TERAPIA, ROK XXX | NR 10 (417) | 2022, Pediatria i alergologia

Cena 23,00 zł (w tym 8% VAT) | ISSN 1230-3917

Index Copernicus 60,11 | 5 punktów naukowych

ROK XXX | NR 10 (417) | 2022

Pediatria i alergologia

www.terapia.com.pl

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA

Spis treści Nr 9 (416) | 2022

MIESIĘCZNIK

Rada Naukowa

Przewodnicząca: Prof. dr hab. n. med. Joanna Matuszkiewicz-Rowińska, Warszawa Prof. Annette Bruchfeld, Sztokholm, Szwecja Prof. dr hab. Lidia B. Brydak, Warszawa Prof. dr hab. n. med. Ryszarda Chazan, Warszawa Prof. dr hab. n. med. Anna Członkowska, Warszawa Prof. dr hab. n. med. Zbigniew Gaciong, Warszawa Prof. dr hab. n. med. Andrzej Januszewicz, Warszawa Prof. dr hab. n. med. Piotr Kuna, Łódź Prof. dr hab. n. med. Ryszard Kurzawa, Rabka Zdrój Prof. dr hab. n. med. Artur Mamcarz, Warszawa Prof. dr hab. med. Jolanta Małyszko, Warszawa Prof. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski, Warszawa Prof. dr hab. n. med. Rafał Pawliczak, Łódź Prof. dr hab. med. Lidia Rudnicka, Warszawa Prof. Vladimir Tesar, Praga, Czechy

Redakcja

Redaktor naczelna: Prof. dr hab. n. med. Joanna Matuszkiewicz-Rowińska Redaktor tematyczna: prof. dr hab. n. med. Mieczysława Czerwionka-Szaflarska Dyrektor ds. publikacji: Elżbieta Bernatowicz, tel. 608 448 869 Z-ca dyrektora ds. publikacji: Agnieszka Rońda-Bień, tel. 608 448 860 Sekretarz redakcji: Konrad Korzyb, tel. 608 448 875 Skład: Michał Lis

Wydawca: Terapia Media Sp. z o.o.

Prezes: Juliusz Kłosowski Adres redakcji: ul. Jana Olbrachta 29/22, 01-102 Warszawa tel. 22 299 55 60, faks 22 299 55 61 e-mail: terapia@terapia.com.pl http://www.terapia.com.pl

Kolportaż i prenumerata: Anna Krawczyk, tel. 22 299 55 60, 608 448 876 e-mail: prenumerata@terapia.com.pl Reklama: tel. 22 299 55 60 Nakład 7 000 egz. © Terapia Media Sp. z o.o.

Andrea Horvath

Paradygmaty najnowszych zaleceń Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii Hepatologii i Żywienia Dzieci – postępowanie w alergii na białka mleka krowiego u dzieci .................................................................................. 8–12 Ewa Łoś-Rycharska, Aneta Krogulska

Znaczenie mikrobiomu przewodu pokarmowego w alergii pokarmowej u niemowląt i dzieci ....................... 13–16 Piotr Albrecht

Czy dzieci z alergią na białka mleka krowiego na diecie bez laktozy rozwijają się prawidłowo? .... 18, 20–23 Agnieszka Krauze

Strach ma wielkie oczy – właściwe postępowanie przy próbie prowokacji pacjentów z alergią pokarmową .............................................. 24–34 Aneta Krogulska

Indukcja tolerancji na mleko u dzieci .................................... 36–42 Agnieszka Kowalczyk, Aneta Krogulska

Zaburzenia lipidowe w etiopatogenezie i przebiegu chorób alergicznych .............................................. 44–48 Krzysztof Fyderek

Refluks żołądkowo-przełykowy i powiązane z nim zaburzenia u dzieci – aktualne zalecenia diagnostyczne i terapeutyczne ......................................... 50, 52–57 Anna Szaflarska-Popławska

Zespół przerostu bakteryjnego jelita cienkiego u dzieci – obraz kliniczny, zasady diagnostyki, leczenie ....................................................... 58–63 Mieczysława Czerwionka-Szaflarska

Wybrane szczepy probiotyczne w zaburzeniach czynnościowych przewodu pokarmowego u niemowląt i małych dzieci ................................................ 64, 66–69 Adam J. Sybilski

Naturalna immunostymulacja ................................................... 70–74

Druk: Zakłady Graficzne TAURUS, Zastawie 12, 05-074 Halinów Regulamin dla autorów na stronie www.terapia.com.pl

Redakcja nie ponosi odpowiedzialności za treść ogłoszeń.

Publikacja ta jest przeznaczona tylko dla osób uprawnionych

do wystawiania recept oraz osób prowadzących obrót

produktami leczniczymi w rozumieniu przepisów ustawy z dnia 6 września 2001 r. – Prawo farmaceutyczne

(Dz.U. Nr 126, poz. 1381, z późn. zmianami i rozporządzeniami).

10/2022

1

DLACZEGO WARTO WYBRAĆ

NEOCATE LCP?

NUMER

1

ZY

W

ORZ

R

W

YB

1

K E LE

A

CIĘŻKA postać ABMK

Skuteczność w zmniejszaniu objawów w ciężkiej postaci ABMK2,3. ✔ W 3 dni znaczącemu zmniejszeniu ulegają objawy skórne alergii oraz objawy inne niż skórne, np. wymioty, biegunka. ✔ W 14 dni ustępują objawy żołądkowo-jelitowe związane z alergią.

Nukleotydy znajdują się w składzie mleka kobiecego i wspierają odporność niemowlęcia4,5.

1. Dane Iqvia (rynek mieszanek aminokwasowych) luty 2022. 2. De Boissieu D. et al. The Journal of Pediatrics, 131(5): 744-747, 1997. 3. Vanderhoof J.A. et al.

The Journal of Pediatrics, 131(5): 741-744, 1997. 4. Pickering LK et al. Modulation of the immune system (…), Pediatrics 1998; 101:242-9. 5. Martinez-Augustin O et al. Dietary nucleotides (…), Biol Neonate 1997; 17:215-2.

Neocate LCP to żywność specjalnego przeznaczenia medycznego, do postępowania dietetycznego u niemowląt w alergii na białka mleka krowiego, złożonej nietolerancji białek pokarmowych i innych schorzeniach, w których wskazana jest dieta elementarna. Do stosowania pod nadzorem lekarza, po rozważeniu wszystkich możliwych sposobów żywienia, w tym karmienia piersią.

Ważne informacje: Karmienie piersią jest najwłaściwszym sposobem żywienia niemowląt.

Nutricia Polska Sp z o.o., ul. Bobrowiecka 8, 00-728 Warszawa Więcej informacji dla lekarzy: www.akademianutricia.pl; portal dla rodziców: www.alergianamlekokrowie.pl Materiał przeznaczony dla osób mających kwalifikacje w dziedzinie medycyny, żywienia, farmacji lub innych pracowników służby zdrowia odpowiedzialnych za opiekę nad matkami i dziećmi.

ALLG/BBL/18/03/2022

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA

Szanowni Państwo, Koleżanki i Koledzy, Zapraszam bardzo serdecznie do zapoznania się z ciekawymi artykułami nowego numeru TERAPII, poświęconego pediatrii i alergologii.

Zaprosiłam do przygotowania artykułów znanych wykładowców wielu konferencji, których Państwo chętnie słuchają.

Artykuły dotyczące alergii omawiają głównie problem alergii pokarmowej, która tak Państwa interesuje, a czasem budzi wątpliwości. Z alergią pokarmową spotyka się niejednokrotnie każdy lekarz zajmujący się medycyną wieku rozwojowego.

Na ważność mikrobiomu, o którego udziale w zdrowiu człowieka, w alergii pokarmowej u niemowląt i dzieci, zwróciły uwagę dr n. med. Ewa Łoś-Rycharska i dr hab. n. med.

Aneta Krogulska z Katedry i Kliniki Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii Collegium Medicum w Bydgoszczy UMK w Toruniu. Dr n. med. Agnieszka Krauze podjęła się trudnego, ale bardzo ważnego tematu próby prowokacyjnej, istotnej w diagnostyce alergii pokarmowej, jak i oceny uzyskana bądź nie tolerancji na pierwotnie szkodliwy pokarm, którego często obawiają się lekarze prowadzący dzieci z alergią pokarmową.

Paradygmaty PTGHŻDz w kontekście alergii na białka mleka krowiego to kolejny bardzo ważny aspekt alergii pokarmowej, który przybliża nam dr hab. n. med. Andrea Horvath.

Uzyskanie tolerancji to cel naszego działania w alergii pokarmowej i na to zwraca w swoim artykule dr hab. n. med. Aneta Krogulska.

Coraz częstszym problemem pediatrycznym jest SIBO, w tym aspekcie ważna jest znajomość objawów, diagnostyka i postępowanie terapeutyczne, które wyczerpująco przedstawia prof. dr hab. n. med. Anna Szaflarska-Popławska.

Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Fyderek omawia zaburzenia powiązane z refluksem żołądkowo-przełykowym, który jak wiemy może prowadzić do choroby refluksowej.

Zachęcam Państwa do zapoznania się również z pozostałymi artykułami, które także mogą być pomocne w podejmowaniu ważnych decyzji w naszej codziennej praktyce pediatrycznej. Życzę dobrej lektury!

prof. dr hab. n. med. Mieczysława Czerwionka-Szaflarska

Specjalista w dziedzinie pediatrii, alergologii i gastroenterologii dziecięcej

10/2022

3

DIA T RIA E na P FA I L

XXXVII ZJAZD POLSKIEGO TOWARZYSTWA PEDIATRYCZNEGO 15-17.06.2023 r., Gdańsk

Aktualne informacje zawsze na:

Organizator:

www.zjazdpediatrow.pl Biuro organizacyjne XXXVII Zjazdu PTP:

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA

Paradygmaty najnowszych zaleceń Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci – postępowanie w alergii na białka mleka krowiego u dzieci dr hab. n. med. Andrea Horvath

W

grudniu 2021 roku grupa ekspertów Sekcji Alergii na Pokarmy Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci (PTGHiŻD), wraz z zaproszonymi ekspertami z kraju i z zagranicy, opracowała aktualizację polskich wytycznych dotyczących postępowania diagnostycznego i terapeutycznego u pacjentów z alergią na białka mleka krowiego (ABMK).

Przyczyną tych działań była dyskusja, prowadzona w Polsce i na świecie, dotycząca jakości opieki sprawowanej nad dziećmi z ABMK. Obecnie debatuje się m.in. nad zjawiskiem nadrozpoznawalności alergii na pokarmy – szczególnie ABMK – w okresie pierwszych miesięcy życia dziecka – czyli czasie, w którym wielu naturalnym i fizjologicznym dolegliwościom (np. zaburzeniom czynnościowym przewodu pokarmowego) przypisuje się niesłusznie tło alergiczne (1). Należy pamiętać, że objawy takie jak: zaburzony rytm wypróżnień, w tym przejściowe luźne stolce, przemijające kolkowe bóle brzucha, regurgitacje i wymioty czy wysypki w okresie niemowlęcym są powszechne i obecne nawet u 40% dzieci (1). Niestety badania poświęcone tej problematyce wskazują, że 1/5 rodziców uważa powyższe dolegliwości za objawy nietolerancji pokarmowych, co skutkuje wprowadzaniem różnych eliminacji dietetycznych, podczas gdy rzeczywista częstość ABMK jest znacznie niższa (1).

8

10/2022

W Polsce częstość IgE-zależnej ABMK poniżej 2. r.ż. oscyluje wokół 1% (2). Ocena częstości występowania IgE-niezależnej ABMK jest trudniejsza, z uwagi na brak wystandaryzowanych testów diagnostycznych, ale w sumie ABMK nie przekracza 2–3% wśród najmłodszej populacji (2).

Z drugiej strony eksperci zwracają uwagę na fakt, że pandemia COVID-19 wpłynęła ograniczająco na wiele procesów diagnostycznych i terapeutycznych u dzieci z ABMK (3). Obserwowano m.in. utrudniony dostęp do specjalistów i znaczny spadek liczby świadczeń wśród dzieci z ABMK, czasowe zawieszenie części procedur (np. doustnych prób prowokacji stanowiących złoty standard diagnostyczny w alergii na pokarmy) i brak możliwości należytej kontroli wprowadzanych diet eliminacyjnych (3).

Niniejszy artykuł stanowi podsumowanie najważniejszych, „żelaznych” zasad postępowania z dziećmi z ABMK, opublikowanych jako wytyczne Sekcji Alergii na Pokarmy PTGHiŻD (2).

Manifestacja kliniczna ABMK

ABMK nazywamy objawy kliniczne będące odpowiedzią układu immunologicznego, występujące w sposób powtarzalny, po każdorazowym kontakcie z białkami mleka krowiego.

Na czas, charakter i nasilenie objawów ABMK wpływ ma (2): ■ rodzaj odpowiedzi immunologicznej: ⿎ IgE-zależne – objawy pojawiają się zwykle w ciągu kilku–

English summary at the end of the article

Klinika Pediatrii, Warszawski Uniwersytet Medyczny

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA kilkunastu minut po spożyciu białek mleka krowiego, reakcja może wystąpić nawet na śladowe ilości alergenu): – anafilaksja; – ostra pokrzywka; – obrzęk naczynioruchowy; – zespół pyłkowo-pokarmowy; – ostre wymioty; – niektóre postaci AZS*; ⿎ IgE-niezależne (komórkowe) – objawy pojawiają się zazwyczaj po minimum 2 godz. od spożycia: – enteropatia indukowana białkami pokarmowymi; – alergiczne zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy; – zespół zapalenia jelit indukowany białkami pokarmowymi (tzw. FPIES)**; – niektóre postaci AZS*; ⿎ mieszane – IgE-zależne i IgE-niezależne: – eozynofilowe zapalenie przełyku, żołądka i jelit; – niektóre postaci AZS*. *AZS – tylko u części pacjentów, i to z ciężkim przebiegiem, istnieje związek między zaostrzeniami a dietą zawierającą białka mleka krowiego. **FPIES – food protein induced enterocolitis syndrome.

■ ilość spożytego alergenu i jego postać: ⿎ np. białka serwatkowe vs kazeinowe – te pierwsze pod wpływem wysokiej temperatury tracą częściowo swoją alergenność; ■ stan zdrowia dziecka: ⿎ kofaktory, tj. infekcja, wysiłek, stres – mogą nasilić reakcję alergiczną lub ją wyzwolić przy znacznie niższej dawce alergenu; ■ stosowana farmakoterapia: ⿎ niesteroidowe leki przeciwzapalne (mogą wyzwalać reakcję alergiczną); ⿎ inhibitory pompy protonowej (hamując wydzielanie kwasu solnego, mogą zmieniać alergenność białek pokarmowych).

Diagnostyka ABMK

Właściwe rozpoznanie ABMK jest procesem i opiera się na umiejętności dedukcji danych z właściwie przeprowadzonego wywiadu, testów pomocniczych (stężenia swoistych IgE skierowanych przeciwko białkom mleka krowiego i/lub wyników testów skórnych) oraz doustnej próby eliminacji i prowokacji (2).

Niskie ryzyko DPP (2)

■ brak reakcji na białka mleka w wywiadzie (w tym na przypadkowe lub świadome spożycie niewielkich ilości mleka lub produktów nabiałowych) + brak chorób współistniejących (astmy, chorób układu krążenia) + ujemne wyniki sIgE /SPT na mleko; ■ pozwala zaplanować próbę w domu lub gabinecie; ■ nadzór lekarza lub pielęgniarki jest pomocny, jeśli rodzice/ opiekunowie prezentują wysoki poziom lęku o dziecko i istnieje ryzyko błędnej interpretacji prezentowanych objawów; ■ wybór postaci pokarmu do prowokacji determinują wiek dziecka, jego preferencje smakowe oraz umiejętności oralno-motoryczne (tj. ssanie, gryzienie) (tabela 2).

Wysokie ryzyko DPP (2)

■ ciężkie reakcje na białka mleka w wywiadzie (w tym na przypadkowe lub świadome spożycie niewielkich ilości w okresie 6–12 miesięcy) + choroby współistniejące (astma, choroby układu krążenia) + wysoce dodatnie wyniki sIgE na mleko (≥ 15 kIU/l; ≥ 5 < 1. r.ż.) / SPT (średnica bąbla ≥ 8 mm) ■ w DPP preferowane są alergeny pieczone (np. mufinka – przepis poniżej) – produkty przygotowane przez samych rodziców ściśle według przepisu; dobra tolerancja tej postaci białka wymaga dalszego potwierdzenia z jogurtem lub pełnym mlekiem.

■ wymaga zabezpieczenia możliwości stałego monitorowania pacjenta i dostępu dojścia obwodowego (wkłucie dożylne); ■ wymaga zagwarantowania miejsca hospitalizacji w oddziale intensywnej opieki medycznej w przypadku ryzyka wystąpienia wstrząsu anafilaktycznego.

Przygotowując dziecko do DPP, należy pamiętać o odpowiednio wczesnym odstawieniu leków, które mogą wpływać na interpretację próby (2): ■ leki antyhistaminowe H1 pierwszej generacji (np. klemastyna, cyproheptadyna, hydroksyzyna) – zazwyczaj 5–10 dni, czas zależy od czasu połowicznego rozpadu leku; ■ leki antyhistaminowe H1 drugiej generacji (np. cetyryzyna, desloratadyna, lewocetyryzyna, loratadyna) – zazwyczaj ok. 7 dni; ■ niesteroidowe leki przeciwzapalne (np. aspiryna, ibuprofen, diklofenak) – 1 dzień przed DPP; ■ inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol, pantoprazol, esomeprazol) – 1 dzień przed DPP.

Mufinki Składniki i wykonanie ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪

250 g mąki pszennej lub bez pszenicy (2 filiżanki) 3 g gumy ksantanowej (ksantyn, E415), jeśli używasz mąki bez pszenicy (1/2 łyżeczki do herbaty) 10 g proszku do pieczenia (2,5 łyżeczki do herbaty) 25 g (2 płaskie łyżki stołowe) cukru (starszym dzieciom możesz dodać 2–3 łyżki stołowe) szczypta soli 50 ml oleju słonecznikowego lub rzepakowego (1/4 filiżanki) 250 ml mleka (1 filiżanka) 110 g drobno posiekanego lub startego jabłka/gruszki/banana (1/2 filiżanki i 1 łyżka stołowa), esencja waniliowa do smaku

Wymieszać mąkę, gumę ksantanową, proszek do pieczenia, cukier i sól. W osobnym naczyniu połączyć olej z mlekiem i dodać do suchych składników. Na koniec dodać posiekane owoce i wanilię (dodatkowo) i wszystko razem wymieszać.

Piec w piekarniku w temperaturze 180–200ºC przez 15–20 min. Z podanego przepisu powinno wyjść 10 mufinek.

10/2022

9

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA Tabela 1. Diagnostyka ABMK

Wywiad

Testy pomocnicze

Doustna próba prowokacji (DPP)

1. choroby atopowe u rodziców lub rodzeństwa (zwiększają ryzyko ABMK) 2. czas, charakter i nasilenie objawów (różnicują IgE-zależną i IgE-niezależną ABMK) 3. związek objawów ze spożywanym pokarmem (źródło białek mleka krowiego [mleko przetworzone vs surowe]; ilość spożytego alergenu) 4. współwystępowanie trudności w karmieniu 5. współwystępowanie zaburzeń wzrastania niemowlęcia 6. zmiany w diecie mogące wyzwalać objawy 7. dotychczasowe leczenie objawów ABMK u dziecka i odpowiedź na nie

1. punktowe testy skórne: wynik dodatni jest dowodem uczulenia, ale nie potwierdza jego przyczynowej roli w wywoływaniu objawów – rozpoznanie wymaga DPP 2. oznaczenie alergenowo swoistych IgE (sIgE) pomocne w określaniu fenotypu ABMK u pacjenta, rozpoznanie ABMK wymaga DPP, pomocne w monitorowaniu nabywania tolerancji u pacjentów z IgE-zależną ABMK

1. próba eliminacji i doustnej prowokacji (ponowne wprowadzenie alergenu do diety) stanowi złoty standard diagnostyki ABMK 2. w DPP w zależności od ryzyka wystąpienia działań niepożądanych można stosować surowe mleko lub mleko poddane obróbce termicznej (białka serwatkowe tracą swoją alergenność); blisko 70% pacjentów z IgE-zależną ABMK toleruje alergeny pieczone mleka (np. w postaci mufinki) DPP została omówiona w oddzielnym artykule (Dr Agnieszka Krauze, „Strach ma wielkie oczy – właściwe postępowanie przy próbie prowokacji pacjentów z alergią pokarmową”, str. 24–34)

Tabela 2. Wybór pokarmu do doustnej próby prowokacji

Postać mleka

Wiek

Wielkość porcji

Niemowlęta

100–200 ml

Mleko

< 10. r.ż. > 10. r.ż.

100–200 ml 120–250 ml

Jogurt

Niemowlęta > 1. r.ż.

1/4–1/2 kubeczka 1/2–1 kubeczka

Twarożek

Niemowlęta > 1. r.ż. do 18. r.ż.

1/4–1/2 kubeczka 1/2–1 kubeczka

Ser żółty twardy (parmezan, cheddar)

Niemowlęta > 1. r.ż. do 18. r.ż.

10–20 g 15–30 g

Mieszanka mleczna

Dodatnia DPP

Jeśli wystąpi nawrót dolegliwości klinicznych, po okresie eliminacji (zwykle 2–4 tygodni, w czasie których powinna nastąpić poprawa) pod wpływem wprowadzenia alergenów białek mleka krowiego (mleka lub produktów nabiałowych), czyli dodatnia DPP – skutkować to powinno pozostawieniem dziecka na diecie bezmlecznej.

Brak poprawy w okresie eliminacji lub ujemna DPP

Brak zaostrzenia objawów klinicznych w okresie ponownego wprowadzenia alergenów białek mleka krowiego wyklucza rozpoznanie ABMK – dziecko i matka karmiąca nie wymagają diety bezmlecznej.

Leczenie ABMK

Eliminacja alergenów białek mleka krowiego (dieta bezmleczna) jest jedynym skutecznym sposobem leczenia udokumentowanej ABMK (2).

10

10/2022

Dieta eliminacyjna u niemowląt karmionych piersią

Decyzja o pozostawieniu matki karmiącej na diecie bezmlecznej wymaga zawsze pewnego potwierdzenia ABMK (rycina 1) (2).

Potwierdzenie ABMK u dziecka karmionego piersią wymaga wprowadzenia leczniczej diety eliminacyjnej u matki do czasu nabycia tolerancji. W trakcie diety eliminacyjnej (diagnostycznej i leczniczej) należy pamiętać o suplementacji matki – wapniem (1000–1300 mg/dz.) i wit. D (1500–2000 j.m./dz.) (2).

Dieta eliminacyjna u niemowląt karmionych mlekiem modyfikowanym lub w sposób mieszany

U niemowląt z rozpoznaniem ABMK karmionych w sposób mieszany lub mlekiem modyfikowanym istnieje konieczność wprowadzenia preparatów mlekozastępczych (2): ■ hydrolizatów serwatki lub kazeiny o znacznym stopniu hydrolizy białka – stanowią podstawę leczenia ABMK, skuteczność wszystkich obecnych na rynku preparatów jest porównywalna;

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA Rycina 1. Algorytm postępowania przy podejrzeniu ABMK

Poprawa kliniczna DPP (wprowadzenie mleka do diety matki)

Brak zaostrzenia objawów = brak rozpoznania ABMK = powrót matki do pełnej diety

Dieta diagnostyczna bezmleczna u matki nie dłuższa niż 1–4 tyg.

Objawy kliniczne sugerujące ABMK

Zaostrzenie objawów = rozpoznanie ABMK = matka pozostaje na diecie bezmlecznej

Brak poprawy klinicznej = brak rozpoznania ABMK = powrót matki do pełnej diety

Rycina 2. Drabina mleczna

Drabina mleczna

ETAP 6.

Mleko pasteryzowane/odpowiednie mleko modyfikowane dla niemowląt

Do mieszanki mlekozastępczej dodajemy w kolejnych karmieniach stopniowo zwiększające się porcje mleka modyfikowanego, zwykle zaczynając od 100 ml. Jeżeli dziecko dobrze toleruje mleko modyfikowane, należy zakończyć podaż mieszanki mlekozastępczej. W kolejnym etapie podajemy sery śmietankowe i sery miękkie, ale pasteryzowane

ETAP 5.

Jogurt 125 ml

ETAP 4.

Ser 15 g (twardy ser, np. cheddar), np. 15 g zapiekanego sera na pizzy lub innym daniu

ETAP 3.

Naleśnik 1/2, a następnie zwiększyć do 1

ETAP 2.

Mufinka 1/2, a następnie zwiększyć do 1

ETAP 1.

Kruche ciastko/biszkopt 1, a następnie zwiększyć do 3

■ preparatów aminokwasowych, czyli mieszanek elementarnych – dostarczają białko tylko w postaci wolnych aminokwasów i zalecane są w: ⿎ objawach alergii nie ustępujących po zastosowaniu hydrolizatów białka o znacznym stopniu hydrolizy; ⿎ objawach alergii towarzyszących znaczącym zaburzeniom procesu wzrastania; ⿎ ciężkiej alergii złożonej wielopokarmowej (duże ryzyko niedoborów pokarmowych); ⿎ ciężkich złożonych objawach alergii na alergeny pokar-

mowe z przewodu pokarmowego (np. enteropatia); ⿎ eozynofilowym zapaleniu przełyku, eozynofilowych gastroenteropatiach; ⿎ zespole zapalenia jelit wywołanym białkami pokarmowymi, FIES (jeśli dziecko toleruje – można stosować hydrolizaty o znacznym stopniu hydrolizy białka); ⿎ ciężkim atopowym zapaleniu skóry o potwierdzonym związku z alergią na pokarmy; ⿎ anafilaksji.

10/2022

11

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA Preparaty niezalecane

Preparaty soi: ■ źródłem białka jest izolowane białko soi, wzbogacane w L-metioninę, L-karnitynę i taurynę, nie są zalecane w leczeniu ABMK u niemowląt < 6. m.ż.; ■ jeżeli rozważa się zastosowanie preparatu sojowego u niemowlęcia przed 6. m.ż., wcześniej należy potwierdzić tolerancję soi w teście prowokacji.

Napoje roślinne: ■ bezmleczne produkty wegańskie wytwarzane są przez ekstrakcję (wodną) materiału roślinnego – nasion soi, orzechów, ryżu i innych zbóż oraz pseudozbóż; ■ nie reprezentują równoważnych źródeł składników odżywczych niezbędnych do prawidłowego rozwoju w 1. r.ż. i nie stanowią alternatywy dla mleka i jego przetworów.

Opieka żywieniowa pacjenta z ABMK

Dzieci stosujące diety eliminacyjne narażone są w sposób szczególny na ryzyko rozwoju zaburzeń wzrastania oraz trudności w karmieniu. Dlatego eksperci postulują, aby pacjenci (a zwłaszcza niemowlęta z ABMK wymagające stosowania diety bezmlecznej) znaleźli się pod stałym nadzorem; należy przede wszystkim: ■ zapewnić matce karmiącej odpowiednią opiekę celem podtrzymania laktacji oraz wskazania właściwych substytutów pokarmowych (tj. pokarmów o zbliżonej wartości odżywczej i/lub podobnej pod kątem kluczowych składników, których źródłem są produkty eliminowane z diety); ■ zapewnić niemowlętom właściwą, dobrze zbilansowaną dietę (także w okresie wprowadzania pokarmów uzupełniających), a rodzicom tych, które nie mogą być karmione piersią – wskazać właściwe preparaty mlekozastępcze; ■ monitorować parametry wzrastania dzieci i reagować, jeśli przyrosty masy i długości ciała nie są zadawalające; ■ stale monitorować nabywanie tolerancji przez dzieci (zaplanować DPP), aby nie utrzymywać zbyt długo zbędnej diety eliminacyjnej – eksperci rekomendują DPP po 6–9 miesiącach od wprowadzenia eliminacji lub po ukończeniu przez dziecko 1. r.ż.; preferowane jest wprowadzanie niewielkich ilości białek mleka krowiego poddanego wysokiej obróbce termicznej, tzw. „alergeny pieczone” (np. ciasteczko, mufinka) – koncepcja „drabiny mlecznej” (rycina 2); przy dobrej tolerancji stopniowo proponuje się dziecku coraz wyższy szczebel drabiny (większa ilość białka, poddanej mniejszej obróbce termicznej).

12

10/2022

Rokowanie u dzieci z ABMK jest dobre, ponad 80% z nich nabywa tolerancję na białka mleka krowiego do 3. r.ż., a ponad 90% do 5. r.ż.

SUMMARY

Paradigms of the current guidelines for the management of cow's milk protein allergy in children issued by the Polish Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition

This paper is a short summary of the most important principles of diagnosis and treatment of cow's milk protein allergy according to the current guidelines of The Polish Society for Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition.

Keywords: children, cow’s protein milk allergy, cow’s milk formula, hydrolysed milk formula, amino acid formula, elimination diet, oral food challenge.

Słowa kluczowe: dzieci, alergia na białka mleka krowiego, mleko modyfikowane, hydrolizat mleka, preparaty aminokwasowe, dieta eliminacyjna, doustna próba prowokacji.

PIŚMIENNICTWO 1. Munblit D., Perkin M.R., Palmer D.J. i wsp.: Assessment of Evidence About Common Infant Symptoms and Cow's Milk Allergy. JAMA Pediatr. 2020 Jun 1; 174(6): 599–608.

2. Horvath A., Jarocka-Cyrta E., Nowak-Węgrzyn A.: Diagnostyka i leczenie alergii na białka mleka krowiego. Stanowisko Sekcji Alergii na Pokarmy Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii Hepatologii i Żywienia Dzieci. SM Pediatria 2021; 18: 342–362.

3. Czerwionka-Szaflarska M., Jackowska T., Horvath A i wsp.: Wpływ pandemii COVID -19 na opiekę nad pacjentem z alergią na białka mleka krowiego. Przegl. Ped. 202; 50(2): 40–46.

Nadesłano: 14.09.2022 r.

Przyjęto do druku: 21.09.2022 r.

Adres do korespondencji:

dr hab. n. med. Andrea Horvath

Klinika Pediatrii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Żwirki i Wigury 63A, 02-091 Warszawa e-mail: ahorvath@wum.edu.pl

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA

Znaczenie mikrobiomu przewodu pokarmowego w alergii pokarmowej u niemowląt i dzieci dr n. med. Ewa Łoś-Rycharska, dr hab. n. med. Aneta Krogulska, prof.UMK Katedra i Klinika Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii

Collegium Medicum w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

English summary at the end of the article

Wprowadzenie

W ostatnich latach wzrasta liczba badań dotyczących znaczenia mikrobiomu człowieka (1). Istnieje coraz więcej dowodów na istotną rolę zasiedlających organizm człowieka drobnoustrojów – bakterii, grzybów, wirusów, fagów i archeonów – w rozwoju i funkcjonowaniu układu immunologicznego, a także w utrzymaniu optymalnego stanu nabłonków licznych układów i narządów, szczególnie tych, które mają kontakt ze środowiskiem zewnętrznym, jak przewód pokarmowy, układ oddechowy, układ rozrodczy, moczowy, skóra, narząd wzroku i inne. Największa populacja mikroorganizmów zasiedla ludzki przewód pokarmowy – szacuje się, że stanowi ona około 1000 różnych gatunków o masie około 2 kg. Struktura mikrobiomu ludzkiego jest cechą indywidualną, zależną zarówno od właściwości organizmu gospodarza, jak i od wpływów środowiskowych.

Mikrobiom stanowi zbiór genomów mikroorganizmów zamieszkujących obszar o określonych cechach. Często spotykane jest także określenie mikrobiota, które jest nieco szerszym pojęciem, obejmującym zarówno kompozycję wszystkich mikroorganizmów zasiedlających organizm człowieka, jak również ich metabolity i fragmenty, np. szczątki DNA etc. w danym siedlisku. Pojęcia te często używane są zamiennie, jednak drugie z nich pełniej ilustruje fakt, że na organizm ludzki wpływają nie tylko żywe, kompletne mikroorganizmy, lecz także ich elementy oraz produkty przemiany materii (1–5).

Rozwój mikrobiomu jest niezwykle ważny dla dojrzewania układu odpornościowego (2,3). Wiadomo, że mikrobiom poszczególnych kompartmentów ciała człowieka wzajemnie oddziałuje na siebie, zarówno bezpośrednio, jak i poprzez interakcje z układem immunologicznym gospodarza (2–4). Zaburzenia kolonizacji przekładają się na wzrost ryzyka chorób, w tym chorób z kręgu alergii. Dokładne określenie odchyleń we wzorcach kolonizacji przekładające się na określone zaburzenia zdrowotne stanowi przedmiot trwających badań. Najbardziej zaawansowane z nich dotyczą mikrobiomu przewodu pokarmowego, jednak i w tym przypadku historia badań sięga zaledwie ostatnich dekad, gdyż dopiero w tym czasie dostępne stały się metody

genetyczne, pozwalające na sekwencjonowanie bakterii (1).

W 2007 roku zainicjowano program Human Microbiome Project (HMP), mający na celu analizę ludzkiego mikrobiomu w oparciu o sekwecjonowanie jednostki 16S rRNA, z podziałem na różnice etniczne, geograficzne i inne, mający na celu opracowanie baz danych. Najsłabiej poznane są archea, wiriom oraz mykobiom, ponieważ te mikroorganizmy stwarzają większe trudności diagnostyczne. Jednak, mimo że mniej liczne i gorzej poznane od bakterii, podkreśla się ich istotne znaczenie.

Wiadomo, że mikrobiom przewodu pokarmowego kształtuje się od momentu urodzenia, aby stać się stosunkowo stabilnym w wieku około 2 lat (1). Niektórzy autorzy podkreślają wręcz, że najbardziej istotny dla kształtowania się mikrobiomu przewodu pokarmowego jest okres pierwszych 3–12 miesięcy życia (2,5). Jest to zatem kluczowy moment, w którym utrzymanie niezaburzonego niekorzystnymi czynnikami środowiskowymi mikrobiomu przewodu pokarmowego ma szansę minimalizować ryzyko rozwoju chorób związanych z zaburzeniami w obrębie odpowiedzi immunologicznej, w tym alergicznych.

Najważniejsze źródła mikroorganizmów jelitowych niemowlęcia to skóra matki, pochwa, stolec matki i pokarm naturalny (karmienie piersią) (3,4). Utrzymanie jednak niezaburzonej kolonizacji nie jest łatwe, gdyż na proces ten wpływa bardzo wiele czynników współczesnego środowiska. Wśród najważniejszych wymienia się tryb porodu, wiek ciążowy w chwili urodzenia, sposób żywienia we wczesnym okresie życia, otoczenie domowe (środowisko życia, rodzeństwo, zwierzęta domowe, tytoń), antybiotykoterapię (1,3,5–9).

Alergia pokarmowa a karmienie naturalne

Alergia pokarmowa jest narastającym problemem, szczególnie w krajach rozwiniętych (10). W ciągu ostatnich dekad, prócz wzrostu częstości, nastąpiła zmiana w naturalnej historii alergii na białka mleka krowiego (ABMK), która jest najczęstszą postacią alergii pokarmowej u niemowląt. Zaobserwowano bowiem wzrost częstości reakcji anafilaktycznych po spożyciu mleka oraz większe ryzyko przetrwania ABMK w późniejszym

10/2022

13

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA wieku (11). Alergia pokarmowa we wczesnych etapach życia może być pierwszym etapem „marszu alergicznego”, prowadząc do rozwoju innych objawów atopowych, zwłaszcza astmy, pokrzywki, alergicznego nieżytu nosa i spojówek w późniejszym okresie życia (11). Oprócz zwiększenia ryzyka rozwoju uczulenia na alergeny wziewne, ABMK zwiększa ryzyko rozwoju uczulenia na inne alergeny pokarmowe.

W poszukiwaniu przyczyn wzrostu częstości oraz zmiany obrazu klinicznego alergii pokarmowej bierze się pod uwagę zmiany w zakresie mikrobiomu (10).

Uważa się, że karmienie piersią chroni przed rozwojem alergii poprzez występowanie alergenów i mediatorów immunologicznych w mleku ludzkim, które są nieobecne w mieszankach mlecznych, a także poprzez obecność oligosacharydów mleka ludzkiego (Human Milk Oligosaccharides, HMO) stymulujących mikrobiotę jelitową, która może sprzyjać indukcji tolerancji (2,6). Dowiedziono, że mikrobiom niemowląt karmionych wyłącznie piersią istotnie różni się od mikrobiomu pozostałych dzieci (3,4,7,12). Wpływ mikrobiomu mleka matczynego na kształtowanie mikrobiomu dziecka jest różny w przypadku dzieci zdrowych i dzieci z alergią, a karmienie piersią wydaje się upodabniać mikrobiom dzieci z alergią do mikrobiomu dzieci zdrowych (4).

W ciągu pierwszych 6 miesięcy życia różnorodność bakterii jelitowych, względna obfitość Bacteroidetes i Firmicutes oraz aktywność szlaków metabolicznych węglowodanów są niższe u niemowląt karmionych wyłącznie naturalnie, a obfitość szlaków związanych z metabolizmem lipidów, metabolizmem witamin i detoksykacją są wyższe. Różnice w mikrobiocie jelitowej między niemowlętami karmionymi wyłącznie piersią i sztucznie utrzymują się także po 6. miesiącu życia (3,7).

Mikrobiom a alergia pokarmowa

Wśród przyczyn narastającej częstości alergii pokarmowej we współczesnych populacjach wskazuje się na znaczenie zmian w zakresie mikrobiomu człowieka. Podkreśla się, że częstsze porody drogą cięcia cesarskiego, karmienie mieszankami zamiast piersią, zwiększone stosowanie antybiotyków, diety niskobłonnikowe i wysokotłuszczowe, czy też zmniejszona ekspozycja na choroby zakaźne wspólnie niekorzystanie zmieniły mikrobiom, zmniejszając udział populacji bakterii korzystnych dla zdrowia (1,10).

Wykazano, że u niemowląt i małych dzieci z alergią pokarmową skład mikrobiomu przewodu pokarmowego jest zaburzony, a ponadto, że zmiana mikrobiomu przewodu pokarmowego może wyprzedzać nawet o wiele miesięcy rozwój objawów chorób alergicznych (3,6,12–15). Zmiany dotyczą składu oraz różnorodności mikrobiomu (13). Zmieniona mikrobiota jest związana z rozregulowaniem immunologicznym, w tym zachwianiem równowagi pomiędzy odpowiedzią immunologiczną Th1/Th2, typowej dla pacjentów z chorobami atopowymi (13). Björkander i wsp. (13) obserwowali blisko 200-osobową grupę dzieci od 1. do 10. roku życia i wykazali, że zmniejszona liczba pałeczek kwasu mlekowego w wieku 6 miesięcy poprzedza rozwój choroby alergicznej rozpoznawanej w 10. roku życia. Obecność pałeczek kwasu mlekowego łączyła się z niższymi poziomami chemokin związanych z atopią w okresie niemowlęcym, wraz z wyższymi poziomami interferonu (IFN)-γ i niższym FeNO w późniejszym dzieciństwie.

Bao i wsp. (10) porównywali mikrobiom oraz profil metabolitów drobnoustrojów u 18 par bliźniąt, z których w przypadku

14

10/2022

5 par u obojga stwierdzono alergię pokarmową, a w przypadku 13 par – u jednego z rodzeństwa. Wykazano, że mikrobom zdrowych dzieci różni się od mikrobiomu chorych, również u par bliźniąt. Może to wskazywać na istotną rolę mikrobioty w rozwoju alergii u dzieci o identycznym podłożu genetycznym.

W badaniu dotyczącym dzieci, u których w wieku 18 miesięcy zdiagnozowano wyprysk alergiczny, stwierdzono różnice w rozwoju mikrobiomu w pierwszym półroczu życia, w szczególności dotyczące gatunków związanych z metabolizmem krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (6).

Fieten i wsp. (16) podjęli próbę wytypowania bakterii mikrobiomu przewodu pokarmowego różnicujących pacjentów pediatrycznych z atopowym zapaleniem skóry i z alergią pokarmową od pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, ale bez alergii pokarmowej. Wskazali na sześć gatunków bakterii: Bifidobacterium breve, Bifidobacterium pseudocatenulatum, Bifidobacterium adolescentis, Faecalibacterium prausnitzii i Akkermansia muciniphila występujących liczniej u dzieci bez alergii pokarmowej i Escherichia coli – pojawiającą się liczniej u dzieci z alergią pokarmową. Z kolei Kourosh i wsp. (15) – porównując społeczności drobnoustrojów mikrobiomu jelit – wykazali, że u dzieci z alergią występuje większe bogactwo niektórych przedstawicieli klasy Clostridia i typu Firmicutes (Oscillobacter valericigenes, Lachnoclostridium bolteae, Faecalibacterium sp.) w porównaniu ze zdrowym rodzeństwem i grupą kontrolną. Na podstawie badań z zastosowaniem analizy 16sRNA Łoś-Rycharska i wsp. stwierdzili, że u dzieci z chorobami alergicznymi (AZS i/lub alergią pokarmową) w mikrobiomie jelit występuje większe bogactwo przedstawicieli typu Bacteroidetes, klasy Bacteroidia, rzędu Bacteroidales, rodziny Bacteroidaceae i rodzaju Bacteroides (12). Wykazane zostały również różnice pomiędzy mikrobiomem dzieci z różnym klinicznym obrazem choroby alergicznej. Na przykład u dzieci z atopowym zapaleniem skóry w stolcu stwierdzono większe bogactwo bakterii należących do typu Bacteroidetes, które były mniej liczne u dzieci z objawami alergicznymi ze strony przewodu pokarmowego, a nieobecne u dzieci zdrowych; podobne obserwacje dotyczyły bakterii należących do rzędów Bacteroidales i Xanthomonadales, rodzin Xanthomonadaceae i Bacteroidaceae i rodzajów Stenotrophomonas i Bacteroides.

Z kolei bogactwo rodzaju Enterobacter było największe u dzieci bez żadnych objawów ze strony przewodu pokarmowego (z atopowym zapaleniem skóry i zdrowych), zaś niższe u pacjentów z objawami pokarmowymi.

Podejmowane są także próby wytypowania określonych gatunków bakterii mogących mieć związek z rozwojem określonego typu immunologicznego reakcji alergicznej w alergii pokarmowej. Lee i wsp. (17) wskazują na wiodącą rolę Ruminococcaceae UCG-002 w rozwoju IgE-zależnej alergii pokarmowej, poprzez wpływ zarówno na strukturę, jak i zmiany funkcjonalne mikrobiomu jelit. Aparicio i wsp. (18) wykazali większe bogactwo Eggerthellaceae, Lachnospiraceae, Peptostreptococcaceae i Rothia, a niższe Bifidobacterium w próbkach stolca dzieci z IgE-niezależną alergią na białka mleka krowiego.

Istnieje ścisły związek między mikrobiomem jelitowym niemowlęcia a mikrobiomem mleka matki i składem oligosacharydów mleka ludzkiego. Obfitość drobnoustrojów jelitowych u niemowląt karmionych piersią, zwłaszcza gatunków bifidobakteryjnych, jest skorelowana z HMO matki i aktywnością

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA kataboliczną związaną z HMO (3). Wykazano, że w ostatnich latach w krajach rozwiniętych w mikrobiomie przewodu pokarmowego niemowląt zmniejsza się udział bifidobakterii posiadających zestaw genów potrzebnych do metabolizowania HMO (2) w przewodzie pokarmowym niemowląt, co może odpowiadać za wzrost ryzyka alergii, ale również innych chorób mających u podłoża dysregulację układu immunologicznego, również u niemowląt karmionych piersią.

