INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. CAPÍTULO 3. Sistema Nervioso Autónomo
Actualización 1er. Semestre 2007.
CAPITULO 3
EL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO. SIMPÁTICO Y PARASIMPÁTICO. CATECOLAMINAS. BARORRECEPTORES
El Sistema Nervioso Autónomo (SNA). La descripción de aspectos anatómicos y fisiológicos básicos del Sistema Autónomo está más allá de los alcances de este libro. En este capítulo se estudiarán aspectos de la participación del SNA en la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca (IC). Ha
sido
dicho
en
el
Cap.
2
(Introducción a la Fisiopatología de la IC), que
la
secuencia
de
modificaciones
fisiopatológicas puede ejemplificarse por las adaptaciones observables cuando se produce una caída del volumen minuto o una hipovolemia. La disminución del VM genera - por vía de supresión de la inhibición que fisiológicamente ejercen los barorreceptores (BR) - activación del Sistema Nervioso Simpático (SNS), que se
pone
de
manifiesto
por
mayor
producción de su neurotransmisor, la NorAdrenalina (N-A); su sinónimo es Norepinefrina. El simpático y el parasimpático Figura 3-1. Acción N-A sobre receptores pre y postsinápticos
(SNP); integrantes del Sistema Nervioso
Autónomo (SNA), controlan la función cardiovascular. EL SNS es un importante regulador de la función cardiaca cuando hay mayor demanda metabólica de los tejidos periféricos, como ocurre durante el ejercicio. El corazón tiene abundante inervación simpática que le permite producir la mayor parte de la N-A que utiliza. La N-A es sintetizada en las terminaciones nerviosas, como producto final de una cascada a partir de tirosina
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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. CAPÍTULO 3. Sistema Nervioso Autónomo
Actualización 1er. Semestre 2007. y luego dopamina. Queda almacenada en gránulos en la pre-sinápsis, protegida del poder destructor de la monoaminooxidasa que se ubica en la hendidura sináptica. Solo una escasa cantidad de N-A es producida en la médula suprarrenal (la suprarrenal produce fundamentalmente adrenalina)[1-4]. Fig. 3-1 y 3-2 Ante un estímulo se libera N-A - que se liga al receptor ubicado en la membrana celular- que después de algunos pasos previos produce Cuadro. 3-1. Efectos adversos de la activación
AMPc, activando éste a la Proteín-Kinasa A, que
adrenérgica en la IC
fosforilando a canales de Ca++ de la membrana
* Vasoconstricción periférica arterial y venosa * Aumento de trabajo cardiaco y consumo de oxígeno
célular (Ver mas adelante:”Catecolaminas y
* Activación del SRA
receptores”) promueve la entrada de este ión en
* Estimulación de producción de endotelina
la célula .
* Retención de sodio y de agua
Puede decirse que el simpático da una señal
* Hipertrofia miocárdica y remodelación
activadora
* Taquicardia y otras arritmias ++
para
el por
miocardio, la
que
actividad
es
* Toxicidad miocárdica directa (sobrecarga de Ca ,
contrabalanceada
apoptosis).
vagal
muscarínica, que inhibe o atenúa el efecto
adrenérgico. En el SNP el neurotransmisor que actúa sobre los receptores muscarínicos es la acetilcolina. Entre ambos modulan las funciones lusitrópicas, inotrópicas y cronotrópicas del corazón. El SNS también participa en el remodelado ventricular y en la hipertrofia ventricular. En la insuficiencia cardiaca (IC) y en presencia de activación simpática, la activación de receptor muscarínico disminuye el volcado de N-A, efecto no observable en pacientes con función ventricular conservada, mientras que el bloqueo con atropina aumenta el volcado en aquellos con función ventricular normal, sugiriendo que el tono parasimpático tiene efecto inhibidor sobre la actividad simpática en normales. Pero ese efecto no se observa en casos de IC[5] . Las terminaciones simpáticas liberan además
al Neuropéptido Y que interactúa con sus
receptores (Y1 a Y5) , de los cuales varios se encuentran en el corazón y vasos sanguíneos[6]. Tiene efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos, mediado por la activación de la proteína Gai, y vasoconstrictor al potenciar a los agonistas α1-adrenérgicos y a la Ang II. Estimula la hipertrofia miocítica y la angiogénesis, y estimula el apetito. En miocitos de rata el NPY aumenta la velocidad de la despolarización en el potencial de acción y reduce la duración en el potencial de acción de I(Ca-L), I(Na/Ca) e I(to), contribuyendo a la reducción de la contracción[7]. Estos efectos son opuestos a los de la N-A sobre los canales iónicos de los miocitos. La hiperactividad simpática puede con el tiempo alterar la función cardiaca por diversos mecanismos, dentro de los que se incluyen sobrecarga de calcio, hipoxia, aumento de permeabilidad del sarcolema y muerte miocítica. La mayoría de los investigadores estiman que esos efectos son mediados por los receptores beta-adrenérgicos. La estimulación crónica de los receptores alfa-adrenérgicos provoca cambios en el fenotipo miocítico[8]. Los cambios de genes fetales se asocian con cambios recíprocos en la expresión de genes adultos involucrados en la homeostasis del calcio, como por ejemplo el de SERCA2a. .
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Actualización 1er. Semestre 2007. En el SOLVD[9] se ha demostrado la presencia de aumento temprano (del 35%) de la N-A en los casos de disfunción ventricular izquierda (DVI) asintomática y se ha visto además mayor tráfico adrenérgico hacia los músculos. Rundquist[10] ha demostrado que en la IC hay un aumento de la actividad adrenérgica cardiaca anterior al aumento de actividad simpática en todo el organismo o en el riñón, sugiriendo que la hiperactividad adrenérgica
cardiaca
es
la
respuesta
Figura 3-2. La N-A formada en la presinápsis pasa a la hendidura sináptica dirigiéndose hacia sus receptores , beta-1 y beta-2. El beta-2 presináptico favore la formación de N-A, mientras que el alfa-2 presináptico la inhibe
neurohormonal más precoz. Las catecolaminas circulantes aumentan en relación al grado de discapacidad, predominando netamente la N-A sobre la adrenalina, confirmando el origen neuronal de los neurotransmisores. Contribuye el aumento del volcado sináptico de N-A juntamente con disminución de la recaptación, por lo cual la actividad adrenérgica incrementada es al menos parcialmente responsable de la alta N-A circulante. ACTUALIZACIÓN 30/09/2007
La adrenalina (A) es sintetizada a partir de la N-A en una reacción catalizada por la feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT [siglas en inglés]). Esta vía es la existente en el embrión, antes de la formación de A por las células cromafines (que es el sitio de la síntesis de A en adultos). Su concentración plasmática en reposo es <80 pg/ml. La liberación de A por la médula suprarrenal es una de las primeras respuestas al ejercicio dinámico y a otros estresantes. No es clara su participación como elemento primario en la respuesta al ejercicio.. Las dificultades para determinar el rol de la A se originan en el daño de la corteza suprarenal (liberación de corticoides) que se producen en la adrenalectomía y en el hecho de que conjuntamente se eliminan sustancias y hormonas tales como N-A, cromogranina A, catestatina, pancreatina, neuropéptido Y, etc. Además la A está concentrada en la médula suprarrenal pero al mismo tiempo está presente en otros tejidos orgánicos tales como el corazón y vasos sanguíneos. La A es potente agonista de los receptores β2-adrenérgicos. Otra dificultad está dada por el hecho de que la inhibición de la PNMT también bloquea otros procesos catecolamínicos como la mono-aminooxidasa y los receptores α2.. Según Bao y col., la A es requerida para las respuestas de la presión arterial y del llenado ventricular a los estresantes, pero no participa en la taquicardia durante estrés o en la función cardiovascular normal durante el reposo. La A mejora la vasodilatación en ejercicio al estimular receptores β2-adrenérgicos . La producción suprarrenal de A disminuye con la edad. Bao X, Lu CM, Liu F, Gu Y, Dalton ND, Zhu B-Q, Foster E, Chen J, Karliner JS, Ross Jr. J, Simpson PC, Ziegler MG.: Epinephrine is required for normal cardiovascular responses to stress en the phenylethanolamine N-metriltransferase knockout mouse. Circulation 2007;116:1024-31 En la modulación central del tono simpático y regulación autonómica de la circulación periférica, es fundamental el rol del transportador de N-A (Nor-epinephrine transporter = NET). La casi totalidad de la remoción de N-A cardiaca se produce a través del NET[11]. La activación del SNS genera vasoconstricción, aumento de la frecuencia cardíaca (FC) y de la contractilidad miocárdica y estimulación renal. Las concentraciones plasmáticas de N-A están también influenciadas por cambios neuronales en su liberación y recaptación y alteraciones en su depuración metabólica[12].
