Revista Técnica do Farmacêutico - edição 14

ISSN 2178-8405

Publicação da ANFARMAG – Associação Nacional de Farmacêuticos Magistrais.

ANO 3 – Nº 14 – OUTUBRO/NOVEMBRO/DEZEMBRO 2011

farmacotécnica comparação entre dois métodos manuais de obtenção de cápsulas rígidas de gelatina

cosmetologia estabilidade química e comportamento reológico de emulsão contendo ácido ascórbico

nota técnica farmacotécnica magistral de hormônios sintéticos

as Apen ,90* 49 R$ 2mensais

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Os temas da atual edição da Revis-

de do Sul (UFRGS) no qual é apresentada

ta Técnica do Farmacêutico constituem

uma comparação entre dois métodos de

contribuição profissional para o aprimo-

preparação do complexo farmacêutico

ramento do alto nível da manipulação de

para enchimento manual de cápsulas rí-

medicamentos. Ao compartilhar infor-

gidas de gelatina em relação à variação

mações importantes com vocês, leitores,

de peso, levando em consideração o grau

comungamos da satisfação de contribuir

de experiência da pessoa encarregada da

com o desenvolvimento tecnológico da

etapa de encapsulamento e que foi rea-

farmácia magistral que cada vez mais pau-

lizado sob condições cotidianas de uma

ta sua prática sobre os sólidos alicerces da

Farmácia Magistral.

ciência baseada em evidências. É de suma

Da Faculdade de Ciências Farmacêu-

importância para a Anfarmag, em conjun-

ticas da Universidade Estadual Paulista

to com os diversos cursos de farmácia do

Júlio de Mesquita Filho (UNESP) vem um

país, trabalhar para a melhoria das muitas

novo estudo que temos a satisfação de

facetas da farmácia magistral.

levar ao conhecimento de vocês sobre

A farmacotécnica magistral de hormô-

estabilidade química e comportamento

nios sintéticos é apresentada num deta-

reológico de emulsão contendo ácido

lhado texto elaborado pelo laboratório

ascórbico. Uma leitura instigante para

qualificado para o SINAMM 2011 e resu-

quem lida com o dia a dia da bancada.

me as boas práticas para esta manipula-

Ter em nossa revista contribuições de

ção farmacêutica sobre o ponto de vista

duas das mais prestigiosas academias da

deste laboratório.

ciência farmacêutica é uma demonstração de que estamos, aos poucos, implan-

curso de graduação de farmácia da Uni-

tando um ambiente de difusão de co-

versidade Federal do Estado do Rio Gran-

nhecimento. O papel da Anfarmag é o de

sumário

Outro destaque é trabalho oriundo do

editorial

contribuições acadêmicas e profissionais

fomentar este relacionamento e propiciar um ambiente para o desenvolvimento contínuo da farmácia magistral brasileira.

Por isso, todos vocês, leitores e associados, estão convidados para contribuírem e estimularem o envio de trabalhos para serem avaliados e publicados em nossas páginas. Os critérios para o envio de material estão publicados ao final da revista.

Boa leitura a todos. ivan da gama teixeira Vice-presidente da anfarmag e responsável pela área técnica da entidade.

04 | farmacotécnica

30 | leitura farmacêutica

Comparação entre dois métodos manuais de obtenção de Cápsulas rígidas de gelatina

32 | normas

14 | cosmetologia

34 | endereços

estabilidade químiCa e Comportamento reológiCo de emulsão Contendo áCido asCórbiCo

20 | nota técnica FarmaCotéCniCa magistral de hormônios sintétiCos

26 | legal PROCESSOS ADMINISTRATIVOS – O quE SAbER SObRE AS PENAlIDADES E O quE fAzER (PARTE II)

28 | agenda técnico-científica

submissão de artigo para publiCação

relação de anunciantes 02 - ConsulFarma 05 - pharmaCeutiCal 07 - ortoFarma 09 - CapsuteC 13 - bsteC 15 - Ctb 17 - labsynth 19 - inteCq 21 - quallitá

23 - millipore 25 - elyplast 27 - mapriC 28 - quibasa 29 - led 33 - allChemistry 35 - alternate 36 - anFarmag

farmacotécnica

comparação entre dois métodos manuais de obtenção de cápsulas rígidas de gelatina COMPARISON BETWEEN TWO MANUAL METHODS FOR HARD GELATINE CAPSULES COMPOUNDING Vanessa meurer benetti1* eduardo aranoViCh de abreu2 pedro ros petroViCK3

R

esumo: Este trabalho apresenta uma comparação entre dois métodos de preparação do complexo farmacêutico para enchimento manual de cápsulas rígidas de gelatina em relação à variação de peso, levando em consideração o grau de experiência da pessoa encarregada da etapa de encapsulamento e foi realizado sob condições cotidianas de uma Farmácia Magistral.

Os métodos comparados foram o método volumétrico e o método ponderal, este baseado na capacidade em termos de peso da matéria-prima. Foram obtidas cápsulas contendo 350 mg de colágeno, as quais foram, posteriormente, submetidas à determinação do peso médio. Os pesos medidos foram avaliados por análise da variância (ANOVA), seguido do teste de comparação múltipla de médias DHS de Tukey. Os coeficientes de variação foram avaliados pelo método Teste-T. Os resultados mostraram que para o mesmo operador, os métodos apresentaram médias dos pesos significativamente diferentes, sendo que o método ponderal apresentou maior variabilidade. Além disso, observou-se influência da experiência do operador, sendo que o método ponderal mostrou ser o mais sensível a esse fator.

PAlAVRAS-CHAVE: cápsulas rígidas, enchimento manual, farmácia magistral, qualidade.

abstraCt: This work presents a comparison of two preparing methods of a pharmaceutical complex aiming at the manual filling of hard gelatin capsules in relation to the final weight of the dosage form, taking also into account the degree of experience of the person responsible for the encapsulation step. The research was performed under the daily conditions of a prescription pharmacy. The tested methods were the volumetric method and the method based on capacity in terms of the weight of the filling material. Three batches of capsules containing 350 mg of collagen were prepared, and the mean weight and its variation coefficient were determined. The mean weight deviations were evaluated by analysis of variance (ANOVA) followed by multiple comparison test of means by Tukey DHS. The coefficients of variation were evaluated by test-T. The results showed that for the same person responsible for the encapsulation step, the methods presented averages of the weights significantly different, and that the method based on weight showed greater variability. Moreover, the influence of the experience of the person responsible for the encapsulation step was observed, and the method based on the weight proved to be most sensitive to this factor.

Keywords: hard capsules, manual filling, compounding pharmacy, quality

graduanda do curso de Farmácia da universidade Federal do rio grande do sul (uFrgs) 2 farmacêutico da fitonfarma farmácia de Manipulação 3 professor da universidade Federal do rio grande do sul (uFrgs), Faculdade de Farmácia

1*

4| reVista téCniCa do FarmaCêutiCo

farmacotécnica estabilidade química e comportamento reológico de emulsão contendo ácido ascórbico

introdução Ferreira (2002) cita que as operações unitárias que podem estar envolvidas no processo de manipulação de cápsulas rígidas em Farmácias Magistrais são a pesagem dos componentes da formulação, moagem ou tamisação dos pós, mistura, enchimento das cápsulas, limpeza externa, acondicionamento e rotulagem. As operações de moagem e de tamisação podem ser consideradas como passos opcionais, dependendo de características específicas dos componentes das formulações ou de determinado processo ou produto (PETRY, 2007).

O objetivo da operação de mistura de pós é criar um produto com distribuição homogênea dos constituintes da formulação, o que é essencial para obtenção de doses uniformes em diversas formas farmacêuticas. Vários métodos são descritos em livros de farmácia como métodos de mistura na manipulação de medicamentos (THOMPSON, 2006).

Na prática farmacêutica prepondera o emprego da mistura em gral com espátula, agitação em sacos plásticos ou o uso de equipamentos misturadores difusionais (NETTO, 2005). Estas técnicas se impuseram pelo fato de não causarem alterações na tenuidade dos componentes.

Thompson (2006) afirma que a diluição geométrica é um método empregado para auxiliar e garantir que pequenas quantidades de componentes, em geral fármacos potentes, estejam homogeneamente distribuídas por toda a mistura.

Dessa forma, a trituração com a diluição geométrica é o método mais usual, pois conduz à obtenção de misturas de pós mais homogêneas com relação aos outros métodos.

A escolha do tamanho da cápsula é determinada pelas características da formulação, incluindo a dose da substância ativa e a densidade e características de compactação do fármaco e dos outros componentes. Se a dose do fármaco for

6| reVista téCniCa do FarmaCêutiCo

insuficiente para completar o volume do corpo da cápsula, um material de enchimento e carga é adicionado. Os dados de densidade e características de compactação dos componentes ativos e adjuvantes para o enchimento de cápsula e a comparação com outros materiais apresentando características similares podem servir como guia na seleção do tamanho da cápsula (ALLEN, ANSEL & POPOVICH, 2007).

O método de enchimento das cápsulas é muito variável, podendo, em escala magistral ocorrer de forma manual ou semi-automática (PRISTA et al., 2003).

A operação de enchimento por nivelamento manual é realizada manualmente em um equipamento composto de duas placas de acrílico ou PVC. Uma é perfurada contendo orifícios em número equivalente à capacidade do equipamento, podendo variar de 60 a 600 perfurações. Cada orifício possui um diâmetro igual ao da especificação de determinado tamanho de corpo de cápsula. A outra placa inferior serve como suporte para os corpos das cápsulas vazias que são introduzidas abertas nos orifícios da placa superior. Para proceder ao enchimento, coloca-se o pó sobre a placa e com uma espátula espalha-se o pó uniformemente de modo a fazê-lo cair por gravidade no interior das cápsulas.

Para que todas as cápsulas sejam completamente preenchidas, pode ser necessário fazer um movimento vibratório no equipamento ou ainda pressionar o pó contra as cápsulas com um bastão de material inerte (FUTURO, SILVA, 2007).

De acordo com Prista et al. (2003), o ensaio para a determinação do volume livre de um pó é simples. Consiste em medir, num recipiente transparente (proveta graduada, copo graduado, etc.), o volume ocupado por uma dada quantidade de pó.

No entanto, ainda segundo Prista et al. (2003), este sistema de empacotamento, geralmente é instável. Qualquer movimentação do recipiente pode alte-

rar o volume total por rearranjo espacial das partículas. Para obter um sistema de empacotamento estável, e, com isto seu volume de compactação, há necessidade de forçar a movimentação das partículas, sem, no entanto causar rupturas.

O método para alcance desta situação consiste em sujeitar o recipiente contendo o pó a batidas sobre uma superfície rígida. Para não falsear as leituras, é preciso normalizar o número, a intensidade e a frequência dos batimentos, a fim de tornar os resultados reprodutíveis. Este tipo de ensaio menos complicado serve para o trabalho de rotina.

A qualidade dos medicamentos produzidos em Farmácias Magistrais depende das características dos insumos, do nível de treinamento dos operadores, das especificidades dos equipamentos e assessórios e do processo de produção, uma vez que em função das especificidades dos itens preparados, as inspeções sobre o produto final se tornam limitadas. Ao mencionar o controle de processo, a legislação determina que seja verificado o peso médio e o coeficiente de variação de todas as cápsulas produzidas pelas Farmácias (SILVA et al., 2008).

Como existem diversas variáveis capazes de interferir no processo, são necessários estudos futuros que mensurem o impacto de cada uma delas a fim de reduzir a possibilidade de produção de itens defeituosos (SILVA et al., 2008).

