קוראים עולם
קוראים עולם
Lenalidomide, melphalan, and prednisone, followed by Lenalidomide maintenance, improves healthrelated quality of life in newly diagnosed multiple myeloma patients aged 65 years or older: results of a randomized phase III trial Meletios A. Dimopoulos, Michel Delforge, Roman Hájek, Martin Kropff, Maria T. Petrucci, Philip Lewis, Annabel Nixon, Jingshan Zhang, Jay Mei, and )Antonio Palumbo Haematologica; 2013; 98(5 Haematologica
במאי 2013פורסם במגזין מאמר בנושא איכות חייהם של חולי מיאלומה מבוגרים ,שאינם מועמדים להשתלה ,המטופלים בטיפול משולב של רבלימיד ,מלפאלן ופרדניזון בקו ראשון.
הMM -015 -
הנתונים הם ממחקר שהעריך את היעילות והבטיחות של רבלימיד בשילוב עם מלפלאן ופרדניזון שלאחריו טיפול אחזקתי ברבלימיד בלבד ( )MPR - Rלחולי מיאלומה חדשים שאינם מועמדים להשתלה. מתוצאות המחקר שפורסמו בNEJM- ב 10-במאי ,2012נמצא כי השילוב MPR - Rמאריך בצורה משמעותית את הזמן החופשי ממחלה ( )PFSלערך חציוני של 31חודשים לעומת 13חודשים בזרוע שקיבלה רק מלפלאן+פרדניזון ולעומת 14חודשים בזרוע שקיבלה MPRללא טיפול אחזקתי (.)p<0.001 במחקר זה נבחנה ההשפעה של טיפול מבוסס רבלימיד על נתוני איכות חיים הקשורים לבריאות (.)HRQoL במחקר נכללו 459מטופלים מגיל 65 ומעלה ,שחולקו לשלוש קבוצות ביחס של :1:1:1 #קבוצה אחת קיבלה שילוב של מלפאלן+פרדניזון ( )M Pלמשך תשעה מחזורי טיפול של ארבעה שבועות כל אחד
#קבוצה שנייה קיבלה שילוב של רבלימיד+מלפאלן+פרדניזון ( )MPR למשך תשעה מחזורי טיפול של ארבעה שבועות כל אחד #קבוצה שלישית קיבלה שילוב של רבלימיד+מלפאלן+פרדניזון למשך תשעה מחזורי טיפול של ארבעה שבועות כל אחד ,שלאחריהם המשיכה לקבל רבלימיד כטיפול אחזקה (מיינטננס) עד התקדמות המחלה (.)MPR-R המשתתפים במחקר מילאו שאלוני איכות חיים בתחילת המחקר כבסיס ,לאחר כל מחזור טיפול שלישי ובסיום הטיפול. מדדי איכות החיים השתפרו בכל שלוש זרועות המחקר בשלב האינדוקציה (תשעת המחזורים הראשונים) לעומת מדדי הבסיס. השיפור הבולט ביותר היה בקבוצת המטופלים שקיבלה טיפול אחזקתי עם רבלימיד במדדים הבאים: Global Health Status #וQuality- )p<0.05( of Life )p<0.01( Physical Functioning # #תופעות לוואי מהטיפול (.)p<0.05
סיכום ממצאי המחקר מדגימים יתרון במדדי איכות החיים במתן השילוב הטיפולי של
רבלימיד ,מלפאלן ופרדניזון ולאחריו טיפול אחזקה עם רבלימיד ,לעומת מתן MPבלבד בחולי מיאלומה מבוגרים כקו טיפול ראשון. לקריאת המאמר המלא: http :// www . haematologica . org / content/98/5/784.long ® R e v l i m i dרשום בישראל לחולי מיאלומה נפוצה ,שמחלתם עמידה או נשנית ,לאחר מיצוי קו טיפול אחד שכלל Bortezomibאו Thalidomide ולתסמונת מיאלודיספלסטית ברמת חומרה Lowאו Intermediate-1עם הפרעה ציטוגנטית מסוג .del 5q המידע לעיל מוגש לידיעה בלבד ,ואין לראות בו משום המלצה או עידוד לעשיית השימוש האמור בתכשיר. מובהר בזאת ,כי בהתאם להוראות הדין בישראל ,אפשר לעשות שימוש כאמור בתכשיר אך ורק בהתאם להוראות תקנה 29לתקנות הרוקחים (תכשירים) ,התשמ"ו.1986 -
מוגש כשירות לציבור הרופאים מטעם ניאופרם ישראל. למידע נוסף ניתן לפנות לד"ר אדוה ירדן ,מנהלת רפואית טלפון 054-6777927 637-JUL-2013
32
עדכונים בהמטו-אונקולוגיה | מס‘ | 8דצמבר www.medicalmedia.co.il | 2013
מה נשתנה בלאוקמיה לימפטית כרונית? ארבע קושיות ותשובות עדכניות מהספרות
קרל ז'ון וקבוצתו פרסמו שהצליחו ליצור2011 בשנת.הלאוקמיה בצורה הגורמת להם לזהות את, מהונדסיםT לימפוציטים מסוג , וכך לעורר תגובה חיסונית כנגדם, כתאים זריםCLL -תאי ה זהו הצעד.שתגרום להרג התאים וליצירת זיכרון חיסוני נגדם .הראשון ליצירת "חיסון" כנגד מחלה סרטנית בזכות השיפור בטיפולים ובזכות טיפולים חדשים אלו ואחרים חולי מקבלים טיפול נכון ויעיל יותר עם אופק, הזקוקים לטיפולCLL .לריפוי מחלתם
הנגרם בעקבות גירוי הקולטן,לתהליך האיתות התוך תאי התרופה מעכבת פרוליפרציה ומעודדת.B של לימפוציטים היא ניתנת באופן פומי ונמצאה,CLL-אפופפטוזיס של תאי ה והיא בעלת פרופילDeletion of 17p כיעילה גם אצל חולים עם FDA- ה2013 באפריל, בעקבות נתונים אלו.תופעות לוואי סביר ולכן היא,Breakthrough Therapy -הודיע על התרופה כ 10-9.תעבור הליך מזורז של אישור לחולים אלו שהוא שפעול חיסוני כנגד תאי,וירוס-הטיפול השני הוא רטרו
References 1. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12):5446-56 2. Marti GE, Rawstron AC, Ghia P, et al. Diagnostic criteria for monoclonal B-cell lymphocytosis. Br J Haematol. 2005;130(3):325-32 3. Rawstron AC, Bennett F, Hillmen P. The biological and clinical relationship between CD5+23+ monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 2007;139(5):724-9 4. Shanafelt TD, Ghia P, Lanasa MC, Landgren O, Rawstron AC. Monoclonal B-cell lymphocytosis (MBL): biology, natural history and clinical management. Leukemia. 2010;24(3):512-20 5. Parker TL, Strout MP. Chronic Lymphocytic Leukemia: Prognostic Factors and Impact on Treatment. Discovery medicine. 2011;11(57):115-23 6. Zenz T, Gribben JG, Hallek M, Döhner H, Keating MJ, Stilgenbauer S. Risk categories and refractory CLL in the era of chemoimmunotherapy. Blood. 2012;119(18):4101-7
31
7. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. International Group of Investigators; German Chronic Lymphocytic Leukaemia Study Group. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2010;376(9747):1164-74 8. Lozanski G, Heerema NA, Flinn IW, et al. Alemtuzumab is an effective therapy for chronic lymphocytic leukemia with p53 mutations and deletions. Blood. 2004;103(9):3278-81 9. Herman SE, Gordon AL, Hertlein E, et al. Bruton tyrosine kinase represents a promising therapeutic target for treatment of chronic lymphocytic leukemia and is effectively targeted by PCI-32765. Blood. 2011;117(23):6287-96 10. Barrientos J, Rai K. Ibrutinib: A novel bruton's tyrosine kinase inhibitor with outstanding responses in patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2013 Aug;54(8):1817-20 11. Porter DL, Levine BL, Kalos M, Bagg A, June CH. Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2011;365(8):725-33
Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013 | www.medicalmedia.co.il
מה נשתנה בלאוקמיה לימפטית כרונית? ארבע קושיות ותשובות עדכניות מהספרות
- CLLמחלה אחת או "סל של מחלות" - חלוקה לפי גורמי סיכון חולים עם לאוקמיה לימפטית כרונית מאופיינים במהלך קליני הטרוגני .חלק מהחולים מתאפיין במהלך איטי ושפיר ,וכ30%- מהם לעולם לא יזדקקו לטיפול .לעומתם קיימת קבוצת חולים המתאפיינת במהלך קליני מהיר ואגרסיבי יותר .החולים נבדלים ביניהם גם בתגובתם לטיפול ,ישנם חולים שלאחר טיפול כימותרפי+אימונותרפי ייכנסו להפוגה מלאה ארוכה ,ואילו חולים אחרים לא יגיבו לאותו טיפול .עקב השוני הקליני הזה ,עלה הצורך לזהות ולחלק את החולים לפי דרגת הסיכון שהם משתייכים אליה. ב 15-השנים האחרונות זוהו כמה פקטורים פרוגנוסטיים העוזרים בניבוי המהלך הקליני והתגובה לטיפול 6,5.הפקטורים הללו הם: #פקטורים קליניים -המסווגים את דרגת המחלה לפי ספירת דם ,הגדלת הטחול ומספר בלוטות הלימפה #סמנים סרטניים -נמצא שלערך הβ2 Microglobulin - ( )β2MGמשמעות פרוגנוסטית שלילית כאשר הוא מוגבר, הבאה לידי ביטוי במסת גידול גדולה יותר ובמשך תגובה קצר יותר לטיפול - IgHV Mutational Status #במהלך ההתפתחות התקינה של לימפוציט Bבבלוטת הלימפה האזור המשתנה של שרשרת האימונוגלובולין ( )V-Variableעובר היפרמוטציות ,ובהמשך השרשרת נקשרת עם חלקים קבועים של הגן לאימונוגלובולין, וכך לכל קולטן של תא Bבשל יהיו מאפיינים שונים .ב45%- ממקרי ה CLL -האזור המשתנה של השרשרת הכבדה של האימונוגלובלין ()Heavy Chain V Region - IgHV אינו עובר שינויים של היפרמוטציות ,ולחולים עם IgHV Unmutatedפרוגנוזה פחות טובה (ראה טבלה )1 שכיחות תוחלת חיים שם הערך שיטה ממוצעת ()% בשנים ZAP70 > 20% 10-6 60 Flow Cytometry >15 40 ZAP70 < 20% <10 30 CD38 >30% >15 70 CD38 >30% 3-2 10-7 Deletion 17p FISH 8-6 20 11q Deletion 11-9 15 Trisomy 12 17 55 Deletion 13q PCR IgHV unmutaed 8 45 טבלה :1מרקרים פרוגנוסטיים ,שכיחותם ותוחלת חיים ממוצעת - CD38 #הוא חלבון טרנסממברנלי ,ובדרך כלל בעל ביטוי נמוך על פני לימפוציטים בדם .ערך מוגבר המאופיין בביטוי ביותר מ 30%-מתאי ה CLL-נמצא כקשור בפרוגנוזה פחות טובה 30
- ZAP70 #חלבון תוך תאי ,שבדרך כלל מבוטא בלימפוציטים מסוג .Tערך מוגבר המאופיין בביטוי ביותר מ 20%-מהתאים מהווה פקטור פרוגנוסטי שלילי #שינויים ציטוגנטיים -ב 80%-מהאנשים תאי CLLיהיו מאופיינים בשינוי במבנה הציטוגנטי. כיום ידוע שהפקטור המשמעותי ביותר בקביעת פרוגנוזה ותגובה לטיפול הוא סוג השינוי הכרומוזומלי .חסר בזרוע הקצרה של כרומוזום 17מצביע על קבוצת הסיכון הגבוהה ביותר ,וקבוצת הסיכון השנייה היא חסר בזרוע הקצרה של כרומוזום ( 11תמונה .)2
Dohner H, et al. N Engl J Med. 2000;343:1910-1916
תמונה :2משמעות פרוגנוסטית של שינויים כרומוזומליים
מה נשתנה בטיפול? לאוקמיה לימפטית כרונית היא מחלה כרונית שדרך הריפוי היחידה שלה היא באמצעות השתלת מח עצם אלוגנית .מכיוון שאי אפשר לרפא את המחלה ,רק חולה עם מחלה בעלת תסמינים קליניים מקבל טיפול .נוסף על כך ,עד לאחרונה לא הייתה הוכחה שמתן טיפול כימותרפי משפיע על תוחלת החיים של חולי .CLL השינוי נוצר בעקבות שימוש בשילוב של כימותרפיה+אימונותרפיה ומתן פרוטוקול הכולל משלב של שלוש תרופות,Fludarabine , Cytoxanו ,)FCR( Rituximab-שהדגים יכולת לגרום לא רק לתגובה באחוז גבוה ,אלא גם שיפר את תוחלת החיים ,לעומת חולים שקיבלו רק כימותרפיה 7.כיום נבדקים משלבים שונים של אימונו-כימותרפיה כגון Bendamustineו)BR( Rituximab- בהשוואה ל .FCR-ידוע גם שתת קבוצות של חולים כגון חולים עם Deletion of 17pלא תמיד יגיבו לטיפול המקובל בFCR- או ב ,BR-ולכן במקרים אלו יש מקום לשקול לתת טיפול אחר. במקרים הללו יש אפשרות להשתמש בנוגדן חד שבטי כנגד CD52הנקרא .)Campath( Alemtuzumab
מה צופן העתיד? במקביל להתקדמות בהבנה של הביולוגיה של המחלה ,פותחו מספר רב של טיפולים חדשים .לסיום סקירה זו אציין שניים מהם הנראים כמבטיחים ביותר. הטיפול הראשון הוא Ibrutinibשהוא מעכב סלקטיבי של .)BTK( Bruton's Tyrosine Kinaseטירוזין קינאז זה הכרחי
עדכונים בהמטו-אונקולוגיה | מס‘ | 8דצמבר www.medicalmedia.co.il | 2013
מה נשתנה בלאוקמיה לימפטית כרונית? ארבע קושיות ותשובות עדכניות מהספרות ד"ר תמר תדמור
המכון ההמטולוגי ,מרכז רפואי בני ציון
הקדמה CLL
לאוקמיה לימפטית כרונית (- Chronic Lymphocytic )Leukemiaהיא הלאוקמיה השכיחה ביותר בעולם המערבי. המחלה מופיעה אצל אנשים מבוגרים ,בגיל ממוצע של 72 שנה ,עם שכיחות יתר אצל גברים .המחלה מאופיינת בשגשוג לימפוציטים בשלים מסוג ,Bולצורך קביעת האבחנה יש צורך בנוכחות של יותר מ 5,000-לימפוציטים בעלי פנוטיפ זהה המוגדרים כחד שבטיים (מקורם מאותו השבט [קלון]) במ"מ3.1 ביצוע משטח דם מהווה חלק מהעיבוד הראשוני של חולי לאוקמיה לימפטית כרונית ,והוא מאופיין בריבוי של לימפוציטים בשלים ותאי סל ( ,)Smudge Cells / Basket Cellsשהם למעשה תאים שהתפרקו בעת הכנת המשטח (תמונה .)1 להדגמת חד שבטיות יש צורך לבצע בדיקת ,Flow Cytometry המסווגת את התאים לפי חלבונים המבוטאים על פני המעטפת שלהם או לפי ביטויים התוך תאי .תא ה CLL-מאופיין בביטוי חיובי של אנטיגנים טיפוסיים ללימפוציטים מסוג CD20 ,CD19( B ו ,)CD23-אך גם בביטוי "אברנטי" על פני המעטפת שלו של האנטיגן ,CD5המבוטא במצב תקין על גבי לימפוציטים מסוג .T ביטוי על פני לימפוציט מסוג Bשל CD19 ,CD5או ,CD23נוסף על ביטוי של אחת מהשרשראות הקלות Kappaאו ,Lambda אופייני לתא ה( CLL-תמונה .)1 מחלה בעלת ביולוגיה זהה היא הSmall Lymphocytic - .)SLL ( Lymphomaההבדל בין המחלות הוא בכך שבSLL - הלימפוציטים הממאירים לא נמצאים בדם הפריפרי ,כלומר מדובר באותה מחלה ללא פאזה לאוקמית ,ולכן הגישה ל CLL-ולSLL- למעשה זהה1.
מצב מקדים ל CLL-או מהו ?MBL לעתים נמצא בספירת דם שמספר כדוריות הדם הלבנות תקין, ובכל זאת קיימת לימפוציטוזיס חד שבטית ,שאינה עונה על הקריטריונים המתאימים ל ,CLL -כלומר מספר הלימפוציטים הקלונליים קטן מ 5,000-למ"מ .3מצב זה קיבל ב2005- הגדרה ,ונקרא כיום Monoclonal B-Cell Lymphocytosis ( ,)MBLוהוא למעשה מצב שפיר המקביל לMonoclonal - ,)MGUS( Gammopathy of Unknown Significantהמוכר יותר ומקדים את מחלות תאי הפלסמה.
תמונה :1
1א .זיהוי אוכלוסייה מונוקלונלית של תאי ה CLL-באמצעות Flow .Cytometryהתאים מאופיינים בביטוי על פני מעטפת התא של CD5ושל CD19
1ב .משטח דם פריפרי של חולה עם לאוקמיה לימפטית כרונית. נראה ריבוי של לימפוציטים בשלים (חץ כהה) ונוכחות של תאי סל (( )Basket Cellחץ בהיר)
ברוב המקרים אצל אנשים עם MBLנמצא את אותו מקטע חד שבטי המאפיין את תאי ה ,CLL-שהוא כאמור חיובי ל,CD5- ל CD 19-ול ,CD 23-ובמיעוט המקרים שלילי ל 2.CD 5-כך ש MBL -יכול להיות מצב מקדים ל ,CLL -אך גם למחלות לימפורפוליפרטיביות אחרות. על בסיס המאפיינים הפנוטיפיים של התא החד שבטי ,מסווגים כיום את MBLלשלוש תת-קטגוריות: CD19 ,CD5( CLL Like MBL .1ו CD23-חיוביים) CD5( Atypical CLL Phenotype MBL .2ו CD19-חיוביים ו CD23-שלילי) CD 19( Non CLL Phenotype MBL .3חיובי ,אך CD 5 שלילי). כיום ,בזכות עבודות אפידמיולוגיות ,ידוע כי MBLנמצא בכ3%- מהאוכלוסייה ,עם סיכוי של כ 1%-לשנה להתקדם ל .CLL-הווה אומר שמדובר במצב שכיח פי מאה יותר מ ,CLL-ושכיחות זאת אף גבוהה יותר אצל קרובי משפחה מדרגה ראשונה של חולי 3.CLLלאור העובדה שאנשים עם MBLנמצאים במעקב בעיקר אצל רופאי המשפחה יש חשיבות בהכרת מצב שפיר זה .כיום ההמלצה למעקב לאנשים עם MBLהיא לבצע בדיקה פיזיקלית וספירת דם פעם-פעמיים בשנה ,ללא בדיקות הדמיה וללא בדיקת מח עצם4.
Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013 | www.medicalmedia.co.il
29
לימפומה ראשונית של מערכת העצבים המרכזית PCNSL -
גבוה .מדובר במינונים של 8-3גרם למ"ר הניתנים במשך שעתיים עד ארבע שעות כל 21-10יום .אפשר להשיג מינונים תרפויטיים של מטוטרקסט בנוזל השדרה עם מינון תוך ורידי של מטוטרקסט של 3גרם למ"ר ומעלה .לא הוכח שמינון גבוה מ 3.5-גרם למ"ר יעיל יותר ממינון של 3.5גרם למ"ר .למרות שהטיפול עצמו אורך רק שעתיים עד ארבע שעות ,הוא מצריך אשפוז של חמישה ימים לפחות ,שכן לפני הטיפול יש לבצע הידרציה ואלקליניזציה של השתן ( ,)pH≥8ו 24-שעות מתחילת מתן הטיפול יש להתחיל בסתירה של המטוטרקסט עם חומצה פולינית (לאוקוורין) ולהמשיך בהידרציה ,אלקליניזציה וסתירה ,עד שרמות המטוטרקסט יורדות מתחת ל 0.05-0.02-למיקרוליטר 20.לכן רצוי לתת טיפול במינון גבוה של מטוטרקסט ביחידות/מחלקות עם ניסיון בטיפול זה .במתן מטוטרקסט לבד משיגים רמיסיה מלאה ב 65%-30%-מהחולים ,עם זמן חציוני ללא התקדמות מחלה של 17-10חודשים וחיות חציונית של 55-25חודש21,12. מספר מחזורי הטיפול הוא בין ארבעה לשמונה. כמה מחקרי פאזה שנייה בדקו תוספת תרופות כימיות אחרות למטוטרקסט .התרופות שנבדקו הן פרוקרבזין ,טמוזולומיד, אטופוסיד וציטוזר במינון גבוה 25-22 .במחקר שהשווה מתן מטוטרקסט לבד למתן מטוטרקסט עם מינון גבוה של ציטוזר ( 4מנות של 2גרם למ"ר בכל שלושה שבועות) ,נמצא כי הטיפול המשולב מאריך חיים ,ולכן ממליצים היום לכלול גם טיפול במינון גבוה של ציטוזר במשלב הכימי הראשוני. בעבר נהגו להזריק תרופות כימיות לתוך נוזל השדרה (מטוטרקסט, ציטוזר) .מחקרים שנערכו לאחרונה לא הראו שטיפול זה משפר את הפרוגנוזה של החולים ,ולאחרונה פרוטוקולים רבים אינם כוללים הזרקה לנוזל השדרה ,בעיקר אם אין הוכחה למעורבות של נוזל השדרה .אם מחליטים לתת טיפול לנוזל השדרה ,עדיף דרך מתקן ,OMMAYAהמורכב מקטטר המוחדר בניתוח לחדר הלטרלי של המוח וממאגר תת עורי המושתל מעל לקרקפת. לאחרונה יש דיווחים על יעילות רבה של ריטוקסימאב בהזרקה לנוזל השדרה26.
אימונותרפיה
ריטוקסימאב הוא נוגדן חד שבטי כנגד ,20CDוהוא שינה את הטיפול בלימפומה DLBCבגוף .אולם מקומו בלימפומה מוחית אינו ברור ,מכיוון שאחרי מתן תוך ורידי ,נמדדו בנוזל שדרה 0.1%בלבד של רמות תרפויטיות בסרום .ייתכן שבעת האבחנה, בזמן שמחסום דם-מוח פרוץ ,חודר מינון גבוה יותר למוח ,ולכן רצוי לרכז את הטיפול בריטוקסימאב בזמן זה .מאמר שפורסם לאחרונה 27בדק בצורה רטרוספקטיבית את התפקיד של תוספת ריטוקסימאב לטיפול כימי ,ומצא שיפור בחיות החולים ,אך רק 18חולים קיבלו טיפול בריטוקסימאב במחקר זה ,ויש צורך במחקרים גדולים יותר כדי לאשש את תוצאות מחקר זה .הקבוצה הבינלאומית ללימפומה באתרים אקסטרנודאליים מבצעת כעת מחקר פאזה שלישית ( )IELSG-32שיענה על שאלה זו28.
השתלת מח עצם עצמית מחקרים על כימותרפיה במינון גבוה המלווה בהשתלת מח עצם עצמית כטיפול ראשוני בחולי לימפומה מוחית ,נעשו עד כה במספר קטן של חולים צעירים 29.לרוב משתמשים בטיפול כימי בתרופות Thiotepaו Carmustine-עם Etoposideאו בלעדיה .התוצאות הראשונות מעודדות ,אך יש לחכות לתוצאות מחקרים השוואתיים ,כדי לדעת מהו התפקיד של טיפול אגרסיבי זה בלימפומה ראשונית של המוח.
