Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013

‫קוראים עולם‬

‫קוראים עולם‬

‫‪Lenalidomide, melphalan, and prednisone, followed‬‬ ‫‪by Lenalidomide maintenance, improves health‬‬‫‪related quality of life in newly diagnosed multiple‬‬ ‫‪myeloma patients aged 65 years or older: results of‬‬ ‫‪a randomized phase III trial‬‬ ‫‪Meletios A. Dimopoulos, Michel Delforge, Roman‬‬ ‫‪Hájek, Martin Kropff, Maria T. Petrucci, Philip Lewis,‬‬ ‫‪Annabel Nixon, Jingshan Zhang, Jay Mei, and‬‬ ‫)‪Antonio Palumbo Haematologica; 2013; 98(5‬‬ ‫‪Haematologica‬‬

‫במאי ‪ 2013‬פורסם במגזין‬ ‫מאמר בנושא איכות חייהם של חולי‬ ‫מיאלומה מבוגרים‪ ,‬שאינם מועמדים‬ ‫להשתלה‪ ,‬המטופלים בטיפול משולב של‬ ‫רבלימיד‪ ,‬מלפאלן ופרדניזון בקו ראשון‪.‬‬

‫ה‪MM -015 -‬‬

‫הנתונים הם ממחקר‬ ‫שהעריך את היעילות והבטיחות של‬ ‫רבלימיד בשילוב עם מלפלאן ופרדניזון‬ ‫שלאחריו טיפול אחזקתי ברבלימיד בלבד‬ ‫( ‪ )MPR - R‬לחולי מיאלומה חדשים‬ ‫שאינם מועמדים להשתלה‪.‬‬ ‫מתוצאות המחקר שפורסמו ב‪NEJM-‬‬ ‫ב‪ 10-‬במאי ‪ ,2012‬נמצא כי השילוב‬ ‫‪ MPR - R‬מאריך בצורה משמעותית‬ ‫את הזמן החופשי ממחלה (‪ )PFS‬לערך‬ ‫חציוני של ‪ 31‬חודשים לעומת ‪ 13‬חודשים‬ ‫בזרוע שקיבלה רק מלפלאן‪+‬פרדניזון‬ ‫ולעומת ‪ 14‬חודשים בזרוע שקיבלה‬ ‫‪ MPR‬ללא טיפול אחזקתי (‪.)p<0.001‬‬ ‫במחקר זה נבחנה ההשפעה של טיפול‬ ‫מבוסס רבלימיד על נתוני איכות חיים‬ ‫הקשורים לבריאות (‪.)HRQoL‬‬ ‫במחקר נכללו ‪ 459‬מטופלים מגיל ‪65‬‬ ‫ומעלה‪ ,‬שחולקו לשלוש קבוצות ביחס‬ ‫של ‪:1:1:1‬‬ ‫‪ #‬קבוצה אחת קיבלה שילוב של‬ ‫ ‬ ‫מלפאלן‪+‬פרדניזון ( ‪ )M P‬למשך‬ ‫תשעה מחזורי טיפול של ארבעה‬ ‫שבועות כל אחד‬

‫‪ #‬קבוצה שנייה קיבלה שילוב של‬ ‫ ‬ ‫רבלימיד‪+‬מלפאלן‪+‬פרדניזון ( ‪)MPR‬‬ ‫למשך תשעה מחזורי טיפול של‬ ‫ארבעה שבועות כל אחד‬ ‫‪ #‬קבוצה שלישית קיבלה שילוב של‬ ‫ ‬ ‫רבלימיד‪+‬מלפאלן‪+‬פרדניזון למשך‬ ‫תשעה מחזורי טיפול של ארבעה‬ ‫שבועות כל אחד‪ ,‬שלאחריהם‬ ‫המשיכה לקבל רבלימיד כטיפול‬ ‫אחזקה (מיינטננס) עד התקדמות‬ ‫המחלה (‪.)MPR-R‬‬ ‫המשתתפים במחקר מילאו שאלוני איכות‬ ‫חיים בתחילת המחקר כבסיס‪ ,‬לאחר כל‬ ‫מחזור טיפול שלישי ובסיום הטיפול‪.‬‬ ‫מדדי איכות החיים השתפרו בכל שלוש‬ ‫זרועות המחקר בשלב האינדוקציה‬ ‫(תשעת המחזורים הראשונים) לעומת‬ ‫מדדי הבסיס‪.‬‬ ‫השיפור הבולט ביותר היה בקבוצת‬ ‫המטופלים שקיבלה טיפול אחזקתי עם‬ ‫רבלימיד במדדים הבאים‪:‬‬ ‫‪ Global Health Status #‬ו‪Quality-‬‬ ‫ ‬ ‫‪)p<0.05( of Life‬‬ ‫‪)p<0.01( Physical Functioning #‬‬ ‫ ‬ ‫‪ #‬תופעות לוואי מהטיפול (‪.)p<0.05‬‬

‫סיכום‬ ‫ממצאי המחקר מדגימים יתרון במדדי‬ ‫איכות החיים במתן השילוב הטיפולי של‬

‫רבלימיד‪ ,‬מלפאלן ופרדניזון ולאחריו טיפול‬ ‫אחזקה עם רבלימיד‪ ,‬לעומת מתן ‪ MP‬בלבד‬ ‫בחולי מיאלומה מבוגרים כקו טיפול ראשון‪.‬‬ ‫לקריאת המאמר המלא‪:‬‬ ‫‪http :// www . haematologica . org /‬‬ ‫‪content/98/5/784.long‬‬ ‫® ‪ R e v l i m i d‬רשום בישראל לחולי‬ ‫מיאלומה נפוצה‪ ,‬שמחלתם עמידה‬ ‫או נשנית‪ ,‬לאחר מיצוי קו טיפול אחד‬ ‫שכלל ‪ Bortezomib‬או ‪Thalidomide‬‬ ‫ולתסמונת מיאלודיספלסטית ברמת‬ ‫חומרה ‪ Low‬או ‪ Intermediate-1‬עם‬ ‫הפרעה ציטוגנטית מסוג ‪.del 5q‬‬ ‫המידע לעיל מוגש לידיעה בלבד‪ ,‬ואין‬ ‫לראות בו משום המלצה או עידוד‬ ‫לעשיית השימוש האמור בתכשיר‪.‬‬ ‫מובהר בזאת‪ ,‬כי בהתאם להוראות‬ ‫הדין בישראל‪ ,‬אפשר לעשות שימוש‬ ‫כאמור בתכשיר אך ורק בהתאם‬ ‫להוראות תקנה ‪ 29‬לתקנות הרוקחים‬ ‫(תכשירים)‪ ,‬התשמ"ו‪.1986 -‬‬

‫מוגש כשירות לציבור הרופאים מטעם‬ ‫ניאופרם ישראל‪.‬‬ ‫למידע נוסף ניתן לפנות‬ ‫לד"ר אדוה ירדן‪ ,‬מנהלת רפואית‬ ‫טלפון ‪054-6777927‬‬ ‫‪637-JUL-2013‬‬

‫‪32‬‬

‫עדכונים בהמטו‪-‬אונקולוגיה | מס‘ ‪ | 8‬דצמבר ‪www.medicalmedia.co.il | 2013‬‬

‫מה נשתנה בלאוקמיה לימפטית כרונית? ארבע קושיות ותשובות עדכניות מהספרות‬

‫ קרל ז'ון וקבוצתו פרסמו שהצליחו ליצור‬2011 ‫ בשנת‬.‫הלאוקמיה‬ ‫ בצורה הגורמת להם לזהות את‬,‫ מהונדסים‬T ‫לימפוציטים מסוג‬ ,‫ וכך לעורר תגובה חיסונית כנגדם‬,‫ כתאים זרים‬CLL -‫תאי ה‬ ‫ זהו הצעד‬.‫שתגרום להרג התאים וליצירת זיכרון חיסוני נגדם‬ .‫הראשון ליצירת "חיסון" כנגד מחלה סרטנית‬ ‫בזכות השיפור בטיפולים ובזכות טיפולים חדשים אלו ואחרים חולי‬ ‫ מקבלים טיפול נכון ויעיל יותר עם אופק‬,‫ הזקוקים לטיפול‬CLL .‫לריפוי מחלתם‬

‫ הנגרם בעקבות גירוי הקולטן‬,‫לתהליך האיתות התוך תאי‬ ‫ התרופה מעכבת פרוליפרציה ומעודדת‬.B ‫של לימפוציטים‬ ‫ היא ניתנת באופן פומי ונמצאה‬,CLL-‫אפופפטוזיס של תאי ה‬ ‫ והיא בעלת פרופיל‬Deletion of 17p ‫כיעילה גם אצל חולים עם‬ FDA-‫ ה‬2013 ‫ באפריל‬,‫ בעקבות נתונים אלו‬.‫תופעות לוואי סביר‬ ‫ ולכן היא‬,Breakthrough Therapy -‫הודיע על התרופה כ‬ 10-9.‫תעבור הליך מזורז של אישור לחולים אלו‬ ‫ שהוא שפעול חיסוני כנגד תאי‬,‫וירוס‬-‫הטיפול השני הוא רטרו‬

References 1. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood.

2008;111(12):5446-56 2. Marti GE, Rawstron AC, Ghia P, et al. Diagnostic criteria for monoclonal B-cell lymphocytosis. Br J Haematol. 2005;130(3):325-32 3. Rawstron AC, Bennett F, Hillmen P. The biological and clinical relationship between CD5+23+ monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 2007;139(5):724-9 4. Shanafelt TD, Ghia P, Lanasa MC, Landgren O, Rawstron AC. Monoclonal B-cell lymphocytosis (MBL): biology, natural history and clinical management. Leukemia. 2010;24(3):512-20 5. Parker TL, Strout MP. Chronic Lymphocytic Leukemia: Prognostic Factors and Impact on Treatment. Discovery medicine. 2011;11(57):115-23 6. Zenz T, Gribben JG, Hallek M, Döhner H, Keating MJ, Stilgenbauer S. Risk categories and refractory CLL in the era of chemoimmunotherapy. Blood.

2012;119(18):4101-7

31

7. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. International Group of Investigators; German Chronic Lymphocytic Leukaemia Study Group.

Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial.

Lancet. 2010;376(9747):1164-74 8. Lozanski G, Heerema NA, Flinn IW, et al. Alemtuzumab is an effective therapy for chronic lymphocytic leukemia with p53 mutations and deletions. Blood. 2004;103(9):3278-81 9. Herman SE, Gordon AL, Hertlein E, et al. Bruton tyrosine kinase represents a promising therapeutic target for treatment of chronic lymphocytic leukemia and is effectively targeted by PCI-32765. Blood.

2011;117(23):6287-96 10. Barrientos J, Rai K. Ibrutinib: A novel bruton's tyrosine kinase inhibitor with outstanding responses in patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2013 Aug;54(8):1817-20 11. Porter DL, Levine BL, Kalos M, Bagg A, June CH. Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2011;365(8):725-33

Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013 | www.medicalmedia.co.il

‫מה נשתנה בלאוקמיה לימפטית כרונית? ארבע קושיות ותשובות עדכניות מהספרות‬

‫‪ - CLL‬מחלה אחת או "סל של מחלות" ‪-‬‬ ‫חלוקה לפי גורמי סיכון‬ ‫חולים עם לאוקמיה לימפטית כרונית מאופיינים במהלך קליני‬ ‫הטרוגני‪ .‬חלק מהחולים מתאפיין במהלך איטי ושפיר‪ ,‬וכ‪30%-‬‬ ‫מהם לעולם לא יזדקקו לטיפול‪ .‬לעומתם קיימת קבוצת חולים‬ ‫המתאפיינת במהלך קליני מהיר ואגרסיבי יותר‪ .‬החולים נבדלים‬ ‫ביניהם גם בתגובתם לטיפול‪ ,‬ישנם חולים שלאחר טיפול‬ ‫כימותרפי‪+‬אימונותרפי ייכנסו להפוגה מלאה ארוכה‪ ,‬ואילו חולים‬ ‫אחרים לא יגיבו לאותו טיפול‪ .‬עקב השוני הקליני הזה‪ ,‬עלה הצורך‬ ‫לזהות ולחלק את החולים לפי דרגת הסיכון שהם משתייכים אליה‪.‬‬ ‫ב‪ 15-‬השנים האחרונות זוהו כמה פקטורים פרוגנוסטיים העוזרים‬ ‫בניבוי המהלך הקליני והתגובה לטיפול‪ 6,5.‬הפקטורים הללו הם‪:‬‬ ‫‪ #‬פקטורים קליניים ‪ -‬המסווגים את דרגת המחלה לפי ספירת‬ ‫דם‪ ,‬הגדלת הטחול ומספר בלוטות הלימפה‬ ‫‪ #‬סמנים סרטניים ‪ -‬נמצא שלערך ה‪β2 Microglobulin -‬‬ ‫(‪ )β2MG‬משמעות פרוגנוסטית שלילית כאשר הוא מוגבר‪,‬‬ ‫הבאה לידי ביטוי במסת גידול גדולה יותר ובמשך תגובה קצר‬ ‫יותר לטיפול‬ ‫‪ - IgHV Mutational Status #‬במהלך ההתפתחות התקינה‬ ‫ ‬ ‫של לימפוציט ‪ B‬בבלוטת הלימפה האזור המשתנה של שרשרת‬ ‫האימונוגלובולין (‪ )V-Variable‬עובר היפרמוטציות‪ ,‬ובהמשך‬ ‫השרשרת נקשרת עם חלקים קבועים של הגן לאימונוגלובולין‪,‬‬ ‫וכך לכל קולטן של תא ‪ B‬בשל יהיו מאפיינים שונים‪ .‬ב‪45%-‬‬ ‫ממקרי ה‪ CLL -‬האזור המשתנה של השרשרת הכבדה‬ ‫של האימונוגלובלין (‪)Heavy Chain V Region - IgHV‬‬ ‫אינו עובר שינויים של היפרמוטציות‪ ,‬ולחולים עם ‪IgHV‬‬ ‫‪ Unmutated‬פרוגנוזה פחות טובה (ראה טבלה ‪)1‬‬ ‫שכיחות תוחלת חיים‬ ‫שם הערך‬ ‫שיטה‬ ‫ממוצעת‬ ‫(‪)%‬‬ ‫בשנים‬ ‫‪ZAP70 > 20%‬‬ ‫‪10-6‬‬ ‫‪60‬‬ ‫‪Flow‬‬ ‫‪Cytometry‬‬ ‫>‪15‬‬ ‫‪40‬‬ ‫‪ZAP70 < 20%‬‬ ‫<‪10‬‬ ‫‪30‬‬ ‫‪CD38 >30%‬‬ ‫>‪15‬‬ ‫‪70‬‬ ‫‪CD38 >30%‬‬ ‫‪3-2‬‬ ‫‪10-7‬‬ ‫‪Deletion 17p‬‬ ‫‪FISH‬‬ ‫‪8-6‬‬ ‫‪20‬‬ ‫‪11q Deletion‬‬ ‫‪11-9‬‬ ‫‪15‬‬ ‫‪Trisomy 12‬‬ ‫‪17‬‬ ‫‪55‬‬ ‫‪Deletion 13q‬‬ ‫‪PCR‬‬ ‫‪IgHV unmutaed‬‬ ‫‪8‬‬ ‫‪45‬‬ ‫טבלה ‪ :1‬מרקרים פרוגנוסטיים‪ ,‬שכיחותם ותוחלת חיים ממוצעת‬ ‫‪ - CD38 #‬הוא חלבון טרנסממברנלי‪ ,‬ובדרך כלל בעל ביטוי נמוך‬ ‫על פני לימפוציטים בדם‪ .‬ערך מוגבר המאופיין בביטוי ביותר‬ ‫מ‪ 30%-‬מתאי ה‪ CLL-‬נמצא כקשור בפרוגנוזה פחות טובה‬ ‫‪30‬‬

‫‪ - ZAP70 #‬חלבון תוך תאי‪ ,‬שבדרך כלל מבוטא בלימפוציטים‬ ‫מסוג ‪ .T‬ערך מוגבר המאופיין בביטוי ביותר מ‪ 20%-‬מהתאים‬ ‫מהווה פקטור פרוגנוסטי שלילי‬ ‫‪ #‬שינויים ציטוגנטיים ‪ -‬ב‪ 80%-‬מהאנשים תאי ‪ CLL‬יהיו‬ ‫מאופיינים בשינוי במבנה הציטוגנטי‪.‬‬ ‫כיום ידוע שהפקטור המשמעותי ביותר בקביעת פרוגנוזה ותגובה‬ ‫לטיפול הוא סוג השינוי הכרומוזומלי‪ .‬חסר בזרוע הקצרה של‬ ‫כרומוזום ‪ 17‬מצביע על קבוצת הסיכון הגבוהה ביותר‪ ,‬וקבוצת‬ ‫הסיכון השנייה היא חסר בזרוע הקצרה של כרומוזום ‪( 11‬תמונה ‪.)2‬‬

‫‪Dohner H, et al. N Engl J Med. 2000;343:1910-1916‬‬

‫תמונה ‪ :2‬משמעות פרוגנוסטית של שינויים כרומוזומליים‬

‫מה נשתנה בטיפול?‬ ‫לאוקמיה לימפטית כרונית היא מחלה כרונית שדרך הריפוי היחידה‬ ‫שלה היא באמצעות השתלת מח עצם אלוגנית‪ .‬מכיוון שאי אפשר‬ ‫לרפא את המחלה‪ ,‬רק חולה עם מחלה בעלת תסמינים קליניים‬ ‫מקבל טיפול‪ .‬נוסף על כך‪ ,‬עד לאחרונה לא הייתה הוכחה שמתן‬ ‫טיפול כימותרפי משפיע על תוחלת החיים של חולי ‪.CLL‬‬ ‫השינוי נוצר בעקבות שימוש בשילוב של כימותרפיה‪+‬אימונותרפיה‬ ‫ומתן פרוטוקול הכולל משלב של שלוש תרופות‪,Fludarabine ,‬‬ ‫‪ Cytoxan‬ו‪ ,)FCR( Rituximab-‬שהדגים יכולת לגרום לא רק‬ ‫לתגובה באחוז גבוה‪ ,‬אלא גם שיפר את תוחלת החיים‪ ,‬לעומת‬ ‫חולים שקיבלו רק כימותרפיה‪ 7.‬כיום נבדקים משלבים שונים של‬ ‫אימונו‪-‬כימותרפיה כגון ‪ Bendamustine‬ו‪)BR( Rituximab-‬‬ ‫בהשוואה ל‪ .FCR-‬ידוע גם שתת קבוצות של חולים כגון חולים‬ ‫עם ‪ Deletion of 17p‬לא תמיד יגיבו לטיפול המקובל ב‪FCR-‬‬ ‫או ב‪ ,BR-‬ולכן במקרים אלו יש מקום לשקול לתת טיפול אחר‪.‬‬ ‫במקרים הללו יש אפשרות להשתמש בנוגדן חד שבטי כנגד‬ ‫‪ CD52‬הנקרא ‪.)Campath( Alemtuzumab‬‬

‫מה צופן העתיד?‬ ‫במקביל להתקדמות בהבנה של הביולוגיה של המחלה‪ ,‬פותחו‬ ‫מספר רב של טיפולים חדשים‪ .‬לסיום סקירה זו אציין שניים מהם‬ ‫הנראים כמבטיחים ביותר‪.‬‬ ‫הטיפול הראשון הוא ‪ Ibrutinib‬שהוא מעכב סלקטיבי של‬ ‫‪ .)BTK( Bruton's Tyrosine Kinase‬טירוזין קינאז זה הכרחי‬

‫עדכונים בהמטו‪-‬אונקולוגיה | מס‘ ‪ | 8‬דצמבר ‪www.medicalmedia.co.il | 2013‬‬

‫מה נשתנה בלאוקמיה לימפטית כרונית?‬ ‫ארבע קושיות ותשובות עדכניות מהספרות‬ ‫ד"ר תמר תדמור‬

‫המכון ההמטולוגי‪ ,‬מרכז רפואי בני ציון‬

‫הקדמה‬ ‫‪CLL‬‬

‫לאוקמיה לימפטית כרונית (‪- Chronic Lymphocytic‬‬ ‫‪ )Leukemia‬היא הלאוקמיה השכיחה ביותר בעולם המערבי‪.‬‬ ‫המחלה מופיעה אצל אנשים מבוגרים‪ ,‬בגיל ממוצע של ‪72‬‬ ‫שנה‪ ,‬עם שכיחות יתר אצל גברים‪ .‬המחלה מאופיינת בשגשוג‬ ‫לימפוציטים בשלים מסוג ‪ ,B‬ולצורך קביעת האבחנה יש צורך‬ ‫בנוכחות של יותר מ‪ 5,000-‬לימפוציטים בעלי פנוטיפ זהה‬ ‫המוגדרים כחד שבטיים (מקורם מאותו השבט [קלון]) במ"מ‪3.1‬‬ ‫ביצוע משטח דם מהווה חלק מהעיבוד הראשוני של חולי לאוקמיה‬ ‫לימפטית כרונית‪ ,‬והוא מאופיין בריבוי של לימפוציטים בשלים‬ ‫ותאי סל (‪ ,)Smudge Cells / Basket Cells‬שהם למעשה‬ ‫תאים שהתפרקו בעת הכנת המשטח (תמונה ‪.)1‬‬ ‫להדגמת חד שבטיות יש צורך לבצע בדיקת ‪,Flow Cytometry‬‬ ‫המסווגת את התאים לפי חלבונים המבוטאים על פני המעטפת‬ ‫שלהם או לפי ביטויים התוך תאי‪ .‬תא ה‪ CLL-‬מאופיין בביטוי חיובי‬ ‫של אנטיגנים טיפוסיים ללימפוציטים מסוג ‪CD20 ,CD19( B‬‬ ‫ו‪ ,)CD23-‬אך גם בביטוי "אברנטי" על פני המעטפת שלו של‬ ‫האנטיגן ‪ ,CD5‬המבוטא במצב תקין על גבי לימפוציטים מסוג ‪.T‬‬ ‫ביטוי על פני לימפוציט מסוג ‪ B‬של ‪ CD19 ,CD5‬או ‪ ,CD23‬נוסף‬ ‫על ביטוי של אחת מהשרשראות הקלות ‪ Kappa‬או ‪,Lambda‬‬ ‫אופייני לתא ה‪( CLL-‬תמונה ‪.)1‬‬ ‫מחלה בעלת ביולוגיה זהה היא ה‪Small Lymphocytic -‬‬ ‫‪ .)SLL ( Lymphoma‬ההבדל בין המחלות הוא בכך שב‪SLL -‬‬ ‫הלימפוציטים הממאירים לא נמצאים בדם הפריפרי‪ ,‬כלומר מדובר‬ ‫באותה מחלה ללא פאזה לאוקמית‪ ,‬ולכן הגישה ל‪ CLL-‬ול‪SLL-‬‬ ‫למעשה זהה‪1.‬‬

‫מצב מקדים ל‪ CLL-‬או מהו ‪?MBL‬‬ ‫לעתים נמצא בספירת דם שמספר כדוריות הדם הלבנות תקין‪,‬‬ ‫ובכל זאת קיימת לימפוציטוזיס חד שבטית‪ ,‬שאינה עונה על‬ ‫הקריטריונים המתאימים ל‪ ,CLL -‬כלומר מספר הלימפוציטים‬ ‫הקלונליים קטן מ‪ 5,000-‬למ"מ ‪ .3‬מצב זה קיבל ב‪2005-‬‬ ‫הגדרה‪ ,‬ונקרא כיום ‪Monoclonal B-Cell Lymphocytosis‬‬ ‫( ‪ ,)MBL‬והוא למעשה מצב שפיר המקביל ל‪Monoclonal -‬‬ ‫‪ ,)MGUS( Gammopathy of Unknown Significant‬המוכר‬ ‫יותר ומקדים את מחלות תאי הפלסמה‪.‬‬

‫תמונה ‪:1‬‬

‫‪1‬א‪ .‬זיהוי אוכלוסייה מונוקלונלית של תאי ה‪ CLL-‬באמצעות ‪Flow‬‬ ‫‪ .Cytometry‬התאים מאופיינים בביטוי על פני מעטפת התא של‬ ‫‪ CD5‬ושל ‪CD19‬‬

‫‪1‬ב‪ .‬משטח דם פריפרי של חולה עם לאוקמיה לימפטית כרונית‪.‬‬ ‫נראה ריבוי של לימפוציטים בשלים (חץ כהה) ונוכחות של תאי סל‬ ‫(‪( )Basket Cell‬חץ בהיר)‬

‫ברוב המקרים אצל אנשים עם ‪ MBL‬נמצא את אותו מקטע חד‬ ‫שבטי המאפיין את תאי ה‪ ,CLL-‬שהוא כאמור חיובי ל‪,CD5-‬‬ ‫ל‪ CD 19-‬ול‪ ,CD 23-‬ובמיעוט המקרים שלילי ל‪ 2.CD 5-‬כך‬ ‫ש‪ MBL -‬יכול להיות מצב מקדים ל‪ ,CLL -‬אך גם למחלות‬ ‫לימפורפוליפרטיביות אחרות‪.‬‬ ‫על בסיס המאפיינים הפנוטיפיים של התא החד שבטי‪ ,‬מסווגים‬ ‫כיום את ‪ MBL‬לשלוש תת‪-‬קטגוריות‪:‬‬ ‫‪ CD19 ,CD5( CLL Like MBL .1‬ו‪ CD23-‬חיוביים)‬ ‫‪ CD5( Atypical CLL Phenotype MBL .2‬ו‪ CD19-‬חיוביים‬ ‫ו‪ CD23-‬שלילי)‬ ‫‪ CD 19( Non CLL Phenotype MBL .3‬חיובי‪ ,‬אך ‪CD 5‬‬ ‫שלילי)‪.‬‬ ‫כיום‪ ,‬בזכות עבודות אפידמיולוגיות‪ ,‬ידוע כי ‪ MBL‬נמצא בכ‪3%-‬‬ ‫מהאוכלוסייה‪ ,‬עם סיכוי של כ‪ 1%-‬לשנה להתקדם ל‪ .CLL-‬הווה‬ ‫אומר שמדובר במצב שכיח פי מאה יותר מ‪ ,CLL-‬ושכיחות זאת‬ ‫אף גבוהה יותר אצל קרובי משפחה מדרגה ראשונה של חולי‬ ‫‪ 3.CLL‬לאור העובדה שאנשים עם ‪ MBL‬נמצאים במעקב בעיקר‬ ‫אצל רופאי המשפחה יש חשיבות בהכרת מצב שפיר זה‪ .‬כיום‬ ‫ההמלצה למעקב לאנשים עם ‪ MBL‬היא לבצע בדיקה פיזיקלית‬ ‫וספירת דם פעם‪-‬פעמיים בשנה‪ ,‬ללא בדיקות הדמיה וללא‬ ‫בדיקת מח עצם‪4.‬‬

‫‪Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013 | www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪29‬‬

‫לימפומה ראשונית של מערכת העצבים המרכזית ‪PCNSL -‬‬

‫גבוה‪ .‬מדובר במינונים של ‪ 8-3‬גרם למ"ר הניתנים במשך שעתיים‬ ‫עד ארבע שעות כל ‪ 21-10‬יום‪ .‬אפשר להשיג מינונים תרפויטיים‬ ‫של מטוטרקסט בנוזל השדרה עם מינון תוך ורידי של מטוטרקסט‬ ‫של ‪ 3‬גרם למ"ר ומעלה‪ .‬לא הוכח שמינון גבוה מ‪ 3.5-‬גרם‬ ‫למ"ר יעיל יותר ממינון של ‪ 3.5‬גרם למ"ר‪ .‬למרות שהטיפול‬ ‫עצמו אורך רק שעתיים עד ארבע שעות‪ ,‬הוא מצריך אשפוז‬ ‫של חמישה ימים לפחות‪ ,‬שכן לפני הטיפול יש לבצע הידרציה‬ ‫ואלקליניזציה של השתן (‪ ,)pH≥8‬ו‪ 24-‬שעות מתחילת מתן‬ ‫הטיפול יש להתחיל בסתירה של המטוטרקסט עם חומצה פולינית‬ ‫(לאוקוורין) ולהמשיך בהידרציה‪ ,‬אלקליניזציה וסתירה‪ ,‬עד שרמות‬ ‫המטוטרקסט יורדות מתחת ל‪ 0.05-0.02-‬למיקרוליטר‪ 20.‬לכן‬ ‫רצוי לתת טיפול במינון גבוה של מטוטרקסט ביחידות‪/‬מחלקות‬ ‫עם ניסיון בטיפול זה‪ .‬במתן מטוטרקסט לבד משיגים רמיסיה‬ ‫מלאה ב‪ 65%-30%-‬מהחולים‪ ,‬עם זמן חציוני ללא התקדמות‬ ‫מחלה של ‪ 17-10‬חודשים וחיות חציונית של ‪ 55-25‬חודש‪21,12.‬‬ ‫מספר מחזורי הטיפול הוא בין ארבעה לשמונה‪.‬‬ ‫כמה מחקרי פאזה שנייה בדקו תוספת תרופות כימיות אחרות‬ ‫למטוטרקסט‪ .‬התרופות שנבדקו הן פרוקרבזין‪ ,‬טמוזולומיד‪,‬‬ ‫אטופוסיד וציטוזר במינון גבוה‪ 25-22 .‬במחקר שהשווה מתן‬ ‫מטוטרקסט לבד למתן מטוטרקסט עם מינון גבוה של ציטוזר‬ ‫(‪ 4‬מנות של ‪ 2‬גרם למ"ר בכל שלושה שבועות)‪ ,‬נמצא כי הטיפול‬ ‫המשולב מאריך חיים‪ ,‬ולכן ממליצים היום לכלול גם טיפול במינון‬ ‫גבוה של ציטוזר במשלב הכימי הראשוני‪.‬‬ ‫בעבר נהגו להזריק תרופות כימיות לתוך נוזל השדרה (מטוטרקסט‪,‬‬ ‫ציטוזר)‪ .‬מחקרים שנערכו לאחרונה לא הראו שטיפול זה משפר‬ ‫את הפרוגנוזה של החולים‪ ,‬ולאחרונה פרוטוקולים רבים אינם‬ ‫כוללים הזרקה לנוזל השדרה‪ ,‬בעיקר אם אין הוכחה למעורבות‬ ‫של נוזל השדרה‪ .‬אם מחליטים לתת טיפול לנוזל השדרה‪ ,‬עדיף‬ ‫דרך מתקן ‪ ,OMMAYA‬המורכב מקטטר המוחדר בניתוח לחדר‬ ‫הלטרלי של המוח וממאגר תת עורי המושתל מעל לקרקפת‪.‬‬ ‫לאחרונה יש דיווחים על יעילות רבה של ריטוקסימאב בהזרקה‬ ‫לנוזל השדרה‪26.‬‬

‫אימונותרפיה‬

‫ריטוקסימאב הוא נוגדן חד שבטי כנגד ‪ ,20CD‬והוא שינה את‬ ‫הטיפול בלימפומה ‪ DLBC‬בגוף‪ .‬אולם מקומו בלימפומה מוחית‬ ‫אינו ברור‪ ,‬מכיוון שאחרי מתן תוך ורידי‪ ,‬נמדדו בנוזל שדרה‬ ‫‪ 0.1%‬בלבד של רמות תרפויטיות בסרום‪ .‬ייתכן שבעת האבחנה‪,‬‬ ‫בזמן שמחסום דם‪-‬מוח פרוץ‪ ,‬חודר מינון גבוה יותר למוח‪ ,‬ולכן‬ ‫רצוי לרכז את הטיפול בריטוקסימאב בזמן זה‪ .‬מאמר שפורסם‬ ‫לאחרונה‪ 27‬בדק בצורה רטרוספקטיבית את התפקיד של תוספת‬ ‫ריטוקסימאב לטיפול כימי‪ ,‬ומצא שיפור בחיות החולים‪ ,‬אך רק‬ ‫‪ 18‬חולים קיבלו טיפול בריטוקסימאב במחקר זה‪ ,‬ויש צורך‬ ‫במחקרים גדולים יותר כדי לאשש את תוצאות מחקר זה‪ .‬הקבוצה‬ ‫הבינלאומית ללימפומה באתרים אקסטרנודאליים מבצעת כעת‬ ‫מחקר פאזה שלישית (‪ )IELSG-32‬שיענה על שאלה זו‪28.‬‬