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Actualización 1er. Semestre 2007. Como hemos señalado el papel compensador del SNS en la IC se contrabalancea con los efectos adversos que la activación adrenérgica produce[12].. Cuadro 3-I Existe cierta coordinación de la regulación de la activación del SNS y del Sistema Renina Angiotensina (SRA). Sin embargo no existe una correlación estricta entre niveles de N-A y gravedad de alteraciones hemodinámicas, aunque el incremento marcado tiene valor pronóstico. Pese a que el tono simpático se encuentra elevado en la IC
[1-4]
, se observa disminución de las respuestas
La actividad simpática muscular correlaciona con el indice trabajo sistólico, pero no correlaciona inversamente con Fracción de eyección (Fr.Ey.).
se de se la
cardíacas a la estimulación adrenérgica. Es notoria la gran desorganización del sistema nervioso autónomo (SNA) en su papel de control de la actividad cardíaca: la actividad vagal está reducida, hay hiperactividad simpática y los barorreflejos no funcionan adecuadamente; estos muestran luego de la inyección de atropina un menor acortamiento del intervalo R-R comparado con lo que sucede en condiciones normales y hay disminución de la variabilidad de R-R en el paciente en reposo. Existe disminución de la modulación vagal en los estudios sobre variabilidad de la FC (VFC)[13]. La VFC reducida y las cifras elevadas de N-A son premonitores de mala evolución. En el estudio PRECEDENT (Prospective Randomized Evaluation of Cardiac Ectopy and Dobutamine or Nesiritide Therapy) se estudió la relación entre la VFC y las neurohormonas, encontrándose que la reducción de la misma se asocia con niveles aumentados de N-A en pacientes con IC[14]. La
anormalidad
más
precoz
de
los
barorreflejos es la reducción del alargamiento del intervalo R-R del ECG, cuando se producen elevaciones farmacológicas de la presión arterial[4]. Puede además observarse vasodilatación en vez de vasoconstricción en vasos del antebrazo ante la prueba de basculación con cabeza arriba (head-up tilt) y falta de aumento de niveles de N-A, en caso de reducción del volumen circulante central. Esler y col. historia
de
[15]
la
destaca tres jalones en la investigación
sobre
la
participación del SNS en la IC: El primero fue cuando se dijo que la concentración del Figura 3-3. N-A formado a partir de tirosina, DOPA intermedia. Facilitación por la Ang II, inhibición por el receptor muscarínico. La estimulación de α-2 presináptico inhibe formación de N-A. La estimulación de α-1 genera vasoconstricción por medio de IP3 (inositol 3 fosfato)
neurotransmisor N-A está disminuida en el corazón insuficiente (se decía que había una denervación cardíaca); el segundo cuando se demostró
que
hay
un
aumento
de
la
concentración plasmática de N-A en pacientes con IC, aportando evidencia de la activación del
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Actualización 1er. Semestre 2007. SNS. Y el tercero cuando se llegó a la conclusión que el pronóstico se correlaciona directamente con la concentración plasmática de
N-A, teniendo menor supervivencia los con mayores
concentraciones. El flujo simpático no es parejo en todo el organismo, dado que pueden darse zonas u órganos con activación simpática aumentada, mientras que al mismo tiempo las hay con actividad inhibida. El aumento de los niveles plasmáticos de N-A puede deberse a reducción de su depuración plasmática, al aumento de su producción por facilitamiento presináptico, o a la regulación regional no uniforme, con aumento en la descarga simpática neural central a algunos órganos y tejidos pero no a otros. El aumento de N-A plasmática marca el incremento de la actividad simpática y del infllujo simpático a los músculos esqueléticos; esto en relación con la gravedad de la IC
[16-22]
.
Puede decirse entonces que las respuestas simpáticas no son iguales en todas las regiones, pudiendo algunas zonas recibir impulsos activadores simpáticos mientras otras no. [19]
La hiperactividad simpática sostenida en la IC es ciertamente perjudicial. Kaye y col. destacan el efecto nocivo de esa hiperactividad en pacientes con IC severa
y
hacen
hincapié
en
la
,
V-HeFT II study: Relationship between plasma norepinephrine and mortality Cumulative mortality (%) 100
posibilidad de protección que podrían ejercer los bloqueantes beta y los supresores centrales del SNS.
Es
muy probable que los grados mayores de activación simpática cardíaca que se observan en la IC grave pueden ser una consecuencia refleja de las presiones de llenado elevadas distensión
de
[20]
. La
80
PNE >900 pg/ml
60
PNE 600– 600–900 pg/ml
40
PNE <600 pg/ml Two year p<0.0001
20 0 0
6
12
18
24
Overall p<0.0001
30 42 60 36 48 54 Months VasodilatorVasodilator-Heart Failure Trial II. Francis (1993)
Figura 3-4. Si bien hay incremento de la mortalidad a los 600 pg/ml, éste se hace muy notorio por arriba de 900 pg/ml
ciertos
cardiorreceptores cardíacos puede provocar aumento del tono simpático cardíaco. La distensión de la aurícula izquierda o de las venas pulmonares provoca aumento de la FC a través de un reflejo vagal-aferente simpático-eferente; se ha demostrado que correlacionado con el grado de hipertensión pulmonar hay aumento de la actividad simpática a nivel muscular
[21]
.
Es importante la presencia del Factor de Crecimiento Nervioso (siglas en inglés NGF) pertenece a la familia
de la neurotrofina, fundamental en la diferenciación, supervivencia y
actividad sináptica del SNS cardiaco: la falta de este factor como ocurre en la diabetes causa una neuropatía sensorial[22]. Los mecanismos dependientes del Sistema Nervioso Central (SNC) que intervienen en la actividad del SNS (aSNS) son
[21,23]
: 1) El SNS muscular, que ejerce una acción
simpaticoexcitatoria en el SNC (la Ang II impide la inhibición del SNS muscular). 2) Los aumentos de insulina plasmática que aumentan la actividad simpática, residiendo esta acción en el SNC. 3) La presencia de opioides endógenos que inhiben los barorreflejos. 4) el óxido nítrico (NO) que actúa en el SNC inhibiendo la aSNS.