סיכום לימפומה ראשונית של המוח נדירה בין כלל הלימפומות וכלל גידולי המוח .כדי למנוע הידרדרות נוירולוגית קבועה ,צריך להגיע לאבחנה ולהתחלת טיפול מהר ככל האפשר .טיפול קרינתי יעיל, אך הוא פליאטיבי ומלווה בנוירוטוקסיות קשה ומסוכנת .טיפול הבחירה הוא מטוטרקסט במינון גבוה בשילוב עם ציטוזר במינון גבוה .לא ברור עדיין מהו טיפול הקונסולידציה המועדף אחרי השגת רמיסיה (המשך כימותרפיה ,הקרנה במינון מלא או חלקי, השתלת מח עצם עצמית) ומה חשיבותו .כיום מתבצעים מחקרי פאזה שלישית המנסים לענות על שאלות אלה.
References 7. Abrey LE, Batchelor TT, Ferreri AJM, et al. Report of an International Workshop to Standardize Baseline Evaluation and Response Criteria for Primary CNS Lymphoma. J Clin Oncol. 2005;23(22):5034-5043
8. Schroers R, Baraniskin A, Heute C, et al. Diagnosis of leptomeningeal disease in diffuse large B-cell lymphomas of the central nervous system by flow cytometry and cytopathology. Eur J Haematol. 2010;85(6):520-528
9. Abrey LE, Ben-Porat L, Panageas S, et al. Primary central nervous lymphoma: The Memorial Sloan-Kettering Cancer Center prognostic model. Journal of Clinical Oncology. 2006;24:5711-5715
10. Ferreri AJM, Blay JY, Reni M, et al. Prognostic scoring system for primary CNS lymphomas: the International Extranodal Lymphoma Study Group experience. J Clin Oncol. 2003;21(2):266-272
11. Ferreri AJM. How I treat primary CNS lymphoma. Blood. 2011;118(3):510-522
12. Brastianos PK, Batchelor TT. Primary central nervous lymphoma: overview of current treatment strategies. Hematol Oncol Clin N Am. 2012;26:897-916
1. Villano JL, Koshy M, Shaikh H, et al. Age, gender, and racial differences in incidence and survival in primary CNS lymphoma. Br J Cancer. 2011;195:1414-141 2. Gallop-Evans E. Primary central nervous system lymphoma. Clinical Oncology. 2012;24:329-338 & 3. Ferreri AJM, Marturano E. Primary CNS lymphoma. Best practice Research Clinical Haematology. 2012;25:119-130 4. Swerdlow S, Campo E, Harris N, et al. WHO classification of tumour of )haematopoietic and lymphoid tissues. IARC, Lyon (2008 5. Tang YZ, Booth TC, Bhogal P, et al. Imaging of primary central nervous system lymphoma. Clin Radiol. 2011;66(8):768-777 6. Kawai N, Okubo S, Miyake K, et al. Use of PET in the diagnosis of primary CNS lymphoma in patients with atypical MR findings. Ann Nucl Med. 2010;24(5):335-343
רשימת ה References-באתר מדיקל מדיה www.medicalmedia.co.il
28
עדכונים בהמטו-אונקולוגיה | מס‘ | 8דצמבר www.medicalmedia.co.il | 2013
לימפומה ראשונית של מערכת העצבים המרכזית PCNSL -
של 4.2-2שנים .2סיכון בינוני -חולים מגיל 50ומעלה עם KPSגדול או שווה ל OS :70-של 3.2-2.1שנים ,ו FFS-של 1.8-1.7שנים .3סיכון גבוה -חולים מגיל 50ומעלה עם KPSקטן מOS :70- של 1.1-0.9שנים ,ו FFS-של 0.9-0.6שנים. הקבוצה הבינלאומית ללימפומה אקסטרנודלית פרסמה מדד פרוגנוסטי הכולל את חמשת המדדים הבאים10: .1מעל גיל 60 .2מצב תפקודי>( 1קושי לבצע פעולות יומיומיות) .3עלייה בערכי LDHבדם .4עלייה בערכי חלבון בנוזל השדרה .5מעורבות אזורים עמוקים במוח :פריונטריקולריים ,גזע מוח, מוחון ,גרעיני הבסיס. ההישרדות לשנתיים בחולים עם ניקוד 1-0הייתה ,80%עם ניקוד 3-2הייתה 48%ועם ניקוד 4-5הייתה .15%
סיבוכים רפואיים נלווים עקב פגיעות נוירולוגיות ,לחולים עם לימפומה ראשונית של המוח יש שכיחות יתר של מאורעות טרומבואמבוליים ( ,)30%-18%ולכן יש לתת זריקות קלקסן מניעתיות לכל החולים, לפחות בשלב הטיפול ההתחלתי או כל עוד החולה אינו נייד, ולהנחות את החולים לגרוב גרביים אלסטיות .אין לתת טיפול אנטי אפילפטי מניעתי .אם יש התכווצויות ויש צורך לטפל בכך, התרופה המומלצת היא ,Keppraשכן קיימת אינטראקציה בין תרופות אנטי אפילפטיות דור ראשון ומטוטרקסט.
טיפול בלימפומות ראשונית של המוח:
13-11
זוהי הלימפומה המלווה בירידה התפקודית המהירה ביותר .וכפי שציינו לעיל ,ללא טיפול משך ההיוותרות בחיים הוא כשלושה חודשים ,ולכן משך הזמן עד לטיפול צריך להיות קצר ככל האפשר. ככל שנקדים בטיפול ,נמנע הידרדרות נוירולוגית נוספת ונזק נוירולוגי שאריתי ארוך טווח .גידול זה רגיש מאוד לטיפול כימי וקרינתי. אפשרויות הטיפול המצויות בידינו הן סטרואידים ,כימותרפיה, קרינה ,השתלת מח עצם וטיפול לתוך נוזל השדרה .הטיפול הראשוני במחלה זו היה קרינה ,ובהמשך נוספה כימותרפיה בשילוב עם קרינה .כיום מנסים לתת כימותרפיה בלבד ללא קרינה ,ולאחרונה בודקים את התפקיד של השתלת מח עצם עצמית כטיפול בלימפומה זו. יש לבחור את הטיפול לפי גיל החולה ,מצבו התפקודי ותפקוד כלייתי.
סטרואידים הטיפול בסטרואידים יעיל ביותר ,ומביא לתגובה קלינית ורנטגנית מהירה ,היכולה להופיע תוך 24שעות .סטרואידים הם גם טיפול טוב ללחץ תוך גולגולתי מוגבר .המינון משתנה ,אך לרוב הוא בין 16ל 24-מ"ג של דקסקורט .לרוב התגובה לסטרואידים קצרה, ולכן הם אינם יעילים כטיפול בודד .אחרי שמתחילים בטיפול כימי ,רצוי לרדת במינון הסטרואידים מהר ככל האפשר (למשל
תוך שלושה שבועות) .על פי פרסום של מתיו וחבריו 14תגובה לסטרואידים מעידה על פרוגנוזה טובה יותר עם חיות של 117 חודשים במגיבים ,לעומת 5.5חודשים בלבד בלא מגיבים.
קרינה בעבר קרינה לכל המוח הייתה הטיפול היחיד המקובל .לטיפול הקרינתי שני היבטים ,מצד אחד זהו טיפול יעיל מאוד עם השפעה מהירה מאוד, המביא לתגובה בכ 90%-מהחולים עם רמיסיה בכ ,60%-ומצד שני זוהי תגובה קצרה עם חציון היוותרות בחיים בטיפול קרינתי בלבד של 18-12חודשים ,ובאנשים מבוגרים של פחות משנה .חיות חמש שנים לאחר טיפול קרינתי בלבד נעה בין 10%ל.29%- המינונים הניתנים הם לרוב 15,Gy 45-30ולא הוכח שיש יתרון למינונים גבוהים ,וגם לא ברור הערך של תוספת קרינה למיטת הגידול בלבד (בתוספת 2-1ס"מ). המינון המומלץ כיום לחולים ברמיסיה מלאה לפני קרינה הוא ,Gy 36עם תוספת של Gy 9באזור הגידול בחולים עם תגובה חלקית או ללא תגובה .יש חשיבות לתת פרקציות קטנות שלא עולות על .Gy 1.8 ברוב החולים הקרינה גורמת להידרדרות תפקודית ,ובעיקר להידרדרות קוגניטיבית ,המוחמרת עם הזמן ככל שמשך המעקב ארוך יותר .ההידרדרות כוללת בדרך כלל שיטיון פרוגרסיבי, הפרעות הליכה והפרעות שליטה במתן השתן .נוירוטוקסיות מאוחרת מופיעה אחרי חמש שנים בלפחות 24%מהחולים, ומביאה לתמותה בחלק ניכר מהם תוך 1.8שנה 16.רוב החולים מעל גיל 60יפתחו במידה זו או אחרת תופעה זו .ב MRI-יופיעו אטרופיה מוחית ,שינויים בחומר הלבן והרחבת חדרי המוח. שינויים אלה יהיו בקורלציה לשינויים הנוירולוגיים .לכן מרכזים רבים נמנעים ככל האפשר משילוב של קרינה וכימותרפיה, בעיקר מעל גיל ,55ושומרים את הטיפול הזה לטיפול כשהמחלה חוזרת או לטיפול במחלה עמידה לטיפול כימי 17.במטרה להקטין את הנוירוטוקסיות של הקרינה ,מנסים לאחרונה לתת לחולים שהשיגו רמיסיה אחרי טיפול כימי ,קרינה בחצי מינון (18.)Gy 23
טיפול כימי תוספת הטיפול הכימי לטיפול הקרינתי הביא להשגת רמיסיות ב 88% -56% -מהחולים ולהארכת ההיוותרות החציונית ל 51-33-חודש12. עקב המחסום דם-מוח יש להשתמש בתרופות שיכולות לעבור מחסום זה .משערים שבעת האבחנה המחסום דם-מוח פרוץ, ולוקח לו כשלושה-ארבעה שבועות לחזור למצבו התקין אחרי שמתחילים טיפול כימי .תרופות כימיות רבות הניתנות ללימפומה בגוף אינן חודרות למוח ,והמשלב המקובל בטיפול בלימפומה ,Adriamycin ,Cyclophosphamide ( CHOP DLBCL Vincristineו )Prednisone-אינו יעיל בלימפומה מוחית19. תרופות הידועות כפעילות בלימפומה מוחית הן ,Methotrexate ,Etoposide ,Thiotepa ,Procarbazine ,Cytarabine Topotecan ,Temozolomideו.CCNU-
מטוטרקסט במינון גבוה טיפול הבחירה בלימפומות מוחיות הוא מטוטרקסט במינון
Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013 | www.medicalmedia.co.il
27
לימפומה ראשונית של מערכת העצבים המרכזית PCNSL -
Gangliaותלמוס .קרומי המוח נגועים ב 16%-מהחולים. מעורבות תוך עינית נמצא בכ 20%-מהחולים עם לימפומה מוחית ,ובחולים עם מעורבות ראשונית עינית ב90%-80%- מהמקרים יתפתח בהמשך גידול בעין השנייה או במוח .מעורבות ראשונית של חוט השדרה נדירה ,ומופיעה ב 1%-מהחולים ,לרוב בצורת נודולים תוך מדולריים .מעורבות אתרים מחוץ למוח נדירה ומופיעה בכ 6%-מהחולים ,ומעורבות מח עצם באבחנה מופיעה בכ 1%-מהחולים.
הופעה קלינית לרוב משך התסמינים עד לאבחנה קצר ,ואורך בממוצע 2.8חודשים. מיקום המחלה קובע את סוג ההסתמנות הקלינית .שינויים מוטוריים וסנסוריים יופיעו במחצית מהחולים .שינויי אישיות יופיעו ב .30%-חסר נוירולוגי ממוקם כגון אפזיה ,המיפרזיס או אטקסיה יופיע ב 70%-מהחולים .תסמינים נוירופסיכיאטריים יופיעו בכמחצית מהחולים ,ויכללו בלבול ,חשיבה אטית ,אפטיה ודיכאון .כאבי ראש יופיעו בשליש עד מחצית מהחולים ,ולעתים ילוו בסימני יתר לחץ תוך גולגולתי של בחילות והקאות .יש לציין שבניגוד לגידולים סולידיים ,התכווצויות נדירות יחסית ,ומופיעות רק ב 13%-מהחולים (המחלה פוגעת בעיקר בחומר הלבן העמוק של המוח ,ופחות באזורים קורטיקליים שטחיים). מעורבות עינית תתבטא במחצית מהחולים בטשטוש ראיה וב- .Floatersמעורבות לפטומנינגיאלית תתבטא בכאבי ראש ובפגיעה אסימטרית בעצבים קרניאליים .סימפטומי Bנדירים ומופיעים רק ב 2%-מהחולים .ערכי LDHמוגברים יהיו ב 35%-מהחולים.
הדמיה מכיוון שיכולה להיות הידרדרות תפקודית מהירה ואי-רברסיבילית, חשוב להגיע לאבחנה במהירות האפשרית .בדיקת ההדמיה הטובה ביותר היא תהודה מגנטית עם חומר ניגוד 5 .לנגעי הלימפומה מראה אופייני המתבטא בהאדרה חזקה והומוגנית אחרי הזרקת חומר ניגוד .בדיקת טומוגרפיה ממוחשבת ( )CTשל המוח עם חומר ניגוד יכולה לעזור גם כן .בבדיקת CTהגידול נראה היפרדנסי. בחולים עם כשל חיסוני אפשר לראות האדרה טבעתית. על אף שללימפומה במוח יש מראה אופייני ,ישנה אבחנה מבדלת ארוכה הכוללת סרקואיד ,Multiple Sclerosis ,גליומות וגרורות, ולכן יש לבצע ביופסיה ,כדי להגיע לאבחנה מדויקת .גם תגובה מהירה לסטרואידים יכולה להופיע במחלות הללו ,והיא אינה ספציפית ללימפומה בלבד. בבדיקת PETנראה קליטת יתר באזור הגידול ,אך לא נוכל להבדיל באמצעותה בין לימפומה של המוח לגידולים אחרים של המוח6.
אבחנת המחלה כפי שצוין לעיל ,לאבחנה סופית יש צורך בביופסיה מוחית .בדיקת הבחירה היא ביופסיה סטריוטאקטית מונחית ,המלווה בחתך עורי קטן ,מאפשרת להגיע לאזורים עמוקים במוח ומלווה בשיעורי תחלואה ותמותה נמוכים ( 4.7%-1ו ,0.5%-0.2-בהתאמה). כריתת הגידול אינה תורמת לטיפול במחלה ,והיא כרוכה בתחלואה 26
ניכרת ,בהידרדרות נוירולוגית ובעיכוב בטיפול .מכיוון שלימפומה מוחית מגיבה במהירות רבה לטיפול בסטרואידים ,יש להימנע ככל האפשר ממתן סטרואידים לפני ביצוע הביופסיה ,שכן אם החולה יקבל סטרואידים ,במקרים רבים נקבל בביופסיה רק תאי Tנלווים, וכדי להגיע לאבחנה נצטרך להפסיק את הסטרואידים ,להמתין לחזרת התסמינים ולבצע ביופסיה חוזרת. במקרים הנדירים שבהם יש במקביל מעורבות ברורה של לימפומה אגרסיבית בעין או בנוזל השדרה ,אפשר להגיע לאבחנה באמצעות ויטרקטומיה או בבדיקה ציטולוגית של נוזל השדרה .אם מתקבלת אבחנה ודאית בעין או ב ,CSF-אפשר לוותר על ביופסיה מוחית, אך ברוב החולים נדרשת לאבחנה ביופסיה סטריוטאקטית מוחית.
הערכות שיש לבצע לקביעת שלב המחלה הקבוצה הבינלאומית ללימפומה ראשונית של המוח קבעה הנחיות להערכה בסיסית לפני טיפול ולהערכת תגובה לטיפול 7.על פי ההנחיות החולים צריכים לעבור בדיקה נוירולוגית מקיפה ובדיקת הערכת תפקוד קוגניטיבי בסיסית (בדיקת MMSEלפחות) .בדיקת ההדמיה הנבחרת היא MRIמוח עם הזרקת גדולניום ,ואם יש חשד קליני לממצאים בחוט השדרה ,גם MRIשל כל אורך עמוד השדרה .אם אפשר והבדיקה אינה מסכנת את החולה ,יש לבצע בדיקת נוזל שדרה בניקור מותני שתכלול מדידת לחץ ,ציטולוגיה (רצוי 10סמ"ק) ,כמות תאים ,חלבון ,בדיקת אפיון סמנים על פני התאים בעזרת Flow- 8)FACS( Cytometry Cell Sorterובדיקת Rearrangementשל שרשרת כבדה של אימונוגלובולינים בעזרת .PCR יש לבצע בדיקה אופטלמולוגית מקיפה כולל פונדוס ובדיקת מנורת סדק ,כדי לשלול מעורבות עינית היכולה לכלול מעורבות ב ,Vitreous-ב Retinal-וב .Optic Nerve-כדי לשלול מעורבות סיסטמית ,יש לבצע CTכל גופי או .CT-PET למרות שמעורבות של מח העצם נדירה מאוד ,מומלץ לבצע ביופסיית מח עצם .בגברים מבוגרים יש לשקול סונר אשכים כדי לשלול לימפומה של האשך .בדיקות דם חשובות הן בדיקה ל ,HIV-ספירת דם ,תפקודי כבד וכליות ורמת LDHבדם .לפני טיפול כימי יש לשלול זיהום עכשווי או בעבר של הפטיטיס ,Bכולל בדיקת נוגדנים ל.Hepatitis B Core-
מדדים פרוגנוסטיים The
ישנם שני מדדים פרוגנוסטיים מקובלים ,אחד של Memorial Sloan-Kettering Cancer Centerואחד של הקבוצה הבינלאומית ללימפומה אקסטרנודלית. Memorial Sloan -Kettering Cancer Centerבניו יורק פרסמו מדד פרוגנוסטי הכולל את שני המדדים הבאים9: .1גיל החולה :מגיל 50ומעלה לעומת מתחת לגיל 50 .2מצב תפקודי :)KPS( Karnofsky Performance Score מתחת ל 70-ומעל .70 על פי חלוקה זו מתקבלות שלוש קבוצות סיכון: .1סיכון נמוך -חולים מתחת לגיל Over All Survival :50 ( )OSשל 8.5-5.2שנים ו)FFS( Failure Free Survival-
עדכונים בהמטו-אונקולוגיה | מס‘ | 8דצמבר www.medicalmedia.co.il | 2013
לימפומה ראשונית של מערכת העצבים המרכזית PCNSL - ד"ר אסנת בארי
מכון המטולוגי ומרכז המטואונקולוגי דוידוף, מרכז רפואי רבין ,בית חולים בילינסון, פתח תקווה; הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב
מבוא לימפומה ראשונית של מערכת העצבים המרכזית ( )PCNSLהיא לימפומה אקסטרנודלית המערבת את המוח ,את חוט השדרה ,את העיניים ,את העצבים הקרניאליים ואת קרומי המוח ,ללא מעורבות סיסטמית .לרוב היא מופיעה כמסה תוך מוחית עם תסמינים כגון בלבול, כאבי ראש ,חולשה והמיפרזיס .זוהי מחלה נדירה ,המהווה כ3%-2%- מהגידולים במוח ,ולכן צריך חשד קליני גבוה כדי לאבחן אותה. מחלה זו היא אחת המחלות ההמטולוגיות האגרסיביות ביותר ,עם טווח חיים של כשלושה חודשים ללא טיפול .ללא טיפול יש הידרדרות נוירולוגית מהירה ,שמותירה את החולה עם חסר נוירולוגי לטווח ארוך ,ולכן ישנה חשיבות מרבית להתחלת טיפול כמה שיותר מהר. מחלה זו עלולה לגרום לתחלואה ולתמותה מהירים ,אולם טיפול בה מביא לשיפור תפקודי ניכר ולהישרדות ממושכת .כדי לטפל בחולה יש צורך בשיתוף פעולה מהיר בין נוירורדיולוגים ,נוירוכירוגים, נוירואונקולוגים ,נוירולוגים ,המטולוגים ,רופאי קרינה ועוד. מכיוון שמדובר במחלה נדירה ,אין עדיין פרוטוקול אחיד מקובל לטיפול במחלה ,בהופעתה ,ולא כל שכן בהישנותה .המחקרים האקראיים בודדים ,ודורשים שיתוף פעולה בינלאומי כדי לבצעם. רק בשנים האחרונות מתפרסמים תוצאות של מחקרי פאזה שנייה ושלישית במחלה זו. ההיוותרות החציונית אחרי טיפול קרינתי לכל המוח היא בין 10 ל 18-חודשים ,אך לאחרונה היא השתפרה אחרי טיפולים כימיים, עם קרינה ובלעדיה .הטיפולים הנוכחיים מביאים להישרדות ארוכה, אך אינם מרפאים את רוב החולים ,והמחלה נוטה לחזור ,ולרוב היא שוב מופיעה במוח ,אך היא יכולה להגיב היטב לטיפול גם בחזרתה.
אפידמיולוגיה מדובר במחלה נדירה המהווה כ 1%-מכלל הלימפומות ,וכ6%-4%- מסך הלימפומות האקסטרנודליות ,עם היארעות שנתית של 0.47מקרים ל 100,000-איש 2-1 .בין השנים 1973ל1997- הייתה עלייה של פי עשרה במספר החולים במחלה ,והעלייה הגדולה ביותר הייתה בגילים המבוגרים ,מעל גיל .65לאחרונה נעצרה עלייה זו ,ולא ברור אם העלייה הייתה אמתית או שהיא נוצרה בעקבות שיפור אמצעי האבחנה. המחלה שכיחה בחולים עם כשל חיסוני ראשוני כמו מחלות עם כשל חיסוני מולד ( ,SCID ,Ataxia - Telangiectasia
,)Wiskott-Aldrich Syndromeמחלות עם כשל חיסוני נרכש כגון דיכוי חיסוני משני לטיפול במחלות אוטואימוניות ,אחרי השתלות מח עצם ובחולי ( AIDSלרוב בשלב מתקדם של המחלה כשספירת CD4נמוכה מ 200-100-למ"מ.)3 הגיל החציוני להופעת המחלה הוא ,60והיא שכיחה מעט יותר בגברים לעומת נשים (.)1:1.35
פתולוגיה בניגוד ללימפומה סיסטמית המורכבת ממגוון גדול של סוגים היסטולוגיים שונים 95%-90% ,מהלימפומות הראשוניות של המוח הן מסוג לימפומה דיפוזית ,המורכבת מתאי Bגדולים ( 5% .)Diffuse Large B Cell Lymphomas - DLBCLהן לימפומות על שם בורקיט 5% ,לימפומות לימפובלסטיות 3% ,הן , Marginal Lymphomaורק 3%-2%הן לימפומות מסוג 3.T מעניינת העובדה שבאדם בריא אין תאי Bברקמת המוח, והפתוגנזה של גידולים ממאירים של תאי Bבמוח אינה ברורה. לתאי Bשל לימפומה מוחית נמצא מערך גנטי שונה מזה של תאי Bשל DLBCLסיסטמית ,זוהי לימפומה שאיננה הודג'קין, שהוכרה בשנת 2008כתת סיווג נפרד בקלסיפיקציה של ארגון הבריאות הבינלאומי ( )WHOבשם Primary Diffuse Large B-Cell Lymphoma of the Central Nervous System ( 4.)CNS DLBCLבהגדרה זו נכללות לימפומות ראשוניות תוך מוחיות ( )PCNSLולימפומות ראשוניות תוך עיניות (PIOL - )Primary Intraocular Lymphomasבחולים ללא כשל חיסוני. לרוב התאים הגידוליים מסתננים סביב כלי דם במוח ,ובצביעות אימונוהיסטוכימיות הם יהיו חיוביים לסמנים של תאי Bובעלי אינדקס פרוליפרציה גבוה .בחולים עם מערכת חיסון תקינה לרוב לא נמצא בתאי הגידול את הווירוס ,Barr-Epsteinאך הוא יימצא בתאי גידול של חולים עם כשל חיסוני.