O presente trabalho busca comparar dois métodos de preparação de complexos farmacêuticos para enchimento manual de cápsulas rígidas de gelatina em farmácia magistral em relação a sua influência sobre a exatidão e a repetibilidade do peso final desejado, levando em conta o grau de experiência da pessoa encarregada da etapa de encapsulamento. materiais e métodos Os dois métodos foram realizados em Farmácia Magistral fundada no final da

farmacotécnica estabilidade química e comportamento reológico de emulsão contendo ácido ascórbico

década de 80, localizada na cidade de Porto Alegre, no Estado do Rio Grande do Sul. O excipiente utilizado foi preparado no estabelecimento e consiste numa mistura de dióxido de silício coloidal 0,1%, estearato de magnésio 1% em amido de milho.

Foram empregadas cápsulas rígidas de gelatina de tamanho 00.

Foi utilizado encapsuladora Tepron de acrílico de 300 furos, espátula de PVC, balança com sensibilidade igual a 0,001 g, balança eletrônica de sensibilidade igual a 0,001 g com processador estatístico interno, gral de porcelana com capacidade de 700 mL, proveta de PVC de capacidade de 100 mL (com divisões de 1,0 mL).

Método volumétrico de enchimento das cápsulas Os cálculos, tanto para o método volumétrico quanto para o método ponderal, foram feitos para 60 cápsulas considerando a dose individual de 350 mg de colágeno. Assim sendo: 350 mg de colágeno x 60 cápsulas = 21.000 mg ou 21 g de colágeno Porém, como o colágeno empregado possuía fator de pureza igual a 1,09, este foi considerado, pesando-se 22,89 g de colágeno para a obtenção da mistura final.

A balança, então, foi zerada com uma proveta vazia de 100 ml na qual foi pesada a quantidade necessária de colágeno.

A proveta foi elevada à altura de 2 cm e, em seguida, foi solta deixando-a bater na bancada. Esta ação foi repetida três vezes. De acordo com o volume obtido, foi escolhido o tamanho de cápsula adequado.

A balança foi novamente zerada com a proveta contendo o colágeno e em seguida completou-se com excipiente até o volume correspondente ao volume total de 60 cápsulas do tamanho selecionado. A proveta foi elevada à altura de 2 cm e, em seguida, foi solta deixando-a bater na bancada. Esta ação foi repeti-

8| reVista téCniCa do FarmaCêutiCo

da três vezes. O peso do excipiente foi anotado.

O conteúdo da proveta foi vertido para gral de porcelana, cujos poros foram previamente fechados, onde foi misturado com movimentos circulares durante 2 min. Esta mistura foi feita com o auxílio de uma espátula. Então, o conteúdo do gral foi vertido novamente para a proveta, onde o volume foi conferido. Completou-se com o excipiente e, em seguida, repetiu-se o processo de mistura conforme já descrito.

O gral foi coberto com papel alumínio contendo as seguintes informações: Método Volumétrico nº 1 (MV1), nome do manipulador, número da ficha de pesagem, número de cápsulas, tamanho e cor das cápsulas. O gral contendo estes dados foi enviado para o encapsulamento.

O encapsulamento foi realizado por funcionários diferentes da pessoa que manipulou os pós na primeira etapa do processo – pesagem e mistura.

O operador delimitou com fita adesiva a área da encapsuladora (tabuleiro) correspondente a 60 cápsulas no canto inferior esquerdo do tabuleiro. Em seguida, o tabuleiro foi completado com 60 cápsulas do tamanho correto e foi feita a separação das partes. O pó contido no gral foi distribuído no tabuleiro em movimentos de ziguezague até o preenchimento de todas as unidades.

Um dos lados do tabuleiro foi elevado à altura de 3 cm e, em seguida, foi solto cuidadosamente deixando-o bater na bancada, a qual estava forrada com um tecido de algodão dobrado uma vez ao meio. Esta operação foi repetida três vezes de cada lado do tabuleiro. O preenchimento das cápsulas foi verificado.

Esta sequência de ações – alimentar o pó do gral no tabuleiro, distribuir em movimentos de ziguezague, bater o tabuleiro na bancada – foi repetida sucessivamente até terminar o pó contido no gral.

As cápsulas foram, então, tampadas e travadas. Em seguida foram limpas com

o auxílio de um pano e acondicionadas em um frasco adequado coberto na tampa com o papel alumínio contendo os dados anteriormente citados. O frasco foi, ainda, identificado na sua parte inferior com os seguintes dados: MV1 e número do pedido. Em seguida, foi enviado para a realização do peso médio em balança semi-analítica específica.

O método foi realizado em triplicata (lotes MV1, MV2 e MV3).

Método ponderal de enchimento das cápsulas O colágeno pesado foi vertido para um gral de porcelana. Após, foi feito o cálculo para determinar o volume de colágeno correspondente à massa pesada.

Este cálculo foi realizado através da fórmula: dcc = mc/vcc onde, dcc(g/mL) = densidade de compactação do colágeno; mc(g) = massa de colágeno; vcc(mL) = volume de colágeno calculado.

Em seguida, foi verificado o tamanho de cápsula que comporta o volume de colágeno calculado. Então, calculou-se o volume total (vt) de pó necessário para encher 60 cápsulas: vt = volume da cápsula x nº de doses.

Verificou-se a diferença entre o volume total (vt) e o volume de colágeno calculado (vcc), resultando no volume de excipiente (vec) a ser adicionado. Assim: vec = vt – vcc Através da fórmula a seguir, estimou-se a massa de excipiente a ser pesada: dce = mec/vec onde, dce(g/mL) = densidade de compactação do excipiente; mec(g) = massa de excipiente calculada; vec(mL) = volume de excipiente calculado.

farmacotécnica estabilidade química e comportamento reológico de emulsão contendo ácido ascórbico

A quantidade de excipiente calculada foi pesada e vertida para o mesmo gral de porcelana onde estava o colágeno. Foi realizada a mistura dos componentes com o auxílio de uma espátula e com movimentos circulares durante 2 minutos.

O gral foi coberto com papel alumínio contendo as seguintes informações: Método Ponderal nº 1 (MP1), nome do manipulador, número da ficha de pesagem, número de cápsulas, tamanho e cor das cápsulas. Este gral contendo estas informações foi enviado para o encapsulamento.

O encapsulamento foi realizado por funcionários diferentes da pessoa que manipulou os pós na primeira etapa do processo – pesagem e mistura. O operador atendeu rigorosamente os mesmos passos descritos anteriormente.

As cápsulas foram, então, acondicionadas em um frasco adequado coberto na tampa com o papel alumínio contendo os dados anteriormente citados. O frasco foi, ainda, identificado na sua parte inferior com os seguintes dados: MP1 e número do pedido. Em seguida, foi

TAbElA I. Valores de massa de colágeno e de excipiente, determinados na etapa de mistura dos componentes no método volumétrico, antes de ser enviado para o operador experiente (MVE) e para o operador inexperiente (MVI). lote

mc (g)

me (g)

MVE1

22,894

10,097

MVE2

22,895

9,511

MVE3

22,894

11,841

MVI1

22,896

11,337

MVI2

22,892

10,987

MVI3

22,894

12,360

mc = massa de colágeno; me = massa de excipiente. Volume de colágeno na proveta em todos os lotes = 45 mL. Volume total de pó para 60 cápsulas do tamanho 00 em todos os lotes = 57 mL.

10| reVista téCniCa do FarmaCêutiCo

enviado para a realização do peso médio em balança semi-analítica específica.

O método foi realizado em triplicata (Lotes MP1, MP2 e MP3).

Influência do nível de experiência do operador A operação de encapsulamento foi executada diretamente por dois funcionários do estabelecimento, baseados unicamente nas suas experiências anteriores e nos Procedimentos Operacionais Padronizados desenvolvidos.

O operador com quinze anos de atividade de manipulação, inclusive com a preparação de cápsulas, foi denominado de operador experiente e o funcionário com dois meses de atividade no setor foi chamado neste trabalho como operador inexperiente.

Os operadores não passaram por nenhum treinamento específico para o estudo. A situação apenas foi explicada e encenada algumas vezes com o tabuleiro vazio, ressaltando, principalmente, a necessidade das batidas do tabuleiro serem feitas com a mesma intensidade, a partir da altura determinada.

Determinação do peso médio A pesagem das cápsulas foi realizada em balança eletrônica com capacidade máxima de 500 g e sensibilidade 0,001 g. Os dados coletados foram enviados ao

HYPER TERMINAL do Windows via porta COM1, para leitura e registro. A Farmacopeia Brasileira IV (1988) preconiza a determinação do peso médio através da pesagem individual de 20 cápsulas. Para cápsulas acima de 300 mg tolera-se a variação de ± 7,5 % nos pesos individuais em relação ao peso médio.

Análise estatística Os dados das médias dos pesos foram avaliados pela análise da variância (ANOVA) que utiliza a distribuição F, seguido pelo teste de comparação múltipla de médias DHS de Tukey quando o F foi significativo. As análises realizadas utilizaram o software Pacote Estatístico para a Ciência Social (SPSS).

O método estatístico utilizado para avaliar os coeficientes de variação dos métodos foi o Teste-T, disponibilizado no Microsoft Excel 97 SR-1. disCussão dos resultados Obtiveram-se os valores de 0,517g/ mL e 0,599 g/mL para a densidade de compactação do colágeno e do excipiente, respectivamente. As tabelas I e II apresentam os valores de colágeno e de excipiente que foram pesados para execução dos métodos volumétrico e ponderal, para os operadores experiente e inexperiente.

TAbElA II. Valores de massa, volume do colágeno e do excipiente, determinados na etapa de mistura dos componentes no método ponderal, antes de ser enviado para o operador experiente (MPE) e para o operador inexperiente (MPI). lote

mc (g)

vcc (ml)

vc (ml)

vec (ml)

me (g)

MPE1

22,892

44,278

57

12,722

7,620

MPE2

22,896

44,286

57

12,714

7,616

MPE3

22,893

44,280

57

12,720

7,619

MPI1

22,894

44,282

57

12,718

7,618

MPI2

22,898

44,290

57

12,710

7,613

MPI3

22,892

44,278

57

12,722

7,620

mc = massa de colágeno; vcc = volume de colágeno calculado através da fórmula dc=mc/ vcc; vec = volume de excipiente calculado (vec = vt – vcc); vt = volume total de pó para 60 cápsulas do tamanho 00; me = massa de excipiente.

As quantidades de colágeno pesadas não se diferenciaram estatisticamente entre si em qualquer dos casos. A mesma repetibilidade foi observada entre os lotes para as quantidades pesadas do excipiente. Deste modo, esta etapa da

manipulação não pode acarretar qualquer risco aos resultados dos próximos passos do trabalho.

As tabelas III e IV apresentam os resultados obtidos para o peso médio, desvio padrão (DP) e coeficiente de va-

TAbElA III. Valores observados para o peso médio, desvio padrão (DP) e coeficiente de variação (CV) das cápsulas manipuladas pelo operador experiente.

riação (CV) de ambos os métodos, tanto para o operador experiente quanto para o operador inexperiente. Observa-se que nenhum lote foi reprovado, de acordo com o estabelecido pela Farmacopeia Brasileira IV (1988).

TAbElA IV. Valores observados para o peso médio, desvio padrão (DP), coeficiente de variação (CV) das cápsulas manipuladas pelo operador inexperiente.

lote

peso médio (g)

± dp (g)

CV (%)

lote

peso médio (g)

± dp (g)

CV (%)

MVE1

0,667

0,005

0,75

MVI1

0,683

0,006

0,88

MVE2

0,656

0,005

0,76

MVI2

0,681

0,007

1,03

MVE3

0,694

0,006

0,86

MVI3

0,699

0,005

0,72

MPE1

0,624

0,006

0,96

MPI1

0,622

0,010

1,61

MPE2

0,625

0,006

0,96

MPI2

0,623

0,010

1,61

MPE3

0,626

0,004

0,64

MPI3

0,626

0,007

1,12

MV = método volumétrico e MP = método ponderal para o operador experiente (E).