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Actualización 1er. Semestre 2007. El mecanismo de la activación del SNS en la IC no está completamente esclarecido; probablemente interviene una regulación cardiovascular refleja anormal, y también pueden ser importantes mecanismos vinculados a la producción de Angiotensina II y NO[23]. La Ang II es estimulador del simpático en el SNC en modelos animales de IC, mientras que el NO es inhibidor. Este efecto estimulante de la Ang II no pudo ser demostrado en humanos por Goldsmith[24], aunque Clemson[25] demostró facilitación de la liberación de N-A (en el antebrazo humano) por la Ang II. En circunstancias de estrés psicológico agudo recurrente y/o crónico aparentemente ocurre una reacción inflamatoria, mediada por N-A , adrenalina, cortisol, el SRA, citoquinas proinflamatorias y ácidos grasos libres (provenientes de lipólisis de grasa neutra). La N-A y A comienzan el proceso activando al NF-ΚB en los macrófagos, grasa visceral y células endoteliales, desencadenándo una cascada que involucra la Reacción de Fase Aguda del sistema inmunológico y que va a terminar en el síndrome metabólico con resistencia a la insulina[26]. La grasa recibe un rico aporte sanguíneo y nervioso y contiene moléculas proinflamatorias tales como TNF-α, interleucina-6, leptina, resistina, adipocitoquinas y proteínas de fase aguda. La N-A está aumentada en la IC en función a la gravedad de la perturbación funcional los estadios precoces, cuando sólo aparece disfunción ventricular con
[18,19]
; en
el ejercicio físico, se
observa incremento de los niveles de N-A únicamente durante el mismo. Cuando la enfermedad progresa, las catecolaminas están elevadas aún en reposo guardando siempre relación directa con la severidad del cuadro. El gran aumento de la aSNS se acompaña de alteraciones de las respuestas de los distintos tejidos a las catecolaminas, siendo mayores las de los vasos periféricos ante estímulos alfa-adrenérgicos y menores las dependientes de la sensibilidad de los betareceptores Cohn
[27]
miocárdicos. ha señalado que los pacientes con niveles >= 900 pg/ml de N-A plasmática tienen
pobre pronóstico y expectativa de vida disminuida, mientras que los que tienen <= 400 pg/ml tienen un pronóstico mucho mas favorable. En la Figura 3-2 se ven resultados obtenidos en el estudio V-HeFT II. Los estudios con radioisotopos han demostrado que el aporte simpático al corazón está fuertemente activado en la IC, aumentando el volcado de N-A cardiaca hasta 50 veces. El alto grado de estimulación simpática es indicador de mayor riesgo de muerte[28]. En el SOLVD
[9]
se ha demostrado que la elevación de catecolaminas precede el
desarrollo de semiología típica de IC en asintomáticos, mientras que, en los pacientes con IC en evolución, los análisis seriados muestran un progresivo incremento de la N-A. Aquellos con más altos niveles de N-A son los que obtendrán mayores beneficios con el tratamiento con IECA.
Barorreceptores (BR)
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Actualización 1er. Semestre 2007. En el control del SNS sobre el corazón intervienen en forma fundamental los BR. Hay experimentos que demuestran marcado impedimento de los BR en la IC, que incluyen disminución del control reflejo de la FC y disminución de la actividad de los aferentes arteriales 36]
Los pacientes con IC pueden mostrar vasodilatación en al antebrazo y disminución en vez de incremento de la FC con el levantamiento de la cabeza (maniobra que estimula al SNS), y en respuesta a disminución del volumen central puede no observarse aumento de N-A y de actividad simpática muscular y aún descenso.
[2,29-
. La atenuación de los reflejos BR favorece la
sobreactivación del SNS. En la IC clínica y experimental existe embotamiento sensitivo de los BR, existiendo controversias sobre si ese estado es reversible[29]. Las personas sanas tienen una fuerte inhibición vagal y débil estimulación simpática de la actividad cardíaca - por lo que se logra disminución del R-R con
el bloqueo combinado colinérgico y beta-adrenérgico - mientras que en pacientes con IC puede suceder exactamente lo contrario. En la IC hay además respuestas autonómicas paradojales a ciertos estímulos, tal como sucede al descender la presión por succión en la parte inferior del cuerpo (que disminuye el volumen Burger y Aaronson[14] señalan que la reducción de la variabilidad de la FC puede estar asociada a altos niveles séricos de N-A en pacientes con IC avanzada. En sus pacientes las mediciones de modulacion vagal no se asociaron significativamente con niveles de neurohormonas. En pacientes con IAM, SDANN (Desviación estándar de todos los intervalos RR medidos cada 5 minutos) y SDNN (Desviación estándar de los intervalos RR/24 hs) son fuertes y consistentes presagiadores de mortalidad por IC y dan información pronóstica independiente. SDNN y SDANN se correlacionan con el estado clínico y hemodinámico del paciente.
sanguíneo), obteniéndose como respuesta vasodilatación en vez de vasoconstricción. Los pacientes con IC tienen en condiciones basales niveles infranormales de tráfico nervioso vagal como lo prueba – como ha sido dicho - el menor acortamiento del intervalo R-R del ECG luego de atropina, y la menor VFC. Algunos estudios han mostrado mejorías
hemodinámicas a través de la recuperación funcional de los BR por medio de reducción de la pre y poscarga[36,37] . ACTUALIZACIÓN 30/09/2007
La activación del baroreceptor carotídeo reduce el flujo simpático y aumenta el tono vagal.. Zucker y col. han investigado el efecto hemodinámico y sobre mortalidad de la estimulación eléctrica del seno carotídeo en perros con IC crónica (provocada con marcapasos). La supervivencia de los perros que recibieron estimulación eléctrica del baroreceptor fue significativamente mayor que la de los controles (P<0,01) aunque la presión arterial, frecuencia cardiaca basal y presión intraventricular no fueron diferentes a las de los controles. La N-A fue menor en los perros recibiendo la estimulación eléctrica del seno carotídeo. La conclusión fue que la activación crónica del baroreceptor carotídeo mejora la supervivencia y suprime la activación neurohumoral en la IC crónica experimental.. Zucker IH, Hackley JF, Cornisa KG, et al.: Chronic baroreceptor activation enhances survival in dogs with pacing-induced heart failure. Hypertension 2007;50:904-10 El control vagal de la actividad cardiaca está disminuido en la IC, según Bibevski y Dunlap[38]. Estos autores piensan que cierta parte del defecto vagal se explicaría por trastornos en la rama eferente vagal, pudiendo existir trastornos en la liberación preganglionar de acetilcolina, trastornos de la dinámica de degradación de la acetilcolina, ligadura del receptor nicotínico de la neurona postganglionar, etc.. Los autores demostraron regulación hacia abajo de la acetil-colinesterasa en
28
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Actualización 1er. Semestre 2007. la IC, con lo que se potenciarían los efectos del sistema vagal. Probablemente el ganglión parasimpático es el sitio primario de defectos de transducción de los impulsos vagales en la IC.
Incompetencia cronotrópica Hay incapacidad de incrementar adecuadamente la FC (Incompetencia cronotrópica) en el 30% [29]
de los pacientes con IC crónica
, pero son pocas las diferencias entre quienes presentan esa
alteración y los que no. Por eso se piensa que no es un factor limitante de la capacidad para ejercicio en la generalidad de los pacientes. La disminución de respuesta cronotrópica en la IC puede deberse a un aumento de la proteína G inhibitoria
[29]
(ver más adelante), pero también a
disminución de los receptores β adrenérgicos auriculares, a alteraciones de la respuesta [30]
simpática, o a taquicardia de reposo
. Una buena reserva cronotrópica compensa una
disminución del VS y mantiene el VM durante el ejercicio.