De Fillipis i wsp. (19) wykazali, że specyficzny skład mikrobiomu jelit u niemowląt może być również predyktorem rozwoju tolerancji immunologicznej. Na podstawie analizy mikrobiomu stwierdzili, że dzieci z alergią na białka mleka krowiego, u których w trakcie obserwacji rozwinęła się tolerancja immunologiczna, wykazały większą obfitość Bifodobacterium longum, Lachnospira pectinoschiza i Anaerostipes hadrus w momencie rozpoznania, a także niższe poziomy Ruthenibacterium lactatiformans i Clostridium leptum w porównaniu z dziećmi, które nie nabyły tolerancji immunologicznej.

Interwencje

Wykazano, że w przypadku niemowląt, które nie mogą być karmione naturalnie, szczególne interwencje żywieniowe mogą, przynajmniej częściowo, zneutralizować wpływ braku karmienia pokarmem matki na mikrobiom przewodu pokarmowego. Interwencje takie są szczególnie istotne w przypadku niemowląt z grup ryzyka rozwoju alergii (6).

Wopereis i wsp (6) udowodnili, że zastosowana w miejsce karmienia naturalnego częściowo zhydrolizowana mieszanka mleczna wzbogacona prebiotykami modulowała mikrobiotę jelitową, upodabniając ją do mikrobioty niemowląt karmionych piersią. Nocerino i wsp. (11) dowodzą, że zastosowanie odpowiednio skomponowanej mieszanki mlekozastępczej, wzbogaconej w probiotyk (LGG), w leczeniu rozpoznanej alergii na białka mleka krowiego wiąże się z mniejszą częstością występowania objawów atopowych i większą szybkością nabywania tolerancji immunologicznej. Jing i wsp. (20) opisali interwencję polegającą na suplementacji Bifidobacterium bifidum u niemowląt z alergią na białka mleka krowiego w okresie 6 miesięcy. Wykazano korzystny wpływ na mikrobiom przewodu pokarmowego niemowląt oraz poprawę parametrów klinicznych, w tym redukcję stężenia IgE a wzrost IgG2. Murphy i wsp. (21) wykazali, że wczesne zastosowanie L. rhamnosus HN001 wiąże się ze zwiększoną zdolnością funkcjonalną mikrobioty jelitowej niemowląt do transportu fosforanu glicerolu-3, co przekłada się na zmniejszenie ryzyka wyprysku, choć nie zmienia istotnie składu mikrobioty jelitowej.

Inne badania wskazują na korzyści płynące z suplementacji mieszanek mlekozastępczych synbiotykami. Na podstawie metaanalizy obejmującej 7 badań, Sorensen i wsp. (22) wykazali, że dodatek synbiotyku do mieszanki aminokwasowej istotnie wpływa na mniejszą chorobowość niemowląt z alergią na białka mleka krowiego, a ponadto poprawia skład mikrobiomu, m.in. zwiększając pulę bifidobakterii, i upodabniając mikrobiom badanych dzieci do mikrobiomu dzieci karmionych naturalnie. Candy i wsp. (13) w badaniu wieloośrodkowym analizowali wpływ mieszanki elementarnej zawierającej synbiotyk na procent bifidobakterii i mającej związek z alergią grupy Eubacterium rectale / Clostridium coccoides (ER / CC) w kale niemowląt z IgE-niezależną alergią na białka mleka krowiego.

Stwierdzili poprawę parametrów mikrobiomu i upodobnienie go do mikrobiomu niemowląt karmionych piersią.

Korpela i wsp. (8) wykazują także, że poprzez podaż odpowiednio skomponowanej mieszanki probiotycznej (Bifidobacterium breve Bb99 (Bp99 2 × 108 cfu) Propionibacterium freudenreichii subsp. shermanii JS (2 × 109 cfu), Lactobacillus rhamnosus Lc705 (5 × 109 cfu) i Lactobacillus rhamnosus GG (5 × 109 cfu)) można częściowo odwrócić niekorzystny wpływ cięcia cesarskiego oraz antybiotykoterapii na rozwój mikrobiomu przewodu pokarmowego. Autorzy stwierdzili wpływ tej interwencji na wzrost liczebności Bifidobacterium a zmniejszenie Proteobacterium i Clostridia, ale wyłącznie u niemowląt karmionych naturalnie. Zatem możliwe jest skorygowanie niepożądanych zmian w składzie i funkcjonowaniu mikrobioty spowodowanych antybiotykoterapią lub cesarskim cięciem poprzez suplementację mieszanką probiotyczną, ale jedynie u dzieci przynajmniej częściowo karmionych piersią.

Rozwój chorób alergicznych u niemowląt karmionych naturalnie, mimo występowania korzystnych Bifidobacterii w ich mikrobiomie przewodu pokarmowego, tłumaczy się zmniejszoną ekspresją genów Bifidobacterii związanych ze szlakami metabolicznymi HMO. Henrick i wsp. (2) udowodnili, że podaż Bifidobacterium infantis EVC001 wykazującego ekspresję wszystkich genów zaangażowanych w metabolizm HMO niemowlętom karmionym naturalnie powoduje redukcję aktywności cytokin biorących udział w odpowiedzi immunologicznej Th2, Th17 i indukcję aktywności interferonu β (2).

Wykazano, że możliwa jest wczesna interwencja probiotyczna u dzieci z grupy ryzyka rozwoju chorób atopowych, jednak jej skuteczność może być ograniczona w czasie (14).

Niemowlętom z grupy wysokiego ryzyka rozwoju astmy oskrzelowej podawano Lactobacillus rhamnosus GG przez 6 miesięcy. Korzystny efekt tej suplementacji utrzymywał się jednak jedynie do 12. miesiąca życia.

Fazlollahi i wsp. (18) wykazali różnicę w zakresie wczesnego mikrobiomu jelit pomiędzy dziećmi z uczuleniem na jajo kurze i dziećmi z alergią na jajo kurze. Zdaniem autorów w przyszłości odkrycie to może stanowić podwaliny do wytypowania grup do interwencji profilaktycznej lub terapeutycznej.

Podsumowanie

Badania nad mikrobiomem człowieka, chociaż coraz bardziej zaawansowane, wobec obfitości gatunków drobnoustrojów i różnorodności wzorców społeczności drobnoustrojów zasiedlających ludzki organizm pozostają wyzwaniem współczesnej nauki. Pierwsze wnioski z tych badań wskazują, że ingerencje w mikrobiom są obiecującym trendem przyszłych terapii, w szczególności chorób angażujących układ immunologiczny, do których zalicza się całe spektrum chorób alergicznych.

Wczesne określenie osobniczych a także środowiskowych czynników ryzyka rozwoju chorób alergicznych w przyszłości pozwoli wskazać rodzaj, czas i cele interwencji pro- lub prebiotycznej – profilaktycznej lub terapeutycznej. Bakterie, których obfitość różnicuje mikrobiom dzieci zdrowych i chorych, mogą potencjalnie odgrywać istotną rolę protekcyjną w stosunku do rozwoju alergii. Mogłyby one w przyszłości znaleźć zastosowanie w probiotykoterapii, zindywidualizowanej nie tylko w zależności od ryzyka rozwoju alergii, ale także w zależności od sposobu karmienia dziecka.

10/2022

15

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA SUMMARY

The role of the gut microbiome in food allergy in infants and children

The level of knowledge about the human microbiome is constantly growing. Due to the widespread and growing trend of allergic diseases in children, the relationship of the microbiome with allergic diseases is an area of special interest. Food allergy is one of the first manifestations of atopic diseases that precede the development of the allergic march. Among the microbiome of the various studied compartments, the gut microbiome is the best known. For this reason, many researchers are trying to explain the potential relationship between food allergy and the gut microbiome, which may also soon translate into practical recommendations. This paper reviews the available results of clinical trials on the role of the gut microbiome in the development of allergic diseases, in particular food allergy, in children. Based on the results of studies on the microbiome this article also presents attempts at preventive and therapeutic interventions for food allergy.

Keywords: microbiome, digestive tract, infants, children, food allergy.

Słowa kluczowe: mikrobiom, przewód pokarmowy, niemowlęta, dzieci, alergia pokarmowa.

PIŚMIENNICTWO 1. Łoś-Rycharska E., Gołębiewski M., Grzybowski T. i wsp.: The microbiome and its impact on food allergy and atopic dermatitis in children. Postepy Dermatol. Alergol. 2020; 37(5): 641– 650.

2. Henrick B.M., Rodriguez L., Lakshmikanth T. i wsp.: Bifidobacteria-mediated immune system imprinting early in life. Cell, 2021, 22; 184(15): 3884–3898.

3. Ho N.T., Li F., Lee-Sarwar K.A. i wsp.: Meta-analysis of effects of exclusive breastfeeding on infant gut microbiota across populations Nat Commun. 2018; 9(1): 4169.

4. Gołębiewski M., Łoś-Rycharska E., Sikora M. i wsp.: Mother's Milk Microbiome Shaping Fecal and Skin Microbiota in Infants with Food Allergy and Atopic Dermatitis: A Pilot Analysis. Nutrients, 2021;13(10): 3600.

5. Marrs T., Jo J.H., Perkin M.R. i wsp.: Gut microbiota development during infancy: Impact of introducing allergenic foods J Allergy Clin Immunol. 2021;147(2): 613–621.

6. Wopereis H., Sim K., Shaw A. i wsp.: Intestinal microbiota in infants at high risk for allergy: Effects of prebiotics and role in eczema development. J Allergy Clin Immunol., 2018, 141(4): 1334–1342.

7. Savage J.H., Lee-Sarwar K.A., Sordillo J.E. i wsp.: Diet during pregnancy and infancy and the infant intestinal microbiome.

J Pediatr.2018; 203: 47–54.

8. Korpela K., Salonen A., Vepsäläinen O. i wsp.: Probiotic supplementation restores normal microbiota composition and function in antibiotic-treated and in caesarean-born infants Microbiome. 2018; 6(1): 182.

9. Marrs T., Logan K., Craven J. i wsp.: Dog ownership at three months of age is associated with protection against food allergy Allergy, 2019; 74(11): 2212–2219.

10. Bao R., Hesser L.A., He Z. i wsp.: Fecal microbiome and metabolome differ in healthy and food-allergic twins J Clin Invest.

2021; 131(2): e141935.

16

10/2022

11. Nocerino R., Bedogni G., Carucci L. i wsp.: The Impact of Formu-

la Choice for the Management of Pediatric Cow's Milk Allergy

on the Occurrence of Other Allergic Manifestations: The Atopic March Cohort Study. J Pediatr. 2021; 232: 183–191.

12. Łoś-Rycharska E., Gołębiewski M., Sikora M. i wsp.: A Combined

Analysis of Gut and Skin Microbiota in Infants with Food Allergy and Atopic Dermatitis: A Pilot Study. Nutrients, 2021; 13(5): 1682.

13. Björkander S., Carvalho-Queiroz C., Hallberg J. i wsp.: Childho-

od allergy is preceded by an absence of gut lactobacilli species

and higher levels of atopy-related plasma chemokines. Clin Exp Immunol, 2020; 202(3): 288–299.

14. Durack J., Kimes N.E., Lin D.L. i wsp.: Delayed gut microbiota

development in high-risk for asthma infants is temporarily modifiable by Lactobacillus supplementation. Nat Commun.

2018; 9(1): 707.

15. Kourosh A., Luna R.A., Balderas M. i wsp.: Fecal microbiome

signatures are different in food-allergic children compared to siblings and healthy children. Pediatr Allergy Immunol. 2018; 29(5): 545– 554.

16. Fieten K.B., Totté J.E.E., Levin E. i wsp.: Fecal Microbiome and

Food Allergy in Pediatric Atopic Dermatitis: A Cross-Sectional

Pilot Study. Int Arch Allergy Immunol, 2018;175(1– 2): 77– 84.

17. Lee K.H., Guo J., Song Y. i wsp.: Dysfunctional Gut Microbiome Networks in Childhood IgE-Mediated Food Allergy. Int J Mol Sci, 2021; 22(4): 2079.

18. Aparicio M., Alba C., Rodríguez J.M. i wsp.: Microbiological and

Immunological Markers in Milk and Infant Feces for Common Ga-

strointestinal Disorders: A Pilot Study. Nutrients. 2020; 12(3): 634.

19. De Filippis F., Paparo L., Nocerino R. i wsp.: Specific gut micro-

biome signatures and the associated pro-inflamatory func-

tions are linked to pediatric allergy and acquisition of immune tolerance. Nat Commun. 2021;12(1): 5958.

20. Jing W., Liu Q., Wang W.: Bifidobacterium bifidum TMC3115

ameliorates milk protein allergy in by affecting gut microbiota: A randomized double-blind control trial. J Food Biochem.

2020;44(11): e13489.

21. Murphy R., Morgan X.C., Wang X.Y. i wsp.: Eczema-protective probiotic alters infant gut microbiome functional capacity but not composition: sub-sample analysis from a RCT. Benef Microbes, 2019;10(1): 5–17.

22. Sorensen K., Cawood A.L., Gibson G.R. i wsp.: Amino Acid For-

mula Containing Synbiotics in Infants with Cow's Milk Protein Allergy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients, 2021; 13(3): 935.

Nadesłano: 5.09.2022 r.

Przyjęto do druku: 12.09.2022 r.

Adres do korespondencji:

Dr n. med. Ewa Łoś-Rycharska

Katedra i Klinika Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii Collegium Medicum w Bydgoszczy

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Szpital Uniwersytecki nr 1 im. dr. A. Jurasza

ul. M. Curie Skłodowskiej 9, 85-094 Bydgoszcz

tel.: 52 585 48 50

e-mail: el12ab@op.pl

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA

X FORUM

PEDIATRÓW

2023

X Jubileuszowa Konferencja 17-18 marca • Warszawa

ZAPRASZAMY Organizator:

www.konferencja.forumpediatrow.pl

5 Forum Nowoczesnej Diabetologii 2-3 grudnia 2022 r. | Poznań

Organizatorzy: Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

nowoczesnadiabetologia.pl

10/2022

17

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA

Czy dzieci z alergią na białka mleka krowiego na diecie bez laktozy rozwijają się prawidłowo? prof. dr hab. n med. Piotr Albrecht Klinika Gastroenterologii i Żywienia Dzieci, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Fizjologiczna rola laktozy i galaktozy

Laktoza jest jednym z najważniejszych źródeł energii dla niemowlęcia karmionego naturalnie, ale także żywionego mieszankami na bazie mleka krowiego. Glukoza i galaktoza stanowią 40% energii z pokarmu kobiecego. Laktoza jest ponadto źródłem galaktozy do syntezy niezwykle ważnych w rozwoju mózgu i układu nerwowego glikolipidów i glikoprotein – istotnych składników błon komórkowych. Laktoza, zwłaszcza w stężeniach obserwowanych u dzieci karmionych piersią, poprawia także wchłanianie wapnia (1–3). Wydaje się także, że laktoza przynajmniej w żywieniu niemowląt pełni rolę prebiotyku, choć nie tak ważnego, jak oligosacharydy pokarmu kobiecego (HMO) (4).

Galaktoza jest źródłem energii poprzez szlak glukozowy (cykl Leloir), ale także bardzo ważnym źródłem reszt galaktozowych w procesie glikozylacji, ważnego etapu w syntezie w układzie nerwowym mieliny, której dominującymi glikolipidami są galaktocerebrozydy (5). W związku z tym, że brak laktozy w diecie może sugerować jednocześnie niedobór galaktozy dla syntezy m.in. galaktocerebrozydów, trzeba sobie uświadomić, że aktywna galaktoza (UDP-gal; galaktourydylofosforan) w wymienionym już cyklu Leloir może powstawać z glukozy dzięki galaktozo-4-epmierazie i w ten sposób być wbudowywana do glikolipidów. Wydajność tego procesu jest olbrzymia, gdyż u człowieka dorosłego w ten sposób syntetyzowanych jest ok. 1000 mg galaktozy/dobę, a wydajność syntetyczna u niemowlęcia jest nawet większa (5).

18

10/2022

Fizjologia trawienia laktozy

Laktoza pod wpływem laktazy rozpada się na glukozę i galaktozę, które za pomocą odpowiednich transporterów wchłaniane są do enterocytu, a następnie do ustroju (6). W fizjologicznych warunkach jelito cienkie jest ubogie w bakterie (101-4/ml), co powoduje, że ewentualne resztki niestrawionej laktozy nie ulegają w tym odcinku fermentacji.

Aktywność laktazy

Gen kodujący laktazę znajduje się na chromosomie 2 (7). Poza pojedynczymi przypadkami opisanymi na świecie, noworodki urodzone po 34. tygodniu ciąży mają dostateczną aktywność laktazy, aby móc laktozę strawić i przyswoić. U znacznego odsetka ludzi wraz z wiekem występuje stopniowy genetycznie uwarunkowany zanik aktywności laktazy i proces ten jest uwarunkowany „rasowo”. Laktaza – u osób, które nie będą w dorosłym życiu tolerowały laktozy – zaczyna zanikać po okresie karmienia piersią (lub mieszankami wzbogacanymi w laktozę) już z chwilą zaprzestania takiego karmienia, jednak niedobór aktywności widoczny staje się, gdy stężenie laktazy osiągnie 10–30% wartości wyjściowej, najczęściej w 5.–6. r.ż. (8) (lub później). Zjawisko to w rejonach podrównikowych i subtropikalnych występuje u około 60–70% ludzi i ich potomków. Sposób dziedziczenia jest autosomalny recesywny. Populacje nordyckie i ich potomkowie w klimacie umiarkowanym zachowują zdolność trawienia laktozy przez cały czas życia, cechuje ich jednak duży polimorfizm genowy (9). U tych ludzi typ dziedziczenia jest autosomalny dominujący (10). Choć u wielu ssaków po odstawieniu od mleka matczynego dochodzi do spadku aktywności laktazy w rąbku szczoteczkowym, to karmienie ich laktozą w późniejszym okresie indukuje syntezę laktazy jelitowej (11–13). U ludzi natomiast laktaza wydaje się być enzymem nieindukowalnym (14,15).

U nietolerujących dorosłych można jedynie próbować poprawić tolerancję laktozy probiotykami trawiącymi laktozę [np.

Bifidobacterium longum i Lactobacillus rhamnosus (16)], bądź preparatami laktazy przyjmowanymi na początku i w połowie spożywania produktów zawierających laktozę (17–18).

English summary at the end of the article

L

aktoza jest dwucukrem zbudowanym z glukozy i galaktozy. Enzymem hydrolizującym laktozę jest laktaza, której dodatkową aktywność stanowi rozkładanie glikolipidów pokarmowych. Laktaza występuje w rąbku szczoteczkowym enterocytów, w największej ilości w enterocytach „starych”, znajdujących się na szczycie kosmków. Stąd np. w zaniku kosmków (bez względu na przyczynę), w nadmiernym złuszczaniu się enterocytów, a także w bardzo nasilonej reakcji zapalnej, np. w przebiegu alergii na białka mleka krowiego (ABMK), może wystąpić przejściowa nietolerancja laktozy.

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA

Wtórny niedobór laktazy

Jest następstwem uszkodzenia kosmków i mikrokosmków.

Może wystąpić m.in. z następujących powodów (19): ■ ostre i przewlekłe zakażenia przewodu pokarmowego; ■ alergia pokarmowa (bardziej nasilona); ■ celiakia; ■ antybiotyko- lub chemioterapia; ■ zaburzenia odporności; ■ ciężkie niedożywienie.

Patofizjologia zaburzeń trawienia laktozy

Niestrawiona laktoza, przedostając się w stanie niezmienionym do jelita grubego, zwiększa w nim ładunek osmotyczny będący jedną z przyczyn biegunki osmotycznej (we wrodzonym braku laktazy tak silnej, że grożącej śmiercią). Innym mechanizmem zwiększającym ładunek osmotyczny jest bakteryjny rozkład laktozy do glukozy i galaktozy z wtórną ich fermentacją i powstaniem krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych i uwolnieniem gazów takich jak wodór (H2), dwutlenek węgla (CO2) i metan (CH4) (6).

Objawy kliniczne zaburzeń trawienia laktozy

Tutaj symptomatologia może być bardzo szeroka – od braku objawów klinicznych pomimo dodatnich testów wskazujących na zaburzenia trawienia laktozy (i nawet dodatniego badania genetycznego), poprzez łagodne i sporadyczne dolegliwości po „ekscesach laktozowych”, aż do ciężkich dolegliwości (często przez długi czas nie kojarzonych ze spożywaniem laktozy).

Typowymi objawami u niemowląt są (20): ■ Biegunka fermentacyjna; ■ Wodniste, pieniste, strzelające stolce; ■ Pieluszkowe zapalenie skóry; ■ Pleśniawki w okolicy odbytu; ■ pH stolca < 5,5; ■ Substancje redukujące w kale > 0,5%.

U dzieci starszych i dorosłych typowymi objawami są (21–23): ■ bóle brzucha, wzdęcia, biegunka, kruczenia i przelewania; ■ niekiedy nudności i wymioty.

Rozpoznawanie nietolerancji laktozy/ niedoboru laktazy

Podstawową rolę odgrywa dobrze zebrany wywiad pozwalający z reguły na skojarzenie spożycia laktozy z objawami. Gdy podejrzewamy nietolerancję laktozy, można próbnie zastosować dietę bezlaktozową.

Z zasady przeprowadza się 2-tygodniową dietę bezlaktozową, która powinna doprowadzić do ustąpienia objawów. Po tym okresie włącza się do diety ponownie laktozę i zaleca kontrolę objawów – jeśli nawracają, to znaczy, że laktoza nie jest tolerowana i taki test można uznać za diagnostyczny.

Test ten obciążony jest pewną dozą subiektywności (24,25), dlatego (zwłaszcza gdy objawy są już wyjściowo bardzo subtelne) można uciec się do małoinwazyjnego testu wodorowego po obciążeniu laktozą. Test przeprowadza się, obciążając pacjenta standaryzowaną dawką laktozy (2 g/kg, do maks. 25 g) po nocnym głodzeniu i następnie mierzy się stężenie wodoru w powietrzu wydechowym przez 2–3 godz. Wzrost stężenia wodoru (20 ppm) po 60 minutach równoznaczny jest z nietolerancją laktozy (warto pamiętać, że nie zawsze objawową,

20

10/2022

o czym nieco później). Czynnikami powodującymi fałszywie ujemny wynik testu są m.in. niedawna terapia antybiotykowa, a także fakt, że 10–15% populacji nie posiada w swojej mikrobiocie bakterii produkujących wodór, ponadto spożycie w przeddzień testu diety wysokobłonnikowej, przerost mikrobioty w jelicie cienkim oraz zaburzenia motoryki jelit. Jeśli chodzi o populację niewydzielającą wodoru, pewnym rozwiązaniem jest test wodorowo-metanowy (26).

Współcześnie coraz większego znaczenia w diagnostyce nabierać zaczyna genotypowanie.

Leczenie alergii na białka mleka krowiego u niemowląt

Podstawą terapii ABMK u niemowląt są hydrolizaty białkowe o wysokim stopniu hydrolizy białka (bezlaktozowe i skąpolaktozowe), a w ciężkich postaciach alergii lub przebiegających z anafilaksją mieszanki elementarne (oparte wyłącznie na aminokwasach jako źródle białka). Wyjątkowo, po 6. mies. życia i nie w przypadku alergii na BMK przebiegającej z enteropatią, można zastosować mieszanki sojowe (też bezlaktozowe).

Jeśli chodzi o produkty całkowicie pozbawione laktozy i nadające się do leczenia ABMK, to na rynku dysponujemy: ■ Nutramigenem 1, 2, 3 LGG Complete (hydrolizat kazeiny); ■ Dietami elementarnymi – preparaty aminokwasowe (Nutramigen Puramino, Nutramigen Puramino Junior, Neocate LCP, Neocate Junior); ■ Mlekami sojowymi (Humana SL).

Hydrolizatem o znacznym stopniu hydrolizy zawierającym zredukowaną dawkę laktozy i nadającym się do terapii ABMK jest: ■ Bebilon Pepti Syneo 1, 2 (hydrolizaty serwatkowe – w tym laktoza 2,9–3,0 g/100 ml).

Powstaje pytanie nurtujące gastroenterologów, pediatrów oraz producentów hydrolizatów: czy w hydrolizacie o znacznym stopniu hydrolizy niezbędna jest laktoza?

Na ten temat od lat toczą się dyskusje, a nawet spory. Czy w hydrolizatach o znacznym stopniu hydrolizy powinna znajdować się laktoza (choć w zmniejszonym stężeniu), czy też można się bez niej obejść?

Za obecnością laktozy przemawia fakt, że – jak wspomniano na wstępie – jest ona prebiotykiem, źródłem energii, sprzyja wchłanianiu wapnia, zaopatruje mózg w galaktozę.

Jako źródło energii laktoza daje się jednak zastąpić innymi węglowodanami i pod tym względem nie jest niezbędna. Jeśli porównamy znajdujące się na rynku mieszanki bez- i skąpolaktozowe, podaż w nich kalorii pochodzących z węglowodanów jest zbliżona (choć źródła węglowodanów różne) (tabela 1).

Wszystko wskazuje także na to, że nawet całkowita eliminacja galaktozy z pożywienia nie zmienia zawartości galaktozy wbudowywanej do galaktolipidów mózgu. Takie stanowisko zajął również Europejski Urząd ds. Bezpieczeństwa Żywności (European Food Safety Authority, EFSA ) w 2014 roku, stwierdzając, że niemowlęta i małe dzieci otrzymujące mieszankę bezlaktozową nie powinny być narażone na niedobór galaktozy ani nieprawidłowy rozwój OUN (27).

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA Tabela 1. Kaloryczność i źródła węglowodanów w mieszankach mlekozastępczych znajdujących się na rynku

Nazwa preparatu

Wartość energetyczna (kcal/100 ml)/źródło

Źródło węglowodanów

Bebilon Pepti Syneo 1

67

laktoza/maltodekstryny

Bebilon Pepti Syneo 2

68

laktoza/maltodekstryny

Nutramigen 1 LGG Complete

68

syrop glukozowy/skrobia

Nutramigen 2 LGG Complete

68

syrop glukozowy/skrobia kukurydziana/fruktoza

Nutramigen 3 LGG Complete

68

syrop glukozowy/skrobia kukurydziana/fruktoza

Pozostaje do rozstrzygnięcia bardzo ważna kwestia: czy preparaty bez laktozy są w stanie zapewnić prawidłowy wzrost dziecka i rozwój układu kostnego m.in. ze względu na wpływ laktozy na wchłanianie wapnia?

Otóż o stanie mineralizacji kości decyduje witamina D3 oraz ogólna dobowa podaż wapnia, a nie – poprawiająca wchłanianie wapnia – laktoza. O wzrastaniu decyduje ogólna podaż kalorii oraz – w przypadku dzieci z alergią – opanowanie stanu zapalnego, jako czynnika hamującego wzrost (czyli skuteczna dieta eliminacyjna).

O ewentualnej otyłości decyduje natomiast ogólna podaż kalorii, bez względu na źródło oraz nadmiar białka i szybki wzrost masy ciała w 1. r.ż. (28–29).

Badania wskazują, że „upośledzenie” wchłaniania wapnia spowodowane brakiem laktozy może być skompensowane wyższym stężeniem tego pierwiastka w mieszance. Ponadto u dorosłych wykazano, że sama nietolerancja laktozy i jej brak w diecie nie wpływa na spadek gęstości kości (30), pod warunkiem, że nie jest związana z niedoborem wapnia w diecie (31). W badaniu przeprowadzonym przez Abramsa S.A. i wsp.

(32) niemowlęta w wieku 8–12 tyg. randomizowano do grup żywionych częściowo hydrolizowanym preparatem bez laktozy i z laktozą. Absorpcję wapnia analizowano za pomocą stabilnych izotopów wapnia. Wykazano m.in., że wchłanianie wapnia z obu preparatów było wystarczające, aby pokryć zapotrzebowanie na wapń. Z preparatu laktozowego wchłaniało się więcej niż z bezlaktozowego, jednak porównywalnie lub więcej w stosunku do obserwowanego u dzieci karmionych piersią, jeśli tylko stężenia wapnia w obu preparatach były porównywalne.

W badaniu prospektywnym przeprowadzonym przez Vanterkaramana P.S. i wsp.(33) u 30 niemowląt, w którym badano mineralizację kośćca (bone mineral content, BMC) u dzieci karmionych piersią, mlekiem modyfikowanym (Enfamil®) lub eHCF (Nutramigen®) za pomocą absorpcjometrii fotonowej kości promieniowej oraz stężenie wapnia w surowicy krwi, wykazano, że BMC we wszystkich 3 grupach nie różniło się, podobnie jak i stężenia wapnia. Uznano zatem, że karmienie hydrolizatem kazeinowym pozbawionym laktozy nie wpływa negatywnie na mineralizację kości.

Porównanie zawartości wapnia w mieszankach o znacznym stopniu hydrolizy wskazujące m.in. na wyższe stężenie wapnia w bezlaktozowych eHCF (Nutramigen LGG® Complete) w porównaniu z eHWF z obniżoną dawką laktozy (Bebilon Pepti Syneo) przedstawia tabela 2.

Tabela 2. Wapń w różnych mieszankach specjalistycznych

Nawa preparatu

Wapń (g/100 ml)

Bebilon Pepti Syneo 1

47

Bebilon Pepti Syneo 2

63

Nutramigen 1 LGG Complete

77

Nutramigen 2 LGG Complete

88

Nutramigen 3 LGG Complete

101

Fizjologicznie ze względu na ilość i jakość najważniejszą rolę prebiotyczną odgrywają HMO oraz GOS i FOS. Rola laktozy, zwłaszcza w zmniejszonych dawkach, choć udowodniona, nie jest istotna (4,34).

Laktoza a prawidłowe parametry wzrostu i rozwoju

W 2014 Europejski Urząd ds. Bezpieczeństwa Żywności (EFSA) udokumentował, że laktoza nie jest wymagana do prawidłowego wzrostu. Badania z randomizacją wykazały, że parametry wzrostu i rozwoju nie różniły się u dzieci stosujących standardową mieszankę oraz u dzieci przyjmujących mieszankę bez laktozy (28,35,36).

Warto postawić jeszcze jedno ważne pytanie: czy laktoza w preparacie mlekozastępczym jest taka sama jak w mleku kobiecym i zawsze jest bezpieczna dla alergika?

Chemicznie są to te same związki, ale głównym przemysłowym źródłem laktozy jest mleko krowie, co niezwykle utrudnia jej 100% oczyszczenie ze śladowych choćby domieszek białek mleka krowiego. Może mieć to znaczenie dla najciężej uczulonych na BMK, np. z anafilaksją.

Podsumowanie

■ Laktoza to fizjologicznie ważne źródło energii, galaktozy oraz czynnik sprzyjający wchłanianiu wapnia, a także związek o właściwościach prebiotycznych.

■ Galaktoza powstająca z laktozy jest ważnym składnikiem galaktolipidów OUN, jednak w dostatecznej ilości może być syntetyzowana z glukozy.

■ Laktoza poprawia wchłanianie wapnia, ale nie decyduje o mineralizacji kości, jeśli tylko podaż wapnia jest wystarczająca.

10/2022

21

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA ■ Bez laktozy można mieć zdrowe kości i wysoki iloraz inteligencji oraz prawidłowo się rozwijać.

■ Laktoza nie jest niezbędna do życia i może być zastąpiona innymi węglowodanami.

SUMMARY

Do babies allergic to cows' milk proteins on a lactosefree diet develop properly?

Lactose is a disaccharide made of glucose and galactose. Lactose is broken down by lactase present in the brush border of enterocytes, in the greatest amount in "old" enterocytes located at the top of the villi, hence in the atrophy of the villi (regardless of the cause), in excessive exfoliation of enterocytes and in a very intense inflammatory reaction, e.g. in the course of allergies, especially to cow's milk proteins (CMA) transient lactose intolerance may occur. An additional activity of lactase is the breakdown of food glycolipids. Lactose is an important source of energy and galactose for the synthesis of galactolipids in the CNS (central nervous system), it also acts as a prebiotic, at least in infants, and improves the absorption of calcium. Although by its nature (a component of human food and modified milk) it seems to be indispensable, in disease situations you can completely do without it. The source of energy may be other carbohydrates (polysaccharides), galactose is very efficiently synthesized from glucose and the more important prebiotics in food are HMO (human milk oligosaccharides) or in mixtures of GOS (galactooligosaccharides), FOS (fructooligosaccharides) and synthetic HMO. Sufficient absorption of calcium can be achieved by increasing the supply of this element in infant formulas. Since the industrial source of lactose and lactose in the hydrolysates containing it is milk, it is safer not to include it in the hydrolysates, and research shows that lactose-free formulas do not disturb the physical and mental development of infants, and do not adversely affect bone mineralization.

Keywords: lactose, lactose-free formula, physical development, mental development, bone mineralization.

Słowa kluczowe: laktoza, mleka modyfikowane bezlaktozowe, dieta bezlaktozowa, rozwój fizyczny, rozwój umysłowy, mineralizacja kości.

PIŚMIENNICTWO 1. Cashman K. D.: Calcium intake, calcium bioavailability and bone health. Brit. J. Nutr. 2002, 87, 169–177.

2. Ziegler E.E., Fomon S.J.: Lactose enhances mineral absorption in infancy. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 1983; 2: 288–294.

3. van den Heuvel E.G.H.M., Muys T., van Dokkum W., Schaafsma G.: Oligofructose stimulates calcium absorption in adolescents.

American Journal of Clinical Nutrition 1999; 69: 544–548.

4. Szilagyi A.: Review article: lactose – a potential prebiotic. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1591–1602.

5. Coelho A.I., Berry G.T., Rubio-Gozalboet M.E.: Galactose metabolism and health. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2015; 18: 422–427.

6. Lomer M.C.E., Parkes G.C., Sanderson J.D.: Review article: lactose intolerance in clinical practice – myths and realities. Aliment

22

10/2022

7.

8.

9.

Pharmacol Ther 2008; 27 (2):93–103.

Kruse T.A., Bolund L., Grzeschik L. i wsp.: The human lactase-

-phlorizin hydrolase gene is located on chromosome 2. Eur Biol Soc 1988; 240: 123–126.

Vandenplas Y.: Lactose intolerance Asia Pac J Clin Nutr 2015; 24(Suppl 1): S9–S13.

Rossi M., Maiuri L., Fusco M.I. i wsp: Lactase persistence versus

decline in human adults: multifactorial events are involved in down-regulation after weaning. Gastroenterology 1997; 112: 1506–1514.

10. Scrimshaw N.S., Murray E.B.: The acceptability of milk and milk

products in populations with a high prevalence of lactose intolerance. Am J Clin Nutr 1988; 48(4 Suppl.): 1079–1159.

11. Sahi T.: Dietary lactose and the aetiology of human smallintestinal hypolactasia. Gut 1978; 19: 1074–1086.

12. Freund J.N., Boukamel R., Duluc I.: Levels and factors of control

of small intestinal lactase expression in the laboratory rat. In: Auricchio S, Semenza G, eds. Common Food Intolerances 2:

Milk in Human Nutrition and Adult-Type Hypolactasia. Basel: Karger, 1993: 132–145.

13. Raul F., Noriega R., Nsi-Emvo E. i wsp.: Lactase activity is under hormonal control in the intestine of adult rat. Gut 1983; 24: 648–652.

14. Gilat T., Russo S., Gelman-Malachi E., Aldor T.A.: Lactase in man:

a nonadaptable enzyme. Gastroenterology 1972; 62: 1125–1127.

15. Montgomery R.K., Büller H.A., Rings E.H., Grandet R.J.: Lactose intolerance and the genetic regulation of intestinal lactose-phlorizin hydrolase. FASEB J 1991, 5(13): 2824–2832.

16. Vitellio P., Celano G., Bonfrate L. i wsp.: Effects of Bifidobacte-

rium longum and Lactobacillus rhamnosus on Gut Microbiota in Patients with Lactose Intolerance and Persisting Functional Gastrointestinal Symptoms: A Randomised, Double-Blind, Cross-Over Study. Nutrients. 2019 Apr 19; 11 (4).

17. Lin M.Y., Dipalma J.A., Martini M.C. i wsp.: Comparative effects

of exogenous lactase (beta-galactosidase) preparations on in vivo lactose digestion. Dig. Dis. Sci. 1993; 38: 2022–2027.

18. Szilagyi A., Ishayek N.: Lactose Intolerance, Dairy Avoidance, and Treatment Options. Nutrients 2018, 10, 1994; doi:10.3390/ nu10121994

19. Ugidos-Rodríguez S., Matallana-González M.C., Sánchez-Mataet M.C.: Lactose malabsorption and intolerance: a review. Food Funct. 2018; 9: 4056–4068.

20. Heyman M., & the Committee on Nutrition (2006). Lactose

intolerance in infants, children, and adolescents. Pediatrics, 118(3), 1279–1286.

21. Matthews S.B., Waud J.P., Roberts A.G., Campbell A.K.: Systemic lactose intolerance: a new perspective on an old problem.

Postgrad Med J 2005; 81:167–173.

22. Vesa T.H., Marteau P., Korpela R.: Lactose intolerance. J Am Coll Nutr 2000; 19 (Suppl. 2): 165S–75S.

23. Flatz G., Rotthauwe H.W.: The human lactase polymorphism: physiology and genetics of lactose absorption and malabsorption. Prog Med Genet 1977; 2: 205–249.

24. Di Palma J.A., Narvaez R.M.: Prediction of lactose malabsorption in referral patients. Dig Dis Sci. 1988; 33: 303–307.

25. Suarez F.L., Savaiano D.A., Levitt M.D.: A comparison of symp-

toms after the consumption of milk or lactose-hydrolyzed milk

by people with self-reported severe lactose intolerance. N Engl J Med. 1995;333:1–4.

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA 26. de Lacy Costello B.P.J. , Ledochowski M., Ratcliffe N.M.: The importance of methane breath testing: a review. J Breath Res. 2013 Jun;7(2):024001. doi: 10.1088/1752-7155/7/2/024001.

27. Scientific Opinion on essential composition of Infant and fol-

low-on formulae. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition

protein hydrolysate feedings on bone mineral metabolism in infants (abstract). Pediatr Res 1989; 25:76.

34. Francavilla R.: Effect of lactose on gut microbiota and metabo-

lome of infants with cow’s milk allergy. Pediatric Allergy Immunology 2012: 23:420–427.

and Allergies (NDA). European Food Safety Authority (EFSA)

35. Heubi J., Karasov R., Reisinger K. i wsp.: Randomized multicen-

28. Koletzko B., von Kries R., Closa R. i wsp.: European Childhood

and a lactose-containing formula for term infants. J Am Diet

Parma Italy EFSA Journal 2014; 12(7): 32–39.

Obesity Trial Study Group. Lower protein in infant formula is

ter trial documenting the efficacy and safety of a lactose-free Assoc 2000, 100(2): 212–217.

associated with lower weight up to age 2 y: a randomized cli-

36. Lasekan J.B., Jacobs J., Reisinger K.S. i wsp.: Lactose-free milk

29. Socha P., Grote V., Gruszfeld D. i wsp.: European Childhood Obe-

intestinal tolerance in infants. Clin Pediatr (Phila) 2011, 50(4):

nical trial. Am J Clin Nutr. 2009; 89(6): 1836–1845.

sity Trial Study Group. Milk protein intake, the metabolic-endo-

crine response, and growth in infancy: data from a randomized

protein-based infant formula: impact on growth and gastro330–337.

clinical trial. Am J Clin Nutr. 2011;94(6 Suppl):1776S– 1784S.

30. Enattah N., Välimäki V.-V., Välimäki M.J., i wsp.: Molecularly defi-

ned lactose malabsorption, peak bone mass and bone turnover rate in young finnish men. Calcif. Tissue Int. 2004;75:488–493.

31. Goulding A., Taylor R.W., Keil D. i wsp.: Lactose malabsorption and rate of bone loss in older women. Age Ageing.

1999;28:175–180.

32. Abrams S.A., Griffin I.J., Davila P.M.: Calcium and zinc absorption from lactose-containing and lactose free infant formulas.

Am J Clin Nutr 2002;76: 442–446.

33. Venkataraman, P.S., Grunow J., Luhar H. i wsp.: Influence of

Nadesłano: 16.09.2022 r.

Przyjęto do druku: 23.09.2022 r.

Adres do korespondencji:

prof. dr hab. n. med. Piotr Albrecht

Klinika Gastroenterologii i Żywienia Dzieci WUM ul. Żwirki i Wigury 63A 02-091 Warszawa

e-mail: piotr.albrecht@uckwum.pl

REJESTRACJA: www.forumlekarzapraktyka.pl OGÓLNOPOLSKIE SZKOŁY KSZTAŁCENIA PODYPLOMOWEGO

FORUM LEKARZA PRAKTYKA 2022 10/2022

23

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA

Strach ma wielkie oczy – właściwe postępowanie przy próbie prowokacji pacjentów z alergią pokarmową dr n. med. Agnieszka Krauze City Clinic, Warszawa

Doustna próba prowokacji

Doustna próba prowokacji pokarmem (DPP) jest podstawowym narzędziem diagnostyki alergii pokarmowej, pozwala potwierdzić podejrzenie alergii pokarmowej, monitorować pacjentów z alergią pokarmową oraz ocenić nabywanie przez nich tolerancji. Na decyzję o przeprowadzeniu prowokacji wpływa również znaczenie danego pokarmu w diecie oraz możliwość późniejszego włączenia go do diety. Wskazania do DPP wymieniono w tabeli 1.

24

10/2022

Metody DPP

Doustną próbę prowokacji można przeprowadzić jedną z dwóch metod: ■ otwartą DPP – jawne, niezamaskowane podawanie alergenu; często stosowana w praktyce klinicznej, jest najbardziej pomocna, gdy objawy są obiektywne lub nie występują w trakcie prowokacji (4,6); ■ ślepą DPP – zatajenie przed pacjentem, jego rodzicami/ opiekunami i/lub lekarzem przeprowadzającym próbę tego, czy pacjent w trakcie prowokacji otrzymuje pokarm zawierający alergen, czy placebo; stanowi metodę z wyboru w reakcjach o typie opóźnionym, u pacjentów z subiektywnymi i nieswoistymi objawami, trudnymi do jednoznacznej interpretacji oraz w każdej sytuacji, gdy prowokacja metodą próby otwartej nie dała jednoznacznego rozpoznania; zazwyczaj prowadzi się ją w wyspecjalizowanych ośrodkach, bowiem skuteczne zamaskowanie pokarmu wymaga dużego doświadczenia (4,6).

Pojedynczo ślepa próba oznacza, że lekarz wie, czy aktywny produkt jest testowany w próbie, natomiast pacjent i/lub jego opiekunowie nie mają tej świadomości. Pacjenta i/lub jego opiekunów należy poinformować, że dana próba może, ale nie musi zawierać testowanego pokarmu.