‫השתלת מח עצם עצמית‬ ‫מחקרים על כימותרפיה במינון גבוה המלווה בהשתלת מח‬ ‫עצם עצמית כטיפול ראשוני בחולי לימפומה מוחית‪ ,‬נעשו עד‬ ‫כה במספר קטן של חולים צעירים‪ 29.‬לרוב משתמשים בטיפול‬ ‫כימי בתרופות ‪ Thiotepa‬ו‪ Carmustine-‬עם ‪ Etoposide‬או‬ ‫בלעדיה‪ .‬התוצאות הראשונות מעודדות‪ ,‬אך יש לחכות לתוצאות‬ ‫מחקרים השוואתיים‪ ,‬כדי לדעת מהו התפקיד של טיפול אגרסיבי‬ ‫זה בלימפומה ראשונית של המוח‪.‬‬

‫סיכום‬ ‫לימפומה ראשונית של המוח נדירה בין כלל הלימפומות וכלל‬ ‫גידולי המוח‪ .‬כדי למנוע הידרדרות נוירולוגית קבועה‪ ,‬צריך להגיע‬ ‫לאבחנה ולהתחלת טיפול מהר ככל האפשר‪ .‬טיפול קרינתי יעיל‪,‬‬ ‫אך הוא פליאטיבי ומלווה בנוירוטוקסיות קשה ומסוכנת‪ .‬טיפול‬ ‫הבחירה הוא מטוטרקסט במינון גבוה בשילוב עם ציטוזר במינון‬ ‫גבוה‪ .‬לא ברור עדיין מהו טיפול הקונסולידציה המועדף אחרי‬ ‫השגת רמיסיה (המשך כימותרפיה‪ ,‬הקרנה במינון מלא או חלקי‪,‬‬ ‫השתלת מח עצם עצמית) ומה חשיבותו‪ .‬כיום מתבצעים מחקרי‬ ‫פאזה שלישית המנסים לענות על שאלות אלה‪.‬‬

‫‪References‬‬ ‫‪7. Abrey LE, Batchelor TT, Ferreri AJM, et al. Report of an International‬‬ ‫‪Workshop to Standardize Baseline Evaluation and Response Criteria for‬‬ ‫‪Primary CNS Lymphoma. J Clin Oncol. 2005;23(22):5034-5043‬‬

‫‪8. Schroers R, Baraniskin A, Heute C, et al. Diagnosis of leptomeningeal‬‬ ‫‪disease in diffuse large B-cell lymphomas of the central nervous system‬‬ ‫‪by flow cytometry and cytopathology. Eur J Haematol. 2010;85(6):520-528‬‬

‫‪9. Abrey LE, Ben-Porat L, Panageas S, et al. Primary central nervous‬‬ ‫‪lymphoma: The Memorial Sloan-Kettering Cancer Center prognostic‬‬ ‫‪model. Journal of Clinical Oncology. 2006;24:5711-5715‬‬

‫‪10. Ferreri AJM, Blay JY, Reni M, et al. Prognostic scoring system for primary‬‬ ‫‪CNS lymphomas: the International Extranodal Lymphoma Study Group‬‬ ‫‪experience. J Clin Oncol. 2003;21(2):266-272‬‬

‫‪11. Ferreri AJM. How I treat primary CNS lymphoma. Blood. 2011;118(3):510-522‬‬

‫‪12. Brastianos PK, Batchelor TT. Primary central nervous lymphoma: overview‬‬ ‫‪of current treatment strategies. Hematol Oncol Clin N Am. 2012;26:897-916‬‬

‫‪1. Villano JL, Koshy M, Shaikh H, et al. Age, gender, and racial differences‬‬ ‫‪in incidence and survival in primary CNS lymphoma. Br J Cancer.‬‬ ‫‪2011;195:1414-141‬‬ ‫‪2. Gallop-Evans E. Primary central nervous system lymphoma. Clinical‬‬ ‫‪Oncology. 2012;24:329-338‬‬ ‫& ‪3. Ferreri AJM, Marturano E. Primary CNS lymphoma. Best practice‬‬ ‫‪Research Clinical Haematology. 2012;25:119-130‬‬ ‫‪4. Swerdlow S, Campo E, Harris N, et al. WHO classification of tumour of‬‬ ‫)‪haematopoietic and lymphoid tissues. IARC, Lyon (2008‬‬ ‫‪5. Tang YZ, Booth TC, Bhogal P, et al. Imaging of primary central nervous‬‬ ‫‪system lymphoma. Clin Radiol. 2011;66(8):768-777‬‬ ‫‪6. Kawai N, Okubo S, Miyake K, et al. Use of PET in the diagnosis of primary‬‬ ‫‪CNS lymphoma in patients with atypical MR findings. Ann Nucl Med.‬‬ ‫‪2010;24(5):335-343‬‬

‫רשימת ה‪ References-‬באתר מדיקל מדיה ‪www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪28‬‬

‫עדכונים בהמטו‪-‬אונקולוגיה | מס‘ ‪ | 8‬דצמבר ‪www.medicalmedia.co.il | 2013‬‬

‫לימפומה ראשונית של מערכת העצבים המרכזית ‪PCNSL -‬‬

‫של ‪ 4.2-2‬שנים‬ ‫‪ .2‬סיכון בינוני ‪ -‬חולים מגיל ‪ 50‬ומעלה עם ‪ KPS‬גדול או שווה‬ ‫ל‪ OS :70-‬של ‪ 3.2-2.1‬שנים‪ ,‬ו‪ FFS-‬של ‪ 1.8-1.7‬שנים‬ ‫‪ .3‬סיכון גבוה ‪ -‬חולים מגיל ‪ 50‬ומעלה עם ‪ KPS‬קטן מ‪OS :70-‬‬ ‫של ‪ 1.1-0.9‬שנים‪ ,‬ו‪ FFS-‬של ‪ 0.9-0.6‬שנים‪.‬‬ ‫הקבוצה הבינלאומית ללימפומה אקסטרנודלית פרסמה מדד‬ ‫פרוגנוסטי הכולל את חמשת המדדים הבאים‪10:‬‬ ‫‪ .1‬מעל גיל ‪60‬‬ ‫‪ .2‬מצב תפקודי>‪( 1‬קושי לבצע פעולות יומיומיות)‬ ‫‪ .3‬עלייה בערכי ‪ LDH‬בדם‬ ‫‪ .4‬עלייה בערכי חלבון בנוזל השדרה‬ ‫‪ .5‬מעורבות אזורים עמוקים במוח‪ :‬פריונטריקולריים‪ ,‬גזע מוח‪,‬‬ ‫מוחון‪ ,‬גרעיני הבסיס‪.‬‬ ‫ההישרדות לשנתיים בחולים עם ניקוד ‪ 1-0‬הייתה ‪ ,80%‬עם ניקוד‬ ‫‪ 3-2‬הייתה ‪ 48%‬ועם ניקוד ‪ 4-5‬הייתה ‪.15%‬‬

‫סיבוכים רפואיים נלווים‬ ‫עקב פגיעות נוירולוגיות‪ ,‬לחולים עם לימפומה ראשונית של‬ ‫המוח יש שכיחות יתר של מאורעות טרומבואמבוליים‬ ‫(‪ ,)30%-18%‬ולכן יש לתת זריקות קלקסן מניעתיות לכל החולים‪,‬‬ ‫לפחות בשלב הטיפול ההתחלתי או כל עוד החולה אינו נייד‪,‬‬ ‫ולהנחות את החולים לגרוב גרביים אלסטיות‪ .‬אין לתת טיפול‬ ‫אנטי אפילפטי מניעתי‪ .‬אם יש התכווצויות ויש צורך לטפל בכך‪,‬‬ ‫התרופה המומלצת היא ‪ ,Keppra‬שכן קיימת אינטראקציה בין‬ ‫תרופות אנטי אפילפטיות דור ראשון ומטוטרקסט‪.‬‬

‫טיפול בלימפומות ראשונית של המוח‪:‬‬

‫‪13-11‬‬

‫זוהי הלימפומה המלווה בירידה התפקודית המהירה ביותר‪ .‬וכפי‬ ‫שציינו לעיל‪ ,‬ללא טיפול משך ההיוותרות בחיים הוא כשלושה‬ ‫חודשים‪ ,‬ולכן משך הזמן עד לטיפול צריך להיות קצר ככל האפשר‪.‬‬ ‫ככל שנקדים בטיפול‪ ,‬נמנע הידרדרות נוירולוגית נוספת ונזק נוירולוגי‬ ‫שאריתי ארוך טווח‪ .‬גידול זה רגיש מאוד לטיפול כימי וקרינתי‪.‬‬ ‫אפשרויות הטיפול המצויות בידינו הן סטרואידים‪ ,‬כימותרפיה‪,‬‬ ‫קרינה‪ ,‬השתלת מח עצם וטיפול לתוך נוזל השדרה‪ .‬הטיפול‬ ‫הראשוני במחלה זו היה קרינה‪ ,‬ובהמשך נוספה כימותרפיה‬ ‫בשילוב עם קרינה‪ .‬כיום מנסים לתת כימותרפיה בלבד ללא‬ ‫קרינה‪ ,‬ולאחרונה בודקים את התפקיד של השתלת מח עצם‬ ‫עצמית כטיפול בלימפומה זו‪.‬‬ ‫יש לבחור את הטיפול לפי גיל החולה‪ ,‬מצבו התפקודי ותפקוד כלייתי‪.‬‬

‫סטרואידים‬ ‫הטיפול בסטרואידים יעיל ביותר‪ ,‬ומביא לתגובה קלינית ורנטגנית‬ ‫מהירה‪ ,‬היכולה להופיע תוך ‪ 24‬שעות‪ .‬סטרואידים הם גם טיפול‬ ‫טוב ללחץ תוך גולגולתי מוגבר‪ .‬המינון משתנה‪ ,‬אך לרוב הוא בין‬ ‫‪ 16‬ל‪ 24-‬מ"ג של דקסקורט‪ .‬לרוב התגובה לסטרואידים קצרה‪,‬‬ ‫ולכן הם אינם יעילים כטיפול בודד‪ .‬אחרי שמתחילים בטיפול‬ ‫כימי‪ ,‬רצוי לרדת במינון הסטרואידים מהר ככל האפשר (למשל‬

‫תוך שלושה שבועות)‪ .‬על פי פרסום של מתיו וחבריו‪ 14‬תגובה‬ ‫לסטרואידים מעידה על פרוגנוזה טובה יותר עם חיות של ‪117‬‬ ‫חודשים במגיבים‪ ,‬לעומת ‪ 5.5‬חודשים בלבד בלא מגיבים‪.‬‬

‫קרינה‬ ‫בעבר קרינה לכל המוח הייתה הטיפול היחיד המקובל‪ .‬לטיפול הקרינתי‬ ‫שני היבטים‪ ,‬מצד אחד זהו טיפול יעיל מאוד עם השפעה מהירה מאוד‪,‬‬ ‫המביא לתגובה בכ‪ 90%-‬מהחולים עם רמיסיה בכ‪ ,60%-‬ומצד שני‬ ‫זוהי תגובה קצרה עם חציון היוותרות בחיים בטיפול קרינתי בלבד של‬ ‫‪ 18-12‬חודשים‪ ,‬ובאנשים מבוגרים של פחות משנה‪ .‬חיות חמש שנים‬ ‫לאחר טיפול קרינתי בלבד נעה בין ‪ 10%‬ל‪.29%-‬‬ ‫המינונים הניתנים הם לרוב ‪ 15,Gy 45-30‬ולא הוכח שיש יתרון‬ ‫למינונים גבוהים‪ ,‬וגם לא ברור הערך של תוספת קרינה למיטת‬ ‫הגידול בלבד (בתוספת ‪ 2-1‬ס"מ)‪.‬‬ ‫המינון המומלץ כיום לחולים ברמיסיה מלאה לפני קרינה הוא‬ ‫‪ ,Gy 36‬עם תוספת של ‪ Gy 9‬באזור הגידול בחולים עם תגובה‬ ‫חלקית או ללא תגובה‪ .‬יש חשיבות לתת פרקציות קטנות שלא‬ ‫עולות על ‪.Gy 1.8‬‬ ‫ברוב החולים הקרינה גורמת להידרדרות תפקודית‪ ,‬ובעיקר‬ ‫להידרדרות קוגניטיבית‪ ,‬המוחמרת עם הזמן ככל שמשך המעקב‬ ‫ארוך יותר‪ .‬ההידרדרות כוללת בדרך כלל שיטיון פרוגרסיבי‪,‬‬ ‫הפרעות הליכה והפרעות שליטה במתן השתן‪ .‬נוירוטוקסיות‬ ‫מאוחרת מופיעה אחרי חמש שנים בלפחות ‪ 24%‬מהחולים‪,‬‬ ‫ומביאה לתמותה בחלק ניכר מהם תוך ‪ 1.8‬שנה‪ 16.‬רוב החולים‬ ‫מעל גיל ‪ 60‬יפתחו במידה זו או אחרת תופעה זו‪ .‬ב‪ MRI-‬יופיעו‬ ‫אטרופיה מוחית‪ ,‬שינויים בחומר הלבן והרחבת חדרי המוח‪.‬‬ ‫שינויים אלה יהיו בקורלציה לשינויים הנוירולוגיים‪ .‬לכן מרכזים‬ ‫רבים נמנעים ככל האפשר משילוב של קרינה וכימותרפיה‪,‬‬ ‫בעיקר מעל גיל ‪ ,55‬ושומרים את הטיפול הזה לטיפול כשהמחלה‬ ‫חוזרת או לטיפול במחלה עמידה לטיפול כימי‪ 17.‬במטרה להקטין‬ ‫את הנוירוטוקסיות של הקרינה‪ ,‬מנסים לאחרונה לתת לחולים‬ ‫שהשיגו רמיסיה אחרי טיפול כימי‪ ,‬קרינה בחצי מינון (‪18.)Gy 23‬‬

‫טיפול כימי‬ ‫תוספת הטיפול הכימי לטיפול הקרינתי הביא להשגת רמיסיות‬ ‫ב‪ 88% -56% -‬מהחולים ולהארכת ההיוותרות החציונית‬ ‫ל‪ 51-33-‬חודש‪12.‬‬ ‫עקב המחסום דם‪-‬מוח יש להשתמש בתרופות שיכולות לעבור‬ ‫מחסום זה‪ .‬משערים שבעת האבחנה המחסום דם‪-‬מוח פרוץ‪,‬‬ ‫ולוקח לו כשלושה‪-‬ארבעה שבועות לחזור למצבו התקין אחרי‬ ‫שמתחילים טיפול כימי‪ .‬תרופות כימיות רבות הניתנות ללימפומה‬ ‫בגוף אינן חודרות למוח‪ ,‬והמשלב המקובל בטיפול בלימפומה‬ ‫‪,Adriamycin ,Cyclophosphamide ( CHOP DLBCL‬‬ ‫‪ Vincristine‬ו‪ )Prednisone-‬אינו יעיל בלימפומה מוחית‪19.‬‬ ‫תרופות הידועות כפעילות בלימפומה מוחית הן ‪,Methotrexate‬‬ ‫‪,Etoposide ,Thiotepa ,Procarbazine ,Cytarabine‬‬ ‫‪ Topotecan ,Temozolomide‬ו‪.CCNU-‬‬

‫מטוטרקסט במינון גבוה‬ ‫טיפול הבחירה בלימפומות מוחיות הוא מטוטרקסט במינון‬

‫‪Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013 | www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪27‬‬

‫לימפומה ראשונית של מערכת העצבים המרכזית ‪PCNSL -‬‬

‫‪ Ganglia‬ותלמוס‪ .‬קרומי המוח נגועים ב‪ 16%-‬מהחולים‪.‬‬ ‫מעורבות תוך עינית נמצא בכ‪ 20%-‬מהחולים עם לימפומה‬ ‫מוחית‪ ,‬ובחולים עם מעורבות ראשונית עינית ב‪90%-80%-‬‬ ‫מהמקרים יתפתח בהמשך גידול בעין השנייה או במוח‪ .‬מעורבות‬ ‫ראשונית של חוט השדרה נדירה‪ ,‬ומופיעה ב‪ 1%-‬מהחולים‪ ,‬לרוב‬ ‫בצורת נודולים תוך מדולריים‪ .‬מעורבות אתרים מחוץ למוח נדירה‬ ‫ומופיעה בכ‪ 6%-‬מהחולים‪ ,‬ומעורבות מח עצם באבחנה מופיעה‬ ‫בכ‪ 1%-‬מהחולים‪.‬‬

‫הופעה קלינית‬ ‫לרוב משך התסמינים עד לאבחנה קצר‪ ,‬ואורך בממוצע ‪ 2.8‬חודשים‪.‬‬ ‫מיקום המחלה קובע את סוג ההסתמנות הקלינית‪ .‬שינויים‬ ‫מוטוריים וסנסוריים יופיעו במחצית מהחולים‪ .‬שינויי אישיות‬ ‫יופיעו ב‪ .30%-‬חסר נוירולוגי ממוקם כגון אפזיה‪ ,‬המיפרזיס או‬ ‫אטקסיה יופיע ב‪ 70%-‬מהחולים‪ .‬תסמינים נוירופסיכיאטריים‬ ‫יופיעו בכמחצית מהחולים‪ ,‬ויכללו בלבול‪ ,‬חשיבה אטית‪ ,‬אפטיה‬ ‫ודיכאון‪ .‬כאבי ראש יופיעו בשליש עד מחצית מהחולים‪ ,‬ולעתים‬ ‫ילוו בסימני יתר לחץ תוך גולגולתי של בחילות והקאות‪ .‬יש לציין‬ ‫שבניגוד לגידולים סולידיים‪ ,‬התכווצויות נדירות יחסית‪ ,‬ומופיעות‬ ‫רק ב‪ 13%-‬מהחולים (המחלה פוגעת בעיקר בחומר הלבן העמוק‬ ‫של המוח‪ ,‬ופחות באזורים קורטיקליים שטחיים)‪.‬‬ ‫מעורבות עינית תתבטא במחצית מהחולים בטשטוש ראיה וב‪-‬‬ ‫‪ .Floaters‬מעורבות לפטומנינגיאלית תתבטא בכאבי ראש ובפגיעה‬ ‫אסימטרית בעצבים קרניאליים‪ .‬סימפטומי ‪ B‬נדירים ומופיעים רק‬ ‫ב‪ 2%-‬מהחולים‪ .‬ערכי ‪ LDH‬מוגברים יהיו ב‪ 35%-‬מהחולים‪.‬‬

‫הדמיה‬ ‫מכיוון שיכולה להיות הידרדרות תפקודית מהירה ואי‪-‬רברסיבילית‪,‬‬ ‫חשוב להגיע לאבחנה במהירות האפשרית‪ .‬בדיקת ההדמיה הטובה‬ ‫ביותר היא תהודה מגנטית עם חומר ניגוד‪ 5 .‬לנגעי הלימפומה‬ ‫מראה אופייני המתבטא בהאדרה חזקה והומוגנית אחרי הזרקת‬ ‫חומר ניגוד‪ .‬בדיקת טומוגרפיה ממוחשבת (‪ )CT‬של המוח עם‬ ‫חומר ניגוד יכולה לעזור גם כן‪ .‬בבדיקת ‪ CT‬הגידול נראה היפרדנסי‪.‬‬ ‫בחולים עם כשל חיסוני אפשר לראות האדרה טבעתית‪.‬‬ ‫על אף שללימפומה במוח יש מראה אופייני‪ ,‬ישנה אבחנה מבדלת‬ ‫ארוכה הכוללת סרקואיד‪ ,Multiple Sclerosis ,‬גליומות וגרורות‪,‬‬ ‫ולכן יש לבצע ביופסיה‪ ,‬כדי להגיע לאבחנה מדויקת‪ .‬גם תגובה‬ ‫מהירה לסטרואידים יכולה להופיע במחלות הללו‪ ,‬והיא אינה‬ ‫ספציפית ללימפומה בלבד‪.‬‬ ‫בבדיקת ‪ PET‬נראה קליטת יתר באזור הגידול‪ ,‬אך לא נוכל להבדיל‬ ‫באמצעותה בין לימפומה של המוח לגידולים אחרים של המוח‪6.‬‬

‫אבחנת המחלה‬ ‫כפי שצוין לעיל‪ ,‬לאבחנה סופית יש צורך בביופסיה מוחית‪ .‬בדיקת‬ ‫הבחירה היא ביופסיה סטריוטאקטית מונחית‪ ,‬המלווה בחתך עורי‬ ‫קטן‪ ,‬מאפשרת להגיע לאזורים עמוקים במוח ומלווה בשיעורי‬ ‫תחלואה ותמותה נמוכים (‪ 4.7%-1‬ו‪ ,0.5%-0.2-‬בהתאמה)‪.‬‬ ‫כריתת הגידול אינה תורמת לטיפול במחלה‪ ,‬והיא כרוכה בתחלואה‬ ‫‪26‬‬

‫ניכרת‪ ,‬בהידרדרות נוירולוגית ובעיכוב בטיפול‪ .‬מכיוון שלימפומה‬ ‫מוחית מגיבה במהירות רבה לטיפול בסטרואידים‪ ,‬יש להימנע ככל‬ ‫האפשר ממתן סטרואידים לפני ביצוע הביופסיה‪ ,‬שכן אם החולה‬ ‫יקבל סטרואידים‪ ,‬במקרים רבים נקבל בביופסיה רק תאי ‪ T‬נלווים‪,‬‬ ‫וכדי להגיע לאבחנה נצטרך להפסיק את הסטרואידים‪ ,‬להמתין‬ ‫לחזרת התסמינים ולבצע ביופסיה חוזרת‪.‬‬ ‫במקרים הנדירים שבהם יש במקביל מעורבות ברורה של לימפומה‬ ‫אגרסיבית בעין או בנוזל השדרה‪ ,‬אפשר להגיע לאבחנה באמצעות‬ ‫ויטרקטומיה או בבדיקה ציטולוגית של נוזל השדרה‪ .‬אם מתקבלת‬ ‫אבחנה ודאית בעין או ב‪ ,CSF-‬אפשר לוותר על ביופסיה מוחית‪,‬‬ ‫אך ברוב החולים נדרשת לאבחנה ביופסיה סטריוטאקטית מוחית‪.‬‬

‫הערכות שיש לבצע לקביעת שלב המחלה‬ ‫הקבוצה הבינלאומית ללימפומה ראשונית של המוח קבעה הנחיות‬ ‫להערכה בסיסית לפני טיפול ולהערכת תגובה לטיפול‪ 7.‬על פי ההנחיות‬ ‫החולים צריכים לעבור בדיקה נוירולוגית מקיפה ובדיקת הערכת‬ ‫תפקוד קוגניטיבי בסיסית (בדיקת ‪ MMSE‬לפחות)‪ .‬בדיקת ההדמיה‬ ‫הנבחרת היא ‪ MRI‬מוח עם הזרקת גדולניום‪ ,‬ואם יש חשד קליני‬ ‫לממצאים בחוט השדרה‪ ,‬גם ‪ MRI‬של כל אורך עמוד השדרה‪ .‬אם‬ ‫אפשר והבדיקה אינה מסכנת את החולה‪ ,‬יש לבצע בדיקת נוזל שדרה‬ ‫בניקור מותני שתכלול מדידת לחץ‪ ,‬ציטולוגיה (רצוי ‪ 10‬סמ"ק)‪ ,‬כמות‬ ‫תאים‪ ,‬חלבון‪ ,‬בדיקת אפיון סמנים על פני התאים בעזרת ‪Flow-‬‬ ‫‪ 8)FACS( Cytometry Cell Sorter‬ובדיקת ‪ Rearrangement‬של‬ ‫שרשרת כבדה של אימונוגלובולינים בעזרת ‪.PCR‬‬ ‫יש לבצע בדיקה אופטלמולוגית מקיפה כולל פונדוס ובדיקת‬ ‫מנורת סדק‪ ,‬כדי לשלול מעורבות עינית היכולה לכלול מעורבות‬ ‫ב‪ ,Vitreous-‬ב‪ Retinal-‬וב‪ .Optic Nerve-‬כדי לשלול מעורבות‬ ‫סיסטמית‪ ,‬יש לבצע ‪ CT‬כל גופי או ‪.CT-PET‬‬ ‫למרות שמעורבות של מח העצם נדירה מאוד‪ ,‬מומלץ לבצע‬ ‫ביופסיית מח עצם‪ .‬בגברים מבוגרים יש לשקול סונר אשכים‬ ‫כדי לשלול לימפומה של האשך‪ .‬בדיקות דם חשובות הן בדיקה‬ ‫ל‪ ,HIV-‬ספירת דם‪ ,‬תפקודי כבד וכליות ורמת ‪ LDH‬בדם‪ .‬לפני‬ ‫טיפול כימי יש לשלול זיהום עכשווי או בעבר של הפטיטיס ‪ ,B‬כולל‬ ‫בדיקת נוגדנים ל‪.Hepatitis B Core-‬‬

‫מדדים פרוגנוסטיים‬ ‫‪The‬‬

‫ישנם שני מדדים פרוגנוסטיים מקובלים‪ ,‬אחד של‬ ‫‪ Memorial Sloan-Kettering Cancer Center‬ואחד של‬ ‫הקבוצה הבינלאומית ללימפומה אקסטרנודלית‪.‬‬ ‫‪ Memorial Sloan -Kettering Cancer Center‬בניו יורק‬ ‫פרסמו מדד פרוגנוסטי הכולל את שני המדדים הבאים‪9:‬‬ ‫‪ .1‬גיל החולה‪ :‬מגיל ‪ 50‬ומעלה לעומת מתחת לגיל ‪50‬‬ ‫‪ .2‬מצב תפקודי ‪:)KPS( Karnofsky Performance Score‬‬ ‫מתחת ל‪ 70-‬ומעל ‪.70‬‬ ‫על פי חלוקה זו מתקבלות שלוש קבוצות סיכון‪:‬‬ ‫‪ .1‬סיכון נמוך ‪ -‬חולים מתחת לגיל ‪Over All Survival :50‬‬ ‫(‪ )OS‬של ‪ 8.5-5.2‬שנים ו‪)FFS( Failure Free Survival-‬‬

‫עדכונים בהמטו‪-‬אונקולוגיה | מס‘ ‪ | 8‬דצמבר ‪www.medicalmedia.co.il | 2013‬‬

‫לימפומה ראשונית של מערכת העצבים המרכזית ‪PCNSL -‬‬ ‫ד"ר אסנת בארי‬

‫מכון המטולוגי ומרכז המטואונקולוגי דוידוף‪,‬‬ ‫מרכז רפואי רבין‪ ,‬בית חולים בילינסון‪,‬‬ ‫פתח תקווה; הפקולטה לרפואה סאקלר‪,‬‬ ‫אוניברסיטת תל אביב‬

‫מבוא‬ ‫לימפומה ראשונית של מערכת העצבים המרכזית ( ‪ )PCNSL‬היא‬ ‫לימפומה אקסטרנודלית המערבת את המוח‪ ,‬את חוט השדרה‪ ,‬את‬ ‫העיניים‪ ,‬את העצבים הקרניאליים ואת קרומי המוח‪ ,‬ללא מעורבות‬ ‫סיסטמית‪ .‬לרוב היא מופיעה כמסה תוך מוחית עם תסמינים כגון בלבול‪,‬‬ ‫כאבי ראש‪ ,‬חולשה והמיפרזיס‪ .‬זוהי מחלה נדירה‪ ,‬המהווה כ‪3%-2%-‬‬ ‫מהגידולים במוח‪ ,‬ולכן צריך חשד קליני גבוה כדי לאבחן אותה‪.‬‬ ‫מחלה זו היא אחת המחלות ההמטולוגיות האגרסיביות ביותר‪ ,‬עם‬ ‫טווח חיים של כשלושה חודשים ללא טיפול‪ .‬ללא טיפול יש הידרדרות‬ ‫נוירולוגית מהירה‪ ,‬שמותירה את החולה עם חסר נוירולוגי לטווח‬ ‫ארוך‪ ,‬ולכן ישנה חשיבות מרבית להתחלת טיפול כמה שיותר מהר‪.‬‬ ‫מחלה זו עלולה לגרום לתחלואה ולתמותה מהירים‪ ,‬אולם טיפול‬ ‫בה מביא לשיפור תפקודי ניכר ולהישרדות ממושכת‪ .‬כדי לטפל‬ ‫בחולה יש צורך בשיתוף פעולה מהיר בין נוירורדיולוגים‪ ,‬נוירוכירוגים‪,‬‬ ‫נוירואונקולוגים‪ ,‬נוירולוגים‪ ,‬המטולוגים‪ ,‬רופאי קרינה ועוד‪.‬‬ ‫מכיוון שמדובר במחלה נדירה‪ ,‬אין עדיין פרוטוקול אחיד מקובל‬ ‫לטיפול במחלה‪ ,‬בהופעתה‪ ,‬ולא כל שכן בהישנותה‪ .‬המחקרים‬ ‫האקראיים בודדים‪ ,‬ודורשים שיתוף פעולה בינלאומי כדי לבצעם‪.‬‬ ‫רק בשנים האחרונות מתפרסמים תוצאות של מחקרי פאזה‬ ‫שנייה ושלישית במחלה זו‪.‬‬ ‫ההיוותרות החציונית אחרי טיפול קרינתי לכל המוח היא בין ‪10‬‬ ‫ל‪ 18-‬חודשים‪ ,‬אך לאחרונה היא השתפרה אחרי טיפולים כימיים‪,‬‬ ‫עם קרינה ובלעדיה‪ .‬הטיפולים הנוכחיים מביאים להישרדות ארוכה‪,‬‬ ‫אך אינם מרפאים את רוב החולים‪ ,‬והמחלה נוטה לחזור‪ ,‬ולרוב היא‬ ‫שוב מופיעה במוח‪ ,‬אך היא יכולה להגיב היטב לטיפול גם בחזרתה‪.‬‬

‫אפידמיולוגיה‬ ‫מדובר במחלה נדירה המהווה כ‪ 1%-‬מכלל הלימפומות‪ ,‬וכ‪6%-4%-‬‬ ‫מסך הלימפומות האקסטרנודליות‪ ,‬עם היארעות שנתית של‬ ‫‪ 0.47‬מקרים ל‪ 100,000-‬איש‪ 2-1 .‬בין השנים ‪ 1973‬ל‪1997-‬‬ ‫הייתה עלייה של פי עשרה במספר החולים במחלה‪ ,‬והעלייה‬ ‫הגדולה ביותר הייתה בגילים המבוגרים‪ ,‬מעל גיל ‪ .65‬לאחרונה‬ ‫נעצרה עלייה זו‪ ,‬ולא ברור אם העלייה הייתה אמתית או שהיא‬ ‫נוצרה בעקבות שיפור אמצעי האבחנה‪.‬‬ ‫המחלה שכיחה בחולים עם כשל חיסוני ראשוני כמו מחלות‬ ‫עם כשל חיסוני מולד ( ‪,SCID ,Ataxia - Telangiectasia‬‬

