬

‫מגבלות בדיקת ‪CT-PET‬‬

‫מסיבות פיזיקליות וטכניות‪ ,‬רזולוציית ה‪ PET-‬מוגבלת לנגעים‬ ‫בקוטר של ‪ 1.0-0.5‬ס"מ ובתלות ביכולות התהליך הפתולוגי‬ ‫לקלוט את החומר הרדיואקטיבי‪ .‬ידוע שסוגי סרטן שונים קולטים‬ ‫את החומר בעוצמות שונות‪ ,‬למשל‪ ,‬בעוד תאי מלנומה ולימפומה‬ ‫בדרך כלל מראים קליטה חזקה מאוד‪ ,‬סרטנים אחרים (כגון סרטן‬ ‫כליה‪ ,‬קרצינואיד‪Bronchoalveolar ,Low grade lymphoma ,‬‬ ‫‪ cell carcinoma‬של הריאה‪ ,‬סרטנים מוצינוזים של מערכת‬ ‫העיכול) כמעט אינם קולטים ‪ .FDG‬לפיכך תהליך שאיננו קולט‬ ‫‪ FDG‬ב‪ PET-CT-‬איננו בהכרח תהליך שפיר‪ .‬במקרים כאלו‬ ‫אפשר להשתמש לפעמים בחומרים אחרים למיפוי ‪ PET-CT‬כגון‬ ‫אנלוג לסומטוסטטין המחובר ל‪ Ga-68-‬ומשמש לזיהוי גידולים‬ ‫נוירואנדוקריניים‪ ,‬כולין או מולקולת ‪ PSMA‬המחוברת ל‪Ga-68-‬‬ ‫וקשורה לממברנה של תאי סרטן הערמונית‪.‬‬ ‫תוצאות חיוביות כוזבות יכולות להופיע בבדיקות ‪ PET‬במקרים‬ ‫של תהליכים דלקתיים בשל פעילותם המטבולית הגבוהה‪.‬‬ ‫מגבלה נוספת של בדיקת ה‪ CT - PET -‬היא כמות הקרינה‬ ‫המייננת שאליה נחשפים הנבדקים ‪ -‬נבדקים מבוגרים נחשפים‬ ‫למינוני קרינה בטווח של ‪ 27-12‬מיליסיברט‪23.‬‬

‫סיכום‬

‫תמונה ‪ :4‬גוש באזור צוואר הרחם עם קליטה היקפית המעידה על‬ ‫נקרוזיס מרכזי (ימין)‪ .‬לאחר טיפול הקטנה בנפח הגוש אך היעלמות‬ ‫מוחלת של קליטה המעידה על תגובה מלאה לטיפול (שמאל)‪.‬‬

‫בדיקת ‪ PET-CT‬היא בדיקה מצוינת לאבחון‪ ,‬הערכת התפשטות‬ ‫הגידול‪ ,‬הערכת תגובה לטיפול‪ ,‬הערכת הישנות ומעקב אחר חולים‬ ‫אונקולוגים‪ ,‬בייחוד כשהיא מבוצעת באינדיקציות המתאימות‪,‬‬ ‫וכשיש התחשבות במגבלותיה‪ .‬יתרונותיה על בדיקות ‪ PET‬או ‪CT‬‬ ‫בלבד כוללים מיקום מדויק של אזורי מטבוליזם מוגבר; אבחנה בין‬ ‫קליטה מוגברת פיזיולוגית לבין קליטה מוגברת פתולוגית; שילוב‬ ‫של בדיקה פונקציונלית ושל בדיקה אנטומית ברזולוציה גבוהה;‬ ‫וכן הדגמה של מחלות נוספות שאפשר לראות בבדיקת ה‪,CT-‬‬ ‫המשפיעות על הטיפול בחולה‪.‬‬

‫‪References‬‬ ‫‪4. Bille A, Pelosi E, Skanjeti A et al (2009) Preoperative intrathoracic lymph‬‬ ‫‪node staging in patients with nonsmall- cell lung cancer: accuracy of‬‬ ‫‪integrated positron emission tomography and computed tomography. Eur J‬‬ ‫‪Cardiothorac Surg 36:440–445‬‬ ‫)‪5. Chen J, Cheong JH, Yun MJ, Kim J, Lim JS, Hyung WJ, Noh SH (2005‬‬ ‫‪Improvement in preoperative staging of gastric adenocarcinoma with‬‬ ‫‪positron emission tomography. Cancer 103(11):2383–2390‬‬ ‫‪6. Couturier O, Jerusalem G, N’Guyen J, Hustinx R (2006) Sequential‬‬ ‫‪positron emission tomography using [18F]fluorodeoxyglucose for‬‬ ‫‪monitoring response to chemotherapy in metastatic breast cancer. Clin‬‬ ‫‪Cancer Res 12(21):6437–6443‬‬

‫‪28‬‬

‫‪1. Andrade RS, Heron DE, Degirmenci B et al (2006) Posttreatment‬‬ ‫‪assessment of response using FDG-PET/CT for patients treated with‬‬ ‫‪definitive radiation therapy for head and neck cancers. Int J Radiat Oncol‬‬ ‫‪Biol Phys 65(5): 1315–1322‬‬ ‫)‪2. Avril N, Rosé CA, Schelling M, Dose J, Kuhn W, Bense S et al (2000‬‬ ‫‪Breast imaging with positron emission tomography and fluorine-18‬‬ ‫‪fluorodeoxyglucose: use and limitations. J Clin Oncol 18(20):3495–3502‬‬ ‫)‪3. Basu S, Chen W, Tchou J, Mavi A, Cermik T, Czerniecki B et al (2008‬‬ ‫‪Comparison of triple-negative and estrogen receptor-positive/progesterone‬‬ ‫‪receptor-positive/HER2-negative breast carcinoma using quantitative‬‬ ‫‪fluorine-18 fluorodeoxyglucose/ positron emission tomography imaging‬‬ ‫‪parameters. Cancer 112(5):995–1000‬‬

‫עדכונים בהמטו‪-‬אונקולוגיה | מס‘ ‪ | 10‬פברואר ‪www.medicalmedia.co.il | 2016‬‬

‫בדיקות ‪ PET-CT‬להערכת גידולים סולידיים שכיחים‬ ‫‪ ,)Flare phenomena‬בעוד קליטה ירודה בעצם סקלרוטית יכולה‬ ‫להעיד על ריפוי של גרורה או על גרורה חדשה בעלת קליטה נמוכה‪.‬‬ ‫קיימים סוגי סרטן שד בעלי אפיניות גבוהה יותר ל‪,FDG -‬‬ ‫שבהם יכולה ה‪ PET-CT-‬לקבוע פיזור גם בשלב מוקדם של‬ ‫המחלה (שלב ‪ ,)II‬כאלה הם גידולים שהם ‪( triple negative‬ללא‬ ‫קולטנים לאסטרוגן ופרוגסטרון וללא קולטני ‪ )HER2‬או גידולים‬ ‫אינפלמטוריים‪13.‬‬

‫נגועות וגרורות מרוחקות‪ ,‬ובכך היא מהווה בסיס לשינוי טיפול‬ ‫בחולים בכ‪ 30%-‬מהמקרים‪ 11 .‬כמו כן‪ PET-CT ,‬תורמת‬ ‫להגדרה מדויקת של שדה הקרינה על ידי שקלול הפעילות‬ ‫המטבולית של הגידול בזמן תכנון מנת הקרינה‪.‬‬ ‫ •הערכת חזרת הגידול לאחר טיפול ‪ -‬ל‪ PET-CT -‬תפקיד‬ ‫משמעותי באבחון חזרה בסרטן המעי הגס לאחר טיפול‪ ,‬עם‬ ‫רגישות של ‪ 91%‬וסגוליות של ‪ 33.83%‬היא חשובה במיוחד‬ ‫בקביעת חזרה מקומית (תמונה ‪ )3‬או פיזור לאגן או לכבד‪ ,‬וכן‬ ‫בתכנון ניתוח להסרת חזרת הגידול (בהערכה לפני ניתוח חוזר‬ ‫‪ PET-CT‬הורידה ב‪ 38%-‬את מספר הניתוחים המיותרים)‪26.‬‬ ‫ •הערכת תגובה לטיפול כימותרפי ‪ -‬כרגע אין מספיק מידע‬ ‫התומך בשימוש ב‪ PET - CT -‬לקביעת התגובה לטיפול‬ ‫כימותרפי‪ ,‬פרט להערכה של תגובה לטיפול קרינתי טרום‬ ‫ניתוחי בסרטן הרקטום‪ ,‬שם ירידה בקליטה מעידה על תגובה‪.‬‬ ‫ •גרורות בכבד ‪ -‬בהשוואה לאולטרסאונד‪ CT ,‬או ‪PET-CT ,MRI‬‬ ‫היא הטכנולוגיה הרגישה ביותר גם בזיהוי חולים עם גרורות‬ ‫בכבד‪ ,‬עם רגישות של כ‪ 19.90%-‬והיא מומלצת במיוחד בחולים‬ ‫האמורים לעבור כריתה של גרורות בניסיון לריפוי מלא‪.‬‬

‫תמונה ‪ :2‬קליטה מוגברת בתהליך גידולי בשד (ראש חץ)‪ ,‬בבלוטת‬ ‫לימפה אקסילרית ובשרשרת הממארית השמאלית (חצים)‪ ,‬אף‬ ‫שהבלוטות עדיין בגודל תקין בבדיקת ה‪CT-‬‬

‫ •תגובה לטיפול ‪ -‬לירידה או לעלייה בקליטה של ‪ FDG‬תוך כדי‬ ‫טיפול כימותרפי יש ערך פרוגנוסטי משמעותי‪ ,‬גם בגידולים‬ ‫בעלי פיזור מקומי וגם בעלי פיזור גרורתי‪6.‬‬ ‫ •הערכת הישנות ‪ PET-CT -‬איננה מתאימה למעקב שגרתי‬ ‫בחולות סרטן שד‪ .‬עם זאת‪ ,‬בחשד להישנות‪ ,‬בעיקר אם‬ ‫הדמיה אחרת איננה חד‪-‬משמעית‪ ,‬ואם קיים תיעוד קודם‬ ‫המוכיח שהגידול קולט ‪ ,FDG‬הבדיקה יכולה לשנות את‬ ‫הטיפול בכ‪ 44%-‬מהחולות במחלה עם פיזור מקומי ובכ‪8%-‬‬ ‫מהחולות במחלה עם פיזור גרורתי‪10.‬‬

‫תמונה ‪ :3‬הישנות של סרטן רקטום באזור של הסננת שומן פוסט‪-‬‬ ‫ניתוחית‬

‫מערכת העיכול‬

‫אינדיקציות לשימוש ב‪ PET-CT-‬לצורך הערכה ראשונית של‬ ‫התפשטות הגידול כוללות‪ :‬סרטן ושט‪ ,‬לבלב ורקטום‪ .‬לפעילות‬ ‫המטבולית לפני הטיפול יש חשיבות פרוגנוסטית לגבי סרטן‬ ‫הוושט והכבד‪ .‬תגובה מטבולית מוקדמת לטיפול כימותרפי‬ ‫או הקרנתי חשובה בסרטני הוושט והרקטום כמו גם בגידולי‬ ‫סטרומליים של מערכת העיכול ‪ .GIST -‬ל‪ PET-CT-‬חשיבות‬ ‫בגילוי חזרה של סרטן הרקטום ובהערכה לפני ניתוח להוצאת‬ ‫גרורות מהכבד‪.‬‬

‫שאת המעי הגס‬

‫ •אבחון ראשוני ‪ -‬מתבצע בדרך כלל באמצעות ‪ CT‬בלבד‪.‬‬ ‫‪ PET-CT‬יכולה לעזור לאפיון ממצאים לא חד‪-‬משמעיים‬ ‫ב‪ ,CT -‬כגון תהליכים קטנים בכבד‪ .‬יוצא דופן הוא סרטן‬ ‫הרקטום‪ ,‬שבו קיימת חשיבות להערכת התפשטות מקומית‬ ‫של הגידול‪ .‬במקרה זה ל‪ PET-CT-‬חשיבות בזיהוי בלוטות‬

‫ממאירות צוואר הרחם‬

‫ •אבחון גידול ראשוני‪ :‬לסרטן צוואר הרחם קליטה משמעותית‬ ‫של ‪ ,FDG‬ואפשר לראות גם נגעים זעירים בקוטר של ‪7‬‬ ‫מ"מ‪ 29 .‬ככל שהקליטה בגידול הראשוני גבוהה יותר‪ ,‬עולה‬ ‫הסיכוי לפיזור לבלוטות‪ ,‬לחזרה של הגידול לאחר טיפול ניתוחי‬ ‫ולהישרדות הכללית‪ .‬חולות עם קליטה גבוהה בגידול הראשוני‬ ‫יזדקקו לטיפול אגרסיבי יותר‪.‬‬ ‫ •פיזור מקומי‪ :‬בסרטן צוואר הרחם קיימת חשיבות גבוהה‬ ‫להערכת פיזור התהליך הראשוני לפרמטריום ולבלוטות לימפה‬ ‫אגניות סמוכות‪ ,‬לצורך הערכת האפשרות של טיפול ניתוחי‪,‬‬ ‫הערכת הפרוגנוזה‪ ,‬ותכנון טיפול קרינתי לבלוטות פעילות‪.‬‬ ‫בהשוואה ל‪ CT -‬ול‪ MRI ,PET-CT -‬היא הרגישה ביותר‬ ‫להערכת פיזור מקומי‪ ,‬ורגישותה עולה ל‪ 100%-‬בזיהוי בלוטות‬ ‫שגודלן עולה על ‪ 5‬מ"מ‪29.‬‬

‫‪Hemato-Oncology Update | No. 10 | February 2016 | www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪27‬‬

‫ •זיהוי של גידול נוסף ‪ -‬במקרים של סרטני ראש‪-‬צוואר יש נטייה‬ ‫גבוהה להופעת גידול ראשוני נוסף‪ ,‬העשוי להופיע מיד עם‬ ‫האבחנה של הגידול הראשון (סיננכרוני) או לאחר סיום הטיפול‬ ‫בגידול הראשון (מטכרוני)‪ .‬לפיכך יש חשיבות במעקב אחר‬ ‫החולים גם לאחר סיום הטיפול‪.‬‬ ‫ •מעקב ארוך טווח אחר חזרת התהליך הראשוני והופעת גרורות‪.‬‬ ‫ •זיהוי של גידול ראשוני שמיקומו המדויק לא ידוע‪ :‬בכ‪10%-‬‬ ‫מהמקרים שבהם מבוצעת הערכה קלינית או הדמייתית בשל‬ ‫בלוטות לימפה צוואריות מוגדלות‪ ,‬אין אפשרות לזהות גידול‬ ‫ראשוני בבדיקות המקובלות ( ‪ ,CT‬בדיקת א‪.‬א‪.‬ג כולל סיב‬ ‫אופטי)‪ .‬ל‪ PET-CT-‬יש רגישות של ‪ 18%‬וסגוליות של ‪83%‬‬ ‫בזיהוי גידולים אלו‪9.‬‬

‫סרטניים ולא רק סמן של פרוליפרציה של התאים‪ .‬תיתכן‬ ‫תגובה טובה לטיפול גם אם התהליך אינו משתנה בגודלו (או‬ ‫אף אם גדל)‪ .‬כמו כן‪ ,‬בשלבים מתקדמים של המחלה להפחתה‬ ‫בעוצמת הקליטה ב‪ PET-CT -‬יש משמעות פרוגנוסטית‬ ‫טובה כבר אחרי טיפול יחיד‪21.‬‬ ‫ •הערכת הישנות התהליך הסרטני‪ :‬בניגוד ל‪ CT-‬או ל‪,MRI-‬‬ ‫שלא תמיד יכולים להבדיל בין פיברוזיס‪ ,‬הצטלקות לאחר‬ ‫טיפול‪ ,‬נמק של התהליך או הישנות שלו‪ ,‬ל‪ PET-CT -‬יש‬ ‫רגישות וסגוליות של כ‪ 90%-60% ,99%-‬בהתאמה‪ 27 .‬כדי‬ ‫להימנע מתוצאות כוזבות חיוביות לאחר קרינה‪ ,‬רצוי לבצע את‬ ‫הבדיקה לפחות כשלושה חודשים לאחר סיום טיפול קרינתי‪.‬‬

‫שאת ריאתית‬

‫ל‪ PET-CT-‬יתרון על ה‪ CT-‬בהערכת מעורבות בלוטות לימפה‬ ‫מדיאסטינליות ובשערי הריאות‪ ,‬בהערכת חדירת הגידול לדופן בית‬ ‫החזה או למדיאסטינום ובהערכת גרורות מרוחקות‪.‬‬ ‫תפקיד ה‪ PET-CT-‬בהערכת שאת ריאתית כולל‪:‬‬ ‫ •הערכת הגידול הראשוני‪ :‬ל‪ PET-CT-‬יתרון על ‪ CT‬ביכולת‬ ‫להבדיל בין גידול מרכזי לבין תמט פוסט‪-‬חסימתי‪ ,‬מאחר‬ ‫שהאחרון אינו קולט ‪ 8.FDG‬כמו כן בדיקת ‪ PET-CT‬יכולה‬ ‫לעתים להעריך חדירה מקומית של הגידול שלא מודגמת היטב‬ ‫ב‪ 15.CT-‬מקובל של‪ PET-CT-‬יש יכולת להעריך נכונה את‬ ‫שלב ה‪ T -‬של הגידול הראשוני ב‪ 82%-‬מהמקרים‪ ,‬לעומת‬ ‫‪ 68%‬ב‪ .CT -‬עם זאת ‪ PET-CT‬מוגבלת ביכולתה בזיהוי‬ ‫שאתות ריאתיות מסוג ברונכואלבאולר וקרצינואיד‪ 7.‬כמו כן‬ ‫ה‪ PET-CT-‬מוגבלת בזיהוי תהליכים שהם מתחת לרזולוציית‬ ‫ה‪ - PET-‬מדובר בתהליכים קטנים‪ ,‬בקוטר של ‪ 7‬מ"מ ומטה‪.‬‬ ‫ •הערכת פיזור בלוטי מקומי‪ PET-CT :‬יכולה לזהות בלוטות‬ ‫מדיאסטינליות נגועות גם כאשר גודלן ב‪ CT -‬תקין‪ ,‬ולפיכך‬ ‫היא רגישה יותר‪ ,‬ונחשבת לשיטה הלא‪-‬חודרנית הטובה ביותר‬ ‫להערכת בלוטות מקומיות (רגישות וסגוליות של ‪92% ,54%‬‬ ‫בהתאמה)‪ 4 .‬עם זאת‪ ,‬קיימות תוצאות כוזבות חיוביות עם‬ ‫קליטה בבלוטות במקרים של סיליקוזיס‪ ,‬זיהומים או מחלות‬ ‫גרנולומטוטיות‪ .‬משום כך ‪ PET - CT‬מבטלת את הצורך‬ ‫במדיאסטינוסקופיה אבחנתית בחולים בשלב התפשטות‬ ‫מוקדם ‪ ,Stage-I‬אך לא בשלבים ‪.II-III‬‬ ‫ •הערכת פיזור גרורתי‪ :‬ל‪ PET-CT-‬יש רגישות וסגוליות של‬ ‫‪ 100%‬ו‪ 90%-‬בהתאמה של זיהוי גרורות לאדרנלים בעוד‬ ‫ב‪ CT-‬בלבד לא תמיד אפשר להבדיל בין ממצא אדרנלי שפיר‬ ‫לגרורתי‪ .‬כמו כן ל‪ ,PET -CT -‬רגישות וסגוליות של ‪90%‬‬ ‫ו‪ 98%-‬לגרורות גרמיות‪( 22.‬תמונה ‪ )1‬באופן כללי‪PET-CT ,‬‬ ‫מביאה לזיהוי גרורות שלא הודגמו באמצעים אחרים כגון ‪,CT‬‬ ‫לרוב בשל גילוי של גרורות גרמיות‪ ,‬וגורמת לשינוי במדיניות‬ ‫הטיפול בחולה ב‪ 50%-25%-‬מהמקרים‪.‬‬ ‫ •הערכת תגובה לטיפול ‪ -‬ל‪ PET-CT-‬יתרון על ‪ CT‬בהערכת‬ ‫תגובה לטיפול בעיקר בטיפול ביולוגי או בטיפול אימונולוגי‪,‬‬ ‫זאת מאחר שקליטת ‪ FDG‬היא פונקציה של ויאביליות תאים‬ ‫‪26‬‬

‫תמונה ‪ :1‬קליטה מוגברת בגרורה באילאום (חץ)‪ ,‬עדיין ללא ממצא‬ ‫תואם בבדיקת ה‪CT-‬‬

‫שאת השד‬

‫תפקיד ה‪ PET-CT-‬בהערכת שאת השד כולל‪:‬‬ ‫ •אבחנה של הגידול עצמו ‪ -‬בשל רזולוציה נמוכה יחסית‬ ‫לממוגרפיה ו‪ ,MRI -‬טכנולוגיית ‪ PET-CT‬אינה מתאימה‬ ‫לבדיקות סקר או לגילוי ראשוני של סרטן השד‪ ,‬והיא פחות‬ ‫טובה בקלסיפיקציה של קטגורית ה‪ .T-‬לסרטני השד אפיניות‬ ‫שונה ל‪ILC ( invasive lobular carcinoma ) : FDG -‬‬ ‫כמעט שלא קולטים ‪ ;FDG‬גידולים בעלי רצפטורים שליליים‬ ‫לאסטרוגן קולטים יותר מגידולים החיוביים לאסטרוגן; גידולים‬ ‫בעלי אימונוריאקטיביות ל‪ P53-‬ול‪ Ki-67-‬קולטים יותר‪12.‬‬ ‫ •הערכת פיזור מקומי‪ :‬זיהוי של התפשטות מקומית של המחלה‬ ‫מכתיב את סוג הניתוח ואת הצורך בדיסקציית בלוטות לימפה‬ ‫אקסילריות‪ PET-CT .‬אינה מאפשרת בדרך כלל הערכה של‬ ‫מעורבות בלוטות לימפה אקסילריות‪ ,‬אם כי במקרה של גידול‬ ‫גדול מ‪ 3-‬ס"מ‪ PET-CT ,‬ללא קליטה באקסילה שוללת פיזור‬ ‫לבלוטות מקומיות‪ 32,17.‬לפיכך‪ ,‬הערכת התפשטות מקומית‬ ‫מתבססת בדרך כלל על בדיקות ‪ ,CT‬על ‪ MRI‬ועל ביופסיה של‬ ‫בלוטת הזקיף‪ .‬עם זאת ל‪ PET-CT-‬יכולת להבחין בבלוטות‬ ‫אינפרה‪-‬קלביקולריות ובשרשרת הממרית הפנימית‪ ,‬ובכך‬ ‫להבדיל בין שלבי התפשטות ‪ 2N‬לבין ‪( .3N‬תמונה ‪)2‬‬ ‫ •זיהוי מחלה גרורתית‪ PET-CT :‬בדרך כלל איננה הבדיקה‬ ‫המיטבית להערכה של פיזור גרמי ותגובתו לטיפול ‪ -‬קליטה‬ ‫בעוצמות יכולה להעיד על גרורה או על ריפוי (בתגובה לטיפול‬

‫עדכונים בהמטו‪-‬אונקולוגיה | מס‘ ‪ | 10‬פברואר ‪www.medicalmedia.co.il | 2016‬‬

‫בדיקות ‪ PET-CT‬להערכת גידולים סולידיים שכיחים‬

‫בדיקות ‪ PET-CT‬להערכת גידולים סולידיים שכיחים‬ ‫ד"ר יעל עשת‬ ‫ד"ר טימה דוידסון‬

‫המכון לרפואה גרעינית‪ ,‬מרכז‬ ‫רפואי שיבא‪ ,‬תל‪-‬השומר‬

‫עד לאחרונה התבססה הדמיה אונקולוגית על בדיקות ‪ CT‬ו‪MRI-‬‬ ‫המספקות מידע אנטומי‪ .‬טכנולוגיית ה‪ PET-CT-‬שהתפתחה‬

‫בעשורים האחרונים הוסיפה ממד פונקציונלי להדמיה‪ ,‬המאפשר‬ ‫לא רק איתור של תהליכים סרטניים והערכה של פעילות‬ ‫הממצאים‪ ,‬אלא גם הבחנה בין תהליכים שפירים פיזיולוגיים‬ ‫לתהליכים פתולוגיים‪.‬‬ ‫רוב הנבדקים העוברים כיום בדיקות ‪ PET - CT‬הם חולים‬ ‫אונקולוגיים‪ .‬רוב התהליכים הסרטניים פעילים מטבולית‪ ,‬ולפיכך‬ ‫רוב בדיקות ה‪ PET - CT -‬המבוצעות כיום מתבססות על‬ ‫קליטה של אנלוג של סוכר (‪)FDG - fluorodeoxyglucose‬‬ ‫המכיל יסוד רדיואקטיבי (‪ .)F-18‬האנזים הקסוקינאז‪ ,‬הגורם‬ ‫לפוספורילציה של ה‪ ,FDG-‬גבוה יותר בתאים סרטניים; ‪FDG‬‬ ‫שעבר פוספורילציה אינו ממשיך בתהליך הגליקוליזה‪ ,‬ולפיכך‬ ‫נתקע בתוך התא‪ ,‬מה שמאפשר זיהוי של פעילות פתולוגית של‬ ‫תאים סרטניים או של המערכת החיסונית ומיקומם‪.‬‬ ‫כשהיסוד הרדיואקטיבי מתפרק‪ ,‬הוא פולט פוזיטרון‪ ,‬וכשזה‬ ‫מתנגש באלקטרון ברקמה נפלטות שתי קרני גמא (בתהליך‬ ‫הנקרא אניהילציה)‪ .‬קרניים אלו נקלטות בגלאי ה‪PET -‬‬ ‫ומאפשרות למחשב לחשב את מיקום הפליטה המקורית בגוף‪.‬‬ ‫בדיקת ה‪ CT-‬המבוצעת מיד לפני בדיקת ה‪ PET-‬מאפשרת‬ ‫הדמיה אנטומית‪ ,‬ואינטגרציה של בדיקות ה‪ ,PET -‬וה‪CT -‬‬ ‫(‪ )Fusion‬ממקמת את הפעילות הפתולוגית באיברי הגוף‪ .‬נוסף‬ ‫על כך ה‪ CT-‬חשובה להגברת עוצמת הקרינה הנובעת מאיברים‬ ‫פנימיים יותר‪ ,‬על ידי חישוב ההנחתה מכל נקודה בגוף ותיקון‬ ‫עוצמת הקרינה המחושבת בהתאם‪.‬‬ ‫הכנות לבדיקה כוללות צום של כ‪ 6-‬שעות לפני הבדיקה‪ .‬נבדקים‬ ‫שאמורים לקבל גם חומר ניגוד תוך‪-‬ורידי במהלך הבדיקה יעמדו‬ ‫בדרישות להזרקת יוד ויקבלו הכנה דומה לבדיקת ‪ CT‬רגילה‪.‬‬ ‫הנבדק המגיע לבדיקה מקבל זריקה של חומר רדיואקטיבי במינון‬ ‫של כ‪ 10-‬מיליקירי‪ ,‬ונח כשעה לאחר ההזרקה כדי שהסוכר‬ ‫המסומן לא ייכנס לשרירים הפעילים במקום לתהליכים‬ ‫הפתולוגיים‪ .‬חולים סוכרתיים עוברים לרוב גם בדיקת רמת סוכר‬ ‫בדם‪ ,‬בערכים של כ‪ 180-‬מ"ג‪/‬ד"ל ומעלה לרוב אין טעם בביצוע‬ ‫הבדיקה‪ .‬כשעה לאחר ההזרקה מבוצעת בדיקת ‪ CT‬ומיד לאחריה‬ ‫בדיקת ‪.PET‬‬ ‫קיימת קליטה פיזיולוגית של ‪ FDG‬באיברים המשתמשים בסוכר‬ ‫כגון המוח‪ ,‬הלב (הקולט בתלות בצום לפני הבדיקה)‪ ,‬הכבד‪,‬‬