Podwójnie ślepa próba oznacza, że pacjent, jego rodzice i lekarz nie wiedzą, czy podawany pokarm zawiera testowany alergen, czy pełni tylko rolę placebo. Ryzyko błędnej i subiektywnej interpretacji wyniku takiej próby jest znikome, dlatego ten rodzaj prowokacji uznaje się za złoty standard diagnostyczny i wykorzystuje w badaniach naukowych (4,6).

Jeśli wynik DPP jest ujemny, należy przeprowadzić próbę metodą otwartą, podając produkt w jego naturalnej, niezamaskowanej postaci (4,6). U około 3% pacjentów reakcje niepożądane wykrywa się dopiero w trakcie otwartej prowokacji, co wynika prawdopodobnie z większej ilości alergenu. Po spożyciu posiłku pacjenta należy obserwować przez następne minimum 2 godziny, ale w uzasadnionych przypadkach, w reakcjach opóźnionych, np. zapaleniu jelita cienkiego i okrężnicy

English summary at the end of the article

W

ostatnich latach w większości badanych populacji obserwuje się wzrost zapadalności na choroby alergiczne. Na podstawie wyników europejskiego badania EuroPrevall częstość występowania alergii pokarmowej w Europie wśród dzieci szkolnych szacowana jest od 1,4% do 3,8% (1). Częstość występowania alergii na białko mleka krowiego w Europie u dzieci do 2. r.ż. potwierdzona próbą prowokacji wynosi 0,54%, w Polsce 0,65% (2). Rok po diagnozie 69% dzieci tolerowało krowie mleko, w tym wszystkie dzieci z IgE niezależną alergią i 57% dzieci z alergią natychmiastową (2). Oceniona w tym badaniu alergia na jajko występowała u 0,84% dzieci, z których 79% miało dodatnie specyficzne IgE, a u 20% rozpoznano reakcje opóźnione. Połowa z tych dzieci tolerowała jajko w ciągu pierwszego roku po rozpoznaniu.

Częstość alergii na pszenicę wynosiła 1,3%, na soję 0,5% (3).

Z powodu wyraźnego trendu wzrostowego alergii pokarmowej oraz zaleceń towarzystw pediatrycznych, alergologicznych i gastrologicznych do wczesnego rozszerzania diety niemowląt i małych dzieci, w tym wprowadzania „silnych” alergenów należy spodziewać się zdecydowanego wzrostu zapotrzebowania na doustne próby prowokacji (DPP). Próba prowokacji musi być przeprowadzana bezpiecznie, z oceną ryzyka oraz przy zachowaniu środków ostrożności. Identyfikacja alergenu pokarmowego pozwala dziecku i jego rodzinie na jego unikanie, natomiast udowodnienie tolerancji pozwala na rozszerzenie diety, a przez to poprawę stanu odżywienia dziecka oraz poprawę jego jakości życia (4).

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA wywołanym białkami pokarmowymi (food protein-induced enterocolitis syndrome, FPIES), czas obserwacji powinien być dłuższy – minimum 4–6 godzin.

Przygotowanie pokarmu do DPP

Do otwartej próby prowokacji testowany pokarm może zostać przyniesiony z domu przez pacjenta/rodziców, natomiast produkt do DPP zaślepionej musi zostać przygotowany przez lekarza, tak aby był prawidłowo zamaskowany. Należy zwrócić uwagę na formę oraz stopień obróbki pokarmu wybranego do DPP. Obróbka termiczna, podgrzewanie, gotowanie zmienia strukturę konformacyjną białka i może zmieniać jego alergenowość, np. pacjenci reagujący na mleko krowie, jogurt, ser mogą tolerować mleko w formie pieczonej (muffin). Podobnie osoby reagujące na jajko w postaci jajecznicy mogą tolerować jajko w formie gotowanej lub pieczonej. Sposób przygotowania pokarmu ma wpływ na reakcje na owoce i warzywa uczulające chorych z zespołem pyłkowo-pokarmowym. Zalecenia odnośnie spożywanego pokarmu wydane po ujemnej próbie prowokacji powinny korelować ze sposobem przyrządzenia pokarmu w trakcie prowokacji, gdyż pokarm poddany mniejszej obróbce termicznej może nie być tolerowany (ciasto jogurtowe niedopieczone w środku będzie gorzej tolerowane niż muffinki jogurtowe pieczone oddzielnie, a więc dobrze wypieczone) (4,6). Generalnie wartości sIgE oraz wielkość punktowych testów skórnych (PTS) nie są absolutnie ani wskazaniem, ani przeciwwskazaniem do przeprowadzenia DPP. Decyzją lekarza jest ustalenie wskazania na podstawie oceny ryzyka w zależności od wywiadu i okoliczności. Na przykład: jeśli dziecko ma poziom sIgE na białko jajka

2 kU/l i PTS 3 mm, ale miało reakcję anafilaktyczną w ciągu ostatnich 5 miesięcy, rozważne jest niewykonywanie DPP, zwłaszcza w warunkach ambulatoryjnych, natomiast dziecko z sIgE orzeszki ziemne 20 kU/l, które ostatnio przypadkowo spożyło produkt z masłem orzechowym, może być kandydatem.

Pokarmy i ich dawki

W 1976 roku opublikowano zalecenia przeprowadzania podwójnie ślepej próby prowokacji kontrolowanej placebo jako kryterium standardowego rozpoznawania alergii pokarmowej.

Ustalono wówczas dawkę tzw. suchego pokarmu – alergenu pomiędzy 100 mg a 4000 mg (6,7). Zalecenia Practall (American Academy of Allergy, Asthma & Immunology oraz European Academy of Allergy & Clinical Immunology PRACTALL Consensus report) przedstawiają dawkę docelową białka jako 3000 mg (4443 dawka kumulacyjna) dla próby zaślepionej, z podaniem dawki standardowo spożywanej przy ujemnym wyniku (8). Profesor Nowak-Węgrzyn i wsp. rekomendują przeprowadzenie otwartej proby prowokacji dawką kumulacyjną odpowiednią do wieku (6,7) (tabela 3).

Dawka początkowa zależy od wywiadu klinicznego. Pacjent z wywiadem ciężkich reakcji lub wysokim prawdopodobieństwem reakcji powinien mieć porcje podzielone na co najmniej 6 części z dawką początkową, stanowiącą około 1% lub mniej dawki całkowitej. U pacjentów niskiego ryzyka mogą być to 3–4 dawki. Wyższe dawki początkowe wiążą się z większym ryzykiem ciężkich reakcji. Dawki są podawane co 15–30 minut do najwyższej dawki albo do wystąpienia reakcji. Dawka całkowita powinna odpowiadać przeciętnej ilości będącej

Tabela 1. Wskazania do doustnej próby prowokacji (5)

Wykazanie alergii

Niepewne rozpoznanie pomimo wywiadu klinicznego i podwyższonych IgE swoistych Podejrzenie alergii pokarmowej, przyczyna nieznana pomimo wykonanych testów (posiłek był wieloskładnikowy) Oznaczenie dawki alergenu wywołującej reakcję alergiczną

Wykazanie tolerancji

Test alergiczny sugeruje tolerancję, ale pokarm nigdy nie był spożywany Podejrzenie reakcji krzyżowej, np. pacjent z niskim sIgE orzech laskowy, ale bardzo wysokim sIgE brzoza Restrykcyjna eliminacyjna dieta dziecka z atopowym zapaleniem skóry przy podejrzeniu reakcji opóźnionych Podejrzenie „wyrośnięcia” z alergii

Monitorowanie terapii

Monitorowanie odpowiedzi na terapię w badaniach klinicznych

Tabela 2. Wartości predykcyjne testów diagnostycznych stosowanych do oceny wyniku DPP (6)

Pokarm

s IgE (kU/l)

SPT (mm)

95% PPV

50%PPV

95%PPV

≥ 15 ≥ 5 < 1. r.ż.

≥2

≥8

≥7 ≥ 2 u dzieci < 2. r.ż.

≥2

≥7

≤3

Orzech ziemny

≥ 14

≤ 2 z i ≥ 5 bez wywiadu reakcji na orzeszki

≥8

≤3

Ryba

≥ 20

Mleko krowie Białko jajka

50%PPV

10/2022

25

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA Tabela 3. Porcje alergenów dostosowane do wieku do otwartej DPP

Alergen

Białko/posiłek

Do 3. r.ż.

4.–8. r.ż.

9.–18. r.ż.

Jajko

6 g/l duże jajko

1/2–1 jajko

1 jajko

1–2 jajka

Ryba

6 g/l ok. 30 g

15–30 g

30 g

60 g

3 g/1/2 kubka 4–6 g/1 bułeczka

1/4 kubka 1/4–1/2 bułeczki

1/3–1/2 kubka 1/2–1 bułeczka

1/2–1 kubek 1 bułeczka

Napój sojowy 7 g/200 ml

100–200 ml

200 ml

200 ml

2 g/ok. 8 orzechów 3 g/1 łyżeczka

1–2 łyżeczki

16 sztuk 1–2 łyżeczki

16 sztuk 2 łyżeczki

11 sztuk 10 sztuk

11 sztuk 10 sztuk

1 łyżeczka

1 łyżeczka

Zboża Gotowane makaron/ryż Bułeczka Soja Orzech ziemny Orzechy drzewne Sezam

Migdały 3 g/11 sztuk Nerkowiec 3 g/10 sztuk Tahini 3 g/1 łyżeczka

posiłkiem, np. 1 jajko, 150 ml mleka. Z powodu możliwych reakcji skórnych o charakterze opóźnionym skóra powinna być obejrzana przed prowokacją, w trakcie oraz w dzień po prowokacji.

DPP z pieczonym mlekiem i jajkiem

Indukowanie tolerancji na białko jaja kurzego i białko mleka może być uzyskane dwiema metodami: ■ poprzez wprowadzenie pokarmu zawierającego pieczone mleko lub jajko, np. muffin lub pizza podczas DPP nadzorowanej; ■ przy zastosowaniu metody drabiny; zaczynając od wprowadzania ciastek, muffinek, wafli w odpowiedniej sekwencji i w sposób zindywidualizowany w domu.

Drabiny początkowo były zalecane do stosowania wyłącznie w łagodnej i średniej IgE niezależnej alergii, ale doświadczenia kliniczne pozwoliły na stosowanie jej również w alergii IgE zależnej na mleko krowie. W czasie tego procesu indukowana jest tolerancja poprzez stałą ekspozycję na alergen, następuje to poprzez sieć alergenowo specyficznych immunoglobulin, aktywację bazofila, odpowiedź T i B komórkową oraz cytokiny. Rozwój tolerancji w IgE niezależnych alergiach nadal nie jest do końca wyjaśniony (9,10).

Termin „drabina” w kontekście ponownego wprowadzania alergenów zaleca stopniową progresję – od mocno pieczonego alergenu do tego poddanego mniejszej obróbce, ze zwróceniem uwagi na podawaną ilość białka. Towarzystwa alergologiczne w różnych krajach prezentują swoje wersje drabin. Pierwsza wersja była opublikowana w 2013 roku według brytyjskich receptur (12 stopni), kolejna zmodyfikowana w 2017 roku IMAP jest skrócona, międzynarodowa z podaniem dokładnej ilości białka, czasu i temperatury pieczenia (11,12).

Ta właśnie wersja jest szeroko używana. W 2017 roku wykazano, iż 70% lekarzy stosowało ją u dzieci z IgE niezależną alergią, natomiast kolejne badania Athanasopoulou i wsp. wykazały, iż 60% lekarzy stosowało drabinę mleczną u dzieci z reakcjami IgE zależnymi w domu lub szpitalu, pomimo iż zalecenia MAP i IMAP rekomendowały ją wyłacznie u chorych z alergią opóźnioną (13). W 2014 roku British Society for Allergy and Clinical Immunology (BSACI) opublikowała zalecenia sugerujące,

26

10/2022

1 łyżeczka

iż drabina mleczna może być stosowana w IgE zależnej alergii na białko mleka krowiego (14). Każdy etap podzielony został jednak na „małe kroczki”, a rozpoczęcie procesu zaczyna się od podania okruchów rozmoczonego ciasta. Podobne zalecenia opublikowano dla IgE zależnej alergii na jajko kurze (15–18).

Nauka a drabiny alergenowe

Obróbka termiczna zmniejsza alergenowość białek pokarmowych poprzez zniszczenie konformacyjnych epitopów, podczas gdy jej wpływ na epitopy sekwencyjne jest niewielki. Kazeina jest takim linearnym epitopem i jest oporna termicznie, podczas gdy alergeny serwatkowe są termolabilne. Główne alergeny jajka to owomucoid – epitop linearny i ovoalbumina – epitop konformacyjny (19–21).

Ostatnie prace Hindley i wsp. wykazały, iż poziom Bos d5 (betalaktoglobulina) został zredukowny z 680 ug/g w nieupieczonej masie muffinowej do 0,17 ug/g w upieczonych muffinach, natomiast poziom Bos 11(kazeiny) zmniejszył się jedynie o 30% z 4249 ug/g do 2961/g (22). Obecność matrixu pszennego i pieczenie powoduje zmniejszenie wiązania przeciwciał IgE do białek mleka. Dodatkowo interakcja pomiędzy pszenicą i uczulającym białkiem zmniejsza biodostępność białka i przez to redukuje ekspozycję dla układu immunologicznego (23–24).

Poza matrixem węglowodanów – mąki, reakcje chemiczne pomiędzy białkami, tłuszczami, cukrem w trakcie przygotowania potrawy redukują alergenowość. Inne aspekty procesów technologicznych takie jak stosowanie enzymów w produkcji serów, bakterii w produkcji jogurtów także mają wpływ na alergenowość (24).

Korzyść ze stosowania drabiny to możliwość wprowadzenia różnorodnej diety, pieczone jajko/mleko jest składnikiem wielu potraw, a to poprawia stan odżywienia oraz prawdopodobnie przyśpiesza nabywanie tolerancji na nieprzetworzone mleko i jajko. Badania sugerują, iż drabiny mleczna/jajeczna mogą funkcjonować jako forma immunoterapii u niektórych dzieci. Zmiany immunologiczne obserwowane w trakcie regularnego spożwania pieczonego mleka i jajka odzwierciedlają te obserwowane w trakcie protokołów doustnej immnoterapii, włączając zmniejszenie PTS, sIgE oraz wzrost sIgG (6,9).

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA Na podstawie wyjściowego poziomu sIgE czy wielkości PTS nie można przewidzieć wyniku DPP. Wartości predykcyjne dla tych parametrów wykazują znaczne różnice populacyjne (6,9).

Dla kogo drabina?

■ IgE niezależna alergia ( poza Fpies); ■ IgE zależna alergia z wywiadem lekkiej, nie anafilaktycznej reakcji; ■ Brak astmy (ewentualnie lekka, kontrolowana astma); ■ Dobra współpraca z rodzicami i pacjentem; ■ Łatwny dostęp do pogotowia/szpitala; ■ Mała średnica PTS/ niski poziom sIgE; ■ Młodszy pacjent (przedszkolny).

Bezpieczeństwo i przygotowanie DPP

Możliwość wystąpienia reakcji klinicznych w trakcie DPP wzrasta w przypadku wyższych wartości sIgE i spada stopniowo wraz z ich niższym poziomem. Podobnie w przypadku większej średnicy bąbla punktowego testu skórnego PTS. Trzeba pamiętać jednak, że poziomy sIgE i rozmiar bąbla nie determinują ciężkości reakcji klinicznej (6,7).

Przed przystąpieniem do DPP z pacjentem i/lub jego rodzicami/opiekunami należy przeprowadzić szczegółową rozmowę wyjaśniającą cel DPP, korzyści, jakie wynikają z jej przeprowadzenia oraz potencjalne ryzyko. Jeśli prowokacja jest próbą wysokiego ryzyka – pacjent i/lub jego rodzice muszą być poinformowani o ewentualnej konieczności hospitalizacji i być na nią przygotowani. Rozmowa musi zakończyć się zgodą pacjenta i/lub jego opiekunów, udokumentowaną w karcie DPP lub dokumentacji pacjenta (4).

W dniu DPP pacjent musi być zdrowy, aby zminimalizować ryzyko ciężkiej reakcji oraz aby nie utrudnić interpretacji wyników próby. Ciężkość reakcji nie może być całkowicie przewidziana na podstawie poziomu sIgE, czy komponentów moTabela 4. Czynniki decydujące o zmianie terminu DPP(6)

▪ Aktualna infekcja, gorączka, objawy z układu oddechowego (kaszel, świsty) ▪ Użycie beta 2 mimetyku w ciągu ostatnich 48 godzin z powodu kaszlu lub świstów ▪ Źle kontrolowana astma, azs, lub ann ▪ Niestabilna choroba kardiologiczna ▪ Ciąża ▪ Stosowanie beta-blokera

lekularnych, ale należy wymienić czynniki ryzyka wystąpienia reakcji śmiertelnych lub zagrażających życiu i są to: uczulenie na orzechy ziemne, drzewne, ryby, owoce morza, mleko, astma (bez względu na cieżkość), opóźnienie podania adrenaliny.

W reakcji: pozycja siedząca w trakcie postępowania ratowniczego, podczas reakcji anafilaktycznej (6). W pewnych sytuacjach termin prowokacji powinien zostać przesunięty.

Reakcje niepożądane w trakcie DPP

Każda nieprawidłowa reakcja w trakcie DPP, która wystąpiła po spożyciu testowanego pokarmu, definiowana jest jako reakcja niepożądana. Nietypowe, pojedyncze lub niepewne reakcje niepożądane (np. gorączkę) należy traktować jak wynik nieswoisty, wymagający powtórzenia DPP (6,25). W przypadku podejrzenia lub wystąpienia jakichkolwiek objawów oraz przed każdym kolejnym podaniem porcji pokarmu w trakcie DPP pacjenta należy zbadać. Każda – nawet łagodna – reakcja niepożądana wymaga podjęcia decyzji o dalszym postępowaniu przez osobę prowadzącą DPP. W około 10% reakcji występujących podczas DPP może być konieczne leczenie adrenaliną.

Wystąpienie niepewnych objawów w trakcie DPP powinno skutkować przerwaniem próby oraz: 1. badaniem pacjenta (pomiarem podstawowych parametrów); 2. opóźnieniem podania następnej porcji pokarmu w celu zapewnienia dłuższego czasu obserwacji; 3. jeśli to możliwe, podaniem niewielkiej ilości chłodnej wody celem wypłukania resztek pokarmu (zwłaszcza w przypadku pojawienia się świądu w obrębie jamy ustnej); 4. obmyciem twarzy i rąk pacjenta w celu usunięcia ze skóry wszelkich pozostałości pokarmu, które mogą powodować podrażnienia kontaktowe; celem unikania takich reakcji przed rozpoczęciem DPP można zastosować ochronnie wokół ust, podbródka, policzków wazelinę; 5. w przypadku ustąpienia objawów – powtórzeniem tej samej dawki pokarmu; jeśli objawy się utrzymują lub są na tyle pewne, że nie mamy wątpliwości co do związku z prowadzoną DPP – należy ją zakończyć (4,6).

Jeśli objawy nie ustępują, należy przerwać DPP (tabela 7) i podjąć odpowiednie leczenie.

Trudności w interpretacji objawów anafilaksji w trakcie prób prowokacji u niemowląt – charakterystyczne objawy (6)

U niemowląt i małych dzieci objawy anafilaksji mogą być trudne do interpretacji, dlatego należy zwrócić uwagę na ta-

Tabela 5. Przygotowanie do prowokacji – praktyczne aspekty (4–7)

▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪

Omówienie prowokacji Przygotowanie produktów, które dziecko lubi – kilka wariantów Przygotowanie do pozostania w szpitalu na dłużej, jeśli wystąpi reakcja anafilaktyczna Dziecko zdrowe, bez infekcji Na czczo: małe dzieci – spożycie posiłku (1/2 porcji ) 2 godziny przed prowokacją, starsze 4 godziny Leki przyjmowane – odstawione (zob. tabela 6) Badanie przedmiotowe (czynność serca, RR, oddechy, waga, wzrost) Leki do resuscytacji przygotowane, z dawkami w karcie Dostęp do żyły? Czy potrzeba i kiedy?

Wykwalifikowana pielęgniarka + dostępny lekarz!!!!!

10/2022

27

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA Tabela 6. Leki do odstawienia przed DPP (6)(29)

Leki

Zalecany czas podania ostatniej dawki wpływającej na średnicę bąbla w punktowych testach skórnych (SPT)

Leki anyhistaminowe (po) Antyhistaminowe H1 pierwszej generacji Clemastyna

5–10 d

Diphenhydramina

2–5 d

Hydroksyzyna

5–8 d

Antyhistaminowe H1 pierwszej generacji Cetyryzyna

3–5 d

Desloratadyna

7d

Lewocetyryzyna

?

Loratydyna

3–5–7 d

Tabela 7. Przesłanki do przerwania DPP (6,7)

DPP powinna być wstrzymana, jeśli: wystąpi 1 z objawów ▪ Skóra: > 3 bąbli pokrzywkowych, obrzęk, swędząca, rumieniowa wysypka ▪ Układ oddechowy: świsty, kaszel, wysiłek oddechowy, stridor, dysfonia, afonia ▪ Przewód pokarmowy: wymioty, wyraźny ból brzucha utrzymujący się > 3 minut ▪ Układ krążenia: hipotensja wystąpią 2 lub więcej objawów: ▪ Uporczywe drapanie > 3 minut ▪ Uporczywe tarcie nosa, oczu > 3 minut ▪ Uporczywy wyciek z nosa > 3 minut ▪ Biegunka Tabela 8. Nieprawidłowe parametry życiowe w trakcie DPP

Wiek Niemowlęta

Inhibiotry receptorów H2

Ciśnienie skurczowe

< 70 mmHg

Cymetydyna

0–2 d

1–10 r.ż.

(Wiek x 2) + 70 mmHg

Ranitydyna

<1d

> 10 r.ż.

< 90 mmHg

Antydepresanty/leki sedatywne Bupropion

0–3 d

Mirtazapina

5–7 d

Zolpidem

0–3 d

Benzodiazepiny

Tachykardia < 2 r.ż.

> 160

2–12 r.ż.

> 140

> 12 r.ż.

> 100 Tachypnoe

Klonazepam

5–7 d

Diazepam

5–7 d

3–6/12

≥ 65

Midazolam

5–7 d

6–9/12

≥ 62

9–12/12

≥ 59

12–18/12

≥ 54

18–24/12

≥ 47

2–3 r.ż.

≥ 39

3–4 r.ż.

≥ 34

4–6 r.ż.

≥ 30

6–8 r.ż.

≥ 28

8–12 r.ż.

≥ 26

12–15 r.ż.

≥ 24

15–18 r.ż.

≥ 23

Inhibitory konwertazy angiotensyny Kaptopril

< 1 dzień

Enarapril

Dzieci: 1–4 dni

Beta-blokery Atenolol

Dzieci: 1 dzień

Labetalol

1–2 dni

Propranolol

1 dzień

Niesterydowe Leki Przeciwzapalne Ibuprofen

1 dzień

Inhibitory pompy protonowej Omeprazol

28

Hipotensja

1 dzień

10/2022

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA Tabela 9. Dawki adrenaliny w zależności od wieku lub masy dziecka podawane we wstrząsie anafilaktycznym (27,28)

Dawka adrenaliny podawana i.m.

Wiek dziecka (dawka adrenaliny i.m. w roztworze 1 : 1000) Niemowlę

0,1 mg = 0,1ml(zalecane jest obliczenie dawki: 0,01 mg/kg m.c.)

Dziecko 12 m.ż. – 5 r.ż.

0,15 mg = 0,15 ml

Dziecko 6 r.ż. – 12 r.ż.

0,3 mg = 0,3 ml

Dziecko > 12 r.ż.

0,5 mg = 0,5 ml

Masa ciała dziecka < 10 kg

należy obliczyć: 0,01 mg/kg m.c.

10 kg

0,1 mg

20 kg

0,2 mg

30 kg

0,3 mg

40 kg

0,4 mg

≥ 50 kg

0,5 mg

W przypadku braku poprawy klinicznej należy podawać kolejne dawki adrenaliny i.m. co 5–8 minut. Jeżeli po 3 dawkach stan pacjenta nadal nie ulega poprawie, adrenalinę należy podać we wlewie dożylnym w roztworze 0,9% NaCl z szybkością 0,1–0,2 μg/kg m.c./min i równocześnie wezwać zespół reanimacyjny

kie objawy jak: zmiana zachowania, rozdrażnienie, nieutulony płacz, przywarcie do opiekuna. Objawem anafilaksji może być ciągnięcie się za uszy, pocieranie języka, wkładanie rąk do ust, drapanie szyi. Maleńkie dziecko nie jest w stanie przekazać nam informacji o odczuwalnym w trakcie reakcji lęku, opisywanego przez starsze dzieci i dorosłych jako lęk zbliżającej się śmierci (impending doom).

Monitorowanie DPP

W trakcie DPP należy monitorować parametry życiowe takie jak ciśnienie tętnicze krwi, tętno, liczba oddechów, uwzględniając różnice wiekowe (6,26).

W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej należy wdrożyć odpowiednie postępowanie.

Postępowanie w reakcji anafilaktycznej (6,26–28)

1. W przypadku wystąpienia objawów systemowych z układu krążenia i/lub oddechowego, jak również w przypadku nagłych, uporczywych wymiotów lub gwałtownego, kurczowego bólu brzucha, które często są prodromalne w stosunku do zagrażających życiu objawów z układu krążenia/ oddechowego, podstawą leczenia jest natychmiastowe podanie adrenaliny w mięsień czworogłowy uda w dawce 0,01 mg/kg m.c., maksymalnie 0,5 mg.

2. W każdym przypadku reakcji anafilaktycznej należy ocenić i monitorować parametry życiowe pacjenta: A – drożność górnych dróg oddechowych (możliwy obrzęk krtani); B – wydolność dróg oddechowych (liczba oddechów, pomiar saturacji); C – czynność układu krążenia (częstość akcji serca, pomiar

ciśnienia tętniczego, monitorowanie EKG).

3. U każdego pacjenta należy zabezpieczyć dostęp donaczyniowy (w przypadku trudności – dostęp doszpikowy) oraz podać tlen o wysokim przepływie (10–12 l/min).

4. W przypadku spadku ciśnienia tętniczego należy podać wlew krystaloidów (0,9% NaCl) w dawce 10 ml/kg (u dzieci > 12. r.ż. 500–1000 ml) w ciągu 10–20 minut.

5. W przypadku objawów obrzęku górnych dróg oddechowych (krtani) należy podać adrenalinę w nebulizacji tlenowej (1–2 mg w 1–2 ml 0,9% NaCl).

6. W przypadku obturacji dolnych dróg oddechowych należy podać salbutamol w nebulizacji tlenowej (< 5. r.ż. 2,5 mg, od 5. r.ż. 5 mg) lub 2–6 dawek w formie pMDI. 7. W przypadku każdej reakcji anafilaktycznej należy rozważyć wezwanie zespołu reanimacyjnego.

Każdy pacjent, u którego wystąpiła reakcja systemowa po kontakcie/spożyciu alergenu i/lub reakcja ze strony skóry/błon śluzowych po kontakcie skóry z alergenem, powinien być zabezpieczony w 1–2 dawki adrenaliny do samodzielnego podania w dawce odpowiedniej do wieku i/lub masy ciała.

Rodziców pacjenta należy przeszkolić w rozpoznawaniu objawów anafilaksji, wyjaśnić znaczenie kliniczne poszczególnych objawów, a także omówić zasady leczenia, które powinny być przekazane w formie pisemnej. Rodzice muszą być przekonani, że podstawą leczenia anafilaksji jest domięśniowe podanie adrenaliny w przednio-boczną powierzchnię środkowej części mięśnia czworogłowego uda, a do prezentacji sposobu podawania adrenaliny należy użyć modelu treningowego. Należy podkreślić, że w przypadku braku poprawy stanu ogólnego dziecka w ciągu 5–10 minut od podania pierwszej dawki adrenaliny, konieczne jest podanie drugiej dawki leku. Można również zabezpieczyć pacjenta w doustny

10/2022

29

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA lek przeciwhistaminowy, jednak należy wyraźnie zaznaczyć, że jest to wyłącznie lek wspomagający w przypadku wystąpienia objawów ze strony skóry i jego podanie absolutnie nie może wyprzedzać lub zastąpić podania adrenaliny. Ważne jest przekazanie informacji, że w przypadku każdej reakcji systemowej, niezależnie od stopnia ciężkości, rodzice powinni natychmiast starać się o uzyskanie wykwalifikowanej pomocy medycznej.

Specyfika protokołu DPP dla mleka krowiego (6,29,30)

Decyzja o czasie, miejscu przeprowadzenia i wyborze rodzaju DPP zależy od oceny ryzyka jej przeprowadzenia oraz zdolności leczenia spodziewanych objawów niepożądanych (w tym reakcji anafilaktycznej). W tabeli 10 uwzględniono kliniczne i laboratoryjne czynniki determinujące warunki przygotowania DPP. ■ Niskie ryzyko DPP pozwala zaplanować próbę w domu lub gabinecie. Nadzór lekarza lub pielęgniarki może być jednak pomocny, gdy pacjent/opiekunowie dziecka zgłaszają subiektywne objawy pojawiające się po spożyciu mleka (np. reakcje behawioralne; niepokój opisywany przez rodziców małych dzieci bez innych charakterystycznych objawów).

■ Wysokie ryzyko DPP determinuje konieczność dostępu do sali z możliwością stałego monitorowania pacjenta; zabezpieczeniem u niego dojścia obwodowego (wkłucie dożylne) oraz szybkiej hospitalizacji w oddziale intensywnej opieki medycznej w razie takiej potrzeby.

Ocena ryzyka DPP determinuje także wybór optymalnego i bezpiecznego dla pacjenta protokołu DPP z dawką alergenu (początkową i całkowitą); szybkością eskalacji dawki; czasem obserwacji (tabele 11 i 12) (6). U małego dziecka należy uwzględnić dodatkowo preferencje smakowe oraz umiejętności oralno-motoryczne, tj. ssanie, żucie, gryzienie, połykanie. Celem lepszej współpracy w trakcie DPP wskazane jest, aby opiekunowie małego dziecka przynieśli do prowokacji jego ulubione talerzyki, sztućce, butelkę do mleka, ulubione zabawki; a także kilka wersji pokarmu do prowokacji: np. jogurt, mleko, ser.

W przypadku wysokiego ryzyka wystąpienia zdarzeń niepożądanych w trakcie DPP oraz kiedy niepokój opiekunów dziecka związany z przeprowadzeniem DPP jest duży, prowokację możemy zacząć od tzw. alergenów pieczonych, np. z mufinką – posiłku przygotowanego zazwyczaj przez samych rodziców ściśle według przepisu (tabela 13). Dobra tolerancja tej postaci białka wymaga dalszego potwierdzenia z jogurtem lub pełnym mlekiem.

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z FPIES. Pomimo IgE-niezależnego mechanizmu tej reakcji, objawy mogą pojawiać się szybko, zazwyczaj po 2 godzinach, choć pełen przedział czasowy to 1–4 godziny od przyjęcia dawki prowokacyjnej. FPIES daje klinicznie burzliwe objawy: wymioty, biegunkę (którapojawia się zwykle po 5–10 godzinach), odwodnienie ze wstrząsem hipowolemicznym wymagające

Tabela 10. Kliniczne i laboratoryjne czynniki ryzyka reakcji niepożądanej w trakcie DPP (6,29)

DPP

Niskie ryzyko reakcji

Wysokie ryzyko reakcji, w tym reakcji ciężkich*

Wywiad Brak reakcji na białka mleka w wywiadzie

Ciężkie reakcje na białka mleka w wywiadzie

Przypadkowe lub świadome spożycie w ostatnich 6–12 miesiącach niewielkich ilości mleka bez objawów klinicznych

Reakcja na mleko (nawet śladowe ilości) w okresie ostatnich 6–12 miesięcy

Choroby współistniejące Astma

Inne wraz z czynnikami ryzyka

Brak

Tak (bez względu na przebieg)

Brak

- choroby sercowo-naczyniowe - utrudniony dostęp naczyniowy - utrudniona intubacja - stosowanie beta-blokerów Testy **

Swoiste IgE (kIU/l)

≤ 2 (ok. 50% NPV)

Punktowe testy skórne – średnica bąbla (mm)

≥ 15 (ok. 95% PPV) ≥ 5 < 1. r.ż. ≥ 8 (ok. 95% PPV)

*ciężka reakcja – jeśli objawy dotyczą układu oddechowego lub sercowo-naczyniowego lub zajęte są 4 niezależne organy

**punkty odcięcia (sIgE i SPT) są ustalone arbitralnie; nie były jednak sprawdzane w populacji dzieci polskich, dlatego decyzja odnoście do DPP zawsze ostatecznie zależy od lekarza i indywidualnego pacjenta i/lub jego opiekunów

PPV – positive predictive value – wartość predykcji dodatniej

30

10/2022

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA nierzadko hospitalizacji. Istnieje wiele protokołów DPP dla pacjentów z FPIES. Całkowitą dawkę prowokacyjną (0,15–0,3 g/kg m.c. białka; maks. 3 g = 90 ml pełnego mleka) można podawać jednorazowo lub podzieloną na 3 porcje podawane w ciągu 30–45 minut; dawkę można też eskalować w ciągu kilku kolejnych dni.

Protokół DPP dobierany jest zawsze indywidualnie, w zależności od wywiadu i dotychczasowej historii pacjenta. Protokół może być modyfikowany w trakcie przeprowadzania DPP – jeśli pacjent demonstruje jakiekolwiek reakcje niepożądane lub nie mamy pewności, co do tych reakcji (rycina 1) (6). Jeśli w okresie prowadzonej DPP nie występują żadne niepokojące zdarzenia niepożądane, dawkę pokarmu można zwiększyć do porcji odpowiedniej do wieku i możliwości pacjenta.

Zalecenia po DPP (6)

Po ujemnej DPP (pacjent tolerował pokarm) należy zalecić unikanie tego pokarmu do końca dnia z powodu możliwości wystąpienia reakcji opóźnionej. Obserwacja pacjentów trwa co najmniej 1–2 godziny w przypadku reakcji natychmiastowej i do 4 godzin w rekacjach typu FPIES. U niewielkiej liczby dzieci może wystąpić reakcja po regularnym spożywaniu alergenu pomimo ujemnej DPP. Należy

uprzedzić rodziców o konieczności obserwacji dziecka przez kolejne dni i kilka tygodni po DPP. Pokarm testowany po DPP powinien być spożywany w typowy sposób oraz regularnie, aby nie było wątpliwości jego tolerancji. Plan postępowania w razie reakcji anafilatycznej oraz informacje dla przedszkola czy szkoły powinny zostać uaktualnione. Wszelkie wątpliwości dotyczące rozszerzenia diety powinny być starannie omówione z dzieckiem i opiekunami.

Przy dodatniej DPP (pacjent zareagował na pokarm) zalecane jest kontynuowanie restrykcyjne diety eliminacyjnej. Okres obserwacji w klinice jest uzależniony od oceny stanu dziecka.

Zwykle pacjenci są obserwowani co najmniej 2–4 godziny po ustąpieniu objawów typu reakcji natychmiastowej i 6 godzin po reakcji typu FPIES. Tego dnia pacjenci powinni odpoczywać, ograniczyć aktywność fizyczną, powinni też być obserwowani pod kątem rzadkiej, ale możliwej reakcji anafilaktycznej dwufazowej. Zawsze muszą być wyposażeni w 2 strzykawki z adrenaliną.

Po dodatniej DPP pacjenci zwykle są bardzo zaniepokojeni, mogą narastać stany lękowe wymagające porady alergologicznej, „wzmocnienia” planu postępowania w razie anafilaksji oraz ewentualnie konsultacji psychologiczno-psychiatrycznej.

Tabela 11. Proponowane dawki i postaci pokarmów do otwartej doustnej próby prowokacji (6,29)

Pokarm

Wiek

Wielkość porcji

Niemowlęta

100–200 ml mieszanka mleczna

Dzieci < 10. r.ż.

Dzieci > 10. r.ż. i dorośli

100–200 ml mleka 120–250 ml mleka

Niemowlęta Dorośli i dzieci

1/4–1/2 kubeczka jogurtu 1/2–1 kubeczka jogurtu

Niemowlęta Dzieci do 18. r.ż.

Dorośli

1/4–1/2 kubeczka twarożku 1/2–1 kubeczka twarożku 1 kubeczek twarożku

Niemowlęta Dzieci do 18. r.ż.

Dorośli

10–20 g żółtego twardego sera (parmezan, cheddar) 15–30 g 20–40 g

Mleko; nabiał

Tabela 12. Protokół doustnej próby prowokacji z dawką początkową i całkowitą w zależności od ryzyka wystąpienia zdarzeń niepożądanych (6,29)

Produkt Mleko

Mufinka

Ryzyko

Dawka początkowa

Dawka całkowita

Schemat

Duże

0,05–0,1 ml

15–30 ml

0,1–1–2–4–8–15 ml

Małe

1–5 ml

100–200 ml

1–5–10–25–50–100 ml

Duże

1/16 mufinki

cała mufinka

1/16, 1/8, ¼; ¼ + pozostałą część

1/4 mufinki

cała mufinka

¼–¼–¼–¼–1

Odstęp pomiędzy dawkami wynosi zazwyczaj 20–30 minut Po zakończonej obserwacji pacjenta należy obserwować min. 2 godziny

10/2022

31

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA Tabela 13. Przepis na mufinki (6,29)

Mufinki (słodkie/neutralne) Zacznij od podania 1/4–1/2 mufinki, a następnie podaj całą babeczkę.

Ilość mleka w porcji 1/2 mufinki – 12,5 ml; 1 mufinka – 25 ml

Ilość białek mleka w porcji 0,436 g; 0,875 g

Składniki i wykonanie 250 g mąki pszennej lub bez pszenicy (2 filiżanki) 3 g gumy ksantanowej (ksantyn, E415), jeśli używasz mąki bez pszenicy (1/2 łyżeczki do herbaty) 10 g proszku do pieczenia (2,5 łyżeczki do herbaty) 25 g (2 płaskie łyżki stołowe) cukru (starszym dzieciom możesz dodać 2–3 łyżki stołowe) szczypta soli 50 ml oleju słonecznikowego lub rzepakowego (1/4 filiżanki) 250 ml mleka (1 filiżanka) 110 g drobno posiekanego lub startego jabłka/gruszki/banana (1/2 filiżanki i 1 łyżka stołowa) esencja waniliowa do smaku Wymieszaj mąkę, gumę ksantanową, proszek do pieczenia, cukier i sól. W osobnym naczyniu połącz olej z mlekiem i dodaj do suchych składników. Na koniec dodaj posiekane owoce i wanilię (dodatkowo), wymieszaj. Piecz w piekarniku w temperaturze 180–200ºC przez 15–20 min. Z podanego przepisu powinno wyjść 10 mufinek.

Rycina 1. Algorytm postępowania w trakcie doustnej próby prowokacji (29)

Doustna próba prowokacji Obiektywne reakcje kliniczne

Wątpliwe, subiektywne reakcje kliniczne

Brak reakcji klinicznej

Przerwij prowokację

▪ Wydłuż odstęp między następną (+15 min) ▪ Powtórz tę samą dawkę ▪ Podaj 1. dawkę placebo

Podaj kolejną dawkę

Rycina 2. Drabina mleczna (29)

Drabina mleczna Mleko pasteryzowane/odpowiednie mleko modyfikowane dla niemowląt

ETAP 6.

32

Do mieszanki mlekozastępczej dodajemy w kolejnych karmieniach stopniowo zwiększające się porcje mleka modyfikowanego, zwykle zaczynając od 100 ml. Jeżeli dziecko dobrze toleruje mleko modyfikowane, należy zakończyć podaż mieszanki mlekozastępczej. W kolejnym etapie podajemy sery śmietankowe i sery miękkie, ale pasteryzowane

ETAP 5.

Jogurt 125 ml

ETAP 4.

Ser 15 g (twardy ser, np. cheddar), np. 15

ETAP 3.

Naleśnik 1/2, a następnie zwiększyć do 1

ETAP 2.

Mufinka 1/2, a następnie zwiększyć do 1

ETAP 1.

Kruche ciastko/biszkopt 1, a następnie zwiększyć do 3

10/2022

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA Rycina 3. Drabina jajeczna (modyfikacja A. Horvath)

Drabina jajeczna ETAP 6.

Beza/majonez/lody Postać surowa

ETAP 5.

Jajo sadzone/jajecznica Ścięte częściowo

ETAP 4.

Jajecznica/tost francuski Mocno wypieczone

ETAP 3.

Jajo ugotowane na twardo Gotowane min. 20 minut

ETAP 2.

Naleśnik/gofry Mocno wypieczone

ETAP 1.

Kruche ciastko/mufinka Zawsze jajko w połączeniu z mąką

Makaron jajeczny

SUMMARY

Fear has big eyes – proper procedures during oral challenge in patients with food allergy

Oral food challenges (OFCS) are required to confirm the diagnosis of food allergy, to monitor food allergy or to prove tolerance to a given food. In article the procedures of OFCs were described in detail including patient selection, safety criteria, type and quantity of the food allergen. Food allergen ladders used for gradual reintroduction of food allergens into a food allergic individual diet were described in details.

Keywords: oral food challenge, food allergy, milk ladder.

Słowa kluczowe: doustna próba prowokacji, alergia pokarmowa, drabina mleczna.

PIŚMIENNICTWO 1. Grabenhenrich L., Trendelenburg V., Bellach J. i wsp.: Frequency of food allergy in school-aged children in eight European countries-The EuroPrevall-iFAAM birth cohort. Allergy. 2020; 75(9): 2294–2308006.

2. Schoemaker A.A., Sprikkelman A.B., Grimshaw K.E. i wsp.: Incidence and natural history of challenge-proven cow's milk allergy in European children–EuroPrevall birth cohort. Allergy.

2015; 70(8): 963–972.

3. Xepapadaki P., Fiocchi A., Grabenhenrich L. i wsp.:Incidence and natural history of hen's egg allergy in the first 2 years of life- the EuroPrevall birth cohort study. Allergy. 2016;71(3): 350–357.

4. Jarocka-Cyrta E., Nowak-Wegrzyn A., Ruszczyński M. i wsp.: Doustne próby prowokacji w diagnostyce alergii na białka mleka krowiego. Stanowisko Grupy Roboczej Sekcji Alergii Pokarmowej Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci (PTGHiŻDz). Stand Med. Pediatr. 2015:12.

5. Muraro A., Werfel T., Hoffmann-Sommergruber K. i wsp.: EAACI food allergy and anaphylaxis guidelines: diagnosis and mana-

6.

gement of food allergy. Allergy. 2014; 69(8): 1008–1025.

Bird J.A., Leonard S., Groetch M. i wsp. Conducting an Oral

Food Challenge: An Update to the 2009 Adverse Reactions to

Foods Committee Work Group Report. J Allergy Clin Immunol 7.

Pract 2020; 8(1):75–90.

Nowak-Węgrzyn A., Assa'ad A.H., Bahna S.L. i wsp.: Adverse Re-

actions to Food Committee of American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. Work Group report: oral food chal-

lenge testing J Allergy Clin Immunol. 2009 Jun;123(6 Suppl): 8.

S365–383.

Sampson H.A., van Wijk R.G., Bindslev-Jensen C. i wsp.:Standar-

dizing double-blind, placebo-controlled oral food challenges: American Academy of Allergy, Asthma & Immunology–European Academy of Allergy and Clinical Immunology PRACTALL

9.

consensus report J Allergy Clin Immunol 2012 12; 1260–1275.