‫‪ ,)Wiskott-Aldrich Syndrome‬מחלות עם כשל חיסוני נרכש‬ ‫כגון דיכוי חיסוני משני לטיפול במחלות אוטואימוניות‪ ,‬אחרי‬ ‫השתלות מח עצם ובחולי ‪( AIDS‬לרוב בשלב מתקדם של המחלה‬ ‫כשספירת ‪ CD4‬נמוכה מ‪ 200-100-‬למ"מ‪.)3‬‬ ‫הגיל החציוני להופעת המחלה הוא ‪ ,60‬והיא שכיחה מעט יותר‬ ‫בגברים לעומת נשים (‪.)1:1.35‬‬

‫פתולוגיה‬ ‫בניגוד ללימפומה סיסטמית המורכבת ממגוון גדול של סוגים‬ ‫היסטולוגיים שונים‪ 95%-90% ,‬מהלימפומות הראשוניות של‬ ‫המוח הן מסוג לימפומה דיפוזית‪ ,‬המורכבת מתאי ‪ B‬גדולים‬ ‫(‪ 5% .)Diffuse Large B Cell Lymphomas - DLBCL‬הן‬ ‫לימפומות על שם בורקיט‪ 5% ,‬לימפומות לימפובלסטיות‪ 3% ,‬הן‬ ‫‪ , Marginal Lymphoma‬ורק ‪ 3%-2%‬הן לימפומות מסוג ‪3.T‬‬ ‫מעניינת העובדה שבאדם בריא אין תאי ‪ B‬ברקמת המוח‪,‬‬ ‫והפתוגנזה של גידולים ממאירים של תאי ‪ B‬במוח אינה ברורה‪.‬‬ ‫לתאי ‪ B‬של לימפומה מוחית נמצא מערך גנטי שונה מזה של‬ ‫תאי ‪ B‬של ‪ DLBCL‬סיסטמית‪ ,‬זוהי לימפומה שאיננה הודג'קין‪,‬‬ ‫שהוכרה בשנת ‪ 2008‬כתת סיווג נפרד בקלסיפיקציה של ארגון‬ ‫הבריאות הבינלאומי (‪ )WHO‬בשם ‪Primary Diffuse Large‬‬ ‫‪B-Cell Lymphoma of the Central Nervous System‬‬ ‫(‪ 4.)CNS DLBCL‬בהגדרה זו נכללות לימפומות ראשוניות תוך‬ ‫מוחיות ( ‪ )PCNSL‬ולימפומות ראשוניות תוך עיניות (‪PIOL -‬‬ ‫‪ )Primary Intraocular Lymphomas‬בחולים ללא כשל חיסוני‪.‬‬ ‫לרוב התאים הגידוליים מסתננים סביב כלי דם במוח‪ ,‬ובצביעות‬ ‫אימונוהיסטוכימיות הם יהיו חיוביים לסמנים של תאי ‪ B‬ובעלי‬ ‫אינדקס פרוליפרציה גבוה‪ .‬בחולים עם מערכת חיסון תקינה‬ ‫לרוב לא נמצא בתאי הגידול את הווירוס ‪ ,Barr-Epstein‬אך הוא‬ ‫יימצא בתאי גידול של חולים עם כשל חיסוני‪.‬‬

‫אתרי המחלה במוח‬ ‫לרוב המחלה תתבטא בהדמיה כגוש בודד‪ ,‬אך בשליש מהחולים‬ ‫נמצא נגעים מרובים‪ .‬ב‪ 60%-‬מהחולים המחלה ממוקמת‬ ‫סופרטנטוריאלית‪ .‬ב‪ 60%-‬מהחולים הנגעים יהיו סמוך לחדרי‬ ‫המוח באזורים ‪ Thalamus ,Basal Ganglia‬או ‪Corpus‬‬ ‫‪ .Callosum‬אזורי המוח הנגועים ביותר הם ההמיספרות‬ ‫המוחיות (‪ ,)38%‬בעיקר אונות פרונטאליות ואחריהן ‪Basal‬‬

‫‪Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013 | www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪25‬‬

‫נויטרופניה כתוצאה מכימותרפיה וסיבוכיה בחולים עם גידולים ממאירים מוצקים ‪ -‬קווים מנחים למניעה ולטיפול‬

‫של כל הנתונים‪ .‬מדובר בטופס בן ארבעה עמודים עם טבלאות‬ ‫צפופות ומפורטות‪ ,‬אך קלות לעבודה‪ ,‬המצוי במדריך (תמונה ‪.)3‬‬ ‫בעמודים הראשונים אפשר לציין את המיון הקליני והפתולוגי‬ ‫באמצעות סימון ‪ x‬בקוביות מתאימות לפי ההגדרות המפורטות‪,‬‬ ‫והעמוד הרביעי הוא אילוסטרציה של שתי העיניים ושל חתך צדדי‬ ‫בעין המאפשר לצייר עליו את מיקום הגידול בעפעפיים‪.‬‬

‫במחקר שפורסם ב‪ Clinical Ophthalmology-‬ב‪ ,2011-‬בוצעה‬ ‫על ידי חוקרים מ‪ Blanchfield Army Hospital-‬ומ‪Madigan-‬‬ ‫‪ Army Medical Center‬בארה"ב בדיקה רטרוספקטיבית של‬

‫כל ‪ 52‬המקרים שעברו ביופסיה בגלל קרצינומה של העפעפיים‬ ‫במהלך ‪ 15‬שנה‪ .‬המחקר בדק אם אפשר לחלק את המקרים‬ ‫לפי המיון של ה‪ 2.AJCC-‬רוב המקרים (‪ )94%‬היו ‪4% ,BCC‬‬ ‫היו ‪ Sqamous Cell Carcinoma‬ו‪ 2%-‬היו‬ ‫‪ .Sebaceous Carcinoma‬ב‪ 50-‬מתוך ‪52‬‬ ‫המקרים אותרו כל הנתונים ואפשר היה לחלקם‬ ‫לפי המיון של ה‪ 72% .AJCC -‬מהמקרים היו‬ ‫‪ 22% ,Stage IA‬היו ‪ 4% ,Stage IB‬היו ‪Stage‬‬ ‫‪ 2% ,II‬היו ‪ Stage III‬ולא היו מקרים עם מחלה‬ ‫גרורתית ‪ .Stage IV -‬מסקנת החוקרים הייתה‬ ‫ששיטת המיון של ‪ AJCC‬היא כלי מעשי גם‬ ‫לקרצינומות של העפעפיים‪.‬‬ ‫בניגוד לתחומים אחרים באונקולוגיה‪ ,‬עד כה לא‬ ‫נעשה שימוש בשיטת ה‪ TNM-‬בתחום המיון של‬ ‫קרצינומות של העפעפיים‪ .‬ייתכן שהדבר נובע‬ ‫מהעובדה שבקרצינומות של עפעפיים לרוב אין‬ ‫יותר מגידול ראשוני וברוב רובם של המקרים אין‬ ‫התפשטות לקשרי לימפה מקומיים ואין גרורות‪.‬‬ ‫לרוב גם הטיפול אחיד ‪ -‬הוצאה ניתוחית מלאה‪.‬‬ ‫אי לכך נראה שברוב המקרים אין כל השפעה‬ ‫של מיון לפי ה‪ TNM -‬על הטיפול והפרוגנוזה‪.‬‬ ‫למרות זאת חשוב מאוד לדעת שגם לקרצינומות‬ ‫של העפעפיים יש מיון מוסכם המפורט במדריך‬ ‫של ‪ AJCC‬למיון גידולים‪ .‬השימוש במיון מוסכם‬ ‫חשוב ביותר למטרות מחקר‪ ,‬לאיסוף מידע‪,‬‬ ‫להסקת מסקנות בנוגע לתוצאות בדיקות‬ ‫הסקירה‪ ,‬לטיפול ולשיטות מעקב לאחר הטיפול‪.‬‬ ‫יש לזכור שרק שימוש במיון אחיד ובשפה‬ ‫אחידה יכול להביא להתקדמות כלשהי בטיפול‬ ‫בקרצינומות של העפעפיים‪.‬‬

‫תמונה ‪ :3‬טופס איסוף מובנה של כל הנתונים על קרצינומה של עפעפיים המצוי במדריך‬

‫‪References‬‬ ‫‪2. Crawford c, Fernelius C, Young P, Groo S, Ainbinder D. Application of the‬‬ ‫‪AJCC 7th edition carcinoma of the eyelid staging system: a medical center‬‬ ‫‪pathology based, 15-year review. Clinical Ophthalmology. 2011;5:1645-1648‬‬

‫‪24‬‬

‫‪1. Carcinoma of the eyelid. In: Edge SE, Byrd DR, Carducci MA, Compton‬‬ ‫;‪CA, editors. AJCC Cancer Staging Manual. 7th Ed. New York: Springer‬‬ ‫‪2010‬‬

‫עדכונים בהמטו‪-‬אונקולוגיה | מס‘ ‪ | 8‬דצמבר ‪www.medicalmedia.co.il | 2013‬‬

‫נויטרופניה כתוצאה מכימותרפיה וסיבוכיה בחולים עם גידולים ממאירים מוצקים ‪ -‬קווים מנחים למניעה ולטיפול‬

‫תמונה ‪ :2‬דוגמאות‪ BCC )A( :‬בדרגה ‪ BCC )B( ;T1‬בדרגה ‪ BCC )C( ;T2a‬בדרגה ‪T4‬‬

‫‪ - T 3 b‬כאשר הסרה מלאה של הגידול מצריכה ביצוע של‬ ‫אנוקלאציה‪ ,‬אויסצרציה או רזקציה של עצם‬ ‫‪ - T4‬כאשר אי אפשר להוציא את הגידול בגלל חדירה נרחבת‬ ‫לעין‪ ,‬לארובה‪ ,‬למבנים של הגולגולת והפנים או למוח (תמונה ‪)2C‬‬ ‫ההגדרות לקשרי לימפה אזוריים ולגרורות פשוטות יותר‪:‬‬

‫‪ - N‬קשרי לימפה אזוריים‬

‫‪ - NX‬אי אפשר להעריך קשרי לימפה אזוריים‬ ‫‪ - cN0‬אין גרורות לקשרי לימפה אזוריים בהתבסס על בדיקה‬ ‫קלינית או על הדמיה‬ ‫‪ - pN0‬אין גרורות לקשרי לימפה אזוריים בהתבסס על ביופסיה‬ ‫של קשרי לימפה‬ ‫‪ - N1‬יש גרורות לקשרי לימפה אזוריים‬

‫‪ - M‬גרורות‬

‫‪ - M0‬אין גרורות מרוחקות‬ ‫‪ - M1‬יש גרורות מרוחקות‬ ‫בהתבסס על המיון לפי ‪ TNM‬מחלקים את הגידולים לשלבים‬ ‫אנטומיים‪/‬פרוגנוסטיים כפי שמוצג בטבלה להלן‪:‬‬ ‫‪M‬‬

‫‪N‬‬

‫‪T‬‬

‫‪STAGE‬‬

‫‪M0‬‬

‫‪N0‬‬

‫‪Tis‬‬

‫‪0‬‬

‫‪M0‬‬

‫‪N0‬‬

‫‪T1‬‬

‫‪IA‬‬

‫‪M0‬‬

‫‪N0‬‬

‫‪T2a‬‬

‫‪IB‬‬

‫‪M0‬‬

‫‪N0‬‬

‫‪T2b‬‬

‫‪IC‬‬

‫‪M0‬‬

‫‪N0‬‬

‫‪T3a‬‬

‫‪II‬‬

‫‪M0‬‬

‫‪N0‬‬

‫‪T3b‬‬

‫‪IIIA‬‬

‫‪M0‬‬

‫‪N1‬‬

‫כל ‪T‬‬

‫‪IIIB‬‬

‫‪M0‬‬

‫כל ‪N‬‬

‫‪T4‬‬

‫‪IIIC‬‬

‫‪M1‬‬

‫כל ‪N‬‬

‫כל ‪T‬‬

‫‪IV‬‬

‫נוסף על כך‪ ,‬המדריך כולל נתונים נוספים‪ ,‬שמומלץ לאסוף על‬ ‫חולים עם קרצינומות של עפעפיים‪ ,‬מכיוון שהם עשויים לשמש‬

‫כמדדים פרוגנוסטיים‪ .‬נתונים אלו כוללים תוצאות של בדיקת‬ ‫ביופסיה של בלוטת זקיף (‪)Sentinel Lymph Node Biopsy‬‬ ‫אם בוצעה; רישום קשרי הלימפה שזוהו בבדיקה קלינית או‬ ‫בהדמיה או מיקום חדירה פרינואורלית; קיום נמק של הגידול;‬ ‫קיום פיזור פג'טואידי; סליידים של חתכים היסטולוגיים; תוצאות‬ ‫בדיקה ל‪ HIV-‬כביטוי לאימונוסופרסיה; היסטוריה רפואית של‬ ‫השתלת איבר או לוקמיה כביטוי לאימונוסופרסיה; מידע על‬ ‫הקרנה לאזור הגידול; היסטוריה רפואית של שתי קרצינומות או‬ ‫יותר‪ ,‬פרט לקרצינומה של העור; קיום סינדרום ‪Muir-Torre‬‬ ‫וקיום קסרודרמה פיגמנטוזום‪.‬‬ ‫מידע שנדרש לצורך המיון לאחר הערכה פתולוגית של הגידול הוא‬ ‫עובי הגידול במילימטרים‪ ,Clark's Level ,‬מידע על קיום חדירה‬ ‫פרינאורלית‪ ,‬דרגה היסטולוגית וגודל קשר הלימפה עם הגרורה‬ ‫הגדולה ביותר‪.‬‬ ‫לצורך האחידות מציע המדריך גם חלוקה לארבע דרגות של מידת‬ ‫הדיפרנציאציה ‪ )G( Histologic Grades‬ול‪.Histopathologic Types-‬‬ ‫הדרגות של מידת הדיפרנציאציה הם‪:‬‬ ‫‪ - GX‬אי אפשר להעריך את הדרגה‬ ‫‪Well Differentiated - G1‬‬ ‫‪Moderately Differentiated - G2‬‬ ‫‪Poorly Differentiated - G3‬‬ ‫‪Undifferentiated - G4‬‬ ‫המדריך מונה שמונה סוגים היסטולוגיים של קרצינומות ראשוניות‬ ‫של העפעפיים‪ ,‬והם‪:‬‬ ‫‪)BCC( Basal Cell Carcinoma .1‬‬ ‫‪Squamous Cell Carcinoma .2‬‬ ‫‪Mucoepidermoid Carcinoma .3‬‬ ‫‪Sebaceous Carcinoma .4‬‬ ‫‪Primary Eccrine Adenocarcinoma .5‬‬ ‫‪Primary Apocrine Adenocarcinoma .6‬‬ ‫‪Adenoid Cystic Carcinoma .7‬‬ ‫‪Merkel Cell Carcinoma .8‬‬ ‫המדריך למיון גידולים של ‪ AJCC‬מקל על עבודת הקלינאי‬ ‫והחוקר האוספים את המידע באמצעות טופס איסוף מובנה‬

‫‪Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013 | www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪23‬‬

‫ה‪ Cancer Staging-‬של ה‪The American Joint-‬‬ ‫‪ )AJCC( Committee on Cancer‬ומשמעותו לגידולי עפעפיים‬ ‫פרופ' מרדכי רוזנר‬

‫מכון העיניים ע"ש גולדשלגר‪ ,‬המרכז הרפואי‬ ‫ע"ש שיבא‪ ,‬תל השומר; הפקולטה לרפואה‬ ‫ע"ש סאקלר‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‬

‫להבנת שלבי ההתפתחות של המחלה תפקיד חשוב ביותר‬ ‫במלחמה במחלות סרטניות‪ .‬מיון המחלה לשלבים שונים‬ ‫של התבטאות הסרטן הוא הבסיס לחקר השינויים ולהבנת‬ ‫שכיחותו באוכלוסיות‪ ,‬מידת התחלואה במופע הראשוני שלה‬ ‫ומידת ההשפעה של הטיפול‪ .‬החלוקה לשלבים‪ ,Staging ,‬היא‬ ‫הבסיס להגדרת אוכלוסיות המשתתפות במחקרים קליניים‪.‬‬ ‫המיון לשלבים מקנה לחולים בסרטן ולרופאיהם את אמות המידה‬ ‫(הקריטריונים) להגדרת הפרוגנוזה והסיכוי להתגבר על המחלה‬ ‫ולהגעה להחלטה על הגישה הטיפולית הטובה ביותר לכל מצב‪.‬‬ ‫התהליך של ליטוש הסטנדרטים כדי לקבל את מערכת החלוקה‬ ‫הטובה ביותר האפשרית‪ ,‬הוא תהליך שאינו נגמר‪ .‬הוועדה‬ ‫האמריקאית המשולבת בנושא סרטן ( ‪The American Joint‬‬ ‫‪ )Committee on Cancer - AJCC‬עובדת על נושא זה מאז‬ ‫הוקמה ב‪ .1959-‬מערכת מיון‪-‬סיווג (‪ )Classification‬זו מתבססת‬ ‫בעיקר על מידע אנטומי בנוגע למידות הגידול הראשוני‪ ,‬על‬ ‫מידת פיזורו לבלוטות לימפה אזוריות ועל קיום או אי קיום גרורות‬ ‫מרוחקות‪ .‬מיון כזה פותח לראשונה בשנות הארבעים של המאה‬ ‫שעברה על ידי ‪ Pierre Denoix‬מצרפת‪ ,‬והתקבל על ידי האיחוד‬ ‫הבינלאומי לפיקוח על סרטן ( ‪The International Union for‬‬ ‫‪ )Cancer Control - UICC‬בשנות החמישים‪ ,‬כאשר הוקמה‬ ‫הוועדה למיון לשלבים קליניים ולסטטיסטיקה יישומית‪ .‬ה‪AJCC-‬‬ ‫הוקם כדי להשלים עבודה זו‪ .‬המדריך ( ‪ )Manual‬הראשון למיון‬ ‫סרטן של ה‪ AJCC-‬פורסם‬ ‫ב‪ .1977-‬משנות השמונים‬ ‫יש תיאום בין העבודה של‬ ‫ה‪ UICC -‬ושל ה‪.AJCC -‬‬ ‫כל ‪ 8-6‬שנים יוצאת מהדורה‬ ‫מעודכנת של מדריך למיון‬ ‫סרטן‪ ,‬והמהדורה האחרונה‪,‬‬ ‫השביעית‪ ,‬פורסמה ב‪2010-‬‬ ‫כספר עבה (תמונה ‪)1‬‬ ‫וכפרסום אלקטרוני‪1.‬‬ ‫החלק העשירי של המדריך‬ ‫עוסק בגידולים עיניים‪,‬‬ ‫‪ ,Ophthalmic Sites‬ואלה‬ ‫מחולקים לקרצינומה של תמונה ‪ :1‬המהדורה השביעית של‬ ‫העפעפיים‪ ,‬לקרצינומה של המדריך למיון סרטן של ‪AJCC‬‬ ‫‪22‬‬

‫הלחמית‪ ,‬למלנומה ממאירה של הלחמית‪ ,‬למלנומה ממאירה‬ ‫של הדמית‪ ,‬לרטינובלסטומה‪ ,‬לקרצינומה של בלוטת הדמעות‪,‬‬ ‫לסרקומה של הארובה וללימפומה של טפולות העין‪.‬‬ ‫הגישה לקרצינומה של העפעפיים זהה לזו של גידולים‬ ‫אחרים‪ :‬מיון על פי הגידול הראשוני ‪Primary Tumor -‬‬ ‫( ‪ ;)T‬מיון על פי מעורבות של בלוטות הלימפה האזוריות ‪-‬‬ ‫‪ )N( Regional Lymph Nodes‬ומיון של גרורות מרוחקות ‪-‬‬ ‫‪ .)M ( Distant Metastasis‬הצירוף של כל שלושת המיונים‬ ‫הללו בונה את החלוקה לשלבים אנטומיים‪/‬קבוצות פרוגנוסטיות‬ ‫(‪ .)Anatomic Stage/Prognostic Groups‬כך לדוגמה גידול מקבוצה‬ ‫פרוגנוסטית ‪ ,0‬הוא גידול ממוקם ( ‪,)Carcinoma in Situ - Tis‬‬ ‫ללא הופעה בבלוטות לימפה אזוריות (‪ )N0‬וללא גרורות מרוחקות‬ ‫(‪ .)M0‬לעומת זאת‪ ,‬גידול מקבוצה פרוגנוסטית ‪( IV‬המתקדמת‬ ‫ביותר) יהיה גידול ראשוני בכל דרגה (‪ ,)Any T‬עם התבטאות או‬ ‫חוסר התבטאות בכל דרגה בבלוטות לימפה אזוריות (‪)Any N‬‬ ‫ועם קיום של גרורות מרוחקות (‪ .)M1‬המיון כאמור מתבסס על‬ ‫הגידול הראשוני (‪ ,)T‬על קשרי הלימפה האזוריים (‪ )N‬ועל הגרורות‬ ‫המרוחקות (‪ ,)M‬ולכן שיטת מיון קרויה ‪.TNM‬‬ ‫הגדרות ה‪ TNM-‬לקרצינומות של העפעפיים הן כלהלן‪:‬‬

‫‪ - T‬גידול ראשוני‬ ‫‪ - TX‬אין אפשרות להעריך גידול ראשוני (משמש יותר במחקר‬ ‫מאשר בקליניקה)‬ ‫‪ - T0‬אין עדות לגידול ראשוני‬ ‫‪ - Tis‬מצב של ‪Carcinoma in Situ‬‬ ‫‪ - T1‬גידול ראשוני שבציר הארוך ביותר שלו הוא ‪ 5‬מ"מ או פחות‬ ‫(תמונה ‪)2A‬‬ ‫‪ - T2a‬גידול שהציר הארוך ביותר שלו הוא יותר מ‪ 5-‬מ"מ ולא‬ ‫יותר מ‪ 10-‬מ"מ או כל גידול החודר לטרסוס או לשפת העפעף‬ ‫(תמונה ‪)2B‬‬ ‫‪ - T2b‬גידול שהציר הארוך ביותר שלו הוא יותר מ‪ 10-‬מ"מ אך לא‬ ‫יותר מ‪ 20-‬מ"מ או כל גידול המערב את כל עובי העפעף‬ ‫‪ - T3a‬גידול שהציר הארוך ביותר שלו הוא יותר מ‪ 20-‬מ"מ או כל‬ ‫גידול החודר למבנים סמוכים של העין או הארובה‪ ,‬וכן כל גידול עם‬ ‫חדירה פרינורונלית‬

‫עדכונים בהמטו‪-‬אונקולוגיה | מס‘ ‪ | 8‬דצמבר ‪www.medicalmedia.co.il | 2013‬‬

‫ קווים מנחים למניעה ולטיפול‬- ‫נויטרופניה כתוצאה מכימותרפיה וסיבוכיה בחולים עם גידולים ממאירים מוצקים‬

‫סיכום והמלצות‬ ‫ וכרוכה‬,‫נויטרופניה היא תופעת לוואי שכיחה של כימותרפיה‬ ‫ אפשר להפחית את חומרת הנויטרופניה‬.‫בתחלואה ובתמותה‬ ‫וסיבוכיה באמצעות טיפול מונע בגורמי צמיחה של השורה הלבנה‬ .)GCSFs( ,‫ממ"ק מהווה מצב חירום‬/500-‫מצב של נויטרופניה מתחת ל‬ ‫ והתחלה‬,‫המחייב הערכה מידית במסגרת מרכז רפואי מיומן‬ ‫ גם אם אין עדות קלינית או‬,‫מידית של טיפול אנטיביוטי אמפירי‬ .‫מעבדתית לתהליך זיהומי‬ ‫הטיפול האמפירי הראשוני כולל במרבית המקרים תרופה‬ ,Piperacillin/Tazobactam ‫ למשל‬,‫אנטיביוטית אחת רחבת טווח‬ ‫ בקבוצה סלקטיבית של‬.‫הניתנת לתוך הווריד ובמסגרת אשפוז‬ ‫חולים בעלי סיכון נמוך לפתח סיבוכים קשים של נ"ח אפשר לתת‬ Amoxicillin /-‫ ו‬Ciprofloxacin ‫ הכולל‬,‫טיפול ראשוני פומי‬ ‫ אפשר להמשיך בטיפול הזה באופן אמבולטורי‬.Clavulanic Acid ‫בחלק מחולים אלה לאחר תקופה של השגחה במסגרת בית‬ .‫ ובתנאי שקיימת תשתית מתאימה להמשך המעקב‬,‫החולים‬ ‫לאחר תחילת הטיפול האנטיביוטי יש לבצע מעקב קפדני ולשקול‬ .‫לשנות את הטיפול הראשוני בהתאם לתגובה ולמהלך‬ ‫ כאשר לא נמצאת עדות קלינית‬,‫משך הטיפול האנטיביוטי האמפירי‬ ‫ תלוי בירידת החום ובהתאוששות‬,‫או מעבדתית לתהליך זיהומי‬ .‫ממ"ק‬/500-‫ספירת הדם למספר נויטרופילים גבוה מ‬ ‫רצוי שבכל מרכז המטפל בחולי סרטן יהיו נהלים ברורים‬ ‫וכתובים לטיפול בנ"ח לאחר כימותרפיה המבוססים על נתונים‬ .‫אפידמיולוגיים מקומיים‬

.‫במקרים פרטניים ובהתייעצות עם מומחה למחלות זיהומיות‬ ‫בחולים שקיימת אצלם עדות קלינית או מיקרוביולוגית לתהליך‬ ‫ משך הטיפול תלוי בגורם המזהם ובאתר המחלה‬,‫זיהומי‬ ‫ יש להמשיך בטיפול לפחות עד שמספר הנויטרופילים‬.‫הזיהומית‬ ‫ אם קיימת התוויה‬,‫ממ"ק או למשך זמן רב יותר‬/500 ‫עולה מעל‬ 16.‫קלינית‬

‫ בחולה עם נ"ח‬GCSFs-‫טיפול ב‬ ‫בחולה עם נ"ח שקיבל טיפול מניעתי ראשוני או שניוני‬ ‫ יש להמשיך בטיפול היומי עם‬,‫ כמקובל‬Filgrastim -‫ב‬ ‫ עד שמספר הנויטרופילים בדם ההיקפי יעלה מעל‬Filgrastim ‫ אין מקום‬,Pegfilgrastim-‫ אם החולה טופל ב‬.‫ממ"ק‬/1,500 18.‫ בזמן אירוע של נ"ח‬GCSFs-‫להמשך טיפול ב‬ ‫ כלומר החל‬,GCSFs-‫במצבים שבהם לא ניתן טיפול מניעתי ב‬ ‫ אין הוכחה ברורה לכך‬,‫מיום עד ארבעה ימים מסיום הטיפול‬ .‫ בזמן אירוע של נ"ח‬GCSFs-‫שישנה תועלת בהתחלת הטיפול ב‬ ‫ שכללו למעלה‬,‫ מחקרים מבוקרים‬13 ‫אנליזה שהקיפה‬-‫במטה‬ ‫ בזמן‬GCSFs ‫ נמצאה תועלת גבולית למתן‬,‫ חולים‬1,500-‫מ‬ ‫ קיצר מעט את משך‬GCSFs ‫ מתן‬.‫נ"ח בלי שניתן טיפול מונע‬ ‫האשפוז ואת זמן ההתאוששות של הספירה הלבנה והפחית‬ ‫ בהשוואה‬,‫באופן גבולי את שיעור התמותה מתהליך זיהומי‬ ‫ לכן‬28.)p=0.05 ;HR=0.51 ,5.7%-‫ בהשוואה ל‬3.1%( ‫לפלסבו‬ ‫ לא יינתן‬,‫ בזמן נ"ח בלי שניתן טיפול מונע‬GCSFs -‫טיפול ב‬ ‫ אלא רק בחולים עם דרגת סיכון גבוהה לפתח‬,‫באופן שגרתי‬ ‫ מצב‬,65 ‫ גורמים אלה כוללים גיל מעל‬18.‫סיבוכים קשים בשל נ"ח‬ ‫ ונתונים‬,‫ דלקת ריאות ועוד‬,‫ נויטרופניה קשה וממושכת‬,‫ספטי‬ 18.‫לשיקול דעת אינדיבידואלי‬

References 1. Bodey GP, Buckley M, Sathe YS, et al. Quantitative relationship between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med. 1966;64:328-340 2. NCCN clinical practice guidelines. Prevention and treatment of cancerrelated infections. Version 1. 2013. http://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/pdf/vte.pdf 3. Rubin M, Hathorn JW, Pizzo PA. Controversies in the management of febrile neutropenic cancer patients. Cancer Invest. 1988;6:167-84

4. Dale DC. Colony-stimulating factors for the management of neutropenia in cancer patients. Drugs. 2002;62(1):1-15 5. Lyman GH, Kuderer NM. Epidemiology of febrile neutropenia comprehensive review. Support Cancer Therapy. 2003;1:23-35

6. Donowitz GR, Harman C, Pope T, Stewart FM. The role of chest roentgenogram in febrile neutropenic patients. Arch Int Med. 1991;151:701-4 7. DiNubile MJ. Fever and neutropenia: still a challenge. Contemp Intern Med. 1995;7:35-7

8. de Naurois J, Novitzky-Basso I, Gill MJ, et al. Management of febrile neutropenia: ESMO clinical practice guidelines. Ann Oncol.

2010;21(5):v252-v256 9. Schimpff SC. Empiric antibiotic therapy for granulocytopenic cancer patients. Am J Med. 1986;80:13-20

10. Flowers CR, Seidenfeld J, Bow EJ, et al. Antimicrobial prophylaxis and outpatient management of fever and neutropenia in adults treated for malignancy: american society of clinical oncology clinical practice guidelines. J Clin Oncol. 2013;31:794-810 11. Feld R. Bloodstream infections in cancer patients with febrile neutropenia.

Int J Antimicrobial Agents. 2008;32S:S30-S33 12. Paul M, Gafter-Gvili A, Leibovici, et al. The epidemiology of bacteremia with febrile neutropenia: experience from a single center, 1988-2004. Isr Med Assoc J. 2007;9:424-9 13. Fortner BV, Schwartzberg L, Tauer K, et al. Impact of chemotherapyinduced neutropenia on quality of life: a prospective pilot Investigation.

