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“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

APÉNDICE 8 ESTUDIOS CLÍNICOS DEL TRATAMIENTO DEL HÍGADO GRASO Existen una variedad de estudios clínicos, comparativos, doble ciego, con placebo o meta análisis, que han demostrado la utilidad de la silimarina y los antioxidantes en el tratamiento del hígado graso alcohólico o no alcohólico, fibrosis hepática, cirrosis, resistencia a la insulina o estrés oxidativo. Estos estudios han reportado que usando las dosis apropiadas y por los tiempos adecuados, lo sensibilizadores de la insulina o los antioxidantes consiguen la remisión del NAFLD (evaluado por biopsia o ultrasonido), así como el mejoramiento de otras entidades derivadas del estrés oxidativo como es la disfunción endotelial. Este apéndice presenta los resúmenes de algunos estudios clínicos sobre estos temas. ESTUDIOS DE SILIMARINA EN HÍGADO GRASO Y RESISTENCIA A LA INSULINA ARCHIVOS DE FUNSANU, vol 3, 1-16. 2010.

Acción de la silimarina y al coenzima Q10 (Kufer Q recargado) en el tratamiento del hígado graso: un estudio clínico randomizado doble ciego con placebo.

Dra. Jaramillo J, Dra. Quito M. Dra. Erazo V, Dr Vasco P., Dra Moya I, Dr. Espinoza J.

RESUMEN La enfermedad de hígado graso no alcohólico es de gran importancia puesto que, a más de su potencial de transformarse en cirrosis (5% de casos) puede complicarse con resistencia a la insulina (70-100% de casos según la duración de la esteatosis) y convertirse en un factor 1


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desencadenante de diabetes, dislipidemias y enfermedad cardiovascular. Numerosos estudios clínicos y meta-análisis en miles de pacientes han demostrado que la silimarina y los antioxidantes disminuyen el depósito de triglicéridos en los hepatocitos y corrigen la resistencia a la insulina a través de distintos mecanismos. Para probar la hipótesis de que la silimarina y un antioxidante actuarían sinérgicamente para revertir el grado de esteatosis y la resistencia a la insulina, se realizó un estudio doble ciego, con placebo para valorar el valor terapéutico de la silimarina y la coenzima Q. Con este fin se administraron 340 mg de silimarina y 60 mg de coenzima Q (Kufer Q RecargadoR) por día a 100 pacientes por 120 días. Al final del estudio se observó que las enzimas hepáticas bajaron entre el 37 al 50%, la resistencia a la insulina medida por el test HOMA se redujo en un 25%, y existió una remisión de la esteatosis al ECO en el 57% de pacientes, siendo estos datos estadísticamente significativos (p ≤ 0.01 en todos los casos). Ningún cambio se observó en el grupo de pacientes que recibió placebo. Cuando se hizo un control a los 12 meses en 24 pacientes que continuaron el tratamiento con silimarina y coenzima Q, se observó remisión de su esteatosis al ECO en el 100% de casos.

●●●●●● Phytomedicine 2009 May; 16 (5): 391-400.

Un ensayo controlado aleatorio para evaluar la seguridad y eficacia de la silimarina en los síntomas, signos y marcadores biológicos de la hepatitis aguda.

Mikhail N, Hashem M, Mousa A, Aboul Fotouh A, El-Kassas M, Esmat G, Strickland GT.

OBJETIVO: La silimarina es ampliamente utilizada en el tratamiento de la hepatitis aguda o crónica. Pese a que la silimarina es hepatoprotector en experimentos con animales y algunos humanos con exposición hepatotoxica, su eficacia en el mejoramiento de los síntomas de la hepatitis aguda no es concluyente. En este estudio, nuestro objetivo fue determinar si la silimarina mejora los síntomas, signos y pruebas de laboratorio en pacientes con hepatitis clínica aguda, Independientemente 2


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de la etiología. MÉTODOS: Este es un ensayo aleatorio, placebo controlado en el que los participantes, los médicos tratantes y el personal de gestión de datos estaban cegados al grupo de tratamiento. El estudio se llevo a cabo en el hospital general de Tanta y Banha Egipto donde se enrolaron los pacientes con síntomas compatibles con hepatitis clínica aguda y niveles de alanina aminotransferasa(ALT) mayor a 2.5 veces el límite superior a lo normal. La intervención consistió en tres veces la ingestión diaria de una dosis estándar recomendada de 140 mg se silimarina, vitaminas o un placebo durante cuatro semanas y más de cuatro semanas de seguimiento. Los parámetros estudiados fueron los síntomas y signos de hepatitis aguda y los niveles de pruebas de función hepática en los días 2, 4 y 7 y las semanas 2,4 y 8 del inicio del estudio. Los efectos secundarios y reacciones adversas se determinaron mediante un informe. RESULTADOS: De julio del 2003 a octubre del 2005, 105 pacientes elegibles fueron enrolados después de proporcionar su consentimiento por escrito. No se observaron efectos adversos y tanto la silimarina como el placebo fueron bien tolerados. Los pacientes asignados al azar al grupo de la silimarina tenían una resolución más rápida de los síntomas relacionados con la retención biliar como son: orina oscura (p=0.013), ictericia (p=0.02), ictericia esclerótica (p=0.043). Hubo una reducción de la bilirrubina indirecta entre los asignados a la silimarina (p=0.012), Sin embargo otras variables como bilirrubina directa, ALT y la aspartato aminotrasferasa (AST) se redujeron pero no significativamente. CONCLUSIONES: Los pacientes tratados con silimarina tuvieron una mejoría en los marcadores que reflejan excreción biliar. A pesar de un tamaño pequeño de muestra y múltiples etiologías de hepatitis clínica aguda nuestros resultados sugieren que las dosis recomendadas estándar de la silimarina son seguras y pueden ser potencialmente eficaces para mejorar los síntomas de la hepatitis clínica aguda a pesar de la falta de un efecto detectable sobre biomarcadores del subyacente proceso inflamatorio hepatocelular.