אתרי המחלה במוח לרוב המחלה תתבטא בהדמיה כגוש בודד ,אך בשליש מהחולים נמצא נגעים מרובים .ב 60%-מהחולים המחלה ממוקמת סופרטנטוריאלית .ב 60%-מהחולים הנגעים יהיו סמוך לחדרי המוח באזורים Thalamus ,Basal Gangliaאו Corpus .Callosumאזורי המוח הנגועים ביותר הם ההמיספרות המוחיות ( ,)38%בעיקר אונות פרונטאליות ואחריהן Basal
Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013 | www.medicalmedia.co.il
25
נויטרופניה כתוצאה מכימותרפיה וסיבוכיה בחולים עם גידולים ממאירים מוצקים -קווים מנחים למניעה ולטיפול
של כל הנתונים .מדובר בטופס בן ארבעה עמודים עם טבלאות צפופות ומפורטות ,אך קלות לעבודה ,המצוי במדריך (תמונה .)3 בעמודים הראשונים אפשר לציין את המיון הקליני והפתולוגי באמצעות סימון xבקוביות מתאימות לפי ההגדרות המפורטות, והעמוד הרביעי הוא אילוסטרציה של שתי העיניים ושל חתך צדדי בעין המאפשר לצייר עליו את מיקום הגידול בעפעפיים.
במחקר שפורסם ב Clinical Ophthalmology-ב ,2011-בוצעה על ידי חוקרים מ Blanchfield Army Hospital-ומMadigan- Army Medical Centerבארה"ב בדיקה רטרוספקטיבית של
כל 52המקרים שעברו ביופסיה בגלל קרצינומה של העפעפיים במהלך 15שנה .המחקר בדק אם אפשר לחלק את המקרים לפי המיון של ה 2.AJCC-רוב המקרים ( )94%היו 4% ,BCC היו Sqamous Cell Carcinomaו 2%-היו .Sebaceous Carcinomaב 50-מתוך 52 המקרים אותרו כל הנתונים ואפשר היה לחלקם לפי המיון של ה 72% .AJCC -מהמקרים היו 22% ,Stage IAהיו 4% ,Stage IBהיו Stage 2% ,IIהיו Stage IIIולא היו מקרים עם מחלה גרורתית .Stage IV -מסקנת החוקרים הייתה ששיטת המיון של AJCCהיא כלי מעשי גם לקרצינומות של העפעפיים. בניגוד לתחומים אחרים באונקולוגיה ,עד כה לא נעשה שימוש בשיטת ה TNM-בתחום המיון של קרצינומות של העפעפיים .ייתכן שהדבר נובע מהעובדה שבקרצינומות של עפעפיים לרוב אין יותר מגידול ראשוני וברוב רובם של המקרים אין התפשטות לקשרי לימפה מקומיים ואין גרורות. לרוב גם הטיפול אחיד -הוצאה ניתוחית מלאה. אי לכך נראה שברוב המקרים אין כל השפעה של מיון לפי ה TNM -על הטיפול והפרוגנוזה. למרות זאת חשוב מאוד לדעת שגם לקרצינומות של העפעפיים יש מיון מוסכם המפורט במדריך של AJCCלמיון גידולים .השימוש במיון מוסכם חשוב ביותר למטרות מחקר ,לאיסוף מידע, להסקת מסקנות בנוגע לתוצאות בדיקות הסקירה ,לטיפול ולשיטות מעקב לאחר הטיפול. יש לזכור שרק שימוש במיון אחיד ובשפה אחידה יכול להביא להתקדמות כלשהי בטיפול בקרצינומות של העפעפיים.
תמונה :3טופס איסוף מובנה של כל הנתונים על קרצינומה של עפעפיים המצוי במדריך
References 2. Crawford c, Fernelius C, Young P, Groo S, Ainbinder D. Application of the AJCC 7th edition carcinoma of the eyelid staging system: a medical center pathology based, 15-year review. Clinical Ophthalmology. 2011;5:1645-1648
24
1. Carcinoma of the eyelid. In: Edge SE, Byrd DR, Carducci MA, Compton ;CA, editors. AJCC Cancer Staging Manual. 7th Ed. New York: Springer 2010
עדכונים בהמטו-אונקולוגיה | מס‘ | 8דצמבר www.medicalmedia.co.il | 2013
נויטרופניה כתוצאה מכימותרפיה וסיבוכיה בחולים עם גידולים ממאירים מוצקים -קווים מנחים למניעה ולטיפול
תמונה :2דוגמאות BCC )A( :בדרגה BCC )B( ;T1בדרגה BCC )C( ;T2aבדרגה T4
- T 3 bכאשר הסרה מלאה של הגידול מצריכה ביצוע של אנוקלאציה ,אויסצרציה או רזקציה של עצם - T4כאשר אי אפשר להוציא את הגידול בגלל חדירה נרחבת לעין ,לארובה ,למבנים של הגולגולת והפנים או למוח (תמונה )2C ההגדרות לקשרי לימפה אזוריים ולגרורות פשוטות יותר:
- Nקשרי לימפה אזוריים
- NXאי אפשר להעריך קשרי לימפה אזוריים - cN0אין גרורות לקשרי לימפה אזוריים בהתבסס על בדיקה קלינית או על הדמיה - pN0אין גרורות לקשרי לימפה אזוריים בהתבסס על ביופסיה של קשרי לימפה - N1יש גרורות לקשרי לימפה אזוריים
- Mגרורות
- M0אין גרורות מרוחקות - M1יש גרורות מרוחקות בהתבסס על המיון לפי TNMמחלקים את הגידולים לשלבים אנטומיים/פרוגנוסטיים כפי שמוצג בטבלה להלן: M
N
T
STAGE
M0
N0
Tis
0
M0
N0
T1
IA
M0
N0
T2a
IB
M0
N0
T2b
IC
M0
N0
T3a
II
M0
N0
T3b
IIIA
M0
N1
כל T
IIIB
M0
כל N
T4
IIIC
M1
כל N
כל T
IV
נוסף על כך ,המדריך כולל נתונים נוספים ,שמומלץ לאסוף על חולים עם קרצינומות של עפעפיים ,מכיוון שהם עשויים לשמש
כמדדים פרוגנוסטיים .נתונים אלו כוללים תוצאות של בדיקת ביופסיה של בלוטת זקיף ()Sentinel Lymph Node Biopsy אם בוצעה; רישום קשרי הלימפה שזוהו בבדיקה קלינית או בהדמיה או מיקום חדירה פרינואורלית; קיום נמק של הגידול; קיום פיזור פג'טואידי; סליידים של חתכים היסטולוגיים; תוצאות בדיקה ל HIV-כביטוי לאימונוסופרסיה; היסטוריה רפואית של השתלת איבר או לוקמיה כביטוי לאימונוסופרסיה; מידע על הקרנה לאזור הגידול; היסטוריה רפואית של שתי קרצינומות או יותר ,פרט לקרצינומה של העור; קיום סינדרום Muir-Torre וקיום קסרודרמה פיגמנטוזום. מידע שנדרש לצורך המיון לאחר הערכה פתולוגית של הגידול הוא עובי הגידול במילימטרים ,Clark's Level ,מידע על קיום חדירה פרינאורלית ,דרגה היסטולוגית וגודל קשר הלימפה עם הגרורה הגדולה ביותר. לצורך האחידות מציע המדריך גם חלוקה לארבע דרגות של מידת הדיפרנציאציה )G( Histologic Gradesול.Histopathologic Types- הדרגות של מידת הדיפרנציאציה הם: - GXאי אפשר להעריך את הדרגה Well Differentiated - G1 Moderately Differentiated - G2 Poorly Differentiated - G3 Undifferentiated - G4 המדריך מונה שמונה סוגים היסטולוגיים של קרצינומות ראשוניות של העפעפיים ,והם: )BCC( Basal Cell Carcinoma .1 Squamous Cell Carcinoma .2 Mucoepidermoid Carcinoma .3 Sebaceous Carcinoma .4 Primary Eccrine Adenocarcinoma .5 Primary Apocrine Adenocarcinoma .6 Adenoid Cystic Carcinoma .7 Merkel Cell Carcinoma .8 המדריך למיון גידולים של AJCCמקל על עבודת הקלינאי והחוקר האוספים את המידע באמצעות טופס איסוף מובנה
Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013 | www.medicalmedia.co.il
23
ה Cancer Staging-של הThe American Joint- )AJCC( Committee on Cancerומשמעותו לגידולי עפעפיים פרופ' מרדכי רוזנר
מכון העיניים ע"ש גולדשלגר ,המרכז הרפואי ע"ש שיבא ,תל השומר; הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר ,אוניברסיטת תל אביב
להבנת שלבי ההתפתחות של המחלה תפקיד חשוב ביותר במלחמה במחלות סרטניות .מיון המחלה לשלבים שונים של התבטאות הסרטן הוא הבסיס לחקר השינויים ולהבנת שכיחותו באוכלוסיות ,מידת התחלואה במופע הראשוני שלה ומידת ההשפעה של הטיפול .החלוקה לשלבים ,Staging ,היא הבסיס להגדרת אוכלוסיות המשתתפות במחקרים קליניים. המיון לשלבים מקנה לחולים בסרטן ולרופאיהם את אמות המידה (הקריטריונים) להגדרת הפרוגנוזה והסיכוי להתגבר על המחלה ולהגעה להחלטה על הגישה הטיפולית הטובה ביותר לכל מצב. התהליך של ליטוש הסטנדרטים כדי לקבל את מערכת החלוקה הטובה ביותר האפשרית ,הוא תהליך שאינו נגמר .הוועדה האמריקאית המשולבת בנושא סרטן ( The American Joint )Committee on Cancer - AJCCעובדת על נושא זה מאז הוקמה ב .1959-מערכת מיון-סיווג ( )Classificationזו מתבססת בעיקר על מידע אנטומי בנוגע למידות הגידול הראשוני ,על מידת פיזורו לבלוטות לימפה אזוריות ועל קיום או אי קיום גרורות מרוחקות .מיון כזה פותח לראשונה בשנות הארבעים של המאה שעברה על ידי Pierre Denoixמצרפת ,והתקבל על ידי האיחוד הבינלאומי לפיקוח על סרטן ( The International Union for )Cancer Control - UICCבשנות החמישים ,כאשר הוקמה הוועדה למיון לשלבים קליניים ולסטטיסטיקה יישומית .הAJCC- הוקם כדי להשלים עבודה זו .המדריך ( )Manualהראשון למיון סרטן של ה AJCC-פורסם ב .1977-משנות השמונים יש תיאום בין העבודה של ה UICC -ושל ה.AJCC - כל 8-6שנים יוצאת מהדורה מעודכנת של מדריך למיון סרטן ,והמהדורה האחרונה, השביעית ,פורסמה ב2010- כספר עבה (תמונה )1 וכפרסום אלקטרוני1. החלק העשירי של המדריך עוסק בגידולים עיניים, ,Ophthalmic Sitesואלה מחולקים לקרצינומה של תמונה :1המהדורה השביעית של העפעפיים ,לקרצינומה של המדריך למיון סרטן של AJCC 22
הלחמית ,למלנומה ממאירה של הלחמית ,למלנומה ממאירה של הדמית ,לרטינובלסטומה ,לקרצינומה של בלוטת הדמעות, לסרקומה של הארובה וללימפומה של טפולות העין. הגישה לקרצינומה של העפעפיים זהה לזו של גידולים אחרים :מיון על פי הגידול הראשוני Primary Tumor - ( ;)Tמיון על פי מעורבות של בלוטות הלימפה האזוריות - )N( Regional Lymph Nodesומיון של גרורות מרוחקות - .)M ( Distant Metastasisהצירוף של כל שלושת המיונים הללו בונה את החלוקה לשלבים אנטומיים/קבוצות פרוגנוסטיות ( .)Anatomic Stage/Prognostic Groupsכך לדוגמה גידול מקבוצה פרוגנוסטית ,0הוא גידול ממוקם ( ,)Carcinoma in Situ - Tis ללא הופעה בבלוטות לימפה אזוריות ( )N0וללא גרורות מרוחקות ( .)M0לעומת זאת ,גידול מקבוצה פרוגנוסטית ( IVהמתקדמת ביותר) יהיה גידול ראשוני בכל דרגה ( ,)Any Tעם התבטאות או חוסר התבטאות בכל דרגה בבלוטות לימפה אזוריות ()Any N ועם קיום של גרורות מרוחקות ( .)M1המיון כאמור מתבסס על הגידול הראשוני ( ,)Tעל קשרי הלימפה האזוריים ( )Nועל הגרורות המרוחקות ( ,)Mולכן שיטת מיון קרויה .TNM הגדרות ה TNM-לקרצינומות של העפעפיים הן כלהלן:
- Tגידול ראשוני - TXאין אפשרות להעריך גידול ראשוני (משמש יותר במחקר מאשר בקליניקה) - T0אין עדות לגידול ראשוני - Tisמצב של Carcinoma in Situ - T1גידול ראשוני שבציר הארוך ביותר שלו הוא 5מ"מ או פחות (תמונה )2A - T2aגידול שהציר הארוך ביותר שלו הוא יותר מ 5-מ"מ ולא יותר מ 10-מ"מ או כל גידול החודר לטרסוס או לשפת העפעף (תמונה )2B - T2bגידול שהציר הארוך ביותר שלו הוא יותר מ 10-מ"מ אך לא יותר מ 20-מ"מ או כל גידול המערב את כל עובי העפעף - T3aגידול שהציר הארוך ביותר שלו הוא יותר מ 20-מ"מ או כל גידול החודר למבנים סמוכים של העין או הארובה ,וכן כל גידול עם חדירה פרינורונלית
עדכונים בהמטו-אונקולוגיה | מס‘ | 8דצמבר www.medicalmedia.co.il | 2013
קווים מנחים למניעה ולטיפול- נויטרופניה כתוצאה מכימותרפיה וסיבוכיה בחולים עם גידולים ממאירים מוצקים
סיכום והמלצות וכרוכה,נויטרופניה היא תופעת לוואי שכיחה של כימותרפיה אפשר להפחית את חומרת הנויטרופניה.בתחלואה ובתמותה וסיבוכיה באמצעות טיפול מונע בגורמי צמיחה של השורה הלבנה .)GCSFs( ,ממ"ק מהווה מצב חירום/500-מצב של נויטרופניה מתחת ל והתחלה,המחייב הערכה מידית במסגרת מרכז רפואי מיומן גם אם אין עדות קלינית או,מידית של טיפול אנטיביוטי אמפירי .מעבדתית לתהליך זיהומי הטיפול האמפירי הראשוני כולל במרבית המקרים תרופה ,Piperacillin/Tazobactam למשל,אנטיביוטית אחת רחבת טווח בקבוצה סלקטיבית של.הניתנת לתוך הווריד ובמסגרת אשפוז חולים בעלי סיכון נמוך לפתח סיבוכים קשים של נ"ח אפשר לתת Amoxicillin /- וCiprofloxacin הכולל,טיפול ראשוני פומי אפשר להמשיך בטיפול הזה באופן אמבולטורי.Clavulanic Acid בחלק מחולים אלה לאחר תקופה של השגחה במסגרת בית . ובתנאי שקיימת תשתית מתאימה להמשך המעקב,החולים לאחר תחילת הטיפול האנטיביוטי יש לבצע מעקב קפדני ולשקול .לשנות את הטיפול הראשוני בהתאם לתגובה ולמהלך כאשר לא נמצאת עדות קלינית,משך הטיפול האנטיביוטי האמפירי תלוי בירידת החום ובהתאוששות,או מעבדתית לתהליך זיהומי .ממ"ק/500-ספירת הדם למספר נויטרופילים גבוה מ רצוי שבכל מרכז המטפל בחולי סרטן יהיו נהלים ברורים וכתובים לטיפול בנ"ח לאחר כימותרפיה המבוססים על נתונים .אפידמיולוגיים מקומיים
.במקרים פרטניים ובהתייעצות עם מומחה למחלות זיהומיות בחולים שקיימת אצלם עדות קלינית או מיקרוביולוגית לתהליך משך הטיפול תלוי בגורם המזהם ובאתר המחלה,זיהומי יש להמשיך בטיפול לפחות עד שמספר הנויטרופילים.הזיהומית אם קיימת התוויה,ממ"ק או למשך זמן רב יותר/500 עולה מעל 16.קלינית
בחולה עם נ"חGCSFs-טיפול ב בחולה עם נ"ח שקיבל טיפול מניעתי ראשוני או שניוני יש להמשיך בטיפול היומי עם, כמקובלFilgrastim -ב עד שמספר הנויטרופילים בדם ההיקפי יעלה מעלFilgrastim אין מקום,Pegfilgrastim- אם החולה טופל ב.ממ"ק/1,500 18. בזמן אירוע של נ"חGCSFs-להמשך טיפול ב כלומר החל,GCSFs-במצבים שבהם לא ניתן טיפול מניעתי ב אין הוכחה ברורה לכך,מיום עד ארבעה ימים מסיום הטיפול . בזמן אירוע של נ"חGCSFs-שישנה תועלת בהתחלת הטיפול ב שכללו למעלה, מחקרים מבוקרים13 אנליזה שהקיפה-במטה בזמןGCSFs נמצאה תועלת גבולית למתן, חולים1,500-מ קיצר מעט את משךGCSFs מתן.נ"ח בלי שניתן טיפול מונע האשפוז ואת זמן ההתאוששות של הספירה הלבנה והפחית בהשוואה,באופן גבולי את שיעור התמותה מתהליך זיהומי לכן28.)p=0.05 ;HR=0.51 ,5.7%- בהשוואה ל3.1%( לפלסבו לא יינתן, בזמן נ"ח בלי שניתן טיפול מונעGCSFs -טיפול ב אלא רק בחולים עם דרגת סיכון גבוהה לפתח,באופן שגרתי מצב,65 גורמים אלה כוללים גיל מעל18.סיבוכים קשים בשל נ"ח ונתונים, דלקת ריאות ועוד, נויטרופניה קשה וממושכת,ספטי 18.לשיקול דעת אינדיבידואלי
References 1. Bodey GP, Buckley M, Sathe YS, et al. Quantitative relationship between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med. 1966;64:328-340 2. NCCN clinical practice guidelines. Prevention and treatment of cancerrelated infections. Version 1. 2013. http://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/pdf/vte.pdf 3. Rubin M, Hathorn JW, Pizzo PA. Controversies in the management of febrile neutropenic cancer patients. Cancer Invest. 1988;6:167-84
4. Dale DC. Colony-stimulating factors for the management of neutropenia in cancer patients. Drugs. 2002;62(1):1-15 5. Lyman GH, Kuderer NM. Epidemiology of febrile neutropenia comprehensive review. Support Cancer Therapy. 2003;1:23-35
6. Donowitz GR, Harman C, Pope T, Stewart FM. The role of chest roentgenogram in febrile neutropenic patients. Arch Int Med. 1991;151:701-4 7. DiNubile MJ. Fever and neutropenia: still a challenge. Contemp Intern Med. 1995;7:35-7
8. de Naurois J, Novitzky-Basso I, Gill MJ, et al. Management of febrile neutropenia: ESMO clinical practice guidelines. Ann Oncol. 2010;21(5):v252-v256 9. Schimpff SC. Empiric antibiotic therapy for granulocytopenic cancer patients. Am J Med. 1986;80:13-20
10. Flowers CR, Seidenfeld J, Bow EJ, et al. Antimicrobial prophylaxis and outpatient management of fever and neutropenia in adults treated for malignancy: american society of clinical oncology clinical practice guidelines. J Clin Oncol. 2013;31:794-810 11. Feld R. Bloodstream infections in cancer patients with febrile neutropenia. Int J Antimicrobial Agents. 2008;32S:S30-S33 12. Paul M, Gafter-Gvili A, Leibovici, et al. The epidemiology of bacteremia with febrile neutropenia: experience from a single center, 1988-2004. Isr Med Assoc J. 2007;9:424-9 13. Fortner BV, Schwartzberg L, Tauer K, et al. Impact of chemotherapyinduced neutropenia on quality of life: a prospective pilot Investigation. Support Care Cancer. 2005;13:522-528 14. Pizzo PA. Management of fever in patients with cancer and treatmentinduced neutropenia. N Engl J Med. 1993;328:1323-1332 15. Klastersky J, Ameye L, Maertens J, et al. Bacteraemia in febrile neutropenic cancer patients. Int J Antimicrobial Agents. 2007;30S:S51-S59 16. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of America. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:e56-e93
www.medicalmedia.co.il באתר מדיקל מדיהReferences-רשימת ה
21
Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013 | www.medicalmedia.co.il
נויטרופניה כתוצאה מכימותרפיה וסיבוכיה בחולים עם גידולים ממאירים מוצקים -קווים מנחים למניעה ולטיפול
טיפול אנטיביוטי פומי אמפירי בחולים עם דרגת סיכון נמוכה: במחקרים אקראיים מבוקרים הוכח שטיפול אנטיביוטי בנ"ח הוא יעיל ובטוח ,אם הוא ניתן בחולים עם דרגת סיכון נמוכה ומתבצע על ידי צוות מיומן ובתנאים מתאימים 23.יש לשקול טיפול אנטיביוטי פומי בחולים עם דרגת סיכון נמוכה ,כפי שהוגדרה בסעיף הקודם ,שאינם סובלים מבחילה/הקאה ,מהפרעות בבליעה או משלשול. הטיפול המומלץ במצב זה הוא טיפול משולב של 500 Amoxicillin / Clavulanate POמ"ג 3פעמים ביום (או 875מ"ג פעמיים ביום) ו 500 Ciprofloxacin PO-מ"ג 3 פעמים ביום .בחולים עם רגישות לפניצילין אפשר לתת שילוב של Ciprofloxacinו10,8,2.Clindamycin- במחקר פרוספקטיבי מבוקר של קבוצת ה EORTC -נמצא כי טיפול בחולים עם נ"ח בדרגת סיכון נמוכה באמצעות ,Moxifloxacinתרופה מקבוצת הקווינולונים ,הניתנת במנה פומית פעם ביום ,יעיל כמו משלב פומי של Ciprofloxacin ו 24 .Amoxicillin /Clavulanic Acid -עם זאת ,השילוב של Amoxicillin/Clavulanateו Ciprofloxacin -נחשב כטיפול הבחירה הפומי בקבוצת חולים זו2. בעוד שקיימת הסכמה על יעילות ובטיחות טיפול אנטיביוטי פומי בחולים עם נ"ח בדרגת סיכון נמוכה ,אין קריטריונים ברורים מתי אפשר לשחרר את החולה להמשך טיפול אנטיביוטי במסגרת אמבולטורית .על פי המלצות ה 8ESMO -אפשר לשחרר את החולה לביתו בתום לפחות 24שעות מתחילת הטיפול האנטיביוטי ,ובתנאי שמצבו יציב וחום גופו ירד .המלצות ה 2NCCN -הן לשחרר את החולה לאחר השגחה של 12-2 שעות ,זאת כדי לוודא שאמנם החולה נשאר בדרגת סיכון נמוכה וכדי לקבל רושם ראשוני כיצד הוא מגיב לטיפול .מומלץ לשחרר את החולה לביתו רק אם קיימת היענות מתאימה של החולה ותשתית מתאימה למעקב קפדני ,כולל מעקב טלפוני 2.המלצות ה ASCO-הן להשגיח על החולה לפחות 4שעות לאחר תחילת הטיפול האנטיביוטי לפני שמשחררים אותו לביתו10. טיפול אנטיביוטי אמפירי בחולים עם דרגת סיכון גבוהה: כאשר החולה אינו נמצא בקבוצת הסיכון הנמוכה לפתח סיבוכים קשים בעקבות נ"ח ,מומלץ לתת טיפול תוך-ורידי רחב טווח במסגרת אשפוז .מקובל לטפל בתרופה בודדת כגון Meropenem ,Ceftazidime ,Piperacillin/Tazobactamאו 2.Imipenem טיפול אנטיביוטי תוך-ורידי בתשלובת של תרופות אינו מקובל כשגרה ,וניתן רק במקרים מורכבים (כפי שיפורט בהמשך) או כאשר אין תגובה למונותרפיה16,8,2. במרכז שכותבי סקירה זו עובדים בו מקובל לתת כבררת מחדל IV Piperacillin/Tazobactam 4.5גר' 3פעמים ביום ,ואם קיימת רגישות לפניצילין לתת IV Ceftazidime 2גר' 3פעמים ביום. עם זאת ,ישנם מצבים מורכבים שבהם יש לתת מלכתחילה כיסוי אנטיביוטי רחב יותר עם תרופה נוספת .דוגמאות לכך :תוספת ונקומיצין ,כאשר קיים חשד לזיהום הקשור לצנתר תוך-ורידי מרכזי או כאשר יש מצב המודינמי לא יציב עם ירידה בלחץ הדם;16 תוספת ,Metronidazoleכאשר יש שלשול שיש חשד שנגרם 20
מ Clostridium Diefficile-או במצבים של זיהום תוך-בטני או אגני; תוספת Cephtazidimeכאשר הבטא-לקטם אינו מכסה חיידקים אנאירוביים ותוספת של טיפול אנטי-פטרייתי ,כאשר קיים חשד לזיהום בקנדידה8. במקרים מורכבים מומלץ שהטיפול יינתן תוך התייעצות עם מומחה למחלות זיהומיות. בכל מרכז רפואי יש לקבוע מדיניות שתיקח בחשבון גם את האפידמיולוגיה המקומית של חיידקים עמידים.