Disminución de la VFC La VFC y la variabilidad de la presión arterial, y la actividad simpática se observan predominantemente a una baja frecuencia (0,04-0,14 Hz) y a una alta frecuencia (± 0,25 Hz)[31]. La variabilidad de la actividad nerviosa simpática está ausente en pacientes con IC severa. Las perturbaciones de las oscilaciones rítmicas del sistema autónomo sugieren un trastorno del control nervioso central. Los índices de VFC están significativamente alterados en pacientes con IC congestiva y taquicardia sinusal reactiva apropiada. Estos índices no estarían relacionados específicamente con la IC, y pueden ser vistos en una amplia variedad de alteraciones fisiopatológicas caracterizadas por activación neurohumoral[39]. Se correlacionan los niveles elevados de catecolaminas con el aumento de la FC de reposo, aunque puede haber regulación hacia abajo de los receptores beta miocárdicos. La dilatación de la cavidad y el aumento de masa ventricular izquierda predicen la respuesta anormal de la FC al ejercicio[40]. El disbalance sostenido del tono autonómico en las 24 horas promueve la progresión de la insuficiencia circulatoria y predispone a arritmias ventriculares malignas y a muerte súbita (MS)[41]. En el hombre normal hay prevalencia del componente de alta frecuencia mediado por el simpático durante el día contrastando con el componente de baja frecuencia mediada por el parasimpático durante la noche. Se ha señalado que los pacientes con IC tienen mayores valores de FC en las 24 hs pero menor variabilidad
[42]
. Se ha demostrado asociación entre la quimiosensibilidad
periférica y la alteración del control autonómico, evidenciada por un perfil anormal de la VFC o una disminución de la sensibilidad de los barorreflejos arteriales (sBR)[42]. La VFC refleja los niveles de N-A y de renina. La función cardíaca no se relaciona con la VFC o con la sBR[43]. Osterziel y col.
[44]
evaluaron la influencia de ambos tonos, simpático (concentración plasmática
de N-A) y parasimpático (activación de BR), en 20 pacientes que
se mantuvieron vivos
comparados con 15 pacientes que fallecieron. Los sobrevivientes tuvieron actividad de renina
29
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. CAPÍTULO 3. Sistema Nervioso Autónomo
Actualización 1er. Semestre 2007. plasmática, y Ang II significativamente menores y menor nivel de N-A que los que no sobrevivieron. La sBR fue menor en los no sobrevivientes. La conclusión fue que el tono vagal bajo se correlaciona con mal pronóstico en la IC. La disminución de la VFC, atribuida a mala modulación parasimpática predice mejor la mayor mortalidad que la Fr.Ey. en los meses subsiguientes a un IAM
[45]
.
Disminución actividad refleja Uno de los mecanismos responsables de la hiperactividad simpática es la depresión del reflejo BR arterial y del control reflejo cardíaco de la [49]
Wang y Ma , induciendo IC en perros por medio de marcapaseo, encuentran que: 1) El reflejo cardiaco simpático aferente está aumentado; 2) Las entradas cardiacas simpáticas tónicas aferentes juegan un importante papel en el tono simpático elevado de la IC, 3) los aferentes simpáticos cardiacos están sensibilizados en la IC y 4) la ganancia del reflejo aferente está sensibilizada, probablemente por aumento de la Ang II central y embotamiento de los mecanismos del NO.
actividad de los nervios simpáticos. Zucker y [46]
col.
en su propio trabajo y en la revisión de
otras publicaciones de distintos laboratorios, documentan
la
presencia
de
un
control
baroreflejo deprimido de la FC y de la actividad de los nervios simpáticos tanto en animales como en humanos con IC. El mecanismo de la reducción de la sBR se vincula con menor
sensibilidad del mismo asi como con influjos sobre el SNC provenientes de receptores cardíacos que son quimiosensibles. [47]
La reducción de la sBR arteriales y de los cardiopulmonares (BR-CP) puede ser debida a
: 1)
Reducción en la capacidad de respuesta del efector a los estímulos vagales y simpáticos; 2) Disminución de la señal del receptor y 3) Alteración de la integración central del reflejo. La digital incrementa marcadamente las respuestas reflejas de los BR-CP tanto como las respuestas vagal y simpática cardíaca y las respuestas vasculares a la manipulación de los BR. El aumento de la sBR favorece la atenuación de la hiperactividad del SNS y del SRA en la IC. Según Floras
[48]
los mecanismos reflejos propuestos para la activación neurohormonal
generalizada en la IC incluyen una disminución de entradas provenientes de vasos con aferentes de BR inhibitorios y aumento de entradas de vasos con aferentes excitatorios partiendo de quimiorreceptores arteriales, metábolo-receptores de músculos esqueléticos o de los pulmones.
Importancia pronóstica de la hiperactividad simpática No todos los pacientes con disfunción de VI tienen aumento de la actividad simpática, pero la magnitud de la activación neurohormonal parece predecir independientemente la supervivencia. Esta asociación sugiere un mecanismo causal que liga la activación simpática con la evolución adversa y da una oportunidad terapéutica para mejorar el pronóstico de los pacientes a través de la inhibición del influjo simpático. La activación simpática generalizada no es exclusiva de la IC y sus consecuencias funcionales parecen ser estar ligadas a características de los órganos y de las condiciones existentes. Hay activación simpática en la hipertensión arterial, en la cirrosis hepática y durante el envejecimiento, enfermedades o circunstancias sin el pronóstico infausto de la IC.
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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. CAPÍTULO 3. Sistema Nervioso Autónomo
Actualización 1er. Semestre 2007.
Quimiorreceptores (QR) Los quimiorreflejos perféricos y centrales son los mecanismos dominantes autonómicos que regulan la ventilación en respuesta a cambios en la PaO2 y PaCO2. Se discute sobre la forma de intervención de los mecanismos QR en la IC. Influencias excitatorias aumentadas del SNS - dadas por mecanismos excitadores cardiacos periféricos, y por reflejos QR centrales[50,51] - pueden contribuir al aumento de la descarga simpática en la IC. Los QR periféricos responden a la hipoxia mientras que los centrales a la hipercapnia. La activación quimiorrefleja causa aumento de aSNS, FC, presión arterial y ventilación pulmonar , pero es modificada por otros reflejos; por ejemplo los aumentos de la entrada de señales al SNC por incremento de la ventilación o de la presión arterial inhiben las respuestas simpáticas por activación quimiorrefleja. La disminución de la variabilidad de la FC y el desgaste orgánico general están ligados al aumento de la quimiosensibilidad. El aumento de la quimiosensibilidad puede ser uno de los mecanismos responsables del aumento de la respuesta ventilatoria al ejercicio[53].
central de la señal quimiorreceptora
[52]
La mayor sensibilidad quimiorreceptora en la IC puede deberse a una depresión de producción del óxido nítrico (NO) en el cuerpo carotídeo afectando la sensibilidad aferente y un aumento de la Ang II central afectando la integración
. El ejercicio físico parece mejorar la actividad
quimiorreceptora. Como se ha señalado la atenuación de la sensibilidad barorrefleja en la IC presagia mala evolución[32,44]. Hay incapacidad de los BR para incrementar la actividad vagal, y esto se ha visto que está relacionado con peor supervivencia en la IC y después de IAM. El SNS sólo es parcialmente controlado por señales inhibitorias a partir de los BR, y también recibe estímulos excitatorios. En los reflejos excitatorios o estimulantes uno de los mas importantes es el originado en
los
QR
hiperactivos
periféricos, en
la
IC
[52]
los .