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Forsch Komplementmed. 2007 Apr;14(2):70-80.

Una revisión de actualización en 700 estudios sobre la farmacología de la silimarina.

Saller R, MelzerJ, Reichling J, Brignoli R, Meier R.

ANTECEDENTES: En los últimos años hemos visto una explosión de trabajos científicos que se ocupan de los medicamentos obtenidos a partir de la silimarina y sus sustancias activas (mezcla estandarizada de flavonolignanos), lo que justifica una revisión sistemática actualizada. MÉTODOS: Bases de datos electrónicas identificaron a la silimarina en más de 700 estudios (34% publicado en los últimos 5 años; 92% tratamientos con animales farmacológicos). Solamente se analizaron los estudios que reportaban las condiciones experimentales, las variables estudiadas y el análisis estadístico. RESULTADOS: Se observó que la silimarina modifica específicamente las funciones de varios receptores y transportadores en las membranas celulares como son los péptidos transportadores de aniones orgánicos, transportadores ABC, la bomba exportadora de sales biliares, así como actividades relacionadas con el TNFα. En el citoplasma se observaron algunas propiedades antioxidantes y la inhibición de la vía de la lipoxigenasa que pueden explicar sus efectos antitóxicos. Algunos efectos como la inhibición del factor nuclear Kappa β, y la reducción de la síntesis de colágeno son indicativos de efectos mediados a nivel del ADN/RNA. CONCLUSIONES: La silimarina puede ser una droga natural multifuncional y para múltiples objetivos.

●●●●●● Gut; 55:901-902; 2006.

Silimarina y un antioxidante mejoran la resistencia a la insulina y el daño hepático en pacientes con hígado graso no alcohólico.

C Loguercio.

El hígado graso no alcohólico (HGNA) puede ocurrir como una expresión

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del síndrome metabólico o en asociación a la infección crónica con el virus de la hepatitis C (VHC). La presencia simultánea del HGNA en este último grupo de pacientes puede producir progresión a fibrosis. Se ha sugerido que un enfoque terapéutico para una enfermedad hepática crónica consistiría en una serie de enfoques complementarios teniendo en cuenta los mecanismos patogénicos. Silimarina es un flavonoide natural que combinado con un antioxidante mejora su actividad antifibrotica. Tras la aprobación del comité de ética y consentimiento informado, 85 pacientes fueron enrolados en el estudio: 59 estaban afectados por HGNA(grupo A) y 26 por VHC en combinación con HGNA(grupo B). Todos los pacientes que se diagnosticaron con enfermedad hepática en los dos años posteriores al estudio, de acuerdo a criterios histológicos, se enrolaron en dos subgrupos mediante un procedimiento de muestreo aleatorio: 53(39HGNA Y 14 VHC) fueron tratados con 375 mg de silimarina por día por seis meses, seguidos por otros seis meses de seguimiento, mientras que 32 pacientes (20 HGNA y 12 VHC) sirvieron como control (placebo). A los 0, 6 y 12 meses se evaluó: índice de masa corporal (IMC), ecografía hepática (ECO), niveles de aspartato aminotrasferasa, alanina aminotrasferasa, gamma-glutaril transpeptidasa (GT), glucosa en la sangre, insulina plasmática, resistencia a la insulina por la prueba HOMA así como los índices de la fibrosis del hígado. Los resultados fueron analizados por ANOVA, chi cuadrado, la prueba de Wilcoxon y por el test de la correlación bivariante de Pearson para evaluar las correlaciones entre los datos. No hubo eventos adversos durante el tratamiento y la conformidad del estudio fue absoluta. A todos los pacientes se les pidió seguir una balanceada y buena dieta individual durante el estudio. RESULTADOS: El grado de esteatosis mejoro en los grupos tratados (p<0.01 y otros) según el ECO. Los niveles de enzimas hepáticas mostraron una mejoría en las personas tratadas. La hiperinsulinemia presentó ambos grupos tratados (hígado graso no alcohólico y hepatitis viral C) una significante reducción. El tratamiento con silimarina redujo significativamente todos los índices de fibrosis hepática en ambos grupos. Se encontró una significante correlación entre los índices de fibrosis, IMC, insulinemia, grado de

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esteatosis y GT (p<0.01). El test HOMA se redujo significativamente en los pacientes de hígado graso no alcohólico. Estos datos sugieren que la silimarina es útil en caso de presencia de resistencia a la insulina y de daño hepático.