מעקב ושינוי הטיפול האנטיביוטי הראשוני בחולה עם נ"ח המקבל טיפול אנטיביוטי אמפירי ,יש לבצע מעקב יומיומי קפדני עד השגת תגובה קלינית וירידה של החום .זמן זה נע בדרך כלל בין יומיים לשבעה (החציון הוא חמישה ימים)25. מצבים המצריכים שינוי של הטיפול הראשוני כוללים: #כאשר הגורם לזיהום ידוע ,יש להחליף את הטיפול לטיפול אנטיביוטי ספציפי .עם זאת ,מקובל להמשיך כיסוי רחב טווח כנגד חיידקים גרם שליליים וכנגד פסוידומונס ,גם כאשר מתועד פתוגן רגיש #כאשר חולה אינו מגיב באופן קליני או שמצבו ההמודינמי מידרדר ,יש לתת כיסוי אנטיביוטי רחב יותר #כאשר מצבו הכללי של החולה יציב ואפשר להגדירו כבעל סיכון נמוך ,אפשר לעבור מטיפול תוך-ורידי לטיפול פומי16. תוספת אמפירית של ונקומיצין עקב חום מתמשך אינה מומלצת עוד ,מאחר ומחקרים לא הדגימו יתרון לכך 26.ונקומיצין שמורה למצבים המוגדרים לעיל בטיפול האמפירי או לזיהום מתועד שלטיפול בו נדרשת תרופה זאת .בנסיבות האפידמיולוגיות בארץ, עם ריבוי חיידקים גרם שליליים עמידים נרכשים בבתי חולים, יש להקפיד על מתן כיסוי רחב טווח כנגד חיידקים גרם שליליים במקרים של חום מתמשך ,בהתאם לאפידמיולוגיה המקומית ובהתאם לחומרת מצבו של החולה27. מומלץ שהחלטות על שינוי הטיפול ייעשו בתיאום עם מומחה למחלות זיהומיות.
משך הטיפול האנטיביוטי כאשר לא נמצאה סיבה זיהומית לחום ,יש להמשיך בטיפול לפחות עד שמספר הנויטרופילים בדם ההיקפי עולה דרישה נוספת על פי המלצות ה 8ESMO-היא שהחולה יהיה חופשי מחום במשך 48שעות ותרביות הדם תהיינה שליליות. על פי המלצות ה 16IDSA-אם ניתן טיפול מספק והספירה לא השתפרה ,אפשר לשקול להמשיך טיפול פומי בתרופה מקבוצת הפלואורוקווילונים עד התאוששות מח העצם. השיעור הגבוה של הימצאות חיידקים עמידים ביחידות אונקולוגיות הוביל לשינוי מחשבתי ,ולפיו בחולים שמצבם הקליני יציב ולא תועד אצלם זיהום קליני או מעבדתי ,אפשר להפסיק טיפול אנטיביוטי גם תוך כדי נויטרופניה .עם זאת ,טרם בוצעו מחקרים אקראיים מבוקרים שיוכיחו גישה זאת ,והחלטה על הפסקת טיפול אנטיביוטי לפני התאוששות הנויטרופניה צריכה להיעשות
עדכונים בהמטו-אונקולוגיה | מס‘ | 8דצמבר www.medicalmedia.co.il | 2013
ל/500-ממ"ק16,8.
נויטרופניה כתוצאה מכימותרפיה וסיבוכיה בחולים עם גידולים ממאירים מוצקים -קווים מנחים למניעה ולטיפול
פרוספקטיביים מבוקרים ובמטה-אנליזות הוכח כי אפשר להפחית את השיעור של התפתחות נ"ח משנית לכימותרפיה בכ50%- באמצעות מתן טיפול מונע ראשוני ב 17.GCSFs-נוסף על כן, הוכח גם שטיפול מונע ראשוני ב GCSFs-מפחית את שיעור התמותה מזיהומים כתוצאה מנויטרופניה משנית לכימותרפיה17. ההתוויות העיקריות למתן GCSFsלמניעה ראשונית (Primary )Prophylaxisמפורטות בהמלצות של ה 18 ,NCCN -של ה 19ESMO-ושל ה 20,ASCO-וכוללות מצבים שבהם הטיפול הכימותרפי צפוי לגרום לנ"ח בסבירות של 20%ומעלה ומצבים שבהם הסיכון לנ"ח נמוך יותר ,סביב ,20%-10%אך קיימים גורמי סיכון של החולה כמו גיל מבוגר ומחלות רקע קשות 20-18.במקרים כאלה יופעל שיקול דעת אינדיבידואלי ,אם לתת טיפול מונע בגורמי צמיחה של השורה הלבנה. הטיפול ב GCSFs -נעשה על פי החלטת האונקולוג המטפל ומתחיל 24-72שעות לאחר סיום הכימותרפיה .גם מתן כעבור ארבעה ימים לאחר סיום הטיפול סביר 18 .כאשר הGCSF - הוא ,)Pegfilgrasim ( Neulastimניתנת מנה אחת בלבד של 6מ"ג בהזרקה תת-עורית .מנה בודדת זו מספיקה למשך כל המחזור של הסדרה הטיפולית .כאשר ה GCSF -הוא ,)Tevagrastim ,Neupogen( Filgrastimניתנות מנות יומיות של 300מק"ג או 480מק"ג (בהתאם למשקל החולה) בהזרקה תת-עורית ,עד שמספר הנויטרופילים בדם ההיקפי מגיע ליותר מ/1,500-ממ"ק ,לאחר השפל הצפוי 18 ,שבמרבית המקרים קורה כעשרה ימים לאחר סיום הכימותרפיה .חשוב להדגיש כי העלייה התלולה במספר הכדוריות הלבנות והנויטרופילים, הנצפית במרבית המקרים בגורמי הצמיחה של השורה הלבנה זמן קצר לאחר תחילת הטיפול ,אינה מהווה סיבה להפסקת ה ,Filgrastim-אם היא קורית לפני מועד השפל הצפוי. טיפול מניעתי שניוני בגורמי צמיחה של השורה הלבנה ( )Secondary Prophylaxisניתן לחולים שבסדרה קודמת של כימותרפיה פיתחו נ"ח ,כדי להפחית את הסיכון לאירוע חוזר של נ"ח או כדי שאפשר יהיה לתת את הסדרה הבאה ללא הפחתה משמעותית במנת התרופות הציטוטוקסיות ,וכך לא לפגוע ביעילות הטיפול .צורת המתן של הטיפול המונע השניוני זהה לצורת המתן של הטיפול המונע הראשוני20-18. מצב של נויטרופניה ללא חום :ככלל מתן טיפול אנטיביוטי מונע אינו מקובל בחולים עם גידולים מוצקים ועם נויטרופניה ללא חום .למידע נוסף על מתן טיפול אנטיביוטי מונע בנויטרופניה מופנה הקורא להנחיות ה 2.NCCN-יש להדגיש גם כי לא הוכחה היעילות של מתן GCSFsבמצב זה. הדרכה :לאחר טיפול כימותרפי יש לתת הדרכה מתאימה למטופל ולרופא המטפל מחוץ לבית החולים כיצד לנהוג במקרה שמתפתחת נויטרופניה .יש להדגיש כי במקרה של נויטרופניה ללא חום או תסמינים של תהליך זיהומי יש להישאר בבידוד יחסי ולא להגיע לבית החולים .אולם אם הנויטרופניה מלווה בחום ,יש לפנות בדחיפות לבית החולים.
הערכה ראשונית של חולה עם נ"ח לאחר כימותרפיה הערכה ראשונית של חולה עם נ"ח לאחר כימותרפיה תיעשה במרכז רפואי מיומן .הערכה זו תכלול את הבדיקות הבאות: #בדיקה גופנית ואנמנזה :יש לשים דגש על היבטים זיהומיים, כולל תהליך זיהומי בעבר וטיפול אנטיביוטי קודם .בבדיקה יש לשים לב לסימני זיהום סביב צנתר מרכזי ,למוקוזיטיס של הפה ולתהליך זיהומי פרי-אנלי ,מבלי לבצע בדיקה רקטלית. #בדיקות מעבדה והדמיה :בכל החולים יש לבצע ספירת דם מלאה ופרופיל ביוכימי ,כולל תפקודי כבד וכליה ואלקטרוליטים ,ולקחת לפחות שתי תרביות דם הן מווריד היקפי והן מצנתר ורידי מרכזי ,אם קיים 16.יש לקחת תרביות ומשטחים מאתרים החשודים כקשורים לתהליך זיהומי ,כולל בדיקת צואה ל Clostridium Diefficile -בחולה משלשל ולבצע צילום חזה ,אם ישנם סימפטומים נשימתיים16. #הערכת דרגת הסיכון לפתח סיבוכים חמורים במהלך הנויטרופניה :תיעשה כדי להחליט על צורת הטיפול וכדי לשקול טיפול אנטיביוטי פומי ,ותפורט בהמשך.
טיפול אנטיביוטי אמפירי ראשוני כפי שצוין לעיל ,חום עשוי להיות העדות היחידה לתהליך זיהומי בחולה עם נ"ח .לכן יש להתחיל בטיפול האנטיביוטי מיד לאחר לקיחת תרביות הדם ,ואין לדחותו עד לאחר תום בירור סיבת החום .עד שנות השמונים היה מקובל כי כל חולה עם נ"ח לאחר כימותרפיה יקבל טיפול אנטיביוטי אמפירי רחב טווח תוך-ורידי במסגרת האשפוז 21.ההבנה כי בחלק מהחולים עם גידולים מוצקים ונ"ח כתוצאה מכימותרפיה קיימת דרגת סיכון נמוכה לפתח סיבוכים קשים בעקבות נ"ח ,הובילה למסקנה כי בחולים מסוימים אפשר להסתפק בטיפול אנטיביוטי פומי ,ואפילו אמבולטורי. הערכת דרגת הסיכון :כדי להעריך את דרגת הסיכון של החולה לפתח סיבוכים קשים כתוצאה מנ"ח ,אפשר להשתמש בסולם ההערכה של 22,MASCCולפיו ניתן ניקוד לפי הגורמים הפרוגנוסטיים הטובים הבאים :מצב אמבולטורי ,גיל נמוך מ60- והיעדר ירידה בלחץ הדם ,מצב של צחיחות ,מחלת ריאות חסימתית כרונית ,תסמינים קשים של המחלה וזיהום פטרייתי קודם .הניקוד המרבי הוא .26חולים עם ניקוד מ 21-ומעלה נחשבים בדרגת סיכון נמוכה 22 .בפועל לא מתבצעת הערכה פורמאלית על פי הקריטריונים הללו ,ומקובל לראות כגורמי סיכון גם מצבים שאינם כלולים בקריטריונים של ,MASCCכמו נויטרופניה מתחת ל100- ממ"ק הצפויה להימשך שבעה ימים ומעלה 2ומצבים נוספים המהווים הוראת נגד להתחלת טיפול במסגרת אמבולטורית ,גם אם החולה עם ניקוד של 21ומעלה על פי סולם .MASCCמצבים אלה מפורטים בטבלה מספר 4של המלצות 10.ASCOגם קבוצת ה NCCN -מפרטת קריטריונים שלפיהם החולה בדרגת סיכון גבוהה גם אם דרגת ה MASCC-היא מעל 2.21ככלל ,חולים בעלי סיכון נמוך הם אלה שמצבם הכללי טוב באופן יחסי ויציב ,אין להם מחלות רקע משמעותיות ,הנויטרופניה אצלם גבוהה מ100- ממ"ק ואין מקור ברור לזיהום.
Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013 | www.medicalmedia.co.il
19
נויטרופניה כתוצאה מכימותרפיה וסיבוכיה בחולים עם גידולים ממאירים מוצקים -קווים מנחים למניעה ולטיפול פרופ' נסים פרופ' מיכל
חיים1 פאול2
1המערך האונקולוגי ,הקריה לבריאות האדם רמב"ם; הפקולטה לרפואה ע"ש ברוך ורות רפפורט ,חיפה 2היחידה למחלות זיהומיות ,הקריה לבריאות האדם רמב"ם; הפקולטה לרפואה ע"ש ברוך ורות רפפורט ,חיפה
הקדמה נויטרופניה היא תופעת הלוואי מגבילת המינון (Dose Limiting )Toxicityהעיקרית בכימותרפיה ,ואחת הסיבות העיקריות לשכיחות הגבוהה של תהליכים זיהומיים בחולי סרטן .על הקשר בין נויטרופניה לתהליכים זיהומיים דווח כבר בשנות השישים המוקדמות 1.הסיכון להתפתחות תהליך זיהומי גובר כאשר מספר הנויטרופילים בדם ההיקפי יורד מתחת ל/500-ממ"ק ותלוי בחומרת הנויטרופניה ובמשך שלה 1.הסיכון גבוה במיוחד כאשר מספר הנויטרופילים קטן מ/100-ממ"ק 2 .הוכח גם כי שיעור התגובה לטיפול אנטיביוטי פוחת ככל שמשך הנויטרופניה מתארך3. על פי אחת ההגדרות המקובלות מצב של נויטרופניה המלווה בחום ( ,Neutropenic Feverלהלן נ"ח) קיים כאשר מספר הנויטרופילים בדם ההיקפי יורד מתחת ל/500-ממ"ק או צפוי לרדת מתחת לערך זה וישנה מדידה פומית של חום מעל 38.3°C או שתי מדידות או יותר של חום מעל 38.0 °Cבמשך שעה2 . בסקר רטרוספקטיבי נמצא כי 40%-25%מכלל החולים שטופלו עם משלבים כימותרפיים מקובלים פיתחו נ"ח 4.הסיכון לפתח נ"ח משנית לכימותרפיה תלוי בסוג הטיפול הכימותרפי ,וגבוה יותר בפרוטוקולים טיפוליים הניתנים בצורה אינטנסיבית במטרה להשיג ריפוי .סיכון זה גם גבוה יותר בסדרה הטיפולית הראשונה ובחולים בגיל מבוגר או עם מחלות רקע משמעותיות5. מצב של נויטרופניה עלול לטשטש סימנים וסימפטומים הקשורים לתהליך הזיהומי כמו ממצאים רדיולוגיים בצילום חזה בחולה עם דלקת ריאות 6.לכן חום עשוי להיות העדות היחידה לקיומו של מצב זיהומי בחולה נויטרופני .מניחים שבכ 60%-50%-מכלל המקרים עם נ"ח לאחר כימותרפיה קיים תהליך זיהומי מוכח או סמוי 7.אתרי הזיהום העיקריים הם לאורך מערכת העיכול (חלל הפה והלוע ,הוושט ,המעי הדק והמעי הגס והחלחולת) ,מערות האף ,הריאות ועור2. זיהוי של חיידק בתרבית הדם בחולים עם נ"ח קורה רק ב 7%-עד 31%מהמקרים 8.הוא גבוה יותר בסדרות שבהן לא ניתן טיפול אנטיביוטי או כאשר קיים צנתר ורידי מרכזי .בקטרמיה מוכחת בכ 20%-10%-מהחולים עם נויטרופניה של פחות מ100 - ממ"ק המלווה בחום9. במהלך השנים חלו שינויים באפידמיולוגיה של החיידקים הגורמים לבקטרמיה בקרב חולים עם נ"ח .על פי הדיווחים הראשונים נגרמו מרבית הזיהומים ממתגים גרם שליליים ,אך החל משנות השמונים 18
התהפכה המגמה בעולם ,ומרבית הזיהומים היו קשורים לקוקים גרם חיוביים 10,8 .בשנים האחרונות שוב מסתמנת נטייה לכך שהסוג השולט של חיידקים במקרי בקטרמיה על רקע נ"ח הם חיידקים גרם שליליים 11.בעולם קיימת גם מגמת עלייה בזיהומים הנגרמים מחיידקים גרם חיוביים עמידים כגון Enterococcus עמיד לוונקומיצין ( )VREו Staphylococus-עמיד למתיצילין ( 10,8.)MRSAבארץ שולטים חיידקים גרם שליליים ,וביניהם עולה שכיחות החיידקים המייצרים Extended-Spectrum Beta- )ESBL( Lactamaseוקרבפנמזות12. נ"ח כתוצאה מכימותרפיה כרוכה בתחלואה ,בתמותה ובפגיעה באיכות החיים ,ולעתים קרובות מצריכה דחייה של הטיפול והפחתה במינון התרופות הציטוטוקסיות 13,8.ההבנה כי בחולה עם נ"ח לאחר כימותרפיה יש להתחיל בטיפול אנטיביוטי אמפירי ,מבלי לחכות לתוצאות הבדיקות המיקרוביולוגיות ,החלה בסוף שנות השישים ובתחילת שנות השבעים ,והביאה לירידה בתמותה14 . כיום שיעור התמותה בחולים עם גידולים מוצקים המפתחים נ"ח משנית לכימותרפיה ,נע בין 1%ל ,11%-עם ממוצע של כ8,5%- ותלוי בדרגת הסיכון .שיעור התמותה גבוה יותר בחולים עם בקטרמיה מוכחת 14,ודווח על שיעור תמותה גבוה יותר בבקטרמיה גרם שלילית מאשר בבקטרמיה גרם חיובית ( 18%לעומת 15.)5% חולים בגיל מבוגר נמצאים בסיכון מוגבר הן להתפתחות נ"ח כתוצאה מכימותרפיה והן לתמותה כתוצאה מסיבוך זה8. כיוון שנ"ח היא מצב חירום באונקולוגיה ,חשוב שבכל מרכז רפואי המטפל בחולי סרטן יהיו נהלים ברורים ,ורצוי גם כתובים ,כיצד לטפל בסיבוך הזה של הכימותרפיה. הסקירה הנוכחית תעסוק בחולים עם גידולים סרטניים מוצקים ,שהם על פי רוב בעלי סיכון נמוך יותר ,בהשוואה לחולים עם ממאירויות המטולוגיות ו/או אחרי השתלות מח עצם .הסקירה תסתמך בעיקר על קווים מנחים הקיימים בספרות ,וכוללים המלצות של ה2,)NCCN( National Comprehensive Cancer Network- של ה8,)ESMO( European Society of Medical Oncology- של ה10(ASCO) American Society of Clinical Oncology- ושל ה16.)IDSA( Infectious Diseases Society of America-
מניעה והדרכה טיפול מונע בגורמי צמיחה של השורה הלבנה (Granulocyte :)GCSFs - Colony Stimulating Factorsבמחקרים
עדכונים בהמטו-אונקולוגיה | מס‘ | 8דצמבר www.medicalmedia.co.il | 2013
BRCA-סרטן לבלב בנשאי מוטציה ב
.BRCA שונות בקרב חולי סרטן לבלב נשאי מוטציית הוצגה עבודה,2013 האחרון שנערך בשיקגו במאיASCO בכנס )Olaparib( PARP ראשונית שנעשה בה שימוש בטיפול במעכבי 32. עם סרטן שאינו שד או שחלהBRCA בקרב נשאי מוטציית עבודה זו הראתה תגובה קלינית משמעותית לטיפול זה בקרב .קבוצת חולים עם סרטן ערמונית או סרטן לבלב
סיכום BRCA המשך האפיון של תת קבוצות נשאיות מוטציה גנטית בגן
עשוי לשפוך אור ולסייע בהבנת הפתוגנזה והפרוגנזה של סוגי ולסייע בהתווית, מלבד סרטן שד וסרטן שחלה,סרטן נוספים .טיפולים עתידיים ייחודיים לתת הקבוצות הללו
במחקר שנערך בשיתוף פעולה בין מרכז הסרטן בבית החולים בית החולים רמב"ם ובית החולים פרינסס מרגרט בטורונטו,שיבא נבחנה הפרוגנוזה והתגובה לטיפול בפלטינום בקרב קבוצה,קנדה 31 .BRCA גדולה יותר של חולי סרטן הלבלב נשאי מוטציה במחקר נסקרו חולים שאובחנו כלוקים בסרטן לבלב בין השנים מתוכם, חולים נשאים של מוטציות71 וזוהו,2012- ל1994 נשא1- וBRCA2 של49 ,BRCA1 נשאים של מוטציות21 (טווח60.8 הגיל הממוצע של החולים היה.של שתי המוטציות 84%- ל. יהודים73% , מעשנים24% , היו זכרים58% ,)83-33 היסטוריה33%- ול,הייתה היסטוריה משפחתית של סרטן כלשהו טיפול בפלטינום לא הניב תוצאות.משפחתית של סרטן לבלב שונות במובהק לעומת טיפול בתרופות אחרות בקרב קבוצת החוקרים הסיקו כי הפרוגנוזה ותוצאות הטיפול אינן.חולים זו
References 1. Shah MA, Kurtz RC. Upper gastrointestinal cancer predisposition syndromes. Hematol Oncol Clin North Am. 2010;24:815-35 2. Easton DF, Matthews FE, Ford D, et al. Cancer mortality in relatives of women with ovarian cancer: the OPCS Study. Office of Population Censuses and Surveys. Int J Cancer. 1996;65:284-94 3. Lal G, Liu G, Schmocker B, et al. Inherited predisposition to pancreatic adenocarcinoma: role of family history and germ-line p16, BRCA1, and BRCA2 mutations. Cancer Res. 2000;60:409-16 4. Hahn SA, Greenhalf B, Ellis I, et al. BRCA2 germline mutations in familial pancreatic carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2003;95:214-21 5. Friedenson B. BRCA1 and BRCA2 pathways and the risk of cancers other than breast or ovarian. MedGenMed. 2005;7:60 6. King MC, Marks JH, Mandell JB. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science. 2003;302:643-6 7. Giusti RM, Rutter JL, Duray PH, et al. A twofold increase in BRCA mutation related prostate cancer among Ashkenazi Israelis is not associated with distinctive histopathology. J Med Genet. 2003;40:787-92 8. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. The Breast Cancer Linkage Consortium. J Natl Cancer Inst. 1999;91:1310-6 9. Iqbal J, Ragone A, Lubinski J, et al. The incidence of pancreatic cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Br J Cancer. 2012;107:2005-9 10. Oddoux C, Struewing JP, Clayton CM, et al. The carrier frequency of the BRCA2 6174delT mutation among Ashkenazi Jewish individuals is approximately 1%. Nat Genet. 1996;14:188-90 11. Roa BB, Boyd AA, Volcik K, et al. Ashkenazi Jewish population frequencies for common mutations in BRCA1 and BRCA2. Nat Genet. 1996;14:185-7 12. Figer A, Irmin L, Geva R, et al. The rate of the 6174delT founder Jewish mutation in BRCA2 in patients with non-colonic gastrointestinal tract tumours in Israel. Br J Cancer. 2001;84:478-81 13. Ferrone CR, Levine DA, Tang LH, et al. BRCA germline mutations in Jewish patients with pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2009;27:433-8 14. Ozcelik H, Schmocker B, Di Nicola N, et al. Germline BRCA2 6174delT mutations in Ashkenazi Jewish pancreatic cancer patients. Nat Genet. 1997;16:17-8 15. Murphy KM, Brune KA, Griffin C, et al. Evaluation of candidate genes MAP2K4, MADH4, ACVR1B, and BRCA2 in familial pancreatic cancer: deleterious BRCA2 mutations in 17%. Cancer Res. 2002;62:3789-93 16. Couch FJ, Johnson MR, Rabe KG, et al. The prevalence of BRCA2 mutations in familial pancreatic cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007;16:342-6 17. Venkitaraman AR. Cancer susceptibility and the functions of BRCA1 and BRCA2. Cell. 2002;108:171-82 18. Tutt A, Ashworth A. The relationship between the roles of BRCA genes in DNA repair and cancer predisposition. Trends Mol Med. 2002;8:571-6
17