Pinheiro et al. (2008) verificaram se há uma associação entre os desvios padrão relativos - DPR (coeficientes de variação) para o teste de variação de peso e para o de uniformidade de dose no controle de qualidade de cápsulas manipuladas. A maioria das cápsulas (70%) apresentou valores de DPR, quanto à variação de peso, inferiores ou iguais a 2,5% e, ainda, constataram que quanto mais treinado o manipulador, mais baixos foram os valores de DPR. Os autores objetivaram estabelecer uma tolerância máxima interna para a variação de peso das cápsulas, principalmente para aquelas que continham baixos teores de fármacos. Para isso, procuraram identificar qual seria um valor de DPR aceitável para o peso que indicasse um alerta para os possíveis desvios de dose, considerando-se o processo de mistura satisfatório quanto a sua homogeneidade.

Os testes realizados indicaram que uma variação de peso com DPR superior a 4 % pode resultar em lotes que, se fossem submetidos ao teste de uniformidade de dose por conteúdo, poderiam ser repro-

MV = método volumétrico e MP = método ponderal para o operador inexperiente (I).

vados no teste.

Levando em conta os dados expostos por Pinheiro et al. (2008) e analisando os dados presentes nas tabelas III e IV, percebe-se que nenhum valor de coeficiente de variação é superior a 4%, o que indica o alcance de bons resultados. Ou seja, se fossem submetidos ao teste de uniformidade de dose por conteúdo, haveria grande possibilidade de passarem no teste. Além disso, de uma maneira geral, os valores de CV para o operador inexperiente são maiores, ainda que sutilmente, do que os alcançados pelo operador experiente. Logo, há indícios de que uma pessoa bem treinada pode realmente reduzir os valores de CV como haviam exposto os autores citados.

Ao realizar a análise dos pesos médios entre os diferentes métodos (método volumétrico x método ponderal) para o operador experiente pela ANOVA, obteve-se um F superior a 1, indicando que a diferença entre as médias tem significância estatística e que a mesma é causada pelo método de enchimento. O mesmo ocorreu com o operador inexperiente.

O resultado das diferenças entre todas as médias (entre os diferentes métodos e entre os diferentes lotes de um mesmo método) analisadas pelo teste de DHS de Tukey para o operador experiente sugere que o método volumétrico é mais sensível a variações do que o método ponderal. O mesmo foi observado para o operador inexperiente.

No exame dos resultados para o método ponderal, comparando a influência do nível de experiência do operador, a análise pela ANOVA, forneceu valor de F ao redor de 1, ou seja, indica que as diferenças entre as médias não são estatisticamente significativas. Da mesma forma, pelo teste de DHS de Tukey, as diferenças entre as médias obtidas no método ponderal (MP) do operador experiente em relação ao inexperiente podem então ser consideradas não-significativas do ponto de vista estatístico.

Comparando, para o método volumétrico, a influência do nível de experiência do operador, segundo o teste da ANOVA, a diferença entre as médias tem significância estatística, visto que o valor

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farmacotécnica estabilidade química e comportamento reológico de emulsão contendo ácido ascórbico

obtido para F é superior a 1. Através do teste de DHS de Tukey, percebe-se que as diferenças entre as médias obtidas no método volumétrico do operador experiente em relação ao inexperiente são estatisticamente significativas a um nível de significância α = 0,05. A única exceção é a diferença entre as médias de MVI1 e MVI2, do operador inexperiente, as quais são consideradas não-significativas estatisticamente.

Na produção magistral de cápsulas

rígidas não somente o peso médio, que indica a precisão de dosagem e consequentemente sua adequação para a segurança do usuário, deve ser considerado, mas também a amplitude de variação deste valor precisa ser avaliado, pois está ligada à constância do resultado terapêutico.

A tabela V mostra os resultados da análise estatística para os coeficientes de variação.

TAbElA V. Resultados da análise estatística do Teste-T para os coeficientes de variação (α = 0,05).

Considerando os resultados apresentados acima, pode-se resumir que o método ponderal, executado por um operador inexperiente é mais sensível, apresentando uma maior variabilidade em relação à distribuição do pó entre as cápsulas, apesar de todos os valores estarem dentro dos limites de aceitação.

Esse fato é evidenciado pelos valores dos coeficientes de variação um pouco mais elevados que os demais.

Para um mesmo operador, os resultados da análise estatística mostraram que há diferença significativa entre as médias dos pesos independentemente

do método executado. A principal diferença entre os métodos está na quantidade de excipiente utilizada. Todas as vezes que se realizou o método volumétrico, empregou-se uma quantidade maior de excipiente do que a usada no método ponderal. Este último necessita uma quantidade de excipiente, a qual é calculada de acordo com a densidade de compactação do mesmo. Dessa forma, as quantidades utilizadas foram sempre muito assemelhadas, fato que aparenta ser vantagem para a obtenção de um método reprodutível.

Já o método volumétrico é baseado

na capacidade em termos de volume da cápsula, o qual é fixo. Porém, a grande questão neste método pode estar relacionada com os fatores que podem influenciar a determinação do volume de compactação, como, por exemplo, a intensidade das quedas da proveta na bancada.

As tabelas VI e VII mostram os valores esperados e os valores encontrados para o peso médio das cápsulas. O peso médio esperado foi calculado de acordo com os valores da massa de colágeno e de excipiente utilizados e o peso médio das cápsulas 00 vazias (0,125g).

Fator

resultado

MVE x MPE

Não significativo

MVI x MPI

Significativo

MVE x MVI

Não significativo

MPE x MPI

Significativo

MP= método ponderal, MV= método volumétrico para operador experiente (E) e inexperiente (I).

TAbElA VI. Valores esperados e encontrados para o peso médio para o operador experiente (E) nos métodos volumétrico (MV) e ponderal (MP).

Fatores

mVe1

mVe2

mVe3

mpe1

mpe2

mpe3

Peso médio encontrado (g)

0,667

0,656

0,694

0,624

0,625

0,626

Variação permitida (%)

± 7,5

± 7,5

± 7,5

± 7,5

± 7,5

± 7,5

Peso máximo permitido (g)

0,717

0,705

0,746

0,671

0,672

0,673

Peso mínimo permitido (g)

0,617

0,607

0,642

0,577

0,578

0,579

Peso médio esperado (g)

0,674

0,665

0,703

0,633

0,633

0,633

Os algarismos indicam o lote.

TAbElA VII. Valores esperados e encontrados para o peso médio para o operador inexperiente (I) nos métodos volumétrico (MV) e ponderal (MP).

Fatores

mVi1

mVi2

mVi3

mpi1

mpi2

mpi3

Peso médio encontrado (g)

0,683

0,681

0,699

0,622

0,623

0,626

Variação permitida (%)

± 7,5

± 7,5

± 7,5

± 7,5

± 7,5

± 7,5

Peso máximo permitido (g)

0,734

0,732

0,751

0,669

0,670

0,673

Peso mínimo permitido (g)

0,632

0,630

0,646

0,575

0,576

0,579

Peso médio esperado (g)

0,695

0,689

0,712

0,633

0,633

0,633

Os algarismos indicam o lote.

12| reVista téCniCa do FarmaCêutiCo

TECNOLOGIA EM BIOSSEGURANÇA

Os dois métodos apresentaram os pesos médios das cápsulas dentro dos limites estabelecidos pela Farmacopeia Brasileira IV. Em todos os casos, o valor do peso médio encontrado ficou abaixo do valor do peso médio esperado, indicando perdas durante o procedimento.

Segundo Allen, Ansel e Popovich (2007), uma pequena perda no material durante a preparação e o enchimento da cápsula pode não afetar significativamente a produção de um lote industrial, porém na manipulação, uma pequena perda de pó pode resultar em quantidade insuficiente para o enchimento do último invólucro.

Tendo em vista todos os resultados expostos e analisados, em relação às médias dos pesos e em relação aos coeficientes de variação, pode-se concluir o seguinte: 1) Para o mesmo operador: a) os métodos possuem médias dos pesos significativamente diferentes; b) o método volumétrico apresentou menor variabilidade.

2) Existe influência da experiência do

operador, sendo que o método volumétrico mostrou ser o menos sensível a esse fator.

ConClusões De acordo com os resultados expostos, os métodos mostraram causar diferença significativa entre as médias dos pesos, indicando que os procedimentos de enchimento não são similares. Isso significa que a migração de um procedimento para outro necessita de uma validação inicial. Além disso, o método volumétrico apresentou menor variabilidade em relação a sua média. Observou-se, ainda, que existe a influência do nível de experiência do operador no processo de enchimento das cápsulas e que o método volumétrico mostrou ser o menos sensível a esse fator. Dessa forma, quanto mais experiente o encapsulador, menor a variabilidade dos pesos em relação à média, ou seja, menores serão os valores dos coeficientes de variação. Tal fato demonstra a importância do treinamento dos operadores.

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reFerênCias bibliográFiCas: • ALLEN JUNIOR, L. V.; ANSEL, H. C.; POPOVICH, N. G. formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos. 8. ed. Porto Alegre: Artmed, 2007.

• FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 4.ed., São Paulo: Atheneu, 1988. P.V.1.1.1-V.1.1.2.

• FERREIRA, A. de O. Guia prático da farmácia magistral. 2. ed. São Paulo: Pharmabooks, 2002.

• FUTURO, D. O.; SILVA, R. F. da. uso de ferramentas de controle estatístico para o entendimento do processo de produção de cápsulas em farmácias magistrais. In: Encontro Nacional de Engenharia de Produção, 27, outubro de 2007, Foz do Iguaçu/PR. • NETTO, T. M. Avaliação da homogeneidade da mistura de atenolol e celulose microcristalina em homogeneizador Mixer Plus®. Porto Alegre: Faculdade de Farmácia, UFRGS, 2005. Monografia (Conclusão da Disciplina de Estágio em Farmácia).

• PETRY, R. D. Cápsulas: produção e controle de qualidade. Porto Alegre: Faculdade de Farmácia, UFRGS, 2007. Monografia (Conclusão da Disciplina de Estágio em Farmácia).

• PINHEIRO, G.M.; BENAVIDE, V. G.; VOLPATO, N. M.; CABRAL, L. M.; SANTOS, E. P. Indicadores para controle de processo na manipulação de cápsulas em farmácia. revista brasileira de Farmácia, v.89, n.1, p. 28-31, 2008.

• PRISTA, L. V. N.; ALVES, A. C.; MORGADO, R. M. R.; LOBO, J. M. de SOUSA. tecnologia Farmacêutica. 6ª edição. Lisboa: Calouste Gulbenkian, 2003. v. 1.

• SILVA, R. F. da.; FILHO, A. P. do N.; SANTOS, C. R. dos. Avaliação retrospectiva do processo de produção de cápsulas em farmácias de manipulação através do controle estatístico de processo. In: Congresso Nacional de Excelência em Gestão, 4, julho a agosto de 2008, Niterói/RJ. • THOMPSON, J. E. A prática farmacêutica na manipulação de medicamentos. Porto Alegre : Artmed, 2006.

Associada:

Apoio:

cosmetologia

estabilidade química e comportamento reológico de emulsão contendo ácido ascórbico Caroline magnani*(1), Guilherme Alves fERREIRA(1), bruna Galdorfini CHIARI(1), Vera lucia borges isaaC(1), José Paschoal bATISTuTI(3), hérida regina nunes salgado(2), marcos antonio Corrêa(1).