‫מערכת העיכול‪ ,‬שרירי השלד‪ ,‬רקמות שומן חום‪ ,‬בלוטת המגן‬ ‫ומערכת הרבייה‪ .‬כאמור‪ ,‬תאים פעילים מטבולית‪ ,‬כגון תאי סרטן‬ ‫ותאי המערכת החיסונית‪ ,‬זקוקים לסוכר רב‪ ,‬ולפיכך קולטים‬ ‫כמויות גבוהות יותר של ‪.FDG‬‬ ‫בדיקות הדמיה בחולים אונקולוגיים נערכות בדרך כלל לצורך‬ ‫אפיון תהליך חשוד (ממאיר או שפיר)‪ ,‬החלטה על מקום נוח‬ ‫ללקיחת ביופסיה‪ ,‬קביעת שלב המחלה (‪ - )Staging‬קביעת גודל‬ ‫וחדירת הגידול (‪ ,)T‬קביעת פיזור לבלוטות לימפה (‪ )N‬וקביעת‬ ‫פיזור גרורתי (‪ ,)M‬לצורך הגדרת שדה קרינה‪ ,‬לצורך ניטור תגובה‬ ‫לטיפול‪ ,‬לשם מעקב לאחר טיפול‪ ,‬ובחשד להישנות (‪.)restaging‬‬ ‫לעתים מבוצעת הבדיקה כאשר קיים תהליך ממאיר מפושט אולם‬ ‫לא ידוע מקורו‪ ,‬למשל‪ ,‬כאשר מאותרות גרורות כבדיות אך תוצאות‬ ‫בדיקות ההדמיה והביופסיה אינן חד‪-‬משמעיות לגבי מקור הגרורות‪.‬‬ ‫כמו כן אפשר לבצע בדיקת ‪ PET-CT‬עם ‪ FDG‬במקרים לא‬ ‫אונקולוגיים‪ ,‬לדוגמה‪ ,‬לבירור תהליכים דלקתיים או זיהומיים‬ ‫ולמעקב אחר טיפול גם במקרים אלה‪.‬‬

‫שאתות ראש‪-‬צוואר‬

‫חשיבותה של בדיקת ‪ PET-CT‬גדולה מאוד בגידולים מסוג גידולי‬ ‫תאים קשקשיים של הראש והצוואר‪ .‬ההתוויות לביצוע הבדיקה‬ ‫בגידולים אלו כוללות‪:‬‬ ‫ •זיהוי מעורבות בלוטות לימפה מקומיות ‪ -‬בגידולי ראש צוואר‬ ‫קיימת שכיחות גבוהה של מעורבות בלוטות אזוריות גם אם הן‬ ‫נמדדות בגודל תקין‪ .‬לפיכך ל‪ PET-‬יתרון על ‪ CT‬ו‪ ,MRI-‬עם‬ ‫רגישות של ‪ 96%‬וסגוליות של ‪28.98%‬‬ ‫ •זיהוי גרורות מרוחקות ‪ -‬בזמן האבחנה‪ ,‬ל‪15%-10%-‬‬ ‫מהחולים יהיו גרורות מרוחקות‪ ,‬שמשמעותן פרוגנוזה גרועה‪.‬‬ ‫רוב הגרורות נמצאות בריאות‪ ,‬בכבד ובעצמות‪ .‬ל‪PET-CT-‬‬ ‫רגישות של ‪ 97%‬וסגוליות של ‪ 95%‬בזיהוי גרורות מרוחקות‪14.‬‬ ‫ •הערכת תגובה לטיפול ‪ -‬ל‪ PET -CT -‬יתרון בזיהוי חזרה‬ ‫מקומית של גידול על ‪ CT‬ו‪ MRI -‬בשל שינויים אנטומיים‬ ‫המופיעים לאחר הטיפול הראשוני שהוא קרינה או ניתוח‪ .‬רגישות‬ ‫וסגוליות של ‪ PET-CT‬דווחו כ‪ 77%-‬ו‪ 93%-‬בהתאמה‪ 1.‬לפיכך‬ ‫‪ PET-CT‬היא בדיקת הבחירה להערכת תגובה לטיפול בגידולי‬ ‫ראש‪-‬צוואר‪ ,‬אם כי יש לדחות את ההדמיה כ‪ 12-8-‬שבועות‬ ‫לאחר סיום הטיפול‪ ,‬למניעת דיווח כוזב חיובי (הנגרם בשל תגובה‬ ‫דלקתית קולטת סוכר הנגרמת מניתוח או הקרנה)‪.‬‬

‫‪Hemato-Oncology Update | No. 10 | February 2016 | www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪25‬‬

‫נוירופתיה הקשורה לתרופות אנטינאופלסטיות שונות‪ ,‬לרוב מקובל‬ ‫להמשיך בטיפול אם מדובר בנוירופתיה דרגה ראשונה‪ ,‬להפחית את‬ ‫מינון התרופה אם החולה סובל מנוירופתיה דרגה שנייה ולהפסיק‬ ‫את הטיפול אם חומרת הנוירופתיה מגיעה לדרגה ‪.3‬‬

‫טיפול בנוירופתיה היקפית‬ ‫למרבה הצער אין טיפול יעיל בפגיעה עצבית הקשורה לתרופות‪.‬‬ ‫ניסיונות רבים למצוא תרופה העשויה להגן על העצבים‬ ‫במהלך הטיפול הכימי ולמנוע התפתחות נוירופתיה או תרופה‬ ‫שיכולה "לתקן" את נזק העצבי שכבר נגרם נכשלו‪ .‬הטיפול‬ ‫הוא סימפטומטי בלבד ומכוון להרגעת התופעות הלא נעימות‬ ‫הקשורות לנוירופתיה‪ ,‬בראש ובראשונה שיכוך של כאב נוירופתי‪.‬‬

‫יש לא מעט תרופות שאפשר לתת לחולים הסובלים מכאבים‬ ‫נוירופתיים‪ .‬בספרות הרפואית יש הנחיות ברורות לשימוש‬ ‫בתרופות הללו‪ ,‬אך בשל קוצר היריעה בסקירה לא נדון בסוגיה‬ ‫המורכבת של טיפול בכאב נוירופתי‪ .‬לרוב‪ ,‬הטיפול ניתן על ידי‬ ‫נוירולוג או מומחה לכאב במסגרת מרפאות כאב‪ .‬הטיפול אינו‬ ‫מחזיר למטופל את התחושה העצבית שנפגעה אלא רק עוזר‬ ‫לו להתמודד עם הכאבים‪ .‬אין כל סיבה להמליץ על מתן טיפול‬ ‫סימפטומטי אם החולה אינו סובל מכאב‪ .‬גם אם יש תלונות על‬ ‫כאב‪ ,‬ההחלטה על מתן טיפול תרופתי צריכה להתקבל יחד עם‬ ‫המטופל‪ ,‬לאחר הערכת חומרת הכאב ושקילת תועלת הטיפול‬ ‫מול תופעות הלוואי האפשריות‪.‬‬

‫‪References‬‬ ‫‪5. Kudlowitz D, Muggia F. Clinical features of taxane neuropathy. Anticancer‬‬ ‫‪Drugs. 25(5):495-50, 2014‬‬ ‫‪6. Yared JA, Tkaczuk KH. Update on taxane development: new analogs and‬‬ ‫‪new formulations. Drug Des Devel Ther. 6:371-84, 2012‬‬ ‫‪7. Mohty B, El-Cheikh J et al. Peripheral neuropathy and new treatments‬‬ ‫‪for multiple myeloma: background and practical recommendations.‬‬ ‫‪Haematologica. 95:311-319, 2010‬‬

‫‪24‬‬

‫‪1. DeAngelis LM, Posner JB. Neurologic complications of cancer. 2nd edition.‬‬ ‫‪Oxford press, 2009‬‬ ‫‪2. Avan A, Postma TJ et al. Platinum-Induced Neurotoxicity and Preventive‬‬ ‫‪Strategies: Past, Present, and Future. Oncologist 20 (4):411-432, 2015‬‬ ‫‪3. Argyriou AA, Cavaletti G et al. Clinical pattern and associations of‬‬ ‫‪oxaliplatin acute neurotoxicity: a prospective study in 170 patients with‬‬ ‫‪colorectal cancer. Cancer.119(2):438-44, 2013.‬‬ ‫‪4. Swain SM, Arezzo JC et al. Neuropathy associated with microtubule‬‬ ‫‪inhibitors: diagnosis, incidence, and management. Clin Adv Hematol‬‬ ‫‪Oncol. 6(6):455-67, 2008.‬‬

‫עדכונים בהמטו‪-‬אונקולוגיה | מס‘ ‪ | 10‬פברואר ‪www.medicalmedia.co.il | 2016‬‬

‫נוירופתיה היקפית על רקע טיפולים אנטי‪-‬נאופלסטיים‬ ‫רק בכ‪ 10%-‬מהמטופלים בדוסטקסל‪ .‬בהתחשב בכך‪ ,‬לעתים‬ ‫החולים שפיתחו סימנים משמעותיים של נורופתיה תחת שימוש‬ ‫בפקליטקסל אך עדיין זקוקים להמשך טיפול בטקסנים מתחילים‬ ‫טיפול בדוסטקסל‪ .‬כמובן‪ ,‬המעבר אינו שולל אפשרות של המשך‬ ‫הידרדרות תפקודית ודורש מעקב קליני צמוד‪ .‬יש משטרי טיפול‬ ‫כימי המשלבים טקסנים (פקליטקסל או דוסטקסל) עם נגזרות‬ ‫פלטינה‪ .‬מובן‪ ,‬שהפוטנציאל הנוירוטוקסי של שילובים אלו הוא‬ ‫גדול בצורה משמעותית מזה של כל תרופה בנפרד‪.‬‬ ‫בשנים האחרונות נכנסו לשימוש קליני כמה תכשירים כימותרפיים‬ ‫חדשים‪ ,‬בהם נגזרות טקסנים וגם מעכבי ‪Microtubules‬‬ ‫שאינם שייכים לקבוצת הטקסנים (טבלה ‪ .)3‬אמנם הפוטנציאל‬ ‫הנוירוטוקסי של התרופות החדשות נמוך יותר‪ ,‬גם תרופות‬ ‫אלו עלולות לגרום‪ ,‬בחלק מהמקרים‪ ,‬לנוירופתיה תחושתית‬ ‫משמעותית‪6.‬‬

‫‪Nab paclitaxel,‬‬ ‫‪Abraxane‬‬

‫פוטנציאל‬ ‫אינדיקציה‬ ‫נגזרת‬ ‫נוירוטוקסי‬ ‫טקסנים‬ ‫סרטן שד גרורתי כן‬ ‫כן‬

‫‪Cabazitaxel ,‬‬ ‫‪Jevtana‬‬

‫כן‬

‫‪Eribulin,‬‬ ‫‪Halaven‬‬

‫לא‬

‫סרטן ערמונית‬ ‫עמיד להורמונים‬ ‫סרטן שד גרורתי כן‬

‫לא‬

‫סרטן שד גרורתי כן‬

‫‪Ixabepilone,‬‬ ‫‪Ixempra‬‬

‫כן‬

‫טבלה ‪ :3‬מעקבי ‪ Microtubules‬חדשים אשר אושרו לשימוש קליני‬ ‫על ידי ה‪FDA-‬‬

‫תרופות ביולוגיות‬

‫אחת התרופות הביולוגיות הוותיקות‪ ,Thalodomide ,‬נכנסה‬ ‫לשימוש בטיפול במיאלומה נפוצה בתחילת שנות האלפיים‪.‬‬ ‫מנגנון הפעולה של תלידומיד אינו ברור אך קשור ככל הנראה‬ ‫לתכונות האימונו‪-‬מודולטוריות שלה‪ .‬אחת מתופעות הלוואי‬ ‫הנפוצות של תלידומיד‪ ,‬אשר לעתים גם מגבילה את הטיפול‪,‬‬ ‫היא נוירופתיה היקפית‪ .‬הפגיעה העצבית מתפתחת במהלך‬ ‫הטיפול כשיש עלייה במנה המצטברת‪ .‬ברוב המקרים התמונה‬ ‫הקלינית היא של נוירופתיה סימטרית תחושתית‪ ,‬עם תלונות‬ ‫של פראסתזיות‪ ,‬ירידה בתחושה ולעתים כאבים נוירופתיים‬ ‫בכפות הרגלים והידיים‪ .‬במקרים קשים יכולה להתפתח גם‬ ‫פגיעה מוטורית‪ ,‬עם חולשה בכפות הרגליים ולעתים רחוקות‬ ‫בכפות הידיים‪ .‬עד ‪ 70%‬מחולי מיאלומה נפוצה יפתחו נוירופתיה‬ ‫היקפית במהלך הטיפול בתלידומיד אם יימשך יותר משנה‪ .‬מנגנון‬ ‫הפגיעה העצבית מתלידומיד אינו ברור‪ .‬ברוב המקרים הפגיעה‬ ‫היא אקסונאלית ובלתי הפיכה‪ ,‬דבר אשר מחייב אבחון מוקדם‬ ‫של סיבוך זה ושינוי הטיפול בהתאם (ירידה במינן התרופה או‬ ‫הפסקתה)‪ .‬בשנים האחרונות נכנסה לשימוש נגזרת חדשה‬ ‫הנקראת ‪ Lenolidomide‬והפכה להיות חלק מהטיפול המקובל‬ ‫במיאלומה נפוצה ובתסמונת מיאלודיספלסטית‪ .‬גם תרופה זו‬

‫עלולה לגרום לנוירופתיה היקפית עם מאפיינים קליניים דומים‬ ‫מאוד לפגיעה עצבית על רקע טיפול בתלידומיד אך הסבירות של‬ ‫סיבוך זה נמוכה יותר‪.‬‬ ‫תרופה ביולוגית אחרת החשובה מאוד לטיפול במיאלומה נפוצה‪,‬‬ ‫אשר נכנסה לשימוש קליני בעשור האחרון‪ ,‬היא ‪.Bortezomid‬‬ ‫בורטזומיב הוא ‪ ,proteasome inhibitor‬כלומר מנגנון הפעולה‬ ‫שלה אינו דומה כלל לזה של תלידומיד אך גם הוא עלול לגרום‬ ‫להתפתחות של נוירופתיה היקפית‪ .‬הסימנים הקליניים של‬ ‫נוירופתיה מופיעים לרוב כבר אחרי מחזורי הטיפול הראשונים‪,‬‬ ‫מחמירים עם העלייה במנה המצטברת ובדרך כלל מגיעים לשיא‬ ‫במחזור החמישי של הטיפול‪ .‬בניגוד לנוירופתיה מתלידומיד‪,‬‬ ‫הפגיעה העצבית הקשורה לבורטזומיב יכולה להיות הפיכה‪,‬‬ ‫עם שיפור בסימפטומים בכ‪ 50%-‬מהמטופלים לאחר הפסקת‬ ‫הטיפול‪ .‬הנזק העצבי קשור ככל הנראה לפגיעה ישירה בנוירונים‬ ‫התחושתיים ב‪ ,Dorsal root ganglion -‬קיימות גם עדויות‬ ‫להפרעה בתהליך הפולימריזציה של ה‪.Microtubules-‬‬

‫הערכת מטופל עם נוירופתיה היקפית הקשורה לטיפול‬ ‫כימי או ביולוגי‬ ‫ההערכה העיקרית היא קלינית ומבוססת על השיחה עם‬ ‫המטופל ובדיקתו הנוירולוגית‪ .‬עוד לפני תחילת הטיפול בתרופה‬ ‫בעלת פוטנציאל נוירוטוקסי יש לספר לחולה על האפשרות‬ ‫של התפתחות פגיעה עצבית‪ ,‬להסביר מהם הסימפטומים של‬ ‫הפגיעה ולהבהיר את הצורך לדווח לרופא המטפל על הופעתם‪.‬‬ ‫במהלך הטיפול יש לשים לב לתלונות המטופל ובייחוד לתופעות‬ ‫אשר פוגעות במצב התפקודי‪ .‬בבדיקה הנוירולוגית אפשר לאבחן‬ ‫הפרעה תחושתית בגפיים‪ ,‬לאתר את סוג התחושה שנפגעה‬ ‫ואת חומרתה ולקבוע אם יש סימנים של פגיעות נוספות (פגיעה‬ ‫מוטורית‪ ,‬פגיעה אוטונומית‪ ,‬פגיעה בעצבי הגולגולת)‪ .‬ברוב‬ ‫המקרים אין צורך לשלוח את החולה לבדיקות אלקטרופיזיולוגיות‬ ‫(‪ )EMG‬אשר לרוב אינן תורמות הרבה לקביעת חומרת הפגיעה‬ ‫העצבית ואינן משפיעות על הטיפול‪ .‬לבדיקה זו יש חשיבות רבה‬ ‫אם האבחנה הנוירולוגית אינה ברורה ואם קיימת אבחנה מבדלת‬ ‫של הפרעות נוירולוגיות אחרות‪ .‬מקובל לשלוח מטופלים עם‬ ‫נוירופתיה היקפית לבדיקות מעבדה‪ ,‬לרבות בדיקות של תפקודי‬ ‫בלוטת התריס ורמות ויטמינים ‪ B12‬ו‪ .B 1-‬מטרת בדיקות‬ ‫המעבדה היא לשלול סיבות נוספות לפגיעה עצבית‪.‬‬ ‫חומרת הנוירופתיה נקבעת בהתאם לקריטריונים המקובלים של‬ ‫‪National Institute of Health (Common terminology‬‬ ‫‪ .)criteria for adverse effects ; CTCAE‬ב‪CTCAE -‬‬ ‫מבחינים בין ‪ 4‬דרגות של נוירופתיה היקפית‪ :‬דרגה ראשונה‬ ‫מתייחסת לפגיעה עצבית שהיא אסימפטומטית ובאה לידי ביטוי‬ ‫רק בהופעת סימנים שאותם אפשר לגלות בבדיקה נוירולוגית (כמו‬ ‫העדר החזרים גידיים)‪ ,‬דרגה שנייה נקבעת אם יש סימנים קליניים‬ ‫קלים הגורמים לפגיעה תפקודית זעירה‪ .‬במקרים של דרגה‬ ‫שלישית יש פגיעה עצבית קשה והפרעה ברורה ומשמעותית‬ ‫בתפקוד היומיומי של המטופל‪ .‬דרגה רביעית היא נדירה מאוד‬ ‫בנוירופתיה היקפית‪ ,‬ומתייחסת למקרים שבהם קיים סיכון לחיי‬ ‫המטופל ונדרש אשפוז מידי‪.‬‬ ‫ההמלצות הטיפוליות אינן תמיד אחידות במקרים של‬

‫‪Hemato-Oncology Update | No. 10 | February 2016 | www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪23‬‬

‫של התרופות הללו‪ :‬הן מפריעות בהתחלקות תאי הסרטן ואינן‬ ‫פוגעות בפעילות הגרעין של תאים שאינם מתחלקים (רוב תאי‬ ‫הגוף)‪ .‬פגיעה ב‪ Microtubules -‬הנמצאים בשלוחות של תאי‬ ‫העצב (אקסונים ודנדריטים) אחראית על השפעתן הנוירוטוקסית‪.‬‬ ‫אלקלואידים של ‪Vinka‬‬

‫מדובר בתרופות ממקור טבעי המיוצרות מצמח הנקרא‬ ‫‪ .Cathatanthus roseus‬התרופה הוותיקה ביותר בקבוצה‬ ‫זו היא ‪ .Vincristine‬למרות גילה המכובד‪ ,‬ל‪Vincristine -‬‬ ‫יש עדיין מקום חשוב בטיפול במחלות אונקולוגיות רבות הן‬ ‫במבוגרים (סוגים שונים של לאוקמיה ולימפומה‪ ,‬מיאלומה‬ ‫נפוצה‪ ,‬סרטן השד‪ ,‬סרטן הריאות מסוג תאים קטנים ועוד)‪ ,‬הן‬ ‫בילדים (סרקומה ע"ש יואינג‪ ,‬נוירובלסטומה‪ ,‬גידול ע"ש וולמס‪,‬‬ ‫גידולי מוח ועוד)‪ Vinblastine .‬דומה מאוד בפרופיל הפעילות‬ ‫ל‪ ,Vincristine -‬ונמצאת בשימוש לטיפול בלימפומות‪ ,‬סרטן‬ ‫השד‪ ,‬סרטן שלפוחית השתן ו‪ .germ-cell tumors-‬התרופה‬ ‫הצעירה ביותר מקבוצה זו‪ ,Vinorelbine ,‬נכנסה לשימוש קליני‬ ‫במהלך העשור האחרון‪ ,‬בעיקר לטיפול בסרטן ריאות מסוג תאים‬ ‫לא קטנים‪ ,‬סרטן השד ולימפומה ע"ש הודג'קין‪ .‬לכל שלוש‬ ‫התרופות יש פוטנציאל נוירוטוקסי אך הוא שונה בפרטי הקבוצה‬ ‫השונים (טבלה ‪ .)2‬אלקלואידים של ‪ Vinka‬עלולים לפגוע לא רק‬ ‫בסיבים התחושתיים אלא גם בסיבים המוטוריים שבתוך העצבים‬ ‫ההיקפיים‪ .‬כתוצאה מכך עשויה להתפתח נוירופתיה שהיא גם‬ ‫סנסורית וגם ומוטורית‪ .‬התמונה הקלינית מתאפיינת בהופעת‬ ‫הפרעות תחושה דיסטאליות בגפיים התחתונות והעליונות‪,‬‬ ‫לעתים בצורה לא סימטרית‪ .‬הפגיעה העצבית היא תלוית מינון‬ ‫מצטבר של התרופה‪ .‬עם עלייה במינון עשויים להופיע גם סימנים‬ ‫של פגיעה מוטורית כגון חולשה בכפות הרגליים‪ ,‬לעתים בצורה‬ ‫של צניחת כף הרגל (‪ )foot drop‬וחולשה של כפות הידיים‪ .‬בניגוד‬ ‫למקרים של נוירופתיה מטקסנים ומנגזרות פלטינה הפגיעה‬ ‫העצבית מאלקלואידים של ‪ Vinka‬רק לעתים נדירות מלווה‬ ‫בכאבים נוירופתיים‪ .‬תוארו מקרים של פגיעה בעצבי הגולגולת‪,‬‬ ‫לרבות שיתוק היקפי של עצב הפנים‪ .‬לרוב‪ ,‬הפגיעה העצבית‬ ‫מאלקלואידים של ‪ Vinka‬אינה הפיכה אולם במקרים מסוימים‬ ‫נצפית הטבה בסימפטומים עם הזמן‪ .‬נוסף לפגיעה בסיבים‬ ‫המוטוריים והתחושתיים‪ ,‬תרופות אלו עלולות לגרום לנזק לסיבים‬ ‫האוטונומיים‪ .‬תופעות אלו‪ ,‬בצורתן הקשה‪ ,‬דווחו בעיקר בקרב‬ ‫מטופלים שקיבלו וינקריסטין וכללו פגיעה בתנועות המעיים‬ ‫(‪ ,)paralytic ileus‬אורתוסטטיזם והפרעות קצב לב‪.‬‬

‫דיכוי מוח העצם‬ ‫נוירופתיה היקפית‬

‫וינקריסטין‬

‫וינבלסטין‬

‫וינורלבין‬

‫‪+‬‬

‫‪++‬‬

‫‪++‬‬

‫‪+++‬‬

‫‪++‬‬

‫‪+‬‬

‫טבלה ‪ :2‬פרופיל תופעות הלוואי של ‪Vinka alkaloids‬‬

‫טקסנים (‪)Taxanes‬‬

‫גם קבוצה זו של תרופות כימיות פועלת על ידי פגיעה בתפקוד‬ ‫ה‪ .Microtubules -‬התרופות מיוצרות מצמח המכונה ‪Taxus‬‬ ‫‪ ,brevifolia‬מקצתן עשויות רכיבים הטבעיים של הצמח ואחרות‬

‫‪22‬‬

‫הן נגזרות סמי‪-‬סינתטיות‪ .‬טקסנים מתקשרים ל‪Microtubules-‬‬ ‫(אתר הקשירה שונה מזה של האלקלואידים של ‪,)Vinka‬‬

‫"מייצבים" אותם נגד התהליך של דפולימריזציה ומעכבים את‬ ‫תפקודם‪ ,‬לבסוף הדבר גורם לעצירה של חלוקת התא בשלב‬ ‫של מטפאזה ולאפופטוזיס‪ .‬הנציג הראשון של הקבוצה‬ ‫פקליטקסל ( ‪ ,)Placlitaxel‬הופק מהצמח בשנות השישים‬ ‫של המאה הקודמת ונמצא פעיל במודלים שונים של סרטן‬ ‫בבעלי חיים ובהמשך בסוגי סרטן שונים בבני אדם ואושר על‬ ‫ידי ה‪ FDA -‬בארצות הברית בתחילת שנות התשעים‪ .‬תחילה‬ ‫לטיפול בסרטן השחלות ובהמשך לסרטן השד ולמחלות אחרות‪.‬‬ ‫כיום זוהי התרופה החשובה ביותר בטיפול בסרטן השד (הן‬ ‫בטיפול מונע הן בטיפול במחלה גרורתית)‪ ,‬סרטן השחלות‪ ,‬סרטן‬ ‫ריאות מסוג תאים לא קטנים‪ ,‬סרקומה על שם קפושי ומחלות‬ ‫אונקולוגיות אחרות‪ .‬הנגזרת הסמי‪-‬סינתטית של פקליטקסל‬ ‫המכונה דוסטקסל ( ‪ )Docetaxel‬קיבלה את אישור ה‪FDA -‬‬ ‫שנים מספר מאוחר יותר‪ .‬ספקטרום הפעילות של שתי התרופות‬ ‫דומה‪ ,‬אך לדוסטקסל יש אינדיקציות חשובות נוספות אשר‬ ‫כוללות סוגי סרטן סולידיים שונים לרבות סרטן הקיבה והוושט‪,‬‬ ‫סרטן הערמונית וסרטן של ראש וצוואר‪ .‬פקליטקסל ודוסטקסל‬ ‫הן תרופות נוירוטוקסיות העלולות לגרום לנוירופתיה היקפית‬ ‫תלוית מינון מצטבר של התרופה‪ .‬טקסנים פוגעים בעיקר‬ ‫בסיבים התחושתיים הקטנים והבינוניים‪ ,‬ולכן הביטוי הנפוץ‬ ‫ביותר של פגיעה עצבית מטקסנים הוא נוירופתיה תחושתית‬ ‫בלבד‪ ,‬ללא מרכיב של פגיעה מוטורית‪ .‬התמונה הקלינית‬ ‫מתאפיינת בהופעת תחושות לא נעימות (דיזאסתזיות) בכפות‬ ‫הרגליים והידיים‪ ,‬ובהמשך‪ ,‬עם העלייה במינון המצטבר של‬ ‫התרופה‪ ,‬פגיעה בסוגי תחושה שונים בגפיים (תחושת מגע‪,‬‬ ‫כאב‪ ,‬טמפרטורה ובמקרים קשים גם בתחושה העמוקה)‪ .‬ברוב‬ ‫המקרים נוירופתיה על רקע שימוש בטקסנים מלווה בכאבים‪,‬‬ ‫לעתים קשים למדי‪ .‬אף שהטיפל בטקסנים בדרך כלל אינו‬ ‫גורם לפגיעות מוטוריות בגפיים‪ ,‬נוירופתיה על רקע טקסנים‬ ‫עלולה לפגוע קשות במצבו התפקודי של המטופל‪ ,‬בייחוד כאשר‬ ‫מופיעה פגיעה בתחושה עמוקה הגורמת לאטקסיה סנסורית‪.‬‬ ‫בהתחשב בעובדה שהפגיעה העצבית מטקסנים היא לרוב בלתי‬ ‫הפיכה‪ ,‬כל מטופל צריך להיות ער להופעת הסימפטומים‪ ,‬בעיקר‬ ‫להתפתחות קשיים תפקודיים בכפות הידיים (קושי בכתיבה‪,‬‬ ‫כפתור‪ ,‬שימוש בכלי האוכל והפרעה בפעולות עדינות נוספות)‬ ‫והפרעות בהליכה ושיווי המשקל הקשורות לפגיעה תחושתית‬ ‫בכפות הרגליים‪ .‬התפתחות נוירופתיה היא‪ ,‬כאמור‪ ,‬תלוית מינון‬ ‫מצטבר של התרופה‪ ,‬עם זאת‪ ,‬הרגישות האינדיבידואלית של‬ ‫המטופלים השונים יכולה להיות שונה מאוד‪ .‬לעתים כבר אחרי‬ ‫‪ 2-1‬טיפולים ראשונים מתחיל המטופל להתלונן על דיזאסתזיות‬ ‫בכפות הידיים והרגליים‪ ,‬במקרים אחרים תקופות ארוכות אין‬ ‫כלל תלונות נוירולוגיות (במקרים אחדים גם אחרי שנה שלמה‬ ‫של הטיפול בטקסנים אין למטופלים תלונות עצביות)‪ .‬על הרופא‬ ‫המטפל לעקוב אחר ההופעה של תלונות עצביות אצל המטופל‬ ‫ולקבל החלטות טיפוליות (הפסקת טיפול‪ ,‬הורדה של המינון או‬ ‫מעבר לתרופה פחות נוירוטוקסית) לפני התפתחות של פגיעה‬ ‫תפקודית בלתי הפיכה‪ .‬הפוטנציאל הנוירוטוקסי של דוסטקסל‬ ‫נמוך מזה של פקליטקסל ‪ -‬נוירופתיה משמעותית מתפתחת‬