cuales La
están Densidad de los receptores beta-1 y beta-2 en el corazón insuficiente
sensibilidad
aumentada de los QR interviene en la generación
Densidad receptores (ƒ mol/mg) 80
de oscilaciones periódicas de la respiración, acompañadas con ritmos lentos en la FC y en la P.A.. Los pacientes que muestran estos trastornos tienen
un
hiperactivo
manejo y
simpático
prevalencia
marcadamente aumentada
taquicardia ventricular no sostenida.
de
Sin IC Con IC
60
*p<0.05 **p **p=NS
40
**
20
0
β1
β2
Figura 3-5. Marcada disminución de los β-1 en pacientes con IC. Relativo aumento de los β-2 en los pacientes con IC
Las catecolaminas y los receptores Los neurotransmisores se ligan a receptores ubicados en las membranas celulares. Los receptores específicos α-adrenérgicos, β-adrenérgicos , y muscarínicos colinérgicos constituyen
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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. CAPÍTULO 3. Sistema Nervioso Autónomo
Actualización 1er. Semestre 2007. el primer escalón del señalamiento celular. Estos a su vez se conectan con proteínas de la membrana celular y con vías intracelulares que modifican, integran y transducen las señales del exterior. De esta forma las señales autonómicas son reguladas por medio de los abundantes receptores de la superficie celular y moduladas en El número de receptores en la membrana puede aumentar o disminuir, en la llamada "regulación hacia arriba" o "hacia abajo" ("upregulation" y "downregulation"). La regulación hacia abajo se debe a internalización del receptor o a su degradación o inactivación, y también a disminución de su síntesis.
múltiples puntos de las vías efectoras. El neurotransmisor se liga por unión directa a la proteína del receptor, cumpliendo el primer paso de lo que se denomina “transducción
de
señal”
o
sea
transmisión
de
la
información hacia el interior de la célula por un “segundo mensajero” siendo el 1er. mensajero el neurotransmisor. Es probable que la afinidad de los receptores por sus
sistemas efectores se regule por cambios de conformación estructural del receptor inducidos por la [1]
exposición a ligandos . El receptor es entonces una entidad molecular compleja dinámica que tiene la propiedad de alterar su conformación y está dotado de movilidad (hacia afuera o hacia adentro) en la membrana celular pudiendo penetrar en el citosol; allí puede perder su estructura, asi como también puede ser reconstruido en el aparato de Golgi, para su retorno a la superficie externa. Los receptores adrenérgicos pueden cambiar su conformación, su número y la afinidad a la sustancia transmisora, por un proceso de autorregulación, evitando daños por excesos en la cantidad o en la frecuencia del estímulo transmisor. Es asi que un receptor con alta afinidad va mostrando una rápida disminución de la misma ante agonistas, por fosforilación (inhibición) del receptor por una kinasa específica del receptor. Cuando se fosforila el receptor se produce su secuestro dentro de la membrana y hacia el citoplasma (internalización) haciéndose inalcanzable para el agonista.
Receptores beta-adrenérgicos Hay dos familias de receptores: 1) la familia de los β-AR con sus tres subtipos β1, β2 y β3 ; 2) la familia de los α-AR (con sus tipos α1 y α2). Los miocitos cardiacos expresan por lo menos 6 tipos de receptores adrenérgicos[54]: β1, β2, β3, α1A, α1B y α1D . Los miocitos no parecen expresar α2 en la mayoría de las especies. Tanto los β1 como los β2 se acoplan a la proteína Gs que lleva a activación de la adenilciclasa y producción de AMPc. Por el contrario, β2 puede acoplarse a Gs y Gi .. Se han encontrado receptores β3 en corazones humanos y de roedores, pero su función no es conocida. La activación crónica de los β1 induce apoptosis miocítica, probablemente por activación independiente de los canales L de calcio con aumento del calcio intracelular llevando a la activación de la calmodulín kinasa; esta acción es bloqueada por la inhibición de la proteín kinasa A. La activación de los receptores β2 tiene efecto antiapoptótico. Hay distinta densidad de receptores β1 en el corazón, mostrando el nódulo sinusal 7 a 8 veces mayor número de receptores que el músculo atrial o ventricular.
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Actualización 1er. Semestre 2007. Las catecolaminas se ligan a los receptores adrenérgicos (βAR) β1, β−2 y β−3. El βAR se acopla a la adenilciclasa por medio de la proteína G estimulante (Gs) y asi produce AMPc, quien a su vez se liga a la proteínkinasa A(PKA) la que fosforila: a) canales iónicos y proteínas que intervienen en el metabolismo normal ; b) proteínas contráctiles y c) enzimas metabólicas. La fosforilación de los canales de Ca ++
gatilla la liberación de Ca
++
++
Tipo L produce mayor entrada de Ca
en la célula el cual
(CICR=Calcium Induced Calcium Release) del retículo sarcoplásmico
(RS) por activación de receptores ryanodínicos (fosforilados por la PKA). La mayor disponibilidad de Ca
++
para las proteínas contráctiles aumenta la fuerza contráctil del miocito y también se facilita
la relajación por fosforilación de la troponina I y del fosfolambán (éste deja de inhibir la bomba de Ca Ca
++ ++
del RS). Es decir que la activación del β-AR en el corazón normal aumenta el balance del por mayor liberación y mayor tasa de recaptación Fig.3-7
Es fundamental recordar los pasos que siguen a la estimulación simpática[6]: 1) Liberación de N-A; 2) Ligadura de N-A al receptor β; 3) Activación de la proteína G; 4) la proteína G aumenta la actividad catalítica de la adenilciclasa; 5) la adenilciclasa genera AMP cíclico; 6) el AMPc activa la Proteín Kinasa A (PKA); 7) la PKA fosforila los canales de Ca++ ; 8) se incrementa la entrada de Ca++; 9) la entrada de Ca++ induce aumento de la liberación del ión (CICR) por los canales intracelulares; 10) esta liberación de Ca++ intracelular se liga a la troponina; 11) el complejo Ca++troponina-trombomodulín aumenta el número de moléculas de actina disponibles; 12) se aumenta el número de interacciones actina-miosina; 13) hay aumento de la contractilidad; 14 Hay aumento del volumen sistólico (VS). La excesiva activación simpática en la IC produce un regulación hacia abajo de los β-ARs que va a dar lugar a resistencia del miocardio insuficiente a las catecolaminas. En una revisión de Böhm y Lohse
[55]
sobre receptores en IC se señala que la regulación hacia abajo está gatillada por
dos kinasas, la beta-receptor kinasa (β-ARK) y la proteín-kinasa dependiente del AMPc (PKA). Estas modificaciones se deben a la estimulación excesiva de los β1 por la N-A y en menor grado por la estimulacion de β2. La βARK es miembro de la familia de receptores de proteín-kinasas acoplados a las proteínas G, juega un papel importante en el desacoplamiento de los receptores β. La activación del β-AR lleva a la fosforilación (activación) de la βARK quien a su vez fosforila (inhibición) al β-AR. La inactivación de éste por la βARK involucra a una proteína inhibitoria llamada β-arrestina, quien bloquea la interacción entre el β-AR fosforilado y la proteína G. El ARNm (Acido Ribonucleico mensajero) de la βARK está aumentado en la IC, pero no la arrestina. ACTUALIZACIÓN 30/08/2007
Las GRK fosforilan a receptores ocupados por agonistas, participando asi en la desensibilización específica a agonistas y aumentan la afinidad del receptor a las βarrestinas; estas últimas impiden el acoplamiento de la G proteína. Las β-arrestinas facilitan el ensamblado de complejos proteicos tales como las kinasas reguladas por señales ERK y las tirosino-kinasas. Las β-arrestinas intervendrían en la activación por el β1AR del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR=Epidermal Growth Factor), de acción cardioprotectora en respuesta a la administración crónica de catecolaminas. Este último proceso requiere la presencia de las GRKs. Los fosfolípidos de fosfatildil-inositol tienen un rol importante en la regulación hacia abajo de los receptores. Perrino C, Rockman HA.: Reversión of cardiac