Support Care Cancer. 2005;13:522-528 14. Pizzo PA. Management of fever in patients with cancer and treatmentinduced neutropenia. N Engl J Med. 1993;328:1323-1332 15. Klastersky J, Ameye L, Maertens J, et al. Bacteraemia in febrile neutropenic cancer patients. Int J Antimicrobial Agents. 2007;30S:S51-S59 16. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of America. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:e56-e93

www.medicalmedia.co.il ‫ באתר מדיקל מדיה‬References-‫רשימת ה‬

21

Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013 | www.medicalmedia.co.il

‫נויטרופניה כתוצאה מכימותרפיה וסיבוכיה בחולים עם גידולים ממאירים מוצקים ‪ -‬קווים מנחים למניעה ולטיפול‬

‫טיפול אנטיביוטי פומי אמפירי בחולים עם דרגת סיכון נמוכה‪:‬‬ ‫במחקרים אקראיים מבוקרים הוכח שטיפול אנטיביוטי בנ"ח‬ ‫הוא יעיל ובטוח‪ ,‬אם הוא ניתן בחולים עם דרגת סיכון נמוכה‬ ‫ומתבצע על ידי צוות מיומן ובתנאים מתאימים‪ 23.‬יש לשקול טיפול‬ ‫אנטיביוטי פומי בחולים עם דרגת סיכון נמוכה‪ ,‬כפי שהוגדרה‬ ‫בסעיף הקודם‪ ,‬שאינם סובלים מבחילה‪/‬הקאה‪ ,‬מהפרעות‬ ‫בבליעה או משלשול‪.‬‬ ‫הטיפול המומלץ במצב זה הוא טיפול משולב של‬ ‫‪ 500 Amoxicillin / Clavulanate PO‬מ"ג ‪ 3‬פעמים ביום‬ ‫(או ‪ 875‬מ"ג פעמיים ביום) ו‪ 500 Ciprofloxacin PO-‬מ"ג ‪3‬‬ ‫פעמים ביום‪ .‬בחולים עם רגישות לפניצילין אפשר לתת שילוב של‬ ‫‪ Ciprofloxacin‬ו‪10,8,2.Clindamycin-‬‬ ‫במחקר פרוספקטיבי מבוקר של קבוצת ה‪ EORTC -‬נמצא‬ ‫כי טיפול בחולים עם נ"ח בדרגת סיכון נמוכה באמצעות‬ ‫‪ ,Moxifloxacin‬תרופה מקבוצת הקווינולונים‪ ,‬הניתנת במנה‬ ‫פומית פעם ביום‪ ,‬יעיל כמו משלב פומי של ‪Ciprofloxacin‬‬ ‫ו‪ 24 .Amoxicillin /Clavulanic Acid -‬עם זאת‪ ,‬השילוב של‬ ‫‪ Amoxicillin/Clavulanate‬ו‪ Ciprofloxacin -‬נחשב כטיפול‬ ‫הבחירה הפומי בקבוצת חולים זו‪2.‬‬ ‫בעוד שקיימת הסכמה על יעילות ובטיחות טיפול אנטיביוטי‬ ‫פומי בחולים עם נ"ח בדרגת סיכון נמוכה‪ ,‬אין קריטריונים‬ ‫ברורים מתי אפשר לשחרר את החולה להמשך טיפול אנטיביוטי‬ ‫במסגרת אמבולטורית‪ .‬על פי המלצות ה‪ 8ESMO -‬אפשר‬ ‫לשחרר את החולה לביתו בתום לפחות ‪ 24‬שעות מתחילת‬ ‫הטיפול האנטיביוטי‪ ,‬ובתנאי שמצבו יציב וחום גופו ירד‪ .‬המלצות‬ ‫ה‪ 2NCCN -‬הן לשחרר את החולה לאחר השגחה של ‪12-2‬‬ ‫שעות‪ ,‬זאת כדי לוודא שאמנם החולה נשאר בדרגת סיכון נמוכה‬ ‫וכדי לקבל רושם ראשוני כיצד הוא מגיב לטיפול‪ .‬מומלץ לשחרר‬ ‫את החולה לביתו רק אם קיימת היענות מתאימה של החולה‬ ‫ותשתית מתאימה למעקב קפדני‪ ,‬כולל מעקב טלפוני‪ 2.‬המלצות‬ ‫ה‪ ASCO-‬הן להשגיח על החולה לפחות ‪ 4‬שעות לאחר תחילת‬ ‫הטיפול האנטיביוטי לפני שמשחררים אותו לביתו‪10.‬‬ ‫טיפול אנטיביוטי אמפירי בחולים עם דרגת סיכון גבוהה‪:‬‬ ‫כאשר החולה אינו נמצא בקבוצת הסיכון הנמוכה לפתח‬ ‫סיבוכים קשים בעקבות נ"ח‪ ,‬מומלץ לתת טיפול תוך‪-‬ורידי‬ ‫רחב טווח במסגרת אשפוז‪ .‬מקובל לטפל בתרופה בודדת כגון‬ ‫‪ Meropenem ,Ceftazidime ,Piperacillin/Tazobactam‬או ‪2.Imipenem‬‬ ‫טיפול אנטיביוטי תוך‪-‬ורידי בתשלובת של תרופות אינו מקובל‬ ‫כשגרה‪ ,‬וניתן רק במקרים מורכבים (כפי שיפורט בהמשך) או‬ ‫כאשר אין תגובה למונותרפיה‪16,8,2.‬‬ ‫במרכז שכותבי סקירה זו עובדים בו מקובל לתת כבררת מחדל ‪IV‬‬ ‫‪ Piperacillin/Tazobactam 4.5‬גר' ‪ 3‬פעמים ביום‪ ,‬ואם קיימת‬ ‫רגישות לפניצילין לתת ‪ IV Ceftazidime 2‬גר' ‪ 3‬פעמים ביום‪.‬‬ ‫עם זאת‪ ,‬ישנם מצבים מורכבים שבהם יש לתת מלכתחילה כיסוי‬ ‫אנטיביוטי רחב יותר עם תרופה נוספת‪ .‬דוגמאות לכך‪ :‬תוספת‬ ‫ונקומיצין‪ ,‬כאשר קיים חשד לזיהום הקשור לצנתר תוך‪-‬ורידי‬ ‫מרכזי או כאשר יש מצב המודינמי לא יציב עם ירידה בלחץ הדם;‪16‬‬ ‫תוספת ‪ ,Metronidazole‬כאשר יש שלשול שיש חשד שנגרם‬ ‫‪20‬‬

‫מ‪ Clostridium Diefficile-‬או במצבים של זיהום תוך‪-‬בטני או‬ ‫אגני; תוספת ‪ Cephtazidime‬כאשר הבטא‪-‬לקטם אינו מכסה‬ ‫חיידקים אנאירוביים ותוספת של טיפול אנטי‪-‬פטרייתי‪ ,‬כאשר‬ ‫קיים חשד לזיהום בקנדידה‪8.‬‬ ‫במקרים מורכבים מומלץ שהטיפול יינתן תוך התייעצות עם‬ ‫מומחה למחלות זיהומיות‪.‬‬ ‫בכל מרכז רפואי יש לקבוע מדיניות שתיקח בחשבון גם את‬ ‫האפידמיולוגיה המקומית של חיידקים עמידים‪.‬‬

‫מעקב ושינוי הטיפול האנטיביוטי הראשוני‬ ‫בחולה עם נ"ח המקבל טיפול אנטיביוטי אמפירי‪ ,‬יש לבצע מעקב‬ ‫יומיומי קפדני עד השגת תגובה קלינית וירידה של החום‪ .‬זמן זה‬ ‫נע בדרך כלל בין יומיים לשבעה (החציון הוא חמישה ימים)‪25.‬‬ ‫מצבים המצריכים שינוי של הטיפול הראשוני כוללים‪:‬‬ ‫‪ #‬כאשר הגורם לזיהום ידוע‪ ,‬יש להחליף את הטיפול לטיפול‬ ‫אנטיביוטי ספציפי‪ .‬עם זאת‪ ,‬מקובל להמשיך כיסוי רחב טווח‬ ‫כנגד חיידקים גרם שליליים וכנגד פסוידומונס‪ ,‬גם כאשר‬ ‫מתועד פתוגן רגיש‬ ‫‪ #‬כאשר חולה אינו מגיב באופן קליני או שמצבו ההמודינמי‬ ‫מידרדר‪ ,‬יש לתת כיסוי אנטיביוטי רחב יותר‬ ‫‪ #‬כאשר מצבו הכללי של החולה יציב ואפשר להגדירו כבעל סיכון‬ ‫נמוך‪ ,‬אפשר לעבור מטיפול תוך‪-‬ורידי לטיפול פומי‪16.‬‬ ‫תוספת אמפירית של ונקומיצין עקב חום מתמשך אינה מומלצת‬ ‫עוד‪ ,‬מאחר ומחקרים לא הדגימו יתרון לכך‪ 26.‬ונקומיצין שמורה‬ ‫למצבים המוגדרים לעיל בטיפול האמפירי או לזיהום מתועד‬ ‫שלטיפול בו נדרשת תרופה זאת‪ .‬בנסיבות האפידמיולוגיות בארץ‪,‬‬ ‫עם ריבוי חיידקים גרם שליליים עמידים נרכשים בבתי חולים‪,‬‬ ‫יש להקפיד על מתן כיסוי רחב טווח כנגד חיידקים גרם שליליים‬ ‫במקרים של חום מתמשך‪ ,‬בהתאם לאפידמיולוגיה המקומית‬ ‫ובהתאם לחומרת מצבו של החולה‪27.‬‬ ‫מומלץ שהחלטות על שינוי הטיפול ייעשו בתיאום עם מומחה‬ ‫למחלות זיהומיות‪.‬‬

‫משך הטיפול האנטיביוטי‬ ‫כאשר לא נמצאה סיבה זיהומית לחום‪ ,‬יש להמשיך בטיפול לפחות‬ ‫עד שמספר הנויטרופילים בדם ההיקפי עולה‬ ‫דרישה נוספת על פי המלצות ה‪ 8ESMO-‬היא שהחולה יהיה‬ ‫חופשי מחום במשך ‪ 48‬שעות ותרביות הדם תהיינה שליליות‪.‬‬ ‫על פי המלצות ה‪ 16IDSA-‬אם ניתן טיפול מספק והספירה לא‬ ‫השתפרה‪ ,‬אפשר לשקול להמשיך טיפול פומי בתרופה מקבוצת‬ ‫הפלואורוקווילונים עד התאוששות מח העצם‪.‬‬ ‫השיעור הגבוה של הימצאות חיידקים עמידים ביחידות אונקולוגיות‬ ‫הוביל לשינוי מחשבתי‪ ,‬ולפיו בחולים שמצבם הקליני יציב ולא‬ ‫תועד אצלם זיהום קליני או מעבדתי‪ ,‬אפשר להפסיק טיפול‬ ‫אנטיביוטי גם תוך כדי נויטרופניה‪ .‬עם זאת‪ ,‬טרם בוצעו מחקרים‬ ‫אקראיים מבוקרים שיוכיחו גישה זאת‪ ,‬והחלטה על הפסקת‬ ‫טיפול אנטיביוטי לפני התאוששות הנויטרופניה צריכה להיעשות‬

‫עדכונים בהמטו‪-‬אונקולוגיה | מס‘ ‪ | 8‬דצמבר ‪www.medicalmedia.co.il | 2013‬‬

‫ל‪/500-‬ממ"ק‪16,8.‬‬

‫נויטרופניה כתוצאה מכימותרפיה וסיבוכיה בחולים עם גידולים ממאירים מוצקים ‪ -‬קווים מנחים למניעה ולטיפול‬

‫פרוספקטיביים מבוקרים ובמטה‪-‬אנליזות הוכח כי אפשר להפחית‬ ‫את השיעור של התפתחות נ"ח משנית לכימותרפיה בכ‪50%-‬‬ ‫באמצעות מתן טיפול מונע ראשוני ב‪ 17.GCSFs-‬נוסף על כן‪,‬‬ ‫הוכח גם שטיפול מונע ראשוני ב‪ GCSFs-‬מפחית את שיעור‬ ‫התמותה מזיהומים כתוצאה מנויטרופניה משנית לכימותרפיה‪17.‬‬ ‫ההתוויות העיקריות למתן ‪ GCSFs‬למניעה ראשונית (‪Primary‬‬ ‫‪ )Prophylaxis‬מפורטות בהמלצות של ה‪ 18 ,NCCN -‬של‬ ‫ה‪ 19ESMO-‬ושל ה‪ 20,ASCO-‬וכוללות מצבים שבהם הטיפול‬ ‫הכימותרפי צפוי לגרום לנ"ח בסבירות של ‪ 20%‬ומעלה ומצבים‬ ‫שבהם הסיכון לנ"ח נמוך יותר‪ ,‬סביב ‪ ,20%-10%‬אך קיימים גורמי‬ ‫סיכון של החולה כמו גיל מבוגר ומחלות רקע קשות‪ 20-18.‬במקרים‬ ‫כאלה יופעל שיקול דעת אינדיבידואלי‪ ,‬אם לתת טיפול מונע‬ ‫בגורמי צמיחה של השורה הלבנה‪.‬‬ ‫הטיפול ב‪ GCSFs -‬נעשה על פי החלטת האונקולוג המטפל‬ ‫ומתחיל ‪ 24-72‬שעות לאחר סיום הכימותרפיה‪ .‬גם מתן כעבור‬ ‫ארבעה ימים לאחר סיום הטיפול סביר‪ 18 .‬כאשר ה‪GCSF -‬‬ ‫הוא ‪ ,)Pegfilgrasim ( Neulastim‬ניתנת מנה אחת בלבד‬ ‫של ‪ 6‬מ"ג בהזרקה תת‪-‬עורית‪ .‬מנה בודדת זו מספיקה למשך‬ ‫כל המחזור של הסדרה הטיפולית‪ .‬כאשר ה‪ GCSF -‬הוא‬ ‫‪ ,)Tevagrastim ,Neupogen( Filgrastim‬ניתנות מנות יומיות‬ ‫של ‪ 300‬מק"ג או ‪ 480‬מק"ג (בהתאם למשקל החולה) בהזרקה‬ ‫תת‪-‬עורית‪ ,‬עד שמספר הנויטרופילים בדם ההיקפי מגיע ליותר‬ ‫מ‪/1,500-‬ממ"ק‪ ,‬לאחר השפל הצפוי‪ 18 ,‬שבמרבית המקרים‬ ‫קורה כעשרה ימים לאחר סיום הכימותרפיה‪ .‬חשוב להדגיש‬ ‫כי העלייה התלולה במספר הכדוריות הלבנות והנויטרופילים‪,‬‬ ‫הנצפית במרבית המקרים בגורמי הצמיחה של השורה הלבנה‬ ‫זמן קצר לאחר תחילת הטיפול‪ ,‬אינה מהווה סיבה להפסקת‬ ‫ה‪ ,Filgrastim-‬אם היא קורית לפני מועד השפל הצפוי‪.‬‬ ‫טיפול מניעתי שניוני בגורמי צמיחה של השורה הלבנה‬ ‫(‪ )Secondary Prophylaxis‬ניתן לחולים שבסדרה קודמת של‬ ‫כימותרפיה פיתחו נ"ח‪ ,‬כדי להפחית את הסיכון לאירוע חוזר של‬ ‫נ"ח או כדי שאפשר יהיה לתת את הסדרה הבאה ללא הפחתה‬ ‫משמעותית במנת התרופות הציטוטוקסיות‪ ,‬וכך לא לפגוע‬ ‫ביעילות הטיפול‪ .‬צורת המתן של הטיפול המונע השניוני זהה‬ ‫לצורת המתן של הטיפול המונע הראשוני‪20-18.‬‬ ‫מצב של נויטרופניה ללא חום‪ :‬ככלל מתן טיפול אנטיביוטי מונע‬ ‫אינו מקובל בחולים עם גידולים מוצקים ועם נויטרופניה ללא‬ ‫חום‪ .‬למידע נוסף על מתן טיפול אנטיביוטי מונע בנויטרופניה‬ ‫מופנה הקורא להנחיות ה‪ 2.NCCN-‬יש להדגיש גם כי לא הוכחה‬ ‫היעילות של מתן ‪ GCSFs‬במצב זה‪.‬‬ ‫הדרכה‪ :‬לאחר טיפול כימותרפי יש לתת הדרכה מתאימה‬ ‫למטופל ולרופא המטפל מחוץ לבית החולים כיצד לנהוג במקרה‬ ‫שמתפתחת נויטרופניה‪ .‬יש להדגיש כי במקרה של נויטרופניה‬ ‫ללא חום או תסמינים של תהליך זיהומי יש להישאר בבידוד יחסי‬ ‫ולא להגיע לבית החולים‪ .‬אולם אם הנויטרופניה מלווה בחום‪ ,‬יש‬ ‫לפנות בדחיפות לבית החולים‪.‬‬

‫הערכה ראשונית של חולה עם נ"ח לאחר כימותרפיה‬ ‫הערכה ראשונית של חולה עם נ"ח לאחר כימותרפיה תיעשה‬ ‫במרכז רפואי מיומן‪ .‬הערכה זו תכלול את הבדיקות הבאות‪:‬‬ ‫‪ #‬בדיקה גופנית ואנמנזה‪ :‬יש לשים דגש על היבטים זיהומיים‪,‬‬ ‫כולל תהליך זיהומי בעבר וטיפול אנטיביוטי קודם‪ .‬בבדיקה יש‬ ‫לשים לב לסימני זיהום סביב צנתר מרכזי‪ ,‬למוקוזיטיס של‬ ‫הפה ולתהליך זיהומי פרי‪-‬אנלי‪ ,‬מבלי לבצע בדיקה רקטלית‪.‬‬ ‫‪ #‬בדיקות מעבדה והדמיה‪ :‬בכל החולים יש לבצע ספירת‬ ‫דם מלאה ופרופיל ביוכימי‪ ,‬כולל תפקודי כבד וכליה‬ ‫ואלקטרוליטים‪ ,‬ולקחת לפחות שתי תרביות דם הן מווריד‬ ‫היקפי והן מצנתר ורידי מרכזי‪ ,‬אם קיים‪ 16.‬יש לקחת תרביות‬ ‫ומשטחים מאתרים החשודים כקשורים לתהליך זיהומי‪ ,‬כולל‬ ‫בדיקת צואה ל‪ Clostridium Diefficile -‬בחולה משלשל‬ ‫ולבצע צילום חזה‪ ,‬אם ישנם סימפטומים נשימתיים‪16.‬‬ ‫‪ #‬הערכת דרגת הסיכון לפתח סיבוכים חמורים במהלך‬ ‫הנויטרופניה‪ :‬תיעשה כדי להחליט על צורת הטיפול וכדי‬ ‫לשקול טיפול אנטיביוטי פומי‪ ,‬ותפורט בהמשך‪.‬‬

‫טיפול אנטיביוטי אמפירי ראשוני‬ ‫כפי שצוין לעיל‪ ,‬חום עשוי להיות העדות היחידה לתהליך זיהומי‬ ‫בחולה עם נ"ח‪ .‬לכן יש להתחיל בטיפול האנטיביוטי מיד לאחר‬ ‫לקיחת תרביות הדם‪ ,‬ואין לדחותו עד לאחר תום בירור סיבת‬ ‫החום‪ .‬עד שנות השמונים היה מקובל כי כל חולה עם נ"ח‬ ‫לאחר כימותרפיה יקבל טיפול אנטיביוטי אמפירי רחב טווח‬ ‫תוך‪-‬ורידי במסגרת האשפוז‪ 21.‬ההבנה כי בחלק מהחולים עם‬ ‫גידולים מוצקים ונ"ח כתוצאה מכימותרפיה קיימת דרגת סיכון‬ ‫נמוכה לפתח סיבוכים קשים בעקבות נ"ח‪ ,‬הובילה למסקנה כי‬ ‫בחולים מסוימים אפשר להסתפק בטיפול אנטיביוטי פומי‪ ,‬ואפילו‬ ‫אמבולטורי‪.‬‬ ‫הערכת דרגת הסיכון‪ :‬כדי להעריך את דרגת הסיכון של‬ ‫החולה לפתח סיבוכים קשים כתוצאה מנ"ח‪ ,‬אפשר להשתמש‬ ‫בסולם ההערכה של ‪ 22,MASCC‬ולפיו ניתן ניקוד לפי הגורמים‬ ‫הפרוגנוסטיים הטובים הבאים‪ :‬מצב אמבולטורי‪ ,‬גיל נמוך מ‪60-‬‬ ‫והיעדר ירידה בלחץ הדם‪ ,‬מצב של צחיחות‪ ,‬מחלת ריאות חסימתית‬ ‫כרונית‪ ,‬תסמינים קשים של המחלה וזיהום פטרייתי קודם‪ .‬הניקוד‬ ‫המרבי הוא ‪ .26‬חולים עם ניקוד מ‪ 21-‬ומעלה נחשבים בדרגת‬ ‫סיכון נמוכה‪ 22 .‬בפועל לא מתבצעת הערכה פורמאלית על פי‬ ‫הקריטריונים הללו‪ ,‬ומקובל לראות כגורמי סיכון גם מצבים שאינם‬ ‫כלולים בקריטריונים של ‪ ,MASCC‬כמו נויטרופניה מתחת ל‪100-‬‬ ‫ממ"ק הצפויה להימשך שבעה ימים ומעלה ‪ 2‬ומצבים נוספים‬ ‫המהווים הוראת נגד להתחלת טיפול במסגרת אמבולטורית‪ ,‬גם‬ ‫אם החולה עם ניקוד של ‪ 21‬ומעלה על פי סולם ‪ .MASCC‬מצבים‬ ‫אלה מפורטים בטבלה מספר ‪ 4‬של המלצות ‪ 10.ASCO‬גם קבוצת‬ ‫ה‪ NCCN -‬מפרטת קריטריונים שלפיהם החולה בדרגת סיכון‬ ‫גבוהה גם אם דרגת ה‪ MASCC-‬היא מעל ‪ 2.21‬ככלל‪ ,‬חולים בעלי‬ ‫סיכון נמוך הם אלה שמצבם הכללי טוב באופן יחסי ויציב‪ ,‬אין להם‬ ‫מחלות רקע משמעותיות‪ ,‬הנויטרופניה אצלם גבוהה מ‪100-‬‬ ‫ממ"ק ואין מקור ברור לזיהום‪.‬‬

‫‪Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013 | www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪19‬‬

‫נויטרופניה כתוצאה מכימותרפיה וסיבוכיה בחולים עם גידולים‬ ‫ממאירים מוצקים ‪ -‬קווים מנחים למניעה ולטיפול‬ ‫פרופ' נסים‬ ‫פרופ' מיכל‬

‫חיים‪1‬‬ ‫פאול‪2‬‬

‫ ‪ 1‬המערך האונקולוגי‪ ,‬הקריה לבריאות האדם‬ ‫רמב"ם; הפקולטה לרפואה ע"ש ברוך ורות‬ ‫רפפורט‪ ,‬חיפה‬ ‫ ‪ 2‬היחידה למחלות זיהומיות‪ ,‬הקריה לבריאות‬ ‫האדם רמב"ם; הפקולטה לרפואה ע"ש ברוך‬ ‫ורות רפפורט‪ ,‬חיפה‬

‫הקדמה‬ ‫נויטרופניה היא תופעת הלוואי מגבילת המינון (‪Dose Limiting‬‬ ‫‪ )Toxicity‬העיקרית בכימותרפיה‪ ,‬ואחת הסיבות העיקריות‬ ‫לשכיחות הגבוהה של תהליכים זיהומיים בחולי סרטן‪ .‬על הקשר‬ ‫בין נויטרופניה לתהליכים זיהומיים דווח כבר בשנות השישים‬ ‫המוקדמות‪ 1.‬הסיכון להתפתחות תהליך זיהומי גובר כאשר מספר‬ ‫הנויטרופילים בדם ההיקפי יורד מתחת ל‪/500-‬ממ"ק ותלוי‬ ‫בחומרת הנויטרופניה ובמשך שלה‪ 1.‬הסיכון גבוה במיוחד כאשר‬ ‫מספר הנויטרופילים קטן מ‪/100-‬ממ"ק‪ 2 .‬הוכח גם כי שיעור‬ ‫התגובה לטיפול אנטיביוטי פוחת ככל שמשך הנויטרופניה מתארך‪3.‬‬ ‫על פי אחת ההגדרות המקובלות מצב של נויטרופניה המלווה‬ ‫בחום ( ‪ ,Neutropenic Fever‬להלן נ"ח) קיים כאשר מספר‬ ‫הנויטרופילים בדם ההיקפי יורד מתחת ל‪/500-‬ממ"ק או צפוי‬ ‫לרדת מתחת לערך זה וישנה מדידה פומית של חום מעל ‪38.3°C‬‬ ‫או שתי מדידות או יותר של חום מעל ‪ 38.0 °C‬במשך שעה‪2 .‬‬ ‫בסקר רטרוספקטיבי נמצא כי ‪ 40%-25%‬מכלל החולים שטופלו‬ ‫עם משלבים כימותרפיים מקובלים פיתחו נ"ח‪ 4.‬הסיכון לפתח‬ ‫נ"ח משנית לכימותרפיה תלוי בסוג הטיפול הכימותרפי‪ ,‬וגבוה‬ ‫יותר בפרוטוקולים טיפוליים הניתנים בצורה אינטנסיבית במטרה‬ ‫להשיג ריפוי‪ .‬סיכון זה גם גבוה יותר בסדרה הטיפולית הראשונה‬ ‫ובחולים בגיל מבוגר או עם מחלות רקע משמעותיות‪5.‬‬ ‫מצב של נויטרופניה עלול לטשטש סימנים וסימפטומים הקשורים‬ ‫לתהליך הזיהומי כמו ממצאים רדיולוגיים בצילום חזה בחולה עם‬ ‫דלקת ריאות‪ 6.‬לכן חום עשוי להיות העדות היחידה לקיומו של‬ ‫מצב זיהומי בחולה נויטרופני‪ .‬מניחים שבכ‪ 60%-50%-‬מכלל‬ ‫המקרים עם נ"ח לאחר כימותרפיה קיים תהליך זיהומי מוכח או‬ ‫סמוי‪ 7.‬אתרי הזיהום העיקריים הם לאורך מערכת העיכול (חלל‬ ‫הפה והלוע‪ ,‬הוושט‪ ,‬המעי הדק והמעי הגס והחלחולת)‪ ,‬מערות‬ ‫האף‪ ,‬הריאות ועור‪2.‬‬ ‫זיהוי של חיידק בתרבית הדם בחולים עם נ"ח קורה רק ב‪ 7%-‬עד‬ ‫‪ 31%‬מהמקרים‪ 8.‬הוא גבוה יותר בסדרות שבהן לא ניתן טיפול‬ ‫אנטיביוטי או כאשר קיים צנתר ורידי מרכזי‪ .‬בקטרמיה מוכחת‬ ‫בכ‪ 20%-10%-‬מהחולים עם נויטרופניה של פחות מ‪100 -‬‬ ‫ממ"ק המלווה בחום‪9.‬‬ ‫במהלך השנים חלו שינויים באפידמיולוגיה של החיידקים הגורמים‬ ‫לבקטרמיה בקרב חולים עם נ"ח‪ .‬על פי הדיווחים הראשונים נגרמו‬ ‫מרבית הזיהומים ממתגים גרם שליליים‪ ,‬אך החל משנות השמונים‬ ‫‪18‬‬

‫התהפכה המגמה בעולם‪ ,‬ומרבית הזיהומים היו קשורים לקוקים‬ ‫גרם חיוביים‪ 10,8 .‬בשנים האחרונות שוב מסתמנת נטייה לכך‬ ‫שהסוג השולט של חיידקים במקרי בקטרמיה על רקע נ"ח הם‬ ‫חיידקים גרם שליליים‪ 11.‬בעולם קיימת גם מגמת עלייה בזיהומים‬ ‫הנגרמים מחיידקים גרם חיוביים עמידים כגון ‪Enterococcus‬‬ ‫עמיד לוונקומיצין (‪ )VRE‬ו‪ Staphylococus-‬עמיד למתיצילין‬ ‫(‪ 10,8.)MRSA‬בארץ שולטים חיידקים גרם שליליים‪ ,‬וביניהם עולה‬ ‫שכיחות החיידקים המייצרים ‪Extended-Spectrum Beta-‬‬ ‫‪ )ESBL( Lactamase‬וקרבפנמזות‪12.‬‬ ‫נ"ח כתוצאה מכימותרפיה כרוכה בתחלואה‪ ,‬בתמותה ובפגיעה‬ ‫באיכות החיים‪ ,‬ולעתים קרובות מצריכה דחייה של הטיפול‬ ‫והפחתה במינון התרופות הציטוטוקסיות‪ 13,8.‬ההבנה כי בחולה עם‬ ‫נ"ח לאחר כימותרפיה יש להתחיל בטיפול אנטיביוטי אמפירי‪ ,‬מבלי‬ ‫לחכות לתוצאות הבדיקות המיקרוביולוגיות‪ ,‬החלה בסוף שנות‬ ‫השישים ובתחילת שנות השבעים‪ ,‬והביאה לירידה בתמותה‪14 .‬‬ ‫כיום שיעור התמותה בחולים עם גידולים מוצקים המפתחים נ"ח‬ ‫משנית לכימותרפיה‪ ,‬נע בין ‪ 1%‬ל‪ ,11%-‬עם ממוצע של כ‪8,5%-‬‬ ‫ותלוי בדרגת הסיכון‪ .‬שיעור התמותה גבוה יותר בחולים עם‬ ‫בקטרמיה מוכחת‪ 14,‬ודווח על שיעור תמותה גבוה יותר בבקטרמיה‬ ‫גרם שלילית מאשר בבקטרמיה גרם חיובית (‪ 18%‬לעומת ‪15.)5%‬‬ ‫חולים בגיל מבוגר נמצאים בסיכון מוגבר הן להתפתחות נ"ח‬ ‫כתוצאה מכימותרפיה והן לתמותה כתוצאה מסיבוך זה‪8.‬‬ ‫כיוון שנ"ח היא מצב חירום באונקולוגיה‪ ,‬חשוב שבכל מרכז רפואי‬ ‫המטפל בחולי סרטן יהיו נהלים ברורים‪ ,‬ורצוי גם כתובים‪ ,‬כיצד‬ ‫לטפל בסיבוך הזה של הכימותרפיה‪.‬‬ ‫הסקירה הנוכחית תעסוק בחולים עם גידולים סרטניים מוצקים‪ ,‬שהם‬ ‫על פי רוב בעלי סיכון נמוך יותר‪ ,‬בהשוואה לחולים עם ממאירויות‬ ‫המטולוגיות ו‪/‬או אחרי השתלות מח עצם‪ .‬הסקירה תסתמך‬ ‫בעיקר על קווים מנחים הקיימים בספרות‪ ,‬וכוללים המלצות של‬ ‫ה‪2,)NCCN( National Comprehensive Cancer Network-‬‬ ‫של ה‪8,)ESMO( European Society of Medical Oncology-‬‬ ‫של ה‪10(ASCO) American Society of Clinical Oncology-‬‬ ‫ושל ה‪16.)IDSA( Infectious Diseases Society of America-‬‬

‫מניעה והדרכה‬ ‫טיפול מונע בגורמי צמיחה של השורה הלבנה (‪Granulocyte‬‬ ‫‪ :)GCSFs - Colony Stimulating Factors‬במחקרים‬

‫עדכונים בהמטו‪-‬אונקולוגיה | מס‘ ‪ | 8‬דצמבר ‪www.medicalmedia.co.il | 2013‬‬

BRCA-‫סרטן לבלב בנשאי מוטציה ב‬

.BRCA ‫שונות בקרב חולי סרטן לבלב נשאי מוטציית‬ ‫ הוצגה עבודה‬,2013 ‫ האחרון שנערך בשיקגו במאי‬ASCO ‫בכנס‬ )Olaparib( PARP ‫ראשונית שנעשה בה שימוש בטיפול במעכבי‬ 32.‫ עם סרטן שאינו שד או שחלה‬BRCA ‫בקרב נשאי מוטציית‬ ‫עבודה זו הראתה תגובה קלינית משמעותית לטיפול זה בקרב‬ .‫קבוצת חולים עם סרטן ערמונית או סרטן לבלב‬

‫סיכום‬ BRCA ‫המשך האפיון של תת קבוצות נשאיות מוטציה גנטית בגן‬

‫עשוי לשפוך אור ולסייע בהבנת הפתוגנזה והפרוגנזה של סוגי‬ ‫ ולסייע בהתווית‬,‫ מלבד סרטן שד וסרטן שחלה‬,‫סרטן נוספים‬ .‫טיפולים עתידיים ייחודיים לתת הקבוצות הללו‬

‫במחקר שנערך בשיתוף פעולה בין מרכז הסרטן בבית החולים‬ ‫ בית החולים רמב"ם ובית החולים פרינסס מרגרט בטורונטו‬,‫שיבא‬ ‫ נבחנה הפרוגנוזה והתגובה לטיפול בפלטינום בקרב קבוצה‬,‫קנדה‬ 31 .BRCA ‫גדולה יותר של חולי סרטן הלבלב נשאי מוטציה‬ ‫במחקר נסקרו חולים שאובחנו כלוקים בסרטן לבלב בין השנים‬ ‫ מתוכם‬,‫ חולים נשאים של מוטציות‬71 ‫ וזוהו‬,2012-‫ ל‬1994 ‫ נשא‬1-‫ ו‬BRCA2 ‫ של‬49 ,BRCA1 ‫ נשאים של מוטציות‬21 ‫ (טווח‬60.8 ‫ הגיל הממוצע של החולים היה‬.‫של שתי המוטציות‬ 84%-‫ ל‬.‫ יהודים‬73% ,‫ מעשנים‬24% ,‫ היו זכרים‬58% ,)83-33 ‫ היסטוריה‬33%-‫ ול‬,‫הייתה היסטוריה משפחתית של סרטן כלשהו‬ ‫ טיפול בפלטינום לא הניב תוצאות‬.‫משפחתית של סרטן לבלב‬ ‫שונות במובהק לעומת טיפול בתרופות אחרות בקרב קבוצת‬ ‫ החוקרים הסיקו כי הפרוגנוזה ותוצאות הטיפול אינן‬.‫חולים זו‬

References 1. Shah MA, Kurtz RC. Upper gastrointestinal cancer predisposition syndromes. Hematol Oncol Clin North Am. 2010;24:815-35 2. Easton DF, Matthews FE, Ford D, et al. Cancer mortality in relatives of women with ovarian cancer: the OPCS Study. Office of Population Censuses and Surveys. Int J Cancer. 1996;65:284-94 3. Lal G, Liu G, Schmocker B, et al. Inherited predisposition to pancreatic adenocarcinoma: role of family history and germ-line p16, BRCA1, and BRCA2 mutations. Cancer Res. 2000;60:409-16 4. Hahn SA, Greenhalf B, Ellis I, et al. BRCA2 germline mutations in familial pancreatic carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2003;95:214-21 5. Friedenson B. BRCA1 and BRCA2 pathways and the risk of cancers other than breast or ovarian. MedGenMed. 2005;7:60 6. King MC, Marks JH, Mandell JB. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science. 2003;302:643-6 7. Giusti RM, Rutter JL, Duray PH, et al. A twofold increase in BRCA mutation related prostate cancer among Ashkenazi Israelis is not associated with distinctive histopathology. J Med Genet. 2003;40:787-92 8. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. The Breast Cancer Linkage Consortium. J Natl Cancer Inst. 1999;91:1310-6 9. Iqbal J, Ragone A, Lubinski J, et al. The incidence of pancreatic cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Br J Cancer. 2012;107:2005-9 10. Oddoux C, Struewing JP, Clayton CM, et al. The carrier frequency of the BRCA2 6174delT mutation among Ashkenazi Jewish individuals is approximately 1%. Nat Genet. 1996;14:188-90 11. Roa BB, Boyd AA, Volcik K, et al. Ashkenazi Jewish population frequencies for common mutations in BRCA1 and BRCA2. Nat Genet. 1996;14:185-7 12. Figer A, Irmin L, Geva R, et al. The rate of the 6174delT founder Jewish mutation in BRCA2 in patients with non-colonic gastrointestinal tract tumours in Israel. Br J Cancer. 2001;84:478-81 13. Ferrone CR, Levine DA, Tang LH, et al. BRCA germline mutations in Jewish patients with pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2009;27:433-8 14. Ozcelik H, Schmocker B, Di Nicola N, et al. Germline BRCA2 6174delT mutations in Ashkenazi Jewish pancreatic cancer patients. Nat Genet. 1997;16:17-8 15. Murphy KM, Brune KA, Griffin C, et al. Evaluation of candidate genes MAP2K4, MADH4, ACVR1B, and BRCA2 in familial pancreatic cancer: deleterious BRCA2 mutations in 17%. Cancer Res. 2002;62:3789-93 16. Couch FJ, Johnson MR, Rabe KG, et al. The prevalence of BRCA2 mutations in familial pancreatic cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007;16:342-6 17. Venkitaraman AR. Cancer susceptibility and the functions of BRCA1 and BRCA2. Cell. 2002;108:171-82 18. Tutt A, Ashworth A. The relationship between the roles of BRCA genes in DNA repair and cancer predisposition. Trends Mol Med. 2002;8:571-6

17

19. Bryant HE, Schultz N, Thomas HD, et al. Specific killing of BRCA2deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase. Nature.