Nowak-Węgrzyn A., Groetch M. Let them eat cake. Ann Allergy Asthma Immunol. 2012; 109(5): 287–288.

10. Nowak-Węgrzyn A., Bloom K.A., Sicherer S.H. i wsp.: Tolerance

to ex-tensively heated milk in children with cow's milk allergy.

J Allergy Clin Immunol. 2008;122(2): 342–347.

11. Venter C., Brown T., Shah N. i wsp.: Diagnosis and manage-ment of non-IgE- mediated cow's milk allergy in infancy - a Uprimary care practical guide. Clin Transl Allergy. 2013; 3(1): 23.

12. Venter C., Brown T., Meyer R. i wsp.: Better recognition, diagno-

sis and management of non-IgEmediated cow's milk allergy in

infancy: iMAP-an international interpretation of the MAP (Milk Allergy in Primary Care) guideline. Clin Transl Allergy 2017; 7: 26.

13. Athanasopoulou P., Deligianni E., Dean T. i wsp.: Use of baked

milk challenges and milk ladders in clinical practice: a worl-

dwide surveyof healthcare professionals. Clin Exp Allergy.

2017;47(3): 430– 434.

14. Ball H.B., Luyt D. Home-based cow's milk reintroduction using a milk ladder in children less than 3 years old with IgE-mediated cow's milk allergy. Clin Exp Allergy. 2019; 49(6): 911–920.

10/2022

33

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA 15. Leonard S.A., Sampson H.A., Sicherer S.H. i wsp.: Dietary baked egg accelerates resolution of egg allergy in children. J Allergy Clin Immunol 2012;130(2): 473–480.

16. Leech S.C., Ewan P.W., Skypala I.J. i wsp.: BSACI 2021 guide-

line for the management of egg allergy. Clin Exp Allergy.

2021;51(10): 1262–1278.

17. Clark A.T., Skypala I., Leech S.C. I wsp.: British Society for Allergy and Clinical Immunology guidelines for the management of egg allergy. Clin Exp Allergy. 2010; 40(8):1116–1129.

18. Thomas L., Belcher J., Phillips R. I wsp.: Use of an egg ladder

for home egg introduction in children with IgE-mediated egg allergy. Pediatr Allergy Immunol. 2021.

19. Bloom K.A., Huang F.R., Bencharitiwong R. i wsp.: Effect of heat

treatment on milk and egg proteins allergenicity. Pediatr Allergy Immunol. 2014;25(8):740–746.

20. Nowak-Węgrzyn A., Fiocchi A. Rare, medium, or well done?

Allergy Organization (WAO) Diagnosis and Rationale for Ac-

tion against Cow's Milk Allergy (DRACMA) Guidelines. Pediatr Allergy Immunol 2010; 21 Suppl 21:1–125.

26. Cardona V., Ansotegui I.J., Ebisawa M. i wsp.: World allergy or-

ganization anaphylaxis guidance 2020. World Allergy Organ J 2020;13(10): 100472.

27. Kruszewski J., Cichocka-Jarosz E., Błażowski Ł.: Anafilaksja i wstrząs anafilaktyczny u dzieci. Med. Prakt. Pediatr. 2021; 4: 61–71.

28. Błażowski Ł., Kurzawa R., Majak P.: Anafilaksja związana z pokarmem u dzieci – aktualny stan wiedzy. Pediatr. Med. Rodz.

2021;17: 8–16.

29. Horvath A., Jarocka-Cyrta E., Nowak-Węgrzyn A. i wsp.: Dia-

gnostyka i leczenie alergii na białka mleka krowiego. Stanowisko Sekcji Alergii na Pokarmy Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii Hepatologii i Żywienia Dzieci Standardy Pediatria T18, 675–696.

The effect of heating and food matrix on food protein aller-

30. Bartuzi Z., Kaczmarski M., Czerwionka-Szaflarska M. i wsp.: The

21. Wal J.M.: Cow's milk proteins/allergens. Ann Allergy Asthma

of the Food Allergy Section the Polish Society of Allergology.

genicity. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009; 9(3): 234–237.

Immunol. 2002; 89 (6 Suppl 1): 3–10.

22. Hindley J.P., Oliver M.A., Thorpe C. i wsp.: Bos d 11 in baked

diagnosis and management of food allergies. Position paper Postępy Dermatol. Alergol. 2017; 34(5): 391–404..

milk poses a risk for adverse reactions in milk-allergic patients.

Clin Exp Allergy. 2021; 51(1): 132–140.

23. Järvinen K.M., Beyer K., Vila L. i wsp.: B-cell epitopes as a scre-

ening instrument for persistent cow's milk allergy. J Allergy Clin Immunol. 2002; 110(2): 293–297.

24. Bavaro S.L., De Angelis E., Barni S. i wsp.: Modulation of milk al-

Adres do korespondencji:

lergenicity by baking milk in foods: a proteomic investigation.

Dr n. med. Agnieszka Krauze

25. Fiocchi A., Brozek J., Schünemann H. i wsp.: World Allergy Or-

ul. Popularna 62A

Nutrients 2019; 11(7):1536.

ganization (WAO) Special Committee on Food Allergy. World

34

Nadesłano: 12.09.2022 r.

Przyjęto do druku: 19.09.2022 r.

10/2022

City Clinic

02-473 Warszawa

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA

Indukcja tolerancji na mleko u dzieci dr hab. n. med. Aneta Krogulska, prof. UMK Katedra i Klinika Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii

Collegium Medicum w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

36

10/2022

populacji ogólnej, ale nawet w porównaniu do pacjentów z alergią na orzeszki ziemne (10). Należy podkreślić, że nieprawidłowe rozpoznanie ABMK u pacjenta, który jej nie ma, może wiązać się z niepotrzebnym stosowaniem diet eliminacyjnych, narażeniem dziecka na możliwość niedoborów żywieniowych, a zatem gorszy rozwój fizyczny, jak również utrzymywanie się zaburzeń w późniejszym okresie życia. Ponadto błędna diagnoza może paradoksalnie zwiększać ryzyko rozwoju reakcji IgE-zależnych. Z drugiej strony brak rozpoznania ABMK u pacjenta, u którego ona występuje naraża go na ryzyko rozwoju reakcji, które potencjalnie mogą być śmiertelne. Zatem kluczowym zadaniem jest właściwa diagnoza i postępowanie.

Manifestacja kliniczna alergii pokarmowej u dzieci dotyczy głównie skóry, a także przewodu pokarmowego i układu oddechowego. Zazwyczaj, w ponad 75% przypadków objawy są wielonarządowe, a w dodatku łagodne. Jedynie część pacjentów może doświadczyć zagrażającej życiu reakcji alergicznej, jaką jest anafilaksja. Spośród wszystkich alergenów pokarmowych, najczęstszą przyczyną anafilaksji u najmłodszych dzieci na całym świecie jest mleko krowie i jajo kurze (11). Według Turner i wsp., mleko odpowiada za 21% śmiertelnych reakcji anafilaktycznych u dzieci (12). Conrado i wsp. podają, że na podstawie badań z lat 1992–2018, 26% śmiertelnych reakcji u dzieci poniżej 16. r.ż. i 5% u dorosłych było indukowanych reakcją anafilaktyczną po spożyciu mleka (13). Z ABMK wiąże się także zwiększone ryzyko rozwoju marszu alergicznego oraz uczulenia na inne alergeny pokarmowe, a także wziewne w późniejszym okresie życia.

ABMK a tolerancja doustna

Alergia na białka mleka krowiego to inaczej defekt rozwoju naturalnej tolerancji na mleko, dotyczący niemowląt i małych dzieci. U osób dorosłych ABMK także może rozwinąć się, choć rzadko, przy czym proces ten następuje w wyniku utraty istniejącej wcześniej tolerancji mleka. Tolerancja doustna to zjawisko fizjologiczne polegające na swoistym rozpoznaniu antygenu i rozwoju regulacyjnej odpowiedzi immunologicznej.

Powstaje u większości dzieci w wyniku aktywnej supresji antygenowo-swoistej odpowiedzi immunologicznej (komórkowej i humoralnej) indukowanej w przewodzie pokarmowym przez doustny kontakt z alergenem. Mechanizmy rozwoju tolerancji, choć nie do końca poznane, są bardzo skuteczne, bo dotyczą aż 92–98% populacji. Zasadnicze znaczenie w rozwoju

English summary at the end of the article

M

leko to podstawowy składnik pożywienia w diecie dziecka. Stanowi jedno z głównych źródeł wapnia oraz innych składników odżywczych, takich jak: białka, tłuszcze, węglowodany oraz witaminy i minerały (1). Białka mleka krowiego, w obrębie których mieszczą się jego alergeny, są źródłem niezbędnych aminokwasów warunkujących prawidłowy wzrost i rozwój organizmu. Ponadto wykazują właściwości przeciwwirusowe, przeciwbakteryjne, przeciwpasożytnicze, przeciwzapalne, antykancerogenne i immunomodulacyjne. Oprócz swoich niewątpliwych zalet, mleko może czasem szkodzić, wywołując przede wszystkim dolegliwości związane z rozwojem alergii na białka mleka krowiego lub hypolaktazji. Co prawda te ostatnie problemy dotyczą mniejszości populacji, ale równocześnie zaliczane są do często występujących schorzeń. Alergia na białka mleka krowiego (ABMK) należy do najczęstszych postaci alergii pokarmowej, szczególnie u dzieci, na całym świecie. Alergeny mleka krowiego należą do tzw. ośmiu głównych alergenów pokarmowych.

Dane na temat częstości ABMK są zróżnicowane i zależne od wielu czynników, takich jak: wiek badanej populacji, położenie geograficzne czy od metod stosowanych w diagnostyce. Przyjmuje się, że ABMK dotyczy 2–3% populacji ogólnoświatowej (2,3), w tym 0,5–7,5% niemowląt (4). Wraz z wiekiem, częstość ABMK spada i dotyczy 0,6–2,5% dzieci przedszkolnych, 0,3% starszych dzieci i młodzieży oraz około 0,5% dorosłych (5). Według projektu EuroPrevall ABMK, występuje w Europie u 0,74% dzieci do 2. r.ż. i u 0,6% polskiej populacji (6). Na podstawie metaanalizy Rona i wsp. (7) wykazano, że częstość ABMK definiowanej na podstawie wywiadu wynosiła 1,2–17%, według wyników punktowych testów skórnych – 0,2–2,5%, według asIgE 2–9%, a na podstawie doustnej prowokacji (oral food challenge, OFC) – 0–3%. W odróżnieniu od ABMK, hypolaktazja występuje częściej, a co więcej – częściej u dorosłych niż u dzieci. W Polsce, podobnie jak w Europie, częstość hypolaktazji waha się od 11% do 37,5% (8).

Prawidłowa diagnoza ABMK ma istotne znaczenie, gdyż wpływa na życie nie tylko pacjenta-dziecka, ale i całej rodziny (9), co tłumaczy się obawą przed możliwym przypadkowym narażeniem na alergen i reakcjami zagrażającymi życiu, a także koniecznością wprowadzenia zmiany trybu życia, ograniczeniem aktywności fizycznej czy kontaktów społecznych oraz wzrostem kosztów leczenia. Ponadto wykazano, że jakość życia pacjenta z ABMK jest gorsza nie tylko w porównaniu do

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA doustnej tolerancji mają: genetyczna predyspozycja, bariera jelitowa, GALT, limfocyty TregFoxp3 i komórki prezentujące antygeny (specyficzne komórki dendrytyczne, makrofagi), właściwości alergenu oraz mikrobiota jelitowa.

Historia naturalna ABMK

U większości dzieci z defektem rozwoju tolerancji dochodzi do jej naturalnej indukcji wraz ze wzrostem. Dane na temat czasu nabywania tolerancji są zróżnicowane. Przyjmuje się, że 87% dzieci „wyrasta" z ABMK w 3. r.ż., przy czym lepsze rokowanie dotyczy IgE-niezależnej ABMK. Szacuje się, że do 4. r.ż. prawie 100% dzieci z IgE-niezależną ABMK uzyska tolerancję i 57% z IgE-zależną ABMK. Według Skripak i wsp., 60–87% niemowląt z ABMK osiąga tolerancję na mleko krowie do 4. r.ż.

(14). Stwierdzono, że około 50% dzieci z ABMK zdiagnozowaną w okresie niemowlęcym nabyło tolerancję w 5. r.ż., a 75% po 10. r.ż. (15). Wood i wsp. (16) wykazali, że 47% dzieci prezentuje objawy ABMK jeszcze w 6. r.ż. Według Kaczmarskiego i wsp.

(17), niemal 80% dzieci do 3. r.ż. i ponad 72% dzieci do 5. r.ż. nabyło tolerancję mleka. Wśród osób dorosłych u około 1% nadal utrzymują się ciężkie, zagrażające życiu, reakcje alergiczne po spożyciu mleka (18). Ponadto wykazano, że pacjenci z alergią pokarmową i niższymi wartościami asIgE mają większe prawdopodobieństwo „wyrośnięcia” z alergii w ciągu kilku lat, podczas gdy u pacjentów z wysokim stężeniami asIgE nabycie tolerancji jest mało prawdopodobne przez wiele lat. Tylko 60% dzieci z sIgE > 50kU/L „wyrośnie” z ABMK w 18. r.ż. (14,16).

Strategie interwencji w ABMK

Celem zasadniczym utrzymania dobrego stanu zdrowia dzieci jest prewencja, w szczególności pierwotna, czyli zapobieganie rozwojowi uczulenia na mleko lub prewencja wtórna, czyli zapobieganie rozwojowi reakcji alergicznej u pacjentów już uczulonych. Prewencja trzeciorzędowa, czyli zapobieganie manifestacji klinicznej u pacjentów z ABMK, to inaczej leczenie.

Podstawową i najprostszą zasadą leczenia ABMK jest metoda 3E, tj. Eliminacja, Edukacja i Epinefryna. Ta metoda leczenia wiąże się w życiu codziennym z koniecznością wprowadzenia rygorystycznych ograniczeń dietetycznych, trudnościami związanymi ze zrozumieniem etykiet na opakowaniach żywności, ciągłym zagrożeniem przypadkowym spożyciem i ryzykiem poważnych lub śmiertelnych reakcji. Powoduje to niepokój, stres psychospołeczny i obciążenie ekonomiczne. Dieta eliminacyjna, aczkolwiek trudna i kłopotliwa, przynosi szereg niewątpliwych korzyści: powoduje poprawę przebiegu klinicznego, zmniejsza ryzyko anafilaksji, a w trakcie jej stosowania możliwa jest prewencja i ustąpienie choroby. Równocześnie wiadomo, że są dzieci, które szybko wyrastają z alergii pokarmowej bez przestrzegania ścisłej diety eliminacyjnej i dzieci, które nadal mają objawy mimo jej stosowania. Allen i wsp. wykazali, że ani ścisła eliminacja pokarmu, ani jego przypadkowe spożycie nie było związane z nabywaniem tolerancji (19). Co więcej, dieta eliminacyjna, mimo niewątpliwych korzyści, wiąże się z ryzykiem niedoborów żywieniowych oraz zaburzeniem rozwoju tolerancji. To właśnie w wyniku defektu rozwoju tolerancji doustnej rozwija się alergia pokarmowa. Zatem czynniki, które wpływają na rozwój tolerancji są jednym z wiodących tematów badawczych ostatnich lat. Biorąc pod uwagę wyniki badań oraz zważywszy na fakt, iż „kompletne” unikanie aler-

genów jest niemożliwe, trwają próby wprowadzenia nowych modeli terapii związanych z indukcją tolerancji.

Metody indukcji tolerancji na mleko

Można je podzielić na strategie pasywne, tj. wprowadzenie diety eliminacyjnej, bądź strategie proaktywne, do których zalicza się karmienie piersią, modulację mikrobiomem, ekspozycję na alergeny, w tym na mleko wypiekane, oraz immunoterapię.

Ponadto, w zależności od okresu stosowania, metody indukcji tolerancji można podzielić na wczesne, tj. karmienie piersią, stosowanie hydrolizatów mleka krowiego, wczesna ekspozycja na alergeny mleka krowiego, modulacja mikrobiomu oraz późne, tj. ekspozycja na mleko wypiekane i immunoterapia. Wczesne interwencje, których celem jest indukcja naturalnej tolerancji, są szczególnie istotne, bowiem mogą redukować ryzyko rozwoju uczulenia. Według zaleceń zarówno ekspertów amerykańskich, jak i europejskich, jedyną skuteczną interwencją w zapobieganiu alergii pokarmowej u dzieci, sprawdzoną z zastosowaniem badań RCT, jest indukcja tolerancji doustnej (oral tolerance induction, OTI) (20,21).

Karmienie piersią a ABMK

Pokarm naturalny, zawierający ponad 2600 różnych białek, bioaktywnych molekuł, jest źródłem wielu czynników o właściwościach immunomodulujących indukujących tolerancję, takich jak: immunologiczne mediatory tolerancji (TGFβ, IL-10, wit A), czynniki wzrostu komórek przewodu pokarmowego (EGF, TGFβ), czynniki modulujące mikrobiotę jelitową, takie jak prebiotyki (oligosacharydy, glikoproteiny) i substancje przeciwbakteryjne (laktoferryna, lizozym, IgA, IgG), peptydy sprzyjające tolerancji (antygen wolny lub w komplesie z IgA/IgG) oraz immunoglobuliny, oligosacharydy (HMO), LCPUFA, nukleotydy, hormony, antyoksydanty, komórki immunologiczne, antygeny diety, a ponadto mikrobiom pokarmu naturalnego (22). Wiadomo, że pokarm naturalny zawiera śladowe ilości peptydów mleka krowiego. Dotychczasowe dane wskazują, że z jednej strony białka te mogą uczulić i wywołać reakcję alergiczną u dziecka karmionego naturalnie, a z drugiej strony mogą przyczynić się do pobudzenia układu odpornościowego, sprzyjając nabywaniu tolerancji doustnej. Wykazano, że alergeny pokarmowe w mleku kobiecym, pochodzące z diety matki występują w stężeniu 1000-krotnie niższym. Wobec ostatnich wyników badań i znanej obserwacji „Nie ma tolerancji bez alergenu”, wydaje się, że dieta eliminacyjna u matki karmiącej może skutkować niedostateczną indukcją tolerancji doustnej. Jeurink i wsp. sugerują, że dieta matki stanowi swoisty „trening” układu immunologicznego jej dziecka, zarówno w czasie ciąży i laktacji, a zatem karmienie piersią to rodzaj „immunoterapii” (23). Należy podkreślić, że karmienie piersią ma wiele zalet dla niemowląt i matek, ale może nie zmniejszać ryzyka ABMK (24).

Dieta, mieszanki mlekozastępcze a immunomodulacja w ABMK

Czynnikami o udowodnionym związku z rozwojem alergii począwszy już od najwcześniejszego okresu życia są mikrobiota, rodzaj stosowanej diety i ich wzajemne interakcje z układem immunologicznym (25). Różne składniki diety wpływają na funkcjonowanie układu immunologicznego, zwiększając aktywność fagocytów, komórek NK, limfocytów, jak również

10/2022

37

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA aktywując produkcję immunoglobulin, a ponadto modulują jego funkcję na drodze mechanizmów epigenetycznych, prowadząc do zmian w ekspresji genów. Podkreśla się znaczenie witamin: A, C, D, E, Fe, folianów, mikroelementów (Zn, Se), alergenów, błonnika, PUFA, jak również SCFA (26). Znanym powszechnie czynnikiem immunomodulującym jest witamina D, która odpowiada za wzrost limfocytów Treg i utrzymywanie naiwnych limfocytów T w stanie anergii. Rochat i wsp. badali związek między stosowaniem witaminy D w ciąży a ekspresją genu ILT3 i ILT4 (immunoglibulin-like transcripts, ILT) we krwi pępowinowej u dzieci 349 matek z Francji i Finlandii. Wykazali, że suplementacja witaminy D w ciąży powoduje zwiększoną ekspresję receptorów ILT3 i ILT4, prowadząc do hamowania aktywacji NFκB, (głównego czynnika transkrypcyjnego w procesach zapalnych) i indukcji tolerogennych DC (27).

Wiadomo, że zastosowanie hydrolizowanych peptydów mleka krowiego powoduje zmniejszenie dolegliwości w przebiegu ABMK, w wyniku braku obecności w nich epitopów wiążących IgE, zmniejszeniu przepuszczalności jelitowej i poprawieniu funkcji bariery nabłonkowej, co redukuje kontakt alergenów mleka z układem immunologicznym. Ponadto wykazano, że hydrolizaty mogą działać immunomodulująco powodując: wzrost cytokin regulatorowych, np. IL-10 lub spadek biomarkerów zapalnych, np. COX-2, NF-kB, IL-8 oraz zmiany ekspresji genów kodujących białka połączeń ścisłych. Udowodniono również, że hydrolizaty aktywnie modulują funkcje układu odpornościowego indukując limfocyty Treg i Breg (28).

Dotychczas na podstawie badań na zwierzętach zidentyfikowano tylko kilka peptydów o działaniu immunomodulującym.

Oprócz udowodnionego znaczenia hydrolizatów w leczeniu ABMK, ich rola w prewencji została poddana ostatnio ponownej analizie. Na podstawie 37 badań interwencyjnych przeprowadzonych w latach 1946–2015, z zastosowaniem mieszanek hydrolizowanych (eHF, pHF vs standardowe mieszanki mleczne), u 19 000 dzieci stwierdzono, że wyniki analizy nie potwierdziły korzyści ze stosowania mieszanek hydrolizowanych w celu prewencji alergii u niemowląt z grupy ryzyka (29). Ponadto analiza 16 badań z lat 1948–2017, umożliwiła Osborn i wsp. sformułowanie wniosku, iż nie ma korzyści z krótko- lub długoterminowego karmienia mieszankami hydrolizowanymi w celu prewencji chorób alergicznych w porównaniu do wyłącznego karmienia piersią (30). Według ekspertów AAAAI (The American Academy of Allergy, Asthma & Immunology) nie zaleca się stosowania żadnych mieszanek hydrolizowanych w celu prewencji alergii pokarmowej (choć mogą być korzystne w prewencji AZS) (20). Eksperci EAACI (The European Academy of Allergy and Clinical Immunology) stwierdzili, że mieszanki częściowo lub wysoko hydrolizowane nie zwiększają ryzyka ABMK bardziej niż standardowe mieszanki mleczne, jak również nie wykazano wyższości jednych rodzajów mieszanek hydrolizowanych nad innymi (24).

W celu zwiększenia skuteczności mieszanek hydrolizowanych próbuje się je modyfikować poprzez wzbogacanie o probiotyki. Wykazano, iż stosowanie mieszanki o wysokim stopniu hydrolizy kazeiny z dodatkiem Lactobacillus GG (LGG) przyspiesza nabywanie tolerancji u dzieci z ABMK, w tym z IgE-zależną ABMK oraz zmniejsza częstość występowania innych objawów alergicznych (31). Właściwości immunoregulacyjne hydrolizowanych peptydów kazeiny mogą być związane

38

10/2022

z potencjalnym długoterminowym wpływem interwencji dietetycznej eHCF + LGG na układ odpornościowy i indukcję tolerancji poprzez pozytywny wpływ na dysbiozę jelit, produkcję krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych i regulację epigenetyczną ekspresji genów cytokin Th1 i Th2 (32–34). Co więcej, Nocerino i wsp., na podstawie badania obejmującego 365 dzieci z ABMK, u których stosowano różne mieszanki mlekozastępcze (hydrolizat kazeiny o wysokim stopniu hydrolizy, hydrolizat serwatki o wysokim stopniu hydrolizy, mieszanka sojowa, hydrolizat ryżowy oraz mieszanka aminokwasowa), wykazali, iż największy potencjał w stymulowaniu nabywania tolerancji immunologicznej ma hydrolizat kazeiny o wysokim stopniu hydrolizy wzbogacony o LGG (33).

Mikrobiom a ABMK

Czynnikiem szeroko eksplorowanym w zakresie rozwoju alergii i nabywania tolerancji doustnej jest mikrobiom. Na podstawie wieloośrodkowego badania prospektywnego z udziałem 226 dzieci z ABMK, wykazano związek składu mikrobiomu jelitowego, analizowanego metodą sekwencjonowania 16s rRNA, z rozwojem tolerancji w 8. r.ż. Mikrobiom jelitowy dzieci z ABMK, które nabyły tolerancję w 8. r.ż., zawierał więcej Clostridia i Firmicutes, a u dzieci z przetrwałą ABMK w 8. r.ż. więcej Bacteroidetes i Enterobacter w wieku 3–6 miesięcy.

Zatem wczesny okres życia stanowi „okno”, w którym mikrobiota może kształtować dalszy przebieg alergii (35). Na istotne znaczenie mikrobioty jelitowej w funkcjonowaniu układu immunologicznego i rozwoju alergii, już w okresie okołoporodowym, wskazują dane dotyczące obecności Lactobacilli i Bifidobacterii w pokarmie naturalnym, które stymulują endogenną produkcję wydzielniczej IgA, aktywację komórek regulatorowych T i odpowiedź przeciwzapalną (28).

Probiotyki a ABMK

Chociaż stosowanie probiotyków w czasie ciąży/laktacji prawdopodobnie zmniejsza ryzyko rozwoju AZS w okresie niemowlęcym, to nie ma wystarczających dowodów potwierdzających ich rolę ani w prewencji, ani w leczeniu alergii pokarmowej (28).

Prebiotyki a ABMK

Prebiotyczne węglowodany (frukto- i galaktooligosacharydy) są głównym substratem dla wzrostu bakterii oraz selektywnie stymulują wzrost i/lub aktywność pożytecznych gatunków mikrobioty jelitowej. Bifidogenny efekt mleka kobiecego może wynikać z obfitości oligosacharydów w nim zawartych (28).

Choć zalecenia odnośnie stosowania prebiotyków zmieniały się, to obecnie, pomimo obiecujących wyników, związanych głównie z wpływem określonych prebiotyków na mikrobiotę jelitową, kliniczne dowody na korzystny wpływ prebiotyków na ABMK są nadal niejednoznaczne (36). Według EAACI pre-, pro- i synbiotyki stosowane u kobiet w ciąży i u niemowląt mają niewielki lub żaden wpływ na rozwój alergii pokarmowej w niemowlęctwie i wczesnym dzieciństwie (dane bardzo niepewne) (24).

Ekspozycja na alergeny mleka a ABMK

Spośród różnych metod prewencji alergii wydaje się, iż najbardziej obiecujące wyniki obecnie dotyczą indukcji tolerancji doustnej poprzez wczesną ekspozycję na alergeny.

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA Jednakże w odróżnieniu od orzeszków ziemnych i jajek kurzych, nie ma pewnych dowodów wskazujących korzyść z wczesnego wprowadzania mleka do diety w celu prewencji ABMK (37).

Na podstawie badania obejmującego 13 000 niemowląt, wśród których IgE-zależną ABMK rozpoznano u 0,5% dzieci, średnio w wieku 3,9. miesięcy, wykazano, że wczesna ekspozycja na mleko chroni przed rozwojem ABMK. Katz i wsp. proponują, iż należy rozważać komplementarne karmienie mlekiem przed 4. m.ż. wraz z karmieniem naturalnym w celu promocji tolerancji doustnej, szczególnie u dzieci wysokiego ryzyka (38).

Badanie obserwacyjne u 2715 niemowląt z Australii, eksponowanych na alergen < 3. m.ż. vs > 3. m.ż. kontynuowano do 12. m.ż., w którym oceniano rozwój uczulenia i alergii. Udowodniono, że ekspozycja na białka mleka krowiego, w postaci mieszanek mlecznych, w ciągu pierwszych 3 m.ż. wiązała się ze zmniejszonym ryzykiem rozwoju uczulenia i ABMK (39).

W badaniu prospektywnym kohorty GUSTO, obejmującym 1152 par matka–dziecko, wykazano, że częstość ABMK była niska i wahała się między 0,1–0,4% u dzieci w wieku 12–24 m.ż. i nie była zależna od czasu wprowadzenia alergenów mleka do diety. Zatem według Tham i wsp. wczesne wprowadzanie alergizujących pokarmów może nie mieć wpływu na rozwój alergii w pewnych populacjach (40).

Na podstawie metaanalizy 45 badań z 20 krajów, w których badano wpływ czasu wprowadzenia mleka (naturalnego, krowiego, mieszanki mlecznej) na rozwój ABMK i innych alergii stwierdzono, że nie ma silnych dowodów wskazujących na istnienie związku miedzy wczesnym wprowadzaniem mleka krowiego/mieszanek mlecznych do diety niemowląt a ryzykiem rozwoju alergii. Metaanaliza podkreśla luki w danych dotyczących rekomendacji karmienia mlekiem krowim lub mieszanką mleczną we wczesnym okresie życia, szczególnie przed 3. m.ż. (41).

Analizując czas wprowadzenia mleka do diety dziecka w celu prewencji ABMK, istotne znaczenie okazuje się mieć nie tylko szeroko zakrojony okres czasu, tzw. okno immunologiczne 4–6. m.ż., ale także pierwsze dni życia dziecka, a co więcej sposób przerwania ekspozycji na alergeny mleka.

Kelly i wsp. podają, że od 25 lat dzieci karmione piersią, ale dokarmiane mieszanką mleczną mają zwiększone ryzyko rozwoju ABMK. Ponad połowa irlandzkich dzieci karmionych piersią nadal otrzymuje mieszanki mleczne w ciągu pierwszych 24 godzin po porodzie, 7-krotnie zwiększając ryzyko ABMK. Badacze podsumowują, że matki i pracownicy służby zdrowia powinni być lepiej poinformowani o korzyściach płynących z wyłączności karmienia piersią i zapewnić odpowiednie środki, aby uniknąć niepotrzebnej suplementacji mieszanką mleczną w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju ABMK (42).

Choć badania obserwacyjne wskazują, że wczesne wprowadzanie mleka krowiego może chronić przed rozwojem ABMK, wyniki badań z randomizacją są różne, stąd obecnie nie ma wystarczających dowodów, aby ustalić szczegółowe zalecenia. Jednakże podkreśla się, że ekspozycja na mleko krowie w pierwszym tygodniu życia może zwiększać ryzyko ABMK (20,21). Stąd jeśli matka zamierza karmić piersią, należy unikać stosowania mieszanki mlecznej w pierwszych dniach życia (21).

Wydaje się, że stosowanie mieszanek mlecznych, gdy preparat jest spożywany regularnie, może nie zwiększyć ryzyka ABMK w okresie niemowlęcym lub wczesnym dzieciństwie.

Jednak incydentalna suplementacja mieszanką mleczną

w pierwszych trzech dniach życia może skutkować istotnym wzrostem ryzyka rozwoju ABMK we wczesnym dzieciństwie (24). Zatem jeśli niemowlę otrzymuje mieszankę mleczną w pierwszych 3 dniach życia, dalsze ciągłe jej przyjmowanie, nawet w małych ilościach, może skutecznie zmniejszyć ryzyko rozwoju ABMK (10 ml/d) (43).

Immunoterapia w alergii pokarmowej

Późną metodą indukcji tolerancji doustnej jest indukcja tolerancji na pokarmy w przypadku już istniejącego defektu u małych dzieci lub utraty tolerancji u dorosłych. Do niedawna alergenowo swoistą immunoterapię traktowano jako obiecującą metodę immunomodulującego leczenia alergii pokarmowej, ale nie jako metodę zalecaną w praktyce klinicznej. Ostatnio pogląd ten uległ zmianie (44,45). W Polsce immunoterapia na pokarmy nie jest metodą szeroko stosowaną (obecnie w Klinice Pediatrii, Alergologii i Gastroneterologii CM UMK rozpoczęto procedurę immunoterapii na mleko, a w najbliższym czasie planowane jest rozpoczęcie immunoterapii na jajko i orzeszek ziemny).

Alergenowo swoistą immunoterapię można prowadzić metodą doustną (oral immunotherapy, OIT), podjęzykową (sublingual immunotherapy, SLIT) czy naskórną (epicutaneous immunotherapy, EPIT). Ich celem jest desensytyzacja bądź indukcja trwałej tolerancji. Desensytyzacja to proces terapeutyczny polegający na redukowaniu intensywności reakcji alergicznej (zmniejszanie ryzyka i/lub ciężkości reakcji alergicznej) i zmianie progowej dawki spożywanego pokarmu, niezbędnej do wywołania reakcji klinicznej – stan ten zależy od permanentnej ekspozycji na alergen. Pacjent, który osiągnął desensytyzację toleruje czasowo pewne ilości uczulającego pokarmu, bez wywoływania reakcji klinicznej oraz bez ryzyka ciężkich reakcji po przypadkowym spożyciu alergenu. Tolerancja to indukcja trwałych zmian immunologicznych związanych z możliwością spożywania pokarmów bez wywoływania reakcji klinicznej i bez konieczności ciągłego leczenia. Metodą o największej skuteczności jest OIT, a największym bezpieczeństwie – EPIT.

Immunoterapia doustna (OIT)

Doustna immunoterapia (OIT) stwarza nowe perspektywy terapeutyczne, zwłaszcza u pacjentów z ciężką i permanentnie utrzymującą się alergią pokarmową. Wykazano, że OIT może być skuteczną metodą desensytyzacji, niekoniecznie promującą rozwój tolerancji.

Należy podkreślić, że objawy uboczne terapii choć są częste, to zazwyczaj mają łagodny charakter. Jednakże metoda ta wiąże się z pewnym ryzykiem i obecnie może być wdrażana wyłącznie przez doświadczonych badaczy w ośrodkach klinicznych. Badania nad skutecznością OIT i czynnikami wpływającymi na osiąganie tolerancji nadal trwają. Najważniejszym ograniczeniem tych badań jest zróżnicowanie między skutecznością OIT a historią naturalną alergii pokarmowej.

Wskazania do OIT w ABMK

Wskazaniem do OIT są objawy anafilaksji u pacjentów z IgE-zależną ABMK, u których dieta eliminacyjna jest nieskuteczna, niechciana lub obniżająca jakość życia.

Zgodnie z wytycznymi EAACI, OIT jest zalecana dla dzieci z przetrwałą IgE-zależną ABMK w wieku od około 4 do 5 lat,

10/2022

39

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA w celu podwyższenia progu reaktywności klinicznej. Biorąc pod uwagę, że większość dzieci z ABMK rozwija naturalną tolerancję, czasem warto poczekać z decyzją (46).

Przeciwwskazania do OIT

Bezwzględne: IgE-niezależna ABMK, słaba adherencja, obawa/ strach u pacjenta i/lub rodzica, choroba psychiczna, dietetyczna nieelastyczność, niekontrolowane IBS lub IBD, aktywne układowe zaburzenia autoimmunologiczne, aktywny złośliwy nowotwór, leczenie immunosupresyjne: chemioterapia, przeciwciała monoklonalne, z wyjątkiem omalizumabu, mastocytoza, niekontrolowana lub ciężka astma.

Względne: EoE ?, ciężka reakcja w wywiadzie ?, ciężki AZS, pokrzywka, choroby sercowo-naczyniowe, β-blokery lub leczenie inhibitorami ACE ? (Znak ? wskazuje na konieczność rozważenia balansu ryzyka i korzyści) (47).

Analizując skuteczność OIT w ABMK w porównaniu do diety eliminacyjnej wykazano, że naturalną tolerancję osiągnęło 60% dzieci z ABMK, u których zastosowano dietę eliminacyjną w porównaniu do 89% u dzieci z ABMK leczonych OIT (48).

Należy podkreślić, że OIT może poprawić jakość życia dzieci z alergią pokarmową (zarówno częściowo, jak i całkowicie odczulonych) i ich rodziców.

Podsumowując znaczenie OIT w ABMK, należy podkreślić, że dzieci, które odniosą największą korzyść z tej terapii to pacjenci z wysokim poziomem sIgE i dużym ryzykiem stanów zagrażających życiu, takich jak anafilaksja. W przypadku tych pacjentów należy rozważyć OIT jako możliwość uniknięcia ciężkich reakcji i poprawy jakości życia. Jednak OIT należy traktować jako leczenie zindywidualizowane, a każdy krok należy dostosować do konkretnego pacjenta. OIT to skuteczna strategia leczenia ABMK, którą należy prowadzić pod czujnym okiem doświadczonego specjalisty.

Immunoterapia mlekiem wypiekanym

Ze względu na remisję osiąganą w trakcie OIT, średnio tylko u 50% dzieci z ABMK oraz rezygnację z OIT przez 25% pacjentów, poszukuje się innych metod indukcji tolerancji. Bezpieczną alternatywę dla OIT stwarza immunoterapia zmodyfikowanymi alergenami pokarmowymi, czyli mlekiem poddanym obróbce termicznej, tzw. „mlekiem wypiekanym”.

Wypieki to produkty zawierające mleko, przygotowane w temperaturze > 180° C przez 30 min lub 260° C przez 3 min w skojarzeniu z odpowiednim podłożem, np. mąką. Alergeny przetworzone w taki sposób zmieniają swoje właściwości alergogenne (49). Wykazano, że wysoka temperatura uzyskiwana w procesie pieczenia zmniejsza alergenowość pewnych białek, przede wszystkim poprzez utratę epitopów konformacyjnych.

Ponadto stwierdzono, że istotnym elementem nabywania tolerancji na pokarm jest nie tylko wrażliwość na temperaturę i procesy trawienia, ale również interakcja z innymi składnikami żywności, tzw. „efekt matrycy pokarmu” (49).

Wykazano, że 75% dzieci z ABMK w wieku 2–17 lat toleruje przetworzone produkty mleka, tj. poddane wysokiej temperaturze (tzw. wypieki), a nie toleruje „surowego mleka” (50.

Shreffler podaje, że dzieci z tolerancją przetworzonych alergenów mają wyższy poziom alergenowo-swoistych limfocytów T regFoxP3 i słabszą reaktwność bazofilów na alergeny mleka, niż dzieci z alergią na przetworzone alergeny) (51). Zmiany

40

10/2022

markerów immunologicznych u dzieci z alergią w trakcie podaży przetworzonych produktów są podobne do zmian obserwowanych w trakcie OIT, co sugeruje, że ta metoda postępowania może być przydatna w szybszym osiąganiu tolerancji.

Ponadto dzieci z tolerancją „wypieków” częściej i szybciej osiągają tolerancję na surowe mleko, niż te, które go całkowicie unikają. Równocześnie okazało się, że dzieci z tolerancją na przetworzone produkty reprezentują łagodniejszy fenotyp alergii i szybciej z niej wyrastają (50).

Jednakże należy podkreślić, że wysoka temperatura zmniejsza alergenowość białek, ale całkowicie ich nie niweluje, a więc jedyną metodą oceny tolerancji na przetworzony czy nieprzetworzony alergen jest OFC, która zawsze powinna być przeprowadzana pod ścisłą obserwacją lekarską, w odpowiednio zabezpieczonym gabinecie lekarskim.

Chociaż rozważa się spożywanie produktów z pieczonego mleka jako formę immunoterapii o korzystniejszym bezpieczeństwie, wyższej wygodzie, niższych kosztach i mniejszej pracochłonności w porównaniu do OIT, to jest wyraźna potrzeba ścisłego unikania w podgrupie dzieci uczulonych na pieczone mleko. Wiadomo, że prawie 25% dzieci reaguje na pieczone mleko (52,53).

Problemem niewyjaśnionym do końca jest próba odpowiedzi na pytanie, czy regularna konsumpcja wypiekanego mleka może przyspieszać nabywanie tolerancji na mleko surowe. Sugeruje się, że dobra tolerancja mleka wypiekanego wskazuje na dużą szansę nabycia tolerancji na surowe mleko. Z drugiej strony warto zauważyć, że może to wynikać z łagodniejszego fenotypu alergii u dzieci tolerujących mleko wypiekane. Przegląd systematyczny obejmujący tylko badania obserwacyjne wskazuje na słaby związek między nabywaniem tolerancji na surowe mleko a stosowaniem mleka wypiekanego (28,53).

Wprowadzenie do diety wypiekanego mleka stanowi istotną zmianę w paradygmacie leczenia ABMK podnoszącą jakość życia pacjentów i ich rodzin. Chociaż wyjściowe poziomy sIgE dla kazeiny mają największą trafność w przewidywaniu reaktywności na pieczone mleko, to żadne badania laboratoryjne nie pozwalają na niezawodne przewidywanie tolerancji pacjenta na pieczone mleko, a jedyną metodą pozwalającą na identyfikację tolerancji pieczonego mleka jest OFC. Poszukiwanie skutecznych metod leczenia i prewencji alergii pokarmowej pozostaje kluczowym zagadnieniem w alergologii. Ostatnie wyniki badań uzasadniają konieczność prowadzenia dalszych prób wprowadzenia nowych modeli terapii w ABMK. Nie wiadomo, czy te metody terapeutyczne okażą się skuteczne i bezpieczne u wszystkich pacjentów. Z pewnością pozostaną pacjenci, dla których nadal jedyną opcją terapeutyczną pozostanie dieta eliminacyjna.

SUMMARY

The milk tolerance induction in children

Cow's milk allergy (CMA) is one of the most common types of food allergy in the world. The main methods of treatment include the elimination of cow's milk allergens in the diet, education of the patient and the family, and supplementation of adrenaline in the event of the risk of anaphylactic reactions in patients with IgE-dependent CMA. This type of therapy is not perfect and new treatment models are sought. It seems

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA that immunotherapy and the introduction of baked milk products into the diet of patients can improve the effectiveness of treatment and improve the quality of life of patients and their families. Moreover, experts all over the world point to the induction of oral tolerance as the best method of preventing food allergy. The article presents methods of tolerance induction both in the early and later stages of life.

Keywords: cow's milk allergy, child, treatment, tolerance, induction.

Słowa kluczowe: alergia na mleko, dziecko, leczenie, tolerancja, indukcja.

PIŚMIENNICTWO 1. Bogahawaththa D., Chandrapala J., Vasiljevic T. i wsp.: Modulation of milk immunogenicity by thermal processing. International Dairy Journal 2017, 69: 23–32.

2. Schoemaker A.A., Sprikkelman A.B., Grimshaw K.E. i wsp.: Incidence and natural history of challenge-proven cow’s milk allergy in European children – EuroPrevall birth cohort. Allergy 2015, 70: 963–972.

3. Sampson H.A.: Food allergy: Past, present and future. Allergol Int 2016, 65: 363–369.

4. Mousan G., Kamat D.: Cow’s Milk Protein Allergy. Clin Pediatr (Phila) 2016, 55: 1054–1063.

5. Fiocchi A., Schünemann H.J., Brozek J. i wsp.: Diagnosis and Rationale for Action against Cow’s Milk Allergy (DRACMA): a summary report. J Allergy Clin Immunol 2010, 126: 1119–1128.e12.

6. Gugała A., Kurowski M., Kowalski M.L.: Alergia na pokarmy w Polsce na tle innych krajów Europy – wyniki projektu EuroPrevall. Alerg Astma Immun 2021, 26: 18–26.

7. Rona R.J., Keil T., Summers C. i wsp.: The prevalence of food allergy: a meta-analysis. J Allergy Clin Immunol 2007, 120: 638–646.

8. Marasz A.: Częstość i obraz kliniczny hipolaktazja u dzieci, młodzieży i studentów ze Szczecina. Pomeranian Journal of Life Sciences 2016, 61: 207.

9. Miller J., Blackman A.C., Wang H.T. i wsp.: Quality of life in food allergic children. Ann Allergy Asthma Immunol 2020, 124: 379–384.