‫עדכונים בהמטו‪-‬אונקולוגיה | מס‘ ‪ | 10‬פברואר ‪www.medicalmedia.co.il | 2016‬‬

‫נוירופתיה היקפית על רקע טיפולים אנטי‪-‬נאופלסטיים‬

‫נוירופתיה היקפית הקשורה לטיפול בנגזרות פלטינה‬ ‫מאז גילוי הציספלטין בשנת ‪ ,1965‬תפסו התרופה ונגזרותיה‬ ‫שפותחו בעשורים הבאים מקום חשוב ביותר בתוך הפרמקופיאה‬ ‫של האונקולוגיה המודרנית‪ .‬ציספלטין וקרבופלטין מהוות גם היום‬ ‫מרכיב חשוב בטיפול הכימי של מחלות אונקולוגיות נפוצות‪ ,‬כמו‬ ‫סרטן ריאות‪ ,‬סרטן שחלות‪ ,‬סרטן ראש‪-‬צוואר‪ ,‬סרטן שלפוחית‬ ‫השתן‪ ,‬סרטן האשכים ועוד‪ .‬אוקסליפלטין אשר נכנסה לשימוש‬ ‫הקליני בתחילת העשור הראשון של המאה הוסיפה לרשימה זו‬ ‫אינדיקציה חשובה ‪ -‬סרטן מערכת העיכול‪ .‬כל שלוש התרופות‬ ‫מכילות פלטינה (מתכת כבדה) ולכן עלולות‪ ,‬כמו נגזרות אחרות‬ ‫של מתכות כבדות‪ ,‬לפגוע במערכת העצבים ההיקפית‪ .‬אף‬ ‫שהתרופות בעלות מאפיינים דומים במבנה המולקולרי ובמנגנון‬ ‫הפעולה‪ ,‬פרופיל תופעות הלוואי שלהן שונה (טבלה ‪ .)1‬לציספלטין‬ ‫פוטנציאל גבוה לפגיעה נוירוטוקסית‪ ,‬קרבופלטין אינה גורמת‬ ‫כלל לפגיעה עצבית‪ ,‬ולאוקסליפלטין ישנה השפעה נוירוטוקסית‬ ‫משמעותית אך קטנה יותר מציספלטין‪ .‬מנגנון הפגיעה‬ ‫הנוירוטוקסית של נגזרות פלטינה אינו ברור אך קשור ככל הנראה‬ ‫בפגיעה ב‪ DNA-‬ובחלבונים בגנגליונים הדורסאליים (‪Dorsal root‬‬ ‫‪ .)ganglia‬נגזרות פלטינה גורמות לפגיעה בסיבי עצב תחושתיים‬ ‫עבים ובינוניים‪ ,‬וזה קובע במידה רבה את התמונה הקלינית‬ ‫האופיינית‪ .‬לרוב‪ ,‬הפגיעה העצבית באה לידי ביטוי בתלונות‬ ‫על תחושות לא נעימות ("נימול"‪" ,‬עקצוצים") בכפות הרגליים‬ ‫ובהמשך בכפות הידיים‪ ,‬בשלבים הבאים מופיעה ירידה בתחושת‬ ‫מגע וסוגי תחושה אחרים באצבעות כפות הידיים והרגליים ‪ -‬דבר‬ ‫אשר עשוי לגרום להפרעה תפקודית (חוסר יכולת לכתוב‪ ,‬לכפתר‪,‬‬ ‫לשרוך שרוכים ולבצע פעולה עדינות אחרות בכפות הידיים‪ ,‬אי‬ ‫יציבות וקשיים בהליכה)‪ .‬לרוב‪ ,‬הפגיעה העצבית מנגזרות פלטינה‬ ‫אינה גורמת לכאבים אולם ההפרעה התחושתית בגפיים לעתים‬ ‫מלווה בתחושת דיזאסתזיה משמעותית המפריעה לחולים ופוגעת‬ ‫באיכות חייהם‪ .‬אם הטיפול לא נפסק בזמן‪ ,‬הפגיעה העצבית בדרך‬ ‫כלל הולכת ומחמירה ועלולה להביא להפרעה תחושתית קשה‬ ‫מאוד‪ ,‬עם פגיעה ברוב סוגי התחושה בכפות הידיים והרגליים‬ ‫שמלווה באטקסיה סנסורית הגורמת לנכות נוירולוגית קשה‪.‬‬ ‫הבדיקה הנוירולוגית מגלה ברוב המקרים ירידה או היעלמות של‬ ‫ההחזרים הגידיים והפרעה בסוגי תחושה שונים בצורת "כפפות‬ ‫וגרביים"‪ .‬אחת ההופעות האופייניות של נוירופתיה מנגזרות‬ ‫פלטינה היא סימן ע"ש לרמיט (‪ ,)Lhermitt's sign‬המתבטא‬ ‫בהופעת תחושת "זרם חשמלי" בפלג גוף תחתון בזמן כיפוף‬ ‫מהיר של הראש‪ .‬התופעה דווחה לראשונה על ידי לרמיט לפני‬ ‫יותר מ‪ 100-‬שנה אצל חולי טרשת נפוצה עם מעורבות של חוט‬ ‫השדרה הצווארי‪ ,‬אך ב‪ 30-‬שנים האחרונות תוארה במגוון גדול‬ ‫של פגיעות ספינאליות צוואריות אחרות‪ .‬ככל הנראה‪ ,‬הופעתה‬ ‫במקרים של נוירופתיה הקשורה לתכשירי פלטינה נובעת מפגיעה‬ ‫פרוקסימאלית בשורשים הצוואריים‪ .‬היא מופיעה לרוב בשלבים‬ ‫החריפים של נוירופתיה ונעלמת בהמשך‪ .‬הופעתה כשלעצמה‬ ‫אינה מצביעה על חומרת הפגיעה העצבית ואינה מהווה סימן‬ ‫פרוגנוסטי רע‪ .‬מאפיין נוסף חשוב של נוירופתיה על רקע תכשירי‬ ‫פלטינה הוא החמרת הפגיעה העצבית לאחר סיום הטיפול הכימי‬ ‫( ‪ .)Off -treatment deterioration‬החמרה בתפקוד העצבי‬ ‫עשויה במקרים מסוימים להימשך שבועות ואף חודשים לאחר‬

‫סיום הטיפול‪ .‬דבר זה מטיל אחריות על הרופא העוקב אחר החולה‬ ‫בכל הקשור לזמן הפסקת הטיפול או הורדת מינוני הציספלטין או‬ ‫האוקסליפלטין‪ .‬לצערי‪ ,‬לא קיימים קריטריונים ברורים לקביעת‬ ‫צורך בהפסקת הטיפול‪ .‬בכל מקרה‪ ,‬יש להתייחס ברצינות רבה‬ ‫לתלונות החולה ואף לשאול אותו שאלות מכוונות להערכת חומרת‬ ‫הפגיעה התפקודית בגפיים‪ .‬במקרה של החמרה מהירה בחומרת‬ ‫הנוירופתיה או הופעת הפרעה תפקודית ברורה יש להפסיק‬ ‫טיפול או להוריד את מינון התרופה‪ ,‬על פי שיקולו הקליני של‬ ‫האונקולוג המטפל‪ .‬ברוב המכריע של המקרים נוירופתיה על רקע‬ ‫ציסלפטין גורמת לפגיעה עצבית בלתי הפיכה‪ .‬התחזית במקרים‬ ‫של נוירופתיה על רקע אוקסליפלטין טובה יותר‪ ,‬בחלק מהמקרים‬ ‫נצפה שיפור בסימפטומים עם הזמן אך גם במקרים הללו לעתים‬ ‫נשארת פגיעה עצבית מסוימת‪.‬‬ ‫במהלך הטיפול באוקסליפלטין‪ ,‬בצד נוירופתיה כרונית דומה לזו‬ ‫הנגרמת מציספלטין‪ ,‬נצפה כמעט בכל המקרים גם סוג נוסף של‬ ‫הפרעה עצבית‪ ,‬סוג של נוירופתיה חריפה חולפת אשר מתפתחת‬ ‫לאחר כל מתן טיפול אוקסליפלטין‪ 3 .‬התופעה מתבטאת‬ ‫בפראסתזיות בגפיים וסביב הפה אשר מחמירות בעקבות חשיפה‬ ‫לקור (למשל‪ ,‬שתייה של משקאות קרים)‪ ,‬לעתים מלוות בקשיי‬ ‫נשימה כתוצאה מהתכווצות שרירי הלוע והגרון (‪Laryngo -‬‬ ‫‪ .)pharyngeal spasm‬כאמור‪ ,‬מדובר בתופעה חולפת הקשורה‬ ‫ככל הנראה לפגיעה זמנית בתעלות סידן בשל התרופה‪ .‬התופעה‬ ‫אינה תלויה במינון המצטבר של אוקסליפלטין ואינה מהווה גורם‬ ‫פרוגנוסטי לגבי הסיכון של התפתחות נוירופתיה כרונית‪.‬‬ ‫ציספלטין‬ ‫דיכוי מוח העצם‬ ‫פגיעה כלייתית‬ ‫נוירופתיה‬ ‫היקפית‬ ‫פגיעה באוזן‬ ‫התיכונה‬ ‫בחילה והקאה‬

‫קרבופלטין‬

‫אוקסליפלטין‬

‫‪+‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪+‬‬

‫‪+‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪+‬‬

‫‪+‬‬

‫‪+‬‬

‫טבלה ‪ :1‬פרופיל תופעות הלוואי של נגזרות פלטינה‬ ‫מעכבי )‪Microtubules (Antimicrotumule agents‬‬

‫קבוצה גדולה של תרופות כימיות פוגעות בתא הסרטן על ידי‬ ‫השפעתן על ‪ .Microtubules‬כל תא בגוף מכיל רשת של‬ ‫‪ Microtubules‬אשר להם תפקודים חשובים ומיוחדים לחיי‬ ‫התא‪ Microtubules .‬מהווים מרכיב עיקרי של הכישור‬ ‫המיטוטי האחראי על ההפרדה וההרחקה של שתי שרשרות‬ ‫חומצת הגרעין הנוצרות במהלך המיטוזה‪ .‬ל‪Microtubules -‬‬ ‫הנמצאים בציטופלזמה ישנן פונקציות חשובות אחרות‪ ,‬לרבות‬ ‫הטרנספורט התוך‪-‬תאי (כולל העברת החומרים לאורך האקסונים‬ ‫והדנדריטים)‪ ,‬כמוטקסיס ו‪ .Cell adhesion-‬פגיעה בכישור‬ ‫המיטוטי מסבירה את מנגנון הפעולה האנטי‪-‬נאופלסטית‬

‫‪Hemato-Oncology Update | No. 10 | February 2016 | www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪21‬‬

‫נוירופתיה היקפית על רקע טיפולים אנטי‪-‬נאופלסטיים‬ ‫ד"ר פליקס בוקשטיין‬

‫מנהל השירות הנוירו‪-‬‬ ‫אונקולוגי‪ ,‬מרכז רפואי‬ ‫תל אביב על שם סוראסקי‬

‫מחלת הסרטן היא אחת המחלות הקשות והנפוצות של בני‬ ‫האדם‪ .‬הסיכוי לחלות בסרטן במהלך החיים אצל הגברים הוא‬ ‫כ‪ 50%-‬ואצל נשים כ‪ ,30%-‬ושיעור הממוצע של ההישרדות‬ ‫מסרטן ב‪ 5-‬שנים עומד כיום על כ‪ .60%-‬עם זאת‪ ,‬התקדמות‬ ‫הרפואה ב‪ 30-‬שנים האחרונות הביאה לשיפור ניכר ביכולת‬ ‫האבחון המוקדם של הסרטן‪ ,‬ובמקרים רבים גם לטיפול מוצלח‪.‬‬ ‫כ‪ 50%-‬מחולי סרטן היום מתרפאים ממחלתם‪ ,‬וכימותרפיה‬ ‫תורמת לריפוי בחלק ניכר של המקרים‪ .‬התרופות הביולוגיות‬ ‫ה"חכמות" המכוונות לפגוע במסלולים ספציפיים במטבוליזם של‬ ‫תא הסרטן הוכנסו בעשור האחרון לטיפול במחלות אונקולוגיות‬ ‫רבות ותרמו להארכת תוחלת החיים של חולים רבים‪ ,‬שיפרו את‬ ‫איכות החיים‪ ,‬ובמחלות אחדות אף שינו לחלוטין את התחזית‬ ‫ואת תוצאות הטיפול‪ .‬להצלחה זו יש לצערי מחיר‪ .‬אין הכוונה‬ ‫למחיר הכספי של הטיפולים הכימיים אשר עלה בצורה ניכרת‬ ‫בעשור האחרון ומהווה כיום בעיה קשה לרפואה הציבורית‪.‬‬ ‫הכוונה לתופעות הלוואי שעלולים לפתח חולי סרטן במהלך‬ ‫הטיפול התרופתי‪ .‬תופעות הלוואי יכולות לפגוע במערכות שונות‬ ‫של הגוף‪ ,‬כולל מערכת העצבים‪ ,‬הן מרכזית והן היקפית‪ .‬אחת‬ ‫מתופעות הלוואי הנוירולוגיות הקשות ולעתים הבלתי הפיכות של‬ ‫הטיפולים הכימיים והביולוגיים היא נוירופתיה היקפית‪.‬‬

‫גורמי סיכון להתפתחות של נוירופתיה היקפית‬ ‫לחלק מהתרופות הכימיות והתרופות הביולוגיות החדשות‬ ‫פוטנציאל נוירוטוקסי משמעותי‪ ,‬ולעתים נוירופתיה היקפית‬ ‫מהווה גורם המגביל את המשך הטיפול ( ‪Dose - limiting‬‬ ‫‪ .)toxicity‬הגורם העיקרי להתפתחות סיבוך זה הוא המינון‬ ‫המצטבר של התרופה‪ .‬ככל שהמינון גבוה יותר‪ ,‬הסיכון של פגיעה‬ ‫עצבית וחומרתה גבוהים יותר‪ .‬גם צורת המתן של התרופה‪,‬‬ ‫תדירות הטיפולים ומינון התרופה בכל מתן עשויים להשפיע על‬ ‫סיכון הפגיעה העצבית‪ .‬במשטרי טיפול המשלבים שתי תרופות‬ ‫נוירוטוקסיות (למשל‪ ,‬פקליטקסל עם ציספלטין)‪ ,‬הפוטנציאל‬ ‫הנוירוטוקסי של הטיפול במקרים הללו הוא גבוה יותר‪ .‬יש לקחת‬ ‫בחשבות שקיימות גם תרופות לא אונקולוגיות בעלות השפעה‬ ‫נוירוטוקסית (למשל‪ ,‬סטטינים‪ ,‬אמיודרון‪ ,‬חלק מהתרופות‬ ‫האנטיביוטיות) ושילובן עם תרופות כימיות עלול להחמיר את‬ ‫התופעה‪ .‬גורם סיכון נוסף חשוב הוא קיום מחלות נוירולוגיות‬ ‫הכוללות פגיעה עצבית היקפית אשר אינן קשורות לסרטן‪ .‬הסיבה‬ ‫‪20‬‬

‫הכי נפוצה לנוירופתיה היקפית באדם מבוגר היא סוכרת‪ ,‬וקיום‬ ‫של נוירופתיה סוכרתית מעלה בצורה משמעותית את הפוטנציאל‬ ‫הנוירוטוקסי והסיכון בטיפולים הכימיים‪ .‬גם לחולים עם נוירופתיות‬ ‫תורשתיות (למשל‪ ,‬מחלת שרקו‪-‬מרי) קיים סיכון מוגבר של‬ ‫פגיעה עצבית קשה על רקע טיפולים אונקולוגיים‪ .‬גורמים אלו‬ ‫צריכים להילקח בחשבון על ידי האונקולוג בבחירת המשטר‬ ‫הטיפולי ותיאום המינון של התרופות‪.‬‬

‫מבנה העצב וסוגי הפגיעה העצבית‬ ‫לפני שנדון בפגיעות עצביות של תרופות כימיות שונות נעבור‬ ‫בקצרה על האנטומיה של העצב ההיקפי‪ .‬בתוך כל עצב יש מיליוני‬ ‫סיבים‪ .‬קיימת הפרדה תפקודית מוחלטת בין הסיבים המוטוריים‬ ‫המעבירים פקודות ממערכת העצבים המרכזית לשרירים לבין‬ ‫הסיבים הסנסוריים המעבירים מידע על סוגי תחושה שונים לחוט‬ ‫השדרה ובסופו של דבר למוח‪ .‬הסיבים התחושתיים הם פגיעים‬ ‫יותר‪ ,‬ולכן רוב הנוירופתיות הקשורות לכימותרפיה הן סנסוריות‪,‬‬ ‫והפגיעות המוטוריות הן נדירות יותר ומתפתחות לרוב במינונים‬ ‫מצטברים גבוהים יותר של תרופה‪ 1.‬קיימים סוגי סיבים תחושתיים‬ ‫שונים שאחראים להעברת תחושות שונות (תרשים ‪ .)1‬הסיבים‬ ‫העבים עטופי מיאלין (סיבי ‪ Aα‬ו‪ )Aδ -‬מעבירים תחושת מגע‬ ‫ותחושה עמוקה ואילו הסיבים הדקים חסרי מיאלין (סיבי ‪)C‬‬ ‫אחראים על העברת תחושות כאב וטמפרטורה‪ .‬תרופות שונות‬ ‫עלולות לפגוע בסוגים שונים של סיבי העצב והדבר מסביר‬ ‫את השוני בתמונה הקלינית של נוירופתיה היקפית בהשוואה‬ ‫לתרופות כימיות שונות‪.‬‬

‫‪myelin‬‬ ‫‪Aα‬‬ ‫‪spinal‬‬ ‫‪cord‬‬

‫תרשים ‪1‬‬

‫עדכונים בהמטו‪-‬אונקולוגיה | מס‘ ‪ | 10‬פברואר ‪www.medicalmedia.co.il | 2016‬‬

‫‪peripheral‬‬ ‫‪nerve‬‬

‫‪Aδ‬‬ ‫‪C‬‬

GastroIntestinal Stromal Tumors (GIST) References 1. Joensuu H, Fletcher C, Dimitrijevic S et al. Management of malignant gastrointestinal stromal tumours. Lancet Oncology. 2002; 3(11), 655 -64

16. Miettinen M1, Makhlouf H, Sobin LH, Lasota J.Gastrointestinal

2. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors--definition, clinical, histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis. Virchows Arch. 2001;438(1):1

immunohistochemical, and molecular genetic study of 906 cases before

3. Kim KM, Kang DW, Moon WS et al. Gastrointestinal stromal tumors in Koreans: it’s incidence and the clinical, pathologic and immunohistochemical findings. J Korean Med Sci 2005; 20: 977-984

stromal tumors of the jejunum and ileum: a clinicopathologic,

imatinib with long-term follow-up. Am J Surg Pathol. 2006 Apr;30(4):477-89

17. Katz D, Segal A, Alberton Y et al. Neoadjuvant imatinib for unresectable gastrointestinal stromal tumor. Anticancer Drugs. 2004;15:599-602

18. Eisenberg BL, Harris J, Blanke CD et al. Phase II trial of neoadjuvant/

4. Goettsch WG, Bos SD, Breekveldt-Postma N et al. Incidence of gastrointestinal stromal tumours is underestimated: results of a nationwide study. Eur J Cancer 2005; 41: 2868-2872

adjuvant imatinib mesylate (IM) for advanced primary and metastatic/

5. Mazur MT, Clark HB. Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis.

Am J Surg Pathol 1983; 7: 507-519

19. DeMatteo RP, Lewis JJ, Leung D et al. Two hundred gastrointestinal

6. Miettinen M, Sobin LH, Sarlomo-Rikala. Immunohistochemical spectrum of GISTs at different sites and their differential diagnosis with a reference to CD117 (KIT). M Mod Pathol. 2000;13(10):1134 7. Takeda M, Muhammad Tunio G, Matsuzawa Y et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science.

1998;279(5350):577 8. Miettinen M1, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis.

Arch Pathol Lab Med. 2006;130(10):1466-78 9. Lasota J1, Miettinen M. Clinical significance of oncogenic KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumours. Histopathology.

2008;53(3):245-66

recurrent operable gastrointestinal stromal tumor (GIST): early results of RTOG 0132/ACRIN 6665. J Surg Oncol. 2009;99(1):42

stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival.

Ann Surg. 2000;231(1):51-8

20. Dematteo RP, Ballman KV, Antonescu CR et al. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal

tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) Intergroup Adjuvant GIST Study Team. Lancet. 2009;373(9669):1097

21. Joensuu H1, Eriksson M, Sundby Hall K et al. One vs three years of

adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor: a randomized trial. JAMA. 2012 28;307(12):1265-72.

22. Blanke CD, Demetri GD, von Mehren M et al. Long-term results from

10. Corless CL1, Schroeder A, Griffith DJ et al. PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensitivity to imatinib. Clin Oncol. 2005 10;23(23):5357-64

a randomized phase II trial of standard- versus higher-dose imatinib

11. Yan BM, Kaplan GG, Urbanski S et al. Epidemiology of gastrointestinal stromal tumors in a defined Canadian Health Region: a population-based study. Int J Surg Pathol 2008; 16: 241-250

23. Demetri GD, Rankin CJ, Benjamin RS et al. Long-term disease control of

12. Scarpa M, Bertin M, Ruffolo C et al. A systematic review on the clinical diagnosis of gastrointestinal stromal tumors. J Surg Oncol. 2008;98(5):384 13. Gayed I, Vu T, Iyer R et al. The role of 18F-FDG PET in staging and early prediction of response to therapy of recurrent gastrointestinal stromal tumors. DJ Nucl Med. 2004;45(1):17 14. Watson RR, Binmoeller KF, Hamerski CM et al. Yield and performance characteristics of endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration for diagnosing upper GI tract stromal tumors. Dig Dis Sci. 2011 Jun;56(6):1757-62 15. Miettinen M1, Sobin LH, Lasota J.Gastrointestinal stromal tumors of the stomach: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up. Am J Surg Pathol. 2005 Jan;29(1):52-68

19

mesylate for patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT. J Clin Oncol. 2008;26(4):620

advanced gastrointestinal stromal tumors with imatinib: 10-year otcoms

from SWOG phase III intergroup trial S0033 (abstr). J Clin Oncol 32: 5s (suppl; abstr 10508)

24. Bechtold RE, Chen MY, Stanton CA et al. Cystic changes in hepatic and

peritoneal metastases from gastrointestinal stromal tumors treated with Gleevec. Abdom Imaging. 2003;28(6):808

25. Benjamin RS, Choi H, Macapinlac HA et al. We should desist using RECIST, at least in GIST. J Clin Oncol. 2007;25(13):1760

26. Zalcberg JR, Verweij J, Casali PG et al. outcome of patients with

advanced gastro-intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg. EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group, the Italian Sarcoma Group, Australasian Gastrointestinal Trials Group Eur J Cancer. 2005;41(12):175

Hemato-Oncology Update | No. 10 | February 2016 | www.medicalmedia.co.il

‫תיצפה תגובה לטיפול (נסיגת המחלה או התייצבותה)‪ .‬במטופלים‬ ‫אלו הזמן החציוני להתקדמות המחלה תחת הטיפול עומד על‬ ‫כשנתיים‪ ,‬ותוצאות אשר פורסמו בכנס הבינלאומי ‪ ASCO‬בשנת‬ ‫‪ 2014‬הראו כי כרבע מהחולים הגרורתיים היו בחיים לאחר יותר‬ ‫משמונה שנים מרגע האבחנה‪23.‬‬ ‫למרות האמור לעיל‪ ,‬שיעור התגובה המלאה בחולים עם ‪GIST‬‬ ‫גרורתי או לא נתיח עומד על פחות מ‪ ,10%-‬ורוב החולים אשר‬ ‫הגיבו לטיפול יפתחו עמידות דרך רכישת מוטציות נוספות ב‪.KIT-‬‬ ‫הערכת תגובה לטיפול‪ .‬לשם בדיקת הבחירה לצורך ‪Staging‬‬ ‫ראשוני‪ ,‬הערכת תגובה לטיפול ומעקב לאחר כריתת מחלה יש‬ ‫לבצע ‪ CT‬עם חומר ניגוד‪ .‬למרות יתרונות בהדמיית ‪- PET‬‬ ‫שינויים מטבוליים קודמים על פי רוב לשינויים מבניים בתגובה‬ ‫לטיפול במעכבי טירוזין קינאז וקיימת אפשרות לעמוד על טיבם‬ ‫של נגעים אשר ב‪ CT-‬אינם חד משמעיים להימצאות מחלה ‪ -‬אין‬ ‫הדמיית ‪ PET‬יכולה להחליף את בדיקת ה‪.CT-‬‬ ‫בדיקת ‪ PET CT‬נותנת מענה משתי הבחינות‪ ,‬אם כי הערך‬ ‫המוסף של בדיקה זו במחלה גרורתית אינו ברור‪ .‬רדיוגרפית‪,‬‬ ‫נגעים של ‪ GIST‬יכולים לגדול תחילה בזמן הסמוך להתחלת‬ ‫הטיפול ‪ -‬זאת כתוצאה מדימום פנימי אל תוך הגרורה או כתוצאה‬ ‫מ‪ .Myxoid Degeneration -‬ירידה בצפיפות הגרורה ב‪CT -‬‬ ‫היא סמן קליני מוקדם ליעילות הטיפול‪ ,‬ולאחר שנגע נעשה‬ ‫היפודנסי תיתכן הקטנה בגודל הנגע עד להתייצבות‪ 24.‬מכיוון‬ ‫שתגובה לטיפול יכולה להיראות תחילה כגדילה של נגע ב‪CT-‬‬ ‫וכשינויי צפיפות ללא שינוי בגודל הגרורה והתקדמות מחלה‬ ‫יכולה להתבטא אף היא בשינויי צפיפות בנגע היפודנסי בעבר או‬ ‫בתבנית "‪ - "Nodule Within A Mass‬הוצעה שיטת הערכה‬ ‫כתחליף ל‪( RECIST Criteria-‬אשר נשען על שינויי גודל בלבד)‬ ‫ואשר נקראת ‪ Choi Creteria‬המביאה בחשבון שינויים קטנים‬ ‫יותר (‪ )10%‬בממד אחד של הגידול‪ ,‬או לחלופין ירידה של ‪15%‬‬ ‫ומעלה בצפיפות הגידול (יחידות ‪ .)Hounsfield‬השוואה אשר‬ ‫בוצעה בכ‪ 60-‬חולים הראתה כי לקריטריון ע"ש ‪ Choi‬הייתה‬ ‫קורלציה טובה בין תגובה לטיפול וזמן להתקדמות מחלה‪25.‬‬ ‫דוגמה לירידה בקליטת ‪ FDG‬כתגובה לטיפול באימטיניב וללא‬ ‫שינוי משמעותי בגודל הגרורה אפשר לראות בתמונה ‪ .2‬השורה‬ ‫העליונה היא לפני התחלת טיפול‪ ,‬השורה האמצעית היא לאחר‬ ‫הערכה ראשונה‪ ,‬השורה התחתונה היא לאחר טיפול ממושך‪.‬‬ ‫מינון אופטימלי של אימטיניב‪ .‬שני מחקרים גדולים לפחות‪ ,‬אשר‬ ‫כללו יחד כ‪ 1,500-‬חולים‪ ,‬בדקו מינון סטנדרטי (‪ 400‬מ"ג) מול‬ ‫מינון גבוה (‪ 800‬מ"ג) של אימטיניב‪ .‬במטה‪-‬אנליזה של מחקרים‬ ‫אלו נראה יתרון קטן אך משמעותי ב‪ ,PFS-‬ללא הבדל בתגובה‬ ‫לטיפול או בהישרדות‪ .‬עם זאת נמצא כי מוטציה באקסון ‪ 9‬בלבד‬ ‫של ‪ KIT‬ניבאה באופן משמעותי תגובה גבוהה יותר לטיפול (‪47%‬‬ ‫לעומת ‪ )21%‬וזמן ממושך יותר ללא התקדמות מחלה‪.‬‬ ‫השפעת מוטציה על תגובה לטיפול‪ .‬אפשר לומר כי הרוב המכריע‬ ‫של גידולים עם מוטציה ב‪ KIT-‬יגיבו לטיפול באימטיניב‪ ,‬אם כי‬ ‫קיימת שונות כתלות במיקום המוטציה‪ .‬לחולים עם מוטציה‬ ‫באקסון ‪ 11‬סיכוי גדול יותר להגיב לטיפול‪ ,‬לעומת מוטציה באקסון‬ ‫‪18‬‬