R

esumo: O ácido ascórbico (AA) aplicado topicamente tem capacidade clareadora e neutralizadora de radicais livres, porém devido a sua grande instabilidade, é necessário estudar sua eficácia e segurança em sistemas emulsionados. O objetivo deste trabalho foi avaliar estabilidade química e comportamento reológico de emulsão O/A NI contendo AA. A quantificação do AA na emulsão foi realizada durante 28 dias através de dois métodos titulométricos. Para avaliação do comportamento reológico, uma emulsão base e outra contendo AA foram submetidas à análise da curva de fluxo, varredura de tensão e varredura de frequência em reômetro Haake RS1. Quanto à estabilidade química, observou-se que não houve diferença estatisticamente significativa entre os métodos. Em um deles, a concentração de AA foi constante e no outro, houve queda estatisticamente significativa na sua concentração a partir do dia 21. O comportamento reológico das emulsões foi descrito como não–Newtoniano e tixotrópico. A adição de ácido ascórbico causou pequena redução da viscosidade e da área de histerese em comparação ao creme base. As formulações apresentaram característica viscoelástica com G’ maior que G’’. Assim, conclui-se que a adição de AA promoveu alterações na estrutura organizacional da emulsão e que os dois métodos analíticos utilizados na sua quantificação mostraram-se eficazes e que o teor de AA manteve-se alto ao longo do tempo, o que indica que este sistema é adequado para sua veiculação. unitermos: Ácido ascórbico, estabilidade química, reologia; titulação.

abstraCt: The ascorbic acid (AA) when applied topically has the ability of lightening the skin and to neutralize free radicals, but due to its chemical instability, it is necessary to study the efficacy and safety of emulsion systems that containing it. The aim of this study was to evaluate the chemical stability and the rheological behavior of a cosmetic emulsion containing AA. The ascorbic acid quantification in the emulsion was carried out during 28 days using two analytical methods: iodimetry and titration using NBS. To evaluate the rheological behavior, a base emulsion and other containing AA where assessed by flow curve, stress sweep and frequency sweep in a Haake RS1 rheometer. In relation to the chemical stability, it was observed that there was no statistically significant difference between the methods assessed. Using the NBS titration method, the concentration of AA was constant, but using the iodimetry, there was statistically significant decrease in the AA concentration from 21st day. The rheological behavior of the emulsions has been described as non-Newtonian and thixotropic. The addition of ascorbic acid caused a slight reduction in the viscosity and in the hysteresis area compared to the base cream. The formulations showed viscoelastic properties with G’ values higher than G’’ values. Thus, it is concluded that the addition of AA promoted changes in the emulsion structure and that the two analytical methods used for its quantification have been effective and that the AA content remained high over time, indicating that this system is suitable for carrying this active.

Keywords: Ascorbic acid; chemical stability; rheology; titration.

laboratório de Cosmetologia, (2)laboratório de Controle biológico de qualidade de Fármacos e medicamentos, (3) laboratório de Controle de qualidade em Alimentos- faculdade de Ciências farmacêuticas - uNESP, brasil *Endereço: Rodovia Araraquara-Jaú, km 1, CEP: 14801-902, Araraquara, SP E-mail: carol.magnani@hotmail.com

(1)

14| reVista téCniCa do FarmaCêutiCo

2. INTRODuçÃO A vitamina C, ou ácido ascórbico (AA), está envolvida em importantes processos metabólicos do corpo humano, é co-fator enzimático e participa de processos de oxidorredução, aumentando a absorção de ferro e a inativação de radicais livres. Aplicada topicamente, é capaz de minimizar a resposta inflamatória da pele quando exposta à luz solar e tem sido usada como clareador cutâneo inibindo a tirosinase, catalisador essencial para a produção de melanina (AZULAY et al., 2003; HUMBERT, 2001).

O tipo de processamento, as características dos produtos, as condições de estocagem e de embalagem, oxigênio, luz, catalisadores metálicos, enzimas, pH podem estar relacionados com a degradação do AA (TANAKA, 2007; ZERDIN et al., 2003). Por este

motivo, quando incorporado em novas formulações é necessário estudar sua estabilidade, o que afeta diretamente a eficácia e segurança do produto (SILVA et al., 2001).

Para o estudo da estabilidade de formulações cosméticas, é indispensável à utilização de metodologias eficientes de quantificação de ativos, além de técnicas que comprovem a estabilidade do sistema cosmético.

A determinação quantitativa da vitamina C em formulações tem sido um problema para indústrias farmacêuticas e essa dificuldade despertou interesse em estudos de novas metodologias, que sejam mais específicas, sensíveis e exatas. Dentre os métodos utilizados pode-se citar: a quantificação da vitamina C empregando N- Bromossuccinimida (NBS) como agente titulante, e um método farmacopeico,

a iodimetria (BARAKAT el al., 1955; Farmacopeia Brasileira, 2010).

No estudo da estabilidade de sistemas emulsionados, a reologia é uma ferramenta de extrema significância.

Segundo Laba (1993) e Naé (1993), a reologia é o estudo de como os materiais deformam e fluem, sob a influência de forças externas.

Diante de tantos interferentes observados no processo de manipulação, armazenamento e consumo de produtos contendo a vitamina C, torna-se necessário o domínio de técnicas específicas para sua quantificação, assim como a avaliação do sistema na qual será veiculada.

3. ObJETIVOS Avaliar a estabilidade química de ácido ascórbico em emulsão cosmética ao longo de 28 dias, além de estudar

cosmetologia comparação entre dois métodos manuais de obtenção de cápsulas rígidas de gelatina

a influência da incorporação de AA no comportamento reológico deste sistema, no intuito de verificar se este é um sistema adequado para veiculação do princípio ativo proposto.

4. MATERIAl E MÉTODOS 4.1. Preparo das formulações Os constituintes da emulsão inicialmente proposta para este estudo estão descritos na Tabela 1. As emulsões foram armazenadas em frascos opacos de dupla face ao abrigo da luz e do calor.

4.2. Avaliação da estabilidade química O doseamento do AA foi realizado por 28 dias. Para quantificação, 2 gramas de emulsão foram solubilizadas em 50 mL de água destilada, resultando em concentração de 0,04% de AA. 4.2.1. Quantificação de AA por Iodimetria O método de quantificação de AA utilizado está descrito na Figura 1.

4.2.2. Quantificação de AA utilizando NBS como agente titulante Este método de avaliação da estabilidade está ilustrado na figura 2.

4.3. Caracterização reológica da emulsão proposta Após 24h da manipulação, as emulsões foram avaliadas em reômetro HAAKE (RHEOSTRESS RS-1), com sensor do tipo cone-placa e os dados analisados pelo software Origin 7.0. Os ensaios realizados foram curva de fluxo com taxa de cisalhamento de 0 a100 s1 por 120 segundos e 100 a 0 s-1 pelo mesmo período; varredura de tensão variando a tensão de cisalhamento de 0,1 a 10 Pa e mantendo a frequência constante a 1 Hz; e Varredura de frequência com variação de frequência de 0,1 a 10 Hz com tensão constante

16| reVista téCniCa do FarmaCêutiCo

Tabela 1. Composição percentual das emulsões propostas. inCi name

Composição F1

(% p/p) F2

Cetearyl Alcohol

9,0

9,0

Ceteareth – 20

1,0

1,0

Ethylhexyl Stearate

1,5

1,5

Propylene Glycol

3,0

3,0

Dissodium EDTA

0,05

0,05

Methylparaben

0,18

0,18

Propylparaben

0,02

0,02

Imidazolidinyl Urea (solução a 50%)

0,20

0,20

Ascorbic Acid

-

1

Water

q.s.p. 100%

q.s.p. 100%

figura 1. Esquema da iodimetria.

Próximo ao ponto de viragem

Solução de Iodo 0,05M

titulação

titulação

Solução de AA 25mL de H2S04 Água

Fim da titulação

1mL de sol. amido

azul

figura 2. Esquema da titulação usando NBS. Solução de NBS

Próximo ao ponto de viragem

titulação Sol. de AA Sol. de KI 4% 1mL ác. acético Água

de 1 Pa. Todos os ensaios foram realizados a 25º C (RIBEIRO et al., 2004; GREGOLIN et al., 2010).

titulação 1mL de sol. amido

Amarelo

azul

ANOVA, seguido pelo teste de Tukey quando necessário (p<0,05).

5. RESulTADOS E DISCuSSÃO

4.4. Análise estatística Todas as medidas foram realizadas em triplicada e calculou-se média e desvio padrão dos resultados. A análise estatística foi realizada pelo método

5.1. Avaliação da estabilidade química Na titulação com NBS, ocorre oxidação preferencial do ácido ascórbico

em meio ácido, na presença de iodeto de potássio e amido. Quando a fonte de vitamina C é esgotada, o NBS reage com iodeto de potássio liberando iodo, que em contato com o amido forma um complexo azul, o que indica o ponto final da titulação (BARAKAT el al., 1955; OGUNLESI el al. 2010). Na iodimetria, a vitamina C provoca a redução do iodo a iodeto que, em solução aquosa, é incolor. O iodo reduzido não pode reagir com a molécula de amido, mas quando ocorre o consumo total das moléculas de AA, as moléculas de iodo reagem com o amido formando complexos de coloração azul intensa.

De acordo com a análise estatística dos resultados de quantificação

apresentados na figura 3, foi possível observar que não houve diferença estatisticamente significativa entre os métodos de análise, em todos os dias de medida. Isto indica que ambos os métodos podem ser aplicados no doseamento de AA em cosméticos.

Avaliando a degradação de princípio ativo ao longo do tempo, pode-se notar que pelo método do NBS, a concentração de AA manteve-se constante, enquanto que, pela Iodimetria, houve redução na concentração de AA a partir do 21º dia. No entanto, esta diminuição não foi tão pronunciada a ponto de estas medidas tornarem-se diferentes do método do NBS, de acordo com a análise estatística.

figura 3.

Quantificação de ácido ascórbico por dois métodos analíticos ao longo do tempo.

5.2. Caracterização reológica da emulsão proposta As análises de viscoelasticidade foram realizadas em uma sequência definida.

Primeiramente, foi realizada a varredura de tensão (figura 4) a fim de se encontrar a faixa de viscoelasticidade linear, ou seja, a faixa na qual os módulos, elástico e viscoso, respondem linearmente à tensão aplicada. A tensão de cisalhamento fixada foi de 1 Pa.

figura 4. Varredura de tensão das emulsões sem (F1) e com ácido ascórbico (F2).

cosmetologia comparação entre dois métodos manuais de obtenção de cápsulas rígidas de gelatina

A curva de fluxo (figura 5) indica que as emulsões são sistemas não–Newtonianos, pois, ao contrário dos Newtonianos, apresentam uma relação não linear entre tensão de cisalhamento e taxa de cisalhamento.

Além disso, observam-se características tixotrópicas já que existe área de histerese entre as curvas ascendente e descendente do reograma, indicando que não há completa recuperação das características das formulações após cessar o cisalhamento.

A adição de ácido ascórbico (F2) causou redução da viscosidade e área de histerese (tabela 2), mas isso não comprometeu o aspecto visual e, consequentemente, a utilização do produto pelo consumidor.

figura 5. Curva de fluxo das emulsões sem (F1) e com ácido ascórbico (F2).

F1 F2

Tabela 2. Valores médios de viscosidade aparente mínima e área de histerese das formulações estudadas. média da Viscosidade aparente mínima (Pa.s)

Desvio Padrão

média da área de histerese (pa/s)

Desvio Padrão

F1

1,79

0,12

278,4

1729,00

F2

1,09

0,02

32,43

1306,33

Pela varredura de frequência (figura 6) infere-se que as formulações apresentam característica viscoelástica, com módulo de estocagem (G’) maior que o de perda (G’’), caracterizando um sistema estável. O G’ de ambas é próximo e existe um momento que coincidem. Em frequências mais elevadas o G’ da F2 apresenta-se maior o que indica que o modulo de estocagem destas formulações é dependente da taxa de cisalhamento. O G’’ da F2 é maior que o da F1 em toda a varredura de frequência, o que indica que é uma formulação com módulo de perda maior que a F1. figura 6. Varredura de frequência das emulsões sem (F1) e com ácido ascórbico (F2).