2005;434:913-7 20. van der Heijden MS, Brody JR, Dezentje DA, et al. In vivo therapeutic responses contingent on Fanconi anemia/BRCA2 status of the tumor. Clin Cancer Res. 2005;11:7508-15 21. Farmer H, McCabe N, Lord CJ, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature. 2005;434:917-21 22. Tutt AN, Lord CJ, McCabe N, et al. Exploiting the DNA repair defect in BRCA mutant cells in the design of new therapeutic strategies for cancer.

Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2005;70:139-48 23. Cass I, Baldwin RL, Varkey T, et al. Improved survival in women with BRCA-associated ovarian carcinoma. Cancer. 2003;97:2187-95 24. Chetrit A, Hirsh-Yechezkel G, Ben-David Y, et al. Effect of BRCA1/2 mutations on long-term survival of patients with invasive ovarian cancer: the national Israeli study of ovarian cancer. J Clin Oncol. 2008;26:20-5 25. Tan DS, Rothermundt C, Thomas K, et al. "BRCAness" syndrome in ovarian cancer: a case-control study describing the clinical features and outcome of patients with epithelial ovarian cancer associated with BRCA1 and BRCA2 mutations. J Clin Oncol. 2008;26:5530-6 26. Vencken PM, Kriege M, Hoogwerf D, et al. Chemosensitivity and outcome of BRCA1- and BRCA2-associated ovarian cancer patients after first-line chemotherapy compared with sporadic ovarian cancer patients. Ann Oncol. 2011;22:1346-52 27. Rennert G, Bisland-Naggan S, Barnett-Griness O, et al. Clinical outcomes of breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. N Engl J Med. 2007;357:115-23 28. Robson ME, Chappuis PO, Satagopan J, et al. A combined analysis of outcome following breast cancer: differences in survival based on BRCA1/ BRCA2 mutation status and administration of adjuvant treatment. Breast Cancer Res. 2004;6:R8-R17 29. Lee LJ, Alexander B, Schnitt SJ, et al. Clinical outcome of triple negative breast cancer in BRCA1 mutation carriers and noncarriers. Cancer.

2011;117:3093-100 30. Lowery MA, Kelsen DP, Stadler ZK, et al. An Emerging Entity: Pancreatic Adenocarcinoma Associated with a Known BRCA Mutation: Clinical Descriptors, Treatment Implications, and Future Directions. Oncologist.

2011;16(10):1397-402 31. Golan T, Kanji Z, Epelbaum R, et al. Chemosensitivity and clinical characteristics of pancreatic malignancies in BRCA mutation carriers. J Clin Oncol. 2013;30(suppl 34; abstr 278) 32. Kaufman B, Shapira-Frommer R, Schmutzler RK, et al. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation: An open-label phase II study. J Clin Oncol.

2013;31(suppl; abstr 11024)

Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013 | www.medicalmedia.co.il

‫סרטן לבלב בנשאי מוטציה ב‪BRCA-‬‬ ‫ד"ר טליה‬ ‫ד"ר רוני‬

‫גולן‪1‬‬

‫אפלבוים‪2‬‬

‫ ‪ 1‬השירות לגידולי מערכת העיכול‪ ,‬מרכז‬ ‫הסרטן‪ ,‬המרכז הרפואי ע"ש שיבא‬ ‫‪ 2‬מכון אונקולוגי‪ ,‬רמב"ם ‪ -‬הקריה הרפואית‬ ‫לבריאות האדם‬

‫סרטן לבלב אקסוקריני (אדנוקרצינומה של הלבלב) הוא מחלה‬ ‫מגוונת באפיונה ההיסטופתולוגי‪ ,‬ולרוב הוא ספורדי ואינו משוייך‬ ‫לתורשה משפחתית‪ .‬למרות זאת‪ ,‬בכ‪ 10%-‬מהמקרים אפשר‬ ‫להבחין בהתקבצות משפחתית כלשהי‪ ,‬לעתים עם תבנית‬ ‫תורשתית אוטוזמלית דומיננטית המרמזת על סרטן תורשתי‪1.‬‬ ‫במשפחות עם שכיחות יתר של סרטני שד ושחלה אפשר להבחין‬ ‫לעתים גם בשכיחות יתר של סרטני לבלב‪ 5-2.‬בחלק ממשפחות‬ ‫אלה זוהו מוטציות בגנים ‪ BRCA1‬או ב‪ .BRCA2-‬מוטציות אלה‬ ‫מקנות לנשאים סיכון גבוה לפתח סרטן שד (‪ )80%-50%‬וסרטן‬ ‫שחלה (עד ‪ )64%‬לאורך החיים‪ 6.‬בקרב נשאי מוטציות ‪BRCA‬‬ ‫תואר סיכון גבוה לפתח גם סוגי סרטן אחרים כגון סרטן קיבה‪,‬‬ ‫לבלב‪ ,‬מעי גס או ערמונית‪ 7,5,‬אם כי שיעור סיכון היתר האבסולוטי‬ ‫המדויק לפתח גידולים אחרים אלה אינו ידוע‪ .‬הקונסורציום לסרטן‬ ‫שד תורשתי דיווח‪ 8‬כי הסיכון היחסי ( ‪)RR - Relative Risk‬‬ ‫להתפתחות סרטן לבלב בקרב נשאי מוטציית ‪ BRCA2‬עומד על‬ ‫‪ ,)CI=1.87-6.58 ,95%( 3.5‬כלומר פי ‪ 3.5‬מהסיכון לפתח סרטן‬ ‫לבלב בקרב אוכלוסייה רגילה לא נשאית‪ .‬לאחרונה דווח כי הסיכון‬ ‫היחסי להתפתחות סרטן לבלב בקרב נשאי מוטציית ‪ BRCA1‬או‬ ‫‪ BRCA2‬כמעט כפול מהסיכון של האוכלוסייה הלא נשאית‪ ,‬וכי‬ ‫שיעור ההישרדות הוא פחות ‪ 5%‬לחמש שנים‪9.‬‬ ‫ביהודים אשכנזים תוארו שלוש מוטציות ‪ BRCA‬שכיחות‪.‬‬ ‫שתיים מהן בגן ‪ 185delAG( BRCA1‬ו‪ )5382InsC-‬ואחת בגן‬ ‫‪ .)6174delT( BRCA2‬את המוטציות האלה אפשר לזהות ברוב‬ ‫המשפחות שיש בהן ריבוי של מקרי סרטן שד ושחלה‪ ,‬ואפשר‬ ‫לזהותן גם ב‪ 2.5%-‬מהאוכלוסייה האשכנזית הרגילה ללא סיפור‬ ‫משפחתי של סרטן‪11-10.‬‬ ‫שכיחות המוטציה בגן ‪ BRCA2‬בקרב חולים יהודים אשכנזים‬ ‫עם סרטן לבלב נעה בין ‪ 5.5%‬ל‪ 13%-‬בסדרות השונות‪14-12 .‬‬ ‫שכיחות מוטציה זו בקרב חולי סרטן לבלב לא יהודים‪ ,‬אך עם‬ ‫סיפור משפחתי של ריבוי סרטני לבלב‪ ,‬נעה בסדרות שונות בין ‪6%‬‬ ‫ל‪16-15 ,4.17%-‬‬ ‫חלבוני ‪ BRCA1‬ו‪ BRCA2-‬מעורבים בוויסות התרבות תאים‬ ‫באמצעות כמה מנגנונים‪ ,‬כולל תיקון הומולוגי של נזקי דנ"א‬ ‫( ‪ 17 .)Homologous Recombination‬תאים הלוקים בפגם‬ ‫במנגנון התיקון ההומולוגי אינם מסוגלים לתקן שברים דו‪-‬גדיליים‬ ‫של הדנ"א‪ ,‬ודבר זה גורם לאי יציבות גנומית ולנטייה להתמרה‬ ‫ממאירה‪18.‬‬ ‫‪16‬‬

‫איור ‪ :1‬תיקון נזקי דנ"א ‪ -‬בתגובה לשבר דו‪-‬גדילי של הדנ"א חלבון‬

‫‪ BRCA1‬עובר זרחון (פוספורילציה) על ידי ‪ ATM‬קינאז‪BRCA1 .‬‬

‫המזורחן משופעל‪ ,‬ומפעיל את מנגנון תיקון הדנ"א בשיתוף עם‬ ‫‪ BRCA2, mRad51‬ומולקולות נוספות‪.‬‬

‫תרופות כימותרפיות המביאות לנזק דו‪-‬גדילי לדנ"א כדוגמת‬ ‫פלטינום או אנטראציקלינים‪ ,‬יגרמו לפגיעה קשה בתאים בעלי‬ ‫פגיעה במנגנון התיקון ההומולוגי‪ ,‬כלומר תאים נושאי מוטציות‬ ‫בגנים ‪ BRCA1‬או ‪ 22-20.BRCA2‬נוסף על כך‪ ,‬פגיעה סומטית‬ ‫במנגנון התיקון ההומולוגי של נזקי דנ"א דו‪-‬גדילי רגישה מאוד‬ ‫לעיכוב באמצעות האנזים ‪Poly [ ADP - Ribose ]-( PARP‬‬ ‫‪ ,)Polymerase‬המעורב בתיקון רצף הבסיסים של הדנ"א‬ ‫הפגום‪ 19.‬כיום ישנן תרופות ממשפחת מעכבי ‪ PARP‬הנמצאות‬ ‫בשלבים שונים של פיתוח ומחקר קליני‪ ,‬וחלקן הראו יעילות בקרב‬ ‫חולות סרטן שד ושחלה נשאיות של מוטציה ‪ .BRCA‬אם כך ייתכן‬ ‫כי לגידולים המתפתחים על רקע מוטציות ‪ BRCA‬תהיה תבנית‬ ‫היסטופתולוגית ייחודית ותגובה ייחודית לטיפולים כימותרפיים‬ ‫או ביולוגיים ספציפיים‪ .‬וכבר תואר בעבר כי לסרטן שד או שחלה‬ ‫בקרב חולות נשאיות של מוטציית ‪ BRCA‬יש פרוגנוזה טובה יותר‬ ‫בהשוואה לאבחנה זהה בכאלה שאינן נשאיות‪ ,‬עובדה שבחלקה‬ ‫יוחסה לתגובה טובה יותר לטיפול בפלטינום‪ 26-23.‬אולם לא כל‬ ‫המחקרים תומכים בטענה זו‪29-27.‬‬ ‫תפקידה של מוטציית ‪ BRCA‬בקביעת הפרוגנוזה של חולי סרטן‬ ‫לבלב לא תוארה היטב עד כה‪ .‬דיווח עדכני בקרב ‪ 15‬חולי סרטן‬ ‫לבלב נשאי מוטציית ‪ ,BRCA‬הראה כי חמישה מתוך שישה חולים‬ ‫(‪ )84%‬שטופלו במשלב כימותרפי המכיל פלטינום‪ ,‬הגיבו לטיפול‬ ‫בנסיגת המחלה‪ ,‬ובשלושה מתוך ארבעה חולים שטופלו במעכב‬ ‫‪( PARP‬עם או בלי גמציטבין) הושגה נסיגה חלקית של המחלה‪30.‬‬

‫עדכונים בהמטו‪-‬אונקולוגיה | מס‘ ‪ | 8‬דצמבר ‪www.medicalmedia.co.il | 2013‬‬

‫עדכונים בטיפול בסרטן לבלב‬

References 1. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2013. Atlanta, Ga: American Cancer Society; 2013

9. Boone BA, et al. Outcomes with FOLFIRINOX for locally advanced pancreatic cancer. J Clin oncol. 2012; 30(34):abstr 256

2. Neuhaus P, Riess H, Post S, et al. Oettle Deutsche Krebsgesellschaft (CAO/AIO). CONKO-001: Final results of the randomized, prospective, multicenter phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus observation in patients with resected pancreatic cancer (PC). J Clin Oncol. 2008;26(15):LBA4504 (Meeting Abstracts)

10. Hosein PJ, et al. A retrospective study of neoadjuvant FOLFIRINOX in unresectable or borderline-resectable locally advanced pancreatic adenocarcinoma. BMC Cancer. 2012;12:199

3. Neoptolemos JP, Stocken DD, Bassi C, et al. European Study Group for Pancreatic Cancer. Adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid vs gemcitabine following pancreatic cancer resection: a randomized controlled trial. JAMA. 2010;304(10):1073-81 4. Saif MW. Controversies in the adjuvant treatment of pancreatic adenocarcinoma. JOP. J Pancreas (Online). 2007;8:545-52 5. Uesaka K, Fukutomi A, Boku N, Kanemoto H, et al. Randomized phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus S-1 for patients with resected pancreatic cancer (JASPAC-01 study). J Clin Oncol.

2012;30(34):abstr 145 6. Saif MW, Syrigos KN, Katirtzoglou NA. S-1: a promising new oral fluoropyrimidine derivative. Expert Opin Investig Drugs. 2009;18(3):33548. doi: 10.1517/13543780902729412 7. Gillen S, Schuster T, Meyer Zum Buschenfelde C, Friess H, Kleeff J. Preoperative/neoadjuvant therapy in pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis of response and resection percentages. PLoS Med. 2010;7:e1000267 8. Mukherjee S, et al. SCALOP: Results of a randomized phase II study of induction chemotherapy followed by gemcitabine (G) or capecitabine (Cap) based chemoradiation (CRT) in locally advanced pancreatic cancer (LANPC). J Clin Oncol. 2012; 30(34):abstr LBA 146

15

11. Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol.

1997;15:2403-2413 12. Saif MW, Kim R. Role of platinum agents in the management of advanced pancreatic cancer. Expert Opin Pharmacother. 2007;8(16):2719-27 13. Von Hoff DD, Ervin TJ, Arena FP, et al. Randomized phase III study of weekly nab-paclitaxel plus gemcitabine versus gemcitabine alone in patients with metastatic adenocarcinoma of the pancreas (MPACT). J Clin Oncol. 2012;30(34):abstr LBA148 14. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011;364:1817-1825 15. Saif MW, Chabot J. Chemotherapy: Metastatic pancreatic cancer--is FOLFIRINOX the new standard? Nat Rev Clin Oncol. 2011;8(8):452-3 16. Gourgou-Bourgade S. et al. Impact of FOLFIRINOX compared with gemcitabine on quality of life in patients with metastatic pancreatic cancer: results from the PRODIGE 4/ACCORD 11 randomized trial. J Clin Oncol.

2013;31:23-29 17. Saif MW. Research in pancreatic cancer: an update after ASCO 2012.

JOP. 2012;13(4):330-1 18. Saif MW. Advancements in the Management of Pancreatic Cancer: 2013.

JOP. 2013;14(2):112-8

Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013 | www.medicalmedia.co.il

‫עדכונים בטיפול בסרטן לבלב‬

‫טיפול בכימותרפיה תחילה ולאחריה טיפול כימו‪-‬קרינתי או טיפול‬ ‫משולב כימו‪-‬קרינתי מלכתחילה‪.‬‬

‫טיפול כימו‪-‬קרינתי‪:‬‬ ‫בעבודות שבדקו מתן טיפול כימו‪-‬קרינתי למחלה מקומית‬ ‫מתקדמת‪ ,‬בכ‪ 40%-30%-‬מהחולים הגידול קטן והם הגיעו‬ ‫לניתוח‪ 7.‬כשדנים בשאלה באיזו כימותרפיה להשתמש‪ ,‬יש רציונל‬ ‫לתת קפציטבין (קסלודה) במקביל לטיפול קרינתי‪ .‬הקפציטבין‬ ‫הוא ‪ 5-FU‬פומי בעל פרופיל תופעות לוואי סביל‪ ,‬ויעילותו בגידולי‬ ‫לבלב כתרופה בודדת וכרדיוסנסיטייזר היוותה בסיס לעבודה פאזה‬ ‫‪ II‬בשם ‪ ,SCALOP‬שפורסמה כאבסטרקט ב‪ .2012-‬בעבודה‬ ‫זו ניתנו שלושה מחזורים של אינדוקציה כימותרפית‪ ,‬ולאחריה‬ ‫ניתן טיפול כימו‪-‬קרינתי עם קפציטבין או עם גמציטבין לחולים‬ ‫המגיבים‪ 8.‬במחקר זה הקפציטבין הוכח כיעיל יותר מהגמציטבין‪,‬‬ ‫עם הישרדות חציונית של ‪ 15.2‬חודשים בקרב אלו שטופלו‬ ‫בקפציטבין לעומת ‪ 13.4‬חודשים בקרב אלו שטופלו בגמציטבין‪.‬‬ ‫חולים שטופלו בגמציטבין סבלו מתופעות לוואי המטולוגיות ולא‬ ‫המטולוגיות רבות יותר לעומת חולים שטופלו בקפציטבין‪.‬‬

‫טיפול במשלב כימותרפי‪:‬‬ ‫עבודה רטרוספקטיבית מעניינת שפורסמה ב‪ ,2012-‬בדקה מתן‬ ‫משלב כימותרפי אגרסיבי שהוכיח יעילות במחלה מפושטת‪.‬‬ ‫המשלב הוא ‪ ,FOLFIRINOX‬הכולל ‪ ,5-FU‬חומצה פולינית‪,‬‬ ‫אירינוטקן ואוקסליפלטין‪ ,‬ונבדק על ‪ 25‬חולים עם מחלה מקומית‬ ‫לא נתיחה‪ 88% 9.‬מתוכם שהיו עם מחלה על גבול הנתיחות‪,‬‬ ‫נותחו עם שוליים חופשיים‪ ,‬וכך גם ‪ 20%‬מתוך אלו שהוגדרו כבעלי‬ ‫מחלה לא נתיחה‪ .‬עבודה רטרוספקטיבית דומה נוספת שפורסמה‬ ‫לאחרונה‪ ,‬בדקה מתן ‪ FOLFIRINOX‬ואחריו טיפול כימו‪-‬קרינתי‬ ‫שהביאו לשיעור נתיחות גבוה מ‪ 10.40%-‬חשוב לציין כי טיפול זה‬ ‫כרוך בתופעות לוואי מרובות הכוללות בעיקר עייפות‪ ,‬דיכוי השורה‬ ‫הלבנה‪ ,‬נוירופתיה ושלשולים‪ ,‬ולכן הטיפול אינו מתאים לכל חולה‪,‬‬ ‫אלא רק לחולה בעל סטטוס תפקודי גבוה ומיעוט מחלות רקע‪.‬‬

‫מחלה מפושטת גרורתית‬ ‫‪ 50%‬מהמטופלים מתייצגים עם מחלה גרורתית כבר בעת‬ ‫האבחנה הראשונה‪ .‬מטרת הטיפול בשלב זה היא פליאטיבית‪.‬‬ ‫מאז ‪ 1997‬הבסיס המקובל לטיפול במחלה גרורתית הוא‬ ‫הגמציטבין‪ 11.‬אמנם תרופה זו נסבלת היטב‪ ,‬אך יעילותה מוגבלת‬ ‫וזמן ההישרדות הממוצע עומד על לא יותר משישה חודשים‪.‬‬ ‫היתרון המרכזי של תרופה זו הוא השיפור הקליני לחולה‪ ,‬לרבות‬ ‫הפחתת כאב והגברת התיאבון‪ .‬הניסיון לשלב גמציטבין עם‬ ‫כימותרפיות נוספות לאורך שנים לא הוביל לשיפור ההישרדות‪12.‬‬ ‫לאחרונה פורסמו תוצאות מחקר פאזה ‪ III‬שבדק תוספת נאב‪-‬‬ ‫פקליטקסל (אברקסן) לגמציטבין לעומת גמציטבין בלבד‪13 .‬‬ ‫נאב‪-‬פקליטקסל הוא פקליטסל מצומד לאלבומין‪ ,‬שאושר כטיפול‬ ‫בסרטן שד ובסרטן ריאה מסוג ‪ NSCLC‬בשלבים מתקדמים‪.‬‬ ‫תוצאות פרה קליניות הראו שתרופה זו נקשרת לחלבון ‪,SPARC‬‬ ‫המבוטא ביתר על ידי פיברובלסטיים בסביבת הגידול בלבלב‪.‬‬ ‫במחקר שבדק מתן נאב‪-‬פקליטקסל עם גמציטבין לעומת‬ ‫‪14‬‬

‫גמציטבין בלבד לחולי סרטן לבלב גרורתי‪ ,‬עלתה ההישרדות‬ ‫הממוצעת מ‪ 6.7-‬חודשים ל‪ 8.5-‬חודשים‪ .‬היתרונות בהישרדות‪,‬‬ ‫בזמן התפתחות המחלה ובשיעור התגובה בעבודה זו משמעותיים‬ ‫סטטיסטית‪ ,‬והופכים את שילוב התרופות לאפשרות טיפולית בקו‬ ‫ראשון לסרטן לבלב מתקדם‪.‬‬ ‫עבודה חשובה שפורסמה ב‪ NEMJ -‬ב‪ ,2011 -‬הוכיחה‬ ‫לראשונה את היעילות של תשלובת כימותרפית ללא גמציטבין‬ ‫( ‪ .)FOLFIRINOX‬תשלובת ה‪ FOLFIRINOX -‬נבדקה‬ ‫בהשוואה לגמציטבין בחולי סרטן לבלב גרורתי‪ .‬בעבודה זו נכללו‬ ‫‪ 342‬מטופלים‪ ,‬ועל פיה זמן ההישרדות הממוצע עלה מ‪6.8-‬‬ ‫חודשים תחת טיפול בגמציטבין ל‪ 11.1-‬חודשים תחת טיפול‬ ‫ב‪ 14.FOLFIRINOX-‬גם הזמן עד התקדמות המחלה השתפר‬ ‫מ‪ 3.4-‬חודשים ל‪ 6.4-‬חודשים‪ .‬שיעור התגובה לטיפול עלה‬ ‫באופן משמעותי מ‪ 9.4%-‬ל‪ .31.6%-‬תופעות הלוואי במשלב‬ ‫זה היו משמעותיות‪ ,‬ובעיקר בלטו דיכוי מח עצם‪ ,‬עייפות‪,‬‬ ‫שלשול ונוירופתיה סנסורית‪ 15.‬יש לציין שמתן מניעתי של גורמי‬ ‫גדילה של השורה הלבנה ( ‪ )G -CSF‬נחוצה בטיפול זה‪ .‬עם‬ ‫זאת‪ ,‬אנליזה מפורטת בעניין תופעות הלוואי הראתה שהטיפול‬ ‫ב‪ FOLFIRINOX-‬הפחית באופן משמעותי את הפגיעה באיכות‬ ‫החיים הנגרמת מהמחלה עצמה‪16.‬‬ ‫חשוב להדגיש שבעבודה חשובה זו נכללה אוכלוסיית חולים‬ ‫מסוימת מאוד‪ :‬עד גיל ‪ ,75‬במצב תפקודי טוב (‪,ECOG 0-1‬‬ ‫כלומר עם מיעוט סימפטומים)‪ ,‬ללא רקע קרדיאלי‪ ,‬עם תפקוד‬ ‫כלייתי וחיסוני תקין ועם ערכי בילירובין קרובים לנורמה‪ .‬לכן‬ ‫פרוטוקול ה‪ FOLFIRINOX -‬הוא אפשרות טיפולית ריאלית‬ ‫רק למיעוט החולים המתייצגים עם מחלה גרורתית ועונים על‬ ‫כל הקריטריונים הללו‪ .‬מאז פרסום העבודה אימצו מרכזים רבים‬ ‫את פרוטוקול הטיפול‪ ,‬אם כי הוא מיושם במודיפיקציות שונות‬ ‫(כגון הורדת מינונים‪ ,‬השמטת מתן ‪ 5-FU Bolus‬ועוד)‪ ,‬שמידת‬ ‫השפעתן על יעילות הטיפול עדיין לא נבחנה‪.‬‬ ‫תרופות ביולוגיות שונות נבדקו במחלה זו‪ ,‬אולם התרופה‬ ‫הביולוגית היחידה שהוספתה לטיפול בגמציטבין שיפרה מעט את‬ ‫תוצאות ההישרדות היא הארלוטיניב (טרסבה)‪ .‬תוספת ארלוטיניב‬ ‫משפרת הישרדות חציונית בשיעור צנוע מאוד‪ ,‬שהוא מובהק‬ ‫סטטיסטית‪ ,‬אך אינו מתורגם לשיפור קליני משמעותי‪17.‬‬

‫סיכום‬ ‫אדנוקרצינומה של הלבלב היא מחלה אגרסיבית עם פרוגנוזה‬ ‫גרועה‪ ,‬גם כאשר היא מתגלה בשלב נתיח‪ .‬הטיפול המונע‬ ‫המקובל הוא כימותרפיה‪ ,‬אך יש מחקר שבודק גם טיפול כימו‪-‬‬ ‫קרינתי מונע‪ .‬בשלב מתקדם מקומי אין סטנדרט טיפול מקובל‪,‬‬ ‫ואפשר לתת טיפול כימו‪-‬קרינתי או טיפול כימותרפי אגרסיבי‬ ‫כמו ‪ ,FOLFIRINOX‬כדי להגביר את שיעורי התגובה‪ .‬במחלה‬ ‫גרורתית יש להתאים את הטיפול למצבו התפקודי של החולה‪,‬‬ ‫כך שחולה במצב ירוד יקבל טיפול תומך בלבד‪ ,‬חולה מבוגר וכאוב‬ ‫יקבל טיפול בגמציטבין ואולי עם תוספת נאב‪-‬פאקליטקסל‪,‬‬ ‫וחולה צעיר עם תפקוד כלייתי תקין ועם ובילירובין תקין יטופל‬ ‫במשלב כימותרפי אגרסיבי (‪.)FOLFIRINOX‬‬

‫עדכונים בהמטו‪-‬אונקולוגיה | מס‘ ‪ | 8‬דצמבר ‪www.medicalmedia.co.il | 2013‬‬

‫עדכונים בטיפול בסרטן לבלב‬ ‫ד"ר שרון פלס‬ ‫ד"ר רוית גבע‬

‫המרכז לגידולי מערכת העיכול‪ ,‬המרכז‬ ‫הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי‬

‫אדנוקרצינומה של הלבלב היא גורם התמותה מגידולים הרביעי‬ ‫בשכיחותו בעולם המערבי‪ ,‬אחרי סרטן הריאה‪ ,‬סרטן הערמונית‬ ‫בגבר‪ ,‬סרטן השד באישה וגידולי המעי הגס‪ 1 .‬הפרוגנוזה של‬ ‫חולים שלקו במחלה זו עגומה במיוחד עם חציון הישרדות של‬ ‫‪ 8-5‬חודשים ושיעור הישרדות לחמש שנים של פחות מ‪5%-‬‬ ‫מהחולים‪ .‬בעשור האחרון ניכרת עלייה בשיעורי התחלואה במחלה‬ ‫זו‪ .‬הסיכון לפתח גידול זה לאורך החיים הוא ‪ 1‬ל‪,)1.41%( 71-‬‬ ‫והוא מהווה ‪ 2%-3%‬מכלל הגידולים הממאירים‪ .‬בשלב האבחנה‬ ‫מקובל לחלק את החולים המאובחנים לשלושה שלבים עיקריים‪:‬‬ ‫שלב מוקדם שאפשר לנתח בו את החולה; שלב של מחלה‬ ‫מקומית מתקדמת שאי אפשר לנתח ושלב של מחלה גרורתית‪.‬‬ ‫במאמר זה נסקור את הטיפולים המקובלים כיום באדנוקרצינומה‬ ‫של הלבלב בשלבים השונים של המחלה ואת העדכונים האחרונים‬ ‫בנושא‪.‬‬