‫תמונה ‪2‬‬

‫‪ 9‬או העדר מוטציה כלל‪ .‬בחולים ללא מוטציה ב‪ KIT -‬אך עם‬ ‫מוטציות ב‪ ,PDGFRA-‬התגובה לאימטיניב תלויה גם היא בסוג‬ ‫המוטציה‪ .‬עם זאת‪ ,‬הטיפול באימטיניב ניתן לכל חולי ‪ GIST‬ללא‬ ‫תלות במוטציה כזו או אחרת‪.‬‬ ‫תופעות לוואי של אימטיניב‪ .‬אלו נסבלות בדרך כלל וכוללות צבירת‬ ‫נוזלים (פריאורביטלית‪ ,‬נוזל פלאורלי או מיימת)‪ ,‬שלשולים‪ ,‬עייפות‪,‬‬ ‫בחילות‪ ,‬התכווצויות שרירים‪ ,‬כאבי בטן ופריחה‪ .‬רוב תופעות אלו‬ ‫הן בדרגה ‪ 2‬ומטה ואינן גורמות על פי רוב להפסקת הטיפול‪.‬‬ ‫מחלה עמידה לטיפול באימטיניב או אי סבילות לטיפול‪ .‬אם‬ ‫תחת הטיפול באימטיניב נצפית התקדמות מחלה ‪ -‬אפשרות‬ ‫אחת בהינתן סבילות טובה לטיפול היא העלאת מינון אימטיניב‬ ‫ל‪ 800-‬מ"ג ביום‪ .‬מחקרים אשר בדקו העלאת מינון בזמן‬ ‫התקדמות מחלה הראו כי כשליש מהחולים יכולים להגיב עם‬ ‫התייצבות מחלה לזמן ממושך‪ 26.‬אפשרות נוספת היא החלפת‬ ‫הטיפול לסוניטיניב (סוטנט) אשר הראה יעילות בקו השני לאחר‬ ‫כישלון טיפול באימטיניב עם הארכת זמן עד להתקדמות מחלה‬ ‫של כשבעה חודשים (לעומת חודש וחצי בזרוע הביקורת אשר‬ ‫קיבלה פלצבו)‪.‬‬

‫סיכום‬ ‫‪ GIST‬הוא הגידול הנפוץ מבין הגידולים המזנכימליים בדרכי‬ ‫העיכול‪ ,‬ורוב הגידולים נושאים מוטציות אופייניות ב‪( KIT-‬מיעוטם‬ ‫ב‪ PDGFRA-‬או לא בכלל)‪ .‬המדדים הפרוגנוסטיים העיקריים‬ ‫הקובעים את הסיכון להישנות המחלה ולמוות בתוך עשר שנים‪ ,‬הם‬ ‫מיקום הגידול לאורך מערכת העיכול‪ ,‬גודל הגידול והערך המיטוטי‪.‬‬ ‫הטיפול במחלה ממוקמת הוא ניתוחי‪ .‬אם קיימת מחלה עם סיכון‬ ‫גבוה או בינוני להישנות‪ ,‬ההמלצה היא טיפול משלים באימטיניב‬ ‫לשלוש שנים לפחות‪ .‬הטיפול במחלה גרורתית הוא תרופתי‪,‬‬ ‫והקו הטיפולי הראשון הוא באימטיניב ‪ -‬מעכב טירוזין קינאז אשר‬ ‫מעכב את החלק התוך‪-‬תאי של הרצפטור ‪ .KIT‬טיפול זה חולל‬ ‫מהפכה בחולים עם ‪ GIST‬גרורתי והעלה את שרידות המחלה‬ ‫החציונית מכשנה וחצי לכחמש שנים בקירוב‪.‬‬

‫עדכונים בהמטו‪-‬אונקולוגיה | מס‘ ‪ | 10‬פברואר ‪www.medicalmedia.co.il | 2016‬‬

‫)‪GastroIntestinal Stromal Tumors (GIST‬‬ ‫ההמלצה היא לבצע גם בדיקת מוטציה ל‪ ,KIT-‬ל‪PDGFRA-‬‬ ‫(במקרה שאין מוטציה ב‪ )KIT -‬או ל‪Succinate ( SDH -‬‬ ‫‪ )Dehydrogenase‬במקרים של ‪.wild-type GIST‬‬

‫הטיפול ב‪ .GIST -‬מחלה נתיחה‪ :‬הטיפול בכל ‪ GIST‬נתיח‬ ‫שגודלו יותר מ‪ 2-‬ס"מ‪ ,‬הוא כריתה ניתוחית בשוליים תקינים‬ ‫)ללא צורך בלימפאדנקטומיה עקב שכיחות נמוכה של פיזור‬ ‫בלוטי(‪ .‬לעומת זאת אין קונצנזוס לגבי ניהול ‪ GIST‬קטנים מ‪2-‬‬ ‫ס"מ אשר התגלו בצורה מקרית‪ .‬לדוגמה‪ ,‬ההנחיות של ‪National‬‬ ‫) ‪ Comprehensive Cancer Network ( NCCN‬מבדילות‬ ‫בגישה הטיפולית בין ‪ GIST‬הקטנים מ‪ 2-‬ס"מ ל‪ GIST-‬הגדולים‬ ‫מ‪ 2-‬ס"מ‪ :‬בנגעים הקטנים האפשרות למעקב או לכריתה‬ ‫תלויה במאפיינים סונוגרפיים של הנגע‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬ההמלצות‬ ‫האירופיות ( ‪ )ESMO Guidelines‬מאפשרות דיון בין מעקב‬ ‫אנדוסקופי לכריתה מלאה בהתבסס רצון החולה‪ ,‬גיל‪ ,‬תוחלת‬ ‫חיים צפויה ותחלואה נלווית‪.‬‬ ‫טיפול קדם ניתוחי (ניאו‪-‬אדג'ובנטי)‪ .‬כריתה מלאה היא הטיפול‬ ‫היחיד ב‪ GIST-‬בעל פוטנציאל ריפוי‪ .‬בהסתמך על שיעור התגובה‬ ‫הגבוה לאימטיניב (‪ )Imatinib‬במחלה גרורתית והסיכוי לתגובה‬ ‫פתולוגית מלאה ‪ -‬יש במחלה מתקדמת כמה אפשרויות שבהן‬ ‫אפשר לשקול טיפול תרופתי קדם‪-‬ניתוחי‪ :‬גידול ראשוני אשר אינו‬ ‫נתיח או בעל נתיחות גבולית‪ ,‬גידול ראשוני נתיח שדורש ‪ -‬עקב‬ ‫גודלו או מיקומו ‪ -‬ניתוח רחב היקף או מוטילנטי‪ ,‬חזרה מקומית‬ ‫לאחר כריתה של מחלה מקומית נרחבת או של מחלה גרורתית‬ ‫בעלת היקף נמוך‪ .‬בכל המקרים האלו מטרת הטיפול הקדם‪-‬‬ ‫ניתוחי היא להגיע לכריתה מלאה של הגידול או לבצע ניתוח‬ ‫בהיקף קטן ככל האפשר‪17.‬‬ ‫‪ RTOG 0132/ ACRIN 6665‬היה המחקר הפרוספקטיבי‬ ‫הראשון (פאזה ‪ )II‬אשר בדק מתן קדם‪-‬ניתוחי של אימטיניב‬ ‫(‪ 600‬מ"ג) למשך ‪ 12-8‬שבועות לחולים עם ‪ GIST‬ראשוני‬ ‫נתיח (‪ 30‬חולים) או ‪ GIST‬חוזר או גרורתי נתיח (‪ 22‬חולים)‪ .‬כל‬ ‫המטופלים קיבלו טיפול משלים (לאחר הניתוח) באימטיניב למשך‬ ‫שנתיים לפחות‪ .‬בחולים עם ‪ GIST‬ראשוני‪ ,‬תגובה חלקית ומחלה‬ ‫יציבה נצפו ב‪ 7%-‬וב‪ 83%-‬בהתאמה; ובחולים עם ‪ GIST‬חוזר‬ ‫או גרורתי ‪ -‬תגובה חלקית ומחלה יציבה נצפו ב‪ 5%-‬וב‪91%-‬‬ ‫בהתאמה‪ .‬ההישרדות לאחר שנתיים הייתה ‪ 93%‬ו‪ 91%-‬לשתי‬ ‫הקבוצות בהתאמה‪ 18.‬מחקרים נוספים הדגימו את הבטיחות ואת‬ ‫היעילות של מתן אימטיניב כטיפול קדם‪-‬ניתוחי‪ ,‬אך מכיוון שבכל‬ ‫המחקרים ניתן טיפול בתר‪-‬ניתוחי באימטיניב למשך תקופה‬ ‫ממושכת‪ ,‬אי אפשר לקבוע יתרון הישרדותי לטיפול טרום‪-‬ניתוחי‪,‬‬ ‫וההחלטה להתחיל טיפול כזה צריכה להתבסס על בחינת כל‬ ‫מקרה לגופו‪.‬‬ ‫טיפול משלים (אדג'ובנטי)‪ .‬למרות הנאמר לעיל‪ ,‬כריתה מלאה‬ ‫ב‪ GIST-‬אמנם אפשרית בגידול ראשוני בכ‪ 85%-‬מהמקרים‪ ,‬אך‬ ‫כמחצית מחולים אלו יחוו חזרת מחלה מקומית או גרורתית בטווח‬ ‫חציוני של כשנתיים‪ ,‬והישרדות לחמש שנים ללא טיפול משלים‬ ‫עומדת על כ‪19.50%-‬‬ ‫המחקר הרנדומלי‪ ,‬פאזה ‪ III‬הגדול הראשון ( ‪ACOSOG‬‬ ‫‪ ,)Z9001‬גייס ‪ 713‬מטופלים והשווה ביחס של ‪ 1:1‬טיפול משלים‬ ‫באימטיניב (‪ 400‬מ"ג) למשך שנה לעומת פלצבו‪ ,‬במטופלים‬

‫עם ‪ GIST‬בגודל ‪ 3‬ס"מ לפחות ואימונוהיסטוכימיה חיובית‬ ‫ל‪ .KIT-‬המחקר הופסק לאחר אנליזת ביניים אשר הדגימה כי‬ ‫לאחר מעקב של ‪ 20‬חודשים ‪ 8% -‬מהמטופלים בזרוע שקיבלה‬ ‫אימטיניב חלו שוב או מתו‪ ,‬לעומת ‪ 20%‬בזרוע הביקורת‪ .‬ב‪98%-‬‬ ‫מהמטופלים בזרוע האימטיניב לא חזרה המחלה בתוך שנה‪,‬‬ ‫לעומת ‪ 83%‬מהמטופלים בזרוע הביקורת‪ .‬שנה לאחר הפסקת‬ ‫הטיפול המשלים באימטיניב‪ ,‬שבו שיעורי חזרת המחלה להיות‬ ‫זהים בין שתי הקבוצות‪ 20 .‬אנליזה בין הקבוצות במחקר זה‬ ‫הראתה יתרון בהפחתת חזרת המחלה בכל קבוצות הסיכון (לפי‬ ‫גודל‪ ,‬ערך מיטוטי ומיקום)‪ .‬הרווח הגבוה ביותר מהטיפול היה‬ ‫בקבוצת הסיכון הגבוה (שיעור חזרה של ‪ 47%‬בזרוע הביקורת‪,‬‬ ‫לעומת ‪ 19%‬בזרוע האימטיניב)‪ ,‬ויתרון זה נשמר גם בקבוצת‬ ‫הסיכון הבינוני (‪ 14%‬בזרוע הביקורת לעומת ‪ 5%‬בזרוע המחקר)‪.‬‬ ‫ראוי לציין כי מחקר זה‪ ,‬למרות תוצאותיו‪ ,‬לא הראה יתרון‬ ‫הישרדותי במתן אימטיניב כטיפול משלים‪ .‬לכך יש כמה אפשריות‪:‬‬ ‫זמן המעקב הקצר‪ ,‬מספר החזרות המועט‪ ,‬היעילות הגבוהה של‬ ‫אימטיניב בזמן חזרת מחלה בזרוע הביקורת‪ .‬זאת ועוד‪ ,‬לאחר‬ ‫שהופסק המחקר הורשו מטופלים בזרוע הביקורת לקבל את‬ ‫תרופת המחקר (‪ ,)Crossover‬וכך נוטרלה עוד יותר האפשרות‬ ‫להבחין בשינויים הישרדותיים בין הזרועות‪.‬‬ ‫בעקבות תוצאות מחקר זה קיבלה התרופה אימטיניב ב‪2008-‬‬ ‫אישור מהיר על ידי ‪ FDA‬לטיפול משלים ב‪ ,GIST-‬לאחר כריתה‬ ‫ובגודל ‪ 3‬ס"מ ומעלה‪.‬‬ ‫מחקר נוסף אשר פורסם לאחר אישור התרופה השווה בין טיפול‬ ‫משלים למשך שנה לעומת טיפול משלים למשך ‪ 3‬שנים‪ ,‬בחולים‬ ‫עם ‪ GIST‬המוגדר ‪21.High risk‬‬ ‫במחקר זה הוגרלו ‪ 400‬חולים עם ‪( High Risk GIST‬גידול של‬ ‫יותר מ‪ 10-‬ס"מ וערך מיטוטי של יותר ‪ 5‬מיטוזות; או גידול של‬ ‫יותר מ‪ 5-‬ס"מ ויותר ‪ 5‬מיטוזות; או סיכון לחזרה מחלה ‪)50%‬‬ ‫ביחס של ‪ 1:1‬לקבל אימטיניב למשך שנה או שלוש שנים לאחר‬ ‫הניתוח‪ .‬שיעור חזרת המחלה וההישרדות היה גבוה יותר בטיפול‬ ‫הממושך (‪ 3‬שנים) לעומת טיפול לשנה בלבד (חמש שנים ללא‬ ‫חזרת מחלה‪ 66% :‬בזרוע של טיפול במשך שלוש שנים לעומת‬ ‫‪ ,48%‬שיעור הישרדות לאחר ‪ 5‬שנים‪ 92% :‬בזרוע טיפול הממושך‬ ‫לעומת ‪.)82%‬‬ ‫מחלה גרורתית‪ ,‬לא נתיחה או נשנית‪ .‬כפי שצוין לעיל‪ ,‬בתחילת‬ ‫שנות ה‪ ,2000-‬בעקבות התגלית כי אקטיבציה של ‪ KIT‬או של‬ ‫‪ PDGFRA‬אחראית לרוב המקרים של ‪ ,GIST‬החלו להופיע‬ ‫טיפולים סיסטמיים אפקטיביים במעכבי טירוזין קינאז‪ .‬הטיפול‬ ‫הראשון הוא אימטיניב (אשר פותח תחילה כמעכב טירוזין קינאז‬ ‫‪ Bcr-Abl‬שנוצר כתוצאה מטרנסלוקציה היוצרת את כרומוזום‬ ‫פילדלפיה ב‪ )CML-‬שמעכב גם טירוזין קינאזות נוספים‪ ,‬בהם‬ ‫‪ PDGFA ,KIT‬ואחרים‪.‬‬ ‫מאז תחילת הטיפול באימטיניב ל‪ GIST -‬חל שיפור דרמטי‬ ‫בשרידות החולים‪ .‬השרידות החציונית עלתה מ‪ 18-‬חודשים בעידן‬ ‫טרום הטיפול באימטיניב ל‪ 57-‬חודשים תחת טיפול באימטיניב‪22.‬‬ ‫יעילות הטיפול באימטיניב‪ .‬מחקרים רבים הראו את יעילות‬ ‫הטיפול באימטיניב ב‪ GIST-‬גרורתי‪ :‬בכ‪ 80%-‬מהמטופלים‬

‫‪Hemato-Oncology Update | No. 10 | February 2016 | www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪17‬‬

‫ב‪KIT -‬‬

‫בכ‪ 15%-10%-‬ממקרי ‪ GIST‬לא קיימת מוטציה‬ ‫ב‪.PDGFRA (Wild Type GIST)-‬‬ ‫ראוי לציין כי מוטציה ב‪ C-KIT-‬באקסון ‪ 9‬אופייניות ל‪GIST-‬‬ ‫במעי הדק‪ ,‬ומוטציה ב‪ PDGFRA -‬באקסון ‪ 18‬אופייניות‬ ‫ל‪ GIST-‬בקיבה‪8-10 .‬‬ ‫התייצגות המחלה והערכה ראשונית‪ .‬קרוב ל‪ 70%-‬מחולי‬ ‫‪ GIST‬יהיו סימפטומטיים‪ ,‬בשאר המקרים המחלה תתגלה באופן‬ ‫מקרי (כ‪ )2%-‬או בנתיחה לאחר המוות (כ‪.)10%-‬‬ ‫התבטאות המחלה קשורה לרוב לאתר המחלה במערכת הגידול‪,‬‬ ‫תלונות לא ספציפיות אופייניות הן אי נוחות בטנית (כ‪,)70%-‬‬ ‫בחילות והקאות‪ ,‬ירידה במשקל ושובע מוקדם‪ .‬דימום מדרכי‬ ‫העיכול מופיע בכשליש מהמקרים ויכול להסתמן בצורת‬ ‫המטמזיס‪ ,‬מלנה או אנמיה‪ .‬במקרים נדירים יותר ייתכן דמם לתוך‬ ‫החלל הפריטוניאלי ואז ההסתמנות תהיה בצורת בטן חריפה‪.‬‬ ‫תלונות ספציפיות יותר קשורות למיקום הגידול‪ :‬דיספגיה אופיינית‬ ‫לגידול בוושט‪ ,‬צהבת חסימתית לגידול סמוך לאמפולה ע"ש‬ ‫‪ ,Vater‬והתפשלות מעיים אופיינית לגידול במעי הדק‪11.‬‬ ‫כאשר עולה חשד לגידול מזנכימלי במערכת העיכול‪ ,‬ההערכה‬ ‫הסיסטמית כוללת טומוגרפיה ממוחשבת של החזה‪ ,‬הבטן והאגן‬ ‫(‪ )CT‬עם חומר ניגוד בבליעה והזרקה‪ .‬טומוגרפיה ממוחשבת היא‬ ‫בדיקת הבחירה בסקירה ראשונית של חולים אלו‪ ,‬ונחשבת לבעלת‬ ‫יתרון בהערכה כוללנית של הבטן או בהערכת איברים חלולים‬ ‫לעומת בדיקת תהודה מגנטית ( ‪ .)MRI‬בדיקת ‪ MRI‬מומלצת‬ ‫לחולים אשר אינם יכולים לקבל חומר ניגוד מסיבה כלשהי או אם‬ ‫קיימת עדות למחלה באיברים מסוימים כגון הרקטום או הכבד‪,‬‬ ‫שבהם ‪ MRI‬יכול לתת דיוק אנטומי גבוה יותר מ‪ ,CT-‬בעיקר אם‬ ‫קיימת אפשרות ניתוחית‪ 12.‬בדיקת ‪ PET-CT‬נחשבת לרגישה‬ ‫מאוד לאיתור וזיהוי ‪ ,GIST‬אם כי כמובן אינה ספציפית ואינה‬ ‫מחליפה את בדיקת ה‪ CT-‬בהערכה ראשונית ב‪ .GIST-‬בדיקת‬ ‫‪ PET-CT‬יכולה לשמש להערכת תגובה לטיפול במעכבי טירוזין‬ ‫קינאז‪ 13‬או להערכת גידול בעל נתיחות גבולית (יפורט בהמשך)‪.‬‬ ‫הצורך בביופסיה והערכה פתולוגית‪ .‬כאשר מאובחן נודול הקטן‬ ‫מ‪ 2-‬ס"מ בוושט‪ ,‬בקיבה או בתריסריון‪ ,‬ביופסיה (תחת סונר או‬ ‫או‬

‫לפרוסקופיה) עלולה להיות קשה מבחינה טכנית‪ ,‬והוצאת הנודול‬ ‫תהיה הדרך להגיע לאבחנה היסטולוגית‪ .‬במקרים רבים‪ ,‬אם‬ ‫תהיה אבחנה של ‪ GIST‬בנגעים קטנים אלו‪ ,‬הסיכון לפיזור משני‬ ‫ולמוות יהיה נמוך‪ .‬אם קיים חשד גבוה לגידול מזנכימלי במערכת‬ ‫העיכול אשר גודלו מעל ‪ 2‬ס"מ ומדובר במחלה מוגבלת ונדרשת‬ ‫ונתיחה ‪ -‬אזי ביופסיה קדם‪-‬ניתוחית רצויה אך אינה הכרחית‪ ,‬אלא‬ ‫אם יש כוונה לתת טיפול קדם‪-‬ניתוחי במעכב טירוזין קינאז‪ ,‬או‬ ‫לחלופין אם מדובר במחלה גרורתית בהתייצגות‪ .‬במקרים שבהם‬ ‫נלקחת ביופסיה במחלה נתיחה‪ ,‬ביופסיית מחט (‪ )FNA‬תחת‬ ‫אנדוסקופיה מונחית סונר (‪ )EUS‬נחשבת לבדיקת הבחירה‪ ,‬בגלל‬ ‫יכולתה הגבוהה יותר לזהות נגעים תת‪-‬אפיתליאליים לעומת‬ ‫אנדוסקופיה רגילה ובגלל הסיכון המופחת לדמם או לפרפורציה‪14.‬‬ ‫גישה זו עדיפה גם לעומת הגישה המילעורית‪ ,‬היות והאחרונה‬ ‫מעלה את הסיכון לדמם מהגידול וכן את הסיכון לזריעה תוך‪-‬‬ ‫בטנית של הגידול כתוצאה מהביופסיה‪ .‬ביופסיה בגישה מילעורית‬ ‫יכולה להתאים במקרים של מחלה גרורתית‪.‬‬ ‫הדוח הפתולוגי ב‪ GIST-‬צריך להכיל מיקום אנטומי של הנגע‪,‬‬ ‫גודל הנגע והערך המיטוטי המבוטא כמספר המיטוזות ל‪50-‬‬ ‫‪ .High Power Fields‬מיקום הנגע הראשוני‪ ,‬גודל הנגע והערך‬ ‫המיטוטי משמשים לסטרטיפיקציה של הסיכון לפיזור גרורתי‬ ‫ומוות כתוצאה מכך (טבלה ‪.)1‬‬ ‫‪ Miettinen‬ואחרים הראו כי ב‪ GIST-‬אשר מקורו בקיבה‪ ,‬שיעור‬ ‫הפיזור הגרורתי לגידולים מעל ‪ 10‬ס"מ עם ערך מיטוטי של יותר‬ ‫מ‪ 5-‬ל‪ ,50HPF -‬עמד על ‪ 86%‬לעומת גידולים באותו הגודל‪,‬‬ ‫אך עם ערך מיטוטי נמוך מ‪ 5-‬ל‪ - 50HPF-‬שם שיעור הפיזור‬ ‫הגרורתי עמד על ‪ 11%‬בלבד‪ .‬לאחר מכן הדגימו ‪Miettinen‬‬ ‫ואחרים כי גידולים במעי הדק היו בעלי נטייה גבוהה יותר לפיזור‬ ‫משני מאשר גידולים בקיבה בעלי גודל וערך מיטוטי זהה‪16-15.‬‬ ‫מבחינת אימונוהיסטוכימיה הצביעות התומכות ב‪ GIST -‬הן‬ ‫צביעה ל‪( CD117-‬חיובית ב‪ 95%-‬מהמקרים)‪80%( CD34 ,‬‬ ‫מהמקרים)‪) DOG1 ,‬יכול להיות חיובי במקרה של ‪KIT/PDGFRA‬‬ ‫שליליים)‪ .‬אם יש צורך‪ ,‬ובעיקר במקרים שבהם עלה ספק באבחנה‬ ‫(כגון במקרים שבהם יש צביעה שלילית ל‪- )CD117/DOG-1-‬‬ ‫‪Tumor parameters‬‬

‫‪Progression risk of disease‬‬ ‫‪Rectum‬‬

‫‪Jejunum/‬‬ ‫‪Ileum‬‬

‫‪Duodenum‬‬

‫‪Stomach‬‬

‫‪Size in cm‬‬

‫‪Mitotic Index in 50CGA‬‬

‫‪0%‬‬

‫‪0%‬‬

‫‪0%‬‬

‫‪0%‬‬

‫‪<2‬‬

‫‪<5‬‬

‫‪8.5%‬‬

‫‪8.3%‬‬

‫‪4.3%‬‬

‫‪1.9%‬‬

‫‪>2 a <5‬‬

‫‪<5‬‬

‫‪#‬‬

‫‪#‬‬

‫‪24%‬‬

‫‪3.6%‬‬

‫‪>5 a <10‬‬

‫‪<5‬‬

‫‪57%‬‬

‫‪34%‬‬

‫‪52%‬‬

‫‪10%‬‬

‫‪>10‬‬

‫‪<5‬‬

‫‪54%‬‬

‫‪#‬‬

‫‪High‬‬

‫?‬

‫‪<2‬‬

‫‪>5‬‬

‫‪52%‬‬

‫‪50%‬‬

‫‪73%‬‬

‫‪16%‬‬

‫‪>2 a <5‬‬

‫‪>5‬‬

‫‪#‬‬

‫‪#‬‬

‫‪85%‬‬

‫‪55%‬‬

‫‪>5 a <10‬‬

‫‪>5‬‬

‫‪71%‬‬

‫‪86%‬‬

‫‪90%‬‬

‫‪86%‬‬

‫‪>10‬‬

‫‪>5‬‬

‫טבלה ‪Risk stratified by primary GIST of the mitotic index, size and location :1‬‬ ‫‪#= Insufficient data to estimate prognosis‬‬ ‫‪16‬‬

‫עדכונים בהמטו‪-‬אונקולוגיה | מס‘ ‪ | 10‬פברואר ‪www.medicalmedia.co.il | 2016‬‬

‫)‪GastroIntestinal Stromal Tumors (GIST‬‬

‫)‪GastroIntestinal Stromal Tumors (GIST‬‬ ‫ד"ר איתן בן עמי‬ ‫פרופ' רפאל קטן‬

‫המכון האונקולוגי‪ ,‬מרכז‬ ‫רפואי ע"ש חיים שיבא‬

‫תקציר‬ ‫גידולים מזנכימליים במערכת העיכול נחשבו עד לפני כמה שנים‬ ‫עמידים לטיפול כימותרפי‪ ,‬והפרוגנוזה במחלה גרורתית הראתה‬ ‫שרידות נמוכה של פחות משנתיים‪ .‬עם גילוי המוטציה ב‪KIT-‬‬ ‫אפשר היה להבדיל בין ‪ GIST‬לבין גידולים מזנכימליים אחרים‪,‬‬ ‫וכתוצאה מכך נמצא טיפול יעיל ביותר במעכב טירוזין קינאז‬ ‫( ‪ )Imatinib‬אשר מעכב את החלק התוך‪-‬תאי של קולטן ‪KIT‬‬ ‫המשופעל באופן עצמאי (מוטנטי)‪ .‬בסקירה זו יתוארו הרקע‪,‬‬ ‫האבחנה והטיפול ב‪ ,GIST-‬לפני ואחרי גילוי הקולטן ‪ KIT‬אשר‬ ‫הביא לפריצת דרך באבחנה ובטיפול במחלה‪ .‬כמו כן יוצגו הגישה‬ ‫למחלה‪ ,‬נתיחה וההנחיות לטיפול קדם‪-‬ניתוחי (ניאו‪-‬אדג'ובנטי)‬ ‫וטיפול משלים (אדג'ובנטי)‪ ,‬לפי רמת הסיכון לחזרת מחלה‪ .‬נתאר‬ ‫את הגישה למחלה גרורתית לא נתיחה ‪ -‬דרכי הטיפול‪ ,‬הערכת‬ ‫תגובה לטיפול ייחודית ל‪ GIST-‬וגישות להמשך הטיפול לאחר‬ ‫פיתוח עמידות לטיפול ראשוני‪.‬‬ ‫מילות מפתח‪ ,GIST, KIT :‬אימטיניב‬