Finalmente, o comportamento reológico de ambas as formulações, contendo ou não AA, não apresentaram sinais de instabilidade física, e ainda, de acordo com as varreduras de frequência, as formulações apresentaram valores de G’ maiores que G’’, o que sinaliza elevada estabilidade do sistema.

6. CONCluSÃO Pela reologia, conclui-se que as formulações são sistemas não newtonianos e tixotrópicos, com característica viscoelástica, já que apresentam G’ maior que G’’. A adição de ácido ascórbico promoveu alterações na estrutura organizacional da emulsão, apresentando redução na viscosidade e na área de histerese, no entanto esta redução não comprometeu visualmente o sistema proposto.

Durante o tempo de armazenamento de 28 dias, os dois métodos analíticos utilizados na quantificação do ácido ascórbico mostraram-se eficazes e não apresentaram diferença estatisticamente relevante entre si, assim, considera-se que ambos podem ser utilizados com segurança para quantificação do ativo. Além disso, o teor de vitamina C foi constante ao longo do tempo, o que indica que este sistema é adequado para manutenção e veiculação do ativo estudado. agradecimentos: Capes e CNPq pela concessão das bolsas de estudo e à FINEP.

18| reVista téCniCa do FarmaCêutiCo

7. REfERÊNCIAS bIblIOGRÁfICAS • AZULAY, M.M.; LACERDA, C.A.M.; PEREZ, M.A.; FILGUEIRA, A.L.; CUZZI, T. Vitamina C. An. bras. Dermatol., v. 78, n.3, p.

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• BARAKAT, M.Z.; EL-WAHAB, M.F.A.; EL-SADR, M.M. Action of N-bromosuccinimide on ascorbic acid- new titrimetric method for estimation of vitamin C. Anal. Chem., v.27, n.4, p.536–540,1955.

• FARMACOPEIA BRASILEIRA. Brasília, Anvisa, 2010. CD • GENNARO, A.R. Remington the science and practice of pharmacy. 20th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2000.

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• LACHMANN, L. et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy. 3. ed. Philadelphia, Lea & Febiger, 1986.

• NAÉ, H. N. Introduction to Rheology. In: LABA, D. Rheological Properties of Cosmetics and Toiletries. New York, Marcel

Dekker, 1993. cap. 3, p. 35-54.

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• RIBEIRO, H.M.; MORAIS, J.A.; ECCLESTON, G.M. Structure and rheology of semisolid o/w creams containing cetyl alcohol/ nonionic surfactant mixed emulsifier and different polymers.

Int. J .Cosm. Sci., v.26, n. 2, p. 47-59, 2004.

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• TOKUMOTO, M. S. Evolução estrutural durante a transição sol gel em suspensões coloidais aquosas de SnO2: abordagem reológica [Dissertação de mestrado]. Instituto de Química - Unesp Araraquara - SP 1996.

• ZERDIN, K.; ROONEY, M.L.; VERMUE, J. The vitamin C content orange juice packed in an oxygen scavenger material. Food Chem., v. 82, p. 387-389, 2003.

nota técnica

farmacotécnica magistral de hormônios sintéticos introdução Os hormônios de origem sintética ou semi sintética podem ser classificados quimicamente, de forma geral, em: 1) Hormônios Esteróides, aos quais pertencem os corticosuprarrenais e sexuais.

2) Hormônios Protéicos, aos quais pertencem os tireoideanos, os hipofisários, os pancreáticos e os paratireoideanos.

As características fisico-químicas dos hormônios sintéticos, em geral, são: • Solúveis em solventes orgânicos • Insolúveis ou pouco solúveis em água • Difusibilidade nos tecidos • Resistência ao calor 1) Hormônios Esteróides: são derivados do Colesterol e possuem como estrutura básica a molécula de Ciclopentanoper — hidrofenantreno, composta de 17 carbonos. Sobre esta estrutura básica, agregam-se outros restos orgânicos, como por exemplo, grupos alquilo ou arilo, diferenciando-os.

Dividem-se em três (3) grupos principais, segundo o número de átomos de carbono que possuem: 1.1 - Hormônios da Série C21: incluem os corticóides e prostágenos (cortisona, hidrocortisona, cortisol, aldosterona, progesterona, levonorgestrel, gestodeno). Seu núcleo é o Pregnano de 21 átomos de carbono.

1.2 - Hormônios da Série C19: in-

20| reVista téCniCa do FarmaCêutiCo

cluem os andrógenos (testosterona, dihidro-epiandrosterona, androsterona e androstenodiona). Seu núcleo é o Androstano de 19 átomos de carbono.

1.2 - Hormônios da Série C18: incluem os estrógenos (estradiol, estriol, etinilestradiol). Seu núcleo é o Estrano de 18 átomos de carbono.

2) Hormônios Protéicos: são verdadeiras proteínas, peptídeos ou aminoácidos mais ou menos modificados, aos quais pertencem os hormônios da tireóide, da hipófise, do pâncreas e os hormônios paratireoideanos: Podem ser divididos segundo sua natureza: 2.1 - Hormônios da tireóide: Tiroxina, Calcitonina 2.2 - Hormônios da paratireoide: hormônio paratireoidiano 2.3 - Hormônios da hipófise: somatotrofina, adrenocorticotrofina, hormônio folículo-estimulante (FSH), hormônio luteinizante, prolactina, tirotrofina, intermedina, oxitocina e vasopressina.

2.4 - Hormônios do pâncreas: glucágon e insulina Considerações de fARMACODINâMICAFarmaCoCinétiCa dos hormônios sintétiCos Baseado no resumo das proprieda-

des físicas elencadas acima, imediatamente depreende-se que os hormônios, em geral, possuem um rápido transporte através da membrana celular que reveste o epitélio gastrointestinal, pois eles são, em geral, ou substâncias apolares (hormônios esteróides) que então podem se difundir facilmente mediante Difusão simples, não iônica, com transporte passivo, atravessando a bicapa molecular lipídica na qual são solúveis ou podem ser polares e até iônicos (hormônios protéicos) que difundem também facilmente através dos poros das membranas plasmáticas formados pelas proteínas globulares e restos de açúcares. Esse transporte chama-se Difusão iônica, polar, eletroquímica.

Do exposto no parágrafo anterior, já podemos entender que não devemos tentar de forma alguma alterar, mediante a formulação, o comportamento físico-químico próprio dos hormônios para conseguir que eles entrem facilmente na corrente sanguínea, pois já o fazem NATURALMENTE. Por isso é importantíssima a propriedade de DIFUSIBILIDADE NOS TECIDOS, vista a princípio.

Assim, em geral, farmacocineticamente os hormônios são absorvidos rapidamente e quase que completamente no trato gastrointestinal após sua ingestão, atingindo concentrações plasmáticas máximas entre 2 e 6 horas dependendo do hormônio considerado. O tempo de vida média varia con-

sideravelmente e pode se dizer que é cumprido de forma geral, entre 14 e 18 horas, dependendo do hormônio.

O modo de ação de cada hormônio, quer dizer, a farmacodinâmica, às vezes é bem conhecida, mas para alguns casos, como os contraceptivos, ainda falta elucidação, embora o conhecimento adquirido até o momento permita empregá-los de forma segura e eficaz. a Formulação magistral de hormônios Neste tópico aplicaremos os princípios básicos a serem usados quando se pretende formular qualquer fármaco, a saber: 1. Farmacocinética pretendida 2. Farmacodinâmica pretendida 3. Compatibilidade excipienteprincípio ativo; excipienteexcipiente; estabilidade 4. Compatibilidade física da formulação 1. Farmacocinética pretendida: já vimos que NATURALMENTE os hormônios terão uma rápida absorção completa e distribuição; portanto, há que se buscar excipientes totalmente inertes compatíveis com eles de forma a não interagir (ou desequilibrar) essas propriedades.

2. Farmacodinâmica pretendida: como sabemos o efeito dos hormônios, mas não conhecemos ainda totalmente o mecanismo de ação química, por enquanto é melhor não inovar com novos experimentos que podem ocasionar efeitos adversos e ações secundárias indesejáveis; portanto, aqui também é melhor tentar usar excipientes o mais inertes possíveis que não venham a modificar as propriedades físicas nem químicas dos hormônios.

3. Compatibilidade excipiente-API

(ativo); excipiente-excipiente; estabilidade: de acordo com os dois itens anteriores, de forma geral, há que se buscar, essencialmente: - Diluente ou mescla de diluentes INERTES com excelente fluxo para mistura rápida, pois os hormônios são utilizados em baixas concentrações; por este motivo é necessário proceder diluição geométrica em 3 ou 4 etapas.

- Lubrificante INERTE: como sempre, em não mais que 1%, apenas para melhorar o deslizamento do pó na cápsula no momento do procedimento de enchimento.

- Antioxidante: somente em casos excepcionais há hormônios que oxidam facilmente, então pode-se utilizar um ou mais antioxidantes, numa espécie de coquetel. Exemplos de hormônios que oxidam são Levotiroxina e relacionados, Desogestrel e Levonorgestrel. A causa desse comportamento anormal está nas propriedades químicas particulares provenientes das suas estruturas químicas intrínsecas.

4. Compatibilidade física da formulação: aqui a dica, como sempre, é tentar evitar a sedimentação do API, que no caso dos hormônios trata-se sempre de um ativo MICRONIZADO. Para isso deve-se usar diluentes sólidos inertes que tenham grande capacidade de mistura e fluxo, ou seja, diluentes modernos que permitam distribuir homogeneamente o ativo e nos quais ele permaneça sempre nesse estado, mesmo quando a mistura fique em repouso.

De acordo com a exposição anterior concernente a Formulação, observamos que não há necessidade de inoportunamente tentar utilizar tensoativos, desintegrantes, aglutinantes, buffers etc. Aliás, basicamente os hormônios são muito fáceis de se formular, pois nada temos que modificar neles exce-

nota técnica farmacotécnica magistral de hormônios sintéticos

to, claro, naqueles casos particulares mencionados, onde devemos proteger o ativo da oxidação. manipulação das Formulações Com hormônios Como dissemos antes, os hormônios, de modo geral, são formulados em doses baixas por serem ativos muito sensíveis para o corpo humano. Por isso, o peso médio ideal a ser atingido deve ser conseguido acrescentando-se bastante diluente, o que permite melhorar a manipulação.

Por outro lado, a extremada baixa dose necessariamente conduz ao cuidado de uma mistura bem homogênea usando pouco ativo e muito excipiente, o que se resolve através da diluição geométrica, em etapas, e com auxílio de tamises (sempre) para se conseguir uma boa distribuição do ativo.

Não se deve preparar uma diluição prévia do ativo com determinado diluente, tipo 1:10 , nem 1:100, ou qualquer uma outra para evitar a estratificação do ativo, pois como o hormônio é micronizado, qualquer uma dessas prévias diluições concentradas de ativo resultarão numa inevitável separação por tamanho de partículas, já que o ativo terá um diâmetro médio de partículas que varia de 6 a 10 micras, ao passo que os diluentes possuem diâmetro médio de partículas na faixa de 150 a 250 micras.

Por isso deve-se começar com o ativo puro e só parar quando a fórmula já estiver acabada, sem fazer passos intermédios de preparar um estoque diluído de ativo. É importante usar sempre balança analítica de 4 ou 5 casas decimais, pois as quantidades a serem pesadas são extremamente pequenas tanto para ativos quanto para excipientes; com isso reduzimos o risco de erro de pesagem.