‫מחלה נתיחה‬ ‫‪ 25%-20%‬מהמטופלים מתייצגים בשלב שאפשר להציע להם‬ ‫ניתוח וטיפול מונע אחריו‪ .‬הסטנדרט הטיפולי בארץ אחרי ניתוח‬ ‫להסרת הגידול הוא טיפול כימותרפי בגמציטבין (גימזר) למשך‬ ‫חצי שנה‪ .‬המחקר המכונן ‪ CONCKO001‬הראה עלייה בחציון‬ ‫ההישרדות מ‪ 20.2-‬חודשים ל‪ 22.8-‬חודשים תחת טיפול‬ ‫בגמציטבין‪ ,‬בהשוואה לנבדקים שהיו תחת מעקב בלבד‪ .‬למרות‬ ‫התוספת הצנועה לחציון‪ ,‬הטיפול העלה את סיכויי ההישרדות‬ ‫לחמש שנים מ‪ 9%-‬ל‪ ,21%-‬ודחה את חציון חזרת המחלה‬ ‫מ‪ 6.9-‬חודשים ל‪ 13.4-‬חודשים‪ 2.‬מחקר גדול שהשווה בין הטיפול‬ ‫המונע בגמציטבין לטיפול ב‪ 5-FU -‬לא הראה הבדל ביעילות‬ ‫בין התרופות‪ ,‬אך הדגים פחות תופעות לוואי קשות בטיפול עם‬ ‫גמציטבין‪3.‬‬ ‫הסיכון העיקרי במחלה זו לאחר ניתוח הוא חזרה סיסטמית‪,‬‬ ‫ולמרות זאת קיימת סברה שיהיו חולים שירוויחו מתוספת טיפול‬ ‫מקומי קרינתי לאחר ניתוח‪ .‬בארה"ב מקובל להוסיף טיפול קרינתי‬ ‫לאחר כריתה של גידולי ראש הלבלב‪ .‬קיימות עדויות סותרות‬ ‫ממחקרים שונים על יעילות הקרינה‪ ,‬ואין הנחיות ברורות לזמן‬ ‫מתן טיפול קרינתי לאחר ניתוח וליתרון ההישרדותי שלו‪ 4.‬בשל כך‬ ‫מתנהל היום במרכזים אחדים בישראל מחקר בינלאומי בשיתוף‬ ‫ה‪ EORTC-‬האירופאי וה‪ RTOG-‬האמריקאי שמטרתו לפתור‬ ‫דילמה זו‪ .‬המחקר בודק אם תוספת ארלוטיניב (טרסבה) לטיפול‬

‫המונע בגמציטבין משפר הישרדות בהשוואה לגמציטבין לבד‬ ‫לאחר כריתת אדנוקרצינומה של ראש הלבלב‪ .‬המחקר נועד גם‬ ‫להעריך אם תוספת קרינה (בשילוב של כימותרפיה על בסיס‬ ‫פלאורופירימידינים) לאחר סיום הטיפול בגמציטבין יכולה לשפר‬ ‫עוד את הישרדות המטופלים‪.‬‬ ‫בכינוס האמריקאי השנתי לגידולי מערכת העיכול (‪)ASCO GI‬‬ ‫שנערך השנה‪ ,‬פרסמה קבוצה יפנית את תוצאות מחקר פאזה‬ ‫‪ III JASPAC 01‬שבדק טיפול מונע בגמציטבין לעומת ‪5.S-1‬‬ ‫‪ S -1‬היא תרופה פומית ממשפחת הפלואורופירימידינים‬ ‫המכילה טגפור‪ ,‬והיא ‪ Pro Drug‬של ‪ .5-FU‬היא ידועה כיעילה‬ ‫בטיפול בסרטן קיבה באוכלוסייה אסיאתית‪ .‬בעבודה הנדונה‬ ‫שיעור ההישרדות לשנתיים עמד על ‪ 70%‬ל‪ S -1-‬ועל ‪53%‬‬ ‫לגמציטבין‪ .‬שיעור השורדים ללא מחלה שנתיים לאחר ניתוח‬ ‫עמד על ‪ 49%‬ל‪ S-1-‬ועל ‪ 29%‬לגמציטבין‪ S-1 .‬נסבל היטב‪,‬‬ ‫ויותר מ‪ 70%-‬מהמטופלים הצליחו להשלים את הטיפול‪ .‬נוכח‬ ‫היעילות והבטיחות של ‪ S -1‬הוחלט להקדים את הדיווח על‬ ‫התוצאות‪ .‬יש לציין שידוע על הבדלים מטבוליים בין אסיאתיים‬ ‫ולבנים המסבירים את ההבדל בשיעור תופעות הלוואי תחת טיפול‬ ‫ב‪ ,S-1-‬כולל תופעות גסטרואינטסטינאליות קשות יותר בלבנים‬ ‫לעומת אסיאתיים‪ .‬אחד ההסברים הוא הפולימורפיזם בציטוכרום‬ ‫‪ 6.P-450‬לאור המידע הנלמד ממחקר זה‪ ,‬אי אפשר ליישם אותו‬ ‫ישירות על אוכלוסייה מערבית‪.‬‬ ‫יש לציין כי גם לאחר ניתוח קורטיבי ותוספת טיפול כימי‪/‬קרינתי‬ ‫משלים שיעורי חזרת המחלה גבוהים מאוד‪ ,‬וכ‪80%-70%-‬‬ ‫מהחולים יסבלו מהישנות המחלה‪.‬‬

‫מחלה מקומית מתקדמת‬ ‫כ‪ 30%-‬מהמטופלים מתייצגים עם מחלה מקומית שאי אפשר‬ ‫לנתחה‪ .‬הכוונה לגידול המערב כלי דם גדולים או סטרוקטורות‬ ‫אחרות המונעות את כריתתו בשלמות ועם שוליים נקיים‪ .‬בגידולים‬ ‫מתקדמים מקומית במקרים שהם על גבול הנתיחּות‪ ,‬המטרה‬ ‫היא לנסות להגיע למצב שבו אפשר לנתח באמצעות הקטנת‬ ‫גודל הגידול‪ ,‬וכך לשפר את הסיכוי להישרדות‪ .‬בגידולים מתקדמים‬ ‫מקומית שאינם על גבול הנתיחּות (לא יהפכו לנתיחים גם אם‬ ‫יוקטנו)‪ ,‬מטרת הטיפול היא פליאטיבית‪ .‬ישנן כמה גישות לטיפול‬ ‫במחלה מקומית לא נתיחה‪ ,‬והן כוללות שימוש בתרופה‬ ‫כימותרפית אחת‪ ,‬שימוש במשלב של תרופות כימותרפיות‪,‬‬

‫‪Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013 | www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪13‬‬

‫טיפולים מתקדמים לסרטן שד גרורתי ‪ Her 2‬חיובי‬

‫כעת נבדקת במחקר בין לאומי הכולל גם מרכזים בישראל‬ ‫התועלת של פרג'טה במחלה מוקדמת כטיפול מונע לחזרת‬ ‫מחלה‪.‬‬

‫איור ‪ :2‬הנוגדן ‪( Pertuzumab‬פרג'טה) המונע דימרזציית ‪2‬‬ ‫עם ‪.Her 3‬‬

‫‪Her‬‬

‫למרות שהסטנדרט הטיפולי החדש בקו ראשון הביא לשיפור‬ ‫משמעותי בתוחלת החיים‪ ,‬לאפשרויות הטיפול לאחר התקדמות‬ ‫המחלה יעילות מוגבלת‪ ,‬והן מתאפיינות בשיעורי תגובה נמוכים‪.‬‬ ‫טיפולים אלה כוללים מתן כימותרפיה סיסטמית‪ ,‬העלולה לפגוע‬ ‫באיכות חיי המטופלות‪.‬‬ ‫התרופה החדשה השנייה היא קדסיילה ‪Trastuzumab( TDM1‬‬ ‫‪ .)Emtansine‬תרופה זו היא נוגדן מצומד לכימותרפיה‪ ,‬המהווה‬ ‫סוג חדש של תרופות ממוקדות מטרה לטיפול בסרטן ‪Her 2‬‬ ‫חיובי‪ .‬התרופה מורכבת מנוגדן דמוי הרצפטין שאליו מוצמדת‬ ‫תרופה כימותרפית בעלת פעילות אנטי‪-‬מיטוטית‪ .‬שילוב מנגנוני‬ ‫הפעולה של השניים מאפשר לכימותרפיה להגיע באופן ממוקד‬ ‫לתא הממאיר הנושא את קולטן ‪ ,Her 2‬ולתקוף אותו בכמה‬ ‫מנגנונים משלימים‪ .‬נוסף על כך‪ ,‬מכיוון שהכימותרפיה מתרכזת‬ ‫בתאי הגידול‪ ,‬רמת החשיפה של הרקמות האחרות לכימותרפיה‬ ‫מצומצמת‪ ,‬ולכן הטיפול מתאפיין בבטיחות ובסבילות טובות‪.‬‬ ‫קדסיילה נכנסה לשימוש לאחרונה לאור פרסום תוצאות המחקר‬ ‫‪ ,EMILIA‬שפורסם ב‪New England Journal of Medicine-‬‬ ‫באוקטובר ‪ .2012‬מדובר במחקר פאזה שלישית שהשווה בין‬ ‫היעילות והבטיחות של קדסיילה לטיפול המקובל הסטנדרטי‬ ‫המשלב תרופה ביולוגית‪ ,‬לפטיניב‪ ,‬ותרופה כימותרפית‪ ,‬קסלודה‪.‬‬ ‫המחקר כלל ‪ 991‬חולות סרטן שד גרורתי חיובי ל‪,Her 2-‬‬

‫שמחלתן התקדמה לאחר קו טיפולי קודם בהרצפטין וטקסנים‪.‬‬ ‫במחקר נמצא כי טיפול בקדסיילה האריך את חיי חולות בכשישה‬ ‫חודשים‪ ,‬מ‪ 25.1-‬ל‪ 30.9-‬חודשים‪ ,‬בהשוואה ללפטיניב וקסלודה‪,‬‬ ‫תוך הפחתת הסיכון לתמותה ב‪.)p<0.001 ,HR 0.68( 32%-‬‬ ‫הטיפול בקדסיילה גם עיכב משמעותית את התקדמות המחלה‬ ‫(‪ )p<0.001 ,HR 0.65‬ואת החמרת הסימפטומים ושיפר את‬ ‫שיעורי התגובה בהשוואה לקבוצת הביקורת‪.‬‬ ‫נוסף על היעילות הגבוהה‪ ,‬במחקר הוכח גם פרופיל בטיחותי‬ ‫טוב לתרופה‪ .‬שכיחות תופעות הלוואי החמורות (‪)Grade III-IV‬‬ ‫היה נמוך יותר בחולות שקיבלו קדסיילה לעומת חולות שקיבלו‬ ‫את הטיפול המקובל בלפטיניב וקסלודה (‪ 41%‬לעומת ‪,57%‬‬ ‫בהתאמה)‪.‬‬ ‫זהו הטיפול הראשון שמצליח להדגים שיפור בהישרדות בהשוואה‬ ‫לטיפול סטנדרטי מקובל ביולוגי‪+‬כימי בקרב חולות סרטן שד‬ ‫גרורתי ‪ Her 2‬חיובי לאחר טיפול קודם למחלה מתקדמת‪.‬‬ ‫לפני כמה חודשים ה‪ FDA-‬אישר את התרופה לטיפול בחולות‬ ‫סרטן שד גרורתי חיובי ל‪ ,Her 2-‬שקיבלו טיפול קודם בהרצפטין‬ ‫וטקסנים‪.‬‬

‫‪Emtansine ( TDM 1‬‬

‫איור ‪:3‬‬ ‫לכימותרפיה‬

‫‪ )Trastuzumab‬נוגדן מצומד‬

‫סיכום‬ ‫המשך המחקר והפיתוח הביאו להגדלת ארסנל התרופות‬ ‫הביולוגיות המכוונות כנגד מסלול העברת הסיגנל מקולטן ‪.Her 2‬‬ ‫תרופות אלה מאריכות משמעותית את הישרדותן של חולות‬ ‫סרטן שד גרורותי ‪ Her 2‬חיובי‪ ,‬ואינן כרוכות בתופעות לוואי‬ ‫משמעותיות‪ ,‬כך שאפשר לשמור על איכות חיי המטופלות‪.‬‬

‫‪References‬‬ ‫‪2. Baselga J, Cortés J, Kim SB, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus‬‬ ‫‪docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012;366(2):109-19‬‬

‫‪12‬‬

‫‪1. Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2‬‬‫‪positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012;367(19):1783-91‬‬

‫עדכונים בהמטו‪-‬אונקולוגיה | מס‘ ‪ | 8‬דצמבר ‪www.medicalmedia.co.il | 2013‬‬

‫טיפולים מתקדמים לסרטן שד גרורתי ‪ Her 2‬חיובי‬ ‫ד"ר אירינה ז'בליוק‬

‫מנהלת היחידה לסרטן שד‪,‬‬ ‫מרכז רפואי אסותא‬

‫סרטן שד הוא הסרטן הנפוץ היותר בקרב נשים‪ ,‬וגורם התמותה‬ ‫השני בשכיחותו בקרב נשים לאחר סרטן ריאות‪ .‬בכל שנה‬ ‫מאובחנות בארץ יותר מ‪ 4,000-‬נשים עם סרטן שד‪ .‬רבע‬ ‫מהמקרים מאובחנים בשלב מתקדם של המחלה‪ ,‬שלב ‪ ,IV‬שבו‬ ‫בדרך כלל אי אפשר לרפא את המחלה‪.‬‬ ‫הטיפול המקובל בסרטן השד הוא שילוב של כירורגיה‪ ,‬טיפולים‬ ‫קרינתיים‪ ,‬כימותרפיה וטיפולים הורמונליים‪ ,‬ולאחרונה גם‬ ‫טיפולים ביולוגיים‪ .‬הטיפול הביולוגי מבוסס על מאפייני הגידול‪:‬‬ ‫קיום קולטנים להורמונים‪ ,‬קיום קולטנים ל‪ ,Her 2-‬קצב הגדילה‬ ‫ודרגת האלימות של התא סרטני‪ .‬הטיפול המותאם לסוג התא‬ ‫סרטני מביא לתגובה מהירה וממושכת‪ ,‬משפר אחוזי ריפוי‪ ,‬מאריך‬ ‫את הישרדות המטופלות ונותן איכות חיים טובה במקרים של‬ ‫מחלה מפושטת שאי אפשר לרפאה‪.‬‬ ‫בכ‪ 20%-15%-‬מהגידולים המפושטים קיימת כמות מוגברת‬ ‫(ביטוי יתר) של חלבון (קולטן) ‪ Her 2‬על פני תאי הגידול‪ .‬ביטוי יתר‬ ‫זה של ‪ Her 2‬נגרם כתוצאה ממספר עותקים גבוה מהתקין של‬ ‫הגן האחראי ליצירת החלבון‪ ,‬וגורם להתרבות בלתי מבוקרת של‬ ‫התאים הממאירים‪ .‬לפני עידן הטרסטוזומאב (‪Trastuzumab‬‬ ‫ הרצפטין)‪ ,‬שהוא נוגדן המכוון כנגד חלבון ‪ ,Her 2‬סרטן שד‬‫‪ Her 2‬חיובי התאפיין במהלך קליני אגרסיבי‪ ,‬בהתקדמות מהירה‬ ‫של המחלה ובפרוגנוזה גרועה‪ .‬לפני ‪ 12‬שנה פורסמו לראשונה‬ ‫מחקרים על שימוש בתרופה הביולוגית הראשונה לסרטן השד‪,‬‬ ‫טרסטוזומאב (הרצפטין)‪ ,‬בשילוב עם תרופות כימותרפיות‪.‬‬ ‫מחקרים אלו הראו שיפור בהישרדות ושיפור בזמן התגובה של‬ ‫המטופלות בהשוואה לטיפול כימותרפי בלבד‪ .‬כיום‪ ,‬הודות לטיפול‬ ‫משולב של כימותרפיה עם הרצפטין‪ ,‬ההישרדות של חולות‬ ‫סרטן שד גרורתי ‪ Her 2‬חיובי דומה לזו של שאר חולות סרטן שד‬ ‫גרורתי‪ ,‬ולעתים אפילו טובה יותר‪ ,‬אך המחלה עדיין אינה בת ריפוי‪.‬‬ ‫הטיפולים נוגדי ‪ Her 2‬ממשיכים להתפתח‪ ,‬ולאחרונה הוכנסו‬ ‫לטיפול בנשים עם סרטן שד מפושט וביטוי יתר של ‪ Her 2‬שתי‬ ‫תרופות חדשות‪.‬‬ ‫התרופה הראשונה היא ‪( Pertuzumab‬פרג'טה)‪ ,‬שהיא נוגדן‬ ‫מונוקלונלי הומני הנקשר לקולטן ‪ ,Her 2‬והיא הראשונה מקבוצה‬ ‫חדשה של תרופות לטיפול בסרטן ‪Her 2 Dimmerzation‬‬ ‫‪ .Inhibitors‬פרג'טה נקשרת לחלבון ‪ ,Her 2‬באחר ספציפי‬ ‫האחראי לדימריזציה‪ ,‬ומונעת את היצמדותו לקולטנים אחרים‬ ‫ממשפחת ה‪ ,Her-‬וכך מונעת את הפעלתו‪ .‬פרג'טה מונעת את‬

‫איור ‪ :1‬קולטן ‪Her 2‬‬ ‫הרצפטין) אנטי ‪Her 2‬‬

‫והנוגדן טרסטוזומאב‬

‫(‪Trastuzumab‬‬

‫‪-‬‬

‫יצירת הצמד ‪ ,Her 2-Her 3‬הצמד האונקולוגי הפוטנטי ביותר‬ ‫בסרטן שד‪ .‬התרופה מונעת הפעלת שני מסלולים תוך תאיים‬ ‫האחראים לשגשוג הגידול ולהישרדותו‪ .‬לפרג'טה מנגנון פעולה‬ ‫משלים להרצפטין‪ ,‬ולמעשה שילוב של שניהם מאפשר חסימה‬ ‫מקיפה יותר של מסלולי האיתות התוך תאיים של משפחת‬ ‫קולטני ה‪.Her-‬‬ ‫התרומה הקלינית בהוספת פרג'טה למשלב הטיפולי המקובל‬ ‫הרצפטין‪+‬טקסוטר בחולות סרטן שד גרורתי הודגמה במחקר‬ ‫פאזה שלישית בשם ‪ CLEOPATRA‬שפורסם ב‪New -‬‬ ‫‪ .England Journal of Medicine‬תוצאות מחקר זה הדגימו‪,‬‬ ‫לראשונה מזה למעלה מעשור‪ ,‬את הארכת ה‪Progression -‬‬ ‫‪ Free Survival‬החציוני ב‪ 6.1-‬חודשים (מ‪ 12.4-‬ל‪18.5-‬‬ ‫חודשים‪ .)p <0.0001 ,HR =0.62 ,‬הושג גם שיפור מהותי‬ ‫ומשמעותי בהישרדות הכוללת‪ ,‬עם שיעור הישרדות לאחר שלוש‬ ‫שנים שעלה מ‪ 50%-‬ל‪ ,66%-‬המבטא הבדל אבסולוטי של ‪,16%‬‬ ‫והפחתת הסיכון לתמותה ב‪.)p=0.0008 ,HR=0.66( 34%-‬‬ ‫התרופה נרשמה ב‪ FDA -‬וברשות האירופאית ‪ EMEA‬והיא‬ ‫נכללת בסל הבריאות בישראל כטיפול קו ראשון בחולות סרטן שד‬ ‫גרורתי חיובי ל‪.Her 2-‬‬

‫‪Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013 | www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪11‬‬

'‫תסמונת לינץ‬

‫ מומלץ כי במשפחות אלו‬.‫הגידול בבן המשפחה הצעיר ביותר‬ .‫תינתנה המלצות להמשך מעקב על ידי גנטיקאי‬

‫מקרים העונים לקריטריונים הקליניים לתסמונת‬ ‫ אך האבחון המעבדתי לתסמונת שלילי‬,'‫לינץ‬

‫סיכום ההמלצות‬

‫משפחות אלו נחשבות כבעלות סיכון נמוך בהרבה לפתח סמ"ג‬ ‫וגידולים מחוץ למעי בהשוואה לנשאי תסמונת לינץ' על סמך‬ ‫ מומלץ על מעקב אנדוסוקפי‬33-32.‫מספר מועט של עבודות בנושא‬ ‫ וגיל‬,‫ שנים לפי פנוטיפ המשפחה וגיל המטופל‬5-3 ‫בהפרשים של‬ ‫תחילת המעקב הוא בדרך כלל כעשר שנים לפני הגיל שבו אובחן‬

.‫תסמונת לינץ' היא תסמונת אונקוגנטית חשובה ושכיחה יחסית‬ ‫לאבחנת התסמונת השלכות רפואיות על הנבדק ועל משפחתו‬ ‫ העלאת המודעות לתסמונת בקהילה תתרום לעלייה באחוזי‬.‫הרחבה‬ .‫האבחנה ולמניעה משמעותית של סרטן באוכלוסיית סיכון זו‬

References 1. Burt R, Peterson GM. Familial colorectal cancer: diagnosis and management.

In: Young G, Rozen P, Levin B, editors. Prevention and early detection of colorectal cancer. Philadelphia: B. B. Saunders; 1996. p. 171-194 2. Cannon-Albright L, Skolnick M, Bishop T, Lee R, Burt R. Common inheritance of susceptibility to colonic adenomatous polyps and associated colorectal cancers. N Engl J Med. 1988;319:533-537

3. Markowitz SD, Bertagnolli MM. Molecular origins of cancer: Molecular basis of colorectal cancer. N Engl J Med. 2009;361(25):2449-60 4. Tomlinson IP, Dunlop M, Campbell H, et al. COGENT (COlorectal cancer GENeTics): an international consortium to study the role of polymorphic variation on the risk of colorectal cancer. Br J Cancer. Epub 2009 Nov 17

5. Wood LD, Parsons DW, Jones S, et al. The genomic landscapes of human breast and colorectal cancers. Science. 2007;318(5853):1108-13. Epub 2007 Oct 11

6. Bronner C, Baker S, Morrison P, et al. Mutation in the DNA mismatch repair gene homologue hMLH1 is associated with hereditary non-polyposis colon cancer. Nature. 1994;368:258-261 7. Fishel R, Lescoe M, Rao M, et al. The human mutator gene homolog MSH2 and its association with hereditary nonpolyposis colon cancer. Cell.

1993;75:1027-1038

8. Nicolaides N, Papadopoulos N, Liu B, et al. Mutations in two PMS homologues in hereditary nonpolyposis colon cancer. Nature.

1994;371:75-80 9. Peltomäki P, Aaltonen L, Sistonen P, et al. Genetic mapping of a locus predisposing to human colorectal cancer. Science. 1993;260:810-812

10. Lynch HT, de la Chapelle A. Hereditary colorectal cancer. N Engl J Med. 2003;348(10):919-32

11. Moreira L, Balaguer F, Lindor N, at al. Identification of Lynch syndrome among patients with colorectal cancer. JAMA. 2012;308(15):1555-65 12. Briggs S, Tomlinson I. Germline and somatic polymerase ε and δ mutations define a new class of hypermutated colorectal and endometrial cancers. J Pathol. 2013;230(2):148-53

13. Kariv R, Goldberg Y, Soler I, et al. Management of hereditary nonpolyposis syndrome (Lynch sy ndrome). Harefuah. 2011;150(4):392-6, 416

14. Vasen HF, Blanco I, Aktan-Collan K, at al. Gut. Revised guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (HNPCC): recommendations by a group of European experts. 2013;62(6):812-23. doi: 10.1136/ gutjnl-2012-304356. Epub 2013 Feb 13 15. Vasen HF, Möslein G, Alonso A, et al. Guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (hereditarynon-polyposis cancer). J Med Genet. 2007;44(6):353-62

16. Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, Lynch HT. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology.1999;116:1453-6 17. Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR, et al. A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res. 1998;58:5248-57

18. Umar A, Boland CR, Terdiman JP, et al. Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst. 2004;96:261-8 19. Rex DK, Johnson DA, Anderson JC, Schoenfeld PS, Burke CA, Inadomi JM. American College of Gastroenterology guidelines for colorectal cancer screening 2009. American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol. 2009;104(3):739-50. Epub 2009 Feb 24. Erratum in: Am J Gastroenterol. 2009;104(6):1613 20. Umar A. Lynch syndrome (HNPCC) and microsatellite instability analysis guidelines. International Workshop on Diagnostic Guidelines for Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer and Microsatellite Instability. Cancer Biomark. 2006;2(1-2):1-4 21. Hampel H, Frankel WL, Martin E, et al. Feasibility of screening for Lynch syndrome among patients with colorectal cancer. J Clin Oncol.

2008;26(35):5783-8 22. Jenkins MA, Hayashi S, O'Shea AM, et al. Colon Cancer Family Registry.

Pathology features in Bethesda guidelines predict colorectal cancer microsatellite instability: a population-based study. Gastroenterol.

2007;133(1):48-56 23. Shia J, Ellis NA, Paty PB, et al. Value of histopathology in predicting microsatellite instability in hereditary nonpolyposis colorectal cancer and sporadic colorectal cancer. Am J Surg Pathol. 2003;27(11):1407-17 24. Greenson JK, Huang SC, Herron C, et al. Pathologic predictors of microsatellite instability in colorectal cancer. Am J Surg Pathol.

2009;33(1):126-33 25. Goldberg Y, Porat RM, Kedar I, et al. Mutation spectrum in HNPCC in the Israeli population. Fam Cancer. 2008;7(4):309-17 26. Goldberg Y, Porat RM, Kedar I, et al. An Ashkenazi founder mutation in the MSH6 gene leading to HNPCC. Fam Cancer. 2009 Oct 23. [Epub ahead of print] 27. Bertagnolli MM, Niedzwiecki D, Compton CC, et al. Microsatellite instability predicts improved response to adjuvant therapy with irinotecan, fluorouracil, and leucovorin in stage III colon cancer: Cancer and Leukemia Group B Protocol 89803. J Clin Oncol. 2009;27(11):1814-21 28. Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ, et al. Tumor microsatellite-instability status as a predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med. 2003;349(3):247-57 29. Watanabe T, Wu TT, Catalano PJ, et al. Molecular predictors of survival after adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med. 2001;344(16):1196-206 30. Fallik D, Borrini F, Boige V, et al. Microsatellite instability is a predictive factor of the tumor response to irinotecan in patients with advanced colorectal cancer. Cancer Res. 2003;63(18):5738-44 31. Koornstra JJ, Mourits MJ, Sijmons RH, Leliveld AM, Hollema H, Kleibeuker JH. Management of extracolonic tumours in patients with Lynch syndrome.

Lancet Oncol. 2009 Apr;10(4):400-8.

32. Lindor NM, Rabe K, Petersen GM, et al. Lower cancer incidence in Amsterdam-I criteria families without mismatch repair deficiency: familial colorectal cancer type X. JAMA. 2005;293(16):1979-85 33. Dove-Edwin I, de Jong AE, Adams J, et al. Prospective results of surveillance colonoscopy in dominant familial colorectal cancer with and without Lynch syndrome Gastroenterology. 2006;130(7):1995-2000

www.medicalmedia.co.il | 2013 ‫ | דצמבר‬8 ‘‫אונקולוגיה | מס‬-‫עדכונים בהמטו‬

10

‫תסמונת לינץ'‬

‫ ‬

‫המשפחה הנשאים‪ ,‬ובדיקת ‪ .MLPA‬יש להסביר לנבדקים כי‬ ‫אחוז זיהוי המוטציות הוא סביב ‪.50%‬‬ ‫גידולים הנמצאים כבעלי אי יציבות גנומית ( ‪)MSI High‬‬ ‫או שמראים היעדר צביעה אימונוהסטוכימית ל‪MLH 1-‬‬ ‫(היעדר צביעה ל‪ MLH1-‬מלווה בדרך כלל גם בהיעדר צביעה‬ ‫ל‪ )PMS2-‬עשויים להיווצר גם על רקע ספורדי ולא גנטי‪.‬‬ ‫היפרמתילציה של הפרומוטור לגן ‪ MLH1‬יוצרת השתקה של‬ ‫הגן‪ ,‬ולכן לא תיראה צביעה אימונוהיסטוכימית ל‪.MLH1-‬‬ ‫במקרים כאלה אפשר לעתים להבחין בין תסמונת לינץ'‬ ‫המורשת לבין שינוי נרכש הנוצר כתוצאה מהשתקת הגן‬ ‫‪ MLH 1‬באמצעות היפרמתילציה או באמצעות בדיקת‬ ‫מוטציה בגן ‪ BRAF‬בדגימה הגידולית‪.‬‬

‫‪ .2‬בדיקת מוטציות אב מייסד נפוצות‪:‬‬ ‫ ‬

‫ ‬

‫ ‬

‫ ‬

‫בדיקה זו תבוצע לפי שיקול היועץ הגנטי‪ .‬כיום ידועות‬ ‫מוטציות מייסד בקרב יהודים ממוצא אשכנזי וגרוזיני‪ .‬כיום‬ ‫אפשר לבדוק כמה מוטציות אב מייסד שכיחות‪ .‬באוכלוסייה‬ ‫האשכנזית אפשר לבדוק את ‪ MSH2 1906G>C‬ואת ‪MSH6‬‬ ‫‪ ,c.3984_3987dup‬ובאוכלוסייה ממוצא גרוזיני אפשר לבדוק‬ ‫את ‪26-25.MSH2 Q324delCA‬‬ ‫אם לא נמצאה מוטציית אב‪ ,‬הבירור אינו שלם‪ ,‬ותסמונת לינץ'‬ ‫לא נשללה‪ .‬לפיכך יש להציע לנבדק בדיקה מרקמת הגידול שלו‬ ‫או מרקמת גידול זמינה של בן משפחה‪ .‬אם רקמת גידול אינה‬ ‫זמינה‪ ,‬יש להציע ריצוף של גנים לתיקון הדנ"א‪ ,‬שיחל בריצוף‬ ‫שני הגנים השכיחים ביותר לגרימת מוטציות‪ MLH1 :‬ו‪.MSH2-‬‬ ‫כיום מפותחות בדיקות גנטיות בעזרת צ'יפ שייתנו מידע‬ ‫בבדיקה אחת על כל מוטציות האב המייסד הידועות או על‬ ‫ריצוף מלא של כל הגנים הקשורים לתסמונת בו זמנית‪.‬‬ ‫במקרים שבהם הבירור לתסמונת לינץ' שלילי‪ ,‬יחליט היועץ‬ ‫הגנטי על בירור נוסף כגון ‪ BRCA‬או גנים נוספים היכולים לגרום‬ ‫למופע קליני דומה‪ ,‬בהתאם לממצאים הקליניים והאנדוסקופיים‬ ‫בנבדק ובבני משפחתו ובהתאם למוצאם האתני‪ .‬בסיום הבירור‬ ‫המולקולרי וללא תלות בתוצאותיו‪ ,‬מומלץ שאת התוצאות ייתן‬ ‫לנבדק יועץ גנטי‪ ,‬שיסביר גם על משמעות התוצאות לנבדק‬ ‫ולבני משפחתו וימליץ על המשך מעקב קליני ואנדוסקופי‪.‬‬

‫נוספים‪ .‬במקרים של זיהוי גידול במעי או פוליפ בלתי כרית‬ ‫במטופל העונה על קריטריונים קליניים לתסמונת לינץ'‪ ,‬יש‬ ‫לשאוף לבצע את האבחון המולקולרי לפני הניתוח‪ ,‬לשם‬ ‫התאמה אופטימלית של הניתוח‪ .‬במטופלים צעירים יחסית‬ ‫עם עדות לתסמונת לינץ' יש מקום להציע כריתה תת שלמה‬ ‫של המעי הגס (ולא כריתה סגמנטלית)‪ ,‬לאור הסיכון הגבוה‬ ‫לפתח גידולים נוספים במעי הגס בעתיד‪ .‬יש לדון באופציה‬ ‫ניתוחית זו ובמשמעותה עם המטופל‪ .‬לפני ניתוח יש לבדוק‬ ‫היטב את כל המעי לשלילת גידול סינכרוני‬ ‫‪ .4‬כריתה מונעת של הרחם והשחלות תוצע לנשאיות מוטציה‬ ‫ב‪ MSH6-‬או לנבדקות עם סיפור משפחתי של תסמונת לינץ'‬ ‫וממאירות גניקולוגית‬ ‫‪ .5‬אבחון מוטציה מוגדרת במשפחה עשוי לאפשר אבחון טרום‬ ‫השרשתי‬ ‫‪ .6‬בחולים עם סמ"ג‪ ,‬בעיקר בשלב ‪ ,2‬קיימות עדויות כי למתן‬ ‫מונע של ‪ 5FU‬תוצאה מיטבית פחות בגידולים בעלי אי יציבות‬ ‫גנומית‪ 30-27,‬גם על רקע תסמונת לינץ' וגם על רקע ספורדי‪.‬‬ ‫לפיכך אפשר לשקול מתן טיפול כימי מונע בשלב ‪ 2‬לפי‬ ‫תוצאות הבדיקה לאי יציבות גנומית‪.‬‬