10. Ward C.E., Greenhawt M.J.: Treatment of allergic reactions and quality of life among caregivers of food-allergic children. Ann Allergy Asthma Immunol Off Publ Am Coll Allergy Asthma Immunol 2015, 114: 312–318.e2.

11. Popielarz M., Krogulska A.: The importance of component-resolved diagnostics in IgE-mediated cow's milk allergy. Allergol Immunopathol (Madr) 2021, 49: 30–41.

12. Turner P.J., Gowland M.H., Sharma V. i wsp.: Increase in anaphylaxis-related hospitalizations but no increase in fatalities: an analysis of United Kingdom national anaphylaxis data, 1992–2012. J Allergy Clin Immunol 2015, 135: 956–963.e1.

13. Baseggio Conrado A., Ierodiakonou D., Gowland MH, i wsp.

Food anaphylaxis in the United Kingdom: analysis of national data, 1998–2018. BMJ 2021 17, 372: n251.

14. Skripak J.M., Matsui E.C., Mudd K., Wood R.A.: The natural history of IgE-mediated cow’s milk allergy. J Allergy Clin Immunol 2007, 120: 1172–1177.

15. Flom J.D., Sicherer S.H.: Epidemiology of cow’s milk allergy. Nutrients 2019, 11: 1051.

16. Wood R.A., Sicherer S.H., Vickery B.P. i wsp.: The natural history

of milk allergy in an observational cohort. J Allergy Clin Immunol 2013, 131: 805–812.

17. Kaczmarski M., Wasilewska J., Cudowska B. i wsp.: The natural

history of cow’s milk allergy in north-eastern Poland. Adv Med Sci 2013, 58: 22–30.

18. Schocker F., Kull S., Schwager C. i wsp.: Individual Sensitization

Pattern Recognition to Cow’s Milk and Human Milk Differs for

Various Clinical Manifestations of Milk Allergy. Nutrients 2019, 11: 1331.

19. Allen C.W., Kemp A.S.: Dietary advice, dietary adherence and the acquisition of tolerance in egg-allergic children: a 5-yr follow-up. Pediatr Allergy Immunol 2009, 20: 213–218.

20. Fleischer D.M., Chan E.S., Venter C. i wsp.: A consensus appro-

ach to the primary prevention of food allergy through nutrition: guidance from the American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology, American College of Allergy, Asthma,

and Immunology; and the Canadian Society for Allergy and Clinical Immunology. J Allergy Clin Immunol Pract 2021, 9: 22–43.

21. Halken S., Muraro A., de Silva D. i wsp. European Academy of Allergy and Clinical Immunology Food Allergy and Anaphyla-

xis Guidelines Group. EAACI guideline: preventing the deve-

lopment of food allergy in infants and young children (2020 update). Pediatr Allergy Immunol 2021, 32: 843–858.

22. Rautava S., Walker W.A.: Academy of Breastfeeding Medicine

founder's lecture 2008: breastfeeding--an extrauterine link between mother and child. Breastfeed Med 2009, 4: 3–10.

23. Jeurink P.V., Knipping K., Wiens F. i wsp.: Importance of ma-

ternal diet in the training of the infant's immune system during gestation and lactation. Crit Rev Food Sci Nutr 2019, 59: 1311–1319.

24. de Silva D., Halken S., Singh C. i wsp.: European Academy of

Allergy, Clinical Immunology Food Allergy, Anaphylaxis Guide-

lines Group. Preventing food allergy in infancy and childhood: Systematic review of randomised controlled trials. Pediatr Allergy Immunol 2020, 31: 813–826.

25. Kuśmierek M., Sardecka I., Łoś-Rycharska E., Krogulska A.: The impact of immunomodulatory factors from maternal diet during pregnancy on cow's milk allergy in offspring – A pilot stu-

dy in the paediatric population of the Kuyavian-Pomeranian Voivodship. Allergol Immunopathol (Madr) 2019, 47: 570–578.

26. Sardecka I., Krogulska A., Toporowska-Kowalska E.: The influence of dietary immunomodulatory factors on development of food allergy in children. Postępy Dermatol Alergol 2017, 34: 89–96.

27. Rochat M.K., Ege M.J., Plabst D. i wsp.: Maternal vitamin D in-

take during pregnancy increases gene expression of ILT3 and ILT4 in cord blood. Clin Exp Allergy 2010, 40: 786–794.

28. D'Auria E., Salvatore S., Pozzi E. i wsp.: Cow's Milk Allergy: Im-

munomodulation by Dietary Intervention. Nutrients 2019, 11: 1399.

29. Boyle R.J., Ierodiakonou D., Khan T. i wsp.: Hydrolysed formula and risk of allergic or autoimmune disease: systematic review and meta-analysis. BMJ 2016, 352: i974.

30. Osborn D.A., Sinn J.K.H., Jones L.J.: Infant formulas containing hydrolysed protein for prevention of allergic disease. Cochrane Database Syst Rev 2018, 19, 10: CD003664.

31. Paparo L., Nocerino R., Bruno C. i wsp.: Randomized Control-

10/2022

41

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA led Trial on the Influence of Dietary Intervention on Epigenetic Mechanisms in Children With Cow’s Milk Allergy: The EPICMA Study. Sci Rep 2019, 9: 2828.

32. Berni Canani R., Nocerino R., Terrin G. i wsp.: Formula selection for management of children with cow’s milk allergy influences

the rate of acquisition of tolerance: a prospective multicenter study. J Pediatr 2013, 163: 771–777.

33. Nocerino R., Bedogni G., Carucci L. i wsp.: The Impact of Formu-

la Choice for the Management of Pediatric Cow's Milk Allergy on the Occurrence of Other Allergic Manifestations: The Atopic March Cohort Study. J Pediatr 2021, 232: 183–191.e3.

34. Berni Canani R., Sangwan N., Stefka A.T. i wsp.: Lactobacillus

Rhamnosus GG-Supplemented Formula Expands Butyrate

Producing Bacterial Strains in Food Allergic Infants. ISME J 2016, 10: 742–750.

35. Bunyavanich S., Shen N., Grishin A. i wsp.: Early-life gut micro-

biome composition and milk allergy resolution, J Allergy Clin Immunol 2016, 138: 1122–1130.

36. Cuello-Garcia C.A., Fiocchi A., Pawankar R. i wsp.: World Allergy

Organization-McMaster University Guidelines for Allergic Disease Prevention (GLAD-P): Prebiotics. World Allergy Organ J 2016, 1, 9: 10.

37. Ferraro V., Zanconato S., Carraro S.: Timing of Food Introduction and the Risk of Food Allergy. Nutrients 2019, 11: 1131.

38. Katz Y., Rajuan N., Goldberg M.R. i wsp.: Early exposure to cow's

milk protein is protective against IgE-mediated cow's milk protein allergy. J Allergy Clin Immunol 2010, 126: 77–82.e1.

39. Peters R.L., Koplin J.J., Dharmage S.C. i wsp.: Early Exposure to Cow's Milk Protein Is Associated with a Reduced Risk of Cow's

Milk Allergic Outcomes. J Allergy Clin Immunol Pract 2019, 7: 462–470.e1.

gy Clin Immunol Pract 2021, 9: 1826–1838.e8.

45. Abrams E.M., Erdle S.C., Cameron S.B. i wsp.: How to Incorpora-

te Oral Immunotherapy into Your Clinical Practice. Curr Allergy Asthma Rep 2021, 21: 30.

46. Pajno G.B., Fernandez-Rivas M., Arasi S. i wsp.: EAACI Allergen

Immunotherapy Guidelines Group. EAACI Guidelines on allergen immunotherapy: IgE-mediated food allergy. Allergy 2018, 73: 799–815.

47. Wasserman R.L., Jones D.H., Windom H.H., Meeting Faculty:

Reaching for best practices in food oral immunotherapy: Report on the second annual Food Allergy Support Team meeting. Ann Allergy Asthma Immunol 2019, 123: 129–130.e3.

48. Martorell Calatayud C., Muriel García A., Martorell Aragonés A., De La Hoz Caballer B.: Safety and efficacy profile and immu-

nological changes associated with oral immunotherapy for IgE-mediated cow's milk allergy in children: systematic review and meta-analysis. J Investig Allergol Clin Immunol 2014, 24: 298–307.

49. Nowak-Wegrzyn A., Fiocchi A.: Rare, medium, or well done?

The effect of heating and food matrix on food protein allergenicity. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009, 9: 234–237.

50. Nowak-Wegrzyn A., Sicherer S.H.: Tolerance to extensively heated milk in children with cow’s milk allergy. J Allergy Clin Immunol 2008, 122: 342–347.

51. Shreffler W.G., Wanich N., Moloney M. i wsp.: Association of

allergen-specific regulatory T cells with the onset of clinical tolerance to milk protein. J Allergy Clin Immunol 2009, 123: 43–52.e7.

52. Sackesen C., Altintas D.U., Bingol A. i wsp.: Current Trends in

Tolerance Induction in Cow’s Milk Allergy: From Passive to Proactive Strategies. Front Pediatr 2019, 7: 372.

40. Tham E.H., Lee B.W., Chan Y.H. i wsp.: Low Food Allergy Preva-

53. Esmaeilzadeh H., Alyasin S., Haghighat M. i wsp.: The effect of

from the GUSTO Cohort. J Allergy Clin Immunol Pract 2018, 6:

A control randomized clinical trial. Pediatr Allergy Immunol

lence Despite Delayed Introduction of Allergenic Foods-Data 466–475.e1.

41. Yuan M., Tan M., Moore D. i wsp.: Timing of Cow's Milk or Cow's

baked milk on accelerating unheated cow's milk tolerance: 2018, 29: 747–753..

Milk Formula Introduction to the Infant Diet and Atopic Risk

in Children: a Systematic Review and Meta-analysis. Clin Rev Allergy Immunol 2020, 59: 46–60.

42. Kelly E., DunnGalvin G., Murphy B.P., O'B Hourihane J.: Formula supplementation remains a risk for cow's milk allergy in breast-fed infants. Pediatr Allergy Immunol 2019, 30: 810–816.

Adres do korespondencji:

43. Sakihara T., Otsuji K., Arakaki Y. i wsp.: Early Discontinuation of

dr hab. n. med. Aneta Krogulska, prof. UMK

ment of Cow's Milk Allergy. J Allergy Clin Immunol Pract 2022,

ul. M. Curie Skłodowskiej 9, 85-094 Bydgoszcz

Cow's Milk Protein Ingestion Is Associated with the Develop10: 172–179.

44. Wasserman R.L., Factor J., Windom H.H. i wsp.: An Approach to

the Office-Based Practice of Food Oral Immunotherapy. J Aller-

42

Nadesłano: 3.10.2022 r.

Przyjęto do druku: 10.10.2022 r.

10/2022

Szpital Uniwersytecki nr 1 im. dr A. Jurasza tel.: 52 585 48 50 fax: 52 585 40 86

e-mail: aneta.krogulska@cm.umk.pl

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA

Zaburzenia lipidowe w etiopatogenezie i przebiegu chorób alergicznych dr n. med. Agnieszka Kowalczyk, dr hab. n. med. Aneta Krogulska, prof.UMK Katedra i Klinika Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii, Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy,

Z

aburzenia lipidowe, będące głównym czynnikiem ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, stanowią istotny problem zdrowotny zwłaszcza w populacji dorosłych. Szacuje się, że w Polsce w grupie osób powyżej 20. r.ż. co najmniej jeden rodzaj dyslipidemii (hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, obniżone wartości cholesterolu HDL) występuje u 81% mężczyzn i 74% kobiet (1). Zaburzenia gospodarki lipidowej dotyczą również populacji wieku rozwojowego, zwłaszcza w połączeniu z nadmierną masą ciała. U polskich dzieci z otyłością prostą hipercholesterolemia występuje u 11% 2-9-latków, 18% 10-16-latków oraz 17% 16-18-latków.

W odróżnieniu od dorosłych najczęstszym rodzajem zaburzeń gospodarki lipidowej u dzieci jest hipertriglicerydemia, którą stwierdza się nawet u 45% dzieci (10.–16. r. ż.) (2).

Innym rodzajem schorzeń, stanowiących istotny problem zdrowotny, zarówno wśród dorosłych, jak i dzieci, są choroby alergiczne, w tym alergiczny nieżyt nosa (ANN), astma i atopowe zapalenie skóry (AZS). Zgodnie z danymi badania Epidemiologia Chorób Alergicznych w Polsce (ECAP), częstość potwierdzonego badaniem lekarskim rozpoznania ANN w populacji polskiej wynosi 24% dla 6-7-latków, 30% w grupie 13-14-latków oraz 30% dla dorosłych (20–44 lata). Astmę oraz AZS rozpoznano odpowiednio u 11% i 9% badanych dzieci oraz 9% i 4% dorosłych (3).

Powiązanie pomiędzy schorzeniami alergicznymi a występowaniem zaburzeń gospodarki lipidowej rozpatruje się w dwóch kategoriach. Po pierwsze istnieją dowody, w głównej mierze epidemiologiczne, pokazujące, że choroby alergiczne wiążą się z częstszym, niż w populacji ogólnej, występowaniem schorzeń zależnych od dyslipidemii, w tym zwłaszcza rozwijających się na podłożu miażdżycy chorób sercowo-naczyniowych. Z drugiej strony sugeruje się, że zaburzenia gospodarki lipidowej, oddziałując na poziomie mechanizmów komórkowych mogą predysponować do rozwoju chorób alergicznych (rycina 1).

Schorzenia alergiczne jako czynnik ryzyka rozwoju choroby sercowo-naczyniowej

U podstaw patogenezy zarówno schorzeń alergicznych, jak i miażdżycy naczyń leży proces zapalny, stąd też od wielu

44

10/2022

lat rozważa się możliwość interakcji pomiędzy tymi schorzeniami. W chorobach alergicznych, zwłaszcza o przewlekłym przebiegu, szczególnie w okresie zaostrzeń dochodzi do aktywacji układu immunologicznego z wydzielaniem czynników prozapalnych, co uważane jest za jeden z potencjalnych czynników ryzyka rozwoju miażdżycy w tej grupie pacjentów (4). Wskazuje się także na występowanie w obrębie uszkodzonego śródbłonka naczyń nacieków z komórek tucznych, które mogą brać udział w formowaniu się oraz przebudowie blaszki miażdżycowej (5). Wśród innych potencjalnych czynników, wpływających na rozwój alergicznego stanu zapalnego oraz na mechanizmy tworzenia się blaszki miażdżycowej, wymienia się między innymi IL-6, TNF-α oraz MCP-1 (Monocyte chemoattractant protein-1) (6–7). Wiadomo również, że histamina, wydzielana w dużych ilościach przez komórki tuczne w trakcie reakcji alergicznej, osłabia połączenia pomiędzy sąsiadującymi komórkami śródbłonka naczyń, co umożliwia m.in. przenikanie do ściany naczyń lipoprotein biorących udział w tworzeniu blaszki miażdżycowej (8). Astma, zwłaszcza nieleczona, dodatnio koreluje z ryzykiem zachorowania na chorobę niedokrwienną serca, a także wiąże się z częstszym występowaniem udarów mózgu (9). Zarówno chorobę wieńcową, jak i chorobę naczyń obwodowych częściej stwierdza się także u pacjentów z ANN (10). Przewlekły kontakt błony śluzowej nosa z alergenem, na który pacjent jest uczulony, powoduje wzmożoną produkcję wolnych rodników przez eozynofile, prowadząc do zwiększonego stresu oksydacyjnego organizmu. Stres tlenowy jest natomiast powszechnie znanym i istotnym czynnikiem ryzyka dysfunkcji śródbłonka i rozwoju miażdżycy naczyń (11). Loffredo i wsp. stwierdzili znacząco wyższą aktywność oksydazy dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego, enzymu biorącego udział w produkcji anionów ponadtlenkowych, u dzieci z ciężkim przewlekłym ANN w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną. Było to szczególnie widoczne u dzieci narażonych na kontakt z dymem tytoniowym.

Dodatkowo ANN wiązał się w badanej grupie z niższą biodostępnością NO w surowicy krwi oraz mniejszym stopniem rozszerzenia tętnicy ramiennej (flow mediated dilation, FMD) w badaniu USG. FMD służy ocenie funkcji śródbłonka naczyń,

English summary at the end of the article

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA a jego wartość zmniejsza się np. w przebiegu miażdżycy (12).

Również u dorosłych pacjentów z przewlekłym nieżytem nosa stwierdza się zredukowaną wartość FMD oraz zwiększoną grubość kompleksu błony środkowej i wewnętrznej tętnicy szyjnej wspólnej (kompleksu intima-media) (13).

Dyslipidemia jako czynnik ryzyka rozwoju schorzeń alergicznych

W świetle narastającej częstości występowania schorzeń alergicznych poszukiwanie przyczyn tego stanu, w tym nowych czynników leżących u podstaw ich patogenezy, stwarza nadzieję na możliwość rozwiązania tego problemu i spowolnienie trendu wzrostowego zachorowań. Jedną z nowych hipotez branych pod uwagę jest potencjalny związek pomiędzy występowaniem zaburzeń gospodarki lipidowej a chorobami alergicznymi.

Potencjalne czynniki biorące udział we wzajemnych interakcjach między dyslipidemią a chorobami alergicznymi: ■ hipercholesterolemia może zaburzać równowagę immunologiczną w kierunku reakcji Th2-zależnej, promując wydzielanie IL-1, IL-4, IL-6 oraz IL-17, jednocześnie zmniejszając syntezę IL-10 (14–15); ■ podwyższone stężenia lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) i trójglicerydów (TG) mają działanie prozapalne związane ze zwiększaniem ekspresji TNF-α oraz IL-6 (12); z kolei lipoproteiny o wysokiej gęstości (HDL) wykazują działają przeciwzapalnie poprzez modulowanie aktywacji limfocytów T (16); ■ wartości HDL u dorosłych chorujących na ANN odwrotnie korelują z liczbą naturalnych komórek limfoidalnych (innate lymphoid cells, ILC2), które biorą udział w inicjowaniu reakcji alergicznej Th2-zależnej pod wpływem stymulacji m.in. przez TSLP (17); ■ dorośli pacjenci z hipercholesterolemią, niezależnie od włączonego leczenia obniżającego poziom cholesterolu w surowicy krwi, mają istotnie statystycznie niższą ekspresję mRNA dla markerów reakcji Th1-zależnej m.in. IL-2, IL-6, IFN-γ i wyższą ekspresję dla IL-5 w porównaniu do osób dorosłych z prawidłowym poziomem cholesterolu w surowicy krwi (18); ■ zaburzenia metabolizmu komórkowego w obrębie nabłonka dróg oddechowych, które występują w przebiegu dyslipidemii (a także innych schorzeń, takich jak np. cukrzyca i nadciśnienie tętnicze), prowadzą do jego zmniejszonej integralności; nieszczelna bariera nabłonkowa ułatwia kontakt przenikających przez nią alergenów z komórkami układu odpornościowego (19); ■ struktura mitochondriów komórkowych różni się u pacjentów z astmą i zdrowych ochotników. W mitochondriach uzyskanych z komórek nabłonka oskrzeli osób chorujących na astmę wykazano m.in. zwiększoną ekspresję indukowanej syntazy tlenku azotu (iNOS) oraz kompleksów III i IV łańcucha oddechowego, co przekłada się na zwiększenie produkcji wolnych rodników tlenowych (20). Uważa się, że zaburzenia funkcji mitochondriów w komórkach nabłonka dróg oddechowych mogą predysponować do rozwoju reakcji Th-2 zależnej. Z drugiej strony stres tlenowy odgrywa również istotną rolę w rozwoju zależnej od dyslipidemii miażdżycy naczyń (19);

■ w skórze pacjentów z AZS występuje obniżona ekspresja niektórych enzymów związanych z metabolizmem lipidów (desaturaza stearoilo-CoA, elongaza kwasów tłuszczowych 1 i 3, syntaza ceramidów 3 i glukocerebrozydaza) (21–22).

Wiadomo także, że obecność cytokin zapalnych wydzielanych w przebiegu Th2-zależnej reakcji alergicznej prowadzi do obniżenia ilości długołańcuchowych ceramidów i sfingolipidów w naskórku pacjentów z AZS (22).

Znaczenie dyslipidemii w występowaniu i przebiegu wybranych chorób alergicznych Alergiczny nieżyt nosa (ANN)

W dotychczasowych badaniach wykazano związek zaburzeń gospodarki lipidowej z występowaniem ANN, stopniem jego ciężkości, uczuleniem na alergeny powietrznopochodne, a także wartościami FeNO (23,24). Ponadto stwierdzono, że w grupie dzieci z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku alergii, wyższe wartości HDL zmniejszają prawdopodobieństwo zachorowania na ANN (23). Poziom cholesterolu całkowitego (TC) oraz LDL koreluje ze stopniem ciężkości ANN w populacji pediatrycznej (24). Dorośli z ANN i dyslipidemią mają istotnie gorszą jakość życia w porównaniu z pacjentami bez współistniejących zaburzeń gospodarki lipidowej (25). Vinding i wsp. zaobserwowali, że u dzieci z ANN wyższe wartości cholesterolu HDL działały prewencyjnie wobec uczulenia na alergeny powietrznopochodne oraz wiązały się z niższymi wartościami FeNO. Z kolei wysokie wartości TG były czynnikiem ryzyka rozwoju uczulenia na alergeny powietrznopochodne, a wartości FeNO mierzone u tych pacjentów były wyższe (23).

Wśród dorosłych z ANN wykazano, że uczulenie na pył siana (hay dust) wiąże się z ponad 4-krotnie częstszym, a uczulenie na roztocza mieszane (mixed dust) z 3-krotnie częstszym występowaniem dyslipidemii. Dodatkowo w grupie tej stwierdzano także wyższe wartości cIgE i IL-17A w porównaniu do dorosłych z ANN bez dyslipidemii (26). Wiadomo, że nieprawidłowości parametrów gospodarki lipidowej, tj. podwyższone wartości TG oraz obniżone HDL, wiążą się z częstszym występowaniem epizodów świszczącego oddechu zarówno u pacjentów z nieżytami nosa, jak i u tych nie zgłaszających objawów ze strony górnych dróg oddechowych (27).

Należy jednocześnie podkreślić, iż dotychczasowe dane dotyczące związku pomiędzy zaburzeniami gospodarki lipidowej a rozwojem i przebiegiem ANN nie są jednoznaczne. W badaniu własnym autorek wśród dzieci (7.–17. r.ż.) chorujących na ANN nie wykazano istotnych statystycznie różnic w wartościach parametrów gospodarki lipidowej (TC, LDL, TG) w porównaniu do rówieśników bez ANN. Stwierdzono natomiast, że dzieci z ANN mają istotnie wyższe wartości HDL w stosunku do grupy kontrolnej. Występowanie hipercholesterolemii Rycina 1. Zależność między schorzeniami alergicznymi

a dyslipidemią

Alergia

?

Dyslipidemia/ miażdżyca 10/2022

45

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA u dzieci z ANN oraz z ANN i współtowarzyszącą astmą wiązało się z częstszym uczuleniem na alergen roztoczy kurzu domowego D. pteronyssinus niż wśród pacjentów z ANN/ANN z astmą z prawidłowymi poziomami TC. Dzieci z ANN/ANN z astmą oraz prawidłowymi wartościami TC i TG rzadziej niż pacjenci z ANN/ANN z astmą z hipercholesterolemią i/lub hipertriglicerydemią były uczulone na naskórek psa (28). Erela i wsp. nie wykazali istotnych różnic w wartościach TC, LDL, TG, a także HDL w grupie dorosłych z ANN i z astmą w porównaniu ze zdrową populacją (29). Warto w tym miejscu zaznaczyć, że wpływ dyslipidemii na rozwój chorób alergicznych może wynikać nie tylko z zaburzeń ilościowych poszczególnych lipoprotein, ale także z ich nieprawidłowej struktury, a co się z tym wiąże zaburzonej funkcji. Wiadomo, że cząsteczki HDL u pacjentów z ANN mają zmniejszone, w porównaniu do osób zdrowych, właściwości antyoksydacyjne oraz hamujące sekrecję m.in. IL-4 i TNF-α (30).

Astma

Wśród dzieci w wieku szkolnym nieprawidłowe wartości trójglicerydów we krwi są niezależnym od BMI czynnikiem ryzyka występowania astmy. Podobnych zależności nie stwierdza się jednak dla wartości TC, LDL i HDL (31). Astma rozpoczynająca się w wieku dorosłym w większym stopniu niż astma dziecięca koreluje z występowaniem hipercholesterolemii i nieprawidłowych wartości TG (32). W badaniu własnym u dzieci z ANN i z astmą (a także w grupie dzieci z izolowanym ANN) stwierdzano podobne poziomy TC, LDL i TG, jak u pacjentów bez ANN i astmy. Wykazano jednak, że dzieci z ANN i z astmą mają częściej wartości HDL klasyfikowane jako prawidłowe niż ich zdrowi rówieśnicy (28). Podobnie Shenoi i wsp. na początku lat 90. ubiegłego wieku stwierdzili, że dzieci z ANN oraz dzieci z astmą mają wyższe wartości HDL w porównaniu ze zdrową populacją. Co ciekawe, w przypadku pacjentów z astmą, wartości HDL były istotnie wyższe w momencie zaostrzenia w porównaniu z okresem remisji (33). Zwraca się uwagę na możliwość występowania u dzieci z astmą wyższych niż u zdrowych rówieśników stosunków TC/HDL i LDL/HDL, pomimo braku istotnych różnic w pomiarach podstawowych parametrów gospodarki lipidowej (TC, LDL, HDL, TG) (34). W populacji dorosłej zachorowalność na astmę odwrotnie koreluje z wartościami TG, LDL i TC, natomiast dodatnio z wartościami HDL (35). Niejasny pozostaje wpływ zaburzeń lipidowych na występowanie i stopień ciężkości nadreaktywności oskrzeli u pacjentów z astmą. W jednym z badań przeprowadzonym na modelu zwierzęcym (szczury szczepu Wistar, Wistar rats) wykazano, że terapia rosuwastatyną w istotny sposób zmniejsza nadreaktywność dróg oddechowych w próbie z metacholiną, zarówno u szczurów z izolowaną astmą, jak i u zwierząt z dyslipidemią współtowarzyszącą astmie (36). Z kolei w badaniach własnych nie stwierdzono zależności pomiędzy wartościami parametrów gospodarki lipidowej (TC, HDL, LDL, TG) a występowaniem i stopniem ciężkości nadreaktywności oskrzeli u dzieci z ANN oraz z ANN i z astmą (28).

Atopowe zapalenie skóry (AZS)

AZS to przewlekła, nawrotowa choroba zapalna skóry związana z upośledzeniem funkcji barierowej naskórka. Patogeneza schorzenia jest złożona i obejmuje m.in. czynniki genetyczne,

46

10/2022

immunologiczne i środowiskowe. Charakterystycznym objawem choroby jest nasilony, uciążliwy dla pacjenta świąd skóry, któremu towarzyszą nadmierna suchość skóry, lichenizacja, zmiany grudkowo-rumieniowe oraz często wtórnie przeczosy (37).

Związek pomiędzy zaburzeniami gospodarki lipidowej a występowaniem AZS, podobnie jak w przypadku dwóch pozostałych schorzeń alergicznych omawianych wyżej, pozostaje niejasny. Część badań wskazuje, że u dzieci z AZS dyslipidemia występuje częściej niż u zdrowych rówieśników (38–40).

Leigh i wsp. nie stwierdzili istotnych różnic w bezwzględnych wartościach parametrów gospodarki lipidowej w grupie nastolatków (12.–18. r.ż.) z AZS w porównaniu do zdrowych rówieśników. Na uwagę zasługuje jednak fakt, że po zaszeregowaniu wartości LDL jako prawidłowe (tj. LDL < 130 mg/dl) oraz podwyższone (tj. LDL ≥ 130 mg/dl) u pacjentów z AZS istotnie statystycznie częściej występowały podwyższone wartości LDL w porównaniu do grupy kontrolnej (39). Kim i wsp. w grupie 7-letnich uczniów szkół podstawowych wykazali, że dzieci z AZS w porównaniu do zdrowej grupy kontrolnej mają istotnie statystycznie wyższe wartości TC oraz TG. Wśród zdrowych dzieci (< 18. r.ż. bez objawów AZS) występowanie hipercholesterolemii (TC > 170 mg/dl) wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na AZS w 5-letniej obserwacji w porównaniu do rówieśników z prawidłowymi wartościami TC (40). Częstość występowania dyslipidemii wśród dorosłych z AZS, u których chorobę rozpoznano przed 20. r.ż., jest istotnie niższa w porównaniu z dorosłymi z AZS rozpoznanym po 20. r.ż. (37). Podkreślić należy jednak, że w części badań nie wykazano związku pomiędzy współwystępowaniem dyslipidemii i AZS lub stwierdzano wręcz niższe wartości parametrów gospodarki lipidowej u chorych z AZS w porównaniu do zdrowej populacji (35,41).

O ile wpływ dyslipidemii na rozwój AZS pozostaje niejasny, o tyle istnieją liczne dowody, że zaburzenia w obrębie parametrów gospodarki lipidowej wiążą się z cięższym przebiegiem choroby. Dzieci z ciężkim AZS (ocenianym na podstawie punktacji SCORAD, Scoring Atopic Dermatitis) charakteryzują się istotnie wyższymi wartościami TC i TG w porównaniu do pacjentów z AZS o przebiegu łagodnym i umiarkowanym (41).

W innym badaniu uczniowie z AZS o nasileniu umiarkowanym–ciężkim, również ocenianym wg punktacji SCORAD, charakteryzowali się istotnie wyższymi wartościami TC i TG oraz istotnie niższymi wartościami HDL w porównaniu do dzieci z grupy kontrolnej oraz uczniów z łagodnym AZS (39). Współwystępowanie u młodych dorosłych z AZS dyslipidemii, a także nieprawidłowych wartości BMI (nadwaga, otyłość) wiąże się z istotnie częstszym umiarkowanym–ciężkim przebiegiem choroby (42).

Podsumowanie

Choć wyniki badań są niejednoznaczne, istnieją wzajemne interakcje między dyslipidemią a chorobami alergicznymi.

Zaburzenia gospodarki lipidowej mogą mieć znaczenie w patogenezie chorób alergicznych, a choroby alergiczne zwiększać ryzyko dyslipidemii. Ze względu na ciągle obserwowany narastający trend występowania tych schorzeń poznanie czynników mających wpływ na to zjawisko jest palącym zadaniem współczesnej alergologii. Zagadnienie wymaga dalszych badań.

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA SUMMARY

Role of dyslipidaemia in etiopathogenesis and the course of allergic diseases

Both lipid parameter abnormalities and allergic diseases are significant health problems in Polish population, regardless of age. Epidemiological studies have shown that allergic conditions increase the risk of developing cardiovascular disease (related to atherosclerosis and associated with dyslipidaemia). On the other hand, lipid metabolism disorders may participate in a mechanism not yet fully understood in the development and maintenance of the Th-2-dependent immune reaction that underlies etiopathogenesis of allergic diseases. The coexistence of dyslipidemia and allergic rhinitis is associated with a more severe course of the disease, the higher risk of hipersensitivity to airborne allergens, especially perennial allergens, and with the more severe inflammation in the respiratory tract. Abnormalities in lipid parameters are more common in children and adults with asthma than in the general population. The course of atopic dermatities in patients with dyslipidemia is more severe than in children and adults without metabolic parameters abnormalities and thus worsens their daily functioning. However, the relationship between the occurrence of lipid metabolism disorders and the development and course of allergic diseases is still unclear and requires further research.

Keywords: dyslipidaemia, allergic rhinitis, asthma, atopic dermatities, children.

Słowa kluczowe: dyslipidemia, alergiczny nieżyt nosa, astma, atopowe zapalenie skóry, dzieci.

PIŚMIENNICTWO 1. Pająk A., Szafraniec K., Polak M. i wsp.: Changes in the prevalence, management and treatment of hypercholesterolemia and other dyslipidemias over 10 years in Poland. The WOBASZ study. Pol Arch. Med. Wewn. 2016, 126: 642–652.

2. Skoczeń M., Radwański K., Chrzanowska J. i wsp. Występowanie zaburzeń gospodarki węglowodanowej i lipidowej u dzieci z otyłością prostą w zależności od wieku oraz stopnia otyłości.

Endokrynol. Ped. 2014, 4(49): 27–36.

3. Samoliński B., Raciborski F., Lipiec A. i wsp.: Epidemiologia Chorób Alergicznych w Polsce (ECAP). Alergologia Polska 2014, 1: 10–18.

4. Bergmann K., Sypniewska G. Is there an association of allergy and cardiovascular disease? Biochemia Medica 2011, 21(3): 210–218.

5. Kovanen P., Lee M., Leskinen M. i wsp.: The mast cell, a rich source of neutral proteases in atherosclerotic plaques. International Congress Series 2004, 1262: 494–497.

6. Haddy N., Sass C., Droesch S. i wsp.: IL-6, TNF-alfa and atherosclerosis risk indicators in a healthy family population: the STANISLAS cohort. Atherosclerosis 2003, 170: 277–283.

7. Yadav A., Saini V., Arora S. MCP-1: chemoattractant with a role beyond immunity: a review. Clin Chim Acta 2010, 411: 1570–1579.

8. Rozenberg I., Sluka S., Rohrer L. i wsp.: Histamine H1 receptor promotes atherosclerotic lesion formation by increasing vascular permeability for low-density lipoproteins. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010, 30: 923–930.

9. Wee J.H., Park M.W.,Min C. i wsp.: Association between asthma

and cardiovascular disease. Eur J Clin Invest. 2020: e13396.

10. Yoon A., Chiu V., Rana J. i wsp.: Association of allergic rhinitis,

coronary heart disease, cerebrovascular disease, and allcause mortality. Ann Allergy Asthma Immunol 2016, 117: 359–364.

11. Bowler R., Crapo J.: Oxidative stress in allergic respiratory diseases. J Allergy Clin Immunol 2002, 110: 349–356.

12. Loffredo L., Zicari A., Occasi F. i wsp.: Passive Smoking Exacer-

bates Nicotinamide-Adenine Dinucleotide Phosphate Oxidase Isoform 2–Induced Oxidative Stress and Arterial Dysfunction

in Children with Persistent Allergic Rhinitis J Pediatr. 2018, 202: 252–257.

13. Elcioglu O., Afsar B., Bakan A. i wsp. Chronic rhinosinusitis, en-

dothelial dysfunction, and atherosclerosis. Am J Rhinol Allergy 2016, 30: 58–61.

14. Hu X., Wang Y., Hao L.Y. i wsp.: Sterol metabolism controls

Th17 differentiation by generating endogenous ROR gamma agonists. Nat Chem Biol. 2015, 11: 141–147.

15. Yang W.Q.: Study of the relationship between IL-10 polymorphism and serum lipoprotein levels in Han Chinese individuals.

Genet Mol Res. 2016, 15: 1–6.

16. Kovanen P., Lee M., Leskinen M. i wsp.: The mast cell, a rich so-

urce of neutral proteases in atherosclerotic plaques. International Congress Series 2004, 1262: 494–-497

17. Gao S., Zeng Q., Zeng Y. i wsp. High density lipoprotein inhibited group II innate lymphoid cells proliferation and function in allergic rhinitis. Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2022, 18: 1–5.

18. Emruzi Z., Babaheidarian P., Arshad M. i wsp. Immune Modu-

latory Effects of Hypercholesterolemia: Can Atorvastatin Convert the Detrimental Effect of Hypercholesterolemia on the Immune System? Iran J Allergy Asthma Immunol 2019, 18(5): 554–566.

19. Queenera A., Chiarellaa S., Cuervo-Pardoa L. i wsp.: Metabolism

of Epithelial Cells in Health and Allergic Disease: Collegium Internationale Allergologicum Update 2021. Int Arch Allergy Immunol 2021, 182: 663–678.

20. Xu W., Ghosh S., Comhair SA. i wsp. Increased mitochondrial

arginine metabolism supports bioenergetics in asthma. J Clin Invest. 2016, 126(7): 2465–2481.

21. Danso M., Boiten W., van Drongelen V. i wsp.: Altered expres-

sion of epidermal lipid bio-synthesis enzymes in atopic derma-

titis skin is accompanied by changes in stratum corneum lipid composition. J Dermatol Sci. 2017, 88(1): 57–66.

22. Berdyshev E., Goleva E., Bronova I. i wsp.: Lipid abnormalities

in atopic skin are driven by type 2 cytokines. JCI Insight. 2018, 3(4): e98006.

23. Vinding R., Stokholm J., Chawes B.L.K. i wsp.: Blood lipid levels

associate with childhood asthma, airway obstruction, bron-

chial hyperresponsiveness, and aeroallergen sensitization. J Allergy Clin Immunol. 2016, 137: 68–74.

24. Yon D., Lee S., Ha E. i wsp.: Serum lipid levels are associated with allergic rhinitis, nasal symptoms, peripheral olfactory function, and nasal airway patency in children. Allergy 2018, 73: 1905–1908.

25. Ahmeda M., Madiana T., El-Tabbakha M. i wsp.: Correlation be-

tween dyslipidemia and severity of allergic rhinitis. The Egyptian Journal of Otolaryngology 2018, 34: 111–115.

26. Sheha D.S., El-Korashi L.A., AbdAllah A.M. i wsp.: Dyslipidemia

among allergic rhinitis patients: Frequency and risk factors.

10/2022

47

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA World Allergy Organization Journal 2021, 14: 10052.

27. Fenger R., Gonzalez-Quintela A., Linneberg A. i wsp.: The rela-

tionship of serum triglycerides, serum HDL, and obesity to the risk of wheezing in 85,555 adults. Respiratory Medicine 2013, 107: 816–824.

28. Kowalczyk A., Krogulska A.: The relationship between lipid pa-

rameters and the course of allergic rhinitis in children. Allergy 2021, 110:574.

29. Erela F., Gulec M., Kartal O. i wsp.: Serum Leptin Levels and Li-

pid Profiles in Patients with Allergic Rhinitis and Mild Asthma.

Allergol et Immunopathol 2007, 35: 232–288.

30. Trakaki A., Sturm G., Pregartner G. i wsp.: Allergic rhinitis is as-

sociated with complex alterations in highdensity lipoprotein

37. Kim J.H., Lee S.W., Yeon D.K.i wsp.: Association of serum lipid parameters with the SCORAD index and onset of atopic dermatitis in children. Pediatr Allergy Immunol. 2021, 32(2): 322–330.

38. Augustin M., Radtke M.A., Glaeske G. i wsp.: Epidemiology and

comorbidity in children with psoriasis and atopic eczema. Dermatology 2015, 231: 35–40.

39. Leigh J.H., Park H.J., Chun S.M. i wsp.: Association of Atopic Dermatitis with Dyslipidemia in Adolescents: A Cross-Sectional Study. Ann Dermatol 2021, 5: 483–485.

40. Yoo J., Koo H.Y.R., Han K. i wsp.: Impairment of Quality of Life and Mental Health Status in Adult-Onset Atopic Dermatitis.

Ann Dermatol. 2022, 34(4): 278–286.

composition and function. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol

41. Banzo P.J., Sanmartin R., Garcıa-Malinis A.J. i wsp.: Body mass

31. Cottrell L., Neal W., Ice C.: Metabolic Abnormalities in Children

tis in a pediatric population. Australasian Journal of Dermato-

Lipids. 2019, 1864: 1280–1292.

with Asthma. Am J Respir Crit Care Med 2011, 183: 441–448.

32. Mendy A., Mersha T.: Comorbidities in childhood-onset and adult-onset asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2022, 129(3): 327–334.

33. Shenoi A., Kumar L., Sarihyan S. i wsp.: High density lipoprotein

index and serum lipid profile: Association with atopic dermatilogy 2020, 1: e60–e64.

42. Kok W.L., Yew Y.W., Steven T.G.: Comorbidities Associated with Severity of Atopic Dermatitis in Young Adult Males: A National Cohort Study. Acta Derm Venereol 2019, 99: 652–656.

cholesterol and total cholesterol in children with asthma and allergic rhinitis. Acta Paediatr 1992, 81: 150–152.

34. Ko S.H., Jeong J., Baeg M.K. i wsp. Lipid profiles in adolescents with and without asthma: Korea National Health and nutrition examination survey data. Lipids Health Dis. 2018, 17(1): 158.

35. Tang Z., Shen M., Xiao Y. i wsp.: Association Between Atopic

Dermatitis, Asthma, and Serum Lipids: A UK Biobank Based

Adres do korespondencji:

Dr n. med. Agnieszka Kowalczyk

Observational Study and Mendelian Randomization Analysis.

Katedra i Klinika Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii

36. Saadat S., Mokhtari-Zaer A., Hadjzadeh M. i wsp.: Rosuvastatin

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Front Med (Lausanne). 2022, 21; 9: 810092.

Affects Tracheal Responsiveness, Bronchoalveolar Lavage Inflammatory Cells, and Oxidative Stress Markers in Hyperlipidemic and Asthmatic Rats. Iran J Allergy Asthma Immunol 2019, 18: 624–638.

48

Nadesłano: 7.09.2022 r.

Przyjęto do druku: 14.09.2022 r.

10/2022

Collegium Medicum w Bydgoszczy

Szpital Uniwersytecki nr 1 im. dr. A. Jurasza

ul. M. Curie Skłodowskiej 9, 85-094 Bydgoszcz

tel.: 52 585 48 50

e-mail: a.kowalczyk@cm.umk.pl

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA

Refluks żołądkowoprzełykowy i powiązane z nim zaburzenia u dzieci – aktualne zalecenia diagnostyczne i terapeutyczne prof. dr hab. n. med. Krzysztof Fyderek Klinika Pediatrii Gastroenterologii i Żywienia, Instytut Pediatrii,

R

efluks żołądkowo-przełykowy (gastroesophageal reflux, GER) i związana z nim choroba refluksowa (gastroesophageal reflux disease, GERD) jako objaw czy zaburzenie zawsze występował u ludzi, w tym u dzieci. Wcześniej nie był tak nazwany lub postrzegany, względnie objawy przypisywano innym schorzeniom. W latach 70. ubiegłego wieku u dorosłych, a później w latach 80. u dzieci, gdy powstały możliwości obiektywnej analizy i oceny tego zjawiska, za sprawą 24-godzinnego monitorowania pH przełyku, temat ten zaczął wzbudzać coraz większe zainteresowanie kliniczne. Zaczęły pojawiać się opracowania naukowe analizujące to zjawisko, również u dzieci (1). Od tego czasu dokładnie poznano fizjologię i patomechanizm refluksu żołądkowo-przełykowego. Za główny mechanizm refluksu przyjmuje się przejściowe relaksacje dolnego zwieracza przełyku (transient lower esophageal sphincter relaxations, TLESR). Powstawały wytyczne i zalecenia opracowane przez towarzystwa naukowe zawierające wskazówki jak diagnozować i leczyć patologiczny refluks (2,3). Co pewien czas podlegają aktualizacji w oparciu o wyniki prowadzonych badań i zdobytych doświadczeń. Celem niniejszego artykułu jest przybliżenie problematyki refluksu i choroby refluksowej u dzieci, ze zwróceniem uwagi na aspekt rozwojowy, przedstawienie obecnie obowiązujących zasad diagnostycznych i terapeutycznych od strony praktycznej, przydatnej w codziennym działaniu specjalisty i lekarza rodzinnego.