●●●●●● Diabetes Nutr Metab:2002 Aug;15(4):222-31

Silimarina en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus y enfermedad de hígado graso alcohólico. Mejoría de la resistencia a la insulina.

Lirussi F.

ANTECEDENTES Y OBJETIVOS: En pacientes con diabetes mellitus no insulino dependiente (DMT2) y enfermedad hepática crónica asociada, los niveles de glucosa, insulina y triglicéridos en plasma están elevados, la peroxidación lipídica está aumentada y las reservas de antioxidantes naturales están reducidas. Por eso, se deduce que la normalización de los niveles redox celulares y la mejoría de la función hepática podría resultar en un mejor metabolismo de la glucosa y los lípidos. Para estudiar esto, valoramos el efecto de una nueva formulación de silimarina más un antioxidante en pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica y DMT2 concomitante. MÉTODOS: Sesenta pacientes ambulatorios fueron enrolados en un estudio en 3 centros, doble ciego, randomizado, entre silimarina más antioxidante vs placebo. Cuarenta y dos (21 en el grupo silimarina con 340mg/d VO y 21 en el grupo placebo) terminaron el periodo de tratamiento de 6 meses. Los parámetros de eficacia incluyeron la media de los niveles diarios de glucosa en ayuno, hemoglobina glicosilada basal (HbA1c), niveles de péptido C e insulina, niveles de colesterol total, HDL-c y triglicéridos, a más de las pruebas de función hepática convencionales. La sensibilidad a la insulina se valoró por el test HOMA-IR. El Malondialdehído (MDA) fue también medido antes y después del tratamiento como un índice del estrés oxidativo. 6


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RESULTADOS: Los niveles de glucosa sanguínea en ayuno, los cuales fueron similares a los basales en el grupo silimarina más antioxidante y en el grupo placebo (173,9 mg/dl y 177,1 mg/dl, respectivamente), disminuyó a 148,4 mg/dl (-14,7% vs el basal; p= 0,03) en el grupo silimarina más antioxidante mientras en el grupo placebo virtualmente no hubo cambios. Tales resultados indican que la secreción de insulina virtualmente no fue afectada, según se confirmó también con los datos de insulinemia. Las concentraciones de triglicéridos en plasma cayeron del valor del nivel basal de 186 mg/dl a 111 mg/dl (T6)en el grupo silimarina más antioxidante, con diferencias significativas en todas las instancias con respecto a los valores basales. En contraste, los triglicéridos incrementaron de 159 mg/dl a la entrada a 185 mg/ dl (al 6º mes) en el grupo placebo. La diferencia entre los grupos en el 6to. mes fue altamente significativa (p < 0,01). MDA disminuyó significativamente solo en el grupo que recibió silimarina más antioxidante. No se observaron efectos colaterales significantes en ninguno de los dos grupos. CONCLUSIONES: La administración oral de silimarina más un antioxidante en pacientes con DMT2 y enfermedad hepática alcohólica causa una significativa disminución en los niveles de glucosa y de triglicéridos en plasma. Estos efectos podrían ser debido a una actividad reducida de la peroxidación lipídica (antioxidante) y una mejorada actividad de la insulina (silimarina).

●●●●●● Drugs 2001;61(14):2035-63

El uso de la silimarina en el tratamiento de las enfermedades hepáticas

Saller R, Meier R, Brignoli R

La alta prevalencia de enfermedades del hígado como la hepatitis crónica y cirrosis pone de relieve la necesidad de un eficiente y efectivo tratamiento. El potencial terapéutico de la silimarina en el tratamiento de las enfermedades del hígado sigue siendo controvertido. Por lo tanto el objetivo de esta revisión es evaluar la eficacia clínica

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y la seguridad de la silimarina mediante la aplicación de un enfoque sistemático. Se encontraron 525 referencias en la base de datos, de los cuales 84 trabajos fueron seleccionados para un examen más detallado y 36 fueron considerados aptos para un análisis aún más profundo. La silimarina tiene efectos metabólicos y de regulación celular a concentraciones encontradas en condiciones clínicas (mayor a 300 mg/día). Algunos efectos son la regulación de la permeabilidad de la membrana celular mediada por proteínas transportadoras, inhibición de la vía de la 5-lipooxigenasa, barrido de especies reactivas de oxigeno (ROS) y acción sobre la expresión del ADN, por ejemplo, vía supresión del factor nuclear (NF) Kappa β. Datos acumulados de casos de estudio archivados que envuelven a 452 pacientes con envenenamiento con Amanita Phalloides muestran una reducción estadísticamente significativa en la mortalidad con el uso de silibinin (el principal isómero contenido en la silimarina) (mortalidad 9.8% vs 18.3% con tratamiento estándar p<0.01). Se analizaron 4 estudios en pacientes con enfermedad hepática alcohólica. En dos se reportó una mejoría histológica. La mejoría del tiempo de protrombina fue significativa (dos ensayos combinados) y los niveles de transaminasas hepáticas fueron consistentemente más bajos en los grupos tratados con silimarina. Por lo tanto la silimarina puede ser útil como coadyuvante en el tratamiento de la enfermedad hepática alcohólica. Otro análisis se realizó en cinco ensayos con un total de 602 pacientes con cirrosis hepática. La evidencia muestra que, en comparación con placebo la silimarina conduce a una reducción significativa de la mortalidad relacionada con el hígado de -7% [Odds Ratio: 0.54 (0.3-0.9); p<0.01)]. Un estudio individual informó un reducción en el número de pacientes con encefalopatía de -8.7% (p=0.06). En un estudio con pacientes con cirrosis relacionada con la diabetes mellitus, el requerimiento de insulina se redujo en un 25% (p<0.01). Concluimos que la evidencia disponible sugiere que la silimarina podría jugar un papel en el tratamiento de la cirrosis hepática (alcohólica). La silimarina tiene un buen historial de seguridad y solo informes de casos raros de trastornos gastrointestinales y erupciones alérgicas en la piel han sido publicados. Esta revisión no pretende sustituir a futuros