19. Bryant HE, Schultz N, Thomas HD, et al. Specific killing of BRCA2deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase. Nature. 2005;434:913-7 20. van der Heijden MS, Brody JR, Dezentje DA, et al. In vivo therapeutic responses contingent on Fanconi anemia/BRCA2 status of the tumor. Clin Cancer Res. 2005;11:7508-15 21. Farmer H, McCabe N, Lord CJ, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature. 2005;434:917-21 22. Tutt AN, Lord CJ, McCabe N, et al. Exploiting the DNA repair defect in BRCA mutant cells in the design of new therapeutic strategies for cancer. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2005;70:139-48 23. Cass I, Baldwin RL, Varkey T, et al. Improved survival in women with BRCA-associated ovarian carcinoma. Cancer. 2003;97:2187-95 24. Chetrit A, Hirsh-Yechezkel G, Ben-David Y, et al. Effect of BRCA1/2 mutations on long-term survival of patients with invasive ovarian cancer: the national Israeli study of ovarian cancer. J Clin Oncol. 2008;26:20-5 25. Tan DS, Rothermundt C, Thomas K, et al. "BRCAness" syndrome in ovarian cancer: a case-control study describing the clinical features and outcome of patients with epithelial ovarian cancer associated with BRCA1 and BRCA2 mutations. J Clin Oncol. 2008;26:5530-6 26. Vencken PM, Kriege M, Hoogwerf D, et al. Chemosensitivity and outcome of BRCA1- and BRCA2-associated ovarian cancer patients after first-line chemotherapy compared with sporadic ovarian cancer patients. Ann Oncol. 2011;22:1346-52 27. Rennert G, Bisland-Naggan S, Barnett-Griness O, et al. Clinical outcomes of breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. N Engl J Med. 2007;357:115-23 28. Robson ME, Chappuis PO, Satagopan J, et al. A combined analysis of outcome following breast cancer: differences in survival based on BRCA1/ BRCA2 mutation status and administration of adjuvant treatment. Breast Cancer Res. 2004;6:R8-R17 29. Lee LJ, Alexander B, Schnitt SJ, et al. Clinical outcome of triple negative breast cancer in BRCA1 mutation carriers and noncarriers. Cancer. 2011;117:3093-100 30. Lowery MA, Kelsen DP, Stadler ZK, et al. An Emerging Entity: Pancreatic Adenocarcinoma Associated with a Known BRCA Mutation: Clinical Descriptors, Treatment Implications, and Future Directions. Oncologist. 2011;16(10):1397-402 31. Golan T, Kanji Z, Epelbaum R, et al. Chemosensitivity and clinical characteristics of pancreatic malignancies in BRCA mutation carriers. J Clin Oncol. 2013;30(suppl 34; abstr 278) 32. Kaufman B, Shapira-Frommer R, Schmutzler RK, et al. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation: An open-label phase II study. J Clin Oncol. 2013;31(suppl; abstr 11024)
Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013 | www.medicalmedia.co.il
סרטן לבלב בנשאי מוטציה בBRCA- ד"ר טליה ד"ר רוני
גולן1
אפלבוים2
1השירות לגידולי מערכת העיכול ,מרכז הסרטן ,המרכז הרפואי ע"ש שיבא 2מכון אונקולוגי ,רמב"ם -הקריה הרפואית לבריאות האדם
סרטן לבלב אקסוקריני (אדנוקרצינומה של הלבלב) הוא מחלה מגוונת באפיונה ההיסטופתולוגי ,ולרוב הוא ספורדי ואינו משוייך לתורשה משפחתית .למרות זאת ,בכ 10%-מהמקרים אפשר להבחין בהתקבצות משפחתית כלשהי ,לעתים עם תבנית תורשתית אוטוזמלית דומיננטית המרמזת על סרטן תורשתי1. במשפחות עם שכיחות יתר של סרטני שד ושחלה אפשר להבחין לעתים גם בשכיחות יתר של סרטני לבלב 5-2.בחלק ממשפחות אלה זוהו מוטציות בגנים BRCA1או ב .BRCA2-מוטציות אלה מקנות לנשאים סיכון גבוה לפתח סרטן שד ( )80%-50%וסרטן שחלה (עד )64%לאורך החיים 6.בקרב נשאי מוטציות BRCA תואר סיכון גבוה לפתח גם סוגי סרטן אחרים כגון סרטן קיבה, לבלב ,מעי גס או ערמונית 7,5,אם כי שיעור סיכון היתר האבסולוטי המדויק לפתח גידולים אחרים אלה אינו ידוע .הקונסורציום לסרטן שד תורשתי דיווח 8כי הסיכון היחסי ( )RR - Relative Risk להתפתחות סרטן לבלב בקרב נשאי מוטציית BRCA2עומד על ,)CI=1.87-6.58 ,95%( 3.5כלומר פי 3.5מהסיכון לפתח סרטן לבלב בקרב אוכלוסייה רגילה לא נשאית .לאחרונה דווח כי הסיכון היחסי להתפתחות סרטן לבלב בקרב נשאי מוטציית BRCA1או BRCA2כמעט כפול מהסיכון של האוכלוסייה הלא נשאית ,וכי שיעור ההישרדות הוא פחות 5%לחמש שנים9. ביהודים אשכנזים תוארו שלוש מוטציות BRCAשכיחות. שתיים מהן בגן 185delAG( BRCA1ו )5382InsC-ואחת בגן .)6174delT( BRCA2את המוטציות האלה אפשר לזהות ברוב המשפחות שיש בהן ריבוי של מקרי סרטן שד ושחלה ,ואפשר לזהותן גם ב 2.5%-מהאוכלוסייה האשכנזית הרגילה ללא סיפור משפחתי של סרטן11-10. שכיחות המוטציה בגן BRCA2בקרב חולים יהודים אשכנזים עם סרטן לבלב נעה בין 5.5%ל 13%-בסדרות השונות14-12 . שכיחות מוטציה זו בקרב חולי סרטן לבלב לא יהודים ,אך עם סיפור משפחתי של ריבוי סרטני לבלב ,נעה בסדרות שונות בין 6% ל16-15 ,4.17%- חלבוני BRCA1ו BRCA2-מעורבים בוויסות התרבות תאים באמצעות כמה מנגנונים ,כולל תיקון הומולוגי של נזקי דנ"א ( 17 .)Homologous Recombinationתאים הלוקים בפגם במנגנון התיקון ההומולוגי אינם מסוגלים לתקן שברים דו-גדיליים של הדנ"א ,ודבר זה גורם לאי יציבות גנומית ולנטייה להתמרה ממאירה18. 16
איור :1תיקון נזקי דנ"א -בתגובה לשבר דו-גדילי של הדנ"א חלבון
BRCA1עובר זרחון (פוספורילציה) על ידי ATMקינאזBRCA1 .
המזורחן משופעל ,ומפעיל את מנגנון תיקון הדנ"א בשיתוף עם BRCA2, mRad51ומולקולות נוספות.
תרופות כימותרפיות המביאות לנזק דו-גדילי לדנ"א כדוגמת פלטינום או אנטראציקלינים ,יגרמו לפגיעה קשה בתאים בעלי פגיעה במנגנון התיקון ההומולוגי ,כלומר תאים נושאי מוטציות בגנים BRCA1או 22-20.BRCA2נוסף על כך ,פגיעה סומטית במנגנון התיקון ההומולוגי של נזקי דנ"א דו-גדילי רגישה מאוד לעיכוב באמצעות האנזים Poly [ ADP - Ribose ]-( PARP ,)Polymeraseהמעורב בתיקון רצף הבסיסים של הדנ"א הפגום 19.כיום ישנן תרופות ממשפחת מעכבי PARPהנמצאות בשלבים שונים של פיתוח ומחקר קליני ,וחלקן הראו יעילות בקרב חולות סרטן שד ושחלה נשאיות של מוטציה .BRCAאם כך ייתכן כי לגידולים המתפתחים על רקע מוטציות BRCAתהיה תבנית היסטופתולוגית ייחודית ותגובה ייחודית לטיפולים כימותרפיים או ביולוגיים ספציפיים .וכבר תואר בעבר כי לסרטן שד או שחלה בקרב חולות נשאיות של מוטציית BRCAיש פרוגנוזה טובה יותר בהשוואה לאבחנה זהה בכאלה שאינן נשאיות ,עובדה שבחלקה יוחסה לתגובה טובה יותר לטיפול בפלטינום 26-23.אולם לא כל המחקרים תומכים בטענה זו29-27. תפקידה של מוטציית BRCAבקביעת הפרוגנוזה של חולי סרטן לבלב לא תוארה היטב עד כה .דיווח עדכני בקרב 15חולי סרטן לבלב נשאי מוטציית ,BRCAהראה כי חמישה מתוך שישה חולים ( )84%שטופלו במשלב כימותרפי המכיל פלטינום ,הגיבו לטיפול בנסיגת המחלה ,ובשלושה מתוך ארבעה חולים שטופלו במעכב ( PARPעם או בלי גמציטבין) הושגה נסיגה חלקית של המחלה30.
עדכונים בהמטו-אונקולוגיה | מס‘ | 8דצמבר www.medicalmedia.co.il | 2013
עדכונים בטיפול בסרטן לבלב
References 1. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2013. Atlanta, Ga: American Cancer Society; 2013
9. Boone BA, et al. Outcomes with FOLFIRINOX for locally advanced pancreatic cancer. J Clin oncol. 2012; 30(34):abstr 256
2. Neuhaus P, Riess H, Post S, et al. Oettle Deutsche Krebsgesellschaft (CAO/AIO). CONKO-001: Final results of the randomized, prospective, multicenter phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus observation in patients with resected pancreatic cancer (PC). J Clin Oncol. 2008;26(15):LBA4504 (Meeting Abstracts)
10. Hosein PJ, et al. A retrospective study of neoadjuvant FOLFIRINOX in unresectable or borderline-resectable locally advanced pancreatic adenocarcinoma. BMC Cancer. 2012;12:199
3. Neoptolemos JP, Stocken DD, Bassi C, et al. European Study Group for Pancreatic Cancer. Adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid vs gemcitabine following pancreatic cancer resection: a randomized controlled trial. JAMA. 2010;304(10):1073-81 4. Saif MW. Controversies in the adjuvant treatment of pancreatic adenocarcinoma. JOP. J Pancreas (Online). 2007;8:545-52 5. Uesaka K, Fukutomi A, Boku N, Kanemoto H, et al. Randomized phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus S-1 for patients with resected pancreatic cancer (JASPAC-01 study). J Clin Oncol. 2012;30(34):abstr 145 6. Saif MW, Syrigos KN, Katirtzoglou NA. S-1: a promising new oral fluoropyrimidine derivative. Expert Opin Investig Drugs. 2009;18(3):33548. doi: 10.1517/13543780902729412 7. Gillen S, Schuster T, Meyer Zum Buschenfelde C, Friess H, Kleeff J. Preoperative/neoadjuvant therapy in pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis of response and resection percentages. PLoS Med. 2010;7:e1000267 8. Mukherjee S, et al. SCALOP: Results of a randomized phase II study of induction chemotherapy followed by gemcitabine (G) or capecitabine (Cap) based chemoradiation (CRT) in locally advanced pancreatic cancer (LANPC). J Clin Oncol. 2012; 30(34):abstr LBA 146
15
11. Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol. 1997;15:2403-2413 12. Saif MW, Kim R. Role of platinum agents in the management of advanced pancreatic cancer. Expert Opin Pharmacother. 2007;8(16):2719-27 13. Von Hoff DD, Ervin TJ, Arena FP, et al. Randomized phase III study of weekly nab-paclitaxel plus gemcitabine versus gemcitabine alone in patients with metastatic adenocarcinoma of the pancreas (MPACT). J Clin Oncol. 2012;30(34):abstr LBA148 14. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011;364:1817-1825 15. Saif MW, Chabot J. Chemotherapy: Metastatic pancreatic cancer--is FOLFIRINOX the new standard? Nat Rev Clin Oncol. 2011;8(8):452-3 16. Gourgou-Bourgade S. et al. Impact of FOLFIRINOX compared with gemcitabine on quality of life in patients with metastatic pancreatic cancer: results from the PRODIGE 4/ACCORD 11 randomized trial. J Clin Oncol. 2013;31:23-29 17. Saif MW. Research in pancreatic cancer: an update after ASCO 2012. JOP. 2012;13(4):330-1 18. Saif MW. Advancements in the Management of Pancreatic Cancer: 2013. JOP. 2013;14(2):112-8
Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013 | www.medicalmedia.co.il
עדכונים בטיפול בסרטן לבלב
טיפול בכימותרפיה תחילה ולאחריה טיפול כימו-קרינתי או טיפול משולב כימו-קרינתי מלכתחילה.
טיפול כימו-קרינתי: בעבודות שבדקו מתן טיפול כימו-קרינתי למחלה מקומית מתקדמת ,בכ 40%-30%-מהחולים הגידול קטן והם הגיעו לניתוח 7.כשדנים בשאלה באיזו כימותרפיה להשתמש ,יש רציונל לתת קפציטבין (קסלודה) במקביל לטיפול קרינתי .הקפציטבין הוא 5-FUפומי בעל פרופיל תופעות לוואי סביל ,ויעילותו בגידולי לבלב כתרופה בודדת וכרדיוסנסיטייזר היוותה בסיס לעבודה פאזה IIבשם ,SCALOPשפורסמה כאבסטרקט ב .2012-בעבודה זו ניתנו שלושה מחזורים של אינדוקציה כימותרפית ,ולאחריה ניתן טיפול כימו-קרינתי עם קפציטבין או עם גמציטבין לחולים המגיבים 8.במחקר זה הקפציטבין הוכח כיעיל יותר מהגמציטבין, עם הישרדות חציונית של 15.2חודשים בקרב אלו שטופלו בקפציטבין לעומת 13.4חודשים בקרב אלו שטופלו בגמציטבין. חולים שטופלו בגמציטבין סבלו מתופעות לוואי המטולוגיות ולא המטולוגיות רבות יותר לעומת חולים שטופלו בקפציטבין.
טיפול במשלב כימותרפי: עבודה רטרוספקטיבית מעניינת שפורסמה ב ,2012-בדקה מתן משלב כימותרפי אגרסיבי שהוכיח יעילות במחלה מפושטת. המשלב הוא ,FOLFIRINOXהכולל ,5-FUחומצה פולינית, אירינוטקן ואוקסליפלטין ,ונבדק על 25חולים עם מחלה מקומית לא נתיחה 88% 9.מתוכם שהיו עם מחלה על גבול הנתיחות, נותחו עם שוליים חופשיים ,וכך גם 20%מתוך אלו שהוגדרו כבעלי מחלה לא נתיחה .עבודה רטרוספקטיבית דומה נוספת שפורסמה לאחרונה ,בדקה מתן FOLFIRINOXואחריו טיפול כימו-קרינתי שהביאו לשיעור נתיחות גבוה מ 10.40%-חשוב לציין כי טיפול זה כרוך בתופעות לוואי מרובות הכוללות בעיקר עייפות ,דיכוי השורה הלבנה ,נוירופתיה ושלשולים ,ולכן הטיפול אינו מתאים לכל חולה, אלא רק לחולה בעל סטטוס תפקודי גבוה ומיעוט מחלות רקע.
מחלה מפושטת גרורתית 50%מהמטופלים מתייצגים עם מחלה גרורתית כבר בעת האבחנה הראשונה .מטרת הטיפול בשלב זה היא פליאטיבית. מאז 1997הבסיס המקובל לטיפול במחלה גרורתית הוא הגמציטבין 11.אמנם תרופה זו נסבלת היטב ,אך יעילותה מוגבלת וזמן ההישרדות הממוצע עומד על לא יותר משישה חודשים. היתרון המרכזי של תרופה זו הוא השיפור הקליני לחולה ,לרבות הפחתת כאב והגברת התיאבון .הניסיון לשלב גמציטבין עם כימותרפיות נוספות לאורך שנים לא הוביל לשיפור ההישרדות12. לאחרונה פורסמו תוצאות מחקר פאזה IIIשבדק תוספת נאב- פקליטקסל (אברקסן) לגמציטבין לעומת גמציטבין בלבד13 . נאב-פקליטקסל הוא פקליטסל מצומד לאלבומין ,שאושר כטיפול בסרטן שד ובסרטן ריאה מסוג NSCLCבשלבים מתקדמים. תוצאות פרה קליניות הראו שתרופה זו נקשרת לחלבון ,SPARC המבוטא ביתר על ידי פיברובלסטיים בסביבת הגידול בלבלב. במחקר שבדק מתן נאב-פקליטקסל עם גמציטבין לעומת 14
גמציטבין בלבד לחולי סרטן לבלב גרורתי ,עלתה ההישרדות הממוצעת מ 6.7-חודשים ל 8.5-חודשים .היתרונות בהישרדות, בזמן התפתחות המחלה ובשיעור התגובה בעבודה זו משמעותיים סטטיסטית ,והופכים את שילוב התרופות לאפשרות טיפולית בקו ראשון לסרטן לבלב מתקדם. עבודה חשובה שפורסמה ב NEMJ -ב ,2011 -הוכיחה לראשונה את היעילות של תשלובת כימותרפית ללא גמציטבין ( .)FOLFIRINOXתשלובת ה FOLFIRINOX -נבדקה בהשוואה לגמציטבין בחולי סרטן לבלב גרורתי .בעבודה זו נכללו 342מטופלים ,ועל פיה זמן ההישרדות הממוצע עלה מ6.8- חודשים תחת טיפול בגמציטבין ל 11.1-חודשים תחת טיפול ב 14.FOLFIRINOX-גם הזמן עד התקדמות המחלה השתפר מ 3.4-חודשים ל 6.4-חודשים .שיעור התגובה לטיפול עלה באופן משמעותי מ 9.4%-ל .31.6%-תופעות הלוואי במשלב זה היו משמעותיות ,ובעיקר בלטו דיכוי מח עצם ,עייפות, שלשול ונוירופתיה סנסורית 15.יש לציין שמתן מניעתי של גורמי גדילה של השורה הלבנה ( )G -CSFנחוצה בטיפול זה .עם זאת ,אנליזה מפורטת בעניין תופעות הלוואי הראתה שהטיפול ב FOLFIRINOX-הפחית באופן משמעותי את הפגיעה באיכות החיים הנגרמת מהמחלה עצמה16. חשוב להדגיש שבעבודה חשובה זו נכללה אוכלוסיית חולים מסוימת מאוד :עד גיל ,75במצב תפקודי טוב (,ECOG 0-1 כלומר עם מיעוט סימפטומים) ,ללא רקע קרדיאלי ,עם תפקוד כלייתי וחיסוני תקין ועם ערכי בילירובין קרובים לנורמה .לכן פרוטוקול ה FOLFIRINOX -הוא אפשרות טיפולית ריאלית רק למיעוט החולים המתייצגים עם מחלה גרורתית ועונים על כל הקריטריונים הללו .מאז פרסום העבודה אימצו מרכזים רבים את פרוטוקול הטיפול ,אם כי הוא מיושם במודיפיקציות שונות (כגון הורדת מינונים ,השמטת מתן 5-FU Bolusועוד) ,שמידת השפעתן על יעילות הטיפול עדיין לא נבחנה. תרופות ביולוגיות שונות נבדקו במחלה זו ,אולם התרופה הביולוגית היחידה שהוספתה לטיפול בגמציטבין שיפרה מעט את תוצאות ההישרדות היא הארלוטיניב (טרסבה) .תוספת ארלוטיניב משפרת הישרדות חציונית בשיעור צנוע מאוד ,שהוא מובהק סטטיסטית ,אך אינו מתורגם לשיפור קליני משמעותי17.
סיכום אדנוקרצינומה של הלבלב היא מחלה אגרסיבית עם פרוגנוזה גרועה ,גם כאשר היא מתגלה בשלב נתיח .הטיפול המונע המקובל הוא כימותרפיה ,אך יש מחקר שבודק גם טיפול כימו- קרינתי מונע .בשלב מתקדם מקומי אין סטנדרט טיפול מקובל, ואפשר לתת טיפול כימו-קרינתי או טיפול כימותרפי אגרסיבי כמו ,FOLFIRINOXכדי להגביר את שיעורי התגובה .במחלה גרורתית יש להתאים את הטיפול למצבו התפקודי של החולה, כך שחולה במצב ירוד יקבל טיפול תומך בלבד ,חולה מבוגר וכאוב יקבל טיפול בגמציטבין ואולי עם תוספת נאב-פאקליטקסל, וחולה צעיר עם תפקוד כלייתי תקין ועם ובילירובין תקין יטופל במשלב כימותרפי אגרסיבי (.)FOLFIRINOX
עדכונים בהמטו-אונקולוגיה | מס‘ | 8דצמבר www.medicalmedia.co.il | 2013
עדכונים בטיפול בסרטן לבלב ד"ר שרון פלס ד"ר רוית גבע
המרכז לגידולי מערכת העיכול ,המרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי
אדנוקרצינומה של הלבלב היא גורם התמותה מגידולים הרביעי בשכיחותו בעולם המערבי ,אחרי סרטן הריאה ,סרטן הערמונית בגבר ,סרטן השד באישה וגידולי המעי הגס 1 .הפרוגנוזה של חולים שלקו במחלה זו עגומה במיוחד עם חציון הישרדות של 8-5חודשים ושיעור הישרדות לחמש שנים של פחות מ5%- מהחולים .בעשור האחרון ניכרת עלייה בשיעורי התחלואה במחלה זו .הסיכון לפתח גידול זה לאורך החיים הוא 1ל,)1.41%( 71- והוא מהווה 2%-3%מכלל הגידולים הממאירים .בשלב האבחנה מקובל לחלק את החולים המאובחנים לשלושה שלבים עיקריים: שלב מוקדם שאפשר לנתח בו את החולה; שלב של מחלה מקומית מתקדמת שאי אפשר לנתח ושלב של מחלה גרורתית. במאמר זה נסקור את הטיפולים המקובלים כיום באדנוקרצינומה של הלבלב בשלבים השונים של המחלה ואת העדכונים האחרונים בנושא.