Na wstępie warto przypomnieć przyjęte definicje i terminologię związaną z refluksem żołądkowo-przełykowym i jego patologią oraz pokrewnymi zaburzeniami, które zbiorczo ujęto w tabeli 1.

Jak wynika z przedstawionych definicji, wspólnym mianownikiem dla wszystkich jednostek jest przemieszczanie się treści z żołądka do przełyku, co zwykle po jedzeniu jest zjawiskiem fizjologicznym, jednak niekiedy może skutkować nieko-

50

10/2022

rzystnymi objawami czy zmianami w przełyku lub poza nim.

Wszystko zależy od natężenia refluksu, czasu jego występowania, wrażliwości, wreszcie podatności przełyku na oddziaływania bodźców mechanicznych, chemicznych czy termicznych.

Szczególne trudności w rozpoznaniu patologii napotykamy u małych dzieci, z powodów braku możliwości porozumienia się z nimi i ustalenia, co czują, co im dolega. Opieramy się na widocznych objawach i zachowaniu dziecka oraz relacjach rodziców i opiekunów.

Omawiając wymienione jednostki warto zwrócić uwagę na dwie ostatnie z tabeli 1, czyli przełyk nadwrażliwy i zgagę czynnościową. Zaburzenia te opisywane są w patofizjologii przełyku u dorosłych, jednakże znalazły się w ostatnim konsensusie pediatrycznym, opracowanym przez ekspertów z ESPGHAN nt. choroby refluksowej (2). W ten sposób autorzy zwracają uwagę na bogatą paletę możliwości objawów ze strony przełyku również u dzieci, co warto uwzględnić w nowoczesnej diagnostyce, szczególnie u pacjentów w wieku dorastania.

Rozważając problematykę refluksu żołądkowo-przełykowego i związanych z nim zaburzeń u dzieci, należy mieć na uwadze rozwój, szczególnie dynamiczny w 1. r.ż. Organizm dziecka dla zaspokojenia potrzeb wzrostowych i rozwojowych musi przyswoić duże ilości pokarmu, w tym wypadku mleka.

Te spore objętości płynnego jedzenia trafiają do niedojrzałego funkcjonalnie i anatomicznie przełyku i żołądka, z wykształcającymi się mechanizmami bariery antyrefluksowej (dolny zwieracz przełyku, kąt Hisa żołądka, odcinek śródbrzuszny przełyku itp.). W efekcie dochodzi do częstych zwrotów pokarmu, czyli ulewań, których doświadcza około 20–40% niemowląt.

Największe nasilenie objawów występuje między 3. a 6. m.ż.

Później stopniowo ulewania samoistnie ustępują, aby około 1. r.ż. praktycznie zaniknąć. To przejściowe zjawisko zostało

English summary at the end of the article

Uniwersytet Jagielloński Colegium Medicum

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA zakwalifikowane jako zaburzenie czynnościowe i nazwane „regurgitacjami niemowlęcymi” w IV Rzymskiej Klasyfikacji Zaburzeń Czynnościowych (4). Zgodnie z przyjętą tam definicją, regurgitacje występują u dzieci od 3. t.ż. do 12. m.ż. i charakteryzują się widocznymi ulewaniami pokarmu, co najmniej 2 razy w ciągu dnia. Dzieci w tym czasie czują się dobrze, nie mają objawów nudności, nie pojawiają się aspiracje treści pokarmowej do dróg oddechowych, nie mają bezdechów, zaburzeń połykania, zaburzeń somatycznych i nie obserwuje się u nich zmian zachowania. Dzieci również nie chorują na zaburzenia metaboliczne czy neurologiczne, a ich rozwój przebiega prawidłowo.

Wyjątkowo rzadko u niemowląt cofająca się treść pokarmowa prowadzi do choroby refluksowej. Żołądek dziecka po urodzeniu wydziela prawie 30-krotnie mniej kwasu solnego, który wraz z pepsyną odpowiedzialny jest za uszkodzenie śluzówki przełyku. Choroba refluksowa ze zmianami w przełyku może zdarzyć się u niemowląt i małych dzieci, wtedy rozwinięciu się zmian sprzyjają inne choroby i zaburzenia, wymienione w tabeli 4. Wówczas należy przeprowadzić odpowiednią diagnostykę, w tym endoskopię, pH-metrię. Zaleca się też wykonanie badania radiologicznego przewodu pokarmowego z kontrastem, dla wykluczenia nieprawidłowości anatomicznych.

W 1. r.ż. u dzieci może ujawnić się alergia pokarmowa. Wśród głównych objawów tej choroby, podobnie jak w regurgitacjach niemowlęcych, wymienia się wymioty i ulewania. W takiej sytuacji, żeby u dziecka potwierdzić lub wykluczyć przyczynę alergiczną objawów, należy przeprowadzić próbę wyłączenia podejrzanego alergenu, najczęściej białek mleka krowiego, a następnie ponownie dziecko nimi obciążyć. Próbę przepro-

wadza się wyłączając, u dziecka żywionego sztucznie, mieszanki mleczne przez 2 do 4 tygodni, w zamian dając hydrolizaty wysokiego stopnia białek mleka krowiego. W przypadku dzieci żywionych mlekiem matki, dietę bezmleczną zaleca się matce przez podobny okres. Jeżeli na takim żywieniu objawy ustąpią, należy ponownie powrócić do mieszanek mlecznych u dziecka lub mleka i produktów mlecznych u matki, w zależności od sposobu karmienia, czyli obciążyć dziecko alergenami białek mleka krowiego. Gdy objawy alergii (np. wymioty/ ulewania) powrócą, możemy rozpoznać alergię pokarmową i leczyć dziecko zgodnie z zasadami postępowania w alergii pokarmowej (5). Oczywiście, nie mamy wtedy do czynienia z chorobą refluksową ani regurgitacjami niemowlęcymi, ale z alergią.

Musimy pamiętać, że niemowlęta i małe dzieci prezentują szeroki zakres objawów, które można interpretować jako przejaw patologicznego refluksu, gdy w rzeczywistości kryje się za nimi inna przyczyna. Dlatego ważna jest dokładna znajomość tzw. objawów alarmujących (tabela 3), aby odpowiednio ukierunkować diagnostykę, a nie rozpoznawać nadmiernie choroby refluksowej, co w konsekwencji może prowadzić do błędów leczenia.

Postępowanie diagnostyczne

U podstaw podejścia diagnostycznego leży pamiętanie i uwzględnienie możliwości istnienia choroby refluksowej wśród innych rozpoznań. Bardzo pomocny i ważny w tym względzie jest wywiad, który w przypadku małych dzieci przeprowadzamy z opiekunami, a u dziecka starszego również z nim samym. Zwracamy uwagę na objawy przedstawione w tabeli 2, z uwzględnieniem objawów alarmujących (tabela 3). Następnie, gdy istnieje

Tabela 1. Definicje objawów i zaburzeń związanych z refluksem żołądkowo-przełykowym

Refluks żołądkowo-przełykowy (GER) to przemieszczenie się treści żołądkowej do przełyku z regurgitacjami lub bez regurgitacji – ulewań oraz wymiotów.

Regurgitacje to przedostawanie się treści refluksowej do gardła, jamy ustnej, również z przedostaniem się treści z jamy ustnej na zewnątrz. Sformułowanie, takie jak „ulewania” jest uważane za równoznaczne z regurgitacjami.

Choroba refluksowa przełyku (GERD) jest wtedy, gdy GER prowadzi do uciążliwych objawów, które wpływają na codzienne funkcjonowanie i/lub powodują powikłania.

Pozaprzełykowa postać choroby refluksowej – gdy patologiczny refluks żołądkowo-przełykowy powoduje zmiany poza przełykiem, np. w drogach oddechowych, czy zmiany ogólne, jak np. niedożywienie, niedokrwistość.

Oporna choroba refluksowa (refractory-GERD) to GERD nieodpowiadająca na ośmiotygodniowe optymalne leczenie.

Wymioty to skoordynowana autonomiczna i odruchowa reakcja motoryczna, powodująca gwałtowne wyrzucenie treści żołądkowej przez usta.

Ruminacje (przeżuwania) to mimowolne regurgitacje niedawno spożytego pokarmu do ust z późniejszym żuciem i ponownym połknięciem.

Choroba refluksowa bez uszkodzeń przełyku (non-erosive refluks disease, NERD) to brak uszkodzeń śluzówki przełyku w badaniu endoskopowym z równoczesnymi objawami choroby ze strony przełyku, nieprawidłową pH-metrią (nadmierna ekspozycja na kwas z odczuwaniem dolegliwości, przy braku zmian śluzówkowych w przełyku).

Przełyk nadwrażliwy (reflux hypersensitivity) – objawy ze strony przełyku (pieczenie lub ból w klatce piersiowej), bez wykazania nieprawidłowości w endoskopii lub pH-metrii (ekspozycja na kwas w normie), jednak współistniejące z objawami refluksu.

Zgaga czynnościowa to objawy ze strony przełyku (zgaga lub ból w klatce piersiowej), bez wykazania nieprawidłowości w endoskopii lub pH-metrii (ekspozycja na kwas w normie), objawy bez współistnienia z objawami refluksu.

52

10/2022

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA taka potrzeba, przystępujemy do diagnostyki specjalistycznej.

Wśród najczęściej wykonywanych badań wymienia się: endoskopię górnego odcinka przewodu pokarmowego (endoskopia) i 24-godzinne monitorowanie pH przełyku, ostatnio preferowane w połączeniu z impedancją przełyku (pH-MII). Jednak, jak podkreślają autorzy wielu publikacji, nie ma „złotego standardu” rozpoznawania GERD u dzieci (2,3).

Niemowlęta

Niemowlęta często ulewają. Objaw ten traktowany jest jako zjawisko przejściowe, związane z niedojrzałością anatomiczną i czynnościową przewodu pokarmowego, o czym wspominano na wstępie. Niekiedy ulewania/regurgitacje nazywane są fizjologicznym refluksem. Rzadko ujawniają się w 1. t.ż. lub po 6. m.ż. (4). Ważny jest dokładny wywiad, w którym powinniśmy zapytać o liczbę ulewań na dobę, objętość utraconego

pokarmu, liczbę karmień i rodzaj pokarmu. Zbyt duże jednorazowe objętości lub zła technika karmienia z połykaniem dużej ilości gazu, sprzyjają regurgitacjom niemowlęcym. Należy zwrócić uwagę na objawy alarmujące wymienione w tabeli 3 (3). Stwierdzenie ich skłania do przeprowadzenia diagnostyki różnicowej w poszukiwaniu innych przyczyn chorobowych niż GERD. Zwykle wtedy wykonujemy badanie radiologiczne kontrastowe górnego odcinka przewodu pokarmowego, którego głównym celem jest wykluczenie anatomicznych wad przewodu pokarmowego (między innymi nieprawidłowy zwrot pętli jelitowych). Badanie to nie służy do rozpoznania GERD. Gdy dziecko się krztusi i pojawiają się aspiracje treści do dróg oddechowych, należy w pierwszym rzędzie pomyśleć o badaniu aktu połykania metodą wideofluroskopową. Badanie to umożliwia diagnozę dysfagii ustno-gardłowej, która może być przyczyną aspiracji pokarmu do dróg oddechowych, a nie GERD (6).

Tabela 2. Objawy choroby refluksowej przełyku u dzieci w zależności od wieku

W 1. r.ż. objawy mogą być niecharakterystyczne, zróżnicowane – ulewania/ wymioty głównie jako objaw regurgitacji niemowlęcych (rzadko spowodowane GERD), drażliwość/ dyskomfort, zaburzenia rozwoju somatycznego zaburzenia karmienia, dystonia szyi (zespół Sandifera) Powyżej 1. r.ż. do 7. r.ż. (trudności w komunikacji z dzieckiem) – brak łaknienia, ulewania, wymioty, ból brzucha.

U dzieci szkolnych i młodzieży (warunkiem jest dobra komunikacja werbalna) – zgaga, pieczenie w przełyku, uczucie cofania, zaburzenia połykania, ból podczas połykania, ból w nadbrzuszu, zaburzenia snu.

Objawy z dróg oddechowych (niecharakterystyczne) – bezdechy, świszczący oddech, kaszel, stridor, chrypka.

Tabela 3. Objawy alarmujące – „czerwone flagi”– sugerujące inne przyczyny niż GERD

Przewód pokarmowy Wymioty chlustające, uporczywe – przerostowe zwężenie odźwiernika (niemowlęta do 2–3. m.ż.).

Wymioty przewlekłe – choroby metaboliczne (wrodzony przerost nadnerczy, galaktozemia, fruktozemia, tyrozynemia itp.)

Wymioty nawracające – zespół wymiotów cyklicznych.

Wymioty nocne – mogą sugerować zwiększone ciśnienie śródczaszkowe.

Wymioty z żółcią – niedrożność jelit (np. z powodu choroby Hirschsprunga, atrezja jelit, skręt jelita, wgłobienie).

Wymioty z krwią – zapalenia przełyku, achalazja, alergia pokarmowa, zespół Mallory'ego–Weissa, choroba wrzodowa, choroba Leśniowskiego–Crohna.

Wzdęcie brzucha – niedrożność, zaburzenia motoryki lub nieprawidłowości anatomiczne.

Początek regurgitacji/wymiotów > 6 miesięcy lub narastanie/utrzymywanie się > 12–18 miesięcy mogą wskazywać na rozpoznanie inne niż GERD. Ogólne: Utrata masy ciała, osłabienie, gorączka, nadmierna drażliwość/ nadmierny ból – możliwe inne przyczyny, w tym infekcje ogólnoustrojowe.

Niedokrwistość – możliwe inne przyczyny: hematologiczne, onkologiczne.

Neurologiczne: Uwypuklenie ciemiączka, powiększający się obwód głowy sugeruje podwyższone ciśnienie śródczaszkowe, (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, guz mózgu, wodogłowie).

Napady drgawek – padaczka

10/2022

53

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA W tym wypadku ani wywiad, ani obserwacje karmienia nie pozwolają przewidzieć, którzy pacjenci mają dysfagię ustno-gardłową, a którzy chorobę refluksową przełyku. W przypadku braku zmian we fluoroskopii, dla potwierdzenia refluksu potrzebne jest wykonanie 24-godzinnego monitorowania pH-MII. U niemowląt może ujawnić się alergia pokarmowa, w której dzieci częściej wymiotują niż ulewają. Za alergią przemawia pojawienie się krwi w stolcu czy w wymiotach. Należy pamiętać o dokładnym wywiadzie, również rodzinnym, wskazującym na występowanie alergii u krewnych. Podejrzewając czynnik alergiczny powinniśmy przeprowadzić próbę wykluczenia, następnie obciążenia białkami mleka krowiego, opisaną powyżej, co stanowi wystarczające narzędzie diagnostyczne alergii.

Gdy dziecko ma którąś z chorób sprzyjających rozwojowi choroby refluksowej (tabela 4), należy przeprowadzić diagnostykę specjalistyczną. Dla potwierdzenia patologicznego refluksu powinno się wykonać 24-godzinne monitorowanie pH przełyku, najlepiej łącznie z impedancją przełyku i endoskopią.

Dzieci powyżej 1. roku życia

U dzieci w wieku szkolnym, które zgłaszają typowe objawy refluksu (zgagę, ból w klatce piersiowej, ból w nadbrzuszu) można przeprowadzić, nie wykonując badań diagnostycznych, terapię empiryczną z użyciem blokerów pomy protonowej (PPI) przez 4–8 tygodni (2,3,7). Po tym okresie należy leczenie przerwać i obserwować pacjenta. Nawrót objawów lub brak poprawy na leczeniu empirycznym skłania do wykonania specjalistycznej diagnostyki w kierunku choroby refluksowej.

Wystąpienie objawów po 6. m.ż. lub utrzymywanie się ich u dzieci powyżej 12. m.ż. powinno nie tylko skłaniać do pogłębionej diagnostyki w kierunku GERD, ale do poszukiwań alternatywnych rozpoznań związanych z objawami. Wśród badań diagnostycznych należy rozważyć: badanie radiologiczne górnego odcinka przewodu pokarmowego z kontrastem, endoskopię, 24-godzinne monitorowania pH przełyku (najlepiej z równoczesną impedancją). Wybór badań zależy od objawów wiodących i wieku dziecka.

Badania radiologiczne, podobnie jak u niemowląt służą do wykluczenia wad czy zaburzeń anatomicznych przewodu pokarmowego, a nie do rozpoznawania patologicznego refluksu (2,3).

Endoskopia

Endoskopia górnego docinka przewodu pokarmowego (esofagogastroduodenoskopia) w diagnostyce choroby refluksowej u dzieci zalecana jest, gdy istnieje podejrzenie zmian śluzówkowych w przełyku. Rzadziej wykonujemy ją u małych dzieci. U starszych, gdy stwierdzamy typowe objawy (zgaga, ból zamostkowy ból w nadbrzuszu), które nie ustąpiły po terapii empirycznej PPI lub nawróciły po odstawieniu leczenia, endoskopia może być pierwszym badaniem diagnostycznym GERD. Szczególnie powinno się ją wykonać, gdy w wywiadzie pojawią się objawy alarmujące, takie jak: wymioty z krwią, zaburzenia połykania, utrata masy ciała, niedokrwistość itp.

Samo uwidocznienie zmian makroskopowych w przełyku, pod postacią ubytków śluzówki, wystarcza do rozpoznania przełykowej postaci choroby refluksowej. Obecnie przyjmuje się, że do rozpoznania nie jest potrzebna ocena mikroskopowa, bowiem nie stwierdzono typowych dla GERD zmian histologicznych. Wycinki jednak pobieramy, gdyż służą do rozpoznania powikłań GERD, np. przełyku Barretta, lub wykazania innych zmian naśladujących GERD, np. eozynofilowego zapalenia przełyku, stanów infekcyjnych spowodowanych zakażeniami grzybiczymi, herpetycznymi, szczególnie u pacjentów na leczeniu immunosupresyjnym czy sterydami wziewnymi (2).

Gdy podejrzewamy pozaprzełykową postać choroby refluksowej, kontrowersyjne jest rozpoczynanie diagnostyki od endoskopii. Należy ją wykonać wtedy, gdy wykluczymy inne przyczyny chorób dróg oddechowych czy płuc, względnie podejrzewamy, że do zmian doprowadziła wtórnie achalazja czy eozynofilowe zapalenie przełyku.

Również u pacjentów z podejrzeniem pozaprzełykowej postaci GERD nie powinno się podejmować empirycznej próby leczenia PPI jako testu diagnostycznego (2,3,8). Włączenie PPI ma uzasadnienie, gdy stwierdzimy patologiczny refluks żołądkowo-przełykowy. Pamiętajmy też, że refluks może pojawić się wtórnie, kiedy podczas choroby płuc i/lub dróg oddechowych dochodzi do uporczywego kaszlu, który powoduje powstanie dużych różnic ciśnień przezprzeponowo między jamą brzuszną a klatką piersiową, prowokując refluks przez „zasysanie” treści z żołądka do przełyku.

Tabela 4. Choroby i stany sprzyjające rozwojowi choroby refluksowej przełyku u dzieci

Dziecięce porażenie mózgowe Zaburzenia genetyczne (w tym z. Downa) Stan po atrezja przełyku Przewlekłe choroby układu oddechowego (mukowiscydoza) Stany po leczeniu achalazji Wrodzone wady serca Wrodzona przepuklina przeponowa Wcześniactwo Otyłość Spożywanie płynów gazowanych, pokarmów tłustych, ostrych

54

10/2022

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA

Pouczenie rodziców

między zgłaszanymi objawami przez pacjenta a zmianami w zapisie. Pozwala na wyjaśnienie roli refluksu jako przyczyny zapalenia przełyku czy innych dolegliwości przełykowych i pozaprzełykowych. Umożliwia też ocenę skuteczność terapii PPI. Diagnostyka postaci pozaprzełykowej GERD, szczególnie zmian w drogach oddechowych jest trudna. Brak obiektywnych i potwierdzonych metod. Obserwowane we wziernikowaniu zmiany w krtani, które mają wskazywać na obecność refluksu przełykowo-krtaniowego (szczególnej pozaprzełykowej postaci GERD) są mało czułe i swoiste. U mniej niż 40% dzieci, u których wcześniej rozpoznano zmiany w krtani, badanie pH-MII potwierdziło refluks (11). Wydaje się, że w diagnostyce zaburzeń laryngologicznych potencjalnie spowodowanych przez GER, badanie pH-MII jest najbardziej pomocne.

Zmiana sposobu żywienia (częstotliwość i objętość karmień)

Łączenie endoskopii i pH-MII w diagnostyce choroby refluksowej i zburzeń czynnościowych przełyku

Rycina 1. Zasady postępowania diagnostyczno-terapeutycznego

u niemowląt ulewających i wymiotujących

Wykluczenie objawów alarmujących

Regurgitacje niemowlęce

Postępowanie dietetyczne: ▪ Zagęszczanie pokarmu ▪ Wykluczenie BMK 2–4 tyg.

Podaż alginatów

Wykonanie badań: ▪ pH-metria/pH-MII ▪ Esofagogastroduodenoskopia ▪ Inne (rtg z kontrastem)

GERD leczenie: PPI (H2AR)

Inne: ▪ Eozynofilowe zapalenie przełyku ▪ Wady (anatomiczne, metaboliczne)

BMK – białka mleka krowiego; pH-MII – pH-metria z impedancją;

GERD – choroba refluksowa przełyku; PPI – blokery pomy protonowej; H2AR – agoniści receptora histaminowego 2

24-godzinne monitorowanie pH przełyku (pH-metria) i 24-godzinne monitorowanie pH przełyku z impedancją (pH-MII)

W procesie diagnostycznym GERD nie zaleca się rutynowych badań pH-metrycznych czy pH-MII. Z tych dwóch badań przewagę ma badanie z impedancją, gdyż dostarcza nie tylko informacji o obecności kwaśnych refluksów (spadki pH < 4), jak w przypadku samej pH-metrii, ale wiedzy na temat wszystkich epizodów refluksu, czyli: kwaśnych, obojętnych (pH4– pH7) i niekwaśnych (pH > 7) (9,10). Wykazuje też lepszą korelację

Kombinacja endoskopii i pH-metrii, szczególnie z impedancją (pH-MII) umożliwia szeroką diagnostykę chorób przełyku, w tym zaburzeń czynnościowych, czyli: przełyku nadwrażliwego i zgagi czynnościowej. W objawowej chorobie refluksowej z uszkodzeniem przełyku stwierdza się zmiany w endoskopii i nieprawidłowy zapis pH-MII. W NERD (non erosive reflux disease – bez zmian w przełyku) obraz endoskopowy jest prawidłowy, natomiast nieprawidłowa jest pH-MII (nadmierna ekspozycja na kwas).

W przełyku nadwrażliwym endoskopia nie wykazuje zmian, również w zapisie pH-MII nie stwierdza się nadmiernej ekspozycja przełyku na kwas, natomiast zgłaszane objawy przez pacjenta korelują z niekwaśnymi epizodami w zapisie. W zgadze czynnościowej zarówno endoskopia, jak pH-MII są prawidłowe, a wszelkie objawy refluksu stwierdzone w zapisie nie korelują z objawami zgagi (2).

Inne badania

Inne badania jak: manometria, ocena pepsyny w ślinie, stwierdzenie obecności makrofagów w BAL, nie są zalecane u dzieci jako testy diagnostyczne GERD. Również nie wykazano przydatności badań scyntygraficznych w rozpoznaniu patologicznego refluksu ani aspiracji do płuc (2).

Niektórzy badają refluks ultrasonograficznie. Przeprowadzone wiarygodne badania i analizy nie potwierdzają użyteczności tej metody w ocenie refluksu (12). Oczywiście, badanie USG jamy brzusznej może ujawnić inne przyczyny chorobowe, np. zmiany anatomiczne, które mogą wywoływać objawy dyskomfortu czy prowadzić do wymiotów. Dlatego badanie to powinno być wykorzystywane w diagnostyce różnicowej.

Postępowanie lecznicze U niemowląt i małych dzieci

W okresie niemowlęcym u dzieci często występują regurgitacje niemowlęce, które są widoczną manifestacją nasilonego refluksu żołądkowo-przełykowego. W związku z tym, że objawy nie powodują negatywnego wpływu na rozwój i zdrowie dziecka, postępowanie powinno przede wszystkim polegać na wyjaśnieniu rodzicom przemijającej istoty zjawiska. Można zalecić próbę zmodyfikowania sposobu żywienia poprzez zmianę objętości i częstości karmień, tak żeby zmniejszyć pojedyncze porcje karmień i zwiększyć częstość ich podaży. Następnym krokiem

10/2022

55

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA może być zastosowanie zagęszczania pokarmów. Zabieg ten w ocenie 24-godzinnego monitorowania pH przełyku nie poprawia parametrów kwaśnego refluksu, ale zmniejsza widoczne na zewnątrz jego objawy. Mleko można zgęszczać samodzielnie za pomocą odpowiednich preparatów dodawanych do mieszanki (skrobia ryżowa i kukurydziana, mączka chleba świętojańskiego i polisacharydy soi) czy do mleka matki po ściągnięciu z piersi. Wydaje się, że mieszanki przygotowane fabrycznie są pewniejsze pod względem podaży dziecku dobrze zbilansowanego pokarmu (13). Proces diagnostyczno-terapeutyczny u niemowląt przedstawiono schematycznie na rycinie 1.

Podgrupa niemowląt z alergią na białko mleka krowiego doświadcza regurgitacji i wymiotów często nie do odróżnienia od przejściowego refluksu żołądkowo-przełykowego. Wtedy podaż dziecku mieszanek o wysokim stopniu hydrolizy białek czy wykluczenie mleka z diety matki, u dzieci żywionych naturalnie, może pozwolić na rozpoznanie alergii pokarmowej, a tym samym ustalić rozpoznanie i ukierunkować leczenie, co opisano wcześniej.

W świetle obecnych zaleceń nie rekomenduje się u małych dzieci leczenia pozycyjnego w pozycji uniesionej czy na brzuchu lub na boku (2).

Wiadomo, że otyłość sprzyja występowaniu choroby refluksowej. Wiele badań u ludzi dorosłych potwierdziło tę zależność. Coraz więcej doniesień, pochodzących z badań u dzieci, wskazuje na podobne ryzyko w tej grupie wiekowej (14). Dlatego redukcja wagi może być ważnym zaleceniem terapeutycznym w przypadku postępowania z chorobą refluksową, szczególnie u dzieci starszych.

Leczenie farmakologiczne niemowląt i dzieci starszych

Leczenie farmakologiczne w GERD ukierunkowane jest na neutralizację i/lub ochronę przełyku przed kwaśną treścią. Do tego celu służą leki osłaniające i zobojętniające działania kwasu. Ważną grupą są preparaty blokujące pompę protonową w komórkach okładzinowych żołądka (PPI) lub leki blokujące receptory histaminowe 2 (H2RA). U niemowląt, z uwagi na inną charakterystykę refluksu i niskie wydzielanie kwasu solnego, nie stosuje się tych preparatów. Na rynku brak też takich specyfików zrejestrowanych dla małych dzieci (15).

W celu złagodzenie niekorzystnego oddziaływania cofającego się pokarmu na przełyk u niemowląt i małych dzieci można po jedzeniu podać leki osłaniające i buforujące. Zalicza się do nich alginaty, które po połączeniu z kwasem solnym w żołądku tworzą warstwę żelu – kwasu alginowego, który unosi się na powierzchni treści żołądkowej i tym samym utrudnia przemieszczanie się jej wstecz. W badaniach stwierdzono zmniejszenie widocznych objawów GER (16). W innych badaniach u dzieci ulewających wykazano nieco większą skuteczność alginatów niż zagęszczania pokarmu (17). Nie zaleca się jednak przewlekłego leczenia tymi preparatami u niemowląt z powodu brak danych na temat ewentualnych działań niepożądanych przy długotrwałym stosowaniu.

Gdy stwierdzimy zapalenie przełyku z uszkodzeniem śluzówki, zarówno u dzieci starszych jak i niemowląt, lekami z wyboru są PPI. W przypadku przeciwskazań do ich podaży można zamiennie podać H2RA. Problem jest jednak z podażą PPI u małych dzieci, z uwagi na wspomniany brak preparatów w formie płynnej. Z zasady PPI w formie tabletek lub kapsułek

56

10/2022

należy połknąć w całości, gdyż mają otoczkę chroniącą specyfik przed działaniem kwasu żołądkowego. Stąd jakiekolwiek kruszenie czy rozdrabnianie tabletek, powoduje utratę właściwości farmakologicznych. Leki konfekcjonowane w kapsułkach zwykle zawierają drobne peletki, które można rozsypać (ale nie miażdżyć) i podać oddzielnie, doustnie małemu dziecku.

Zalecana dawka omeprazolu to zwykle 1–2 mg/kg m.c./dobę.

Leczenie H2AR lub PPI powinno u dzieci trwać od 4–8 tygodni.

W świetle obecnych wytycznych nie należy stosować H2RA lub PPI u pacjentów z samymi pozaprzełykowymi objawami GERD, takimi jak: kaszel, świszczący oddech, astma, gdy nie towarzyszą im typowe objawy GERD. Nie wykazano skuteczności takiego leczenia w zmniejszeniu objawów oddechowych (18).

Gdy podejrzewamy, że przyczyną objawów z dróg oddechowych może być refluks lub śluzówka przełyku została wtórnie uszkodzona przez treść refluksową, to po wykonaniu odpowiednich badań diagnostycznych (endoskopia, pH-metria) należ zastosować PPI. Po 4–8-tygodniowym prawidłowo przebiegającym leczeniu należy przeprowadzić ocenę jego skuteczności. Wobec braku poprawy powinno się wykluczyć alternatywne przyczyny dolegliwości i objawów.

Obecnie w leczeniu GERD u dzieci nie stosuje się prokinetyków, takich jak cyzapryd, metoklopramid, czy domperidon (19). Nie ma przekonujących dowodów, że cyzapryd zmniejsza objawy GER. Z powodu doniesień o niepożądanych skutkach, pod postacią arytmii serca, występowania nagłych zgonów, od 2000 roku w USA i w Europie zastosowanie cyzaprydu ograniczono do wyjątkowych sytuacji, nadzorowanych przez gastroenterologa dziecięcego (20).

Wyjątkowo, przed zabiegiem chirurgicznym u dzieci, u których zawiodły inne metody leczenia farmakologicznego można rozważyć leczenie baklofenem. Lek ten zwykle stosowany w neurologii, zmniejsza tzw. przejściowe relaksacje dolnego zwieracza przełyku (TLESR) oraz przyspiesza opróżnianie żołądkowe, w ten sposób zmniejsza objawy refluksu (21).

Leczenie operacyjne

Leczenie operacyjne powinno się rozważać u dzieci w następujących sytuacjach (2): ■ Gdy występuje zagrożenie życia, po niepowodzeniu właściwego leczenia zachowawczego GERD (np. w niewydolności krążeniowo-oddechowej).

■ W przypadku stwierdzenia braku skuteczności optymalnego dla wieku dziecka leczenia zachowawczej GERD lub konieczności przewlekłego leczenia w celu kontroli GERD. Przed podjęciem decyzji należy przeprowadzić odpowiednią diagnostykę, z wykluczeniem innych możliwych chorób.

■ W przypadku występowania z GERD chorób przewlekłych (np. neurologicznych, mukowiscydozy) znacznie zwiększających ryzyko powikłań.

SUMMARY

Gastroesophageal reflux and related disorders in children – current diagnostic and therapeutic recommendations

This article provides updated information on gastroesophageal reflux and related disorders in children, including current

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA definitions and terminology. The specificity of reflux in infancy has been pointed out. Current diagnostic methods and their practical application are discussed. The approach to medical and surgical treatment of gastroesophageal reflux disease in children are presented.

Keywords: gastroesophageal reflux, gastroesophageal reflux disease, children.

Słowa kluczowe: refluks żołądkowo-przełykowy, choroba refluksowa przełyku, dzieci.

PIŚMIENNICTWO 1. Jolley S.G., Herbst J.J., Johnson D.G. i wsp.: Postcibal gastroesophageal reflux in children. J Pediatr Surg 1981, 16(4): 487–490.

2. Rosen R., Vandenplas Y., Singendonk M. i wsp.: Pediatric Gastroesophageal Reflux Clinical Practice Guidelines: Joint Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (NASPGHAN) and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (ESPGHAN). J Pediatr Gastroenterol Nutr 2018, 66(3): 516–554.

3. Mohan N., Matthaj J., Bolia R. i wsp.: Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease in Children: Recommendations of Pediatric Gastroenterology Chapter of Indian Academy of Pediatrics, Indian Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ISPGHAN). Indian Pediatrics 2021, 58: 1163–1171.

4. Zeevenhooven J., Koppen I.J., Benninga M.A.: The New Rome IV Criteria for Functional Gastrintestinal Disorders in Infants and Toddlers. Pediatr Gastroneterol Hepatol Nutr 2017, 20: 1–13.

5. Koletzko S., Niggemann B., Arato A. i wsp.: Diagnostic approach and management of cow's-milk protein allergy in infants and children: ESPGHAN GI Committee practical guidelines. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012, 55(2): 221–229.

6. Weir K.A., McMahon S., Taylor S. i wsp.: Oropharyngeal aspiration and silent aspiration in children. Chest 2011, 140(3): 589–597.

7. Fiedorek S., Tolia V., Gold B.D. i wsp.: Efficacy and safety of lansoprazole in adolescents with symptomatic erosive and nonerosive gastroesophageal reflux disease. J Pediatr Gastro-enterol Nutr 2005, 40: 319–327.

8. Holbrook J.T., Wise R.A., Gold B.D. i wsp.: Lansoprazole for children with poorly controlled asthma: a randomized controlled trial. Jama 2012, 307(4): 373–381.

9. Francavilla R., Magista A.M., Bucci N. i wsp.: Comparison of esophageal pH and multichannel intraluminal impedance testing in pediatric patients with suspected gastroesophageal reflux. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010, 50(2): 154–160.

10. Rosen R., Lord C., Nurko S.: The sensitivity of multichannel intraluminal impedance and the pH probe in the evaluation of gastroesophageal reflux in children. Clin Gastroenterol Hepa-

tol 2006, 4(2): 167–172.

11. Bartoli N., Nacci A., Savarino E. i wsp.: How many cases of laryngopharyngeal reflux suspected by laryngoscopy are ga-

stroesophageal reflux disease-related? World J Gastroenterol 2012, 18(32): 4363–437.

12. Jang H.S., Lee J.S., Lim G.Y. i wsp.: Correlation of color Doppler

sonographic findings with pH measurements in gastroesophageal reflux in children. J Clin Ultrasound 2001, 29(4): 212–217.

13. Salvatore S., Savino F., Singendonk M. i wsp.: Thickened infant formula: What to know? Nutrition 2018, 49: 51–56.

14. Koebnick C., Getahun D., Smith N. i wsp.: Extreme childhood

obesity is associated with increased risk for gastroesophageal

reflux disease in a large population-based study. Int J Pediatr Obes 2011, 6: e257–e263.

15. Salvatore S., Pagliarin F., Huysentruyt K. i wsp.: Distress in in-

fants and young children: Don’t blame acid reflux. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2020, 7: 465–469.

16. Tighe M.P., Afzal N.A., Bevan A. i wsp.: Current pharmacological management of gastroesophageal reflux in children: an

evidence-based systemic review. Pediatr Drugs 2009, 11(3): 185–220.

17. Quitadamo P., Ummarino D., Staiano A.: GER and GERD in chil-

dren: to treat or not to treat? Minerva Pediatr 2015 Apr, 67(2): 187–197.

18. Holbrook J.T., Wise R.A., Gold B.D. i wsp.: Lansoprazole for chil-

dren with poorly controlled asthma: A randomized controlled trial. JAMA 2012, 307: 373–381.

19. Vandenplas Y., Rudolph C., Lorenzo C. i wsp.: Pediatric gastroesophageal reflux clinical practice guidelines: joint recommendations of the North American Society for Pediatric

Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (NASPGHAN)

and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (ESPGHAN). J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009, 49: 498–547.

20. Maclennan S., Augood C., Cash-Gibson L. i wsp.: Cisapride tre-

atment for gaststro-oesophageal reflux in children. Cochrane Detabase Syst Rev 2010 Apr 14, (4): CD002300.

21. Vadlamudi N.B., Hitch M.C., Dimmit R.A., Thame K.A.: Baclofen

for the treatment of pediatric GERD. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013, 57: 808–812.

Nadesłano: 23.09.2022 r.

Przyjęto do druku: 30.09.2022 r.

Adres do korespondencji:

prof. dr hab. n. med. Krzysztof Fyderek

Klinika Pediatrii Gastroenterologii i Żywienia, Instytut Pediatrii,

Uniwersytet Jagielloński Colegium Medicum ul. Wielicka 265 30-663 Kraków

10/2022

57

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA

Zespół przerostu bakteryjnego jelita cienkiego u dzieci – obraz kliniczny, zasady diagnostyki, leczenie prof. dr hab. n. med. Anna Szaflarska-Popławska Zakład Endoskopii i Badań Czynnościowych Przewodu Pokarmowego Wieku Rozwojowego

Z

espół przerostu bakteryjnego jelita cienkiego (small intestinal bacterial overgrowth, SIBO) jest definiowany jako obecność nadmiernej liczby bakterii w obrębie jelita cienkiego. Stan ten powoduje występowanie objawów gastroenterologicznych (1). Liczba bakterii w jelicie cienkim spełniająca kryteria SIBO jest wciąż dyskutowana w piśmiennictwie. W przeszłości za patologiczną, świadczącą o zakażeniu jelita cienkiego, uważano obecność w aspiracie z dwunastnicy/jelita czczego ≥ 105 jednostek tworzących kolonię CFU/ ml (2). Wykazano jednak, że u osób zdrowych liczba bakterii w jelicie cienkim nie przekracza 103 CFU/ml i tę wartość obecnie uznaje za graniczną (3). Bakterie obecne w jelicie cienkim u pacjentów z SIBO to głównie bakterie tlenowe i beztlenowe normalnie bytujące w jelicie grubym (4), należące do Proteobacteria (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonia, Acinetobacter) i Firmicutes (Streptoccus spp., Enterocococcus faecalis). Najczęściej stwierdza się obfity wzrost jednego, rzadziej dwóch gatunków bakterii (5).

Epidemiologia SIBO u dzieci

Dane epidemiologiczne SIBO w populacji pediatrycznej są ograniczone, trudne do interpetacji i porównania ze względu na małą liczbę dostępnych badań, nieliczne zróżnicowane grupy pacjentów oraz niejednolite kryteria diagnostyczne. Nieprawidłowe wyniki badań diagnostycznych w kierunku SIBO mogą występować u zdrowych osób dorosłych (6), znacznie jednak częściej stwierdza się je u dzieci i dorosłych z grup ryzyka. SIBO rozwija się częściej u osób z zaburzeniem jednego lub kilku mechanizmów ochronnych zapobiegających rozrostowi bakteryjnemu w obrębie jelita cienkiego. Do najważniejszych należą: obecność kwasu solnego w żołądku, obecność żółci oraz soku trzustkowego w dwunastnicy, prawidłowa motoryka jelita cienkiego oraz niezaburzona budowa anatomiczna przewodu pokarmowego, a także odporność miejscowa i ogólnoustrojowa. Najważniejsze mechanizmy i przykłady chorób predysponujących do wystąpienia SIBO przedstawiono w ta-

58

10/2022

beli 1 (1,7). W przypadku istnienia w piśmiennictwie danych pediatrycznych w nawiasach podano częstość występowania SIBO w tych schorzeniach (8).

Szczególnie dużo miejsca w piśmiennictwie poświęca się ostatnio protekcyjnej roli kwasu żołądkowego w zapobieganiu rozwoju SIBO. U pacjentów dorosłych stosujących inhibitory pompy protonowej ryzyko rozwoju SIBO może być niespełna 2-krotnie wyższe niż u osób niestosujących tych leków. Nie jest jasne, czy dawka, długość, rodzaj stosowanego inhibitora pompy protonowej wpływa na ryzyko rozwoju SIBO (14). Badania prowadzone u dzieci otrzymujących inhibitory pompy protonowej w różnych schematach wykazały obecność SIBO rozpoznawanego na podstawie różnych kryteriów diagnostycznych (testy wodorowe, posiew treści jelitowej) u 8,9–46% (8). Częstość SIBO rozpoznanego na podstawie testu wodorowego z glukozą w grupie polskich dzieci przyjmujących przewlekle inhibitory pompy protonowej wynosiła 44,8% (15).

Bakteriami potencjalnie chorobotwórczymi, które stwierdzano w treści jelitowej u dzieci na terapii antysekrecyjnej, były przede wszystkim Staphylococcus i Streptococcus (16).

Ciekawym zagadnieniem poruszanym w pismiennictwie jest również możliwość wpływu SIBO na parametry antropometryczne dzieci. Do tej pory opublikowano zaledwie kilka badań na ten temat, a ich wyniki są rozbieżne. W grupie dzieci niskorosłych mieszkających w ubogiej miejskiej części Bangladeszu SIBO rozpoznano u 14,9%, podczas gdy u dzieci z Afryki Subsaharyjskiej odsetek ten wynosił 85,3–96% (8). Dzieci z dodatnim testem wodorowym w kierunku SIBO badane w Sao Paulo w Brazyli miały niższą masę i wysokość w porównaniu z dziećmi z testem ujemnym (17). Ustalenie, czy istnieje związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy SIBO a rozwojem fizycznym dzieci, wymaga dalszych badań.

Obraz kliniczny

Objawy kliniczne w SIBO mają etiologię wieloczynnikową i mogą powstawać wskutek fermentacji bakteryjnej węglowodanów,

English summary at the end of the article

Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA która prowadzi do nadmiernej produkcji gazów takich jak H2, CO2 i CH4, bakteryjnej dekoniugacji kwasów żółciowych i wynikających z tego zaburzeń wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, niedoboru mikro- i makroelementów wykorzystywanych w metabolizmie bakterii, zaburzeń wchłaniania węglowodanów w następstwie uszkodzenia struktury kosmków jelitowych, zwiększonej produkcji krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych oraz przepuszczalności bariery jelitowej, stanu zapalnego oraz pobudzenia układu immunologicznego (1,8).

Objawy te są mało swoiste i obejmują szerokie spektrum dolegliwości gastrologicznych. Ponad 2/3 dorosłych pacjentów skarży się na bóle brzucha i/lub wzdęcie brzucha, nadmierną ilość gazów oraz biegunkę (18). U nielicznych pacjentów występują: biegunka tłuszczowa, ubytek masy ciała, objawy niedoboru żelaza, witaminy B12, witamin rozpuszczalnych w tłuszczach oraz objawy zapalenia błony śluzowej jelita cienkiego. Kwas foliowy jest produkowany przez bakterie jelitowe, dlatego u pacjentów z SIBO jego stężenie może być pod-

wyższone. W wielu przypadkach trudno jest zróżnicować, czy zgłaszane dolegliwości i objawy wynikają z patologicznego przerostu bakteryjnego w jelicie cienkim, czy raczej z choroby predysponującej do jego występowania (1).