‫פרוטוקול המעקב ‪ -‬קליני ואנדוסקופי‬ ‫מטופל או נשא של תסמונת לינץ' צריך לעבור מעקב במסגרת‬ ‫מרפאה ייעודית‪ ,‬בדרך כלל במסגרת בית חולים‪ .‬המעקב יכלול‬ ‫קולונוסוקפיה וגסטרוסקופיה כל שנה‪-‬שנתיים בהתאם לפנוטיפ‬ ‫המטופל ולפנוטיפ המשפחה ובהתאם לגיל המטופל ולמצבו‪.‬‬ ‫גיל תחילת המעקב האנדוסקופי בנשאים הוא בדרך כלל בין ‪20‬‬ ‫ל‪ ,25-‬ומקובל שגיל הפסקת המעקב נקבע אינדיבידואלית לפי‬ ‫מצב המטופל ולפי הרקע המשפחתי‪.‬‬ ‫פרוטוקול מעקב מחוץ למעי כולל מעקב גניקולוגי שנתי לגילוי‬ ‫מוקדם של סרטן האנדומטריום והשחלות עם סונר טרנס וגינלי‬ ‫וביופסיות החל מגיל ‪ .30‬מעקב נוסף כולל סונר של דרכי השתן‬ ‫ובדיקת שתן כללית בכל שנה‪ .‬הדמיה של איברי הבטן (לבלב‪ ,‬דרכי‬ ‫מרה וכבד‪ ,‬מעי דק) תיעשה לפי שיקול הרופא המטפל בהתאם‬ ‫לפרופיל בני המשפחה שחלו בסרטן‪ ,‬כולל בדיקות נוספות‪31.‬‬

‫המשמעות לבני משפחה מדרגה ראשונה ושנייה‬

‫משמעות האבחון‬ ‫מומלץ להפנות את הנבדקים או את המשפחות העונים על‬ ‫הקריטריונים הקליניים לתסמונת לינץ' למרכזים המתמחים בנושא‪,‬‬ ‫לאור ההשלכות הקליניות על נבדק ועל בני משפחתו‪ .‬אבחון של‬ ‫תסמונת לינץ' במשפחה ישפיע על הנבדק בהיבטים הבאים‪:‬‬ ‫‪ .1‬תדירות וסוג פרוטוקול המעקב האנדוסקופי הגורמים לירידה‬ ‫משמעותית בסיכון לסמ"ג‬ ‫‪ .2‬בדיקות רפואיות של מערכות איברים מחוץ למעי‪ ,‬לאור הסיכון‬ ‫לסרטן בהם בתסמונת לינץ' (ראה פרוטוקול המעקב להלן)‬ ‫‪ .3‬צורך בכריתת מעי גס נרחבת מונעת למטופלים שלקו‬ ‫בפוליפים חוזרים או בפוליפ שאי אפשר לכורתו בכריתה‬ ‫אנדסוקופית או סמ"ג‪ ,‬לשם הקטנת הסיכוי לגידולי מעי גס‬

‫אם נמצאה מוטציה הקשורה לתסמונת לינץ'‪ ,‬יומלץ לבני המשפחה‬ ‫לפנות לייעוץ גנטי ולהחליט אם הם מעוניינים בבדיקת נשאות‬ ‫לתסמונת לבני המשפחה‪ ,‬ומכאן ייגזר המשך המעקב‪ .‬אם קיימת‬ ‫נשאות בבן במשפחה‪ ,‬יוצע מעקב כמפורט לעיל במלואו‪ ,‬ואם לא‪,‬‬ ‫המעקב ייעשה בהתאם לגורמי סיכון נוספים ויחל בדרך כלל בגיל ‪.40‬‬ ‫אם לאחר הבירור המעבדתי לא זוהתה מוטציה הקשורה‬ ‫לתסמונת לינץ' או שהמשפחה לא עברה כלל אבחון מעבדתי‬ ‫לתסמונת‪ ,‬הרי שבן המשפחה יקבל המלצה לחומרה‪ ,‬שמשמעה‬ ‫לעבור מעקב כאילו הוא נשא של התסמונת‪.‬‬ ‫יש להנחות נבדק העומד בקריטריונים הקליניים לתסמונת לינץ'‬ ‫להזהיר את בני משפחתו על הסיכון הגבוה לפתח סמ"ג‪ ,‬ואולי אף‬ ‫סרטן במערכות איברים נוספות‪ ,‬ולבצע בירור מעבדתי לתסמונת‪.‬‬

‫‪Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013 | www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪9‬‬

‫תסמונת לינץ'‬

‫‪Amsterdam criteria II‬‬

‫‪• At least three relatives with colorectal cancer or other Lynch syndrome-associated cancer: cancer of the endometrium,‬‬ ‫‪small bowel, ureter or renal pelvis‬‬ ‫‪• One relative should be a first-degree relative of the other two‬‬ ‫‪• At least two successive generations should be affected‬‬ ‫‪• At least one tumor should be diagnosed before the age of 50 years‬‬ ‫‪• Familial Adenomatous Polyposis should be excluded‬‬

‫)‪Revised Bethesda guidelines (at least 1 should be fulfilled‬‬

‫‪Colorectal cancer diagnosed in a patient aged ≤50 years‬‬ ‫‪1. Presence of synchronous, metachronous colorectal or other Lynch syndrome-related tumors*, regardless of age‬‬ ‫‪2. Colorectal cancer with MSI-H phenotype diagnosed in a patient aged <60 years‬‬ ‫‪3. Patient with colorectal cancer and a first-degree relative with a Lynch syndrome-related tumor, with one of the cancers‬‬ ‫‪diagnosed at age≤50 years‬‬ ‫‪4. Patient with colorectal cancer with two or more first-degree or second degree relatives with a Lynch syndrome-related‬‬ ‫‪tumor, regardless of age.‬‬ ‫‪*Lynch syndrome-related tumours include: colorectal, endometrial, stomach, ovarian, pancreas, ureter, renal pelvis,‬‬ ‫‪biliary tract and brain tumours, sebaceous gland adenomas and keratoacanthomas, and carcinoma of the small bowel.‬‬

‫טבלה ‪1‬‬

‫מאפיינים היסטולוגים של סרטן המעי גס האופיינים לתסמונת לינץ'‪,‬‬ ‫הכוללים חדירת למפוציטים לגידול‪ ,‬קרצינומה מדולרית‪ ,‬קרצינומה‬ ‫עם תאי מוצין‪ ,‬תגובה דלקתית דמוית קרון סביב הגידול‪ ,‬הטרוגניות‬ ‫היסטולוגית‪ ,‬היעדר נמק "מלוכלך" וגבולות מתרחבים של הגידול; ב)‬ ‫מטופלים שפיתחו אדנומה מתקדמת לפני גיל ‪23-20.45‬‬ ‫יש לזכור שבכשליש מנשאי תסמונת לינץ' לא מתקיימים‬ ‫קריטריונים אלו‪ 21 ,‬ולכן עלתה לאחרונה לדיון גישה הנקראת‬ ‫‪ ,Global Screening‬ולפיה בחולים מגיל ‪ 70‬ומטה ייבדקו כל‬ ‫גידולי סמ"ג לתסמונת‪ ,‬במטרה לאבחן את אותם ‪ 4%-3%‬שהם‬ ‫נשאי התסמונת ולהתאים להם ולבני משפחתם מעקב נאות‪,‬‬ ‫ובכך למנוע סרטן ולחסוך עלויות‪ .‬גישה זו מתקיימת כבר בלא‬ ‫מעט מרכזים בעולם‪14.‬‬ ‫בקרובים מדרגה ראשונה של מטופלים העונים על אחד מהסעיפים‬ ‫שצוינו לעיל‪ ,‬אפשר לבצע את הבירור אם קיים אחד משני התנאים‬ ‫הבאים‪:‬‬ ‫‪ .1‬אם קיימת דגימת גידול (בלוק פרפין) של קרוב המשפחה החולה‪,‬‬ ‫היא תיבדק‪ ,‬ורק אם היא חיובית‪ ,‬ימשיך הבירור לקרוב המשפחה‬ ‫‪ .2‬אם קיימת מוטציית מייסד שכיחה בקבוצה האתנית‬ ‫שהמטופל שייך לה‪ ,‬תיבדק מוטציה זו בלבד בבדיקת דם‬

‫אבחון מעבדתי לתסמונת לינץ'‬ ‫מומלץ שאבחון מעבדתי יתבצע לאחר ייעוץ גנטי מקיף‪ ,‬הכולל‬ ‫הסבר על משמעות התהליך והחתמת הנבדק על טופס הסכמה‬ ‫לבדיקה גנטית‪ ,‬העשויה להיערך בעקבות תוצאות הבירור‬ ‫הראשוני‪ .‬לפי הפרופיל הקליני במשפחה יחליט היועץ הגנטי אם‬ ‫יש צורך בבדיקות גנטיות נוספות הרלוונטיות למשפחה‪.‬‬ ‫האבחון יכול להתבצע בבדיקה מעבדתית לרקמת גידול או‬ ‫בבדיקת מוטציות אב מייסד נפוצות‪ .‬סוג הבדיקה נבחר לפי‬ ‫‪8‬‬

‫המוצא האתני המדויק של המשפחה ולפי הסיפור הקליני ותלוי‬ ‫ביכולות המרכז הרפואי ובנגישות הבדיקות‪.‬‬

‫‪ .1‬בדיקת רקמת הגידול‪:‬‬ ‫ ‬

‫ ‬

‫ ‬

‫בדיקה זו יכולה להתבצע באמצעות בדיקת רקמת הגידול‬ ‫לאי יציבות גנומית (‪)Microsatellite Instability – MSI‬‬ ‫המבוצעת כבדיקת ‪ PCR‬פלואורסצנטית מדנ"א הממוצה‬ ‫מבלוק פרפין‪ .‬לבדיקה זו רגישות של ‪ .95%‬בבדיקה מושווה‬ ‫הפרופיל האללי של מרקרים מיקרוסטליטיים שהתקבלו‬ ‫באמצעות אמפליפיקציה של ‪ DNA‬מרקמת הגידול ומרקמה‬ ‫תקינה של אותו חולה‪ .‬שונות בין מיקרוסטליטיים (רצפי‬ ‫בסיסים קצרים) בין רקמת הגידול לרקמה התקינה מכוונים‬ ‫ל‪ .MSI High-‬מערכת הבדיקה המומלצת על ידי ה‪National-‬‬ ‫‪ 19)2002( Cancer Institute Workshop‬כוללת פריימרים‬ ‫פלואורסצנטים לחמישה מרקרים מונונוקלאוטידיים להעלאת‬ ‫הרגישות והסגוליות של הבדיקה‪.‬‬ ‫הגידול עשוי להיבדק גם בצביעות אימונוהיסטוכימיות לחלבוני‬ ‫תיקון הדנ"א ‪ MSH6 ,MSH2 ,MLH1‬ו‪ .PMS2-‬לבדיקה זו‬ ‫רגישות של ‪ .90%‬היעדר צביעה אימונוהיסטוכימית מכוונת‬ ‫בדרך כלל אל החלבון הפגום בתסמונת‪ ,‬וכך היא מאפשרת‬ ‫את זיהוי הגן לריצוף בסיסים‪.‬‬ ‫מומלץ לבצע את שתי הבדיקות שצוינו‪ ,‬אך אפשר לבצע סקר‬ ‫על ידי ביצוע אחת מהן בהתאם למיומנות המרכז הבודק‬ ‫ולשיקול הדעת של המומחה‪ ,‬אם הבדיקה תימצא לא תקינה‪,‬‬ ‫יש מקום לבצע את הבדיקה הנוספת כדי לאשר את האבחנה‪.‬‬ ‫בסיום הבירור הראשוני של רקמת הגידול‪ ,‬מומלץ שנבדקים‬ ‫עם גידולים המראים אי יציבות גנומית ו‪/‬או היעדר צביעה‬ ‫אימונוהיסטוכימית בחלבוני תיקון הדנ"א‪ ,‬יעברו ריצוף של הגן‬ ‫המתאים‪ ,‬כדי לאתר את המוטציה שתאפשר לזהות את בני‬

‫עדכונים בהמטו‪-‬אונקולוגיה | מס‘ ‪ | 8‬דצמבר ‪www.medicalmedia.co.il | 2013‬‬

‫תסמונת לינץ'‬ ‫ד"ר רויטל קריב‬

‫מנהלת השירות לגידולי מערכת העיכול‪ ,‬המכון‬ ‫הגסטרואנטרולוגי‪ ,‬המרכז הרפואי תל אביב‬

‫‪MUTYH‬‬

‫רקע‬ ‫תורשתי‪2,1.‬‬

‫כ‪ 20%-‬ממקרי סרטן מעי גס (סמ"ג) הם על רקע‬ ‫תורשתיות עשויה לנבוע מגורמים גנטיים תורשתיים או מחשיפה‬ ‫סביבתית משותפת לבני המשפחה‪ .‬האפיון הגנטי של סמ"ג‬ ‫מראה כי הגורמים התורשתיים יכולים להיות משני סוגים‪ :‬שינויים‬ ‫גנטיים בעלי חדירות נמוכה (פולימורפיזמים) שהם די שכיחים‬ ‫באוכלוסייה‪ ,‬ושינויים גנטים בעלי חדירות גבוהה כמו מוטציות‬ ‫אוטוזומליות‪ ,‬חסרים ותוספות בגנים‪ ,‬המתבטאים בתסמונות‬ ‫משפחתיות בעלות דפוס תורשה מנדלי‪ ,‬שהם נדירים יותר‪ ,‬כ‪5%-‬‬ ‫ממקרי סמ"ג‪5-1.‬‬ ‫התסמונות הגנטיות המשפחתיות מחולקות לשני הסוגים‬ ‫העיקריים הבאים‪:‬‬ ‫‪ .1‬תסמונות הפוליפוזיס המשפחתית לסוגיהן ( ‪ FAP‬על רקע‬ ‫מוטציות בגן ‪ APC‬או ‪ , MUTYH‬פוליפוזיס נעורים ועוד) ‪-‬‬ ‫תסמונות אלו מתבטאות בריבוי פוליפים בכל מערכת העיכול‬ ‫ובנטיית יתר לפתח גידולי מעי גס‪ .‬שכיחותן היא מעט פחות‬ ‫מ‪ 1%-‬מכלל גידולי המעי הגס‪ .‬מטופלים החשודים כנשאים‬ ‫צריכים לעבור ייעוץ גנטי לשם אבחון ומתן המלצות על סוג‬ ‫הבדיקות הגנטיות‪ ,‬ובהתאם קביעת פרוטוקול מעקב לנשא ולבני‬ ‫המשפחה הנמצאים כנשאים‪ .‬תסמונות אלו אינן במוקד סקירה זו‬ ‫‪ .2‬סרטן מעי גס תורשתי ללא פוליפים (‪Herdiraet- HNPCC‬‬ ‫‪ - )Non Polyposis Colorectal Cancer‬קבוצה קלינית‬ ‫זו מאובחנת על פי קריטריונים קליניים הקרויים ‪Modified‬‬ ‫‪ Amsterdam‬או ‪( Revised Bethesda‬טבלה ‪,)1‬‬ ‫המצביעים על אוכלוסייה בסיכון לתחלואה בסוגים מסוימים‬ ‫של סרטן הקשורים לתסמונת ‪ HNPCC‬בגיל צעיר‪ ,‬בכמה‬ ‫בני משפחה‪ ,‬ולעתים אף ביותר מגידול אחד באותו הפרט‪.‬‬ ‫בכמחצית מהמקרים ‪ HNPCC‬מוסבר באמצעות תסמונת‬ ‫לינץ'‪ ,‬הנגרמת ממוטציות בגנים ממשפחת ה‪Mismatch-‬‬ ‫‪ MSH 6 ,MSH 2 ,MLH 1 :Repair Genes‬ו‪.PMS 2-‬‬ ‫התורשה היא אוטוזומלית דומיננטית‪ ,‬וכרוכה בסיכון גבוה של‬ ‫עד ‪ 60%-50%‬להתפתחות סמ"ג וגידולים של רירית הרחם‪,‬‬ ‫השחלות‪ ,‬דרכי השתן‪ ,‬הלבלב‪ ,‬הקיבה‪ ,‬המוח ועוד‪ .‬שכיחות‬ ‫הנשאות לתסמונת בעולם נאמדת ב‪ ,1:1000-1:500-‬ואין‬ ‫עדיין נתונים ברורים על שכיחותה בארץ‪ 11-3.‬במקרים העונים‬ ‫על הקריטריונים הקליניים ל‪ ,HNPCC-‬אך אינם מאובחנים‬ ‫כתסמונת לינץ' כפי שיוסבר להלן‪ ,‬קיים רקע גנטי אחר‪,‬‬

‫שלעתים מוסבר במוטציות בגנים נוספים כגון‬ ‫‪ 12DNA Polymerase‬או שלא מאובחנת מוטציה ידועה‪.‬‬ ‫מאמרים עדכניים מצביעים על כך שפנוטיפ התסמונת נקבע‬ ‫על פי הגן הלוקה ועל פי סוג המוטציה‪ ,‬וכך לדוגמה מוטציות בגן‬ ‫‪ MLH1‬יגרמו לנטייה לגידולים שונים ממוטציה ב‪11.MSH6-‬‬ ‫אבחון ומעקב מתאימים לנשאי תסמונת לינץ' הוכחו כיעילים‬ ‫בהיבטים הבאים‪13,11:‬‬ ‫‪ .1‬לנשאי תסמונת לינץ' סיכוי של עד ‪ 60%-50%‬לתחלואה בסמ"ג‬ ‫לאורך החיים‪ ,‬והמעקב מוריד משמעותית היארעות סמ"ג‬ ‫‪ .2‬אבחון סמ"ג בשלבים מוקדמים יותר במסגרת מעקב נאות‬ ‫‪ .3‬מעקב רירית הרחם תורם לגילוי נגעים טרום סרטניים וגידולים‬ ‫סרטניים בשלבים מוקדמים‬ ‫‪ .4‬אפשרות לגילוי מוקדם של סוגי סרטן נוספים שלנשאי‬ ‫התסמונת סיכון מוגבר ללקות בהם‪ ,‬וכוללים גידולים של דרכי‬ ‫השתן‪ ,‬הקיבה‪ ,‬השחלות והלבלב‬ ‫‪ .5‬אבחון משפחות עם תסמונת לינץ' מוריד את עלויות המעקב‬ ‫בבני משפחה שנשללה אצלם הנשאות לתסמונת ואת עלויות‬ ‫הטיפול בנשאי התסמונת‪.‬‬ ‫להלן תקציר מעשי לתהליך האבחון‪ ,‬המעקב והטיפול‬ ‫בנשאי התסמונת‪ ,‬כפי שהומלץ גם על ידי האיגוד הישראלי‬ ‫לגסטרואנטרולוגיה‪ 13 .‬התקציר כולל את תהליך האבחון של‬ ‫תסמונת לינץ'‪ ,‬את משמעויות האבחון לנבדק ולמשפחתו‪ ,‬את‬ ‫פרוטוקול המעקב הקליני והאנדוסקופי אחר נשאי התסמונת‪,‬‬ ‫המלצות לבני המשפחה וההתייחסות למקרים העונים על‬ ‫קריטריונים קליניים לתסמונת לינץ'‪ ,‬שהם בעלי אבחון מעבדתי‬ ‫שלילי לתסמונת (וקרויים סרטן מעי גס תורשתי מסוג ‪.)X‬‬ ‫או‬

‫אבחון קליני לתסמונת לינץ'‬ ‫אבחון קליני של מטופלים העונים על הקריטריונים הקליניים‬ ‫לתסמונת לינץ' מזהה את המטופלים שיש מקום לערוך להם בירור‬ ‫מעבדתי‪ ,‬לאור הסיכויים הגבוהים ללקות בסמ"ג ובגידולים נוספים‬ ‫הקשורים לתסמונת‪ 21-16 .‬בחירת הנבדקים לאבחון תתבצע‬ ‫בדרך כלל על פי הקריטריונים של ‪ Modified Amsterdam‬או‬ ‫‪( Revised Bethesda‬טבלה ‪20-15.)1‬‬ ‫בנבדקים שאינם עונים על קריטריוני אמסטרדם או בטסדה‪,‬‬ ‫מומלץ לבצע בירור מעבדתי אם חלים התנאים הבאים‪ :‬א) נוכחות‬

‫‪Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013 | www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪7‬‬

‫ פריצת דרך במניעה ראשונית של סרטן‬:‫חיסונים נגד נגיף הפפילומה‬

.‫את החיסון לנערים ולנערות לפני תחילת הפעילות המינית שלהם‬ ‫בראייה אפידימיולוגית מציאותית באוכלוסייה המחוסנת היום‬ -‫יכולים החיסונים להוריד את שיעור הנגעים הטרום ממאירים בכ‬ ‫ לכן חשוב‬.35%-‫ ואת שיעור הנגעים החיצוניים בכ‬30%-20% ‫להדגיש כי ההנחיות לבדיקות סקר שגרתיות בנשים מחוסנות אינן‬ .‫ וההמלצה היא להתמיד בסקירה תקופתית‬,‫משתנות‬ ‫ אך עומס המחלה העולמי קטן בהרבה‬,‫ פוגע גם בגברים‬HPV ‫ הרציונאל לחיסון אוכלוסייה גברית קשור‬.‫לעומת המצב בנשים‬ HPV -‫להגנה מפני נגעים בגברים ולצמצום העברת הזיהום ב‬ Gardasil ‫ כיום רק‬.‫ לנשים‬Reservoir-‫מגברים המשמשים כ‬ .‫ לשימוש בגברים‬FDA-‫מאושר על ידי ה‬ .‫ נמצא עד כה יעיל ובטוח לשימוש באוכלוסיית היעד‬HPV ‫החיסון נגד‬ .‫משך החסינות והצורך במתן בוסטרים נשארים כשאלות פתוחות‬

‫ על פי מערכת ניטור החיסונים האמריקאית‬.‫יותר באוכלוסייה‬ ‫) המדווחות‬Adverse Events( ‫) שיעור תופעות הלוואי‬VAERS( ‫ למעט סינקופה‬,‫דומה בדרך כלל לשיעורו בחיסונים אחרים‬ ‫ פרסומים אמריקאים ואוסטרליים‬.‫ומאורעות תרומבואמבוליים‬ ‫ תגובות אלרגיות‬,VTE ‫בספרות המדעית לא מצאו עלייה בשיעור‬ 12,11.‫או סינקופה בעקבות החיסון‬

‫סיכום‬ ‫זיהוי נגיף הפפילומה כגורם הזיהומי לממאירות צוואר הרחם נתן‬ ‫ במחוסנים‬.‫הזדמנות נדירה לפתח כלי למניעה ראשונית של סרטן‬ ‫ ההגנה מפני נגעים הנגרמים מהזנים‬,‫שלא נחשפו מעולם לנגיף‬ ‫ וההגנה הכוללת היא‬,100%-‫הנגיפיים הכלולים בחיסון קרובה ל‬ ‫ ההמלצה היא להציע‬,‫ כדי למצות את פוטנציאל היעילות‬.70%-‫כ‬

References 1. Forman D, de Martel C, Lacey CJ, et al. Global burden of human papillomavirus and related diseases .Vaccine. 2012;30(5):F12-23

8. Lehtinen M, Paavonen J, Wheeler CM, et al. Overall efficacy of HPV-16/18

2. Schiller JT, Castellsagué X, Garland SM. A Review of Clinical Trials of Human Papillomavirus Prophylactic. Vaccines. 2012;30(5):F123-F138

neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind

3. FUTURE II study group. Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent High-Grade Cervical Lesions .N Engl J Med. 2007;356:1915-27 4. Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, et al. Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent Anogenital Diseases. N Engl J Med. 2007;356:1928-43 5. Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, et al. Efficacy of Quadrivalent HPV Vaccine against HPV Infection and Disease in Males. N Engl J Med. 2011;364(5):401-411 6. Palefsky JM, Giuliano AR, Goldstone S, et al. HPV vaccine against anal HPV infection and anal intraepithelial neoplasia. N Engl J Med. 2011;365(17):1576-85 7. Paavonen J, Naud P, Salmerón J, et al. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04- adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet. 2009;374:301-14

AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial PATRICIA trial. Lancet Oncol. 2012;13:89-99 9. Wheeler CM, Castellsagué X, Garland SM, et al. Cross-protective efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by non-vaccine oncogenic HPV types: 4-year end-ofstudy analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial. Lancet Oncol. 2012;13:100-10 10. C l i n i c a l Tr i a l E ff i c a c y a n d S a f e t y r e s u l t s : w w w. f d a . g o v / BiologicsBloodVaccines/Vaccines 11. Slade BA, Leidel L, Vellozzi C, et al. Postlicensure safety surveillance for quadrivalent human papillomavirus recombinant vaccine. JAMA. 2009;302:750-7 12. Kang LW, Crawford N, Tang ML, et al. Hypersensitivity reactions to human papillomavirus vaccine in Australian schoolgirls: retrospective cohort study.

BMJ. 2008;337:a2642

www.medicalmedia.co.il | 2013 ‫ | דצמבר‬8 ‘‫אונקולוגיה | מס‬-‫עדכונים בהמטו‬

6

‫חיסונים נגד נגיף הפפילומה‪ :‬פריצת דרך במניעה ראשונית של סרטן‬

‫‪ ,)Cohort - TVC‬ושקיבלו לפחות מנה אחת של החיסון‪ .‬לא הייתה‬ ‫דרישה להשלמת החיסון על פי הפרוטוקול המחקרי‪.‬‬ ‫יעילות החיסון במניעת הופעת נגעים ‪ HSIL‬ומעלה הנגרמים‬ ‫על ידי ‪ HPV16,18‬הייתה ‪ 99%‬באוכלוסייה הראשונה ( ‪HPV‬‬ ‫‪ )Naive‬ו‪ 60%-‬בכלל המגויסות (‪ .)TVC‬במניעת כלל הנגעים‬ ‫הטרום‪-‬ממאירים בדרגה גבוהה (‪ )HSIL‬ומעלה‪ ,‬לרבות נגעים‬ ‫שלא נקשרו בתת הזנים ‪ 16‬ו‪ ,18-‬יעילות החיסון הייתה ‪65%‬‬ ‫בנשים שלא נחשפו ל‪ HPV-‬ו‪ 33%-‬בכלל המגויסות‪ .‬באוכלוסיית‬ ‫המגויסות הכללית הסתמנה יעילות גבוהה יותר בקבוצת‬ ‫הנבדקות הצעירות יותר‪ .‬החיסון היה יעיל גם במניעת נגעים טרום‬ ‫ממאירים בדרגה נמוכה (ראה טבלה ‪.)2‬‬ ‫פרסום נוסף של אותה קבוצה על אותה אוכלוסיית מחקר ‪9‬‬ ‫בדק את יעילות החיסון הביוולנטי נגד נגעים הקשורים בתת‬ ‫זנים אחרים של נגיף ה‪ ,HPV -‬ומצא יעילות גבוהה ( ‪Cross‬‬ ‫‪ )Protection‬נגד חלק מהם‪ .‬באוכלוסיית הנשים שלא נחשפו‬ ‫ל‪ )HPV Naive( HPV-‬נמצאה יעילות של ‪ 100%-57%‬במניעת‬

‫נגעים בדרגת ‪ HSIL‬ומעלה הקשורים בתת הזנים האחרים‬ ‫שנבדקו‪ ,‬ובאוכלוסיית הנשים הכללית (‪ )TVC‬נמצאה יעילות של‬ ‫‪.52%-30%‬‬ ‫השוואה בין החיסונים המסחריים הקיימים אפשר למצוא בטבלה ‪.3‬‬

‫בטיחות ותופעות לוואי‬ ‫נתוני בטיחות על שני החיסונים המסחריים דווחו מתוך המחקרים‬ ‫הקליניים שתוארו למעלה ובמהלך תהליך הרישוי‪10.‬‬ ‫שני החיסונים נסבלים היטב ומלווים בתופעות לוואי מינימליות‪,‬‬ ‫הכוללות כאב מקומי‪ ,‬תגובות רגישות יתר‪ ,‬כאבי ראש‪ ,‬כאבי‬ ‫שרירים וסינקופה‪ .‬באופן כללי לא היו הבדלים בשיעור תופעות‬ ‫הלוואי בין קבוצות החיסון והביקורת בשני המחקרים הקליניים‬ ‫הגדולים‪ ,‬למעט שיעור גבוה יותר של כאב באתר ההזרקה‬ ‫ל‪ Gardasil-‬לעומת פלצבו‪.‬‬ ‫קיימים נתונים רבים יותר על החיסון המרובע מתוך מערכות מעקב‬ ‫וניטור לאחר רישוי החיסון‪ ,‬עקב רישוי מוקדם יותר והיענות גבוהה‬

‫ ‪Vaccine efficacy‬‬‫)‪% (CI‬‬

‫‪Placebo group‬‬ ‫‪- rate‬‬

‫‪Placebo group‬‬ ‫‪-#‬‬

‫ ‪Vaccine group‬‬‫‪rate‬‬

‫‪Vaccine‬‬ ‫‪group - #‬‬

‫‪96.5%‬‬

‫‪0.69‬‬

‫‪141‬‬

‫‪0.02‬‬

‫‪5‬‬

‫‪100%‬‬

‫‪0.13‬‬

‫‪27‬‬

‫‪0‬‬

‫‪0‬‬

‫‪CIN3+‬‬

‫‪62.9%‬‬

‫‪1.01‬‬

‫‪324‬‬

‫‪0.37‬‬

‫‪121‬‬

‫‪CIN1+‬‬

‫‪CIN3+‬‬

‫‪CIN1+‬‬

‫‪99%‬‬

‫‪60.7%‬‬

‫‪0.47‬‬

‫‪45.7%‬‬

‫‪0.29‬‬

‫‪228‬‬ ‫‪94‬‬

‫‪0.16‬‬

‫‪51‬‬

‫‪27.7%‬‬

‫‪2.54‬‬

‫‪798‬‬

‫‪1.83‬‬

‫‪579‬‬

‫‪45.6%‬‬

‫‪0.49‬‬

‫‪158‬‬

‫‪0.27‬‬

‫‪86‬‬

‫‪1.34‬‬

‫‪428‬‬

‫‪HPV naïve‬‬ ‫‪CIN1+‬‬

‫‪CIN2+‬‬

‫‪1‬‬

‫‪0.28‬‬

‫‪33.1%‬‬

‫‪0.71‬‬

‫‪97‬‬

‫‪0‬‬

‫‪Population‬‬

‫‪TVC‬‬

‫‪CIN2+‬‬

‫‪90‬‬

‫)‪TVC all (including non-16,18 lesion‬‬

‫‪0.9‬‬

‫‪CIN2+‬‬

‫‪287‬‬

‫‪CIN3+‬‬

‫‪TVC=total vaccinated cohort‬‬

‫‪Rate=cases per 100 woman years‬‬

‫טבלה ‪ :2‬סיכום תוצאות ה‪ :PATRICIA-‬יעילות חיסון ה‪ Cervarix-‬במניעת נגעים טרום ממאירים בדרגה גבוהה של צוואר הרחם‬ ‫‪Cross protection‬‬ ‫)‪(other HPV types‬‬