22| reVista téCniCa do FarmaCêutiCo

Da mesma forma, deve-se preceder sempre uma pesagem de ativo com excesso de 5 % (além do teórico) para evitar obter resultado de análise abaixo de 100 % devido à perda natural de ativo micronizado durante a manipulação.

Aconselha-se, assim, usar sempre um béquer pequeno para as primeiras pesagens do ativo e sacos plásticos mais tamises para realizar as misturas posteriores. Esta é uma prática comum nas indústrias farmacêuticas especializadas em formulações secas como as magistrais, e serve como espelho para o setor magistral. De fato, as indústrias começam com misturas de 500 g e até atingir 5 a 10 Kg continuam usando sacos plásticos grandes e dois operários para misturar manualmente; somente na próxima diluição - acima de 10 Kg - passam a misturadores industriais. O resultado é uma formulação final excelentemente homogênea e aprovada.

Pode sim ser usado o clássico gral (desde que seja em vidro) e pistilo, mas tome-se cuidado de não moer o pó fortemente, pois o fluxo do excipiente será péssimo e, assim, a mistura será pobre; faça só um leve movimento de mistura. Claro, também há de se controlar o tempo de mistura em cada etapa da diluição geométrica, pois a homogeneidade do pó final depende da FORMA DE MISTURA E DO TEMPO DE MISTURA EM CADA DILUIÇÂO.

assumir que uma família de moléculas que tenham estrutura química semelhante e/ou propriedades físico-químicas semelhantes, possa ter também a mesma fórmula padrão. É por este motivo que se convenciona falar de “excipiente padrão” para determinado tipo de composto a ser formulado.

Em nosso caso exemplificado aqui (hormônios), já vimos que podemos subdividi-los em classes de acordo sua estrutura química. Então, façamos uso dessas classes para agrupá-los em uma mesma “fórmula padrão de excipientes”.

eXemplos de eXCipientes gerais para Famílias de hormônios

Consideremos, pois, a seguinte listagem de hormônios: Ciproterona acetato Estradiol base Estradiol benzoato Estradiol-beta Estradiol 17-valerato Estriol base Estrógenos conjugados Indol 3 Carbinol Levotiroxina (T4) Medroxiprogesterona acetato Noretisterona acetato Oxandrolona Progesterona base Pregnenolona Testosterona base Testosterona propionato Tibolona Tiratricol Triiodotirona (T3)

De forma geral, mais uma vez salientamos que cada molécula de qualquer API deve ter a sua “melhor fórmula padrão”, a qual resultará num medicamento seguro e eficaz.

Mas, como aquela “melhor fórmula padrão” intrínseca de cada molécula depende fundamentalmente da sua estrutura química, não é desacertado

Rapidamente, identificamos os hormônios esteróides, de acordo com: ESTERÓIDES C18: Estradiol base Estradiol benzoato Estradiol-beta Estradiol 17-valerato Estriol base Estrógenos conjugados

ESTERÓIDES C 19 Testosterona base Testosterona propionato Oxandrolona ESTERÓIDES C21 Ciproterona acetato Progesterona base Pregnenolona Medroxiprogesterona acetato Tibolona Noretisterona acetato PROTEICOS: Tiratricol Triiodotirona (T3) Indol 3 Carbinol Levotiroxina (T4) Das estruturas químicas similares com propriedades químicas também similares, podemos assumir que TODOS OS ESTERÓIDES DOS EXEMPLOS ANTERIORES, sejam C18, C19 ou C20, podem utilizar, sem problemas, o seguinte excipiente geral: Excipiente padrão para hormônios esteróides: LACTOSE M100 OU SD: 63,5 % AMIDO PREG: 34,0 % AEROSIL: 1,1 % ESTEARATO Mg: 1,4 % Analogamente, podemos usar a mesma fórmula geral padrão de excipientes para os hormônios protéicos.

Do exemplo anterior: Excipiente padrão para hormônios protéicos: CELULOSE MICROCRISTALINA PH 102: 91,1 % AMIDO PREGELATINIZADO: 5,0 % AEROSIL: 2,5 % ESTEARATO DE Mg: 1,0 % BUTILHIDROXITOLUENO: 0,05% ACIDO TÂNICO: 0,3 % EDTA DISSÓDICO: 0,05 %

Nessa fórmula usa-se esse coquetel antioxidante (BHT, ácido tânico e EDTA), que demonstrou ser a melhor estratégia para essa classe de hormônios, pois, por serem cada um deles antioxidantes por si só, são capazes de se oxidar antes que qualquer outra coisa. Assim, há premente necessidade de protegê-los com antioxidantes mais poderosos que eles, ou seja, uma mistura ou coquetel deles. nota: Como pode-se observar, não foi feito aqui uso do sistema de classificação biofarmacêutica de drogas para formular os hormônios, e não se tentou passar, por exemplo, os hormônios esteróides (classe 2) para a classe 1 usando um tensoativo para torná-los mais solúveis.

Se tivéssemos feito isso usando Lauril sulfato de sódio (LSS) com, por exemplo, a oxandrolona, teríamos hidrolisado o anel de lactona desse hormônio esteroidal e assim encontraríamos muito pouco dele numa análise por método HPLC, altamente sensível, reprovando a formulação.

O Sistema de Classificação BioFarmacêutica (SCBF) é só uma estrutura científica para classificar as drogas baseado na sua “solubilidade intrínseca” e na sua “ permeabilidade intestinal”; esta última, quando houver dados de biodisponibilidade a partir de uma formulação de referência de determinada droga.

Está claro, portanto, que o SCBF “não é uma ferramenta de formulação de drogas” e está muito longe de ser isso.

Mas certamente tem utilidade em bioequivalência/biodisponibilidade, quando usada junto ao perfil de dissolução imediato “in vitro” da formulação de turno, para se conseguir evitar a realização de estudos de bioequivalência/ biodisponibilidade, mais custosos. Para

nota técnica farmacotécnica magistral de hormônios sintéticos

entender esta informação, vide as seguintes referências: - Guide for Industry: waiver of In vivo Bioavailability and Bioequivalence studies for Immediate-release Solid Oral Dosage Forms based on a Biopharmaceutics Classification System.

- US Department of Health and Human Service, Food and Drug Administration (FDA).

- Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Aug 2000. BP uso das Formulações de eXCipiente padrão A forma de preparação desses dois excipientes padrões para hormônios, esteróides e protéicos, é fundamental, para que estejam bem homogêneos antes de misturar com os hormônios.

Recomenda-se, como antes, pesar as quantidades suficientes para preparar, por exemplo, 50 gramas de excipientes correspondentes previamente tamizados em malha de 0,5 mm, e proceder a mistura dos ingredientes em saco plástico. A mistura não deve levar tempo inferior a 15 minutos, deixando uma grande bolha de ar interno e com agitação intensa. O excipiente assim preparado deve ser guardado em saco plástico duplo fechado, retirando-se todo

o ar interno. Armazenar em recipiente plástico escuro, com sílica gel dentro do pote plástico para proteger da umidade e bem fechado. Conservar a 25º C e não mais que 50% de Umidade Relativa.

Usar quando necessitar formular o hormônio em 3 ou 4 etapas de mistura, de acordo a quantidade a ser formulada do hormônio particular. manipulação prátiCa de hormônios Com eXCipientes Exemplo: Formular 100 cápsulas de Tibolona 2,5 mg 100 cápsulas x 2,5 mg = 250 mg Considerando-se 5 % a mais = 12,5 mg Total a pesar de Tibolona 100 % = 262,5 mg , usar balança analítica Usaremos um Peso Médio líquido de produto de 100 mg por cápsula; então pesaremos: 1 cápsula: 2,625 mg de Tibolona 100% + 97,375 mg de excipiente para Esteróides 100 cápsulas: 262,5 mg tibolona 100 % + 9, 7375 g de excipiente para esteróides

Manipular de acordo com o seguinte procedimento: 1) Dividir em três partes iguais os 9,7375 g de excipiente e tomar uma dessas partes junto com a Tibolona já pesada dentro de saco plástico adequado. Fechar o saco plástico deixando uma bolha interna de ar e agitar fortemente durante 5 minutos. Passar pela malha de 0,5 mm e receber em outro saco plástico similar.

2) Tomar a segunda porção de excipiente, tamisar pela malha de 0,5 mm diretamente sobre o saco plástico contendo a primeira diluição, fechar da mesma forma que o anterior e voltar a agitar intensamente durante 5 minutos.

3) Tomar a terceira porção de excipiente, tamisar pela malha de 0,5 mm diretamente sob o saco plástico contendo a segunda diluição, fechar da mesma forma que o anterior e voltar a agitar intensamente durante 5 minutos.

4) Fracionar em cápsulas escuras com Peso Médio de 100,0 mg, total 100 cápsulas.

As análises de teor e uniformidade de conteúdo via HPLC não poderão ter como resultados, reprovação nessas condições de trabalho.

Dr. Jorge Sassone Diretor Proquimo

reFerênCias bibliográFiCas: 1) Sassone J., Citostáticos, Hormônios, e Antivirais/Antiretrovirais: tecnologia de fabricação e controle, 1ª edição, EPUB RJ, 2006, Brasil.

2) The Merck Index, 13rd edition.

3) Remington, the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, 2000.

4) Physician´s Desk reference, 58 th Eddition, 2004.

5) Sassone J., Palestra Bioequivalencia FARMAPOLIS 2009, maio.

6) Sassone J., Palestra Desenvolvimento de Novos produtos, FARMAPOLIS 2009,maio.

7) Solomons G., química orgânica, Ed. Livros Técnicos e Cientificos, Editora S.A., RJ 1983; 8) Allinger et all., química orgânica, segunda edición 1978/1979, Ed. Revertré, AS, Barcelona, Bogota, Buenos Aires, Caracas ,

24| reVista téCniCa do FarmaCêutiCo

México, Rio de Janeiro).

9) Bllubdell T., Wood S., The conformation, flexibility and dynamics of polypeptides hormones, Annu Ver Biochem, 1982; 51; 123-154 10) Sutherland E. W., Studies on the mechanism of hormone action. Science 1972; 177: 401-408 11) Simpson E. R., Mendelson C.R., The molecular basis of hormone action. In carr BR, Blackwell RE. Textbook of reproductive medicine. Ed Appleton&Lange ( 1a), 1993: 121-140.

12) O´Malley B. W., Strott C. A., hormonas esteroides: metabolism y mecanismo de acción. En Yen SSC, Jaffe RB. Endocrinologia de la reproducción. Ed. Panamericana (3 a); 1993: 179-2003

legal

processos administrativos – o que saber sobre as penalidades e o que fazer

N

a edição anterior da Revista Técnica do Farmacêutico foi tratado o assunto “Auto de Infração (AI)”. Para dar prosseguimento a ele, vamos delinear agora o tema “Auto de Imposição de Penalidade de MULTA (AIPM)” O AIPM é lavrado sempre que for analisada a defesa de um Auto de Infração (AI), tendo sido julgada segundo os seguintes itens: a) A farmácia deixou de apresentar a defesa no tempo hábil; b) Por ter apresentado justificativa insuficiente ou que não demonstrava a ação corretiva para a referida infração; c) No caso de indeferimento.

O AIPM também pode ser lavrado se verificados: imperícia - Falta de prática ou ausência de conhecimentos que se mostram necessários para o exercício de uma profissão ou de uma arte qualquer (De Plácido e Silva, Vocabulário Jurídico). imprudência - Falta de atenção, descuido, imprevidência de risco ou dano previsível. negligência - Omissão ou inobservância de cuidado necessário para evitar riscos ou danos.