‫רקע‬ ‫גידולים ממקור מזנכימלי במערכת העיכול מופיעים בדרך כלל‬ ‫כגידולים תת‪-‬אפיתליאליים ונחלקים על פי רוב לשתי קבוצות‪:‬‬ ‫הקבוצה הראשונה והנפוצה יותר (כ‪ 80%-‬מהגידולים) כוללת‬ ‫גידולים אשר נקראים בשם הכוללני ‪GastroIntestinal Stromal‬‬ ‫)‪ .Tumors (GIST‬הם נמצאים במרבית המקרים באזורי הקיבה‬ ‫(‪ )60%‬והמעי הדק הפרוקסימלי (‪ ,)30%‬אך יכולים להופיע בכל‬ ‫מקום לאורך מערכת העיכול לרבות האומנטום והפריטוניאום‪.‬‬ ‫הקבוצה השנייה והשכיחה פחות כוללת מגוון גידולים אשר‬ ‫מקורם ברקמות הרכות של מערכת העיכול כדוגמת ליפומות‬ ‫וליפוסרקומות‪ ,‬ליומיומות וליוסרקומות‪ ,‬גידולי דזמואיד ועוד‪2 ,1.‬‬ ‫השכיחות של ‪ GIST‬היא ‪ 15-11‬מקרים למיליון‪ ,‬והגיל החציוני‬ ‫להופעת המחלה הוא ‪ 65-60‬שנה‪ GIST .‬מהווה כ‪3%-0.1%-‬‬ ‫מגידולי מערכת העיכול‪4 ,3.‬‬ ‫היסטורית גידולים סטרומליים של מערכת העיכול יוחסו תחילה‬ ‫למקור שריר חלק או לתאי עצב של מערכת העיכול‪ ,‬על סמך‬ ‫מראה ואימונופנוטיפיות‪ .‬אך עוד בתחילת שנות התשעים ברור‬ ‫היה כי קיימת חוסר עקביות בסיווג של גידולים אלו‪ ,‬היות וחלק‬ ‫מהגידולים לא התאימו מבחינה אימונופנוטיפית לאף אחת‬ ‫מהקבוצות המתוארות לעיל‪6 ,5.‬‬

‫פריצת הדרך באבחנה (ובעקבות כך גם בטיפול) ב‪ GIST-‬אירעה‬ ‫רק בשנת ‪ ,1998‬כאשר ‪ Hirota‬ואחרים זיהו את אנטיגן ‪CD117‬‬ ‫המופיע בצורה כמעט אוניברסלית ב‪ ;GIST-‬בניגוד לליומימות‪,‬‬ ‫ליוסרקומות ולגידולים מזנכימליים אחרים אשר לרוב אינם מבטאים‬ ‫אנטיגן זה‪ CD117 .‬הוא אפיטופ בחלק החוץ תאי של הקולטן ‪7.KIT‬‬ ‫מהו ‪ KIT ?KIT‬הוא קולטן אשר חלקו החוץ‪-‬תאי נצבע‬ ‫אימונוהיסטוכימית ל‪ CD117-‬ואשר הליגנד הטבעי שלו הוא‬ ‫‪ Steel Factor‬המוכר יותר כ‪.Stem Cell factor ( SLF )-‬‬ ‫האינטראקציה בין ‪ SLF-KIT‬חיונית להתפתחות תאים רבים‬ ‫כגון מלנוציטים‪ ,‬אריטרוציטים‪ ,‬תאי גזע‪ ,‬תאי מאסט ותאי קאג'אל‬ ‫במערכת העיכול‪.‬‬ ‫עם היקשרות הליגנד לקולטן‪ KIT ,‬עובר הומודימריזציה‪ ,‬ובעקבות‬ ‫כך שפעול של החלק התוך‪-‬תאי שהוא טירוזין קינאז אשר בתורו‬ ‫משפעל כמה מסלולים תוך‪-‬תאיים הקשורים להתמיינות התאים‪,‬‬ ‫התרבות התאים ואפופטוזיס‪.‬‬ ‫מוטציה אשר גורמת לשפעול של ‪ C( C-KIT‬מלשון ‪)cellular‬‬ ‫באופן עצמאי שאינו תלוי ליגנד‪ ,‬גורמת לפרוליפרציה ללא‬ ‫בקרה של התא ויכולה לגרום להתמרה של התא לסרטני במגוון‬ ‫ממאירויות‪ ,‬וכאמור גם ‪.GIST‬‬ ‫בכ‪ 80%-‬ממקרי ‪ GIST‬יש מוטציה ב‪ .C-KIT-‬רוב המוטציות‬ ‫בגן ‪ C-KIT‬נמצאות באקסונים ‪( 11‬הנפוץ) ו‪ 9-‬של הגן‪ .‬יש גם‬ ‫מוטציות באקסונים ‪ 13‬ו‪ ,17-‬אם כי אלו נדירות עוד יותר‪ .‬בכ‪5%-‬‬ ‫עד ‪ 15%‬ממקרי ‪ GIST‬יש מוטציה בגן ‪ ,PDGFRA‬ואלו נמצאות‬ ‫באקסון ‪( 18‬הנפוץ) ובאקסונים ‪ 12‬ו‪( 14-‬תמונה ‪.)1‬‬

‫תמונה ‪1‬‬

‫‪Hemato-Oncology Update | No. 10 | February 2016 | www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪15‬‬

‫ יעילותן של‬.‫של תרופות אלו מאפשר מתן טיפול באופן בטוח‬ ‫תרופות אלו בסרטן קיבה מתקדם מעורר מחשבה כי ייתכן שיוכלו‬ ‫להשתלב בטיפול מוקדם בסרטן קיבה ובכך להשפיע על מהלך‬ .‫המחלה באופן משמעותי יותר‬

‫סיכום‬ ‫בחמש השנים האחרונות אנו עדים לתוספת של תרופות ביולוגיות‬ -‫ התרופות היעילות עד כה הן נוגדנים חד‬.‫לטיפול בסרטן קיבה‬ ‫ פרופיל הרעילות‬.‫שבטיים החוסמים ומעכבים תהליכים שונים‬

References 1. Siegel R, Ma J, Zou Z, et al., Cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin 64:9-29, 2. ‫ רישום הסרטן הלאומי‬http://www.health.gov.il/UnitsOffice/HD/ICDC/ICR/ CancerIncidence/Pages/Stomach.aspx 3. Murad AM, Santiago FF, Petroianu A, et al., Modified therapy with 5-fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced gastric cancer.

Cancer. 1993;72:37–41 4. Glimelius B, Ekstrom K, Hoffman K, et al., Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care with best supportive care in advanced gastric cancer. 1997 Ann Oncol 8:163-168, 5. Cunningham D, Starling N, Rao S,et al., The Upper Gastrointestinal Clinical Studies Group of the National Cancer Research Institute of the United Kingdom Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med. 2008;358:36–46 6. Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S et al., Phase III Study of Docetaxel and Cisplatin Plus Fluorouracil Compared With Cisplatin and Fluorouracil As First-Line Therapy for Advanced Gastric Cancer: A Report of the V325 Study Group J Clin Oncol 2006;24:4991-4997.

7. Hironaka S, Ueda S, Yasui H et al., Randomized, Open-Label, Phase III Study Comparing Irinotecan With Paclitaxel in Patients With Advanced Gastric Cancer Without Severe Peritoneal Metastasis After Failure of Prior Combination Chemotherapy Using Fluoropyrimidine Plus Platinum: WJOG 4007 Trial J Clin Oncol 2013;31:4438 8. Kang JH, Lee SI, Lim DH et al., Salvage Chemotherapy for Pretreated Gastric Cancer: A Randomized Phase III Trial Comparing Chemotherapy J Clin Oncol 2012;30:1513-1518.

9. Chiba T, Marusaua H,Ushijima T. Inflammation associated cancer development in digestive organs: mechanisms and roles for genetic and epigenetic modulation. Gastroenterology 2012; 143: 550-563 10. Matsueda S, Graham DY, Immunotherapy in gastric cancer World J Gastroenterol 2014;21; 20(7): 1657-1666 11. Wang J, Binder KR, Khatri R et al., Immune Therapy in GI Malignancies: A Review epub ahead of print April 27th 2015 J Clin Oncol 33.

12. Kim WK, Park M, Kim YJ, et al., Identification and selective degradation of neopeptide containing truncated mutant proteins in the tumors with high microsatellite instability. Clin Cancer Res 2013;19:3369- 3382,

13. Williams AS, Huang WY. The analysis of microsatellite instability in extracolonic gastrointestinal malignancy. Pathology 2013; 45:540-552 14. Slamon DJ, Leylan-Jones B, Shak S et al., Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against Her2 for metastatic breast cancer that overexpress Her2 2001, N Engl J Med; 344:783-92.

15. Bang Y-J Van Cutsem E, Feyereislova A el al., Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial 2010 lancet; 376: 687–97 16. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02205047 17. Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ et al., Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial Lancet 2014;383: 31–39 18. Wilke H, Muro K, Van Cutsem E. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a doubleblind, randomised phase 3 trial 2014 Lancet Oncol; 15: 1224–35 19. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012 ;12(4):252-64.

20. Robert C, Ribas A, Wolchok JD et al., Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial The Lancet 2014 Volume 384, Issue 9948, 20–26, Pages 1109–1117 21. Muro K, Bang Y, Shankaran V et al., A PHASE 1B STUDY OF PEMBROLIZUMAB (PEMBRO; MK-3475) IN PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED GASTRIC CANCER Ann Oncol (2014) 25 (suppl 4) 22. Muro K, Bang Y-J, Shankaran V et al., Relationship between PD-L1 expression and clinical outcomes in patients (Pts) with advanced gastric cancer treated with the anti-PD-1 monoclonal antibody pembrolizumab (Pembro; MK-3475) in KEYNOTE-012. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl 3; abstr 3) 23. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02335411

www.medicalmedia.co.il | 2016 ‫ | פברואר‬10 ‘‫אונקולוגיה | מס‬-‫עדכונים בהמטו‬

14

‫נוגדנים נגד סרטן קיבה ‪ -‬חידושים בטיפול בסרטן קיבה מתקדם‬ ‫סוג ושם המחקר‬

‫מספר‬ ‫מטופלים‬

‫זמן הישרדות חציוני‬ ‫בחודשים‬

‫זרועות המחקר‬

‫משמעות סטטיסטית‬

‫‪TOGA‬‬ ‫‪phase III‬‬

‫‪595‬‬

‫‪Trastuzumab+chemotherapy‬‬ ‫‪Chemotherapy alone‬‬

‫‪13.8 vs.11.1‬‬

‫‪HR 0.74 95%‬‬ ‫;‪CI 0.6-0.91‬‬ ‫‪p=0.0046‬‬

‫‪REGARD‬‬ ‫‪Phase III‬‬ ‫;‪Lancet 2014‬‬ ‫‪383: 31-39‬‬

‫‪355‬‬

‫‪Ramucirumab vs. placebo‬‬

‫‪5.2 vs.3.8‬‬

‫‪HR 0.78 95%‬‬ ‫;‪CI 0.6-0.99‬‬ ‫‪p=0.047‬‬

‫‪RAINBOW‬‬ ‫‪Phase III‬‬ ‫‪Lanset Oncol‬‬ ‫‪2014; 15:‬‬ ‫‪1224-35‬‬

‫‪665‬‬

‫‪Ramucirumab and paclitaxel‬‬ ‫‪vs. paclitaxel‬‬

‫‪9.6vs.7.4‬‬

‫‪HR 0.81 95%‬‬ ‫;‪CI 0.68-0.96‬‬ ‫‪p=0.017‬‬

‫‪KEYNOTE-012‬‬ ‫‪Phase Ib Ann‬‬ ‫‪Oncol (2014) 25‬‬ ‫‪(suppl 4): doi:‬‬ ‫‪10.1093/annonc/‬‬ ‫‪mdu438.15‬‬

‫‪39‬‬

‫‪Pembrolizumab‬‬

‫‪Not reached‬‬ ‫‪6 month survival‬‬ ‫‪69%‬‬

‫טבלה ‪ :1‬מחקרים קליניים בתרופות ביולוגיות בסרטן קיבה‬

‫הקולטן ‪vascular endothelial growth factor receptor-2‬‬ ‫)‪ (VEGFR -2‬ובכך מעכב את תהליך יצירת כלי דם חדשים‬ ‫(‪ )angiogenesis‬המהווה תהליך חשוב בגדילה ובהתפתחות של‬ ‫תהליכים ממאירים‪ Ramucirumab .‬נקשר לחלק החוץ‪-‬תאי‬

‫של הקולטן באתר שבו נקשר באופן טבעי הליגנד המשפעל את‬ ‫תהליך ייצור כלי דם חדשים‪.‬‬ ‫בשנים האחרונות נערכו שני מחקרים גדולים (טבלה ‪ )1‬אשר הדגימו‬ ‫יעילות של תרופה זו בסרטן הקיבה כטיפול בקו שני במטופלים‬ ‫עם סרטן קיבה מתקדם‪ .‬במחקר ‪ REGARD‬השתתפו ‪355‬‬ ‫מטופלים מ‪ 119-‬מרכזים שונים ב‪ 29-‬מדינות‪ 17.‬כל המטופלים‬ ‫סבלו מסרטן קיבה מתקדם לאחר כישלון של משלב טיפול כימי‬ ‫שכלל ‪ .Cisplatin+Fluoropyrimidine‬המטופלים הוקצו אקראית‬ ‫ביחס של ‪ 2:1‬לזרוע המחקר שבה ניתן ‪ Ramucirumab‬לעומת‬ ‫זרוע הביקורת שבה ניתן אינבו (‪ .)placebo‬זמן ההישרדות החציוני‬ ‫השתפר בזרוע הנחקרת והגיע ל‪ 5.2-‬חודשים לעומת ‪ 3.8‬חודשים‬ ‫(‪.)HR 0.78 95% CI 0.6-0.99; p=0.047‬‬ ‫במחקר אחר בשם ‪( RAINBOW‬טבלה ‪ )1‬ניתנה תרופה זו נוסף‬ ‫ל‪ Paclitaxel-‬למטופלים שסבלו מסרטן קיבה מתקדם לאחר‬ ‫כישלון של טיפול סטנדרטי‪ .‬במחקר השתתפו ‪ 665‬מטופלים‬ ‫מ‪ 170-‬מרכזים ב‪ 27-‬מדינות‪ 18.‬נערכה הקצאה אקראית ביחס‬ ‫‪ 1:1‬בין זרוע המחקר שכללה טיפול ‪Paclitaxel + Ramucirumab‬‬ ‫לבין זרוע ביקורת שטופלה ב‪ Paclitaxel-‬בלבד‪ .‬זמן ההישרדות‬ ‫החציוני בזרוע המשלב היה ‪ 9.6‬חודשים לעומת ‪ 7.4‬חודשים בזרוע‬ ‫הביקורת (‪ .)HR 0.81 95% CI 0.68-0.96; p=0.017‬תופעות‬ ‫הלוואי היו רבות יותר בזרוע הנחקרת‪ ,‬בעיקר נויטרופניה ולויקופניה‪.‬‬ ‫‪( Pembrolizumab‬איור ‪ )1‬הינו נוגדן מסוג ‪ IgG4‬בעל יכולת‬

‫קישור גבוהה לקולטן ‪ .PD 1‬קישור הנוגדן מעכב קישור של‬ ‫ליגנדים ‪ PDL -1+ PDL -2‬לקולטן זה‪ PD -1 19 .‬הוא קולטן‬ ‫המתבטא על תאי ‪ T‬בתנאים מסוימים ופעיל במשוב השלילי של‬ ‫פעילות תאי ה‪ .T-‬כאשר הליגנדים ‪ PDL-1‬ו‪ PDL-2-‬נקשרים‬ ‫לקולטן ‪ PD1‬מתרחש עיכוב הפעילות של תאי ‪ .T‬כך יכול ביטוי‬ ‫של ‪ PD-1‬על תאי הגידול ומקרופאגים לעכב את פעילות מערכת‬ ‫החיסון ולאפשר לגידולים לחמוק מזיהוים וחיסולם על ידי מערכת‬ ‫החיסון‪ .‬התרופה ‪ Pembrolizumab‬אושרה לטיפול במלנומה‬ ‫לאחר שהראתה שיפור משמעותי בתוחלת החיים‪ 20 .‬במחקר‬ ‫פאזה ‪( Ib‬טבלה ‪ )1‬נכללו חולים עם גידולים שונים שמבטאים‬ ‫‪ 21.PD-1‬מתוך ‪ 162‬מטופלים שנסרקו ‪ 40%‬היו חיוביים על פי‬ ‫קריטריוני המחקר‪ .‬פרופיל הרעילות כלל בעיקר עייפות‪ ,‬ירידה‬ ‫בתיאבון והיפותירואידיזם‪ .‬רעילות בדרגה ‪ 4-3‬נצפתה במידה‬ ‫מוגבלת וכללה נוירופתיה במטופל אחד ופנאומוניטיס בשני‬ ‫מטופלים‪ .‬שיעור התגובה היה ‪ ,22%‬וב‪ 53%-‬מהמטופלים הייתה‬ ‫הקטנה כלשהי של הגידול‪ .‬הזמן החציוני לתגובה היה ‪ 8‬שבועות‪,‬‬ ‫משך התגובה החציוני של המגיבים היה ‪ 24‬שבועות‪ .‬לאחר ‪6‬‬ ‫חודשים ‪ 69%‬מהמטופלים היו בחיים‪ .‬יש לציין שמשך המעקב‬ ‫החציוני היה ‪ 6‬חודשים ולא איפשר לקבוע הישרדות חציונית‪.‬‬ ‫משך התגובה של מטופלים המגיבים לתרופה הינו ארוך‬ ‫ומשמעותי‪ .‬אמנם שיעורם קטן אך אינו מבוטל‪ .‬נראה שגם לאחר‬ ‫הפסקת הטיפול בתרופה יעילותה ממשיכה היות שהישרדות‬ ‫הנצפית עד כה ארוכה מהצפוי במטופלים שכבר קיבלו לפחות‬ ‫שני קווי טיפול למחלה מתקדמת‪ 22.‬כעת מתקיים מחקר פאזה‬ ‫‪ II‬שבו ניתנת התרופה באופן בלעדי או נוסף לטיפול כימי בשלבים‬ ‫שונים של טיפול (קו ראשון‪ ,‬שני או מתקדם)‪23.‬‬

‫‪Hemato-Oncology Update | No. 10 | February 2016 | www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪13‬‬

‫איור ‪ :1‬פעילות הנוגדנים החד‪-‬שבטיים‬ ‫‪ Trastuzumab‬מונע את הקישור של הליגנד לקולטנים ובכך מונע‬ ‫דימרזיציה ואינטרנליזציה של הקולטן‪ .‬באופן זה התמסורת של‬ ‫מסלול הגדילה והתחלקות נעצרות‪ Ramucirumab .‬נקשר לחלק‬ ‫החוץ‪-‬תאי של הקולטן ‪ VEGFR 2‬ובכך עוצר את התהליך של‬ ‫פיתוח כלי דם שאמורים לאפשר לגידול לגדול‬

‫איור ‪ :2‬יחסי הגומלין בין תאי מערכת החיסון ולתאי הגידול‪:‬‬ ‫תאי הגידול נושאים קולטן ‪ .PD-L1‬חלבון זה בהיקשרו ל‪PD-1-‬‬ ‫מעכבים את פעילות תאי ה‪ .T-‬על פני תאי הגידול יש ביטוי נמוך של‬ ‫‪ MHC‬על מנת שלא יאותר על ידי מערכת החיסון‬

‫נוסף על כך התאים הממאירים מדכאים תהליכים של מערכת‬ ‫החיסון באמצעות הפרשת חומרים מעכבי פעילות כמו ‪TGFbeta‬‬ ‫ו‪ .VEGF-‬למערכת החיסון נקודות ביקורת המווסתות את תגובת‬ ‫תאי ‪ T‬כך שתשופעל בזמן אך לא תיוותר משופעלת לפרק זמן‬ ‫ארוך‪ .‬תאי הגידול מתבטאים על פני התא ליגנדים המעוררים מוות‬ ‫מתוכנת (‪ .)Programmed death - ligand-1 PD-L1‬ליגנדים‬ ‫אלו הנקשרים לקולטנים המתאימים על גבי תאי החיסון עוצרים‬ ‫את פעילות המערכת החיסונית (איור ‪ .)1‬כלומר‪ ,‬תאי הגידול‬ ‫רכשו תכונות המאפשרות להם להסתתר ממערכת חיסונית‬ ‫פעילה‪ ,‬ולדכא את הפעילות של המערכת החיסונית‪11.‬‬ ‫לעתים מתפתח גידול עם תסנין דלקתי סביבו‪ .‬התסנין הדלקתי‬ ‫נמצא על פי רוב בגידולים אשר יש בהם ‪Microsatelite‬‬ ‫)‪ .Instability (MSI‬לכ‪ 20%-‬מהמקרי סרטן הקיבה יש ‪.MSI‬‬ ‫ההשערה היא שתאי גידול בעלי ‪ MSI‬מבטאים אנטיגנים‬ ‫אימוניגנים ולכן נוצר סביבם תהליך דלקתי‪ .‬בנוכחות תהליך‬ ‫דלקתי יש עדויות שהפרוגנוזה טובה יותר‪ ,‬אולי בזכות פעילות‬ ‫מערכת החיסון כנגד התהליך הממאיר‪12,13.‬‬ ‫לאחר שבעבר נזנחה האפשרות של טיפול בתיווך מערכת החיסון‬ ‫בגלל הרעילות הגבוהה והיעילות המתונה‪ ,‬כיום‪ ,‬לאחר שהצליחו‬ ‫להגדיר באופן מדויק יותר יעדים לשפעול המערכת החיסונית‪,‬‬ ‫טיפולים המתערבים בפעילות של מערכת החיסון חזרו להוות‬ ‫חלק מהטיפול בסרטן‪.‬‬ ‫בסקירה זו נציג את הנוגדנים החד‪-‬שבטיים המעכבים אשר הראו‬ ‫יעילות קלינית בסרטן הקיבה‪.‬‬ ‫נוגדנים חד‪-‬שבטיים פועלים בשני מישורים‪ :‬האחד הוא עיכוב‬ ‫תהליך חיוני להתפתחות של הסרטן‪ ,‬והשני יצירת תהליך דלקתי‬ ‫משני לנוגדן‪.‬‬ ‫בסרטן קיבה קיימות שלוש תרופות פעילות שהן נוגדן חד‪-‬שבטי‪:‬‬

‫(‪)Cyramza‬‬

‫‪12‬‬

‫‪,)Herceptin( Trastuzumab‬‬ ‫ו‪.)Ketruda( Pembrolizumab-‬‬ ‫‪( Trastuzumab‬איור ‪ )2‬הוא נוגדן חד‪-‬שבטי המתלכד עם קולטן‬ ‫‪ Her2‬המשפעל תמסורת של מסלול גורמי הגדילה (‪Epidermal‬‬ ‫‪ .)Growth Factors‬שפעול מסלול זה מאפשר לתאים לגדול‬ ‫ולהתחלק‪ .‬עיכוב של ‪ Her2‬מונע את הגדילה וההתפתחות של‬ ‫הגידול‪ Trastuzumab .‬נודע בפעילות שלו בסרטן שד שבו הגידול‬ ‫מבטא ביתר ‪ 14.Her2‬הפעילות של תרופה זו ייחודית גם למטופלים‬ ‫שסרטן הקיבה שלהם מבטא ביתר ‪.Her2‬‬ ‫‪15‬‬ ‫במחקר פאזה ‪ III‬שפורסם ב‪( 2010-‬טבלה ‪ )1‬השתתפו‬ ‫‪ 122‬מרכזים מ‪ 24-‬מדינות ונסקרו ‪ 3,665‬מטופלים עם סרטן‬ ‫קיבה מתקדם‪ .‬ב‪ 810-‬נמצא ביטוי יתר של ‪ Her 2‬ומתוכם‬ ‫‪ 594‬עברו הקצאה אקראית לאחת משתי זרועות‪ :‬טיפול כימי‬ ‫במשלב ‪ Cisplatin +5Fluorouracil‬או ‪ Capecitabine‬או‬ ‫‪ Trastuzumab‬בשילוב הטיפול הכימי הנ"ל‪ .‬זמן ההישרדות‬ ‫החציוני בזרוע עם ה‪ Tratuzumab -‬היה ‪ 13.8‬חודשים ואילו‬ ‫בזרוע הביקורת ‪ 11.1‬חודשים‪ ,‬וההבדל היה מובהק סטטיסטית‬ ‫(‪ .)HR 0.74; 95% CI 0.6-0.91; p=0.0046‬זמן ההישרדות‬ ‫החציוני ללא התקדמות המחלה היה ‪ 6.7‬חודשים בזרוע המחקר‬ ‫לעומת ‪ 5.5‬חודשים בזרוע הביקורת (‪HR0.71, 95% CI 0.59-‬‬ ‫‪ .)0.85; p =0.0002‬תופעת הלוואי היחידה שהייתה מוגברת‬ ‫יותר בזרוע המחקר הייתה שלשולים‪ .‬אירועים חריגים על רקע‬ ‫לבבי היו נדירים והשכיחות הייתה זהה בשתי הזרועות‪ .‬מאז‬ ‫‪ Trastuzumab‬רשום ונמצא בסל התרופות הישראלי למטופלים‬ ‫עם סרטן קיבה מתקדם‪ ,‬שהגידול מבטא ביתר ‪ .Her 2‬כיום‬ ‫קיימים כמה מחקרים קליניים המשלבים נוגדני ‪( Her 2‬גם‬ ‫‪ Trastuzumab‬וגם ‪ )Pertuzumab‬בטיפול בשלבים מוקדמים‬ ‫יותר של סרטן קיבה‪ ,‬למשל‪ ,‬לפני או אחרי ניתוח‪16.‬‬ ‫‪( Ramucirumab‬איור ‪ )2‬הינו נוגדן חד‪-‬שבטי המתלכד עם‬

‫עדכונים בהמטו‪-‬אונקולוגיה | מס‘ ‪ | 10‬פברואר ‪www.medicalmedia.co.il | 2016‬‬

‫‪Ramucirumab‬‬

‫נוגדנים נגד סרטן קיבה ‪ -‬חידושים בטיפול בסרטן קיבה מתקדם‬

‫נוגדנים נגד סרטן קיבה ‪ -‬חידושים בטיפול בסרטן קיבה מתקדם‬ ‫נירית ירום‬

‫אונקולוגית בכירה מרכז‬ ‫הרפואי אסף הרופא‬

‫תקציר‬ ‫סרטן קיבה מאובחן לרוב בשלבים מתקדמים והטיפול‪ ,‬על‬ ‫אף היותו אגרסיבי‪ ,‬משפר את הפרוגנוזה באופן מתון‪ .‬עד כה‬ ‫הטיפולים הכימיים היו מבוססים על שתי תרופות עיקריות‬ ‫‪ Cisplatin‬ו‪ ,5Fluorouracil -‬שילוב זה יעיל אך בעל פרופיל‬ ‫רעילות מורכב‪ .‬בשנים האחרונות ‪ Capecitabine‬ו‪Oxaliplatin-‬‬ ‫הוכחו כתרופות בעלות פרופיל רעילות נסבל הרבה יותר ויעילות‬ ‫דומה למשלב הסטנדרטי‪ .‬לאחר כישלון של קו טיפול ראשון‬ ‫ב‪ Docetaxel ,Paclitaxel-‬ו‪ ,Irinotecan-‬כל תרופה‪ ,‬באופן‬ ‫עצמאי‪ ,‬מאפשרת הארכה בתוחלת החיים‪ .‬ההתקדמות בטיפול‬ ‫חלה גם במישור הטיפולים הביולוגיים ונוספו שלוש תרופות מסוג‬ ‫נוגדנים חד‪-‬שבטיים והן‪Pembrolizumab ,Trastuzumab :‬‬ ‫ו‪.Ramucirumab-‬‬ ‫שתי התרופות הראשונות כבר נוסו במחקרי פאזה ‪ III‬ואילו‬ ‫ה‪ Pembrolizumab-‬נמצאת כעת במחקר פאזה ‪ .Ib‬במאמר זה‬ ‫נציג את מגנוני הפעילות של התרופות‪ ,‬ואת המחקרים החשובים‬ ‫המעידים על יעילותן‪ .‬חלק מהתרופות מותוות לטיפול באוכלוסייה‬ ‫מוגדרת ומאפשרות לצוות המטפל להתאים את הטיפול למטופל‬ ‫בעל הסיכוי הגבוה ביותר להגיב לטיפול‪.‬‬ ‫מילות מפתח‪ :‬סרטן קיבה‪ ,‬נוגדנים חד‪-‬שבטיים‪,Trastuzumab ,‬‬ ‫‪.otecanbrolizumab Docetaxel IriPem ,Ramucirumab‬‬ ‫סרטן קיבה הוא הסרטן הרביעי בשכיחותו וגורם המוות השני‬ ‫מסרטן בעולם הרחב‪ 1.‬בשנת ‪ 2012‬דווחו ‪ 697‬מקרים חדשים של‬ ‫סרטן קיבה בישראל‪ 2.‬כיום במדינות המערב לא נערכות בדיקות‬ ‫סקר לגילוי מוקדם; יותר ממחצית המטופלים מאובחנים בשלב‬ ‫מתקדם של גרורות מרוחקות‪ ,‬ומקבלים טיפול פליאטיבי שנועד‬ ‫לשפר את איכות חיי המטופל ולהאריך את תוחלת החיים‪3.‬‬ ‫בסרטן קיבה בשלבים מתקדמים חלו לאחרונה תמורות‬ ‫באפשרויות הטיפוליות‪ ,‬בעיקר נוספו הטיפולים הביולוגיים למכלול‬ ‫הטיפולים היעילים במחלה זו‪.‬‬ ‫בשנים האחרונות הבשילו תוצאות ממחקרים אחדים‬ ‫שמטרתם לבחון משלבים יעילים יותר מהמשלב הראשוני‬ ‫‪ .Cisplatin+Fluoropyrimidine‬משלב בסיסי זה האריך את‬ ‫תוחלת החיים מ‪ 5-3-‬חודשים ל‪ 9-8-‬חודשים והפך לטיפול‬ ‫הסטנדרטי בסרטן קיבה מתקדם בצפון אמריקה ובחלק ממדינות‬ ‫אירופה‪ 4.‬בבריטניה ובמדינות נוספות המשלב הסטנדרטי הוא‬