מחלה נתיחה 25%-20%מהמטופלים מתייצגים בשלב שאפשר להציע להם ניתוח וטיפול מונע אחריו .הסטנדרט הטיפולי בארץ אחרי ניתוח להסרת הגידול הוא טיפול כימותרפי בגמציטבין (גימזר) למשך חצי שנה .המחקר המכונן CONCKO001הראה עלייה בחציון ההישרדות מ 20.2-חודשים ל 22.8-חודשים תחת טיפול בגמציטבין ,בהשוואה לנבדקים שהיו תחת מעקב בלבד .למרות התוספת הצנועה לחציון ,הטיפול העלה את סיכויי ההישרדות לחמש שנים מ 9%-ל ,21%-ודחה את חציון חזרת המחלה מ 6.9-חודשים ל 13.4-חודשים 2.מחקר גדול שהשווה בין הטיפול המונע בגמציטבין לטיפול ב 5-FU -לא הראה הבדל ביעילות בין התרופות ,אך הדגים פחות תופעות לוואי קשות בטיפול עם גמציטבין3. הסיכון העיקרי במחלה זו לאחר ניתוח הוא חזרה סיסטמית, ולמרות זאת קיימת סברה שיהיו חולים שירוויחו מתוספת טיפול מקומי קרינתי לאחר ניתוח .בארה"ב מקובל להוסיף טיפול קרינתי לאחר כריתה של גידולי ראש הלבלב .קיימות עדויות סותרות ממחקרים שונים על יעילות הקרינה ,ואין הנחיות ברורות לזמן מתן טיפול קרינתי לאחר ניתוח וליתרון ההישרדותי שלו 4.בשל כך מתנהל היום במרכזים אחדים בישראל מחקר בינלאומי בשיתוף ה EORTC-האירופאי וה RTOG-האמריקאי שמטרתו לפתור דילמה זו .המחקר בודק אם תוספת ארלוטיניב (טרסבה) לטיפול
המונע בגמציטבין משפר הישרדות בהשוואה לגמציטבין לבד לאחר כריתת אדנוקרצינומה של ראש הלבלב .המחקר נועד גם להעריך אם תוספת קרינה (בשילוב של כימותרפיה על בסיס פלאורופירימידינים) לאחר סיום הטיפול בגמציטבין יכולה לשפר עוד את הישרדות המטופלים. בכינוס האמריקאי השנתי לגידולי מערכת העיכול ()ASCO GI שנערך השנה ,פרסמה קבוצה יפנית את תוצאות מחקר פאזה III JASPAC 01שבדק טיפול מונע בגמציטבין לעומת 5.S-1 S -1היא תרופה פומית ממשפחת הפלואורופירימידינים המכילה טגפור ,והיא Pro Drugשל .5-FUהיא ידועה כיעילה בטיפול בסרטן קיבה באוכלוסייה אסיאתית .בעבודה הנדונה שיעור ההישרדות לשנתיים עמד על 70%ל S -1-ועל 53% לגמציטבין .שיעור השורדים ללא מחלה שנתיים לאחר ניתוח עמד על 49%ל S-1-ועל 29%לגמציטבין S-1 .נסבל היטב, ויותר מ 70%-מהמטופלים הצליחו להשלים את הטיפול .נוכח היעילות והבטיחות של S -1הוחלט להקדים את הדיווח על התוצאות .יש לציין שידוע על הבדלים מטבוליים בין אסיאתיים ולבנים המסבירים את ההבדל בשיעור תופעות הלוואי תחת טיפול ב ,S-1-כולל תופעות גסטרואינטסטינאליות קשות יותר בלבנים לעומת אסיאתיים .אחד ההסברים הוא הפולימורפיזם בציטוכרום 6.P-450לאור המידע הנלמד ממחקר זה ,אי אפשר ליישם אותו ישירות על אוכלוסייה מערבית. יש לציין כי גם לאחר ניתוח קורטיבי ותוספת טיפול כימי/קרינתי משלים שיעורי חזרת המחלה גבוהים מאוד ,וכ80%-70%- מהחולים יסבלו מהישנות המחלה.
מחלה מקומית מתקדמת כ 30%-מהמטופלים מתייצגים עם מחלה מקומית שאי אפשר לנתחה .הכוונה לגידול המערב כלי דם גדולים או סטרוקטורות אחרות המונעות את כריתתו בשלמות ועם שוליים נקיים .בגידולים מתקדמים מקומית במקרים שהם על גבול הנתיחּות ,המטרה היא לנסות להגיע למצב שבו אפשר לנתח באמצעות הקטנת גודל הגידול ,וכך לשפר את הסיכוי להישרדות .בגידולים מתקדמים מקומית שאינם על גבול הנתיחּות (לא יהפכו לנתיחים גם אם יוקטנו) ,מטרת הטיפול היא פליאטיבית .ישנן כמה גישות לטיפול במחלה מקומית לא נתיחה ,והן כוללות שימוש בתרופה כימותרפית אחת ,שימוש במשלב של תרופות כימותרפיות,
Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013 | www.medicalmedia.co.il
13
טיפולים מתקדמים לסרטן שד גרורתי Her 2חיובי
כעת נבדקת במחקר בין לאומי הכולל גם מרכזים בישראל התועלת של פרג'טה במחלה מוקדמת כטיפול מונע לחזרת מחלה.
איור :2הנוגדן ( Pertuzumabפרג'טה) המונע דימרזציית 2 עם .Her 3
Her
למרות שהסטנדרט הטיפולי החדש בקו ראשון הביא לשיפור משמעותי בתוחלת החיים ,לאפשרויות הטיפול לאחר התקדמות המחלה יעילות מוגבלת ,והן מתאפיינות בשיעורי תגובה נמוכים. טיפולים אלה כוללים מתן כימותרפיה סיסטמית ,העלולה לפגוע באיכות חיי המטופלות. התרופה החדשה השנייה היא קדסיילה Trastuzumab( TDM1 .)Emtansineתרופה זו היא נוגדן מצומד לכימותרפיה ,המהווה סוג חדש של תרופות ממוקדות מטרה לטיפול בסרטן Her 2 חיובי .התרופה מורכבת מנוגדן דמוי הרצפטין שאליו מוצמדת תרופה כימותרפית בעלת פעילות אנטי-מיטוטית .שילוב מנגנוני הפעולה של השניים מאפשר לכימותרפיה להגיע באופן ממוקד לתא הממאיר הנושא את קולטן ,Her 2ולתקוף אותו בכמה מנגנונים משלימים .נוסף על כך ,מכיוון שהכימותרפיה מתרכזת בתאי הגידול ,רמת החשיפה של הרקמות האחרות לכימותרפיה מצומצמת ,ולכן הטיפול מתאפיין בבטיחות ובסבילות טובות. קדסיילה נכנסה לשימוש לאחרונה לאור פרסום תוצאות המחקר ,EMILIAשפורסם בNew England Journal of Medicine- באוקטובר .2012מדובר במחקר פאזה שלישית שהשווה בין היעילות והבטיחות של קדסיילה לטיפול המקובל הסטנדרטי המשלב תרופה ביולוגית ,לפטיניב ,ותרופה כימותרפית ,קסלודה. המחקר כלל 991חולות סרטן שד גרורתי חיובי ל,Her 2-
שמחלתן התקדמה לאחר קו טיפולי קודם בהרצפטין וטקסנים. במחקר נמצא כי טיפול בקדסיילה האריך את חיי חולות בכשישה חודשים ,מ 25.1-ל 30.9-חודשים ,בהשוואה ללפטיניב וקסלודה, תוך הפחתת הסיכון לתמותה ב.)p<0.001 ,HR 0.68( 32%- הטיפול בקדסיילה גם עיכב משמעותית את התקדמות המחלה ( )p<0.001 ,HR 0.65ואת החמרת הסימפטומים ושיפר את שיעורי התגובה בהשוואה לקבוצת הביקורת. נוסף על היעילות הגבוהה ,במחקר הוכח גם פרופיל בטיחותי טוב לתרופה .שכיחות תופעות הלוואי החמורות ()Grade III-IV היה נמוך יותר בחולות שקיבלו קדסיילה לעומת חולות שקיבלו את הטיפול המקובל בלפטיניב וקסלודה ( 41%לעומת ,57% בהתאמה). זהו הטיפול הראשון שמצליח להדגים שיפור בהישרדות בהשוואה לטיפול סטנדרטי מקובל ביולוגי+כימי בקרב חולות סרטן שד גרורתי Her 2חיובי לאחר טיפול קודם למחלה מתקדמת. לפני כמה חודשים ה FDA-אישר את התרופה לטיפול בחולות סרטן שד גרורתי חיובי ל ,Her 2-שקיבלו טיפול קודם בהרצפטין וטקסנים.
Emtansine ( TDM 1
איור :3 לכימותרפיה
)Trastuzumabנוגדן מצומד
סיכום המשך המחקר והפיתוח הביאו להגדלת ארסנל התרופות הביולוגיות המכוונות כנגד מסלול העברת הסיגנל מקולטן .Her 2 תרופות אלה מאריכות משמעותית את הישרדותן של חולות סרטן שד גרורותי Her 2חיובי ,ואינן כרוכות בתופעות לוואי משמעותיות ,כך שאפשר לשמור על איכות חיי המטופלות.
References 2. Baselga J, Cortés J, Kim SB, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012;366(2):109-19
12
1. Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012;367(19):1783-91
עדכונים בהמטו-אונקולוגיה | מס‘ | 8דצמבר www.medicalmedia.co.il | 2013
טיפולים מתקדמים לסרטן שד גרורתי Her 2חיובי ד"ר אירינה ז'בליוק
מנהלת היחידה לסרטן שד, מרכז רפואי אסותא
סרטן שד הוא הסרטן הנפוץ היותר בקרב נשים ,וגורם התמותה השני בשכיחותו בקרב נשים לאחר סרטן ריאות .בכל שנה מאובחנות בארץ יותר מ 4,000-נשים עם סרטן שד .רבע מהמקרים מאובחנים בשלב מתקדם של המחלה ,שלב ,IVשבו בדרך כלל אי אפשר לרפא את המחלה. הטיפול המקובל בסרטן השד הוא שילוב של כירורגיה ,טיפולים קרינתיים ,כימותרפיה וטיפולים הורמונליים ,ולאחרונה גם טיפולים ביולוגיים .הטיפול הביולוגי מבוסס על מאפייני הגידול: קיום קולטנים להורמונים ,קיום קולטנים ל ,Her 2-קצב הגדילה ודרגת האלימות של התא סרטני .הטיפול המותאם לסוג התא סרטני מביא לתגובה מהירה וממושכת ,משפר אחוזי ריפוי ,מאריך את הישרדות המטופלות ונותן איכות חיים טובה במקרים של מחלה מפושטת שאי אפשר לרפאה. בכ 20%-15%-מהגידולים המפושטים קיימת כמות מוגברת (ביטוי יתר) של חלבון (קולטן) Her 2על פני תאי הגידול .ביטוי יתר זה של Her 2נגרם כתוצאה ממספר עותקים גבוה מהתקין של הגן האחראי ליצירת החלבון ,וגורם להתרבות בלתי מבוקרת של התאים הממאירים .לפני עידן הטרסטוזומאב (Trastuzumab הרצפטין) ,שהוא נוגדן המכוון כנגד חלבון ,Her 2סרטן שד Her 2חיובי התאפיין במהלך קליני אגרסיבי ,בהתקדמות מהירה של המחלה ובפרוגנוזה גרועה .לפני 12שנה פורסמו לראשונה מחקרים על שימוש בתרופה הביולוגית הראשונה לסרטן השד, טרסטוזומאב (הרצפטין) ,בשילוב עם תרופות כימותרפיות. מחקרים אלו הראו שיפור בהישרדות ושיפור בזמן התגובה של המטופלות בהשוואה לטיפול כימותרפי בלבד .כיום ,הודות לטיפול משולב של כימותרפיה עם הרצפטין ,ההישרדות של חולות סרטן שד גרורתי Her 2חיובי דומה לזו של שאר חולות סרטן שד גרורתי ,ולעתים אפילו טובה יותר ,אך המחלה עדיין אינה בת ריפוי. הטיפולים נוגדי Her 2ממשיכים להתפתח ,ולאחרונה הוכנסו לטיפול בנשים עם סרטן שד מפושט וביטוי יתר של Her 2שתי תרופות חדשות. התרופה הראשונה היא ( Pertuzumabפרג'טה) ,שהיא נוגדן מונוקלונלי הומני הנקשר לקולטן ,Her 2והיא הראשונה מקבוצה חדשה של תרופות לטיפול בסרטן Her 2 Dimmerzation .Inhibitorsפרג'טה נקשרת לחלבון ,Her 2באחר ספציפי האחראי לדימריזציה ,ומונעת את היצמדותו לקולטנים אחרים ממשפחת ה ,Her-וכך מונעת את הפעלתו .פרג'טה מונעת את
איור :1קולטן Her 2 הרצפטין) אנטי Her 2
והנוגדן טרסטוזומאב
(Trastuzumab
-
יצירת הצמד ,Her 2-Her 3הצמד האונקולוגי הפוטנטי ביותר בסרטן שד .התרופה מונעת הפעלת שני מסלולים תוך תאיים האחראים לשגשוג הגידול ולהישרדותו .לפרג'טה מנגנון פעולה משלים להרצפטין ,ולמעשה שילוב של שניהם מאפשר חסימה מקיפה יותר של מסלולי האיתות התוך תאיים של משפחת קולטני ה.Her- התרומה הקלינית בהוספת פרג'טה למשלב הטיפולי המקובל הרצפטין+טקסוטר בחולות סרטן שד גרורתי הודגמה במחקר פאזה שלישית בשם CLEOPATRAשפורסם בNew - .England Journal of Medicineתוצאות מחקר זה הדגימו, לראשונה מזה למעלה מעשור ,את הארכת הProgression - Free Survivalהחציוני ב 6.1-חודשים (מ 12.4-ל18.5- חודשים .)p <0.0001 ,HR =0.62 ,הושג גם שיפור מהותי ומשמעותי בהישרדות הכוללת ,עם שיעור הישרדות לאחר שלוש שנים שעלה מ 50%-ל ,66%-המבטא הבדל אבסולוטי של ,16% והפחתת הסיכון לתמותה ב.)p=0.0008 ,HR=0.66( 34%- התרופה נרשמה ב FDA -וברשות האירופאית EMEAוהיא נכללת בסל הבריאות בישראל כטיפול קו ראשון בחולות סרטן שד גרורתי חיובי ל.Her 2-
Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013 | www.medicalmedia.co.il
11
'תסמונת לינץ
מומלץ כי במשפחות אלו.הגידול בבן המשפחה הצעיר ביותר .תינתנה המלצות להמשך מעקב על ידי גנטיקאי
מקרים העונים לקריטריונים הקליניים לתסמונת אך האבחון המעבדתי לתסמונת שלילי,'לינץ
סיכום ההמלצות
משפחות אלו נחשבות כבעלות סיכון נמוך בהרבה לפתח סמ"ג וגידולים מחוץ למעי בהשוואה לנשאי תסמונת לינץ' על סמך מומלץ על מעקב אנדוסוקפי33-32.מספר מועט של עבודות בנושא וגיל, שנים לפי פנוטיפ המשפחה וגיל המטופל5-3 בהפרשים של תחילת המעקב הוא בדרך כלל כעשר שנים לפני הגיל שבו אובחן
.תסמונת לינץ' היא תסמונת אונקוגנטית חשובה ושכיחה יחסית לאבחנת התסמונת השלכות רפואיות על הנבדק ועל משפחתו העלאת המודעות לתסמונת בקהילה תתרום לעלייה באחוזי.הרחבה .האבחנה ולמניעה משמעותית של סרטן באוכלוסיית סיכון זו
References 1. Burt R, Peterson GM. Familial colorectal cancer: diagnosis and management. In: Young G, Rozen P, Levin B, editors. Prevention and early detection of colorectal cancer. Philadelphia: B. B. Saunders; 1996. p. 171-194 2. Cannon-Albright L, Skolnick M, Bishop T, Lee R, Burt R. Common inheritance of susceptibility to colonic adenomatous polyps and associated colorectal cancers. N Engl J Med. 1988;319:533-537
3. Markowitz SD, Bertagnolli MM. Molecular origins of cancer: Molecular basis of colorectal cancer. N Engl J Med. 2009;361(25):2449-60 4. Tomlinson IP, Dunlop M, Campbell H, et al. COGENT (COlorectal cancer GENeTics): an international consortium to study the role of polymorphic variation on the risk of colorectal cancer. Br J Cancer. Epub 2009 Nov 17
5. Wood LD, Parsons DW, Jones S, et al. The genomic landscapes of human breast and colorectal cancers. Science. 2007;318(5853):1108-13. Epub 2007 Oct 11
6. Bronner C, Baker S, Morrison P, et al. Mutation in the DNA mismatch repair gene homologue hMLH1 is associated with hereditary non-polyposis colon cancer. Nature. 1994;368:258-261 7. Fishel R, Lescoe M, Rao M, et al. The human mutator gene homolog MSH2 and its association with hereditary nonpolyposis colon cancer. Cell. 1993;75:1027-1038
8. Nicolaides N, Papadopoulos N, Liu B, et al. Mutations in two PMS homologues in hereditary nonpolyposis colon cancer. Nature. 1994;371:75-80 9. Peltomäki P, Aaltonen L, Sistonen P, et al. Genetic mapping of a locus predisposing to human colorectal cancer. Science. 1993;260:810-812
10. Lynch HT, de la Chapelle A. Hereditary colorectal cancer. N Engl J Med. 2003;348(10):919-32
11. Moreira L, Balaguer F, Lindor N, at al. Identification of Lynch syndrome among patients with colorectal cancer. JAMA. 2012;308(15):1555-65 12. Briggs S, Tomlinson I. Germline and somatic polymerase ε and δ mutations define a new class of hypermutated colorectal and endometrial cancers. J Pathol. 2013;230(2):148-53
13. Kariv R, Goldberg Y, Soler I, et al. Management of hereditary nonpolyposis syndrome (Lynch sy ndrome). Harefuah. 2011;150(4):392-6, 416
14. Vasen HF, Blanco I, Aktan-Collan K, at al. Gut. Revised guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (HNPCC): recommendations by a group of European experts. 2013;62(6):812-23. doi: 10.1136/ gutjnl-2012-304356. Epub 2013 Feb 13 15. Vasen HF, Möslein G, Alonso A, et al. Guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (hereditarynon-polyposis cancer). J Med Genet. 2007;44(6):353-62
16. Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, Lynch HT. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology.1999;116:1453-6 17. Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR, et al. A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res. 1998;58:5248-57
18. Umar A, Boland CR, Terdiman JP, et al. Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst. 2004;96:261-8 19. Rex DK, Johnson DA, Anderson JC, Schoenfeld PS, Burke CA, Inadomi JM. American College of Gastroenterology guidelines for colorectal cancer screening 2009. American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol. 2009;104(3):739-50. Epub 2009 Feb 24. Erratum in: Am J Gastroenterol. 2009;104(6):1613 20. Umar A. Lynch syndrome (HNPCC) and microsatellite instability analysis guidelines. International Workshop on Diagnostic Guidelines for Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer and Microsatellite Instability. Cancer Biomark. 2006;2(1-2):1-4 21. Hampel H, Frankel WL, Martin E, et al. Feasibility of screening for Lynch syndrome among patients with colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008;26(35):5783-8 22. Jenkins MA, Hayashi S, O'Shea AM, et al. Colon Cancer Family Registry. Pathology features in Bethesda guidelines predict colorectal cancer microsatellite instability: a population-based study. Gastroenterol. 2007;133(1):48-56 23. Shia J, Ellis NA, Paty PB, et al. Value of histopathology in predicting microsatellite instability in hereditary nonpolyposis colorectal cancer and sporadic colorectal cancer. Am J Surg Pathol. 2003;27(11):1407-17 24. Greenson JK, Huang SC, Herron C, et al. Pathologic predictors of microsatellite instability in colorectal cancer. Am J Surg Pathol. 2009;33(1):126-33 25. Goldberg Y, Porat RM, Kedar I, et al. Mutation spectrum in HNPCC in the Israeli population. Fam Cancer. 2008;7(4):309-17 26. Goldberg Y, Porat RM, Kedar I, et al. An Ashkenazi founder mutation in the MSH6 gene leading to HNPCC. Fam Cancer. 2009 Oct 23. [Epub ahead of print] 27. Bertagnolli MM, Niedzwiecki D, Compton CC, et al. Microsatellite instability predicts improved response to adjuvant therapy with irinotecan, fluorouracil, and leucovorin in stage III colon cancer: Cancer and Leukemia Group B Protocol 89803. J Clin Oncol. 2009;27(11):1814-21 28. Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ, et al. Tumor microsatellite-instability status as a predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med. 2003;349(3):247-57 29. Watanabe T, Wu TT, Catalano PJ, et al. Molecular predictors of survival after adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med. 2001;344(16):1196-206 30. Fallik D, Borrini F, Boige V, et al. Microsatellite instability is a predictive factor of the tumor response to irinotecan in patients with advanced colorectal cancer. Cancer Res. 2003;63(18):5738-44 31. Koornstra JJ, Mourits MJ, Sijmons RH, Leliveld AM, Hollema H, Kleibeuker JH. Management of extracolonic tumours in patients with Lynch syndrome. Lancet Oncol. 2009 Apr;10(4):400-8. 32. Lindor NM, Rabe K, Petersen GM, et al. Lower cancer incidence in Amsterdam-I criteria families without mismatch repair deficiency: familial colorectal cancer type X. JAMA. 2005;293(16):1979-85 33. Dove-Edwin I, de Jong AE, Adams J, et al. Prospective results of surveillance colonoscopy in dominant familial colorectal cancer with and without Lynch syndrome Gastroenterology. 2006;130(7):1995-2000
www.medicalmedia.co.il | 2013 | דצמבר8 ‘אונקולוגיה | מס-עדכונים בהמטו
10
תסמונת לינץ'
המשפחה הנשאים ,ובדיקת .MLPAיש להסביר לנבדקים כי אחוז זיהוי המוטציות הוא סביב .50% גידולים הנמצאים כבעלי אי יציבות גנומית ( )MSI High או שמראים היעדר צביעה אימונוהסטוכימית לMLH 1- (היעדר צביעה ל MLH1-מלווה בדרך כלל גם בהיעדר צביעה ל )PMS2-עשויים להיווצר גם על רקע ספורדי ולא גנטי. היפרמתילציה של הפרומוטור לגן MLH1יוצרת השתקה של הגן ,ולכן לא תיראה צביעה אימונוהיסטוכימית ל.MLH1- במקרים כאלה אפשר לעתים להבחין בין תסמונת לינץ' המורשת לבין שינוי נרכש הנוצר כתוצאה מהשתקת הגן MLH 1באמצעות היפרמתילציה או באמצעות בדיקת מוטציה בגן BRAFבדגימה הגידולית.