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ensayos prospectivos con el objeto de proporcionar la prueba definitiva de la eficacia de la silimarina.

●●●●●● Orv Hetil. 1998 Dec 17;130(51):2723-7

Acción protectora hepática de la terapia con silimarina en enfermedades hepáticas crónicas alcohólicas

Fehér J, Deák G, Müzes G, Niederland V, Nékám K, Kárteszi M.

Los efectos de la terapia con silimarina en las pruebas de función hepática, nivel del péptido sérico procolágeno III, y la histología del hígado fueron estudiados en 36 pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica en un estudio doble ciego durante 6 meses. Durante el tratamiento con silimarina, los valores de la bilirrubina sérica, la aspartato aminotransferasa y la alanin aminotransferasa se han normalizado, mientras que la actividad de la gamaglutaril transferasa y los niveles de péptido procolágeno disminuyeron. Estos cambios fueron significativos, ya que hubo una diferencia significativa entre los valores post tratamiento de los dos grupos. Las alteraciones histológicas presentaron una mejoría en el grupo de la silimarina, mientras que se mantuvo sin cambio en el grupo placebo. Todos los resultados fueron estadísticamente significativos. Estos resultados nos indican que la silimarina ejerce una actividad hepatoprotectora y es capaz de mejorar las funciones del hígado en pacientes alcohólicos.

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J Hepatol. 1997 apr;26(4):871-9

La administración a largo plazo (12 meses) con silimarina es eficaz en el tratamiento de la hiperinsulinemia, dosis de insulina y niveles de malondialdehído en pacientes diabéticos cirróticos.

Velussi M, Cernigoi AM, De Monte A,

ANTECEDENTES/OBJETIVOS: muchos estudios han demostrado que los pacientes diabéticos con cirrosis requieren tratamiento con insulina debido a la resistencia a la insulina. Como el daño hepático crónico por alcohol es parcialmente debido a la lipoperoxidación de las membranas celulares hepáticas, los agentes antioxidantes pueden ser útiles para el tratamiento o prevención del daño debido a los radicales libres. El objetivo de este estudio fue determinar si el tratamiento a largo plazo con silimarina es efectivo para reducir la lipoperoxidación y la resistencia a la insulina en pacientes diabéticos con cirrosis. MÉTODOS: un estudio abierto a 12 meses, controlado fue conducido en 2 grupos bien definidos de diabéticos con cirrosis alcohólica tratados con insulina. Un grupo (n=30) recibió 600mg al día de silimarina más la terapia estándar, mientras el grupo control (n=30) recibió la terapia estándar sola. Los parámetros de eficacia, que se midieron regularmente durante el estudio, incluyeron niveles de glucosa sanguínea en ayunas, promedio diario de niveles de glucosa en sangre, niveles de glucosuria diaria, hemoglobina glicosilada (HbA1c) y niveles de malondialdehído. RESULTADOS: hubo una disminución significativa (p<0.01) en los niveles de glucosa sanguínea en ayunas (una medida de resistencia hepática a la insulina), se redujo el promedio diario de los niveles de glucosa en sangre así como los niveles de glucosuria diaria y de HbA1c desde los 4 meses de tratamiento en el grupo con silimarina. En adición, hubo una significativa disminución (p<0.01) en los niveles de glucosa en ayunas y en los requerimientos promedio de las dosis exógenas de insulina exógena en el grupo tratado, mientras que el grupo no tratado mostró un incremento significativo (p<0.05) en sus niveles de glucosa en ayunas y una necesidad de mantener las dosis de insulina. Estos hallazgos son consistentes con la disminución significativa (p<0.01) de los niveles basales del péptido C y los estimulados por glucagón (un 10


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marcador de hiperinsulinismo) en el grupo tratado y con el incremento significativo de estos parámetros en el grupo control. Otro interesante hallazgo fue la significativa disminución (<0.01) de los niveles de malondialdehído (un marcador de estrés oxidativo) observados en el grupo tratado. CONCLUSIONES: estos resultados muestran que el tratamiento con silimarina puede reducir la lipoperoxidación de las membranas celulares y la resistencia a la insulina. Significativamente disminuye el hiperinsulinismo y la necesidad de incrementar las dosis de insulina exógena.

●●●●●● J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1993 Sep;31 (9):456-60

Un estudio piloto sobre el efecto protector del higado de la silimarina en la hepatitis cronica activa.