‫)‪ .Epirubicin+Cisplatin+5Fluorouracil - )ECF‬במחקר‬ ‫שניסה לבדוק ‪ ECF‬לעומת ‪Epirubicin + Oxaliplatin +‬‬ ‫)‪ Capecitabine (EOX‬המשלב הנוח ביותר היה האחרון והדגים‬ ‫נטייה לא משמעותית סטטיסטית לשיפור ביעילות‪ 5 .‬מטרת‬ ‫המחקר הייתה להדגים העדר נחיתות ( ‪ )non inferiority‬של‬ ‫המשלבים שכללו ‪ .Oxaliplatin + Capecitabine‬לתרופות‬ ‫אלו פרופיל רעילות נוח יותר והשאיפה הייתה להוכיח שהן‬ ‫לא פחות יעילות‪ .‬בזרוע שכללה את שתי התרופות הללו זמן‬ ‫ההישרדות החציוני היה ‪ 11.2‬חודשים לעומת המשלב שכלל‬ ‫‪ Cisplatin +5 Fluorouracil‬עם הישרדות חציונית של ‪9.9‬‬ ‫חודשים‪ ,‬אך ההבדל לא היה משמעותי סטטיסטית‪.‬‬ ‫שיטה נוספת לשיפור היעילות של הטיפול הכימי היא הוספת‬ ‫‪ Docetaxel‬למשלב של ‪ .5Fu+Cisplatin‬משלב זה הראה שיפור‬ ‫בתוחלת החיים החציונית‪ ,‬אך במחיר של תופעות לוואי‪ ,‬בחלקן‬ ‫בדרגה גבוהה‪ 6 .‬לאור זאת‪ ,‬משלב זה שמור למטופלים במצב‬ ‫תפקודי מצוין אשר סובלים ממחלתם כך שדרוש טיפול עם הסיכוי‬ ‫הגבוה ביותר לגרום לנסיגה משמעותית‪ .‬במטופלים שנכשלו‬ ‫לאחר כמה קווי טיפול‪ ,‬התרופות שהראו יתרון בתוחלת החיים‬ ‫הן ‪ Docetaxel ,Irinotecan‬ו‪ .Paclitaxel-‬כך זמן ההישרדות‬ ‫החציוני היה ‪ 8.4‬חודשים עם ‪ Irinotecan‬ו‪ 9.5-‬חודשים עם‬ ‫‪ ,Paclitaxel‬וללא הבדל משמעותי סטטיסטי בין שתי התרופות‪7,8.‬‬

‫טיפולים בתיווך מערכת החיסון‬ ‫הקשר בין סרטן קיבה למערכת החיסון תואר לפני שנים רבות‬ ‫בהקשר הזיהומי עם גילוי ה‪ Helicobacter Pylori -‬כאחד‬ ‫הגורמים החשובים בהתפתחות של סרטן קיבה‪ .‬בתנאים רגילים‬ ‫התגובה הדלקתית דועכת מעצמה‪ 9.‬כאשר מתפתח תהליך דלקתי‬ ‫כרוני נוצרים גורמים מחמצנים וציטוקינים אשר יוצרים נזק לדנ"א‬ ‫בתאים מתחלקים‪ .‬נזק זה מוביל לשינויים גנטיים או אפיגנטיים‪.‬‬ ‫כלומר‪ ,‬ההתפתחות של סרטן קיבה בחלק מהמקרים היא תוצאה‬ ‫של תגובה חיסונית מוגברת‪ .‬עם זאת מערכת החיסון אמורה‬ ‫לזהות תהליך ממאיר ולמנוע את התפתחותו‪ .‬כפי שהתפתחות‬ ‫סרטן היא תוצאה של תהליכים שהשתבשו‪ ,‬כך גם מערכת החיסון‬ ‫המאפשרת התפתחות של סרטן ומשתבשת בהיבטים אחדים‪.‬‬ ‫ההיבט הראשון שתואר לעיל הוא תהליך דלקתי שאינו נבלם‪.‬‬ ‫ההיבט השני הוא מערכת החיסון שנכשלת בזיהוי תאים ממאירים‬ ‫כגורם זר ולכן לא מנפה אותם‪ .‬לתאי הגידול יש כמה דרכים לחמוק‬ ‫ממערכת החיסון‪ ,‬למשל באמצעות הפחתת ביטוי ה‪10.MHC-‬‬

‫‪Hemato-Oncology Update | No. 10 | February 2016 | www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪11‬‬

References 1. ‫ב‬-.‫ ק‬,‫ליטל‬., et al., .2015 ‫ מאי‬,‫מלנומה ממאירה של העור עדכון נתוני תחלואה ותמותה‬ ‫ משרד הבריאות‬,‫ המרכז הלאומי לבקרת מחלות‬,‫ הרישום הלאומי לסרטן‬,2015.

12. Robert, C., et al., Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. New England Journal of Medicine. 0(0): p. null.

2. Lawrence, M.S., et al., Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes. Nature. 499(7457): p. 214-218.

13. Robert, C., et al., Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation. New England Journal of Medicine. 372(4): p. 320-330.

3. Schumacher, T.N. and R.D. Schreiber, Neoantigens in cancer immunotherapy. Science. 348(6230): p. 69-74.

14. Ribas, A., et al., Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 16(8): p. 908-18.

4. Ives, N.J., et al., Chemotherapy Compared With Biochemotherapy for the Treatment of Metastatic Melanoma: A Meta-Analysis of 18 Trials Involving 2,621 Patients. Journal of Clinical Oncology, 2007. 25(34): p. 5426-5434.

5. Atkins, M.B., et al., High-Dose Recombinant Interleukin 2 Therapy for Patients With Metastatic Melanoma: Analysis of 270 Patients Treated Between 1985 and 1993. Journal of Clinical Oncology, 1999. 17(7): p. 2105.

6. Atkins, M.B., et al., High-dose recombinant interleukin-2 therapy in patients with metastatic melanoma: long-term survival update. Cancer J Sci Am, 2000. 6 Suppl 1: p. S11-4.

7. Hodi, F.S., et al., Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. New England Journal of Medicine. 363(8): p. 711-723.

8. Robert, C., et al., Ipilimumab plus Dacarbazine for Previously Untreated Metastatic Melanoma. New England Journal of Medicine. 364(26): p.

2517-2526.

9. Maio, M., et al., Five-Year Survival Rates for Treatment-Naive Patients With Advanced Melanoma Who Received Ipilimumab Plus Dacarbazine in a Phase III Trial. Journal of Clinical Oncology.

15. Weber, J.S., et al., Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 16(4): p. 375-384.

16. Mahoney, K.M., G.J. Freeman, and D.F. McDermott, The Next ImmuneCheckpoint Inhibitors: PD-1/PD-L1 Blockade in Melanoma. p. 764-782.

17. Postow, M.A., et al., Nivolumab and Ipilimumab versus Ipilimumab in Untreated Melanoma. New England Journal of Medicine. 0(0): p. null.

18. Larkin, J., et al., Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med. 373(1): p. 23-34.

19. Rosenberg, S.A., et al., Adoptive cell transfer: a clinical path to effective cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer, 2008. 8(4): p. 299-308.

20. Rosenberg, S.A. and N.P. Restifo, Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer. Science. 348(6230): p. 62-8.

21. Mocellin, S., et al., Interferon alpha for the adjuvant treatment of cutaneous melanoma. Cochrane Database Syst Rev. 6: p. CD008955.

10. Schadendorf, D., et al., Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma. Journal of Clinical Oncology.

22. Eggermont, A.M., et al., Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 16(5): p. 522-30.

11. Snyder, A., et al., Genetic Basis for Clinical Response to CTLA-4 Blockade in Melanoma. New England Journal of Medicine. 371(23): p. 2189-2199.

23. Eggermont, A.M., A. Spatz, and C. Robert, Cutaneous melanoma. Lancet.

383(9919): p. 816-27.

www.medicalmedia.co.il | 2016 ‫ | פברואר‬10 ‘‫אונקולוגיה | מס‬-‫עדכונים בהמטו‬

10

‫מהפכת האימונותרפיה במלנומה‪ :‬ממחלה חשוכת מרפא למחלה בת ריפוי‬ ‫עם גידולים שלא נצבעו ל‪ PD-L1-‬הגיבו לטיפול‪ 16.‬כך שסמן זה‬ ‫לא יכול בפני עצמו לשמש כסמן מנבא‪.‬‬ ‫יש היגיון בשילוב של תרופות המגבירות את פעילות מערכת‬ ‫החיסון‪ ,‬משפחת תרופות הכוללת את נוגדי ‪ CTLA4‬ו‪PD-1-‬‬ ‫שכבר נמצאות בשימוש ותרופות חדשות בשלבי פיתוח שונים‪,‬‬ ‫ובהם מעכבי ‪ ,PD - L 1‬ונוגדנים המפעילים (אגוניסטים) את‬ ‫הקולטנים ‪ 4-1 BB‬ו‪ ,OX 40-‬שתיהן מולקולות משפעלות‬ ‫לימפוציטים‪ .‬מחקר פאזה ‪ II‬כפול‪-‬סמיות‪ ,‬אשר כלל ‪ 142‬חולים‪,‬‬ ‫בחן שילוב של ניבולומאב (במינון מופחת ביחס למינון הסטנדרטי)‬ ‫עם איפילימומאב מול איפילימומאב בלבד‪ 17.‬בתת‪-‬האוכלוסייה‬ ‫של חסרי מוטציה ב‪ ,B-RAF-‬שיעור התגובה היה ‪ 61%‬לשילוב‬ ‫מול ‪ 11%‬בקבוצת האיפילימומאב בלבד‪ ,‬גם ה‪ PFS-‬היה ארוך‬ ‫יותר בשילוב (תוצאות דומות נראו בבעלי מוטציה ב‪B-RAF -‬‬ ‫אולם אלו לא היו מובהקים סטטיסטית)‪ .‬שיעור תופעות הלוואי‬ ‫החמורות (דרגות ‪ 3‬ו‪ )4-‬בשילוב התרופות היה ‪ 54%‬אל מול ‪,24%‬‬ ‫עלייה זו בשכיחות תופעות לוואי לוותה בהפסקת טיפול ב‪47%-‬‬ ‫מהחולים בקבוצה המשולבת מול ‪ 17%‬באיפילימומאב בלבד‪.‬‬ ‫מחקר פאזה ‪ III‬דומה שבחן ניבולומאב מול איפילימומאב מול‬ ‫שילוב השניים‪ CheckMate 067 18.‬פורסם לאחרונה‪ .‬ה‪PFS-‬‬ ‫היה ‪ 2.9‬חודשים עם איפילימומאב‪ 6.9 ,‬עם ניבולומאב ו‪11.5-‬‬ ‫בשילוב התרופות‪ .‬שיעורי התגובה לטיפול היו ‪43.7% ,19%‬‬ ‫ו‪ ,57.6%-‬בהתאמה‪ .‬יש לציין כי למרות התוצאות המרשימות‪,‬‬ ‫עבור ההשוואה החשובה של שילוב התרופות אל מול ניבולומאב‬ ‫בלבד לא בוצעה השוואה סטטיסטית‪ ,‬ועל כן יש לסייג תוצאות‬ ‫אלו‪ .‬בניתוח לפי ביטוי ‪ ,PD-L1‬עולה כי הקבוצה שמרוויחה‬ ‫משילוב התרופות על פני מתן ניבולומאב בלבד‪ ,‬היא החולים‬ ‫שבהם אין בגידול ביטוי של ‪ .PD -L 1‬שיעור תופעות הלוואי‬ ‫החמורות (דרגות ‪ )4-3‬היה ‪ 16.3% ,27.3%‬ו‪ 55%-‬עבור השילוב‪,‬‬ ‫כאשר ‪ 36.4%‬מהמטופלים בשילוב חוו תופעות לוואי אשר הובילו‬ ‫להפסקת הטיפול‪ .‬מסתמן אם כן‪ ,‬ששילוב תרופות מסוג זה‬ ‫ייתן תוצאות טובות יותר אולם עוד נותר לבחון זאת בהשוואה‬ ‫סטטיסטית פורמלית ובעיקר לזהות את אותם החולים אשר ייהנו‬ ‫משילוב זה על אף פרופיל תופעות הלוואי שלו‪ ,‬אין מדובר בשלב‬ ‫זה ב‪.STANDARD of CARE-‬‬

‫טיפול תאי )‪)Adoptive Cell Therapy‬‬

‫טיפול אימונותרפי נוסף אשר נמצא שנים רבות במחקר לטיפול‬ ‫בחולים מתקדמים אשר מיצו את קווי הטיפול המקובלים הוא‬ ‫)‪ .Adoptive Cell Transfer (ACT‬הטיפול ב‪ ACT-‬כרוך בנטילת‬ ‫דגימה מהגידול וניסיון להפיק לימפוציטים מסניני גידול (‪Tumor‬‬ ‫]‪ .)Infiltrating Lymphocytes [TIL‬לימפוציטים אלו גדלים‬ ‫בתרבית במטרה להגביר את מספרם‪ ,‬לאחר מכן הם מוחזרים‬ ‫בעירוי לחולה לאחר שהאחרון עבר טיפול כימותרפי שנועד לפגוע‬ ‫בלימפוציטים הקיימים‪ .‬לאחר עירוי התאים‪ ,‬החולה מטופל‬ ‫בעירויי ‪ IL-2‬במטרה לתמוך בלימפוציטים החדשים ולאפשר את‬ ‫הישרדותם‪ .‬שיעור התגובה לטיפול זה במחקרי פאזה ‪ II‬יכול להגיע‬ ‫לכ‪ 19.50%-‬דור שני של ‪ ACT‬צפוי לכלול מניפולציות גנטיות של‬ ‫לימפוציטים אוטולוגיים (ייתכן מדם פריפרי) שבהן יועברו לתאים‬ ‫קולטנים שהונדסו לזהות תאי גידול מסוג ‪T cell receptor‬‬ ‫)‪ (TCR‬או )‪20.Chimeric Antigen Receptors (CAR‬‬

‫טיפול משלים‬ ‫מעבר לטיפולים האימונותרפיים במחלה הגרורתית‪ ,‬יש ניסיון‬ ‫גובר בשימוש בטיפולים אלו כטיפול משלים בחולים לאחר כריתת‬ ‫מלנומה בסיכון גבוה לחזרה‪ .‬הטיפול היחיד שנרשם ב‪FDA -‬‬ ‫כטיפול משלים הינו אינטרפרון אלפא‪ ,‬בהתבסס על הארכת הזמן‬ ‫עד למות החולה או חזרת המחלה (‪Relapse Free Survival‬‬ ‫]‪ .)[RFS‬זוהתה תת‪-‬קבוצה עם רווח בהישרדות הכוללת ‪ -‬בעלי‬ ‫מלנומה ראשונית עם התכייבות ופיזור מיקרוסקופי לבלוטות‬ ‫לימפה‪ .‬אולם מטה‪-‬אנליזה של קוקריין‪ 21 ,‬אשר כללה יותר‬ ‫מ‪ 10,000-‬נבדקים הראתה שיפור קל בהישרדות הכוללת (‪)OS‬‬ ‫עם יחס סיכון (]‪ )hazard ratio [HR‬של ‪ 0.91‬מובהק סטטיסטית‬ ‫לטובת הטיפול המשלים‪ .‬באנליזה זה חושב כי יש צורך לטפל‬ ‫ב‪ 35-‬מטופלים על מנת למנוע מקרה מוות אחד‪.‬‬ ‫באחרונה פורסם מחקר פאזה ‪ III‬אשר בחן מתן איפילימומאב‬ ‫אל מול אינבו בטיפול משלים לאחר כריתת מלנומה‪ 22.‬הזמן עד‬ ‫להישנות המחלה היה ‪ 26.1‬חודשים בקבוצת האיפילימומאב‬ ‫אל מול ‪ 17.1‬חודשים בקבוצת הביקורת‪ .‬בקבוצת הניסוי היו ‪5‬‬ ‫מקרי תמותה שיוחסו לסיבוכי טיפול שמהווים ‪ 1%‬מהמטופלים‪,‬‬ ‫בקבוצת מטופלים ללא עדות למחלה זהו מספר מדאיג‪ ,‬בייחוד‬ ‫בהעדר נתונים לגבי שיפור בהישרדות הכוללת בזכות הטיפול‪.‬‬ ‫הטיפול באינטרפרון אלפא לא אומץ על ידי רבים בשל העדר‬ ‫נתונים חד‪-‬משמעיים על שיפור בהישרדות הכוללת‪ ,‬בעיה‬ ‫שצפויה להשליך גם על אימוץ איפילימומאב בטיפול המשלים‪.‬‬ ‫קיים מחקר המתבצע כעת (‪ )NCT 01274338‬אשר משווה‬ ‫מתן איפילימומאב לאינטרפרון אלפא כטיפול משלים‪ .‬גם מעכבי‬ ‫‪ PD-1‬נבדקים כעת כטיפול משלים‪ :‬מחקר ‪CheckMate 238‬‬ ‫)‪ (NCT 02388906‬משווה ניבולומאב לאיפילימומאב‪ .‬מחקר‬ ‫)‪ MK-3475-054/KEYNOTE-054 (NCT02362594‬משווה‬ ‫פמברוליזומאב לאינבו‪.‬‬ ‫נושא מחקר חשוב בטיפול המשלים הוא חיסונים‪ .‬עד כה מחקרי‬ ‫פאזה ‪ III‬בחיסונים כטיפול משלים במלנומה לא הניבו תוצאות‬ ‫חיוביות‪ 23.‬עם זאת בזמן כתיבת סקירה זו היו רשומים ‪ 20‬מחקרים‬ ‫פתוחים בחיסונים ב‪ ,clinicaltrials.gov-‬והרושם הוא שעדיין לא‬ ‫נאמרה המילה האחרונה בתחום זה‪ ,‬בייחוד כטיפול משולב עם‬ ‫תרופות כגון מעכבי ‪ CTAL4‬ו‪.PD-‬‬

‫סיכום‬ ‫עבור אונקולוגים אשר מטפלים זה שנים בחולי מלנומה גרורתיים‪,‬‬ ‫כניסתה של האימונותרפיה בישרה על מעבר מתחום מחקרי‬ ‫בעיקרו לטיפול שנושא פוטנציאל לריפוי‪ .‬עבור החולים‪ ,‬טיפולים‬ ‫אלו מספקים תקווה אמיתית במחלה אשר הייתה חשוכת‬ ‫מרפא‪ .‬עבור איפילימומאב‪ ,‬קיים כבר מעקב ארוך המצביע על‬ ‫שיעורי ריפוי משמעותיים‪ .‬התקווה היא כי עבור מעכבי ‪PD-1‬‬ ‫שיעור הנרפאים יהיה גדול אף יותר‪ .‬על אף ההתקדמות האדירה‬ ‫שחלה בטיפול בחולים עם מלנומה גרורתית‪ ,‬תגובה ארוכת טווח‬ ‫משמעותית מופיעה עדיין רק בכ‪ 40%-‬מהחולים‪ .‬זיהוים של‬ ‫גורמים פרדיקטיבים שיסייעו באיתור החולים אשר ייהנו מטיפול‬ ‫זה מחד גיסא‪ ,‬ומציאת דרכים להחיל את ההצלחה על קבוצות‬ ‫נוספות של חולים מאידך גיסא‪ ,‬הם האתגר הבא של רופאי וחוקרי‬ ‫המלנומה והאימונותרפיה‪.‬‬

‫‪Hemato-Oncology Update | No. 10 | February 2016 | www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪9‬‬

‫פני הלימפוציטים‪ .‬ה‪ CTLA-4-‬נקשר באופן טבעי לחלבונים‬ ‫‪ CD80‬ו‪ CD86-‬המופיעים על פני תאים מציגי אנטיגן‪ ,‬קישור‬ ‫זה מוביל לעיכוב פעילותם של הלימפוציטים‪ .‬באמצעות חסימת‬ ‫קישור זה‪ ,‬האיפילימומאב מפעיל מחדש לימפוציטים אשר היו‬ ‫קודם לכן מעוכבים‪.‬‬ ‫במחקר פאזה שלישית בחולי מלנומה גרורתית אשר התקדמו על‬ ‫קו טיפול קודם הושוו שלוש קבוצות‪ :‬איפילימומאב‪ ,‬חיסון בפפטיד‬ ‫‪ ,gp100‬או שילוב של השניים‪ .‬מחקר זה הראה שיפור מובהק‬ ‫בהישרדות החציונית הכוללת ( ‪ )OS‬אשר הייתה ‪ 10‬חודשים‬ ‫בקבוצת האיפילימומאב בלבד‪ 10.1 ,‬חודשים בשילוב התרופות‬ ‫אל מול ‪ 6.4‬חודשים בתכשיר החיסוני לבד (אשר בדיעבד היה‬ ‫ללא פעילות ומשמש בפועל כקבוצת אינבו)‪ .‬לאחר שנה נותרו‬ ‫בחיים ‪ 44%‬מקבוצת האיפילימומאב מול ‪ 25%‬בלבד בקבוצת‬ ‫ה‪7.gp100-‬‬ ‫מחקר פאזה שלישית שני השווה איפילימומאב אשר ניתן יחד‬ ‫עם החומר הכימותרפי דקרבזין ( ‪ )DTIC‬אל מול ‪ DTIC‬בלבד‬ ‫בקו ראשון (כלומר בחולים שלא קיבלו טיפול קודם)‪ .‬הקבוצה‬ ‫אשר קיבלה איפילימומאב הראתה שיפור מובהק בהישרדות‬ ‫החציונית הכוללת ‪ 11.2‬מול ‪ 9.1‬חודשים‪ .‬אולם המדד החשוב‬ ‫יותר‪ ,‬אשר משקף את הרווח של תת‪-‬קבוצת המטופלים‬ ‫באיפילימומאב‪ ,‬היה ההישרדות ל‪ 3-‬שנים אשר היה ‪20.8%‬‬ ‫מול ‪ 12.2%‬בקבוצת ה‪ DTIC -‬בלבד‪ 8 .‬במעקב ממושך יותר‬ ‫ההישרדות ל‪ 5-‬שנים הייתה ‪ 18.2%‬מול ‪ 9.8.8%‬מטה‪-‬אנליזה‬ ‫לגבי ההישרדות ממלנומה גרורתית תחת טיפול באיפילימומאב‬ ‫אשר כלל ‪ 1,861‬מטופלים מ‪ 12-‬מחקרים הראתה התייצבות‬ ‫של עקומת ההישרדות החל מ‪ 3-‬שנים על ערך של ‪ 22%‬הנמשך‬ ‫במעקב של עד ‪ 10‬שנים ונראה כי ערך זה סביב ‪ 20%‬מזהה תת‪-‬‬ ‫קבוצה של חולים עם הישרדות ארוכת טווח אשר ייתכן שנרפאו‬ ‫כליל מהמחלה‪10.‬‬ ‫אין כיום מנבאים ברורים לתגובה לטיפול באיפילימומאב‪ .‬מחקר‬ ‫אחד שפורסם באחרונה ריצף את האקסומים ( ‪)EXOME‬‬ ‫ממלנומה של חולים אשר הגיבו לעומת כאלו שלא הגיבו לטיפול‪11,‬‬ ‫ובדק אילו מוטציות צפויות לייצר ניאו‪-‬אנטיגנים והראה שתבנית‬ ‫מוטציות אשר מייצרת אנטיגנים מעין אלו מנבאת תגובה לטיפול‪.‬‬ ‫תופעות הלוואי העיקריות אשר דווחו כתוצאה מטיפול באיפילימומאב‬ ‫קשורות בהפעלה לא מבוקרת של מערכת החיסון עם הסתמנות‬ ‫אוטו‪-‬אימונית‪ ,‬זאת מכיוון שהאינטראקציה בין ‪ CTLA-4‬ל‪CD80-‬‬ ‫ו‪ CD86-‬אינה ממוקדת לסביבת הגידול אלא מתרחשת במפגש‬ ‫של לימפוציטים עם תאים מציגי אנטיגן‪ .‬התופעות השכיחות הן‬ ‫פריחה וגרד‪ ,‬קוליטיס הבא לידי ביטוי בשלשול‪ ,‬דלקת של הכבד‬ ‫ואנדוקרינופטיות‪ ,‬ובאופן נדיר היפופיזיטיס המתבטא בכאבי‬ ‫ראש עם ביטוי אנדוקריני מרכזי (ירידת ‪ .)TSH‬הטיפול בקוליטיס‬ ‫בדרגות ‪ 3‬או ‪ 4‬כולל סטרואידים וכשאין הטבה ‪INFLIXIMAB -‬‬ ‫(מעכב של ‪ TNF‬אלפא)‪ .‬הטיפול בדלקת של הכבד כולל אף הוא‬ ‫סטרואידים ובמידת הצורך ‪ -‬מיקופנולט‪ .‬יש לציין כי בשל האפקט‬ ‫האימונוסופרסיבי של סטרואידים‪ ,‬רצוי להימנע מטיפול בחומרים‬ ‫אלו אם אין התוויה ברורה‪ ,‬אולם במצבים מסכני חיים כגון קוליטיס‬ ‫ודלקת הכבד חובה לטפל בחומרים אלו על אף הסיכון לפגיעה‬ ‫ביעילות הטיפול האנטי‪-‬סרטני‪.‬‬ ‫‪8‬‬