.2בדיקת מוטציות אב מייסד נפוצות:
בדיקה זו תבוצע לפי שיקול היועץ הגנטי .כיום ידועות מוטציות מייסד בקרב יהודים ממוצא אשכנזי וגרוזיני .כיום אפשר לבדוק כמה מוטציות אב מייסד שכיחות .באוכלוסייה האשכנזית אפשר לבדוק את MSH2 1906G>Cואת MSH6 ,c.3984_3987dupובאוכלוסייה ממוצא גרוזיני אפשר לבדוק את 26-25.MSH2 Q324delCA אם לא נמצאה מוטציית אב ,הבירור אינו שלם ,ותסמונת לינץ' לא נשללה .לפיכך יש להציע לנבדק בדיקה מרקמת הגידול שלו או מרקמת גידול זמינה של בן משפחה .אם רקמת גידול אינה זמינה ,יש להציע ריצוף של גנים לתיקון הדנ"א ,שיחל בריצוף שני הגנים השכיחים ביותר לגרימת מוטציות MLH1 :ו.MSH2- כיום מפותחות בדיקות גנטיות בעזרת צ'יפ שייתנו מידע בבדיקה אחת על כל מוטציות האב המייסד הידועות או על ריצוף מלא של כל הגנים הקשורים לתסמונת בו זמנית. במקרים שבהם הבירור לתסמונת לינץ' שלילי ,יחליט היועץ הגנטי על בירור נוסף כגון BRCAאו גנים נוספים היכולים לגרום למופע קליני דומה ,בהתאם לממצאים הקליניים והאנדוסקופיים בנבדק ובבני משפחתו ובהתאם למוצאם האתני .בסיום הבירור המולקולרי וללא תלות בתוצאותיו ,מומלץ שאת התוצאות ייתן לנבדק יועץ גנטי ,שיסביר גם על משמעות התוצאות לנבדק ולבני משפחתו וימליץ על המשך מעקב קליני ואנדוסקופי.
נוספים .במקרים של זיהוי גידול במעי או פוליפ בלתי כרית במטופל העונה על קריטריונים קליניים לתסמונת לינץ' ,יש לשאוף לבצע את האבחון המולקולרי לפני הניתוח ,לשם התאמה אופטימלית של הניתוח .במטופלים צעירים יחסית עם עדות לתסמונת לינץ' יש מקום להציע כריתה תת שלמה של המעי הגס (ולא כריתה סגמנטלית) ,לאור הסיכון הגבוה לפתח גידולים נוספים במעי הגס בעתיד .יש לדון באופציה ניתוחית זו ובמשמעותה עם המטופל .לפני ניתוח יש לבדוק היטב את כל המעי לשלילת גידול סינכרוני .4כריתה מונעת של הרחם והשחלות תוצע לנשאיות מוטציה ב MSH6-או לנבדקות עם סיפור משפחתי של תסמונת לינץ' וממאירות גניקולוגית .5אבחון מוטציה מוגדרת במשפחה עשוי לאפשר אבחון טרום השרשתי .6בחולים עם סמ"ג ,בעיקר בשלב ,2קיימות עדויות כי למתן מונע של 5FUתוצאה מיטבית פחות בגידולים בעלי אי יציבות גנומית 30-27,גם על רקע תסמונת לינץ' וגם על רקע ספורדי. לפיכך אפשר לשקול מתן טיפול כימי מונע בשלב 2לפי תוצאות הבדיקה לאי יציבות גנומית.
פרוטוקול המעקב -קליני ואנדוסקופי מטופל או נשא של תסמונת לינץ' צריך לעבור מעקב במסגרת מרפאה ייעודית ,בדרך כלל במסגרת בית חולים .המעקב יכלול קולונוסוקפיה וגסטרוסקופיה כל שנה-שנתיים בהתאם לפנוטיפ המטופל ולפנוטיפ המשפחה ובהתאם לגיל המטופל ולמצבו. גיל תחילת המעקב האנדוסקופי בנשאים הוא בדרך כלל בין 20 ל ,25-ומקובל שגיל הפסקת המעקב נקבע אינדיבידואלית לפי מצב המטופל ולפי הרקע המשפחתי. פרוטוקול מעקב מחוץ למעי כולל מעקב גניקולוגי שנתי לגילוי מוקדם של סרטן האנדומטריום והשחלות עם סונר טרנס וגינלי וביופסיות החל מגיל .30מעקב נוסף כולל סונר של דרכי השתן ובדיקת שתן כללית בכל שנה .הדמיה של איברי הבטן (לבלב ,דרכי מרה וכבד ,מעי דק) תיעשה לפי שיקול הרופא המטפל בהתאם לפרופיל בני המשפחה שחלו בסרטן ,כולל בדיקות נוספות31.
המשמעות לבני משפחה מדרגה ראשונה ושנייה
משמעות האבחון מומלץ להפנות את הנבדקים או את המשפחות העונים על הקריטריונים הקליניים לתסמונת לינץ' למרכזים המתמחים בנושא, לאור ההשלכות הקליניות על נבדק ועל בני משפחתו .אבחון של תסמונת לינץ' במשפחה ישפיע על הנבדק בהיבטים הבאים: .1תדירות וסוג פרוטוקול המעקב האנדוסקופי הגורמים לירידה משמעותית בסיכון לסמ"ג .2בדיקות רפואיות של מערכות איברים מחוץ למעי ,לאור הסיכון לסרטן בהם בתסמונת לינץ' (ראה פרוטוקול המעקב להלן) .3צורך בכריתת מעי גס נרחבת מונעת למטופלים שלקו בפוליפים חוזרים או בפוליפ שאי אפשר לכורתו בכריתה אנדסוקופית או סמ"ג ,לשם הקטנת הסיכוי לגידולי מעי גס
אם נמצאה מוטציה הקשורה לתסמונת לינץ' ,יומלץ לבני המשפחה לפנות לייעוץ גנטי ולהחליט אם הם מעוניינים בבדיקת נשאות לתסמונת לבני המשפחה ,ומכאן ייגזר המשך המעקב .אם קיימת נשאות בבן במשפחה ,יוצע מעקב כמפורט לעיל במלואו ,ואם לא, המעקב ייעשה בהתאם לגורמי סיכון נוספים ויחל בדרך כלל בגיל .40 אם לאחר הבירור המעבדתי לא זוהתה מוטציה הקשורה לתסמונת לינץ' או שהמשפחה לא עברה כלל אבחון מעבדתי לתסמונת ,הרי שבן המשפחה יקבל המלצה לחומרה ,שמשמעה לעבור מעקב כאילו הוא נשא של התסמונת. יש להנחות נבדק העומד בקריטריונים הקליניים לתסמונת לינץ' להזהיר את בני משפחתו על הסיכון הגבוה לפתח סמ"ג ,ואולי אף סרטן במערכות איברים נוספות ,ולבצע בירור מעבדתי לתסמונת.
Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013 | www.medicalmedia.co.il
9
תסמונת לינץ'
Amsterdam criteria II
• At least three relatives with colorectal cancer or other Lynch syndrome-associated cancer: cancer of the endometrium, small bowel, ureter or renal pelvis • One relative should be a first-degree relative of the other two • At least two successive generations should be affected • At least one tumor should be diagnosed before the age of 50 years • Familial Adenomatous Polyposis should be excluded
)Revised Bethesda guidelines (at least 1 should be fulfilled
Colorectal cancer diagnosed in a patient aged ≤50 years 1. Presence of synchronous, metachronous colorectal or other Lynch syndrome-related tumors*, regardless of age 2. Colorectal cancer with MSI-H phenotype diagnosed in a patient aged <60 years 3. Patient with colorectal cancer and a first-degree relative with a Lynch syndrome-related tumor, with one of the cancers diagnosed at age≤50 years 4. Patient with colorectal cancer with two or more first-degree or second degree relatives with a Lynch syndrome-related tumor, regardless of age. *Lynch syndrome-related tumours include: colorectal, endometrial, stomach, ovarian, pancreas, ureter, renal pelvis, biliary tract and brain tumours, sebaceous gland adenomas and keratoacanthomas, and carcinoma of the small bowel.
טבלה 1
מאפיינים היסטולוגים של סרטן המעי גס האופיינים לתסמונת לינץ', הכוללים חדירת למפוציטים לגידול ,קרצינומה מדולרית ,קרצינומה עם תאי מוצין ,תגובה דלקתית דמוית קרון סביב הגידול ,הטרוגניות היסטולוגית ,היעדר נמק "מלוכלך" וגבולות מתרחבים של הגידול; ב) מטופלים שפיתחו אדנומה מתקדמת לפני גיל 23-20.45 יש לזכור שבכשליש מנשאי תסמונת לינץ' לא מתקיימים קריטריונים אלו 21 ,ולכן עלתה לאחרונה לדיון גישה הנקראת ,Global Screeningולפיה בחולים מגיל 70ומטה ייבדקו כל גידולי סמ"ג לתסמונת ,במטרה לאבחן את אותם 4%-3%שהם נשאי התסמונת ולהתאים להם ולבני משפחתם מעקב נאות, ובכך למנוע סרטן ולחסוך עלויות .גישה זו מתקיימת כבר בלא מעט מרכזים בעולם14. בקרובים מדרגה ראשונה של מטופלים העונים על אחד מהסעיפים שצוינו לעיל ,אפשר לבצע את הבירור אם קיים אחד משני התנאים הבאים: .1אם קיימת דגימת גידול (בלוק פרפין) של קרוב המשפחה החולה, היא תיבדק ,ורק אם היא חיובית ,ימשיך הבירור לקרוב המשפחה .2אם קיימת מוטציית מייסד שכיחה בקבוצה האתנית שהמטופל שייך לה ,תיבדק מוטציה זו בלבד בבדיקת דם
אבחון מעבדתי לתסמונת לינץ' מומלץ שאבחון מעבדתי יתבצע לאחר ייעוץ גנטי מקיף ,הכולל הסבר על משמעות התהליך והחתמת הנבדק על טופס הסכמה לבדיקה גנטית ,העשויה להיערך בעקבות תוצאות הבירור הראשוני .לפי הפרופיל הקליני במשפחה יחליט היועץ הגנטי אם יש צורך בבדיקות גנטיות נוספות הרלוונטיות למשפחה. האבחון יכול להתבצע בבדיקה מעבדתית לרקמת גידול או בבדיקת מוטציות אב מייסד נפוצות .סוג הבדיקה נבחר לפי 8
המוצא האתני המדויק של המשפחה ולפי הסיפור הקליני ותלוי ביכולות המרכז הרפואי ובנגישות הבדיקות.
.1בדיקת רקמת הגידול:
בדיקה זו יכולה להתבצע באמצעות בדיקת רקמת הגידול לאי יציבות גנומית ()Microsatellite Instability – MSI המבוצעת כבדיקת PCRפלואורסצנטית מדנ"א הממוצה מבלוק פרפין .לבדיקה זו רגישות של .95%בבדיקה מושווה הפרופיל האללי של מרקרים מיקרוסטליטיים שהתקבלו באמצעות אמפליפיקציה של DNAמרקמת הגידול ומרקמה תקינה של אותו חולה .שונות בין מיקרוסטליטיים (רצפי בסיסים קצרים) בין רקמת הגידול לרקמה התקינה מכוונים ל .MSI High-מערכת הבדיקה המומלצת על ידי הNational- 19)2002( Cancer Institute Workshopכוללת פריימרים פלואורסצנטים לחמישה מרקרים מונונוקלאוטידיים להעלאת הרגישות והסגוליות של הבדיקה. הגידול עשוי להיבדק גם בצביעות אימונוהיסטוכימיות לחלבוני תיקון הדנ"א MSH6 ,MSH2 ,MLH1ו .PMS2-לבדיקה זו רגישות של .90%היעדר צביעה אימונוהיסטוכימית מכוונת בדרך כלל אל החלבון הפגום בתסמונת ,וכך היא מאפשרת את זיהוי הגן לריצוף בסיסים. מומלץ לבצע את שתי הבדיקות שצוינו ,אך אפשר לבצע סקר על ידי ביצוע אחת מהן בהתאם למיומנות המרכז הבודק ולשיקול הדעת של המומחה ,אם הבדיקה תימצא לא תקינה, יש מקום לבצע את הבדיקה הנוספת כדי לאשר את האבחנה. בסיום הבירור הראשוני של רקמת הגידול ,מומלץ שנבדקים עם גידולים המראים אי יציבות גנומית ו/או היעדר צביעה אימונוהיסטוכימית בחלבוני תיקון הדנ"א ,יעברו ריצוף של הגן המתאים ,כדי לאתר את המוטציה שתאפשר לזהות את בני
עדכונים בהמטו-אונקולוגיה | מס‘ | 8דצמבר www.medicalmedia.co.il | 2013
תסמונת לינץ' ד"ר רויטל קריב
מנהלת השירות לגידולי מערכת העיכול ,המכון הגסטרואנטרולוגי ,המרכז הרפואי תל אביב
MUTYH
רקע תורשתי2,1.
כ 20%-ממקרי סרטן מעי גס (סמ"ג) הם על רקע תורשתיות עשויה לנבוע מגורמים גנטיים תורשתיים או מחשיפה סביבתית משותפת לבני המשפחה .האפיון הגנטי של סמ"ג מראה כי הגורמים התורשתיים יכולים להיות משני סוגים :שינויים גנטיים בעלי חדירות נמוכה (פולימורפיזמים) שהם די שכיחים באוכלוסייה ,ושינויים גנטים בעלי חדירות גבוהה כמו מוטציות אוטוזומליות ,חסרים ותוספות בגנים ,המתבטאים בתסמונות משפחתיות בעלות דפוס תורשה מנדלי ,שהם נדירים יותר ,כ5%- ממקרי סמ"ג5-1. התסמונות הגנטיות המשפחתיות מחולקות לשני הסוגים העיקריים הבאים: .1תסמונות הפוליפוזיס המשפחתית לסוגיהן ( FAPעל רקע מוטציות בגן APCאו , MUTYHפוליפוזיס נעורים ועוד) - תסמונות אלו מתבטאות בריבוי פוליפים בכל מערכת העיכול ובנטיית יתר לפתח גידולי מעי גס .שכיחותן היא מעט פחות מ 1%-מכלל גידולי המעי הגס .מטופלים החשודים כנשאים צריכים לעבור ייעוץ גנטי לשם אבחון ומתן המלצות על סוג הבדיקות הגנטיות ,ובהתאם קביעת פרוטוקול מעקב לנשא ולבני המשפחה הנמצאים כנשאים .תסמונות אלו אינן במוקד סקירה זו .2סרטן מעי גס תורשתי ללא פוליפים (Herdiraet- HNPCC - )Non Polyposis Colorectal Cancerקבוצה קלינית זו מאובחנת על פי קריטריונים קליניים הקרויים Modified Amsterdamאו ( Revised Bethesdaטבלה ,)1 המצביעים על אוכלוסייה בסיכון לתחלואה בסוגים מסוימים של סרטן הקשורים לתסמונת HNPCCבגיל צעיר ,בכמה בני משפחה ,ולעתים אף ביותר מגידול אחד באותו הפרט. בכמחצית מהמקרים HNPCCמוסבר באמצעות תסמונת לינץ' ,הנגרמת ממוטציות בגנים ממשפחת הMismatch- MSH 6 ,MSH 2 ,MLH 1 :Repair Genesו.PMS 2- התורשה היא אוטוזומלית דומיננטית ,וכרוכה בסיכון גבוה של עד 60%-50%להתפתחות סמ"ג וגידולים של רירית הרחם, השחלות ,דרכי השתן ,הלבלב ,הקיבה ,המוח ועוד .שכיחות הנשאות לתסמונת בעולם נאמדת ב ,1:1000-1:500-ואין עדיין נתונים ברורים על שכיחותה בארץ 11-3.במקרים העונים על הקריטריונים הקליניים ל ,HNPCC-אך אינם מאובחנים כתסמונת לינץ' כפי שיוסבר להלן ,קיים רקע גנטי אחר,
שלעתים מוסבר במוטציות בגנים נוספים כגון 12DNA Polymeraseאו שלא מאובחנת מוטציה ידועה. מאמרים עדכניים מצביעים על כך שפנוטיפ התסמונת נקבע על פי הגן הלוקה ועל פי סוג המוטציה ,וכך לדוגמה מוטציות בגן MLH1יגרמו לנטייה לגידולים שונים ממוטציה ב11.MSH6- אבחון ומעקב מתאימים לנשאי תסמונת לינץ' הוכחו כיעילים בהיבטים הבאים13,11: .1לנשאי תסמונת לינץ' סיכוי של עד 60%-50%לתחלואה בסמ"ג לאורך החיים ,והמעקב מוריד משמעותית היארעות סמ"ג .2אבחון סמ"ג בשלבים מוקדמים יותר במסגרת מעקב נאות .3מעקב רירית הרחם תורם לגילוי נגעים טרום סרטניים וגידולים סרטניים בשלבים מוקדמים .4אפשרות לגילוי מוקדם של סוגי סרטן נוספים שלנשאי התסמונת סיכון מוגבר ללקות בהם ,וכוללים גידולים של דרכי השתן ,הקיבה ,השחלות והלבלב .5אבחון משפחות עם תסמונת לינץ' מוריד את עלויות המעקב בבני משפחה שנשללה אצלם הנשאות לתסמונת ואת עלויות הטיפול בנשאי התסמונת. להלן תקציר מעשי לתהליך האבחון ,המעקב והטיפול בנשאי התסמונת ,כפי שהומלץ גם על ידי האיגוד הישראלי לגסטרואנטרולוגיה 13 .התקציר כולל את תהליך האבחון של תסמונת לינץ' ,את משמעויות האבחון לנבדק ולמשפחתו ,את פרוטוקול המעקב הקליני והאנדוסקופי אחר נשאי התסמונת, המלצות לבני המשפחה וההתייחסות למקרים העונים על קריטריונים קליניים לתסמונת לינץ' ,שהם בעלי אבחון מעבדתי שלילי לתסמונת (וקרויים סרטן מעי גס תורשתי מסוג .)X או
אבחון קליני לתסמונת לינץ' אבחון קליני של מטופלים העונים על הקריטריונים הקליניים לתסמונת לינץ' מזהה את המטופלים שיש מקום לערוך להם בירור מעבדתי ,לאור הסיכויים הגבוהים ללקות בסמ"ג ובגידולים נוספים הקשורים לתסמונת 21-16 .בחירת הנבדקים לאבחון תתבצע בדרך כלל על פי הקריטריונים של Modified Amsterdamאו ( Revised Bethesdaטבלה 20-15.)1 בנבדקים שאינם עונים על קריטריוני אמסטרדם או בטסדה, מומלץ לבצע בירור מעבדתי אם חלים התנאים הבאים :א) נוכחות
Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013 | www.medicalmedia.co.il
7
פריצת דרך במניעה ראשונית של סרטן:חיסונים נגד נגיף הפפילומה
.את החיסון לנערים ולנערות לפני תחילת הפעילות המינית שלהם בראייה אפידימיולוגית מציאותית באוכלוסייה המחוסנת היום -יכולים החיסונים להוריד את שיעור הנגעים הטרום ממאירים בכ לכן חשוב.35%- ואת שיעור הנגעים החיצוניים בכ30%-20% להדגיש כי ההנחיות לבדיקות סקר שגרתיות בנשים מחוסנות אינן . וההמלצה היא להתמיד בסקירה תקופתית,משתנות אך עומס המחלה העולמי קטן בהרבה, פוגע גם בגבריםHPV הרציונאל לחיסון אוכלוסייה גברית קשור.לעומת המצב בנשים HPV -להגנה מפני נגעים בגברים ולצמצום העברת הזיהום ב Gardasil כיום רק. לנשיםReservoir-מגברים המשמשים כ . לשימוש בגבריםFDA-מאושר על ידי ה . נמצא עד כה יעיל ובטוח לשימוש באוכלוסיית היעדHPV החיסון נגד .משך החסינות והצורך במתן בוסטרים נשארים כשאלות פתוחות
על פי מערכת ניטור החיסונים האמריקאית.יותר באוכלוסייה ) המדווחותAdverse Events( ) שיעור תופעות הלוואיVAERS( למעט סינקופה,דומה בדרך כלל לשיעורו בחיסונים אחרים פרסומים אמריקאים ואוסטרליים.ומאורעות תרומבואמבוליים תגובות אלרגיות,VTE בספרות המדעית לא מצאו עלייה בשיעור 12,11.או סינקופה בעקבות החיסון
סיכום זיהוי נגיף הפפילומה כגורם הזיהומי לממאירות צוואר הרחם נתן במחוסנים.הזדמנות נדירה לפתח כלי למניעה ראשונית של סרטן ההגנה מפני נגעים הנגרמים מהזנים,שלא נחשפו מעולם לנגיף וההגנה הכוללת היא,100%-הנגיפיים הכלולים בחיסון קרובה ל ההמלצה היא להציע, כדי למצות את פוטנציאל היעילות.70%-כ
References 1. Forman D, de Martel C, Lacey CJ, et al. Global burden of human papillomavirus and related diseases .Vaccine. 2012;30(5):F12-23
8. Lehtinen M, Paavonen J, Wheeler CM, et al. Overall efficacy of HPV-16/18
2. Schiller JT, Castellsagué X, Garland SM. A Review of Clinical Trials of Human Papillomavirus Prophylactic. Vaccines. 2012;30(5):F123-F138
neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind
3. FUTURE II study group. Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent High-Grade Cervical Lesions .N Engl J Med. 2007;356:1915-27 4. Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, et al. Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent Anogenital Diseases. N Engl J Med. 2007;356:1928-43 5. Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, et al. Efficacy of Quadrivalent HPV Vaccine against HPV Infection and Disease in Males. N Engl J Med. 2011;364(5):401-411 6. Palefsky JM, Giuliano AR, Goldstone S, et al. HPV vaccine against anal HPV infection and anal intraepithelial neoplasia. N Engl J Med. 2011;365(17):1576-85 7. Paavonen J, Naud P, Salmerón J, et al. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04- adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet. 2009;374:301-14
AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial PATRICIA trial. Lancet Oncol. 2012;13:89-99 9. Wheeler CM, Castellsagué X, Garland SM, et al. Cross-protective efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by non-vaccine oncogenic HPV types: 4-year end-ofstudy analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial. Lancet Oncol. 2012;13:100-10 10. C l i n i c a l Tr i a l E ff i c a c y a n d S a f e t y r e s u l t s : w w w. f d a . g o v / BiologicsBloodVaccines/Vaccines 11. Slade BA, Leidel L, Vellozzi C, et al. Postlicensure safety surveillance for quadrivalent human papillomavirus recombinant vaccine. JAMA. 2009;302:750-7 12. Kang LW, Crawford N, Tang ML, et al. Hypersensitivity reactions to human papillomavirus vaccine in Australian schoolgirls: retrospective cohort study. BMJ. 2008;337:a2642
www.medicalmedia.co.il | 2013 | דצמבר8 ‘אונקולוגיה | מס-עדכונים בהמטו
6
חיסונים נגד נגיף הפפילומה :פריצת דרך במניעה ראשונית של סרטן
,)Cohort - TVCושקיבלו לפחות מנה אחת של החיסון .לא הייתה דרישה להשלמת החיסון על פי הפרוטוקול המחקרי. יעילות החיסון במניעת הופעת נגעים HSILומעלה הנגרמים על ידי HPV16,18הייתה 99%באוכלוסייה הראשונה ( HPV )Naiveו 60%-בכלל המגויסות ( .)TVCבמניעת כלל הנגעים הטרום-ממאירים בדרגה גבוהה ( )HSILומעלה ,לרבות נגעים שלא נקשרו בתת הזנים 16ו ,18-יעילות החיסון הייתה 65% בנשים שלא נחשפו ל HPV-ו 33%-בכלל המגויסות .באוכלוסיית המגויסות הכללית הסתמנה יעילות גבוהה יותר בקבוצת הנבדקות הצעירות יותר .החיסון היה יעיל גם במניעת נגעים טרום ממאירים בדרגה נמוכה (ראה טבלה .)2 פרסום נוסף של אותה קבוצה על אותה אוכלוסיית מחקר 9 בדק את יעילות החיסון הביוולנטי נגד נגעים הקשורים בתת זנים אחרים של נגיף ה ,HPV -ומצא יעילות גבוהה ( Cross )Protectionנגד חלק מהם .באוכלוסיית הנשים שלא נחשפו ל )HPV Naive( HPV-נמצאה יעילות של 100%-57%במניעת