A autoridade sanitária que julgar o processo emitirá seu parecer quanto à aplicação de uma penalidade que poderá ser desde uma advertência até uma multa ou interdição de área, interdição de produtos e/ou, ainda, interdição total do estabelecimento.

Caso a autoridade sanitária verifique uma situação gravíssima, a penalidade poderá chegar até mesmo em “suspensão da licença de funcionamento ou alvará sanitário”.

O processo passa pela avaliação da autoridade superior e esta poderá ou não acatar a sugestão de penalidade. Em grande parte das vezes, a autoridade superior acata a pe-

26| reVista téCniCa do FarmaCêutiCo

(PARTE II) nalidade e determina a emissão do Auto de Imposição de Penalidade de MULTA (AIPM) que será encaminhado pelo correio com Aviso de Recebimento ou entregue pessoalmente pela autoridade sanitária. Recomenda-se verificação sobre a existência de outra forma de efetuar o pagamento da multa, ou seja, dados que indiquem que possa ser por depósito em conta bancária ou geração de DARF. Vamos abordar as penalidades aplicadas (art. 2º, §1º da Lei nº 6.437/1976): 1 – advertência – é uma penalidade que considera a infração de menor risco sanitário e que a farmácia é primária na infração.

2 – Advertência e Penalidade Educativa – este documento apresenta duas penalidades indicando que a farmácia foi advertida e que deverá também cumprir com alguma ação indicada no Auto de Imposição de Penalidade (AIP). Algumas autoridades estão indicando a Penalidade Educativa, para a qual a farmácia deve escolher entre as opções abaixo: a) Dentro das publicações editadas pela Vigilância Sanitária um tema que pretenda editar (Disponíveis nos site.

Leva-se para a gráfica editar) b) Um tema livre, formatar o panfleto e levar para aprovação da VISA. Após a aprovação deve ir para a gráfica e depois entregar na VISA para que proceda a sua distribuição. recurso – Em relação aos AIP ou APIM a Farmácia pode apresentar o Recurso dentro do prazo estabelecido pelo Auto que, via de regra, é de 10 ou 15 dias. É extremamente importante consultar este prazo junto à Autoridade Sanitária. O recurso deve ser em papel timbrado da farmácia indicando à manifestação contrária a penalidade imposta.

3 - penalidade de multa – A penalidade já vem indicando o valor da multa a ser re-

colhida aos cofres públicos. Os valores são indicados de acordo com: a) Gravidade da infração - as penalidades se subdividem em: (Art. 6º da Lei nº 6.437/1976) a) leves - aquelas em que o infrator seja beneficiado por circunstâncias atenuantes; b) graves - aquelas em que for verificada uma circunstância agravante; c) gravíssimas - aquelas em que seja verificada a existência de duas ou mais circunstâncias agravantes. b) Porte econômico da farmácia; c) Reincidência na mesma infração; 3.1 Valor de Multa – Os valores são variáveis e dependem das Secretarias de Saúde, seja do município, seja do Estado.

No âmbito federal, é a ANVISA que os determina para aplicação em seus processos.

Os valores das multas das infrações sanitárias variam de R$ 100,00 (cem reais) a R$ 500.000,00 (quinhentos mil reais), de acordo com a gravidade da infração e do porte econômico do estabelecimento autuado. (Art. 2º §§§ 1º, 2º e 3º da Lei nº 6437/1976) 3.2 Pagamentos – Por meio de boleto encaminhado pelo correio com Aviso de Recebimento (AR), no qual constarão orientações sobre prazos, locais de recolhimento, condições e formas de pagamento.

(Art. 33 da referida lei). O valor da multa poderá ser quitado no prazo de 20 dias de antecedência com desconto de 20% com desistência tácita do recurso. (Art. 21 da referida lei) 3.3 Não quitação do valor da Multa – nos casos da não quitação ou não apresentação de impugnação por parte da farmácia, a VISA poderá encaminhar para a “Dívida Ativa” e assim tornará mais difícil a questão do pagamento. Lembramos que

está incidindo também os juros e correção monetária.

3.4 Parcelamento do Valor da Multa – O parcelamento é possível e deve ser requerido por escrito. Neste caso se aplica aos pagamentos referentes aos Auto de Infração no âmbito da ANVISA (RDC nº 240 de 09 de setembro de 2003 e RDC nº. 08, de 14 de fevereiro de 2007) 4 – RECuRSOS – Para efetuar os recursos, as farmácias devem inicialmente seguir as seguintes instâncias: (Art. 30 da referida lei) a) Autoridade superior ao da autoridade sanitária autuante;

b) Diretor ou Coodenador da Vigilância Sanitária; c) Secretário da Saúde; d) Prefeito ou Governador.

Esta ordem poderá variar de acordo com o Código Sanitária do Estado ou do Município.

No caso da ANVISA, o recurso deverá ser apresentado para a Gerência responsável pela autuação (GEORA; GGPROD etc.) e por último ao Presidente da Agência.

5 - Outros órgãos podem também efetuar aplicação de Auto de Infração e/ou Aplicação de Multas. Entre eles:

– Conselhos Regionais de Farmácias (Resolução CFF nº 258/1994) – INMETRO ou IPEM – MAPA (Ministério da Agricultura) órgão competente A Autoridade Sanitária deverá cumprir e fazer cumprir a legislação. reComendação – é importante que se cumpra com a legislação brasileira. A farmácia deve possuir um Sistema da Garantia da Qualidade atuante e o farmacêutico e toda equipe deve estar empenhada em resguardar a saúde pública. (item 15, Anexo I, RDC nº 67/2007)

reFerênCias: • lei nº 6.437, de 20 de agosto de 1977. - Configura infrações à legislação sanitária federal, estabelece as sanções respectivas, e dá outras providências. Diário Oficial da República Federativa do Brasil, Brasília, 24 ago. 1977.

• lEI Nº 11.343, DE 23 DE AGOSTO DE 2006. - Institui o Sistema Nacional de Políticas Públicas sobre Drogas - Sisnad; prescreve medidas para prevenção do uso indevido, atenção e reinserção social de usuários e dependentes de drogas; estabelece

normas para repressão à produção não autorizada e ao tráfico ilícito de drogas; define crimes e dá outras providências.

• resolução rdC nº 67, de 8 de outubro de 2007 - Dispõe sobre Boas Práticas de Manipulação de Preparações Magistrais e Oficinais para Uso Humano em farmácias.

• resolução nº 258, de 24 DE FEVEREIRO DE 1994 - Aprova o Regulamento do Processo Administrativo Fiscal dos Conselhos Regionais de Farmácia

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leitura farmacêutica

Revista Técnica do Farmacêutico - Órgão Oficial da Anfarmag Associação Nacional de Farmacêuticos Magistrais

fORMulÁRIO MÉDICO fARMACÊuTICO 4ª EDIçÃO

diretor eXeCutiVo Marco Fiaschetti – executivo@anfarmag.org.br

autores: José A. O. Batistuzzo, Masayuki Itaya e Yukiko Eto editora: Pharmabooks editora Informações: atendimento@pharmabooks.com.br site: www.pharmabooks.com.br

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Revista destinada aos farmacêuticos magistrais, dirigentes e funcionários de farmácias de manipulação e de laboratórios; prestadores de serviços e fornecedores do segmento; médicos e outros profissionais de saúde; entidades de classe de todo o território nacional; parlamentares e autoridades da área de saúde dos governos federal, estadual e municipal.

Artigos assinados não refletem necessariamente a opinião da Anfarmag. A revista não se responsabiliza pelo conteúdo dos artigos assinados. É EXPRESSAMENTE PROIBIDA A REPRODUÇÃO TOTAL OU PARCIAL DOS TEXTOS DA REVISTA TÉCNICA DO FARMACÊUTICO periocidade: Trimestral Circulação: Nacional tiragem: 5.000 exemplares Distribuição dirigida

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Foram abordadas informações adicionais sobre soluções oral e retal com fosfatos de sódio. Traz também um novo capítulo sobre Formas farmacêuticas rudimentares líquidas de uso oral, com texto e formulações de Poções, Melito, Limonadas e Tisanas. As informações constantes no livro são resultantes de uma extensa pesquisa bibliográfica, experimental e prática dos autores. Esta obra é direcionada a profissionais farmacêuticos envolvidos com a preparação magistral de medicamentos em farmácias com manipulação e hospitalares.

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All Chemistry do brasil (11) 3014-7100 www.alchemistry.com.br

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Indústria farmacêutica Catedral (31) 3629 2000 www.laboratoriocatedral.com.br

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normas

submissão de artigo para publicação esCopo e polítiCa A Revista Técnica do farmacêutico é uma publicação bimestral da ANFARMAG – Associação Nacional de Farmacêuticos Magistrais que objetiva a comunicação e ensino de farmacêuticos e outros profissionais da cadeia da saúde em assuntos/temas relevantes, atuais e de grande interesse para suas práticas profissionais. Tal objetivo atende à ordem estatutária da entidade em apoio ao segmento, como mais uma de suas ferramentas de apoio à contínua qualificação e melhoria da qualidade da saúde no país.

Possui circulação em todo o território nacional e no exterior e seu público alvo envolve farmácias magistrais, universidades, instituições regulatórias/sanitárias, entidades, empresas da cadeia farmacêutica e profissionais.

Dentro desta política, tem por premissa publicar artigos de revisão, artigos técnicos e notas técnicas redigidos em português, que podem ser elaborados por quaisquer profissionais com o escopo voltado para a área magistral.

A Revista Técnica do Farmacêutico possui corpo editorial próprio, formado por acadêmicos de universidades que também participam de câmaras temáticas da ANFARMAG, bem como profissionais farmacêuticos convidados, com relevantes conhecimentos e serviços prestados à causa magistral.

Toda esta estrutura permite o fortalecimento de ações e a veiculação de saberes técnico-científicos na área da saúde através deste periódico, prestando importantes serviços ao segmento. preparação dos artigos Apresentação: Os manuscritos devem ser apresentados em arquivo eletrônico, em formato Word e encaminhados exclusivamente para o e-mail: revista@anfarmag. org.br. Os textos deverão ser apresentados em lauda padrão A4, espaço de 1,5 entre linhas e parágrafos, com margem superior e esquerda de 3 cm e inferior e direita de

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2 cm, parágrafo justificado e não hifenizado, digitados em fonte Times New Roman – tamanho 12. Os artigos de revisão devem ter entre 9 e 15 páginas, os artigos técnicos entre 4 e 8 páginas e as notas técnicas no máximo 3 páginas. estrutura Cabeçalho: constituído por: Título do trabalho, que deve ser breve e indicativo da exata finalidade do trabalho; Autor(es) por extenso e apenas o sobrenome em letra maiúscula, indicando a(s) instituição(ões) a(s) qual(is) pertence(m) mediante números. O autor responsável pela publicação deve ser expressamente indicado entre os colaboradores. O autor para correspondência deve ser identificado com asterisco, fornecendo o endereço completo, incluindo o eletrônico. resumo (em português): deve apresentar a condensação do conteúdo, expondo objetivos, metodologia, resultados e conclusões, não excedendo 250 palavras. Deve vir acompanhado do Abstract e Keywords. unitermos: devem representar o conteúdo do artigo, evitando-se os de natureza genérica. Observar o limite máximo de 6 (seis) unitermos.

Introdução: deve estabelecer com clareza o objetivo do trabalho e sua relação com outros trabalhos no mesmo campo.

Extensas revisões de literatura devem ser substituídas por referências aos trabalhos bibliográficos mais recentes, nos quais tais revisões tenham sido apresentadas. materiais e métodos: a descrição dos materiais e métodos usados deve ser breve, porém suficientemente clara para possibilitar a perfeita compreensão e repetição do trabalho. Processos e Técnicas já publicados, a menos que tenham sido extensamente modificados, devem ser apenas referidos por citação. Estudos em humanos e em animais devem fazer referência à aprovação do Comitê de Ética correspondente.