Buzzelli G, Moscarella S, Giusti A, Duchini A, Macarena C, Lampertico M

Con el fin de evaluar la actividad protectora del hígado y las propiedades antioxidantes del nuevo complejo de silimarina se hizo un estudio piloto a corto plazo en 20 pacientes con hepatitis crónica activa asignados al azar a 240 mg de silimarina b.i.d. (10 pacientes 4 hombres/6 mujeres, con una edad media de 50 años) o placebo (10 pacientes, 2 hombres/8 mujeres, con una edad media de 55 años). Se tomaron muestras de sangre antes y después de 7 días del tratamiento de las pruebas funcionales hepáticas, del malondialdehido como un índice de la peroxidación lipídica, y del cobre (Cu) y el zinc (Zn) dos oligoelementos antioxidantes que participan en la protección de las células contra radicales libres mediados por la peroxidación. En el grupo tratado se observó una reducción estadísticamente significativa de la concentración sérica media del aspartato aminotransferasa de 88.0 (+/- 13.3) a 65.9 (+/- 7.5) u/l (p<0.01); de la alanina transferase (ALT) de 115.9 (+/- 12.9) a 82.5 (+/- 10.6) u/l (p<0.01); del gamaglutaril transpeptidasa de 51.4 (+/- 9.3) a 41.3 (+/4.2) u/l (p<0.02) y del total de bilirrubina (TB) de 0.76 (+/- 0.08) a 0.53 (+/- 0.04) mg/dl(p<0.05). La fosfatasa alcalina se redujo ligeramente de 11


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143.4 (+/- 6.4) a 137.5 (+/- 7.8) u/l. No hubo cambios significativos en las concentraciones séricas de MDA, Cu, Zn.

●●●●●● Hepatol 1989 Jul;9(1): 105-13

Ensayo controlado aleatorio de pacientes tratados con silimarina que sufren de cirrosis.

Ferenci P, Dragosics B, Dittrich H, Frank H, Benda L, Lochs H, Meryn S, Base W, Schneider B.

Se ha observado que la silimarina protege a los animales del daño hepático cuando se les administra sustancias hepatotoxicas. Para determinar el efecto de la silimarina en pacientes con cirrosis se realizo un estudio en 170 pacientes con esta enfermedad. Ochenta y siete pacientes (47 alcohólicos) (41 no alcohólicos) (61 hombres) (26 mujeres) recibieron 140 gramos de silimarina 3 veces al día. Ochenta y tres pacientes (45 alcohólicos) (38 no alcohólicos) (62 hombres) (21 mujeres) recibieron placebo. Los pacientes inconformes y los pacientes que abandonaron el tratamiento no se tomaron en cuenta para el análisis estadístico. Todos los pacientes recibieron el mismo tratamiento hasta que el último paciente ingresado cumplió dos años de tratamiento. El periodo medio de observación fue de 41 meses, hubo 10 abandonos del tratamiento en el grupo placebo y 14 en el grupo de tratamiento. En el grupo placebo murieron 37 (44%) personas y 31 de estas muertes estuvieron relacionadas con enfermedades hepáticas. En el grupo de tratamiento con silimarina solo 24 murieron (27%) y 18 de estas muertes estuvieron relacionadas con enfermedades hepáticas. En 4 años la tasa de supervivencia fue de: 58 ± 9% con tratamiento con silimarina 39 ± 9 % con tratamiento con placebo. El presente estudio demostró que la mortalidad de los pacientes que recibieron silimarina disminuyó en un 48% a los 4 años y un 62% a los 2 años. 12


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El análisis de subgrupos indico que el tratamiento fue efectivo en pacientes con cirrosis alcohólica (p= 0.03).

●●●●●● Scand J Gastroenterol. 1982 jun;17(4):517-21

Efecto de la silimarina en las alteraciones químicas, funcionales y morfológicas del hígado. Un estudio doble ciego controlado.

Salmi HA, Sarna S.

Ciento seis pacientes consecutivos con enfermedad hepática fueron seleccionados teniendo como base los niveles de transaminasas séricas elevadas. Los pacientes fueron aleatoriamente asignados en un grupo tratado con silimarina (tratado) y un grupo que recibió placebo (controles). Noventa y siete pacientes completaron el estudio de 4 semanas, 47 tratados y 50 controles. En general, los dos grupos presentaban pacientes con enfermedad hepática aguda y subaguda, principalmente inducida por abuso de alcohol. Hubo una disminución significativamente mayor de la ALT y AST en el grupo tratado con relación al grupo control. La bilirrubina sérica total y conjugada disminuyó más en los tratados que en los controles, pero las diferencias fueron estadísticamente no significativas. La retención de BPS retornó a la normalidad significativamente más a menudo en el grupo tratado. El porcentaje promedio de disminución de BSP fue también marcadamente más alto en el grupo tratado. La normalización de los cambios histológicos hepáticos ocurrió más a menudo en el grupo tratado que en el control y fue estadísticamente significativo.

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ESTUDIOS DE ANTIOXIDANTES EN HÍGADO GRASO Y DISFUNCIÓN ENDOTELIAL N England J Med; 362 (18): 1675-1678. 2010

Pioglitazona vs antioxidantes o placebo en NASH Arun J; Sanyal M.