‫‪AIN‬‬

‫‪External genital lesions‬‬ ‫)‪(HPV16,18,11,6 related‬‬

‫‪CIN2+ (any‬‬ ‫)‪HPV subtype‬‬

‫‪CIN2+‬‬ ‫)‪(HPV16,18 only‬‬

‫‪29%‬‬

‫‪57%-100%‬‬

‫‪78%‬‬ ‫‪NA‬‬

‫‪95%‬‬

‫‪NA‬‬

‫‪95%‬‬

‫‪96.5%‬‬

‫‪Cervarix‬‬

‫‪19%‬‬

‫‪50%‬‬

‫‪73%‬‬

‫‪17%‬‬

‫‪44%‬‬

‫‪Gardasil‬‬

‫‪30%-52%‬‬

‫‪NA‬‬

‫‪NR‬‬

‫‪NR‬‬

‫‪NA‬‬

‫‪27.7%‬‬

‫‪62.9%‬‬

‫‪Efficacy for‬‬ ‫‪HPV naïve‬‬

‫‪Gardasil‬‬ ‫‪TVC‬‬

‫‪Cervarix‬‬

‫טבלה ‪ :3‬השוואה בין שני החיסונים המסחריים‬ ‫‪Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013 | www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪5‬‬

‫חיסונים נגד נגיף הפפילומה‪ :‬פריצת דרך במניעה ראשונית של סרטן‬

‫החיסון המרובע‪Gardasil :‬‬ ‫‪ FUTURE II‬הוא מחקר השוואתי אקראי כפול סמיות שהשווה‬ ‫בין החיסון המרובע לפלצבו‪ 3.‬החוקרים גייסו ‪ 12,167‬נשים מ‪13-‬‬ ‫מדינות בארבע יבשות בגיל ‪ .26-15‬לא נכללו במחקר נשים הרות‪,‬‬ ‫נשים עם תוצאות פאפ לא תקינות ונשים עם יותר מארבעה בני‬ ‫זוג קודמים‪ .‬לאחר הגיוס והרנדומיזציה נערך מעקב הדוק אחרי‬ ‫המשתתפות‪ ,‬הכולל משטחי פאפ‪ ,‬משטחים לבדיקת דנ"א‬ ‫נגיפי ובדיקות סרולוגיות‪ .‬זמן המעקב הממוצע היה שלוש שנים‪.‬‬ ‫ה‪ Primary Endpoint-‬המוגדר של המחקר היה התפתחות נגעים‬ ‫קשקשיים (‪ )HSIL‬או בלוטיים (‪ )AIS‬טרום ממאירים בדרגה גבוהה‪,‬‬ ‫הקשורים בתת הזנים הכלולים בחיסון (כלומר נדרשה נוכחות מוכחת‬ ‫של דנ"א נגיפי ‪ HPV16,18‬בנגעים שנמצאו)‪ ,‬אך דווחו נתונים גם על‬ ‫כלל הנגעים בדרגה גבוהה‪ ,‬ללא תלות בזן הנגיף המצוי בהם‪.‬‬ ‫ניתוח התוצאות נעשה על שלוש תת אוכלוסיות‪ :‬אוכלוסיית נשים‬ ‫שלא הייתה אצלן עדות לזיהום נגיפי ב‪ HPV16,18-‬בגיוס ועד‬ ‫חודש לאחר השלמת החיסון‪ ,‬והשלימו את החיסון והמעקב ללא‬ ‫סטייה מהפרוטוקול (‪ ;)Susceptible Per-Protocol‬נשים ללא‬ ‫עדות לזיהום ‪ ,HPV16,18‬אך ללא הגבלה נוספת (‪Unrestricted‬‬ ‫‪ )Susceptible‬וכלל המגויסות (‪.)Intention to Treat‬‬ ‫יעילות החיסון במניעת הופעת נגעים ‪ HSIL‬ומעלה הנגרמים על‬ ‫ידי ‪ HPV16,18‬הייתה ‪ 98%‬לאוכלוסייה הראשונה (‪Susceptible‬‬ ‫‪ 95% ,)Per - Protocol‬לאוכלוסייה השנייה ( ‪Unrestricted‬‬ ‫‪ )Susceptible‬ו‪ 44%-‬לאוכלוסייה השלישית ( ‪Intention to‬‬ ‫‪ .)Treat‬במניעת כלל הנגעים הטרום ממאירים בדרגה גבוהה‬ ‫(‪ )HSIL‬ומעלה‪ ,‬לרבות נגעים שלא נקשרו בתת הזנים ‪ 16‬ו‪,18-‬‬ ‫יעילות החיסון הייתה ‪( 17%‬ראה טבלה ‪.)1‬‬ ‫‪ FUTURE I‬הוא מחקר שבדק את יעילות החיסון המרובע‬ ‫במניעת שאר הפתולוגיות האנוגניטאליות הקשורות ל‪HPV -‬‬ ‫לרבות יבלות (קונדילומות) ודיספלזיה של העריה והלדן (‪ VIN‬או‬ ‫‪ 4.)VAIN‬גם כאן ה‪ Primary Endpoint-‬הוגדר כמניעת נגעים‬ ‫הקשורים בזנים הכלולים בחיסון (‪ ,)HPV16,18,11,6‬אך דווחו גם‬ ‫תוצאות על כלל הנגעים‪ .‬החלוקה לתת אוכלוסיות הייתה דומה‬ ‫גם כן למחקר ה‪ .FUTURE II-‬גויסו ‪ 5,455‬נשים בגיל ‪,24-16‬‬ ‫ונערך מעקב במשך שלוש שנים בממוצע‪ .‬יעילות החיסון במניעת‬ ‫נגעים הקשורים באחד מארבעת הזנים הייתה ‪ 100%‬לנשים‬

‫מקבוצת ‪ 95% ,Susceptible Per-Protocol‬לנשים מקבוצת‬ ‫‪ Unrestricted Susceptible‬ו‪ 73%-‬לכלל המגויסות (‪Intention‬‬ ‫‪ .)to Treat‬יעילות החיסון במניעת כלל הנגעים החיצוניים ללא‬

‫קשר לזהות הנגיפים המזוהים בנגע הייתה כ‪.34%-‬‬ ‫מחקר בעל מבנה דומה נערך לבדיקת יעילות החיסון המרובע‬ ‫במניעת נגעים הקשורים ב‪ HPV-‬בגברים‪ 5,‬לרבות קונדילומות‬ ‫ודיספלזיה של הפין‪ ,‬הפרינאום והאזור הפריאנאלי‪ .‬באוכלוסייה‬ ‫הכוללת גברים בגיל ‪ 26-16‬הטרוסקסואליים והומוסקסואליים‬ ‫עם עד חמישה בני זוג קודמים‪ ,‬נמצאה יעילות של כ‪60%-‬‬ ‫באוכלוסיית המגויסים הכללית (‪ ,)Intention to Treat‬ויעילות‬ ‫של ‪ 65%‬במניעת נגעים הקשורים בארבעת תת הזנים הכלולים‬ ‫בחיסון‪ .‬באוכלוסיית ה‪ Per Protocol-‬נמצאה יעילות של כ‪90%-‬‬ ‫במניעת נגעים הקשורים בארבעת תת הזנים‪.‬‬ ‫דיווח מאותה קבוצה ‪ 6‬על נתונים הנוגעים לאוכלוסיית המחקר‬ ‫ההומוסקסואלית העלה יעילות של ‪ 50%‬במניעת נגעים טרום‬ ‫ממאירים אנאליים ( ‪ )AIN‬בכלל המחוסנים‪ ,‬ויעילות של ‪78%‬‬ ‫במניעת ‪ AIN‬במחוסנים שלא נחשפו ל‪ HPV-‬במועד הגיוס למחקר‪.‬‬ ‫פרסומים נוספים של קבוצת חוקרי ה‪ FUTURE-‬הדגימו יעילות‬ ‫של ‪ 29%-18%‬במניעת מחלה הקשורה בזנים נוספים של‬ ‫‪ ,)Cross Protection( HPV‬אף כי יש ביקורת משמעותית על‬ ‫פרסומים אלה‪.‬‬

‫החיסון הביוולנטי‪Cervarix :‬‬ ‫‪ PATRICIA‬הוא מחקר השוואתי אקראי כפול סמיות המשווה בין‬ ‫החיסון הביוולנטי לחיסון נגד ‪ 8,7.HAV‬למחקר גויסו ‪ 15,609‬נשים‬ ‫מ‪ 14-‬מדינות בחמש יבשות בגיל ‪ 25-15‬עם עד שישה בני זוג‬ ‫קודמים‪ .‬המעקב כלל בדיקות ציטולוגיות ובדיקות דנ"א נגיפי‪ ,‬וזמן‬ ‫המעקב הממוצע היה ‪ 44‬חודשים‪.‬‬ ‫ה‪ Endpoints-‬המוגדרים של המחקר כללו מניעת הופעת נגעים‬ ‫טרום ממאירים בדרגה נמוכה וגבוהה ( ‪ HSIL ,LSIL‬ו‪)AIS -‬‬ ‫המזוהים עם נגיף מזן ‪ .HPV16,18‬יעילות החיסון נגד נגעים אלו‪,‬‬ ‫גם ללא תלות בזן הנגיף שזוהה‪ ,‬נבדקה ודווחה אף היא‪.‬‬ ‫התוצאות מדווחות על שתי תת אוכלוסיות‪ :‬אוכלוסיית נשים שלא‬ ‫נמצאה אצלן עדות לזיהום נגיפי ב‪ HPV-‬או פאפ לא תקין בגיוס‬ ‫(‪ 11,644 - )HPV Naive‬נשים‪ ,‬וכלל המגויסות (‪Total Vaccinated‬‬

‫ ‪Vaccine efficacy‬‬‫)‪% (CI‬‬

‫‪Placebo‬‬ ‫‪group - rate‬‬

‫‪placebo‬‬ ‫‪group - #‬‬

‫‪Vaccine‬‬ ‫‪group - rate‬‬

‫‪Vaccine‬‬ ‫‪group - #‬‬

‫)‪95% (85%-99%‬‬

‫‪0.4‬‬

‫‪62‬‬

‫‪<0.1‬‬

‫‪3‬‬

‫‪Unrestricted susceptible‬‬ ‫)‪(HPV16,18 lesions‬‬

‫)‪44% (26%-58%‬‬

‫‪0.8‬‬

‫‪148‬‬

‫‪0.5‬‬

‫‪83‬‬

‫)‪Intention to treat (HPV16,18 lesions‬‬

‫)‪98% (86%-100%‬‬

‫)‪17% (1%-31%‬‬

‫‪0.3‬‬

‫‪1.5‬‬

‫‪42‬‬

‫‪266‬‬

‫‪<0.1‬‬

‫‪1.3‬‬

‫‪1‬‬

‫‪219‬‬

‫‪Population‬‬ ‫)‪Per protocol (HPV16,18 lesions‬‬

‫‪Intention to treat all‬‬ ‫)‪(including non-16,18 lesions‬‬

‫‪HSIL=CIN2 or greater‬‬

‫‪Rate=cases per 100 woman years‬‬

‫טבלה ‪ :1‬סיכום תוצאות ה‪ :FUTURE II-‬יעילות חיסון ה‪ Gardasil-‬במניעת נגעים טרום ממאירים בדרגה גבוהה של צוואר הרחם‬ ‫‪4‬‬

‫עדכונים בהמטו‪-‬אונקולוגיה | מס‘ ‪ | 8‬דצמבר ‪www.medicalmedia.co.il | 2013‬‬

‫חיסונים נגד נגיף הפפילומה‪ :‬פריצת דרך במניעה ראשונית של סרטן‬ ‫ד"ר לימור הלפמן‬

‫המחלקה לגינקולוגיה אונקולוגית‪ ,‬אגף נשים‬ ‫ויולדות‪ ,‬המרכז הרפואי ע"ש שיבא‪ ,‬תל השומר‬

‫מבוא‬ ‫נגיף הפפילומה (‪ )HPV‬הוא הגורם הבלעדי כמעט לסרטן צוואר‬ ‫הרחם‪ ,‬הממאירות השלישית בשכיחותה בעולם בקרב נשים‬ ‫והקטלנית ביותר‪ 1.‬זמינותה של בדיקת הפאפ (‪)Pap Smear‬‬ ‫במדינות המפותחות הורידה מאוד את שכיחות סרטן צוואר‬ ‫הרחם‪ ,‬והעלתה את‬ ‫שיעור הגילוי המוקדם‬ ‫של נגעים טרום‬ ‫ממאירים בדרגה‬ ‫גבוהה‪ .‬לעומת זאת‪,‬‬ ‫במדינות מתפתחות‬ ‫בדיקות סקר אינן‬ ‫זמינות ואינן ישימות‪,‬‬ ‫ולפיכך מרבית‬ ‫המקרים מתגלים‬ ‫בשלב מתקדם‪.‬‬ ‫‪ HPV‬מוכר בעיקר כגורם זיהומי לנגעים טרום ממאירים וממאירים‬ ‫של צוואר הרחם‪ .‬למעשה מדובר בנגיף הפוגע הן בגברים והן‬ ‫בנשים‪ ,‬והדבקה בנגיף גורמת לספקטרום רחב של שינויים‪ ,‬החל‬ ‫מיבלות באיברי המין (קונדילומות)‪ ,‬דרך נגעים טרום סרטניים‬ ‫וסרטניים של צוואר הרחם‪ ,‬הפות והנרתיק וכלה בטרום ממאירות‬ ‫וסרטן של פי הטבעת‪ ,‬הפין‪ ,‬הפה והלוע‪ .‬קיימים כמאה זנים‬ ‫שונים של הנגיף‪ ,‬וכארבעים זנים של ‪ HPV‬הפוגעים באיברי המין‪,‬‬ ‫בעלי התנהגות שונה וסיכון שונה זה מזה לגרימת סרטן‪.‬‬ ‫הדבקה בנגיף שכיחה יותר מכפי שנהוג לחשוב‪ .‬הנגיף עובר‬ ‫בקיום יחסי מין‪ ,‬ולפחות ‪ 50%‬מהאנשים הפעילים מינית‬ ‫ייחשפו ל‪ HPV-‬במהלך חייהם‪ .‬רוב ההדבקות הן אתסמיניות‬ ‫וחולפות עצמונית‪ .‬לנשים צעירות יותר סיכוי טוב יותר להתגבר‬ ‫על ההדבקה ללא כל טיפול‪ .‬אולם בחלק מהמקרים הופכת‬ ‫ההדבקה לפרסיסטנטית ונגרמים שינויים שונים בתאים‪ ,‬בהתאם‬ ‫לזן המעורב‪ .‬זנים בעלי "סיכון נמוך" יגרמו ליבלות באיברי המין‬ ‫או לשינויים טרום ממאירים בדרגה נמוכה (‪ ,)LSIL‬וזנים בעלי‬ ‫"סיכון גבוה" (‪ )HRHPV‬יגרמו לשינויים טרום ממאירים בדרגה‬ ‫גבוהה (נגעים קשקשיים בדרגה גבוהה [‪ ]HSIL‬או אדנוקרצינומה‬ ‫אין‪-‬סיטו [‪ )]AIS‬עד התפתחות סרטן‪ .‬עישון מגביר את הסיכון‬ ‫להדבקה פרסיסטנטית ולהתמרה טרום ממארת וממארת‪.‬‬

‫הסיכון להתפתחות נגעים טרום ממאירים וסרטן תלוי‪ ,‬אם כן‪ ,‬בזני‬ ‫הנגיף המעורבים‪ ,‬במערכת החיסון של הנדבק ובגילו ובגורמים‬ ‫סביבתיים‪.‬‬ ‫מאז זיהוי תת הזנים האונקוגניים של נגיף ה‪ HPV -‬בתחילת‬ ‫שנות השמונים ואפיונו כהכרחי להתפתחות ממאירות צוואר‬ ‫הרחם בשנות התשעים‪ ,‬לא ארכה הדרך להזנקתם של ניסויים‬ ‫מעבדתיים וקליניים לפיתוח חיסון נגדו‪.‬‬

‫חיסונים מסחריים הקיימים בשוק‬ ‫עד היום פותחו‪ ,‬אושרו ונמצאים בשימוש ברחבי העולם שני‬ ‫חיסונים נגד ‪ Gardasil 2.HPV‬שפותח ומשווק על ידי חברת מרק‬ ‫(‪ ,)Merck‬הוא חיסון המכיל ארבעה תת זנים של הנגיף‪ ,‬ואושר על‬ ‫ידי ה‪ FDA -‬ב‪ Cervarix .2006-‬שפותח על ידי חברת ‪,GSK‬‬ ‫מכיל שני תת זנים של הנגיף‪ ,‬ואושר על ידי ה‪ FDA-‬ב‪.2009-‬‬ ‫בשני המקרים מדובר בחיסונים המבוססים על חלקיקים‬ ‫ויראליים מהונדסים ( ‪,)Viral Like Particles - VLP‬‬ ‫המכילים רק את חלבוני המעטפת ללא ‪ DNA‬נגיפי‪ ,‬ולכן הם‬ ‫אינם יכולים לגרום לזיהום פעיל‪ Gardasil .‬מכיל חלקיקים‬ ‫ויראליים של ‪ HPV16,18,11,6‬עם אדג'וונט מבוסס אלומיניום‬ ‫הידרוקסיפוספוסולפט‪ ,‬והוא מהונדס במערכת המבוססת על‬ ‫תאי שמר‪ Cervarix .‬מכיל חלקיקים ויראליים של ‪HPV16,18‬‬ ‫עם אדג'וונט אלומיניום הידרוקסיד אחר‪ ,‬והוא מהונדס במערכת‬ ‫המבוססת על תרבית תאי חרק עם וקטור נגיפי‪.‬‬ ‫הזנים ‪ 16‬ו‪ 18-‬שייכים לקבוצת ה‪ HRHPV-‬ואחראים לכ‪70%-‬‬ ‫ממקרי סרטן צוואר הרחם ולכ‪ 50%-‬מהנגעים הטרום ממאירים‬ ‫של צוואר הרחם‪ .‬הם אחראים גם לכ‪ 70%-‬מהנגעים הטרום‬ ‫ממאירים והממאירים של פי הטבעת‪ .‬הזנים ‪ 6‬ו‪ 11-‬שייכים‬ ‫לקבוצת הסיכון הנמוך‪ ,‬אך גורמים לכ‪ 90%-‬מנגעי הקונדילומה‪.‬‬ ‫שני החיסונים המסחריים הקיימים הם אימונוגניים מאוד‪,‬‬ ‫ו‪ 100%-‬מהמחוסנים מפתחים נוגדנים ברמות גבוהות בהרבה‬ ‫מאלו המופיעות בעקבות זיהום פעיל‪.‬‬

‫ניסויים קליניים‪ :‬יעילות החיסונים‬ ‫שני סוגי החיסונים המסחריים עברו כמצופה סדרת ניסויים טרום‬ ‫קליניים וקליניים לפני שאושרו‪ .‬החשובים שבהם הם הניסויים‬ ‫הקליניים פאזה שלישית שיידונו כאן‪.‬‬

‫‪Hemato-Oncology Update | No. 8 | December 2013 | www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪3‬‬

‫דבר העורכת‬ ‫שלום לקוראים‪,‬‬

‫מו"ל‪ :‬י‪.‬ש‪ .‬מדיקל מדיה בע"מ‬ ‫מערכת מדיקל מדיה‪:‬‬ ‫רח‘ המלאכה ‪ ,8‬אזור התעשייה דרום‪,‬‬ ‫ת“ד ‪ ,8214‬קריית נורדאו‪ ,‬נתניה ‪.42504‬‬ ‫טל‘‪ ,09-8641111 :‬פקס‪,09-8656965 :‬‬ ‫‪info@medmedia.co.il‬‬

‫מו“ל‪ :‬יואל שמוס‬ ‫מנהלת תחום כתבי עת‪ :‬שלה פרן‬ ‫עורך לשוני‪ :‬נאוה שפירא‬ ‫עריכה ועיצוב גרפי‪ :‬סטלה פלריה‬ ‫מזכירת מערכת‪ :‬גילת זריהן‬ ‫מנהלת הפקות‪ :‬יונה ראובן‬ ‫מנהלת חשבונות‪ :‬סימה בן אור‬ ‫מאגרי מידע‪/‬מנויים‪ :‬לודה ריכטמן‬ ‫קדם דפוס‪ :‬אורניב‬ ‫הדפסה וכריכה‪ :‬דפוס רב‪-‬גון‬ ‫הפצה‪ :‬משה סאסי‬ ‫‪ISSN: 0792-6863‬‬ ‫כל הזכויות שמורות ל“י‪.‬ש‪ .‬מדיקל מדיה“ בע“מ‪ .‬אין‬ ‫להעתיק או לשכפל מחוברת זו בכל צורה שהיא‬ ‫(לרבות צילום‪ ,‬אמצעים אלקטרוניים שונים‪ ,‬שימוש‬ ‫בטקסט וכיו“ב) ללא אישור בכתב מהמו“ל‪ .‬הפרה‬ ‫של הנ“ל תגרור נקיטת צעדים משפטיים על הפרת‬ ‫הזכויות‪ .‬אין המו“ל‪ ,‬העורכים או חברי המערכת‬ ‫אחראים לתוכן המודעות המתפרסמות בחוברת זו‪.‬‬ ‫המודעות הן על אחריותם הבלעדית של המפרסמים‪.‬‬

‫בגיליון זה העוסק בעדכונים בהמטואונקולוגיה מובאים סקירות וחידושים‬ ‫בנושאים מגוונים‪ ,‬החל מאבחון מוקדם ומניעה ראשונית וכלה בטיפול‬ ‫ובסיבוכיו‪.‬‬ ‫שתי כתבות עוסקות במניעה ראשונית ובאבחון מוקדם‪ .‬כתבה אחת‬ ‫עוסקת בשימוש ההולך וגובר בחיסון נגד נגיף הפפילומה ובהצלחתו במניעה‬ ‫ראשונית של התפתחות סרטן צוואר הרחם‪ ,‬והכתבה השנייה עוסקת‬ ‫בחידושים ובעדכונים באבחון ובמעקב נשאי תסמונת לינץ'‪ ,‬הקשורה לסיכון‬ ‫יתר לפתח גידולי מעי גס‪ ,‬אך גם גידולים גניקולוגים‪ ,‬גידולי דרכי השתן וגידולים אחרים של מערכת‬ ‫העיכול (קיבה‪ ,‬לבלב)‪.‬‬ ‫בהמשך הגיליון מוצגים עדכונים בטיפול בשתי מחלות ממאירות נפוצות‪ ,‬סרטן השד וסרטן‬ ‫הלבלב‪ .‬הכתבה בנושא סרטן השד מתרכזת בקבוצת החולות עם ביטוי יתר של ‪ HER2‬ובחידושים‬ ‫האחרונים בטיפול הביולוגי לגידולים אלה‪ .‬מדובר בתרופות המשך להרצפטין‪ ,‬שיעילותן רבה יותר‪.‬‬ ‫הכתבה בנושא סרטן הלבלב עוסקת בעדכונים בטיפול בסרטן לבלב מתקדם‪ .‬לראשונה זה ‪ 15‬שנה‬ ‫נמצא טיפול יעיל יותר מהגמציטבין‪ ,‬שלמרות שהוא טיפול טוקסי‪ ,‬הוא פותח תקווה במחלה קשה‬ ‫זו שפריצות הדרך בה קטנות וצנועות‪ .‬בגיליון ישנה גם כתבה הקושרת בין סרטן השד וסרטן הלבלב‬ ‫דרך הגן המשותף ‪ ,BRCA‬תוך פירוט המשמעויות הטיפוליות הנגזרות מכך‪.‬‬ ‫בגיליון מוצגת כתבה מקיפה וחשובה הנוגעת לתופעת לוואי נפוצה מאוד של הטיפול הכימי ‪-‬‬ ‫הנויטרופניה‪ .‬הכתבה מתרכזת בנויטרופניה המופיעה בטיפול בגידולים סולידיים‪ ,‬ומציגה את הגישה‬ ‫לחולה הנויטרופני ומפרטת קווים מנחים בטיפול בנויטרופניה ובמניעתה‪.‬‬ ‫הגיליון מכיל גם סקירה מקיפה בנושא גידולי עפעפיים וקביעת שלב התפשטות המחלה‬ ‫(‪ ,)TNM Staging‬תוך שימת דגש על חשיבות קביעת מידת ההתפשטות והשלכותיה על הגישה‬ ‫הטיפולית באיבר חיוני ועדין זה‪.‬‬ ‫הגיליון מסתיים בשתי סקירות בנושאים המטולוגיים‪ .‬סקירה אחת עוסקת בלימפומה ראשונית של‬ ‫מערכת העצבים המרכזית‪ ,‬סוג נדיר של לימפומה הפוגע במרכיבי מערכת העצבים המרכזית מבלי‬ ‫להתפשט סיסטמית‪ ,‬ומהווה אתגר אבחוני וטיפולי גדול‪ .‬וסקירה נוספת עוסקת בלאוקמיה לימפטית‬ ‫כרונית‪ :‬מה נשתנה בהבנת המחלה והתפתחותה‪ ,‬בקלסיפיקציה לתת קבוצות ובגישה הטיפולית‪.‬‬ ‫ ‬ ‫ ‬ ‫ ‬

‫ד"ר עינת שחם שמואלי‬ ‫מנהלת שירות גידולי מערכת העיכול‪,‬‬ ‫מרכז הסרטן‪ ,‬המרכז הרפואי שיבא‬

‫עורכת ראשית‬ ‫ד“ר עינת שחם שמואלי‬ ‫מנהלת שירות גידולי מערכת העיכול‪,‬‬ ‫מרכז הסרטן‪ ,‬המרכז הרפואי שיבא‬

‫תוכן‬

‫עורך משנה‬ ‫ד“ר איתי לוי‬ ‫מכון המטולוגי‪ ,‬המרכז הרפואי‬ ‫האוניברסיטאי סורוקה‬

‫דבר העורכת ‪2.............................................................................................................................‬‬ ‫חיסונים נגד נגיף הפפילומה‪ :‬פריצת דרך במניעה ראשונית של סרטן‬

‫משתתפים‬

‫ד"ר לימור הלפמן ‪3...........................................................................................................................‬‬

‫ד"ר לימור הלפמן‬ ‫המחלקה לגינקולוגיה אונקולוגית‪,‬‬ ‫אגף נשים ויולדות‪ ,‬המרכז הרפואי‬ ‫ע"ש שיבא‪ ,‬תל השומר‬

‫תסמונת לינץ'‬

‫ד"ר רויטל קריב‬ ‫מנהלת השירות לגידולי מערכת‬ ‫העיכול‪ ,‬המכון הגסטרואנטרולוגי‪,‬‬ ‫המרכז הרפואי תל אביב‬ ‫ד"ר אירינה ז'בליוק‬ ‫מנהלת היחידה לסרטן שד‪ ,‬מרכז‬ ‫רפואי אסותא‬

‫ד"ר רויטל קריב ‪7..............................................................................................................................‬‬ ‫טיפולים מתקדמים לסרטן שד גרורתי ‪ Her 2‬חיובי‬ ‫ד"ר אירינה ז'בליוק‪11.........................................................................................................................‬‬ ‫עדכונים בטיפול בסרטן לבלב‬ ‫ד"ר שרון פלס‪ ,‬ד"ר רוית גבע‪13..........................................................................................................‬‬ ‫סרטן לבלב בנשאי מוטציה ב‪BRCA-‬‬

‫ד"ר שרון פלס‬ ‫המרכז לגידולי מערכת העיכול‪ ,‬המרכז‬ ‫הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי‬

‫ד"ר טליה גולן‪ ,‬ד"ר רוני אפלבוים‪16....................................................................................................‬‬

‫ד"ר רוית גבע‬ ‫המרכז לגידולי מערכת העיכול‪ ,‬המרכז‬ ‫הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי‬

‫נויטרופניה כתוצאה מכימותרפיה וסיבוכיה בחולים עם גידולים ממאירים‬ ‫מוצקים ‪ -‬קווים מנחים למניעה ולטיפול‬

‫ד"ר טליה גולן‬ ‫השירות לגידולי מערכת העיכול‪ ,‬מרכז‬ ‫הסרטן‪ ,‬המרכז הרפואי ע"ש שיבא‬ ‫ד"ר רוני אפלבוים‬ ‫מכון אונקולוגי‪ ,‬רמב"ם ‪ -‬הקריה‬ ‫הרפואית לבריאות האדם‬ ‫פרופ' נסים חיים‬ ‫המערך האונקולוגי‪ ,‬הקריה לבריאות‬ ‫האדם רמב"ם; הפקולטה לרפואה‬ ‫ע"ש ברוך ורות רפפורט‪ ,‬חיפה‬ ‫פרופ' מיכל פאול‬ ‫היחידה למחלות זיהומיות‪ ,‬הקריה‬ ‫לבריאות האדם רמב"ם; הפקולטה‬ ‫לרפואה ע"ש ברוך ורות רפפורט‪ ,‬חיפה‬ ‫פרופ' מרדכי רוזנר‬ ‫מכון העיניים ע"ש גולדשלגר‪ ,‬המרכז‬ ‫הרפואי ע"ש שיבא‪ ,‬תל השומר;‬ ‫הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר‪,‬‬ ‫אוניברסיטת תל אביב‬ ‫ד"ר אסנת בארי‬ ‫מכון המטולוגי ומרכז המטואונקולוגי‬ ‫דוידוף‪ ,‬מרכז רפואי רבין‪ ,‬בית חולים‬ ‫בילינסון‪ ,‬פתח תקווה; הפקולטה‬ ‫לרפואה סאקלר‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‬ ‫ד"ר תמר תדמור‬ ‫המכון ההמטולוגי‪ ,‬מרכז רפואי בני ציון‬

‫פרופ' נסים חיים‪ ,‬פרופ' מיכל פאול‪18................................................................................................‬‬ ‫ה‪ Cancer Staging-‬של ה‪)AJCC( The American Joint Committee on Cancer-‬‬ ‫ומשמעותו לגידולי עפעפיים‬ ‫פרופ' מרדכי רוזנר‪22..........................................................................................................................‬‬ ‫לימפומה ראשונית של מערכת העצבים המרכזית ‪PCNSL -‬‬

‫ד"ר אסנת בארי ‪25.............................................................................................................................‬‬ ‫מה נשתנה בלאוקמיה לימפטית כרונית?‬ ‫ארבע קושיות ותשובות עדכניות מהספרות‬ ‫ד"ר תמר תדמור ‪29............................................................................................................................‬‬

‫עדכונים בהמטו‪-‬אונקולוגיה‬

‫נתניה‬ ‫שולם ‪P.P.‬‬

‫|‬

‫ג י ל י ו ן מ ס ‘ ‪ ,8‬ד צ מ ב ר ‪2 0 1 3‬‬

‫|‬

‫‪www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪5782‬‬

‫‪Update‬‬ ‫חיסונים נגד נגיף הפפילומה‪ :‬פריצת דרך‬ ‫במניעה ראשונית של סרטן‬ ‫נויטרופניה כתוצאה מכימותרפיה‬ ‫מה נשתנה בלאוקמיה לימפטית כרונית?‬

‫עורכת ראשית‬ ‫ד“ר עינת שחם שמואלי‬ ‫עורך משנה‬ ‫ד“ר איתי לוי‬ ‫מו“ל‬ ‫יואל שמוס‬

‫מען להחזרות‪ :‬י‪.‬ש‪ .‬מדיקל מדיה ת“ד ‪ 8214‬נתניה‪42504 ,‬‬