Resultados e Discussão: devem ser apresentados de forma concisa e em ordem lógica. Tabelas ou figuras, quando possível, devem substituir o texto, na apresentação

dos dados. Sempre que pertinente, fornecer as faixas, desvios padrão e indique as significâncias das diferenças entre os valores numéricos obtidos. A discussão deve se restringir ao significado dos dados obtidos e resultados alcançados, procurando, sempre que possível, relacionar sua significância com trabalhos anteriores da área. Especulações que não encontram justificativa para os dados obtidos devem ser evitadas. É facultativa a apresentação desses itens em separado.

Conclusões: quando pertinentes, devem ser fundamentadas no texto. agradecimentos: devem constar de parágrafo à parte, antecedendo as referências bibliográficas, e ser compatíveis com as exigências de cortesia e divulgação. Se houve suporte financeiro, deve ser incluído nesse item.

Referências bibliográficas: devem ser citadas apenas as essenciais ao conteúdo do artigo e organizadas em ordem alfabética pelo sobrenome do primeiro autor, de acordo com as normas da Associação Brasileira de Normas Técnicas - ABNT NBR-6023. A exatidão das referências bibliográficas é de responsabilidade dos autores. À seguir, são transcritos alguns exemplos: 1. lIVROS Com até 3 autores: KERBAUY, A. L.; R. R. obesidade: realidade e indignações, n. 1. São Paulo: Psicologia USP, 2002. p. 197-216. v. 13.

Com mais de 3 autores: Na citação referenciar como et al. e nas referências colocar todos os nomes. autores CorporatiVos: BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RDC nº. 44, de 17 de agosto de 2009.

Dispõe sobre Boas Práticas Farmacêuticas para o controle sanitário do funcionamento, da dispensação e da comercialização de produtos e da prestação de serviços farmacêuticos em farmácias e drogarias e dá outras providências. Diário Oficial da união, Brasília, DF, 18 de agosto de 2009, Seção 1, páginas 78 a 81. Disponível em:

<http://e-legis.bvs.br/leisref/public/show Act.php?id=16614>. Acesso em: 11 nov.

2007.

2. CAPíTulO DE lIVROS FIESE, E.F.; HAGEN, T.A. Pre-formulacao. In: LACHMAN, L.; LIEBERMAN, H.A.; KANIG, J.K. Teoria e prática na indústria farmacêutica.

Lisboa: Calouste Gulbenkian, 2001. p.295340.

3. TESES E DISSERTAçõES 3.1 Trabalho de Conclusão de Curso BARREIRO, Antônio Carlos Sotto; CARESATTO, Claudia Tereza; PEREIRA, Selma Gomes. As Representações Sociais de usuários sobre o atendimento em um Serviço de acompanhamento farmacoterapêutico estruturado em universidade da Baixada Santista [monografia]. São Paulo: Curso de Pós-graduação em Atenção Farmacêutica, Instituto Racine, 2010.

3.2 Dissertação de Mestrado e Tese de doutorado CLAUMAN, R. C. N. O farmacêutico e a atenção farmacêutica no novo contexto de saúde. 2003. 98 p. Dissertação (Mestrado) – Curso de Pós-graduação em Engenharia da Produção como requisito parcial para a obtenção do Título de Mestre em Engenharia da Produção-Universidade Federal de Santa Catarina-UFSC, Florianópolis, 2003.

BRAGA, G. K. Identificação dos riscos sanitários na manipulação de medicamentos alopáticos não estéreis em farmácia comunitária e o papel das boas práticas de manipulação no controle desses riscos.

2009. 126f. Tese (Doutorado em Medicamentos e Cosméticos) - Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, São Paulo, 2009.

4. ARTIGOS DE PERIóDICOS STORPIRTIS, S. Biofarmácia e farmacocinética: ensino e pesquisa. infarma, Brasília, v. 2, n. 4, p. 19-20, 1993.

5. EVENTOS CIENTífICOS CONGRESSO BRASILEIRO DE MANIPULAÇÕES FARMACÊUTICAS, 2., 1998, Goiânia.

Manual do participante e resumo dos trabalhos. Goiânia: Conselho Federal de Farmácia, 1998. 54 p.

6. NORMAS ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE NORMAS TÉCNICAS. nbr 9000: normas de gestão da qualidade e garantia da qualidade: diretrizes para seleção e uso. Rio de Janeiro, 1990.

Citação bibliográfica: As citações bibliográficas devem ser apresentadas no texto pelo(s) sobrenome(s) do(s) autor(es), em letras maiúsculas, seguidas do ano de publicação. No caso de haver mais de três autores, citar o primeiro e acrescentar a expressão et al., todavia nas referências deverão ser incluídos todos os autores. abreviaturas e siglas: podem ser utilizadas, desde que descritas integralmente na primeira vez em que aparecem no texto.

Por exemplo: Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).

Ilustrações: as ilustrações (gráficos, tabelas, estruturas químicas, equações, mapas, figuras, fotografias, dentre outros) devem ser apresentadas em preto e branco, indicando o local de inserção no texto.

Mapas e fotografias devem ser digitalizados em extensão jpg. As tabelas devem ser numeradas consecutivamente em algarismos romanos e as figuras em algarismos arábicos, seguidos do título. As palavras TABELA e FIGURA devem aparecer em maiúsculas apenas no título ou na legenda, respectivamente. Legendas e títulos devem acompanhá-las nos arquivos separados, assim como no texto. nomenclatura: pesos, medidas, nomes de plantas, animais e substâncias químicas devem estar de acordo com as regras internacionais de nomenclatura. A grafia dos nomes de fármacos deve seguir as Denominações Comuns Brasileiras (DCB) em vigor, podendo ser mencionados uma vez (entre parênteses, com inicial maiúscula) os registrados.

Nova Ortografia: Apesar de a nova regra ortográfica estar em vigor desde janeiro de 2009, as duas normas anterior e atual, poderão vigorar até dezembro de 2012. publiCação A publicação de artigos na Revista Técnica do Farmacêutico está condicionada à aprovação do Conselho Editorial.

Para o recebimento da edição da revista em que constar a publicação do artigo, os autores responsáveis deverão fornecer seus endereços.

Comissão de Publicações Técnicas Anfarmag.

endereços

regionais regional bahia/sergipe Presidente: Edza Martins brasil av paulo Vi, nº1816, pituba Salvador - ba - CEP 41810-001 Tel (71) 3358-9334 /fax ( 71) 3358-4094 E-mail: regional.base@anfarmag.org.br

Rua Vergueiro, 1855 - 12° andar São Paulo - SP CEP: 04101-000 Tel.: (11) 2199-3499 Fax.: (11) 5572-0132 www.anfarmag.org.br anfarmag@anfarmag.org.br

diretoria naCional GESTÃO 2011-2013

presidente Ademir Valério da Silva - SP

1° VICE-PRESIDENTE Hugo Guedes de Souza - ES

2° VICE-PRESIDENTE Ivan da Gama Teixeira - SP

3° VICE-PRESIDENTE Carlos Alberto P. Oliveira - DF

seCretária geral Simone de Souza Aguiar - RS

2° SECRETÁRIO Álvaro Favaro Júnior - SP

tesoureiro Adolfo Cabral Filho - SC

2° TESOuREIRO Marcos Antônio C. Oliveira - MG

Conselho FisCal Antônio Geraldo Ribeiro dos Santos Júnior - SP Rejane Alves Gue Hoffmann - PR Luiz Carlos Gomes - SP

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regional distrito Federal presidente: Cleide regina da silva SIG - quadra 04 - lote 25 - Sala 110 1º andar - Empresarial barão de Mauá CEP 70.610-440 - brasilia - Df fone/fax: (61) 3344-4152 E-mail: regional.df@anfarmag.org.br regional espírito santo Presidente: Rita Cristina Martins Av. Nossa Senhora da Penha, 1495 -Sala 608 Torre bT Edifício Corporate Center - Vitória - ES Cep: 29056 - 245 -Tel.: (27) 3235-7401 E-mail: regional.es@anfarmag.org.br regional goiás/toCantins presidente: gilmar silva dias rua 7 a, 189 - sala 201 Edifício Marilena - Setor Aeroporto - Goiânia - GO Cep: 74075 - 230 - Tel.: (62) 3225-5582 E-mail: regional.goto@anfarmag.org.br regional minas gerais Presidente: Astrid Chucre Dias Guimarães Av: do Contorno, 2646 - Sala 1104 floresta - belo Horizonte - MG Cep: 30110 - 080 Tel.: (31) 2555-6875 / 2555-2955 E-mail: regional.mg@anfarmag.org.br regional mato grosso do sul presidente: ana paula busato Zandavalli Rua Rodolfo José Pinho, 66 - Jardim São bento.

Campo Grande - MS - Cep: 79004 - 690 Tel.: (65) 3027 6321 E-mail: regional.ms@anfarmag.org.br regional mato grosso Presidente: Ivete Souza Peaguda avenida ipiranga,70 Cuiabá - mt - Cep: 78020-550 Tel.: (67) 3383-1007 E-mail: regional.mt@anfarmag.org.br regional paraná Presidente: Dagmar Terezinha Kessler Rua Silveira Peixoto, 1040 - 9° andar - Sl 901 Curitiba - PR - Cep: 80240 -120 Tel.: (41) 3343-0893/fax (41) 3343-7659 E-mail: regional.pr@anfarmag.org.br regional rio de Janeiro Presidente: Maria Cristina ferreira Silva Rua Conde do bonfim, 255 - Sala 912 - Tijuca. rio de Janeiro - rJ - Cep: 20520 - 051 Tel.: (21) 2569-3897/fax (21) 2196-0380 E-mail: regional.rj@anfarmag.org.br

regional rio grande do sul Presidente: Eduardo Aranovich de Abreu av: mauá, 2011 - sala 607 - Centro porto alegre - rs - Cep: 90030 - 080 Tel.: (51) 3225 9709 E-mail: regional.rs@anfarmag.org.br regional santa Catarina Presidente: Rodrigo Michels Rocha Rua lédio João Martins, 435 - Sala 409 Kobrasol - São José - SC Cep: 88102 - 000 Tel.: (48) 247-3631 E-mail: regional.sc@anfarmg.org.br

suCursais suCursal ribeirão preto diretora: alice Carneiro soares Telefone: (16) 2101- 5497 E-mail: sucursal.rp@anfarmag.org.br suCursal marília/presidente prudente diretora: odete aparecida de andrade Telefone: (18) 8118-9874 E-mail: sucursal.mrpp@anfarmag.org.br suCursal maCeió Diretora: Tânia bernadete P. Gomes telefone: (82) 3035-2806 E-mail: sucursal.al@anfarmag.org.br suCursal FortaleZa Diretor: francisco Carlos l.Andrade telefone: (85) 9981- 3789 E-mail: sucursal.ce@anfarmag.org.br suCursal aC/ro Diretora: Êrika fernandes Rosas C. da Silva Telefone: (68) 3901- 6314 E-mail: sucursal.acro@anfarmag.org.br suCursal belém diretor: marcelo brasil do Couto Telefone: (91) 3244-2625 E-mail: sucursal.pa@anfarmag.org.br suCursal JuiZ de Fora Diretor: Rômulo Augusto Modesto email: regional.mg@anfarmag.org.br telefone: (31)2555-6875 e (31)2555-2955 suCursal uberlândia Diretor: Hélio batista Júnior email: regional.mg@anfarmag.org.br telefone: (31)2555-6875 e (31)2555-2955 suCursal Varginha diretor: leonardo José da silva email: regional.mg@anfarmag.org.br telefone: (31)2555-6875 e (31)2555-2955

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