ANTECEDENTES: La esteatohepatitis no alcohólica (NASH) es una enfermedad del hígado que puede progresar a cirrosis. MÉTODOS: Se asignaron 247 adultos con NASH sin diabetes, randomizadamente a tres grupos para recibir ya sea pioglitazona 30 mg/día (80 pacientes), antioxidantes (vitamina E 800 UI por día, en 84 pacientes) o placebo (84 pacientes) por 96 semanas (2 años). El principal resultado fue una mejoría en las características histológicas del NASH, valoradas según escalas estandarizadas para esteatosis, inflamación lobular, balonamiento hepatocelular y fibrosis. Se consideró una P< 0.025 para que los resultados se consideren estadísticamente significativos. RESULTADOS: Al antioxidante comparado con placebo se le asoció una mejoría estadísticamente significativa en la esteatohepatitis (43% vs 19% P< 0.001). Pero la diferencia en el grado de mejoría del grupo de la pioglitazona comparado con el placebo no fue significativa (34% vs 19% respectivamente P< 0.04). Los niveles de ALT y AST se redujeron tanto con los antioxidantes como con la pioglitazona en relación al placebo (P< 0.001) y ambos agentes se asociaron con una reducción de la esteatosis (P< 0.005) y la inflamación lobular (P< 0.02) pero no existieron diferencias sobre el placebo en la escala de fibrosis (P< 0.24). Los sujetos que recibieron pioglitazona aumentaron su peso como efecto colateral. CONCLUSIONES: Los antioxidantes son superiores al placebo en el tratamiento del NASH en adultos sin diabetes. No existieron beneficios de la pioglitazona sobre el placebo en los resultados principales aunque se observaron algunos beneficios en los resultados secundarios.

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American Journal of Gastroenterology. Vol 98, 2003

Antioxidantes Mejoran la Fibrosis en Pacientes con Nash Stephen Harrison, Sigurd Torgerson

OBJETIVO: El NASH es una causa común de enfermedad hepática. Aunque es asintomática puede progresar a cirrosis en algunos pacientes. El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia de antioxidantes (vitamina E + C) en reducir la inflamación histológica y la fibrosis. MÉTODOS: Fue un estudio prospectivo, randomizado, doble ciego, con control con placebo. Se enrolaron 49 pacientes y 45 terminaron el estudio. Los pacientes recibieron uno de los dos antioxidantes o placebo por 6 meses en base a un diagnóstico histológico de NASH. Igualmente los pacientes recibieron consejos para mantener una dieta baja en grasas. Se realizaron dos biopsias antes y después del tratamiento por el mismo patólogo, el cual fue cegado para los tratamientos. Las biopsias se puntuaron según el sistema publicado por Brunt (Am J Gastroenterol; 199; 94: 2467). Se estableció una escala del 0 al 4 para fibrosis y de 0 a 6 para la inflamación, degeneración de hepatocitos y necrosis. RESULTADOS: El tratamiento con antioxidantes resultó en una mejoría estadísticamente significativa ( p=0.002) en las puntuaciones de fibrosis. La inflamación no sufrió cambios. CONCLUSIONES: Los antioxidantes fueron bien tolerados y fueron eficaces en mejorar la fibrosis en pacientes con NASH a la biopsia.

●●●●●● Mol Biotechnol, Sep;37(1):31-7,2007.

Propiedades bioenergéticas y antioxidantes de la coenzima Q10: recientes avances.

Littaurru GP, Tiano L.

Durante varios años, la coenzima Q10 o ubiquinona (CoQ10 en humanos) fue conocida por su papel clave en la bioenergética mitocondrial. Estudios posteriores demostraron en otras fracciones subcelulares y en el plasma su importante rol antioxidante. Estas dos funciones son

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las bases de la investigación del uso clínico de la coenzima CoQ10. Asimismo, a nivel de la membrana interna mitocondrial, la coenzima Q es un cofactor obligado de la cadena de proteínas transportadoras de electrones. La coenzima Q10 es el único antioxidante soluble en lípidos de síntesis endógena. En su forma reducida la coenzima Q10 inhibe la peroxidación de los lípidos de la membrana celular y también el de las lipoproteínas LDL presentes en la circulación. Los suplementos dietéticos con CoQ10 resultan en el aumento de sus niveles dentro de las lipoproteínas circulantes y aumenta la resistencia de las LDL a la iniciación de la peroxidación lipídica. Además la CoQ10 tiene un efecto anti-aterogénico directo, que se ha demostrado en ratones deficientes en la apolipoproteina E alimentados con una dieta alta en grasas (estos ratones forman ateromas fácilmente, CoQ10 evita este proceso). En este modelo, la administración de suplementos de CoQ10 a dosis farmacológicas es capaz de disminuir la concentración absoluta de lípidos hidroperóxidos en las lesiones ateroscleróticas y de reducir al mínimo su tamaño en toda la aorta. Datos recientes señalan que la CoQ10 podría tener un efecto directo sobre la función endotelial. En pacientes con ICC moderada estable, la administración de suplementos de CoQ10 oral ha demostrado mejorar la contractilidad cardíaca y la disfunción endotelial. Los datos recientes de nuestro laboratorio mostraron una fuerte correlación entre la superóxido dismutasa extracelular (ecSOD) ligada al endotelio (ecSOD) y el flujo sanguíneo dependiente del endotelio, un parámetro comúnmente utilizado como un biomarcador de la función vascular. El estudio también puso de relieve que la suplementación con CoQ10 que afecta de manera significativa la actividad de la ecSOD dependiente del endotelio. En resumen la CoQ10 por su papel antioxidante tiene acciones tanto antiaterogénicas como protectoras de la disfunción endotelial.