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Actualización 1er. Semestre 2007. remodelIng by modulation of adrenergic receptors: a new frontier in heart failure. Curr Opin Cardiol 2007;22:443-49. Es bien establecido que la función de los canales de Ca++ está regulada por la estimulación simpática[56]. La activación de los βAR lleva a la fosforilación dependiente de las PkA de los canales L de Ca++. Mientras que la estimulación de los αAR inhiben la respuesta de los canales de Ca++[57]. El sistema de receptores beta-adrenérgicos está alterado en la IC. Hay disminución de su capacidad de respuesta por disminución de la densidad de los receptores β-1 más disminución de la sensibilidad, creando así una regulación hacia abajo de estos receptores, probablemente vinculada al aumento de la actividad de las kinasas del receptor acopladas a la proteína G. La cuantía de la regulación hacia abajo de los receptores se relacionan con la severidad del proceso, habiéndose interpretado tradicionalmente este fenómeno como perjudicial para la comprometida función del corazón insuficiente, por lo cual se propuso que la restitución de la respuesta del receptor β-1 podría ser una estrategia para mejorar la función cardiaca. Sin embargo actualmente se piensa que debe hacerse exactamente lo contrario. La estimulación sostenida o la mayor expresión de receptores lleva a hipertrofia, fibrosis y acentuación de la IC, mientras que el bloqueo de los receptores β- mejora la supervivencia en la IC. La disminución de respuesta de los receptores β-1 es entonces un mecanismo protector. Cuando hay expresión en exceso de la subunidad α de la Gs hay aumento de la respuesta a las catecolaminas pero luego aparece hipertrofia miocítica, fibrosis e IC. También es de gran importancia estudiar los efectos del AMPc, dentro de los cuales puede estar la hiperfosforilación de los receptores ryanodínicos, llegándose por ese mecanismo a la IC. Estos resultados experimentales explicaría porqué la remoción aumentada del Ca++ intracelular en la diástole por medio de la fosforilación ampliada del fosfolambán no llega a compensar la liberación exagerada de Ca++ por el RS[58]. ACTUALIZACIÓN 30/07/2007
Los receptores β3 se expresan abundantemente en el tejido adiposo. Su activación produce lipólisis en adipocitos blancos y termogénesis en marrones. Su presencia se fortifica por presencia de proteínas de receptor β3 en los ventrículos de corazones con y sin insuficiencia. La activación de los β3 disminuye la contractilidad por activación de la proteína Gi (inhibitoria) y del camino de la NOs (sintasa del óxido nítrico). Altan VM, Arioglu E, Guner S, Ozcelikay AT : The influence of diabetes on cardiac β-adrenoceptor subtypes. Heart Fail Rev 2007;12:58-65
Proteínas G y receptores acoplados ( GPCR). Las proteínas G (guanine nucleotide-binding proteins) están compuestas por una subunidad α y una subunidad βγ (complejo ligado al GTP). Cuando se activa a la proteínas G a través de los receptores se produce un cambio de GDP (guanosindifosfato) por GTP (guanosíntrifosfato) por la subunidad α,β,γ seguida de disociación de esta subunidad del complejo βγ. Ambas subunidades tienen capacidad de trasmitir mensajes. Los tipos de señales generadas dependen de las subunidades específicas que forman una determinada proteína G, asi como de la disponibilidad de
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Actualización 1er. Semestre 2007. distintos efectores. Las señales mas importantes son la de estimulación (αs) y las de inhibición (αi) y la estimulación de fosfolipasa C(αq). Las subunidades βγ pueden estimular o inhibir ciertas isoformas de adenilcilasa y activar débilmente la fosfolipasa C; además intervienen en la función de ciertos receptores de kinasas acoplados a las proteínas G. La mayoría de los receptores usan un camino preferido: Los β-AR activan la adenilciclasa vía G s; los α1-AR activan la fosfolipasa C a través de Gαq, y los α2-AR inhiben la adenilciclasa (vía subunidades G i y Gβγ). Fig.3-9 . La actividad inotrópica del complejo Receptor-proteína G-adenilCiclasa (RGC) está altamente regulada. En presencia de un agonista la actividad rápidamente se desvanece por desensibilización del RGC. Un importante componente de la desensibilización es la fosforilación de receptores activados por miembros de la familia GRK (G-protein-coupled Receptor Kinase). La
βARK-1 es una GRK-2 que fosforila β1AR y β2AR cuando están en la forma activada. Aunque la βARK juega un papel importante en la desensibilización en el corto plazo, la exposición durante largo tiempo a un agonista se asocia con una disminución del mRNA (mensajero del ácido ribonucleico) que codifica al βAR[59]. Diversas hormonas y neurotrasmisores actúan a través de receptores acoplados a la proteína G (GPCR=G-Protein-Coupled-Receptor). Las vías de comunicación GPCR son complejas y constan de por lo menos un receptor, una proteína G y un efector, y también se asocian con otras proteínas. Estas últimas pueden desempeñar distintas funciones : 1) Intermedian directamente en el señalamiento que parte desde el
receptor (como es el caso de las G); 2) Regulan el
señalamiento del receptor controlando localización y tráfico de señales; 3) Modulan la conformación alostérica alterando las propiedades bioquímicas y otras funciones del receptor; 4) Ligan varios efectores al receptor, creando un armazón. Estos roles no se excluyen entre si. Cada proteína asociada al GPCR puede cumplir uno, dos o todos los roles. Las proteínas tipo estructural o armazón pueden ser definidas como proteínas asociadas a dos o más compañeros para aumentar la eficiencia y/o especificidad de las vías de señalamiento celular. y han despertado un marcado interés en los investigadores[60]. Los GPCR tienen la característica de poseer siete dominios transmembrana , e interactúan con una amplia gama de mensajeros químicos. La estimulación de los GPCR maneja la iniciación de señales intracelulares múltiples, incluyendo las de los caminos controlados por las adenilciclasas o fosfolipasas o canales iónicos, asi como por cascadas de kinasas (ERK, ERK/MAPK, JNK, p38, ERK5) y por la ruta Akt/PI3K[61]. Son mediadores centrales de casi todos los aspectos de la biología cardiovascular. Son ejemplos de GPCR los receptores alfa y beta-adrenérgicos, los muscarínicos, los de angiotensina (1 y 2), de endotelina, de trombina, de adenosina y de vasopresina[62]. Los GPCR son fosforilados por las kinasas de GPCR , llamadas GRKs y las proteínas beta-arrestina (estas facilitan la endocitosis de los GPCR). Se supone que ciertas alteraciones en las proteínas G intervienen en el desarrollo de la IC. El mRNA de la Gi está aumentado en la IC terminal y en modelos experimental de IC. La función contráctil alterada de los miocitos es improbable que sea la causa de la disfunción contráctil global, observándose regulación hacia abajo de los receptores β en los cardiomiocitos. En el caso de
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Actualización 1er. Semestre 2007. infarto de miocardio la más probable explicación de la disfunción cardíaca es el aumento del colágeno intersticial en la matriz extracelular (remodelación); tal aumento restringe el acortamiento de las células cardiacas o causa reducciones en la trasmisión de fuerzas y en el acoplamiento mecánico[63]. La catecolaminas en exceso ejercen efectos perjudiciales sobre el corazón[64], como podemos ver en el Cuadro 3-1. y en la Fig. 3-3. La estimulación de los β-AR por las catecolaminas puede verse afectada en la IC: 1) Hay inicialmente un aumento de la actividad adrenérgica cardíaca con/sin desarrollo de cambios estructurales (HVI) y 2) aparecen secundariamente alteraciones de los mecanismos βadrenérgicos como respuesta compensatoria que trata de dejar de lado los efectos de los cambios primarios
[65]
.