Diagnostyka SIBO Posiew treści jelitowej

Posiew bakterii z ich ilościową oceną w aspiracie treści z jelita cienkiego uważa się za złoty standard w diagnostyce SIBO. Materiał pobierany jest w trakcie gastroduodenoskopii przez jałowy cewnik wprowadzany przez kanał roboczy endoskopu i przechowany w warunkach beztlenowych (18). Jest to jednak badanie inwazyjne, czasochłonne i drogie (2). Brakuje wystandaryzowanych metod do aseptycznej kolekcji aspiratu treści jelitowej, a metody wykorzystywane w badaniach różnią się zarówno miejscem, jak i ilością pobranego materiału, a także stosowanymi metodami mikrobiologicznymi (1). Materiał do

Tabela 1. Najważniejsze mechanizmy i przykłady chorób predysponujących do wystąpienia SIBO

Mechanizmy predysponujące do SIBO

Schorzenia

Zaburzenia wydzielania kwasu solnego w żołądku

Zanikowe zapalenie żołądka Stan po gastrektomii Stosowanie inhibitorów pompy protonowej (8,9–46%) (8)

Zaburzenia czynności/ motoryki przewodu pokarmowego

Gastropareza Twardzina układowa Amyloidoza Enteropatia poradiacyjna Niedrożność rzekoma jelit Retencyjne nietrzymanie stolca (42%) (8) Przewlekłe zaparcie stolca (73,5%) (8) Stosowanie opioidów/leków antycholinergicznych

Nieprawidłowości anatomiczne

Zespół krótkiego jelita z niewydolnością jelit (16–70%) (8,9) Zabiegi operacyjne z resekcją zastawki krętniczo-kątniczej Postać zwężeniowa i przetokowa choroby Crohna Zrosty pooperacyjne Uchyłki jelita cienkiego

Zaburzenia odporności (41%) (za 33)

Niedobór IgA Pospolity zmienny niedobór odporności Zakażenie HIV

Etiologia wieloczynnikowa

Zespół jelita drażliwego (65–66%) (8) Marskość wątroby Cholestaza wewnątrzwątrobowa, w tym postępująca rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa (35%) (8) Przewlekłe zapalenie trzustki Mukowiscydoza (31–56%) (8,10) Przewlekła niewydolność nerek Celiakia (20%) (6) Cukrzyca Niedoczynność tarczycy Nadwaga/otyłość (37,6%) (33) Autyzm (31%) (33) Czynnościowy ból brzucha (14,3–91%) (8,11,12) Niskorosłość (14,9–96%) [za (8,13)] Złe warunki sanitarno-epidemiologiczne (16,7–61%) (8)

10/2022

59

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA oceny pobierany jest z górnej części jelita cienkiego, dalsze części są bowiem niedostępne klasycznej endoskopii, dlatego wynik badania może być fałszywie ujemny. Kontaminacja próbki przez mikrobiotę ustno-gardłową lub przełykową może z kolei powodować wyniki fałszywie dodatnie (19).

Test oddechowy

Podstawą testów oddechowych wykorzystywanych w diagnostyce schorzeń gastroenterologicznych jest założenie, że ludzkie komórki są niezdolne do produkcji wodoru i metanu. Tym samym gazy te w powietrzu wydychanym pochodzą z fermentacji bakteryjnej w jelicie, ich przejścia do krwioobiegu i wydalenia przez płuca (1).

Test oddechowy w diagnostyce SIBO wykorzystuje glukozę (monosacharyd absorbowany w proksymalnej części jelita cienkiego) lub laktulozę (disacharyd nie podlegający trawieniu). W teście mierzy się wyjściowe stężenie wodoru w wydychanym powietrzu, a następnie dokonuje się kolejnych pomiarów stężenia wodoru w 15–30-minutowych odstępach czasu po wypiciu substratu (7). Zalecana w teście wodorowym dawka laktulozy rozpuszczonej w 100–200 ml wody wynosi 10–20 g; glukozy natomiast 2 g/kg masy ciała do dawki maksymalnej 50 g w 200–250 ml wody (20).

Warunkiem uzyskania wiarygodnego wyniku testu oddechowego jest właściwe przygotowanie pacjenta do badania.

Według rekomendacji, antybiotyki jako leki mogące zmieniać skład mikrobioty jelitowej powinny być odstawione na 2–4 tygodnie przed wykonaniem testu, środki przeczyszczające i prokinetyczne – na 1–7 dni przed badaniem (2,20), a probiotyki na minimum 24 godziny przed badaniem (20). Test można wykonać 2 tygodnie po zakończeniu leczenia SIBO (2) i po przygotowaniu jelita do badań endoskopowych i chirurgicznych (20). W dniu poprzedzającym badanie zalecane jest stosowanie diety z eliminacją przetworów mlecznych oraz węglowodanów złożonych, takich jak pszenica, owies, ziemniaki, kukurydza i fasola. W dniu badania pacjent powinien pozostawać na czczo przez 8–12 godzin (niemowlęta < 6. m.ż. 4–6 godzin), a palenie tytoniu oraz aktywność fizyczna powinny zostać ograniczone na 2 godziny przed rozpoczęciem testu.

Umycie zębów pastą do zębów lub wypłukanie jamy ustnej roztworem antyseptycznym (np. chlorheksydyną) bezpośrednio przed wykonaniem testu może doprowadzić do inaktywacji bakterii w jamie ustno-gardłowej i wpłynąć pozytywnie na wiarygodność testu (20).

Najczęściej jako przemawiający za SIBO przyjmuje się wzrost stężenia wodoru w wydychanym powietrzu powyżej 20 części na million (parts per million, ppm) w stosunku do wartości wyjściowej w ciągu 90 min (2), choć niektóre rekomendacje sugerują jako poziom odcięcia stężenie 10–12 ppm (8). Czułość i swoistość testów oddechowych z zastosowaniem różnych substratów w diagnostyce SIBO jest trudna do oszacowania wobec braku ich walidacji i różnych protokołów ich przeprowadzania w różnych ośrodkach. Czułość testów niezależnie od podanego substratu szacowana jest na 80–85%, podczas gdy swoistość testu z zastosowaniem glukozy wydaje się być nieco wyższa niż z zastosowaniem laktulozy (62% versus 52%) (8).

Testy oddechowe mogą być wykonywane u pacjentów w każdym wieku; u małych niewspółpracujących dzieci z wykorzystaniem maseczki twarzowej. Przeciwskazania do wyko-

60

10/2022

nania testu wodorowego są nieliczne. Jedynym bezwzględnym przeciwwskazaniem do wykonania testu z użyciem glukozy lub laktulozy jest poposiłkowa hipoglikemia (20). Dla pacjentów z cukrzycą – u których podanie 75 g glukozy może spowodować ostrą hiperglikemię i zaburzenia motoryki jelitowej potencjalnie wpływające na wynik testu wodorowego – zaproponowano ostatnio zastosowanie fruktozy jako substratu. Czułość i swoistość testu wodorowego z wykorzystaniem fruktozy w rozpoznaniu SIBO u pacjenta z cukrzycą była podobna jak testu z glukozą u pacjenta bez cukrzycy (1).

Prawidłowe podstawowe stężenie wodoru w wydychanym powietrzu wynosi 7 ± 5 ppm Przyjmuje się, że wyjściowe stężenie wodoru w wydychanym powietrzu nie powinno przekraczać 15 ppm, w odmiennym przypadku wykonanie testu wodorowego należy odłożyć na inny termin z powodu trudności w interpretacji jego wyniku (20). Wysokie wyjściowe stężenie wodoru w wydychanym powietrzu może być wynikiem spożycia diety wysokobłonnikowej w dniu poprzedzającym badanie, palenia papierosów przed testem, nieprawidłowości anatomicznych (np. uchyłki jelita cienkiego) lub czynnościowych (zaparcie stolca) powodujących produkcję wodoru na drodze fermentacji bakteryjnej zalegających resztek pokarmowych (2). Według niektórych autorów pacjenci z zaparciami powinni mieć wykonany test wodorowy dopiero po ustąpieniu zalegań (21).

Sugeruje się również, aby podczas wykonywania testu mierzyć w wydychanym powietrzu nie tylko stężenie wodoru, ale (jeśli dostępne) również metanu i dwutlenku węgla, choć wartości graniczne dla tych dwóch ostatnich gazów nie są ściśle ustalone (2,21). Fruktoza lub laktoza podana pacjentowi z SIBO podlega wczesnej fermentacji bakteryjnej w obrębie jelita cienkiego i powoduje szybki wzrost stężenia wodoru w wydychanym powietrzu sugerujący nietolerancję węglowodanów, dlatego eksperci proponują wykluczenie nietolerancji węglowodanów przed diagnostyką SIBO (2).

U części pacjentów, w jelitach których dominują metanogeny produkujące metan (głównie Methanobrevibacter smithii), wyniki testu wodorowego mogą być fałszywie ujemne, w związku z wykorzystaniem przez mikroorganizmy metanogenne wodoru do produkcji metanu (2). Metanogeny nie są bakteriami, dlatego w przypadku ich nadmiernego rozrostu w obrębie jelit zaproponowano rozpoznanie nadmiernego przerostu metanogenów (intestinal methanogen overgrowth, IMO), a nie SIBO. Za wynik nieprawidłowy upoważniający do postawienia takiego rozpoznania uznaje się aktualnie stężenie metanu w wydychanym powietrzu przekraczające 10 ppm, i to w którymkolwiek momencie wykonywania testu, ponieważ rozrost metanogenów może dotyczyć zarówno jelita cienkiego, jak i grubego (1,2,20). W badaniach eksperymentalnych potwierdzono, że metan zwalnia perystaltykę jelitową, dlatego wykonanie testu metanowego po obciążeniu glukozą lub laktulozą powinno być proponowane pacjentom z zaparciami (1).

Siarkowodór H2S obok wodoru i metanu jest kolejnym gazem produkowanym przez bakterie jelitowe. Brak jest jednak danych na temat roli tego gazu u pacjentów poddawanych diagnostyce SIBO, wartości odcięcia dla wyniku prawidłowego oraz komercyjnych zestawów służących do jego badania (21).

Należy pamiętać, że testy wodorowe rekomendowane aktualnie w diagnostyce SIBO mają ograniczoną wartość

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA wy, co sprawia, że wzrost stężenia wodoru w ciągu 90 minut może wynikać z fermentacji w jelicie grubym, a nie cienkim.

Glukoza jest natomiast absorbowana w części proksymalnej jelita, zatem test może w związku z tym dawać wyniki fałszywie

diagnostyczną. Diagnostyczna zgodność posiewu treści jelitowej z testami wodorowymi w SIBO szacowana jest na 65% (19).

Wynik testu wodorowego może być fałszywie dodatni, ponieważ glukoza (a zwłaszcza laktuloza) przyśpiesza tranzyt jelito-

Tabela 2. Wyniki badań oceniających skuteczność stosowania antybiotyków u dzieci z SIBO

Pierwszy autor i rok publikacji Collins B.S., 2011 (27)

Populacja badana

Kryterium rozpoznania SIBO

77 dzieci (8–18 lat) z przewlekłym bólem brzucha, w tym 68 z SIBO

Test wodorowy z laktulozą

Zastosowana interwencja

Skuteczność interwencji

49/77 – rifaksymina 550 mg/24 godz. przez 10 dni

9/48 (18,4%)

26/77 – placebo

3/22 (13,6%)

16/26 – amikacyna/ ceftazydym dożylnie zgodnie ze schematem zalecanym w mukowicydozie

7/16 (43,8%)

10/26 – ciprofloksacyna doustnie 35–50 mg/kg/24 godz.

9/10 (90%)

26 pacjentów (12–32 lat) z mukowiscydozą, zaostrzeniem choroby oskrzelowo-płucnej i SIBO

Test wodorowy z glukozą

Scarpellini E., 2013 (29)

33 dzieci (3,2–15 lat; średnia 9,9 lat) z zespołem jelita nadwrażliwego i SIBO

Test wodorowy z laktulozą

Rifaksymina 600mg/24 godz. 7 dni

21/33 (64%)

Tahan S., 2013 (30)

20 bezobjawowych dzieci (6–10 lat)

Test wodorowy z laktulozą

Trimetoprim/sulfametoksazol 30 mg/kg/24 godz. + metronidazol 20 mg/kg/24 godz. 14 dni

19/20 (95%)

23 pacjentów (9,2 –36,9 lat; średnia 19,6 lat) z mukowiscydozą i SIBO

Wodorowy test z glukozą

13/23 – rifaksymina 1200 mg/24 godz. 14 dni

9/10 (90%)

10/23 – placebo

2/6 (33%)

Lisowska A., 2011 (28)

Furnari M., 2019 (10)

Tabela 3. Antybiotyki stosowane w leczeniu SIBO u dzieci (1,7)

Antybiotyk

Schemat dawkowania

Antybiotyk słabo wchłaniający się z przewodu pokarmowego Rifaksymina

> 12. r.ż. 200–400 mg co 8 godz. przez 7–14 dni

Antybiotyk systemowy Trimetoprim/sulfametoksazol

> 12. r.ż. 160/800 mg co 12 godz. przez 10–14 dni < 12. r.ż. 3/15 mg/kg m.c. co 12 godz. przez 10–14 dni

Metronidazol

< 12. r.ż. 7,5 mg/kg m.c. co 8 godz. przez 10–14 dni (maksymalnie 500 mg co 8 godz.)

Tetracyklina

> 12. r.ż. 250 mg co 6 godz. * dawkowanie wg ChPL i zaleceń ACG (1)

Neomycyna

6.–12. r.ż. 250–500 mg co 4 godz. > 12. r.ż. 1g co 4 godz. przez 2–3 dni * dawkowanie wg ChPL dla wyjałowienia przewodu pokarmowego przed zabiegami operacyjnymi

Ciprofloksacyna

10–20 mg/kg m.c. co 12 godz. maksymalnie 500 mg co 12 godz. przez 10–14 dni

Amoksycylina/kwas klawulanowy

< 40 kg m.c. od 25/3,6 mg/kg m.c. do 45/6,4 mg/kg m.c. na dobę w 2 dawkach podzielonych > 40 kg m.c. 875/125 mg co 12 godzin przez 10–14 dni

10/2022

61

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA ujemne u pacjentów z rozrostem bakteryjnym w części dystalnej (1). U pacjentów z szybkim pasażem jelitowym w następstwie zabiegów operacyjnych (w tym zwłaszcza z zespołem krótkiego jelita) pasaż każdego z substratów podawanego w testach wodorowych może powodować wzrost stężenia wodoru w ciągu 90 minut trwania testu, pomimo jego pochodzenia z fermentacji bakteryjnej w jelicie grubym, a więc wynik fałszywie dodatni (22).

W ostatnich latach wzrasta zainteresowanie metodami molekularnymi w diagnostyce SIBO. Aktualnie najbardziej efektywną metodą badania składu mikrobioty jelitowej u pacjentów z SIBO jest sekwencjonowanie genu 16S rybosomalnego RNA (rRNA) w aspiratach jelita cienkiego lub stolcu pacjentów (8). Region 16S jest wysoce konserwatywnym regionem rRNA w obrębie wszystkich taksonów, a jednocześnie wystarczająco zróżnicowanym do rozróżnienia rodzajów bakterii. Badania pozwoliły na stwierdzenie, że u pacjentów z SIBO w jelicie cienkim przeważają Proteobacteria, Bacteroidetes i Firmicutes (4).

Leczenie

Podstawą leczenia SIBO są antybiotyki, najczęściej wybierane empirycznie, najlepiej modyfikujące wybiórczo mikrobiotę przewodu pokarmowego. Dane na temat wykorzystania antybiotyków w leczeniu SIBO pochodzą jednak w większości z małych, niskich jakościowo badań klinicznych. Najwięcej badań dotyczy stosowania rifaksyminy, jednak różne dawki (u dorosłych 600–1600 g), różny czas leczenia (5–28 dni) oraz niewystarczająca liczba prac z placebo utrudniają stworzenie rekomendacji opartych na silnych dowodach (1). Szacuje się, że skuteczność rifaksyminy w eradykacji SIBO wynosi około 60–70% (23, 24). Poprawę w zakresie przynajmniej jednego z kluczowych objawów postaci biegunkowej IBS (ból brzucha, biegunka) obserwuje się po zastosowaniu rifaksyminy u około 60% pacjentów (25). Amerykańskie Towarzystwo Gastroenterologiczne (American Gastroenterology Association, AGA) rekomenduje stosowanie rifaksyminy u pacjentów z tą postacią IBS (26).

Brak wytycznych na temat dawkowania antybiotyków w SIBO u dzieci, a proponowany w piśmiennictwie czas ich stosowania pochodzi ze schematów rekomendowanych dla dorosłych (7). Badania oceniające skuteczność antybiotykoterapii w SIBO u dzieci są nieliczne i zostały przedstawione w tabeli 2.

Antybiotyki najczęściej wymieniane w piśmiennictwie jako skuteczne w SIBO wraz z proponowanym schematem leczenia przedstawia tabela 3 (1,7).

Brakuje także danych na temat częstości nawrotu SIBO po skutecznym leczeniu u dzieci. W przypadku osób dorosłych ryzyko oszacowano na 12,6% po 3 miesiącach, 27,5% po 6 miesiącach, 43,7% po 9 miesiącach (31). Rotacyjne podawanie antybiotyków przez 10 dni przez kolejne 3 miesiące może zmniejszać ryzyko nawrotu SIBO u dorosłych (32).

Nie istnieją również dane naukowe, które potwierdzałyby skuteczność leczenia dietetycznego u pacjentów pediatrycznych z SIBO. Podobnie jak u dorosłych, u dzieci proponuje się stosowanie diety z ograniczeniem fermentujących oligo-, di-, monosacharydów i polioli (Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides, Monosaccharides and Polyols, low-FODMAP) (1).

Natomiast wyniki badań oceniających skuteczność probiotyków w leczeniu SIBO u dorosłych są obiecujące (33), badania

62

10/2022

były jednak prowadzone w większości na małych grupach pacjentów, stosowano różne protokoły diagnostyczno-lecznicze i metody oceny skuteczności, dlatego rekomendacje w tym zakresie na razie nie mogą być sformułowane (34).

SUMMARY

Small intestinal bacterial overgrowth in children – clinical features, diagnosis, management

Small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) can be characterized by the excessive growth of selected microorganisms within the small intestine with a wide spectrum of gastrointestinal symptoms. Currently a bacterial concentration of > 103 CFU/ml in a duodenal/jejunal aspirate is generally considered diagnostic of SIBO. Symptoms of SIBO can include, but may not be limited to, nausea, bloating, flatulence, abdominal distention, abdominal pain, diarrhea and/or constipation.

Multiple independent risk factors have been identified for SIBO, including small bowel anatomic alteration and dysmotility irrespective of the cause, hypo- or achlorhydria and local or systemic immunodeficiencies. Although subject to debate and controversy, glucose or lactulose breath tests have become the diagnostic method in clinical practice due to their noninvasive nature and low cost. Broad-spectrum antibiotics are the first line treatment for SIBO, however, the number of studies on their efficacy in children is limited.

Keywords: small intestinal bacterial overgrowth, children, diagnostics, treatment.

Słowa kluczowe: zespół przerostu bakteryjnego jelita cienkiego, dzieci, diagnostyka, leczenie.

PIŚMIENNICTWO 1. Pimentel M., Saad R.J., Long M.D. i wsp.: ACG Clinical Guideline: Small Intestinal Bacterial Overgrowth. Am J Gastroenterol.

2020; 115(2): 165–178.

2. Rezaie A., Buresi M., Lembo A. i wsp.: Hydrogen and Methane-Based Breath Testing in Gastrointestinal Disorders: The North American Consensus. Am J Gastroenterol. 2017; 112(5): 775–784.

3. Khosini R., Dai S.-Ch., Lezcano S. i wsp.: A systematic review of diagnostic tests for small intestinal bacterial overgrowth. Dig Dis Sci 2008; 53(6): 1443–1454.

4. Leite G., Morales W., Weitsman S. i wsp.: The duodenal microbiome is altered in small intestinal bacterial overgrowth. PLoS One 2020, 9; 15(7): e0234906.

5. Pyleris E., Giamarellos-Bourboulis E.J., Tzivras D. i wsp.: The prevalence of overgrowth by aerobic bacteria in the small intestine by small bowel culture: relationship with irritable bowel syndrome. Dig Dis Sci. 2012; 57(5): 1321–1329.

6. Lasa J.S., Zubiaurre I., Fanjul I. i wsp.: Small intestinal bacterial overgrowth prevalence in celiac disease patients is similar in healthy subjects and lower in irritable bowel syndrome patients. Rev Gastroenterol Mex. 2015; 80(2):.171–174.

7. Daniluk U., Daniluk J. Zespół przerostu bakteryjnego jelita cienkiego u dzieci. Med. Prakt. Ped. 2022, 139(1): 61–66.

8. Avelar Rodriguez D., Ryan P.M., Toro Monjaraz E.M. i wsp.: Small Intestinal Bacterial Overgrowth in Children: A State-Of-The-Art Review. Front Pediatr. 2019; 7: 363.

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA 9.

Belza C., Betts Z., de Silva N. i wsp.: Factors Related to the De-

24. Gatta L., Scarpignato C. Systematic review with meta‐ana-

Intestinal Failure: A Retrospective Cohort Study. J Parenter En-

intestine bacterial overgrowth. Aliment Pharmacol Ther. 2017;

velopment of Small-Bowel Bacterial Overgrowth in Pediatric teral Nutr. 2020. 44(7): 1280–1284.

lysis: rifaximin is effective and safe for the treatment of small 45(5): 604–616.

10. Furnari M., De Alessandri A., Cresta F. i wsp.: The role of small

25. Lembo A., Pimentel M., Rao S.S. i wsp.: Repeat Treatment With

case-controlled clinical trial with rifaximin. J Gastroenterol

dominant Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology 2016,

intestinal bacterial overgrowth in cystic fibrosis: a randomized 2019; 54(3): 261–270.

11. Garg N., Basu S., Singh P. i wsp.: Prevalence of abnormal lactose

breath hydrogen tests in children with functional abdominal pain. Indian J Gastroenterol. 2017; 36(3): 179–183.

12. Lee J., Paik C.N., Kim D.B. i wsp.: Role of Glucose Breath Test for

Small Intestinal Bacterial Overgrowth in Children and Adole-

scents With Functional Abdominal Pain Disorders in Korea. J Neurogastroenterol Motil. 2022; 28(1): 78–85.

13. Collard J.-M., Andrianonimiadana L., Habib A. i wsp.: High pre-

Rifaximin Is Safe and Effective in Patients With Diarrhea-Pre151(6):1113–1121.

26. Lembo A., Sultan S., Chang L. i wsp.: AGA Clinical Practice Gu-

ideline on the Pharmacological Management of Irritable Bo-

wel Syndrome With Diarrhea. Practice Guideline Gastroenterology 2022, 163(1): 137–151.

27. Collins B.S., Lin H.C.. Double-blind, placebo-controlled antibiotic treatment study of small intestinal bacterial overgrowth in

children with chronic abdominal pain. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011; 52(4):382–386.

valence of small intestine bacteria overgrowth and asymp-

28. Lisowska A., Pogorzelski A., Oracz G. i wsp.: Oral antibiotic the-

Antananarivo, Madagascar. PLoS Negl Trop Dis. 2022; 16(5):

small intestine bacterial overgrowth. J Cyst Fibros. 2011; 10(6):

tomatic carriage of enteric pathogens in stunted children in e0009849.

14. Su T., Lai S., Lee A. i wsp.: Meta-analysis: proton pump inhibi-

tors moderately increase the risk of small intestinal bacterial overgrowth. J Gastroenterol 2018, 53(1): 27–36.

15. Sieczkowska A., Landowski P., Gibas A. i wsp.: Long-term pro-

ton pump inhibitor therapy leads to small bowel bacterial overgrowth as determined by breath hydrogen and methane excretion. J Breath Res. 2018; 12(3): 036006.

16. Rosen R., Amirault J., Liu H. i wsp.: Changes in gastric and lung

microflora with acid suppression: acid suppression and bacterial growth. JAMA Pediatr. 2014; 168(10): 932–937.

17. Santos A.N., Soares A.C.F., Oliveira R.P. i wsp.: The impact of

rapy improves fat absorption in cystic fibrosis patients with 418–421.

29. Scarpellini E., Giorgio V., Gabrielli M. i wsp.: Rifaximin treatment

for small intestinal bacterial overgrowth in children with irritable bowel syndrome. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013; 17(10): 1314–1320.

30. Tahan S., Melli L.C., Mello C.S. i wsp.: Effectiveness of trimetho-

prim-sulfamethoxazole and metronidazole in the treatment

of small intestinal bacterial overgrowth in children living in a slum. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013; 57(3): 316–318.

31. Lauritano E.C., Gabrielli M., Scarpellini E. i wsp.: Small intestinal

bacterial overgrowth recurrence after antibiotic therapy. Am J Gastroenterol. 2008; 103(8): 2031–2035.

small intestinal bacterial overgrowth on the growth of chil-

32. Richard N., Desprez Ch., Wuestenberghs F. i wsp.: The effecti-

18. Adike A., DiBaise J.K. Small Intestinal Bacterial Overgrowth:

testinal bacterial overgrowth. United European Gastroenterol

dren and adolescents. Rev Paul Pediatr. 2020; 38: e2018164.

Nutritional Implications, Diagnosis, and Management. Review Gastroenterol Clin North Am. 2018;47(1): 193–208.

19. Erdogan A., Rao S.S., Gulley D. i wsp.: Small intestinal bacterial

overgrowth: duodenal aspiration vs glucose breath test. Neurogastroenterol Motil. 2015;27(4):481–489.

veness of rotating versus single course antibiotics for small inJ 2021; 9(6): 645–654.

33. Zhong C., Qu C., Wang B. i wsp.: Probiotics for Preventing and

Treating Small Intestinal Bacterial Overgrowth: A Meta-Analy-

sis and Systematic Review of Current Evidence. J Clin Gastroenterol. 2017; 51(4): 300–311.

20. Hammer H.F., Fox M.R., Keller J. i wsp.: European H2-CH4-bre-

34. Nickles M.A., Hasan A., Shakhbazova A. i wsp.: Alternative Treat-

ce, and clinical impact of hydrogen and methane breath tests

tematic Review. J Altern Complement Med. 2021; 27(2): 108–119.

ath test group. European guideline on indications, performanin adult and pediatric patients: European Association for Ga-

ment Approaches to Small Intestinal Bacterial Overgrowth: A Sys-

stroenterology, Endoscopy and Nutrition, European Society of Neurogastroenterology and Motility, and European Society for

Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition consensus. United European Gastroenterol J. 2022; 10(1): 15–40.

21. Guo H.Z., Dong W.X., Zhang X. i wsp.: The diagnostic value of hydrogen sulfide breath test for small intestinal bacterial overgrowth. Zhonghua Nei Ke Za Zhi 2021, 60(4): 356–361.

22. Massey B.T., Wald A. Small Intestinal Bacterial Overgrowth Syn-

drome: A Guide for the Appropriate Use of Breath Testing. Dig Dis Sci. 2021; 66(2): 338–347.

23. Wang J., Zhang L., Hou X. Efficacy of rifaximin in treating with small intestine bacterial overgrowth: a systematic review and

meta-analysis. Meta-Analysis Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2021, 15(12): 1385–1399.

Nadesłano: 30.08.2022 r.

Przyjęto do druku: 6.09.2022 r.

Adres do korespondencji:

prof. dr hab. n. med. Anna Szaflarska-Popławska

Zakład Endoskopii i Badań Czynnościowych

Przewodu Pokarmowego Wieku Rozwojowego

Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

ul. M.Skłodowskiej-Curie 9, 85-094 Bydgoszcz tel.: +52 5854876

e-mail: aszaflarska@wp.pl

10/2022

63

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA

Wybrane szczepy probiotyczne w zaburzeniach czynnościowych przewodu pokarmowego u niemowląt i małych dzieci prof. dr hab. n. med. Mieczysława Czerwionka-Szaflarska

Z

aburzenia czynnościowe przewodu pokarmowego definiuje się jako różne kombinacje przewlekłych lub nawracających objawów ze strony przewodu pokarmowego, których nie można wytłumaczyć nieprawidłowościami strukturalnymi lub biochemicznymi.

Czynnościowe zaburzenia przewodu pokarmowego są powszechne, szczególnie w pierwszych miesiącach życia. Traktowane są jako dolegliwości łagodne i przejściowe, ale występujące u znacznego odsetka niemowląt i są dużym problemem w praktyce pediatrycznej.

Zaburzenia czynnościowe przewodu pokarmowego występują u około 50% dzieci.

Spośród tej grupy u 75% występują objawy więcej niż jednego rodzaju zaburzeń czynnościowych.

Istnieją sugestie, że występowanie zaburzeń czynnościowych przewodu pokarmowego w wieku niemowlęcym istotnie zwiększa ryzyko zaburzeń czynnościowych w wieku późniejszym: ■ przedłużające się regurgitacje niemowlęce są czynnikiem ryzyka późniejszego rozwoju choroby refluksowej przełyku; ■ kolka niemowlęca jest statystycznie znamiennie związana z ryzykiem zaburzeń behawioralnych i poznawczych, migrenami oraz zespołem jelita drażliwego nawet w wieku nastoletnim; ■ zaparcie czynnościowe stolca: 15% niemowląt z zaparciem w wieku poniżej 6. m.ż. ma ten problem średnio w wieku 3 lat.

Czynnościowe zaburzenia przewodu pokarmowego u niemowląt określa się jako: ■ często występujące zaburzenia, które zazwyczaj nie wpływają negatywnie na rozwój dziecka i nie powodują trwałych lub niepokojących zmian organicznych; ■ często są przejawem stanu fizjologicznego związanego z wiekiem (niedojrzały przewód pokarmowy) lub z nieprawidłową odpowiedzią na bodźce zewnętrzne lub wewnętrzne;

64

10/2022

■ towarzyszą im objawy o lekkimi lub umiarkowanym nasileniu; ■ są częstym powodem wizyt u lekarza pierwszego kontaktu i czasami nagłej hospitalizacji.

W 2006 roku na podstawie wieloośrodkowych obserwacji sklasyfikowano czynnościowe zaburzenia przewodu pokarmowego u dzieci i młodzieży i sformułowano tzw. III Kryteria Rzymskie, a w klasyfikacji wyodrębniono: ■ grupę noworodków, niemowląt i dzieci w wieku poniemowlęcym (grupa G); ■ grupę dzieci starszych i młodzieży (grupa H).

W 2016 roku powstały Kryteria Rzymskie IV (1,2).

Nowa definicja zaburzeń czynnościowych uwzględnia w ich patogenezie interakcję następujących czynników: ■ zaburzenia motoryki; ■ nadwrażliwość trzewną; ■ zaburzenia funkcji immunologicznych; ■ zaburzenia mikrobioty jelitowej; ■ zaburzenia procesów ośrodkowych.

Zaburzenia czynnościowe przewodu pokarmowego u niemowląt i dzieci do 4. r.ż. (grupa G) to: ■ G1. ulewania u niemowląt; ■ G2. zespół przeżuwania u niemowląt (IRS); ■ G3. zespół cyklicznych wymiotów; ■ G4. kolka niemowlęca; ■ G5. biegunka czynnościowa; ■ G6. dyschezja u niemowląt; ■ G7. zaparcie czynnościowe stolca.

Regurgitacje (ulewania niemowlęce) charakteryzują się cofaniem treści żołądkowej z przewodu pokarmowego do jamy ustnej lub na zewnątrz, co nie ma wpływu na stan ogólny dziecka (3).

W najnowszych badaniach podano szeroki zakres częstości regurgitacji (3–87%) u dzieci poniżej 12. m.ż.

English summary at the end of the article

Klinika Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii Szpitala Uniwersyteckiego nr 1 im. Dr. A. Jurasza w Bydgoszczy

®

JESTEŚ W DOBRYCH RĘKACH Rekomendacja podawania: zawsze przy antybiotyku

jako wsparcie organizmu, na każdym etapie jego rozwoju w celu utrzymania prawidłowej flory bakteryjnej jelit w stanach obniżonej odporności

Składnikami aktywnymi trilac® plus forte, są bakterie kwasu mlekowego:

Lacticaseibacillus rhamnosus GG ATCC 53103 2,5 × 109 CFU*

TPF02042

Bifidobacterium animalis ssp. lactis BLC1 1,19 × 109 CFU*

Lactobacillus acidophilus LA3 1,16 × 109 CFU*

Lactobacillus delbrueckii ssp. bulgaricus SP96 0,15 × 109 CFU*

Zakład Farmaceutyczny AMARA sp. z o.o. ul. Stacyjna 5, 30-851 Kraków tel.: +48 12 293 35 20 amara@amara.pl

Doustne krople probiotyczne

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA Według Kryteriów Rzymskich IV, szacuje się, że regurgitacje występują u 41–67% niemowląt miedzy 3. a 12. m.ż., osiągając maksimum w 4. m.ż.

Regurgitacje towarzyszą rozwojowi dziecka i wynikają z sumy następujących czynników, takich jak: ■ niedojrzałość dolnego zwieracza przełyku; ■ dysproporcja między objętością połkniętego pokarmu a pojemnością żołądka; ■ płynny pokarm; ■ przewaga pozycji leżącej na plecach; ■ nacisk na jamę brzuszną itp.

Kryteria diagnostyczne regurgitacji: ■ dzieci zdrowe w wieku od 3. tygodnia do 12. m.ż., które spełniają oba z poniższych kryteriów: ■ ≥ 2 regurgitacje dziennie przez co najmniej 3 tygodnie; ■ brak objawów ostrzegawczych.

Mówimy tu więc o niemowlętach, u których nie stwierdza się choroby podstawowej i u których występuje prawidłowy przyrost masy ciała (dziecko ulewające to „szczęśliwy ulewacz”), mimo to ich rodzice traktują regurgitacje jako problem.

Regurgitacje u niemowląt: ■ nie bez innych symptomów czy też alarmujących objawów, nie wymagają leczenia; ■ należy informować i uspokajać rodziców i opiekunów na temat problemu, oczekiwanego przebiegu sytuacji i alarmujących objawów; ■ postępowanie w przypadku regurgitacji u zdrowych dzieci zazwyczaj ogranicza się do edukowania i wspierania rodziny.

Biegunka przewlekła czynnościowa

Biegunkę definiuje się jako każdą znaczącą zmianę charakterystyki wypróżnień w stosunku do typowego dla pacjenta schematu wypróżnień, zarówno w zakresie zwiększenia objętości lub częstości oddawania stolca, jak i zmiany jego konsystencji.

Arbitralnie biegunkę uznaje się za przewlekłą wówczas, gdy jej czas trwania przekracza 4 tygodnie. Istnieje wiele schorzeń, z których wiele jest poważnych, mogących być przyczyną przewlekłej biegunki.

Biegunka czynnościowa to najczęściej występująca odmiana biegunki przewlekłej o łagodnym przebiegu.

Biegunka przewlekła nieswoista lub biegunka czynnościowa to zaburzenie czynnościowe motoryki jelit spowodowane przyspieszonym pasażem jelitowym i skróceniem czasu przechodzenia treści jelitowej po posiłku (4): ■ biegunka czynnościowa jest najczęstszą przyczyną przewlekłej biegunki u dzieci, rozpoczyna się zazwyczaj podstępnie, a czasem po epizodzie ostrego nieżytu żołądkowo-jelitowego lub infekcji wirusowej; ■ opisano okresy poprawy niezwiązane z leczeniem oraz okresy pogorszenia, które zazwyczaj zbiegają się z infekcjami i sytuacjami stresowymi; ■ zazwyczaj ustaje między 2. a 4. r.ż.; ■ czasem w wywiadzie rodzinnym stwierdza się zaburzenia czynnościowe, takie jak zaparcia czy zespół jelita drażliwego.

Biegunka czynnościowa (wg Kryteriów Rzymskich III) musiała spełniać wszystkie z poniższych kryteriów: ■ > 3 wypróżnienia dziennie, obfite, nieuformowane i przebiegające bez objawów bólowych; ■ przez okres ponad 4 tygodni;

66

10/2022

■ pojawienie się objawów klinicznych między 6. a 36. m.ż.; ■ wypróżnienia w okresie, gdy dziecko nie śpi; ■ w przypadku zapewnienia odpowiedniej podaży energii brak problemów ze wzrostem, rozpoznania zazwyczaj dokonuje się na podstawie kompleksowego wywiadu lekarskiego, ze szczególnym uwzględnieniem infekcji, przyjmowanych leków, zmian w diecie i objawów towarzyszących.

Według zaktualizowanych Kryteriów Rzymskich IV biegunki czynnościowe rozpoznajemy gdy: ■ > 4 wypróżnienia dziennie, obfite, nieuformowane i przebiegające bez objawów bólowych, przez okres ponad 4 tygodni; ■ pojawienie się objawów klinicznych między 6. a 60. m.ż.; ■ w przypadku zapewnienia odpowiedniej podaży energii brak problemów ze wzrostem, ■ aż 25% matek odnotowuje stolce nocne, w związku z czym kryterium to zostało usunięte jako mało swoiste (5).

W celu ustalenia rozpoznania można wykonać badanie kału, takie jak: ■ pasożyty w stolcu w celu wykluczenia obecności Giardia lamblia; ■ badanie mikroskopowe kału pod kątem trawienia, które zazwyczaj wykazuje śluz, ziarna skrobi i częściowo strawione włókna mięsne, wszystkie z nich będące oznaką przyspieszonego pasażu jelitowego; ■ posiew kału, ■ jeśli objawy nie spełniają wszystkich kryteriów rozpoznania nieswoistej biegunki przewlekłej, warto wykonać badanie laboratoryjne w kierunku celiakii (tTG).

Jeśli chodzi o rokowanie w biegunce czynnościowej, to jest ono bardzo dobre, w związku z czym nie wymaga swoistego leczenia i nie ma wskazań do stosowania środków farmakologicznych, istotne jest monitorowanie diety ze szczególnym uwzględnieniem zawartości błonnika, tłuszczów i soków owocowych, należy zalecać dietę zróżnicowaną, odpowiednią do wieku pacjenta i wykluczyć soki zawierające fruktozę i błonnik (frakcje błonnikowe), poliole mogące zwiększyć uwodnienie masy kałowej w jelicie grubym.

Kolkę niemowlęcą (nadmierny płacz) można zdefiniować jako zespół behawioralny o nieznanej etiologii, który dotyka zdrowe niemowlęta w 4 pierwszych miesiącach życia i charakteryzuje się trudnym do ukojenia płaczem.

Według definicji zawartej w Kryteriach Rzymskich III, kolka niemowlęca objawia się „napadami rozdrażnienia, grymaszenia i płaczu, które rozpoczynają się bez wyraźnej przyczyny, występując co najmniej przez 3 godziny dziennie minimum 3 dni w tygodniu przez okres co najmniej trzech tygodni przy prawidłowym rozwoju i wzrastaniu dziecka”.

Według definicji zawartej w Kryteriach Rzymskich IV, kolka niemowlęca objawia się „napadami rozdrażnienia, grymaszenia i płaczu u niemowląt w wieku poniżej piątego miesiąca, które rozpoczynają się bez wyraźnej przyczyny przy prawidłowym rozwoju i wzrastaniu dziecka, braku gorączki i/lub występowania chorób”, wykluczono kryterium czasu jako arbitralne – rezygnacja z reguły trzech” (reguły Wessela) (3,6).

W najnowszych badaniach podano szeroki zakres częstości występowania kolki niemowlęcej (nadmierny płacz) wynoszący 2–73% u dzieci w wieku poniżej 12. m.ż., specjaliści zgadzają się co do tego, że częstość występowania kolki niemowlęcej u dzieci w wieku poniżej 12. m.ż. na całym świecie według

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA Kryteriów Rzymskich III nie jest znana, ale szacuje się, że może wynosić w przybliżeniu 20%.

Etiologia kolki niemowlęcej nie jest znana.

Rozpoznano różnorodne przyczyny, takie jak niektóre z opisanych poniżej przyczyn kolki niemowlęcej: ■ żołądkowo-jelitowe: nadmierna produkcja gazów w jelitach, nadmierna perystaltyka jelit, nietolerancja laktozy, niedojrzałość układu nerwowego, zaburzenia funkcjonowania mikrobioty jelitowej; ■ immunologiczne: alergia na białka mleka krowiego (kontrowersje); ■ hormonalne: zaburzenia wydzielania hormonów: motyliny, serotoniny i melatoniny; ■ psychospołeczne: nieprawidłowości w interakcji z rodzicami, stresująca atmosfera w rodzinie, przemoc domowa itp.; ■ inne: palenie tytoniu przez matkę, sposób żywienia (7,8).

Postępowanie w kolce niemowlęcej to głównie prawidłowa reakcja, która polega na udzielaniu informacji rodzicom na temat łagodnego przebiegu i przejściowego charakteru kolki niemowlęcej. Należy uspokoić zatroskanych rodziców i dać wsparcie rodzinie.

Kolka niemowlęca – postępowanie tzw. drugiego wyboru, zalecane postępowanie a dowody naukowe: ■ laktaza – słabe dowody; ■ sacharoza – u noworodków pojedyncze badania wykazały skrócenie płaczu, nie ekstrapolować na niemowlęta; ■ symetycon – słabe dowody, nie jest rekomendowany; ■ zioła, herbatki ziołowe, leki homeopatyczne – bardzo słabe dowody; ■ masaże, chiroterapia, manipulacje czaszkowe – słabe dowody, brak skuteczności, może być niebezpieczne; ■ matka karmiąca – dieta bezmleczna i hipoalergenowa (wykluczenie mleka krowiego, jaj, pszenicy, ryb) słabe dowody skuteczności; ■ hydrolizaty o znacznym stopniu hydrolizy – w 2 metaanalizach w 2012 roku potwierdzono łagodzenie objawów; ■ preparaty sojowe – brak skuteczności, nie są rekomendowane; ■ probiotyk Lacticaseibacillus reuteri DSM 17 938 – potencjalna korzyść w łagodzeniu objawów u karmionych piersią, sztucznie – niejasna; ■ mleka modyfikowane o obniżonej zawartości laktozy i zawierające nieznacznie hydrolizowane białko mogą wpływać na łagodzenie objawów (9,10).

Dyschezja niemowlęca to zaburzenie defekacji obserwowane u niemowląt przed ukończeniem 6. m.ż., które objawia się niepokojem nawet krzykiem przed oddaniem prawidłowej konsystencji stolca.

Zgodnie z IV Kryteriami Rzymskimi, dyschezję niemowlęcą rozpoznajemy wówczas gdy: ■ trwający co najmniej 10 minut wysiłek, płacz, po którym niemowlę oddaje bez problemów miękki stolec; ■ brak jakichkolwiek zaburzeń czynnościowych.

Zaparcie czynnościowe – aby zdiagnozować u niemowląt i dzieci do 4. r.ż., muszą być spełnione co najmniej 2 z poniższych kryteriów: ■ ilość wypróżnień w ciągu tygodnia 2 lub mniej; ■ co najmniej 1 epizod nietrzymania (popuszczania) stolca tygodniowo po nabyciu umiejętności korzystania z toalety; ■ epizody nadmiernego wstrzymywania stolca;

■ bolesne wypróżnienia i oddawanie twardych stolców; ■ obecność dużych mas kałowych w odbytnicy.

Powyższym objawom mogą towarzyszyć drażliwość, zmniejszony apetyt i/lub wczesne uczucie sytości, objawy te występują po oddaniu dużego stolca.

Aktualnie stan równowagi nazywamy stanem różnorodności lub eubiozą, natomiast niekorzystne zmiany w układzie jakościowym i ilościowym mikrobioty przewodu pokarmowego to dysbioza (11).

Dysbioza to brak równowagi w strukturze i/lub funkcjonowaniu mikrobiomu jelit, która prowadzi do zaburzeń homeostazy mikroorganizmów w organizmie gospodarza.