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Clin Chim Acta 2004 Nov; 349 (1-2):97-103

La suplementación regular con una mezcla de antioxidantes que incluye coenzima Q10 disminuye el estrés oxidativo en personas.

Actis-Goretta L, Carrasquedo F, Fraga CG

ANTECEDENTES: El consumo de antioxidantes se afirma que está asociada con las defensas antioxidantes, y la mejoría en la prevención de enfermedades asociadas a los radicales libres. Se evaluó si la suplementación regular con una mezcla de antioxidantes modifica los parámetros de estrés oxidativo en personas sanas. MÉTODOS: Se determinaron en el plasma por HPLC el malondialdeido (MDA, un marcador de estrés oxidativo)), vitamina E (alphatocopherol), betacaroteno, y ubiquinol -10 (antioxidantes). Se evaluó por fluorometría la presencia en plasma de la actividad de las sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS -ThioBarbituric Acid Reactive substances-otro marcador de estrés oxidativo). El suplemento antioxidante estaba compuesto por 106 UI de vitamina E, 10 mg de betacaroteno, 60 mg de coenzima Q-10, y 40 microgramos de selenio. Resultados: después de un periodo de 10 días sin tratamiento, 16 adultos de entre 31 a 48 años; (9 mujeres, y 7 hombres) consumieron el suplemento antioxidante durante 30 días, una dosis diaria. Al día 20, la concentración plasmática de vitamina E (alfa-tocoferol) betacaroteno y ubiquinona-10 aumentó un 45% , 66%, y 104% respectivamente sobre los valores de referencia. La concentración plasmática de TBARS disminuyó de manera constante durante el tratamiento, llegando a los 30 días a una reducción del 11% comparado con la línea base. Según los sexos , tanto el MDA y las concentraciones plasmáticas TBARS fueron mayores en hombres que en mujeres al inicio del estudio. Sin embargo estas diferencias desaparecieron después de 30 días de suplementación. CONCLUSIONES: Las modificaciones observadas en las variables asociadas con el estrés oxidativo son indicativos de una acción antioxidante eficaz de la mezcla utilizada de compuestos solubles en lípidos, y las diferencias de género sugieren que los hombres deberían optimizar sus defensas antioxidantes más temprano en la vida que las mujeres. 17


JAIM E GUTIÉRRE Z GONZÁLEZ

J Biol Chem, 278 (30): 28220-8. 2003

Coenzima Q10 previene la apoptosis inhibiendo la despolarización mitocondrial independientemente de su propiedad barredora de radicales libres.

Papucci L, Schiavone N

El poro permeable de transición (PPT) es un canal mitocondrial cuya apertura causa el colapso del potencial de membrana mitocondrial lo que conduce a apoptosis.. Nosotros hemos demostrado recientemente que el barredor de radicales libres y componente de la cadena respiratoria, la coenzima Q10, previene la apoptosis de queratinocitos inducida por rayos laser más eficientemente que otros antioxidantes. Sobre esta base hemos hipotetizado que la coenzima Q10 puede funcionar a través de otro mecanismo diferente a su acción antioxidante y relacionada con una inhibición del (PPT). Para ello evaluamos los efectos antiapoptóticos de la coenzima Q10 con relación a sustancias que producen apoptosis sin la participación de radicales libres como la ceramida o el antimicin. Como se había previsto la coenzima Q10 redujo dramáticamente la apoptosis., aumentó la síntesis de ATP y redujo la fragmentación del ADN inducida por los estímulos. Debido a estos resultados sugerimos que los efectos antiapoptóticos de la coenzima Q10 se deben a la inhibición del PPT.

●●●●●● Diabetologia. 2002 Mar; 45 (3) :420-6.

La coenzima Q (10) mejora la disfunción endotelial de la arteria braquial en pacientes con diabetes mellitus tipo II.

GF Watts, Playford DA, Croft KD

HIPÓTESIS: Se evaluó si la suplementación de coenzima Q (10) mejora la función endotelial de la arteria braquial en pacientes con diabetes tipo II (no insulino-dependiente), diabetes mellitus y dislipemia. MÉTODOS: Un total de 40 pacientes con diabetes tipo II y dislipidemia recibieron randomizadamente 200 mg de coenzima Q (10) o placebo por vía oral durante 12 semanas. Se valoró la función dependiente del endotelio de la arteria braquial a través de la dilatación mediada por 18


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flujo y la función independiente mediada por trinitrato de glicerilo. Un sistema computarizado fue utilizado para cuantificar los cambios en los diámetros de los vasos antes y después de la intervención. Se comparó la función arterial con 18 sujetos no diabéticos. El estrés oxidativo se evaluó mediante la medición plasmática de los isoprostanos F2 y el estado antioxidante del plasma por la capacidad de absorción de los radicales de oxígeno. RESULTADOS: Los pacientes diabéticos presentan una disminución en la dilatación mediada por flujo [3,8% frente a 6,4% , p = 0,016], pero preservan la dilatación mediada por gliceril trinitrato de la arteria braquial en comparación con sujetos no diabéticos. La dilatación mediada por flujo de la arteria braquial aumentó un 1,6% con la coenzima Q (10) y disminuyó un -0,4% con el placebo (p = 0,005). El tratamiento con coenzima Q (10) aumentó al triple los valores plasmáticos de coenzima Q (p <0,001). CONCLUSIONES E INTERPRETACIÓN: La terapia con coenzima Q (10) mejora la función endotelial de las arterias de la circulación periférica en los pacientes dislipidémicos con diabetes tipo II. El mecanismo podría implicar aumento de la liberación endotelial y / o actividad de la óxido nítrico debido a la mejora en el estrés oxidativo vascular, un efecto que no puede ser reflejado por los cambios en las concentraciones de isoprostanos.