El β−AR es una glucoproteína con una terminación amino extracelular, siete dominios hidrofóbicos transmembrana y una terminación intracelular carboxi. El 3er. dominio y la terminación amino están involucrados en el acoplamiento con la proteína G, héterotrimérica con sus tres subunidades α,β,γ . La proteína G acoplada con el β-AR representa una unidad Gsα quien confiere especificidad de sustrato e interviene estimulando el tercer elemento de la cascada que es la adenilciclasa, pudiendo además modular los canales de Ca
++
+
tipo-L y canales de Na .
La adenilciclasa es imprescindible para la trasmisión de la señal que viene del receptor y que [66]
ha interactuado con las proteínas G, y puede presentar alteraciones en la IC. Ishikawa
ha
encontrado disminución de los tipos V y V-I de adenilciclasa en modelos de IC en el perro inducida por marcapaseo. Fig. 3-8 Las proteínas RGS (Regulator of G protein Signalling) regulan negativamente los efectos de las proteínas G[67]. Desactivarían las subunidades alfa de las familias Gα-i y Gαq, y mediarían el señalamiento de la Gβγ. La RGS4 puede ser inducida en la IC para regular caminos de señalamiento en respuesta a la hipertrofia, y dan pie a la existencia de un asa de retroalimentación negativa para la regulación a largo plazo de la hipertrofia. En la IC la hiperactividad simpática provoca regulación hacia abajo (internalización) de los βAR. Hay además un aumento de la proteina Gi. Por lo contrario la subunidad catalítica de la adenilciclasa, la proteína Gs y las unidades βγ permanecen sin cambios. El aumento de la Gi puede suprimir la actividad de la adenilciclasa en ausencia de regulación hacia abajo de βAR
[68]
.
. La alteración del sistema de señalización de βAR, fundamentalmente por regulación hacia abajo, y la disminución de la actividad de la adenilciclasa son seguros marcadores de IC
[69]
.
En condiciones normales la relación de los receptores β-1 con los β-2 es como 80:20 y en la IC pasa a ser 60:40, indicando regulación hacia abajo selectiva para los β-1. Cuando se administran antagonistas de los β-1 tales como los bloqueantes beta-adrenérgicos los βAR se "externalizan" aumentando así su sensibilidad a los agonistas (el carvedilol no produce cambios en los receptores). Fig. 3-4. Hay una relación inversa entre el cociente entre Proteína Gs/Gi y tasa de supervivencia
[70]
. La
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Actualización 1er. Semestre 2007. [9]
estimulación neurohormonal precoz y continuada es perjudicial como se ha visto en el SOLVD , [71]
y CONSENSUS
SAVE Cuadro 3-2. Cambios en receptores y sistemas de señalamiento
[72]
.
En el cuadro 3-2 se resumen los
[68]
en IC
cambios operados en los receptores y
Receptores 1. β1-AR regulados hacia abajo (disminución de densidad y actividad) 2. β2-AR sin cambios en densidad, con desacoplamiento funcional
sistemas Opie
3. α1-AR relativamente aumentados en densidad 4. Receptores de VIP (Vaso Intestinal Peptide) con mayor afinidad Proteínas G
[73]
La
de señalamiento,
según
. activación
del
SNS
es
importante en la génesis de arritmias
1. Aumento de Gi e inhibición de la adenilciclasa
ventriculares,
2. Gs normal o disminuida
mecanismo de reentrada o actividad
Adenilciclasa
desencadenada
Disminución de actividad con menor producción de AMPc AMPc Producción alterada, probablemente por inhibición de la adenilciclasa Transporte de Ca
favoreciendo
++
(gatillada)
aumentando el automatismo
[74]
y . De
esta forma interviene en la aparición de muerte súbita. También contribuye
Disminución de captación y/o liberación por el Retículo Sarcoplásmico “Transient” dificultado
Bristow y col
el
[75]
a
la
isquemia
y
a
trastornos
electrolíticos como la hipopotasemia. han presentado numerosas publicaciones sobre los caminos β−adrenérgicos en
el miocardio normal y en el de la IC y uno de sus conceptos es que desde el punto de vista de la regulación de la contractilidad el corazón humano debería ser considerado "un órgano β adrenérgico” dado que descansa en la actividad β para aumentar la contractilidad. El corazón humano, distinto de otras especies, contiene una relativamente alta proporción de receptores β2 que están acoplados a la adeniciclasa y a la contracción muscular. En la IC se observan alteraciones del complejo RGC : 1) Regulación hacia abajo de β1. 2) Desacoplamiento de receptores β2 (interviene probablemente un incremento de proteína Gi); 3) Sin cambios en Gs o subunidad catalítica. 4) Función receptor beta-ciclasa alterada.
ACTUALIZACIÓN 30/08/2007
La regulación hacia abajo de los receptores b-adrenérgicos (bARs) en caso de insuficiencia cardiaca requiere hacer que el receptor sea blanco de la fosfoinositol-3-kinasa (PI3K)-γ y que haya redistribución de βARs en compartimentos endosómicos.. Los autores investigaron los efectos de descargar mecánicamente (Asistencia mecánica ventricular) al corazón sobre la regulación de la actividad de PI3Kγ y la distribución intracelular de βARs. También investigaron si el desplazamiento de PI3Kγ desde βARs activados restituye la respuesta a los agonistas en los miocitos insuficientes. Los resultados indican que los βARs sufren un secuestro intracelular que es revertido por la asistencia mecánica. Dicha asistencia mecánica lleva a una reversión completa de la activación de PI3Kγ y βARK1 asociada a PI3K. El desplazamiento de la activa PI3K de la βARK1 restituye la capacidad de respuesta de los βAR en miocitos en insuficiencia. Se demuestra que la descarga mecánica del corazón insuficiente mengua los estables reservorios intracelulares de βARs, promoviendo redistribución de los receptores hacia la membrana plasmática. Perrino C, Schroder JN, Lima B, et al.: Dynamic Regulation of Phosphoinositide 3-Kinase-γ Activity and β-Adrenergic Receptor Trafficking in End-Stage Human Heart Failure. Circulation 2007;116:e Before printing
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Actualización 1er. Semestre 2007.