נגעים בדרגת HSILומעלה הקשורים בתת הזנים האחרים שנבדקו ,ובאוכלוסיית הנשים הכללית ( )TVCנמצאה יעילות של .52%-30% השוואה בין החיסונים המסחריים הקיימים אפשר למצוא בטבלה .3
בטיחות ותופעות לוואי נתוני בטיחות על שני החיסונים המסחריים דווחו מתוך המחקרים הקליניים שתוארו למעלה ובמהלך תהליך הרישוי10. שני החיסונים נסבלים היטב ומלווים בתופעות לוואי מינימליות, הכוללות כאב מקומי ,תגובות רגישות יתר ,כאבי ראש ,כאבי שרירים וסינקופה .באופן כללי לא היו הבדלים בשיעור תופעות הלוואי בין קבוצות החיסון והביקורת בשני המחקרים הקליניים הגדולים ,למעט שיעור גבוה יותר של כאב באתר ההזרקה ל Gardasil-לעומת פלצבו. קיימים נתונים רבים יותר על החיסון המרובע מתוך מערכות מעקב וניטור לאחר רישוי החיסון ,עקב רישוי מוקדם יותר והיענות גבוהה
Vaccine efficacy)% (CI
Placebo group - rate
Placebo group -#
Vaccine grouprate
Vaccine group - #
96.5%
0.69
141
0.02
5
100%
0.13
27
0
0
CIN3+
62.9%
1.01
324
0.37
121
CIN1+
CIN3+
CIN1+
99%
60.7%
0.47
45.7%
0.29
228 94
0.16
51
27.7%
2.54
798
1.83
579
45.6%
0.49
158
0.27
86
1.34
428
HPV naïve CIN1+
CIN2+
1
0.28
33.1%
0.71
97
0
Population
TVC
CIN2+
90
)TVC all (including non-16,18 lesion
0.9
CIN2+
287
CIN3+
TVC=total vaccinated cohort
Rate=cases per 100 woman years
טבלה :2סיכום תוצאות ה :PATRICIA-יעילות חיסון ה Cervarix-במניעת נגעים טרום ממאירים בדרגה גבוהה של צוואר הרחם Cross protection )(other HPV types
AIN
External genital lesions )(HPV16,18,11,6 related
CIN2+ (any )HPV subtype
CIN2+ )(HPV16,18 only
29%
57%-100%
78% NA
95%
NA
95%
96.5%
Cervarix
19%
50%
73%
17%
44%
Gardasil
30%-52%
NA
NR
NR
NA
27.7%
62.9%
Efficacy for HPV naïve
Gardasil TVC
Cervarix
טבלה :3השוואה בין שני החיסונים המסחריים Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013 | www.medicalmedia.co.il
5
חיסונים נגד נגיף הפפילומה :פריצת דרך במניעה ראשונית של סרטן
החיסון המרובעGardasil : FUTURE IIהוא מחקר השוואתי אקראי כפול סמיות שהשווה בין החיסון המרובע לפלצבו 3.החוקרים גייסו 12,167נשים מ13- מדינות בארבע יבשות בגיל .26-15לא נכללו במחקר נשים הרות, נשים עם תוצאות פאפ לא תקינות ונשים עם יותר מארבעה בני זוג קודמים .לאחר הגיוס והרנדומיזציה נערך מעקב הדוק אחרי המשתתפות ,הכולל משטחי פאפ ,משטחים לבדיקת דנ"א נגיפי ובדיקות סרולוגיות .זמן המעקב הממוצע היה שלוש שנים. ה Primary Endpoint-המוגדר של המחקר היה התפתחות נגעים קשקשיים ( )HSILאו בלוטיים ( )AISטרום ממאירים בדרגה גבוהה, הקשורים בתת הזנים הכלולים בחיסון (כלומר נדרשה נוכחות מוכחת של דנ"א נגיפי HPV16,18בנגעים שנמצאו) ,אך דווחו נתונים גם על כלל הנגעים בדרגה גבוהה ,ללא תלות בזן הנגיף המצוי בהם. ניתוח התוצאות נעשה על שלוש תת אוכלוסיות :אוכלוסיית נשים שלא הייתה אצלן עדות לזיהום נגיפי ב HPV16,18-בגיוס ועד חודש לאחר השלמת החיסון ,והשלימו את החיסון והמעקב ללא סטייה מהפרוטוקול ( ;)Susceptible Per-Protocolנשים ללא עדות לזיהום ,HPV16,18אך ללא הגבלה נוספת (Unrestricted )Susceptibleוכלל המגויסות (.)Intention to Treat יעילות החיסון במניעת הופעת נגעים HSILומעלה הנגרמים על ידי HPV16,18הייתה 98%לאוכלוסייה הראשונה (Susceptible 95% ,)Per - Protocolלאוכלוסייה השנייה ( Unrestricted )Susceptibleו 44%-לאוכלוסייה השלישית ( Intention to .)Treatבמניעת כלל הנגעים הטרום ממאירים בדרגה גבוהה ( )HSILומעלה ,לרבות נגעים שלא נקשרו בתת הזנים 16ו,18- יעילות החיסון הייתה ( 17%ראה טבלה .)1 FUTURE Iהוא מחקר שבדק את יעילות החיסון המרובע במניעת שאר הפתולוגיות האנוגניטאליות הקשורות לHPV - לרבות יבלות (קונדילומות) ודיספלזיה של העריה והלדן ( VINאו 4.)VAINגם כאן ה Primary Endpoint-הוגדר כמניעת נגעים הקשורים בזנים הכלולים בחיסון ( ,)HPV16,18,11,6אך דווחו גם תוצאות על כלל הנגעים .החלוקה לתת אוכלוסיות הייתה דומה גם כן למחקר ה .FUTURE II-גויסו 5,455נשים בגיל ,24-16 ונערך מעקב במשך שלוש שנים בממוצע .יעילות החיסון במניעת נגעים הקשורים באחד מארבעת הזנים הייתה 100%לנשים
מקבוצת 95% ,Susceptible Per-Protocolלנשים מקבוצת Unrestricted Susceptibleו 73%-לכלל המגויסות (Intention .)to Treatיעילות החיסון במניעת כלל הנגעים החיצוניים ללא
קשר לזהות הנגיפים המזוהים בנגע הייתה כ.34%- מחקר בעל מבנה דומה נערך לבדיקת יעילות החיסון המרובע במניעת נגעים הקשורים ב HPV-בגברים 5,לרבות קונדילומות ודיספלזיה של הפין ,הפרינאום והאזור הפריאנאלי .באוכלוסייה הכוללת גברים בגיל 26-16הטרוסקסואליים והומוסקסואליים עם עד חמישה בני זוג קודמים ,נמצאה יעילות של כ60%- באוכלוסיית המגויסים הכללית ( ,)Intention to Treatויעילות של 65%במניעת נגעים הקשורים בארבעת תת הזנים הכלולים בחיסון .באוכלוסיית ה Per Protocol-נמצאה יעילות של כ90%- במניעת נגעים הקשורים בארבעת תת הזנים. דיווח מאותה קבוצה 6על נתונים הנוגעים לאוכלוסיית המחקר ההומוסקסואלית העלה יעילות של 50%במניעת נגעים טרום ממאירים אנאליים ( )AINבכלל המחוסנים ,ויעילות של 78% במניעת AINבמחוסנים שלא נחשפו ל HPV-במועד הגיוס למחקר. פרסומים נוספים של קבוצת חוקרי ה FUTURE-הדגימו יעילות של 29%-18%במניעת מחלה הקשורה בזנים נוספים של ,)Cross Protection( HPVאף כי יש ביקורת משמעותית על פרסומים אלה.
החיסון הביוולנטיCervarix : PATRICIAהוא מחקר השוואתי אקראי כפול סמיות המשווה בין החיסון הביוולנטי לחיסון נגד 8,7.HAVלמחקר גויסו 15,609נשים מ 14-מדינות בחמש יבשות בגיל 25-15עם עד שישה בני זוג קודמים .המעקב כלל בדיקות ציטולוגיות ובדיקות דנ"א נגיפי ,וזמן המעקב הממוצע היה 44חודשים. ה Endpoints-המוגדרים של המחקר כללו מניעת הופעת נגעים טרום ממאירים בדרגה נמוכה וגבוהה ( HSIL ,LSILו)AIS - המזוהים עם נגיף מזן .HPV16,18יעילות החיסון נגד נגעים אלו, גם ללא תלות בזן הנגיף שזוהה ,נבדקה ודווחה אף היא. התוצאות מדווחות על שתי תת אוכלוסיות :אוכלוסיית נשים שלא נמצאה אצלן עדות לזיהום נגיפי ב HPV-או פאפ לא תקין בגיוס ( 11,644 - )HPV Naiveנשים ,וכלל המגויסות (Total Vaccinated
Vaccine efficacy)% (CI
Placebo group - rate
placebo group - #
Vaccine group - rate
Vaccine group - #
)95% (85%-99%
0.4
62
<0.1
3
Unrestricted susceptible )(HPV16,18 lesions
)44% (26%-58%
0.8
148
0.5
83
)Intention to treat (HPV16,18 lesions
)98% (86%-100%
)17% (1%-31%
0.3
1.5
42
266
<0.1
1.3
1
219
Population )Per protocol (HPV16,18 lesions
Intention to treat all )(including non-16,18 lesions
HSIL=CIN2 or greater
Rate=cases per 100 woman years
טבלה :1סיכום תוצאות ה :FUTURE II-יעילות חיסון ה Gardasil-במניעת נגעים טרום ממאירים בדרגה גבוהה של צוואר הרחם 4
עדכונים בהמטו-אונקולוגיה | מס‘ | 8דצמבר www.medicalmedia.co.il | 2013
חיסונים נגד נגיף הפפילומה :פריצת דרך במניעה ראשונית של סרטן ד"ר לימור הלפמן
המחלקה לגינקולוגיה אונקולוגית ,אגף נשים ויולדות ,המרכז הרפואי ע"ש שיבא ,תל השומר
מבוא נגיף הפפילומה ( )HPVהוא הגורם הבלעדי כמעט לסרטן צוואר הרחם ,הממאירות השלישית בשכיחותה בעולם בקרב נשים והקטלנית ביותר 1.זמינותה של בדיקת הפאפ ()Pap Smear במדינות המפותחות הורידה מאוד את שכיחות סרטן צוואר הרחם ,והעלתה את שיעור הגילוי המוקדם של נגעים טרום ממאירים בדרגה גבוהה .לעומת זאת, במדינות מתפתחות בדיקות סקר אינן זמינות ואינן ישימות, ולפיכך מרבית המקרים מתגלים בשלב מתקדם. HPVמוכר בעיקר כגורם זיהומי לנגעים טרום ממאירים וממאירים של צוואר הרחם .למעשה מדובר בנגיף הפוגע הן בגברים והן בנשים ,והדבקה בנגיף גורמת לספקטרום רחב של שינויים ,החל מיבלות באיברי המין (קונדילומות) ,דרך נגעים טרום סרטניים וסרטניים של צוואר הרחם ,הפות והנרתיק וכלה בטרום ממאירות וסרטן של פי הטבעת ,הפין ,הפה והלוע .קיימים כמאה זנים שונים של הנגיף ,וכארבעים זנים של HPVהפוגעים באיברי המין, בעלי התנהגות שונה וסיכון שונה זה מזה לגרימת סרטן. הדבקה בנגיף שכיחה יותר מכפי שנהוג לחשוב .הנגיף עובר בקיום יחסי מין ,ולפחות 50%מהאנשים הפעילים מינית ייחשפו ל HPV-במהלך חייהם .רוב ההדבקות הן אתסמיניות וחולפות עצמונית .לנשים צעירות יותר סיכוי טוב יותר להתגבר על ההדבקה ללא כל טיפול .אולם בחלק מהמקרים הופכת ההדבקה לפרסיסטנטית ונגרמים שינויים שונים בתאים ,בהתאם לזן המעורב .זנים בעלי "סיכון נמוך" יגרמו ליבלות באיברי המין או לשינויים טרום ממאירים בדרגה נמוכה ( ,)LSILוזנים בעלי "סיכון גבוה" ( )HRHPVיגרמו לשינויים טרום ממאירים בדרגה גבוהה (נגעים קשקשיים בדרגה גבוהה [ ]HSILאו אדנוקרצינומה אין-סיטו [ )]AISעד התפתחות סרטן .עישון מגביר את הסיכון להדבקה פרסיסטנטית ולהתמרה טרום ממארת וממארת.
הסיכון להתפתחות נגעים טרום ממאירים וסרטן תלוי ,אם כן ,בזני הנגיף המעורבים ,במערכת החיסון של הנדבק ובגילו ובגורמים סביבתיים. מאז זיהוי תת הזנים האונקוגניים של נגיף ה HPV -בתחילת שנות השמונים ואפיונו כהכרחי להתפתחות ממאירות צוואר הרחם בשנות התשעים ,לא ארכה הדרך להזנקתם של ניסויים מעבדתיים וקליניים לפיתוח חיסון נגדו.
חיסונים מסחריים הקיימים בשוק עד היום פותחו ,אושרו ונמצאים בשימוש ברחבי העולם שני חיסונים נגד Gardasil 2.HPVשפותח ומשווק על ידי חברת מרק ( ,)Merckהוא חיסון המכיל ארבעה תת זנים של הנגיף ,ואושר על ידי ה FDA -ב Cervarix .2006-שפותח על ידי חברת ,GSK מכיל שני תת זנים של הנגיף ,ואושר על ידי ה FDA-ב.2009- בשני המקרים מדובר בחיסונים המבוססים על חלקיקים ויראליים מהונדסים ( ,)Viral Like Particles - VLP המכילים רק את חלבוני המעטפת ללא DNAנגיפי ,ולכן הם אינם יכולים לגרום לזיהום פעיל Gardasil .מכיל חלקיקים ויראליים של HPV16,18,11,6עם אדג'וונט מבוסס אלומיניום הידרוקסיפוספוסולפט ,והוא מהונדס במערכת המבוססת על תאי שמר Cervarix .מכיל חלקיקים ויראליים של HPV16,18 עם אדג'וונט אלומיניום הידרוקסיד אחר ,והוא מהונדס במערכת המבוססת על תרבית תאי חרק עם וקטור נגיפי. הזנים 16ו 18-שייכים לקבוצת ה HRHPV-ואחראים לכ70%- ממקרי סרטן צוואר הרחם ולכ 50%-מהנגעים הטרום ממאירים של צוואר הרחם .הם אחראים גם לכ 70%-מהנגעים הטרום ממאירים והממאירים של פי הטבעת .הזנים 6ו 11-שייכים לקבוצת הסיכון הנמוך ,אך גורמים לכ 90%-מנגעי הקונדילומה. שני החיסונים המסחריים הקיימים הם אימונוגניים מאוד, ו 100%-מהמחוסנים מפתחים נוגדנים ברמות גבוהות בהרבה מאלו המופיעות בעקבות זיהום פעיל.
ניסויים קליניים :יעילות החיסונים שני סוגי החיסונים המסחריים עברו כמצופה סדרת ניסויים טרום קליניים וקליניים לפני שאושרו .החשובים שבהם הם הניסויים הקליניים פאזה שלישית שיידונו כאן.
Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013 | www.medicalmedia.co.il
3
דבר העורכת שלום לקוראים,
מו"ל :י.ש .מדיקל מדיה בע"מ מערכת מדיקל מדיה: רח‘ המלאכה ,8אזור התעשייה דרום, ת“ד ,8214קריית נורדאו ,נתניה .42504 טל‘ ,09-8641111 :פקס,09-8656965 : info@medmedia.co.il
מו“ל :יואל שמוס מנהלת תחום כתבי עת :שלה פרן עורך לשוני :נאוה שפירא עריכה ועיצוב גרפי :סטלה פלריה מזכירת מערכת :גילת זריהן מנהלת הפקות :יונה ראובן מנהלת חשבונות :סימה בן אור מאגרי מידע/מנויים :לודה ריכטמן קדם דפוס :אורניב הדפסה וכריכה :דפוס רב-גון הפצה :משה סאסי ISSN: 0792-6863 כל הזכויות שמורות ל“י.ש .מדיקל מדיה“ בע“מ .אין להעתיק או לשכפל מחוברת זו בכל צורה שהיא (לרבות צילום ,אמצעים אלקטרוניים שונים ,שימוש בטקסט וכיו“ב) ללא אישור בכתב מהמו“ל .הפרה של הנ“ל תגרור נקיטת צעדים משפטיים על הפרת הזכויות .אין המו“ל ,העורכים או חברי המערכת אחראים לתוכן המודעות המתפרסמות בחוברת זו. המודעות הן על אחריותם הבלעדית של המפרסמים.
בגיליון זה העוסק בעדכונים בהמטואונקולוגיה מובאים סקירות וחידושים בנושאים מגוונים ,החל מאבחון מוקדם ומניעה ראשונית וכלה בטיפול ובסיבוכיו. שתי כתבות עוסקות במניעה ראשונית ובאבחון מוקדם .כתבה אחת עוסקת בשימוש ההולך וגובר בחיסון נגד נגיף הפפילומה ובהצלחתו במניעה ראשונית של התפתחות סרטן צוואר הרחם ,והכתבה השנייה עוסקת בחידושים ובעדכונים באבחון ובמעקב נשאי תסמונת לינץ' ,הקשורה לסיכון יתר לפתח גידולי מעי גס ,אך גם גידולים גניקולוגים ,גידולי דרכי השתן וגידולים אחרים של מערכת העיכול (קיבה ,לבלב). בהמשך הגיליון מוצגים עדכונים בטיפול בשתי מחלות ממאירות נפוצות ,סרטן השד וסרטן הלבלב .הכתבה בנושא סרטן השד מתרכזת בקבוצת החולות עם ביטוי יתר של HER2ובחידושים האחרונים בטיפול הביולוגי לגידולים אלה .מדובר בתרופות המשך להרצפטין ,שיעילותן רבה יותר. הכתבה בנושא סרטן הלבלב עוסקת בעדכונים בטיפול בסרטן לבלב מתקדם .לראשונה זה 15שנה נמצא טיפול יעיל יותר מהגמציטבין ,שלמרות שהוא טיפול טוקסי ,הוא פותח תקווה במחלה קשה זו שפריצות הדרך בה קטנות וצנועות .בגיליון ישנה גם כתבה הקושרת בין סרטן השד וסרטן הלבלב דרך הגן המשותף ,BRCAתוך פירוט המשמעויות הטיפוליות הנגזרות מכך. בגיליון מוצגת כתבה מקיפה וחשובה הנוגעת לתופעת לוואי נפוצה מאוד של הטיפול הכימי - הנויטרופניה .הכתבה מתרכזת בנויטרופניה המופיעה בטיפול בגידולים סולידיים ,ומציגה את הגישה לחולה הנויטרופני ומפרטת קווים מנחים בטיפול בנויטרופניה ובמניעתה. הגיליון מכיל גם סקירה מקיפה בנושא גידולי עפעפיים וקביעת שלב התפשטות המחלה ( ,)TNM Stagingתוך שימת דגש על חשיבות קביעת מידת ההתפשטות והשלכותיה על הגישה הטיפולית באיבר חיוני ועדין זה. הגיליון מסתיים בשתי סקירות בנושאים המטולוגיים .סקירה אחת עוסקת בלימפומה ראשונית של מערכת העצבים המרכזית ,סוג נדיר של לימפומה הפוגע במרכיבי מערכת העצבים המרכזית מבלי להתפשט סיסטמית ,ומהווה אתגר אבחוני וטיפולי גדול .וסקירה נוספת עוסקת בלאוקמיה לימפטית כרונית :מה נשתנה בהבנת המחלה והתפתחותה ,בקלסיפיקציה לתת קבוצות ובגישה הטיפולית.
ד"ר עינת שחם שמואלי מנהלת שירות גידולי מערכת העיכול, מרכז הסרטן ,המרכז הרפואי שיבא
עורכת ראשית ד“ר עינת שחם שמואלי מנהלת שירות גידולי מערכת העיכול, מרכז הסרטן ,המרכז הרפואי שיבא
תוכן
עורך משנה ד“ר איתי לוי מכון המטולוגי ,המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה
דבר העורכת 2............................................................................................................................. חיסונים נגד נגיף הפפילומה :פריצת דרך במניעה ראשונית של סרטן
משתתפים
ד"ר לימור הלפמן 3...........................................................................................................................
ד"ר לימור הלפמן המחלקה לגינקולוגיה אונקולוגית, אגף נשים ויולדות ,המרכז הרפואי ע"ש שיבא ,תל השומר
תסמונת לינץ'
ד"ר רויטל קריב מנהלת השירות לגידולי מערכת העיכול ,המכון הגסטרואנטרולוגי, המרכז הרפואי תל אביב ד"ר אירינה ז'בליוק מנהלת היחידה לסרטן שד ,מרכז רפואי אסותא
ד"ר רויטל קריב 7.............................................................................................................................. טיפולים מתקדמים לסרטן שד גרורתי Her 2חיובי ד"ר אירינה ז'בליוק11......................................................................................................................... עדכונים בטיפול בסרטן לבלב ד"ר שרון פלס ,ד"ר רוית גבע13.......................................................................................................... סרטן לבלב בנשאי מוטציה בBRCA-
ד"ר שרון פלס המרכז לגידולי מערכת העיכול ,המרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי
ד"ר טליה גולן ,ד"ר רוני אפלבוים16....................................................................................................
ד"ר רוית גבע המרכז לגידולי מערכת העיכול ,המרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי
נויטרופניה כתוצאה מכימותרפיה וסיבוכיה בחולים עם גידולים ממאירים מוצקים -קווים מנחים למניעה ולטיפול
ד"ר טליה גולן השירות לגידולי מערכת העיכול ,מרכז הסרטן ,המרכז הרפואי ע"ש שיבא ד"ר רוני אפלבוים מכון אונקולוגי ,רמב"ם -הקריה הרפואית לבריאות האדם פרופ' נסים חיים המערך האונקולוגי ,הקריה לבריאות האדם רמב"ם; הפקולטה לרפואה ע"ש ברוך ורות רפפורט ,חיפה פרופ' מיכל פאול היחידה למחלות זיהומיות ,הקריה לבריאות האדם רמב"ם; הפקולטה לרפואה ע"ש ברוך ורות רפפורט ,חיפה פרופ' מרדכי רוזנר מכון העיניים ע"ש גולדשלגר ,המרכז הרפואי ע"ש שיבא ,תל השומר; הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב ד"ר אסנת בארי מכון המטולוגי ומרכז המטואונקולוגי דוידוף ,מרכז רפואי רבין ,בית חולים בילינסון ,פתח תקווה; הפקולטה לרפואה סאקלר ,אוניברסיטת תל אביב ד"ר תמר תדמור המכון ההמטולוגי ,מרכז רפואי בני ציון
פרופ' נסים חיים ,פרופ' מיכל פאול18................................................................................................ ה Cancer Staging-של ה)AJCC( The American Joint Committee on Cancer- ומשמעותו לגידולי עפעפיים פרופ' מרדכי רוזנר22.......................................................................................................................... לימפומה ראשונית של מערכת העצבים המרכזית PCNSL -
ד"ר אסנת בארי 25............................................................................................................................. מה נשתנה בלאוקמיה לימפטית כרונית? ארבע קושיות ותשובות עדכניות מהספרות ד"ר תמר תדמור 29............................................................................................................................
עדכונים בהמטו-אונקולוגיה
נתניה שולם P.P.
|
ג י ל י ו ן מ ס ‘ ,8ד צ מ ב ר 2 0 1 3
|
www.medicalmedia.co.il
5782
Update חיסונים נגד נגיף הפפילומה :פריצת דרך במניעה ראשונית של סרטן נויטרופניה כתוצאה מכימותרפיה מה נשתנה בלאוקמיה לימפטית כרונית?
עורכת ראשית ד“ר עינת שחם שמואלי עורך משנה ד“ר איתי לוי מו“ל יואל שמוס
מען להחזרות :י.ש .מדיקל מדיה ת“ד 8214נתניה42504 ,