●●●●●● South Med J. 2001 Nov;94(11):1112-7

Estudio doble ciego controlado con placebo de la coenzima Q10 en la hipertensión sistólica aislada.

Burke BE, Neuenschwander R, Olson RD.

ANTECEDENTES: Un número creciente de la población adulta está utilizando los recursos de salud alternativos o complementarios en el tratamiento de condiciones médicas crónicas. La hipertensión arterial sistémica afecta a más de 50 millones de adultos y es uno de los factores de riesgo más comunes de morbilidad y mortalidad cardiovascular. Este estudio evalúa la eficacia antihipertensiva de la coenzima Q10 19


JAIM E GUTIÉRRE Z GONZÁLEZ

oral un antioxidante en una cohorte de 46 hombres y 37 mujeres con hipertensión sistólica aislada. MÉTODOS: Realizamos un estudio clínico de 12 semanas randomizado, doble ciego controlado con placebo dos veces al día con la administración de 60 mg orales de Coenzima Q10 y la determinación de los niveles plasmáticos de CoQ10 antes y después de las 12 semanas de tratamiento. RESULTADOS: La reducción media de la presión arterial sistólica del grupo tratado con CoQ10 fue 17.8+/-7.3 mm Hg (hombres +/SEM). Ninguno de los pacientes mostró cambios en la presión arterial ortostática. CONCLUSIONES Nuestros resultados sugieren que la Coenzima Q10 se puede ofrecer con seguridad a los pacientes hipertensos como una opción alternativa de tratamiento. El efecto antihipertensor de la coenzima Q10 probablemente se deba a que mejora la disfunción endotelial por ser un antioxidante potente.

●●●●●● J Hum Hypertens. 13(3):203-8. 1999

Efecto de la coenzima Q 10 hidrosoluble en la presión arterial y la resistencia a la insulina en los pacientes hipertensos con enfermedad arterial coronaria.

Singh RB, Niaz Ma Rastigi SS, Shukla PK, Thakur AS.

Se compararon los efectos del tratamiento con coenzima Q10 en un grupo, y de vitamina B en otro grupo, entre pacientes que recibían medicación antihipertensiva y presentaban enfermedad arterial coronaria en un estudio clínico randomizado, doble ciego. Después de 8 semanas de seguirlos, los siguientes índices fueron reducidos en el grupo de coenzima Q10: presión arterial, insulina plasmática en ayuno y a las 2 horas, glucosa plasmática, triglicéridos, peróxidos lipídicos, malondialdehido (el marcador del estrés oxidativo sistémico) y conjugados dienicos. Los siguientes índices aumentaron: HDLcolesterol, vitamina A,C,E y beta- carotene (todos cambiaron p<0.05). Estos hallazgos indican que el tratamiento con coenzima Q10 disminuye 20


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la presión arterial posiblemente por la baja del estrés oxidativo y un aumento de la respuesta a la insulina en pacientes con hipertensión que además recibían fármacos antihipertensivos convencionales. Llama la atención que las vitaminas antioxidantes aumentaron su concentración en sangre, posiblemente debido a que la coenzima Q10 evitó su oxidación por el aumento de radicales libres presentes en el estrés respiratorio.

●●●●●● Toxicol Pathol, 6: 667-76. 1995

Supresión por coenzima Q10 de la formación de megamitocondrias inducidas por hidracina en hígados de ratas.

Adachi K, Matsuhashi T.

Se investigaron los efectos de la coenzima Q10 en los cambios estructurales de las mitocondrias inducidos por la hidracina (un radical libre) y en las alteraciones en los sistemas antioxidantes en el hígado, usando ratas como modelos experimentales. Los animales recibieron una dieta de polvo de hidracina al 1% por 7-8 días en la presencia o ausencia de ingesta de coenzima Q10. Los resultados obtenidos fueron los siguientes a) el tratamiento con coenzima Q10 suprimió la formación de megamitocondrias en el hígado b) los cambios observados en los ratones tratados con hidracina fueron: aumento de peróxidos lipídicos, baja de glutatión reducido pero aumento en el glutatión oxidado y aumento en el radio de las grasas insaturadas vs saturadas en las membranas mitocondriales y c) la administración de coenzima Q10 suprimió el aumento de peroxidación lipídica producida por la hidracina y mejoró la energética de la mitocondria (mayor producción de ATP). El presente estudio sugiere que la coenzima Q10 suprime la formación de megamitocondrias porque bloquea los radicales libres en hepatocitos.

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Estudios Clinicos Hígado Graso