Receptores alfa-adrenérgicos Los α1-AR activan 2 proteínas G compuestas de las subunidades αq/β1/γ3 y α11/β3/γ2 llevando a un aumento de la concentración de Ca
++
intracelular. Por activación de la fosfolipasa C
se
hidroliza el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato para generar inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y subsecuente liberación de Ca
++
del almacen intracelular
[76]
. Figura 3-5
La vía α1 está mínimamente representada en el miocardio siendo la activación IP3 solo marginal. Su densidad no cambia en la IC o aumenta ligeramente mostrando que no es compensador en esa circunstancia, aunque puede tener un papel en la hipertrofia ventricular. La estimulación de α1-AR parece asociarse a activación de los canales de Ca++ e inhibición de los canales de K+, además puede afectar las tasas de intercambiadores como Na+/H+ y Na+/Ca++[10]. El
bloqueo
de
los
receptores
miocárdicos
alfa-adrenérgicos
importantes
efectos
causa
inotrópicos
y
lusitrópicos en el corazón en insuficiencia pero no en el corazón sano
[77]
. Los efectos
parecen ser mediados por el aumento de la liberación de N-A por los nervios cardíacos secundaria al bloqueo de los receptores presinápticos Figura 3-6. Estimulación alfa-, fosfolipasa C y efectores inositol-3-fosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG)
α2-adrenérgicos.
En
el
hombre la estimulacion de los receptores αadrenérgicos provoca respuesta inotrópica
positiva, y algunos estudios sugieren que se retarda la relajación. Las grandes arterias tiene abundante cantidad de receptores α1, y su activación por la adrenalina (A) y nor-adrenalina (N-A) indica que participan muy importantemente en la regulación del flujo sanguíneo por la vasoconstricción[78]. Parece ser que los receptores α1 juegan un rol relevante en la fisiopatología de la hipertrofia ventricular. Luego de isquemia se presenta disfunción ventricular y vasoconstricción por activación simpática; cuando se usa un antagonista adrenérgico se mejora la función ventricular, efecto que no logra un bloqueante beta adrenérgico. El bloqueo del α1 provoca mejoría del perfil metabólico del paciente hipertenso diabético, como se ha visto en el estudio GEMINI. El carvedilol por su efecto de bloqueo α1
produce mayor
sensibilidad a la insulina y menor progresión a la microalbuminuria. En el COMET se ha visto disminución de la presentación de diabetes “de novo” con carvedilol y no asi con metoprolol. El bloqueo del receptor α1 sería una estrategia apropiada para evitar los efectos adversos de las catecolaminas sobre el control de la glucemia. El bloqueo α1 aumenta los niveles de HDL y disminuye los triglicéridos y el colesterol total. Sin embargo los estudios realizados con antagonistas del receptor α1 tales como el prazosín y el doxazosin no han mostrado resultados favorables sino más bien perjudiciales en pacientes hipertensos, isquémicos o con IC, aunque si
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Actualización 1er. Semestre 2007. lo ha logrado el carvedilol, bloqueante β no selectivo y a su vez α1 . El doxazosin y el prazosin inducen apoptosis, efecto no observado con el terazosin y el 5-metil-urapidil. Es decir que el doxazosin sería el responsable de los efectos perjudiciales observados en el estudio ALLHAT, donde se vió aumento de la incidencia de IC con esa droga. La conclusión es que debe estudiarse mas a fondo el papel de lor receptores α1 en la fisiopatología de distintos procesos cardiovasculares. La estimulación de los receptores presinápticos α2− inhibe la liberación de N-A por las terminaciones nerviosas. La liberación aumentada de N-A esta substancialmente atenuada por el mecanismo de inhibición por receptores α2, sirviendo éste como protección del exceso de estimulación simpática
[79]
.
El receptor α1-AR parece estar involucrado en la modulación de hipertrofia miocárdica[10]. Como hemos visto hasta el presente se han descrito 9 subtipos de receptores adrenérgicos: α1A,B,D; α2A,B,C; y β1,2,3.[80]. Pero no se ha resuelto sobre el papel e importancia de los diversos subtipos de receptores postsinápticos y presinápticos. Experimentos con ligandos farmacológicos señalan que un receptor α2 es el inhibidor presináptico que controla la liberación de N-A[81] , pero en los estudios en ratones con modificaciones genéticas se han encontrado en la presinápsis dos subtipos de receptores α2[82] . En tejidos aislados los adrenoreceptores α2A fueron los mayores reguladores de retroalimentación, pero los α2C también contribuyen a la inhibición de secreción de N-A por los nervios simpáticos . Small y col.
[83]
han planteado
la hipótesis de que la combinación de variaciones de los
receptores puede resultar en incrementos de la liberación de N-A y aumento de la función receptora en el miocitos, predisponiendo a la aparición de IC. Brede y col.[84] han demostrado en ratones que la ausencia de receptores α2 se asocia con liberación
incrementada
de
catecolaminas,
remodelamiento
agresivo
del
ventrículo,
empeoramiento de los signos de IC y acortamiento de la supervivencia. Se ha investigado recientemente la estrategia de activación de los receptors α2 clínicos
[85-87]
en estudios experimentales y
.
Dopamina También intervienen los sistemas dopaminérgicos
[88,89]
. Ha sido establecida la existencia de
dos receptores dopaminérgicos denominados DA1 y DA2. La activación de DA1 provoca vasodilatación renal, mesentérica, cerebral y coronaria, mas natriuresis
[89]
. La activación de
receptores DA2, ubicados en los nervios simpáticos posganglionares y en los ganglios simpáticos, provoca disminución de la liberación de nor-adrenalina de la terminaciones nerviosas simpáticas. La dopamina activa a estos receptores asi como a los α1- y β1- adrenérgicos. La dopamina se sintetiza a partir de la decarboxilación de la L-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), e interviene como intermediario en la formación de N-A y también directamente como neurotransmisor. Regula la función motora, y periféricamente interviene en la regulación de la
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Actualización 1er. Semestre 2007. excreción renal de Na+ y de la presión arterial. Actúa directamente sobre los receptores β miocárdicos e indirectamente induciendo la liberación de N-A de la terminaciones simpáticas, aumentando la contractilidad y la frecuencia cardíaca
[89,90]
. La activación de los receptores α1 y α2
causa vasoconstricción. Puede existir una disminución de liberación de N-A cuando la dopamina estimula los receptores α2 de las terminaciones simpáticas. Con tasas bajas de infusión (0,5-2 µg/kg/m) se activan los receptores DA, y luego, al aumentar la dosis se activan los β1. La activación de los α se produce con infusiones arriba de 4-6 µg/kg/m. Es práctica habitual aunque no particularmente útil el uso de la infusión de baja concentración por su efecto diurético; cuando se llega a 2-5 µg/kg/m se observa incremento del VM, del flujo renal y de la excreción de Na+. En el riñón la dopamina es sintetizada independientemente, a través de la filtración de L-DOPA por un transportador de Na+ en el túbulo proximal del nefrón siendo rápidamente decarboxilada formándose dopamina por la decarboxilasa amino ácida aromática, a su vez regulada hacia arriba por la dieta alta en Na+ y hacia abajo por la con bajo contenido[91]. Los receptores de dopamina son de tipo símil-D1 (D1 y D5) que estimulan la adenilciclasa y de tipo símil-D2 (D2, D3 y D4) que inhiben a la adenilcilcasa. La dopamina es sintetizada en las células del túbulo proximal, y de allí es enviada a la luz tubular, donde interactúa con receptores símil-D1 inhibiendo el intercambio Na+/H+ y la bomba Na+,K+-ATPasa, disminuyendo la reabsorción tubular de Na+. Cuando hay algún exceso de Na+, la dopamina da cuenta de aproximadamente el 50% de la excreción del mismo. En la HTA se describen dos defectos vinculados a la dopamina: 1) disminución de la generación renal de dopamina y 2) Defecto del acoplamiento del receptor D1 a la proteína G. Estos defectos llevan a la retención renal de sodio.
Bibliografía 1. 2. 3.
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