‫נוגדי ‪PD-1‬‬

‫באחרונה נכנסו לשימוש נוגדנים מונוקלונאליים המשמשים‬ ‫חוסמי ‪ )Programmed cell death protein 1( PD-1‬שהוא‬ ‫קולטן פני שטח של לימפוציטים‪ .‬כמו ה‪ ,CTLA-4-‬גם ‪PD-1‬‬ ‫גורם לעיכוב פעילותם של לימפוציטים‪ .‬ה‪ PD -1-‬נקשר ל‪-‬‬ ‫‪ PD-L1‬ול‪ ,PD-L2-‬אשר בניגוד ל‪ CD80-‬ול‪ CD86-‬המוצגים‬ ‫על פני תאים מציגי אנטיגן‪ ,‬מופיעים גם על פני תאי גידול‪ .‬שתי‬ ‫התרופות שניתנות כיום לחסימת ‪ PD -1‬הן פמברוליזומאב‬ ‫( ‪ ,PEMBROLIZUMAB‬ובשמה המסחרי ‪,)KEYTRUDA‬‬ ‫וניבולומאב (‪ ,NIVOLUMAB‬בשמה המסחרי ‪ .)OPDIVO‬יש‬ ‫לציין כי נוגדנים החוסמים דווקא את ה‪ PD-L1-‬נמצאים בשלבים‬ ‫מתקדמים של ניסויים קליניים‪.‬‬ ‫מחקר ‪ KEYNOTE -006‬היה מחקר פאזה ‪ III‬אשר השווה‬ ‫פמברוליזומאב במתן פעם בשבועיים או שלושה עם מתן‬ ‫איפילימומאב‪ ,‬כשני שלישים כקו ראשון והיתר בקו שני (לאחר‬ ‫כימותרפיה‪ ,‬מעכב ‪ B-RAF‬או אחר)‪ 12.‬שיעור ההישרדות ללא‬ ‫התקדמות מחלה ב‪ 6-‬חודשים ( ‪PROGRESSION FREE‬‬ ‫]‪ )SURVIVAL [PFS‬היה ‪ 47.3%‬ו‪ 46.4%-‬במתן פמברוליזומאב‬ ‫כל שבועיים ושלושה‪ ,‬בהתאמה מול ‪ 26.5%‬במתן איפילימומאב‪.‬‬ ‫שיעור ההישרדות הכוללת ב‪ 12-‬חודשים היה ‪ 68.4% ,74.1%‬מול‬ ‫‪ .58.2%‬שיעור התגובה היה מוגבר אף הוא עם פמברוליזומאב ‪-‬‬ ‫‪ 32.6% ,33.7%‬מול ‪ ,11.9%‬כל אלו היו מובהקים סטטיסטית‪.‬‬ ‫שיעור תופעות הלוואי החמורות (דרגה ‪ 3‬ומעלה) היה ‪,13.3%‬‬ ‫‪ 10.1%‬מול ‪ .19.9%‬ניבולומאב נבדק בקו ראשון בחולים ללא‬ ‫מוטציה ב‪ B - RAF -‬מול ‪ DTIC‬במחקר פאזה ‪( III‬מחקר‬ ‫‪ .)CheckMate 066‬שיעור ההישרדות הכוללת ב‪ 12-‬חודשים‬ ‫היה ‪ 72.9%‬מול ‪ .42.1%‬שיעור התגובה היה ‪ 40%‬מול ‪,13.9%‬‬ ‫מובהק סטטיסטית‪13.‬‬ ‫מחקר ‪ 14KEYNOTE-002‬השווה פמברוליזומאב בשני מינונים‬ ‫(‪ 2‬או ‪ 10‬מ"ג‪/‬ק"ג) אל מול מגוון כימותרפיות (לפי בחירת כל מוסד‬ ‫מטפל) לאחר כישלון הטיפול באיפילומומאב‪ .‬שיעור ה‪PFS -‬‬ ‫ב‪ 6-‬חודשים היה ‪ 38% ,34%‬אל מול ‪ 16%‬בכימותרפיה‪ .‬שיעור‬ ‫התגובה היה ‪ 26% ,21%‬מול ‪ .4%‬מחקר ‪ CheckMate 037‬בחן‬ ‫ניבולומאב אל מול כימותרפיה לבחירת הרופא המטפל בחולים‬ ‫אשר התקדמו תחת טיפול באיפילימומאב ובאלו עם מוטציה‬ ‫ב‪ B -RAF -‬גם בטיפול במעכב של ‪ .B -RAF‬בניתוח ביניים‬ ‫(‪ )Interim Analysis‬נמצא שיעור תגובה של ‪ 31.7%‬בניבולומאב‬ ‫מול ‪ 10.6%‬בכימותרפיה‪15.‬‬ ‫נוגדי ‪ PD1‬מראים באופן משמעותי פחות תופעות לוואי ביחס‬ ‫לאיפילימומאב‪ ,‬וזאת בשל הפעילות הממוקדת יותר לקשר בין‬ ‫‪ PD1‬ל‪ PD-L1-‬בסביבת הגידול‪ .‬תופעות הלוואי דומות לאלו‬ ‫של איפילימומאב אך בחומרה ושכיחות נמוכות יותר‪ .‬מביניהן‬ ‫חשוב לציין את הופעתה של פנאומוניטיס‪ ,‬אשר מאובחנת‬ ‫בכ‪ 1%-‬מהמטופלים ועלולה להצריך הפסקת טיפול ואף טיפול‬ ‫בסטרואידים במקרים חמורים‪.‬‬ ‫הוצע שביטוי של ‪ PD-L1‬על פני הגידול (כפי שנמדד בצביעה‬ ‫אימונו‪-‬היסטוכימית) יכול לשמש כסמן מנבא לתגובה‬ ‫(‪ )Predictive Biomarker‬לנוגדי ‪ .PD-1‬בעוד גידולים אשר היו‬ ‫חיוביים ל‪ PD-L1-‬אכן הראו שיעור תגובה גבוה יותר‪ ,‬גם חולים‬

‫עדכונים בהמטו‪-‬אונקולוגיה | מס‘ ‪ | 10‬פברואר ‪www.medicalmedia.co.il | 2016‬‬

‫מהפכת האימונותרפיה במלנומה‪ :‬ממחלה חשוכת מרפא למחלה בת ריפוי‬

‫מהפכת האימונותרפיה במלנומה‪ :‬ממחלה חשוכת מרפא למחלה‬ ‫בת ריפוי‬ ‫כהן‪1‬‬

‫ד"ר יונתן‬ ‫פרופ' מיכל‬

‫לוטם‪2‬‬

‫‪1‬מכון שרת לאונקולוגיה‪,‬‬ ‫מרכז רפואי הדסה עין כרם‬ ‫‪2‬מנהלת המרכז למלנומה‬

‫תקציר‬ ‫מלנומה ממאירה גרורתית של העור הייתה עד לשנים האחרונות‬ ‫מחלה חשוכת מרפא‪ .‬כניסתה של האימונותרפיה בישרה על‬ ‫מהפך כאשר חלק מן המטופלים השיגו תגובה ממושכת לטיפול‬ ‫ואף ריפוי‪ .‬ראשון הטיפולים בתחום זה היה האינטרלאוקין‪ 2-‬אשר‬ ‫הביא לנסיגה מלאה של מלנומה גרורתית בכ‪ 6%-‬מהמטופלים‪,‬‬ ‫שלעתים הייתה ממושכת‪ ,‬אף כי במחיר של רעילות ניכרת‪.‬‬ ‫איפילימומאב‪ ,‬חסם של ‪ ,CTLA4‬הוא נוגדן מונוקלונאלי החוסם‬ ‫רצפטור אינהיביטורי על לימפוציטים ומאפשר קיומה של תגובה‬ ‫אימונולוגית כנגד תאי גידול‪ .‬נסיגה ארוכת טווח של מלנומה‬ ‫גרורתית נצפתה בעד ‪ 20%‬מהמטופלים‪ ,‬באחדים אף מעבר ל‪10-‬‬ ‫שנים‪ .‬תרופות חדשות יותר הן נוגדנים מונוקלונאליים מעכבי‬ ‫‪ ,PD-1‬אשר פועלים במנגנון דומה אך מוכוון יותר לסביבת הגידול‪.‬‬ ‫הנוגדנים הללו מראים שיעורי תגובה והישרדות ללא התקדמות‬ ‫מחלה הטובים יותר מאיפילימומאב ולהם רעילות מופחתת‪.‬‬ ‫שילוב שתי קבוצות התרופות הללו נראה מבטיח מבחינת יעילותו‬ ‫אולם מלווה בתופעות לוואי ניכרות‪ .‬הסקירה דנה גם בטיפול תאי‬ ‫במחלה הגרורתית ובאימונותרפיה כטיפול משלים‪.‬‬ ‫מילות מפתח‪ :‬מלנומה‪ ,‬אימונותרפיה‬

‫מבוא‬ ‫על פי נתוני הרישום הלאומי לסרטן בישראל ב‪ 2012-‬אובחנו ‪940‬‬ ‫חולים עם מלנומה ממאירה של העור‪ ,‬כשלושה רבעים מהמקרים‬ ‫אובחנו מעל גיל ‪ .55‬ההישרדות לחמש שנים בכל שלבי המחלה‬ ‫עלתה בכ‪ 7%-‬מהשנים ‪ 1997-1990‬ועד ‪230 ,2006-2003‬‬ ‫חולים במלנומה ממאירה נפטרו מהמחלה בישראל ב‪1.2012-‬‬ ‫מלנומה היא גידול ממאיר אשר מקורו במלנוציטים שנמצאים‬ ‫בעור אך גם בריריות‪ ,‬בקרומי המוח ובעין‪ .‬גורמי סיכון להתפתחות‬ ‫מלנומה הם עור בהיר‪ ,‬חשיפה לקרינת אולטרה‪-‬סגולה (‪,)UV‬‬ ‫ריבוי נבוסים‪ ,‬סיפור משפחתי ודיכוי חיסוני‪ .‬חשיפה ל‪( UV-‬כמו‬ ‫קרצינוגנים אחרים כגון אלו שבעשן סיגריות) משרה מוטציות‬ ‫מרובות‪ ,‬ובהתאם מלנומה היא מהגידולים בעלי השכיחות הגבוהה‬ ‫ביותר של מוטציות סומטיות‪ 2.‬מיעוטן של המוטציות חשובות‬ ‫לפתוגנזה של המחלה ( ‪ )Driver Mutations‬בעוד מרביתן הן‬ ‫מוטציות אקראיות (‪ .)Passenger Mutations‬מבין ה‪Driver-‬‬ ‫‪ ,Mutations‬אחת השכיחות היא מוטציה בגן ל‪ B-RAF-‬ולאחריה‬ ‫מוטציה ב‪ ,N-RAS-‬שתי אלו מובילות להפעלה בלתי מבוקרת של‬

‫ואימונותרפיה של סרטן‪,‬‬ ‫מכון שרת לאונקולוגיה‪,‬‬ ‫מרכז רפואי הדסה עין כרם‬

‫מסלול ה‪ .Map Kinase-‬מעכבים של מסלול זה‪ ,‬ובראשם מעכבים‬ ‫של ה‪ BRAF-‬המוטנטי‪ ,‬ובאחרונה מעכבים של ‪ MEK‬הנמצא‬ ‫במורד מסלול העברת האות משני חלבונים אלו‪ ,‬מהווים חלק‬ ‫מהמהפך בטיפול במלנומה גרורתית אולם אינם נושא הדיון במאמר‬ ‫זה‪ .‬מקצת המוטציות הרבות במלנומה יוצרות חלבונים חדשים‬ ‫פגומים וזרים למאכסן של הגידול (דהיינו החולה) אשר במהלך‬ ‫פירוקם מייצרים ניאו‪-‬אנטיגנים המוצגים על גבי התאים והם מושא‬ ‫לתגובה חיסונית אפשרית‪ .‬המחשבה היא שריבוי אנטיגנים אלו‬ ‫הופכים את המלנומה למטרה טובה לטיפול חיסוני (אימונותרפיה)‪3.‬‬ ‫עד לשנים האחרונות מלנומה גרורתית הייתה מחלה חשוכת‬ ‫מרפא ולה חציון הישרדות של כ‪ 9-6-‬חודשים‪ .‬טיפולים‬ ‫כימותרפיים מעולם לא הוכחו כמאריכי הישרדות בחולים אלו‪.‬‬ ‫ניסיון לשלב כימותרפיה עם אינטרפרון ו ‪/‬או ‪INTERLEUKIN-2‬‬ ‫(‪ )IL-2‬הביא לעלייה בשיעור התגובה אולם הוא לא האריך את‬ ‫ההישרדות הכוללת‪ 4.‬המהפכה האימונותרפית שעליה נרחיב‪,‬‬ ‫הובילה להארכת חיים ונראה שמובילה לריפוי בחלק מהחולים‪,‬‬ ‫הישג נדיר בעבור הגידולים הסולידיים הגרורתיים‪.‬‬

‫אינטרלאוקין‪2-‬‬ ‫התרופה האימונולוגית הראשונה שנכנסה לשימוש ונרשמה‬ ‫כבר ב‪ 1998-‬ב‪ FDA-‬למלנומה גרורתית הייתה ‪ .IL-2‬מטה‪-‬‬ ‫אנליזה שכללה ‪ 270‬חולים אשר טופלו ב‪ IL-2-‬במינון גבוה‬ ‫(‪ 600,000‬עד ‪ IU/kg 720,000‬כל ‪ 8‬שעות) הראתה שיעור‬ ‫תגובה של ‪ ,16%‬מתוכם ‪ 6%‬עם תגובה מלאה (‪COMPLETE‬‬ ‫]‪ 5.)RESPONSE [CR‬מעקב ארוך יותר הראה בקבוצת ה‪CR-‬‬ ‫תגובה חציונית ממושכת של יותר מ‪ 59-‬חודשים‪ 6 .‬טיפול זה‬ ‫מלווה ברעילות גבוהה אף שבידיים הנכונות התמותה נמוכה‬ ‫ביותר‪ .‬טיפול זה אף שעודנו ניתן לעתים רחוקות‪ ,‬מפנה את‬ ‫מקומו לטיפולים אימונותרפיים חדשים‪.‬‬ ‫תאים רבים‪ ,‬כמו גם חומרים מסיסים‪ ,‬מעורבים בתגובה‬ ‫החיסונית כנגד גידול‪ .‬אולם מבין התאים‪ ,‬לימפוציטים מסוג ‪CD8‬‬ ‫ציטוטוקסים נחשבים למעורבים באופן ישיר בקטל הספציפי של‬ ‫תאי גידול‪.‬‬ ‫נוגד ‪CTLA4‬‬

‫איפילימומאב (‪ ,IPILIMUMAP‬בשמה המסחרי ‪ )YERVOY‬היא‬ ‫נוגדן מונוקלונאלי שחוסם את קולטן פני השטח ‪CTLA-4‬‬ ‫)‪ (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4‬על‬

‫‪Hemato-Oncology Update | No. 10 | February 2016 | www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪7‬‬

‫תרשים ‪ :3‬שיעורי תמותה מתוקננים לגיל מסרטן (כלל האתרים)‬ ‫בישראל‪ ,2012 ,‬לפי מין וקבוצת אוכלוסייה‬

‫תרשים ‪ :4‬מגמות בשיעור התמותה מסרטן חודרני (כלל האתרים)‬ ‫בישראל‪ ,2012-1990 ,‬לפי מין וקבוצת אוכלוסייה‬

‫מספר הדומה למדווח בשנים קודמות‪ ,‬כרבע מכלל הפטירות‬ ‫בישראל‪ .‬בגברים שנפטרו מסרטן הייתה סיבת המוות השכיחה‬ ‫ביותר סרטן הריאה (יהודים וערבים) ובנשים ‪ -‬סרטן השד (יהודיות‬ ‫וערביות)‪ .‬על פי נתוני ארגון הבריאות העולמי‪ ,‬הסרטן שגורם‬ ‫למקרי המוות הרבים ביותר בקרב גברים בעולם הוא סרטן הריאה‪,‬‬ ‫אחריו סרטן הכבד ואחריו ‪ -‬סרטן הקיבה‪ .‬בקרב נשים הסרטן‬ ‫שגורם למקרי המוות הרבים ביותר בעולם הוא סרטן השד‪ ,‬ואחריו‬ ‫סרטן הריאה‪ ,‬סרטן המעי הגס והחלחולת וסרטן צוואר הרחם‪8.‬‬ ‫שיעורי היארעות הסרטן והתמותה מהמחלה בישראל בשנת ‪2012‬‬ ‫מציבים אותה בין ‪ 20‬המדינות המובילות בעולם‪ ,‬אולם מיקומה‬ ‫נמוך יחסית‪ :‬גברים ישראלים נמצאים במקום ה‪( 19-‬הן מבחינת‬ ‫ההיארעות והן מבחינת התמותה) ונשים ישראליות ‪ -‬במקום‬ ‫ה‪( 15-‬הן מבחינת ההיארעות והן מבחינת התמותה)‪ 8.‬גם בשיעורי‬ ‫התמותה מסרטן בשנת ‪ 2011‬במדינות ה‪ OECD-‬ממוקמת‬ ‫ישראל מתחת לממוצע‪ .‬מגמות ארוכות טווח‪ :‬בשנים האחרונות‬ ‫נצפית מגמת ירידה בשיעורי ההיארעות בגברים בשתי קבוצות‬ ‫האוכלוסייה העיקריות ‪ -‬יהודים (מ‪ )2008-‬וערבים (מ‪.)2010-‬‬ ‫בנשים יהודיות וערביות המגמות יציבות‪ .‬על פי נתוני ארגון הבריאות‬ ‫העולמי לשנים ‪ ,2012-1975‬בקרב גברים נצפית בעיקר ירידה‬ ‫(ארצות הברית‪ ,‬דנמרק‪ ,‬יפן‪ ,‬סין‪ ,‬סינגפור‪ ,‬פינלנד‪ ,‬צרפת ומדינות‬ ‫נוספות) או יציבות (הודו‪ ,‬ניו זילנד‪ ,‬ספרד‪ ,‬קוסטה ריקה‪ ,‬קנדה‪,‬‬ ‫תאילנד ומדינות נוספות) בשיעורי ההיארעות של סרטן‪ ,‬בעיקר מאז‬ ‫תחילת המילניום הנוכחי‪ .‬עם זאת‪ ,‬במדינות מסוימות חלה דווקא‬

‫מגמת עלייה (אוסטרליה‪ ,‬אנגליה‪ ,‬סלובקיה‪ ,‬קולומביה ומדינות‬ ‫נוספות)‪ .‬בקרב נשים מגמות התחלואה הן יציבות ברוב המדינות‬ ‫(אוסטרליה‪ ,‬ארצות הברית‪ ,‬הודו‪ ,‬יפן‪ ,‬סין‪ ,‬ספרד‪ ,‬צרפת‪ ,‬קולומביה‪,‬‬ ‫קוסטה ריקה ומדינות נוספות)‪ ,‬אם כי במדינות מסוימות נצפתה‬ ‫דווקא עלייה (בריטניה‪ ,‬דנמרק‪ ,‬סלובקיה‪ ,‬פינלנד‪ ,‬קנדה ומדינות‬ ‫נוספות) מאז תחילת המילניום הנוכחי‪8.‬‬ ‫מגמות התמותה מסרטן ביהודים בישראל הן בירידה מאז סוף‬ ‫שנות התשעים‪ .‬בערבים ניכרת מגמה דומה החל מ‪ .2008-‬על‬ ‫פי נתוני ארגון הבריאות העולמי לשנים ‪ - 2012-1975‬הן בקרב‬ ‫גברים הן בקרב נשים נצפית מגמה ברורה של ירידה בשיעורי‬ ‫התמותה מסרטן החל מאמצע שנות התשעים‪8.‬‬

‫סיכום‬ ‫היארעות סרטן והתמותה מהמחלה בישראל דומות מאוד לתמונה‬ ‫ברוב מדינות העולם המתועשות‪ .‬הקצב המהיר של הארכת‬ ‫תוחלת החיים והעובדה כי רוב התחלואה בסרטן נצפית בגיל‬ ‫המבוגר משפיעים על נטל הסרטן; יש להניח כי בעתיד יאובחנו‬ ‫עם סרטן אנשים יותר מבוגרים ועם מגוון מחלות נלוות‪ ,‬והטיפול‬ ‫בהם יהיה מורכב יותר וקשה יותר מהרגיל‪ .‬לעומת זאת השיפורים‬ ‫בטכנולוגיות הטיפול מגדילים את שיעור המחלימים מסרטן‬ ‫באוכלוסייה‪ ,‬ודורשים היערכות מיוחדת לטיפול ולמעקב אחרי‬ ‫אוכלוסייה זו‪ .‬ברור כי בתנאים אלה חשוב יותר מתמיד קיומו של‬ ‫מסד נתונים שיטתי‪ ,‬מדויק‪ ,‬שלם ומקיף על אודות החולים‪.‬‬ ‫‪References‬‬

‫‪5. Health 2013. Center for Disease Control and Health Information and‬‬ ‫‪administration Wing, Ministry of Health, Israel. Publication # 354. Feb‬‬ ‫‪2014, Jerusalem, Israel [Hebrew].‬‬ ‫‪6. Armstrong BK. The role of the cancer registry in cancer control. Cancer‬‬ ‫‪Causes Control 1992;3(6):569-79.‬‬ ‫‪7. Fishler Y, Barchana M, Keinan-Boker L, Ifrah A, Blau S. Cancer in Israel.‬‬ ‫‪Trends in incidence and mortality 1982-2002 and selected updated data,‬‬ ‫‪2004. Ministry of Health. Publication # 310. November 2008, Jerusalem,‬‬ ‫‪Israel [Hebrew].‬‬ ‫‪8. International Agency on Research on Cancer. World Health Organization.‬‬ ‫‪Globocan 2012: estimated cancer incidence, mortality and prevalence‬‬ ‫_‪worldwide in 2012. Available at: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets‬‬ ‫‪cancer.aspx. Last accessed May 2015.‬‬

‫‪6‬‬

‫‪1. Textbook of cancer epidemiology. Oxford university Press 2008; Second‬‬ ‫‪edition.‬‬ ‫‪2. World Health Organization. Cancer. Fact sheet no. 297. Available at: http://‬‬ ‫‪www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/. Last accessed May 2015.‬‬ ‫‪3. Mariotto AB, Yabroff KR, Shao Y, Feuer EJ, Brown ML. Projections of the‬‬ ‫‪Cost of Cancer Care in the United States: 2010–2020. J Natl Cancer Inst‬‬ ‫‪2011;103(2): 117–128.‬‬ ‫‪4. Israel National Cancer Registry, Cumulative incidence for cancer in‬‬ ‫‪Israel. February 2011 [Hebrew]. Available at: http://www.health.gov.il/‬‬ ‫‪PublicationsFiles/probability_Feb_2011.pdf . Last accessed May 2015.‬‬

‫עדכונים בהמטו‪-‬אונקולוגיה | מס‘ ‪ | 10‬פברואר ‪www.medicalmedia.co.il | 2016‬‬

‫היארעות סרטן והתמותה מסרטן בישראל‪2012-1990 ,‬‬ ‫גברים‬ ‫יהודים‬

‫נשים‬ ‫ערבים‬

‫‪%‬‬

‫אתר‬ ‫ריאה‬ ‫מעי גס וחלחולת‬ ‫לבלב‬ ‫ערמונית‬

‫‪8.1‬‬

‫‪NHL‬‬

‫‪5.8‬‬

‫‪19.9‬‬ ‫‪13.2‬‬ ‫‪9.1‬‬

‫אתר‬ ‫ריאה‬ ‫מעי גס וחלחולת‬ ‫לבלב‬ ‫קיבה‬ ‫ליקמיה‬

‫יהודיות‬ ‫‪%‬‬ ‫‪34.3‬‬ ‫‪9.3‬‬ ‫‪6.3‬‬ ‫‪5.6‬‬

‫‪5.4‬‬

‫אתר‬ ‫שד‬ ‫מעי גס וחלחולת‬ ‫ריאה‬ ‫לבלב‬ ‫שחלה‬

‫ערביות‬ ‫‪%‬‬ ‫‪19.1‬‬ ‫‪12.9‬‬ ‫‪11.4‬‬ ‫‪7.7‬‬

‫‪5.8‬‬

‫אתר‬ ‫שד‬ ‫מעי גס וחלחולת‬ ‫ריאה‬ ‫ליקמיה‬ ‫קיבה‬

‫‪%‬‬ ‫‪18.7‬‬ ‫‪11.8‬‬ ‫‪8.0‬‬ ‫‪7.7‬‬

‫‪6.3‬‬

‫טבלה ‪ :2‬אחוז מכלל מקרי התמותה מסרטן בשנת ‪ 2012‬לפי אתר‪ ,‬מין וקבוצת אוכלוסייה‬

‫‪.Classification of Diseases (ICD)-9‬‬ ‫נתוני המכנים (גודל האוכלוסייה הרלוונטי) נלקחים ממסד נתוני‬ ‫הלשכה המרכזית לסטטיסטיקה (למ"ס)‪.‬‬

‫עשור ומגמת ירידה מאז‪ .‬בערבים ניכרת מגמת עלייה בשיעורי‬ ‫ההיארעות מאז ‪ 1990‬עד מחצית שנות האלפיים‪ ,‬התייצבות‬ ‫לקראת סוף העשור ומגמת ירידה מאז (תרשים ‪.)2‬‬

‫מגמות בהיארעות ובתמותה‬

‫תמותה מסרטן‬

‫המגמות בהיארעות ובתמותה לאורך השנים ‪ 2012-1990‬מוצגות‬ ‫בריבוד למין ולקבוצת אוכלוסייה‪.‬‬

‫תוצאות‬ ‫היארעות סרטן‬ ‫בשנת ‪ 2012‬אובחנו בישראל ‪ 28,709‬אנשים עם גידולים‬ ‫המחייבים דיווח לרישום הסרטן (גידולים חודרניים‪ ,‬ממוקדים‪,‬‬ ‫גבוליים או בעלי התנהגות בלתי ברורה וכן גידולים שפירים של‬ ‫המוח ומערכת העצבים המרכזית)‪ 25,531 .‬מאלה אובחנו עם‬ ‫סרטן חודרני‪ 12,245 :‬גברים (‪ 10,597‬יהודים‪ 1,085 ,‬ערבים‬ ‫ו‪" 563-‬אחרים") ו‪ 13,286-‬נשים (‪ 11,477‬יהודיות‪1,100 ,‬‬ ‫ערביות ו‪" 709-‬אחרות")‪.‬‬ ‫סוגי הסרטן העיקריים האחראים ליותר מ‪ 50%-‬מכלל התחלואה‬ ‫במחלה בישראל היו דומים בגברים יהודים וערבים‪ ,‬אלא שבגברים‬ ‫יהודים הפרופורציה של סרטן הערמונית מכלל הגידולים‬ ‫החודרניים (כ‪ )21%-‬הייתה גבוהה מזו שבגברים ערבים (‪;)12.5%‬‬ ‫ובקרב גברים ערבים הפרופורציה של סרטן הריאה מכלל הגידולים‬ ‫החודרניים (כ‪ )20%-‬הייתה גבוהה מזו שבגברים יהודים (‪.)11%‬‬ ‫בנשים‪ ,‬הן יהודיות הן ערביות‪ ,‬גידולי השד היוו כשליש וגידולי‬ ‫המעי הגס והחלחולת ‪ -‬כ‪ 11%-‬מכלל הגידולים (טבלה ‪.)1‬‬ ‫שיעורי ההיארעות המתוקננים לגיל ל‪ 100,000-‬של סרטן חודרני‬ ‫בכלל האתרים בשנת ‪ 2012‬היו גבוהים יותר ביהודים (משני‬ ‫המינים) מאשר בערבים‪ .‬ביהודים היה השיעור בגברים (‪)262.9‬‬ ‫כמעט זהה לשיעור בנשים (‪ ,)263.5‬ובערבים היה השיעור בגברים‬ ‫(‪ )209.0‬גבוה מהשיעור בנשים (‪( )181.6‬תרשים ‪.)1‬‬ ‫שיעורי ההיארעות של סרטן חודרני (כלל האתרים)‪ ,‬מתוקננים‬ ‫לגיל ל‪ 100,000-‬איש בשנת ‪ 1990‬בישראל‪ ,‬היו ‪ 263.3‬בגברים‬ ‫יהודים‪ 280.2 ,‬בנשים יהודיות‪ 150.7 ,‬בגברים ערבים ו‪105.9-‬‬ ‫בנשים ערביות‪ .‬שיעורי ההיארעות בשנת ‪ ,2012‬המוזכרים לעיל‪,‬‬ ‫מצביעים על עלייה בשיעורי ההיארעות ביהודים מאז ‪ 1990‬ועד‬ ‫תחילת שנות ה‪ ,2000-‬יציבות עד המחצית השנייה של אותו‬

‫בשנת ‪ 2012‬נפטרו מסרטן ‪ 10,640‬אנשים בישראל‪5,398 ,‬‬ ‫גברים (‪ 4,639‬יהודים‪ 537 ,‬ערבים ו‪" 222-‬אחרים") ו‪5,242-‬‬ ‫נשים (‪ 4,663‬יהודיות‪ 364 ,‬ערביות ו‪" 215-‬אחרות")‪.‬‬ ‫סוגי הסרטן העיקריים האחראים ליותר מ‪ 50%-‬מכלל התמותה‬ ‫מהמחלה בישראל היו דומים בגברים יהודים וערבים ובנשים‬ ‫יהודיות וערביות‪ ,‬והם מוצגים בטבלה ‪.2‬‬ ‫שיעורי התמותה מסרטן בכלל האתרים‪ ,‬מתוקננים לגיל ל‪100,000-‬‬ ‫איש בשנת ‪ 2012‬בישראל‪ ,‬היו גבוהים יותר בגברים בהשוואה לנשים‬ ‫בשתי קבוצות האוכלוסייה‪ .‬השיעור הגבוה ביותר נצפה בגברים‬ ‫ערבים (‪ ,)109.0‬והנמוך ביותר ‪ -‬בנשים ערביות (‪ .)62.4‬השיעור‬ ‫בגברים יהודים היה ‪ 99.9‬ובנשים יהודיות ‪( 83.0 -‬תרשים ‪.)3‬‬ ‫שיעורי התמותה מסרטן (כלל האתרים)‪ ,‬מתוקננים לגיל‬ ‫ל‪ 100,000-‬איש בשנת ‪ 1990‬בישראל‪ ,‬היו ‪ 119.0‬בגברים‬ ‫יהודים‪ 103.1 ,‬בנשים יהודיות‪ 96.5 ,‬בגברים ערבים ו‪74.4-‬‬ ‫בנשים ערביות‪ .‬שיעורי התמותה בשנת ‪ ,2012‬המוזכרים לעיל‪,‬‬ ‫מצביעים על מגמת עלייה בשיעורי התמותה מאז ‪ 1990‬עד אמצע‬ ‫אותו עשור‪ ,‬ועל מגמת ירידה בשיעורים מאז ‪ 1995‬הן בגברים‬ ‫יהודים והן בנשים יהודיות‪ .‬בערבים ניכרת מגמת עלייה בשיעורי‬ ‫התמותה מאז ‪ 1990‬עד המחצית השנייה של שנות האלפיים‪,‬‬ ‫ומאז ‪ 2008-2007‬ניכרת מגמת ירידה (תרשים ‪.)4‬‬