Czynnikiem modyfikującym skład ilościowy i jakościowy mikrobioty jelitowej są czynniki osobnicze, jak np.: wiek organizmu, jak i środowiskowe, a także niektóre choroby, jak np. zaburzenia trawienia, zastój treści pokarmowej, osłabienie perystaltyki jelit, zakłócenie systemu immunologicznego czy infekcje. Wpływ na ekosystem mikrobiotów przewodu pokarmowego mają niektóre formy terapii, jak radioterapia, chemioterapia, antybiotyki, leki obniżające pH treści żołądkowej.

Czynnikiem modyfikującym są także interakcje między drobnoustrojami (antagonizm, symbioza).

Termin probiotyk został wprowadzony do piśmiennictwa naukowego przez Stillwell i Lilly w 1956 roku. Określono w ten sposób substancję, która wywiera korzystny wpływ na równowagę mikrobioty jelitowej. W kolejnych latach badacze podejmowali próbę stworzenia bardziej precyzyjnej definicji i tak Fuller w 1989 roku opublikował pracę „Probiotics in man and animals”, w której określił mianem probiotyku – dodatek żywieniowy wywierający korzystny wpływ na organizm gospodarza poprzez przywrócenie równowagi mikrobioty jelitowej.

Aktualnie przyjmuje się, że probiotyki to produkty zawierające ściśle określone, żywe drobnoustroje, które po zastosowaniu w odpowiednich ilościach wpływają na ekosystem organizmu gospodarza i wywierają korzystne działanie na zdrowie zapewniając właściwe funkcjonowanie organizmu.

Do probiotyków zaliczamy przede wszystkim bakterie z rodzaju Lacticaseibacillus i Bifidobacterium oraz drożdże Saccharomyces boulardi. Mechanizm działania probiotyków jest analogiczny do bakterii prozdrowotnych zasiedlających przewód pokarmowy człowieka.

Probiotyk to preparat farmaceutyczny bądź produkt spożywczy zawierający odpowiednią ilość żywych i aktywnych, precyzyjne zdefiniowanych mikroorganizmów, które poprzez modyfikację mikrobioty jelitowej wywierają korzystny wpływ na jego organizm.

Cechą idealnego probiotyku jest: pochodzenie ludzkie, korzystne działanie na zdrowie człowieka, bezpieczeństwo nawet przy długotrwałym stosowaniu, odporność na działanie żółci i kwasu solnego w żołądku, zdolność do adhezji do komórek nabłonka i kolonizowania przewodu pokarmowego, produkcja substancji przeciwustrojowych, przeżywanie procesu technologicznej obróbki, trwałość i długa żywotność w czasie przechowywania w środowisku niekorzystnym oraz bezpieczeństwo stosowania.

Właściwości probiotyczne są szczepozależne, dlatego nie można ekstrapolować danych o jednym szczepie na inne.

Skuteczność probiotyków można ocenić na podstawie przeprowadzonych badań randomizowanych klinicznych z podwójnie ślepą kontrolowaną placebo.

10/2022

67

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA Najczęstszą metodą odbudowy mikrobiomu jest podawanie probiotyków, których mechanizm działania obejmuje: przebudowę środowisk bakteryjnych, likwidację patogenów, immunomodulację poprzez likwidację czynników sprzyjających zapaleniom, poprawę odporności, wpływ na różnicowanie komórek nabłonka, a także wspomaganie pracy bariery ochronnej jelit.

W Polsce dostępnych jest kilkadziesiąt preparatów probiotycznych, ale decyzja o ich zastosowaniu i wybór właściwego często jest problemem. Nie wszystkie probiotyki zostały poddane wiarygodnym badaniom, stąd wątpliwości dotyczące ich skuteczności. Właściwości probiotyków są w znacznej mierze szczepozależne, dlatego każdy ze szczepów wymaga badań w celu określenia jego skuteczności w określonej sytuacji klinicznej.

Nieliczne probiotyki uzyskały pozytywną rekomendację, gdyż zalecenia dotyczące stosowania probiotyków zostały sformułowane wyłącznie przy równoczesnym spełnieniu następujących warunków, tj. że szczep (lub szczepy) był dobrze scharakteryzowany pod względem taksonomicznym oraz że skuteczność danego szczepu probiotycznego (lub szczepów) oceniano w co najmniej dwóch niezależnych badaniach z randomizacją (10).

Mamy do dyspozycji preparaty probiotyczne jedno- i wieloskładnikowe.

Doświadczenia z przeszczepianiem (transferem) mikrobioty jelitowej zdają się przemawiać na korzyść preparatów wieloskładnikowych, chociaż dalsze badania potwierdzające przewagę preparatów probiotycznych wieloszczepowych winny być prowadzone.

Ażeby uzyskać pożądany efekt profilaktyczny bądź terapeutyczny, należy zastosować określony szczep probiotyczny o potwierdzonej skuteczności w leczeniu lub profilaktyce danej choroby.

Istotne jest zastosowanie odpowiednio wysokiej dawki probiotyku, gdyż im większa ilość drobnoustrojów probiotycznych dotrze do miejsca przeznaczenia, tym lepszy efekt kliniczny i profilaktyczny zostanie osiągnięty.

Badania wykazują, że zaburzenia w składzie i/lub funkcji drobnoustrojów zasiedlających organizm człowieka (dysbioza) prowadzą do powikłań, szczególnie jeśli do tej nieprawidłowości dochodzi na wczesnym etapie życia (1).

Przewód pokarmowy i nierozerwalnie związana z nim czynnościowo mikrobiota (nazywana superorganizmem) są największym ośrodkiem układu odpornościowego.

Przewód pokarmowy człowieka to złożona i dynamiczna sieć zależności pomiędzy gospodarzem a mikrobiotą, która jest określana jako niejednorodny ekosystem złożony z różnorodnych mikroorganizmów: bakterie, drożdże, eukariony oraz wirusy. Razem zawiera ponad 3 miliony genów.

Zrównoważona mikrobiota przewodu pokarmowego ma kluczowe znaczenie dla zdrowia, wpływa na różne aspekty fizjologii oraz zapadalność na wiele chorób nie tylko w obrębie przewodu pokarmowego.

Obecnie określa się drobnoustroje probiotyczne „biotykami” (pro-, pre-, synbiotyki i postbiotyki). Biotyki wpływają w różny sposób na mikrobiotę, wszystkie jednak muszą mieć udokumentowane korzystne działanie na zdrowie gospodarza i być bezpieczne (10).

68

10/2022

Skład mikrobioty jest indywidualny i unikalny dla każdego człowieka, a zmiany jej składu i/lub aktywności, jak to ma miejsce w dysbiozie, przyczyniają się do wielu schorzeń (11).

Wiadomo, że kolonizacja przewodu pokarmowego zaczyna się natychmiast po urodzeniu i jest zależna między innymi od: ■ czasu trwania ciąży; ■ sposobu rozwiązania ciąży; ■ sposobu żywienia; ■ otaczającego środowiska (12).

Rozmieszczenie bakterii w przewodzie pokarmowym nie jest jednorodne i zależy od odcinka przewodu pokarmowego.

Mikrobiota komunalna i gospodarza tworzą mieszany ekosystem zasiedlający przewód pokarmowy, a każda zmiana w jednym z elementów może zakłócić homeostazę całego ekosystemu. Ilość drobnoustrojów zasiedlających przewód pokarmowy człowieka jest ogromna i można stwierdzić, że ich znaczenie w utrzymaniu zdrowia jest bardzo ważne (12).

Ekosystem mikrobiontów przewodu pokarmowego pełni ważne funkcje ochronne, troficzne oraz metaboliczne.

Odpowiadając na pytanie, czy wszystkie probiotyki są równie skuteczne, należy stwierdzić, że: ■ działanie probiotyku jest zależne od szczepu; ■ w celu potwierdzenia właściwości probiotycznych szczepu oraz jego skuteczności/ bezpieczeństwa konieczne jest przeprowadzenie badań klinicznych; ■ dane skuteczności i bezpieczeństwa nie mogą być ekstrapolowane na inne szczepy (nawet w obrębie tego samego gatunku).

W zaburzeniach czynnościowych przewodu pokarmowego spowodowanej dysbiozą – zaburzeniami mikrobioty podkreśla się znaczenie probiotyków.

I tak w badaniach klinicznych Aloiso i wsp. (13), które oceniały skuteczność bakterii probiotycznych – podawanych zarówno niemowlętom karmionym naturalnie, jak i sztucznie, ich wpływ na ilość enterobakterii w kale oraz skuteczność zapobiegania objawom zaburzeń czynnościowych w grupie zdrowych niemowląt – zwraca się uwagę na Bifidobacterium breve BR 03 + Bifidobacterium BR 32.

Wniosek z tego badania jest taki, że połączenie tych dwóch szczepów Bifidobacterium breve BR 03 + Bifidobacterium BR 32 (po 5 kropli przez 90 dni na przyjęciu 108 CFU każdego szczepu) dotarło do jelit zdrowych noworodków i niemowląt zapobiegając zaburzeniom czynnościowym przewodu pokarmowego, w tym zmniejszyło liczbę ulewań i epizodów wymiotów, zespołu cyklicznych wymiotów o 50%, biegunek czynnościowych o 46,3% oraz zaparć czynnościowych, poprawiło konsystencję i kolor stolca i, co ważne, zmniejszyło niepokój rodziców.

Jeśli chodzi o kolkę niemowlęcą, to w badaniach Baldassarre i wsp. z 2008 roku suplementacja formułą prof. de Simone znacznie zmniejszyła czas trwania nieutulonego płaczu u niemowląt.

Jednym z najlepiej przebadanych i nadal najczęściej analizowanych szczepów probiotycznych jest Lacticaseibacillus rhamnosus GG (dawna nazwa Lactiobacillus rhamnnosus GG, LGG).

W randomizowanym badaniu klinicznym potwierdzono potencjał Lacticaseibacillus rhamnosus GG w skracaniu płaczu u dzieci z kolką niemowlęcą.

Udokumentowano także efektywność działania wieloszczepowych preparatów probiotycznych zawierających L. GG np.:

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA ■ Lacticaseibacillus rhamnosus GG ATCC 53103 – 2,5 × 109 CFU*; ■ Bifidobacterium animalis ssp. Lactis BLC1 – 1,19 × 109 CFU*; ■ Lactobacillus acidophilus LA3 – 1,16 × 109 CFU*; ■ Lactobacillus delbrueckii ssp. bulgaricus SP96 – 0,15 × 109 CFU*.

Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus stanowi ważny element dla środowiska przewodu pokarmowego, ponieważ produkuje naturalne związki o właściwościach antybiotycznych, hamujące rozwój patogennej mikrobioty.

Wykazano skuteczność bakterii kwasu mlekowego, m.in.

Lacticaseibacillus acidophilus, Bifidobacterium animalis subsp lactis, Lacticaseibacillus bulgaricus, w redukcji zaburzeń funkcjonowania przewodu pokarmowego, w tym objawów biegunki o różnej etiologii.

Wykazano, że bakterie najliczniej występujące w jelitach zdrowych niemowląt należą do rodzaju Bifidobacterium, dzięki czemu szczególnie przyczyniają się utrzymania prawidłowej mikrobioty żołądkowo-jelitowej.

Podsumowanie

Zaburzenia czynnościowe przewodu pokarmowego u niemowląt i małych dzieci są dość częstą dolegliwością. Jedną z przyczyn tych zaburzeń może być dysbioza, którą możemy modyfikować stosowaniem probiotyków jedno- lub wieloskładnikowych, ale o potwierdzonym w badaniach naukowych działaniu.

SUMMARY

Selected probiotic strains in functional disorders of the digestive tract in infants and young children

On the health and risk of various diseases including functional disorders of the gastrointestinal tract in infants and young children may also affect the condition of the gastrointestinal microbiota – disorders / dysbiosis with can be modified by supporting the disturbed microbiota with probiotics and positively influencing the achievement of the microbiotic balance (eubiosis).

However, it should be remembered that probiotics – each in different way – affect the gastrointestinal ecosystem and propose probiotics with documented positive in randomized scientific studies.

Keywords: functional disorders in infants, dysbiosis, probiotics.

Słowa kluczowe: zaburzenia czynnościowe u niemowląt, dysbioza, probiotyki

PIŚMIENNICTWO 1.

Drossman D.A.: Senior editor ROME IV Functional Gastrointe-

2.

Mulak A., Smereka A., Paradowski L.: Nowości i modyfika-

3.

Hyams J.S., Di Lorenzo C., Saps M. i wsp.: Chilhood functional ga-

4.

Vandenplas Y., Abkari A., Bellaiche M. i wsp.: Prevalence and

stinal Disorders.

cje w Kryteriach Rzymskich IV. Gastroenterologia Kliniczna 2016, 8: 2.

strointedtinal disorders. Gastroenterology 2016, 150: 1456–1468.

Health Outcomes of Functional Gastrointestinal Symptoms in Infants From Birth to 12 Months of Age. JPGN 2015, 61(5):

5.

6.

7.

8.

9.

531–537.

Ramos Boluda E., González Sacristán R.: Diarrea crónica. Proto-

colos diagnóstico-terapéuticos de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica. SEGHNP – AEP 2010.

Benninga M.A., Nurko S., Faure C. i wsp.: Childhood functional

gastrointestinal disorders: neonate/toddler. Gastroenterology 2016, 150: 1443–1455.

Ortega E., Barroso D.: Cólico del lactante. Rev Pediatr Aten Primaria Supl. 2013, (22): 81–87.

Iacovou M., Ralston R.A., Muir J. i wsp.: Dietary Management

of Infantile Colic: A Systematic Review. Matern Child Health J 2012, 16: 1319–1331.

Espín B.: Puesta al día: trastornos funcionales digestivos en padiatria. Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica 2008.

10. Horvath A., Szajewska H.: Kolka niemowlęca. Gastroenterologia dziecięcia 2016, Warszawa.

11. Szajewska H.: Probiotyki – co wiemy w 2021 roku. Standardy Medyczne 2021, 18.

12. Baczyńska R., Mikrobiota jelitowa i probiotyki – znaczenie u niemowląt i dzieci. Standardy Medyczne 2020 reprint.

13. Aloiso I., Prodam F., Giglione E. i wsp.: Three – Month Feeding

Integration With Bifidobacterium Strais Prevent. Gastrointestinal Symptom in Healthy Newborn. Front Nutr 2018, 25(5): 39.

14. Szajewska H.: Mikrobiota i jej modyfikacje. Postępy Pediatrii 2018, 1: 27–32.

Nadesłano: 16.09.2022 r.

Przyjęto do druku: 22.09.2022 r.

Adres do korespondencji:

Prof. dr hab. n. med. Mieczysława Czerwionka-Szaflarska

Klinika Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii Szpital Uniwersytecki nr 1 im. dr. A. Jurasza

ul. M. Curie Skłodowskiej 9, 85-094 Bydgoszcz

e-mail: m.szaflarska1@wp.pl

10/2022

69

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA

Naturalna immunostymulacja dr hab. n. med. Adam J. Sybilski, prof. CMKP II Klinika Pediatrii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa Klinika Chorób Dziecięcych i Noworodkowych, CSK MSWiA, Warszawa

70

10/2022

Jak najlepiej wzmocnić odporność u dzieci? Przede wszystkim naturalnie!

Właściwa dieta i odżywianie

Odpowiednie odżywianie jest podstawowym czynnikiem wspomagającym odporność. Szacuje się, że niedożywienie jest najczęstszą przyczyną spadku odporności na infekcje wirusowe na świecie. W Europie, w tym w Polsce, zjawisko to występuje rzadko, dlatego nie ma obecnie wytycznych w kwestii suplementacji diety w celu podniesienia odporności dla krajów wysokorozwiniętych. Niemniej wytyczne europejskie podkreślają potrzebę właściwego bilansowania diety (6,7). Powinny się w niej znaleźć przed wszystkim warzywa i owoce, a także produkty bogate w błonnik, kwasy omega-3 i -6 oraz ubogie w monosacharydy. Należy unikać żywności wysokoprzetworzonej. W wielu badaniach udowodniono związek pomiędzy otyłością dzieci a upośledzonym funkcjonowaniem układu odpornościowego.

Otyłość wpływa na słabszą odpowiedź zapalną. U tych dzieci występuje zmniejszenie produkcji cytokin, gorsza odpowiedź na stymulację antygenem oraz upośledzenie funkcji komórkowych makrofagów, komórek dendrycznych i komórek NK (natural-killer). Niewłaściwe odżywianie oraz siedzący tryb życia, skutkujące nadwagą lub otyłością, zwiększają w konsekwencji podatność dzieci na infekcje układu oddechowego. Należy jednak mieć na uwadze, że nie istnieją dane wskazujące na pozytywny wpływ redukcji masy ciała na odporność immunologiczną.

Aktywność fizyczna, ruch na świeżym powietrzu, spacery

To proste, ale niezbędne działania prowadzące do wzmocnienia odporności. Liczne badania potwierdzają, że aktywność fizyczna ma bardzo pozytywny wpływ na wzmocnienie układu odpornościowego u dzieci i młodzieży (5,9). Niemniej istnieje wąska granica pomiędzy regularną, acz umiarkowaną aktywnością fizyczną a stałym i wysokim wysiłkiem. Sportowe, intensywne obciążenie często jest wyczerpujące dla układu immunologicznego. Szczególnie dotyczy to młodzieży w okresie intensywnego wzrostu. Dla tej grupy wiekowej zalecane są regularne, lecz krótkie treningi (ok. 45 min) o umiarkowanej intensywności. Dzieciom w wieku przedszkolnym i wczesnoszkolnym zaleca się udział w zabawach i spacerach na świeżym powietrzu. Zarówno dzieci młodsze, jak i starsze nie powinny rezygnować z rozsądnej aktywności fizycznej w okresie jesienno-zimowym. Młody organizm należy hartować, dzięki czemu zwiększamy jego odporność.

English summary at the end of the article

N

ajpowszechniejszą przyczyną wizyty dzieci u pediatry lub w szpitalu są infekcje dróg oddechowych (1). Często rodzice niepokoją się z powodu znacznej liczby chorób dziecka w ciągu roku. Ich obawy wzbudzają również: ostry przebieg infekcji, wydłużony czas jej trwania, brak szybkiej odpowiedzi na wdrożone leczenie, a także powikłania towarzyszące.

Lekarze pediatrzy są proszeni o wyjaśnienie przyczyn takiego przebiegu choroby oraz wdrożenia skutecznej profilaktyki.

Należy pamiętać, że system immunologiczny dziecka jest inny aniżeli u dorosłego człowieka. Jest on dopiero w fazie dojrzewania i osiągnie szczytową odporność około 12. roku życia. Dlatego u dzieci dochodzi do znacznie częstszych infekcji górnych dróg oddechowych aniżeli u populacji dorosłych.

Dziecko jest w sposób naturalny poddane ekspozycji na szereg zakażeń, które przechodzi i nabiera odporności. Szacuje się, że w wieku przedszkolnym i wczesnoszkolnym dzieci przechodzą od 4 do 8 infekcji górnych dróg oddechowych w roku (1–3). Te, które żyją odizolowane od środowiska rówieśniczego, infekują się rzadziej, 1–2 razy w roku. To są wyliczenia uśrednione. Zdarza się jednak, że mały pacjent choruje nawet 10–12 razy w roku. Dotyczy to szczególnie dzieci, których rodzeństwo uczęszcza do przedszkola lub szkoły. Liczne infekcje nasilają również czynniki związane ze środowiskiem, takie jak: dym tytoniowy w domu, wysokie zanieczyszczenie powietrza związane z miejscem zamieszkania lub jakością systemu grzewczego. U około 60% pacjentów nie można jednoznacznie ustalić przyczyny częstszych zachorowań i mieszczą się oni w szerokiej normie. Jest to, jak widać, liczna grupa pacjentów. Średni czas trwania infekcji wirusowych wynosi u nich około 8 dni (4), a więc w ciągu roku dzieci te są chore średnio 60–80 dni. Taka liczba może być frustrująca zarówno dla dzieci, jak i ich rodziców.

Kolejnym negatywnym aspektem często nawracających infekcji górnych dróg oddechowych jest osłabienie funkcjonowania układu immunologicznego i spowodowanie tzw. „błędnego koła”. Szczególnie jest ono wzmacniane przez czynniki behawioralne – które mogą, ale nie muszą być konsekwencją infekcji – należą do nich: zaburzenia snu (wynikające z choroby lub ze złych nawyków), niski poziom aktywności fizycznej, stresu psychicznego, a także zła dieta uboga w witaminy i mikroelementy (5). To „błędne koło” musi zostać przerwane.

Szczególnie, jeśli dziecko zapada na infekcje wirusowe, na które nie istnieją leki zwalczające przyczyny (wyjątkiem jest grypa i lek oseltamiwir). Wtedy najważniejsza jest profilaktyka oparta o budowanie naturalnej odporności dziecka.

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA Trzeba również pamiętać, aby ubranie dziecka było dostosowane do warunków pogodowych i oferowało możliwość regulacji w zależności od temperatury i intensywności ćwiczeń. To pomoże w budowaniu odporności i zachowaniu dobrego zdrowia.

Stres

Wpływ stresu na odporność jest powszechnie znanym i potwierdzonym przez liczne badania czynnikiem. Ma on wpływ na liczne i nawracające infekcje. Pierwszym momentem stresowym dla dziecka może być rozpoczęcie uczęszczania do żłobka lub przedszkola. Wiąże się to ze zmianą nawyków (w tym wcześniejsza pora wstawania) i trybu życia oraz separacją z rodziną (zwłaszcza mamą). Aby uniknąć nawracających infekcji przedszkolaka o podłożu stresowym i poprawić jego odporność, należy zadbać o bliższy i intensywniejszy kontakt rodziców z dzieckiem po powrocie do domu, duże wsparcie psychiki dziecka w nowym otoczeniu.

Sen, relaks i śmiech

Prawidłowy sen to podstawa zdrowia, nie tylko fizycznego, ale i psychicznego. Przede wszystkim ważna jest odpowiednia liczba godzin (od 7 do 10, w zależności od wieku) oraz właściwa pora kładzenia się spać: najważniejsze są godziny snu przed północą. Te dwa elementy są najistotniejsze dla wypoczynku oraz budowania odporności. Wywierają one wpływ regulatorowy na funkcje układu odpornościowego wynikający z redystrybucji limfocytów T do węzłów chłonnych i tworzenia pamięci immunologicznej (10). Zaburzenia snu u dzieci zwiększają ich podatność na infekcje dróg oddechowych.

Zanieczyszczenia powietrza oraz dym tytoniowy

Nie pal przy dziecku! Nie pal w piecu byle czym! To powtarzamy rodzicom jak mantrę. Na jakość powietrza w miejscowości czy mieście, w którym mieszkamy, nie mamy dużego wpływu. Ale na powietrze w domu już jak najbardziej. Unikanie zanieczyszczeń jest jednym z najważniejszych elementów profilaktyki infekcji dróg oddechowych. Dziecko, którego układ odpornościowy dopiero się rozwija, jest szczególnie podatne na dym tytoniowy oraz zanieczyszczenia powietrza. Badania wykazały, że dziecko narażone na dym tytoniowy będzie częściej ulegało kolonizacji przez S. pneumonia i N. meningitidis oraz częściej zapadało na zapalenia ucha środkowego z wysiękiem, astmę alergiczną i jej zaostrzenia. Negatywne skutki zanieczyszczeń powietrza są tym groźniejsze, im młodsze jest dziecko.

Leki i suplementy naturalne

Skuteczność, bezpieczeństwo leków i suplementów naturalnych, opartych o ekstrakty roślinne została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych. To powoduje, że preparaty te są szeroko stosowane w Europie. Do szczególnie rzetelnie przebadanych roślin, wpływających immunostymulująco i mających wpływ na profilaktykę infekcji, należą: 1. czarny bez (Sambucus nigra L.) – badania nad działaniem czarnego bzu pozwoliły stwierdzić, że jego dobroczynny wpływ na zdrowie jest wynikiem kilku czynników. Jedną z jego właściwości jest hamowanie wnikania wirusów do komórki dzięki „oblepianiu wirusa”, tzn. łączeniu się z hemaglutyniną na powierzchni wirusa. Substancje zawarte

w czarnym bzie skutecznie konkurują z wirusem o łączenie się receptorami na powierzchni zdrowej błony komórkowej, wiążąc się z kwasem siarkowym, tym samym hamując namnażanie wirusów. Działanie czarnego bzu obejmuje również pobudzenie odporności dzięki znamiennej stymulacji produkcji cytokin odpowiedzialnych za regulację mechanizmów obronnych (IL-1ß, IL-6, IL-8, TNF-α). Wykazano również właściwości antyoksydacyjne (dzięki neutralizacji szkodliwego działania wolnych rodników tlenowych i zmniejszeniu stresu oksydacyjnego), bakteriobójcze, przeciwgrzybicze, a także skuteczne zwalczanie stanów zapalnych i redukcję stężenia genotoksyn poprzez hamowanie rozwoju nowotworów (11–15). Mamy również dowody kliniczne na skuteczność czarnego bzu. Już w 1995 roku Zakay-Rones i współpracownicy, porównując grupę osób, którym podawano preparat czarnego bzu z grupą otrzymującą placebo, wykazali znaczne szybsze ustąpienie objawów infekcji dróg oddechowych, w tym gorączki (w 93,3% przypadków w grupie leczonej w ciągu 2 dni vs w grupie kontrolnej 91,7% w ciągu 6 dni; p < 0,001). Całkowite wyleczenie osiągnięto w ciągu 2 do 3 dni u prawie 90% grupy leczonej preparatem bzu i w ciągu co najmniej 6 dni w grupie placebo (p < 0,001) (16). Skuteczność tej rośliny została również potwierdzona na podstawie przeglądu badań klinicznych – czarny bez jest skutecznym preparatem w zapobieganiu i łagodzeniu infekcji wirusowych poprzez stymulowanie układu immunologicznego (17).

2. jeżówka purpurowa (Echinacea purpurea) – w jeżówce purpurowej wystąpienie właściwości immunobiologicznych warunkuje obecność: alkiloamidów, pochodnych kwasu kawowego, polialkinów i polialkanów, polisacharydów. W niedawno przedstawionym przeglądzie literatury stwierdzono, że jeżówka ma wiele szlaków działania, które wzajemnie się stymulują i uzupełniają w immunostymulacji (18). W licznych badaniach, przeprowadzonych zgodnie z EBM (Evidence Based Medicine) udowodniono, że Echinacea: ■ stymuluje fibroblasty i zwiększa aktywność układu oddechowego, poprzez aktywację procesów regeneracyjnych; ■ zwiększa mobilność leukocytów, co powoduje wydzielanie substancji przeciwwirusowych; ■ powoduje dezaktywację hialuronidazy – enzymu odpowiedzialnego za degradację kwasu hialuronowego, co hamuje przenikanie bakterii w głąb skóry; ■ pobudza makrofagi do fagocytozy; ■ zwiększa aktywność monocytów do wydzielania interferonu; ■ działa przeciwutleniająco – dezaktywuje reaktywne formy tlenu; ■ działa przeciwbakteryjnie, przeciwwirusowo, przeciwgrzybiczo – zwiększa odporność organizmu na zakażenie bakteryjne, wirusowe i grzybicze (19).

Skuteczność jeżówki została potwierdzona nie tylko w badaniach eksperymentalnych, ale również w badaniach klinicznych. Wyniki randomizowanego kontrolowanego badania klinicznego (randomized controlled trial, RCT) zdecydowanie sugerują, że podawanie dzieciom w wieku 4–12 lat Echinacea purpurea w długotrwałym stosowaniu znamiennie statystycznie zapobiega infekcjom dróg oddechowych (OR = 0,52; 95% CI 0,30–0,91, p = 0,021), przeziębieniom w chłodne dni, grypie i innym infekcjom powodowanym przez wirusy otoczkowe,

10/2022

71

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA powikłaniom infekcji dróg oddechowych oraz aplikowaniu antybiotyków (redukcja o 76,3%, p < 0,001) (20). Wcześniejsze badania potwierdziły skuteczne zapobieganie przez jeżówkę zakażeniom wirusami otoczkowymi (w tym RSV) u dzieci w wieku 1–5 lat. Standaryzowany wyciąg z rośliny Echinacea purpurea zapobiega przyleganiu klinicznie istotnych patogenów Haemophilus influenzae i Staphylococcus aureus do komórek nabłonka oskrzeli zakażonych wirusem grypy. Regulacja w górę bakteryjnych ligandów, takich jak ICAM-1, PAFr i fibronektyna, jest hamowana przez jeżówkę wraz z nadekspresją cytokin prozapalnych. Potwierdziło to korzystne działanie w zapobieganiu wtórnym powikłaniom grypy, w tym zapaleniu płuc, zapaleniu zatok lub zapaleniu oskrzeli (19).

3. babka lancetowata (Plantago lanceolata), babka zwyczajna (Plantago major) – ekstrakty metanolowe z liści babki zwyczajnej zwiększają wytwarzanie tlenku azotu (NO), czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF-α) i stymulują proliferację limfocytów, dzięki czemu aktywowane makrofagi działają immunostymulująco, przeciwzapalnie i antyoksydacyjnie.

W rezultacie Plantago major może zapobiegać rozwojowi infekcji i nowotworów (21). In vitro i in vivo wodny ekstrakt z liści Plantago lanceolata powodował znaczny wzrost tworzenia przeciwciał i uwalniania czynnika angiogenezy w limfocytach człowieka i myszy. Wodny wywar z liści Plantago lanceolata stymulował produkcję interferonu u myszy.

Działanie immunomodulujące wykazano dla kilku związków Plantago lanceolata: polisacharydów, aukubiny i kwasu chlorogenowego, katapolu i akteozydu (22). Działanie immunomodulujące babki lancetowatej przy niskich jej stężeniach (< 50 μg/ml) powodowało zwiększenie proliferacji limfocytów i wydzielania interferonu-γ, ale przy wysokich stężeniach hamowało tę właściwość (> 50 μg/ml). Wyciągi z gorącej wody z Plantago major mogą pomóc w leczeniu białaczki, raka i infekcji wirusowych (23, 24).

4. tymianek (Thymus vulgaris) – jednym z głównych składników (10–64%) olejków eterycznych tymianku jest tymol, naturalnie występująca fenolowo-monoterpenowa pochodna cymenu i izomeru karwakrolu. Działanie przeciwzapalne tymolu wykazano in vitro i in vivo w różnych komórkach i modelach zwierzęcych. Potencjalne działanie przeciwzapalne tymolu wykazano in vitro poprzez hamujący wpływ na uwalnianie ludzkiej elastazy neutrofilowej. Hamował również wytwarzanie czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF-α) i interleukiny (IL)-6 w stymulowanych lipopolisacharydami komórkach nabłonka sutka myszy, tłumił ekspresję indukowalnej syntazy tlenku azotu i oksydazy cytochromu C-2, blokował fosforylację aktywowanych mitogenami kinaz białkowych p38. Inne badania wykazały, że ekstrakty z trzech Thymus spp.

(10,05–71,15% tymolu) znacząco zmniejszyły produkcję i ekspresję genów mediatorów prozapalnych TNF-α, IL-1B i IL-6 w utlenionych makrofagach THP-1- stymulowanych lipoproteinami o małej gęstości (25). Wyniki badań Fachini-Queiroz i współpracowników (26) wykazały, że tymianek ma działanie przeciwzapalne, podczas gdy wyizolowane związki wykazały działanie antagonistyczne. Tymol wykazywał działanie drażniące, które prawdopodobnie obejmowało histaminę, prostanoidy i inne

72

10/2022

mediatory zapalne, podczas gdy karwakrol miał hamujący wpływ na migrację leukocytów, przyczyniając się do przeciwzapalnego działania tymianku. W kilku badaniach klinicznych udowodniono, że tymol (lub tymianek) może wywierać korzystne działanie w leczeniu zaburzeń układu oddechowego (w tym infekcji i chorób alergicznych), sercowo-naczyniowego i nerwowego. Związek ten wykazuje również właściwości przeciwbakteryjne, przeciwutleniające, immunomodulujące, przeciwzapalne i przeciwskurczowe (25).

5. pelargonia afrykańska (Pelargonium sidoides) – uprawiana jest na plantacjach w górzystych rejonach Afryki Południowej. Do Europy pelargonia afrykańska dotarła w XIX w. za sprawą Brytyjczyka Charlesa Henry’ego Stevensa. Jest gatunkiem należącym do rodziny bodziszkowatych (Geraniaceae), rodzaju pelargonia (Pelargonium). Rodzaj ten jest bardzo liczny i obejmuje ponad 200 gatunków. W Polsce szczególnie popularne są m.in. pelargonie bluszczolistne, pasiaste, wielkokwiatowe, uprawiane jako rośliny ozdobne. Głównymi składnikami pelargonii afrykańskiej są: kumaryny, glikozydy kumarynowe, fenolokwasy, flawonoidy, kwasy tłuszczowe i proantocyjanidyny. Dzięki jej zastosowaniu zmniejsza się ryzyko wystąpienia różnego typu infekcji. Pelargonia afrykańska ma wpływ na mechanizmy odpornościowe organizmu (27). Aktywuje wydzielanie immunoglobuliny A w ślinie oraz IL-15 w błonie śluzowej nosa. Wpływa też stymulująco na wytwarzanie interleukin: 1, 12 i 18, wzmaga syntezę tlenku azotu i TNFα. Znacznie zwiększa syntezę̨ mRNA wspomnianych cytokin w zakażonych komórkach w stosunku do niezakażonej grupy kontrolnej. Zwiększa ekspresję genów odpowiedzialnych za syntezę̨ cytokin w komórkach makrofagów (28,29). Wiele badań klinicznych potwierdza skuteczność pelargonii w łagodzeniu objawów infekcji dróg oddechowych, skracaniu czasu infekcji i zapobieganiu nawracającym infekcjom. Wykazano, że pelargonia afrykańska jest bezpieczną i skuteczną opcją leczenia ostrego zapalenia oskrzeli lub ostrych zaostrzeń przewlekłego zapalenia oskrzeli u dzieci (30). Metaanaliza 6 badań wykazała, że u dzieci w wieku 6–10 lat z ostrym zapaleniem oskrzeli lub ostrym zapaleniem migdałków preparat pelargonii zmniejszył nasilenie objawów i przyspieszył powrót do zdrowia. Choć nie jest znane działanie przeciwgorączkowe tego preparatu, podczas stosowania go zaobserwowano zmniejszone użycie paracetamolu (31).

Podsumowanie

Ostatnie lata przyniosły zainteresowanie i świadomość społeczną na temat funkcji układu odpornościowego oraz możliwości wzmacnia go i zapobiegania tym samym infekcjom dróg oddechowych. W praktyce lekarskiej coraz częściej spotykamy się z pytaniami dotyczącymi skutecznej profilaktyki. W przypadku pacjentów z nawracającymi infekcjami powinniśmy się skupić na zebraniu dokładnego wywiadu obejmującego nie tylko objawy, ale również dietę, styl życia, otoczenie, w jakim przebywa dziecko. Poza konieczną w przypadku choroby farmakoterapią, należy zwrócić szczególną uwagę pacjentów na naturalne sposoby wzmacniania układu odpornościowego pomagające w zapobieganiu kolejnym infekcjom.

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA SUMMARY

Natural immunostimulation

Frequent respiratory infections are the main reason for medical consultations. Their main etiology are viruses. Unfortunately, despite the probable viral cause, antibiotic therapy is often initiated, which is why we encounter the phenomenon of antibiotic resistance more and more often. In the future, this may result in the inability to treat bacterial infections. Parents often ask how they can support their child's immunity. Despite the existence of many preparations that are widely advertised and promise to reduce the number, duration, and complications of respiratory infections, only some of them have proven effective. Among the most effective methods of natural immunostimulation, we distinguish proper diet and nutrition, physical activity, outdoor exercise, walking, avoiding stress, adequate sleep, relaxation, no exposure to air pollution and tobacco smoke. Plant preparations containing extracts of elderberry, echinacea, plantain and common plantain, thyme and African geranium are also proven to be effective in clinical trials. Thus, apart from pharmacotherapy, necessary in the event of the disease, special attention should be paid to the natural methods of strengthening the system.

Keywords: immunostimulation, respiratory infections, immunity, phytotherapy.

Słowa kluczowe: immunostymulacja, infekcje układu oddechowego, odporność, fitoterapia.

PIŚMIENNICTWO 1. Sybilski A.J.: Frequent respiratory infections among young children – is there anything to worry about? Treatment Strategies, Paediatrics; 2011, 2 (2): 84–91.

2. Grüber C., Keil T., Kulig M. i wsp.: History of respiratory infections in the first 12 yr among children from a birth cohort. Pediatr Allergy Immunol 2008; 19: 505–512.

3. Feleszko W., Marengo R., Sousa Vieira A. i wsp.: Immunity-targeted approaches to the management of chronic and recurrent upper respiratory tract disorders in children. Clin Otolaryngol. 2019; 44(4): 502–510.

4. Bush A. Recurrent respiratory infections. Pediatr Clin North Am 2009; 56: 67–100.

5. Feleszko W., Ruszczyński M., Zalewski B.M.: Non-specific immune stimulation in respiratory tract infections. Separating the wheat from the chaff. Paediatr Respir Rev. 2014; 15(2): 200–206.

6. European Food Information Council, EUFIC Review 10/2009.

FoodBased Dietary Guidelines in Europe. Reference paper of the European Food Information Council. 10/2009. 2009.

7. Montagnese C., Santarpia L., Buonifacio M. i wsp.: European food-based dietary guidelines: a comparison and update. Nutrition. 2015; 31(7–8): 908–915.

8. Falagas M.E., Kompoti M. Obesity and infection. Lancet Infect Dis. 2006; 6: 438–46.

9. Simpson R.J., Campbell J.P., Gleeson M. i wsp.: Can exercise affect immune function to increase susceptibility to infection?

Exerc Immunol Rev 2020; 26: 8–22.

10. Besedovsky L, Lange T, Born J. Sleep and immune function.

Pflugers Arch. 2012; 463: 121–37.

11. Porter R.S., Bode R.F.: A Review of the Antiviral Properties of

Black Elder (Sambucus nigra L.) Products. Phytother Res. 2017 Apr;31(4):533–554.

12. Liu D., He X.Q., Wu D.T. i wsp.: Elderberry (Sambucus nigra L.):

Bioactive Compounds, Health Functions, and Applications. J Agric Food Chem. 2022; 70(14): 4202–4220.

13. Tiboc Schnell C.N., Filip G.A., Decea N. i wsp.: The impact of Sambucus nigra L. extract on inflammation, oxidative stress and tissue remodeling in a rat model of lipopolysaccharide-in-

duced subacute rhinosinusitis. Inflammopharmacology. 2021; 29(3): 753–769.

14. Vujanović M., Majkić T., Zengin G.i wsp.: Elderberry (Sambucus nigra L.) juice as a novel functional product rich in health-promoting compounds. RSC Adv. 2020; 10(73): 44805–44814.

15. Harnett J., Oakes K., Carè J.i wsp.: The effects of Sambucus nigra berry on acute respiratory viral infections: A rapid review of clinical studies. Adv Integr Med. 2020; 7(4): 240–246.

16. Zakay-Rones Z., Varsano N., Zlotnik M. i wsp.: Inhibition of se-

veral strains of influenza virus in vitro and reduction of symptoms by an elderberry extract (Sambucus nigra L.) during an

outbreak of influenza B Panama. J Altern Complement Med. 1995; 1(4): 361–369.

17. Porter R.S., Bode R.F. A Review of the Antiviral Properties of

Black Elder (Sambucus nigra L.) Products. Phytother Res. 2017; 31(4): 533–554.

18. Michele Catanzaro M., Corsini E., Rosini M. i wsp.: Immunomo-

dulators Inspired by Nature: A Review on Curcumin and Echinacea. Molecules. 2018; 23(11): 2778.

19. Vimalanathan S., Schoop R., Suter A., Hudson J.: Prevention of influenza virus induced bacterial superinfection by standar-

dized Echinacea purpurea, via regulation of surface receptor

expression in human bronchial epithelial cells. Virus Res. 2017; 233: 51–59.

20. Ogal M., Johnston S.L., Klein P., Schoop R.: Echinacea reduces

antibiotic usage in children through respiratory tract infection prevention: a randomized, blinded, controlled clinical trial. Eur J Med Res. 2021; 26(1): 33.

21. Gomez‐Flores R, Calderon C, Scheibel L i wsp. Immunoenhancing properties of Plantago major leaf extract. Phytother Res. 2000; 14: 617–622.

22. Assessment report on Plantago lanceolata L., folium. Final assessment EMA. 22 November 2011 EMA/HMPC/437859/2010.

Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC). https://

www.ema.europa.eu/en/documents/herbal-report/finalassessment-report-plantago-lanceolata-l-folium_en.pdf (dostęp 03.09.2022).

23. Chiang L.C., Chiang W., Chang M.Y., Lin C.C.: In vitro cytotoxic, antiviral and immunomodulatory effects of Plantago major and Plantago asiatica. Am J Chin Med. 2003; 31: 225–234.

24. Najafian Y., Hamedi S.S., Farshchi M.K., Feyzabadi Z.: Planta-

go major in Traditional Persian Medicine and modern phytotherapy: a narrative review. Electron Physician. 2018; 10(2): 6390–6399.

25. Salehi B., Mishra A.P., Shukla I. i wsp.: Thymol, thyme, and other

plant sources: Health and potential uses. Phytotherapy Research. 2018; 1–19.

26. Fachini-Queiroz F.C., Kummer R., Estevao-Silva C.F. i wsp.: Ef-

fects of thymol and carvacrol, constituents of Thymus vulgaris

L. essential oil, on the inflammatory response. Evidence-Based

10/2022

73

PEDIATRIA I ALERGOLOGIA Complementary and Alternative Medicine. 2012; Article ID

31. Seifert G., Brandes-Schramm J., Zimmermann A. i wsp.: Faster

27. Witte K., Koch E., Volk H.D. i wsp.: The Pelargonium sidoides

EPs 7630 in children with acute respiratory tract infections.

657026, 1.10.

Extract EPs 7630 Drives the Innate Immune Defense by Acti-

vating Selected MAP Kinase Pathways in Human Monocytes.

recovery and reduced paracetamol use – a meta-analysis of BMC Pediatr 2019, 19(1): 119.

PLoS One 2015, 10(9): e0138075.

28. Thäle C., Kiderlen A., Kolodziej H.: Anti-infective mode of action of EPs 7630 at the molecular level. Planta Med 2008, 74(6): 675-81.

29. Jekabsone A., Sile I., Cochis A. i wsp.: Investigation of Antibac-

terial and Antiinflammatory Activities of Proanthocyanidins

Adres do korespondencji:

from Pelargonium sidoides DC Root Extract. Nutrients 2019,

dr hab. n. med. Adam J. Sybilski, prof. CMKP

30. Haidvogl M., Heger M.: Treatment effect and safety of EPs

Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego

multicentre observational study. Phytomedicine 2007, 14

ul. Wołoska 137, 02-507 Warszawa

11(11): 2829.

7630-solution in acute bronchitis in childhood: report of a Suppl 6: 60–64.

74

Nadesłano: 13.09.2022 r.

Przyjęto do druku: 20.09.2022 r.

10/2022

II Klinika Pediatrii

Centralny Szpital Kliniczny MSWiA tel. 47 722 12 20