‫השוואה בינלאומית‬ ‫בישראל אובחנו בשנת ‪ 2012‬כ‪ 25,500-‬חולים עם סרטן חודרני‪,‬‬ ‫מספר הדומה למדווח בשנים קודמות‪ .‬בגברים הייתה האבחנה‬ ‫השכיחה ביותר סרטן הערמונית (יהודים) וסרטן הריאה (ערבים)‪.‬‬ ‫בנשים היה סרטן השד השכיח ביותר (יהודיות וערביות)‪ .‬על פי‬ ‫נתוני ארגון הבריאות העולמי‪ ,‬הסרטן השכיח ביותר בקרב גברים‬ ‫בעולם הוא סרטן הריאה‪ ,‬ואחריו סרטן הערמונית וסרטן המעי‬ ‫הגס והחלחולת‪ .‬הסרטן השכיח ביותר בקרב נשים הוא סרטן‬ ‫השד‪ ,‬ואחריו סרטן המעי הגס והחלחולת‪ ,‬סרטן צוואר הרחם‬ ‫וסרטן הריאה‪8.‬‬ ‫בשנת ‪ 2012‬נפטרו בישראל כ‪ 10,500-‬אנשים מסרטן חודרני‪,‬‬

‫‪Hemato-Oncology Update | No. 10 | February 2016 | www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪5‬‬

‫גברים‬ ‫יהודים‬ ‫אתר‬ ‫ערמונית‬ ‫מעי גס וחלחולת‬ ‫ריאה‬ ‫כיס השתן‬ ‫*‪NHL‬‬

‫נשים‬ ‫ערבים‬

‫‪%‬‬ ‫‪20.9‬‬ ‫‪13.2‬‬ ‫‪11.0‬‬ ‫‪6.4‬‬

‫‪5.7‬‬

‫יהודיות‬ ‫‪%‬‬

‫אתר‬ ‫ריאה‬ ‫ערמונית‬ ‫מעי גס וחלחולת‬ ‫כיס השתן‬

‫‪5.5‬‬

‫‪NHL‬‬

‫‪5.4‬‬

‫‪19.7‬‬ ‫‪12.5‬‬ ‫‪12.0‬‬

‫אתר‬ ‫שד‬ ‫מעי גס וחלחולת‬ ‫ריאה‬ ‫רחם‬ ‫בלוטת המגן‬

‫ערביות‬ ‫‪%‬‬

‫‪%‬‬

‫אתר‬ ‫שד‬ ‫מעי גס וחלחולת‬ ‫בלוטת המגן‬

‫‪7.6‬‬

‫‪5.7‬‬

‫‪NHL‬‬

‫‪5.5‬‬

‫‪5.4‬‬

‫רחם‬

‫‪5.3‬‬

‫‪32.9‬‬ ‫‪10.8‬‬ ‫‪6.5‬‬

‫‪33.1‬‬ ‫‪10.7‬‬

‫טבלה ‪ :1‬אחוז מכלל מקרי הסרטן החדשים בשנת ‪ 2012‬לפי אתר‪ ,‬מין וקבוצת אוכלוסייה ‪ -‬גידולים חודרניים בלבד‬ ‫* לימפומה שאיננה הודג'קין‬

‫שיטות‬ ‫במאמר זה מוצגים שיעורי היארעות ושיעורי התמותה מסרטן‬ ‫לשנת ‪ .2012‬נוסף על כך מוצגות המגמות ביחס להיארעות סרטן‬ ‫ולתמותה מהמחלה בשנים ‪.2012-1990‬‬

‫שיעורי ההיארעות‬ ‫שיעורי ההיארעות מחושבים כמספר המקרים החדשים של סרטן‬ ‫באוכלוסיית ישראל בשנה קלנדרית ביחס לגודל האוכלוסייה הידוע‬ ‫באותה שנה ובתקנון לגיל (על פי שיטת התקנון הישיר‪ ,‬תוך‬ ‫שימוש באוכלוסיית התקן העולמית)‪ .‬השיעורים מרובדים לפי מין‬ ‫וקבוצת אוכלוסייה (יהודים‪ ,‬ערבים‪" ,‬אחרים"*)‪.‬‬ ‫מקור הנתונים למקרים החדשים הוא מסד נתוני הרישום הלאומי‬ ‫לסרטן‪ ,‬אשר הוקם בשנת ‪ 1960‬כרישום מבוסס אוכלוסייה‪.‬‬ ‫הרישום מנוהל על ידי משרד הבריאות ‪ -‬המרכז הלאומי לבקרת‬ ‫מחלות‪ .‬בתחילה היה הדיווח לרישום התנדבותי‪ ,‬אולם מאז שנת‬ ‫‪ 1982‬קיימת חובת דיווח על פי חוק מתוקף תוספת לתקנות‬ ‫פקודת בריאות העם העוסקות במחלות המחייבות דיווח‪ .‬חובת‬ ‫הדיווח מתייחסת לשאתות ממאירות (למעט סרטן תאי קשקש‬ ‫ותאי בסיס של העור)‪ ,‬לשאתות גבוליות (‪ )Borderline‬או בעלות‬ ‫התנהגות בלתי ברורה‪ ,‬וכן לגידולים שפירים של המוח ומערכת‬ ‫העצבים המרכזית‪ .‬המקורות המד ַווחים לרישום מגוונים‪ :‬בתי‬ ‫חולים ציבוריים ופרטיים‪ ,‬קופות חולים‪ ,‬מכונים פתולוגיים‪,‬‬

‫המטולוגיים ואונקולוגיים (ציבוריים ופרטיים)‪ ,‬לשכות הבריאות‬ ‫המחוזיות ועוד‪ .‬מסד נתוני הרישום כולל פרטים דמוגרפיים‪,‬‬ ‫מאפייני הגידול (היסטולוגיה‪ ,‬התנהגות‪ ,‬מורפולוגיה‪ ,‬שלב‬ ‫בעת האבחנה)‪ ,‬טיפול ראשוני‪ ,‬מצב החיות ומידע לגבי מקור‬ ‫הדיווח עבור כל חולה‪ .‬שלמות הנתונים ברישום הלאומי לסרטן‬ ‫מוערכת בכ‪ 95%-‬עבור גידולים מוצקים‪ .‬הקידוד נעשה בשיטת‬ ‫‪International Classification of Diseases for Oncology‬‬ ‫(‪ )ICD-O‬גרסה ‪7.3‬‬

‫נתוני המכנים (גודל האוכלוסייה הרלוונטי) נלקחים ממסד נתוני‬ ‫הלשכה המרכזית לסטטיסטיקה (למ"ס)‪.‬‬

‫שיעורי התמותה‬ ‫שיעורי התמותה מסרטן מחושבים כמספר מקרי התמותה שבהם‬ ‫סיבת המוות היסודית הייתה סרטן ‪ -‬בשנה קלנדרית‪ ,‬ביחס לגודל‬ ‫האוכלוסייה הידוע באותה שנה ובתקנון לגיל (על פי שיטת התקנון‬ ‫הישיר‪ ,‬תוך שימוש באוכלוסיית התקן העולמית)‪ .‬השיעורים‬ ‫מרובדים לפי מין וקבוצת אוכלוסייה (יהודים‪ ,‬ערבים‪" ,‬אחרים")‪.‬‬ ‫מקור הנתונים לסיבות המוות הוא מסד נתוני סיבות המוות‬ ‫בישראל‪ .‬לשכות הבריאות המחוזיות אחראיות להנפקת תעודות‬ ‫פטירה עבור כל מי שנפטר בארץ‪ .‬עותק מתעודות אלה מועבר‬ ‫ללשכה המרכזית לסטטיסטיקה‪ ,‬אשר מקודדת את סיבת‬ ‫המוות היסודית וכן סיבות נוספות בשיטת ה‪International -‬‬

‫* "אחרים" = נוצרים שאינם ערבים ואנשים ללא סיווג דת‪.‬‬

‫תרשים ‪ :1‬שיעורי היארעות מתוקננים לגיל של סרטן חודרני (כלל‬ ‫האתרים) בישראל‪ ,2012 ,‬לפי מין וקבוצת אוכלוסייה‬ ‫‪4‬‬

‫תרשים ‪ :2‬מגמות בשיעור ההיארעות של סרטן חודרני (כלל האתרים)‬ ‫בישראל‪ 2012-1990 ,‬לפי מין וקבוצת אוכלוסייה‬

‫עדכונים בהמטו‪-‬אונקולוגיה | מס‘ ‪ | 10‬פברואר ‪www.medicalmedia.co.il | 2016‬‬

‫היארעות סרטן והתמותה מסרטן בישראל‪2012-1990 ,‬‬

‫היארעות סרטן והתמותה מסרטן בישראל‪2012-1990 ,‬‬ ‫ליטל קינן‪-‬בוקר‬ ‫‪MPH ,PhD ,MD‬‬

‫המרכז הלאומי לבקרת‬ ‫מחלות‪ ,‬משרד הבריאות‪.‬‬

‫בית הספר לבריאות הציבור‪,‬‬ ‫הפקולטה למדעי הרווחה‬ ‫והבריאות‪ ,‬אוניברסיטת חיפה‬

‫תקציר‬

‫רקע‬

‫רקע‪ .‬בעולם מאובחנים מדי שנה כ‪ 14-‬מיליון מקרי סרטן‬ ‫חדשים‪ ,‬וכ‪ 8.2-‬מיליון בני אדם נפטרים מסרטן מדי שנה‪ .‬בשל‬ ‫הנטל הכבד של המחלה ‪ -‬הן על החולה‪ ,‬הן על החברה הן על‬ ‫הכלכלה ‪ -‬חשוב לתעד ברמה הלאומית באופן מסודר ושיטתי את‬ ‫התחלואה בסרטן‪ ,‬כולל מעקב אחרי מגמות ההיארעות‪ ,‬התמותה‬ ‫וההישרדות‪ ,‬כדי לאפשר קבלת החלטות מושכלת‪ ,‬הערכת‬ ‫התערבויות כגון השקת תוכניות לגילוי מוקדם ומחקר‪ .‬מטרת‬ ‫עבודה זו היא לבחון את שיעורי היארעות הסרטן ואת שיעורי‬ ‫התמותה מהמחלה בישראל בשנת ‪ ,2012‬ולתאר את המגמות‬ ‫העתיות בהיארעות ובתמותה ב‪.2012-1990-‬‬ ‫שיטות‪ .‬חושבו שיעורי היארעות ושיעורי תמותה מסרטן תוך‬ ‫הסתמכות על נתוני הרישום הלאומי לסרטן והלשכה המרכזית‬ ‫לסטטיסטיקה‪ .‬כן מוצגות המגמות בהיארעות ובתמותה לשנים‬ ‫‪.2012-1990‬‬ ‫תוצאות‪ .‬בישראל אובחנו בשנת ‪ 2012‬כ‪ 25,500-‬חולים עם סרטן‬ ‫חודרני‪ ,‬מספר הדומה למדווח בשנים קודמות‪ .‬בגברים הייתה‬ ‫האבחנה השכיחה ביותר סרטן הערמונית (יהודים) וסרטן הריאה‬ ‫(ערבים)‪ .‬בנשים היה סרטן השד השכיח ביותר (יהודיות וערביות)‪.‬‬ ‫שיעורי ההיארעות של סרטן חודרני בישראל היו בשנים האחרונות‬ ‫במגמת ירידה בגברים משתי קבוצות האוכלוסייה העיקריות ‪-‬‬ ‫יהודים (מ‪ )2008-‬וערבים (מ‪ .)2010-‬בנשים המגמה יציבה‪.‬‬ ‫בשנת ‪ 2012‬נפטרו בישראל כ‪ 10,500-‬אנשים מסרטן חודרני‪,‬‬ ‫מספר הדומה למדווח בשנים קודמות‪ .‬בגברים הייתה סיבת‬ ‫המוות השכיחה סרטן הריאה (יהודים וערבים) ובנשים ‪ -‬סרטן‬ ‫השד (יהודיות וערביות)‪ .‬שיעורי התמותה מסרטן ביהודים (גברים‬ ‫ונשים) בישראל נמצאת במגמת ירידה מאז סוף שנות התשעים‪.‬‬ ‫בערבים (גברים ונשים) ניכרת מגמה דומה החל מ‪.2008-‬‬ ‫בהשוואה בינלאומית נמצאת ישראל בין ‪ 20‬המדינות המובילות‬ ‫בעולם בשיעורי ההיארעות ובשיעורי התמותה מהמחלה‪ ,‬אולם‬ ‫מיקומה נמוך יחסית‪ .‬גם בהשוואת התמותה מסרטן בשנת ‪2011‬‬ ‫בישראל לעומת שאר מדינות ה‪ - OECD -‬ממוקמת ישראל‬ ‫מתחת לממוצע‪.‬‬ ‫מסקנות‪ .‬היארעות סרטן והתמותה מהמחלה בישראל דומות‬ ‫מאוד לתמונה ברוב מדינות העולם המתועשות‪.‬‬ ‫מילות מפתח‪ :‬היארעות סרטן‪ ,‬הרישום הלאומי לסרטן‪ ,‬ישראל‪,‬‬ ‫מגמות‪ ,‬תמותה מסרטן‬

‫סרטן הוא שם כולל למגוון גדול של מחלות השונות זו מזו בסיבות‬ ‫התחלואה (אתיולוגיה) ובגורמי הסיכון שלהן‪ ,‬במהלכן‪ ,‬בפרוגנוזה‬ ‫שלהן ובתפוצתן‪ .‬המשותף לכל סוגי הסרטן הוא העובדה כי‬ ‫המחלה מתפתחת בעקבות תשניות (מוטציות) גנטיות אשר‬ ‫פוגעות במנגנוני הבקרה של חלוקת התא; והתכונות האופייניות‬ ‫לתאים סרטניים‪ ,‬של יכולת חדירה לרקמות סמוכות‪ ,‬נדידה‬ ‫באמצעות מערכת הדם והלימפה ויצירת גרורות מרוחקות‪1.‬‬ ‫בעולם מאובחנים מדי שנה כ‪ 14-‬מיליון מקרי סרטן חדשים‪ ,‬וכ‪8.2-‬‬ ‫מיליון בני אדם נפטרים מסרטן מדי שנה‪ .‬הסיכון להתפתחות‬ ‫סרטן עולה עם הגיל‪ ,‬וככל שתוחלת החיים של האוכלוסייה‬ ‫מתארכת‪ ,‬צפוי שיעלה בהתאמה גם מספר חולי הסרטן‪ .‬ארגון‬ ‫הבריאות העולמי מעריך כי במהלך שני העשורים הקרובים יעלה‬ ‫מספר חולי הסרטן החדשים בעולם מ‪ 14-‬מיליון בשנה (בשנת‬ ‫‪ )2012‬עד ל‪ 22-‬מיליון‪2.‬‬ ‫הודות לעליית המודעות‪ ,‬השיפור בהיענות לגילוי מוקדם‬ ‫וההתקדמות בטכנולוגיות הטיפול ‪ -‬עולה שיעור המחלימים‬ ‫מסרטן‪ ,‬ובמקרים רבים המחלה הופכת לכרונית גם אם לא‬ ‫מושגת החלמה מלאה‪ 1.‬הטיפול במחלה יקר בדרך כלל וצפוי‬ ‫שיעלה עם הזמן‪ 3,‬והדבר מוסיף לנטל התחלואה שגם כך איננו‬ ‫מבוטל‪ .‬בישראל הסיכון הצובר לסרטן במהלך החיים הוא ‪40%‬‬ ‫בגברים יהודים‪ 35% ,‬בנשים יהודיות‪ 34% ,‬בגברים ערבים ו‪25%-‬‬ ‫בנשים ערביות‪ 4.‬סרטן הוא סיבת התמותה העיקרית בישראל‬ ‫מאז שנת ‪ .1999‬כרבע מכלל הפטירות מדי שנה נזקפות לחובת‬ ‫גידולים ממאירים‪5.‬‬ ‫לנוכח זאת ברורה החשיבות של תיעוד מסודר ושיטתי ברמה‬ ‫הלאומית של התחלואה בסרטן‪ ,‬כולל מעקב אחרי מגמות‬ ‫ההיארעות‪ ,‬התמותה וההישרדות‪ ,‬כדי לאפשר קבלת החלטות‬ ‫מושכלת‪ ,‬הערכת התערבויות כגון השקת תוכניות לגילוי מוקדם‪,‬‬ ‫ומחקר‪ 1,6 .‬רישום לאומי מפורט ושלם של כלל מקרי הסרטן‬ ‫החדשים עונה על צרכים אלה‪ .‬רישום הסרטן הלאומי הוותיק‬ ‫בישראל משמש מאגר מידע אמין ומרכזי בתחום זה‪.‬‬ ‫מטרת מאמר זה היא לבחון את שיעורי היארעות הסרטן ואת‬ ‫שיעורי התמותה מהמחלה בישראל בשנת ‪ ,2012‬ולתאר את‬ ‫המגמות העתיות בהיארעות ובתמותה בתקופה ‪,2012-1990‬‬ ‫תוך הסתמכות על נתוני הרישום הלאומי לסרטן והלשכה‬ ‫המרכזית לסטטיסטיקה‪.‬‬

‫‪Hemato-Oncology Update | No. 10 | February 2016 | www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪3‬‬

‫דבר העורכת‬

‫מו"ל‪ :‬י‪.‬ש‪ .‬מדיקל מדיה בע"מ‬ ‫מערכת מדיקל מדיה‪:‬‬ ‫רח‘ המלאכה ‪ ,8‬אזור התעשייה דרום‪,‬‬ ‫ת“ד ‪ ,8214‬קריית נורדאו‪ ,‬נתניה ‪.42504‬‬ ‫טל‘‪ ,09-8641111 :‬פקס‪,09-8656965 :‬‬ ‫‪info@medmedia.co.il‬‬

‫מו“ל‪ :‬יואל שמוס‬ ‫מנהלת תחום כתבי עת‪ :‬שלה פרן‬ ‫עורכת לשון‪ :‬לילי יודינסקי‬ ‫עריכה ועיצוב גרפי‪ :‬רינה ישר‬ ‫מזכירת מערכת‪ :‬גילת זריהן‬ ‫מנהלת הפקות‪ :‬יונה ראובן‬ ‫מנהלת חשבונות‪ :‬סימה בן אור‬ ‫מאגרי מידע‪/‬מנויים‪ :‬לודה ריכטמן‬ ‫קדם דפוס‪ :‬אורניב‬ ‫הדפסה וכריכה‪ :‬דפוס רב‪-‬גון‬ ‫הפצה‪ :‬משה סאסי‬ ‫‪ISSN: 0792-6863‬‬ ‫כל הזכויות שמורות ל“י‪.‬ש‪ .‬מדיקל מדיה“ בע“מ‪ .‬אין‬ ‫להעתיק או לשכפל מחוברת זו בכל צורה שהיא‬ ‫(לרבות צילום‪ ,‬אמצעים אלקטרוניים שונים‪ ,‬שימוש‬ ‫בטקסט וכיו“ב) ללא אישור בכתב מהמו“ל‪ .‬הפרה‬ ‫של הנ“ל תגרור נקיטת צעדים משפטיים על הפרת‬ ‫הזכויות‪ .‬אין המו“ל‪ ,‬העורכים או חברי המערכת‬ ‫אחראים לתוכן המודעות המתפרסמות בחוברת זו‪.‬‬ ‫המודעות הן על אחריותם הבלעדית של המפרסמים‪.‬‬

‫קוראים יקרים‪,‬‬ ‫בגיליון זה של עדכונים בתחום ההמטואונקולוגי יובאו סקירות וחידושים‬ ‫במגוון רחב של נושאים באונקולוגיה‪ :‬אפידמיולוגיה‪ ,‬אימונותרפיה‪ ,‬עדכונים‬ ‫בטיפול בגידולי קיבה ו‪ ,GIST-‬טיפול בנוירופתיה‪ ,‬הדמיה‪ ,‬וכן הנחיה‬ ‫קבוצתית של חולים אונקולוגים במהלך הטיפולים‪.‬‬ ‫בפתיחת הגיליון סקירה אפידמיולוגית של היארעות ותמותה מסרטן‬ ‫בישראל‪ .‬ישראל נמנית עם ‪ 20‬המדינות המובילות בעולם בשיעורי ההיארעות‬ ‫מהמחלה‪ ,‬אולם בהשוואת שיעורי התמותה מסרטן ישראל ממוקמת מתחת‬ ‫לממוצע לעומת שאר מדינות ה‪ OECD-‬ובה שיעור תמותה נמוך יחסית‪.‬‬ ‫זאת‪ ,‬אני משערת‪ ,‬הודות לרפואה המתקדמת בישראל הן מבחינת אבחון הן מבחינת טיפול‪.‬‬ ‫הכתבה השנייה עוסקת בפריצת דרך של ממש באונקולוגיה של גידולים סולידיים‪ :‬האימונותרפיה‪.‬‬ ‫בשיטת טיפול זו מּוסרים החסמים המונעים ממערכת החיסון להכיר בגידול הסרטני כאימונוגני‪ ,‬ובכך‬ ‫נרתמת המערכת החיסונית למלחמה כנגד הסרטן‪ .‬לשיטה זו הצלחה כבירה במלנומה (ואף סיכוי‬ ‫לריפוי מלא במחלה גרורתית!) ובאחרונה יעילותה מוכחת בגידולים סולידיים נוספים‪ :‬גידולי ריאה‪,‬‬ ‫כליה ועוד‪ .‬מדובר במהפכה של ממש‪.‬‬ ‫בהמשך עדכונים בטיפול בשתי מחלות ממאירות‪ :‬סרטן הקיבה ו‪ ;GIST-‬וכתבה מקיפה וחשובה‬ ‫הנוגעת לתופעת לוואי נפוצה מאוד של הטיפול הכימי ‪ -‬הנוירופתיה‪ .‬הכתבה מתרכזת בנוירופתיה‬ ‫המופיעה בטיפול בגידולים סולידיים‪ ,‬מציגה את הגישה לחולה ומפרטת קווים מנחים לטיפול ומניעה‪.‬‬ ‫כמו כן מכיל הגיליון סקירה מקיפה בנושא הדמיית ‪ PET‬בגידולים סולידיים‪ .‬טכנולוגיית ה‪PET-CT-‬‬ ‫שהתפתחה בעשורים האחרונים הוסיפה ממד פונקציונלי להדמיה האנטומית‪ ,‬ומסייעת רבות בשלבי‬ ‫האבחון והטיפול האונקולוגי ובהחלטות קליניות הרות גורל כגון אבחון ראשוני‪ ,‬אבחון הישנות מחלה‪,‬‬ ‫הגדרת תגובה או עמידות לטיפולים‪.‬‬ ‫ונסיים במאמר בנושא הקשור לנפש‪ :‬החולה האונקולוגי מקבל מהצוות הרפואי מענה לבעיותיו‬ ‫הרפואיות‪ .‬אך לחולה‪ ,‬לבני משפחתו ולמלווים אותו במחלתו יש קשיים רבים שאינם רפואיים אלא‬ ‫נפשיים‪/‬חברתיים‪/‬סוציאליים‪ ,‬ואלו רבים וסבוכים‪ .‬המאמר מתאר כיצד טכניקה של הנחיה קבוצתית‬ ‫עשויה לסייע להתמודדות הנפשית הקשה עם המחלה והשלכותיה‪ .‬שהרי גוף ונפש חד הם‪.‬‬ ‫ד”ר עינת שחם‪-‬שמואלי‪,‬‬ ‫מנהלת שירות גידולי מערכת העיכול‪,‬‬ ‫מרכז הסרטן‪ ,‬המרכז הרפואי ע”ש ח’ שיבא‬

‫תוכן‬ ‫עורכת ראשית‬ ‫ד”ר עינת שחם שמואלי‬ ‫מנהלת שירות גידולי מערכת‬ ‫העיכול‪ ,‬מרכז הסרטן‪ ,‬המרכז‬ ‫הרפואי ע”ש ח’ שיבא‬

‫דבר העורכת ‪2.............................................................................................................................‬‬ ‫היארעות סרטן והתמותה מסרטן בישראל‪2012-1990 ,‬‬ ‫ליטל קינן‪-‬בוקר ‪3............................................................................................... MPH ,PhD ,MD‬‬

‫עורך משנה‬ ‫ד“ר איתי לוי‬ ‫מכון המטולוגי‪ ,‬המרכז הרפואי‬ ‫האוניברסיטאי סורוקה‬

‫ד”ר יונתן כהן‪ ,‬פרופ’ מיכל לוטם ‪7....................................................................................................‬‬

‫משתתפים‬

‫נוגדנים נגד סרטן קיבה ‪ -‬חידושים בטיפול בסרטן קיבה מתקדם‬

‫ליטל קינן‪-‬בוקר ‪MPH ,PhD ,MD‬‬

‫המרכז הלאומי לבקרת מחלות‪,‬‬ ‫משרד הבריאות‪ .‬בית הספר‬ ‫לבריאות הציבור‪ ,‬הפקולטה‬ ‫למדעי הרווחה והבריאות‪,‬‬ ‫אוניברסיטת חיפה‬ ‫ד”ר יונתן כהן‬ ‫מכון שרת לאונקולוגיה‪ ,‬מרכז‬ ‫רפואי הדסה עין כרם‬ ‫פרופ’ מיכל לוטם‬ ‫מנהלת המרכז למלנומה‬ ‫ואימונותרפיה של סרטן‪ ,‬מכון‬ ‫שרת לאונקולוגיה‪ ,‬מרכז רפואי‬ ‫הדסה עין כרם‬ ‫נירית ירום‬ ‫אונקולוגית בכירה מרכז הרפואי‬ ‫אסף הרופא‬ ‫ד”ר איתן בן עמי‬ ‫המכון האונקולוגי‪ ,‬מרכז רפואי‬ ‫ע”ש חיים שיבא‬ ‫פרופ’ רפאל קטן‬ ‫המכון האונקולוגי‪ ,‬מרכז רפואי‬ ‫ע”ש חיים שיבא‬ ‫ד”ר פליקס בוקשטיין‬ ‫מנהל השירות הנוירו‪-‬אונקולוגי‪,‬‬ ‫מרכז רפואי תל אביב על שם‬ ‫סוראסקי‬ ‫ד”ר יעל עשת‬ ‫המכון לרפואה גרעינית‪ ,‬מרכז‬ ‫רפואי שיבא‪ ,‬תל‪-‬השומר‬ ‫ד”ר טימה דוידסון‬ ‫המכון לרפואה גרעינית‪ ,‬מרכז‬ ‫רפואי שיבא‪ ,‬תל‪-‬השומר‬ ‫אילת בן זיו‪-‬אפל‬ ‫פסיכולוגית ומורה ליוגה‬

‫מהפכת האימונותרפיה במלנומה‪ :‬ממחלה חשוכת מרפא למחלה בת ריפוי‬

‫נירית ירום ‪11......................................................................................................................................‬‬ ‫)‪GastroIntestinal Stromal Tumors (GIST‬‬

‫ד”ר איתן בן עמי‪ ,‬פרופ’ רפאל קטן‪15.................................................................................................‬‬ ‫נוירופתיה היקפית על רקע טיפולים אנטי‪-‬נאופלסטיים‬ ‫ד”ר פליקס בוקשטיין ‪20.....................................................................................................................‬‬ ‫בדיקות ‪ PET-CT‬להערכת גידולים סולידיים שכיחים‬ ‫ד”ר יעל עשת‪ ,‬ד”ר טימה דוידסון‪25....................................................................................................‬‬ ‫מפגשים קבוצתיים לחולי סרטן בעת מתן טיפול רפואי בלניאדו‬ ‫אילת בן זיו‪-‬אפל ‪30............................................................................................................................‬‬

‫נתניה‬

‫עדכונים בהמטו‪-‬אונקולוגיה‬

‫|‬

‫ג י ל י ו ן מ ס ‘ ‪ ,1 0‬פ ב ר ו א ר ‪2 0 1 6‬‬

‫|‬

‫‪www.medicalmedia.co.il‬‬

‫שולם ‪P.P.‬‬

‫‪5782‬‬

‫‪Update‬‬ ‫עורכת ראשית‬ ‫ד“ר עינת שחם שמואלי‬

‫עורך משנה‬ ‫ד“ר איתי לוי‬

‫מו“ל‬ ‫יואל שמוס‬

‫נתניה‬

‫עדכונים בהמטו‪-‬אונקולוגיה‬

‫|‬

‫ג י ל י ו ן מ ס ‘ ‪ ,1 0‬פ ב ר ו א ר ‪2 0 1 6‬‬

‫|‬

‫‪www.medicalmedia.co.il‬‬

‫שולם ‪P.P.‬‬

‫‪5782‬‬

‫‪Update‬‬ ‫עורכת ראשית‬ ‫ד“ר עינת שחם שמואלי‬

‫עורך משנה‬ ‫ד“ר איתי לוי‬

‫מו“ל‬ ‫יואל שמוס‬